BRPI0714593A2 - antagonistas de receptores da subfamÍlia 3 (edg-3, s1p3) do gene de diferenciaÇço endotelial para a prevenÇço e tratamento de doenÇas oculares, composiÇÕes compreendendo os referidos antagonistas, e usos dos mesmos - Google Patents
antagonistas de receptores da subfamÍlia 3 (edg-3, s1p3) do gene de diferenciaÇço endotelial para a prevenÇço e tratamento de doenÇas oculares, composiÇÕes compreendendo os referidos antagonistas, e usos dos mesmos Download PDFInfo
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Abstract
ANTAGONISTAS DE RECEPTORES DA SUBFAMÍLIA 3 (EDG-3, S1P3) DO GENE DE DIFERENCIAÇçO ENDOTELIAL PARA A PREVENÇçO E TRATAMENTO DE DOENÇAS OCULARES, COMPOSIÇÕES COMPREENDENDO OS REFERIDOS ANTAGONISTAS, E USOS DOS MESMOS. A presente invenção refere-se a antagonistas de receptores S1P3 (Edg-3) para a atenuação de sinalização Smad em um método de regulação descendente de sinalização de receptor de receptor e produção reduzida a jusante de fator de crescimento de tecido conjuntivo em doenças ocultares que envolvem acúmulo de CTGF. As doenças oculares que envolvem acúmulo inadequado de CTGF incluem hipertensão ocular, glaucoma, retinopatia glaucomatosa, neuropatia óptica, degeneração macular, retinopatia diabética, neovascularização coroídal, vitreorretinopatia proliferativa e cicatrização ocultar, por exemplo. Tais doenças são tratadas ao administrar os antagonistas da presente invenção.
Description
Relatório Descritivo de Patente de Invenção para " ANTAGO- NISTAS DE RECEPTORES DA SUBFAMÍLIA 3 (EDG-3, S1P3) DO GENE DE DIFERENCIAÇÃO ENDOTELIAL PARA A PREVENÇÃO E TRATA- MENTO DE DOENÇAS OCULARES, COMPOSIÇÕES COMPREENDENDO OS REFERIDOS ANTAGONISTAS, E USOS DOS MESMOS".
REFERÊNCIA REMISSIVA AOS PEDIDOS DE DEPÓSITO CORRELATOS
Esse pedido reivindica a prioridade sob 35 U.S. C. § 119 a ao Pedido de Patente Provisório N0 60/833.080, depositado em 25 de julho de 2006, cujos conteúdos totais estão aqui incorporados a título de referência. Campo Técnico da Invenção
A presente invenção refere-se ao campo de composições para a atenuação de receptores da subfamília 3 do gene de diferenciação endotelial para regulação descendente de sinalização de receptor e produção reduzida a jusante de fator de crescimento do tecido conjuntivo (CTGF) em doenças oculares que envolvem acúmulo de CTGF. Antecedentes da Invenção
A maioria das doenças oculares está associada com processos celulares que incluem proliferação, sobrevivência, migração, diferenciação celular e angiogênese. Acredita-se que o CTGF, uma citocina secretada, seja um mediador central nesses processos celulares. Em particular, o CTGF é conhecido por aumentar a produção de matriz extracelular por meio de deposição aumentada de colágeno I e fibronectina. A hiperexpressão de CTGF foi envolvida como um principal fator causador em condições como escleroderma, doenças fibroproliferativas, e cicatrizes onde há um acúmulo excessivo de componentes de matriz extracelular.
Um acúmulo excessivo de materiais de matriz extracelular na região da rede trabecular (TM) é um característica de algumas formas de glaucoma; acredita-se que tais aumentos resultem em resistência aumenta- da a fluxo aquoso e, portanto, pressão intraocular elevada (IOP). O Pedido de Patente Internacional N0 PCT/US2003/012521 de Fleenor et ai, publica- do em 13 de novembro de 2003, como WO 03/092584 e atribuído a Alcon, Inc. descreve a presença elevada de CTGF mRNA em células de TM glau comatosas vs. células de TM normais. Assim, acredita-se que o CTGF exer- ça uma função na produção de matriz extracelular por meio das células da rede trabecular.
A rede trabecular (TM) é um tecido complexo que inclui células endoteliais, tecido conjuntivo, e a matriz extracelular localizada no ângulo entre a córnea e a íris que proporciona a resistência normal requerida para manter uma IOP normal. Uma IOP adequada é necessária para manter o formato dos olhos e para proporcionar um gradiente de pressão de modo a permitir o fluxo de humor aquoso até a córnea avascular e as lentes. A IOP excessiva, comumente presente em glaucoma, possui efeitos prejudiciais sobre o nervo óptico, resulta em perda de células do gânglio retiniano e axô- nios, e resulta em perda visual progressiva e cegueira se não for tratada. O glaucoma é uma das principais causas de cegueira no mundo inteiro.
Os glaucomas primários resultam de distúrbios no fluxo de hu- mor aquoso que possui uma base anatômica, bioquímica ou fisiológica. Os glaucomas secundários ocorrem como resultado de lesão ou trauma no olho ou uma doença preexistente. O glaucoma primário de ângulo aberto (PO- AG), também conhecido como glaucoma crônico ou simples, representa no- venta por cento de todos os glaucomas primários nos Estados Unidos. O POAG é caracterizado pelas alterações patológicas na TM, resultando em resistência anormalmente alta à drenagem de fluidos do olho. Uma conse- qüência de tal resistência é um aumento na IOP.
Alguns fármacos, tais como, prednisona, dexametasona e hidro- cortisona são conhecidos por induzir o glaucoma ao aumentar a IOP. Ade- mais, o modo de administração parece afetar a IOP. Por exemplo, a adminis- tração oftálmica de dexametasona resulta em aumentos maiores na IOP que com a administração. O glaucoma que resulta da administração de esteroi- des é chamado de glaucoma induzido por esteroide.
