BRPI0714915A2 - composiÇço farmacÊuticas; formas de dosagem farmacÊutica; e processo para o preparo de uma composiÇço farmacÊutica - Google Patents

Abstract

COMPOSIÇçO FARMACÊUTICAS; FORMA DE DOSAGEM FARMACÊUTICA; E PROCESSO PARA O TRATAMENTO PARA O PREPARO DE UMA COMPOSIÇçO FARMACÊUTICA. Trata-se de composições farmacêuticas que compreendem uma pluralidade de partículas formuladas que contém ao menos um ingrediente ativo e ao menos um excipiente farmaceuticamente aceitável, granuladas com uma composição de granulação que contém ao menos um excipiente farmacêutivo.

Description

"COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICAS; FORMA DE DOSAGEM FARMACÊUTICA; E PROCESSO PARA O PREPARO DE UMA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA"

DESCRIÇÃO DA INV ENÇÃO

A presente invenção refere-se a composições granulares que compreendem uma pluralidade de partículas formuladas, processos para preparar as composições e, opcionalmente, converter tais composições granulares em formas finalizadas de dosagem.

Vários documentos, incluindo-se nesses as patentes n0 US 4.642.233, US5.643.602, US5.690.960, US5.753.265, US5.783.215 US5.910.319 e US6.136.344, apresentam a preparação de composições farmacêuticas como comprimidos ou cápsu Ias, que compreendem uma pluralidade de partículas formuladas.

Algumas formulações farmacêuticas contêm uma pluralidade de partículas formuladas que compreendem um ingrediente ativo, ou um ingrediente ativo fisicamente mesclado com ingredientes inertes, ou uma pluralidade inerte de partículas formuladas, preenchidas em cápsul as, ou a pluralidade de partículas formuladas é fisicamente mesclada com os excipientes ou grânu Ios inertes, e tais mesclas são compactadas formando comprimidos, conforme se tem ciência nos processos para preparação de formulações utilizando uma pluralidade de partículas formuladas. Porém, tais processos impõem desafios contínuos aos formuladores, pois pode haver uma grande diferença nas propriedades físicas entre a pluralidade de partículas formuladas e os excipientes ou grânulos usados. Tamanho, formato e densidade volumétricas são umas das poucas propriedades físicas críticas e difíceis de controlar. Freqüentemente, as partículas formuladas são, comparativamente, mais esféricas por natureza, enquanto que os excipientes farmaceuticamente aceitáveis usados nos processos junto com uma pluralidade de partículas formuladas são mais irregulares em relação ao formato. Estas diferenças nas propriedades físicas podem resultar em problemas como perda de homogeneidade da mescla, compressibilidade pobre e ruptura da superfície das partículas formuladas, levando a distúrbios no processamento e diferenças na uniformidade do conteúdo, perfis de liberação e estabilidade de formulações.

Portanto, o desenvolvimento de composições que compreendem uma pluralidade de partículas formuladas que compreendem ao menos um ativo, conforme descrito no contexto da presente invenção, seria um aperfeiçoamento significativo no campo da tecnologia farmacêutica.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

A presente invenção refere-se a composições granulares que compreendem uma pluralidade de partículas formuladas, processos para preparar as composições e, opcionalmente, converter tais composições granulares em formas finalizadas de dosagem.

Uma modalidade da presente invenção fornece composições farmacêuticas granuladas que compreendem uma pluralidade de partículas formuladas e ao menos um excipiente farmaceuticamente aceitável, sendo que uma pluralidade de partículas formuladas contém ao menos um ingrediente ativo e ao menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.

Em uma modalidade, as composições farmacêuticas da presente invenção exibem um alto grau de homogeneidade da mescla com um desvio padrão relativo ("RSD") menor que cerca de 6 do valor de teste médio em uma determinação de uniformidade de conteúdo.

Em outra modalidade da presente invenção, uma composição farmacêutica compreende um ou mais ingredientes ativos, sendo que os ingredientes ativos individuais são liberados imediatamente ou através de uma maneira de liberação retardada ou estendida, ou em combinações destas.

Em uma modalidade adicional, a pluralidade de partículas formuladas da presente invenção tem um tamanho de partícula médio na faixa de cerca de 50 μπι a cerca de 5000 μιη.

Outra modalidade da presente invenção fornece um processo para a preparação de uma composição farmacêutica granulada, que compreende a preparação de uma pluralidade de partículas formuladas que contém ao menos um ingrediente ativo e ao menos um excipiente farmaceuticamente aceitá vel, e a granulação com um fluido que contém ao menos um excipiente farmaceuticamente aceitável e, opcionalmente, a conversão da dita composição farmacêutica granulada em uma forma finalizada de dosagem. Em uma modalidade, um processo para preparar a dita composição farmacêutica granulada compreende a granulação úmida.

Um aspecto da invenção inclui uma composição farmacêutica que compreende uma pluralidade de partículas formuladas que contém ao menos um ingrediente ativo e ao menos um excipiente farmaceuticamente aceitável, granulado com uma composição de granulação que contém ao menos um excipiente farmacêutico.

Um outro aspecto da invenção inclui um processo para a preparação de uma composição farmacêutica, que compreende a preparação de uma pluralidade de partículas formuladas contendo ao menos um ingrediente ativo e ao menos um excipiente farmaceuticamente aceitável, e a granulação de partículas formuladas com uma composição de granulação que contém ao menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.

Um aspecto adicional da invenção inclui uma forma de dosagem farmacêutica que compreende uma pluralidade de partículas formuladas que contém ao menos um ingrediente ativo e ao menos um excipiente farmaceuticamente aceitável, sendo que um desvio padrão relativo de um peso médio de partículas formuladas presentes nas unidades de forma de dosagem é menor do que cerca de 6 por cento, a partir do teste de dez unidades.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

A presente invenção refere-se a composições granulares que compreendem uma pluralidade de partículas formuladas, processos para preparar as composições e, opcionalmente, processos para converter tais composições granulares em formas finalizadas de dosagem.

"Ativo" é usado na presente invenção como sinônimo de "ingredie nte ativo", "agente ativo", "agente farmacêutico ativo" e "ingrediente farmacêutico ativo" se referem a um componente de uma composição que está presente para fornecer um efeito fisiológco.

Um aspecto da presente invenção fornece composições farmacêuticas granuladas que compreendem uma pluralidade de partículas formuladas que compreende um ingrediente ativo, granulado com uma composição de granulação que compreende ao menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.

Em uma modalidade, as composições farmacêuticas da presente invenção exibem um alto grau de homogeneidade de mescla com um desvio padrão relativo ("RSD") menor que cerca de 6 por cento do valor de teste médio em um teste de uniformidade de conteúdo usando dez determinações.

Em uma outra modalidade da presente invenção, uma composição farmacêutica compreende um ou mais ativos, sendo que os ativos individuais são liberados imediatamente ou de uma maneira de liberação estendida ou retardada, ou em combinações destas.

O termo "composição farmacêutica granulada" ou "co-grânulo" no contexto da presente invenção refere-se a uma mescla granular que compreende uma pluralidade de partículas formuladas que contém ao menos um ingrediente ativo e ao menos um excipiente farmaceuticamente aceitável, que são co-processados usando uma técnica de granulação para obter uma mescla granular dotada de propriedades físico- químicas desejadas.

A granulação é conduzida usando uma composição de granulação que compreende ao menos um excipiente farmaceuticamente aceitável e, opcionalmente, ao menos um ingrediente ativo. Em certas modalidades, um único ingrediente ativo pode estar presente tanto em uma partícula formulada como em uma composição de granulação.

O RSD é um termo estatístico usado amplamente que indica o grau de variabilidade de uma média dos dados, e pode ser calculado usando a seguinte fórmula:

RSD (%) = 100 χ (Desvio padrão +· Média)

No contexto da presente invenção, a homogeneidade é medida em termos de uniformidade de conteúdo do peso de partículas formuladas por unidade de forma finalizada de dosagem. Tipicamente, tal determinação de homogeneidade de mescla envolve a dispersão de uma forma finalizada de dosagem em um fluido onde as partículas formuladas permanecem intactas e não disturbadas, e podem ser separadas de outros excipientes usados na granulação destas partículas e de quaisquer excipientes extra- granulares, separando as partículas formuladas, secando estas partículas e determinando, ainda, o peso das partículas secas de cada forma finalizada de dosagem, que é expresso como %, em peso.

