BRPI0715423A2 - formulaÇÕes para Éteres de benzimidazolil piridila - Google Patents

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BRPI0715423A2
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Sean Ritchie
Kangwen Lin
Peng Shen
Augustus Okhamafe
Rampurna Gullapalli
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Novartis Ag
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Abstract

FORMULAÇÕES PARA ÉTERES DE BENZIMIDA-ZOLIL PIRIDILA. A presente invenção se refere a formulações, compreendendo: um composto da fórmula (I), um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma mistura de quaisquer dois ou mais do mesmo; e um ingrediente selecionado de um solvente hidrofílico, um solvente lipofílico, um emulsificante ou uma mistura de quaisquer dois ou mais dos mesmos; em que o composto da fórmula (I) é: em algumas modalidades, as formulações são líquidas. Em outras modalidades, as formulações são sólidas. Também são providos métodos de preparação de tais formulações.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "FORMULA- ÇÕES PARA ÉTERES DE BENZIMIDAZOL1L PIRIDILA".
Campo da Invenção
Esta invenção pertence geralmente às formulações de compos- tos de éter de benzimidazolil piridila. Mais especificamente, a descrição aqui a seguir pertence às formulações de dosagem compreendendo, { l-metil-5- [2-(5-trifluorometil-IH-imidazol-2-il)^iridin-4-iloxi]-IH-benzoimidazol-2-il}-(4- trifluorometil-fenil)amina, um tautômero da mesma, um sal da mesma far- maceuticamente aceitável, um sal farmaceuticamente aceitável do tautômero da mesma, ou uma mistura de qualquer dos dois ou mais dos mesmos, e os métodos para preparar e usar tais formulações. Antecedentes
O envolvimento de cinases no desenvolvimento do câncer é bem conhecido. Por exemplo, cinases conhecidas por serem associadas com tumorigênese incluem serinas/treoninas Raf-cinases e o receptor de tirosinas cinases (RTKs). Ambos os tipos de cinases fazem parte de uma via de transdução de sinal que por último fosforila os fatores de transdução. Dentro da via, as Raf-cinases fazem parte do módulo de sinaliação da Proteína Ci- nase Ativada por Ras/Mitogen (MAPK) que influencia e regula muitas fun- ções celulares tais como proliferação, diferenciação, sobrevivência, trans- formação oncogênica e apoptose.
Diversos inibidores de Raf-cinase têm sido descritos como exi- bindo eficácia na inibição de proliferação de células tumorais nos ensaios in vitro e/ou in vivo (veja, por exemplo, Patente U.S. Nos. 6.391.636, 6.358.932, 6.037.136, 5.717.100, 6.458.813, 6.204.467, e 6.268.391). Outras patentes e outros pedidos de patente sugerem o uso de inibidores de Raf- cinase para tratar leucemia (veja, por exemplo, Patente U.S. Nos. 6.268.391, e 6.204.467, e o Pedido de Patente publicado U.S. Nos. 20020137774; 20020082192; 20010016194; e 20010006975), ou para tratar o câncer de mama (veja, por exemplo, Patentes U.S. Nos. 6.358.932; 5.717.100; 6.458.813; 6.268.391; e 6.204.467, e o Pedido de Patente U.S. publicado No. 20010014679). Nas experiências clínicas iniciais, os inibidores de Raf- cinase-1, que também inibem B-Raf, apresentaram promessas como agen- tes terapêuticos na terapia do câncer (Crump, Current Pharmaceutical De- sign 5:2243-2248 (2002); Sebastien et al., Current Pharmaceutical Design 8: 2249-2253 (2002)).
Receptores de tirosina cinase (RTKs)1 tais como os receptores
de fator de crescimento endotelial vascular (VEGFR)1 são polipeptídeos de transmembrana que regulam o crescimento de célula desenvolvimental e a diferenciação, remodelagem, e regeneração de tecidos de adulto. Mustonen, T. et al., J. Cell Biology 729:895-898 (1995); van der Geer, P. et al., Ann Rev. Cell Biol. 10:251-337 (1994). VEGF e membros da subfamília de VEGF são capazes de induzir permeabilidade vascular e migração, e proliferação da célula endotelial como também induzem angiogênese e vasculogênese. Ferrara, N. et al., Endocrinol. Rev. 18:4-25 (1997); Connolly, D. et al., J. Biol. Chem. 264:20017-20024 (1989); Connolly, D. et al., J. Clin. Invest. 84:1470- 1478 (1989); Leung, D. et al., Science 246:1306-1309 (1989); Plouet, J. et al., EMBO 75:3801-3806 (1989).
Angiogênese é o processo através do qual novos vasos sangüí- neos são formados em um tecido, e é crítico para o crescimento das células cancerosas. No câncer, uma vez que um ninho de células de câncer alcança um determinado tamanho, aproximadamente 1 a 2 mm de diâmetro, as célu- las de câncer devem desenvolver um suprimento de sangue para o tumor crescer mais, pois a difusão não é suficiente para suprir as células de câncer com oxigênio e nutrientes suficientes. Dessa maneira, espera-se que a inibi- ção de angiogênese através da inibição de cinases envolvidas em angiogê- nese pare o crescimento de células de câncer.
Uma classe de compostos que inibe a angiogênese, inibe o crescimento de tumores, trata o câncer, modula a detenção do ciclo da célu- la, e/ou inibe cinases tais como Ras, Raf, B-Raf mutantes, VEGFR2 (EDR, Flk-I), FGFR2/3, c-Kit, PDGFRp, CSF-IR é a classe de compostos conhecida como éteres de piridila benzimidazolila. Métodos para a síntese e uso de vários compostos de éter de piridila benzomidazolil foram descritos em WO 2003/082272 e WO 2005/032458 e nos Pedidos Provisórios U.S. Números 60/712.539 depositados em 30 de agosto de 2005; 60/731.591 depositado em 27 de outubro de 2005; 60/774.684 depositado em 17 de fevereiro de 2006; e 60/713.108 depositado em 30 de agosto de 2005, as descrições in- teiras das quais são aqui a seguir incorporadas por referência para todos os fins. A despeito da excelente atividade biológica mostrada pelos éteres de piridila benzimidazolila, existem desafios na formulação dessa classe de compostos devido à baixa solubilidade na água dos compostos no pH fisio- lógico. Sumário
Em um aspecto, formulações e medicamentos de éteres de piri- dila benzimidazolila, e os métodos de fazer e usar tais formulações e medi- camentos são providos. As formulações incluem formulações sólidas e líqui- das de {1 -metil-5-[2-(5-trifluorometil-IH-imidazol-2-il)-piridin-4-iloxi]-IH- benzoimidazol-2-il }-(4-trifluorometil-fenil)amina em forma de cápsulas e comprimidos, entre outras. As formulações podem ser administradas oral- mente ou por outros métodos conhecidos na técnica. As formulações incor- poradas provêm solubilidade aquosa melhorada eexposi- ção/farmacocinéticos in-vivo melhorados dos compostos de éter de piridila benzimidazolila, em comparação aos compostos não formulados.
Em um aspecto, a presente invenção provê uma formulação que compreende um composto de Fórmula I, um sal do mesmo farmaceutica- mente aceitável, ou uma mistura de qualquer um dos dois ou mais dos mesmos, e um ingrediente selecionado de um solvente hidrofílico, um sol- vente lipofílico, um emulsificador, ou uma mistura de qualquer um dos dois ou mais dos mesmos: Por exemplo, o ingrediente pode ser uma mistura de solvente hidrofílico e solvente lipofílico, ou uma mistura de um solvente hidrofílico, um solvente lipofílico e um emulsificador.
Em algumas modalidades, a formulação, compreende um com- posto de Fórmula I, um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, ou uma mistura de qualquer um dos dois ou mais do mesmo, um solvente hidrofílico, um solvente lipofílico e um emulsificador.
