BRPI0714599A2 - compostos, derivados de iminoimidazopiridina tendo atividade antitrombàtica, uso dos mesmos, medicamento e processo para a preparaÇço de referidos compostos - Google Patents

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BRPI0714599A2
BRPI0714599A2 BRPI0714599-3A BRPI0714599A BRPI0714599A2 BR PI0714599 A2 BRPI0714599 A2 BR PI0714599A2 BR PI0714599 A BRPI0714599 A BR PI0714599A BR PI0714599 A2 BRPI0714599 A2 BR PI0714599A2
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alkylene
alkyl
compound
aryl
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BRPI0714599-3A
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Uwe Heinelt
Armin Hofmeister
Joerg Czech
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Sanofi Aventis
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Abstract

COMPOSTOS, DERIVADOS DE IMINOIMIDAZOPIRIDINA TENDO ATIVIDADE ANTITROMBàTICA, USO DOS MESMOS,MEDICAMENTO E PROCESSO PARA A PREPARAÇçO DE REFERIDOS COMPOSTOS.A presente invenção refere-se a compostos d afórmula I tendo atividade antitrobiótica, os quais em particular inibem o receptor (1) ativado por protease (PAR1), processos para sua preparação e uso dos mesmos como medicamentos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOS- TOS, DERIVADOS DE IMINOIMIDAZOPIRIDINA TENDO ATIVIDADE AN- TITROMBÓTICA, USO DOS MESMOS, MEDICAMENTO E PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE REFERIDOS COMPOSTOS".
A presente invenção refere-se a compostos da fórmula I tendo
atividade antitrombótica, os quais em particular inibem o receptor 1 ativado por protease (PAR1), processos para sua preparação e uso dos mesmos como medicamentos.
O receptor 1 ativado por protease (PAR1) é um receptor de trombina o qual pertence à classe de receptores ligados à proteína G (GP- CR). O gene para PAR1 está no cromossoma 5q13, consiste em dois éxons e cobre uma região de aproximadamente 27 kb. PAR1 é expressado, entre outros, em células endoteliais, células musculares lisas, fibroblastos, neurô- nios e plaquetas do sangue humano. Nas plaquetas sangüíneas, PAR1 é um importante receptor de transmissão de sinalização o qual está envolvido na iniciação da agregação das plaquetas sangüíneas. A ativação de PARs ocor- re por meio da clivagem proteolítica de uma parte do término de N dos PARs, por meio do qual uma nova seqüência de N-terminal é exposta, a qual então ativa o receptor (Pharmacol Rev 54:203-217, 2002). Coagulação sangüínea é um processo de controle do fluxo san-
güíneo essencial para a sobrevida de mamíferos. O processo de coagulação e a dissolução subsequente do coágulo depois de ter ocorrido cura do feri- mento começa depois de lesão do vaso e pode ser dividido em quatro fases:
1. A fase de constrição vascular: Por meio desta, a perda de sangue na área danificada é reduzida.
2. A fase seguinte é a de ativação plaquetária por trombina. As plaquetas agregam no sítio da lesão da parede vascular e formam um coá- gulo plaquetário ainda frouxo. A proteína fibrinogênio é essencialmente res- ponsável pela estimulação da agregação plaquetária. As plaquetas também
ligam a colágeno exposto da parede do vaso danificado.
3. O platelet agregado plaquetário ainda frouxo inicialmente é reticulado por fibrina. Se o trombo somente contiver plaquetas e fibrina, é um trombo branco: se adicionalmente estiverem presentes corpúsculos sangüí- neos, é um trombo vermelho.
4. Depois da cura do ferimento, o trombo é dissolvido pela ação da proteína plasmina.
Dois caminhos alternativos levam à formação de um coágulo de
fibrina, o caminho intrínseco e o caminho extrínseco. Estes caminhos são iniciados por diferentes mecanismos, mas em uma fase posterior convergem para dar um processo comum do caminho da cascata de coagulação. A for- mação de um trombo vermelho ou de um coágulo sobre o fundo de uma a- normalidade da parede vascular sem um ferimento é o resultado do caminho intrínseco. A formação de coágulo de fibrina como uma reação a dano teci- dual ou uma lesão é o resultado do caminho extrínseco. Ambos os caminhos contêm um número relativamente grande de proteínas, as quais são conhe- cidas como fatores de coagulação. O caminho intrínseco necessita dos fatores de coagulação VIII,
IX, Χ, Xl e Xll e pré-calicreína, quininogênio de alto peso molecular, íons de cálcio e fosfolipídeos de plaquetas. Cada uma destas proteínas leva à ativa- ção do fator X. O caminho intrínseco é iniciado quando pré-calicreína, fator Xl e Xll de quininogênio de alto peso molecular ligam a uma superfície nega- tivamente carregada. Este momento é designado como a fase de contato. A exposição ao colágeno da parede do vaso é o estímulo primário da fase de contato. O resultado dos processos da fase de contato é a conversão de pré- calicreína a calicreína, a qual por sua vez ativa o fator XII. O fator Xlla hidro- Iisa adicionalmente pré-calicreína para calicreína, portanto a ativação é a conseqüência. Com ativação crescente do fator XII, ocorre ativação do fator XI, o qual leva a uma liberação de bradicinina, um vasodilatador. Portanto ocorre o término da fase inicial de vasoconstrição. Bradicinina resulta do quininogênio de alto peso molecular. Na presença de íons de Ca2+, o fator Xla ativa o fator IX. O fator IX é uma pró-enzima, a qual contém radicais c- carboxiglutamato (GLA) dependentes de vitamina Κ. A atividade da serina protease se torna evidente depois de ligação de íons de Ca2+ a estes radi- cais GLA. Uma série das proteases serina da cascata de coagulação san- guínea (fatores II, VII, IX e X) contem semelhantes radicais GLA dependen- tes de vitamina Κ. O fator IXa cliva o fator X e leva a ativação para o fator Xa. O pré-requisito para a formação do fator IXa é a formação de um com- plexo de quinase a partir de íons de Ca^+ e dos fatores Vllla, IXa e X sobre a superfície de plaquetas ativadas. Uma das reações de plaquetas ativadas é a apresentação de fosfatidilserina e fosfatidilinositol ao longo das superfí- cies. A exposição destes fosfolipídeos torna somente a formação do comple- xo de quinase possível. Neste processo, o fator Vlll tem a função de um re- ceptor para os fatores IXa e X. O fator Vlll é portanto um cofator na cascata de coagulação. A ativação do fator Vlll com formação do fator Vllla, o real receptor, necessita somente de uma mínima quantidade de trombina. Com aumento na concentração de trombina, o fator Vllla é finalmente clivado adi- cionalmente por trombina e inativado. Esta dupla atividade da trombina com respeito ao fator Vlll leva a uma autolimitação da formação de complexo de quinase e portanto um refreamento da coagulação sangüínea.
Na ativação de plaquetas do sangue humano por trombina, PAR1 e PAR4 têm um papel central; a ativação destes receptores nas pla- quetas sangüíneas leva a alterações morfológicas, liberação de ADP e agre- gação das plaquetas sangüíneas (Nature 413:26-27, 2001). São descritos inibidores de PAR 1, por exemplo, nos requeri-
mentos de patente européia N0S EP1391451 ou EP1391452, nos requeri- mentos de patente dos Estados Unidos N°s US 6.063.847 e US 2004/0152736 e no requerimento de patente internacional publicado N0 WO 03/089428.
Os compostos da fórmula I de acordo com a invenção são ade-
quados para uso profilático e para uso terapêutico em humanos os quais estão sofrendo de doenças as quais são acompanhadas por tromboses, em- bolismos, hipercoagulabilidade ou alterações fibróticas. Exemplos de seme- lhantes doenças são trombose, trombose venosa profunda, embolismos pulmonares, enfarte cerebral, enfarte cardíaco, pressão sangüínea elevada, doenças inflamatórias, reumatismo, asma, glomerulonefrite ou osteoporose. Os compostos da fórmula I de acordo com a invenção podem ser emprega- dos para prevenção secundária e são adequados tanto para terapia aguda quanto para terapia de longo termo.
A invenção portanto refere-se a um composto da fórmula I
e/ou todas as formas estereoisoméricas ou tautoméricas do composto da fórmula I e/ou misturas destas formas em qualquer proporção, e/ou um sal fisiologicamente tolerável do composto da fórmula I, onde R1, R2, R3 e R4 são idênticos ou diferentes e de modo independente um do outro são
1) -(C-|-C6)-alquila, onde alquila é não-substituída ou mono-, di- - 10 ou trissubstituída de modo independente um do outro por -(C6-C-|4)-arila, -
(C3-C6)-cicloalquila, Het, halogênio, -NH2, -OH ou metóxi,
2) -0-(C<|-C8)-alquila, onde alquila é não-substituída ou mono-, di- ou trissubstituída de modo independente um do outro por -(C6-C-|4)-arila, -(C3-C6)-cicloalquila, Het, halogênio, -NH2, -OH ou metóxi, onde -(Cg-Ci4)-
arila e Het são não-substituídos ou adicionalmente mono-, di- ou trissubstitu- ídos por R15,
(D
R4
20
3) -(Co-C4)-alquileno-C(0)-R11, onde R11 é
3) 1) um átomo de hidrogênio, 3) 2) -(Ci-Cg)-alquila, 3) 3) -(Co-C4)-alquileno-(Cg-C-i4)-arila, 3) 4) -(Co-C4)-alquileno-Het ou
3) 5) -(Co-C4)-alquileno-(C3-C6)-cicloalquila,
4) -(Co-C4)-alquileno-C(0)-0-R11, onde R11 é conforme defini-
25
do acima,
5) -(Co-C4)-alquileno-N(R12)-R13, onde R12 e R13 são idênti- cos ou diferentes e de modo independente um do outro são 5)1) um átomo de hidrogênio, 5)2)-(C<|-C6)-alquila,
5) 3) -(C<|-C3)-fluoroalquila,
5) 4) -(Co-C4)-alquileno-(C6-C<i4)-arila,
5) 5) -(Co-C4)-alquileno-Het ou
5) 6) -(Co-C4)-alquileno-(C3-C6)-cicloalquila,
6) -(C0-C4)-alquileno-C(O)-N(R12)-R13, onde R12 e R13 são
idênticos ou diferentes e de modo independente um do outro são conforme definidos acima,
7) -(Co-C4)-alquileno-N(R12)-C(0)-R13, onde R12 e R13 são
idênticos ou diferentes e de modo independente um do outro são conforme definidos acima,
8) -(Ci-C3)-fluoroalquila,
9) -0-(C<|-C3)-fluoroalquila,
10) -SO2-CH3, 11)-SO2-CF3,
12)-NO2,
13) -CN1
14) -OH,
15) =0,
16) um átomo de hidrogênio ou
17) halogênio,
R10 e R15 são idênticos ou diferentes e de modo independente um do outro são
1) um átomo de hidrogênio, 2)-(Ci-C4)-alquila,
3) -0-(Ci-C4)-alquila,
4) -(C<|-C3)-fluoroalquila,
5) -0-(Ci -C3)-fluoroalquila,
6) -(Co-C4)-alquileno-N(R16) (R17), no qual R16 e R17 de modo independente um do outro são um átomo de hidrogênio ou -(C<|-C6)-alquila,
7) -(Co-C4)-alquileno-(Cg-Ci 4)-arila,
8) -(Co-C4)-alquileno-(C3-C6)-cicloalquila, 9) -(Co-C4)-alquileno-Het,
10)-OH,
11) =O1
12)-NO2,
13)-CN1
14) halogênio,
15) -S02-(C-i-C4)-alquila ou
16) -So2-(C1-Ca)-AuoroaIquiIa,
R5, R6, R7, R8 e R9 são idênticos ou diferentes e de modo in-
dependente um do outro são
1) um átomo de hidrogênio,
2) -(Co-C4)-alquileno-(Cg-Ci4)-arila, onde arila é não-substi-
tuída ou mono-, di- ou trissubstituída de modo independente um do outro por -(C<|-C4)-alquila, -(Cg-C-14>-arila, Het, -(C3-C6)-cicloalquila, halogênio, -NH2,
-OH ou metóxi,
3) -(Co-C4)-alquileno-(C3-C6)-cicloalquila,
4) -(Co-C4)-alquileno-Het, onde Het é não-substituído ou mono-, di- ou trissubstituído de modo independente um do outro por -(C1-C4)- alquila, -(Cg-Ci4)-arila, Het, -(C3-C6)-cicloalquila, -C(O)-O-RI6, -C(O)-
N(R16)(R17), no qual R16 e R17 são conforme definidos acima, halogênio, - NH2, -OH ou metóxi,
5)-SF5,
6) -(Ci-C6)-alquila, onde alquila é não-substituída ou mono-, di- ou trissubstituída de modo independente um do outro por halogênio, -NH2, -
OH ou metóxi,
7) -0-(Ci-C8)-alquila, onde alquila é não-substituída ou mono-, di- ou trissubstituída de modo independente um do outro por -(C6-C<i4)-arila, -(C3-C6)-cicloalquila, Het, halogênio, -NH2, -OH ou metóxi,
8) -(Co-C4)-alquileno-C(0)-R11, onde R11 é conforme definido
acima,
9) -(Co-C4)-alquileno-C(0)-0-R11, onde R11 é conforme defini- do acima, 10) -(C0-C4)-alquileno-N(R12)-R13, onde R12 e R13 são idênti- cos ou diferentes e de modo independente um do outro são conforme defini- dos acima,
11) -(Co-C4)-alquileno-C(0)-N(R12)-R13, onde R12 e R13 são
idênticos ou diferentes e de modo independente um do outro são conforme definidos acima,
12) -(C0-C4)-alquileno-N(R12)-C(O)-R13, onde R12 e R13 são
idênticos ou diferentes e de modo independente um do outro são conforme definidos acima, 13) -(Ci -C3)-fluoroalquila,
14) -0-(C<|-C3)-fluoroalquila,
15)-SO2-CH3,
16)-SO2-CF3,
17) -NO2, - 15 18)-CN,
19)-OH ou
20) halogênio, ou
R5 e R6, R6 e R7, R7 e R8 ou R8 e R9, junto com os átomos do anel ao qual estão ligados, formam um heterociclo de quatro a oito membros o qual, junto com o anel fenila ao qual o heterociclo é fundido, forma um sis- tema bicíclico, onde a porção heterocíclica é não-substituída ou mono-, di- ou trissubstituída de modo independente uma da outra por-(Ci-C4)-alquila, - (Cg-Ci4)-arila, -(C3-Cg)-CiCloaIquiIa, halogênio, -NH2, -OH ou metóxi.
2) A invenção adicionalmente refere-se a um composto da fór- mula I e/ou todas as formas estereoisoméricas ou tautoméricas do composto da fórmula I e/ou misturas destas formas em qualquer proporção, e/ou um sal fisiologicamente tolerável do composto da fórmula I, onde
R1, R2, R3 e R4 são idênticos ou diferentes e de modo indepen- dente um do outro são 1) -(C-|-Cg)-alquila, onde alquila é não-substituída ou mono-, di-
ou trissubstituída de modo independente um do outro por -(C3-Cg)- cicloalquila, halogênio, -NH2, -OH, metóxi, -(Cg-C-| 4)-arila, ou Het- onde arila é selecionado entre o grupo consistindo em fenila, naftila, antrila e fluorenila e no qual arila é não-substituída ou mono-, di- ou trissubstituída por R15,
onde Het é selecionado entre o grupo consistindo em acridinila, azepinila, azetidinila, aziridinila, benzimidazolila, benzofuranila, benzotiofura- nila, benzotiofenila, benzoxazolila, benzotiazolila, benzotriazolila, benzisoxa- zolila, benzisotiazolila, carbazolila, 4aH-carbazolila, carbolinila, quinazolinila, quinolinila, 4H-quinolizinila, quinoxalinila, quinuclidinila, cromanila, cromenila, cinolinila, decaidroquinolinila, dibenzofuranila, dibenzotiofenila, diidrofura- no[2,3-b]tetraidrofuranila, diidrofuranila, dioxolila, dioxanila, 2H, 6H-1,5,2- ditiazinila, furanila, furazanila, imidazolidinila, imidazolinila, imidazolila, 1H- indazolila, indolinila, indolizinila, indolila, 3H-indolila, isobenzofuranila, iso- cromanila, isoindazolila, isoindolinila, isoindolila, isoquinolinila, isotiazolidini- la, 2-isotiazolinila, isotiazolila, isoxazolila, isoxazolidinila, 2-isoxazolinila, mor- folinila, naftiridinila, octaidroisoquinolinila, 1,2,3-oxadiazolila, 1,2,4-oxadiazo- lila, 1,2,5-oxadiazolila, 1,3,4-oxadiazolila, oxazolidinila, oxazolila, oxotiolanila, pirimidinila, fenantridinila, fenantrolinila, fenazinila, fenotiazinila, fenoxatiinila, fenoxazinila, ftalazinila, piperazinila, piperidinila, pteridinila, purinila, piranila, pirazinila, piroazolidinila, pirazolinila, pirazolila, piridazinila, piridooxazolila, piridoimidazolila, piridotiazolila, piridotiofenila, piridila, pirimidinila, pirrolidinila, pirrolinila, 2H-pirrolila, pirrolila, tetraidrofuranila, tetraidroisoquinolinila, tetrai- droquinolinila, tetraidropirídinila, 6H-1,2,5-tiadiazinila, 1,2,3-tiadiazolila, 1,2,4- tiadiazolila, 1,2,5-tiadiazolila, 1,3,4-tiadiazolila, tiantrenila, tiazolidinila, tiazoli- nila, tiazolila, tienila, tienoimidazolila, tienooxazolila, tienopirrolila, tienopiridi- nila, tienotiazolila, tienotiofenila, tiomorfolinila, triazinila, 1,2,3-triazolila, 1,2,4- triazolila, 1,2,5-triazolila, 1,3,4-triazolila e xantenila e na qual Het é não-
substituído ou adicionalmente mono-, di- ou trissubstituído por R15,
2) -0-(C-|-C6)-alquila, onde alquila é não-substituída ou mono-,
di- ou trissubstituída de modo independente um do outro por -(C6-Ci4)-arila, -(C3-C6)-cicloalquila, Het, halogênio, -NH2, -OH ou metóxi, onde Het e arila
são conforme definidos acima,
3) -(Co-C4)-alquileno-C(0)-R11, onde R11 é 3) 1) um átomo de hidrogênio, 3) 2) -(C-|-Cg)-alquila,
3) 3) -(Co-C4)-alquileno-(Cg-C-|4)-arila, onde arila é conforme definida acima,
3) 4) -(Co-C4)-alquileno-Het, onde Het é conforme definido aci-
ma, ou
3 )5) -(Co-C4)-alquileno-(C3-Cg)-cicloalquila,
4) -(Co-C4)-alquileno-C(0)-0-R11, onde R11 é conforme defini- do acima,
5) -(Co-C4)-alquileno-N(R12)-R13, onde R12 e R13 são idênti-
cos ou diferentes e de modo independente um do outro são
5) 1) um átomo de hidrogênio, 5) 2) -(C<|-Cg)-alquila,
5) 3) -(C<|-C3)-fluoroalquila,
5) 4) -(Co-C4)-alquileno-(Cg-C-i4)-arila, onde arila é conforme
definida acima,
5) 5) -(Co-C4)-alquileno-Het, onde Het é conforme definido aci- ma, ou
5) 6) -(Co-C4)-alquileno-(C3-Cg)-cicloalquila, 6) -(C0-C4)-alquileno-C(O)-N(R12)-R13, onde R12 e R13 são
idênticos ou diferentes e de modo independente um do outro são conforme
definidos acima,
7) -(Co-C4)-alquileno-N(R12)-C(0)-R13, onde R12 e R13 são
idênticos ou diferentes e de modo independente um do outro são conforme
definidos acima,
8) -(Ci-C3)-fluoroalquila,
9) -0-(C-|-C3)-fluoroalquila,
10)-SO2-CH3,
11) SO2-CF3, 12)-NO2,
13)-CN,
14) -OH, 15) =0,
16) um átomo de hidrogênio ou
17) halogênio,
R10 e R15 são idênticos ou diferentes e de modo independente um do outro são:
1) um átomo de hidrogênio,
2)-(C<|-C4)-alquila,
3)-0-(C<|-C4)-alquila,
4) -(C-|-C3)-fluoroalquila,
5) -0-(C-| -C3)-fluoroalquila,
6) -(Co-C4)-alquileno-N(R16) (R17), no qual R16 e R17 de modo independente um do outro são um átomo de hidrogênio ou -(C<|-C6)-alquila,
7) -(Co-C4)-alquileno-(C6-C-|4)-arila, onde arila é conforme defi- nida acima,
8) -(Co-C4)-alquileno-(C3-C6)-cicloalquila,
9) -(Co-C4)-alquileno-Het, onde Het é conforme definido acima,
10)-OH1
11)=0, 12)-NO2,
13)-CN,
14) halogênio,
15) -SC>2-(Ci-C4)-alquila ou
16) -SC>2-(Ci-C3)-fluoroalquila,
R5, R6, R7, R8 e R9 são idênticos ou diferentes e de modo in- dependente um do outro são
1) um átomo de hidrogênio,
2) -(Co-C4)-alquileno-(C6-Ci4)-arila, onde arila é não-substi-
tuída ou mono-, di- ou trissubstituída de modo independente um do outro por -(C*|-C4)-alquila,
-(Cg-C-|4)-arila, Het, -(C3-C6)-cicloalquila, halogênio, -NH2, -OH
ou metóxi, onde arila e Het são conforme definidos acima,
3) -(Co-C4)-alquileno-(C3-C6)-cicloalquila, 4) -(Co-C4)-alquileno-Het, onde Het é não-substituído ou mono-, di- ou trissubstituído de modo independente um do outro por -(C1-C4)- alquila, -(Ce-Ci4)-arila, Het1 -(C3-Ce)-CiCloaIquiIa, -C(O)-O-RI 6, -C(O)-
N(R16)(R17), no qual R16 e R17 são conforme definidos acima, halogênio, -NH2, -OH ou metóxi, onde arila e Het são conforme definidos acima,
5) -SF5,
6) -(Ci-C6)-alquila, onde alquila é não-substituída ou mono-, di- ou trissubstituída de modo independente um do outro por halogênio, -NH2, -OH ou metóxi,
7) -0-(Ci-C8)-alquila, onde alquila é não-substituída ou mono-,
di- ou trissubstituída de modo independente um do outro por -(C6-Ci4)-arila, -(C3-Cg)-cicloalquila, Het, halogênio, -NH2, -OH ou metóxi, onde arila e Het
são conforme definidos acima,
8) -(Co-C4)-alquileno-C(0)-R11, onde R11 é conforme definido
acima,
9) -(Co-C4)-alquileno-C(0)-0-R11, onde R11 é conforme defini- do acima,
10) -(Co-C4)-alquileno-N(R12)-R13, onde R12 e R13 são idênti- cos ou diferentes e de modo independente um do outro são conforme defini-
dos acima,
11) -(C0-C4)-alquileno-C(O)-N(R12)-R13, onde R12 e R13 são idênticos ou diferentes e de modo independente um do outro são conforme definidos acima,
12) -(C0-C4)-alquileno-N(R12)-C(O)-R13, onde R12 e R13 são
idênticos ou diferentes e de modo independente um do outro são conforme definidos acima,
13) -(C-|-C3)-fluoroalquila,
14) -0-(C<|-C3)-fluoroalquila,
15) -SO2-CH3, 16)-SO2-CF3,
17)-NO2,
18)-CN, 19)-OH ou
20) halogênio, ou
R5 e R6, R6 e R7, R7 e R8 ou R8 e R9, junto com os átomos do anel ao qual estão ligados, formam um heterociclo de quatro a oito membros o qual, junto com o anel fenila ao qual o heterociclo é fundido, forma um sis- tema bicíclico selecionado entre o grupo consistindo em benzimidazol, ben- zisotiazol, benzisoxazol, benzo[1,3]dioxol, benzofurano, benzotiazol, benzi- soxazol, benzotiofurano, benzotiofeno, benzo[1,3]oxatiol, benzoxazol, benzo- tiazol, benzotriazol, quinazolina, quinazolona, quinolina, 4H-quinolizina, qui- noxalina, cromano, cromeno, cinolina, 2,3-diidrobenzo[1,4]dioxina, 2,3-diidro- benzofuranila, 1,3-diidro-isobenzofurano, 3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina, 2,3-diidrobenzooxazol, 2,3-diidrobenzotiazol, 1,3-diidrobenzo[c]tiofeno, 2,3- diidro-benzo[b]tiofeno, indazol, indol, indolina, isobenzofurano, isoquinolina, isocromano, isoindazol, isoindol, isoindolina, 7-oxabiciclo[4.2.0]octa-1,3,5- trieno, ftalazina, 2,3,4,5-tetraidro-1H-benzo[b]azepina, 6,7,8,9-tetraidro-5- oxa-9-azabenzociclohepteno, 3,4,5,6-tetraidro-2H-benzo[b][1,4]oxazozina, tetraidroquinolina, 1,2,3,4-tetraidroquinoxalina ou tetraidroisoquinolina, onde
a porção heterocíclica é não-substituída ou mono-, di- ou trissubstituída de modo independente uma da outra por -(C<|-C4)-alquila, -(Cg-C-^-arila, -(C3-
C6)-cicloalquila, halogênio, -NH2, -OH ou metóxi.
