BRPI0715407A2 - peptÍdeos e seus derivados funcionalmente equivalentes, composiÇÕes farmacÊuticas e usos dos mesmos - Google Patents
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Abstract
PEPTÍDEOS E SEUS DERIVADOS FUNCIONALMENTE EQUIVALENTES, COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS E USOS DOS MESMOS. A presente invenção refere-se a peptídeos e seus derivados funcionalmente equivalentes, em forma salificada ou não salificada, com a fórmula geral L1-X1-X2-X3-X4, em que: L1 é H ou adIa ou qualquer aminoácido natural ou não natural, opelonaímente N-acilado, N-alquilado e/ou C<244>-alquilado; X1 e X3, que são iguais ou diferentes, são qualquer aminoácido básico natural ou não natural, opcionalmente N-alquilado e/ou C<244>-alquilado; X2 é qualquer aminoácido natural ou não natural, opcionalmenteN-alquilado e/ou C<244>-alquilado, com a condição de que ele não é glicina e aminoácidos monossubstituídos sobre o átomo de carbono <244> com um grupo alquila linear ou cíclico, de 1 a 10 átomos de carbono e aminoácidos monos- substituídos no átomo de carbono <244> com um grupo alquila linear ou cíclico contendo 4 a 10 átomos de carbono ou aminoácidos monossubstituídos sobre o átomo de carbono <244> com um grupo alquila contendo 1 a 8 átomos de carbono, opcionalmente substituídos com um grupo carbamoila, hidroxila ou aromático; X4 é qualquer aminoácido natural ou não natural hidrófobo, opcionalmente C<244>-alquilado e/ou amidado na extremidade C-terminal ou qualquer aminoálcool hidrófobo ou uma gem-diamina hidrófoba, opcionalmente N<39>-alquilada ou N<39>-acilada.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PEPTÍDEOS E SEUS DERIVADOS FUNCIONALMENTE EQUIVALENTES, COMPOSI- ÇÕES FARMACÊUTICAS E USOS DOS MESMOS".
A presente invenção refere-se a peptídeos lineares e a seus de- rivados funcionalmente equivalentes, salificados ou não salificados, conten- do quatro ou cinco resíduos de aminoácido, pelo menos um dos quais é hi- drófobo e pelo menos dois dos quais são básicos, aqui a seguir denomina- dos "PICM" (Inibidores de Peptídeo de Motilidade da Célula) e as composi- ções farmacêuticas que contêm os mesmos como ingredientes ativos. Os compostos de acordo com a invenção são eficazes no tratamento e na pre- venção de tumores, especialmente aqueles que são altamente invasivos e/ou propensos a metástase e no tratamento de distúrbios ligados a neoan- giogênese e neovascularização e aqueles associados à motilidade da célula
*
tais como doenças auto-imunes e distúrbios inflamatórios crônicos como ar- trite reumatóide e psoríase, distúrbios granulomatosos crônicos, retinopatias, degeneração macular e edema, sarcoma de Kaposi e doenças associadas com infecção do vírus do herpes. Fundamentos da Invenção
Os tratamentos correntes de tumores são limitados pela exis- tência de tipos de célula altamente malignos, que basicamente falham em responder a tratamentos convencionais (gliomas, sarcomas etc) ou pelo surgimento de vantagens seletivas, que promovem a seleção e proliferação conseqüente de clones de tumor resistentes durante o tratamento (Woo- dhouse, E.C. e outros, Câncer 80: 1529-1537, 1997). Os tratamentos con- vencionais são principalmente projetados para inibir o crescimento do tu- mor em vez de prevenir a sua difusão metastática, que ainda é a principal causa de falhas no tratamento (Shevde LA e outros, Câncer Lett, 198:1-20, 2003).
A característica geral dos tratamentos correntes para tumores é o uso de compostos altamente citotóxicos que, embora eles ajam seleti- vamente sobre células malignas, inevitavelmente têm efeitos sistêmicos de- vastadores sobre o corpo. O resultado é que os tratamentos correntes geralmente envolvem custos muito altos sociais, humanos e financeiros.
Este quadro global demonstra que: a) há uma necessidade premente de se desenvolver tratamentos eficazes para tumores corrente- mente não tratáveis; b) há uma forte necessidade de se reduzir os efeitos colaterais que tornam inaceitável a qualidade de vida do paciente quando eles são tratados com fármacos antitumor correntes e podem até mesmo causar a morte em pacientes debilitados; c) a eficiência dos tratamentos precisa ser melhorada por utilização de fármacos que interferem tanto com o processo de crescimento como com a difusão mestastática do tumor; d) o custo de tratamentos do tumor precisa ser tornado mais aceitáveis.
Foi relatado recentemente que numerosas ações biológicas do peptídeo Metastina, de derivação humana e murina (WO 00/24890, WO 01/75104, WO 02/85399) incluem um efeito na prevenção ou no tratamento de câncer. A WO 06/001499, que refere-se a Metastina e seus derivados, reivindica uma série de compostos muito ampla, avaliada em mais de 1010 estruturas diferentes, contendo 4 a 54 resíduos de aminoácido, naturais e não naturais, para os quais é relatada uma variedade muito ampla de ativi- dade biológica, tal como a inibição da difusão metastática e do crescimento de tumores, controle da função pancreática e prevenção de pancreatite agu- da e crônica, controle da função da placenta e uso no tratamento de hipopla- sia fetal, metabolismo anormal da glicose, anormalidades no metabolismo dos lipídeos, infertilidade, endometriose, puberdade prematura, doença de Alzheimer, distúrbios que afetam a esfera cognitiva, obesidade, hiperlipide- mia, diabetes mellito do tipo II, hiperglicemia, hipertensão, neuropatias dia- béticas, nefropatias diabéticas, retinopatias diabéticas, edema, distúrbios urinários, resistência à insulina, diabetes instável, atrofia gordurosa, alergias à insulina, arterioesclerose, distúrbios trombóticos, Iipotoxicidade e uso em tratamentos para melhorar a função das gônadas e estimular a ovulação. A existência simultânea de tais ações biológicas diferentes para cada um des- tes compostos certamente representa uma mais importante limitação, não uma vantagem, com um objetivo para a aplicação terapêutica desta classe de moléculas. Esta ampla variedade de funções biológicas está intimamente associada à interação de Metastina e de seus derivados com o receptor es- pecífico da célula GPR54, também conhecido como Kiss-IR, receptor de Kisspeptinas, receptor de Metastina, hipogonadotropina 1 ou hOT7T175 (Ohtaki T. e outros, Nature 411: 613-617, 2001; Clements M.K. e outros, Biochem. Biophys. Res. Commun. 284: 1189-1193, 2001; MuirA.!. e outros, J. Bioi. Chem. 276: 28969-28975; 2001; Kotani M. e outros J. Biol. Chem. 276: 34631-34636, 2001; Seminara S.B. e outros, N. Engt. J. Med. 349:1614- 1627, 2003; Grimwood J. e outros, Nature 428: 529-535, 2004; Coiledge W.H., Trends Endocrinol. Metab. 15: 448-453, 2004; Hori A. e outros, Biochem. Biophys. Res. Commun. 286: 958-963, 2001; Janneau J.-L.e ou- tros, J. Clin. Endocrinol. Metab. 87: 5336-5339, 2002; Ringel M.D. e outros, J. Clin. Endocrinol. Metab. 87: 2399-2399, 2002; de Roux N.e outros, Proc. Nati Acad. Sei. U.S.A. 100: 10972-10976, 2003; Ikeguchi M. e outros, J. Câncer Res. Clin. Oncoi 129: 531-535, 2003; Ikeguchi M. e outros Clin. Câncer Res. 10: 1379-1383, 2004; Bilban M.e outros, J. Célula Sei. 117: 1319-1328, 2004; Becker J.A.J. e outros, Biochem. Biophys. Res. Commun. 326: 677-686, 2005; Semple R.K.e outros, J. Clin. Endocrinol. Metab. 90: 1849-1855, 2005).
No que refere-se à atividade antitumoral de Metastina e de seus derivados, a WO 06/001499 relata uma atividade modesta, limitada a mode- los animais experimentais, à dose de 70-140 pg/kg, que reduz a massa do tumor não mais do que 20%. Também foi demonstrado que a administração a longo termo de Kisspeptin-54, um dos análogos de Metastina, causa o e- feito adverso de atrofia nas gônadas no rato (E.L. Thomson e outros, Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 291, 1074-1082, 2006). Descrição da Invenção
Esta invenção refere-se a tetrapeptídeos e a pentapeptídeos e aos seus derivados funcionalmente equivalentes, em forma salificada ou não salificada, que contém pelo menos dois aminoácidos básicos e pelo menos um aminoácido hidrófobo (aqui a seguir indicado pela abreviação PICM), que inibem a migração da célula in vitro a concentrações aM (10"18 M) e têm uma poderosa ação antitumoral in vivo, reduzindo a massa do tumor de 30 até 70% à dose tão baixa quanto 15 pg/kg. Eles são eficazes em todos os dis- túrbios associados à neoangiogênese e neovascularização e não apresen- tam toxicidade aguda ou subaguda até doses em torno de 1000 vezes mais altas do que a dose terapêutica.
Diferentemente de Metastina e de seus derivados, a atividade
dos peptídeos de acordo com a invenção não está correlacionada com o receptor de célula GPR54, porém está estritamente correlacionada com a sua interação específica com os receptores de célula FPR.
Alguns antagonistas receptores FPR são conhecidos (Edwards e outros, Mol Pharmacol. 68: 1301-10, 2005; Karisson e outros, Biochem PharmacoL 71: 1488-96, 2006), todos quimicamente distintos dos PICMs.
Os PICMs portanto representam uma nova classe de constituin- tes ativos que possuem atividades biológicas e farmacológicas que são mui- to mais potentes do que e diferentes daquelas de Metastina e de seus deri- vados e dos antagonistas receptores FPR.
Na prática clínica, os PICMs são eficazes contra um grande nú- mero de tumores, agem a baixas doses e não apresentem nem toxicidade sistêmica nem efeitos adversos.