O RSD pode ser calculado após a determinação dos pesos da partíc ula formulada em inúmeras unidades de forma de dosagem. Um técnica similar pode ser usada para determinar a homogeneidade das mesclas que compreendem composições granuladas. Alternativamente, a homogeneidade também pode ser medida em termos de uniformidade de conteúdo em determinações de teste, que envolvem a determinação de conteúdo ativo de vár ias amostras de mesclas e, então, a determinação estatística do valor médio de teste junto com o RSD.

Em uma modalidade, as composições farmacêuticas granuladas da presente invenção compreendem uma pluralidade de partículas formuladas com um revestimento polimérico externo.

Em outra modalidade, uma pluralidade de partículas formuladas da presente invenção compreende núcleos de particulados farmaceuticamente inertes, dotados de um revestimento que compreende ao menos um ingrediente ativo.

Em uma modalidade da presente invenção, ao menos um ativo é liberado de uma pluralidade de partículas formuladas de uma maneira retardada, estendida ou imediata, ou em uma combinação destas, ou parte do ativo é liberada de partículas formuladas de uma maneira retardada, estendida ou imediata, ou em uma combinação destas, ou outra parte fica presente fora da pluralidade de partículas formuladas em uma porção granular para ser liberada através de uma maneira de liberação retardada, estendida ou imediata, ou qualquer combinação destas.

Em outra modalidade, mais de um ativo está presente nas composições, sendo que ao menos um ativo é liberado por uma maneira de liberação modificada, retardada ou imediata, ou qualquer combinação destas, a partir de uma pluralidade de partículas formuladas, e ao menos um ativo está presente em um conjunto diferente de uma pluralidade de partículas formuladas e é liberado através de uma maneira modificada, retardada ou imediata, ou qualquer combinação destas, ou está presente fora da pluralidade de partículas formuladas em uma porção granular e é liberado de uma maneira modificada, retardada ou imediata, ou qualquer combinação destas. Ainda em outra modalidade, mais do que um ativo, que são comumente incompatíveis uns com os outros, está presente em conjuntos diferentes de pluralidades de partículas formuladas, ou um conjunto de ativos está presente na pluralidade de partículas formuladas e um outro está fora da pluralidade de partícul as formuladas em uma porção granular, ou em excipientes extra-granulares, opcionalmente separados com revestimentos inertes em um ou mais conjuntos de partículas formuladas.

Em uma modalidade adicional, uma forma finalizada de dosagem compreende uma pluralidade de partículas formuladas, granulada com uma composição de granulação que compreende ao menos um excipiente farmaceuticamente aceitável e, opcionalmente, ao menos um ativo, o grânulo é mesclado com uma composição que compreende ao menos um ativo. Esta mescla pode ser formulada em formas como comprimidos e cápsulas.

As composições compreendem uma pluralidade de partículas formuladas com tamanhos médios na faixa de 50 a 5000μηι, de 100 a 2000μιη, de 100 a 500μιη ou de 150 a 300μιη. Estas partículas podem ser grâ nulos, esferddes, pelotas, microesferas, sementes ou núcleos. Os núcleos são tipicamente farmacologicamente inertes por natureza e farmaceuticamente compatíveis. Exemplos de várias substâncias que podem ser usadas como núcleos incluem, mas não se limitam a: materiais inertes insolúveis como microesferas/partículas de vidro ou diójido de silício, dihidrato de fosfato de cálc io, fosfato de dicálcio, dihidrato de sulfato de cálcio, celulose microcristalina, derivados de celulose, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio dibás ico anídrico, monohidrato de fosfato de cálcio dibási co, fosfato de cálcio tribásico, carbonato de magnésio, óxidode magnésio; materiais solúveis como açúcares do tipo dextrose, lactose anídrica, lactose seca por aspersão, monohidrato de lactose, manitol, amidos, sorbitol e sucrose; materiais poliméricos inertes insolúveis como cloreto de polivinila, poliestireno ou qualquer outro material polimérico sintético insolúvel farmaceuticamente aceitável, e similares, e mesclas destes.

Uma pluralidade de partículas formuladas da presente invenção pode compreender um único ativo, ou ativo e ao menos um aglutinante, ou ativo e ao menos um excipiente farmaceuticamente aceitável de uma classe que inclui diluentes, desintegrantes, aglutinantes, conservantes, anti-oxidantes, corantes e similares; preparada usando técnicas como granulação, extrusão-esferonização, assentamento de pó ou solução ou dispersão de assentamento sobre núcleos.

Os co-grânulos da presente invenção podem compreender um ou mais conjuntos de pluralidades de partículas formuladas e ao menos um excipiente farmaceuticamente aceitável de ao menos uma classe que inclui diluentes, desintegrantes, aglutinantes, conservantes, anti-oxidantes, corantes e similares.

Uma modalidade da presente invenção fornece processos para preparar co- grânulos que compreendem uma pluralidade de partículas formuladas e ao menos um excipiente farmaceuticamente aceitável e, opcionalmente, a conversão dos ditos co- grânulos em formas fina lizadas de dosagem.

Em uma modalidade, as composições farmacêuticas granulares que compreendem uma pluralidade de partículas formuladas são preparadas por um processo de granulação úmida que compreende: a) Uma pluralidade de partículas formuladas que compreendem ao menos um ativo junto com ao menos um excipiente farmaceuticamente aceitável é formada por técnicas como revestimento de pó, revestimento de solução ou suspensão por qualquer processo de revestimento, fluidificação usando o equipamento de leito fluidificado ou extrusão e esferonização e similares. b) A pluralidade de partículas formuladas que compreende ao menos um ativo é mesclada com excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

c) A mescla é granulada usando um solvente ou uma mistura de solventes, opcionalmente com um aglutinante ou uma combinação de aglutinantes.

d) A mescla úmida é secada.

e) A massa granular seca é peneirada e opcionalmente dimensionada.

f) A massa granular é opcionalmente lubrificada e preenchida em saches, garrafas ou cápsulas, ou compactadas em comprimidos, sendo que os comprimidos são revestidos opcionalmente com ou sem substâncias de reves timento funcionais.

As técnicas de granulação que podem ser usadas na presente invenção incluem, mas não se limitam a, processos de granulação úmida, como processos de granulação em leito fluido. Equipamentos de granulação de baixo cisalhamento como, mas não se limitando a, misturador de massa, misturador planetár io, ou granuladores em leito fluido, são usados para granular a pluralidade de partículas formuladas junto com outros excipientes farmaceuticamente aceitá veis. As técnicas de granulação úmida minimizam o estresse físico nas partículas formuladas, minimizando a ruptura da partícula.

Em uma modalidade, as composições da presente invenção são preparadas por um processo específico que compreende:

a) A dispersão ou a dissolução de um ativo, com ou sem um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis como aglutinantes, estabilizantes, modificadores de pH, anti-oxidantes, agentes anti-pegajosidade e similares, em um solvente ou mistura de solvente e a aspersão da dispersão ou solução sobre uma pluralidade de partículas inertes em um processador em leito fluido.

b) A dispersão ou a dissolução de uma substân cia controladora de taxa de liberação em um solvente, com ou sem um plastificante e outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis, e o assentamento da dispersão ou da solução por toda uma pluralidade carregada com ativo de partículas formuladas da etapa a), em um processador em leito fluido.

c) A mescla de um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis ou grânul os preparados a partir de tais excipientes como uma pluralidade de partículas formuladas da etapa b) e a granulação da mescla usando um solvente ou uma mistura de solvente, com ou sem um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis como aglutinantes, estabilizantes, modificadores de pH, anti-oxidantes, agentes anti-pegajosidade e similares.

d) A secagem da massa granular da etapa c), o peneiramento e opcionalmente o dimensionamento.

e) Opcionalmente, a lubrificação e preenchimento em saches, garrafas ou cápsulas, ou a compactação em comprimidos que podem ser não revestidos ou revestidos adicionalmente, conforme desejado.

Em outra modalidade da presente invenção, uma pluralidade de partículas formuladas que compreende um ativo é preparada através de: a) A mescla do ativo com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis e o processamento através de um esferizador-extrusor; ou

b) O assentamento do ativo como um pó sobre as microesferas ou partículas inertes que umedecidas com um sistema de solvente, opcionalmente, que compreende aglutinante; ou

c) O assentamento do ativo na forma de uma suspensão ou solução com ou sem um aglutinante em processador em leito fluido sobre as partículas ou microes feras inertes.