Em algumas modalidades, a formulação é uma formulação líqui- da. Em outras modalidades, a formulação é uma formulação sólida. Em outro aspecto, as formulações descritas aqui a seguir podem
ser contidas dentro de uma cápsula ou comprimido. Em outras modalidades, a massa total do composto de Fórmula I, um sal do mesmo farmaceutica- mente aceitável, ou uma mistura de qualquer um dos dois ou mais dos mesmos, contido dentro da cápsula ou comprimido, varia de cerca de 1 mg a cerca de 400 mg, inclusive. Em algumas modalidades, a cápsula ou compri- mido é revestido com polímero ou gelatina, ou é encapsulado dentro de um envoltório de gelatina. A cápsula pode ser uma cápsula de invólucro duro e pode ainda ter uma seção de cabeça de banda-lacrada uma seção de corpo.
Em outro aspecto, são providos métodos para produzir uma for- mulação, compreendendo combinar e/ou misturar um composto de Fórmula I, um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, ou uma mistura de qual- quer dos dois ou mais do mesmo, com um ingrediente selecionado de um solvente hidrofílico, um solvente lipofílico, um emulsificador, ou uma mistura de qualquer um dos dois ou mais dos mesmos, para formar uma formulação. Os métodos podem ainda incluir combinar o composto, sal ou mistura e o ingrediente com um antioxidante, um conservante, um adoçante, um agente flavorizante, um agente corante, ou uma mistura e qualquer dos dois ou mais dos mesmos, para formar uma formulação. Em algumas modalidades, o composto, sal, ou a mistura e o ingrediente são combinados usando uma formulação selecionada de, por exemplo, metanol, etanol, ou uma mistura dos mesmos.
Em algumas modalidades, são também providos, um recipiente de embalagem farmacêutica, compreendendo: um frasco de armazenamento compreendendo uma ou mais cápsulas ou comprimidos, e uma ou mais cápsulas ou comprimidos compreendendo uma formulação como concreti- zada aqui a seguir.
Formulações inventivas são úteis como formulações ou medi-
camentos farmacêuticos no tratamento de câncer e/ou inbição de angiogê- nese em um sujeito com necessidade das mesmas. Dessa maneira, em ou- tro aspecto, são providos métodos para tratar câncer e/ou inibir angiogênese em um sujeito, compreendendo administrar as formulações para o sujeito. Em algumas modalidades relacionadas aos métodos de tratar o câncer, a formulação é administrada em uma quantidade suficiente para prover um Cmax de cerca de 0,1 a cerca de 10 pg/mL do composto de Fórmula I, um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, ou uma mistura de qualquer um dos dois ou mais dos mesmos, no plasma do sujeito. Em outras modalidades do método para tratar câncer, a formulação é administrada em uma quantidade suficiente para prover um AUC de cerca de 0,01 a cerca de 10 mg*min/mL do composto de Fórmula I, um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, ou uma mistura de qualquer um dos dois ou mais dos mesmos, no plasma do sujeito. Em tais métodos de tratamento, a formulação é administrada uma vez, duas vezes três vezes, quatro vezes, ou mais diariamente ou semanal- mente. Em outras modalidades do método para tratar câncer, o câncer a ser tratado é de bexiga, mama, cérebro, carcinoma, leucemia linfóide crônica, leucemia mielógena crônica, coloretal, gástrica, gastrintestinal estromal, gli- oma, linfoma, melanoma, mieloma múltiplo, doença mielo-proliferativa, neu- roendócrina, pulmão de célula não pequena, pulmão de célula pequena, pancreático, próstata, célula renal, leucemia mielógena aguda de célula pe- quena, sarcoma, e/ou cânceres da tiroide. Descrição Detalhada
Formulações de compostos de éter de piridila benzomidazolil são providas. Tais formulações podem ser usadas para inibir a cinase de uma enzima de cinase importante na via de MAPK. As formulações são Ci- teis, por exemplo, para tratar pacientes com câncer e/ou uma necessidade para um inibidor de Raf-cinase.
As abreviaturas e definições a seguir são usadas do princípio ao fim deste pedido:
"Veículo adsorvente" refere-se aos materiais, usualmente sóli- dos, empregados para adsover e/ou absorver uma formulação líquida.
"API" é uma abreviatura para ingrediente farmacêutico ativo. Como usado aqui a seguir, a menos que de outra maneira indicado, API re- fers ao composto: { l-metil-5-[2-(5-trifluorometil-IH-imidazol-2-il)-piridin-4- iloxi]-IH-benzoimidazol-2-il}-(4-trifluorometil-fenil)amina. "AUC" é uma abreviatura para uréia devido à curva, em um grá-
fico da concentração de um composto no plasma do sangue por mais tempo.
"BCS" é uma abreviatura para o Sistema de Classificação Bio- farmacêutica que é uma organização científica para a classificação de subs- tâncias de fármacos com base em sua solubilidade aquosa e permeabiidade intestinal. Veja, por exemplo, Guidance for lndustry: Waiver of In Vivo Bioa- vailability and Bioequivalence Studies for Immediate-Release Solid Oral Do- sage Forms Based on a Biopharmaceutics Classification System, U.S. De- partment of Health and Human Services Food and Drug Administration Cen- ter for Drug Evaluation and Research (CDER), August 2000; and Amidon1 G. L., H. Lennernas, V. P. Shah, and J. R. Crison, Pharmaceutical Research, 72:413-420 (1995).
"Celulose" inclui as formas de celulose conhecidas para uso nas formulações farmacêuticas, incluindo, mas não limitadas a, etil celulose, ace- tato de celulose, cálcio de carboximetil celulose, carboximetil celulose de sódio, metil celulose, hidroxietil celulose, hidroxipropil celulose, hidroxipropil metil celulose, (por exemplo, Nos. 2208, 2906, 2910), ftalato de hidroxipro- pilmetil celulose, celulose, e misturas dos mesmos. Formas de celulose para uso nas formulações da invenção incluem, mas não estão limitadas a, mate- riais vendidos como AVICEL-PH- 101, AVICEL-PH-103 AVICEL RC-581, AVICEL-PH- 105 (disponível de FMC Corporation, American Viscose Divisi- on, Avicel Sales, Marcus Hook, Pa.), e misturas dos mesmos.
"Cmax" é uma abreviatura que se refere à concentração máxima observada de um composto no plasma, tecido ou sangue de um sujeito para o qual o composto foi administrado. CmaX- tipicamente ocorre dentro de vá- rios minutos até diversas horas em seguida à administração de um compos- to para um sujeito, e depende das propriedades fisicoquímicas e biológicas intrínsecas do composto.
Sódio de Croscarmelose sodium é uma celulose de carboximeti- Ia de sódio reticulada.
"Crospovidona" é um homopolímero reticulado insolúvel na água de l-vinil-2- pirrolidinona tipicamente tendo um peso molecular médio, empi- ricamente determinado, de mais do que 1.000.000.
"Ciclodextrina" refere-se a uma família de oligossacarídeos cícli- cos contendo pelo menos seis unidades de D-(+)-glucopiranose.
"Emulsificador," como usado aqui a seguir, refere-se a um mate- rial que promove a formação de uma emulsão. "Emulsão," como usado aqui a seguir, refere-se a uma dispersão
de um líquido imiscível em outro líquido. "Microemulsão" refere-se a uma mistura líquida isotrópica clara de um líquido lipofílico, um líquido hidrofílico e um ou mais tensoativos.
"EtOAc" é uma abreviatura para acetato de etila . "EtOH" é uma abreviatura para etanol.
