BRPI0715176A2 - compostos de heteroarila utÉis como inibidores de enzimas de ativaÇço e1 - Google Patents

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BRPI0715176A2
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ring
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aliphatic
hydrogen
methyl
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BRPI0715176-4A
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Christopher F Claiborne
Stephen Critchley
Steven P Langston
Edward J Olhava
Stephane Peluso
Gabriel S Weatherhead
Stepan Vyskocil
Irache Visiers
Hirotake Mizutani
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Millenium Pharmaceuticals Inc
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Publication date
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  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

COMPOSTOS DE HETEROARILA éTEIS COMO INIBIDORES DE ENZIMAS DE ATIVAÇçO E1. A presente invenção refere-se a compostos que inibem enzimas de ativação E1, composições farmacêuticas que compreendem os compostos, e métodos de utilizar os compostos. os compostos são úteis para tratar distúrbios, particulamente distúrbio de proliferação celular, incluindo cânceres, distúrbios inflamatórios e neurodegenerativos; e inflamação associada com infecção e caquexia.

Description

Λ Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOS- TOS DE HETEROARILA UTÉIS COMO INIBIDORES DE ENZIMAS DE A- TIVAÇÃO E1".
Reivindicação de Prioridade Este pedido reivindica prioridade do Pedido de Patente Provisó-
rio U.S. No. Serial 60/836,158, depositado no dia 8 de agosto de 2006 que está por este meio incorporado por referência em sua totalidade. Campo da Invenção
Esta invenção refere-se a compostos, composições e métodos para o tratamento de vários distúrbios, particularmente distúrbios de prolife- ração celular, incluindo cânceres, e distúrbios inflamatórios. Em particular, a invenção fornece compostos que inibem a atividade de enzimas de ativação tipo E1.
Antecedente da Invenção A modificação pós-translacional de proteínas por moléculas tipo
ubiquitina (ubls) é um processo regulador importante dentro das células, de- sempenhando papéis fundamentais no controle de muitos processos biológi- cos incluindo divisão celular, sinalização celular e a resposta imune. Ubls são proteínas pequenas que são covalentemente ligadas a uma Iisina em uma proteína alvo por uma ligação de isopeptídeo com uma glicina C- terminal de ubl. A molécula tipo ubiquitina altera a superfície molecular da proteína alvo e pode afetar tais propriedades como interações de proteína- proteína, atividade enzimática, estabilidade e localização celular do alvo.
Ubiquitina e outros ubls são ativados por uma enzima E1 especí- fica que catalisa a formação de um intermediário de acil-adenilato com a gli- cina C-terminal de ubl. A molécula ubl ativada é em seguida transferida ao resíduo de cisteína catalítico dentro da enzima E1 por formação de um in- termediário de ligação de tioéster. O intermediário E1-ubl e um associado E2, que resultam em uma troca de tioéster em que o ubl é transferido para a cisteína de sítio ativo de E2. A ubl é em seguida conjugado à proteína alvo, diretamente ou junto com uma Iigase de E3, através da formação de ligação de isopeptídeo com o grupo amino de uma cadeia lateral de Iisina na proteí- na alvo.
A conseqüência biológica de modificação de ubl depende do al- vo em questão. Ubiquitina é a melhor caracterizada das ubls e uma conse- qüência de modificação por ubiquitinação é a degradação de proteínas poli- ubiquitinadas pelo proteassoma 26S. Ubiquitina é conjugada em suas prote- ínas alvo através de uma cascata enzimática que envolve sua enzima de ativação E1 específica, Ubal (enzima de ativação de ubiquitina, UAE), uma enzima de conjugação da família de E2s, e uma Iigase de ubiquitina das classes RING ou HECT de E3s. Veja, Huang e outro, Oncogene, 23:1958 71 (2004). Especificidade de alvo é controlada pela combinação particular de proteína E2 e E3, com >40 E2s e >100 E3s que são no momento conheci- das. Além de ubiquitina, há pelo menos 10 proteínas tipo ubiquitina, cada qual acreditada ser ativado por uma enzima de ativação de E1 específica e processada através de séries de reações de conjugação a jusante similares porém distintas. Outras ubls pelas quais as enzimas de ativação E1 foram identificadas incluem Nedd8 (APPBP1 Uba3), ISG15 (UBE1L) e a família SUMO (Aos1-Uba2).
A ubl Nedd8 é ativada pela enzima de ativação de Nedd8 de he- terodímero (APPBP1-Uba3) (NAE) e é transferida para uma E2 única (Ubc12), finalmente resultando na ligação em proteínas cullin. A função de neddilação é a ativação de ubiquitina Iigases com base em cullin envolvidas na ubiquitinação e conseqüentemente renovação de muitos ciclos celulares e proteínas de sinalização celular, incluindo p27 e I- κΒ. Veja Pan e outro, Oncogene. 23:1985 97 (2004). A ubl SUMO é ativada pela enzima de ativa- ção sumo de heterodímero (Aos1-Uba2) (SAE) e é transferida para uma E2 única (Ubc9), seguido por coordenação com múltiplas Iigases de E3, final- mente resultando na sumoilação de proteínas alvo. Modificação de Sumo pode afetar a localização celular de proteínas alvo e proteínas modificadas por membros da família SUMO estão envolvidas no transporte nuclear, transdução de sinal e a resposta ao estresse. Veja Seeler e Dejean, Nat Rev Mol Cell Biol. 4:690 9, (2003). A função de sumoilação inclui a ativação de séries de reações de sinalização celular (por exemplo, citocina, WNT, fator de crescimento, e sinalização de hormônio esteróide) envolvidas na regula- ção de transcrição; bem como séries de reações envolvidas no controle da integridade genômica (por exemplo, replicação de DNA, resposta ao dano de DNA, recombinação e reparo). Veja Muller e outro, Oncogene. 23:1998 2006, (2004). Há outras ubls (por exemplo, ISG15, FAT10, Apg12p) das quais as funções biológicas estão ainda sob investigação.
Uma série de reação de importância que é regulada por meio de atividades de enzima de ativação E1 é a série de reação de proteassoma de ubiquitina (UPP). Como discutido acima, as enzimas UAE e NAE regulam a UPP em duas etapas diferentes na cascata de ubiquitinação. UAE ativa ubi- quitina na primeira etapa da cascata, enquanto ΝΑΕ, por meio da ativação de Nedd8, é responsável pela ativação das Iigases com base em cullin, que por sua vez são requeridas para a transferência final de ubiquitina em certas proteínas alvo. Uma série de reação de UPP funcional é requerida para a manutenção de célula normal. A UPP desempenha um papel central na re- novação muitas proteínas reguladoras fundamentais envolvidas na transcri- ção, progressão de ciclo celular e apoptose, todos dos quais são importantes em estados de doença incluindo células de tumor. Veja, por exemplo, King e outro, Science 274: 1652-1659 (1996); Vorhees e outro, Clin. Câncer Res., 9: 6316-6325 (2003); e Adams e outro, Nat. Rev. Câncer, 4: 349-360 (2004). Células proliferadoras são particularmente sensíveis à inibição de UPP. Ve- ja, Drexler, Proc. Natl. Acad. Sci., USA 94: 855 860 (1977). O papel da série de reação de UPP na oncogênese levou à investigação da inibição de prote- assoma como uma terapia anticâncer potencial. Por exemplo, modulação da série de reação de UPP por inibição de proteassoma 26S por VELCA- DE® (bortezomibe) mostrou ser um tratamento eficaz em certos cânceres e foi aprovado para o tratamento de mieloma múltiplo e Iinfoma de célula do manto que receberam pelo menos uma terapia anterior. Exemplos de proteí- nas cujos níveis são controlados por ubiquitina Iigases com base em cullin que estão a jusante de atividade de NAE e UAE incluem o inibidor de CDK p27Kip1 e o inibidor de NFkB, IkB. Veja, Podust e outro, Proc. Natl. Acad. Sci., 97: 4579 4584 (2000), e Read e outro, Moi Cell Biol., 20: 2326 2333 (2000). A inibição da degradação de p27 é esperada bloquear a progressão de células pelas fases G1 e S do ciclo celular. Interferir com a degradação de IkB deve prevenir a localização nuclear de NF-κΒ, transcrição de vários genes dependentes de NF-κΒ associados com o fenótipo maligno, e resis- tência às terapias citotóxicas padrões. Adicionalmente, NF-κΒ desempenha um papel fundamental na expressão de vários mediadores pró- inflamató- rios, implicando um papel para tais inibidores em doenças inflamatórias. A- lém disso, a inibição de UPP foi implicada como um alvo útil para terapêuti- cos adicionais, tais como distúrbios inflamatórios, incluindo, por exemplo, artrite reumatóide, astma, esclerose múltipla, psoríase e lesão de reperfu- são; distúrbios neurodegenerativos, incluindo por exempo, Doença de Par- kinson, doença de Alzheimer, distúrbios do códon; dor neuropática; distúr- bios isquêmicos, por exemplo, acidente vascular cerebral, infarto, distúrios renais; e caquexia. Veja, por exemplo, Elliott e Ross, Am. J. Clin. Patol., 116:637 46 (2001); Elliott e outro, J. Mol. Med., 81:235 45 (2003); Tarlac e Storey, J. Neurosci. Res. 74: 406-416 (2003); Mori e outro, Neuropat. AppI. Neurobiol., 31: 53 61 (2005); Manning, Curr. Pain Headache., 8: 192 8 (2004); Dawson e Dawson1 Science, 302: 819-822 (2003); Kukan, J. Physiol. Pharmacol., 55: 3-15 (2004); Wojcik e DiNapoIi, Stroke, 35:1506-18 (2004); Lazarus e outro, Am J Physiol., 27Έ332-41 (1999).
O alvejamento de enzimas de ativação E1 fornece uma oportu- nidade única de interferir com uma variedade de séries de reações bioquími- cas importantes para manter a integridade de divisão celular e sinalização celular. Enzimas de ativação E1 funcionam na primeira etapa das séries de reações de conjugação de ubl; desse modo, inibição de uma enzima de ati- vação E1 especificamente modulará as conseqüências biológicas a jusante da modificação de ubl. Como tal, a inibição destas enzimas de ativação, e a inibição resultante de efeitos a jusante de conjugação de ubl, representa um método de interferir com a integridade da divisão celular, sinalização celular, e vários aspectos de fisiologia celular que são importantes para mecanismos de doença. Desse modo, enzimas E1 tais como UAE, ΝΑΕ, e SAE, como reguladores de funções celulares diversas, são alvos terapêuticos potenci- almente importantes para a identificação de novos métodos para tratamento de doenças e distúrbios. Descrição da Invenção
Esta invenção fornece compostos que são inibidores eficazes de enzimas de ativação E1, particularmente ΝΑΕ. Os compostos são úteis para inibir atividade de E1 in vitro e in vivo, e são úteis para o tratamento de dis- túrbios de proliferação celular, particularmente cânceres, e outros distúrbios associados com atividade de E1. Compostos da invenção são da fórmula geral (/):
ou um sal farmaceuticamente aceitável destes, em que:
Anel A é um anel de heteroarila contendo nitrogênio de 6 mem- bros, opcionalmente fundido a um anel de arila, heteroarila, cicloalifático ou heterocíclico de 5 ou 6 membros, em que cada qual ou ambos anéis são opcionalmente substituídos e um átomo de nitrogênio do anel é opcional- mente oxidado;
W é -CH2-, -CHF-, -CF2-, -CH(R1)-, -CF(R1)-, -NH-, -N(R1)-, -O-, -S-, ou -NHC(O)-;
R1 é C1.4 alifático ou C-m fluoroalifático; ou R1 é uma cadeia de C2_4 alquileno que é ligada a uma posição do anel no Anel A para formar um anel fundido de 5, 6, ou 7 membros, em que a cadeia de alquileno é opcio- nalmente substituída com C-m alifático, Ci^ fluoroalifático, =0, -CN, ou -C(O)N(R4)2;
X é -CH2-, -CHF-, -CF2-, -NH-, ou -O-;
Y é -O-, -S-, ou -C(Rm)(Rn)-; Ra é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio,
flúor, -CN, -N3, -OR5, -N(R4)2, -NR4CO2R61 -NR4C(O)R5, -C(O)N(R4)2, -C(O)R5, -OC(O)N(R4)2, -OC(O)R5, -OCO2R6, ou um C^ alifático ou C1-4 fluoroalifático opcionalmente substituído com um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em -OR5x1 -N(R4x)(R4y)1 -CO2R5x1 ou -C(O)N(R4x)(R4y); ou Ra e Rc juntos formam uma ligação;
Rb é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, flúor, C-i-4 alifático, e C-m fluoroalifático;
Rc é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, flúor, -CN, -N3l -OR51 -N(R4)2, -NR4CO2R6, -NR4C(O)R5, -C(O)N(R4)2, -C(O)R5, -OC(O)N(R4)2, -OC(O)R5, -OCO2R6, ou um C^ alifático ou C1^ fluoroalifático opcionalmente substituído com um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em -OR5x1 -N(R4x)(R4y)1 -CO2R5x, ou -C(O)N(R4x)(R4y); ou Ra e Rc juntos formam uma ligação;
Rd é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, flúor, C1-4 alifático, e C1-4 fluoroalifático; Re é hidrogênio, ou C1-4 alifático; ou Re1 empregados juntos com
um Rf e os átomos de carbono interferentes, formam um anel espirociclico de 3 a 6 membros; ou Re, empregado junto com Rm e os átomos de carbono interferentes, formam um anel de ciclopropano fundido, que é opcionalmente substituído com um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir de flúor ou C1-4 alifático;
Re é hidrogênio ou C-m alifático; ou Re, empregado junto com Rm e os átomos de carbono interferentes, formam um anel de ciclopropano fundido, que é opcionalmente substituído com um ou dois substituintes inde- pendentemente selecionados a partir de flúor ou C-m alifático; cada Rf é independentemente hidrogênio, flúor, C1-4 alifático, ou
C1-4 fluoroalifático; ou dois Rf empregados juntos formam =0; ou dois Rf1 empregados juntos com o átomo de carbono ao qual eles são ligados, for- mam um anel carbocíclico de 3- a 6-membros; ou um Rf1 empregado junto com Re e os átomos de carbono interferentes, formam um anel espirociclico de 3- a 6-membros;
Rm é hidrogênio, flúor, -N(R4)2, ou um grupo alifático de C1-4 op- cionalmente substituído; ou Rm e Rn juntos formam =O ou =C(R5)2; ou Rm e Re1 empregados juntos com os átomos de carbono interferentes, formam um anel de ciclopropano fundido, que é opcionalmente substituído com um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir de flúor ou C^4 alifático; ou Rm e Re, empregados juntos com os átomos de carbono interferentes, formam um anel de ciclopropano fundido, que é opcionalmente substituído com um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir de flúor ou C-m alifático;
Rn é hidrogênio, flúor, ou um grupo alifático de C-m opcionalmen- te substituído; ou Rm e Rn juntos formam =O ou =C(R5)2; cada R4 independentemente é hidrogênio ou um grupo alifático,
arila, heteroarila, ou heterociclila opcionalmente substituído; ou dois R4 no mesmo átomo de nitrogênio, empregados juntos com o átomo de nitrogênio, formam um anel heterocíclico de 4- a 8-membros opcionalmente substituído tendo, além do átomo de nitrogênio, 0-2 heteroátomos de anel independen- temente selecionados a partir de N, O, e S;
R4x é hidrogênio, C1-4 alquila, C1-4 fluoroalquila, ou C6-io ar(Ci-4)alquila, a porção de arila de qual pode ser opcionalmente substi- tuída;
R4y é hidrogênio, C^4 alquila, Ci-4 fluoroalquila, C6-io ar(Ci.4)alquila, a porção de arila de qual pode ser opcionalmente substi- tuída, ou um anel de arila, heteroarila, ou heterociclila de 5- ou 6-membros opcionalmente substituído; ou
R4x e R4y1 empregados juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um anel heterocíclico de 4- a 8-membros opcio- nalmente substituído tendo, além do átomo de nitrogênio, 0-2 heteroátomos de anel independentemente selecionados a partir de N, O, e S; e
cada R5 independentemente é hidrogênio ou um grupo alifático, arila, heteroarila, ou heterociclila opcionalmente substituído;
cada R5x independentemente é hidrogênio, C-m alquila, Ci-4 fluoroalquila, ou uma C6-io arila ou C6_i0 ar(Ci^)alquila opcionalmente substituída;
cada R6 independentemente é um grupo alifático, arila, ou hete- roarila opcionalmente substituído; e m é 1, 2, ou 3.
Compostos da invenção incluem aqueles descritos geralmente acima, e são também definidos e ilustrados pela descrição detalhada e e- xemplos aqui.
Quando aqui utilizado, o termm "E1," "enzima E1," ou "enzima ativadora E1" refere-se a qualquer uma de uma família de enzimas ativado- ras dependentes de ATP relacionadas envolvidas na ativação ou promoção de ubiquitina ou conjugação semelhante à ubiquitina (coletivamente "ubl") em moléulas alvo. Enzimas ativadoras E1 funcionam através de uma forma- ção de intermediário de tioéster/adenilação para transferir o ubl apropriado à enzima de conjugação E2 respectiva através de uma reação de transtiola- ção. O ubl-E2 ativado resultante promove a última conjugação ubl em uma proteína alvo. Uma variedade de proteínas celulares que desempenham um papel na sinalização celular, ciclo celular, e renovação de proteína é substra- tos para conjugação ubl que é regulada através de enzimas de ativação E1 (por exemplo, ΝΑΕ, UAE, SAE). A menos que de outra maneira indicado por contexto, o termo "enzima E1" é significado referir-se a qualquer proteína de enzima de ativação E1, incluindo, sem limitação, enzima de ativação nedd8 (ΝΑΕ (APPBP1/Uba3)), enzima de ativação de ubiquitina (UAE (UbaI)), en- zima de ativação de sumo (SAE (Aos1/Uba2)), ou enzima de ativação de ISG15 (UbelL). Preferivelmente, o termo "enzima E1" refere-se a ΝΑΕ, SAE ou UAE humano, e mais preferivelmente recfere-se a ΝΑΕ.
O termo "inibidor de enzima E1" ou "inibidor de enzima E1" é utilizado para significar um composto tendo uma estrutura como definido a- qui que é capaz de interagir com uma enzima E1 e inibir sua atividade enzi- mática. Inibição da atividade enzimática de E1 significa reduzir a capazidade de uma enzima E1 ativar a conjugação tipo ubiquitina (ubl) a um peptídeo de substrato ou proteína (por exemplo, ubiquitinação, neddilação, sumoilação). Em várias modalidades, tal redução da atividade de enzima E1 é pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 75%, pelo menos cerca de 90%, pelo menos cerca de 95%, ou pelo menos cerca de 99%. Em várias modalidades, a concentração de inibidor de enzima E1 exigida para reduzir uma atividade enzimática de E1 é menor do que cerca de 1 μΜ, menor do que cerca de 500 nM, menor do que cerca de 100 nM, menor do que cerca de 50 nM, ou menor que cerca de 10 nM.
Em algumas modalidades, tal inibição é seletiva, isto é, o inibidor
de enzima E1 reduz a capacidade de uma ou mais enzimas E1 (por exem- plo, ΝΑΕ, UAE, ou SAE) promoverem a conjugação ubl em peptídeo de substrato ou proteína em uma concentração que é menor, preferivelmente pelo menos 2-vezes, 5-vezes, 10-vezes, 50-vezes, or 100-vezes menor do que a concentração do inibidor que é requirido para produzir outro efeito bio- lógico não relacionado. Em algumas tais modalidades, o inibidor de enzima E1 reduz a atividade de uma enzima E1 em uma concentração que é mais baixa do que a concentração do inibidor que é exigida para reduzir a ativida- de enzimática de uma enzima E1 diferente. Em outras modalidades, o inibi- dor de enzima E1 reduz também a atividade enzimática de outra enzima E1, preferivelmente aquela que está implicada no regulamento de séries de rea- ções envolvidas no câncer (por exemplo, NAE e UAE).
O termo "cerca de" é aqui utilizado para significar aproximada- mente(approximately), na região de, aproximadamente(roughly), ou ao redor. Quando o termo "cerca de" é utilizado junto com uma faixa numérica, modifi- ca-se esta faixa estendendo-se os limites acima e abaixo dos valores numé- ricos mencionados. Em geral, o termo "cerca de" é aqui utilizado para modi- ficar um valor numérico acima e abaixo do valor declarado por uma discre- pância de 10%.
O termo "alifático", quando aqui utilizado, significa hidrocarbone-
tos de C1-C12 de cadeia linear, ramificada ou cíclica que são completamente saturados ou que contêm uma ou mais unidades de insaturação, porém que não são aromáticos. Por exemplo, grupos alifáticos adequados incluem gru- pos alquila , alquenila, alquinila substituídos ou não substituídos lineares, ramificados ou cíclico e híbridos destes, tal como cicloalquila, (cicloal- quil)alquila, (cicloalquenil)alquila ou (cicloalquil)alquenila. Em várias modali- dades, o grupo alifático tem um a dez, um a oito, um a seis, um a quatro, ou um, dois, ou três carbonos.
Os termos "alquila", "alquenila", e "alquinil", utilizados sozinhos ou como parte de uma porção maior, referem-se a um grupo alifático de ca- deia linear e ramificada tendo de um a doze átomos de carbono. Para pro- pósitos da presente invenção, o termo "alquila" será utilizado quando o áto- mo de carbono que liga o grupo alifático ao restante da molécula é um áto- mo de carbono saturado. Entretanto, um grupo alquila pode incluir insatura- ção em outros átomos de carbono. Desse modo, grupos alquila incluem, sem limitação, metila, etila, propila, alila, propargila, butila, pentila, e hexila. O termo "alcóxi" se refere a um radical -O-alquila.
Para propósitos da presente invenção, o termo "alquenila" que será utilizado quando o átomo de carbono que liga o grupo alifático ao res- tante da molécula forma parte de uma ligação dupla de carbono de carbono. Grupos alquenila incluem, sem limitação, vinila, 1-propenila, 1-butenila, 1- pentenila, e 1-hexenila.
Para propósitos da presente invenção, o termo "alquinila" será utilizado quando o átomo de carbono que liga o grupo alifático ao restante da molécula forma parte de uma ligação tripla de carbono de carbono. Grupos alquinila incluem, sem limitação, etinila, 1-propinila, 1-butinila, 1-pentinila, e 1-hexinila.
O termo "cicloalifático", utilizado sozinho ou como parte de uma porção maior, se refere a um sistema de anel saturado ou parcialmente insa- turado cíclico alifático que tem de 3 a cerca de 14 membros, em que o sis- tema de anel alifático é opcionalmente substituído. Em algumas modalida- des, o cicloalifático é um hidrocarboneto monocíclico tendo 3 8 ou 3 6 áto- mos de carbono de anel. Exemplos não Iimitantes incluem ciclopropila, ciclo- butila, ciclopentila, ciclopentenila, cicloexila, cicloexenila, cicloeptila, cicloep- tenila, ciclooctila, ciclooctenila, e ciclooctadienila. Em algumas modalidades, o cicloalifático é um hidrocarboneto bicíclico fundido ou ligado com ponte tendo 6 - 12, 6 - 10, ou 6 - 8 átomos de carbono de anel, em que qualquer anel individual no sistema de anel bicíclico tem 3 - 8 membros.
Em algumas modalidades, dois substituintes adjacentes em um anel cicloalifático, empregados juntos com os átomos de anel intervenientes, formam um anel não aromático de 3 a 8 membros ou aromático de 5 a 6 membros fundido opcionalmente substituído tendo 0 - 3 heteroátomos de anel selecionados a partir do grupo que consiste em O, N, e S. Desse modo, o termo "cicloalifático" inclui anéis alifáticos que são fundidos em um ou mais anéis de arila, heteroarila, ou heterociclila onde o radical ou ponto de ligação está no anel alifático. Exemplos não Iimitantes incluem indanila, 5,6,7,8- tetraidroquinoxalinila, decaidronaftila, ou tetraidronaftila, onde o radical ou ponto de ligação está no anel alifático. Os termos "haloalifático", "haloalquila", "haloalquenila" e "haloal-
cóxi" referem-se a um grupo alifático, alquila, alquenila ou alcóxi, como pode ser o caso, que é substituído com um ou mais átomos de halogênio. Quando aqui utilizado, o termo "halogênio" ou "halo" significa F, Cl, Br1 ou I. O termo "fluoroalifático" refere-se a um haloalifático em que o halogênio é flúor. E- xemplos não Iimitantes de fluoroalifáticos incluem -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -CF2CH3, e -CF2CF3.
Os termos "arila" e "ar-", utilizados sozinhos ou como parte de uma porção maior, por exemplo, "aralquila", "aralcóxi", ou "ariloxialquila", referem-se a um hidrocarboneto aromático de C6 a C14, compreendendo um a três anéis, cada do qual é opcionalmente substituído. Preferivelmente, o grupo arila é um grupo C6-10 arila. Grupos arila incluem, sem limitação, feni- Ia1 naftila, e antracenila. Em algumas modalidades, dois substituintes adja- centes em um anel de arila, empregados juntos com os átomos de anel in- tervenientes, formam um anel não aromático de 4 a 8 membros ou aromático de 5 a 6 membros fundido opcionalmente substituído tendo 0 - 3 heteroáto- mos de anel selecionados a partir do grupo que consiste em O, N, e S. Des- se modo, o termo "arila", quando aqui utilizado, inclui grupos nos quais um anel aromático é fundido a um ou mais anéis de heteroarila, cicloalifáticos, ou de heterociclila onde o radical ou ponto de ligação está no anel aromáti- co. Exemplos não Iimitantes de tais sistemas de anel fundido incluem indoli- la, isoindolila, benzotienila, benzofuranila, dibenzofuranila, indazolila, benzi- midazolila, benztiazolila, quinolila, isoquinolila, cinolinila, ftalazinila, quinazo- linila, quinoxalinila, carbazolila, acridinila, fenazinila, fenotiazinila, fenoxazini- Ia1 tetraidroquinolinila, tetraidroisoquinolinila, fluorenila, indanila, fenantridini- Ia1 tetraidronaftiIa1 indolinila, fenoxazinila, benzodioxanila, e benzodioxolila. Um grupo arila pode ser mono, bi, tri, ou policíclico, preferivelmente mono, bi, ou tricíclico, mais preferivelmente mono ou bicíclico. O termo "arila" pode ser utilizado intercambialmente com os termos "grupo arila", "porção de arila, e "anel de arila".
Um " aralquila" ou" arilalquila" compreende um grupo arila cova- Ientemente ligado a um grupo alquila, qualquer um dos quais é independen- temente opcionalmente substituído. Preferivelmente, o grupo aralquila é Ce- io aril(Ci_6)alquila, incluindo, sem limitação, benzila, fenetila, e naftilmetila.
Os termos "heteroarila" e "heteroar-", utilizados sozinhos ou co- mo parte de uma porção maior, por exemplo, heteroaralquila, ou "heteroaral- cóxi", referem-se a grupos tendo 5 a 14 átomos de anel, preferivelmente 5, 6, 9, ou 10 átomos de anel; tendo 6, 10, or 14 π elétrons compartilhados em uma disposição cíclica; e tendo, além de átomos de carbono, de um a quatro heteroátomos. O termo "heteroátomo" refere-se a nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, e inclui qualquer forma oxidada de nitrogênio ou enxofre, e qualquer forma quaternizada de um nitrogênio básico. Desse modo, quando utilizado em referência a um átomo de anel de um heteroarila, o termo "nitrogênio" inclui um nitrogênio oxidado (como em N-óxido de piridina). Certos átomos de nitrogênio de grupos heteroarila de 5 membros também são substituíveis, como também definido abaixo. Grupos heteroarila incluem, sem limitação, tienila, furanila, pirrolila, imidazolila, pirazolila, triazolila, tetrazolila, oxazolila, isoxazolila, oxadiazolila, tiazolila, isotiazolila, tiadiazolila, piridila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, indolizinila, purinila, naftiridinila, e pteridinila.
Em algumas modalidades, dois substituintes adjacentes em um anel de heteroarila, empregados juntos com os átomos de anel intervenien- tes, formam um anel não aromático de 4 a 8 membros ou aromático de 5 a 6 membros fundido opcionalmente substituído tendo 0 - 3 heteroátomos de anel selecionados a partir do grupo que consiste em O, N, e S. Desse modo, os termos "heteroarila" e "heteroar-", quando aqui utilizados, da mesma for- ma incluem grupos nos quais um anel heteroaromático é fundido a um ou mais anéis de arila, cicloalifático, ou de heterociclila onde o radical ou ponto de ligação está no anel heteroaromático. Exemplos não Iimitantes incluem indolila, isoindolila, benzotienila, benzofuranila, dibenzofuranila, indazolila, benzimidazolila, benztiazolila, quinolila, isoquinolila, cinolinila, ftalazinila, qui- nazolinila, quinoxalinila, 4H-quinolizinila, carbazolila, acridinila, fenazinila, fenotiazinila, fenoxazinila, tetraidroquinolinila, tetraidroisoquinolinila, e piri- do[2,3-b]-1,4-oxazin-3(4H)-ona. Um grupo heteroarila pode ser mono, bi, tri, ou policíclico, preferivelmente mono, bi, ou tricíclico, mais preferivelmente mono ou bicíclico. O termo "heteroarila" pode ser utilizado intercambialmente com os termos "anel de heteroarila", ou "grupo heteroarila" qualquer de cujos termos incluem anéis que são opcionalmente substituídos. O termo "heteroa- ralquila" refere-se a um grupo alquila substituído por uma heteroarila, em que as porções de alquila e heteroarila são independentemente opcional- mente substituídas.
Quando aqui utilizado, os termos "anel aromático" e "sistema de anel aromático" referem-se a um grupo mono, bi, ou tricíclico opcionalmente substituído tendo 0-6, preferivelmente 0-4 heteroátomos de anel, e tendo 6, 10, ou 14 π elétrons compartilhados em uma disposição cíclica. Desse modo, os termos "anel aromático" e "sistema de anel aromático" abrangem grupos arila e heteroarila.
Quando aqui utilizado, os termos "heterociclo", "heterociclila", "radical heterocíclico", e "anel heterocíclico" são intercambialmente utilizados e referem-se a uma porção heterocíclica monocíclica de 3 a 7 membros es- tável, ou a uma bicíclica de 6 a 10 membros ligada com ponte ou de 7 a 10 membros fundida que é saturada ou parcialmente insaturado, e tendo, além de átomos de carbono, um ou mais, preferivelmente um a quatro, heteroá- tomos, como definido acima. Quando utilizado em referência a um átomo de anel de um heterociclo, o termo "nitrogênio" inclui um nitrogênio substituído. Como um exemplo, em um anel de heterociclila tendo 1-3 heteroátomos se- lecionados de oxigênio, enxofre ou nitrogênio, o nitrogênio pode ser N (como em 3,4-diidro-2H-pirrolila), NH (como em pirrolidinila), ou +NR (como em pir- rolidinila N-substituída). Um anel heterocíclico pode ser ligado a seu grupo pendente em qualquer heteroátomo ou átomo de carbono que resulta em uma estrutura estável, e qualquer dos átomos de anel pode ser opcional- mente substituído. Exemplos de tais radicais heterocíclicos saturados ou parcialmente insaturados incluem, sem limitação, tetraidrofuranila, tetraidro- tienila, pirrolidinila, pirrolidonila, piperidinila, pirrolinila, tetraidroquinolinila, tetraidroisoquinolinila, decaidroquinolinila, oxazolidinila, piperazinila, dioxani- la, dioxolanila, diazepinila, oxazepinila, tiazepinila, morfolinila, e quinuclidini- la.
Em algumas modalidades, dois substituintes adjacentes em um
anel heterocíclico, empregados juntos com os átomos de anel intervenientes, formam um anel não aromático de 3 a 8 membros ou aromático de 5 a 6 membros fundido opcionalmente substituído tendo 0-3 heteroátomos de anel selecionados a partir do grupo que consiste em O, N, e S. Desse modo, os termos "heterocicoe", "heterociclila", "anel de heterociclila", "grupo hete- rocíclico", "porção heterocíclica, e "radical heterocíclico", são utilizados inter- cambialmente aqui, e incluem grupos nos quais um anel de heterociclila é fundido a um ou mais anéis de arila, heteroarila, ou cicloalifático, tal como indolinila, 3H-indolila, cromanila, fenantridinila, ou tetraidroquinolinila onde o radical ou ponto de ligação está no anel de heterociclila. Um grupo heteroci- clila pode ser mono, bi, tri, ou policíclico, preferivelmente mono, bi, ou tricícli- co, mais preferivelmente mono ou bicíclico. O termo "heterociclilalquila" refe- re-se a um grupo alquila substituído por uma heterociclila, em que as por- ções de alquila e heterociclila independentemente são opcionalmente substi- tuídas.
Quando aqui utilizado, o termo "parcialmente insaturado" refere- se a uma porção de anel que inclui pelo menos uma ligação dupla ou tripla entre os átomos de anel. O termo "parcialmente insaturado" é pretendido abranger anéis que têm múltiplos sítios de insaturação, porém não é preten- dido incluir porções de arila ou heteroarila, como aqui definido.
O termo "grupo ligador" ou "ligador" significa uma porção orgâni- ca que conecta duas partes de um composto. Ligadores compreendem tipi- camente um átomo tal como oxigênio ou enxofre, uma unidade tal como - NH-, -CH2-, -C(O)-,
-C(O)NH-, ou uma cadeia de átomos, tal como uma cadeia de alquileno. A massa molecular de um Iigador está tipicamente na faixa de cerca de 14 a 200, preferivelmente na faixa de 14 a 96 com um comprimento de até cerca de seis átomos. Em algumas modalidades, o Iigador é uma ca- deia de C1-6 alquileno que é opcionalmente substituída.
O termo "alquileno" refere-se a um grupo alquila bivalente. Uma "cadeia de alquileno" é um grupo polimetileno, isto é, (CH2)n, em que η é um número inteiro positivo, preferivelmente de um a seis, de um a quatro, de um a três, de um a dois, ou de dois a três. Uma cadeia de alquileno substituída é um grupo polimetileno em que um ou mais átomos de hidrogênio de metileno são substituídos com um substituinte. Substituintes adequados incluem a- queles descritos abaixo para um grupo alifático substituído. Uma cadeia de alquileno pode d amesma forma ser substituída em um ou mais posições com um grupo alifático ou um grupo alifático substituído.
Uma cadeia de alquileno pode da mesma forma ser opcional- mente interrompida por um grupo funcional. Uma cadeia de alquileno é "suspensa" por um grupo funcional quando uma unidade de metileno interna é substituída com o grupo funcional. Exemplos de "grupos funcionais inter- rompidos" adequados incluem -C(R*)=C(R*)-, -C=C-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2N(R+)-, -N(R*)-, -N(R+)CO-, -N(R+)C(O)N(R+)-, -N(R+)CO2-, -C(O)N(R+)-, -C(O)-, -C(O)-C(O)-, -CO2-, -OC(O)-, -OC(O)O-, -OC(O)N(R+)-, -C(NR+)=N, -C(OR*)=N-, -N(R+)-N(R+)-, ou -N(R+)S(O)2-. Cada R+, indepen- dentemente, é hidrogênio ou um grupo alifático, arila, heteroarila, ou hetero- ciclila opcionalmente substituído, ou dois R+ no mesmo átomo de nitrogênio, empregados juntos com o átomo de nitrogênio, formam um anel aromático ou não aromático de cinco a oito membros tendo, além do átomo de nitrogê- nio, zero a dois heteroátomos de anel selecionados de N, O, e S. Cada R* independentemente é hidrogênio ou um grupo alifático, arila, heteroarila, ou heterociclila opcionalmente substituído.
Exemplos de cadeias de C3.6 alquileno que foram "interrompi- das" com -O- incluem -CH2OCH2-, -CH2O(CH2)2-, -CH2O(CH2)3-, -CH2O(CH2)4-, -(CH2)2OCH2-, -(CH2)2O(CH2)2-, -(CH2)2O(CH2)3-, -(CH2)3O(CH2)-, -(CH2)3O(CH2)2- , e -(CH2)4O(CH2)-. Outros exemplos de cadeias de alquileno que são "interrompidas" com grupos funcionais incluem -CH2GCH2-, -CH2G(CH2)2-, -CH2G(CH2)3-, -CH2G(CH2)4-, -(CH2)2GCH2-, -(CH2)2G(CH2)2-, -(CH2)2G(CH2)3-, -(CH2)3G(CH2)-, -(CH2)3G(CH2)2-, e -(CH2)4G(CH2)-, em que G é um dos "grupos funcionais interrompidos" lista- dos acima.
Para propósitos de clareza, todos os grupos bivalentes descritos aqui, incluindo, por exemplo, os Iigadores de cadeia de alquileno descritos acima e as variáveis D, E, F, G, Q, U, W, I, V1, T1, T2, T31 e T4 são pretendi- dos ser lidos da esquerda para direita, com uma leitura da esquer- da-para-direita correspondeste da fórmula ou estrutura em que a variável aparece. Quando o grupo bivalente está contido dentro de um anel, uma Iei- tura da esquerda-para-direito da variável corresponde a uma leitura em sen- tido horário da estrutura de anel na qual a variável aparece.
Alguém de experiência ordinária na técnica reconhecerá que quando uma cadeia de alquileno tendo uma interrupção é ligada a um grupo funcional, certas combinações não são suficientemente estáveis para uso farmacêutico. Apenas compostos estáveis ou quimicamente possíveis estão dentro do escopo da presente invenção. Um composto estável ou quimica- mente possível é aquele em que a estrutura química não é alterada substan- cialmente quando mantida em uma temperatura de cerca de 80 0C a cerca +40 °C, preferivelmente de cerca de -20 0C a cerca de +40 °C, na ausência de umidade ou outras condições quimicamente reativas, durante pelo menos uma semana, ou um composto que mantém sua integridade longa o bastan- te para ser útil para administração terapêutica ou profilática a um paciente.
O termo "substituído", quando aqui utilizado, significa que um radical de hidrogênio da porção alvo é substituído com o radical de um subs- tituinte especificado, contanto que a substituição resulte em um composto estável ou quimicamente possível. O termo "substituível", quando utilizado em referência a um átomo alvo, significa que ligado ao átomo é um radical de hidrogênio, que pode ser substituído com o radical de um substituinte a- dequado.
A frase "um ou mais substituintes", quando aqui utilizada, refere- se a vários substituintes que iguala-se de um ao número máximo de substi- tuintes possíveis com base no número de sítios de ligação disponíveis, con- tanto que as condições anteriores de estabilidade e viabilidade química se- jam conhecidas. A menos que de outra maneira indicado, um grupo opcio- nalmente substituído pode ter um substituinte em cada posição substituível do grupo, e os substituintes podem ser os mesmos ou diferentes. Quando aqui utilizado, o termo "independentemente selecionado" significa que os mesmos ou diferentes valores podem ser selecionados para exemplos múlti- plos de uma determinada variável em um único composto.
Um grupo arila (incluindo a porção de arila em aralquila, aralcóxi, ariloxialquila e similares) ou heteroarila (incluindo a porção de heteroarila em heteroaralquila e heteroaralcóxi e similares) pode conter um ou mais substi- tuintes. Exemplos de substituintes adequados no átomo de carbono não sa- turados no átomo de carbono insaturado de um grupo arila ou heteroarila incluem -halo, -NO2, -CN, -R*, -C(FT)=C(FT)2, -C=C-R*, -OR*, -SR01 -S(O)R01 -SO2R01 -SO2N(Rt)2, -N(R+)2i -NR+C(O)R*, -NR+C(0)N(R+)2, -NR+CO2R0, -O-CO2R0, -0C(0)N(R+)2l -O-C(O)R*, -CO2R*, -C(O)-C(O)R*, -C(O)R*, -C(0)N(R+)2, -C(O)N(R+)OR*, -C(0)N(R+)C(=NR+)-N(R+)2, -C(=NR+)-N(R+)2, -C(=NR+)-N(R+)-OR*, -C(=NR+)-OR*, -C(R0)=N-OR*, -N(R+)-N(R+)2l -N(R+)OR*, -N(R+)C(=NR+)-N(R+)2l -N(R+)C(=NR+)-N(R+)-C(0)R*, -N(R+)C(=NR+)-R°, -NR+SO2R01 -NR+S02N(R+)2l -P(O)(R4)2, -P(0)(0R*)2l -O-P(O)-OR*, e -P(0)(NR+)-N(R+)2l em que R0 é um grupo alifático ou de arila opcionalmente substituído, e R+ e R* são como definidos acima, ou dois substituintes adjacentes, empregados juntos com seus átomos intervenien- tes, formam um anel de 5 a 6 membros insaturado ou parcialmente insatura- do tendo 0-3 heteroátomos de anel selecionados a partir do grupo que con- siste em O1 N, e S.
Um grupo alifático ou um anel heterocíclico não aromático pode ser substituído com um ou mais substituintes. Exemplos de substituintes a- dequados no carbono saturado de um grupo alifático ou de um anel hetero- cíclico não aromático incluem, sem limitação, aqueles listados acima para o carbono insaturado de um grupo arila ou heteroarila e o seguinte: =0, =S1 =C(R4)2, =N-N(FT)2, =N-OR*, =N-NHC(O)R*, =N-NHCO2R0, =N-NHSO2R0, ou =N-R*, onde = representa uma ligação dupla, e cada R* e R0 são como definidos acima. Alguém de experiência ordinária na técnica reconhecerá que substituintes que são ligados por meio de uma ligação dupla requer substituição de dois radicais de hidrogênio no átomo de carbono substituível. Com a finalidade de clareza, o termo "alifático substituído" refere-se a um grupo alifático que tem pelo menos um substituinte não alifático.
Substituintes adequados em um átomo de nitrogênio substituível de um anel de heteroarila ou heterocíclico incluem -R*, -N(R*)2, -C(O)R*, -CO2R0, -C(O)-C(O)R* -C(O)CH2C(O)R*, -SO2R0, -S02N(R*)2, -C(=S)N(R*)2, -C(=NH)-N(R*)2, e -NR*S02R°; em que cada R* e R0 são como definidos acima.
A menos que de outra maneira declarado, estruturas descritas aqui são pretendidas incluir compostos que diferem-se apenas na presença de um ou mais átomos isotopicamente enriquecidos. Por exemplo, compos- tos tendo a estrutura presente com exceção da substituição de um átomo de hidrogênio por um deutério ou trítio, ou a substituição de um átomo de car- bono por um carbono enriquecido com 13C ou 14C está dentro do escopo da invenção.
Ficará evidente para alguém versado na técnica que certos compostos desta invenção podem existir em formas tautoméricas, todas as tais formas tautoméricas dos compostos estando dentro do escopo da in- venção. A menos que a configuração estereoquímica seja expressamente definida, estruturas descritas aqui são pretendidas incluir todas as formas esterequímicas da estrutura; isto é,
as configurações ReS para cada centro assimétrico. Portanto, a menos que de outra maneira indicado, isômeros estereoquímicos simples bem como misturas enantioméricas e diastereomérícas dos compostos presentes estão dentro do escopo da invenção. Por meio de exemplo, os compostos de fór- mula (I) em que Ra é hidróxi podem ter a configuração R ou S no átomo de carbono que suporta Ra. Ambos isômeros estereoquímicos Re S, bem como todas as misturas destes, estão incluídos dentro do escopo da invenção.
Onde a configuração estereoquímica em um dado centro assi- métrico é definida pela estrutura, a menos que estabelecido de outra manei- ra, a configuração descrita indica a estereoquímica relativa a outros centros assimétricos na molécula. Onde a configuração estereoquímica é definida pelo nome químico, as designações (rei), (R*), e (S*) indicam a estereoquí- mica relativa, enquanto as designações (+), (-), (R), (S)1 e (abs) indicam a estereoquímica absoluta.
Nos compostos de fórmula (/), onde a estereoquímica relativa é definida, a pureza diastereomérica do composto preferivelmente é pelo me- nos 80%, mais preferivelmente pelo menos 90%, ainda mais preferivelmente pelo menos 95%, e ainda mais preferivelmente pelo menos 99%. Quando aqui utilizado, o termo "pureza diastereomérica" refere-se à quantidade de um composto tendo a estereoquímica relativa representada, expressa como uma percentavem da quantidade total de todos os diastereômeros presen- tes.
Em algumas modalidades, configurações estereoquímicas des- critas nas posições com asterísco indicam absoluto bem como estereoquí- mica relativa. Preferivelmente, a pureza enantiomérica do composto é de pelo menos 80%, mais preferivelmente pelo menos 90%, ainda mais preferi- velmente pelo menos 95%, e ainda mais preferivelmente pelo menos 99%. Quando aqui utilizado, o termo "pureza enantiomérica" refere-se à quantida- de de um composto tendo a estereoquiímica absoluta descrita, expressa como uma porcentagem da quantidade total do composto descrito e seu e- nantiômero.
Métodos para determinar a pureza diastereomérica e enantiomé- rica são bem conhecidos na técnica. Pureza diastereomérica pode ser de- terminada por qualquer método analítico capaz de quantitativamente distin- guir entre um e seus diastereômeros. Exemplos de métodos analíticos ade- quados incluem, sem limitação, espectroscopia de ressonância magnética nuclear (NMR), cromatografia de gás (GC), e cromatografia líquida de alto desempenho (HPLC). Similarmente, pureza enantiomérica pode ser deter- minada por qualquer método analítico capaz de quantitativamente distinguir entre um composto e seu enantiômero. Exemplos de métodos analíticos a- dequados incluem, sem limitação, GC ou HPLC, utilizando um material de empacotamento de coluna quiral. Enantiômeros podem da mesma forma ser distinguíveis por NMR se primeiro derivados com um agente de derivação oticamente enriquecido, por exemplo, ácido de Mosher.
Nos compostos de fórmula (/), X é -CH2-, -CHF-, -CF2-, -NH-, ou -O-. Em algumas modalidades, X é -CH2-, -NH-, ou -O-. Em certas modali- dades, X é -NH- ou -O-. Em certas modalidades particulares, X é -O-.
Nos compostos de fórmula (I), Y é -O-, -S-, ou -C(Rm)(Rn)-, onde Rm e Rn são como descritos acima. Em algumas modalidades, Rm é hidrogê- nio, flúor, -NH2, -NH(Ci-4 alifático), -N(Ci^ alifático)2, ou C1-4 alifático. Em algumas outras modalidades, Rm e Rn juntos formam =0. Em outras modali- dades, Rm e Re, empregados juntos com os átomos de carbono interferen- tes, formam um anel de ciclopropano fundido, que é opcionalmente substitu- ído com um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir de flúor ou C-m alifático; ou Rm e Re, empregados juntos com os átomos de carbono interferentes, formam um anel de ciclopropano fundido, que é op- cionalmente substituído com um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir de flúor ou Cm alifático. Em certas modalidades, Y é -O- ou -CH2. Em certas modalidades particulares, Y é -CH2.
Nos compostos de fórmula (/), W é -CH2-, -CHF-, -CF2-, -CH(R1)-, -CF(R1)-, -NH-, -N(R1)-, -O-, -S-, ou -NHC(O)-, onde R1 é Cm alifá- tico ou C1.4 fluoroalifático, ou R1 é uma cadeia de C2-4 alquileno que é ligada a uma posição do anel no Anel A para formar um anel fundido de 5, 6, ou 7 membros, em que a cadeia de alquileno é opcionalmente substituída com C-m alifático, C1.4 fluoroalifático, =0, -CN, ou -C(O)N(R4)2. Em algumas mo- dalidades, W é -CH(R1)- ou -N(R1)1 e R1 é uma cadeia de C2.3 alquileno que é ligada a uma posição do anel no Anel A para formar um anel fundido de 5- ou 6-membros, em que a cadeia de alquileno é opcionalmente substituída com C1-4 alifático, C1-4 fluoroalifático, =0, -CN, ou -C(O)N(R4)2. Em algumas outras modalidades, W é -CH2-, -CHF-, -CF2-, -NH-, -O-, -S-, ou -NHC(O)-. Em certas modalidades, W é -O-, -NH-, ou -NHC(O)-. Em certas modalida- des particulares, W é -NH-.
Nos compostos de fórmula (/), Ra é selecionado a partir do grupo
consistindo em hidrogênio, flúor, -CN, -N3, -OR5, -N(R4)2, -NR4CO2R6, -NR4C(O)R5, -C(O)N(R4)2, -C(O)R51 -OC(O)N(R4)2, -OC(O)R5, -OCO2R6, ou um Ci_4 alifático ou C1-4 fluoroalifático opcionalmente substituído com um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consis- tindo em -OR5x, -N(R4x)(R4y), -CO2R5x, ou -C(O)N(R4x)(R4y); ou Ra e Rc juntos formam uma ligação. Em algumas modalidades, Ra é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, flúor, -CN, N3, C1.4 alifático, C1.4 fluoroalifático, -OR5x, -NH(R4)1 -N(H)CO2R5, -N(H)C(O)R5, -C(O)NHR4, -C(O)R5, -OC(O)NHR4, -OC(O)R5, e -OC(O)OR5. Em algumas modalidades, Ra é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, -OH, -OCH3, C1-4 alifático, C1.4 fluoroalifático, e flúor. Em certas modalidades, Ra é sele- cionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, -OH, -OCH3, -CH3, e flúor. Em certas modalidades particulares, Ra é -OH.
Nos compostos de fórmula (/), Rc é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, flúor, -CN, -N3, -OR5, -N(R4)2, -NR4CO2R61 -NR4C(O)R5, -C(O)N(R4)2, -C(O)R5, -OC(O)N(R4)2, -OC(O)R5, -OCO2R6, ou um C1-4 alifático ou C1-4 fluoroalifático opcionalmente substituído com um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consis- tindo em -OR5x, -N(R4x)(R4y)1 -CO2R5x1 ou -C(O)N(R4x)(R4y); ou Ra e Rc juntos formam uma ligação. Em algumas modalidades, Rc é hidrogênio, flúor, -CN1 N3l Ci_4 alifático, C1^ fluoroalifático, -OR5x, -NH(R4)1 -N(H)CO2R5, -N(H)C(O)R5, -C(O)NHR4, -C(O)R5, -OC(O)NHR4, -OC(O)R5, e -OC(O)OR5. Em certas modalidades, Rc é hidrogênio, -OH, -OCH3, ou flúor. Em certas modalidades particulares, Rc é hidrogênio ou -OH. Nos compostos de fórmula (I), Rb e Rd são cada qual indepen-
dentemente selecionados a partir do grupo consistindo em hidrogênio, flúor, C1-4 alifático, e C1-4 fluoroalifático. Em algumas modalidades, um dentre Rb e Rd é C1-4 alifático e o outro é hidrogênio. Em algumas modalidades, ReR são cada qual hidrogênio.
Em uma modalidade, Ra e Rc são cada qual -OH, e Rb e Rd são cada qual hidrogênio. Em outra modalidade, Ra é -OH1 e cada qual dentre Rb, Rc1 e Rd é hidrogênio. Em outra modalidade, Ra é -OH1 Rc é flúor ou -OCH3, e Rb e Rd são cada qual hidrogênio. Em outra modalidade, Ra é -OH, Rb é -CH3, Rc é hidrogênio ou -OH, e Rd é hidrogênio. Em outra modalidade, Ra e Rc juntos formam uma ligação, e Rb e Rd são cada qual hidrogênio.
Nos compostos de fórmula (/), cada Rf independentemente é hidrogênio, flúor, Cm alifático, ou Cm fluoroalifático; ou dois Rf1 empregados juntos com o átomo de carbono ao qual eles são ligados, formam um anel cicloalifático de 3- a 6-membros; ou um Rf, empregado junto com Re e os átomos de carbono interferentes, formam um anel espirociclico de 3- a 6-membros; ou dois Rf juntos formam =0. Em algumas modalidades, Rf não é flúor se X for -O- ou -NH-. Em algumas modalidades, cada Rf indepen- dentemente é hidrogênio ou Cm alifático. Em algumas tais modalidades, cada Rf independentemente é hidrogênio ou -CH3. Em certas modalidades, um Rf é hidrogênio ou -CH3, e o outro Rf é hidrogênio. Em certas modalida- des particulares, cada Rf é hidrogênio. Nos compostos de fórmula (/), Re é hidrogênio ou Cm alifático;
ou Re, empregado junto com um Rf e os átomos de carbono interferentes, formam um anel espirociclico de 3- a 6-membros; ou Re, empregado junto com Rm e os átomos de carbono interferentes, formam um anel de ciclopro- pano fundido, que é opcionalmente substituído com um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir de flúor ou C-m alifático. Em algu- mas modalidades, Re é hidrogênio ou Cm alifático. Em algumas tais modali- dades, Re é hidrogênio ou -CH3. Em certas modalidades, Re é hidrogênio.
Nos compostos de fórmula (I), Re é hidrogênio ou Cw alifático; ou Re, empregado junto com Rm e os átomos de carbono interferentes, for- mam um anel de ciclopropano fundido, que é opcionalmente substituído com um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir de flúor ou C1-4 alifático. Em algumas modalidades, Re é hidrogênio ou Cm alifático. Em algumas tais modalidades, Re é hidrogênio ou -CH3. Em certas modali- dades, Re é hidrogênio.
Nos compostos de fórmula (I), a variável mé 1,2, ou 3. Em al- gumas modalidades, mé 1.
Nos compostos de fórmula (/), Anel A é um anel de heteroarila
contendo nitrogênio de 6 membros, opcionalmente fundido a um anel de ari- Ia1 heteroarila, cicloalifático ou heterocíclico de 5 ou 6 membros, em que qualquer um ou ambos anéis são opcionalmente substituídos e um átomo de nitrogênio de anel é opcionalmente oxidado. Em algumas modalidades, Anel A é um anel de piridina, pirimidina, ou 1,3,5-triazina opcionalmente substituí- do. Em outras modalidades, Anel A é um anel de piridina ou pirimidina que é fundido a um anel de arila, heteroarila, cicloalifático ou heterocíclico de 5- ou 6-membros, em que qualquer um ou ambos anéis são opcionalmente substi- tuídos. Em algumas tais modalidades, Anel A é fundido a um anel de benze- no, imidazol, pirrol, ou oxazol opcionalmente substituído.
Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado por um ou mais dos seguintes aspectos: X é -O-; Y é -CH2-;
Wé-NH-; Ra é -OH;
Rb e Rd são cada qual independentemente hidrogênio ou C1-4 alifático; Rc é hidrogênio, flúor, ou -OR5;
Re e Re são cada qual hidrogênio; cada Rf é hidrogênio; e mé 1.
Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um subgênero dos compostos de fórmula (/), caracterizado por fórmula (I-A) ou (I-B): -Θ
-Θ
H7N
(I-B)
ou um sal farmaceuticamente aceitável destes, em que Anel A e as variáveis W1 X, Y, Ra, Rb, Rc1 Rd1 Re1 Re', Rf1 e m têmj os valores e valores preferidos descritos acima para fórmula (/).
Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um subgênero dos compostos de fórmula (/), caracterizado por fórmula (II), (U-A), ou (ll-B):
D é -N= ou -C(Rh)=;
E é -N= ou -C(Rh)=;
R9 é hidrogênio, halo, ciano, -C(R5)=C(R5)2, -C^C-R5, -OR51 -SR61 -S(O)R6, -SO2R6, -SO2N(R4)2, -N(R4)2, -NR4C(O)R51 -NR4C(O)N(R4)2l -N(R4)C(=NR4)-N(R4)2, -N(R4)C(=NR4)-R6, -NR4CO2R6, -N(R4)SO2R61 -N(R4)SO2N(R4)2, -O-C(O)R5, -OCO2R6, -OC(O)N(R4)2, -C(O)R5, -CO2R5, -C(O)N(R4)2, -C(O)N(R4)-OR51 -C(0)N(R4)C(=NR4)-N(R4)2l
-N(R4)C(=NR4)-N(R4)-C(0)R5, -C(=NR4)-N(R4)2, -C(=NR4)-OR5,
-N(R4)-N(R4)2, -N(R4)-OR51 -C(=NR4)-N(R4)-OR5, -C(R6)=N-OR5, ou um alifá- tico, arila, heteroarila, ou heterociclila opcionalmente substituído;
cada Rh independentemente é hidrogênio, halo, -CN-, -OR51 -N(R4)2, -SR6, ou um grupo alifático de C1-4 opcionalmente substituído; e
Rb Rd (II-A) h2N Rb Rd (II-B)
ou um sal farmaceuticamente aceitável destes, em que: as variáveis W, X, Y, Ra1 Rb1 Rc, Rd1 Re1 Re', Rf e m têm os valores e valores preferidos descritos acima para fórmula (/).
Em algumas modalidades, cada Rh nas fórmulas (II), (Il-A), e (II- B) independentemente é hidrogênio, halo, -CN, -OH, -0-(Ci.4 alifático), -NH2, -NH-(Ci_4 alifático), -N(Ci.4 alifático)2, -SH, -S-(Ci_4 alifático), ou um grupo alifático de C1-4 opcionalmente substituído. Em certas modalidades, cada Rh independentemente é hidrogênio, flúor, -CH3, -CF3, ou -OH. Em certas mo- dalidades particulares, Rh é hidrogênio.
Em algumas modalidades, Anel A é selecionado a partir do grupo consistin- doem:
R9 R9 R9 R9 R9 Rg
rí^N N^N fV^N ÍAN rt^N An
A*1 A-J AA*, A^ AnX0
H
A-i A-ii A-iii A-iv A-v ^ A-vi
Il I IIc
Em algumas modalidades, R9 é hidrogênio, Ci.6 alifático, C1^ fluoroalifático, halo, -R19, -R29, -T1-R19, -T1-R29, -V1-T1-R19, -V1-T1-R29, -V1-R19, ou -T1-V1-R19, onde as variáveis R19, R29, V1, e T1 têm os valores descritos abaixo.
T1 é uma cadeia de Ci.6 alquileno substituída com 0-2 R3a ou R3b
independentemente selecionados, em que a cadeia de alquileno opcional- mente é interrompida por -C(R5)=C(Rs)-, -C=C-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S02N(R4)-, -N(R4)-, -N(R4)C(O)-, -NR4C(0)N(R4)-, -N(R4)C(=NR4)-N(R4)-, -N(R4)-C(=NR4)-, -N(R4)CO2-, -N(R4)SO2-, -N(R4)S02N(R4)-, -OC(O)-, -0C(0)N(R4)-, -C(O)-, -CO2-, -C(0)N(R4)-, -C(=NR4)-N(R4)-, -C(NR4)=N(R4)-, -C(=NR4)-0-, ou -C(R6)=N-O-, e em que T1 ou uma porção deste opcional- mente forma parte de um anel de 3-7 membros. Em algumas modalidades, T1 é uma cadeia de C1-4 alquileno opcionalmente substituída com um ou dois grupos independentemente selecionados a partir de flúor, C1-4 alifático, e C1-4 fluoroalifático.
Cada R3a independentemente é selecionado a partir do grupo consistindo em -F, -OH, -O(Ci^aIquiI)1 -CN, -N(R4)2, -C(O)(Ci^aIquiI), -CO2H, -C02(Ci-4 alquil), -C(O)NH2, e -C(0)NH(C^ alquil).
Cada R3b independentemente é uma cadeia de Ci_3 alifático op- cionalmente substituído com R3a ou R7, ou dois substituintes R3b no mesmo átomo de carbono, empregados juntos com o átomo de carbono ao qual eles são ligados, formam um anel cicloalifático de 3- a 6-membros.
Cada R7 independentemente é um anel de arila ou heteroarila opcionalmente substituído.
V1 é -C(R5)=C(Rs)-, -C=C-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S02N(R4)-, -N(R4)-, -N(R4)C(O)-, -NR4C(0)N(R4)-, -N(R4)C(=NR4)-N(R4)-, -N(R4)C(=NR4)-, -N(R4)CO2-, -N(R4)SO2-, -N(R4)S02N(R4)-, -OC(O)-, -0C(0)N(R4)-, -C(O)-, -CO2-, -C(0)N(R4)-, -C(O)N(R4)-O-, -C(0)N(R4)C(=NR4)-N(R4)-, -N(R4)C(=NR4)-N(R4)-C(0)-, -C(=NR4)-N(R4)-, -C(NR4)=N(R4)-, -C(=NR4)-0-, ou -C(R6)=N-O-. Em algumas modalidades, V1 é -N(R4)C(O)-, -N(R4)C(0)N(R4)-, -N(R4)SO2-, -N(R4)S02N(R4)-, ou -N(R4)CO2-. Em certas tais modalidades, V1 é -N(R4)C(O)- ou -N(R4)C(0)N(R4)-. Em outras modalidades, V1 é -C(R5)=C(R5)1 -C=C-, -O-, -S-, ou-N(R4)-.
Cada R19 independentemente é um anel de arila, heteroarila, heterociclila, ou cicloalifático opcionalmente substituído.
Cada R2g independentemente é -NO2, -CN, -C(R5)=C(R5)2, -C=C-R5, -OR5, -SR6, -S(O)R61 -SO2R6, -SO2N(R4)2, -N(R4)2l -NR4C(O)R51 -NR4C(O)N(R4)2l -N(R4)C(=NR4)-N(R4)2, -N(R4)C(=NR4)-R6, -NR4CO2R61 -N(R4)SO2R61 -N(R4)SO2N(R4)2l -O-C(O)R51 -OCO2R61 -OC(O)N(R4)2l -C(O)R51 -CO2R51 -C(O)N(R4)2, -C(O)N(R4)-OR5, -C(0)N(R4)C(=NR4)-N(R4)2l -N(R4)C(=NR4)-N(R4)-C(0)R5, -C(=NR4)-N(R4)2i -C(=NR4)-OR5,
-N(R4)-N(R4)2, -N(R4)-OR51 -C(=NR4)-N(R4)-OR5, ou -C(R6)=N-OR5. A invenção da mesma forma refere-se a um subgênero dos com-
postos de fórmula {II), caracterizados por fórmula {III). 10
I2I- ΓΛ ,Λ (///)
ou um sal farmaceuticamente aceitável destes, em que: Q é -T1- ou -V1-T1-; V1 é -N(R8)-, -O-, ou -S-; R8 é hidrogênio ou Ci_4 alifático;
T é uma cadeia de C-m alquileno opcionalmente substituída com um ou dois grupos independentemente selecionados a partir de flúor, Cm alifático, e Ci_4 fluoroalifático;
Anel C é um anel de heterociclila ou cicloalifático de 3- a 8-membros, ou um anel de arila ou heteroarila de 5- ou 6-membros; e
as variáveis D, E, W, X, Y, Ra1 Rb, Rc, Rd, Re1 Re', Rf1 Rh, e m têm os valores e valores preferidos descritos acima para fórmulas (I) e (II).
A invenção da mesma forma refere-se a um subgênero dos com- postos de fórmula (IIl) caracterizado por fórmula (lll-A), (lll-B), (lll-C), ou (III-
D):
o
Il v>
o=s-x
/ Ra' H2N Rb Rd
(III-A)
o
_ ·· V
o=s-x
/ Ra H2N Rb Rd
(III-B) O \7"v"'\* *7~~R O
_ il v\ rn \_/ ii
o=s-x —^rc o=s-X
h2n r3 rb rd (///.c) h2n r3 rb rd (///.d)
ou um sal farmaceuticamente aceitável destes, em que todas as variáveis são como descrito para fórmula (///).
Em algumas modalidades, Anel C é substituído com 0-2 R0 e 0-2
R801 onde:
cada R0 independentemente é halo, -NO2, -CN, -C(R5)=C(R5)2,
-C=C-R51 -OR5, -SR6, -S(O)R61 -SO2R6, -SO2N(R4)2, -N(R4)2, -NR4C(O)R5, -NR4C(O)N(R4)2, -N(R4)C(=NR4)-N(R4)2, -N(R4)C(=NR4)-R6, -NR4CO2R6, -N(R4)SO2R61 -N(R4)SO2N(R4)2l -O-C(O)R51 -OCO2R61 -OC(O)N(R4)2, -C(O)R51 -CO2R51 -C(O)N(R4)2l -C(O)N(R4)-OR51 -C(0)N(R4)C(=NR4)-N(R4)2l -N(R4)C(=NR4)-N(R4)-C(0)R5, -C(=NR4)-N(R4)2i -C(=NR4)-OR5,
-C(=NR4)-N(R4)-OR5, -C(R6)=N-OR5, ou um alifático opcionalmente substitu- ído, ou um grupo arila, heterociclila, ou heteroarila opcionalmente substituí- do; ou dois R0 no mesmo átomo de carbono de anel saturado, empregados juntos com o átomo de carbono, formam um anel de heterociclila ou cicloali- fático espirocíclico de 3- a 8-membros opcionalmente substituído; ou dois R0 adjacente, empregados juntos com os átomos de anel interferentes, formam um anel aromático ou não aromático de 4- a 8-membros fundido opcional- mente substituído tendo 0-3 heteroátomos de anel selecionados a partir do grupo consistindo em O, N, e S; cada R80 independentemente é selecionado a partir do grupo
consistindo em Ci^ alifático, C^ fluoroalifático, halo, -OR5x, -N(R4x)(R4y), ou um C-M alifático ou C-m fluoroalifático opcionalmente substituído com -OR5x, -N(R4x)(R4y)1 -CO2R5x, ou -C(O)N(R4x)(R4y); e
as variáveis R4x, R4y1 e R5x têm os valores descritos acima para fórmula (/). Em algumas tais modalidades, Anel C é um anel de
C3.6 cicloalifático, fenila, pirrolila, imidazolila, oxazolila, tiazolila, isoxazolila, isotiazolila, pirazolila, triazolila, tetrazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, pirrolinila, imidazolinila, pirazolinila, pirrolidinila, imidazolidinila, pirazolidinila, piperidini- Ia1 morfolinila, piperazinila, piridila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, ou te- traidropirimidinila, qualquer dos quais é substituído com 0-2 R0 e 0-2 R80. Em certas modalidades, Anel C é um anel de C3-e cicloalifático, fenila, oxazolila, ou isoxazolila, qualquer dos quais é substituído com 0-2 R80 e opcionalmente é fundido a um anel de benzeno, dioxolano, ou dioxano opcionalmente subs- tituído.
postos de fórmula (II), caracterizado por fórmula (IV), (IV-A), ou (IV-B):
V1 é -N(R8)-, -O-, ou -S-; R8 é hidrogênio ou C-m alifático;
Anel D é um sistema de anel mono ou bicíclico opcionalmente substituído; e
A invenção da mesma forma refere-se a um subgênero dos corn-
ou um sal farmaceuticamente aceitável destes, em que: as variáveis D, E1 W, X, Y, Ra1 Rb1 Rc1 Rd, Re1 Re', Rf1 Rh, e m têm os valores e valores preferidos descritos acima para fórmula (//).
Em algumas modalidades, Anel D uma furanila, tienila, pirrolila, oxazolila, tiazolila, imidazolila, pirazolila, isoxazolila, isotiazolila, oxadiazolila, triazolila, tiadiazolila, fenila, naftila, piranila, piridila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, triazinila, indolizinila, indolila, isoindolila, indazolila, benzimidazoli- Ia1 benztiazolila, benzotienila, benzofuranila, purinila, quinolila, isoquinolila, cinolinila, ftalazinila, quinazolinila, quinoxalinila, naftiridinila, pteridinila, tetrai- drofuranila, tetraidrotienila, pirrolidinila, pirrolidonila, piperidinila, pirrolinila, tetraidroquinolinila, tetraidroisoquinolinila, decaidroquinolinila, oxazolidinila, piperazinila, dioxanila, dioxolanila, diazepinila, oxazepinila, tiazepinila, morfo- linila, quinuclidinila, tetraidroquinolinila, tetraidroisoquinolinila, indanila, fe- nantridinila, tetraidronaftila, indolinila, benzodioxanila, benzodioxolila, croma- nila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclopentenila, cicloexila, cicloexeni- Ia, cicloeptila, cicloeptenila, ciclooctila, ciclooctenila, ciclooctadienila, biciclo- eptanila ou biciclooctanila opcionalmente substituída. Em algumas modali- dades, Anel D é uma ciclopentila ou cicloexila opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, Anel D é uma indanila, tetraidronaftila, ou cromanila opcionalmente substituída. Anel D pode ser não substituído ou pode ser substituído em
qualquer um ou ambos de seus anéis componentes, e os substituintes po- dem ser os mesmos ou diferentes. Em particular, cada átomo de carbono de anel saturado substituível no Anel D é não substituído ou substituído com =0, =S, =C(R5)2, =N-N(R4)2, =N-OR5, =N-NHC(O)R5, =N-NHCO2R61 =N-NHSO2R6, =N-R5 ou -Rp. Cada átomo de carbono de anel insaturado substituível no Anel D é não substituído ou substituído com -Rp. Cada átomo de nitrogênio de anel substituível no Anel D é não substituído ou substituído com -R9p. As variáveis Rp e R9p têm os valores descritos abaixo.