As terapias antiglaucoma atuais reduzem a IOP através do uso de medicações que suprimem a formação de humor aquoso ao aumentar o fluxo aquoso, bem como os procedimento cirúrgicos, tais como, trabeculo- plastia a laser, ou trabecuIectomia, para aprimorar a drenagem aquosa. As abordagens antiglaucoma farmacêuticas apresentaram vários efeitos colate- rais indesejáveis. Por exemplo, mióticos, tal como, pilocarpina, podem cau- sar embaçamento da visão e outros efeitos colaterais locais negativos. Os inibidores de anidrase carbônica sistemicamente administrados podem cau- sar náusea, dispepsia, fatiga, e acidose metabólica. Ademais, alguns beta- bloqueadores foram associados com efeitos colaterais pulmonares atribuí- veis aos seus efeitos sobre os beta-2 receptores no tecido pulmonar. Os a- gonistas Alfa2 podem causar taquicardia, arritmia e hipertensão. Tais efeitos colaterais negativos podem resultar em cooperação do paciente reduzida ou no término da terapia.
O Pedido de Patente Publicado N0 U.S. 2005/0234075 de Flee- nor et ai, publicado em 20 de outubro de 2005, incorporado aqui a título de referência, proporciona inibidores de GSK- 3 e CDK que possuem atividade inibidora tanto de expressão basal como GTF induzida por TGFP2 em célu- Ias da rede trabecular.
A degeneração macular é a perda de fotorreceptores na parte da retina central, chamada de mácula, responsável pela visão de alta acuidade. A degeneração da mácula está associada com a deposição anormal de componentes de matriz extracelular na membrana entre o epitélio pigmentar retiniano e a coroide vascular. Esse material tipo resíduo é chamado de dru- sa. A drusa é observada com um exame fundoscópico do olho. Olhos nor- mais possuem máculas isentas de drusas, mesmo que as drusas sejam a- bundantes na periferia retiniana. A presença de drusas moles na mácula, na ausência de qualquer perda de visão macular, é considerada uma fase pri- mária de AMD.
A neovascularização coroidal ocorre comumente em degenera- ção macular além de outras doenças oculares e está associada com a proli- feração de células endoteliais coroidais, a superprodução de matriz extrace- lular, e formação de uma membrana sub-retiniana fibrovascular. A prolifera- ção e produção celular de epitélio do pigmento retiniano de fatores angiogê- nicos parece afetar a neovascularização coroidal.
A retinopatia diabética é uma doença ocular que se desenvolve em diabetes devido ao espessamento de membranas basais capilares e à falta de contato entre os pericitos e as células endoteliais dos vasos capila- res. A perda de pericitos aumenta o vazamento dos vasos capilares e resulta no rompimento da barreira hemato-retiniana.
A vitreorretinopatia proliferativa está associada com a prolifera-
ção celular de membranas celulares e fibróticas dentro das membranas ví- treas e sobre as superfícies da retina. A proliferação e migração celular do epitélio pigmentar da retina é comum com essa doença ocular. As membra- nas associadas com a vitreorretinopatia proliferativa contêm componentes da matriz extracelular, tais como, colágeno tipos I, Il e IV e fibronectina, e se tornam progressivamente fibróticas.
Os distúrbios de cicatrização podem resultar em dano grave do tecido ocular por meio da ativação de células inflamatórias, liberação de fato- res de crescimento e citocinas, proliferação e diferenciação de células ocula- res, permeabilidade capilar aumentada, alterações na composição de matriz de membrana basal, deposição aumentada de matriz extracelular, fibrose, neovascularização e remodelamento do tecido.
Devido à importância das doenças oculares citadas acima, parti- cularmente o dano patológico à rede trabecular e dano como resultado da superprodução de matriz extracelular, é desejável possuir um método aper- feiçoado para tratar essas doenças oculares que atende as causas básicas de seu avanço.
As abreviações usadas aqui incluem:
AC Adenilil ciclase
AP-I Fator de transcrição da proteína ativadora 1
CTGF Fator de crescimento do tecido conjuntivo
DG Diacilglicerol
Edg3 Receptor da subfamília 3 do gene de diferenciação
endotelial, veja S1P3
ERK Quinase regulada por sinal extracelular
G12/13, Gq/11, Gi Subclasses de proteínas de ligação nucleotídeo gua-
nina IOP Pressão intraocular IP3 Inositol trifosfato LPA Ácido lisofosfatídico PAI-I Inibidor 1 de ativadorde plasminogênio PKC Proteína quinase C PLC Fosfolipase C PLD Fosfolipase D Raf Proteína quinase raf-1 Ras Pequena proteína de ligação GTP Rho Pequena proteína de ligação SIP Esfingosina-1 -fosfato SIP3 ou SIPR3 Receptor 3 da esfingosina-1-fosfato Smad-1, -2, -3 Fatores de transcrição Smad regulados por receptor Smad-4 Fator de transcrição Smad de parceiro comum (Co-) TGFp Fator de crescimento de transformação P
TGF PR1 TpRI1 TpRII Fator de crescimento de transformação p, - receptor
tipo I, - receptor tipo Il
Sumário da Invenção
A presente invenção atende os problemas citados acima na téc- nica e proporciona um método para atenuar a sinalização Smad no olho de um indivíduo ao proporcionar antagonistas do receptor S1P-3. Um método para atenuar a sinalização Smad no olho de um indivíduo compreende ad- ministrar no indivíduo uma composição que compreende uma quantidade eficaz de um antagonista de receptor da subfamília 3 do gene de diferencia- ção endotelial ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um veí- culo farmaceuticamente aceitável. A sinalização Smad no olho do indivíduo é atenuada desse modo. O indivíduo pode possuir uma doença ocular associ- ada à sinalização Smad que resulta no acúmulo inadequado de fator de crescimento do tecido conjuntivo ou pode estar em risco de desenvolver tal doença ocular. A doença ocular associada à sinalização Smad pode ser hi- pertensão ocular, glaucoma, retinopatia glaucomatosa, neuropatia óptica, degeneração macular, retinopatia diabética, neovascularização coroidal, vi- treorretinopatia proliferativa ou cicatrização ocular, por exemplo.