Em outra modalidade, uma pluralidade de partículas formuladas que compreende um ativo é usada com ou sem revestimento de película, revestimento de açúcar ou revestimento com substâncias de controle de liberação de pH sensível ou de pH independente.

Na presente invenção, durante a preparação de uma pluralidade de partículas formuladas, granulação de uma pluralidade de partículas formuladas ou conversão dos grâ nulos em uma forma finalizada de dosagem, um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis podem ser opcionalmente usados. Os excipientes farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não se limitam a, diluentes como celulose microcristalina (MCC), celulose microcristalina silicificada ("SMCC", co-processada com 98% de MCC e 2% de sílica coloidal, estando disponível junto à JRS Pharma of Rosenberg, Alemanha em vários graus, por exemplo, Prosolv™ HD 90 com um tamanho médio de partícula de 110 μηι e uma densidade de 0,25 a 0,7 g/cm3), celulose microfina, lactose, amido, amido pré-gelatinizado, manitol, sorbitol, dextratos, dextrina, maltodextrina, dextrose, carbonato de cálci o, sulfato de cálci o, dihidrato de fosfato de cálcio dibásico, fosfato de cálcio tribásico, carbonato de magnésio, óxüo de magnésio e similares; aglutinantes como acácia, goma guar, ácido algínico, dextrina, maltodextrina, metilcelulose, etilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose (por exemplo, KLUCEL®), hidroxipropilmetilcelulose (por exemplo, METHOCEL®), carboximetilcelulose de sódio, povidona (vário s graus de KOLLIDON®, PLASDONE®) amido e similares; desintegrantes como carboximetilcelulose de sódb (por exemplo, Ac- Di-Sol®, Primellose®), crospovidona (por exemplo, Kollidon®, Polyplasdone®), povidona K-30, polacrilina de potássi o, amido, amido pré-gelatinizado, amido glicolato de sódo (por exemplo, Explotab®) e similares; tensoativos que incluem tensoativos aniôiicos como ácido quenodesoxicólco, sal de sódio do ácido 1 -octanosulfôrico, desoxicolato de sódio, sal de sódio do ácid o glicodesoxicólco, sal de sódio do N-Iauroilsarcosina, dodecil sulfato de lítio, hidrato de colato de sódio, lauril sulfato de sódio (SLS ou SDS), tensoativos catiônicos como monohidrato de cloreto de cetilpiridínio e brometo de hexadeciltrimetilamônia, tensoativos não iôniccs como N-decanoil- N-metilglucamina, octil a-D-glucopiranosida, n-dodecil b-D-maltosida (DDM), polioxietileno de ésteres de sorbitan do ti-po polisorbatos e similares; plastificantes como acetil tributil citrato, ésteres de fosfato, ésteres de ftalato, amidas, óleos minerais, ácidos graxos e ésteres, glicerina, triacetina ou açúcares, alcoóisgraxos, polietileno glicol, éteres de polietileno glicol, alcoós graxos como álcool cetostearílico, álcool cetílico, álcool estearílico, álcool oleílico, álcool myhstyl e similares. Os solventes que são úteis no assentamento ou no revestimento incluem, mas não se limitam a, solventes aquosos como água; solventes volátei s orgâ nicos como acetaldeído, acetona, benzeno, sulfeto de carbono, tetracloreto de carbono, 1 ,2 dicloroetano, diclorometano, Ν,Ν-dimetilformamida, 1 ,4-dioxano, epiclorohidrina, acetato de etila, etanol, etil éter, etileno glicol, 2-etoxietanol (acetato), formaldeído, isopropanolol, metanol, metil n-butil cetona, metil etil cetona, 2- metoxietanol (acetato), percloroetileno, tolueno, 1 ,1 ,1-tricloroetano, tricloroetileno e similares.

Formas de dosagem farmacêuticas finalizadas da presente invenção podem incluir, ainda, outros ingredientes como, mas não se limitando a, anti-aderentes farmaceuticamente aceitáveis, lubrificantes, opacificantes, corantes e outros excipientes comumente usados.

A pluralidade de partículas formuladas que compreendem ao menos um ativo, grânulo s que compreendem uma pluralidade de partículas formuladas ou formas finalizadas de dosagem podem ser, opcional e adicionalmente, revestidos por película, revestidos de modo entérico, revestidos de vedação ou revestidos com substânc ias para modificar a liberação do ativo. O revestimento pode ser feito por quaisquer técnicas como revestimento de pó, revestimento por aspersão, revestimento por mergulho, revestimento em leito fluidificado e similares.

A modificação da liberação e/ou as substâncias de revestimento funcionais que podem ser usadas inclui, mas não se limitam a, substâncias hidrofílicas como carboximetilcelulose de sódo, hidroxietilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose (HPMC); homopolímeros ou copolímeros de N-vinilpirrolidona; vinila e polímeros acrílicos; ácido poliacrílico e similares; substânc ias hidrofobias como celuloses do tipo etilcelulose, hidroxipropilcelulose pouco substituída (L-HPC), acetato de celulose, propionato de celulose (de peso molecular mais alto, mais baixo e médio), porpionato acetato de celulose, butirato acetato de celulose, ftalato acetato de celulose; metacrilatos de polialquil; acrilatos de polialquil; acetato de polivinila (PVA); quitosan; polímeros de vinilpirrolidona reticulados; óleo de castor hidrogenado e similares. Outras classes substâncias controladoras de taxa ou suas misturas em várias razões, conforme for exigido, estão também incluídas no escopo desta invenção, sem limitação.

No contexto da presente invenção, os solventes usados nos processos de preparação de uma pluralidade de partículas formuladas, no carregamento do ativo sobre uma pluralidade de partículas formuladas, na granulação de uma pluralidade de partículas formuladas ou no revestimento de uma pluralidade de partículas formuladas ou grân ulos que compreendem uma pluralidade de partículas formuladas, ou comprimidos de revestimentos, cáp sulas, etc. preparados a partir de grânu Ios que compreendem uma pluralidade de partículas formuladas, incluem, mas não se limitam a, água, álcool isopropílico, diclorometano, acetona, etanol, acetato de etila ou combinações destes em qualquer razão adequada para o processamento das composições. Os componentes no solvente ou na mistura de solvente podem estar presentes na forma de dispersão ou solução tem qualquer razão adequada para o processamento das composições.

No contexto da presente invenção, os agentes ativos podem incluir fármacos, produtos farmacêuticos ou nutracêuticos com valor nutricional e/ou terapêutico. O ativo pode tanto estar na forma cristalina como amorfa, ou misturas destas. As misturas de ativos são úteis na invenção.

Os agentes farmacêuticos ativos compreendem, mas não se limitam a, elementos de classes de ativos que incluem analgésicos, agentes antiinflamatórios, anti- helmínticos, agentes anti-arrítmicos, agentes bactericidas, agentes anti virais, anticoagulantes, antidepressivos, antidiabéticos, antiepilépticos, agentes fungicidas, agentes antigota, agentes anti-hipertensivos, antimalária, agentes antienxaqueca, agentes anti-muscarínico, agentes antineoplás ticos, agentes para melhora de disfunção erétil, imunosuppressores, agentes antiprotozoár ios, agentes anti-tiróide, agentes ansiolíticos, sedativos, hipnóticos, neurolépticos, bloqueadores de beta, agentes inotrqjicos cardíacos, corticosterádes, diuréticos, agentes anti-parkinsonianos, agentes gastro-intestinais, antagonistas receptores de histamina, queratolíticos, agentes reguladores de lipídio, agentes antianginosos, cox-2-inibidores, inibidores de leucotrieno, macrólidos, relaxantes muscular, agentes nutricionais, analgésicos de opióide, inibidores de protease, hormônios sexuais, estimulantes, relaxantes muscular, agentes anti-osteoporose, agentes anti- obesidade, acentuadores de percepção, agentes anti-incontinência urinária, óleos nutricionais, agentes anti-hipertrofia benigna da próstata, áci dos graxos essenciais, ácido s graxos não essenciais e similares.