Os PICMs também são eficazes no tratamento de distúrbios Ii- gados à neoangiogênese e à neovascularização e aqueles associados com a motilidade alterada da célula tais como doenças autoimunes e distúrbios inflamatórios crônicos como artrite reumatóide e psoríase, distúrbios granu- Iomatosos crônicos, retinopatias, degeneração macular e edema, sarcoma de Kaposi e doenças associadas com infecção do vírus do herpes. Descrição Detalhada da Invenção
Os peptídeos de acordo com a invenção e seus derivados fun- cionalmente equivalentes, em forma salificada ou não salificada, têm a fór- mula geral L1-X1-X2-X3-X4, em que: L1 é H ou acila ou qualquer aminoácido natural ou não natural, opcionalmente N-acilado ou N-alquilado e/ou Ca- alquilado; de preferência, Li é H ou acila ou Glu, Gln, opcionalmente N- acilado ou N-alquilado e/ou Ca-alquilado, Pro, hidróxi-Pro, tio-Pro, Azt, Pip1 pGIu, opcionalmente N-acilado e/ou Ca-alquilado, Aib, Ac3c, Ac4c, Ac5c, Ac6c, opcionalmente N-acilado ou N-alquilado; até mesmo mais preferivel- mente Li é H ou acila, Aib, Ac3c, Ac4c, Ac5c ou Ac6c, opcionalmente N- acilado ou N-alquilado;
Xi e X3, que são iguais ou diferentes, são qualquer aminoácido básico natural ou não natural, opcionalmente N-alquilado e/ou Ca-alquilado; de preferência, Xi e X3, que são iguais ou diferentes, opcionalmente N- alquilado e/ou Ca-alquilado, são escolhidos entre Arg, Orn1 Lys, opcional- mente guadinilados e fenilalanina substituída nas posições meta ou para com um grupo amina ou guanidina; X2 é qualquer aminoácido natural ou não natural, opcionalmente
N-alquilado e/ou Ca-alquilado, com a condição de que não é glicina e ami- noácidos monossubstituídos no átomo de carbono α com um grupo alquila linear ou cíclico, com desde 1 até 10 átomos de carbono ou de aminoácidos mono substituídos sobre o átomo de carbono α com um grupo alquila linear ou cíclico que contém 4 a 10 átomos de carbono ou aminoácidos monos- substituídos sobre o átomo de carbono α com um grupo alquila que contém 1 a 8 átomos de carbono, opcionalmente substituídos com um grupo carba- moíla, hidroxila ou aromático; X2 é de preferência escolhido entre Glu, Lys, opcionalmente N-alquilado e/ou Ca-alquilado, Aib, Ac3c, Ac4c, Ac5c e Ac6c, opcionalmente N-alquilado; mais preferivelmente, X2 é escolhido entre Aib, Ac3c, Ac4c, Ac5c e Ac6c, opcionalmente N-alquilado;
X4 é qualquer aminoácido hidrófobo, opcionalmente Ca- alquilado e/ou amidado na extremidade C-terminal ou qualquer aminoálcool hidrófobo ou qualquer gem-diamina hidrófoba, opcionalmente Ν'-alquilada ou N'-acilada; X4 é de preferência escolhido entre Phe, h-Phe, Tyr, Trp, 1-Nal, 2-Nal, h-1-Nal, h-2-Nal, Cha, Chg e Phg, opcionalmente Ca-alquilado e/ou amidado na extremidade C-terminal.
"Aminoácidos naturais" referem-se aos aminoácidos que consti- tuem a proteína de organismos vivos. "Aminoácidos não naturais" referem-se a: α-aminoácidos ou
β-aminoácidos na série D; desidro-aminoácidos; aminoácidos dissubstituídos sobre o átomo de carbono α com grupos alquila ou arila que contêm até 11 átomos de carbono; aminoácidos naturais, como definidos acima, contendo, na cadeia lateral, grupos hidróxi, amino ou tio funcionalizados com alquilas, acilas, arilas ou acilarilas contendo 1 a 11 átomos de carbono; aminoácidos natural, como definido acima, contendo, na cadeia lateral, grupos carbóxi funcionalizados com aminas primárias ou secundárias ou com álcoois alifáti- cos ou aromáticos contendo até 11 átomos de carbono; aminoácidos cíclicos tais como Azt, tio-Pro, Ac3c, Ac4c, Ac5c, Ac6c e ácido pGIu; homoaminoáci- dos; aminoácidos substituídos por grupos cicloalquila ou arila tais como β-1- naftil-alanina, β-2-naftil-alanina, homo-p-1-naftil-alanina, homo-p-2-naftil-ala- nina, ciclohexil-alanina, ciclohexil-glicina e fenil-glicina. Outros aminoácidos não naturais são aqueles relatados em: "Diversity of synthetic peptides", Ko- nishi e outros, First International Peptide Symposium, Kyoto, Japão, 1997.
O termo "qualquer aminoácido básico" refere-se a qualquer a- minoácido natural ou não natural como definido acima, contendo pelo menos um grupo imidazol, amino, guanidino, piridínio ou uréia na cadeia lateral.
O termo "qualquer aminoácido hidrófobo" refere-se a α-, β- e desidro-aminoácidos na série: Leu, η-Leu, lie, allo-lle, Vai, n-Val, Phe, h-Phe, Tyr, Trp, 1-Nal, 2-Nal, h-1-Nal, h-2-Nal, Cha1 Chg e Phg; aminoácidos natu- rais e não naturais como definido acima, contendo na cadeia lateral grupos hidróxi, amino ou tio funcionalizados com alquilas, acilas, arilas ou acilarilas contendo 1 a 11 átomos de carbono; aminoácidos naturais e não naturais, como definido acima, contendo na cadeia lateral grupos carbóxi funcionali- zados com aminas primárias ou secundárias ou com álcoois alifáticos ou aromáticos que contenham até 11 átomos de carbono; fenilalaninas mono- e dissubstituídos nas posições orto, meta e para do anel aromático halogênios com grupos alquila, O-alquila ou S-alquila; β-2- e β-3-tienilalanina, β-2- e β-3- furanilalanina; derivados de ácido 2, 3 diamino propiônico e ácido 2, 4 diami- no butírico funcionalizado com alquilas, acilas, arilas ou acilarilas que conte- nham até 11 átomos de carbono. O termo "qualquer aminoálcool hidrófobo" refere-se a "qualquer
aminoácido hidrófobo" como definido acima, em que a função carboxila é substituída com um grupo OH. O termo "qualquer gem-diamina hidrófoba" refere-se a "qualquer aminoácido hidrófobo" como definido acima, em que a função carboxila é substituída com um grupo NH2.
O term "acila" significa um grupo acila que contém 1 a 9 átomos
de carbono.
O termo "N-acilado" significa a introdução de um acila, como de- finido acima, sobre o nitrogênio do amino terminal.
O termo "N-alquilado" significa a introdução de um resíduo alqui- Ia que contém 1 a 9 átomos de carbono sobre o nitrogênio da amida. O termo "amidado" significa a amidação do carboxila C-terminal
com uma amina primária ou secundária que contém um total de 0 a 14 áto- mos de carbono.
O termo "Ca-alquilado" significa a introdução sobre o átomo de carbono α de um resíduo alquila que contém 1 a 9 átomos de carbono. O termo "derivados funcionalmente equivalentes" significa deri-
vados dos compostos com fórmula geral I caracterizados por modificaçãos estruturais convencionalmente usados na química de peptídeos para modu- lar as suas propriedades farmacodinâmicas ou farmacocinéticas. Estes in- cluem pseudopeptídeos em que uma ou mais ligações de peptídeo são substituídas por -CH2-NH- (Guichard G e outros, J Biol Chem.; 270: 26057- 9 1995), derivados com uma ou mais ligações de peptídeo invertidas (Carotti A. e outros, Biopoiymers 60, 322-332, 2001; Chorev, M. e outros, Science 204, 1210-1212 1979; Paliai, P. e outros, Biochemistry 24, 1933-1941. 1985; Rodriguez Μ. E. e outros, J. Med. Chem. 30, 758-763 1987), deriva- dos de β-peptídeo (Horne W.S. e outros, J. Am. Chem. Soe. 129 4178-4180 2007), em que são formadas uma ou mais ligações de peptídeo pelo menos por um β-aminoácido e derivados que contêm um ou mais desidro- aminoácidos (Busetti V. e outros, Int. J. Bioi Macromol. 14, 23-28 1992). Os derivados com elongação da cadeia do lado N-terminal também são deriva- dos funcionalmente equivalentes.
As abreviações a seguir são as abreviações convencionais usa- das para alguns dos aminoácidos não naturais que podem ser incluídas nas fórmulas dos peptídeos de acordo com a invenção:
Azt = ácido azetidínico, Pip = ácido pipecólico, Aib = ácido a- amino-isobutírico, Ac3c = ácido 1-aminociclopropan-1-carboxílico, Ac4c = ácido 1-aminociclobutan-carboxílico, Ac5c = ácido 1-aminociclopentan-1- carboxílico, Ac6c = ácido 1-aminociclohexan-1-carboxílico, Abu = ácido ot- amino-n-butírico, η-Leu = norleucina, n-Val = norvalina, h-Phe = homofenila- lanina, 1-Nal = β-1-naftil-alanina, 2-Nal = β-2-naftil-alanina, h-1-Nal = homo- β-1-naftil-alanina, h-2-Nal = homo-p-2-naftil-alanina, Cha = ciclohexil-alanina, Chg = ciclohexil-glicina, Phg = fenil-glicina, pGIu = ácido piroglutâmico, Dap = ácido2, 3 diamino-propiônico, Dab = ácido 2, 4 diaminobutírico, N(Me)Arg = N-metil-arginina, a(Me)Phe = C-alfa-metil-fenilalanina.
De preferência, L1 é acetil, Glu1 pGIu, acetil-Aib, X1 é Arg ou N(Me)Arg1 X2 é Glu, Aib1 Ac5c, X3 é Arg1 N(Me)Arg eX4é Phe-NH2, Tyr- NH2l Trp-NH2l Ct(Me)Phe-NH2, Phe-OH1 Tyr-OH1 Trp-OH. Os peptídeos particularmente preferidos de acordo com a inven-
ção são escolhidos entre: Ace-Arg-GIu-Arg-Phe-NH2; Ace-Arg-Glu- N(Me)Arg-Phe-NH2; Ace-Arg-Aib-Arg-Phe-NH2; Ace-Arg-Aib-N(Me)Arg-Phe- NH2; Ace-Arg-Ac5c-Arg-Phe-NH2; Ace-Arg-Ac5c-N(Me)Arg-Phe-NH2; Ace- N(Me)Arg-Aib-Arg-Phe-NH2; Ace-N(Me)Arg-Aib-N(Me)Arg-Phe-NH2; Ace- Arg-Aib-N(Me)Arg-Phe-NH2; Ace-Arg-Aib-Arg-a(Me)Phe-NH2; Ace- N(Me)Arg-Aib-Arg-Ot(Me)Phe-NH2; Ace-N(Me)Arg-Aib-N(Me)Arg-Ot(Me)Phe- NH2; Ace-Arg-Aib-N(Me)Arg-a(Me)Phe-NH2.
Os peptídeos de acordo com a invenção podem ser sintetizados com as várias técnicas relatadas na literatura; ver, por exemplo, Schroeder e outros, "The Peptides" vol 1, Academic Press, 1965; Bodanszky e outros, "Peptide Síntese Interscience Publisher, 1966; Barany & Merrifield, "The peptides; Analysis1 Síntese, Biology", 2, Capítulo 1, Academic Press, 1980. Estas técnicas incluem a síntese de peptídeo em fase sólida, a síntese de peptídeo em solução, processos de síntese de química orgânica ou qualquer combinação das mesmas. O processo de síntese escolhido irá obviamente depender da composição do peptídeo em particular. De preferência, os pro- cessos usados serão baseados em combinações apropriadas de técnicas em fase sólida e de processos clássicos em solução, que envolvem baixos custos de fabricação, especialmente em escala industrial. Em detalhe, estes processos envolvem: i) síntese em solução de fragmentos da cadeia de pep- tídeo através de acoplamento sucessivo de aminoácidos N-protegidos ade- quadamente ativados a um aminoácido ou a uma cadeia de peptídeo C- protegida, com isolamento dos intermediários, desproteção seletiva subse- quente das extremidades N e C-terminais dos ditos fragmentos e, quando necessário das cadeias laterais, até que seja obtido o peptídeo desejado; ii) síntese em fase sólida da cadeia de peptídeo da extremidade C-terminal até a N-terminal em um meio de polímero insolúvel. O peptídeo é removido da resina por hidrólise com ácido fluorídrico anidro ou ácido trifluoroacético na presença de agentes de expulsão adequados.
