BRPI0714622A2 - pirazolopirimidinas substituÍdas, processo para sua preparaÇço e seu uso como medicamento - Google Patents

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BRPI0714622A2
BRPI0714622A2 BRPI0714622-1A BRPI0714622A BRPI0714622A2 BR PI0714622 A2 BRPI0714622 A2 BR PI0714622A2 BR PI0714622 A BRPI0714622 A BR PI0714622A BR PI0714622 A2 BRPI0714622 A2 BR PI0714622A2
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isoquinolin
methyl
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BRPI0714622-1A
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Wojciech Danysz
Andrzej Dekundy
Mirko Hechenberger
Markus Henrich
Claudia Jatzke
Jens Nagel
Christopher Graham Raphael Parsons
Tanja Weil
Sibylle Mueller
Juris Fotins
Aleksandra Gutcaits
Ronalds Zemribo
Valerjans Kauss
Larisa Kaulina
Elina Erdmane
Ivars Kalvinsh
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Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa
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Abstract

PIRAZOLOPIRIMIDINAS SUBSTITUIDAS, PROCESSO PARA SUA PREPARAÇçO E SEU USO COMO MEDICAMENTO. A presente invenção refere-se a derivados de pirzoíopirimidina substituida de Fórmula (1).

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PIRAZOLO- PIRIMIDINAS SUBSTITUÍDAS, PROCESSO PARA SUA PREPARAÇÃO E SEU USO COMO MEDICAMENTO".
A presente invenção refere-se aos derivados de pirazolopirimidi- na que podem agir como novos moduladores de receptor de glutamato me- tabotrópicos (mGluR), métodos pra sua síntese e sua utilização como um medicamento para o tratamento de várias doenças e/ou prevenção de dis- túrbios, por exemplo, distúrbios neurológicos, por administração de tais substâncias.
Estímulos neuronais são transmitidos pelo sistema oervoso cen- tral (CNS) através da interação de um neurotransmissor liberado por um neurônio, cujo neurotransmissor tem um efeito específico sobre um neuror- receptor de outro neurônio. Ácido L-glutâmico é considerado ser um principal neurotransmissor excitatório no CNS de mamífero, consequentemente de- sempenhando um papel crítico em um grande número de processos fisioló- gicos. Os receptores de estímulo dependente de glutamato são divididos em dois grupos principais. O primeiro grupo compreende canais de íon controla- dos por Iigante ao passo que outros compreendem receptores de glutamato metabotrópicos (mGluR). Os receptores de glutamato metabotrópicos são uma subfamília dos receptores acoplados à proteína G (GPCR). Existe uma evidência crescente de um papel periférico de ambos os receptores de glu- tamato ionotrópicos e metabotrópicos fora do CNS, por exemplo, em estados de dor crônica.
No momento, oito diferentes membros destes mGluRs são co- nhecidos. Com base nos parâmetros estruturais tais como homologia de se- qüência, o segundo sistema mensageiro utilizado por estes receptores e su- as diferentes afinidades com os compostos de baixo peso molecular, estes oito receptores podem ser divididos em três grupos. MGIuRI e mGluR5 per- tencem ao Grupo I, os quais são positivamente acoplados à fosfolipase C e sua ativação induz a uma mobilização de íons de cálcio intracelular. MGIuR2 e mGluR3 pertencem ao Grupo Il e mGluR4, mGluR6, mGluR7 e mGluR8 pertencem ao Grupo III, ambos os quais são negativamente acoplados à adenilil ciclase, isto é, sua ativação causa uma redução em segundo cAMP mensageiro e desse modo uma depressão de atividade neuronal.
Os moduladores de mGluR5 foram mostrados modular os efeitos do neurotransmissor glutamato pré-sinapticamente liberado por meio de me- canismos pós-sinápticos.
Além disso, como estes moduladores podem ser ambos os mo- duladores de mGluRõ positivos e/ou negativos, tais moduladores podem aumentar ou inibir os efeitos mediados através destes receptores de gluta- mato metabotrópicos. De particular interesse são aqueles moduladores que são modu-
ladores de mGluRõ negativos. Tais moduladores diminuem os efeitos medi- ados por meio de receptores de glutamato metabotrópico. Visto que uma variedade de processos pato-fisiológicos e estados de doença que afetam o CNS são pensados estar relacionados com as neurotransmissão de gluta- mato anormal, e receptores de mGluRõ são mostrados serem expressos em diversas áreas do CNS, moduladores destes receptores podem ser terapeu- ticamente benéficos no tratamento de doenças do CNS.
De acordo com a presente invenção, moduladores positivos ou negativos de mGluRõ podem ser administrados para fornecer neuroproteção e/ou modificação da doença nas seguintes condições patológicas agudas ou crônicas ou para fornecer um efeito sintomatológico nas seguintes condi- ções:
Doença de Alzheimer, doença/síndrome de Creutzfeld-Jakob, encefalopatia espongiforme bovina (BSE), infecções relacionadas com priô- nio, doenças envolvendo disfunção mitocondrial, doenças envolvendo β- amilóide e/ou tauopatia, síndrome de Down, encefalopatia hepática, doença de Huntington, doenças de neurônio motor, esclerose lateral amiotrófica (ALS), atropatia olivoponto-cerebelar, déficit cognitivo pós-operatório (POCD), lúpus eritematoso sistêmico, esclerose sistêmica, síndrome de Sjo- gren, Lipofuscinose Ceróide Neuronal, ataxia cerebelar neurodegenerativa, doença de Parkinson, demência de Parkinson, dano cognitivo brando, défi- cits cognitivos em várias formas de dano cognitivo brando, déficits cognitivos em várias formas de demência, demência pugilística, demência do lobo vas- cular e frontal, dano cognitivo, deficiência de aprendizado, danos os olhos, doenças dos olhos, distúrbios dos olhos, glaucoma, retinopatia, degeneração macular, danos da cabeça ou cérebro ou coluna espinhal, trauma da cabeça ou cérebro ou coluna espinhal trauma, trauma, hipoglicemia, hipoxia, hipoxia perinatal, isquemia, isquemia resultante de parada cardíaca ou acidente vascular cerebral ou operações de desvio ou transplantes, convulsões, con- vulsões epilépticas, epilepsia, epilepsia do lobo temporal, epilepsia mioclôni- ca, insulto do ouvido interno, insulto do ouvido interno em tinido, tinido, insul- to de ouvido interno induzido por som ou fármaco, tinido induzido por som ou fármaco, dicinesias induzidas por L-dopa, dicinésias induzidas por L-dopa em terapia de doença de Parkinson, dicinesias, dicinesia em doença de Hun- tington, dicinesias induzidas por fármaco, dicinesias induzidas por neurolép- tico, dicinesias induzidas por haloperidol, dicinesias induzidas por dopami- nomimético, Coréia, Coréia de Huntington, atetose, distonia, estereotipia, balismo, ciscinésias tardia, distúrbio de tique, torcicolo espasmódico, blefa- rospasmo, distonia focai e generalizada, nistagmo, ataxias cerebelares he- reditárias, degeneração corticobasal, tremor, tremor essencial, abuso, adic- ção, adicção de nicotina, abuso de nicotina, adicção de álcool, abuso de ál- cool, adicção de opiato, abuso de opiato, adicção de cocaína, abuso de co- caína, adicção de anfetamina, abuso de anfetamina, distúrbios de ansieda- de, distúrbios do pânico, distúrbios de ansiedade e pânico, distúrbio de ansi- edade social (SAD), distúrbio de hiperatividade de déficit de atenção (A- DHD), síndrome de déficit de atenção (ADS), síndrome das pernas inquietas (RLS), hiperatividade em criança, autismo, demência, demência em doença de Alzheimer, demência em síndrome de Korsakoff, síndrome de Korsakoff, demência vascular, demência relacionada com infecções por HIV, encefalo- patia, encefalopatia de AIDS, complexo de demência de AIDS, demência relacionada com a AIDS, distúrbio depressivo maior, depressão maior, de- pressão, depressão resultante de Infecção por Borna vírus, depressão maior resultante de Infecção por Borna vírus, distúrbio maníaco-depressivo bipolar, tolerância a fármaco, tolerância a fármaco a opióides, distúrbios de movi- mento, síndrome X frágil· síndrome do intestino irritável (IBS), hemicrânia, esclerose múltipla (MS), espasmos musculares, dor, dor crônica, dor aguda, dor inflamatória, dor neuropática, dor neuropática diabética(DNP), dor rela- cionada com artrite reumatóide, alodinia, hiperalgesia, dor nociceptiva, dor de câncer, distúrbio de estresse pós-traumático (PTSD), esquizofrenia, sin- tomas positivos ou cognitivos ou negativos de esquizofrenia, espasticidade, síndrome de Tourette, incontinência urinária, vômito, condições pruríticas, prurido, distúrbios do sono, distúrbios de micção, distúrbio neuromuscular no trato urinário inferior, doença de refluxo gastroesofágico (GERD), disfunção gastrointestinal, doença do esfíncter esofágico inferior (LES)1 distúrbios gas- trointestinais funcionais, dispepsia, regurgitação, infecção do trato respirató- rio, bulimia nervosa, Iaringite crônica, asma, asma relacionada com refluxo, doença pulmonar, distúrbios de alimentação, obesidade, distúrbios relacio- nados com a obesidade, abuso da obesidade, adicção de alimento, distúr- bios de alimentação em bebedeira, agorafobia, distúrbio de ansiedade gene- ralizada, distúrbio obsessivo-compulsivo, distúrbio de pânico, distúrbio de estresse pós-traumático, fobia social, distúrbios fóbicos, distúrbio de ansie- dade induzido por substância, distúrbio de ilusão, distúrbio esquizoafetivo, distúrbio esquizofreniforme, distúrbio psicótico induzido por substância, ou delírio.
Os moduladores negativos ou positivos de mGluRõ podem tam- bém ser administrados para prover inibição de crescimento de célula de tu- mor, migração, invasão, adesão e toxicidade nos tecidos periféricos, sistema nervoso periférico e CNS. moduladores de mGluRõ podem ser administra- dos para fornecer intervenção terapêutica em neoplasia, hiperplasia, displa- sia, câncer, carcinoma, sarcoma, câncer oral, carcinoma de célula escamosa (SCC), carcinoma de célula escamosa oral (SCC), câncer de pulmão, ade- nocarcinoma de pulmão, câncer de mama, câncer da próstata, câncer gás- trico, câncer de fígado, câncer de cólon, carcinoma colorretal, rabdomiossar- coma, tumor cerebral, tumor de um tecido de nervo, glioma, glioma maligno, astroglioma, neuroglioma, neuroblastoma, glioblastoma, medulloblastoma, câncer de células da pele, melanoma, melanoma maligno, neoplasma epite- liai, linfoma, mieloma, Doença de Hodgkin, Linfoma de Burkitt, leucemia, ti- moma, e outros tumores.
Outras indicações para moduladores negativos ou positivos de mGluR5 incluem aquelas indicações em que uma condição particular não existe necessariamente, porém em que um parâmetro fisiológico particular pode ser melhorado por meio da administração dos presentes compostos, por exemplo, realce cognitivo, dano de aprendizado e/ou neuroproteção.
Os moduladores positivos podem ser particularmente úteis no tratamento de sintomas positivos e negativos em esquizofrenia e déficits cognitivos em várias formas de demência e dano cognitivo brando.
Na literatura, diversos tipos de moduladores de mGluR5 já foram
descritos.
Além disso, diversos tipos de compostos de pirazolopirimidina foram descritos na técnica anterior. Vários métodos para preparação de derivados de pirazolopirimi-
dina substituída são conhecidos, por exemplo, de G. Hajos e Z. Riedl, Scien- ce of Synthesis 109, 613-678 (2002) e de Laura Bettinetti (Ph. D. Thesis, University of Erlangen, Alemanha, 2004).
No WO 2004/087153 várias pirazolopirimidinas de Fórmula (XXI- I) são descritas, que podem agir como potenciadores imunes de molécula pequena (SMIP) e que podem ser utilizados, por exemplo, para tratamento de câncer.
«101
(XXII)
103
Além disso, no WO 2004/089471, o uso de pirazol[1,5- ajpirimidinas substituídas ou pró-fármacos ou sais destes é descrito para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de distúr- bios e doenças onde é desejável modular a atividade da enzima 11BHSDI ou inibir 11BHSDI. No documento WO 2004/089471, derivados de pira- zol(1,5-a)pirimidina da seguinte Fórmula geral (C) são descritos: e (C)
No WO 2003/037900, outros compostos de pirazolopirimidina específicos são descritos como inibidores de canais de íon em células hu- manas. Neste documento são descritos compostos tendo a seguinte Fórmu- la geral (X):
R2 R3
R1-N7 N-N^ ^r4
R6
X ./" "N^R6
(X)
em que
quila; ou
R1 é, por exemplo, alquila; R2 é, por exemplo, hidrogênio ou al-
R1 e R2 empregados junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles são opcionalmente ligados formam um anel heterocicloarila de 4 a 8 membros;
R3 é, por exemplo, hidrogênio, alquila, halo, amino ou arila;
R4 é, por exemplo, hidrogênio, halo, alquila ou arila; e
R5 é um membro selecionado de alquila substituída ou não subs- tituída, arila substituída ou não substituída, heteroarila substituída ou não substituída e heterocicloalquila substituída ou não substituída; R6 é, por e- xemplo, hidrogênio, halo ou arila; e
X é um membro selecionado de O e S.
Diversos compostos de pirazolopirimidina de acordo com a pre- sente invenção, entretanto, foram testados, os quais foram descobertos não serem significantemente ativos como inibidores de canais de íon em células humanas. Neste documento WO 2003/037900, compostos das seguintes duas estruturas são mencionados como compostos exemplo (B308) e (B310) que, entretanto, não mostraram nenhuma atividade particular como moduladores de receptor de glutamato metabotrópico (mGluR5): ! (Β308)
(6-Bromopirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-piperidin-1-il-metanona
O
Ii
//-c—N O
Br' " " (B310)
(6-Bromopirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-morfolin-4-il-metanona.
No WO 2003/101993 são descritos diversos tipos de compostos de pirazolopirimidina e sua utilização para o tratamento de infecções de he- patite. O WO 2003/101993 trata de compostos da seguinte Fórmula geral (Z)
G1
4
Nn
N' "N
I ψ G^
1
9J^7
(Z)
em que :
G1 é selecionado, por exemplo, do grupo de -OH1 ciano, -C(O)- OH1 -C(O)-NR2R31 onde R2 e R3 empregados junto de um anel heterocíclico heteroaromático ou saturado ou parcialmente insaturado de 5 ou 6 mem- bros, ou
G2 é independentemente selecionado do grupo consistindo, por exemplo, em alquila, cicloalquila, arila, heteroarila, radical heterocíclico satu- rado, ou parcialmente insaturado, trifluorometila,
G3 pode estar ausente ou é independentemente selecionado do grupo consistindo em, por exemplo, alquila, cicloalquila, arila, heteroarila, radical heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado,
G2 e G3, coletivamente, são ligados a quaisquer duas das posi- ções C7, C8 e C9 do anel de pirimidina, a posição restante sendo opcional- mente substituída com alquila, alquenila, alquinila, halo, fluoroalquila, hidroxi- Ia, alcóxi, ou ciano;
em que a porção de anel de qualquer do referido radical cicloalquila, arila, aralquila, heteroarila, heteroarilalquila, ou heterocíclico em G1, G2 ou G0 po- S de ser opcionalmente substituída.
No documento WO 2003/091256 são descritos derivados de
pirazolopirimidina particulares que têm uma atividade inibidora de NADPH- oxidase. Os compostos têm a seguinte Fórmula geral (Y)
em que Ria,R2a, R3-R5 representa hidrogênio, halogênio, alquila inferior que pode ser substituída, alquenila inferior que pode ser substituída, alquinila inferior que pode ser substituída, cicloalquila que pode ser substituída, ciclo- alquenila que pode ser substituída, cicloalquinila que pode ser substituída, arila que pode ser substituída, grupo heterocíclico que pode ser substituído, hidroxila, alcóxi que pode ser substituído, arilóxi que pode ser substituído, heterocíclico óxi que pode ser substituído, acila que pode ser substituída, carbonilóxi monossubstituído que pode ser substituído, carbamoíla que pode ser substituída, diazo, amidino que pode ser substituído, azido, nitroso, nitro, amino que pode ser substituído, imino que pode ser substituído, ciano, mer- capto, sulfinila monossubstituída que pode ser substituída, sulfonila mono- substituída que pode ser substituída, sulfo, ou silila trissubstituída, e quais- quer combinações de Ria'R2a, R3-R5 podem juntas formar uma estrutura de anel.
ratura como substância química (veja ChemBridge Corporation; Registry Nc 833441-66-0; de 18 de fevereiro de 2005), tem a seguinte estrutura (M): R.
•5
(V)
Um outro composto pirazolopirimidina que já foi descrito na Iite-
(6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolin-2-il)-
metanona. r Este composto, entretanto tem uma atividade mais limitada co- mo modulador de receptor de glutamato metabotrópico (mGluRõ) e tem uma seletividade reduzida. Entretanto, de acordo com esta invenção, o composto pode ser utilizado como um medicamento. Indicações médicas típicas são aquelas mencionadas acima.
No WO 2006/015737 outros compostos heterocíclicos que po- dem conter uma função de amida de ácido carboxílico são descritos terem uma atividade em receptores de dopamina e que podem ser utilizados para o tratamento de doenças do CNS. Como uma estrutura exemplo, pirazolopi- rimidinas são mencionadas.
No WO 2002/088088, a síntese de compostos de tetra-hidro- isoquinolina é descrita que pode servir como intermediários para a síntese de compostos farmaceuticamente ativos.
Foi atualmente descoberto que certos derivados de pirazolopiri- midina que diferem em estrutura das conhecidas pirazolopirimidinas, são potentes moduladores de mGluR5. Portanto, estas substâncias podem ser terapeuticamente benéficas no tratamento de condições que envolvem neu- rotransmissão de glutamato anormal ou em que a modulação de receptores de mGluR5 resulta em benefício terapêutico. Estas substâncias são preferivelmente administradas na forma
de uma composição farmacêutica, em que elas estão presentes junto com um ou mais diluentes, veículos ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
É um objetivo da presente invenção fornecer novos compostos farmacêuticos que são moduladores de mGluR5 e composições farmacêuti- cas destes. É outro objetivo da invenção fornecer um novo método de tratar, eliminar, aliviar, abrandar, ou melhorar distúrbios do CNS indesejáveis que envolvem a neurotransmissão de glutamato anormal empregando um com- posto da invenção ou uma composição farmacêutica contendo o mesmo.
Um objetivo adicional da invenção é a provisão de processos para produzir os derivados de pirazolopirimidina.
A invenção em geral lida com um composto selecionado daque- les de Fórmula (Ig) em que
R1 representa cloro ou bromo;
R21 R31 R41 R5, R6 e R71 que podem ser iguais ou diferentes, cada qual independentemente representa hidrogênio, C-i.6alquila, amino, hidróxi, halogênio, ou trifluorometila;
R8 representa hidrogênio, ou Ci.6alquila;
R9 representa arila ou heteroarila, em que o grupo arila ou hete- roarila pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes (por exemplo, 1, 2, ou 3), que podem ser iguais ou diferentes, selecionados inde- pendentemente de halogênio, amino, hidróxi, nitro, ciano, trifluorometila, tri- fluorometóxi, aminocarbonila, N-C-i-6alquilaminocarbonila, di-N,N-Ci. 6alquilaminocarbonila, C-i-6alquila, hidróxiCi.6alquila, C2-6alquenila, Ci_6alcóxi, C-|.6alcoxicarbonila, Ci-6alquilcarbonilóxi, Ci-6alquilamino, di-C-i_6alquilamino, Ci.6alquilcarbonilamino, Ci.6alquilenodióxi, arila, heteroarila, heterociclila, e cicloC3-i2alquila;
ou R8 e R9 juntamente com os átomos de carbono aos quais eles são ligados podem formar um sistema de anel cíclico insaturado contendo 5 a 7 (isto é, 5, 6 ou 7) átomos de carbono, em que 0 a 4 (isto é, 0, 1, 2, 3 ou 4) dos átomos de carbono do sistema de anel formado por R8 e R9 podem ser substituídos por heteroátomos independentemente selecionado de nitro- gênio, oxigênio e enxofre e em que o sistema de anel pode ser opcionalmen- te substituído por um ou mais (por exemplo, 1, 2, ou 3) substituintes, que podem ser iguais ou diferentes, independentemente selecionados de halo- gênio, amino, hidróxi, nitro, ciano, trifluorometila, trifluorometóxi, aminocar- bonila, N-Ci-6alquilaminocarbonila, di-N,N-Ci.6alquilaminocarbonila, Ci- 6alquila, hidróxiCi.6alquila, C2-6alquenila, C1^alcoxi, Ci-6alcoxicarboníla, Cv 6alquilcarbonilóxi, C1^alquilamino, di-Ci-6alquilamino, Ci- 6alquilcarbonilamino, Ci.6alquilenodióxi, arila, heteroarila, heterociclila, e ci- cloCs.^alquila;
e isômeros óticos, sais, hidratos, solvatos, e polimorfos farmaceuticamente aceitáveis destes; sendo entendido que: o composto de Fórmula Ig não re- presenta: (6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2- il)-metanona.
Além disso, um composto de Fórmula (Ig)1 em que R8 representa hidrogênio ou metila; R1 representa cloro ou bromo; R21 R31 R41 R5, R6 e R7, que podem ser iguais ou diferentes, cada
qual independentemente representa hidrogênio, C-i_6alquila, amino, hidróxi, halogênio, ou trifluorometila;
R9 representa arila ou heteroarila, em que o grupo arila ou hete- roarila pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes (por exemplo, 1, 2, ou 3), que podem ser iguais ou diferentes, selecionados inde- pendentemente de halogênio, amino, hidróxi, nitro, ciano, trifluorometila, tri- fluorometóxi, aminocarbonila, N-Ci_6alquilaminocarbonila, di-N,N-Ci- 6alquilaminocarbonila, Ci_6alquila, hidróxiCi_6alquila, C2-6alquenila, Ci_6alcóxi, C-i_6alcoxicarbonila, C1^alquilcarboniloxi, Ci-6alquilamino, di-Ci-6alquilamino, Ci.6alquilcarbonilamino, Ci-6alquilenodióxi, arila, heteroarila, heterociclila, e CÍCI0C3-12 alquila;
ou R8 e R9 juntamente com os átomos de carbono aos quais eles são ligados podem formar um sistema de anel cíclico insaturado contendo 5 a 7 (isto é, 5, 6 ou 7) átomos de carbono, em que 0 a 4 (isto é, 0, 1, 2, 3 ou 4) dos átomos de carbono do sistema de anel formado por R8 e R9 podem ser substituídos por heteroátomos independentemente selecionado de nitro- gênio, oxigênio e enxofre e em que o sistema de anel pode ser opcionalmen- te substituído por um ou mais (por exemplo, 1, 2, ou 3) substituintes, que podem ser iguais ou diferentes, independentemente selecionados de halo- gênio, amino, hidróxi, nitro, ciano, trifluorometila, trifluorometóxi, aminocar- bonila, N-Ci-6alquilaminocarbonila, di-N.N-CT-ealquilaminocarbonila, Ci- 6alquila, hidróxiC^alquila, C2^alquenila1 C1^alcoxi, Ci_6alcoxicarbonila, C-\. 6alquilcarbonilóxi, C1^alquilamino, di-Ci.6alquilamino, C1.
6alquilcarbonilamino: C1^alquiienodioxi, arila, heteroarila, heterociclila, e ci- cloC3.i2alquila.
Tal composto de Fórmula (Ig)1 em que R9 representa fenila ou heteroarila monocíclica, em que o anel
heteroarila contém de 1 a 4 (isto é, 1, 2, 3 ou 4) heteroátomos selecionados independentemente de oxigênio, enxofre e nitrogênio e em que o anel fenila ou heteroarila pode ser opcionalmente substituído por um a três substituin- tes, que podem ser iguais ou diferentes, selecionados independentemente de halogênio, amino, hidróxi, nitro, ciano, trifluorometila, trifluorometóxi, ami- nocarbonila, N-Ci_6alquilaminocarbonila, di-N,N-C1^ alquilaminocarbonila, C-i. 6alquila, hidróxiCi.6alquila, C2^alquenila, C1^alcoxi, C1^ alcoxicarbonila, C1. 6alquilcarbonilóxi, C1^alquilamino, di-Ci-6alquilamino, Ci.6 alquilcarbonilami- no, C1^alquilenodioxi, arila, heteroarila, heterociclila, e cicloC3.12 alquila; R1 representa cloro ou bromo;
R2, R31 R4, R6, R6 e R', que podem ser iguais ou diferentes, cada qual independentemente representa hidrogênio, Ci.6alquila, amino, hidróxi, halogênio, ou trifluorometila; e
R8 representa hidrogênio, ou metila. Tal composto de Fórmula (Ig), em que
R8 representa hidrogênio;
R9 representa fenila, opcionalmente substituída por um a dois substituintes, que podem ser iguais ou diferentes, selecionados independen- temente de halogênio, amino, hidróxi, nitro, ciano, trifluorometila, trifluorome- tóxi, aminocarbonila, N-C1^ alquilaminocarbonila, di-N,N-Ci. 6alquilaminocarbonila, C-i.6alquila, Ci.6alcóxi, C-i.6 alquilcarbonilóxi, e C^6 al- quilcarbonilamino;
R1 representa cloro ou bromo; e
R2, R3, R4, R5, R6 e R', que podem ser iguais ou diferentes, cada qual independentemente representa hidrogênio, C^alquila, amino, hidróxi, halogênio, ou trifluorometila.
Tal composto de Fórmula (Ig)1 em que R8 representa hidrogênio; R9 representa fenila, opcionalmente substituída por um a dois substituintes, que podem ser iguais ou diferentes, selecionados independen- temente de halogênio, amino, hidróxi, nitro, ciano, trifluorometila, trifluorome- tóxi, aminocarbonila, N-C-|.6alquilaminocarbonila, di-N,N-C1- 6alquilaminocarbonila, Ci.6alquila, C-|.6alcóxi, C1^alquilcarboniloxi, e C1-6 al- quilcarbonilamino;
R1 representa cloro ou bromo;
R2, R31 R4 e R51 que podem ser iguais ou diferentes, cada qual independentemente representa hidrogênio ou metila; e
R6 e R7 representam hidrogênio.
Tai composto de Fórmula (Ig), em que
R8 representa hidrogênio;
R9 representa fenila, opcionalmente substituída por um a dois substituintes, que podem ser iguais ou diferentes, selecionados independen- temente de halogênio, amino, hidróxi, nitro, ciano, trifluorometila, trifluorome- tóxi, aminocarbonila, N-C1^alquilaminocarbonila, di-N,N-C1- 6alquilaminocarbonila, C1-Galquila, C1^alcoxi, Cvealquilcarboniloxi, e C-|.6 al- quilcarbonilamino;
R1 representa cloro ou bromo;
R6 e R7 representam hidrogênio; e um de R2, R3, R4 e R5 representa metila e os restantes de R21 R3, R4 e R5 representam hidrogênio.
Tal composto de Fórmula (Ig), em que
R8 e R9 juntamente com os átomos de carbono aos quais eles são ligados formam um sistema de anel cíclico insaturado contendo 6 áto- mos de carbono, em que O a 2 (isto é, O, 1 ou 2) dos átomos de carbono do sistema de anel formado por R8 e R9, podem ser substituídos por um hetero- átomo independentemente selecionado de nitrogênio, oxigênio e enxofre e em que o sistema de anel pode ser opcionalmente substituído por um ou mais (por exemplo, 1, 2, ou 3) substituintes, que podem ser iguais ou dife- rentes, independentemente selecionados de halogênio, amino, hidróxi, nitro, ciano, trifluorometila, trifluorometóxi, aminocarbonila, N- C1- 6alquilaminocarbonila. di-Ν,Ν- C-ue alquilaminocarbonila, Ci.6aiquila, hidró- xiCi.6alquila, C2-Balquenila, C1^alcoxi, C^6 alcoxicarbonila, C1^alquil- carbonilóxi, C1^alquilamino, di-C-i-6alquilamino, C^6 alquilcarbonilamino, C-|.6 alquilenodióxi, arila, heteroarila, heterociclila, e cicloC3-i2alquila;
R1 representa cloro ou bromo; e
Rz1 R3, R4, R5, R6 e R7, que podem ser iguais ou diferentes, cada qual independentemente representa hidrogênio, C-i.6alquila, amino, hidróxi, halogênio, ou trifluorometila. Tal composto de Fórmula (Ig), em que
R8 e R9 juntamente com os átomos de carbono aos quais eles são ligados formam um sistema de anel benzeno opcionalmente substituído por um a dois substituintes, que podem ser iguais ou diferentes, independen- temente selecionados de halogênio, amino, hidróxi, nitro, ciano, trifluorometi- Ia, trifluorometóxi, aminocarbonila, N-C-i-6alquilaminocarbonila, di-N,N-C1- 6alquilaminocarbonila, Ci_6alquila, Ci.6alcóxi, C-|.6alquilcarbonilóxi e C1. 6alquilcarbonilamino;
R1 representa cloro ou bromo; e
R2, R3, R4, R5, R6 e R', que podem ser iguais ou diferentes, cada qual independentemente representa hidrogênio, Ci.6alquila, amino, hidróxi, halogênio, ou trifluorometila.
Tal composto de Fórmula (Ig), em que
R8 e R9 juntamente com os átomos de carbono aos quais eles são ligados formam um sistema de anel benzeno opcionalmente substituído por um a dois substituintes, que podem ser iguais ou diferentes, independen- temente selecionados de halogênio, amino, hidróxi, nitro, ciano, trifluorometi- la, trifluorometóxi, aminocarbonila, N-Cl-Galquilaminocarbonila, di-N,N-C1- 6alquilaminocarbonila, C1-GaIquiIa, C1^alcoxi, Ci-6alquilcarbonilóxi e C1. 6alquilcarbonilamino; R1 representa cloro ou bromo;
R2, R3, R4 e R5, que podem ser iguais ou diferentes, independen- temente representam hidrogênio ou metila; e R6 e R' representam hidrogênio. Além disso, um composto de Fórmula (Ig), em que R8 e Rs juntamente com os átomos de carbono aos quais eles são ligados formam um sistema de anel benzeno opcionalmente substituído por um a dois substituintes, que podem ser iguais ou diferentes, independen- temente selecionados de halogênio, amino, hidróxi, nitro, ciano, trifluorometi- la, trifluorometóxi, aminocarbonila, N-Cvealquilaminocarbonila, di-N,N-C1. 6alquilaminocarbonila, C1-Salquila, C1^alcoxi, C-|.6alquilcarbonilóxi e C1- 6alquilcarbonilamino; R1 representa cloro ou bromo;
R2, R3, R4 e R51 que podem ser iguais ou diferentes, independen- temente representam hidrogênio ou etila ou trifluorometila; e R6 e R' representam hidrogênio. Tal composto de Fórmula (Ig), em que R8 e R9 juntamente com os átomos de carbono aos quais eles
são ligados formam um sistema de anel benzeno opcionalmente substituído por um a dois substituintes, que podem ser iguais ou diferentes, independen- temente selecionados de halogênio, amino, hidróxi, nitro, ciano, trifluorometi- la, trifluorometóxi, aminocarbonila, N-Ci.6alquilaminocarbonila, di-N,N-C1- 6alquilaminocarbonila, Ci.6alquila, Ci_6alcóxi, C-i-6alquilcarbonilóxi e C1. 6alquilcarbonilamino;
R1 representa cloro ou bromo; R6 e R' representam hidrogênio; e
um de R2 e R3 representa metila e os restantes de R2 e R3, e R4 e R5, representam hidrogênio.
Além disso, um composto de Fórmula (Ig), em que R8 e R9 juntamente com os átomos de carbono aos quais eles são ligados formam um sistema de anel benzeno opcionalmente substituído por um a dois substituintes, que podem ser iguais ou diferentes, independen- temente selecionados de halogênio, amino, hidróxi, nitro, ciano, trifluorometi- la, trifluorometóxi, aminocarbonila, N-C1^alquilaminocarbonila, di-N,N-C1. 6alquilaminocarbonila, C1^alquila, Ci.6alcóxi, C1^alquilcarboniloxi e C1. 6alquilcarbonilamino;
R1 representa cloro ou bromo;
R6 e R' representam hidrogênio; e
um de R2 e Rj representa etila ou trifluorometila e os restantes de R2 e R31 e R4 e R5, representam hidrogênio.
Tal composto de Fórmula (Ig)1 em que
R8 e R9 juntamente com os átomos de carbono aos quais eles são ligados formam um sistema de anel cíclico insaturado contendo 5 áto- mos de carbono, em que 0 a 3 (isto é, 0, 1, 2 ou 3) dos átomos de carbono do anel formado por R8 e R9 podem ser substituídos por um heteroátomo independentemente selecionado de nitrogênio, oxigênio e enxofre e em que o sistema de anel pode ser opcionalmente substituído por um a dois substi- tuintes, que podem ser iguais ou diferentes, independentemente seleciona- dos de halogênio, amino, hidróxi, nitro, ciano, trifluorometila, trifluorometóxi, aminocarbonila, N-C-|.6alquilaminocarbonila, di-N,N-C-i-6alquilaminocarbonila, C-i_6alquila, hidróxiC-|.6alquila, C2-6alquenila, Ci_6alcóxi, Ci_6alcoxicarbonila, Ci.6alquilcarbonilóxi, Ci-6alquilamino, di-C-i_6alquilamino, Ci_ 6alquilcarbonilamino, C^ealquilenodióxi, arila, heteroarila, heterociclila, e ci- cloC3_-i2alquila; R1 representa cloro ou bromo; e
R2, R3, R4, R5, R6 e R', que podem ser iguais ou diferentes, cada qual independentemente representa hidrogênio, C1-Salquila, amino, hidróxi, halogênio, ou trifluorometila.
Tal composto de Fórmula (Ig), que é selecionado daqueles de Fórmula (IgA),
em que Y representa NH1 S, ou O;
R10 e R1i, que podem ser iguais ou diferentes, cada qual inde- pendentemente representa hidrogênio, halogênio, amino, hidróxi, nitro, cia- no, trifluorometila, trifluorometóxi, aminocarbonila, N-C1- 6alquilaminocarbonila. di-N,N-C-i-6alquilaminocarbonila, C^a^uila, C-i-6alcóxi, Ci.6alquilcarbonilóxi, ou Ci-6alquilcarbonilamino; R1 representa cioro ou bromo; e
R21 R31 R4, R5, R6 e R', que podem ser iguais ou diferentes, cada qual independentemente representa hidrogênio, C1^alquila, amino, hidróxi, halogênio, ou trifluorometila.
Tal composto de Fórmula IgA, em que Y representa NH, S1 ou O;
R10 e R111 que podem ser iguais ou diferentes, cada qual inde- pendentemente representa hidrogênio, halogênio, amino, hidróxi, nitro, cia- no, trifluorometila, trifluorometóxi, aminocarbonila, N-C1- 6alquilaminocarbonila, di-N,N-C-|.6alquilaminocarbonila, Ci.6alquila, Ci_6alcóxi, Ci_6alquilcarbonilóxi, ou Ci.6alquilcarbonilamino; R1 representa cloro ou bromo;
R2, R3, R4 e R5, que podem ser iguais ou diferentes, independen- temente representam hidrogênio ou metila; e R6 e R' representam hidrogênio. Tal composto de Fórmula (IgA)1 em que Y representa NH, S, ou O;
R10 e R11, que podem ser iguais ou diferentes, cada qual inde- pendentemente representa hidrogênio, halogênio, amino, hidróxi, nitro, cia- no, trifluorometila, trifluorometóxi, aminocarbonila, N-C1. 6alquilaminocarbonila, di-N,N-Ci.6alquilaminocarbonila, C1^alquila, Ci-6alcóxi, C1^alquilcarboniloxi, ou C1^alquilcarbonilamino; R1 representa cloro ou bromo; R6 e R' representam hidrogênio; e
um de R2 e R3 representa metila e os restantes de Rz e e R4 e R5, representam hidrogênio. Além disso, um composto selecionado daqueles de Fórmula (Ig)
^N O
Rz
(ig)
em que
R1 representa cloro ou bromo;
R21 R3, R41 R51 R6 e R', que podem ser iguais ou diferentes, cada qual independentemente representa hidrogênio, C1^alquila, amino, hidróxi, halogênio, ou trifluorometila;
R8 representa hidrogênio, ou Ci.6alquila;
R9 representa arila ou heteroarila, em que o grupo arila ou hete- roarila pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes (por exemplo, 1, 2, ou 3), que podem ser iguais ou diferentes, selecionados inde- pendentemente de halogênio, amino, hidróxi, nitro, ciano, trifluorometila, tri- fiuorometóxi, aminocarbonila, N-Ci.6alquilaminocarbonila, di-N,N-Ci_ 6alquilaminocarbonila, C^6 alquila, hidróxiCi.6alquila, C2.6alquenila, C-|.6alcóxi, Ci-6alcoxicarbonila, C1.6 alquilcarbonilóxi, C1^alquilamino, di-Ci-6alquilamino, C1^alquilcarbonilamino, C1-6 alquilenodióxi, arila, heteroarila, heterociclila, e cicloC3-i2alquila;
ou R8 e R9 juntamente com os átomos de carbono aos quais eles são ligados podem formar um sistema de anel cíclico insaturado contendo 5 a 7 (isto é, 5, 6 ou 7) átomos de carbono, em que 0 a 4 (isto é, 0, 1, 2, 3 ou 4) dos átomos de carbono do sistema de anel formado por R8 e R9 podem ser substituídos por heteroátomos independentemente selecionado de nitro- gênio, oxigênio e enxofre e em que o sistema de anel pode ser opcionalmen- te substituído por um ou mais (por exemplo, 1, 2, ou 3) substituintes, que podem ser iguais ou diferentes, independentemente selecionados de halo- gênio, amino, hidróxi, nitro, ciano, trifluorometila, trifluorometóxi, aminocar- bonila, N-C-i-ealquilaminocarbonila, di-N,N-C-i.6alquilaminocarbonila, C1- 6alquila, hidróxiCi^alquila, C2-Balquenila, C1^alcoxi, Cl-Balcoxicarbonila, C1. 1 O ι w
6alquilcarbonilóxi. C1-Salquilamino7 di-Ci-6alquilamino, Ci.6 alquilcarbonilami- no, C1^alquilenodioxi, arila. heteroarila, heterociclila, e cicloC3.12 alquila;
ou um isômero ótico, sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, ou polimorfo destes para uso como um medicamento.
Nos compostos da invenção R1 definido pela Fórmula (Ig) e
Fórmula (IgA) pode representar bromo. Alternativamente, R1 definido pela Fórmula (Ig) e Fórmula (IgA) pode representar cloro. Será evidente para a- queles versados na técnica que a invenção também inclui isômeros óticos, sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos, e polimorfos dos com- postos descritos. Os compostos de Fórmula (Ig) e Fórmula (IgA) já são des- critos em detalhes nos pedidos de patente de prioridade para este pedido de patente.
Além disso, a invenção lida com uma composição farmacêutica compreendendo, juntamente com um ou mais excipientes ou veículos far- maceuticamente aceitáveis, pelo menos um composto de Fórmula (Ig) ou de Fórmula (IgA)1 em que os substituintes são como definido acima, ou isôme- ros óticos, sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos, e polimor- fos destes.
Além disso, um método para tratar ou prevenir uma condição ou doença associada com neurotransmissão de glutamato anormal ou um mé- todo para modular receptores de mGluR5 para obter benefício terapêutico, ou um método para realçar cognição, tal método compreendendo a etapa de administrar a um animal vivo, incluindo um humano, uma quantidade tera- peuticamente eficaz de um composto selecionado daqueles de Fórmula (Ig) ou Fórmula (IgA).
Além disso, a preparação de, e as utilizações de um composto de Fórmula (Ig) ou Fórmula (IgA) ou isômeros óticos, sais farmaceuticamen- te aceitáveis, hidratos, solvatos. e polimorfos destes ou a fabricação ou pre- paração de um medicamento são parte da invenção. A presente invenção em particular refere-se a um composto de
pirazolopirimidina de Fórmula (I) em que,
Y1 representa N ou C-, Y2 representa N ou C-, Y3 representa N ou C-, Y4 representa N ou C-,
pelo qual pelo menos dois dos grupos Y1 a Y4 denotam um áto mo de carbono,
R1 representa cloro ou bromo;
R2 e R3Cada qual independentemente representa hidrogênio, C1 ealquila, C3.7 cicloalquila ou trifluorometila; ou
R2 e R3 ambos junto com o átomo de carbono do anel represen- tam um grupo carbonila;
R4 e R5Cada qual independentemente representa hidrogênio, Ci- 6alquila, C3.7 cicloalquila ou trifluorometila; ou R4 e R5 ambos junto com o átomo de carbono do anel represen-
tam um grupo carbonila;
R6 e R' independentemente representam hidrogênio, Ci_6- alquila, C3.7cicloalquila ou trifluorometila; ou
R6 e R' ambos junto com o átomo de carbono do anel represen- tam um grupo carbonila;
R2 ou R3 junto com R6 e R' podem também formar um radical bivalente do grupo
CH2-CH2 ou CH2-O;
R10 e R11 independentemente representam hidrogênio, halogê- nio, amino, hidróxi, nitro, ciano, trifluorometila, trifluorometóxi, arila, Ci- 6alquila, C3-7CÍcloalquila, C2_6 alquenila, C2.6alquinila, Ci-6alcóxi, C3-?- cicloalquilóxi, C2-6alquenilóxi, C2-G alquinilóxi, heteroarila, heterociclila, arilóxi, heteroarilóxL heterociclilóxi, C1^ alquiiaminc, di-Ci.6 alquilamino, C3-?- cicloalquilamino, di-C3-7-cicloalquilamino, Ci-6alquil-C3-7-cicloalquiiamino, C2- 6alquenilamino, C2-6alquinilamino, di-C2-6alquenilamino, di-C2-6alquinilamino, C-i_6alquil-C2-6-alquenilamino, Ci.6alquil-C2-6-alquinilamino, C2_6alquenil-C3-7- cicloalquilamino, C2-6alquinil-C3-7-cicloalquilamino, C2-6alquenil-C2-6- alquinilamino arilamino, diarilamino, aril-Ci-6alquilamino, aril-C2. 6alquenilamino, aril-C2.6alquinilamino, aril-C3-7-cicloalquilamino, heteroarila- mino, diheteroarilamino, heteroaril-Ci-6alquilamino, heteroaril-C2- 6alquenilamino, heteroaril-C2.6alquinilamino, heteroaril-C3-7-cicloalquilamino, heteroarilarilamino, heterociclilamino, diheterociclilamino, heterociclil-C-i- 6alquilamino, heterociclil-C2-6alquenilamino, heterociclil-C2-6alquinilamino, heterociclil-C3-7-cicloalquilamino, heterociclilarilamino, heterociclilhetero- arilamino, acila, acilóxi, acilamino, C-i-6alcoxicarbonila, C3-7-cicloalcóxi- carbonila, C2.6alqueniloxicarboniia, C2-6alquiniloxicarbonila, ariloxicarbonila, heíeroariioxicarboniia, heterociciiioxicarboniia, aminocarboniia, C-i- 6alquilamino-carbonila, di-C-i-6alquilaminocarbonila, C3-7-
cicloalquilaminocarbonila, di-C3-7-cicloalquilaminocarbonila, C1^alquil-C3-?- cicloalquilaminocarbonila, C2.6alquenil-aminocarbonila, C2^alquinil- aminocarboniia, di-C2-6alquenilaminocarbonila, di-C2.6alquinilaminocarbonila, C1-6alquil-C2-6-alquenilaminocarbonila, Ci.6alquil-C2-6-alquinil-
aminocarbonila, C2-6alquenil-C3-7-cicloalquilaminocarbonila, C2^alquinil-C3-?- cicloalquilaminocarbonila, C2.6alquenil-C2-6-alquinilaminocarbonila, arilami- nocarbonila, diarilaminocarbonila, aril-Ci.6alquilaminocarbonila, aril-C2. 6alquenilaminocarbonila, aril-C2.6alquinilaminocarbonila, aril-C3-7- cicloalquilaminocarbonil heteroarilaminocarbonila, diheteroarilamino- carbonila, heteroaril-Ci_6alquilaminocarbonila, heteroaril-C2-
6alquenilaminocarbonila, heteroaril-C2-6alquinilaminocarbonila, Iieteroanl-C3- 7-cicloalquilaminocarbonila, heteroarilarilaminocarbonila, heterociclilamino- carbonila, diheterociclilamino-carbonila, heterociclil-Ci.6alquilaminocarbonila, heterociclil-C2.6alquenilamino-carbonila. heterociclil-C2.
6alquinilaminocarbonila, heterociclil-C3-7-cicloalquil-aminocarbonila, heteroci- clilarilaminocarbonila, heterociclilheteroarilamino-carbonila, Ci-6alquilsulfinila, C3-7-cicloalquilsulfinila, C2-6alquenilsulfinila, C2-6alquinilsulfinila, arilsulfinila, heteroarilsulfinila, heterociclilsulfinila, Ci.6alquilsulfonila, C3-7- cicloalquilsulfonila, C2.6alquenilsulfonila, C2-6alquinilsulfonila, arilsulfonila, he- teroarilsulfonila, heterociclilsulfonila, Ci.6alquilsulfonilamino, ou arilsulfonila- mino;
ou R10 e R11 junto com os dois átomos de carbono transportan- do-os representam uma heteroarila tendo 5 ou 6 membros de anel ou um grupo heterociclila tendo 5 ou 6 membros de anel, que podem ser substituí- dos por um dos seguintes grupos: halogênio, hidróxi, nitro, ciano, trifluorome- tila, trifluorometóxi, C1.6 alquila e Ci-6alcóxi, em particular por metila;
e isômeros óticos, sais, hidratos, solvatos, e polimorfos farma- ceuticamente aceitáveis destes, com a condição de que o composto de Fór- mula (I) não represente o composto (6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)- (3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il)-metanona.
A invenção também se refere a um composto de Fórmula (I) co- mo descrito acima, em que R10 e R11 independentemente representam hi- drogênio, halogênio, amino, hidroxila, nitro, ciano, trifluorometila, trifluorome- tóxi, C1-Cealquila, Ci-C6alquilóxi, cicloexila, fenila, ou um sistema de anel do grupo: tiofen, pirol, furan, pirazol, tetrazol, oxazol, isoxazol, tiazol, piridina, pirimidina, morfolino.
A invenção também se refere a um composto de Fórmula (I) co- mo descrito acima, em que R10 e R11 junto com os dois átomos de carbono transportando-os representam uma heteroarila tendo 5 ou 6 membros de anel do grupo piridina, pirimidina, tiofen, pirol, furan, pirazol, tetrazol, oxazol, isoxazol, tiazol ou um grupo heterociclila tendo 5 ou 6 membros de anel do grupo morfolin, piperidin e piperidin, que podem ser substituídos por metila;
A invenção também se refere a um composto de Fórmula (I) em que R2, R3, R4 e R5 independentemente representam hidrogênio, metila, eti- Ia, isopropila, cicloexila ou trifluorometila.
A invenção também se refere a um composto de Fórmula (I) em que um de R2 e R3 representa metila, etila ou trifluorometila e os restantes de Rz e Rj representam hidrogênio.
A invenção também se refere a um composto de Fórmula (I) em que Rz, Rj1 R4 e R5 independentemente representam hidrogênio, metila, etila ou trifluorometila; e R6 e R' representam hidrogênio ou metila.
A invenção também se refere a um composto de Fórmula (I) em
que R2, R31 R4, R51 R6 e R7 independentemente representam hidrogênio, me- tila ou etila.
A invenção também se refere a um composto de Fórmula (I) em que R2 e R3 independentemente representam hidrogênio, metila ou etila. A invenção também se refere a um composto de Fórmula (I) em
que R2 representa metila ou etila e R3 representa hidrogênio e que tem pelo menos um átomo de carbono quiral.
A invenção também se refere a um composto de Fórmula (I) em que R2 representa metila ou etila e R3, R4, R5, R6, R/ representam hidrogê- nio, e que tem pelo menos um átomo de carbono quiral na configuração R.
A invenção também se refere a um composto de Fórmula (I) em que R2 representa metila ou etila e R3, R4, R5, R6, R7 representa hidrogênio e que tem pelo menos um átomo de carbono quiral na configuração S.
A invenção em particular refere-se a um composto de Fórmula (I), em que Y1, Y2, Y3 e Y4 todos representam um átomo de carbono. A in- venção também se refere a um composto de Fórmula (I), em que três dos Y1, Y^1 Yli e Y4 representam um átomo de carbono e um de Y1, Y2, Ύύ e Y4 representa um átomo de nitrogênio.
A invenção também se refere a um composto de Fórmula (I) em que R1 denota cloro.
A invenção também se refere a um composto de Fórmula (I), em que R1 denota bromo.
A invenção também se refere a um composto de Fórmula (I) em que R4, R5, R6 e R' representam hidrogênio. A invenção também se refere a um composto de Fórmula (I) em
que dois dos grupos Y1, Y21 Y3 e Y4 denotam um átomo de carbono e dois dos grupos Y1, Y2, Y3 e Y4 denotam um átomo de nitrogênio. A invenção também se refere a um composto de Fórmula (I), em
que
R10 e R1' independentemente representam os seguintes grupos: hidrogênio, halogênio. amino, hidróxi, nitro, ciano, trifluorometila, trifluorome- tóxi, arila, Ci.6alquila, C3-7 cicloalquila. C2-6alquenila, C2.6alquinila, Ci_6alcóxi, C3-7cicloalquilóxi, C2.6alquenilóxi, C2-6 alquinilóxi, heteroarila, heterociclila, arilóxi, heteroarilóxi, heterociclilóxi, Ci.6alquilamino, di-C^ealquilamino, C3- 7cicloalquilamino, Ci.6alquil-C3-7cicloalquilamino, C2.6 alquenilamino, C2. 6alquinilamino, aril-Ci-6alquilamino, heteroarilamino, heteroaril-C^e alquilami- no, heterociclilamino, heterociclil-Ci.6alquilamino, acila, acilóxi, acilamino, Ci_ 6 alcoxicarbonila, C3-7-cicloalcóxi-carbonila, heterocicliloxicarbonila, amino- carbonila, C^6 alquilamino-carbonila, di-Ci.6alquilaminocarbonila, C3- 7cicloalquilaminocarbonila, arilaminocarbonila, aril-Ci_6alquilaminocarbonila, aril-C2-6alquinilaminocarbonila, heteroarilaminocarbonila, heterociclilamino- carbonila, heterociclil-Ci.6 alquilaminocarbonila, alquilsulfinila, alquilsulfonila, Ci.6-alquilsulfonilamino e arilsulfonilamino.
A invenção também se refere a um composto de Fórmula (I), em
que
R10 e R11 independentemente representam os seguintes grupos: hidrogênio, halogênio, hidróxi, amino, nitro, ciano, trifluorometila, trifluorome- tóxi, arila, C1^alquila, C3-7cicloalquila, Ci.6alcóxi, acetila, acetilóxi, acetilami- no, Ci_6alcoxicarbonila, heteroarila (e em particular furanila, tienila, pirrolila, oxazolila, isoxazolila, triazolila, imidazolila, tetrazolila, piridinila, pirimidinila, piridazinila, pirazinila, triazinila, pirazolila), heteroarila (e em particular furani- Ia, tienila, pirrolila, oxazolila, isoxazolila, triazolila, imidazolila, tetrazolila, piri- dinila, pirimidinila, piridazinila, pirazinila, triazinila, pirazolila) que é substituí- da por um ou dois radicais de: halogênio, trifluorometila, trifluorometóxi, C1^ alquila, C2.6alquenila, C1^alcoxi, amino, hidróxi, nitro, ciano, C1. 6alcoxicarbonila, Ci.6 alcoxicarbonilóxi, Ci_6alquilamino, di-Ci.6alquilamino; heterociclila (e em particular piperidinila, morfolinila, tiomorfolinila, imidazoli- dinila, pirazolidinila, pirrolidinila, piperidinila) e heterociclila (e em particular piperidinila, morfolinila, tiomorfolinila, imidazolidinila, pirazolidinila, pirrolidini- Ia, piperidinila) que é substituída por um ou dois radicais do grupo: halogê- nio, trifluorometiia, trifluorometóxi, Cv6 alquila, C2-e alquenila, Ci-ealcóxi, ami- no, hidróxi, nitro, ciano, Ci_6 aicoxicarboniia, Ci_6 alcoxicarbonilóxi, Ci_6alqui- lamino, di-C-|.6 alquilamino.
A invenção também se refere a um composto de Fórmula (I), em
que o radical R10 representa anel hidrogênio, halogênio, nitro, ciano, trifluo- rometiia, trifluorometóxi, CrC6alquila, CrC6alquilóxi fenil ou a tiofen, pirol, furano, piridina, pirimidina, ou morfolina e o radical R11 representa hidrogê- nio.
A invenção também se refere a um composto de Fórmula (I), em
que ambos os radicais R10 e R11 representam hidrogênio.
A invenção também se refere a um composto de Fórmula (I), em que Y1, Y2, Y3 e Y4 todos representam um átomo de carbono, R2 e R3 inde- pendentemente representam hidrogênio ou metila, R4, R51R6 e R7 represen- tam hidrogênio e R10 e R11 independentemente representam hidrogênio ou metila.