O antagonista de receptor da subfamília 3 do gene de diferenci- ação endotelial reduz a ligação do Iigante natural ao receptor. O antagonista pode compreender um análogo do Iigante natural do receptor, esfingosina-1- fosfato. O antagonista pode ser uma tiazolidina substituída, um tiazinano substituído, ou um análogo S1P que possui a estrutura Ill como citado abai- xo. O antagonista pode ser uma naftilureia polissulfonada, tal como surami- na, um anticorpo que possui afinidade e especificidade de ligação para o receptor S1P3, um fragmento biologicamente ativo desse, ou um peptídeo ou peptideomimético que possui afinidade e especificidade de ligação para o receptor.
Outra modalidade da invenção é um método para tratar uma do- ença ocular associada à sinalização Smad associada com um acúmulo ina- dequado de fator de crescimento de tecido conjuntivo em um indivíduo ne- cessitado do mesmo. O método compreende administrar no indivíduo uma composição que compreende uma quantidade eficaz de um antagonista do receptor da subfamília 3 do gene de diferenciação endotelial ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo, e um veículo farmaceuticamente acei- tável. A doença ocular associada à sinalização Smad é tratada desse modo. Em uma modalidade da invenção, proporciona-se um método
para tratar glaucoma em um indivíduo. O método compreende administrar no indivíduo uma composição que compreende uma quantidade eficaz de um antagonista de receptor da subfamília 3 do gene de diferenciação endotelial ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um veículo farmaceuti- camente aceitável, em que o glaucoma é tratado desse modo.
Em outra modalidade da presente invenção proporciona-se um método para tratar retinopatia glaucomatosa, neuropatia óptica, degenera- ção macular, retinopatia diabética, neovascularização coroidal, vitreorretino- patia proliferativa ou cicatrização ocular em um indivíduo. O método com- preende administrar no indivíduo uma composição que compreende uma quantidade eficaz de um antagonista do receptor da subfamília 3 do gene de diferenciação endotelial ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um veículo farmaceuticamente aceitável. A retinopatia glaucomatosa, neuro- patia óptica, degeneração macular, retinopatia diabética, neovascularização coroidal, vitreorretinopatia proliferativa ou cicatrização ocular é tratada desse modo.
Breve Descrição dos Desenhos
A Figura 1 proporciona um esquema que mostra a transdução de sinal que envolve S1P e Smad, e envolve TGF-β e Smad; S1P-1, -2, -3, receptores S1P; receptor TGFpR1 TGF-β tipos 1 e 2 (adaptados a partir de Xin et ai, JBC1 Vol. 279(34):35255-35262, 2004; Blom, et ai., Matrix Biology, Vol. 21:473-482, 2002; Takuwa, Y., Biochim Biophys Acta., Vol. 1582:112- 120, 2002; Pyne et a!., Biochem J Vol. 349:385-402, 2000; and Xu et ai, Ac- ta Pharmacoi Sin., Vol. 25:849-854, 2004).
Figura 2A e Figura 2B. As culturas celulares da rede trabecular humana foram tratadas com (círculos abertos) ou sem (círculos fechados) o antagonista CAY 10444 de subtipo de receptor Edg3 na presença de várias quantidades do agonista S1P do receptor Edg endógeno (Figura 2A) ou na presença de várias quantidades de FTY720, um análogo estrutural de S1P (Figura 2B). Vinte e quatro horas depois, os níveis da proteína PAI-I secreta- da foram então determinados por ELISA de alíquotas de sobrenadantes das culturas tratadas, como citado no Exemplo 2. Descrição Detalhada da Invenção
Os receptores S1P-3 (Edg-3) pertencem a uma família de recep- tores acoplados à proteína-G para cada tanto LPA como S1P são Iigantes endógenos. LPA é um Iigante dos receptores Edg-2, -4, e -7 e S1P é um Ii- gante dos receptores Edg-1, -3, -5, -6, e -8. Os receptores Edg foram reno- meados receptores S1P pela International Union of Pharmacology (Chun et ai., Pharmacol Rev, Vol. 54:265-269, 2002. Portanto, como usado aqui, o termo "receptor Edg" é sinônimo ao termo "receptor S1P".A Figura 1 propor- ciona um esquema de uma relação de transdução de sinal entre os recepto- res S1P e Smad alvo regulador, e entre os receptores TGFp e o mesmo Smad alvo regulador. Smad é ativado pela fosforilação e complexos com Smad 4 para render um complexo heteromérico que entra no núcleo onde o complexo, juntamente com outros fatores de transcrição, ativa a transcrição genética, tal como a transcrição do gene que codifica CTGF.
Níveis significativamente maiores de isoforma TGFP2 foram en- contrados no humor aquoso coletado dos olhos glaucomatosos humanos como comparado com olhos "normais" (Tripathi et al., Exp Eye Res, Vol. 59(6):723-727, 1994; Inatani et al., GraefesArch Clin Exp Ophthalmol, Vol. 239(2): 109-113, 2001; Picht et al., GraefesArch Clin Exp Ophthalmol, Vol. 239(3): 199-207, 2001; Ochiai et al., Jpn J Ophthalmol, Vol. 46(3):249-253, 2002). Ademais, TGFp2 é capaz de provocar aumentos substanciais na IOP em um modelo de segmento anterior humano (Fleenor et ai, Invest Oph- thalmol Vis Sd, Vol. 47(1):226-234, 2006). Portanto, TGFp, em particular TGFP2, parece possuir uma função causadora em doenças relacionadas com IOP, tal como glaucoma.