3) A invenção adicionalmente refere-se a um composto da fór- mula I e/ou todas as formas estereoisoméricas ou tautoméricas do composto da fórmula I e/ou misturas destas formas em qualquer proporção, e/ou um sal fisiologicamente tolerável do composto da fórmula I, onde R1, R2, R3 e R4 são idênticos ou diferentes e de modo indepen-
dente um do outro são
1) um átomo de hidrogênio,
2)-(Ci-C4)-alquila,
3)-0-(Ci-C4)-alquila,
4) -(Co-C4)-alquileno-C(0)-N(R12)-R13, onde R12 e R13 são
idênticos ou diferentes e de modo independente um do outro são um átomo de hidrogênio ou -(Ci-C4)-alquila, 5) -(Ci-C3)-fluoroalquila,
6) -(Co-C4)-alquileno-C(0)-0-(C-|-C4)-alquila ou
7) =O1
8) halogênio,
R10 é 1) um átomo de hidrogênio,
2) -(C<|-C4)-alquila,
3) -(Co-C4)-alquileno-(C3-C6)-cicloalquila ou
4) -(Co-C4)-alquilenofenila,
R5, R6, R7, R8 e R9 são idênticos ou diferentes e de modo in-
dependente um do outro são
1) um átomo de hidrogênio,
2) -(C<|-C3)-fluoroalquila,
3) halogênio,
4) -0-(C-|-C4)-alquila,
5)-OH,
6) -(C-|-C4)-alquila,
7) -SF5,
8) -(Co-C4)-alquileno-NH-C(0)-(Ci -C3)-fluoroalquila,
9) -(Co-C4)-alquileno-N(R12)-R13, onde R12 e R13 são idênti-
cos ou diferentes e de modo independente um do outro são um átomo de hidrogênio ou -(Ci-C4)-alquila, ou
10) -(Co-C4)-alquileno-Het, onde Het é selecionado entre o gru- po consistindo em morfolinila ou pirrolidinila e é não-substituída ou mono- ou dissubstituída de modo independente um do outro por -(C-|-C4)-alquila, =O
ou -NH2, ou
R5 e R6, R6 e R7, R7 e R8 ou R8 e R9, junto com os átomos do anel ao qual estão ligados, formam um heterociclo de quatro a oito membros o qual, junto com o anel fenila ao qual o heterociclo é fundido, forma um sis- tema bicíclico selecionado entre o grupo consistindo em 2,3-diidro-benzo
[1,4]dioxina, benzo[1,3]dioxol, 3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina, 2,3,4,5-tetra- idro-1H-benzo[b]azepina, tetraidroquinolina, tetraidroisoquinolina, 1,2,3,4- tetraidroquinoxalina ou 6,7,8,9-tetraidro-5-oxa-9-azabenzociclohepteno, onde a porção heterocíclica é não-substituída ou mono- ou dissubstituída por -(C<|-C4)-alquila ou halogênio.
A invenção adicionalmente refere-se a compostos da fórmula I entre o grupo consistindo em 1 -(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)-2-(3-iminoimidazo[1,5-a]piridin-
2-il)etanona como o sal de ácido trifluoroacético,
2-(3-iminoimidazo[1,5-a]piridin-2-il)-1 -(3- pentafluorossulfanilfenil)etanona como o sal de ácido trifluoroacético,
2-(1 -ciclopropil-3-iminoimidazo[1,5-a]piridin-2-il)-1 -(3,5-di-terc- butil-4-hidroxifenil)etanona como o sal de ácido trifluoroacético,
1 -(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)-2-(3-imino-1 -fenilimidazo[1,5- a]piridin-2-il)etanona como o sal de ácido trifluoroacético,
1-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)-2-(3-imino-8-metilimidazo[1,5- a]piridin-2-il)etanona como o sal de ácido trifluoroacético, 1 -(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)-2-(3-imino-8-metilimidazo[1,5-
a]piridin-2-il)etanona como o sal de bromidrato,
1-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)-2-(3-imino-7- trifluorometilimidazo[1,5-a]piridin-2-il)etanona como o sal de ácido trifluoroa- cético,
1 -(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)-2-(3-imino-7-
trifluorometilimidazo[1,5-a]piridin-2-il)etanona como o sal de bromidrato,
2-[2-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)-2-oxoetil]-3-imino-2,3- diidroimidazo[1,5-a]piridina-6-carboxilato de metila como o sal de ácido triflu- oroacético,
2-[2-(3-terc-butil-4-metóxi-5-morfolin-4-ilfenil)-2-oxoetil]-3-imino-
2,3-diidroimidazo[1,5-a]piridina-6-carboxilato de metila como o sal de ácido trifluoroacético,
1-(3-terc-butil-4-metóxi-5-morfolin-4-ilfenil)-2-(3- iminoimidazo[1,5-a]piridin-2-il)etanona como o sal de ácido trifluoroacético, 1 -(3-terc-butil-4-metóxi-5-morfolin-4-ilfenil)-2-(3-imino-8-
metilimidazo[1,5-a]piridin-2-il)etanona como o sal de ácido trifluoroacético, 1-(3-dimetilamino-5-pentafluorossulfanilfenil)-2-(3- iminoimidazo[1,5-a]piridin-2-il)etanona como o sal de ácido trifluoroacético,
metilamida de ácido 2-[2-(8-terc-butil-4-metil-3,4-diidro-2H- benzo[1,4]oxazin-6-il)-2-oxoetil]-7-etóxi-3-imino-2,3-diidroimidazo[1,5- a]piridina-6-carboxílico como o sal de ácido trifluoroacético, metilamida de ácido 2-[2-(3-terc-butil-4-metóxi-5-morfolin-4-
ilfenil)-2-oxoetil]-7-cloro-3-imino-2,3-diidroimidazo[1,5-a]piridina-6-carboxílico como o sal de ácido trifluoroacético, 2,2,2-trifIúor-N-{3-[2-(3- iminoimidazo[1,5-a]piridin-2-il)acetil]-5- pentafluorossulfanilfenil}acetamida como o sal de ácido trifluoroacético, 1 -(3-bromo-4-metóxi-5-trifluorometilfenil)-2-(3-iminoimidazo[1,5-
a]piridin-2-il)- etanona como o sal de ácido trifluoroacético,
2-(3-iminoimidazo[1,5-a]piridin-2-il)-1-(4-metóxi-3-morfolin-4-il-5- trifluorometilfenil)etanona como o sal de ácido trifluoroacético,
6-etóxi-3-imino-2-[2-(3-metilamino-5-pentafluorossulfanilfenil)-2- oxoetil]-2,3-diidro-1H-imidazo[1,5-a]piridin-5-ona como o sal de ácido trifluo- roacético,
2-[2-(3-terc-butil-4-metóxi-5-morfolin-4-ilfenil)-2-oxoetil]-6-etóxi-3- imino-2,3-diidro-1H-imidazo[1,5-a]piridin-5-ona como o sal de ácido trifluoro- acético,
metilamida de ácido 2-[2-(3-terc-butil-4-metóxi-5-morfolin-4-
ilfenil)-2-oxoetil]-7-etóxi-3-imino-2,3-diidroimidazo[1,5-a]piridina-6-carboxílico como o sal de ácido trifluoroacético ou
etil 2-[2-(3-terc-butil-4-metóxi-5-morfolin-4-ilfenil)-2-oxoetil]-3- imino-5-metóxi-2,3-diidroimidazo[1,5-a]piridina-7-carboxilato como o sal de ácido trifluoroacético.
O termo "(Ci-C4)-alquila" ou "(C-|-C6)-alquila" é entendido como
significando radicais hidrocarboneto cuja cadeia de carbono é de cadeia reta ou ramificada e contém 1 a 4 átomos de carbono ou 1 a 6 átomos de carbo- no, por exemplo, metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila, isopentila, neopentila, 1-etilpropila, hexila, 2,3-
dimetilbutila ou neohexila.
O termo "-(Co-C4)-alquileno" é entendido como significando ra- dicais hidrocarboneto cuja cadeia de carbono é de cadeia reta ou ramificada
e contém 1 a 4 átomos de carbono, por exemplo, metileno, etileno, 1-metil-
metileno, propileno, 1-metiletileno, butileno, 1-propilmetileno, 1-etil-1-metil-
metileno, 1,2-dimetiletileno, 1,1-dimetilmetileno, 1-etiletileno, 1-metilpropile- no, 2-metilpropileno. "-Co-alquileno" é uma ligação covalente.
O termo "-0-(C«|-C8)-alquila" é entendido como significando ra- dicais alcóxi cuja cadeia de carbono é de cadeia reta ou ramificada e contém 1 a 8 átomos de carbono, por exemplo, metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, isobutóxi ou terc-butóxi. O termo "(C3-C6)-cicloalquila" é entendido como significando
radicais tais como compostos os quais são derivados de monociclos de 3 a 6
membros tais como ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano ou ciclohexano.
O termo "-(C6-C<i4)-arila" é entendido como significando radicais carbono aromáticos tendo 6 a 14 átomos de carbono no anel. Radicais -(Ce- Ci4)-arila são, por exemplo, fenila, naftila, por exemplo, 1-naftila, 2-naftila, antrila ou fluorenila. Radicais naftila e em particular radicais fenila são radi- cais arila preferenciais.
O termo "Het" é entendido como significando sistemas de anel tendo 4 a 15 átomos de carbono, os quais estão presentes em um, dois ou três sistemas de anel ligados um ao outro e os quais cada, dependendo do tamanho do anel, contêm um, dois, três ou quatro heteroátomos idênticos ou diferentes entre o grupo consistindo em oxigênio, nitrogênio ou enxofre. E- xemplos destes sistemas de anel são os radicais acridinila, azepinila, azeti- dinila, aziridinila, benzimidazolila, benzofuranila, benzotiofuranila, benzotio- fenila, benzoxazolila, benzotiazolila, benzotriazolila, benzisoxazolila, benziso- tiazolila, carbazolila, 4aH-carbazolila, carbolinila, quinazolinila, quinolinila, 4H-quinolizinila, quinoxalinila, quinuclidinila, cromanila, cromenila, cinolinila, decaidroquinolinila, dibenzofuranila, dibenzotiofenila, diidrofuran[2,3- bjtetraidrofuranila, diidrofuranila, dioxolila, dioxanila, 2H,6H-1,5,2-ditiazinila, furanila, furazanila, imidazolidinila, imidazolinila, imidazolila, 1H-indazolila, indolinila, indolizinila, indolila, 3H-indolila, isobenzofuranila, isoquinolinila, isocromanila, isoindazolila, isoindolinila, isoindolila, isotiazolidinila, 2- isotiazolinila, isotiazolila, isoxazolila, isoxazolidinila, 2-isoxazolinila, morfolini- la, naftiridinila, octaidroisoquinolinila, 1,2,3-oxadiazolila, 1,2,4-oxadiazolila, 1,2,5-oxadiazolila, 1,3,4-oxadiazolila, oxazolidinila, oxazolila, oxotiolanila, fenantridinila, fenantrolinila, fenazinila, fenotiazinila, fenoxatiinila, fenoxazini- Ia, ftalazinila, piperazinila, piperidinila, pteridinila, purinila, piranila, pirazinila, piroazolidinila, pirazolinila, pirazolila, piridazinila, piridooxazolila, piridoimida- zolila, piridotiazolila, piridotiofenila, piridila, pirimidinila, pirrolidinila, pirrolinila, 2H-pirrolila, pirrolila, tetraidrofuranila, tetraidroisoquinolinila, tetraidroquinoli- nila, tetraidropiridinila, 6H-1,2,5-tiadiaziniia, 1,2,3-tiadiazolila, 1,2,4- tiadiazolila, 1,2,5-tiadiazolila, 1,3,4-tiadiazolila, tiantrenila, tiazolidinila, tiazoli- nila, tiazolila, tienila, tienoimidazolila, tienooxazolila, tienopirrolila, tienopiridi- nila, tienotiazolila, tienotiofenila, tiomorfolinila, triazinila, 1,2,3-triazolila, 1,2,4- triazolila, 1,2,5-triazolila, 1,3,4-triazolila ou xantenila.
R5 e R6, R6 e R7, R7 e R8 ou R8 e R9, junto com os átomos do anel ao qual estão ligados, formam um heterociclo de quatro a oito membros o qual, junto com o anel fenila ao qual o heterociclo é fundido, forma alguns compostos de sistema bicíclico são entendidos os quais consistem em dois sistemas de anel ligados um ao outro, no qual um anel é um radical fenila e o outro anel forma um sistema de anel parcialmente saturado ou aromático o qual, dependendo do tamanho do anel, contém um, dois ou três heteroáto- mos idênticos ou diferentes entre o grupo consistindo em oxigênio, nitrogê- nio ou enxofre. Exemplos destes sistemas de anel são radicais tais como benzimidazol, benzisotiazol, benzisoxazol, benzo[1,3]dioxol, benzofuranila, benzotiazol, benzisoxazol, benzotiofurano, benzotiofeno, benzo[1,3]oxatiol, benzoxazol, benzotiazol, benzotriazol, quinazolina, quinazolona, quinolina, 4H-quinolizina, quinoxalina, cromano, cromeno, cinolina, 2,3-diidrobenzo[1,4] dioxina, 2,3-diidrobenzofuranila, 1,3-diidroisobenzofurano, 3,4-diidro-2H- benzo[1,4]oxazina, 2,3-diidrobenzooxazol, 2,3-diidrobenzotiazol, 1,3-diidro- benzo[c]tiofeno, 2,3-diidrobenzo[b]tiofeno, indazol, indol, indolina, isobenzo- furano, isoquinolina, isocromano, isoindazol, isoindol, isoindolina, 7-oxabi- ciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trieno, ftalazina, 2,3,4,5-tetraidro-1 H-benzo[b]azepina, 6,7,8,9-tetraidro-5-oxa-9-azabenzociclohepteno, 3,4,5,6-tetraidro-2H-benzo [b][1,4]oxazozina, tetraidroquinolina, 1,2,3,4-tetraidroquinoxalina ou tetrai- droisoquinolina.
O termo "-(C<|-C3)-fluoroalquila" é entendido como significando
um radical alquila parcialmente ou completamente fluorado, o qual é deriva- do, por exemplo, dos seguintes radicais
-CF3, -CHF2, -CH2F1 -CHF-CF3, -CHF-CHF2, -CHF-CH2F, -CH2-CF3, -CH2-CHF2, -CH2-CH2F, -CF2-CF3, -CF2-CHF2, -CF2-CH2F, -CH2-CHF-CF3, -CH2-CHF-CHF2, -CH2-CHF-CH2F, -CH2-CH2-CF3, -CH2- CH2-CHF2, -CH2-CH2-CH2F, -CH2-CF2-CF3, -CH2-CF2-CHF2, -CH2-CF2- CH2F, -CHF-CHF-CF3, -CHF-CHF-CHF2, -CHF-CHF-CH2F, -CHF-CH2- CF3, -CHF-CH2-CHF2, -CHF-CH2-CH2F, -CHF-CF2-CF3, -CHF-CF2-CHF2, -CHF-CF2-CH2F, -CF2-CHF-CF3, -CF2-CHF-CHF2, -CF2-CHF-CH2F, -CF2-CH2-CF3, -CF2-CH2-CHF2, -CF2-CH2-CH2F, -CF2-CF2-CF3, -CF2- CF2-CHF2 ou -CF2-CF2-CH2F.
O termo "halogênio" é entendido como significando flúor, cloro, bromo ou iodo; flúor, cloro ou bromo é preferencial, em particular flúor ou cloro.
O termo "=O" é entendido como significando radicais tais como carbonil (-C(O)-) ou nitroso (-N=O).
Grupos funcionais dos intermediários usados, por exemplo, gru- pos amino ou carboxila no composto da fórmula I, podem ser mascarados aqui por grupos protetores adequados. Grupos protetores adequados para funções amino são, por exemplo, o grupo t-butóxi-carbonila, a benziloxicar- bonila ou a ftalolila e o grupo protetor tritila ou tosila. Grupos protetores ade- quados para a função carboxila são, por exemplo, ésteres alquílicos, arílicos ou arilalquílicos. Grupos protetores podem ser introduzidos e removidos por técnicas as quais são de conhecimento geral ou descritas aqui (vide Greene, T.W., Wuts, P.G.M., Protective Groups in Organic Synthesis (1999), 3rd Ed., Wiley-lnterscience). O termo grupo protetor também pode incluir grupos pro- tetores ligados a polímero apropriados.
Os compostos de acordo com a invenção podem ser preparados por processos de conhecimento geral ou por processos os quais são descri- tos aqui.
Também são incluídas formas tautoméricas possíveis das estru- turas indicadas, tais como, por exemplo, da fórmula lll/lllt ou l/lt (quando R1 na fórmula I é, por exemplo, OH):
R1 I NH Λ N-A JWnh Y R4 Λ R10 Illt
RJ
Re' RS
I It
A invenção adicionalmente refere-se a um processo para a pre- paração do composto da fórmula I e/ou uma forma estereoisomérica do composto da fórmula I e/ou um sal fisiologicamente tolerável do composto da fórmula I, o qual compreende
a) reagir um composto da fórmula Il
R5 R6
R7
(N)
R9 R8
onde os radicais R5, R6, R7, R8 e R9 são conforme definidos na fórmula I e Y é cloreto, brometo, mesilato ou tosilato, com um composto da fórmula Ill
R1 R2.
^ (III)
na presença de uma base e de um solvente para dar um composto da fór- mula I, ou b) reagir um composto da fórmula Vll R1
R2 R3
R6
(VII)
em que os radicais R1 a R10 são conforme definidos na fórmula I, com um composto Z-CN1 onde Z é tosilato ou brometo, na presença de uma base para dar um composto da fórmula I, ou c) quer isolar o composto da fórmula I preparado de acordo com
o processo a) ou b) em forma livre ou liberar este de sais fisiologicamente intoleráveis ou, no caso da presença de grupos acidíferos ou básicos, con- verter este para sais fisiologicamente toleráveis, ou
d) separar um composto da fórmula I preparado de acordo com o processo a) ou b), ou um precursor adequado da fórmula I, o qual por con- ta de sua estrutura química ocorre em formas enantioméricas ou diastereo- méricas, por formação de sal com ácidos ou bases enantiomericamente pu- ros, cromatografia sobre fases estacionárias quirais ou derivação por meio de compostos enantiomericamente puros quirais tais como aminoácidos, separação dos diastereômeros obtidos deste modo, e clivagem dos grupos auxiliares quirais para os enantiômeros ou diastereômeros puros.