Cada Rp independentemente é halo, -NO2, -CN, -C(R5)=C(R5)2, -C=C-R5, -OR5, -SR6, -S(O)R6, -SO2R6, -SO2N(R4)2, -N(R4)2, -NR4C(O)R5, -NR4C(O)N(R4)2, -N(R4)C(=NR4)-N(R4)2, -N(R4)C(=NR4)-R6, -NR4CO2R6, -N(R4)SO2R6, -N(R4)SO2N(R4)2, -O-C(O)R5, -OCO2R61 -OC(O)N(R4)2, -C(O)R51 -CO2R5, -C(O)N(R4)2i -C(O)N(R4)-OR51 -C(0)N(R4)C(=NR4)-N(R4)2i -N(R4)C(=NR4)-N(R4)-C(0)Rs, -C(=NR4)-N(R4)2i -C(=NR4)-OR5, -C(=NR4)-N(R4)-OR5, -C(R6)=N-OR51 ou um alifático opcionalmente substitu- ído, ou um grupo arila, heterociclila, ou heteroarila opcionalmente substituí- do; ou dois Rp no mesmo átomo de carbono saturado, empregados junto com o átomo de carbono ao qual eles são ligados, formam um anel cicloali- fático espirocíclico de 3- a 6-membros opcionalmente substituído.
Cada R9p independentemente é -C(O)R5, -C(O)N(R4)2, -CO2R6, -SO2R6, -SO2N(R4)2, ou um C-|_4 alifático opcionalmente substituído com R ou R7.
Em algumas modalidades, cada Rp independentemente é sele- cionado a partir do grupo consistindo em halo, C1-6 alifático, C1-6 fluoroalifático, -R1p, -R2p, -T2-R1p, e -T2-R2p; ou dois Rp no mesmo átomo de carbono saturado, empregados juntos com o átomo de carbono ao qual eles são ligados, formam um anel cicloalifático espirocíclico de 3- a 6- membros opcionalmente substituído. As variáveis R1p, R2p1 e T2 têm os valo- res descritos abaixo.
T2 é uma cadeia de Ci-6 alquileno opcionalmente substituída com R3a ou R3b.
Cada R1p independentemente é um grupo arila, heteroarila, ou
heterociclila opcionalmente substituído.
Cada R2p independentemente é -NO2, -CN1 -C(R5)=C(R5)2, -C=C-R5, -OR51 -SR6, -S(O)R6, -SO2R6, -SO2N(R4)2, -N(R4)2, -NR4C(O)R51 -NR4C(O)N(R4)2, -N(R4)C(=NR4)-N(R4)2, -N(R4)C(=NR4)-R6, -NR4CO2R61 -N(R4)SO2R6, -N(R4)SO2N(R4)2, -O-C(O)R5, -OCO2R6, -OC(O)N(R4)2l -C(O)R5, -CO2R5, -C(O)N(R4)2, -C(O)N(R4)-OR5, -C(0)N(R4)C(=NR4)-N(R4)2, -N(R4)C(=NR4)-N(R4)-C(0)R5, -C(=NR4)-N(R4)2, -C(=NR4)-OR5,
-C(=NR4)-N(R4)-OR5, ou -C(R6)=N-OR5.
Em algumas modalidades, Anel D é selecionado a partir do gru- po consistindo em: (R8p)s (R8p)s (R8p)s
cada Rp independentemente é selecionado a partir do grupo consistindo em flúor, -OR5x1 -N(R4x)(R4i)1 -CO2R5x1 ou -C(O)N(R4x)(R4i)1 ou um C1.4 alifático ou C1.4 fluoroalifático opcionalmente substituído com -OR5x1 -N(R4x)(R4i)1 -CO2R5x1 ou -C(O)N(R4x)(R4i);
cada R8p independentemente é selecionado a partir do grupo
consistindo em flúor, -OR5x1 -N(R4x)(R4i)1 -CO2R5x1 ou -C(O)N(R4x)(R4i)1 ou um Ci_4 alifático ou C-m fluoroalifático opcionalmente substituído com -OR5x1 -N(R4x)(R4i)1 -CO2R5x1 ou -C(O)N(R4x)(R4i); ou dois R8p no mesmo átomo de carbono juntos formam =O ou =C(R5x)2; contanto que R8p seja diferente de -OR5x ou -N(R4x)(R4') quando localizado na posição adjacente a um átomo de oxigênio de anel;
s é O1 1, 2, 3, ou 4; té O1 1, ou 2; e
as variáveis R4x1 R4', R5x têm os valores descritos acima para fórmula (/)■ Em algumas modalidades, s é O, 1, ou 2. Em algumas modalida-
des, s é O1 1, 2, ou 3. Em certas modalidades, Anel D é selecionado a partir do grupo consistindo em: 10
15
Em certas modalidades particulares, Anel D é selecionado a par- tir do grupo consistindo em:
CH3 V - \ -N(CH3)2 D-xvii D-xviii D-xix
D-xx
^ '^-N(CH3)2 H3C0"
V
D-xxv
V
D
D-xxx
em que as designações estereoquímicas indicam configurações absolutas.
A invenção da mesma forma refere-se a um subgênero dos com- postos de fórmula (If), em que:
R9 é -N(R8)(R9);
R8 é hidrogênio ou C-m alifático;
R9 é hidrogênio, C1^ alifático, -T3-R9a ou -T4-R9b; T3 é uma cadeia de Ci_6 alquileno substituída com 0-2 R3a ou R3b indepen- dentemente selecionado;
T4 é uma cadeia de C2-6 alquileno substituída com 0-2 R3a ou R3b independentemente selecionado;
R9a é -C(R5)=C(R5)2, -CsC-R51 -S(O)R61 -SO2R61 -SO2-N(R4)2, -C(R5)=N-OR51 -CO2R5, -C(O)-C(O)R5, -C(O)R5, -C(O)N(R4)2l -C(=NR4)-N(R4)2, ou -C(=NR4)-OR5; e
R9b é halo, -NO2, -CN, -OR5, -SR6, -N(R4)2, -N(R4)C(O)R51 -N(R4)C(O)N(R4)2, -N(R4)CO2R5, -O-CO2-R51 -OC(O)N(R4)2, -OC(O)R51 -N(R4)-N(R4)2, -N(R4)S(O)2R61 ou -N(R4)SO2-N(R4)2.
Em algumas tais modalidades, R9 é hidrogênio ou um C1-6 alifáti- co ou C1-6 fluoroalifático opcionalmente substituído com um ou dois substitu- intes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em -OR5x1 -N(R4x)(R4i)1 -CO2R5x1 -C(O)N(R4x)(R4i).
Outra modalidadeda invenção refere-se a um subgênero dos compostos de fórmula (I) caracterizado por fórmula (V)1 (V-A)1 ou (V-B):
(Rk)n
R[ Re v W
O
Il v"
/ Ra H2N Rb Rd
O
Il w\ \ j
0=/ RtyI-\ R°
H2N R Rb Rd (y_B)
ou um sal farmaceuticamente aceitável destes, em que: Anel E é um anel de arila, heteroarila, cicloalifático ou heterocí- clico de 5- ou 6-membros;
E é -N= ou -C(Rh)=;
cada Rh independentemente é hidrogênio, halo, -CN-, -OR5, -N(R4)2, -SR6, ou um grupo C^ alifático opcionalmente substituído; cada Rk independentemente é hidrogênio, halo, -NO2, -CN, -OR51 -SR61 -S(O)R61 -SO2R6, -SO2N(R4)2, -N(R4)2, -NR4C(O)R51 -NR4C(O)N(R4)2l -N(R4)C(=NR4)-N(R4)2l -N(R4)C(=NR4)-R6, -NR4CO2R61 -N(R4)SO2R61 -N(R4)SO2N(R4)2l -O-C(O)R51 -OCO2R61 -OC(O)N(R4)2l -C(O)R51 -CO2R51
-N(R4)C(=NR4)-N(R4)-C(0)R5, -C(=NR4)-N(R4)2i -C(=NR4)-OR5, -N(R4)-N(R4)2l -N(R4)-OR51 -C(=NR4)-N(R4)-OR5, -C(R6)=N-OR51 ou um alifá- tico, arila, heteroarila, ou heterociclila opcionalmente substituído;
η é O1 1, 2, ou 3; e
as variáveis W1 X1 Y1 Ra1 Rb1 Rc1 Rd1 Re1 Re', Rf1 e m têm os valo- res e valores preferidos descritos acima para fórmula (/).
Em algumas modalidades, Rk é um Ci.6 alifático opcionalmente substituído, ou um anel de arila, heteroarila, ou heteroarila de 5- ou 6-membros opcionalmente substituído.
Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um subgênero
dos compostos de fórmula (V) caracterizado por fórmula (VI), (VI-A), ou (VI-
B):
-C(O)N(R4)2
-C(O)N(R4)-ORl
-C(0)N(R4)C(=NR4)-N(R4)2l
(VI-A) S(O)2-
0
o=s-x> a,
H2N R3Rb Rd {VJ_B)
ou um sal farmaceuticamente aceitável destes, em que: U é uma ligação covalente, C1-3 alquileno, -O-, -S-, -S(O)-, ou -
R8k é halo, C 1-4 alifático, ou Ci^ fluoroalifático;
Anel F é um sistema de anel mono, bi, ou tricíclico opcionalmen-
te substituído; e
Anel E, e as variáveis E, W, X, Y, Ra1 Rb1 Rc, Rd, Re, Re', Rf, Rh, e m têm os valores e valores preferidos descritos acima para fórmula (V).
Em algumas modalidades, Anel F é selecionado a partir do gru- po consistindo em furanila, tienila, pirrolila, oxazolila, tiazolila, imidazolila, pirazolila, isoxazolila, isotiazolila, oxadiazolila, triazolila, tiadiazolila, fenila, naftila, piranila, piridila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, triazinila, indolizini- Ia1 indolila, isoindolila, indazolila, benzimidazolila, benztiazolila, benzotienila, benzofuranila, purinila, quinolila, isoquinolila, cinolinila, ftalazinila, quinazolini- Ia, quinoxalinila, naftiridinila, pteridinila, carbazolila, fluorenila, dibenzofurani- Ia tetraidrofuranila, tetraidrotienila, pirrolidinila, pirrolidonila, piperidinila, pirro- linila, diidrobenzofuranila, diidrobenzotienila tetraidroquinolinila, tetraidroiso- quinolinila, decaidroquinolinila, oxazolidinila, piperazinila, dioxanila, dioxolani- la, diazepinila, oxazepinila, tiazepinila, morfolinila, quinuclidinila, tetraidroqui- nolinila, tetraidroisoquinolinila, indanila, fenantridinila, tetraidronaftila, indolini- la, benzodioxanila, benzodioxolila, cromanila, ciclopropila, ciclobutila, ciclo- pentila, ciclopentenila, cicloexila, cicloexenila, cicloeptila, cicloeptenila, ciclo- octila, ciclooctenila, ciclooctadienila, bicicloeptanila e biciclooctanila, qual- quer das quais opcionalmente é substituída em qualquer átomo de carbono de anel substituível e qualquer átomo de nitrogênio de anel substituível. Em algumas modalidades, Anel F é selecionado a partir do gru- po consistindo em tienila, oxazolila, tiazolila, imidazolila, pirazolila, isoxazoli- Ia1 isotiazolila, fenila, naftila, indolila, isoindolila, benzimidazolila, benztiazoli- Ia1 benzotienila, benzofuranila, quinolila, isoquinolila, naftiridinila, carbazolila, fluorenila, dibenzofuranila, diidrobenzofuranila, diidrobenzotienila, tetraidro- quinolinila, tetraidroisoquinolinila, tetraidronaftila, indolinila, benzodioxanila, benzodioxolila, ciclopentila, cicloexila, qualquer das quais opcionalmente é substituída em qualquer átomo de carbono de anel substituível e qualquer átomo de nitrogênio de anel substituível. Em modalidades particulares, Anel Fé uma fenila, naftila, tetraidronaftila, ou diidrobenzofuranila opcionalmente substituída.
Em algumas modalidades, cada átomo de nitrogênio de anel substituível no Anel F é não substituído ou é substituído com R9f, e os áto- mos de carbono de anel substituíveis são substituídos com 0-4 R8f, em que: cada R8f independentemente é selecionado a partir do grupo
consistindo em Ci_4 alifático, C1^ fluoroalifático, halo, -OR5x, -N(R4x)(R4l)1 um anel aromático de 5- ou 6-membros opcionalmente substituído, ou um C1-4 alifático ou C1-4 fluoroalifático opcionalmente substituído com -OR5x, -N(R4x)(R4i), -CO2R5x, ou -C(O)N(R4x)(R4i); R9f independentemente é -C(O)R5, -C(O)N(R4)2, -CO2R6, -SO2R6,
-SO2N(R4)2, ou um C1-4 alifático opcionalmente substituído com R3 ou R7; e as variáveis R3, R4x1 R4', R5x, e R7 têm os valores descritos acima para fór- mula (/).
A invenção da mesma forma refere-se a um subgênero dos com-
postos de fórmula (V) caracterizado por fórmula (VII), (Vll-A), ou (VII-B).
Rk
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(VII) ο
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H2N Rb Rd (y,/_S)
ou um sal farmaceuticamente aceitável destes, em que: E é -N= ou -C(Rh)=; F é -N(R9k)-, -O-, ou -S-; G é =N- ou =C(Rk)-;
R9k é hidrogênio, -C(O)R51 -C(O)N(R4)2, -CO2R61 -SO2R6,
-SO2N(R4)2,
ou um C-i-4 alifátioo opcionalmente substituído com R ou R ; cada Rh independentemente é hidrogênio, halo, -CN-, -OR5, -N(R4)2, -SR61 ou um grupo alifático C1^ opcionalmente substituído;
cada Rk independentemente é hidrogênio, halo, -NO2, -CN, -OR5, -SR6, -S(O)R6, -SO2R61 -SO2N(R4)2, -N(R4)2, -NR4C(O)R5, -NR4C(O)N(R4)2, -N(R4)C(=NR4)-N(R4)2l -N(R4)C(=NR4)-R6, -NR4CO2R61 -N(R4)SO2R61 -N(R4)SO2N(R4)2, -O-C(O)R5, -OCO2R6, -OC(O)N(R4)2, -C(O)R5, -CO2R5, -C(O)N(R4)2, -C(O)N(R4)-OR51 -C(0)N(R4)C(=NR4)-N(R4)2l -N(R4)C(=NR4)-N(R4)-C(0)R5, -C(=NR4)-N(R4)2i -C(=NR4)-OR5, -N(R4)-N(R4)2, -N(R4)-OR5, -C(=NR4)-N(R4)-OR5, -C(R6)=N-OR5, ou um alifá- tico, arila, heteroarila, ou heterociclila opcionalmente substituído; e as variáveis W, X1 Y1 Ra1 Rb, Rc, Rd, Re, Re', Rf1 R31 R41 R51 R61 R7, e m têm os valores e valores preferidos descritos acima para fórmula (I).
Em certas modalidades, a invenção refere-se a um subgênero dos compostos de fórmula (VII), caracterizado por fórmula (VII-C) ou (Vll-D): Rf Rf Re v
(VII-C)
10
RfRe^
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ou um sal farmaceuticamente aceitável destes, em que: linhas tracejadas indicam ligações simples ou duplas; cada R2f independentemente é hidrogênio, halo, -OR5x1 -N(R4x)(R4l)1 ou um C-m alifático ou C1-4 fluoroalifático opcionalmente substi- tuído com -OR5x1 -N(R4x)(R4i), -CO2R5x, ou -C(O)N(R4x)(R4i); ou ambos R2f1 empregados juntos com os átomos de carbono de anel interferentes, formam um anel cicloalifático, de arila, heteroarila, ou heterocíclico de 5- ou 6- membros fundido opcionalmente substituído.
A invenção da mesma forma refere-se a um subgênero dos com- postos de fórmula (V) caracterizado por fórmula (VIII), (VIII-A)1 ou (Vlll-B):
(Rk)n
R
Rf
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(VIII) H7N
Rb Rd
(VIII-A)
(Rk),
(VIII-B)
ou um sal farmaceuticamente aceitável destes, em que:
as variáveis E, W, X, Y, Ra1 Rb1 Rc, Rd1 Re1 Re', Rf1 Rh, Rk, e m têm os valores
e valores preferidos descritos acima para fórmulas (VII), (Vll-A), e (Vll-B).
Em algumas modalidades, Rk na fórmula (VII), (Vll-A), (Vll-B), (VIII), (Vlll-A), ou (VIII-B) tem a fórmula -U-AneI F, em que a variável U e Anel F têm os valores e valores preferidos descritos acima para fórmula (VI). Em algumas tais modalidades, a variável U é uma ligação covalente.
gênero dos compostos de fórmula (/), caracterizado por fórmula (IX-A) ou
Em uma modalidade particular, a invenção refere-se a um sub-
(IX-B):
(R8P);
(IX-A) (R8p)s
Rb Rd
(IX-B)
ou um sal farmaceuticamente aceitável destes, em que: as variáveis D, E, Ra1 Rb1 Rc1 Rd1 Rp1 R8p1 s, e t têm os valores e
valores preferidos descritos acima para fórmulas (l)-(IV).
Em algumas modalidades, as configurações estereoquímicas
descritas nas posições com astericos em qualquer fórmula anterior indicam a estereoquímica relativa. Em outras modalidades, configurações estereoquí- micas descritas nas posições com asterísco indicam a estereoquímica abso- luta. Em certas modalidades particulares, a invenção refere-se a compostos de fórmula (I-A), (II-A)1 (III-A), (IV-A) (V-A), (VI-A), (VII-A), (VIII-A), ou (IX-A), em que as configurações estereoquímicas descritas nas posições com aste- rísco indicam estereoquímica absoluta.
Rc, Rd1 Re, Re e Rf descritas para fórmula (I) da mesma forma aplicam-se às fórmulas (ll)-(IX). Compostos que incluem qualquer combinação dos valores preferidos para as variáveis descritas aqui estão dentro do escopo da pre- sente invenção.
Definições de subgênero para Anel A e variáveis W, X, Y, Ra, Rb,
Exemplos representativos de compostos de fórmula (/) são mos-
trados na Tabela 1.
Tabela 1: Inibidores de Enzima Ativadora de E1
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1-153
Os compostos na Tabela 1 acima podem da mesma forma ser iden- tificados pelos seguintes nomes químicos: Nome Químico
1-1 sulfamato de {(1f?,2R,3S,4R)-4-[(6-{[(1S)-4-fluoro-2,3-diidro-1H- inden-1-il]amino}pirimidin-4-il)amino]-2,3-diidroxiciclopentil}metila
I-2 sulfamato de {(1R,2R,3S,4R)-2,3-diidróxi-4-[(6-{[(1/?,2S)-2-metóxi- 2,3-diidro-1H-inden-1-il]amino}pirimidin-4-il)amino]ciclopentil}metila
I-3 sulfamato de [(1/?,2R3S,4ft)-2,3-diidróxi-4-(9H-purin-6- ilamino)ciclopentil]metila
I-4 sulfamato de [(1R2R,3S,4f?)-4-({2-[(cicloexilmetil)amino]pirimidin-4- il}amino)-2,3-diidroxiciclopentil]metila
I-5 sulfamato de [(1S,2S,4R)-4-({6-[(1S)-2,3-diidro-1H-inden-1- ilamino]pirimidin-4-il}amino)-2-hidroxiciclopentil]metila
I-6 sulfamato de {(1R,2R,3S,4R)-4-[(6-{[(1S)-4,7-difluoro-2,3-diidro-1H- inden-1-il]amino}pirimidin-4-il)amino]-2,3-diidroxiciclopentil}metila
I-7 sulfamato de ((1R,2f?,3S,4R)-4-{[2-(benzilamino)pirimidin-4- il]amino}-2,3-diidroxiciclopentil)metila
I-8 sulfamato de [(1R2R,3S,4R)-4-({6-[(1R)-2,3-diidro-1H-inden-1- ilamino]pirimidin-4-il}amino)-2,3-diidroxiciclopentil]metila
I-9 sulfamato de {(1R,2R,3S,4R)-2,3-diidróxi-4-[(8-fenil-9H-purin-6- il)amino]ciclopentil}metila
1-10 sulfamato de [(1R,2R,3S,4R)-2,3-diidróxi-4-({2-[(3-metil-2,3-diidro- 1H-inden-1-il)amino]pirimidin-4-il}amino)ciclopentil]metila
1-11 sulfamato de [(IS^R.SS^RH-ííe-KISJ^.S-cliidro-IH-inden-l- ilamino]pirimidin-4-il}amino)-2,3-diidroxiciclopentil]metila
1-12 sulfamato de [(1R,2R,3S,4f?)-2,3-diidróxi-4-({6-[(1S)-1,2,3,4- tetraidronaftalen-1-ilamino]pirimidin-4-il}amino)ciclopentil]metila 1-13 su Ifamato de {(1R,2f?,3S,4R)-4-[(6-amino-2-metilpirimidin-4 il)amino]-2,3-diidroxiciclopentil}metila
1-14 sulfamato de [(1R2R,3S,4R)-4-({6-[(cicloexilmetil)amino]pirimidin-4- il}amino)-2,3-diidroxiciclopentil]metila
1-15 sulfamato de {(1R,2R,3S,4R)-4-[(2-{[(1S)-3,3-dimetil-2,3-diidro-1H- inden-1-il]amino}pirimidin-4-il)amino]-2,3-diidroxiciclopentil}metila
1-16 sulfamato de {(1R,2R,3S,4R)-2,3-diidróxi-4-[(piridin-3-
ilcarbonil)amino]ciclopentil}metila
1-17 sulfamato de {(1R,2R3S,4R)-4-[(6-{[(1S)-5,6-difluoro-2,3-diidro-1H- inden-1-il]amino}pirimidin-4-il)amino]-2,3-diidroxiciclopentil}metila
1-18 sulfamato de [(1R,2R,3S,4R)-4-({6-[(1S)-2,3-diidro-1H-inden-1- ilamino]-2-metilpirimidin-4-il}amino)-2,3-diidroxiciclopentil]metila
1-19 sulfamato de {(1f?,2R,3S,4R)-4-[(6-{[(1S)-5-cloro-2,3-diidro-1H- inden-1-il]amino}pirimidin-4-il)amino]-2,3-diidroxiciclopentil}metila
I-20 sulfamato de [(IR^RSS^RH-p-tbenziKmetiOamino^irimidin^- il}amino)-2,3-diidroxiciclopentil]metila
1-21 sulfamato de {(1R,2R3S,4/?)-4-[(6-{[(1S)-3,3-dimetil-2,3-diidro-1H- inden-1-il]amino}pirimidin-4-il)amino]-2,3-diidroxiciclopentil}metila
I-22 sulfamato de [(1/?,2f?,3S,4R)-4-({6-[benzil(metil)amino]pirimidin-4- il}amino)-2,3-diidroxiciclopentil]metila
I-23 sulfamato de {(1/?,2f?,3S,4R)-2,3-diidróxi-4-[(piridin-2-
ilcarbonil)amino]ciclopentil}metila
I-24 sulfamato de {(1R,2R,3S,4f?)-4-[(6-{[(1S)-4-cloro-2,3-diidro-1H- inden-1-il]amino}pirimidin-4-il)amino]-2,3-diidroxiciclopentil}metila
I-25 sulfamato de [(1R,2S,4R)-4-({6-[(1S)-2,3-diidro-1H-inden-1- ilamino]pirimidin-4-il}amino)-2-hidroxiciclopentil]metila
I-26 sulfamato de [(1R,2f?,3S,4R)-4-({4-[(1S)-2,3-diidro-1H-inden-1- ilamino]-1,3,5-triazin-2-il}amino)-2,3-diidroxiciclopentil]metila
I-27 sulfamato de ((1f?,2f?,3S,4R)-4-{[6-(benzilamino)pirimidin-4- il]amino}-2,3-diidroxiciclopentil)metila
1-28 sulfamato de [(1R2R,3S,4R)-2,3-diidróxi-4-
(isonicotinoilamino)ciclopentil]metila
I-29 sulfamato de [(1R,2R,3S,4R)-4-({6-[(1S)-2,3-diidro-1H-inden-1- ilamino]pirimidin-4-il}amino)-2,3-diidroxiciclopentil]metila
I-30 sulfamato de ((1R2R3S,4f?)-4-{[6-(benzilamino)-2-metilpirimidin-4- il]amino}-2,3-diidroxiciclopentil)metila 1-31 sulfamato de [(1S,2S,4R)-4-({6-[(1S)-2,3-Dihidro-1H-inden-1 ilamino]pirimidin-4-il}óxi)-2-hidroxiciclopentil]metila
I-32 sulfamato de [(1S,2S,4R)-4-({6-[(1S)-2,3-diidro-1H-inden-1-ilamino]- 5-metilpirimidin-4-il}óxi)-2-hidroxiciclopentil]metila
I-33 sulfamato de [(1S,2S,4S)-4-({6-[(1S)-2,3-diidro-1H-inden-1- ilamino]pirimidin-4-il}metil)-2-hidroxiciclopentil]metila
1-34 sulfamato de ((1S,2S,4R)-4-{[8-(2-clorofenil)-9H-purin-6-il]amino}-2- hidroxiciclopentil)metila
I-35 sulfamato de {(1S,2S,4R)-4-[(2-{[(1S)-5-cloro-3,3-dimetil-2,3-diidro- 1H-inden-1-il]amino}piridin-4-il)óxi]-2-hidroxiciclopentil}metila
I-36 sulfamato de {(1S,2S,4R)-2-hidróxi-4-[(7-metil-8-fenil-7H-purin-6- il)amino]ciclopentil}metila
I-37 sulfamato de ((1S,2S,4R)-2-hidróxi-4-{[8-(2-fenoxifenil)-9H-purin-6- il]amino}ciclopentil)metila
I-38 sulfamato de {(1S,2S,4R)-2-hidróxi-4-[(6-fenil-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)amino]ciclopentil}metila
I-39 sulfamato de {(1S,2S,4R)-4-[(8-dibenzo[b,d]furan-4-il-9H-purin-6- il)amino]-2-hidroxiciclopentil}metila
I-40 sulfamato de [(1S,2S,4R)-2-hidróxi-4-({6-[(1S)-1,2,3,4-
tetraidronaftalen-1-ilamino]pirimidin-4-il}óxi)ciclopentil]metila
1-41 sulfamato de ((1S,2S,4R)-4-{[8-(2,3-diidro-1,4-benzodioxin-5-il)-9H- purin-6-il]amino}-2-hidroxiciclopentil)metila
I-42 sulfamato de [(1S,2S,4R)-2-hidróxi-4-({6-[(1-
naftilmetil)amino]pirimidin-4-il}óxi)ciclopentil]metila
I-43 sulfamato de {(1 S,2S,4R)-2-hidróxi-4-[(6-{[(1 S,2S)-2-metil-2,3-diidro- 1 H-inden-1 -il]amino}pirimidin-4-il)óxi]ciclopentil}metila
I-45 sulfamato de [(1R,2R,3S,4R)-4-({4-[(1S)-2,3-diidro-1 H-inden-1- ilamino]-6-metil-1,3,5-triazin-2-il}amino)-2,3-diidroxiciclopentil]metila
I-46 sulfamato de ((1S,2S,4R)-2-hidróxi-4-{metil[8-(1-naftil)-9H-purin-6- il]amino}ciclopentil)metila
I-4 7 sulfamato de {(1S,2S,4R)-2-hidróxi-4-[(6-{[(1R,2S)-2-metóxi-2,3- diidro-1 H-inden-1-il]amino}pirimidin-4-il)amino]ciclopentil}metila
1-48 sulfamato de {(1S,2S,4R)-4-[(8-bifenil-2-il-9H-purin-6-il)amino]-2- hidroxiciclopentiljmetila
I-49 sulfamato de ((1S,2S,4R)-2-hidróxi-4-{[8-(1-naftil)-9H-purin-6- il]amino}ciclopentil)metila 1-53 sulfamato de ((1 S,2S,4R)-4-{[6-({(1 S,2R)-2-[(dimetilamino)metil]-2,3 diidro-1 H-inden-1 -il}amino)pirimidin-4-il]oxi}-2- hidroxiciclopentil)metila
I-54 sulfamato de [(1S,2S,4R)-4-({6-[(1S)-2,3-diidro-1H-inden-1-ilamino]- 2-0X0-2,3-diidropirimidin-4-il}amino)-2-hidroxiciclopentil]metila
I-55 sulfamato de {(1R,2R,3S,4R)-2,3-diidróxi-4-[(4-{[(1R,2S)-2-metóxi- 2,3-diidro-1H-inden-1-il]amino}-1,3,5-triazin-2- il)amino]ciclopentil}metila
I-56 sulfamato de ((1S,2S,4R)-4-{[6-cloro-2-(1-naftil)-3H-imidazo[4,5- b]piridin-7-il]amino}-2-hidroxiciclopentil)metila
I-58 sulfamato de [(1R,3R,4R)-3-({6-[(1S)-2,3-diidro-1H-inden-1- ilamino]pirimidin-4-il}amino)-4-hidroxiciclopentil]metila
I-60 sulfamato de ((1S,2S,4R)-4-{[8-(3-clorofenil)-9H-purin-6-il]amino}-2- hidroxiciclopentil)metila
1-61 sulfamato de ((1S,2S,4R)-4-{[6-(3,4-diidroisoquinolin-2(1 H)- il)pirimidin-4-il]oxi}-2-hidroxiciclopentil)metila
I-62 sulfamato de [(1S,2S,4R)-2-hidróxi-4-({8-[2-(trifluorometóxi)fenil]-9H- purin-6-il}amino)ciclopentil]metila
I-63 sulfamato de {(1S,2S,4R)-2-hidróxi-4-[(8-fenil-9H-purin-6- il)óxi]ciclopentíl}metila
I-64 sulfamato de [(1S,2S,4R)-4-({8-[4-(dimetilamino)-1-naftil]-9H-purin- 6-il}amino)-2-hidroxiciclopentil]metila
I-65 sulfamato de {(1S,2S,4R)-4-[(6-{[(1S)-3,3-dimetil-2,3-diidro-1H- inden-1-il]amino}pirimidin-4-il)amino]-2-hidroxiciclopentil}metila
I-66 sulfamato de ((IS^S^RM-ne-^IS^S^-^dimetilaminoJcarbonil]- 2,3-diidro-1 H-inden-1-il}amino)pirimidin-4-il]oxi}-2- hidroxiciclopentil)metila
I-67 sulfamato de ((1S,2S,4R)-4-{[8-(2,3-dimetoxifenil)-9H-purin-6- il]amino}-2-hidroxiciclopentil)metila
I-68 sulfamato de [(1S,2S,4R)-4-({8-[2-(benzilóxi)fenil]-9H-purin-6- il}amino)-2-hidroxiciclopentil]metila
1-69 sulfamato de {(1S,2S,4R)-2-hidróxi-4-[(8-fenil-9H-purin-6- il)amino]ciclopentil}metila
1-71 sulfamato de {(1S,2S,4R)-4-[(6-{[(1S)-3,3-dimetil-2,3-diidro-1H- inden-1-il]amino}-5-fluoropirimidin-4-il)amino]-2- hidroxiciclopentiljmetila 1-73 sulfamato de ((1S,2S,4R)-4-{[8-(7-cloroquinolin-4-il)-7H-purin-6 il]oxi}-2-hidroxiciclopentil)metila
I-74 sulfamato de ((1S,2S,4R)-2-hidróxi-4-{[6-(1-naftil)-7H-pirrolo[2,3 d]pirimidin-4-il]amino}ciclopentil)metila
I-76 sulfamato de [(1S,3R,4R)-3-({6-[(1S)-2,3-diidro-1H-inden-1 ilamino]pirimidin-4-il}amino)-4-hidroxiciclopentil]metila
I-77 sulfamato de {(1S,2S,4R)-2-hidróxi-4-[(6-{[(1S,2R)-1-metóxi-2,3- diidro-1 H-inden-2-i!]oxi}pirimidin-4-il)óxi]ciclopentil}metila
I-79 sulfamato de {(1S,2S,4R)-2-hidróxi-4-[(6-{[(1R,2S)-1-metóxi-2,3- diidro-1 H-inden-2-il]oxi}pirimidin-4-il)óxi]ciclopentil}metila
I-80 sulfamato de {(1S,2S,4R)-4-[(9-benzil-9H-purin-6-il)óxi]-2- hidroxiciclopentiljmetila
1-81 sulfamato de ((1 S,2S,4R)-2-hidróxi-4-{[6-(2-feniletil)pirimidin-4- il]amino}ciclopentil)metila
1-82 N-({(1S,2S,4R)-2-hidróxi-4-[(6-{[(1 R,2S)-2-metóxi-2,3-diidro-1 H- inden-1-il]amino}pirimidin-4-il)óxi]ciclopentil}metil)sulfamida
I-83 sulfamato de {(1S,2S,4R)-4-[(5-fluoro-6-{[(1R,2S)-2-metóxi-2,3- diidro-1 H-inden-1 -il]amino}pirimidin-4-il)óxi]-2- hidroxiciclopentil}metila
I-84 sulfamato de {(1S,2S,4R)-2-hidróxi-4-[(8-quinolin-8-il-7H-purin-6- il)amino]ciclopentil}metila
I-85 sulfamato de {(1R,2R,3S,4R)-4-[(6-{[(1R,2R)-2-
(benzilóxi)ciclopentil]amino}pirimidin-4-il)amino]-2,3- diidroxiciclopentiljmetila
I-86 sulfamato de ((1R,2R,3S,4R)-2,3-diidróxi-4-{[6-(2-feniletil)pirimidin- 4-il]amino}ciclopentil)metila
I-87 sulfamato de ((1S,2S,4R)-2-hidróxi-4-{[8-(1-naftil)-9H-purin-6- il]oxi}ciclopentil)metila
I-88 sulfamato de {(1S,2S,4R)-4-[(8-benzil-9H-purin-6-il)amino]-2- hidroxiciclopentiljmetila
I-89 sulfamato de [(1S,2S,4R)-4-({6-[(4-clorobenzil)óxi]pirimidin-4-il}óxi)- 2-hidroxiciclopentil]metila
I-90 sulfamato de {(1S,2S,4R)-2-hidróxi-4-[(2-fenil[1,3]oxazolo[5,4- d]pirimidin-7-il)amino]ciclopentil}metila 1-92 sulfamato de {(1R,2R,3S,4R)-4-[(6-{[(1S,2S)-2
(benzilóxi)ciclopentil]amino}pirimidin-4-il)amino]-2,3- diidroxiciclopentiljmetila
I-93 sulfamato de ((1S,2S,4R)-4-{[8-(2,6-dimetoxifenil)-9H-purin-6 il]amino}-2-hidroxiciclopentil)metila
I-94 sulfamato de [(1S,2S,4R)-4-({2-[(1S)-2,3-diidro-1H-inden-1 ilamino]piridin-4-il}óxi)-2-hidroxiciclopentil]metila
I-96 sulfamato de {(1S,2S,4R)-2-hidróxi-4-[(6-{[(1R,2S)-2-metóxi-2,3- diidro-1 H-inden-1 -il]oxi}pirimidin-4-il)óxi]ciclopentii}metila
I-97 sulfamato de [(1S,2S,4R)-2-hidróxi-4-(pirimidin-4-
ilóxi)ciclopentil]metila
1-98 sulfamato de {(1S,2S,4R)-2-hidróxi-4-[(6-{[(1S,2R)-2-metóxi-2,3- diidro-1 H-inden-1 -il]oxi}pirimidin-4-il)óxi]ciclopentil}metila
I-99 sulfamato de ((1S,2S,4R)-2-hidróxi-4-{[8-(3-metoxifenil)-9H-purin-6- il]amino}ciclopentil)metila
1-100 sulfamato de ((1S,2S,4R)-4-{[8-(2,2-dimetil-2,3-diidro-1-benzofuran- 7-il)-9H-purin-6-il]amino}-2-hidroxiciclopentil)metila
1-101 sulfamato de [(1S,2S,4R)-2-hidróxi-4-({8-[(3-metilfenil)sulfonil]-9H- purin-6-il}óxi)ciclopentil]metila
1-102 sulfamato de [(1S,2S,4R)-4-({8-[4-(benzilóxi)fenil]-7H-purin-6- il}amino)-2-hidroxiciclopentil]metila
1-103 sulfamato de [(1S,2S,4R)-4-({8-[4-(dimetilamino)-1-naftil]-7H-purin- 6-il}óxi)-2-hidroxiciclopentil]metila
1-105 sulfamato de {(1S,2S,4R)-4-[(8-bifenil-3-il-9H-purin-6-il)amino]-2- hidroxiciclopentiljmetila
1-106 sulfamato de {(1R,2R,3S,4R)-4-[{6-[(1S)-2,3-diidro-1H-inden-1- ilamino]pirimidin-4-il}(metil)amino]-2,3-diidroxiciclopentil}metila
1-107 sulfamato de ((1S,2S,4R)-2-hidróxi-4-{[8-(2-metilfenil)-9H-purin-6- il]amino}ciclopentil)metila
1-108 sulfamato de ((1R,2R,3S,4R)-2,3-diidróxi-4-{[6-(feniletinil)pirimidin-4- il]amino}ciclopentil)metila
1-109 sulfamato de ((1S,2S,4R)-2-hidróxi-4-{[2-(1-naftil)-3H-imidazo[4,5- b]piridin-7-il]oxi}ciclopentil)metila
1-110 (1S,2S,4R)-2-(hidroximetil)-4-{[8-(5,6,7,8-tetraidronaftalen-1-il)-9H- purin-6-il]amino}ciclopentanol 1-111 sulfamato de ((1S,2S,4R)-4-{[8-(4-clorofenil)-9H-purin-6-il]amino}-2 hidroxiciclopentil)metila
1-112 sulfamato de {(1S,2S,4R)-2-hidróxi-4-[(8-isoquinolin-4-il-7H-purin-6 il)óxi]ciclopentil}metila
1-113 sulfamato de [(1R,2R,3S,4R)-4-({2-[(1S)-2,3-diidro-1H-inden-1 ilamino]-5-fluoropirimidin-4-il}amino)-2,3-diidroxiciclopentil]metila
1-114 sulfamato de {(1S,2S,4R)-2-hidróxi-4-[(6-fenilpirimidin-4 il)óxi]ciclopentil}metila
1-115 sulfamato de {(1S,2S,4R)-2-hidróxi-4-[(6-{[(1R,2S)-2-metóxi-2,3- diidro-1 H-inden-1-il]amino}pirimidin-4-il)óxi]ciclopentil}metila
1-117 sulfamato de ((1S,2S,4R)-4-{[8-(2,3-diidro-1-benzofuran-7-il)-7H- purin-6-il]amino}-2-hidroxiciclopentil)metila
1-118 sulfamato de ((1R,2R,3S,4R)-2,3-diidróxi-4-{[6-(5,6,7,8- tetraidronaftalen-1-ilamino)pirimidin-4-il]amino}ciclopentil)metila
1-119 sulfamato de ((1S,2S,4R)-2-hidróxi-4-{[6-(1-naftilmetóxi)pirimidin-4- il]oxi}ciclopentil)metila
1-120 sulfamato de ((1S,2S,4R)-4-{[6-(1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)pirimidin- 4-il]oxi}-2-hidroxiciclopentil)metila
1-121 sulfamato de ((1S,2S,4R)-2-hidróxi-4-{[8-(1,2,3,4-tetraidronaftalen-1- il)-9H-purin-6-il]amino}ciclopentil)metila
1-122 sulfamato de [(1S,2S,4R)-2-hidróxi-4-({8-[2-(trifluorometil)fenil]-9H- purin-6-il}amino)ciclopentil]metila
1-123 sulfamato de {(1S,2S,4R)-2-hidróxi-4-[metil(9-metil-8-fenil-9H-purin- 6-il)amino]ciclopentil}metila
1-124 sulfamato de {(1S,2S,4R)-4-[(6-{[(1S)-3,3-dimetil-2,3-diidro-1H- inden-1 -il]amino}pirimidin-4-il)óxi]-2-hidroxiciclopentil}metila
1-125 sulfamato de {(1S,2S,4R)-2-hidróxi-4-[(4-{[(1R,2S)-2-metóxi-2,3- diidro-1H-inden-1-il]amino}-1,3,5-triazin-2-il)amino]ciclopentil}metila
1-126 sulfamato de ((1S,2S,4R)-2-hidróxi-4-{[8-(5,6,7,8-tetraidronaftalen-1- il)-9H-purin-6-il]amino}ciclopentil)metila
1-127 sulfamato de ((1S,2S,4R)-4-{[6-(ciclopentilamino)pirimidin-4-il]oxi}-2- hidroxiciclopentil)metila
1-128 sulfamato de {(1S,2S,4R)-4-[(8-cicloexil-9H-purin-6-il)amino]-2- hidroxiciclopentiljmetila
1-129 sulfamato de ((1S,2S,4R)-4-{[8-(1-benzil-1H-pirazol-4-il)-7H-purin-6- il]oxi}-2-hidroxiciclopentil)metila 1-130 sulfamato de {(1S,2S,4R)-2-hidróxi-4-[(9-metil-8-fenil-9H-purin-6 il)amino]ciclopentil}metila
1-131 sulfamato de {(1S,2S,4R)-4-[(8-tert-butil-9H-purin-6-il)amino]-2 hidroxiciclopentiljmetila
1-132 sulfamato de {(1S,2S,4R)-4-[(6-benzilpirimidin-4-il)óxi]-2 hidroxiciclopentil}metila
1-133 sulfamato de ((1S,2S,4R)-2-hidróxi-4-{[8-(2-metoxifenil)-9H-purin-6 il]amino}ciclopentil)metila
1-134 sulfamato de {(1S,2S,4R)-4-[(4-{[(1S)-3,3-dimetil-2,3-diidro-1H- inden-1-il]amino}-1,3,5-triazin-2-il)amino]-2-hidroxiciclopentil}metila
1-136 sulfamato de [(1S,2S,4R)-2-hidróxi-4-({8-[(3-metilfenil)sulfanil]-7H- purin-6-il}óxi)ciclopentil]metila
1-137 sulfamato de [(1S,2S,4R)-4-({8-[2-(dimetilamino)fenil]-9H-purin-6- il}amino)-2-hidroxiciclopentil]metila
1-138 (1S,2S,4R)-4-{[8-(2,3-diidro-1,4-benzodioxin-5-il)-9H-purin-6- il]amino}-2-(hidroximetil)ciclopentanol
1-139 sulfamato de ((1 S,2S,4R)-2-hidróxi-4-{[8-(4-pirrolidin-1-il-1-naftil)- 7H-purin-6-il]oxi}ciclopentil)metila
1-140 sulfamato de ((1S,2S,4R)-2-hidróxi-4-{[8-(1 H-indol-3-il)-7H-purin-6- il]oxi}ciclopentil)metila
1-141 sulfamato de ((1S,2S,4R)-2-hidróxi-4-{[6-(2-naftilmetóxi)pirimidin-4- il]oxi}ciclopentil)metila
1-142 sulfamato de {(1S,2S,4R)-2-hidróxi-4-[(6-{[(1 R,2S)-2-metóxi-1,2,3,4- tetraidronaftalen-1-il]amino}pirimidin-4-il)óxi]ciclopentil}metila
1-143 sulfamato de {(1S,2S,4R)-2-hidróxi-4-[(6-{[(1S,2R)-2-metóxi-1,2,3,4- tetraidronaftalen-1-il]amino}pirimidin-4-il)óxi]ciclopentil}metila
1-144 sulfamato de {(1R,2R,3S,4R)-4-[(2-{[(1S)-2,3-diidro-1H-inden-1- ilamino]carbonil}piridin-4-il)amino]-2,3-diidroxiciclopentil}metila
1-145 sulfamato de ((1R,2R,3S,4R)-4-{[2-(2,3-diidro-1H-indol-1- ilcarbonil)piridin-4-il]amino}-2,3-diidroxiciclopentil)metila
1-146 sulfamato de ((1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-diidro-1H-inden-1-ilamino]- 5,6-diidro-7H^irrolo[2,3-d]pirimidin-7-il}-2-hidroxiciclopentil)metila
1-147 sulfamato de {(1S,2S,4R)-4-[(4-{[(1R)-2,2-difluoro-2,3-diidro-1H- inden-1-il]amino}-1,3,5-triazin-2-il)amino]-2-hidroxiciclopentil}metila 1-148 sulfamato de {(1S,2S,4R)-4-[(6-{[(1S,2R)-2,7-dimetóxi-1,2,3,4- tetraidronaftalen-1-il]amino}pirimidin-4-il)óxi]-2- hidroxiciclopentiljmetila
1-149 sulfamato de {(1S,2S,4R)-4-[(6-{[(1R,2S)-2,7-dimetóxi-1,2,3,4- tetraidronaftalen-1-il]amino}pirimidin-4-il)óxi]-2- hidroxiciclopentiljmetila
1-150 sulfamato de {(1S,2S,4R)-2-hidróxi-4-[(6-{[(1R,2S)-2-metóxi-4,4- dimetil-1,2,3,4-tetraidronaftalen-1-il]amino}pirimidin-4- il)óxi]ciclopentil}metila
1-151 sulfamato de {(1S,2S,4R)-2-hidróxi-4-[(6-{[(1S,2R)-2-metóxi-4,4- dimetil-1,2,3,4-tetraidronaftalen-1 -il]amino}pirimidin-4- il)óxi]ciclopentil}metila
1-152 sulfamato de ((1S,3S)-3-{[8-(1-naftil)-9H-purin-6-
il]oxi}ciclopentil)metila
1-153 sulfamato de [(1S,2S,4R)-4-({4-[(1S)-2,3-diidro-1H-inden-1-ilamino]- 1,3,5-triazin-2-il}amino)-2-hidroxiciclopentil]metila
Metodologia Sintética Geral
Os compostos da presente invenção podem ser preparados por métodos conhecidos por alguém de experiência ordinária na técnica e/ou por referência aos esquemas mostrados abaixo e aos exemplos sintéticos que seguem. Rotinas sintéticas exemplares são mencionadas nos Esquemas 1- 21 abaixo, e nos Exemplos.
Esquema 1: Rotina geral para a síntese de sulfamatos de ((1R,2R,3S,4R)-4- [(pirimidin-4-il) aminoV2,3-diidroxiciclopentil)metila 2 e 6 substituídos Cl
M ^^ Η \_7
OH „. i W
i TAV HO C
CI^N^V iü
Method A
Method A
ii
iv
Method C
Viii
vii
vi
vi V
Legenda do esquema: - método
Esquema 1 acima mostra uma rotina geral para preparar com- postos de fórmula (/-β),em que W é NH e Rc é OH. Aqueles de experiência ordinária na técnica reconhecerão que compostos de fórmula (I-B) em que Anel A é diferente de pirimidina podem ser preparados pela mesma rotina geral, começando com materiais de partida apropriados análogos a ii.
tos de iii de fórmula é realizada acoplando-se com as pirimidinas adequada- mente substituídas em temperatura elevada em solventes próticos, tal como EtOH ou BuOH1 utilizando uma base apropriada, tal como DIPEA ou Et3N na presença de irradiação de microondas (Método A). Proteção seletiva do diol vicinal de iii é realizada neste estágio por tratamento com 2,2- dimetoxipropano na presença de um ácido orgânico, tal como p-TsOH em um solvente, tal como MeOH ou acetona (Método B). Deslocamento do clo- reto de arila de fórmula iv é obtido acoplando-se com o nucleófilo adequa- damente substituído, tal como uma amina, álcool ou tiol em temperatura ele- vada que utiliza irradiação de microondas na ausência de solvente (Método C). Outro tratamento com clorossulfonamida recentemente preparado vi proporciona os sulfamatos vii (Método D). A clivagem do acetal por trata- mento com um ácido forte, tal como TFA, na presença de água de acordo
Como mostrado no Esquema 1, conversão de i para os compos- 10
15
com Método E produz compostos de fórmula viii.
Esquema 2: Rotina para a síntese de f(1S.2S.4R)-4-r(pirimidin-4-inaminol- 2- mono 6-substituído e sulfamatos de 2,3-diidroxiciclopentill metila
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'"•o-.
CH(OMe)2 , ψ
-Ob
/"τ >, ^ N' ~
O Phthalimide /'"Cl Method
-0L. M -1
Phthalimtde K* Satt OH
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ην—
HzN-E-Q·^''·^^
K* li
Legenda do esquema:
- ftalimida
- sal
- método
Compostos de fórmula (I-A) podem ser preparados pelos méto- dos descritos no Esquema 2. Métodos para a síntese do alceno diol interme- diário ix são conhecidos (Nucleosides, Nucleotides & Nucleic Aeids, 2002, 27, 65-72). No tratamento com m-CPBA, diol ix é convertido em epóxi diol x. A proteção subseqüente do diol que utiliza dimetil acetal de p-anisaldeído na presença de p-toluenossulfonato de piridínio fornece epóxido xi. A abertura do epóxido que utiliza uma mistura de ftalimida e sal de potássio de ftalimida em DMSO em temperatura elevada proporciona o álcool xii. Este álcool é em seguida alquilado por tratamento com clorofeniltionocarbonato e DMAP em DCM para proporcionar tiocarbonato xiii (Método F). Desoxigenação neste estágio é obtida por tratamento com tris(trimetilsilil) silano e ar em to- Iueno seguido por BEt3 em tolueno para proporcionar xiv (Método G). A desproteção subseqüente com hidrazina em EtOH em temperatura elevada produz a amina xv (Método H).
Conversão de amina xv em compostos de fórmula xvi é realiza- da acoplando-se com as pirimidinas adequadamente substituídas em tempe- ratura elevada em solventes próticos, tal como EtOH ou BuOH1 utilizando uma base apropriada, tal como Et3N em um tubo selado (Método I). Nova- mente, aqueles de experiência ordinária na técnica reconhecerão que com- postos de fórmula xxi e xxii em que Anel A é diferente de pirimidina podem ser preparados pela mesma rotina geral, utilizando um material de partida análogo a ii.
O tratamento de compostos que têm a fórmula geral xvi com uma amina, tal como benzilamina, na ausência de solvente em temperaturas elevadas que utilizam irradiação de microondas resulta na desproteção do diol, e em seguida repetindo o processo na presença de uma base, tal como DIPEA ou Et3N em temperaturas elevadas em um solvente prótico, tal como EtOH ou BuOH que utilizam irradiação de microondas proporciona pirimidi- nas substituídas xviii (Métodos J e K).
Métodos para a síntese de clorossulfonilcarbamato de terc-butila xix são conhecidos (Hirayama e outro, Biorg. Med. Chem., 2002, 10, 1509- 1523), e este reagente é reagido seletivamente com o álcool primário que utiliza uma base impedida, tal como 2,6-di-tert-butil-4-metilpiridina, em um solvente, tal como ACN, para proporcionar Boc sulfamatos de fórmula xx (Método L). A remoção do grupo silóxi com um ácido prótico tal como TFA (Método M) produz os compostos de fórmula xxi.
Alternativamente, composto xii podem ser diretamente expostos às condições descritas nos Métodos Η-M, para produzir sulfamatos de dii- droxiciclopentil metila de fórmula xxii.
Esquema 3: Rotina geral para a síntese de sulfamatos de {(1R,2R,3S,4R)- 2,3-diidroxiciclopentil) metila 4-amido substituídos ο
GA1
XXViiH
° Λ ÍJ 9 ^ ^ ίο Γ*) MethodO .
H;N-S-0^2T> ^ethodP Η;Ν-|-θ'γνΝ·)ΙΛ^ -—
Ηθ" &Η ° ° Bzd OBz ° H2NÍ"CI Βζ° Ol
XXXi XXX vi xxi*
Legenda do esquema: - método
Compostos de fórmula (I-B)1 em que W é -NHC(O)- podem si parados pelos métodos mostrados acima no Esquema 3. Métodos | síntese de Iactam bicíclico xxiii são conhecidos (Daluge e outro, Nu des, Nucleotides & Nucleic Acids, 2000, 19, 297-327). Diidroxilação qi za tetróxido de ósmio na presença de um N-óxido orgânico, tal como de N-metilmorfolina, em um solvente, tal como acetona, produz dio Proteção total de ambos os álcoois que utilizam cloreto de benzila < base, tal como Et3N, e um catalisador, tal como DMAP, em um solver como DCM, produz o composto xxv. O Iactam bicíclico resultante é re< utilizando NaBH4 para proporcionar a amina Boc-protegida xxvi que seguida desprotegida no tratamento com HCI na ausência de água. C drato de amina secundária resultante xxvii é tratado com um cloreto d< de fórmula xxviii na presença de uma base, tal como Et3N ou DIPE um solvente aprótico, tal como DCM para proporcionar amidas de fc xxix de acordo com Método Ν. O álcool primário xxx é em seguida sul lado por tratamento com clorossulfonamida vi e uma base, tal como em um solvente aprótico polar, tal como ACN (Método O). A desprc total de ambos os álcoois secundários que utilizam amônio em um so
Esquema 4: Síntese de sulfamatos de f(1R 2-hidroxiciclopentin metila 2 e 6 substituídos Cl
NH
2 Method I
HO
Cl
Λ
N^sRb
HN' vN^Rh
HO
Method C -»
or
Method K
HO^/
R9
rSt^N
JlA .
HN^N^Rh
HO
10
Legenda do esquema: - Método
Compostos de fórmula (l-B), em que W é -NH- e Rc e Rd são hidrogênio podem ser preparados pelos métodos mostrados acima no Es- quema 4. Amino diol xxxii (Ober, M.; Muller, H.; Pieck, C.; Gierlich, J.; Carell, T. J. Am. Chem. Soe. 2005, 127, 18143-18149) é tratado com dicloropirimi- dinas de fórmula ii de acordo com o Método I para produzir cloropirimidinas de fórmula xxxiii. Outra reação com um nucleófilo adequadamente substitu- ído de acordo com Método C ou Método K produz compostos de fórmula xxxiv. Estes dióis são subseqüentemente seletivamente sulfamoilados e desprotegidos de acordo com os Métodos L-M como esboçado no Esquema 2.
Esquema 5: Síntese de sulfamato de í(1R,2R,3S.4RM-«4-r(1S)-2.3-diidro- 1H-inden-1-ilamino1-1,3,5-triazin-2-il) amino)-2,3-diidroxiciclopentil1metila
N(R4)2 N^-N
Cl Λ JL
A DIPEA k^cd= HN-^N^C, N^N -^ N(R4)2 -^ HO-^y
CI^N^CI HN(R4)2 N^N
xxxv CI^N^CI
HO'
HO OH xxxvii
NH3CI
HO OH
xxxviii
pyridinium p-toluene sulfonate
N(R4)2
H.N-S-O^Q'
HO OH xli
N^N
JJ J Pyridine HN^N^ -
Ò Ó A
N(R4)2
H N ^ N-^ Method Q
O
H2N-S-Cl O vi
HO-^7
N(R4)2 Nx^N
HNAA.
Legenda do esquema:
- p-tolueno sulfonato de piridínio
Compostos de fórmula (l-B), em que Anel A é um anel de triazi- 10
15
20
na, podem ser preparados como mostrado no Esquema 5. O acoplamento de cloreto cianúrico xxxv com uma amina primária ou secundária em um solvente tal como THF que utiliza uma base tal como DIPEA em temperatura reduzida proporciona dicloreto xxxvi. O deslocamento de um cloreto com cloridrato de amina xxxvii, seguido por proteção seletiva dos grupos hidroxi- Ia vicinal utilizando 2,2-dimetoxipropano na presença de p-tolueno sulfonato de piridínio proporciona álcool xxxix. A remoção do cloreto de arila restante que utiliza hidrogênio na presença de paládio em carbono (Método Q), se- guido por sulfamoilação utilizando clorossulfonamida vi produz sulfamato xli. Esquema 6: Rotina geral para síntese de sulfamatos de ((1S,2S,4R)-4- f(pirimidin-4-il) oxil-2-hidroxiciclopentiDmetila 2 e 6 substituídos
,, TBS-Cl1 DMAP
"O El3N » TBSO--.Q
HO
1) CatechoIborane
2) (PPh3)3RuCI
HO xlii
TBSO
Xliii
3) NaOH, H2O2 / H2O
4) Na2SO3
TBSO' TBSO"
Cl
-Cr
OH
Ά
NaH
HO'
"■■a
R9
ití
Kl ^
N^Rh
RS
^yS
HO
xlvii
TBSO^'-·^"^
TBSÕ ν
TBSO
TBSO
-<y
Cl
ARh
Legenda do esquema:
- catecolborano
- método
Compostos de fórmula (l-A), em que W é -O- podem ser prepa- rados como descrito acima no Esquema 6. Métodos para a síntese de diol xlii são conhecidos (MacKeith e outro, Biorg. Med. Chem., 1994, 2, 387- 394), e este reagente é bis-protegido utilizando TBS-CI e EtaN na presença de DMAP em temperaturas elevadas. Hidroboração-oxidação subseqüente que utiliza catecolborano e o catalisador de Wilkinson seguido por NaOH1 peróxido de hidrogênio e finalmente sulfito de sódio produz ciclopentanol xliv. Este álcool secundário é desprotonado com o uso de hidreto de sódio, e em seguida reagido com dicloropirimidinas de fórmula ii em temperatura re- duzida para proporcionar cloropirimidinas acopladas de fórmula xlv. O des- Iocamento do cloreto de arila é obtido acoplando-se com o nucleófilo ade- quadamente substituído, tal como uma amina, álcool ou tiol em temperatura elevada que utiliza irradiação de microondas em um solvente, tal como Bu- OH (Método R). A desproteção total dos éteres de silila que utilizam um rea- gente de fluoreto, tal como TBAF de acordo com Método S produz dióis de fórmula xlvii. Compostos de fórmula xlvii são em seguida sulfamoilados se- letivamente e desprotegidos de acordo com os Métodos L-M como esboçado no Esquema 2.
Esquema 7: Rotina geral para síntese de sulfamatos de ((2R,3S,4R,5R)-5-
[(pirimidin-4-il) aminol-3,4-diidroxitetraidrofuran-2-iOmetila 2 e 6 substituídos
o
^ O ΗΝ~Λ ^ O NH2
TBSO^-Y o- HCI^ HO^ry
áxb 6Xi
xlviii il
Compostos de fórmula (l-B), em que W é -NH- e Y = O podem ser preparados como mostrado acima no Esquema 7. Métodos para a sínte- se de carbamato de metila xlviii são conhecidos (Nicolaou e outro, J. Am. Chem. Soc., 2004, 126, 6234-6235). A desproteção que utiliza um ácido, tal como HCI na ausência de água proporciona amino álcool il. Composto il é em seguida substituído com os substituintes apropriados de acordo com os Métodos A, em seguida C-E e continua para os compostos de fórmula (I-B) de acordo com o Esquema 1.
Esquema 8: Rotina geral para síntese de sulfamatos de ((2R,3S,5R)-5- [(pirimidin-4-il) amino1-3-hidroxitetraidrofuran-2-il)metila 2 e 6 substituídos
XR rVS
O HN N R" Melhod C HN---N Rh Uellioa L On HN N Rh Method M O HN N Rh
° VJ -HO^°J -BocHN-S-O^y -►
HO
Legenda do esquema: - método
Uma rotina geral para a síntese de compostos de fórmula (l-B), em que W é -NH-, Y = OeRcéHé esboçada acima no Esquema 8. Com- postos de fórmula I são conhecidos (Kita, e outro, J. Org. Chem., 1988, 53, 554-561). O deslocamento do cloreto de arila que utiliza um nucleófilo ade- quadamente substituído de acordo com o Método C produz pirimidinas de fórmula li. Composto Ii é em seguida seletivamente sulfamoilado e despro- tegido para produzir os compostos finais de acordo com o Esquema 2 (Mé- todos L-M).
Esquema 9: Rotina geral para síntese de sulfamatos de ((1S,2S,4R)-4- f(pirimidin-4-il) sulfanill-2-mono e 2,3-diidroxiciclopentil)metila 2 e 6 substituí- dos
Cl R9
Method T Rh Method U
Ir. N w N -
J^aIL -^ Jam
H H ·
Iiv lv
W A xi
-o
Legenda do esquema: - Método
A síntese de compostos de fórmula (I-A)1 em que W é -S- e Rc é - OH é descrita no Esquema 9. 0 acoplamento de compostos de fórmula Iiv com um nucleófilo, tal como uma amina ocorre em um solvente, tal como DMF para proporcionar compostos substituídos de fórmula Iv (Método Τ). A abertura subseqüente de epóxido xi que utiliza uma base, tal como carbona- to de potássio em um solvente, tal como DMF proporciona o álcool Ivi (Mé- todo U). Composto Ivi é em seguida opcionalmente desoxigenado (Métodos F-G) e substituído com os substituintes apropriados de acordo com Métodos J, em seguida L-M e continuados para compostos de fórmula (I-A) de acordo com o Esquema 2.
Esquema 10: Rotina geral para síntese de sulfamatos de ((1S,2S,4S)-4- r(pirimidin-4-in metill -2-mono e 2,3-diidroxiciclopentil)metila 2 e 6 substituí- dos H3C
Legenda do esquema: - Método
Compostos de fórmula (l-A), em que W é -CH2- podem ser prepara- dos como mostrado acima no Esquema 10. Metil pirimidinas de fórmula Ivii são acopladas com um nucleófilo, tal como uma amina de acordo com Mé- todo I para produzir 2-cloropirimidinas de fórmula Iviii. Hidro-descloração de acordo com Método Q produz metilpirimidinas de fórmula Iviii. A desproto- nação do grupo metila de Iviii é realizada por tratamento com uma base for- te, tal como fenillítio, e este carbânion é utilizado para abrir epóxido xi (Mé- todo V). Compostos resultantes de fórmula Iix são em seguida opcionalmen- te desoxigenados (Métodos F-G), desprotegidos e seletivamente sulfamoila- dos (Métodos J, em seguida L-M) continuados para compostos de fórmula (Ι- Α) de acordo com o Esquema 2.
Esquema 11: Rotina geral para síntese de sulfamatos de ((2S,3S,5S)-5- [(pirimidin-4-il) metill -3-mono e 3.4-diidroxitetraidrofuran-2-il)metila 2 e 6 substituídos
ser preparados acima no Esquema 11. Composto Ix é conhecido (Renz, e outro, Liebigs der de Annalen Chemiel 1986, 6, 957-966). O acoplamento com um nucleófilo adequadamente substituído, tal como uma amina de a- cordo com o Método K produz o triol Ixi substituído, completamente despro-
Ix
Ixi
Legenda do esquema: - método
Compostos de fórmula (I), em que W é -CH2- e Y = -O podem tegido. Compostos de fórmula Ixi são em seguida continuados de acordo com o Esquema 2 (Métodos L-M).
Esquema 12: Rotina geral para síntese de N-í((1R,2R,3S.4R)-4-r(pirimidin-4- il) amino1-2,3-diidroxiciclopentil) metill sulfamidas 2 e 6 substituídos
çi Cl
N
. A
HO
HN' "N^vRh M6th0d^ 0 HN^N^R^
\-f BocHN-S-NH2 o B°C í_í
X ,x" λ
iv Ixiii
Legenda do esquema: - método
Compostos de fórmula (I-B) em que X = -NH- podem ser prepa- rados pelos métodos esboçados no Esquema 12. Métodos para a síntese de terc-butil (aminossulfonil)-carbamate Ixii são conhecidos (Masui, e outro, Tet. Lett., 2004, 45, 1853-1856). Compostos de fórmula iv são acoplados com este carbamato na presença de um azodicarboxilato, tal como azodi- carboxilato de diisobutila na presença de trifenilfosfina em um solvente, tal como EtOAc para produzir compostos Boc-protegidos de fórmula Ixiii (Méto- do W). Estes compostos são substituídos em seguida com os substituintes apropriados e totalmente desprotegidos para produzir compostos de fórmula (I-B) de acordo com Métodos TeE (Esquemas 9 e 1). Esquema 13: Rotina para a síntese de 2-((1R,2R.3S.4R)-4-r(pirimidin-4-il) aminol^^-diidroxiciclopentiDetanossulfonamidas 2 e 6 substituídos
Compostos de fórmula (I-B) em que X = CH2 podem ser preparado pelos métodos esboçados no Esquema 13. Compostos de fórmula ν são oxidados utilizando um agente oxidante, tal como periodinano de Dess- Martin em um solvente, tal como DCM (Método X). Métodos para a síntese de Ixv são conhecidos (Carretero, e outro, Tetrahedron., 1987, 43, 5125- 5134), e este composto é desprotonado utilizando n-BuLi em THF e adicio- nado ao aldeído Ixiv para proporcionar alcenos de fórmula Ixvi. Redução da ligação dupla que utiliza NaBH4 em EtOH, seguido po9r aquecimento do és- ter de sulfonato resultante com Et3N em DCM utilizando irradiação de micro- ondas produz ácido sulfônico Ixviii. Tratamento com cloreto de tionila em temperatura reduzida em DCM na presença de um catalisador, tal como DMF produz cloreto de sulfonila de fórmula Ixix. Finalmente, o tratamento com amônio em um solvente, tal como 1,4-dioxano na presença de DIPEA em DCM em temperaturas reduzidas produz sulfonamidas de fórmula Ixx. Esquema 14: Rotina para a síntese de 2-((1R,2R,3S,4R)-4-r(pirimidin-4-il) amino1-2,3-diidroxiciclopentil)-1,1-difluoroetanossulfonamidas 2 e 6 substituí- dos
o
H0 Vl-F \ ff NH3 Fv ?, Boc2O Fv O
f f ΰ —^ —fH-NH2 —► pH-n>
hO Fo Fo
'**' Ixxii Ixxiii Ixxiv
Cl Rh.
TtO R>ltl
éjb
Ov^O a
Λ
Ixxvi
Method Y
Ixxv
Cl
1*1
o HN N Rh
TTTO
BocHN-S-
V
Ixxvii
Compostos de fórmula (I-B) em que X = CF2 podem ser prepa-
rado pelos métodos esboçados no Esquema 14. Ácido carboxílico Ixxi é descarboxilado utilizando sulfato de sódio em água para produzir fluoreto de sulfonila Ixxii que é em seguida convertido à sulfonamida correspondente utilizando amônio em 1,4-dioxana. Boc-proteção do nitrogênio utilizando Boc-anidrido na presença de DMAP e Et3N em DCM produz Boc sulfonami- da Ixxiv. A desprotonação do grupo CF2H utilizando uma base forte, tal co- mo LiHMDS em temperatura reduzida em um solvente, tal como THF segui- do por tratamento com triflatos de fórmula Ixxvi (gerado por tratamento do álcool Ixxv com anidrido trifluoroacético e Et3N em DCM) produz compostos de fórmula Ixxvii (Método Y). Estes compostos são substituídos em seguida com os substituintes apropriados e totalmente desprotegidos para produzir compostos de fórmula (I-B) de acordo com os Métodos TeE (Esquema 9 e 1).
Esquema 15: Rotina para a síntese de 2-((1R,2R,3S.4R)-4-í(pirimidin-4-il) amino1-2,3-diidroxiciclopentil)-1-fluoroetanossulfonamides 2 e 6 substituídos
o
H3C-S-Cl
J Il
O
Et3N
o
H3C-S-N, O
/
1) n-BuLi, HMPA
^ PhO2SsS G2Pn
FH2C-S-N —'
Ixxix
Ixxvjii
Compostos de fórmula (I) em que X = CHF pode ser preparado pelos métodos esboçados no Esquema 15. Cloreto de metanossulfonila é acoplado com bis(2,4-dimetoxibenzil)-amina na presença de Et3N e DMAP em DCM para produzir sulfonamida Ixxviii. Outro tratamento com n-BuLi e HMPA em THF em temperatura reduzida seguido por N- fluorobenzenossulfonimida produz fluorometilsulfonamida Ixxix. Este com- posto é em seguida empregado em compostos de fórmula (I) pelos procedi- mentos descritos no Esquema 14. Esquema 16: Rotina para a síntese de sulfamatos de 2-((1S,2S,4R)-2- hidróxi-4-(2-fenil-3H-imidazo-piridin-7-ilamino)ciclopentil)metíla substituído
CHO
Legenda do esquema:- ácido acético
Compostos de fórmula (VII-A) em que W = NH podem ser prepa- rados pelos métodos esboçados no Esquema 16. O sal sódico de Ixxx, que é preparado como em Exemplo 128a-c abaixo, é condensado com um nitro aromático Ixxxi. Subseqüentemente, a redução com Zinco em ácido acético fornece Ixxxii. O acoplamento oxidativo de um aldeído apropriado tal como naftaldeído na presença de Na2S2O5 fornece compostos do fórmula geral Ixxxiii. A desproteção com ácido acético em água/THF (Tetrahedron Lett. 1998, 29, 6331) seguido por sulfamação com clorossulfonamida e desprote- ção concomitante da hidroxila secundária fornece compostos da fórmula ge- ral Vll-A.