Os peptídeos de acordo com a invenção são ativos em relação a muitos tipos de tumores em seres humanos e em animais, evitando o seu crescimento e a sua difusão metastática.
Os compostos de acordo com a invenção são vantajosos, espe- cialmente comparados com Metastina e com os peptídeos correlacionados relatados na WO 06/001499, em termos de efeito antitumoral e doses efica- zes. Os peptídeos de acordo com a invenção induzem uma resposta muito mais eficaz na redução de tumores (20% de redução por derivados de Me- tastina, 70% de redução pelos produtos de acordo com a invenção), a con- centrações mais baixas.
Para os usos terapêuticos propostos, os peptídeos de acordo com a invenção podem ser formulados como tal ou na forma de sais, em composições farmacêuticas para administração oral, parenteral, tópica, por spray ou transdermal, possivelmente em associação com outros ingredientes ativos. As doses unitárias em seres humanos podem variar dentro de uma ampla faixa, tipicamente desde 0,1 pg até 1 g por dose e de preferência en- tre 0,1 mg e 100 mg, que podem ser facilmente determinadas por um perito na técnica de acordo o distúrbio a ser tratado, com a sua gravidade e com o peso, o sexo e a idade do paciente.
Os exemplos a seguir ilustram a invenção com mais detalhe. EXEMPLO 1
Preparação de PICM1, um composto com formula I em que: L1 é Ace1 Xi e X3 são Arg1 X2 é Glu e X4 é Phe-NH2. A formula % de PICM1 é portanto Ace-Arg-GIu-Arg-Phe-NH2.
Um sintetizador automático de peptídeo partindo de 2,5 g de re-
sina Rink-amida (0,2 mEq/g) igual a 0,5 mmol de grupos amina é usado para a síntese. O grupo Fmoc é hidrolisado em duas fases sucessivas com 30% de piperidina em DMF durante 3 minutos e 7 minutos. Os compostos a se- guir são então reagidos, na ordem relacionada: Fmoc-Phe-OH (0,581 g), Fmoe-Arg(Pbf)-OH (0,974 g), Fmoc-GIu(OtBu)-OH (0,638 g), Fmoc-Arg(Pbf)- OH (0,974 g) e ácido acético (0,090 g).
A duração das acilações é de 1 hora; a resina é então lavada e a reação testada com ensaio de nihidrina de Kaiser. Se a resposta for nega- tiva, o grupo Fmoc é hidrolisado como descrito acima antes de o próximo aminoácido for acoplado. Todos os aminoácidos são acoplados dissolvendo 1,5 mmol de aminoácido em 4 ml de DMF e adicionados à resina desprote- gida com uma mistura de ativadores que consistem em uma solução de 0,780 g de PyBop em 2 ml de DMF1 0,230 g de HOBT em 2 ml de DMF e 250 ml de DlEA. Para o destaque do peptídeo da resina e a desproteção concomitante das cadeias laterais, a resina seca é colocada em um reator ao qual são adicionados 20 ml de uma solução de TFA, tioanisol, mercaptoe- tanol e anisol, na proporção de 9: 0,5: 0,3: 0,2 em peso. A mistura da reação é mantida sob agitação durante 2 horas. O filtrado é reduzido a um pequeno volume e o peptídeo é extraído por precipitação com éter. O precipitado é dissolvido com água e seco por congelamento. Finalmente, o peptídeo é pu- rificado por cromatografia de fase reversa e caracterizado por HPLC analíti- ca, usando uma coluna Vydac C18 com 0,46 χ 25 cm eluída com um gradi- ente linear em acetonitrila que contém 0,1% (v/v) de ácido trifluoroacético (fase B) em relação a 0,1% (v/v) de ácido trifluoroacético aquoso (Fase A), de 5 a 70% em B em 35 minutos a uma vazão de 1 ml/minuto, com detecção em UV a 210 nm. Tempo de retenção (Rt) = 11,8 minutos; pureza cromato- gráfica > 99%. FAB-MS: (MH)+ = 650. EXEMPLO 2
Preparação de PICM2, um composto com formula I em que L1 é pGIu, X1 e X3 são Arg, X2 é Glu e X4 é Tyr. A % da fórmula de PICM2 é por- tanto pGlu-Arg-Glu-Arg-Tyr-OH.
Um sintetizador automático de peptídeo partindo de 2,5 g de re-
sina Fmoc-Tyr(tBu)-Novasyn-TGA (0,2 mEq/g), igual a 0,5 mmol de grupos amina, é usada para a síntese. O grupo Fmoc é hidrolisado em duas fases sucessivas com 30% de piperidina em DMF durante 3 minutos e 7 minutos. Os aminoácidos a seguir são então reagidos na ordem relacionada: Fmoc- Arg(Pbf)-OH (0,974 g), Fmoc-GIu(OtBu)-OH (0,638 g), Fmoc-Arg(Pbf)-OH (0,974 g) e Fmoc-pGlu-OH (0,638 g).
A duração das acilações é de 1 hora; a resina é então lavada e a reação testada com o ensaio de nihidrina de Kaiser. Se a resposta for ne- gativa, o grupo Fmoc é hidrolisado como descrito acima antes de o próximo aminoácido ser acoplado. Todos os aminoácidos são acoplados dissolven- do-se 1,5 mmol de aminoácido em 4 ml de DMF e adicionados à resina des- protegida com uma mistura de ativadores que consiste em uma solução de 0,780 g de PyBop em 2 ml de DMF, 0,230 g de HOBT em 2 ml de DMF e 250 ml de DIEA. Para o destaque do peptídeo da resina e a desproteção concomitante das cadeias laterais, a resina seca é colocada em um reator ao qual são adicionados 20 ml de uma solução de TFA, tioanisol, mercaptoe- tanol e anisol, na proporção de 9: 0,5: 0,3: 0,2 em peso. A mistura da reação é mantida sob agitação durante 2 horas. O filtrado é reduzido a um pequeno volume e o peptídeo é extraído por precipitação com éter. O precipitado é dissolvido com água e seco por congelamento. Finalmente, o peptídeo é pu- rificado por cromatografia em fase reversa e caracterizado por HPLC analíti- ca, usando uma coluna Vydac C18 de 0,46 χ 25 cm eluída com um gradiente linear em acetonitrila contendo 0,1% (v/v) de ácido trifluoroacético (fase B) contra 0,1% (v/v) de ácido trifluoroacético aquoso (Fase A), de 5 a 70% em B em 35 minutos a uma vazão de 1 ml/minuto, com detecção em UV a 210 nm. Tempo de retenção (Rt) = 12,8 minutos; pureza cromatográfica > 99%. FAB-MS: (MH)+ = 589. EXEMPLO 3
Seqüências e dados de caracterização de peptídeos sintetiza- dos com os métodos descritos nos exemplos 1 e 2.
A Tabela 1 apresenta as seqüências e dados de caracterização de uma série de peptídeos sintetizados com os processos descritos no e- xemplo 1, que consistem em PICM3 a PICM39 e PICM54 a PICM67 e no exemplo 2, consistindo em PICM40 a PICM53, adequadamente adaptados para as seqüências específicas de acordo as metodologias comuns de sín- tese de peptídeos.
Tabela 1: Exemplos das seqüências de peptídeo de acordo com a invenção e caracterização das mesmas
Nome L1 X1 X2 X3 X4 Rt(min) MH+ PICM3 Glu Arg Glu Arg Phe-NH2 12,6 736 PICM4 Ace Arg Glu Arg Tyr-NH2 13,1 666 PICM5 Ace Arg Glu Arg Trp-N H2 14,3 689 PICM6 Aee Arg Glu N(Me)Arg Phe-NH2 12,9 664 PICM7 Aee Arg Glu N(Me)Arg Tyr-NH2 13,4 680 PICM8 Aee Arg Glu N(Me)Arg Trp-NH2 14,6 703 PICM9 pGIu Arg Glu N(Me)Arg Phe-NH2 12,7 732 PICM10 pGIu Arg Glu N(Me)Arg Tyr-N H2 13,2 748 PICM11 pGIu Arg Glu N(Me)Arg Trp-NH2 14,4 771 PICM12 pGIu Arg Glu Arg Phe-NH2 12,4 718 PICM13 pGIu Arg Glu Arg Tyr-NH2 12,8 734 PICM14 pGIu Arg Glu Arg Trp-NH2 14,0 757 PICM15 Aee Arg Aib Arg Phe-NH2 15,5 606 PICM16 Aee Arg Aib Arg Tyr-N H2 15,2 622 PICM17 Aee Arg Aib Arg Trp-NH2 16,4 645 PICM18 Aee-Aib Arg Aib Arg Phe-NH2 17,3 694 PICM19 Aee Arg Aib N(Me)Arg Phe-NH2 18,3 620 PICM20 Aee Arg Aib N(Me)Arg Tyr-N H 2 18,1 636 PICM21 Aee Arg Aib N(Me)Arg Trp-NH2 19,3 659 PICM22 pGIu Arg Aib N(Me)Arg Phe-NH2 14,5 688 PICM23 pGIu Arg Aib N(Me)Arg Tyr-N H2 14,2 704 PICM24 pGIu Arg Aib N(Me)Arg Trp-NH2 16,0 727 Nome L1 X1 X2 X3 X4 Rt(min) MH+ PICM25 pGIu Arg Aib Arg Phe-NH2 15,4 674 PICM26 pGIu Arg Aib Arg Tyr-N H 2 15,2 690 PICM27 pGIu Arg Aib Arg Trp-N H2 16,6 713 PICM28 Ace Arg Ae5c Arg Phe-NH2 18,5 632 PICM29 Ace Arg Ac5c Arg Tyr-NH2 18,2 648 PICM30 Ace Arg Ac5c Arg Trp-NH2 19,4 671 PICM31 Aee Arg Ac5c N(Me)Arg Phe-NH2 19,3 646 PICM32 Aee Arg Ac5c N(Me)Arg Tyr-NH2 19,1 662 PICM33 Aee Arg Ac5c N(Me)Arg Trp-NH2 20,7 685 PICM34 pGIu Arg Ac5c N(Me)Arg Phe-NH2 17,6 714 PICM35 pGIu Arg Ac5c N(Me)Arg Tyr-NH2 17,4 730 PICM36 pGIu Arg Ac5c N(Me)Arg Trp-NH2 18,4 753 PICM37 pGIu Arg Ac5c Arg Phe-NH2 16,2 700 PICM38 pGIu Arg Ac5c Arg Tyr-N H 2 16,0 716 PICM39 pGIu Arg Ac5c Arg Trp-NH2 17,1 739 PICM40 Aee Arg Glu Arg Phe-OH 11,7 651 PICM41 Aee Arg Glu Arg Tyr-OH 11,5 667 PICM42 Aee Arg Glu Arg Trp-OH 12,6 690 PICM43 Aee Arg Glu Arg(Me) Tyr-OH 12,3 681 PICM44 pGIu Arg Glu Arg(Me) Phe-OH 12,9 733 PICM45 pGIu Arg Glu Arg Trp-OH 14,5 572 PICM46 Aee Arg Aib Arg Phe-OH 15,7 607 PICM47 Aee Arg Aib Arg(Me) Phe-OH 16,6 621 PICM48 pGIu Arg Aib Arg(Me) Tyr-OH 14,6 705 PICM49 pGIu Arg Aib Arg Trp-OH 13,5 714 PICM50 Aee Arg Ac5c Arg Phe-OH 19,1 633 PICM51 Aee Arg Ac5c Arg(Me) Tyr-OH 18,9 663 PICM52 pGIu Arg Ac5c Arg(Me) Trp-OH 21,1 754 PICM53 pGIu Arg Ac5c Arg Trp-OH 20,3 740 PICM54 Aee N(Me)Arg Aib Arg Phe-NH2 16,5 618 PICM55 Aee N(Me)Arg Aib N(Me)Arg Phe-NH2 21,2 632 PICM56 Aee Arg Aib N(Me)Arg Phe-NH2 16,6 618 PICM57 Aee Arg Aib Arg Oi(Me)Phe- NH2 14,3 618 Nome L1 X1 X2 X3 X4 Rt(min) MH+ PICM58 Ace N(Me)Arg Aib Arg Cx(Me)Phe- NH2 15,2 632 PICM59 Ace N(Me)Arg Aib N(Me)Arg Ci(Me)Phe- NH2 18,3 646 PICM60 Aee Arg Aib N(Me)Arg a(Me)Phe- NH2 19,1 632 PICM61 Aee-Aib N(Me)Arg Aib Arg Phe-NH2 20,6 703 PICM62 Ace-Aib N(Me)Arg Aib N(Me)Arg Phe-NH2 21,5 717 PICM63 Aee-Aib Arg Aib N(Me)Arg Phe-NH2 20,5 703 PICM64 Aee-Aib Arg Aib Arg a(Me)Phe- NH2 15,3 703 PICM65 Aee-Aib N(Me)Arg Aib Arg Cx(Me)Phe- NH2 16,2 717 PICM66 Aee-Aib N(Me)Arg Aib N(Me)Arg Oi(Me)Phe- NH2 17,1 731 PICM67 Aee-Aib Arg Aib N(Me)Arg Oi(Me)Phe- NH2 17,8 717
EXEMPLO 4
Inibição dependente da dose de migração de célula exercida por
PICM57.