A invenção adicionalmente refere-se a um processo para a pre- paração do composto da fórmula I de acordo com o esquema 1. Esquema 1:
Base
R7 ---------—-
R4
Ki
As matérias-primas Il e III, onde Ill está opcionalmente presente
sob a forma de um sal, são reagidas aqui em temperatura ambiente ou em uma temperatura ligeiramente elevada de 40°C a 60°C, vantajosamente na presença de uma base, preferencialmente base de Hunig1 em um solvente, preferencialmente dimetilformamida (DMF), para dar o composto da fórmula I. Os radicais R1 a R10 são conforme definidos na fórmula I, Y corresponde a um bom grupo de saída tal como cloreto, brometo, mesilato ou tosilato, preferencialmente brometo ou mesilato.
Compostos da fórmula Il estão disponíveis comercialmente ou podem ser obtidos de acordo com processos conhecidos da literatura. O a- cesso a derivados de pentafluorossulfanila da fórmula Il é descrito abaixo.
Compostos da fórmula Ill podem ser preparados de acordo com
o esquema 2 (vide também a publicação de patente alemã N0 DE 2211796). Esquema 2:
Base
Z-CN
R4 R1° ^4 RIO
IV
Aqui, compostos da fórmula IV - opcionalmente sob a forma de seus sais (HA) - são ciclizados, preferencialmente na presença de uma ba- se, com uma fonte de cianeto V para dar as imidazopiridinas desejadas. Áci- dos HA adequados são preferencialmente HBr, HCI, ácido trifluoroacético (TFA) e ácido sulfúrico. Z é um bom grupo de saída, preferencialmente tosi- lato ou brometo.
Compostos do tipo de fórmula IV estão disponíveis comercial- mente ou podem ser obtidos de acordo com o esquema 3a. Esquema 3a:
R1
Γ I v + "N" l-BaS.e-andonal XjL-NHi
^^^V/Y 2. Desmascara- R3^ y^ y *
T T mento de NH2, R4 rio
R4 810 opcional
Vl IV
Aqui, piridinas do tipo Vl são convertidas na presença de um nu- cleófilo de nitrogênio "N", e opcionalmente de uma reação subsequente para o desmascaramento do grupo -NH2, para as piridilmetilaminas IV. Nucleófi- Ios de nitrogênio adequados aqui são amônia, a qual leva diretamente, sem desmascaramento adicional, para os compostos do tipo IV, azidas, tais como azida de sódio, a qual tem de ser em seguida reduzida para o estabeleci- mento da função amino, para o qual trifeniIfosfina (Bioorg. Med. Chem. Lett. 2925, 2002) ou catalisadores de metais nobres tais como paládio ou platina na presença de hidrogênio são adequados (J. Med. Chem. 5005, 2002), fta- limida, a qual em seguida deve ser tratada com hidrazina para o desmasca- ramento da função amino (J. Med. Chem. 1315, 2004), ou urotropina, a qual deve ser tratada com ácido, preferencialmente ácido clorídrico, para o des- mascaramento da função amino (Synthesis 2145, 2003). Os radicais R1 a R4, R10 e Y são conforme definidos acima, onde Y aqui também pode ser - OH, o qual é ativado in situ para um bom grupo de saída, o qual é então em seguida substituído por um dos nucleófilos de nitrogênio mencionados acima (Chem. Pharm. Buli. 1493, 1989; Bioorg. Med. Chem. Lett. 2463, 2004).
Acesso adicional a aminas do tipo IV é mostrado no esquema 3b.
Esquema 3b:
JC
r2xY^N RlO-Met (opcional) Jjf
JL Jí 0 - R1AAzmh,
Redução R3 | J
I R4 R10
R3
R4
Via IV
Iniciando a partir de 2-cianopiridinas do tipo Via, a função nitrila
é reduzida usando redutores tais como hidrogênio na presença de catalisa- dores de metais tais como paládio ou níquel Raney para dar as aminas do tipo IV. Se a função nitrila for reagida antes de redução com reagentes orga- nometálicos tais como compostos de Grignard ou de organolítio, o substituin- te R10 podem ser introduzido deste modo. As iminas obtidas intermediaria- mente deste modo podem ser reduzidas para as aminas IV por sódio bori- dreto, triacetoxiboridreto de sódio ou cianoboridreto de sódio. Os radicais R1 a R4 e R10 são conforme definidos acima. Met é -Li ou -
MgBr.
Alternativamente, podem ser preparados compostos da fórmula (I) conforme mostrado no esquema 4. Esquema 4:
+ Z-CN
Base
R9 RS
Vll
Aqui, compostos da fórmula Vll - opcionalmente sob a forma de seus sais (HA) - são ciclizados em um solvente tal como água, metanol, e- tanol, ácido acético, acetonitrila, tolueno ou misturas adequadas destes sol- ventes, preferencialmente tolueno, na presença de uma base, preferencial- mente base de Hunig, usando uma fonte de cianeto V, preferencialmente brometo de cianogênio, para dar as imidazopiridinas desejadas.
Compostos da fórmula Vll são obtidos de acordo com o esque- ma 5, reagindo aminas da fórmula Ill com derivados de acetofenona do tipo de fórmula II. Isto é preferencialmente realizado em solventes tais como DMF, tetraidrofurano (THF) ou acetonitrila, preferencialmente em THF. Ba- ses adequadas são base de Hunig, hexametildissilazano de lítio ou carbona- to de potássio, preferencialmente hexametildissilazano de lítio. Os radicais aqui são conforme definidos acima. Esquema 5:
Base
RS >r R7 R6
Vll
Alternativamente, compostos da fórmula Vll podem ser obtidos
de acordo com o esquema 6, reagindo aminas da fórmula IX com derivados 10
de piridila do tipo de fórmula VIII. A reação é realizada em solventes tais co- mo DMF, THF1 acetonitrila ou etanol, preferencialmente THF. Bases ade- quadas são base de Hunig, hexametildissilazano de lítio ou carbonato de potássio, preferencialmente hexametildissilazano de lítio. Os radicais aqui são conforme definidos acima. Esquema 6:
<HA)
r1
R2yk + H
„y
R4 R10
VII!
tx
R6
VII
Se um dos radicais R5, R6, R7, R8 ou R9 for um pentafluoros- sulfanil (-SF5), estes compostos do tipo de fórmula Ila (Y=Br) podem ser
preparados conforme descrito no esquema 7. Esquema 7:
15
H Jb γ=\ 2. Acido
Reagente de bromação
1. Reagente de bromação
Xia
R5. R6, RT1 R3 ou" R9 = -SFs
rs
r6
er^yH-
Ql V.......^
R9 r8
ISa
Rr
Aqui, os derivados de acetofenona da fórmula Xa ou podem ser bromados diretamente, por exemplo, com Br2, N-bromossuccinimida (NBS)
ou tribrometo de feniltrimetila, preferencialmente em ácido acético glacial, metanol ou misturas de metanol / THF1 para dar compostos da fórmula Ila ou ainda os cetais correspondentes do composto da fórmula Xla dos derivados de acetofenona X são bromados usando, por exemplo, os reagentes de bromação acima, preferencialmente tribrometo de feniltrimetila. Subseqüen- temente, de modo a obter os compostos da fórmula lia, os cetais são cliva- dos na presença de ácido, por exemplo, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido trifluoroacético, preferencialmente ácido sulfúrico.
Os cetais da fórmula XI, Xla e Xl' podem ser obtidos iniciando a partir das cetonas da fórmula X por reações de cetalização de conhecimento das pessoas versadas na técnica.
Preferencialmente, a reação para dar os compostos da fórmula Xl é realizada em metanol com ortoformiato de metila na presença de ácido DL-10-canforsulfônico (esquema 8). Esquema 8:
WOH. H<
ou
HOWOH, Η" Wf Rg R8 " R9'
XI"
Os radicais R5 a R9 aqui são conforme definidos acima. O radi-
cal W corresponde a um grupo -(C1-C4)-alquila. O radical W' corresponde a etileno, propileno ou butileno ou, junto com o grupo -O-C-O-, forma um anel 1,3-dioxo de tamanho de anel 5, 6 ou 7. Cetais deste tipo são obtidos por reação com glicóis de alquileno tais como etileno glicol na presença de áci- dos tais como ácido sulfúrico ou ácido para-toluenossulfônico e/ou agentes desidratantes. No caso mais simples, a reação é realizada em tolueno na presença de quantidades catalíticas de ácido para-toluenossulfônico em um separador de água.
Compostos da fórmula Xa substituídos mais complexos com R5, R6, R7, R8 ou R9 igual à pentafluorossulfanila e com um R5, R6, R7, R8 ou R9 adicional desigual de hidrogênio podem ser obtidos iniciando a partir de derivados de pentafluorossulfanila disponíveis comercialmente. Derivados não disponíveis comercialmente podem ser obtidos em analogia a processos de preparação conhecidos (Tetrahedron 56 (2000) 3399; Organic Letters 4 (17) (2002) 3013; requerimento de patente internacional publicado N0 WO 2005/047240). Para a 1-(3-dimetilamino-5-pentafluorossulfanilfenil)etanona não descrita previamente, uma via de síntese é mostrada no esquema 9. Esquema 9:
XlVa
1. HNOj. HjSO,
2. Pd/C. H1
1 HCO, HCOjH
2. SOjiCl
3. HNMeOMe
BrMgCH3
N
N—
Usando reações de conhecimento das pessoas versadas na
técnica, iniciando a partir de ácido 3-(pentafluorossulfanil)benzóico XIVa dis- ponível comercialmente, este foi primeiro nitrado e em seguida reduzido para a amina usando paládio sobre carbono na presença de hidrogênio. O ácido 3-amino-5-pentafluorossulfanilbenzóico Xllla obtido foi em seguida dimetila- do sobre o nitrogênio da amina sob condições de Eschweiler-Clark1 e o ácido carboxílico foi convertido para o cloreto ácido usando cloreto de tionila e em seguida reagido com Ο,Ν-dimetilhidroxilamina. A 3-dimetilamino-N-metóxi-N- metil-5-pentafluorossulfanilbenzamida Xlla obtida deste modo foi convertida para os derivados de pentafluorossulfanila correspondentes da fórmula Xa usando brometo de metilmagnésio.
mas 1 ou 4, ou um precursor adequado da fórmula I o qual por conta de sua estrutura química ocorre em formas enantioméricas, pode ser separado nos enantiômeros puros por formação de sal usando ácidos ou bases enantio- mericamente puros, cromatografia sobre fases estacionárias quirais ou deri- vação por meio de compostos enantiomericamente puros quirais tais como aminoácidos, separação dos diastereômeros obtidos deste modo e remoção dos grupos auxiliares quirais (processo c), ou o composto da fórmula I pre- parado de acordo com os esquemas 1 ou 4 pode ser ou isolado em forma
Um composto da fórmula I preparado de acordo com os esque- livre ou, no caso da presença de grupos acidíferos ou básicos, convertido em sais fisiologicamente toleráveis (processo d).
Produtos acidíferos ou básicos do composto da fórmula I podem estar presentes sob a forma de seus sais ou em forma livre. São preferenci- ais sais farmacologicamente toleráveis, por exemplo, sais de metais de álcali ou de metais alcalino-terrosos ou cloridratos, sulfatos, hemissulfatos, metil- sulfonatos, p-toluenossulfonatos, todos os fosfatos possíveis, e sais dos a- minoácidos, bases naturais ou ácidos carboxílicos tais como lactatos, citra- tos, tartaratos, acetatos, adipatos, fumaratos, gluconatos, glutamatos, malea- tos ou pamoatos.
A preparação de sais fisiologicamente toleráveis a partir de compostos da fórmula I capazes de formação de sais, incluindo suas formas estereoisoméricas, de acordo com a etapa c) do processo é realizada em uma maneira conhecida per se. Se compostos da fórmula I contêm funciona- Iidade acidífera, sais estáveis de metais de álcali, de metais alcalino-terrosos ou de amônio opcionalmente substituído podem ser formados com reagen- tes básicos tais como hidróxidos, carbonatos, carbonatos de hidrogênio, al- coolatos e amônia ou bases orgânicas, por exemplo, trimetil- ou trietilamina, etanolamina, dietanolamina ou trietanolamina, trometamol ou ainda aminoá- cidos básicos, por exemplo, lisina, ornitina ou arginina. Grupos básicos dos compostos da fórmula I formam sais de adição ácidos com ácidos. São ade- quados tanto ácidos inorgânicos quanto orgânicos tais como ácido clorídrico, bromídrico, sulfúrico, hemissulfúrico, fosfórico, metanossulfônico, benzenos- sulfônico, p-toluenossulfônico, 4-bromobenzenossulfônico, ciclohexilamidos- sulfônico, trifluorometilsulfônico, 2-hidroxietanossulfônico, acético, oxálico, tartárico, succínico, glicerolfosfórico, láctico, málico, adípico, cítrico, fumári- co, maléico, glucônico, glucurônico, palmítico ou trifluoroacético.
Na etapa d) do processo, o composto da fórmula I, se ocorrer como uma mistura de diastereômeros ou enantiômeros ou for formado como suas misturas nas síntese escolhida, é separado nos estereoisômeros puros, quer por cromatografia sobre opcionalmente um material de veículo quiral, ou, se o composto racêmico da fórmula I for capaz de formação de sal, tam- bém pode ser realizada uma cristalização parcial dos sais diastereoméricos formados usando uma base ou um ácido oticamente ativo como um auxiliar. Fases estacionárias quirais adequadas para a separação cromatográfica de camada fina ou de coluna de enantiômeros são, por exemplo, veículos de sílica-gel modificada ("fases de Pirkle") e carboidratos de alto peso molecular tais como triacetilcelulose. Para fins analíticos, podem ser usadas deriva- ções apropriadas de conhecimento das pessoas versadas na técnica, além de métodos cromatográficos gasosos sobre fases estacionárias quirais. Para a separação de enantiômeros dos ácidos carboxílicos racêmicos, os sais diastereoméricos diferentemente solúveis são formados usando uma base oticamente ativa, geralmente obtenível comercialmente tal como (-)-nicotina, (+)- e (-)-feniletilamina, bases de quinina, L-Iisina ou L- e D-arginina, o com- ponente mais pobremente solúvel é isolado como um sólido, o diastereôme- ro mais facilmente solúvel é precipitado do licor mãe e os enantiômeros pu- ros são obtidos a partir dos sais diastereoméricos obtidos deste modo. Em principalmente o mesmo modo, os compostos racêmicos da fórmula I os quais contêm um grupo básico, tal como um grupo amino, podem ser con- vertidos para os enantiômeros puros usando ácidos oticamente ativos, tais como ácido (+)-canfor-10-sulfônico, ácido D- e L-tartárico, ácido D- e L- láctico e (+) e ácido (-)-mandélico. Compostos quirais os quais contêm fun- ções álcool ou amina também podem ser convertidos para os ésteres ou amidas correspondentes usando aminoácidos enantiomericamente puros apropriadamente ativados ou opcionalmente N-protegidos, ou de modo o- posto ácidos carboxílicos quirais podem ser convertidos para as amidas u- sando aminoácidos enantiomericamente puros carbóxi-protegidos ou conver- tidos para os ésteres quirais correspondentes usando ácidos hidroxicarboxí- Iicos enantiomericamente puros tais como ácido láctico. A quiralidade do aminoácido ou radical álcool introduzido em forma enantiomericamente pura pode ser então utilizada para a separação dos isômeros realizando uma se- paração dos diastereômeros agora presentes por cristalização ou cromato- grafia sobre fases estacionárias adequadas e em seguida removendo nova- mente a porção quiral trazida junto por meio de métodos adequados. Além disso, a possibilidade resulta no caso de alguns dos com- postos de acordo com a invenção de empregar produtos de partida diastere- omericamente ou enantiomericamente puros para a preparação das estrutu- ras de esqueleto. Outros processos ou processos simplificados também po- dem portanto ser empregados para a purificação dos produtos finais. Estes produtos de partida foram preparados em forma enantiomericamente ou di- astereomericamente pura antecipadamente de acordo com processos co- nhecidos da literatura. Isto pode significar em particular que na síntese das estruturas de esqueleto ou são usados processos enantiosseletivos, ou ain- da é realizada uma separação de enantiômeros (ou diastereômeros) em um estágio de síntese anterior e não somente no estágio dos produtos finais. Do mesmo modo, uma simplificação das separações pode ser obtida prosse- guindo em dois ou mais estágios.
A invenção também refere-se a medicamentos os quais compre- endem uma quantidade eficaz de no mínimo um composto da fórmula I e/ou de um sal fisiologicamente tolerável do composto da fórmula I e/ou uma for- ma opcionalmente estereoisomérica do composto da fórmula I, junto com um veículo, aditivo e/ou outros ingredientes ativos e excipientes farmaceutica- mente adequados e fisiologicamente toleráveis. Por conta das propriedades farmacológicas, os compostos de
acordo com a invenção são adequados, por exemplo, para a profilaxia, a prevenção secundária e a terapia de todas as doenças do tipo as quais são tratáveis por inibição do receptor 1 ativado por protease (PAR1). Portanto, os compostos de acordo com a invenção são adequados tanto para uso profilá- tico quanto terapêutico em seres humanos. Eles são adequados tanto para tratamento agudo quanto para terapia de longo termo. Os compostos da fórmula I podem ser empregados em pacientes que estejam sofrendo de distúrbios do bem-estar ou de doenças as quais são acompanhadas por tromboses, embolismos, hipercoagulabilidade ou alterações fibróticas. Estas incluem enfarte do miocárdio, angina pectoris e todas as
outras formas de síndrome coronária aguda, derrame, distúrbios vasculares periféricos, trombose venosa profunda, embolismo pulmonar, eventos embó- Iicos ou trombóticos causados por arritmias cardíacas, eventos cardiovascu- Iares tais como restenose depois de revascularização, angioplastia e inter- venções similares tais como implantações de stent e operações de bypass. Além disso, os compostos da fórmula I podem ser empregados em todas as intervenções as quais levam a contato do sangue com superfícies estranhas tais como em pacientes de diálise e pacientes tendo catéteres residentes. Compostos da fórmula I podem ser empregados de modo a reduzir o risco de trombose depois de intervenções cirúrgicas tais como em operações das articulações do joelho e do quadril. Compostos da fórmula I são adequados para o tratamento de
pacientes com coagulação intravascular disseminada, septicemia e outros eventos intravasculares os quais acompanham inflamação. Além disso, compostos da fórmula I são adequados para a profilaxia e o tratamento de pacientes com aterosclerose, diabetes e a síndrome metabólica e suas se- quelas. Distúrbios do sistema hemostático (por exemplo, depósitos de fibri- na) foram implicados em mecanismos os quais levam a crescimento tumoral e metástase tumoral, e em distúrbios articulares inflamatórios e degenerati- vos tais como artrite reumatóide e artrose. Compostos da fórmula I são ade- quados para o retardamento ou a prevenção de processos deste tipo. Indicações adicionais para o uso dos compostos da fórmula I
são alterações fibróticas do pulmão, tais como doença pulmonar obstrutiva crônica, síndrome da insuficiência respiratória do adulto (ARDS) e do olho tais como depósitos de fibrina depois de operações oculares. Compostos da fórmula I também são adequados para a prevenção e/ou o tratamento de formação de cicatrização.
Os medicamentos de acordo com a invenção podem ser admi- nistrados por administração oral, inalativa, retal ou transdérmica ou por inje- ção subcutânea, intraarticular, intraperitoneal ou intravenosa. É preferencial a administração oral. É possível o revestimento de stents com compostos da fórmula I e outras superfícies as quais entram em contato com sangue no corpo.
A invenção também refere-se a um processo para a produção de um medicamento, o qual compreende trazer no mínimo um composto da fórmula I para uma forma de administração adequada com um veículo far- maceuticamente adequado e fisiologicamente tolerável e opcionalmente in- gredientes ativos, aditivos ou excipientes adicionalmente adequados.
Formas de preparações sólidas ou galênicas adequadas são,
por exemplo, grânulos, pós, comprimidos revestidos, comprimidos, (mi- cro )cápsulas, supositórios, xaropes, sucos, suspensões, emulsões, gotas ou soluções injetáveis e preparações tendo liberação de ingrediente ativo pro- longada, em cuja preparação são usados excipientes habituais tais como veículos, desintegrantes, ligantes, agentes de revestimento, agentes de tu- mefação, deslizantes ou lubrificantes, aromatizantes, adoçantes, e solubili- zantes. Excipientes freqüentemente usados os quais podem ser menciona- dos são carbonato de magnésio, dióxido de titânio, lactose, manitol e outros açúcares, talco, proteína láctea, gelatina, amido, celulose e seus derivados, óleos animais e vegetais tais como óleo de fígado de peixe, óleo de girassol, óleo de amendoim ou óleo de gergelim, polietileno glicol e solventes tais co- mo, por exemplo, água estéril e álcoois mono- ou poliídricos tais como glice- rol.
Preferencialmente, as preparações farmacêuticas são produzi- das e administradas em unidades de doses, onde cada unidade contém co- mo um constituinte ativo uma certa dose do composto da fórmula I de acordo com a invenção. No caso de unidades de doses sólidas tais como comprimi- dos, cápsulas, comprimidos revestidos ou supositórios, esta dose pode ser de até cerca de 1000 mg, mas preferencialmente cerca de 50 a 300 mg, e no caso de soluções de injeção em forma de ampola até cerca de 300 mg, mas preferencialmente cerca de 10 a 100 mg.
Para o tratamento de um paciente adulto pesando aproximada- mente 70 kg, dependendo da eficácia do composto de acordo com fórmula I, são indicadas doses diárias de cerca de 2 mg a 1000 mg de ingrediente ati- vo, preferencialmente cerca de 50 mg a 500 mg. No entanto, sob algumas circunstâncias, também podem ser aplicadas doses diárias maiores ou me- nores. A administração da dose diária pode ocorrer tanto por administração única sob a forma de uma unidade de dose individual ou ainda uma série de unidades de doses menores e por múltipla administração de doses subdivi- didas em intervalos determinados.