"Ácido graxo," como usado aqui a seguir, refere-se a qualquer um dos membros de um grande grupo de ácidos monobásicos, especialmen- te aqueles encontrados em gordura e óleo animal e vegetal. Em algumas modalidades o ácido graxo é um grupo alquila ou alquenila de cadeia linear ou ramificada tendo 6 a 22 carbonos, em que o ácido carboxílico está em um terminal da cadeia de carbono.
"Glicerídeos," como usado aqui a seguir, referem-se aos ésteres formados entre um ou mais ácidos e glicerol. Em algumas modalidades, os ácidos são ácidos graxos. Glicerídeos de cadeia média são ésteres de glice- rol de ácidos graxos de cadeia média de 6 a 12 átomos de carbono, ou, em algumas modalidades, 6 a 10 átomos de carbono. Ácidos graxos de cadeia média incluem: ácido capróico (C6); ácido caprílico (C8), ácido capríco (CIO), e ácido Iaurico (C 12). Glicerideos de cadeia longa são ésteres de glicerol de ácidos graxos de cadeia longa contendo de 12 a 22 átomos de carbono, ou em algumas modalidades, 12 a 18 átomos de carbono.
"HDPE" é uma abreviatura para polietileno de densidade alta.
"HGC" é uma abreviatura para cápsula de gelatina dura.
"HPLC" é uma abreviatura para cromatografia líquida de alto de- sempenho.
"HPMC" é uma abreviatura para hidroxipropil metilcelulose. "Hidrofílico," como usado aqui a seguir, refere-se a um material
que prontamente se dissolve em água ou dissolve água. "Solventes hidrofíli- cos" são solventes que dissolvem ou dispersam um soluto e que ele próprio também dissolve em água ou dissolve água.
"LAH" é uma abreviatura para hidreto de alumínio de lítio. "Lipídeo," como usado aqui a seguir, refere-se a qualquer um de
um grupo de compostos orgânicos incluindo, mas não limitados a gorduras, óleos, ceras, esterois, e triglicerídeos, que são insolúveis na água mas solú- veis em solventes orgânicos não polares, e são oleosos ao toque.
"Lipofílico," como usado aqui a seguir, refere-se a um material que prontamente se dissolve em lipídeos ou dissolve lipídeos. "Solvente Iipo- fílicos" são solventes que dissolvem ou dispersam um soluto e que ele pró- prio se dissolve em lipídeos ou dissolve lipídeos.
"LCMS" é uma abreviatura para espectroscopia de massa de cromatografia líquida. "MeOH" é uma abreviatura para metanol.
"MPEG" é uma abreviatura para metoxipolietileno glicol, um poli- éter que tem a fórmula geral CHsO[CH2CHaO]nH, e que tem uma faixa am- pla de peso molecular médio. Como usado aqui a seguir, e exceto quando de outra maneira indicado, MPEG pode ter uma peso molecular médio de cerca de 100 a cerca de 20.000 g/mol, ou mais alto.
"MTBE" é uma abreviatura para éter de metil-terc-butila.
"NMR" é uma abreviatura para ressonância magnética nuclear. "PEG" é uma abreviatura para polietilenoglicol, um polímero de poliéter de polietilenóxido e que tem a fórmula geral HO[CHaCHaO]nH7 e tendo uma faixa ampla de peso molecular médio. Em algmas modalidades, o PEG tem um peso molecular médio de cerca de 100 g/mol a cerca de 1.000 g/mol. Em aglumas modalidades, o PEG tem um peso molecular médio de mais do que cerca de 1.000 g/mol. Em outras modalidades, o PEG tem um peso molecular médio de cerca de 1 .000 g/mol a cerca de 20.000 g/mol.
"Fosfolipídeo," como usado aqui a seguir, refere-se aos lipídeos contendo fosfóro que são compostos principalmente de ácidos graxos, um grupo de fosfato, e uma molécula orgânica simples, por exemplo, glicerol. Fosfolipídeos podem também ser referidos como fosfatídeos.
"PEO" é uma abreviatura para polioxietileno. Como usado aqui a seguir, e exceto se de outra maneira indicado, polioxietileno é um polímero de poliéter de etileno glicol que tem um peso molecular médio de mais de 20.000 g/mol. Em algumas modalidades, o peso molecular médio de PEO é de mais de 20.000 até 300.000 g/mols. PEO pode ser usado na forma de copolímeros com outros polímeros.
Povidona, como usado aqui a seguir, é um polímero de l-vinil-2- pirrolidinona, e tendo uma ampla faixa de peso molecular médio. Em algu- mas modalidades, a povidona tem um peso molecular médio de cerca de 2.500 g/mols a cerca de 300.000 g/mols, ou mais.
"RH" é uma abreviatura para umidade relativa.
"rt" é uma abreviatura para temperatura ambiente.
"SEDDS" é uma abreviatura para sistemas de distribuição de fármacos auto-emulsificante.
"SMEDDS" é uma abreviatura para sistemas de distribuição de fármacos auto-microemulsificantes.
"Sorbitan," como usado aqui a seguir, refera-se ao Sorbitol desi-
d ratado.
"Amido" refere-se a um carboidrato complexo consistindo em
amilase e amilopectina. "Amido pregelatinizado" é o amido que foi quimica- mente e/ou mecanicamente processado para romper todos ou parte dos grânulos na presença de água e subseqüentemente secado. Alguns tipos de amido pregelatinizado podem ser modificados para torná-los de caráter compressível e fluido.
"Ácido graxo de açúcar," como usado aqui a seguir, refere-se a um ácido graxo com uma porção de açúcar ligada.
"TBACI" é uma abreviatura para cloreto de tert-butyamônio.
"TFAA" é uma abreviatura para ácido trifluoroacético.
"THF" é uma abreviatura para tetraidrofurano.
"TLC" é uma abreviatura para cromatógrafo de camada fina. Um "sal farmaceuticamente aceitável" inclui um sal com uma
base inorgânica, base orgânica, ácido inorgânico, ácido orgânico, ou ácido básico ou amino acídico. Sais de bases inorgânicas incluem, por exemplo, metais de álcali tais como sódio ou potássio; metais alcalinos terrosos tais como cálcio e magnésio ou alumínio; e amônia. Sais de bases orgânicas incluem, por exemplo, trimetilamina, trietilamina, piridina, picolina, etanola- mina, dietanolamina, e trietanolamina. Sais de ácidos inorgânicos incluem, por exemplo, ácido hidroclórico, ácido hidrobórico, ácido nítrico, ácido sulfú- rico, e ácido fosfórico. Sais de ácidos orgânicos incluem, por exemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido málico, ácido me- tanossulfônico, ácido benzenossulfônico, e ácido p-toluenossulfônico. Sais de ácido ámino básico incluem, por exemplo, arginina, Iisina e ornitina. Áci- dos amino acídicos incluem, por exemplo, ácido aspártico e ácido glutâmico.
O termo "sujeito," como usado aqui a seguir, refere-se a qual- quer animal que pode experimentar os efeitos benéficos das formulações e métodos concretizados no presente. Dessa maneira, um composto de Fór- mula I, um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, ou misturas de qual- quer um dos dois ou mais dos mesmos pode ser administrado para qualquer animal que pode experimentar os efeitos benéficos do composto de acordo com os métodos de tratar o câncer, providos aqui a seguir. Preferivelmente, o animal é um mamífero, e em particular um ser humano, embora não se destine a ser tão limitado. Exemplos de outros animais apropridos incluem, mas não são Iimitdos a, ratos, camundongos, macacos, cães, gatos, gado, cavalos, porcos, carneiro, e os similares.
