BRPI0714840A2 - composto, processo para a preparaÇço e uso do mesmo, composiÇço farmacÊutica, processo para a preparaÇço da mesma, e, produto - Google Patents

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BRPI0714840A2
BRPI0714840A2 BRPI0714840-2A BRPI0714840A BRPI0714840A2 BR PI0714840 A2 BRPI0714840 A2 BR PI0714840A2 BR PI0714840 A BRPI0714840 A BR PI0714840A BR PI0714840 A2 BRPI0714840 A2 BR PI0714840A2
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Richard Edward Armer
Graham Michael
Peter David Johnson
Colin Richard Dorgan
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Oxagen Ltd
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Abstract

COMPOSTO, PROCESSO PARA A PREPARAÇçO E USO DO MESMO, COMPOSIÇçO FARMACÊUTICA, PROCESSO PARA A PREPARAÇçO DA MESMA, E, PRODUTO. Compostos de fórmula geral (1) em que R é fenila opcionalmente substituida com um ou mais substituintes de halo; e seus sais, hidratos, solvatos, complexos ou pró-drogas farmaceuticamente aceitáveis são úteis nas composições administráveis por via oral para o tratamento de doenças alérgicas tais como asma, rinite alérgica e dermatite atópica.

Description

"COMPOSTO, PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO E USO DO MESMO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DA MESMA, E, PRODUTO"
A presente invenção diz respeito aos compostos que são úteis como produtos farmacêuticos, aos métodos para a preparação destes compostos, composições contendo-os e seu uso no tratamento e prevenção das doenças alérgicas tais como asma, rinite alérgica e dermatite atópica e outras doenças inflamatórias mediadas por prostaglandina D2 (PGD2) ou outros agonistas que atuam no receptor de CRTH2 nas células, incluindo eosinófilos, basófilos e linfócitos Th2.
PGD2 é um eicosanóide, uma classe de mediadores químicos sintetizada por células em resposta ao dano tecidual local, estímulo normal ou estímulo hormonal ou através de percursos de ativação celular. Os eicosanóides se ligam aos receptores específicos da superfície celular, em uma ampla variedade de tecidos em todo o corpo e mediam vários efeitos nestes tecidos. PGD2 é conhecido de ser produzido pelos mastócitos, macrófagos e linfócitos Th2 e tem sido detectado em concentrações elevadas nas vias aéreas de pacientes asmáticos desafiados com antígeno (Murray et al, (1986), N. Engl. J. Med. 315: 800 -804). Instilação de PGD2 nas vias aéreas pode provocar muitos aspectos da resposta asmática incluindo broncoconstrição (Hardy et al, (1984) N. Engl. J. Med. 311: 209-213; Sampson et al, (1997) Thorax 52: 513-518 ) e acúmulo de eosinófilos (Emery et al, (1989) J. Appl. Physiol. 67: 959-962).
O potencial de PGD2 de modo exógeno aplicada para induzir respostas inflamatórias foi confirmado pela utilização de sintase de PGD2 humana superexpressa em camundongos transgênicos que apresentam inflamação pulmonar eosinofílica exagerada e produção de citocina Th2 em resposta ao antígeno (Fujitani et al, (2002) J. Immunol 168: 443-449).
O primeiro receptor específico para PGD2 a ser descoberto foi o receptor de DP que está associada com a elevação dos níveis intracelulares de cAMP. No entanto, a PGD2 é suposta de mediar muito de sua atividade pró-inflamatória através da interação com um receptor acoplado à proteína G denominado CRTH2 (molécula homóloga ao receptor quimioatrativa expressa nas células Th2), que é expresso por linfócitos Th2, eosinófilos e basófilos (Hirai et al, (2001) J. Exp. Med. 193: 255-261, e EP0851030 e EP-A-1211513 e Bauer et al, EP-A-1170594). Parece claro que o efeito da PGD2 sobre a ativação de linfócitos e eosinófilos Th2 é mediado através da CRTH2 visto que os agonistas de CRTH2 seletivos 13,14 dihidro-15-Ceto-PGD2 (DK- PGD2) e 15R-metil-PGD2 podem extrair esta resposta e os efeitos da PGD2 serem bloqueados por um anticorpo anti-CRTH2 (Hirai et al, 2001; Monneret et al, (2003) J. Pharmacol. Exp. Ther. 304: 349-355). Ao contrário, o agonista de DP seletivo BW245C não promove a migração de linfócitos ou eosinófilos Th2 (Hirai et al, 2001; Gervais et al, (2001) J. Allergy Clin. Immunol. 108: 982-988). Com base nestes dados, a antagonização de PGD2 no receptor de CRTH2 é uma abordagem atraente para tratar o componente inflamatório das doenças alérgicas dependentes de Th2 tais como asma, rinite alérgica e dermatite atópica.
A EP-A-1170594 sugere que o método a que se refere, pode ser usado para identificar compostos que são de uso no tratamento da asma alérgica, dermatite atópica, rinite alérgica, auto-imune, lesões de reperfusão e uma série de condições inflamatórias, todas das quais são mediadas pela ação da PGD2 ou outros agonistas no receptor de CRTH2.
Compostos que se ligam à CRTH2 são ensinados na WO-A- 03066046 e WO-A-03.066.047. Estes compostos não são novos, mas foram divulgados pela primeira vez, juntamente com compostos similares, na GB 1356834, GB 1460348 e GB 1407658, onde eles foram ditos de terem atividades antiinflamatória, analgésica e antipirética. A WO-A-03066046 e WO-A-03 066047 ensinam que os compostos a que se referem são moduladores da atividade de receptor de CRTH2 e, portanto, são de uso no tratamento ou prevenção de doenças obstrutivas das vias aéreas tais como asma, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) e uma série de outras doenças incluindo várias condições dos ossos e articulações, pele e olhos, trato GI, sistema nervoso central e periférico e outros tecidos assim como rejeição de aloenxerto. Estes compostos são todos derivados de indol com um substituinte de ácido acético na posição 3 do anel de indol.
As PL 65781 e JP 43-24418 também dizem respeito aos derivados de ácido indol-3 acético que são similares na estrutura para indometacina e, como a indometacina, são ditos de terem atividade antiinflamatória e antipirética. Assim, embora isso possa não ter sido observado no momento em que estes documentos foram publicados, os compostos que eles descrevem são inibidores da COX, uma atividade que é muito diferente daquela dos compostos da presente invenção. Na verdade, os inibidores da COX são contra-indicados no tratamento de muitas doenças e condições, por exemplo, asma e doença inflamatória do intestino para as quais os compostos da presente invenção são úteis, embora possam ser às vezes utilizados para tratar condições artríticas.
Existe ainda a técnica anterior que se refere aos compostos de ácido indol-1-acético, embora estes não são descritos como antagonistas de CRTH2. Por exemplo, as WO-A-9950268, WO-A-0032180, WO-A-Ol51849 e WO-A-0164205 referem-se todas aos compostos que são derivados de ácido indol-1-acético, mas estes compostos são ditos de serem inibidores da aldose reductase úteis no tratamento da diabetes melito (W0-A-9950268, WO-A- 0032180 e WO-A-0164205) ou agentes hipouricêmicos (WO-A-0151849). Não existe nenhuma sugestão em qualquer um destes documentos de que os compostos seriam úteis para o tratamento de doenças e condições mediadas pela PGD2 ou outros agonistas do receptor de CRTH2.
A US 4.363.912 refere-se aos derivados de ácido indol-1- acético que são ditos de serem inibidores da sintetase de tromboxano e serem úteis no tratamento de doenças tais como trombose, doença isquêmica cardíaca e acidente vascular cerebral.
A WO-A-9603376 diz respeito aos compostos que são ditos de serem inibidores de sPLA2 que são úteis no tratamento da asma brônquica e rinite alérgica. Estes compostos todos possuem substituintes de amida ou hidrazida em vez do derivado de ácido carboxílico dos compostos da presente invenção.
A JP 2001247570 diz respeito a um método de produção de um ácido 3-benzotiazolilmetil indol acético, que é dito de ser um inibidor da aldose redutase.
A US 4.859.692 refere-se aos compostos que são ditos de serem antagonistas de leucotrieno úteis no tratamento de condições tais como asma, febre do feno e rinite alérgica, assim como certas condições inflamatórias tais como bronquite, eczema atópico e ectópica. Alguns dos compostos deste documento são ácidos indol-1-acéticos, mas os mesmos autores, em J. Med. Chem., 6 (33), 1781-1790 (1990), ensinam que os compostos com um grupo de ácido acético no nitrogênio de indol não possuem atividade de peptidoleucotrieno significativa. Em vista disto, é mais surpreendente que os compostos da presente invenção, em que todos possuem um grupo de ácido acético no nitrogênio de indol, sejam úteis para o tratamento de condições tais como asma, febre do feno e rinite alérgica.
A US 4.273.782 é direcionado aos derivados de ácido indol-1- acético que são ditos de serem úteis no tratamento de condições tais como trombose, doença isquêmica cardíaca, acidente vascular cerebral, ataque isquêmico transitório, enxaqueca e as complicações vasculares do diabetes. Não há nenhuma menção no documento sobre condições mediadas pela ação da PGD2 ou outros agonistas no receptor de CRTH2.
A US 3.557.142 refere-se aos ácidos 3-indol-l-carboxílicos e ésteres que são ditos de serem úteis no tratamento de condições inflamatórias. A WO-A-03/097598 diz respeito aos compostos que são antagonistas do receptor de CRTH2. Eles não têm um substituinte aromático na posição indol-3.
Cross et al, J. Med. Chem. 29, 342-346 (1986) refere-se a um processo de preparação de derivados de ácido indol-l-acético a partir dos ésteres correspondentes. Os compostos aos quais se refere são ditos de serem inibidores da sintetase de tromboxano.
A EP-A-0539117 diz respeito aos derivados de ácido indole-1- acético que são antagonistas de leucotrieno.
A US 2003/0153751 se refere aos derivados de ácido indol-l- acético que são inibidores de sPLA2. No entanto, todos os compostos exemplificados possuem substituintes volumosos nas posições 2 e 5 do sistema de indol e são, portanto, muito diferentes dos compostos da presente invenção.
A US 2004/011648 divulga derivados de ácido indol-l-acético que são inibidores de PAI-1. Não existe qualquer sugestão de que os compostos podem ter atividade de antagonista de CRTH2.
A WO 2004/058164 diz respeito aos compostos que são ditos de serem moduladores da asma e inflamação alérgica. Os únicos compostos para os quais a atividade é demonstrada são completamente diferentes em termos de estrutura dos derivados de ácido indol-l-acético da presente invenção.
Os compostos que se ligam ao receptor de CRTH2 são divulgados na WO-A-03/097042 e W0-A-03/097598. Estes compostos são ácidos indol acéticos, mas na WO-A-03/097042 o sistema de indol é fundido nas posições 2-3 a um anel carbocíclico de 5 a 7 membros. Na WO-A- 03/097598 existe um grupo de pirrolidina na posição 3 de indol.
As WO-A-03/101981, WO-A-03/101961 e WO-A- 2004/007451 todas dizem respeito aos derivados de ácido indol-l-acético que são ditos de serem antagonistas de CRTH2, mas que diferem na estrutura dos compostos de fórmula (I), porque não há um espaçador ou grupo -S- ou -SO2- na posição 3 de indol em vez do grupo de CH2 dos compostos da presente invenção como descrito abaixo.
A WO-A-2005/019171 também descreve derivados de ácido indol-l-acético que são ditos de serem antagonistas de CRTH2 e que são ditos de serem úteis para o tratamento de várias doenças respiratórias. Estes compostos têm todos um substituinte que é ligado na posição de indol-3 por um espaçador de oxigênio.
A WO-A-2005/094816 novamente descreve os compostos de ácido indol-l-acético, desta vez com um substituinte alifático na posição 3 do anel de indol. Os compostos são ditos de serem antagonistas de CRTH2.
A WO-A-2006/034419 diz respeito aos compostos de indol antagonistas de CRTH2 que possuem um substituinte heterocíclico ou heteroaromático diretamente ligado na posição 3 do sistema de anel de indol.
Em nosso pedido anterior,WO-A-2005/044260, descrevemos compostos que são antagonistas de PGD2 no receptor de CRTH2. Estes compostos são derivados de ácido indol-l-acético substituídos na posição 3, com um grupo CR8R9, onde R9 é hidrogênio ou alquila e R8 é um componente aromático que pode ser substituído com um ou mais substituintes. Os compostos descritos neste documento são antagonistas potentes in vitro de PGD2 no receptor de CRTH2. No entanto, temos observado que quando testado in vitro, o perfil farmacocinético de alguns compostos não é o ideal e sua potência no teste de mudança da forma eosinófila no sangue total, que dá uma indicação da provável atividade in vivo dos compostos, é muitas vezes um pouco menos do que poderia ter sido esperada a partir dos resultados de ligação in vitro.
Surpreendentemente, porém, temos observado que ao fazer alterações no grupo de R8 dos compostos da WO-A-2005/044260, somos capazes de alcançar melhoras na potência de mudança da forma eosinófila no sangue total in vitro e na inibição in vivo da eosinofilia sangüínea induzida por DK-PGD2 e o perfil farmacocinético sobre a administração oral a um indivíduo.
A presente invenção, portanto, diz respeito a novos compostos que se ligam a CRTH2 e que são, portanto, úteis no tratamento de doenças e condições mediadas pela atividade da PGD2 no receptor de CRTH2.
Na presente invenção é fornecido um composto de fórmula
geral (I)
(I)
em que R é fenila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes de halo;
ou um sal, hidrato, solvato, complexo ou pró-droga farmaceuticamente aceitável deste.