Compostos da fórmula I podem ser administrados tanto como uma monoterapia e em combinação ou junto com todos os antitrombóticos (anticoagulantes e inibidores da agregação plaquetária), trombolíticos (ativa- dores do plasminogênio de qualquer tipo), outras substâncias pró-fibrinoli- ticamente ativas, agentes de redução da pressão sangüínea, reguladores do açúcar sangüíneo, agentes de redução de lipídeos e antiarrítmicos. Exemplos
Produtos finais foram geralmente caracterizados por um método cromatográfico - espectroscópico de massa (ligação LCUV/ESI-MS) e "1H- RMN. Os compostos são descritos por indicação do tempo de retenção as- sociado no fluxo iônico (LCMS-rt) e do sinal correspondente M+H+ no espec- tro de massa associado. Se não foi possível obter qualquer sinal de massa M+H+ sob as condições descritas, os dados de 1H-RMN foram indicados al- ternativamente. As abreviações usadas são ou explicadas ou correspondem às convenções usuais. Caso não determinado de modo diverso, separações cromatográficas foram realizadas sobre sílica-gel usando misturas de aceta- to de etila / heptano ou DCM / metanol como um eluente.
A evaporação dos solventes geralmente ocorreu sob pressão reduzido em 35°C a 45°C sobre um evaporador giratório e é descrita por "li- berado do solvente", "concentrado" ou "removido do solvente".
Caso não mencionado de modo diverso, as análises por LCUV/MS foram realizadas sob as seguintes condições:
Coluna: YMC Jshere ODS H80 20x2,1 mm, Waters GmbH, Helfmann- Park 10, 65760 Eschborn, Alemanha; 4 μιτι de material de acon- dicionamento,
Eluente: ACN:H20+0,05% de TFA (fluxo de 1 ml/min) Gradiente: 4:96 (0 min) 95:5 (2 min) 95:5 (2,4 min) -»4:96 (2,45 min) lonização: ESI+
Desviando disto, análises por LCUV/MS - marcadas no texto por "método Β" - foram realizadas sob as seguintes condições: Coluna: YMC J'sphere 33 χ 2; 4 μΜ de material de acondicionamento Eluente: ACN + 0,05% de TFA : H2O + 0,05% de TFA (fluxo de 1 ml/min) Gradiente: 5:95 (0 min) 95:5 (2,5 min) 95:5 (3,0 min) lonização: ESI+
HPLC do preparativo usando sílica-gel de fase reversa (RP) foi realizada usando os seguintes métodos:
Método A, método padrão se nenhum outro for mencionado no
texto
Coluna: Merck (Darmstadt, Alemanha) Purosphere® RP18 25x250 mm, pm
Solvente: ACN:H20+0,05%TFA (fluxo 25 ml/min) Gradiente: 10:90 (0 min) 90:10 (40 min) Método B
Coluna: Merck Purosphere® RP18 25x250 mm, 10 pm Solvente: ACN:H20+0,05% de TFA (fluxo 25 ml/min) Gradiente: 0:100 (0 min) 0:100 (5 min) 20:80 (20 min)
As reações ocorreram em equipamentos de reação de rotina tais como frascos de gargalo único ou múltiplo os quais, caso não descritos de
modo diverso, apropriado à necessidade, contêm 5 ml a 2000 ml e, depen- dendo da necessidade, foram equipados com um septo, rolha, condensador, stirrer ou outros artigos de equipamento. Caso não mencionado de modo diverso, todas as reações ocorreram sob argônio como um gás de proteção e foram agitadas usando stirrers magnéticos.
Abreviações usadas: abs. absoluto
ACN acetonitrila Boc butoxicarbonil
DCM diclorometano
DIPEA Ν,Ν-diisopropiletilamina (base de Hunig) DMF dimetilformamida
DMSO dimetil sulfóxido LCMS-Rt tempo de retenção do composto no fluxo iônico LCUV/MS cromatografia líquida -ultravioleta / espectroscopia de massa MeOH metanol RT temperatura ambiente (20°C a 25°C) TFA ácido trifluoroacético THF tetraidrofurano Exemolo 1
1-(3,5-Di-terc-butil-4-hidroxifenil)-2-(3-iminoimidazo[1,5-a]piridin- 2-il)etanona como o sal de ácido trifluoroacético
1a) bromidrato de 1-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)-2-[(piridin-2-
ilmetil)amino]etanona
2-(Aminometil)piridina (100 mg) foi inicialmente introduzida em THF absoluto (12 ml) e tratada com solução de hexametildissilazano de Iitio (1,01 ml, 1 M em THF) em temperatura ambiente com agitação e sob argô- nio. Depois de 30 min, 2-bromo-1-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)etanona (0,5 eq., 151 mg, dissolvida em 1,5 ml de THF absoluto) foi adicionada gota a gota. Para completamento da reação, a quantidade restante de brometo (151 mg) foi adicionada e depois de 2 horas o precipitado formado foi filtrado com sucção e secado. Os 98 mg do composto do título obtidos são contami- nados com pequenas quantidades de THF as quais, no entanto, não interfe- rem com a reação adicional. LCMS-Rt: 1,21 min [M+H+]: 355,1
1 b) 1 -(3,5-Di-terc-butil-4-hidroxifenil)-2-(3-iminoimidazo[1,5-a] piridin-2-il)etanona como o sal de ácido trifluoroacético Bromidrato de 1 -(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)-2-[(piridin-2- ilmetil)amino]etanona (95 mg) foi dissolvido em água. Depois da adição de solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio, a mistura foi extraída com acetato de etila (três vezes). As fases de acetato de etila combinadas foram secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas. Foram obtidos 67 mg da base livre.
Isto foi absorvido com tolueno (5 ml) e tratado com agitação com brometo de cianogênio (22 mg, dissolvido em 1,5 ml de tolueno). Depois de 1,5 h o solvente foi concentrado e o resíduo foi purificado por meio de HPLC do preparativo. As frações contendo produto foram combinadas, liberadas de acetonitrila e secadas por congelamento. Foram obtidos 40 mg do composto desejado.
LCMS-Rt: 1,30 min [M+H+]: 380,1
Alternativamente, 1-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)-2-(3-iminoimi- dazo[1,5-a]piridin-2-il)etanona pode ser preparada como o sal de ácido triflu- oroacético como se segue:
1c) lmidazo[1,5-a]piridin-3-ilamina como o sal de ácido trifluoroa-
cético
NH2
TFA
2-Aminometilpiridina (1 g) foi dissolvida em tolueno abs. (5 ml) e tratada com agitação com brometo de cianogênio (1 g), dissolvido em tolue- no abs. (5 ml). Depois de agitação em temperatura ambiente por 4 h, a mis- tura foi deixada em repouso durante o fim-de-semana. O solvente foi então decantado do precipitado resultante e o resíduo foi lavado com acetonitrila. Aproximadamente 300 mg de 1,7 g do precipitado foram em seguida purifi- cados por meio de HPLC do preparativo (método B). As frações contendo produto foram combinadas, liberadas de acetonitrila e secadas por congela- mento. Foram obtidos 74 mg do composto desejado.
LCMS-Rt: 0,34 min [M+H+]: 134,1
1d) 1-(3,5-Di-terc-butil-4-hidroxifenil)-2-(3-iminoimidazo[1,5-a] piridin-2-il)etanona como o sal de ácido trifluoroacético
Sal de ácido imidazo[1,5-a]piridin-3-ilaminatrifluoroacético (10 mg) foi dissolvido em temperatura ambiente e com agitação em DMF abs. (1,5 ml) e tratado com base de Hunig (7μΙ). 2-Bromo-1-(3,5-di-terc-butil-4- hidroxifenil)etanona (14 mg, dissolvida em 0,5 ml de DMF) foi em seguida adicionada gota a gota. Depois de agitação em temperatura ambiente por 4 h, a mistura foi deixada em repouso de um dia para o outro e foi em seguida tratada com solução salina comum saturada e extraída três vezes com ace- tato de etila. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas. Resíduos de DMF foram eliminados em um alto vácuo. O produto bruto obtido foi purificado por meio de HPLC do preparativo. As frações contendo produto foram combinadas, liberadas da acetonitrila e secadas por congelamento. Foram obtidos 9 mg do composto desejado.
LCMS-Rt: 1,33 min [M+H+]: 380,2
Exemplo 2
2-(3-lminoimidazo[1,5-a]piridin-2-il)-1 -(3-pentafluorossulfanilfenil) etanona como o sal de ácido trifluoroacético
NH rr^i
Jf Il I TFA
rNwN
-NNYv SF5.
\ , O
2a) 2-Bromo-1 -(3-pentafluorossulfanilfenil)etanona
o
3-Pentafluorossulfanilacetofenona (400 mg) foi inicialmente in-
troduzida em ácido acético glacial (10 ml) e bromo (91 μΙ, dissolvido em 1 ml de ácido acético glacial) foi lentamente adicionado gota a gota. Depois de agitação em temperatura ambiente por 4 horas, a mistura foi deixada em repouso de um dia para o outro e em seguida liberada do solvente. O resí- duo foi absorvido duas vezes com tolueno e trazido até a secagem. O produ- to bruto obtido foi purificado por meio de HPLC do preparativo. As frações contendo produto foram combinadas, liberadas da acetonitrila e secadas por congelamento. Foram obtidos 252 mg do composto desejado. LCMS-Rt: 1,69 min [M+H+]: 324,9
2b) 2-(3-lminoimidazo[1,5-a]piridin-2-il)-1 -(3-pentafluorossul- fanilfenil)-etanona como o sal de ácido trifluoroacético
lmidazo[1,5-a]piridin-3-ilamina como o sal de ácido trifluoroacéti- co (20 mg, Exemplo 1c) foi reagida de acordo com o Exemplo 1d) com 2- bromo-1-(3-pentafluorossulfanil-fenil)etanona (26 mg) na presença de base de Hunig. Ao invés de DMF, THF foi usado como o solvente. Foram isolados 25 mg do composto desejado.
LCMS-Rt: 1,13 min [M+H+]: 378,0
Exemplo 3
2-(1-Ciclopropil-3-iminoimidazo[1,5-a]piridin-2-il)-1-(3,5-di-terc- butil-4-hidróxi-fenil)etanona como o sal de ácido trifluoroacético
tamente dissolvida em THF abs. (15 ml) com agitação. Depois da adição de solução de hexametildissilazano de lítio (1,8 ml, 1 M em THF), 30 min depois 2-bromo-1-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)etanona (296 mg, dissolvida em 3 ml de THF abs.) foi adicionada gota a gota. Depois de agitação por 2 h, foi adicionada água e a fase aquosa foi extraída três vezes com acetato de eti- la. As fases de acetato de etila combinadas foram secadas sobre sulfato de
15
3a) 2-[(Ciclopropilpiridin-2-ilmetil)amino]-1-(3,5-di-terc-butil-4- hidróxi-fenil)etanona
C-Ciclopropil-C-piridin-2-ilmetilamina (200 mg) foi quase comple- magnésio, filtradas e concentradas. O produto bruto obtido foi purificado por meio de HPLC do preparativo. As frações contendo produto foram combina- das, liberadas da acetonitrila, tornadas básicas com solução saturada de carbonato de potássio e extraída três vezes com acetato de etila. As fases de acetato de etila combinadas foram secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas. Foram obtidos 13 mg do composto desejado.
LCMS-Rt: 1,33 min [M+H+]: 395,1
3b) 2-(1-Ciclopropil-3-iminoimidazo[1,5-a]piridin-2-il)-1 -(3,5-di- terc-butil-4-hidroxifenil)etanona como o sal de ácido trifluoroacético
2-[(Ciclopropilpiridin-2-ilmetil)amino]-1-(3,5-di-terc-butil-4- hidroxifenil)etanona (13 mg) foi ciclizada com brometo de cianogênio (4 mg) em tolueno conforme descrito no Exemplo 1b). Foram obtidos 4 mg do com- posto desejado.
LCMS-Rt: 1,42 min [M+H+]: 420,2
Exemplo 4
1 -(3,5-Di-terc-butil-4-hidroxifenil)-2-(3-imino-1 -fenilimidazo[1,5- a]piridin-2-il)etanona como o sal de ácido trifluoroacético
4a) 1-(3,5-Di-terc-butil-4-hidroxifenil)-2-[(fenilpiridin-2-ilmetil) aminoj-etanona como o sal de ácido trifluoroacético
um pouco de água, tornado alcalina com solução saturada de hidrogenocar- bonato de sódio e extraído três vezes com acetato de etila. As fases de ace- tato de etila combinadas foram secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas. Foram obtidos 113 mg da base livre. Desta, 55 mg foram
Cloridrato de fenil(2-piridil)metilamina (150 mg) foi dissolvido em dissolvidos em THF (4 ml) e 2-bromo-1-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil) eta- nona (96 mg, dissolvida em 2 ml THF) foi adicionada gota a gota com agita- ção. Depois de agitação em temperatura ambiente por 4 h, a mistura foi dei- xada em repouso de um dia para o outro e em seguida o precipitado forma- do foi filtrado. O licor mãe foi concentrado e purificado por meio de cromato- grafia do preparativo. As frações contendo produto foram combinadas, libe- radas da acetonitrila e secadas por congelamento. Foram isolados 12 mg do composto desejado.
LCMS-Rt: 1,40 min [M+H+]: 431,3 4b) 1 -(3,5-Di-terc-butil-4-hidroxifenil)-2-(3-imino-1 -fenilimida-
zo[1,5-a]piridin-2-il)etanona como o sal de ácido trifluoroacético
Sal de ácido 1-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)-2-[(fenilpiridin-2- ilmetil)amino]etanona-trifluoroacético (12 mg) foi reagido em tolueno de mo- do análogo ao Exemplo 1b). Foram obtidos 3 mg do composto desejado. LCMS-Rt: 1,50 min [M+H+]: 456,2
Exemplo 5
1-(3,5-Di-terc-butil-4-hidroxifenil)-2-(3-imino-8-metilimidazo[1,5- a]piridin-2-il)etanona como o sal de ácido trifluoroacético ou bromidrato
5a) 8-Metilimidazo[1,5-a]piridin-3-ilamina como o sal de ácido
trifluoroacético
2-Aminometil-3-metilpiridina (500 mg) foi dissolvida em tolueno abs. (15 ml) e brometo de cianogênio (455 mg, dissolvido em 5 ml tolueno) foi adicionado gota a gota com agitação. Depois de uma hora, o precipitado foi filtrado com sucção e o licor mãe foi descartado. O precipitado e o resí- duo do frasco viscoso foram purificados por meio de HPLC do preparativo. As frações contendo produto foram combinadas, liberadas da acetonitrila e secadas por congelamento. Foram isolados 191 mg do composto desejado como o sal de ácido trifluoroacético.
LCMS-Rt: 0,68 min [M+H+]: 148,1
5b) 1-(3,5-Di-terc-butil-4-hidroxifenil)-2-(3-imino-8-metilimi- dazo[1,5-a]piridin-2-il)etanona como o bromidrato ou
1-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)-2-(3-imino-8-metilimidazo[1,5-a] piridin-2-il)etanona como o sal de ácido trifluoroacético
8-Metilimidazo[1,5-a]piridin-3-ilamina (30 mg como o sal de ácido trifluoroacético) foi dissolvida em THF abs. (5 ml), tratada com base de Hu- nig (19 μΙ) e 2-bromo-1-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)etanona (38 mg, dis- solvida em 1,5 ml THF abs.) foi lentamente adicionad gota a gota. Depois de agitação em temperatura ambiente por 2 horas, a mistura foi deixada em repouso de um dia para o outro e em seguida aquecida até 60°C para com- pletar a reação e um pouco de brometo (4 mg) foi novamente adicionado. O precipitado formado foi filtrado com sucção e secado. Foram obtidos 8,5 mg do composto do título como o bromidrato.
LCMS-Rt: 1,30 min [M+H+]: 394,2
Para a obtenção do sal de ácido trifluoroacético, o licor mãe foi concentrado e purificado por meio de HPLC do preparativo. As frações con- tendo produto foram combinadas, liberadas da acetonitrila e secadas por congelamento. Foram obtidos 23 mg do composto desejado como o sal de ácido trifluoroacético.
LCMS-Rt: 1,30 min [M+H+]: 394,2 Exemplo 6a e 6b
1-(3,5-Di-terc-butil-4-hidroxifenil)-2-(3-imino-7-trifluorometilimida- zo[1,5-a]piridin-2-il)etanona como o sal de ácido trifluoroacético (6a) ou bro- midrato (6 b) HO
6a) 7-Trifluorometilimidazo[1,5-a]piridin-3-ilamina
NH2
N
F
F
Cloridrato de C-(4-Trifluorometilpiridin-2-il)metilamina (600 mg)
foi dissolvido em água, tratado com solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio e em seguida extraído três vezes com acetato de etila. As fases de acetato de etila combinadas foram secadas sobre sulfato de magnésio, fil- tradas e concentradas. Foram obtidos 300 mg da base livre. Isto foi dissolvi- do em tolueno abs. (15 ml) e brometo de cianogênio (191 mg, dissolvido em ml tolueno) foi lentamente adicionado gota a gota. Depois de 24 horas, o precipitado formado foi filtrado com sucção, secado e purificado por meio de HPLC do preparativo. As frações contendo produto foram combinadas, libe- radas da acetonitrila e secadas por congelamento. Foram obtidos 168 mg do composto desejado como o sal de ácido trifluoroacético.
imidazo[1,5-a]piridin-2-il)etanona como o sal de ácido trifluoroacético e bro- midrato
de acordo com o Exemplo 5b). Foram obtidos 11,6 mg do bromidrato e, de- pois de cromatografia, 9 mg do derivado de ácido trifluoroacético.
LCMS-Rt: 0,76 min [M+H+]: 202,1
6b) 1-(3,5-Di-terc-butil-4-hidroxifenil)-2-(3-imino-7-trifluorometil-
7-Trifluorometilimidazo[1,5-a]piridin-3-ilamina (25 mg) foi reagida
20
TFA sal: LCMS-Rt: 1,38 min [M+H+]: 448,2 HBr sal: LCMS-Rt: 1,38 min M+H+]: 448,2
Exemplo 7
2-[2-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)-2-oxoetil]-3-imino-2,3- diidroimidazo[1,5-a]piridina-6-carboxilato de metila como o sal de ácido triflu- oroacético
7a) Trifluoroacetato de ácido 6-aminometilnicotínico
Ácido 6-cianonicotínico como o trifluoroacetato (1 g) foi dissolvi- do em metanol (300 ml), tratado com níquel Raney (0,224 g) e hidrogenado em uma autoclave de agitador a 80°C por 20 h sob pressão de hidrogênio de 10000 Pa (10 bar). Subseqüentemente, a mistura foi filtrada, o resíduo foi lavado com uma mistura de água / metanol e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi absorvido com ACN / água e secado por congelamento. Foram obtidos 500 mg de produto, os quais foram suficientemente limpos para uso no próximo estágio.
LCMS-Rt: 0,14 min [M+H+]: 153,1
7b) 6-aminometilnicotinato de metila como o sal de ácido trifluo-
roacético
Trifluoroacetato de de ácido 6-aminometilnicotínico (500 mg) foi
dissolvido em metanol (45 ml). Depois da adição de ácido sulfúrico concen- trado (10 gotas), a solução foi refluxada por 24 h. Depois de resfriamento, o solvente foi extraído e o resíduo foi dissolvido em água e purificado por meio de HPLC do preparativo. As frações contendo produto foram combinadas, liberadas do ACN e secadas por congelamento. Foram obtidos 395 mg do composto desejado como o sal de ácido trifluoroacético.
LCMS-Rt: 0,27 min [M+H+]: 167,1 7c) 3-aminoimidazo[1,5-a]piridina-6-carboxilato de metila
9 NH2
6-aminometilnicotinato trifluoroacetato de metila (390 mg) foi dis- solvido em tolueno (35 ml) e tratado com base de Hunig (230 μΙ). Brometo de cianogênio (0,35 ml de uma solução a 5 M em acetonitrila) foi em seguida lentamente adicionado gota a gota. Depois de agitação em temperatura am- biente por 3 h, o solvente foi extraído e o resíduo foi absorvido com água e solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio e extraída três vezes com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfa- to de sódio, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por meio de HPLC do preparativo. As frações contendo produto foram combinadas, libe- radas da acetonitrila e secadas por congelamento. O resíduo foi então ab- sorvido com um pouco de água, tratado com solução saturada de hidroge- nocarbonato de sódio e extraído três vezes com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e con- centradas. Foram obtidos 110 mg do composto desejado.
LCMS-Rt: 0,67 min [M+H+]: 192,1
7d) 2-[2-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)-2-oxoetil]-3-imino-2,3- diidroimidazo[1,5-a]piridina-6-carboxilato de metila como o sal de ácido triflu- oroacético
3-aminoimidazo[1,5-a]piridina-6-carboxilato de metila (26 mg) foi
dissolvido em DMF abs. (2,5 ml) e 2-bromo-1-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil) etanona (45 mg, dissolvida em 1,5 ml de DMF abs.) foi lentamente adiciona- da gota a gota. Depois de agitação por 5 horas, a mistura da reação foi dei- xada em repouso de um dia para o outro e em seguida brometo adicional (10 mg, dissolvido em 0,5 ml de DMF abs.) foi adicionado para completar a rea- ção. Depois de agitação por um adicional de 2 h, o solvente foi extraído e o resíduo foi purificado por meio de HPLC do preparativo. As frações contendo produto foram combinadas, liberadas da acetonitrila e secadas por congela- mento. Foram obtidos 50 mg do composto desejado como o sal de ácido trifluoroacético.
LCMS-Rt: 1,30 min [M+H+]: 438,3
Exemplo 8
2-[2-(3-terc-butil-4-metóxi-5-morfolin-4-ilfenil)-2-oxoetil]-3-imino- 2,3-diidroimidazo[1,5-a]piridina-6-carboxilato de metila como o sal de ácido trifluoroacético
dissolvido em DMF abs. (1 ml) e 2-bromo-1-(3-terc-butil-4-metóxi-5-morfolin- 4-ilfenil)etanona (45 mg, dissolvida em 1 ml de DMF abs.; preparada de a- cordo com o requerimento de patente internacional publicado N0 WO 2004/ 078721) foi lentamente adicionada gota a gota. Depois de agitação em tem- peratura ambiente por 4 h, a mistura foi adicionalmente aquecida até 40°C por uma hora. A mistura da reação foi deixada em repouso durante o fim-de- semana e em seguida o solvente foi extraído em um alto vácuo. O resíduo foi purificado por meio de HPLC do preparativo. As frações contendo produto foram combinadas, liberadas da acetonitrila e secadas por congelamento. Foram obtidos 40 mg do composto desejado como o sal de ácido trifluoroa- cético.
