BRPI0714804A2 - antagonistas de receptor de urotensina ii - Google Patents

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BRPI0714804A2
BRPI0714804A2 BRPI0714804-6A BRPI0714804A BRPI0714804A2 BR PI0714804 A2 BRPI0714804 A2 BR PI0714804A2 BR PI0714804 A BRPI0714804 A BR PI0714804A BR PI0714804 A2 BRPI0714804 A2 BR PI0714804A2
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benzo
oxazin
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Shyamali Ghosh
William A Kinney
Edward C Lawson
Diane K Luci
Bruce E Maryanoff
Francois Maria Sommen
Yongchun Pan
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Janssen Pharmaceutica Nv
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ANTAGONISTAS DE RECEPTOR DE UROTENSINA II. A invenção é direcionada a antagonistas de receptor de Urotensina II. Mais especificamente, a presente invenção refere-se a certos novos compostos e métodos para preparo de compostos, composições, intermediários e derivados destes. Composições farmacêuticas e métodos para tratamento ou melhora de um distúrbio mediado por Urotensina II usando compostos da invenção são também descritos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "ANTAGO- NISTAS DE RECEPTOR DE UROTENSINA II".
REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS
Este presente pedido reivindica benefício de Pedido de Patente Provisional dos Estados Unidos No. de Série 60/834.720 depositado em 31 de julho de 2006, que é incorporado aqui através de referência em sua tota- lidade e para todos os propósitos. CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se a certos novos compostos, méto- dos para preparo de compostos, composições, intermediários e derivados destes e métodos para tratamento ou melhora de um distúrbio mediado por Urotensina II. Mais particularmente, os compostos da presente invenção são antagonistas de receptor de Urotensina Il úteis para tratamento ou melhora de distúrbios mediados por Urotensina II. ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Urotensina Il (U II) é um peptídeo cíclico ligado a cisteína, que exerce potentes efeitos nos sistemas nervosos cardiovasculares, renais, pancreáticos, e centrais. Originalmente, esta substância foi isolada da urófi- se (um órgão neurosecretório caudal) do peixe goby (Gillichthys mirabilis) como um 12-mer, AGTAD-ciclo(CFWKYC)-V (D. Pearson. J. E. Shively, B. R. Clark, I. I. Geschwind, M. Barkley, R. S. Nishioka, H. A. Bem, Proc. NatL Acad. Sei. USA 1980, 77, 5021-5024), mas ela já foi identificada em todas as classes de vertebrados. A composição de U Il varia de 11 aminoácidos em humanos a 14 aminoácidos em camundongos, sempre com um macro- ciclo ligado a cisteína conservado, CFWKYC. Recentemente, o receptor de U Il foi identificado (R. S. Ames, Η. M. Sarau, J. K. Chambers, R. N. Willette, Ν. V. Aiyar, A. M. Romanic, C. S. Louden, J. J. Foley, C. F. Sauermelch, R. W. Coatney, Z. Ao, J. Disa, S. D. Holmes, J. M. Stadel, J. D. Martin, W.-S. Liu, G. I. Glover, S. Wilson, D. E. McNuIty, C. E. Ellis, N. A. Elshourbagy, U. Shabon, J. J. Trill, D. W. P. Hay, Ε. H. Ohlstein, D. J. Bergsma, S. A. Dou- glas, Nature (London) 1999, 401, 282-286) como um receptor acoplado a proteína G (GPCR) previamente conhecido como o receptor órfão GPR14, (Μ. Tal, D. A. Ammar1 Μ. Karpuj, V. Krizhanovsky, Μ. Naim, D. A. Thomp- son, Biochem. Biophys. Res. Commun. 1995, 209, 752-759; e A. Marchese, M. Heiber, T. Nguyen, Η. H. Q. Heng, V. R. Saldivia, R. Cheng, Ρ. M. Mur- phy, L.-C. Tsui, X. Shi, P. Gregor, S. R. George, B. F. O1Dowd, J. M. Do- cherty, Genomics 1995, 29, 335-344) que é expressado predominantemente em tecidos cardiovasculares.
U Il de goby possui poderosa atividade vasoconstritora em pei- xe, mamíferos, e humanos (J. M. Conlon1 K. Yano, D. Waugh, N. Hazon, J. Exp. ZooL 1996, 275, 226-238; F. Bóhm, J. Pernow, Br. J. PharmacoL 2002, 135, 25-27). Além do mais, ela parece ser o mais potente vasoconstritor co- nhecido, (S. A. Douglas, Ε. H. Ohlstein, Trends Cardiovasc. Med. 2000, 10, 229-237) causando contração dependente de concentração de anéis arteri- ais isolados de ratos e humanos com um valor de EC5O de menos do que 1 nM, que é cerca de dez vezes mais potente do que endotelina-1. Recente- mente, Kikkawa, H. e Kushida, H. em Publicação Internacional WO 2005/072226 descreveram o uso de antagonistas de Urotensina Il para a prevenção e/ou tratamento de doenças inflamatórias do intestino incluindo, mas não limitado a, doença de Crohn, colite ulcerativa, e colite inflamatória causada por bactérias, isquemia, radiação, fármacos, ou substâncias quími- cas.
Relativo ao papel de U Il em doença vascular crônica, este pep- tídeo foi relatado induzir hipertrofia em cardiomiócitos (Y. Zou, R. Nagai, T. Yamazaki, FEBS Letters 2001, 508, 57-60) e a proliferação de células de músculo liso (T. Watanabe, R. Pakala, T. Katagiri, C. R. Benedict, Circulation 2001, 104, 16-18), que sugere um envolvimento em insuficiência cardíaca e aterosclerose. Além disso, U Il mostrou aumentar tônus vascular periférico, uma característica de insuficiência cardíaca crônica (M. Lim, S. Honisett, C. D. Sparkes, P. Komesaroff, A. Kompa, H. Krum, Circulation 2004, 109, 1212-1214). Resultados recentes mostraram níveis de receptor de U Il au- mentados observados nas lesões ateroscleróticas da aorta humana (N. Bousette, L. Patel, S. A. Douglas, Ε. H. Ohlstein, A. Giaid, Atherosclerosis 2004, 176, 117-123). Relativo a indivíduos sadios, a expressão de imunoreatividade do tipo U Il foi 2 vezes mais alta no plasma de pacientes com disfunção re- nal que não estavam em diálise, e 3 vezes mais alta naqueles em hemodiá- Iise (K. Totsune, K. Takahashi, Z. Arihara, M. Sone, F. Satoh, S. Ito, Y. Ki- mura, H. Sasano, O. Murakami, Lancet 2001, 358, 810-811). Recentemente, Kinoshita, M. e Kushida, H. em Publicação Internacional WO 2005/034873 descreveram o uso de antagonistas de Urotensina Il para redução de nefro- toxicidade e diarréia causada por agentes anti-neoplásicos.
U Il foi descrito como um mediador potencial em diabetes. Por exemplo, U Il mostrou inibir a liberação de insulina no pâncreas de rato per- fundido em resposta a aumento de níveis de glicose (R. A. Silvestre, J. Ro- dríguez-GalIardo, Ε. M. Egido1 J. Marco, Horm. Metab. Res. 2001, 33, 379- 381). Níveis de U Il elevados foram vistos em pacientes com diabetes melito (K. Totsune, K. Takahashi, Z. Arihara, M. Sone, S. Ito, O. Murakami, Clin. Sei. 2003, 104, 1-5) até sem insuficiência renal. Haplótipos no gene de uro- tensina Il e gene de receptor de urotensina Il são relatados estarem associ- ados com resistência à insulina e tolerância a glicose prejudicada (K. Ong, L. Wong, Y. Man, R. Leung, Y. Song, K. Lam, B. Cheung, Peptides, 2006, 27(7), 1659-1667).
Um antagonista de U Il pode ser útil para o tratamento de condi-
ções de dor, neurológicas e psiquiátricas, enxaqueca, déficit neuromuscular, distúrbios de ansiedade e distúrbios cardiovasculares. Administração ICV (intracerebroventricular) de U Il aumenta criação, arrumação, e atividade motor sugerindo uma atividade estimuladora de CNS (J. Gartlon1 F. Parker, D. C. Harrison, S. A. Douglas, Τ. E. Ashmeade, G. J. Riley, Z. A. Hughes, S. G. Taylor, R. P. Munton, J. J. Hagan, J. A. Hunter, D. N. C. Jones, Psycho- pharmacology 2001, 155, 426-433). U Il aumenta expressão de Fos no cór- tex cingulado e regiões de cérebro cinzentas periaqueductal importantes em respostas cognitivas, emocionais, e motoras; as percepções de dor; e res- postas de pânico (J. E. Gartlon, T. Ashmeade, M. Duxon, J. J. Hagan, D. N. C. Jones, Eur. J. of Pharmacol. 2004, 493, 95-98). U Il induz respostas do tipo ansiogênico em roedores nos testes de tábua com buraco e labirinto mais elevados (Y. Matsumoto, M. Abe, T. Watanabe, Y. Adachi, T. Yano, H. Takahashi, T. Sugo, M. Moril C. Kitada, T. Kurokawa, M. Fujino, Neurosci- ence Letters 2004, 358, 99-102).
Pedido JP 07242662 (também referido como JP1995242662) descreve 4H-benzo[1,4]oxazin-3-onas substituídas como inibidores de fosfo- Iipase A2 e interleucina 1.
Pedido de PCT WO 03/091248 descreve 7-fluoro-6-{1-[2-(7- fluoro-2-metil-quinolin-5-iloxi)-etil]-piperidin-4-ilmetil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3- ona como um inibidor de receptor de 5-HTiA. Pedido de PCT WO 05/061457 descreve benzo[1,4]oxazinas
substituídas como inibidores de renina.
Desse modo, é um objetivo da presente invenção fornecer com- postos que são antagonistas de Urotensina Il úteis para tratamento de dis- túrbios mediados por Urotensina II. É outro objetivo da invenção fornecer um processo para preparo
de compostos, composições, intermediários e derivados destes.
É um objetivo adicional da invenção fornecer métodos para tra- tamento de distúrbios cardiovasculares, renais, pancreáticos e do sistema nervoso cental mediados por Urotensina Il incluindo, mas não limitado a, doença vascular crônica, hipertensão vascular, insuficiência cardíaca, ate- rosclerose, doença inflamatória do intestino, doença de Crohn, colite ulcera- tiva, colite inflamatória (causada por bactérias, isquemia, radiação, fármacos ou químicas substâncias), disfunção renal, insuficiência renal, insuficiência renal causada por toxicidade induzida por fármaco, nefrotoxicidade e diar- réia causada por agentes anti-neoplásicos, nefrotoxicidade causada por a- gentes de radiocontraste e aminoglicosídeos, pós-infarto do miocárdio, hi- pertensão pulmonar, fibrose pulmonar, resistência à insulina e tolerância a glicose prejudicada, diabetes, complicações diabéticas, nefropatia diabética, dor, doença de Alzheimer, convulsões, depressão, enxaqueca, psicose, an- siedade, déficit neuromuscular e acidente vascular cerebral. SUMÁRIO DA INVENÇÃO
A presente invenção é direcionada a um composto de Fórmula (I):
L2
' FU
XX5
e formas deste, em que Anel A, Y1 L1, L2, L3, R2, R3 e R4 são tal como defini- do aqui.
Ilustrativo da invenção é uma composição farmacêutica compre- endendo um portador farmaceuticamente aceitável e um composto de Fór- mula (I). Ilustrativo da invenção é um processo para produção de uma com- posição farmacêutica compreendendo mistura de um composto de Fórmula (I) e um portador farmaceuticamente aceitável.
A presente invenção é além disso direcionada a métodos para tratamento ou melhora de um distúrbio mediado por Urotensina II. Em parti- cular, o método da presente invenção é direcionada ao tratamento ou me- lhora de um distúrbio mediado por Urotensina Il incluindo, mas não limitado a, doença vascular crônica, hipertensão vascular, insuficiência cardíaca, ate- rosclerose, doença inflamatória do intestino, doença de Crohn, colite ulcera- tiva, colite inflamatória, disfunção renal, insuficiência renal, insuficiência re- nal causada por toxicidade induzida por fármaco, nefrotoxicidade e diarréia causada por agentes anti-neoplásicos, nefrotoxicidade causada por agentes de radiocontraste e aminoglicosídeos, pós-infarto do miocárdio, hipertensão pulmonar, fibrose pulmonar, resistência à insulina e tolerância a glicose pre- judicada, diabetes, complicações diabéticas, nefropatia diabética, dor, doen- ça de Alzheimer, convulsões, depressão, enxaqueca, psicose, ansiedade, déficit neuromuscular e acidente vascular cerebral.
A presente invenção é também direcionada aos métodos para produção dos compostos e composições farmacêuticas presentes e medi- camentos destes.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
A presente invenção é direcionada a um composto de Fórmula
(I):
Y'
e formas deste, em que
Anel A é selecionado do grupo consistindo em piperidinila, 8- aza-biciclo[3.2.1 ]oct-2-enila, 8-aza-biciclo[3.2.1]octila e 1,2,3,6-tetraidro- piridinila;
Y é selecionado do grupo consistindo em CH2, O e S;
Li está ausente ou é selecionado do grupo consistindo em - C(O)O-R1, -C(O)N(R5)-Ri e -NHC(O)-Ri; L2 é Ci-ealquila;
L3 está ausente ou é -C(O)N(R5)-R?;
Ri é selecionado do grupo consistindo em C1-Salquila, C1-Salcoxi,
arila, aril-Ci-8alquila, C3-i4Cicloalquila, C3-UcicloaIquiI-Cl-SaIquiIa, heterociclila, IieterocicIiI-Cl-SaIquiIa, heteroarila e heteroaril-Ci-8alquila,
em que C1-Salquila é opcionalmente substituída com um, dois ou três substituintes cada um selecionado do grupo consistindo em C1-Salcoxi,
halogênio, hidróxi e -NHR6,
em que C1-Salcoxi é opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes cada um selecionado do grupo consistindo em C1-Salcoxi, halogênio, hidróxi e -NHR6, em que cada exemplo de arila é opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes cada um selecionado do grupo consistindo em Ci-ealquila, Ci-8alcóxi, halogênio e halo-Ci-8alquila, e
em que cada exemplo de heterociclila é opcionalmente substitu- ido com oxo, Ci.8alquil-carbonila, Ci-8alcóxi-carbonila, Ci-ealquil-NKRs)- carbonila, aril-carbonila, aril-Ci-8alquil-carbonila, aril-C-i-8alcóxi-carbonila, aril- N(R5)-CarboniIa1 aril-Ci-8alquil-N(R5)-carbonila ou aril-Ci-8alquil-sulfonila;
R2 é um, dois ou três substituintes cada um selecionado do gru- po consistindo em hidrogênio, Ci.8alquila, Ci.8alcóxi e halogênio; R3 é um, dois ou três substituintes cada um selecionado do gru-
po consistindo em hidrogênio e Ci-4alquila;
R4 é um, dois ou três substituintes cada um selecionado do gru- po consistindo em hidrogênio, Ci.8alquila, C-i-ealcóxi, hidróxi e halogênio;
Rs é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e C-i-
4alquila;
Re é selecionado do grupo consistindo em Ci-8alquil-carbonila, Ci-8alcóxi-carbonila, Ci.8alquil-N(R5)-carbonila, aril-carbonila, aril-Ci-8alquil- carbonila, aril-Ci.8alcóxi-carbonila, aril-N(R5)-carbonila, aril-Ci.8alquil-N(R5)- carbonila e aril-Ci-8alquil-sulfonila; e, R7 é selecionado do grupo consistindo em Ci-8alquila, arila, aril-
Ci-8alquila, C3-i4Cicloalquila, C3-i4Cicloalquil-Ci-8alquila, heterociclila, hetero- ciclil-Ci-8alquila, heteroarila e heteroaril-Ci-8alquila.
Um exemplo da presente invenção inclui um composto de Fór- mula (I) e formas deste, em que Anel A é piperidinila. Um exemplo da presente invenção inclui um composto de Fór-
mula (I) e formas deste, em que Anel A é 8-aza-biciclo[3.2.1]oct-2-enila.
Um exemplo da presente invenção inclui um composto de Fór- mula (I) e formas deste, em que Anel A é 8-aza-biciclo[3.2.1]octila.
Um exemplo da presente invenção inclui um composto de Fór- mula (I) e formas deste, em que Anel A é 1,2,3,6-tetraidro-piridinila.
Um exemplo da presente invenção inclui um composto de Fór- mula (I) e formas deste, em que Anel A é substituído com uma ou duas Ci- 4alquila.
Um exemplo da presente invenção inclui um composto de Fór- mula (I) e formas deste, em que Y é CH2.
Um exemplo da presente invenção inclui um composto de Fór- mula (I) e formas deste, em que Y é O.
Um exemplo da presente invenção inclui um composto de Fór- mula (I) e formas deste, em que Y é S.
Um exemplo da presente invenção inclui um composto de Fór- mula (I) e formas deste, em que Ri é selecionado do grupo consistindo em Ci-8alquila, Ci-8alcóxi,
aril-Ci-8alquila, C3-Mcicloalquila, C3-i4Cicloalquil-Ci.8alquila, heterociclila, he- terociclil-Ci-8alquila e heteroaril-Ci.8alquila,
em que Ci-8alquila é opcionalmente substituída com um substítu- inte selecionado do grupo consistindo em Ci.8alcóxi, hidróxi e -NHR6, em que Ci-8alcóxi é opcionalmente substituído com -NHR6,
em que cada exemplo de arila é opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes cada um selecionado do grupo consistindo em Ci-8alcóxi, halogênio e halo-Ci-8alquila, e
em que cada exemplo de heterociclila é opcionalmente substitu- ido com oxo, Ci-8alquil-carbonila, Ci.8alcóxi-carbonila, aril-carbonila, aril-C-i- 8alcóxi-carbonila, aril-Ci-8alquil-N(R5)-carbonila ou aril-Ci-8alquil-sulfonila.
Um exemplo da presente invenção inclui um composto de Fór- mula (I) e formas deste, em que
Ri é selecionado do grupo consistindo em Ci-ealquila, Ci-ealcóxi, fenil-Ci-8alquila, naftil-Ci-8alquila, indanila, ciclopropil-Ci.8alquila, cicloexil-Ci- 8alquila, 1,2,3,4-tetraidro-isoquinolinila, pirrolidinil-Ci.8alquila, piperidinila-C-i- 8alquila, piperazinil-Ci.8alquila, furanil-Ci-8alquila, tienil-Ci-8alquila, imidazolil- Ci-8alquila, piridinil-Ci.8alquila e indolil-Ci.8alquila,
em que Ci-8alquila é opcionalmente substituída com um substitu- inte selecionado do grupo consistindo em Ci-8alcóxi, hidróxi e -NHR6, em que Ci-8alcóxi é opcionalmente substituído com -NHR6, em que cada exemplo de fenila é opcionalmente substituída com um, dois ou três substituintes cada um selecionado do grupo consistin- do em Ci-salcóxi, cloro, fluoro, bromo e halo-Ci-ealquila, e
em que cada exemplo de 1,2,3,4-tetraidro-isoquinolinila, pirroli- dinil-Ci-8alquila, piperidinila-Ci-8alquila, piperazinil-C-i-8alquila é opcionalmen- te substituída com oxo, Ci-8alquil-carbonila, Ci-8alcóxi-carbonila, aril- carbonila, aril-Ci.8alcóxi-carbonila, aril-Ci-8alquil-N(R5)-carbonila ou aril-Ci- 8alquil-sulfonila.
Um exemplo da presente invenção inclui um composto de Fór- mula (I) e formas deste, em que R2 é um substituinte selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, Ci.8alquila, Ci-8alcóxi e halogênio.
Um exemplo da presente invenção inclui um composto de Fór- mula (I) e formas deste, em que R3 é um ou dois substituintes cada um se- lecionado do grupo consistindo em hidrogênio e Ci-4alquila.
Um exemplo da presente invenção inclui um composto de Fór- mula (I) e formas deste, em que R4 é um substituinte selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, C-i-8alquila e halogênio.
Um exemplo da presente invenção inclui um composto de Fór- mula (I) e formas deste, em que Rs é hidrogênio.
Um exemplo da presente invenção inclui um composto de Fór- mula (I) e formas deste, em que Rs é Ci-4alquila.
Um exemplo da presente invenção inclui um composto de Fór- mula (I) e formas deste, em que R6 é selecionado do grupo consistindo em Ci.8alquil-carbonila, Ci-8alcóxi-carbonila, Ci-8alquil-N(R5)-carbonila, aril-C-i- 8alcóxi-carbonila, aril-N(R5)-carbonila, aril-Ci-8alquil-N(R5)-carbonila e aril-Ci- 8alquil-sulfonila.
Um exemplo da presente invenção inclui um composto de Fór- mula (I) e formas deste, em que R8 é selecionado do grupo consistindo em Ci-8alquil-carbonila, Ci.8alcóxi-carbonila, Ci.8alquil-N(R5)-carbonila, fenil-Ci- 8alcóxi-carbonila, fenil-N(R5)-carbonila, fenil-Ci.8alquil-N(R5)-carbonila e fenil- Ci-8alquil-sulfonila.
Um exemplo da presente invenção inclui um composto de Fór- mula (!) e formas deste, em que R7 é selecionado do grupo consistindo em Ci.8alquila e aril-Ci.8alquila.
Um exemplo da presente invenção inclui um composto de Fór- mula (I) e formas deste, em que R7 é selecionado do grupo consistindo em C1-Salquila e fenil-C-|.8alquila.
Um exemplo da presente invenção inclui um composto de Fór-
mula (I) e formas deste, em que
Anel A é selecionado do grupo consistindo em piperidinila, 8- aza-biciclo[3.2.1]oct-2-enila, 8-aza-biciclo[3.2.1]octila e 1,2,3,6-tetraidro- piridinila;
Y é selecionado do grupo consistindo em CH2, O e S;
Li está ausente ou é selecionado do grupo consistindo em - C(O)O-R1, -C(O)N(R5)-R1 e -NHC(O)-R1; L2 é C1-Salquila;
L3 está ausente ou é -C(O)N(R5)-R7; R^ selecionado do grupo consistindo em C1-Salquilal C1-Salcoxi,
anl-Ci-8alquila, C3-Ucicloalquila, C3-McicloaIquiI-Cl-SaIquiIa, heterociclila, he- Ierocicril-Cl-Salquila e heteroaril-C^salquila,
em que C1-Salquila é opcionalmente substituída com um substitu- inte selecionado do grupo consistindo em C1-Salcoxi, hidróxi e -NR6, em que C1-Salcoxi é opcionalmente substituído com -NHR6,
em que cada exemplo de arila é opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes cada um selecionado do grupo consistindo em Ci-8alcóxi, halogênio e halo-CT-ealquila, e
em que cada exemplo de heterociclila é opcionalmente substitu- ido com oxo, C1-Salquil-Carbonila, C^salcóxi-carbonila, aril-carbonila, aril-C-i- 8alcóxi-carbonila, aril-Ci.8alquil-N(R5)-carbonila ou aril-C^salquil-sulfonila;
R2 é um substituinte selecionado do grupo consistindo em hidro- gênio, C1-Salquila, C1-Salcoxi e halogênio;
R3 é um ou dois substituintes cada um selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e C-i-4alquila;
R4 é um substituinte selecionado do grupo consistindo em hidro- gênio, C1-Salquila e halogênio; R5 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e C1.
4alquila;
R6 é selecionado do grupo consistindo em C1-SaIquiI-CarboniIal Ci-8alcóxi-carbonila, C1-SaIquiI-N(R5)-CarboniIa, aril-C-t-salcóxi-carbonila, aril- N(R5)-CarboniIa1 aril-Ci-8alquil-N(R5)-carbonila e aril-C^salquil-sulfonila; e
R7 é selecionado do grupo consistindo em Ci-8alquila e aril-C-i-
8alquila.
Um exemplo da presente invenção inclui um composto de Fór- mula (I) e formas deste, em que Anel A é selecionado do grupo consistindo em piperidinila, 8-
aza-biciclo[3.2.1 ]oct-2-enila, 8-aza-biciclo[3.2.1]octila e 1,2,3,6-tetraidro- piridinila;
Y é selecionado do grupo consistindo em CH2l O e S; L1 está ausente ou é selecionado do grupo consistindo em - C(O)O-R1, -C(O)N(R5)-Ri e -NHC(O)-R1; L2 é Ci.8alquila;
L3 está ausente ou é -C(O)N(R5)-R7;
R1 é selecionado do grupo consistindo em C1-Salquilal C-i-8alcóxi, fenil-C-i-salquila, naftil-Cvsalquila, indanila, eiclopropil-Cvsalquila, CiCloexiI-C1- 8alquila, 1,2,3,4-tetraidro-isoquinolinila, pirrolidinil-C^salquila, piperidinila-C-i- 8alquila, Piperazinil-Cl-Salquila, furanil-C-i-salquila, tienil-Ci-8alquila, imidazolil- Ci-8alquila, Piridinil-C1-Salquila e IndoIiI-C1-SaIquiIa,
em que C1-Salquila é opcionalmente substituída com um substitu- inte selecionado do grupo consistindo em C1-Salcoxi, hidróxi e -NR6l em que C1-Salcoxi é opcionalmente substituído com -NHR6,
em que cada exemplo de fenila é opcionalmente substituída com um, dois ou três substituintes cada um selecionado do grupo consistin- do em C1-Salcoxi, cloro, fluoro, bromo e Iialo-Cl-Salquila, e
em que cada exemplo de 1,2,3,4-tetraidro-isoquinolinila, pirroli- dinil-C-i-salquila, Piperidinila-C1.salquila, Piperazinil-Cl-Salquila é opcionalmen- te substituída com oxo, C1-Salquil-Carboniia, C^salcóxi-carbonila, aril- carbonila, aril-CT-salcóxi-carbonila, BnI-Cl-SaIquiI-N(R5)-CarboniIa ou aril-Ci- 8alquil-sulfonila;
R2 é um substituinte selecionado do grupo consistindo em hidro- gênio, Ci.8alquila, Ci.8alcóxi e halogênio;
R3 é um ou dois substituintes cada um selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e Ci-4alquila;
R4 é um substituinte selecionado do grupo consistindo em hidro- gênio, Ci.8alquila e halogênio;
R5 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e C1.
4alquila;
R6 é selecionado do grupo consistindo em Ci-8alquil-carbonila,
Ci.8alcóxi-carbonila, C1^aIquiI-N(R5)-CarboniIa, fenil-Ci.8alcóxi-carbonila, fe- nil-N(R5)-carbonila, fenil-Ci-8alquil-N(R5)-carbonila e fenil-Ci-8alquil-sulfonila; e
R7 é selecionado do grupo consistindo em Ci.8alquila e fenil-C-i-
8alquila,
A presente invenção é direcionada a um composto de Fórmula
(Ia):
e formas deste, em que
Y é selecionado do grupo consistindo em CH2, O e S; Li está ausente ou é selecionado do grupo consistindo em -
C(O)O-Ri, -C(O)N(R5)-R1 e -NHC(O)-R1; L2 é C1-Salquila;
L3 está ausente ou é -C(O)N(R5)-R7;
R1 é selecionado do grupo consistindo em C1-Salquila, C1-Salcoxi, arila, aril-Ci-8alquila, C3-i4Cicloalquila, C3.i4Cicloalquil-Ci-8alquila, heterociclila, heterociclil-Ci.8alquila, heteroarila e heteroaril-Ci-8alquila,
em que Ci-8alquila é opcionalmente substituída com um, dois ou três substituintes cada um selecionado do grupo consistindo em Ci-8alcóxi, halogênio, hidróxi e -NHR6,
em que Ci-ealcóxi é opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes cada um selecionado do grupo consistindo em Ci-8alcóxi, halogênio, hidróxi e -NHR6,
em que cada exemplo de arila é opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes cada um selecionado do grupo consistindo em Ci-8alquila, Ci.8alcóxi, halogênio e halo-Ci-8alquila, e
em que cada exemplo de heterociclila é opcionalmente substitu- ído com oxo, Ci-8alquil-carbonila, Ci-8alcóxi-carbonila, Ci-SaIquiI-N(R5)- carbonila, aril-carbonila, aril-Ci-8alquil-carbonila, aril-Ci-8alcóxi-carbonila, aril- N(R5)-CarboniIa, aril-C-i-8alquil-N(R5)-carbonila ou aril-Cvealquil-sulfonila;
R2 é um, dois ou três substituintes cada um selecionado do gru- po consistindo em hidrogênio, Ci-8alquila, Ci-8alcóxi e halogênio;
R3 é um, dois ou três substituintes cada um selecionado do gru- po consistindo em hidrogênio e Ci-4alquila; R4 é um, dois ou três substituintes cada um selecionado do gru-
po consistindo em hidrogênio, C-|.8alquila, C-|.8alcóxi, hidróxi e halogênio;
R5 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e Ci-
4alquila;
Rq é selecionado do grupo consistindo em Cvealquil-carbonila, Ci-8alcóxi-carbonila, Ci-8alquil-N(R5)-carbonila, aril-carbonila, aril-Ci.8alquil- carbonila, aril-Ci-8alcóxi-carbonila, aril-N(R5)-carbonila, aril-Ci-8alquil-N(R5)- carbonila e aril-Ci-8alquil-sulfonila; e,
R7 é selecionado do grupo consistindo em Ci-8alquila, arila, aril- Ci-8alquila, C3.i4cicloalquila, C3-i4Cicloalquil-Ci-8alquila, heterociclila, hetero- ciclil-Ci-8alquila, heteroarila e heteroaril-Ci-8alquila.