Os compostos de fórmula geral (I) são antagonistas no receptor de CRTH2 e são úteis no tratamento de condições que são mediadas pela PGD2 ou outros agonistas que se ligam ao CRTH2. Estas incluem doenças alérgicas, condições asmáticas e doenças inflamatórias, exemplos das quais são asma, incluindo asma alérgica, asma brônquica, exacerbações da asma e doenças alérgicas relacionadas causadas por infecção viral, particularmente aquelas exacerbações causadas por rinovírus e vírus sincicial respiratório intrínseco, extrínseco, asma induzida por exercícios, induzida por medicamento e induzida por poeira, tratamento da tosse, incluindo tosse crônica associada com condições inflamatórias e secretórias das vias aéreas e tosse iatrogênica, rinite aguda e crônica, incluindo a rinite medicamentosa, rinite vasomotora, rinite alérgica perene, rinite alérgica sazonal, polipose nasal, infecção viral aguda incluindo resfriado comum, infecção devido ao vírus sincicial respiratório, influenza, coronavírus e adenovírus, dermatite atópica, hipersensibilidade de contato (incluindo dermatite de contato), dermatite eczematosa, fito dermatite, foto dermatite, dermatite seborréica, dermatite herpetiforme, líquen plano, líquen esclerose et atrófica, pioderma gangrenoso, sarcóide da pele, lúpus eritematoso discóide, pênfigo, penfigóide, urticária bolhosa epidermólise, angioedema, vasculitides, eritemas tóxicos, eosinofilias cutâneas, alopecia areata, calvície padrão masculino, síndrome de Sweet, síndrome de Weber-Christian, eritema multiforme, celulite, paniculite, linfomas cutâneos, câncer de pele não melanoma e outras lesões displásicas; blefarite, conjuntivite, especialmente conjuntivite alérgica, uveíte anterior e posterior, coroidite, distúrbios degenerativos ou inflamatórios auto-imunes que afetam a retina, oftalmite; bronquite, incluindo bronquite infecciosa e eosinofílica, enfísema, bronquiectasia, pulmão de fazendeiro, pneumonite de hipersensibilidade, pneumonias intersticiais idiopáticas, complicações do transplante pulmonar, distúrbios vasculíticos e trombóticos da vasculatura pulmonar, hipertensão pulmonar, alergias alimentares, gengivite, glossite, periodontite, esofagite incluindo refluxo, gastroenterite eosinofílica, proctite, prurido anal, doença celíaca, alergias relacionadas com alimentos, doença inflamatória intestinal, colite ulcerativa e doença de Crohn, mastocitose e também outras doenças mediadas por CRTH2, por exemplo, doenças auto- imunes tais como a síndrome de hiper IgE, tireoidite de Hashimoto, doença de Graves, doença de Addison, diabetes melito, púrpura trombocitopênica idiopática, paschiite eosinofílica, síndrome antifosfolipídica e lúpus eritematoso sistêmico, AIDS, hanseníase, síndrome de Sezary, síndrome paraneoplásica, doenças do tecido conectivo mistas e não diferenciadas, miopatias inflamatórias incluindo dermatomiosite e polimiosite, polimialgia reumática, artrite juvenil, febre reumática, vasculites incluindo arterite de células gigantes, arterite de Takayasu, síndrome de Churg-Strauss, poliarterite nodosa, poliarterite microscópica, arterite temporal, miastenia grave, dor aguda e crônica, síndromes de dor neuropática, neurodegeneração, complicações do sistema nervoso central e periférico de processos malignos, infecciosos ou auto-imunes, lombalgia, Febre familiar do mediterrâneo, síndrome de Muckle-Wells, febre familiar Hibernian, doença de Kikuchi, psoríase, acne, esclerose múltipla, rejeição de aloenxerto, lesão de reperfusão, doença pulmonar obstrutiva crônica, assim como artrite reumatóide, doença de Still, espondilite anquilosante, artrite reativa, espondartropatia não diferenciada, artrite psoriática, artrite séptica e outras artropatias relacionadas com infecção e distúrbios ósseos e osteoartrite; sinovite induzida por cristal aguda e crônica incluindo gota de urato, doença de deposição de pirofosfato de cálcio, síndrome do tendão relacionada com cálcio paptite e inflamação sinovial, doença de Behcet, síndrome de Sjõgren primária e secundária, esclerose sistêmica e esclerodermia limitada, hepatite, cirrose do fígado, colecistite, pancreatite, nefrite, síndrome nefrítica, cistite e úlcera de Hunner, uretrite aguda e crônica, prostatite, epididimite, ooforite, salpingite, vulvo- vaginite, doença de Peyronie, disfunção erétil, doença de Alzheimer e outros distúrbios de demência; pericardite, miocardite, cardiomiopatias inflamatórias e auto-imunes incluindo sarcoíde miocárdio, lesões por reperfusão isquêmicas, endocardite, valvulite, aortite, flebite, trombose, tratamento de cânceres comuns e condições fibróticas tais como fibrose pulmonar idiopática incluindo alveolite fibrosante criptogênica, quelóides, cicatrizes fibróticas excessivas/aderências pós-cirúrgica, fibrose hepática incluindo aquela associada com hepatite B e C, miomas uterinos, sarcoidose, incluindo neurossarcoidose, escleroderma, fibrose renal decorrente de diabetes, fibrose associada com RA, aterosclerose, incluindo aterosclerose cerebral, vasculite, fibrose miocárdica resultante de infarto do miocárdio, fibrose cística, restenose, esclerose sistêmica, doença de Dupuytren, terapia antineoplástica complicadora da fibrose e infecção crônica incluindo tuberculose e aspergilose e outras infecções fungicas, fibrose do CNS após acidente vascular cerebral ou a promoção de cicatrização sem cicatrizes fibróticas.
Os compostos são particularmente úteis para o tratamento ou prevenção de asma alérgica, rinite alérgica perene, rinite alérgica sazonal, dermatite atópica, hipersensibilidade de contato (incluindo dermatite de contato), conjuntivite, especialmente conjuntivite alérgica, bronquite eosinofílica, alergias alimentares, gastroenterite eosinofílica, doença inflamatória intestinal, colite ulcerativa e doença de Crohn, mastocitose, dor, doenças neurodegenerativas e também outras doenças mediadas por PGD2, por exemplo, doenças auto-imunes tais como a síndrome de hiper IgE e lúpus eritematoso sistêmico, psoríase, acne, esclerose múltipla, rejeição de aloenxerto, lesão por reperfusão, doença pulmonar obstrutiva crônica, assim como artrite reumatóide, artrite psoriática e osteoartrite.
A potência melhorada no teste de alteração da forma eosinófila no sangue total e perfil farmacocinético dos compostos de fórmula geral (I) é particularmente surpreendente, uma vez que alguns dos compostos da WO-A- 2005/044260, que estão próximos da estrutura aos compostos de fórmula geral (I) não possuem estas propriedades vantajosas. Em particular, o composto do Exemplo 17 da WO-A-2005/044260 é similar aos compostos da presente invenção e poderia ter sido previsto de ter propriedades semelhantes. No entanto, a substituição do grupo de metilsulfonila na posição 4 do anel de benzeno no Exemplo 17 da WO-A-2005/044260 com o grupo SO2R na posição 2 do anel de benzeno nos compostos de fórmula (I), tem um efeito significativo sobre os farmacocinéticos e a atividade dos compostos, porque quando o Composto 17 da WO-A-2005/044260 for administrado por via oral, seu perfil farmacocinético in vivo é menos favorável do que aquele dos compostos de fórmula geral (I).
Além disso, para muitos dos compostos da WO-A- 2005/044260, temos observado que a sua atividade de alteração da forma eosinófila no sangue total in vitro é muitas vezes menor do que poderia ter sido esperado de sua atividade in vitro quando medida por experimentos de ligação por radioligando para o receptor de CRTH2.
Além disso, a melhora na atividade é muito específica ao grupo dos compostos de fórmula geral (I), quando os compostos que ainda são mais estritamente relacionados do que aqueles da WO-A-2005/044260 não têm tais propriedades favoráveis. Por exemplo, os análogos de fórmula geral (I) em que o grupo de SO2R está na posição 3 ou 4 do anel benzeno são menos ativos nos testes de alteração da forma eosinófila no sangue total in vitro.
No presente relatório descritivo "CrC6 alquila" refere-se a uma cadeia de hidrocarboneto saturada reta ou ramificada tendo de um a seis átomos de carbono e opcionalmente substituída com um ou mais substituintes de halo ou com um ou mais grupos de C3-C7 cicloalquila. Exemplos incluem metila, etila, n-propila, isopropila, t-butila, n-hexila, trifluorometila, 2- cloroetila, metilenociclopropila, metilenociclobutila, metilenociclobutila e metilenociclopentila.
"CrC4 alquila" e "CrCi8 alquila"m possuem significados semelhantes exceto que elas contêm de um a quatro e de um a dezoito átomos de carbono, respectivamente. C3-C7 cicloalquila refere-se a um anel carbocíclico de 3 a 7 membros saturado. Exemplos de tais grupos incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e cicloexila.
No presente relatório descritivo, "halo" refere-se a flúor, cloro,
bromo ou iodo.
Os termos "componente aromático" e "arila" no contexto do presente relatório descritivo referem-se a um sistema de anéis aromáticos tendo de 5 a 14 átomos de carbono no anel e contendo até três anéis. Exemplos de componentes aromáticos são benzeno e naftaleno. Os grupos de arila podem ser substituídos com um ou mais substituintes selecionados de halo, CrC6 alquila, CrC6 alcóxi, um anel heterocíclico de 5 a 7 membros ou SO2Rv onde Rv é como acima definido.
Os sais farmacêutica e veterinariamente aceitáveis apropriados dos compostos de fórmulas gerais (I) e (II) incluem sais de adição básicos tais como sódio, potássio, cálcio, alumínio, zinco, magnésio e outros sais metálicos, assim como colina, dietanolamina, etanolamina, etil diamina e outros sais de adição básicos bem conhecidos.
Onde apropriado, os sais farmacêutica e veterinariamente aceitáveis também podem incluir sais de ácidos orgânicos, especialmente ácidos carboxílicos, incluindo, mas não limitados a eles, acetato, trifluoroacetato, lactato, gluconato, citrato, tartarato, maleato, malato, pantotenato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, butirato, digluconato, ciclopentanato, glucoeptanato, glicerofosfato, oxalato, heptanoato, hexanoato, fumarato, nicotinato, pamoate, pectinato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, proprionato, tartarato, lactobionato, pivolato, canforato, undecanoato e succinato, ácidos sulfônicos orgânicos tais como metanossulfonato, etanossulfonato, sulfonato de 2-hidroxietano, canforsulfonato, 2- naftalenossulfonato, benzenossulfonato, p-clorobenzenossulfamato e p- toluenossulfonato; e ácidos inorgânicos tais como cloridrato, bromidreto, hidroiodeto, sulfato, bissulfate, hemissulfato, tiocianato, persulfato, ácidos fosfórico e sulfônico.
Os sais que não são farmacêutica ou veterinariamente
aceitáveis ainda podem ser úteis como intermediários.
As pró-drogas são quaisquer compostos covalentemente ligados que liberam o medicamento de origem ativo de acordo com a fórmula geral (I) in vivo. Exemplos de pró-drogas incluem ésteres alquílicos dos compostos de fórmula geral (I), por exemplo, os ésteres de fórmula geral (II) abaixo.
Se um centro quiral ou outra forma de centro isomérico estiver presente em um composto da presente invenção, todas as formas de tal isômero ou isômeros, incluindo enanciômeros e diastereoisômeros, são destinadas a ser por ele abrangidas. Os compostos da invenção contendo um centro quiral podem ser utilizados como uma mistura racêmica, uma mistura enanciomericamente enriquecida, ou a mistura racêmica pode ser separada utilizando técnicas bem conhecidas e um enanciômero individual pode ser usado isoladamente.
Nos compostos de fórmula geral (I), é preferível que o grupo de fenila R seja não substituído, ou seja substituído com um único substituinte de halo, geralmente flúor ou cloro, que está geralmente na posição 4 do grupo de fenila R.
Entre os compostos mais preferidas estão os seguintes:
Ácido 2-{5-fluoro-2-metil-3-[2-(fenilsulfonil)benzil]-lH- indol-l-il}acético;
Ácido 2-{3-[2-(4-clorofenilsulfonil)benzil]-5-fluoro-2-metil- 1 H-indol-1 -il} acético;
Ácido 2-{5-fluoro-3-[2-(4-fluorofenilsulfonil)benzil]-2-metil- 1 H-indol-1 -il} acético;
ou os ésteres de C1-C6 alquila, arila, (CH2)mOC(O)CrC6 alquila, (CH2)mN(R11)2, CH((CH2)mO(C=O)R12)2 de qualquer um dos acima; em que
m é 1 ou 2;
R11 é hidrogênio ou metila;
R12 é alquila Ci-Ci8.
Em um outro aspecto da presente invenção, é fornecido um composto de fórmula geral (II): II
em que R é como definido para a fórmula geral (I); e R1 é C1-C6 alquila, arila, (CH2)m0C(=0)C,-C6 alquila, (CH2)mNCR1 CH((CH2)mO(C=O)R12)2; m é 1 ou 2;
R11 é hidrogênio ou metila; R12 é alquila C1-Ci8.
Os compostos de fórmula geral (II) são novos e podem ser utilizados como pró-drogas para compostos de fórmula geral (I). Quando o composto de fórmula geral (II) atua como uma pró-droga, é mais tarde transformado no medicamento pela ação de uma esterase no sangue ou em um tecido do paciente.
Exemplos de grupos de R1 particularmente adequados quando o composto de fórmula geral (II) for usado como uma pró-droga incluem:
metila, etila, propila, fenila, CH20C(=0)tBu, CH2CH2N(Me)2 CH2CH2NH2 ou CH(CH2O(C=O)R12)2 em que R12 é como definido acima.
Além de sua utilização como pró-drogas, os compostos de fórmula (II) em que R1 é C1-C6 alquila podem ser utilizados em um processo para a preparação de um composto de fórmula geral (I), o processo compreendendo reagir o composto de fórmula geral (II) com uma base tal como o hidróxido de sódio ou hidróxido de lítio. A reação pode ocorrer em um solvente aquoso ou um solvente orgânico ou uma mistura dos dois. Um solvente típico usado para a reação é uma mistura de tetraidrofurano e água.
Os compostos de fórmula geral (II) podem ser preparados a partir de compostos da fórmula geral (III):
Λ
em que R1 é como definido na fórmula geral (II), pela reação com um composto de fórmula geral (IV):
(IV)
em que R é como definido para a fórmula geral (I); sob condições de alquilação redutiva acídica. Os compostos de fórmula geral (III) são facilmente disponíveis ou podem ser preparados por métodos bem conhecidos daqueles versados na técnica.
Os aldeídos de fórmula geral (IV) podem ser preparados
mediante a desproteção de um acetal de fórmula geral (V)
OMe
OMe
(V)
em que R é definida como para a fórmula geral (I). A desproteção pode ser obtida através da reação com um ácido aquoso, por exemplo, ácido sulfurico, seguida pela neutralização com uma base, tipicamente carbonato de potássio sólido. A reação pode ser realizada em 0 a
40 0C, tipicamente na temperatura ambiente.
Os compostos de fórmula geral (V) podem ser preparados pela
oxidação de um composto de fórmula geral (VI)
OMe
rf^V^OMe
(VI)
em que R é definido para a fórmula geral (I). A oxidação do grupo de sulfeto pode ser alcançada utilizando uma quantidade em excesso de um agente oxidante tal como ácido cloroperoxibenzóico. A mistura de reação pode ser esfriada inicialmente, por exemplo, para -5 a 5 0C e depois deixada aquecer, tipicamente para a temperatura ambiente.
Um acetal de fórmula geral (VI) pode ser preparado mediante a proteção de um aldeído de fórmula geral (VII)
(VII)
em que R é como definido para a fórmula geral (I). A proteção pode ser obtida pela reação com trimetilortoformiato e ácido p-tolueno sulfônico em condições secas e sob uma atmosfera inerte seguido por metóxido de sódio em metanol.
Os compostos de fórmula geral (VII) são comercialmente disponíveis. Alternativamente, eles podem ser preparados pela reação de um composto de fórmula geral (VIII):
R-SH (VIII)
onde R é como definido para a fórmula geral (I) com 2- fluorobenzaldeído. A reação pode ser realizada sob condições levemente básicas em um solvente polar tal como DMSO e sob uma atmosfera inerte em uma temperatura de 80 a 110 0C.
Os compostos de fórmula geral (VIU) são comercialmente disponíveis ou podem ser preparados por métodos bem conhecidos para aqueles de habilidade na técnica.
Um outro trajeto para os compostos de fórmula geral (VII) conforme definido acima, é através da formilação de um composto de fórmula geral (X):
Br
S (X)
onde R é como definido para a fórmula geral (I);
usando n-butil lítio e dimetilformamida (DMF) em um solvente orgânico tal como tetraidrofurano.
Normalmente, a reação é realizada sob uma atmosfera inerte, por exemplo, nitrogênio, esfriada para uma temperatura de cerca de -78 0C
enquanto reage com o n-butil lítio e deixada aquecer para a temperatura ambiente após a adição do DMF.