LCMS-Rt: 1,27 min [M+H+]: 481,2
Exemplo 9
1-(3-terc-Butil-4-metóxi-5-morfolin-4-ilfenil)-2-(3-iminoimidazo [1,5-a]piridin-2-il)etanona como o sal de ácido trifluoroacético
TFA
3-aminoimidazo[1,5-a]piridina-6-carboxilato de metila (20 mg) foi
TFA
lmidazo[1,5-a]piridin-3-ilamina como o sal de ácido trifluoroacéti- co (16 mg, Exemplo 1c) foi dissolvida em DMF abs. (1 ml), tratada com base de Hunig (31 μΙ), e 2-bromo-1-(3-terc-butil-4-metóxi-5-morfolin-4-ilfenil) eta- nona (45 mg, dissolvida em 1 ml de DMF abs.; preparada de acordo com o requerimento de patente internacional publicado N0 WO 2004/ 078721) foi lentamente adicionada gota a gota. Depois de agitação em temperatura am- biente por 2 h, a mistura foi deixada em repouso de um dia para o outro e em seguida o solvente foi extraído em um alto vácuo. O resíduo foi purifica- do por meio de HPLC do preparativo. As frações contendo produto foram combinadas, liberadas da acetonitrila e secadas por congelamento. 12 mg do composto desejado foram obtidos como o sal de ácido trifluoroacético.
LCMS-Rt: 1,28 min [M+H+]: 423,3
Exemplo 10
1-(3-terc-Butil-4-metóxi-5-morfolin-4-ilfenil)-2-(3-imino-8- metilimidazo[1,5-a]piridin-2-il)etanona como o sal de ácido trifluoroacético
8-Metilimidazo[1,5-a]piridin-3-ilamina como o sal de ácido trifluo-
roacético (30 mg, Exemplo 5a) foi dissolvida em DMF abs. (2 ml), tratada com base de Hunig (19 μΙ) e 2-bromo-1-(3-terc-butil-4-metóxi-5-morfolin-4- ilfenil)etanona (43 mg, dissolvida em 1 ml de DMF abs.; preparada de acordo com o requerimento de patente internacional publicado N0 WO 2004/ 078721) foi lentamente adicionada gota a gota. Depois de 4,5 h, brometo adicional (4 mg em 0,1 ml de DMF) foi adicionado para completar a reação. Depois de agitação por um adicional de 3 h, a mistura foi deixada em repou- so de um dia para o outro e em seguida o solvente foi extraído em um alto vácuo. O resíduo foi purificado por meio de HPLC do preparativo. As frações contendo produto foram combinadas, liberadas da acetonitrila e secadas por congelamento. Foram obtidos 26 mg do composto desejado como o sal de ácido trifluoroacético.
LCMS-Rt: 1,33 min [M+H+]: 437,1 Exemplo 11
1-(3-Dimetilamino-5-pentafluorossulfanilfenil)-2-(3-iminoimidazo [1,5-a]piridin-2-il)etanona como o sal de ácido trifluoroacético
11a) Ácido 3-amino-5-pentafluorossulfanilbenzóico
fVF
HO /==( F NH2
Ácido 3-pentafluorossulfanilbenzóico (3,0 g) foi dissolvido em
ácido nítrico fumegante (20 ml) e agitado em temperatura ambiente com ex- clusão de umidade. Ácido sulfúrico concentrado (1,5 ml) foi em seguida adi- cionado e a mistura foi agitada a 75°C. Depois de agitar a 75°C por 6 h, foi deixado em repouso de um dia para o outro, em seguida ácido sulfúrico adi- cional (1,5 ml) foi adicionado e a mistura foi aquecida a 75°C por 8 h. Depois de deixar em repouso de um dia para o outro, foi adicionada a água gelada e agitada por 2 h. A cristalização inicial foi completada de um dia para o outro em um refrigerador. O precipitado foi em seguida filtrado com sucção e se- cado em um alto vácuo. Foram obtidos 2,7 g de ácido 3-pentafluorossulfanil- 5-nitrobenzóico. Foi possível obter um adicional de 530 mg do licor mãe de- pois de extrair três vezes com cloreto de metileno, secagem das fases de cloreto de metileno combinadas sobre sulfato de magnésio e concentrando o solvente.
Subseqüentemente, os 2,7 g foram dissolvidos em metanol (70 ml), níquel Raney (aproximadamente 500 mg) foi adicionado e a mistura foi hidrogenada sob uma atmosfera de hidrogênio (balão de hidrogênio). Depois de 2 h, o catalisador foi filtrado e o resíduo do filtro foi bem lavado com me- tanol. O filtrado foi concentrado e secado em um alto vácuo. Foram obtidos 2,3 g de produto bruto, o qual foi reagido diretamente no próximo estágio. LCMS-Rt: 1,21 min [M+H+]: 264,0
11b) Ácido 3-dimetilamino-5-pentafluorossulfanilbenzóico
Ácido 3-amino-5-pentafluorossulfanilbenzóico (800 mg), ácido fórmico (12 ml) e solução a 37% de potência de formalina (8 ml) foram em cada caso adicionados a dois recipientes de microondas. Ambos os recipien- tes foram em seguida aquecidos a 110°C por 30 min. Depois de resfriamen- to, as soluções foram combinadas e adicionadas a água gelada. Depois de extração três vezes com acetato de etila, as fases orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de magnésio, filtradas e concentradas. Foram obtidos 1,76 g do composto do título, os quais foram reagidos diretamente no próximo estágio.
LCMS-Rt: 1,48 min [M+H+]: 292,0
11 c) 3-Dimetilamino-N-metóxi-N-metil-5-pentafluorossulfanilben-
zamida
Ácido 3-dimetilamino-5-pentafluorossulfanilbenzóico (1,0 g) foi
dissolvido em cloreto de metileno (60 ml). Cloreto de tionila (5 ml) foi adicio- nado com agitação e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 h. Para completar a reação, foi em seguida aquecida em refluxo por 3 h. De- pois de resfriamento, o solvente foi extraído, e o resíduo foi dissolvido em cloreto de metileno (50 ml), tratado com cloridrato de Ν,Ο-dimetilhidroxil- amina e base de Hunig (1 ml) foi adicionada. Depois de agitação por uma hora, o solvente foi extraído, e o resíduo foi absorvido com acetato de etila e lavado 5 vezes com água. A fase orgânica foi secada com sulfato de mag- nésio, filtrada e concentrada. Foram obtidos 980 mg do composto do título, os quais foram reagidos diretamente no próximo estágio. LCMS-Rt: 1,53 min [M+H+]: 335,0 11 d) 1-(3-Dimetilamino-5-pentafluorossulfanilfenil)etanona
F
N—
/
3-Dimetilamino-N-metóxi-N-metil-5-pentafluorossulfanilbenzami-
da (980 mg) foi dissolvida em THF abs. (50 ml) e solução de brometo de me- tilmagnésio (2,1 ml; solução a 3 M em éter dietílico) foi adicionada gota a gota a 0°C com agitação. Depois da adição ser completada, o banho de gelo foi removido e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 h. Para completar a reação, mais solução de brometo de metilmagnésio (0,3 ml) foi adicionada e a mistura foi agitada por um adicional de 2 h. Depois de arma- zenamento de um dia para o outro em um refrigerador, a mistura da reação foi tratada com ácido clorídrico a 1 N com resfriamento. Depois da adição de água e acetato de etila, foi extraído um adicional de duas vezes com acetato de etila, e as fases orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de magnésio, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia sobre sílica-gel (n-heptano / acetato de etila a 100/0 a 50/50 em 30 min). As frações contendo produto foram combinadas, o solvente foi removido e o resíduo foi secado em um alto vácuo. Foram obtidos 650 mg do composto do título. LCMS-Rt: 1,69 min [M+H+]: 290,0
1-(3-Dimetilamino-5-pentafluorossulfanilfenil)etanona (650 mg) foi dissolvida em metanol (50 ml) e tratada com agitação com ortoformiato de trimetila (715 mg) e ácido DL-10-canforsulfônico (10 mg). Depois de agitação
11 e) [3-(1,1-Dimetoxietil)-5-pentafluorossulfanilfenil]dimetilamina
N—
/ por 3 h, mais ortoformiato (200 mg) foi adicionado, e a mistura foi agitada por 2 h e em seguida deixada em repouso de um dia para o outro. O solvente foi então extraído e o resíduo foi secado em um alto vácuo. Foram obtidos 730 mg de produto bruto, os quais foram reagidos diretamente no próximo está- gio.
1H-RMN (400 MHz1 DMSO-d6) [ppm]: 7,01 (1 H); 6,79 (1 H); 6,93 (1H); 3,10 (6 H); 2,98 (6 H); 1,47 (3 H)
11f) [3-(2-Bromo-1,1-dimetoxietil)-5-pentafluorossulfanilfenil] di- metilamina e [3-(2-bromo-1,1-dimetoxietil)-5-pentafluorossulfanilfenil] meti- lamina
[3-(1,1-Dimetoxietil)-5-pentafluorossulfanilfenil]dimetilamina (730 mg) foi dissolvida em uma mistura de metanol (15 ml) e THF (15 ml ). Tri- brometo de feniltrimetila (818 mg) foi adicionado a esta com agitação. De- pois de 3 h, mais tribrometo de feniltrimetila (205 mg) foi adicionado para completar a reação e a mistura foi agitada a 60°C por 2 h. Depois de des- cansar de um dia para o outro, solução de tiossulfato de sódio, água e aceta- to de etila foram adicionados. A fase aquosa foi extraída um adicional de três vezes com acetato de etila. Os extratos combinados foram secados com sul- fato de magnésio, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia sobre sílica-gel (n-heptano / acetato de etila a 100/0 a 50/50 em 30 min). As frações contendo produto foram combinadas, o solven- te foi removido e o resíduo foi secado em um alto vácuo. Foram obtidos 490 mg do composto de dimetilamino e 144 mg do composto de monometilami- no.
Derivado de dimetilamina:
1H-RMN (500 MHz, DMSOd6) [ppm]: 7,14 (1 H); 7,00 (1 H); 6,95 (1H); 3,85 (2 H); 3,14 (6 H); 2,99 (6 H) Derivado de monometilamina: 1H-RMN (500 MHz1 DMSO-d6) [ppm]: 7,02 (1 H); 6,91 (1 H); 6,84 (1H); 6,34 (1H); 3,80 (2 H); 3,14 (6 H); 2,71 (3 H)
11g) 2-Bromo-1-(3-dimetilamino-5-pentafluorossulfanilfenil) eta-
nona
N—
/
[3-(2-Bromo-1,1-dimetoxietil)-5-pentafluorossulfanilfenil] dimeti-
Iamina (230 mg) foi suspensa em água (2,3 ml) e em seguida ácido sulfúrico concentrado (2,3 ml) foi adicionado gota a gota com resfriamento. Depois de agitação em temperatura ambiente por 2 h, a mistura foi diluída com água (20 ml) e extraída três vezes com acetato de etila. As fases orgânicas com- binadas foram lavadas duas vezes com solução saturada de hidrogenocar- bonato de sódio, secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentra- das. O resíduo foi dissolvido em acetonitrila / água, congelado e secado por congelamento de um dia para o outro. Foram obtidos 170 mg do composto desejado.
LCMS-Rt: 1,80 min [M+H+]: 367,9; 369,9
11 h) 1 -(3-Dimetilamino-5-pentafluorossulfanilfenil)-2-(3-iminoimi- dazo[1,5-a]piridin-2-il)etanona como o sal de ácido trifluoroacético
lmidazo[1,5-a]piridin-3-ilamina como o sal de ácido trifluoroacéti- co (20 mg, Exemplo 1c) foi dissolvida em THF abs. (5 ml) e 2-bromo-1-(3- dimetilamino-5-pentafluorossulfanilfenil)etanona (29 mg) e base de Hunig (14 μΙ) foram adicionadas. Depois de agitação em temperatura ambiente por 6 h e deixando em repouso de um dia para o outro, foi adicionada água e a mis- tura foi extraída três vezes com acetato de etila. As fases orgânicas combi- nadas foram secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por meio de HPLC do preparativo. As frações contendo produto foram combinadas, liberadas da acetonitrila e secadas por congela- mento. Foram obtidos 18 mg do composto desejado como o sal de ácido trifluoroacético. LCMS-Rt: 1,21 min [M+H+]: 421,0
Exemplo 12
Metilamida de ácido 2-[2-(8-terc-butil-4-metil-3,4-diidro-2H-benzo [1,4]oxazin-6-il)-2-oxoetil]-7-etóxi-3-imino-2,3-diidroimidazo[1,5-a]piridina-6- carboxílico como o sal de ácido trifluoroacético
(30 ml) e tratado com 10 gotas de DMF. Cloreto de oxalila (15 ml) foi cuida- dosamente adicionado gota a gota a esta mistura. Depois de agitação por quatro horas e deixando em repouso de um dia para o outro, o solvente foi extraído e para secagem adicional a mistura foi ligada ao alto vácuo. O clo- reto de 4-cloro-6-metilnicotinoíla obtido (8 g) foi dissolvido em DCM abs. (160 ml). Depois de resfriamento até O0C, uma solução a 40% de potência de metilamina metanólica (66 ml) foi adicionada gota a gota no curso de 15 min. Depois de remoção do resfriamento, a mistura foi adicionalmente agita- da em temperatura ambiente por 2 h. Depois da adição de água (150 ml), foi extraída com DCM (três vezes). As fases orgânicas combinadas foram se- cadas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas. Foram obtidos 4,4 g do composto desejado. LCMS-Rt: 0,34 min [M+H+]: 185,1
12a) 4-Cloro-6,N-dimetilnicotinamida
o
Ácido 4-hidróxi-6-metilnicotínico (5 g) foi dissolvido em DCM abs.
12b) 4-Etóxi-6,N-dimetilnicotinamida
o
4-Cloro-6,N-dimetilnicotinamida (2,4 g) foi dissolvida com agita- ção em etanol abs. (40 ml) e tratada com etóxido de sódio (1,8 g). Depois de agitação em temperatura ambiente por 4 h, a mistura foi deixada em repouso de um dia para o outro. Depois da adição de água, foi extraída 3 vezes com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas. Foram obtidos 2,2 g do composto desejado. LCMS-Rt: 0,32 min [M+H+]: 195,1 12c) 4-Etóxi-6,N-dimetil-1 -oxinicotinamida
4-Etóxi-6,N-dimetilnicotinamida (2,2 g) foi dissolvida em cloro- fórmio (160 ml), e tratada em porções com ácido meta-cloroperbenzóico (2,7 g) com esfriamento com gelo e agitação. Depois de remoção do banho de gelo, a mistura foi agitada por 4 h e deixada em repouso de um dia para o outro. Depois da adição de solução a 5% em potência de carbonato de só- dio, foi extraída três vezes com clorofórmio. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas, de modo que foram obtidos 979 mg de produto bruto. Este foi cromatografado sobre sílica- gel (gradiente de DCM / MeOH). As frações contendo produto foram combi- nadas e trazidas até a secagem. Foram obtidos 717 mg do composto busca- do. A fase aquosa foi secada por congelamento de um dia para o outro e o resíduo foi agitado com DCM. Depois de filtração, foi trazido até a secagem. O resíduo correspondeu a um adicional de 720 mg do produto desejado.
LCMS-Rt: 0,52 min [M+H+]: 211,1
12d) 4-Etóxi-6-hidroximetil-N-metilnicotinamida como o sal de ácido trifluoroacético
4-Etóxi-6,N-dimetil-1 -oxinicotinamida (720 mg) foi dissolvida em DCM abs. (45 ml) com agitação e tratada com anidrido trifluoroacético (4,8 ml). Depois de agitação em temperatura ambiente, a mistura foi deixada em repouso de um dia para o outro e em seguida 75% do solvente foi extraído. O resíduo foi tratado com solução saturada de cloreto de sódio e ajustada para pH 9 com carbonato de potássio. Depois de extrair com DCM (três ve- zes) foi secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O produto bru- to foi purificado por meio de HPLC do preparativo. As frações contendo pro- duto foram combinadas, liberadas da acetonitrila e secadas por congelamen- to. Foram obtidos 696 mg do composto desejado.
LCMS-Rt: 0,25 min [M+H+]: 211,1
12e) Metanossulfonato de 4-etóxi-5-metilcarbamoilpiridin-2-
ilmetila
«I
O
4-Etóxi-6-hidroximetil-N-metilnicotinamida (696 mg como o sal de ácido trifluoroacético) foi absorvida em um pouco de DCM, tratada com solução salina comum saturada e ajustada para pH 9 com carbonato de po- tássio sólido. Depois de extração com DCM (três vezes), as fases orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas. Foram obtidos 445 mg do composto livre de TFA. Estes foram dissolvidos em CM absoluto (30 ml) e tratados sucessivamente com anidrido metanos- sulfônico (1,3 g dissolvido em 5 ml de DCM abs.) e trietilamina (1,44 ml). Depois de 2 h, água e solução salina comum saturada foram adicionadas. Depois de extração com DCM (3 vezes), as fases orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas. Para a re- moção da trietilamina na maior extensão possível, o resíduo foi extraído de novo na presença de ácido cítrico a 10% de potência. Foram obtidos 485 mg do composto desejado. LCMS-Rt: 0,72 min [M+H+]: 289,0
12f) 6-Aminometil-4-etóxi-N-metilnicotinamida Metanossulfonato de 4-etóxi-5-metilcarbamoilpiridin-2-ilmetila (436 mg), dissolvido em MeOH abs. (7 ml), foi adicionado gota a gota a uma solução de amônia metanólica (7,1 ml; 7 N) em um revipiente de microondas em temperatura ambiente e com agitação no curso de 10 min. Depois de descansar de um dia para o outro, o solvente foi extraído e o resíduo foi puri- ficado por meio de HPLC do preparativo. As frações contendo produto foram combinadas, liberadas da acetonitrila e secadas por congelamento. O produ- to foi tratado com solução saturada de cloreto de sódio e tornada alcalina com carbonato de potássio. Depois de extração com cloreto de metileno, as fases orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas. Foram obtidos 71 mg do composto do título.
LCMS-Rt: 0,27 min [M+H+]: 210,1
12g) Metilamida de ácido 3-amino-7-etoxiimidazo[1,5-a]piridina- 6-carboxílico como o sal de ácido trifluoroacético
2
TFA
6-Aminometil-4-etóxi-N-metilnícotinamida (68 mg) foi inicialmente
introduzida dissolvida em tolueno abs. (10 ml). A mistura foi então tratada gota a gota com brometo de cianogênio (48 mg), dissolvida em tolueno abs. (1 ml), em temperatura ambiente com agitação e sob uma atmosfera de ar- gônio. Depois de agitação em temperatura ambiente por quatro horas, o sol- vente foi removido sob pressão reduzida, o resíduo foi agitado com cloreto de metileno e a substância insolúvel foi filtrada. O filtrado foi trazido até a secagem e em seguida purificado por meio de HPLC do preparativo. O resí- duo do filtro foi novamente extraído com cloreto de metileno e o resíduo ob- tido depois de filtração foi igualmente purificado por meio de HPLC do prepa- rativo. As frações contendo produto foram combinadas e a acetonitrila foi extraída sob pressão reduzida. Depois de secagem por congelamento, foram obtidos 15 mg do composto do título além de 21 mg de matéria-prima.
LCMS-Rt: 0,69 min [M+H+]: 235,0
12h) 2-Bromo-1 -(8-terc-butil-4-metil-3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-il)etanona
1 -(8-terc-Butil-4-metil-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il) etano- na (250 mg, adquirido da Chembiotek, índia) foi aquecida até 50°C a 55°C em uma mistura de ácido acético (4 ml) e tolueno (8 ml). Bromo (200 mg dis- solvido em ácido acético) foi cuidadosamente adicionado gota a gota nesta temperatura. Depois de 2,5 h, o aquecimento foi removido, e a mistura foi tratada com água gelada em temperatura ambiente e extraída três vezes com tolueno. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O produto bruto foi purificado sobre sílica- gel, de modo que foram obtidos 65 mg do composto desejado, além de um adicional de 43 mg de produto, os quais foram ligeiramente contaminados, e 37 mg de matéria-prima.
LCMS-Rt: 1,81 min [M+H+]: 326,0; 328,0 12i) Metilamida de ácido 2-[2-(8-terc-butil-4-metil-3,4-diidro-2H- benzo[1,4]oxazin-6-il)-2-oxoetil]-7-etóxi-3-imino-2,3-diidroimidazo[1,5-a] piri- dina-6-carboxílico como o sal de ácido trifluoroacético
Metilamida de ácido 3-amino-7-etoxiimidazo[1,5-a]piridina-6- carboxílico como o sal de ácido trifluoroacético (12 mg) foi tratada com base de Hunig (6,3 μΙ) em DMF abs. (3 ml) com agitação e sob argônio. Subse- quentemente, 2-bromo-1-(8-terc-butil-4-metil-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin- 6-il)etanona (12,5 mg) dissolvida em DMF abs. (0,5 ml) foi adicionada gota a gota à solução. Depois de agitação em temperatura ambiente por 2,5 h, a mistura foi aquecida a 40°C por 30 min e em seguida deixada em repouso de um dia para o outro. O solvente foi então removido em um alto vácuo e o resíduo foi purificado por meio de HPLC do preparativo. As frações contendo produto foram combinadas e a acetonitrila foi extraída sob pressão reduzida. Depois de secagem por congelamento, foram obtidos 10 mg do composto do título. LCMS-Rt: 1,24 min [M+H+]: 480,2
Exemplo 13
Metilamida de ácido 2-[2-(3-terc-butil-4-metóxi-5-morfolin-4- ilfenil)-2-oxoetil]-7-cloro-3-imino-2,3-diidroimidazo[1,5-a]piridina-6-carboxilico como o sal de ácido trifluoroacético
Metilamida de ácido 3-amino-7-cloroimidazo[1,5-a]piridina-6- carboxílico foi sintetizada de modo análogo ao Exemplo 12 a-g), a etapa 12b) sendo deixada de fora. Foram obtidos 9 mg do composto do título.