A invenção também se refere a um composto de acordo com a Fórmula (I) e tendo um dos seguintes nomes químicos:
(6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(6-hidróxi-7-metóxi-1-metil- 3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il)-metanona
(6-Cloro-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(1-metil-3,4-dihidro-1H- isoquinolin-2-il)-metanona
(6-Cloro-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(3-metil-3,4-dihidro-1H- isoquinolin-2-il)-metanona (6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(3-metil-3,4-dihidro-1 H-
isoquinolin-2-il)-metanona
(6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(3,3-dimetil-3,4-dihidro-1 H- isoquinolin-2-il)-metanona
(6-Cloro-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(3,3-dimetil-3,4-dihidro-1 H- isoquinolin-2-il)-metanona
(6-Cloro-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2- il)-metanona (6-Cloro-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(67-dimetóxi-1-metil-3,4- dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-metanons
(6-Cloro-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(6,7-dimetóxi-3,4-dihidro-1H- isoquinolin-2-il)-metanona (6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(6,7-dimetóxi-3,4-dihidro-
1 H-isoquinolin-2-il)-metanona
(6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(6,7-dimetóxi-1-metil-3,4- dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-metanona
(6-Cloro-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(6-hidróxi-7-metóxi-3,4- dihidro-1 H-isoquinolin-2-il)-metanona
(6-Cloro-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(6-hidróxi-7-metóxi-1-metil- 3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-metanona
(6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(6,7-dimetóxi-3-metil-3,4- dihidro-1 H-isoquinolin-2-il)-metanona (6-Cloro-pirazo![1,5-a]pirimidin-2-il)-(6,7-dimetóxi-3-metil-3,4-
dihidro-1 H-isoquinolin-2-il)-metanona
(6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(6,7-dimetóxi-3,3-dimetil- 3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il)-metanona
(6-Cloro^irazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(6,7-dimetóxi-3,3-dimetil-3,4- dihidro-1 H-isoquinolin-2-il)-metanona
(6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(8-metil-5,8-dihidro-6H- [1,7]naftiridin-7-il)-metanona
(6-Cloro-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(8-metil-5,8-dihidro-6H- [1,7]naftiridin-7-il)-metanona (6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(1-metil-3,4-dihidro-1 H-
[2,7]naftiridin-2-il)-metanona
(6-Cloro-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(1-metil-3,4-dihidro-1 H- [2,7]naftiridin-2-il)-metanona
(6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(1-metil-3,4-dihidro-1 H- [2,6]naftiridin-2-il)-metanona
(6-Cloro-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(1-metil-3,4-dihidro-1H- [2,6]naftiridin-2-il)-metanona (6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(5-metil-7,8-dihidro-5H- [1,6]naftiridin-6-il)-metanona
(6-Cioro-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(5-metil-7,8-dihidro-5H- [1,6]naftiridin-6-il)-metanona (6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(1-metil-3,4-dihidro-1H-
isoquinolin-2-il)-metanona
(6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin- 2-il)-metanona
(6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(7-flúor-1-metil-3,4-dihidro- 1H-isoquinolin-2-il)-metanona
(6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(7-flúor-1-metil-3,4-dihidro- 1 H-isoquinolin-2-il)-metanona;
(6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(7-flúor-1-metil-3,4-dihidro- 1 H-isoquinolin-2-il)-metanona; (6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(8-flúor-1-metil-3,4-dihidro-
1 H-isoquinolin-2-il)-metanona
(6-Bromo^irazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(6-flúor-1-metil-3,4-dihidro- 1 H-isoquinolin-2-il)-metanona
(6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(5-flúor-1-metil-3,4-dihidro- 1H-isoquinolin-2-il)-metanona
(6-Cloro-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(7-flúor-1-metil-3,4-dihidro- 1 H-isoquinolin-2-il)-metanona
(6-Cloro-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(8-flúor-1-metil-3,4-dihidro- 1 H-isoquinolin-2-il)-metanona (6-Cloro-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(6-flúor-1-metil-3,4-dihidro-
1 H-isoquinolin-2-il)-metanona
(6-Cloro-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(5-flúor-1-metil-3,4-dihidro- 1 H-isoquinolin-2-il)-metanona
(6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(8-flúor-1-etil-3,4-dihidro- 1H-isoquinolin-2-il)-metanona
(6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(7-flúor-1-etil-3,4-dihidro- 1 H-isoquinolin-2-il)-metanona (6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(6-flúor-1-etil-3,4-dihidro- 1 H-isoquinolin-2-il)-metanona
(6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(5-flúor-1-eti!-3,4-dihidro- 1 H-isoquinolin-2-il)-metanona (6-Cioro-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(8-flúor-1-etil-3,4-dihidro-1 H
isoquinolin-2-il)-metanona
(6-Cloro-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(7-flúor-1-etil-3,4-dihidro-1 H isoquinolin-2-il)-metanona
(6-Cloro-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(6-flúor-1-etil-3,4-dihidro-1 H isoquinolin-2-il)-metanona
(6-Cloro-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(5-flúor-1-etil-3,4-dihidro-1 H isoquinolin-2-il)-metanona
(6-Bromo^irazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(8-flúor-1-trifluorometil-3,4- dihidro-1 H-isoquinolin-2-il)-metanona (6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(7-flúor-1-trifluorometil-3,4-
dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-metanona
(6-Bromo^irazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(6-flúor-1-trifluorometil-3,4- dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-metanona
(6-Bromo^irazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(5-flúor-1-trifluorometil-3,4- dihidro-1 H-isoquinolin-2-il)-metanona
(6-Cloro-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(8-flüor-1-trifluorometil-3,4- dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-metanona
(6-Cloro-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(7-flúor-1-trifluorometil-3,4- dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-metanona (6-Cloro-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(6-flúor-1-trifluorometil-3,4-
dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-metanona
(6-Cloro-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(5-flúor-1-trifluorometil-3,4- dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-metanona
(6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(3-etil-1-metil-3,4-dihidro- 1H-isoquinolin-2-il)metanona
(6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-((R)-3-metil-3,4-dihidro-1 H- isoquinolin-2-il)-metanona 2S (6-Bromo-pirazol[1 ;5-a]pirimidin-2-il)-((S)-3-metil-3,4-dihidro-1 H- isoquinolin-2-il)-metanons
(6-Cloro-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(1-meíil-3,4-dihidro-1 H- isoquinolin-2-il)-metanona (7-Bromo-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il)-(6-cloro-pirazol[1,5-
a]pirimidin-2-il)-metanona
(7-Bromo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-(6-bromo-pirazol[1,5- a]pirimidin-2-il)-metanona
(6-Cloro-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(7-flúor-1-metil-3,4-drhidro- 1 H-isoquinolin-2-il)-metanona
(6-Cloro-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(1,4-dimetil-3,4-dihidro-1 H- isoquinolin-2-il)-metanona
(6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(1,4-dimetil-3,4-dihidro-1 H- isoquinolin-2-il)-metanona (6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(1,4-dimetil-3,4-dihidro-1 H-
isoquinolin-2-il)-metanona
(6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(1,4-dimetil-3,4-dihidro-1 H- isoquinolin-2-il)-metanona
(6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(1,4-dimetil-3,4-dihidro-1 H- isoquinolin-2-il)-metanona
(6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(1 ^-dimetil-S^-dihidro-l H- isoquinolin-2-il)-metanona
(6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(6-metóxi-1 -metil-3,4- dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-metanona (6-Cloro-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(6-metóxi-1 -metil-3,4-dihidro-
1 H-isoquinolin-2-il)-metanona
(6-Bromopirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(1-etil-3,4-dihidro-1H- isoquinolin-2-il)metanona
(6-Bromopirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(1-isopropil-3,4-dihidro-1H- isoquinolin-2-il)metanona
(6-Cloro-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(1-isopropil-3,4-dihidro-1 H- isoquinolin-2-il)-metanona (6-Cloro-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(1-etil-3,4-dihidro-1H- isoquinolin-2-il)-metanona
(6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(1-trifluorometil-3,4-dihidro- 1 H-isoquinolin-2-il)-metanona (6-Choro-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(1 -trifluorometil-3,4-dihidro-
1 H-isoquinolin-2-il)-metanona
(7-Bromo-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il)-(6-bromo- pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-metanona
(7-Bromo-1 -metil-3,4-d ih id ro-1 H-isoquinolin-2-il)-(6-cloro- pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-metanona
(6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(1-cicloexil-3,4-dihidro-1H- isoquinolin-2-il)-metanona
(6-Cloro-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(1-cicloexil-3,4-dihidro-1H- isoquinolin-2-il)-metanona (6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(1 -propil-3,4-dihidro-1 H-
isoquinolin-2-il)-metanona
(6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-((S)1-metil-3,4-dihidro-1 H- isoquinolin-2-il)-metanona;
(6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-((R) 1-metil-3,4-dihidro-1 H- isoquinolin-2-il)-metanona;
(5-Bromo-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il)-(6-cloro- pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-metanona
(6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-5-metóxi-1-metil-3,4-dihidro 1 H-isoquinolin-2-il)-metanona (5-Bromo-1-metil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il)-(6-bromo-
pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-metanona
(6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(7-piridin-4-il-3,4-dihidro-1 H isoquinolin-2-il)-metanona
(6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(7-metóxi-1 -metil-3,4- dihidro-1 H-isoquinolin-2-il)-metanona
(6-Cloro-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(7-metóxi-1 -metil-3,4- dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-metanona (6-Bromo-1 -metil-3;4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il)-(6-bromo- pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-metanona
(6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(5,6-dimetóxi-1-metil-3,4- dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-metanona (6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(5,8-difluoro-1 -metil-3,4-
dihidro-1 H-isoquinolin-2-il)-metanona
(6-Cloro-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(5,8-difluoro-1-metil-3,4- dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-metanona
(6-Bromo^irazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(1-metil-5-trifluorometil-3,4- dihidro-1 H-isoquinolin-2-il)-metanona
(6-Cloro-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(1-metil-5-trifluorometil-3,4- dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-metanona
(6-Cloro-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(5-metil-7,8-dihidro-5H- [1,6]naftiridin-6-il)-metanona (3-Bromo-7,8-dihidro-5H-[1,6]naftiridin-6-il)-(6-cloro-pirazol[1,5-
a]pirimidin-2-il)-metanona
(6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(1-metil-6-piridin-3-i!-3,4- dihidro-1 H-isoquinolin-2-il)-metanona
(3-Bromo-7,8-dihidro-5H-[1,6]naftiridin-6-il)-(6-bromo-pirazol[1,5- a]pirimidin-2-il)-metanona
(6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(1-metil-7-piridin-3-il-3,4- dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-metanona
2-(6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carbonil-)1,2,3,4-tetra- hidro-isoquinolina-7-carbonitrila (6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(1-metil-7-piridin-4-il-3,4-
dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-metanona
(6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(5-nitro-3,4-dihidro-1H- isoquinolin-2-il)-metanona
(6-Cloro-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(5-nitro-3,4-dihidro-1 H- isoquinolin-2-il)-metanona
(6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(1-metil-7-pirimidin-5-il-3,4- dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-metanona (6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(7-morfolin-4-il-3,4-dihidro- 1 H-isoquinolin-2-il)-metanons
(6-Cloro-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(7-morfolin-4-il-3,4-dihidro- 1 H-isoquinolin-2-il)-metanona (6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(8-morfolin-4-il-3,4-dihidro-
1 H-isoquinolin-2-il)-metanona
(6-Cloro-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(8-morfolin-4-il-3,4-dihidro- 1 H-isoquinolin-2-il)-metanona
(6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(6-morfolin-4-il-3,4-dihidro- 1 H-isoquinolin-2-il)-metanona
(6-Cloro-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(6-morfolin-4-il-3,4-dihidro- 1 H-isoquinolin-2-il)-metanona
(6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(5-morfolin-4-il-3,4-dihidro- 1 H-isoquinolin-2-il)-metanona (6-Cloro-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(5-morfolin-4-il-3,4-dihidro-
1 H-isoquinolin-2-il)-metanona
(6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(1-metil-6-pirimidin-5-il-3,4- dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-metanona
(6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(1-metil-5-pirimidin-5-il-3,4- dihidro-1 H-isoquinolin-2-il)-metanona
(6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(1-metil-5-pirimidin-3-il-3,4- dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-metanona
(3-Bromo-7,8-dihidro-5H-[1,6]naftiridin-6-il)-(6-bromo-pirazol[1,5- a]pirimidin-2-il)-metanona (6-Cloro-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(1-metil-7-trifluorometil-3,4-
dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-metanona
(6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(1-metil-7-trifluorometil-3,4- dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-metanona
(6-Cloro-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-i!)-(1,5-dimetil-3,4-dihidro-1 H-
isoquinolin-2-il)-metanona
(6-Cloro-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(1,7-dimetil-3,4-dihidro-1 H-
isoquinolin-2-il)-metanona (6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(1:7-dimetil-3,4-dihidro-1 H- isoquinolin-2-il)-metanons
(6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(1,5-dimetil-3,4-dihidro-1 H- isoquinolin-2-il)-metanona (7-Cloro-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il)-(6-cloro-
pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-metanona
(6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(7-cloro-1-metil-3,4-dihidro- 1 H-isoquinolin-2-il)-metanona
(5-Cloro-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il)-(6-cloro- pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-metanona
N-[2-(6-Cloro-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carbonil)-1,2,3,4-tetra- hidro-isoquinolin-5-il]-acetamida
N-[2-(6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carbonil)-1,2,3,4-tetra- hidro-isoquinolin-5-il]-acetamida N-[2-(6-Cloro-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carbonil)-1 -metil-1,2,3,4-
tetra-hidro-isoquinolin-5-il]-acetamida
N-[2-(6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carbonil)-1-metil-1,2,3,4 tetra-hidro-isoquinolin-5-il]-acetamida
N-[2-(6-Cloro-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carbonil)-1 -metil-1,2,3,4- tetra-hidro-isoquinolin-5-il]-acetamida
Dimetilamida de ácido 2-(6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidina-2 ca rbonil)-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-5-carboxílico
Dimetilamida de ácido 2-(6-cloro-pirazol[1,5-a]pirimidina-2 ca rbonil)-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-5-carboxílico (6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(8-metil-2,3,5,8-tetra-hidro-
6H-1,4-dioxa-7-aza-fenantren-7-il)-metanona
2-(6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carbonil)-1,2,3,4-tetra- hidro-isoquinolina-5-carbonitrila
2-(6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carbonil)-1,2,3,4-tetra- hidro-isoquinolina-7-carbonitrila
(6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(6-piridin-4-il-3,4-dihidro-1H
isoquinolin-2-il)-metanona (6-Cloro-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(6-piridin-4-il-3:4-dihidro-1H- isoquinolin-2-il)-metanona
(6-Cloro-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(1-metil-6-piridin-4-il-3,4- dihidro-1 H-isoquinolin-2-il)-metanona (6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(1-metil-6-piridin-4-il-3,4-
dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-metanona
(6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(6-metil-8,9-dihidro-6H- [1,3]dioxolo[4,5-f]isoquinolin-7-il)-metanona
(6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(1-metil-5-piridin-4-il-3,4- dihidro-1 H-isoquinolin-2-il)-metanona
(6-Cloro-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(1 -metil-5-piridin-4-il-3,4- dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-metanona
(6-Bromo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-(6-bromo-pirazol[1,5- a]pirimidin-2-il)-metanona (6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(6-piridin-2-il-3,4-dihidro-1 H-
isoquinolin-2-il)-metanona
(6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(1-metil-6-piridin-2-il-3,4- dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-metanona
(6-Cloro-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(1-metil-6-piridin-2-il-3,4- dihidro-1 H-isoquinolin-2-il)-metanona
(6-Cloro-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(1-metil-7-piridin-2-il-3,4- dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-metanona
(5-Bromo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-(6-bromo-pirazol[1,5- a]pirimidin-2-il)-metanona (5-Bromo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-(6-cloro-pirazol[1,5-
a]pirimidin-2-il)-metanona
(6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(5-piridin-2-il-3,4-dihidro-1 H- isoquinolin-2-il)-metanona
(6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-[5-(2,4-dimetóxi-pirimidin-5- il)-1-metil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-metanona
(6-Cloro-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-[5-(2,4-dimetóxi-pirimidin-5- il)-1-metil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-metanona 35
(6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-[5-(2,6-dimetóxi-piridin-3-il)- 1 -metil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il]-metanona
(6-Cloro^irazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-[5-(2,6-dimetóxi-piridin-3^ 1 -metil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il]-metanona (6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-[5-(6-flúor-piridin-3-il)-1 -
metil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-metanona
(6-Cloro-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-[5-(6-flúor-piridin-3-il)-1-metil- 3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-metanona
(6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-ilH5-(2-metóxi-piridin-3-il)-1- metil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il]-metanona
(6-Cloro-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-[5-(2-metóxi-piridin-3-il)-1- metil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-metanona
(6-Cloro-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-[5-(6-metóxi-piridin-3-il)-1- metil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-metanona (6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-[5-(6-metóxi-piridin-3-il)-1 -
metil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-metanona
(6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-[6-(2-metóxi^iridin-3-il)-1- metil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-metanona
(6-Cloro-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-[6-(2-metóxi-piridin-3-il)-1- metil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il]-metanona
(6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-[6-(2-flúor-piridin-3-il)-1- metil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-metanona
(6-Cloro-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-[6-(2-flúor-piridin-3-il)-1-metil- 3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-metanona (6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-[6-(6-flúor-pindin-3-il)-1-
metil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-metanona
(6-Cloro-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-[6-(6-flúor-piridin-3-il)-1-metil- 3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-metanona
(6-Bromo^irazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-[6-(2,6-dimetóxi-piridin-3-il)- 1 -metil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il]-metanona
(6-Cloro-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-[6-(2,6-dimetóxi-piridin-3-il)-
1 -metil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il]-metanona (6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-[6-(2,4-dimetóxi-pirirnidin-5- il)-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il]-metanona
(6-Cloro^irazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-[6-(2,4-dimetóxi-pirimidin-5- il)-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il]-metanona
(6-Cloro-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-[7-(6-metóxi-piridin-3-il)-1- metil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-metanona
(6-Cloro^irazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-[7-(2-metóxi-piridin-3-il)-1- metil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-metanona
(6-Bromo^irazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-[7-(2,4-dimetóxi-pirimidin-5- il)-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il]-metanona
(6-Cloro-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-[7-(2,4-dimetóxi^irimidin-5- il)-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il]-metanona
(6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-[7-(2-flúor-piridin-3-il)-1- metil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-metanona
(6-Cloro-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-[7-(2-flúor-piridin-3-il)-1-metil- 3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-metanona
(6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-[5-(2-flúor-piridin-3-il)-1- metil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-metanona
(6-Cloro-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-ii)-[5-(2-flúor-piridin-3-il)-1-metil- 3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-metanona
(6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(8-furan-2-il-1-metil-3,4- dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-metanona
(6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(7-furan-2-il-1-metil-3,4- dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-metanona
(6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(6-furan-2-il-1-metil-3,4- dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-metanona
(6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(5-furan-2-il-1-metil-3,4- dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-metanona
(6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-[1-metil-8-(5-metil-furan-2-
il)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-metanona
(6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-[1-metil-7-(5-metil-furan-2- il)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-metanona (6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-[1-metil-6-(5-metil-furan-2- il)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-metanona
(6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-[1-metil-5-(5-metil-furan-2- il)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-metanona
(6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(8-furan-3-il-1-metil-3,4-
dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-metanona
(6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(7-furan-3-il-1-metil-3,4- dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-metanona
(6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(6-furan-3-il-1-metil-3,4- dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-metanona
(6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(5-furan-3-il-1-metil-3,4- dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-metanona
(6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-[8-(3,5-dimetil-isoxazol-4-il) 1 -metil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il]-metanona
(6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-[7-(3,5-dimetil-isoxazol-4-il) 1 -metil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il]-metanona
(6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-[6-(3,5-dimetil-isoxazol-4-il) 1 -metil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il]-metanona
(6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-[5-(3,5-dimetil-isoxazol-4-il) 1 -metil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il]-metanona
(6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-[1-metil-8-(1H-pirazol-4-il)- 3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-metanona
(6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-[1-metil-7-(1H-pirazol-4-il)- 3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-metanona
(6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-[1-metil-6-(1H-pirazol-4-il)- 3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-metanona
(6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-[1 -metil-5-(1 H-pirazol-4-il)- 3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-metanona
(6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-[1 -metil-8-(1 -metil-1 H- pirazol-4-il)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-metanona
(6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-[1 -metil-7-(1 -metil-1 H-
pirazol-4-il)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-metanona (6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-[1-metil-6-(1-metil-1H- pirazol-4-il)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-metanona
(6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-[1-metil-5-(1-metil-1H- pirazol-4-il)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-metanona
(6-Bromo-pirazol[1,5-a]pi rim id iη-2-il)-[ 1 -metil-8-(3-metil-1 H- pirazol-4-il)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-metanona
(6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-[1 -metil-7-(3-metil-1 H- pirazol-4-il)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-metanona
(6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-[1 -metil-6-(3-metil-1 H- pirazol-4-il)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-metanona
(6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-[1 -metil-5-(3-metil-1 H- pirazol-4-il)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-metanona
(6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-[1-metil-8-(2H-tetrazol-5-il)- 3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-metanona
(6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-[1-metil-7-(2H-tetrazol-5-il)- 3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-metanona
(6-Bcomo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-[1-metil-6-(2H-tetrazol-5-il)- 3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-metanona
(6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-[1-metil-5-(2H-tetrazol-5-il)- 3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-metanona
6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(1 -metil-3,4-dihidro-1 H- [2,7]naftiridin-2-il)-metanona
(6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(1 -metil-3,4-dihidro-1 H- [2,6]naftiridin-2-il)-metanona
(6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(5-metil-7,8-dihidro-5H- pirido[4,3-d]pirimidin-6-il)-metanona
(6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(8-metil-5,8-dihidro-6H- pirido[3,4-d]pirimidin-7-il)-metanona
(6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(1-metil-5-nitro-3,4-dihidro 1 H-isoquinolin-2-il)-metanona
(6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(1-metil-6-nitro-3,4-dihidro 1 H-isoquinolin-2-il)-metanona (6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(1-metil-7-nitro-3,4-dihidro- 1 H-isoquinolin-2-il)-metanona
(6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(1-metil-8-nitro-3,4-dihidro- 1 H-isoquinolin-2-il)-metanona (6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(1-metil-5-nitro-3,4-dihidro-
1H-[2,7]naftiridin-2-il)-metanona
2-(6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carbonil)-1 -metil-1,2,3,4- tetra-hidro-isoquinolina-5-carbonitrila
Éster metílico de ácido 2-(6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidina-2- carbonil)-1 -metil-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-5-carboxílico
(6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(2,6-dimetil-8,9-dihidro-6H- 3-oxa-1,7-diaza-ciclopenta[a]naftalen-7-il)-metanona
(6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(4-metil-1,4-dihidro-2H- [3,7]fenantrolin-3-il)-metanona (6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(2,6-dimetil-8,9-dihidro-6H-
tiazolo[4,5-f]isoquinolin-7-il)-metanona
(6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(5-metanossulfonil-1-metil- 3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-metanona
(6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(6-metanossulfonil-1-metil- 3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il)-metanona
(6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(7-metanossulfonil-1-metil- 3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-metanona
(6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(8-metanossulfonil-1-metil- 3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-metanona (6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(4,7-dimetil-1,4,7,8,9,10-
hexaidro-2H-[3,7]fenantrolin-3-il)-metanona
1 -[2-(6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carbonil)-1 -metil-1,2,3,4- tetra-hidro-isoquinolin-5-il]-etanona
Éster metílico de ácido 2-(6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidina-2 carbonil)-1 -metil-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-6-carboxílico
Éster metílico de ácido 2-(6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidina-2 carbonil)-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-7-carboxílico (6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-[1 -metil-5-(morfolina-4- carbonil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-metanona
(6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-[1 -metil-7-(morfolina-4- carbonil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-metanona (6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-[1-metil-6-(rriorfolina-4-
carbonil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-metanona
(6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(6-metil-8,9-dihidro-6H- furo[3,2-f]isoquinolin-7-il)-metanona
(6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(3,6-dimetil-3,6,8,9-tetra- hidro-pirrolo[3,2-f]isoquinolin-7-il)-metanona
(6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(8-metil-5,8-dihidro-6H- furo[3,2-g]isoquinolin-7-il)-metanona
7-(6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carbonil)-2,6-dimetil- 1,2,6,7,8,9-hexaidro-pirrolo[3,4-f]isoquinolin-3-ona 7-(6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carbonil)-2,6-dimetil-
2,3,6,7,8,9-hexaidro-pirrolo[3,4-f]isoquinolin-1-ona
(6-Bromo^irazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(6-dietilamino-1-metil-3,4 dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-metanona
(6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(5-dietilamino-1-metil-3,4 dihidro-1 H-isoquinolin-2-il)-metanona
(6-Bromo^irazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(8-dietilamino-1-metil-3,4 dihidro-1 H-isoquinolin-2-il)-metanona
(6-Bromo^irazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(7-dietilamino-1-metil-3,4 dihidro-1 H-isoquinolin-2-il)-metanona (6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(6,7-difluoro-1 -metil-3,4-
dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-metanona
(6-Cloro-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(6,7-difluoro-1-metil-3,4- dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-metanona
(6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(6,7-dicloro-1-metil-3,4- dihidro-1 H-isoquinolin-2-il)-metanona
(6-Cloro-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(6,7-dicloro-1-metil-3,4- dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-metanona (6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(6,7-dibromo-1-metil-3,4- dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-metanona
(6-Cloro-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-ilH6,7-dibromo-1-metil-3,4- dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-metanona (6-Bromo^irazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(1-metil-7-morfolin-4-il-3,4-
dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-metanona
(6-Cloro-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(1-metil-7-morfolin-4-il-3,4- dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-metanona
(6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(1-metil-8-morfolin-4-il-3,4- dihidro-1 H-isoquinolin-2-il)-metanona
(6-Cloro^irazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(1-metil-8-morfolin-4-il-3,4- dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-metanona
(6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(1-metil-6-morfolin-4-il-3,4- dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-metanona (6-Cloro-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(1-metil-6-morfolin-4-il-3,4-
dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-metanona
(6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(1-metil-5-morfolin-4-il-3,4- dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-metanona
(6-Cloro-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(1-metil-5-morfolin-4-il-3,4- dihidro-1 H-isoquinolin-2-il)-metanona
(6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(1 -metil-7-piperidin-1 -il-3,4- dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-metanona
(6-Cloro-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(1 -metil-7-piperidin-1 -il-3,4- dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-metanona (6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(1 -metil-7-pirrolidin-1 -il-3,4-
dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-metanona
(6-Cloro-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(1 -metil-7-pirrolidin-1 -il-3,4- dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-metanona
e seus isômeros óticos, sais, formas polimórficas, hidratos e solvatos. A invenção também se refere a um composto de Fórmula (I) que
tem a estrutura (Q) mula geral (I).
A invenção em particular refere-se a um composto em que os radicais R21 R31 R4 e R5 independentemente representam hidrogênio ou meti- Ia e R6 e R7 representam hidrogênio.
A invenção também se refere aos compostos da Fórmula (I) ou da Fórmula (Ia) que são marcados por átomos radioativos. Compostos típi- cos incluem aqueles onde um ou mais hidrogênios são substituídos por trítio, onde um ou mais C12 são substituídos por C141 onde um ou mais átomos de
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flúor são substituídos por F18 ou outros isótopos. Estes podem ser utilizados para o tratamento de doenças (por exemplo, câncer) porém também para os propósitos diagnósticos. Os átomos radioativos permutados na molécula são freqüentemente isótopos de carbono, hidrogênio, halogênio, enxofre ou fós- foro.
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A invenção em geral refere-se ao uso de um modulador de re- ceptor de glutamato metabotrópico (e em particular de um modulador de m- GluR5) para a preparação de um medicamento e para o tratamento de vá- rias doenças como mencionado abaixo em um mamífero, incluindo huma- nos.
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Em particular, a invenção refere-se ao uso de um composto de Fórmula (I) ou de Fórmula (Ia) como definido acima ou um isômero ótico, sal, hidrato, solvato ou polimorfo farmaceuticamente aceitável destes para a pre- paração de um medicamento e para o tratamento de um mamífero, incluindo humanos.
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Também o composto de Fórmula (I) com o nome químico (6- bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-metanona ou isômeros óticos, sais, hidratos, solvatos ou polimorfos farmaceuticamente aceitáveis destes podem ser utilizados para a preparação de um medica- mento.
A invenção em particular refere-se ao uso de um composto para a preparação de um medicamento para tratar ou prevenir uma condição ou doença associada com neurotransmissão de glutamato anormal. A invenção em particular refere-se ao uso de um composto para a preparação de um medicamento para a prevenção e/ou tratamento de uma condição ou doença em um animal incluindo um ser humano cuja condição ou doença é afetada ou facilitada pelo efeito modulador negativo de moduladores de mGluR5.
A invenção trata do uso de um modulador de mGluR5 e em par- ticular um composto de acordo com Fórmula (I), para a preparação de um medicamento, preferivelmente para as condições ou doenças selecionadas daquelas mencionadas anteriormente na descrição.
A invenção em particular refere-se ao uso de um modulador de mGluR5, particular um composto de acordo com Fórmula (I) em que a con- dição associada com a neurotransmissão de glutamato anormal é seleciona- da daquelas mencionadas anteriormente na descrição.
A invenção em particular refere-se ao uso de um composto em que a condição associada com a neurotransmissão de glutamato anormal é selecionada de: dor neuropática, dor neuropática diabética (DNP), dor de câncer, dor relacionada com artrite reumatóide, dor inflamatória, Dicinesias induzidas por L-dopa e tardias, Doença de Parkinson, distúrbios de ansieda- de, Coréia de Huntington, epilepsia, doença de Alzheimer, sintomas positi- vos e negativos de esquizofrenia, dano cognitivo, refluxo, hemicrânia ou para realce cognitivo e/ou neuroproteção.
A invenção em particular refere-se a uma composição farmacêu- tica compreendendo como ingrediente ativo pelo menos um composto de Fórmula (I) como definido acima ou um isômero ótico, sal, hidrato, solvato ou polimorfo farmaceuticamente aceitável destes, junto com um ou mais excipi- entes farmaceuticamente aceitáveis.
A invenção também se refere a um processo para a síntese de um composto de Fórmula (I)
em que,
Y1 representa N ou C-, Y2 representa N ou C-, Y3 representa N ou C-,
Y4 representa N ou C-,
pelo qual pelo menos dois dos grupos Y1 a Y4 denotam um áto- mo de carbono,
R1 representa cloro ou bromo; R2 e R3Cada qual independentemente representa hidrogênio, Ci-
6alquila, C3_7cicl0alquila ou trifluorometila; ou
R2 e R3 ambos junto com o átomo de carbono de anel represen- tam um grupo carbonila;
R4 e R5Cada qual independentemente representa hidrogênio, Ci- 6alquila, Cs-zcicloalquila ou trifluorometila; ou
R4 e R5 ambos junto com o átomo de carbono de anel represen- tam um grupo carbonila;
R6 e R7 independentemente representam hidrogênio, C1-6- alquila, C3.7cicloalquila ou trifluorometila; ou R6 e R7 ambos junto com o átomo de carbono do anel represen-
tam um grupo carbonila;
R2 ou R3 junto com R6 e R7 podem também formar um radical bivalente do grupo CH2-CH2 ou CH2-O;
R10 e R11 independentemente representam: hidrogênio, halogê- nio, amino, hidróxi, nitro, ciano, trifluorometila, trifluorometóxi, arila, C^- 6alquila, C3-7cicloalquila, C2.6alquenila, C2.6alquinila, Ci-6alcóxi, C3-7- cicloalquilóxi, C2.6alquenilóxi, C2.6alquinilóxi, heteroarila, heterociclila, arilóxi, heteroarilóxi, heterociclilóxi, C^ealquilamino, di-Ci.6alquilamino, C3-7- cicloalquilamino, di-C3-7-cicloalquilamino, Ci-6alquil-C3-7-cicloalquilamino, C2- 6alquenilamino, C2-6alquinilamino, di-C2-6alquenilamino, di-C2.6alquinilamino, Ci-6alquil-C2-6-alquenilamino, Ci-6alquil-C2-6-alquinilamino, C2_6alquenil-C3-7- cicloalquilamino, C2-6alquinil-C3-7-cicloalquilamino, C2-6alquenil-C2-6- alquinilamino arilamino, diarilamino, aril-Ci-6alquilamino, aril-C2-6alquenil- amino, aril-C2-6alquinilamino, anl-C3-7-cicloalquilamino, heteroarilamino, dihe- teroarilamino, heteroaril-Ci^alquilamino, heteroaril-C2-6alquenilamino, hetero- aril-C2-6alquinilamino, heteroanl-C3-7-cicloalquilamino, heteroarilarilamino, heterociclilamino, diheterociclilamino, heterociclil-Ci.6alquilamino, heterociclil- C2-6alquenilamino, heterociclil-C2-6alquinilamino, heterociclil-C3-7- cicloalquilamino, heterociclilarilamino, heterociclilhetero-arilamino, acila, aci- lóxi, acilamino, Ci^alcoxicarbonila, C3-7-cicloalcóxi-carbonila, C2- 6alqueniloxicarbonila, C2-6alquiniloxicarbonila, ariloxicarbonila, heteroariloxi- carbonila, heterocicliloxicarbonila, aminocarbonila, Cvealquilamino-carbonila, di-Ci.6alquilaminocarbonila, C3-7-cicloalquilaminocarbonila, di-C3-7- cicloalquilaminocarbonila, Ci-6alquil-C3-7-cicloalquilaminocarbonila, C2- 6alquenil-aminocarbonila, C2-6alquinilaminocarbonila, di-C2-
6alquenilaminocarbonila, di-C2-6alquinilaminocarbonila, Ci.6alquil-C2-6- alquenilaminocarbonila, Ci.6alquil-C2-6-alquinil-aminocarbonila, C2.6alquenil- C3-7-cicloalquilaminocarbonila, C2-6alquinil-C3-7-cicloalquilaminocarbonila, C2- 6alquenil-C2-6-alquinilaminocarbonila, arilaminocarbonila, diarilaminocarboni- Ia1 aril-Ci-6 alquilaminocarbonila, aril-C2-6alquenilaminocarbonila, aril-C2-6 al- quinilaminocarbonila, aril-C3-7-cicloalquilaminocarbonil heteroarilaminocar- bonila, diheteroarilaminocarbonila, heteroaril-Ci-ealquilaminocarbonila, hete- roaril-C2-6 alquenilaminocarbonila, heteroaril-C2-6alquinilaminocarbonila, hete- roaril-C3-7-cicloalquilaminocarbonila, heteroarilarilaminocarbonila, heterocicli- laminocarbonila, diheterociclilamino-carboriila, heterociclil-Ci-
6alquilaminocarbonila, heterociclil-C2-6 alquenilamino-carbonila, heterociclil- C2-6alquinilaminocarbonila, heterociclil-C3-7-cicloalquil-aminocarbonila, hete- rociclilarilaminocarbonila, heterociclilheteroarilamino-carbonila, Ci- 6alquilsulfinila, C3-7-cicloalquilsulfinila, C2-6alquenilsulfinila, C2- 6alquinilsulfinila, arilsulfinila, heteroarilsulfinila, heterociclilsulfinila, Ci- 6alquilsulfonila, C3-7-cicloalquilsulfonila, C2-6alquenilsulfonila, C2- ealquinilsulfonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, heterociclilsulfonila, Ci- 6alquilsulfonilamino, ou arilsulfonilamino;
ou R10 e R11 junto com os dois átomos de carbono transportan- do-os representam uma heteroarila tendo 5 ou 6 membros de anel ou um grupo heterociclila tendo 5 ou 6 membros de anel, que podem ser substituí- dos por um dos seguintes grupos: halogênio, hidróxi, nitro, ciano, trifluorome- tila, trifluorometóxi, Ci.6alquila e C1^alcoxi, em particular por metila;
e isômeros óticos, sais, hidratos, solvatos, e polimorfos farma- ceuticamente aceitáveis destes,
em que um composto de Fórmula (II)
EtO ONa
Λ -(
O -CN <">
é suspenso em um solvente, em particular uma mistura de etanol e água, e
tratado com um ácido, em particular ácido clorídrico, seguido por reação com
H2NNHCOOCH3 para produzir um composto de Fórmula (III)
O
"^^V^OEt (MD, N-N
/
H
que em seguida é reagido com um composto de Fórmula (IV)
O O
R1
R (IV)
para produzir um composto de Fórmula (V)
^ ^x .0
(v».
OEt
que é hidrolisado sob condições acídicas para produzir um composto de Fórmula (VI)
.0 que em seguida é tratado com uma amina de Fórmula (VII)
R
2
,yX2-
10
R
(VII)
preferivelmente na presença de um agente de condensação, para produzir um composto de Fórmula (I), que é convertido, se desejado, em um sal, hi- drato, solvato ou polimorfo farmaceuticamente aceitável.
A invenção também se refere a um composto de amina de
Fórmula (VII)
Y1 representa N ou C-, Y2 representa N ou C-, Y3 representa N ou C-, Y4 representa N ou C-,
pelo qual pelo menos dois dos grupos Y1 a Y4 denotam um áto-
R1 representa cloro ou bromo;
R2 e R3Cada qual independentemente representa hidrogênio, C-i-
6alquila, C3.7cicl0alquila ou trifluorometila; ou
R2 e R3 ambos junto com o átomo de carbono do anel represen- tam um grupo carbonila;
R4 e R5Cada qual independentemente representa hidrogênio, C-i- 6alquila, C3-7cicloalquila ou trifluorometila; ou
R4 e R5 ambos junto com o átomo de carbono do anel represen-
em que :
mo de carbono, tam um grupo carbonila;
R6 e R7 independentemente representam hidrogênio, C1-6- alquila, C3„7cicloalquila ou trifluorometila; ou
R6 e R7 ambos junto com o átomo de carbono do anel represen- tam um grupo carbonila;
R2 ou R3 junto com R6 e R7 podem também formar um radical bivalente do grupo CH2-CH2 ou CH2-O;
R10 e R11 independentemente representam hidrogênio, halogê- nio, amino, hidróxi, nitro, ciano, trifluorometila, trifluorometóxi, arila, Ci- 6alquila, C3-7cicloalquila, C2-6alquenila, C2-6alquinila, Ci.6alcóxi, C3-7- cicloalquilóxi, C2.6alquenilóxi, C2 ^alquiniloxi, heteroarila, heterociclila, arilóxi, heteroarilóxi, heterociclilóxi, Ci.6alquilamino, di-Ci-ealquilamino, C3-7- cicloalquilamino, di-C3-7-cicloalquilamino, Ci-6alquil-C3-7-cicloalquilamino, C2. 6alquenilamino, C2.6alquinilamino, di-C2.6alquenilamino, di-C2.6alquinilamino, Ci-6alquil-C2-6-alquenilamino, Ci.6alquil-C2-6-alquinilamino, C2-6alquenil-C3-7- cicloalquilamino, C2.6alquinil-C3-7-cicloalquilamino, C2.6alquenil-C2-6- alquinilamino arilamino, diarilamino, aril-Ci-6alquilamino, aril-C2.6alquenil- amino, aril-C2-6alquinilamino, aril-C3-7-cicloalquilamino, heteroarilamino, dihe- teroarilamino, heteroaril-Ci-6alquilamino, heteroaril-C2.6alquenilamino, hetero- aril-C2.6alquinilamino, heteroaril-C3-7-cicloalquilamino, heteroarilarilamino, heterociclilamino, diheterociclilamino, heterociclil-Ci.6alquilamino, heterociclil- C2.6alquenilamino, heterociclil-C2^alquinilamino, heterociclil-C3-7- cicloalquilamino, heterociclilarilamino, heterociclilhetero-arilamino, acila, aci- lóxi, acilamino, Ci-6alcoxicarbonila, C3-7-cicloalcóxi-carbonila, C2- 6alqueniloxicarbonila, C2.6alquiniloxicarbonila, ariloxicarbonila, heteroariloxi- carbonila, heterocicliloxicarbonila, aminocarbonila, Ci-ealquilamino-carbonila, di-C^ealquilaminocarbonila, C3-7-cicloalquilaminocarbonila, di-C3-7- cicloalquilaminocarbonila, Ci.6alquil-C3-7-cicloalquilaminocarbonila, C2. 6alquenil-aminocarbonila, C2.6alquinilaminocarbonila, di-C2.
6alquenilaminocarbonila, di-C2.6alquinilaminocarbonila, Ci^alquil-C2-6- alquenilaminocarbonila, Ci.6alquil-C2-6-alquinil-aminocarbonila, C2.6alquenil- C3-7-cicloalquilaminocarbonila, C2.6alquinil-C3-7-cicloalquilaminocarbonila, C2. 6alquenil-C2-6-alquinilaminocarbonila, arilaminocarbonila, diarilaminocarboni- la, aril-C^ealquilaminocarbonila, aril-C2-6alquenilaminocarbonila, aril-C2. 6alquinilaminocarbonila, aril-C3-7-cicloalquilaminocarbonil heteroarilamino- carbonila, diheteroarilaminocarbonila, heteroaril-Ci.6alquilaminocarbonila, heteroaril-C2-6alquenilaminocarbonila, heteroaril-C2^alquinilaminocarbonila, heteroaril-C3-7-cicloalquilaminocarbonila, heteroarilarilaminocarbonila, hete- rociclilaminocarbonila, diheterociclilamino-carbonila, heterociclil-Ci. 6alquilaminocarbonila, heterociclil-C2.6alquenilamino-carbonila, heterociclil- C2.6alquinilaminocarbonila, heterociclil-C3-7-cicloalquil-aminocarbonila, hete- rociclilarilaminocarbonila, heterociclilheteroarilamino-carbonila, Ci- 6alquilsulfinila, C3-7-cicloalquilsulfinila, C2^alquenilsulfinila, C2- 6alquinilsulfinila, arilsulfinila, heteroarilsulfinila, heterociclilsulfinila, Ci- 6alquilsulfonila, C3-7-cicloalquilsulfonila, C2.6alquenilsulfonila, C2- 6alquinilsulfonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, heterociclilsulfonila, Ci- 6alquilsulfonilamino, ou arilsulfonilamino;
ou R10 e R11 junto com os dois átomos de carbono transportan- do-os representam uma heteroarila tendo 5 ou 6 membros de anel ou um grupo heterociclila tendo 5 ou 6 membros de anel, que podem ser substituí- dos por um dos seguintes grupos: halogênio, hidróxi, nitro, ciano, trifluorome- tila, trifluorometóxi, C1^alquila e Ci-6alcóxi, em particular por metila.
Os compostos preferidos de Fórmula (VII) têm as definições dos vários radicais como definido acima para a Fórmula (I).
A invenção também se refere a um processo para a síntese de um composto selecionado daqueles de Fórmula (I)
em que,
Y1 representa N ou C-, Y2 representa N ou C-, Y3 representa N ou C-, Y4 representa N ou C-,
pelo qual pelo menos dois dos grupos Y1 a Y4 denotam um áto- mo de carbono, R1 representa cloro ou bromo;
R2 e R3Cada qual independentemente representa hidrogênio, Ci- ealquila, C3-7Cicloalquila ou trifluorometila; ou
R2 e R3 ambos junto com o átomo de carbono do anel represen- tam um grupo carbonila; R4 e R5Cada qual independentemente representa hidrogênio, Ci-
6alquila, C3.7cicloalquila ou trifluorometila; ou
R4 e R5 ambos junto com o átomo de carbono do anel represen- tam um grupo carbonila;
R6 e R7 independentemente representam hidrogênio, C1-6- alquila, C3-7CÍdoalquila ou trifluorometila; ou
R6 e R7 ambos junto com o átomo de carbono do anel represen- tam um grupo carbonila;
R2 ou R3 junto com R6 e R7 podem também formar um radical bivalente do grupo CH2-CH2 ou CH2-O; R10 e R11 independentemente representam hidrogênio, halogê-
nio, amino, hidróxi, nitro, ciano, trifluorometila, trifluorometóxi, arila, C-i- 6alquila, C3-7cicloalquila, C2-6alquenila, C2.6 alquinila, Ci.6alcóxi, C3-7- cicloalquilóxi, C2.6alquenilóxi, C2.6alquinilóxi, heteroarila, heterociclila, arilóxi, heteroarilóxi, heterociclilóxi, Ci.6alquilamino, di-C^alquilamino, C3-7- cicloalquilamino, di-C3-7-cicloalquilamino, Ci_6 alquil-C3-7-cicloalquilamino, C2- 6 alquenilamino, C2.6 alquinilamino, di-C2.6 alquenilamino, di-C2-6 alquinilami- no, C1-6 alquil-C2-6-alquenilamino, C1-6 alquil-C2-6-alquinilamino, C2.6 alquenil- C3-7-cicloalquilamino, C2^ alquinil-C3-7-cicloalquilamino, C2^alquenil-C2-6- alquinilamino arilamino, diarilamino, aril-Cvealquilamino, aril-C2.6alquenil· amino, aril-C2.6alquinilamino, aril-C3-7-cicloalquilamino, heteroarilamino, dihe- teroarilamino, heteroaril-Ci-6alquilamino, heteroaril-C2.6alquenilamino, hetero- aril-C2-6alquinilamino, heteroaril-C3-7-cicloalquilamino, heteroarilarilamino, heterociclilamino, diheterociclilamino, heterociclil-Ci_6alquilamino, heterociclil- C2-6alquenilamino, heterociclil-C2.6alquinilamino, heterociclil-C3-7- cicloalquilamino, heterociclilarilamino, heterociclilhetero-arilamino, acila, aci- lóxi, acilamino, Ci-6alcoxicarbonila, C3-7-cicloalcóxi-carbonila, C2- 6alqueniloxicarbonila, C2-6 alquiniloxicarbonila, ariloxicarbonila, heteroariloxi- carbonila, heterocicliloxicarbonila, aminocarbonila, Ci^alquilamino-carbonila, di-Ci.6alquilaminocarbonila, C3-7-cicloalquilaminocarbonila, di-C3-7- cicloalquilaminocarbonila, Ci.6alquil-C3-7-cicloalquilaminocarbonila, C2- 6alquenil-aminocarbonila, C2.6alquinilaminocarbonila, di-C2.
6alquenilaminocarbonila, di-C^ealquinilaminocarbonila, Ci-ealquil-C^e- alquenilaminocarbonila, C^alquil^-e-alquinil-aminocarbonila, C2.6alquenil- C3.7-cicloalquilaminocarbonila, C2^alquinil-C3.7-cicloalquilaminocarbonila, C2- 6alquenil-C2-6-alquinilaminocarbonila, arilaminocarbonila, diarilaminocarboni- Ia1 aril-Ci-6 alquilaminocarbonila, aril-C2-6alquenilaminocarbonila, aril-C2. 6alquinilaminocarbonila, aril-C3-7-cicloalquilaminocarbonil heteroarilamino- carbonila, diheteroarilaminocarbonila, heteroaril-Ci-6alquilaminocarbonila, heteroaril-C2-6alquenilaminocarbonila, heteroaril-C2-6 alquinilaminocarbonila, heteroaril-C3-7-cicloalquilaminocarbonila, heteroarilarilaminocarbonila, hete- rociclilaminocarbonila, diheterociclilamino-carbonila, heterociclil-Ci- 6alquilaminocarbonila, heterociclil-C2.6alquenilamino-carbonila, heterociclil- C2-6 alquinilaminocarbonila, heterociclil-C3-7-cicloalquil-aminocarbonila, hete- rociclilarilaminocarbonila, heterociclilheteroarilamino-carbonila, Ci-6 alquilsul- finila, C3-7-cicloalquilsulfinila, C2-6 alquenilsulfinila, C2.6 alquinilsulfinila, arilsul- finila, heteroarilsulfinila, heterociclilsulfinila, Ci-6alquilsulfonila, C3-7- cicloalquilsulfonila, C2^alquenilsulfonila, C2.6alquinilsulfonila, arilsulfonila, he- teroarilsulfonila, heterociclilsulfonila, Ci.6alquilsulfonilamino, ou arilsulfonila- mino;
ou R10 e R11 juntos com os dois átomos de carbono transportan- do-os representam uma heteroarila tendo 5 ou 6 membros de anel ou um grupo heterociclila tendo 5 ou 6 membros de anel, que podem ser substituí- dos por um dos seguintes grupos: halogênio, hidróxi, nitro, ciano, trifluorome- tila, trifluorometóxi, C1-Salquila e Cvealcóxi, em particular por metila; e isômeros óticos, sais, hidratos, solvatos, e polimorfos farma- ceuticamente aceitáveis destes, em que um composto de Fórmula (VIII)
O2N-^ sM
(VIII)
é dissolvido em um solvente, preferivelmente um solvente alcoólico (por e- xemplo, etanol) e tratado com um agente de esterificação (por exemplo, clo- reto de tionila) para produzir um composto de Fórmula IX
H
v\ //N
Λ 11 (IX)
PG'
em que PG é um grupo protetor, e preferivelmente representa Ci.6alquila, que é reduzido sob condições-padrão para produzir um composto de Fórmu- la X
(X)
que em seguida é reagido com um composto de Fórmula (IV)
o o
H' "H (IV)
R1
para produzir um composto de Fórmula (XI)
A1Slb (XI)
n I
PG
que é hidrolisado preferivelmente sob condições acídicas para produzir um composto de Fórmula (VI)
. ^ /ΓΛ (VI) que é tratado com uma amina de Fórmula (VII) Λ*
(VII)
preferivelmente na presença de um agente de condensação, para produzir um composto de Fórmula (I), que é convertido, se desejado, em um sal, hi- drato, solvato ou polimorfo farmaceuticamente aceitável.
A invenção também se refere a um processo onde o composto de Fórmula (I) é preparado em uma reação enantio-seletiva.
Além disso, os moduladores de mGluR de Fórmula (I) como descrito acima são supostos terem uma alta atividade quando administrados em combinação com outras substâncias exibindo efeitos neurológicos por meio de diferentes mecanismos. A invenção também se refere a uma composição farmacêutica
compreendendo pelo menos dois ingredientes ativos diferentes, contendo pelo menos um composto de Fórmula (I) como definido acima, e além disso contendo pelo menos um antagonista de NMDA1 junto com um ou mais exci- pientes farmaceuticamente aceitáveis. Estas composições podem ser utili- zadas para o tratamento de doenças relacionadas com o CNS, realce cogni- tivo e para neuroproteção.
A administração simultânea de moduladores de mGluR do Gru- po I e antagonistas de receptor de NMDA foi também mostrada fornecer neuroproteção em modelos animais (veja, por exemplo, Zieminska e outros, Neurochemistry International, 2006, 66, 301-309; Zieminska e outros, Neuro- chemistry International, 2003, 43, 481-492; Zieminska e outros, Neuroche-
mistry International, 2006, 48, 491-497).
Com respeito aos compostos específicos, como descrito acima, a terapia combinada exibe um efeito neuroprotetor maior do que a monote- rapia com ou um modulador de mGluR ou um antagonista de receptor de NMDA. Como antagonista de receptor de NMDA particularmente ativo, o composto Memantina pode ser denominado, o qual é também conhecido como 1 -amino-3,5-dimetiladamantano (veja US 4.122.193; US 4.273.774; e US 5.061.703).
Além disso, o composto Neramexano1 que também é conhecido como 1-amino-1,3,3,5,5-pentametilcicloexano, é um outro antagonista de receptor de NMDA ativo e é descrito em detalhes nas US 6.034.134 e US 6.071.966. Memantina e Neramexano são antagonistas de receptor de NM- DA não-competitivos sistemicamente ativos tendo afinidade moderada para o receptor.
Eles exibem fortes características dependentes da voltagem e cinéticos de rápido bloqueio/desbloqueio (veja, por exemplo, Gõrtelmeyer e outros, Arzneim-Forsch/Drug Res., 1992, 42:904-913; Winblad e outros, Int. J. Geriat. Psychiatry, 1999, 14:135-146; Rogawski, Amino Acids, 2000, 19: 133-49; Danysz e outros, Curr. Pharm. Des., 2002, 8:835-43; Jirgensons e outros, Eur. J. Med. Chem., 2000, 35: 555-565).
A combinação de antagonistas de NMDA com moduladores de mGluR5 pode ser realizada em uma única composição farmacêutica (como principalmente descrito na técnica anterior) compreendendo um modulador de mGluR5 da presente invenção e um antagonista de receptor de NMDA1 em uma formulação farmacêutica, ou em duas composições ou formulações farmacêuticas separadas, uma compreendendo um modulador de mGluR5 da presente invenção e uma compreendendo um antagonista de receptor de NMDA em uma formulação farmacêutica, a ser administrada conjuntamente (simultaneamente ou seqüencialmente). Para a administração seqüencial a ser considerada "conjunta", entretanto, o modulador de mGluR5 da presente invenção e o antagonista de receptor de NMDA devem ser administrados separados por um intervalo de tempo que também permite o efeito benéfico resultante em um mamífero. Por exemplo, o modulador de mGluR5 da pre- sente invenção e o antagonista de receptor de NMDA devem ser administra- dos no mesmo dia (por exemplo, cada - uma vez ou duas vezes ao dia), preferivelmente dentro de uma hora de um para o outro, e mais preferivel-
mente simultaneamente.
Esta invenção também se refere a uma composição farmacêuti- ca compreendendo uma combinação de um composto de Fórmula (I) como descrito acima e um antagonista de receptor de NMDA. De particular inte- resse é uma composição, em que o antagonista de receptor de NMDA é se- lecionado de Memantina e Neramexano (ou uma combinação destes) e sais farmaceuticamente aceitáveis, polimorfos, hidratos e solvatos destes.
A invenção também se refere a uma composição farmacêutica compreendendo pelo menos dois diferentes ingredientes ativos, contendo pelo menos um composto de Fórmula (I) como definido acima, e também contendo pelo menos um de L-DOPA, outros dopaminomiméticos (em parti- cular dopaminomiméticos antiparkinsonianos, por exemplo, bromocriptina, cabergolina, ropinirol, pramiperol, pergolida, rotigotina), e um neuroléptico (em particular um neuroléptico clássico, por exemplo, haloperidol, perfenazi- na, clorpromazina, metoclopramida).
Estes produtos de combinação podem, por exemplo, ser utiliza- dos para o tratamento de distúrbios e doenças relacionadas com o CNS. Por causa do efeito antidiscinético dos compostos de Fórmula (I), dicinesias in- duzidas por fármaco, dicinesias induzidas por neurolépticos, dicinesias indu- zidas por haloperidol, dicinesias induzidas por dopaminomiméticos podem ser tratadas em adição às condições que são tipicamente tratadas com L- Dopa, dopaminomiméticos ou neurolépticos.
A invenção também se refere a um método de fornecer neuro- proteção a um animal vivo, incluindo um ser humano, compreendendo a eta- pa de administrar a um animal vivo, incluindo um ser humano, uma quanti- dade terapeuticamente eficaz da composição como descrito.
Esta invenção está também relacionada com os compostos de Fórmula (I) para o uso como um medicamento. Além disso, a invenção refe- re-se ao uso de um composto de Fórmula (I) para a fabricação do medica- mento para o tratamento das doenças e condições mencionadas acima.
A invenção também se refere a um composto de Fórmula (I) e o composto (6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2- il)-metanona e todos os isômeros óticos, sais, hidratos, solvatos ou polimor- fos farmaceuticamente aceitáveis destes para uso como um medicamento. Além disso, a invenção refere-se ao uso da composição como descrito acima para a fabricação do medicamento para fornecer neuroprote- ção em um animal, incluindo um ser humano.
Além disso, a invenção refere-se ao uso de um composto de Fórmula (I) na fabricação do medicamento para o tratamento da condição associada com neurotransmissão de glutamato anormal ou em que a modu- lação de receptores de mGluR5 resulta em benefício terapêutico. Os distúr- bios que podem ser tratados já foram descritos acima. Condições e indica- ções preferidas que são:
a) Para moduladores de mGluR5: dor crônica, dor neuropática, dor neuropática diabética (DNP), dor de câncer, dor relacionada com artrite reumatóide, dor inflamatória, dicinesias induzidas por L-dopa, dicinesias in- duzidas por dopaminomiméticos, dicinesias induzidas por L-dopa em terapia de doença de Parkinson, dicinesias induzidas por dopaminomiméticos em terapia de doença de Parkinson, dicinesias tardias, doença de Parkinson, distúrbios de ansiedade, distúrbios de pânico, distúrbios de ansiedade e pâ- nico, distúrbio de ansiedade social (SAD), distúrbio de ansiedade generali- zada, distúrbio de ansiedade induzida por substância, distúrbios de alimen- tação, obesidade, distúrbios de alimentação relacionados a bebedeira, Co- réia de Huntington, epilepsia, doença de Alzheimer, sintomas positivos e ne- gativos de esquizofrenia, dano cognitivo, distúrbios gastrointestinais funcio- nais, doença de refluxo gastroesofágico (GERD), hemicrânia, síndrome do intestino irritável (IBS), ou para realce cognitivo e/ou neuroproteção.
b) Para modulação de mGluR5 negativa: dor crônica, dor neuro- pática, dor neuropática diabética (DNP), dor de câncer, dor relacionada com artrite reumatóide, dor inflamatória, dicinesias induzidas por L-dopa, dicine- sias induzidas por dopaminomiméticos, dicinesias induzidas por L-dopa em terapia de doença de Parkinson, dicinesias induzidas por dopaminomiméti- cos em terapia de doença de Parkinson, dicinesias tardias, doença de Par- kinson, distúrbios de ansiedade, distúrbio de pânico, distúrbios de ansiedade e pânico, distúrbio de ansiedade social (SAD), distúrbio de ansiedade gene- ralizada, distúrbio de ansiedade induzido por substância, distúrbios de ali- mentação, obesidade, distúrbios de alimentação relacionados a bebedeira, hemicrânia, síndrome do intestino irritável (IBS), distúrbios gastrointestinais funcionais, doença de refluxo gastroesofágico (GERD), Coréia de Huntington e/ou epilepsia.
c) Para modulação de mGluR5 positiva: doença de Alzheimer, sintomas positivos e/ou negativos de esquizofrenia, dano cognitivo, ou para realce cognitivo e/ou neuroproteção.
Os moduladores negativos de mGluR5 em geral e em particular os compostos de Fórmula (I) de acordo com a invenção podem especial- mente ser utilizados para o tratamento de distúrbios de alimentação relacio- nados a bebedeira.
Para o propósito da presente invenção, nos compostos de Fór- mula (I) o teor de átomo de carbono de várias porções contendo hidrocarbo- neto é indicado por um prefixo designando o número mínimo e máximo de átomos de carbono na porção, isto é, o prefixo Ch indica uma porção do nú- mero inteiro "i" ao número inteiro "j" de átomos de carbono, inclusive. Desse modo, por exemplo, (Ci.3)alquila refere-se à alquila de um a três átomos de carbono (isto é, 1, 2 ou 3 átomos de carbono), inclusive, (metila, etila, propi- la, e isopropila), formas lineares e ramificadas destes; (Ci^) por exemplo, referem-se a um radical de um a seis átomos de carbono (isto é, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono).
Como aqui empregadas, as seguintes definições são aplicáveis, a menos que de outro modo descrito, o termo "Ci.6alquila" representa grupos alquila de cadeia linear ou ramificada que podem ser opcionalmente substi- tuídos por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, trifluorometi- la, Ci-ealcóxi, amino, hidróxi, Ci^alquilamino, e di-(Ci.6alquil)amino. Exem- plos de tais grupos alquila incluem metila, etila, n-propila, 2-propila, n-butila,
terc-butila, -CF3, -C2F5, -CBr3 e -CCI3.
O termo "C2-6alquenila" representa grupos alquenila de cadeia
linear ou ramificada. O termo "Ci.6alcóxi" representa grupos -O-Ci-e alquila de cadeia linear ou ramificada que podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, trifluorometila, ami- no, hidróxi, Ci.6alquilamino e di-(Ci.6alquil)amino. Exemplos de tais grupos alcóxi incluem metóxi, etóxi, n-propóxi, i-propóxi, -OCF3 e -OC2F5.
O termo "cicloC3.i2alquila" representa grupos alquila monocícli- cos ou bicíclicos, ou tricíclicos, incluindo ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, biciclo[2.2.1]heptila e adamantanila, que podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes, que podem ser iguais ou diferen- tes, selecionados independentemente de halogênio, trifluorometila, trifluoro- metóxi, C1^alquila, C2-6alquenila, C1^alcoxi, amino, hidróxi, nitro, ciano, cia- nometila, C1^alcoxicarbonila, C1^alquilaminol e di-^-e alquil)amino, C1. 6alquilcarbonilamino, e C1^alquilenodioxi.
O termo "arila" representa em particular fenila ou naftila, em que o grupo fenila ou naftila é opcionalmente substituído por um ou mais substi- tuintes, que podem ser iguais ou diferentes, selecionados independentemen- te de halogênio, trifluorometila, trifluorometóxi, C1^alquila, hidróxiC^ealquil C2-6alquenila, C1^alcoxi, amino, hidróxi, nitro, ciano, cianometila, C1. 6alcoxicarbonila, C1^alquilcarboniloxi, C1^alquilamino, dKC^alquiOamino, C1^alquilcarbonilamino, aminocarbonila, N-C1^alquilaminocarbonila, di-N,N- C1^alquilaminocarbonila, pirrolidinila, piperidinila, morfolinila, e piperidinila, cicloC3.12 alquila ou opcionalmente C1^alquilenodioxi. Exemplos típicos de arila são fenila e fenila que é substituída por um ou dois dos substituintes
acima mencionados.
O termo "acila" representa preferivelmente -(C=0)-alquila; - (C=0)arila; -(C=0)-aralquila, -(C=0)-heterociclila, Cre-alquilcarbonila, C3- 7cicloalquilcarbonila, C2.6 alquenilcarbonila, C2^alquinilcarbonila, arilcarboni- la, heteroarilcarbonila ou heterociclilcarbonila, em que os termos alquila, arila e heterociclila são definidos como acima. Exemplos são acetila, propionila,
benzoíla ou pivaloíla.
O termo "heteroarila" representa um anel de 5 a 6 membros a- romático contendo de um a quatro heteroátomos selecionados de oxigênio, enxofre e nitrogênio, ou um grupo bicíclico compreendendo um anel de 5 a 6 membros contendo de um a quatro heteroátomos selecionados de oxigênio, enxofre e nitrogênio fundidos com um anel benzeno ou um anel de 5 a 6 membros contendo de um a quatro heteroátomos selecionados de oxigênio, enxofre e nitrogênio, em que o grupo heteroarila pode ser opcionalmente substituído por um ou mais (em particular um ou dois) substituintes, que po- dem ser iguais ou diferentes, selecionados independentemente de halogê- nio, trifluorometila, trifluorometóxi, Ci-6alquila, hidróxiCi-ealquila, C2- 6alquenila, Ci-6alcóxi, amino, hidróxi, nitro, ciano, C^ealcoxicarbonila, Ci- 6alcoxicarbonilóxi, Ci.6alquilamino, e di-(Ci.6alquil)amino, Ci- 6alquilcarbonilamino, aminocarbonila, N-Ci.6alquilaminocarbonila, di-N,N-Ci- 6alquilaminocarbonila, pirrolidinila, piperidinila, morfolinila, cicloC3-i2alquila, Ci-6 alquilenodióxi e arila. Os grupos heteroarila representativos include fura- nila, tienila, pirrolila, oxazolila, isoxazolila, isotiazolila, oxadiazolila, triazolila, tiadiazolila, tiazolila, imidazoiila, oxadiazolila, tetrazolila, piridinila, pirimidinila, piridazinila, pirazinila, triazinila, pirazolila, benzofurila, benzotienila, indolila, indolizinila, isoindolila, indolinila.indazolila, benzimidazolila, benzoxazolila, benzotiazolila, quinolinila, quinazolinila, quinoxalinila, cinnolinila, naftiridinila, e isoquinolinila. Exemplos são piridila, pirimidila, tienila, furila e outros.
O termo "heterociclila" representa um anel de 3 a 12 membros não-aromático saturado ou insaturado compreendendo um a quatro heteroá- tomos selecionados de oxigênio, enxofre e nitrogênio, e um sistema de anel bicíclico não-aromático saturado ou insaturado tendo 3 a 12 membros com- preendendo um a seis heteroátomos selecionados de oxigênio, enxofre e nitrogênio, em que o sistema de anel ou anel heterocíclico é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente de um halogênio, trifluorometila, Ci.6alquila, C2-SaIqueniIa, Ci.6alcóxi, amino, hidróxi, nitro, ciano,Ci-ealcoxicarbonila, Ci-ealquilamino, di-Ci-ealquilamino, pirrolidinila, piperidinila, morfolinila, piridinila, e arila; exemplos de tais grupos heterociclila incluem piperidinila, morfolinila, tiomorfolinila, imidazolidinila, pirazolidinila, pirrolidinila, ou piperidinila, em que o sistema de anel ou anel heterocíclico é ligado ao grupo ao qual ele é preso opcionalmente por meio de nitrogênio ou um átomo de carbono.
O termo "halogênio" representa flúor, cloro, bromo e iodo.
Os compostos da presente invenção são geralmente denomina- dos de acordo com o sistema de nomenclatura de IUPAC ou CAS. As abre- viações que são bem-conhecidas por alguém versado na técnica podem ser utilizadas (por exemplo, "Ph" para fenila, "Me" para metila, "Et" para etila, "h" para hora ou horas e "ta" para ta).