Foi testado o efeito de PICM57 descrito no exemplo 3 sobre a migração de célula das célula de fibrosarcoma HT1080 humano. Foi usada uma câmara de Boyden equipada com filtros de policarbonato, tendo poros com um diâmetro de 8 μητι (Nucleopore), livres de polivinilpirrolidona e reves- tida com 5 Mg/ml de vitronectina (Promega), como relatado na literatura (Car- riero e outros, Câncer Res. 59, 5307, 1999). Foram depositadas 3 χ 104 célu- Ias, em DMEM livre de soro (Meio de Eagle Modificado por Dulbecco), no compartimento superior da câmara de Boyden. A câmara inferior foi rechea- da com DMEM contendo 10% de FBS (Soro Fetal Bovino) como uma fonte de quimiotácticos, na presença de concentrações crescentes de PICM57. As células foram incubadas durante 4 horas a 37°C em ar umidificado contendo 5% de CO2. Depois da incubação, as células que aderem à superfície inferi- or do filtro foram removidas mecanicamente e as células migradas que ade- rem à superfície inferior do filtro foram fixas em etanol, coradas com hema- toxilina e contadas a 200x em 10 campos/filtro escolhido aleatoriamente. A migração direcional em resposta a FBS na ausência de PICM57 foi conside- rada como 100% e o efeito de PICM57 sobre a migração da célula foi avali- ado em termos de percentagem. Os dados representam a média de três ex- perimentos independentes conduzidos em duplicata. O efeito antagonístico de PICM57 na migração de células HT1080 para FBS é dependente da dose (Tabela 2). Ele inicia a concentrações de 1 aM, atinge 50% de seu valor má- ximo a concentrações de 1 fM e alcança o seu efeito máximo a concentra- ções de 10 fM (66% de inibição). A mobilidade induzida por FBS na presença de Metastina [45-
54] foi avaliada sob as mesmas condições experimentais (Tabela 3). Os da- dos demonstram que as concentrações de Metastina [45-54] 1.000 vezes maiores do que PICM57 (Metastina [45-54] 10 nM vs. PICM57 10 fM são necessárias para se obter níveis comparáveis de inibição de migração dire- cional para FBS.
Tabela 2: Efeito de inibição de PICM57 sobre a migração direcional de cé-
lulas de fibrosarcoma HT1080 humano induzida por FBS a 10%, calculado como uma percentagem das células migradas para FBS a 10% apenas (considerado 100%)
Concentração 0 1 10 100 1 10 100 1 10 100 1 10 100 de PICM57 aM aM aM fM fM fM pM pM pM nM nM nM Migração da Célula para FBS 100 69 54 63 43 39 35 37 41 33 37 32 34 a 10%(%) Tabela 3: Comparação dos efeitos inibidores de PICM57, PICM1 e Metas- tina [45-54] sobre a migração direcional de células HT1080 in- duzida por FBS a 10%, expressos como uma percentagem das células migradas comparadas com o controle (FBS a 10%)
Concentração Metastina [45-54] PICM1 PICM57 0 100 100 100 1aM 100 99 70 10aM 83 70 54 10fM 73 56 39 10pM 53 46 36 10nM 56 35 32
EXEMPLO 5
Inibição da motilidade da célula induzida por PICM1 indepen- dentemente da espécie ou da origem histogenética das linhagens de célula.
As linhagens de célula de origem humana ou murina, derivadas de vários tecidos, foram sujeitas a testes de migração direcional in vitro que empregam câmaras de Boyden como descrito no exemplo 4 e que usam FBS a 10% como fonte de quimiotáctico, na presença/ausência de PICM1 100 pM. A migração direcional em resposta a FBS na ausência de PICM1 foi considerada como 100% e o efeito de PICM1 sobre a migração da célula foi avaliado como uma percentagem do dito valor. Os dados representam a média de dois experimentos independentes conduzidos em duplicata. Em todas as linhagens de célula testadas, foi observado um efeito inibidor de PICM1 sobre a migração da célula (Tabela 4). Embora a extensão da inibi- ção difira entre as linhagens de célula usadas, esta nunca era menor do que 50% e também foi observada em células de melanoma B16 murino, que não são sensíveis a Metastina (Ohtaki, T. e outros, (2001) Nature 411, 613-617). Tabela 4: Efeito inibidor de peptídeo PICM1 sobre a motilidade de várias linhagens de célula de tumor de origem humana ou murina indu- zido por FBS a 10%, expresso como uma percentagem das célu- las migradas comparadas com o controle (FBS 10%)
Origem η Histogênese FBS 100 PMa 10% PICM1 Humana MCF-7 Câncer de mama 37 Humana MDA-MB-231 Câncer de mama 47 Humana A431 Câncer de pele 49 Humana HeLa Adenocarcinoma cervical 48 Humana U937 Leucemia monocítica 39 Humana M14 Melanoma 59 Humana HT1080 Fibrossarcoma 34 Humana Saos2 Osteossarcoma 43 Murina B16 Melanoma 50
(*) Nome da linhagem da célula (**) PICM1 100 pM em FBS a 10%. EXEMPLO 6
Inibição de motilidade de células pré-incubadas com PICM57.
Células de fibrosarcoma HT1080 humano foram incubadas com DMEM ou com DMEM contendo PICM57 100 pM, durante 0, 15, 30, 60 ou 120 minutos. As células foram: a) lavadas com PBS (Soro Fisiológico Tam- ponado com Fosfato); b) lavadas durante 5 minutos a 23°C com tampão de glicina-HCI 50mM pH 3,0 para remover os peptídeos da superfície da célula (Carriero e outros, Clin. Câncer Res. 8,1299-1308,1997) e então com PBS. As células foram ressuspensas em DMEM e sujeitas a testes de migração da célula em câmaras de Boyden como descrito no exemplo 4, que usa FBS a 10% como um "atraente químico". Os resultados (Tabela 5) são expressos como uma percentagem das células que migraram na ausência de FBS (mi- gração basal), considerado como 100%. Os dados representam a média de dois experimentos independentes conduzidos em duplicata. A pré-incubação simples das células a PICM57 reduz drasticamente a sua capacidade de migrar para FBS. Uma exposição de 15 minutos é suficiente para a inibição se tornar comparável àquela descrita no exemplo 4. O tratamento ácido de- pois da exposição das células a PICM57 100 pM durante 15 ou 30 minutos elimina inteiramente os efeitos inibidores do PICM57 sobre a motilidade de célula.
Tabela 5: Efeito inibidor de peptídeo PICM1 sobre a motilidade de células de fibrosarcoma HT1080 humano pré-incubadas com with
PICM57 e expostas a um gradiente de FBS a 10%.
Pre-incubação (min) Migração da Célula (% de migração basal) Sem Lavagem com Ácido Com Lavagem com Ácido 0 100 100 0 393 362 98 367 103 350 60 112 ND 120 120 ND
EXEMPLO 7
A inibição exercida por PICM57 sobre a motilidade da célula é mediada por FPR1 o receptor com alta afinidade para fMLP. O efeito do peptídeo PICM57 sobre a migração da célula foi tes-
tado em uma câmara de Boyden como descrito no exemplo 4, usando célu- las basofílicas de leucemia RBL-2H3 de rato em que falta o receptor com grande afinidade para o peptídeo formilado de origem bacteriana fMLP (N- formyl-Met-Leu-Phe) (Le, Y., Gong, W., Tiffany, H.L., Tumanov, A., Nedos- pasov, S., Shen, W., Dunlop, N.M., Gao, J.L., Murphy, P.M., Oppenheim, J.J., Wang, J.M. Amyloid (beta)42 activates a G-protein-coupled chemoat- tractant receptor, FPR-like-1. J. Neurosci. 21, RC123, 2001) 50 Dg/ml de fibronectina ou fMLP 10 nM foram usados como atraente químico. Os resul- tados são expressos como a percentagem de células que migraram na au- sência de FBS (migração basal), considerados como 100%. Os dados repre- sentam a média de dois experimentos independentes conduzidos em dupli- cata. De acordo com as descobertas relatadas na literatura, as células RBL- 2H3 migram para a fibronectina porém não para fMLP. A adição de PICM57 100 pM ao gradiente quimiotáctico não reduz da migração da célula depen- dente da fibronectina (Tabela 6). Reciprocamente, as células RBL-2H3 trans- fectadas estavelmente com o cDNA de FPR (RBL-2H3/ETFR) adquirem a capacidade de migrar em um gradiente constituído de fMLP 10 nM. A adição ao gradiente quimiotáctico de PICM57 100 pM não reduz a migração da cé- lula dependente da fibronectina, porém reduz a migração da célula para f- MLP a níveis basais (Tabela 6). A demonstração definitiva de que o alvo de PICM57 é FPR deriva da observação de que em ensaios de ligação, a liga- ção do peptídeo fluoresceinado formil-Nle-Leu-Phe-Nle-Tyr-Lys (Sondas mo- leculares) à superfície das células RBL-2H3/ETFR é especificamente reduzi- da por 60% por pré-incubação das células com PICM57 a 10 μΜ. A pré- incubação das células com Metastina [45-54] 10 μΜ não modifica a ligação do derivado peptídeo formil-Nle-Leu-Phe-Nle-Tyr-Lys à superfície das célu-
las RBL-2H3/ETFR.