Os receptores S1P-3 parecem ativar as vias de sinalização Smad em célula mesangial renal (Xin et al., Br J Pharmacol, Vol. 147:164- 174, 2006). Ademais, as proteínas Smad são conhecidas por mediar as vias de sinalização canônicas ativadas por elementos da superfamília TGF, inclu- sive aqueles de TGF-β (como mostrado pela Figura 1). Portanto, a ativação induzida por S1P-3 de sinalização de proteína Smad parece imitar algumas respostas celulares conhecidas por serem reguladas por TGFp. Ademais, tanto TGFp como S1P são conhecidos por aumentar a expressão de CTGF (Xin et ai, 2004 Id., Katsuma et al., FEBS Letters, Vol. 579:2576-2582, 2005), uma proteína que parece ser um participante importante no processo de glaucoma (Pedido de Patente Internacional N0 PCT/US2003/012521 de Fleenor et ai, publicado em 13 de novembro de 2003 como WO 03/092584 e atribuído a Alcon, Inc.).
A modulação seletiva da via de sinalização TGFp/S1P3 é dese- jada uma vez que TGFp possui uma função positiva bem como uma função negativa no tecido. As funções positivas incluem, por exemplo, TGFp como um agente anti-inflamatório, como um agente imunossupressor, e como um promotor de migração e quimiotaxia de células T. Tal modulação seletiva é proporcionada aqui. Os presentes inventores proporcionam aqui antagonistas de re- ceptores oculares S1P3 que resultam em sinalização reduzida através dos receptores Smad1 desse modo reduz o acúmulo de CTGF a jusante. A mo- dulação da via a jusante Smad como proporcionada aqui resulta em uma redução dos aspectos negativos de sinalização TGFp, enquanto mantém os efeitos de sinalização positiva de TGFp substancialmente não afetados. Ou- tra modalidade da invenção proporciona um método para antagonizar a liga- ção do receptor S1P3 interferindo desse modo na cascata de sinalização a jusante S1P3, e particularmente na sinalização Smad, para o tratamento de doenças oculares em que a sinalização da proteína Smad resulta em acú- mulo inadequado de fator de crescimento de tecido conjuntivo.
Antagonistas de receptor da subfamília 3 do gene de diferencia- ção endotelial (EDG-3, S1P-3): Os antagonistas do receptor S1P-3 incluem agentes que atenuam a afinidade ou especificidade de ligação entre o recep- tor S1P-3 e seu Iigante natural, S1P. O antagonista pode ser um análogo de S1P. Os antagonistas podem ser uma tiazolidina substituída, particularmente uma tiazolidina alquil-substituída ou uma tiazolidina arilalquil-substituída, um tiazinano substituído, particularmente um tiazinano alquil-substituído, uma naftilureia polissulfonada, tal como, suramina (mais comumente disponível como sal hexa sódio), ou um análogo de S1P que possui a estrutura Ill como citado abaixo; um anticorpo, fragmento de anticorpo biologicamente ativo desse, peptídeo ou um peptideomimético que possui especificidade e afini- dade de ligação para o receptor S1P3; ou um sal farmaceuticamente aceitá- vel de um antagonista. Os agentes antagonistas, como descritos aqui, po- dem ser uma mistura racêmica, um diastereômero ou um enantiômero.
Um "sal farmaceuticamente aceitável de um antagonista" é um sal de um antagonista que mantém a atividade antagonística do receptor S1P3 e é aceitável pelo corpo humaN0 Os sais podem ser sais ácidos ou sais básicos visto que os antagonistas aqui podem possuir substituintes a- mino ou carbóxi.
Uma tiazolidina substituída possui a estrutura I: N H
I
COOH
em que R1 é C6-C13 alquila, ou aril alquil-substituído onde a substituição é C5-Cg alquila. Em uma modalidade da invenção, o antagonista possui a es- trutura I onde Ri é Ci0 alquila ou Cn alquila, (ácido 2-alquiltiazolidina-4- carboxílico onde a alquila é C10 ou Cn). Quando Ri for Cn alquila, o antago- nista é CAY 10444 comercialmente disponível junto à Cayman Chemical (Ann Arbor, Michigan). Em outra modalidade da invenção, o antagonista possui a estrutura I onde Ri é fenila alquil-substituída e a substituição no anel fenila é m- ou p- C7-alquila, isto é, (ácido 2-(m- ou p- heptilfenil)tiazolidina-4-carboxílico).
Em uma modalidade da invenção, o antagonista de S1P3 possui
a estrutura II:
onde R3 é o- ou m- C5-Cs alquila; e R4 é fosfato, análogo de fosfato, fosfona- to, ou sulfato. Como usado aqui "análogo de fosfato" inclui os termos fosforo- tioatos, -ditioatos, -selenoatos, -diselenoatos, -anilotioatos, -anilidatos, - ami- datos, ou boro fosfatos, por exemplo.
Π
onde R2 é C9-C13 alquila.
Em outra modalidade da invenção, o antagonista de S1P3 pos- sui a estrutura III:
m
Os compostos adicionais ativos em sinalização de S1P3 estão descritos na Publicação de Pedido de Patente U.S. N0 2005/0222422 de Lynch et al., publicada em 6 de outubro de 2005, incorporada aqui a título de referência, e Koide etal., J Med Chem, Vol. 45:4629-4638, 2002.
Uma análise para identificar antagonistas adicionais de receptor S1P3 utiliza uma análise de ligação competitiva que pode compreender um antagonista candidato, S1P, um receptor S1P3 e uma quinase que possui atividade de receptor S1P3 ativado e mede a quantidade de receptor S1P3 fosforilado obtida. O resultado é comparado com a quantidade de receptor S1P3 fosforilado obtida a partir da mesma análise na ausência do antagonis- ta candidato. O antagonista candidato possui atividade antagonista quando o nível de receptor S1P3 fosforilado for menor que quando o candidato não está presente. Análises adicionais podem incluir análises para a inibição de ligação de anticorpo específico de receptor por um antagonista candidato, acúmulo reduzido de CTGF mRNA por um antagonista candidato, ou acúmu- Io reduzido de proteína CTGF por um antagonista candidato. A Publicação de Pedido de Patente N0 U.S. 2005/0222422 de Lynch etal., publicada em 6 de outubro de 2005, anteriormente incorporada a título de referência, des- creve uma análise de ligação de GTP para medir a atividade de S1P de mi- méticos S1P em receptores S1P humanos. As tiazolidinas substituídas e tiazinanos substituídos são sinteti-
zados utilizando métodos conhecidos na técnica, por exemplo, métodos descritos por Koide et al. (J Med Chem, Vol. 45:4629-4638, 2002). A Publi- cação de Pedido de Patente N0 U.S. 2005/0222422 de Lynch et al., publica- da em 6 de outubro de 2005, anteriormente incorporada a título de referên- cia, descreve a síntese de análogo de S1P que possui a estrutura III.