Os compostos de fórmula geral (X) podem ser preparados mediante a reação de 2-bromotiofenol com um composto de fórmula geral (XI):
R-X (XI)
onde R é como definido para a fórmula geral (I) e X é um
grupo de partida, particularmente um grupo de halo tal como cloro ou bromo.
A reação pode ser realizada na presença de uma base, por exemplo, carbonato de césio e em uma temperatura de 20 a 50 0C, tipicamente 40 0C.
Um trajeto alternativo para os compostos de fórmula geral
(IV), é pela reação dos sais de sódio de fórmula geral (IX):
R-SO2Na (IX) em que R é como definido para a fórmula geral (I) com 2- fluorobenzaldeído. A reação pode ser realizada em um solvente tal como dimetilsulfóxido em temperatura elevada, tipicamente de 80 a 110 0C. A reação pode demorar vários dias para ir até a conclusão.
Os sais de sódio de fórmula geral (IX) são comercialmente
disponíveis.
Os compostos de fórmula geral (IV) também podem ser preparados diretamente a partir de compostos de fórmula geral (VII) sem a necessidade das etapas de proteção e desproteção. Neste procedimento, um agente oxidante esfriado tal como o ácido meta cloroperoxibenzóico pode ser adicionado ao composto de fórmula geral (VII), tipicamente com esfriamento para cerca de -5 a 5 °C. A mistura de reação pode ser deixada aquecer para 15 a 30 0C, geralmente a temperatura ambiente, e depois reagida com metabissulfito de sódio.
Como mencionado acima, alguns compostos de fórmula geral (VII) são comercialmente disponíveis.
Os compostos de fórmula geral (I) são antagonistas do receptor de CRTH2 e os compostos de fórmula geral (II) são pró-drogas para compostos de fórmula geral (I). Os compostos das fórmulas gerais (I) e (II) são, portanto, úteis em um método para o tratamento de doenças e condições mediadas pela PGD2 ou outros agonistas no receptor de CRTH2, o método compreendendo a administração a um paciente que necessita de tal tratamento de uma quantidade adequada de um composto de fórmula geral (I) ou (II).
Em um terceiro aspecto da invenção, é fornecido um composto de fórmula geral (I) ou (II) para uso em medicina, particularmente para uso no tratamento ou prevenção de doenças e condições mediadas pela PGD2 ou outros agonistas do receptor de CRTH2.
Além disso, também é fornecido o uso de um composto de fórmula geral (I) ou (II) para a preparação de um agente para o tratamento ou prevenção de doenças e condições mediadas pelos agonistas do receptor de CRTH2, particularmente PGD2.
Como mencionado acima, tais doenças e condições incluem doenças alérgicas, condições asmáticas e doenças inflamatórias, exemplos das quais são asma, incluindo asma alérgica, asma brônquica, intrínseca, extrínseca, induzida por exercício, induzida por drogas e asma induzida por poeira, tratamento da tosse, incluindo tosse crônica associada as condições inflamatórias e de secreção das vias aéreas e tosse iatrogênica, rinite aguda e crônica, incluindo a rinite medicamentosa, rinite vasomotora, rinite alérgica perene, rinite alérgica sazonal, polipose nasal, infecção viral aguda incluindo resfriado comum, infecção devido ao vírus sincicial respiratório, influenza, coronavírus e adenovírus, dermatite atópica, hipersensibilidade de contato (incluindo dermatite de contacto), dermatite eczematosa, fito dermatite, foto dermatite, dermatite seborréica, dermatite herpetiforme, líquen plano, líquen esclerose et atrófíca, pioderma gangrenosa, lúpus eritematoso discóide, pênfigo, penfígóide, urticária bolhosa epidermólise, angioedema, vasculitides, eritemas tóxicos, eosinofilias cutâneas, alopecia areata, calvície padrão masculino, síndrome de Sweet, síndrome de Weber-Christian, eritema multiforme, celulite, paniculite, linfomas cutâneos, câncer de pele não melanoma e outras lesões displásicas; blefarite, conjuntivite, especialmente conjuntivite alérgica, uveíte anterior e posterior, coroidite, distúrbios degenerativos ou inflamatórios auto-imunes que afetam a retina, oftalmite; bronquite, incluindo bronquite infecciosa e eosinofílica, enfisema, bronquiectasia, pulmão de fazendeiro, pneumonite de hipersensibilidade, pneumonias intersticiais idiopáticas, complicações do transplante pulmonar, distúrbios vasculíticos e trombóticos da vasculatura pulmonar, hipertensão pulmonar, alergias alimentares, gengivite, glossite, periodontite, esofagite incluindo refluxo, gastroenterite eosinofílica, proctite, prurido anal, doença celíaca, alergias relacionadas com alimentos, doença inflamatória intestinal, colite ulcerativa e doença de Crohn, mastocitose e também outras doenças mediadas por CRTH2, por exemplo, doenças auto-imunes tais como a síndrome de hiper IgE, tireoidite de Hashimoto, doença de Graves, doença de Addison, diabetes melito, púrpura trombocitopênica idiopática, paschiite eosinofílica, síndrome antifosfolipídica e lúpus eritematoso sistêmico, AIDS, hanseníase, síndrome de Sezary, síndrome paraneoplásica, doenças do tecido conectivo mistas e não diferenciadas, miopatias inflamatórias incluindo dermatomiosite e polimiosite, polimialgia reumática, artrite juvenil, febre reumática, vasculites incluindo arterite de células gigantes, arterite de Takayasu, síndrome de Churg-Strauss, poliarterite nodosa, poliarterite microscópica, arterite temporal, miastenia grave, dor aguda e crônica, síndromes de dor neuropática, neurodegeneração, complicações do sistema nervoso central e periférico de processos malignos, infecciosos ou auto- imunes, lombalgia, Febre familiar do mediterrâneo, síndrome de Muckle- Wells, febre familiar Hibernian, doença de Kikuchi, psoríase, acne, esclerose múltipla, rejeição de aloenxerto, lesão de reperfusão, doença pulmonar obstrutiva crônica, assim como artrite reumatóide, doença de Still5 espondilite anquilosante, artrite reativa, espondartropatia não diferenciada, artrite psoriática, artrite séptica e outras artropatias relacionadas com infecção e distúrbios ósseos e osteoartrite; sinovite induzida por cristal aguda e crônica incluindo gota de urato, doença de deposição de pirofosfato de cálcio, síndrome do tendão relacionada com cálcio paptite e inflamação sinovial, doença de Behcet, síndrome de Sjõgren primária e secundária, esclerose sistêmica e esclerodermia limitada, hepatite, cirrose do fígado, colecistite, pancreatite, nefrite, síndrome nefrítica, cistite e úlcera de Hunner, uretrite aguda e crônica, prostatite, epididimite, ooforite, salpingite, vulvo-vaginite, doença de Peyronie, disfunção erétil, doença de Alzheimer e outros distúrbios de demência; pericardite, miocardite, cardiomiopatias inflamatórias e auto- imunes incluindo sarcoíde miocárdio, lesões por reperfusão isquêmicas, endocardite, valvulite, aortite, flebite, trombose, tratamento de cânceres comuns e condições fibróticas tais como fibrose pulmonar idiopática incluindo alveolite fibrosante criptogênica, quelóides, cicatrizes fibróticas excessivas/aderências pós-cirúrgica, fibrose hepática incluindo aquela associada com hepatite B e C, miomas uterinos, sarcoidose, incluindo neurossarcoidose, escleroderma, fibrose renal decorrente de diabetes, fibrose associada com RA, aterosclerose, incluindo aterosclerose cerebral, vasculite, fibrose miocárdica resultante de infarto do miocárdio, fibrose cística, restenose, esclerose sistêmica, doença de Dupuytren, terapia antineoplástica complicadora da fibrose e infecção crônica incluindo tuberculose e aspergilose e outras infecções fungicas, fibrose do CNS após acidente vascular cerebral. Os compostos também são de uso na promoção de cicatrização sem cicatrizes fibróticas.
Os compostos de fórmula geral (I) ou (II) devem ser formulados em uma maneira apropriada, dependendo das doenças ou condições que eles são requeridos para tratar.
Portanto, em um outro aspecto da invenção é fornecido uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula geral (I) ou (II), juntamente com um excipiente ou carreador farmacêutico. Outros materiais ativos também podem estar presentes, quando for considerado apropriado ou recomendável para a doença ou condição sendo tratada ou prevenida.
O carreador, ou, se mais de um estiver presente, cada um dos carreadores, deve ser aceitável no sentido de ser compatível com os outros ingredientes da formulação e não nocivos ao destinatário.
As formulações incluem aquelas adequadas para administração oral, retal, nasal, brônquica (inalada), tópica (incluindo colírios, bucal e sublingual), vaginal ou parenteral (incluindo subcutânea, intramuscular, intradérmica e endovenosa) e podem ser preparadas por qualquer método bem conhecido na técnica de farmácia.
A via de administração dependerá da condição a ser tratada, mas as composições preferidas são formuladas pela administração oral, nasal, bronquial ou tópica.
A composição pode ser preparada colocando em associação o agente ativo acima definido com o carreador. Em geral, as formulações são preparadas por uniforme e intimamente colocar em associação o agente ativo com carreadores líquidos ou carreadores sólidos finamente divididos, ou ambos, e depois se necessário moldar o produto. A invenção se expande aos métodos para a preparação de uma composição farmacêutica compreendendo a colocação de um composto de fórmula geral (I) ou (II) em conjunto ou associação com um carreador ou veículo farmacêutica ou veterinariamente aceitável.
As formulações para administração oral na presente invenção podem ser apresentadas como:
unidades discretas tais como cápsulas, saches ou tabletes, cada uma contendo uma quantidade predeterminada do agente ativo; tal como um pó ou grânulos; como uma solução ou uma suspensão do agente ativo em um líquido aquoso ou um líquido não aquoso; ou como uma emulsão líquida de óleo em água ou uma emulsão líquida de água em óleo; ou como um bolo etc.
Para composições para administração oral (por exemplo, tabletes e cápsulas), o termo "carreador aceitável" inclui os veículos tais como excipientes comuns, por exemplo, agentes de ligação, por exemplo, xarope, acácia, gelatina, sorbitol, tragacanto, polivinilpirrolidona (Povidona), metilcelulose, etilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, hidroxipropilmetilcelulose, sacarose e amido; cargas e carreadores, por exemplo, amido de milho, gelatina, lactose, sacarose, celulose microcristalina, caulim, manitol, fosfato de dicálcio, cloreto de sódio e ácido algínico; e lubrificantes tais como estearato de magnésio, estearato de sódio e outros estearatos metálicos, glicerol estearato, ácido esteárico, fluido de silicona, talco, ceras, óleos e sílica coloidal. Agentes aromatizantes tais como hortelã- pimenta, óleo de gaultéria, aromatizante de cereja e outros mais também podem ser utilizados. Pode ser desejável adicionar um agente colorante para tornar a forma de dosagem facilmente identificável. Os tabletes também podem ser revestidos por métodos bem conhecidos na técnica.
Um tablete pode ser produzido por compressão ou moldagem, opcionalmente com um ou mais ingredientes acessórios. Os tabletes comprimidos podem ser preparados pela compressão em uma máquina adequada do agente ativo em uma forma de circulação livre tal como um pó ou grânulos, opcionalmente misturado com um agente aglutinante, lubrificante, diluente inerte, conservante, tensoativo ou dispersante. Os tabletes moldados podem ser produzidos mediante a moldagem em uma máquina adequada de uma mistura do composto em pó umedecido com um diluente líquido inerte. Os tabletes podem opcionalmente ser revestidos ou pontuados e podem ser formulados de modo a fornecer liberação lenta ou controlada do agente ativo.
Outras formulações adequadas para administração oral incluem pastilhas compreendendo o agente ativo em uma base aromatizada, geralmente sacarose e acácia ou tragacanto; pastilhas compreendendo o agente ativo em uma base inerte tal como gelatina e glicerina, ou sacarose e acácia; e anti-sépticos bucais compreendendo o agente ativo em um carreador líquido adequado.
Para aplicação tópica na pele, os compostos de fórmula geral (I) ou (II) podem ser preparados em um creme, pomada, geléia, solução ou suspensão etc. As formulações de creme ou pomada que podem ser utilizadas para o medicamento são formulações convencionais bem conhecidas na técnica, por exemplo, conforme descrito em livros didáticos padrão de produtos farmacêuticos como a British Pharmacopoeia. Os compostos de fórmula geral (I) ou (II) podem ser utilizados para o tratamento do trato respiratório mediante administração nasal, bronquial ou bucal de, por exemplo, aerossóis ou pulverizadores que podem dispersar o ingrediente ativo farmacológico na forma de um pó ou na forma de gotas de uma solução ou suspensão. As composições farmacêuticas com propriedades de dispersão de pó geralmente contêm, além do ingrediente ativo, um propelente líquido com um ponto de ebulição abaixo da temperatura ambiente e, se desejável, adjuvantes, tais como tensoativos e/ou diluentes líquidos ou sólidos não iônicos ou aniônicos. As composições farmacêuticas em que o ingrediente ativo farmacológico está em solução contém, além dele, um propulsor adequado e, além disso, se necessário, um solvente adicional e/ou um estabilizante. Em vez de o propulsor, ar comprimido também pode ser utilizado, sendo possível para isto ser produzido como requerido por meio de um dispositivo de compressão e expansão adequado.
As formulações parenterais geralmente serão estéreis.
Tipicamente, a dose do composto será de cerca de 0,01 a 100 mg/kg, de modo a manter a concentração de medicamento no plasma em uma concentração eficaz para inibir a PGD2 no receptor de CRTH2. A quantidade exata de um composto de fórmula geral (I) ou (II) que é terapeuticamente eficaz, e a via pela qual tal composto é melhor administrado, é facilmente determinada por uma pessoa de habilidade usual na técnica através da comparação do nível sangüíneo do agente com a concentração requerida para ter um efeito terapêutico.
Os compostos de fórmula geral (I) ou (II) podem ser utilizados em combinação com um ou mais agentes que são úteis no tratamento das doenças e condições listadas acima, embora estes agentes ativos não sejam necessariamente inibidores da PGD2 no receptor de CRTH2.
Portanto, a composição farmacêutica descrita acima pode adicionalmente conter um ou mais destes agentes ativos. Também é fornecido o uso de um composto de fórmula geral (I) ou (II) na preparação de um agente para o tratamento de doenças e condições mediadas por agonistas do receptor de CRTH2, especialmente PGD2, em que o agente também compreende um agente ativo adicional útil para o tratamento das mesmas doenças e condições.