O termo "análogo" ou "derivado" é usado aqui no sentido farma-
cêutico convencional, para referir-se a uma molécula que estruturalmente se parece com uma molécula de referência, porém foi modificada de uma ma- neira alvejada e controlada para substituir um ou mais substituintes específi- cos da molécula referente com um substituinte alternado, desse modo ge- rando uma molécula que é estruturalmene similar à molécula de referência. Síntese e avaliação de análogos (por exemplo, utilizando análise estrutural e/ou bioquímica), para identicar versões ligeiramente modificadas da do composto conhecido que pode ter características melhoradas ou polarizadas (tais como potência e/ou seletividade mais elevadas em um tipo de receptor alvejado específico, maior capacidade para penetrar as barreiras hematoen- cefálicas, efeitos colaterais menores, etc.) é um método de projeto de fárma- co que é bem-conhecido em química farmacêutica.
Além disso, utilizando métodos conhecidos por aqueles versa- dos na técnica, análogos e derivados dos compostos da invenção podem ser criados, os quais têm eficácia terapêutica melhorada, isto é, maior potência e/ou seletividade em um tipo de receptor alvejado específico, ou maior ou menor capacidade de penetrar as barreiras hematoencefálicas mamíferas (por exemplo, maior ou menor taxa de permeação de barreira hematoence- fálica), efeitos colaterais menores, etc. A frase "farmaceuticamente aceitável", quando utilizada com re-
lação às composições da invenção, refere-se às entidades moleculares e outros ingredientes de tais composições que são fisiologicamente toleráveis e tipicamente não produzem reações desagradáveis quando administradas a um mamífero (por exemplo, ser humano). Preferivelmente, como aqui utili- zado, o termo "farmaceuticamente aceitável" significa aprovado por uma a- gência reguladora do governo Federal ou um estado ou listado na Farmaco- péia dos Estados Unidos ou outra farmacopéia geralmente reconhecida para uso em mamíferos, e mais particularmente em seres humanos.
Compostos da presente invenção podem ser na forma de sais farmaceuticamente aceitáveis. "Sais farmaceuticamente aceitáveis" referem- se àqueles sais que possuem a eficácia biológica e propriedades do com- posto-origem e que não são biologicamente ou de outro modo indesejáveis. A natureza do sal não é crítica, e contanto que seja não-tóxica e não interfira substancialmente com a atividade farmacológica desejada.
Será apreciado por aqueles versados na técnica que os compos- tos da invenção tendo um centro quiral possam existir em e ser isolados em formas oticamente ativas e racêmicas. Alguns compostos podem exibir poli- morfismo. Deve ser entendido que a presente invenção abrange qualquer forma racêmica, oticamente ativa, polimórfica, tautomérica, ou estereoisomé- rica, ou mistura destas, de um composto da invenção, que possui as propri- edades úteis descritas aqui. Todas as patentes, pedidos, publicações, métodos de teste, lite-
ratura, e outros materiais citados neste pedido são pelo presente incorpora- dos por referência.
Os seguintes Esquemas 1 a 3 descrevem a preparação de com- postos de Fórmula (I) da presente invenção. Todos os materiais de partida podem ser preparados por procedimentos descritos nestes esquemas, por procedimentos bem-conhecidos por alguém versado em química orgânica, ou podem ser obtidos comercialmente. Todos os compostos finais da pre- sente invenção podem ser preparados por procedimentos descritos nestes diagramas ou procedimentos análogos a eles, que seriam bem-conhecidos por alguém versado em química orgânica. Todas as variáveis usadas nos esquemas são como definidas abaixo ou como nas reivindicações. Os com- postos contendo um ou mais centros quirais podem ser preparados como racematos ou misturas de vários estereoisômeros e em seguida separados. Entretanto, eles também podem ser preparados por uma síntese enantiosse- letiva especial. Para diversos dos compostos quirais, os enantiômeros dife- rem em atividade farmacológica.
Compostos da presente invenção podem ser sintetizados de a- 10
cordo com o Esquema 1.
Ácido 5-nitro-1H-pirazol-3-carboxílico 1 é reduzido sob condi- ções-padrão, tal como tratamento com hidrogênio na presença de paládio(O) sobre carbono em um solvente tal como metanol, para produzir ácido 5- amino-1H-pirazol-3-carboxílico 2. O composto 2 é reagido com dialdeído 3, transportando um substituinte bromo ou cloro na posição R11 sob condições de ácido, tal como ácido acético, em temperaturas elevadas para fornecer ácido 6-bromo- ou 6-cloro-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico (4). Um com- posto de Fórmula I é preparado de 4 por meio de reação com uma amina secundária apropriada 5 na presença do agente de condensação, incluindo, por exemplo, tetrafluoroborato de 0-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'- tetrametilurônio ("TBTU") ou N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (EDC).
O,N
H
Agente de redução
■V^Q
HO
O
HO 1
R
Aad
Esquema 1: Procedimento geral para compostos de Fórmula I.
As aminas (5) são comercialmente disponíveis ou podem ser
preparadas de acordo com os procedimentos da literatura (veja, por exem- plo, Buli. Soe. Chim. Belg., v.71, 1962; p. 592; US 2002/049223 A1 (2002/04/25); Chem. Ber., 84, 1951, p. 795-798; Buli. Soe. Chim. Fr.5, 4, 1937, p. 1265-1269; Zh. Obshch. Khim., 7, 1937, p. 1999-2004; Chem.
Pharm. Bull., EN, 31, 8, 1983, p. 2583-2592; Tetrahedron, 28, 1972, p. 5999- 6004; J. Org. Chem., 34, 8, 1969, ρ. 2478; Pharm. Chem. J. (Engl.Tran.); 5; 5; 1971, p. 260; Khfzan; Khim.Farm.Zh., 5, 5, 1971, p. 13).
O composto 4 pode também ser preparado de acordo com o Es- quema 2.
N OH
4a 4
Esquema 2: Procedimento geral para o Composto 4.
O ácido 5-nitro-3-pirazolcarboxílico 1 é dissolvido em um solven- te alcoólico, por exemplo, metanol ou etanol, e reagido com cloreto de tionila para fornecer o composto 1a transportando um grupo éster alquílico. O ter- mo "PG" denota qualquer cadeia Ci.6 alquila, incluindo cadeias alquila rami- ficadas, por exemplo, grupos metila e etila. Éster alquílico de ácido 5-nitro-3- pirazol-carboxílico 1a é reduzido sob condições padrões, tal como tratamen- to com hidrogênio na presença de paládio(O) sobre carbono em um solvente tal como metanol, para produzir éster alquílico de ácido 5-amino-1H-pirazol- 3-carboxílico 2a. O Composto 2a é reagido com dialdeído 3, transportando um substituinte bromo ou cloro na posição R1, sob condições de ácido, tal como ácido acético, em temperaturas elevadas para fornecer éster alquílico de ácido 6-bromo- ou 6-cloro-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico (4a). O éster 4a é hidrolisado sob condições acídicas tais como ácido sulfúrico (30%) para produzir ácido 6-bromo- ou 6-cloro-pirazol[1,5-a]pirimidina-2- carboxílico 4. Um composto de Fórmula I é preparado de 4 por meio de rea- ção com uma amina secundária apropriada 5 como mostrado no Esquema 1.
O Composto 4 pode também ser preparado de acordo com o
Esquema 3.
Sal de sódio de 3-ciano-2-oxopropionato de etila ("NaCOPE") 6 é tratado com formiato de metil hidrazino para produzir 5-aminopirazol-3- carboxilato de etila 7. O composto 7 é reagido com dialdeído 3, transportan- do um substituinte de bromo ou cloro na posição R11 sob condições acídicas, para produzir 6-bromo- ou 6-cloro-pirazol[1,5a]pirimidina-2-carboxilato de etila 8. O éster 8 é hidrolisado sob condições acídicas para produzir ácido 6- bromo- ou 6-cloro-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico 4. Um composto de Fórmula I é preparado de 4 por meio de reação com uma amina secundária apropriada 5 como mostrado no Esquema 1.
EtO ONa 1. EtOH, H2O, HCI
O
O
CN
H2NNHCOOMe
2. K2CO3
H2N-
N-N
OEt
H
EtOH/HCI O O
H
R
H
N
R
J
.0
{
H2SO4 ou HCI
OH
R
N
N
N
//
OEt
Esquema 3: Procedimento geral para o Composto 4.
Será apreciado que nas transformações acima possa ser neces- sário ou desejável proteger quaisquer grupos sensíveis na molécula do composto em questão a fim de evitar reações colaterais indesejáveis.
A seguir, "DMF" é definido como Ν,Ν-dimetilformamida, "HCI" como ácido clorídrico, "DMSO" como dimetilsulfóxido e "TBTU" como tetra- fluoroborato de 0-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametilurônio. Preparação 1
Éster metílico de ácido 5-nitro-3-pirazol-carboxílico
Ácido carboxílico de 5-nitro-3-pirazol (21,44 g, 136,5 mmols) é dissolvido em metanol seco (200 mL). A seguir, cloreto de tionila (9,9 mL, 136,5 mmols) é adicionado lentamente de uma maneira gota a gota em ta. A mistura reacional é aquecida durante a noite sob refluxo e sob atmosfera de argônio. Após resfriamento, o solvente é evaporado sob vácuo e o material bruto é aquecido com hexano em ebulição (200 ml). Após resfriamento e remoção do hexano, o material é lavado duas vezes com 200 ml_ de penta- no. A seguir, o solvente é removido e o produto é secado sob vácuo para fornecer éster metílico de ácido 5-nitro-3-pirazol-carboxílico (22,35 g, 95,7%). Preparação 2
Éster metílico de ácido 5-amino-3-pirazol-carboxílico Éster metílico de ácido 5-nitro-3-pirazol-carboxílico (22,35 g,
130,61 mmols) é dissolvido em cada 160 mL de THF e ácido acético glacial. A seguir, Pd-C (10%, 4,36 g) é adicionado e a reação é agitada durante 6 dias sob atmosfera de hidrogênio em ta. A seguir, a mistura é filtrada sobre celite e o solvente é removido sob vácuo. O material bruto é dissolvido em cloreto de metileno (800 mL) e bicarbonato de sódio (200 g) é adicionado, filtrado e o solvente é novamente removido sob vácuo. Este procedimento é repetido até o cheiro do ácido acético ser perdido. Éster metílico de ácido 5- amino-3-pirazol-carboxílico é isolado em produções elevadas (16,91 g, 91,7%) Preparação 3
Éster metílico de ácido e-bromo-pirazoIfl.Salpirimidina^-carboxílico
Éster metílico de ácido 5-amino-3-pirazolcarboxílico (16,91g, 119,8 mmols) é dissolvido em etanol (2,4 L) e ácido clorídrico (37%, 12,5 mL, 150 mmols) é adicionado. A seguir, uma solução de 2-bromo- malonealdeído (18,9g, 125,2 mmols) é dissolvida em etanol (1,4 L) e é rapi- damente adicionada de uma maneira gota a gota em ta. Após 30 minutos, uma precipitação é observada; após 6 horas o precipitado é removido e la- vado com 50 mL de etanol e a seguir com 50 mL de éter dietílico. Aqui, 4,19 g do produto claro são isolados. Após evaporação do filtrado e cristalização, mais 1,43 g de produto são obtidos para produzir éster metílico de ácido 6- Bromo-pirazol[1,5a]pirimidina-2-carboxílico (5,62 g, 18,3% d.Th.). No caso de uma menor escala de reação com apenas 1 g do éster metílico de ácido 5-amino-3-pirazolcarboxílico de amina de partida, a produção é muito melhor por exemplo 68%. Preparação 4
Ácido 6-Bromo-pirazolfl .5alpirimidina-2-carboxílico Éster metílico de ácido 6-bromopirazol[1,5a]pirimidin-2-
carboxílico (3,76 g, 14,68 mmols) é aquecido em 600 mL de água, 190 mL de ácido sulfúrico (30%) e 50 mL da mistura metanol/água são removidos da mistura reacional por meio de destilação. Após resfriamento, 50 mL de água são adicionados, a mistura é aquecida novamente e 50 mL da mistura álco- ol-água são removidos. Este ciclo é repetido 6 vezes, a mistura reacional é resfriada para ta e filtrada sobre um filtro de vidro. O material bruto é lavado com água (100 mL), acetona (20 mL) e éter (20 mL) e secado sob vácuo para fornecer ácido 6-Bromo-pirazol[1,5a]pirimidina-2-carboxílico (2,61 g, 10,78 mmol; 73,5%). As características físicas são como seguem: 1H RMN (DMSO): δ (ppm) 13,4, 9,7, 8,7, 7,2.
Ácido 6-cloro-pirazol[1,5alpirimidina-2-carboxílico.
A hidrólise de 6-cloro-pirazol[1,5a]pirimidina-2-carboxilato de me- tila é realizada sob condições similares ao descrito acima para 6-bromo- pirazol[1,5a]pirimidina-2-carboxilato de metila. Preparação 5
5-aminopirazol-3-carboxilato de etila.
Um frasco de três gargalos de 10 L é equipado com agitador mecânico, condensador de refluxo e entrada de nitrogênio. Ao sal de sódio de 3-ciano-2-oxoproprionato de etila ("NaCOPE") (653,18 g; 4,0 mois), 585 mL de água, 3,6 L de etanol e 350 mL de ácido clorídrico (12N; 4,2 mois) são adicionados. A suspensão resultante é agitada em RT durante 15 minu- tos. A seguir, formiato de metil hidrazino (356,0 g; 3,95 mois) é adicionado como um material sólido. Uma reação ligeiramente exotérmica ocorre. Após a mistura ser agitada em ta durante 6 horas, outra porção de formiato de metil hidrazino (12,0 g; 133,7 mmols) é adicionada e a suspensão laranja é agitada em ta durante a noite. Em seguida, carbonato de potássio (K2CO3, 300,0 g; 2,17 mois) é adicionado, seguido por 250 mL de água. A temperatu- ra interna eleva-se para 60°C e a evolução vigorosa de gás começa. A mis- tura é aquecida ao refluxo durante quatro horas. Após resfriamento para ta, o álcool é evaporado para produzir uma pasta vermelha, que é apreendida em 1 L de água e 3 L de acetato de etila. A fase aquosa é extraída com mais 500 mL de porção de acetato de etila. Os extratos orgânicos são lavados com salmoura e secados sobre sulfato de sódio (Na2SO4). Após filtração o solvente é evaporado para produzir 330 g de uma pasta marrom. Este pro- duto cru é misturado com 1 L de éter para fornecer um sólido marrom claro, que é separado de uma fase líquida laranja por filtração. O sólido é secado sob vácuo para produzir 229,12 g (7). A fase líquida é evaporada; o resíduo é absorvido em 250 mL de éter e resfriado para -30°C para produzir mais 15,09 g de 7. A produção total de 7 é 244,21 g (1,57 mol; 39,3%). As carac- terísticas físicas são como seguem: 1H-RMN (DMSO): δ (ppm) 1,26, 4,21, 5,0, 5,76, 12,12. Preparação 6
6-bromo-pirazolM.5a1pirimidina-2-carboxilato de etila
Um frasco de base redonda de 2 L é carregado com 5- aminopirazol-3-carboxilato de etila (7) (44,92 g; 289,50 mmols), 1,2 L de eta- nol e 27 mL de ácido clorídrico (12N; 324,0 mmols). 2-Bromomalonaldeído (43,71 g; 289,54 mmols) é adicionado como um sólido à solução amarela resultante. Uma solução marrom clara é formada, do qual um sólido casta- nho começou a precipitar-se após 15 minutos. A suspensão é agitada em RT durante a noite e a seguir, filtrada com sucção. O sólido é lavado com 200 mL de éter para produzir 62,50 g de (8a) após secagem a 40°C / 133,322 Pa (1 Torr). Mais cristais são isolados do filtrado por concentração e resfriamen- to para -30°C. Uma produção total de 74,12 g (274,4 mmols; 94,8%) de 8a é obtida com uma pureza de HPLC > 97%. As características físicas são: 1H- RMN (DMSO): δ (ppm) 1,35, 4,39, 7,24, 8,74, 9,68. Preparação 7 Sal de sódio de Cloromalonaldeído
Um frasco Schlenk de 2 L equipado com um funil de adição de 500 mL é carregado com ácido mucoclórico (100,0 g; 592,0 mmols) dissolvi- do em 400 mL de etanol. A seguir, uma solução de anilina (108mL; 1,18 mmol) em 400 mL de etanol é adicionada durante um período de 5 minutos. A reação prossegue exotérmica por meio da formação de grandes quantida- des de dióxido de carbono. A seguir, a solução laranja é aquecida ao refluxo durante 5 minutos e em seguida resfriada até a RT. Durante a noite, um pre- cipitado amarelo é formado. 500 mL de HCI (1N) são adicionados e a sus- pensão é filtrada com sucção. O resíduo é lavado com 200 mL de etanol e 500 mL de éter. Ele é secado a 40°C / 133,322 Pa (1 Torr) para produzir o cloridrato da dianilida (A) (107,8 g; 313,8 mmols; 53,7%) como um sólido amarelo que é utilizado para a próxima etapa sem outra purificação. Em um frasco de três gargalos de 10 L, 5 L de água são aquecidos até o refluxo e a dianilida crua (A) (81,2 g; 239,3 mmols) é adicionada em 6 porções durante minutos. A suspensão espumante é aquecida durante mais 15 minutos. A seguir, a mistura é resfriada para RT durante a noite. Após filtração com sucção, o resíduo é suspenso em 150 mL de etanol e tratado em um banho ultrassônico durante 2 minutos. A mistura é filtrada novamente com sucção e lavada com 200 mL de éter. O resíduo amarelo pálido é secado a 40°C / 133,322 Pa (1 Torr) para produzir 39,68 g da monoanilida de cloromalonal- deído (B) (218,5 mmols; 91,2%) com uma pureza de HPLC > 97%. Um fras- co de base redonda de 1 L é carregado com 39,68 g (B) (218,5 mmols) e 200 mL de NaOH (2N de solução). Ele é aquecido até o refluxo durante cer- ca de 5 minutos até o sólido ser dissolvido. A uma temperatura interna de 45°C, acetato de etila (40 mL) é adicionado. A camada aquosa alcalina é lavada com 40 mL de porção de acetato de etila e resfriada para 5°C. Após 12 horas, as agulhas incolores são filtradas e lavadas com 50 mL de etanol e 200 mL de éter. Concentração e resfriamento do líquido-mãe produziu outra colheita de cristais. No total, 29,16 g (159,7 mmols; 73,1%) do triidrato do sal de sódio de cloromalonaldeído (C) são isolados após secagem a 40°C / 133,322 Pa (1 Torr). Preparação 8
6-cloro-pirazol[1,5atoirimidina-2-carboxilato de etila
Um frasco de base redonda de 100 mL é carregado com 5- aminopirazol-3-carboxilato de etila (7) (2,0 g; 12,89 mmols) e 50 mL de eta- nol. A esta solução, cloreto de hidrogênio (12 N; 1,2 mL; 14,4 mmols) é adi- cionado. A seguir, o sal de sódio de cloromalonaldeído (C) (2,35 g; 12,89 mmols) é adicionado como um sólido em uma porção. A suspensão resultan- te é agitada em RT durante a noite. A seguir, é filtrada com sucção e lavada com 50 mL de éter. O resíduo é extraído com 120 mL de clorofórmio em um aparato Soxleth durante 5 horas. A seguir, o solvente é evaporado do extrato orgânico produzindo 2,44 g de 8b (10,8 mmols; 83,9%) com > 97% por H- PLC. As características físicas são : 1H-RMN (DMSO): δ (ppm) 1,35, 4,39, 7,25,8,72,9,63. Preparação 9
Ácidos 6-Halogeno-pirazol[1,5a1pirimidina-2-carboxílicos
A hidrólise dos 6-halogeno-pirazol[1,5a]pirimidina-2-carboxilatos de etila (8) com ácidos aquosos induz aos ácidos carboxílicos (4) em boas produções (> 80%). Ácido clorídrico é utilizado para hidrolisar o 6-cloro- éster. O derivado de 6-bromo é hidrolisado utilizando ácido sulfúrico. Em uma hidrólise típica os compostos (8) são suspensos em água e o ácido é adicionado. A seguir, pequenas quantidades de álcool-águar-azeótropo são destiladas até mais nenhum éster ser detectado por TLC (MeCN + H20 =10 + 2, tipo placa: Alugram, SIL G/UV254). As suspensões são resfriadas por meio de um banho de água gelada e filtradas com sucção. O resíduos são lavados com água, acetona e éter. Após secagem a 40°C / 133,322 Pa (1 Torr) os ácidos 6-halogenopirazol[1,5a]pirimidina-2-carboxílicos (6) são e- xaminados por HPLC. Ácido 6-Bromo-pirazolf1,5alpirimidina-2-carboxílico
Um frasco de base redonda de 500 mL é carregado com 6- bromo-pirazol[1,5a]pirimidina-2-carboxilato de etila (2,0 g; 7,41 mmols) e 240 mL de água. Após adição de ácido sulfúrico diluído (30% em vol; 62 mL), a suspensão é aquecida até o refluxo e 20 mL de um etanol-água-azeótropo são destilados. 20 mL de água são adicionados à suspensão e mais 20 mL de porção são destilados. Após oito desses ciclos, mais nenhum éster é de- tectado por TLC. A mistura é resfriada para 10°C por meio de um banho de 10
gelo. É filtrada com sucção e lavada com 100 mL de água, seguida por 20 ml_ de acetona e 100 mL de éter. O resíduo é secado a 40°C / 133,322 Pa (1 Torr) para produzir 1,54 g (6a) (6,36 mmol; 83,5) como um pó bege. As ca- racterísticas físicas são como seguem: 1H-RMN (DMSO): δ (ppm) 7,21, 8,75, 9,70, 13,44.
Ácido 6-Cloro-pirazolf1,5alpirimidina-2-carboxílico
A hidrólise de 6-cloro-pirazol[1,5a]pirimidina-2-carboxilato de eti- Ia é realizada sob condições similares ao descrito acima para 6-bromo- pirazol[1,5a]pirimidina-2-carboxilato de etila.
A fim de preparar o componente de amina dos compostos de pirazolopirimidina de Fórmula (I) os seguintes esquemas gerais podem ser utilizados: Esquema Geral 1
Esquema Geral 2 R
R
Existem diversas rotinas para as sínteses de pirazolpirimidinas
quirais que são delineadas nas seguintes:
A) Sínteses de enantiõmero por redução de bloco de construção de amina com um agente de redução quiral:
por redução de 1-metil-3,4-dihidroisoquinolinas com agentes de redução qui- rais derivados de aminoácido (Esquema X). Um exemplo de tais agentes de redução são boroidretos de sódio de triacilóxi 2 e 5, preparados misturando- se N-isobutoxicarbonil prolina quiral com boroidreto de sódio. Redução de baixa temperatura de 1-metil-3,4-dihidroisoquinolina 1 com estes agentes de redução fornece 1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolinas com 74% de exces- so enantiomérico. Agente de redução derivado de L-prolina 5 fornece S- isômero de 1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina 6, ao passo que o agente derivado de D-prolina 2 fornece R-isômero do produto 3. A pureza enantio- mérica é também aumentada por recristalização no estágio de amina ou a- pós acoplamento de amina com o ácido correspondente .
em acetona é adicionada gota a gota a uma solução de L ou D-prolina (4,0 g, 34,74 mmols) e bicarbonato de sódio (10 g, 125 mmols) em água (50 mL). A mistura é agitada durante a noite. Após remoção de acetona, a solução aquosa é acidificada para pH 2 com ácido clorídrico ao mesmo tempo que mantendo a temperatura abaixo de 20°C, e então extraída com acetato de etila (3x 25 mL). A fase orgânica combinada é secada sobre sulfato de mag- nésio anidroso e evaporada em vácuo para fornecer (S)-N- isobutoxicarbonilprolina (de L-prolina) ou (R)-N-isobutoxicarbonilprolina (de D-prolina) correspondentemente, como óleo incolor.
5
1-Metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolinas quirais são preparadas
Preparação de agentes de redução 2 e 5
Uma solução de cloroformiato de isobutila (4,4 mL, 34,04 mmols) Uma solução de (R)-N-isobutoxicarbonilprolina (502 mg, 2,33 mmols) em THF (1,5 mL) é adicionada gota a gota durante 10 minutos a uma solução agitada de boroidreto de sódio (29 mg, 0,77 mmol) em THF (1,5 mL) a 0°C. A mistura é agitada durante a noite e em seguida concentra- da em vácuo para fornecer o agente de redução 1. Analogicamente, agente de redução 2 é preparado de (S)-N-isobutoxicarbonilprolina. Redução de 1-metil-3, 4-dihidroisoquinolina com agentes de redução 2 e 5
A uma solução resfriada (-35°C) de agente de redução 1 (526 mg, (0,78 mmol) em diclorometano (3 mL) é adicionada solução de 1-metil- 3,4-dihidroisoquinolina (32mg, 0,22 mmol) em diclorometano (3 mL) gota a gota durante 15 minutos. A mistura é deixada aquecer para -10°C durante 1 hora e em seguida mantida a 0°C durante 4 horas. O solvente é removido em vácuo e o resíduo é dissolvido em metanol (10 mL). Após resfriamento para 0°C, Amberlyst 15 (1g) é adicionado e a mistura é agitada durante 1 hora em ta . A resina é filtrada e lavada com diclorometano e metanol, em seguida solução de amônia em metanol (2M, 3 mL) é adicionada e a mistura é agitada durante a noite, em seguida filtrada. O filtrado é evaporado em vá- cuo para fornecer (R)-1-Metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina (26 mg, 82%, e.e. = 74%, determinada por HPLC quiral). Analogicamente, (S)-1-Metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina é pre-
parada utilizando o agente de redução 5, derivado de L-prolina. B) Sínteses de enantiômero por meio de Sínteses Quirais
CU /Ph
? (CF,C0),0, ?Ph
1) CI(CH2)2SPh ^ BF3Eto2 ^ X 1) NaBH4, NiCI2
NH2 2) HCO2H Π I I Hl 2) NaOH ^ ^ >,
É 3) NalO4 ^^y n^
7 8=0 9 = 0 3
Alternativamente, 1-Metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolinas quirais 3 e 6 são preparadas utilizando uma síntese de 6 etapas iniciando de a- fenetilamina quiral 7, (desenvolvida por Shinohara e outros Chemical & Phar- maceutical Bulletin (1998), 46(3), 430-433). Esta seqüência utiliza uma re- disposição Pummerer de sulfóxido 8 como uma etapa-chave. Nenhuma re- cemização acorre durante toda seqüência, e as comercialmente disponíveis ReS α-fenetilaminas com 99,5% de pureza enantiomérica produz 1-MetiI- 10
15
20
1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolinas quirais com a mesma pureza enantiomérica. C) Separação por meio de Cromatoqrafia de Coluna Quiral
Na seguinte, compostos específicos de acordo com a invenção são descritos em mais detalhes: Sínteses de Bloco de Construção:
R - - NaBhL
AcOH
1 mmol de isoquinolina substituída é dissolvido em ácido acético
(5 mL) e 3,5 eq de NaBH4 são adicionados em porções. A mistura reacional
é agitada durante 1 hora, em seguida vertida em gelo e NH4OH é adicionado
para pH 9. A mistura é extraída com CH2CI2 e a camada orgânica é secada
sobre Na2SO4, filtrada e evaporada. O resíduo é purificado por cromatografia
instantânea para fornecer o composto do título.
5-Bromo-1.2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina
Br
Em analogia próxima ao procedimento descrito acima, 5-Bromo- isoquinolina é reagido com boroidreto de sódio para fornecer o composto do título.
LC/MS: m/z = 212 (MH+)
1H RMN (CDCI3) δ: 2,73, 3,16, 3,98, 7,00, 7,37-7,42.
e-Bromo-I^.S^-tetra-hidro-isoquinolina
Br
^^NH
Em analogia próxima ao procedimento descrito acima, 6-Bromo- isoquinolina é reagido com boroidreto de sódio para fornecer o composto do título.
LC/MS: m/z = 212 (MH+)
1H RMN (CDCI3) δ: 2,76, 3,11, 3,94, 6,86, 7,22, 7,55-7,99. 5-Nitro-1.2,3,4-tetra-hidro-isoauinolina
NO
Em analogia próxima ao procedimento descrito acima, 5-nitro- isoquinolina é reagido com boroidreto de sódio para fornecer o composto do título.
LC/MS: m/z = 178 (MH+)
2-Cloro-N-metóxi-N-metil-nicotinamida
o ^O.
N
cr "ν'
Ácido 2-cloro-nicotínico (10,0 g, 63,5 mmols, 1,0 equiv) é sus- penso em diclorometano (400 ml_) e THF (100 mL). Cloridrato de Ν,Ο- dimetil-hidroxilamina (6,81 g, 69,8 mmols, 1,1 equiv) e trietilamina (9,70 mL, 69,8 mmols, 1,1 equiv) são adicionados, resultando em uma solução clara. A mistura é resfriada em um banho de gelo e EDCI (13,4 g, 69,8 mmols, 1,1 equiv) e HOAt (0,86 g, 6,35 mmols, 0,1 equiv) são adicionados. A mistura resultante é agitada durante a noite em ta e concentrada em vácuo. O resí- duo é novamente dissolvido em acetato de etila (200 mL) e lavado com solu- ção de NaOH de 1N, duas vezes com solução de NaHCO3 saturada e sal- moura. A fase orgânica é secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo. Isto fornece 7,53 g do composto do título como um sólido branco. Produção: 59%
LC/MS: m/z = 142 (MH+) 1H RMN (CDCI3) δ: 3,08, 3,31, 3,46, 3,78, 7,53, 8,01, 8,49.
1-(2-Cloro-piridin-3-il)-etanona
cr ν
2-Cloro-N-metóxi-N-metil-nicotinamida (3,90 g, 19,4 mmols, 1,0 equiv) é dissolvido em THF (200 mL) sob nitrogênio e a mistura é resfriada em um banho de gelo. Cloreto de metilmagnésio (17,0 ml, 48,6 mmols, 2,5 equiv) é adicionado dentro de 2 minutos. Após 15 minutos, um precipitado cinza formou-se. Agitação é continuada durante 2 horas, a mistura é resfria- da em um banho de gelo e NH4CI saturado (150 mL) é adicionado. A solu- ção é acidificada com solução de HCI a 1N (60 mL) seguida por adição de solução de NaHCO3 saturada (30 mL). A camada orgânica é separada e concentrada em vácuo. O resíduo é combinado com a camada de água res- tante e extraído com éter dietílico (200 mL). As camadas etérias combinadas são lavadas duas vezes com salmoura (50 mL), secadas sobre Na2SO4, fil- tradas e concentradas em vácuo. Isto fornece 2,57 g do composto do título como um óleo amarelo.
Produção: 85%.
1H RMN (CDCI3) δ: 2,71, 7,35, 7,92, 8,50. 2-Cloro-3-(2-metil-[1,31dioxolan-2-il)-piridina
oOo
cr ν
1-(2-Cloro-piridin-3-il)-etanona (2,21 g, 14,2 mmols, 1,0 equiv), etileno glicol (4,41 g, 71,0 mmols, 5,0 equiv) e monoidrato de ácido p- toluenossulfônico (1,35 g, 7,1 mmols, 0,5 equiv) são dissolvidos em tolueno (100 mL). A mistura resultante é aquecida durante a noite sob condições Dean Stark. Após resfriamento para ta, a mistura é lavada duas vezes com solução de NaHCO3 saturada, salmoura, secada sobre Na2SO4 e evaporada em vácuo. O resíduo é purificado por cromatografia de coluna instantânea (10% a 50% de acetato de etila em heptano) para produzir 2,19 g do com- posto do título.
Produção: 77%.
1H RMN (CDCI3) δ: 1,82, 3,79, 4,09, 7,24, 7,98, 8,35. Cianeto de r3-(2-Metil-1.3-dioxolan-2-il)-2-piridil1metila
cn
Uma solução de 2-cloro-3-(2-metil-[1,3]dioxolan-2-il)-piridina (2,19 g, 11,0 mmols, 1,0 equiv) e acetonitrila (577 pL, 11,0 mmols, 1,0 equiv) em THF (75 mL) é resfriada para 5°C sob atmosfera de nitrogênio. 2M de solução de bis(trimetilsilil)amida de sódio em THF (11,0 mL, 21,9 mmols, 2,0 equiv) são adicionados dentro de 1 minuto. Isto resulta em uma solução a- marela brilhante que torna-se laranja em tempo prolongado. Agitação a 0°C é continuada durante exatamente 1 hora. De acordo com a TLC existe con- versão completa. Solução de NH4CI saturada (50 mL) é adicionada. A ca- mada orgânica é separada e concentrada em vácuo. O resíduo é combinado com a camada de água e extraído com acetato de etila (75 mL). A camada orgânica é lavada três vezes com solução de NH4CI saturada, secada sobre Na2SO4 e evaporada em vácuo. O resíduo é purificado por cromatografia de coluna instantânea (10% a 50% de acetato de etila em heptano) e forneceu 540 mg do composto do título como um óleo.
2,64 mmols, 1,0 equiv) é dissolvido em etanol. Uma quantidade catalítica de Níquel Raney é adicionada e a mistura resultante é colocada sob uma at- mosfera de hidrogênio. A mistura é agitada durante 7 horas utilizando um
banho de água quente para aquecer a mistura reacional. Após estimulação com nitrogênio, a mistura é filtrada sobre diatomito e enxaguada com acetato de etila. O filtrado é concentrado em vácuo com reabastecimento de diclo- rometano. Isto forneceu 490 mg do composto do título como um óleo amare- lo.
Produção: 99%.
Produção: 24%.
1H RMN (CDCI3) δ: 1,82, 3,79, 4,10, 7,24, 7,98, 8,35. 2-í3-(2-Metil-[1.31dioxolan-2-il)-piridin-2-ill-etilamina
Cianeto de [3-(2-Metil-1,3-dioxolan-2-il)-2-piridil]metila (540 mg
1H RMN (CDCI3) δ: 1,71, 3,16, 3,75, 4,06, 7,11, 7,86, 8,48. 5-Metil-7.8-dihidro-f1,61naftiridina Ν*
2-[3-(2-Metil-[1,3]dioxolan-2-il)-piridin-2-il]-etilamina (490 mg, 2,35 mmols, 1,0 equiv) é dissolvido em 1N de solução de HCI a 1N (47 mL, 47,0 mmols, 20,0 equiv) e aquecido a 100°C durante 2 horas. De acordo com uma análise de TLC, a reação é completada. A mistura é resfriada e solução de NaOH a 1N é adicionado. A mistura é extraída duas vezes com diclorometano, lavada com salmoura, secada sobre Na2SC>4, filtrada e con- centrada em vácuo. Isto forneceu o composto do título.
1H RMN (CDCI3) δ: 2,39, 2,93, 3,84, 7,26, 7,73, 8,53. 5-Metil-5,6,7,8-tetra-hidro-í1,61naftiridina
ΗΝ'Υ^ι
V
5-Metil-7,8-dihidro-[1,6]naftiridina (1,0 equiv) dissolvido em eta-
nol (50 mL) e PtO2 (100 mg) são adicionados. A mistura é colocada sob at- mosfera de hidrogênio e agitada durante 2 horas. O catalisador é filtrado so- bre diatomito e o filtro é enxaguado com acetato de etila. O filtrado é evapo- rado em vácuo e purificado por cromatografia de coluna instantânea (5 a 40% 10% de NH3 a 7N em metanol em CH2CI2ZCH2CI2). Isto forneceu 178 mg do composto do título como um óleo amarelo. Produção: 51% para duas etapas.
1H RMN (CDCI3) δ: 1,46, 1,61, 2,93, 3,09-3,13, 3,36, 4,12, 7,10,
7,44, 8,40. Esquema Geral:
CH3NO2, piperidina, R^
fr Ί AcOH rTA^
benzeno, refluxo ^^ NO2
A B
A uma solução de aldeído A (1 mol) em benzeno (aprox. 20 mL por 1 g do composto de partida), nitrometano (1,2 mol), piperidina (0,1 mol) e ácido acético (0,1 mol) são adicionados. A mistura reacional é refluxada du- rante 2,5 horas com remoção de azeótropo de água. A seguir, o solvente é 10
15
evaporado em vácuo. O resíduo é triturado com metanol frio, filtrado, lavado com metanol frio que resultou em cristais de produto em produções boas a moderadas.
1-(2-Nitro-vinil)-4-trifluorometil-benzeno
F
F
Em analogia próxima ao procedimento descrito acima, 4- Trifluorometil-benzaldeído é reagido com nitrometano para fornecer o com- posto do título.
Produção: 98%. LC/MS: m/z = 218 (MH+) 1-(2-Nitro-vinil)-2-trifluorometil-benzeno
F
Em analogia próxima ao procedimento descrito acima, 2- Trifluorometil-benzaldeído é reagido com nitrometano para fornecer o com- posto do título.
LC/MS: m/z = 217 (MH+) 1,2-Dimetóxi-3-(2-nitro-vinil)-benzeno
o-" ,0.
20
Em analogia próxima ao procedimento descrito acima, 2,3- Dimetóxi-benzaldeído é reagido com nitrometano para fornecer o composto do título.
LC/MS: m/z = 209 (MH+) 4-(2-Nitro-vinil)-benzon,31dioxol Ρ"~Λ
10
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Em analogia próxima ao procedimento descrito acima, Ben- zo[1,3]dioxol-4-carbaldeído é reagido com nitrometano para fornecer o com- posto do título.
1H RMN (CDCI3) δ: 6,12, 6,91, 7,87. 5-(2-Nitro-vinil)-2,3-dihidro-benzon.41dioxina
O'
,0
Em analogia próxima ao procedimento descrito acima, 2,3-
Dihidro-benzo[1,4]dioxina-5-carbaldeído é reagido com nitrometano para
fornecer o composto do título.
LC/MS: m/z = 207 (MH+)
Esquema Geral: R
LAH
20
éter, THF, 30°C
A uma suspensão de hidreto de alumínio de lítio (2 mois) em éter dietílico (aprox. 20 mL por 1 g de LAH), solução do derivado de nitro correspondente B (1 mol) em THF seco é adicionada gota a gota em agita- ção dentro de 30 minutos. A mistura reacional é agitada a 35°C durante 2 horas, e a seguir, resfriada com água gelada. A seguir, 20% de NaOH aquo- so e água (n ml, η ml, 3n mL por η g de LAH) são adicionados etapa por eta- pa cuidadosamente. A mistura resultante é agitada durante 30 minutos, fil- trada e concentrada em evaporador rotatório. O resíduo é purificado por cromatografia de coluna instantânea em sílica-gel (eluente: clorofór- mio/metanol - 0->20%) que forneceu produtos em produções boas a mode- radas.
2-(4-Trifluorometil-fenil)-etilamina
Em analogia próxima ao procedimento descrito acima, 1-(2- Nitro-vinil)-4-trifluorometil-benzeno é reagido com hidreto de alumínio de lítio para fornecer o composto do título.
LC/MS: m/z = 190 (MH+) 2-(2-Trifluorometilfenil)-etilamina
Em analogia próxima ao procedimento descrito acima, 1-(2- Nitro-vinil)-2-trifluorometil-benzeno é reagido com hidreto de alumínio de lítio para fornecer o composto do título.
LC/MS: m/z = 189 (MH+) 2-(2,3-Dimetoxifenil)-etilamina
Em analogia próxima ao procedimento descrito acima, 1,2- Dimetóxi-3-(2-nitro-vinil)-benzeno é reagido com hidreto de alumínio de lítio para fornecer o composto do título.
LC/MS: m/z = 181 (MH+) 2-BenzoH.31dioxol-4-il-etilamina
Em analogia próxima ao procedimento descrito acima, 4-(2- Nitro-vinil)-benzo[1,3]dioxol é reagido com hidreto de alumínio de lítio para 10
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20
fornecer o composto do título.
1H RMN (CDCI3) δ:1,36, 2,71, 5,91, 6,68. 2-(2.3-Dihidro-benzof1.41dioxin-5-il)-etilamiria
O
.o
Em analogia próxima ao procedimento descrito acima, 5-(2- Nitro-vinil)-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxina é reagido com hidreto de alumínio de lítio para fornecer o composto do título. LC/MS: m/z = 180 (MH+)
Esquema Geral: R1
Ac2O, Et3N
C D
A uma solução da amina C (1 mol) em CH2CI2 (aprox. 10 ml_ por 1 g do composto de partida), trietilamina (1,1 mol) e anidrido acético (1,2 mol) são adicionados. A mistura reacional é agitada em ta durante 1 hora e concentrada em evaporador rotatório. O resíduo é triturado com hexano, fil- trado, lavado com hexano para fornecer um composto cristalino em boas produções.
N-[2-(4-Trifluorometil-fenil)-etil1-acetamida
F
Fv
Em analogia próxima ao procedimento descrito acima, 2-(4- trifluorometil-fenil)-etilamina é reagido com anidrido acético para fornecer o composto do título.
Produção: 29% para duas etapas. LC/MS: m/z = 232 (MH+) N-(2-o-Tolil-etil)-acetamida
O
Λ-Λ
H
Em analogia próxima ao procedimento descrito acima, 2-o-tolil- etilamina é reagido com anidrido acético para fornecer o composto do título. Produção: 88% LC/MS: m/z = 178 (MH+) N-(2-p-Tolil-etil)-acetamida
Em analogia próxima ao procedimento descrito acima, 2-p-tolil- etilamina é reagido com anidrido acético para fornecer o composto do título.
LC/MS: m/z = 178 (MH+) N-[2-(4-Cloro-fenil)-etil1-acetamida
Em analogia próxima ao procedimento descrito acima, 2-(4- cloro-fenil)-etilamina é reagido com anidrido acético para fornecer o compos- to do título.
LC/MS: m/z = 198 (MH+) N-f2-(2-Cloro-fenil)-etil1-acetamida
Cl
Em analogia próxima ao procedimento descrito acima, 2-(2- cloro-fenil)-etilamina é reagido com anidrido acético para fornecer o compos- to do título.
H
H
LC/MS: m/z = 198 (MH+)
N-Fenetil-acetamida
10
15
Em analogia próxima ao procedimento descrito acima, fenetila- mina é reagido com anidrido acético para fornecer o composto do título.
LC/MS: m/z = 164 (MH+) N-[2-(2-Flúor-fenil)-etil1-acetamida
O
Em analogia próxima ao procedimento descrito acima, 2-(2-flúor- fenil)-etilamina é reagido com anidrido acético para fornecer o composto do título.
LC/MS: m/z = 181 (MH+) N-f2-(3-Flúor-fenil)-etil1-acetamida
N H
Em analogia próxima ao procedimento descrito acima, 2-(3-flúor- fenil)-etilamina é reagido com anidrido acético para fornecer o composto do título.
LC/MS: m/z = 181 (MH+)
N-[2-(4-Flúor-fenil)-etil1-acetamida
F
N H
Em analogia próxima ao procedimento descrito acima, 2-(4-flúor- fenil)-etilamina é reagido com anidrido acético para fornecer o composto do título.
LC/MS: m/z = 181 (MH+) N-[2-(2-Bromo-fenil)-etill-acetamida
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Em analogia próxima ao procedimento descrito acima, 2-(2- bromo-fenil)-etilamina é reagido com anidrido acético para fornecer o com- posto do título.
LC/MS: m/z = 184 (MH+)
1H RMN (CDCI3) δ:1,94, 2,95, 3,49, 7,07, 7,22-7,53. N-r2-(3-Bromo-fenil)-etil1-acetamida
O
Em analogia próxima ao procedimento descrito acima, 2-(3- bromo-fenil)-etilamina é reagido com anidrido acético para fornecer o com- posto do título.
LC/MS: m/z = 243 (MH+)
N-[2-(4-Bromo-fenil)-etil1-acetamida
Br
Em analogia próxima ao procedimento descrito acima, 2-(4- bromo-fenil)-etilamina é reagido com anidrido acético para fornecer o com- posto do título.
LC/MS: m/z = 243 (MH+)
1H RMN (CDCI3) 5:1,38, 2,76, 3,47, 5,41, 7,06, 7,42. N-[2-(2-Metóxi-fenil)-etil1-acetamida
r^ o
Em analogia próxima ao procedimento descrito acima, 2-(2- metóxi-fenil)-etilamina é reagido com anidrido acético para fornecer o com- posto do título.
LC/MS: m/z = 193 (MH+) N-f2-(3-Metóxi-fenilVetin-acetamida
H
Em analogia próxima ao procedimento descrito acima, 2-(3-
metóxi-fenil)-etilamina é reagido com anidrido acético para fornecer o com- posto do título.
LC/MS: m/z = 193 (MH+) N-f2-(4-Metóxi-fenil)-etin-acetamida
metóxi-fenil)-etilamina é reagido com anidrido acético para fornecer o com- posto do título.
LC/MS: m/z= 193 (MH+)
N-[2-(2-Trifluorometil-fenil)-etil1-acetamida
F
trifluorometil-fenil)-etilamina é reagido com anidrido acético para fornecer o composto do título.
LC/MS: m/z = 223 (MH+) N-[2-(2,3-Dimetóxi-fenil)-etil1-acetamida
H
Em analogia próxima ao procedimento descrito acima, 2-(2,3- dimetóxi-fenil)-etilamina é reagido com anidrido acético para fornecer o com- posto do título.
H
Em analogia próxima ao procedimento descrito acima, 2-(4-
H
Em analogia próxima ao procedimento descrito acima, 2-(2- LC/MS: m/z = 231 (MH+) N-(2-Benzo[1,3]dioxol-4-il-etil)-acetanriida
Ρ-Λ
o
Em analogia próxima ao procedimento descrito acima, 2- benzo[1,3]dioxol-4-il-etilamina é reagido com anidrido acético para fornecer o composto do título.
1H RMN (DMSO-d6) δ: 1,77, 2,65, 3,24, 5,98, 7,74, 7,93. N-f2-(2,3-Dihidro-benzon.41dioxin-5-in-etil1-acetamida
o'
.o
Em analogia próxima ao procedimento descrito acima, 2-(2,3-
dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-il)-etilamina é reagido com anidrido acético para
fornecer o composto do título.
LC/MS: m/z = 221 (MH+)
Esquema Geral: R
PQCi3. P2Q5
tolueno, refluxo
A uma solução da amida D (1 mol) em tolueno (aprox. 10 mL por 1 g do composto de partida), pentóxido de fósforo (aprox. 1,5 g por 1 g do composto de partida) e oxicloreto de fósforo (2-3 mois) são adicionados. A mistura reacional é refluxada durante 3 horas e resfriada para O0C. Algum gelo é cuidadosamente adicionado à mistura reacional, e ela é agitada du- rante 1 hora. A seguir, a mistura é filtrada. A camada orgânica é separada e lavada com água. As camadas aquosas combinadas são lavadas com ben- zeno, em seguida alcalificada com 25% de hidróxido de sódio, extraída com benzeno, secada sobre Na2SO4 e concentrada em evaporador rotatório. Ó- Ieo resultante é utilizado na próxima etapa sem purificação. 1-Metil-7-trifluorometil-3,4-dihidro-isoquinolina
Em analogia próxima ao procedimento descrito acima, N-[2-(4- trifluorometil-fenil)-etil]-acetamida é reagido com pentóxido de fósforo para fornecer o composto do título.
LC/MS: m/z = 214 (MH+) 1,5-Dimetil-3,4-dihidro-isoquinolina
Em analogia próxima ao procedimento descrito acima, N-(2-o- tolil-etil)-acetamida é reagido com pentóxido de fósforo para fornecer o com- posto do título.
Produção: 59% LC/MS: m/z = 160 (MH+) 1,7-Dimetil-3,4-dihidro-isoquinolina
Em analogia próxima ao procedimento descrito acima, N-(2-p-
tolil-etil)-acetamida é reagido com pentóxido de fósforo para fornecer o com posto do título.
LC/MS: m/z = 160 (MH+) 7-Cloro-1-metil-3,4-dihidro-isoquinolina
20
Em analogia próxima ao procedimento descrito acima, N-[2-(4 cloro-fenil)-etil]-acetamida é reagido com pentóxido de fósforo para fornecer o composto do título.
LC/MS: m/z = 180 (MH+) 5-Cloro-1-metil-3,4-dihidro-isoquinolina
Em analogia próxima ao procedimento descrito acima, N-[2-(2-
cloro-fenil)-etil]-acetamida é reagido com pentóxido de fósforo para fornecer o composto do título.
LC/MS: m/z = 180 (MH+) 1-Metil-3,4-dihidro-isoquinolina
Em analogia próxima ao procedimento descrito acima, N-fenetil-
acetamida é reagido com pentóxido de fósforo para fornecer o composto do título.
1H RMN (CDCI3) δ: 2,38, 2,69, 3,65, 7,15-7,49. 5-Flúor-1-metil-3.4-dihidro-isoquinolina
Em analogia próxima ao procedimento descrito acima, N-[2-(2-
flúor-fenil)-etil]-acetamida é reagido com pentóxido de fósforo para fornecer o composto do título.
LC/MS: m/z = 163 (MH+) 7-Flúor-1-metil-3,4-dihidro-isoauinolina Em analogia próxima ao procedimento descrito acima, N-[2-(4- flúor-fenil)-etil]-acetamida é reagido com pentóxido de fósforo para fornecer o composto do título.
LC/MS: m/z = 163 (MH+) 6-Flúor-1-metil-3,4-dihidro-isoquinolina
F
Em analogia próxima ao procedimento descrito acima, N-[2-(3- flúor-fenil)-etil]-acetamida é reagido com pentóxido de fósforo para fornecer o composto do título.
LC/MS: m/z = 163 (MH+) 8-Flúor-1-metil-3,4-dihidro-isoquinolina
Em analogia próxima ao procedimento descrito acima, N-[2-(3- flúor-fenil)-etil]-acetamida é reagido com pentóxido de fósforo para fornecer o composto do título.
LC/MS: m/z = 163 (MH+) 5-Bromo-1-metil-3,4-dihidro-isoquinolina
Em analogia próxima ao procedimento descrito acima, N-[2-(2- bromo-fenil)-etil]-acetamida é reagido com pentóxido de fósforo para forne- cer o composto do título.
LC/MS: m/z = 224 (MH+)
Br
20
1H RMN (CDCI3) δ: 2,37, 2,79, 3,68, 7,17, 7,44, 7,52. 7-Bromo-1-metil-3,4-dihidro-isoquinolina Em analogia próxima ao procedimento descrito acima, N-[2-(4- bromo-fenil)-etil]-acetamida é reagido com pentóxido de fósforo para forne- cer o composto do título.
LC/MS: m/z = 224 (MH+)
1H RMN (CDCI3) δ: 2,25, 2,64, 3,66, 7,06, 7,47, 7,58. 6-Bromo-1-metil-3,4-dihidro-isoquinolina
Em analogia próxima ao procedimento descrito acima, N-[2-(3- bromo-fenil)-etil]-acetamida é reagido com pentóxido de fósforo para forne- cer o composto do título.
LC/MS: m/z = 224 (MH+) 1H RMN (CDCI3) δ: 2,35, 2,67, 3,64, 7,32-7,44. 5-Metóxi-1-metil-3,4-dihidro-isoquinolina
Em analogia próxima ao procedimento descrito acima, N-[2-(2- metóxi-fenil)-etil]-acetamida é reagido com pentóxido de fósforo para forne- cer o composto do título.
LC/MS: m/z = 175 (MH+) 7-Metóxi-1-metil-3,4-dihidro-isoquinolina
Em analogia próxima ao procedimento descrito acima, N-[2-(4- metóxi-fenil)-etil]-acetamida é reagido com pentóxido de fósforo para forne- cer o composto do título.
LC/MS: m/z = 175 (MH+) 5,6-Dimetóxi-1-metil-3,4-dihidro-isoquinolina
Em analogia próxima ao procedimento descrito acima, N-[2-(2,3- dimetóxi-fenil)-etil]-acetamida é reagido com pentóxido de fósforo para for- necer o composto do título.
LC/MS: m/z = 205 (MH+) 1-Metil-5-trifluorometil-3,4-dihidro-isoquinolina
Em analogia próxima ao procedimento descrito acima, N-[2-(2- trifluorometil-fenil)-etil]-acetamida é reagido com pentóxido de fósforo para fornecer o composto do título.
LC/MS: m/z = 213 (MH+) 6-Metóxi-1-metil-3,4-dihidro-isoquinolina
O
Em analogia próxima ao procedimento descrito acima, N-[2-(3- metóxi-fenil)-etil]-acetamida é reagido com pentóxido de fósforo para forne- cer o composto do título.
LC/MS: m/z = 175 (MH+) 6-Metil-8.9-dihidro-1,3-dioxa-7-aza-ciclopentafa1naftaleno ο T
Em analogia próxima ao procedimento descrito acima, N-(2- Benzo[1,3]dioxol-4-il-etil)-acetamida é reagido com pentóxido de fósforo para fornecer o composto do título.
LC/MS: m/z = 189 (MH+) 1H RMN (CDCI3) δ: 2,34, 2,65, 3,65, 6,01, 6,72, 7,06.
Em analogia próxima ao procedimento descrito acima, N-[2-(2,3- dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-il)-etil]-acetamida é reagido com pentóxido de fós- foro para fornecer o composto do título. LC/MS: m/z = 203 (MH+)
Esquema Geral:
HCl
E F
A uma solução de composto E (1 mol) in CH2CI2 (aprox. 20 mL por 1 g do composto de partida), boroidreto de sódio (1,5 mol) é adicionado. A mistura reacional é agitada durante 12 horas em ta . A mistura reacional é vertida em solução de bicarbonato de sódio saturada e agitada durante 30 minutos. A camada orgânica é separada, e camada aquosa é extraída com clorofórmio. As fases orgânicas combinadas são secadas sobre Na2SO4 e concentradas em evaporador rotatório. O resíduo é purificado por cromato- grafia de coluna instantânea em sílica-gel (eluente: clorofórmio/metanol - 0->20%) para fornecer óleo amarelado. A seguir, HCI isopropanólico a 6N são adicionados ao óleo, agitados durante 5 minutos, concentrados em eva- porador rotatório, triturados com éter dietílico, filtrados, lavados com éter e secados em vácuo para fornecer composto cristalino em produções aceitá- veis em 2 etapas.
1 -Metil-7-trifluorometil-1.2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina
F í I
Em analogia próxima ao procedimento descrito acima, 1-metil-7-
trifluorometil-3,4-dihidro-isoquinolina é reagido com triacetoxiboroidreto de sódio para fornecer o composto do título.
Produção: 44% para duas etapas LC/MS: m/z = 216 (MH+) 1,5-Dimetil-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina
Em analogia próxima ao procedimento descrito acima, 1,5- dimetil-3,4-dihidro-isoquinolina é reagido com triacetoxiboroidreto de sódio para fornecer o composto do título. Produção: 12% LC/MS: m/z= 162 (MH+)
1,7-DimetiM ^,S^-tetra-hidro-isoquinolina
Em analogia próxima ao procedimento descrito acima, 1,7- dimetil-3,4-dihidro-isoquinolina é reagido com triacetoxiboroidreto de sódio para fornecer o composto do título. LC/MS: m/z = 162 (MH+)
7-Cloro-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina Em analogia próxima ao procedimento descrito acima, 7-cloro-1- metil-3,4-dihidro-isoquinolina é reagido com triacetoxiboroidreto de sódio para fornecer o composto do titulo.
LC/MS: m/z = 182 (MH+) 5-Cloro-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina
Em analogia próxima ao procedimento descrito acima, 5-cloro-1- metil-3,4-dihidro-isoquinolina é reagido com triacetoxiboroidreto de sódio para fornecer o composto do título.
LC/MS: m/z = 182 (MH+) 1-Metil-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina
Em analogia próxima ao procedimento descrito acima, 1-metil- 3,4-dihidro-isoquinolina é reagido com triacetoxiboroidreto de sódio para for- necer o composto do título.
LC/MS: m/z = 147 (MH+)
1H RMN (CDCI3) δ: 1,45, 2,67-3,05, 3,21-3,29, 4,12, 7,09-7,14. 5-Flúor-1 -metil-1,2.3.4-tetra-hidro-isoquinolina
F
Em analogia próxima ao procedimento descrito acima, 5-flúor-1- metil-3,4-dihidro-isoquinolina é reagido com triacetoxiboroidreto de sódio para fornecer o composto do título. LC/MS: m/z = 165 (MH+)
1H RMN (CDCI3) δ: 1,50, 2,79-3,35, 4,15, 6,82-7,14. 7-Flúor-1-metii-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina
F
Em analogia próxima ao procedimento descrito acima, 7-flúor-1- metil-3,4-dihidro-isoquinolina é reagido com triacetoxiboroidreto de sódio para fornecer o composto do título.
LC/MS: m/z = 165 (MH+)
1H RMN (CDCI3) δ: 1,44, 2,58-2,83, 2,98, 3,25, 4,04, 6,79-7,06. 6-Flúor-1 -metil-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina
Em analogia próxima ao procedimento descrito acima, 6-flúor-1-
metil-3,4-dihidro-isoquinolina é reagido com triacetoxiboroidreto de sódio para fornecer o composto do título.
LC/MS: m/z = 165 (MH+)
1H RMN (CDCI3) δ: 1,44, 2,72-2,92, 3,04, 3,25, 4,05, 6,74, 6,83-
6,88,7,04-7,11.
8-Flúor-1 -metil-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina
F
Em analogia próxima ao procedimento descrito acima, 8-flúor-1- metil-3,4-dihidro-isoquinolinas é reagido com triacetoxiboroidreto de sódio para fornecer o composto do título. LC/MS: m/z = 165 (MH+)
1H RMN (CDCI3) δ: 1,48, 2,75-3,35, 4,34, 6,79-6,89, 7,04-7,15. 5-Bromo-1 -metil-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina i
Br
Em analogia próxima ao procedimento descrito acima, 5-bromo- 1-metil-3,4-dihidro-isoquinolina é reagido com triacetoxiboroidreto de sódio para fornecer o composto do título.
LC/MS: m/z = 226 (MH+) 1H RMN (CDCI3) δ: 1,44, 1,56, 2,72-2,78, 2,96-3,05, 3,23-3,33,
4,08, 7,01-7,11, 7,39.
Em analogia próxima ao procedimento descrito acima, 6-bromo- 1-metil-3,4-dihidro-isoquinolina é reagido com triacetoxiboroidreto de sódio para fornecer o composto do título.
LC/MS: m/z = 226 (MH+)
1H RMN (CDCI3) δ: 1,42, 1,55, 2,62-2,83, 2,92-3,04, 3,18-3,29, 4,02, 6,99, 7,25, 7,22.
Em analogia próxima ao procedimento descrito acima, 7-bromo-
1-metil-3,4-dihidro-isoquinolina é reagido com triacetoxiboroidreto de sódio para fornecer o composto do título.
LC/MS: m/z = 226 (MH+)
1H RMN (CDCI3) δ: 1,43, 2,66-2,75, 2,91-3,01, 3,19-3,27, 4,05,
6,92-7,25.
1 -Metil-5-metóxi-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina Em analogia próxima ao procedimento descrito acima, 1 -Metil-5- metóxi-3,4-dihidro-isoquinolina é reagido com triacetoxiboroidreto de sódio para fornecer o composto do título.
LC/MS: m/z= 177 (MH+) 1H RMN (CDCI3) δ: 1,45, 1,98, 2,67-2,69, 2,95-3,05, 3,21-3,32,
3,81, 4,03-4,13, 6,68, 6,76, 7,13.
Em analogia próxima ao procedimento descrito acima, 1-Metil-6- metóxi-3,4-dihidro-isoquinolina é reagido com triacetoxiboroidreto de sódio para fornecer o composto do título.
LC/MS: m/z = 177 (MH+)
1H RMN (CDCI3) δ: 1,43, 2,62-3,28, 3,77, 4,04, 6,60, 6,69-6,74,
7,05.