Tabela 6: Inibição exercida por PICM57 sobre a motilidade das células RBL-2H3/ETFR fMLP-dependentes
Quimiotáctico Migração da célula (% de migração basal) RBL-2H3 RBL-2H3 PICM57 RBL-2H3/ ETFR RBL-2H3/ ETFR PICM57 — 100 100 100 100 fMLP10 nM 103 102 270 99 50 pg/ml de fibronectina 272 275 220 215
EXEMPLO 8
Efeito de PICM57 sobre a proliferação da célula.
Células de fibrosarcoma HT1080 humano (1 χ 103 células/poço)
foram aplicadas em DMEM FBS 10% usando placas de 96 poços na presen- ça/ausência de PICM57 100 pM ou 100nM. Nos tempos 24, 48, 72 ou 96 horas as células não aderentes foram removidas e depois de repetidos en- xagues com PBS1 as células que aderem à placa foram fixadas então cora- das com uma solução estéril que contém 1 mg/ml de MTT (brometo de 3-(4, 5-dimetiltiazolil-2)-2, 5-difeniltetrazólio) durante 4 horas a 37°C. A mancha foi então removida com 100 pl de sulfóxido de dimetila e a densidade óptica correspondente foi lida espectrofotometricamente a 540 nm. A presença de PICM57 em ambas as concentrações não modificou o índice de proliferação (tempo de duplicação aprox. 18 horas) das células HT1080 em qualquer um dos tempos examinados (Tabela 7). O mesmo resultado foi obtido em expe- rimentos paralelos, quando o meio foi removido e foram adicionadas reações novas de FBS/PICM57 10% às células todo dia durante 4 dias consecutivos. Tabela 7: Efeito de peptídeo PICM57 sobre a proliferação de células de fibrosarcoma HT1080 humano dependentes de FBS, avaliadas
por leitura espectrofotométrica de densidade óptica (λ: 540 nm)
Tempo (h) FBS (OD) FBS/ PICM57 100 pM (OD) FBS/100 pM PICM57 Atingida a cada 24 horas (OD) FBS/100 nM PICM57 (OD) FBS/100 nM PICM57 Atingida a cada 24 horas (OD) 48 0,5 0,45 0,51 0,53 0,56 72 0,94 0,92 1,07 1,05 1 96 2,1 2,02 2,3 2,18 2,2
EXEMPLO 9
Efeito de PICM1 e PICM57 sobre a invasividade de células de fibrosarcoma HT1080 humano. Os testes de invasão de célula in vitro foram conduzidos com
câmaras de Boyden, usando filtros livres de polivinilpirrolidona, que têm po- ros com um diâmetro de 8 pm (Nucleopore), revestidos com 70 pg/filtro de matrigel e DMEM contendo 10% de FBS como atraente químico (Silvestri e outros, Int. J. Câncer 102, 562-571, 2002). As células de fibrosarcoma HT1080 humano (2 χ 105 células/amostra) foram depositadas no comparti- mento superior da câmara em um meio de cultura livre de soro. O comparti- mento inferior da câmara continha DMEM com a adição de FBS 10% como fonte quimiotáctica e os peptídeos a serem dosados, testados à concentra- ção indicada. As câmaras, assim reunidas, foram colocadas a 37°C em um ambiente umidifícado que contém 5% de CO2. Depois de 18 horas, as célu- las que tinham cruzado o matrigel e aderido à superfície inferior dos filtros foram fixas, coradas e contadas. Os dados representam a média de dois experimentos independentes conduzidos em duplicata. Os resultados, apre- sentados na Tabela 8, são expressos como a percentagem de células que invadem o matrigel na presença de FBS1 porém na ausência de peptídeo (100%). O efeito inibidor de PICM1 e PICM57 sobre a invasividade das célu- las HT1080 é dose dependente.
Tabela 8: Efeito inibidor dose-resposta de PICM1 e PICM57 sobre a inva- são pelas células de fibrosarcoma HT1080 humano induzidas por FBS a 10%
Invasão da Célula para FBS 10% (%) Concentração de peptídeo PICM1 PICM57 0 100 100 1 aM 100 69 10aM 101 59 10fM 62 41 pM 55 37 nM 44 31
EXEMPLO 10
Efeito inibidor de PICM1 e PICM57 sobre a neoangiogênese in
vitro.
Os testes de neoangiogênese in vitro foram conduzidos por ex- ploração da capacidade das células endoteliais se formarem, na presença de fatores pró-angiogênicos, cordões que se estendem para formar um reti- culado de microtúbulos sobre uma camada de matrigel polimerizado. Para este tipo de ensaio, 5 x104 células HUVEC (Células Endoteliais de Veia Um- bilical Humana) por poço foram aplicadadas em placas com 24 poços, em que 300 μΙ de matrigel foram deixados se polimerizar na presença de 40 ng/ml de VEGF (Fator de Crescimento Endotelial Vascular), usado como agente pró-angiogênico e os peptídeos indicados, a diferentes concentra- ções. A formação de túbulo foi avaliada depois de uma incubação de 18 ho- ras a 37°C em CO2 a 5%, pela contagem do número de estruturas tubulares em pelo menos 5 campos, escolhido aleatoriamente, com um microscópio invertido. O efeito dos peptídeos sobre a atividade de formação de túbulo dependente de VEGF é calculada como uma percentagem do número de estruturas tubulares contadas na presença de VEGF (considerado como 100%). Os dados (Tabela 9) representem a média de dois experimentos conduzidos em duplicata. O efeito antagonístico de PICM1 e PICM57 sobre a neoangiogênese in vitro é dependente da dose. Este efeito começa a con- centrações de aM e alcança a ação de pico a uma concentração de pM (20% do número de estruturas tubulares contadas); 50% do efeito máximo é alcançado a concentrações de fM. O efeito antiangiogênico exercido por 50 nM de endostatina e o baixo efeito inibidor exercido pela metastina [45-54] são apresentados para fins de comparação.
Tabela 9: Efeito inibidor dependente da dose de PICM1 e PICM57 sobre a
atividade de formação de túbulo dependente de VEGF de célu- las endotelias HUVEC
Atividade de formação de túbulo dependente de VEGF (%) Concentração de peptídeo PICM57 PICM1 Endostatina Metastina [45-54] 0 100 100 ND 100 1 aM 96 104 ND ND 10aM 75 77 ND ND 10fM 53 65 ND 90 pM 23 30 ND 63 nM 19 22 30 65
EXEMPLO 11
Toxicidade de PICM57.
Testes de toxicidade aguda de PICM57 no camundongo de- monstram uma LD50 de 30 mg/Kg, aglomerada no intervalo entre 28 mg/Kg (todos os animais vivos) e 32 mg/Kg (todos os animais mortos). Os testes de toxicidade aguda de PICM57 no rato demonstram uma LD50 de 65 mg/Kg, aglomerada no intervalo entre 58 mg/Kg (todos os animais vivos) e 70 mg/Kg (todos os animais mortos). EXEMPLO 12
Efeito antimetastático in vivo.