Estes agentes ativos adicionais podem ser outros antagonistas do receptor de CRTH2 ou podem ter um modo completamente diferente de ação. Eles incluem as terapias existentes para doenças alérgicas e outras inflamatórias, incluindo:
Suplatast tosilato e compostos semelhantes; agonistas adrenorreceptores βι a β4 tais como metaproterenol, isoproterenol, isoprenalina, albuterol, salbutamol, formoterol, salmeterol, terbutalina, orciprenalina, bitolterol, mesilato e pirbuterol ou metilxantaninas tais como teofilina e aminofilina, estabilizantes de mastócito, tais como cromoglicato de sódio ou antagonistas do receptor muscarínico (Ml, M2 ou M4);
antiistaminas, por exemplo, antagonistas do receptor de histamina Hl tais como loratidina, cetirizina, desloratidina, fexofenadina, astemizol, azelastina e clorfeniramina ou antagonistas do receptor de histamina H2 ou H4;
agonistas do adrenorreceptor ai e a2 tais como propilexedrina fenilefrina, fenilpropanolamina, pseudoefedrina, cloridreto de nafazolina, cloridreto de oximetazolina, cloridreto de tetraidrozolina, cloridreto de xilometazolina e cloridreto de etilnorepinefrina;
miméticos do fator de crescimento semelhante a insulina (IGF-
i);
inibidores da matriz metaloprotease (MMP), por exemplo, inibidores de estromeli sinas, colagenases, gelatinases e agrecanase, especialmente colagenase-1, colagenase-2, colagenase-3, estromelisina-1, estromelisina-2, estromelisina-3 e MMP-12;
moduladores da função de receptor da quimiocina, por exemplo CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCRlO e CCRll (para a família C-C) ou CXCRl, CXCR2, CXCR3, CXCR4 e CXCR5 (para a família C-X-C) e CX3CRl para a família C-X3-C;
agentes antivirais tais como Viracept, AZT, aciclovir e famiciclovir e compostos de anti-sepsia tais como Valant;
agentes cardiovasculares, por exemplo, bloqueadores dos canais de cálcio, agentes de diminuição do lipídeo tais como estatinas, fibratos, beta-bloqueadores, inibidores da ACE, antagonistas do receptor da angiotensina-2 e inibidores da agregação plaquetária;
agentes do CNS, por exemplo, antidepressivos tais como sertralina, medicamentos anti-parquinsonianos tais como deprenil, L-dopa, Requip, Mirapex, inibidores de MAOB tais como selegina e rasagilina, inibidores de comP tais como Tasmar, inibidores de A-2, inibidores da reabsorção de dopamina, antagonistas de NMDA, antagonistas de nicotina, agonistas de dopamina e inibidores da sintase de óxido nítrico neuronal e medicamentos de anti-Alzheimer tais como donepezil, tacrina, inibidores de COX-2, propentofilina ou metrifonato;
inibidores da Triptase;
antagonistas do fator de ativação de plaquetas (PAF); inibidores da enzima de conversão da interleucina (ICE); inibidores de IMPDH;
inibidores da aderência de moléculas incluindo antagonistas de
VLA-4;
Catepsinas;
Inibidores da MAP quinase;
Inibidores da glicose-6-fosfonato desidrogenase; antagonistas do receptor de Cinina-B1 e B2; agentes anti-gota,tais como colcicina; inibidores da xantina oxidase tais como alopurinol; agentes uricosúricos, tais como probenecid, dulfínpirazona e benzbromarona;
secretagogos do hormônio de crescimento; fator beta do crescimento transformante (TGFP); Fator de crescimento derivado das plaquetas (PGDF); Fator de crescimento de fibroblasto, por exemplo, fator de crescimento fibroblástico básico;
Fator estimulador da colônia macrófaga granulócita (GM-
CSF);
Capsaicina;
antagonistas do receptor de taciquinina NK1 e NK3 tais como NKP-608C, talnetant e D-4418;
inibidores da elastase tais como UT-77 e ZD-0892; inibidores da sintase de óxido nítrico induzida (iNOS); agentes de osteoporose tais como roloxifeno, droloxifeno, lasofoxifeno ou fosomax; agentes anticolinérgicos tais como brometo de ipratrópio,
brometo de tiotrópio, brometo de oxitrópio, pirenzepina e telenzepina;
antagonistas de leucotrieno (antagonistas de LTB4, LTD4 e LTE4), tais como fenotiazina-3-onas tais como L-651.392, compostos de amidino tais como CGS-25019c, benzoxalaminas tais como ontazolast, benzeno carboximidamidas tais como BIIL 284/260 e compostos tais como zafirlukast, ablukast, montelukast, pranlukast, verlukast, RG-12525, Ro- 245913, iralukast e BAY χ 7195;
inibidores da biossíntese de leucotrieno tais como inibidores da 5-Iipoxigenase ou inibidores da proteína de ativação da 5-lipoxigenase (FLAP) tais como zileuton, ABT-761, fenleuton, tepoxalina, Abbott-79175, N-(5-substituído)-tiofeno-2-alquilsulfonamidas, 2,6-di-terc-butilfenol
hidrazonas, metoxitetraidropiranos tais como ZD2138, SB-210661, compostos de piridinil-substituído-2-cianonaftaleno tais como L-739010, compostos de 2-cianoquinolina tais como L-746530, compostos de indol e quinolina tais como MK-591, MK-886 e BAY χ 1005;
inibidores da fosfodiesterase, incluindo inibidores de PDE4 tais como inibidores de PDE4D;
terapias de anticorpo anti-IgE tais como omalizumab; anti-infecciosos tais como ácido fusídico (particularmente para o tratamento da dermatite atópica);
anti-fungicos tais como clotrimazol (particularmente para o tratamento da dermatite atópica);
imunossupressores tais como tacrolimus e particularmente pimecrolimus no caso de doença inflamatória da pele ou alternativamente FK- 506, rapamicina, ciclosporina, azatioprina ou metotrexato;
medicamentos antiproliferativos/antineoplásicos tais como agentes de alquilação, por exemplo, cisplatina, carboplatina, ciclofosfamida, mostarda nitrogenada, melfalano, clorambucil, busulfan e nitrosouréias, antimetabólitos, por exemplo, antifolatos tais como fluoropirimidinas tais como 5-fluorouracila e tegaíur, raltitrexed, metotrexato, citosina arabinosídea, hidroxiuréia, gencitabina e paclitaxel;
antibióticos antitumorais tais como antraciclinas tais como adriamicina, bleomicina, doxorrubicina, daunomicina, epirrubicina, idarrubicina, mitomicina-C, e dactinomicina e metramicina;
agentes antimitóticos tais como vinca alcalóides incluindo vincristina, vinblastina, vindesina e vinorrelbina e taxóides tais como Taxol e taxostere e inibidores da topoisomerase tais como epipodofilotoxinas como etoposídeo e teniposídeo, ansacrina, topotecan e camptotecina; agentes citostáticos tais como antiestrógenos tais como o tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno e iodoxifeno, infra-reguladores do receptor de estrogênio tais como fulvestrant, antiandrogênios tais como bicalutamida, flutamida, nilutamida e acetato de ciproterona, antagonistas ou agonistas de LHRH tais como goserelina, leuprorelina e busserelina, progestogênios tais como acetato de megestrol, inibidores da aromatase tais como anastrozol, letrozol, borazol e exemestano e inibidores da 5a reductase tais como fmasterida;
agentes que inibem a invasão de célula cancerosa, por exemplo, inibidores da metaloproteinase tais como marimastat e inibidores da função receptora do ativador de uroquinase plasminogênio;
inibidores da função do fator de crescimento, por exemplo, anticorpos do fator de crescimento, anticorpos do receptor do fator de crescimento, por exemplo, o anticorpo anti-erbb2 trastuzumab e o anticorpo anti-erbb 1 cetuximab, inibidores da farnesil transferase, inibidores da tirosina quinase e inibidores da serina ou treonina quinase, por exemplo, inibidores da família do fator de crescimento epidérmico tais como inibidores da tirosina quinase da família EGFR tais como N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metóxi-6-(3- morfolinopropóxi)quinazolina-4-amina (gefitinib), N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2- metoxietóxi)quinazolina-4-amina (erlotinib) e 6-acrilamido-N-(3-cloro-4- fluorofenil)-7-(3-morfolinopropóxi)quinazolina-4-amina (Cl 1033), ou inibidores do fator de crescimento derivado das plaquetas ou as famílias do fator de crescimento hepatócito;
agentes antiangiogênicos, particularmente aqueles que inibem os efeitos do fator de crescimento endotelial vascular, por exemplo, o anticorpo do fator de crescimento da célula endotelial anti-vascular bevacizumab e também compostos que operam por outros mecanismos, por exemplo linomida, inibidores da função da integrina ανβ3 e angiostatina;
agentes do dano vascular, tais como Combretastatina A4; terapias anti-sentidos tais como aquelas que são direcionadas aos alvos acima listados, por exemplo, ISIS 2503, um anti-sentido anti-ras;
agentes da terapia genética, incluindo agentes para a substituição de genes aberrantes tais como p53 aberrante, ou BRCAl ou BRCA2 aberrante, GDEPT (terapia de pró-droga da enzima direcionada ao gene), citosina deaminase, timidina quinase ou uma enzima nitrorreductase bacteriana ou agentes para aumentar a tolerância do paciente à quimioterapia ou radioterapia tais como a terapia genética resistente a múltiplos medicamentos;
agentes de imunoterapia incluindo as abordagens in vivo e ex vivo para aumentar a imunogenicidade das células tumorais do paciente tais como transfecção com citocinas tais como IL2, IL4 ou GMCSF, abordagens para diminuir a anergia da célula T, abordagens usando células imunes transfectadas tais como células dendríticas transfectadas com citocina ou abordagens usando linhagens celulares tumorais transfectadas por citocina ou anticorpos anti-idiotípicos;
corticosteróides tais como prednisona, prednisolona, flunisolida, triancinolona acetonida, beclometasona dipropionato, budesonide, propionato de fluticasona e fiiroato de mometasona e ácidos hialurônicos tais como hyalgan e synvisc e antagonistas do receptor de P2X7;
medicamentos que promovem a resposta de Thl citocina tais como interferons, TNF ou GM-CSF.
Os antagonistas de CRTH2 também podem ser combinados
com:
outros antagonistas do PGD2 atuando em outros receptores tais como antagonistas de DP;
inibidores da fosfodiesterase tipo 4 tais como cilonilast; medicamentos que modulam a produção de citocina tais como inibidores da enzima conversora da TNFa (TACE), anticorpos monoclonais anti-TNF, moléculas de imunoglobulina do receptor da TNF, inibidores de outras isoformas de TNF, inibidores de COX-l/COX-2 não seletivos tais como piroxicam, diclofenaco, ácidos propiônicos tais como naproxeno, flubiprofen, fenoprofen, cetoprofeno e ibuprofeno, fenamatos tais como ácido mefanâmico, indometacina, sulindaco e apazona, pirazolonas tais como fenilbutazona, salicilatos tais como aspirina, inibidores da COX-2 tais como meloxicam, celecoxib, fofecoxib, valdecoxib e etoricoxib, metotrexato de dose baixa, lefunomida, ciclesonide, hidroxiclorocina, D-penicilamina, auranofin ou ouro parenteral ou oral. Medicamentos que modulam a atividade das Th2 citocinas IL-4 e IL-5 tais como anticorpos monoclonais bloqueadores e receptores solúveis;
agonistas de PPAR-γ tais como a rosiglitazona; ou com anticorpos anti-RSV tais como Synagis (palivizumab) e agentes que podem ser utilizados para tratar infecção de rinovírus no futuro, por exemplo, beta-interferon e outros interferons.
Em mais um outro aspecto da invenção, é fornecido um produto compreendendo um composto de fórmula geral (I) ou (II) e um ou mais dos agentes acima listados como uma preparação combinada para uso simultânea, separado ou seqüencial no tratamento de uma doença ou condição mediada pela ação da PGD2 no receptor de CRTH2.
A invenção será agora descrita com maiores detalhes com referência aos seguintes exemplos não limitativos e os desenhos em que:
a FIGURA 1 é um gráfico da concentração no sangue de Composto 1 versus tempo para ratos dosados oralmente com 3 mg/kg de Composto 1;
a FIGURA 2 é um gráfico de concentração no sangue de Composto 2 versus tempo para ratos dosados oralmente com 3 mg/kg de Composto 2;
a FIGURA 3 é um gráfico de concentração no sangue de Composto 3 versus tempo para ratos com dosados oralmente com 3 mg/kg de Composto 3;
Composto A Comparador versus tempo para ratos dosados com 3 mg/kg de Composto A;
Composto B Comparador versus tempo para ratos dosados oralmente com 3 mg/kg de Composto B;
a FIGURA 6 mostra o efeito de doses de 0,0001, 0,001, 0,01 e 0,1 μg/kg de Composto 1 sobre eosinofilia induzida por DK-PGD2 em ratos;
a FIGURA 7 mostra o efeito de doses de 0,001, 0,01, 0,1 e 1,0 μg/kg de Composto 2 sobre eosinofilia induzida por DK-PGD2 em ratos;
a FIGURA 8 mostra o efeito de doses de 0,001, 0,01, 0,1 e 1,0 μg/kg de Composto 3 sobre eosinofilia induzida DK-PGD2 em ratos.
a FIGURA 9 mostra o efeito de doses de 0,01, 0,1 e 1,0 mg/kg de Composto A sobre eosinofilia induzida por DK-PGD2 em ratos.
a FIGURA 10 mostra o efeito de doses de 0,001, 0,01, 0,1 e 1,0 mg/kg de Composto B sobre eosinofilia induzida por DK-PGD2 em ratos. Preparação de Compostos de Fórmula Geral I
Os compostos dos Exemplos de 1 a 3 foram preparados de acordo com os seguintes esquemas de reação. Esquema 1
a FIGURA 4 é um gráfico de concentração no sangue de
a FIGURA 5 é uma gráfico de concentração no sangue de
O
RSH1K2CO3 DMSO refluxo
1. trimetitortoformiato pTSA MeOH
OMe
(procedimento A)
(procedimento B)
(VII)
(VI) OMe
i) 2% Aq H2SO4 THF
(V)
ii) K2CO3 (procedimento D)
V
Ü OR,
B3SiH1THF DCM TFA-"
(procedimento E)
Esquema 2
(li)
OB
KOH TH F/H-,0 F
(procedimento F)
CD
Esquema 3
Exemplo 1
o
(IX)
2-íluoro benzaldeído
DMSO1100 graus, 3 horas
"ONa
(procedimento I)
mCPBA DCM1 0 graus
(procedimento j) (VII)
Preparação de
(IV)
ácido 2-(5-fluoro-2-metil-3-(2-
(fenilsulfonil)benzil)-lH-indol-l-il)acético (composto 1)
A partir do sal de sólido de ácido benzenossulfínico e 2- fluorobenzaldeído comerciais.
