BRPI0714755B1

BRPI0714755B1 - Substituto salivar e receptáculo para substituto salivar

Info

Publication number: BRPI0714755B1
Application number: BRPI0714755-4A
Authority: BR
Inventors: Jean Deymes; Philippe Perovitch
Original assignee: Unither Pharmaceuticals
Priority date: 2006-09-01
Filing date: 2007-08-28
Publication date: 2019-10-01
Also published as: EP2056846B1; ES2424657T3; FR2905268A1; AU2007291133A1; AU2007291133B2; EP2056846A2; US8216616B2; CN101553239A; RU2472515C2; WO2008025926A2; CA2661694C; BRPI0714755B8; RU2009111875A; BRPI0714755A2; JP2010501640A; FR2905268B1; WO2008025926A3; US20090317484A1; PL2056846T3; CA2661694A1

Abstract

substituto salivar, uso de substituto salivar e receptáculo para substituto salivar. o objeto da invenção é um substituto salivar realizado a partir de clara de ovo, de maneira a apresentar propriedades químicas, reológicas e fisiológicas análogas às da saliva humana natural. a invenção também se refere a seus usos e seu acondicionamento.

Description

SUBSTITUTO SALIVAR E RECEPTÁCULO PARA SUBSTITUTO SALIVAR [001] A presente invenção refere-se a um substituto para saliva natural elaborado a partir de clara de ovo.

[002] A invenção também se refere a seus usos e seu acondicionamento.

[003] A insuficiência salivar, ou xerostomia, é uma patologia muito comum que leva a efeitos indesejáveis consideráveis na região bucofaríngea. Suas origens são múltiplas: patologias imunitárias, efeitos colaterais de vários medicamentos, idade, menopausa ou tratamentos de câncer da região bucofaríngea por radioterapia. Ela acarreta uma secura bucal que pode ter consequências graves, desde distúrbios da fonação até anorexia, com efeitos psicodepressivos.

[004] Estes problemas extremamente desagradáveis provocados pelas xerostomias são bem conhecidos, porém não existe atualmente tratamento satisfatório permitindo reequilibrar a atmosfera bucal.

[005] Uma solução para lutar contra a secura bucal gerada por insuficiência salivar é o uso de saliva reconstituída.

[006] A saliva é um líquido biológico que umedece as mucosas da boca e da faringe, facilitando a fonação, a mastigação e a deglutição. Também possui um papel antiséptico e um papel de proteção do esôfago.

[007] A saliva é um meio muito específico e composto, complexo, e constituído em grande parte de água. Este meio é ao mesmo tempo reflexo da constituição plasmática e portador de substâncias sintetizadas pelas glândulas salivares exócrinas, em particular, das proteínas de elevado peso molecular entre as quais as mucinas, as globulinas,

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2/9 glicoproteínas, enzimas, minerais, e compostos que intervêm na proteção contra infecções. Sua composição equilibrada e multifuncional é difícil de reconstituir fielmente e de maneira estável, levando em conta as interações delicadas e sutis que sempre intervêm entre seus diferentes componentes. [008] Existem alguns produtos que tentam substituir o efeito da saliva.

[009] Conhece-se, por exemplo, um produto a base de sais minerais, sorbitol e água.

[010] Também se pode citar um gel contendo principalmente substâncias poliméricas de origem extrativa ou sintética, polióis e enzimas cuja estabilidade é incerta neste ambiente. [011] Outras preparações apresentam-se na forma de princípios ativos sintéticos, entre as quais, especialmente, uma a base de óxido de polietileno.

[012] Também existe um produto constituído de triésteres de glicerol oxidado (Aequasyal®) que, aplicado em mucosas já ressecadas e inflamadas, forma um filme lipídico pouco suscetível de constituir um substrato ativo e propício para as trocas biológicas.

[013] Finalmente, foram associadas mucinas extraídas de estômago de porco a minerais e polióis para tentar reproduzir o efeito das mucinas salivares.