Um exemplo da presente invenção inclui um composto de Fór- mula (Ia) e formas deste, em que Y é selecionado do grupo consistindo em CH2, O e S; Li está ausente ou é selecionado do grupo consistindo em - C(O)O-R1, -C(O)N(R5)-Ri e -NHC(O)-R1; L2 é C1-Salquila;
L3 está ausente ou é -C(O)N(R5)-R7;
Ri é selecionado do grupo consistindo em C1-Salquila, C-i-ealcóxi, fenil-Ci-8alquila, naftil-C^alquila, indanila, Ciclopropil-Cl-Balquila, CiCloexiI-C1- 8alquila, 1,2,3,4-tetraidro-isoquinolinila, pirrolidinil-Ci-8alquila, piperidinila-C-i- 8alquila, piperazinil-Ci.8alquila, furanil-C1.8alquila, Iienil-C1-Salquilal imidazolíl- C1-Salquilal piridinil-Ci.8alquila e indolil-Ci-8alquila,
em que C1-Salquila é opcionalmente substituída com um substitu- inte selecionado do grupo consistindo em C1-Salcoxil hidróxi e -NR6,
em que Ci-8alcóxi é opcionalmente substituído com -NHR6, em que cada exemplo de fenila é opcionalmente substituída com um, dois ou três substituintes cada um selecionado do grupo consistin- do em C1-Salcoxi, cloro, fluoro, bromo e halo-C^alquila, e
em que cada exemplo de 1,2,3,4-tetraidro-isoquinolinila, pirroli- dinil-C-t-salquila, piperidinila-Ci.8alquila, Piperazinil-Cl-Salquila é opcionalmen- te substituída com oxo, C^salquil-carbonila, C-i-ealcóxi-carbonila, aril- carbonila, aril-C-i-8alcóxi-carbonila, aril-C^ealquil-NÍRsJ-carbonila ou aril-C-i- 8alquil-sulfonila;
R2 é um substituinte selecionado do grupo consistindo em hidro- gênio, C1-Salquilal C1-Salcoxi e halogênio;
R3 é um ou dois substituintes cada um selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e C1^alquila;
R4 é um substituinte selecionado do grupo consistindo em hidro- gênio, C1-Salquila e halogênio;
R5 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e C1-
4alquila;
R6 é selecionado do grupo consistindo em C^salquil-carbonila,
Cl-Salcoxi-Carbonila, C1-SaIquiI-N(R5)-CarboniIa, fenil-Ci-8alcóxi-carbonila, fe- nil-N(R5)-carbonila, IeniI-Cl-SaIquiI-N(R5)-CarboniIa e fenil-C-i-8alquil-sulfonila; Θ
R7 é selecionado do grupo consistindo em C-i-8alquila e fenil-Ci-
8alquila.
A presente invenção é direcionada a um composto de Fórmula
(Ib):
r2KXl'
e formas deste, em que
Y é selecionado do grupo consistindo em CH2, O e S; L-i está ausente ou é selecionado do grupo consistindo em - C(O)O-R1, -C(O)N(R5)-Ri e -NHC(O)-Ri; L2 é Ci-salquila;
L3 está ausente ou é -C(O)N(R5)-R7;
Ri é selecionado do grupo consistindo em Ci-8alquila, Ci-8alcóxi, arila, aril-Ci-8alquila, C3-Hcicloalquila, C3-UcicloaIquiI-Cl-SaIquiIa, heterociclila, heterociclil-Ci.8alquila, heteroarila e heteroaril-Ci-8alquila, em que Ci-8alquila é opcionalmente substituída com um, dois ou
três substituintes cada um selecionado do grupo consistindo em C-i-ealcóxi, halogênio, hidróxi e -NHR6,
em que Ci.8alcóxi é opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes cada um selecionado do grupo consistindo em C1-Salcoxi, halogênio, hidróxi e -NHR6,
em que cada exemplo de arila é opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes cada um selecionado do grupo consistindo em C1-Salquila, C1-Salcoxi, halogênio e halo-Cvsalquila, e
em que cada exemplo de heterociclila é opcionalmente substitu- ido com oxo, Ci-8alquil-carbonila, Ci-ealcóxi-carbonila, Ci-8alquil-N(R5)- carbonila, aril-carbonila, aril-Ci.8alquil-carbonila, aril-Ci-8alcóxi-carbonila, aril- N(R5)-CarboniIa, aril-Ci-8alquil-N(R5)-carbonila ou aril-Ci-8alquil-sulfonila;
R2 é um, dois ou três substituintes cada um selecionado do gru- po consistindo em hidrogênio, Ci-8alquila, Ci-8alcóxi e halogênio;
R3 é um, dois ou três substituintes cada um selecionado do gru- po consistindo em hidrogênio e Ci.4alquila;
R4 é um, dois ou três substituintes cada um selecionado do gru- po consistindo em hidrogênio, Ci.8alquila, Ci-8alcóxi, hidróxi e halogênio; R5 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e Ci-
4alquila;
R6 é selecionado do grupo consistindo em Ci-8alquil-carbonila, Ci-8alcóxi-carbonila, Ci-8alquil-N(R5)-carbonila, aril-carbonila, aril-Ci-8alquil- carbonila, aril-Ci-8alcóxi-carbonila, aril-N(R5)-carbonila, aril-Ci.8alquil-N(R5)- carbonila e aril-Ci.8alquil-sulfonila; e,
R7 é selecionado do grupo consistindo em Ci.8alquila, arila, aril- Ci.8alquila, C3-i4cicloalquila, C3.i4cicloalquil-Ci-8alquila, heterociclila, hetero- ciclil-Ci-8alquila, heteroarila e heteroaril-Ci-8alquila.
Um exemplo da presente invenção inclui um composto de Fór- mula (Ib) e formas deste, em que
Y é selecionado do grupo consistindo em CH2, O e S; Li está ausente ou é selecionado do grupo consistindo em - C(O)O-Ri, -C(O)N(R5)-R1 e -NHC(O)-Ri; L2 é Ci.8alquila; L3 está ausente ou é -C(O)N(R5)-R7;
Ri é selecionado do grupo consistindo em Ci-8alquila, Ci-8alcóxi, fenil-Ci-8alquila, naftil-Ci.8alquila, indanila, ciclopropil-Ci-8alquila, cicloexil-C-i- 8alquila, 1,2,3,4-tetraidro-isoquinolinila, pirrolidinil-Ci-8alquila, piperidinila-C-i- 8alquila, piperazinil-Ci.8alquila, furanil-Ci.8alquila, tienil-Ci.8alquila, imidazolil- Ci-8alquila, piridinil-Ci.8alquila e indolil-Ci-8alquila,
em que Ci-8alquila é opcionalmente substituída com um substitu- inte selecionado do grupo consistindo em Ci-8alcóxi, hidróxi e -NR6, em que Ci-8alcóxi é opcionalmente substituído com -NHR6, em que cada exemplo de fenila é opcionalmente substituída com um, dois ou três substituintes cada um selecionado do grupo consistin- do em Ci-8alcóxi, cloro, fluoro, bromo e halo-Ci-8alquila, e em que cada exemplo de 1,2,3,4-tetraidro-isoquinolinila, pirroli-
CJiniI-C1-SaIquiIa, piperidinila-Ci-8alquila, piperazinil-Ci-8alquila é opcionalmen- te substituída com oxo, Ci-8alquil-carbonila, Ci-8alcóxi-carbonila, aril- carbonila, aril-Ci-8alcóxi-carbonila, aril-Ci-8alquil-N(R5)-carbonila ou aril-Ci- 8alquil-sulfonila;
R2 é um substituinte selecionado do grupo consistindo em hidro-
gênio, Ci.8alquila, Ci_8alcóxi e halogênio;
R3 é um ou dois substituintes cada um selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e Ci.4alquila;
R4 é um substituinte selecionado do grupo consistindo em hidro- gênio, Ci-8alquila e halogênio;
R5 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e Ci-
4alquila;
R6 é selecionado do grupo consistindo em Ci.8alquil-carbonila, Ci.8alcóxi-carbonila, Ci-8alquil-N(R5)-carbonila, fenil-Ci-8alcóxi-carbonila, fe- nil-N(R5)-carbonila, fenil-Ci.8alquil-N(R5)-carbonila e fenil-Ci-8alquil-sulfonila; e
R7 é selecionado do grupo consistindo em Ci-8alquila e fenil-Ci-
8alquila.
A presente invenção é direcionada a um composto de Fórmula
(Ic): e formas deste, em que
Y é selecionado do grupo consistindo em CH2, O e S; L1 está ausente ou é selecionado do grupo consistindo em - C(O)O-Ri1 -C(O)N(R5)-Ri e -NHC(O)-R1;
L2 é C1-Salquila;
L3 está ausente ou é -C(O)N(R5)-R7;
R1 é selecionado do grupo consistindo em C1-Salquila, C1^alcoxi, arila, aril-C-i-salquila, C3-i4Cicloalquila, C3--I4CicloaIquiI-Cl-SaIquiIa, heterociclila, heterociclil-C^salquila, heteroarila e heteroaril-Cvsalquila, em que C1-Salquila é opcionalmente substituída com um, dois ou
três substituintes cada um selecionado do grupo consistindo em C1-Salcoxi, halogênio, hidróxi e -NHR6,
em que C1-Salcoxi é opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes cada um selecionado do grupo consistindo em C1-Salcoxi, halogênio, hidróxi e -NHR6,
em que cada exemplo de arila é opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes cada um selecionado do grupo consistindo em C-i-salquila, C1-Salcoxi, halogênio e halo-C1.8alquila, e
em que cada exemplo de heterociclila é opcionalmente substitu- ido com oxo, C1-Salquil-Carbonila, Cl-Salcoxi-Carbonila, C1-SaIquiI-N(R5)- carbonila, aril-carbonila, aril-Ci.8alquil-carbonila, aril-C^salcoxi-carbonila, aril- N(R5)-CarboniIa1 aril-C1.8alquil-N(R5)-carbonila ou aril-Cvsalquil-sulfonila;
R2 é um, dois ou três substituintes cada um selecionado do gru- po consistindo em hidrogênio, C1-Salquila, C1-Salcoxi e halogênio; R3 é um, dois ou três substituintes cada um selecionado do gru- po consistindo em hidrogênio e Ci-4alquila;
R4 é um, dois ou três substituintes cada um selecionado do gru- po consistindo em hidrogênio, C^alquila, C^alcóxi, hidróxi e halogênio;
R5 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e C1.
4alquila;
R6 é selecionado do grupo consistindo em C^salquil-carbonila, Ci-8alcóxi-carbonila, C1-SaIquiI-N(R5)-CarboniIa, aril-carbonila, aril-Ci-8alquil- carbonila, aril-Ci-8alcóxi-carbonila, aril-N(R5)-carbonila, aril-Ci.8alquil-N(R5)- carbonila e aril-Ci-8alquil-sulfonila; e,
R7 é selecionado do grupo consistindo em Ci-8alquila, arila, aril- Ci-8alquila, C3-i4Cicloalquila, C3-i4Cicloalquil-Ci.8alquila, heterociclila, hetero- ciclil-Ci.8alquila, heteroarila e heteroaril-C^salquila.
Um exemplo da presente invenção inclui um composto de Fór- mula (Ic) e formas deste, em que
Y é selecionado do grupo consistindo em CH2, O e S; L1 está ausente ou é selecionado do grupo consistindo em - C(O)O-R1, -C(O)N(R5)-R1 e -NHC(O)-R1; L2 é C1-Salquila; L3 está ausente ou é -C(O)N(R5)-R?;
R1 é selecionado do grupo consistindo em C1-Salquila, C1-Salcoxi, Tenil-C1-Salquila, naftil-C-i-8alquila, indanila, ciclopropil-Ci-salquila, CiCloexiI-C1- salquila, 1,2,3,4-tetraidro-isoquinolinila, pirrolidinil-Ci-8alquila, piperidinila-Ci- salquila, Piperazinil-Cl-Salquila, furanil-C^salquila, tienil-C^salquila, imidazolil- C1-Salquila, piridinil-Ci-8alquila e indolil-Cvsalquila,
em que C1-Salquila é opcionalmente substituída com um substitu- inte selecionado do grupo consistindo em C1-Salcoxi, hidróxi e -NR6,
em que C1-Salcoxi é opcionalmente substituído com -NHR6, em que cada exemplo de fenila é opcionalmente substituída com um, dois ou três substituintes cada um selecionado do grupo consistin- do em C1-Salcoxi, cloro, fluoro, bromo e halo-C1.8alquila, e
em que cada exemplo de 1,2,3,4-tetraidro-isoquinolinila, pirroli- dinil-C-i-ealquila, piperidinila-Ci.8alquila, piperazinil-Ci.8alquila é opcionalmen- te substituída com oxo, Ci.8alquil-carbonila, Ci-8alcóxi-carbonila, aril- carbonila, aril-Ci.8alcóxi-carbonila, aril-Ci.8alquil-N(R5)-carbonila ou aril-Ci- 8alquil-sulfonila;
R2 é um substituinte selecionado do grupo consistindo em hidro-
gênio, Ci_8alquila, C-|.8alcóxi e halogênio;
R3 é um ou dois substituintes cada um selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e Ci-4alquila;
R4 é um substituinte selecionado do grupo consistindo em hidro- gênio, Ci-8alquila e halogênio;
Rs é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e C1-
4alquila;
R6 é selecionado do grupo consistindo em Ci-8alquil-carbonila, Ci-8alcóxi-carbonila, Ci-8alquil-N(R5)-carbonila, fenil-Ci-8alcóxi-carbonila, fe- nil-N(R5)-carbonila, IeniI-C1-SaIquiI-N(R5)-CarboniIa e fenil-Ci.8alquil-sulfonila; e
R7 é selecionado do grupo consistindo em Ci-8alquila e fenil-Ci-
8alquila. (Id):
A presente invenção é direcionada a um composto de Fórmula
Y--V M
e formas deste, em que
Y é selecionado do grupo consistindo em CH2, O e S; L1 está ausente ou é selecionado do grupo consistindo em C(O)O-R1, -C(O)N(R5)-Ri e -NHC(O)-R1; L2 é Ci-8alquila;
L3 está ausente ou é -C(O)N(R5)-R7;
Ri é selecionado do grupo consistindo em Ci-8alquila, Ci-8alcóxi, arila, aril-Ci-8alquila, C3-i4cicloalquila, C3-i4Cicloalquil-Ci-8alquila, heterociclila, heterociclil-Ci.8alquila, heteroarila e heteroaril-Ci.8alquila,
em que Ci.8alquila é opcionalmente substituída com um, dois ou três substituintes cada um selecionado do grupo consistindo em Ci-8alcóxi, halogênio, hidróxi e -NHR6,
em que Ci.8alcóxi é opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes cada um selecionado do grupo consistindo em Ci.8alcóxi, halogênio, hidróxi e -NHR6,
em que cada exemplo de arila é opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes cada um selecionado do grupo consistindo em Ci-8alquila, Ci-8alcóxi, halogênio e halo-Ci-8alquila, e em que cada exemplo de heterociclila é opcionalmente substitu-
ído com oxo, Ci-8alquil-carbonila, Ci.8alcóxi-carbonila, C-i-8alquil-N(R5)- carbonila, aril-carbonila, aril-Ci-8alquil-carbonila, aril-Ci-8alcóxi-carbonila, aril- N(R5)-CarboniIa, aril-Ci-8alquil-N(R5)-carbonila ou aril-Ci-8alquil-sulfonila;
R2 é um, dois ou três substituintes cada um selecionado do gru- po consistindo em hidrogênio, Ci.8alquila, Ci-ealcóxi e halogênio;
R3 é um, dois ou três substituintes cada um selecionado do gru- po consistindo em hidrogênio e C-i.4alquila;
R4 é um, dois ou três substituintes cada um selecionado do gru- po consistindo em hidrogênio, Ci-8alquila, Ci-8alcóxi, hidróxi e halogênio; R5 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e C-i-
4alquila;
R6 é selecionado do grupo consistindo em Ci-8alquil-carbonila, Ci.8alcóxi-carbonila, Ci-8alquil-N(R5)-carbonila, aril-carbonila, aril-Ci-8alquil- carbonila, aril-Ci-8alcóxi-carbonila, aril-N(R5)-carbonila, aril-Ci-8alquil-N(R5)- carbonila e aril-Ci-8alquil-sulfonila; e,
R7 é selecionado do grupo consistindo em Ci-8alquila, arila, aril- Ci-8alquila, C3-i4cicloalquila, C3-I4CicloaIquiI-C1-SaIquiIa, heterociclila, hetero- ciclil-Ci-8alquila, heteroarila e heteroaril-Ci.8alquila.
Um exemplo da presente invenção inclui um composto de Fór- mula (Id) e formas deste, em que
Y é selecionado do grupo consistindo em CH2, O e S;
L1 está ausente ou é selecionado do grupo consistindo em -
C(O)O-R1, -C(O)N(R5)-R1 e -NHC(O)-R1; L2 é C1-Balquila;
L3 está ausente ou é -C(O)N(R5)-R7;
R1 é selecionado do grupo consistindo em C1-Salquila, C1^alcoxi, fenil-C^ealquila, naftil-Ci.8alquila, indanila, ciclopropil-Cvsalquila, cicloexil-C-i- salquila, 1,2,3,4-tetraidro-isoquinolinila, PirroIidiniI-Cl-SaIquiIa, Piperidinila-C1- salquila, piperazinil-Ci-8alquila, furanil-C^salquila, tienil-C^salquila, imidazolil- C1-Salquila, Piridinil-C1-Salquilae indolil-Ci-8alquila,
em que C1-Salquila é opcionalmente substituída com um substitu- inte selecionado do grupo consistindo em C1-Salcoxi, hidróxi e -NR6,
em que C1-Salcoxi é opcionalmente substituído com -NHR6, em que cada exemplo de fenila é opcionalmente substituída com um, dois ou três substituintes cada um selecionado do grupo consistin- do em C1-Salcoxi, cloro, fluoro, bromo e Iialo-Cl-Salquila, e em que cada exemplo de 1,2,3,4-tetraidro-isoquinolinila, pirroli-
dinil-C^salquila, piperidinila-Ci.8alquila, Piperazinil-C1-Salquila é opcionalmen- te substituída com oxo, C^salquil-carbonila, Cl-Salcoxi-Carbonila, aril- carbonila, aril-C^salcóxi-carbonila, aril-CT-salquil-NÍR^-carbonila ou aril-C-i- salquil-sulfonila;
R2 é um substituinte selecionado do grupo consistindo em hidro-
gênio, C1-Salquila, C1-Salcoxi e halogênio;
R3 é um ou dois substituintes cada um selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e C1^alquila;
R4 é um substituinte selecionado do grupo consistindo em hidro- gênio, C1-Salquila e halogênio;
R5 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e C1-
4alquila; R6 é selecionado do grupo consistindo em Ci-ealquil-carbonila, Ci.8alcóxi-carbonila, Ci-8alquil-N(R5)-carbonila, fenil-Ci-8alcóxi-carbonila, fe- nil-N(R5)-carbonila, fenil-Ci.8alquil-N(R5)-carbonila e fenil-Ci-8alquil-sulfonila; e
R7 é selecionado do grupo consistindo em Ci-8alquila e fenil-Ci-
8alquila.
Um exemplo da presente invenção inclui um composto de Fór- mula (I) e formas deste selecionado do grupo consistindo em:
Cpt 1
o
Cpt 2
Cl
Cpt 5
Cpt 6
Cpt 7 Cpt 9
Cpt 13
Cpt 10
Cpt 14
Cpt 17 Cpt 18
Cpt 11
Cpt 15
Cpt 12
Cpt 19
Cpt 20 Cpt 22
HN
CK-
Cpt 26
Q
=\ MH
Cpt 29
Cpt 23
Cpt 27
o
Cpt 28
Cpt 31
Cpt 32 H
O
Cpt 33 Cpt 34
Cpt 41
Hh
=\ NH
Cpt 35
OH
==\ NH
Cpt 39
Cpt 36
■=\ NH
Cpt 40
Cpt 43 Cpt 44 Cpt 45
Vo
HN
=\ NH
O
Cpt 49
W /
Cpt 47
Cpt 51
Cpt 48
Cpt 52
Cpt 53
Cpt 54
Cpt 55
Cpt 56
Cpt 61
Cl,
Cpt 58
Cpt 62
õ
^/NH
^ / O^N,
=X V
Cpt 59
\ )
H>
Cl,
=\ NH
Cpt 63
O
HN
Cl
=V NH
Cpt 65
Cpt 66
=\ NH
Cpt 64
CkJ\l.
Cpt 68 Cpt 74
.ο
\lH Cl.
=ν NH Cl.
Q
=V NH
JP
Cpt 71
0^ Cl.
Cpt 76
Jjh
NH
Cl,
H
O Cpt 81
Cpt 85
Cpt 78
Cpt 79
Cpt 80
Cl,
Cpt 82
Cpt 83
Cpt 86
Cpt 87
Cl
Cpt 84
Cpt 88
Cpt 89
Cpt 90
Cpt 91
Cpt 92
Cpt 93
0=,Vjh
Cl,
Cpt 94
^Inh
o Cl.
Cpt 95
O
=V H
O
Cpt 96
o=
NH
^=V KlH /=\ NH
Cpt 97
Cpt 98
CL
% /
Cpt 99
=\ NH
W f
Cpt 100
L
Cpt 101 Cpt 102 Cpt 103 Cpt 104 Cpt 105
Ck^N.
Cpt 109
Cpt 106
Cpt 110
Cpt 107
Cpt 111
115
Cpt 108
Cpt 112
N'
116
Cpt 113 Definições
Linhas de ligação desenhadas em um sistema de anel de um substituinte variável indicam que o substituinte pode ser ligado a quaisquer dos átomos de anel substituíveis.
Tal como usado aqui, os seguintes termos pretendem possuir as seguintes definições. As definições aqui podem especificar que um termo químico possua uma fórmula indicada. A fórmula particular fornecida não pretende limitar o escopo da invenção, mas é fornecida como uma ilustração do termo. O escopo da definição de per si do termo pretende incluir a plura- Iidade de variações esperada ser incluída por aquele de ordinária versatili- dade na técnica.
O termo "C-i-salquila" refere-se a cadeias de carbono lineares e ramificadas possuindo 1 a 8 átomos de carbono ou qualquer número dentro desta faixa. Por esse motivo, números designados de átomos de carbono (por exemplo, Ci-β) se referirão independentemente ao número de átomos de carbono na cadeia. Uma cadeia de Ci-8alquila pode ser ligada a uma mo- lécula de núcleo e além disso substituída em qualquer átomo quando permi- tido em valências disponíveis. O termo "C-i-salcoxi" refere-se a um grupo substituinte de -O-Ci-
ealquila, em que Ci-8alquila é tal como definido supra. Uma cadeia de Ci- salcóxi pode ser ligada a uma molécula de núcleo e além disso substituída em qualquer átomo quando permitido em valências disponíveis.
O termo "C3--I4cick)alquila" refere-se a anéis de hidrocarboneto monocíclico ou policíclico saturado ou parcialmente insaturado de 3 a 14 membros de anel de átomo de carbono que podem ser opcionalmente fun- didos a um anel de benzeno. O termo "C3.i4Cicloalquila" também inclui um radical de sistema de anel de C3-8Cicloalquila, C3.i0cicloalquila, C5- 6cicloalquila, C5-8Cicloalquila, C5-^cicloalquila, Cg-iscicloalquila ou C3- i2Cicloalquila benzofundida e similares, incluindo, mas não limitado a, ciclo- propila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila, ciclooctila, 1H-indenila, indanila, 9H-fluorenila, 1,2,3,4-tetraidro-naftalenila, adamantila e similares. Cicloalquila pode ser ligada a uma molécula de núcleo e além disso substi- tuída em qualquer átomo quando permitido em valências disponíveis. O termo "heterociclila" refere-se a um anel monocíclico ou poli-
cíclico saturado ou parcialmente insaturado de 5 a 9 membros em que até 4 membros são nitrogênio, ou em que um ou dois membros são nitrogênio e um outro membro é O ou S1 ou em que um membro é O, S, S(O) ou S(0)2 e que pode ser opcionalmente fundido a um anel de benzeno. Exemplos de grupos de heterociclila incluem, e não estão limita-
dos a, azetidinila, 2H-pirrol, 2-pirrolinila, 3-pirrolinila, pirrolidinila, 1,3- dioxolanila, 2-imidazolinila (também referida como 4,5-diidro-1H-imidazolila), imidazolidinila, 2-pirazolinila, pirazolidinila, tetrazolila, tetrazolidinila, piperidi- nila, 1,4-dioxanila, morfoliniia, 1,4-ditianila, tiomorfolinila, piperazinila, aze- panila, hexaidro-1,4-diazepinila, hexaidro-1,4-oxazepanila, tetraidro-furanila, tetraidro-tienila, tetraídro-piranila, tetraidro-piridazinila, 8-aza- biciclo[3.2.1]oct-2-enila, 8-aza-biciclo[3.2.1]octila, 1,2,3,6-tetraidro-piridinila e similares.
O termo "heterociclila" também inclui um radical de sistema de anel de heterociclila benzofundida e similares, tal como indolinila (também referida como 2,3-diidro-indolila), benzo[1,3]dioxolila, 2,3-diidro-1,4- benzodioxinila, 2,3-diidro-benzofuranila, 1,2-diidro-ftalazinila e similares. Um radical de heterociclila pode ser ligado a uma molécula de núcleo e além disso substituído em qualquer átomo quando permitido em valências dispo- níveis.
O termo "heterociclila benzofundida" quer dizer um radical de sistema de anel de heterociclila possuindo um anel de benzeno fundido no sistema de anel em carbonos adjacentes. Um radical de heterociclila benzo- fundida pode ser ligado a uma molécula de núcleo e além disso substituído em qualquer átomo quando permitido em valências disponíveis.
O termo "arila" refere-se a um anel monocíclico aromático insa- turado de 6 membros de carbono ou a um anel policíclico aromático insatu- rado de 10 a 14 membros de carbono. Exemplos de tais anéis de arila inclu- em, e não estão limitados a, fenila, naftalenila ou antracenila.
O termo "heteroarila" refere-se a um anel aromático de 5 ou 6 membros em que o anel consiste em átomos de carbono e possui pelo me- nos um membro de heteroátomo. Heteroátomos adequados incluem nitro- gênio, oxigênio ou súlfur. No caso de anéis de 5 membros, o anel de hete- roarila contém um membro de nitrogênio, oxigênio ou súlfur e, além disso, pode conter até três nitrogênios adicionais. No caso de anéis de 6 membros, o anel de heteroarila pode conter de um a três átomos de nitrogênio. Para o caso em que o anel de 6 membros possui três nitrogênios, no máximo dois átomos de nitrogênio são adjacentes. Opcionalmente, o anel de heteroarila está fundido a um anel de benzeno (heteroarila benzo fundida), um anel de heteroarila de 5 ou 6 membros (contendo um do, S ou N e, opcionalmente, um nitrogênio adicional), um anel de cicloalquila de 5 a 7 membros ou um anel de heterociclo de 5 a 7 membros (tal como definido supra mas ausente a opção de um anel fundido adicional).
Exemplos de grupos de heteroarila incluem, e não estão limita-
dos a, furila, tienila, pirrolila, oxazolila, tiazolila, imidazolila, pirazolila, isoxa- zolila, isotiazolila, oxadiazolila, triazolila, tiadiazolila, piridinila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila e similares.
O termo "heteroarila" também inclui um radical de sistema de anel de heteroarila benzofundida e similares, tal como indolizinila, indolila, azaindolila, isoindolila, benzofuranila, benzotienila, indazolila, azaindazolila, benzoimidazolila, benzotiazolila, benzoxazolila, benzoisoxazolila, benzotiadi- azolila, benzotriazolila, purinila, 4H-quinolizinila, quinolinila, isoquinolinila, cinolinila, ftalazinila, quinazolinila, quinoxalinila, 1,8-naftiridinila, pteridinila e similares. Um radical de heteroarila pode ser ligado a uma molécula de nú- cleo e além disso substituído em qualquer átomo quando permitido em va- lências disponíveis.
O termo "heteroarila benzofundida " quer dizer um radical de sistema de anel de heteroarila possuindo um anel de benzeno fundido no sistema de anel em carbonos adjacentes. Um radical de heteroarila benzo- fundida pode ser ligado a uma molécula de núcleo e além disso substituído em qualquer átomo quando permitido em valências disponíveis.
O termo "aril-Ci.8alquil" quer dizer um radical da fórmula: -Ci- 8alquil-arila (por exemplo, benzila, fenetila). Similarmente, o termo "aril-Cv 8alcc>xi" quer dizer um radical da fórmula: -Cvealcóxi-arila (por exemplo, ben- zilóxi).
O termo "C3.i4Cicloalquil-Ci-8alquila" quer dizer um radical da fórmula: -Ci-8alquil-C3.i4Cicloalquila.
O termo "heterociclil-Ci-8alquila" quer dizer um radical da fórmu- Ia: -Ci-8alquil-heterociclila.
O termo "heteroaril-Ci-8alquila" quer dizer um radical da fórmula: -Ci.8alquil-heteroarila. O termo "Ci-8alquil-carbonila" quer dizer um radical da fórmula: - C(0)-Ci.8alquila.
O termo "C^alcóxi-carbonila" quer dizer um radical da fórmula: - C(0)-Ci.8alcóxi.
O termo "aril-carbonila" quer dizer um radical da fórmula: -C(O)-
arila.
O termo "aril-Ci-8alquil-carbonila" quer dizer um radical da fórmu- la: -C(0)-Ci-8alquil-arila.
O termo "aril-Ci-8alcóxi-carbonila" quer dizer um radical da fór- mula:-C(0)-Ci.8alcóxi-arila.
O termo '^riI-Cl-SaIquiI-N(R5)-CarboniIa" quer dizer um radical da fórmula: -C(0)-N(R5)-Ci.8alquil-arila.
O termo "aril-Ci-8alquil-sulfonila" quer dizer um radical da fórmu- la: -SC>2-Ci.8alquil-arila. O termo "Ci.8alquil-N(R5)-carbonila" quer dizer um radical da
fórmula: -C(O)-N(R5)-C1-SaIquiIa.
O termo "aril-N(R5)-carbonila" quer dizer um radical da fórmula: - C(0)-N(R5)-arila.
O termo "halogênio" ou "halo" quer dizer o grupo cloro, bromo, fluoro ou iodo.
O termo "halo-Ci-8alquila" quer dizer um radical da fórmula: -Ci- 8alquil-(halo)n, em que um ou mais átomos de halogênio pode ser substituí- do em C-i-8alquila quando permitido em valências disponíveis (em que η re- presenta esta quantidade de valências disponíveis com base no número de átomos de carbono na cadeia), e inclui monofluorometila, difluorometila, tri- fluorometila, trifluoroetila e similares.
Pretende-se que a definição de qualquer substituinte ou variável em uma localização particular em uma molécula seja independente de suas definições em outra parte nesta molécula. Pretende-se que substituintes e padrões de substituição nos compostos desta invenção possam ser selecio- nados por aquele de ordinária versatilidade na técnica para fornecer com- postos que são quimicamente estáveis e que podem ser facilmente sinteti- zados por técnicas conhecidas na arte assim como aqueles métodos apre- sentados aqui.
O termo "substituído" quer dizer a substituição independente de um ou mais átomos de hidrogênio dentro de um radical com esta quantidade de substituintes permitidos em valências disponíveis.
O termo "dependentemente selecionado" quer dizer que as vari- áveis de estrutura são especificadas em uma combinação indicada.
Em geral, regras de nomenclatura da IUPAC são usadas aqui. Formas de Composto O termo "forma" quer dizer, em referência a compostos da pre-
sente invenção, de modo que possa existir como, sem limitação, uma forma de sal, de estereoisômero, de tautômero, cristalina, polimorfa, amorfa, de solvato, de hidrato, de éster, de pró-droga ou de metabólito. A presente in- venção abrange todas as tais formas de composto e misturas destes. O termo "forma isolada" quer dizer, em referência a compostos
da presente invenção, de modo que possa existir em um estado essencial- mente puro tal como, sem limitação, um enantiômero, uma mistura racêmi- ca, um isômero geométrico (tal como um estereoisômero eis ou trans), uma mistura de isômeros geométricos, e similares. A presente invenção abrange todas as tais formas de composto e misturas destes.