Esquema 17: Rotina representativa para a síntese de sulfamatos de ((1 S,2S,4R)-2-hidróxi-4-(8-(sulfonin-9H-purin-6-iloxi)ciclopentil)metila substi-
tuídos
OTBS
/
TBSO'
;;q-oh
NaH, DMF
NTHP
OTBS Nv ^ NIS.THF
-NTHP
/N NHP TBSO'
ÍXt
,h 70 °C
OTBS N _ / V N
Ü^Bh
TBSO'
"'[^-O^Sj^R1
Ixxxiv
Cl
NaH, DMF, 150 °C
R6..
SH
tI O
J " - N-V^N
H cTo HO
R6
Oxone .N-U T^tfr^'
>-~Rh MeOH. H2O
/
HO'
:o
O Ixxxvi
N
R" 2) CISO2NH2
R6
s'
V-NH ?TBS NV^n
TBSO Ixxxv
Legenda do esquema: -oxona - ácido acético
Compostos de fórmula (VII-A) em que W = O e Rk = -SO2R6 podem ser preparados pelos métodos esboçados no Esquema 17. O sal sódico xliv é condensado com 6-cloro-9-(tetraidro-2H-piran-2-il)-9H-purina que é subse- qüentemente iodado com NIS em THF para fornecer o composto Ixxxiv. O sal sódico de um tiolato de arila, tal como 3-metilbenzenotiol, é condensado em DMF para fornecer o intermediário Ixxxv que, depois da deproteção e sulfamação como previamente descrito, fornece o composto Ixxxvi. Exposi- ção às condições oxidativas tal como Oxona em metanol aquoso fornece compostos de fórmula geral VI.
Esquema 18: Rotina para a síntese de sulfamatos de ((1S,2S.4R)-4-(9H- purin-6-iloxi)-2-hidroxiciclopentiDmetila 9-substituídos
10
15
-NTHP
OTBS
/
TBSO'
:o
oV
RO
B-R
RO
(Ph3P)4Pd. Ba(OH)2 DMΕ. H,0
-NTHP
OTBS
/
Ixxxiv
TBSO'
Ajl
Ixxxvii
1) Acetic Acid, THF, H2O
2) CISO2NH2 or
diphenylcarbamoyl- sulfamoyl chloride
4 O
H Λ
y-NH
N^N
HO'
x>
Legenda do esquema:
- ácido acético
- cloreto de difenilcarbamoilsulfamoíla
Compostos de fórmula (VII) em que W = O e Rk = arila e hetero- arila podem ser preparados pelos métodos esboçados no Esquema 18. O acoplamento mediado por Pd de intermediários da forma Ixxxiv com ácidos borônicos fornece compostos de forma Ixxxvii. A desproteção seguida por sulfamação com uma clorossulfonamida ou cloreto de difenilcarbamoilsulfa- moíla (preparado de maneira similar à Publ. do Ped. de Pat. U.S. (2005), US 2005282797 A1) seguido por remoção do grupo silóxi secundário com um ácido prótico, tal como HCI1 fornece compostos da fórmula geral VII. Esquema 19: Síntese de (S)-N-(2,3-diidro-1H-inden-1-in-6,7-diidro-5H- pirrolo[2,3-dtoirimidin-4-amina.
/-Pr7NEt
"N Cl Ixxxix
Phthalimide PPh3, DIAD
rA
V=/ NH
/Pr, NEt
N-N^ H
Legenda do esquema:
- ftalimida
- hidrazina
\ / \
hVdrazine HN°' YiJ
N^
N Cl (S)-N-(2,3-diidro-1 H-inden-1-il)indolin-4-amina é sintetizado co- mo ilustrado no Esquema 19. Redução de 2-(4,6-dicloropirimidin-5- il)acetaldeído com boroidreto de sódio fornece álcool Ixxxviii, que é subse- qüentemente condensado com um aminoindano apropriado tal como (S)-2,3- diidro-1 H-inden-1-amina para forneer a pirimidina substituída Ixxxix. O des- locamento sob condições tipo Mitsunobu com ftalimida e DIAD, seguido por remoção do grupo ftaloíla com hidrazina, fornece o intrmediário de amina xc. Ciclização sob condições básicas fornece o composto final (S)-N-(2,3-diidro- 1 H-inden-1-il) -6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina. Esquema 20: Síntese de sulfamatos de ((1S,2S,4RV2-hidróxi-4-(pirimidin-4- ilamino)ciclopentil)metila substituídos.
rVF h^S"0 Vv Rk
?TBS M 1) Acelic Acid1 Λ vO H2N, P V"F\
?TBS gV^ THF. H2O 0I T r N
/-PrNEt2 I, \ \) -1-_ ""r^K TBAF ° ? V\\
..LyNH2 Flhann, · TVnh N 2) Ciso2NH2 --
TBSO' ^ E,han°' or TBSO^ or protic acid rV_NfpN
. Cl TBSO'
ixxx ι xcli diphenylcarbamoyl- xclli hO
N , sulfamoyl Chloride
N F xci
Legenda do esquema:
- Etanol
- ácido acético
- cloreto de difenilcarbamoilsulfamoíla - ou ácido prótico
Compostos de fórmula (VI) em que W = NH podem ser preparado pelos métodos esboçados no Esquema 20. Amina Ixxx é condensada com heterociclos clorossubstituídos de tipo xci para fornecer um produto repre- sentado como xcii. A desproteção do grupo siloxi primário com ácido acético aquoso seguido por sulfamação com clorossulfonamida ou cloreto de difenil- carbamoilsulfamoíla fornece intermediários de forma xciii. Remoção do gru- po hidroxila primário com uma fonte de Fluoreto, tal como TBAF, ou ácido prótico, tal como HCI fornece o composto final de fórmula VI. Esquema 21: Rotina para a síntese de 2-((1R,2R,3S,4R)-4-r(pirimidin-4-il) amino1-2,3-diidroxiciclopentil)-1-fluoroetanossulfonamidas 2 e 6 substituídos 10
15
OBn
TBSO1
ΌΗ
1) H2 Pd/C Ethyl Acetate
2) MsCI
OBn
/
TBSO1
OMs
1)Η2 Pd/C MeOH
OH
/
f"V ν.
2)NaN3 TBSO1 DMF 55 0C
XCVl
H2 Pd/C Ethyl Acetate
rV ci\
)—N )—N
?H Rh-/ A >-Rh Method C ?H Rh-/ A ^-R* Method
""r-\ >=N -- V\ >=N --
I Vnh or [ Vnh Cl
TBSO0' MethodK TBso°' Rl
CISO2NH2 CH3CN
OH
/
TBSO'
;Q>-nh2
CK "N^Rh
H2N O
R9
\—N
O' O Rh_^A\>_Rh
HO1
/ N
NH
XCXlX
Legenda do esquema:
- acetato de etila
- método
Como mostrado no Esquema 21, conversão de xciv (Ruediger, E; Martel, A; Meanwell, N; Solomon, C; Turmel, B., Tetrahedron Lett. 2004, 45, 739-742) aos compostos de fórmula I-A em que W = NH é realizado por hidrogenação catalisada por paládio seguido por formação de mesilato para produzir xcv. Hidrogenólise do grupo benzila primário seguido por desloca- mento do mesilato utilizando azida de sódio em DMF produz xcvi. Exposição de xcvi para condições de hidrogenação produz o amino álcool desejado xcvii que pode ser subseqüentemente utilizado acoplando-se reações com um heterociclo substituído por cloro tal como ii. O deslocamento do cloreto de arila de fórmula xcviii é obtido acoplando-se com o nucleófilo adequada- mente substituído, tal como uma amina, álcool ou tiol em temperatura eleva- da utilizando irradiação de microondas na ausência de solvente (veja Método C). Outro tratamento com clorossulfonamida vi recentemente preparado se- guido por clivagem do grupo de proteção TBS utilizando um reagente ade- quado, tal como TBAF, HF piridina, ou HCI. proporciona os sulfamatos I-A como representado por xcxix. Usos de Compostos da Invenção
Os compostos desta invenção são inibidores úteis de atividade de enzima E1. Em particular, os compostos são projetados para serem inibi- dores de ΝΑΕ, UAE, e/ou SAE. Inibidores são pretendidos incluir compostos que reduzem os efeitos de promoção de enzimas E1 na conjugação ubl em proteínas alvo (por exemplo, redução de ubiquitinação, neddilação, sumoila- ção), reduzir isinalização intracelular mediada por conjugação ubl, e/ou re- duzir proteólise mediada por conjugação ubl (por exemplo, inibição de ubi- quitinação dependente de cullin e proteólise (por exemplo, a série de reação de ubiquitina-proteassoma)). Desse modo, os compostos desta invenção podem ser analisados quanto a sua capacidade de inibir a enzima E1 in vitro ou in vivo, ou em células ou modelos de animal de acordo com métodos for- necidos aqui em mais detalhes, ou métodos conhecidos na técnica. Os com- postos podem ser avaliados quanto a sua capacidade de ligarem ou media- rem a atividade de enzima E1 diretamente. Alternativamente, a atividade de compostos pode ser avaliada através de ensaios celulares indiretos, ou en- saios que medem efeitos a jusante de ativação de E1 para avaliar a inibição dos efeitos a jusante da inibição de E1 (por exemplo, inibição de ubiquitina- ção dependente de cullin e proteólise). Por exemplo, a atividade pode ser avaliada por detecção de substratos conjugados de ubl (por exemplo, ubl conjugadas de E2s, cullins neddiladas, substratos ubiquitinados, substratos sumoilados); detecção de estabilização de substrato de proteína a jusante (por exemplo, estabilização de p27, estabilização de IkB); detecção de inibi- ção de atividade de UPP; detecção de efeitos a jusante de inibição de E1 de proteína e estabilização de substrato (por exemplo, ensaios repórter, por exemplo, ensaios repórter de NFkB, ensaios de repórter de p27). Ensaios para avaliar atividades são descritos abaixo na seção Experimental e/ou são conhecidos na técnica.
Uma modalidade desta invenção refere-se a uma composição que compreende um composto desta invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e um veículo farmaceuticamente aceitável. Será evidenciado que os compostos desta invenção podem ser derivados em grupos funcio- nais para fornecer derivados de pró-fármaco que são capazes de conversão novamente aos compostos de origem in vivo. Exemplos de tais pró-fármacos incluem os derivados de éster lábeis metabolicamente e fisiologicamente aceitáveis, tais como ésteres de metoximetila, ésteres de metiltiometila, ou ésteres de pivaloiloximetila derivados de um grupo hidroxila do composto ou uma porção de carbamoíla derivada de um grupo amino do composto. Adi- cionalmente, quaisquer equivalentes fisiologicamente aceitáveis dos com- postos presentes, similares aos carbamatos ou ésteres metabolicamente lábeis, que são capazes de produzir os compostos de origem descritos aqui in vivo, estão dentro do escopo desta invenção.
Se sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da invem- ção são utilizados nestas composições, os sais são derivados preferivelmen- te de bases ou ácidos inorgânicos ou orgânicos. Para revisões de sais ade- quados, veja, por exemplo, Berge e outro, J. Pharm. Sei. 66:1-19 (1977) e Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20a Ed., ed. A. Gennaro, Lippincott Williams & Wilkins, 2000.
Exemplos não Iimitantes de sais de adição de ácidos adequados incluem os seguintes: acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, ben- zeno sulfonato, bissulfato, butirato, citrato, canforato, canforsulfonato, ciclo- pentanopropionato, digliconato, dodecilsulfato, etanossulfonato, fumarato, lucoeptanoato, glicerofosfato, hemissulfato, heptanoato, hexanoato, cloridra- to, bromidrato, hidroiodeto, 2-hidroxietanossulfonato, lactato, maleato, meta- nossulfonato, 2-naftalenossulfonato, nicotinato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenil-propionato, picrato, pivalato, propionato, sucinato, tartara- to, tiocianato, tosilato e undecanoato.
Sais de adição de base adequados incluem, sem limitação, sais de amônio, sais de metal de álcali, tais como sais de sódio e potássio, sal de metal alcalino terroso, tais como sais de cálcio e magnésio, sais com bases orgânicas, tais como sais de dicicloexilamina, N-metil-D-glicamina, e sais com aminoácidos tais como arginina, lisina, e assim por diante. Em certas modalidades particulares, a invenção refere-se a um sal de adição de base de um composto de fórmula / formado por desproto- nação da porção de sulfamato (X = O), da porção de sulfamida (X = NH), ou da porção de sulfonamida (X = CH2), quando aplicável. Em algumas tais modalidades, a invenção refere-se a um sal sódico ou de potássio de um composto de fórmula /.
Da mesma forma, grupos contendo nitrogênio básico podem ser quaternizados com tais agentes como alquil haletos inferiores, tais como clo- retos, brometos e iodetos de metil, etila, propila, e butila; sulfatos de dialqui- Ia, tais como sulfatos de dimetila, dietila, dibutila e diamila, haletos de cadeia longa tais como cloretos, brometos e iodetos de decila, laurila, miristila e es- tearila, haletos de aralquila, tais como brometos de benzila e fenetila e ou- tros. Água ou produtos dispersíveis ou solúveis em água são desse modo obtidos.
As composições farmacêuticas da invenção estão preferivelmen-
te em uma forma adequada para administração a um indivíduo recipiente, preferivelmente um mamífero, mais preferivelmente um humano. O termo "veículo farmaceuticamente aceitável" é aqui utilizado para referir-se a um material que é compatível com o indivíduo recipiente, e é adequado para liberar um agente ativo ao sítio alvo sem terminar a atividade do agente. A toxicidade ou efeitos adversos, se houver, associados com o veículo preferi- velmente são comensuráveis com uma relação de risco/benefício razoável para o uso planejado do agente ativo.
As composições farmacêuticas da invenção podem ser fabrica- das por métodos bem conhecidos na técnica tais como processos de granu- lação, misturação, dissolução, encapsulação, liofilização, ou emulsificação convencionais, entre outros. Composições podem ser produzidas em várias formas, incluindo grânulos, precipitados, ou particulados, pós, incluindo pós secados por congelamento, secador por rotação ou secados por spray, pós amorfos, comprimidos, cápsulas, xarope, supositórios, injeções, emulsões, elixires, suspensões ou soluções. Formulações podem opcionalmente conter estabilizadores, modificadores de pH, tensoativos, agentes de solubilização, modificadores de biodisponibilidade e combinações destes.
Veículos farmaceuticamente aceitáveis que podem ser utilizados nestas composições incluem, porém não são limitados a, trocadores iônicos, alumínio, estearato de alumínio, lecitina, proteínas de soro, tais como albu- mina de soro humana, substâncias de tampão tal como fosfato ou carbonato, glicina, ácido sórbico, sorbato de potássio, misturas de glicerídeo parciais de ácidos graxos vegetais saturados, água, sais ou eletrólitos, tais como sulfato de protamina, hidrogenofosfato dissódico, hidrogenofosfato de potássio, clo- reto de sódio, sais de zinco, sílica coloidal, trissilicato de magnésio, polivinil pirrolidona, substâncias com base em celulose, polietileno glicol, carboxime- tilcelulose sódica, poliacrilatos, ceras, polímeros de bloco de polietileno- polioxipropileno, polietileno glicol e gordura de lã.
De acordo com uma modalidade preferida, as composições des- ta invenção são formuladas para administração farmacêutica a um mamífe- ro, preferivelmente um ser humano. Tais composições farmacêuticas da pre- sente invenção podem ser administradas oralmente, parenteralmente, por spray de inalação, topicamente, retalmente, nasalmente, bucalmente, vagi- nalmente ou por um reservatório implantado. O termo "parenteral" quando aqui utilizado inclui técnicas de infusão ou injeção subcutânea, intravenosa, intraperitoneal, intramuscular, intra-articular, intra-sinovial, intraesternal, in- tratecal, intraepática, intralesional e intracraniana. Preferivelmente, as com- posições são administradas oralmente, intravenosamente ou subcutanea- mente. As formulações da invenção podem ser projetadas para serem de ação curta, de liberação rápida, ou de longa ação. Ainda também, compos- tos podem ser administrados em um local em vez de meios sistêmicos, tal como administração (por exemplo, por injeção) em um sítio de tumor.
Formulações farmacêuticas podem ser preparadas como solu- ções ou suspensões líquidas utilizando um líquido, tal como, porém não limi- tado a um óleo, água, um álcool, e combinações destes. Os agentes de so- lubilização tais como ciclodextrinas podem ser incluídos. Tensoativos farma- ceuticamente adequados, agentes de suspensão, ou agentes de emulsifica- ção, podem ser adicionados para administração oral ou parenteral. Suspen- sões podem incluir óleos, tal como porém não limitados, óleo de amendoim, óleo de gergelim, óleo de caroço de algodão, óleo de milho e azeite de oliva. Preparação de suspensão pode da mesma forma conter ésteres de ácidos graxos tal como oleato de etila, miristato de isopropila, glicerídeos de ácido graxo e glicerídeos de ácido graxo acetilados. Formulações de suspensão podem incluir álcoois, tal como, porém não limitados a, etanol, álcool isopro- pílico, álcool de hexadecila, glicerol e propileno glicol. Éteres, tal como po- rém não limitados a, poli(etilenoglicol), hidrocarbonetos de petróleo tais co- mo óleo mineral e petrolato; e água podem da mesma forma ser utilizada em formulações de suspensão.
Formas injetáveis estéreis das composições desta invenção po- dem ser suspensão aquosa ou oleaginosa. Estas suspensões podem ser formuladas de acordo com técnicas conhecidas na arte utilizando agentes de dispersão ou umectação adequados e agentes de suspensão. A preparação injetável estéril pode ser da mesma forma uma suspensão ou solução injetá- vel estéril em um solvente ou diluente parenteralmente aceitável não tóxico, por exemplo como uma solução em 1,3-butanodiol. Entre os veículos aceitá- veis e solventes que podem ser empregados estão água, solução de Ringer e solução de cloreto de sódio isotônica. Além disso, óleos estéreis, fixos são empregados convencionalmente como um solvente ou meio de suspensão. Para este propósito, qualquer óleo fixo insípido pode ser empregado incluin- do mono ou diglicerídeos sintéticos. Ácidos graxos, tal como ácido oléico e seus derivados de glicerídeo são úteis na preparação de injetáveis, como são óleos farmaceuticamente aceitáveis naturais, tal como azeite de oliva ou óleo de rícino, especialmente em suas versões polioxietiladas. Estas sus- pensões ou soluções em óleo podem da mesma forma conter um dispersan- te ou diluente de álcool de cadeia longa, tal como carboximetil celulose ou agentes de dispersão similares que são geralmente utilizados na formulação de formas de dosagem farmaceuticamente aceitáveis incluindo emulsões e suspensões. Outros tensaotivos geralmente utilizados, tal como Tweens, Spans e outros agentes de emulsificação ou realçadores de biodisponibilida- de que são geralmente utilizados na fabricação de líquido, sólido farmaceuti- camente aceitáveis, ou outras formas de dosagem podem ser utilizadas da mesma forma com a finalidade de formulação. Compostos podem ser formu- lados para administração parenteral por injeção tal como por injeção de bolo ou infusão contínua. Uma forma de dosagem unitária para injeção pode ser em ampolas ou em recipientes de múltiplas doses.
As composições farmacêuticas desta invenção podem ser admi- nistradas oralmente em qualquer forma de dosagem oralmente aceitável in- cluindo, porém não limitadas a, cápsulas, comprimidos, soluções ou suspen- sões aquosas. Quando as suspensões aquosas são requeridas para uso oral, o ingrediente ativo é combinado com agentes de emulsificação e sus- pensão. Se desejado, certos agentes adoçantes, flavorizantes ou corantes podem da mesma forma ser adicionados. Para administração oral em uma forma de cápsula, diluentes úteis incluem Iactose e amido de milho seco. No caso de comprimidos para uso oral, veículos que são geralmente utilizados incluem Iactose e amido de milho. Agentes de lubrificação, tal como esteara- to de magnésio são da mesma forma tipicamente adicionados. Revestimen- tos podem ser utilizados para uma variedade de propósitos; por exemplo, para mascarar o sabor, para afetar o sítio de dissolução or absorção, ou pa- ra prolongar a ação do fármaco. Revestimentos podem ser aplicados em uma comprimido ou em partículas granuladas para uso em uma cápsula.
Alternativamente, as composições farmacêuticas desta invenção podem ser administradas na forma de supositórios para administração retal. Estas podem ser preparadas misturando-se o agente com um excipiente não irritante adequado que é sólido em temperatura ambiente porém líquido em temperatura retal e portanto derreterá no reto para libertar o fármaco. Tais materiais incluem manteiga de cacau, cera de abelha e polietileno glicóis.
As composições farmacêuticas desta invenção podem da mes- ma forma ser administradas topicamente, especialmente quando o alvo de tratamento inclui áreas ou órgãos facilmente acessíveis para aplicação tópi- ca, incluindo doenças do olho, da pele, ou do trato intestinal inferior. Formu- lações tópicas adequadas são facilmente preparadas para cada destas á- reas ou órgãos. A aplicação tópica para o trato intestinal inferior pode ser reali- zada em uma formulação de supositório retal (veja acima) ou em uma formu- lação de enema adequada. Emplastros topicamente transdérmicos podem da mesma forma ser utilizados. Para aplicações tópicas, as composições farmacêuticas podem ser formuladas em um ungüento adequado que con- tém o componente ativo suspenso ou dissolvido em um ou mais veículos. Veículos para administração tópica dos compostos desta invenção incluem, porém não são limitados a, óleo mineral, petrolato líquido, petrolato branco, propileno glicol, polioxietileno, composto de polioxipropileno, cera emulsifi- cante e água. Alternativamente, as composições farmacêuticas podem ser formuladas em uma loção adequada ou creme que contém os componentes ativos suspensos ou dissolvidos em um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis. Veículos adequados incluem, porém não são limitados a, óleo mineral, monoestearato de sorbitano, polissorbato 60, ceras de ésteres de cetila, álcool cetearílico, 2-octildodecanol, álcool benzílico e água.
Para uso oftálmico, as composições farmacêuticas podem ser formuladas como suspensões micronizadas em solução salina estéril ajusta- da por pH, isotônica ou, preferivelmente, como soluções em solução salina estéril ajustada por pH, isotônica com ou sem um preservativo tal como clo- reto de benzilalcônio. Alternativamente, para usos oftálmicos, as composi- ções farmacêuticas podem ser formuladas em um ungüento tal como petro- lato.
As composições farmacêuticas desta invenção podem ser admi- nistradas da mesma forma por aerossol nasal ou inalação. Tais composições são bem preparadas de acordo com técnicas conhecidas na arte da formula- ção farmacêutica e podem ser preparadas como soluções em solução sali- na, empregando álcool benzílico ou outros preservativos adequados, os promotores de absorção para realçar a biodisponibilidade, fluorocarbonos, e/ou outros agentes de dispersão ou solubilização convencionais. As composições farmacêuticas desta invenção são particular-
mente úteis em aplicações terapêuticas relativas a distúrbios como descrito aqui (por exemplo, distúrbios de proliferação, por exemplo, cânceres, distúr- bios neurodegenerativos, inflamatórios). Preferivelmente, a composição é formulada para administração a um paciente tendo ou em risco de desenvol- ver ou experimentar uma recorrência do distúrbio pertinente a ser tratado. O termo "paciente", quando aqui utilizado, significa um animal, preferivelmente um mamífero, mais preferivelmente um humano. Composições farmacêuti- cas preferidas da invenção são aquelas formuladas para administração oral, intravenoso, ou subcutânea. Entretanto, quaisquer das formas de dosagem anteriores que contêm uma quantidade terapeuticamente eficaz de um com- posto da invenção estão bem incluídas dentro dos limites da experimentação rotineira e portanto, bem incluído dentro do escopo da presente invenção. Em certas modalidades, a composição farmacêutica da invenção pode tam- bém compreender outro agente terapêutico. Preferivelmente, outro tal agen- te terapêutico é aquele normalmente administrado em pacientes com o dis- túrbio, doença ou condição a ser tratada. Por "quantidade terapeuticamente eficaz" é significada uma
quantidade de composto ou composição suficiente, na administração de do- se única ou múltipla, para causar uma diminuição detectável na atividade de enzima E1 e/ou a gravidade do estado de doença ou distúrbio a ser tratado. "Quantidade terapeuticamente eficaz " é da mesma forma pretendido incluir uma que quantidade suficiente para tratar uma célula, prolongar ou prevenir o avanço do estado de doença ou distúrbio a tratado (por exemplo, prevenir o crescimento de tumor adicional de um câncer, prevenir a resposta inflama- tória aditional), melhorar(ameliorate), aliviar, abrandar, ou melho- rar(improve) os sintomas do indivíduo de um distúrbio além daquele espe- rado na ausência de tal tratamento. A quantidade de inibidor de enzima E1 requerida dependerá do composto particular da determinada composição, do tipo de distúrbio a ser tratado, da rotina de administração, e da duração do tempo exigido para tratar o distúrbio. Deve da mesma forma ser entendido que uma dosagem específica e regime de tratamento para qualquer paciente particular dependerá de uma variedade de fatores, incluindo a atividade do composto específico empregada, a idade, peso corporal, saúde geral, sexo, e dieta do paciente, tempo de administração, taxa de excreção, combina- ções de fármaco, o julgamento do médico de tratamento, e a gravidade da doença particular a ser tratada. Em certos aspectos onde o inibidor é admi- nistrado em combinação com outro agente, a quantidade do agente terapêu- tico adicional presente em uma composição desta invenção será tipicamente não mais que a quantidade que normalmente seria administrada em uma composição que compreende aquele agente terapêutico como o único agen- te ativo. Preferivelmente, a quantidade de agente terapêutico adicional nor- malmente variará de cerca de 50% a cerca de 100% da quantidade presente em uma composição que compreende aquele agente como o único agente terapeuticamente ativo.
Uma modalidade da invenção refere-se a um método de inibir ou diminuir a atividade de enzima E1 em um amostra que compreende contatar a amostra com um composto desta invenção, ou composição que compre- ende um composto da invenção. A amostra, quando aqui utilizada, inclui, sem limitação, amostra que compreende enzima E1 purificada ou parcial- mente purificada, células cultivadas ou extratos de culturas celulares; células biopsiadas ou fluido obtido de um mamífero, ou extratos destes; e fluido cor- poral (por exemplo, sangue, soro, saliva, urina, fezes, sêmen, lágrimas) ou extratos destes. Inibição da atividade de enzima E1 em uma amostra pode ser realizada in vitro ou in vivo, in cellulo, ou in situ.
Em outra modalidade, a invenção fornece um método para tratar um paciente tendo um distúrbio, um sintoma de um distúrbio, em risco de desenvolver, ou experimentar um retorno de um distúrbio, compreendendo administrar ao paciente uma composição ou composição farmacêutica de acordo com a invenção. Tratar pode ser curar, cicatrizar, aliviar, acalmar, alterar, remediar, melhorar(ameliorate), atenuar, melhorar(improve) ou afetar o distúrbio, os sintomas do distúrbio ou da predisposição ao distúrbio. Enquanto não desejando estar ligado por teoria, acredita-se que o tratamen- to causa a inibição de crescimento, separação, ou extermínio de uma célula ou tecido in vitro ou in vivo, ou de outra maneira reduz a capacidade de uma célula ou tecido (por exemplo, uma célula aberrante, um tecido doente) me- diar um distúrbio, por exemplo, um distúrbio como descrito aqui (por exem- pio, um distúrbio proliferativo, por exemplo, um câncer, distúrbio inflamató- rio). Quando aqui utilizado, "inibir o crescimento" ou " inibição do crescimen- to" de uma célula ou tecido (por exemplo, uma célula proliferativa, tecido de tumor) refere-se a diminuir, interromper, impedir ou parar seu crescimento e metástases e não necessariamente indica uma eliminação total do cresci- mento.
Aplicações de doença incluem aqueles distúrbios nos quais a inibição da atividade de enzima E1 é prejudicial à sobrevivência e/ou expan- são de tecido ou células doentes (por exemplo, células são sensíveis à inibi- ção de E1; inibição de atividade de E1 rompe os mecanismos de doença; redução da tividade de E1 estabiliza a proteína que é os inibidores dos me- canismos de doença; redução da atividade de E1 resulta na inibição de pro- teínas que são ativadores de mecanismos de doença). Aplicações de doen- ça são da mesma forma pretendidas incluir qualquer distúrbio, doença ou condição que requer atividade de ubiquitinação e/ou cullin eficaz, cuja ativi- dade pode ser regulada diminuindo-se a atividade de enzima E1 (por exem- plo, atividade de ΝΑΕ, UAE).
Por exemplo, métodos da invenção são úteis no tratamento de distúrbios que envolvem a proliferação celular, incluindo, porém não Iimita- dos a, distúrbios que requerem uma ubiquitinação dependente de cullin efi- caz e série de reação de proteólise (por exemplo, a série de reação de pro- teassoma de ubiquitina) para manutenção e/ou progresso do estado de do- ença. Os métodos da invenção são úteis no tratamento de distúrbios media- dos por proteína (por exempo, ativação de NFkB, ativação de p27Kip, ativa- ção de p21Waf/cipi, ativação de p53) que são regulados por atividade de E1 (por exemplo, atividade de ΝΑΕ, atividade de UAE, atividade de SAE). Dis- túrbios pertinentes incluem distúrbios proliferativos, mais notavelmente cân- ceres e distúrbios inflamatórios (por exemplo, artrite reumatóide, doença in- testinal inflamatória, asma, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), os- teoartrite, dermatose (por exemplo, dermatite atópica, psoríase), distúrbios proliferativos vasculares (por exemplo, aterosclerose, reestenose) doenças autoimunes (por exemplo, esclerose múltipla, rejeição ao órgão e tecido)); bem como inflamação associada com infecção (por exemplo, respostas imu- nes), distúrbios neurodegenerativos (por exemplo, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, doença neuronal motora, dor neuropática, distúrbios de códon, astrocitoma, e neurodegeneração como resultado de doença he- pática alcoólica), lesão isquêmica (por exemplo, acidente vascular cerebral), e caquexia (por exemplo, ruptura de proteína muscular acelerada que acom- panha vários estados fisiológicos e patológicos, (por exemplo, lesão do ner- vo, abstinência, febre, acidose, infecção por HIV, aflição de câncer, e certas endocrinopatias)).
Os compostos e composições farmacêuticas da invenção são particularmente úteis para o tratamento de câncer. Quando aqui utilizado, o termo "câncer" refere-se a um distúrbio celular caracterizado por proliferação celular desregulada ou descontrolada, diferenciação celular diminuída, capa- cidade imprópria para invadir o tecido circundante e/ou capacidade de esta- belecer novo crescimento em sítios ectópicos. O termo "câncer" inclui, po- rém não está limitado a, tumores sólidos e tumores originados no sangue. O termo "câncer" abrange doenças de pele, tecidos, órgãos, osso, cartilagem, sangue, e vasos. O termo "câncer" também abrange cânceres primários e metastáticos.
Em algumas modalidades, o câncer é um tumor sólido. Exem- plos não Iimitantes de tumores sólidos que podem ser tratados pelos méto- dos da invenção incluem câncer pancreático; câncer de bexiga; câncer color- retal; câncer de mama, incluindo câncer de mama metastático; câncer de próstata, incluindo câncer de próstata dependente de androgênio e indepen- dente de androgênio; câncer renal, incluindo, por exemplo, carcinoma de célula renal metastática; câncer hepatocelular; câncer de pulmão, incluindo, por exemplo, câncer de pulmão de célula não pequena (NSCLC), carcinoma broquioalveolar (BAC), e adenocarcinoma de pulmão; câncer ovariano, inclu- indo, por exemplo, câncer peritoneal primário ou epitelial progressivo; câncer cervical; câncer gástrico; câncer esofágico; câncer de cabeça e pescoço, incluindo, por exemplo, carcinoma de célula escamosa da cabeça e pesco- ço; melanoma; câncer neuroendócrino, incluindo tumores neuroendócrinos metastáticos; tumores cerebrais, incluindo, por exemplo, glioma, oligoden- droglioma anaplástico, glioblastoma multiforme de adulto, e astrocitoma a- naplástico de adulto; câncer ósseo; e sarcoma de tecido mole.
Em algumas outras modalidades, o câncer é uma malignidade hematológica. Exemplos não Iimitantes de malignidade hematológica inclu- em leucemia mielóide aguda (AML); leucemia mielogenosa crônica (CML), incluindo CML acelerado e fase de explosão de CML (CML-BP); leucemia linfoblástica aguda (TUDO); leucemia linfocítica crônica (CLL); doença de Hodgkin (HD); Iinfoma de não Hodgkin (NHL), incluindo Iinfoma folicular e Iinfoma de célula do manto; Iinfoma de célula B; Iinfoma de célula T; mieloma múltiplo (MM); macroglobulinemia de Waldenstrom; síndromes mielodisplás- ticas (MDS), incluindo anemia refratária (RA), anemia refratária com sidero- blastos em anel (RARS), (anemia refratária com excesso de blastos (RAEB), e RAEB em transformação (RAEB-T); e síndromes mieloproliferativas. Em algumas modalidades, o composto ou composição da inven-
ção é utilizado para tratar um paciente tendo ou em risco de desenvolver ou experimentar uma recorrência em um câncer selecionado a partir do grupo que consiste em câncer colorretal, câncer ovariano, câncer de pulmão, cân- cer de mam, câncer gástrico, câncer de próstata, e câncer pancreático. Em certas modalidades preferidas, o câncer é selecionado a partir do grupo que consiste em câncer de pulmão, câncer colorretal, câncer ovariano e cânce- res hematológicos.
Dependendo do distúrbio particular ou condição a ser tratada, em algumas modalidades, o inibidor de enzima E1 da invenção é adminis- trado junto com agentes ou agente terapêutico adicional. Em algumas moda- lidades, o(s) agente(s) terapêutico(s) adicional(ais) é(são) aquele(s) que é(são) normalmente administrado(s) a pacientes com o distúrbio ou a condi- ção a ser tratada. Quando aqui utilizado, agentes terapêuticos adicionais que são normalmente administrados para tratar um distúrbio particular ou condi- ção são conhecidos como "apropriado para o distúrbio ou a condição a ser tratada".
O inibidor de E1 da invenção pode ser administrado com o outro agente terapêutico em uma única forma de dosagem ou como uma forma de dosagem separada. Quando administrado como uma forma de dosagem separada, o outro agente terapêutico pode ser administrado antes, ao mes- mo tempo, ou depois da administração do inibidor de E1 da invenção.
Em algumas modalidades, o inibidor de enzima E1 da invenção
é administrado junto com o agente terapêutico selecionado a partir do grupo que consiste em agentes citotóxicos, radioterapia, e imunoterapia apropria- das para tratamento de distúrbios proliferativos e câncer. Exemplos não Iimi- tantes de agentes citotóxicos adequados para uso em combinação com os inibidores de enzima E1 da invenção incluem: antimetabólitos, incluindo, por exemplo, capecitibina, gencitabina, 5-fluorouracila ou 5-fluorouracila/ Ieuco- vorina, fludarabina, citarabina, mercaptopurina, tioguanina, pentostatina, e metotrexato; inibidores de topoisomerase, incluindo, por exemplo, etoposí- deo, teniposídeo, camptotecina, topotecano, irinotecano, doxorrubicina, e daunorrubicina; vinca alcalóides, incluindo, por exemplo, vincristina e vim- blastina; taxanos, incluindo, por exemplo, paclitaxel e docetaxel; agentes de platina, incluindo, por exemplo, cisplatina, carboplatina, e oxaliplatina; antibi- óticos, incluindo, por exemplo, actinomicina D, bleomicina, mitomicina C, adriamicina, daunorrubicina, idarrubicina, doxorrubicina e doxorrubicina Ii- possomal peguilada; agentes de alquilação tais como melfalam, clorambuci- Ia1 bussulfano, tiotepa, ifosfamida, carmustina, lomustina, semustina, estrep- tozocina, decarbazina, e ciclofosfamida; incluindo, por exemplo, CC-5013 e CC-4047; inibidores de proteína tirosina cinase, incluindo, por exemplo, me- silato de imatinibe e gefitinibe; inibidores de proteassoma, incluindo, por e- xemplo, bortezomibe; talidomida e análogos relacionados; anticorpos, inclu- indo, por exemplo, trastuzumabe, rituximabe, cetuximabe, e bevacizumabe; mitoxantrona; dexametasona; prednisona; e temozolomida.
Outros exemplos de agentes os quais os inibidores da invenção podem ser combinados incluem agentes anti-inflamatórios tais como corti- costeróides, bloqueadores de TNF, 11-1 RA, azatioprina, ciclofosfamida, e sulfassalazina; agente imunomoduladores e imunossupressores tais como ciclosporina, tacrolimus, rapamicina, mofetila de micofenolato, interferonas, corticosteróides, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, e sulfassalazina; agentes antibacterianos e antivirais; e agentes para o tratamento de Alzhei- mertal como donepezila, galantamina, memantina e rivastigmina.
Para que esta invenção seja entendida mais completamente, os seguintes exemplos teste e preparativos são mencionados. Estes exemplos são para o propósito de ilustração e não serão interpretados como Iimitantes do escopo da invenção de qualquer forma. EXEMPLOS Abreviações
AA amônio acetato
AcOH ácido acético
ACN acetonitrilo
d dias
DBU 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
DCM diclorometano
DEAD dietilazodicarboxilato
DIAD diisopropilazodicarboxilato
DIPEA N,N-diisopropiletilamina
DMAP N,N-dimetil-4-aminopiridina
DMF dimetilformamida
DMSO dimetilsulfóxido
Et2O éter dietílico
EtOAc acetato de etila
EtOH etanol
Et3N trietilamina
FA ácido fórmico
H2O água
h horas
HCI ácido clorídrico
LC/MS cromatografia líquida espectro de massa
MeOH metanol
MeOD d4-metanol MgSO4 sulfato de magnésio
m-CPBA ácido /nefa-cloroperbenzóico
min minutos
MS espectro de massa
MWI irradiação de microondas
Na2CO3 carbonato de sódio
NaHCO3 bicarbonato de sódio
NaOH hidróxido de sódio
NIS N-iodossucinimida
TBAF fluoreto de tetra-/i-butilamônio
TEA trietilamina
p-TsOH ácido para-toluenossulfônico
rt temperatura ambiente
TFA ácido trifluoroacético
THF tetra idrofura no
Métodos de LC-MS analíticos
Espectros foram obtidos em um Hewlett-Packard HP1100 utili- zando as seguintes condições:
FA Padrão: coluna Phenominex Luna 5 μιη C18 50 χ 4.6 mm em 2,5 ml/min gradiente de ACN contendo 0 a 100 por cento 0,1 % de Ácido Fórmico em H2O durante 3min;
AA Padrão: coluna Phenominex Luna 5 pm C18 50 χ 4,6 mm em 2,5 ml/min gradiente de ACN contendo 0 a 100 por cento 10 mM de Acetato de Amônio em H2O durante 3min; FA Waters: coluna Waters Symmetry C18 3,5 pm 4,6mm χ
100mm em 1 ml/min gradiente de ACN contendo 0 a 95 por cento 0,1 % de Ácido Fórmico em H2O durante 10min;
AA Waters: coluna Waters Symmetry C18 3,5 pm 4,6mm χ 100mm em 1 ml/min gradiente de ACN contendo 0 a 75 por cento 0,1 % de IOmMde Acetato de Amônio em metanol durante 10min;
FA Longo: coluna Waters Symmetry C18 3,5 μιη 4,6mm χ 100mm em 1 ml/min gradiente de ACN contendo 5 a 100 por cento 0,1 % de Ácido Fórmico em H2O durante 12 min;
AA Longo: coluna Waters Symmetry C18 3,5 μιη 4,6mm χ IOOmm em 1 ml/min gradiente de ACN contendo 5 a 100 por cento 10 mM de Acetato de Amônio em H2O durante 12 min;
Exemplo 1: Sulfamato de [(1R,2R,3S,4R)-4-({6-[(1S)-2,3-diidro-1H-inden-1- ilamino]pirimidin-4-il} amino)-2,3-diidroxiciclopentil] metila (Composto I-29) Etapa a: (1R,2S.3R.5R)-3-í(6-Cloropirimidin-4-il) amino 1-5- (hidroximetil)ciclopentano-1,2-diol
Uma mistura de clortidrato de (1R,2S,3R,5R)-3-amino-5- (hidroximetil)-ciclopentano-1,2-diol (200 mg, 1,09 mmol), 4,6- dicloropirimidina (240. mg, 1,61 mmol) e Et3N (0,380 mL, 2,73 mmol) em E- tOH (3,00 mL) foi aquecida a 150 0C durante 15 min utilizando MWI. A mistu- ra crua foi purificada por cromatografia de sílica gel eluindo com um gradien- te de 0 a 15% de MeOH em DCM para proporcionar o composto título (255 mg, 90%). LC/MS: Rt= 1,13 min, ES+260. (AA padrão).
Etapa_b:_{(3aR,4R6R6aS)-6-r(6-Cloropirimidin-4-il)amino1-2,2-
dimetiltetraidro-3a/-/-ciclopentafcyi[1,31dioxol-4-il)metanol
Uma solução de (1R2S,3R5ft)-3-[(6-cloropirimidin-4-il)amino]-5- (hidroximetil)ciclopentano-1,2-diol (255 mg, 0,982 mmol), monoidrato de áci- do p-toluenossulfônico (187 mg, 0,982 mmol) e 2,2-dimetoxipropano (0,670 mL, 0,545 mmol) em MeOH (5,00 mL) foi agitada durante a noite. A reação foi extinguida por meio de adição de solução de NaHCO3 aquosa saturada (10 mL) e MeOH foi removido em vácuo. A mistura aquosa foi extraída com DCM (4 χ 20 mL), e os orgânicos combinados foram concentrados em vá- cuo. A mistura crua foi purificada por meio de cromatografia em sílica gel eluindo com um gradiente de 0 a 10% de MeOH em DCM para proporcionar o composto título (135 mg, 45,8%). LC/MS: R, = 1,77 min, ES+ 300. (AA pa- drão).
Etapa_ç:_f(3aR4R6R6aS)-6-((6-r(1S)-2.3-Diidro-1H-inden-1-
ilamino1pirimidin-4-il)amino)-2,2-dimetiltetraidro-3aH-ciclopentafdlf1,31dioxol- 4-illmetanol
Uma mistura de {(3aR,4R6R6aS)-6-[(6-cloropirimidin-4- il)amino]-2,2-dimetiltetraidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il}metanol (200 mg, 0,667 mmol) e (S)-(+)-1-aminoindano (0,188 mL, 1,47 mmol) foi aqueci- da a 180°C durante 3 h em um tubo selado utilizando MWI. A mistura foi dis- solvida em DCM, e a suspensão resultante foi lavada com H2O seguida por solução de cloreto de amônio saturada. A camada orgânica foi secada em MgSO4, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em sílica gel eluindo com um gradiente de 0 a 10% de MeOH em EtOAc para proporcionar o composto título como um sólido amor- fo (218 mg, 82,4%). LC/MS: Rt = 1,44 min, ES+ 397 (AA padrão). Etapa d: Sulfamato de [(3aR4R,6R6aS)-6-((6-r(1S)-2,3-diidro-1H-inden-1- ilamino1pirimidin-4-il)amino)-2,2-dimetiltetraidro-3a/-/-ciclopenta[c/lí1,3ldioxol- 4-illmetila
Uma solução de 2,00 M de clorossulfonamida em ACN foi prepa- rada como segue: FA (2,30 mL, 61,0 mmols) foi adicionado gota a gota, com agitação ao isocianato de clorossulfonila (5,20 mL, 59,7 mmols) sob uma atmosfera de nitrogênio a 0 0C. Depois que a adição foi concluída e a mistu- ra solidificou-se, ACN (22,5 mL) foi adicionado. A solução resultante foi dei- xada repousar sob uma fonte vazada de nitrogênio durante a noite em rt.
Em uma solução de [(3af?,4R,6f?,6aS)-6-({6-[(1S)-2,3-diidro-1H- inden-1-ilamino]pirimidin-4-il}amino)-2,2-dimetiltetraidro-3aH-
ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il]metanol (100. mg, 0,252 mmol) e Et3N (0,0527 mL, 0,378 mmol) em DCM (2,50 mL), foi adicionada gota a gota uma solução de 2,00 M de clorossulfonamida em ACN (0,190 mL, 0,380 mmol) a 0 0C, e a mistura foi agitada durante 2 h. A reação foi diluída com DCM, extinguida com H2O, e a camada orgânica foi separada, em seguida concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em sílica gel elu- indo com um gradiente de 0 a 10% de MeOH em DCM, para proporcionar o composto título (65,0 mg, 54%). LC/MS: Rt = 1,58 min, ES+ 476 (AA padrão). Etapa e: Sulfamato de f(1R2R3S,4f?)-4-((6-r(1S)-2,3-diidro-1H-inden-1- ilamino1pirimidin-4-il)amino)-2,3-diidroxiciclopentiHmetila (Composto 1-29)
Uma solução de sulfamato de [(3aR,4R6R,6aS)-6-({6-[(1S)-2,3- diidro-1H-inden-1-ilamino]pirimidin-4-il}amino)-2,2-dimetiltetraidro-3aH- ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il]metila (60,0 mg, 0,126 mmol) foi tratada com uma mistura 9:1 de ácido trifluoroacético em H2O (5,00 mL, 58,4 mmol), e a mis- tura foi agitada durante 10 min antes de ser concentrada em vácuo. O mate- rial cru foi purificado por meio de HPLC preparativa de C18 de fase reversa eluindo com um gradiente de 5 a 70% de 0,1% de FA/95% de ACN/5% de H2O em 0,1% de FA/99% de H20/1% de ACN durante 16 min, para propor- cionar o composto título (27,0 mg, 49%). 1H NMR (400 MHz1 DMSO-d6, δ): 8,13 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,44 (s, 2H), 7,28 - 7,02 (m, 5H), 6,72 (bs, 1H), 5,53 (s, 1H), 5,41 (s, 1H), 4,63 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 4,09 (dd, J = 5,1, 9,5 Hz1 1H), 3,97 (dd, J = 7,0, 9,5 Hz, 1H), 3,81 (bs, 1H), 3,71 - 3,60 (m, 2H), 3,01 - 2,87 (m, 1H), 2,87 - 2,70 (m, 1H), 2,47 - 2,37 (m, 1H), 2,30 - 2,09 (m, 2H), 1,89- 1,72 (m, 1H), 1,19-1,05 (m, 1H) ppm. LC/MS: Rt= 1,13 min, ES+ 436 (AA padrão).
Exemplo 2: Sulfamato de {(1R2R3S,4/?)-4-[(6-{[(1S)-3,3-dimetil-2,3-diidro- 1H-inden-1-il]amino}pirimidin-4-il)amino]-2,3-diidroxiciclopentil}metila (Com- posto 1-21)
Etapa a: (2R)-2-{r(1S)-3,3-Dimetil-2,3-diidro-1H-inden-1-inamino)-2- feniletanol
Em uma solução de 3,3-dimetilindan-1-ona (925 mg, 5,77 mmols) e (f?)-(-)-2-fenilglicinol (893 mg, 6,51 mmols) em tolueno (10,0 mL) foi adicionado monoidrato de ácido p-toluenossulfônico (62,5 mg, 0,328 mmol). A reação foi aquecida em refluxo sob uma atmosfera de nitrogênio durante 90 min. Neste momento, a mistura foi resfriada e diluída com tolueno (10,0 mL). A mistura foi lavada com solução de NaHCO3 aquosa saturada e H2O. A camada orgânica foi concentrada em vácuo, e o resíduo foi dissolvi- do em THF (10,0 mL) e resfriado a 0 °C. AcOH (1,13 mL, 19,9 mmols) foi adicionado, seguido por boroidreto de sódio (251 mg, 6,64 mmols), e a rea- ção foi permitida aquecer durante a noite a 23 0C. A mistura foi dividida entre DCM e solução de NaHCO3 aquosa saturada. A camada orgânica foi con- centrada, e a cromatografia em sílica gel eluindo com um gradiente de 5 a 35% de EtOAc em DCM, proporcionou o composto título (1,49 g, 74%). LC/MS: Rt = 1,92 min, ES+ 282 (AA padrão). Etapa a: (1S)-3,3-Dimetilindan-1-amina
Uma solução de (2f?)-2-{[(1S)-3,3-dimetil-2,3-diidro-1H-inden-1- il]amino}-2-feniletanol (1,44 g, 5,13 mmols) em MeOH (40,0 mL) foi adicio- nada a uma solução agitada de tetraacetato de chumbo (3,75 g, 8,03 mmol) em MeOH (60,0 mL) a 0 0C gota a gota durante 20 min. Depois de agitar durante 45 min, a reação foi extinguida por meio de adição de uma solução a 10% de Na2CO3 em H2O (76,0 mL), e a mistura foi agitada durante 10 min. DCM (200 mL) foi em seguida adicionado, e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com DCM (50,0 mL). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas em vácuo, e o resíduo foi dissolvido em EtOH (190. mL) e tratado com uma solução aquosa de 10,4 M de HCI (5,70 mL, 59,3 mmols). A mistura resultante foi em seguida aquecida em refluxo durante 16 h. A reação resfriada foi concentrada em vácuo e dividida entre H2O (150. mL) e Et2O (50,0 mL). A camada aquosa foi ajustada em pH 10 por meio de adição de Na2CO3 e extraída com Et2O (3 χ 50,0 mL). As cama- das orgânicas combinadas foram concentradas em vácuo e cromatografia em sílica gel eluindo com um gradiente de 0 a 10% de MeOH em DCM1 para proporcionar o composto título como um óleo amarelo pálido (420. mg, 51%). 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ: 7,34 - 7,14 (m, 4H), 4,45 - 4,37 (m, 1H), 2,38 (dd, J = 7,1, 12,4 Hz, 1H), 1,73 (bs, 2H), 1,60 (dd, J = 8,7, 12,4 Hz, 1H), 1,39 (s, 3H), 1,19 (s, 3H) ppm.
Etapa c: Sulfamato de ((1R2R,3S.4R)-4-r(6-(r(1S)-3.3-dimetil-2.3-diidro-1H- inden-1-inamino)pirimidin-4-il)amino1-2,3-diidroxiciclopentil)metila (Composto 1-21)
O composto título foi preparado seguindo o procedimento descri-
to no Exemplo 1a-e utilizando (1S)-3,3-dimetilindan-1-amina na etapa c. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 7,95 (s, 1H), 7,28 - 7,15 (m, 4H), 5,62 (s, 1H), 5,38 (bs, 1H), 4,22 - 4,12 (m, 2H), 3,92 (bs, 1H), 3,88 (dd, J = 5,5, 5,5 Hz, 1H), 3,78 (dd, J = 5,5, 5,5 Hz, 1H), 2,46 - 2,27 (m, 3H), 1,84 - 1,76 (m, 1H), 1,39 (s, 3H), 1,35 - 1,27 (m, 2H), 1,25 (s, 3H) ppm. LC/MS: R, = 1,42 min, ES+ 464 (AA padrão).
Exemplo 3: Sulfamato de {(1R2R,3S,4f?)-4-[(6-{[(1S)-4-cloro-2,3-diidro-1H- inden-1 -il]amino}pirimidin-4-il)amino3-2,3-diidroxiciciopentil}meti (Composto I-24)
O composto título foi preparado seguindo o procedimento descri- to no Exemplo 2a-c utilizando 4-cloroindan-1-ona na etapa a. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 8,01 (s, 1H), 7,26 - 7,15 (m, 4H), 5,69 (s, 1H), 5,44 (bs, 1H), 4,17 (dddd, J = 5,2, 9,7, 9,7, 9,8 Hz, 2H), 3,95 (bs, 1H), 3,88 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 3,79 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 3,12 - 3,04 (m, 1H), 2,88 (ddd, J = 8,2, 8,2, 16,4 Hz, 1H), 2,66 - 2,56 (m, 1H), 2,43 - 2,28 (m, 2H), 1,99 - 1,88 (m, 1H), 1,38 - 1,28 (m, 1H) ppm. LC/MS: R, = 1,08 min, ES+ 470. (FA padrão). Exemplo 4: Sulfamato de {(1R2R3S,4/?)-4-[(6-{[(1S)-5,6-difluoro-2,3-diidro- 1 H-inden-1 -il]amino}pirimidin-4-il)amino]-2,3-diidroxiciclopentil}metila (Com- posto 1-17)
O composto título foi preparado seguindo o procedimento descri- to no Exemplo 2a-c utilizando 5,6-difluoroindan-1-ona na etapa a. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 7,96 (s, 1H), 7,14 - 7,02 (m, 3H), 5,62 - 5,58 (m, 1H), 5,39 (s, 1H), 5,28 (bs, 1H), 4,22-4,13 (m, 2H), 3,89 (dd, J = 5,5, 5,5 Hz, 1H), 3,78 (dd, J = 5,4, 5,4 Hz, 1H), 3,00 - 2,91 (m, 1H), 2,88 - 2,77 (m, 1H), 2,64 - 2,55 (m, 1H), 2,44 - 2,32 (m, 1H), 1,97 - 1,86 (m, 1H), 1,43 - 1,20 (m, 2H) ppm. LC/MS: Rt = 1,02 min, ES+ 472 (FA padrão). Exemplo 5: Sulfamato de {(1R2R,3S,4R)-4-[(6-{[(1S)-4,7-difluoro-2,3-diidro- 1 H-inden-1 -il]amino}pirimidin-4-il)amino]-2,3-diidroxiciclopentil}metila (Com- posto I-6)
O composto título foi preparado seguindo o procedimento descri- to no Exemplo 2a-c utilizando 4,7-difluoroindan-1-ona na etapa a. 1H NMR (CD3OD1 400 MHz) δ: 7,95 (s, 1H), 7,02 - 6,86 (m, 2H), 5,62 - 5,50 (m, 2H), 4,23 - 4,12 (m, 2H), 3,92 (bs, 1H), 3,88 (dd, J = 5,5, 5,5 Hz1 1H), 3,78 (dd, J = 5,5, 5,5 Hz, 1H), 3,16 - 3,05 (m, 1H), 2,95 - 2,85 (m, 1H), 2,62 - 2,50 (m, 1H), 2,45 - 2,28 (m, 2H), 2,11 - 2,00 (m, 1H), 1,37 - 1,25 (m, 1H) ppm. LC/MS: Rt = 0,94 min, ES+ 472 (FA padrão). Exemplo 6: Sulfamato de {(1 R,2R,3S,4R)-4-[(6-{[( 1 S)-4-Fluoro-2,3-diidro-1 H- inden-1-il]amino}pirimidin-4-il)amino]-2,3-diidroxiciclopentil}metila (Composto 1-1) O composto título foi preparado seguindo o procedimento descri- to no Exemplo 2a-c utilizando 4-fluoroindan-1-ona na etapa a. 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ: 8,06 (s, 1H), 7,29 - 7,17 (m, 1H), 7,15 - 7,06 (m, 1H), 7,03 - 6,91 (m, 1H), 5,75 (s, 1H), 5,42 (bs, 1H), 4,27 - 4,11 (m, 1H), 4,08 - 3,89 (m, 2H), 3,89 - 3,80 (m, 1H), 3,16 - 3,02 (m, 1H), 2,96 - 2,80 (m, 1H), 2,73 - 2,55 (m, 1H), 2,47 - 2,27 (m, 2H), 2,06 - 1,89 (m, 1H), 1,47 - 1,23 (m, 1H) ppm. LC/MS: Rt = 0,94 min, ES+ 454 (FA padrão).
Exemplo_7: [(1R,2/?,3S,4R)-4-({6-[(1R)-2,3-Diidro-1H-inden-1-
ilamino]pirimidin-4-il}amino)-2,3-diidroxiciclopentil]metÍla sulfamato (Compos- tol-8)
O composto título foi preparado seguindo o procedimento descri- to no Exemplo 1a-e utilizando (R)-(-)-1-aminoindano na etapa c. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 7,96 (s, 1H), 7,27 - 7,12 (m, 4H), 5,66 (s, 1H), 5,30 (bs, 1H), 4,23 - 4,13 (m, 2H), 3,95 (bs, 1H), 3,90 (dd, J = 5,5, 5,5 Hz, 1H), 3,80 (dd, J = 5,6, 5,6 Hz, 1H), 3,05 - 2,94 (m, 1H), 2,92 - 2,81 (m, 1H), 2,63 - 2,50 (m, 1H), 2,45 - 2,28 (m, 2H), 1,96 - 7,80 (m, 1H), 1,38 - 1,27 (m, 1H) ppm. LC/MS: Rt = 1,07 min, ES+ 436 (FA padrão).
Exemplo 8: Sulfamato de ((1R,2R3S,4R)-4-{[6-(benzilamino)pirimidin-4- il]amino}-2,3-diidroxiciclopentil)metila (Composto I-27) O composto título foi preparado seguindo o procedimento descri-
to no Exemplo 1a-e utilizando benzilamina na etapa c. 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ: 7,92 (s, 1H), 7,35 - 7,16 (m, 5H), 5,49 (s, 1H), 4,42 (s, 2H), 4,21 - 4,07 (m, 2H), 3,91 (bs, 1H), 3,87 (dd, J = 5,2, 5,2 Hz, 1H), 3,74 (dd, J = 5,6, 5,6 Hz, 1H), 2,39 - 2,19 (m, 2H), 1,46 - 1,11 (m, 1H) ppm. LC/MS: R, = 1,14 min, ES - 408 (AA padrão).
Exemplo 9: Sulfamato de [(1R2R,3S,4f?)-4-({6-[benzil(metil)amino]pirimidin- 4-il}amino)-2,3-diidroxiciclopentil]metila (Composto I-22)
O composto título foi preparado seguindo o procedimento descri- to no Exemplo 1a-e utilizando N-metilbenzilamina na etapa c. 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ: 7,99 (s, 1H), 7,34 - 7,14 (m, 5H), 5,62 (s, 1H), 4,75 (s, 2H), 4,23 - 4,09 (m, 2H), 4,01 - 3,90 (m, 1H), 3,87 (dd, J = 5,5, 5,5 Hz, 1H), 3,76 (dd, J = 5,5, 5,5 Hz, 1H), 2,99 (s, 3H), 2,42 - 2,25 (m, 2H), 1,35 - 1,20 (1 Η) ppm. LC/MS: Rt = 1,27 min, ES - 422 (AA padrão).
Exemplo 10: Sulfamato de {(1R,2R3S,4R)-4-[(6-{[(1S)-5-cloro-2,3-diidro-1H-
inden-1-il]amino}pirimidin-4-il)amino]-2,3-diidroxiciclopentil}metila (Composto
1-19)
O composto título foi preparado seguindo o procedimento descri-
to no Exemplo 2a-c utilizando 5-cloroindan-1-ona na etapa a. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 7,94 (s, 1H), 7,34 - 7,18 (m, 2H), 7,18 - 7,12 (m, 1H), 5,62 (s, 1H), 5,30 (bs, 1H), 3,88 (dd, J = 5,5, 5,5 Hz, 1H), 3,77 (dd, J = 5,5,
5.5 Hz, 1H), 3,03-294 (m, 1H), 2,92 - 2,81 (m, 1H), 2,61 - 2,51 (m, 1H), 2,42 - 2,26 (m,2H), 1,97- 1,84 (m, 1H), 1,35 - 1,22 (m, 1H)ppm. LC/MS: R,= 1,44
min, ES - 470. (AA padrão).
Exemplo 11: Sulfamato de [(1R,2R,3S,4R)-2,3-diidróxi-4-({6-[(1S)-1,2,3,4- tetraidronaftalen-1-ilamino]pirimidin-4-il}amino)ciclopentil]metila (Composto I- 12)
O composto título foi preparado seguindo o procedimento descri-
to no Exemplo 1a-e utilizando (S)-(+)-1,2,3,4-tetraidro-1-naptilamina na eta- pa c. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 7,93 (s, 1H), 7,27 - 7,20 (m, 1H), 7,18 -
7.06 (m, 3H), 5,59 (s, 1H), 4,99 (bs, 1H), 4,23 - 4,11 (m, 2H), 3,92 (bs, 1H), 3,88 (dd, J = 5,5, 5,5 Hz, 1H), 3,77 (dd, J = 5,5, 5,5 Hz1 1H), 2,90 - 2,70 (m,
2H), 2,43 - 2,26 (m, 2H), 2,08 - 1,76 (m, 5H), 1,35 - 1,22 (m, 1H) ppm. LC/MS: Rt = 1,33 min, ES+ 450. (AA padrão).
Exemplo 12: Sulfamato de {(1R,2R,3S,4R)-2,3-diidróxi-4-[(6-{[(1R,2S)-2- metóxi-2,3-diidro-1/-/-inden-1-il]amino}pirimidin-4-il)amino]ciclopentil}metila (Composto I-2)
Etapa a: f(1f?,2S)-2-Hidróxi-2.3-diidro-1H-inden-1-incarbamato de terc-butila (1 R,2S)-1 -Aminoindan-2-ol (1,83 g, 12,3 mmols) foi dissolvido em DCM (70,0 mL) e TEA (3,42 mL, 24,5 mmols) foi adicionado. Di-terc- butildicarbonato (2,81 g, 12,9 mmols) foi adicionado, e a mistura reacional foi agitada durante 5 h. A solução foi concentrada em vácuo e purificada por meio de cromatografia em sílica gel eluindo com um gradiente de 0 a 100% de EtOAc em hexano para proporcionar o composto título (3,12 g, 100%). LC/MS: Rt = 1,55 min, ES+ 250. (AA padrão). Etapa b: f(1R2S)-2-Metóxi-2,3-diidro-1H-inden-1-il1carbamato de terc-butila
Uma mistura de [(1R,2S)-2-hidróxi-2,3-diidro-1/-/-inden-1-il] car- bamato de terc-butila (680. mg, 2,73 mmols), DMF (21,1), monóxido de bário (5,02 g, 32,7 mmols), hidróxido de bário (2,80 g, 16,4 mmols) e iodometano (1,70 ml_, 27,3 mmols) foi agitada durante a noite. LC/MS não mostrou mate- rial de partida. A reação foi extinguida por meio de adição de uma solução saturada de NaHCOa e extraída com DCM. A camada orgânica foi lavada com H2O (3x), secada em sulfato de sódio e concentrada em vácuo. O resí- duo foi purificado por meio de cromatografia em sílica gel eluindo com um gradiente de 0 a 50% de EtOAc em hexano para proporcionar o composto título (178 mg, 25%). LC/MS: Rt = 1,24 min, ES+ 264 (AA padrão). Etapa a: (1R2S)-2-Metoxiindan-1-amina
Em [(1R,2S)-2-metóxi-2,3-diidro-1/-/-inden-1-il] carbamato de terc-butila (253 mg, 0,961 mmol) foi adicionado uma solução de 4,00 M de HCI em 1,4-dioxano (5,00 ml_), e a mistura foi agitada durante 10 min, depois dos quais um sólido branco precipitou-se. A suspensão foi concentrada em vácuo e co-evaporada com tolueno para proporcionar um sólido branco que foi dissolvido em H2O. A solução foi ajustada em pH 10 por meio de adição de Na2CO3. A mistura foi em seguida extraída com Et2O (3 χ 30 mL), e os extratos orgânicos foram concentrados em vácuo para proporcionar o com- posto título (150. mg, 99%). LC/MS: Rt = 0,85 min, ES+ 164 (AA padrão). Etapa d: Sulfamato de {(1R2R3S,4R)-2,3-diidróxi-4-r(6-(í(1R2S)-2-metóxi- 2,3-diidro-1H-inden-1-il1amino)pirimidi n-4-il)amino1ciclopentil)metila (Com- posto 1-2)
O composto título foi preparado seguindo o procedimento descri-
to no Exemplo 2a-c utilizando (1f?,2S)-2-metoxiindan-1-amina na etapa a. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 7,97 (s, 1H), 7,28 - 7,10 (m, 4H), 5,36 (bs, 1H), 4,21 - 4,10 (m, 3H), 3,93 (bs, 1H), 3,86 (t, J = 5,4 Hz1 1H), 3,77 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 3,32 (s, 3H), 3,12 - 2,95 (m, 2H), 2,44 - 2,26 (m, 2H), 1,38 - 1,25 (m, 1H) ppm. LC/MS: Rt = 0,94 min, ES+ 466 (FA padrão).
Exemplo 13: Sulfamato de [(1/?,2R,3S,4R)-4-({6-
[(cicloexilmetil)amino]pirimidin-4-il}amino)-2,3-diidroxiciclopentil]metila (Com- posto 1-14)
O composto título foi preparado seguindo o procedimento descri- to no Exemplo 1a-e utilizando cicloexanometilamina na etapa c. 1H NMR (CD3OD1 400 MHz) δ: 8,08 (s, 1H), 5,69 (s, 1H), 4,22 - 4,13 (m, 2H), 4,00 (bs, 1H), 3,89 (dd, J = 5,2, 5,2 Hz, 1H), 3,82 (dd, J = 6,2, 6,5 Hz, 1H), 3,18 - 3,07 (m, 2H), 2,42 - 2,29 (m, 2H), 1,83 - 1,53 (m, 7H), 1,44 - 1,14 (m, 5H), 1,07-0,92 (m, 2H) ppm. LC/MS: Rt = 1,31 min, ES - 414 (AA padrão). Exemplo 14: Sulfamato de [(1 R,2R,3S,4/?)-2,3-Diidróxi-4-({2-[(3-metil-2,3- diidro-1/-/-inden-1-il)amino]pirimidin-4-il}amino)ciclopentil]metila (Composto I- 10)
Etapa a: Oxima de 3-metilindan-1-ona
Em uma solução de 3-metilindan-1-ona (221 mg, 1,51 mmol) e hidrocloreto de hidroxilamina (295 mg, 4,25 mmols) em MeOH (4,00 ml_), foi adicionada uma solução de NaOH (200 mg, 5,00 mmols) em H2O (2,00 mL), e a mistura foi agitada a 80 0C durante 2 h. A reação resfriada foi concentra- da em vácuo para remover a maior parte do MeOH, e o resíduo foi dividido entre DCM e H2O. A camada orgânica foi concentrada em vácuo, para pro- porcionar o composto título como um sólido ceroso (232 mg, 95%). LC/MS: Rt = 1,51 min, ES+ 162 (AA padrão). Etapa b: 3-Metilindan-1-amina
Uma mistura um oxima (223 mg, 1,38 mmol) e 10% de paládio em carbono (14,7 mg, umedecido com água a 50%) em MeOH (5,00 mL), foi agitada durante a noite sob uma atmosfera de hidrogênio. A mistura foi em seguida filtrada através de celite, lavada através de MeOH, e os filtrados combinados foram concentrados em vácuo para proporcionar o composto título (195 mg, 96%). 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ: 7,39 - 7,14 (m, 4H), 4,26 (dd, J = 7,2, 9,4 Hz, 1H), 3,13 - 2,96 (m, 1H), 2,71 (ddd, J = 6,9, 6,9, 12,5 Hz, 1H), 1,75 (bs, 2H), 1,35 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,25 (ddd, J = 9,9, 9,9, 11,7 Hz, 1H)ppm.
Etapa c: Sulfamato de r(1R2R.3S,4/?)-2,3-diidróxi-4-((2-f(3-metil-2.3-diidro- 1/-/-inden-1-inamino1pirimidin-4-il)amino)ciclopentillmetila (Composto 1-10)
O composto título foi preparado seguindo o procedimento descri- to no Exemplo 1a-e utilizando 2,4-dicloropirimidina na etapa a, e 3- metilindan-1-amina na etapa c. 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ: 7,65 - 7,36 (m, 1H), 7,34 - 7,04 (m, 5H), 6,23 - 5,99 (m, 1H), 5,62 (bs, 1H), 4,53 - 4,36 (m, 1H), 4,22 - 4,09 (m, 2H), 3,94 - 3,81 (m, 2H), 3,25 - 3,08 (m, 1H), 2,94 - 2,76 (m, 1H), 1,66 - 1,44 (m, 1H), 1,44 - 1,20 (m, 6H) ppm. LC/MS: Rt = 1,19 min, ES+ 450. (AA padrão).