"Tratar," como usado aqui a seguir, refere-se a um alívio dos sintomas associados com um distúrbio ou doença, ou para dar uma pausa ou diminuição no progresso adicional da doença, ou na piora daqueles sin- tomas, ou prevenção ou profilaxia da doença ou distúrbio. Por exemplo, den- tro do contexto de câncer, tratamento bem sucedido pode incluir um alívio dos sintomas, ou dar uma pausa ou diminuir a progressão da doença, como medido por uma redução na taxa de crescimento de um tumor, uma pausa no crescimento do tumor, uma redução no tamanho de um tumor, remissão parcial ou completa do câncer, ou aumento da taxa de sobrevivência ou do benefício clínico.
"Solvato," como usado aqui a seguir, refere-se a uma associa- çaão de um solvente com um composto, na forma cristalina. A associação de solvente é tipicamente devido ao uso do solvente na síntese, cristalização e/ou recristalização do composto.
"Hidrato," como usado aqui a seguir, refere-se a uma associação de água com um composto, na forma cristalina. A associação de água é tipi- camente devido ao uso da água na síntese, cristalização e/ou recristalização do composto, e pode também ser um resultado da natureza higroscópica do composto.
"Cerca de," como usado aqui a seguir em conjunto com um valor numérico estabelecido, refere-se a um valor dentro de ±10% do valor numé- rico estabelecido.
Como usado aqui a seguir, e a menos que de outra maneira es- pecificado, "um" ou "uma" refere-se a "um ou mais."
Será prontamente compreendido por aqueles versados na técni- ca, que alguns materiais identificados abaixo como pertencendo a uma cate- goria tal como um solvente hidrofílico, um solvente lipofílico, um emulsifica- dor, um veículo adsorvente, um veículo polimeróico, um ingrediente adicio- nal, ou como um material de revestimento podem se incluir dentro de uma ou mais dessas categorias, embora não listados como parte de outras cate- gorias. Por exemplo, hidroxipropil celulose é um veículo de polímero em al- gumas modalidades, e/ou pode ser usado como um revestimento para uma cápsula ou comprimido em outras modalidades. Como outro exemplo, o composto vendido sob a nome comercial GELUCIRE 44/14 pode ser ambos, um emulsificador e um solvente lipofílico. Outros tais materiais pertencentes a mais de uma categoria, porém listados em apenas uma categoria, serão prontamente identificados pela pessoa versada na técnica.
Formulações de compostos de piridila benzimidazolila, em geral, são providas. Mais especificamente, a invenção aqui a seguir pertence às formulações compreendendo um composto de Fórmula I, um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, ou uma mistura de qualquer dos dois ou mais dos mesmos, e aos métodos para preparar e usar tais formulações. Como usado do princípio ao fim desta descrição, Fórmula I refere-se a { l-metil-5- [2-(5-trifluorometil-IH-imidazol-2-il)-piridin-4-iloxi]-IH-benzoimidazol-2-il}-(4- trifluorometil-fenil])amina, um composto que tem a estrutura:
Será compreendido por aqueles versados na técnica, que um composto de Fórmula I, pode também existir na forma de solvatos e/ou hi- dratos e que todos eses solvatos e hidratos são abrangidos pelo composto e estrutura de Fórmula I.
Deverá também ficar entendido que compostos orgânicos de
acordo com a invenção podem exibir o fenômeno de tautomerismo. Como uma estrutura química desenhada dentro da descrição pode apenas repre- sentar uma forma tautomérica possível de cada vez, deverá ficar entendido que o composto de Fórmula I abrange qualquer forma tautomérica da estru- tura desenhada. Por exemplo, um tautômero possível do composto de Fór- mula I é mostrado abaixo como Tautômero Ia:
Aqueles versados na técnica, vão reconhecer e compreender que o composto de Fórmula I, e os tautômeros do mesmo, podem também existir em formas de solvato e/ou hidrato e são também abrangidos pelo composto e/ou estrutura de Fórmula I. Da mesma forma, os sais farmaceuti- camente aceitáveis do composto de Fórmula I também abrangem os solva- tos e/ou hidratos correspondentes de sais farmaceuticamente aceitáveis do composto de Fórmula I. Em algumas modalidades, as formulações são descritas com-
preendendo um composto de Fórmula I, um sal do mesmo farmaceuticamen- te aceitável, ou uma mistura de qualquer dos dois ou mais dos mesmos, e um ingrediente selecionado de um solvente hidrofílico, um solvente lipofílico, um emulsificador, ou uma mistura de qualquer dos dois ou mais do mesmo. Em algumas modalidades, o ingrediente compreende uma mistura de um solvente hidrofílico e um solvente lipofílico. Em outras modalidades, o ingre- diente compreende uma mistura de um solvente hidrofílico, um solvente lipo- fílico, e um emulsificador. Formulações Líquidas Em um aspecto, as formulações concretizadas aqui a seguir são
formulações líquidas. Em algumas de tais modalidades, solventes hidrofíli- cos da presente descrição são selecionados de, mas não estão limitados a éter de monoetila de dietileno glicol, etanol, glicerina, glicofurol, um MPEG, N-metil-2-pirrolidona, um PEG1 carbonato de propileno, propileno glicol, ou uma mistura de qualquer dos dois ou mais dos mesmos. Em algumas moda- lidades, o PEG tem um peso molecular médio de cerca de 100 g/mois a cer- ca de 1.000 g/mols. Em algumas modalidades, o MPEG tem um peso mole- cular médio de cerca de 100 g/mols a cerca de 1.000 g/mols.
Em algumas modalidades, o solvente hidrofílico é etanol, um
PEG1 ou uma mistura de qualquer dos dois ou mais dos mesmos. Em algu- mas de tais modalidades, o etanol está presente em uma concentração de até cerca de 15% com base no peso total da formulação. Em outras tais mo- dalidades, o PEG está presente a uma concentração de até cerca de 90% com base no peso total peso da formulação.
Solventes lipofílicos apropriados para uso nas formulações con- cretizadas podem incluir, mas não estão limitados a, um ácido graxo tal co- mo, mas não limitado a, linoleico, linolênico, oleico, ácido palmitosteárico, e ácido esteárico; um glicerídeo de cadeia média tal como, mas não limitado a, ésteres de ácido de gliceril mono-, di-, ou tri-caprílico e cáprico, também co- nhecidos como mono-, di-, e triglicerídeos de cadeia média e vendidos sob nomes comerciais tais como MIGLYOL® 812, LABRAFAC CC®, e CAP- MUL® MCM; um glicerídeo de cadeia longa (de ácidos graxos Ci2-Ci8) tais como, mas não limitados a, óleo de milho; óleo de caroço de algodão, bee- nato de glicerila, monooleato de glicerila, monostearato de glicerila, palmi- tostearato de glicerila, óleo de oliva, óleo de amendoim, óleo de menta, óleo de girassol, óleo de gergelim, óleo de soja; um etil éster de um ácido graxo tal como Iinoleato de etila e oleato de etila; DL-a-tocoferol; um éster de ácido graxo de propileno glicol tal como, mas não limitado a, propileno glicol mono- ou di-laureato; um éster de ácido graxo de sorbitan tal como, mas não limita- do a, monolaurato de sorbitan, monooleato de sorbitan, monopalmitato de sorbitan, monostearato de sorbitan, e trioleato de sorbitan; um éster de ácido graxo de de poliglicerila formado de vários gliceril éteres e ácidos graxos. Em algumas modalidades, o solvente lipofílico é ácido oleico. Em agumas modalidades, os solventes lipofílicos são sólidos ou semisólidos a tempera- tura ambiente, muito embora a formulação preparada com o solvente lipofíli- co é uma formulação líquida. Exemplos de poliglicerois usados na esterifica- ção incluem diglicerol, tetraglicerol, hexaglicerol, decaglicerol, decaglicerol, e os similares. Exemplos de ácidos graxos reagidos com poliglicerois incluem ácido oleico, ácido linoleico, ácido esteárico e os similares. Exemplos de és- ter de ácido graxo poligliceril, incluem PLUROL OLEIQUE CC 497 (oleato de poliglicerila; Gattefosse Co.), PLUROL STEARIQUE (palmitoestearato de poligliceril; Gattefosse Co.), DGMO-C (digliceril monooleato; Nikkol Co.), TETRAGLYN 1-0 (tetragliceril monooleato; Nikkol Co.), HEXAGLYN 1-0 (he- xagliceri] monooleato; Nikkol Co.), HEXAGLYN 5-0 (hexagliceril pentaoleato; Nikkol Co.), DECAGLYN 5-0 (Decagliceril pentaoleato; Nikkol Co.), DECA- GLYN 10-0 (Decagliceril decaoleato; Nikkol Co.), e os similares.