Agentes farmacêuticos ativos específicos incluem, mas não se limitam a, acetaminofeno; aciclovir; acetilcisteína; cloreto de acetilcolina; alatrofloxacina; alendronato; alglucerase; alfuzosina; cloridrato de amantadina; ambenomium; amifostina; cloridrato de amilorida; ácido aminocapróico; anfotericina B; fator anti-hemofílico (humano); fator anti-hemofílico (porcina); fator anti-hemofílico (recombinante); aprotinina; asparaginase; atenolol; atracurium besilato; atropina; azitromicina; aztreonam; vacina BCG; bacitracina; becalermina; beladona; cloridrato de bepridila; sulfato de bleomicina; calcitonina humana; calcitonina de salmão; carboplatina; capecitabina; sulfato de capreomicina; nafato de cefamandol; cefazolina sódca; cloridrato de cefepima; cefixima; cefonicida sódica; cefoperazona; cefotetano dissódico; cefotoxima; cefoxitina sódica; ceftizoxima; ceftriaxona; cefuroxima axetil; cefalexina; cefapirina sódica; vacina contra cólera; gonadotropina coriôiica; cidofovir; cisplatina; cladribina; brometo de clidinium; derivados de clindamicina e clindamicina; ciprofloxacina; clondronato; colistimetato sódico; sulfato de colistina; cortocotropina; cosintropina; cromalina sódica; citarabina; daltaperina sódica; danapróide; deforoxamina; denileucina diftitox; desmopressina; diatrizoato de meglumina e diatrizoato sódco; diciclomina; didanosina; diritromicina; cloridrato de dopamina; alfadornase; cloreto de doxacurium; doxorubicina; editronato dissódico; elanaflat; encefalina; enoxacina; enoxaphn sódico; efedrina; epinefrina; epoetina alfa; eritromicina; cloridrato de esmol; fator IX; famiciclovir; fludarabina; fluoxetina; foscarnet sódico; ganciclovir; fator estimulante de colônia granulocita; fator estimulante de granulocita-macrofage; hormônios de crescimento recombinantes humanos; hormônio de crescimento bovino; gentamicina; glucagon; glicopirolato; hormônio de liberação de gonadotropina e análo gos sintéticos destes; GnRH; gonadorelina; grepafloxacina; vacina conjugada contra hemófilusB; vacina inativa contra hepatite A; vacina inativa contra vírus da hepatite B; heparina sódica; sulfato de indinavir; vacina contra vírus influenza; interleucina-2; interleucina-3; insulina humana; insulina lispro; insulina procina; insulina NPH; insulina asparte; insulina glargina; insulina detemir; interferon alfa; interferon beta; brometo de ipratropium; isofosfamida; vacina contra vírus de encafalite japonesa; lamivudina; leucovorin cálcio; acetato de leuprolida; levofloxacina; lincomicina e derivados de lincomicina; lobucavir; lomefloxacina; loracarbef; manitol; vacina contra vírus do sarampo; vacina meningocócia; menotropinas; brometo de mefenzolato; mesalmina; mizolastina; metanamina; metotrexato; metscopolamina; cloridrato de metformina; metoprolol; mezocillina sódica; cloreto de mivacúrio; vacina viral contra caxumba; nedocromil sódico; brometo de neostigmina; sulfato de metila de neostigmina; neutontin; norfloxacina; acetato de octreotida; ofloxacina; olpadronato; oxitocina; pamidronato dissódico; brometo de pancuronium; paroxetina; pefloxacina; isetionato de pentamidina; pentostatina; pentoxifilina; periciclovir; pentagastrina; mesilato de fentolamina; fenilalanina; salicilato de fisostigmina; vacina contra praga; piperacilina sádica; fator de crescimento humano deriva do de plaqueta; vacina polivalente pneumocócica; vacina inativa contra poliovírus; vacina viva contra poliovírus (OPV); sulfato de polimixina B; cloreto de pralidoxima; pramlintida; pregabalina; propofenona; brometo de propentalina; brometo de piridostigmina; vacina contra raiva; residronato; ribavarina; cloridrato de rimantadina; vacina contra rotavírus; xinafoato de salmetrol; sincalida; vacina contra varíola; solatol; somatostatina; esparfloxacina; espectinomicina; estavudina; estreptocinase; estreptozocina; cloreto de suxametônio; cloridrato de tacrina; sulfato de terbutalina; tiopental; ticarcilina; tiludronato; timolol; ativador plasminogênio do tipo tecido; TNFR:Fc; TNK-tPA; trandolapril; gluconato de trimetrexato; trospectinomicina; trovafloxacina; cloreto de tubocurarina; fator de necrose tumoral; vacina viva contra febre tifdde; uréia; urocinase; vancomicina; valaciclovir; valsartan; vacina viva contra vírus da varicela; vasopressina e derivados da vasopressina; brometo de vecurôiio; vimblastina; vincristina; vinorelbina; vitamina B12; varfarina sódica; vacina contra febre amarela; zalcitabina; zanamavir;

zolandronato; zidovudina; e sais farmaceuticamente aceitáveis, isôrreros e derivado destes.

Agentes famaceuticamente ativos úteis incluem, ainda, mas, não se limitam a, aminoglutetimida, amiodarona, amlodipina, anfetamina, anfotericina B, atorvastatina, atovacona, azitromicina, baclofeno, beclometasona, benezepril, benzonatato, betametasona, bicalutamida, budesonida, bupropioan, busulfano, butenafina, calcifediol, calcipotrieno, calcitriol, camptotecina, candesartan, capsaicina, carbamazepina, carotenos, celecoxib, cerivastatina, cetirizina, clorofeniramina, colecalciferol, cilostazol, cimetidina, cinarizina, ciprofloxacina, cisaprida, claritromicina, clemastina, clomifeno, clomipramina, clonazepam, clopidogrel, codeína, coenzima Q10, ciclobenzaprina, ciclosporina, danazol, dantroleno, dexclorofeniramina, diazepam, diclofenaco, dicoumarol, digoxina, dehidroepiandrosterona, dihidroergotamina, dihidrotaquisterol, diritromicina, donezepil, efavirenz, eprosatano, ergocalciferol, ergotamina, fontes de ácido graxo essencial, etodolaco, etoposido, famotidina, fenofibrato, fentanila, fexofenadina, finasterida, fluconazol, flurbiprofeno, fluvastatina, fosfenitoína, frovatriptan, furazolidona, gabapentin, gemfibrozil, glibenclamida, glipizida, gliburida, glimepirida, griseofulvina, halofantrina, hidroclorotiazida, ibuprofeno, irbesartan, irinotecan, isosorbida dinitrato, isotretinoína, itraconazol, ivermectina, cetoconazol, cetorolaco, lamotrigina, lansoprazol, leflunomida, lisinopril, loperamida, loratadina, lorazepam, lovastatina, L-triroxina, luteína, licopeno, medroxiprogesterona, mifepristona, mefloquina, acetato de megestrol, metadona, metoxisaleno, metronidazol, miconazol, midazolam, miglitol, minoxidil, mitoxantrona, montelucaste, nabumetona, nalbufina, naratriptan, nelfinavir, nifedipina, nilsolidipina, nilutanida, nitrofurantoína, nizatidina, omeprazol, oprevelquina, oestradiol, oxaprozina, paclitaxel, paracalcitol, paroxetina, pentazocina, pioglitazona, pizofetina, pravastatina, prednisolona, probucol, progesterona, pseudoefedrina, piridostigmina, rabeprazol, raloxifeno, rofecoxibe, repaglinida, rifabutina, rifapentina, rimexolona, ritanovir, rizatriptan, rosiglitazona, saquinavir, sertralina, sibutramina, citrato de sildenafil, simvastatina, sirolimo, spironolactona, sumatriptano, tacrina, tacrolimo, tamoxifeno, tamsulosina, targretina, tazaroteno, telmisartano, teniposido, terbinafina, terazosina, terbutalina tetrahidrocanabinol, tiagabina, ticlopidina, tirofibano, tizanidina, topiramato, topotecano, toremifeno, tramadol, tretinoína, troglitazona, trovafloxacina, ubidecarenona, valsartan, venlafaxina, verteporfino, vigabatrina, vitamina A, vitamina D, vitamina E, vitamina K, zafirlucaste, zileutono, zolmitriptano, Zolpidem, zopiclona e sais farmaceuticamente acetáveis, isômeros e derivados destes.

Adicionalmente, os agentes famaceuticamente aceitáveis incluem citoquinas, peptidomiméticos, peptídeos, proteínas, toxóides, soros, anticorpos, vacinas, nucleosídeos, nucleotídeos, porções de material genérico, ácidos nucléicos e similares.