Exemplo 15: Sulfamato de {(1R,2R3S,4R)-4-[(2-{[(1S)-3,3-dimetil-2,3-diidro- 1H-inden-1-il]amino}pirimidin-4-il)amino]-2,3-diidroxiciclopentil}metila (Com- posto 1-15)
O composto título foi preparado seguindo o procedimento descri-
to no Exemplo 1a-e utilizando 2,4-dicloropirimidina na etapa a, e (1S)-3,3- dimetilindan-1-amina na etapa c. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 8,47 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,32 - 7,17 (m, 4H), 6,06 (bs, 1H), 5,64 (bs, 1H), 4,36 (bs, 1H), 4,21 - 4,09 (m, 2H), 3,91 - 3,81 (m, 2H), 2,47 (dd, J = 7,3, 12,4 Hz, 1H), 2,41
- 2,23 (m, 2H), 1,91 (bs, 1H), 1,41 (s, 3H), 1,26 (s, 3H), 0,99-0,88 (m, 1H) ppm. LC/MS: Rt = 1,24 min, ES+464 (AA padrão).
Exemplo_16: Sulfamato de [(1/^RSS^RHK^-
KcicloexilmetiOaminolpirimidin^-ilJamino^S-dH^ (Com-
posto I-4)
O composto título foi preparado seguindo o procedimento descri-
to no Exemplo 1a-e utilizando 2,4-dicloropirimidina na etapa a, e cicloexa- nometilamina na etapa c. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 7,50 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,04 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,42 (dd, J = 7,9, 13,8 Hz, 1H), 4,22 - 1,43 (m, 2H), 3,93 - 9,85 (m, 2H), 3,68 (s, 1H), 2,48 - 2,28 (m, 2H), 1,84 - 1,55 (m,
7H), 1,37 - 1,13 (m, 5H), 1,07-0,93 (m, 2H) ppm. LC/MS: Rt = 1,11 min, ES+ 416 (AA padrão).
Exemplo 17: Sulfamato de [(1R2R,3S,4R)-4-({2-
[benzil(metil)amino]pirimidin-4-il}amino)-2,3-diidroxiciclopentil]metila (Com- posto I-20)
O composto título foi preparado seguindo o procedimento descri-
to no Exemplo 1a-e utilizando 2,4-dicloropirimidina na etapa a, e N- metilbenzilamina na etapa c. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 7,59 (d, J = 6,8 Hz1 1 Η), 7,38 - 7,25 (m, 5Η), 6,14 (d, J = 6,6 Hz, 1Η), 5,03 - 4,95 (m, 1H), 4,37 (bs, 1H), 4,14 (d, J = 4,6 Hz, 2H), 3,89 - 3,85 (m, 2H), 3,68 (s, 2H), 3,15 (s, 3H), 2,86 (s, 1H), 2,35 - 2,22 (m, 2H), 1,28 (bs, 1H) ppm. LC/MS: Rt = 1,16 min, ES+ 424 (AA padrão).
Exemplo 18: Sulfamato de ((1R2ft,3S,4ft)-4-{[2-(benzilamino)pirimidin-4- il]amino}-2,3-diidroxiciclopentil)metila (Composto I-7)
O composto título foi preparado seguindo o procedimento descrito no Exem- plo 1a-e utilizando 2,4-dicloropirimidina na etapa a, e benzilamina na etapa c. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) 8: 7,58 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,36 - 7,26 (m, 4H), 7,24 - 7,18 (m, 1H), 5,90 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 4,63 - 4,47 (m, 2H), 4,26 (bs, 1H), 4,18-4,07 (m, 2H), 3,86 (dd, J = 5,3, 5,3 Hz, 1H), 3,80 (dd, J = 5,9, 6,3 Hz1 1H), 2,34 - 2,19 (m, 2H), 1,31 - 1,14 (m, 1H) ppm. LC/MS: Rt = 1,07 min, ES+ 410. (AA padrão).
Exemplo 19: Sulfamato de [(1R2R3S,4R)-4-({6-[(1S)-2,3-diidro-1H-inden-1- ilamino]-2-metilpirimidin-4-il}amino)-2,3-diidroxiciclopentil]metila e sulfamato de {(1/?,2f?,3S,4f?)-4-[(6-amino-2-metilpirimidin-4-il)amino]-2,3-
diidroxiciclopentiljmetila (Compostos 1-18 e 1-13)
Os compostos título foram preparados seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1a-e, utilizando 4,6-dicloro-2-metilpirimidina na etapa a, e (S)-(+)-1-aminoindano na etapa c. Dados analíticos para sulfamato de [(1R,2R,3S,4R)-4-({6-[(1S)-2,3-diidro-1H-inden-1-ilamino]-2-metilpirimidin-4- il}amino)-2,3-diidroxiciclopentil]metila (Composto 1-18): 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 7,31 - 7,14 (m, 4H), 5,54 (s, 1H), 5,29 (bs, 1H), 4,22 - 4,11 (m, 2H), 3,92 (bs, 1H), 3,90 (dd, J = 5,2, 5,2 Hz, 1H), 3,78 (dd, J = 5,7, 5,7 Hz, 1H), 3,06 - 2,96 (m, 1H), 2,93 - 2,82 (m, 1H), 2,63 - 2,52 (m, 1H), 2,40 - 2,31 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 1,98 - 1,85 (m, 2H), 1,43 - 1,24 (m, 2H) ppm. LC/MS: Rt = 1,29 min, ES+ 450. (AA padrão). Dados analíticos para sulfamato de {(1R,2R,3S,4R)-4-[(6-amino-2-metilpirimidin-4-il)amino]-2,3- diidroxiciclopentiljmetila (Composto 1-13): 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 7,45 (s, 1H), 5,49 (s, 1H), 4,25 - 4,11 (m, 2H), 3,95 (bs, 1H), 3,92 (dd, J = 5,3, 5,8 Hz1 1H), 3,78 (dd, J = 5,8, 5,8 Hz, 1H), 2,69 (s, 1H), 2,44 - 2,31 (m, 1H), 2,27 (s, 3H), 1,45 - 1,24 (m, 1H) ppm. LC/MS: R, = 0,76 min, ES+ 334 (AA padrão).
Exemplo 20: Sulfamato de ((1R2fi,3S,4R)-4-{[6-(benzilamino)-2- metilpirimidin-4-il]amino}-2,3-diidroxiciclopentil)metila (Composto I-30)
O composto título foi preparado seguindo o procedimento descri- to no Exemplo 1a-e utilizando 2,4-dicloropirimidina na etapa a, e benzilamina na etapa c. 1H NMR (CD3OD1 300 MHz) δ: 7,41 - 7,31 (m, 4H), 7,31 - 7,22 (m, 1H), 5,55 (s, 1H), 4,52 (s, 2H), 4,21 - 4,09 (m, 2H), 3,87 (dd, J = 4,9, 4,9 , Hz, 1H), 3,79 (dd, J = 5,9, 6,8 Hz, 1H), 2,42 (s, 3H), 2,37 - 2,21 (m, 2H), 1,41 - 1,21 (m, 2H) ppm. LC/MS: Rt = 1,16 min, ES+ 424 (AA padrão). Exemplo 21: Sulfamato de [(1ft,2S,4tf)-4-({6-[(1S)-2,3-diidro-1H-inden-1- ilamino]pirimidin-4-il}amino)-2-hidroxiciclopentil]metila (Composto I-25) Etapa a: (1 S.2R4R)-4-r(6-Cloropirimidin-4-inamino1-2-(hidroximetil)ciclopen- tanol
Em uma mistura líquida de (1S,2R,4R)-4-amino-2- (hidroximetil)ciclopentanol (3,00 g, 22,9 mmols) e 4,6-dicloropirimidina (3,70 g, 24,8 mmols), foram adicionados álcool isopropílico (30,0 ml_) e Et3N (8,00 mL, 57,4 mmols), e a mistura resultante foi aquecida a 90 0C durante 1 h. A mistura foi em seguida resfriada a 23 °C, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em sílica gel eluindo com um gradiente de 5 a 7% de MeOH em DCM, e o composto foi recristalizado a partir de EtOAc para proporcionar o composto título como um sólido bran- co (3,30 g, 59%). LC/MS: Rt = 0,84 min, ES+ 244 (AA padrão). Etapa b: (1S.2R,4/?)-4-({6-r(1S)-2.3-Diidro-1H-inden-1-ilaminolpirimidin-4- il)amino)-2-(hidroximetil)ciclopentanol Uma mistura de (1S,2f?,4f?)-4-[(6-cloropirimidin-4-il)amino]-2-
(hidroximetil)ciclopentanol (500. mg, 2,05 mmols), 1-butanol (4,00 mL) e (S)- (+)-1-aminoindano (0,806 mL, 6,16 mmols), foi aquecida a 200 0C durante 90 min em um tubo selado utilizando MWI. A mistura foi concentrada em vácuo e purificada por meio de cromatografia em sílica gel eluindo com um gradien- te de 5 a 25% de MeOH em DCM, para proporcionar o composto título como um sólido amorfo (513 mg, 73%). LC/MS: Rt = 1,20 min, ES+ 341 (AA pa- drão). Etapa a: (Clorossulfonil)carbamato de terc-butila
Em uma solução agitada de isocianato de clorossulfonila (3,20 mL, 36,0 mmols) em benzeno (15,0 ml_) em um banho de água a 23 °C, foi adicionado álcool terc-butílico (3,50 mL, 36,2 mmols) gota a gota por meio de seringa sob uma atmosfera de nitrogênio. Depois de 2 h, a mistura foi diluída com hexano (30,0 mL), e o precipitado branco resultante foi filtrado e lavado com hexano (3 χ 20 mL). O sólido coletado foi secado em um desse- cador a vácuo sob vácuo local durante 10 min, para proporcionar o compos- to título como um sólido branco (5,08 g, 65%). O produto foi armazenado sob nitrogênio em um congelador. 1H NMR (300 MHz, CDCI3, δ): 8,44 (bs, 1H), 1,57 (s, 9H) ppm. LC/MS: Rt = 0,939 min, ES+ 215 (AA padrão). Referência: F. Hirayama e outro, Biorg. Med. Chem., 2002, 10, 1509-1523. Etapa d: ar(1R2S,4R)-4-((6-r(1S)-2.3-Diidro-1H-inden-1-ilamino 1pirimidin-4- il)amino)-2-hidroxiciclopentil1metóxi)sulfonil)carbamato de terc-butila Uma mistura líquida de (1S,2R4R)-4-({6-[(1S)-2,3-diidro-1H-
inden-1-ilamino]pirimidin-4-il}amino)-2-(hidroximetil)ciclopentanol (100. mg, 0,294 mmol) e 2,6-di-terc-butil-4-metilpiridina (181 mg, 0,881 mmol) foi dis- solvida em ACN (5,00 mL) antes de (clorossulfonil)carbamato de terc-butila (95,0 mg, 0,441 mmol, como preparado no Exemplo 21c) ter sido adiciona- do. A reação foi agitada durante 2 h antes de ser extinguida por meio de adi- ção de MeOH (2 mL). A mistura resultante foi concentrada em vácuo e puri- ficada por meio de cromatografia em sílica gel eluindo com um gradiente de a 20% de MeOH em DCM, para proporcionar o composto título como um sólido amorfo (50,0 mg, 33%). LC/MS: Rt = 1,24 min, ES+ 520. (AA padrão). Etapa e: Sulfamato de í(1R,2S,4R)-4-((6-ínS)-2,3-diidro-1H-inden-1- ilaminolpir imidin-4-il)amino)-2-hidroxiciclopentinmetila (Composto 1-25)
Em uma solução de ({[(1R,2S,4/?)-4-({6-[(1S)-2,3-diidro-1H- inden-1-ilamino]pirimidin-4-il}amino)-2-hidroxiciclopentil] metó-
xi}sulfonil)carbamato de terc-butila (50,0 mg, 0,0962 mmol) em DCM (2,00 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (0,500 mL, 6,49 mmols), e a mistura foi agitada durante 30 min. A mistura foi concentrada em vácuo, e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia em sílica gel eluindo com 10% de MeOH em DCM, e o produto foi dissolvido em MeOH e tratado com NaHCO3 sólido. A suspensão foi filtrada, e o filtrado foi purificado por meio de croma- tografia em sílica gel eluindo com 10% de MeOH/DCM, para proporcionar o composto título como um sólido amorfo (12,0 mg, 30%). 1H NMR (CD3OD1 400 MHz) δ: 7,94 (s, 1H), 7,29 - 7,12 (m, 4H), 5,53 (s, 1H), 5,32 (bs, 1H), 4,23 - 4,08 (m, 4H), 3,06 - 2,96 (m, 1H), 2,93 - 2,82 (m, 1H), 2,61 - 2,50 (m, 1H), 2,45 - 2,34 (m, 1H), 2,26-2,15 (m, 1H), 2,08 - 1,98 (m, 1H), 1,95 - 1,78 (m, 2H), 1,37 - 1,25 (m, 2H) ppm. LC/MS: R, = 1,29 min, ES+ 420. (AA pa- drão).
Exemplo 22: Sulfamato de {(1R2R,3S,4R)-2,3-diidróxi-4-[(8-fenil-9H-purin-6- il)amino]ciclopentil}metila (Composto I-9)
O composto título foi preparado seguindo o procedimento descri- to no Exemplo 1a-b, em seguida 1d-e utilizando 6-cloro-8-fenil-9/-/-purina na etapa a. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 13,4 (s, 1H), 8,28 - 8,10 (m, 4H), 7,76 - 7,64 (m, 1H), 7,58 - 7,40 (m, 7H), 4,89 - 4,75 (m, 1H), 4,70 - 4,59 (m, 1H), 4,59 - 4,50 (m, 1H), 4,15 - 4,07 (m, 2H), 4,06 - 3,99 (m, 1H), 3,91 (bs, 1H), 3,80 - 3,74 (m, 2H), 3,17 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 2,34 - 2,15 (m, 3H), 1,37 - 1,21 (m, 2H) ppm. LC/MS: Rt= 1,14 min, ES+421 (AA padrão). Exemplo 23: Sulfamato de [(1R2R3S,4ft)-2,3-diidróxi-4-(9H-purin-6- ilamino)ciclopentil]metila (Composto I-3)
Etapa a: f(3aR,4R6R6aS)-6-Amino-2,2-dimetiltetraidro-3a/-/-ciclopen- taMM ,31dioxol-4-il1metanol
O composto título foi preparado seguindo o procedimento descri- to no Exemplo 1b utilizando cloridrato de (1R,2S,3R,5fi)-3-amino-5- (hidroximetil)ciclopentano-1,2-diol. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ: 4,76 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 4,20 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 3,70 (dd, J = 3,9, 11,3 Hz, 1H), 3,56 - 3,47 (m, 2H), 3,05 (bs, 2H), 2,53 - 2,35 (m, 2H), 1,41 (s, 3H), 1,33 - 1,21 (m, 5H)ppm.
Etapa b: f(3aR4R6f?,6aS)-2,2-Dimetil-6-(9H-purin-6-ilamino)tetraidro-3aH- ciclopenta[cn[1,31dioxol-4-inmetanol
O composto título foi preparado seguindo o procedimento descri- to no Exemplo 1a utilizando [(3aR,4R,6R6aS)-6-amino-2,2-dimetiltetraidro- 3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il]metanol. LC/MS: Rt = 1,39 min, ES+ 306 (AA padrão).
Etapa c: Sulfamato de f(1 R 2R3S,4R)-2,3-diidróxi-4-(9/-/-purin-6- ilamino)ciclopentillmetila (Composto I-3) Uma suspensão de [(3aR4R6R6aS)-2,2-dimetil-6-(9/-/-purin-6-
ilamino)tetraidro-3a/-/-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il]metanol (288 mg, 0,943 mmol) e Et3N (0,400 ml_, 2,87 mmols) em DCM (5,00 ml_) foi resfriada a 0 0C. Uma solução de 2,00 M de clorossulfonamida em ACN (0,94 mL, 1,88 mmol, como preparado no Exemplo 1d) foi adicionada gota a gota, e DMF (1,50 mL) foi adicionada para introduzir a mistura em solução. A solução foi permitida aquecer a 23 0C e agitada durante 5 h antes de ser concentrada em vácuo até a secura. A mistura crua foi tratada com uma solução de 1,00 M de HCI em H2O (5,00 mL, 5,00 mmol) e agitada durante 10 min. A mistura foi concentrada até a secura e purificada por meio de HPLC preparativa de C18 de fase reversa eluindo com um gradiente de 0 a 40% de 0,1% de FA/95% de ACN/5% de H2O em 0,1% de FA/99% de H20/1% de ACN du- rante 16 min para proporcionar o composto título (95,0 mg, 29%). 1H NMR (DMSO-c/6, 400 MHz) 8: 12,9 (bs, 1H), 8,25 - 8,01 (m, 2H), 7,68 - 7,29 (m, 3H), 5,12 - 4,30 (m, 3H), 4,10 (dd, J = 5,8, 9,6 Hz, 1H), 4,01 (dd, J = 7,0, 9,6 Hz, 1H), 3,85 (dd, J = 5,6, 5,6, 1H), 3,75 (dd, J = 5,2, 5,2 Hz, 1H), 2,35 - 2,13 (m, 2H), 1,33 - 1,19 (m, 1H) ppm. LC/MS: Rt = 1,02 min, ES+ 345 (AA pa- drão).
Exemplo 24: Sulfamato de [(1S,2S,4R)-4-({6-[(1S)-2,3-diidro-1H-inden-1- ilamino]pirimidin-4-il}amino)-2-hidroxiciclopentil]metila (Composto I-5) Etapa a: (1R2R3S,5S)-3-(Hidroximetil)-6-oxabiciclor3.1.01hexan-2-ol
(1S,5S)-5-(Hidroximetil)ciclopent-2-en-1-ol (3,19 g, 27,9 mmols) foi dissolvido em DCM (143 mL), e a solução foi resfriada a 0 °C. Ácido 3- cloroperbenzóico (7,52 g, 33,5 mmols) foi adicionado, e a mistura foi agitada a 23 0C durante 4 h. TLC indicou conversão completa. Sílica gel (20 g) foi adicionada, a mistura foi concentrada até a secura e purificada por meio de cromatografia em sílica gel eluindo com um gradiente de 0 a 100% de EtOAc em DCM, para proporcionar o composto título (2,75g, 76%). 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ: 4,58 (d, J = 8,1 Hz, 1Η), 3,69 (s, 1Η), 3,68 (s, 1H), 3,60 (s, 1H), 3,52 (s, 1H), 2,47 - 2,40 (m, 1H), 2,14 (ddd, J = 1,5, 10,2, 15,3 Hz1 1H), 2,01 (dd, J = 1,5, 15,3 Hz, 1H), 1,62 (bs, 2H) ppm. LC/MS: R, = 0,37 min, ES+ 131 (AA padrão).
Etapa b: (1 aS, 1 bR5aS,6aS)-3-(4-Metoxifenil)hexaidrooxireno[4,51ciclopen- taí1,2-cnri.3ldioxina
(1R,2f?,3S,5S)-3-(Hidroximetil)-6-oxabiciclo[3.1.0]hexan-2-ol (3,65 g, 21,0 mois) foi dissolvido em DCM (121 mL), e a solução foi resfríada a 0 °C. 1-(Dimetoximetil)-4-metoxibenzeno (10,7 mL, 63,1 mmols) foi adicio- nado seguido por p-toluenossulfonato de piridínio (530. mg, 2,11 mmols). A mistura foi agitada durante a noite a 23 °C. TLC indicou conversão completa. A mistura reacional foi concentrada em vácuo, e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia em sílica gel eluindo com um gradiente de 0 a 50% de EtOAc em hexano para proporcionar o composto título (4,10 g, 78%). 1H NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 7,44 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,89 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,93 (1H, s), 4,58 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,05 (s, 1H), 4,03 (s, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,71 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,51 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 2,50 - 2,48 (m, 1H), 1,87 (ddd, J = 1,6, 8,0, 14,8 Hz, 1H), 1,77 (d, J = 14,8 Hz, 1H) ppm. LC/MS: Rt = 1,68 min, ES+ 249 (AA padrão). Etapa c: 2-[(4aS,6R .7S.7af?)-7-Hidróxi-2-(4-metoxifenil)hexaidrociclo- pentaírtin ,31dioxin-6-il]-1 /-/-isoindol-1,3(2/-/)-diona
Em uma mistura líquida de (1aS,1bR,5aS,6aS)-3-(4-metoxifenil) hexaidrooxireno[4,5]ciclopenta[1,2-d][1,3]dioxina (600. mg, 2,42 mmols), fta- Iimida (1,07 g, 7,25 mmols) e sal de potássio de ftalimida (1,34 g, 7,25 mmols) foi adicionado DMSO (15,0 mL), e a mistura foi agitada a 120 0C du- rante 18 h. A mistura foi concentrada em vácuo, tratada com H2O e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi secada em MgSO4, filtrada e concentra- da em vácuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em sílica gel eluindo com um gradiente de 0 a 15% de EtOAc em DCM, para propor- cionar o composto título como um sólido branco (602 mg, 63%). LC/MS: Rt = 1,68 min, ES+ 396 (AA padrão).
Etapa d: Tiocarbonato de 0-r(4aS,6R,7S.7affl-6-(1.3-Dioxo-1.3-diidro-2H- isoindol-2-in-2-(4-metoxifenil)hexaidrociclopentaíc/in ,31dioxin-7-inO-feni[a
Em uma solução agitada de 2-[(4aS,6R,7S,7aR)-7-hidróxi-2-(4- metoxifenil) hexaidrociclopenta[d][1,3]dioxin-6-il]-1 H-isoindol-1,3(2H)-diona (1,26 g, 3,19 mmols) em DCM (150. mL) foram adicionados DMAP (1,17 g, 9,54 mmols) e clorotionoformato de fenila (0,661 mL, 4,78 mmol) sob uma atmosfera de argônio. Depois de 2 h, a mistura foi concentrada em vácuo, e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia em sílica gel eluindo com um gradiente de 0 a 5% de EtOAc em DCM, para proporcionar o composto título como um sólido amorfo branco (1,64 g, 97%). LC/MS: Rt = 2,21 min, ES+ 532 (AA padrão).
Etapa a: 2-í(4aS,6R7aS)-2-(4-Metoxifenil)hexaidrociclopentafcfiri,31dio- xin-6-il1-1 /-/-isoindol-1,3(2H)-diona
Em uma solução de tiocarbonato de 0-[(4aS,6/?,7S,7aR)-6-(1,3- dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)-2-(4-metoxifenil) hexaidrociclopen-
ta[d][1,3]dioxin-7-il]0-fenila (56,9 mg, 0,107 mmol) em tolueno (4,00 mL) foi adicionado tris(trimetilsilil)silano (0,0700 mL, 0,227 mmol). Ar (2,00 mL) foi borbulhado através da solução e uma solução de 1,00 M de trietilborano em hexano (0,0320 mL, 0,0320 mmol) foi adicionada, e a reação foi agitada du- rante 2 h. Mais tris(trimetilsilil)silano (0,0700 mL, 0,227 mmol) e 1,00 M de trietilborano em hexano (0,0300 mL, 0,0300 mmol) foram adicionados, e a mistura foi agitada outras 6 h. A mistura foi em seguida concentrada em vá- cuo, e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia em sílica gel eluin- do com um gradiente de 0 a 20% de EtOAc em DCM, para proporcionar o composto título (16,9 mg, 42%). LC/MS: Rt = 2,03 min, ES+ 380. (AA pa- drão).
Etapa b: (4aS,6R7aS)-2-(4-Metoxifenil)hexaidrociclopentafcnf1.31dioxin-6- amina
Uma mistura de 2-[(4aS,6R,7aS)-2-(4-metoxifenil)hexaidro- ciclopenta[d][1,3]dioxin-6-il]-1 H-isoindol-1,3(2H)-diona (390. mg, 1,03 mmol), EtOH (11,3 mL) e hidrazina (0,0362 mL, 1,13 mmol) foi agitada a 90 0C du- rante 18 h. A mistura resultante foi purificada por meio de cromatografia em sílica gel eluindo com um gradiente de 10 a 50% de MeOH em DCM. LC/MS: Rt = 1,08 min, ES+ 250. (AA padrão).
Etapa c: 6-Cloro-A/-f(4aS.6R7aS)-2-(4-metoxifenil)hexaidrociclo- pentafcnf1.3]dioxin-6-inpirimidin-4-amina
Um tubo selado que contém (4aS,6R,7aS)-2-(4- metoxifenil)hexaidrociclopenta[d][1,3]dioxin-6-amina (120. mg, 0,481 mmol), 4,6-dicloropirimidina (143 mg, 0,963 mmol), DIPEA (0,0920 mL, 0,528 mmol) e EtOH (30,0 mL) foi aquecido a 110 0C durante 20 h. A mistura resfriada foi concentrada em vácuo, e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia em sílica gel eluindo com um gradiente de 0 a 5% de MeOH em DCM (120. mg, 69%). LC/MS: Rt = 1,74 min, ES+ 362 (AA padrão).
Etapa d: (1 S.2S,4f?)-4-r(6-Cloropirimidin-4-il)aminol-2-(hidroximetil)ciclo- pentanol
Uma mistura líquida de 6-cloro-N-[(4aS,6R,7aS)-2-(4- metoxifenil)hexaidrociclopenta[d][1,3]dioxin-6-il] pirimidin-4-amina (120. mg, 0,332 mmol) e (S)-(+)-1-aminoindano (0,170 mL, 1,33 mmol) foi aquecida a 180 0C durante 6 h em um tubo selado utilizando MWI. A reação foi purifica- da por meio de cromatografia em sílica gel eluindo com um gradiente de 0 a 15% de MeOH em DCM, para proporcionar o composto título (33,1 mg, 41%). LC/MS: Rt = 0,90 min, ES+ 244 (AA padrão). Etapa i: (1 S,2S,4f?)-4-((6-r(1S)-2,3-diidro-1H-inden-1-ilamino1pirimidin-4- il)amino)-2-(hidroximetil)ciclopentanol
Uma mistura de (1S,2S,4R)-4-[(6-cloropirimidin-4-il)amino]-2- (hidroximetil)ciclopentanol (33,1 mg, 0,136 mmol), 6-cloro-N-[(4aS,6f?,7aS)- 2-(4-metoxifenil)hexaidrociclopenta[d][1,3]dioxin-6-il]pirimidin-4-amina (81,6 mg, 0,226 mmol), (S)-(+)-1-aminoindano (0,222 mL, 1,73 mmol) e 1-butanol (1,00 mL), foi aquecida a 180 0C durante 6 h em um tubo selado utilizando MWI. A reação foi purificada por meio de cromatografia em sílica gel eluindo com um gradiente de 0 a 15% de MeOH em DCM, para proporcionar o com- posto título (77,8 mg, 63%). LC/MS: Rt = 1,29 min, ES+ 341 (AA padrão). Etapa i: Sulfamato de r(1S.2S,4f?)-4-((6-f(1S)-2,3-diidro-1H-inden-1- ilaminolpirimidin-4-il)amino)-2-hidroxiciclopentil]metila (Composto 1-5)
O composto título foi preparado seguindo o procedimento descri- to no Exemplo 21d-e utilizando (1S,2S,4f?)-4-({6-[(1S)-2,3-diidro-1H-inden-1- ilamino]pirimidin-4-il}amino)-2-(hidroximetil)ciclopentanol e THF na etapa d. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 7,94 (s, 1H), 7,38 - 7,12 (m, 5H), 5,51 (s, 1H), 5,32 (bs, 1H), 4,37 - 4,32 (m, 1H), 4,29 (dd, J = 7,7, 9,7 Hz, 1H), 4,27 - 4,18 (m, 1H), 4,12 (dd, J = 7,3, 9,7 Hz, 1H), 3,05 - 2,96 (m, 1H), 2,93 - 2,82 (m, 1H), 2,60 - 2,51 (m, 1H), 2,51 - 2,42 (m, 1H), 2,21 (ddd, J = 1,8, 7,6, 13,9 Hz, 1H), 2,04 - 1,85 (m, 2H), 1,81 (ddd, J = 4,9, 7,1, 13,8 Hz, 1H), 1,74 - 1,64 (m, 1H), 1,44 (s, 1H) ppm. LC/MS: Rt = 1,38 min, ES+ 420. (AA padrão). Exemplo 25: Sulfamato de [(1S,2R3S,4ft)-4-({6-[(1S)-2,3-diidro-1H-inden-1- ilamino]pirimidin-4-il}amino)-2,3-diidroxiciclopentil]metila (Composto 1-11)
O composto título foi preparado seguindo o procedimento descri- to no Exemplo 24 etapas a-c, seguidas pelas etapas f-g, e finalmente etapas i-j. 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ: 7,94 (s, 1H), 7,30 - 7,11 (m, 4H), 5,60 (s, 1H), 5,30 (bs, 1H), 4,32 (dd, J = 7,9, 9,4 Hz, 1H), 4,14 - 3,96 (m, 3H), 3,89 (dd, J = 3,8, 7,7 Hz, 1H), 3,08 - 2,95 (m, 1H), 2,87 (ddd, J = 8,0, 8,0, 15,8 Hz, 1H), 2,62 - 2,44 (m, 2H), 2,15 - 2,01 (m, 1H), 1,96 - 1,81 (m, 1H), 1,70 - 1,57 (m, 1H) ppm. LC/MS: Rt = 1,32 min, ES+ 436 (AA padrão). Exemplo 26: Sulfamato de [(1R,2R3S,4R)-4-({4-[(1S)-2,3-diidro-1H-inden-1- ilamino]-1,3,5-triazin-2-il}amino)-2,3-diidroxiciclopentil]metila (Composto I-26) Etapa a: 4,6-Dicloro-A/-r(1 S)-2,3-diidro-1 H-inden-1 -iH-1,3.5-triazin-2-amina Em uma solução de cloreto cianúrico (631 mg, 3,42 mmols) em THF (2,00 mL) a 0 0C1 foram adicionados (S)-(+)-1-aminoindano (0,385 mL, 3,00 mmols) e DIPEA (0,596 mL, 3,42 mmols), e a mistura foi agitada a 0 0C durante 2 h. A reação foi em seguida vertida em H2O, extraída com DCM, e a camada orgânica foi secada em MgSO4, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em sílica gel eluindo com um gradiente de 0 a 20% de EtOAc em hexano, para proporcionar o com- posto título como um sólido amarelo (738 mg, 87%). LC/MS: Rt = 1,99 min, ES+ 281 (FA padrão). Etapa b: (1ft,2S,3R5 R)-3-((4-Cloro-6-f(1S)-2.3-diidro-1H-inden-1-ilamino1- I.S.S-triazin^-iDaminoVS-fhidroximetiDciclopentano-l^-diol
Uma mistura de 4,6-dicloro-N-[(1S)-2,3-diidro-1H-inden-1-il]- 1,3,5-triazin-2-amina (735 mg, 2,61 mmols), cloridrato de (1R,2S,3R,5R)-3- amino-5-(hidroximetil)ciclopentano-1,2-diol (400. mg, 218 mmols), carbonato de potássio (602 mg, 4,36 mmols) e 1,4-dioxano (3,60 ml_) em um tubo sela- do foi aquecida a 150 0C durante 20 mins utilizando MWI. Cromatografia em sílica gel eluindo com um gradiente de 2 a 7% de MeOH em DCM proporcio- nou o composto título como um sólido branco (750. mg, 88%). LC/MS: Rt = 1,42 min, ES+ 392 (FA padrão).
Etapa c: r(3aR4R6R6aS)-6-((4-Cloro-6-f(1 S)-2.3-diidro-1 H-inden-1- ilamino1-1.3.5-triazin-2Hl)amino)-2.2-dimetiltetraidro-3a/-/- ciclopentafcnn,31dioxol-4-il1metanol
O composto título foi preparado seguindo o procedimento descri- to no Exemplo 1b utilizando (1R,2S,3R5ft)-3-({4-cloro-6-[(1S)-2,3-diidro-1/-/- inden-1 -ilamino]-1,3,5-triazin-2-il}amino)-5-(hidroximetil)ciclopentano-1,2-diol. LC/MS: Rt = 1,81 min, ES+ 432 (FA padrão). Etapa d: í(3aR,4R6R6aS)-6-((4-f(1 S)-2.3-diidro-1 H-inden-1 -ilaminol-1.3.5- triazin-2-il)amino)-2,2-dimetiltetraidro-3a/-/-ciclopentafc/lf1,31dioxol-4- illmetanol
Em uma solução de [(3aR4R6R6aS)-6-({4-Cloro-6-[(1S)-2,3- diidro-1 H-inden-1 -ilamino]-1,3,5-triazin-2-il}amino)-2,2-dimetiltetraidro-3aH- ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il]metanol (182 mg, 0,421 mmol) em EtOH (2,91 ml_), foram adicionados 10% de paládio em carbono (44,8 mg), e a mistura foi colocada sob uma atmosfera de hidrogênio durante 2 d. A filtração da mistura através de uma almofada de celite, seguida por cromatografia em sílica gel eluindo com 5% de MeOH em DCM proporcionou o composto título como um sólido branco (80,0 mg, 48%). LC/MS: Rt = 1,24 min, ES+ 398 (FA padrão).
Etapa e: Sulfamato de K1R2 R3S,4R)-4-«4-í(1S)-2,3-diidro-1H-inden-1- ilamino1-1,3,5-triazin-2-il)amino)-2.3-diidroxiciclopentil1metila
O composto título foi preparado seguindo o procedimento descri- to no Exemplo 1d utilizando [(3aR4R6R6aS)-6-({4-[(1S)-2,3-diidro-1H- inden-1-ilamino]-1,3,5-triazin-2-il}amino)-2,2-dimetiltetraidro-3a/-/- ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il]metanol e piridina. 1H NMR (CD3OD1 400 MHz) δ: 8,16 - 7,83 (m, 1Η), 7,37 - 7,11 (m, 3Η), 5,68 - 5,45 (m, 1Η), 4,39 - 4,00 (m, 3Η), 3,91 - 3,77 (m, 1Η), 3,06 - 2,92 (m, 1Η), 2,92 - 2,75 (m, 1Η), 2,61 - 2,48 (m, 1 Η), 2,40 - 2,20 (m, 2Η), 2,02 - 1,79 (m, 2Η), 1,37 - 1,17 (m, 1Η) ppm. LC/MS: R, = 1,07 min, ES+ 437 (FA padrão).
Exemplo 27: Sulfamato de [(1R,2R,3S,4ft)-2,3-diidróxi-4- (isonicotinoilamino)ciclopentil]metila (Composto I-28) Etapa a: (1R4S,5R6S)-5,6-Diidróxi-3-oxo-2-azabiciclor2.2.11heptano-2- carboxilato de terc-butila
Em uma solução de (1R4S)-3-oxo-2-azabiciclo[2.2.1]hept-5- eno-2-carboxilato de terc-butila (500. mg, 2,39 mmols) em acetona (20,0 ml_), foi adicionada uma solução aquosa a 4% de tetróxido de ósmio em H2O (0,015 mL, 0,00239 mmol). À mistura resultante, uma solução aquosa de 10,2 M de A/-óxido de /V-metilmorfolina foi adicionada (0,262 mL, 2,67 mmols) gota a gota durante 1 h. Neste momento, uma solução de 0,240 M de bisulfito de sódio aquoso (1,00 mL, 0,240 mmol), foi adicionada, a mistura foi filtrada através de celita e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em sílica gel eluindo com um gradiente de 20 a 70% de EtOAc em DCM, para proporcionar o composto título (420. mg, 72%). LC/MS: R, = 0,94 min, ES+ 244 (FA padrão). Etapa b: (1R4S,5R6S)-5.6-bis(Benzoilóxi)-3-oxo-2-azabici- clo[2.2.nheptano-2-carboxilato de terc-butila
Uma solução de (1R4S,5R6S)-5,6-diidróxi-3-oxo-2- azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de terc-butila (2,00 g, 8,22 mmols), piridina (5,00 mL, 61,8 mmols), Et3N (2,29 mL, 16,4 mmols) e DMAP (100. mg, 0,818 mmol) em DCM (5,00 mL), foi resfriada a 0 °C, e cloreto de benzo- íla (4,77 mL, 41,1 mmols), foi adicionado gota a gota. A mistura foi permitida aquecer a 23 0C e agitar durante 2 h. A reação foi em seguida diluída com DCM, lavada com NaHCO3 aquoso saturado (3x), solução de sulfato de co- bre (ll)(3x) e água (3x). A camada orgânica foi em seguida secada em sulfa- to de sódio, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em sílica gel eluindo com um gradiente de 5 a 40% de EtOAc em hexano, para proporcionar o composto título (2,92 g, 79%). LC/MS: Rt = 2,15 min, ES+ 452 (FA padrão).
Etapa c: Dibenzoato de (1R,2S.3R,5R)-3-r(terc-butoxicarboninamino1-5- (hidroximetil)ciclopentano-1,2-diila
Em uma solução de (1R,4S,5R,6S)-5,6-bis(benzoilóxi)-3-oxo-2- azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de terc-butila (2,09 g, 4,62 mmols) em MeOH (60,0 mL), foi adicionado boroidreto de sódio (700. mg, 18,5 mmol) a 0 °C, e a reação foi permitida aquecer em rt. Depois de 1,5 h, a mistura foi extinguida com solução de 1,00 N de HCI (20,0 mL), e concentrada em vá- cuo. A camada aquosa foi extraída com DCM (3 χ 50 mL), e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com H2O (100. mL), secadas em Mg- SO4 e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por meio de croma- tografia em sílica gel eluindo com um gradiente de 20 a 60% de EtOAc em hexano, para proporcionar o composto título (1,50 g, 80%). LC/MS: Rt = 1,95 min, ES+ 456 (FA padrão). Etapa d: Cloridrato de dibenzoato de (1R2S,3R5ffl-3-amino-5- (hidroximetil)ciclopentano-1,2-diila
Dibenzoato de (1R,2S,3R,5R)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-5- (hidroximetil)ciclopentano-1,2-diila (1,42 g, 3,11 mmols), foi tratado com uma solução de 4,00 M de HCI em 1,4-dioxano (17,0 mL, 69,3 mmol), e a reação foi agitada durante 35 min. A mistura reacional foi concentrada em vácuo e Et2O foi adicionado para precipitar o produto que foi lavado com Et2O, para proporcionar o composto título como um sólido branco (1,05 g, 90%). LC/MS: Rt = 1,06 min, ES+ 356 (FA padrão).
Etapa e: Dibenzoato de (1S,2R3R5f?)-3-(hidroximetil)-5-(isonicotinoila- mino)ciclopentano-1,2-diila
Uma solução de cloridrato de dibenzoato de (1R,2S,3R,5R)-3- amino-5-(hidroximetil)ciclopentano-1,2-diila (150. mg, 0,380 mmol) em DCM (10,0 mL) a 0 0C foi tratada com Et3N (0,170 mL, 1,22 mmol) e agitada du- rante 20 min. Cloreto de isonicotinoíla (88,0 mg, 0,490 mmol), foi em seguida adicionado, e a mistura foi agitada durante 2h. A reação foi tratada com so- lução aquosa saturada de cloreto de amônio (50 mL) e extraída com DCM (2 χ 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia em sílica gel eluindo com um gradiente de 0 a 10% de MeOH em DCM1 para proporcionar o composto título (100. mg, 60%). LC/MS: Rt = 1,49 min, ES+ 461 (FA padrão).
Etapa f: Dibenzoato de (1S,2R3R5R)-3-{[(aminossulfonil)óxi]metil}-5- (isonicotinoilamino)ciclopentano-1,2-diila
Em uma solução de dibenzoato de (1S,2R,3R5R)-3- (hidroximetil)-5-(isonicotinoilamino)ciclopentano-1,2-diila (160. mg, 0,350 mmol) em ACN (10,0 mL) a 0 °C, foi adicionado DBU (0,0600 mL, 0,401 mmol), e a mistura foi agitada durante 15 min. Uma solução de 1,40 M de clorossulfonamida recentemente preparada (0,500 mL, 0,700 mmol, como preparado no Exemplo 1 d), foi em seguida adicionada gota a gota por meio de seringa, e a mistura foi agitada durante 2,5 h a 0 °C, antes de ser permiti- da aquecer em rt. A mistura foi concentrada em vácuo, e o resíduo foi purifi- cado por meio de cromatografia em sílica gel eluindo com um gradiente de 0 a 10% de MeOH em DCM, para proporcionar o composto título (50,0 mg, 27%). LC/MS: R, = 1,57 min, ES+ 540. (FA padrão).
Etapa q: Sulfamato de f(1R2R3S,4R)-2.3-diidróxi-4-(isonicotinoila- mino)ciclopentinmetila (Composto I-28) Uma solução de dibenzoato de (1S,2R3R,5R)-3-
{[(aminossulfonil)óxi]metil}-5-(isonicotinoilamino)ciclopentano-1,2-diila (61,1 mg, 0,113 mmol) em uma solução de 7,00 M de amônia em MeOH (1,50 mL, 10,5 mmols), foi agitada durante 2 dias. A mistura reacional foi em seguida concentrada em vácuo e purificada por meio de HPLC preparativa de C18 de fase reversa eluindo de com um gradiente de 5 a 70% de 0,1% de FA/95% de ACN/5% de H2O em 0,1% de FA/99% de H20/1% de ACN durante 16 min, para proporcionar o composto título (15,0 mg, 40%). 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ: 8,67 (m, 2H), 7,78 (m, 2H), 4,34 - 4,32 (m, 1H), 4,19 - 4,17 (m, 2H), 3,93 - 3,92 (m, 2H), 2,38 - 2,31 (m, 1H), 1,76 - 1,72 (m, 1H), 1,43 - 1,38 (m, 1H) ppm. LC/MS: Rt = 0,76 min, ES+ 332 (FA padrão).
Exemplo 28: Sulfamato de {(1R,2R,3S,4R)-2,3-diidróxi-4-[(piridin-2- ilcarbonil)amino]ciclopentil}metila (Composto I-23) O composto título foi preparado seguindo o procedimento descri- to no Exemplo 27a-e utilizando cloreto de piridina-2-carbonila na etapa c. 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ: 8,62 (s, 1H), 8,09 - 8,06 (m, 1H), 7,97 - 7,94 (m, 1H), 7,55-7,51 (m, 1H), 4,34 - 4,32 (m, 1H), 4,19 - 4,18 (m, 2H), 3,95-3,93 (m, 2H), 2,64 (s, 1H), 2,38 - 2,35 (m, 2H) ppm. LC/MS: Rt = 1,23 min, ES+ 332 (FA padrão).
Exemplo 29: Sulfamato de {(1R2f?,3S,4R)-2,3-diidróxi-4-[(piridin-3- ilcarbonil)amino]ciclopentil}metila (Composto 1-16)
O composto título foi preparado seguindo o procedimento descri- to no Exemplo 27a-e utilizando cloreto de nicotinoíla na etapa c. 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ: 8,97 (s, 1H), 8,67 - 8,66 (m, 1H), 8,26 - 8,23 (m,1H), 7,55 - 7,50 (m, 1H), 4,35 - 4,11 (m, 3H), 3,95 - 3,92 (m, 2H), 2,36 - 2,34 (m, 2H), 1,43 - 1,38 (m, 1H) ppm. LC/MS: Rt = 0,83 min, ES+ 332 (FA padrão).
Os seguintes compostos adicionais foram da mesma forma pre-
parados.
Exemplo 30: Sulfamato de [(1S,2S,4R)-4-({6-[(1S)-2,3-diidro-1H-inden-1- ilamino]pirimidin-4-il}óxi)-2-hidroxiciclopentil]metila (Composto 1-31)
O composto título foi preparado de uma maneira similar ao E- xemplo 34 utilizando (S)-2-aminoindano. O composto título foi preparado como uma mistura 4:1 do composto desejado e sulfamato de (1S,2S,4R)-4- ({6-[(1S)-2,3-diidro-1/-/-inden-1-ilamino]pirimidin-4-il}óxi)-2- (hidroximetil)ciclopentila. Dados analíticos para sulfamato de [(1S,2S,4R)-4- ({6-[(1S)-2,3-diidro-1H-inden-1-ilamino]pirimidin-4-il}óxi)-2-hidroxiciclopen- til]metila: 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ: 8,13 (s, 1H), 7,28 - 7,12 (m, 4H), 5,85 (s, 1H), 5,33 - 5,31 (m, 1H), 4,42 - 4,36 (m, 1H), 4,32 (dd, J = 7,5, 9,7 Hz, 1H), 4,15 (dd, J = 7,2, 9,7 Hz, 1H), 3,06 - 2,97 (m, 1H), 2,93 - 2,82 (m, 1H), 2,62 - 2,47 (m, 2H), 2,32 - 2,24 (m, 1H), 2,15 (s, 1H), 2,13 - 1,79 (m, 4H) ppm. LC/MS: Rt = 1,38 min, ES+ 422 (FA padrão). Dados analíticos para sul- famato de (1S,2S,4R)-4-({6-[(1S)-2,3-diidro-1/-/-inden-1-ilamino]pirimidin-4- il}óxi)-2-(hidroximetil)ciclopentila: 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ: 8,13 (s, 1H), 7,28 - 7,12 (m, 4H), 5,85 (s, 1H), 5,33 - 5,31 (m, 1H), 5,14 - 5,07 (m, 1H), 4,59 (s, 1H), 3,78 (dd, J = 7,1, 11,0 Hz, 1H), 3,61 (dd, J = 7,0, 11,1 Hz, 1H), 3,06 - 2,97 (m, 1Η), 2,73 - 2,61 (m, 1Η), 2,61 - 2,47 (m, 2Η), 2,32 - 2,24 (m, 1Η), 2,17 (s, 1 Η), 2,13 - 1,80 (m, 3Η) ppm. LC/MS: Rt = 1,38 min, ES+ 422 (FA padrão).
Exemplo 31: Sulfamato de [(1S,2S,4R)-4-({6-[(1S)-2,3-diidro-1H-inden-1- ilamino]-5-metilpirimidin-4-il}óxi)-2-hidroxiciclopentil]metila (Composto I-32)
O composto título foi preparado de uma maneira similar ao E- xemplo 34 utilizando (S)-2-aminoindano e 4,6-dicloro-5-metilpirimidina. 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ: 8,10 (s, 1H), 7,26 - 7,07 (m, 4H), 5,74 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 5,59 - 5,49 (m, 1H), 4,45 - 4,37 (m, 1H), 4,34 (dd, J = 7,5, 9,8 Hz, 1H), 4,16 (dd, J = 7,2, 9,7 Hz, 1H), 3,08 - 2,94 (m, 1H), 2,93 - 2,79 (m, 1H), 2,65 - 2,46 (m, 2H), 2,37 - 2,23 (m, 1H), 2,18 - 2,13 (m, 3H), 2,13 - 1,90 (m, 2H), 1,89 (s, 3H) ppm. LC/MS: Rt = 1,55 min, ES+ 435 (FA padrão). Exemplo 32: Sulfamato de [(1S,2S,4S)-4-({6-[(1S)-2,3-diidro-1H-inden-1- ilamino]pirimidin-4-il}metil)-2-hidroxiciclopentil]metila (Composto I-33) O composto título foi preparado de acordo com Exemplo 85. 1H
NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 8,34 (s, 1H), 7,27 - 7,15 (m, 4H), 6,41 (bs, 1H), 5,65-5,48 (m, 1H), 4,30 - 4,25 (m, 2H), 4,09 (dd, J = 4,1, 4,1 Hz, 1H), 3,07- 3,00 (m, 1H), 2,94 - 2,85 (m, 1H), 2,72 - 2,55 (m, 4H), 2,43 - 2,35 (m, 1H), 1,93 - 1,85 (m, 2H), 1,75 - 1,67 (m, 1H), 1,58 - 1,51 (m, 2H) ppm. LC/MS: Rt = 1,38 min, ES+419 (AA padrão).
Exemplo 33: Sulfamato de ((1S,3S)-3-{[8-(1-naftil)-9/-/-purin-6- il]óxi}ciclopentil)metila (Composto 1-152) Etapa a: 6-cloro-8-(1-naftil)-9/-/-purina
Uma mistura de 6-cloro-4,5-diaminopirimidina (519 mg, 0,00359 mol) e ácido 1-naftalenocarboxílico (618 mg, 0,00359 mol) em cloreto de fos- forila (2,0 mL, 0,021 mol), foi aquecida a 110 0C sob uma atmosfera de nitro- gênio durante 5,5 horas. A reação foi resfriada, e o resíduo foi lavado várias vezes com éter. O resíduo foi dissolvido em CH2CI2 e NaHCO3 aquoso. As camadas foram separadas, e o aquoso foi extraído com EtOAc (1x) e CH2CI2 (1x). Os orgânicos combinados foram lavados com NaHCO3 aquoso satura- do, salmoura, secados (Na2SO4), filtrados e coletados em vácuo para obter 810 mg (80%) de um sólido laranja. LC/MS: Rt = 1,68 min, ES+ 261 (FA pa- drão).
Etapa b: 6-cloro-8-(1-naftil)-9-qetraidro-2/-/-piran-2-il)-9/-/-purina
Em uma solução de 6-cloro-8-(1-naftil)-9H-purina (810 mg, 0,0029 mol) em THF (32,4 mL, 0,399 mol), foi adicionado p- toiuenossulfonato de piridínio (70 mg, 0,0003 mol) e diidropirano (11,0 mL, 0,121 mol), e a mistura foi aquecida a 60 0C durante a noite. A reação foi resfriada, extinguida por adição de NaHCOs aquoso saturado, e a mistura foi extraída com EtOAc (3x). As camadas orgânicas foram combinadas, seca- das (Na2SO4), filtradas e concentradas. O resíduo escuro foi purificado por cromatografia flash (10 a 40% de EtOAc/hexanos) para obter 534,5 (51%) mg de um sólido amarelo claro. LC/MS: Rt = 2,03 min, ES+ 365 (FA padrão). Etapa c: (1S,3S)-3-(hidroximetil)ciclopentanol
Em uma solução de (1S,3S)-3-hidroxiciclopentanocarboxilato de metila (472,3 mg, 0,003276 mol) em THF (13,2 mL) a 0 °C, foi adicionado LiAIH4 (145 mg, 0,00382 mol)(WARNING: SIGNIFICANT GAS EVOLUTION). A mistura foi agitada durante 1 hora a 0 °C, em seguida extinguida a 0 cC por adição gota a gota de água (145 μί, 0,00805 mol), 15% de NaOH aquo- so (145 μί) de água e (435 μί). A suspensão cinza resultante foi agitada vigorosamente durante a noite. A suspensão quase branca resultante foi fil- trada através de celita e enxaguada com THF e MeOH. Os orgânicos combi- nados foram concentrados para obter 454,3 mg (>99%) um sólido quase amarelo. O material foi levado adiante sem outra purificação. Etapa d: (1 S.3S)-3-((fterc-butil(dimetil)silil1óxi)metil)ciclopentanol
Em uma solução de (1S,3S)-3-(hidroximetil)ciclopentanol (453,0 mg, 0,003276 mol) e 1H-imidazol (669 mg, 0,00983 mol) em DMF (35,8 mL) sob uma atmosfera de nitrogênio, foi adicionado cloreto de terc- butildimetilsilila (494 mg, 0,00328 mol). A mistura foi agitada durante 1,25 hora, em seguida cloreto de terc-butildimetilsilila (49 mg, 0,00033 mol), foi adicionado. Depois de uma hora adicional de agitação, a reação foi extingui- da com água, extraída com acetato de etila (3x), secada com Na2SO4 ani- droso, filtrada e concentrada. O resíduo foi filtrado através de um tampão de sílica com 30% de EtOAc/hexanos para obter 234,1 mg (31%) do composto título.
Etapa e: 64í(1S,3S)-3-(merc-butil(dimetil)silillóxi)metil)cicloDentillóxi)-8-(1- naftil)-9-(tetraidro-2H-piran-2-il)-9/-/-purina
Em uma solução de (1S,3S)-3-({[terc-
butil(dimetil)silil]óxi}metil)ciclopentanol (111,0 mg, 0,0004817 mol)(azeotropada com tolueno) em DMF (3,6 mL) a 0 cC sob uma atmosfera de nitrogênio, foi adicionado hidreto de sódio (24,1 mg, 0,000602 mol). A mistura foi agitada durante 15 min. A esta solução fria foi adicionada uma solução de 6-cloro-8-(1-naftil)-9-(tetraidro-2/-/-piran-2-il)-9H-purina (163 mg, 0,000401 mol) em DMF (1,8 mL). O frasco foi enxaguado com DMF (1,0 mL)) e isto foi adicionado também à reação. A mistura resultante foi agitada durante 20 h. A mistura reacional foi extinguida com água, e a mistura foi extraída com EtOAc (3x). As camadas orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4, filtradas e coletadas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (10 a 40% de EtOAc/hexanos) para obter 156,9 mg (70%) do composto título como um sólido branco. Etapa f: ((1S.3S)-3-(f8-(1-naftil)-9H-purin-6-inóxi)ciclopentil)metanol
Em uma solução agitada de 6-{[(1S,3S)-3-({[terc- butil(dimetil)silil]óxi}metil)ciclopentil]óxi}-8-(1-naftil)-9-(tetraidro-2H-piran 9H-purina (156,9 mg, 0,0002808 mol) em THF (3,8 mL), foram adicionados água (3,8 mL) e AcOH (7,6 mL), e a mistura reacional foi agitada durante 7 horas. A mistura reacional foi extinguida pela adição lenta de NaHCO3 satu- rado, e a mistura resultante foi extraída com EtOAc (3x). As camadas orgâ- nicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas (Na2SO4), filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (0 a 5% de MeOH/CH2CI2) para obter 85,7 mg (85%) do composto título como um sólido branco. LC/MS: Rt = 1,51 min, ES+ 361 (FA padrão).
Etapa g: sulfamato de ((1S,3S)-3-(f8-(1-naftil)-9H-purin-6-illóxi)ciclo- pentiDmetila (Composto 1-152) Em uma solução de ((1S,3S)-3-{[8-(1-naftil)-9H-purin-6-
il]óxi}ciclopentil)metanol (66,1 mg, 0,000183 mol) em DMA (8,12 mL) a 0 °C, foi adicionada clorossulfonamida (106 mg, 0,000917 mol) em CH3CN (2,0 mL). A reação foi agitada a 0 0C durante 10 mins, em seguida 23 0C durante 3 horas. A reação foi extinguida com água e extraída com EtOAc (3x). Os orgânicos combinados foram lavados com água (2x), secados (Na2SO4)1 fil- trados e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (O a 6% de MeOH/CH2CI2) para obter 56,3 mg (70%) do composto título como um sólido branco. 1H NMR (CD3OD1 400 MHz) δ: 8,52 - 8,48 (m, 2H), 8,10 - 8,07 (m, 1H), 8,01 - 7,98 (m, 1H), 7,90 - 7,87 (m, 1H), 7,65 - 7,57 (m, 3H), 5,89 - 5,85 (m, 1H), 4,12 - 4,07 (m, 2H), 2,75 - 2,66 (m, 1H), 2,30 - 2,21 (m, 2H), 2,16 - 2,01 (m, 2H), 1,93 - 1,85 (m, 1H), 1,62 - 1,53 (m, 1H) ppm. LC/MS: Rt = 1,38 min, ES+ 442 (FA padrão).
Exemplo 34: sulfamato de {(1S,2S,4R)-2-hidróxi-4-[(6-{[(1/?,2S)-2-metóxi- 2,3-diidro-1 H-inden-1 -il]amino}pirimidin-4-il)óxi]ciclopentil}metila (Composto 1-115)
Etapa a: 4-M1 R3S,4S)-3-(rterc-butil(dimetil)silinóxi)-4-({fterc-butil(dimetil)si- linóxi)metil)ciclopentil1óxi)-6-cloropirimidina
Em uma suspensão de hidreto de sódio (75,6 mg, 0,00189 mol) em THF (2 mL) a 0 0C sob uma atmosfera de nitrogênio, foi adicionado (1R,3S,4S)-3-{[terc-butil(dimetil)silil]óxi}-4-({[terc-
butil(dimetil)silil]óxi}metil)ciclopentanol (0,60 g, 0,0017 mol) em 1,5 mL de THF gota a gota a 0 °C. A mistura foi agitada a 0 0C durante 10 min. À isto foi a seguir adicionado 4,6-dicloro-pirimidina (0,225 g, 0,00151 mol) em 2 mL de THF a 0 °C. A suspensão foi agitada a 0 0C durante 2 h. A reação foi ex- tinguida com 9 mL de NH4CI aquoso saturado e extraída com t-BuOMe (3x). As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com salmoura, secadas em MgSO4 anidroso e em seguida concentradas para produzir 0,804 g de um óleo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (0 a 10% de EtO- Ac/hexanos) para produzir 0,63 g (80%) do composto título. Etapa b: 6-(Γ(1 R.3S,4S)-3-(rterc-butil(dimetil)silinóxiM-((fterc-butil(dimetil)si- lil1óxi)metinciclopentil1óxi)-/V-f(1R2S)-2-metóxi-2,3-diidro-1H-inden-1- illpirimidin-4-amina
Uma mistura de 4-{[(1R3S,4S)-3-{[terc-butil(dimetil)silil]óxi}-4- ({[terc-butil(dimetil)silil]óxi}metil)ciclopentil]óxi}-6-cloropirimidina (260,0 mg, 0,0005494 mol), (1R,2S)-2-metoxiindan-1-amina (0,359 g, 0,00220 mol) e trietilamina (115 μΙ_, 0,000824 mol) em 1-butanol (0,97 mL, 0,011 mol) foi submetida à irradiação de microondas (300 watts, 200 °C) durante 30 minu- tos. A mistura marrom escura resultante foi filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (0 a 15% de EtOAc/hexanos) para pro- duzir 0,26 g (79%) do composto título. LC/MS: Rt = 3,42 min, ES+ 600 (AA padrão).
Etapa c: ((1 S,2S,4R)-2-([terc-butil(dimetil)silillóxi)-4-r(6-(f(1 R2S)-2-metóxi- 2,3-diidro-1H-inden-1-il]amino)pirimidin-4-il)óxilciclopentil)metanol Uma solução de 6-{[{1 R,3S,4S)-3-{[terc-butil(dimetil)silil]óxi>-4-
({[terc-butil(dimetil)silil]óxi}metil)ciclopentil]óxi}-A/-[(1 R,2S)-2-metóxi-2,3- diidro-1H-inden-1-il]pirimidin-4-amina (0,32 g, 0,00053 mol) em THF (2,88 mL), água (2,88 mL), e ácido acético (8,64 mL), foi agitada durante 3 dias. A reação foi concentrada e azeotropada 2x com tolueno. O resíduo foi purifica- do por cromatografia flash (30 a 80% de EtOAc/hexanos) para produzir 0,20 g (77%) do composto título. LC/MS: Rt = 1,59 min, ES+ 486 (FA padrão). Etapa d: sulfamato de ((1S,2S,4f?)-2-{rterc-butil(dimetil)silinóxi)-4-[(6- {[(1R2S)-2-metóxi-2,3-diidro-1/-/-inden-1-inamino)pirimidin-4-il)óxi1ciclopen- tillmetila
O composto título foi preparado seguindo o procedimento descri-
to no Exemplo 1 etapa d. LC/MS: Rt = 2,16 min, ES+ 565 (FA padrão). Etapa e: sulfamato de ((1S,2S.4/?)-2-hidróxi-4-r(6-fr(1R2S)-2-metóxi-2,3- diidro-1 H-inden-1 -il1amino)pirimidin-4-il)óxnciclopentil)metila (Composto I- 115)
Em uma solução de sulfamato de {(1S,2S,4R)-2-{[terc-
butil(dimetil)silil]óxi}-4-[(6-{[(1R,2S)-2-metóxi-2,3-diidro-1 H-inden-1- il]amino}pirimidin-4-il)óxi]ciclopentil}metila (0,239 g, 0,000423 mol) em piridi- na (3,44 mL) e THF (3,44 mL), foi adicionado hidrofluoreto de piridina (0,953 mL, 0,0106 mol) gota a gota. Depois de agitar a reação durante 2 horas, uma quantidade adicional de hidrofluoreto de piridina (0,50 mL, 0,0055 mol), foi adicionada. Depois de 2,75 horas, a reação foi extinguida por adição gota a gota lenta de NaHCO3 aquoso saturado e extraída com EtOAc (4x). As fases orgânicas combinadas foram secadas (Na2SO4)1 filtradas e concentra- das. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (O a 10% de Me- OH/CH2CI2) e em seguida por cromatografia de placa (preparativa (EtOAc) para obter 100 mg (52%) do composto título. 1H NMR (CD3OD1 400 MHz) δ: 8,15 (s, 1H), 7,24 - 7,15 (m, 4H), 5,98 (s, 1H), 5,34 (bs, 1H), 4,41 - 4,38 (m, 1H), 4,32 (dd, 1H, J = 7,5, 9,7 Hz), 4,24 - 4,20 (m, 1H), 4,17 (dd, 1H, J = 7,3, 9,8 Hz), 3,35 (s, 3H),3,13 - 3,00 (m, 3H), 2,57 - 2,48 (m, 1H), 2,31 - 2,25 (m, 1H) 2,12- 1,93 (m,4H) ppm. LC/MS: R,= 1,33 min, ES+451 (FA padrão). Exemplo 35: sulfamato de {(1S,2S,4R)-2-hidróxi-4-[(4-{[(1f?,2S)-2-metóxi- 2,3-diidro-1H-inden-1-il]amino}-1,3,5-triazin-2-il)amino]ciclopentil}metila (Composto 1-125)
Etapa a: (1 S,3S,4S)-3-r(benzilóxi)metin-4-(rterc-butil(dimetil)silillóxi)ci- clopentanol
Uma suspensão de (1ft,4S)-3-[(benzilóxi)metil]-4-{[terc- butil(dimetil)silil]óxi}ciclopent-2-en-1-ol (7,54 g, 0,0225 mol)(Ruediger, E; Martel, A; Meanwell, N; Solomon, C; Turmel, B., Tetrahedron Lett. 2004, 45, 739-742), carbonato de sódio (5,7 g, 0,054 mol) e 10% de Pd/C (2 g, 0,002 mol) em EtOAc (90 mL), foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio duran- te três horas. O frasco reacional foi purgado com nitrogênio, e a mistura foi filtrada através de celita com EtOAc. O filtrado foi concentrado para obter 7,16 g (76%) do composto título como uma mistura 4:1 de diastereômeros (desejado:indesejado).
Etapa b: metanossulfonato de (1S,3S,4S)-3-f(benzilóxi)metil1-4-{fterc-butil(di- metil)silillóxi)ciclopentila Em uma solução agitada de (1S,3S,4S)-3-[(benzilóxi)metil]-4-
{[terc-butil(dimetil)silil]óxi}ciclopentanol (2,04 g, 0,00606 mol) em CH2CI2 (96 mL), foi adicionada piridina (2,4 mL, 0,030 mol), DMAP (100 mg, 0,001 mol) e cloreto de metanossulfonila (700 μΙ_, 0,0091 mol) sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura foi agitada a 23°C durante 45 minutos, em seguida a- quecida a 40°C durante 3 horas. À reação, foram adicionados DMAP (100 mg, 0,001 mol) e cloreto de metanossulfonila (700 μΙ_, 0,0091 mol). Depois de agitar durante 40 min, a reação foi resfriada, em seguida concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (0 a 15% de EtO- Ac/hexanos) para obter 1,39 g (55%) do composto título como um diastere- ômero (diastereômero indesejado separado da etapa a). Etapa c: ({(1 S.2S,4R)-4-azido-2-r(benzilóxi)metillciclopentil)óxi)(terc-butil)di- metilsilano
Em uma solução de (1S,3S,4S)-3-[(benzilóxi)metil]-4-{[terc- butil(dimetil)silil]óxi}ciclopentanol (138,9 mg, 0,0004127 mol) e PPh3 (118 mg, 0,000451 mol) em THF (2,7 mL) a 0 0C foi adicionado DEAD lentamente (71,1 μΙ_, 0,000451 mol). A reação foi agitada durante 5 minutos, em seguida azida difenilfosfônica (97,4 μΙ_, 0,000452 mol) foi adicionada gota a gota. A mistura foi agitada durante uma hora. A reação foi dividida com água e EtO- Ac. As camadas foram separadas, e o aquoso extraído com EtOAc (2x). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura (1x), secados (Na2SO4)1 filtrados e coletados em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (0 a 10% de EtOAc/hexanos) para obter 93,5 mg (63%) do composto título.
Etapa d: (1 f?,3S,4S)-3-r(benzilóxi)metin-4-(rterc-butil(dimetinsilillóxi)ciclo- pentanamina
Uma suspensão de ({(1S,2S,4f?)-4-azido-2-[(benzilóxi)metil]ciclo- pentil}óxi)(terc-butil)dimetilsilano (2,20 g, 0,00608 mol) e 10% de Pd/C (0,16 g, 0,00015 mol) em EtOAc (23,9 mL), foi agitada durante a noite sob uma atmosfera de hidrogênio. A reação foi purgada com nitrogênio, e a mistura filtrada através de celita com EtOAc. O filtrado foi concentrado para obter 2,01 g (98%) do composto título. Etapa e: 4,6-dicloro-N-[(1R2S)-2.-metóxi-2.3-diidro-1H-inden-1-ill-1,3,5- triazin-2-amina
Em uma solução de (1R2S)-2-metoxiindan-1-amina (242,8 mg, 0,001488 mol) em THF (1 mL), foi adicionado cloreto cianúrico (313 mg, 0,00170 mol) a 0 0C, seguido por DIPEA (300 μΐ, 0,002 mol) e a reação foi agitada a 0°C durante 1,5 horas. A reação foi vertida em água e extraída com CH2CI2. A camada orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (0 a 15% de EtOAc/hexanos) para obter 229,1 mg (49%) do composto título. LC/MS: Rt = 2,03 min, ES+ 311 (FA padrão).
Etapa f: Λ/-((1 R3S.4S)-3-r(benzilóxi)metilM-(rterc-butil(dimetil)silinóxi)ciclo- pentil)-6-cloro-/\/'4(.1R2S)-2-metóxi-2.3-diidro-1H-inden-1-in-1,3,5-triazina- 2,4-diamina
Em uma solução de (1R3S,4S)-3-[(benzilóxi)metil]-4-{[terc- butil(dimetil)silil]óxi}ciclopentanamina (486,5 mg, 0,001450 mol) e trietilamina (0,55 mL, 0,0040 mol) em THF (2,1 mL), foi adicionado 4,6-dicloro-N- [(1R2S)-2-metóxi-2,3=diidro-1/-/-inden-1-il]-1,3,5-triazin-2-amina (410 mg, 0,0013 mol), e a mistura foi agitada durante 2 horas. A reação foi concentra- da, e o resíduo foi purificado por cromatografia flash (0 a 25% de EtO- Ac/hexanos) para obter 250 mg (31%) do composto título. LC/MS: Rt = 2,96 min, ES+ 610 (FA padrão).
Etapa q: ((1 S.2S,4R-2-(rterc-butil(dimetinsilinóxi)-4-r(4-(r(1 R2S)-2-metóxi- 2,3-diidro-1H-inden-1-il1amino)-1,3,5-triazin-2-il)aminolciclopentil)metanol
Uma suspensão de /V-((1R3S,4S)-3-[(benzilóxi)metil]-4-{[terc- butil(dimetil)silil]óxi}ciclopentil)-6-cloro-N'-[(1R,2S)-2-metóxi-2,3-diidro-1H- inden-1-il]-1,3,5-triazina-2,4-diamina (250 mg, 0,00041 mol) e 10% de Pd/C (44 mg, 0,000041 mol) em metanol (1,61 mL), foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio durante 2 dias. A reação foi purgada com nitrogênio e filtrada através de celita com EtOAc. O filtrado foi concentrado para obter um óleo amarelo. O óleo foi apreendido em CH2CI2 e NaHCO3 saturado. As camadas foram separadas, e o aquoso foi extraído com CH2CI2 (1x). Os orgânicos combinados foram secados em Na2SO4, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (0 a 10% de MeOH/CH2CI2) para obter 114 mg (57%) do composto título. LC/MS: Rt = 1,68 min, ES+ 486 (FA pa- drão).