Os compostos da invenção podem estar presente na forma de sais farmaceuticamente aceitáveis. Para uso em medicamentos, os "sais farmaceuticamente aceitáveis" dos compostos desta invenção referem-se a formas de sal acídicas/aniônicas ou básicas/catiônicas não tóxicas. Formas de sal adequadas incluem sais de adição de ácido que
podem, por exemplo, ser formadas através de mistura de uma solução do composto de acordo com a invenção com uma solução de um ácido tal co- mo ácido acético, ácido adípico, ácido benzóico, ácido carbônico, ácido cítri- co, ácido fumárico, ácido glicólico, ácido hidroclórico, ácido maléico, ácido malônico, ácido fosfórico, ácido sacarínico, ácido sucínico, ácido sulfúrico, ácido tartárico, ácido trifluoroacético e similares.
Além disso, quando os compostos da presente invenção portam uma porção acídica, sais adequados destes podem incluir sais de metal de álcali, por exemplo, sais de sódio ou potássio; sais de metal alcalino terroso, por exemplo, sais de cálcio ou magnésio; e sais formados com Iigandos or- gânicos adequados, por exemplo, sais de amônio quaternário.
Desta forma, sais representantes incluem os seguintes: acetato,
adipato, amônio, benzenossulfonato, benzoato, bicarbonato, bissulfato, bi- tartarato, borato, brometo, cálcio, cansilato (ou canfossulfonato), carbonato, cloreto, clavulanato, citrato, diidrocloreto, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gliconato, gluceptato, glutamato, gliconato, glicolilarsanilato, hexil- resorcinato, hidrabamina, hidrobrometo, hidrocloreto, hidroxinaftoato, iodeto, isotionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, malonato, mande- lato, mesilato, metilbrometo, metilnitrato, metilsulfato, mucato, napsilato, ni- trato, N-metilglicamina, oleato, pamoato (embonato), palmitato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, sacarinato, salicilato, estearato, sulfato, subacetato, sucinato, tanato, tartarato, teoclato, tosilato, tricloroacetato, trie- tiodeto, trifluoroacetato, valerato e similares.
Ácidos e bases representantes que podem ser usados na prepa- ração de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem os seguintes: ácidos incluindo ácido acético, ácido 2,2-dicloroático, aminoácidos acilados, ácido adípico, ácido algínicos, ácido ascórbico, ácido L-aspártico, ácido benzenos- sulfônico, ácido benzóico, ácido 4-acetamidobenzóico, ácido (+)-canfórico, ácido canforsulfônico, ácido (+)-(1S)-canfor-10-sulfônico, ácido cáprico, áci- do capróico, ácido caprílico, ácido cinâmico, ácido cítrico, ácido ciclâmico, ácido dodecilsulfúrico, ácido etano-1,2-dissulfônico, ácido etanossulfônico, ácido 2-hidróxi-etanossulfônico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galac- tárico, ácido gentísico, ácido glicoeptônico, ácido D-glicônico, ácido D- glicurônico, ácido L-glutâmico, ácido α-oxo-glutárico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido hidrobrômico, ácido hidroclórico, ácido (+)-L-lático, ácido (±)- DL-lático, ácido lactobiônico, ácido maléico, ácido (-)-L-málico, ácido malôni- co, ácido (±)-DL-mandélico, ácido metanossulfônico, ácido naftaleno-2- sulfônico, ácido naftaleno-1,5-dissulfônico, ácido 1-hidróxi-2-naftóico, ácido nicotínico, ácido nítrico, ácido oléico, ácido orótico, ácido oxálico, ácido pai- mítico, ácido pamóico, ácido fosfórico, ácido L-piroglutâmico, ácido salicílico, ácido 4-amino-salicílico, ácido sebáico, ácido esteárico, ácido sucínico, áci- do sulfúrico, ácido tânico, ácido(+)-L-tartárico, ácido tiociânico, ácido p- toluenossulfônico e ácido undecilênico; e bases incluindo amônia, L- arginina, benetamina, benzatina, hidróxido de cálcio, colina, deanol, dietano- lamina, dietilamina, 2-(dietilamino)-etanol, etanolamina, etilenodiamina, N- metil-glicamina, hidrabamina, 1H-imidazol, L-lisina, hidróxido de magnésio, 4-(2-hidroxietil)-morfolina, piperazina, hidróxido de potássio, 1-(2-hidroxietil)- pirrolidina, amina secundária, hidróxido de sódio, trietanolamina, trometami- na e hidróxido de zinco.
A presente invenção inclui dentro de seu escopo pró-fármacos dos compostos desta invenção. Em geral, tais pró-fármacos serão derivados funcionais dos compostos que são facilmente convertíveis in vivo no com- posto requerido. Desta forma, nos métodos de tratamento da presente in- venção, o termo "administração" abrangerá o tratamento do vários distúrbios descritos com o composto especificamente descrito ou com um composto que pode não ser especificamente descrito, mas que converte-se ao com- posto especificado in vivo depois de administração ao paciente. Procedi- mentos convencionais para a seleção e preparação de derivados de pró- droga adequados são descritos, por exemplo, em "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
Onde os compostos de acordo com esta invenção possuem pelo menos um centro quiral, eles podem desse modo existir como enantiôme- ros. Onde os compostos possuem dois ou mais centros quirais, eles podem adicionalmente existir como diastereômeros. Deve ser entendido que todos os tais isômeros e misturas destes são abrangidos dentro do escopo da pre- sente invenção. Além disso, compostos da presente invenção podem possu- ir uma ou mais formas polimorfas ou amorfas cristalinas e, como tais, pre- tendem ser incluídos no escopo da invenção. Além disso, alguns dos com- postos podem formar solvatos com água (isto é, hidratos) ou solventes or- gânicos comuns (por exemplo, ésteres orgânicos tais como etanolato e simi- lares) e, como tais, também pretendem ser abrangidos dentro do escopo desta invenção.
Onde os processos para a preparação dos compostos de acordo com a invenção dão origem a mistura de estereoisômeros, estes isômeros podem ser separados usando vários métodos cromatográficos bem conhe- cidos tais como cromatografia preparativa. Os compostos podem ser prepa- rados em forma racêmica, ou enantiômeros individuais podem ser prepara- dos ou por síntese enantioespecífica ou por resolução. Os compostos po- dem, por exemplo, ser resolvidos em seus enantiômeros de componente através de técnicas padrões, tais como a formação de pares diastereoméri- cos por formação de sal com um ácido opticamente ativo, tal como ácido (-)- di-p-toluoil-d-tartárico e/ou ácido (+)-di-p-toluoil-l-tartárico seguida por crista- lização fracionária e regeneração da base livre. Os compostos podem tam- bém ser resolvidos através de formação de ésteres ou amidas diastereomé- ricos, seguida por separação cromatográfica e remoção do auxiliar quiral. Alternativamente, os compostos podem ser resolvidos usando uma coluna de HPLC quiral.
Durante quaisquer dos processos para preparação dos compos- tos da presente invenção, pode ser necessário e/ou desejável proteger gru- pos sensíveis ou reativos em quaisquer das moléculas envolvidas. Isto pode ser alcançado por meio de grupos de proteção convencionais, tais como aqueles descritos em Protective Groups in Orqanic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; and T.W. verdee & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Orqanic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991. Os grupos de prote- ção podem ser removidos em um estágio subseqüente conveniente usando métodos conhecidos da técnica.
Mesmo que os compostos da presente invenção (incluindo seus sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos farmaceuticamente aceitáveis) possam ser administrados sozinhos, eles geralmente serão administrados em mistura com um portador, excipiente ou diluente farmacêutico seleciona- do em relação à rotina pretendida de administração e prática farmacêutica ou veterinária padrão. Desta forma, a presente invenção é direcionada a composições farmacêuticas e veterinárias compreendendo compostos de Fórmula (I) e um ou mais portadores, excipientes ou diluentes farmaceuti- camente aceitáveis.
A título de exemplo, nas composições farmacêuticas e veteriná- rias da presente invenção, os compostos da presente invenção podem ser misturados com quaisquer agente(s) aglutinante(s), lubrificante(s), de sus- pensão, agente(s) de revestimento, e/ou agente(s) de solubilizante adequa- dos.
Comprimidos ou cápsulas dos compostos podem ser adminis- trados separadamente ou dois ou mais de uma vez, quando apropriado. É também possível administrar os compostos em formulações de liberação prolongada.
Alternativamente, os compostos da Fórmula (I) geral podem ser administrados através de inalação ou na forma de um supositório ou pessá- rio, ou eles podem ser aplicados topicamente na forma de uma loção, solu- ção, creme, ungüento ou pó de polvilhamento. Um meio alternativo de ad- ministração transdérmica é por uso de um emplastro de pele. Por exemplo, eles podem ser incorporados em um creme consistindo em uma emulsão aquosa de polietileno glicóis ou parafina líquida. Eles podem também ser incorporados, em uma concentração de entre 1 e 10% em peso, em um un- güento consistindo em uma base de cera branca ou parafina macia branca junto com tais estabilizantes e preservativos tal como pode ser requerido.
Para algumas aplicações, de preferência as composições são administradas oralmente na forma de comprimidos contendo excipientes tais como amido ou lactose, ou em cápsulas ou óvulos ou sozinhos ou em mistu- ra com excipientes, ou na forma de elixires, soluções ou suspensões con- tendo agentes aromatizantes ou corantes.
As composições (assim como os compostos sozinhos) podem também ser injetadas parenteralmente, por exemplo, intracavernosamente, intravenosamente, intramuscularmente ou subcutaneamente. Neste caso, as composições compreenderão um portador ou diluente adequado.
Para administração parenteral, as composições são melhor usa- das na forma de uma solução aquosa estéril que pode conter outras subs- tâncias, por exemplo, sais ou monossacarídeos o bastante para produzir a solução isotônica com sangue.
Para administração bucal ou sub-lingual, as composições po- dem ser administradas na forma de comprimidos ou Iozangos que podem ser formulados de uma maneira convencional.
A título de exemplo adicional, composições farmacêuticas e ve- terinárias contendo um ou mais dos compostos da invenção descritos aqui como o ingrediente ativo podem ser preparadas através de mistura intima- mente do composto ou compostos com um portador farmacêutico de acordo com técnicas de composição farmacêuticas convencionais. O portador pode tomar uma ampla variedade de formas dependendo da rotina desejada de administração (por exemplo, oral, parenteral). Desta forma para preparações orais líquidas tais como suspensões, elixires e soluções, portadores e aditi- vos adequados incluem água, glicóis, óleos, álcoois, agentes aromatizantes, preservativos, estabilizantes, agentes corantes e similares; para prepara- ções orais sólidas, tais como pós, cápsulas e comprimidos, portadores e aditivos adequados incluem amidos, açúcares, diluentes, agentes de granu- lação, lubrificantes, aglutinantes, agentes desintegrantes e similares. Prepa- rações orais sólidas podem também ser revestidas com substâncias tais como açúcares ou serem de revestimento entérico a fim de modular o prin- cipal sítio de absorção. Para administração parenteral, o portador usualmen- te consiste de água estéril e outros ingredientes podem ser adicionados pa- ra aumentar solubilidade ou preservação. Suspensões ou soluções injetá- veis podem também ser preparadas utilizando portadores aquosos junto com aditivos apropriados.
Vantajosamente, compostos da presente invenção podem ser administrados em uma dose diária única, ou a dosagem diária total pode ser administrada em doses dividas de duas, três ou quatro vezes diárias. Além disso, compostos para a presente invenção podem ser administrados em forma intranasal por meio de uso tópico de veículos intranasais adequados, ou por meio de emplastros de pele transdérmicos bem conhecidos àqueles versados nesta técnica. Para ser administrados na forma de um sistema de liberação transdérmico, a administração de dosagem, certamente, será con- tínua em vez de intermitente ao longo do regime de dosagem.
É também aparente àquele versado na técnica que a dose tera- peuticamente eficaz para compostos ativos da invenção ou uma composição farmacêutica destes variará de acordo com o efeito desejado. Por esse mo- tivo, dosagens ideais para serem administradas podem ser facilmente de- terminadas e variarão com o composto particular usado, o modo de adminis- tração, a intensidade da preparação, e o avanço da condição de doença. Além disso, fatores associados com o paciente particular sendo tratado, in- cluindo idade do paciente, peso, dieta e tempo de administração, resultarão na necessidade de ajustar a dose a um nível terapêutico apropriado. As do- sagens acima são desta forma exemplares do caso médio. Nesse sentido podem, certamente, ser exemplos de indivíduos onde faixas de dosagem superiores ou inferiores são merecidas, e tais estão dentro do escopo desta invenção.
Compostos desta invenção podem ser administrados em quais- quer das composições e regimes de dosagem antecedentes ou por meio daquelas composições e regimes de dosagem estabelecidos na técnica sempre que uso dos compostos da invenção como analgésicos seja reque- rido para um paciente em necessidade destes.
A invenção também fornece um pacote ou kit farmacêutico ou veterinário compreendendo um ou mais recipientes carregado com um ou mais dos ingredientes das composições farmacêuticas e veterinárias da in- venção. Opcionalmente associado com tal(is) recipiente(s) pode estar um aviso na forma prescrita por uma agência governamental regulando a manu- fatura, uso ou venda de produtos farmacêuticos ou biológicos, cujo aviso reflete aprovação pela agência de manufatura, uso ou venda para adminis- tração humana.
A presente invenção é também direcionada a um método para tratamento ou melhora de um distúrbio mediado por Urotensina II.
Um exemplo do método da presente invenção é um método pa- ra tratamento ou melhora de uma doença ou condição em um mamífero cuja doença ou condição é afetada por antagonismo de um receptor de Uroten- sina II, cujo método compreende administração ao mamífero em necessida- de de tal tratamento ou prevenção de uma quantidade eficaz de um com- posto de Fórmula (I):
e formas deste, em que
Anel A é selecionado do grupo consistindo em piperidinila, 8- aza-biciclo[3.2.1]oct-2-enila, 8-aza-biciclo[3.2.1]octila e 1,2,3,6-tetraidro- piridinila;
Y é selecionado do grupo consistindo em CH2, O e S; Li está ausente ou é selecionado do grupo consistindo em -
C(O)O-Ri, -C(O)N(R5)-Ri e -NHC(O)-Ri; L2 é Ci.8alquila;
L3 está ausente ou é -C(O)N(R5)-R7;
Ri é selecionado do grupo consistindo em Ci-ealquila, Ci.8alcóxi, arila, aril-Ci-8alquila, C3-i4Cicloalquila, C3-i4Cicloalquil-Ci-8alquila, heterociclila, heterociclil-Ci-8alquila, heteroarila e heteroaril-Ci-8alquila,
em que Ci-8alquila é opcionalmente substituída com um, dois ou três substituintes cada um selecionado do grupo consistindo em Ci-8alcóxi, halogênio, hidróxi e -NHR6, em que Ci-8alcóxi é opcionalmente substituído com um, dois ou
três substituintes cada um selecionado do grupo consistindo em Ci-8alcóxi, halogênio, hidróxi e -NHR6,
em que cada exemplo de arila é opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes cada um selecionado do grupo consistindo em Ci.8alquila, Ci.8alcóxi, halogênio e halo-Ci-8alquila, e
em que cada exemplo de heterociclila é opcionalmente substitu- ído com oxo, Ci-8alquil-carbonila, Ci-8alcóxi-carbonila, Ci-8alquil-N(R5)- carbonila, aril-carbonila, aril-C^salquil-carbonila, aril-Ci-8alcóxi-carbonila, aril- N(R5)-CarboniIa1 aril-Ci.8alquil-N(R5)-carbonila ou aril-Ci.8alquil-sulfonila;
R2 é um, dois ou três substituintes cada um selecionado do gru- po consistindo em hidrogênio, C-|.8alquila, Ci.8alcóxi e halogênio;
R3 é um, dois ou três substituintes cada um selecionado do gru- po consistindo em hidrogênio e C-Malquila;
R4 é um, dois ou três substituintes cada um selecionado do gru- po consistindo em hidrogênio, Ci.8alquila, Ci.8alcóxi, hidróxi e halogênio;
R5 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e C-i-
4alquila;
R6 é selecionado do grupo consistindo em Ci-8alquil-carbonila,
Ci-8alcóxi-carbonila, Ci-8alquil-N(R5)-carbonila, aril-carbonila, aril-C-i-ealquil- carbonila, aril-Ci-8alcóxi-carbonila, aril-N(R5)-carbonila, aril-Ci-8alquil-N(R5)- carbonila e aril-Ci.8alquil-sulfonila; e,
R7 é selecionado do grupo consistindo em Ci-8alquila, arila, aril- Ci-8alquila, C3-i4Cicloalquila, Cs-ucicloalquil-Ci-ealquila, heterociclila, hetero- ciclil-Ci-8alquila, heteroarila e heteroaril-C^ealquila.
Outro exemplo do método da presente invenção é um método para tratamento ou melhora de um distúrbio mediado por Urotensina Il em um paciente em necessidade deste compreendendo administração ao paci- ente de uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I) ou uma for- ma deste.
Em particular, um distúrbio mediado por Urotensina Il inclui, e não está limitado a, doença vascular crônica, hipertensão vascular, insufici- ência cardíaca, aterosclerose, doença inflamatória do intestino, doença de Crohn, colite ulcerativa, colite inflamatória (causada por bactérias, isquemia, radiação, fármacos ou substâncias químicas), disfunção renal, insuficiência renal, insuficiência renal causada por toxicidade induzida por fármaco, nefro- toxicidade e diarréia causada por agentes anti-neoplásicos, nefrotoxicidade causada por agentes de radiocontraste e aminoglicosídeos, pós-infarto do miocárdio, hipertensão pulmonar, fibrose pulmonar, resistência à insulina e tolerância a glicose prejudicada, diabetes, complicações diabéticas, nefropa- tia diabética, dor, doença de Alzheimer, convulsões, depressão, enxaqueca, psicose, ansiedade, déficit neuromuscular e acidente vascular cerebral.
A presente invenção também inclui o uso do composto de fór- mula (I) ou uma forma destes para a manufatura de um medicamento para tratamento ou melhora de um distúrbio mediado por Urotensina Il em um paciente em necessidade destes.
Um exemplo da presente invenção inclui um método para trata- mento ou melhora de um distúrbio mediado por Urotensina II, em que o dis- túrbio é insuficiência cardíaca.
O termo "medicamento" refere-se a um produto para uso em tratamento ou melhora de um distúrbio mediado por Urotensina II.
O termo "paciente" tal como usado aqui, refere-se a um animal, de preferência um mamífero, mais preferiveImente um humano, que foi um paciente ou o objeto de tratamento, observação ou experimento.
O termo "quantidade eficaz" tal como usado aqui, quer dizer a- quela quantidade de composto ativo ou agente farmacêutico que produz a resposta biológica ou médica em um sistema de tecido, animal ou humano que está sendo visado por um pesquisador, veterinário, médico ou outro clí- nico, que inclui alívio dos sintomas da doença ou distúrbio que está sendo tratado.
A quantidade eficaz do referido composto ou forma deste é de
cerca de 0,001 mg/kg/dia a cerca de 300 mg/kg/dia.
Tal como usado aqui, o termo "composição" pretende abranger um produto compreendendo os ingredientes especificados nas quantidades especificadas, assim como qualquer produto que resulte, diretamente ou indiretamente, de combinações dos ingredientes especificados nas quanti- dades especificadas.
Tal como usado aqui, o termo "neoplasma" refere-se a um cres- cimento anormal de células ou tecido e pretende incluir crescimentos benig- nos, isto é, não cancerosos, e crescimentos malignos, isto é, cancerosos. O termo "neoplásico" tenciona-se de ou relacionado a neoplasma.
Tal como usado aqui, o termo "agente" pretende significar uma substância que produz um efeito desejado em um tecido, sistema, animal, mamífero (em particular humano), ou outro paciente. Desse modo, o termo "agente anti-neoplásico" pretende significar uma produção de substância de um efeito anti-neoplásico em um tecido, sistema, animal, mamífero (em par- ticular humano), ou outro paciente. Pretende-se que um "agente" possa ser um composto único ou uma combinação ou composição de dois ou mais compostos.
Alguns do agentes anti-neoplásicos típicos incluem agentes de alquilação tais como melfalan, clorambucila, ciclofosfamida, mecloretamina, hexametilmelamina, bussulfano, carmustina, lomustina, e dacarbazina; an- timetabólitos tais como 5-fluorouracila, metotrexato, citarabina, mecaptopu- rina, e tioguanina; agentes anti-mitóticos tais como paclitaxel, docetaxel, vinblastina, vincristina; inibidores de topoisomerase I tais como irinotecano, camptotecina e derivados de camptotecina, por exemplo, topotecano; inibi- dores de topoisomerase Il tais como doxorrubicina; e complexos de coorde- nação de platina tais como cisplatina e carboplatina.
Uma modalidade da presente invenção é um método para tra- tamento de um distúrbio mediado por U Il incluindo, mas não limitado a, hi- pertensão vascular, insuficiência cardíaca, aterosclerose, insuficiência renal, insuficiência renal causada por toxicidade induzida por fármaco, nefrotoxici- dade e diarréia causada por agentes anti-neoplásicos, nefrotoxicidade cau- sada por agentes de radiocontraste e aminoglicosídeos, pós-infarto do mio- cárdio, hipertensão pulmonar, fibrose pulmonar, resistência à insulina e tole- rância a glicose prejudicada, diabetes, complicações diabéticas, nefropatia diabética, depressão, psicose, ansiedade e acidente vascular cerebral. O presente método de uso de antagonistas de receptor de Uro-
tensina Il para reduzir diarréia induzida por agente anti-neoplásico e nefroto- xicidade é aplicável em qualquer situação quando agentes anti-neoplásicos (tais como cisplatina, cis-diaminadicloroplatina) estão sendo administrados para tratar cânceres ou tumores. No entanto, mais freqüentemente, antago- nistas de Ull são usados quando tumores ou cânceres sendo tratados são aqueles de malignidades sólidas, notavelmente aqueles da bexiga, cérvix, pulmão, ovário, e testículo tais como tumor testicular, câncer de bexiga, tu- mor ureterpielonefrítico, câncer prostático, câncer ovariano, câncer de cabe- ça e pescoço, câncer do pulmão de célula não pequena, câncer esofágico, câncer cervical, neuroblastoma, câncer gástrico, câncer do pulmão de célula pequena, câncer do osso, Iinfomas de não Hodgkin, tumores de cérebro, endométrio, trato gastrointestinal superior, cabeça e pescoço e timo, neuro- blastoma e sarcoma de osso e tecido macio.
Dados recentes demonstraram que antagonistas de receptor de Urotensina Il podem ser úteis para melhora de função cardíaca e para re- modelação cardíaca associada com insuficiência cardíaca crônica (CHF) (N. Bousette, F. Hu, Ε. H. Ohlstein, D. Dhanak, S. A. Douglas, A. Giaid, Journal of Molecular and Cellular Cardiology 2006, em Press). Tratamento de longa duração de ratos diabéticos induzidos por estreptozotocina com palosuran melhorou sobrevivência, aumentou insulina, e reduziu o aumento em glice- mia, hemoglobina glicosilada, e lipídeos de soro. Além disso, palosuran au- mentou fluxo sangüíneo renal e atrasou o desenvolvimento de proteinúria e lesão renal (M. Clozel, P. Hess, C. Qiu, S. S. Ding, M. Rey, J. Pharmacol. Exp. Ther. 2006, 316 (3), 1115-1121).
Uma quantidade terapeuticamente eficaz para uso dos presen- tes compostos ou uma composição farmacêutica destes compreende uma faixa de dose de cerca de 0,1 mg a cerca de 3000 mg, em particular de cer- ca de 1 mg a cerca de 1000 mg ou, mais particularmente de cerca de 10 mg a cerca de 500 mg de ingrediente ativo em um regime de cerca de 1 a 4 ve- zes por dia para um humano médio (70 kg); ainda que, ela seja aparente àquele versado na técnica em que a quantidade terapeuticamente eficaz para compostos ativos da invenção variará como desejar as condições sen- do tratadas.
Dosagens ideais dos compostos de Fórmula (I) a serem admi- nistrados para o tratamento ou prevenção de distúrbios mediados por Uro- tensina Il podem ser facilmente determinadas por aqueles versados na téc- nica, e variarão com o composto particular usado, o modo de administração, a intensidade da preparação, e o avanço da condição de doença. Além dis- so, fatores associados com o paciente particular sendo tratado, incluindo idade de paciente, peso, dieta e tempo de administração, resultarão na ne- cessidade de ajustar dosagens.
Para administração oral, uma composição farmacêutica é de preferência fornecida na forma de comprimidos contendo 0,01, 10,0, 50,0, 100, 150, 200, 250, e 500 miligramas do ingrediente ativo para o ajuste sin- tomático da dosagem ao paciente a ser tratado.