O poder antimetastático de PICM1 foi avaliado em um modelo animal. 2 χ 106 células de fibrosarcoma HT1080 humano, que provocam metástase pulmonar no modelo experimental (Schweinitz A e outros, J. Biol. Chem. 279: 33613, 2004), foram suspensas em solução de soro fisiológico e injetadas na veia caudal de vinte camundongos CD1 sem pelo de 7 semanas de idade. 24 horas depois da inoculação das células de tumor, grupos 10 animais foram tratados com uma injeção lenta de 3 mg/Kg de PICM1, dissol- vidos em 100 μΙ de solução de soro fisiológico, a cada 48 horas, com o ani- mal imobilizado. Os 10 animais de controle receberam o mesmo tratamento por injeção, porém unicamente com a solução de soro fisiológico. Cada ani- mal foi pesado e inspecionado para dispnéia todo dia. Os animais de contro- le apresentaram sinais evidentes de dificuldade de respiração depois de 22 dias. Todos os animais tratados e de controle foram sacrificados e foi condu- zida uma autópsia. Os pulmões, o fígado, o baço e o coração foram sujeitos a análise macroscópica e microscópica. Nenhum dos órgãos examinados, dos animais controlados ou tratados, apresentaram quaisquer alterações histomorfológicas, com a exceção dos pulmões. No entanto, a análise ma- croscópica dos pulmões indicou neoformações subpleurais extensivas nos animais de controle, muitas vezes com características necróticas e hemorrá- gicas, que não foram observadas nos animais tratados. No nível microscópi- co, as seções em série das biópsias pulmonares dos animais de controle demonstraram que 45% da área parenquimal em média foram ocupados por nódulos metastáticos, muitas vezes perivasculares, com uma área central necrótica. Reciprocamente, em observação microscópicas os animais trata- dos com 3 mg/Kg de PICM1 não exibem a presença de metástase. 10
15
20
25
30
<110>
<120>
<130> <160> <170> <210> <211> <212> <213> <220> <223> <220> <221> <222> <223> <400> Glu Arg 1
<210> <211> <212> <213> <220> <223> <220> <221> <222> <223>
Listagem de seqüência de rosa, mario pavone, vincenzo
PEPTÍDEOS QUE TÊM ATIVIDADE FARMACOLÓGICA PARA O TRATAMENTO DE DISTÚRBIOS ASSOCIADOS COM MIGRAÇÃO DE CÉLULAS ALTERADA, TAL COMO CÂNCER derosa 65
Patentln versão 3.3 1 5
PRT
Artificial
peptideo sintético
MOD_RES (5)..(5) AMIDAÇÃO 1
Glu Arg Phe
5
2 4
PRT
Artificial peptideo sintético MOD_RES
Cl)■■(1)
AC ETILATAÇÃO <220>
<221> MOD_RES
<222> (4)..(4)
<223> AMIDAÇÃO
<400> 2
Arg Glu Arg Tyr 1
<210> 3
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial <220>
<223> peptideo sintético <220>
<221> MOD_RES
<222> Cl)..(1)
<2 2 3> AC ΕΤΙLATAÇÃO <220>
<221> MOD_RES
<222> (4)..(4)
<223> AMIDAÇÃO
<400> 3
Arg Glu Arg Trp 1
<210> 4
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial <220>
<223> peptideo sintético <220>
<221> MOD_RES <222> (1)..Cl)
<223> ACETILATAÇÃO <220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> X é N(Me) Arg <220>
<221> MOD_RES
<222> (4)..(4)
<223> AMIDAÇÃO
<400> 4
Arg Glu Xaa Phe 1
<210> 5
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial <220>
<223> peptideo sintético <220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> ACΕΤΙLATAÇÃO <220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> X é N(Me)Arg <220>
<221> MOD_RES
<222> (4)..(4)
<223> AMIDAÇÃO
<400> 5 Arg Glu Xaa Tyr 1
<210> 6
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial <220>
<223> peptideo sintético <220>
<221> M0D_RES
<222> (1)..(1)
<223> ACETILATAÇÃO <220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> X é N(Me)Arg <220>
<221> MOD_RES
<222> (4)..(4)
<223> AMIDAÇÃO
<400> 6
Arg Glu Xaa Trp 1
<210> 7
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial <220>
<223> peptideo sintético <220>
<221> MOD_RES
<222> CD - - CD <223> <220> <221> <222> <223> <220> <221> <222> <223>
10
<220> <221> <222> <223> <400>
X é pGlu MOD_RES
(B)..(3)
X é N(Me)Arg
mi sc_feature
(4) . . (4)
Xaa pode ser qualquer aminoácido que ocorre na- turalmente
MOD_RES
(5).. (5) AMIDAÇÃO 7
Xaa Arg Glu Xaa Phe
20
25
30
1
<210> <211> <212> <213> <220> <22 3> <220> <221> <222> <223> <220> <221> <222> <223> <220>
8 5
PRT
Artificial peptideo sintético MOD_RES
(1) ■ ■ (D
X é pGlu
MOD_RES (3)..(3) χ é N(Me)Arg <221> misc_feature
<222> (4)..(4)
<223> Xaa pode ser qualquer aminoácido que ocorre na turalmente
<220>
<221> MOD_RES
<222> (5)..(5)
<223> AMIDAÇÃO
<400> 8
Xaa Arg Glu Xaa Tyr 1 5
<210> 9
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial <220>
<223> peptideo sintético <220>
<221> MOD_RES
<222> Cl)..Cl)
<223> X é pGlu <220>
<221> MOD_RES
<222> C3)..C3)
<223> X é NCMe)Arg <220>
<221> misc_feature
<222> C4)..C4)
<223> Xaa pode ser qualquer aminoácido que ocorre na
turalmente <220>
<221> MOD_RES 10
15
20
25
30
<222> <223> <400>
(5)..(5) AMIDAÇÃO 9
Xaa Arg Glu Xaa Trp
1
<210> <211> <212> <213> <220> <223> <220> <221> <222> <223> <220> <221> <222> <223>
<220> <221> <222> <22 Β> <400>
10 5
PRT
Artificial peptideo sintético MOD_RES
Cl).·Cl)
X é pGlu
mi sc_feature C4) . . C4)
Xaa pode ser qualquer aminoácido que ocorre na- turalmente
MOD_RES C5)..C5) AMIDAÇÃO 10
Xaa Arg Glu Xaa Phe 1 5
<210> 11 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> peptídeo sintético <220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> X é pGlu <220>
<221> MOD_RES
<222> C5)..C5)
<223> AMIDAÇÃO
<400> 11
Xaa Arg Glu Arg Tyr 1 5
<210> 12
<211> 5
<212> PRT
<21B> Artificial <220>
<223> peptideo sintético <220>
<221> MOD_RES
<222> Cl)··Cl)
<223> X é pGlu <220>
<221> MOD_RES
<222> C5)..C5)
<22 3> AMIDAÇÃO
<400> 12
Xaa Arg Glu Arg Trp 1 5
<210> 13
<211> 4
<212> PRT <213> Artificial <220>
<223> peptideo sintético <220>
<221> MOD_RES
<222> Cl)..Cl)
<223> AC ΕΤΙLATAÇÃO <220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Aib <220>
<221> MOD_RES
<222> (4)..(4)
<223> Aib
<400> 13
Arg Xaa Arg Phe 1
<210> 14
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial <220>
<223> peptideo sintético <220>
<221> MOD_RES
<222> CD·· CD
<223> ACΕΤΙLATAÇÃO <220>
<221> MOD_RES
<222> C2)..C2)
<223> Aib <220>
<221> MOD_RES
<222> (4)..(4)
<223> AMIDAÇÃO
<400> 14
Arg Xaa Arg Tyr 1
<210> 15
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial <220>
<223> peptideo sintético <220>
<221> MOD_RES
<222> Cl)..(1)
<223> ACETILATAÇÃ0 <220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Aib <220>
<221> MOD_RES
<222> (4)..(4)
<223> AMIDAÇÃO
<400> 15
Arg Xaa Arg Trp 1
<210> 16
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial <220>
<223> peptideo sintético <220>
<221> MOD_RES
<222> Cl)..(1)
<223> ACETILATAÇÃO <220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Aib <220>
<221> MOD_RES
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<223> Aib <220>
<221> MOD_RES
<222> C5)..C5)
<223> AMIDAÇÃO
<400> 16
Xaa Arg Xaa Arg Phe
1 5
<210> 17
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial <220>
<223> peptideo sintético <220>
<221> MOD_RES
<222> CD ■ ■ CD
<223> ACETILATAÇÃO <220> <221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Aib <220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> χ é N(Me)Arg <220>
<221> MOD_RES
<222> (4)..(4)
<223> AMIDAÇÃO
<400> 17
Arg Xaa Arg Phe 1
<210> 18
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial <220>
<223> peptideo sintético <220>
<221> MOD_RES
<222> Cl)..(1)
<223> ACETILATAÇÃO <220>
<221> MOD_RES
<222> (2).. (2)
<223> Aib <220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> X é N(Me)Arg <220>
<221> MOD_RES
<222> (4)..(4)
<22 3> AMIDAÇÃO
<400> 18
Arg Xaa Xaa Tyr 1
<210> 19
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial <220>
<223> peptideo sintético <220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> AC ΕΤΙLATAÇÃO <220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Aib <220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> X é N(Me)Arg <220>
<221> MOD_RES
<222> (4)..(4)
<223> AMIDAÇÃO
<400> 19
Arg Xaa Xaa Trp 1 <210> 20
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial <220>
<223> peptideo sintético <220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> X é pGlu <220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> Aib <220>
<221> MOD_RES
<222> (4)..(4)
<223> X é N(Me)Arg <220>
<221> MOD_RES
<222> (5)..(5)
<223> AMIDAÇÃO
<400> 20
Xaa Arg Xaa Xaa Phe
1 5
<210> 21
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial <220>
<223> peptideo sintético <220> <221> MOD_RES
<222> Cl)..(1)
<223> X é pGlu <220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> Aib <220>
<221> MOD_RES
<222> C4)..C4)
<223> X é NCMe)Arg <220>
<221> MOD_RES
<222> C5)..C5)
<223> AMIDAÇÃO
<400> 21
Xaa Arg Xaa Xaa Tyr
1 5
<210> 22
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial <220>
<223> peptideo sintético <220>
<221> MOD_RES
<222> Cl)..CD
<223> X é pGlu <220>
<221> MOD_RES
<222> C3)..C3)
<223> Aib <220>
<221> MOD_RES
<222> (4)..(4)
<223> X é N(Me)Aeg <220>
<221> MOD_RES
<222> (5)..(5)
<223> AMIDAÇÃO
<400> 22
Xaa Arg Xaa Xaa Trp
1 5
<210> 23
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial <220>
<223> peptídeo sintético <220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> pGlu <220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> Aib <220>
<221> MOD_RES
<222> (5)..(5)
<223> AMIDAÇÃO
<400> 23
Xaa Arg Xaa Arg Phe
1 5 <210> 24
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial <220>
<223> peptideo sintético <220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> pGlu <220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> Aib <220>
<221> MOD_RES
<222> (5)..(5)
<223> AMIDAÇÃO
<400> 24
Xaa Arg Xaa Arg Tyr
1 5
<210> 25
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial <220>