LCMS-Rt: 0,32 min [M+H+]: 225,0
13b) Metilamida de ácido 2-[2-(3-terc-butil-4-metóxi-5-morfolin-4- ilfenil)-2-oxoetil]-7-cloro-3-imino-2,3-diidroimidazo[1,5-a]piridina-6-carboxílico como o sal de ácido trifluoroacético De modo análogo ao método descrito no Exemplo 12, metilami-
da de ácido 3-amino-7-cloroimidazo[1,5-a]piridina-6-carboxílico (9 mg como o sal de TFA) foi ligado com 2-bromo-1-(3-terc-butil-4-metóxi-5-morfolin-4- ilfenil)etanona (10 mg, preparada de acordo com o requerimento de patente internacional publicado N0 WO 2004/078721) na presença de base de Hunig. Foram obtidos 4 mg do composto do título.
TFA
13a) Metilamida de ácido 3-amino-7-cloroimidazo[1,5-a]piridina- 6-carboxílico como o sal de ácido trifluoroacético
LCMS-Rt: 1,24 min [M+H+]: 514,2
Exemplo 14
2,2,2-Triflúor-N-{3-[2-(3-iminoimidazo[1,5-a]piridin-2-il)acetil]-5- pentafluorossulfanilfenil}acetamida como o sal de ácido trifluoroacético ο
F
F
H N
F
OH
0
14a) 3-Amino-N-metóxi-N-metil-5-pentafluorossulfanilbenzamida
Í.F ff
NH2
Ácido 3-amino-5-pentafluorossulfanilbenzóico (200 mg, Exemplo 11a) foi dissolvido em cloreto de metileno (12 ml). Os seguintes foram adi- cionados sucessivamente com agitação: Ν,Ο-dimetilhidroxilamina χ HCI (148 mg), anidrido 1-propanofosfórico (242 mg) e trietilamina (292 μΙ). A solução transparente foi agitada em temperatura ambiente por 4 h e deixada em re- pouso durante o fim-de-semana. Para elaboração, a mistura da reação foi concentrada, e o resíduo foi absorvido em acetato de etila e extraído duas vezes com solução de hidrogenossulfato de potássio. Depois da fase de acetato de etila ter sido em seguida extraída duas vezes com solução de carbonato de sódio, foi secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e concen- trada. O produto bruto obtido foi purificado por meio de cromatografia do preparativo. As frações contendo produto foram combinadas, liberadas da acetonitrila, tornadas básicas com solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio e extraídas com acetato de etila três vezes. Os extratos combina- dos foram secados sobre sulfato de magnésio, filtrados e concentrados. Fo- ram obtidos 77 mg do composto desejado.
LCMS-Rt: 1,30 min [M+H+]: 307,0
14b) N-Metóxi-N-metil-5-pentafluorossulfanil-3-(2,2,2-trifluoro- acetilamino)-benzamida
o 3-Amino-N-metóxi-N-metil-5-pentafluorossulfanilbenzamida (77
mg) foi dissolvida em cloreto de metileno (3 ml) e trietilamina (42 μΙ) seguida por anidrido trifluoroacético (45 μΙ) foi adicionada com agitação com exclu- são de umidade. Depois de agitação em temperatura ambiente por 3 h e re- pouso de um dia para o outro, água e solução saturada de hidrogenocarbo- nato de sódio foram adicionadas, as fases foram separadas e a fase de clo- reto de metileno foi adicionalmente lavada três vezes com água, secada so- bre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. O produto obtido (86 mg) foi empregado sem purificação adicional no próximo estágio.
LCMS-Rt: 1,53 min [M+H+]: 403,0
amino)benzamida (20 mg) foi dissolvida em THF absoluto (2 ml) e agitada em temperatura ambiente com solução de hexametildissilazano de lítio (45 μΙ, 1 M em THF) por 30 min. Solução de brometo de metilmagnésio (17 μΙ, 3 M em éter dietílico) foi em seguida adicionada gota a gota com agitação a 0°C. Depois de agitação em temperatura ambiente por 1 h, ácido clorídrico a 1 N foi adicionado gota a gota com resfriamento, seguido por água e acetato de etila. A fase orgânica foi separada e a fase de água foi adicionalmente extraída duas vezes com acetato de etila. As fases de acetato de etila com- binadas foram secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas. Foram obtidos 17 mg de produto bruto. Depois de N-metóxi-N-metil-5- pentafluorossulfanil-3-(2,2,2-trifluoroacetilamino)benzamida adicional (60 mg) ser reagida na maneira descrita (produto bruto obtido: 60 mg), os produ- tos brutos foram combinados e purificados por meio de cromatografia do preparativo. As frações contendo produto foram combinadas, liberadas da acetonitrila, tornadas básicas com solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio e extraídas três vezes com acetato de etila. Os extratos combina-
14c) N-(3-Acetil-5-pentafluorossulfanilfenil)-2,2,2-trifluoroaceta-
mida
N-Metóxi-N-metil-5-pentafluorossulfanil-3-(2,2,2-trifluoroacetil- 10
15
20
dos foram secados sobre sulfato de magnésio, filtrados e concentrados. Fo- ram obtidos 37 mg do composto desejado.
LCMS-Rt: 1,61 min [M+H+]: 358,0 14d) N-[3-(2-Bromoacetil)-5-pentafluorossulfanilfenil]-2,2,2- trifluoroacetamida
(20 mg) foi inicialmente introduzida dissolvida em ácido acético glacial (1 ml), e bromo (9 mg) dissolvido em ácido acético glacial (90 μΙ) foi lentamente adi- cionado gota a gota. Depois de agitação em temperatura ambiente por 30 min, a mistura foi aquecida a 60°C por 1 h. Depois de resfriamento até a temperatura ambiente, o ácido acético glacial foi diluído com uma grande quantidade de água e extraída três vezes com acetato de etila. Os extratos combinados foram lavados com solução de hidrogenocarbonato de sódio até livres de ácido, secados sobre sulfato de magnésio, filtrados e concentrados. O produto bruto obtido (24 mg) foi empregado no próximo estágio sem purifi- cação adicional.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3) [ppm]: 8,45 [1H], 8,35 [1H], 8,25 [1H],
4,45 [s, 2H]
14e) 2,2,2-Triflúor-N-{3-[2-(3-iminoimidazo[1,5-a]piridin-2- il)acetil]-5-pentafluorossulfanilfenil}acetamida como o sal de ácido trifluoroa- cético
xemplo 1c) foi dissolvido em THF absoluto (4 ml) e N-[3-(2-bromoacetil)-5- pentafluorossulfanilfenil]-2,2,2-trifluoroacetamida (26 mg) foi adicionada com agitação. Depois da adição de DIPEA (10 μΙ), a mistura foi agitada em tem- peratura ambiente por 1 h e deixada em repouso de um dia para o outro. Depois disto, a mistura da reação foi tratada com água, extraída três vezes com acetato de etila e as fases de acetato de etila combinadas foram seca-
N-(3-Acetil-5-pentafluorossulfanilfenil)-2,2,2-trifluoroacetamida
Trifluoroacetato de imidazo[1,5-a]piridin-3-ilamina (20 mg, E- das com sulfato de magnésio, filtradas e concentradas. O resíduo oleoso foi purificado por meio de cromatografia do preparativo. As frações contendo produto foram combinadas, liberadas da acetonitrila e secadas por congela- mento. Foram obtidos 7 mg do composto desejado. LCMS-Rt: 1,22 min [M+H+]: 489,0
Exemplo 15
1-(3-Bromo-4-metóxi-5-trifluorometilfenil)-2-(3-iminoimidazo[1,5- a]piridin-2-il)- etanona como o sal de ácido trifluoroacético
NH
O
HO'
r F
Υ—Ψ
F
15a) 2-Bromo-1 -(3-bromo-4-metóxi-5-trifluorometilfenil)etanona
Br
F O
Uma mistura de água (0,4 ml) e ácido sulfúrico concentrado (0,4
ml) foi inicialmente introduzida e 4-metóxi-3-trifluorometilacetofenona (100 mg) foi adicionada em temperatura ambiente. Subseqüentemente, bromato de potássio (77 mg) foi introduzido em porções com agitação. Depois de agi- tação por 4 h, a mistura da reação foi colocada no congelamento profundo de um dia para o outro. Em seguida foi tratada com água e acetato de etila e a fase aquosa foi extraída três vezes com acetato de etila. As fases de ace- tato de etila combinadas foram secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas. O produto bruto foi pré-purificado sobre sílica-gel (gradiente de n-heptano / acetato de etila) e em seguida finalmente purificado por meio de cromatografia do preparativo. As frações contendo produto foram combi- nadas, liberadas da acetonitrila e extraídas três vezes com acetato de etila. Os extratos combinados foram secados sobre sulfato de magnésio, filtrados e concentrados. Foram obtidos 12 mg do composto desejado. LCMS-Rt: 1,74 min [M+H+]: 374,8 (50%), 376,9 (100%), 378,8
(45%)
15b) 1 -(3-Bromo-4-metóxi-5-trifluorometilfenil)-2-(3-iminoimidazo [1,5-a]piridin-2-il)etanona como o sal de ácido trifluoroacético Trifluoroacetato de imidazo[1,5-a]piridin-3-ilamina (8 mg, Exem-
plo 1c) foi inicialmente introduzido em DMF absoluto (0,5 ml) em temperatura ambiente junto com base de Hunig (5,5 μΙ). 2-Bromo-1-(3-bromo-4-metóxi-5- trifluorometilfenil)etanona (12 mg, dissolvida em 0,5 ml de DMF absoluto) foi adicionada gota a gota com agitação. Depois de agitação em temperatura ambiente por 3,5 h, o solvente foi extraído e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia do preparativo. As frações contendo produto foram combi- nadas, liberadas da acetonitrila e secadas por congelamento. Foram obtidos 4 mg do composto desejado.
LCMS-Rt: 1,21 min [M+H+]: 428,0; 430,0
Exemplo 16
2-(3-lminoimidazo[1,5-a]piridin-2-il)-1-(4-metóxi-3-morfolin-4-il-5- trifluorometilfenil)etanona como o sal de ácido trifluoroacético
o
HO
r F
16a) 1 -(3-Bromo-4-hidróxi-5-trifluorometilfenil)etanona
Br O
4-Hidróxi-3-(trifluorometil)acetofenona (4 g) foi inicialmente intro- duzida em acetonitrila (150 ml) e N-bromossuccinimida (4,5 g, dissolvida em 100 ml acetonitrila) foi adicionada gota a gota a -10°C. Depois da adição es- tar completa, o banho de resfriamento foi removido e a mistura foi agitada por 5 h. Depois de descansar de um dia para o outro, o volume do solvente foi reduzido para um quarto e o resíduo foi tratado com n-heptano / água. Depois de separar a fase orgânica, esta foi lavada uma vez com solução a 5% de potência de tiossulfato de sódio e uma vez com água. O precipitado formado no curso disto (6,9 g) foi filtrado com sucção e diretamente reagido adicionalmente no próximo estágio.
1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) [ppm]: 11,3 [br, 1H], 8,37 [1H], 8,06 [1H], 2,57 [s, 3H]
16b) 1-Bromo-5-(1,1-dimetoxietil)-2-metóxi-3-trifluorometilben-
zeno
1-(3-Bromo-4-hidróxi-5-trifluorometilfenil)etanona (6,8 g) foi dis-
solvida em metanol absoluto (50 ml) e tratado sucessivamente com ácido DL-10-canforsulfônico (111 mg) e ortoformiato de trimetila (8 ml). Depois de agitação em temperatura ambiente por 2 h, DMF (75 ml) e carbonato de po- tássio (5,0 g) foram adicionados, seguidos por iodometano (3 ml). Depois de agitação por 6 h, o banho foi deixado em repouso de um dia para o outro e foi tratado com uma mistura a 1:1 de n-heptano / água. Depois de separar a fase orgânica, foi adicionalmente extraída uma vez com n-heptano e em se- guida as fases de heptano combinadas foram secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas. Foram obtidos 7 g do produto desejado. 1H-RMN (500 MHz, DMSOd6) [ppm]: 7,92 [1H], 7,64 [1H], 3,90
[s, 3H], 3,09 [s, 6H], 1,50 [s, 3H]
16c) 4-[5-(1,1-Dimetoxietil)-2-metóxi-3-trifluorometilfenil]morfolina
1-Bromo-5-(1,1-dimetoxietil)-2-metóxi-3-trifluorometilbenzeno (2 g) foi inicialmente introduzido e argônio foi passado de lado a lado com agi- tação por 0,5 h. Subseqüentemente, a mistura foi tratada com acetato de Pd(II) (13 mg), BINAP (54 mg) e terc-butilato de sódio (784 mg), seguido por morfolina (0,6 ml). A mistura obtida foi agitada sob argônio a 85°C por 8 h e depois de descansar de um dia para o outro em temperatura ambiente foi agitada a 85°C por um adicional de 8 h e deixada em repouso de um dia pa- ra o outro. O solvente foi então extraído e o resíduo foi purificado sobre síli- ca-gel (gradiente de n-heptano-acetato de etila). Foram obtidos 468 mg do produto desejado.
1H-RMN (500 MHz, DMSOd6) [ppm]: 7,26 [1H], 7,23 [1H], 3,88
[s, 3H], 3,78 [m, 4H], 3,10 [s, 6H], 3,06 [m, 4H], 1,47 [s, 3H]
16d) 2-Bromo-1-(4-metóxi-3-morfolin-4-il-5-trifluorometilfenil) e-
tanona
4-[5-(1,1-Dimetoxietil)-2-metóxi-3-trifluorometilfenil]morfolina (460 mg) foi inicialmente introduzida em THF absoluto (4 ml) e metanol (1,6 ml), e brome- to de fenil-trimetilamônio (530 mg) foi adicionado com agitação a 1°C. O ba- nho de resfriamento foi em seguida removido e a mistura foi agitada por 8 h. Depois de descansar de um dia para o outro, foi tratada com solução a 5% de potência de tiossulfato de sódio (0,8 ml) e água (4 ml). A fase aquosa foi extraída três vezes com acetato de etila e os extratos de acetato de etila combinados foram secados sobre sulfato de magnésio, filtrados e concen- trados. O resíduo foi dissolvido em acetonitrila (15 ml) e tratado com uma mistura (5 ml) de acetonitrila (90 partes), água (10) e TFA (0,05) e TFA adi- cional (0,5 ml). Esta mistura foi agitada em temperatura ambiente por apro- ximadamente 4 h. O solvente foi então extraído e o resíduo foi tratado com água, neutralizado com solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio, extraído três vezes com acetato de etila e as fases de acetato de etila com- binadas foram secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado sobre sílica-gel (gradiente de n-heptano-acetato de etila). Depois de combinação das frações contendo produto, a mistura foi trazida até a secagem. Foram obtidos 200 mg do composto desejado.
4-il-5-trifluorometilfenil)etanona como o sal de ácido trifluoroacético
Trifluoroacetato de imidazo[1,5-a]piridin-3-ilamina (30 mg, Exemplo 1c) foi dissolvido em DMF absoluto (4 ml) com agitação e DIPEA (20 μΙ) foi adicionado. Depois de 2-bromo-1-(4-metóxi-3-morfolin-4-il-5- trifluorometilfenil)etanona (51 mg, dissolvida em 1 ml de DMF) ter sido len- tamente adicionada gota a gota no curso de 15 min, a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 3,5 h. Depois de descansar de um dia para o ou- tro, o solvente foi extraído e o resíduo foi purificado por meio de cromatogra- fia do preparativo. As frações contendo produto foram combinadas, liberadas da acetonitrila e secadas por congelamento. Foram obtidos 35 mg do com- posto desejado.
LCMS-Rt: 1,17 min [M+H+]: 435,1
Exemplo 17
6-Etóxi-3-imino-2-[2-(3-metilamino-5-pentafluorossulfanilfenil)-2- oxoetil]-2,3-diidro-1H-imidazo[1,5-a]piridin-5-ona como o sal de ácido trifluo- roacético
2-Flúor-3-hidróxi-6-picolina (500 mg) foi inicialmente introduzida em DMF absoluto (20 ml) e carbonato de potássio (1 g) foi adicionado. De- pois disto, iodeto de etila (0,6 ml) foi adicionado gota a gota com agitação e a mistura foi agitada por 1 h. Subseqüentemente, água e acetato de etila
5
LCMS-Rt: 1,67 min [M+H+]: 382,0; 384,0 16e) 2-(3-lminoimidazo[1,5-a]piridin-2-il)-1 -(4-metóxi-3-morfolin-
TFA
17a) 3-Etóxi-2-flúor-6-metilpiridina
F foram adicionados à mistura de reação. Depois de separação da fase orgâ- nica, a mistura foi adicionalmente extraída três vezes com acetato de etila. Os extratos combinados foram secados sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados. O produto bruto obtido (477 mg) foi reagido diretamente no próximo estágio.
1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) [ppm]: 7,52 [dd, 1H], 7,10 [d, 1H], 4,10 [q, 2H], 2,32 [s, 3H], 1,33 [t, 3H]
17b) 6-Bromometil-3-etóxi-2-fluoropiridina
^1I
F
3-Etóxi-2-flúor-6-metilpiridina (400 mg) foi inicialmente introduzi- da em tetracloreto de carbono (30 ml) e, depois da adição de N- bromossuccinimida (505 mg) e 2,2'-azobis(2-metilpropionitrila) (85 mg), a mistura da reação foi aquecida em refluxo por 7 h. Depois de descansar de um dia para o outro em temperatura ambiente, foi tratada com água e extraí- da três vezes com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram se- cadas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O resíduo foi purifica- do sobre sílica-gel (gradiente de n-heptano-acetato de etila). Depois da com- binação das frações contendo produto, foi trazido até a secagem. Foram ob- tidos 393 mg do composto desejado.
LCMS-Rt: 1,40 min [M+H+]: 233,9; 235,9 17c) C-(5-Etóxi-6-fluoropiridin-2-il)metilamina como o sal de áci-
do trifluoroacético
P TFA
NH2
6-Bromometil-3-etóxi-2-fluoropiridina (390 mg) foi dissolvida em clorofórmio (50 ml) e tratada com hexametilenotetramina (234 mg) com agi- tação. Depois de agitar a 50°C por 1 h, o solvente foi removido e o resíduo foi absorvido com etanol absoluto (35 ml). Depois da adição de ácido clorí- drico concentrado (1 ml), a mistura foi agitada a 50°C por 3 h e em seguida deixada em repouso de um dia para o outro em temperatura ambiente. De- pois de extração do solvente, o resíduo foi absorvido com água e secado por congelamento. Uma parte do produto bruto foi purificado por meio de croma- tografia do preparativo. As frações contendo produto foram combinadas, Ii- beradas da acetonitrila e secadas por congelamento. Foram obtidos 134 mg do composto desejado.
mg) foi absorvido com um pouco de água, tratado com 1,5 ml de solução saturada de cloreto de sódio, tornado alcalino com carbonato de potássio (47 mg) e em seguida a fase aquosa foi extraída três vezes com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e con- centradas. O resíduo foi absorvido com tolueno absoluto (8 ml) e dissolvida com agitação. A mistura foi então tratada gota a gota com uma solução de brometo de cianogênio (0,18 ml, 5 M em acetonitrila). Depois de 1,5 h, o sol- vente foi removido e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia do preparativo. As frações contendo produto foram combinadas, liberadas da acetonitrila e secadas por congelamento. A secagem por congelamento com água foi repetida três vezes na presença de TFA (0,05%). Depois disto, fo- ram obtidos 55 mg do composto desejado.
LCMS-Rt: 0,48 min [M+H+]: 171,1
17d) 3-Amino-6-etóxi-1H-imidazo[1,5-a]piridin-5-ona como o sal
de ácido trifluoroacético
10
Trifluoroacetato de C-(5-Etóxi-6-fluoropiridin-2-il)metilamina (134
LCMS-Rt: 0,31 min [M+H+]: 194,1
17e) 2-Bromo-1 -(3-metilamino-5-pentafluorossulfanilfenil)etanona
F
F^Í^F
25
[3-(2-Bromo-1,1-dimetoxietil)-5-pentafluorossulfanilfenil] metila- mina (400 mg, preparada conforme descrito no Exemplo 11 f)) foi suspensa em água (4 ml) e em seguida ácido sulfúrico concentrado (4 ml) foi adiciona- da gota a gota com agitação e resfriamento. Depois de agitação em tempe- ratura ambiente por 4 h, o banho foi vertido sobre água gelada e ajustado cuidadosamente para pH 8 com solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio. Em seguida foi extraído 3 vezes com acetato de etila e os extratos combinados foram secados sobre sulfato de magnésio, filtrados e concen- trados. Foram obtidos 312 mg de produto bruto. 100 mg do mesmo foram purificados por meio de cromatografia do preparativo. As frações contendo produto foram combinadas, liberadas da acetonitrila, tornadas básicas com solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio e extraídas três vezes com acetato de etila. Os extratos combinados foram secados sobre sulfato de magnésio, filtrados e concentrados. Foram obtidos 59 mg do composto desejado.