Etapa h: sulfamato de ((1S,2S.4ffl-2-hidróxi-4-f(4-(f(1R2S)-2-metóxi-2,3- diidro-1/-/-inden-1-il1amino)-1,3.5-triazin-2-il)amino1ciclopentil)metila O composto título foi preparado seguindo o procedimento descri-
to no Exemplo 34 etapas d-e. 1H NMR (composto existe como uma mistura -1:1 de rotâmeros por 1H NMR)(CD3OD, 400 MHz) δ: 8,03 e 7,92 [(d, J = 4,6 Hz e s), 1 Η], 7,25 - 7,15 (m, 4Η), 5,69 e 5,57 [(d, J = 5,1 Hz e m), 1H], 4,67 - 4,54 (m, 1H), 4,31 - 4,19 (m, 3H), 4,13 - 4,06 (m, 1H), 3,37 (s, 3H), 4,13 - 2,98 (m, 2H), 2,53 - 2,43 (m, 1H), 2,19 - 2,14 (m, 1H), 2,06 - 1,98 (m, 1H), 1,85 - 1,72 (m, 2H) ppm. LC/MS: R, = 1,07 min, ES+ 451 (FA padrão).
Exemplo 36: sulfamato de [(1S,2S,4tf)-4-({4-[(1S)-2,3-diidro-1H-inden-1- ilamino]-1,3,5-triazin-2-i!}amino)-2-hidroxiciclopentil]metila (Composto 1-153)
O composto título foi preparado de uma maneira análoga ao E- xemplo 35. 1H NMR (composto existe como uma mistura —1:1 de rotâmeros por 1H NMR)(CD3OD, 400 MHz) δ: 8,03 - 8,00 e 7,91 [(m e s), 1H], 7,26 - 7,14 (m, 4H), 5,66 - 5,50 (m, 1H), 4,65 - 4,57 (m, 1H), 4,33 - 4,25 (m, 2H), 4,12 - 4,08 (m, 1H), 3,04 - 2,99 (m, 1H), 2,92 - 2,80 (m, 1H), 2,61 - 2,44 (m, 2H), 2,22 - 2,16 (m, 1H), 2,04 - 1,71 (m, 4H) ppm. LC/MS: Rt = 1,07 min, ES+ 421 (FA padrão).
Exemplo 37: sulfamato de [(1S,2S,4/?)-2-hidróxi-4-({6-[(1S)-1,2,3,4-tetraidro- naftalen-1-ilamino]pirimidin-4-il}óxi)ciclopentil]metila (Composto I-40)
O composto título foi preparado de uma maneira análoga ao E- xemplo 34, etapas a-c (utilizando (S)-(+)-1,2,3,4-tetraidro-1-naftilamina na etapa b) e Exemplo 65, etapa d para obter o composto título. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 8,12 (s, 1H), 7,22 - 7,08 (m, 4H), 5,77 (s, 1H), 5,30 (bs, 1H), 4,40 - 4,28 (m, 2H), 4,17 - 4,13 (m, 1H), 2,89 - 2,71 (m, 2H), 2,54 - 2,47 (m, 1H), 2,29 - 2,21 (m, 1H), 2,10 - 1,79 (m, 8H) ppm. LC/MS: R, = 6,66 min, ES+ 435 (FA longo).
Exemplo 38: sulfamato de ((1S,2S,4R)-4-{[6-(1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)piri- midin-4-il]óxi}-2-hidroxiciclopentil)metila (Composto 1-120) O composto título foi preparado de uma maneira análoga ao E-
xemplo 34, etapas a-c (utilizando isoindolina na etapa b) e Exemplo 65, eta- pa d para obter o composto título. 1H NMR (D6-DMSO, 300 MHz) δ: 8,27 (s, 1H), 7,40 - 7,29 (m, 4H), 5,81 (s, 1H), 5,47 (bs, 1H), 4,81 (d, 1H, J = 4,4 Hz), 4,74 (bs, 4H), 4,24 - 4,18 (m, 2H), 4,03 - 3,97 (m, 1H), 2,38 (bs, 1H), 2,22 - 2,14 (m, 1H), 2,01 - 1,77 (m, 3H) ppm. LC/MS: Rt = 6,40 min, ES+ 407 (FA longo).
Exemplo 39: sulfamato de ((1S,2S,4f?)-4-{[6-(3,4-diidroisoquinolin-2(1H)- il)pirimidin-4-il]óxi}-2-hidroxiciclopentil)metila (Composto 1-61)
O composto título foi preparado de uma maneira análoga ao E- xemplo 34, etapas a-c (utilizando tetraidroisoquinolina na etapa b) e Exemplo 65, etapa d para obter o composto título. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 8,17 (s, 1H), 7,17 - 7,14 (m, 4H), 5,93 (s, 1H), 4,63 (s, 2H), 4,39 - 4,30 (m, 2H), 4,18 - 4,13 (m, 1H), 3,78 - 3,75 (m, 2H), 3,30 (s, 1H), 2,90 - 2,87 (m, 2H), 2,54 - 2,47 (m, 1H), 2,30 - 2,24 (m, 1H), 2,09 - 1,91 (m, 3H) ppm. LC/MS: Rt = 7,05 min, ES+ 421 (FA longo).
Exemplo 40: sulfamato de [(1S,2S,4R)-2-hidróxi-4-(pirimidin-4-ilóxi)ciclope- ntiljmetila (Composto I-97)
Etapa a: 4-W1 f?,3S,4S)-3-{rterc-butil(dimetil)silinóxi)-4-((rterc-butil(dimetil)si- linóxi)metil)ciclopentinóxi)pirimidina
Uma suspensão de 4-{[(1R,3S,4S)-3-{[terc-butil(dimetil)silil]óxi}- 4-({[terc-butil(dimetil)silil]óxi}metil)ciclopentil]óxi}-6-cloropirimidina (115,5 mg, 0,0002441 mol), carbonato de sódio (62 mg, 0,00058 mol) e 10% de Pd/C (26 mg, 0,000024 mol) em metanol (1,1 ml_), foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio durante 2 dias. A reação foi purgada com nitrogênio e filtrada através de celita com EtOAc. O filtrado foi concentrado, e o resíduo foi purifi- cado por cromatografia flash (0 a 15% de EtOAc/hexanos) para obter 80 mg (70%) do composto título.
Etapa b: sulfamato de f(1S,2S.4R)-2-hidróxi-4-(pirimidin-4- ilóxi)ciclopentil1metila
O composto título foi preparado de uma maneira análoga ao E- xemplo 34, etapa b e Exemplo 65, etapa d para obter o composto título. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 8,70 (s, 1H), 8,40 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 6,83 (dd, J = 1, 6,1 Hz, 1H), 5,66 - 5,61 (m, 1H), 4,41 - 4,38 (m, 1H), 4,33 (dd, J = 7,3, 9,8 Hz), 4,16 (dd, J = 7,2, 9,7 Hz), 2,58 - 2,48 (m, 1H), 2,36 - 2,30 (m, 1H), 2,11 - 2,03 (m, 2H), 2,00 - 1,94 (m, 1H) ppm. LC/MS: Rt = 4,08 min, ES+ 290 (FA longo).
Exemplo 41: sulfamato de [(1S,2S,4R)-4-({6-[(4-clorobenzil)óxi]pirimidin-4- il}óxi)-2-hidroxiciclopentil]metila (Composto I-89)
Etapa a: 4-(f(1R.3S.4S)-3-((rterc-butil(dimetil)silinóxi)metin-4-(1.1,2,2-tetra- metilpropòxi)ciclopentinóxi)-64(4-clorobenzil)óxnpirimidina
Em uma solução de 4-{[(1R,3S,4S)-3-{[terc-butil(dimetil)silil]óxi}- 4-({[terc-butil(dimetil)silil]óxi}metil)^ (0,205 g,
0,000433 mol) e álcool 4-clorobenzílico (0,130 g, 0,000910 mol) em DMF (1 mL) sob a atmosfera de nitrogênio, foi adicionado hidreto de sódio (36,4 mg, 0,000910 mol)(60% em óleo). A reação foi agitada durante 3,5 horas. A rea- ção foi extinguida com água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada (MgSO4), filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (0 a 7% de EtOAc/hexanos) para obter 98 mg (40%) do composto título.
Etapa b: sulfamato de f(1S.2S.4/?)-4-((6-f(4-clorobenzil)6xnpirimidin-4-il)6xi)- 2-hidroxiciclopentillmetila
O composto título foi preparado de uma maneira análoga ao E- xemplo 34, etapa b e Exemplo 65, etapa d (seguido por remoção de TBAF do grupo silila secundário) para obter o composto título. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 6,82 (s, 1H), 5,88 - 5,79 (m, 4H), 4,62 (s, 1H), 3,98 - 3,95 (bs, 1H), 3,81 (s, 2H), 2,84 - 2,75 (m, 2H), 2,64 - 2,58 (m, 1H), 1,04-0,91 (m, 1H), 0,79-0,72 (m, 1H), 0,63-0,37 (m, 3H) ppm. LC/MS: R, = 8,62 min, ES+ 430 (FA longo).
Exemplo 42: N-{{( 1 S,2S,4R)-2-hidróxi-4-[(6-{[(1 R2S)-2-metóxi-2,3-diidro-1 H- inden-1 -il]amino}pirimidin-4-il)óxi]ciclopentil}metil)sulfamida (Composto I-82) Etapa a: (aminossulfonil)({(1 S.2S.4R)-2-(rterc-butil(dimetinsilinóxi)-4-r(6- ([(1f?,2S)-2-metóxi-2,3-diidro-1H-inden-1-inamino)pirimidin-4-inóxi1ciclo- pentil)metil)carbamato de terc-butila Em uma solução de {(1S,2S,4R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]óxi}-4-
[(M[(1^.2S)-2-metóxi-2,3-diidro-1H-inden-1-il]amino}pirimidin-4-il)óxi]ciclo- pentil}metanol (105,3 mg, 0,0002168 mol), /V-Boc-sulfonamida (58,9 mg, 0,000300 mol) e trifenilfosfina (85,3 mg, 0,000325 mol) em EtOAc (4,15 mL) sob uma atmosfera de nitrogênio, foi adicionado azodicarboxilato de dietila (51,9 μΙ_, 0,000330 mol). A mistura foi agitada durante quatro horas. O sol- vente foi removido, e o resíduo laranja foi purificado por cromatografia flash (10 a 50% de EtOAc/hexanos) para obter 135,2 mg (94%) do composto título. Etapa b: (aminossulfonil)(((1 S,2S,4R)-2-hidróxi-4-í(6-M1 R2S)-2-met6xi-2.3- diidro-1 H-inden-1 -il]amino)pirimidin-4-il)óxi1ciclopentil)metil)carbamato de terc-butila
Em uma solução de (aminossulfonil)({(1S,2S,4f?)-2-{[terc- butil(dimetil)silil]óxi}-4-[(6-{[(1 R,2S)-2-metóxi-2,3-diidro-1 H-inden-1-
il]amino}pirimidin-4-il)óxi]ciclopentil}metil)carbamato de terc-butila (331,5 mg, 0,0004094 mol) em THF (1,84 mL, 0,0228 mol) e piridina (1,84 ml_) a 0 0C foi adicionado hidrofluoreto de piridina (0,25 mL, 0,0028 mol) gota a gota. A mistura foi permitida lentamente aquecer a 23 0C e agitada durante 19 horas. À reação foi adicionado hidrofluoreto de piridina (0,25 mL, 0,0028 mol), e a mistura foi agitada um adicional de 6 horas. A reação foi extinguida pela adi- ção gota a gota de NaHCO3 aquoso saturado. A mistura foi dividida com NaHCO3 aquoso saturado adicional e EtOAc, separada, e o aquoso foi extra- ído com EtOAc (2x) e CH2CI2 (2x). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados em Na2SO4, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (30 a 70% de EtOAc/hexanos) para coletar 34,5 mg (15%) do composto título. LC/MS: R, = 1,64 min, ES+ 550 (FA pa- drão).
Etapa c: Λ/-({(1 S.2S,4R)-2-hidróxi-4-r(6-(í(1 R2S)-2-metóxi-2.3-diidro-1 H- inden-1-inamino)pirimidin-4-il)óxnciclopentil)metil)sulfamida
Em uma solução de (aminossulfonil)({(1S,2S,4f?)-2-hidróxi-4-[(6- {[(1R2S)-2-metóxi-2,3-diidro-1 H-inden-1 -il]amino}pirimidin-4- il)óxi]ciclopentil}metil)carbamato de terc-butila (34,5 mg, 0,0000628 mol) em CH2CI2 (1,4 mL), foi adicionado ácido trifluoroacético (0,70 mL, 0,0091 mol), e a mistura foi agitada durante 15 minutos. A mistura foi diluída com tolueno e evaporada até a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (0 a 10% de MeOH/CH2CI2) para obter 23,8 mg (84%) do composto título como um resíduo branco. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 8,15 (s, 1H), 7,24 - 7,14 (m, 4H), 5,98 (s, 1H), 5,57 (bs, 1H), 5,29 (bs, 1H), 4,38 - 4,35 (m, 1H), 4,23 - 4,20 (m, 1H), 3,34 (s, 3H), 3,25 - 3,20 (m, 1H), 3,13 - 3,00 (m, 3H), 2,42 - 2,33 (m, 1H), 2,29 - 2,24 (m, 1H), 2,10 - 1,94 (m, 3H) ppm. LC/MS: Rt = 1,16 min, ES+ 450 (FA padrão). Exemplo 43: sulfamato de [(1R,2R,3S,4tf)-4-({4-[(1S)-2,3-diidro-1H-inden-1- ilamino]-6-metil-1,3,5-triazin-2-il}amino)-2,3-diidroxiciclopentil]metil^ (Com- posto I-45)
Etapa a: 4-cloro-N-[( 1 S)-2.3-diidro-1 H-inden-1 -ίΠ-6-metil-l ,3.5-triazin-2- amina
Em uma solução de 2,4-dicloro-6-metil-1,3,5-triazina (0,90 g, 0,0055 mol) em DMF (3,50 mL) e tolueno (1,5 mL) a 0 0C foi adicionado (S)- (+)-1-aminoindano (0,64 mL, 0,0050 mol) seguido por DIPEA (0,991 mL, 0,00569 mol). A mistura foi agitada a 0 0C durante 30 min. A reação foi verti- da em água e extraída com CH2CI2. A camada orgânica foi secada em Mg- SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (0 a 15% de EtOAc/hexanos) para proporcionar 0,69 g (53%) do composto título.
Etapa b: A/-í(3aS,4R6S,6aR)-6-(merc-butil(dimetil)silillóxi)metil)-2.2-dimetil- tetraidro-3aH-ciclopenta[dl[1.3ldioxol-4-ill-/V-í(1S)-2.3-diidro-1H-inden-1-ill-6- metil-1,3,5-triazina-2,4-diamina
Uma mistura de (3aS,4R6R,6a/?)-6-({[terc-butil(dimetil)silil]ó- xi}metil)-2,2-dimetiltetraidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-amina (141,8 mg, 0,0004703 mol), 4-cloro-N-[(1 S)-2,3-diidro-1 H-inden-1 -il]-6-metil-1,3,5-triazin- 2-amina (127,1 mg, 0,0004876 mol) e carbonato de potássio (0,130 g, 0,000940 mol) em 1,4-dioxano (0,77 mL), foi submetida a irradiação de mi- croondas (300 watts, 160 0C) durante 30 minutos. A mistura foi filtrada com CH2CI2 e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (10 a 100% de EtOAc/hexanos) para obter 60 mg (24%) do composto título. LC/MS: R, = 2,03 min, ES+ 279 (FA padrão).
Etapa c: K3aR4R.6R.6aS)-6-((4-K. 1 S)-2.3-diidro-1 H-inden.-1 -ilaminol-6- metil-1,3,5-triazin-2-il)amino)-2.2-dimetiltetraidro-3aH- ciclopenta[d1f1,31dioxol-4-inmetanol
Em uma solução de /V-[(3aS,4R6S,6af?)-6-({[terc-butil(dimetil)si- lil]óxi}metil)-2,2-dimetiltetraidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il]-/V-[(1 S)-2,3- diidro-1H-inden-1-il]-6-metil-1,3,5-triazina-2,4-diamina (0,23 g, 0,00044 mol) em THF (1 mL), foi adicionado 1,00 M de TBAF em THF (1,31 mL). A reação foi agitada durante 30 minutos. A solução foi concentrada, e o resíduo purifi- cado por cromatografia flash (0 a 4% de MeOH/EtOAc) para proporcionar 210 mg (>99%) do composto título. LC/MS: Rt = 1,24 min, ES+ 412 (FA pa- drão).
Etapa d: sulfamato de r(1R2R3S.4/?)-4-g4-f(1S)-2,3-diidro-1H-inden-1- ilamino1-6-metil-1,3,5-triazin-2-il)amino)-2,3-diidroxiciclopentillmetila
O composto título foi preparado de uma maneira análoga ao E- xemplo 65, etapa d. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 7,29 - 7,16 (m, 4H), 5,65 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 4,35 (dd, J = 7,7, 14,9 Hz1 1H), 4,14 (s, 1H), 3,92 - 3,84 (m, 1H), 3,10 - 3,00 (m, 1H), 2,95 - 2,84 (m, 1H), 2,63 - 2,52 (m, 1H), 2,35 - 2,33 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,08 - 1,90 (m, 1H), 1,39 - 1,28 (m, 1H) ppm. LC/MS: R,= 1,13 min, ES+451 (FA padrão).
Exemplo 44: sulfamato de {(1S,2S,4f?)-2-hidróxi-4-[(6-{[(1f?,2S)-2-metóxi- 2,3-diidro-1 H-inden-1 -il]amino}pirimidin-4-il)amino]ciclopentil}metila (Com- posto I-47)
Etapa a: A/-f(1 R3S,4S)-3-merc-butil(dimetil)silillóxiM-(merc-butil(dimetil)si- lil1óxi)metil)ciclopentill-6-cloropirimidin-4-amina
Em uma solução de (1R3S,4S)-3-{[terc-butil(dimetil)silil]óxi}-4- ({[terc-butil(dimetil)silil]óxi}metil)ciclopentanamina (0,400 g, 1,11 mmol) em EtOH (3,0 mL), foram adicionados 4,6-dicloro-pirimidina (0,199 g, 1,33 mmol) e Et3N (0,310 mL, 2,22 mmol). A reação foi aquecida a 140 0C durante 1 h em um tubo selado utilizando irradiação de microondas, em seguida concen- trada em vácuo. O resíduo foi dissolvido em CH2CI2 e purificado por croma- tografia flash (CH2CI2) para proporcionar o composto título (0,300 g, 57%). Etapa b: A/-f(1R3S,4S)-3-(rterc-butil(dimetil)silil1óxiV4-(merc-butil(dimetil)si- linóxi)metil)ciclopentil1-/\/'-r(1R.2S)-2-metóxi-2,3-diidro-1 H-inden-1 -illpirimi- dina-4,6-diamina
Uma mistura de A/-[(1R3S,4S)-3-{[terc-butil(dimetil)silil]óxi}-4- ({[terc-butil(dimetil)silil]óxi}metil)ciclopentil]-6-cloropirimidin-4-amin^ (0,114 g, 2,42 mmols), (1R,2S)-2-metoxiindan-1-amina (0,170 g, 1,04 mmol) e Na2CO3 (0,10 g, 0,97 mmol), foi aquecida a 180 0C durante 2 h em um tubo selado, utilizando um banho de óleo. A reação foi resfriada e filtrada. O filtrado foi concentrado em vácuo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia flash (50 a 60% de EtOAc/hexanos) para proporcionar o composto título como uma es- puma bege (0,066 g, 46%). LC/MS: Rt = 2,20 min, ES+ 599 (Ácido Fórmico). Etapa c: ((1R2f?,4S)-2-merc-butil(dimetil)silinóxi)-4-f(6-(f(1S.2ffl-2-metóxi- 2,3-diidro-1/-/-inden-1-il1amino)pirimidin-4-il)amino1ciclopentil)metanol
Em uma solução de A/-[(1f?,3S,4S)-3-{[terc-butil(dimetil)silil]óxi}- 4-({[terc-butil(dimetil)silil]óxi}metil)ciclopentil]-A/'-[(1 R,2S)-2-metóxi-2,3-diidro- 1 H-inden-1 -il]pirimidina-4,6-diamina (0,188 g, 0,314 mmol) em THF (1,70 mL) e H2O (1,70 ml_), foi adicionado AcOH (5,08 mL). A solução foi agitada durante a noite, em seguida concentrada em vácuo e purificada por croma- tografia flash (0 a 5% de MeOH/EtOAc) para obter o composto título (0,112 g, 74%). LC/MS: Rt = 1,46 min, ES+ 485 (Ácido Fórmico). Etapa d: sulfamato de {(1R,2R4S)-2-hidróxi-4-r(6-fr(1S.2R)-2-metóxi-2,3- diidro-1/-/-inden-1-il1amino)pirimidin-4-il)amino1ciclopentil)metila (Composto I- 47)
Uma solução de {(1R,2R,4S)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]óxi}-4-[(6- {[(1S,2R)-2-metóxi-2,3-diidro-1/-/-inden-1-il]amino}pirimidin-4- il)amino]ciclopentil}metanol (0,112 g, 0,231 mmol) (azetropada com tolueno) e piridina (0,0374 mL, 0,462 mmol) em acetonitrilo anidroso (2,3 mL), foi res- friada a 0 °C. Uma solução de 2 N de clorossulfonamida em acetonitrilo (0,116 mL), foi adicionada gota a gota, e a reação foi agitada durante 3 h. Solução de 2 N adicional de clorossulfonamida em acetonitrilo (0,026 mL) e piridina (0,0041 g, 0,052 mol), foi adicionada, e a reação foi agitada durante 1 h, em seguida extinguida com metanol. A solução foi concentrada em vá- cuo e purificada por cromatografia flash (0 a 10% de MeOH/DCM) para pro- porcionar o composto título como um sólido branco (0,059 g, 57%). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz, δ): 8,26 (s, 1H); 8,01 (s, 1H); 7,26 - 7,16 (m, 3H); 5,70 (s, 1H); 5,47 - 5,33 (bs, 1H); 4,35 (t, J = 4,5 Hz, 1H); 4,31 (d, J = 7,5 Hz, 1H); 4,28 (d, J = 7,5 Hz, 1H); 4,25 - 4,21 (m, 1H); 4,15 - 4,11 (dd, J = 7,3 Hz; J = 2,5 Hz, 1H); 3,36 (s, 3H); 3,16 - 3,00 (m, 2H); 2,54 - 2,45 (m, 1H); 2,26 - 2,19 (m, 1H); 2,10 - 1,98 (m, 1H); 1,87- 1,78 (m, 1H); 1,77 - 1,69 (m, 1H). LC/MS: R, = 1,11 min, ES+ 450 (FA padrão). Exemplo 45: sulfamato de {(1S,2S,4R)-4-[(6-{[(1S)-3,3-dimetil-2,3-diidro-1H- inden-1 -il]amino}pirimidin-4-il)óxi]-2-hidroxiciclopentil}metila (Composto I- 124)
O composto título foi preparado de uma maneira análoga ao E- xemplo 34 etapas a-e utilizando (1S)-3,3-dimetilindan-1-amina na etapa b para obter o composto título. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz, δ): 8,14 (s, 1H); 7,28 - 7,15 (m, 4H); 5,83 (s, 1H); 5,59 (bs, 1H); 5,31 (bs, 1H); 4,39 (dt, J = 5,0 Hz; J = 2,0 Hz, 1H); 4,32 (dd, J = 7,3 Hz; J = 2,5 Hz, 1H); 4,16 (dd, J = 7,3 Hz; J = 2,5 Hz, 1H); 2,57 - 2,47 (m, 1H); 2,46 - 2,39 (m, 1H); 2,31 - 2,24 (m, 1H); 2,12 - 1,90 (m, 3H); 1,82 - 1,75 (m, 1H); 1,39 (s, 3H); 1,25 (s, 3H). LC/MS: Rt = 1,51 min, ES+ 449 (FA padrão).
Exemplo 46: sulfamato de {(1S,2S,4/?)-4-[(4-{[(1S)-3,3-dimetil-2,3-diidro-1H- inden-1 -il]amino}-1,3,5-triazin-2-il)amino]-2-hidroxiciclopentil}metila (Compos- to 1-134)
Etapa a: 4.6-dicloro-N-í(1 S)-3,3-dimetil-2,3-diidro-1 H-inden-1 -ill-1.3,5-triazin- 2-amina
Em uma solução de (1S)-3,3-dimetilindan-1-amina (0,67 g, 4,2 mmols) em THF (3 ml_) resfriado a 0 0C, foi adicionado cloreto cianúrico (0,874 g, 4,74 mmols) resultando em um sólido branco. DIPEA (0,724 ml_, 4,16 mmols), foi adicionado, e a mistura amarela foi agitada durante 1,5 ho- ra. A reação foi extinguida com H2O e extraída com DCM (3x). As camadas orgânicas combinadas foram secadas (Na2SO4), filtradas e coletadas em vácuo para produzir um óleo amarelo pálido. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (0 a 25% de EtOAc/hexanos) para proporcionar o com- posto título (0,771 g, 60%) como um sólido branco. LC/MS: Rt = 2,20 min, ES+ 310 (FA padrão).
Etapa b: Λ/-Γ(1 R,3S,4S)-3-merc-butil(dimetil)silillóxiM-((rterc-butil(dimetil)si- linóxi)metil)ciclopentil1-6-cloro-/V'-[(1S)-3,3-dimetil-2,3-diidro-1H-inden- 1,3,5-triazina-2,4-diamina Em uma solução de (1f?,3S,4S)-3-{[terc-butil(dimetil)silil]óxi}-4-
({[terc-butil(dimetil)silil]óxi}metil)ciclopentanamina (0,200 g, 0,556 mmol), TEA (0,21 ml_, 1,50 mmol) em THF (0,80 mL), foi adicionado 4,6-dicloro-N- [(1S)-3,3-dimetil-2,3-diidro-1H-inden-1-il]-1,3,5-triazin-2-amina (0,160 g, 0,500 mol). A reação foi agitada durante 3,5 h, em seguida concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por TLC preparativa (10% de EtO- Ac/hexanos) seguido por DCM. A faixa pertinente foi cortada e lavada utili- zando acetona, filtrada e concentrada em vácuo, para proporcionar o com- posto título (0,228 g, 71%). LC/MS: Rt = 2,77 min, ES+ 633 (FA padrão). Etapa c: ((1f?.2R4S)-2-merc-butil(dimetil)silil1óxiM-r(4-cloro-6-(r(1R)-3,3- dimetil-2.3-diidro-1H-inden-1-il1amino)-1,3,5-triazin-2- il)amino1ciclopentil)metanol O composto título foi preparado seguindo o procedimento descri-
to no Exemplo 44 etapa c utilizando A/-[(1R,3S,4S)-3-{[terc- butil(dimetil)silil]óxi}-4-({[terc-butil(dimetil)silil]óxi}metil)ciclopenti [(1S)-3,3-dimetil-2,3-diidro-1H-inden-1-il]-1,3,5-triazina-2,4-diamina. LC/MS: Rt = 2,20 min, ES+ 518, 520 (FA padrão). Etapa d: {(1S,2S,4R)-2-{[terc-Butil(dimetil)silil]óxi}-4-[(4-{[(1S)-3,3-dimetila - 2,3-diidro-1H-inden-1-il]amino}-1,3,5-triazin-2-il)amino]ciclopentil}metanol
Em uma solução de {(1/?,2/?,4S)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]óxi}-4- [(4-cloro-6-{[(1 f?)-3,3-dimetil-2,3-diidro-1 H-inden-1 -il]amino}-1,3,5-triazin-2- il)amino]ciclopentil}metanol (0,083 g, 0,16 mmol) em EtOH (1,11 mL), foi adi- cionado Pd (10% em carbono)(0,0170 g, 0,0160 mmol), e a mistura foi agita- da sob uma atmosfera de hidrogênio durante 4 d. A reação foi purgada com nitrogênio durante 30 minutos, em seguida Pd(OH)2 (20% em peso seco de carbono) (0,022 g, 0,016 mmol), foi adicionado, e a mistura foi agitada du- rante 4 h sob uma atmosfera de hidrogênio. Filtração da mistura através de uma almofada de celite, seguida por cromatografia flash (50-100% de EtO- Ac/hexanos) proporcionou o composto título (0,027 g, 35%). LC/MS: Rt = 1,81 min, ES+ 484 (FA padrão).
Etapa e: sulfamato de {(1S,2S.4/:?)-4-r(4-(f(1S)-3.3-dimetil-2,3-diidro-1H- inden-1 -illaminol-1,3,5-triazin-2-il)amino1-2-hidroxiciclopentil)metila (Compos- to 1-134)
O composto título foi preparado seguindo o procedimento descri- to no Exemplo 44 etapa d utilizando {(1S,2S,4f?)-2-{[terc- butil(dimetil)silil]óxi}-4-[(4-{[(1 S)-3,3-dimetil-2,3-diidro-1 /-/-inden-1 -il]amino}- 1,3,5-triazin-2-il)amino]ciclopentil}metanol. 1H NMR (CD3OD1 400 MHz, δ): 8,17 - 7,81 (m, 1H); 7,27 - 7,15 (m, 4H); 5,71 - 5,57 (m, 1H); 4,65 - 4,49 (m, 1H); 4,36 - 4,23 (m, 2H); 4,20 - 4,00 (m, 1H); 2,53 - 2,33 (m, 2H); 2,25 - 2,10 (m, 1H); 2,06 - 1,68 (m, 4H); 1,39 (s, 3H); 1,24 (s, 3H). LC/MS: Rt = 1,90 min ES+ 449 (FA padrão).
Exemplo 47: sulfamato de {(1R,2R,3S,4R)-2,3-diidróxi-4-[(4-{[(1R,2S)-2- metóxi-2,3-diidro-1H-inden-lHl]amino}-1,3,54riazin-2-il)amino]ciclopen- tiljmetila (Composto I-55) O composto título foi preparado seguindo o procedimento descri-
to no Exemplo 46 (etapa e) utilizando {(3aR,4R,6R,6aS)-6-[(4-{[(1R,2S)-2- metóxi-2,3-diidro-1H-inden-1-il]amino}-1,3,5-triazin-2-il)amino]-2,2- dimetiltetraidro-3a/-/-ciclopenta[c(][1,3]dioxol-4-il}metanol (preparado como no Exemplo 26). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz, δ): 8,10 - 7,95 (m, 1H); 7,30 - 7,14 (m, 4H); 5,72 - 5,56 (m, 1H); 4,36 - 4,08 (m, 4H); 3,95 - 3,78 (m, 2H); 3,37 (s, 3H); 3,15 - 2,93 (m, 2H); 2,42 - 2,17 (m, 2H); 1,37 - 1,78 (m, 1H). LC/MS: Rt = 1,07 min ES+ 467 (FA padrão).
Exemplo 48: sulfamato de ((1R,2R,3S,4R)-2,3-diidróxi-4-{[6-(feniletinil)piri- midin-4-il]amino}ciclopentil)metila (Composto 1-108) Etapa a: (1 R2S,3f?,5/?)-3-r(6-cloropirimidin-4-il)amino1-5-(hidroxime- til)ciclopentano-1,2-diol
Em uma solução de (1/?,2S,3R5f?)-3-amino-5- (hidroximetil)ciclopentano-1,2-diol*HCI (1,00 g, 5,44 mmols) e 2-amino-4,6- dicloropirimidina (0,982 g, 5,99 mmols) em álcool isopropílico (8 mL), foi adi- cionado Et3N (1,90 mL, 13,6 mmols). A reação foi aquecida a 90 0C durante 1 h em um banho de óleo, em seguida resfriada, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi dissolvido em CH2CI2 e purificado por cromatografia flash (20 a 50% de MeOH / CH2CI2) para proporcionar o composto título co- mo um sólido quase branco (2,025 g, >99%). LC/MS: Rt = 0,81 min ES+ 260 (FA padrão).
Etapa b: (1 S,2/?.3/?.5/?)-3-(hidroximetil)-5-r(6-iodopirimidin-4-il)amino1ciclo- pentano-1,2-diol Em uma solução de (IR^S.SR.õ/^-S-Ke-cloropirimidin^- il)amino]-5-(hidroximetil)ciclopentano-1,2-diol (1,880 g, 7,239 mmols) em á- cido hidrídico (23,9 mL), foi adicionado iodeto de sódio (5,42 g, 36,2 mmols). A mistura aquecida a 70 0C durante 10 min, em seguida concentrada e azeo- tropada utilizando tolueno (3x). O resíduo foi dissolvido em acetona e NaH- CO3 foi adicionado. A suspensão foi filtrada, e o filtrado foi concentrado em vácuo, para obter o composto título (24 g, >99%). LC/MS: Rt = 0,76 min ES+ 352 (FA padrão).
Etapa c: ((3aR4R,6R6aS)-6-f(6-iodopirimidin-4-il)amino1-2.2-dimetiltetraidro- 3aH-ciclopenta[c/lf1,31dioxol-4-il)metanol
O composto título foi preparado seguindo o procedimento descri- to no Exemplo 1 etapa b utilizando (1S,2R3R,5R)-3-(hidroximetil)-5-[(6- iodopirimidin-4-il)amino]ciclopentano-1,2-diol. LC/MS: Rt 1,24 min ES+ 392 (FA padrão).
Etapa d: A/-í(3aS,4R6f?,6af?)-6-(merc-butil(dimetil)silil1óxi)metil)-2,2-dimetil- tetraidro-3a/-/-ciclopentafc/l[1,31dioxol-4-in-6-iodopirimidin-4-amina
Em uma solução de {(3aR,4R,6f?,6aS)-6-[(6-iodopirimidin-4- il)amino]-2,2-dimetiltetraidro-3a/-/-ciclopenta[c0[1,3]dioxol-4-il}metanol (1,321 g, 3,38 mmols) e 1H-imidazol (0,552 g, 8,10 mmols) em DMF (16,9 mL), foi adicionado cloreto de terc-butildimetilsilila (0,534 g, 3,54 mmol), e a reação foi agitada durante a noite. A solução foi diluída com H2O e extraída com EtOAc (3x). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmou- ra, secadas (Na2SO4), filtradas e concentradas em vácuo. A mistura crua foi purificada por cromatografia flash (10 a 40% de EtOAc/hexanos) para pro- porcionar o composto título (1,465 g, 86%). LC/MS: Rt = 2,47 min ES+ 506 (FA padrão).
Etapa e: /V-r(3aS,4f?.6/?.6aR)-6-({rterc-butil(dimetil)silillóxi>metil)-2,2-
dimetiltetraidro-3aH-ciclopentarc/iri.31dioxol-4-in-6-(feniletinil)pirimidin-4-
amina
Em uma solução de A/-[(3aS,4fl,6R,6af?)-6-({[terc-
butil(dimetil)silil]óxi}metil)-2,2-dimetiltetraidro-3aH-ciclopenta[c/l[1,3]dioxol-4- il]-6-iodopirimidin-4-amina (0,300 g, 0,594 mmol) em DMF (2,46 mL), foram adicionados Cul (0,0113 g, 0,0594 mmol) e cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(ll) (0,0292 g, 0,0415 mmol). O tubo foi selado e es- timulado com argônio. Et3N (0,165 ml_, 1,19 mol), foi adicionado, e a reação foi agitada durante 1 h. Fenilacetileno (0,216 mL, 1,96 mmol), foi adicionado, e a reação foi agitada durante a noite. A suspensão foi filtrada, e o filtrado foi concentrado em vácuo. A mistura crua foi purificada por cromatografia flash (10 a 40% de EtOAc/hexanos) para proporcionar o composto título como um óleo amarelo (0,238 g, 84%). LC/MS: Rt = 2,47 min, ES+ 480 (FA padrão). Etapa f: ((3af?.4R6f?,6aS)-2,2-dimetil-6-(r6-(feniletinil)pirimidin-4-inami- no)tetraidro-3a/-/-ciclopenta[cí|f1,3ldioxol-4-iDmetanol
Em uma solução de A/-[(3aS,4R6f?,6af?)-6-({[terc- butil(dimetil)siNI]óxi}metil)-2,2-dimetiltetraidro-3aH-cidopenta[c/][1,3]dioxol-4- il]-6-(feniletinil)pirimidin-4-amina (0,275 g, 0,573 mmol) em THF (2 mL) e pi- ridina (2 mL) em um frasconete de teflon, foi adicionado hidrofluoreto de piri- dina (1,3 mL, 0,014 mol) gota a gota. A reação foi agitada durante 1,5 h, em seguida extinguida utilizando uma solução de Na2CC>3 aquosa saturada (15 mL) e EtOAc. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 χ 20 mL). As ca- madas orgânicas combinadas foram secadas (Na2S04), filtradas e concen- tradas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (0 a 5% de MeOH/EtOAc) para proporcionar o composto título como um sólido amarelo (0,172 g, 82%). LC/MS: R, = 1,29 min, ES+ 366 (FA padrão). Etapa q: sulfamato de ((1R2R3S,4f?)-2.3-diidróxi-4-(r6-(feniletinil)pírimidin- 4-ir|amino)ciclopentil)metila (Composto 1-108)
O composto título foi preparado seguindo o procedimento descri- to no Exemplo 1 etapa d-e utilizando ((3aR4R,6R,6aS)-2,2-dimetil-6-{[6- (feniletinil)pirimidin-4-il]amino}tetraidro-3aH-ciclopenta[c/][1,3]dioxol-4- il)metanol. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz1 δ): 8,36 (s, 1H); 7,80 - 7,54 (m, 2H); 7,45 - 7,38 (m, 3H); 6,69 (bs, 1H); 4,33 (bs, 1H); 4,23 - 4,14 (m, 2H); 3,92 - 3,88 (m, 1H); 3,86 - 3,81 (m, 1H); 3,32 - 3,28 (m, 2H); 2,46 - 2,30 (m, 2H); 1,39 - 1,27 (m, 1H). LC/MS: R, = 1,09 min, ES+ 405 (FA padrão).
Exemplo 49: sulfamato de [(1S,2S,4R)-2-hidróxi-4-({6-[(1- naftilmetil)amino]pirimidin-4-il}óxi)ciclopentil]metila (Composto I-42) O composto título foi preparado de uma maneira análoga ao E- xemplo 34 etapas a-e utilizando 1-naftalenometilamina na etapa b para obter o composto título. 1H NMR (CD3OD1 400 MHz1 δ): 8,13 (s, 1H); 8,04 (d, J = 9,0 Hz, 1H); 7,87 (d, J = 7,5 Hz, 1H); 7,79 (d, J = 8,0 Hz, 1H); 7,54 - 7,39 (m, 5H); 5,75 (s, 1H); 5,31 - 5,26 (m, 1H); 4,94 (s, 2H); 4,39 - 4,25 (m, 2H); 4,17 - 4,06 (m, 1H); 2,52 - 2,42 (m, 1H); 2,26 - 2,19 (m, 1H); 2,05 - 1,84 (m, 2H). LC/MS: Rt = 1,59 min, ES+ 445 (FA padrão).
Exemplo 50: sulfamato de [(1S,2S,4R)-2-hidróxi-4-({6-[(1- naftilmetil)amino]pirimidin-4-il}óxi)ciclopentil]metila (Composto 1-119) Etapa a: 4-M1 f?,3S,4S)-3-merc-butil(dimetil)silillóxiM-({rterc-butil(dimetil)si- lil1óxi)metil)ciclopentillóxi)-6-(1-naftilmetóxi)pirimidina
Em uma solução de 4-{[(1f?,3S,4S)-3-{[terc-butil(dimetil)silil]óxi}- 4-({[terc-butil(dimetil)silil]óxi}metil)ciclopentil]óxi}-6-cloropirimidina (0,200 g, 0,423 mmol) e 1-naftalenometanol (0,140 g, 0,888 mmol) em DMF (1 mL), foi adicionado hidreto de sódio (0,0355 g, 0,888 mmol) e agitada durante 3 h. A mistura foi diluída com H2O e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas (Na2SO4)1 filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (0 a 20% de EtOAc/hexanos) para proporcionar o composto título (0,139 g, 55%). Etapa b: sulfamato de r(1S,2S.4R)-2-hidróxi-4-«6-r(1-naftilmetil)ami- nolpirimidin-4-il)óxi)ciclopentil1metila
O composto título foi preparado seguindo o procedimento descri- to no Exemplo 44 (etapas c-d) e Exemplo 48 (etapa f) utilizando 4- {[(1 R,3S,4S)-3-{[terc-butil(dimetil)silil]óxi}-4-({[terc-butil(dimetil)silil]óxi til)ciclopentil]óxi}-6-(1-naftilmetóxi)pirimidina. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz, δ): 8,39 (s, 1H); 8,01 (d, J = 8,8 Hz, 1H); 7,88 - 7,81 (m, 2H); 7,57 (d, J = 7,0 Hz, 1H); 7,53 - 7,40 (m, 3H); 6,14 (s, 1H); 5,79 (s, 2H); 5,50 - 5,42 (m, 1H); 4,35 - 4,31 (m, 1H); 4,30 - 4,25 (m, 1H); 4,15 - 4,03 (m, 1H); 2,53 - 2,42 (m, 1H); 2,30 - 2,21 (m, 1H); 2,08 - 1,87 (m, 3H). LC/MS: R, = 1,82 min, ES+ 446 (FA padrão).
Exemplo 51: sulfamato de ((1S,2S,4R)-2-hidróxi-4-{[6-(2-feniletil)pirimidin-4- il]amino}ciclopentil)metila (Composto 1-81) Etapa a: ΛΗ(1 R.3S,4S)-3-merc-butil(dimetinsilinóxi}-4-((rterc-butil(dimetil)si- linóxi)metil)ciclopentin-6-iodopirimidin-4-amina
O composto título foi preparado seguindo o procedimento descri- to no Exemplo 44 etapa a utilizando 4,6-diiodopirimidina aquecendo a 150 0C durante 300 segundos.
Etapa b: A/-í(1 R.3S,4S)-3-merc-butil(dimetil)silillóxiM-(merc-butil(dimetil)si- linóxi)metil)ciclopentin-6-(feniletinil)pirimidin-4-amina
O composto título foi preparado seguindo o procedimento descri- to no Exemplo 48 etapa e. LC/MS: Rt = 3,56 min, ES+ 538 (FA padrão). Etapa c: A/-f(1 R3S,4S)-3-(rterc-butil(dimetil)silillóxi)-4-(merc-butil(dimetil)si- linóxi)metinciclopentil1-6-(2-feniletil)pirimidin-4-amina
O composto título foi preparado seguindo o procedimento descri- to no Exemplo 3d utilizando /V-[(1R,3S,4S)-3-{[terc-butil(dimetil)silil]óxi}-4- ({[terc-butil(dimetil)silil]óxi}metil)dclopentil]-6-(feniletinil)pirimidin-4-ami e Pd(OH)2 em carbono (20% em peso seco). LC/MS: Rt = 2,30 min, ES+ 542 (FA padrão).
Etapa d: sulfamato de ((1S,2S,4f?)-2-hidróxi-4-{f6-(2-feniletinpirimidin-4- il1amino}ciclopentil)metila (Composto 1-81)
O composto título foi preparado seguindo o procedimento descri- to no Exemplo 46 etapa c e e, e Exemplo 48 etapa f. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz, δ): 8,30 (s, 1H); 7,26 - 7,20 (m, 2H); 7,18 - 7,13 (m, 3H); 6,18 (s, 1H): 4,35 - 4,26 (m, 2H); 4,15 - 4,06 (m, 1H); 2,97 - 2,90 (m, 2H); 2,85 - 2,76 (m, 2H); 2,51 - 2,41 (m, 1H); 2,24 - 2,15 (m, 1H); 1,82 - 1,73 (m, 1H); 1,70 - 1,60 (m, 1H); 0,94-0,85 (m, 1H). LC/MS: Rt = 1,38 min, ES+ 393 (FA padrão). Exemplo 52: sulfamato de ((1S,2S,4R)-2-hidróxi-4-{[6-(2-naftilmetóxi)pi- rimidin-4-il]óxi}ciclopentil)metila (Composto 1-141)
O composto título foi preparado seguindo o procedimento descri- to no Exemplo 50 utilizando 2-naftalenometanol. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz, δ): 8,39 (s, 1H); 7,88 (s, 1H); 7,86 - 7,81 (m, 3H); 7,52 (dd, J = 8,5 Hz1 J = 1,76 Hz, 1H); 7,49 - 7,44 (m, 2H); 6,19 (s, 1H); 5,53 - 5,48 (m, 1H); 4,38 - 4,35 (m, 1H); 4,34 - 4,29 (m, 1H); 4,17 - 4,12 (m, 1H); 2,56 - 2,46 (m, 1H); 2,32 - 2,26 (m, 1H); 2,09 - 1,91 (m, 3H). LC/MS: Rt = 1,82 min ES+ 446 (FA padrão).
Exemplo 53: sulfamato de {(1S,2S,4R)-2-hidróxi-4-[(6-{[(1R2S)-2-metóxi- 2,3-diidro-1H-inden-1-il]óxi}pirimidin-4-il)óxi]ciclopentil}metila (Composto I- 96)
Etapa a: (1R2S)-1-r(6-cloropirimidin-4-il)óxilindan-2-ol e (1R2SV2-r(6- cloropirimidin-4-il)óxi]indan-1-ol
Os compostos título foram preparados seguindo o procedimento descrito no Exemplo 34 etapa a utilizando (1R,2S)-indano-1,2-diol (0,5 g, 3,00 mmols) (Yanagimachi, K. S; Stafford, D; Dexter, A; Sinskey, A; Drew, S; Stephanopoulos, G, European Journal of Biochemistry. 2001, 268, 4950- 4960) como uma relação 1,2:1 de 2-O-pirimidina para 1-O-pirimidina. Etapa b: 4-cloro-6-{f(1R2S)-2-metóxi-2,3-diidro-1/-/-inden-1-il1óxi)pirimidina e 4-cloro-6-([(1R2S)-1-metóxi-2,3-diidro-1H-inden-2-il1óxi)pirimidina e 4-cloro- 6-{[(1R,2S)-1-metóxi-2,3-diidro-1/-/-inden-2-illóxi)pirimidina A um frasco secado por chama que contém peneiras molecula-
res de 4A (0,700 g) resfriado sob nitrogênio e equipado com um condensa- dor de refluxo, foram adicionados óxido de prata(l) (3 g, 10,0 mmols), (1R,2S)-1-[(6-cloropirimidin-4-il)óxi]indan-2-ol (0,365 g, 1,39 mmol) e Et2O (10 mL). Mel (3,08 mL, 49,5 mmols), foi pré-purificado através de um tampão de alumina e adicionado à mistura. A reação foi aquecida a 40 0C durante 2 h. A reação foi diluída com Et2O, filtrada através de uma almofada de celita e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (15 a 30% de EtOAc/hexanos) para obter os compostos título como uma mistura 1:1 (0,540 g, 70%).
Etapa c: 4-(r(1R3S,4S)-3-([terc-butil(dimetinsilinóxiM-(merc-butil(dime- til)silinóxi)metil)ciclopentil]óxi)-6-([(1 R2SV2-metóxi-2.3-diidro-1 H-inden-1 - illóxílpirimidina e ([(1 S,2S,4R)-2-(rterc-butil(dimetil)silillóxi)-4-(3-(r( 1 R2S)-1 - metóxi-2,3-diidro-1/-/-inden-2-il1óxi}fenóxi)ciclopentil1metóxi)dimetilsilano de
til)silil1óxi)metil)ciclopentinóxi)-6-{r(1 S.2R)-2-metóxi-2.3-diidro-1 H-inden-1 - illóxilpirimidina e (í(1 S,2S.4ffl-2-merc-butil(dimetinsilinóxi)-4-(3-(r( 1 S,2R)-1 - metóxi-2,3-diidro-1H-inden-2-il1óxi)fenóxi)ciclopentinmetóxi)dimetilsilano de terc-butila
Em uma solução de (1 R,3S,4S)-3-{[terc-butil(dimetil)silil]óxi}-4- ({[terc-butil(dimetil)silil]óxi}metil)ciclopentanol (0,334 g, 0,928 mmol) e hidreto de sódio (0,0779 g, 1,95 mmol) em DMF (3 ml_), foi adicionado 4-cloro-6- {[(1 R,2S)-2-metóxi-2,3-diidro-1 H-inden-1 -il]óxi}pirimidina (0,539 g, 1,95 mmol). A mistura foi agitada durante 5 h, em seguida extinguida com H2O e extraída com EtOAc (3x). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas (MgSO4) e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (0 a 30% de EtOAc/hexanos) para obter o compostos título (0,124 g, 22%).
Etapa d: sulfamato de {(1S,2$,4^)-2-hidróxi-4-[(6-(r(1f?,2S)-2-metóxi-2,3- diidro-1 H-inden-1-il1óxi)pirimidin-4-il)óxi1ciclopentil)metila e sulfamato de {(1S,2S,4ffl-2-hidróxi-4-r(6-{[(1R2S)-1-metóxi-2.3-diidro-1H-inden-2-illóxi)pi- rimidin-4-inóxilciclopentil)metila e sulfamato de ((1S.2S,4f?)-2-hidróxi-4-f(6- {[(1S,2R)-2-metóxi-2,3-diidro-1/-/-inden-1-inóxi)pirimidin-4-il)óxi1ciclopen-
tiDmetila e sulfamato de {(1S,2S.4R)-2-hidróxi-4-r(6-(r(1S,2R)-1-metóxi-2,3- diidro-1/-/-inden-2-inóxi)pirimidin-4-il)óxi1ciclopentil)metila (Compostos 1-96, I- 79, 1-98, 1-77)
Os compostos título foram preparados utilizando o procedimento descrito no Exemplo 51 etapa d utilizando 4-{[(1R,3S,4S)-3-{[terc- butil(dimetil)silil]óxi}-4-({[terc-butil(dimetil)silil]óxi}metil)ciclopenti {[(1 ft,2S)-2-metóxi-2,3-diidro-1 H-inden-1 -il]óxi}pirimidina, {[(1 S,2S,4R)-2- {[terc-butil(dimetil)silil]óxi}-4-(3-{[(1R,2S)-1-metóxi-2,3-diidro-1H-inden-2- il]óxi}fenóxi)ciclopentil]metóxi}dimetilsilano de terc-butila e 4-{[(1/?,3S,4S)-3- {[terc-butil(dimetil)silil]óxi}-4-({[terc-butil(dimetil)silil]óxi}metil)ci^
{[(1S,2R)-2-metóxi-2,3-diidro-1H-inden-1-il]óxi}pirimidina, {[(1S,2S,4R)-2- {[terc-butil(dimetil)silil]óxi}-4-(3-{[(1S,2R)-1-metóxi-2,3-diidro-1H-inden-2- il]óxi}fenóxi)ciclopentil]metóxi}dimetilsilano de terc-butila. Exemplo 54: sulfamato de {(1S,2S,4R)-2-hidróxi-4-[(6-{[(1R,2S)-2-metóxi- 2,3-diidro-1 H-inden-1-il]óxi}pirimidin-4-il)óxi]ciclopentil}metila (Composto I- 96)
1H NMR (CD3OD1 400 MHz, δ): 8,44 (s, 1H); 7,45 (d, J = 7,3 Hz, 1H); 7,32 - 7,25 (m, 2H); 7,23 - 7,17 (m, 1H); 6,53 (d, J = 5,0 Hz, 1H); 6,12 (s, 1H); 5,52 - 5,47 (m, 1H); 4,39 - 4,36 (m, 1H); 4,35 - 4,27 (m, 2H); 4,14 (dd, J = 9,8 Hz, J = 2,5 Hz, 1H); 3,37 (s, 3H); 3,20 - 3,06 (m, 2H); 2,56 - 2,47 (m, 1H); 2,34 - 2,25 (m, 1H); 2,11 - 1,89 (m, 3H). LC/MS: R, = 1,64 min, ES+ 452 (FA padrão).
Exemplo 55: sulfamato de {(1S,2S,4R)-2-hidróxi-4-[(6-{[(1R,2S)-1-metóxi- 2,3-diidro-1 H-inden-2-il]óxi}pirimidin-4-il)óxi]ciclopentil}metila (Composto I- 79)
1H NMR (CD3OD, 400 MHz, δ): 8,40 (s, 1H); 7,40 (d, J = 7,3 Hz, 1H); 7,33 - 7,23 (m, 3H); 6,13 (s, 1H); 5,78 (q, J = 5,77 Hz, J = 5,52 Hz, 1H); 5,54 - 5,47 (m, 1H); 4,94 (d, J = 4,77 Hz, 1H); 4,41 - 4,36 (m, 1H); 4,35 - 4,29 (m, 1H); 4,18 - 4,12 (m, 1H); 3,38 (s, 3H); 3,28 - 3,23 (m, 1H); 3,20 - 3,12 (m, 1H); 2,57 - 2,47 (m, 1H); 2,33 - 2,25 (m, 1H); 2,10 - 1,90 (m, 3H). LC/MS: Rt = 1,64 min, ES+ 452 (FA padrão). Exemplo 56: sulfamato de {(1S,2S,4f?)-2-hidróxi-4-[(6-{[(1S,2R)-2-metóxi- 2,3-diidro-1H-inden-1-il]óxi}pirimidin-4-il)óxi]ciclopentil}metila (Composto I- 98)
1H NMR (CD3OD, 400 MHz, δ): 8,44 (s, 1H); 7,45 (d, J = 7,5 Hz, 1H); 7,32 - 7,25 (m, 2H); 7,23 - 7,16 (m, 1H); 6,53 (d, J = 5,0 Hz, 1H); 6,12 (s, 1H); 5,53 - 5,47 (m, 1H); 4,40 - 4,35 (m, 1H); 4,34 - 4,27 (m, 2H); 4,15 (dd, J = 7,3 Hz, J = 5,1 Hz, 1H); 3,37 (s, 3H); 3,19 - 3,06 (m, 2H); 2,56 - 2,47 (m, 1H); 2,33 - 2,25 (m, 1H); 2,10 - 1,90 (m, 3H). LC/MS: Rt = 1,65 min, ES+ 452 (FA padrão).
Exemplo 57: sulfamato de {(1S,2S,4f?)-2-hidróxi-4-[(6-{[(1S,2R)-1-metóxi- 2,3-diidro-1H-inden-2-il]óxi}pirimidin-4-il)óxi]ciclopentil}metila (Composto I- 77)
1H NMR (CD3OD, 400 MHz, δ): 8,40 (s, 1H); 7,41 (d, J = 7,0 Hz, 1H); 7,33 - 7,23 (m, 3H); 6,13 (s, 1H); 5,81 - 5,76 (m, 1H); 5,55 - 5,48 (m, 1H); 4,94 (d, J = 5,0 Hz, 1H); 4,41 - 4,36 (m, 1H); 4,32 (dd, J = 9,8 Hz; J = 2,3 Hz, 1H); 4,15 (dd, J = 9,8 Hz; J = 2,5 Hz, 1H); 3,38 (s, 3H); 3,28 - 3,22 (m, 1H); 3,20 - 3,12 (m, 1H); 2,57 - 2,47 (m, 1H); 2,33 - 2,26 (m, 1H); 2,10 - 1,93 (m, 3H). LC/MS: R, = 1,64 min, ES+ 452 (FA padrão). Exemplo 58: sulfamato de {(1S,2S,4R)-2-hidróxi-4-[(6-fenilpirimidin-4- il)óxi]ciclopentil}metila (Composto 1-114)
Etapa a: 4-(K1 R3S,4S)-3-(rterc-butil(dimetil)silinóxi|-4-grterc-butil(dimetil)si- lil1óxi)metil)ciclopentil1óxi)-6-fenilpirimidina Um frasco que contém 4-{[(1R3S,4S)-3-{[terc-butil(dimetil)si-
lil]óxi}-4-({[terc-butil(dimetil)silil]óxi}metil)ciclopentil]óxi}-6-cloropirim (0,300 g, 0,634 mmol), ácido fenilborônico (0,0696 g, 0,570 mmol), uma so- lução de 2,00 M de K2CO3 em H2O (0,317 mL), EtOH (0,0944 ml_) e tolueno (1,417 mL), foi purgado com argônio durante 20 minutos. Tetra- cis(trifenilfosfina)paládio(0) (0,0264 g, 0,0229 mmol), foi adicionado, e a mis- tura foi refluxada durante a noite. A reação foi resfriada e diluída com H2O. A camada aquosa foi extraída com CH2CI2 (3x). Os orgânicos combinados fo- ram lavados com salmoura, secados (MgSO4) e concentrados em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (0 a 10% de EtOAc/hexanos) para proporcionar o composto título (0,224 g, 76%).
Etapa b: sulfamato de ((1S,2S,4f?)-2-hidróxi-4-r(6-fenilpirimidin-4- il)óxi1ciclopentil)metila (Composto 1-114)
O composto título foi preparado como descrito no Exemplo 46 etapa c e e, e Exemplo 48 etapa f utilizando 4-{[(1R,3S,4S)-3-{[terc- butil(dimetil)silil]óxi}-4-({[terc-butil(dimetil)silil]óxi}metil)ciclopenti
fenilpirimidina. 1H NMR (CD3OD1 400 MHz, δ): 8,73 (s, 1H); 8,03 - 7,98 (m, 2H); 7,51 - 7,47 (m, 3H); 7,21 (s, 1H); 5,70 - 5,65 (m, 1H); 4,44 - 4,39 (m, 1H); 4,35 (dd, J = 7,5Hz, J = 2,3 Hz, 1H); 4,17 (dd, J = 7,3 Hz, J = 2,5Hz, 1H); 3,30 (q, J = 3,3Hz, J = 1,6Hz, 1H); 2,62 - 2,51 (m, 1H); 2,38 - 2,30 (m, 1H); 2,17 - 1,96 (m, 3H). LC/MS: Rt = 1,55 min, ES+ 366 (FA padrão).
Exemplo 59: sulfamato de {(1S,2S,4f?)-4-[(6-benzilpirimidin-4-il)óxi]-2- hidroxiciclopentiljmetila (Composto 1-132)
Etapa a: 4-benzil-6-{f(1 f?,3S.4S)-3-merc-butil(dimetinsilil1óxiM-arterc-bu- til(dimetil)silil1óxi)metil)ciclopentil1óxi)pirimidina Em uma solução de 4-{[(1 R,3S,4S)-3-{[terc-butil(dimetM)silil]óxi}-
4-({[terc-butil(dimetil)silil]óxi}metil)ciclopentil]óxi}-6-cloropirimidina (0,264 g, 0,559 mmol) e acetilacetonato férrico (0,0395 g, 0,112 mmol) em THF (9 mL), foi adicionada uma solução de 1,00 M de brometo de benzilmagnésio em THF (2,52 mL), e a mistura foi agitada durante a noite. A reação foi ex- tinguida utilizando NH4CI1 e extraída com EtOAc (3x). As camadas orgânicas combinadas foram secadas (Na2SO4)1 filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (0 a 15% de EtOAc/hexanos) para proporcionar o composto título como um óleo claro. (0,254 g, 86%). Etapa b: sulfamato de {(1S,2S,4f?)-4-r(6-benzilpirimidin-4-il)óxi1-2-hidro- xiciclopentiDmetila (Composto 1-132)
O composto título foi preparado como descrito no Exemplo 46 etapa c e e, e Exemplo 48 etapa f utilizando 4-benzil-6-{[(1f?,3S,4S)-3-{[terc- butil(dimetil)silil]óxi}-4-({[terc-
butil(dimetil)silil]óxi}metil)ciclopentil]óxi}pirimidina. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz1 δ): 8,69 (s, 1H); 7,38 - 7,22 (m, 6H); 6,41 (s, 1H); 5,65 - 5,58 (m, 1H); 4,52 - 4,47 (m, 1H); 4,45 - 4,39 (m, 1H); 4,31 - 4,25 (m, 1H); 4,03 (s, 2H); 2,63 - 2,53 (m, 1H); 2,37 - 2,28 (m, 1H); 2,16 - 1,84 (m, 4H). LC/MS: R, = 1,42 min, ES+ 380 (FA padrão).
Exemplo 60: sulfamato de ((1f?,2f?,3S,4R)-2,3-diidróxi-4-{[6-(2-fenile- til)pirimidin-4-il]amino}ciclopentil)metila (Composto I-86) Etapa a: ((3aR4R6R6aS)-2,2-dimetil-6-([6-(2-feniletil)pirimidin-4-il1ami- no)tetraidro-3a/-/-ciclopentafcn[1,3]dioxol-4-il)metanol
O composto título foi preparado seguindo o procedimento descri- to no Exemplo 46 etapa d utilizando ((3aR4R,6R,6aS)-2,2-dimetil-6-{[6- (feniletinil)pirimidin-4-il]amino}tetraidro-3aH-ciclopenta[c(][1,3]dioxol-4- il)metanol.
Etapa b: sulfamato de ((1f?,2f?,3S,4R)-2.3-diidróxi-4-(í6-(2-feniletinpirimidin- 4-il1amino)ciclopentil)metila (Composto 1-86)
O composto título foi preparado seguindo o procedimento descri- to no Exemplo 48 etapa g utilizando ((3aR,4R,6f?,6aS)-2,2-dimetil-6-{[6-(2- feniletil)pirimidin-4-il]amino}tetraidro-3a/-/-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4- il)metanol. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz, δ): 8,45 (s, 1H); 7,30 - 7,16 (m, 5H); 6,41 (bs, 1H); 4,41 (bs, 1H); 4,19 - 4,12 (m, 2H); 3,90 - 3,85 (m, 1H); 3,83 - 3,78 (m, 1H); 3,38 (s, 2H); 3,03 - 2,86 (m, 4H); 2,41 - 2,29 (m, 2H); 1,37 - 1,26 (m, 1 Η). LC/MS: Rt = 0,99 min, ES+ 409 (FA padrão). Exemplo 61: sulfamato de [(1S,3R,4ft)-3-({6-[(1S)-2,3-diidro-1H-inden-1- ilamino]pirimidin-4-il}amino)-4-hidroxiciclopentil]metila (Composto I-76) Etapa a: (1R2R4R-2-amino-4-(hidroximetil)ciclopentanol Uma solução de (1/?,3R,5S)-6-oxabiciclo[3.1.0]hex-3-ilmetanol
(0,419 g, 3,67 mmols) (Feeya, David. Journal of Organic Chemistry, 1981, 46, 3512-3519) em hidróxido de amônio (7,22 ml_), foi aquecida durante a noite a 65 0C. A solução foi concentrada em vácuo e azeotropada com tolu- eno (3x) para proporcionar o composto título como um óleo claro (0,473 g, 98%).
Etapa b: 1 f?,2f?,4f?)-4-(merc-butil(dimetil)silinóxi|metil)-2-((6-r(1 S)-2,3-diidro- 1H-inden-1-ilamino]pirimidin-4-il)amino)ciclopentanol
O composto título foi preparado seguindo o procedimento descri- to no Exemplo 48 etapas c-d utilizando (1f?,2R,4f?)-2-amino-4- (hidroximetil)ciclopentanol.
Etapa c: acetato de (1R2R4R)-4-({fterc-butil(dimetinsilillóxi)metin-2-((6- [(1S)-2,3-diidro-1/-/-inden-1-ilamino1pirimidin-4-il)amino)ciclopentila
Em uma solução de (1f?,2R,4R)-4-({[terc- butil(dimetil)silil]óxi}metil)-2-({6-[(1 S)-2,3-diidro-1 H-inden-1 -ilamino]pirimidin- 4-il}amino)ciclopentanol (0,193 g, 0,424 mmol), A/,/\/-dimetilaminopiridina (4,7 mg, 0,039 mmol) e piridina (0,281 mL, 3,48 mmols) em DCM (2,1 ml_), foi adicionado anidrido acético (0,044 mL, 0,46 mmol), e a mistura agitada du- rante a noite. A reação foi diluída com CH2CL2 (10 mL) e H2O (20 mL), em seguida agitada durante 10 min. A camada orgânica foi separada, e a cama- da aquosa foi extraída com CH2CL2 e os orgânicos combinados foram lava- dos com H2O. A camada orgânica foi secada (MgSO4), filtrada e concentra- da em vácuo para obter o composto título. LC/MS: Rt = 1,74 min, ES+ 498 (FA padrão).
Etapa d: sulfamato de í(1S.3R4R)-3-((6-í(1S)-2.3-diidro-1H-inden-1- ilamino1pirimidin-4-il)amino)-4-hidroxiciclopentil1metila (Composto 1-76)
O composto título foi preparado seguindo o procedimento descri- to no Exemplo 57 etapa d utilizando acetato de (1R,2R,4R)-4-({[terc- butil(dimetil)silii]óxi}metil)-2-({6-[(1 S)-2,3-diidro-1 /-/-inden-1 -ilaminojpirimidin- 4-il}amino)ciclopentila. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz1 δ): 7,95 (s, 1H); 7,28 - 7,14 (m, 4H); 5,66 - 5,61 (m, 1H); 5,30 (bs, 1H); 4,07 (s, 1H); 4,05 (s, 1H); 4,02 (q, J = 5,3Hz, 1H); 3,82 (bs, 1H); 3,05 - 2,96 (m, 1H); 2,92 - 2,82 (m, 1H); 2,63 - 2,52 (m, 2H); 2,41 - 2,30 (m, 1H); 1,39 - 1,28 (m, 1H). LC/MS: R, = 0,94 min, ES+ 420 (FA padrão).
Exemplo 62: sulfamato de [(1ft,3R4R)-3-({6-[(1S)-2,3-diidro-1H-inden-1- ilamino]pirimidin-4-il}amino)-4-hidroxiciclopentil]metila (Composto I-58)
O composto título foi preparado seguindo o procedimento descri- to no Exemplo 59 etapas a-d utilizando (1S,2S,4f?)-2-amino-4- (hidroximetil)ciclopentanol. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz, δ): 7,95 (s, 1H); 7,29 - 7,13 (m, 5H); 5,61 (d, J = 5,0Hz, 1H); 5,30 (bs, 1H); 4,08 (s, 1H); 4,06 (s, 1H); 4,01 (q, J = 6,3Hz, 1H); 3,82 (bs, 1H); 3,04 - 2,95 (m, 1H); 2,92 - 2,83 (m, 1H); 2,61 - 2,46 (m, 2H); 2,25 - 2,17 (m, 1H); 2,06 - 1,96 (m, 1H); 1,93 - 1,82 (m, 1H); 1,80 - 1,70 (m, 1H); 1,49 - 1,40 (m, 1H). LC/MS: Rt = 0,94 min, ES+ 420 (FA padrão).
Exemplo 63: sulfamato de {(1f?,2R,3S,4R)-4-[{6-[(1S)-2,3-diidro-1H-inden-1- ilamino]pirimidin-4-il}(metil)amino]-2,3-diidroxiciclopentil}metila (Composto I- 106)
Etapa a: A/-r(3aS.4f?,6R6a/?)-6-({fterc-butil(dimetil)silillóxi)metil)-2,2- dimetiltetraidro-3aH-cidopentafc/l[1,31dioxol-4-il1-6-cloro-N-metilpirimidin-4- amina
Em uma solução misturada de A/-[(3aS,4f?,6R,6a/?)-6-({[terc- butil(dimetil)silil]óxi}metil)-2,2-dimetiltetra^^ il]-6-cloropirimidin-4-amina (405 mg, 0,98 mmol) em THF (10,0 ml_) e DMF (2,50 mL), foi adicionado hidreto de sódio (47,0 mg, 1,17 mmol) sob uma atmosfera de Argônio, e a mistura foi agitada durante 15 minutos. Iodeto de metila (0,08 mL, 1,27 mmol), foi adicionada à mistura, e a mistura resultante foi agitada durante 1 h. Depois de extinguir por adição de salmoura (20,0 mL), a mistura foi extraída com acetato de etila (3 χ 40,0 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secadas em MgSO4, filtradas e evaporadas sob vácuo. O resíduo foi purificado por meio de sílica gel coluna cromatogra- fia eluindo com um gradiente de 5 a 15% de acetato de etila em DCM1 para proporcionar o composto título (381 mg, 91%) como um óleo incolor. LC / MS: Rt = 2,55 min, ES+ 428,3 (AA padrão).
Etapa b: ((3aR4f?.6R6aS)-6-f(6-cloropirimidin-4-iD(metil)aminol-2,2- dimetiltetraidro-3a/-/-ciclopenta[c/l[1,31dioxol-4-il)metanol
Em uma solução agitada de /V-[(3aS,4R6R6a/?)-6-({[terc- butil(dimetil)silil]óxi}metil)-2,2-dimetiltetraidro-3aH-ciclopenta[cQ[1,3]dioxol-4- il]-6-cloro-N-metilpirimidin-4-amina (400 mg, 0,93 mmol) em THF (10,0 mL), foi adicionado solução de 1M de fluoreto de tetra-n-butilamônío em THF (1,00 mL, 1,00 mmol), e a mistura foi agitada durante 2 h. Depois de extin- guir por adição de salmoura (20,0 mL), a mistura resultante foi extraída com acetato de etila (3 χ 40,0 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secadas em MgSO4, filtradas e evaporadas sob vácuo. O resíduo foi purifi- cado por meio de cromatografia de coluna em sílica gel eluindo com um gra- diente de 40 a 100% de acetato de etila em DCM, para proporcionar o com- posto título (261 mg, 89%) como um óleo incolor. LC / MS: Rt = 1,24 min, ES+ 314,2 (AA padrão).