Em analogia próxima ao procedimento descrito acima, 1 -Metil-7-
metóxi-3,4-dihidro-isoquinolina é reagido com triacetoxiboroidreto de sódio para fornecer o composto do título.
LC/MS: m/z = 177 (MH+)
1H RMN (CDCI3) δ: 1,45, 1,6, 2,58-3,00, 3,19-3,30, 3,77, 4,01- 4,11,6,68,6,70,6,99.
1 -Metil-5.6-dimetóxi-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina Em analogia próxima ao procedimento descrito acima, 1-MetiI- 5,6-dimetóxi-3,4-dihidro-isoquinolina é reagido com triacetoxiboroidreto de sódio para fornecer o composto do título. LC/MS: m/z = 207 (MH+)
1H RMN (CDCI3) δ: 1,42, 1,64, 2,73-3,02, 3,20-3,31, 3,79, 3,83, 4,02, 6,73-6,88.
1-Metil-5-trifluorometil-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina
Em analogia próxima ao procedimento descrito acima, 1-Metil-5- trifluorometil-3,4-dihidro-isoquinolina é reagido com triacetoxiboroidreto de sódio para fornecer o composto do título.
LC/MS: m/z = 215 (MH+)
1H RMN (CDCI3) δ: 1,46, 1,64, 2,96, 3,02-3,07, 3,22-3,32, 4,16, 7,18-7-34, 7,47.
6-Metil-6.7.8,9-tetra-hidro-1.3-dioxa-7-aza-ciclopenta[a1naftaleno
Em analogia próxima ao procedimento descrito acima, 6-Metil-
8,9-dihidro-1,3-dioxa-7-aza-ciclopenta[a]naftaleno é reagido com triacetoxi- boroidreto de sódio para fornecer o composto do título. LC/MS: m/z = 191 (MH+)
1H RMN (CDCI3) δ: 1,42, 1,62, 2,68, 2,98, 3,27, 4,02, 5,92, 6,64. 8-Metil-2.3.5.6.7,8-hexaidro-1.4-dioxa-7-aza-fenantreno Em analogia próxima ao procedimento descrito acima, 8-metil- 2,3,5,6-tetra-hidro-1,4-dioxa-7-aza-fenantreno é reagido com triacetoxiboroi- dreto de sódio para fornecer o composto do título. LC/MS: m/z = 205 (MH+)
1H RMN (CDCI3) δ: 1,43, 2,49, 2,66, 2,99, 3,25, 4,05, 4,24, 6,63,
6,71.
Esquema Geral:
Ar-B(OH)2
Pd[PPh3]4
Ar4
1 mmol de qualquer isômero de bromo-1,2,3,4-tetra-hidro- isoquinolina, 2 eq. de ácido borônico correspondente, e 12,5% em mol de Pd(PPh3)4 são colocados em um frasconete de reator de micro-ondas (Per- sonal Chemistry). 3 mL de THF e 2 eq de K2CO3 em 1 ml_ de H2O são adi- cionados por meio de seringa e o frasconete é purgado com argônio. O fras- conete é aquecido por micro-ondas a 120 0C durante 40 minutos. Após res- friamento, a mistura é dividida entre CH2CI2 e água (30 mL de cada). A ca- mada orgânica é lavada com água, salmoura, secada sobre Na2SO4 anidro- so, filtrada e evaporada em pressão reduzida. O resíduo é dissolvido em éter dietílico (2 mL) e tratado com excesso de solução etérea de cloreto de hidro- gênio. O precipitado é coletado por filtração, lavado e secado para fornecer composto do título suficientemente puro como um sal de cloridrato.
5-Piridin—4-ÍI-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina
NH Em analogia próxima ao procedimento descrito acima, 5-Bromo- 1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina é reagido com o ácido borônico correspon- dente para fornecer o composto do título. LC/MS: m/z = 211 (MH+)
Em analogia próxima ao procedimento descrito acima, 6-Bromo- 1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina é reagido com o ácido borônico correspon- dente para fornecer o composto do título. LC/MS: m/z = 211 (MH+)
Em analogia próxima ao procedimento descrito acima, 7-Bromo- 1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina é reagido com o ácido borônico correspon- dente para fornecer o composto do título. LC/MS: m/z = 211 (MH+) 5-Piridin-3-il-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina
Em analogia próxima ao procedimento descrito acima, 5-Bromo- 1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina é reagido com o ácido borônico correspon- dente para fornecer o composto do título. LC/MS: m/z = 211 (MH+) 6-Piridin-3-il-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina Em analogia próxima ao procedimento descrito acima, 6-Bromo- 1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina é reagido com o ácido borônico correspon- dente para fornecer o composto do título. LC/MS: m/z = 211 (MH+)
Em analogia próxima ao procedimento descrito acima, 7-Bromo- 1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina é reagido com o ácido borônico correspon- dente para fornecer o composto do título. LC/MS: m/z = 211 (MH+)
Em analogia próxima ao procedimento descrito acima, 5-Bromo- 1-metil-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina é reagido com o ácido borônico cor- respondente para fornecer o composto do título. LC/MS: m/z = 225 (MH+) 1 -Metil-6-piridin-4-il-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina
Em analogia próxima ao procedimento descrito acima, 6-Bromo- 1 -metil-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina é reagido com o ácido borônico cor respondente para fornecer o composto do título. LC/MS: m/z = 225 (MH+)
Em analogia próxima ao procedimento descrito acima, 7-Bromo 1-metil-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina é reagido com o ácido borônico cor- respondente para fornecer o composto do título.
LC/MS: m/z = 225 (MH+) 1 -Metil-5-piridin-3-il-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina
Em analogia próxima ao procedimento descrito acima, 5-Bromo· 1-metil-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina é reagido com o ácido borônico cor- respondente para fornecer o composto do título. LC/MS: m/z = 225 (MH+)
Em analogia próxima ao procedimento descrito acima, 6-Bromo 1-metil-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina é reagido com o ácido borônico cor respondente para fornecer o composto do título.
LC/MS: m/z = 225 (MH+) 1 -Metil-7-piridin-3-il-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina N
NH
Em analogia próxima ao procedimento descrito acima, 7-Bromo- 1-metil-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina é reagido com o ácido borônico cor- respondente para fornecer o composto do título. LC/MS: m/z = 225 (MH+) 1 -Metil-5-pirimidin-5-il-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina
N^-N
Em analogia próxima ao procedimento descrito acima, 5-Bromo- 1-metil-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina é reagido com o ácido borônico cor- respondente para fornecer o composto do título. LC/MS: m/z = 226 (MH+) 1-Metil-6-pirimidin-5-il-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina
Em analogia próxima ao procedimento descrito acima, 6-Bromo- 1-metil-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina é reagido com o ácido borônico cor- respondente para fornecer o composto do título. LC/MS: m/z = 226 (MH+) 1 -Metil-7-pirimidin-5-il-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina
NH
NH
Em analogia próxima ao procedimento descrito acima, 7-Bromo- 1 -metil-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina é reagido com o ácido borônico cor respondente para fornecer o composto do título. LC/MS: m/z = 226 (MH+)
Em analogia próxima ao procedimento descrito acima, 5-Bromo- 1 -metil-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina é reagido com o ácido borônico cor- respondente para fornecer o composto do título. LC/MS: m/z = 255 (MH+)
Em analogia próxima ao procedimento descrito acima, 6-Bromo- 1-metil-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina é reagido com o ácido borônico cor- respondente para fornecer o composto do título.
LC/MS: m/z = 255 (MH+) 7-(6-Metóxi-piridin-3-il)-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina
Em analogia próxima ao procedimento descrito acima, 7-Bromo- 1-metil-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina é reagido com o ácido borônico cor- respondente para fornecer o composto do título. LC/MS: m/z = 255 (MH+) 5-(2-Metóxi-piridin-3-in-1-metil-1.2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina
o
NH
Em analogia próxima ao procedimento descrito acima, 5-Bromo- 1-metil-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina é reagido com o ácido borônico cor- respondente para fornecer o composto do título. LC/MS: m/z = 255 (MH+) 6-(2-Metóxi-piridin-3-il)-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina
JH
1-metil-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina é reagido com o ácido borônico cor- respondente para fornecer o composto do título.
Em analogia próxima ao procedimento descrito acima, 7-Bromo- 1-metil-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina é reagido com o ácido borônico cor- respondente para fornecer o composto do título. LC/MS: m/z = 255 (MH+) 5-(2-Flúor-piridin-3-il)-1-metil-1.2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina
Em analogia próxima ao procedimento descrito acima, 6-Bromo-
LC/MS: m/z = 255 (MH+) 7-(2-Metóxi-piridin-3-il)-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina
ν η
NH Em analogia próxima ao procedimento descrito acima, 5-Bromo- 1-metil-1,2.3,4-tetra-hidro-isoquinolina é reagido com o ácido borônico cor- respondente para fornecer o composto do título. LC/MS: m/z = 243 (MH+) 6-(2-Flúor-piridin-3-il)-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina
Em analogia próxima ao procedimento descrito acima, 6-Bromo- 1 -metil-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina é reagido com o ácido borônico cor- respondente para fornecer o composto do título. LC/MS: m/z = 243 (MH+) 7-(2-Flúor-piridin-3-il)-1-metil-1,2.3,4-tetra-hidro-isoquinolina
M F
Em analogia próxima ao procedimento descrito acima, 7-Bromo- 1-metil-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina é reagido com o ácido borônico cor- respondente para fornecer o composto do título. LC/MS: m/z = 243 (MH+) 5-(6-Flúor-piridin-3-il)-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina
Em analogia próxima ao procedimento descrito acima, 5-Bromo- 1-metil-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina é reagido com o ácido borônico cor- respondente para fornecer o composto do título. LC/MS: m/z = 243 (MH+)
NH
NH
F 6-(6-Flúor-piridin-3-il)-1-metil-1,2,3.4-tetra-hidro-isoquinolina
Em analogia próxima ao procedimento descrito acima, 6-Bromo 1-metil-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina é reagido com o ácido borônico cor respondente para fornecer o composto do título.
LC/MS: m/z = 243 (MH+) 7-(6-Flúor-piridin-3-il)-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina
Em analogia próxima ao procedimento descrito acima, 7-Bromo- 1-metil-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina é reagido com o ácido borônico cor- respondente para fornecer o composto do título. LC/MS: m/z = 243 (MH+)
Em analogia próxima ao procedimento descrito acima, 5-Bromo- 1-metil-l,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina é reagido com o ácido borônico cor- respondente para fornecer o composto do título. LC/MS: m/z = 285 (MH+)
Em analogia próxima ao procedimento descrito acima, 6-Bromo- 1-metil-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina é reagido com o ácido borônico cor- respondente para fornecer o composto do título.
LC/MS: m/z = 285 (MH+) 7-(2,6-Dimetóxi-piridin-3-il)-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina
O Μ π
NH
Em analogia próxima ao procedimento descrito acima, 7-Bromo- 1-metil-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina é reagido com o ácido borônico cor- respondente para fornecer o composto do título.
LC/MS: m/z = 285 (MH+) 5-(2.4-Dimetóxi-pirimidin-5-il)-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina
Em analogia próxima ao procedimento descrito acima, 5-Bromo- 1 -metil-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina é reagido com o ácido borônico cor- respondente para fornecer o composto do título.
LC/MS: m/z = 286 (MH+) 6-(2,4-Dimetóxi-pirimidin-5-il)-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina
Em analogia próxima ao procedimento descrito acima, 6-Bromo- 1-metil-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina é reagido com o ácido borônico cor- respondente para fornecer o composto do título. LC/MS: m/z = 286 (MH+)
NH
NH 7-(2,4-Dimetóxi-pirimidin-5-il)-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolin3
Em analogia próxima ao procedimento descrito acima, 7-Bromo- 1 -metil-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina é reagido com o ácido borônico cor- respondente para fornecer o composto do título. LC/MS: m/z = 286 (MH+)
Esquema Geral:
1 mmol de qualquer isômero de bromo-tetra-hidroisoquinolina, 1,5 mmol de 2-trimetilestanho-piridina, 5 mol.% de Pd(PPh3)4 e 5 mol.% de AsPh3 em 7 ml_ de tolueno são aquecidos a 120 0C durante 48 horas. A mis- tura reacional é resfriada e solução aquosa de K2C03 a 2M (5 ml_) é adicio- nada. A mistura é dividida entre EtOAc e água. A camada orgânica é secada sobre Na2SO4, filtrada através de celita e evaporada. O resíduo é dissolvido em éter (2 mL) e tratado com excesso de solução de cloreto de hidrogênio etérea. O precipitado é filtrado, lavado com éter e secado para fornecer com- posto do título suficientemente puro como um sal de cloridrato.
Em analogia próxima ao procedimento descrito acima, 7-Bromo- 1-metil-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina é reagido com 2-trimetilestanho- piridina para fornecer o composto do título. LC/MS: m/z = 225 (MH+) l-Metil-G-piridin^-il-I^S^etra-hidro-isoquinolina
Em analogia próxima ao procedimento descrito acima, 6-Bromo- 1-metil-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina é reagido com 2-trimetilestanho- piridina para fornecer o composto do título.
LC/MS: m/z = 225 (MH+) 1-Metil-5-piridin-2-il-1.2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina
Em analogia próxima ao procedimento descrito acima, 5-Bromo- 1 -metil-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina é reagido com 2-trimetilestanho- piridina para fornecer o composto do título. LC/MS: m/z = 225 (MH+)
Esquema Geral:
NaBK
N SnMe,
Pd[PPh3]4
AcOH
1 mmol de qualquer isômero de bromo-isoquinolina, 1,5 mmol de 2-trimetilestanho-pirídina, 5 mol.% de Pd(PPh3)4 e 5 mol.% de AsPh3 em 7 ml_ de tolueno são aquecidos a 120 0C durante 48 horas. A mistura reacional é resfriada e solução aquosa de K2C03 a 2M (5 mL) é adicionada. A mistura é dividida entre EtOAc e água. A camada orgânica é secada sobre Na2SO4, filtrada através de celita e evaporada. O resíduo é purificado por cromatogra- fia instantânea (eluente: hexano/EtOAc = 1:1 a 1:3). O produto purificado é dissolvido em ácido acético e 3,5 eq de NaBH4 são adicionados em porções. A mistura reacional é agitada durante 1 hora, em seguida vertida em gelo e NH4OH é adicionado para pH 9. A mistu- ra é extraída com CH2CI2 e a camada orgânica é secada sobre Na2SO4, fil- trada e evaporada para fornecer composto do título suficientemente puro.
Em analogia próxima ao procedimento descrito acima, 7-Bromo- isoquinolina é reagido com 2-trimetilestanho-piridina e boroidreto de sódio para fornecer o composto do título.
LC/MS: m/z = 211 (MH+)
Em analogia próxima ao procedimento descrito acima, 6-Bromo- isoquinolina é reagido com 2-trimetilestanho-piridina e boroidreto de sódio para fornecer o composto do título.
LC/MS: m/z = 211 (MH+) 5-Piridin-2-il-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina
Em analogia próxima ao procedimento descrito acima, 5-Bromo- isoquinolina é reagido com 2-trimetilestanho-piridina e boroidreto de sódio para fornecer o composto do título.
LC/MS: m/z = 211 (MH+) éster terc-butílico de ácido 7-Bromo-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico 7-Bromotetra-hidroisoquinolina (1 mmol) é dissolvido em CH2Cb (5 mL) e tratado com 1,2 eq. de Boc2O na presença de 0,1 eq. de DMAP. A mistura reacional é deixada agitar durante a noite. A solução aquosa é lava- da com 1M de HCI, NaHCO3, e salmoura. A camada orgânica é secada so- bre Na2SO4, filtrada e evaporada. O produto é purificado por cromatografia instantânea (eluente: hexano:EtOAc = 5:1).
LC/MS: m/z = 313 (MH+)
1H RMN (CDCI3) δ:1,48, 2,77, 3,62, 4,53, 7,02, 7,25, 7,29. éster terc-butílico de ácido 7-Morfolin-4-il-3,4-dihidro-1H-isoauinolina-2- carboxilico
O 7-bromotetra-hidroisoquinolina protegido por N-Boc purificado, 0,1 eq. de Pd2(dba)3, 0,15 eq. de BINAP, 2,0 eq. de Cs2CO3, 1,5 eq. de mor- folina são dissolvidos em tolueno (3 mL) e a mistura é aquecida a 120 0C durante 48 horas, resfriada e evaporada em pressão reduzida. O resíduo é dissolvido em EtOAc e lavado com água e salmoura. Camada orgânica é lavada com água e salmoura, secada sobre Na2SO4, filtrada e evaporada. O produto cru é purificado por cromatografia instantânea (eluente: hexa- no: EtOAc = 3:1).
LC/MS: m/z = 319 (MH+) 1H RMN (CDCI3) δ:1,48, 2,75, 3,11, 3,62, 3,85, 4,53, 6,64, 6,76,
7,04.
7-Morfolin-4-il-1,2.3.4-tetra-hidro-isoauinolina
O composto obtido é dissolvido em CH2CI2 contendo 20% de JFA, e deixado agitar durante 1 hora. A mistura reacional é lavada com NaHCO3 aquoso, água e salmoura, a camada orgânica é secada sobre Na2SO4, filtrada e evaporada para fornecer composto do título suficiente- mente puro como óleo incolor.
LC/MS: m/z = 220 (MH+)
1H RMN (CDCI3) δ: 2,71, 3,10, 3,85, 3,97, 6,55, 6,74, 7,00.
Esquema Geral para acoplamento final:
P TBTU, AcCN O
// R2.
OH N
R4
Hal = Cl or Br R5
R6 R7 Y1=I=Y2
u R10
Ácido G (1 equiv., 0,4 mmol) é misturado com TBTU (1,1 equiv., 0,145 g, 0,45 mmol) em CH3CN seco. A seguir, Et3N (2,5 equiv., 0,14 mL, 1 mmol) é adicionado. A amina correspondente (1 equiv., 0,4 mmol) é adicio- nada. A reação é agitada a 50°C durante 2 horas para ajustar a resolução total do ácido. A seguir, a reação é realizada em ta . A reação é monitorada com TLC. Quando a reação é concluída, um pouco de água é adicionado à mistura reacional. Se um precipitado forma-se, ele é filtrado, lavado com so- lução de amônia e éter a 5%. Se um óleo formar-se, ele é extraído com clo- reto de metileno e separado em uma coluna (sistemas diferentes) fornecen- do os compostos finais em produções boas a moderadas. Exemplo 1
(6-Bromo-pirazol[1.5-alDÍrimidin-2-ilV(6-hidróxi-7-metóxi-1-metil-3.4-dihidro-
1 H-isoquinolin-2-il)-metanona
\J
—O OH
A uma solução de ácido 6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidina-2- carboxílico (1,4 g, 5,8 mmols, 1,0 equiv) e TBTU (2,0 g, 6,2 mmols, 1,1 e- quiv) em acetonitrila seco (30 mL), trietilamina (2 mL, 14,5 mmols, 2,5 equiv) é adicionado. 7-Metóxi-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolin-6-ol (1,4 g, 7,25 mmols, 1,25 equiv) é em seguida adicionado. A mistura reacional é agitada a 50°C durante 2 horas, em seguida em ta durante 8 horas, e concentrada. O resíduo é extraído com diclorometano. O extrato é lavado com água (20ml), secado sobre dissulfato de sódio, e concentrado. O resíduo é purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (eluente: hexano/acetato de etila - 1/1, Rf 0,3) para fornecer 0,511 g do composto do título como um óleo.
Produção: 21%
LC/MS: m/z = 417 (MH+) 1H RMN (CDCI3) δ: 1,62, 2,70, 3,02, 3,55, 3,90, 4,45, 5,73, 6,70,
7,08, 8,53, 8,85.
Os estereoisômeros deste composto são separados. O compos- to de configuração S tem uma atividade diferente atividade do composto de configuração R. Exemplo 2
(6-Cloro-pirazol[1.5-a1pirimidin-2-il)-(1-m metanona
,o
Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, ácido 6-cloro-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico é reagido com 1-metil- 1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina para fornecer o composto do título.
Produção: 64%
LC/MS: m/z = 328 (MH+)
1H RMN (de-DMSO) δ: 1,63, 1,69, 3,02, 3,30, 3,63, 4,71, 4,98, 5,69, 5,85, 7,12, 7,19, 7,32, 8,46, 8,51, 8,75. Os estereoisômeros deste composto são separados. O compos-
to de configuração S tem uma atividade diferente atividade do composto de configuração R. Exemplo 3
(6-Cloro-pirazolH.5-atoirimidin-2-ilH3-m^ metanona
Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, ácido 6-cloro-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico é reagido com 3-metil- 1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina para fornecer o composto do título em produ- ção moderada.
LC/MS: m/z = 327 (MH+)
Os estereoisômeros deste composto são separados. O compos- to de configuração S tem uma atividade diferente atividade do composto de configuração R. Exemplo 4
(6-Bromo-pirazoin.5-alPirimidin-2-ih-(3-metil-3,4-dihidro-1H-isoauinolin-2-il)-
metanona
Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, ácido 6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico é reagido com 3-metil- 1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina para fornecer o composto do título em produ- ção moderada.
LC/MS: m/z = 372 (MH+)
Os estereoisômeros deste composto são separados. O compos- to de configuração S tem uma atividade diferente atividade do composto de configuração R. Exemplo 5
(6-Bromo-PÍrazol[1.5-a1pirimidin-2-in-(3,3-dimetil-3.4-dihidro-1H-isoquinolin-2- il)-metanona
Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, ácido 6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico é reagido com 3,3- dimetil-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina para fornecer o composto do título em produção moderada.
LC/MS: m/z = 386 (MH+)
1H RMN (CDCI3) δ: 1,96, 2,94, 3,72, 6,98, 7,08-7,38, 8,52, 8,84.
Exemplo 6
(6-Cloro-pirazolí1.5-a1pirimidin-2-il)-(3.3-dimetil-3.4-dihidro-1H-isoauinolin-2-
ih-metanona
Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, ácido 6-cloro-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico é reagido com 3,3-dimetil- 1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina para fornecer o composto do título em produ- ção moderada.
LC/MS: m/z = 341 (MH+)
Exemplo 7
(6-Cloro-pirazolf1.5-alpirimidin-2-il)-(3.4-dihidro-1H-isoauinolin-2-il)-
metanona
Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, ácido 6-cloro-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico é reagido com 1,2,3,4- tetra-hidro-isoquinolina para fornecer o composto do título em produção mo- derada.
LC/MS: m/z = 392 (MH+)
1H RMN (de-DMSO) 8:9,6, 8,7, 7,0-7,4, 4,9, 3,9, 2,9.
Exemplo 8
(6-Cloro-pirazolf1,5-a1pirimidin-2-ilV(6.7-dimetóxi-1-metil-3.4-dihidro-1H- isoquinolin-2-il)-metanona
—o o—
Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, ácido 6-cloro-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico é reagido com 6,7- dimetóxi-1 -metil-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina para fornecer o composto do título em produção moderada.
LC/MS: m/z = 387 (MH+)
Os estereoisômeros deste composto são separados. O compos- to de configuração S tem uma atividade diferente atividade do composto de configuração R. Exemplo 9
(6-Cloro-pirazolf1,5-a1pirimidin-2-ilW6.7-dimetóxi-3.4-dihidro-1H-isoauinolin- 2-il)-metanona
Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, ácido 6-cloro-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico é reagido com 6,7- dimetóxi-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina para fornecer o composto do título em produção moderada.
—o o— LC/MS: m/z = 373 (MH+)
Exemplo 10
(6-Bromo-pirazolí1.5-a1pirimidin-2-il)-(67-dime 2-il)-metanona
y_f
—o o—
Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, ácido 6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico é reagido com 6,7- dimetóxi-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina para fornecer o composto do título como um sólido.
LC/MS: m/z = 418 (MH+)
Exemplo 11
(6-Bromo-pirazolf 1.5-alPÍrimidin-2-ilV(6.7-dimetóxi-1 -metil-3.4-dihidro-1 H- isoauinolin-2-ilVmetanona
—o o—
Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, ácido 6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico é reagido com 6,7- dimetóxi-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina para fornecer o composto do título como um sólido.
LC/MS: m/z = 432 (MH+)
Os estereoisômeros deste composto são separados. O compos- to de configuração S tem uma atividade diferente atividade do composto de configuração R. Exemplo 12
(6-Bromo-pirazol[1,5-alpirimidin-2-il)-(6-hidróxi-7-m<=!tóxi-3.4-dihidro-1H- isoquinolin-2-il)-metanona
Br
O OH
Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, ácido 6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico é reagido com 7-metóxi- 1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolin-6-ol para fornecer o composto do título como um sólido.
ácido 6-cloro-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico é reagido com 7-metóxi- 1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolin-6-ol para fornecer o composto do título como um sólido.
LC/MS: m/z = 359 (MH+)
Exemplo 14
(6-Cloro-Dirazol[1.5-alDirimidin-2-ilV(6-hidróxi-7-metóxi-1-metil-3,4-dihidro-
1 H-isoauinolin-2-ih-metanona
LC/MS: m/z = 404 (MH+)
Exemplo 13
(6-Cloro-pirazoiri.5-a1pirimidin-2-il)-(6-hidróxi-7-metóxi-3.4-dihidro-1H- isoquinolin-2-il)-metanona
10
—O OH
Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1
—O OH
Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, ácido 6-cloro-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico é reagido com 7-metóxi-1- metil-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolin-6-ol para fornecer o composto do título como um sólido incolor.
LC/MS: m/z = 373 (MH+)
Os estereoisômeros deste composto são separados. O compos- to de configuração S tem uma atividade diferente atividade do composto de configuração R. Exemplo 15
(6-Bromo-pirazolf1.5-alpirimidin-2-il)-(6.7-dimetóxi-3-metil-3.4-dihidro-1H- isoauinolin-2-iD-metanona
Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, ácido 6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico é reagido com 6,7- dimetóxi-3-metil-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina para fornecer o composto do título como um sólido incolor.
LC/MS: m/z = 432 (MH+)
Os estereoisômeros deste composto são separados. O compos- to de configuração S tem uma atividade diferente atividade do composto de configuração R. Exemplo 16
(6-Cloro-pirazolf1.5-alpirimidin-2-in-(6.7-dimetóxi-3-metil-3.4-dihidro-1H- isoauinolin-2-ilVmetanona
Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, ácido 6-cloro-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico é reagido com 6,7- dimetóxi-3-metil-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina para fornecer o composto do título como um sólido incolor.
LC/MS: m/z = 387 (MH+)
Os estereoisômeros deste composto são separados. O compos- to de configuração S tem uma atividade diferente atividade do composto de configuração R. Exemplo 17
(6-Bromo-pirazolí1.5-a1pirimidin-2-in-(6.7-dimetóxi-3.3-dimetil-3.4-dihidro-1H-
isoquinolin-2-iD-metanona
μ η
Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, ácido 6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico é reagido com 6,7- dimetóxi-3,3-dimetil-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina para fornecer o composto do título como um sólido incolor.
LC/MS: m/z = 446 (MH+)
Exemplo 18
(6-Cloro-pirazolí1,5-alpirimidin-2-il)-(6.7-dimetóxi-3.3-dimetil-3.4-dihidro-1H- isoauinolin-2-ih-metanona
Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, ácido 6-cloro-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico é reagido com 6,7- dimetóxi-3,3-dimetil-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina para fornecer o composto do título como um sólido.
LC/MS: m/z = 401 (MH+) Exemplo 19
(6-Bromo-pirazoiri.5-a1pirímidin-2-il)-(8-metil-5.8-dihidro-6H-ri .71naftiridin-7- il)-metanona
Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, ácido 6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico é reagido com 8-metil- 5,6,7,8-tetra-hidro-[1,7]naftiridina para fornecer o composto do título em pro- dução moderada.
LC/MS: m/z = 373 (MH+)
Os estereoisômeros deste composto são separados. O compos- to de configuração S tem uma atividade diferente atividade do composto de configuração R. Exemplo 20
(6-Cloro-pirazoiri.5-alpirimidin-2-il)-(8-metil-5.8-dihidro-6H-ri.71naftiridin-7-il)- metanona
Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, ácido 6-cloro-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico é reagido com 8-metil- 5,6,7,8-tetra-hidro-[ 1,7]naftiridina para fornecer o composto do título em pro- dução moderada.
LC/MS: m/z = 328 (MH+)
Os estereoisômeros deste composto são separados. O compos- to de configuração S tem uma atividade diferente atividade do composto de configuração R. Exemplo 21
C6-Bromo-pirazolf1.5-a1pirimidin-2-il)-( 1 -metil-3.4-dihidro-1 H-r2.71naftiridin-2- il)-metanona
N
O
Br
N
Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1,
ácido 6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico é reagido com 1-metil- 1,2,3,4-tetra-hidro-[2,7]naftiridina para fornecer o composto do título em pro- dução moderada.
LC/MS: m/z = 373 (MH+)
Os estereoisômeros deste composto são separados. O compos- to de configuração S tem uma atividade diferente atividade do composto de configuração R. Exemplo 22
(6-Cloro-pirazolf1.5-alDirimidin-2-ilH1-metil-3.4-dihidro-1H42.71naftiridi
Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, ácido 6-cloro-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico é reagido com 1-metil- 1,2,3,4-tetra-hidro-[2,7]naftiridina para fornecer o composto do título em pro- dução moderada.
LC/MS: m/z = 328 (MH+)
Os estereoisômeros deste composto são separados. O compos- to de configuração S tem uma atividade diferente atividade do composto de configuração R. Exemplo 23
(fi-Bromo-pirazolf1.5-a1pirimidin-2-ih-(1-metil-3.4-dihidro-1H-f2,61naftiridin-2-
il)-metanona
metanona N
O
Br
Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, ácido 6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico é reagido com 1-metil- 1,2,3,4-tetra-hidro-[2,6]naftiridina para fornecer o composto do título. Produção: 54%
1H RMN (CDCI3) δ: 1,63, 1,68, 3,02, 3,19-3,39, 3,62, 4,71, 4,98, 5,69, 5,85, 7,11, 7,19, 7,33, 7,52, 8,46, 8,55, 8,85.
to de configuração S tem uma atividade diferente atividade do composto de configuração R. Exemplo 24
(6-Cloro-pirazoin.5-a1pirimidin-2-ilW1-m
Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, ácido 6-cloro-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico é reagido com 1-metil- 1,2,3,4-tetra-hidro-[2,6]naftiridina para fornecer o composto do título em pro- dução moderada.
LC/MS: m/z = 328 (MH+)
Os estereoisômeros deste composto são separados. O compos- to de configuração S tem uma atividade diferente atividade do composto de configuração R. Exemplo 25
(6-Bromo-pirazol[1.5-alPÍrimidin-2-il)-(5-metil-7.8-dihidro-5H-[1,61naftiridin-6-
il)-metanona
5
LC/MS: m/z = 374 (MH+)
Os estereoisômeros deste composto são separados. O compos-
metanona .Nvs^. O
Uj
Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, ácido 6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico é reagido com 5-metil- 5,6,7,8-tetra-hidro-[1,6]naftiridina para fornecer o composto do título em pro- dução moderada.
LC/MS: m/z = 373 (MH+)
Os estereoisômeros deste composto são separados. O compos- to de configuração S tem uma atividade diferente atividade do composto de configuração R. Exemplo 26
(6-Cloro-pirazolf1.5-a1pirimidin-2-il)-(5-metil-7.8-dihidro-5H-f1,61naftiridin-6-il)-
metanona
,Nv^x O
JQn
Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, ácido 6-cloro-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico é reagido com 5-metil- 5,6,7,8-tetra-hidro-[ 1,6]naftiridina para fornecer o composto do título em pro- dução moderada.
LC/MS: m/z = 328 (MH+)
Os estereoisômeros deste composto são separados. O compos- to de configuração S tem uma atividade diferente atividade do composto de configuração R. Exemplo 27
r6-Bromo-pirazolf1.5-alpirimidin-2-il)-(1-metil-3.4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-
metanona .0
Br-
Uma solução de 28 mg (0,12 mmol) de ácido 6-Bromo-
pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico, 19 mg (0,13 mmol) de 1 -metil-1,2,3,4- tetra-hidro-isoquinolina, 23 mg (0,12 mmol) de EDC e 19 mg (0,12 mmol) de HOBt em 2 mL de DMF é agitada em ta durante 24 horas. A mistura é con- centrada em vácuo e o resíduo sólido é dividido entre cloreto de metileno (3 mL) e solução de hidrocarbonato de sódio aquosa saturada (3 mL). A cama- da orgânica é separada, lavada com 0,5 N de HCI, água e salmoura e con- centrada em vácuo. Purificação do resíduo por cromatografia de coluna ins- tantânea (clorofórmio:metanol 99:1) fornece 26 mg (58%) do composto do título como um sólido cristalino.
Mp 121-123°C, 1H RMN(CDCI3) δ: 1,65, 2,74-3,62, 4,47 e 4,82, 5,55 e 5,80, 6,97-7,23, 8,52, 8,82.
Os estereoisômeros deste composto são separados. O compos- to de configuração S tem uma atividade diferente atividade do composto de configuração R.
Exemplo 28 (composto de exemplo comparativo)
(6-Bromo-pirazol[1.5-alDÍrimidin-2-ih-(3.4-dihidro-1H-isoauinolin-2-il)-
metanona
ácido 6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico é reagido com 2,4- dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-tieno[3,2-c]piridina para fornecer o composto do título em produção moderada.
As características físicas são como seguem:
Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1
LC/MS: m/z = 358 (MH+) Exemplo 29
(6-Bromo-pirazol[1,5-alpirimidin-2-in-(7-flúor-1-metil-3.4-dihidro-1H-
isoauinolin-2- il)-metanona
Uma solução de 80 mg (0,33 mmol) de ácido 6-Bromo- pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico, 66 mg (0,40 mmol) de 7-flúor-1-metil- 1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina, 63 mg (0,33 mmol) de EDC e 50 mg (0,12 mmol) de HOBt em 2 mL de DMF é agitada em ta durante 24 horas. A mistu- ra é concentrada em vácuo e o resíduo sólido é dividido entre cloreto de me- tileno (3 mL) e solução de hidrocarbonato de sódio aquosa saturada (3 mL). A camada orgânica é separada, lavada com 0,5 N de HCI, água e salmoura e concentrada em vácuo. Purificação do resíduo por cromatografia de coluna instantânea (cloreto de metileno:éter 92:8) fornece 20 mg (16%) do compos- to do título como um sólido cristalino.
As características físicas são como seguem: Mp 174-176°C, 1H RMN(CDCI3) δ: 1,63, 2,58-3,59, 4,50 e 4,83,
5,58 e 5,78, 6,67-7,13, 8,53, 8,83.
Os estereoisômeros deste composto são separados. O compos- to de configuração S tem uma atividade diferente atividade do composto de configuração R. Exemplo 30
(6-Bromo-pirazolf1.5-alPÍrimidin-2-in-(7-flúor-1-metil-3.4-dihidro-1H-
isoauinolin-2-il)-metanona: O composto de configuração S tem um valor de
Exemplo 31 (6-Bromo-pirazol[1,5-a1pirimidin-2-ilH7-flúor-1-metil-3.4-dihidro-1H- isoauinolin-2-in-metanona; O Composto de configuração R tem um valor de rotação ótica de -44,4°·
Exemplo 32
(6-Bromo-pirazolH ,5-alpirimidin-2-il)-(8-flúor-1 -metil-3.4-dihidro-1 H- isoauinolin-2-ih-metanona
ácido 6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico é reagido com 8-flúor-1- metil-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina para fornecer o composto do título em produção moderada.
LC/MS: m/z = 390 (MH+)
Os estereoisômeros deste composto são separados. O compos- to de configuração S tem uma atividade diferente atividade do composto de configuração R. Exemplo 33
(6-Bromo-pirazol[1.5-alPÍrimidin-2-ih-(6-flúor-1-metil-3.4-dihidro-1H-
isoauinolin-2-ih-metanona
Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, ácido 6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico é reagido com 6-flúor-1- metil-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina para fornecer o composto do título em
Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1,
F produção moderada.
LC/MS: m/z = 390 (MH+)
Os estereoisômeros deste composto são separados. O compos- to de configuração S tem uma atividade diferente atividade do composto de configuração R. Exemplo 34
(6-Bromo-pirazolf 1,5-alpirimidin-2-ilH5-flúor-1 -metil-3.4-dihidro-1 H- isoquinolin-2-ih-metanona
Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, ácido 6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico é reagido com 5-flúor-1- metil-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina para fornecer o composto do título em produção moderada.
LC/MS: m/z = 390 (MH+)
Os estereoisômeros deste composto são separados. O compos- to de configuração S tem uma atividade diferente atividade do composto de configuração R. Exemplo 35
(6-Cloro-pirazolf1.5-a1pirimidin-2-il)-(7-flúor-1-metil-3.4-dihidro-1H-
Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, ácido 6-cloro-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico é reagido com 7-flúor-1- metil-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina para fornecer o composto do título em produção moderada.
LC/MS: m/z = 345 (MH+) Os estereoisômeros deste composto são separados. O compos-
to de configuração S tem uma atividade diferente atividade do composto de configuração R. Exemplo 36
(6-Cloro-pirazolf1,5-alpirimidin-2-il)-(8-flúor-1-metil-3.4-dihidro-1H- isoquinolin-2-il)-metanona
ácido 6-cloro-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico é reagido com 8-flúor-1- metil-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquino!ina para fornecer o composto do título em produção moderada.
LC/MS: m/z = 345 (MH+)
Os estereoisômeros deste composto são separados. O compos- to de configuração S tem uma atividade diferente atividade do composto de configuração R. Exemplo 37
(6-Cloro-pirazolí 1,5-alpirimidin-2-ilV(6-flúor-1 -metil-3.4-dihidro-1 H- isoauinolin-2-in-metanona
F
Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, ácido 6-cloro-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico é reagido com 6-flúor-1- metil-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina para fornecer o composto do título em produção moderada.
LC/MS: m/z = 345 (MH+)
Os estereoisômeros deste composto são separados. O compos-
Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, to de configuração S tem uma atividade diferente atividade do composto de configuração R. Exemplo 38
(6-Cloro-pirazoiri.5-a1pirimidin-2-ilM5-flúor-1-metil-3,4-dihidro-1H- isoquinolin-2-il)-metanona
Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, ácido 6-cloro-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico é reagido com 5-flúor-1- metil-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina para fornecer o composto do título em produção moderada.
LC/MS: m/z = 345 (MH+)
Os estereoisômeros deste composto são separados. O compos- to de configuração S tem uma atividade diferente atividade do composto de configuração R. Exemplo 39
(6-Bromo-pirazolf 1.5-alpirimidin-2-ilH8-flúor-1 -etil-3.4-dihidro-1 H-isoquinolin- 2-il)-metanona
Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, ácido 6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico é reagido com 8-flúor-1- etil-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina para fornecer o composto do título em produção moderada.
LC/MS: m/z = 404 (MH+)
Os estereoisômeros deste composto são separados. O compos- to de configuração S tem uma atividade diferente atividade do composto de configuração R. Exemplo 40
(6-Bromo-pirazolH.5-a1pirimidin-2-ilH7-flúo^ 2-il)-metanona
Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, ácido 6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico é reagido com 7-flúor-1- etil-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina para fornecer o composto do título em produção moderada.
LC/MS: m/z = 404 (MH+)
Os estereoisômeros deste composto são separados. O compos- to de configuração S tem uma atividade diferente atividade do composto de configuração R. Exemplo 41
(6-Bromo-pirazolf 1,5-a1pirimidin-2-il)-(6-flúor-1 -etil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin- 2-il)-metanona
^N-Y
F
Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, ácido 6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico é reagido com 6-flúor-1- etil-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina para fornecer o composto do título em produção moderada.
LC/MS: m/z = 404 (MH+)
Os estereoisômeros deste composto são separados. O compos- to de configuração S tem uma atividade diferente atividade do composto de configuração R. Exemplo 42
(6-Bromo-pirazolf 1.5-a1pirimidin-2-il)-(5-flúor-1 -etil-3.4-dihidro-1 H-isoquinolin-
15
20 2-il)-metanona
Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, ácido 6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico é reagido com 5-flúor-1- etil-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina para fornecer o composto do título em produção moderada.
LC/MS: m/z = 404 (MH+)
Os estereoisômeros deste composto são separados. O compos- to de configuração S tem uma atividade diferente atividade do composto de configuração R. Exemplo 43
(6-Cloro-pirazoin ,5-a1pirímidin-2-il)-(8-flúor-1 -etil-3.4-dihidro-1 H-isoquinolin- 2-il)-metanona
Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, ácido 6-cloro-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico é reagido com 8-flúor-1- etil-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina para fornecer o composto do título em produção moderada.
LC/MS: m/z = 359 (MH+)
Os estereoisômeros deste composto são separados. O compos- to de configuração S tem uma atividade diferente atividade do composto de configuração R. Exemplo 44
(6-Cloro-pirazoin .5-a1pirimidin-2-iD-(7-flúor-1 -etil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin- 2-il)-metanona Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, ácido 6-cloro-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico é reagido com 7-flúor-1- etil-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina para fornecer o composto do título em produção moderada.
LC/MS: m/z = 359 (MH+)
Os estereoisômeros deste composto são separados. O compos- to de configuração S tem uma atividade diferente atividade do composto de configuração R. Exemplo 45
(6-Cloro-pirazolf1,5-a1pirimidin-2-in-(6-flúor-1-etil-3^-dihidro-1H-isoquinolin- 2-il)-metanona
F
Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, ácido 6-cloro-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico é reagido com 6-flúor-1- etil-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina para fornecer o composto do título em produção moderada.
LC/MS: m/z = 359 (MH+)
Os estereoisômeros deste composto são separados. O compos- to de configuração S tem uma atividade diferente atividade do composto de configuração R. Exemplo 46
(6-Cloro-pirazolf 1.5-a1pirimidin-2-il)-(5-flúor-1 -etil-3,4-dihidro-1 H-isoauinolin- 2-il)-metanona Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, ácido 6-cloro-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico é reagido com 5-flúor-1- etil-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina para fornecer o composto do título em produção moderada.
LC/MS: m/z = 359 (MH+)
Os estereoisômeros deste composto são separados. O compos- to de configuração S tem uma atividade diferente atividade do composto de configuração R. Exemplo 47
(S-Bromo-pirazoIfl.S-alpirimidin^-in-íS-flúor-l-trifluorometil-S^-dihidro-IH- isoquinolin-2-il)-metanona
Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, ácido 6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico é reagido com 8-flúor-1- trifluorometil-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina para fornecer o composto do título em produção moderada.
LC/MS: m/z = 444 (MH+)
Os estereoisômeros deste composto são separados. O compos- to de configuração S tem uma atividade diferente atividade do composto de configuração R. Exemplo 48
(6-Bromo-pirazolM ,5-a1pirimidin-2-il)-(7-flúor-1 -trifluorometil-3.4-dihidro-1 H- isoauinolin-2-il)-metanona Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, ácido 6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico é reagido com 7-flúor-1- trifluorometil-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina para fornecer o composto do título em produção moderada.
LC/MS: m/z = 444 (MH+)
Os estereoisômeros deste composto são separados. O compos- to de configuração S tem uma atividade diferente atividade do composto de configuração R. Exemplo 49
(6-Bromo-pirazoiri.5-alpirimidin-2-il)-(6-flúor-1-trifluorometil-3,4-dihidro-1H- isoquinolin-2-il)-metanona
F
Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, ácido 6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico é reagido com 6-flúor-1- trifluorometil-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina para fornecer o composto do título em produção moderada.
LC/MS: m/z = 444 (MH+)
Os estereoisômeros deste composto são separados. O compos- to de configuração S tem uma atividade diferente atividade do composto de configuração R. Exemplo 50
(6-Bromo-pirazolí 1,5-a1pirimidin-2-il)-(5-flúor-1 -trifluorometil-3.4-dihidro-1 H- isoauinolin-2-il)-metanona Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, ácido 6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico é reagido com 5-flúor-1- trifluorometil-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina para fornecer o composto do título em produção moderada.
LC/MS: m/z = 444 (MH+)
Os estereoisômeros deste composto são separados. O compos- to de configuração S tem uma atividade diferente atividade do composto de configuração R. Exemplo 51
(6-Cloro-pirazolH ,5-a]pirimidin-2-ilH8-flúor-1 -trifluorometil-3.4-dihidro-1 H- isoquinolin-2-il)-metanona
Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, ácido 6-cloro-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico é reagido com 8-flúor-1- trifluorometil-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina para fornecer o composto do título em produção moderada. LC/MS: m/z = 399 (MH+)
Os estereoisômeros deste composto são separados. O compos- to de configuração S tem uma atividade diferente atividade do composto de configuração R. Exemplo 52
(6-Cloro-pirazol[1,5-a1pirimidin-2-in-(7-flúor-1-trifluorometil-3.4-dihidro-1H- isoauinolin-2-il)-metanona Cl
F
Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1
ácido 6-cloro-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico é reagido com 7-flúor-1- trifluorometil-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina para fornecer o composto do título em produção moderada.
to de configuração S tem uma atividade diferente atividade do composto de configuração R. Exemplo 53
(6-Cloro-pirazolH .5-a1pirimidin-2-il)-(6-flúor-1-trifluorometil-3.4-dihidro-1H- isoquinolin-2-il)-metanona
F
Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, ácido 6-cloro-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico é reagido com 6-flúor-1- trifluorometil-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina para fornecer o composto do título em produção moderada.
to de configuração S tem uma atividade diferente atividade do composto de configuração R.
Exemplo 54
(6-Cloro-pirazolH,5-a1pirimidin-2-ilM5-flúo^ isoquinolin-2-il)-metanona
5
LC/MS: m/z = 399 (MH+)
Os estereoisômeros deste composto são separados. O compos-
LC/MS: m/z = 399 (MH+)
Os estereoisômeros deste composto são separados. O compos- Cl
F
Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1
ácido 6-cloro-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico é reagido com 5-flúor-1- trifluorometil-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina para fornecer o composto do título em produção moderada.
to cie configuração S tem uma atividade diferente atividade do composto de configuração R. Exemplo 55
- 10 (6-Bromo-pirazolf 1.5-a1pirimidin-2il)-(3-etil-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin- 2-il)metanona
ácido 6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico é reagido com 3-Etil-1- metil-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina para fornecer o composto do título em produção moderada.
LC/MS: m/z = 400 (MH+)
1H RMN (CDCI3) δ: 1,58; 1,72; 2,72; 3,13; 4,54; 4,91; 5,45; 5,70; 6,98; 7,01-7,22; 8,52; 8,82. Os quatro diastereômeros podem ser separados. Eles têm diferentes atividades. Exemplo 56
(6-Bromo-pirazoiri.5-a1pirimidin-2ilH(R)-3-metil-3.4-dihidro-1H-isoquinolin-2-
5
LC/MS: m/z = 399 (MH+)
Os estereoisômeros deste composto são separados. O compos-
Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1,
il)-metanona Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, ácido 6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico é reagido com 3-Metil- 1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina para fornecer o composto do título em produ- ção moderada. LC/MS: m/z = 372 (MH+)
1H RMN (CDCI3) δ: 1,18-1,25; 2,65; 3,24; 4,56; 4,97; 5,28; 7,05; 7,16-7,22; 8,53; 8,84. Exemplo 57
(6-Bromo-pirazol[1,5-a1pirimidin-2il)-((S)-3-metil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2- il)-metanona
Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, ácido 6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico é reagido com 3-Metil- 1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina para fornecer o composto do título em produ- ção moderada. LC/MS: m/z = 372 (MH+)
1H RMN (CDCI3) δ: 1,18-1,25; 2,65; 3,24; 4,56; 4,97; 5,28; 7,05; 7,16-7,22; 8,53; 8,84. Exemplo 58
(6-Cloro-pirazol[1,5-a1pirimidin-2-ilH1-(S)-metil-3.4-dihidro-1H-isoquinolin-2- iO-metanona
Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, ácido 6-cloro-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico é reagido com 1-MetiI- 1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina para fornecer o composto configurado nos títulos em produção moderada.
LC/MS: m/z = 327 (MH+).
Exemplo 59
(7-Bromo-3.4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-(6-cloro-pirazolf1,5-alpirimidin-2-il)- metanona
Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, ácido 6-cloro-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico é reagido com 1-Metil- 1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina para fornecer o composto do título em produ- ção moderada.
LC/MS: m/z = 392 (MH+)
Exemplo 60
(7-Bromo-3.4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-(6-bromo-pirazol[1,5-a1pirimidin-2- il)-metanona
Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, ácido 6-cloro-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico é reagido com 1-MetiI- 1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina para fornecer o composto do título em produ- ção moderada.
LC/MS: m/z = 437 (MH+)
1H RMN (CDCI3) δ: 2,93; 4,04; 4,91; 5,05; 7,04; 7,11; 7,32; 7,54;
8,83.
Exemplo 61
(6-Cloro-pirazolf 1,5-a1pirimidin-2-il)-(7-flúor-1 -metil-3.4-dihidro-1 H- isoquinolin-2-il)-metanona — 0
^ CH
Cl
Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, ácido 6-cloro-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico é reagido com 7-flúor-1- metil-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina para fornecer o composto do título em produção moderada. LC/MS: m/z = 445 (MH+)
Os estereoisômeros deste composto são separados. O compos- to de configuração S tem uma atividade diferente atividade do composto de configuração R. Exemplo 62
(6-Cloro-pirazolf 1,5-a1pirimidin-2-il)-( 1.4-dimetil-3.4-dihidro-1 H-isoquinolin-2- il)-metanona
r Vm0 Λ
H3
H3C
Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, ácido 6-cloro-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico é reagido com 1,4-Dimetil- 1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina para fornecer o composto do título em produ- ção moderada.
LC/MS: m/z = 341 (MH+)
1H RMN (CDCI3) δ: 1,34, 1,65, 2,91, 3,11-3,21, 4,41, 4,81, 5,54, 5,82, 6,95-7,36, 8,49, 8,73.
Os diasterômeros deste composto são separados. Os compos- tos configurados diferentes (R,R), (R,S), (S,R) e (S1S) têm diferentes ativida- des.
Exemplo 63
(6-Bromo-pirazolH ,5-alpirimidin-2-il)-( 1,4-dimetil-3.4-dihidro-1 H-isoquinolin-2- iO-metanona Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, ácido 6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico é reagido com 1,4- Dimetil-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina para fornecer o composto do título em produção moderada. LC/MS: m/z = 386 (MH+)
1H RMN (CDCI3) δ: 1,29, 1,40, 1,64, 2,85-3,21, 4,37, 4,77, 5,50, 5,78, 6,95-7,37, 8,53, 8,84.
Os diasterômeros deste composto são separados. Os compos- tos configurados diferentes têm diferentes atividades. Exemplo 64
(6-Bromo-pirazolH ,5-a1pirimidin-2-il)-( 1,4-dimetil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2- il)-metanona
N—\
Exemplo 65
(6-Bromo-pirazolf 1.5-a1pirimidin-2-il)-( 1,4-dimetil-3.4-dihidro-1 H-isoquinolin-2- il)-metanona
Exemplo 66
(6-Bromo-pirazol[1,5-alPirimidin-2-il)-(1.4-dimetil-3.4-dihidro-1 H-isoquinolin-2- iO-metanona YX0
N—(
>
Exemplo 67
(6-Bromo-pirazolM .5-alDirimidin-2-ilW1.4-dimetil-3,4-dihidro-1 H-isoauinolin-2- il)-metanona
Exemplo 68
(6-Bromo-pirazolí1,5-alpirimidin-2-il)-(6-metóxi-1-metil-3.4-dihidro-1H- isoq-uinolin-2-iO-metanona
ácido 6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico é reagido com 6-Metóxi- 1-metil-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina para fornecer o composto do título em produção moderada.
LC/MS: m/z = 402 (MH+)
1H RMN (CDCI3) δ: 1,60, 2,77, 2,88-3,61, 3,78, 4,45, 4,82, 5,47, 5,75, 6,66-7,09, 7,14, 8,67, 8,83.
Os estereoisômeros deste composto são separados. O compos- to de configuração S tem uma atividade diferente atividade do composto de configuração R. Exemplo 69
(6-Cloro-pirazol[1.5-a1pirimidin-2-ilH6-metóxi-1-metil-3.4-dihidro-1H-
Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, isoquinolin-2-il)-metanona
Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, ácido 6-cloro-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico é reagido com 6-Metóxi-1- metil-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina para fornecer o composto do título em produção moderada.
LC/MS: m/z = 357 (MH+)
1H RMN (CDCI3) δ: 1,60, 2,70-3,61, 3,78, 4,45, 4,80, 5,47, 5,75, 6,66-7,13, 8,48, 8,72.
Os estereoisômeros deste composto são separados. O compos- to de configuração S tem uma atividade diferente atividade do composto de configuração R. Exemplo 70
(6-Bromopirazol[1,5-alpirimidin-2ilH1-etil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2- iDmetanona
Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1,
ácido 6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico é reagido com 1-EtiI- 1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina para fornecer o composto do título em produ- ção moderada.
LC/MS: m/z = 385 (MH+) 1H RMN (CDCI3) δ: 0,94; 1,09; 1,83-2,04; 2,82-3,67; 4,39-4,47-;
4,68-4,81; 5,47-5,55; 5,74; 7,04; 7,13-7,21; 8,53; 8,83.
Os estereoisômeros deste composto são separados. O compos- to de configuração S tem uma atividade diferente atividade do composto de configuração R. Exemplo 71
(6-BromopirazolH .5-a1pirimidin-2ilH 1 -isopropil-3,4-dihidro-1 H-isoauinolin-2- iDmetanona
Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, ácido 6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico é reagido com 1- lsopropil-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina para fornecer o composto do título em produção moderada. LC/MS: m/z = 399 (MH+)
1H RMN (CDCI3) δ: 0,89; 1,00; 1,08-1,13; 2,04-2,25; 2,90-3,15; 3,49-3,87; 4,25-4,38; 4,56-4,69; 5,17; 5,50; 6,99; 7,11-7,23; 8,51; 8,81.
Os estereoisômeros deste composto são separados. O compos- to de configuração S tem uma atividade diferente atividade do composto de configuração R. Exemplo 72
(6-Cloro-pirazol[1,5-alpirimidin-2-il)-(1-isopropil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2- il)-metanona
Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, ácido 6-cloro-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico é reagido com 1-IsopropiI- 1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina para fornecer o composto do título em produ- ção moderada.
LC/MS: m/z = 355 (MH+)
1H RMN (CDCI3) δ: 0,89; 1,00; 1,08-1,13; 2,04-2,23; 2,90-3,14; 3,49-3,87; 4,25-4,37; 4,55-4,69; 5,17; 5,50; 6,99; 7,11-7,23; 8,51; 8,81.
Os estereoisômeros deste composto são separados. O compos- to de configuração S tem uma atividade diferente atividade do composto de configuração R. Exemplo 73
(6-Cloro-pirazol[1,5-alpirimidin-2-ilH 1 -etil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il)- metanona
Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, ácido 6-cloro-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxilico é reagido com 1-Etil- 1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina para fornecer o composto do título em produ- ção moderada.
LC/MS: m/z = 341 (MH+)
1H RMN (CDCI3) δ: 0,94; 1,09; 1,90-2,01; 2,60-3,68; 4,37-4,47-; 4,70-4,81; 5,47-5,55; 5,74; 7,06; 7,13-7,22; 8,48; 8,72. Os estereoisômeros deste composto são separados. O compos-
to de configuração S tem uma atividade diferente atividade do composto de configuração R. Exemplo 74
(6-Bromo-pirazol[1,5-a1pirimidin-2-il)-(1 -trifluorometil-3.4-dihidro-1 H- isoquinolin-2-il)-metanona
3
Br
Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, ácido 6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico é reagido com 1-Metil- 1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina para fornecer o composto do título em produ- ção moderada. LC/MS: m/z = 425 (MH+)
1H RMN (CDCI3) δ: 2,84-3,91; 4,72-4,98; 7,14; 7,22-7,47; 8,55;
8,83.
Os estereoisômeros deste composto são separados. O compos- to de configuração S tem uma atividade diferente atividade do composto de configuração R. Exemplo 75
(6-Cloro-pirazol[1.5-a1pirimidin-2-ilH1-trifluorometil-3,4-dihidro-1H- isoquinolin-2-il)-metanona
Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1,
ácido 6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico é reagido com 1- Trifluorometil-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina para fornecer o composto do título em produção moderada.
LC/MS: m/z = 381 (MH+) 1H RMN (CDCI3) δ: 2,83-3,91; 4,69-4,97; 7,15; 7,23-7,47; 8,50;
8,73.
Os estereoisômeros deste composto são separados. O compos- to de configuração S tem uma atividade diferente atividade do composto de configuração R. Exemplo 76
(7-Bromo-1 -metil-3.4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-ilH6-bromo-pirazolí1.5-
Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, ácido 6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico é reagido com 7-Bromo- 1-metil-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina para fornecer o composto do título em produção moderada.
LC/MS: m/z = 449 (MH+)
1H RMN (CDCI3) δ: 1,62, 2,685-3,425, 3,50, 5,61, 5,76, 6,98- 7,33, 8,53, 8,82.
Os estereoisômeros deste composto são separados. O compos-
to de configuração S tem uma atividade diferente atividade do composto de configuração R. Exemplo 77
(7-Bromo-1-metil-3l4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-(6-cloro-pirazolí1,5- a1pirimidin-2-il)-metanona
Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, ácido 6-cloro-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico é reagido com 7-Bromo-1- metil-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina para fornecer o composto do título em produção moderada. LC/MS: m/z = 406 (MH+)
1H RMN (CDCI3) δ: 1,63, 2,77, 2,95-3,33, 3,51, 4,53, 4,83, 5,77, 6,99-7,34, 8,49, 8,73.
Os estereoisômeros deste composto são separados. O compos- to de configuração S tem uma atividade diferente atividade do composto de configuração R. Exemplo 78
(6-Bromo-pirazol[1.5-a1pirimidin-2-il)-(1 -cicloexil-3.4-dihidro-1 H-isoquinolin-2- il)-metanona
Br
Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, ácido 6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico é reagido com 1- Cicloexil-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina para fornecer o composto do título em produção moderada.
LC/MS: m/z = 439 (MH+) 1H RMN (CDCI3) δ: 0,91-1,26; 1,55-1,92; 2,85-3,14; 3,48-3,87;
4,23-4,36; 4,53-4,68; 5,15; 5,50; 6,99; 7,15-7,19; 8,51; 8,81.
Os estereoisômeros deste composto são separados. O compos- to de configuração S tem uma atividade diferente atividade do composto de configuração R. Exemplo 79
(6-Cloro-pirazolf 1,5-alpirimidin-2-il)-( 1 -cicloexil-3,4-dihidro-1 H-isoauinolin-2- il)-metanona
Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, ácido 6-cloro-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico é reagido com 1-CicIoexiI- 1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina para fornecer o composto do título em produ- ção moderada.
LC/MS: m/z = 395 (MH+)
1H RMN (CDCI3) δ: 1,08-1,26; 1,51-1,93; 2,86-3,15; 3,48-3,87; 4,24-4,36; 4,54-4,64; 5,18; 5,50; 6,98; 7,01-7,20; 8,51; 8,82. Os estereoisômeros deste composto são separados. O compos-
to de configuração S tem uma atividade diferente atividade do composto de configuração R. Exemplo 80
(6-Bromo-pirazol[1,5-a1pirimidin-2-ilH1 -propil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2il)- metanona Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, ácido 6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico é reagido com 1-PropiI- 1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina para fornecer o composto do título em produ- ção moderada. LC/MS: m/z = 400 (MH+)
1H RMN (CDCI3) δ: 0,85, 0,99, 1,21-2,04, 2,72-3,46, 3,62, 4,44, 5,75, 5,64, 5,81, 6,99-7,20, 8,52, 8,82.