<223> peptideo sintético <220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> pGlu <220> <221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> Aib <220>
<221> MOD_RES
<222> (5)..(5)
<223> AMIDAÇÃO
<400> 25 Xaa Arg Xaa Arg Trp
1 5
<210> 26
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial <220>
<223> peptideo sintético <220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> ACETILATAÇÃO <220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Ac5c <220>
<221> MOD_RES
<222> (4)..(4)
<223> AMIDAÇÃO
<400> 26
Arg Xaa Arg Phe 1
<210> 27 <211> 4 <212> PRT
<213> Artificial <220>
<223> peptideo sintético <220>
<221> MOD_RES
<222> Cl)..(1)
<223> ACETILATAÇÃO <220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Ac5c <220>
<221> MOD_RES
<222> (4)..(4)
<223> AMIDAÇÃ0
<400> 27
Arg Xaa Arg Tyr 1
<210> 28
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial <220>
<223> peptideo sintético <220>
<221> MOD_RES
<222> Cl)--CD
<223> ACETILATAÇÃO <220>
<221> MOD_RES <222> (2)..(2)
<223> Ac5c <220>
<221> MOD_RES
<222> (4)..(4)
<223> AMIDAÇÃO
<400> 28
Arg Xaa Arg Trp 1
<210> 29
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial <220>
<223> peptideo sintético <220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> ACETILATAÇÃO <220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<22 3> Ac5c <220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<22 3> N(Me)Arg <220>
<221> MOD_RES
<222> (4)..(4)
<223> AMIDAÇÃO
<400> 29 Arg Xaa 1
<210> <211> <212> <213> <220> <223> <220> <221> <222> <223> <220> <221> <222> <223> <220> <221> <222> <223> <220> <221> <222> <223> <400> Arg Xaa 1
<210> <211> <212> <213> <220>
Xaa Phe
30 4
PRT
Artificial peptideo sintético MOD_RES
(1)..Cl)
ACETILATAÇÃO
MOD_RES
(2)..(2) Ac5c
MOD_RES
CB)..(B) N(Me)Arg
MOD_RES (4) . . (4) AMIDAÇÃO
30 Xaa Tyr
31 4
PRT
Arti fi ci al <223> peptídeo sintético <220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> ACETILATAÇÃO <220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Ac5c <220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> N(Me)Arg <220>
<221> MOD_RES
<222> (4)..(4)
<223> AMIDAÇÃO
<400> 31
Arg Xaa Xaa Trp 1
<210> 32
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial <220>
<223> peptideo sintético <220>
<221> MOD_RES
<222> Cl)··(1)
<223> pGlu <220>
<221> MOD_RES <222> (3)..(3)
<223> Ac5c <220>
<221> MOD_RES
<222> (4)..(4)
<223> N(Me)Arg <220>
<221> MOD_RES
<222> (5)..(5)
<223> AMIDAÇÃO
<400> 32
Xaa Arg Xaa Xaa Phe
1 5
<210> 33
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial <220>
<223> peptideo sintético <220>
<221> MOD_RES
<222> (I)--(I)
<223> ACETILATAÇÃO <220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> Ac5c <220>
<221> MOD_RES
<222> (4)..(4)
<223> N(Me)Arg <220> 10
15
20
25
30
<221> <222> <22 3> <400> Xaa Arg 1
<210> <211> <212> <213> <220> <223> <220> <221> <222> <223> <220> <221> <222> <223> <220> <221> <222> <223> <220> <221> <222> <223> <400> Xaa Arg 1
<210>
MOD_RES (5)..(5) AMIDAÇÃO
33
Xaa Xaa Tyr 5
34 5
PRT
Artificial peptídeo sintético MOD_RES
Cl)·.(1)
pGlu MOD_RES
(B)..C3) Ac5c
MOD_RES
(4) . . (4) N(Me)Arg
MOD_RES
(5).. (5) AMIDAÇÃO
34
Xaa Xaa Trp 5
35 <211> 5 <212> PRT
<213> Artificial <220>
<223> peptideo sintético <220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> pGlu <220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> Ac5c <220>
<221> MOD_RES
<222> (5)..(5)
<223> AMIDAÇÃO
<400> 35
Xaa Arg Xaa Arg Phe
1 5
<210> 36
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial <220>
<223> peptideo sintético <220>
<221> MOD_RES
<222> Cl)..(1)
<223> pGlu <220>
<221> MOD_RES <222> (3)..(3)
<223> Ac5c <220>
<221> MOD_RES
<222> (5)..(5)
<223> AMIDAÇÃO
<400> 36 Xaa Arg Xaa Arg Tyr
1 5
<210> 37
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial <220>
<223> peptideo sintético <220>
<221> MOD_RES
<222> Cl)..Cl)
<223> pGlu <220>
<221> MOD_RES
<222> C3) . .C3)
<223> Ac5c <220>
<221> MOD_RES
<222> (5)..(5)
<223> AMIDAÇÃO
<400> 37
Xaa Arg Xaa Arg Trp
1 5
<210> 38
<211> 4 <212> PRT
<213> Artificial <220>
<223> peptideo sintético <220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> AC ΕΤΙLATAÇÃ0
<400> 38 Arg Glu Arg Phe 1
<210> 39
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial <220>
<223> peptideo sintético <220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> ACETILATAÇÃ0
<400> 39
Arg Glu Arg Tyr 1
<210> 40
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial <220>
<223> peptideo sintético <220>
<221> MOD_RES <222> (1)..(1)
<223> ACETILATAÇÃO
<400> 40 Arg Glu Arg Trp 1
<210> 41
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial <220>
<223> peptideo sintético <220>
<221> MOD_RES
<222> Cl).. CD
<223> ACETILATAÇÃO <220>
<221> MOD_RES
<222> C3)..C3)
<223> NCMe)Arg
<400> 41
Arg Glu Xaa Tyr 1
<210> 42
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial <220>
<223> peptideo sintético <220>
<221> MOD_RES
<222> Cl)··Cl)
<223> pGlu <220>
<221> MOD_RES
<222> (4)..(4)
<223> Arg(Me)
<400> 42
Xaa Arg Glu Xaa Phe 1 5
<210> 43
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial <220>
<223> peptideo sintético <220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> pGlu
<400> 43
Xaa Arg Glu Arg Trp 1 5
<210> 44
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial <220>
<223> peptideo sintético <220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> ACETILATAÇÃO <220>
<221> MOD_RES 10
15
20
25
30
<222> <223> <220> <221> <222> <223> <400> Arg Xaa 1
<210> <211> <212> <213> <220> <223> <220> <221> <222> <223> <220> <221> <222> <223> <220> <221> <222> <223> <400> Arg Xaa 1
<210> <211>
(2).. (2) Aib
MOD_RES
(B)..(3) Arg(Me)
44 Xaa Phe
45
4
PRT
Artificial
peptideo sintético
MOD_RES (1)..(1) ACETILATAÇÃO
MOD_RES (2)..(2) Aib
MOD_RES (3)..(3) Arg(Me)
45 Xaa Phe
46
5 <212> PRT
<21Β> Artificial <220>
<223> peptídeo sintético <220>
<221> MOD_RES
<222> Cl)..(1)
<223> pGlU <220>
<221> MOD_RES
<222> CB)..(3)
<223> Aib <220>
<221> MOD_RES
<222> (4)..(4)
<223> ArgCMe)
<400> 46
Xaa Arg Xaa Xaa Tyr
1 5
<210> 47
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial <220>
<223> peptideo sintético <220>
<221> MOD_RES
<222> CD--CD
<223> PGlu <220>
<221> MOD_RES
<222> C3)..C3) <223> Aib
<400> 47 Xaa Arg Xaa Arg Trp 1 5
<210> 48
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial <220>
<223> peptideo sintético <220>
<221> MOD_RES
<222> Cl)..(1)
<223> ACETILATAÇÃO <220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Ac5c
<400> 48
Arg Xaa Arg Phe 1
<210> 49
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial <220>
<223> peptideo sintético <220>
<221> MOD_RES
<222> Cl)..(1)
<223> ACETILATAÇÃO <220> <221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Ac5c <220>
<221> MOD_RES
<222> (B)..(3)
<223> Arg(Me)
<400> 49 Arg Xaa Xaa Tyr 1
<210> 50
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial <220>
<223> peptideo sintético <220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> pGlu <220>
<221> MOD_RES
<222> C3)..C3)
<223> Ac5c <220>
<221> MOD_RES
<222> (4)..(4)
<223> ArgCMe)
<400> 50
Xaa Arg Xaa Xaa Trp 1 5
<210> 51 <211> 5 <212> PRT
<213> Artificial <220>
<223> peptideo sintético <220>
<221> MOD_RES
<222> Cl)..(1)
<223> pGlu <220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> Ac5c
<400> 51
Xaa Arg Xaa Arg Trp
1 5
<210> 52
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial <220>
<223> peptideo sintético <220>
<221> MOD_RES
<222> Cl)..(1)
<223> ACETILATAÇÃO <220>
<221> MOD_RES
<222> Cl)--CD
<223> NCMe)Arg <220>
<221> MOD_RES <222> (2)..(2)
<223> Aib <220>
<221> MOD_RES
<222> (4)..(4)
<223> AMIDAÇÃO
<400> 52
Xaa Xaa Arg Phe 1
<210> 53
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial <220>
<223> peptideo sintético <220>
<221> MOD_RES
<222> Cl)..(1)
<223> ACETILATAÇÃO <220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> N(Me)Arg <220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Aib <220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> N(Me)Arg <220> <221> MOD_RES
<222> (4)..(4)
<223> AMIDAÇÃO
<400> 53 Xaa Xaa Xaa Phe 1
<210> 54
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial <220>
<223> peptideo sintético <220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> ACETILATAÇÃ0 <220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Aib <220>
<221> MOD_RES
<222> (3)..(3)
<223> N(Me)Arg <220>
<221> MOD_RES
<222> (4)..(4)
<223> AMIDAÇÃO
<400> 54
Arg Xaa Xaa Phe 1
<210> 55 <211> <212> <213> <220> <223> <220> <221> <222> <223> <220> <221> <222> <223> <220> <221> <222> <223> <220> <221> <222> <223> <400> Arg Xaa 1
<210> <211> <212> <213> <220> <223> <220> <221>
4
PRT
Artificial peptideo sintético
MOD_RES
d).. d) ACETILATAÇÃO
MOD_RES (2) . . (2) Aib
MOD_RES C4) - · (4) al pha(Me)Phe
MOD_RES (4) . . (4) AMIDAÇÃO
55
Arg xaa
56 4
PRT
Artificial peptideo sintético MOD_RES <222> Cl)- - Cl)
<2 2 3> AC ΕΤΙLATAÇÃO <220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> NCMe)Arg <220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Aib <220>
<221> MOD_RES
<222> C3)..C3)
<223> NCMe)Arg <220>
<221> MOD_RES
<222> (4)..(4)
<223> alpha.CMe)Phe <220>
<221> MOD_RES
<222> (4)..(4)
<223> AMIDAÇÃO
<400> 56
Xaa Xaa Arg Xaa 1
<210> 57
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial <220>
<223> peptideo sintético <220> 10
15
20
25
30
<221> <222> <223> <220> <221> <222> <223> <220> <221> <222> <223> <220> <221> <222> <223> <220> <221> <222> <223> <220> <221> <222> <223> <400> Xaa Xaa 1
<210> <211> <212> <213> <220> <223>
MOD_RES
Cl)·■Cl)
ACΕΤΙLΑΤΑÇÃO MOD_RES
Cl) ■ · Cl)
NCMe)Arg
MOD_RES
C2)..C2)
Aib
MOD_RES
C3)..C3)
NCMe)Arg
MOD_RES C4) . . C4) alphaCMe)Phe