Etapa c: {(3aR4R6R6aS)-6-í(6-f(1S)-2.3-diidro-1H-inden-1-ilaminolpirimi- din-4-il)(metil)amino1-2,2-dimetiltetraidro-3a/-/-ciclopenta[c/1f1.31dioxol-4- iDmetanol
{(3aR4R6f?,6aS)-6-[(6-cloropirimidin-4-il)(metil)amino]-2,2-di- metiltetraidro-3a/-/-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il}metanol (130 mg, 0,41 mmol), foi pesado em um tubo de reação de microondas e dissolvido em 1-butanol (1,50 mL). A esta solução foi adicionado /V,/V-diisopropiletilamina (0,22 mL, 1,24 mmol) e (S)-(+)-1-aminoindano (0,16 mL, 1,24 mmol), e a mistura foi aquecida em um tubo selado sob irradiação de microondas a 200 0C durante 4 h. A mistura reacional foi concentrada sob vácuo, e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica gel eluindo com um gradiente de 2 a 5% de metanol em DCM, para proporcionar o composto título (40,5 mg, 24%) como um óleo incolor. LC / MS: R, = 1,49 min, ES+ 411,5 (AA pa- drão).
Etapa d: sulfamato de ((3aR4R6R6aS)-6-í(6-r(1S)-2.3-diidro-1H-inden-1- ilamino1pirimidin-4-il)(metinaminol-2.2-dimetiltetraidro-3aH- ciclopentafc/1í1.31dioxol-4-il)metila
O composto título foi preparado seguindo o procedimento descri- to no Exemplo 1 etapa d. LC / MS: R, = 1,68 min, ES+ 490,3 (AA padrão).
Etapa e: sulfamato de ((1R2R3S,4R)-4-r(6-f(1S)-2,3-diidro-1H-inden-1- ilamino1pirimidin-4-il)(metil)amino1-2.3-diidroxiciclopentil)metila (Composto I- !06)
Em uma solução agitada de sulfamato de {(3af?,4R,6ft,6aS)-6- [{6-[(1S)-2,3-diidro-1H-inden-1-ila amino]pirimidin-4-il}(metil)amino]-2,2- dimetiltetraidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il}metila (12,0 mg, 0,02 mmol) em metanol (3,00 mL), foi adicionado 1,00 M de ácido clorídrico (0,10 mL), e a mistura foi agitada durante 8 h. Depois de extinguir por adição de solução de NaHCO3 saturada, a mistura resultante foi evaporada sob vácuo. O resí- duo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica gel eluindo com um gradiente de 5 a 10% de metanol em DCM, para proporcionar o composto título (7,80 mg, 71%). 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ : 8,01 (s, 1H), 7,27 - 7,13 (m, 4H), 5,67 (s, 1H), 5,42 - 5,34 (m, 1H), 4,88 - 4,75 (m, 1H), 4,17 (d, 2H, J = 5,6 Hz), 4,04 (dd, 1H, J = 8,8, 6,1 Hz), 3,88 (dd, 1H, J = 5,8, 4,1 Hz), 3,05 - 2,96 (m, 1H), 2,89 (s, 3H), 2,93 - 2,83 (m, 1H), 2,62 - 2,52 (m, 1H), 2,34 - 2,24 (m, 1H), 2,01 (dt, 1H, d = 13,0, 8,3 Hz), 1,94 - 1,83 (m, 1H), 1,44 (ddd, 1H, J = 13,0, 10,8, 9,1). LC / MS: Rt = 5,79 min, ES+ 450,2 (AA Waters).
Exemplo 64: sulfamato de [(1R,2R,3S,4f?)-4-({2-[(1S)-2,3-diidro-1/-/-inden-1- ilamino]-5-fluoropirimidin-4-il}amino)-2,3-diidroxiciclopentil]metila (Composto 1-113)
Etapa a: (1 R2S.3R5f?)-3-[(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-inamino1-5-(hidroxi- metil)ciclopentano-1,2-diol
O composto título foi preparado seguindo o procedimento descri- to no Exemplo 1 utilizando 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina na etapa a. LC / MS: Rt = 0,89 min, ES+ 278,0 (FA padrão).
Etapa b: ■f(3aR4R,6R6aS)-6-Γ(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-iDamino^-2,2-
dimetiltetraidro-3aH-ciclopentafcílf1,31dioxol-4-il)metanol O composto título foi preparado seguindo o procedimento descri- to no Exemplo 1 utilizando (1R2S,3R5R)-3-[(2-cloro-5-fluoropirimidin-4- il)amino]-5-(hidroximetil)ciclopentano-1,2-diol na etapa b. LC / MS: Rt = 1,42 min, ES+ 318,1 (FA padrão).
Etapa c: fOaR^R.eRBaSVe-^-rdS^.S-diidro-IH-inden-l-ilaminol-S-fluo- ropirimidin-4-il)amino)-2,2-dimetiltetraidro-3aH-ciclopentaíc/l[1.31dioxol-4- illmetanol
O composto título foi preparado seguindo o procedimento descri- to no Exemplo 1 utilizando {(3aR4R6R6aS)-6-[(2-cloro-5-fluoropirimidin-4- il)amino]-2,2-dimetiltetraidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il}metanol na eta- pa c. LC / MS: R, = 1,20 min, ES+ 415,6 (FA padrão). Etapa d: sulfamato de rnR2R3S,4ffl-4-((2-f(1S)-2,3-diidro-1H-inden-1- ilaminol-5-fluoropirimidin-4-il)amino)-2,3-diidroxiciclopentinmetila (Composto 1-113)
O composto título foi preparado seguindo o procedimento descri-
to no Exemplo 65 etapa d. (63,5 mg, 62%) 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ : 8,29 (bs, 1H), 7,65 (d, 1H, J = 4,6 Hz), 7,29 - 7,13 (m, 4H), 5,43 (t, 1H, J = 7,3 Hz), 4,44 - 4,37 (m, 1H), 4,17 (dd, 1H, J = 9,8, 5,1 Hz), 4,13 (dd, 1H, J = 9,8, 5,3 Hz), 3,93 - 3,86 (m, 2H), 3,01 (ddd, 1H, J = 16,0, 8,8, 3,5 Hz), 2,87 (dt, 1H, J = 16,0, 8,0 Hz), 2,62 - 2,53 (m, 1H), 2,35 - 2,24 (m, 2H), 1,98 - 1,87 (m, 1H), 1,40 - 1,27 (m, 1H). LC / MS: Rt = 4,21 min, ES+ 454,2 (FA longo). Exemplo 65: sulfamato de {(1S,2S,4f?)-4-[(5-fluoro-6-{[(1R,2S)-2-metóxi-2,3- diidro-1H-inden-1-il]amino}pirimidin-4-il)óxi]-2-hidroxiciclopentil}metila (Com- posto I-83)
Etapa a: 4-(f(1R3S,4S)-3-(rterc-butil(dimetil)silinòxi)-4-aíterc-butil(dimetil)si- linóxi)metil)ciclopentinóxi)-6-cloro-5-fluoropirimidina
Em uma suspensão agitada de hidreto de sódio (37,4 mg, 0,93 mmol) em THF (5,00 mL), foi adicionada uma solução de (1R3S,4S)-3- {[terc-butil(dimetil)silil]óxi}-4-({[terc-butil(dimetil)silil]óxi}metil)ciclopent^ (285 mg, 0,79 mmol) em THF (2,50 mL) a 0 0C sob uma atmosfera de Argô- nio, e a mistura foi agitada durante 15 minutos. A esta suspensão resfriada foi adicionada uma solução de 4,6-dicloro-5-fluoropirimidina (120 mg, 0,72 mmol) em THF (2,50 mL) a 0 0C, e a mistura resultante foi agitada durante 19 h a 23 °C. Depois de extinguir por adição de solução de NH4CI saturada (50,0 mL), a mistura foi extraída com acetato de etila (3 χ 70,0 mL). As ca- madas orgânicas foram combinadas, secadas em MgSO4, filtradas e evapo- radas sob vácuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de colu- na em sílica gel eluindo com um gradiente de 5 a 7% de acetato de etila em hexanos, para proporcionar o composto título (295 mg, 79%). 1H-NMR (400 MHz, CDCI3) δ : 8,32 (s, 1H), 5,67 - 5,61 (m, 1H), 4,41 - 4,37 (m, 1H), 3,73 (dd, 1H, J = 9,8, 7,1 Hz), 3,59 (dd, 1H, J = 9,8, 6,6 Hz), 2,33 - 2,25 (m, 1H), 2,10 - 1,96 (m, 2H), 1,90 (ddd, 1H, J = 13,8, 7,7, 1,8 Hz), 1,55 (s, 18H), 0,89 (s, 6H), 0,88 (s, 6H).
Etapa b: 6-W1 R3S,4S)-3-{[terc-butil(dimetil)silinóxiM-arterc-butil(dimetil)si- liHóxi)metil)ciclopentinóxi)-5-fluoro-/V-[( 1 R,2S)-2-metóxi-2,3-diidro-1 H-inden- 1-inpirimidin-4-amina 4-{[(1 R,3S,4S)-3-{[terc-butil(dimetil)silil]óxi}-4-({[terc-butil(dime-
til)silil]óxi}metil)ciclopentil]óxi}-6-cloro-5-fluoropirimidina (260 mg, 0,53 mmol), (1R,2S)-2-metoxiindan-1-amina (364 mg, 2,12 mmols) e carbonato de sódio (224 mg, 2,12 mmols), foram pesados em um tubo de reação de microon- das. Esta mistura foi aquecida em um tubo selado sob irradiação de micro- ondas a 180 0C durante 2 h. A mistura reacional foi diluída com DCM (100 mL), e a suspensão foi filtrada. O filtrado foi lavado com solução de NH4CI saturada (100 mL), e a camada orgânica foi secada em MgSO4. Esta sus- pensão foi filtrada e evaporada sob vácuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica gel eluindo com um gradiente de 0 a 10% de metanol em DCM, para proporcionar o composto título (313 mg, 91%).
Etapa c: ((1 S.2S.4f?)-2-{rterc-butil(dimetil)silillóxiM-r(5-fluoro-6-(r(1 R2S)-2- metóxi-2,3-diidro-1H-inden-1-il1amino)pirimidin-4-inóxi1ciclopentil)metanol
O composto título foi preparado seguindo o procedimento descri- to no Exemplo 34 utilizando 6-{[(1R,3S,4S)-3-{[terc-butil(dimetil)silil]óxi}-4- ({[terc-butil(dimetil)silil]óxi}metil)ciclopentil]óxi}-5-fluoro-/V-[(1R,2S)-2-metóxi- 2,3-diidro-1H-inden-1-il]pirimidin-4-amina na etapa c. LC / MS: Rt = 2,60 min, ES+ 504,5 (FA padrão).
Etapa d: sulfamato de {(1S,2S,4f?)-4-f(5-fluoro-6-(f(1R2S)-2-metóxi-2,3- diidro-1H-inden-1-inamino)pirimidin-4-il^ (Com-
posto I-83)
Em uma solução agitada de {(1S,2S,4R)-2-{[terc-
butil(dimetil)silil]óxi}-4-[(5-fluoro-6-{[(1 ft,2S)-2-metóxi-2,3-diidro-1 H-inden-1 - il]amino}pirimidin-4-il)óxi]ciclopentil}metanol (190 mg, 0,36 mmol) em THF (5,40 mL), foi adicionada trietilamina (0,08 ml_, 0,54 mmol) e cloreto de [(di- fenilamino)carbonil]sulfamoíla (186 mg, 0,54 mmol) a 0 0C sob uma atmosfe- ra de Argônio, e a mistura foi agitada durante 30 min. À mistura reacional foi adicionado 1,00 M de ácido clorídrico em (5,40 mL) a 23 °C, e a mistura re- sultante foi agitada durante 16 h. A mistura reacional foi extinguida por adi- ção de solução de NaHCO3 saturada (80,0 mL) e extraída com acetato de etila (3 χ 100 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secadas em MgSO4, filtradas e evaporadas sob vácuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica gel eluindo com um gradiente de 0 a 10% de metanol em DCM, para proporcionar o composto título (91,0 mg, 51%). 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ : 8,01 (s, 1H), 7,25 - 7,13 (m, 4H), 5,72 (d, 1H, J = 6,5Hz), 5,65 - 5,58 (m, 1H), 4,43 - 4,38 (m, 1H), 4,33 (dd, 1H, J = 9,7, 7,6 Hz), 4,22 (dt, 1H, J = 5,0, 2,4 Hz), 4,16 (dd, 1H, J = 9,7, 7,3 Hz), 3,35 (s, 3H), 3,14 (dd, 1H, J = 16,6, 2,4 Hz), 3,02 (dd, 1H, J = 16,6, 5,0 Hz), 2,60 - 2,49 (m, 1H), 2,31 (ddd, 1H, d = 14,8, 6,8, 2,3 Hz), 2,12 (ddd, 1H, J = 14,8, 5,0, 4,7), 2,08 - 1,95 (m, 2H). LC / MS: R, = 6,76, ES+ 469,3 (FA longo). Exemplo 66: sulfamato de {(1S,2S,4R)-4-[(6-{[(1S)-3,3-dimetil-2,3-diidro-1H- inden-1-il]amino}-5-fluoropirimidin-4-il)amino]-2-hidroxiciclopentil}metila (Composto 1-71)
Etapa a: Λ/-Γ(1 ff,3S,4S)-3-{rterc-butil(dimetil)silil1óxi>-4-(merc-butil(dimetil)si- lil1óxi)metil)ciclopentin-6-cloro-5-fluoropirimidin-4-amina
Uma solução de 4,6-dicloro-5-fluoropirimidina (102 mg, 0,61 mmol), (1 R,3S,4S)-3-{[terc-butil(dimetil)silil]óxi}-4-({[terc-butil(dimetil)silif]ó- xi}metil)ciclopentanamina (200 mg, 0,56 mmol) e trietilamina (0,16 mL, 1,11 mmol) em etanol (2,00 mL), foi aquecida em um tubo selado sob irradiação de microondas a 140 0C durante 1 h. A mistura reacional foi concentrada sob vácuo, e o resíduo foi purificado por cromatografia flash (0 a 15% acetato de etila/hexanos) para proporcionar o composto título (213 mg, 70%) como um sólido amarelo claro. LC / MS: Rt = 2,60 min, ES+ 490,5 (AA padrão).
Etapa b: /V-f(1R3S,4S)-3-{fterc^util(dimetil)silil1óxi)-4-gfterc-butil(dimetil)si- lil1óxi)metinciclopentin-A/'4(1S)-3,3-dimetil-2,3-diidro-1H-inden-1-il1-5-fluoro- pirimidina-4.6-diamina
Uma mistura de A/-[(1R,3S,4S)-3-{[terc-butil(dimetil)silil]óxi}-4- ({[terc-butil(dimetil)silil]óxi}metil)ciclop (205 mg, 0,38 mmol), (1S)-3,3-dimetilindan-1-amina (243 mg, 1,51 mmol) e carbonato de sódio (160 mg, 1,51 mmol), foi agitada a 180 0C durante 3 h em um banho de óleo. A mistura reacional foi diluída com DCM, e a suspen- são foi filtrada. O filtrado foi concentrado sob vácuo, e o resíduo foi purifica- do por cromatografia flash (5 a 10% acetato de etila/hexanos) para propor- cionar o composto título (213 mg, 70%) como um sólido amorfo incolor.
Etapa c: {(1 S.2S,4F?)-2-(rterc-butil(dimetil)silinóxi)-4-r(6-([(1 SV3,3-dimetil-2,3- diidro-1/-/-inden-1-il1amino)-5-fluoropirimidin-4-il)amino1ciclopentil)metanol
O composto título foi preparado seguindo o procedimento descri- to no Exemplo 34 etapa c. LC / MS: Rt = 2,51 min, ES+ 501,5 (AA padrão). Etapa d: sulfamato de {(1S,2S,4R)-4-r(6-(f(1S)-3,3-dimetil-2,3-diidro-1H- inden-1-illamino)-5-fluoropirimidin-4-il)amino1-2-hidroxiciclopentil)metila (Composto 1-71)
O composto título foi preparado seguindo o procedimento descri- to no Exemplo 65 etapa d. (63,5 mg, 62%). 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ : 7,84 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 7,25 - 7,15 (m, 4H), 5,68 (dd, 1H, J = 8,8, 7,7 Hz), 4,67 (ddd, 1H, J = 16,3, 8,0, 4,3 Hz), 4,37 - 4,33 (m, 1H), 4,31 (dd, 1H, J = 9,8, 7,8 Hz), 4,13 (dd, 1H, J = 9,8, 7,1 Hz), 2,58 - 2,47 (m, 1H), 2,40 (dd, 1H, J = 12,3, 7,3 Hz), 2,22 (ddd, 1H, J = 13,8, 7,8, 1,8 Hz), 2,04 (ddd, 1H, J = 13,5, 10,1, 4,5 Hz), 1,91 - 1,81 (m, 2H), 1,73 (ddd, 1H, J = 13,5, 8,7, 4,0 Hz), 1,40 (s, 3H), 1,23 (s, 3H). LC / MS: R, = 7,53min, ES+ 466,2 (FA longo).
Exemplo 67: sulfamato de ((1 R,2R,3S, 4/?)-2,3-diidróxi-4-{[6-(5,6,7,8- tetraidronaftalen-1-ilamino)pirimidin-4-il]amino}ciclopentil)metila (Composto I- 118)
Etapa a: (1S,2ff.3R5f?)-3-(hidroximetin-5-(r6-(5.6.7,8-tetraidronaftalen-1- ilamino)pirimidin-4-inamino)ciclopentano-1,2-diol
O composto título foi preparado seguindo o procedimento descri- to no Exemplo 1 etapas a e c utilizando 5,6,7,8-tetraidro-1-naftilamina na etapa c. LC / MS: Rt = 1,29 min, ES+ 371,3 (AA padrão). Etapa b: ((3aR4R,6f?,6aS)-2.2-dimetil-6-(r6-(5,6,7,8-tetraidronaftalen-1 - ilamino)pirimidin-4-inamino)tetraidro-3a/-/-ciclopenta[c/lf1,31dioxol-4-il)metanol Em uma solução agitada de (1S,2R,3R,5R)-3-{h\drox\meXW)-5-{[6- (5,6,7,8-tetraidronaftalen-1-ilamino)pirimidin-4-il]amino}ciclopentano-1,2-diol (70,0 mg, 0,19 mmol) em acetona (5,00 ml_), foi adicionado 2,2- dimetoxipropano (0,21 ml_, 1,70 mmol) e p-toluenossulfonato de piridínio (57,0 mg, 0,23 mmol), e a mistura foi agitada durante 55 h. A mistura reacio- nal foi extinguida por adição de solução de NaHCO3 saturada (50,0 ml_), e em seguida extraída com acetato de etila (3 χ 50,0 ml_). As camadas orgâni- cas foram combinadas, secadas em MgSO4, filtradas e evaporadas sob vá- cuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (2 a 10% Metanol/DCM) para proporcionar o composto título (72,0 mg, 85%) como um sólido amarelo claro amorfo. LC / MS: Rt = 1,59 min, ES+ 411,3 (AA padrão). Etapa c: sulfamato de ((1R2R3S.4/?)-2.3-diidróxi-4-(r6-(5,6.7.8- tetraidronaftalen-1-ilamino)pirimidin-4-inamino)ciclopentil)metila (Composto I- 118)
O composto título foi preparado seguindo o procedimento descri- to no Exemplo 65 etapa d. 1H-NMR (400 MHz1 CD3OD) δ : 7,96 (s, 1H), 7,13 - 7,02 (m, 2H), 6,97 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 5,46 (s, 1H), 4,18 - 4,08 (m, 2H), 4,02 - 3,87 (m, 1H), 3,85 (dd, 1H, J = 5,5, 4,0 Hz), 3,73 (dd, 1H, J = 5,8, 5,5 Hz), 2,82 - 2,76 (m, 2H), 2,65 - 2,59 (m, 2H), 2,37 - 2,25 (m, 2H), 1,82 - 1,74 (m, 4H), 1,30 - 1,20 (m, 1H). LC / MS: R, = 5,04 min, ES+ 450,2 (FA longo) Exemplo 68: sulfamato de {(1S,2S,4R)-4-[(6-{[(1S)-3,3-dimetil-2,3-diidro-1H- inden-1-il]amino}pirimidin-4-il)amino]-2-hidroxiciclopentil}metila (Composto I- 65)
Etapa a: (1 S,3S.4S)-3-r(benzilóxi)metin-4-(rterc-butil(dimetil)silinó- xijciclopentanol
Uma suspensão de (1R,4S)-3-[(benzilóxi)metil]-4-{[terc- butil(dimetil)silil]óxi}ciclopent-2-en-1-ol (1,47 g, 0,00439 mol), carbonato de sódio (1,1 g, 0,010 mol) e 10% de Pd/C (0,3 g, 0,0003 mol) em EtOAc (20 mL, 0,2 mol), foi agitada durante a noite sob uma atmosfera de Hidrogênio. A reação foi purgada com nitrogênio e filtrada através de celita com EtOAc. O filtrado foi concentrado para obter 1,45 g (98%) do composto título como uma mistura 5:1 de diastereômeros (desejado:indesejado). Etapa b: metanossulfonato de (1S,3S,4S)-3-f(benzilóxi)metil1-4-(rterc- butil(dimetil)silillóxi)ciclopentila
O composto título foi preparado seguindo o procedimento descrito no Exem- plo 35 etapa b.
Etapa c: metanossulfonato de (1S,3S,4S)-3-([terc-butil(dimetil)silil1óxi)-4- (hidroximetil)ciclopentila Uma suspensão de metanossulfonato de (1S,3S,4S)-3-
[(benzilóxi)metil]-4-{[terc-butil(dimetil)silil]óxi}ciclopentila (690 mg, 0,0017 mol) e hidróxido de Paládio, 20 % em peso de Pd em carbono (160 mg, 0,00012 mol) em metanol (10 mL, 0,2 mol), foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio durante 2 horas. A reação foi purgada com nitrogênio e filtrada a mistura através de celita com DCM. O filtrado foi concentrado para obter 350 mg (65%).
Etapa d: ((1 S,2S,4f?)-4-azido-2-{[terc-butil(dimetil)silinóxi)ciclopentil)metanol
Em uma solução de metanossulfonato de (1S,3S,4S)-3-{[terc- butil(dimetil)silil]óxi}-4-(hidroximetil)ciclopentila (0,470 g, 0,00145 mol) em A/,A/-Dimetilformamida (6 mL, 0,08 mol), foi adicionada azida de sódio (0,4 g, 0,006 mol) 23 °C, e a mistura foi aquecida a 55 0C durante 3 horas. A reação foi resfriada a 23 °C, extinguida por adição de água e extraída com Et2Ü (3x), secada (Na2SO4), filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (10 a 25% de acetato de etila/hexano) para obter 211 mg (53,7%).
Etapa e: ((1 S.2S.4R)-4-amino-2-(fterc-butil(dimetil)silinóxi)ciclopentil)metanol Uma suspensão de ((1S,2S,4R)-4-azido-2-{[terc- butil(dimetil)silil]óxi}ciclopentil)metanol (0,211 g, 0,000777 mol) e 10% de Pd/C (0,047 g, 0,000044 mol) em EtOAc (6 mL, 0,06 mol), foi agitada duran- te a noite sob uma atmosfera de Hidrogênio. A reação foi purgada com nitro- gênio e filtrada a mistura através de celita com DCM. O filtrado foi concen- trado para obter 167 mg (87,5%) do composto título.
Etapa f: ((1 S.2S.4R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil1óxi)-4-f(6-cloropirimidin-4-il)ami- no]ciclopentil)metanol
Uma mistura de ((1S,2S,4/?)-4-amino-2-{[terc- butil(dimetil)silil]óxi}ciclopentil)metanol (0,132 g, 0,000538 mol), pirimidina, 4,6-dicloro- (0,096 g, 0,00064 mol) e trietilamina (0,1 mL, 0,001 mol) em eta- nol (1,5 mL, 0,025 mol), foi submetida a irradiação de microondas (140 °C) durante 60 minutos. A mistura marrom escura resultante foi concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (0 a 10% de MeOH/DCM) para produzir 158 mg (82%). Etapa q: sulfamato de {(1S,2S,4R)-4-f(6-(r(1S)-3,3-dimetil-2,3-diidro-1H- inden-1 -il1amino)pirimidin-4-il)amino1-2-hidroxiciclopentil)metila (Composto I- 65)
O composto título foi preparado seguindo o procedimento descri- to no Exemplo 44 (etapas b e d) utilizando (1S)-3,3-dimetilindan-1-amina. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 8,15 (s, 1H), 7,33 - 7,21 (m, 4H), 5,66 (s, 1H), 4,39 - 4,36 (m, 1H), 4,31 (dd, J = 7,3, 9,7 Hz, 1H), 4,13 (dd, J = 7,4, 9,7 Hz, 1H), 2,53 - 2,44 (m, 2H), 2,27 - 2,22 (m, 1H), 2,08 - 2,01 (m, 1H), 1,91 - 1,84 (m, 2H), 1,78 - 1,72 (m, 1H), 1,41 (s, 3H), 1,27 (s, 3H) ppm. LC/MS: Rt = 1,54 min, ES+ 448,38 (AA padrão). Exemplo 69: sulfamato de {(1S,2S,4R)-2-hidróxi-4-[(6-{[(1S,2S)-2-metil-2,3- diidro-1 H-inden-1 -il]amino}pirimidin-4-il)óxi]ciclopentil}metila (Composto I-43) O composto título foi preparado seguindo o procedimento descri- to no Exemplo 34 utilizando (1S,2S)-2-metil-2,3-diidro-1H-inden-1-amina (Zhang, Z.; Zhu, G.; Jiang, Q.; Xiao, D.; Zhang, Z. J. Org. Chem. 1999, 64, 1774) na etapa b. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ : 8,13 (s,1H), 7,28 - 7,14 (m, 4H), 5,88 (s, 1H), 5,56 (bs, 1H), 5,32 (bs, 1H), 4,40 - 4,30 (m, 2H), 4,18 - 4,12 (m, 1H), 3,10 - 3,02 (m, 1H), 2,90 - 2,78 (m, 1H), 2,68 - 2,62 (m, 1H), 2,57 - 2,47 (m, 1Η), 2,31 - 2,23 (m, 1Η), 2,11 - 1,91 (m, 3Η), 0,91(d, J = 7,03Hz, 3H) ppm. LC/MS: Rt = 1,65 min, ES+ 435 (AA padrão). Exemplo 70: Sulfamato de {(1S,2S,4R)-4-[(4-{[(1R)-2,2-difluoro-2,3-diidro- 1 H-inden-1 -il]amino}-1,3,5-triazin-2-il)amino]-2-hidroxiciclopentil}metila (Composto 1-147)
O composto título foi preparado seguindo o procedimento no E- xemplo 46 etapas a-d utilizando (1ft)-5-cloro-2,2-difluoroindan-1-amina na etapa a. O sulfamação foi realizada de acordo com o procedimento no E- xemplo 65 etapa d para produzir o composto título. 1H NMR (CD3OD 400 MHz) δ: 8,05 (d, 0,5H), 7,95 (s, 0,5H), 7,30 - 7,28 (m, 4H), 6,06 - 5,89 (m, 1H), 4,62 - 4,59 (m, 1H), 4,27 - 4,24 (m, 2H), 4,14 - 4,08 (m, 1H), 3,50 - 3,41 (m, 2H), 2,49 (bs, 1H), 2,22 - 2,14 (m, 1H), 2,05 - 1,97 (m, 1H), 1,87 - 1,80 (m, 1H), 1,76 - 1,70 (m, 1H) ppm. LC/MS: Rt = 5,61 min, ES+ 457 (FA longo). Exemplo 71: sulfamato de {(1S,2S,4/?)-2-hidróxi-4-[(6-{[(1R,2S)-2-metóxi- 1,2,3,4-tetraidronaftalen-1-il]amino}pirimidin-4-il)óxi]ciclopentil}metila (Com- postos 1-142 e 1-143)
O composto título foi preparado como uma mistura 1:1 de diaste- reômeros seguindo os procedimentos no Exemplo 34. Rel-(1f?,2S)-2-metóxi- 1,2,3,4-tetraidronaftalen-1-amina, gerado adaptando a seguinte literatura precedente: Marcune, B. F.; Karady, S.; Reider, P. J.; Miller, R. A.; Biba, M.; DiMicheIe, L.; Mandrila, R. A, J. Org. Chem. 2003, 68, 8088-8091, foi utiliza- do como um parceiro de acoplamento na etapa b. A mistura foi em seguida separada por HPLC quiral (Chiralpak DC 20x250, eluente 85/15/0,1% de hex/EtOH/DEA a 20 mL/min). Dados analíticos para sulfamato de {(1S,2S,4f?)-2-hidróxi-4-[(6-{[(1/?,2S)-2-metóxi-1,2,3,4-tetraidronaftalen-1-
il]amino}pirimidin-4-il)óxi]ciclopentil}metila (Composto 1-142): 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 8,13 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,15 - 7,01 (m, 3H), 5,93 (s, 1H), 5,48 (bs, 1H), 5,34 - 5,31 (m, 1H), 4,40 - 4,37 (m, 1H), 4,32 (dd, J = 7,6, 9,8 Hz, 1H), 4,15 (dd, J = 7,5, 9,6 Hz, 1H), 3,77 - 3,74 (m, 1H), 3,41 (s, 3H), 3,00 - 2,92 (m, 1H), 2,78 - 2,71 (m, 1H), 2,55 - 2,48 (m, 1H), 2,31 - 2,19 (m, 2H), 2,12 - 1,90 (m, 4H) ppm. LC/MS: Rt = 6,22 min, ES+ 465 (FA longo). Dados analíticos para sulfamato de {(1S,2S,4R)-2- hidróxi-4-[(6-{[(1 S,2K)-2-metóxi-1,2,3,4-tetraidronaftalen-1 -il]amino}pirimidin- 4-il)óxi]ciclopentil}metila (Composto 1-143): 1H NMR (CD3OD1 400 MHz) δ: 8,13 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,15 - 7,08 (m, 3H), 5,93 (s, 1H), 5,50 (bs, 1H), 5,34 - 5,31 (m, 1H), 4,40 - 4,37 (m, 1H), 4,32 (dd, J = 7,2, 9,8 Hz, 1H), 4,16 (dd, J = 7,3, 9,8 Hz, 1H), 3,77 - 3,74 (m, 1H), 3,41 (s, 3H), 3,00 - 2,92 (m, 1H), 2,78 - 2,71 (m, 1H), 2,55 - 2,49 (m, 1H), 2,31 - 2,19 (m, 2H), 2,12 - 1,90 (m, 4H) ppm. LC/MS: R, = 6,09 min, ES+ 465 (FA longo). Exemplo 72: sulfamato de {(1R,2/?,3S,4R)-4-[(6-{[(1R2R)-2- (benzilóxi)ciclopentil]amino}pirimidin-4-il)amino]-2,3-diidroxiciclopentil}metila (Composto I-85)
O composto título foi preparado seguindo o procedimento descri- to no Exemplo 1, etapas a-c utilizando (1R,2R)-(+)-2- benziloxiciclopentilamina e Exemplo 65, etapa d. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ : 7,90 (s, 1H), 7,34 - 7,22 (m, 5H), 5,59 (s, 1H), 4,58 (d, 1H, J = 14,5 Hz), 4,55 (d, 1H, J = 14,5 Hz), 4,18 (dd, 1H, J = 9,8, 4,8 Hz), 4,13 (dd, 1H, J = 9,8, 5,5 Hz), 4,05 - 3,96 (m, 1H), 3,95 - 3,84 (m, 3H), 3,76 (t, 1H, J = 5,5 Hz), 2,41 - 2,25 (m, 2H), 2,20 - 2,10 (m, 2H), 1,99 - 1,90 (m, 1H), 1,83 - 1,68 (m, 3H), 1,56 - 1,45 (m, 1H), 1,29 (dt, 1H, J = 12,5, 8,3 Hz). LC / MS: Rt = 5,17 min, ES+ 473,2 (FA longo) Exemplo 73: sulfamato de {(1R,2R,3SAR)-4-[(6-{[(1S,2S)-2- (benzilóxi)cidopentil]amino}pirimidin-4-il)amino]-2,3-diidroxiciclopentil}metila (Composto 1-92)
O composto título foi preparado seguindo o procedimento descri- to no Exemplo 1, etapas a-c utilizando (1S,2S)-(+)-2- benziloxiciclopentilamina e Exemplo 65, etapa d. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ : 7,91 (s, 1H), 7,33 - 7,21 (m, 5H), 5,57 (s, 1H), 4,57 (s, 2H), 4,19 (dd, 1H, J = 9,6, 4,7 Hz), 4,14 (dd, 1H, J = 9,6, 5,5 Hz), 4,06 - 3,90 (m, 2H), 3,90 - 3,83 (m, 2H), 3,77 (t, 1H, J = 5,5 Hz), 2,45 - 2,28 (m, 2H), 2,20 - 2,10 (m, 2H), 2,00 - 1,88 (m, 1H), 1,82 - 1,68 (m, 3H), 1,54 - 1,43 (m, 1H), 1,31 (dt, 1H, J = 12,6, 8,4 Hz). LC / MS: Rt = 1,16 min, ES+ 494,2 (FA padrão).
Exemplo 74: re/-sulfamato de ((1R2R,4S)-4-{[6-({(1 tf^fi^- Kdimetilamino^arbonilj^S-diidro-IH-inden-l-i^ droxiciclopentil)metila (Composto I-66)
Etapa a: rel-(2aR7bR)-2-oxo-2.2a.3.7b-tetraidro-1H-indenof1.2-b1azete-1- carboxilato de terc-butila
Em uma solução misturada de rel-(2af?,7b/?)-1,2a,3,7b-tetraidro- 2H-indeno[1,2-b]azet-2-ona (1,20 g, 7,54 mmols) e A/,A/-dimetilaminopiridina (0,20 g, 2,00 mmols) em acetonitrilo (24,0 mL), foi adicionado di-terc- butildicarbonato (3,29 g, 15,1 mmols) a 0 0C sob uma atmosfera de Argônio, e a mistura foi agitada durante 1 h a 23 °C. A mistura reacional foi adiciona- da DCM (aproximadamente 200 mL), e em seguida a camada orgânica foi lavada com solução de NaHCOs saturada e salmoura. Depois de secar em MgSO4, a suspensão foi filtrada, e o filtrado foi evaporado sob vácuo. O re- síduo foi purificado por cromatografia flash (10 a 30% acetato de eti- la/hexanos) para proporcionar o composto título (1,85 g, 90%) como um sóli- do rosa claro. 1H-NMR (400 MHz, CDCI3) δ : 7,58 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,36 - 7,23 (m, 3H), 5,34 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 3,98 (ddd, 1H, J = 10,5, 5,0, 2,4 Hz), 3,38 (dd, 1H, J = 17,4, 1,2 Hz), 3,13 (dd, 1H, J = 17,4, 10,5 Hz), 1,52 (s, 9H). Etapa b: rel-((1 R.2R)-2-r(dimetilamino)carbonin-2.3-diidro-1 H-inden-1 - iPcarbamato de terc-butila
Em rel-(2aR,7bf?)-2-oxo-2,2a,3,7b-tetraidro-1 H-indeno[1,2- b]azete-1-carboxilato de terc-butila (200 mg, 0,77 mmol), foram adicionados 2,00 M de dimetilamina em THF (1,90 mL, 3,80 mmols) no tubo selado, e a mistura foi submetida à microondas a 120 0C durante 30 minutos. A mistura reacional foi concentrada sob vácuo, e em seguida o resíduo foi lavado com pequena quantidade de hexano, para produzir o composto título (226 mg, 91%) como um sólido branco.
Etapa c: rel-(1R.2R)-1-amino-A/,A/-dimetilindano-2-carboxamida
Em uma solução agitada de rel-{(1ft,2f?)-2-[(dimetil- amino)carbonil]-2,3-diidro-1/-/-inden-1-il}carbamato de terc-butila (690 mg, 2,15 mmols) em DCM (25,0 mL), foram adicionados dibrometo de zinco (970 mg, 4,31 mmols) e etanol (0,25 mL, 4,31 mmols), e a mistura foi agitada du- rante 18 h. A mistura reacional foi extinguida por adição de água (20,0 mL), e a mistura resultante foi agitada durante 2 h. A esta mistura foi adicionado 1,00 M de NaOH (30,0 mL) e extraída com DCM (3 χ 100 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secadas em MgSO4, filtradas e evaporadas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (10 a 30% de Me- tanol/DCM) para proporcionar o composto título (438 mg, 95%) como um óleo incolor. LC / MS: Rt = 0,89 min, ES+ 205,2 (AA padrão).
Etapa d: rel-sulfamato de «1R2R4S)-4-(r6-(((1R2R)-2-r(dimetil-
amino)carbonin-2,3-diidro-1H-inden-1-il)amino^
clopentiDmetila (Composto I-66)
O composto título foi preparado seguindo o procedimento descri- to no Exemplo 34, etapas a-c e Exemplo 65, etapa d. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ : 8,18 (s, 1H), 7,28 - 7,16 (m, 4H), 6,14 - 5,94 (bs, 1H), 5,81 - 5,71 (bs, 1H), 5,31 - 5,23 (bs, 1H), 4,39 - 4,35 (m, 1H), 4,31 (dd, 1H, J = 9,7, 7,5 Hz), 4,13 (dd, 1H, J = 9,7, 7,3 Hz), 3,98 (dd, 1H, J = 15,6, 7,8 Hz), 3,53 (dd, 1H, J = 16,1, 7,3 Hz), 3,17 (s, 3H), 3,01 (dd, 1H, J = 16,1, 8,1 Hz), 2,73 (s, 3H), 2,56 - 2,44 (m, 1H), 2,29 - 2,20 (m, 1H), 2,04 - 1,88 (m, 3H). LC / MS: Rt = 5,70 min, ES+ 492,2 (FA longo).
Exemplo 75: rel-sulfamato de ((1R,2R,4S)-4-{[6-({(1R,2S)-2-[(dimetilami- no)metil]-2,3-diidro-1H-inden-1-il}amino)pirim^ til)metila (Composto I-53) Etapa a: rel-(1R2S)-2-f(dimetilamino)metil]indan-1-amina
Em uma suspensão agitada de tetraidroaluminato de lítio (256 mg, 6,74 mmol) em THF (20,0 mL), foi adicionada uma solução de rel- (1R,2f?)-1-amino-/\/,/\/-dimetilindano-2-carboxamida (580 mg, 2,70 mmols) em THF (10,0 mL) a 0 0C sob uma atmosfera de Argônio, e em seguida a mistura foi agitada durante 1 h a 60 0C seguida por agitação durante 14 h a 23 °C. A mistura reacional foi extinguida por adição de água e 1,00 M de NaOH (5,00 mL), e a mistura resultante foi agitada durante 2 h. Esta sus- pensão foi filtrada através de uma almofada de Celite1 e o filtrado foi concen- trado em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (5 a 20% de Metanol/DCM com 1% de NH4OH) para proporcionar o composto título (438 mg, 95%) como um óleo marrom claro.
Etapa b: rel-sulfamato de ((1R2R.4S)-4-(f6-a(1R2S)-2-r(dimetilamino)metil1- 2,3-diidro-1H-inden-1-il)amino)pirimidin-4-il1óx^ (Composto 1-53)
O composto título foi preparado seguindo o procedimento descri- to no Exemplo 34, etapas a-c utilizando rel-(1R2S)-2- [(dimetilamino)metil]indan-1-amina e Exemplo 65, etapa d. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ : 8,14 (s, 1H), 7,28 - 7,14 (m, 4H), 5,90 - 5,78 (bs, 1H), 5,70 - 5,40 (bs, 1H), 5,38 - 5,28 (bs, 1H), 4,41 - 4,36 (m, 1H), 4,32 (dd, 1H, J = 9,8, 7,5 Hz), 4,15 (dd, 1H, J = 9,8, 7,3 Hz), 3,09 - 3,00 (m, 1H), 2,94 - 2,82 (m, 2H), 2,57 - 2,46 (m, 1H), 2,37 (br d, 2H, J = 6,2 Hz), 2,30 - 2,20 (m, 1H), 2,22 (s, 6H), 2,11 - 1,91 (m, 3H). LC / MS: Rt = 4,34 min, ES+ 478,2 (FA lon- go).
Exemplo 76: sulfamato de {(1S,2S,4R)-4-[(2-{[(1S)-5-cloro-3,3-dimetil-2,3- diidro-1 H-inden-1 -il]amino}piridin-4-il)óxi]-2-hidroxiciclopentil}metila (Com- posto I-35)
Etapa a: 1-(4-clorofenil)-3-met.ilbutan-2-ol
Em uma suspensão de magnésio (2,98 g, 0,123 mol) em éter (30 mL), foi adicionado iodo (0,165 g, 0,000651 mol). A isto foi adicionada uma solução de brometo de 4-clorobenzila lentamente (24,00 g, 0,1168 mol) em éter (100 mL). Na adição de aproximadamente 1 mL de solução, uma exo- termia foi notada, e a mistura alcançou o refluxo. A adição de solução foi continuada mantendo um refluxo suave lentamente (~90 min). Na conclusão da adição, a reação foi aquecida durante 30 minutos a 45 °C. A reação foi em seguida resfriada a 0 °C. Isobutiraldeido (12,7 mL, 0,140 mol) em éter (10 mL), foi em seguida adicionada lentamente durante 2 horas. Na conclu- são da adição, a reação foi permitida aquecer a 23 °C, e agitada durante a noite. A reação foi extinguida com gelo (-200 g) e acidificada com 2M de HCI (-100 ml). Isto foi extraído duas vezes com éter, e a fase orgânica foi evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (0 a 10% de Me- OH/CH2CI2) para proporcionar o composto título (9,89 g, 43%). Etapa b: 6-cloro-1,1-dimetilindano
Em uma solução de ácido sulfúrico concentrado (3,00 mL, 0,056 mol) em água (0,28 mL, 0,0156 mol), foi adicionado 1-(4-clorofenil)-3- metilbutan-2-ol (1,00 g, 0,00503 mol) durante 30 minutos. Ácido sulfúrico adicional foi adicionado para dissolver o sólido. A mistura foi agitada durante 2 horas. A mistura foi vertida sobre gelo, em seguida extraída com éter. A fase orgânica foi lavada (água), secada (MgSO4)1 filtrada e concentrada. O resíduo foi filtrado através de um tampão de sílica com CH2Cb, para propor- cionar o composto título (0,568 g, 63%). Etapa c: 5-cloro-3,3-dimetilindan-1-ona
Em uma solução de 6-cloro-1,1-dimetilindano (6,00 g, 0,0332 mol) em acetona (100 mL, 2 mois), foi adicionado 1,5 M de sulfato de mag- nésio em água (30 mL) e permanganato de potássio (12,3 g, 0,0780 mol). A reação foi agitada durante a noite, o depósito resultante foi filtrado, e a solu- ção foi concentrada até um volume reduzido. A solução foi extraída com E- tOAc (3 χ 100 ml), e a camada orgânica foi concentrada. Purificação por cromatografia flash (10% de EtOAc/hexanos) proporcionou o composto título (4,33 g, 67%) como um sólido branco.
Etapa d: (2R)-2-(f(1S)-5-cloro-3. ,3-dimetil-2,3-diidro-1H-inden-1-inamino)-2- feniletanol
Em uma mistura de 5-cloro-3,3-dimetilindan-1-ona (4,33 g, 0,0222 mol) e (f?)-(-)-2-fenilglicinol (3,2 g, 0,0234 mol) em tolueno (200 mL), foi adicionado monoidrato de ácido p-toluenossulfônico (241 mg, 0,00127 mol). A reação foi agitada em refluxo (140 °C) sob uma atmosfera de nitro- gênio durante a noite, resfriada e diluída com tolueno. A mistura foi lavada com NaHCC>3 aquoso saturado e água, e a fase orgânica foi concentrada. O resíduo foi dissolvido em THF (200 mL) sob uma atmosfera de nitrogênio e resfriado a 0 °C. A isto foram adicionados ácido acético (3,79 mL, 0,0667 mol) e boroidreto de sódio (1,26 g, 0,0334 mol). A reação foi agitada durante a noite sob atmosfera de nitrogênio. A reação foi dividida entre CH2CI2 e so- lução de NaHCC>3 aquosa saturada, separada, e a fase orgânica foi evapo- rada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (20 a 100% de EtO- Ac/hexanos) para proporcionar o composto título (6,25 g, 90%) como um sólido branco.
Etapa e: (1S)-5-cloro-3.3-dimetilindan-1-amina«HCI Em uma solução de acetato de chumbo(IV) (9,92 g, 0,0212 mol) em metanol (80 ml_) a 0 0C sob uma atmosfera de nitrogênio, foi adicionado (2R)-2-{[(1S)-5-cloro-3,3-dimetil-2,3-diidro-1H-inden-1-il]amino}-2-feniletanol (4,288 g, 0,01358 mol) como uma solução em metanol (80 ml_) gota a gota durante 10 min. Na conclusão da adição, a mistura foi aquecida a 23 0C e agitada durante 90 mins. A isto foi adicionado 0,943 M de carbonato de só- dio em água (194 mL), e a mistura agitada durante 10 min. CH2CI2 (500 mL,), foi adicionado, e a mistura foi filtrada e lavada com CH2CI2. Os filtrados coletados, a fase orgânica foi separada, e o aquoso extraído com CH2CI2 (25 ml). Os orgânicos combinados foram evaporados até a secura. O resíduo foi dissolvido em etanol (500 mL) e 10,4 M de ácido clorídrico em água (15,6 mL), foi adicionado. A mistura foi aquecida em refluxo (95 0C) durante a noi- te. A mistura foi resfriada, evaporada, e o resíduo foi tratado com éter e so- nicado. O sólido foi isolado por filtração, lavado com éter e secado para ren- der o composto título (2,704 g, 86%) como o sal de HCI.
Etapa f: 4-ií(1 f?,3S,4S)-3-merc-butil(dimetil)silillóxi)-4-gfterc-butil(dime-
til)silil1óxi)metil)ciclopentil1óxiW
1-inpiridin-2-amina
Em uma mistura de [1,3-bis(2,6-diisopropilfenil)imidazolidin-2- il](cloro)[(2,3-*)-(1Z)-1-fenilprop-1-eno-2,3-diil]paládio(2+) (3,4 mg, 0,0000052 mol) e terc-butóxido de potássio (32,0 mg, 0,000286 mol) sob uma atmosfera de argônio, foi adicionado 4-{[(1f?,3S,4S)-3-{[terc- butil(dimetil)silil]óxi}-4-({[terc-butil(dimetil)silil]óxi}metil)cicl cloropiridina (0,1226 g, 0,0002596 mol) em 1,00 ml de DME, seguido por (1S)-5-cloro-3,3-dimetilindan-1-amina (0,048 g, 0,00025 mol) em 1 ml de DME. A mistura foi agitada durante a noite, e a solução foi vertida em 50 ml de EtOAc, lavada com 10 ml de água e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de placa preparativa (70% de EtOAc/hexanos) para pro- porcionar o composto título (28,0 mg, 18,0%). Etapa g: ((1 S,2S.4R)-2-(fterc-butil(dimetil)silinóxiM-f(2-(f(1 S)-5-cloro-3,3- dimetil-2,3-diidro-1H-inden-1-inamino)piridin-4-il)óxilciclopentil)metanol
O composto título foi preparado por um método análogo ao E- xemplo 34, etapa c.
Etapa h: sulfamato de {(1S.2S.4R)-2-merc-butil(dimetil)silillóxiM-f(2-(r(1S)-5- cloro-3,3-dimetil-2,3-diidro-1H-inden-1-il1amino)pirídin-4- iQóxflciclopentiljmetila Em uma solução de {(1S,2S,4R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]óxi}-4-
[(2-{[(1 S)-5-cloro-3,3-dimetil-2,3-diidro-1 H-inden-1 -il]amino}piridin-4- il)óxi]ciclopentil}metanol (28,1 mg, 0,0000543 mol) em DMA (1,00 mL), foi adicionada clorossulfonamida (0,0251 g, 0,000217 mol) em 0,50 ml de ace- tonitrilo. A mistura foi agitada durante 30 min, em seguida vertida em 50 ml de EtOAc e 1,00 ml de Et3N. As camadas foram separadas, e a camada or- gânica foi lavada (água) e concentrada. O resíduo foi purificado por croma- tografia de placa preparativa (85% de EtOAc/hexanos) para proporcionar o composto título (28,7 mg, 89%) como um sólido branco. Etapa i: sulfamato de ((1S,2S,4R)-4-r(2-(r(1S)-5-cloro-3.3-dimetil-2.3-diidro- 1/-/-inden-1-il1amino)piridin-4-il)óxi1-2-hidroxiciclopentil)metila
Uma solução de sulfamato de {(1S,2S,4R)-2-{[terc- butil(dimetil)silil]óxi}-4-[(2-{[(1^
il]amino}piridin-4-il)óxi]ciclopentil}metila (0,0287 g, 0,0000481 mol) em 3,0% (VA/) de HCI em etanol (25,0 ml), foi agitada durante 4 horas. A reação foi concentrada e dissolvida em 50 ml de EtOAc e 1,00 ml de trietilamina. A so- lução foi lavada com água, concentrada, e o resíduo foi isolado por cromato- grafia de placa preparativa (5% de MeOH/EtOAc) para proporcionar o com- posto título (16,5 mg, 71%) como um sólido branco. 1H NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 7,92 (d, 1H, J = 5,8Hz), 7,22 - 7,20 (m, 1H), 7,17 - 7,14 (m, 2H), 6,16 (dd, 1H, J = 6,0 Hz, J = 2,3 Hz) 5,85 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 5,30 (m, 1H), 4,92 (m, 1H), 4,70 (d, 1H, J = 8,5Hz), 4,50 (dt, 1H, J = 5,0Hz, J = 1,9Hz), 4,40 (dd, 1H, J = 7,3 Hz, J = 2,5Hz), 4,28 (dd, 1H, J = 7,3Hz, J = 2,5Hz), 2,60 (bs, 1H), 2,50 (q, 1H, J = 7,0Hz), 2,31 - 2,25 (m, 1H), 2,18 - 2,12 (m, 1H), 1,95 - 1,87 (m, 2H),1,79 (m, 1H), 1,25 (s, 6H). LC/MS: Rt = 1,81 min, ES+ 482 (AA pa- drão).
Exemplo 77: sulfamato de ((1S,2S,4R)-2-hidróxi-4-{[2-(1-naftil)-3H- imidazo[4,5-b]piridin-7-il]óxi}ciclopentil)metila (Composto 1-109) Etapa a: 2-amino-4-cloro-3-nitropiridina
Em uma solução de 2-amino-4-cloropiridina (5,00 g, 0,0389 mol) em ácido sulfúrico (40,8 mL) com agitação a 0 °C, foi adicionada uma solu- ção de ácido nítrico (2,72 g, 0,0389 mol) e ácido sulfúrico (3,89 g, 0,0389 mol). A mistura foi agitada (1 h), em seguida derramada em 200 g de gelo e 100 ml de água. O sólido foi filtrado e coletado. A solução foi neutralizada com 28% de NH3 em água em pH -5. A solução foi extraída com EtOAc (3 χ 300 ml). O sólido também foi dissolvido em EtOAc e neutralizado com 28% de NH3 em H2O. As camadas orgânicas foram combinadas, concentradas com 30 g de sílica gel, e purificadas por cromatografia flash (20 a 60% de EtOAc/hexanos) para proporcionar o composto título (2,40 g, 36%) como um sólido amarelo.
Etapa b: 4-IK1 R.3S,4S)-3-(rterc-butil(dimetil)silillóxi)-4-afterc-butil(dime- til)silinóxi)metil)ciclopentillóxiV3-nitropiridin-2-amina Em uma solução de (1R,3S,4S)-3-{[terc-butil(dimetil)silil]óxi}-4-
({[terc-butil(dimetil)silil]óxi}metil)ciclopentanol (0,782 g, 0,00217 mol) em THF (30,0 mL), foi adicionado NaH (0,156 g, 0,00650 mol), e a mistura foi agitada durante 1 h. À isto foi adicionado 2-amino-4-cloro-3-nitropiridina (0,376 g, 0,00217 mol), e a mistura foi agitada durante a noite. A solução foi concen- trada, e o resíduo foi purificado por cromatografia flash (25% de EtO- Ac/hexanos) para proporcionar o composto título (0,381 g, 35%) como um sólido amarelo.
Etapa c: 44í(1 R.3S.4S)-3-([terc-butil(dimetinsilillóxi)-4-(merc-butil(dime- til)silinóxi)metil)ciclopentil1óxi)piridina-2,3-diamina Em uma solução de 4-{[(1R,3S,4S)-3-{[terc-butil(dimetil)silil]óxi}-
4-({[terc-butil(dimetil)silil]óxi}metil)ciclopentil]óxi}-3-nitropiridin-2-ami (0,361 g, 0,000725 mol) em CH2CI2 (6,00 mL) e ácido acético (3,00 mL), foi adicio- nado zinco (0,474 g, 0,00725 mol), e a mistura foi agitada durante 30 min. A suspensão foi filtrada, e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi dissolvido em 50 ml de EtOAc e 3 ml de Et3N1 em seguida lavado com água (2x10 mL). A camada orgânica foi secada (MgSO4) e concentrada para proporcio- nar o produto cru (0,297 g, 88%). Etapa d: 7-M1 R.3S.4S)-3-(rterc-butil(dimetil)silillóxiM-(merc-butil(dime- til)silil1óxi)metinciclopentil1óxi)-2-(1-naftil)-3H-imidazof4.5-b1p
Uma mistura de 1-naftalenocarboxaldeído (115 mg, 0,000738 mol), 4-{[(1 R,3S,4S)-3-{[terc-butil(dimetil)silil]óxi}-4-({[terc-butil(dimetil)silH xi}metil)ciclopentil]óxi}piridina-2,3-diamina (115,1 mg, 0,0002460 mol) e me- tabissulfito de sódio (0,140 g, 0,000738 mol) em acetonitrilo (2,00 mL) foi submetida à irradiação de microondas a 180 0C durante 25 mins. A mistura foi filtrada, e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromato- grafia de placa preparativa (25% de EtOAc/hexanos) para proporcionar o composto título (0,101 g, 68%) como um sólido branco.
Etapa e: ((1S.2S,4ff)-2-fflerc-butil(dimetil)silillóxi)-4 -(f2-(1-naftil)-3H- imidazor4.5-b1piridin-7-inóxi}ciclopentil)metanol
O composto título foi preparado por um método análogo ao E- xemplo 34, etapa c.
Etapa f: sulfamato de ((1S,2S,4R)-2-hidróxi-4-(f2-(1-naftil)-3H-imidazor4,5- b1piridin-7-il1óxi)ciclopentil)metila (Composto 1-109)
Em uma solução de ((1S,2S,4f?)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]óxi}-4- {[2-(1 -naftil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il]óxi}ciclopentil)metanol (0,0624 g, 0,000127 mol) em DMA (2,00 mL), foi adicionada clorossulfonamida (0,0736 g, 0,000637 mol), e a mistura foi agitada durante 10 min. A isto foram adicio- nados 12 M de ácido clorídrico em água (2,00 mL) gota a gota a 0 °C, e a mistura foi agitada durante 10 min. A mistura foi adicionada gota a gota a 50 mL de uma solução de Na2CO3 de 2N, e extraída por CH2CI2 (3 χ 30 ml). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas, e o resíduo foi purifi- cado por cromatografia flash (0 a 10% de MeOH/EtOAc) para fornecer o composto título (14,5 mg, 25%) como um sólido branco. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 8,49 (m, 1H,), 8,28 (m, 1H), 8,06 (d, 1H, J = 8,3Hz), 7,97 (m, 1H), 7,87 (dd, 1H, J = 7,0 Hz, J = 1,0 Hz) 7,63 - 7,54 (m, 3H), 6,89 (d, 1H, J = 5,8Hz) 5,40 (bs, 1H), 4,45 (dt, 1H, J = 4,9 Hz, J = 1,9 Hz), 4,35 (dd, 1H, J = 7,2 Hz1 J = 2,5 Hz), 4,19 (dd, 1H, J = 7,2 Hz, J = 2,5 Hz), 2,62 (m, 1H), 2,44 - 2,39 (m, 1H), 2,31 - 2,25 (m, 1H), 2,18 - 2,14 (m, 2H). LC/MS: Rt = 1,55 min, ES+ 455 (AA padrão). Exemplo 78: sulfamato de ((1S,2S,4fi)-4-{[6-cloro-2-(1-naftil)-3H- imidazo[4,5-b]piridin-7-il]amino}-2-hidroxiciclopentil)metila (Composto I-56) Etapa a: N(A)-K 1 f?.3S,4S)-3-merc-butil(dimetil)silil1óxi)-4-((fterc-butil(dime- til)silil1óxi)metinciclopentil1-5-cloro-3-nitropiridina-2,4-diamina Uma solução de 4,5-dicloro-3-nitropiridin-2-amina (0,0365 g,
0,000175 mol)(Johansson, H; Lawitz, K; Nikitidis, G; Sjoe, P; Storn, P. Pedi- do Internacional PCT W02004/016611), (1R,3S,4S)-3-{[terc- butil(dimetil)silil]óxi}-4-({[terc-butil(dimetil)silil]óxi}metil)ciclopentanami (0,0947 g, 0,000263 mol) e DIPEA (0,0907 g, 0,000702 mol) em etanol (10,0 ml_), foi refluxada durante a noite. A reação foi concentrada e purificada por cromatografia flash (30% de EtOAc/hexanos) para proporcionar o composto título (0,0768 g, 82%) como um sólido amarelo.
Etapa b: Ν(4)-Γ(1 f?.3S,4S)-3-mert-butil(dimetil)silillóxiM-arterc-butil(dime- tinsilil1óxi)metinciclopentil1-5-cloropiridina-2.3.4-triamina A/(4)-[(1R,3S,4S)-3^[terc-butil(dimetil)silil]óxi>-4-({[terc-butil(cli-
metil)silil]óxi}metil)ciclopentil]-5-cloro-3-nitropiridina-2,4-diamina (0,875 g, 0,00165 mol) e zinco (0,431 g, 0,00659 mol) foi adicionada ao ácido acético (40,0 ml_, 0,704 mol) com agitação durante 10 mins. A mistura foi agitada durante 10 min, e o sólido foi filtrado. O filtrado foi concentrado, dissolvido em EtOAc (50 mL) lavado com água (2 x10). À fase orgânica foram adicio- nados 2 ml de Et3N, e a mistura foi lavada com 10 de ml de água. A camada orgânica foi concentrada e purificada por cromatografia flash (30% de EtO- Ac/hexanos) para proporcionar o composto título (0,746 g, 90%) como um sólido branco.
Etapa c: sulfamato de ((1S,2S.4ffl-4-(r6-cloro-2-(1-naftil)-3H-imidazor4,5- blpiridin-7-il1amino)-2-hidroxiciclopentil)metila (Composto 1-56)
O composto título foi preparado de uma maneira análoga ao E- xemplo 77, etapa d-f. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 9,13 (d, 1H, J = 9,9), 8,05 - 7,92 (m, 4H), 7,65 - 7,57 (m, 3H), 5,82 (bs, 1H), 4,41 (dt, 1H, J = 5,0Hz, J = 1,9Hz), 4,32 (dd, 1H, J = 7,3Hz, J = 2,5Hz), 4,17 (dd, 1H, J = 7,3Hz, J = 2,5Hz), 3,25 (q, 2H, J = 7,8Hz), 2,40 - 2,28 (m, 2H), 2,05 - 1,94 (m, 2H). LC/MS: Rt = 1,68 min, ES+488 (AA padrão). Exemplo 79: sulfamato de ((1S,2S,4/?)-4-{[6-(ciclopentilamino)pirimidin-4- il]óxi}-2-hidroxiciclopentil)metila (Composto 1-127)
O composto título foi preparado de uma maneira análoga ao E- xemplo 34, etapa b utilizando ciclopentanamina e Exemplo 76, etapas g-i. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 8,08 (s, 1H,), 5,74 (s, 1H), 5,31 (bs, 1H), 4,38 (dt, 1H, J = 5,0 Hz, J = 1,9 Hz), 4,30 (dd, 1H, J = 7,2 Hz, J = 2,5 Hz), 4,15 (dd, 1H, J = 7,2 Hz, J = 2,5 Hz), 2,51 (m, 1H), 2,34 - 2,26 (m, 1H), 2,09 - 1,96 (m, 6H), 1,76 (m, 2H), 1,64 (m, 2H), 1,51 (m, 2H). LC/MS: Rt = 1,46 min ES+ 373 (AA padrão).
Exemplo 80: sulfamato de [(1S,2S,4ft)-4-({2-[(1S)-2,3-diidro-1H-inden-1- ilamino]piridin-4il}óxi)-2-hidroxiciclopentil]metila (Composto I-94) Etapa a: 4-(f(1 R,3S.4S)-3-merc-butil(dimetinsilillóxiM-arterc-butil(di- metil)silillóxi)metil)ciclopentinóxi)-2-cloropiridina
Em uma solução de (1R,3S,4S)-3-{[terc-butil(dimetil)silil]óxi}-4- ({[terc-butil(dimetil)silil]óxi}metil)ciclopentanol (973,5 mg, 0,002699 mol) em DMF (8,00 mL, 0,103 mol), foi adicionado NaH (202 mg, 0,00504 mol) (60% em óleo). Depois de agitar a mistura durante 10 minutos, 2-cloro-4-nitro- piridina (400,0 mg, 0,00252 mol), foi adicionado, e a mistura foi agitada du- rante a noite. A reação foi extinguida com água e extraída com (3 χ 50 ml de EtOAc). As camadas orgânicas combinadas foram secadas (Na2SO4)1 filtra- das e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (0 a 10% de EtOAc/hexanos) para obter o composto título (0,9859 g, 83%) como um óleo claro.
Etapa b: 4-M1 R,3S,4S)-3-([terc-butil(dimetil)silillóxiV4-((rterc-butil(dime- til)silinóxi)metil)ciclopentinóxi)-A/-[(1S)-2.3-^
Em uma mistura de [1,3-bis(2,6-diisopropilfenil)imidazolidin-2- il](cloro)[(2,3-*)-(1Z)-1-fenilprop-1-eno-2,3-diil]paládio(2+) (7,8 mg, 0,000012 mol) e terc-butóxido de potássio (73,7 mg, 0,000656 mol) sob uma atmosfera de argônio, foi adicionado 4-{[(1R3S,4S)-3-{[terc-butil(dimetil)silil]óxi}-4- ({[terc-butil(dimetil)silil]óxi}metil)ciclopentil]óxi}-2-cloropiridina (281,8 mg, 0,0005968 mol) em 1 ml de DME. A solução foi agitada durante 5 mins, em seguida (S)-(+)-1-aminoindano (0,10 mL, 0,000776 mol) em 1,0 ml de DME, foi adicionado gota a gota durante 15 min. A solução foi agitada durante a noite, em seguida dissolvida em 50 ml_ de EtOAc1 lavada com água e con- centrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (30% de EtO- Ac/hexanos) para proporcionar o composto título (0,3219 g, 95%) como um sólido branco.
Etapa c: sulfamato de r(1S,2S.4RM-a2-f(1S)-2,3-diidro-1H-inden-1-ila- mino1piridin-4-il)óxi)-2-hidroxiciclopentil1metila (Composto 1-94)
O composto título foi preparado de uma maneira análoga ao E- xemplo 76, etapas g-i. 1H NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 7,75 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 7,27 - 7,13 (m, 3H), 6,16 (dd, 1H, J = 6,3Hz, J = 2,4 Hz), 5,33 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 4,95 (m, 1H), 4,50 (dt, 1H, J = 5,1 Hz, J = 2,0 Hz), 4,31 (dd, 1H, J = 7,3 Hz, J = 2,4 Hz), 4,15 (dd, 1H, J = 7,3 Hz, J = 2,4 Hz), 3,03 - 2,96 (m, 1H), 2,86 (m, 1H), 2,61 - 2,46 (m, 2H), 2,29 - 2,23 (m, 1H), 2,10 - 2,03 (m, 1H), 2,00- 1,95 (m, 1H), 1,90- 1,80 (m, 1H), 1,15- 1,10 (m, 2H). Exemplo 81: sulfamato de {(1S,2S,4R)-4-[(6-{[(1R,2S)-2,7-dimetóxi-1,2,3,4- tetraidronaftalen-1-il]amino}pirimidin-4-il)óxi]-2-hidroxiciclopentil}metila (Composto 1-149)
O composto título foi preparado como uma mistura 1:1 do com- posto no exemplo 82 de acordo com o Exemplo 34, etapas a-d, seguido por desililação mediada por HCI. Rel-(1R,2S)-2,7-dimetóxi-1,2,3,4- tetraidronaftalen-1-amina, preparado de acordo com a referência constatada no Exemplo 71, utilizado como um parceiro de acoplamento na etapa b. O composto título foi em seguida isolado por meio de HPLC quiral (Chiralcel OD 20x250, eluente 88/12/0,2% de hex/EtOH/DEA a 20 mL/min). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 8,14 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,76 - 6,71 (m, 2H), 5,94 (s, 1H), 5,32 (bs, 1H), 4,39 (ddd, J = 2,2, 5,2, 5,2 Hz, 1H), 4,32 (dd, J = 7,4, 9,8 Hz, 1H), 4,15 (dd, J = 7,3, 9,8 Hz, 1H), 3,73 (ddd, J = 2,1, 3,8, 6,4 Hz, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,40 (s, 3H), 2,93 - 2,80 (m, 2H), 2,67 (ddd, J = 5,6, 5,6, 11,6 Hz, 1H), 2,58 - 2,46 (m, 1H), 2,28 (ddd, J = 2,2, 6,8, 14,8 Hz, 1H), 2,25 - 2,16 (m, 1H), 2,12 - 1,87 (m, 4H). LC/MS: Rt = 1,25 min, ES+ 495 (FA padrão).
Exemplo 82: sulfamato de {(1S,2S,4R)-4-[(6-{[(1S,2R)-2,7-dimetóxi-1,2,3,4- tetraidronaftalen-1-il]amino}pirimidin^-il)óxi]-2-hidroxicicb (Composto 1-148)
O composto título foi preparado como uma mistura 1:1 do com- posto no exemplo 81, de acordo com o Exemplo 34, etapas a-d, seguido por desililação. Rel-(1R,2S)-2,7-dimetóxi-1,2,3,4-tetraidronaftalen-1-amina medi- ado por HCI1 preparado de acordo com a referência constatada no Exemplo 71, utilizado como um parceiro de acoplamento na etapa b. O composto títu- lo foi em seguida isolado por meio de HPLC quiral (Chiralcel OD 20x250, eluente 88/12/0,2% de hex/EtOH/DEA a 20 mL/min). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 8,14 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,76 - 6,71 (m, 2H), 5,94 (s, 1H), 5,32 (bs, 1H), 4,39 (ddd, J = 2,1, 5,1, 5,1 Hz, 1H), 4,32 (dd, J = 7,5, 9,8 Hz, 1H), 4,15 (dd, J = 7,3, 9,8 Hz, 1H), 3,74 (ddd, J = 2,1, 3,9, 6,6 Hz, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,40 (s, 3H), 2,95 - 2,82 (m, 2H), 2,67 (ddd, J = 5,7, 5,7, 11,5 Hz, 1H), 2,58 - 2,47 (m, 1H), 2,28 (ddd, J = 2,2, 6,8, 14,8 Hz, 1H), 2,25 - 2,16 (m, 1H), 2,12 - 1,87 (m, 4H). LC/MS: Rt = 1,25 min, ES+ 495 (FA padrão).