Os estereoisômeros deste composto são separados. O compos- to de configuração S tem uma atividade diferente atividade do composto de configuração R. Exemplo 81
(6-Bromo-pirazoin ,5-alpirimidin-2-ilH(S)1 -metil-3,4-dihidro-1 H-isoauinolin- 2il)-metanona; O composto de configuração S tem um valor de rotação ótica de +81,1°.
Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1,
ácido 6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico é reagido com 1-(S)- Metil-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina para fornecer o composto do título em produção moderada.
LC/MS: m/z = 372 (MH+) 1H RMN (CDCI3) δ: 1,63; 2,74-89; 3,06-3,32; 3,55; 4,47; 4,83;
5,55; 5,81; 7,07; 7,15-7,22; 8,54; 8,84. Exemplo 82
(6-Bromo-pirazolf1.5-a1pirimidin-2-ilH(R)1-metil-3.4-dihidro-1H-isoquinolin- 2iD-metanona; O composto de configuração R tem um valor de rotação ótica de -81.1°. O
I -\ CH3
Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, ácido 6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico é reagido com 1-(R)- Metil-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina para fornecer o composto do título em produção moderada. LC/MS: m/z = 372 (MH+)
1H RMN (CDCI3) δ: 1,63; 2,74-89; 3,06-3,32; 3,55; 4,47; 4,83; 5,55; 5,81; 7,07; 7,15-7,22; 8,54; 8,84. Exemplo 83
(5-Bromo-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il)-(6-cloro-pirazol[1,5- a1pirimidin-2il)-metanona
Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, ácido 6-cloro-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico é reagido com 5-Bromo-1- metil-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina para fornecer o composto do título em produção moderada. LC/MS: m/z = 406 (MH+)
1H RMN (CDCI3) δ: 1,63, 2,98, 3,25-3,59, 4,61, 4,75, 5,63, 5,77, 6,97-7,16, 7,46, 8,49, 8,73.
Os estereoisômeros deste composto são separados. O compos- to de configuração S tem uma atividade diferente atividade do composto de configuração R. Exemplo 84
(6-Bromo-pirazolH .5-a1pirimidin-2-il)-5-metóxi-1 -metil-3.4-dihidro-1 H- isoauinolin-2-il)-metanona CH3
Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, ácido 6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico é reagido com 5-Metóxi- 1-metil-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina para fornecer o composto do título em produção moderada. LC/MS: m/z = 402 (MH+)
1H RMN (CDCI3) δ: 1,63; 2,77-2,89; 3,15-3,55; 4,48; 4,89; 5,52; 5,59; 6,61-6,84; 7,05; 7,06-7,20; 8,53; 8,83.
Os estereoisômeros deste composto são separados. O compos- to de configuração S tem uma atividade diferente atividade do composto de configuração R. Exemplo 85
(5-Bromo-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-ilH6-bromo-pirazoiri .5- a]pirimidin-2-il)-metanona
Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, ácido 6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico é reagido com 5-Bromo- 1-metil-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina para fornecer o composto do título em produção moderada.
LC/MS: m/z = 449 (MH+)
1H RMN (CDCI3) δ: 1,65, 2,96-3,03, 3,19-3,34, 3,44-3,59, 4,61, 4,91, 5,62, 5,8, 6,94-7,19, 7,45, 8,54, 8,84.
Os estereoisômeros deste composto são separados. O compos- to de configuração S tem uma atividade diferente atividade do composto de configuração R. Exemplo 86
(6-Bromo-pirazol[1,5-alpirimidin-2-il)-(7-piridin-4-il-3,4-dihidro-1H-isoquinolin- 2-il)-metanona
Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1,
ácido 6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico é reagido com 1 -Metil-7- piridin-4-il-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina para fornecer o composto do título em produção moderada.
LC/MS: m/z = 434 (MH+) 1H RMN (CDCI3) δ: 3,05, 4,10, 5,02, 5,16, 7,12, 7,30, 7,48, 8,54,
8,66, 8,84.
Os estereoisômeros deste composto são separados. O compos- to de configuração S tem uma atividade diferente atividade do composto de configuração R. Exemplo 87
(e-Bromo-pirazoIfl.S-alpirimidin^-iD^-metóxi-l-metil-S^-dihidro-IH- isoquinolin-2-il)-metanona
Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, ácido 6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico é reagido com 7-Metóxi- 1-metil-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina para fornecer o composto do título em produção moderada.
LC/MS: m/z = 401 (MH+)
1H RMN (CDCI3) δ:1,62, 1,65, 2,64-2,84, 2,94-3,16, 3,20-3,37, 3,45-3,61, 3,75, 3,81, 4,39-4,49, 4,75-4,87, 5,51, 5,77, 6,50, 6,73, 6,74-6,79, 7,01-7,10,8,53,8,82-8,85. Os estereoisômeros deste composto são separados. O compos- to de configuração S tem uma atividade diferente atividade do composto de configuração R. Exemplo 88
(6-Cloro-pirazol[1,5-a1pirimidin-2-il)-(7-metóxi-1-metil-3,4-dihidro-1H- isoquinolin-2-il)-metanona
CH-,
Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, ácido 6-cloro-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico é reagido com 7-Metóxi-1- metil-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina para fornecer o composto do título em produção moderada.
LC/MS: m/z = 357 (MH+)
1H RMN (CDCI3) δ: 1,62, 1,65, 2,65-2,85, 2,95-3,16, 3,21-3,37, 3,45-3,61, 3,75, 3,81, 4,39-4,49, 4,76-4,87, 5,51, 5,77, 6,51, 6,73, 6,75-6,79, 7,02-7,10, 8,49, 8,70-8,75. Os estereoisômeros deste composto são separados. O compos-
to de configuração S tem uma atividade diferente atividade do composto de configuração R. Exemplo 89
(6-Bromo-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2il)-(6-bromo-pirazolf 1,5- a1pirimidin-2-il)-metanona
Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, ácido 6-bromo-pirazol[1,5-a]pírimidina-2-carboxílico é reagido com 6-Bromo- 1-metil-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina para fornecer o composto do título em produção moderada. LC/MS: m/z = 449 (MH+)
1H RMN (CDCI3) δ: 1,61, 2,77, 3,03-3,33, 3,52, 4,52, 4,81, 5,57, 5,72, 7,05-7.09, 7,29-7,37, 8,53, 8,83.
Os estereoisômeros deste composto são separados. O compos- to de configuração S tem uma atividade diferente atividade do composto de configuração R. Exemplo 90
(6-Bromo-pirazolf1,5-a1pirimidin-2-il)-(5.6-dimetóxi-1-metil-3,4-dihidro-1H- isoquinolin-2-il)-metanona
\_f \
— O O—
Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, ácido 6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico é reagido com 5,6- Dimetóxi-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina para fornecer o composto do título em produção moderada.
LC/MS: m/z = 432 (MH+)
1H RMN (CDCI3) δ: 1,60, 2,93-3,01, 3,15-3,27, 3,39-3,54, 3,82, 4,47, 4,84, 5,48, 5,75, 6,68-6,99, 7,06, 8,53, 8,83. Os estereoisômeros deste composto são separados. O compos-
to de configuração S tem uma atividade diferente atividade do composto de configuração R. Exemplo 91
(6-Bromo-pirazolf1,5-a1pirimidin-2-il)-(5,8-difluoro-1-metil-3,4-dihidro-1H- isoquinolin-2-il)-metanona
F
Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, ácido 6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico é reagido com 5,8- Difluoro-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina para fornecer o composto do título em produção moderada. LC/MS: m/z = 408 (MH+) 1H RMN (CDCI3) δ: 1,59, 1,65, 2,93, 3,26, 3,49, 4,62, 4,91, 5,84, 5,99, 6,80-6,93, 7.09, 8,54, 8,85.
Os estereoisômeros deste composto são separados. O compos- to de configuração S tem uma atividade diferente atividade do composto de configuração R. Exemplo 92
(6-Cloro-pirazoin,5-a1pirimidin-2-il)-(5,8-difluoro-1-metil-3,4-dihidro-1H- isoquinolin-2-il)-metanona
Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, ácido 6-cloro-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico é reagido com 5,8- Difluoro-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina para fornecer o composto do título em produção moderada.
LC/MS: m/z = 363 (MH+)
1H RMN (CDCI3) δ: 1,60, 1,65, 2,87-2,98, 3,24, 3,50, 4,64, 4,91, 5,84, 6,00, 6,80-6,93, 7,10, 8,49, 8,74.
Os estereoisômeros deste composto são separados. O compos- to de configuração S tem uma atividade diferente atividade do composto de configuração R. Exemplo 93
(6-Bromopirazolf 1,5-a1pirimidin-2-il)-( 1 -metil-5-trifluorometil-3.4-dihidro-1 H- isoquinolin-2-il)-metanona ácido 6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílicc é reagido com 1,5- Dimetil-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina para fornecer o composto do título em produção moderada.
LC/MS: m/z = 439 (MH+) 1H RMN (CDCI3) δ: 1,58-1,71; 3,02-3,63; 4,58-4,65; 4,81-4,89;
5,66-5,88; 7,11; 7,20-7,56; 8,54; 8,84 .
Os estereoisômeros deste composto são separados. O compos- to de configuração S tem uma atividade diferente atividade do composto de configuração R. Exemplo 94
(6-Cloro-pirazolf1,5-a1pirimidin-2-il)-(1-metil-5-trifluorometil-3,4-dihidro-1H- isoquinolin-2-il)-metanona
Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, ácido 6-cloro-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico é reagido com 1,5-Dimetil- 1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina para fornecer o composto do título em produ- ção moderada.
LC/MS: m/z = 395 (MH+)
1H RMN (CDCI3) δ: 1,57-1,71; 3,11-3,64; 4,57-4,65; 4,82-4,87; 5,66-5,88; 7,09; 7,21-7,56; 8,48; 8,73 Os estereoisômeros deste composto são separados. O compos-
to de configuração S tem uma atividade diferente atividade do composto de configuração R. Exemplo 95
(6-Cloro-pirazolf1.5-a1pirimidin-2-il)-(5-metil-7.8-dihidro-5H-[1.61naftiridin-6-il)- metanona Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1 ácido 6-cloro-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico é reagido com 5-Metil- 5,6,7,8-tetra-hidro-[1,6]naftiridina para fornecer o composto do título em pro- dução moderada.
LC/MS: m/z = 328 (MH+)
Os estereoisômeros deste composto são separados. O compos- to de configuração S tem uma atividade diferente atividade do composto de configuração R. Exemplo 96
(3-Bromo-7,8-dihidro-5H-f1,61naftiridin-6-ilH6-cloro-pirazolf1,5-a1pirimidin-2- il)-metanona
Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, ácido 6-cloro-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico é reagido com 3-Bromo- 5,6,7,8-tetra-hidro-[1,6]naftiridina para fornecer o composto do título.. Produção: 66% LC/MS: m/z = 394 (MH+)
1H RMN (de-DMSO) δ: 2,97, 4,02, 4,89, 4,96, 7,07, 7,12, 7,79, 8,07, 8,53, 8,72, 9,65. Exemplo 97
(6-Bromo-pirazol[1,5-alpirimidin-2-il)-(1-metil-6-piridin-3-il-3,4-dihidro-1H- isoquinolin-2-il)-metanona Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, ácido 6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico é reagido com 1-Metil-6- piridin-3-il-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina para fornecer o composto do título em produção moderada. LC/MS: m/z = 449 (MH+)
1H RMN (DMSO-de) δ: 1,60, 2,82-2,98, 4,29, 4,63, 5,34, 5,70, 7,05, 7,50-7,74, 7,98-8,05, 8,70-8,83, 9,19, 9,65.
Os estereoisômeros deste composto são separados. O compos- to de configuração S tem uma atividade diferente atividade do composto de configuração R. Exemplo 98
(3-Bromo-7,8-dihidro-5H-[1,61naftiridin-6-il)-(6-bromo-pirazol[1,5-alpirimidin- 2-il)-metanona
Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, ácido 6-bromo-pirazolf1,5-alpirimidina-2-carboxílico é reagido com 6-(5-
(6-Bromo-pirazolf1,5-a]pirimidin isoquinolin-2-il)-metanona N
Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, ácido 6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico é reagido com 1-Metil-7- piridin-3-il-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina para fornecer o composto do título em produção moderada. LC/MS: m/z = 449 (MH+)
1H RMN (CDCI3) δ: 1,70, 2,88, 3,11-3,41, 3,59, 4,52, 5,37, 5,66, 5,90, 7,09, 7,20-7,39, 7,83, 8,54, 8,58, 8,77, 8,84.
Os estereoisômeros deste composto são separados. O compos- to de configuração S tem uma atividade diferente atividade do composto de configuração R. Exemplo 100
2-(6-Bromo-pirazol[1,5-alpirimidina-2-carbonil-)1,2,3,4-tetra-hidro- isoquinolina-7-carbonitrila
Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, ácido 6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico é reagido com 1,2,3,4- Tetra-hidro-isoquinolina-7-carbonitrila para fornecer o composto do título em produção moderada.
LC/MS: m/z = 383 (MH+)
1H RMN (CDCI3) δ: 3,05, 4,05, 4,13, 4,96, 5,15, 7,13, 7,32, 7,48,
8,55, 8,84. Exemplo 101
(6-Bromo-pirazol[1,5-a1pirimidin-2-il)-(1-metil-7-piridin-4-il-3,4-dihidro-1H- isoquinolin-2-il)-metanona Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, ácido 6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico é reagido com 1-Metil-7- piridin-4-il-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina para fornecer o composto do título em produção moderada. LC/MS: m/z = 449 (MH+)
1H RMN (CDCI3) δ: 1,70, 2,81-2,96, 3,08-3,41, 3,59, 4,57, 4,88, 5,71, 5,91, 7,10, 7,29, 7,42-7,51, 8,54, 8,66, 8,85.
Os estereoisômeros deste composto são separados. O compos- to de configuração S tem uma atividade diferente atividade do composto de configuração R. Exemplo 102
(6-Bromo-pirazolf1,5-a1pirimidin-2-il)-(5-nitro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)- metanona
Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, ácido 6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico é reagido com 5-Nitro- 1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina para fornecer o composto do título em produ- ção moderada.
LC/MS: m/z = 402 (MH+)
1H RMN (CDCI3) δ:3,29, 4,04, 4,15, 5,03, 5,22, 7,16, 7,29-7,53, 7,89,8,55,8,86. Exemplo 103
(6-Cloro-pirazoin,5-a]pirimidin-2-il)-(5-nitro-3.4-dihidro-1H-isoguinolin-2-il)- metanona Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, ácido 6-cloro-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico é reagido com 5-Nitro- 1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina para fornecer o composto do título em produ- ção moderada. LC/MS: m/z = 358 (MH+)
1H RMN (CDCI3) δ:3,29, 4,04, 4,15, 5,03, 5,22, 7,16, 7,29-7,53, 7,89, 8,50, 8,75. Exemplo 104
(6-Bromo-pirazol[1,5-a1pirimidin-2-il)-(1 -metil-7-pirimidin-5-il-3,4-dihidro-1 H- isoquinolin-2-il)-metanona
Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, ácido 6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico é reagido com 1-Metil-7- pirimidin-5-il-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina para fornecer o composto do título em produção moderada. LC/MS: m/z = 450 (MH+)
1H RMN (CDCI3) δ: 1,70, 2,90, 2,97-3,41, 3,33, 4,59, 4,88, 5,73, 5,91, 7,10, 7,20-7,42, 8,54, 8,84-8,88, 8,94, 9,19
Os estereoisômeros deste composto são separados. O compos- to de configuração S tem uma atividade diferente atividade do composto de configuração R. Exemplo 105
(6-Bromo-pirazolf1,5-a1pirimidin-2-ilH7-morfolin-4-il-3,4-dihidro-1H- isoquinolin-2-il)-metanona Λ
O
Br
Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1,
10
ácido 6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico é reagido com 7- Morfolin-4-il-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina para fornecer o composto do títu- lo em produção moderada.
LC/MS: m/z = 443 (MH+)
1H RMN (CDCI3) δ: 2,89, 3,11, 3,85, 4,02, 4,90, 4,97, 6,25, 6,77, 7,09, 8,53, 8,82. Exemplo 106
(6-Cloro-pirazol[1,5-alpirimidin-2-il)-(7-morfolin-4-il-3,4-dihidro-1H- isoquinolin-2-il)-metanona
ácido 6-cloro-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico é reagido com 7-Morfolin- 4-N-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina para fornecer o composto do título em produção moderada.
Exemplo 107
(e-Bromo-pirazoIfl^-alpirimidin^-iD-íS-morfolin^-il-S^-dihidro-IH- isoquinolin-2-il)-metanona
Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1,
LC/MS: m/z = 398 (MH+)
Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, ácido 6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico é reagido com 8- morfolin-4-il-1:2;3,4-tetra-hidro-isoquinolina para fornecer o composto do títu- lo em produção moderada.
LC/MS: m/z = 443 (MH+) Exemplo 108
(6-Cloro-pirazol[1,5-a1pirimidin-2-il)-(8-morfolin-4-il-3,4-dihidro-1H- isoquinolin-2-il)-metanona
Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, ácido 6-cloro-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico é reagido com 8-morfolin- 4-ÍI-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina para fornecer o composto do título em produção moderada.
LC/MS: m/z = 398 (MH+) Exemplo 109
(6-Bromo-pirazolf1 .S-alpirimidin^-ilHe-morfolin^-il-S^-dihidro-l H- isoquinolin-2-il)-metanona
Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, ácido 6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico é reagido com 6- morfolin-4-il-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina para fornecer o composto do títu- lo em produção moderada.
LC/MS: m/z = 443 (MH+) Exemplo 110
(6-Cloro-pirazolf1,5-a1pirimidin-2-il)-(6-morfolin-4-il-3,4-dihidro-1H- isoquinolin-2-il)-metanona Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, ácido 6-cloro-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico é reagido com 6-morfolin- 4-ÍI-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina para fornecer o composto do título em produção moderada.
LC/MS: m/z = 398 (MH+) Exemplo 111
(6-Bromo-pirazoin,5-a1pirimidin-2-il)-(5-morfolin-4-il-3,4-dihidro-1H- isoquinolin-2-il)-metanona
Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, ácido 6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico é reagido com 5- morfolin-4-il-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina para fornecer o composto do títu- lo em produção moderada.
LC/MS: m/z = 443 (MH+) Exemplo 112
(6-Cloro-pirazol[1,5-a1pirimidin-2-il)-(5-morfolin-4-il-3,4-dihidro-1H- isoquinolin-2-il)-metanona
Cl Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1. ácido 6-cloro-pirazol[1.5-a]pirimidina-2-carboxílico é reagido com 5-morfolin- 4-ÍI-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina para fornecer o composto do título em produção moderada.
LC/MS: m/z = 398 (MH+) Exemplo 113
(6-Bromo-pirazolf1,5-a1pirimidin-2-il)-(1-metil-6^irimidin-5-il-3,4-dihidro-1H- isoquinolin-2-il)-metanona
JTnTVC
Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, ácido 6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico é reagido com 1 -Metil-6- pirimidin-5-il-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina para fornecer o composto do título em produção moderada.
LC/MS: m/z = 450 (MH+)
1H RMN (DMSO-d6) δ: 1,55, 2,81-3,59, 4,27, 4,62, 5,35, 5,69, 7,04, 7,23, 7,51, 7,64, 8,70, 9,13, 9,67.
Os estereoisômeros deste composto são separados. O compos- to de configuração S tem uma atividade diferente atividade do composto de configuração R. Exemplo 114
(6-Bromo-pirazol[1,5-a1pirimidin-2-il)-(1-metil-5-pirimidin-5-il-3,4-dihidro-1H- isoquinolin-2-il)-metanona Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, ácido 6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico é reagido com 1 -Metil-5- pirimidin-5-il-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina para fornecer o composto do título em produção moderada. LC/MS: m/z = 450 (MH+)
1H RMN (CDCI3) δ: 1,68, 2,57, 2,95-3,54, 4,53, 4,78, 5,72, 5,86, 7,086-7,15, 7,29-7,41, 8,52, 8,72, 8,85, 9,21.
Os estereoisômeros deste composto são separados. O compos- to de configuração S tem uma atividade diferente atividade do composto de configuração R. Exemplo 115
(6-Bromo-pirazol[1,5-a1pirimidin-2-il)-(1-metil-5-pirimidin-3-il-3,4-dihidro-1 H- isoquinolin-2-il)-metanona
Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, ácido 6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico é reagido com 1-Metil-5- piridin-3-il-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina para fornecer o composto do título em produção moderada.
LC/MS: m/z = 450 (MH+)
1H RMN (DMSO-dg) δ: 1,57, 2,92-3,47, 4,35, 4,49, 5,43, 5,72, 7,05, 7,27-7,54, 8,08-8,14, 8,63, 8,69, 8,97, 9,65.
Os estereoisômeros deste composto são separados. O compos- to de configuração S tem uma atividade diferente atividade do composto de configuração R. Exemplo 116
(3-Bromo-7.8-dihidro-5H-M .61naftiridin-6-ilH6-bromo-pirazolf1,5-alpirimidin- 2-il)-metanona Br
Br
Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, ácido 6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico é reagido com 3-Bromo- 5,6,7,8-tetra-hidro-[1,6]naftiridina para fornecer o composto do título. Produção: 62%
1H RMN (CDCI3) δ: 3,12, 4,14, 4,23, 4,95, 5,15, 7,15, 7,51, 7,67, 8,52, 8,56, 8,84. Exemplo 117
(6-Cloro-pirazol[1,5-a1pirimidin-2-il)-( 1 -metil-7-trifluorometil-3,4-dihidro-1 H- isoquinolin-2-il)-metanona
ácido 6-cloro-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico é reagido com 1 -Metil-7- trifluorometil-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina para fornecer o composto do título.
LC/MS: m/z = 396 (MH+)
Os estereoisômeros deste composto são separados. O compos- to de configuração S tem uma atividade diferente atividade do composto de configuração R. Exemplo 118
5
LC/MS: m/z = 440 (MH+)
Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1,
15
Produção: 16%
(6-Bromo-pirazolf1,5-a]pirimid isoquinolin-2-il)-metanona Br-^^N
F
Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1. ácido 6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico é reagido com 1 -Metil-7- trifluorometil-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina para fornecer o composto do título.
Produção: 18%
LC/MS: m/z = 440 (MH+)
Os estereoisômeros deste composto são separados. O compos- to de configuração S tem uma atividade diferente atividade do composto de configuração R.
Exemplo 119
(6-Cloro-pirazol[1.5-a1pirimidin-2-il)-( 1,5-dimetil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2- il)-metanona
Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, ácido 6-cloro-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico é reagido com 1,5-Dimetil- 1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina para fornecer o composto do título. Produção: 60% LC/MS: m/z = 341 (MH+)
Os estereoisômeros deste composto são separados. O compos- to de configuração S tem uma atividade diferente atividade do composto de configuração R. Exemplo 120
(6-Cloro-pirazoin ,5-a1pirimidin-2-iD-(1,7-dimetil-3.4-dihidro-1 H-isoquinolin-2- il)-metanona Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, ácido 6-cloro-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico é reagido com 1,7-Dimetil- 1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina para fornecer o composto do título. Produção: 58% LC/MS: m/z = 341 (MH+)
Os estereoisômeros deste composto são separados. O compos- to de configuração S tem uma atividade diferente atividade do composto de configuração R. Exemplo 121
(6-Bromo-pirazolf 1,5-a1pirimidin-2-il)-(1 J-dimetil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2- il)-metanona
Br
"Ν
Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, ácido 6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico é reagido com 1,7- Dimetil-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina para fornecer o composto do título.
Produção: 55%
LC/MS: m/z = 386 (MH+)
Os estereoisômeros deste composto são separados. O compos- to de configuração S tem uma atividade diferente atividade do composto de configuração R.
Exemplo 122
(6-Bromo-pirazol[1.5-alpirimidin-2-il)-( 1,5-dimetil-3.4-dihidro-1 H-isoquinolin-2- il)-metanona Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, ácido 6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico é reagido com 1,5- DimetiM ,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina para fornecer o composto do título. Produção: 19% LC/MS: m/z = 385 (MH+)
Os estereoisômeros deste composto são separados. O compos- to de configuração S tem uma atividade diferente atividade do composto de configuração R. Exemplo 123
. 10 (7-Cloro-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il)-(6-cloro-pirazoin ,5- alpirimidin-2-il)-metanona
Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, ácido 6-cloro-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico é reagido com 7-Cloro-1- metil-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina para fornecer o composto do título. Produção: 54% LC/MS: m/z = 363 (MH+)
Os estereoisômeros deste composto são separados. O compos- to de configuração S tem uma atividade diferente atividade do composto de configuração R. Exemplo 124
(6-Bromo-pirazolH ,5-a1pirimidin-2-il)-(7-cloro-1 -metil-3.4-dihidro-1 H- isoquinolin-2-il)-metanona
15
20 Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, ácido 6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico é reagido com 7-Cloro-1- metil-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina para fornecer o composto do título. Produção: 46% LC/MS: m/z = 407 (MH+)
Os estereoisômeros deste composto são separados. O compos- to de configuração S tem uma atividade diferente atividade do composto de configuração R. Exemplo 125
(5-Cloro-1-metil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-(6-cloro-pirazoin,5- a1pirimidin-2-il)-metanona
Cl
Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, ácido 6-cloro-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico é reagido com 5-Cloro-1- metil-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina para fornecer o composto do título.
Produção: 61%
LC/MS: m/z = 363 (MH+)
Os estereoisômeros deste composto são separados. O compos- to de configuração S tem uma atividade diferente atividade do composto de configuração R.
Exemplo 126
N-f2-(6-Cloro-pirazol[1.5-alpirimidina-2-carbonil)-1.2.3.4-tetra-hidro- isoquinolin-5-ill-acetamida MA ^ c
ci" ^ ν—χ
^ / -N
// W Ο.
Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, ácido 6-cloro-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico é reagido com N-(1,2,3,4- Tetra-hidro-isoquinolin-5-il)-acetamida para fornecer o composto do título em produção moderada. LC/MS: m/z = 370 (MH+)
1H RMN (CDCI3) δ: 2,17-2,22, 2,83-2,88, 4,03-4,14, 4,96, 5,08, 6,83-6,93, 7,08-7,23, 7,43-7,61, 8,49, 8,73. Exemplo 127
N-f2-(6-Bromo-pirazol[1.5-a]pirimidina-2-carbonil)-1,2,3,4-tetra-hidro- isoquinolin-5-in-acetamida
Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, ácido 6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico é reagido com N- (1,2,3,4-Tetra-hidro-isoquinolin-5-il)-acetamida para fornecer o composto do título em produção moderada. LC/MS: m/z = 414 (MH+)
1H RMN (CDCI3) δ: 2,17-2,27, 2,82-2,92, 4,00-4,15, 4,95, 5,07, 6,83-6,99, 7,05-7,23, 7,44-7,64, 8,54, 8,83. Exemplo 128
N-f2-(6-Cloro-pirazolf 1,5-a]pirimidina-2-carbonil)-1 -metil-1,2,3,4-tetra-hidro- isoquinolin-5-in-acetamida Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, ácido 6-cloro-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico é reagido com N-(1 -MetiI- 1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolin-5-il)-acetamida para fornecer o composto do título em produção moderada.
LC/MS: m/z = 384 (MH+)
Os estereoisômeros deste composto são separados. O compos- to de configuração S tem uma atividade diferente atividade do composto de configuração R. Exemplo 129
N-[2-(6-Bromo-pirazolf1,5-a1pirimidina-2-carbonil)-1-metil-1,2.3,4-tetra-hidro- isoquinolin-5-ill-acetamida
Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, ácido 6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico é reagido com N-(1- Metil-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolin-5-il)-acetamida para fornecer o composto do título em produção moderada.
LC/MS: m/z = 429 (MH+)
Os estereoisômeros deste composto são separados. O compos- to de configuração S tem uma atividade diferente atividade do composto de configuração R. Exemplo 130
N-r2-(6-Cloro-pirazolf1,5-a]pirimidina-2-carbonil)-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidro- isoquinolin-5-ill-acetamida c
Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1,
ácido 6-cloro-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico é reagido com N-(1 -MetiI- 1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolin-5-il)-acetamida para fornecer o composto do título em produção moderada.
to de configuração S tem uma atividade diferente atividade do composto de configuração R. Exemplo 131
Dimetilamida de ácido 2-(6-Bromo-pirazolf1 ,S-alpirimidina^-carboniQ-l- metil-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-5-carboxílico
Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, ácido 6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico é reagido com dimetila- mida de ácido 1-MetiM ,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-5-carboxílico para for- necer o composto do título em produção moderada.
LC/MS: m/z = 443 (MH+)
Os estereoisômeros deste composto são separados. O compos- to de configuração S tem uma atividade diferente atividade do composto de configuração R. Exemplo 132
Dimetilamida de ácido 2-(6-cloro-pirazolf1.5-alpirimidina-2-carbonil)-1-metil-
5
LC/MS: m/z = 384 (MH+)
Os estereoisômeros deste composto são separados. O compos- 1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-5-carboxílico
Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, ácido 6-cloro-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico é reagido com dimetilami- da de ácido 1 -Metil-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-5-carboxílico para forne- cer o composto do título em produção moderada.
LC/MS: m/z = 398 (MH+)
Os estereoisômeros deste composto são separados. O compos- to de configuração S tem uma atividade diferente atividade do composto de configuração R.
Exemplo 133
(6-Bromo-pirazolf1.5-a1pirimidin-2-il)-(8-metil-2,3,5,8-tetra-hidro-6H-1,4-
Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, ácido 6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico é reagido com 8-Metil- 2,3,5,6,7,8-hexaidro-1,4-dioxa-7-aza-fenantreno para fornecer o composto do título em produção moderada.
LC/MS: m/z = 429 (MH+)
1H RMN (CDCI3) δ: 1,51-1,63, 2,80-2,85, 3,11-3,28, 3,36-3,55, 4,25-4,29, 4,40-4,53, 4,81-4,93, 5,38-5,52, 5,68-5,80, 6,47, 6,65-6,83, 7,04, 8,53, 8,83.
Os estereoisômeros deste composto são separados. O compos- to de configuração S tem uma atividade diferente atividade do composto de 10
15
configuração R. Exemplo 134
2-(6-Bromo-pirazolf1,5-a1pirimidina-2-carbonil)-1.2.314-tetra-hidro- isoquinolina-5-carbonitrila
Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, ácido 6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico é reagido com 1,2,3,4- Tetra-hidro-isoquinolina-5-carbonitrila para fornecer o composto do título em produção moderada.
LC/MS: m/z = 383 (MH+) Exemplo 135
2-(6-Bromo-pirazol[1,5-a1pirimidina-2-carbonil)-1,2.3.4-tetra-hidro- isoquinolina-7-carbonitrila
20
Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, ácido 6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico é reagido com 1,2,3,4- Tetra-hidro-isoquinolina-7-carbonitrila para fornecer o composto do título em produção moderada.
LC/MS: m/z = 383 (MH+) Exemplo 136
(6-Bromo-pirazol[1.5-a1pirimidin-2-ilH6-piridin-4-il-3,4-dihidro-1H-isoquinoli 2-il)-metanona Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, ácido 6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico é reagido com 6-Piridin- 4-il-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina para fornecer o composto do título em produção moderada. LC/MS: m/z = 434 (MH+)
1H RMN (CDCI3) δ: 3,04-3,11, 4,03-4,16, 5,01, 5,12, 7,12, 7,30- 7,36, 7,45-7,57, 8,54, 8,64, 8,84. Exemplo 137
(6-Cloro-pirazol[1.5-alpirimidin-2-in-(6-piridin-4-il-3,4-dihidro-1H-isoquinoli 2-iQ-metanona
Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, ácido 6-cloro-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico é reagido com 6-Piridin-4- il-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina para fornecer o composto do título em pro- dução moderada. LC/MS: m/z = 390 (MH+)
1H RMN (CDCI3) δ: 3,04-3,12, 4,05-4,16, 5,01, 5,12, 7,13, 7,29- 7,36, 7,44-7,53, 8,50, 8,64, 8,73. Exemplo 138
(6-Cloro-pirazolí1,5-a1pirimidin-2-ilH1-metil-6-piridin-4-il-3.4-dihidro-1H- isoquinolin-2-il)-metanona Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, ácido 6-cloro-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico é reagido com 1-Metil-6- piridin-4-il-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina para fornecer o composto do título em produção moderada.
LC/MS: m/z = 405 (MH+)
1H RMN (CDCI3) δ: 1,68, 2,91, 3,14-3,40, 3,59, 4,58, 4,89, 5,67, 5,87, 7,12, 7,31-7,49, 8,49, 8,65, 8,73.
Os estereoisômeros deste composto são separados. O compos- to de configuração S tem uma atividade diferente atividade do composto de configuração R. Exemplo 139
(6-Bromo-pirazoiri.5-a1pirimidin-2-ilW1-metil-6-piridin-4-il-3.4-dihidro-1H-
Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, ácido 6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico é reagido com 1-Metil-6- piridin-4-il-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina para fornecer o composto do título em produção moderada.
LC/MS: m/z = 449 (MH+)
1H RMN (CDCI3) δ: 1,67, 2,83-2,97, 3,13-3,40, 3,58, 4,57, 4,89, 5,66, 5,86, 7,09, 7,14, 7,26-7,52, 8,53, 8,64, 8,84.
Os estereoisômeros deste composto são separados. O compos- to de configuração S tem uma atividade diferente atividade do composto de configuração R. Exemplo 140
(6-Bromo-pirazoin.5-alpirimidin-2-il)-(6-metil-8.9-dihidro-6H-n.31dioxolof4.5- f|isoquinolin-7-il)-metanona
Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, ácido 6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico é reagido com 6-Metil- 6,7,8,9-tetra-hidro-1,3-dioxa-7-aza-ciclopenta[a]naftaleno para fornecer o composto do título em produção moderada. LC/MS: m/z = 416 (MH+)
1H RMN (CDCI3) δ: 2,95, 3,98-4,09, 4,94, 6,88, 7,08, 7,35, 8,54,
8,83.
Os estereoisômeros deste composto são separados. O compos- to de configuração S tem uma atividade diferente atividade do composto de configuração R. Exemplo 141
(6-Bromo-pirazolf1,5-alpirimidin-2-ilH1-metil-5-piridin-4-il-3,4-dihidro-1H-
Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, ácido 6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico é reagido com 1-Metil-5- piridin-4-il-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina para fornecer o composto do título em produção moderada. LC/MS: m/z = 449 (MH+)
1H RMN (CDCI3) δ: 1,73, 2,59-2,71, 3,03-3,46, 3,53, 4,57, 4,77, 5,75, 5,93, 7,17-7,20, 7,36-7,78, 8,59, 8,73, 8,90.
Os estereoisômeros deste composto são separados. O compos- to de configuração S tem uma atividade diferente atividade do composto de configuração R.
Exemplo 142
(6-Cloro-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(1-metil-5-piridin-4-il-3,4- dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-metanona
ácido 6-cloro-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico é reagido com 1-Metil-5- piridin-4-il-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina para fornecer o composto do título em produção moderada.
LC/MS: m/z = 405 (MH+)
1H RMN (CDCI3) δ: 1,69, 2,53-2,65, 2,99-3,23, 3,64, 4,44, 4,72, 5,69, 5,87, 7,10-7,12, 7,30-7,71, 8,48, 8,67-8,76.
Os estereoisômeros deste composto são separados. O compos- to de configuração S tem uma atividade diferente atividade do composto de configuração R. Exemplo 143
(6-Bromo-3.4-dihidro-1H-isoauinolin-2-in-(6-bromo-Dirazol[1.5-a1pirimidin-2-
iH-metanona
Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, ácido 6-cloro-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico é reagido com 6-Bromo-
Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1,
Br 1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina para fornecer o composto do título em produ- ção moderada.
LC/MS: m/z = 437 (MH+)
1H RMN (CDCI3) δ: 1,54, 2,73-3,02, 3,21-3,35, 3,50, 4,49, 4,84, 5,52, 5,80, 5,96, 6,46, 6,63-6,77, 7,06, 8,53, 8,83. Exemplo 144
(6-Bromo-pirazolí1.5-a1pirimidin-2-il)-(6-DÍridin-2-il-3.4-dihidro-1H-isoauinolin- 2-il)-metanona
Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1,
ácido 6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico é reagido com 6-Piridin- 2-il-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina para fornecer o composto do título em produção moderada.
LC/MS: m/z = 435 (MH+)
1H RMN (CDCI3) δ: 3,07, 4,08, 5,04, 7,10-7,33, 7,72-7,85, 8,54,
8,68, 8,84. Exemplo 145
(6-Bromo-pirazolí 1.5-alpirimidin-2-il)-( 1 -metil-6-piridin-2-il-3,4-dihidro-1 H- isoauinolin-2-ih-metanona
Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, ácido 6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico é reagido com 1-Metil-6- piridin-2-il-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina para fornecer o composto do título
Br em produção moderada.
LC/MS: m/z = 449 (MH+)
1H RMN (CDCI3) δ: 1,67, 2,85-2,98, 3,12-3,35, 3,58, 4,75, 4,87, 5,64, 5,86, 7,10, 7,23-7,33, 7,67-7,83, 8,54, 8,69, 8,85. Os estereoisômeros deste composto são separados. O compos-
to de configuração S tem uma atividade diferente atividade do composto de configuração R. Exemplo 146
(6-Cloro-DÍrazol[1.5-alDÍrimidin-2-in-(1-metil-6-DÍridin-2-il-3.4-dihidro-1H-
Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, ácido 6-cloro-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico é reagido com 1-Metil-6- piridin-2-il-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina para fornecer o composto do título em produção moderada. LC/MS: m/z = 405 (MH+)
1H RMN (CDCI3) 6: 1,67, 2,85-2,99, 3,12-3,35, 3,58, 4,54, 4,87, 5,64, 5,87, 7,09, 7,19-7,33, 7,72-7,83, 8,49, 8,67-8,74.
Os estereoisômeros deste composto são separados. O compos- to de configuração S tem uma atividade diferente atividade do composto de configuração R. Exemplo 147
(B-Cloro-pirazoin .5-alDÍrimidin-2-ilV( 1 -metil-7-DÍridin-2-il-3,4-dihidro-1 H- Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, ácido 6-cloro-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico é reagido com 1-Metil-7- piridin-2-il-l ,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina para fornecer o composto do título em produção moderada.
LC/MS: m/z = 405 (MH+)
1H RMN (CDCI3) δ: 1,71, 2,88, 3,11-3,42, 3,62, 4,53, 4,85, 5,70, 5,91, 7,08, 7,23, 7,70-7,84, 8,49, 8,64-8,75.
Os estereoisômeros deste composto são separados. O compos- to de configuração S tem uma atividade diferente atividade do composto de configuração R. Exemplo 148
(5-Bromo-3.4-dihidro-1H-isoauinolin-2-il)-(6-bromo-Dirazolf1.5-alDirimidin-2-
il)-metanona
Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, ácido 6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico é reagido com 5-Bromo- 1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina para fornecer o composto do título em produ- ção moderada.
LC/MS: m/z = 437 (MH+)
1H RMN (CDCI3) δ: 3,01, 4,08, 5,01, 6,94-7,19, 7,46, 8,54, 8,84. Exemplo 149
(5-Bromo-3,4-dihidro-1H-isoauinolin-2-ilV(6-cloro-Pirazolf1.5-alpirimidin-2-il)-
metanona
Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, ácido 6-cloro-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico é reagido com 5-Bromo- 1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina para fornecer ο compost。do titulo em produ- gao moderada.
Exemplo 150
(6-Bromo-Dirazol『1,5-alDirimidin-2-il)-(5-piridin-2-il-3.4-dihidro-1H-isoauinolin- 2-il)-metanona
Em analogia proxima ao procedimento descrito no Exemplo 1’ acido 6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxilico e reagido com 1-Metil-5- piridin-2-il-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina para fornecer ο composto do titulo em produgao moderada.
LC/MS: m/z = 435 (MH+)
1H RMN (CDCI3) δ: 3,04, 3,96’ 5,06, 7,06-7,10, 7,23-7,42 7,77, 8,52, 8,68, 8,83.
Os estereoisomeros deste composto sao separados. O compos-
to de configuragao S tern uma atividade diferente atividade do composto de configuragao R. Exemplo 151
(6-Bromo-oimzol『1.5-alDirimidin-2-il)-『5-(2,4-dimet0xi-Dirimidin-5-il)-1-metil- 3.4-dihidro-1H-isoauinolin-2-ill-metanona
Em analogia proxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, acido 6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxilico e reagido com 5-(2,4- Dimet0xi-pirimidin-5-il)-1-metil-1,2’3’4-tetra-hidro-isoquinolina para fornecer ο
LC/MS: m/z = 392 (MH+)
1H RMN (CDCI3) δ: 3,01, 4,08, 5,01, 6,94-7,19, 7,46, 8,49, 8,73 composto do titulo em produgao moderada. LC/MS: m/z = 510 (MH+)
1H RMN (CDCI3) δ: 1,66, 1,69, 2,43-3,56, 3,96, 4,04-4,48, 4,71- 4,76, 5,61-5,75, 5,80-5,90, 7,06-7,10, 7,20-7,35, 8,09, 8,51. Os estereoisomeros deste composto sao separados. O compos-
to de configuragao S tem uma atividade diferente atividade do composto de configuragao R. Exemplo 152
i6-Cloro-Dirazol『1,5-abirimidin-2-il)-f5-(2.4-dimet0xi-Dirimidin-5-il)-1-metil-3,4-
Em analogia proxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, acido 6-cloro-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxilico e reagido com 5-(2,4- Dimet0xi-pirimidin-5-il)-1-metiM’2’3’4-tetra-hidro-isoquinolina para fornecer ο composto do titulo em produgao moderada. LC/MS: m/z = 465 (MH+)
1H RMN (CDCI3) δ: 1,63, 1,70, 2,42-3,54, 3,97, 4,04, 4,40-4,47, 4,71-4,76, 5,62-5,72, 5,81-5,92, 7,05-7,11,7,23-7,32, 8,08’ 8,47, 8,72.
Os estereoisomeros deste composto sao separados. O compos- to de configuragao S tem uma atividade diferente atividade do composto de configuragao R. Exemplo 153
(fi-Bromo-Dirazoin,5-alDirimidin-2-il)-f5-(2.6-dimet0xi-Diridin-3-il)-1-metil-3’4-
dihidro-1H-isoquinolin-2-in-metanona Em analogia proxima ao procedimento descrito no Exemplo 1， acid ο 6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxilico e reagido com 5-(2,6- Dimet0xi-piridin-3-il)-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina para fornecer ο composto do titulo em produ^ao moderada. LC/MS: m/z = 509 (MH+)
1H RMN (CDCI3) δ: 1,66, 1,69, 2,38-3,59, 3,91’ 3,96, 4,35-4,40,
4,68-4,74, 5,62, 5,84, 6,37, 6,98-7,39, 8,50-8,53, 8,76-8,86.
Os estereoisomeros deste composto sao separados. O compos- to de configuragao S tern uma atividade diferente atividade do composto de configuragao R. Exemplo 154
(6-Cloro-Dirazol『1.5-alDirimidin-2-m45-i2.6-dimet0xi-Diridin-3-il)-1-metil-3’4-
Em analogia proxima ao procedimento descrito no Exemplo 1’ acido 6-cloro-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxilico e reagido com 5-(2,6- Dimet0xi-piridin-3-il)-1-metil-1’2,3’4-tetra-hidro-isoquinolina para fornecer ο composto do titulo em produ?ao moderada. LC/MS: m/z = 465 (MH+)
1H RMN (CDCI3) δ: 1,66’ 1,69, 2,38-3,60, 3,91, 3,96, 4,35-4,40, 4,68-4,75, 5,62, 5,84, 6,37, 6,98-7,39, 8,45-8,49, 8,67-8,76.
Os estereoisomeros deste composto sao separados. O compos- to de configuragao S tem uma atividade diferente atividade do composto de configura^ao R. ExemDlo 155
(fi-Bromo-pirazoiri.5-a1pirimidin-2-in45-(6-fmor-Diridin-3-il)-1-metil-3,4-
dihidro-1H-isoquinolin-2-in-metanona Em analogia proxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, acido 6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxilico e reagido com 5-(6- FICior-piridin-3-il)-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina para fornecer ο com- posto do titulo em produpao moderada. LC/MS: m/z = 467 (MH+)
1H RMN (CDCI3) δ: 1,66’ 1,71, 2,50-3,54, 4,45-4,53, 4,69-4,77, 5,64-5,74, 5,81-5,91, 6,97-7,38, 7,70-7,79, 8,18; 8,52, 8,81-8,87.
Os estereoisomeros deste composto sao separados. O compos- to de configuragao S tern uma atividade diferente atividade do composto de configuragao R. Exemplo 156
(6-Cloro-Dirazol[1.5-alDirimidin-2-ilV【5-(6-fliior-Diridin-3-il)-1-metil-3,4-dihidro:
Em analogia proxima ao procedimento descrito no Exemplo 1’ acido 6-cloro-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxilico e reagido com 5-(6-Fluor- piridin-3-il)-1 -metil-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina para fornecer ο composto do titulo em produgao moderada.
LC/MS: m/z = 422 (MH+)
1H RMN (CDCI3) δ: 1,66, 1,71, 2,50-3,54, 4,47-4,52, 4,69-4,78, 5,64-5,74, 5,81-5,91, 6,97-7,38, 7,70-7,79, 8,18, 8,47-8,50, 8,70-8,76.
Os estereoisomeros deste composto sao separados. O compos- to de configuragao S tern uma atividade diferente atividade do composto de configuragao R. ExemDlo 157 (6-Bromo-pirazoin,5-alpirimidin-2-ilM5-(2-met0xi-oiridin-3-il)-1-metil-3,4-
Em analogia proxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, acido 6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxilico e reagido com 5-(2- Met0xi-piridin-3-il)-1 -metil-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina para fornecer ο composto do titulo em produgao moderada. LC/MS: m/z = 479 (MH+)
1H RMN (CDCI3) δ: 1,66, 1,69, 2,34-3,63, 3,92’ 4,39, 4,70, 5,62- 5,69, 5,82-5,89, 6,93-7,48, 8,19-8,21, 8,51-8,55, 8,77-8,87. Os estereoisomeros deste composto sao separados. O compos-
to de configuragao S tem uma atividade diferente atividade do composto de configuragao R. Exemplo 158
i6-Cloro-Dirazoin.5-alDirimidin-2-ilW5-i2-met0xi-Diridin-3-ilV1-metil-3,4-
Em analogia proxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, acido 6-cloro-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxilico e reagido com 5-(2- Met0xi-piridin-3-il)-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina para fornecer ο composto do titulo em produpao moderada. LC/MS: m/z = 434 (MH+)
1H RMN (CDCI3) δ: 1,67, 1,69, 2,33-3,55, 3,92, 4,32-4,46, 4,64-
4,74, 5,62-5,69, 5,83-5,89, 6,93-7,48，8,18-8,21, 8,46-8,50, 8,67-8,75.
Os estereoisomeros deste composto sao separados. O compos- to de corifiguragao S tem uma atividade diferente atividade do composto de configuragao R. Exemplo 159
(6-Cloro-pirazoin.5-alDirimidin-2-ilV『5-(6-met0xi-Diridin-3-il)-1-metil-3,4-
Em analogia proxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, acido 6-cloro-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxilico e reagido com 5-(6- Met0xi-piridin-3-il)-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina para fornecer ο composto do titulo em produpao moderada. LC/MS: m/z = 434 (MH+)
1H RMN (CDCI3) δ: 1,65, 1,70, 2,56-3,54, 3,98, 4,41-4,47, 4,69- 4,76, 5,62-5,73’ 5,81-5,91, 6,80, 7,03-7,14, 7,29-7,36’ 7,53-7,57, 8,10-8,14,
8,47-8,50, 8,70-8,76.
Os estereoisomeros deste composto sao separados. O compos- to de configura9ao S tern uma atividade diferente atividade do composto de configuragao R. Exemplo 160
(R-Rromo-Dirazoli1.5-alDirimidin-2-ilW5-(6-met0xi-Diridin-3-in-1-metil-3’4-
Em analogia proxima ao procedimento descrito no Exemplo 1 ’ acido 6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxilico e reagido com 5-(6- Met0xi-piridin-3-il)-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina para fornecer ο composto do titulo em produgao moderada. LC/MS: m/z = 479 (MH+)
1H RMN (CDCI3) δ: 1,63，1,70, 2,57-3,62’ 3,98, 4,41-4,48, 4,69- 4,75’ 5,62-5,72, 5,80-5,90, 6,80, 7,03-7,14, 7,20-7,36, 7,50-7,57, 8,12, 8,50- 8,55, 8,81-8,86. Os estereoisomeros deste composto sao separados. O compos- to de configuragao S tem uma atividade diferente atividade do composto de configuragao R. Exemplo 161
(6-Bromo-pirazol[1.5-alpirimidin-2-ilH6-(2-met0xi-piridin-3-il)-1-metil-3’4-
dihidro-1H-isoauinolin-2-il1-metanona
ο
Em analogia proxima ao procedimento descrito no acido 6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxilico e reagido Met0xi-piridin-3-il)-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina para composto do titulo em produgao moderada.
LC/MS: m/z = 479 (MH+) 1H RMN (CDCI3) δ: 1,65, 1,69, 2,79-3,66, 3,96, 3,98, 4,47-4,55, 4,85-4,91, 5,55-5,65, 5,80-5,90, 6,94-7,07, 7,29-7,62’ 7,55-7,62, 8,15, 8,53, 8,83.
Os estereoisomeros deste composto sao separados. O compos-
to de configuragao S tem uma atividade diferente atividade do composto de configuragao R. Exemplo 162
(6-Cloro-Dirazolf1,5-alDirimidin-2-ilV[6-(2-met0xi-Diridin-3-ilM-metil-3’4-
Em analogia proxima ao procedimento descrito no acido 6-cloro-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxilico e reagido Met0xi-piridin-3-il)-1 -metil-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina para composto do titulo em produpao moderada.
Exemplo 1’ com 6-(2- fornecer ο
Exemplo 1, com 6-(2- fornecer ο LC/MS: m/z = 434 (MH+)
1H RMN (CDCI3) δ: 1,65’ 1,70, 2,79-3,66，3,96, 3,97, 4,47-4,55, 4,82-4,92, 5,55-5,65, 5,80-5,90, 6,94-7,08, 7,29-7,45, 7,55-7,62, 8,14 -8,18， 8,48，8,74.
Os estereoisomeros deste composto sao separados. O compos-
to de configuragao S tem uma atividade diferente atividade do composto de configura^ao R. Exemplo 163
(6-Bromo-pirazoiri.5-a1pirimidin-2-ilVr6-(2-fl0or-Diridin-3-in-1-metil-3.4- dihidro-1H-isoauinolin-2-ill-metanona
Em analogia proxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, acido 6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxilico e reagido com 6-(2- Fluor-piridin-3-il)-1 -metil-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina para fornecer ο com- posto do titulo em produ^ao moderada. LC/MS: m/z = 467 (MH+)
1H RMN (CDCI3) δ: 1,66, 1,69, 2,82-3,66, 4,51-4,60, 4,84-4,91’ 5,61-5,70, 5,85-5,91, 7,09-7,12, 7,29-7,45, 7,82-7,91, 8,19, 8,54, 8,83.
Os estereoisomeros deste composto sao separados. O compos- to de configuragao S tem uma atividade diferente atividade do composto de configuragao R. Exemplo 164
(fi-Cloro-Dirazoin,5-alDirimidin-2-m-『6-(2-fliior-piridin-3-il)-1-metil-3,4-dihidro- acido 6-cloro-pirazol[1’5-a]pirimidina-2-carbox川co e reagido com 6-(2-FI0or- piridin-3-il)-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina para fornecer ο composto do titulo em produgao moderada.
LC/MS: m/z = 422 (MH+) 1H RMN (CDCI3) δ: 1,66, 1,69, 2,80-3,66，4,51-4,61, 4,84-4,91’
5,61-5,70, 5,81-5,91, 7,10-7,12, 7,24-7,45, 7,80-7,91’ 8,19’ 8,48, 8,72.
Os estereoisomeros deste composto sao separados. O compos- to de configuragao S tern uma atividade diferente atividade do composto de configuragao R. Exemplo 165
(6-Bromo-Dirazolf1.5-alDirimidin-2-ilVr6-(6-fiaor-piridin-3-in-1-metil-3,4-
dihidro-1H-isoquinolin-2-in-metanona
Em analogia proxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, acido 6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxilico e reagido com 6-(6- Fliior-piridin-3-il)-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina para fornecer ο com- posto do titulo em produgao moderada.
LC/MS: m/z = 467 (MH+)
1H RMN (CDCI3) δ: 1,66, 1,69, 2,83-3,66’ 4,53-4,61, 4,86-4,91, 5,61-5,71，5,82-5,91, 6,98-7,13，7,32-7,43, 7,91-8,00, 8,40, 8,54’ 8,84. Os estereoisomeros deste composto sao separados. O compos-
to de configura?ao S tem uma atividade diferente atividade do composto de
configura^ao R. Exemplo 166
(R-ninm-pirazoin.5-abirimidin-2-ilW6-出-fliior-Diridin-3-il)-1-metil-3,4-dihidro-
1 H-isoauinolin-2-ill-metanona Em analogia proxima ao procedimento descrito no Exemplo 1’ acido 6-cloro-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxilico e reagido com 6-(6-Fluor- piridin-3-il)-1 -metil-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina para fornecer ο composto do titulo em produgao moderada. LC/MS: m/z = 422 (MH+)
1H RMN (CDCI3) δ: 1,66, 1,70, 2,83-3,65, 4,53-4,60, 4,86-4,92,
5,61-5,71, 5,82-5,91, 6,98-7,13, 7,32-7,43, 7,90-8,00, 8,40-8,51, 8,73.
Os estereoisomeros deste composto sao separados. O compos- to de configuragao S tern uma atividade diferente atividade do composto de
configuragao R. Exemplo 167
(fi-Rmmo-DirazolM.5-alDirimidin-2-ilH6-(2.6-dimet6xi-piridin-3-ilV1-metil-3,4-
Em analogia proxima ao procedimento descrito no Exemplo 1 ’ acido 6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxilico e reagido com 6-(2,6- Dimet0xi-piridin-3-il)-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina para fornecer ο
composto do titulo em produgao moderada. LC/MS: m/z = 509 (MH+)
1H RMN (CDCI3) δ: 1,64’ 1,68, 2,84-3,64, 3,95, 3,96, 4,47-4,53, 4,81-4,90, 5,51-5,61, 5,78-5,87, 6,99-7,06, 7,21-7,42, 7,51-7,57’ 8,53; 8,82.
Os estereoisomeros deste composto sao separados. O compos- to de configuragao S tem uma atividade diferente atividade do composto de
configuragao R. Fxemplo 168 (6-Cloro-Dirazol『1.5-alDirimidin-2-ilM6-(2.6-dimet0xi-piridin-3-il)-1-metil-3.4- dihidro-1H-isoquinolin-2-in-metanona
Em analogia proxima ao procedimento descrito no Exemplo 1， acido 6-cloro-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxilico e reagido com 6-(2,6- Dimet0xi-piridin-3-il)-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina para fornecer ο compost。do titulo em produgao moderada.
LC/MS: m/z = 464 (MH+)
1H RMN (CDCI3) δ: 1,64, 1,67, 2,77-3,65, 3,95, 3,96’ 4,44-4,53, 4,81-4,90, 5,51-5,61, 5,78-5,90, 6,36-6,40, 7,00-7,07, 7,21-7,42, 7,51-7,57, 8,48, 8,72.
Os estereoisomeros deste composto sao separados. O compos- to de configuragao S tem uma atividade diferente atividade do composto de configuragao R. Exemplo 169
(6-Bromo-Dirazol『1,5-alpirimidin-2-ilH6-(2,4-dimet0xi-pirimidin-5-il)-1-metil- 3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-in-metanona
Em analogia proxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, acido 6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxilico e reagido com 6-(2,4- Dimet0xi-pirimidin-5-il)-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina para fornecer ο composto do titulo em produpao moderada.
LC/MS: m/z = 509 (MH+)
1H RMN (CDCI3) δ: 1,69, 2,79-3,65, 4,01, 4,04, 4,51, 4,86, 5,56-
5,66’ 5,83-5,90, 7,08, 7,30-7,39, 8,23, 8,53, 8,28-8,84. Os estereoisomeros deste composto sao separados. O compos- to de configuragao S tern uma atividade diferente atividade do composto de configuragao R. Exemplo 170
(6-Cloro-pirazol【1.5-alpirimidin-2-il)-『6-(2,4-dimet0xi-pirimidin-5-iD-1-metil-3,4-
Em analogia proxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, acido 6-cloro-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxilico e reagido com 6-(2,4- Dimet0xi-pirimidin-5-il)-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina para fornecer ο composto do titulo em produgao moderada.
LC/MS: m/z = 464 (MH+)
1H RMN (CDCI3) δ: 1,66, 2,78-3,64, 4,00, 4,03’ 4,53, 4,85, 5,55- 5,65, 5,78-5,88, 7,05’ 7,26-7,38, 8,22, 8,47’ 8,73.
Os estereoisomeros deste composto sao separados. O compos- to de configurafao S tern uma atividade diferente atividade do composto de configurapao R. Exemplo 171
(6-Cloro-pirazoin,5-alDirimidin-2-il)-『7-(6-met0xi-Diridin-3-il)-1-metil-3.4- dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-metanona
Em analogia proxima ao procedimento descrito no Exemplo 1,
acido 6-cloro-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxilico e reagido com 7-(6- Met0xi-piridin-3-il)-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina para fornecer ο 10
15
20
composto do titulo em produpao moderada. LC/MS: m/z = 434 (MH+)
1H RMN (CDCI3) δ: 1,69, 2,77-3,66, 3,95’ 3,99, 4,48-4,57, 4,82- 4,91, 5,61-5,71, 5,83-5,93, 6,75-6,85, 7,10-7,36, 7,68-7,80, 8,30-8,50, 8,73.
Os estereoisomeros deste composto sao separados. O compos- to de configuragao S tern uma atividade diferente atividade do composto de configuragao R. Exemplo 172
(6-Cloro-Dirazoin.5-alpirimidin-2-ilH7-(2-metoxi-piridin-3-il)-1-metil-3.4- dihidro-1H-isoquinolin-2-ill-metanona
ο
Cl
Em analogia proxima ao procedimento descrito no Exemplo 1， acido 6-cloro-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxilico e reagido com 7-(2- Met0xi-piridin-3-i.l)-1-metil-1,2’3,4-tetra-hidro-isoquinolina para fornecer ο composto do titulo em produ9§o moderada. LC/MS: m/z = 434 (MH+)
1H RMN (CDCI3) δ: 1,64, 1,70, 2,78-3,65, 3,93, 3,98, 4,47-4,55, 4,82-4,88, 4,82-4,88, 5,56-5,66, 5,82-5,92, 6,90-7,40, 7,55-7,61, 8,11, 8,50, 8,73.