MOD_RES C4) . . C4) AMIDAÇÃO
57
Xaa Xaa
58 4
PRT
Artificial peptideo sintético <220> <221> <222> <223> <220> <221> <222> <223> <220> <221> <222> <223> <220> <221> <222> <223> <220> <221> <222> <223> <400> Arg Xaa 1
<210> <211> <212> <213> <220> <223> <220> <221> <222>
MOD_RES (1)..(1) ACETILATAÇÃO
MOD_RES
C2)..(2)
Aib
MOD_RES
(3)..(3) N(Me)Arg
MOD_RES
(4) . . (4) alpha(Me)Phe
MOD_RES (4) . . (4) AMIDAÇÃO
58
Xaa Xaa
59 5
PRT
Artificial
peptideo sintético
MOD_RES (1)..(1) <22 3> ACETILATAÇÃO <220>
<221> MOD_RES
<222> Cl)..(1)
<223> Aib <220>
<221> MOD_RES
<222> C2)..C2)
<223> NCMe)Arg <220>
<221> MOD_RES
<222> CB)..C3)
<223> Aib <220>
<221> MOD_RES
<222> C4)..C4)
<223> AMIDAÇÃO
<400> 59
Xaa Xaa Xaa Arg Phe
1 5
<210> 60
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial <220>
<223> peptideo sintético <220>
<221> MOD_RES
<222> Cl)..Cl)
<223> ACETILATAÇÃO <220>
<221> MOD_RES <222> <223> <220> <221> <222> <223> <220> <221> <222> <223> <220> <221> <222> <223> <220> <221> <222> <223> <400> Xaa Xaa 1
<210> <211> <212> <213> <220> <223> <220> <221> <222> <223> <220>
(1)■■(1) Aib
MOD_RES (2) . . (2) N(Me)Arg
MOD_RES (3)..(3) Aib
MOD_RES C4) . . (4) N(Me)Arg
MOD_RES (5)..(5) AMIDAÇÃO 60
Xaa Xaa Phe 5
61 5
PRT
Artificial
peptideo sintético
MOD_RES (1)..(1) AC ETILATAÇÃO <221> MOD_RES
<222> Cl)..Cl)
<223> Aib <220>
<221> MOD_RES
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<223> Aib <220>
<221> MOD_RES
<222> C4)..C4)
<223> NCMe)Arg <220>
<221> MOD_RES
<222> C5)..C5)
<223> AMIDAÇÃO
<400> 61
Xaa Arg Xaa Xaa Phe
1 5
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<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial <220>
<223> peptideo sintético <220>
<221> MOD_RES
<222> Cl)--CD
<223> ACETILATAÇÃO <220>
<221> MOD_RES
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<223> AMIDAÇÃO <220>
<221> misc_feature
<222> (5)..(5)
<223> Xaa pode ser qualquer aminoácido que ocorre na- turalmente
<400> 62
Xaa Arg Xaa Arg Xaa
1 5
<210> 63
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<212> PRT
<213> Artificial <220>
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<221> MOD_RES
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<223> ACETILATAÇÃO <220>
<221> MOD_RES <222> (1)..(1)
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<221> MOD_RES
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<223> Aib <220>
<221> MOD_RES
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<221> MOD_RES
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<223> AMIDAÇÃO
<400> 63
Xaa Xaa Xaa Arg Xaa
1 5
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<212> PRT
<213> Artificial <220>
<223> peptideo sintético <220>
<221> MOD_RES
<222> Cl).. CD
<223> ACETILATAÇÃO <220> 10
15
20
25
30
<221> <222> <223> <220> <221> <222> <223> <220> <221> <222> <223> <220> <221> <222> <223> <220> <221> <222> <223> <220> <221> <222> <223> <400> Xaa Xaa 1
<210> <211> <212> <213> <220> <223>
MOD_RES (1)..(1) Aib
MOD_RES (2)..(2) N(Me)Arg
MOD_RES
(3)..(3) Aib
MOD_RES
(4) . . (4) N(Me)Arg
MOD_RES
(5)..(5) alpha(Me)Phe
MOD_RES (5)..(5) AMIDAÇÃO
64
Xaa Xaa xaa 5
65 5
PRT
Artificial peptideo sintético <220> <221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> ACETILATAÇÃO <220>
<221> MOD_RES
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<221> MOD_RES
<222> C5)..C5)
<223> AMIDAÇÃO
<400> 65
Xaa Arg Xaa Xaa Xaa
Claims (10)
1. Peptídeos e seus derivados funcionalmente equivalentes, em forma salificada ou não salificada, caracterizados pelo fato de que apresen- tam a fórmula geral L1-X1-X2-X3-X4, em que: L1 é H ou acila, Glu, Gln1 opcionalmente N-acilado ou N- alquilado e/ou Ca-alquilado, Pro, hidróxi-Pro, Azt1 Pip, pGIu, opcionalmente N-acilado e/ou Ca-alquilado, Aib, Ac3c, Ac4c, Ac5c ou Ac6c, opcionalmente N-acilado ou N-alquilado; X1 e X3, que são iguais ou diferentes, opcionalmente N-alqui- Iados e/ou Ca-alquilados, são selecionados entre Arg, Om e Lys, opcional- mente guanidilados e substituídos por fenilalanina nas posições meta ou pa- ra com um grupo amina ou guanidina; X2 é escolhido entre Glu, Lys, opcionalmente N-alquilado e/ou Ca-alquilado, Aib, Ac3c, Ac4c, Ac5c ou Ac6c, opcionalmente N-alquilado; X4 é escolhido entre Phe, h-Phe, Tyr, Trp 1-Nal, 2-Nal, h-1-Nal, h-2-Nal, Cha, Chg e Phg, opcionalmente amidado e/ou Ca-alquilado.
2. Peptídeos de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de que os resíduos acilantes e alquilantes contêm 1 a 9 átomos de carbono, o resíduo de amidação C-terminal contém O a 14 átomos de carbo- no e o resíduo de Ca-alquilação contém 1 a 9 átomos de carbono.
3. Peptídeos de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de que os resíduos acilantes e alquilantes contêm 1 ou 2 átomos de carbono e o resíduo de amidação C-terminal contém O a 5 átomos de carbono.
4. Peptídeos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizados pelo fato de que apresentam a seqüência: Ace-Arg-Glu- Arg-Phe-NH2; pGlu-Arg-Glu-Arg-Tyr-OH; Glu-Arg-Glu-Arg-Phe-NH2; Ace- Arg-Glu-Arg-Tyr-NH2; Ace-Arg-Glu-Arg-Trp-NH2; Ace-Arg-GIu-N(Me)Arg- Phe-NH2; Ace-Arg-Glu-N(Me)Arg-Tyr-NH2; Ace-Arg-Glu-N(Me)Arg-Trp-NH2; pGlu-Arg-Glu-N(Me)Arg-Phe-NH2; pGlu-Arg-Glu-N(Me)Arg-Tyr-NH2; pGlu- Arg-Glu-N(Me)Arg-Trp-NH2; pGlu-Arg-Glu-Arg-Phe-NH2; pGlu-Arg-Glu-Arg- Tyr-NH2; pGlu-Arg-Glu-Arg-Trp-NH2; Aee-Arg-Aib-Arg-Phe-NH2; Ace-Arg- Aib-Arg-Tyr-NΗ2; Ace-Arg-Aib-Arg-Trp-NΗ2; Ace-Aib-Arg-Aib-Arg-Phe-NH2; Ace-Arg-Aib-N(Me)Arg-Phe-NH2; Ace-Arg-Aib-N(Me)Arg-Tyr-NH2; Ace-Arg- Aib-N(Me)Arg-Trp-NH2; pGlu-Arg-Aib-N(Me)Arg-Phe-NH2; Glu-Arg-Aib- N(Me)Arg-Tyr-NH2; pGlu-Arg-Aib-N(Me)Arg-Trp-NH2; pGlu-Arg-Aib-Arg- Phe-NH2; pGlu-Arg-Aib-Arg-Tyr-NH2; pGlu-Arg-Aib-Arg-Trp-NH2; Ace-Arg- Ac5c-Arg-Phe-NH2; Ace-Arg-Ac5c-Arg-Tyr-NH2; Ace-Arg-Ac5c-Arg-Trp- NH2; Ace-Arg-Ac5c-N(Me)Arg-Phe-NH2; Ace-Arg-Ac5c-N(Me)Arg-Tyr-NH2; Ace -Arg-Ac5c-N(Me)Arg-Trp-NH2; pGlu-Arg-Ac5c-N(Me)Arg-Phe-NH2; p- Glu-Arg-Ac5c-N(Me)Arg-Tyr-NH2; pGlu-Arg-Ac5c-N(Me)Arg-Trp-NH2; pGIu - Arg-Ac5c-Arg-Phe-NH2; pGlu-Arg-Ac5c-Arg-Tyr-NH2; pGlu-Arg-Ac5c-Arg- Trp-NH2; Aee-Arg-GIu-Arg-Phe-OH; Aee-Arg-GIu-Arg-Tyr-OH; Ace-Arg-Glu- Arg-Trp-OH; Aee-Arg-GIu-N(Me)Arg-Tyr-OH; pGlu-Arg-Glu-N(Me)Arg-Phe- 0H; pGlu-Arg-Glu-Arg-Trp-OH; Aee-Arg-Aib-Arg-Phe-OH; Ace-Arg-Aib- N(Me)Arg-Phe-OH; pGlu-Arg-Aib-N(Me)Arg-Tyr-OH; pGlu-Arg-Aib-Arg-Trp- OH; Ace-Arg-Ac5c-Arg-Phe-0H; Aee-Arg-Ae5e-N(Me)Arg-Tyr-0H; pGlu-Arg- Ae5e-N(Me)Arg-Trp-0H; pGlu-Arg-Ae5e-Arg-Trp-0H; Ace-N(Me)Arg-Aib-Arg- Phe-NH2; Aee-N(Me)Arg-Aib-N(Me)Arg-Phe-NH2; Ace-Arg-Aib-N(Me)Arg- Phe-NH2; Aee-Arg-Aib-Arg-Q(Me)Phe-N H2; Ace-N(Me)Arg-Aib-Arg- a(Me)Phe-NH2; Aee-N(Me)Arg-Aib-N(Me)Arg-a(Me)Phe-NH2; Ace-Arg-Aib- N(Me)Arg-a(Me)Phe-NH2; Aee-Aib-N (Me)Arg-Aib-Arg-Phe-N H2; Ace-Aib- N(Me)Arg-Aib-N(Me)Arg-Phe-NH2; Aee-Aib-Arg-Aib-N (Me)Arg-Phe-N H2; Aee-Aib-Arg-Aib-Arg-a(Me)Phe-NH2; Ace-Aib-N(Me)Arg-Aib-Arg-a(Me)Phe- NH2; Aee-Aib-N(Me)Arg-Aib-N(Me)Arg-a(Me)Phe-NH2; Ace-Aib-Arg-Aib- N(Me)Arg-a(Me)Phe-NH2.
5. Composições farmacêuticas, caracterizadas pelo fato de que compreendem um dos compostos como definidos em qualquer uma das rei- vindicações 1 a 4, em associação com veículos ou excipientes adequados.
6. Uso dos compostos como definidos em qualquer uma das rei- vindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que é usado para preparar pro- dutos medicinais para a prevenção e o tratamento de distúrbios associados com migração da célula alterada.
7. Uso de acordo com as reivindicações 5 e 6, caracterizado pe- Io fato de que é para a prevenção e o tratamento de invasão local e metastá- tica por tumores malignos.
8. Uso de acordo com as reivindicações 5 e 6,caracterizado pelo fato de que é para a prevenção e o tratamento de distúrbios associados com neoangiogênese, inclusive vasculopatias da retina, retinopatias, degenera- ção macular e edema e sarcoma de Kaposi.
9. Uso de acordo com as reivindicações 5 e 6,caracterizado pelo fato de que é para a prevenção e o tratamento de distúrbios auxiliados pela migração da célula e associados com inflamação crônica, inclusive doenças autoimunes, artrite reumatóide, psoríase e distúrbios granulomatosos crôni- cos.
10. Uso de acordo com as reivindicações 5 e 6, caracterizado pelo fato de que é para a prevenção e o tratamento de doenças associadas com infecção do vírus do herpes
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Legal Events
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| B25A | Requested transfer of rights approved |
Owner name: PHARMAPHELIX S.R.L (IT) |
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| B07D | Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette] | ||
| B25A | Requested transfer of rights approved |
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| B07E | Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette] |
Free format text: NOTIFICACAO DE ANUENCIA RELACIONADA COM O ART 229 DA LPI |
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| B06F | Objections, documents and/or translations needed after an examination request according [chapter 6.6 patent gazette] | ||
| B06A | Patent application procedure suspended [chapter 6.1 patent gazette] | ||
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Free format text: REFERENTE A 14A ANUIDADE. |
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Free format text: EM VIRTUDE DO ARQUIVAMENTO PUBLICADO NA RPI 2630 DE 01-06-2021 E CONSIDERANDO AUSENCIA DE MANIFESTACAO DENTRO DOS PRAZOS LEGAIS, INFORMO QUE CABE SER MANTIDO O ARQUIVAMENTO DO PEDIDO DE PATENTE, CONFORME O DISPOSTO NO ARTIGO 12, DA RESOLUCAO 113/2013. |