Um composto representante de Fórmula (I) ou uma forma deste
inclui um composto selecionado do grupo consistindo em: Nível 1 Cpt Nome
1 2-{1 -[2-(3-oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-
piperidin-4-il}-N-fenetil-benzamida,
2 N-benzil-2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-
il)-etil]-piperidin-4-il}-benzamida,
3 2-{1 -[2-(3-oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil-
piperidin-4-il}-/V-(3-fenil-propil)-benzamida,
4 2-{1 -[2-(3-oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-
piperidin-4-il}-N-(4-fenil-butil)-benzamida,
N-benzil-N-metil-2-{1 -[2-(3-oxo-2,3-diidro- benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzamida,
6 N-[2-(3-metóxi-fenil)-etil]-2-{1 -[2-(3-oxo-2,3-diidro- benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzamida,
7 N-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etil]-2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro- benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzamida,
8 N-[2-(2-cloro-fenil)-etil]-2-{1 -[2-(3-oxo-2,3-diidro- benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzamida,
9 N-[2-(4-cloro-fenil)-etil]-2-{1 -[2-(3-oxo-2,3-diidro- benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzamida,
N-[2-(3,4-dimetóxi-fenil)-etil]-2-{1 -[2-(3-oxo-2,3-diidro- benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzamida,
11 N-[2-(3,4-dicloro-fenil)-etil]-2-{1 -[2-(3-oxo-2,3-diidro- benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzamida, Nível 1 Cpt Nome
12 N-[2-(4-cloro-fenil)-1 -metil-etil]-2-{1 -[2-(3-oxo-2,3-diidro-
benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzamida,
13 N-[2-(2,5-dimetóxi-fenil)-etil]-2-{1 -[2-(3-oxo-2,3-diidro- benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzamida,
14 N-[2-(4-metóxi-fenil)-etil]-2-{1 -[2-(3-oxo-2,3-diidro- benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzamida,
N-[2-(2-metóxi-fenil)-etil]-2-{1 -[2-(3-oxo-2,3-diidro- benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzamida,
16 N-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-2-{1 -[2-(3-oxo-2,3-diidro- benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzamida,
17 N-[2-(3,5-dimetóxi-fenil)-etil]-2-{1 -[2-(3-oxo-2,3-diidro- benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzamida,
18 N-metil-2-{1 -[2-(3-oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-
etil]-piperidin-4-il}-N-fenetil-benzamida,
19 N-[2-(3,4-difluoro-fenil)-etil]-2-{1 -[2-(3-oxo-2,3-diidro- benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzamida,
N-(2-naftalen-2-il-etil)-2-{1 -[2-(3-oxo-2,3-diidro- benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzamida,
21 N-[2-(3,5-difluoro-fenil)-etil]-2-{1 -[2-(3-oxo-2,3-diidro- benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzamida,
22 N-[2-(2,5-difluoro-fenil)-etil]-2-{1 -[2-(3-oxo-2,3-diidro- benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzamida,
23 N-[2-(2,3-difluoro-fenil)-etil]-2-{1 -[2-(3-oxo-2,3-diidro- benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzamida,
24 N-ciclopropilmetil-2-{1 -[2-(3-oxo-2,3-diidro- benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzamida,
N-(1 -metil-3-fenil-propil)-2-{1 -[2-(3-oxo-2,3-diidro- benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzamida,
26 N-[2-(1 H-indol-3-il)-etil]-2-{1 -[2-(3-oxo-2,3-diidro- benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzamida,
27 N-indan-1-il-2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-
4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzamida,
28 2-{1 -[2-(3-oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-
piperidin-4-il}-N-(2-fenil-propil)-benzamida,
29 2-{1 -[2-(3-oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-
piperidin-4-il}-N-propil-benzamida, Cpt Nome
31 2-{1 -[2-(3-oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-
piperidin-4-il}-N-(2-pirrolidin-1-il-etil)-benzamida,
32 N-cicloexilmetil-2-{1 -[2-(3-oxo-2,3-diidro- benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzamida,
33 N-furan-2-ilmetil-N-metil-2-{1 -[2-(3-oxo-2,3-diidro- benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzamida,
34 N-(2-{1 -[2-(3-oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-
piperidin-4-il}-fenil)-3-fenil-propionamida,
éster de ferc-butila de ácido [4-(2-{1-[2-(3-oxo-2,3-
diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}- benzoilamino)-butil]-carbâmico,
36 N-(2-metóxi-etil)-2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro- benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzamida,
37 N-(3-metóxi-propil)-2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro- benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzamida,
38 N-(3-etóxi-propil)-2-{1 -[2-(3-oxo-2,3-diidro- benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzamida,
39 N-(3-hidróxi-propil)-2-{1 -[2-(3-oxo-2,3-diidro- benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzamida,
40 2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-
piperidin-4-il}-N-[2-(4-trifluorometil-fenil)-etil]- benzamida,
41 2-{1 -[2-(3-oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-
piperidin-4-il}-N-piridin-2-ilmetil-benzamida,
42 2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-
piperidin-4-il}-N-(2-piridin-2-il-etil)-benzamida,
43 2-{1 -[2-(3-oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-
piperidin-4-il}-N-piridin-3-ilmetil-benzamida,
44 2-{1 -[2-(3-oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-
piperidin-4-il}-N-piridin-4-ilmetil-benzamida,
45 2-{1 -[2-(3-oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-
piperidin-4-il}-N-(2-piridin-4-il-etil)-benzamida,
46 2-{1 -[2-(3-oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-
piperidin-4-il}-N-tiofen-2-ilmetil-benzamida,
47 2-{1 -[2-(3-oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-
piperidin-4-il}-N-(2-tiofen-2-il-etil)-benzamida,
48 N-(3-imidazol-1 -il-propil)-2-{1 -[2-(3-oxo-2,3-diidro- benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzamida, Cpt_Nome_
49 N-(2-acetilamino-etil)-2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro- benzotl^loxazin^-ilj-etill-piperidin^-ilj-benzamida,
50 éster de ferc-butila de ácido 4-[(2-{1 -[2-(3-oxo-2,3-
diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}- benzoilamino)-metil]-piperidina-1-carboxílico,
51 2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-
piperidin-4-il}-N-[3-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-propil]- benzamida,
52 2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-
piperidin-4-il}-N-(2-piperidin-1-il-etil)-benzamida,
53 4-(2-{4-[2-(3,4-diidro-1 H-isoquinolina-2-carbonil)-fenil]-
piperidin-1 -il}-etil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona,
54 N-[2-(3-naftalen-2-il-ureído)-etil]-2-{1-[2-(3-oxo-2,3-
diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}- benzamida,
55 N-[2-(3-naftalen-1 -il-ureído)-etil]-2-{1 -[2-(3-oxo-2,3-
diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}- benzamida,
56 5-cloro-2-{1 -[2-(3-oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-
etil]-piperidin-4-il}-benzóico éster de metila de ácido,
57 5-cloro-2-{1 -[2-(3-oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-
etil]-piperidin-4-il}-N-fenetil-benzamida,
58 éster de íerc-butila de ácido 4-[(5-cloro-2-{1 -[2-(3-oxo-
2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}- benzoilamino)-metil]-piperidina-1-carboxílico,
59 5-cloro-N,N-dimetil-2-{1 -[2-(3-oxo-2,3-diidro- benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzamida,
60 éster de terc-butila de ácido [4-(5-cloro-2-{1-[2-(3-oxo-
2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}- benzoilamino)-butil]-carbâmico,
61 5-cloro-N-(2-naftalen-2-il-etil)-2-{1 -[2-(3-oxo-2,3-diidro-
benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzamida,
62 5-cloro-N-[2-(1 H-indol-3-il)-etil]-2-{1 -[2-(3-oxo-2,3-
diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}- benzamida,
63 éster de benzila de ácido 4-[(5-cloro-2-{1 -[2-(3-oxo-2,3-
diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}- benzoilamino)-metil]-piperidina-1-carboxílico, Nível 1 Cpt Nome
64 N-(1 -benzoil-piperidin-4-ilmetil)-5-cloro-2-{1 -[2-(3-oxo-
2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}- benzamida,
65 5-cloro-N-[1 -(3,3-dimetil-butiril)-piperidin-4-ilmetil]-2-{1 - [2-(3-oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-
4-il}-benzamida,
66 éster de terc-butila de ácido 4-[2-(5-cloro-2-{1 -[2-(3- oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-
benzoilamino)-etil]-piperazina-1-carboxílico,
67 benzilamida de ácido 4-[(5-cloro-2-{1 -[2-(3-oxo-2,3-
diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}- benzoilamino)-metil]-piperidina-1-carboxílico,
68 éster de terc-butila de ácido 4-[2-(5-cloro-2-{1 -[2-(3- oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-
benzoilamino)-etil]-piperidina-1-carboxílico,
69 éster de benzila de ácido [4-(5-cloro-2-{1 -[2-(3-oxo-2,3-
diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-- benzoilamino)-butil]-carbâmico,
70 éster de terc-butila de ácido [5-(5-cloro-2-{1-[2-(3-oxo-
2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}- benzoilamino)-pentil]-carbâmico,
71 5-cloro-2-{1 -[2-(3-oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-
etil]-piperidin-4-il}-N-(2-piperidin-1-il-etil)-benzamida,
72 5-cloro-2-{1 -[2-(3-oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)- etil]-piperidin-4-il}-N-(1-fenilmetanossulfonil-piperidin-4-
ilmetil)-benzamida,
73 5-cloro-2-{1 -[2-(3-oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-
etil]-piperidin-4-il}-N-(2-piperazin-1-íl-etil)-benzamida,
74 éster de terc-butila de ácido [6-(5-cloro-2-{1 -[2-(3-oxo-
2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}- benzoilamino)-hexil]-carbâmico,
75 éster de benzila de ácido [5-(5-cloro-2-{1 -[2-(3-oxo-2,3-
diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}- benzoilamino)-pentil]-carbâmico,
76 5-cloro-N-[5-(3,3-dimetil-butirilamino)-pentil]-2-{1 -[2-(3- oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-
benzamida, Nível 1 Cpt Nome
77 N-[5-(3-benzil-ureído)-pentil]-5-cloro-2-{1-[2-(3-oxo-2,3-
diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}- benzamida,
78 5-cloro-2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-
etil]-piperidin-4-il}-N-(5-fenilmetanossulfonilamino- pentil)-benzamida,
79 éster de terc-butila de ácido {2-[2-(5-cloro-2-{1 -[2-(3- oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-
benzoilamino)-etoxi]-etil}-carbâmico,
80 5-cloro-N-[5-(3-isopropil-ureído)-pentil]-2-{1 -[2-(3-oxo-
2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}- benzamida,
81 5-cloro-2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-
etil]-piperidin-4-il}-N-[5-(3-fenil-ureído)-pentil]- benzamida,
82 5-cloro-2-{1 -[2-(3-oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-
etil]-piperidin-4-il}-N-[5-(3-fenetil-ureído)-pentil]- benzamida,
83 éster de ferc-butila de ácido [5-(5-cloro-2-{1-[2-(2-oxo-
3,4-diidro-2H-quinolin-1-il)-etil]-piperidin-4-il}- benzoilamino)-pentii]-carbâmico,
84 5-cloro-2-{1-[1-metil-2-(3-oxo-2,3-diidro- benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-N-(1 -
fenilmetanossulfonil-piperidin-4-ilmetil)-benzamida,
85 4-{2-[4-(4-cloro-fenil)-piperidin-1 -il]-etil}-4H-
benzo[1,4]oxazin-3-ona,
86 4-[2-(4-fenil-piperidin-1 -il)-etil]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-
ona,
87 4-{2-[4-(4-metóxi-fenil)-piperidin-1 -il]-etil}-4H-
benzo[1,4]oxazin-3-ona,
88 4-{2-[4-(3-fluoro-fenil)-piperidin-1 -il]-etil}-4H-
benzo[1,4]oxazin-3-ona,
89 4-{2-[4-(2-fluoro-fenil)-piperidin-1-il]-etil}-4H-
benzo[1,4]oxazin-3-ona,
90 4-[2-(4-p-tolil-piperidin-1 -il)-etil]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-
ona,
91 4-[2-(4-o-tolil-piperidin-1-il)-etil]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-
ona, Nível 1 Cpt Nome__
92 4-{2-[4-(3-cloro-fenil)-piperidin-1 -il]-etil}-4H-
benzo[1,4]oxazin-3-ona,
93 éster de metila de ácido 2-{1 -[2-(3-oxo-2,3-diidro- benzol[1,4]oxain-4-il-etil]-piperidina-4-il-benzóico,
94 éster de terc-butila de ácido 4-[2-(5-cloro-2-{8-[2-(3-
oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-8-aza- biciclo[3.2.1 ]oct-2-en-3-il}-benzoilamino)-etil]- piperazina-1 -carboxílico,
95 éster de terc-butila de ácido [5-(5-cloro-2-{8-[2-(3-oxo-
2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-8-aza- biciclo[3.2.1]oct-2-en-3-il}-benzoilamino)-pentil]- carbâmico,
96 éster de terc-butila de ácido 4-[2-(2-{8-[2-(3-oxo-2,3- diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1 ]oct-
3-il}-benzoilamino)-etil]-piperazina-1-carboxílico,
97 éster de terc-butila de ácido [5-(2-{8-[2-(3-oxo-2,3- diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1 ]oct-
3-il}-benzoilamino)-pentil]-carbâmico,
98 éster de terc-butila de ácido [5-(2-{8-[2-(3-oxo-2,3- diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1 ]oct-
3-il}-benzoilamino)-pentil]-carbâmico,
99 éster de terc-butila de ácido 4-[2-(2-{8-[2-(3-oxo-2,3- diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-
3-il}-benzoilamino)-etil]-piperazina-1-carboxílico,
100 éster de ferc-butila de ácido [5-(5-cloro-2-{8-[2-(3-oxo-
2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-8-aza- biciclo[3.2.1 ]oct-3-il}-benzoilamino)-pentil]-carbâmico,
101 4-[2-(3-fenil-8-aza-biciclo[3.2.1 ]oct-8-il)-etil]-4H-
benzo[1,4]oxazin-3-ona,
102 éster de terc-butila de ácido [5-(5-cloro-2-{2,6-dimetil-1 - [2-(3-oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-1,2,3,6-
tetraidro-piridin-4-il}-benzoilamino)pentil]-carbâmico,
103 amida de dimetila de ácido 1-[2-(3-oxo-2,3-diidro-
benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-4-fenil-piperidina-4- carboxílico,
104 benzilamida de ácido 1 -[2-(3-oxo-2,3-diidro- benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-4-fenil-piperidina-4-
carboxílico, Nível 1 Cpt Nome
105 fenetil-amida de ácido 1 -[2-(3-oxo-2,3-diidro- benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-4-fenil-piperidina-4-
carboxílico,
106 metil-fenetil-amida de ácido 1 -[2-(3-oxo-2,3-diidro-
benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-4-fenil-piperidina-4- carboxílico,
107 (3-fenil-propil)-amida de ácido 1-[2-(3-oxo-2,3-diidro-
benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-4-fenil-piperidina-4- carboxílico ,
108 (4-fenil-butil)-amida de ácido 1 -[2-(3-oxo-2,3-diidro-
benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-4-fenil-piperidina-4- carboxílico,
109 fenetil-amida de ácido 4-(4-cloro-fenil)-1 -[2-(3-oxo-2,3-
diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidina-4- carboxílico,
110 dimetilamida de ácido 1 -[2-(6-cloro-3-oxo-2,3-diidro- benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-4-(4-cloro-fenil)-piperidina-4-
carboxílico,
111 dimetilamida de ácido 4-(4-cloro-fenil)-1 -[2-(6-metil-3- oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidina-4-
carboxílico,
112 dimetilamida de ácido 4-(4-cloro-fenil)-1 -[2-(6-fluoro-3- oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidina-4-
carboxílico,
113 dimetilamida de ácido 4-(4-cloro-fenil)-1 -[2-(3-oxo-2,3-
diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidina-4- carboxílico,
114 dimetilamida de ácido 4-(4-cloro-fenil)-1 -[2-(3-oxo-2,3- diidro-benzo[1,4]tiazin-4-il)-etil]-piperidina-4-carboxílico,
115 dimetilamida de ácido 4-(4-cloro-fenil)-1 -[2-(2-oxo-3,4- diidro-2H-quinolin-1 -il)-etil]-piperidina-4-carboxílico, e
116 4-[2-(4-fenil-piperidin-1 -il)-propil]-4H-benzo[1,4]oxazin-
3-ona.
Um composto de Fórmula (I) ou uma forma deste além disso inclui um composto selecionado do grupo consistindo em: Nível 2 Cpt Nome
3 2-{1 -[2-(3-oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil-
piperidin-4-il}-A/-(3-fenil-propil)-benzamida, N-(2-naftalen-2-il-etil)-2-{1 -[2-(3-oxo-2,3-diidro-
benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzamida, 26 N-[2-(1 H-indol-3-il)-etil]-2-{1 -[2-(3-oxo-2,3-diidro-
benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzamida,
34 N-[2-(4-bromo-fenil)-etil]-2-{1 -[2-(3-oxo-2,3-diidro- benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzamida,
éster de terc-butila de ácido [4-(2-{1 -[2-(3-oxo-2,3-
diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}- benzoilamino)-butil]-carbâmico, 50 éster de terc-butila de ácido 4-[(2-{1 -[2-(3-oxo-2,3- diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}- benzoilamino)-metil]-piperidina-1-carboxílico, 55 N-[2-(3-naftalen-1 -il-ureído)-etil]-2-{1 -[2-(3-oxo-2,3- diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}- benzamida,
57 5-cloro-2-{1 -[2-(3-oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-
etil]-piperidin-4-il}-N-fenetil-benzamida,
58 éster de terc-butila de ácido 4-[(5-cloro-2-{1 -[2-(3-oxo-
2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}- benzoilamino)-metil]-piperidina-1-carboxílico,
60 éster de ferc-butila de ácido [4-(5-cloro-2-{1 -[2-(3-oxo-
2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}- benzoilamino)-butil]-carbâmico,
61 5-cloro-N-(2-naftalen-2-il-etil)-2-{1 -[2-(3-oxo-2,3-diidro-
benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzamida,
62 5-cloro-N-[2-(1H-indol-3-il)-etil]-2-{1 -[2-(3-oxo-2,3-
diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}- benzamida,
63 éster de benzila de ácido 4-[(5-cloro-2-{1 -[2-(3-oxo-2,3-
diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}- benzoilamino)-metil]-piperidina-1-carboxílico,
64 N-(1-benzoil-piperidin-4-ilmetil)-5-cloro-2-{1 -[2-(3-oxo-
2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}- benzamida, Nível 2 Cpt Nome
65 5-cloro-N-[1 -(3,3-dimetil-butiril)-piperidin-4-ilmetil]-2-{1 - [2-(3-oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-
4-il}-benzamida,
66 éster de terc-butila de ácido 4-[2-(5-cloro-2-{1 -[2-(3- oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-
benzoilamino)-etil]-piperazina-1-carboxílico,
67 benzilamida de ácido 4-[(5-cloro-2-{1 -[2-(3-oxo-2,3-
diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}- benzoilamino)-meíil]-piperidina-1-carboxílico,
68 éster de terc-butila de ácido 4-[2-(5-cloro-2-{1 -[2-(3- oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-
benzoilamino)-etil]-piperidina-1-carboxílico,
69 éster de benzila de ácido [4-(5-cloro-2-{1 -[2-(3-oxo-2,3-
diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}- benzoilamino)-butil]-carbâmico,
70 éster de terc-butila de ácido [5-(5-cloro-2-{1 -[2-(3-oxo-
2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}- benzoilamino)-pentil]-carbâmico,
71 5-cloro-2-{1 -[2-(3-oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-
etil]-piperidin-4-il}-N-(2-piperidin-1-il-etil)-benzamida,
72 5-cloro-2-{1 -[2-(3-oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)- etil]-piperidin-4-il}-N-(1 -fenilmetanossulfonil-piperidin-4-
ilmetil)-benzamida,
74 éster de terc-butila de ácido [6-(5-cloro-2-{1 -[2-(3-oxo-
2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}- benzoilamino)-hexil]-carbâmico,
75 éster de benzila de ácido [5-(5-cloro-2-{1 -[2-(3-oxo-2,3-
diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}- benzoilamino)-pentil]-carbâmico,
76 5-cloro-N-[5-(3,3-dimetil-butirilamino)-pentil]-2-{1 -[2-(3- oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-
benzamida,
77 N-[5-(3-benzil-ureído)-pentil]-5-cloro-2-{1 -[2-(3-oxo-2,3-
diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}- benzamida,
78 5-cloro-2-{1 -[2-(3-oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-
etil]-piperidin-4-il}-N-(5-fenilmetanossulfonilamino- pentil)-benzamida, Nível 2 Cpt Nome
79 éster de terc-butila de ácido {2-[2-(5-cloro-2-{1 -[2-(3- oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-
benzoilamino)-etoxi]-etil}-carbâmico,
80 5-cloro-N-[5-(3-isopropil-ureído)-pentil]-2-{1 -[2-(3-oxo-
2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}- benzamida,
81 5-cloro-2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-
etil]-piperidin-4-il}-N-[5-(3-fenil-ureído)-pentil]- benzamida,
82 5-cloro-2-{1 -[2-(3-oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-
etil]-piperidin-4-il}-N-[5-(3-fenetil-ureído)-pentil]- benzamida,
83 éster de terc-butila de ácido [5-(5-cloro-2-{1 -[2-(2-oxo-
3,4-diidro-2H-quinolin-1-il)-etil]-piperidin-4-il}- benzoilamino)-pentil]-carbâmico,
84 5-cloro-2-{1 -[1 -metil-2-(3-oxo-2,3-diidro- benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-N-(1 -
fenilmetanossulfonil-piperidin-4-ilmetil)-benzamida,
94 éster de terc-butila de ácido 4-[2-(5-cloro-2-{8-[2-(3-
oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-8-aza- biciclo[3.2.1 ]oct-2-en-3-il}-benzoilamino)-etil]- piperaziria-1-carboxílico, e
95 éster de terc-butila de ácido [5-(5-cloro-2-{8-[2-(3-oxo-
2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-8-aza- biciclo[3.2.1]oct-2-en-3-il}-benzoilamino)-pentil]- carbâmico.
MÉTODOS SINTÉTICOS
Compostos representantes da presente invenção podem ser sintetizados de acordo com os Esquemas sintéticos gerais descritos abaixo e são ilustrados mais particularmente nos exemplos sintéticos específicos que seguem. Os Esquemas gerais e exemplos específicos são oferecidos a título de ilustração; a invenção não deve ser interpretada como sendo limita- da pelas reações químicas e condições expressadas. Os métodos para pre- paro dos vários materiais de partida usados nos Esquemas e exemplos es- tão bem dentro da versatilidade de pessoas versadas na técnica. Nenhum tentativa foi feita para otimizar os rendimentos obtidos em quaisquer das reações de exemplo. Aquele versado na técnica saberia como aumentar tais rendimentos por meio de variações de routina em tempos de reação, tempe- raturas, solventes e/ou reagentes.
Geral: espectros de NMR de 1H e 13C foram medidos em um espectrômetro Bruker AC-300 (300 MHz) usando tetrametilsilano e o solven- te deuterado respectivamente como padrões internos. Análiseselementais foram obtidas através de Tecnologias Quantitativas Inc. (Whitehouse, New Jersey) e os resultados estavam dentro de 0,4% dos valores calculados a não ser que de outra forma mencionado. Pontos de fusão foram determina- dos em tubos capilares abertos com um aparato Mel-Temp Il (Laboratory Devices Inc.) e estavam não corrigidos. Espectros de massa por eletrovapo- rização (MS-ES) foram registrados em um espectrômetro Hewlett Packard 59987A. Espectros de massa de alta resolução (HRMS) foram obtidos em um espectrômetro Micromass Autospec. E através de técnica de bombar- deio de átomo rápido (FAB).
Os termos usados na descrição da invenção são comumente usados e conhecidos àqueles versadoss na técnica. Abreviações usadas na especificação presente, particularmente os Esquemas e Exemplos, são co-
mo segue: BAP complexo de borano-piridina Boc terc-butoxicarbonila BSA albumina de soro bovino DCM diclorometano DMF N,N-dimetilformamida DMSO dimetilsulfóxido DIPEA diisopropiletilamina Et2O éter de dietila EtOAc acetato de etila EtOH etanol h(s) hora(s) HBTU hexafluorofosfato de 0-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'- tetrametilurônio HOBt hidrato de hidroxibenzotriazol
HPLC Cromatografia Líquida de Alto Desempenho
HEPES ácido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazina-etanossulfônico
MeOH metanol
min minutos
MTBE éter de t-butila de metila
PdC^dppf-CH2CI2 complexo de diclorometano de [1,1'-
bis(difenilfosfino)ferroceno]-dicloropaládio(ll) psi libras por polegada quadrada
rt temperatura ambiente
SDS sódio dodecassuIfato
TEA ou Et3N trietilamina THF tetraidrofurano
TFA ácido trifluoroacético
Esquema A
Esquema A descreve a síntese de compostos da presente in- venção em que A é um anel de piperidinila de Fórmula (I).
η H
H o ΗΛ L-Th
L! r4 lT2 I
Vn^X A2 ! n ι R
0T^
Α1 A3
' H0> V2
HO^1 / V2
2
Oi ,N.. ,., Λ VN
A4
l
γ
A5
O
^2
O^N
A5 Um heterociclo comercialmente disponível de Composto A1 po- de ser reagido com uma base forte tal como hidreto de sódio e um Compos- to A2 comercialmente disponível ou eletrófilo facilmente acessível em que um grupo de partida apropriado (LG) é removido. Exemplos de grupos de partida apropriados incluem fluoreto, brometo, iodeto, triflato, mesilato, e similares.
O grupo de partida de Composto A2 pode ser removido para produzir um Composto A3. A olefina terminal em Composto A3 pode ser convertida a uma carbonila de Composto A5 diretamente ou por meio do Composto A4 intermediário.
Por exemplo, oxidação de Composto A3 com osmato de potás- sio (VI) pode liberar Composto A4 de diol, que pode ser decomposto a Composto A5 com metaperiodato de sódio.
Alternativamente, ozônio converterá Composto A3 a Composto A5 diretamente depois de uma preparação redutiva com um redutor tal co- mo dimetilsulfeto ou trifenilfosfina. A carbonila de Composto A5 pode ser acoplada a Composto A6 sob condições de aminação redutiva para fornecer compostos de Fórmula (1>-1, representantes de um composto de Fórmula (I).
Condições de aminação redutiva incluiriam uma redução de a- gente tal como borano-piridina, cianoboroidreto de sódio, triacetoxiboroidreto de sódio, e similares. Uso de ácidos de Brõnsted ou Lewis e um agente de- sidratante pode também ser benéfico. Esquema B
Esquema B descreve a síntese de compostos da presente in- venção em que Anel A é piperidinila e L3 é -C(O)N(R5)-R?.
B1 Boc B3 Boc Formula (l)-2
Um Composto B1 de ácido carboxílico comercialmente disponí- vel ou facilmente preparado pode ser convertido a um Composto B3 de car- boxamida correspondente através de acoplamento a um Composto B2 de amina através de métodos de acoplamento de amida padrões.
Por exemplo, as condições de acoplamento de N-metilmorfolina, HOBt e HBTU podem ser utilizadas. O grupo de Boc de Composto B3 pode ser removido com um ácido tal como cloreto de hidrogênio ou ácido trifluo- roacético para fornecer a amina livre de Composto B4.
Acoplamento redutivo de Composto B4 e Composto A5 pelos métodos descritos em EEsquema geral A para acoplamento de A6 e A5 po- de fornecer compostos de Fórmula (l)-2, representantes de um composto de Fórmula (I). Esquema C
Esquema C descreve a síntese de certos compostos da presen- te invenção em que Li é um substituinte de carboxamida.
Q
o
H
C3 em Esquema geral A. Composto C1 pode ser hidrolisado ao Composto C2 de ácido carboxílico com uma base tal como hidróxido de lítio. Acoplamento de composto C2 ao Composto C3 de amina através de métodos descritos em Esquema geral B para o acoplamento de Composto B1 e Composto B2 fornece compostos de Fórmula (l)-3, representantes de um composto de Fórmula (I).
Ri—ΞΝ
_^ NH2
C4 C5
Um subgrupo de Composto C3 de amina são as aminas primá- rias de Composto C5. Composto C5 pode ser preparado através de redução do correspondente Composto C4 de nitrilo por um reagente tal como um complexo de borano-tetraidrofurano. Esquema D
Esquema D descreve a síntese de compostos da presente in- venção em que o grupo de fenilpiperidina não está comercialmente disponí- vel.
Composto D1 de boronato comercialmente disponível pode ser
acoplado com um Composto D2, em que LG pode ser um grupo de partida tal como previamente definido ou, para a reação ilustrada neste Esquema, 10
15
quando LG é brometo ou triflato. O acoplamento de Suzuki Miyaura (P. R. Eastwood, Tetrahedron Lett., 2000, 41, 3705) é facilitado por um catalisador de paládio tal como PdCI2dppf-CH2CI2.
Redução da ligação dupla em Composto D3 pode ser realizada com hidrogênio e um catalisador tal como oxido de platina (IV). Desproteção do grupo de Boc em Composto D4 pode ser feita tal como descrito em Es- quema geral B para Composto B3. Acoplamento redutivo de Composto D5 e Composto A5 é alcançado pelos métodos descritos em Esquema geral A para Composto A6 e Composto A5. Conversão de Composto C1 às estrutu- ras de Fórmula (l)-3 é realizada pela seqüência descrita em Esquema geral C.
Esquema E
Esquema E descreve a síntese de compostos em que o borona- to de vinila dentro de Anel A necessita ser preparado.
XO
20
Formula (l)-4
Um Composto E1 protegido por Boc pode ser convertido ao Composto E2 de boronato de vinila (tal como descrito em P. R. Eastwood, Tetrahedron Lett., 2000, 41, 3705; e S. Ghosh, W. A. Kinney, D. A. Gauthier, E. C. Lawson, T. Hudlicky, Β. E. Maryanoff., Can. J.Chem. 2006, 84, 555- 560).
Conversão de Composto E2 às estruturas de Fórmula (l)-4 é realizada pelos métodos descritos em Esquema geral D para a conversão de composto D1 a Fórmula (l)-3 de produto final. A ligação dupla de Anel A em Composto E3 pode ser retida (por pulo da etapa de redução tal como descrito para conversão de Composto D3 a Composto D4 em Esquema D) e a seqüência continua analogamente a liberar produtos de Fórmula (l)-4 em que Anel A contém uma ligação dupla.
duzir Composto E4 usando o procedimento descrito em Esquema D e leva- do por meio das etapas restantes a liberar produtos de Fórmula (l)-4 em que Anel A é saturado, representante de um composto de Fórmula (I). A porção de ácido de Composto E4 pode ser funcionalizada usando os procedimentos mostrados em Esquema C e Esquema F, assim como através de uso de técnicas padrões conhecidas àqueles versados na técnica. Esquema F
O Esquema F descreve a preparação de certos compostos da presente invenção em que aminação redutiva é desempenhada em uma cetona.
Alternativamente, Composto E3 pode ser hidrogenado para pro-
F2 Boc
E4 Boc
F1 Boc
Formula (l)-5
O Composto E4 de éster de ácido carboxílico protegido por Boc pode ser convertido ao correspondente Composto F1 de ácido de carboxila pela ação de uma base tal como hidróxido de sódio. Acoplamento de Com- posto F1 a Composto C3 é realizado usando o procedimento para acopla- mento de Composto B1 e Composto B2 em Esquema B. Composto F2 é em seguida desprotegido tal como descrito em Esquema B para produzir um Composto F3.
A aminação redutiva de cetona Composto F4 com Composto F3 é alcançada por uso de um ácido de Lewis puro tal como isopropóxido de titânio (IV) com aquecimento. A mistura de reação é em seguida tratada por uma fonte de hidreto tal como boroidreto de sódio em um solvente alcoólico para fornecer um composto de Fórmula (l)-5, representante de um composto de Fórmula (I). Exemplo 1
4-[2-(4-fenil-piperidin-1-il)-etil]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (Composto 86) éster de metila de ácido de 2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro-benzol[1,4]oxain-4-il- etil]-piperidina-4-il-benzóico (Composto 93)
H NaH, DMF1
O^N^^ aiiyi bromide, K3Fe(CN)6lK2OsO4--H2O1
o^1
1-1
ovemight K2C03· '-Bu0H/H20
(96%)
1-2
HO^
HO^
,N^ /O
NaIO4, Me0H/H20
^CHO N^O
O' 1-4
Ό
1-3
Legenda: brometo de alila / durante a noite
Etapa 1. Síntese de 4-alil-4/-/-benzon.41oxazin-3-ona (Composto 1-2).
O Composto 1-1 (5,06 g, 34 mmol) foi dissolvido em DMF (200 mL) e esfriado a 4°C em um banho de gelo. A esta solução foi adicionado hidreto de sódio a 95% (946 mg, 39 mmol) em três partes iguais mantendo a temperatura em 4 0C. Agitação foi continuada no banho de gelo durante 30 min antes de adição do brometo de alila (3,23 ml_, 37 mmol) em gotas por meio de um funil de adição. A mistura de reação foi agitada (20 h), deixando a mistura chegar a temperatura ambiente. A mistura de reação foi em segui- da despejada lentamente em solução de ácido hidroclórico a 1N gelada (100 mL) e diluída com EtOAc (150 ml_). A camada orgânica foi lavada com solu- ção de hidróxido de sódio a 1N (2 χ 50 mL), água (2x 50 mL) e salmoura (1x 100 mL), em seguida secada sobre Na2SO4; e concentrada para produzir um óleo do tipo vítreo. O composto foi purificado em sílica gel (eluição com EtOAc a 25% em hexano) para produzir composto 1-2 (5,2 g, 28 mmol, 82%). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 6,95 (s, 4H), 5,89 a 5,78 (m, 1H), 5,21 a 5,17 (m, 2H), 4,57 (s, 2H), 4,51 a 4,45 (m, 2H); MS (ES+) m/z 190,1 (M+1). Etapa 2. Síntese de 4-(2,3-diidróxi-propil)-4H-benzo[1,41oxazin-3-ona (Com- posto 1-3).
Uma solução de carbonato de potássio (4,40 g, 32 mmol), K3Fe(CN)6 (10,5 g, 32 mmol), e K2OsO4H2O (195 mg, 0,53 mmol) em t- Bu0H/H20 (12 mL de 1/1) foi preparada em um frasco de fundo redondo de 200 mL. A mistura foi esfriada em um banho de gelo, em seguida uma solu- ção de composto 1-2 (2,0 g, 11 mmol) em f-Bu0H/H20 (12 mL de 1/1) foi adicionada em 4 0C e a mistura de reação foi deixada agitar durante 24 h enquanto esquentando a temperatura ambiente. A mistura de reação foi despejada em EtOAc (100 mL) e lavada com solução de ácido hidroclórico a 2 N (5x 75 mL). A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4, concentrada, e purificada em sílica gel (eluição com 90:9:1 diclorometa- no/metanol/hidróxido de amônio) para produzir composto 1-3 (2,2 g, 96%) como um óleo do tipo vítreo. H1 NMR (300 MHz1 CDCI3) δ 7,20 a 7,16 (m, 1H), 7,07 a 6,98 (m, 3H), 4,60 (s, 2H), 4,20 a 3,.92 (m, 3H), 3,72 a 3,56 (m, 2H); MS (ES+) m/z 224,1 (M+1).
Etapa 3. Síntese de (3-oxo-2.3diidro-benzof1.41oxazin-4-i0-acetaldeído (Composto 1-4).
Composto 1-3 (1,69 g, 7,58 mmol) foi dissolvido em MeOH (126
mL) e H2O (25 mL) em um frasco de fundo redondo de 300 mL em tempera- tura ambiente, e tratado com NaIO4 (4,86 g, 23,0 mmol). Depois de 2 h, o sólido foi filtrado, lavando com metanol. O filtrado foi concentrado a um sóli- do branco, absorvido em diclorometano (50 mL), lavado com água (3x) e salmoura, em seguida secado sobre sulfato de sódio, e concentrado para produzir Composto 1-4 como um sólido branco (1,23 g, 83%, ponto de fusão = 97,1 a 98,0 0C). 1H NMR (500 MHz, CDCI3) δ 9,68 (s, 1H), 7,04 a 7,00 (m, 3H), 6,68 a 6,65 (m, 1H), 4,73 (s, 2H), 4,70 (s, 2H); 13C NMR (125 MHz, CD- Cl3) 195, 165,2, 145,3, 128,7, 124,7, 123,2, 117,6, 114,7, 67,6, 51,2; Análise Calculada para C10H9NO3: C, 62,82; H, 4,74; N, 7,33. Encontrado: C, 62,85; H, 4,46; N, 7,22.