Emulsificadores apropriados para uso nas formulações concreti- zadas podem incluir, mas não são limitados a um éster de ácido graxo de açúcar; um éster de ácido graxo de polioxietileno sorbitan tal como, mas não limitado a, polissorbato 20, polissorbato 40, polissorbato 60, e polissorbato 80; um éster de polioxietileno mono- e di-ácido graxo incluindo, mas não limi- tado a polioxil 40 estearato e polioxil 40 oleato; uma mistura de polioxietileno mono- e di-ésteres de Cs-C22 ácidos graxos e gliceril mono-, di-, e tri-ésteres de C8-C22 ácidos graxos como vendidos sob os nomes comerciais tais co- mo LABRASOL®, GELUCIRE® 44/14, GELUCIRE® 50/13, LABRAFIL® M 1944 CS, e LABRAFIL® M2125 CS; um composto de óleo de rícino polioxie- tileno tal como, mas não limitado a, óleo de rícino polioxil 35, óleo de rícino polioxil 40 hidrogenado, e óleo de rícino polioxil 60 hidrogenado, como são vendidos sob os nomes comerciais tais como CREMOPHOR® ELP1 CRE- MOPHOR® RH 40, e CREMOPHOR® RH 60, respectivamente; um alquil éter de polioxietileno incluindo mas não limitado a polioxil 20 cetostearil éter, e polioxil 10 oleil éter; succinato de DL-oc-tocoferil polietileno glicol como pode ser vendido sob o nome comercial VITAMIN E TPGS®; um gliceril mo- no-, di-, e tri-éster; a gliceril mono-, di-, e tri-ésteres de C8-C22 ácido graxo; uma sacarose mono-, di-, e tri-ester; sulfosuccinato dioctil de sódio; sulfato de Iaurila de sódio; ou uma mistura de qualquer dos dois ou mais dos mes- mos.
Formulações líquidas concretizadas aqui a seguir podem tam- bém incluir aditivos farmaceuticamente aceitável tais como um antioxidante, um agente corante, um agente flavorizante, um conservante, um adoçante ou uma mistura de qualquer dos dois ou mais dos mesmos. Antioxidantes apropriados para uso em formulações concretizadas incluem, mas não estão limitados a, ácido ascórbico, ascorbil palmitato, hidroxianisol butilado, hidro- xitolueno butilado, ácido etilenodiaminotetracético, sais de ácido etilenodia- minetetracético, propil gaiato, metabisulfíto de sódio, vitamina E, ésteres de Vitamina E, ou uma mistura de qualquer dos dois ou mais dos mesmos. Conservantes apropriados para uso nas formulações concretizadas incluem, mas não estão limitados a, butilparabeno, sorbato de cálcio, etilparabeno, metilparabeno, monotioglicerol, sorbato de potássio, propilparabeno, ben- zoato de sódio, sorbato de sódio, ácido sórbico, ou uma mistura de qualquer dois ou mais dos mesmos. Adoçantes apropriados para uso nas formulações concretizadas incluem, mas não estão limitados a, aspartame, sais de glicir- rizina, glicirrizinato de monoamonio, sacarina, cálcio de sacarina, sódio de sacarina, açúcar, sucralose, ou uma mistura de qualquer dos dois ou mais dos mesmos. Agentes flavorizantes apropriados para uso em formulações incluem, mas não estão limitados a, ácido cítrico, mentol, óleo de hortelã pimenta, citrato de sódio, vanilina, vanilina de etila, ou uma mistura de qual- quer dos dois ou mais dos mesmos. Agentes corantes apropriados para uso em formulações concretizadas incluem, mas não estão limitados a, FD&C azul #1, FD&C azul #2, FD&C verde #3, FD&C vermelho #3, FD&C vermelho #4, ED&C amarelo #5, FD&C amarelo #6, D&C azul #4, D&C verde #5, D&C verde #6, D&C laranja #4, D&C laranja #5, óxidos de ferro, ou uma mistura de qualquer dos dois ou mais dos mesmos.
A quantidade de ingrediente farmacêutico ativo nas formulações líquidas da invenção varia com a aplicação pretendida, e está bem dentro do conhecimento daqueles versados na técnica para determinar a quantidade apropriada para qualquer aplicação particular com base na descrição aqui a seguir. Em algumas modalidades das formulações líquidas descritas aqui a seguir, o composto de Fórmula I, um sal do mesmo farmaceuticamente acei- tável, ou uma mistura de qualquer dos dois ou mais dos mesmos, está pre- sente em uma quantidade de cerca de 0,1 % em peso a cerca de 40 % em peso com base no peso total da formulação. Em outras tais modalidades, o composto de Fórmula I, um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, ou uma mistura de qualquer dos dois ou mais do mesmo, está presente em uma quantidade de cerca de 0,2 % em peso a cerca de 20 % em peso com base no peso total da formulação. Em ainda outras modalidades, o compos- to de Fórmula I, um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, ou uma mis- tura de qualquer dos dois ou mais do mesmo, está presente em uma quanti- dade de cerca de 0,5 % em peso a cerca de 10 % em peso, com base no peso total da formulação.
Em algumas modalidades, o solvente hidrofílico está presente em até cerca de 90 % em peso com base no peso total da formulação. Em outras modalidades, o emulsificador está presente em cerca de 5 % em peso a cerca de 50 % em peso com base no peso total da formulação. Em ainda outras modalidades, o solvente Iipofílico está presente em até cerca de 50 % em peso com base no peso total da formulação.
Formulações líquidas podem estar contidas dentro de uma cáp- sula. Em algumas modalidades, a cápsula é uma cápsula de invólucro duro, uma cápsula de gelatina dura, cápsula de gelatina mole, cápsula de pulula- ção natural, ou uma cápsula de invólucro de hidroxipropil metilcelulose. Em algumas modalidades, a massa total do composto de Fórmula I, um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, ou uma mistura de qualquer dos dois ou mais dos mesmos, na cápsula varia de cerca de 1 mg a cerca de 400 mg. Em algumas modalidades, a cápsula é revestida com polímero ou gelatina, ou é encapsulada dentro de um envoltório de gelatina. A cápsula pode ser uma cápsula de invólucro duro e pode ainda ter uma seção de cabeça lacra- da por faixa e uma seção de corpo.