LCMS-Rt: 1,67 min [M+H+]: 353,9; 355,9
17f) 6-Etóxi-3-imino-2-[2-(3-metilamino-5-pentafluorossulfanil- fenil)-2-oxoetil]-2,3-diidro-1 H-imidazo[1,5-a]piridin-5-ona
Sal de ácido trifluoroacético de 3-amino-6-etóxi-1H-imidazo[1,5- a]piridin-5-ona (25 mg) foi dissolvido em um pouco de água e tornado alcali- no com solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio. A fase aquosa foi extraída três vezes com acetato de etila e os extratos combinados foram se- cados sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados. 14 mg da base livre foram obtidos, a qual foi dissolvida em DMF (2,5 ml). 2-Bromo-1-(3- metilamino-5-pentafluorossulfanilfenil)etanona (26 mg, dissolvida em 0,5 ml de DMF) foi adicionada gota a gota a esta solução com agitação no curso de min. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 3 h e deixada em repouso de um dia para o outro. O solvente foi então removido e o produto bruto foi purificado por meio de cromatografia do preparativo. As frações contendo produto foram combinadas, liberadas da acetonitrila e secadas por congelamento. Foram obtidos 17 mg do composto desejado. LCMS-Rt: 1,18 min [M+H+]: 467,0 Exemplo 18
2-[2-(3-terc-Butil-4-metóxi-5-morfolin-4-ilfenil)-2-oxoetil]-6-etóxi- 3-imino-2,3-diidro-1H-imidazo[1,5-a]piridin-5-ona como o sal de ácido trifluo- roacético
De modo análogo ao Exemplo 17), sal de ácido trifluoroacético
de 3-amino-6-etóxi-1H-imidazo[1,5-a]piridin-5-ona (25 mg, Exemplo 17) foi reagido com 2-bromo-1-(3-terc-butil-4-metóxi-5-morfolin-4-ilfeniletanona (30 mg, Exemplo 10).
Foram obtidos 19 mg do composto do título.
LCMS-Rt: 1,27 min [M+H+]: 483,2
Exemplo 19
Metilamida de ácido 2-[2-(3-terc-butil-4-metóxi-5-morfolin-4- ilfenil)-2-oxoetil]-7-etóxi-3-imino-2,3-diidroimidazo[1,5-a]piridina-6-carboxílico
19a) N-(4-Etóxi-5-metilcarbamoilpiridin-2-ilmetil)-N'-(fluoren-9-
ilmetil-oxicarbonil)tiouréia
500 mg (2,39 mmols) de 6-aminometil-4-etóxi-N-metilnicotina- mida (Exemplo 12f) foram dissolvidos em 25 ml de dioxana e tratados em temperatura ambiente com 672,4 mg (2,39 mmols) de isotiocianato de fluo- ren-9-ilmetiloxicarbonila. Depois de uma hora, a mistura foi liberada do sol- vente e o resíduo foi absorvido em DCM. Foi lavado três vezes com solução aquosa de LiCI e uma vez com água. Depois de secagem com MgSO4, a mistura foi concentrada e o produto bruto (875 mg) obtido deste modo foi reagido adicionalmente sem purificação adicional.
LCMS-Rt: 1,31 min [M+H+]: 491,2
19b) (7-etóxi-6-metilcarbamoil-2H-imidazo [1,5-a]piridin-3-ilideno) carbamato de 9H-Fluoren-9-ilmetila
875 mg de N-(4-etóxi-5-metilcarbamoilpiridin-2-ilmetil)-N'- (fluoren-9-ilmetil-oxicarbonil)tiouréia (Exemplo 19a, produto bruto) foram dis- solvidos em 25 ml de dioxana e tratados em temperatura ambiente com 837 mg (1,96 mmol) de trifluoroacetato de mercúrio(ll). Depois de 10 minutos, a mistura foi concentrada e o resíduo foi absorvido em DCM. A fase orgânica foi lavada três vezes com solução a 4% de potência de LiCI e uma vez com água, secada com MgSO4 e concentrada em um evaporador giratório. O produto bruto obtido deste modo (590 mg) foi reagido adicionalmente sem purificação adicional.
LCMS-Rt: 1,25 min [M+H+]: 457,2
19c) Metilamida de ácido 2-[2-(3-terc-butil-4-metóxi-5-morfolin-4- ilfenil)-2-oxoetil]-7-etóxi-3-imino-2,3-diidroimidazo[1,5-a]piridina-6-carboxílico como o sal de ácido trifluoroacético 590 mg de (7-etóxi-6-metilcarbamoil-2H-imidazo[1,5-a]piridin-3-
ilideno)carbamato de 9H-fluoren-9-ilmetila (19b, produto bruto) foram dissol- vidos em 25 ml de dimetilacetamida e tratados com 573 mg (1,55 mmol) de 2-bromo-1 -(3-terc-butil-4-metóxi-5-morfolin-4-ilfenil)etanona (preparada de acordo com o requerimento de patente internacional publicado N0 WO 2004/078721). A solução foi agitada a 70°C por três horas. Depois de des- cansar de um dia para o outro em temperatura ambiente, foi adicionada por um adicional de duas horas a 95°C. O solvente foi então separado e o pro- duto bruto foi purificado duas vezes em uma HPLC do preparativo, depois da qual foi possível isolar 63,5 mg do composto do título. LCMS-Rt (método Β): 1,52 min [M+H+]: 524,2
Exemplo 20
2-[2-(3-terc-Butil-4-metóxi-5-morfolin-4-ilfenil)-2-oxoetil]-3-imino- 5-metóxi-2,3-diidroimidazo[1,5-a]piridina-7-carboxilato de etila como o sal de ácido trifluoroacético
20,0 g (130,6 mmols) de ácido 2-hidróxi-6-metilisonicotínico foram dissolvidos em 200 ml de etanol e tratados com 20 ml de H2SO4 concentrado. Depois da mistura da reação ter sido refluxada por duas horas, foi liberada do solvente. O resíduo foi absorvido em solução saturada de NaHCO3 e extraído três vezes com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secadas com Na2SO4 e concentradas, sendo isolado 20,1 g do composto do título. LCMS-Rt: 0,82 min [M+H+]: 182,2 20b) 2-Metóxi-6-metilisonicotinato de etila
20,0 g (111,4 mmols) de 2-hidróxi-6-metilisonicotinato de etila (20a) foram suspensos em 330 ml de tolueno. Depois da adição de 36,54 g (132,5 mmols) de Ag2CO3 e 23,5 g (165,6 mmols) de iodeto de metila, a mis- tura foi aquecida até 100°C com agitação KPG. Depois de 4 horas, a mistura da reação foi deixada para esfrirar até a temperatura ambiente e foi filtrada através de Celite. O filtrado foi lavado duas vezes com água, secado com Na2SO4 e concentrado, 16,9 g do composto do título sendo isolado como um óleo amarelado. LCMS-Rt: 1,49 min [M+H+]: 196,2.
20c) 2-Bromometil-6-metoxiisonicotinato de etila
η η
Br-
16,9 g (86,6 mmols) de 2-metóxi-6-metilisonicotinato de etil (19b)
foram dissolvidos em tetracloreto de carbono e aquecidos até o refluxo de- pois da adição de 16,18 g (90,9 mmols) de N-bromossuccinimida e 0,28 g (1,73 mmol) de AIBN. Depois de refluxo por três horas e repouso de um dia para o outro em temperatura ambiente, um adicional de 7,7 g (43,3 mmols) de N-bromossuccinimida foram adicionados e a mistura foi refluxada por três horas. Depois de resfriamento até a temperatura ambiente, foi diluída com DCM, lavada duas vezes com solução saturada de NaHCO3 e uma vez com água, secada com MgSO4 e concentrada em um evaporador giratório. O resí- duo foi purificado em uma HPLC do preparativo. As frações de produto foram liberadas da acetonitrila em pressão reduzida e as soluções aquosas foram extraídas com DCM. A fase orgânica foi secada com MgSO4 e concentrada em um evaporador giratório, sendo isolado 10,95 g do composto do título.
ram inicialmente introduzidos em 250 ml de clorofórmio e uma solução de 10,95 g (39,95 mmols) de 2-bromometil-6-metoxiisonicotinato de etila (20c) em clorofórmio foi adicionada gota a gota a O0C. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 4,5 horas e depois disto um adicional de 3,36 g (24,0 mmols) de hexametilenotetramina (urotropina) foi adicionada. Depois de descansar em temperatura ambiente por um adicional de 60 horas, o sol- vente foi destilado sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em 500 ml de etanol. 50 ml de HCI concentrado foram adicionados e a mistura foi agita-
LCMS-Rt: 1,65 min [M+H+]: 274,1
20d) 2-Aminometil-6-metoxiisonicotinato de etila
η η
6,72 g (47,9 mmols) de hexametilenotetramina (urotropina) fo- da em temperatura ambiente por duas horas. Depois da adição de um adi- cional de 30 ml de HCI concentrado e agitação em temperatura ambiente de um dia para o outro, foi liberado do solvente sob pressão reduzida. O resí- duo foi absorvido em DCM e cuidadosamente tratado com K2CO3 até não ser mais observada evolução de gás. Subseqüentemente, foi lavado duas vezes com solução saturada de K2CO3, e a fase orgânica foi secada com MgSO4 e concentrada. O produto bruto obtido deste modo (7,60 g) foi reagi- do adicionalmente sem purificação adicional.
etila (20d) foram dissolvidos em 175 ml de tolueno e tratados em temperatu- ra ambiente com 8,93 g (281,3 mmols) de isotiocianato de fluoren-9- ilmetiloxicarbonila. Depois de 15 minutos, o precipitado resultante foi filtrado e secado a 50°C, sendo isolado 4,6 g do composto do título. O filtrado foi concentrado, e o resíduo foi absorvido em DCM e lavado três vezes com água. A fase orgânica foi secada com MgSO4 e concentrada. O produto bru- to obtido deste modo foi cromatografado sobre sílica-gel (heptano / acetato de etila a 90:10 -» 75:25), sendo possível isolar um adicional de 8,1 g do composto do título.
LCMS-Rt: 2,21 min [M+H+]: 492,0
20f) 3-lmino-5-metóxi-2,3-diidroimidazo[1,5-a]piridina-7-carboxi-
Iato de etila
10
LCMS-Rt: 0,74 min [M+H+]: 211,2
20e) N-(4-Etoxicarbonil-6-metoxipiridin-2-ilmetil)-N'-(fluoren-9- ilmetil-oxicarbonil)tiouréia
6,67 g (31,7 mmols) de 2-aminometil-6-metoxiisonicotinato de
\
25
o
1,17 g (2,38 mmols) de N-(4-etoxicarbonil-6-metoxipiridin-2- ilmetil)-N'-(fluoren-9-ilmetiloxicarbonil)tiouréia (20e) foi tratado com 491 mg (2,38 mmols) de DCC em 25 ml de tolueno e refluxados por seis horas. De- pois de descansar de um dia para o outro em temperatura ambiente, a mis- tura foi liberada do solvente e o resíduo foi cromatografado sobre sílica-gel (heptano / acetato de etila a 75:25 acetato de etila / metanol a 90:10), sendo possível isolar 88 mg do composto do título.
LCMS-Rt: 0,81 min [M+H+]: 236,2
20g) 2-[2-(3-terc-Butil-4-metóxi-5-morfolin-4-ilfenil)-2-oxoetil]-3- imino-5-metóxi- 2,3-diidroimidazo[1,5-a]piridina-7-carboxilato de etila como o sal de ácido trifluoroacético
88 mg (0,37 mmol) de 3-imino-5-metóxi-2,3-diidroimidazo[1,5- a]piridina-7-carboxilato de etila (20f) foram dissolvidos em 4 ml de dimetila- cetamida e tratados com uma solução de 138,5 mg (0,37 mmol) de 2-bromo- 1-(3-terc-butil-4-metóxi-5-morfolin-4-ilfenil)etanona (preparada de acordo com o requerimento de patente internacional publicado N0 WO 2004/078721) em 2 ml de dimetilacetamida. Depois de 24 horas em temperatura ambiente, a mistura foi liberada do solvente sob pressão reduzida e o resíduo foi purifi- cado em uma HPLC do preparativo, sendo possível isolar 61 mg do compos- to do título.
LCMS-Rt (método B): 1,66 min [M+H+]: 525,3
Exemplos Farmacolóqicos
Método de determinação PAR 1: Inibição da agregação plaquetária mediada por PAR1
A experimentação farmacológica das substâncias foi realizada na agregação plaquetária induzida por TRAP (peptídeo ativador de receptor de trombina) em um formato de 96 cavidades. Até este momento, o sangue de voluntários saudáveis foi colhido em seringas de 20 ml nas quais 2 ml de solução a 3,13% de potência de citrato de sódio foi inicialmente introduzida. Depois de uma centrifugação por 20 minutos a 150 χ g, o plasma rico em plaquetas (PRP) foi separado e tratado com 1 μΙ de solução PGE1 (500 Mg/ml em etanol)/ml de PRP. Depois de incubação em temperatura ambiente por 5 minutos, isto foi centrifugado a 120 χ g por 15 minutos de modo a re- mover os leucócitos. O PRP livre de leucócitos foi transferido para tubos de PP de 15 ml em porções de 5 ml e centrifugado a 360xg por 15 minutos de modo a peletizar as plaquetas. Em seguida, o plasma foi decantado e o se- dimento de plaquetas de 5 ml de PRP foi ressuspenso em 1 ml de Tyrode (120 mM de NaCI, 2,6 mM de KCI1 12 mM de NaHCO3, 0,39 mM de
NaH2PO4 χ H2O, 10 mM de HEPES, 0,35% de BSA, 5,5 mM de glucose, pH 7,4) e ajustado com Tyrode para uma contagem de plaquetas de 3x105/ mi- crolitro (μΙ). 13 ml desta suspensão celular foram em seguida tratados com 866 μΙ de solução a 10 mM de CaCI2 e 120 μΙ da mesma por cavidade foram
pipetados para uma lâmina de 96 cavidades, na qual 15 μΙ da substância a ser testada foram inicialmente introduzidos. Depois de incubação no escuro em temperatura ambiente por 30 minutos, 15 μΙ de uma solução TRAP (70 a 100 μΜ) foram adicionados como o agonista e a cinética foi registrada com agitação a 37°C por 20 minutos em um SpectraMax 340 a 650 nm. As áreas sob as curvas de controle negativo (Tyrode/ DMSO) e controle positivo (15 μΙ de agonista/ DMSO) foram calculadas e a diferença foi definida como o valor de 100%. As substâncias a serem testadas foram pipetadas como uma série de diluição em uma determinação em duplicata, da mesma maneira a AUC da concentração de cada substância foi determinada e a % de inibição da AUC contra o controle foi calculada. Por meio da % de inibição, a IC50 foi calculada com o auxílio de uma análise de regressão não linear de acordo com a equação de 4 parâmetros.
A Tabela 2 mostra os resultados.
Tabela 2
Composto do Exemplo IC50 de Inibição da agregação plaquetária [micro M] Composto do Exemplo IC50 de Inibição da agregação plaquetária [micro M] 2 13 12 0,02 3 0,85 18 9,5 6b 0,73 19 0,9 8 0,51 20 0,07

Claims (11)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula I e/ou todas as formas estereoisoméricas ou tautoméricas do composto de fórmula I e/ou misturas destas formas em qualquer proporção, e/ou um sal fisiologicamente tolerável do composto de fórmula I, onde R1, R2, R3 e R4 são idênticos ou diferentes e de modo independente um do outro são (1) -(C-|-C6)-alquila, onde alquila é não-substituída ou mono-, di- ou trissubstituída de modo independente um do outro por -(Cg-Ci 4)-arila, -(C3-C6)-cicloalquila, Het, halogênio, -NH2, -OH ou metóxi, (2) -0-(C<|-C8)-alquila, onde alquila é não-substituída ou mono-, di- ou trissubstituída de modo independente um do outro por -(Ce-Ci4)-arila, -(C3-C6)-cicloalquila, Het, halogênio, -NH2, -OH ou metóxi, onde -(C6-C14)- arila e Het são não-substituídos ou adicionalmente mono-, di- ou trissubstitu- ídos por R15, (3) -(Co-C4)-alquileno-C(0)-R11, onde R11 é (3) 1) um átomo de hidrogênio, (3) 2) -(C-|-C6)-alquila, (3) 3) -(Co-C4)-alquileno-(C6-Ci4)-arila, (3) 4) -(Co-C4)-alquileno-Het ou (3) 5) -(Co-C4)-alquileno-(C3-C6)-cicloalquila, (4) -(Co-C4)-alquileno-C(0)-0-R11, onde R11 é conforme defini- do acima, (5) -(Co-C4)-alquileno-N(R12)-R13, onde R12 e R13 são idênti- cos ou diferentes e de modo independente um do outro são (5) 1) um átomo de hidrogênio, 5) 2) -(C-|-Cg)-alquila, d) R4 .5)3)-(C<|-C3)-fluoroalquila, (5) 4) -(Co-C4)-alquileno-(C6-C<i4)-arila, (5) 5) -(Co-C4)-alquileno-Het ou (5) 6) -(Co-C4)-alquileno-(C3-Cg)-cicloalquila, (5 6) -(C0-C4)-alquileno-C(O)-N(R12)-R13, onde R12 e R13 são idênticos ou diferentes e de modo independente um do outro são conforme definidos acima, (7) -(Co-C4)-alquileno-N(R12)-C(0)-R13, onde R12 e R13 são idênticos ou diferentes e de modo independente um do outro são conforme definidos acima, (8) -(C<|-C3)-fluoroalquila, (9) -0-(C«|-C3)-fluoroalquila, (10) -SO2-CH3, (11)-SO2-CF3, (12)-NO2, (13) -CN, (14) -OH, (15) =0, (16) um átomo de hidrogênio ou (17) halogênio, R10 e R15 são idênticos ou diferentes e de modo independente um do outro são (1) um átomo de hidrogênio, (2) -(C<|-C4)-alquila, (3)-0-(C<|-C4)-alquila, (4) -(C<|-C3)-fluoroalquila, (5) -0-(C-| -C3)-fluoroalquila, (6) -(Co-C4)-alquileno-N(R16) (R17), no qual R16 e R17 de modo independente um do outro são um átomo de hidrogênio ou -(C-|-C6)-alquila, (7) -(Co-C4)-alquileno-(Cg-C-14)-arila, (8) -(Co-C4)-alquileno-(C3-Cg)-cicloalquila, (9) -(Co-C4)-alquileno-Het, (10)-OH1 (11) =0, (12)-NO2, (13)-CN1 (14) halogênio, (15) -S02-(C1-C4)-alquila ou (16) -S02-(C1-C3)-fluoroalquila, R5, R6, R7, R8 e R9 são idênticos ou diferentes e de modo in- dependente um do outro são (1) um átomo de hidrogênio, (2) -(Co-C4)-alquileno-(C6-C<i4)-arila, onde arila é não-substi- tuída ou mono-, di- ou trissubstituída de modo independente um do outro por -(C-|-C4)-alquila, -(C6-Ci4)-arila, Het, -(C3-C6)-cicloalquila, halogênio, -NH2, -OH ou metóxi, (3) -(Co-C4)-alquileno-(C3-C6)-cicloalquila, (4) -(Co-C4)-alquileno-Het, onde Het é não-substituído ou mono-, di- ou trissubstituído de modo independente um do outro por -(C1-C4)- alquila, -(Cg-C-)4)-arila, Het, -(C3-C6)-cicloalquila, -C(O)-O-RI6, -C(O)- N(R16)(R17), no qual R16 e R17 são conforme definidos acima, halogênio, -NH2, -OH ou metóxi, (5) -SF5, (6) -(Ci-Cg)-alquila, onde alquila é não-substituída ou mono-, di- ou trissubstituída de modo independente um do outro por halogênio, -NH2, -OH ou metóxi, (7) -0-(C-]-C8)-alquÍla, onde alquila é não-substituída ou mono-, di- ou trissubstituída de modo independente um do outro por -(C6-C-i4)-arila, -(C3-Ce)-CicIoaIquiIa, Het, halogênio, -NH2, -OH ou metóxi, (8) -(Co-C4)-alquileno-C(0)-R11, onde R11 é conforme definido acima, 9) -(Co-C4)-alquileno-C(0)-0-R11, onde R11 é conforme defini- do acima, (10) -(Co-C4)-alquileno-N(R12)-R13, onde R12 e R13 são idênti- cos ou diferentes e de modo independente um do outro são conforme defini- dos acima, (11) -(Co-C4)-alquileno-C(0)-N(R12)-R13, onde R12 e R13 são ou diferentes e de modo independente um do outro são conforme acima, (12) -(C0-C4)-alquileno-N(R12)-C(O)-R13, onde R12 e R13 são ou diferentes e de modo independente um do outro são conforme acima, (13) -(C<|-C3)-fluoroalquila, (14) -0-(C<|-C3)-fluoroalquila, (15)-SO2-CH3, (16)-SO2-CF3, (17)-NO2, (18)-CN, (19)-OH ou (20) halogênio, ou R5 e R6, R6 e R7, R7 e R8 ou R8 e R9, junto com os átomos do anel ao qual estão ligados, formam um heterociclo de quatro a oito membros o qual, junto com o anel fenila ao qual o heterociclo é fundido, forma um sis- tema bicíclico, onde a porção heterocíclica é não-substituída ou mono-, di- ou trissubstituída de modo independente uma da outra por -(Ci-C4)-alquila, -(Cq-Ci4)-arila, -(C3-C6)-cicloalquila, halogênio, -NH2, -OH ou metóxi.