Etapa 4. Síntese de 4-(2-oxo-propil)-4H-benzo[1,41oxazin-3-ona (Composto
posto 1-2 com a exceção de que 3-cloro-2-metilpropeno foi utilizado em vez de brometo de alila. Ozônio foi borbulhado por meio de uma solução gelada (-70 0C) de Composto 1-5 (30,0 g, 147 mmol) e Sudan Ill (traço) em dicloro- metano (450 mL) durante 1,5 h. Trifenilfosfina (46,3 g, 177 mmol) foi adicio- nada em uma taxa em que a temperatura interna foi mantida em -70 0C. A solução resultante foi agitada em -70 0C durante 30 min, aquecida a tempe- ratura ambiente, e agitada durante 1 h. Os materiais voláteis foram removi- dos através de evaporação para produzir um resíduo cru, que foi dissolvido em diclorometano e aplicado a uma coluna flash para purificação (1,36 kg de sílica gel de malha de 230 a 400, eluição gradiente com EtOAc em 0 a 30% em hexano). Evaporação das frações apropriadas produziram Compos- to 1-6 como um sólido branco (13,0 g, 43%, ponto de fusão 74 a 76 0C). 1H
NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,04 a 6,95 (m, 3H), 6,64 a 6,59 (m, 1H), 4,69 (s, 4H), 2,26 (s, 3H); 13C NMR (75 Hz, CDCI3) δ 201,8, 164,9, 145,2, 128,8, 124,4, 123,1, 117,4, 114,6, 67,6, 51,2, 27,1; MS (ES+) m/z 206,1 (M+1);
O
1-5
1-6
m
Composto 1-5 foi preparado pelo mesmo método como Com- Análise Calculada para Ci1Hi1NO3: C, 64,38; H, 5,40; N, 6,83. Encontrado:
C, 64,23; H, 5,12; N1 6,75.
Il 0
1I S
^yNfO D O3, MeOH1 -78 0C1 ^ ^ ^
1-7
2) DMS (60%)
1-8
Etapa 5. Síntese de (2-oxo-3,4-diidro-2H-quinolin-1-il)-acetaldeído (Compos- to 1-8).
Composto 1-7 foi preparado pelo mesmo método como Com-
posto 1-2 com a exceção de que diidroquinolinona foi utilizada em vez de Composto 1-1. Ozônio (0,56 kg/cm2) foi borbulhado lentamente em uma so- lução gelada (-78 0C) de Composto 1-7 (10 g, 54 mmol) em metanol (535 mL) durante 90 min, enquanto a solução mudou de amarelo para azul-verde. Oxigênio foi borbulhado por meio da solução até que a solução se tornasse amarela, e em seguida dimetilsulfeto (5,3 mL, 73 mmol) foi adicionado em gotas em uma tal taxa em que a temperatura interna foi mantida em -78 0C. A solução resultante foi mantida em 3 0C durante 18 h, em seguida aquecida a temperatura ambiente. O solvente foi evaporado para produzir um produto cru, que foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica gel (elui- ção gradiente com EtOAc em 10 a -50% em hexano). Evaporação das fra- ções apropriadas produziu 9 g de um óleo que foi tratado com tetraidrofura- no (150 mL), água (50 mL), e HCI a 4 M (20 mL). A mistura resultante foi agitada durante 1 h em temperatura ambiente e tratada com MTBE. A ca- mada orgânica foi lavada com água, secada sobre sulfato de sódio, filtrada, e evaporada para produzir um óleo claro que foi tratado uma segunda vez com THF, água e HCI a 4 M, e agitado durante 2 h. Extração novamente com MTBE, lavagem, secagem, e evaporação forneceram Composto 1-8 como um óleo (6,1 g, 60%). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 9,65 (s, 1H), 7,24 a 7,16 (m, 2H), 7,06 a 7,00 (m, 1H), 6.67 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,71 (s, 2H), 3,01 a 2,95 (m, 2H), 2,77 a 2,71 (m, 2H); 13C NMR (75Hz, CDCI3) δ 197,40, 171,05, 139,65, 128,44, 127,90, 126,51, 123,71, 114,66, 52,78, 31,55, 25,58; MS (ES+) m/z 190,11 (M+1).
ΟΗΠ
O
1-9 NHHCl
Borane pyridine complex,
N
EtOH (57%)
1-4
O
Cpd 86
10
15
Legenda: Complexo de piridina de borano
Etapa 6. Síntese de 4-r2-(4-fenil-piperidina-1-il)-etill-4H-benzo[1,4loxazin-3- ona (Composto 86).
1993, a uma solução de Composto 1-9 de cloridrato de 4-fenilpiperidina (290 mg, 1,5 mmol) e Composto 1-4 (300 mg, 1,5 mmol) em 10 mL de etanol ab- soluto foi adicionado BAP (154 pL, 1,5 mmol). Depois de agitação durante 2 horas, um equivalente adicional de Composto 1-4 de aldeído e BAP foi adi- cionado. A mistura de reação foi agitada durante a noite e concentrada para produzir um resíduo oleoso. O resíduo foi absorvido em DCM, lavado com solução de bicarbonato de sódio saturada NaHCO3 e salmoura, secado so- bre Na2SO4, e concentrado. O resíduo foi purificado em sílica gel (eluição com EtOAc a 30% em hexano) a Composto 86 de rendimento como um óleo do tipo vítreo (287 mg, 57%) de um óleo do tipo vítreo. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,25 a 7,11 (m, 5H), 7,04 a 6,91 (m, 4H), 4,53 (s, 2H), 4,04 (m, 2H), 3,04 (m, 2H), 2,58 (m, 2H), 2,45 a 2,40 (m, 1H), 2,15, (t de d, J = 11 e 3 Hz, 2H), 1,83 a 1,64 (m, 4H); MS (ES+) m/z 337,2 (M+1); Análise Calculada para C2i H24N2O2 0,51 H2O: C, 73,02; H, 7,29; N, 8,11. Encontrado: C, 72,98; H, 7,11; N, 8,00.
Seguindo o procedimento de Synthetic Comm. 23 (6), 789-795, Xjo
Cpd 93
Legenda: Composto 93
Etapa 7. Síntese de éster de metila de ácido 2-l1-r2-(3-oxo-2.3-diidro- benzoIM ,41oxain-4-il-etin-piperidina-4-il-benzóico (composto 93).
Composto 93 foi sintetizado da mesma maneira como Composto 86 com a exceção de que éster de metila de ácido 2-(piperidin-4-il)benzóico foi usado em vez de Composto 1-9 como material de partida. Composto 93 foi purificado em sílica gel (eluição com EtOAc a 50% em hexano) para for- necer um óleo do tipo vítreo (25%). 1H NMR (300 MHz1 CDCI3) δ 7,77 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,46 a 7,40 (m, 2H), 7,08 (m, 1H), 7,05 a 7,00 (m, 4H), 4,60 (s, 2H), 4,12 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,42 a 3,31 (m, 1H), 3,12 (m, 2H), 2,69 (m, 2H), 2,27 (t de d, J = 11 e 3 Hz, 2H), 1,85 a 1,73 (m, 4H); MS (ES+) m/z 395,2 (M+1).
Usando o procedimento do Exemplo 1, outros compostos repre- sentantes da presente invenção podem ser preparados: Cpt_Nome_MS
85 4-{2-[4-(4-cloro-fenil)-piperidin-1-il]-etil}-4H- 371,2
benzo[1,4]oxazin-3-ona
87 4-{2-[4-(4-metóxi-fenil)-piperidin-1-il]-etil}-4H- 367,2
benzo[1,4]oxazin-3-ona
88 4-{2-[4-(3-fluoro-fenil)-piperidin-1-il]-etil}-4H- 355,2
benzo[1,4]oxazin-3-ona
89 4-{2-[4-(2-fluoro-fenil)-piperidin-1-il]-etil}-4H- 355,2
benzo[1,4]oxazin-3-ona
90 4-[2-(4-p-tolil-piperidin-1 -il)-etil]-4H-benzo[1,4]oxazin-3- 351,3
ona
91 4-[2-(4-o-tolil-piperidin-1 -il)-etil]-4H-benzo[1,4]oxazin-3- 351,1
ona Cpt 92
Nome
4-{2-[4-(3-cloro-fenil)-piperidin-1-il]-etil}-4H- benzo[1,4]oxazin-3-ona
MS 371,2
Exemplo 2
dimetilamida de ácido 4-(4-cloro-fenil)-1-[2-(2-oxo-3,4-diidro-2H-quinolin-1-il)-
etil]-piperidina-4-carboxílico (Composto 115) Cl.
^-OH NMM, HOBt, HBTU,
dimethylamine, DMF, 18 h
(94%;
1-8
4M HCI/dioxane,
\ 1 h (82%)
N
,N
Cpd 115
Legenda: dimetilamina / dioxano Etapa 1. Síntese de éster de terc-butila de ácido 4-(4-clorofenil)-4- dimetilcarbamoil-piperidina-1-carboxílico (Composto 2-2).
Composto 2-1 de ácido carboxílico de N-Boc-4-(4-clorofenil)-4- piperidina (5,96 g, 18 mmol, Arch Chemical) foi dissolvido em DMF (175 mL) e esfriado em uma temperatura de banho de gelo. À solução foi adicionada N-metilmorfolina (5,76 mL, 53 mmol), HOBt (1,18 g, 8,8 mmol), cloridrato de dimetilamina (1,41 g, 18 mmol), e HBTU (10,0 g, 26 mmol). A solução foi deixada aquecer durante a noite a temperatura ambiente, despejada em solução de hidróxido de sódio a 1N (100 mL), e extraída com EtOAc (3 χ 75 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaOH a 1N (2x), solução de ácido hidroclórico a 1N (2x), e salmoura (3x); e secadas sobre Na2SO4 e concentradas para produzir Composto 2-2 (6,1 g, 17 mmol, 94%) como um sólido branco. 1H NMR (300 MHz, CDCI3,) δ 7,32 (d, J = 9 ΊΑ Hz1 2Η), 7,17 (d, J = 9 Hz, 2Η), 4,2 a 3,8 (br m, 2H), 3,0 a 2,6 (br m, 2H), 2,96 (s, 3H), 2,80 (s, 3H), 2,25 (m, 2H), 2,1 a 1,7 (br m, 2H), 1,45 (s, 9 H). Etapa 2. Síntese de cloridrato de dimetilamida de ácido 4-(4-cloro-fenil)- piperidina-4-carboxílico (Composto 2-3). Composto 2-2 (6,1 g 17 mmol) foi dissolvido em cloreto de hi-
drogênio a 4 M em dioxano (5 ml_) e agitado em temperatura ambiente du- rante 1 h. Concentração a vácuo produziu Composto 2-3-HCI (4.2 g, 14 mmol, 82%) como um sólido branco, que é empregado adiante sem purifica- ção. MS (ES+) m/z 267,1 (M+1); Análise Calculada para C14H19CIN2O-HCI- H2O; C, 52,34 H, 6,90; N, 8,72. Encontrado: C, 52,28; H 6,71; N, 8,71.
Etapa 3. Síntese de dimetilamida de ácido 4-(4-cloro-fenil)-1-r2-(2-oxo-3.4- diidro-2H-guinolin-1 -iD-etill-piperidina-4-carboxílico (composto 115).
Composto 115 foi preparado pelo mesmo método como Com- posto 86 com a exceção de que Composto 2-3 foi usado em vez de compos- to 1-9 e que Composto 1-8 foi usado em vez de Composto 1-4. Composto 115 foi isolado como um sólido branco (53%, ponto de fusão 243 a 245 °C). 1H (300 MHz, CDCI3,) δ 7,44 a 7,01 (m, 8H), 4,55 (m, 2H), 3,62 (m, 2H), 3,31 a 2,40 (m, 18H); MS (ES+) m/z 440,0 (M +1).
Usando o procedimento do Exemplo 2, outros compostos repre-
sentantes da presente invenção podem ser preparados:
Comp. Nome MS
103 amida de dimetila de ácido 1-[2-(3-oxo-2,3-díidro- 408,1 benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-4-fenil-piperidina-4-carboxílico
104 benzilamida de ácido 1-[2-(3-oxo-2,3-diidro- 470,2 benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-4-fenil-piperidina-4-carboxílico
105 fenetil-amida de ácido 1-[2-(3-oxo-2,3-diidro- 484,3 benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-4-fenil-piperidina-4-carboxílico
106 metil-fenetil-amida de ácido 1-[2-(3-oxo-2,3-diidro- 498,1 benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-4-fenil-piperidina-4-carboxílico
107 (3-fenil-propil)-amida de ácido 1-[2-(3-oxo-2,3-diidro- 498,1 benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-4-fenil-piperidina-4-carboxílico
108 (4-fenil-butil)-amida de ácido 1 -[2-(3-oxo-2,3-diidro- 512,3 benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-4-fenil-piperidina-4-carboxílico
109 fenetil-amida de ácido 4-(4-cloro-fenil)-1 -[2-(3-oxo-2,3- 518,2 diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidina-4-carboxílico Comp. 110
Nome
MS
dimetilamida de ácido 1-[2-(6-cloro-3-oxo-2,3-diidro- 476,2 benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-4-(4-cloro-fenil)-piperidina-4-
carboxílico
111 dimetilamida de ácido 4-(4-cloro-fenil)-1-[2-(6-metil-3- 456,1 oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidina-4-
carboxílico
112 dimetilamida de ácido 4-(4-cloro-fenil)-1 -[2-(6-fluoro-3- 460 oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidina-4-
carboxílico
113 dimetilamida de ácido 4-(4-cloro-fenil)-1 -[2-(3-oxo-2,3- 442,2 diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidina-4-carboxílico
114 dimetilamida de ácido 4-(4-cloro-fenil)-1 -[2-(3-oxo-2,3- 458 diidro-benzo[1,4]tiazin-4-il)-etil]-piperidina-4-carboxílico
Exemplo 3
2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil-piperidin-4-il}-/V-(3-fenil- propil)-benzamida (Composto 3)
N-(2-naftalen-2-il-etil)-2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]- piperidin-4-il}-benzamida (Composto 20)
CO2Me
LiOH H2O1 THF/H20 (98%)
Cpd 93
NMM, HOBt, HBTU, DMF,
phenylpropyl amine (64%)
Legenda: amina de fenilpropila Etapa 1. Síntese de ácido 2-(1-r2-(3-oxo-2.3-diidro-benzon,41oxazin-4-iD- etin-piperidin-4-il)-benzóico (Composto 3-1).
Composto 93 de éster de metila de ácido 2-{1-[2-(3-oxo-2,3- diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzóico (1,2 g, 3,0 mmol) foi dissolvido em THF (10 mL) e tratado com monohidrato de hidróxido de lítio (864 mg, 21 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 40 0C durante 24 h, resfriada a temperatura ambiente, ajustada a pH 3 com HCI a 1N, e concen- trada em vácuo. Purificação através de HPLC Gilson (eluição com gradiente de 10 a 90 de H2O com tampão de TFA a 0,2% /acetonitrilo com tampão de TFA a 0,1%) forneceu Composto 3-1 como um sólido branco (1,45 g, 2,93 mmol, 98%). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,71 (d, J = 5 Hz, 1H), 7,92 (m, 1H), 7,59-7 a 43 (m, 2H), 7,32 a 7,22 (m, 1H), 7,14 a 6,89 (m, 3H), 4,62 (s, 2H), 3,97 a 3,68 (m, 2H), 3,45 a 2,94 (m, 4H), 2,71 a 2,33 (m, 3H), 2,13 a 1,96 (m, 2H), 1,80 a 1,65 (m, 2H); MS (ES+) m/z 381,1 (M+1). Etapa 2. Síntese de 2-(1-r2-(3-oxo-2,3-diidro-benzoH .41oxazin-4-il)-etil- piperidin~4-il)-/V-(3-fenil-propil)-benzamida (Composto 3).
Composto 3-1 (150 mg, 0,39 mmol) foi dissolvido em DMF seco (10 mL), e tratado com N-metilmorfolina (162 μί, 1,5 mmol), 1- hidroxibenzotriazol (6,3 mg, 0,047 mmol), e fenilpropilamina (70 μί, 0,49 mmol). A mistura de reação foi esfriada a 4 0C em um banho de gelo, trata- do com HBTU (280 mg, 0,74 mmol), e agitada durante a noite, deixando ela aquecer a temperatura ambiente. A mistura de reação foi despejada em E- tOAc (50 mL) e lavada com solução de hidróxido de sódio a 1 N (3 x), solu- ção de ácido hidroclórico a 1 N (3x), e salmoura. A camada orgânica foi se- cada sobre Na2SO4 e concentrada para produzir um produto cru, que foi pu- rificado em sílica gel (eluição com EtOAc a 90% em hexano) para produzir Composto 3 (125 mg, 0,25 mmol, 64%) como um óleo amarelo. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,37 a 6,98 (m, 13H), 5,97 (t, J = 6 Hz, 1H), 4,56 (s, 2H), 4,09 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,45 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,10 a 2,93 (m, 3H), 2,74 a 2,61 (m, 4H), 2,27, (t de d, J = 8 e 3 Hz, 2H), 2,02 a 1,83 (m, 6H); MS (ES+) m/z 498,3 (M+1); Análise Calculada para C3IH35N3O3-O1Ie H2O-0,62 HCI: C, 71,13; H, 6,93; N, 8,03; H2O, 0,62; encontrado C, 71,13; H, 6,90; N, 7,91; KF = 0,60.
Etapa 3. Síntese de 2-naftalen-2-il-etilamina (Composto 3-3V
Ariletilaminas que estavam não comercialmente disponíveis fo- ram produzidas pelo seguinte procedimento. Composto 3-2 de 2- naftilacetonitrilo (16,7 g, 0,10 mol) em tetraidrofurano anidroso (50 mL) foi adicionado a solução a 1M de BH3-THF (250 mL, 0,25 mol) durante 10 min em temperatura ambiente. A reação prossegue com um período de indução de 2 a 4 min. Seguindo a adição, a mistura foi aquecida sob refluxo e sob argônio durante uma hora (TLC de uma alíquota extinguida não mostrou nenhum material de partida). A reação foi resfriada em um banho de gelo e HCI aquoso a 10% (150 mL) foi adicionado com cautela durante um período de 30 min (reação vigorosa com as primeiras poucas gotas). Seguindo a adição, ácido hidroclórico concentrado (100 mL) foi adicionado e a mistura levada até refluxo durante 30 min. A reação foi resfriada em um banho de gelo e extraída uma vez com éter de etila. A camada aquosa foi cuidadosa- mente levada a pH 12 com solução de hidróxido de sódio a 40% (uso de base concentrada permite volumes menores da camada aquosa e simplifica a extração da amina) e extraída com éter de dietila (4 χ 250 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (50 mL), secada sobre sulfato de sódio, e evaporada em pressão reduzida abaixo de 40 0C. O solvente não foi com- pletamente removido para evitar perda de produto. TLC (85:15 CH- CI3ZMeOH, Rf = 0,1) mostra que a amina é essencialmente pura. Ácido oxá- Iico (9,0 g, 0,10 mole) foi dissolvido em metanol (10 mL) e adicionado à ami- na crua diluída com éter de dietila a um volume de 300 mL. O precipitado branco foi coletado através de filtragem, lavado com éter, e secado a vácuo para fornecer Composto 3-3 (22,3 g, 85%) como o sal de oxalato (mp =191 a 193 0C). Análise Calculada para Ci2Hi3N-0,85 C2O4H2: C, 66,42; H, 5,98. Encontrado: C, 66,67; H, 6,05. Composto 3-3 base livre: 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,83 a 7,77 (m, 3H), 7,65 (s, 1H), 7,49 a 7,40 (m, 2H), 7,34 (d de d, J = 8,5 e 1,6 Hz, 1H), 3,06 (t, J = 7 Hz, 2H), 2,92 (t, J = 7 Hz, 2H). Etapa 4. Síntese de N-(2-naftalen-2-il-etin-2-{1-í2-(3-oxo-2.3-diidro- benzoM ,41oxazin-4-in-etin-piperidin-4-il)-benzamida (Composto 20).
Composto 20 foi preparado pelo método de etapa 2 acima com a exceção de que Composto 3-3 foi usado em vez de fenilpropilamina. MS (ES+) m/z 534,4 (M+1).
Usando o procedimento de Exemplo 3, outros compostos repre- sentantes da presente invenção podem ser preparados:
Comp. Nome MS
1 2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]- 484,4
piperidin-4-il}-N-fenetil-benzamida
2 N-benzil-2-{1 -[2-(3-oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)- 470,2
etil]-piperidin-4-il}-benzamida
4 2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]- 512,4
piperidin-4-il}-N-(4-fenil-butil)-benzamida
N-benzil-N-metil-2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro- 484,4 benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzamida
6 N-[2-(3-metóxi-fenil)-etil]-2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro- 514,3 benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzamida
7 N-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etil]-2-{1 -[2-(3-oxo-2,3-diidro- 552,3 benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzamida
8 N-[2-(2-cloro-fenil)-etil]-2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro- 518,2 benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzamida
9 N-[2-(4-cloro-fenil)-etil]-2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro- 518 benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzamida
N-[2-(3,4-dimetóxi-fenil)-etil]-2-{1 -[2-(3-oxo-2,3-diidro- 544,2
benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzamida
11 N-[2-(3,4-dicloro-fenil)-etil]-2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro- 552,2 benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzamida
12 N-[2-(4-cloro-fenil)-1-metil-etil]-2-{1 -[2-(3-oxo-2,3-diidro- 532
benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzamida
13 N-[2-(2,5-dimetóxi-fenil)-etil]-2-{1 -[2-(3-oxo-2,3-diidro- 544,4
benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzamida
14 N-[2-(4-metóxi-fenil)-etil]-2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro- 514,2 benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzamida
N-[2-(2-metóxi-fenil)-etil]-2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro- 514,1 benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzamida Comp. Nome MS
16 N-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro- 502 benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzamida
17 N-[2-(3,5-dimetóxi-fenil)-etil]-2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro- 544,1
benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzamida
18 N-metil-2-{1 -[2-(3-oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)- 498,3
etil]-piperidin-4-il}-N-fenetil-benzamida
19 N-[2-(3,4-difluoro-fenil)-etil]-2-{1 -[2-(3-oxo-2,3-diidro- 520,2 benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzamida
21 N-[2-(3,5-difluoro-fenil)-etil]-2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro- 520,4 benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzamida
22 N-[2-(2,5-difluoro-fenil)-etil]-2-{1 -[2-(3-oxo-2,3-diidro- 520,1 benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzamida
23 N-[2-(2,3-difluoro-fenil)-etil]-2-{1 -[2-(3-oxo-2,3-diidro- 520,1 benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzamida
24 N-ciclopropilmetil-2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro- 434,1 benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzamida
N-(1-metil-3-fenil-propil)-2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro- 512,1 benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzamida
26 N-[2-(1H-indol-3-il)-etil]-2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro- 523,1 benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzamida
27 N-indan-1-il-2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4- 496,2
il)-etil]-piperÍdin-4-il}-benzamida
28 2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]- 497,9
piperidin-4-il}-N-(2-fenil-propil)-benzamida
29 2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]- 422,2
piperidin-4-il}-N-propil-benzamida
2-{1 -[2-(3-oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]- 477,2
piperidin-4-il}-N-(2-pirrolidin-1-il-etil)-benzamida
31 N-cicloexilmetil-2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro- 476,3 benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzamida
32 N-furan-2-ilmetil-N-metil-2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro- 474,2 benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzamida
33 N-(2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]- 483,8
piperidin-4-il}-fenil)-3-fenil-propionamida
34 N-[2-(4-bromo-fenil)-etil]-2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro- 563,6 benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzamida Comp. Nome MS
éster de terc-butila de ácido [4-(2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro- 551,7
benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzoilamino)- butil]-carbâmico
36 N-(2-metóxi-etil)-2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro- 438,3 benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzamida
37 N-(3-metóxi-propil)-2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro- 452,1 benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzamida
38 N-(3-etóxi-propil)-2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro- 466,3 benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzamida
39 N-(3-hidróxi-propil)-2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro- 438,3 benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzamida
40 2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]- 552,4 piperidin-4-il}-N-[2-(4-trifluorometil-fenil)-etil]-benzamida
41 2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]- 471,2
piperidin-4-il}-N-piridin-2-ilmetil-benzamida
42 2-{1 -[2-(3-oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]- 485,6
piperidin-4-il}-N-(2-piridin-2-il-etil)-benzamida
43 2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]- 471,2
piperidin-4-il}-N-piridin-3-ilmetil-benzamida
44 2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]- 470,8
piperidin-4-il}-N-piridin-4-ilmetil-benzamida
45 2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]- 485,1
piperidin-4-il}-N-(2-piridin-4-il-etil)-benzamida
46 2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]- 476
piperidin-4-il}-N-tiofen-2-ilmetil-benzamida
47 2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]- 490,2
piperidin-4-il}-N-(2-tiofen-2-il-etil)-benzamida
48 N-(3-imidazol-1-il-propil)-2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro- 488,2 benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzamida
49 N-(2-acetilamino-etil)-2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro- 465 benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzamida
50 éster de terc-butila de ácido 4-[(2-{1 -[2-(3-oxo-2,3-diidro- 577,4 benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzoilamino)-
metil]-piperidina-1 -carboxílico
51 2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]- 505,5 piperidin-4-il}-N-[3-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-propil]-benzamida
52 2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]- 491,5
piperidin-4-il}-N-(2-piperidin-1-il-etil)-benzamida Comp.
Nome
MS
53 4-(2-{4-[2-(3,4-diidro-1 H-isoquinolina-2-carbonil)-fenil]- 496,2
piperidin-1 -il}-etil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
54 N-[2-(3-naftalen-2-il-ureído)-etil]-2-{1 -[2-(3-oxo-2,3-diidro- 592,2
benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzamida
55 N-[2-(3-naftalen-1 -il-ureído)-etil]-2-{1 -[2-(3-oxo-2,3-diidro- 592,2
benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzamida
Exemplo 4
éster de terc-butila de ácido 4-[2-(5-cloro-2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro-
benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzoilamino)-etil]-piperazina-1-
carboxílico (Composto 66)
Cl
cV0
COOMe
'N 4-1 Boc
PdCI2Clppf, K2CO3, DMF, 90 °C, 5 h (60%)
COOMe
PtO2, H2
(1:1) EtOH/AcOH, h (93%)
COOMe
HCI in dioxane, h (93%)
COOMe
1-4 ^CHO
CLT
Me4NBH(OAc)3,
DCE1 TEA, 4 h (74%)
COOMe 3N NaOH, MeOH,
COOH
4-6
BocN
N
4-8
NH5
HOBT, HBTU, NMM1 DMF
O^ ^N.
XO
Cpd 66
Legenda: HCI em dioxano Etapa 1. Síntese de éster de terc-butila de ácido 4-(4-cloro-2-metoxicarbonil- fenil)-3.6-diidro-2H-piridina-1-carboxílico (Composto 4-3).
Uma solução de Composto 4-2 de éster de metila de ácido 2- bromo-5-cloro-benzóico (5,08 g, 20,4 mmol), o Composto 4-1 de boronato (6,00 g, 19,4 mmol), PdCI2dppf-CH2CI2 (1,06 g, 1,30 mmol) e K2CO3 (8,9 g, 58,21 mmol) em DMF e EtOH (4:1, 90 mL) foram preparados em um tubo de parede epessa. A mistura foi agitada sob argônio em temperatura ambiente durante 5 a 10 min e o tubo foi fechado e aquecido em 90 0C durante 5 h (4 a 16 h para outros exemplos). A mistura foi resfriada a temperatura ambien- te em seguida filtrada por meio de uma almofada de Celite®, lavando com EtOAc. O solvente foi evaporado e purificado através de cromatografia flash (eluição gradiente com 5-EtOAc a 50% em heptano com TEA a 0,1%). O Composto 4-3 de produto desejado foi isolado como líquido amarelo (4,05 g, 60%). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,82 (d, J = 2,2 Hz1 1H), 7,43 (d de d, J = 8,2 e 2,2 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,51 (br s, 1H), 4,02 (br s, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,63 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,30 (br s, 2H), 1,50 (s, 9H); MS (ES+) m/z 374,0 (M+Na).
Etapa 2. Síntese de éster de terc-butila de ácido 4-(4-cloro-2-metoxicarbonil- fenil)-piperidina-1-carboxílico (Composto 4-4). Composto 4-3 (2,73 g, 7,76 mmol), EtOH/AcOH (1:1, 60 mL) e
PtO2 (0,895 g) foram agitados em um aparato Parr (15 psig de hidrogênio) durante 10 h. A mistura de reação foi filtrada por meio de Celite®, lavando com etanol. A solução foi concentrada, e o resíduo foi diluído com dicloro- metano e lavado com NaHCO3 saturado. A camada aquosa foi de novo ex- traída com diclorometano, e as camadas orgânicas combinadas foram se- cadas sobre Na2SO4 anidroso, filtradas e concentradas. O produto foi purifi- cado através de cromatografia flash (eluição gradiente com etilacetato em a 50 % (TEA a 0,1 %) em heptano. O Composto 4-4 de produto desejado foi isolado como óleo incolor espesso (2,55 g, 93%). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,79 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,43 (d de d, J = 8,5 e 2,3 Hz1 1H), 7,28 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,22 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,52 (m, 1H), 2,82 (m, 2H), 2,8 a 1,5 (m, 4H), 1,48 (s, 9H); MS (ES+) m/z 253,8 (M-Boc+1); HRMS (FAB+) Calculada para Ci8H23CINO4: 352,1316. Encontrado: 352,1329. Etapa 3. Síntese de éster de metila de ácido 5-cloro-2-piDeridin-4-il-benzóico (Composto 4-5).
Composto 4-4 (40 mg, 0,11 mmol), dioxano (3 mL), HCI a 4N em dioxano (3 mL) e uma gota de anisol foi adicionada e agitada em temperatu- ra ambiente durante 2 h. A mistura de reação foi concentrada, triturada com éter e secada a vácuo. Composto 4-5 foi isolado como um sólido branco (33 mg, 100 %). MS (ES+) m/z 253,7 (M+1).
Etapa 4. Síntese de éster de metila de ácido 5-cloro-2-(1-(2-(3-oxo-2.3- diidro-benzoH .41oxazin-4-il)-etin-piperidin-4-il)-benzóico (Composto 4-6).