[014] Todos estes produtos estão extremamente longe da complexidade reológica, do efeito mucoprotetor e da atividade biológica da saliva natural. Eles apresentam uma composição e comportamentos diferentes, o que não lhes permite oferecer uma funcionalidade equivalente tão complexa, mesmo que aproximada, nem participar da homeostasia bucal.

[015] Também se conhecem pedidos de patentes e patentes

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3/9 que tratam deste assunto.

[016] Assim, o pedido de patente americano US 2005/0226822 descreve um substituto para a saliva humana compreendendo ovomucina proveniente da clara de ovo. Este pedido considera exclusivamente esta utilização de um composto da clara de ovo, excluindo então os outros componentes da clara de ovo completa.

[017] O pedido internacional de patente WO 99/04804 refere-se à utilização de secreções imunes, a partir de leite ou de ovo, obtidas a partir de animais aos quais foram administrados elementos patogênicos. Este documento visa aplicações que incluem tanto a xerostomia quanto as cáries dentárias ou as inflamações bucais. A obtenção de tais composições é complexa e requer o estabelecimento de uma cadeia incluindo os próprios animais.

[018] Subsiste então a necessidade de uma saliva reconstituída, com composição e qualidades análogas à saliva natural, com meios de realização e de produção industriais.

[019] Assim, o objetivo da presente invenção é propor um substituto salivar a base de um meio biológico facilmente disponível que reproduza a composição e os equilíbrios complexos da saliva.

[020] Para tal, a invenção visa um substituto salivar obtido a partir da clara de ovo. Este substituto apresenta propriedades químicas, reológicas e fisiológicas análogas às da saliva humana natural.

[021] Vantajosamente, a clara de ovo é um composto protéico natural que reúne a quase totalidade dos componentes da saliva, em um equilíbrio equivalente. Também possui um poder de cobertura similar e uma viscosidade análoga,

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4/9 permitindo a coexistência dos diferentes componentes entre si.

[022] De acordo com outra vantagem da invenção, a clara de ovo é um meio naturalmente asséptico cuja estabilidade de composição é bem conhecida.

[023] A invenção será agora descrita detalhadamente segundo modos de realização particulares, não limitativos, com uma ilustração de acondicionamento em um receptáculo particular.

[024] O substituto salivar de acordo com a invenção compreende pelo menos clara de ovo.

[025] A clara de ovo é composta por um conjunto de elementos de origem orgânica, similares aos da saliva humana fisiológica, o que a torna particularmente adaptada à realização de um substituto salivar próximo da saliva natural.

[026] A clara de ovo é um produto estável.

[027] A saliva natural é constituída de proteínas de peso molecular elevado que lhe conferem sua viscosidade, seu poder de cobertura das mucosas e dos dentes assim como asseguram as trocas e fixação de minerais sobre o esmalte dos dentes. Estas proteínas são principalmente mucinas e imunoglobulinas A, glicoproteínas ácidas.

[028] As proteínas da clara de ovo são análogas às proteínas constitutivas da saliva, em termos de natureza, peso molecular e estrutura. Podem ser citadas em particular: [029] - a ovoalbumina, que constitui 54% das proteínas de estrutura molecular muito elevada;

[030] - a ovotransferina, constituindo 12-13%, que fixa os átomos de ferro, bloqueando a reprodução bacteriana;

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5/9 [031] - a ovomucóide, constituindo 11%, inibidora das proteases;

[032] - ovoglobulinas G2, G3, ovoflavoproteínas, ovoinibidores, com peso molecular de 50 Kda, constituindo cerca de 5%;

[033] - a ovomucina, constituindo 3,5%, mucina com peso molecular muito elevado (entre 210 e 720 KDa) que interage com a ovoalbumina, a ovotransferina e a lisozima; e [034] - a ovomacroglobulina, com peso molecular muito elevado (entre 760 e 900KDA), constituindo 0,5%.

[035] A clara de ovo também contém uma enzima específica da saliva, a lisozima.