Os estereoisomeros deste composto sao separados. O compos- to de configuragao S tern uma atividade diferente atividade do composto de configuragao R. Exemplo 173
(6-Bromo-Dirazoin.5-abirimidin-2-ilH7-(2.4-dimet0xi-Dirimidin-5-il)-1-metil-
3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-in-metanona Em arialogia proxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, acido 6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxilico e reagido com 7-(2,4- Dimet0xi-pirimidin-5-il)-1-metil-1,2’3’4-tetra-hidro-isoquinolina para fornecer ο composto do titulo em produgao moderada. LC/MS: m/z = 510 (MH+)
1H RMN (CDCI3) δ: 1,64, 1,70, 2,78-3,65, 3,99, 4,03, 4,47-4,61, 4,81-4,91, 5,57-5,67, 5,82-5,92, 7,08, 7,18-7,33, 8,22’ 8,54, 8,84.
Os estereoisomeros deste composto sao separados. O compos- to de configuragao S tem uma atividade diferente atividade do composto de 、 10 configuragao R. Exemplo 174
(6-Cloro-Dirazoin.5-alpirimidin-2-il)-f7-(2,4-dimet0xi-pirimidin-5-il)-1-metil-3,4- dihidro-1H-isoquinolin-2-ill-metanona
Em analogia proxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, acido 6-cloro-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxilico e reagido com 7-(2,4- Dimet0xi-pirimidin-5-il)-1-metil-1，2,3’4-tetra-hidro-isoquinolina para fornecer ο composto do titulo em produgao moderada.
LC/MS: m/z = 465 (MH+)
1H RMN (CDCI3) δ: 1,62, 1,70, 2,78-3,65, 3,99, 4,03, 4,47-4,55, 4,81-4,91, 5,57-5,66, 5,82-5,92, 7,08, 7,18-7,33, 8,22, 8,49’ 8,73.
Os estereoisomeros deste composto sao separados. O compos- to de configuragao S tem uma atividade diferente atividade do composto de configuragao R. Exemplo 175 (6-Bromo-pirazoiri.5-alpirimidin-2-ilVf7-(2-fl0or-piridin-3-il)-1-metil-3.4- dihidro-1H-isoquinolin-2-in-metanona
Em analogia proxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, acido 6-bromo-pirazol[1,5-a]piriinidina-2-carboxilico e reagido com 7-(2- FlLior-piridin-3-il)-1 -metil-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina para fornecer ο com- posto do titulo em produgao moderada. LC/MS: m/z = 467 (MH+)
1H RMN (CDCI3) δ: 1,67, 1,71, 2,81-3,66, 4,51-4,60, 4,83-4,91, 5,62-5,72, 5,84-5,94, 7,09’ 7,23-7,42, 7,78-7,91, 8,16-8,22, 8,53’ 8,83. Os estereoisomeros deste composto sao separados. O compos-
to de configuragao S tem uma atividade diferente atividade do composto de configura^ao R. Exemplo 176
汜-Cloro-Dirazol『1,5-alDirimidin-2-ilV『7-(2-fliior-Diridin-3-il)-1-metil-3.4-dihidro-
1 H-isoauinolin-2-in-metanona
Em analogia proxima ao procedimento descrito no Exemplo 1’ acido 6-cloro-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxilico e reagido com 7-(2-Fluor- piridin-3-il)-1 -metil-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina para fornecer ο composto do titulo em produ?ao moderada. LC/MS: m/z = 422 (MH+)
1H RMN (CDCI3) δ: 1,66, 1,71, 2,08-3,67, 4,51-4,60, 4,83-4,91’
5,62-5,72, 5,84-5,94, 7,10, 7,23-7,39，7,78-7,91, 8,15-8,22, 8,49’ 8,74.
Os estereoisomeros deste composto sao separados. O compos- to de configuragao S tem uma atividade diferente atividade do composto de configuragao R. Exemplo 177
(6-Bromo-pirazoin,5-alpirimidin-2-il)-『5-i2-fliior-Diridin-3-ilV1-metil-3.4-
Em analogia proxima ao procedimento descrito no Exemplo 1， acido 6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxilico e reagido com 5-(2- Fmor-piridin-3-il)-1 -metil-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina para fornecer ο com- posto do titulo em produgao moderada. LC/MS: m/z = 467 (MH+)
1H RMN (CDCI3) δ: 1,69, 2,51-3,57, 4,47’ 4,72, 5,64-5,74, 5,81-
5,92, 7,09, 7,22-7,34, 7,72, 8,23, 8,51, 8,83.
Os estereoisomeros deste composto sao separados. O compos- to de configura?ao S tem uma atividade diferente atividade do composto de configuragao R. Exemplo 178
圯-Cloro-Dirazoin,5-alDirimidin-2-ilMK2-fliior-Diriditv3-il)-1-metil-3’4-dihidro-
Em analogia proxima ao procedimento descrito no Exemplo 1’ acido 6-cloro-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxilico e reagido com 5-(2-FI0or- piridin-3-il)-1 -metil-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina para fornecer ο composto do titulo em produgao moderada.
LC/MS: m/z = 422 (MH+)
1H RMN (CDCI3) δ: 1,69, 2,45-3,58’ 4,46, 4,73, 5,64-5,73, 5,81- 5,91, 7,10’ 7,15-7,34, 7,71, 8,25, 8,48, 8,70.
Os estereoisomeros deste composto sao separados. O compos- to de configuragao S tern uma atividade diferente atividade do composto de configuragao R. Exemplo 179
(6-Bromo-Dirazol『1,5-alDirimidin-2-il)-(8-furan-2-il-1-metil-3.4-dihidro-1H- isoquinolin-2-in-metanona
Em analogia proxima ao procedimento descrito no Exemplo 1’ acido 6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxilico e reagido com 8-Furan- 2-il-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina para fornecer ο composto do titulo em produgao moderada.
LC/MS: m/z = 438 (MH+)
Os estereoisomeros deste composto sao separados. O compos- to de configuragao S tem uma atividade diferente atividade do composto de configuragao R. Exemplo 179b
(6-Cloro-pirazoin .5-alDirimidin-2-ilW8-furan-2-il-1 -metil-3.4-dihidro-1 H- isoauinolin-2-il)-metanona e sintetizado de uma maneira similar.
Os estereoisomeros deste composto sao separados. O compos- to de configura^ao S tem uma atividade diferente atividade do composto de configuragao R. Exemplo 180
(6-Bromo-Dirazol『1 5-alDirimidin-2-il)-(7-furan-2-il-1 -metil-3.4-dihidro-1 H- isoauinolin-2-ih-metanona ^ Em analogia proxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, acido 6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxilico e reagido com 7-Furan- 2-il-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina para fornecer ο composto do titulo em produgao moderada.
LC/MS: m/z = 438 (MH+)
Os estereoisomeros deste composto sao separados. O compos- to de configura?ao S tem uma atividade diferente atividade do composto de configuragao R. Exemplo 180b
(6-Cloro-Dirazol『1.5-alDirimidin-2-ilW7-furan-2-iM-metil-3.4-dihidro-1H- isoauinolin-2-il)-metanona e sintetizado de uma maneira similar.
Os estereoisomeros deste composto sao separados. O compos- to de configuragao S tem uma atividade diferente atividade do composto de configuragao R.
Exemplo 181
f6-Bromo-Dirazol『1.5-alDirimidin-2-ilW6-furan-2-il-1-metil-3.4-dihidro-1H-
Em analogia proxima ao procedimento descrito no Exemplo 1’ acido 6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxilico e reagido com 6-Furan- 2-il-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina para fornecer ο composto do titulo em produgao moderada.
LC/MS: m/z = 438 (MH+)
Os estereoisomeros deste composto sao separados. O compos- to de configura?ao S tem uma atividade diferente atividade do composto de configuragao R. Exemplo 181b (6-Cloro-pirazoli1.5-alpirimidin-2-il)-(6-furan-2-il-1-metil-3.4-dihidro-1H^ isoquinolin-2-in-metanona e sintetizado de uma maneira similar.
Os estereoisomeros deste composto sao separados. O compos- to de configuragao S tem uma atividade diferente atividade do composto de configuragao R. Exemplo 182
(6-Bromo-Dirazoiri,5-alDirimidin-2-H)-(5-furan-2-il-1-metil-3.4-dihidro-1H- isoquinolin-2-in-metanona
Em analogia proxima ao procedimento descrito no Exemplo 1， acido 6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxilico e reagido com 5-Furan- 2-ΪΙ-1 -metil-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina para fornecer ο composto do titulo em produgao moderada.
LC/MS: m/z = 438 (MH+)
Os estereoisomeros deste composto sao separados. O compos- to de configuragao S tem uma atividade diferente atividade do composto de configuragao R. Exemplo 182b
(6-Cloro-Dirazol[1.5-alDirimidin-2-il)-(5-furan-2-il-1-metil-3.4-dihidro-1H- isoquinolin-2-il)-metanona e sintetizado de uma maneira similar. Os estereoisomeros deste composto sao separados. O compos-
to de configuragao S tem uma atividade diferente atividade do composto de configuragao R. Exemplo 183
(6-Bromo-pirazol『1,5-alDirimidin-2-il)-『1-metil-8-(5-metil-furan-2-il)-3.4-dihidro-
25
1 H-isoquinolin-2-in-metanona Em analogia proxima ao procedimento descrito no Exemplo 1’ acido 6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxilico e reagido com 1-Meti卜8- (5-metil-furan-2-il)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina para fornecer ο composto do titulo em produgao moderada.
LC/MS: m/z = 452 (MH+)
Os estereoisomeros deste composto sao separados. O compos- to de configuragao S tern uma atividade diferente atividade do composto de configuragao R. Exemplo 183b
(6-Cloro-pirazoiri,5-alpirimidin-2-ilH1-metil-8-(5-metil-furan-2-il)-3,4-di 1 H-isoquinolin-2-in-metanona e sintetizado de uma maneira similar.
Os estereoisomeros deste composto sao separados. O compos- to de configuragao S tem uma atividade diferente atividade do composto de configuragao R.
Exemplo 184
(6-Bromo-pirazol『1.5-ali3irimidin-2-il)-f1-metil-7-(5-metil-furan-2-il、-3.4-dihidro- 1 H-isoquinolin-2-ill-metanona
Em analogia proxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, acido 6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxilico e reagido com 1-Metil-7- (5-metil-furan-2-il)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina para fornecer ο composto do titulo em produgao moderada.
LC/MS: m/z = 452 (MH+)
Os estereoisomeros deste composto sao separados. O compos- to de configuragao S tem uma atividade diferente atividade do composto de
configuragao R. Exemplo 184b
(6-Cloro-pirazoiri,5-alpirimidin-2-ilH1-metil-7-(5-metil-furan-2-il)-3,4-d 1 H-isoquinolin-2-ill-metanona e sintetizado de uma maneira similar.
Os estereoisomeros deste composto sao separados. O compos- to de configuragao S tern uma atividade diferente atividade do composto de configuragao R. Exemplo 185
(6-Bromo-Dirazoin,5-alpirimidin-2-il)-[1-metil-6-(5-metil-furan-2-il)-3,4-dihidro- 1 H-isoquinolin-2-ill-metanona
Em anaiogia proxima ao procedimento descrito no Exemplo 1，
acido 6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxilico e reagido com 1-Metil-6- (5-metil-furan-2-il)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina para fornecer ο composto do titulo em produgao moderada.
LC/MS: m/z = 452 (MH+) Os estereoisomeros deste composto sao separados. O compos-
to de configuragao S tem uma atividade diferente atividade do composto de configuragao R. Exemplo 185b
(6-Cloro-pirazoin,5-alpirimidin-2-il)-[1-metil-6-(5-metil-furan-2-il)-3,4-dihidro- 1 H-isoquinolin-2-in-metanona e sintetizado de uma maneira similar.
Os estereoisomeros deste composto sao separados. O compos- to de configuragao S tem uma atividade diferente atividade do composto de configuragao R. Exemplo 186
(6-Bromo-pirazolf 1.5-a1pirimidin-2-il)-f1 -metil-5-(5-metil-furan-2-il)-3,4-dihidro-
1 H-isoquinolin-2-ill-metanona Em analogia proxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, acido 6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxilico e reagido com 1-Metil-5- (5-metil-furan-2-il)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina para fornecer ο composto do titulo em produgao moderada.
LC/MS: m/z = 452 (MH+)
Os estereoisomeros deste composto sao separados. O compos- to de configuragao S tern uma atividade diferente atividade do composto de configuragao R. Exemplo 186b
(6-Cloro-pirazoin.5-alDirimidin-2-ilM1-metil-5-(5-metil-fui"an-2-il)-3.4-dihidro- 1 H-isoquinolin-2-ill-metanona e sintetizado de uma maneira similar.
Os estereoisomeros deste composto sao separados. O compos- to de configuragao S tem uma atividade diferente atividade do composto de configuragao R.
Exemplo 187
(6-Bromo-pirazoin .5-alpirimidin-2-il)-(8-furan-3-il-1 -metil-3.4-dihidro-1 H- isoquinolin-2-il)-metanona
Em analogia proxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, acido 6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxilico e reagido com 8-Furan- 3-il-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina para fornecer ο composto do titulo em produgao moderada.
LC/MS: m/z = 438 (MH+) Os estereoisomeros deste composto sao separados. O compos- to de configuragao S tern uma atividade diferente atividade do composto de configuragao R. Exemplo 187b
(6-Cloro-pirazoin .5-a1pirimidin-2-il)-(8-furan-3-il-1 -metil-3.4-dihidro-1 H- isoquinolin-2-il)-metanona e sintetizado de uma maneira similar.
Os estereoisomeros deste composto sao separados. O compos- to de configuragao S tern uma atividade diferente atividade do composto de configuragao R.
Exemplo 188
(6-Bromo-pirazol[1,5-a1pirimidin-2-il)-(7-furan-3-il-1-metil-3,4-dihidro-1 H- isoquinolin-2-il)-metanona
Em analogia proxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, acido 6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxilico e reagido com 7-Furan- 3-il-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina para fornecer ο composto do titulo em produgao moderada.
LC/MS: m/z = 438 (MH+)
Os estereoisomeros deste composto sao separados. O compos- to de configuragao S tern uma atividade diferente atividade do composto de configuragao R. Exemplo 188b
(6-Cloro-pirazolf1,5-a1pirimidin-2-ilH7-furan-3-il-1-metil-3.4-dihidro-1 H- isoauinolin-2-il)-metanona e sintetizado de uma maneira similar.
Os estereoisomeros deste composto sao separados. O compos- to de configuragao S tern uma atividade diferente atividade do composto de configuragao R. Exemplo 189
(6-Bromo-Dirazol『1,5-alDirimidin-2-il)-(6-furan-3-il-1-metil-3.4-dihidro-1H- isoquinoliri-2-il)-metanona Em analogia proxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, acido 6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxilico e reagido com 6-Furan- 3-il-1 -metil-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina para fornecer ο composto do titulo em produgao moderada.
LC/MS: m/z = 438 (MH+)
Os estereoisomeros deste composto sao separados. O compos- to de configuragao S tern uma atividade diferente atividade do composto de configuragao R. Exemplo 189b
(6-Cloro-pirazoin ,5-alpirimidin-2-il)-(6-furan-3-il-1 -metil-3,4-dihidro-1 H- isoquinolin-2-il)-metanona e sintetizado de uma maneira similar.
Os estereoisomeros deste composto sao separados. O compos- to de configuragao S tern uma atividade diferente atividade do composto de configuragao R.
Exemplo 190
(6-Bromo-pirazoin ,5-a1pirimidin-2-il)-(5-furan-3-il-1-metil-3.4-dihidro-1 H- isoquinolin-2-il)-metanona
Em analogia proxima ao procedimento descrito no Exemplo 1’ acido 6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxilico e reagido com 5-Furan- 3-ΪΙ-1 -metil-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina para fornecer ο composto do titulo em produ^ao moderada. LC/MS: m/z = 438 (MH+)
Os estereoisomeros deste composto sao separados. O compos
to de configuragao S tem uma atividade diferente atividade do composto de configuragao R. Exemplo 190b
(6-Cloro-Dirazol『1.5-abirimidin-2-il)-(5-furan-3-iM-metil-3,4-dihidro-1H- isoquinolin-2-in-metanona e sintetizado de uma maneira similar.
Os estereoisomeros deste composto sao separados. O compos- to de configuragao S tem uma atividade diferente atividade do composto de configuragao R. Exemplo 191
(6-Bromo-Dirazoiri,5-abirimidin-2-in-『8-(3’5-dimetil-isoxazol-4-in-1-metil-3.4- dihidro-1H-isoquinolin-2-in-metanona
Em analogia proxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, acido 6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxilico e reagido com 8-(3,5- Dimetil-isoxazol-4-il)-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina para fornecer ο composto do titulo em produgao moderada.
to de configura9§o S tem uma atividade diferente atividade do composto de configuragao R. Exemplo 191b
(6-Cloro-pirazol[1,5-abirimidin-2-il)-[8-(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)-1-metil-3.4- dihidro-1H-isoquinolin-2-ill-metanona e sintetizado de uma maneira similar. Os estereoisomeros deste composto sao separados. O compos-
to de configuragao S tem uma atividade diferente atividade do composto de configuragao R.
LC/MS: m/z = 467 (MH+)
Os estereoisomeros deste composto sao separados. O compos-
Exemplo 192 (6-Bromo-Dirazoin.5-alDirimidin-2-ilH7-(3.5-dimetil-isoxazol-4-il)-1-metil-3,4- dihidro-1H-isoquinolin-2-il1-metanona
Em analogia proxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, acido 6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxilico e reagido com 7-(3,5- Dimetil-isoxazol-4-il)-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina para fornecer ο composto do titulo em produgao moderada. LC/MS: m/z = 467 (MH+)
Os estereoisomeros deste composto sao separados. O compos- to de configuragao S tern uma atividade diferente atividade do composto de configuragao R. Exemplo 192b
(6-Cloro-_zolf1,5-alDirimidin-2-ilM7-(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)-1-metil-3,4- dihidro-1H-isoquinolin-2-in-metanona e sintetizado de uma maneira similar.
Os estereoisomeros deste composto sao separados. O compos- to de configuragao S tern uma atividade diferente atividade do composto de configuragao R. Exemplo 193
(6-Bromo-Dirazol『1,5-alDirimidin-2-il)-『6-(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)-1-metil-3,4-
Em analogia proxima ao procedimento descrito no Exemplo 1,
acido 6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxilico e reagido com 6-(3,5- Dimetil-isoxazol-4-il)-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina para fornecer ο composto do titulo em produgao moderada. LC/MS: m/z = 467 (MH+) Os estereoisomeros deste composto sao separados. O compos- to de configura^ao S tern uma atividade diferente atividade do composto de configuragao R. Exemplo 193b
(6-Cloro-oirazoin.5-abirimidin-2-il)-f6-(3.5-dimetil-isoxazol-4-il)-1-metil-3,4- dihidro-1H-isoquinolin-2-il1-metanona e sintetizado de uma maneira similar.
Os estereoisomeros deste composto sao separados. O compos- to de configuragao S tern uma atividade diferente atividade do composto de configuragao R. Exemplo 194
(6-Bromo-pii"azol『1,5-abirimidin-2-il)-『5-(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)-1-metil-3.4-
Em analogia proxima ao procedimento descrito no Exemplo 1， acido 6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxilico e reagido com 5-(3,5- Dimetil-isoxazol-4-il)-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina para fornecer ο composto do titulo em produgao moderada. LC/MS: m/z = 467 (MH+)
Os estereoisomeros deste composto sao separados. O compos- to de configuragao S tern uma atividade diferente atividade do composto de configuragao R. Exemplo 194b
(6-Cloro-pirazoin,5-alpirimidin-2-il)-『5-(3.5-dimetil-isoxazol-4-il)-1-metil-3,4- dihidro-1 H-isoquinolin-2-in-metanona e sintetizado de uma maneira similar.
Os estereoisomeros deste composto sao separados. O compos- to de configuragao S tern uma atividade diferente atividade do composto de configuragao R.
Exemplo 195 (6-Bromo-pirazol『1.5-alpirimidin-2-ilH1-metil-8-(1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidro- 1 H-isoquinolin-2-ill-metanona
Em analogia proxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, acido 6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxilico e reagido com 1-Metil-8- (1 H-pirazol-4-il)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina para fornecer ο composto do titulo em produgao moderada.
to de confjguragao S tern uma atividade diferente atividade do composto de configuragao R. Exemplo 195b
(6-Cloro-pirazol『1,5-alpirimidin-2-il)-n-metil-8-(1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidro-1H- isoquinolin-2-in-metanona e sintetizado de uma maneira similar.
Os estereoisomeros deste composto sao separados. O compos- to de configuragao S tem uma atividade diferente atividade do composto de configuragao R. Exemplo 196
(6-Bromo-pirazol[1,5-a1pirimidin-2-il)-[1 -metil-7-(1 H-pirazol-4-il)-3,4-dihidro- 1 H-isoquinolin-2-ill-metanona
acido 6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxilico e reagido com 1-Metil-7- (1 H-pirazol-4-il)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina para fornecer ο composto do
LC/MS: m/z = 438 (MH+)
Os estereoisomeros deste composto sao separados. O compos
Em analogia proxima ao procedimento descrito no Exemplo
titulo em produgao moderada. LC/MS: m/z = 438 (MH+)
Os estereoisomeros deste composto sao separados. O compos- to de configuragao S tern uma atividade diferente atividade do composto de configuragao R. Exemplo 196b
(6-Cloro-pirazol[1,5-abirimidin-2-ilH1-metil-7-(1H-pirazol-4-il)-3.4-dihidro-1H- isoquinolin-2-in-metanona e sintetizado de uma maneira similar.
Os estereoisomeros deste composto sao separados. O compos- to de configura5ao S tem uma atividade diferente atividade do composto de configuragao R. Exemplo 197
(6-Bromo-pirazol『1’5-alpirimidin-2-il)-『1-metil-6-(1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidro- 1 H-isoquinolin-2-ill-metanona
N
Em analogia proxima ao procedimento descrito no Exemplo 1， acido 6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxilico e reagido com 1-Metil-6- (1 H-pirazol-4-il)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina para fornecer ο composto do titulo em produgao moderada.
LC/MS: m/z = 438 (MH+)
Os estereoisomeros deste composto sao separados. O compos- to de configuragao S tem uma atividade diferente atividade do composto de configuragao R. Exemplo 197b
(6-Cloro-Dirazoin.5-alpirimidin-2-il)-『1-metil-6-(1H-Dirazol-4-il)-3.4-dihidro-1H- isoquinolin-2-ill-metanona e sintetizado de uma maneira similar. Os estereoisomeros deste composto sao separados. O compos-
to de configuragao S tem uma atividade diferente atividade do composto de
configuragao R. Exemplo 198
(6-Bromo-pirazolf 1,5-a1pirimidin-2-ilH1-metil-5-( 1 H-pirazol-4-il)-3,4-dihidro- 1 H-isoquinolin-2-in-metanona
Em analogia proxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, acido 6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxilico e reagido com 1-Metil-5- (1 H-pirazol-4-il)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina para fornecer ο composto do titulo em produgao moderada.
LC/MS: m/z = 438 (MH+)
Os estereoisomeros deste composto sao separados. O compos- to de configura^ao S tern uma atividade diferente atividade do composto de configuragao R. Exemplo 198b
(6-Cloro-Dirazol『1,5-alpirimidin-2-il)-n-metil-5-(1H-Dirazol-4-il)-3,4-dihidro-1H- isoquinolin-2-in-metanona e sintetizado de uma maneira similar. Os estereoisomeros deste composto sao separados. O compos-
to de configuragao S tern uma atividade diferente atividade do composto de configuragao R. Exemplo 199
(6-Bromo-Dirazolf1,5-alpirimidin-2-ilH1-metil-8-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3’4- dihidro-1H-isoquinolin-2-in-metanona
O
Em analogia proxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, acido 6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxilico e reagido com 1-Metil-8- (1-metil-1H-pirazol-4-il)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina para fornecer ο com- posto do titulo em produgao moderada.
to de configuragao S tem uma atividade diferente atividade do composto de configuragao R. Exemplo 199b
(6-Cloro-pirazoiri,5-a1pirimidin-2-i[)41-metil-8-(1-metil-1H-pirazol-4-in-3.4- dihidro-1H-isoauinolin-2-in-metanona e sintetizado de uma maneira similar.
Os estereoisomeros deste composto sao separados. O compos- to de configuragao S tem uma atividade diferente atividade do composto de configuragao R. Exemplo 200
(6-Bromo-pirazoiri.5-alpirimidin-2-in41-metil-7-n-metil-1H-pirazol-4-in-3.4- dihidro-1H-isoquinolin-2-ill-metanona
Em analogia proxima ao procedimento descrito no Exemplo 1， acido 6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxilico e reagido com 1-Metil-7- (1-metil-1 H-pirazol-4-il)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina para fornecer ο com- posto do titulo em produgao moderada.
LC/MS: m/z = 452 (MH+)
Os estereoisomeros deste composto sao separados. O compos- to de configuragao S tem uma atividade diferente atividade do composto de configuragao R. Exemplo 200b
(6-Cloro-pirazoin .5-a1pirimidin-2-il)-n -metil-7-( 1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-3.4- dihidro-1H-isoquinolin-2-il1-metanona e sintetizado de uma maneira similar.
LC/MS: m/z = 452 (MH+)
Os estereoisomeros deste composto sao separados. O compos
Os estereoisomeros deste composto sao separados. O compos
to de configuragao S tem uma atividade diferente atividade do composto de configuragao R. Exemplo 201
(6-Bromo-pirazol『1,5-alpirimidin-2-ilH1-metil-6-(1-metiMH-pirazol-4-il)-3,4-
Em analogia proxima ao procedimento descrito no Exemplo 1,
acido 6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxilico e reagido com 1-Metil-6- (1-metil-1 H-pirazol-4-il)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina para fornecer ο com- posto do titulo em produgao moderada. LC/MS: m/z = 452 (MH+) Os estereoisomeros deste composto sao separados. O compos-
to de configuragao S tern uma atividade diferente atividade do composto de configuragao R. Exemplo 201b
(6-Cloro-pirazol[1,5-a1pirimidin-2-ilH1-metil-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3^- dihidro-1H-isoquinolin-2-in-metanona e sintetizado de uma maneira similar.
Os estereoisomeros deste composto sao separados. O compos- to de configuragao S tern uma atividade diferente atividade do composto de configuragao R. Exemplo 202
(6-Bromo-pii"azol[1,5-abirimidin-2-il)-『1-metil-5-(1-metil-1H-Dirazol-4-il)-3.4-
dihidro-1H-isoquinolin-2-in-metanona Em analogia proxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, acido 6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxilico e reagido com 1-Metil-5- (1-metil-1H-pirazol-4-il)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina para fornecer ο com- posto do titulo em produgao moderada.
LC/MS: m/z = 452 (MH+)
Os estereoisomeros deste composto sao separados. O compos- to de configuragao S tem uma atividade diferente atividade do composto de configuragao R. Exemplo 202b
(6-Cloro-pirazoin ,5-alpirimidin-2-il)-n -metil-5-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-3.4- dihidro-1H-isoquinolin-2-ill-metanona e sintetizado de uma maneira similar.
Os estereoisomeros deste composto sao separados. O compos- to de configura^ao S tem uma atividade diferente atividade do composto de configuragao R.
Exemplo 203
(6-Bromo-pirazol『1,5-alpirimidin-2-ilH1-metil-8-(3-metil-1H-Dirazol-4-il)-3,4- dihidro-1H-isoquinolin-2-ill-metanona
Em analogia proxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, acido 6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxilico e reagido com 1-Metil-8- (3-metil-1 H-pirazol-4-il)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina para fornecer ο com- posto do titulo em produgao moderada. LC/MS: m/z = 452 (MH+)
Os estereoisomeros deste composto sao separados. O compos- to de configuragao S tem uma atividade diferente atividade do composto de configuragao R. ExemDlo 203b
(6-Cloro-pirazoin,5-abirimidin-2-ilH1-metil-8-(3-metil-1H-Dirazol-4-il)-3.4- dihidro-1H-isoquinolin-2-il1-metanona e sintetizado de uma maneira similar. Os estereoisomeros deste composto sao separados. O compos- to de configuragao S tern uma atividade diferente atividade do composto de configuragao R. Exemplo 204
(6-Bromo-pirazol『1,5-alpirimidin-2-il)-n-metil-7-(3-metil-1H-Dirazol-4-il)-3,4- dihidro-1H-isoquinolin-2-il1-metanona
/
Em analogia proxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, acido 6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxilico e reagido com 1-Metil-7- (3-metil-1 H-pirazol-4-il)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina para fornecer ο com- posto do titulo em produgao moderada.
LC/MS: m/z = 452 (MH+)
Os estereoisomeros deste composto sao separados. O compos- to de configuragao S tern uma atividade diferente atividade do composto de configura^ao R. Exemplo 204b
(6-Cloro-pirazoin ,5-alpirimidin-2-in-ri-metil-7-(3-metil-1 H-Dirazol-4-il)-3,4- dihidro-1H-isoquinolin-2-il1-metanona e sintetizado de uma maneira similar.
Os estereoisomeros deste composto sao separados. O compos- to de configuragao S tem uma atividade diferente atividade do composto de configuragao R. Exemplo 205
(6-Bromo-Dirazoin.5-alDirimidin-2-il)-n-metil-6-(3-metil-1H-Dirazol-4-il)-3,4- Em analogia proxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, acido 6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxilico e reagido com 1-Metil-6- (3-metil-1 H-pirazol-4-il)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina para fornecer ο com- posto do titulo em produgao moderada.
LC/MS: m/z = 452 (MH+)
Os estereoisomeros deste composto sao separados. O compos- to de configuragao S tem uma atividade diferente atividade do composto de configuragao R. Exemplo 205b
(6-Cloro-pirazol『1,5-a1pirimidin-2-il)-f 1 -metil-6-(3-metil-1 H-pirazol-4-il)-3,4- dihidro-1H-isoquinolin-2-in-metanona e sintetizado de uma maneira similar.
Os estereoisomeros deste composto sao separados. O compos- to de configuragao S tem uma atividade diferente atividade do composto de configuragao R.
Exemplo 206
(6-Bromo-pirazoin ,5-a1pirimidin-2-ilH1-metil-5-(3-metil-1 H-pirazol-4-il)-3,4- dihidro-1H-isoquinolin-2-iH-metanona
Br
, v < z^N、” \
Em analogia proxima ao procedimento descrito no Exemplo 1’ acido 6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxilico e reagido com 1-Metil-5- (3-metil-1 H-pirazol-4-il)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina para fornecer ο com- posto do titulo em produgao moderada.
LC/MS: m/z = 452 (MH+)
Os estereoisomeros deste composto sao separados. O compos- to de configuracao S tem uma atividade diferente atividade do composto de
3
25
configuragao R. 5
10
15
20
Exemplo 206b
(6-Cloro-pirazoin ,5-a1pirimidin-2-ilH1-metil-5-(3-metil-1 H-pirazol-4-il)-3,4- dihidro-1H-isoquinolin-2-il1-metanona e sintetizado de uma maneira similar.
Os estereoisomeros deste composto sao separados. O compos- to de configuragao S tem uma atividade diferente atividade do composto de configuragao R. Exemplo 207
(6-Bromo-pirazol『1,5-alDirimidin-2-in-[1-metil-8-(2H-tetrazol-5-il)-3,4-dihidro- 1 H-isoquinolin-2-ill-metanona
Br〜N
25
Em analogia proxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, acido 6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxilico e reagido com 1-Metil-8- (2H-tetrazol-5-il)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina para fornecer ο composto do titulo em produ^ao moderada.
LC/MS: m/z = 440 (MH+)
Os estereoisomeros deste composto sao separados. O compos- to de configuragao S tem uma atividade diferente atividade do composto de configuragao R. Exemplo 207b
(6-Cloro-pirazoin,5-alpirimidin-2-il)-n-metil-8-(2H-tetrazol-5-il)-3’4-dihidro- 1 H-isoquinolin-2-ill-metanona e sintetizado de uma maneira similar.
Os estereoisomeros deste composto sao separados. O compos- to de configuragao S tem uma atividade diferente atividade do composto de configuragao R. Exemplo 208
(6-Bromo-pirazol『1’5-alDirimidin-2-ilH1-metil-7-(2H-tetrazol-5-in-3.4-dihidro-
1 H-isoquinolin-2-ill-metanona Em analogia proxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, acido 6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxilico e reagido com 1-Metil-7- (2H-tetrazol-5-il)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina para fornecer ο composto do titulo em produgao moderada.
LC/MS: m/z = 440 (MH+)
Os estereoisomeros deste composto sao separados. O compos- to de configuragao S tem uma atividade diferente atividade do composto de configuragao R. Exemplo 208b
(6-Cloro-pirazoin,5-aloirimidin-2-ilH1-metil-7-(2H-tetrazol-5-il)-3,4-dihidro- 1 H-isoquinolin-2-il]-metanona e sintetizado de uma maneira similar.
Os estereoisomeros deste composto sao separados. O compos- to de configuragao S tem uma atividade diferente atividade do composto de configuragao R.
Exemplo 209
(6-Bromo-C)irazol『1,5-alpirimidin-2-il)-[1-metil-6-(2H-tetrazol-5-il)-3.4-dihidro- 1 H-isoquinolin-2-in-metanona
/=N Nsv zNH
N
Em analogia proxima ao procedimento descrito no Exemplo 1’ acido 6-bromo-pirazoi[1,5-a]pirimidina-2-carboxilico e reagido com 1-Metil-6- (2H-tetrazol-5-il)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina para fornecer ο composto do
titulo em produgao moderada. LC/MS: m/z = 440 (MH+)
Os estereoisomeros deste com post ο sao separados. O compos
to de configuragao S tern uma atividade diferente atividade do composto de configuragao R. Exemplo 209b
(6-Cloro-DirazolM.5-alpirimidin-2-il)-『1-metil-6-(2H-tetrazol-5-il)-3,4-dihidro- 1 H-isoquinolin-2-ill-metanona e sintetizado de uma maneira similar.
Os estereoisomeros deste composto sao separados. O compos- to de configuragao S tern uma atividade diferente atividade do composto de configuragao R. Exemplo 210
(6-Bromo-Dirazoin,5-alDirimidin-2-ilH1-metil-5-(2H-tetrazol-5-il)-3,4-dihidro- 1 H-isoquinolin-2-ill-metanona
H
Em analogia proxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, acido 6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxilico e reagido com 1-Metil-5- (2H-tetrazol-5-il)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina para fornecer ο composto do titulo em produgao moderada.
to de configuragao S tern uma atividade diferente atividade do composto de configuragao R. Exemplo 210b
(6-Cloro-Dirazoin,5-abirimidin-2-il)-n-metil-5-(2H-tetrazol-5-il)-3,4-dihidro- 1 H-isoquinolin-2-in-metanona e sintetizado de uma maneira similar.
LC/MS: m/z = 440 (MH+)
Os estereoisomeros deste composto sao separados. O compos
25
Os estereoisomeros deste composto sao separados. O compos- 10
15
20
to de configuragao S tern uma atividade diferente atividade do composto de configuragao R. Exemplo 211
6-Bromo-Dirazoin,5-aloirimidin-2-il)-n-metil-3,4-dihidro-1H-f2.7lnaftiridin-2- il)-metanona
Em analogia proxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, acido 6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxilico e reagido com 1-MetiI- 1,2,3,4-tetra-hidro-[2,7]naftiridina para fornecer ο composto do titulo em pro- dugao moderada.
LC/MS: m/z = 373 (MH+)
Os estereoisomeros deste composto sao separados. O compos- to de configuragao S tern uma atividade diferente atividade do composto de configuraQao R. Exemplo 211b
6-Cloro-pirazoin .5-alpirimidin-2-il)-(1-metil-3,4-dihidro-1 H-f2,71naftiridin-2-il)- metanona e sintetizado de uma maneira similar. Exemplo 212
(6-Bromo-pirazoin ,5-a1pirimidin-2-il)-(1-metil-3,4-dihidro-1 H-i2,61naftiridin-2- il)-metanona
^0
Br
〜N
Em analogia proxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, acido 6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxilico e reagido com 1-MetiI- 1,2,3,4-tetra-hidro-[2,6]naftiridina para fornecer ο composto do titulo em pro- dugao moderada.
LC/MS: m/z = 373 (MH+) Os estereoisomeros deste composto sao separados. O compos- to de configuragao S tern uma atividade diferente atividade do composto de configuragao R. Exemplo 212b
(6-Cloro-Dirazoin,5-alDirimidin-2-il)-(1-metil-3,4-dihidro-1H-『2.6lnaftiridin-2-il)- metanona e sintetizado de uma maneira similar.
Os estereoisomeros deste composto sao separados. O compos- to de configuragao S tern uma atividade diferente atividade do composto de configuragao R.
Exemplo 213
(6-Bromo-pirazolf1,5-alpirimidin-2-il)-(5-metil-7l8-dihidro-5H-piridof4,3- d1pirimidin-6-il)-metanona
N——(/ N
Em analogia proxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, acido 6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxilico e reagido com 5-Metil- 5,6,7,8-tetra-hidro-pirido[4,3-d]pirimidina para fornecer ο composto do titulo em produgao moderada.
LC/MS: m/z = 374 (MH+)
Os estereoisomeros deste composto sao separados. O compos- to de configuragao S tem uma atividade diferente atividade do composto de configuragao R. Exemplo 213b
(6-Cloro-pirazol[1,5-a1pirimidin-2-ilH5-metil-7.8-dihidro-5H-piridof4.3- d1pirimidin-6-il)-metanona e sintetizado de uma maneira similar.
Os estereoisomeros deste composto sao separados. O compos- to de configuragao S tem uma atividade diferente atividade do composto de configuragao R. Exemplo 214
(6-Bromo-pirazolf1,5-a1pirimidin-2-il)-(8-metil-5.8-dihidro-6H-piridof3,4- d1pirimidin-7-il)-metanona
Em analogia proxima ao procedimento descrito no Exemplo 1’ acido 6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxilico e reagido com 8-Metil- 5,6,7,8-tetra-hidro-pirido[3,4-d]pirimidina para fornecer ο compost。do titulo em produgao moderada.
to de configuragao S tem uma atividade diferente atividade do composto de configuragao R. Exemplo 214b
(6-Cloro-pirazoiri,5-a1pirimidin-2-i[)-(8-metil-5,8-dihidro-6H-piridof3.4- d1pirimidin-7-il)-metanona e sintetizado de uma maneira similar.
Os estereoisomeros deste composto sao separados. O compos- to de configuragao S tem uma atividade diferente atividade do composto de configuragao R. Exemplo 215
(6-Bromo-pirazol[1,5-a1pirimidin-2-il)-( 1 -metil-5-nitro-3,4-dihidro-1 H- isoquinolin-2-il)-metanona
Em analogia proxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, acido 6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxilico e reagido com 1-Metil-5- nitro-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina para fornecer ο composto do titulo em produgao moderada.
LC/MS: m/z = 417 (MH+)
LC/MS: m/z = 374 (MH+).
Os estereoisomeros deste composto sao separados. O compos-
Os estereoisomeros deste composto sao separados. O compos- to de configuragao S tern uma atividade diferente atividade do composto de configuragao R. Exemplo 215b
(6-Cloro-DirazolM.5-alpirimidin-2-il)-(1-metil-5-nitro-3.4-dihidro-1H- isoquinolin-2-il)-metanona e sintetizado de uma maneira similar.
to de configuragao S tern uma atividade diferente atividade do composto de configuragao R. Exemplo 216
(6-Bromo-Dirazoin.5-alpirimidin-2-il)-(1-metil-6-nitro-3,4-dihidro-1H- isoquinolin-2-il)-metanona
NO2
Em analogia proxima ao procedimento descrito no Exemplo 1’ acido 6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxilico e reagido com 1-Metil-6- nitro-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina para fornecer ο composto do titulo em produgao moderada.
to de configuragao S tern uma atividade diferente atividade do composto de configuragao R. Exemplo 216b
(6-Cloro-pirazol『1,5-alpirimidin-2-il)-(1-metil-6-nitro-3’4-dihidro-1H- isoquinolin-2-il)-metanona e sintetizado de uma maneira similar.
Os estereoisomeros deste composto sao separados. O compos- to de configuragao S tern uma atividade diferente atividade do composto de configuragao R. Exemplo 217
Os estereoisomeros deste composto sao separados. O compos-
LC/MS: m/z = 417 (MH+)
Os estereoisomeros deste composto sao separados. O compos
(6-Bromo-pirazoin ,5-a1pirimidin-2-il)-(1 -metil-7-nitro-3.4-dihidro-1 H- isoquinolin-2-il)-metanona
Em analogia proxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, acido 6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxilico e reagido com 1-Metil-7- nitro-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina para fornecer ο composto do titulo em produgao moderada.
to de configuragao S tem uma atividade diferente atividade do composto de configuragao R. Exemplo 217b
(6-Cloro-pirazo[i1 ’5-alpirimidin-2-il)-( 1 -metil-7-nitro-3,4-dihidro-1 H- isoquinolin-2-il)-metanona e sintetizado de uma maneira similar.
Os estereoisomeros deste composto sao separados. O compos- to de configuragao S tem uma atividade diferente atividade do composto de configuragao R. Exemplo 218
(6-Bromo-pirazoin’5-alpirimidin-2-il)-(1-metil-8-nitro-3,4-dihidro-1H- isoquinolin-2-il)-metanona
Em analogia proxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, acido 6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxilico e reagido com 1-Metil-8- nitro-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina para fornecer ο composto do titulo em produpao moderada.
LC/MS: m/z = 417 (MH+)
LC/MS: m/z = 417 (MH+)
Os estereoisomeros deste composto sao separados. O compos
Os estereoisomeros deste composto sao separados. O compos- to de configuragao S tern uma atividade diferente atividade do composto de configuragao R. Exemplo 218b
(6-Cloro-pirazol[1.5-a1pirimidin-2-il)-(1-metil-8-nitro-34-dihidro-1H- isoquinolin-2-il)-metanona e sintetizado de uma maneira similar.
to de configuragao S tem uma atividade diferente atividade do composto de configuragao R. Exemplo 219
(6-Bromo-Dirazoin ,5-a1pirimidin-2-il)-( 1 -metil-5-nitro-3.4-dihidro-1 H- 『2,71naftiridin-2-il)-metanona
Em analogia proxima ao procedimento descrito no Exemplo 1’ acido 6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxilico e reagido com 1-Metil-5- nitro-1,2,3,4-tetra-hidro-[2,7]naftiridina para fornecer ο composto do titulo em produgao moderada.
to de configuragao S tem uma atividade diferente atividade do composto de configuragao R. Exemplo 219b
(6-Cloro-pirazol[1,5-alpirimidin-2-il)-(1 -metil-5-nitro-3’4-dihidro-1 H- [2,71naftiridin-2-il)-metanona e sintetizado de uma maneira similar.
Os estereoisomeros deste composto sao separados. O compos- to de configuragao S tem uma atividade diferente atividade do composto de configuragao R. Exemplo 220
2-(6-Bromo-pirazol[1,5-alpirimidina-2-carbonil)-1 -metil-1,2,3.4-tetra-hidro- isoquinolina-5-carbonitrila
Os estereoisomeros deste composto sao separados. O compos-
LC/MS: m/z = 418 (MH+)
Os estereoisomeros deste composto sao separados. O compos- Em analogia proxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, acido 6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxilico e reagido com 1-MetiI- 1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-5-carbonitrila para fornecer ο composto do titulo em produgao moderada.
LC/MS: m/z = 397 (MH+)
Os estereoisomeros deste composto sao separados. O compos- to de configuragao S tern uma atividade diferente atividade do composto de configuragao R. Exemplo 220b
-10 2-(6-Cloro-pirazoiri,5-a1pirimidina-2-carbonil)-1-metil-1.2.3.4-tetra-hidro- isoquinolina-5-carbonitrila e sintetizado de uma maneira similar.
Os estereoisomeros deste composto sao separados. O compos- to de configuragao S tem uma atividade diferente atividade do composto de configuragao R.
Exemplo 221
Ester metilico de acido 2-(6-bromo-pirazolf1,5-a1pirimidina-2-carbonil)-1- metil-1.2.3.4-tetra-hidro-isoquinolina-5-carboxilico
Em analogia proxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, acido 6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxilico e reagido com ester me- tilico de acido 1-Metil-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-5-carboxilico para for- necer ο composto do titulo em produgao moderada. LC/MS: m/z = 430 (MH+)
Os estereoisomeros deste composto sao separados. O compos- to de configuragao S tem uma atividade diferente atividade do compost。de configuragao R. Exemplo 221b
ester metilico de acido 2-(6-Cloro-pirazolf 1.5-a1pirimidina-2-carbonin-1 -metil- 1’2’3,4-tetra-hidro-isoquinolina-5-carboxilico e sintetizado de uma maneira similar.
Os estereoisomeros deste composto sao separados.〇 compos- to de configuragao S tem uma atividade diferente atividade do composto de configuragao R. Exemplo 222
(6-Bromo-pirazoin.5-alpirimidin-2-il)-(2,6-dimetil-8’9-dihidro-6H-3-oxa-1,7- diaza-ciclopentafa1naftalen-7-il)-metanona
Em analogia proxima ao procedimento descrito no Exemplo 1’ acido 6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxilico e reagido com 2,6- Dimetil-6,7,8,9-tetra-hidro-3-oxa-1,7-diaza-ciclopenta[a]naftaleno para forne- cer ο composto do titulo em produgao moderada. LC/MS: m/z = 427 (MH+)
Os estereoisomeros deste composto sao separados. O compos- to de configuragao S tem uma atividade diferente atividade do composto de configuragao R. Exemplo 222b
(6-Cloro-Dirazoin,5-alpirimidin-2-il)-(2,6-dimetil-8.9-dihidro-6H-3-oxa-1,7- diaza-ciclopentara1naftalen-7-il)-metanona e sintetizado de uma maneira si- milar.
Os estereoisomeros deste composto sao separados. O compos-
to de configuragao S tem uma atividade diferente atividade do composto de configuragao R. Exemplo 223 (6-Bromo-Dirazolf1.5-alDirimidin-2-ilH4-metiM,4-cnhidro-2H-『3.7lfenantrolin- 3-il)-metanona
Em analogia proxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, acido 6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxilico e reagido com 4-Metil- 1’2’3’4-tetra-hidro-[3’7]fenantrolina para fornecer ο compost。do titulo em produgao moderada.
LC/MS: m/z = 423 (MH+)
Os estereoisomeros deste composto sao separados. O compos- to de configuragao S tern uma atividade diferente atividade do composto de configura^ao R. Exemplo 223b
(6-ΟΙοΐΌ-ρίΓ3ΖθΙ『1,5-3ΐρϊι1ιτιίοΙίη-2-Ν)-(2,6-€ΐίιτΐΘΐΠ-8,9-(ίίΝ€ΐΓθ-6ΙΗ-^3ζοΙο『4,5- f]isoquinolin-7-il)-metanona e sintetizado de uma maneira similar.
Os estereoisomeros deste composto sao separados. O compos- to de configuragao S tern uma atividade diferente atividade do composto de configuragao R. Exemplo 224
(6-Bromo-Dirazol『1,5-alDirimidin-2-ilH2,6-dimetil-8.9-dihidro-6H-tiazolo『4,5- f]isoquinolin-7-il)-metanona
Em analogia proxima ao procedimento descrito no Exemplo 1,
acido 6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxilico e reagido com 2,6- Dimetil-6,7,8,9-tetra-hidro-tiazolo[4,5-f]isoquinolina para fornecer ο composto
do titulo em produgao moderada. LC/MS: m/z = 443 (MH+)
Os estereoisomeros deste composto sao separados. O compos-
to de configuragao S tern uma atividade diferente atividade do composto de configuragao R. Exemplo 224b
(6-Cloro-Dirazolf1,5-alpirimidin-2-il)-(2.6-dimetil-8,9-dihidro-6H-tiazolof4,5- f]isoquinolin-7-il)-metanona e sintetizado de uma maneira similar.
Os estereoisomeros deste composto sao separados. O compos- to de configuragao S tern uma atividade diferente atividade do composto de configuragao R. Exemplo 225
(6-Bromo-c>irazoin’5-alpirimidin-2-il)-(5-metanossulfonil-1-metil-3,4-dihidro- 1 H-isoquinolin-2-il)-metanona
Em analogia proxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, acido 6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxilico e reagido com 5- Metanossulfonil-1 -metil-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina para fornecer ο com- posto do titulo em produgao moderada.
to de configuragao S tern uma atividade diferente atividade do composto de configuragao R. Exemplo 225b
(6-Cloro-Dirazol『1.5-alpirimidin-2-in-(5-metanossulfonil-1-metil-3,4-dihidro- 1 H-isoquinolin-2-il)-metanona e sintetizado de uma maneira similar. Os estereoisomeros deste composto sao separados. O compos-
to de configuragao S tem uma atividade diferente atividade do composto de
LC/MS: m/z = 450 (MH+)
Os estereoisomeros deste composto sao separados. O compos-
configuragao R. Exemplo 226
(6-Bromo-pirazol『1’5-alpirimidin-2-il)-(6-metanossulfonil-1-metil-3,4-dihidro- 1 H-isoquinolin-2-il)-metanona
Em analogia proxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, acido 6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxilico e reagido com 6- Metanossulfonil-1 -metil-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina para fornecer ο com- posto do titulo em produgao moderada. LC/MS: m/z = 450 (MH+)
Os estereoisomeros deste composto sao separados. O compos- to de configuragao S tem uma atividade diferente atividade do composto de configurapao R. Exemplo 226b
(6-Cloro-Dirazoin’5-alpirimidin-2-il)-(6-metanossulfonil-1-metil-3,4-dihidro- 1 H-isoquinolin-2-il)-metanona e sintetizado de uma maneira similar. Os estereoisomeros deste composto sao separados. O compos-
to de configuragao S tem uma atividade diferente atividade do composto de configurapao R. Exemplo 227
(6-Bromo-Dirazoin,5-alpirimidin-2-il)-(7-metanossulfonil-1-metil-3.4-dihidro- 1 H-isoquinolin-2-il)-metanona
Em analogia proxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, acido 6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxilico e reagido com 7- Metanossulfonil-1 -metil-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina para fornecer ο com-
posto do titulo em produgao moderada. LC/MS: m/z = 450 (MH+)
Os estereoisômeros deste composto são separados. O compos-
to de configuração S tem uma atividade diferente atividade do composto de configuração R. Exemplo 227b
(6-Cloro-pirazolf1.5-a1pirimidin-2-il)-(7-metanossulfonil-1-metil-3.4-dihidro- 1H-isoquinolin-2-il)-metanona é sintetizado de uma maneira similar.
Os estereoisômeros deste composto são separados. O compos- to de configuração S tem uma atividade diferente atividade do composto de configuração R. Exemplo 228
(6-Bromo-pirazolf1,5-a1pirimidin-2-in-(8-metanossulfonil-1-metil-3,4-dihidro- 1 H-isoquinolin-2-il)-metanona
ácido 6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico é reagido com 8- Metanossulfonil-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina para fornecer o com- posto do título em produção moderada.
LC/MS: m/z = 450 (MH+)
Os estereoisômeros deste composto são separados. O compos- to de configuração S tem uma atividade diferente atividade do composto de configuração R. Exemplo 228b
(6-Cloro-pirazoin.5-alpirimidin-2-il)-(8-metanossulfonil-1-metil-3.4-dihidro- 1H-isoquinolin-2-il)-metanona é sintetizado de uma maneira similar. Os estereoisômeros deste composto são separados. O compos-
to de configuração S tem uma atividade diferente atividade do composto de configuração R. Exemplo 229
Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, (6-Bromo-pirazol[1.5-a1pirimidin-2-il)-(4,7-dimetil-1,4 J.S.g.lO-hexaidro^H- rSJIfenantrolin-S-iD-metanona
Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, ácido 6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico é reagido com 4,7- Dimetil-1,2,3,4,7,8,9,10-octaidro-[3,7]fenantrolina para fornecer o composto do título em produção moderada.
LC/MS: m/z = 441 (MH+)
Os estereoisômeros deste composto são separados. O compos- to de configuração S tem uma atividade diferente atividade do composto de configuração R. Exemplo 229b
(6-Cloro-pirazolí1,5-a1pirimidin-2-il)-(4.7-dimetil-1,4,7,8,9,10-hexaidro-2H- [3,71fenantrolin-3-il)-metanona é sintetizado de uma maneira similar.
Os estereoisômeros deste composto são separados. O compos- to de configuração S tem uma atividade diferente atividade do composto de configuração R. Exemplo 230
1 -r2-(6-Bromo-pirazolf 1,5-a]pirimidina-2-carbonil)-1 -metil-1,2,3.4-tetra-hidro- isoquinolin-5-in-etanona
Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1,
ácido 6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico é reagido com 1-(1-MetiI- 1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolin-5-il)-etanona para fornecer o composto do títu- lo em produção moderada.
LC/MS: m/z = 414 (MH+) Os estereoisômeros deste composto são separados. O compos- to de configuração S tem uma atividade diferente atividade do composto de configuração R. Exemplo 230b
1 -f2-(6-Cloro-pirazolí 1,5-a1pirimidina-2-carbonil)-1 -metil-1.2,3,4-tetra-hidro- isoquinolin-5-in-etanona é sintetizado de uma maneira similar.
Os estereoisômeros deste composto são separados. O compos- to de configuração S tem uma atividade diferente atividade do composto de configuração R. Exemplo 231
éster metílico de ácido 2-(6-bromo-pirazol[1,5-a1pirimidina-2-carbonil)-1- metil-1.2.3,4-tetra-hidro-isoquinolina-6-carboxílico
Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, ácido 6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico é reagido com 1-(1-Metil- 1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolin-6-il)-etanona para fornecer o composto do títu- lo em produção moderada.
LC/MS: m/z = 414 (MH+)
Os estereoisômeros deste composto são separados. O compos- to de configuração S tem uma atividade diferente atividade do composto de configuração R. Exemplo 231b
éster metílico de ácido 2-(6-Cloro-pirazolf1.5-alpirimidina-2-carbonil)-1-metil- l^^^-tetra-hidro-isoquinolina-e-carboxílico é sintetizado de uma maneira similar.
Os estereoisômeros deste composto são separados. O compos-
to de configuração S tem uma atividade diferente atividade do composto de configuração R. Exemplo 232
éster metílico de ácido 2-(6-bromo-pirazol[1,5-a1pirimidina-2-carbonil)-1- metil-1.2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-7-carboxíiico
Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, ácido 6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico é reagido com 1-(1-MetiI- 1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolin-7-il)-etanona para fornecer o composto do títu- lo em produção moderada.
LC/MS: m/z = 414 (MH+)
Os estereoisômeros deste composto são separados. O compos- to de configuração S tem uma atividade diferente atividade do composto de configuração R. Exemplo 232b
éster metílico de ácido 2-(6-Cloro-pirazoin,5-a1pirimidina-2-carbonin-1-metil- 1.2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-7-carboxílico é sintetizado de uma maneira similar.
Os estereoisômeros deste composto são separados. O compos- to de configuração S tem uma atividade diferente atividade do composto de configuração R. Exemplo 233
(6-Bromo-pirazolf1,5-a1pirimidin-2-ilM1-metil-5-(morfolina-4-carbonil)-3,4-
Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, ácido 6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico é reagido com (1-MetiI- 1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolin-5-il)-morfolin-4-il-metanona para fornecer o composto do título em produção moderada. LC/MS: m/z = 485 (MH+)
Os estereoisômeros deste composto são separados. O compos- to de configuração S tem uma atividade diferente atividade do composto de configuração R. Exemplo 233b
((6-Cloro-pirazol[1.5-a1pirimidin-2-ilH1-metil-5-(morfolina-4-carbonil)-3,4- dihidro-1H-isoquinolin-2-il1-metanona é sintetizado de uma maneira similar.
Os estereoisômeros deste composto são separados. O compos- to de configuração S tem uma atividade diferente atividade do composto de configuração R. Exemplo 234
(G-Bromo-pirazolíl.S-alpirimidin^-ilHI-metil-y^morfolina^-carboniD-S^-
dihidro-1H-isoquinolin-2-il1-metanona
Jk___, ,o
-o
Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1,
ácido 6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico é reagido com (1-Metil- 1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolin-7-il)-morfolin-4-il-metanona para fornecer o composto do título em produção moderada. LC/MS: m/z = 485 (MH+) Os estereoisômeros deste composto são separados. O compos-
to de configuração S tem uma atividade diferente atividade do composto de configuração R. Exemplo 234b
(6-Cloro-pirazoin,5-alpirimidin-2-ilH1-metil-7-(morfolina-4-carbonin-3.4- dihidro-1H-isoauinolin-2-ill-metanona é sintetizado de uma maneira similar.
Os estereoisômeros deste composto são separados. O compos- to de configuração S tem uma atividade diferente atividade do composto de configuração R. Exemplo 235
(6-Bromo-pirazolf1,5-alpirimidin-2-ilH1-metil^
Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, ácido 6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico é reagido com (1-MetiI- 1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolin-6-il)-morfolin-4-il-metanona para fornecer o composto do título em produção moderada. LC/MS: m/z = 485 (MH+)
Os estereoisômeros deste composto são separados. O compos- to de configuração S tem uma atividade diferente atividade do composto de configuração R. Exemplo 235b
(6-Cloro-pirazoiri,5-a1pirimidin-2-il)-f1-metil-6-(morfolina-4-carbonil)-3.4- dihidro-1H-isoquinolin-2-il1-metanona é sintetizado de uma maneira similar. Os estereoisômeros deste composto são separados. O compos-
to de configuração S tem uma atividade diferente atividade do composto de configuração R. Exemplo 236
(6-Bromo-pirazolf1.5-a1pirimidin-2-ilW6-metil-8.9-dihidro-6H-furoí3,2-
Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, ácido 6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico é reagido com 6-Metil- 6,7,8,9-tetra-hidro-furo[3,2-f]isoquinolina para fornecer o composto do título em produção moderada.
LC/MS: m/z = 412 (MH+)
Os estereoisômeros deste composto são separados. O compos- to de configuração S tem uma atividade diferente atividade do composto de configuração R. Exemplo 236b
(6-Cloro-pirazol[1.5-a1pirimidin-2-il)-(6-metil-8,9-dihidro-6H-furof3,2- f1isoquinolin-7-il)-metanona é sintetizado de uma maneira similar.
Os estereoisômeros deste composto são separados. O compos- to de configuração S tem uma atividade diferente atividade do composto de configuração R. Exemplo 237
(6-Bromo-pirazoin,5-alpirimidin-2-ilH3,6-dimetil-3,6,8,9-tetra-hidro-
Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, ácido 6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico é reagido com 3,6- Dimetil-6,7,8,9-tetra-hidro-3H-pirrolo[3,2-f]isoquinolina para fornecer o com- posto do título em produção moderada. LC/MS: m/z = 425 (MH+)
Os estereoisômeros deste composto são separados. O compos- to de configuração S tem uma atividade diferente atividade do composto de configuração R. Exemplo 237b
(6-Cloro-pirazoin.5-alpirimidin-2-il)-(3.6-dimetil-3.6.8.9-tetra-hidro-pirrolof3,2- flisoquinolin-7-il)-metanona é sintetizado de uma maneira similar.
Os estereoisômeros deste composto são separados. O compos- to de configuração S tem uma atividade diferente atividade do composto de configuração R. Exemplo 238
(6-Bromo-pirazol[1,5-alpirimidin-2-il)-(8-metil-5,8-dihidro-6H-furoí3.2- q1isoquinolin-7-il)-metanona
Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1,
ácido 6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico é reagido com 8-Metil- 5,6,7,8-tetra-hidro-furo[3,2-g]isoquinolina para fornecer o composto do título em produção moderada.