Os nutracêuticos úteis incluem, mas não se limitam a: vitaminas como carotenóides, vitamina E, vitamina D, vitamina C, tiamina, riboflavina, niacina, ácido fólico,piridoxina, biotina, ácido pantotênico, cianocobalamina e similares; minerais como magnésio, manganês, zinco, selênio, cromo, cobre e similares; e elementos nutricionais como ácido alfa lipóico, luteína, beta carotenóides e similares.

As composições farmacêuticas, conforme apresentadas no contexto da presente invenção envolvem usos que incluem profilaxia ou tratamento de doenças e desordens em mamíferos como humanos. Os seguintes exemplos ilustrarão adicionalmente certos aspectos e

modalidades específicos da invenção em maiores detalhes, não se destinando a limitar o escopo da invenção.

EXEMPLO 1: Composição de comprimido que compreende pelotas revestidas de liberação prolongada de metoprolol co-granuladas com Prosolv.

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Ingrediente Gramas/1000 comprimidos REVESTIMENTO PARA VEDAÇÃO Fosfato dicá leio anidroso (A-Tab)* 33 Núcleo contendo fármaco Etilcelulose 10 cPS 4 Acetil tributil citrato 1 Álcool is opropíl ico φ 481 Cloreto de metileno φ 241 CARREGAMENTO DO FÁRMACO Suceinato de metoprolol 190 Hidroxipropil meticelulose (HPMC) 22 Água φ 495 Peso da pelota carregada com fármaco (mg) 250 Revestimento de liberação prolongada Etilcelulose 120 Hidroxipropil metilcelulose (HPMC) 26 Aeetil tributil citrato 29 Álcool is opropíl ico φ 1050 Cloreto de metileno φ 495 Peso da pelota de revestimento de liberação prolongada (SR) (mg) 425 Granulação MCC silicificado (Prosolv HD90)** 416,27 Hidroxipropil celulose (Klucel LF)*** 40,53 Água φ 400 Mescla de excipiente para a formação de comprimido Hidroxipropil celulose (Klucel LF)*** 30,00 Croscarmelose sódica 23,5 Estearil fumarato de sódio 4,7 Peso do comprimido formulado (B) (mg) 425 Revestimento de Película Hldroxipropil metilcelulose (HPMC) 16,56 Polietileno glicol 6000 24,82 Talco 2,06 Dióxüo de titânio 16,56 Álcool is opropíl ico φ 760 Cloreto de metileno 380 Peso do revestimento de película (C) (mg) 60 Peso do comprimido finalizado (A+B+C) (mGg) 1000

* A-Tab são partículas de fosfato dicálcio produzidas pela Rhodia Inc.,

EUA.

** Prosolv HD é produzido por JRS Pharma GmbH Co. KG, Rosenberg,

Alemanha.

*** Klucel LF é produzido por Hercules Inc. e tem uma viscosidade de 75 a 150 Pas (5% de concentração em água).

$ Evaporado durante o processo. Processo de Produção:

1. As partículas de fosfato dicálcio, malha ASTM 80/100, foram

revestidas para vedação com uma solução de etilcelulose e acetil tributil citrato dissolvida em uma mistura de álcool isopropílico e cloreto de metileno, em um revestidor em leito fluido usando a técnica Wurster. Após o revestimento para vedação, uma fração de peneira de malha ASTM 80/100 foi coletada e, ainda, usada para o carregamento de succinato de metoprolol. 2. O succinato de metoprolol foi dissolvido junto com HPMC em água. A solução de succinato de metoprolol foi aspergida sobre o núcleo de DPC revestido para vedação até que ocorresse o carregamento desejado, em um revestidor em leito fluido usando a técnica Wurster.

3. O revestimento de liberação prolongada (SR) foi preparado através da dissolução de etilcelulose e HPMC junto com acetil tributil citrato em uma mistura de álcool isopropílico, cloreto de metileno e água. O revestimento SR de pelotas carregadas com succinato de metoprolol foi executado pela técnica Wurster usando um revestidor em leito fluido com a solução do revestimento SR.

4. A co-granulação das pelotas e do Prosolv HD 90 revestidas foi executada em um revestidor em leito fluido usando um uma técnica de aspersão de recobrimento. O Klucel LF foi dissolvido em água e usado como uma solução aglutinante. Tanto o Prosolv HD 90 como as pelotas revestidos por SR foram carregados em uma tigela do revestidor em leito fluido e a granulação foi executada pela técnica de aspersão de recobrimento. O grânulo foi secado e peneirado através de uma 1 ASTM 20.

5. A massa granulada da etapa 4 foi mesclada com Klucel LF, o estearil fumarato de sódio ecroscarmelose sódica an um misturador duplo cone por 15 minutos.

6. A mescla lubrificada de etapa 5 foi compactada em comprimidos usando uma máquina de compressão giratória de 20 estações para obter uma dureza e um peso dos comprimidos na faixa de (8 a 12 quilogramas-força ("kgf") e 910 a 940 mg, respectivamente.

7. Os comprimidos de núcleo foram revestidos por película usando uma técnica de revestimento em recipiente. A dispersão do revestimento de película foi HPMC, polietileno glicol, talco e dióxicb de titânio em uma mistura de álcool isopropíl ico e cloreto de metileno.

Exemplo Comparativo A: Composição de comprimido de pelotas revestidas por SR de metoprolol mescladas com Prosolv.

Os ingredientes foram os mesmos usados no Exemplo 1.

Processo de Produção:

1. As pelotas revestidas por SR (do Exemplo 1, etapa 3) foram mescladas com Prosolv HD 90 e Klucel LF (primeira quantidade), então, esta mescla foi mesclada com Klucel LF (segunda quantidade), croscarmelose sódicae estearil fumarato de sódb em um misturador de duplo cone por 15 minutos.

2. A mescla lubrificada da etapa 1 foi compactada em comprimidos usando uma máquina de compressão giratória de 20 estações para obter uma dureza e peso na

faixa de 8 a 12 kgf e 910 a 940 mg, respectivamente.

3. Os comprimidos de núcleo foram revestidos por película usando uma técnica de revestimento em recipiente. A solução do revestimento por película foi HPMC, polietileno glicol, talco e dióxicb de titânio em uma mistura de álcool isopropílico e

cloreto de metileno.

Exemplo Comparativo B: Composição de comprimido de pelotas revestidas por SR de metoprolol mesclada com grânulos de Prosolv.

Os ingredientes foram os mesmos do Exemplo 1.

Processo de Produção:

1. A granulação de Prosolv HD 90 foi executada em um revestidor em leito

fluido usando Klucel LF dissolvido em água, como uma solução aglutinante. O Prosolv HD 90 foi carregado em um copo de aspersão de recobrimento do revestidor em leito fuidificado e a granulação foi executada usando uma técnica de aspersão de recobrimento. Após a granulação e secagem, os grânulo s de Prosolv HD 90 foram passados através de

uma peneira ASTM de malha 20 e usados para a mesclagem e lubrificação.

2. As pelotas revestidas por SR (do Exemplo 1, etapa 3) foram mescladas com a massa de Prosolv HD 90 granulado da etapa 1 em um misturador de duplo cone.

3. Klucel LF, estearil fumarato de sódio e croscarmelose sódica foram adicionados à mistura da etapa 2 de pelotas revestidas por SR e Prosolv HD 90

granulado, e mescladas por 15 minutos.

4. A mescla lubrificada da etapa 3 foi compacta em comprimidos usando uma máquina de compressão giratória de 20 estações para obter uma dureza e peso dos comprimidos na faixa de 8 a 12 kgf e 910 a 940 mg, respectivamente.

5. Os comprimidos de núcleo foram revestidos por película usando uma

técnica de revestimento em recipiente. A solução de revestimento por película foi HPMC, polietieno glicol, talco e dióxido de titân io em uma mistura de álcool isopropílico e cloreto de metileno.

EXEMPLO 2: Avaliação de mesclas.

As mesclas de comprimidos foram avaliadas em relação à distribuição do tamanho de partícula através da análise granulométrica. A perda na secagem foi determinada a 105° C. Ademais, as mesclas foram analisadas pela densidade volumétrica e conteúdo de metoprolol.