[036] No que se refere às contribuições minerais da clara de ovo, em particular a relação Na/K, elas estão completamente adaptadas às necessidades de uma saliva natural. Além disso, as contribuições de cálcio, fósforo, magnésio, enxofre e cloro atendem às exigências de mineralização da região buco-dental.

[037] De acordo com um modo de realização da invenção, podem-se acrescentar à clara de ovo substâncias para aumentar sua capacidade de umidificação, de proteção biológica da mucosa e dos dentes, de trocas físico-químicas, de alívio dos tecidos inflamados e de reequilíbrio do pH ácido dos tecidos para um pH neutro.

[038] Em particular, podem-se acrescentar substâncias que permitem regular a viscosidade do substituto salivar. De fato, a saliva natural espuma e se carrega espontaneamente de ar na cavidade bucal formando uma fase mista de ar e água ligados por fenômenos de tensoatividade.

[039] Assim, o substituto salivar a base de clara de ovo

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6/9 de acordo com a invenção pode compreender pelo menos uma substância que permite a regulação da viscosidade entre 1 e 5 centipoises, para se aproximar da viscosidade de uma boca saudável compreendida entre 1,25 e 1,35 centipoises, e que produz uma tensão superficial entre 16 e 22 dyn/cm^-1. Esta substância é de preferência escolhida entre:

[040] - derivados celulósicos:

• carboximetilcelulose de sódio;

• hidroxietilcelulose ;

• hidroxipropilcelulose ;

• hidroxipropilmetilcelulose ou hipromelose;

• carboximetilcelulose;

[041] - gomas:

• guar;

• xantana;

• goma-arábica;

[042] - polímeros não celulósicos:

• ácido algínico e derivados;

• polímeros carboxivinilicos;

• carbômeros;

• macrogóis;

• polietilenoglicol;

• gelatina;

• povidona;

• pectinas.

[043] Também podem ser escolhidas outras estruturas poliméricas como o ácido hialurônico ou polióis tais como sorbitol ou manitol.

[044] Para atender às exigências de um substituto salivar adaptado, também é importante ajustar o pH para restituir à

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7/9 atmosfera bucal um pH neutro, e mesmo próximo de 7 nas bocas patologicamente ácidas. De fato, o pH levemente alcalino do substituto, de preferência compreendido entre 7,5 e 9, permite proteger a estabilidade de certas substâncias de origem natural como a lisozima, e permite tamponar o pH bucal em um nível fisiológico.

[045] Assim, o substituto salivar a base de clara de ovo de acordo com a invenção também pode compreender pelo menos uma substância permitindo o ajuste do pH entre 7,5 e 9, de preferência por constituição de um efeito tampão a base de bicarbonato de sódio e de carbonato de cálcio ou de ortofosfato de cálcio.

[046] Podem-se eventualmente associar a estes elementos complementos específicos destinados especialmente a compensar as deficiências particulares ligadas às xerostomias, a saber, especificamente:

- ácido siálico ou ácido N-acetilneurâmico, já presente na maioria das proteínas da clara de ovo;

- ácido hialurônico, molécula muito difundida nos tecidos do organismo, que pode atuar como captor de hidratação e como mucoprotetor para aliviar e proteger a atmosfera bucal;

- lactoferina, para aumentar a capacidade de defesa do meio contra bactérias, vírus e agentes micóticos;

- polióis, especialmente sorbitol ou manitol por seu aspecto retentor de umidade;

- fluoreto de sódio ou de cálcio, que inibe, por simples contato, a formação de ácidos cariogênicos nas bocas xerostômicas, especialmente dosados a 0,5/1 mg/l ;

- extratos naturais, em particular um extrato de neem que age sobre o glucano e as bactérias constitutivas da placa

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8/9 bacteriana; e/ou

- um extrato de chá verde, rico em flúor redutor de cáries e em polifenóis redutores de halitose, que também participa na prevenção das gengivites e da proliferação de bactérias.

[047] Também se pode acrescentar lisozima, ainda que a clara de ovo já a contenha em quantidade suficiente, para compensar eventuais perdas.