LC/MS: m/z = 412 (MH+) Os estereoisômeros deste composto são separados. O compos-
to de configuração S tem uma atividade diferente atividade do composto de configuração R. Exemplo 238b
(6-Cloro-pirazolf1.5-a1pirimidin-2-il)-(8-metil-5,8-dihidro-6H-furof3.2- g1isoquinolin-7-il)-metanona é sintetizado de uma maneira similar.
Os estereoisômeros deste composto são separados. O compos- to de configuração S tem uma atividade diferente atividade do composto de configuração R. Exemplo 239
7-(6-Bromo-pirazol[1,5-a1pirimidina-2-carbonil)-2.6-dimetil-1.2.6.7,8.9- hexaidro-pirrolo[3,4-f1isoquinolin-3-ona
Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, ácido 6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico é reagido com 2,6- Dimetil-1,2,6,7,8,9-hexaidro-pirrolo[3,4-f]isoquinolin-3-ona para fornecer o composto do título em produção moderada. LC/MS: m/z = 441 (MH+)
Os estereoisômeros deste composto são separados. O compos- to de configuração S tem uma atividade diferente atividade do composto de configuração R. Exemplo 239b
7-(6-Cloro-pirazolf1,5-alpirimidina-2-carbonin-2.6-dimetil-1,2,6,7,8.9- hexaidro-pirrolor3.4-f|isoauinolin-3-ona é sintetizado de uma maneira similar.
Os estereoisômeros deste composto são separados. O compos- to de configuração S tem uma atividade diferente atividade do composto de configuração R. Exemplo 240
7-(6-Bromo-pirazolf1,5-alpirimidina-2-carbonil)-2.6-dimetil-2,3,6,7,8.9- hexaidro-pirrolof3.4-f|isoquinolin-1-ona
Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, ácido 6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico é reagido com 2,6- Dimetil-2,3,6,7,8,9-hexaidro-pirrolo[3,4-f]isoquinolin-1-ona para fornecer o composto do título em produção moderada. LC/MS: m/z = 441 (MH+)
Os estereoisômeros deste composto são separados. O compos- to de configuração S tem uma atividade diferente atividade do composto de configuração R. Exemplo 240b
7-(6-Cloro-pirazolf1.5-alpirimidina-2-carbonil)-2,6-dimetil-2.3.6.7,8.9- hexaidro-pirrolo[3,4-f1isoquinolin-1-ona é sintetizado de uma maneira similar.
Os estereoisômeros deste composto são separados. O compos- to de configuração S tem uma atividade diferente atividade do composto de configuração R. Exemplo 241
(6-Bromo-pirazoin .5-a1pirimidin-2-il)-(6-dietilamino-1 -metil-3.4-dihidro-1 H- isoquinolin-2-il)-metanona
Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1,
ácido 6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico é reagido com Dietil-(1- metil-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolin-6-il)-amina para fornecer o composto do título em produção moderada.
LC/MS: m/z = 443 (MH+) Os estereoisômeros deste composto são separados. O compos-
to de configuração S tem uma atividade diferente atividade do composto de configuração R. Exemplo 241b
(6-Cloro-pirazolH .5-alpirimidin-2-il)-(6-dietilamino-1 -metil-3.4-dihidro-1 H- isoauinolin-2-il)-metanona é sintetizado de uma maneira similar.
Os estereoisômeros deste composto são separados. O compos- to de configuração S tem uma atividade diferente atividade do composto de configuração R. Exemplo 242
(6-Bromo-pirazolH ,5-a1pirimidin-2-ilH5-dietilamino-1 -metil-3.4-dihidro-1 H- isoquinolin-2-il)-metanona
Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, ácido 6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico é reagido com Dietil-(1- metil-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolin-5-il)-amina para fornecer o composto do título em produção moderada.
to de configuração S tem uma atividade diferente atividade do composto de configuração R. Exemplo 242b
(6-Cloro-pirazolf1.5-alpirimidin-2-il)-(5-dietilamino-1-metil-3,4-dihidro-1H- isoauinolin-2-iP-metanona é sintetizado de uma maneira similar.
to de configuração S tem uma atividade diferente atividade do composto de configuração R. Exemplo 243
(6-Bromo-pirazolH .5-alPÍrimidin-2-ilV(8-dietilamino-1 -metil-3.4-dihidro-1 H- isoquinolin-2-il)-metanona
ácido 6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico é reagido com Dietil-(1- metil-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolin-8-il)-amina para fornecer o composto do título em produção moderada.
LC/MS: m/z = 443 (MH+)
Os estereoisômeros deste composto são separados. O compos- to de configuração S tem uma atividade diferente atividade do composto de configuração R. Exemplo 243b
(6-Cloro-PÍrazolf1.5-a1pirimidin-2-in-(8-dietilamino-1-metil-3.4-dihidro-1H-
isoquinolin-2-il)-metanona é sintetizado de uma maneira similar.
Os estereoisômeros deste composto são separados. O compos- to de configuração S tem uma atividade diferente atividade do composto de
5
LC/MS: m/z = 443 (MH+)
Os estereoisômeros deste composto são separados. O compos-
Os estereoisômeros deste composto são separados. O compos-
Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, configuração R. Exemplo 244
(6-Bromo-pirazol[1,5-alpirimidin-2-ilM7-dietilam isoquinolin-2-il)-metanona
Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1,
ácido 6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico é reagido com Dietil-(1- metil-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolin-7-il)-amina para fornecer o composto do título em produção moderada.
LC/MS: m/z = 443 (MH+) Os estereoisômeros deste composto são separados. O compos-
to de configuração S tem uma atividade diferente atividade do composto de configuração R. Exemplo 244b
(6-Cloro-pirazolf 1.5-alpirimidin-2-il)-(7-dietilamino-1 -metil-3.4-dihidro-1 H- isoquinolin-2-il)-metanona é sintetizado de uma maneira similar.
Os estereoisômeros deste composto são separados. O compos- to de configuração S tem uma atividade diferente atividade do composto de configuração R. Exemplo 245
(6-Bromo-pirazolí1.5-atoirimidin-2-ilH6.7-difluoro-1 -metil-3,4-dihidro-1 H- isoauinolin-2-il)-metanona
Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, ácido 6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico é reagido com 6,7- difluoro-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina para fornecer o composto do título em produção moderada.
LC/MS: m/z = 408 (MH+)
Os estereoisômeros deste composto são separados. O compos- to de configuração S tem uma atividade diferente atividade do composto de configuração R. Exemplo 246
(6-Cloro-pirazolí1.5-a1pirimidin-2-ilH6,7-difluoro-1-metil-3.4-dihidro-1H- isoquinolin-2-il)-metanona
F
Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, ácido 6-cloro-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico é reagido com 6,7- difluoro-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina para fornecer o composto do título em produção moderada.
LC/MS: m/z = 363 (MH+)
Os estereoisômeros deste composto são separados. O compos- to de configuração S tem uma atividade diferente atividade do composto de configuração R. Exemplo 247
(6-Bromo-pirazoiri,5-a1pirimidin-2-il)-(6.7-dicloro-1-metil-3.4-dihidro-1H- isoquinolin-2-il)-metanona
Cl
Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1,
ácido 6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico é reagido com 6,7- dicloro-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina para fornecer o composto do título em produção moderada. LC/MS: m/z = 441 (MH+)
Os estereoisômeros deste composto são separados. O compos-
to de configuração S tem uma atividade diferente atividade do composto de configuração R.
Exemplo 248
(6-Cloro-pirazolH ,5-a1pirimidin-2-ilH6,7-dicloro-1 -metil-3.4-dihidro-1 H- isoquinolin-2-il)-metanona
Cl
Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, ácido 6-cloro-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico é reagido com 6,7-dicloro- 1 -metil-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina para fornecer o composto do título em produção moderada.
LC/MS: m/z = 395 (MH+)
Os estereoisômeros deste composto são separados. O compos- to de configuração S tem uma atividade diferente atividade do composto de configuração R. Exemplo 249
(6-Bromo-pirazolH .5-a1pirimidin-2-il)-(6.7-dibromo-1 -metil-3,4-dihidro-1 H- isoquinolin-2-il)-metanona
Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, ácido 6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico é reagido com 6,7- dibromo-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina para fornecer o composto do título em produção moderada.
LC/MS: m/z = 530 (MH+)
Br Os estereoisômeros deste composto são separados. O compos-
to de configuração S tem uma atividade diferente atividade do composto de configuração R. Exemplo 250
(6-Cloro-pirazolí1,5-a1pirimidin-2-ilH6.7-dibromo-1-metil-3.4-dihidro-1H- isoquinolin-2-il)-metanona
Br
Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, ácido 6-cloro-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico é reagido com 6,7- dibromo-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina para fornecer o composto do título em produção moderada.
to de configuração S tem uma atividade diferente atividade do composto de configuração R.
Exemplo 251
(6-Bromo-pirazoin .5-a1pirimidin-2-il)-( 1 -metil-7-morfolin-4-il-3,4-dihidro-1 H- isoquinolin-2-il)-metanona
Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, ácido 6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico é reagido com 1-Metil-7- morfolin-4-il-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina para fornecer o composto do títu- lo em produção moderada.
LC/MS: m/z = 457 (MH+)
Os estereoisômeros deste composto são separados. O compos- to de configuração S tem uma atividade diferente atividade do composto de
LC/MS: m/z = 485 (MH+)
Os estereoisômeros deste composto são separados. O compos- configuração R. Exemplo 252
(6-Cloro-pirazoin .5-a1pirimidin-2-il)-( 1 -metil-7-morfolin-4-il-3.4-dihidro-1 H- isoquinolin-2-il)-metanona
ácido 6-cloro-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico é reagido com 1-Metil-7- morfolin-4-il-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina para fornecer o composto do títu- lo em produção moderada.
to de configuração S tem uma atividade diferente atividade do composto de configuração R. Exemplo 253
(6-Bromo-pirazolf 1,5-a1pirimidin-2-in-( 1 -metil-8-morfolin-4-il-3.4-dihidro-1 H- isoquinolin-2-il)-metanona
Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, ácido 6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico é reagido com 1-Metil-8- morfolin-4-il-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina para fornecer o composto do títu- lo em produção moderada.
LC/MS: m/z = 457 (MH+)
Os estereoisômeros deste composto são separados. O compos- to de configuração S tem uma atividade diferente atividade do composto de configuração R. Exemplo 254
Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1,
LC/MS: m/z = 412 (MH+)
Os estereoisômeros deste composto são separados. O compos- (6-Cloro-pirazolf 1,5-alpirimidin-2-ilH1 -metil-8-morfolin-4-il-3.4-dihidro-1 H- isoquinolin-2-il)-metanona
Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, ácido 6-cloro-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico é reagido com 1-Metil-8- morfolin-4-il-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina para fornecer o composto do títu- lo em produção moderada.
LC/MS: m/z = 412 (MH+)
Os estereoisômeros deste composto são separados. O compos- to de configuração S tem uma atividade diferente atividade do composto de configuração R. Exemplo 255
(6-Bromo-pirazolí1,5-a1pirimidin-2-il)-(1-metil-6-morfolin-4-il-3.4-dihidro-1H- isoquinolin-2-il)-metanona
Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, ácido 6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico é reagido com 1-Metil-6- morfolin-4-il-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina para fornecer o composto do títu- lo em produção moderada.
LC/MS: m/z = 457 (MH+)
Os estereoisômeros deste composto são separados. O compos- to de configuração S tem uma atividade diferente atividade do composto de configuração R. Exemplo 256 (6-Cloro-pirazolf1,5-a1pirimidin-2-ilH1-metil-6-m isoquinolin-2-il)-metanona
Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, ácido 6-cloro-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico é reagido com 1-Metil-6- morfolin-4-il-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina para fornecer o composto do títu- lo em produção moderada.
to de configuração S tem uma atividade diferente atividade do composto de configuração R. Exemplo 257
(6-Bromo-pirazolH ,5-alpirimidin-2-ilH 1 -metil-5-morfolin-4-il-3.4-dihidro-1 H- isoquinolin-2-il)-metanona
Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, ácido 6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico é reagido com 1-Metil-5- morfolin-4-il-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina para fornecer o composto do títu- lo em produção moderada.
LC/MS: m/z = 457 (MH+)
Os estereoisômeros deste composto são separados. O compos- to de configuração S tem uma atividade diferente atividade do composto de configuração R. Exemplo 258
LC/MS: m/z = 412 (MH+)
Os estereoisômeros deste composto são separados. O compos- (e-Cloro-pirazolfl.S-alpirimidin^-ilHI-m isoquinolin-2-il)-metanona
Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, ácido 6-cloro-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico é reagido com 1-Metil-5- morfolin-4-il-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina para fornecer o composto do títu- lo em produção moderada.
to de configuração S tem uma atividade diferente atividade do composto de configuração R. Exemplo 259
(6-Bromo-pirazol[1,5-a1pirimidin-2-il)-( 1 -metil-7-piperidin-1 -il-3.4-dihidro-1 H- isoquinolin-2-il)-metanona
ácido 6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico é reagido 1-Metil-7- piperidin-1-il-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina para fornecer o composto do título em produção moderada.
LC/MS: m/z = 456 (MH+)
Os estereoisômeros deste composto são separados. O compos- to de configuração S tem uma atividade diferente atividade do composto de configuração R. Exemplo 260
(6-Cloro-pirazolf1,5-alpirimidin-2-il)-(1-metil-7-piperidin-1-il-3.4-dihidro-1H-
LC/MS: m/z = 412 (MH+)
Os estereoisômeros deste composto são separados. O compos-
Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, isoquinolin-2-il)-metanona
Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, ácido 6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico é reagido 1-Metil-7- piperidin-1-il-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina para fornecer o composto do título em produção moderada.
to de configuração S tem uma atividade diferente atividade do composto de configuração R.
Exemplo 261
(6-Bromo-pirazoiri.5-alpirimidin-2-il)-(1-meti isoquinolin-2-il)-metanona
Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, ácido 6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico é reagido 1-Metil-7- pirrolidin-1 -il-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina para fornecer o composto do título em produção moderada.
to de configuração S tem uma atividade diferente atividade do composto de configuração R. Exemplo 262
(6-Cloro-pirazol[1.5-alpirimidin-2-ilW1-metil-7-pirrolidin-1-il-3.4-dihidro-^
isoquinolin-2-il)-metanona
LC/MS: m/z = 410 (MH+)
Os estereoisômeros deste composto são separados. O compos-
LC/MS: m/z = 441 (MH+)
Os estereoisômeros deste composto são separados. O compos- /^M0 /
N q^o
Em analogia próxima ao procedimento descrito no Exemplo 1, ácido 6-cloro-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico é reagido 1-Metil-7- pirrolidin-1-il-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina para fornecer o composto do título em produção moderada.
LC/MS: m/z = 396 (MH+)
Os estereoisômeros deste composto são separados. O compos- to de configuração S tem uma atividade diferente atividade do composto de configuração R.
As formas estereoméricas puras (e em particular isômeros óti- cos) dos compostos e os intermediários desta invenção podem ser obtidos pela aplicação de procedimentos conhecidos na técnica. Diastereômeros podem ser separados por métodos de separação físicos tais como cristaliza- ção seletiva e técnicas cromatográficas, por exemplo cromatografia líquida utilizando fases estacionárias quirais. Enantiômeros (isômeros oticamente ativos) podem ser separados de cada outro por cristalização seletiva de seus sais diastereoméricos com ácidos oticamente ativos. Alternativamente, enan- tiômeros podem ser separados por técnicas cromatográficas utilizando fases estacionárias quirais.
Referidas formas estereoisoméricas puras podem também ser derivadas da forma estereoisomérica pura correspondente de materiais de partida apropriados, contanto que a reação ocorra estereosseletivamente. Formas estereoisoméricas de Fórmula (I) estão incluídas no escopo desta invenção.
Para uso terapêutico, sais dos compostos de Fórmula I são a- queles em que o contraíon é farmaceuticamente aceitável. Entretanto, sais de ácidos e bases, que são não farmaceuticamente aceitáveis, podem tam- bém encontrar uso, por exemplo, na preparação e purificação de compostos farmaceuticamente aceitáveis. Todos os sais ser farmaceuticamente aceitá- veis ou não estão incluídos no âmbito da presente invenção.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis como mencionados acima são entendidos compreender as formas de sal não-tóxicas terapeuticamente ativas, que os compostos de Fórmula I são capazes de formar. O último po- de convenientemente ser obtido por tratamento da forma de base com tais ácidos apropriados como ácidos inorgânicos, por exemplo ácidos alídricos tais como clorídrico, bromídrico e similares; ácido sulfúrico; ácido nítrico; áci- do fosfórico e similares; ou ácidos orgânicos tais como acético, propanóico, hidroxiacético, 2-hidroxipropanóico, oxopropanóico, oxálico, malônico, succí- nico, maléico, fumárico, málico, tartárico, 2-hidróxi-1,2,3- propanotricarboxílico, metanossulfônico, etanossulfônico, benzenosulfônico, 4-metilbenzenossulfônico, cicloexanossulfônico, 2-hidroxibenzóico, 4-amino- 2-hidroxibenzóico e ácidos similares. Ao contrário, a forma de sal pode ser convertida por tratamento com álcali na forma de base livre. Composições farmacêuticas
Os ingredientes ativos de Fórmula (I) da invenção, junto com um ou mais adjuvantes convencionais, veículos, ou diluentes, podem ser colo- cados na forma de composições farmacêuticas e dosagens unitárias dos mesmos, e em tal forma podem ser empregados como sólidos, tais como comprimidos revestidos ou não-revestidos ou cápsulas carregadas, ou líqui- dos, tais como soluções, suspensões, emulsões, elixires, ou cápsulas carre- gadas com os mesmos, todos para uso oral; na forma de supositórios ou cápsulas para administração retal ou na forma de soluções injetáveis esté- reis para uso parenteral (incluindo intravenosa ou subcutânea). Tais composições farmacêuticas e formas de dosagens unitárias
destes podem compreender ingredientes novos ou convencionais em pro- porções especiais ou convencionais, com ou sem compostos ou princípios ativos adicionais, e tais formas de dosagens unitárias podem conter qualquer quantidade eficaz adequada do ingrediente ativo comensurado com a faixa de dosagem diária pretendida a ser empregada. Comprimidos contendo um (1) a cem (100) miligramas de ingrediente ativo ou, mais amplamente, zero vírgula cinco (0,5) a quinhentos (500) miligramas por comprimido, são por- tanto formas de dosagens unitárias representativas adequadas.
O termo "veículo" aplicado à composições farmacêuticas da in- venção refere-se a um diluente, excipiente, ou veículo com que um compos- to ativo é administrado. Tais veículos farmacêuticos podem ser líquidos esté- reis, tais como água, soluções salina, soluções de destrose aquosa, solu- ções de glicerol aquosas, e óleos, incluindo aqueles de origem de petróleo, animal, vegetal ou sintética, tais como óleo de amendoim, óleo de soja, óleo mineral, óleo de sésamo e similares. A.R. Gennaro, 20a Edição, descreve veículos farmacêuticos adequados em "Remington: The Science e Practice of Pharmacy".
Métodos de tratamento e fórmulações farmacêuticas
Devido ao seu alto grau de atividade e sua baixa toxicidade, jun- tos apresentando um índice terapêutico mais favorável, os princípios ativos de Fórmula (I) da invenção podem ser administrados a um paciente, por e- xemplo, um corpo animal vivo (incluindo um humano), em necessidades dos mesmos, para o tratamento, alívio, ou melhora, mitigação, ou eliminação de uma indicação ou condição que é suscetível a estes, ou representativamente de uma indicação ou condição mencionada em outro lugar neste pedido, preferivelmente concomitantemente, simultaneamente, ou junto com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, veículos, ou diluentes, es- pecialmente e preferivelmente na forma de uma composição farmacêutica dos mesmos, seja por rotina oral, retal, ou parental (incluindo intravenosa e subcutânea) ou em alguns casos mesmo tópica, em uma quantidade eficaz. Faixas de dosagens adequadas são de 1-1000 miligramas diariamente, pre- ferivelmente 10-500 miligramas diariamente, e especialmente 50-500 mili- gramas diariamente, dependendo como usual, do modo exato de adminis- tração, da forma em que administrado, da indicação para que a administra- ção está direcionada, do paciente envolvido e do peso corporal do paciente envolvido, e a preferência e experiência do médico ou veterinário encarrega- do.
O termo "terapeuticamente eficaz" aplicado à dose ou quantida- de refere-se àquela quantidade de um composto ou composição farmacêuti- ca que é suficiente para resultar em uma atividade desejada na administra- ção a um corpo vivo animal em necessidade dos mesmos.
Os agentes ativos de Fórmula (I) da presente invenção podem ser administrados oralmente, topicalmente, parenteralmente, ou mucosal- mente (por exemplo, bucalmente, por inalação, ou retalmente) em formula- ções de dosagem unitária contendo veículos farmaceuticamente aceitáveis não-tóxicos convencionais. É usualmente desejado para uso a rotina oral. Os agentes ativos podem ser administrados oralmente na forma de uma cápsula, um comprimido, ou similares (vide Remington: The Science e Prac- tice of Pharmacy, 20a Edição). Os medicamentos administrados oralmente podem ser administrados na forma de um veículo de liberação controlada por tempo, incluindo sistemas controlados por difusão, dispositivos osmóti- cos, matrizes controladas por dissolução, e matrizes desgastá- vel/degradável.
Para administração oral na forma de um comprimido ou cápsula, o componente de fármaco ativo de Fórmula (I) pode ser combinado com um excipiente farmaceuticamente aceitável, não-tóxico tais como agentes de ligação (por exemplo, amido de milho pré-gelatinizado, polivinilpirrolidona ou hidroxipropil metilcelulose); cargas (por exemplo, lactose, sacarose, glicose, manitol, sorbitol e outros açúcares de redução e não redução, celulose mi- crocristalina, sulfato de cálcio, ou fosfato de hidrogênio de cálcio); lubrifican- tes (por exemplo, estearato de magnésio, talco, ou sílica, ácido estérico, fu- marato de estearila de sódio, beenato de glicerila, estearato de cálcio, e si- milares); desintegrantes (por exemplo, amido de batata ou glicolato de amido de sódio); ou agentes de umectação (por exemplo, sulfato de Iauril de sódio), agentes de coloração ou aromatização, gelatina, adoçantes, gomas naturais e sintéticas (tais como acácia, tragacanto ou alginatos), sais de tampão, car- boximetilcelulose, polietilenoglicol, ceras, e similares. Para administração oral em forma líquida, os componentes de fármacos podem ser combinados com veículos inertes farmaceuticamente aceitáveis, não-tóxicos (por exem- plo, etanol, glicerol, água), agentes de suspensão (por exemplo, xarope de sorbitol, derivados de celulose ou gorduras comestíveis hidrogenadas), a- gentes emulsificantes (por exemplo, Iecitina ou acácia), veículos não- aquosos (por exemplo, óleo de amêndoa, ésteres oleosos, álcool etílico ou óleos vegetais fracionados), preservativos (por exemplo, ácido metil ou pro- pil-p-hidroxibenzoatos ou sórbico), e similares. Agentes estabilizantes tais como antioxidantes (BHA, BHT1 gaiato de propila, ascorbato de sódio, ácido cítrico) podem também ser adicionados para estabilizar as formas de dosa- gem.
Os comprimidos contendo como composto ativo um composto de Fórmula (I) podem ser revestidos por métodos bem-conhecidos na técni- ca. As composições da invenção contendo como composto ativo um com- posto de Fórmula (I) podem ser também introduzidas em contas, microsferas ou microcápsulas, por exemplo, fabricadas de ácido poliglicólico / ácido lácti- co (PGLA). Preparações líquidas para administração oral podem tomar a forma de, por exemplo, soluções, xaropes, emulsões ou suspensões, ou elas podem estar presentes como um produto seco para reconstituição com água ou outro veículo adequado antes do uso. Preparações para administração oral podem ser formuladas adequadamente para fornecer liberação contro- lada ou adiada do composto ativo.
Os fármacos ativos de Fórmula (I) podem também ser adminis- trados na forma de sistemas de liberação de lipossomo, tais como vesículas unilamelares pequenas, vesículas unilamelares grandes e vesículas multila- melares. Lipossomos podem ser formados de uma variedade de fosfolipí- deos, tais como colesterol, estearilamina ou fosfatidilcolinas, como é bem- conhecido.
Fármacos da invenção contendo como composto ativo um com- posto de Fórmula (I) podem também ser liberados pelo uso de anticorpos monoclonais como veículos individuais ao qual as moléculas de composto são acopladas. Fármacos ativos podem também ser acoplados com políme- ros solúveis como veículos de fármaco alvejáveis. Tais polímeros incluem polivinil-pirrolidona, copolímero de pirano, poli-hidróxi-propil metacrilamida- fenol, poli-hidróxi-etil-aspartamida-fenol, ou polietilenooxido-polilisina substi- tuída com resíduos de palmitoíla. Além disso, fármaco ativo pode ser aco- piado a uma classe de polímeros biodegradáveis úteis na obtenção de libe- ração controlada de um fármaco, por exemplo, ácido poliláctico, ácido poli- glicólico, copolímeros de ácido poliláctico e poliglicólico, caprolactona de po- Iiepsilon1 ácido poli-hidroxibutírico, poliortoésteres, poliacetais, poli- hidropiranos, policianoacrilatos, e copolímeros de bloco reticulados ou amfi- páticos de hidrogéis.
Para administração por inalação, os terapêuticos de acordo com a presente invenção contendo como composto ativo um composto de Fór- mula (I) podem ser convenientemente liberados na forma de uma apresenta- ção de spray aerossol de embalagens pressurizadas ou um nebulizador, com o uso de um propelente adequado, por exemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono, ou outro gás adequado. No caso de um aerossol pressurizado, a unidade de dosa- gem pode ser determinada fornecendo uma válvula para liberar uma quanti- dade dosada. Cápsulas e cartuchos de, por exemplo, gelatina para uso em um inalador ou insuflador podem ser formuladas contendo uma mistura de pó do composto e uma base de pó adequada tais como Iactose ou amido.
As formulações da invenção contendo um composto de Fórmula (I) podem ser liberadas parenteralmente, isto é, por administração intraveno- sa (i.v.), intracerebroventricular (i.c.v.), subcutânea (s.c.), intraperitoneal (i.p.), intramuscular (i.m.), subdermal (s.d.), ou intradermal (i.d.), por injeção direta, por meio de, por exemplo, injeção em bolo ou infusão contínua. For- mulações para injeção podem estar presentes na forma de dosagem unitá- ria, por exemplo, em ampolas ou em recipientes de múltiplas doses, com um preservativo adicionado. As composições podem tomar tais formas como excipientes, suspensões, soluções, ou emulsões em veículos oleosos ou aquosos, e podem conter agentes fórmulatórios tais como agentes de sus- pensão, estabilizante e/ou dispersante. Alternativamente, o ingrediente ativo pode ser em forma de pó para reconstituição com um veículo adequado, por exemplo, água livre de pirogênio estéril, antes do uso.
Composições da presente invenção contendo um composto de Fórmula (I) podem também ser formuladas para administração retal, por e- xemplo, como supositórios ou enemas de retenção (por exemplo, contendo bases supositórias convencionais tais como tampão de coco ou outros glice- rídeos).
As composições contendo um composto de Fórmula (I) podem, se desejado, estar presentes em uma embalagem ou dispositivo dispensa- dor, que pode conter uma ou mais formas de dosagens unitárias contendo o ingrediente ativo e/ou pode conter diferentes níveis de dosagem para facilitar titulação de dosagem. A embalagem pode, por exemplo, compreender folha fina de metal ou plástico, tal como uma embalagem empolas. A embalagem ou dispositivo dispensador pode ser acompanhada por instruções para ad- ministração. Composições da invenção formuladas em um veículo farmacêu- tico compatível podem também ser preparadas, colocadas em um recipiente apropriado, e rotuladas para tratamento de uma condição indicada.
Como descrito aqui, a dose dos componentes nas composições da presente invenção é determinada para assegurar que a dose administra- da continuamente ou intermitantemente não exceda uma quantidade deter- minada após consideração dos resultados em animais de teste e as condi- ções individuais de um paciente. Uma dose específica naturalmente varia dependendo do procedimento de dosagem, as condições de um paciente ou um animal objeto tais como idade, peso corporal, sexo, sensibilidade, ali- mentação, período de dosagem, fármacos utilizados em combinação, serie- dade da doença. A dose apropriada e tempos de dosagem sob certas condi- ções podem ser determinados pelo teste com base nos índices descritos acima porém podem ser refinados e finalmente decididos de acordo com o diagnóstico do médico e cada circunstância do paciente (idade, condição geral, severidade de sintomas, sexo, etc.) de acordo com técnicas clínicas padrão.
A toxicidade e eficácia terapêutico das composições da invenção podem ser determinadas por procedimentos farmacêuticos padrão em ani- mais experimentais, por exemplo, determinando-se o LD50 (a dose letal para 50% da população) e o ED5O (a dose terapeuticamente eficaz em 50% da população). A relação de dose entre efeitos terapêuticos e tóxicos é o índice terapêutico e ela pode ser expressa como a relação ED50/LD50. As composi- ções que exibem grandes índices terapêuticos são as preferidas. EXEMPLOS
Com o auxílio de solvents, agentes auxiliaries e veículos comu- mente utilizados, os produtos de reação podem ser processados em com- primidos, comprimidos revestidos, cápsulas, soluções de gotejamento, supo- sitórios, injeção e preparações de infusão, e similares e podem ser terapeu- ticamente aplicados pelas retinas oral, retal, parenteral, e adicional. Compo- sições farmacêuticas representativas contendo um composto de Fórmula (I) de acordo com a presente invenção seguem:
(a) Comprimidos adequados para administração oral que contêm o ingrediente ativo, podem ser preparados por técnicas de compressão con- vencionais.
(b) Para supositórios, qualquer base de supositório usual pode ser empregada para incorporação nele por procedimento usual do ingredien- te ativo, tal como um polietilenoglicol que é um sólido em ambiente de tem- peratura normal, porém que derrete em ou em torno da temperatura corpo- ral.
(c) Para soluções estéreis parentais (incluindo intravenosa e subcutânea), o ingrediente ativo junto com ingredientes convencionais em quantidades usuais são empregados, tais como, por exemplo, cloreto de só- dio e água duplamente destilada q.s., de acordo com um procedimento con- vencional, tal como filtração, carregamento asséptico em ampolas ou frascos de gotejamento-IV, e autoclave para esterilidade.
Exemplos de Formulação para os compostos de Fórmula (I):
Os seguintes exemplos são dados a título de ilustração. Como ingrediente ativo, o composto de acordo com o exemplo 1 pode ser utilizado como ingrediente ativo. Exemplo 1. Formulação de comprimido
Uma formulação adequada para um comprimido contendo 10 miligramas de ingrediente ativo é como segue: mg
Ingredienteativo 10
Lactose 61
Celulose microcristalina 25
Talco 2
Estearato de magnésio 1
Dióxido de silício coloidal 1
Exemplo 2. Formulação de Comprimidos Revestidos
Outra formulação adequada para um comprimido contendo 100 mg é como segue:
mg
Ingredienteativo 100
Polivinilpirrolidona, reticulada 10
Amido de batata 20
Polivinilpirrolidona 19
Estearato de magnésio 1
Celulose microcristalina 50
Revestidos de película e coloridos O material de revestimento de película consiste em: Hipromelose 10
Celulose Microcristalina 5
Talco 5
Polietileno glicol 2
Pigmentos de cor 5
Exemplo 3. Formulação de Cápsula
Uma formulação adequada para uma cápsula contendo 50 mili- gramas de ingrediente ativo é como segue:
mg
Ingrediente ativo 5O
Amido de milho 26
Fosfato de cálcio dibásico 50
Talco 2 Dióxido de silício coloidal 2
Esta formulação é carregada em uma cápsula de gelatina. Exemplo 4. Solução para injeção
Uma formulação adequada para uma solução injetável é como
segue:
Ingredienteativo mg 10
Cloreto de sódio mg q.s.
Água para injeção mL ad. 1,0
Exemplo 5. Formulação Oral Líquida Uma formulação adequada para 1 litro de uma solução oral con-
tendo 2 miligramas de ingrediente ativo em um mililitro de uma mistura é como segue:
15
20
25
30
mg Ingrediente ativo 2 Sacarose 250 Glicose 300 Sorbitol 150 Sabor de Laranja 10 Colorante q.s. Água purificada ad.1000 ml Exemplo 6. Formulação Oral Líquida
Outra formulação adequada para 1 litro de uma mistura líquida contendo 20 miligramas de ingrediente ativo em um mililitro de uma mistura é como segue:
Ingrediente ativo 20,00 Tragacanto 7,00 Glicerol 50,00 Sacarose 400,00 Metilparabeno 0,50 Propilparabeno 0,05 Sabor grosselha preta 10,00 Cor vermelha solúvel 0,02
Água purificada ad. 1000 ml
Exemplo 7. Formulação oral líquida
Outra formulação adequada para 1 litro de uma mistura líquida contendo 2 miligramas de ingrediente ativo em um mililitro de uma mistura é
como segue:
9
Ingrediente ativo 2
Sacarose 400
Tinturadecascadelaranjaamarga 20
Tinturadecascadelaranjadoce 15
Água purificada ad. 1000 ml Exemplo 8. Formulação Aerossol 180 g da solução aerossol contêm :
g
Ingredienteativo 10
Ácido oléico 5
Etanol 81
Água purificada 9
Tetrafluoroetano 75
mL da solução são carregados em latas aerossóis de alumí- nio, tampadas com uma válvula dosadora, purgados com 0,3 mPa (3,0 bar). Exemplo 9. Formulação de Sistema transdérmico 100 g da solução contêm :
g
Ingredienteativo 10,0
Etanol 57,5
Propileneglicol 7,5
Dimetilsulfóxido 5,0
Hidroxietilcelulose 0,4
Água purificada 19,6
1,8 mL da solução são colocados em velocino coberto por uma folha fina de metal de reforço adesiva. O sistema é fechado por um revesti- mento protetor que sera removido antes do uso. Exemplo 10. Formulação de Nanopartícula g de nanopartículas de polibutilcianoacrilato contêm:
g
Ingredienteativo 1,00
Poloxâmero 0,10
Butilcianoacrilato 8,75
Manitol 0,10
Cloreto de sódio 0,05
As nanopartículas de polibutilcianoacrilato são preparadas por polimerização de emulsão em uma mistura de água / 0,1 N HCI / etanol co- mo meio de polimerização. As nanopartículas em uma suspensão são final- mente Iiofilizadas sob vácuo. Exemplo 11. Formulação de Suspensão
1,0 g de uma suspensão contém o seguinte:
9
Ingredienteativo 0,10
Hipromelose 0,01
Água purificada ad. 1,0 g
A hipromelose é dispersa em água homogeneamente com um misturador/combinador de alta velocidade. Após cerca de uma hora de tem- po de hidratação da hipromelose, o ingrediente ativo é combinado homoge- neamente na solução de hipromelose. A viscosidade da suspensão pode ser ajustada pela quantidade de hipromelose, resultando em uma suspensão muito estável com uma tendência muito lenta de sedimentação de partícula e aglomeração de partícula. Exemplo 12. Solução para Injeção 1,0 ml_ de solução contém: g
Ingrediente ativo 0,05
Manitol qs. DMSO 0,10
Água para injeção ad. 1,0 ml
O ingrediente ativo é dissolvido em DMSO agitando e aquecen- do (solução 1). O manitol é dissolvido em WFI (solução 2). Após resfriamen- to para a ta a solução 1 é misturada com a solução 2 por agitação contínua. A solução é esterilizada por filtração por autoclave. Farmacologia
Os princípios ativos da presente invenção, e as composições farmacêuticas contendo-os e o método de tratar com eles, são caracteriza- dos por propriedades únicas e vantajosas. Os compostos e composições farmacêuticas destes exibem, em procedimentos de teste seguros aceitos padrão, as seguintes propriedades e características valiosas: Ensaios de Ligação para a Caracterização de Antagonistas de mGluR5.
Ligação de [3Hj-MPEP (2-metil-6-(feniletinil)piridina) a sítios mo- duladores alostéricos de transmembrana de receptores de mGluRõ em membranas corticais.
Preparação de membranas corticais de rato:
Ratos Sprague-Dawley machos (200 a 250 g) são decapitados e seus cérebros são removidos rapidamente. O cortex é dessecado e homo- geneizado em 20 volumes de 0,32 M de sacarose gelada utilizando um ho- mogeneizador Teflon de vidro. O homogeneizado é centrifugado a 1000 χ g durante 10 minutos. A pélete é descartada e o sobrenadante centrifugado a 20,000 χ g durante 20 minutos. A pélete resultante é ressuspensa em 20 volumes de água destilada e centrifugada durante 20 minutes a 8000 χ g. Em seguida o sobrenadante e a camada leucocitária são centrifugados a 48,000 χ g durante 20 minutos na presença de 50 mM de Tris-HCI, pH 8,0. A pélete é então ressuspensa e centrifugada mais duas a três vezes a 48,000 χ g durante 20 minutos na presença de 50 mM de Tris-HCI, pH 8,0. Todas as etapas de centrifugação são realizadas a 4°C. Após ressuspensão em 5 vo- lumes de 50 mM de Tris-HCI, pH 8,0 a suspensão de membrane é congela- da rapidamente a -80°C.
No dia do ensaio as membranas são descongeladas e lavadas quatro vezes por ressuspensão em 50 mM de Tris-HCI, pH 8,0 e centrifuga- ção a 48,000 χ g durante 20 minutos e finalmente ressuspensas em 50 mM de Tris-HCI, pH 7,4. A quantidade de protein na preparação de membrana final (500-700 pg/ml) é determinada de acordo com o método de Lowry (Lo- wry O. H. e outro 1951. J. Biol. Chem. 193, 256-275). Ensaio T3Hl-MPEP
As incubações são iniciadas adicionando-se [3H]-MPEP (50,2 Ci/mmols, 5 nM, Tocris, GB) aos frasconetes com 125 a 250 pg de proteína (volume total 0,25 ml) e various concentrações dos agentes. Alternativamente, os ensaios são realizados com [3H]-MMPEP
(cloridrato de 2-(3-metoxifeniletinil)-6-metilpiridina) como radioligante. As in- cubações são continuadas em ta durante 60 minutos (o equilíbrio é obtido sob as condições utilizadas). Ligação não-específica é definida pela adição de MPEP não-rotulado (10 μίνι). As incubações são terminadas utilizando um sistema de filtro Millipore. As amostras são enxaguadas duas vezes com 4 mL de tampão de ensaio gelado sobre filtros de fibra de vidro (Schleicher & Schuell, Alemanha) sob um vácuo constante. Seguindo a separação e enxá- gue, os filtros são colocados em líquido de cintilação (5 mL de Ultima Gold, Perkin Elmer, Alemanha) e a radioatividade retida nos filtros é determinada com uma registradora de cintilação líquida convencional (Canberra Packard, Alemanha). Caracterização:
Ligação específica é extremamente alta, isto é, normalmente > 85% e essencialmente independente do tampão (Tris ou HEPES ambos 50 mM) e pH (6,8 a 8,9). Existe uma clara dependência de proteína saturável e a concentração de proteína escolhida utilizada para os ensaios subsequen- tes (500 a 700 pg/ml) inclui-se na porção desta dependência. MPEP frio re- move Iigante quente com uma IC50 de 11,2 ± 0,64 nM. A Kd de [3H]-MPEP de 13,6 nM é determinada por análise Scatchard e utilizada de acordo com a ligação Cheng Prussoff para calcular a afinidade de removedores como valo- res de Kd (IC50 de MPEP frio iguala-se a um Ki de 8,2 nM). Bmax é de 0,56 pm / mg proteína. Ensaios Funcionais de receptores de mGluR5.
Estudos de Cálcio Citosólico com células estavelmente transfectadas.
Células de ovário de hamster chinês (células CHO-K1), estavel- mente transfectadas para expressão induzível de um receptor de glutamato metabotrópico humano mGluR5, são semeadas em placas de 96 cavidades de base transparente preta em uma densidade de 35,000 células por cavi- dade. O meio de crescimento padrão utilizado (Dulbecco's modified Eagle Médium, DMEM mais L-prolina) contém o indutor apropriado isopropil-p-D- tiogalactopiranosídeo (IPTG) para obter a expressão de receptor ideal. Um dia após a semeadura o meio de crescimento é trocado por Ca-Kit reconsti- tuído (Molecular Devices, USA) e incubado durante uma hora. Ca-Kit é re- constituído em um tampão de ensaio contendo 20 mM de HEPES, pH 7,4, piruvato glutâmico transaminase, fosfato piridoxal e piruvato de sódio em solução de sal equilibrada de Hank (HBBS). Compostos agonísticos para o receptor eliciar aumentos em cálcio citosólico que podem ser medidos como aumentos em sinais de fluorescência pelo uso de uma leitora de placa de imageamento por fluorescência (Molecular Devices). Para analisar sua po- tência para modular compostos teste de resposa a Ca, dissolvidos em uma concentração final de DMSO de 0,5%, são adicionados on-line 5 minutos antes do agonista ao receptor (ácido L-quisquálico em uma concentração fornecendo ~80% do sinal máximo). Cultura de astrócito:
Culturas de astrócito primárias são preparadas de córtices de ratos recém-nascidos como descrito por Booher e Sensenbrenner (1972, Neurobiology 2(3):97-105). Em síntese, filhotes de rato Sprague-Dawley (2 - 4 dias de idade) são decapitados e os neocórtices são dessecados, desinte- grados com um filtro de náilon (tamanho de poro de 80 pm) e cuidadosa- mente triturados. A suspensão celular é semeada em frascos pré-revestidos de poli-D-lisina (Costar, Países Baixos) e cultivada em Dulbecco's Modified Eagle's Médium (DMEM, Invitrogen, Alemanha) suplementada com 10% de soro de bezerro fetal (FCS, Sigma, Alemanha), 4 mM de glutamina e 50 pg/ml de gentamicina (ambos Biochrom, Alemanha) a 37°C em uma atmos- fera umidificada de 5% CO2 / 95% de ar durante 7 dias com troca do meio nos dias 2 e 6.
Após 7 dias in vitro (DIV), as células são agitadas durante a noi- te a 250 rpm para remover oligodendrócitos e micróglias. No dia seguinte, os astrócitos são enxaguados duas vezes com CMF-PBS (salina tamponada por fosfato livre de cálcio e magnésio, Biochrom, Alemanha), tripsinizados e sub-semeados sobre placas de 96 cavidades pré-revestidas com poli-D-lisina (Greiner, Alemanha) em uma densidade de 40,000 células/cavidade. 24 ho- ras após estabilizar a cultura secundária, os astrócitos são enxaguados com PBS++ (salina tamponada por fosfato, Biochrom, Alemanha) e alimentados com meio definido por astrócito (ADM) consistindo em DMEM contendo 1x suplemento de G5 (Invitrogen, Alemanha), 0,5 pg/ml de sulfato de heparan, e 1,5 pg/ml de fibronectina (ambos Sigma, Alemanha) (Miller e outro, (1993) Brain Res. 618(1): 175-8). 3 dias depois o meio é trocado e as células incu- badas durante mais 2 a 3 dias, de modo que no momento dos experimentos os astrócitos sejam 14-15 DIV. Imunocitoquímica
Imunomanchamento é realizado para confirmar a presença de marcadores astrocíticos tal como a proteína acídica fibrilar glial (GFAP), bem como para monitorar a expressão de receptores de mGluR5. Estudos de Cálcio Citosólico com astrócitos :
O aumento de cálcio citosólico após estimulação com o L- quisqualato agonista de mGluR5 é medido utilizando uma leitora de placa de imageamento fluorométrico (FLIPR) e o Ca-Kit (ambos Molecular Devices). Antes da adição de agonista ou antagonista o meio é aspirado e as células são carregadas durante 2 horas em ta com 150 μΙ de tampão de carga con- sistindo em tinta sensível a Ca reconstituída em cloreto de sódio (123 mM), cloreto de potássio (5,4 mM), cloreto de magnésio (0,8 mM), cloreto de cálcio (1,8 mM), D-glicose (15 mM), e HEPES (20 mM), pH 7,3. Subseqüentemente, as placas são transferidas para FLIPR para detectar o aumento de cálcio com a adição de L-quisqualato (100 nM) medida como unidades de fluores- cência relativa (RFU). Se os antagonistas forem testados, estes compostos serão pré-incubados durante 10 minutos em tr antes da adição do respectivo agonista.
Para moduladores positivos, as curvas de resposta de concen- tração para quisqualato são realizadas na presença ou ausência de 10 μΜ de modulador para determinar a extensão de aumento de potenciação / po- tência de agonista. A seguir, as curvas de resposta de concentração para o modulador positivo são realizadas na presença de uma concentração fixa de quisqualato mostrando a maior janela para as potenciação (normalmente 10 a 30 nM). Análise de Dados
O aumento de sinal de fluorescência após a adição de agonista reflete o aumento de cálcio citosólico. Inconsistências na quantidade de célu- las por cavidade são normalizadas utilizando a correção de uniformidade espacial do software FLIPR. A média de dados temporais replicados (n=3-5) é calculada e utilizada para representação gráfica. Para a avaliação da far- macologia, as mudanças de cálcio em resposta às diferentes concentrações de agonista ou antagonista são determinadas utilizando o cálculo máximo menos mínimo (MaxMin).
Todas as respostas (valores RFU) são determinadas como a percentagem de controle (= resposta máxima). EC5O e IC50 são calculados de acordo com a equação logística utilizando GraFit 5,0 (Software Erithacus, GB) ou Prism 4,0 (Software GraphPad, USA). Os compostos da presente invenção têm uma potência (IC50) dentro de uma faixa de cerca de 0,5 nM a cerca de 100 μΜ.
Em conclusão, a partir dos anteriores, é evidente que a presente
invenção fornece novas e valiosas aplicações e utilização dos compostos da presente invenção, cujos compostos compreendem o princípio ativo de a- cordo com a presente invenção, bem como novas composições farmacêuti- cas destes e métodos de preparação destes e de tratamento com os mes- mos.
A ordem elevada de atividade do agente ativo da presente in- venção e composições deste, como evidenciado pelos testes relatados, é indicativo de utilidade com base em sua valiosa atividade em seres huma- nos, bem como em animais menores. A avaliação clínica em seres humanos não foi completada. Será claramente entendido que a distribuição e comer- cialização de qualquer composto ou composição que se inclui no escopo da presente invenção para uso em seres humanos terá de ser, de fato, estabe- lecido antes para aprovação por agências governamentais que são respon- sáveis por isso, e autorizadas passar por diagnóstico sobre tais questões.
Os presentes compostos de Fórmula (I) representam uma nova classe de moduladores de mGluR5. Em vista de sua potência, eles serão produtos terapêuticos úteis em uma ampla faixa de distúrbios, em particular distúrbios do CNS, que envolvem a excessiva excitação induzida por gluta- mato.
Estes compostos consequentemente encontram aplicação no tratamento de distúrbios de um corpo de animal vivo, especialmente um ser humano, como listado anteriormente na descrição.
Estes compostos também encontram aplicação no tratamento de indicações em um corpo de animal vivo, especialmente um ser humano, em que condição a particular não existe necessariamente, porém em que um parâmetro fisiológico particular pode ser melhorado por meio da administra- ção dos presentes compostos, incluindo realce cognitivo.
Neuroproteção, bem como realce cognitivo podem também ser obtidos combinando-se a aplicação destes compostos com antagonistas de receptor de NMDA tipo Memantina e Neramexano.
O método de tratar um corpo de animal vivo com um composto da invenção, para a inibição de progresso ou alívio do alimento selecionado aqui, é como previamente estabelecido por qualquer rotina farmacêutica normalmente aceita, empregando a dosagem selecionada que é eficaz no alívio da enfermidade particular que se deseja aliviar. Uso dos compostos da presente invenção na fabricação de um medicamento para o tratamento de um animal vivo para inibição do progresso ou alívio de enfermidades ou condições seleciodadas, particularmente enfermidades ou condições susce- tíveis ao tratamento com um modulador de mGluR de Grupo I é realizado da maneira usual compreendendo a etapa de administrar uma quantidade efi- caz de um composto da invenção com um diluente, excipiente, ou veículo farmaceuticamente aceitável, e o método de tratar, composições farmacêuti- cas, e uso de um composto da presente invenção na fabricação de um me- dicamento.
Composições farmacêuticas representativas preparadas mistu- rando-se o ingrediente ativo com um excipiente, diluente ou veículo farma- ceuticamente aceitável adequado, incluem comprimidos, cápsulas, soluções para injeção, formulações orais líquidas, formulações aerossóis, formulações TDS, e formulações de nanopartícula, desse modo para produzir medica- mentos para uso oral, injetável, ou dérmico, também de acordo com os ante- riores.
Tabela A1 (Estudos de Cálcio Citosólico com células estavelmente transfec- tadas)
Composto Nome Químico mGluR5_ FLI- PR_h_CHO_NAM IC50 [μΜ] N \ £ \ OH 2-[(6-bromopirazol[1,5- a]pírimidin-2-il)carbonil]- 7-metóxi-1 -metil-1,2,3,4- tetra-hidro-6-isoquinolin- ol; Exemplo 1 0,2667 M> (6-Bromo-pirazol[1,5- a]pirimidin-2-il)-(7-flúor-1- metil-3,4-dihidro-1 H- isoquinolin-2-il)- metanona; 0,0438 Jw φ F (6-Bromo-pirazol[1,5- a]pirimidin-2-il)-(5-flúor-1 - metil-3,4-dihidro-1 H- isoquinolin-2-il)- metanona; 0,0565 Composto Nome Químico mGluR5_ FLI- PRhCHONAM IC50 [μΜ] F (6-Cloro-pirazol[1,5- a]pirimidin-2-il)-(6-flúor-1 - metil-3,4-dihidro-1 H- isoquinolin-2-il)- metanona; 0,0663 CI-VN Ν n_/ H3 (6-Cloro-pirazol[1,5- a]pirimidin-2-il)-(1,4- dimetil-3,4-dihidro-1 H- isoquinolin-2-il)- metanona; 0,1007 Br^NN N-( yb (6-Bromo-pirazol[1,5- a]pirimidin-2-il)-(1,4- dimetil-3,4-dihidro-1 H- isoquinolin-2-il)- metanona; 0,1605 ΒγΛ^Ν·Ν N Q 0 \ (6-Bromo-pirazol[1,5- a]pirimidin-2-il)-(6-metóxi- 1-metil-3,4-dihidro-1 H- isoquinolin-2-il)- metanona; 0,1593 ,Nvs, 0 C-VNn' n Q o \ (6-Cloro-pirazol[1,5- a]pirimidin-2-il)-(6-metóxi- 1-metil-3,4-dihidro-1 H- isoquinolin-2-il)- metanona; 0,1547 CI^N-M' N-^ Br (5-Bromo-1 -metil-3,4- dihidro-1 H-isoquinolin-2- il)-(6-cloro-pirazol[1,5- a]pirimidin-2-il)- metanona; 0,1775 Nx^ 0 /U^n-N Ν—\ Cl Q>b, (3-Bromo-7,8-dihidro-5H- [1,6]naftiridin-6-il)-(6- cloro-pirazol[1,5- a]pirimidin-2-il)- metanona; 0,1674 Tabela A2 (Teste de Cultura de Astrócito)
Composto Nome Químico mGluR5_ FLIPRr rpA IC50 [μΜ] Br—\ J=\ ,0 S \ o 2-[(6-bromopirazol[1,5- a]pirimidin-2-il)carbonil]- 7-metóxi-1-metil-1,2,3,4- tetra-hidro-6-isoquinolinol 0,043 (6-Bromo-pirazol[1,5- a]pirimidin-2-il)-(7-flúor-1 - metil-3,4-dihidro-1 H- isoquinolin-2-il)-metanona 0,046 F (6-Bromo-pirazol[1,5- a]pirimidin-2-il)-(5-flúor-1 - metil-3,4-dihidro-1 H- isoquinolin-2-il)-metanona 0,017 ^N o N-Y F (6-Cloro-pirazol[1,5- a]pirimidin-2-il)-(6-flúor-1 - metil-3,4-dihidro-1 H- isoquinolin-2-il)-metanona 0,047 CI^N-N yb (6-Cloro-pirazol[1,5- a]pirimidin-2-il)-(1,4- dimetil-3,4-dihidro-1 H- isoquinolin-2-il)-metanona 0,064 T-nI^VJ3 ΒΓΛ^Ν-Ν (6-Bromo-pirazol[1,5- a]pirimidin-2-il)-(1,4- d imetil-3,4-d ih id ro-1H- isoquinolin-2-il)-metanona 0,083 T-nYVJd ΒγΛ.ν·Ν N Q 0 \ (6-Bromo-pirazol[1,5- a]pirimidin-2-il)-(6-metóxi- 1-metil-3,4-dihidro-1H- isoquinolin-2-il)-metanona 0,062 Composto Nome Químico mGluR5_ FLIPRr rpA IC50 [μΜ] O c|A^N.n' N Q O \ (6-Cloro-pirazol[1,5- a]pirimidin-2-il)-(6-metóxi- 1 -metil-3,4-dihidro-1 H- isoquinolin-2-il)-metanona 0,069 rN ^ssV-P CI-^nN N^ Br (5-Bromo-1-metil-3,4- dihidro-1 H-isoquinolin-2- il)-(6-cloro-pirazol[1,5- a]pirimidin-2-il)-metanona 0,065 0 (3-Bromo-7,8-dihidro-5H- [1,6]naftiridin-6-il)-(6- cloro-pirazol[1,5- a]pirimidin-2-il)-metanona 0,048 Tabela A3 ( Ensaio 3H- MPEP) Composto Nome IUPAC mGluR5_M_ MPEP_r_CTX_ IC50 [μΜ] ? \ o 2-[(6-bromopirazol[1,5- a]pirimidin-2-il)carbonil]- 7-metóxi-1-metil-1,2,3,4- tetra-hidro-6-isoquinolinol 0,06 ^N O (6-Bromo-pirazol[1,5- a]pirimidin-2-il)-(7-flúor-1 - metil-3,4-dihidro-1 H- isoquinolin-2-il)-metanona 0,03 XxKjp F (6-Bromo-pirazol[1,5- a]pirimidin-2-il)-(5-flúor-1 - metil-3,4-dihidro-1 H- isoquinolin-2-il)-metanona 0,01 C1X^NCM / F (6-Cloro-pirazol[1,5- a]pirimidin-2-il)-(6-flúor-1 - metil-3,4-dihidro-1H- isoquinolin-2-il)-metanona 0,04 Composto Nome IUPAC mGluR5_M_ MPEP_r_CTX_ IC50 [μΜ] CI^nN N-/ Hy (6-Cloro-pirazol[1,5- a]pirimidin-2-il)-(1,4- dimetil-3,4-dihidro-1 H- isoquinolin-2-il)-metanona 0,118 Br^ nN N-/ yb (6-Bromo-pirazol[1,5- a]pirimidin-2-il)-(1,4- dimetil-3,4-dihidro-1 H- isoquinolin-2-il)-metanona 0,091 ΒΛΝ'Ν Ν-Λ "8 0 \ (6-Bromo-pirazol[1,5- a]pirimidin-2-il)-(6-metóxi- 1-metil-3,4-dihidro-1 H- isoquinolin-2-il)-metanona 0,02 YssVj3 CiA^N-N N -8 o \ (6-Cloro-pirazol[1,5- a]pirimidin-2-il)-(6-metóxi- 1-metil-3,4-dihidro-1 H- isoquinolin-2-il)-metanona 0,027 CI^n-N N^ Br (5-Bromo-1-metil-3,4- dihidro-1 H-isoquinolin-2- il)-(6-cloro-pirazol[1,5- a]pirimidin-2-il)-metanona 0,021 VK-Br Ν=' (3-Bromo-7,8-dihidro-5H- [1,6]naftiridin-6-il)-(6- cloro-pirazol[1,5- a]pirimidin-2-il)-metanona 0,107

Claims (31)

1. Composto de pirazolopirimidina de Fórmula (I) em que, Y1 representa N ou C-, Y2 representa N ou C-, Y3 representa N ou C-, Y4 representa N ou C-, pelo qual pelo menos dois dos grupos Y1 a Y4 denotam um áto- mo de carbono, R1 representa cloro ou bromo; R2 e R3 cada qual independentemente representa hidrogênio, C-i.6alquila, C3_7cicl0alquila ou trifluorometila; ou R2 e R3 ambos junto com o átomo de carbono do anel represen- tam um grupo carbonila; R4 e R5 cada qual independentemente representa hidrogênio, C-i-6alquila, C3-7CÍdoalquila ou trifluorometila; ou R4 e R5 ambos junto com o átomo de carbono do anel represen- tam um grupo carbonila; R6 e R7 independentemente representam hidrogênio, C1-6- alquila, C3.7cicloalquila ou trifluorometila; ou R6 e R7 ambos junto com o átomo de carbono do anel represen- tam um grupo carbonila; R2 ou R3 junto com R6 e R7 podem também formar um radical bivalente do grupo CH2-CH2Ou CH2-O; R10 e R11 independentemente representam hidrogênio, halogê- nio, amino, hidróxi, nitro, ciano, trifluorometila, trifluorometóxi, arila, Ci-6alquila, C3-7Cicloalquila, C2-6 alquenila, C2^alquinila1 Ci.6alcóxi, C3-7- cicloalquilóxi, C2.6alquenilóxi, C2.6 alquinilóxi, heteroarila, heterociclila, arilóxi, heteroarilóxi, heterociclilóxi, Ci.6 alquilamino, di-Ci.6alquilamino, C3-7- cicloalquilamino, di-C3-7-cicloalquilamino, Ci.6 alquil-C3-7-cicloalquilamino, C2-6 alquenilamino, C2.6alquinilamino, di-C2.6 alquenilamino, di-C2-6alquinilamino, Ci.6alquil-C2-6-alquenilamino, Ci-6alquil-C2-6-alquinilamino, C2.6alquenil-C3-7- cicloalquilamino, C2.6alquinil-C3-7-cicloalquilamino, C2.6alquenil-C2-6- alquinilamino arilamino, diarilamino, aril-Ci.6 alquilamino, aril-C2.6alquenil- amino, aril-C2.6alquinilamino, aril-C3-7-cicloalquilamino, heteroarilamino, di- heteroarilamino, heteroaril-C^ealquilamino, heteroaril-C2-6alquenilamino, he- teroaril-C2-6alquinilamino, heteroaril-C3-7-cicloalquilamino, heteroarilarilamino, heterociclilamino, di-heterociclilamino, heterociclil-Ci-6alquilamino, hetero- ciclil-C2-6alquenilamino, heterociclil-C2.6 alquinilamino, heterociclil-C3-7- cicloalquilamino, heterociclilariiamino, heterociclilhetero-arilamino, acila, aci- lóxi, acilamino, Ci_6 alcoxicarbonila, C3-7-cicloalcóxi-carbonila, C2. 6alqueniloxicarbonila, C2-6alquiniloxicarbonila, ariloxicarbonila, heteroariloxi- carbonila, heterocicliloxicarbonila, aminocarbonila, Ci_6alquilamino-carbonila, di-Ci.6alquilaminocarbonila, C3-7-cicloalquilaminocarbonila, di-C3-7- cicloalquilaminocarbonila, Ci-6alquil-C3-7-cicloalquilaminocarbonila, C2.6alquenil-aminocarbonila, C2.6alquinilaminocarbonila, di-C2-6alquenilaminocarbonila, di-C2-6alquinilaminocarbonila, Ci^ alquil-C2-6- alquenilaminocarbonila, Ci-6alquil-C2-6-alquinil-aminocarbonila, C2-6 alquenil- C3-7-cicloalquilaminocarbonila, C2-6alquinil-C3-7-cicloalquilaminocarbonila, C2-6alquenil-C2-6-alquinilaminocarbonila, arilaminocarbonila, diarilaminocarboni- la, aril-Ci.6alquilaminocarbonila, aril-C2-6 alquenilaminocarbonila, aril-C2-6alquinilaminocarbonila, aril-C3-7-cicloalquilaminocarbonil heteroarilamino- carbonila, diheteroarilaminocarbonila, heteroaril-Ci-6alquilaminocarbonila, heteroaril-C2.6alquenilaminocarbonila, heteroaril-C2-6alquinilaminocarbonila, heteroaril-C3-7-cicloalquilaminocarbonila, heteroarilarilaminocarbonila, hete- rociclilaminocarbonila, diheterociclilamino-carbonila, heterociclil-C-i. .6alquilaminocarbonila, heterociclil-C2-6alquenilamino-carbonila, heterociclil- C2-6alquinilaminocarbonila, heterociclil-C3-7-cicloalquil-aminocarbonila, hete- rociclilarilaminocarbonila, heterociclilheteroarilamino-carbonila,6alquilsulfinila, C3-7-cicloalquilsulfinila, C26alquenilsulfinila, C2-e alquinilsulfini- la, arilsulfinila, heteroarilsulfinila, heterociclilsulfinila, Ci-6 alquilsulfonila, C3-7- cicloalquilsulfonila, C2.6alquenilsulfonila, C2.6alquinilsulfonila, arilsulfonila, he- teroarilsulfonila, heterociclilsulfonila, C-i-6alquilsulfonilamino, ou arilsulfonila- mino; ou R10 e R11 junto com os dois átomos de carbono transportan- do-os representam uma heteroarila tendo 5 ou 6 membros de anel ou um grupo heterociclila tendo 5 ou 6 membros de anel, que podem ser substituí- dos por um dos seguintes grupos: halogênio, hidróxi, nitro, ciano, trifluorome- tila, trifluorometóxi, Ci.6alquila e Ci.6alcóxi; e isômeros óticos, sais, hidratos, solvatos, e polimorfos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, com a condição de que o composto de Fórmula (I) não represente o composto (6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il)-metanona.