Composto 4-5 intermediário (0,80 g, 2.8 mmol) foi dissolvido em dicloroetano (20 mL) e trietilamina (0,42 mL, 3,0 mmol) foi adicionada para neutralize o HCI sal de composto 4-5 para produzir o livre amina.
Aldeído de benzoxazinona composto 1-4 (0.52 g, 2.8 mmol) foi adicionada em temperatura ambiente e agitação foi continuada para 45 min. Tetrametilamônio triacetoxiboroidreto foi adicionada e a mistura de reação foi agitada durante 2 h, extinguida com NH40H/H20 (1:1, 5 mL), lavada com NH40H:H20 (1:1, 2 χ 10 mL), secada sobre anidroso Na2SO4, filtrado, con- centrada e purificado através de cromatografia flash (eluição gradiente com 25-100% EtOAc em heptano com 0,1% TEA). O Composto 4-6 de produto foi isolado como sólido branco (0,86 g, 74%). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,77 (m, 1H), 7,45 a 7,30 (m, 2H), 7,07 a 7,01 (m, 4H), 4,61 (s, 2H), 4,13 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,34 (m, 1H), 3,12 (m, 2H), 2,67 (m, 2H), 2,26 (m, 2H), 1,8 a 1,6 (m, 4H); MS (ES+) m/z 429,0 (M+1). Etapa 5. Síntese de ácido 5-cloro-2-ri-í2(3-oxo-2,3-diidro-benzoí1,41oxazin- 4-il)-etil1-piperidin-4-il|-benzóico (Composto 4-7).
Composto 4-6 (1,00 g, 2.33 mmol) foi dissolvido em metanol (3 mL), tratado com solução de hidróxido de sódio a 3N (3,1 mL, 9,33 mmol) em temperatura ambiente, e agitado durante 24 h. A reação foi neutralizada com solução de ácido hidroclórico a 2N (7 mL, 14 mmol) e purificada através d HPLC e RP (eluição gradiente com acetonitrilo em 15 a 90% em água, cada um contendo TFA a 0,1 %). Liofilização forneceu Composto 4-7 de produto como um sólido branco (sal de trifluoroacetato, 0,62 g, 64%). 1H NMR (300 MHz1 DMSO) δ 7,76 (br s, 1H), 7,64 (br d, J = 8 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,11 a 7,06 (m, 3H), 4,70 (s, 2H), 4,33 (m, 2H), 3,86 a 3,20 (m, 7H), 2,04 a 1,86 (m, 4H); MS (ES+) m/z 414,9 (M+1); Análise Calculada para C22H23CiN2O4-IJSCF3CO2H: C, 50,05; H, 4,08, N, 4,60. Encontrado: C, 50,11; H, 4.23; N, 4.56.
Etapa 6. Síntese de éster de terc-butila de ácido 4-r2-(5-cloro-2-(1-f2-(3-oxo- 2,3-diidro-benzo[1141oxazin-4-il)-etil1-piperidin-4-il)-benzoilamino)-etin- piperazina-1-carboxílico (Composto 66). Uma solução de composto 4-7 (0,24 g, 0,58 mmol) em dimetil-
formamida (3 mL) foi combinada com N-metilmorfolina (0,19 mL, 1,74 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (0,04 g, 0,29 mmol), hexafluorofosfato de O- benzotriazol-1-il-/V,/V,A^/V-tetrametilurônio (HBTU, 0,26 g, 0,70 mmol) e Composto 4-8 (0,16 g, 0,70 mmol). A mistura de reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente, extinguida com cloreto de amônio satura- do, e extraída com etilacetato. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio anidroso, filtradas e concentradas. O produto cru foi purificado através de HPLC RP (eluição gradiente com acetonitrilo em a 60% em água, cada um com TFA a 0,1%) e Iiofilizado para produzir Composto 66 como sólido branco (sal de trifluroacetato, 0,26 g, 72%). 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7,58 a 7,53 (m, 2H), 7,37(d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,12 a 7,05 (m, 3H), 4,70 (s, 2H), 4,3 a 3,1 (m, 21H), 2,0 a 1,8 (m, 4H), 1,42 (s, 9H); MS (ES+) m/z 626,1 (M+1); Análise Calculada para C33H44CIN5O5-S,6CF3C02H: C, 46,58; H, 4,63; N1 6,76. Encontrado: C, 46,25, H, 4,48; N, 6,73.
Usando o procedimento de Exemplo 4, outros compostos repre- sentantes da presente invenção podem ser preparados: Comp. Nome MS
56 éster de metila de ácido 5-cloro-2-{1 -[2-(3-oxo-2,3- 429 diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzóico
57 5-cloro-2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)- 518,2
etil]-piperidin-4-il}-N-fenetil-benzamida Comp. Nome MS
58 éster de terc-butila de ácido 4-[(5-cloro-2-{1 -[2-(3-oxo- 611,3
2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}- benzoilamino)-metil]-piperidina-1-carboxílico
59 5-cloro-N,N-dimetil-2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro- 442,2 benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzamida
60 éster de terc-butila de ácido [4-(5-cloro-2-{1-[2-(3-oxo- 585,3
2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}- benzoilamino)-butil]-carbâmico
61 5-cloro-N-(2-naftalen-2-il-etil)-2-{1 -[2-(3-oxo-2,3-diidro- 568
benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzamida
62 5-cloro-N-[2-(1H-indol-3-il)-etil]-2-{1-[2-(3-oxo-2,3- 557
diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}- benzamida
63 éster de benzila de ácido 4-[(5-cloro-2-{1 -[2-(3-oxo-2,3- 645,3
diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}- benzoilamir>o)-metil]-piperidina-1-carboxílico
64 N-(1-benzoil-piperidin-4-ilmetil)-5-cloro-2-{1-[2-(3-oxo- 615,3
2)3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}- benzamida
65 5-cloro-N-[1 -(3,3-dimetil-butiril)-piperidin-4-ilmetil]-2-{1 - 609,2 [2-(3-oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-
4-il}-benzamida
67 benzilamida de ácido 4-[(5-cloro-2-{1-[2-(3-oxo-2,3- 644,2
diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}- benzoilamino)-metil]-piperidina-1-carboxílico
68 éster de terc-butila de ácido 4-[2-(5-cloro-2-{1 -[2-(3- 625,2 oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-
benzoilamino)-etil]-piperidina-1-carboxílico
69 éster de benzila de ácido [4-(5-cloro-2-{1 -[2-(3-oxo-2,3- 619,2
diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}- benzoilamino)-butil]-carbâmico
70 éster de terc-butila de ácido [5-(5-cloro-2-{1 -[2-(3-oxo- 599,2
2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}- benzoilamino)-pentil]-carbâmico
71 5-cloro-2-{1 -[2-(3-oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)- 525,1
etil]-piperidin-4-il}-N-(2-piperidin-1-il-etil)-benzamida Comp. Nome MS
72 5-cloro-2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)- 665,2 etil]-piperidin-4-il}-N-(1 -fenilmetanossulfonil-piperidin-4-
ilmetil)-benzamida
73 5-cloro-2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)- 526
etil]-piperidin-4-il}-N-(2-piperazin-1-il-etil)-benzamida
74 éster de terc-butila de ácido [6-(5-cloro-2-{1 -[2-(3-oxo- 613,2
2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}- benzoilamino)-hexil]-carbâmico
75 éster de benzila de ácido [5-(5-cloro-2-{1-[2-(3-oxo-2,3- 633
diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}- benzoilamino)-pentil]-carbâmico
76 5-cloro-N-[5-(3,3-dimetil-butirilamino)-pentil]-2-{1 -[2-(3- 597,2 oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-
benzamida
77 N-[5-(3-benzil-ureído)-pentil]-5-cloro-2-{1 -[2-(3-oxo-2,3- 632,1
diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}- benzamida
78 5-cloro-2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)- 653,3
etil]-piperidin-4-il}-N-(5-fenilmetanossulfonilamino- pentil)-benzamida
79 éster de terc-butila de ácido {2-[2-(5-cloro-2-{1 -[2-(3- 601,2 oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-
benzoilamino)-etoxi]-etil}-carbâmico
80 5-cloro-N-[5-(3-isopropil-ureído)-pentil]-2-{1 -[2-(3-oxo- 584,1
2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}- benzamida
81 5-cloro-2-{1 -[2-(3-oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)- 618,2
etil]-piperidin-4-il}-N-[5-(3-fenil-ureído)-pentil]- benzamida
82 5-cloro-2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)- 645,9
etil]-piperidin-4-il}-N-[5-(3-fenetil-ureído)-pentil]- benzamida
83 éster de terc-butila de ácido [5-(5-cloro-2-{1-[2-(2-oxo- 597,3
3,4-diidro-2H-quinolin-1-il)-etil]-piperidin-4-il}- benzoilamino)-pentil]-carbámico
Exemplo 5
éster de terc-butila de ácido [5-(5-cloro-2-{8-[2-(3-oxo-2,3-diidro- benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1 ]oct-3-il}-benzoilamino)-pentil]- carbâmico (Composto 100)
éster de terc-butila de ácido [5-(5-cloro-2-{2,6-dimetil-1-[2-(3-oxo-2,3-diidro- benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-1,2,3,6-tetraidro-piridin-4-il}-benzoilamino)pem carbâmico (Composto 102)
HN
-C
NH5
5-2
Etapa 1. Síntese de éster de terc-butila de ácido [5-(5-cloro-2-(8-[2-(3-oxo- 2.3-diidro-benzon,41oxazin-4-il)-etin-8-aza-biciclor3.2.11oct-3-ilj- benzoilamino)-pentil1-carbâmico (Composto 100). Composto 100 foi feito usando os métodos descritos para Com- posto 66 (Exemplo 4) com a exceção de que Composto 5-1 foi usado em vez de Composto 4-4 e Composto 5-2 foi usado em vez de Composto 4-8. Composto 5-1 foi preparado tal como descrito e é mostrado como composto 10-f em "Convenient Preparation of Aryl-Substituted Nortropanes by Suzuki- Miyaura Methodology" SGhosh, WA Kinney, DA Gauthier, EC Lawson, T Hudlicky1 BE Maryanoff1 Can. J.Chem. 2006, 84, 555-560. 1H NMR (300 MHz1 CDCI3) δ 7,6 a 7,0 (m, 7H), 4,61 (s, 2H), 4,7 a 4,3 (m, 2H), 4,16 (m, 2H), 3,7 a 2,8 (m, 7H), 2,5 a 1,3 (m, 14H), 1,88 (s, 9H); MS (ES+) m/z 625,3 (M+1); HRMS (FAB+) Calculada para C34H45CIN405+H: 625,3157. Encon- trado: 625,3170.
Etapa 2. Síntese de éster de terc-butila de ácido 2,6-dimetil-4-oxo-piperidina- 1-carboxílico (Composto 5-3).
Composto 5-3 foi feito de uma maneira similar a Hall, Η. K. Jr.; J. Am. Chem. Soc., 1957, 79, 5444-5447. Etapa 2a: Em uma mistura de ace- tonadicarboxilato de dietila (103,6 g, 0,512 mol) e acetaldeído (45,3 g, 1,33 mol) foi borbulhado gás de amônia até que este líquido estivesse saturado em -30 0C. A solução foi armazenada em congelador durante a noite. A suspensão amarela foi dissolvida em diclorometano (15 ml_), filtrada através de sílica gel e lavada com EtOAc. A camada orgânica foi concentrada para produzir 2,6-dimetil-4-oxopiperidina-3,5-dicarboxilato de dietila como um ó- Ieo amarelo epesso (92 g, 54%). Etapa 2b: uma solução do diéster (90 g, 0,332 mol) em solução de ácido hidroclórico aquosa a 10% (400 ml_) foi re- fluxada durante a noite. Água foi evaporada para produzir 2,6-Dimetil-4- piperidona/HCI, que foi usada para a próxima etapa sem purificação adicio- nal. Etapa 2c: sal de HCI de 2,6-Dimetil-4-piperidona (25,0 g, 0,153 mol) foi dividido em dioxano (250 mL) e H2O (250 ml_), e bicarbonato de sódio (50 g, 0,59 mol) foi adicionado em diversas porções. Anidrido de Boc (80 g, 0,37mol) foi adicionado e a mistura resultante de reação foi agitada em tem- peratura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi evaporada para remover dioxano. O resíduo foi extraído com Et2O e a camada orgânica foi lavada com salmoura e secada sobre sulfato de sódio. Depois de evapora- ção, o produto cru foi purificado através de cromatografia (eluição gradiente de EtOAc em 9 a 14% em hexano) para produzir Composto 5-3 como um sólido branco (18,0 g, 52%, mistura de 70:30 trans:cis) (com base em com- paração a espectros de NMR de Composto 5-3 trans relatado em Beak, P.;
Lee, W. K.; J. Org. Chem. 1993, 58, 1109-1117). MS (ES+) m/z 128 (M- Boc+1).
Trans composto 5-3: 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 4,39 (t, J = 6,4 Hz, 2H, C-2,6), 2,85 (dd, J = 18 e 6,4, Hz, 2Hax, C-3,5), 2,38 (dd, J = 18 e 1,8 Hz, 2Heq, C-3,5), 1,50 (s, 9H, BOC), 1,26 (d, J = 6,8 Hz, 6H, 2CH3), 13C NMR (75 MHz, CDCI3) l 208,11, 154,59, 80,06, 46,70, 44,37, 28,66, 22,90.
Cis composto 5-3: 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 4,73 (t de d, J = 7,2 e 2,4 Hz, 2H, C-2,6), 2,73 (dd, J = 14,8 e 8,0 Hz, 2Hax, C-3,5), 2,28 (dd, J = 14,8 e 2,4 Hz, 2Heq, C-3,5), 1,49 (s, 9H, BOC), 1,28 (d, J = 7,2 Hz, 6H, 2CH3),13C NMR (75 Hz, CDCI3) δ 208,93, 154,69, 80,34, 48,63, 45,57, 28,60,23,05.
Etapa 3. Síntese de éster de terc-butila de ácido 2,6-dimetil-4-(4.4.5,5- tetrametil-H .S^Idioxaborolan^-iD-S.e-diidro^H-piridina-l -carboxílico (Com- posto 5-4).
Composto 5-4 foi preparado de Composto 5-3 (7,5 g, 33 mmol) através de métodos descritos em Canadian Journal of Chemistry 2006. Composto 5-4 foi obtido em duas bateladas: trans-Composto 5-4 puro como um sólido (0,97 g, 9%, ponto de fusão 84 a 85 0C) e uma mistura de trans- e cis-isômeros de Composto 5-4 como um óleo (4,25 g, 2,25:1 de trans:cis, 38%).
Composto 5-4 (trans): 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 6,58 (m, 1H),
4,23 a 4,14 (m, 2H), 2,41 a 2,36 (m, 1H), 2,17 (d, J = 18 Hz, 1H), 1,48 (s, 9H), 1,27 (br s, 15 H), 1,05 (d, J = 7 Hz, 3H); 13C NMR (75 Hz, CDCI3) δ 155,70, 145,66, 83,81, 79,54, 48,59, 47,26, 31,20 , 28,90, 25,19, 25,14, 21,11, 19,59; MS (EI+) m/z 337 (M+); HRMS (EI+) Calculada para Ci8H32NO4B:; 337,2424. Encontrado: 337,2433 ; Rf: 0,52 (pentano/EtOAc, 9:1); Análise Calculada para C18H32NO4B: C, 64,10; H, 9,56. Encontrado: C, 64,15; H, 9,80. Composto 5-4 (trans e eis em uma relação de 2,25:1): 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 6,58 (m, 0,7H), 6,39 (m, 0,3H), 4,56 a 4,31 (m, 0,6H), 4,23 a 4,14 (m, 1,4H), 2,41 a 2,04 (m, 2H), 1,47 (m, 9H), 1,27 (m, 15 H), 1,09 (d, J = 7 Hz, 0,9H), 1,05 (d, J = 7 Hz, 2,1 H); 13C NMR (75 Hz, CDCI3) δ 155,65, 154,74, 145,60, 143,14, 83,76, 83,72, 79,47, 48,57, 48,42, 47,24, 43,43, 31,20 , 28,89, 28,87, 25,36, 25,15, 25,10, 21,08, 20,91, 19,55; MS (EI+) m/z 337 (M+); HRMS (EI+) Calculada para Ci8H32NO4B:; 337,2424. En- contrado: 337,2424 ; Rf: 0,52 e 0,46 (pentano/EtOAc, 9:1); Análise Calcula- da para Ci8H32NO4B: C, 64,10; H, 9,56. Encontrado: C, 63,97; H, 9,75. Etapa 4. Síntese de éster de terc-butila de ácido r5-(5-cloro-2-(2.6-dimetil-1- f2-(3-oxo-2.3-diidro-benzof 1,4]oxazin-4-il)-etin-1.2.3,6-tetraidro-piridin-4-il)- benzoilamino)pentin-carbâmico (Composto 102).
Composto 5-4, como uma mistura de eis- e trans-isômeros, foi convertido a Composto 5-6 pelos métodos descritos para C conversão de Composto 4-1 a Composto 4-3, com a exceção de que o Composto 5-5 de triflato foi utilizado em vez do Composto 4-2 de arilbrometo. Composto 5-6 foi convertido a composto 102 em diversas etapas pelos métodos descritos para a conversão de Composto 4-4 a Composto 66 (Exemplo 4), utilizando Composto 5-2 de amina na etapa final em vez de Composto 4-8. Composto 102 foi isolado como um sólido gomoso (sal de trifluoroacetato). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,55 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,31 (d de d, J = 8,2 e 2,2 Hz, 1H), 7,10 a 6,91 (m, 5H), 6,06, 5,67 (m, 1H), 4,60 (s, 2H), 4,01 (m, 2H), 3,4 a 2,0 (m, 10H), 1,56 (s, 9H), 1,6 a 1,3 (m, 6H), 1,19 (d, J = 6,7Hz, 3H), 1,05 (d, J = 6,6Hz, 3H); MS (ES+) m/z 624,9 (M+1). Usando o procedimento de Exemplo 5, outros compostos repre-
sentantes da presente invenção podem ser preparados: Comp. Nome MS
94 éster de terc-butila de ácido 4-[2-(5-cloro-2-{8-[2-(3-oxo- 649,8 2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-8-aza- biciclo[3.2.1]oct-2-en-3-il}-benzoilamino)-etil]-piperazina-
1 -carboxílico Comp. Nome MS
95 éster de terc-butila de ácido [5-(5-cloro-2-{8-[2-(3-oxo- 622,8
2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-8-aza- biciclo[3.2.1 ]oct-2-en-3-il}-benzoilamino)-pentil]- carbâmico
96 éster de terc-butila de ácido 4-[2-(2-{8-[2-(3-oxo-2,3- 618,5 diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1 ]oct-3-
il}-benzoilamino)-etil]-piperazina-1-carboxílico
97 éster de terc-butila de ácido [5-(2-{8-[2-(3-oxo-2,3-diidro- 591,5
benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1 ]oct-3-il}- benzoilamino)-pentil]-carbâmico
98 éster de terc-butila de ácido [5-(2-{8-[2-(3-oxo-2,3-diidro- 581,5
benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1 ]oct-3-il}- benzoilamino)-pentil]-carbâmico
99 éster de terc-butila de ácido 4-[2-(2-{8-[2-(3-oxo-2,3- 618,5 diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-
il}-benzoilamino)-etil]-piperazina-1-carboxílico 101 4-[2-(3-fenil-8-aza-biciclo[3.2.1 ]oct-8-il)-etil]-4H- 363,3
benzo[1,4]oxazin-3-ona
Exemplo 6
4-[2-(4-fenil-piperidin-1 -il)-propil]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona (Composto 116)
Cpd 116
Síntese de 4-[2-(4-fenil-piperidin-1-il)-propil]-4H-
benzo[1,4]oxazin-3-ona (Composto 116). Um frasco de 100 mL foi equipado com uma barra de agitação magnética. O frasco foi purgado com N2 e car- regado com Composto 1-6 de cetona (0,45 g, 2,2 mmol), Composto 1-9 de 4-fenilpiperidina (0,39 g, 2,4 mmol) e isopropóxido de titânio (IV) (2,83 g, 10 mmol). A mistura foi aquecida em um banho de óleo em 50 0C durante 1,5 h, quando a reação foi julgada completa por TLC. A mistura de reação foi res- friada a temperatura ambiente e uma suspensão de boroidreto de sódio (0,52 g, 14 mmol) em etanol absoluto (10 mL) foi cuidadosamente adiciona- da à mistura de reação, que foi diluída com etanol absoluto (18 mL). Depois de agitação durante 15 h, solução de hidróxido de sódio a 1N (28 mL) foi adicionada e uma grande quantidade de sólido branco foi formada. Ele foi diluído com H2O (10 mL) e agitado vigorosamente com CH2CI2 (50 mL). A suspensão foi filtrada por meio de uma almofada de Celite® (15 g), que foi lavada com diclorometano (3 χ 20 mL). O filtrado foi transferido a um funil separatório. A fase orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída com cloreto de metileno (2 χ 40 mL). Os extratos orgânicos foram combinados, secados (Na2SO4), concentrados, e purificados através de cromatografia em sílica gel flash (50 g, eluição com EtOAc a 20% em hexanos, 1000 mL). O eluente foi coletado em frações de 50 mL. Frações 7 a 11 estavam combi- nadas e concentradas para produzir Composto 116 como um óleo incolor (0,30 g, 39%). Ri= 0,49 (EtOAc a 30%/hexanos); 1H NMR (300 MHz1 CDCI3) δ 7,32 a 7,25 (m, 2H), 7,21 a 7,16 (m, 3H), 7,11 a 6,99 (m, 4H), 4,66 a 4,55 (m, 2H), 4,11 a 3,94 (m, 2H), 3,10 a 2,97 (m, 2H), 2,78 a 2,74 (m, 1H), 2,57 a 2,32 (m, 3H), 1,86 a 1,59 (m, 4H), 1,02 (d, J = 9,2 Hz, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3): 164,8, 146,7, 145,9, 128,9, 128,5, 127,0, 126,2, 123,9, 122,8, 117,3, 115,7, 67,9, 56,7, 52,1, 47,4, 43,8, 43,2, 34,4, 33,8, 11,7. Exemplo 7
5-cloro-2-(1 -H -metil-2-(3-oxo-2.3-diidro-benzof 1,41oxazin-4-in-etiH-piperidin- 4-il)-N-( 1 -fenilmetanossulfonil-piperidin-4-ilmetil)-benzamida (Composto 84)
BocHN
H2N
BocHN
alpha-toluenesulfonyl chloride, DIPEA, DCM
N
4 M HCI/dioxane,
N
I
"N' H
7-1
ι
S=O
S=O Cl
Cl
N
Boc 7-4
COOMe
1Ν NaOH, MeOH
N
Boc 7-5
CO2H
7-3, HBTU1 HOBt1
NMM1 DMF
Legenda: cloreto de alfa-toluenossulfonila / dioxano
Etapa 1. Síntese de éster de terc-butila de ácido (1-fenilmetanossulfonil- piperidina-4ilmetil)-carbâmico (Composto 7-2).
tano (50 mL) e tratado com DIPEA (2,44 mL, 14,0 mmol). A mistura de rea- ção foi colocada em um banho de gelo antes de adição do cloreto de alfa- toluenossulfonila (890 mg, 4,67 mmol). A mistura de reação foi deixada a- quecer a temperatura ambiente durante um período de 48 h. A reação foi despejada em 50 ml de diclorometano e lavada com solução de ácido hidro- clórico a 1 N (2 χ 30 mL), solução de hidróxido de sódio a 1 N (2 χ 30 mL), e salmoura (50 mL). A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio e concentrada para produzir Composto 7-2 (1,1 g, 64%) como um sólido bran- co. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,38 (m, 5H), 4,60 (bs, NH), 4,20 (s, 2H), 3,65 (d, J = 12 Hz, 2H), 2,97 (t, J = 6 Hz, 2H), 2,53 (m, 2H), 1,63 (d, J = 12 Hz, 2H), 1,43 (m&s, 10H), 1,12 (m,2H); MS (ES+) m/z 269,1 (M-Boc+1).
Etapa 2. Síntese de cloridrato de (1-fenilmetanossulfonil-piperidin-4-il)- metilamina (Composto 7-3).
Composto 7-1 (1,00 g, 4,67 mmol) foi dissolvido em diclorome- Uma suspensão de Composto 7-2 (142 mg, 0,386 mmol) foi agi- tada em dioxano (2 mL). Uma solução de cloreto de hidrogênio a 4 M em dioxano (1 mL, 4 mmol) foi adicionada e agitação continuada durante 2 h antes de concentração a uma rendimento de Composto 7-3-HCI como um sólido branco. 1H NMR (300 MHz, DMSO d6) δ 7,38 (m, 5H), 4,39 (s, 2H), 3,57 (d, J =12 Hz1 2H), 2,70 a 2,63 (m, 4H), 1,77 a 1,60 (m, 3H), 1,12 (m, 2H); MS (ES+) m/z 269,1 (M+1).
Etapa 3. Síntese de éster de terc-butila de ácido 4-{4-cloro-2-[(1- fenilmetanossulfonil-piperidin-4-ilmetil)-carbamoill-fenil)-piperidina-1- carboxílico (Composto 7-6).
Composto 7-4 (311 mg, 0,881 mmol) foi dissolvido em metanol (8 mL) e solução de hidróxido de sódio a 1 N (14 mL) foi adicionada. Esta solução foi aquecida a refluxo durante 18 h, resfriada a temperatura ambien- te e concentrada para produzir Composto 7-5 (200 mg, 63%) como o sal de sódio. MS (m/z, ES+) 240 (M-Boc+1). Composto 7-5 (200 mg, 0,55 mmol) foi dissolvido em dimetilformamida (5 mL) e tratado com N-metilmorfolina (194 pL, 1,77 mmol) e HOBt (7 mg, 0,05 mmol). Esta mistura foi esfriada a tem- peratura de banho de gelo antes de adição de uma mistura de Composto 7- 3 (206 mg, 0,77 mmol) e N-metilmorfolina (194 pL, 1,77 mmol) em 5 mL de DMF. Uma vez que a solução equilibrou-se a temperatura de banho de gelo, HBTU (263 mg, 0,696 mmol) foi adicionada e agitação foi continuada em um banho de gelo durante 4 h. A mistura de reação foi diluída com 50 mL de EtOAc e lavada com solução de hidróxido de sódio a 1 N (2 χ 30 mL), solu- ção de ácido hidroclórico a 1 N (2 χ 30 mL), e salmoura (30 mL). A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio e concentrada para produzir Composto 7-6 (0,26 g, 75% de rendimento cru) e foi usado como é na pró- xima reação. MS (ES+) m/z 489,9 (M-Boc+1).
Etapa 4. Síntese de 5-cloro-2-(1-f1-metil-2-(3-oxo-2.3-diidro- benzoí1,4loxazin-4-il)-etin-piperidin-4-il)-N-(1-fenilmetanossulfonil-piperidin- 4-ilmetil)-benzamida (Composto 84).
Composto 7-6 (0,26 g, 0,44 mmol) foi dissolvido em dioxano (2 mL) e tratado com uma solução de cloreto de hidrogênio a 4 M em dioxano (1 mL, 4 mmol). Esta solução foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h, concentrada, e dissolvida em EtOAc (20 mL). A camada orgânica foi lavada com hidróxido de sódio a 1 N (2 χ 10 mL), secada sobre sulfato de sódio, e concentrada para produzir a piperidina intermediária como um óleo claro. Composto 1-6 (182 mg, 0,883 mmol) foi combinado com a piperidina intermediária e isopropóxido de titânio (IV) (1,0 mL, 3,3 mmol) e aquecido a 50 0C durante 1,5 h. A mistura de reação foi resfriada a temperatura ambien- te e uma suspensão de boroidreto de sódio (171 mg, 4,62 mmol) em etanol absoluto (1 mL) foi adicionada. Depois de 15 min adicionais etanol absoluto (10 mL) foi adicionado. Depois de 20 h, a mistura de reação foi despejada em solução de hidróxido de sódio a 1 N (20 mL) e os sólidos foram filtrados. O filtrado básico foi diluído com 50 mL de EtOAc e separado. A camada de EtOAc foi lavada com NaOH a 1 N (2 χ 20 mL), secada sobre sulfato de só- dio e concentrada a um óleo do tipo vítreo. O óleo foi purificado em HPLC de fase reversa (gradiente acetonitrilo em 35 a 90% em água, ambos com TFA a 0,2 %) para produzir Composto 84 (17,7 mg, 5% durante 3 etapas). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,46 a 7,39 (m, 7H), 7,25 a 7,00 (m, 5H), 6,01 (t, J = 7 Hz, NH), 4,62 (m, 2H), 4,6 a 4,3 (m, 2H), 4,22 (s, 2H), 3,8 a 2,7 (m, 12H), 2,6 a 1,2 (m, 8H), 1,34 (d, J = 6,7 Hz, 3H); MS (ES+) m/z 679,2 (M+1). Exemplos Biológicos Exemplo 1
Ensaio de Fluxo de Cálcio
Um ensaio de mobilização de cálcio com base em uma Leitora de Placa de Imageamento de Fluorescência (FLIPR, Molecular Devices, Sunnyvale, CA) foi usado para determinar atividade de antagonista, depois de uma incubação de 5 min, em resposta ao peptídeo cíclico de agonista (Ac)-CFWK(2-Nal)C-NH2 (FLIPR EC50 = 0,54 ± 0,2 nM, rU-ll Ki = 0,12 ± 0,05 nM) em 1 nM (W. A. Kinney, H. R. Almond, Jr., J. Qi, C. E. Smith, R. J. San- tulli, L. de Garavilla, P. Andrade-Gordon, D. S. Cho, A. M. Everson, M. A. Feinstein, P. A. Leung, Β. E. Maryanoff, Angew. Chem., Intl. Ed. 2002, 41, 2940-2944), em células de CHO transfectadas com GPR14 de rato (U-ll re- ceptor) (M. Tal, D. A. Ammar, M. Karpuj, V. Krizhanovsky, M. Naim, D. A. Thompson, Biochem. Biophys. Res. Commun. 1995, 209, 752-759. A. Mar- chese, M. Heiber, T. Nguyen, Η. H. Heng, V. R. Saldivia1 R. Cheng, Ρ. M. Murphy, L. C. Tsui, X. Shi1 P. Gregor, Genomics 1995, 29, 335-344).