Os anticorpos que possuem especificidade e afinidade de liga- ção para o receptor S1P3 estão comercialmente disponíveis, por exemplo, um anticorpo monoclonal de camundongo está disponível junto à GENETEX, Inc. (Catalog Number GTX12254, San Antonio, TX), um anticorpo policlonal de coelho para receptor esfingolipídio Edg3/S1P3 está disponível junto à Novus Biologies Inc. (Catalog Number NLS 1031, Littleton, CO), e o anticor- po EDG-3 CT está disponível junto à Exalpha Biologicals, Inc. (Watertown, MA). EDG-3 CT possui afinidade e especificidade de ligação para o único peptídeo C-terminal de receptor S1P3 humaN0
O antagonismo de receptores S1P-3 e a inibição resultante de acúmulo de CTGF também são deduzidos em um humano ou mamífero ob- servando um progresso em uma doença ocular. Por exemplo, a degenera- ção macular relacionada à idade, uma redução ou reversão de perda de vi- são indica inibição de acúmulo de CTGF e, em pacientes com glaucoma, pressão intraocular reduzida e um atraso ou prevenção do início dos sinto- mas em um indivíduo em risco de desenvolver glaucoma indica inibição de acúmulo de CTGF.
Os antagonistas da presente invenção podem ser usados em combinação com outros agentes para tratar doenças oculares onde o acú- mulo ou atividade de CTGF é inadequado tais como, por exemplo, os agen- tes descritos pelo Pedido de Patente Publicado N0 U.S. 2005/0234075 de Fleenor et ai, publicado em 20 de outubro de 2005, anteriormente incorpo- rado aqui a título de referência.
Modo de administração: O antagonista pode ser diretamente dis- tribuído no olho (por exemplo: colírios ou pomadas oculares tópicas; disposi- tivos de liberação lenta no fundo-de-saco ou implantados adjacentes à escle- ra (transescleral) ou dentro do olho; injeções perioculares, conjuntivais, sub- tenonianas, intracamerais, intravítreas, subretinianas, retrobulbares, ou in- tracanaliculares) ou de forma sistêmica (por exemplo: injeções orais; intra- venosas, subcutâneas ou intramusculares; de forma parenteral, entrega dérmica) utilizando técnicas bem conhecida pelos versados na técnica. É ainda contemplado que os antagonistas da invenção podem ser formulados em um dispositivo de colocação como um pélete retiniano, inserto intraocu- lar, cateter, supositório ou um dispositivo de implante que compreende um material poroso, não-poroso, ou gelatinoso. A injeção intracameral pode ser através da córnea na câmara anterior para permitir que o agente atinja a re- de trabecular. A injeção intracanalicular pode ser nos canais coletores veno- sos que drenam o canal de Schlemm ou no canal de Schlemm.
Indivíduo: Um indivíduo necessitado de tratamento de uma do- ença ocular ou em risco de desenvolver uma doença ocular é um humano ou outro mamífero que possui uma condição ou em risco de ter uma condição associada com a ativação de Smad com acúmulo inadequado de CTGF. Tal doença ocular pode incluir, por exemplo, hipertensão, glaucoma, degenera- ção macular, retinopatia diabética, neovascularização coroidal, vitreorretino- patia proliferativa, cicatrização ocular, e condições com cicatrizes excessi- vas, com proliferação de célula endotelial, ou fibroproliferação. As estruturas oculares associadas com tais doenças podem incluir a retina, coroide, lente, córnea, rede trabecular, bastonete, cone, gânglio, mácula, íris, esclera, câ- mara aquosa, câmara vítrea, corpo ciliar, disco óptico, papila, ou fóvea, por exemplo.
Formulações e Dosagem: As formulações farmacêuticas com- preendem um antagonista, ou sal do mesmo, como descrito aqui, até 99% em peso, misturado com um meio de veículo oftálmico fisiologicamente acei- tável, tal como, água, tampão, solução salina, glicina, ácido hialurônico, ma- nitol, e similares. Exemplos de possíveis formulações incluídas pelos aspec-
tos da invenção são os seguin tes. Composto Quantidade % em peso S1P-3 Antagonista do re- Até 99; 0.1-99; 0.1 - 50; 0.5 - 10.0; 0.01 - ceptor 5.0; 0.01 -2.0;0.02-2.0;0.1 - 1.0;0.5-2.0 Hidroxipropilmetilcelulose 0.5 Cloreto de sódio .8 Cloreto de benzalcônio 0.01 EDTA 0.01 NaOH/HC1 qs pH 7,4 Água purificada qs 100 mL Composto Quantidade % em peso S1 P-3 Antagonista do re- Até 99; 0.1-99; 0.1 - 50; 0.5 - 10.0; 0.01 - ceptor 5.0; 0.01 -2.0;0.02-2.0;0.1 -1.0;0.5- 2.0;0.00005-0.5;0.0003-0.3;0.0005- 0.03;0.001 Salina Tamponada com 1.0 Fosfato Cloreto de Benzalcônio 0.01 Composto Quantidade % em peso Polissorbato 80 0.5 Água purificada q.s. to 100% Composto Quantidade % em peso S1P-3 Antagonista do re- ceptor Até 99; 0.1-99; 0.1 - 50; 0.5 - 10.0; 0.01 - 5.0; 0.01 -2.0;0.02 -2.0;0.1 - 1.0;0.5 - 2.0;0.001 Fosfato de sódio monobási- CO 0.05 Fosfato de sódio dibásico (anidro) 0.15 Cloreto de sódio 0.75 EDTA de dissódio 0.05 Cremofor 0.1 Cloreto de benzalcônio 0.01 HCI e/ou NaOH pH 7.3-7.4 Água purificada q.s. to 100% Composto Quantidade % em peso S1 P-3 Antagonista do re- ceptor Até 99; 0.1-99; 0.1 - 50; 0.5 - 10.0; 0.01 - 5.0; 0.01 -2.0;0.02-2.0;0.1 -1.0;0.5- 2.0;0.0005 Salina tamponada com fos- fato 1.0 Hidroxipropil-3-ciclodextrina 4.0 Água purificada q.s. to 100%
Em uma modalidade adicional, as composições oftálmicas são
formuladas para proporcionar uma concentração intraocular de cerca de 0,1 a 100 nanomols (nM) ou, em uma modalidade adicional, 1 a 10 nM do anta- gonista. As composições tópicas são distribuídas na superfície do olho uma a quatro vezes por dia de acordo com o critério de regime do clínico. O pH da formulação deveria ser 4 a 9, ou 4,5 a 7,4. As formulações sistêmicas podem conter cerca de 10 a 1000 mg do antagonista.