a) Procedimento I. (SNAr) para produzir 2-(feniIsulfonil)benzaldeído
\
A uma solução de 2-fluoro benzaldeído (5,00 ml, 47,6 mmol) em sulfóxido de dimetila (45 ml) foi adicionado sal de sódio de ácido benzeno sulfínico (8,60 g, 52,4 mmol) e a mistura resultante aquecida para 100 °C. Após aquecimento o sal de ácido sulfínico se dissolveu. A solução foi aquecida em 100 0C durante 3 dias. A reação foi esfriada para a temperatura ambiente e água (50 ml) adicionada. Esta mistura foi extraída com acetato de etila, os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura saturada, secados por MgSÜ4 e concentrados in vácuo. O material bruto foi purificado por cromatografia por vaporização instantânea em sílica eluindo com 25 % acetato de etila: éter de petróleo (40 a 60 °C) em 33 % acetato de etila: éter de petróleo (40 a 60 0C), para fornecer (4,12 g, 16,7 mmol, 35%). δΗ (300 MHz, d6-DMSO) 10,68 (1H, s, CHO), 8,26 - 8,17 (1H, m, Ar), 8,08 - 7,99 (2H, m, Ar), 7,99 - 7,89 (3H, m, Ar) e 7,80 - 7,62 (3H, m, Ar), b) Procedimento E. (Alquilação redutiva) para produzir etil 2-(5-fluoro- 2-metil-3-(2-(fenilsulfonil)benzil)-lH-indol-l-il)acetato
À uma solução de etil éster do ácido 2(5-fluoro-2-metil-lH- indol-l-il)acético (1,29 g, 1,49 mmol), 2-(fenilsulfonil)benzaldeído (1,50 g, 6,10 mmol) e trietilsilano (4,30 ml, 27,0 mmol) em diclorometano (40 ml) foi adicionado ácido trifluoroacético (1,25 ml, 16,5 mmol) por gotejamento sob N2 a 0 0C durante 30 minutos. A reação foi aquecida para a temperatura ambiente e agitada durante 2 horas. Solução aquosa saturada de hidrogênio carbonato de sódio foi adicionada e o produto extraído com diclorometano. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura saturada, secados por MgSC>4 e concentrados in vácuo fornecendo um óleo marrom que foi triturado com éter de petróleo (40 - 60 0C), para dar um sólido branco (1,34 g, 2,88 mmol 52%). δΗ (300 MHz, CDCl3) 8,36 - 8,30 (1H, m, Ar), 8,00 - 7,93 (2H,
m, Ar), 7,68 - 7,52 (3H, m, Ar), 7,45 - 7,33 (2H, m, Ar), 7,05 (1H, dd, J 8,6 e 4,3 Hz, Ar), 6,96 - 6,90 (1H, m, Ar), 6,82 (1H, td, J 9,1 e 2,7 Hz, Ar), 6,24 (1H, dd, J 9,5 e 2,4 Hz, Ar), 4,76 (2H, s, NCH2), 4,22 (2H, s, ArCH2Ar), 4,21 (2H, q, J 7,1 Hz, CH2CH3), 2,14 (3H, s, CH3) e 1,27 (3H, t, J 7,1 Hz, CH2CH3).
c) Procedimento F (Saponificação) para produzir ácido 2-(5-fluoro-2- metiI-3-(2-(fenilsulfonil)benziI)-lH-indol-l-il)acético
A uma solução agitada do produto de éster da etapa (b) (1,33 g, 2,86 mmol) em tetraidrofurano (15 ml) foi adicionada uma solução de KOH aquoso (500 mg, 8,57 mmol) em água (15 ml). Após 2 horas, o tetraidrofurano foi removido sob pressão reduzida e a camada aquosa básica foi lavada com acetato de etilo. A camada aquosa remanescente foi acidificada com HCl (2N) e extraída com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura saturadas, secados por MgSO4 e concentrados in vácuo fornecendo um sólido marrom que foi triturado com uma mistura de éter dietílico e éter de petróleo (40 a 60 0C) para dar sólido branco (1,14 g, 2,61 mmol 91 %).
δΗ (300 MHz, d6-DMSO) 13,00 (1H, bs, CO2H), 8,26 - 8,20 (1H, m, Ar), 7,99 - 7,93 (2H, m, Ar), 7,80 - 7,62 (3H, m, Ar), 7,55 - 7,48 (2H, m, Ar), 7,34 (1H, dd, J 8,6 e 4,3 Hz, Ar), 6,93 - 6,87 (1H, m, Ar), 6,81 (1H, td, J 9,1 e 2,7 Hz, Ar), 6,18 (1H, dd, J 9,7 e 2,4 Hz, Ar), 4,95 (2H, s, NCH2), 4,14 (2H, s, ArCH2Ar) e 2,06 (3H, s, CH3). Tr = 4,62 min (95 %), m / ζ (M + H)+ 438,3.
Exemplo 2 - Preparação de ácido 2-f3-(2-(4-clorofenilsulfonil)benzil)-5- fluoro-2-metil-lH-indol-l-il)acético (composto 2)
A partir de 2-(4-clorofeniltio)benzaldeído comercial, a) Processo J. (Oxidação Direta) para fornecer 2-(4-clorofenilsulfonil) benzaldeído
A uma solução de 2-(4-clorofeniltio)benzaldeído (2,00 g, 8,00 mmol) em diclorometano (20 mL) a 0 0C foi adicionado ácido meta cloroperoxibenzóico (77 % no máximo, 5,40 g, 24,17 mmol) em porções durante 15 minutos, depois aquecida para a temperatura ambiente e agitada por 2 horas. Solução aquosa de metabissulfito de sódio foi adicionada cuidadosamente até que a efervescência cessou. Esta solução foi extraída com diclorometano e os extratos orgânicos combinados foram lavados com NaOH (1 N), depois salmoura saturada, secados por MgSO4 e concentrados in vácuo fornecendo um sólido branco (1,05 g, 3,74 mmol, 46 %). δΗ (300 MHz, d6- DMSO) 10,69 (1H, s, CHO), 8,25 - 8,18 (1H, m, Ar), 8,07 - 8,00 (2H, m, Ar), 8,00 - 7,90 (3H, m, Ar) e 7,81 - 7,64 (3H, m, Ar).
b) Procedimento E. (Alquilação redutiva) para produzir etil 2-(3-(2-(4- cloro fenilsuIfonil)benzil)-5-fluoro-2-metil-lH-indol-l-il)acetato
δΗ (300 MHz, CDCl3) 8,33 - 8,26 (1H, m, Ar), 7,89 - 7,82 (2H, m, Ar), 7,53 - 7,46 (2H, m, Ar), 7,44 - 7,73 (2H, m, Ar), 7,06 (1H, dd, J 8,6 e 4,3 Hz, Ar), 7,02 - 6,96 (1H, m, Ar), 6,84 (1H, td, J 9,1 e 2,7 Hz, Ar), 6,33 (1H, dd, J 9,5 e 2,4 Hz, Ar), 4,76 (2H, s, NCH2), 4,23 (2H, s, ArCH2Ar), 4,22 (2H, q, J 7,2 Hz, CH2CH3), 2,16 (3H, s, CH3) e 1,27 (3H, t,J 7,2 Hz, CH2CH3).
c) Procedimento F. (Saponificação) para produzir a 2-(3-(2-(4- cIorofenilsulfonil)benziI)-5-fluoro-2-metil-lH-indol-l-il)acético
δΗ (300 MHz, dé-DMSO) 13,01 (1H, bs, CO2H), 8,27 - 8,20 (1H, m, Ar), 7,97 - 7,90 (2H, m, Ar), 7,74 - 7,67 (2H, m, Ar), 7,57 - 7,51 (2H, m, Ar), 7,34 (1H, dd, J 8,7 e 4,3 Hz, Ar), 7,00 - 6,93 (1H, m, Ar), 6,81 (1H, td, J 9,4 e 2,6 Hz, Ar), 6,16 (1H, dd, J 9,8 e 2,6 Hz, Ar), 4,95 (2H, s, NCH2), 4,17 (2H, s, ArCH2Ar) e 2,12 (3H, s, CH3). Tr = 4,04 min (96 %), m/z (M + H)+ 472,0.
Exemplo 3 - Preparação de ácido 2-(5-fluoro-3-(2-(4- fluorofenilsulfonil)benzil)-2-lH-metil-indol-l-il)acético (composto 3) a) Procedimento A. (SNAr) para produzir 2-(4-fluorofeniItio)benzaldeído
A uma suspensão de 4-fluorofeniltiol (0,86 ml, 8,06 mmol) e K2CO3 (2,50 g, 18,12 mmol) em DMSO (5 ml) foi adicionado 2- fluorobenzaldeído (1,00 g, 8,06 mmol), sob N2 e a mistura aquecida para 100 0C durante 3 horas. A reação foi esfriada para a temperatura ambiente e água (20 ml) adicionada. Esta mistura foi extraída com acetato de etila, os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura saturada, secados por MgSO4 e concentrados in vácuo para fornecer um sólido amarelo (1,20 g, 5,17 mmol, 64%)
δΗ (300 MHz, (I6-DMSO) 10,23 (1H, s, CHO), 7,98 (1H, dd, J 7,3 e 1,7 Hz, Ar), 7,63 - 7,49 (3H, m, Ar), 7,45 - 7,32 (3H, m, Ar) e 6,88 (1H, d, J 7,7 Hz, Ar).
b) Procedimento B. (Proteção de Aldeído) para produzir (2- (dimetoximetil) feiiil)(4-fluorofeniI)sulfano
A uma solução do produto de aldeído da etapa (a) (1,20 g, 5,17 mmol) e trimetilortoformiato (0,62 ml, 0,58 mmol) em metanol anidro (80 ml) foi adicionado ácido p-toluenossulfônico (0,10 g, 0,58 mmol) sob N2 e a mistura agitada na temperatura ambiente durante 72 horas. Uma solução de metóxido de sódio em metanol (0,12 ml, 25 % sol, 0,58 mmol) foi adicionada e o solvente total removido in vácuo fornecendo um óleo incolor (1,50 g). Nenhuma outra purificação foi realizada.
δΗ (300 MHz, CDCl3) 7,64 (1H, dd, J 7,3 e 2,0 Hz, Ar), 7,38 - 7,30 (2H, m, Ar), 7,29 - 7,19 (2H, m, Ar), 7,15 - 7,10 (1H, m, Ar), 7,07 - 6,99 (2H, m, Ar), 5,72 (1H, s, CH(CH3)2) e 3,37 (6H, s, CH(CH3)2).
c) Procedimento C. (Oxidação) para fornecer l-(dimetoximetil)-2-(4- f!uorofenilsuIfonil)benzeno
A uma solução de produto de sulfeto da etapa (b) (1,50 g) em diclorometano (40 ml) foi adicionado ácido 3-cloroperoxibenzóico (4,60 g, 20,59 mmol) em porções durante 30 minutos a 0 0C. A reação foi aquecida para a temperatura ambiente e agitada por 2 horas. Solução aquosa de metabissulfito de sódio (50 ml) foi adicionada e o produto extraído com diclorometano. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com NaOH (50 ml, 1 N), seguido por salmoura saturada, secados por MgSO4 e concentrados in vácuo para fornecer um óleo amarelo (1,40 g, 4,52 mmol 87 % mais de 2 etapas).
δΗ (300 MHz, CDCl3) 8,11 (1H, dd, J 8,1 e 1,5 Hz, Ar), 7,85 (2H, dd, J 8,9 e 5,0 Hz Ar), 7,76 (1H, dd, J 7,9 e 1,5 Hz, Ar), 7,58 (1H, ddd J 7,8, 7,6 e 1,4 Hz, Ar), 7,47 (1H, ddd J 7,8, 7,6 e 1,4 Hz, Ar), 7,14 - 7,05 (2H, m, Ar), 6,12 (1H, s, CH(CH3)2) e 3,12 (6H, s, CH(CH3)2).
d) Procedimento D. (Desproteção de acetal) para produzir 2-(4- fluorofenilsulfonil)benzaldeído
A uma solução de 1 -(dimetoximetil)-2-(4- fluorofenilsulfonil)benzeno (1,40 g, 4,52 mmol) em tetraidrofurano (20 ml) foi adicionado ácido sulfórico aquosa (20 ml, solução a 2 %) e agitada na temperatura ambiente durante 12 horas. K2CO3 sólido foi adicionado até que a efervescência cessou e a solução se tornou básica. A solução foi extraída com acetato de etila, os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura saturada, secados por MgSO4 e concentrados in vácuo para fornecer um sólido amarelo (0,90 g, 340 mmol 75 %).
δΗ (300 MHz, CDCl3) 10,85 (1H, s, CHO), 8,21 - 8,16 (1H, m, Ar), 8,08 - 8,02 (1H, m, Ar), 7,97 - 7,90 (2H, m, Ar), 7,80 - 7,74 (2H, m, Ar) e 7,27 - 7,19 (2H, m, Ar).
e) Processo E. (Alquilação redutiva) para produzir etil 2-(5-fIuoro-3-(2- (4-fluorofenilsulfoniI)benzil)-2-metil-lH-indol-l-iI)acetato
δΗ (300 MHz, CDCl3) 8,32 - 8,26 (1H, m, Ar), 8,00 - 7,90 (2H, m, Ar), 7,43 - 7,37 (2H, m, Ar), 7,26 - 7,17 (2H, m, Ar), 7,06 (1H, dd, J 8,8 e 4,3 Hz, Ar), 7,00 - 6,94 (1H, m, Ar), 6,84 (1H, td, J 9,1 e 2,6 Hz, Ar), 6,32 (1H, dd, J 9,5 e 2,6 Hz, Ar), 4,77 (2H, s, NCH2), 4,24 (2H, s, ArCH2Ar), 4,22 (2H, q, J 7,2 Hz, CH2CH3), 2,16 (3H, s, CH3) e 1,27 (3H, t, J 7,2 Hz, CH2CH3).
f) Procedimento F. (Saponificação) para produzir ácido 2-(5-fluoro-3-(2- (4-fluorofenilsulfonil)benzil)-2-metil-lH-indol-l-il)acético
δΗ (300 MHz, d6-DMSO) 13,00 (1H, bs, CO2H), 8,27 - 8,20 (1Η, m, Ar), 8,08 - 8,00 (2Η, m, Ar), 7,60 - 7,45 (4Η, m, Ar), 7,35 (1Η, dd, J 8,7 e 4,3 Hz, Ar), 6,99 - 6,93 (1Η, m, Ar), 6,83 (1Η, td, J 9,0 e 2,3 Hz, Ar), 6,17 (1Η, dd, J 9,8 e 2,6 Hz, Ar), 4,98 (2Η, s, NCH2), 4,18 (2Η, s, ArCH2Ar) e 2,13 (3Η, s, CH3). Tr = 4,60 min (95 %), m/z (Μ + H)+ 456,3
Exemplo 4 - Ensaio de Alteração da Forma Eosinófíla do Sangue Total Humano
Os Compostos de 1 a 3 foram analisados com relação ao seu efeito sobre a alteração da forma eosinófíla induzida por PGD2 e foram comparados com os Compostos Comparadores de A a G.
O Composto Comparador A é ácido (5-fluoro-2-metil-3- hidróxi-2-ilmetil-indol-1 -il)-acético.
O Composto Comparador B é ácido [5-fluoro-3-(4- metanossulfonil-benzil)-2-metil-indol-1 -il]-acético. O Composto Comparador C é ácido 2-(5-fluoro-2-metil-3-[4-
(fenilsulfonil)benzil]-lH-indol-l-il)acético (o 4-regioisômero do Composto 1)·
O Composto Comparador D é ácido 2-(3-[4-(4- clorofenilsulfonil)benzil]-5-fluoro-2-metil-1 H-indol-1 -il)acético (o A- regioisômero do Composto 2).
O Composto Comparador E é ácido 2-(5-fluoro-3-[4-(4- fluorofenilsulfonil)benzil]-2-lH-metil-indol-l-il)acético (o 4-regioisômero do Composto 3).
O Composto Comparador F é ácido 2-(5-fluoro-2-metil-3-[3- (fenilsulfonil)benzil]-l H-indol-1-il) acético (o 3-regioisômero do Composto 1)·
O Composto Comparador G é ácido 2-(3-[3-(4- clorofenilsulfonil)benzil] -5 -fluoro-2-metil-1 H-indol-1 -il)acético (o 3 - regioisômero do Composto 2). Métodos
Ensaio de Alteração da Forma no sangue total
Compostos (1 μΐ, 200 χ concentração final) foram adicionados diretamente à 200 μΐ de sangue total, bem misturados e incubados durante 15 min, 37 °C, 5 % de CO2. Após este tempo, a forma da célula foi fixada mediante a adição de 300 μΐ de tamponante Cytofix™ (BD Biosciences), 15 min em gelo. 10 ml de Iise RBC foram adicionados nas células fixadas, incubadas 5 min, em temperatura ambiente e centrifugadas, 300 χ g durante 5 min. O sobrenadante (contendo glóbulos vermelhos submetidos a lise) foi removido e a etapa de Iise foi repetida. Os leucócitos foram colocados novamente em suspensão em 250 μΐ de RPMI/10 % FCS e a alteração da forma analisada por FACS. Eosinófilos foram ativados com base em sua autofluorescência e 2000 eventos eosinófilos foram contados por amostra. Os dados foram analisados em triplicata. Resultados
Os resultados para o ensaio de alteração da forma de eosinófilos são apresentados na Tabela 1.