Para derivar estas células, a seqüência de codificação completa de U Il de rato (No. de Accessão de Genbank U32673) foi amplificada por PCR aninhado de cDNA marathon-Ready de coração de rato. PCR foi reali- zada por uso do PFU de DNA polimerase (Stratagene) seguindo condições sugeridas por um fabricante. Os produtos de PCR foram clonados em pcD- NA3 (Invitrogen) digerido com EcoR I e Xba I. Clones contendo receptor de U Il de rato foram verificados através de sequenciamento completo da inser- ção de receptor de U Il para assegurar uma falta de erros introduzidos por PCR. O vetor construído foi transfectado em células de CHO por uso de Ii- pofectamina (GIBCO BRL). células de CHO com alta expressão de receptor de U Il de rato foram selecionadas e estabelecidas como linhagens de célula estáveis por uso de G418. Células de CHO foram semeadas em 25.000 cé- lulas por cavidade em placas de micro-título de fundo claro de 96 cavidades 24 h antes de ensaio. Células em meios de cultura (DMEM/F12 contendo HEPES a 15 mM, L-glutamina, cloridrato de piridoxina; soro bovino fetal a 10%; 1 mg/ml_ de sulfato de G418; antibiótico-antimicótico; pH 7,4) foram carregadas com tintura de proprietário, do Kit de Ensaio de Cálcio de FLIPR (Molecular Devices), preparadas em tampão de ensaio (Solução de Sais Equilibrada de Hanks, HEPES a 20 mM, BSA a 0,1%, probenecida a 2,5 mM, pH 7,4), e incubadas durante 1 h em 37 0C. Determinações de mobili- zação de cálcio estavam desempenhadas em temperatura ambiente (23 °C). O uso de GPR14 de rato foi considerado aceitável, porque U Il humana pos- sui afinidade similar para GPR14 de humano ou rato nas células transfecta- das (S. A. Douglas, Ε. H. Ohlstein, Trends Cardiovasc. Med. 2000, 10, 229- 237). Os dados resultantes são mostrados na Tabela 3. Exemplo 2
Ensaio de Ligação de Radioliaando Humano
Mioblastos de Músculo Esquelético Humano (HSMM) foram ob- tidos de Cambrex, e foram cultivados de acordo com instrução do fabricante. Viabilidade de célula foi examinada por exclusão de azul de tripano. Células em menos do que 4 passagens foram usadas em todos os estudos. Para os experimentos de ligação de (125I)-U Il (descrito em: "Characterization of Functional Urotensin Il Receptors in Human Skeletal Muscle Myoblasts: Comparison with Angiotensin Il Receptors" J. Qi1 L. K. Minor, C. Smith, B1 Hu1 J. Yang1 P. Adrade-Gordon, B. Damiano, Peptides 2005, 26, 683-690), HSMM foram semeados em placas Costar de 12 cavidades em meio com- pleto durante 48 h para alcançar 70% de confluência. O meio de ligação u- sado foi meio de EagIe1S modificado por Dulbecco's (DMEM) contendo 2 mg/ml de BSA e HEPES a 25 mM (pH 7,4). As células foram lavadas em temperatura ambiente 2x com o meio de ligação, e foram incubadas com 0,2 ml por cavidade de meio de ligação preparado contendo (125I)-U Il a 0,150 M e compostos durante 3 h. As células foram lavadas 4x com o meio de liga- ção e solubilizadas em SDS a 1% e NaOH a 0,5 N. Radioatividade foi quan- tificada por contagem de gama.
(125I)-U Il radiorrotulada ligou-se especificamente e saturada- mente a HSMM aderentes intactos. Os ensaios de ligação foram desempe- nhados em 25 0C a captação não específica inferior de (125I)-U Il pelas célu- las que são visto em 37 0C. Usando este método, a ligação não específica estava abaixo de 10% de ligação total. Análise dos dados de saturação u- sando a técnica de ajuste de curva não linear de GraphPad Prism Version 3.0 revelou que o melhor ajuste observado foi para um modelo de um sítio. O valor de Kd derivado foi 0,309 ± 0,022 nM (N=3 experimentos) com o de- clive de Hill perto da unidade. Com base no número de células em uma ca- vidade e valor de Bmax, o número de receptores de UT em HSMM foi 2311 ± 236 por célula (N=3 experimentos). Um experimento de curso de tempo demonstrou que ligação de (125I)-U Il a HSMM alcançou estado estável em 3 h, e permaneceu constante até 5 horas, o tempo mais longo medido. U Il humana, quando adicionada no tempo 0, eficientemente removeu ligação específica de (125I)-U Il com um Ki de 0,425 ± 0,096 nM (N=3 experimentos). Os dados resultantes são mostrados na Tabela 4. Tabela 3 Avaliação In Vitrode Receptores de Ull de Rato usando FLIPR*
Cpt IC50 (μΜ) Cpt IC50 (μΜ) 1 7,5 59 10 2 7,9 60 0,5 3 4,2 61 2 4 3,1 62 0,9 11 63 0,4 6 10 64 0,52 7 19 65 0,33 8 14 66 0,02 9 3,2 67 0,21 13 68 0,1 11 5,4 69 0,15 12 10 70 0,03 13 8 71 0,27 14 4 72 0,05 8 73 1,9 16 8 74 0,05 17 7 75 0,04 18 15 76 0,15 19 6 77 0,03 2 78 0,1 21 9 79 0,037 22 13 80 0,21 23 7 81 0,53 24 12 82 0,17 4 83 0,36 26 2 84 2 27 43 85 18 28 9 86 24 29 20 87 47 32 88 28 31 13 89 23 32 14 90 15 33 4 91 21 Cpt IC50 (μΜ) Cpt IC50 (μΜ) 34 3 92 20 3 93 32 36 25 94 0,29 37 30 95 0,64 38 23 96 3,5 39 32 97 5,4 40 4 98 1,6 41 21 99 1,1 42 20 100 0,45 43 18 101 19 44 21 102 7,6 45 16 103 24 46 6 104 26 47 7 105 7 48 43 106 14 49 38 107 9,1 50 2,5 108 8,8 51 22 109 5 52 16 110 11 53 18 111 8 54 7 112 5 55 2 113 4,4 56 8 7 57 1,3 21 58 0,60 70
*lnibição de mobilização de Ca2+ induzido por acetil-cíclico[Cys-Phe-Trp- Lys-(2-Nal)-Cys]-NH2 (FLIPR) em células de CHO transfectadas com recep- tor de Ull de rato referenciadas em: "Structure-Function Analysis of Uroten- sin Il and Its Use in the Construction of a Ligand-Receptor Working Model" W. A. Kinney, H. R. Almond, Jr., J. Qi1 C. E. Smith, R. J. Santulli, L. de Ga- ravilla, P. Andrade-Gordon, D. S. Cho1 A. M. Everson, M. A. Feinstein, P. A. Leung, Β. E. Maryanoff1 Angewandte Chemie, Int. Ed. 2002, 41, 2940-2944. Tabela 4
Avaliação In Vitro de Ligação de receptores de Ull de Humano*
Cpt Ki (μΜ) Cpt Ki (M) 1 2,9 70 25 3 0,33 72 0,03 0,72 74 0,1 26 0,75 75 0,03 34 0,62 76 0,04 0,59 77 0,04 50 0,43 78 0,04 55 0,84 79 0,05 57 0,19 82 0,12 58 0,14 83 0,22 60 0,15 84 0,21 61 0,26 94 1,9 63 0,05 95 1,3 65 0,03 98 1,4 66 0,06 99 1,4 67 0,03 100 1,2 68 0,05 113 1,7 69 0,06
*Os experimentos de ligação de (125I)-U Il são descritos em: "Characterizati- on of Functional Urotensin Il Receptors in Human Skeletal Muscle Myo- blasts: Comparison with Angiotensin Il Receptors" J. Qi1 L. K. Minor, C. Smi- th, B, Hu1 J. Yang, P. Adrade-Gordon1 B. Damiano, Peptides 2005, 26, 683- 690.
Embora a especificação antecedente ensine os princípios da presente invenção, com exemplos fornecidos para o propósito de ilustração, será entendido que a prática da invenção abrange a totalidade das varia- ções, adaptações e/ou modificações usuais como entrando dentro do esco- po das seguintes reivindicações e seus equivalentes.
Todas as publicações descritas na especificação acima são por meio deste incorporadas através de referência na totalidade.

Claims (42)

1. Composto de Fórmula (I): <formula>formula see original document page 102</formula> e formas deste, em que Anel A é selecionado do grupo consistindo em piperidinila, 8- aza-biciclo[3.2.1]oct-2-enila, 8-aza-biciclo[3.2.1]octila e 1,2,3,6-tetraidro- piridinila; Y é selecionado do grupo consistindo em CH2, O e S; Li está ausente ou é selecionado do grupo consistindo em - C(O)O-R1, -C(O)N(R5)-Ri e -NHC(O)-R1; L2 é C1-Salquila; L3 está ausente ou é -C(O)N(R5)-R7; R1 é selecionado do grupo consistindo em C1-Salquila, C1-Salcoxi, arila, aril-Ci.8alquila, C3-i4Cicloalquila, C3-i4Cicloalquil-Ci-8alquila, heterociclila, IieterocicIiI-Cl-SaIquiIa, heteroarila e heteroaril-Ci-8alquila, em que C1-Salquila é opcionalmente substituída com um, dois ou três substituintes cada um selecionado do grupo consistindo em C1-Salcoxi, halogênio, hidróxi e -NHR6, em que C1-Salcoxi é opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes cada um selecionado do grupo consistindo em C1-Salcoxi, halogênio, hidróxi e -NHR6, em que cada exemplo de arila é opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes cada um selecionado do grupo consistindo em C1-Salquila, C1-Salcoxi, halogênio e halo-C^alquila, e em que cada exemplo de heterociclila é opcionalmente substitu- ído com oxo, Ci.8alquil-carbonila, C^ealcóxi-carbonila, Ci-8alquil-N(R5)- carbonila, aril-carbonila, aril-Cvealquil-carbonila, aril-Ci-8alcóxi-carbonila, aril- N(R5)-CarboniIa1 aril-Ci-8alquil-N(R5)-carbonila ou aril-Ci-8alquil-sulfonila; R2 é um, dois ou três substituintes cada um selecionado do gru- po consistindo em hidrogênio, Ci-8alquila, C-|.8alcóxi e halogênio; R3 é um, dois ou três substituintes cada um selecionado do gru- po consistindo em hidrogênio e Ci-4alquila; R4 é um, dois ou três substituintes cada um selecionado do gru- po consistindo em hidrogênio, Ci.8alquila, Ci-8alcóxi, hidróxi e halogênio; R5 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e Ci-4alquila; R6 é selecionado do grupo consistindo em Ci.8alquil-carbonila, Ci-8alcóxi-carbonila, Ci-8alquil-N(R5)-carboniia, aril-carbonila, aril-C-i.8alquil- carbonila, aril-Ci-8alcóxi-carbonila, aril-N(R5)-carbonila, aril-Ci-8alquil-N(R5)- carbonila e BNl-Cl-SalquiI-SuIfoniIa; e, R7 é selecionado do grupo consistindo em Ci-8alquila, arila, aril- C-|.8alquila, C3-i4Cicloalquila, C3-i4cicloalquil-Ci-8alquila, heterociclila, hetero- ciclil-Ci-8alquila, heteroarila e heteroaril-Ci-8alquila.
2. Composto da reivindicação 1, em que Anel A é piperidinila.
3. Composto da reivindicação 1, em que Anel A é 8-aza- biciclo[3.2.1]oct-2-enila.
4. Composto da reivindicação 1, em que Anel A é 8-aza- biciclo[3.2.1]octila.
5. Composto da reivindicação 1, em que Anel A é 1,2,3,6- tetraidro-piridinila.
6. Composto da reivindicação 1, em que Y é CH2.
7. Composto da reivindicação 1, em que Y é O.
8. Composto da reivindicação 1, em que Y é S.
9. Composto da reivindicação 1, em que Ri é selecionado do grupo consistindo em Ci-8alquila, Ci.8alcóxi, aril-Ci-8alquila, C3.-i4cicloalquila, C3.i4Cicloalquil-Ci.8alquila, heterociclila, heterociclil-Ci-8alquila e heteroaril- Ci.8alquila, em que Ci.8alquila é opcionalmente substituída com um substitu- inte selecionado do grupo consistindo em C-i-8alcóxi, hidróxi e -NHR6, em que Ci-8alcóxi é opcionalmente substituído com -NHR6, em que cada exemplo de arila é opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes cada um selecionado do grupo consistindo em Ci-8alcóxi, halogênio e halo-Ci-8alquila, e em que cada exemplo de heterociclila é opcionalmente substitu- ído com oxo, Ci.8alquil-carbonila, Cvealcóxi-carbonila, aril-carbonila, aril-C-i- 8alcóxi-carbonila, aril-C1-8alquil-N(R5)-carbonila ou aril-Ci-8alquil-sulfonila.
10. Composto da reivindicação 9, em que Ri é selecionado do grupo consistindo em C1-Salquila, Ci.8alcóxi, fenil-C-|.8alquila, naftil-C-i- 8alquila, indanila, ciclopropil-Ci-8alquila, cicloexil-Ci.8alquila, 1,2,3,4-tetraidro- isoquinolinila, pirrolidinil-Ci-8alquila, piperidinila-Ci-8alquila, piperazinil-Ci- 15 8alquila, furanil-Ci-8alquila, tienil-Ci-8alquila, imidazolil-Ci-8alquila, piridinil-C-i- 8alquila e indolil-Ci.8alquila, em que cada exemplo de fenila é opcionalmente substituída com um, dois ou três substituintes cada um selecionado do grupo consistin- do em C-i-8alcóxi, cloro, fluoro, bromo e halo-Ci-8alquila, e em que cada exemplo de 1,2,3,4-tetraidro-isoquinolinila, pirroli- dinil-Ci-8alquila, píperidinila-Ci-8alquila, e piperazinil-Ci-8alquila é opcional- mente substituída com oxo, Ci-8alquil-carbonila, Ci-8alcóxi-carbonila, aril- carbonila, aril-Ci.8alcóxi-carbonila, aril-Ci.8alquil-N(R5)-carbonila ou aril-Ci- 8alquil-sulfonila.
11. Composto da reivindicação 1, em que R2 é um substituinte selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, Ci-8alquila, Ci-8alcóxi e halogênio.
12. Composto da reivindicação 1, em que R3 é um ou dois subs- tituintes cada um selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e Ci-4alquila.
13. Composto da reivindicação 1, em que R4 é um substituinte selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, Ci-8alquila e halogênio.
14. Composto da reivindicação 1, em que R5 é hidrogênio.
15. Composto da reivindicação 1, em que R5 é Ci-4alquila.
16. Composto da reivindicação 1, em que R6 é selecionado do grupo consistindo em Ci.8alquil-carbonila, CT-ealcóxi-carbonila, Ci-ealquil- N(R5)-CarboniIa, aril-Ci-8alcóxi-carbonila, aril-N(R5)-carbonila, aril-Ci-8alquil- N(R5)-CarboniIa e aril-Ci.8alquil-sulfonila.
17. Composto da reivindicação 1, em que R6 é selecionado do grupo consistindo em Ci-8alquil-carbonila, C1^alCoxi-CarboniIa, C-i.8alquil- N(R5)-CarboniIa, fenil-Cvsalcóxi-carbonila, fenil-N(R5)-carbonila, fenil-C^ 8alquil-N(R5)-carbonila e fenil-Ci.8alquil-sulfonila.
18. Composto da reivindicação 1, em que R7 é selecionado do grupo consistindo em C1-Salquila e aril-Ci-8alquila.
19. Composto da reivindicação 1, em que R7 é selecionado do grupo consistindo em C1-Salquila e fenil-Cvealquila.
20. Composto da reivindicação 1, em que Anel A é selecionado do grupo consistindo em piperidinila, 8- aza-biciclo[3.2.1 ]oct-2-enila, 8-aza-biciclo[3.2.1]octila e 1,2,3,6-tetraidro- piridinila; R-i é selecionado do grupo consistindo em C1-Salquila, C-|.8alcóxi, aril-C1-8alquila, C3-i4Cicloalquila, C3-McicloaIquiI-Cl-SaIquiIa, heterociclila, he- terociclil-Ci-8alquila e Iieteroaril-Cl-Salquila, em que C1-Salquila é opcionalmente substituída com um substitu- inte selecionado do grupo consistindo em C-|.8alcóxi, hidróxi e -NR6, em que C-|.8alcóxÍ é opcionalmente substituído com -NHR6, em que cada exemplo de arila é opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes cada um selecionado do grupo consistindo em Ci-8alcóxi, halogênio e Iialo-Cl-Salquila, e em que cada exemplo de heterociclila é opcionalmente substitu- ído com oxo, C1-Salquil-Carbonila, Cl-Salcoxi-Carbonila, aril-carbonila, aril-Ci- 8alcóxi-carbonila, aril-C^salquil-NÍR^-carbonila ou aril-C-i-salquil-sulfonila; R2 é um substituinte selecionado do grupo consistindo em hidro- gênio, C-i-8alquila, C1-Salcoxi e halogênio; R3 é um ou dois substituintes cada um selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e Ci-4alquila; R4 é um substituinte selecionado do grupo consistindo em hidro- gênio, Ci-salquila e halogênio; R6 é selecionado do grupo consistindo em Ci-8alquil-carbonila, Ci.8alcóxi-carbonila, Ci-8alquil-N(R5)-carbonila, aril-Ci.8alcóxi-carbonila, aril- N(R5)-CarboniIa1 aril-Ci.8alquil-N(R5)-carbonila e aril-Ci.8alquil-sulfonila; e R7 é selecionado do grupo consistindo em Ci.8alquila e aril-Ci- 8alquila.
21. Composto da reivindicação 20, em que Ri é selecionado do grupo consistindo em Ci-8alquila, Ci.8alcóxi, fenil-Ci.8alquila, naftil-Ci.8alquila, indanila, ciclopropil-Ci-ealquila, cicloexil-C-i- 8alquila, 1,2,3,4-tetraidro-isoquinolinila, pirrolidinil-C-i-ealquila, piperidinila-Ci- 8alquila, Piperazinil-C1-Salquila, furanil-Cvsalquila, tienil-Ci-8alquila, imidazolil- Ci.8alquila, piridinil-Ci-8alquila e indolil-Ci.8alquila, em que cada exemplo de fenila é opcionalmente substituída com um, dois ou três substituintes cada um selecionado do grupo consistin- do em Ci-8alcóxi, cloro, fluoro, bromo e halo-Ci-8alquila, e em que cada exemplo de 1,2,3,4-tetraidro-isoquinolinila, pirroli- dinil-Ci.8alquila, piperidinila-Ci.8alquila, piperazinil-Ci-8alquila é opcionalmen- te substituída com oxo, Ci-8alquil-carbonila, Ci-8alcóxi-carbonila, aril- carbonila, aril-Ci.8alcóxi-carbonila, aril-Ci.8alquil-N(R5)-carbonila ou aril-C-i- 8alquil-sulfonila; R6 é selecionado do grupo consistindo em Ci-ealquil-carbonila, Cvealcoxi-carbonila, Ci-8alquil-N(R5)-carbonila, fenil-Ci-8alcóxi-carbonila, fe- nil-N(R5)-carbonila, fenil-Ci-8alquil-N(R5)-carbonila e fenil-Ci-8alquil-sulfonila; e R7 é selecionado do grupo consistindo em Ci-8alquila e fenil-Ci- 8alquila.
22. Composto de Fórmula (Ia): e formas deste, em que Y é selecionado do grupo consistindo em CH2, O e S; L1 está ausente ou é selecionado do grupo consistindo em - C(O)O-R1, -C(O)N(R5)-R1 e -NHC(O)-R1; L2 é Cvealquila; L3 está ausente ou é -C(O)N(R5)-R7; R1 é selecionado do grupo consistindo em C1-Salquila, Ci-8alcóxi, arila, aril-C^salquila, C3-Mcicloalquila, C3--I4CicloaIquiI-Cl-SaIquiIa, heterociclila, heterociclil-Cvsalquila, heteroarila e heteroaril-C^salquila, em que Ci.8alquila é opcionalmente substituída com um, dois ou três substituintes cada um selecionado do grupo consistindo em C1-Salcoxi, halogênio, hidróxi e -NHR6, em que C1-Salcoxi é opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes cada um selecionado do grupo consistindo em C1-Salcoxi, halogênio, hidróxi e -NHR6, em que cada exemplo de arila é opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes cada um selecionado do grupo consistindo em C1-Salquila, Ci-8alcóxi, halogênio e halo-C^salquila, e em que cada exemplo de heterociclila é opcionalmente substitu- ido com oxo, C1-Salquil-Carbonila, Cvsalcóxi-carbonila, C1-SaIquiI-N(R5)- carbonila, aril-carbonila, aril-Cvsalquil-carbonila, aril-Cvsalcóxi-carbonila, aril- N(R5)-CarboniIa, aril-C^salquil-NÍR^-carbonila ou aril-Cvsalquil-sulfonila; R2 é um, dois ou três substituintes cada um selecionado do gru- po consistindo em hidrogênio, C1-Salquila, C1-Salcoxi e halogênio; R3 é um, dois ou três substituintes cada um selecionado do gru- po consistindo em hidrogênio e Ci-4alquila; R4 é um, dois ou três substituintes cada um selecionado do gru- po consistindo em hidrogênio, C^alquila, Ci-8alcóxi, hidróxi e halogênio; R5 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e C1- 4alquila; R6 é selecionado do grupo consistindo em Ci-8alquil-carbonila, Ci-8alcóxi-carbonila, Ci-8alquil-N(R5)-carbonila, aril-carbonila, aril-C-i-8alquil- carbonila, aril-Ci-8alcóxi-carbonila, aril-N(R5)-carbonila, aril-Ci-8alquil-N(R5)- carbonila e aril-Ci-8alquil-sulfonila; e, R7 é selecionado do grupo consistindo em Ci-8alquila, arila, aril- C-i.8alquila, C3.i4cicloalquila, C3.14cicloalquil-Ci-8alquila, heterociclila, hetero- ciclil-Ci-8alquila, heteroarila e heteroaril-Ci-8alquila.
23. Composto da reivindicação 22, em que R^ selecionado do grupo consistindo em Ci-8alquila, Ci-8alcóxi, fenil-Ci-8alquila, naftil-Ci.8alquila, indanila, Ciclopropil-Cl-Salquila, CiCloexiI-C1- 8alquila, 1,2,3,4-tetraidro-isoquinolinila, PirroIidiniI-Cl-SaIquiIa, piperidinila-C-i- salquila, piperazinil-C^alquila, furanil-Ci-8alquila, tienil-C-i-salquila, imidazolil- C1-Salquila, piridinil-Cvealquila e IndoIiI-Cl-SaIquiIa, em que Ci-8alquila é opcionalmente substituída com um substitu- inte selecionado do grupo consistindo em C1-Salcoxi, hidróxi e -NR6, em que C1-Salcoxi é opcionalmente substituído com -NHR6, em que cada exemplo de fenila é opcionalmente substituída com um, dois ou três substituintes cada um selecionado do grupo consistin- do em C1-Salccixi, cloro, fluoro, bromo e halo-C1.8alquila, e em que cada exemplo de 1,2,3,4-tetraidro-isoquinolinila, pirroli- dinil-C^salquila, Pipendinila-C1-Salquila, Piperazinil-Cl-Salquila é opcionalmen- te substituída com oxo, Cvsalquil-carbonila, C1^alcoxi-Carbonila, aril- carbonila, aril-CT-ealcóxi-carbonila, aril-C1.8alquil-N(R5)-carbonila ou aril-C-i- 8alquil-sulfonila; R2 é um substituinte selecionado do grupo consistindo em hidro- gênio, C1-Salquila, C1-Salcoxi e halogênio; R3 é um ou dois substituintes cada um selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e Ci-4alquila; R4 é um substituinte selecionado do grupo consistindo em hidro- gênio, Ci-ealquila e halogênio; R5 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e C1-4alquila; R6 é selecionado do grupo consistindo em Ci-8alquil-carbonila, Ci-ealcóxi-carbonila, Ci-8alquil-N(R5)-carbonila, fenil-Ci-8alcóxi-carbonila, fe- nil-N(R5)-carbonila, fenil-Ci-8alquil-N(R5)-carbonila e fenil-C^salquil-sulfonila; e R7 é selecionado do grupo consistindo em Ci-8alquila e fenil-Ci-8alquila.
24. Composto de Fórmula (Ib): <formula>formula see original document page 109</formula> e formas deste, em que 15 Y é selecionado do grupo consistindo em CH2, O e S; Li está ausente ou é selecionado do grupo consistindo em - C(O)O-R1, -C(O)N(R5)-Ri e -NHC(O)-R1; L2 é C1-Salquila; L3 está ausente ou é -C(O)N(R5)-R7; R1 é selecionado do grupo consistindo em C1-Salquila, Ci-8alcóxi, arila, aril-C^alquila, C3.i4cicloalquila, C3-McicloaIquiI-Cl-SaIquiIa, heterociclila, heterociclil-Cvealquila, heteroarila e heteroaril-C-i-salquila, em que C1-Salquila é opcionalmente substituída com um, dois ou três substituintes cada um selecionado do grupo consistindo em C1-Salcoxi, halogênio, hidróxi e -NHR6, em que Ci.8alcóxi é opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes cada um selecionado do grupo consistindo em Ci-8alcóxi, halogênio, hidróxi e -NHR6, em que cada exemplo de arila é opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes cada um selecionado do grupo consistindo em Ci.8alquila, C1-Salcoxi, halogênio e halo-C-i-8alquila, e em que cada exemplo de heterociclila é opcionalmente substitu- ído com oxo, Ci.8alquil-carbonila, Ci-8alcóxi-carbonila, C1-SaIquiI-N(R5)- carbonila, aril-carbonila, aril-Ci-8alquil-carbonila, aril-Ci-ealcóxi-carbonila, aril- N(R5)-CarboniIa, aril-Ci-8alquil-N(R5)-carbonila ou aril-Cvsalquil-sulfonila; R2 é um, dois ou três substituintes cada um selecionado do gru- po consistindo em hidrogênio, Ci-8alquila, Ci-8alcóxi e halogênio; R3 é um, dois ou três substituintes cada um selecionado do gru- po consistindo em hidrogênio e C1^alquila; R4 é um, dois ou três substituintes cada um selecionado do gru- po consistindo em hidrogênio, Ci.8alquila, C1-Salcoxi, hidróxi e halogênio; R5 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e Ci- 4alquila; Re é selecionado do grupo consistindo em C-i-salquil-carbonila, C^salcoxi-carbonila, C1-SaIquiI-N(R5)-CarboniIa, aril-carbonila, aril-Cvsalquil- carbonila, aril-C^salcóxi-carbonila, aril-N(R5)-carbonila, BriI-C1-SaIquiI-N(R5)- carbonila e aril-Ci-8alquil-sulfonila; e, R7 é selecionado do grupo consistindo em Ci-8alquila, arila, aril- C1-Salquila, C3-14cicloalquila, C3-^cicloaIquiI-Cl-SaIquiIa, heterociclila, hetero- ciclil-C-i-8alquila, heteroarila e heteroaril-C1.8alquila.
25. Composto da reivindicação 24, em que R1 é selecionado do grupo consistindo em C1-Salquila, C1-Salcoxi, fenil-C^salquila, naftil-Cvsalquila, indanila, ciclopropil-C^alquila, cicloexil-Ci- salquila, 1,2,3,4-tetraidro-isoquinolinila, Pirrolidinil-Cl-Salquila, piperidinila-Ci-8alquila, piperazinil-Cvsalquila, furanil-C^ealquila, ^eniI-C1-SaIquiIa, imidazolil- C1^alquila, Piridinil-C1-Salquila e IndoIiI-Cl-SaIquiIa, em que C1-Salquila é opcionalmente substituída com um substitu- inte selecionado do grupo consistindo em C-i.8alcóxi, hidróxi e -NR6, em que Ci-8alcóxi é opcionalmente substituído com -NHR6, em que cada exemplo de fenila é opcionalmente substituída com um, dois ou três substituintes cada um selecionado do grupo consistin- do em Ci.8alcóxi, cloro, fluoro, bromo e halo-Ci-8alquila, e em que cada exemplo de 1,2,3,4-tetraidro-isoquinolinila, pirroli- dinil-Ci-8alquila, piperidinila-Ci.8alquila, piperazinil-Ci-8alquila é opcionalmen- te substituída com oxo, Ci.8alquil-carbonila, Ci-8alcóxi-carbonila, aril- carbonila, aril-Ci-8alcóxi-carbonila, aril-Ci-8alquil-N(R5)-carbonila ou aril-Ci- 8alquil-sulfonila; R2 é um substituinte selecionado do grupo consistindo em hidro- gênio, Ci-8alquila, Ci-ealcóxi e halogênio; R3 é um ou dois substituintes cada um selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e Ci-4alquila; R4 é um substituinte selecionado do grupo consistindo em hidro- gênio, C-|.8alquila e halogênio; Ci-8alcóxi-carbonila, Ci.8alquil-N(R5)-carbonila, fenil-Ci.8alcóxi-carbonila, fe- nil-N(R5)-carbonila, fenil-Ci.8alquil-N(R5)-carbonila e fenil-Ci.8alquil-sulfonila; e Rs é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e Ci- 4alquila; Rô é selecionado do grupo consistindo em Ci-8alquil-carbonila, R7 é selecionado do grupo consistindo em Ci-8alquila e fenil-Ci- 8alquila.
26. Composto de Fórmula (Ic): R2 L« e formas deste, em que Y é selecionado do grupo consistindo em CH2, O e S; L1 está ausente ou é selecionado do grupo consistindo em - C(O)O-Ri, -C(O)N(R5)-Ri e -NHC(O)-Ri; L2 é Ci-ealquila; L3 está ausente ou é -C(O)N(R5)-R7; Ri é selecionado do grupo consistindo em Ci-8alquila, Ci-8alcóxi, arila, aril-Ci-8alquila, C3.i4cicloalquila, Cs-ucicloalquil-Ci-salquila, heterociclila, heterociclil-Ci.8alquila, heteroarila e heteroaril-Ci.8alquila, em que Ci.8alquila é opcionalmente substituída com um, dois ou três substituintes cada um selecionado do grupo consistindo em Ci-salcóxi, halogênio, hidróxi e -NHR6, em que Ci-8alcóxi é opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes cada um selecionado do grupo consistindo em Ci-8alcóxi, halogênio, hidróxi e -NHR6, em que cada exemplo de arila é opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes cada um selecionado do grupo consistindo em Ci-8alquila, Ci-8alcóxi, halogênio e halo-Ci-8alquila, e em que cada exemplo de heterociclila é opcionalmente substitu- ido com oxo, Ci-8alquil-carbonila, Ci.8alcóxi-carbonila, Ci-8alquil-N(R5)- carbonila, aril-carbonila, aril-C^alquil-carbonila, aril-Ci-8alcóxi-carbonila, aril- N(R5)-CarboniIa, aril-C^salquil-NÍR^-carbonila ou aril-Ci-8alquil-sulfonila; R2 é um, dois ou três substituintes cada um selecionado do gru- po consistindo em hidrogênio, Ci.8alquila, C-i-8alcóxi e halogênio; R3 é um, dois ou três substituintes cada um selecionado do gru- po consistindo em hidrogênio e C-Malquila; R4 é um, dois ou três substituintes cada um selecionado do gru- po consistindo em hidrogênio, C-i-8alquila, C-i-8alcóxi, hidróxi e halogênio; R5 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e C-i-4alquila; R6 é selecionado do grupo consistindo em Ci-8alquil-carbonila, Ci-8alcóxi-carbonila, Ci.8alquil-N(R5)-carbonila, aril-carbonila, aril-Ci-8alquil- carbonila, aril-C^salcóxi-carbonila, aril-N(R5)-carbonila, aril-Ci-8alquil-N(R5)- carbonila e aril-Ci.8alquil-sulfonila; e, R7 é selecionado do grupo consistindo em Ci-8alquila, arila, aril- Ci.8alquila, C3-14cicloalquila, C3-i4Cicloalquil-Ci-8alquila, heterociclila, hetero- ciclil-Ci.8alquila, heteroarila e heteroaril-Cvsalquila.