As formulações descritas aqui a seguir são estáveis. A Tabela 5 na seção de Exemplos detalha exemplarmente os dados de estabilidade pa- ra as formulações líquidas. Dessa maneira, em algumas modalidades, a quantidade de degradantes de API nas formulações concretizada, é tipica- mente menos de 10% em peso com base no peso total peso da formulação depois do armazenamento da formulação por três meses a 50°C e 75% de umidade relativa. Em outras modalidades, a quantidade de degradantes é menos de 8%, menos de 5%, menos de 4%, menos de 3%, menos de 2% ou até menos de 1% em peso com base no peso total da formulação depois do armazenamento da formulação por três meses a 50°C e 75% em condições de umidade relativa. Formulações Sólidas
Em outro aspecto, as formulações concretizadas aqui a seguir são formulações sólidas. Em algumas de tais modalidades, o solvente hidro- fílico inclui, mas não está limitado a, um PEG, um MPEG, um PEO, ou uma mistura de qualquer dos dois ou mais dos mesmos. Em algumas modalida- des, o solvente hídrofílico é um sólido a temperatura ambiente. Em tal tem- peratura ambiente, os solventes hidrofílicos sólidos podem alternativamente ser referidos como ceras hidrofílicas. Em algumas modalidades, o PEG tem um peso molecular médio de cerca de 1.000 g/mois ou mais. Em algumas de tais modalidades, o PEG tem um peso molecular médio de cerca de 1.000 g/mois a cerca de 20.000 g/mols. Em outras tais modalidades, o PEG tem um peso molecular médio de cerca de 3.000 g/mols a cerca de 20.000 g/mols. Em algumas modalidades, o MPEG tem um peso molecular médio de cerca de 1.000 g/mol ou mais. Em algumas de tais modalidades, o MPEG tem um peso molecular médio de cerca de 1.000 g/mol a cerca de 20.000 g/mols. Em outras de tais modalidades, o MPEG tem um peso molecular médio de cerca de 3.000 g/mols a cerca de 20.000 g/mols. Em algumas mo- dalidades, o PEO tem um peso molecular médio de cerca de 20.000 g/mols ou mais. Em outras modalidades, o PEO tem um peso molecular médio de cerca de 20.000 g/mols a cerca de 300.000 g/mols.
Solventes lipofílicos apropriados para uso nas formulações con- cretizadas podem ser líquidos, semisólidos, ou sólidos a temperatura ambi- ente e podem incluir, mas não estão limitados a, a ácido graxo tal como, mas não limitado a, linoleico, linolênico, oleico, ácidos palmitosteáricos e ácido esteárico; um glicerídeo de cadeia média tal como, mas não limitados a, és- teres de gliceril de ácido mono-, di-, ou tri-caprílico e cáprico, também co- nhecidos como mono-, di--, e triglicerídeos de cadeia média e vendidos sob nomes comerciais tais como MIGLY OL® 812, LABRAFAC CC®, e CAP- MUL® MCM; glicerídeo de cadeia longa (de Ci2-Ci8 ácidos graxos) tais co- mo, mas não limitados a, óleo de milho, óleo de caroço de algodão, gliceril beenato, gliceril monooleato, gliceril monostearato, gliceril palmitostearato, óleo de oliva, óleo deamendoim, óleo de hortelã pimenta, óleo de girassol, óleo de gergelim e óleo de soja; um etil éster de um ácido graxo tal como Iinoleato de etila e oleato de etila; DL-ct-tocoferol; um éster de ácido graxo de propileno glicol tal como, mas não limitado a, propileno glicol mono- ou di- laureato; um éster de ácido graxo de sorbitan tal como, mas não limitado a, monolaurato de sorbitan, monooleato de sorbitan, monopalmitate sorbitan, monostearato de sorbitan, e trioleato de sorbitan; um éster de ácido graxo de poligliceril formado de vários éteres de gliceril e ácidos graxos. Exemplos de poliglicerois usados em esteriíicação incluem diglicerol, tetraglicerol, hexagli- cerol, decaglicerol, decaglicerol, e os similares. Exemplos de ácidos graxos reagidos com poliglicerois incluem ácido oleico, ácido linoleico, ácido esteá- rico e os similares. Exemplos de éster de ácido graxo de poligiceril incluem PLIIROL OLEIQUE CC 497 (oleato de poligliceril; Gattefosse Co.), PLUROL STEARIQUE (palmitostearate de poligliceril; Gattefosse Co.), DGMO-C (mo- nooleato de digliceril; Nikkol Co.), TETRAGLYN 1-0 (monooleato de tetragli- ceril; Nikkol Co.), HEXAGLYN 1-0 (monooleato de hexagliceril; Nikkol Co.), HEXAGLYN 5-0 (pentaoleate de hexagliceril; Nikkol Co.), DECAGLYN 5-0 (Decagliceril pentaoleato; Nikkol Co.), DECAGLYN 10-0 (Decagliceril decao- leato; Nikkol Co.), e os similares. Em algumas modalidades o solvente lipofí- Iico é ácido oleico.
Emulsificadores apropriados para uso nas formulações concreti- zadas podem incluir, mas não estão limitados a éster de ácido graxo de açú- car; um éster de ácido graxo de polioxietileno sorbitan tal como, mas não limitado a, polissorbato 20, polissorbato 40, polissorbato 60, e polissorbato 80; um éster de polioxietileno mono- e di-ácido graxo incluindo, mas não limi- tado a polioxil 40 estearato e polioxil 40 oleato; uma mistura de polioxietileno mono- e di-ésteres de Cg-C22 ácidos graxos e gliceril mono-, di-, e tri- ésteres de C8-C22 ácidos graxos como vendido sob os nomes comerciais tais como LABRASOL®, GELUCBRE® 44/14, GELUCIRE® 50/13, LABRAFIL® M 1944 CS, e LABRAFIL® M2125 CS; um composto de óleo de rícino de polioxietileno tal como, mas não limitado a, óleo de rícino de polioxil 35, óleo de rícino de polioxil 40 hidrogenado, óleo de rícino de polioxil 60 hidrogena- do, como são vendidos sob os nomes comerciais tais como CREMOPHOR® ELP, CREMOPHOR® RH 40, e CREMOPHOR® RH 60, respectivamente; um polioxietileno alquil éster incluindo, mas não limitado a éter de polioxil 20 cetostearila e étr de polioxil 10 oleila; sucinato de polietileno glicol DL-a- tocoferil como pode ser vendido sob a nome comercial VITAMIN E TPGS®; um gliceril mono-, di-, e tri-éster; uma sacarose mono-, di-, e tri-éster; sulfos- succinato de dioctil sódio; sulfato de Iauril sódio; ou uma mistura de qualquer dos dois ou mais dos mesmos.
Em algumas modalidades, o solvente hidrofílico está presente em até cerca de 90 % em peso com base no peso total da formulação. Em outras modalidades, o emulsificador está presente em cerca de 5 % em peso a cerca de 50 % em peso com base no peso total da formulação. Em ainda outras modalidades, o solvente Iipofílico está presente em até cerca de 50 % em peso com base no peso total da formulação. Em aglumas modalidades, o PEG está presente em até cerca de 90 % em peso com base no peso total da formulação.
Em outras modalidades, as formulações sólidas ainda compre- endem um veículo polimérico. Veículos poliméricos da invenção são políme- ros apropriados para uso como um meio de distribuição de uma substância de fármaco. Dessa maneira, por exemplo, um veículo polimérico pode ser um veículo adsorvente, desintegrante, aglutinante ou diluente que facilitará a distribuição de uma substância de fármaco para um sujeito. Veículos polimé- ricos apropriados para uso nas formulações concretizadas incluem, mas não estão limitados a, ftalato de acetato de celulose, sódio de croscarmelose, crospovidona, ciclodextrinas, β- ciclodextrinas, hidroxipropil-p-ciclodextrinas, γ-ciclodextrinas, polianiônic-p-ciclodextrinas, sulfobutileter-7-p-ciclodextrina, hidroxietil celulose, hidroxipropil celulose, hidroxipropil metilcelulose, ftalato de hidroxipropil metilcelulose, metilcelulose, celulose microcristalina, copolí- meros de ácido metacrílico, polímeros de polimetacrilatos, poli(ácido-metil metacrilato metacrílico), poli(ácid-etil acrilato metacrílico), copolímero de me- tacrilato de amonio, poli(coreto de acrilato-metilmetacrilato-trimetilamonioetil metacrilato de etila), poli(acrilato-metil metacrilato deetila), polivinil álcool com um peso molecular médio de cerca de 20.000 a cerca de 200.000 g/rnols, polivinilpirrolidina/vinilacetato, povidona com um peso molecular mé- dio de cerca de 2.500 a cerca de 300.000 g/mois, gicolato de amido de só- dio, amido, amido pregelatinizado, ou uma mistura de qualquer dos dois ou mais dos mesmos.