Exemplo 83: sulfamato de {(1S,2S,4R)-2-hidróxi-4-[(6-{[(1S,2f?)-2-metóxi- 4,4-dimetil-1,2,3,4-tetraidronaftalen-1-il]amino}pirimidin-4-il)óxi]ciclopen- tiljmetila (Composto 1-151) O composto título foi preparado como uma mistura 1:1 do com-
posto no exemplo 84 de acordo com o exemplo 34, etapas a-d, seguido por desililação mediada por HCI, e em seguida tratamento com 1,0 equivalente de hidróxido de potássio como uma solução em metanol, para proporcionar o sal de potássio correspondente. Rel-(1R,2S)-2-metóxi-4,4-dimetil-1,2,3,4- tetraidronaftalen-1-amina, preparado de acordo com a referência constatada no Exemplo 71, utilizado como um parceiro de acoplamento na etapa b. O composto título foi em seguida isolado por meio de HPLC quiral (Chiralpak DC 20x250, eluente 85/15/0,1% de hex/EtOH/DEA a 20 mL/min). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 8,13 (s, 1H), 7,39 - 7,34 (m, 1H), 7,25 - 7,18 (m, 2H), 7,13 - 7,06 (m, 1H), 5,90 (s, 1H), 5,64 (bs, 1H), 5,24 (bs, 1H), 4,40 (ddd, J = 1,7, 5,6, 5,6 Hz, 1H), 4,14 (ddd, J = 1,3, 8,5, 10,0 Hz1 1H), 4,00 (ddd, J = 2,0, 6,4, 10,0 Hz, 1H), 3,78 (ddd, J = 3,0, 4,1, 10,4 Hz, 1H), 3,42 (s, 3H), 2,53 - 2,38 (m, 1 Η), 2,26 (dddd, J = 1,8, 1,8, 6,7, Hz, 1Η), 2,12 - 1,81 (m, 4Η), 1,77 (dd, J = 2,0, 13,6 Hz, 1Η), 1,43 (s, 3Η), 1,31 (s, 3Η). LC/MS: Rt = 1,61 min, ES+ 493 (FA padrão).
Exemplo 84: sulfamato de {(1S,2S,4R)-2-hidróxi-4-[(6-{[(1ft,2S)-2-metóxi- 4,4-dimetil-1,2,3,4-tetraidronaftalen-1-il]amino}pirimidin-4- il)óxi]ciclopentil}metila (Composto 1-150)
O composto título foi preparado como uma mistura 1:1 do com- posto no exemplo 83 de acordo com o exemplo 34, etapas a-d, seguido por desililação mediada por HCI e em seguida tratamento com 1,0 equivalente de hidróxido de potássio como uma solução em metanol, para proporcionar o sal de potássio correspondente. Rel-(1f?,2S)-2-metóxi-4,4-dimetil-1,2,3,4- tetraidronaftalen-1-amina, preparado de acordo com a referência constatada no Exemplo 71, utilizado como um parceiro de acoplamento na etapa b. O composto título foi em seguida isolado por meio de HPLC quiral (Chiralpak DC 20x250, eluente 85/15/0,1% de hex/EtOH/DEA a 20 mL/min). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 8,14 (s, 1H), 7,40 - 7,35 (m, 1H), 7,26 - 7,18 (m, 2H), 7,13 - 7,07 (m, 1H), 5,91 (s, 1H), 5,65 (bs, 1H), 5,25 (bs, 1H), 4,40 (ddd, J = 1,7, 5,6, 5,6 Hz, 1H), 4,14 (ddd, J = 1,3, 8,5, 10,0 Hz, 1H), 4,00 (ddd, J = 1,8, 6,4, 9,9 Hz, 1H), 3,79 (ddd, J = 3,4, 3,4, 10,4 Hz, 1H), 3,42 (s, 3H), 2,52 - 2,38 (m, 1H), 2,32 - 2,21 (m, 1H), 2,12 - 1,81 (m, 4H), 1,78 (dd, J = 2,0, 13,5 Hz, 1H), 1,43 (s, 3H), 1,32 (s, 3H). LC/MS: Rt = 1,61 min, ES+ 493 (FA pa- drão).
Exemplo 85: sulfamato de [(1S,2S,4S)-4-({6-[(1S)-2,3-diidro-1H-inden-1- ilamino]pirimidin-4-il}metil)-2-hidroxiciclopentil]metila (I-33) Etapa a: 2-Cloro-/V-r(1S)-2,3-diidro-1H-inden-1-il1-6-metilpirimidina-4-amina 2,4-Dicloro-6-metilpirimidina (2,54 g, 0,156 mol), foi dissolvido em etanol (100 mL) e Λ/,/V-Diisporopiletilamina (4,07 mL, 0,23 mol) foi adicio- nada seguida por (S)-I-Aminoindano (2,00 mL, 0,156 mol). A solução foi a- quecida em refluxo durante 2 horas. TLC indicou conversão completa. O sol- vente foi removido em vácuo, e o resíduo foi purificado utilizando cromato- grafia em sílica gel utilizando gradiente de 0 a 50% de acetato de etila em hexano, para proporcionar o composto título (1,95 g, 46%). LC/MS: Rt = 1,90 min, ES+ 260 (AA padrão).
Etapa b: A/4nSV2.3-diidro-1H-inden-1-in-6-metilpirimidina-4-amina
2-Cloro-A/-[(1S)-2,3-diidro-1H-inden-1-il]-6-metilpirimidina-4- amina (1,95 g, 7,5 mmols), foi dissolvido em etanol (5 mL) e 10% de Pd/C (0,140 g, 0,13 mmol), foram adicionados. O frasco foi preenchido com hidro- gênio e agitado durante a noite. Naquele momento, TLC indicou conversão completa. Paládio foi filtrado, e o solvente foi removido em vácuo. O resíduo foi purificado utilizando cromatografia em sílica gel, utilizando gradiente de 50 a 100% de acetato de etila em hexano, para proporcionar o composto título (1,65 g, 93%). LC/MS: Rt = 1,51 min, ES+ 226 (AA padrão). Etapa c: (4aS,6S.7S.7aR)-6-(6-f(1S)-2,3-diidro-1H-inden-1-ilaminol- pirimi- din-4-il)metil)-2-(4-metoxifeninhexaidrociclopentafcnf1.31dioxina-7-ol
A/-[(1S)-2,3-diidro-1H-inden-1-il]-6-metilpirimidina-4-amina (0,575 g, 2,55 mmols), foi dissolvido em THF (24 mL) e 1,8M de Fenillítio em éter de di-n-butila (2,98 mL, 5,36 mmols), foi adicionado e agitado durante 1 hora. A mistura foi resfriada a 0 °C, e uma solução de (1aS,1bft,5aS,6aS)-3-(4- metoxifenil)hexaidrooxireno[4,5]ciclopenta[1,2-d][1,3]dioxina (0,634 g, 2,55 mmols) em THF (15 mL), foi adicionada lentamente. A mistura foi agitada a 0 0C durante 45 minutos e 23 0C durante 2 horas. Naquele momento, LCMS indicou -70% de conversão. A reação foi extinguida utilizando cloreto de amônio saturado (30 mL), extraída com acetato de etila (3 χ 20 mL), secada com sulfato de magnésio anidroso, filtrada e evaporada em vácuo. O resíduo foi purificado utilizando cromatografia em sílica gel utilizando gradiente de 50 a 100% de acetato de etila em hexano, para proporcionar o composto título (0,465 g, 38%). LC/MS: Rt = 1,77 min, ES+ 474 (AA padrão). Etapa d: tiocarbonato de Q-r(4aS.6S,7S,7a/?)-6-(r(1S)-2,3-diidro-1H-inden-1- ilamino1-pirimidin-4-il)metil)-2-(4- metoxifenil)hexaidrociclopentarcnn.31dioxina-7-il10-fenila
(4aS,6S,7S,7aR)-6-{6-[(1S)-2,3-diidro-1H-inden-1-ilamino]- pirimidin-4-il}metil)-2-(4-metoxifenil)hexaidrociclopenta[c(l[1,3]dioxina-7-ol (0,465 g, 0,98 mmol), foi dissolvido em DCM (17 mL) sob uma atmosfera de argônio e 4-(dimetilamino)-piridina (0,24 g, 1,96 mmol) foi adicionado segui- do por clorotionocarbonato de fenila (204 mL, 1,47 mmol). A mistura foi agi- tada durante 1 hora. O solvente foi concentrado em vácuo, e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia em sílica gel eluindo com um gradiente de 50 a 100% de EtOAc em hexano em uma coluna pré-tratada com 1% de TEA em hexano, para proporcionar o composto título (0,508 g, 84%). LC/MS: Rt = 2,38 min, ES+ 610 (AA padrão).
Etapa e: Ν-ΓΜ S)-2,3-diidro-1H-inden-1-in-6-([(4aS.6S.7aS)-2-(4-metoxife- ninhexaidrociclopentafc/lí1,31dioxina-6-inmetillpirimidin-4-amina
Tiocarbonato de 0-[(4aS,6S,7S,7aft)-6-{[(1S)-2,3-diidro-1H- inden-1 -ilamino]-pirimidin-4-il}metil)-2-(4-metoxifenil)hexaidrociclopen-
ta[d][1,3]dioxina-7-il]0-fenila (0,508 g, 0,83 mmol), foi dissolvido em tolueno (14 mL) sob uma atmosfera de nitrogênio e hidreto de tri-n-butilestanho (0,448 mL, 1,67 mmol), foi adicionado seguido por 2,2'-azo-bis-isobutironitrilo (0,027 mg, 0,17 mmol). A solução foi aquecida em refluxo durante 1 hora, a mistura foi arrefecida, o solvente foi concentrado até 30 mL, e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia em sílica gel eluindo com um gradiente de 50 a 100% de EtOAc em hexano, para proporcionar o composto título (0,280 g, 73%). LC/MS: Rt = 1,94 min, ES+ 458 (AA padrão). Etapa f: (1 S.2S,4S)-4-«6-f(1 S)-2.3-diidro-1 H-inden-1-ilaminolpirimidin-4- il)metil)-2-(hidroximetil)ciclopentanol
N-[( 1 S)-2,3-diidro-1 H-inden-1 -il]-6-{[(4aS,6S,7aS)-2-(4- metoxifenil)hexaidrociclopenta[d][1,3]dioxina-6-il]metil}pirimidin-4-amina (0,280 g, 0,61 mmol), foi dissolvido em THF (2 mL), água (2 mL) e AcOH (6 mL, 0,106 mmol), foram adicionados. A mistura foi agitada sob uma atmosfe- ra de argônio durante 60 h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia em sílica gel eluindo com um gradiente de 0 a 10% de MeOH em DCM, para proporcionar o com- posto título (0,190 g, 91%). LC/MS: Rt = 1,29 min, ES+ 340 (AA padrão). Etapa g: sulfamato de r(1S,2S,4S)-4-((6-f(1S)-2.3-diidro-1H-inden-1-ilami- no1pirimidin-4-il)metil)-2-hidroxiciclopentinmetila (1-33)
O composto título foi preparado seguindo o procedimento descri- to no Exemplo 65, etapa d. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz, δ): 8,34 (s, 1H), 7,27 - 7,15 (m, 4Η), 6,41 (bs, 1Η), 5,65 - 5,48 (m, 1Η), 4,30 - 4,25 (m, 2Η), 4,09 (dd, J = 4,1,4,1 Hz1 1Η), 3,07-3,00 (m, 1Η), 2,94-2,85 (m, 1Η), 2,72-2,55 (m, 4Η), 2,43 - 2,35 (m, 1Η), 1,93 - 1,85 (m, 2Η), 1,75 - 1,67 (m, 1Η), 1,58 - 1,51 (m, 2Η). LC/MS: Rt= 1,38 min, ES+419 (AA padrão). Exemplo 86: sulfamato de ((1S,2S,4R)-4-{4-[(1S)-2,3-diidro-1H-inden-1- ilamino]-5,6-diidro-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-7-il}-2-hidroxiciclopentil)metila (Composto 1-146)
Etapa a: 2-(4,6-dicloropirimidin-5-il)etanol
(4,6-Dicloropirimidin-5-il)acetaldeído (2,96 g, 15,5 mmols), foi dissolvido em metanol (60 mL) e resfriado a 0 °C. Tetraidroborato de sódio (0,879 g, 23,2 mmol), foi adicionado, e a mistura foi agitada durante 1 hora. TLC indicou conversão completa. A reação foi extinguida com água (20 mL), metanol foi removido em vácuo, e o resíduo foi extraído com acetato de etila (3 χ 30 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secados com sulfato de magnésio, filtrados e evaporados. O resíduo foi purificado utilizando cro- matografia em sílica gel utilizando gradiente de 0 a 100% de acetato de etila em cloreto de metileno, para proporcionar o composto título (1,90 g, 63%). LC/MS: Rt = 0,93 min, ES+ 194 (AA padrão).
Etapa b: 2-M-cloro-6-f(1S)-2,3-diidro-1H-inden-1-ilaminolpirimidin-5-il)etanol 2-(4,6-dicloropirimidin-5-il)etanol (1,90 g, 9,84 mmols), foi dissol-
vido em 1-butanol (97 mL) e /V,/V-Diisopropiletilamina (3,43 mL, 19,7 mmol) e (S)-I-Aminoindano (1,26 mL, 9,84 mmols), foram adicionados. A solução foi aquecida a 130 0C durante 3 dias. O solvente foi removido em vácuo, e o resíduo foi purificado utilizando cromatografia em sílica gel utilizando gradi- ente de 0 a 100% de acetato de etila em cloreto de metileno, para proporcio- nar o composto título (2,80 g, 98%). LC/MS: Rt = 1,63 min, ES+ 290 (AA pa- drão).
Etapa c: 2-(2-(4-cloro-6-r(1S)-2.3-diidro-1H-inden-1-ilaminolPirimidin-5-il)etil)- 1H- isoindol-1.3(2H)-diona 2-{4-Cloro-6-[(1S)-2,3-diidro-1H-inden-1-ilamino]pirimidin-5-
iljetanol (2,80 g, 9,66 mmols), ftalimida (1,56 g, 10,6 mmols) e trifenilfosfina (2,79 g, 10,6 mmols), foram dissolvidos em THF (105 mL), e a solução foi
10 resfriada a O °C. DIAD (2,09 mL, 10,6 mmols), foi adicionado gota a gota, e a mistura foi agitada 23 0C durante 1 hora. O solvente foi removido em vácuo, e o resíduo foi purificado utilizando cromatografia em sílica gel utilizando gradiente de 10 a 50% de acetato de etila em hexano, para proporcionar o composto título (3,50 g, 86%). LC/MS: Rt = 2,12 min, ES+ 419 (AA padrão). Etapa d: 5-(2-aminoetil)-6-cloro-A/-í(1S)-2.3-diidro-1H-inden-1-illpirimidin-4- amina
2-(2-{4-Cloro-6-[(1S)-2,3-diidro-1H-inden-1-ilamino]pirimidin-5- il}etil)-1 H-isoindol-1,3(2H)-diona (3,50 g, 8,32 mmols), foi suspenso em eta- nol (102 mL) e hidrato de hidrazina (1,62 mL, 33,3 mmols), foi adicionado. A mistura foi aquecida em refluxo durante 1 hora. Naquele momento, LCMS indicou conversão completa. A mistura foi resfriada a 23 0C1 os cristais foram filtrados, o resíduo foi evaporado em vácuo e purificado utilizando cromato- grafia em sílica gel utilizando gradiente de 0 a 20% de MeOH em cloreto de metileno, para proporcionar o composto título (1,20 g, 50%). LC/MS: Rt = 1,29 min, ES+ 289 (AA padrão).
Etapa e: A/4nS)-2.3-diidro-1H-inden-1-in-6,7-diidro-5/-/-pirroloí2.3-d1pirimidin- 4-amina
5-(2-Aminoetil)-6-cloro-A/-[(1 S)-2,3-diidro-1 H-inden-1 -il]pirimidin- 4-amina (1,00 g, 3,46 mmols) e A/,/V-diisopropiletilamina (1,21 mL, 6,92 mmols), foram dissolvidos em 1,4-dioxano (19 mL), e a solução foi aquecida em um tubo de pressão a 160 0C durante 48 horas. Naquele momento, LCMS indicou conversão completa. O solvente foi removido em vácuo, e o resíduo foi purificado utilizando cromatografia em sílica gel utilizando gradi- ente de 0 a 20% de MeOH em cloreto de metileno, para proporcionar o com- posto título (0,81 g, 93%). LC/MS: Rt = 1,55 min, ES+ 253 (AA padrão). Etapa f: 7-f(1 f?.3S,4S)-3-merc-butil(dimetil)silillóxi)-4-(rterc-butil(dimetil)silinó- xi)meti0ciclopentenil-A/-í(1S)-2.3-diidro-1/-/-inden-1-in-6.7-diidro-5/-/-pirrolo f2.3-d1pirimidin-4-amina N-[{ 1 S)-2,3-diidro-1 H-inden-1 -il]-6,7-diidro-5H-pirrolo[2,3-
d]pirimidin-4-amina (0,460 mg, 1,82 mmol), foi dissolvido em DMF (20 mL) e NaH (60%, 0,146 g, 3,65 mmols), foi adicionado. A mistura foi aquecida a 60 0C durante 5 minutos. Metanossulfonato de (1S,3S,4S)-3-{[terc- butil(dimetil)silil]óxi}-4-{[terc-butil(dimetH^ (0,800 g,
1,82 mmol) em DMF (10 ml_), foi adicionado, e a mistura resultante foi aque- cida a 100 0C durante 2 horas. A solução foi resfriada a 23 °C, extinguida com salmoura saturada (20 ml_), extraída com acetato de etila (3 χ 30 mL), secada com sulfato de magnésio, filtrada e evaporada em vácuo. O resíduo foi purificado utilizando cromatografia em sílica gel, utilizando gradiente de 0 a 30% de acetato de etila em hexano, para proporcionar o composto título (0,22 g, 20%). LC/MS: Rt = 7,17 min, ES+ 596 (AA Nonpolar: coluna Pheno- minex Luna 5um C18 50 X 4,6 mm em gradiente de 2,5 ml/min de ACN con- tendo 50 a 0% de 10 mM de Acetato de Amônio em H2O durante 3 min.) Etapa q: Sulfamato de ((1S,2S,4R)-4-(4-f(1S)-2.3-diidro-1H-inden-1-ilamino1- 5.6-diidro-7H-pirrolor2.3-d1pirimidin-7-il>-2-hidroxiciclopentil)metila (Composto 1-146)
O composto título foi preparado seguindo os procedimentos des-
critos no Exemplo 34, etapa c e Exemplo 65, etapa d. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 7,93 (s, 1H), 7,23 - 7,12 (m, 4H), 5,64 - 5,60 (m, 1H), 4,87 - 4,83 (m, 1H), 4,34-4,31 (m, 1H), 4,29 (dd, J = 7,6, 9,6 Hz, 1H), 4,13 (dd, J = 7,2, 9,6 Hz, 1H), 3,58 - 3,53 (m, 2H), 3,03 - 2,95 (m, 1H), 2,90 - 2,77 (m, 3H), 2,59 - 2,42 (m, 2H), 2,00 - 1,97 (m, 2H), 1,91 - 1,82 (m, 3H). LC/MS: Rt = 4,98 min, ES+ 446 (FA longo).
Exemplo 87: sulfamato de ((1R,2R,3S,4R)-4-{[2-2,3-diidro-1H-indol-1- ilcarbonil)piridina-4-il}amino}-2,3-diidroxiciclopentil)metila (Composto 1-145)
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ : 8,20 - 8,00 (m, 2H), 7,30 - 6,70 (m, 5H), 4,26 - 4,02 (m, 3H), 3,88 - 3,78 (m, 2H), 3,17 - 3,11 (m, 2H) 2,50 - 2,30 (m, 2H), 1,40 - 1,20 (m, 3H), ppm. LC/MS: Rt = 0,95 min, ES+ 449 (AA padrão).
Exemplo 88: sulfamato de {(1R2R,3S,4R)-4-[(2-{[(1S)-2,3-diidro-1H-inden-1- ilamino]carbonil}piridina-4-il)amino]-2,3-diidroxiciclopentil}metila (Composto I- 144)
1H NMR (CD3OD1 300 MHz) δ: 8,05 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,50 (bs, 1H), 7,32 - 7,16 (m, 4H), 6,97 - 6,92 (m, 1H), 5,64 (t, J = 7,54Hz, 1H), 4,17 (d, J = 5,09Hz, 2H), 4,09 - 3,80 (m, 3H), 3,15 - 3,04 (m, 1H), 3,00 - 2,87 (m, 1H), 2,66 - 2,54 (m, 1H), 2,45 - 2,29 (m, 2H), 2,11 - 1,97 (m, 1H), 1,44 - 1,34(m, 1H) ppm. LC/MS: Rt = 1,35 min, ES+463 (AA padrão). Exemplo 89: sulfamato de ((1S,2S,4/?)-4-{[8-(3-clorofenil)-9H-purin-6- il]amino}-2-hidroxiciclopentil)metila (Composto I-60) Etapa a: 6-cloro-4,5-diaminopirimidina
Uma suspensão de 5-amino-4,6-dicloropirimidina (3 g, 0,02 mol) em amônia (25 mL, 7N/MeOH, 0,175 mol), foi aquecida a 118°C durante a noite (sob pressão). A reação foi resfriada a 23 °C, filtrada e lavada com eta- nol para obter 1,92 g (70%).
Etapa b: 6-cloro-8-(3-clorofenil)-9/-/-purina
Em uma mistura de 6-Cloro-4,5-diaminopirimidina (0,70 g, 4,84 mmols) e ácido 3-clorobenzóico (0,76 g, 4,84 mmols) no frasco, foi adiciona- do cloreto de fosforila (40,0 mL), e a mistura resultante foi agitada durante 16 h a 100 °C. A mistura reacional foi evaporada para remover cloreto de fosfo- rila em excesso, e o resíduo foi adicionado à água (20 mL). O precipitado foi filtrado e purificado por cromatografia flash (0 a 5% de Metanol/DCM) para proporcionar o composto título (1,28 g, 31%) como um sólido amarelo. LC / MS: Rt = 1,59 min, ES+ 265,0 (FA padrão). Etapa c: Λ/-Γ(1 R,3S,4S)-3-merc-butil(dimetil)silinóxi)-4-(merc-butil(dimetil)si- lil1óxi>metihciclopentin-8-(3-clorofenil)-9/-/-purin-6-amina
Uma solução de 6-cloro-8-(3-clorofenil)-9/-/-purina (155 mg, 0,58 mmol), (1f?,3S,4S)-3-{[terc-butil(dimetil)silil]óxi}-4-({[terc-butil(dimetil)silil]ó- xi}metil)ciclopentanamina (200 mg, 0,56 mmol) (Exemplo 128, etapas a-c), e A/,/\/-diisopropiletilamina (0,20 mL, 1,17 mmol) em etanol (2,00 mL), foi sub- metida à microondas a 160 0C durante 30 minutos. A mistura reacional foi concentrada sob vácuo, e o resíduo foi purificado por cromatografia flash (0 a 5% de Metanol/DCM) para proporcionar o composto título (275 mg, 76%) como um sólido amarelo claro. Etapa d: ((1 S.2S.4ffl-2-merc-butil(dimetil)silillóxil-4-(f8-(3-clorofenil)-9H- purin-6-inamino)ciclopentil)metanol
O composto título foi preparado seguindo o procedimento descri- to no Exemplo 34, etapa c. LC / MS: Rt = 2,07 min, ES+ 474,2 (AA padrão). Etapa e: sulfamato de ((1S,2S,4R)-4-{f8-(3-clorofenin-9/-/-purin-6-illamino)-2- hidroxiciclopentil)metila (Composto I-60)
O composto título foi preparado seguindo o procedimento descri- to no Exemplo 65, etapa d. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ : 8,22 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,00 - 7,94 (m, 1H), 7,54 - 7,48 (m, 2H), 4,93 - 4,84 (m, 1H), 4,44 - 4,40 (m, 1H), 4,35 (dd, 1H, J = 9,7, 7,8 Hz), 4,17 (dd, 1H, J = 9,7, 7,3 Hz), • 2,64 - 2,54 (m, 1H), 2,35 (ddd, 1H, J = 14,0, 7,6, 1,2 Hz), 2,20 - 2,10 (m, 1H), 1,96 (ddd, 1H, J = 14,0, 7,0, 4,8 Hz), 1,86 (ddd, 1H, J = 13,0, 8,2, 3,8 Hz). LC / MS: Rt = 5,48 min, ES+ 439,1 (FA longo)
Exemplo 90: sulfamato de ((1S,2S,4R)-4-{[8-(2,6-dimetoxifenil)-9H-purin-6- il]amino}-2-hidroxiciclopentil)metila (Composto I-93)
O composto título foi preparado seguindo o procedimento descri- to no Exemplo 89 (etapas a-e) utilizando ácido 2,6-dimetoxibenzóico. 1H- NMR (400 MHz, CD3OD) δ : 8,21 (s, 1H), 7,46 (t, 1H, J = 8,6 Hz), 6,78 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 4,90 - 4,79 (m, 1H), 4,43 - 4,38 (m, 1H), 4,34 (dd, 1H, J = 9,6, 7,5 Hz), 4,17 (dd, 1H, J = 9,6, 7,3 Hz), 3,81 (s, 6H), 2,62 - 2,52 (m, 1H), 2,34 (ddd, 1H, J = 14,0, 7,5, 1,7 Hz), 2,15 (ddd, 1H, J = 13,8, 10,3, 8,9), 1,93 (ddd, 1H, J = 14,0, 6,5, 5,3 Hz), 1,84 (ddd, 1H, J = 13,8, 8,6, 3,8 Hz). LC / MS: R, = 4,30 min, ES+ 465,2 (FA longo).
Exemplo 91: sulfamato de [(1S,2S,4R)-2-hidróxi-4-({8-[2-(trifluorometil)fenil]- 9H-purin-6-il}amino)ciclopentil]metila (Composto 1-122)
O composto título foi preparado seguindo o procedimento descri- to no Exemplo 89 (etapas a-e) utilizando ácido α,α,α-Trifluoro-o-tolúico. 1H- NMR (400 MHz, CD3OD) δ : 8,26 (s, 1H), 7,92 (dd, 1H, J = 7,0, 1,9 Hz), 7,82 - 7,71 (m, 3H), 4,96 - 4,85 (m, 1H), 4,43 - 4,38 (m, 1H), 4,34 (dd, 1H, J = 9,8, 7,4 Hz), 4,16 (dd, 1H, J = 9,8, 7,3 Hz), 2,63 - 2,52 (m, 1H), 2,34 (ddd, 1H, J = 14,0, 7,5, 1,8 Hz), 2,15 (ddd, 1H, J = 13,5, 10,6, 8,8 Hz), 1,95 (ddd, 1H, J = 14,0, 7,1, 5,0 Hz), 1,85 (ddd, 1H, J = 13,5, 8,6, 3,8 Hz). LC / MS: Rt = 5,17 min, ES+ 473,2 (FA longo).
Exemplo 92: sulfamato de ((1S,2S,4/?)-2-hidróxi-4-{[8-(2-fenoxifenil)-9H- purin-6-il]amino}ciclopentil)metila (Composto I-37) O composto título foi preparado seguindo o procedimento descri- to no Exemplo 89 (etapas a-e) utilizando ácido 2-fenoxibenzóico. 1H-NMR (400 MHz1 THF-d8) δ : 8,40 (br d, 1H, J = 7,5 Hz), 8,18 (bs, 1H), 7,43 - 7,34 (m, 3H), 7,25 - 7,13 (m, 4H), 6,94 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 6,87 (br d, 1H, J = 7,5 Hz), 5,17 - 4,93 (m, 1H), 4,41 - 4,35 (m, 1H), 4,35 (dd, 1H, J = 9,8, 7,7 Hz), 4,13 (dd, 1H, J = 9,8, 7,3 Hz), 2,63 - 2,52 (m, 1H), 2,35 - 2,25 (m, 1H), 2,20 - 2,06 (m, 1H), 2,01 - 1,91 (m, 1H), 1,87 (ddd, 1H, J = 13,3, 8,8, 4,4 Hz). LC / MS: Rt = 5,83 min, ES+ 497,2 (FA longo).
Exemplo 93: sulfamato de ((1S,2S,4R)-2-hidróxi-4-{[8-(1-naftil)-9H-purin-6- il]amino}ciclopentil)metila (Composto I-49)
O composto título foi preparado seguindo o procedimento descri- to no Exemplo 89 (etapas a-e) utilizando ácido 1-naftalenocarboxílico. 1H- NMR (400 MHz, CD3OD) δ : 8,70 - 8,55 (bs, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,02 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,98 - 7,93 (m, 1H), 7,84 (dd, 1H, J = 7,1, 1,1 Hz), 7,61 - 7,52 (m, 3H), 5,01 - 4,80 (m, 1H), 4,41 - 4,37 (m, 1H), 4,34 (dd, 1H, J = 9,5, 7,6 Hz), 4,16 (dd, 1H, J = 9,5, 7,3 Hz), 2,61 - 2,50 (m, 1H), 2,34 (ddd, 1H, J = 14,0, 7,6, 1,5 Hz), 2,20 - 2,10 (m, 1H), 1,94 (ddd, 1H, J = 14,0, 7,0, 4,9 Hz), 1,84 (ddd, 1H, J = 13,1, 8,3, 3,8 Hz). LC / MS: Rt = 5,48 min, ES+ 455,1 (FA lon- go).
Exemplo 94: sulfamato de {(1S,2S,4R)-4-[(8-dibenzo[ò,c/|furan-4-il-9H-purin- 6-il)amino]-2-hidroxiciclopentil}metila (Composto I-39)
O composto título foi preparado seguindo o procedimento descri- to no Exemplo 89 (etapas a-e) utilizando ácido dibenzofuran-4-carboxílico. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ : 8,25 (s, 1H), 8,15 - 8,07 (m, 2H), 8,04 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,74 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,56 - 7,50 (m, 1H), 7,46 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,40 (dd, 1H, J = 7,9, 7,2 Hz), 4,91 - 4,77 (m, 1H), 4,47 - 4,43 (m, 1H), 4,38 (dd, 1H, J = 9,8, 7,5 Hz), 4,20 (dd, 1H, J = 9,8, 7,2 Hz), 2,67 - 2,56 (m, 1H), 2,38 (ddd, 1H, J = 14,0, 7,8, 1,2 Hz), 2,24 - 2,13 (m, 1H), 1,99 (ddd, 1H, J = 14,0, 6,7, 5,0 Hz), 1,89 (ddd, 1H, J = 13,0, 8,4, 3,7 Hz). LC / MS: Rt = 5,74 min, ES+ 495,0 (FA longo).
Exemplo 95: Sulfamato de {(1S,2S,4/?)-4-[(8-bifenil-3-il-9H-purin-6-il)amino]- 2-hidroxiciclopentil}metila (Composto 1-105) O composto título foi preparado seguindo o procedimento descri- to no Exemplo 89 (etapas a-e) utilizando ácido bifenil-3-carboxílico. 1H-NMR (400 MHz1 THF-d8) δ : 12,38-12,25 (bs, 1H), 10,95-10,80 (bs, 1H), 8,38 (t, 1H, J = 1,8 Hz), 8,17 (s, 1H), 8,05 (d, 1H, J = 7,3 Hz), 7,72 - 7,68 (m, 3H), 7,55 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,48 - 7,43 (m, 2H), 7,35 (tt, 1H, J = 7,3, 1,3 Hz), 6,87 (br d, 1H, J = 6,5 Hz), 6,57 - 6,45 (bs, 2H), 5,15 - 4,90 (m, 1H), 4,37 - 4,31 (m, 1H), 4,31 (dd, 1H, J = 9,5, 7,8 Hz), 4,09 (dd, 1H, J = 9,5, 7,3 Hz), 3,95 - 3,85 (bs, 1H), 2,31 -2,21 (m, 1H), 2,16 - 2,04 (m, 1H), 1,94 (ddd, 1H, J = 13,1, 8,0, 4,4 Hz), 1,84 (ddd, 1H, J = 13,3, 8,8, 4,2 Hz). LC / MS: Rt = 6,17 min, ES+481,0 (FA longo).
Exemplo 96: sulfamato de ((1S,2S,4f?)-2-hidróxi-4-{[8-(5,6,7,8- tetraidronaftalen-1-il)-9H-purin-6-il]amino}ciclopentil)metila (Composto 1-126) O composto título foi preparado seguindo o procedimento descri- to no Exemplo 89 (etapas a-e) utilizando ácido 5,6,7,8-tetraidro-naftalina-1- carboxílico. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ : 8,22 (s, 1H), 7,38 - 7,32 (m, 1H), 7,25 - 7,19 (m, 2H), 4,92 - 4,82 (m, 1H), 4,42 - 4,38 (m, 1H), 4,34 (dd, 1H, J = 9,5, 7,8 Hz), 4,16 (dd, 1H, J = 9,5, 7,3 Hz), 2,93 - 2,83 (m, 4H), 2,62 - 2,51 (m, 1H), 2,33 (ddd, 1H, J = 13,8, 7,5, 1,8 Hz), 2,15 (ddd, 1H, J = 13,5, 10,3, 8,8 Hz), 1,94 (ddd, 1H, J = 13,8, 7,1, 4,8 Hz), 1,88 - 1,73 (m, 5H). LC / MS: R, = 5,22 min, ES+ 459,1 (FA longo).
Exemplo 97: sulfamato de ((1S,2S,4f?)-2-hidróxi-4-{[8-(1-naftil)-9H-purin-6- il]óxi}ciclopentil)metila (Composto I-87)
O composto título foi preparado seguindo os procedimentos des- critos no Exemplo 33 (etapas a-b, e-f) e Exemplo 65 (etapa d) utilizando (1 R,3S,4S)-3-{[terc-butil(dimetil)silil]óxi}-4-({[terc-
butil(dimetil)silil]óxi}metil)ciclopentanol. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ : 8,53 - 8,46 (m, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,08 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 8,01 - 7,96 (m, 1H), 7,88 (dd, 1H, J = 7,3, 1,2 Hz), 7,65 - 7,55 (m, 3H), 5,98 - 5,91 (m, 1H), 4,90 - 4,85 (m, 1H), 4,48 - 4,43 (m, 1H), 4,36 (dd, 1H, J = 9,8, 7,5 Hz), 4,20 (dd, 1H, J = 9,8, 7,2 Hz), 2,71 - 2,60 (m, 1H), 2,44 (ddd, 1H, J = 15,0, 6,7, 1,9 Hz), 2,27 (ddd, 1H, J = 15,0, 5,0, 4,5 Hz), 2,20 - 2,13 (m, 1H). LC / MS: Rt = 6,48 min, ES+ 456,0 (FA longo). Exemplo 98: sulfamato de {(1S,2S,4R)-4-[(8-bifenil-2-il-9H-purin-6-il)amino]- 2-hidroxicic!opentil}metila (Composto I-48)
O composto título foi preparado seguindo o procedimento descri- to no Exemplo 89 (etapas a-e) utilizando ácido 2-bifenilcarboxílico. 1H-NMR (400 MHz1 CD3OD) δ : 8,14 (s, 1H), 7,73 (dd, 1H, J = 7,6, 1,1 Hz), 7,65 - 7,60 (m, 1H), 7,57 - 7,50 (m, 2H), 7,30 - 7,24 (m, 3H), 7,22 - 7,18 (m, 2H), 4,88 - 4,77 (m, 1H), 4,41 - 4,36 (m, 1H), 4,33 (dd, 1H, J = 9,7, 7,5 Hz), 4,15 (dd, 1H, J = 9,7, 7,5 Hz), 2,60 - 2,48 (m, 1H), 2,34 - 2,25 (m, 1H), 2,16 - 2,04 (m, 1H), 1,94 - 1,85 (m, 1H), 1,84 - 1,74 (m, 1H). LC / MS: Rt = 5,43 min, ES+ 481,0 (FA longo).
Exemplo 99: sulfamato de ((1S,2S,4f?)-4-{[8-(2,2-dimetil-2,3-diidro-1- benzofuran-7-il)-9/-/-purin-6-il]amino}-2-hidroxiciclopentil)metila (Composto I- 100)
O composto título foi preparado seguindo o procedimento descri- to no Exemplo 89 (etapas a-e) utilizando ácido 2,2-dimetiI-2,3-diidro-1 - benzofuran-7-carboxílico. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ : 8,30 - 8,19 (m, 1H), 8,06 - 8,02 e 7,90 - 7,80 (bs de cada, uns 1H), 7,34 - 7,28 (m, 1H), 6,99 (t, 1H, J = 6,5 Hz), 4,90 - 4,80 (m, 1H), 4,45 - 4,40 (m, 1H), 4,35 (dd, 1H, J = 9,7, 7,7 Hz), 4,18 (dd, 1H, J = 9,7, 7,5 Hz), 3,15 (bs, 2H), 2,64 - 2,52 (m, 1H), 2,44 - 2,30 (m, 1H), 2,23 - 2,10 (m, 1H), 2,01 - 1,90 (m, 1H), 1,86 (ddd, 1H, J = 13,0, 8,2, 3,7 Hz), 1,64 (bs, 3H), 1,61 (s, 3H). LC / MS: Rt = 5,17 min, ES+ 475,3 (FA longo).
Exemplo 100: sulfamato de [(1S,2S,4R)-4-({8-[4-(dimetilamino)-1-naftil]-9H- purin-6-il}amino)-2-hidroxiciclopentil]metila (Composto I-64) O composto título foi preparado seguindo o procedimento descri-
to no Exemplo 89 (etapas a-e) utilizando ácido 4-dimetilaminonaftaleno-1- carboxílico. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ : 8,70 - 8,58 (bs, 1H), 8,34 - 8,28 (m, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,77 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,60 - 7,53 (m, 1H), 7,21 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 4,98 - 4,84 (m, 1H), 4,44 - 4,39 (m, 1H), 4,35 (dd, 1H, J = 9,8, 7,6 Hz), 4,17 (dd, 1H, J = 9,8, 7,3 Hz), 2,64 - 2,53 (m, 1H), 2,35 (ddd, 1H, J = 14,0, 7,6, 1,6 Hz), 2,22 - 2,12 (m, 1H), 1,97 (ddd, 1H, J = 14,0, 7,0, 5,0 Hz), 1,87 (ddd, 1H, J = 12,5, 8,6, 3,5 Hz). LC / MS: R, = 5,39 min, ES+ 498,0 (FA longo).
Exemplo 101: sulfamato de ((1S,2S,4R)-2-hidróxi-4-{[8-(3-metoxifenil)-9H - purin-6-il]amino}ciclopentil)metila (Composto I-99)
O composto título foi preparado seguindo o procedimento descri- to no Exemplo 89 (etapas a-e) utilizando ácido 3-Metoxibenzóico. 1H-NMR (400 MHz1 MeOD1 δ): 8,22 (s, 1H), 7,62 (m, 2H), 7,43 (t, J = 7,9Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 2,3Hz, 8,3Hz, 1H), 4,42 (t, J = 4,3Hz, 1H), 4,35 (dd, J = 7,7Hz, 9,7Hz, 1H), 4,17 (dd, J = 7,3Hz, 9,7Hz, 1H), 3,89 (s, 1H), 2,59 (m, 1H), 2,35 (ddd, J = 1,1 Hz1 7,6Hz, 14,2Hz, 1H), 2,16 (td, 1H, J = 9,4Hz, 13,3Hz), 1,96 (ddd, J = 5,1Hz, J = 6,9Hz, J = 14,0Hz, 1H), 1,86 (ddd, J = 3,8Hz, 8,5Hz, 13,1 Hz, 1H). LC/MS: Rt = 1,33 min, ES+ 435 (AA padrão). Exemplo 102: sulfamato de {(1S,2S,4f?)-4-[(8-benzil-9H-purin-6-il)amino]-2- hidroxiciclopentiljmetila (Composto I-88)
O composto título foi preparado seguindo o procedimento descri- to no Exemplo 89 (etapas a-e) utilizando ácido Benzenoacético. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ : 8,17 (s, 1H), 7,35 - 7,21 (m, 5H), 4,84 - 4,71 (m, 1H), 4,40 - 4,35 (m, 1H), 4,33 (dd, J = 7,5, 9,8 Hz, 1H), 4,19 (s, 2H), 4,14 (dd, J = 7,3, 9,8 Hz, 1H), 2,59 - 2,45 (m, 1H), 2,34 - 2,23 (m, 1H), 2,17 - 2,04 (m, 1H),
1.92 - 1,82 (m, 1H), 1,82 - 1,72 (m, 1H) ppm. LC/MS: Rt = 3,94 min, ES+ 419 (FA Waters).
Exemplo 103: sulfamato de ((1S,2S,4K)-2-hidróxi-4-{[8-(1,2,3,4- tetraidronaftalen-1-il)-9/-/-purin-6-il]amino}ciclopentil)metila (Composto 1-121) O composto título foi preparado seguindo o procedimento descri- to no Exemplo 89 (etapas a-e) utilizando hidroperóxido 1,2,3,4-Tetraidro-1- naftalenila.
1H NMR (400 MHz1 CD3OD) δ : 8,17 (s, 1H), 7,26 - 7,03 (m, 3H),
6.93 - 6,83 (m, 1H), 4,82 - 4,70 (m, 1H), 4,47 - 4,28 (m, 3H), 4,17 - 4,10 (m, 1H), 3,00 - 2,79 (m, 2H), 2,57 - 2,43 (m, 1H), 2,33 - 2,04 (m, 4H), 1,98 - 1,68 (m, 5H) ppm. LC/MS: Rt = 4,30 min, ES+ 459 (FA Waters).
Exemplo 104: sulfamato de [(1S,2S,4f?)-4-({8-[2-(dimetilamino)fenil]-9/-/- purin-6-il}amino)-2-hidroxiciclopentil]metila (Composto 1-137)
O composto título foi preparado seguindo o procedimento descri- to no Exemplo 89 (etapas a-e) utilizando ácido 2-Dimetilaminobenzóico. 1H NMR (400 MHz1 CD3OD) δ : 8,23 (s, 1H), 8,06 - 7,93 (m, 1H), 7,48 - 7,39 (m, 1H), 7,35 - 7,28 (m, 1H), 7,20 - 7,12 (m, 1H), 4,45 - 4,39 (m, 1H), 4,36 (dd, J = 7,8, 9,8 Hz, 1H), 4,18 (dd, J = 7,3, 9,5 Hz, 1H), 2,68 (s, 6H), 2,63 - 2,52 (m, 1H), 2,40 - 2,29 (m, 1H), 2,21 - 2,09 (m, 1H), 1,99 - 1,90 (m, 1H), 1,89 - 1,80 (m, 1H) ppm. LC/MS: Rt = 3,28 min, ES+ 448 (FA Waters). Exemplo 105: sulfamato de ((1S,2S,4R)-4-{[8-(2,3-diidro-1,4-benzodioxin-5- il)-9H-purin-6-il]amino}-2-hidroxiciclopentil)metila (Composto 1-41)
O composto título foi preparado seguindo o procedimento descri- to no Exemplo 89 (etapas a-e) utilizando ácido 2,3-diidro-1,4-benzodioxina-5- carboxílico. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 8,30 - 7,79 (m, 2H), 7,69 - 7,61 (m, 1H), 7,06 - 6,89 (m, 3H), 4,94 - 4,15 (m, 9H), 2,46 - 2,40 (m, 1H), 2,26 - 1,84 (m, 4H), 1,82 - 1,67 (m, 2H) ppm. LC/MS: Rt = 3,93 min, ES+ 463 (FA Waters).
Exemplo 106: sulfamato de [(1S,2S,4R)-4-({8-[2-(benzilóxi)fenil]-9H-purin-6- il}amino)-2-hidroxiciclopentil]metila (Composto I-68)
O composto título foi preparado seguindo o procedimento descri- to no Exemplo 89 (etapas a-e) utilizando ácido 2-Benziloxibenzóico. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ : 8,38 - 8,02 (m, 2H), 7,49 - 7,07 (m, 8H), 5,63 - 5,29 (m, 2H), 4,44 - 4,39 (m, 1H), 4,35 (dd, J = 7,8, 9,8 Hz1 1H), 4,17 (dd, J = 7,3, 9,8 Hz, 1H), 2,65 - 2,48 (m, 1H), 2,41 - 2,28 (m, 1H), 2,22 - 2,10 (m, 1H), 2,02 - 1,78 (m, 2H) ppm. LC/MS: Rt = 4,71 min, ES+ 511 (FA Waters). Exemplo 107: sulfamato de {(1S,2S,4R)-4-[(8-cicloexil-9H-purin-6-il)amino]- 2-hidroxiciclopentii}metila (Composto 1-128) O composto título foi preparado seguindo o procedimento descri-
to no Exemplo 89 (etapas a-e) utilizando ácido Cicloexanocarboxílico. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 8,16 (s, 1H), 4,82 - 4,77 (m, 1H), 4,42 - 4,39 (m, 1H), 4,34 (dd, J = 7,6, 9,7 Hz, 1H), 4,16 (dd, J = 7,3, 9,7 Hz, 1H), 2,89 - 2,83 (m, 1H), 2,59 - 2,52 (m, 1H), 2,35 - 2,29 (m, 1H), 2,17 - 2,07 (m, 3H), 1,95 - 1,75 (m, 5H), 1,67 - 1,27 (m, 5H) ppm. LC/MS: Rt = 1,30 min, ES+ 411,08 (AA padrão).
Exemplo 108: sulfamato de {(1S,2S,4f?)-4-[(8-terc-butil-9H-purin-6-il)amino]- 2-hidroxiciclopentil}metila (Composto 1-131)
O composto título foi preparado seguindo o procedimento descri- to no Exemplo 89 (etapas a-e) utilizando ácido Trimetilacético. 1H NMR (CD3OD1 400 MHz) δ: 8,17 (s, 1H), 4,83 - 4,76 (m, 1H), 4,42 - 4,39 (m, 1H), 4,34 (dd, J = 7,5, 9,5 Hz, 1H), 4,16 (dd, J = 7,3, 9,8 Hz, 1H), 2,59 - 2,53 (m, 1H), 2,35 - 2,30 (m, 1H), 2,17 - 2,09 (m, 1H), 1,95 - 1,88 (m, 1H), 1,85 - 1,78 (m, 1H), 1,44 (s, 9H) ppm. LC/MS: Rt = 1,08 min, ES+ 385,24 (AA padrão). Exemplo 109: sulfamato de ((1S,2S,4/?)-4-{[8-(4-clorofenil)-9H-purin-6- il]amino}-2-hidroxiciclopentil)metila (Composto 1-111) Etapa a: 6-cloro-8-(4-clorofenil)-9/-/-purina
Em uma solução de 6-Cloro-4,5-diaminopirimidina (1 g, 0,007 mol) (Exemplo 89, etapa a) em 1,4-dioxano (60 ml_, 0,8 mol), foi adicionado 4-Clorobenzaldeído (2,2 g, 0,016 mol) e cloreto Férrico (2,5 g, 0,015 mol) misturado com 28,6 g de sílica gel, e a mistura foi aquecida a 100 0C durante 20 horas. A reação foi resfriada a 23 °C, filtrada e lavada com 10% de eta- nol/acetato de etila e concentrado. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila e lavado com água, salmoura e concentrado. O resíduo foi triturado em éter dietílico para obter 272 mg (10%). LC/MS: Rt = 1,54 min, ES+ 265 (AA padrão).
Etapa b: sulfamato de ((1S,2S,4R)-4-(r8-(4-clorofenil)-9H-purin-6-inamino>-2- hidroxiciclopentiDmetila (Composto 1-111)
O composto título foi preparado seguindo o procedimento descri- to no Exemplo 89 (etapas c-d) e Exemplo 1, etapa d. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 8,22 (s, 1H), 8,03 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,90 - 4,85 (m, 1H), 4,43 - 4,41 (m, 1H), 4,35 (dd, J = 7,6, 9,7 Hz, 1H), 4,17 (dd, J = 7,3, 9,7 Hz, 1H), 2,62-2,56 (m, 1H), 2,37-2,31 (m, 1H), 2,20-2,12 (m, 1H), 2,00 - 1,93 (m, 1H), 1,89 - 1,82 (m, 1H) ppm. LC/MS: Rt = 1,35 min, ES+ 439,29 (AA padrão).
Exemplo 110: sulfamato de {(1S,2S,4R)-2-hidróxi-4-[(8-fenil-9/-/-purin-6- il)amino]ciclopentil}metila (Composto I-69)
O composto título foi preparado seguindo os procedimentos des- critos no Exemplo 109 (etapa a) utilizando benzaldeído e Exemplo 1 (etapa d) seguido por desproteção de TBAF do grupo TBS. 1H NMR (CD3OD1 400 MHz) δ: 8,22 (s, 1H), 8,06 - 8,04 (m, 2H), 7,56 - 7,51 (m, 3H), 4,90 - 4,84 (m, 1H), 4,43 - 4,41 (m, 1H), 4,38 - 4,33 (m, 1H), 4,20 - 4,15 (m, 1H), 2,62 - 2,56 (m, 1H), 2,37 - 2,31 (m, 1H), 2,20 - 2,11 (m, 1H), 2,00 - 1,92 (m, 1H), 1,89 - 1,81 (m, 1H) ppm. LC/MS: Rt = 1,24 min, ES+ 405 (AA padrão).
Exemplo 111: sulfamato de [(1S,2S,4R)-2-hidróxi-4-({8-[2- (trifluorometóxi)fenil]-9H-purin-6-il}amino)ciclopentil]metila (Composto I-62)
O composto título foi preparado seguindo os procedimentos des- critos no Exemplo 109 (etapa a) e Exemplo 89 (etapas c-e) utilizando 2- (Trifluorometóxi)benzaldeído. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ : 8,26 (bs, 1H), 8,05 - 7,95 (m, 1H), 7,69 - 7,61 (m, 1H), 7,60 - 7,50 (m, 2H), 4,45 - 4,39 (m, 1H), 4,35 (dd, J = 7,5, 9,8 Hz, 1H), 4,17 (dd, J = 7,3, 9,5 Hz1 1H), 2,67 - 2,51 (m, 1H), 2,40 - 2,29 (m, 1H), 2,22 - 2,10 (m, 1H), 2,07 - 1,91 (m, 1H), 1,90 - 1,81 (m, 1H) ppm. LC/MS: Rt = 5,71 min, ES+489 (AA Waters). Exemplo 112: sulfamato de ((1S,2S,4R)-2-hidróxi-4-{[8-(2-metoxifenil)-9H- purin-6-il]amino}ciclopentil)metila (Composto 1-133)
O composto título foi preparado seguindo o procedimento descri- to no Exemplo 111 utilizando 2-Metoxibenzaldeído. 1H NMR (400 MHz1 CD3OD) δ : 8,41 - 8,00 (m, 2H), 7,53 - 7,44 (m, 1H), 7,24 - 7,16 (m, 1H), 7,15 - 7,06 (m, 1H), 4,85 - 4,76 (m, 1H), 4,45 - 4,40 (m, 1H), 4,36 (dd, J = 7,8, 9,8 Hz, 1H), 4,18 (dd, J = 7,3, 9,5 Hz, 1H), 4,05 (bs, 3H), 2,64 - 2,51 (m, 1H), 2,41 - 2,30 (m, 1H), 2,22 - 2,10 (m, 1H), 2,00 - 1,79 (m, 2H) ppm. LC/MS: Rt = 3,93 min, ES+ 435 (FA Waters).
Exemplo 113: sulfamato de ((1S,2S,4/?)-2-hidróxi-4-{[6-(1-naftil)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]amino}ciclopentil)metila (Composto I-74) Etapa a: 4-cloro-6-( 1 -naftil)-7-(fenilsulfonil)-7H-pirrolor2,3-d1pirimidina
Em uma solução agitada de Λ/,/V-diisopropilamina (265 μί, 1,89 mmol) em THF (3,00 mL), foi adicionado gota a gota 1,60 M de n-butillítio em hexano (1,17 mL) a -78 0C sob uma atmosfera de Argônio, e a mistura foi agitada durante 20 minutos a -78 0C. A esta mistura foi adicionada gota a gota uma solução de 4-cloro-7-(fenilsulfonil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirirnidina (500 mg, 1,70 mmol) em THF (5,00 mL), e a mistura foi agitada durante 1 h a -78 °C. Uma solução de cloreto de zinco (278 mg, 2,04 mmols) em THF (2,00 ml_) foi adicionada gota a gota, e a mistura resultante foi retirada do banho de resfriamento e permitida agitar durante 1 h. Em uma suspensão de tetra- cis(trifenilfosfina)paládio(0) (100 mg, 0,08 mmol) em THF (2,00 ml_), foi adi- cionado 1-iodonaftaleno (0,30 ml_, 2,06 mmols), e a solução amarela resul- tante foi adicionada imediatamente à mistura reacional. A mistura resultante foi aquecida a 80 0C durante 1 h. Depois de resfriar a 23 °C, a mistura rea- cional foi extinguida pela adição de água (70,0 ml_), e a camada aquosa foi acidificada com 1,00 M de ácido clorídrico. A mistura foi extraída com DCM (3 χ 100 ml_), e as camadas orgânicas foram combinadas. A camada orgâni- ca foi lavada com salmoura, secada em MgSO4, filtrada e evaporada sob vácuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em síli- ca gel eluindo com 30% de acetato de etila em hexano, para proporcionar o composto título (665 mg, 82%). LC / MS: Rt = 11,11 min, ES+ 420,0 (FA Ion- go).
Etapa b: 4-cloro-6-(1-naftil)-7H-pirrolor2.3-d1pirimidina
Em uma solução agitada de 4-cloro-6-(1-naftil)-7-(fenilsulfonil)- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (350 mg, 0,73 mmol) em THF (2,50 mL), foi adi- cionada uma solução de NaOH (205 mg, 5,13 mmol) em metanol (1,19 mL), e a mistura foi agitada durante 15 minutos. Depois de extinguir por adição de solução de NH4CI saturada (80,0 mL), a mistura foi extraída com acetato de etila (3 χ 100 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secadas em MgSO4, filtradas e evaporadas sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em uma pequena quantidade de metanol, e a suspensão foi filtrada através de um filtro de almofada de vidro. O sólido branco foi secado sob alto para propor- cionar o composto título (141 mg, 65%).
Etapa c: sulfamato de ((1S.2S.4R)-2-hidróxi-4-(f6-(1-naftil)-7H-pirrolor2,3- c/lpirimidin-4-inamino)ciclopentil)metila (Composto I-74)
O composto título foi preparado seguindo o procedimento descri- to no Exemplo 89 (etapas c-e). 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ : 8,31 - 8,25 (m, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,96 - 7,89 (m, 2H), 7,65 (dd, 1H, J = 7,0, 0,8 Hz), 7,58 - 7,49 (m, 3H), 6,91 (s, 1H), 4,92 - 4,80 (m, 1H), 4,45 - 4,39 (m, 1H), 4,35 (dd, 1 Η, J = 9,6, 7,5 Hz), 4,18 (dd, 1Η, J = 9,6, 7,3 Hz), 2,65 - 2,53 (m, 1Η), 2,34 (ddd, 1 Η, J = 13,8, 7,5, 1,3 Hz), 2,21 - 2,11 (m, 1Η), 2,00 (ddd, IH1 J = 13,8, 7,0, 5,1 Hz), 1,87 (ddd, 1Η, J = 13,0, 8,6, 4,0 Hz). LC / MS: Rt = 5,22 min, ES+ 454,1 (FA longo). Exemplo 114: sulfamato de {(1S,2S,4R)-2-hidróxi-4-[(6-fenil-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)amino]ciclopentil}metila (Composto I-38)
O composto título foi preparado seguindo o procedimento descri- , to no Exemplo 113. 1H NMR (400 MHz1 CD3OD) δ : 8,10 (s, 1H), 7,78 - 7,71 (m, 2H), 7,45 - 7,38 (m, 2H), 7,33 - 7,26 (m, 1H), 6,93 (s, 1H), 4,86 - 4,79 (m, 1H), 4,44 - 4,39 (m, 1H), 4,35 (dd, J = 7,5, 9,5 Hz, 1H), 4,17 (dd, J = 7,3, 9,8 Hz, 1H), 2,64 - 2,52 (m, 1H), 2,36 - 2,27 (m, 1H), 2,19 - 2,08 (m, 1H), 2,02 - 1,93 (m, 1H), 1,88 - 1,79 (m, 1H) ppm. LC/MS: Rt = 4,02 min, ES+ 404 (FA Waters).
Exemplo 115: sulfamato de ((1S,2S,4í?)-4-{[8-(7-cloroquinolin-4-il)-7H-purin- 6-il]óxi}-2-hidroxiciclopentil)metila (Composto I-73)
Etapa a: 6-(r(1f?,3S,4S)-3-(rterc-butil(dimetil)silinóxiM-((rterc-butil(dime- til)silinóxi)metil)ciclopentinóxi)-9-(tetraidro-2/-/-piran-2-il)-9H-purina
Em DMF (4 mL, 0,05 mol), foi suspenso hidreto de sódio (47 mg, 0,0012 mol) a 0 °C, ao qual foi adicionada uma solução de (1R,3S,4S)-3- {[terc-butil(dimetil)silil]óxi}-4-({[terc-butil(dimetil)silil]óxi}metil)ci
(0,200 g, 0,000554 mol) em 2,5 mL DMF. A mistura foi agitada a 0 0C duran- te 10 minutos e adicionada uma solução de 6-Cloro-9-(tetraidropiranil)purina (0,265 g, 0,00111 mol) (Exemplo 33, etapa b) em 4 mL de DMF. A reação foi agitada a 0 0C durante 1 h, e aquecida durante a noite a 23 °C. A reação foi extinguida por adição de NH4CI aquoso saturado, e a mistura foi extraída com acetato de etila, lavada com salmoura, secada (Na2SC>4), filtrada e con- centrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (0 a 5% de aceto- na/tolueno) para obter 271 mg (86,8%).
Etapa b: 6-(Γ(1 R3S.4S)-3-(rterc-butil(dimetil)silinóxiM-(merc-butil(dimetil)si- linóxi)metil)ciclopentillóxi>-8-iodo-9-(tetraidro-2H-piran-2-il)-9H-purina
Em uma solução de 6-{[( 1R13S,4S)-3-{[terc-butil(dimetil)silil]óxi>- 4-({[terc-butil(dimetil)silil]óxi}metil)ciclope 9H-purina (288 mg, 0,000512 mol) em THF (10 ml_, 0,1 mol), foi adicionada /V-Iodossucinimida (0,576 g, 0,00256 mol), e a mistura foi aquecida a 70 °C, durante a noite. A reação foi resfriada, extinguida por adição de NaHSO3 aquoso saturado, e a mistura foi extraída com DCM (3x), lavada com água, salmoura, secada (Na2SO4)1 filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (0 a 10% de EtOAc/hexanos) para obter 271 mg (76,9%). Referência: Nolsoe, J.M.J.; Gundersen, L-L.; Rise, F. Acta Chemica Scandinavica, 1999, 53, 366-372.
Etapa c: 4-f6-(f(1 R3S.4S)-3-irterc-butil(dimetil)silin6xiM-tfrterc-butiKdime- til)silil1óxi)metil)ciclopentil1óxi)-9-(tetratá^ cloroquinolina
Em uma solução de 6-{[(1R,3S,4S)-3-{[terc-butil(dimetil)silil]óxi}- 4-({[terc-butil(dimetil)silil]óxi}metil)cid^
2-il)-9H-purina (258,4 mg, 0,0003752 mol) em 1,2-Dimetoxietano (3,0 mL, 0,029 mol), foi adicionado éster de pinacol de ácido 7-cloroquinolina-4- borônico (0,158 g, 0,000546 mol), hidróxido de bário (0,228 g, 0,00133 mol), água (0,5 mL, 0,03 mol) e Tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (0,02 g, 0,00002 mol), e a mistura foi aquecida durante a noite a 90 °C. A reação foi resfriada, extinguida por adição de água, e a mistura foi extraída com DCM (3x), Iava- da com água, salmoura, secada (Na2SO4), filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (0 a 30% de EtOAc/hexanos) para obter 180 mg (66,2%) mg. Referência: Cammidge, A.N.; Crepy, K.V.L. Tetrahe- dron, 2004, 60, 4377-4386.
Etapa d: sulfamato de ((1S,2S,4R)-4-{[8-(7-cloroquinolin-4-il)-7/-/-purin-6- il]óxi}-2-hidroxiciclopentil)metila (Composto I-73)
O composto título foi preparado seguindo o procedimento descri- to no Exemplo 89 (etapas d-e). 1H NMR (CD3OD1 400 MHz) δ: 9,05 (d, J = 4,5 Hz1 1H), 8,91 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,15 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 2,1, 9,1 Hz, 1H), 6,00 - 5,95 (m, 1H), 4,48 - 4,45 (m, 1H), 4,37 (dd, J = 7,6, 9,8 Hz1 1H), 4,21 (dd, J = 7,3, 9,7 Hz1 1H), 2,70 - 2,63 (m, 1H), 2,49 - 2,43 (m, 1H), 2,31 - 2,25 (m, 1H), 2,21 - 2,17 (m, 2H) ppm. LC/MS: Rt = 6,12 min, ES+ 490,98 (AA longo). Exemplo 116: sulfamato de ((1S,2S,4f?)-2-hidróxi-4-{[8-(1H-indol-3-il)-7H- purin-6-il]óxi}ciclopentil)metila (Composto 1-140)
O composto título foi preparado seguindo o procedimento descri- to no Exemplo 115 utilizando éster de pinacol de ácido 1-(Fenilsulfonil)indol- 3-borônico. 1H NMR (CD3OD1 400 MHz) δ: 8,41 - 8,33 (m, 2H), 8,08 - 8,03 (m, 1H), 7,48 - 7,45 (m, 1H), 7,26 - 7,19 (m, 2H), 5,94 - 5,88 (m, 1H), 4,48 - 4,42 (m, 1H), 4,38 (dd, J = 7,3, 9,8 Hz, 1H), 4,21 (dd, J = 7,0, 9,8 Hz1 1H), 2,70 - 2,63 (m, 1H), 2,46 - 2,40 (m, 1H), 2,28 - 2,22 (m, 1H), 2,17 - 2,140 (m, 2H) ppm. LC/MS: Rt = 5,78 min, ES+ 445,04 (AA longo). Exemplo 117: sulfamato de [(1S,2S,4fi)-4-({8-[4-(dimetilamino)-1-naftil]-7H- purin-6-il}óxi)-2-hidroxiciclopentil]metila (Composto 1-103)
O composto título foi preparado seguindo o procedimento descri- to no Exemplo 115, utilizando A/,A/-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)naftalen-1-amina. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 8,55 - 8,52 (m, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,30 - 8,28 (m, 1H), 7,80 - 7,77 (m, 1H), 7,55 - 7,53 (m, 2H), 7,20 - 7,17 (m, 1H), 5,94 - 5,92 (m, 1H), 4,46 - 4,43 (m, 1H), 4,36 (dd, J = 7,5, 9,8 Hz, 1H), 4,20 (dd, J = 7,3, 9,8 Hz, 1H), 2,95 (s, 6H), 2,66 - 2,60 (m, 1H), 2,46 - 2,39 (m, 1H), 2,28 - 2,22 (m, 1H), 2,17 (m, 2H) ppm. LC/MS: Rt = 6,75 min, ES+499,16 (AA longo). Exemplo 118: sulfamato de ((1S,2S,4R)-4-{[8-(1-benzil-1H-pirazol-4-il)-7H- purin-6-il]óxi}-2-hidroxiciclopentil)metila (Composto 1-129)
O composto título foi preparado seguindo o procedimento descri- to no Exemplo 115 utilizando éster de pinacol de ácido 1-benzilpirazol-4- borônico. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 8,41 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,39 - 7,30 (m, 5H), 5,90 - 5,85 (m, 1H), 5,43 (s, 2H), 4,46 - 4,43 (m, 1H), 4,36 (dd, J = 7,6, 9,8 Hz, 1H), 4,19 (dd, J = 7,2, 9,8 Hz, 1H), 2,66 - 2,60 (m, 1H), 2,40 - 2,37 (m, 1H), 2,26 - 2,19 (m, 1H), 2,15 - 2,11 (m, 2H) ppm. LC/MS: Rt = 5,72 min, ES+ 486,13 (AA longo).
Exemplo 119: sulfamato de {(1S,2S,4R)-2-hidróxi-4-[(8-isoquinolin-4-il-7H- purin-6-il)óxi]ciclopentil}metila (Composto 1-112)
O composto título foi preparado seguindo o procedimento descri- to no Exemplo 115 utilizando éster de pinacol de ácido 4- isoquinolinaborônico. 1H NMR (CD3OD1 400 MHz) δ: 9,41 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,74 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,25 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,94 (m, 1H), 7,82 (m, 1H), 5,98 - 5,96 (m, 1H), 4,49 - 4,46 (m, 1H), 4,37 (dd, J = 7,5, 9,8 Hz, 1H), 4,20 (dd, J = 7,3, 9,7 Hz, 1H), 2,70 - 2,63 (m, 1H), 2,48 - 2,42 (m, 1H), 2,32 - 2,26 (m, 1H), 2,20 - 2,16 (m, 2H) ppm. LC/MS: Rt = 5,15 min, ES+ 457,08 (AA longo).
Exemplo 120: sulfamato de ((1S,2S,4R)-2-hidróxi-4-{[8-(4-pirrolidin-1-il-1- naftil)-7H-purin-6-il]óxi}ciclopentil)metila (Composto 1-139) Etapa a: 1-(4-bromo-1-naftil)pirrolidina Em uma solução de 1,4-dibromonaftaleno (500 mg, 0,002 mol),
Pirrolidina (0,18 mL, 0,0021 mol), (RH+)-2,2'-Bis(difenilfosfino)-1,r-binaftila (0,022 g, 0,000035 mol), terc-butóxido de sódio (0,24 g, 0,0024 mol) em To- Iueno (5,00 mL, 0,0469 mol), foi adicionado Tris(dibenzilidenea- cetona)dipaládio(O) (0,008 g, 0,000009 mol), e a mistura foi aquecida duran- te a noite a 70 °C. A reação foi resfriada, extinguida por adição de água, e a mistura foi extraída com DCM (3x), lavada com água, salmoura, secada (Na2SO4), filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (0 a 25% de hexano / DCM) para obter 400 mg (80%). Referência: Je- an, L.; Rouden, J.; Maddaluno, J.; Lasne, M-C. J. Org. Chem. 2004, 69, 8893-8902.
Etapa b: 1-[4-(4.4.5.5-tetrametil-1.3,2-dioxaborolan-2-il)-1-naftinpirrolidina
Em uma solução de 1-(4-bromo-1-naftil)pirrolidina (400 mg, 0,001 mol), bis(pinacolato)diboro (0,40 g, 0,0016 mol), acetato de potássio (0,43 g, 0,0043 mol) em N1N-Dimetilformamida (8 mL, 0,1 mol), foi adiciona- do Tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (0,050 g, 0,000043 mol), e a mistura foi aquecida durante a noite a 100 °C. A reação foi resfriada, extinguida por adi- ção de água, e a mistura foi extraída com éter dietíico, lavada com água, salmoura, secada (Na2SO4), filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (0 a 25% de DCM / hexano) para obter 221 mg (50%). Referência: Miyashita, K.; Sakai, T.; Imanishi, T. Org. Lett. 2003, 5, 2683-2686.
Etapa c: sulfamato de ((1S,2S.4ffl-2-hidróxi-4-(r8-(4-pirrolidin-1-il-1-naftil)- 7H-purin-6-il1óxi|ciclopentil)metila (Composto 1-139)
O composto título foi preparado seguindo o procedimento descri- to no Exemplo 115 utilizando 1-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)- 1-naftil]pirrolidina. 1H NMR (CD3OD1 400 MHz) δ: 8,58 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,54 - 7,46 (m, 2H), 7,02 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,95 - 5,92 (m, 1H), 4,47 - 4,45 (m, 1H), 4,37 (dd, J = 7,5, 9,8 Hz, 1H), 4,20 (dd, J = 7,2, 9,8 Hz, 1H), 3,5 (m, 4H), 2,70 - 2,62 (m, 1H), 2,47 - 2,40 (m, 1H), 2,31 - 2,24 (m, 1H), 2,16 (dd, J = 5,0, 9,0 Hz, 2H), 2,07 - 2,04 (m, 4H) ppm. LC/MS: Rt = 7,35 min, ES+ 525,26 (AA longo).
Exemplo 121: sulfamato de [(1S,2S,4R)-2-hidróxi-4-({8-[(3-metilfenil)sulfanil]- 7H-purin-6-il}óxi)ciclopentil]metila (Composto 1-136)
Etapa a: 6-(f(1 R3S.4S)-3-merc-butil(dimetil)silinóxi>-4-(merc-butil(dime- til)silinóxi)metihciclopentinóxi)-8-f(3-metilfenil)sulfanin-9/-/-purina Em uma solução de 3-metilbenzenotiol (0,55 mL, 0,0046 mol)
em DMF (10 mL, 0,2 mol), foi adicionado hidreto de sódio (0,093 g, 0,0023 mol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 10 minutos, e em seguida 6-{[(1R,3S,4S)-3-{[terc-butil(dimetil)silil]óxi}-4-({[terc- butil(dimetil)silil]óxi}metil)ciclopentil]óxi}-8-iodo-9-(tetraidro-2H-piran-2-il)^ purina (400 mg, 0,0006 mol) (Exemplo 115, etapas a-b), foi adicionado, e a solução foi aquecida a 150 0C durante 8 horas. A reação foi resfriada, extin- guida por adição de água, e a mistura foi extraída com acetato de etila, lava- da com água, salmoura, secada (Na2S04), filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (0 a 30% de acetato de etila / hexanos) para obter 296 mg (80%) do composto título.