Todos os compostos se ligaram a CRTH2 com um Ki de menos do que 0,012 μΜ. Pode ser visto a partir da Tabela 1 que os Compostos de 1 a 3 todos possuem excelentes valores de IC5o neste ensaio. O Composto Comparador B possui atividade comparável neste ensaio com os Compostos de 1 a 3, mas a atividade do Composto A é muito mais baixa. No entanto, os Compostos Comparadores de C a G, que são os para- e meta- regioisômeros dos Compostos de 1 a 3 possuem atividade comparativamente fraca neste teste (da ordem de 10 a 1000 vezes mais baixa do que aquela dos Compostos de 1 a 3).
Tabela 1 - Valores de IC50 para o Efeito dos Compostos de Teste em 10 nm Alteração da Forma Eosinófila induzida por PGD2 composto IC50 no sangue total (μΜ) valor SEM η 1 0,005 0,003 3 2 0,002 0,001 3 3 0,006 0,003 3 A 0,103 0,009 4 B 0,008 0,002 3 C 0,273 0,175 3 D 0,494 NA 1 E 0,071 0,008 2 F 1,50 N/A 1 G 4,66 N/A 1
Exemplo 5 - Investigação de Farmacocinéticos dos compostos de Fórmula Geral (!) Seguinte a Administração Oral no Rato Procedimentos Experimentais
a) Pesagem de ratos
Os ratos foram pesados no dia da dosagem.
b) Preparação da Dose
0 material de teste foi preparado como uma suspensão de 0,3 mg/ml em carbóxi-metil-celulose a 1 % (CMC).
c) Regime de Dose
Três grupos de 3 ratos foram dosados como se segue:
Grupo No. Tratamento Dose (mg/kg) Via
1 Composto 1 3 oral
2 Composto 2 3 oral
3 Composto 3 3 oral d) Administração de Dose
As doses foram administradas como uma única dose oral utilizando um tubo de gavagem em um volume de dose constante de 10 ml/kg.
e) Coleta de amostra de sangue
Em cada ponto de tempo de amostragem, amostras de sangue
(aproximadamente 0,3 ml) foram retiradas de um cateter inserido em uma veia da cauda lateral antes do início do experimento. A amostra de sangue final (cerca de 2 ml) de cada animal foi tomada por punção cardíaca sob anestesia de isoflurano na seqüência da qual o animal foi morto por exsanguinação. Amostras de sangue foram tomadas em recipientes individuais submetidos a heparina. As amostras de sangue foram coletadas nos seguintes tempos pós-dose:
15, 30, 60, 120, 240, 360, 480, 720 minutos e 24 horas. Após a coleta, as amostras de sangue foram centrifugadas (aproximadamente 10.000 χ g, 2 min a 4 °C) e o plasma armazenado como uma alíquota em aproximadamente -20 0C até a análise de concentrações de medicamento por LC-MS/MS. f) Bioanálise da Amostra
As amostras de plasma foram analisadas com relação às concentrações de material de teste em BioDynamics usando um método de LC-MS/MS desenvolvido na BioDynamics. Resultados
O perfil farmacocinético de um composto é importante quando ilustra o quanto de um composto permanecerá no corpo durante quanto tempo e a exposição de um indivíduo a um composto quando administrado oralmente.
Os resultados para as concentrações sangüíneas de Compostos
1, 2, 3, A e B são mostrados nas Tabelas 2, 3, 4, 5 e 6, respectivamente.
Um composto que se destina a ser administrado por via oral, de maneira ideal necessitará ser tomado apenas uma vez ou duas vezes por dia quando este reduz a carga sobre o paciente e assim aumenta a obediência do paciente. Portanto, é grandemente preferível que após 12 horas, a concentração de medicamento remanescente no sangue seja pelo menos tão grande quanto o valor de IC5o para o composto e, de preferência, consideravelmente mais elevados do que isso. Um perfil farmacocinético ainda mais favorável é aquele em que a concentração remanescente no sangue após 24 horas seja pelo menos tão grande quanto o valor de IC5o para o composto e, de preferência, consideravelmente mais elevado do que isso. Tabela 2 - Concentração de Composto 1 no sangue (ng/ml) após a administração oral em ratos em uma dose de 3 mg/kg Concentração no sangue (ng/ml)
Tempo (h) Macho 4 Macho 5 Macho 6 Média SD 0,25 1161,2 1496,0 1678,0 1445,1 262,1 0,5 2681,3 2792,4 3264,7 2912,8 309,8 1 3835,5 3895,3 4262,9 3997,9 231,4 2 4330,9 3454,7 4051,1 3945,6 447,5 4 1890,9 1046,5 1670,8 1536,1 438,0 6 1423,7 547,5 1183,1 1051,4 452,7 8 1099,9 404,7 696,2 733,6 349,1 12 455,4 256,6 412,8 374,9 104,7 24 68,5 10,2 63,5 47,4 32,3
Os resultados na Tabela 2 mostram que após 24 horas, a quantidade média de Composto 1 remanescente no sangue foi de 47,4 ng/ml. A IC5O de Composto de 1 no ensaio de alteração da forma eosinófia no sangue total é de 5 nM (2,2 ng/ml) e é, portanto, ca. 21 vezes a mais da IC5o de alteração da forma eosinófila no sangue total em 24 h. Os resultados, portanto, mostram que o Composto 1 é particularmente adequado para a administração oral em um paciente.
Tabela 3 - Concentração de Composto 2 no sangue (ng/ml) após a administração oral em ratos em uma dose de 3 mg/kg
Tempo (h) Macho 7 Macho 8 Macho 9 Média SD 0,25 1569,4 1297,7 1608,1 1491,7 169,1 0,5 2612,1 1770,2 2276,6 2219,6 423,8 1 2958,2 2367,1 3366,1 2897,1 502,3 2 2239,9 2536,9 2717,6 2498,1 241,2 4 1128,4 1319,1 1666,5 1371,3 272,8 6 519,6 368,3 1032,6 640,2 348,2 8 423,7 186,7 740,4 450,3 277,8 12 144,7 28,2 128,1 100,3 63,0 24 60,5 0,0 0,0 ND 0,0
Os resultados na Tabela 3 mostram que após 12 horas, a
quantidade média de Composto 2 remanescente no sangue foi de 100,3 ng/ml. Os resultados em 24 horas foram menos consistentes e a média não foi determinada neste momento. A IC50 de Composto 2 em todo o ensaio de alteração da forma eosinófila no sangue total é 2 nM (0,9 ng/ml) e é, portanto, ca. 111 vezes a mais da IC50 da alteração da forma eosinófila no sangue total em 12 h. Os resultados, portanto, mostram que o Composto 2 é adequado para a administração oral em um paciente, embora o perfil não seja tão favorável quanto aquele do Composto 1.
Tabela 4 - Concentração de Composto 3 no sangue (ng/ml) após a administração oral em ratos em uma dose de 3 mg/kg
Tempo (h) Macho 13 Macho 14 Macho 15 Média SD 0,25 835,8 1130,7 1337,2 1101,2 252,0 0,5 2056,6 2205,2 2487,5 2249,8 218,9 1 2487,6 3547,8 3393,7 3143,0 572,8 2 4320,6 3685,1 4221,0 4075,6 341,8 4 3132,0 2023,1 2053,8 2403,0 631,5 6 1333,7 995,0 1098,0 1142,2 173,6 8 1163,7 699,5 678,5 847,2 274,3 12 465,3 163,3 201,1 276,6 164,5 24 38,2 0,0 10,1 16,1 19,8
Os resultados na Tabela 4 mostram que após 24 horas, a quantidade média de Composto 3 remanescente no sangue foi de 16,1 ng/ml. A IC50 de Composto 1 no ensaio de alteração da forma eosinófila no sangue total é 6 nM (2,7 ng/ml) e é, portanto, ca. 6 vezes a mais da IC50 da alteração da forma eosinófila no sangue total em 24 h. Os resultados, portanto, mostram que o Composto 3 é particularmente adequado para a administração oral em um paciente.
Os resultados na Tabela 5 mostram que após 24 horas, a quantidade média de Composto (A) remanescente no sangue foi de 43,7 ng/ml. A IC5o de Composto 1 no ensaio de alteração da forma eosinófila no sangue total é 103 nM (35,8 ng/ml) e é, portanto, ca. 1,2 vez a mais da IC50 da alteração da forma eosinófila no sangue total em 24 h.
Tabela 5 - Concentração de Composto (A) no sangue (ng/ml) após a administração oral em ratos em uma dose de 3 mg/kg Tempo (h) Macho 4 Macho 5 Macho 6 Média Stdev 0,25 139,1 153,9 68,3 120,4 45,8 0,5 425,6 388,4 256,3 356,8 89,0 1 875,2 923,2 538,8 779,1 209,5 2 1415,1 1309,0 1013,6 1245,9 208,1 4 923,1 820,5 827,0 856,9 57,5 6 404,3 514,8 432,6 450,6 57,4 8 305,6 521,9 235,5 354,3 149,3 24 51,8 79,2 0,0 43,7 40,2
Tabela 6 — Concentração de Composto (B) no sangue (ng/ml) após a administração oral em ratos em uma dose de 3 mg/kg
Tempo Macho Macho Macho (h) 31 32 33 Média Stdev 0,25 91,8 113,6 57,3 87,6 28,4 0,5 121,2 165,7 132,1 139,7 23,2 1 252,1 295,1 217,5 254,9 38,9 2 349,9 536,9 256,2 381,0 142,9 4 179,4 485,2 184,9 283,2 175,0 6 128,3 292,2 125,8 182,1 95,4 8 72,1 184,5 84,7 113,8 61,6 12 36,5 31,0 14,5 27,3 11,4 24 0 0 0 0 0
Os resultados na Tabela 6 mostram que após 12 horas, a quantidade média de Composto B remanescente no sangue foi de 27,3 ng/ml.
A IC50 de Composto B no ensaio de alteração da forma eosinófila no sangue total é 8 nM (3,0 ng/ml) e é, portanto, ca. 9,1 vez a mais da IC50 da alteração da forma eosinófila no sangue total em 12 h.
As Figuras de 1 a 5 são gráficos da concentração no sangue de composto versus tempo com relação aos ratos dosados por via oral com 3 mg/kg de Compostos 1, 2, 3, A e B, respectivamente. Elas são, portanto, representações gráficas dos dados demonstrados nas Tabelas de 2 a 6.
Os valores para Cmax (concentração máxima no sangue), Tmax (momento em que ocorre a Cmax), AUCjnf (área sob a curva até o infinito) e Ti/2 (meia vida), tomada a partir das figuras de 1 a 5 são demonstrados nas Tabelas de 7 a 11 para os Compostos 1, 2, 3, A e B, respectivamente.
Os valores de Cmax e a AUCjnf representam a exposição de um indivíduo a uma dose oral do composto. Portanto, é preferível que os números tanto para Cmax quanto para AUC sejam tão elevados quanto possíveis de modo que a exposição ao composto seja maximizado. Tabela 7 - Parâmetros de PK para 3 mg/kg de Composto 1 p.o.
Parâmetro Unidades Macho 4 Macho 5 Macho 6 Média Cmax ng/mL 4331 3895 4263 4163 Tmax horas 2 1 1 1,3 AUCinf ng/mL*hrs 23809 14846 21731 19328 Tl/2 horas 4,11 3,07 4,59 3,6
Tabela 8 - Parâmetros de PK para 3 mg/kg de Composto 2 p.o.
Parâmetro Unidades Macho 7 Macho 8 Macho 9 Média Cmax ng/mL 2958,0 2537,0 3366,0 2954 Tmax horas 1,0 2,0 1,0 1,3 AUCinf ng/mL*hrs 13153 10179 15677 11666 Tl/2 horas 6 2 2 3,7
Tabela 9 - Parâmetros de PK para 3 mg/kg de Composto 3 p.o.
Parâmetro Unidades Macho 13 Macho 14 Macho 15 Média Cmax ng/mL 4321 3685 4221 4076 Tmax horas 2 2 2 2,0 AUCinf ng/mL *hrs 24379 17738 19110 21059 Tl/2 horas 3,26 2,26 2,62 2,8
Tabela 10 - Parâmetros de PK para 3 mg/kg de Composto (A) p.o.
Parâmetro Unidades Macho 4 Macho 5 Macho 6 Média Cmax ng/mL 1415,1 1309,0 1013,6 1245,9 Tmax horas 2,0 2,0 2,0 2,0 AUCinf ng/mL *hrs 8570,4 10429,2 5473,9 8157,8 Tl/2 horas 6,1 6,1 2,2 4,8
Tabela 11 - Parâmetros de PK para 3 mg/kg de Composto (B) p.o.
Parâmetro Unidades Macho 4 Macho 5 Macho 6 Média Cmax ng/mL 349,9 536,9 256,2 381,0 Tmax horas 2,0 2,0 2,0 2,0 AUCinf ng/mL*hrs 1831,4 3256,1 1505,1 2197,6 Tl/2 horas 3,41 1,80 1,86 2,4
A partir das Tabelas de 7 a 11 é possível constatar que os Compostos 1, 2 e 3 possuem valores médios de Cmax de 4163, 2954 e 4076, respectivamente. Em contrapartida, os valores médios para os compostos A e B são apenas 1245,9 e 381,0.
Os valores de AUCinf para os Compostos 1, 2 e 3 são 19238, 11666 e 21059, enquanto aqueles para os Compostos AeB são 8157,8 e 2197,6. Assim, os números tanto para Cmax quanto para AUCinf são significativamente mais elevados para os compostos da presente invenção do que aqueles para os Compostos Comparadores AeB. Fica evidente a partir destes resultados que os indivíduos dosadas por via oral com Compostos A e B teriam exposição muito mais baixa ao medicamento do que os indivíduos dosados por via oral com compostos 1, 2 e 3.
Os resultados dos exemplos 4 e 5 são resumidos na Tabela 12, em que Dobra sobre a IC50 em 12 h é definida como a quantidade média do composto remanescente no sangue em 12 horas em ng/ml dividida pela IC50 do composto em ng/ml. Similarmente, a dobra sobre a IC50 em 24 h é definida como a quantidade média do composto remanescente no sangue em 24 horas em ng/ml dividida pela IC50 do composto em ng/ml. Tabela 12
Composto 1 2 3 A B IC50 (μιηοΐ) 0,005 0,002 0,006 0,103 0,008 IC50 (ng/mL) 2,2 0,9 2,7 35,8 3,0 dobra sobre a IC50 em 12 h 170 111 102 ND 9,1 dobra sobre a IC50 em 24 h 21 ND 6 1,2 0 Cmax 4163 2954 4076 1246 381 AUCinf 19328 11666 21059 8158 2198
A Tabela 12 mostra que o Composto Comparador A possui uma IC50 mais elevada do que os Compostos 1, 2 e 3 e um valor mais baixo com relação a dobra sobre a IC50 em 24 horas do que os Compostos 1 e 3. A exposição de um indivíduo ao medicamento após a administração oral como indicado pelas Cmax e AUQnf é significativamente mais baixa para o Composto A do que para qualquer um dos Compostos de 1 a 3. O Composto B possui um valor de IC50 que é comparável a
aquele dos compostos 1, 2 e 3. No entanto, a dobra sobre a IC50 em 12 e 24 horas é significativamente menos favorável do que aquela de qualquer um dos Compostos de 1 a 3 e a exposição de um indivíduo com o medicamento após a administração oral como indicado pelas Cmax e AUCjnf é significativamente mais baixa para o Composto B do que para qualquer um dos Compostos de 1 a 3.