Em outras modalidades, as formulações sólidas ainda compre- endem um veículo fosfolipídeo tal como, mas não limitado a, difosfatidilglice- rol, um glicolipídeo, ácido fosfatídico, fosfatidilcolina, fosfatidiletanol amina, fosfatidilglicerol, fosfatidilinositol, fosfatidilserina, esfingomielina, ou uma mis- tura de qualquer dos dois ou mais dos mesmos.
Em aglumas modalidades, as formulações sólidas ainda com- preendem um veículo adsorvente. Veículos adsorventes apropriados para uso nas formulações concretizadas incluem, mas não estão limitados a, sili- cato de magnésio de alumínio, silicato de alumínio, bentonita, carbonato de cálcio, fosfato dicálcio, lactose, manitol, celulose microcristalina, dióxido de silicone, glicolato de amido de sódio, sorbitol, amido, sacarose, talco, ou uma mistura de qualquer dos dois ou mais dos mesmos.
Em adição àqueles ingredientes e materiais listados acima, as formulações sólidas concretizadas aqui a seguir podem incluir ingredientes adicionais. Tais ingredientes adcionais podem ser selecionados de, mas não estão limitados a povidona reticulada; carboximetilcelulose de sódio reticula- da; polímero de β-ciclodextrina reticulada; dextrano reticulado; croscarmelo- se; carbomero reticulado; sucinato de hidroxipropilmetilcelulose-acetato; po- livinil pirrolidona; resinas de acrílico selecionadas de homopolímeros de áci- do acrílico, homopolímeros de derivados de ácido acrílico, copolímeros de ácido acrílico e derivados de ácido acrílico; ou uma mistura de qualquer dos dois ou mais dos mesmos. Como usado aqui a seguir, os derivdos de ácido acrílico são aqueles compostos que contêm uma ligação de acrilato que po- de ser polimerizada e pode incluir, mas não está limitada a, ácido metacríli- co, metacrilato de metila, metacrilato de butila, metacrilato de dimetilaminoe- tila, cloreto de metacrilato de trimetilamonioetila, acrilato de etila e os simila- res, ou uma mistura de qualquer dos dois ou mais dos mesmos.
As formulações sólidas concretizadas aqui a seguir podem tam- bém incluir aditivos farmaceuticamente aceitáveis tais como um antioxidante, um agente corante, um agente flavorizante, um conservnte, um adoçante, ou uma mistura de qualquer dos dois ou mais dos mesmos. Antioxidantes apro- priados para uso nas formulações concretizadas incluem, mas não estão limitados a, ácido ascórbico, ascorbil palmitato, hidroxianisol butilado, hidro- xitolueno butilado, ácido etilenodiaminatetracético, sais de ácido etilenodia- minatetracético, propil gaiato, metabissulfito de sódio, vitamina E, ésteres de Vitamina E, ou uma mistura de qualquer dos dois ou mais dos mesmos. Conservantes apropriados para uso nas formulações concretizadas incluem, mas não estão limitados a, butilparaben, sorbato de cálcio, etilparaben, me- tilparaben, monotioglicerol, sorbato de potássio, propilparaben, benzoato de sódio, sorbato de sódio, ácido sórbico, ou uma mistura de qualuer dos dois ou mais dos mesmos. Adoçantes apropriados para uso nas formulações concretizadas incluem, mas não estão limitados a, aspartame, sais de glicir- rizina, glicirrizinato de monoamonio, sacarina, sacarina de cálcio, sacarina de sódio, açúcar, sucralose, ou uma mistura de qualquer dos dois ou mais dos mesmos. Agentes flavorizantes apropriados para uso nas formulações concretizadas incluem, mas não estão limitados a, ácido cítrico, mentol, óleo de hortelã pimenta, citrato de sódio, vanilina, etil vanilina, ou uma mistura de qualquer dos dois ou mais dos mesmos. Agentes corantes apropriados para uso nas formulações concretizadas incluem, mas não estão limitados a, FD&C azul #1, FD&C azul #2, FD&C verde #3, FD&C vermelho #3, FD&C vermelho #4, FD&C amarelo #5, FD&C amarelo #6, D&C azul #4, D&C verde #5, D&C verde #6, D&C laranja #4, D&C laranja #5, óxidos de ferro, ou uma mistura de qualaquer dos dois ou mais dos mesmos.
A quantidade de ingredientes farmacêuticos ativos nas formula- ções concretizadas sólidas aqui a seguir varia com a aplicação pretendida, e está bem dentro da capacidade daqueles versados na técnica para determi- nar a quantidade apropriada para qualquer aplicação particular com base na descrição aqui a seguir. Em algumas modalidades das formulações sólidas descritas aqui a seguir, o composto de Fórmula I, um sal do mesmo farma- ceuticamente aceitável, ou uma mistura de qualquer dos dois ou mais dos mesmos, está presente em uma quantidade de cerca de 0,1 % em peso a cerca de 40 % em peso com base no peso total da formulação. Em outras tais modalidades, o composto de Fórmula I, um sal do mesmo farmaceuti- camente aceitável, ou uma mistura de qualquer dos dois ou mais dos mes- mos, está presente em uma quantidade de cerca de 0,2 % em peso a cerca de 20 % em peso com base no peso total da formulação. Em ainda outras modalidades, o composto de Fórmula I, um sal do mesmos farmaceutica- mente aceitável, ou uma mistura de qualquer dos dois ou mais dos mesmos, está presente em uma quantidade de cerca de 0,5 % em peso a cerca de 10 % em peso com base no peso total da formulação.