Para determinar a uniformidade do conteúdo, um comprimido finalizado foi disperso em água e as pelotas da dispersão foram separadas a pela peneira ASTM de malha 40. As pelotas retidas na peneira foram secadas e o peso das pelotas secas de cada comprimido foi registrado e expressado como %, em peso, como uma medição de homogeneidade da mescla. Dez comprimidos foram testados para o cálculo RSD de uniformidade de conteúdo. Testagem Fração %, em peso da Mescla do Mescla do Mescla do Malha Exemplo Exemplo Exemplo ASTM Comparativo A Comparativo B 1 Pelotas 30/50 90 90 90 revestidas por SR Prosolv ou 20/40 0 5 0 seus grânulos 40/60 2 35 2 (Prosolv puro 60/80 11 30 11 para Exemplo 80/100 17 20 17 A e Exemplo Abaixo 70 10 70 1, e grânulos de 100 da etapa 1 no Exemplo B) Mescla 30/50 45 65 75 lubrificada 50/60 5 14 10 R para 60/80 6 15 10 3 t: formação de Abaixo 44 6 5 « CL* υ comprimidos de 100 Ό O J= (produtos da C R S Λ H υ etapa 1 no Exemplo A, ■Ό O 1« etapa 3 no '3 μ Exemplo B, e U Vi • Μ Q etapa 5 no Exemplo 1) Densidade volumétrica de mescla 0,52 0,45 0,38 lubrificada para formação de comprimidos (g/ml) Teste* de mescla lubrificada para formação de comp rimidos 112,5 101,5 102 Uniformidade de Conteúdo Média 105,6 103,2 105 Faixa 78,9 a 125,6 88,4 a 117,5 98,3 a 112,1 RSD (%) 14,6 8,6 4,4

* Teste de amostra reunidas para succinato de metoprolol (por cento da quantidade teórica).

A mescla do Exemplo Comparativo A foi heterogênea quando apenas Prosolv HD 90 foi mesclado com as pelotas revestidas. A mescla do Exemplo Comparativo B que consiste em Prosolv HD 90 granulado e pelotas revestidas resultou em uma homogeneidade melhor do que a mescla do Exemplo Comparativo A com Prosolv HD 90 não processado.

A co-granulação de pelotas e Prosolv HD revestidos rendeu uma mescla do Exemplo 1 com homogeneidade aprimorada. Uma das razões para o aprimoramento na homogeneidade da mescla do Exemplo 1 com co-granulação de pelotas e Prosolv HD 90 é a obtenção de uma mistura com uma estreita distribuição do tamanho de partícula. Mesmo que a densidade volumétrica da mescla do Exemplo 1 seja inferior, a uniformidade da mescla se aprimora devido à distribuição de tamanho estreita fornecida pelo processo de co-granulação.

EXEMPLO 3: Perfis comparativos de dissolução in vitro (n = 6) de comprimidos SR de succinato de metoprolol. dos Exemplos Comparativos A e B, e Exemplo 1.

Procedimento: "Dissolução" Teste 711 em United States Pharmacopeia 29, United States Pharmacopeial Convention, Inc., Rockville, Maryland, 2005.

Meio: Tampão de fosfato com pH 6,8

Aparelho: Aparelho USP Il (palheta giratória) Volume: 500 ml Velocidade de rotação: 50 rpm

Os valores "médios" são o percentual a cumulativo de fárma co dissolvido.

Tempo (horas) Exemplo Comparativo A Exemplo Comparativo B Exemplo 1 Média RSD * Média RSD* Média RSD* 0 0 0 0 0 0 0 1 31 12,3 18 8,5 14 4,5 4 47 8,5 36 7,6 33 3,8 8 69 6,8 56 4,6 48 3,1 102 2,3 98 2,1 96 1,9

*Desvio padrão relativo.

EXEMPLO 4: Composição de comprimidos de liberação estendida com 180 mg de cloridrato de fexofenadina hydrochloride e 240 mg de cloridrato de pseudoefedrina. Ingredientes Kg/500 comprimidos REVESTIMENTO DE FÁRMACO Esferas de celulose microcristalina (Celphere CP-102)* 0,1 Cloridrato de pseudoefedrina 1,2 Água φ 0,8 Peso das pelotas revestidas com fármaco (A ) 1,3 REVESTIMENTO DE LIBERAÇÃO ESTEND IDA Etilcelulose, 10 cPS 1,2$ Hidroxipropil metilcelulose 0,3$ Acetil tributil citrato 0,3$ Álcool is opropíl ico φ 10,9 Cloreto de metileno φ 5,5 Peso do revestimento ER (B) 1,3 GRANULAÇÃO Cloridrato de fexofenadina 0,9 Celulose microcristalina silicificada (Prosolv HD 90) 0,87 Copovidona (Plasdone S-360)# 0,2 Álcool is opropíl ico φ 4,4 Peso dos materiais intra-granulares (C) 2,3 LUBRIFICAÇÃO Celulose microcristalina silicificada (Prosolv HD 90) 0,15 Croscarmelose sódica 0,25 Estearil fumarato de sódio 0,03 Peso dos materiais extra-granulares (D) 0,43 REVESTIMENTO DE PELÍCULA Hidroxipropil metilcelulose, 5cP 0,09 Polietileno glicol 6000 0,15 Talco 0,02 Dióxüo de Titânio 0,09 Álcool is opropíl ico $ 3,5 Cloreto de metileno φ 3,5 Peso do revestimento de película (E) 0,35 POLIMENTO Óleo vegetal hidrogenado (Tipo I) 0,1 Peso total dos comprimidos (A+B+C + D + E) 5,36

$ Inclui quantidades em excesso para compensar as perdas no processamento.

* Celphere CP-102 é produzido pela Asahi Kasei Chemical Corp., Japão.

# Plasdone S-630 é produzido pela International Specialty Products (ISP)

Inc., New Jersey, EUA.

$ Evaporado durante o processamento.

Processo de Produção:

A. Revestimento de Fármaco

1.0 cloridrato de pseudoefedrina foi dissolvido em água.

2. A solução da etapa 1 foi revestida sobre as esferas de celulose microcristalina até que uma dose desejada do fármaco fosse obtida, com um revestidor em leito fluidizado (FBC) usando uma técnica de Wurster.

B. Revestimento de Liberação Estendida

3. Etilcelulose e acetil tributil citrato foram dispersados em cloreto de

metileno.

4. As esferas de celulose microcristalina revestidas com fárma co da etapa 2 foram, ainda, revestidas com a dispersão da etapa 3 com revestidor em leito fluidizado (FBC) usando uma técnica de Wurster até que se obtivesse uma construção de peso desejado.

5. As partículas revestidas da etapa 4 foram secadas no FBC a 60° C ( + -5)

por 2 horas.

C. Granulação.

6. Cloridrato de fexofenadina e copovidona foram dispersados no álc ool

isopropíl ico.

7. As partículas secas da etapa 5 foram misturadas com celulose microcristalina silicificada, então, granuladas com a dispersão da etapa 6 em processador em leito fluidizado usando uma técnica de aspersão de recobrimento.

8. Os grânulos da etapa 7 foram secados a 55° C (+- 5) até que a perda na secagem (LOD) fosse menor do que 2 %, em peso, determinada a 105° C.

D. Lubrificação

9. Os grânulos secos da etapa 8 foram mesclados com uma mistura de celulose microcristalina silicificada, croscarmelose sódicae estearil fiimarato de sódo em um misturador de cone duplo.

E. Compactação

10. A mescla lubrificada da etapa 9 foi compactada formando comprimidos usando um furador de 21x10 mm ajustado em máquina de compressão giratória para produzir um peso de comprimido médio de 1000 mg e dureza de comprimido na faxia de 8 a 16 kgf.

F. Revestimento de Película

11. Hydroxipropil metilcelulose, polietileno glicol, talco e dióxicb de titân io foram dispersos em uma mistura de álcool isopropí Iico e cloreto de metileno.

12. Os comprimidos da etapa 10 foram revestidos com a dispersão da etapa 11 usando uma técnica de revestimento pan até que se obtivesse uma construção de peso desejada.

G. Polimento

13. Os comprimidos revestidos da etapa 12 foram polidos com óleo vegetal hidrogenado usando revestidor pan através do borrifamento de óleo vegetal sobre o leito aquecido de comprimidos e tumbling por 30 a 45 minutos.

Uma anti-histamina além de cloridrato de fexofenadina, como loratadina, desloratadina, um sal de cetirizina, um sal de fexofenadina diferente, ebastina, mizolastina, etc., também pode ser usada no processo de produção de comprimidos com usos terapêuticos similares.

Exemplo Comparativo C: Composição de comprimidos de liberação estendida com 180 mg de cloridrato de fexofenadina e 240 mg de cloridrato de pseudoefedrina.