27. Composto da reivindicação 26, em que Ri é selecionado do grupo consistindo em Ci.8alquila, Ci.8alcóxi, fenil-C-i.8alquila, naftil-Cvsalquila, indanila, ciclopropil-Ci.8alquila, cicloexil-Ci-8alquila, 1,2,3,4-tetraidro-isoquinolinila, pirrolidinil-Ci.8alquila, piperidinila-Ci-8alquila, piperazinil-Ci.8alquila, furanil-Ci-8alquila, tienil-Ci-8alquila, imidazolil- Ci.8alquila, piridinil-Ci.8alquila e indolil-Ci.8alquila, em que Ci-8alquila é opcionalmente substituída com um substitu- inte selecionado do grupo consistindo em Ci-8alcóxi, hidróxi e -NR6, em que Ci-8alcóxi é opcionalmente substituído com -NHR6, em que cada exemplo de fenila é opcionalmente substituída com um, dois ou três substituintes cada um selecionado do grupo consistin- do em C1-Salcoxi, cloro, fluoro, bromo e halo-Ci-8alquila, e em que cada exemplo de 1,2,3,4-tetraidro-isoquinolinila, pirroli- dinil-Ci-8alquila, piperidinila-Ci.8alquila, piperazinil-Ci-8alquila é opcionalmen- te substituída com oxo, Ci-8alquil-carbonila, Ci-8alcóxi-carbonila, aril- carbonila, aril-Ci.8alcóxi-carbonila, aril-Ci-8alquil-N(R5)-carbonila ou aril-C-i- 8alquil-sulfonila; R2 é um substituinte selecionado do grupo consistindo em hidro- gênio, Ci.8alquila, C1-Salcoxi e halogênio; R3 é um ou dois substituintes cada um selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e Ci-4alquila; R4 é um substituinte selecionado do grupo consistindo em hidro- gênio, Ci-8alquila e halogênio; R5 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e Ci- 4alquila; R6 é selecionado do grupo consistindo em Ci-8alquil-carbonila, Ci.8alcóxi-carbonila, Ci.8alquil-N(R5)-carbonila, fenil-Ci.8alcóxi-carbonila, fe- nil-N(R5)-carbonila, fenil-Ci.8alquil-N(R5)-carbonila e fenil-Ci-8alquil-sulfonila; e R7 é selecionado do grupo consistindo em Ci-8alquila e fenil-Ci- 8alquila.
28. Composto de Fórmula (Id): <formula>formula see original document page 0</formula> e formas deste, em que Y é selecionado do grupo consistindo em CH2, O e S; L1 está ausente ou é selecionado do grupo consistindo em - C(O)O-R1, -C(O)N(R5)-R1 e -NHC(O)-R1; L2 é C1-Salquila; L3 está ausente ou é -C(O)N(R5)-R7; R1 é selecionado do grupo consistindo em Ci-8alquila, C-t-saleóxi, arila, aril-Ci-8alquila( C3-Mcicloalquila, C3.14cicloalquil-Ci-8alquila, heterociclila, IieterocicIiI-Cl-SaIquiIa, heteroarila e heteroaril-C^salquila, em que C1^alquila é opcionalmente substituída com um, dois ou três substituintes cada um selecionado do grupo consistindo em Ci-8alcóxi, halogênio, hidróxi e -NHR6, em que C1-Salcoxi é opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes cada um selecionado do grupo consistindo em C1-Salcoxi, halogênio, hidróxi e -NHR6, em que cada exemplo de arila é opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes cada um selecionado do grupo consistindo em C1-Salquila, Ci-8alcóxi, halogênio e halo-C^alquila, e em que cada exemplo de heterociclila é opcionalmente substitu- ido com oxo, Ci-8alquil-carbonila, Ci-8alcóxi-carbonila, Ci-8alquil-N(R5)- carbonila, aril-carbonila, aril-Ci.8alquil-carbonila, aril-Ci.8alcóxi-carbonila, aril- N(R5)-CarboniIa, aril-Ci-8alquil-N(R5)-carbonila ou aril-Ci-8alquil-sulfonila; R2 é um, dois ou três substituintes cada um selecionado do gru- po consistindo em hidrogênio, Ci.8alquila, Ci-8alcóxi e halogênio; R3 é um, dois ou três substituintes cada um selecionado do gru- po consistindo em hidrogênio e Ci-4alquila; R4 é um, dois ou três substituintes cada um selecionado do gru- po consistindo em hidrogênio, Ci.8alquila, Ci-8alcóxi, hidróxi e halogênio; R5 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e Ci-4alquila; R6 é selecionado do grupo consistindo em C-i.8alquil-carbonila, Ci-8alcóxi-carbonila, Ci.8alquil-N(R5)-carbonila, aril-carbonila, aril-Ci.8alquil- carbonila, aril-C-|.8alcóxi-carbonila, aril-N(R5)-carbonila, aril-Ci.8alquil-N(R5)- carbonila e aril-C-i-8alquil-sulfonila; e, R7 é selecionado do grupo consistindo em Ci.8alquila, arila, aril- Ci-8alquila, C3-Mcicloalquila, C3-i4cicloalquil-Ci.8alquila, heterociclila, hetero- ciclil-Cvsalquila, heteroarila e heteroaril-Ci-8alquila.
29. Composto da reivindicação 28, em que Ri é selecionado do grupo consistindo em Ci-8alquila, Ci-8alcóxi, fenil-C^ealquila, naftil-C-i-8alquila, indanila, ciclopropil-Ci.8alquila, cicloexil-Ci. 8alquila, 1,2,3,4-tetraidro-isoquinolinila, pirrolidinil-Ci.8alquila, piperidinila-Ci- 8alquila, piperazinil-Cvealquila, furanil-Ci-8alquila, tienil-Ci-ealquila, imidazolil- Ci.8alquila, piridinil-Ci-8alquila e indolil-Ci-8alquila, em que Ci.8alquila é opcionalmente substituída com um substitu- inte selecionado do grupo consistindo em Ci-8alcóxi, hidróxi e -NR6, em que Ci-8alcóxi é opcionalmente substituído com -NHR6, em que cada exemplo de fenila é opcionalmente substituída com um, dois ou três substituintes cada um selecionado do grupo consistin- do em Ci-8alcóxi, cloro, fluoro, bromo e halo-Ci-8alquila, e em que cada exemplo de 1,2,3,4-tetraidro-isoquinolinila, pirroli- dinil-Ci-8alquila, piperidinila-Ci.8alquila, piperazinil-Ci-galquila é opcionalmen- te substituída com oxo, C^ealquil-carbonila, Ci-8alcóxi-carbonila, aril- carbonila, aril-Ci.8alcóxi-carbonila, aril-Ci-8alquil-N(R5)-carbonila ou aril-Ci- 8alquil-sulfonila; R2 é um substituinte selecionado do grupo consistindo em hidro- gênio, Ci-8alquila, C-|.8alcóxi e halogênio; R3 é um ou dois substituintes cada um selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e C-|.4alquila; R4 é um substituinte selecionado do grupo consistindo em hidro- gênio, Ci-8alquila e halogênio; R5 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e C1. 4alquila; R6 é selecionado do grupo consistindo em C1-Salquil-Carbonila, Ci-8alcóxi-carbonila, Ci-8alquil-N(R5)-carbonila, fenil-Cvealcóxi-carbonila, fe- nil-N(R5)-carbonila, fenil-Ci.8alquil-N(R5)-carbonila e fenil-Ci-8alquil-sulfonila; e R7 é selecionado do grupo consistindo em C1-Salquila e fenil-C-i-8alquila.
30. Composto selecionado do grupo consistindo em: Nível 12-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4- il}-N-fenetil-benzamida, N-benzil-2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]- piperidin-4-il}-benzamida,2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil-piperidin-4- il}-/V-(3-fenil-propil)-benzamida,2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4- il}-N-(4-fenil-butil)-benzamida, N-benzil-N-metil-2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4- il)-etil]-piperidin-4-il}-benzamida, N-[2-(3-metóxi-fenil)-etil]-2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro- benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzamida, N-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etil]-2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro- benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzamida, N-[2-(2-cloro-fenil)-etil]-2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro- benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzamida, Nível 1 N-[2-(4-cloro-fenil)-etil]-2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro- benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzamida, N-[2-(3,4-dimetóxi-fenil)-etil]-2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro- benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzamida, N-[2-(3,4-dicloro-fenil)-etil]-2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro- benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzamida, N-[2-(4-cloro-fenil)-1 -metil-etil]-2-{1 -[2-(3-oxo-2,3-diidro- benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzamida, N-[2-(2,5-dimetóxi-fenil)-etil]-2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro- benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzamida, N-[2-(4-metóxi-fenil)-etil]-2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro- benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzamida, N-[2-(2-metóxi-íenil)-etil]-2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro- benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzamida, N-[2-(4-fluoro-íenil)-etil]-2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro- benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzamida, N-[2-(3,5-dimetóxi-fenil)-etil]-2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro- benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzamida, N-metil-2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]- piperidin-4-il}-N-fenetil-benzamida, N-[2-(3,4-difluoro-fenil)-etil]-2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro- benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzamida, N-(2-naftalen-2-il-etil)-2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro- benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzamida, N-[2-(3,5-difluoro-fenil)-etil]-2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro- benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzamida, N-[2-(2,5-difluoro-fenil)-etil]-2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro- benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzamida, N-[2-(2,3-difluoro-fenil)-etil]-2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro- benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzamida, N-ciclopropilmetil-2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4- il)-etil]-piperidin-4-il}-benzamida, N-(1 -metil-3-fenil-propil)-2-{1 -[2-(3-oxo-2,3-diidro- benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzamida, N-[2-(1 H-indol-3-il)-etil]-2-{1 -[2-(3-oxo-2,3-diidro- benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzamida, Nível 1 N-indan-1 -il-2-{1 -[2-(3-oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)- etil]-piperidin-4-il}-benzamida,2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4- il}-N-(2-fenil-propil)-benzamida,2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4- il}-N-propil-benzamida,2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4- il}-N-(2-pirrolidin-1-il-etil)-benzamida, N-cicloexilmetil-2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)- etil]-piperidin-4-il}-benzamida, N-furan-2-ilmetil-N-metil-2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro- benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzamida, N-(2-{1 -[2-(3-oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]- piperidin-4-il}-fenil)-3-fenil-propionamida, éster de terc-butila de ácido [4-(2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro- benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzoilamino)-butil]- carbâmico, N-(2-metóxi-etil)-2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4- il)-etil]-piperidin-4-il}-benzamida, N-(3-metóxi-propil)-2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin- 4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzamida, N-(3-etóxi-propil)-2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4- il)-etil]-piperidin-4-il}-benzamida, N-(3-hidróxi-propil)-2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzamida,2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4- il}-N-[2-(4-trifluorometil-fenil)-etil]-benzamida2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4- il}-N-piridin-2-ilmetil-benzamida,2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4- il}-N-(2-piridin-2-il-etil)-benzamida,2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4- il}-N-piridin-3-ilmetil-benzamida,2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4- il}-N-piridin-4-ilmetil-benzamida,2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4- il}-N-(2-piridin-4-il-etil)-benzamida, Nível 1 -2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4- il}-N-tiofen-2-ilmetil-benzamida, -2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4- il}-N-(2-tiofen-2-il-etil)-benzamida, N-(3-imidazol-1 -il-propil)-2-{1 -[2-(3-oxo-2,3-diidro- benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzamida, N-(2-acetilamino-etil)-2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro- benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzamida, éster de terc-butila de ácido 4-[(2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro- benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzoilamino)-metil]- piperidina-1 -carboxílico, -2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4- il}-N-[3-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-propil]-benzamida, -2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-eti!]-piperidin-4- il}-N-(2-piperidin-1-il-etil)-benzamida, -4-(2-{4-[2-(3,4-diidro-1 H-isoquinolina-2-carbonil)-fenil]- piperidin-1 -il}-etil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, N-[2-(3-naftalen-2-il-ureído)-etil]-2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro- benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzamida, N-[2-(3-naftalen-1-il-ureído)-etil]-2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro- benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzamida, éster de metila de ácido 5-cloro-2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro- benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzóico, -5-cloro-2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]- piperidin-4-il}-N-fenetil-benzamida, éster de terc-butila de ácido 4-[(5-cloro-2-{1-[2-(3-oxo-2,3- diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzoilamino)- metil]-piperidina-1-carboxílico, -5-cloro-N,N-dimetil-2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin- -4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzamida, éster de terc-butila de ácido [4-(5-cloro-2-{1-[2-(3-oxo-2,3- diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzoilamino)- butil]-carbâmico, -5-cloro-N-(2-naftalen-2-il-etil)-2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro- benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzamida, -5-cloro-N-[2-(1H-indol-3-il)-etil]-2-{1 -[2-(3-oxo-2,3-diidro- benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzamida, Nível 1 éster de benzila de ácido 4-[(5-cloro-2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro- benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzoilamino)-metil]- piperidina-1 -carboxílico, N-(1 -benzoil-piperidin-4-ilmetil)-5-cloro-2-{1-[2-(3-oxo-2,3- diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzamida, -5-cloro-N-[1-(3,3-dimetil-butiril)-piperidin-4-ilmetil]-2-{1-[2-(3- oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}- benzamida, éster de terc-butila de ácido 4-[2-(5-cloro-2-{1-[2-(3-oxo-2,3- diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzoilamino)- etil]-piperazina-1-carboxílico, benzilamida de ácido 4-[(5-cloro-2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro- benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzoilamino)-metil]- piperidina-1 -carboxílico, éster de terc-butila de ácido 4-[2-(5-cloro-2-{1-[2-(3-oxo-2,3- diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzoilamino)- etil]-piperidina-1 -carboxílico, éster de benzila de ácido [4-(5-cloro-2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro- benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzoilamino)-butil]- carbâmico, éster de terc-butila de ácido [5-(5-cloro-2-{1-[2-(3-oxo-2,3- diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzoilamino)- pentil]-carbâmico, -5-cloro-2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]- piperidin-4-il}-N-(2-piperidin-1-il-etil)-benzamida, -5-cloro-2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]- piperidin-4-il}-N-(1-fenilmetanossulfonil-piperidin-4-ilmetil)- benzamida, -5-cloro-2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]- piperidin-4-il}-N-(2-piperazin-1-il-etil)-benzamida, [6-(5-cloro-2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]- piperidin-4-il}-benzoilamino)-hexil]-carbâmico éster de terc- butila de ácido, éster de benzila de ácido [5-(5-cloro-2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro- benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzoilamino)-pentil]- carbâmico, -5-cloro-N-[5-(3,3-dimetil-butirilamino)-pentil]-2-{1-[2-(3-oxo-2,3- diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzamida, Nível 1 N-[5-(3-benzil-ureído)-pentil]-5-cloro-2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro- benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzamida, -5-cloro-2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]- piperidin-4-il}-N-(5-fenilmetanossulfonilamino-pentil)- benzamida, éster de terc-butila de ácido {2-[2-(5-cioro-2-{1-[2-(3-oxo-2,3- diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzoilamino)- etoxi]-etil}-carbâmico, -5-cloro-N-[5-(3-isopropil-ureído)-pentil]-2-{1-[2-(3-oxo-2,3- diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzamida, -5-cloro-2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]- piperidin-4-il}-N-[5-(3-fenil-ureído)-pentil]-benzamida, -5-cloro-2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]- piperidin-4-il}-N-[5-(3-fenetil-üreído)-pentil]-benzamida, éster de terc-butila de ácido [5-(5-cloro-2-{1-[2-(2-oxo-3,4- diidro-2H-quinolin-1-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzoilamino)-pentil]- carbâmico, -5-cloro-2-{1 -[1 -metil-2-(3-oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)- etil]-piperidin-4-il}-N-(1-fenilmetanossulfonil-piperidin-4-ilmetil)- benzamida, -4-{2-[4-(4-cloro-fenil)-piperidin-1-il]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3- ona, -4-[2-(4-fenil-piperidin-1-il)-etil]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, -4-{2-[4-(4-metóxi-fenil)-piperidin-1-il]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin- -3-ona, -4-{2-[4-(3-fluoro-fenil)-piperidin-1-il]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin- -3-ona, -4-{2-[4-(2-fluoro-fenil)-piperidin-1-il]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin- -3-ona, -4-[2-(4-p-tolil-piperidin-1-il)-etil]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, -4-[2-(4-o-tolil-piperidin-1-il)-etil]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, -4-{2-[4-(3-cloro-fenil)-piperidin-1-il]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazin-3- ona, éster de metila de ácido 2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro- benzol[1,4]oxain-4-il-etil]-piperidina-4-il-benzóico, éster de íerc-butila de ácido 4-[2-(5-cloro-2-{8-[2-(3-oxo-2,3- diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1 ]oct-2-en-3- il}-benzoilamino)-etil]-piperazina-1-carboxílico, Nível 1 éster de íerc-butila de ácido [5-(5-cloro-2-{8-[2-(3-oxo-2,3- diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-2-en-3- il}-benzoilamino)-pentil]-carbâmico, éster de terc-butila de ácido 4-[2-(2-{8-[2-(3-oxo-2,3-diidro- benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1 ]oct-3-il}- benzoilamino)-etil]-piperazina-1-carboxílico, éster de íerc-butila de ácido [5-(2-{8-[2-(3-oxo-2,3-diidro- benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1 ]oct-3-il}- benzoilamino)-pentil]-carbâmico, éster de íerc-butila de ácido [5-(2-{8-[2-(3-oxo-2,3-diidro- benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1 ]oct-3-il}- benzoilamino)-pentil]-carbâmico, éster de íerc-butila de ácido 4-[2-(2-{8-[2-(3-oxo-2,3-diidro- benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1 ]oct-3-il}- benzoilamino)-etil]-piperazina-1-carboxílico, éster de íerc-butila de ácido [5-(5-cloro-2-{8-[2-(3-oxo-2,3- diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il}- benzoilamino)-pentil]-carbâmico, 4-[2-(3-fenil-8-aza-biciclo[3.2.1 ]oct-8-il)-etil]-4H- benzo[1,4]oxazin-3-ona, éster de íerc-butila de ácido [5-(5-cloro-2-{2,6-dimetil-1-[2-(3- oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-1,2,3,6-tetraidro- piridin-4-il}-benzoilamino)pentil]-carbâmico, amida de dimetila de ácido 1-[2-(3-oxo-2,3-diidro- benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-4-fenil-piperidina-4-carboxílico, benzilamida de ácido 1-[2-(3-oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin- -4-il)-etil]-4-fenil-piperidina-4-carboxílico, fenetil-amida de ácido 1-[2-(3-oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin- -4-il)-etil]-4-fenil-piperidina-4-carboxílico, metil-fenetil-amida de ácido 1-[2-(3-oxo-2,3-diidro- benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-4-fenil-piperidina-4-carboxílico, (3-fenil-propil)-amida de ácido 1-[2-(3-oxo-2,3-diidro- benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-4-fenil-piperidina-4-carboxílico, (4-fenil-butil)-amida de ácido 1-[2-(3-oxo-2,3-diidro- benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-4-fenil-piperidina-4-carboxílico, fenetil-amida de ácido 4-(4-cloro-fenil)-1-[2-(3-oxo-2,3-diidro- benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidina-4-carboxílico, Nível 1 dimetilamida de ácido 1-^-(e-cloro-S-oxo^.S-diidro- benzotl^oxazin^-iO-etilH-^-cloro-feniO-piperidina^- carboxílico, dimetilamida de ácido 4-(4-cloro-fenil)-1-[2-(6-metil-3-oxo-2,3- diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidina-4-carboxílico, dimetilamida de ácido 4-(4-cloro-fenil)-1-[2-(6-fluoro-3-oxo-2,3- diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidina-4-carboxílico, dimetilamida de ácido 4-(4-cloro-fenil)-1-[2-(3-oxo-2,3-diidro- benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidina-4-carboxílico, dimetilamida de ácido 4-(4-cloro-fenil)-1-[2-(3-oxo-2,3-diidro- benzo[1,4]tiazin-4-il)-etil]-piperidina-4-carboxílico, dimetilamida de ácido 4-(4-cloro-fenil)-1-[2-(2-oxo-3,4-diidro- -2H-quinolin-1 -il)-etil]-piperidina-4-carboxílico, e -4-[2-(4-fenil-piperidin-1-il)-propil]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona.
31. Composto da reivindicação 30, em que o composto é sele- cionado do grupo consistindo em: Nível 2 -2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil-piperidin-4- il}-/\/-(3-fenil-propil)-benzamida, N-(2-naftalen-2-il-etil)-2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro- benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzamida, N-[2-(1 H-indol-3-il)-etil]-2-{1 -[2-(3-oxo-2,3-diidro- benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzamida, N-[2-(4-bromo-fenil)-etil]-2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro- benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzamida, éster de terc-butila de ácido [4-(2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro- benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzoilamino)-butil]- carbâmico, éster de terc-butila de ácido 4-[(2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro- benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzoilamino)-metil]- piperidina-1 -carboxílico, N-[2-(3-naftalen-1-il-ureído)-etil]-2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro- benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzamida, -5-cloro-2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]- piperidin-4-il}-N-fenetil-benzamida, Nível 2 éster de terc-butila de ácido 4-[(5-cloro-2-{1-[2-(3-oxo-2,3- diidro-benzotl^Joxazin^-iO-etilJ-piperidin^-ilJ-benzoilamino)- metil]-piperidina-1-carboxílico, éster de terc-butila de ácido [4-(5-cloro-2-{1-[2-(3-oxo-2,3- diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzoilamino)- butil]-carbâmico, -5-cloro-N-(2-naftalen-2-il-etil)-2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro- benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzamida, -5-cloro-N-[2-(1 H-indol-3-il)-etil]-2-{1 -[2-(3-oxo-2,3-diidro- benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzamida, éster de benzila de ácido 4-[(5-cloro-2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro- benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzoilamino)-metil]- piperidina-1 -carboxílico, N-(1 -benzoil-piperidin-4-ilmetil)-5-cloro-2-{1 -[2-(3-oxo-2,3- diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzamida, -5-cloro-N-[1-(3,3-dimetil-butiril)-piperidin-4-ilmetil]-2-{1-[2-(3- oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}- benzamida, éster de terc-butila de ácido 4-[2-(5-cloro-2-{1-[2-(3-oxo-2,3- diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzoilamino)- etil]-piperazina-1 -carboxílico, benzilamida de ácido 4-[(5-cloro-2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro- benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzoilamino)-metil]- piperidina-1 -carboxílico, éster de terc-butila de ácido 4-[2-(5-cloro-2-{1-[2-(3-oxo-2,3- diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzoilamino)- etil]-piperidina-1 -carboxílico, éster de benzila de ácido [4-(5-cloro-2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro- benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzoilamino)-butil]- carbâmico, éster de terc-butila de ácido [5-(5-cloro-2-{1-[2-(3-oxo-2,3- diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzoilamino)- pentil]-carbâmico, -5-cloro-2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]- piperidin-4-il}-N-(2-piperidin-1-il-etil)-benzamida, -5-cloro-2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]- piperidin-4-il}-N-(1-fenilmetanossulfonil-piperidin-4-ilmetil)- benzamida, 24 Nível 2 éster de terc-butila de ácido [6-(5-cloro-2-{1-[2-(3-oxo-2,3- diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzoilamino)- hexil]-carbâmico, éster de benzila de ácido [5-(5-cloro-2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro- benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzoilamino)-pentil]- carbâmico, -5-cloro-N-[5-(3,3-dimetil-butirilamino)-pentil]-2-{1-[2-(3-oxo-2,3- diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzamida, N-[5-(3-benzil-ureído)-pentil]-5-cloro-2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro- benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzamida, -5-cloro-2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]- piperidin-4-il}-N-(5-fenilmetanossulfonilamino-pentil)- benzamida, éster de terc-butila de ácido {2-[2-(5-cloro-2-{1-[2-(3-oxo-2,3- diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzoilamino)- etoxi]-etil}-carbâmico, -5-cloro-N-[5-(3-isopropil-ureído)-pentil]-2-{1-[2-(3-oxo-2,3- diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-piperidin-4-il}-benzamida, -5-cloro-2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]- piperidin-4-il}-N-[5-(3-fenil-ureído)-pentil]-benzamida, 5-cloro-2-{1-[2-(3-oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]- piperidin-4-il}-N-[5-(3-fenetil-ureído)-pentil]-benzamida, éster de terc-butila de ácido [5-(5-cloro-2-{1-[2-(2-oxo-3,4- diidro-2H-quinolin-1 -il)-etil]-piperidin-4-il}-benzoilamino)-pentil]- carbâmico, -5-cloro-2-{1 -[1 -metil-2-(3-oxo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)- etil]-piperidin-4-il}-N-(1-fenilmetanossulfonil-piperidin-4-ilmetil)- benzamida, éster de terc-butila de ácido 4-[2-(5-cloro-2-{8-[2-(3-oxo-2,3- diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-2-en-3- il}-benzoilamino)-etil]-piperazina-1 -carboxílico, e éster de terc-butila de ácido [5-(5-cloro-2-{8-[2-(3-oxo-2,3- diidro-benzo[1,4]oxazin-4-il)-etil]-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-2-en-3- il}-benzoilamino)-pentil]-carbâmico.
32. Composição farmacêutica compreendendo o composto da reivindicação 1 ou uma forma deste e um portador, excipiente ou diluente farmaceuticamente aceitável.
33. Método de tratamento ou prevenção de uma doença ou condição em um paciente cuja doença ou condição é afetada por antago- nismo de um receptor de Urotensina II, cujo método compreende adminis- tração ao paciente em necessidade de tal tratamento ou prevenção de uma quantidade eficaz do composto da reivindicação 1 ou uma forma deste.
34. Método para tratamento ou melhora de um distúrbio media- do por Urotensina Il em um paciente em necessidade deste compreendendo administração ao paciente de uma quantidade eficaz do composto da reivin- dicação 1 ou uma forma deste.
35. Método de reivindicação 34, em que o distúrbio mediado por Urotensina Il é selecionado de doença vascular crônica, hipertensão vascu- lar, insuficiência cardíaca, aterosclerose, doença inflamatória do intestino, doença de Crohn, colite ulcerativa, colite inflamatória, disfunção renal, insu- ficiência renal, insuficiência renal causada por toxicidade induzida por fár- maco, nefrotoxicidade e diarréia causada por agentes anti-neoplásicos, ne- frotoxicidade causada por agentes de radiocontraste e aminoglicosídeos, pós-infarto do miocárdio, hipertensão pulmonar, fibrose pulmonar, resistên- cia à insulina e tolerância a glicose prejudicada, diabetes, complicações dia- béticas, nefropatia diabética, dor, doença de Alzheimer, convulsões, depres- são, enxaqueca, psicose, ansiedade, déficit neuromuscular e acidente vas- cular cerebral.
36. Método de reivindicação 34, em que o distúrbio mediado por Urotensina Il é selecionado de hipertensão vascular, insuficiência cardíaca, aterosclerose, insuficiência renal, insuficiência renal causada por toxicidade induzida por fármaco, nefrotoxicidade e diarréia causada por agentes anti- neoplásicos, nefrotoxicidade causada por agentes de radiocontraste e ami- noglicosídeos, pós-infarto do miocárdio, hipertensão pulmonar, fibrose pul- monar, resistência à insulina e tolerância a glicose prejudicada, diabetes, complicações diabéticas, nefropatia diabética, depressão, psicose, ansieda- de e acidente vascular cerebral.
37. Método de reivindicação 34, em que a referida quantidade eficaz é de cerca de 0,001 mg/kg/dia a cerca de 300 mg/kg/dia.
38. Método de reivindicação 36, em que o distúrbio mediado por Urotensina Il é insuficiência cardíaca.
39. Uso do composto da reivindicação 1 para a manufatura de um medicamento para tratamento ou melhora de um distúrbio mediado por Urotensina Il em um paciente em necessidade deste.
40. Uso de reivindicação 39, em que o distúrbio mediado por Urotensina Il é selecionado de doença vascular crônica, hipertensão vascu- lar, insuficiência cardíaca, aterosclerose, doença inflamatória do intestino, doença de Crohn, colite ulcerativa, colite inflamatória, disfunção renal, insu- ficiência renal, insuficiência renal causada por toxicidade induzida por fár- maco, nefrotoxicidade e diarréia causada por agentes anti-neoplásicos, ne- frotoxicidade causada por agentes de radiocontraste e aminoglicosídeos, pós-infarto do miocárdio, hipertensão pulmonar, fibrose pulmonar, resistên- cia à insulina e tolerância a glicose prejudicada, diabetes, complicações dia- béticas, nefropatia diabética, dor, doença de Alzheimer, convulsões, depres- são, enxaqueca, psicose, ansiedade, déficit neuromuscular e acidente vas- cular cerebral.
41. Uso de reivindicação 40, em que o distúrbio mediado por Urotensina Il é selecionado de hipertensão vascular, insuficiência cardíaca, aterosclerose, insuficiência renal, insuficiência renal causada por toxicidade induzida por fármaco, nefrotoxicidade e diarréia causada por agentes anti- neoplásicos, nefrotoxicidade causada por agentes de radiocontraste e ami- noglicosídeos, pós-infarto do miocárdio, hipertensão pulmonar, fibrose pul- monar, resistência à insulina e tolerância a glicose prejudicada, diabetes, complicações diabéticas, nefropatia diabética, depressão, psicose, ansieda- de e acidente vascular cerebral.
42. Uso de reivindicação 41, em que o distúrbio mediado por Urotensina Il é insuficiência cardíaca.
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