Uma "quantidade eficaz" se refere àquela quantidade de anta- gonista de receptor S1P-3 que é capaz de romper a ligação entre o receptor S1P-3 e Smad. Tal rompimento resulta em atividade de Smad reduzida, transcrição de gene de CTGF reduzida, acúmulo de proteína CTGF reduzido e redução resultante dos sintomas em doenças oculares em um indivíduo. Tal rompimento atrasa ou previne o início dos sintomas em um indivíduo em risco de desenvolver doenças oculares como descrito aqui. A quantidade eficaz de uma formulação pode depender de fatores como a idade, raça, e sexo do indivíduo, ou a gravidade da condição ocular, por exemplo. Em uma modalidade, o antagonista é topicamente distribuído no olho e atinge a rede trabecular, retina ou cabeça do nervo óptico em uma dose terapêutica que, desse modo, melhora o processo da doença ocular.
Veículos aceitáveis: Um veículo oftalmicamente aceitável se re- fere àqueles veículos que causam no máximo, pouca ou nenhuma irritação ocular, proporcionam preservação adequada se necessário, e distribuem um ou mais antagonistas S1P-3 da presente invenção em uma dosagem homo- gênea. Para distribuição oftálmica, um antagonista S1P-3 pode ser combi- nado com conservantes oftalmologicamente aceitáveis, co-solventes, tenso- ativos, intensificadores de viscosidade, intensificadores de penetração, tam- pões, cloreto de sódio, ou água para formar uma suspensão ou solução of- tálmica estéril aquosa. As formulações de solução oftálmica podem ser pre- paradas ao dissolver o antagonista em um tampão aquoso isotônico fisiolo- gicamente aceitável. Ademais, a solução oftálmica pode incluir um tensoati- vo oftalmologicamente aceitável para ajudar a dissolver o antagonista. Agen- tes de construção de viscosidade, tais como, hidroximetilcelulose, hidroxietil- celulose, metilcelulose, polivinilpirrolidona, ou similares, podem ser adiciona- dos às composições da presente invenção para aumentar a retenção do composto.
Para preparar uma formulação de pomada oftálmica estéril, o antagonista S1P-3 é combinado com um conservante em um veículo apro- priado, tal como, óleo mineral, Ianolina líquida, ou petrolato branco. As for- mulações de gel oftálmico estéril podem ser preparadas ao suspender o an- tagonista S1P-3 em uma base hidrofílica preparada a partir da combinação de, por exemplo, CARBOPOL®-94Q (BF Goodrich, Charlotte, NC), ou simila- res, de acordo com método conhecidos na técnica para outras formulações oftálmicas. VISCOAT® (Alcon Laboratories, Inc., Fort Worth, TX) podem ser usadas para injeção intraocular, por exemplo. Outras composições da pre- sente invenção podem conter agentes intensificadores de penetração, tais como, cremofor e TWEEN® 80 (monolaurato de polioxietileno sorbitano, Sigma Aldrich, St. Louis, MO), no caso os antagonistas S1P-3 serem menos penetrantes no olho.
Kits: As modalidades da presente invenção proporcionam um kit que inclui antagonistas para atenuar a sinalização de receptor S1P3 em uma célula. O kit contém em estreito confinamento um ou mais recipientes que contêm um antagonista da presente invenção, um veículo farmaceuticamen- te aceitável e, opcionalmente, instruções impressas para uso. Exemplo 1
Inibição de Expressão Genética de CTGF Estimulada por S1P O efeito do antagonismo do receptor Edg3 sobre a expressão
genética de CTGF em células da rede trabecular humanas cultivadas pode ser determinado como se segue. As culturas celulares de TM humanas não- transformadas (Pang et al., Curr Eye Res, Vol. 13:51-63, 1994; Steely et al., Invest Ophthalmol Vis Sd, Vol. 33:2242-2250, 1992; Wilson et al., Curr Eye Res, Vol. 12:783-793, 1993; Stamer et al., Curr Eye Res, Vol. 14:611-617, 1995) são tratadas com ou sem uma quantidade estimulatória de esfingosi- na-1-fosfato (SIP) e com ou sem antagonistas do receptor Edg3 durante um período especificado de tempo. As culturas separadas também são tratadas com o(s) veículo(s) diluente(s) necessário(s) usado(s) para servir como con- troles. O RNA total é então isolado das células da TM utilizando o sistema Qiagen RNeasy 96 de acordo com as instruções do fabricante (Qiagen).