Etapa b: sulfamato de r(1S.2S,4f?)-2-hidróxi-4-((8-r(3-metilfenil)sulfanin-7H- purin-6-il)óxi)ciclopentinmetila (Composto 1-136)
O composto título foi preparado seguindo o procedimento descri- to no Exemplo 89 (etapas d-e) 1H NMR (CD3OD1 400 MHz) δ: 8,39 (s, 1H), 7,40 - 7,20 (m, 4H), 5,84 - 5,82 (m, 1H), 4,40 - 4,39 (m, 1H), 4,35 - 4,30 (m, 1H), 4,17 - 4,13 (m, 1H), 2,57 - 2,52 (m, 1H), 2,39 - 2,33 (m, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,19 - 2,04 (m, 3H) ppm. LC/MS: Rt = 6,35 min, ES+ 452,04 (AA longo). Exemplo 122: sulfamato de [(1S,2S,4R)-2-hidróxi-4-({8-[(3-metilfenil) sulfo- nil]-9H-purin-6-il}óxi)ciclopentil]metila (Composto 1-101)
Em uma solução de sulfamato de [(1S,2S,4R)-2-hidróxi-4-({8-[(3- metilfenil)sulfanil]-9/-/-purin-6-il}óxi)ciclopentil]metila (13 mg, 0,000029 mol) em metanol (1,0 mL, 0,025 mol) a 0 °C, foi adicionada uma solução de Oxo- ne® (0,0354 g, 0,0000576 mol) em água (0,5 mL, 0,03 mol). A reação foi agitada durante 4 horas a 0 °C, e em seguida aquecida durante a noite a 23 °C. A reação foi dividida com água e acetato de etila:isopropanol. As cama- das foram separadas, e o aquoso extraído com acetato de etila:isopropanol. Os orgânicos combinados foram lavados com água, salmoura, secados (Na2SO4)1 filtrados e coletados em vácuo. O resíduo foi purificado por croma- tografia flash (20% de MeOH/DCM) para obter 9 mg (60%). Referência: Ref.: Ramani R. Ranatunge,* e outro, J. Med. Chem, 2004, 47, 2180-2193. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 8,54 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,91 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 7,6, 13,3 Hz, 1H), 5,91 - 5,86 (m, 1H), 4,45 - 4,42 (m, 1H), 4,34 (dd, J = 7,5, 9,8 Hz, 1H), 4,18 (dd, J = 7,3, 9,6 Hz, 1H), 2,65 - 2,59 (m, 1H), 2,44 (s, 3H), 2,41 - 2,35 (m, 1H), 2,24 - 2,18 (m, 1H), 2,13 - 2,09 (m, 2H) ppm. LC/MS: Rt = 5,10 min, ES+ 484,11 (AA pa- drão).
Exemplo 123: sulfamato de {(1S,2S,4R)-4-[(9-benzil-9H-purin-6-il)óxi]-2- hidroxiciclopentiljmetila (Composto I-80) Etapa a: 5-amino-4-benzilamino-6-cloropirimidina
Em uma solução de 5-amino-4,6-dicloropirimidina (8,4 g, 0,051 mol) em 1-butanol (50,0 mL, 0,547 mol), foi adicionada trietilamina (12 mL, 0,084 mol) e benzilamina (17 mL, 0,15 mol), e a mistura foi aquecida a 100 0C durante 3 horas. A reação foi resfriada a 0°C, filtrada e lavada com eta- nol. O resíduo foi dissolvido em CH2CI2 e lavado com NaHCO3 aquoso satu- rado, e concentrado. O resíduo foi triturado em éter dietíico para obter 11,5 g (96%) de um sólido marrom claro. Etapa b: 6- T Cloro-9-benzilpurina
Em uma solução de 4,0 M de ácido clorídrico em 1,4-dioxano (2,3 mL) em A/,A/-dimetilformamida (10,0 mL, 0,129 mol), foi adicionado orto- formiato de etila (2,00 mL, 0,0120 mol) e A^-benzil-e-cloropirimidina^.õ- diamina (500 mg, 0,002 mol). A mistura foi agitada durante 3 dias. A reação foi extinguida por adição de trietilamina (1,5 mL, 0,011 mol), extraída com acetato de etila, lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado, água, salmoura, secada (Na2SO4), filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (3 a 5% de MeOH/DCM) para obter 336 g (60%). LC/MS: Rt = 1. 49 min, ES+ 245,08 (AA padrão).
Etapa c: sulfamato de {(1S,2S.4ffl-4-r(9-benzil-9H-purin-6-il)óxi1-2- hidroxiciclopentiflmetila (Composto 1-80) O composto título foi preparado seguindo o procedimento descri-
to no Exemplo 115 (etapas a e d). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 8,51 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,34 - 7,28 (m, 5H), 5,93 - 5,88 (m, 1H), 5,49 (s, 2H), 4,46 - 4,43 (m, 1H), 4,35 (dd, J = 7,5, 9,9 Hz, 1H), 4,18 (dd, J = 7,1, 9,6 Hz, 1H), 2,66 - 2,59 (m, 1H), 2,43 - 2,37 (m, 1H), 2,25 - 2,18 (m, 1H), 2,14 - 2,10 (m, 2H) ppm. LC/MS: R, = 6,04 min, ES+ 420,11 (AA longo).
Exemplo 124: sulfamato de ((1S,2S,4R)-4-{[8-(2,3-diidro-1-benzofuran-7-il)- 7H-purin-6-il]amino}-2-hidroxiciclopentil)metila (Composto 1-117)
O composto título foi preparado seguindo o procedimento descri- to no Exemplo 89 utilizando o ácido carboxílico apropriado. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 8,29 - 8,20 (m, 1H), 8,05 - 7,81 (m, 1H), 7,36 (dd, J = 0,9, 7,3 Hz1 1H), 7,01 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 4,86 - 4,78 (m, 3H), 4,44 - 4,41 (m, 1H), 4,36 (dd, J = 7,7, 9,6 Hz, 1H), 4,18 (dd, J = 7,2, 9,8 Hz1 1H), 3,35 - 3,31 (m, 2H), 2,63 - 2,55 (m, 1H), 2,38 - 2,32 (m, 1H), 2,20 - 2,12 (m, 1H), 1,99 - 1,92 (m, 1H), 1,89 - 1,83 (m, 1H) ppm. LC/MS: Rt = 5,75 min, ES+ 447,14 (AA longo).
Exemplo 125: sulfamato de {(1S,2S,4f?)-2-hidróxi-4-[(8-quinolin-8-il-7/-/-purin- 6-il)amino]ciclopentil}metila (Composto I-84)
O composto título foi preparado seguindo o procedimento descri- to no Exemplo 89 utilizando o ácido carboxílico apropriado. 1H NMR (DMSO- d6, 300 MHz) δ: 9,22 - 9,12 (m, 1H), 8,93 - 8,76 (m, 1H), 8,62 - 8,54 (m, 1H), 8,30 - 8,09 (m, 2H), 7,86 - 7,69 (m, 2H), 7,40 - 7,39 (m, 1H), 4,81 - 4,70 (m, 1H), 4,30 - 4,19 (m, 2H), 4,08 - 3,98 (m, 1H), 2,48 - 2,42 (m, 1H), 2,28 - 2,20 (m, 1 Η), 2,13 - 1,74 (m, 3Η) ppm. LC/MS: Rt = 6,00 min, ES+ 456,04 (AA longo).
Exemplo 126: sulfamato de [(1S,2S,4R)-4-({8-[4-(benzilóxi)fenil]-7H-purin-6- il}amino)-2-hidroxiciclopentil]metila (Composto 1-102) O composto título foi preparado seguindo o procedimento descri-
to no Exemplo 89 utilizando o ácido carboxílico apropriado. 1H NMR (DMSO- Cf6l 400 MHz) δ: 8,15 (s, 1H), 8,03 (d, J = 8,2 Hz1 2H), 7,46 - 7,30 (m, 5H),
7.15 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,16 (s, 2H), 4,84 - 4,75 (m, 1H), 4,22 - 4,16 (m, 2H), 4,00 - 3,97 (m, 1H), 2,48 - 2,42 (m, 1H), 2,12 - 1,69 (m, 4H) ppm.
LC/MS: Rt = 7,22 min, ES+ 511,06 (AA longo).
Exemplo 127: sulfamato de ((1S,2S,4f?)-4-{[8-(2,3-dimetoxifenil)-9H-purin-6- il]amino}-2-hidroxiciclopentil)metila (Composto I-67)
O composto título foi preparado seguindo o procedimento descri- to no Exemplo 89 (etapas a-d) utilizando o ácido carboxílico apropriado e Exemplo 1 (etapa d, utilizando HCI para desproteção de TBS). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 8,30 - 8,23 (m, 1H), 7,87 - 7,61 (m, 1H), 7,25 - 7,18 (m, 2H), 4,92 - 4,80 (m, 1H), 4,43 - 4,40 (m, 1H), 4,38 - 4,34 (m, 1H), 4,21 -
4.16 (m, 1H), 3,90 (d, 6H), 2,63 - 2,54 (m, 1H), 2,40 - 2,31 (m, 1H), 2,20 - 2,12 (m, 1H), 2,00 - 1,91 (m, 1H), 1,90 - 1,83 (m, 1H) ppm. LC/MS: Rt = 5,92
min, ES+ 465 (AA longo).
Exemplo 128: sulfamato de ((1S,2S,4R)-2-hidróxi-4-{metil[8-(1-naftil)-9H- purin-6-il]amino}ciclopentil)metila (Composto I-46)
Etapa a: metanossuIfonato de (1S,3S,4S)-3-{íterc-butil(dimetil)silinóxiM- ({[terc-butil(dimetil)silinóxi)metil)ciclopentila Em uma solução de (1S,3S,4S)-3-{[terc-butil(dimetil)silil]óxi}-4-
({[terc-butil(dimetil)silil]óxi}metil)ciclopentanol (2,02 g, 0,00560 mol) em CH2CI2 (55,0 mL, 0,858 mol) a 0 0C1 foram adicionados trietilamina (1,8 mL, 0,013 mol) e cloreto de metanossulfonila (0,650 mL, 0,00840 mol) sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura foi agitada a 0 0C durante 30 minutos, e em seguida aquecida a 23 0C durante 1 hora. A reação foi extinguida por adição de bicarbonato de sódio aquoso saturado, com DCM, secada (Na2SO4), filtrada e concentrada para produzir 2,66 g (100%). Etapa b: [((IS^S^^^-azido^-irterc-butiKdimetiDsilillóxi^cicloDentiDme- tóxiKterc-butiOdimetilsilano
Em uma solução de metanossulfonato de (1S,3S,4S)-3-{[terc- butil(dimetil)silil]óxi}-4-({[terc-butil(dimetil)silil]óxi}metil)ciclopentN (2,66 g, 0,00606 mol) em N,/V-Dimetilformamida (20 mL, 0,2 mol), foi adicionada azi- da de sódio (1,21 g, 0,0186 mol), e a mistura foi aquecida a 55 0C durante 3 horas. A reação foi resfriada a 23 0C, extinguida por adição de água, e extra- ída com Et2O (3x), lavada com água, salmoura, secada (Na2SO4), filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (0 a 15% de acetato de etila/hexano) para obter 2,13 g (91,1 %).
Etapa c: M R3S,4S)-3-([terc-butil(dimetinsilil]óxi)-4-afterc-butil(dimetil)silinó- xi)metil)ciclopentanamina
Uma suspensão de [((1S,2S,4f?)-4-azido-2-{[terc-butil(dime- til)silil]óxi}ciclopentil)metóxi](terc-butil)dimetilsilano (2,13 g, 0,00552 mol) e 10% de Pd/C (0,27 g, 0,00026 mol) em EtOAc (45,0 mL, 0,461 mol), foi agi- tada durante a noite sob uma atmosfera de hidrogênio. A reação foi purgada com nitrogênio e filtrada a mistura através de celita com EtOAc. O filtrado foi concentrado para obter 1,83 g (92,1%) do composto título. Etapa d: Benzil-ídf?,3S.4S)-3-{rterc-butil(dimetil)silillóxiM-(merc-butil(dime- til)silil1óxi)metil)ciclopentil1carbamato
Em uma solução de (1/?,3S,4S)-3-{[terc-butil(dimetil)silil]óxi}-4- ({[terc-butil(dimetil)silil]óxi}metil)ciclopentanamina (0,098 g, 0,00027 mol) em cloreto de metileno (2,0 mL, 0,031 mol) a 0 °C, foi adicionados trietilamina (0,076 mL, 0,00054 mol) e cloroformiato de benzila (0,044 mL, 0,00031 mol). A reação foi aquecida durante a noite a 23 °C. A reação foi extinguida por adição de água, e a mistura foi extraída com cloreto de metileno (3x). As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura, secadas (Na2SO4), filtra- das e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (0 a 8% de EtOAc/hexanos) para obter 73 mg (54%). Etapa e: Benzil-íd R.3S.4S)-3-(rterc-butil(dimetil)silillóxi)-4-(([terc-butil(dime- til)silil1óxi)metil)ciclopentil1metilcarbamato
Em uma solução de benzil-[(1/?,3S,4S)-3-{[terc-butil(dime- til)silil]óxi}-4-({[terc-butii(dimetil)silil]óxi}metiOciclopentii]carbamato (0,073 g, 0,00015 mol) em /V,A/-dimetilformamida (2 mL, 0,02 mol), foi adicionado hi- dreto de sódio (0,028 g, 0,0012 mol). A suspensão foi agitada durante 10 minutos, e adicionado iodeto de metila (0,023 mL, 0,00037 mol) (purificado em alumínio), e a mistura foi agitada durante a noite. A reação foi extinguida por adição de cloreto de amônio aquoso saturado, e a mistura foi extraída com acetato de etila, lavada com salmoura, secada (Na2S04), filtrada e con- centrada.
Etapa f: (1 R.3S.4S)-3-(íterc-butil(dimetinsilil1óxiM-(merc-butil(dimetinsilinó- xi)metil)-A/-metilciclopentanamina
Uma suspensão de benzil-[(1R,3S,4S)-3-{[terc- butil(dimetil)silil]óxi}-4-({[terc-butil(dimetil)silil]óxi}metil)ci mato (0,394 g, 0,000776 mol) e 10% de Pd/C (0,04 g, 0,00004 mol) em eta- nol (5,0 mL), foi agitada durante a noite sob uma atmosfera de hidrogênio. A reação foi purgada com nitrogênio, e filtrada a mistura através de celita com etanol. O filtrado foi concentrado para obter 0,290 g (99%). Etapa q: sulfamato de ((1S,2S.4ffl-2-hidróxi-4-fmetilf8-(1-naftil)-9H-purin-6- il1amino)ciclopentil)metila (Composto 1-46)
O composto título foi preparado seguindo os procedimentos des- critos no Exemplo 89 (etapas c - d) e Exemplo 1 (etapa d, utilizando HCI pa- ra desproteção de TBS). 1H NMR (CD3OD1 400 MHz) δ: 8,95 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,03 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,97 - 7,92 (m, 2H), 7,63 - 7,54 (m, 3H), 6,58 - 6,44 (m, 1H), 4,43 - 4,41 (m, 1H), 4,35 (dd, J = 7,8, 9,7 Hz, 1H), 4,19 (dd, J = 7,5, 9,5 Hz, 1H), 3,38 (s, 3H), 2,68 - 2,60 (m, 1H), 2,20 - 1,97 (m, 4H) ppm. LC/MS: Rt = 1,49 min, ES - 467,16 (AA padrão).
Exemplo 129: sulfamato de ((1S,2S,4R)-2-hidróxi-4-{[8-(2-metilfenil)-9H- purin-6-il]amino}ciclopentil)metila (Composto 1-107)
O composto título foi preparado seguindo o procedimento descri- to no Exemplo 89, utilizando o ácido carboxílico apropriado. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 8,23 (s, 1H), 7,60 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,44 - 7,32 (m, 3H), 4,43 - 4,40 (m, 1H), 4,34 (dd, J = 7,5, 9,8 Hz, 1H), 4,17 (dd, J = 7,3, 9,8 Hz, 1H), 2,61 -2,53 (m, 1H), 2,53 (s, 3H), 2,37-2,31 (m, 1H), 2,20-2,12 (m, 1 Η), 1,99 - 1,92 (m, 1 Η), 1,89 - 1,82 (m, 1 Η) ppm. LC/MS: R, = 1,27 min, ES+ 419,20 (AA padrão).
Exemplo 130: sulfamato de {(1S,2S,4R)-2-hidróxi-4-[metil(9-metil-8-fenil-9H- purin-6-il)amino]ciclopentil}metila (Composto 1-123) Etapa a: 6-Cloro-9-metil-8-fenil-9/-/-purina
Em uma solução de 6-cloro-8-fenil-7H-purina (0,200 g, 0,000867 mol) (Exemplo 109, etapa a) em DMF (8,0 mL, 0,10 mol), foi adicionado hi- dreto de sódio (0,025 g, 0,0010 mol). A mistura foi agitada durante 20 minu- tos, e a isto foi adicionado iodeto de metila (0,065 mL, 0,0010 mol), e a mis- tura foi agitada durante 2 horas. A reação foi extinguida por adição de NH4CI aquoso saturado, e a mistura foi extraída com acetato de etila, lavada com água, salmoura, secada (Na2SO4), filtrada e concentrada. O resíduo foi puri- ficado por cromatografia flash (3 a 10% de acetona / tolueno) para obter 145 mg (68%).
Etapa b: Λ/-Γ(1 R3S,4S)-3-{[terc-butil(dimetil)silillóxi>-4-(merc-butil(dimetil)si- linóxi)metinciclopentin-9-metil-8-fenil-9/-/-purin-6-amina
O composto título foi preparado seguindo o procedimento descri- to no Exemplo 89 (etapa c).
Etapa c: Λ/-Γ(1 R.3S,4S)-3-{rterc-butil(dimetil)silillóxiM-(merc-butil(dimetil)si- lil1óxi)metil)ciclopentin-A/,9-dimetil-8-fenil-9H-purin-6-amina
Em uma solução de A/-[(1R,3S,4S)-3-{[terc-butil(dimetil)silil]óxi}- 4-({[terc-butil(dimetil)silil]óxi}metil)ciclopentil]-9-metil-8-fenil-9H-purin-6-amina (200 mg, 0,0004 mol) em Λ/,/V-dimetilformamida (10 mL, 0,1 mol), foi adicio- nado hidreto de sódio (0,112 g, 0,00280 mol). A mistura foi agitada durante 30 minutos, e a isto foi adicionado iodeto de metila (0,05 mL, 0,0008 mol), e a mistura foi agitada durante a noite. A reação foi extinguida por adição de NH4CI aquoso saturado, e a mistura foi extraída com acetato de etila, lavada com água, salmoura, secada (Na2SO4), filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (0 a 10% de MeOH / DCM) para obter 200 mg (100%).
Etapa d: sulfamato de ((1S.2S.4ffl-2-hidróxi-4-rmetil(9-metil-8-fenil-9/-/-purin- 6-il)amino1ciclopentil)metila (Composto 1-123) O composto título foi preparado seguindo o procedimento descri- to no Exemplo 89 (etapas d-e). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 8,24 (s, 1H), 7,84 - 7,80 (m, 2H), 7,57 - 7,52 (m, 3H), 6,44 - 6,36 (m, 1H), 4,40 - 4,38 (m, 1H), 4,33 (dd, J = 7,7, 9,8 Hz, 1H), 4,17 (dd, J = 7,3, 9,8 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,34 (s, 3H), 2,63 - 2,56 (m, 1H), 2,16 - 1,92 (m, 4H) ppm. LC/MS: Rt = 1,41 min, ES+ 433 (AA padrão).
Exemplo 131: sulfamato de {(1S,2S,4R)-2-hidróxi-4-[(9-metil-8-fenil-9H-purin- 6-il)amino]ciclopentil}metila (Composto 1-130)
O composto título foi preparado seguindo os procedimentos des- critos no Exemplo 130 (etapa a) e Exemplo 89 (etapas c-e). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 8,28 (s, 1H), 7,82 - 7,80 (m, 2H), 7,60 - 7,58 (m, 3H), 4,87 - 4,86 (m, 1H), 4,42 - 4,39 (m, 1H), 4,36 - 4,31 (m, 1H), 4,18 - 4,14 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 2,59 - 2,54 (m, 1H), 2,36 - 2,30 (m, 1H), 2,19 - 2,11 (m, 1H), 2,00 - 1,91 (m, 1H), 1,87 - 1,80 (m, 1H) ppm. LC/MS: R, = 1,30 min, ES -417 (AA padrão).
Exemplo 132: sulfamato de {(1S,2S,4R)-2-hidróxi-4-[(7-metil-8-fenil-7H-purin- 6-il)amino]ciclopentil}metila (Composto I-36) Etapa a: A/-(4.6-dicloropirimidin-5-il)benzamida
Uma mistura de 5-amino-4,6-dicloropirimidina (1,15 g, 0,00701 mol) e cloreto de benzoíla (1,0 mL, 0,0086 mol), foi aquecida a 100 0C du- rante a noite. A reação foi resfriada, e o resíduo foi triturado com éter dietíi- co, filtrado e coletado para obter 1,6 g (85%). Etapa b: /S/-(4.6-dicloropirimidin-5-il)-A/-metilbenzamida
Em uma solução de /V-(4,6-dicloropirimidin-5-il)benzamida (3,0 g, 0,011 mol) em tetraidrofurano (70 mL, 0,9 mol), foi adicionado carbonato de césio (9,8 g, 0,030 mol). A suspensão foi agitada durante 5 minutos, e a isto foi adicionado iodeto de metila (1,4 mL, 0,022 mol) (purificado em óxido de alumínio). Depois de agitar durante 1 hora, carbonato de césio (5,0 g, 0,015 mol) e iodeto de metila (0,70 mL, 0,011 mol) (purificado em alumínio), foram adicionados. A reação foi agitada durante 2 horas, extinguida por adição de NH4CI aquoso saturado, e a mistura foi extraída com acetato de etila, lavada com água, salmoura, secada (Na2SO4), filtrada, concentrada, e trituração em éter dietíico para obter 2,54 g (80%).
Etapa c: /V-(4-amino-6-cloropirimidin-5-il)-/\/-metilbenzamida
Em uma solução de A/-(4,6-dicloropirimidin-5-il)-/V- metilbenzamida (0,455 g, 0,00161 mol) em 1-butanol (5 mL, 0,05 mol), foi adicionado hidróxido de amônio (0,50 mL, 0,013 mol), e a mistura foi reflu- xada durante 24 h. À reação foi adicionado hidróxido de amônio (1,0 mL, 0,026 mol), e a mistura foi refluxada durante 24 h, resfriada, extraída com uma mistura de acetato de etila:isopropanol, lavada com bicarbonato de só- dio aquoso saturado, salmoura, secada (Na2SO4), filtrada, concentrada e triturada em éter dietíico para obter 284 mg (67,1 %). Etapa d: 6-Cloro-7-metil-8-fenil-7/-/-purina
Uma suspensão de A/-(4-amino-6-cloropirimidin-5-il)-/S/- metilbenzamida (0,285 g, 0,00108 mol) em cloreto de fosforila (8 mL, 0,08 mol), foi aquecida a 115 0C durante a noite. A mistura foi resfriada, concen- trada e triturada em éter dietíico para obter 224 mg (84,4%) de sólido amare- lo. LC/MS: Rt = 1,30 min, ES+ 245,08 (AA padrão).
Etapa e: sulfamato de ((1S.2S.4R)-2-hidróxi-4-f(7-metil-8-fenil-7/-/-purin-6- il)amino1ciclopentil)metila (Composto 1-36)
O composto título foi preparado seguindo o procedimento descri- to no Exemplo 89 (etapas c-e). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 8,32 (s, 1H), 7,77 - 7,73 (m, 2H), 7,61 - 7,57 (m, 3H), 4,98 - 4,91 (m, 1H), 4,42 - 4,39 (m, 1H), 4,34 (dd, J = 7,8, 9,5 Hz, 1H), 4,16 (dd, J = 7,3, 9,9 Hz, 1H), 4,06 (s, 3H), 2,66 - 2,59 (m, 1H), 2,37 - 2,31 (m, 1H), 2,21 - 2,12 (m, 1H), 2,03 - 1,96 (m, 1H), 1,92- 1,85 (m, 1H) ppm. LC/MS: Rt= 1,12 min, ES+419,13 (AA pa- drão).
Exemplo 133: sulfamato de ((1S,2S,4R)-4-{[8-(2-clorofenil)-9H-purin-6- il]amino}-2-hidroxiciclopentil)metila (Composto I-34)
O composto título foi preparado seguindo os procedimentos des- critos no Exemplo 89 (etapas a, c-d), Exemplo 109 (etapa a), e Exemplo 1 (etapa d, utilizando TBAF para desproteção do grupo TBS). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 8,25 (s, 1H), 7,82 - 7,88 (m, 1H), 7,61 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,55 - 7,47 (m, 2H), 4,42 - 4,41 (m, 1H), 4,35 (dd, J = 7,7, 9,6 Hz, 1H), 4,17 (dd, J = 7,5, 9,6 Hz, 1Η), 2,61 - 2,55 (m, 1Η), 2,37 - 2,32 (m, 1Η), 2,20 - 2,12 (m, 1 Η), 1,99 - 1,92 (m, 1Η), 1,89 - 1,82 (m, 1Η) ppm. LC/MS: Rt = 4,35 min, ES+ 439 (FA longo).
Exemplo 134: sulfamato de {(1S,2S,4R)-2-hidróxi-4-[(8-fenil-9/-/-purin-6- il)óxi]ciclopentil}metila (Composto I-63)
Etapa a: 9-benzil-6-M1 f?,3S.4S)-3-(rterc-butil(dirnetinsilinóxiM-mterc- butil(dimetinsilinóxi)metil)ciclopentil1óxi)-8-fenil-9H-purina
O composto título foi preparado seguindo os procedimentos des- critos no Exemplo 123 (etapa a), Exemplo 109 (etapa a), e Exemplo 115 (e- tapa a).
Etapa b: ((1 S.2S.4R)-2-merc-butil(dimetil)silil1óxiM-r(8-fenil-9H-purin-6- il)óxflciclopentil)metanol
Uma suspensão de 9-benzil-6-{[(1R,3S,4S)-3-{[terc- butil(dimetil)silil]óxi}-4-({[terc-butil(dimeti0^ 9H-purina (0,161 g, 0,000249 mol), 10% de Pd/C (0,04 g, 0,00004 mol) e ácido fórmico (0,1 ml_, 0,003 mol) em metanol (11,0 mL, 0,272 mol), foi agi- tada durante a noite sob uma atmosfera de nitrogênio. Ácido fórmico adicio- nado (0,2 mL, 0,005 mol) e 10% de Pd/C (0,04 g, 0,00004 mol) à reação e agitados 24 h. Adicionados 10% de Pd/C (0,060 g, 0,000056 mol) e ácido fórmico (0,2 mL, 0,005 mol) à reação, e agitados um adicional de 24 h. A reação foi purgada com nitrogênio, e filtrada a mistura através de celita com DCM. O filtrado foi concentrado, purificado por cromatografia flash (30 a 50% de acetato de etila/hexano) para obter 30 mg (27%). LC/MS: Rt = 2,08 min, ES+ 441,18 (AA padrão). Etapa c: sulfamato de f(1S.2S.4ff)-2-hidróxi-4-r(8-fenil-9H-purin-6- il)óxi1ciclopentil)metila (Composto 1-63)
O composto título foi preparado seguindo o procedimento descri- to no Exemplo 89 (etapa e). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 8,47 (s, 1H), 8,16 - 8,11 (m, 2H), 7,57 - 7,54 (m, 3H), 5,94 - 5,90 (m, 1H), 4,49 - 4,45 (m, 1H), 4,37 (dd, J = 7,5, 9,5 Hz, 1H), 4,20 (dd, J = 7,5, 9,6 Hz1 1H), 2,70 - 2,64 (m, 1H), 2,46 - 2,40 (m, 1H), 2,30 - 2,24 (m, 1H), 2,18 - 2,14 (m, 2H) ppm. LC/MS: Rt= 1,15 min, ES+406,11 (AA padrão). Exemplo 135: sulfamato de {(1S,2S,4ft)-2-hidróxi-4-[(2-fenil[1,3]oxazolo[5,4- d]pirimidin-7-il)amino]ciclopentil}metila (Composto I-90) Etapa a: 7-Cloro-2-feniin.31oxazolof5.4-dlpirimidina
Uma mistura de 5-amino-4,6-dicloropirimidina (1,05 g, 0,00640 mol) e cloreto de benzoíla (0,89 mL, 0,0077 mol), foi submetida à irradiação de microondas (100 °C) durante 2 horas. A reação foi resfriada, e o resíduo foi triturado com éter dietíico, filtrado e coletado para obter 1,15 g (77,5%) de um sólido amarelo. LC/MS: R, = 1,84 min, ES+ 232,19 (AA padrão). Etapa c: sulfamato de {(1S,2S,4fi)-2-hidróxi-4-[(2-fenil[1,3]oxazolo[5,4- d]pirimidin-7-il)amino]ciclopentil}metila (Composto I-90)
O composto título foi preparado seguindo os procedimentos des- critos no Exemplo 89 (etapas c-d) e Exemplo 1 (etapa d, utilizando TBAF para o grupo de desproteção TBS). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 8,28 (s, 1H), 8,19 - 8,16 (m, 2H), 7,58 - 7,53 (m, 3H), 4,89 - 4,86 (m, 1H), 4,43 - 4,40 (m, 1H), 4,34 (dd, J = 7,8, 9,5 Hz, 1H), 4,17 (dd, J = 7,3, 9,6 Hz, 1H), 2,64 - 2,55 (m, 1H), 2,35 - 2,27 (m, 1H), 2,18 - 2,09 (m, 1H), 2,01 - 1,95 (m, 1H), 1,89 - 1,83 (m, 1H) ppm. LC/MS: Rt = 1,44 min, ES+ 406,31 (AA padrão). Exemplo 136: Preparação de Enzima
Todos os números de acesso de proteína aqui fornecidos, refe- rem-se ao banco de dados Entrez Protein mantido pelo National Center for Biotechnology Information (NCBI)1 Bethesda, MD. Geração de enzimas E1
Seguindo as Instruções do fabricante, baculovírus foram gerados com o Sistema de Expressão Bac-to-Bac (Invitrogen) para as seguintes pro- teínas: NAEa não alvejada (APPBP1; NP_003896,1), ΝΑΕβ alvejada por His de terminal N (UBE1C; NP_003959,3), SAEa não alvejada (SAE1; NP_005491,1), SAEp alvejada por His de terminal N (UBA2; NP_005490,1), UAE de murino alvejada por His de terminal N (UBE1X; NP_033483). Com- plexos de NAEa/His-NAEp e SAEa/His-SAEp foram gerados por co-infecção de células S/9, que foram colhidas depois de 48 horas. His-mUAE foi gerado por infecção simples de células S/9 e colhido depois de 72 horas. As proteí- nas expressas foram purificadas por cromatografia de afinidade (Ni-NTA a- garose, Qiagen) utilizando tampões padrões. Geração de enzimas E2
Ubc12 (UBE2M; NP_003960,1), Ubc9 (UBE2I; NP_003336,1), Ubc2 (UBE2A; NP_003327,2), foi subclonado em pGEX (Pharmacia) e ex- pressada como proteínas de fusão rotuladas por GST de terminal N em E. coli.. As proteínas expressas foram purificadas por cromatografia de afinida- de utilizando tampões padrões. Geração de proteínas Ubl
Nedd8 (NP_006147), Sumo-1 (NP_003343) e Ubiquitina (com códons otimizadas), foi subclonada em pFLAG-2 (Sigma) e expressada co- mo proteínas de fusão rotuladas por Flag de terminal N em E. coli. As prote- ínas expressas foram purificadas por cromatografia convencional utilizando tampões padrões.
Exemplo 137: Ensaios de Enzima E1. Ensaio de HTRF de Enzima de Ativação de Nedd8 (ΝΑΕ).
A reação enzimática de NAE somou 50 μΙ_ continha 50 mM de HEPES (pH 7,5), 0,05% de BSA1 5 mM de MgCI2, 20 μΜ de ATP, 250 μΜ de GSH, 0,01 μΜ de Ubc12-GST, 0,075 μΜ de Nedd8-Flag e 0,20 nM de enzi- ma NAE humana recombinante. A mistura reacional enzimática, com e sem inibidor de composto, foi incubada em temperatura ambiente 24 °C durante 105 minutos em uma placa de 384 cavidades antes da terminação com 25 μΙ_ de tampão de Interrupção/Detecção (0,1 M de HEPES pH 7,5, 0,05% de Tween20, 20 mM de EDTA, 410 mM de KF1 0,53 nM de anticorpo anti-FLAG M2 monoclonal rotulado por Europium-Cryptate (CisBio International) e 8,125 μg/mL de anticorpo de aloficocianina anti-GST de cabra PHYCOLINK (XL-APC) (Prozyme)). Depois da incubação durante 1 hora a 24 °C, a quanti- ficação de FRET foi realizada em Analist™ HT 96.384 (Molecular Devices).
Os compostos 1-1 a 1-153 foram testados neste ensaio. Os com- postos 1-1, I-2, I-3, I-5, I-6, I-8 a 1-12, 1-14, 1-15, 1-17, 1-18, 1-19, 1-21, I-24 a I- 27, I-29, I-32, I-34, I-37 a I-43, I-45, I-46, I-47, I-49, I-55, I-56, I-60, I-62 a I- 65, I-67, I-68, I-69, 1-71, I-73, I-74,1-82, I-83, I-84, I-87, I-88, I-90, I-93, I-99, I- 100, 1-101, 1-102, l-103m, 1-105 a 1-109, 1-111, 1-112, 1-115, 1-117, 1-118, I- 121, 1-122, 1-124, 1-125, 1-126, 1-128 a 1-131, 1-133, 1-134, 1-136, 1-137, 1-139, 1-140, 1-142, 1-143, 1-146, 1-147, 1-150, 1-151 e 1-153 exibiram valores de IC50 menores do que ou igual a 500 nM neste ensaio. Os compostos I-4, I-7, 1-16, I-28, I-33, I-35, I-36, I-48, I-53, I-54, I-59, I-66, I-77, I-79, I-80, 1-81, I-86, I-92, I-94, I-96, I-98, 1-110, 1-113, 1-114, 1-119, 1-120, 1-123, 1-127, 1-132, 1-138, I- 141, 1-148, 1-149 e 1-152 exibiram valores de IC50 maiores do que 500 nM e menores do que 10 μΜ neste ensaio. Os compostos 1-13, I-20, I-22, I-23, I- 30, 1-31, I-58, 1-61, I-76, I-85, I-89, I-97, 1-144 e 1-145 exibiram valores de IC50 maiores do que 10 μΜ neste ensaio. Ensaio de HTRF de Enzima de Ativação de Sumo (SAE).
A reação enzimática de SAE foi conduzida como esboçado aci- ma para ΝΑΕ, a não ser que Ubc12-GST e Nedd8-Flag tenham sido substi- tuídas por 0,01 μΜ de Ubc9-GST e 0,125 μΜ de Sumo-Flag respectivamen- te, e a concentração de ATP foi 0,5 μΜ. SAE humana recombinante (0,11 nM), foi a fonte de enzima.
Ensaio de HTRF de Enzima de Ativação de Ubiquitina (UAE).
A reação enzimática de UAE foi conduzida como esboçado aci- ma para ΝΑΕ, a não ser que Ubc12-GST e Nedd8-FLAG tenham sido substi- tuídas por 0,005 μΜ de Ubc2-GST e 0,125 μΜ de Ubiquitina-Flag respecti- vãmente, e a concentração de ATP foi 0,1 μΜ. A UAE de camundongo re- combinante (0,3 nM), foi a fonte de enzima. Exemplo 138: Ensaios Celulares Ensaio Ant-Proliferação (WST)
Calu-6 (2400/cavidade) ou outras células de tumor em 80 μΙ_ de meio de cultura celular apropriado (MEM para Calu6, Invitrogen) suplemen- tado com 10% de soro bovino fetal (Invitrogen), foram semeadas em cavida- de de uma placa de cultura celular de 96 cavidades e incubadas durante 24 horas em uma incubadora de cultura de tecido. Os inibidores de composto foram adicionados em 20 μΙ_ de meio de cultura às cavidades, e as placas foram incubadas durante 72 horas a 37 °C. 10% de concentração final de reagente WST-1 (Roche) foram adicionados à cada cavidade e incubados durante 3,5 horas (para Calu6) a 37 °C. A densidade óptica para cada cavi- dade foi lida em 450 nm utilizando um espectrofotômetro (Molecular Devi- ces). A inibição percentual foi calculada utilizando os valores a partir de um conjunto de controle de DMSO a 100% de viabilidade. Ensaio Anti-Proliferação (ATPLite) Calu-6 (1500 células/cavidade) ou outras células de tumor foram
semeadas em 72 μΙ_ de meio de cultura celular apropriado (MEM para Ca- Iu6, Invitrogen) suplementado com 10% de soro bovino fetal (Invitrogen), em cavidades de uma placa de cultura celular revestida com Poli-D-Lisina de 384 cavidades. Os inibidores de composto foram adicionados em 8 μί de 10% de DMSO/PBS às cavidades, e as placas foram incubadas durante 72 horas a 37 °C. O meio de cultura celular foi aspirado, deixando 25 μί em cada cavidade. 25 μί. de reagente ATPIite Istep ™ (Perkin Elmer) foram a- dicionados a cada cavidade. A luminescência para cada cavidade foi lida utilizando os valores a partir de um conjunto de controle de DMSO a 100% de viabilidade.
Exemplo 139: Ensaios In vivo Modelo de Eficácia de Tumor In vivo
Calu6 (5x106 células), HCT116 (2x106 células) ou outras células de tumor em 100 μί de solução salina tamponada por fosfato foram assepti- camente injetadas no espaço subcutâneo no flanco dorsal direito de camun- dongos nus Ncr fêmeas (5 - 8 semanas de idade, Charles River) utilizando uma agulha de 26 gauge. Começando no dia 7 depois da inoculação, os tu- mores foram medidos duas vezes por semana utilizando um calibrador de vernier. Os volumes do tumor foram calculados utilizando procedimentos padrões (0,5 χ (comprimento χ largura2)). Quando os tumores alcançaram um volume de aproximadamente 200 mm3, os camundongos foram randomi- zados em grupos e injetados intravenosamente na veia da cauda com inibi- dor de composto (100 μί) em várias doses e horários. Alternativamente, ini- bidor de composto pode ser liberado aos camundongos por injeção intraperi- toneal ou subcutânea ou administração oral. Todos os grupos de controle receberam veículo apenas. O tamanho do tumor e peso corporal foram me- didos duas vezes por semana, e o estudo terminado quando os tumores de controle alcançaram aproximadamente 2000 mm3.
A patente e literatura científica referidos aqui estabelecem o co- nhecimento que está disponível para aqueles com experiência na técnica. A menos que de outra maneira definido, todos os termos técnicos e científicos aqui utilizados têm o mesmo significado como geralmente entendido por al- guém de experiência ordinária na técnica, a qual esta invenção pertence. As patentes emitidas, aplicações, e referências que são aqui citadas, são por este meio incorporada por referência na mesma medida como se cada qual tenha sido especificamente e individualmente indicada estar incorporada por referência. No caso de inconsistências, a presente descrição, inclusive defi- nições, controlarão.
Ao mesmo tempo que várias modalidades desta invenção foram descritas, está aparente que os exemplos básicos fornecidos podem ser al- terados para transmitir outras modalidades, que utilizam os compostos e mé- todos desta invenção. Será desse modo apreciado que, o escopo desta in- venção foi aqui representado por meio de exemplo, e não entende-se que esteja limitado pelas modalidades específicas, de preferência é definido pe- las reivindicações anexadas.

Claims (31)

1. Composto de fórmula (/): <formula>formula see original document page 206</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que: Anel A é um anel de heteroarila contendo nitrogênio de 6 membros, opcio- nalmente fundido em um anel de arila, heteroarila, cicloalifático ou heterocí- clico de 5 ou 6 membros, em que cada qual ou ambos anéis são opcional- mente substituídos e um átomo de nitrogênio do anel é opcionalmente oxi- dado; W é -CH2-, -CHF-, -CF2-, -CH(R1)-, -CF(R1)-, -NH-, -N(R1)-, -O-, -S-, ou-NHC(O)-; R1 é C-m alifático ou Ci^ fluoroalifático; ou R1 é um C2-4 alquileno que é ligado a uma posição do anel no Anel A para formar um anel fundido de 5, 6, ou 7 membros, em que a cadeia de alquileno é opcionalmente subs- tituída com C1-4 alifático, C1^ fluoroalifático, =O, -CN, ou -C(O)N(R4)2; X é -CH2-, -CHF-, -CF2-, -NH-, ou -O-; Y é -O-, -S-, ou -C(Rm)(Rn)-; Ra é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, flúor, -CN, -N3, -OR5, -N(R4)2, -NR4CO2R6, -NR4C(O)R5, -C(O)N(R4)2, -C(O)R5, -OC(O)N(R4)2, -OC(O)R5, -OCO2R6, ou um C-m alifático ou C1-4 fluoroalifático opcionalmente substituído com um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em -OR5x, -N(R4x)(R4i), -CO2R5x, ou -C(O)N(R4x)(R4i); ou Ra e Rc juntos formam uma ligação; Rb é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, flúor, C 1-4 alifático, e C1-4 fluoroalifático; Rc é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, flúor, -CN, -N3, -OR5, -N(R4)2, -NR4CO2R6, -NR4C(O)R5, -C(O)N(R4)2, -C(O)R5, -OC(O)N(R4)2, -OC(O)R5, -OCO2R6, ou um C1^ alifático ou C1-4 fluoroalifático opcionalmente substituído com um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em -OR5x1 -N(R4x)(R4i)1 -CO2R5x, ou -C(O)N(R4x)(R4i); ou Ra e Rc juntos formam uma ligação; Rd é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, flúor, C-M alifático, e C1-4 fluoroalifático; Re é hidrogênio, ou C1-4 alifático; ou Re1 empregados juntos com um Rf e os átomos de carbono interferentes, formam um anel espirociclico de 3- a 6-membros; ou Re, empregado junto com Rm e os átomos de carbo- no interferentes, formam um anel de ciclopropano fundido, que é opcional- mente substituído com um ou dois substituintes independentemente selecio- nados a partir de flúor ou C-m alifático; Re é hidrogênio ou Cm alifático; ou Re, empregado junto com Rm e os átomos de carbono interferentes, formam um anel de ciclopropano fundido, que é opcionalmente substituído com um ou dois substituintes inde- pendentemente selecionados a partir de flúor ou Cm alifático; cada Rf é independentemente hidrogênio, flúor, C1-4 alifático, ou Ci_4 fluoroalifático; ou dois Rf empregados juntos formam =0; ou dois Rf, empregados juntos com o átomo de carbono ao qual eles são ligados, for- mam um anel carbocíclico de 3- a 6-membros; ou um Rf1 empregado junto com Re e os átomos de carbono interferentes, formam um anel espirociclico de 3- a 6-membros; Rm é hidrogênio, flúor, -N(R4)2, ou um grupo alifático de Cm op- cionalmente substituído; ou Rm e Rn juntos formam =O ou =C(R5)2; ou Rm e Re, empregados juntos com os átomos de carbono interferentes, formam um anel de ciclopropano fundido, que é opcionalmente substituído com um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir de flúor ou C-m alifático; ou Rm e Re', empregados juntos com os átomos de carbono interferentes, formam um anel de ciclopropano fundido, que é opcionalmente substituído com um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir de flúor ou Cm alifático; Rn é hidrogênio, flúor, ou um grupo alifático de C-m opcionalmen- te substituído; ou Rm e Rn juntos formam =O ou =C(R5)2; cada R4 independentemente é hidrogênio ou um grupo alifático, arila, heteroarila, ou heterociclila opcionalmente substituído; ou dois R4 no mesmo átomo de nitrogênio, empregados juntos com o átomo de nitrogênio, formam um anel heterocíclico de 4- a 8-membros opcionalmente substituído tendo, além do átomo de nitrogênio, 0-2 heteroátomos de anel independen- temente selecionados a partir de N, O, e S; R4x é hidrogênio, C1-4 alquila, C1-4 fluoroalquila, ou C6-io aríC^alquila, a porção de arila de qual pode ser opcionalmente substi- tuída; R4' é hidrogênio, Ci_4 alquila, C-m fluoroalquila, C6-io ar(C-i_4)alquila, a porção de arila de qual pode ser opcionalmente substi- tuída, ou um anel de arila, heteroarila, ou heterociclila de 5- ou 6-membros opcionalmente substituído; ou R4x e R4', empregados juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um anel heterocíclico de 4- a 8-membros opcio- nalmente substituído tendo, além do átomo de nitrogênio, 0 - 2 heteroátomos de anel independentemente selecionados a partir de N, O, e S; e cada R5 independentemente é hidrogênio ou um grupo alifático, arila, heteroarila, ou heterociclila opcionalmente substituído; cada R5x independentemente é hidrogênio, C-m alquila, Ci_4 fluoroalquila, ou uma Ce-ιο arila ou C6.10 ar(Ci^)alquil opcionalmente substituído; cada R6 independentemente é um grupo alifático, arila, ou hete- roarila opcionalmente substituído; e m é 1, 2, ou 3.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 0, em que W é -CH2-, -CHF-, -CF2-, -NH-, -O-, -S-, ou -NHC(O)-.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 0, caracterizado por uma ou mais das seguintes características: X é -O-; Y é -CH2-; W ê-NH- Ra é -OH; Rb e Rd são cada qual independentemente hidrogênio ou C i-4 alifático; Rc é hidrogênio, flúor, ou -OR5; Re e Re são cada qual hidrogênio; cada Rf é hidrogênio; e m é 1.
4. Composto, de acordo com a reivindicação O, caracterizado por fórmula (II): <formula>formula see original document page 209</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que: D é -N= ou -C(Rh)=; E é -N= ou -C(Rh)=; R9 é hidrogênio, halo, ciano, -C(R5)=C(R5)2, -C=C-R5, -OR51 -SR6, -S(O)R6, -SO2R6, -SO2N(R4)2, -N(R4)2, -NR4C(O)R51 -NR4C(O)N(R4)2, -N(R4)C(=NR4)-N(R4)2l -N(R4)C(=NR4)-R6, -NR4CO2R6, -N(R4)SO2R61 -N(R4)SO2N(R4)2, -O-C(O)R51 -OCO2R61 -OC(O)N(R4)2, -C(O)R51 -CO2R51 -C(O)N(R4)2, -C(O)N(R4)-OR5, -C(0)N(R4)C(=NR4)-N(R4)2l -N(R4)C(=NR4)-N(R4)-C(0)R5, -C(=NR4)-N(R4)2, -C(=NR4)-OR5, -N(R4)-N(R4)2l -N(R4)-OR51 -C(=NR4)-N(R4)-OR5, -C(R6)=N-OR5, ou um alifá- tico, arila, heteroarila, ou heterociclila opcionalmente substituído; e cada Rh independentemente é hidrogênio, halo, -CN-, -OR5, -N(R4)2, -SR6, ou um grupo alifático de Cw opcionalmente substituído ;
5. Composto, de acordo com a reivindicação O, em que: R9 é hidrogênio, C1^ alifático, Ci.6fluoroalifático, halo, -R1g, -R29, -T1-R19, -T1-R29, -V1-T1-R19, -V1-T1-R29, -V1-R19, ou -T1-V1-R19; T1 é uma cadeia de Cv6 alquileno substituída com 0-2 R3a ou R3b independentemente selecionados, em que a cadeia de alquileno opcional- mente é interrompida por -C(R5)=C(Rs)-, -C=C-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S02N(R4)-, -N(R4)-, -N(R4)C(O)-, -NR4C(0)N(R4)-, -N(R4)C(=NR4)-N(R4)-, -N(R4)-C(=NR4)-, -N(R4)CO2-, -N(R4)SO2-, -N(R4)S02N(R4)-, -OC(O)-, -0C(0)N(R4)-, -C(O)-, -CO2-, -C(0)N(R4)-, -C(=NR4)-N(R4)-, -C(NR4)=N(R4)-, -C(=NR4)-0-, ou -C(R6)=N-O-, e em que T1 ou uma porção deste opcional- mente forma parte de um anel de 3-7 membros; V1 é -C(R5)=C(Rs)-, -C=C-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S02N(R4)-, -N(R4)-, -N(R4)C(O)-, -NR4C(0)N(R4)-, -N(R4)C(=NR4)-N(R4)-, -N(R4)C(=NR4)-, -N(R4)CO2-, -N(R4)SO2-, -N(R4)S02N(R4)-, -OC(O)-, -0C(0)N(R4)-, -C(O)-, -CO2-, -C(0)N(R4)-, -C(O)N(R4)-O-, -C(0)N(R4)C(=NR4)-N(R4)-, -N(R4)C(=NR4)-N(R4)-C(0)-, -C(=NR4)-N(R4)-, -C(NR4)=N(R4)-, -C(=NR4)-0-, ou -C(R6)=N-O-; cada R1g independentemente é um anel de arila, heteroarila, he- terociclila, ou cicloalifático opcionalmente substituído; cada R2g independentemente é -NO2, -CN, -C(R5)=C(R5)2, -C=C-R5, -OR5, -SR6, -S(O)R6, -SO2R6, -SO2N(R4)2, -N(R4)2, -NR4C(O)R5, -NR4C(O)N(R4)2, -N(R4)C(=NR4)-N(R4)2, -N(R4)C(=NR4)-R6, -NR4CO2R6, -N(R4)SO2R6, -N(R4)SO2N(R4)2, -O-C(O)R5, -OCO2R6, -OC(O)N(R4)2, -C(O)R5, -CO2R5, -C(O)N(R4)2, -C(O)N(R4)-OR5, -C(0)N(R4)C(=NR4)-N(R4)2, -N(R4)C(=NR4)-N(R4)-C(0)R5, -C(=NR4)-N(R4)2, -C(=NR4)-OR5, -N(R4)-N(R4)2, -N(R4)-OR5, -C(=NR4)-N(R4)-OR5, ou -C(R6)=N-OR5; cada R3a independentemente é selecionado a partir do grupo consistindo em -F, -OH1 -O(C1^aIquiI), -CN, -N(R4)2, -C(O)(Ci^aIquiI), -CO2H, -C02(C^ alquil), -C(O)NH2, e -C(0)NH(C^ alquil); cada R3b independentemente é um C1.3 alifático opcionalmente substituído com R3a ou R7, ou dois substituintes R3b no mesmo átomo de carbono, empregados juntos com o átomo de carbono ao qual eles são Iiga- dos, formam um anel cicloalifático de 3- a 6-membros; e cada R7 independentemente é um anel de arila ou heteroarila opcionalmente substituído.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 0, caracterizado por fórmula (///): <formula>formula see original document page 211</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que: Q é -T1- ou -V1-T1-; V1 é -N(R8)-, -O-, ou -S-; R8 é hidrogênio ou Cm alifático; T1 é uma cadeia de Cw alquileno opcionalmente substituída com um ou dois grupos independentemente selecionados a partir de flúor, C-m alifático, e Cm fluoroalifático; e Anel C é um anel de heterociclila ou cicloalifático 3- a 8-membros, ou um anel de arila ou heteroarila de 5- ou 6-membros, qualquer dos anéis é substituído com 0-2 R0 e 0-2 R80; cada R0 independentemente é halo, -NO2, -CN, -C(R5)=C(R5)2, -CsC-R5, -OR5, -SR6, -S(O)R6, -SO2R61 -SO2N(R4)2, -N(R4)2, -NR4C(O)R5, -NR4C(O)N(R4)2, -N(R4)C(=NR4)-N(R4)2, -N(R4)C(=NR4)-R6, -NR4CO2R6, -N(R4)SO2R6, -N(R4)SO2N(R4)2, -O-C(O)R5, -OCO2R6, -OC(O)N(R4)2, -C(O)R51 -CO2R51 -C(O)N(R4)2, -C(O)N(R4)-OR5, -C(0)N(R4)C(=NR4)-N(R4)2, -N(R4)C(=NR4)-N(R4)-C(0)R5, -C(=NR4)-N(R4)2, -C(=NR4)-OR5, -C(=NR4)-N(R4)-OR5, -C(R6)=N-OR5, ou um alifático opcionalmente substitu- ído, ou um grupo arila, heterociclila, ou heteroarila opcionalmente substituí- do; ou dois R0 no mesmo átomo de carbono de anel saturado, empregados junto com o átomo de carbono, formam um anel de heterociclila ou cicloalifá- tico espirocíclico de 3- a 8-membros opcionalmente substituído; ou dois R0 adjacentes, empregados junto com os átomos de anel interferentes, formam um anel aromático ou não aromático fundido de 4- a 8-membros opcional- (Ul) mente substituído tendo 0-3 heteroátomos de anel selecionados a partir do grupo consistindo em O, N, e S; cada R80 independentemente é selecionado a partir do grupo consistindo em C^ alifático, C1-4 fluoroalifático, halo, -OR5x1 -N(R4x)(R4i)1 ou um Ci_4 alifático ou C-m fluoroalifático opcionalmente substituído com -OR5x1 -N(R4x)(R4i)1 -CO2R5x1 ou -C(O)N(R4x)(R4i); R4x é hidrogênio, C1-4 alquila, C-m fluoroalquila, ou C6-io ar(Ci_4)alquila, a porção de arila de qual pode ser opcionalmente substi- tuída; R4i é hidrogênio, Cm alquila, Cm fluoroalquila, C6-io ar(Ci-4)alquila, a porção de arila de qual pode ser opcionalmente substi- tuída, ou um anel de arila, heteroarila, ou heterociclila de 5- ou 6-membros opcionalmente substituído; ou R4x e R4', empregados juntos com o átomo de nitrogênio ao qual 1: eles são ligados, formam um anel heterocíclico de 4- a 8-membros opcio- nalmente substituído tendo, além do átomo de nitrogênio, 0-2 heteroátomos 5x de anel independentemente selecionados a partir de N, O, e S; e cada R independentemente é hidrogênio, C1-4 alquila, C1-4 fluoroalquila, ou uma C6-I0 arila ou C6-io ar(C-|.4)alquila opcionalmente substituída.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 0, em que o Anel C é um anel de C3.6 cicloalifático, de fenila, pirrolila, imidazolila, oxazolila, tiazo- lila, isoxazolila, isotiazolila, pirazolila, triazolila, tetrazolila, oxadiazolila, tiadi- azolila, pirrolinila, imidazolinila, pirazolinila, pirrolidinila, imidazolidinila, pira- zolidinila, piperidinila, morfolinila, piperazinila, piridila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, ou tetraidropirimidinila, qualquer dos quais é substituído com 0-2 R0 e 0-2 R80.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 0, em que o Anel C é um anel de C3.6 cicloalifático, de fenila, oxazolila, ou isoxazolila, qualquer dos quais é substituído com 0-2 R80 e opcionalmente é fundido a um anel de benzeno, dioxolano, ou dioxano opcionalmente substituído.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 0, caracterizado por fórmula (IV): <formula>formula see original document page 213</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que: V1 é -N(R8)-, -O-, ou -S-; R8 é hidrogênio ou C1-4 alifático; e Anel D é um sistema de anel mono ou bicíclico opcionalmente substituído.
10. Composto, de acordo com a reivindicação 0, em que o Anel D é selecionado a partir do grupo consistindo em furanila, tienila, pirrolila, oxazolila, tiazolila, imidazolila, pirazolila, isoxazolila, isotiazolila, oxadiazolila, triazolila, tiadiazolila, fenila, naftila, piranila, piridila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, triazinila, indolizinila, indolila, isoindolila, indazolila, benzimidazoli- la, benztiazolila, benzotienila, benzofuranila, purinila, quinolila, isoquinolila, cinolinila, ftalazinila, quinazolinila, quinoxalinila, naftiridinila, pteridinila, tetrai- drofuranila, tetraidrotienila, pirrolidinila, pirrolidonila, piperidinila, pirrolinila, tetraidroquinolinila, tetraidroisoquinolinila, decaidroquinolinila, oxazolidinila, piperazinila, dioxanila, dioxolanila, diazepinila, oxazepinila, tiazepinila, morfo- linila, quinuclidinila, tetraidroquinolinila, tetraidroisoquinolinila, indanila, fe- nantridinila, tetraidronaftila, indolinila, benzodioxanila, benzodioxolila, croma- nila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclopentenila, cicloexila, cicloexeni- la, cicloeptila, cicloeptenila, ciclooctila, ciclooctenila, ciclooctadienila, biciclo- eptanila e biciclooctanila, qualquer de cujos grupos é opcionalmente substi- tuído. é não substituído ou substituído com =0, =S, =C(R5)2, =N-N(R4)2, =N-OR5, =N-NHC(O)R5, =N-NHCO2R61 =N-NHSO2R6, =N-R5 ou -Ro- çada átomo de carbono do anel insaturado substituível no Anel
11. Composto, de acordo com a reivindicação O, em que: cada átomo de carbono do anel saturado substituível no Anel D D é não substituído ou substituído com -Rp; cada átomo de nitrogênio de anel substituível no Anel D é não substituído ou substituído com -R9p; cada Rp independentemente é halo, -NO2, -CN, -C(R5)=C(R5)2, -C=C-R51 -OR51 -SR61 -S(O)R61 -SO2R61 -SO2N(R4)2l -N(R4)2l -NR4C(O)R51 -NR4C(O)N(R4)2, -N(R4)C(=NR4)-N(R4)2l -N(R4)C(=NR4)-R6, -NR4CO2R61 -N(R4)SO2R61 -N(R4)SO2N(R4)2l -O-C(O)R51 -OCO2R6, -OC(O)N(R4)2l -C(O)R51 -CO2R51 -C(O)N(R4)2, -C(O)N(R4)-OR51 -C(0)N(R4)C(=NR4)-N(R4)2l -N(R4)C(=NR4)-N(R4)-C(0)R5, -C(=NR4)-N(R4)2i -C(=NR4)-OR5, -C(=NR4)-N(R4)-OR5, -C(R6)=N-OR51 ou um alifático opcionalmente substitu- ído, ou um grupo arila, heterociclila, ou heteroarila opcionalmente substituí- do; ou dois Rp no mesmo átomo de carbono saturado, empregados junto com o átomo de carbono ao qual eles são ligados, formam um anel cicloali- fático espirocíclico de 3- a 6-membros opcionalmente substituído; e cada R9p independentemente é -C(O)R51 -C(O)N(R4)2, -CO2R6, -SO2R61 -SO2 N(R4)2, ou um C-M alifático opcionalmente substituído com R3 ou R7.
12. Composto, de acordo com a reivindicação O, em que: cada Rp independentemente é selecionado a partir do grupo consistindo em halo, C1-6 alifático, Ci.6 fluoroalifático, -R1p, -R2p, -T2-R1p, e -T2-R2p; ou dois Rp no mesmo átomo de carbono saturado, empregados junto com o átomo de carbono ao qual eles são ligados, formam um anel cicloalifático espirocíclico de 3- a 6-membros opcionalmente substituído; T2 é uma cadeia de Ci_6 alquileno substituída com 0-2 R3a ou R3b independentemente selecionados; cada R1p independentemente é um grupo arila, heteroarila, ou heterociclila opcionalmente substituído; e cada R2p independentemente é -NO2, -CN, -C(R5)=C(R5)2, -C=C-R5, -OR51 -SR6, -S(O)R6, -SO2R61 -SO2N(R4)2l -N(R4)2l -NR4C(O)R5, -NR4C(O)N(R4)2, -N(R4)C(=NR4)-N(R4)2, -N(R4)C(=NR4)-R6, -NR4CO2R6, -N(R4)SO2R6, -N(R4)SO2N(R4)2, -O-C(O)R51 -OCO2R6, -OC(O)N(R4)2, -C(O)R5, -CO2R5, -C(O)N(R4)2, -C(O)N(R4)-OR51 -C(0)N(R4)C(=NR4)-N(R4)2, -N(R4)C(=NR4)-N(R4)-C(0)R5, -C(=NR4)-N(R4)2j -C(=NR4)-OR5, -C(=NR4)-N(R4)-OR5, ou -C(R6)=N-OR5
13. Composto, de acordo com a reivindicação O, em que o Anel D é uma indanila, tetraidronaftila, ou cromanila opcionalmente substituída.
14. Composto, de acordo com a reivindicação O, em que: V1 é -N(R8)-; Anel D é selecionado a partir do grupo consistindo em: cada Rp independentemente é halo, -OR5x1 -N(R4x)(R4i), -CO2R5x1 ou -C(O)N(R4x)(R4i)1 ou é um Ci^ alifático ou C1^ fluoroalifático opcionalmen- te substituído com -OR5x1 -N(R4x)(R4i)1 -CO2R5x1 ou -C(O)N(R4x)(R4i); cada R8p independentemente é flúor, -OR5x, -N(R4x)(R4i), -CO2R5x, ou -C(O)N(R4x)(R4i), ou é um C1^ alifático ou C1^ fluoroalifático opcionalmen- te substituído com -OR5x, -N(R4x)(R4i), -CO2R5x, ou -C(O)N(R4x)(R4i); ou dois R8p no mesmo átomo de carbono juntos formam =O ou =C(R5x)2; contanto que quando dois R8p forem ligados ao mesmo átomo de carbono, um seja selecionado a partir do grupo consistindo em flúor, -CO2R5x, -C(O)N(R4x)(R4l)1 ou um Ci^ alifático ou C^ fluoroalifático opcionalmente substituído com -OR5x1 -N(R4x)(R4i)1 -CO2R5x1 ou -C(O)N(R4x)(R4i); e também contanto que R8p seja diferente de -OR5x ou -N(R4x)(R4i) quando localizado em uma posição adjacente a um átomo de oxigênio do anel; sé O1 1, 2, 3, ou 4; e té O1 1, ou 2. Composto, de acordo com a reivindicação O1 em que: R9 é -N(R8)(Rs); R8 é hidrogênio ou Ci_4 alifático; R9 é hidrogênio, Cm alifático, -T3-R9a ou -T4-R9b; T3 é uma cadeia de C1^ alquileno substituída com 0-2 R3a ou R3b independentemente selecionados; T4 é uma cadeia de C2.6 alquileno substituída com 0-2 R3a ou R3b independentemente selecionados; R9a é -C(R5)=C(R5)2, -C=C-R5, -S(O)R61 -SO2R61 -SO2-N(R4)2l -C(R5)=N-OR51 -CO2R51 -C(O)-C(O)R51 -C(O)R51 -C(O)N(R4)2, -C(=NR4)-N(R4)2l ou -C(=NR4)-OR5; e R9b é halo, -NO2l -CN1 -OR51 -SR61 -N(R4)2, -N(R4)C(O)R51 -N(R4)C(O)N(R4)2, -N(R4)CO2R51 -O-CO2-R51 -OC(O)N(R4)2, -OC(O)R51 -N(R4)-N(R4)2, -N(R4)S(O)2R61 ou -N(R4)SO2-N(R4)2.
15. missing in original document
16. Composto, de acordo com a reivindicação O, em que R9 é hidrogênio ou um Ci_6 alifático ou C1^ fluoroalifático opcionalmente substituí- do com um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em -OR5x1 -N(R4x)(R4i)1 -CO2R5x, -C(O)N(R4x)(R4i).
17. Composto, de acordo com a reivindicação O, caracterizado por fórmula (V): <formula>formula see original document page 216</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que: Anel E é um anel de arila, heteroarila, cicloalifático ou heterocí- clico de 5- ou 6-membros; E é -N= ou -C(Rh)=; cada Rh independentemente é hidrogênio, halo, -CN-, -OR5, -N(R4)2, -SR6, ou um grupo alifático de opcionalmente substituído; cada Rk independentemente é hidrogênio, halo, -NO2, -CN, -OR51 -SR61 -S(O)R61 -SO2R61 -SO2N(R4)2, -N(R4)2, -NR4C(O)R5, -NR4C(O)N(R4)2, -N(R4)C(=NR4)-N(R4)2, -N(R4)C(=NR4)-R6, -NR4CO2R6, -N(R4)SO2R6, -N(R4)SO2N(R4)2, -O-C(O)R5, -OCO2R61 -OC(O)N(R4)2, -C(O)R51 -CO2R51 -C(O)N(R4)2l -C(O)N(R4)-OR51 -C(0)N(R4)C(=NR4)-N(R4)2, -N(R4)C(=NR4)-N(R4)-C(0)R5, -C(=NR4)-N(R4)2, -C(=NR4)-OR5, -N(R4)-N(R4)2j -N(R4)-OR51 -C(=NR4)-N(R4)-OR5, -C(R6)=N-OR51 ou um alifá- tico, arila, heteroarila, ou heterociclila opcionalmente substituído; e né O1 1, 2, ou 3.
18. Composto, de acordo com a reivindicação O1 caracterizado por fórmula (VI): <formula>formula see original document page 217</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que^__ U é uma ligação covalente, C1.3 alquileno, -O-, -S-, -S(O)-, ou - S(O)2- R8k é halo, C1^ alifático, ou C1-4 fluoroalifático; e Anel F é um sistema de anel mono, bi, ou tricíclico opcionalmente substituí- do.
19. Composto, de acordo com a reivindicação O, em que o Anel F é uma fenila, naftila, tetraidronaftila, ou diidrobenzofuranila opcionalmente substituída.
20. Composto, de acordo com a reivindicação O, caracterizado por fórmula (VII). <formula>formula see original document page 217</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que: E é -N= ou -C(Rh)=; F é -N(R9k)-, -O-, ou -S-; e G é =N- ou =C(Rk)-; e R9k é hidrogênio, -C(O)R51 -C(O)N(R4)2, -CO2R6, -SO2R6, -SO2N(R4)2, ou um C1^ alifático opcionalmente substituído com R3 ou R7.
21. Composto, de acordo com a reivindicação O, caracterizado por fórmula (VII-C) ou (VII-D): <formula>formula see original document page 218</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que: linhas tracejadas indicam ligações simples ou duplas; cada R2f independentemente é hidrogênio, halo, -OR5x, -N(R4x)(R41)1 ou um C-m alifático ou C1-4 fluoroalifático opcionalmente substi- tuído com -OR5x, -N(R4x)(R4i), -CO2R5x, ou -C(O)N(R4x)(R4i); ou ambos R2f1 empregados junto com os átomos de carbono de anel interferentes, formam um anel cicloalifático, de arila, heteroarila, ou heterocíclico fundido de 5- ou 6-membros opcionalmente substituído.
22. Composto, de acordo com a reivindicação O, caracterizado por fórmula (VIII): <formula>formula see original document page 218</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável deste. (VIII) <formula>formula see original document page 218</formula>
23. Composto, de acordo com a reivindicação O, caracterizado por fórmula (IX-A): <formula>formula see original document page 219</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que as configurações es- tereoquímicas nas posições com asterísco indicam configuração absoluta.
24. Composição farmacêutica, compreendendo um composto de acordo co, a reivindicação O e um veículo farmaceuticamente aceitável.
25. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação O, formulada para administração a um paciente humano.
26. Método de diminuir uma atividade de enzima E1 em uma amostra, compreendendo contatar a amostra com um composto de acordo com a reivindicação 0.
27. Método, de acordo com a reivindicação 0, em que a enzima E1 é selecionada a partir do grupo consistindo em ΝΑΕ, UAE1 e SAE.
28. Método, de acordo com a reivindicação 0, em que a enzima E1 é ΝΑΕ.
29. Método para tratar câncer em um paciente em necessidade des te, compreendendo administrar ao paciente um composto de acordo com a reivindicação 0. câncer de pulmão, câncer colorretal, câncer ovariano, ou um câncer hemato- bio de proliferação celular vascular em um paciente em necessidade deste, compreendendo administrar ao paciente um composto de acordo com a rei- vindicação 0.
30. Método, de acordo com a reivindicação 0, em que o câncer é lógico.
31. Método para tratar um distúrbio de resposta imune ou distúr-
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