Preparada com os ingredientes do Exemplo 4, usando um processo similar 0 ao descrito no Exemplo Comparativo A, que envolve a mistura física de pelotas revestidas com outros excipientes.

Exemplo Comparativo D: Composição de comprimidos de liberação estendida com 180 mg de cloridrato de fexofenadina e 240 mg de cloridrato de pseudoefedrina.

Preparada com os ingredientes do Exemplo 4, usando um processo similar

ao descrito no Exemplo Comparativo B, que envolve a mesclagem de pelotas revestidas com grânulos de Prosolv.

Distribuição de tamanho de partícula de mesclas lubrificadas para formação de comprimidos:

N0 de malha ASTM % em peso retido Mescla lubrificada do Exemplo Comparativo D Mescla lubrificada do Exemplo 4 41,0 56,6 40 4,4 3,8 60 21,1 5,9 80 15,5 10,3 100 4,7 7,5 Abaixo de 100 13,4 15,8 A uniformidade de conteúdo foi determinada com dez comprimidos de cada preparação, usando método de teste similar ao descrito no Exemplo 2.

Parâmetro Exemplo Comparativo C Exemplo Comparativo D Exemplo 4 Média 108 102 100 Faixa 89 a 132 88 a 113 94 a 108 RSD (%) 13,9 8,7 4,9

EXEMPLO 5: Preparação de pelotas de liberação estendida de succinato de

metoprolol.

Ingrediente Gramas/Batelada Fosfato de cálcio dibás ico anidroso (A- Tab) 100 REVESTIMENTO DE VEDAÇÃO Etilcelulose, 10 cP 12 Acetil tributil citrato 3 Álcool is opropíl ico φ 180 Diclorometano φ 95 CAMADA DE METOPROLOL Pelotas revestidas por vedação 76 Succinato de metoprolol 380 Hidroxipropil metilcelulose 5 cP 44 Água $ 788 REVESTIMENTO DE LIBERAÇÃO ESTENDIDA Etilcelulose, 10 cP 240 Hipromelose 5 cP 52 Acetil tributil citrato 58 Álcool is opropíl ico φ 4433 Diclorometano φ 2217

*Quantidade expressa como o equivalente de metoprolol tartrato.

φ Evaporado durante o processamento.

Processo de produção:

1. A celulose de etil e o citrato de acetil-tributil foram dispersos em uma mistura de álcool isopro pílico e cloreto de metileno.

2. A dispersão da etapa 1 revestiu o fosfato de cálcio dibásico com o uso de um revestidor em leito fluidizado (FBC) a fim de produzir um ganho em peso de 15%.

3. O succinato de metoprolol e a hipromelose foram dissolvidos em água com o objetivo de formar uma solução.

4. A solução de fárma co da etapa 3 revestiu os núcleos revestidos para vedação da etapa 2 com o uso de um FBC a fim de produzir o ganho em peso desejado. As partículas foram secas a 55 ± 5 0C até que a perda na secagem (LOD) foi inferior a 2% em peso, determinada a 105 °C.

5. O etil celulose, a hipromelose e o citrato de acetil-tributil foram dispersos em uma mistura de álcool isopropílico e cloreto de metileno.

6. A solução de revestimento ER da etapa 5 revestiu as pelotas com carga de fármaco da etapa 4 com o uso de um FBC a fim de produzir um ganho em peso de 70%. Exemplo 6: Os comprimidos que contém IOOmg de metopropol em forma de liberação estendida e 12,5mg de hidroclorotiazida.

Ingrediente Gramas/500 Comprimidos GRANULAÇÃO Pelotas de ER de succinato de metoprolol (Exemplo 5) 106,3 Prosolv HD 90 150 Hidróx-propil celulose 12,6* Hidroclorotiazida 6,56* Água φ 231,5* MESCLAGEM E LUBRIFICAÇÃO Hidróx-propil celulose 4,7 Sódio de croscamelose 5,9 Fumarato de estereato de sódio 1,2

*Contém excedente de 20% em razão de perdas de processamento.

φ Evaporou durante o processamento.

Processo de produção:

1. As pelotas de ER de succinato de metoprolol do Exemplo 5 foram

misturadas com Prosolv.

2. A mescla da etapa 1 foi granulada com suspensão de hidróxi -propil celulose e hidroclorotiazida em água com o uso de um processador em leito fluidizado.

3. Os grânulos da etapa 2 foram mesclados com hidróxi-propl celulose, sódio de croscamelose efumarato de estearato de sódio.

4. A mescla lubrificada da etapa 3 foi compactada em comprimidos com o uso de um furador redondo de Ilmm ajustado para produzir um peso médio de comprimido de 350mg.

Exemplo Comparativo E: Os comprimidos que contém IOOmg de metopropol em forma de liberação estendida e 12,5mg de hidroclorotiazida.

São preparados com o uso dos ingredientes do Exemplo 6 e de um processo similar àquele descrito no Exemplo Comparativo A, o qual envolve uma mistura física de pelotas revestidas com outros excipientes. Exemplo Comparativo F: Os comprimidos que contém IOOmg de metopropol em forma de liberação estendida e 12,5mg de hidroclorotiazida.

São preparados com o uso dos ingredientes do Exemplo 6 e de um processo similar àquele descrito no Exemplo Comparativo Β, o qual envolve uma mescla de pelotas revestidas com grânulos de Prosolv.

A distribuição do tamanho da partícula de mesclas lubrificadas para formação de comprimidos: N0 da malha ASTM % em peso retido Mescla lubrificada do Exemplo Comparativo E Mescla lubrifícada do Exemplo Comparativo F Mescla lubrifícada do Exemplo 6 11,0 16,0 48,4 40 35,3 42,5 12,9 60 4,9 22,2 19,4 80 4,5 6,3 6,5 100 4,1 1,9 1,2 Abaixo de 100 40,2 11,0 11,7

A uniformidade do conteúdo foi determinado com dez comprimidos a partir de cada preparação com o uso de um método de teste similar àquele descrito no Exemplo 2.

Paramêtro Exemplo Comparativo E Exemplo Comparativo F Exemplo 6 Meio 103 109 107 Faixa 80 a 123 90 a 120 102 a 112 RSD (%) 13,9 8,6 3,6

EXEMPLO 7: Pelotas de revestimento entérico de magnésio de omeprazol.

Ingrediente Gramas/Batelada Revestimento para vedação Esferas de açúcar (malha #50/#60) 1000 Hidrós-propil-metil celulose 2910 70 Água φ 1330 Carga de Fármaco Magnésio de omeprazol 123,81 Hidrójd-propil-metil celulose 2910 55 Metanol φ 507 Dicloro-metano φ 507 Sub-revestimento Hidróji-propil-metil celulose 2910 70,0 Talco 120,0 Estereato de magnésio 10,0 Metanol φ 570 Dicloro-metano 570 Revestimento entérico Copolímero de ácido m etacrílico 1025,4 Citrato de trietil 38,44 Talco 40,43 Dióxüo de titânio 7,88 Água φ 859

φ Evaporou durante o processamento. Processo de produção:

1. Hidróx propil metil de metil-celulose (HPMC) 2910 foi dissolvido em

água.

2. As esferas de açúcar são revestidas com o uso da solução da etapa 1 a

fim de obter um aumento de peso de 5 % em peso em um processador de leito fluidizado com os seguintes parâm etros:

Temperatura do produto 40 a 45 0C Pressão do ar de atomização 1,6 a 1,8 bar Taxa de aspersão 4 a 6 g/minuto.

3. HPMC 2910 foi dissolvido em uma mistura de metanol e dicloro-metano sucedida por uma adição de óxido de iragnésio e magnésio de omeprazol.

4. A dispersão do fárm aco da etapa 3 recebeu cargas de esferas de açúcar revestidas para vedação a partir da etapa 2 a fim de obter um ganho em peso de 53 % em peso, usando-se um processador em leito fluidizado com aspersão de fundo e os seguintes parâmetros: Temperatura do produto 30 a 32 0C

Pressão do ar de atomização 1,4 bar Taxa de aspersão 12 a 16 g/minuto. 5. HPMC 2910 foi dissolvido em uma mistura de isopropil e dicloro-

metano sucedida por uma adição de talco e estearato de magnésio.

6. As pelotas com carga de fármaco (400 g) provenientes da etapa 4 foram sub-revestidas com uma dispersão da etapa 5 a fim de obter um ganho em peso de 35 % em peso, usando-se um processador em leito fluidizado com aspersão de fundo e os

seguintes parâmetros:

Temperatura do produto 30 0C Pressão do ar de atomização 1,6 a 1,8 Taxa de aspersão 12 a 14 g/minuto.