A expressão diferencial de CTGF após o tratamento celular é verificada por RT-PCR (QRT-PCR) quantitativa em tempo real utilizando um Sistema de Detecção de Seqüência ABI Prism® 7700 (Applied Biosystems) essencialmente como descrito antes (Shepard et al., IOVS, Vol. 42:3173, 2001). Os iniciadores para amplificação de CTGF foram projetados utilizando o software Primer Express (Applied Biosystems) para se fixar aos exons ad- jacentes de Genbank accession N0 NM 001901.1 como descrito no Pedido de Patente Publicado N0 U.S. 20050234075 de Fleenor et aí., publicado em de outubro de 2005, USSN 10/510.585, depositado em 8 de outubro de 2004, (incorporado aqui a título de referência) para gerar um amplicon de 76- bp. A amplificação de CTGF é normalizada para expressão de RNA ribos- sômica 18S utilizando iniciadores projetados para o gene 18S rRNA (Gen- Bank accession N0 X03205) como citado pelo Pedido de Patente Publicado N0 U.S. 20050234075 de Fleenor etal. Id., para gerar um amplicon de 69-bp. QRT-PCR de CTGF é realizada em multiplex com conjuntos de iniciadores 18S/sonda em um volume final de 50ul que consiste em 40nM 18S ou 900nM de iniciadores CTGF; 100nM de sonda 18S ou 100nM de CTGF; 5ul de RNA; IX Multiscribe e RNase Inhibitor Mix (ABI); e IX TaqMan® Universal Mix (ABI). As condições de ciclagem térmica consistem em 48°C durante 30 min e 95°C durante 10 min, seguida por 40 ciclos a 95°C durante 15 segun- dos e 60°C durante 1 min. A análise de dados é realizada com o software SDS versão 1.9.1 (Applied Biosystems) e MS Excel 2002 (Microsoft). A quantificação de concentrações de RNA relativas é feita utilizando o método delta delta Ct como descrito em PE Biosystems User Bulletin N0 2. Os níveis de produtos amplificados são expressos como uma média ± SEM de análi- ses QRT-PCR em quadruplicata. A análise de dados é realizada com o soft- ware SDS versão 1.9.1 (Applied Biosystems) e MS Excel 97 (Microsoft). Exemplo 2
Inibição de Alteração Estimulada por S1P em Expressão de Proteínas Rela- cionadas à Matriz Extracelular O efeito do antagonismo do receptor Edg3 sobre a expressão de
proteínas relacionadas à matriz extracelular por células da rede trabecular humanas cultivadas é determinado como se segue. As culturas de células da TM humanas são divididas em duplicata e/ou grupos experimentais e/ou de controle ao quais são então adicionadas soluções de controle ou soluções experimentais que compreendem veículo(s) diluente(s) (como controles) e/ou S1P (como agente estimulador) e/ou antagonistas do receptor Edg3. Os níveis de proteínas relacionadas à matriz extracelular, tais como, fibronecti- na, inibidor de ativador de plasminogênio I (PAI-I)1 colágenos, fibrilina, vitro- nectina, laminina, trombospondina I, proteoglicanas, ou integrinas, são então medidos em cada grupo de cultura celular através de ensaio imunossorvente ligado à enzima padrão (ELISA). Tais ensaios são bem conhecidos pelo ver- sado na técnica e são imunoensaios sensíveis que utilizam uma enzima li- gada a um anticorpo ou antígeno como um marcador para a detecção de uma proteína específica. Através desses meios, os níveis de várias proteí- nas relacionadas à matriz extracelular podem ser então comparados entre os grupos para determinar o efeito de soluções experimentais. Um exemplo do efeito do antagonismo do receptor Edg3 sobre
os níveis de PAI-I em sobrenadantes de culturas de células da TM humanas tratadas é mostrado na Figura 2A e Figura 2B. Para esses estudos, culturas de células da TM humanas foram tratadas com ou sem o antagonista CAY 10444 de subtipo de receptor Edg3 na presença de várias quantidades do agonista SIP do receptor Edg endógeno e/ou na presença de várias quanti- dades de FTY720, um análogo estrutural de S1P. Vinte e quatro horas de- pois, os níveis da proteína PAI-I secretada foram então determinados por ELISA de alíquotas de sobrenadante das culturas tratadas. É visível a partir desses dados que o efeito de ambos os agonistas foi antagonizado de forma potente e eficaz por CAY 10444 (os dados representam a média e SEM).
As referências citadas aqui, até o ponto em que proporcionam procedimentos exemplares ou outros detalhes complementares àqueles descritos aqui, estão especificamente incorporadas a título de referência.
Os versados na técnica, devido à presente descrição, irão avali- ar que modificações óbvias das modalidades descritas aqui podem ser feitas sem que se abandone o espírito e escopo da invenção. Todas as modalida- des descritas aqui podem ser feitas e executadas sem experimentação inde- vida em consideração com a presente descrição. O escopo total da invenção é especificado na descrição e modalidades equivalentes dessa. O relatório descritivo não deve ser interpretado como limitador indevido do escopo total de proteção ao qual a presente invenção está conferida.
Como usado aqui e exceto onde indicado em contrário, os ter- mos "um" e "uma" são adotados para significar "um", "pelo menos um" "um ou mais".
Claims (35)
1. Método para atenuar a sinalização Smad no olho de um indi- víduo, que compreende: administrar no indivíduo uma composição que compreende: uma quantidade eficaz de um antagonista de receptor da subfa- mília 3 do gene de diferenciação endotelial ou um sal farmaceuticamente aceitável desse; e um veículo farmaceuticamente aceitável; em que a sinalização Smad no olho do indivíduo é atenuada desse modo.
2. Método, de acordo com a reivindicação 1, em que o indivíduo possui uma doença ocular associada com sinalização Smad com acúmulo inadequado de fator de crescimento de tecido conjuntivo.
3. Método, de acordo com a reivindicação 1, em que o indivíduo está em risco de desenvolver uma doença ocular associada com sinalização Smad com um acúmulo inadequado de fator de crescimento de tecido con- juntivo.
4. Método, de acordo com a reivindicação 2, em que a doença ocular associada com sinalização Smad é hipertensão ocular, glaucoma, retinopatia glaucomatosa, neuropatia óptica, degeneração macular, retinopa- tia diabética, neovascularização coroidal, vitreorretinopatia proliferativa ou cicatrização ocular.