2. Composto de Fórmula (I) de acordo com reivindicação 1, em que R10 e R11 independentemente representam hidrogênio, halogênio, ami- no, hidroxila, nitro, ciano, trifluorometila, trifluorometóxi, C1-C6 alquila, C1-C6 alquilóxi, cicloexila, fenila, ou um sistema de anel radical do grupo: furanila, tienila, pirrolila, oxazolila, isoxazolila, isotiazolila, oxadiazolila, triazolila, tiadi- azolila, tiazolila, imidazolila, oxadiazolila, tetrazolila, piridinila, pirimidinila, piridazinila, pirazinila, triazinila, pirazolila, benzofurila, benzotienila, indolila, indolizinila, isoindolila, indolinila,indazolila, benzimidazolila, benzoxazolila, benzotiazolila, quinolinila, quinazolinila, quinoxalinila, cinolinila, naftiridinila e isoquinolinila.
3. Composto de Fórmula (I) de acordo com reivindicação 1, em que R10 e R11 independentemente representam hidrogênio, halogênio, ami- no, hidroxila, nitro, ciano, trifluorometila, trifluorometóxi, C-i-Cealquila, Ci- C6alquilóxi, cicloexila, fenila, ou um sistema de anel do grupo: tiofeno, pirrol, furano, pirazol, tetrazol, oxazol, isoxazol, tiazol, piridina, pirimidina e morfoli- no.
4. Composto de Fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em que um de R2 e R3 representa metila, etila ou trifluo- rometila e os restantes de R2 e R3 representam hidrogênio.
5. Composto de Fórmula (I) de acordo com uma das reivindica- ções 1 a 4, em que R21 R31 R4 e R5 independentemente representam hidro- gênio, metila, etila ou trifluorometila; e R6 e R7 representam hidrogênio ou metila.
6. Composto de Fórmula (I) de acordo com uma das reivindica- ções 1 a 5, em que R2, R31 R41 R5, R6 e R7 independentemente representam hidrogênio, metila ou etila.
7. Composto de Fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, em que R2 e R3 independentemente representam hi- drogênio, metila ou etila.
8. Composto de Fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, em que R2 representa metila ou etila e R3 representa hidrogênio e que tem pelo menos um átomo de carbono quiral.
9. Composto de Fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, em que R2 representa metila ou etila e R3, R41 R51 R6, R7 representam hidrogênio e que tem pelo menos um átomo de carbono qui- ral na configuração R.
10. Composto de Fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, em que R2 representa metila ou etila e R31 R4, R5, R6, R7 representam hidrogênio e que tem pelo menos um átomo de carbono qui- ral na configuração S.
11. Composto de Fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, em que Y11 Y2, Y3 e Y4 todos representam um átomo de carbono.
12. Composto de Fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, em que R1 denota cloro.
13. Composto de Fórmula (I) de acordo com qualquer das rei- vindicações 1 a 11, em que R1 denota bromo.
14. Composto de Fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, em que R41 R51 R6 e R7 representam hidrogênio.
15. Composto de Fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, em que três dos grupos Y1, Y2, Y3 e Y4 denotam um átomo de carbono e um dos grupos Y11 Y21 Y3 e Y4 denota N.
16. Composto de Fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, em que o radical R10 representa hidrogênio, halogê- nio, nitro, ciano, trifluorometila, trifluorometóxi, CrC6alquila, Ci-C6alquilóxi, fenila ou a tiofeno, pirrol, furano, piridina, pirimidina, ou morfolina e o radical R11 representa hidrogênio.
17. Composto de acordo com a Fórmula (I) da reivindicação 1 e tendo um dos seguintes nomes químicos: (6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(6-hidróxi-7-metóxi-1-metil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-metanona (6-Cloro-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(1 -metil-3,4-dihidro-1 H- isoquinolin-2-il)-metanona (6-Cloro-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(3-metil-3,4-dihidro-1H- isoquinolin-2-il)-metanona (6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(3-metil-3,4-dihidro-1H- isoquinolin-2-il)-metanona (6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(3,3-dimetil-3,4-dihidro-1H- isoquinolin-2-il)-metanona (6-Cloro-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(3,3-dimetil-3,4-dihidro-1H- isoquinolin-2-il)-metanona (6-Cloro-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2- il)-metanona (6-Cloro-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(6,7-dimetóxi-1-metil-3,4- dihidro-1 H-isoquinolin-2-il)-metanona (6-Cloro-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(6,7-dimetóxi-3,4-dihidro-1H- isoquinolin-2-il)-metanona (6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(6,7-dimetóxi-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il)-metanona (6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(6,7-dimetóxi-1 -metil-3,4- dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-metanona (6-Cloro-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(6-hidróxi-7-metóxi-3,4- dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-metanona (6-Cloro^irazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(6-hidróxi-7-metóxi-1-metil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-metanona (6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(6,7-dimetóxi-3-metil-3,4- dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-metanona (6-Cloro^irazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(67-dimetóxi-3-metil-3,4- dihidro-1 H-isoquinolin-2-il)-metanona (6-Bromo^irazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(6,7-dimetóxi-3,3-dimetil- 3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-metanona (6-Cloro-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(67-dimetóxi-3,3-dimetil-3,4- dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-metanona (6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(8-metil-5,8-dihidro-6H- [1,7]naftiridin-7-il)-metanona (6-Cloro-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(8-metil-5,8-dihidro-6H- [17]naftiridin-7-il)-metanona (6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(1 -metil-3,4-dihidro-1 H- [27]naftiridin-2-il)-metanona (6-Cloro-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(1-metil-3,4-dihidro-1H- [27]naftiridin-2-il)-metanona (6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(1-metil-3,4-dihidro-1H- [2,6]naftiridin-2-il)-metanona (6-Cloro-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(1 -metil-3,4-dihidro-1 H- [2,6]naftiridin-2-il)-metanona (6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(5-metil-7,8-dihidro-5H- [1,6]naftiridin-6-il)-metanona (6-Cloro-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(5-metil-7,8-dihidro-5H- [1,6]naftiridin-6-il)-metanona (6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(1 -metil-3,4-dihidro-1 H- isoquinolin-2-il)-metanona (6-Bromo-pirazo![1,5-a]pirimidin-2-il)-(3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il)-metanona (6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(7-flúor-1-metil-3,4-dihidro- 1H-isoquinolin-2- il)-metanona (6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(7-flúor-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il)-metanona; (6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(7-flúor-1-metil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il)-metanona; (6-Bromo^irazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(8-flúor-1-metil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il)-metanona (6-Bromo^irazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(6-flúor-1-metil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il)-metanona (6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(5-flúor-1-metil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il)-metanona (6-Cloro-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(7-flúor-1-metil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il)-metanona (6-Cloro-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(8-flúor-1-metil-3,4-dihidro-1 H-isoquinoiin-2-il)-metanona (6-Cloro-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(6-flúor-1-metil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-metanona (6-Cloro-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(5-flúor-1-metil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il)-metanona (6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(8-flúor-1-etil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il)-metanona (6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(7-flúor-1 -etil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il)-metanona (6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(6-flúor-1-etil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il)-metanona (6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(5-flúor-1-etil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-metanona (6-Cloro-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(8-flúor-1 -etil-3,4-dihidro-1 H- isoquinolin-2-il)-metanona (6-Cloro-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(7-flúor-1 -etil-3,4-dihidro-1 H- isoquinolin-2-il)-metanona (6-Cloro-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(6-flúor-1-etil-3,4-dihidro-1 H- isoquinolin-2-il)-metanona (6-Cloro-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(5-flúor-1 -etil-3,4-dihidro-1 H- isoquinolin-2-il)-metanona (6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(8-flúor-1-trifluorometil-3,4- dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-metanona (6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(7-flúor-1-trifluorometil-3,4- dihidro-1 H-isoquinolin-2-il)-metanona (6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(6-flúor-1-trifluorometil-3,4- dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-metanona (6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(5-flúor-1-trifluorometil-3,4- dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-metanona (6-Cloro-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(8-flúor-1-trifluorometil-3,4- dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-metanona (6-Cloro-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(7-flúor-1-trifluorometil-3,4- dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-metanona (6-Cloro-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(6-flúor-1-trifluorometil-3,4- dihidro-1 H-isoquinolin-2-il)-metanona (6-Cloro-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(5-flúor-1-trifluorometil-3,4- dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-metanona (6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(3-etil-1-metil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il)metanona (6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-((R)-3-metil-3,4-dihidro-1 H- isoquinolin-2-il)-metanona (6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-((S)-3-metil-3,4-dihidro-1H- isoquinolin-2-il)-metanona (6-Cloro-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(1-metil-3,4-dihidro-1H- isoquinolin-2-il)-metanona (7-Bromo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-(6-cloro-pirazol[1,5- a]pirimidin-2-il)-metanona (7-Bromo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-(6-bromo-pirazol[1,5- a]pirimidin-2-il)-metanona (6-Cloro^irazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(7-flúor-1-metil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il)-metanona (6-Cloro-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(1,4-dimetil-3,4-dihidro-1 H- isoquinolin-2-il)-metanona (6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(1,4-dimetil-3,4-dihidro-1 H- isoquinolin-2-il)-metanona (6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(1,4-dimetil-3,4-dihidro-1 H- isoquinolin-2-il)-metanona (6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(1,4-dimetil-3,4-dihidro-1 H- isoquinolin-2-il)-metanona (6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(1,4-dimetil-3,4-dihidro-1 H- isoquinolin-2-il)-metanona (6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(1,4-dimetil-3,4-dihidro-1 H- isoquinolin-2-il)-metanona (6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(6-metóxi-1 -metil-3,4- dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-metanona (6-Cloro-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(6-metóxi-1-metil-3,4-clihidro-1H-isoquinolin-2-il)-metanoria (6-Bromopirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(1 -etil-3,4-dihidro-1 H- isoquinolin-2-il)metanona (6-Bromopirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(1 -isopropil-3,4-dihidro-1 H- isoquinolin-2-il)metanona (6-Cloro-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(1-isopropil-3,4-dihidro-1 H- isoquinolin-2-il)-metanona (6-Cloro-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(1-etil-3,4-dihidro-1H- isoquinolin-2-il)-metanona (6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(1-trifluorometil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-metanona (6-Choro-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(1-trifluorometil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il)-metanona (7-Bromo-1-metil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il)-(6-bromo- pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-metanona (7-Bromo-1-metil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-(6-cloro- pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-metanona (6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(1-cicloexil-3,4-dihidro-1 H- isoquinolin-2-il)-metanona (6-Cloro-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(1-cicloexil-3,4-dihidro-1H- isoquinolin-2-il)-metanona (6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(1-propil-3,4-dihidro-1H- isoquinolin-2-il)-metanona (6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-((S)1-metil-3,4-dihidro-1H- isoquinolin-2-il)-metanona; (6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-((R)1-metil-3,4-dihidro-1H- isoquinolin-2-il)-metanona; (5-Bromo-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il)-(6-cloro- pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-metanona (6-Bromo^irazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-5-metóxi-1-metil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il)-metanona (5-Bromo-1-metil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-(6-bromo- pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-metanona (6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(7-piridin-4-il-3,4-dihidro-1H- isoquinolin-2-il)-metanona (6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(7-metóxi-1 -metil-3,4- dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-metanona (6-Cloro-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(7-metóxi-1 -metil-3,4- dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-metanona (6-Bromo-1-metil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-(6-bromo- pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-metanona (6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(5,6-dimetóxi-1-metil-3,4- dihidro-1 H-isoquinolin-2-il)-metanona (6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(5,8-difluoro-1-metil-3,4- dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-metanona (6-Cloro-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(5,8-difluoro-1-metil-3,4- dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-metanona (6-Bromo^irazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(1-metil-5-trifluorometil-3,4- dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-metanona (6-Cloro^irazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(1-metil-5-trifluorometil-3,4- dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-metanona (6-Cloro-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(5-metil-7,8-dihidro-5H- [1,6]naftiridin-6-il)-metanona (3-Bromo-7,8-dihidro-5H-[1,6]naftiridin-6-il)-(6-cloro-pirazol[1,5- a]pirimidin-2-il)-metanona (6-Bromo^irazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(1-metil-6-piridin-3-il-3,4- dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-metanona (3-Bromo-7,8-dihidro-5H-[1,6]naftiridin-6-il)-(6-bromo-pirazol[1,5- a]pirimidin-2-il)-metanona (6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(1 -metil-7-piridin-3-il-3,4- dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-metanona2-(6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carbonil-)1,2,3,4-tetra- hidro-isoquinolina-7-carbonitrila (6-Bromo^irazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(1-metil-7-piridin-4-il-3,4- dihidro-1 H-isoquinolin-2-il)-metanona (6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(5-nitro-3,4-dihidro-1H- isoquinolin-2-il)-metanona (6-Cloro-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(5-nitro-3,4-dihidro-1H- isoquinolin-2-il)-metanona (6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(1 -metil-7-pirimidin-5-il-3,4- dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-metanona (6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(7-morfolin-4-il-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il)-metanona (6-Cloro-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(7-morfolin-4-il-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-metanona (6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(8-morfolin-4-il-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il)-metanona (6-Cloro-pirazol[1,5-a]pirimÍdin-2-il)-(8-morfolin-4-il-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il)-metanona (e-Bromo^irazoltl.õ-alpirimidin^-ilHe-morfolin^-il-S^-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il)-metanona (6-Cloro^irazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(6-morfolin-4-il-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il)-metanona (6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(5-morfolin-4-il-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il)-metanona (6-Cloro-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(5-morfolin-4-il-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-metanona (6-Bromo^irazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(1-metil-6^irimidin-5-il-3,4- dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-metanona (e-Bromo^irazoltl.õ-alpirimidin^-ilHI-metil-õ-pinrriidin-õ-il-S^- dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-metanona (6-Bromo^irazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(1-metil-5^irimidin-3-il-3,4- dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-metanona (3-Bromo-7,8-dihidro-5H-[1,6]naftiridin-6-il)-(6-bromo-pirazol[1,5 a]pirimidin-2-il)-metanona (6-Cloro-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(1-metil-7-trifluorometil-3,4- dihidro-1 H-isoquinolin-2-il)-metanona (6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(1-metil-7-trifluorometil-3,4- dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-metanona (6-Cloro-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(1,5-dimetil-3,4-dihidro-1 H- isoquinolin-2-il)-metanona (6-Cloro-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(1,7-dimetil-3,4-dihidro-1 H- isoquinolin-2-il)-metanona (6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(1,7-dimetil-3,4-dihidro-1 H- isoquinolin-2-il)-metanona (6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(1,5-dimetil-3,4-dihidro-1 H- isoquinolin-2-il)-metanona (7-Cloro-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il)-(6-cloro- pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-metanona (6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(7-cloro-1 -metii-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il)-metanona (5-Cloro-1-metil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-(6-cloro- pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-metanona N-[2-(6-Cloro-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carbonil)-1,2,3,4-tetra- hidro-isoquinolin-5-il]-acetamida N-[2-(6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carbonil)-1,2,3,4-tetra- hidro-isoquinolin-5-il]-acetamida N-[2-(6-Cloro-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carbonil)-1-metil-1,2,3,4- tetra-hidro-isoquinolin-5-il]-acetamida N-[2-(6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carbonil)-1-metil-1,2,3,4 tetra-hidro-isoquinolin-5-il]-acetamida N-[2-(6-Cloro-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carbonil)-1-metil-1,2,3,4- tetra-hidro-isoquinolin-5-il]-acetamida Dimetilamida de ácido 2-(6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidina-2 carbonil)-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-5-carboxílico Dimetilamida de ácido 2-(6-Cloro-pirazol[1,5-a]pirimidina-2 carbonil)-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-5-carboxílico (6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(8-metil-2,3,5,8-tetra-hidro-6H-1,4-dioxa-7-aza-fenantren-7-il)-metanona2-(6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carbonil)-1,2,3,4-tetra- hidro-isoquinolina-5-carbonitrila2-(6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carbonil)-1,2,3,4-tetra- hidro-isoquinolina-7-carbonitrila (6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(6-piridin-4-il-3,4-dihidro-1 H- isoquinolin-2-il)-metanona (6-Cloro-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(6-piridin-4-il-3,4-dihidro-1H- isoquinolin-2-il)-metanona (6-Cloro-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(1-metil-6-piridin-4-il-3,4- dihidro-1 H-isoquinolin-2-il)-metanona (6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(1-metil-6-piridin-4-il-3,4- dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-metanona (6-Bromo^irazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(6-metil-8,9-dihidro-6H- [1,3]dioxolo[4,5-f]isoquinolin-7-il)-metanona (6-Bromo^irazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(1-metil-5-piridin-4-il-3,4- dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-metanona (6-Cloro^irazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(1-metil-5-piridin-4-il-3,4- dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-metanona (6-Bromo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-(6-bromo-pirazol[1,5- a]pirimidin-2-il)-metanona (6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(6-piridin-2-il-3,4-dihidro-1H- isoquinolin-2-il)-metanona (6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(1-metil-6-piridin-2-il-3,4- dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-metanona (6-Cloro-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(1-metil-6-piridin-2-il-3,4- dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-metanona (6-Cloro-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(1-metil-7-piridin-2-il-3,4- dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-metanona (5-Bromo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-(6-bromo-pirazol[1,5- a]pirimidin-2-il)-metanona (5-Bromo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-(6-cloro-pirazol[1,5- a]pirimidin-2-il)-metanona (6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(5^iridin-2-il-3,4-dihidro-1H- isoquinolin-2-il)-metanona (6-Bromo^irazol[1,5-a]pirimidin-2-ilH5-(2,4-dimetóxi-pirimidin-5- il)-1-metil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-metanona (6-Cloro-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-[5-(2,4-dimetóxi-pirimidin-5- il)-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il]-metanona (6-Bromo^irazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-[5^1 -metil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il]-metanona (6-Cloro-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-[5-(2,6-dimetóxi-pindin-3-il)-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il]-metanona (6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-[5-(6-flúor-piridin-3-il)-1- metil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-metanona (6-Cloro-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-[5-(6-flúor-piridin-3-il)-1 -metil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-metanona (6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-[5-(2-metóxi-piridin-3-il)-1- metil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-metanona (6-Cloro-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-[5-(2-metóxi-piridin-3-il)-1 - metil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-metanona (6-Cloro-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-[5-(6-metóxi-piridin-3-il)-1- metil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-metanona (6-Bromo^irazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-[5-(6-metóxi^iridin-3-il)^ metil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il]-metanona (6-Bromo^irazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-[6-(2-metóxi^iridin-3-il)-1- metil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-metanona (6-Cloro-pirazolt1,5-a]pirimidin-2-il)-[6-(2-metóxi-piridin-3-il)-1- metil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-metanona (6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-[6-(2-flúor-piridin-3-il)-1 - metil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-metanona (6-Cloro-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-[6-(2-flúor-piridin-3-il)-1-metil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-metanona (6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-[6-(6-flúor-piridin-3-il)-1- metil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il]-metanona (6-Cloro-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-[6-(6-flúor-piridin-3-il)-1-metil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-metanona (6-Bromo^irazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-[6-(2^1 -metil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il]-metanona (6-Cloro^irazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-[6-(2,6-dimetóxi-piridin-3-il)-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il]-metanona (6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-[6-(2,4-dimetóxi-pirimidin-5- il)-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il]-metanona (6-Cloro-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-[6-(2,4-dimetóxi-pirimidin-5- il)-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il]-metanona (6-Cloro-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-[7-(6-metóxi-piridin-3-il)-1- metil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-metanona (6-Cloro-pirazol[1,5-a3pirimidin-2-il)-[7-(2-metóxi-piridin-3-i!)-1- metil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-metanona (6-Bromo^irazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-[7-(2,4-dimetóxi-pirimidm il)-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il]-metanona (6-Cloro-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-[7-(2,4-dimetóxi-pirimidin-5- il)-1-metil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-metanona (6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-[7-(2-flúor-piridin-3-il)-1- metil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-metanona (6-C(oro-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-[7-(2-flúor-piridin-3-il)-1-metil3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il]-metanona (6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-[5-(2-f!úor-piridin-3-il)-1- metil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-metanona (6-Cloro-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-[5-(2-flúor-piridin-3-il)-1-metil3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-metanona (6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(8-furan-2-il-1 -metil-3,4- dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-metanona (6-Bromo^irazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(7-furan-2-il-1-metil-3,4- dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-metanona (e-Bromo^irazoIfl.S-alpirimidin^-iO-íe-furan^-il-l-metil-S^- dihidro-1 H-isoquinolin-2-il)-metanona (6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(5-furan-2-il-1-metil-3,4- dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-metanona (6-Bromo^irazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-[1-metil-8-(5-metil-furan-2- il)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-metanona (6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-[1-metil-7-(5-metil-furan-2- il)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-metanona (6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-[1-metil-6-(5-metil-furan-2- il)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-metanona (6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-[1-metil-5-(5-metil-furan-2- il)-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il]-metanona (6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(8-furan-3-il-1-metil-3,4- dihidro-1 H-isoquinolin-2-il)-metanona (6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(7-furan-3-il-1-metil-3,4- dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-metanona (6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(6-furan-3-il-1-metil-3,4- dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-metanona (6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(5-furan-3-il-1 -metil-3,4- dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-metanona (6-Bromo^irazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-[8-(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)1-metil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-metanona (6-Bromo^irazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-[7-(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)1-metil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-metanona (e-Bromo-pirazoltl.õ-alpirimidin^-iO-tS-ÍS^-dimetil-isoxazol^-il)1 -metil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il]-metanona (6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-[5-(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)1-metil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-metanona (6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-[1-metil-8-(1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-metanona (6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-[1-metil-7-(1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-metanona (6-Bromo^irazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-[1-metil-6-(1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il]-metanona (6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-[1-metil-5-(1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-metanona (6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-[1-metil-8-(1-metil-1H- pirazol-4-il)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-metanona (6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-[1-metil-7-(1-metil-1H- pirazol-4-il)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-metanona (6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-[1 -metil-6-(1 -metil-1 H- pirazol-4-il)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-metanona (6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-[1-metil-5-(1 -metil-1 H- pirazol-4-il)-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il]-metanona (6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-[1 -metil-8-(3-metil-1 H- pirazol-4-il)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-metanona (6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-[1 -metil-7-(3-metil-1 H- pirazol-4-il)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-metanona (6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-[1 -metil-6-(3-metil-1 H- pirazol-4-il)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-metanona (6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-[1 -metil-5-(3-metil-1 H- pirazol-4-il)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-metanona (6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-[1-metil-8-(2H-tetrazol-5-il)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-metanona (6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-[1-metil-7-(2H-tetrazol-5-il)-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il]-metanona (6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-[1-metil-6-(2H-tetrazol-5-il)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-metanona (6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-[1-metil-5-(2H-tetrazol-5-il)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-metanona 6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(1-metil-3,4-dihidro-1 H- [2,7]naftiridin-2-il)-metanona (6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(1 -metil-3,4-dihidro-1 H- [2,6]naftiridin-2-il)-metanona (6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(5-metil-7,8-dihidro-5H- pirido[4,3-d]pirimidin-6-il)-metanona (6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(8-metil-5,8-dihidro-6H- pirido[3,4-d]pirimidin-7-il)-metanona (6-Bromo-pirazol[1,5-a]pinmidin-2-il)-(1-metil-5-nitro-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il)-metanona (6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(1-metil-6-nitro-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il)-metanona (6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(1-metil-7-nitro-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il)-metanona (6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(1-metil-8-nitro-3,4-dihidro-30 1H-isoquinolin-2-il)-metanona (6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(1-metil-5-nitro-3,4-dihidro-1H-[2,7]naftiridin-2-il)-metanona .2-(6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carbonil)-1 -metil-1,2,3,4- tetra-hidro-isoquinolina-5-carbonitrila Éster metílico de ácido 2-(6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidina-2- carbonil)-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-5-carboxílico (6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(2,6-dimetil-8,9-dihidro-6H-3-oxa-1,7-diaza-ciclopenta[a]naftalen-7-il)-metanona (6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(4-metil-1,4-dihidro-2H- [3,7]fenantrolin-3-il)-metanona (6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(2,6-dimetil-8,9-dihidro-6H- tiazolo[4,5-f]isoquinolin-7-il)-metanona (6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(5-metanossulfonil-1-metil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-metanona (6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(6-metanossulfonil-1-metil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-metanona (6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(7-metanossulfonil-1 -metil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-metanona (6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(8-metanossulfonil-1-metil3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-metanona (6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(4,7-dimetil-1,4,7,8,9,10- hexaidro-2H-[3,7]fenantrolin-3-il)-metanona1-[2-(6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carbonil)-1-metil-1,2,3,4- tetra-hidro-isoquinolin-5-il]-etanona Éster metílico de ácido 2-(6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidina-2- carbonil)-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-6-carboxílico Éster metílico de ácido 2-(6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidina-2- carbonil)-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-7-carboxílico (6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-[1 -metil-5-(morfolina-4- carbonil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-metanona (6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-[1-metil-7-(morfolina-4- carbonil)-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il]-metanona (6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-[1-metil-6-(morfolina-4- carbonil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-metanona (6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(6-metil-8,9-dihidro-6H- furo[3,2-f]isoquinolin-7-il)-metanona (6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(3,6-dimetil-3,6,8,9-tetra- hidro-pirrolo[3,2-f]isoquinolin-7-il)-metanona (6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(8-metil-5,8-dihidro-6H- furo[3,2-g]isoquinolin-7-il)-metanona7-(6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carbonil)-2,6-dimetil-1,2,6,7,8,9-hexaidro-pirrolo[3,4-f]isoquinolin-3-ona7-(6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidina-2-carbonil)-2,6-dimetil-2,3,6,7,8,9-hexaidro-pirrolo[3,4-f]isoquinolin-1-ona (6-Bromo^irazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(6-dietilamino-1-metil-3,4- dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-metanona (6-Bromo^irazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(5-dietilamino-1-metil-3,4- dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-metanona (6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(8-dietilamino-1 -metil-3,4- dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-metanona (6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(7-dietilamino-1-metil-3,4- dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-metanona (6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(6,7-difluoro-1-metil-3,4- dihidro-1 H-isoquinolin-2-il)-metanona (6-Cloro-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(6,7-difluoro-1-metil-3,4- dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-metanona (6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(6,7-dicloro-1-metil-3,4- dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-metanona (6-Cloro-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(6,7-dicloro-1-metil-3,4- dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-metanona (6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(6,7-dibromo-1-metil-3,4- dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-metanona (6-Cloro-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(6,7-dibromo-1-metil-3,4- dihidro-1 H-isoquinolin-2-il)-metanona (6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(1-metil-7-morfolin-4-il-3,4- dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-metanona (6-Cloro-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(1-metil-7-morfolin-4-il-3,4- dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-metanona (6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(1-metil-8-morfolin-4-ii-3,4- dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-metanona (6-Cloro-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(1 -metil-8-morfolin-4-il-3,4- dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-metanona (6-Bromo^irazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(1-metil-6-morfolin-4-il-3,4- dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-metanona (6-Cloro^irazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(1-metil-6-morfolin-4-il-3,4- dihidro-1 H-isoquinolin-2-il)-metanona (6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(1-metil-5-morfolin-4-il-3,4- dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-metanona (6-Cloro-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-ilH1-metil-5-morfolin-4-il-3,4- dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-metanona (6-Bromo^irazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(1-metil-7-piperidin-1-il-3,4- dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-metanona (6-Cloro-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(1 -metil-7-piperidin-1 -il-3,4- dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-metanona (6-Bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(1 -metil-7-pirrolidin-1 -il-3,4- dihidro-1 H-isoquinolin-2-il)-metanona (6-Cloro-pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(1 -metil-7-pirrolidin-1 -il-3,4- dihidro-1H-isoquinoliri-2-il)-metanona.
18. Compostos de Fórmula (I) e o composto (6-Bromo- pirazol[1,5-a]pirimidin-2-il)-(3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il)-metanona e todos os isômeros óticos, sais, hidratos, solvatos ou polimorfos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos para uso como um medicamento.
19. Uso de um composto de Fórmula (I) como definido em uma das reivindicações 1 a 17 ou do composto (6-bromo-pirazol[1,5-a]pirimidin-2- il)-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-metanona ou de isômeros óticos, sais, hidratos, solvatos ou polimorfos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos para a preparação de um medicamento.
20. Uso de um composto como definido na reivindicação 19, ou um isômero ótico, sal, hidrato, solvato e polimorfo farmaceuticamente aceitá- vel dos mesmos para a preparação de um medicamento para tratar ou pre- venir uma condição ou doença associada com neurotransmissão de gluta- mato anormal.
21. Uso de um composto de acordo com reivindicação 19, para a preparação de um medicamento para a prevenção e/ou tratamento de uma condição ou doença em um animal incluindo um ser humano cuja condição ou doença é afetada ou facilitada pelo efeito modulador negativo de modula- dores de mGluR5.
22. Uso de um composto de acordo com reivindicação 19, para a preparação de um medicamento para a prevenção e/ou tratamento de uma condição ou doença selecionada de: doença de Alzheimer, doença/síndrome de Creutzfeld-Jakob, encefalopatia espongiforme bovina (BSE), infecções relacionadas com o priônio, doenças envolvendo disfunção mitocondrial, do- enças envolvendo β-amilóide e/ou tauopatia, síndrome de Down, encefalo- patia hepática, doença de Huntington, doenças de neurônio motor, esclerose lateral amiotrófica (ALS), atrofia olivoponto-cerebelar, déficit cognitivo pós- operatório (POCD), lúpus eritematoso sistêmico, esclerose sistêmica, sín- drome de Sjogren, Lipofuscinose Ceróide, Ataxias cerebelares neurodegene- rativas, doença de Parkinson, demência de Parkinson, mild dano cognitivo brando, déficits cognitivos em várias formas de dano cognitivo brando, défi- cits cognitivos em várias formas de demência, demência pugilística, demên- cia de lobo vascular e frontal, dano cognitivo, dano de aprendizagem, lesões de olho, doenças de olho, distúrbios de olho, glaucoma, retinopatia, degene- ração macular, cabeça ou cérebro ou lesões da coluna espinhal, trauma de cabeça ou cérebro ou coluna espinhal, trauma, hipoglicemia, hipoxia, hipoxia perinatal, isquemia, isquemia resultante de parada cardíaca ou acidente vascular cerebral ou operações de desvio ou transplantes, convulsões, con- vulsões epilépticas, epilepsia, epilepsia do lobo temporal, epilepsia mioclôni- ca, insulto do ouvido interno, insulto do ouvido interno em tinido, tinido, insul- to do ouvido interno induzido por som ou fármaco, tinido induzido por som ou fármaco, dicinesias induzidas por L-dopa, dicinesias induzidas por L-dopa em terapia de doença de Parkinson, dicinesias, dicinesia em doença de Hun- tington, dicinesias induzidas por fármaco, dicinesias induzidas por neurolép- tico, dicinesias induzidas por haloperidol, dicinesias induzidas por dopami- nomiméticos, Coréia, Coréia de Huntington, atetose, distonia, estereotipia, balismo, dicinesias tardias, distúrbio de tique, torcicolo espasmódico, blefa- rospasmo, distonia focai e generalizada, nistagmo, ataxias cerebelares he- reditárias, degeneração corticobasal, tremor, tremor essencial, abuso, adic- ção, adicção de nicotina, abuso de nicotina, adicção de álcool, abuso de ál- cool, adicção de opiato, abuso de opiato, adicção de cocaína, abuso de co- caína, adicção de anfetamina, abuso de anfetamina, distúrbios de ansieda- de, distúrbio de pânico, distúrbios de ansiedade e pânico, distúrbio de ansie- dade social (SAD), distúrbio de hiperatividade de déficit de atenção (ADHD), síndrome de déficit de atenção (ADS), síndrome da perna inquieta (RLS), hiperatividade em crianças, autismo, demência, demência em doença de Alzheimer, demência em síndrome de Korsakoff, síndrome de Korsakoff, demência vascular, demência relacionada com infecções por HIV, encefalo- patia de HIV-1, encefalopatia de AIDS, complexo de demência de AIDS, de- mência relacionada com a AIDS, distúrbio depressivo maior, depressão mai- or, depressão, depressão resultante de infecção por Borna vírus, depressão maior resultante de Infecção por Borna vírus, distúrbio maníaco-depressivo bipolar, tolerância a fármaco, tolerância a fármaco a opióides, distúrbios de movimento, síndrome X frágil, síndrome do intestino irritável (IBS), hemicrâ- nia, esclerose múltipla (MS), espasmos musculares, dor, dor crônica, dor aguda, dor inflamatória, dor neuropática, dor neuropática diabética (DNP), dor relacionada com artrite reumatóide, alodinia, hiperalgesia, dor nocicepti- va, dor de câncer, distúrbio de estresse pós-traumático (PTSD), esquizofre- nia, sintomas positivos ou cognitivos ou negativos of esquizofrenia, espasti- cidade, síndrome de Tourette, incontinência urinária, vômito, condições pru- ríticas, prurido, distúrbios do sono, distúrbios de micção, distúrbio neuromus- cular no trato urinário inferior, doença de refluxo gastroesofágico (GERD), disfunção gastrointestinal, doença do esfíncter esofágico inferior (LES), dis- túrbios gastrointestinais funcionais, dispepsia, regurgitação, infecção do trato respiratório, bulimia nervosa, Iaringite crônica, asma, asma relacionada com refluxo, doença pulmonar, distúrbios de alimentação, obesidade, distúrbios relacionados com a obesidade, abuso da obesidade, adicção de alimento, distúrbios de alimentação em bebedeira, agorafobia, distúrbio de ansiedade generalizada, distúrbio obsessivo-compulsivo, distúrbio de pânico, distúrbio de estresse pós-traumático, fobia social, distúrbios fóbicos, distúrbio de an- siedade induzido por substância, distúrbio de ilusão, distúrbio esquizoafetivo, distúrbio esquizofreniforme, distúrbio psicótico induzido por substância, ou delírio; inibição de crescimento de célula de tumor, migração, invasão, ade- são e toxicidade nos tecidos periféricos, sistema nervoso periférico e CNS; neoplasia, hiperplasia, displasia, câncer, carcinoma, sarcoma, câncer oral, carcinoma de célula escamosa (SCC), carcinoma de célula escamosa oral (SCC), câncer de pulmão, adenocarcinoma de pulmão, câncer de mama, câncer da próstata, câncer gástrico, câncer de fígado, câncer de cólon, car- cinoma colorretal, rabdomiossarcoma, tumor cerebral, tumor de um tecido de nervo, glioma, glioma maligno, astroglioma, neuroglioma, neuroblastoma, glioblastoma, meduloblastoma, câncer de células da pele, melanoma, mela- noma maligno, neoplasma epitelial, linfoma, mieloma, Doença de Hodgkin, Linfoma de Burkitt, leucemia, timoma, e outros tumores.
23. Uso de um composto de acordo com reivindicação 19, ou um isômero ótico, sal, hidrato, solvato, e polimorfo farmaceuticamente aceitável dos mesmos para a preparação de um medicamento para tratar ou prevenir uma das seguintes condições ou doenças: dor crônica, dor neuropática, dor neuropática diabética (DNP), dor de câncer, dor relacionada com artrite reu- matóide, dor inflamatória, Dicinesias induzidas por L-dopa, dicinesias induzi- das por dopaminomiméticos, Dicinesias induzidas por L-dopa em terapia de doença de Parkinson, dicinesias induzidas por dopaminomiméticos em tera- pia de doença de Parkinson, dicinesias tardias, Doença de Parkinson, dis- túrbios de ansiedade, distúrbio de pânico, distúrbios de ansiedade e pânico, distúrbio de ansiedade social (SAD), distúrbio de ansiedade generalizada, distúrbio de ansiedade induzido por substância, distúrbios de alimentação, obesidade, distúrbios de alimentação em bebedeira, Coréia de Huntington, epilepsia, doença de Alzheimer, sintomas positivos e negativos de esquizo- frenia, dano cognitivo, distúrbios gastrointestinais funcionais, doença de re- fluxo gastroesofágico (GERD), hemicrânia, síndrome do intestino irritável (IBS), ou para realce cognitivo e/ou neuroproteção.
24. Uso de um composto de acordo com reivindicação 19, ou um isômero ótico, sal, hidrato, solvato, e polimorfo, farmaceuticamente aceitável dos mesmos para a preparação de um medicamento para tratar ou prevenir uma das seguintes condições ou doenças: dor crônica, dor neuropática, dor neuropática diabética (DNP), dor de câncer, dor relacionada com artrite reu- matóide, dor inflamatória, dicinesias induzidas por L-dopa, dicinesias induzi- das por dopaminomiméticos, dicinesias induzidas por L-dopa em terapia de doença de Parkinson, dicinesias induzidas por dopaminomiméticos em tera- pia de doença de Parkinson, dicinesias tardias, doença de Parkinson, distúr- bios de ansiedade, distúrbio de pânico, distúrbios de ansiedade e pânico, distúrbio de ansiedade social (SAD), distúrbio de ansiedade generalizada, distúrbio de ansiedade induzido por substância, distúrbios de alimentação, obesidade, distúrbios de alimentação em bebedeira, hemicrânia, síndrome do intestino irritável (IBS), distúrbios gastrointestinais funcionais, doença de refluxo gastroesofágico (GERD), Coréia de Huntington e/ou epilepsia.
25. Uso de um composto de acordo com reivindicação 19, ou um isômero ótico, sal, hidrato, solvato, e polimorfo, farmaceuticamente aceitável dos mesmos para a preparação de um medicamento para tratar ou prevenir uma das seguintes condições ou doença: doença de Alzheimer, sintomas positivos e/ou negativos de esquizofrenia, dano cognitivo, ou para realce cognitivo e/ou neuroproteção.
26. Uso de um composto de acordo com reivindicação 19, para a preparação de um medicamento para a prevenção e/ou tratamento de dis- túrbios de alimentação em bebedeira.
27. Composição farmacêutica compreendendo como ingrediente ativo pelo menos um composto de Fórmula (I) como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 17 ou o composto (6-bromo-pirazol[1,5- a]pirimidin-2-il)-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-metanona ou os isômeros óticos, sais, hidratos, solvatos ou polimorfos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, junto com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitá- veis.
28. Composição farmacêutica compreendendo pelo menos dois diferentes ingredientes ativos, contendo pelo menos um composto de Fór- mula (I) como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 17 ou um isômero ótico, sal, hidrato, solvato ou polimorfo farmaceuticamente aceitável dos mesmos, e contendo pelo menos um antagonista de NMDA, junto com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Y1 representa N ou C-, Y2 representa N ou C-, Y3 representa N ou C-, Y4 representa N ou C-, pelo qual pelo menos dois dos grupos Y1 a Y4 denotam um áto- R1 representa cloro ou bromo; R2 e R3Cada qual independentemente representa hidrogênio, Ci- ealquila, C3_7 cicloalquila ou trifluorometila; ou R2 e R3 ambos junto com o átomo de carbono do anel represen- tam um grupo carbonila; R4 e R5Cada qual independentemente representa hidrogênio, Ci- 6alquila, C3.7 cicloalquila ou trifluorometila; ou R4 e R5 ambos junto com o átomo de carbono do anel represen- tam um grupo carbonila;
29. Processo para a síntese de um composto de Fórmula (I) em que mo de carbono, R6 e R7 independentemente representam hidrogênio, C1-6- alquila, C3.7cicloalquila ou trifluorometila; ou R6 e R7 ambos junto com o átomo de carbono do anel represen- tam um grupo carbonila; R2 ou R3 junto com R6 e R7 podem também formar um radical bivalente do grupo CH2-CH2 ou CH2-O; R10 e R11 independentemente representam hidrogênio, halogê- nio, amino, hidróxi, nitro, ciano, trifluorometila, trifluorometóxi, arila, Ci- ealquüa, C3-7cicloalquila, C2_6 alquenila, C2.6alquinila, C-i.6alcóxi, C3-7- cicloalquilóxi, C2-6alquenilóxi, C2.6 alquinilóxi, heteroarila, heterociclila, arilóxi, heteroarilóxi, heterociclilóxi, C1-6 alquilamino, di-C-i-6alquilamino, C3-7- cicloalquilamino, di-C3-7-cicloalquilamino, Ci_6 alquil-C3-7-cicloalquilamino, C2. 6alquenilamino, C2.6alquinilamino, di-C2.6 alquenilamino, di-C2.6alquinilamino, Ci.6alquil-C2-6-alquenilamino, Ci-6alquil-C2-6-alquinilamino, C2.6alquenil-C3-7- cicloalquilamino, C2.6alquinil-C3-7-cicloalquilamino, C2.6alquenil-C2-6- alquinilamino arilamino, diarilamino, aril-Ci.6alquilamino, aril-C2.6alquenil- amino, aril-C2.6alquinilamino, aril-C3-7-cicloalquilamino, heteroarilamino, di- heteroarilamino, heteroaril-Ci-6alquilamino, heteroaril-C2.6alquenilamino, he- teroaril-C2.6alquinilamino, heteroaril-C3-7-cicloalquilamino, heteroarilarilamino, heterociclilamino, di-heterociclilamino, heterociclil-Ci.6alquilamino, hetero- ciclil-C2.6alquenilamino, heterociclil-C2.6alquinilamino, heterociclil-C3-7- cicloalquilamino, heterociclilarilamino, heterociclilhetero-arilamino, acila, aci- lóxi, acilamino, Ci.6alcoxicarbonila, C3-7- cicloalcóxi-carbonila, C2. 6alqueniloxicarbonila, C2.6alquiniloxicarbonila, ariloxicarbonila, heteroariloxi- carbonila, heterocicliloxicarbonila, aminocarbonila, Ci.6alquilamino-carbonila, di-C^ealquilaminocarbonila, C3-7-cicloalquilaminocarbonila, di-C3-7- cicloalquilaminocarbonila, Ci.6alquil-C3-7-cicloalquilaminocarbonila, C2.6alquenil-aminocarbonila, C2.6alquinilaminocarbonila, di-C2. 6alquenilaminocarbonila, di-C2-6alquinilaminocarbonila, Ci.6alquil-C2-6- alquenilaminocarbonila, Ci.6alquil-C2-6-alquinil-aminocarbonila, C2^alquenil- C3-7-cicloalquilaminocarbonila, C2.6alquinil-C3-7-cicloalquilaminocarbonila, C2. 6alquenil-C2-6-alquinilaminocarbonila, arilaminocarbonila, diarilaminocarboni- Ia, aril-C^ealquilaminocarbonila, aril-C2-6alquenilaminocarbonila, aril-C2. 6alquinilaminocarbonila, aril-C3-7-cicloalquilaminocarbonil heteroarilamino- carbonila, diheteroarilaminocarbonila, heteroaril-Ci-6alquilaminocarbonila, heteroaril-C2-6alquenilaminocarbonila, heteroaril-C2-6alquinilaminocarbonila, heteroaril-C3-7-cicloalquilaminocarbonila, heteroarilarilaminocarbonila, hete- rociclilaminocarbonila, diheterociclilamino-carbonila, heterociclii-Ci- 6alquilaminocarbonila, heterociclil-C2-6alquenilamino-carbonila, heterociclil- C2-6alquinilaminocarbonila, heterociclil-C3-7-cicloalquil-aminocarbonila, hete- rociclilarilaminocarbonila, heterociclilheteroarilamino-carbonila, Ci- 6alquilsulfinila, C3-7-cicloalquilsulfinila, C2-6alquenilsulfinila, C2- [6alquinilsulfinila, arilsulfinila, heteroarilsulfinila, heterociclilsulfinila, C-i- [6alquilsulfonila, C3-7-cicloalquilsulfonila, C2.6alquenilsulfonila, C2- [6alquinilsulfonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, heterociclilsulfonila, Ci_ [6alquilsulfonilamino, ou arilsulfonilamino; ou R10 e R11 junto com os dois átomos de carbono transportan- do-os representam uma heteroarila tendo 5 ou 6 membros de anel ou um grupo heterociclila tendo 5 ou 6 membros de anel, que podem ser substituí- dos por um dos seguintes grupos: halogênio, hidróxi, nitro, ciano, trifluorome- tila, trifluorometóxi, Ci_6alquila e C-i.6alcóxi, em particular por metila; e isômeros óticos, sais, hidratos, solvatos, e polimorfos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que um composto de Fórmula (II) <formula>formula see original document page 306</formula> é suspenso em uma mistura de etanol e água e tratado com ácido clorídrico, seguido por reação com H2NNHCOOCH3 para produzir um composto de Fórmula (III) <formula>formula see original document page 306</formula> que é reagido com um composto de Fórmula (IV) <formula>formula see original document page 307</formula>(IV) para produzir um composto de Fórmula (V) que é hidrolisado sob condições acídicas para produzir um composto de Fórmula (VI) <formula>formula see original document page 307</formula> que é tratado com uma amina de Fórmula (VII) <formula>formula see original document page 307</formula>(VII) na presença de um agente de condensação, para produzir um composto de Fórmula (I), que é convertido, se desejado, em um sal, hidrato, solvato ou polimorfo farmaceuticamente aceitável.
30. Composto de amina de Fórmula (VII) <formula>formula see original document page 0</formula> (VII) em que : Y1 representa N ou C-, Y2 representa N ou C-, Y3 representa N ou C-, Y4 representa N ou C-, pelo qual pelo menos dois dos grupos Y1 a Y4 denotam um áto- mo de carbono, R1 representa cloro ou bromo; R2 e R3 cada qual independentemente representam hidrogênio, C-i_6alquila, C3.7cicloalquila ou trifluorometila; ou R2 e R3 ambos junto com o átomo de carbono do anel represen- tam um grupo carbonila; R4 e R5Cada qual independentemente representa hidrogênio, C-i- 6alquiia, C3.7 cicloalquila ou trifluorometila; ou R4 e R5 ambos junto com o átomo de carbono do anel represen- tam um grupo carbonila; R6 e R7 independentemente representam hidrogênio, C1-6- alquila, C3_7cicloalquila ou trifluorometila; ou R6 e R7 ambos junto com o átomo de carbono do anel represen- tam um grupo carbonila; R2 ou R3 junto com R6 e R7 podem também formar um radical bivalente do grupo CH2-CH2 ou CH2-O; R10 e R11 independentemente representam hidrogênio, halogê- nio, amino, hidróxi, nitro, ciano, trifluorometila, trifluorometóxi, arila, Ci- 6alquila, C3-7cicloalquila, C2.6alquenila, C2^alquinila1 Ci-6alcóxi, C3-7- cicloalquilóxi, C2.6alquenilóxi, C2.6alquinilóxi, heteroarila, heterociclila, arilóxi, heteroarilóxi, heterociclilóxi, Ci.6alquilamino, di-Ci.6alquilamino, C3-7- cicloalquilamino, di-C3-7-cicloalquilamino, Ci.6alquil-C3-7-cicloalquilamino, C2. 6alquenilamino, C2.6alquinilamino, di-C2.6alquenilamino, di-C2-6alquinilamino, Ci.6alquil-C2-6-alquenilamino, Ci.6alquil-C2-6-alquinilamino, C2.6alquenil-C3-7- cicloalquilamino, C2.6alquinil-C3-7-cicloalquilamino, C2.6alquenil-C2-6- alquinilamino arilamino, diarilamino, aril-Ci.6alquilamino, aril-C2.6alquenil- amino, aril-C2-6alquinilamino, aril-C3-7-cicloalquilamino, heteroarilamino, dihe- teroarilamino, heteroaril-Ci.6alquilamino, heteroaril-C2.6alquenilamino, hetero- aril-C2.6alquinilamino, heteroaril-C3-7-cicloalquilamino, heteroarilarilamino, heterociclilamino, diheterociclilamino, heterociclil-Ci.6alquilamino, heterociclil- C2.6alquenilamino, heterociclil-C2-6alquinilamino, heterociclil-C3-7- cicloalquilamino, heterociclilarilamino, heterociclilhetero-arilamino, acila, aci- lóxi, acilamino, Ci.6alcoxicarbonila, C3-7- cicloalcóxi-carbonila, C2. 6alqueniloxicarbonila, C2-6alquiniloxicarbonila, ariloxicarbonila, heteroariloxi- carbonila, heterocicliloxicarbonila, aminocarbonila, Ci-6alquilamino-carbonila, di-Ci-6alquilaminocarbonila, C3-7-cicloalquilaminocarbonila, CÜ-C3-7- cicloalquilaminocarbonila, Ci.6alquil-C3-7-cicloalquilaminocarbonila, C2- 6alquenil-aminocarbonila, C2.6alquinilaminocarbonila, di-C2. 6alquenilaminocarbonila, di-C2-6alquinilaminocarbonila, C1-6 alquil-C2-6- alquenilaminocarbonila, Ci.6alquil-C2-6-alquinil-aminocarbonila, C2-6 alquenil- C3-7-cicloalquilaminocarbonila, C2-6alquinil-C3-7-cicloalquilaminocarbonila, C2- 6alquenil-C2-6-alquinilaminocarbonila, arilaminocarbonila, diarilaminocarboni- la, aril-Ci.6alquilaminocarbonila, aril-C2.6 alquenilaminocarbonila, aril-C2. 6alquinilaminocarbonila, aril-C3-7-cicloalquilaminocarbonil heteroarilamino- carbonila, diheteroarilaminocarbonila, heteroaril-Ci-6alquilaminocarbonila, heteroaril-C2-6alquenilaminocarbonila, heteroaril-C2-6alquinilaminocarbonila, heteroaril-C3-7-cicloalquilaminocarbonila, heteroarilarilaminocarbonila, hete- rociclilaminocarbonila, diheterociclilamino-carbonila, heterociclil-Ci. 6alquilaminocarbonila, heterociclil-C2.6alquenilamino-carbonila, heterociclil- C2.6alquinilaminocarbonila, heterociclil-C3-7-cicloalquil-aminocarbonila, hete- rociclilarilaminocarbonila, heterociclilheteroarilamino-carbonila, Ci_ [6alquilsulfinila, C3-7-cicloalquilsulfinila, C2.6alquenilsulfinila, C2- [6alquinilsulfinila, arilsulfinila, heteroarilsulfinila, heterociclilsulfinila, Ci_ [6alquilsulfonila, C3-7-cicloalquilsulfonila, C2.6alquenilsulfonila, C2- [6alquinilsulfonila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, heterociclilsulfonila, Ci- [6alquilsulfonilamino, ou arilsulfonilamino; ou R10 e R11 junto com os dois átomos de carbono transportan- do-os representam uma heteroarila tendo 5 ou 6 membros de anel ou um grupo heterociclila tendo 5 ou 6 membros de anel, que podem ser substituí- dos por um dos seguintes grupos: halogênio, hidróxi, nitro, ciano, trifluorome- tila, trifluorometóxi, Ci_6alquila e Ci.6alcóxi.
31. Processo para a síntese de um composto selecionado da- queles de Fórmula (I) em que, <formula>formula see original document page 310</formula> Y1 representa N ou C-, Y2 representa N ou C-, Y3 representa N ou C-, Y4 representa N ou C-, pelo qual pelo menos dois dos grupos Y1 a Y4 denotam um áto- mo de carbono, R1 representa cloro ou bromo; R2 e R3Cada qual independentemente representa hidrogênio, Ci- 6alquila, C3.7 cicloalquila ou trifluorometila; ou R2 e R3 ambos junto com o átomo de carbono do anel represen- tam um grupo carbonila; R4 e R5Cada qual independentemente representa hidrogênio, Ci-6alquila, C3.7 cicloalquila ou trifluorometila; ou R4 e R5 ambos junto com o átomo de carbono do anel represen- tam um grupo carbonila; R6 e R7 independentemente representam hidrogênio, C1^- alquila, C3.7cicloalquila ou trifluorometila; ou R6 e R7 ambos junto com o átomo de carbono do anel represen- tam um grupo carbonila; R2 ou R3 junto com R6 e R7 podem também formar um radical bivalente do grupo CH2-CH20U CH2-O; R10 e R11 independentemente representam hidrogênio, halogê- nio, amino, hidróxi, nitro, ciano, trifluorometila, trifluorometóxi, arila, C1- 6alquila, C3-7 cicloalquila, C2-6alquenila, C2^alquinila, Ci.6alcóxi, C3-7- cicloalquilóxi, C2.6 alquenilóxi, C2-6alquinilóxi, heteroarila, heterociclila, arilóxi, heteroarilóxi, heterociclilóxi, Ci.6alquilamino, di-Ci.6alquilamino, C3-7- cicloalquilamino, di-C3-7-cicloalquilatnino, Cvealquil-Cs-y-cicloalquilamino, C2- 6alquenilamino, C2-6 alquinilamino, di-C2-6alquenilamino, di-C2_6alquinilamino, Ci-6alquil-C2-6-alquenilamino, Ci-6alquil-C2-6-alquinilamino, C2-6alquenil-C3-7- cicloalquilamino, C2.6alquinil-C3-7-cicloalquilamino, C2-6alquenil-C2-6- alquinilamino arilamino, diarilamino, aril-C^alquilamino, aril-C2.6alquenil- amino, aril-C2.6alquinilamino, aril-C3-7-cicloalquilamino, heteroarilamino, di- heteroarilamino, heteroaril-Ci.6alquilamino, heteroaril-C2.6alquenilamino, he- teroaril-C2.6alquinilamino, heteroaril-C3-7-cicloalquilamino, heteroarilarilamino, heterociclilamino, di-heterociclilamino, heterociclil-Ci.6alquilamino, hetero- ciclil-C2.6alquenilamino, heterociclil-C2.6alquinilamino, heterociclil-C3-7- cicloalquilamino, heterociclilarilamino, heterociclilhetero-arilamino, acila, aci- lóxi, acilamino, Ci-6alcoxicarbonila, C3-7-cicloalcóxi-carbonila, C2. 6alqueniloxicarbonila, C2.6alquiniloxicarbonila, ariloxicarbonila, heteroariIoxi- carbonila, heterocicliloxicarbonila, aminocarbonila, Ci-6alquilamino-carbonila, di-Ci-6alquilaminocarbonila, C3-7-cicloalquilaminocarbonila, di-C3-7- cicloalquilaminocarbonila, Ci.6alquil-C3-7-cicloalquilaminocarbonila, C2.6 al- quenil-aminocarbonila, C2_6 alquinilaminocarbonila, di-C2. 6alquenilaminocarbonila, di-C2.6alquinilaminocarbonila, C^ealquil-C^e- alquenilaminocarbonila, Ci.6alquil-C2-6-alquinil-aminocarbonila, C2_6alquenil- C3-7-cicloalquilaminocarbonila, C2.6alquinil-C3-7-cicloalquilaminocarbonila, C2. 6alquenil-C2-6-alquinilaminocarbonila, arilaminocarbonila, diarilaminocarboni- la, aril-Cvealquilaminocarbonila, aril-C2-6alquenilaminocarbonila, aril-C2- 6alquinilaminocarbonila, aril-C3-7-cicloalquilaminocarbonil heteroarilamino- carbonila, diheteroarilaminocarbonila, heteroaril-Ci-6alquilaminocarbonila, heteroaril-C2-6alquenilaminocarbonila, heteroaril-C2.6alquinilaminocarbonila, heteroaril-C3-7-cicloalquilaminocarbonila, heteroarilarilaminocarbonila, hete- rociclilaminocarbonila, diheterociclilamino-carbonila, heterociclil-Ci-6alquilaminocarbonila, heterociclil-C2.6alquenilamino-carbonila, heterociclil- C2.6alquinilaminocarbonila, heterociclil-C3-7-cicloalquil-aminocarbonila, hete- rociclilarilaminocarbonila, heterociclilheteroarilamino-carbonila, Ci-6alquilsulfinila, C3-7-cicloalquilsulfinila, C2.6alquenilsulfinila, C2.6 alquinilsulfini- Ia, arilsulfinila, heteroarilsulfinila, heterociclilsulfinila, Ci.6 alquilsulfonila, C3-7- cicloalquilsulfonila, C2^alquenilsulfonila, C2„6alquinilsulfonila, arilsulfonila, he- teroarilsulfonila, heterociclilsulfonila, Cvealquilsulfonilamino, ou arilsulfonila- mino; ou R10 e R11 junto com os dois átomos de carbono transportan- do-os representam uma heteroarila tendo 5 ou 6 membros de anel ou um grupo heterociclila tendo 5 ou 6 membros de anel, que podem ser substituí- dos por um dos seguintes grupos: halogênio, hidróxi, nitro, ciano, trifluorome- tila, trifluorometóxi, C1^alquila e Ci.6alcóxi; e isômeros óticos, sais, hidratos, solvatos, e polimorfos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que um composto de Fórmula (VIII) <formula>formula see original document page 312</formula> é dissolvido em um solvente alcoólico e tratado com cloreto de tionila para produzir um composto de Fórmula IX <formula>formula see original document page 312</formula> em que PG representa Ci-6alquila, que é reduzido sob condições-padrão para produzir um composto de Fórmula X <formula>formula see original document page 312</formula> que é reagido com um composto de Fórmula (IV) o o (IV) para produzir um composto de Fórmula (XI) <formula>formula see original document page 313</formula> que é hidrolisado sob condições acídicas para produzir um composto de Fórmula (VI) <formula>formula see original document page 313</formula> que é tratado com uma amina de Fórmula (VII) <formula>formula see original document page 313</formula> na presença de um agente de condensação, para produzir um composto de Fórmula (I), que é convertido, se desejado, em um sal, hidrato, solvato ou polimorfo farmaceuticamente aceitável.
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