2. Composto de fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, ca- racterizado pelo fato de que R1, R2, R3 e R4 são idênticos ou diferentes e de modo indepen- dente um do outro são (1) -(C-|-C6)-alquila, onde alquila é não-substituída ou mono-, di- ou trissubstituída de modo independente um do outro por -(C3-Cg)- cicloalquila, halogênio, -NH2, -OH, metóxi, -(Cg-Ci4)-arila, ou Het, onde arila é selecionado entre o grupo consistindo em fenila, naftila, antrila e fluorenila e no qual arila é não-substituída ou mono-, di- ou trissubstituída por R15, idênticos definidos idênticos definidos onde Het é selecionado entre o grupo consistindo em acridinila, azepinila, azetidinila, aziridinila, benzimidazolila, benzofuranila, benzotiofuranila, ben- zotiofenila, benzoxazolila, benzotiazolila, benzotriazolila, benzisoxazolila, benzisotiazolila, carbazolila, 4aH-carbazolila, carbolinila, quinazolinila, quino- linila, 4H-quinolizinila, quinoxalinila, quinuclidinila, cromanila, cromenila, cino- linila, decaidroquinolinila, dibenzofuranila, dibenzotiofenila, diidrofuran[2,3- bjtetraidrofuranila, diidrofuranila, dioxolila, dioxanila, 2H, 6H-1,5,2-ditiazinila, furanila, furazanila, imidazolidinila, imidazolinila, imidazolila, 1H-indazolila, indolinila, indolizinila, indolila, 3H-indolila, isobenzofuranila, isocromanila, isoindazolila, isoindolinila, isoindolila, isoquinolinila, isotiazolidinila, 2- isotiazolinila, isotiazolila, isoxazolila, isoxazolidinila, 2-isoxazolinila, morfolini- Ia1 naftiridinila, octaidroisoquinolinila, 1,2,3-oxadiazolila, 1,2,4-oxadiazolila, 1,2,5-oxadiazolila, 1,3,4-oxadiazolila, oxazolidinila, oxazolila, oxotiolanila, pirimidinila, fenantridinila, fenantrolinila, fenazinila, fenotiazinila, fenoxatiinila, fenoxazinila, ftalazinila, piperazinila, piperidinila, pteridinila, purinila, piranila, pirazinila, piroazolidinila, pirazolinila, pirazolila, piridazinila, priidooxazolila, piridoimidazolila, piridotiazolila, piridotiofenila, piridila, pirimidinila, pirrolidinila, pirrolinila, 2H-pirrolila, pirrolila, tetraidrofuranila, tetraidroisoquinolinila, tetrai- droquinolinila, tetraidropiridinila, 6H-1,2,5-tiadiazinila, 1,2,3-tiadiazolila, 1,2,4- tiadiazolila, 1,2,5-tiadiazolila, 1,3,4-tiadiazolila, tiantrenila, tiazolidinila, tiazoli- nila, tiazolila, tienila, tienoimidazolila, tienooxazolila, tienopirrolila, tienopiridi- nila, tienotiazolila, tienotiofenila, tiomorfolinila, triazinila, 1,2,3-triazolila, 1,2,4- triazolila, 1,2,5-triazolila, 1,3,4-triazolila e xantenila e no qual Het é não- substituído ou adicionalmente mono-, di- ou trissubstituído por R15, (2) -0-(Ci-C6)-alquila, onde alquila é não-substituída ou mono-, di- ou trissubstituída de modo independente um do outro por -(Ce-Ci 4)-arila, -(C3-Cg)-cicloalquila, Het, halogênio, -NH2, -OH ou metóxi, onde Het e arila são conforme definidos acima, (3) -(Co-C4)-alquileno-C(0)-R11, onde R11 é 3)1) um átomo de hidrogênio, (3) 2) -(C<|-Cg)-alquila, (3) 3) -(Co-C4)-alquileno-(Cg-Ci4)-arila, onde arila é conforme definida acima, (3) 4) -(Co-C4)-alquileno-Het, onde Het é conforme definido aci- ma, ou (3) 5) -(Co-C4)-alquileno-(C3-C6)-cicloalquila, (4) -(Co-C4)-alquileno-C(0)-0-R11, onde R11 é conforme defini- do acima, (5) -(Co-C4)-alquileno-N(R12)-R13, onde R12 e R13 são idênti- cos ou diferentes e de modo independente um do outro são (5)1) um átomo de hidrogênio, (5)2)-(C1-C6)-alquila, (5)3) -(C1-C3)-AuoroaIquiIa, (5) 4) -(Co-C4)-alquileno-(C6-C<i4)-arila, onde arila é conforme definida acima, (5) 5) -(Co-C4)-alquileno-Het, onde Het é conforme definido aci- ma, ou (5) 6) -(Co-C4)-alquileno-(C3-C6)-cicloalquila, (6) -(C0-C4)-alquileno-C(O)-N(R12)-R13, onde R12 e R13 são idênticos ou diferentes e de modo independente um do outro são conforme definidos acima, (7) -(C0-C4)-alquileno-N(R12)-C(O)-R13, onde R12 e R13 são idênticos ou diferentes e de modo independente um do outro são conforme definidos acima, (8)-(C1-C3)-Auoroalquila, (9) -O-(C1-C3)-AuoroaIquiIa, (10)-SO2-CH3, (11) -SO2-CF3, (12)-NO2, (13) -CN, (14) -OH, (15) =0, (16) um átomo de hidrogênio ou (17) halogênio, R10 e R15 são idênticos ou diferentes e de modo independente um do outro são (1) um átomo de hidrogênio, (2)-(C1-C4)-alquila, (3)-O-CC1-C4)-alquila, (4) -(Ci-C3)-fluoroalquila, (5) -0-(Ci-C3)-fluoroalquila, (6) -(Co-C4)-alquileno-N(R16) (R17), no qual R16 e R17 de modo independente um do outro são um átomo de hidrogênio ou -(C-i-CgJ-alquila, (7) -(Co-C4)-alquileno-(C6-C-|4)-arila, onde arila é conforme defi- nida acima, (8) -(Co-C4)-alquileno-(C3-C6)-cicloalquila, (9) -(Co-C4)-alquileno-Het, onde Het é conforme definido acima, (10)-OH, (11) =0, (12)-NO2, (13) -CN, (14) halogênio, (15) -S02-(Ci-C4)-alquila ou (16) -S02-(Ci-C3)-fluoroalquila, R5, R6, R7, R8 e R9 são idênticos ou diferentes e de modo in- dependente um do outro são (1) um átomo de hidrogênio, (2) -(Co-C4)-alquileno-(Cg-C-|4)-arila, onde arila é não- substituída ou mono-, di- ou trissubstituída de modo independente um do outro por-(C-|-C4)-alquila, -(C6-C-|4)-arila, Het1 -(C3-C6)-cicloalquila, halogênio, -NH2, -OH ou metóxi, onde arila e Het são conforme definidos acima, (3) -(Co-C4)-alquileno-(C3-C6)-cicloalquila, (4) -(Co-C4)-alquileno-Het, onde Het é não-substituído ou mono-, di- ou trissubstituído de modo independente um do outro por -(C1-C4)- alquila, -(Ce-C14)-arila, Het, -(C3-C6)-cicloalquila, -C(O)-O-RI6, -C(O)- N(R16)(R17), no qual R16 e R17 são conforme definidos acima, haiogênio, - NH2, -OH ou metóxi, onde arila e Het são conforme definidos acima, (5) -SF5, (6) -(C<|-C6)-alquila, onde alquila é não-substituída ou mono-, di- ou trissubstituída de modo independente um do outro por haiogênio, -NH2, - OH ou metóxi, (7) -0-(C-|-C8)-alquila, onde alquila é não-substituída ou mono-, di- ou trissubstituída de modo independente um do outro por -(C6-C-|4)-arila, -(C3-C6)-cicloalquila, Het, haiogênio, -NH2, -OH ou metóxi, onde arila e Het são conforme definidos acima, (8) -(Co-C4)-alquileno-C(0)-R11, onde R11 é conforme definido acima, (9) -(Co-C4)-alquileno-C(0)-0-R11, onde R11 é conforme defini- do acima, (10) -(C0-C4)-alquileno-N(R12)-R13, onde R12 e R13 são idênti- cos ou diferentes e de modo independente um do outro são conforme defini- dos acima, (11) -(C0-C4)-alquileno-C(O)-N(R12)-R13, onde R12 e R13 são idênticos ou diferentes e de modo independente um do outro são conforme definidos acima, (12) -(C0-C4)-alquileno-N(R12)-C(O)-R13, onde R12 e R13 são idênticos ou diferentes e de modo independente um do outro são conforme definidos acima, (13) -(C<|-C3)-fluoroalquila, (14) -0-(Ci-C3)-fluoroalquila, (15)-SO2-CH3, (16)-SO2-CF3, (17)-NO2, 18)-CN, (19)-OH ou (20) haiogênio, ou R5 e R6, R6 e R7, R7 e R8 ou R8 e R9, junto com os átomos do anel ao qual estão ligados, formam um heterociclo de quatro a oito membros o qual, junto com o anel fenila ao qual o heterociclo é fundido, forma um sis- tema bicíclico selecionado entre o grupo consistindo em benzimidazol, ben- zisotiazol, benzisoxazol, benzo[1,3]dioxol, benzofuranila, benzotiazol, benzi- soxazol, benzotiofurano, benzotiofeno, benzo[1,3]oxatiol, benzoxazol, benzo- tiazol, benzotriazolila, quinazolina, quinazolona, quinolina, 4H-quinolizina, quinoxalina, cromano, cromeno, cinolina, 2,3-diidrobenzo[1,4]dioxina, 2,3- diidrobenzofuranila, 1,3-diidro-isobenzofurano, 3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxa- zina, 2,3-diidrobenzooxazol, 2,3-diidrobenzotiazol, 1,3-diidrobenzo[c]tiofeno,2,3-diidro-benzo[b]tiofeno, indazol, indol, indolina, isobenzofurano, isoquino- lina, isocromano, isoindazol, isoindol, isoindolina, 7-oxabiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trieno, ftalazina, 2,3,4,5-tetraidro1H-benzo[b]azepina, 6,7,8,9-tetraidro-5-oxa-9-azabenzociclohepteno, 3,4,5,6-tetraidro-2H-benzo[b][1,4]oxazozina, tetraidroquinolina, 1,2,3,4-tetraidroquinoxalina ou tetraidroisoquinolina, onde a porção heterocíclica é não-substituída ou mono-, di- ou trissubstituída de modo independente uma da outra por -(C<|-C4)-alquila, -(C6-C14)-arila, -(C3-C6)-cicloalquila, halogênio, -NH2, -OH ou metóxi.
3. Composto de fórmula I, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que R1, R2, R3 e R4 são idênticos ou diferentes e de modo indepen- dente um do outro são (1) um átomo de hidrogênio, (2)-(C<|-C4)-alquila, (3) -0-(C<|-C4)-alquila, (4) -(C0-C4)-alquileno-C(O)-N(R12)-R13, onde R12 e R13 são idênticos ou diferentes e de modo independente um do outro são um átomo de hidrogênio ou -(Ci-C4)-alquila, (5) -(C<i-C3)-fluoroalquila, (6) -(Co-C4)-alquileno-C(0)-0-(Ci-C4)-alquila ou (7) =0, (8) halogênio, R10 é 1) um átomo de hidrogênio, (2) -(C1-C4)-BlquiIa, (3) -(Co-C4)-alquileno-(C3-C6)-cicloalquila ou (4) -(Co-C4)-alquilenofenila, R5, R6, R7, R8 e R9 são idênticos ou diferentes e de modo in- dependente um do outro são (1) um átomo de hidrogênio, (2) -(C-|-C3)-fluoroalquila, (3) halogênio, (4) -O-CC1-C4)-alquila, (5)-OH1 (6) -(C1-C4^alquilal (7) -SF5, (8) -(Co-C4)-alquileno-NH-C(0)-(C1 -C3)-fluoroalquila, (9) -(Co-C4)-alquileno-N(R12)-R13, onde R12 e R13 são idênti- cos ou diferentes e de modo independente um do outro são um átomo de hidrogênio ou -(C1-C4^alquila, ou (10) -(Co-C4)-alquileno-Het, onde Het é selecionado entre o gru- po consistindo em morfolinila ou pirrolidinila e é não-substituída ou mono- ou dissubstituída de modo independente um do outro por -(C1-C4)-BlquiIal =O ou -NH2, ou R5 e R6, R6 e R7, R7 e R8 ou R8 e R9, junto com os átomos do anel ao qual estão ligados, formam um heterociclo de quatro a oito membros o qual, junto com o anel fenila ao qual o heterociclo é fundido, forma um sis- tema bicíclico selecionado entre o grupo consistindo em 2,3-diidro-benzo [1,4]dioxina, benzo[1,3]dioxol, 3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina, 2,3,4,5-tetra- idro-1 H-benzo[b]azepina, tetraidroquinolina, tetraidroisoquinolina, 1,2,3,4- tetraidroquinoxalina ou 6,7,8,9-tetraidro-5-oxa-9-azabenzociclohepteno, onde a porção heterocíclica é não-substituída ou mono- ou dissubstituída por - (C-|-C4)-alquila ou halogênio.
4. Composto de fórmula I, de acordo com qualquer uma das rei- vindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que é o composto [1-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)-2-(3-iminoimidazo[1,5-a]piridin- [2-il)etanona, [2-(3-iminoimidazo[1,5-a]piridin-2-il)-1 -(3- pentafluorossulfanilfenil)etanona, [2-(1-ciclopropil-3-iminoimidazo[1,5-a]piridin-2-il)-1 -(3,5-di-terc- butil-4-hidroxifenil)etanona, [1-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)-2-(3-imino-1-fenilimidazo[1,5- a]piridin-2-il)etanona, [1-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)-2-(3-imino-8-metilimidazo[1,5- a]piridin-2-il)etanona, [1-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)-2-(3-imino-8-metilimidazo[1,5- a]piridin-2-il)etanona como o sal de bromidrato, [1 -(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)-2-(3-imino-7- trifluorometilimidazo[1,5-a]piridin-2-il)etanona, [1-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)-2-(3-imino-7- trifluorometilimidazo[1,5-a]piridin-2-il)etanona como o sal de bromidrato, [2-[2-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)-2-oxoetil]-3-imino-2,3- diidroimidazo[1,5-a]piridina-6-carboxilato de metila, [2-[2-(3-terc-butil-4-metóxi-5-morfolin-4-ilfenil)-2-oxoetil]-3-imino- [2,3-diidroimidazo[1,5-a]piridina-6-carboxilato de metila, [1-(3-terc-butil-4-metóxi-5-morfolin-4-ilfenil)-2-(3-iminoimidazo [1,5-a]piridiri-2-il)etanona, 25 1 -(3-terc-butil-4-metóxi-5-morfolin-4-ilfenil)-2-(3-imino-8- metilimidazo[1,5-a]piridin-2-il)etanona, [1-(3-dimetilamino-5-pentafluorossulfanilfenil)-2-(3-iminoimidazo [1,5-a]piridin-2-il)etanona, metilamida de ácido 2-[2-(8-terc-butil-4-metil-3,4-diidro-2H-benzo [1,4]oxazin-6-il)-2-oxoetil]-7-etóxi-3-imino-2,3-diidroimidazo[1,5-a]piridina-6- carboxílico, metilamida de ácido 2-[2-(3-terc-butil-4-metóxi-5-morfolin-4- ilfenil)-2-oxoetil]-7-cloro-3-imino-2,3-diidroimidazo[1,5-a]piridina-6- carboxílico, 2I2,2-triflúor-N-{3-[2-(3-iminoimidazo[1,5-a]piridin-2-il)acetil]-5- pentaflúor-sulfanilfenil}acetamida como o sal de ácido trifluoroacético, [1 -(3-bromo-4-metóxi-5-trifluorometilfenil)-2-(3-iminoimidazo[1,5- a]piridin-2-il)etanona como o sal de ácido trifluoroacético, [2-(3-iminoimidazo[1,5-a]piridin-2-il)-1-(4-metóxi-3-morfolin-4-il-5- trifluorometilfenil)etanona como o sal de ácido trifluoroacético, [6-etóxi-3-imino-2-[2-(3-metilamino-5-pentafluorossulfanilfenil)-2- oxoetil]-2,3-diidro-1H-imidazo[1,5-a]piridin-5-ona como o sal de ácido trifluo- roacético, [2-[2-(3-terc-butil-4-metóxi-5-morfolin-4-ilfenil)-2-oxoetil]-6-etóxi-3- imino-2,3-diidro-1H-imidazo[1,5-a]piridin-5-ona como o sal de ácido trifluoro- acético, metílamida de ácido 2-[2-(3-terc-butil-4-metóxi-5-morfolin-4- ilfenil)-2-oxoetil]-7-etóxi-3-imino-2,3-diidroimidazo[1,5-a]piridina-6-carboxílico como o sal de ácido trifluoroacético ou [2-[2-(3-terc-butil-4-metóxi-5-morfolin-4-ilfenil)-2-oxoetil]-3-imino- [5-metóxi-2,3-diidroimidazo[1,5-a]piridina-7-carboxilato de etila como o sal de ácido trifluoroacético.
5. Medicamento, caracterizado pelo fato de que compreende uma quantidade eficaz de no mínimo um composto de fórmula I como defini- do em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, junto com um veículo, aditivo e/ou outros ingredientes ativos e excipientes farmaceuticamente adequados e fisiologicamente toleráveis.
6. Uso do composto de fórmula I, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de ser para a produção de um medicamento para a profilaxia, prevenção secundária e terapia de todas as doenças do tipo que acompanham tromboses, embolismos, hiper- coagulabilidade ou alterações fibróticas.
7. Uso de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que compreende enfarte do miocárdio, angina pectoris e outras formas de síndrome coronariana aguda, derrame, distúrbios vasculares periféricos, trombose venal profunda, embolismo pulmonar, eventos embólicos ou trom- bóticos causados por arritmias cardíacas, eventos cardiovasculares tais co- mo restenose depois de revascularização e angioplastia e intervenções simi- lares tais como implantações de stent e operações de bypass, ou a redução do risco de trombose depois de intervenções cirúrgicas tais como em opera- ções de articulação do joelho e quadrila, ou intervenções as quais levam a contato do sangue com superfícies estranhas tais como em pacientes de diálise e pacientes tendo catéteres residentes ou coagulação intravascular disseminada, septicemia e outros eventos intravasculares os quais são a- companhados por inflamação, aterosclerose, diabetes e a síndrome metabó- Iica e suas seqüelas, crescimento tumoral e metástase tumoral, distúrbios articulares inflamatórios e degenerativos tais como artrite reumatóide e ar- trose, distúrbios do sistema hemostático tais como depósitos de fibrina, alte- rações fibróticas do pulmão, tais como doença pulmonar obstrutiva crônica, síndrome da insuficiência respiratória do adulto ou depósitos de fibrina do olho depois de operações dos olhos ou prevenção e/ou tratamento de for- mação de cicatrização. definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que compreende <formula>formula see original document page 88</formula> em que os radicais R5, R6, R7, R8 e R9 são conforme definidos na fórmula I e Y é cloreto, brometo, mesilato ou tosilato, com um composto de fórmula Ill <formula>formula see original document page 88</formula>
8. Processo para a preparação do composto de fórmula I como a) reagir um composto de fórmula Il R5 R6 <formula>formula see original document page 88</formula> (Il) (III) na presença de uma base e de um solvente para dar um composto de fór- mula I, ou b) reagir um composto de fórmula Vll R1 onde os radicais R1 a R10 são conforme definidos na fórmula I, com um composto Z-CN1 onde Z é tosilato ou brometo, na presença de uma base para dar um composto de fórmula I, ou o processo a) ou b) em forma livre ou liberar este de sais fisiologicamente intoleráveis ou, no caso da presença de grupos acidíferos ou básicos, con- verter este para sais fisiologicamente toleráveis, ou o processo a) ou b), ou um precursor adequado da fórmula I, o qual por con- ta de sua estrutura química ocorre em formas enantioméricas ou diastereo- méricas, por formação de sal com ácidos ou bases enantiomericamente pu- ros, cromatografia sobre fases estacionárias quirais ou derivação por meio de compostos enantiomericamente puros quirais tais como aminoácidos, separação dos diastereômeros obtidos deste modo, e clivagem dos grupos auxiliares quirais para os enantiômeros ou diastereômeros puros. mo definido na reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que um composto de fórmula Vlll (VII) R6 c) quer isolar o composto de fórmula I preparado de acordo com d) separar um composto de fórmula I preparado de acordo com
9. Processo para a preparação do composto de fórmula Vll co- R1 (VIII) R4 R10 em que os radicais R1, R2, R3, R4 e R10 são conforme definidos na fórmula I e Y é cloreto, brometo, mesilato ou tosilato, é reagido com um composto de fórmula IX na presença de uma base e de um solvente para dar um composto de fór- mula I.
10. Processo para a preparação do composto de fórmula Il como definido na reivindicação 8, em que Y é Br e um dos radicais R5, R6, R7, R8 ou R9 é pentafluorossulfanila, caracterizado pelo fato de que a) um composto de fórmula Xa R5 R6 r/ (xa) R9 R8 em que um dos radicais R5, R6, R7, R8 ou R9 é pentafluorossulfanila e os outros radicais R5, R6, R7, R8 e R9 são conforme definidos na fórmula I, é convertido com um reagente de bromação para o composto de fórmula II, ou b) um composto de fórmula Xla em que um dos radicais R5, R6, R7, R8 ou R9 é pentafluorossulfanila e os outros radicais R5, R6, R7, R8 e R9 são conforme definidos na fórmula I, W é etileno, propileno ou butileno ou, junto com o grupo -O-C-O-, forma um anel 1,3-dioxo de tamanho de anel 5, 6 ou 7, é tratado com um reagente de bromação e em seguida convertido na presença de um ácido para o com- posto de fórmula II.
11. Processo para a preparação do composto de fórmula Xa como definido na reivindicação 10, em que R6 é pentafluorossulfanila e R8 é dimetilamina e os radicais R5, R7 e R9 são conforme a fórmula I, caracteri- zado pelo fato de que a) um composto de fórmula XIVa F-S-F <formula>formula see original document page 91</formula> (XIVa) é primeiro nitrado e em seguida reduzido com hidrogênio para dar a amina da fórmula Xllla, <formula>formula see original document page 91</formula> (XIIIa) b) o composto de fórmula Xllla obtido é dimetilado sobre o nitro- gênio e o ácido carboxílico é convertido com tionil cloreto para o cloreto áci- do e em seguida reagido com Ο,Ν-dimetilhidroxilamina para dar um compos- to de fórmula Xlla, e <formula>formula see original document page 91</formula> (XIIa) c) o composto de fórmula Xlla obtido é convertido com brometo de metilmagnésio para o composto de fórmula Xa.
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