5. Método, de acordo com a reivindicação 1, em que o antago- nista é um análogo de esfingosina-1-fosfato.
6. Método, de acordo com a reivindicação 1, em que o antago- nista é uma tiazolidina substituída.
7. Método, de acordo com a reivindicação 1, em que o antago- nista é um tiazinano substituído.
8. Método, de acordo com a reivindicação 1, em que o antago- nista possui a estrutura I: <formula>formula see original document page 22</formula> em que R1 é C6-Ci3 alquila, ou aril alquil-substituído onde a substituição de arila é C5-C9 alquila.
9. Método, de acordo com a reivindicação 8, em que Ri é Cio ou Cn alquila.
10. Método, de acordo com a reivindicação 8, em que Ri é fenil alquil-substituído e a substituição é m- ou p- C7-alquila.
11. Método, de acordo com a reivindicação 1, em que o antago- nista possui a estrutura II: <formula>formula see original document page 22</formula> onde R2 é Cg-Ci3 alquila.
12. Método, de acordo com a reivindicação 1, em que o an- tagonista é uma naftiluréia polissulfonada.
13. Método, de acordo com a reivindicação 1, em que o an- tagonista possui a estrutura III: <formula>formula see original document page 22</formula> em que: R3 é o- ou m- C5-C8 alquila; e R4 é fosfato, análogo de fosfato, fosfonato, ou sulfato.
14. Método, de acordo com a reivindicação 1, em que o antago- nista é um anticorpo ou um fragmento biologicamente ativo desse que pos- sui afinidade e especificidade de ligação para o receptor.
15. Método, de acordo com a reivindicação 1, em que o antago- nista é um peptídeo ou peptideomimético que possui afinidade e especifici- dade de ligação para o receptor.
16. Método, de acordo com a reivindicação 1, em que a compo- sição é administrada através de uma rota tópica, intracameral, intravítrea, transescleral, ou um implante.
17. Método, de acordo com a reivindicação 1, em que a concen- tração do antagonista na composição é de 0,01% a 2%.
18. Método para tratar uma doença ocular associada à sinaliza- ção Smad com um acúmulo inadequado de fator de crescimento de tecido conjuntivo em um indivíduo necessitado desse, que compreende: Administrar no indivíduo uma composição que compreende: uma quantidade eficaz de um antagonista de receptor da subfa- mília 3 do gene de diferenciação endotelial ou um sal farmaceuticamente aceitável desse; e um veículo farmaceuticamente aceitável; onde a doença ocular associada à sinalização Smad é tratada desse modo.
19. Método, de acordo com a reivindicação 18, em que o indiví- duo possui hipertensão ocular ou glaucoma.
20. Método, de acordo com a reivindicação 18, em que o indiví- duo está em risco de desenvolver hipertensão ocular ou glaucoma.
21. Método, de acordo com a reivindicação 18, em que o anta- gonista é um análogo de esfingosina-1-fosfato.
22. Método, de acordo com a reivindicação 18, em que o anta- gonista é uma tiazolidina substituída.
23. Método, de acordo com a reivindicação 18, em que o anta- gonista é um tiazinano substituído.
24. Método, de acordo com a reivindicação 18, em que o anta- gonista possui a estrutura I: <formula>formula see original document page 24</formula> em que R1 e C6-C13 alquila, ou aril alqui-substituido onde a subs- tituigao de aril e C5-C9 alquila.
25. Metodo, de acordo com a reivindicagao 24，em que R1 e Cio ou C11 alquila.
26. Metodo, de acordo com a reivindicagao 24，em que Ri e fenil alquil-substituido e a substituigao e m- ou p-C7-alquila.
27. Metodo, de acordo com a reivindicagao 18, em que ο anta- gonista possui a estrutura II: <formula>formula see original document page 24</formula> em que R2 e C9-C13 alquila.
28. Metodo, de acordo com a reivindicagao 18, em que ο anta- gonista e uma naftiIureia polissulfonada.
29. Metodo, de acordo com a reivindicagao 18, em que ο anta- gonista possui a estrutura III: <formula>formula see original document page 24</formula> em que: R3 e o- ou m- C5-Ce alquila; e R4 e fosfato, analogo de fosfato, fosfonato, ou sulfato.
30. Metodo, de acordo com a reivindicagao 18，em que ο anta- gonista e um anticorpo ou um fragmento biologicamente eficaz desse que possui afinidade e especificidade de Iigagao para ο receptor.
31. Metodo, de acordo com a reivindicagao 18’ em que ο anta- gonista e um peptide。ou peptideomimetico que possui afinidade e especifi- cidade de Iigagao para ο receptor.
32. Metodo, de acordo com a reivindicagao 18, em que a com- posigao e administrada atraves de uma rota topica, intracameral, intravitrea, transescleral, ou um implante.
33. Metodo, de acordo com a reivindicagao 18, em que a con- centragao do antagonista na composigao e de 0,01% a 2%.
34. Metodo para tratar glaucoma em um individuo, que compre- ende: administrar no individuo uma composigao que compreende: uma quantidade eficaz de um antagonista de receptor da subfa- milia 3 do gene de diferenciagao endotelial ou um sal farmaceuticamente aceitavel desse; e um veiculo farmaceuticamente aceitavel; em que ο glaucoma e tratado desse modo.
35. Metodo para tratar retinopatia glaucomatosa, neuropatia op- tica, degeneragao macular, retinopatia diabetica, neovascularizagao coroidal, vitreorretinopatia proliferativa ou cicatrizagao ocular em um individuo, que compreende: administrar no individuo uma composigao que compreende: uma quantidade eficaz de um antagonista de receptor da subfa- milia 3 do gene de diferenciagao endotelial ou um sal farmaceuticamente aceitavel desse; e um veiculo farmaceuticamente aceitavel; em que a retinopatia glaucomatosa, neuropatia optica, degene- ragao macular, retinopatia diabetica, neovascularizagao coroidal, vitreorreti- nopatia proliferativa ou cicatrizagao ocular e tratada desse modo.
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