[048] O substituto salivar de acordo com a invenção possui uma constituição análoga à de uma saliva natural fisiológica. Pode ser vantajosamente utilizado para proporcionar às bocas ressecadas elementos indispensáveis para um alívio e um restabelecimento da homeostasia.

[049] A saliva reconstituída de acordo com a invenção é então útil para compensar e reparar uma insuficiência salivar e/ou manter uma umidade residual maior em bocas com deficiência salivar.

[050] De acordo com um aspecto da invenção, o substituto salivar pode ser apresentado na forma de um líquido ou um gel.

[051] Pode ser dado um exemplo de formulação a título indicativo:

- pó de clara do ovo: 0,5 g

- sorbitol: 1 g

- bicarbonato de cálcio: 0,5 g

- carbonato de cálcio: 0,5 g

- fluoreto de sódio: 0,025 mg

- Natrosol® 250 HX polímero: 0,5 g

- água: 100 ml

- aromas: qsp para neutralização do gosto.

[052] De preferência, o substituto salivar é

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9/9 acondicionado na forma de doses únicas de 2 a 5 ml, capazes de fornecer o volume adequado de conteúdo salivar para uma boca xerostômica.

[053] Para a proteção da estabilidade da composição e a impermeabilidade ao oxigênio e às radiações, mas também para a praticidade de uso pelo paciente e facilidade de transporte, de preferência, podem-se utilizar embalagens em stick [bastão] . Estas embalagens, na forma de recipientes herméticos específicos, impermeáveis à luz e ao oxigênio, são realizadas a partir de um invólucro metaloplástico flexível. Asseguram a estabilidade físico-quimica do dito substituto.

[054] De maneira vantajosa, este acondicionamento é fácil de ser transportado e permite um uso simples do substituto salivar a qualquer momento do dia.

[055] No plano da ação, compreende-se que o uso de um substituto salivar análogo à saliva natural é muito eficiente e proporciona conforto para as pessoas que sofrem de xerostomias.

[056] O efeito de uma dose pode durar por cerca de uma hora.

[057] Assim, o uso de uma dose de substituto salivar de acordo com a invenção permite que as pessoas que sofrem de xerostomias falem facilmente ou alimentem-se em boas condições, por exemplo.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Substituto salivar, tendo propriedades químicas, reológicas e fisiológicas que são análogas àquelas da saliva humana natural, caracterizado pelo fato de compreender clara de ovo e pelo menos uma substância que torna possível ajustar a viscosidade entre 1 e 5 centipoises e regular a capacidade de espumar, sendo a dita substância um polímero de elevado peso molecular e/ou ácido hialurônico e/ou poliol, em que o polímero de elevado peso molecular é selecionado do grupo consistindo de: carboximetilcelulose de sódio, hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, carboximetilcelulose, goma guar, goma xantana, goma arábica, ácido algínico e derivados, polímeros carboxivinílicos, carbômeros, macrogóis, polietilenoglicol, gelatina, povidona e pectinas, e o dito poliol é sorbitol ou manitol.

2. Substituto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de compreender pelo menos uma substância que permite o ajuste do pH do substituto entre 7,5 e 9.

3. Substituto, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de a substância que permite o ajuste do pH entre 7,5 e 9, e constituir um efeito de tampão ser baseada em bicarbonatos e carbonatos.

4 . Substituto, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 3, caracterizado pelo fato de compreender clara de ovo e lisozima, ácido siálico, ácido hialurônico, lactoferina, um extrato de neem, um extrato de chá verde, polióis e/ou fluoretos de sódio ou de cálcio.

5. Receptáculo para substituto salivar caracterizado pelo fato de compreender o substituto salivar definido em qualquer

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2/2 uma das reivindicações de 1 a 4 e se apresentar na forma de um recipiente hermético de dose única de 2 a 5 ml, impermeável à luz e ao oxigênio, produzido a partir de um invólucro metaloplástico flexível.