Os Compostos Comparadores AeB cada um tem algumas propriedades que são comparáveis com aquelas dos Compostos 1, 2 e 3. No entanto, tomadas como um todo, as suas propriedades são menos favoráveis do que aquelas dos Compostos da invenção.
Exemplo 6 - Avaliação dos Compostos de Fórmula Geral (!) como Inibidores da eosinofília saguínea induzida por 13,14-diidro-15-ceto prostaglandina D2 (DK-PGD2) em ratos Protocolo
O composto de teste foi dissolvido em DMSO e diluído com água para fornecer um volume de dosagem final de 2 ml/kg.
Ratas (175 a 250 g; colônia UH) foram dosadas por via oral com composto de teste (ou veículo).
min após a dosagem todos os animais foram anestesiados com isoflurano.
Seguinte a indução da anestesia, os animais recebem uma injeção intracardíaca de 10 μg de DK-PGD2 em 0,3 ml de salina submetida a heparina (10 U/ml). Os animais de controle receberam uma injeção de 0,3 ml de salina submetida a heparina.
60 min após a injeção intracardíaca, os animais foram injetados com uma overdose de pentobarbitona sódio e uma amostra de sangue foi colhida (em heparina) mediante a punção cardíaca, enquanto que o rato foi anestesiado, mas não morto.
Uma alíquota de sangue (100 μΐ) foi adicionada à solução de Turk e a contagem de leucócitos totais determinada com um hemocitômetro.
Uma outra alíquota de sangue (500 μΐ) foi misturada com um volume igual de 4 % Dextrano (pm 500.000) e os eritrócitos deixados assentar. Uma preparação de citospina foi feita a partir da fração resultante rica em leucócitos. As preparações de citospina foram fixadas com metanol (5 min) e manchadas com manchas May-Grunwald (5 min) e Giemsa (15 min). Finalmente as citospinas foram lavadas em tampão de fosfato (pH 6,8) e secadas com ar.
As contagens de leucócitos diferenciais foram obtidas das
preparações de citospina.
Os números de eosinófilos no sangue foram determinados a partir da contagem de leucócitos totais e os percentuais de eosinófilos (contagem diferencial). ProjetoexperimentaI
Até 12 animais foram utilizados em cada experiência. Grupos
incluídos:
Controles não tratados
Eosinofilia induzida por DK-PGD2, animais tratados com veículo (controle positivo)
Eosinofilia induzida por DK-PGD2, Composto 1; doses de 0,0001,0,001,0,01 e 0,1 μg/kgp.o.
Eosinofilia induzida por DK-PGD2, Composto 2; doses de 0,001,0,01,0,1 e 1,0 μg/kgp.o. Eosinofilia induzida por DK-PGD2, Composto 3; doses de
0,001,0,01,0,1 e 1,0 μg/kgp.o.
Eosinofilia induzida por DK-PGD2, Composto A; doses de 0,01, 0,1, e 1,0 mg/kg p.o.
Eosinofilia induzida por DK-PGD2, Composto A; doses de 0,001, 0,01, 0,1 e 1,0 mg/kg p.o.
Pela razão de que era impraticável gerar dados suficientes em qualquer experiência, os dados foram obtidos durante várias experiências de replicação. Os dados destas experiências de replicação foram agrupados, para fornecer pelo menos 5 animais em cada grupo e uma curva dose-resposta ajustada seguindo um teste de implicação (Mann Whitney) para determinar se ou não a DK-PGD2 causou um aumento significativo de eosinófilos no sangue (GraphPad, Prism). Uma diferença entre os grupos tomada de ser significativa quando P < 0,05. Os valores de DE50 foram calculados a partir da curva de dose-resposta.
Os resultados destas experiências são apresentados nas Figuras de 6 a 10 e na Tabela 13 abaixo.
Tabela 13
Composto 1 2 3 A B Potência Na Inibição De Eosinofilia Sangüínea Induzida Por DK-PGD2 0,0025 0,010 0,010 37 17
Pode ser visto a partir da Tabela 13 e Figuras de 6 a 10 que os Compostos de 1 a 3 são vários milhares de vezes mais potentes do que os Compostos Comparadores A e B na inibição de eosinofilia sangüínea induzida por DK-PGD2 em ratos.

Claims (18)

1. Composto ou um sal, hidrato, solvente, complexo ou pró- droga farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser de fórmula geral (I) em que R é fenila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes de halo.
2. Composto, caracterizado pelo fato de ser de fórmula geral <formula>formula see original document page 52</formula> em que R é definido para a fórmula geral (I); e R1 é CrC6 alquila, arila, (CH2)mOC(O)C1-C6 alquila, (CH2)mN(R11)2, CH((CH2)mO(C=O)R12)2; <formula>formula see original document page 52</formula> R é hidrogênio ou metila; R12 é CpCi8 alquila.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação -2, caracterizado pelo fato de que o grupo fenila R é não substituído ou é substituído com um único substituinte de halo.
4. Composto de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que o substituinte de halo é flúor ou cloro.
5. Composto de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que o substituinte de flúor ou cloro está na posição 4 do grupo de fenila R.
6. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que é: ácido 2-(5-fluoro-2-metil-3-[2-(fenilsulfonil)benzil]-1 H-indol- l-il)acético; ácido 2-(3 - [2-(4-clorofenilsulfonil)benzil] -5 -fluoro-2-metil- 1 H-indol-1 -il)acético; ácido 2-(5-fluoro-3-[2-(4-fluorofenilsulfonil)benzil]-2-metil- 1 H-indol-l-il)acético; ou a CrC6 alquila, arila, (CH2)mOC(zO)Ci-C6 alquila, (CH2)mN(R11)2, CH((CH2)mO(C=O)R12)2 ésteres de qualquer um dos acima; em que m é 1 ou 2; R11 é hidrogênio ou metila; R12 é C1-C18 alquila.
7. Processo para a preparação de um composto de fórmula geral (I) como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 6, caracterizado pelo fato de que compreende reagir um composto de fórmula geral (II) como definido na reivindicação 2 e em que R1 é CrC6 alquila com uma base.
8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 6, caracterizado pelo fato de ser para uso em medicina.
9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 6, caracterizado pelo fato de ser para uso no tratamento de asma, incluindo asma alérgica, asma brônquica, exacerbações da asma e doenças alérgicas relacionadas causadas por infecção viral, particularmente aquelas exacerbações causadas por rinovírus e vírus sincicial respiratório intrínseco, extrínseco, asma induzida por exercícios, induzida por medicamento e induzida por poeira, tratamento da tosse, incluindo tosse crônica associada com condições inflamatórias e secretórias das vias aéreas e tosse iatrogênica, rinite aguda e crônica, incluindo a rinite medicamentosa, rinite vasomotora, rinite alérgica perene, rinite alérgica sazonal, polipose nasal, infecção viral aguda incluindo resfriado comum, infecção devido ao vírus sincicial respiratório, influenza, coronavírus e adenovírus, dermatite atópica, hipersensibilidade de contato (incluindo dermatite de contato), dermatite eczematosa, fito dermatite, foto dermatite, dermatite seborréica, dermatite herpetiforme, líquen plano, líquen esclerose e atrófica, pioderma gangrenoso, sarcóide da pele, lúpus eritematoso discóide, pênfigo, penfigóide, urticária bolhosa epidermólise, angioedema, vasculitides, eritemas tóxicos, eosinofilias cutâneas, alopecia areata, calvície padrão masculino, síndrome de Sweet, síndrome de Weber-Christian, eritema multiforme, celulite, paniculite, linfomas cutâneos, câncer de pele não melanoma e outras lesões displásicas; blefarite, conjuntivite, especialmente conjuntivite alérgica, uveíte anterior e posterior, coroidite, distúrbios degenerativos ou inflamatórios auto-imunes que afetam a retina, oftalmite; bronquite, incluindo bronquite infecciosa e eosinofílica, enfisema, bronquiectasia, pulmão de fazendeiro, pneumonite de hipersensibilidade, pneumonias intersticiais idiopáticas, complicações do transplante pulmonar, distúrbios vasculíticos e trombóticos da vasculatura pulmonar, hipertensão pulmonar, alergias alimentares, gengivite, glossite, periodontite, esofagite incluindo refluxo, gastroenterite eosinofílica, proctite, prurido anal, doença celíaca, alergias relacionadas com alimentos, doença inflamatória intestinal, colite ulcerativa e doença de Crohn, mastocitose e também outras doenças mediadas por CRTH2, por exemplo, doenças auto- imunes tais como a síndrome de hiper IgE, tireoidite de Hashimoto, doença de Graves, doença de Addison, diabetes melito, púrpura trombocitopênica idiopática, paschiite eosinofílica, síndrome antifosfolipídica e lúpus eritematoso sistêmico, AIDS, hanseníase, síndrome de Sezary, síndrome paraneoplásica, doenças do tecido conectivo mistas e não diferenciadas, miopatias inflamatórias incluindo dermatomiosite e polimiosite, polimialgia reumática, artrite juvenil, febre reumática, vasculites incluindo arterite de células gigantes, arterite de Takayasu, síndrome de Churg-Strauss, poliarterite nodosa, poliarterite microscópica, arterite temporal, miastenia grave, dor aguda e crônica, síndromes de dor neuropática, neurodegeneração, complicações do sistema nervoso central e periférico de processos malignos, infecciosos ou auto-imunes, lombalgia, Febre familiar do mediterrâneo, síndrome de Muckle-Wells, febre familiar Hibernian, doença de Kikuchi, psoríase, acne, esclerose múltipla, rejeição de aloenxerto, lesão de reperfusão, doença pulmonar obstrutiva crônica, assim como artrite reumatóide, doença de Still, espondilite anquilosante, artrite reativa, espondartropatia não diferenciada, artrite psoriática, artrite séptica e outras artropatias relacionadas com infecção e distúrbios ósseos e osteoartrite; sinovite induzida por cristal aguda e crônica incluindo gota de urato, doença de deposição de pirofosfato de cálcio, síndrome do tendão relacionada com cálcio paptite e inflamação sinovial, doença de Behcet, síndrome de Sjõgren primária e secundária, esclerose sistêmica e esclerodermia limitada, hepatite, cirrose do fígado, colecistite, pancreatite, nefrite, síndrome nefrítica, cistite e úlcera de Hunner, uretrite aguda e crônica, prostatite, epididimite, ooforite, salpingite, vulvo- vaginite, doença de Peyronie, disfunção erétil, doença de Alzheimer e outros distúrbios de demência; pericardite, miocardite, cardiomiopatias inflamatórias e auto-imunes incluindo sarcoíde miocárdio, lesões por reperfiisão isquêmicas, endocardite, valvulite, aortite, flebite, trombose, tratamento de cânceres comuns e condições fibróticas tais como fibrose pulmonar idiopática incluindo alveolite fíbrosante criptogênica, quelóides, cicatrizes fibróticas excessivas/aderências pós-cirúrgica, fibrose hepática incluindo aquela associada com hepatite B e C, miomas uterinos, sarcoidose, incluindo neurossarcoidose, escleroderma, fibrose renal decorrente de diabetes, fibrose associada com RA, aterosclerose, incluindo aterosclerose cerebral, vasculite, fibrose miocárdica resultante de infarto do miocárdio, fibrose cística, restenose, esclerose sistêmica, doença de Dupuytren, terapia antineoplástica complicadora da fibrose e infecção crônica incluindo tuberculose e aspergilose e outras infecções fungicas, fibrose do CNS após acidente vascular cerebral ou a promoção de cicatrização sem cicatrizes fibróticas.
10. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 6, caracterizado pelo fato de ser na preparação de um agente para o tratamento ou prevenção de asma, incluindo asma alérgica, asma brônquica, exacerbações da asma e doenças alérgicas relacionadas causadas por infecção viral, particularmente aquelas exacerbações causadas por rinovírus e vírus sincicial respiratório intrínseco, extrínseco, asma induzida por exercícios, induzida por medicamento e induzida por poeira, tratamento da tosse, incluindo tosse crônica associada com condições inflamatórias e secretórias das vias aéreas e tosse iatrogênica, rinite aguda e crônica, incluindo a rinite medicamentosa, rinite vasomotora, rinite alérgica perene, rinite alérgica sazonal, polipose nasal, infecção viral aguda incluindo resfriado comum, infecção devido ao vírus sincicial respiratório, influenza, coronavírus e adenovírus, dermatite atópica, hipersensibilidade de contato (incluindo dermatite de contato), dermatite eczematosa, fito dermatite, foto dermatite, dermatite seborréica, dermatite herpetiforme, líquen plano, líquen esclerose et atrófica, pioderma gangrenoso, sarcóide da pele, lúpus eritematoso discóide, pênfigo, penfigóide, urticária bolhosa epidermólise, angioedema, vasculitides, eritemas tóxicos, eosinofilias cutâneas, alopecia areata, calvície padrão masculino, síndrome de Sweet, síndrome de Weber- Christian, eritema multiforme, celulite, paniculite, linfomas cutâneos, câncer de pele não melanoma e outras lesões displásicas; blefarite, conjuntivite, especialmente conjuntivite alérgica, uveíte anterior e posterior, coroidite, distúrbios degenerativos ou inflamatórios auto-imunes que afetam a retina, oftalmite; bronquite, incluindo bronquite infecciosa e eosinofílica, enfisema, bronquiectasia, pulmão de fazendeiro, pneumonite de hipersensibilidade, pneumonias intersticiais idiopáticas, complicações do transplante pulmonar, distúrbios vasculíticos e trombóticos da vasculatura pulmonar, hipertensão pulmonar, alergias alimentares, gengivite, glossite, periodontite, esofagite incluindo refluxo, gastroenterite eosinofílica, proctite, prurido anal, doença celíaca, alergias relacionadas com alimentos, doença inflamatória intestinal, colite ulcerativa e doença de Crohn, mastocitose e também outras doenças mediadas por CRTH2, por exemplo, doenças auto-imunes tais como a síndrome de hiper IgE, tireoidite de Hashimoto, doença de Graves, doença de Addison, diabetes melito, púrpura trombocitopênica idiopática, paschiite eosinofílica, síndrome antifosfolipídica e lúpus eritematoso sistêmico, AIDS, hanseníase, síndrome de Sezary, síndrome paraneoplásica, doenças do tecido conectivo mistas e não diferenciadas, miopatias inflamatórias incluindo dermatomiosite e polimiosite, polimialgia reumática, artrite juvenil, febre reumática, vasculites incluindo arterite de células gigantes, arterite de Takayasu, síndrome de Churg-Strauss, poliarterite nodosa, poliarterite microscópica, arterite temporal, miastenia grave, dor aguda e crônica, síndromes de dor neuropática, neurodegeneração, complicações do sistema nervoso central e periférico de processos malignos, infecciosos ou auto- imunes, lombalgia, Febre familiar do mediterrâneo, síndrome de Muckle- Wells, febre familiar Hibernian, doença de Kikuchi, psoríase, acne, esclerose múltipla, rejeição de aloenxerto, lesão de reperfusão, doença pulmonar obstrutiva crônica, assim como artrite reumatóide, doença de Still, espondilite anquilosante, artrite reativa, espondartropatia não diferenciada, artrite psoriática, artrite séptica e outras artropatias relacionadas com infecção e distúrbios ósseos e osteoartrite; sinovite induzida por cristal aguda e crônica incluindo gota de urato, doença de deposição de pirofosfato de cálcio, síndrome do tendão relacionada com cálcio paptite e inflamação sinovial, doença de Behcet, síndrome de Sjõgren primária e secundária, esclerose sistêmica e esclerodermia limitada, hepatite, cirrose do fígado, colecistite, pancreatite, nefrite, síndrome nefrítica, cistite e úlcera de Hunner, uretrite aguda e crônica, prostatite, epididimite, ooforite, salpingite, vulvo-vaginite, doença de Peyronie, disfunção erétil, doença de Alzheimer e outros distúrbios de demência; pericardite, miocardite, cardiomiopatias inflamatórias e auto- imunes incluindo sarcoíde miocárdio, lesões por reperfusão isquêmicas, endocardite, valvulite, aortite, flebite, trombose, tratamento de cânceres comuns e condições fibróticas tais como fibrose pulmonar idiopática incluindo alveolite fibrosante criptogênica, quelóides, cicatrizes fibróticas excessivas/aderências pós-cirúrgica, fibrose hepática incluindo aquela associada com hepatite B e C, miomas uterinos, sarcoidose, incluindo neurossarcoidose, escleroderma, fibrose renal decorrente de diabetes, fibrose associada com RA, aterosclerose, incluindo aterosclerose cerebral, vasculite, fibrose miocárdica resultante de infarto do miocárdio, fibrose cística, restenose, esclerose sistêmica, doença de Dupuytren, terapia antineoplástica complicadora da fibrose e infecção crônica incluindo tuberculose e aspergilose e outras infecções fungicas, fibrose do CNS após acidente vascular cerebral ou a promoção de cicatrização sem cicatrizes fibróticas.
11. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 6, juntamente com um excipiente ou carreador farmacêutico.
12. Composição de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de ser formulada para administração oral, retal, nasal, brônquica (inalação), tópica (incluindo colírio, bucal e sublingual), vaginal ou parenteral (incluindo por subcutânea, intramuscular, intravenosa e intradérmica).
13. Composição de acordo com a reivindicação 11 ou reivindicação 12, caracterizada pelo fato de que contém um ou mais agentes ativos adicionais úteis no tratamento de doenças e condições mediadas por PGD2 ou outros agonistas no receptor de CRTH2.
14. Composição de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que os agentes ativos adicionais são selecionados de: outros antagonistas de CRTH2; Suplatast tosilato e compostos semelhantes; agonistas adrenorreceptores βι a β4 tais como metaproterenol, isoproterenol, isoprenalina, albuterol, salbutamol, formoterol, salmeterol, terbutalina, orciprenalina, bitolterol, mesilato e pirbuterol ou metilxantaninas tais como teofilina e aminofilina, estabilizantes de mastócito, tais como cromoglicato de sódio ou antagonistas do receptor muscarínico (Ml, M2 ou M4); antiistaminas, por exemplo, antagonistas do receptor de histamina Hl tais como loratidina, cetirizina, desloratidina, fexofenadina, astemizol, azelastina e clorfeniramina ou antagonistas do receptor de histamina H2 ou H4; agonistas do adrenorreceptor aj e a2 tais como propilexedrina fenilefrina, fenilpropanolamina, pseudoefedrina, cloridreto de nafazolina, cloridreto de oximetazolina, cloridreto de tetraidrozolina, cloridreto de xilometazolina e cloridreto de etilnorepinefrina; miméticos do fator de crescimento semelhante a insulina (IGF- inibidores da matriz metaloprotease (MMP), por exemplo, inibidores de estromelisinas, colagenases, gelatinases e agrecanase, especialmente colagenase-1, colagenase-2, colagenase-3, estromelisina-1, estromelisina-2, estromelisina-3 e MMP-12; moduladores da função de receptor da quimiocina, por exemplo CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCRlO e CCRll (para a família C-C) ou CXCRl, CXCR2, CXCR3, CXCR4 e CXCR5 (para a família C-X-C) e CX3CRl para a família C-X3-C; agentes antivirais tais como Viracept, AZT, aciclovir e famiciclovir e compostos de anti-sepsia tais como Valant; agentes cardiovasculares, por exemplo, bloqueadores dos canais de cálcio, agentes de diminuição do lipídeo tais como estatinas, fíbratos, beta-bloqueadores, inibidores da ACE, antagonistas do receptor da angiotensina-2 e inibidores da agregação plaquetária; agentes do CNS, por exemplo, antidepressivos tais como sertralina, medicamentos anti-parquinsonianos tais como deprenil, L-dopa, Requip, Mirapex, inibidores de MAOB tais como selegina e rasagilina, inibidores de comP tais como Tasmar, inibidores de A-2, inibidores da reabsorção de dopamina, antagonistas de NMDA, antagonistas de nicotina, agonistas de dopamina e inibidores da sintase de óxido nítrico neuronal e medicamentos de anti-Alzheimer tais como donepezil, tacrina, inibidores de COX-2, propentofilina ou metrifonato; inibidores da Triptase; antagonistas do fator de ativação de plaquetas (PAF); inibidores da enzima de conversão da interleucina (ICE); inibidores de IMPDH; inibidores da aderência de moléculas incluindo antagonistas de VLA-4; Catepsinas; Inibidores da MAP quinase; Inibidores da glicose-6-fosfonato desidrogenase; antagonistas do receptor de cinina-Bi e B2; agentes anti-gota,tais como colcicina; inibidores da xantina oxidase tais como alopurinol; agentes uricosúricos, tais como probenecid, dulfinpirazona e benzbromarona; secretagogos do hormônio de crescimento; fator beta do crescimento transformante (TGFP); Fator de crescimento derivado das plaquetas (PGDF); Fator de crescimento de fibroblasto, por exemplo, fator de crescimento fibroblástico básico; Fator estimulador da colônia macrófaga granulócita (GM- CSF); Capsaicina; antagonistas do receptor de taciquinina NK, e NK3 tais como NKP-608C, talnetant e D-4418; inibidores da elastase tais como UT-77 e ZD-0892; inibidores da sintase de óxido nítrico induzida (iNOS); agentes de osteoporose tais como roloxifeno, droloxifeno, lasofoxifeno ou fosomax; agentes anticolinérgicos tais como brometo de ipratrópio, brometo de tiotrópio, brometo de oxitrópio, pirenzepina e telenzepina; antagonistas de leucotrieno (antagonistas de LTB4, LTD4 e LTE4), tais como fenotiazina-3-onas tais como L-651.392, compostos de amidino tais como CGS-25019c, benzoxalaminas tais como ontazolast, benzeno carboximidamidas tais como BIIL 284/260 e compostos tais como zafírlukast, ablukast, montelukast, pranlukast, verlukast, RG-12525, Ro- -245913, iralukast e BAY χ 7195; inibidores da biossíntese de leucotrieno tais como inibidores da 5-lipoxigenase ou inibidores da proteína de ativação da 5-lipoxigenase (FLAP) tais como zileuton, ABT-761, fenleuton, tepoxalina, Abbott-79175, N-(5-substituído)-tiofeno-2-alquilsulfonamidas, 2,6-di-terc-butilfenol hidrazonas, metoxitetraidropiranos tais como ZD2138, SB-210661, compostos de piridinil-substituído-2-cianonaftaleno tais como L-739010, compostos de 2-cianoquinolina tais como L-746530, compostos de indol e quinolina tais como MK-591, MK-886 e BAY χ 1005; inibidores da fosfodiesterase, incluindo inibidores de PDE4 tais como inibidores de PDE4D; terapias de anticorpo anti-IgE tais como omalizumab; anti-infecciosos tais como ácido fusídico (particularmente para o tratamento da dermatite atópica); anti-fungicos tais como clotrimazol (particularmente para o tratamento da dermatite atópica); imunossupressores tais como tacrolimus e particularmente pimecrolimus no caso de doença inflamatória da pele ou alternativamente FK- -506, rapamicina, ciclosporina, azatioprina ou metotrexato; medicamentos antiproliferativos/antineoplásicos tais como agentes de alquilação, por exemplo, cisplatina, carboplatina, ciclofosfamida, mostarda nitrogenada, melfalano, clorambucil, busulfan e nitrosouréias, antimetabólitos, por exemplo, antifolatos tais como fluoropirimidinas tais como 5-fluorouracila e tegafur, raltitrexed, metotrexato, citosina arabinosídea, hidroxiuréia, gencitabina e paclitaxel; antibióticos antitumorais tais como antraciclinas tais como adriamicina, bleomicina, doxorrubicina, daunomicina, epirrubicina, idarrubicina, mitomicina-C, e dactinomicina e metramicina; agentes antimitóticos tais como vinca alcalóides incluindo vincristina, vinblastina, vindesina e vinorrelbina e taxóides tais como Taxol e taxostere e inibidores da topoisomerase tais como epipodofilotoxinas como etoposídeo e teniposídeo, ansacrina, topotecan e camptotecina; agentes citostáticos tais como antiestrógenos tais como o tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno e iodoxifeno, infra-reguladores do receptor de estrogênio tais como fulvestrant, antiandrogênios tais como bicalutamida, flutamida, nilutamida e acetato de ciproterona, antagonistas ou agonistas de LHRH tais como goserelina, leuprorelina e busserelina, progestogênios tais como acetato de megestrol, inibidores da aromatase tais como anastrozol, letrozol, borazol e exemestano e inibidores da 5a reductase tais como finasterida; agentes que inibem a invasão de célula cancerosa, por exemplo, inibidores da metaloproteinase tais como marimastat e inibidores da função receptora do ativador de uroquinase plasminogênio; inibidores da função do fator de crescimento, por exemplo, anticorpos do fator de crescimento, anticorpos do receptor do fator de crescimento, por exemplo, o anticorpo anti-erbb2 trastuzumab e o anticorpo anti-erbbl cetuximab, inibidores da farnesil transferase, inibidores da tirosina quinase e inibidores da serina ou treonina quinase, por exemplo, inibidores da família do fator de crescimento epidérmico tais como inibidores da tirosina quinase da família EGFR tais como N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metóxi-6-(3- morfolinopropóxi)quinazolina-4-amina (gefitinib), N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2- metoxietóxi)quinazolina-4-amina (erlotinib) e 6-acrilamido-N-(3-cloro-4- fluorofenil)-7-(3-morfolinopropóxi)quinazolina-4-amina (Cl 1033), ou inibidores do fator de crescimento derivado das plaquetas ou as famílias do fator de crescimento hepatócito; agentes antiangiogênicos, particularmente aqueles que inibem os efeitos do fator de crescimento endotelial vascular, por exemplo, o anticorpo do fator de crescimento da célula endotelial anti-vascular bevacizumab e tambem compostos que operam por outros mecanismos, por exemplo linomida, inibidores da ftin^ao da integrina ανβ3 e angiostatina; agentes do dano vascular, tais como Combretastatina A4; terapias anti-sentidos tais como aquelas que sao direcionadas aos alvos acima listados, por exemplo, ISIS 2503, um anti-sentido anti-ras; agentes da terapia genetica, incluindo agentes para a substituifao de genes aberrantes tais como p53 aberrante, ou BRCAl ou BRCA2 aberrante, GDEPT (terapia de pro-droga enzima direcionada ao gene), citosina deaminase, timidina quinase ou uma enzima nitrorreductase bacteriana ou agentes para aumentar a tolerancia do paciente a quimioterapia ou radioterapia tais como a terapia genetica resistente a miiltiplos medicamentos; agentes de imunoterapia incluindo as abordagens in vivo e ex vivo para aumentar a imunogenicidade das celulas tumorals do paciente tais como transfec9ao com citocinas tais como IL2, IL4 ou GMCSF, abordagens para diminuir a anergia da celula T, abordagens usando celulas imunes transfectadas tais como celulas dendriticas transfectadas com citocina ou abordagens usando linhagens celulares tumorals transfectadas por citocina ou anticorpos anti-idiotipicos; corticosteroides tais como prednisona, prednisolona, flunisolida, triancinolona acetonida, beclometasona dipropionato, budesonide, propionate) de fluticasona e furoato de mometasona e acidos hialuronicos tais como hyalgan e synvisc e antagonistas do receptor de P2X7; medicamentos que promovem a resposta de Thl citocina tais como interferons, TNF ou GM-CSF; outros antagonistas do PGD2 atuando em outros receptores tais como antagonistas de DP; inibidores da fosfodiesterase tipo 4 tais como cilonilast; medicamentos que modulam a produ^ao de citocina tais como inibidores da enzima conversora da TNFa (TACE), anticorpos monoclonais anti-TNF, moleculas de imunoglobulina do receptor da TNF, inibidores de outras isoformas de TNF, inibidores de COX-l/COX-2 nao seletivos tais como piroxicam, diclofenaco, acidos propionicos tais como naproxeno, flubiprofen, fenoprofen, cetoprofeno e ibuprofeno, fenamatos tais como acido mefanamico, indometacina, sulindaco e apazona, pirazolonas tais como fenilbutazona, salicilatos tais como aspirina, inibidores da COX-2 tais como meloxicam, celecoxib, fofecoxib, valdecoxib e etoricoxib, metotrexato de dose baixa, lefunomida, ciclesonide, hidroxiclorocina, D-penicilamina, auranofin ou ouro parenteral ou oral. Medicamentos que modulam a atividade das Th2 citocinas IL-4 e IL-5 tais como anticorpos monoclonais bloqueadores e receptores soluveis; agonistas de PPAR-γ tais como a rosiglitazona; ou com anticorpos anti-RSV tais como Synagis (palivizumab) e agentes que podem ser utilizados para tratar infec9ao de rinovirus no fiituro, por exemplo, beta-interferon e outros interferons.
15. Process。para a prepara^ao de uma composigSo farmaceutica como definida em qualquer uma das reivindica^Ses de 11 a 14, caracterizado pelo fato de que compreende levar um composto como deflnido em qualquer uma das reivindicagSes de 1 a 6 em conjunto ou associa^So com um carreador ou veiculo farmaceutica e veterinariamente aceitavel.
16. Produto, caracterizado pelo fato de que compreende um composto como definido em qualquer uma das reivindica96es de 1 a 6 e um ou mais dos agentes listados na reivindica^ao 14 como uma preparayao combinada para uso simultaneo, separado ou seqiiencial no tratamento de uma doei^a ou condigSo mediada pela aqao da PGD2 ou outros agonistas no receptor de CRTH2.
17. Uso de acordo com a reivindicagao 10, caracterizado pelo fato de que ο agente tambem compreende um agente ativo adicional ύΐϋ para ο tratamento de doengas e condigdes mediadas pela PGD2 ou outros agonistas no receptor de CRTH2 e/ou DP.
18. Uso de acordo com a reivindica9ao 17, caracterizado pelo fato de que ο agente ativo adicional e um dos agentes listados na reivindica9ao 14.
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