7. A dispersão do tipo C de copolímero de ácido metacrílico foi dispersa em água. O monoestearato de gliceril (GMS) foi disperso em água quente e

homogeneizado por 30 minutos e resfriado a temperatura ambiente. O talco, o dióxdo de titân io e o citrato de trietil foram adicionados à dispersão de GMS e homogeneizada por minutos. A dispersão de GMS foi misturada com a dispersão de polímero.

8. As pelotas sub-revestidas (200 g) provenientes da etapa 6 foram revestidas entericamente com a dispersão da etapa 7 a fim de obter um ganho em peso de

112% em peso, usando-se um processador em leito fluidizado com aspersão de fundo e os seguintes parâmetros:

Temperatura do produto 28 a 30 0C Pressão do ar de atomização 1,8 bar Taxa de aspersão 4 a 6 g/minuto.

Outros fármacos de benzimidazol podem ser usados ao invés do magnésio de omeprazol, incluindo outros sáis de omeprazol e diversos sáis de esomeprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol, tenatoprazol, etc., a fim de preparar as composições dotadas de usos terapêuticos similares. EXEMPLO 8: Os comprimidos de magnésio de omeprazol preparados através da co-granulação de pelotas de revestimento entérico a partir do Exemplo 7.

Ingrediente Batelada/gramas Granulação Pelotas de revestimento entérico do Exemplo 7 100 Celulose microcristalina PH 302 148,17 Hidróti-propil celulose (Klucel LF) 14,51 Água φ 230 Compressão Hidróx-propil celulose (Klucel LF) 8,37 Sódio de croscamelose 6,7 Fumarato de amido de sódio 1,3

φ Evaporou durante o processamento Processo de produção:

1. O hidróxi propi celulose foi dissolvido em água:

2. As pelotas de revestimento entérico do Exemplo 7 e a celulose microcristalina foram co-granulados em um processador em leito fluidizado (aspersão de recobrimento) com os seguintes parâmetros: Temperatura do produto 30 0C

Pressão do ar de atomização 1,2 bar

Taxa de aspersão 4 a 6 g/minuto.

3. Os grânulos da etapa 2 foram mesclados com hidróxi-propil celulose e croscamelose sódicapor 10 minutos sucedidos por mescla com fumarato de amido de sódio por 5 minutos.

4. A mescla lubrificada da etapa 3 foi compactada com o uso de furadores e

matrizes côncavaspadrão com formato de cápsula de 17,8mmx6,8mma uma dureza de 8 kP com um peso médio de cápsula de 750mg. Exemplo Comparativo G: Os comprimidos de magnésio de omeprazol preparados para mistura física de pelotas de revestimento entérico do Exemplo 7 com outros excipientes.

Os ingredientes foram os mesmos do Exemplo 8. São preparados com o uso de um processo similar àquele descrito no Exemplo Comparativo A, o qual envolve uma mistura física de pelotas revestidas com outros excipientes.

A distribuição do tamanho da partícula de mesclas lubrificadas para formação de comprimidos:

5

N0 da malha ASTM % em peso retida Mescla lubrificada do Exemplo Comparativo G Mescla lubrificada do Exemplo 8 28,3 18,7 40 12,6 21,0 60 22,2 4,5 80 19,3 5,2 100 7,9 6,2 Abaixo de 100 9,7 44,4

A uniformidade do conteúdo foi determinada com dez comprimidos a partir de cada preparação com o uso de um método de teste similar àquele descrito no Exemplo 2.

10

Parâmetro Exemplo Comparativo G Exemplo 8 Meio 107 103 Faixa 94 a 116 97 a 110 RSD (%) 7,4 4,3

Claims (25)

1. Composição farmacêutica CARACTERIZADA pelo fato de que compreende uma diversidade de partículas formuladas que contém, ao menos, um ingrediente ativo e, ao menos, um excipiente farmaceuticamente aceitável, granuladas com uma composição de granulação que contém, ao menos, um excipiente farmacêutico.

2. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que as partícu Ias formuladas compreendem núcleos em partículas farmaceuticamente inertes dotadas de um revestimento que compreende, ao menos, um ingrediente ativo.

3. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que uma composição de granulação contém, ainda, ao menos um ingrediente ativo.

4. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que as partículas formuladas compreendem partículas farmaceuticamente inertes dotadas de um revestimento que compreende metoprolol.

5. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 4, CARACTERIZADA pelo fato de que uma composição de granulação contém hidroclorotiazida.

6. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que as partículas formuladas compreendem partículas farmaceuticamente inertes dotadas de um revestimento que compreende pseudoefedrina.

7. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 6, CARACTERIZADA pelo fato de que uma composição de granulação contém um anti- histamínico.

8. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que as partículas formuladas compreendem partículas farmaceuticamente inertes dotadas de um revestimento que compreende um medicamento benzimidazol.

9. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que as partículas formuladas são dotadas de um revestimento polimérico externo.

10. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que as partículas formuladas são dotadas de um revestimento externo que modifica a liberação do ingrediente ativo.

11. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que uma porção de partículas formuladas contém um primeiro ingrediente ativo e outra porção de partículas formuladas contém um ingrediente ativo diferente.

12. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que uma porção de partículas formuladas libera um ingrediente ativo de uma maneira diferente da liberação do ingrediente ativo por outra porção de partículas for muladas.

13. Forma de dosagem farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de compreender a composição farmacêutica e, ao menos, um excipiente farmaceuticamente aceitável em u m comprimido.

14. Forma de dosagem farmacêutica, de acordo com a reivindicação 13, CARACTERIZADA pelo fato de que um desvio padrão relativo de um peso médio das partículas formuladas presentes em unidades da forma de dosagem é inferior a cerca de 6 por cento, a partir do teste de dez unidades.

15. Forma de dosagem farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de compreender a composição farmacêutica contida em uma cápsula.

16. Forma de dosagem farmacêutica, de acordo com a reivindicação 15, CARACTERIZADA pelo fato de que uma cápsula contém, ainda, ao menos um excipiente farmacêutico, ao menos um ingrediente ativo ou ambos.

17. Forma de dosagem farmacêutica, de acordo com a reivindicação 15, CARACTERIZADA pelo fato de que um desvio padrão relativo de um peso médio das partículas formuladas presentes em unidades da forma de dosagem é inferior a cerca de 6 por cento, a partir do teste de dez unidades.

18. Processo para o preparo de uma composição farmacêutica CARACTERIZADO pelo fato de compreender o preparo de uma diversidade de partículas formuladas que contém, ao menos, um ingrediente ativo e, ao menos, um excipiente farmaceuticamente aceitável, e partículas formuladas de granulação com uma composição de granulação que contém, ao menos, um excipiente farmacêutico.

19. Processo, de acordo com a reivindicação 18, CARACTERIZADO pelo fato de que uma porção das partículas formuladas contém um primeiro ingrediente ativo e outra porção de partículas formuladas contém um ingrediente ativo diferente.

20. Processo, de acordo com a reivindicação 18, CARACTERIZADO pelo fato de que uma porção de partículas formuladas libera um ingrediente ativo de uma maneira diferente da liberação do ingrediente ativo por outra porção de partículas formuladas.

21. Processo, de acordo com a reivindicação 18, CARACTERIZADO pelo fato de que uma composição de granulação contém, ainda, ao menos um ingrediente ativo.

22. Processo, de acordo com a reivindicação 18, CARACTERIZADO pelo fato de que as partículas formuladas compreendem partículas farmaceuticamente inertes dotadas de um revestimento que compreende, ao menos, um ingrediente ativo.

23. Processo, de acordo com a reivindicação 18, CARACTERIZADO pelo fato de que as partículas formuladas são dotadas de um revestimento externo que modifica a liberação do ingrediente ativo.

24. Processo, de acordo com a reivindicação 18, CARACTERIZADO pelo fato de que as partículas formuladas são dotadas de um revestimento polimérico externo.

25. Forma de dosagem farmacêutica CARACTERIZADA pelo fato de compreender uma diversidade de partículas formuladas que contém, ao menos, um ingrediente ativo e, ao menos, um excipiente farmaceuticamente aceitável, sendo que um desvio padrão relativo de um peso médio das partículas formuladas presentes nas unidades da forma de dosagem é inferior a 6 por cento, a partir do teste de dez unidades.