Em algumas modalidades, as formulações da presente descri- ção são soluções sólidas ou dispersões. Em algumas de tais modalidades, as formulações estão contidas dentro de uma cápsula ou um comprimido. Em algumas modalidades, a cápsula é uma cápsula de invólucro duro, uma cápsula de gelatina dura, uma cápsula de gelatina mole, uma cápsula de pululan natural ou uma cápsula de invólucro de hidroxipropil metilcelulose. Em algumas modalidades, a massa total do composto de Fórmula I, um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, ou uma mistura de qualquer dos dois ou mais dos mesmos, na cápsula ou comprimido, varia de cerca de 1 mg a cerca de 400 mg. Em algumas modalidades, cápsula ou um comprimi- do é revestido com polímero ou gelatina, ou é encapsulado com um envoltó- rio de gelatina. A cápsula pode ser cápsula de invólucro duro e pode ainda ter um seção de cabeça lacrada por faixa, e pode ainda ter uma seção de cabeça lacrada por faixa e uma seção de corpo. As cápsulas, ou os compri- midos podem ser encapsulados dentro de um invólucro de gelatina e o invó- lucro de gelatina pode ainda incluir um agente corante farmaceuticamente aceitável, um adoçante, um opacificante ou uma mistura de qualquer dos dois ou mais dos mesmos. Opcionalmente, cápsulas ou comprimidos podem ser revestidos com um adoçante, um polímero de celulose, um polímero de polimetacrilato, ftalato de acetato de polivinila, uma gelatina, ou uma mistura de qualquer dos dois ou mais dos mesmos. Em modalidades em que políme- ros de celulose são usados para revestir uma cápsula ou um comprimido, o polímero de celulose pode ser selecionado de metilcelulose, hidroxietilcelu- lose, hidroxietilmetilcelulose, hidroxipropil celulose, hidroxipropilmetilcelulo- se, etilcelulose, ftalato de acetato de celulose, ou uma mistura de qualquer dos dois ou mais dos mesmos. Em modalidades em que um polímero de polimetacrilato é usado para revestir uma cápsula ou um comprimido, o po- límero de polimetacrilato pode ser selecionado de copolímeros de ácido me- tacrílico, poli(ácido-metilmetacrilato metacrílico), poli(ácido-etil acrilato meta- crílico), copolímero metacrilato de amonio, poli(loreto de etil acrilato- metil- metacrilato-trimetilamonioetil metacrilato), poli(etil acrilato- metil metacrilato), ou uma mistura de qualquer dos dois ou mais dos mesmos. Métodos
Em outro aspecto, os métodos para produzir formulações con- cretizadas aqui a seguir são providos. Dessa maneira, em algumas modali- dades, os métodos compreendem combinar um composto de Fórmula I, um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, ou uma mistura de qualquer dos dois ou mais dos mesmos, com um ingrediente selecionado de um solvente hidrofílico, um solvente lipofílico, um emulsificador, ou uma mistura de qual- quer dos dois ou mais dos mesmos para formar uma formulação. Em outras modalidades, o composto de Fórmula I, um sal do mesmo farmaceuticamen- te aceitável, ou uma mistura de qualquer dos dois ou mais dos mesmos, é ainda combinado com um antioxidante, um agente corante, um agente flavo- rizante, um conservante, um adoçante ou uma mistura de qualquer dos dois ou mais dos mesmos. Solventes hidrofílicos, solventes lipofílicos, emulsifica- dores, antioxidantes, conservantes, adoçantes, agentes flavorizantes e a- gentes corante apropriados são descritos como acima. Em algumas modali- dades, o solvente hidrofílico pode estar presente em até cerca de 90 % em peso com base no peso total da formulação. Em algumas modalidades, o solvente lipofílico está presente em até cerca de 50 % em peso com base no peso total da formulação. Em outras modalidades, o emulsificador está pre- sente de cerca de 10 % em peso a cerca de 50 % em peso com base no peso total da formulação. Em algumas modalidades, o antioxidante está pre- sente em até cerca de 1 % em peso com base no peso total da formulação. Em outras modalidades, o adoçante está presente em até cerca de 2 % em peso com base no peso total da formulação. Em outras modalidades, o a- gente flavorizante está presente em até cerca de 2 % em peso com base no peso total da formulação.
Em algumas modalidades, o método de produzir uma formula- ção produz uma formulação líquida. Tais formulações líquidas estão descri- tas acima. Em algumas de tais modalidades dos métodos, o solvente hidrofí- Iico compreende um PEG1 ou uma mistura de qualquer dos dois ou mais em até cerca de 90 % em peso com base no peso total da formulação. Em ou- tras tais modalidades dos métodos, o solvente hidrofílico compreende etanol em até cerca de 15 % em peso com base no peso total da formulação. Em algumas modalidades, os métodos ainda incluem formar pelo menos uma cápsula com a formulação. Em tais cápsulas, a massa total do composto de Fórmula I, um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, ou uma mistura de dois ou mais dos mesmos varia de cerca de 1 mg a cerca de 400 mg. Em alguns métodos em que uma cápsula é formada a cápsula pode ser, mas não está limitada a, aquelas cápsulas como descrito acima. Em algumas modalidades, a cápsula pode ser de banda lacrada por uma cápsula de Ia- crar a banda.
Lacrar as cápsulas pode ser realizado por muitos métodos co- nhecidos daqueles versados na técnica. Em algumas modalidades, os méto- dos de lacrar incluem borrifar uma névoa de uma solução de álcool e água sobre um lábio dentro da seção de cabeça para fazer a cápsula de invólucro duro formar um gel adesivo, colocando a seção da cabeça em posição sobre a seção do corpo para formar a cápsula, expondo a cápsula a uma tempera- tura elevada de cerca de 35°C a cerca de 55°C, e permitindo o gel adesivo se fixar. Em outras modalidades, as cápsulas são band-sealed (banda la- crada?).
Em algumas modalidades, os métodos concretizados acima pro- duzem uma formulação sólida. Tais formulações sólidas estão descritas a- cima. Em algumas modalidades do método, o composto de Fórmula I, um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, ou uma mistura de qualquer dos dois ou mais dos mesmos, são combinados em uma formulação auxiliar. Em tais modalidades, a formulação auxiliar é selecionada de metanol, etanol, ou uma mistura dos mesmos. Em algumas modalidades, a formulação auxiliar é removida por secagem por spray, e/ou revestimento por spray a formulação em um veículo farmaceuticamente aceitável para formar uma dispersão sóli- da, e/ou triturando a dispersão sólida apra formar grânulos. Em algumas modalidades, os grânulos formados por tais métodos têm um tamanho de menos de 250 pm. Em algumas modalidades, os grânulos são peneirados (isto é, passados em uma peneira) para prover uma distribuição de tamanho uniforme para o enchimento de uma cápsula com os grânulos. Em modali- dades em que os comprimidos são preparados em vez de cápsulas, os grâ- nulos são misturados com um veículo, um antioxidante, um agente corante, um opacificante, e/ou uma mistura de qualquer dois ou mais dos mesmos para formar uma segunda mistura, que depois é prensada em um comprimi- do.
Em algumas modalidades, os métodos compreendem combinar um composto de Fórmula I, um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, ou uma mistura de qualquer dois ou mais dos mesmos, com um ingrediente selecionado de um solvente hidrofílico, um solvente Iipofílico, um emulsifícador, ou uma mistura de quaisquer dois ou mais dos mesmos para formar uma formulação, e o ponto de fusão de formulação para formar uma formulação fundida. Em uma modalidade, a formulação fundida é depois co- locada dentro de uma cápsula. Cápsulas apropriadas incluem ambas as cápsulas de uma- e duas-peças. Em outra modalidade, a formulação fundida é esferonizada para formar uma formulação esferonizada que é depois intro- duzida na cápsula, ou prensada em uma forma de comprimido. Como usado aqui a seguir, esferonizada é usado para referir-se à mudança de formato dos grânulos dentro das esferas. Aqueles versados na técnica reconhecerão muitas maneiras de produzir grânulos esfericamente formatados, incluindo métodos mecânicos. Em ainda outra modalidade, a formulação fusionada é formada em um comprimido. Em ainda outra modalidade, a formulação fusi- onada é resfriada para formar uma formulação resfriada e a formulação res- friada é processada por trituração, penetração, misturando com um excipien- te, e/ou por compressão em um comprimido. Em outras modalidades, a for- mulação fusionada pode ser secada por spray (atomização) ou congelada por spray. Comprimidos formados pelos métodos descritos são, em algumas modalidades, formados usando uma modelagem de calandar com um par de rolos de modelagem por resfriamento, rotação contrária. Dessa maneira, os métodos de preparar formulações sólidas incluem, mas não estão limitados a métodos de fusão quente como descrito acima e abaixo nos exemplos, e métodos de dissolução/evaporação de solvente como descrito acima e abai- xo nos exemplos. Embalagem
As embalagens farmacêuticas são ubiquas na indútria toda e a maioria é bem adequada às formulações descritas. Embalagens farmacêuti- cas e/ou recipientes para formulações inventivas podem conter um frasco de armazenamento para uma ou mais cápsulas, comprimidos, cápsulas ou pas- tilhas de formulações concretizadas aqui a seguir. Tais modalidades de fras- cos de armazenamento incluem aqueles feitos de qualquer de um número de polímeros, vidros e metais farmaceuticamente compatíveis, incluindo por exemplo, polietileno de densidde alta. As embalagens farmacêuticas descri- tas incluem embalagem de ampola, com pelo menos uma cápsula, compri- mido, cápsula ou pastilha da(s) formulação(ões) diecrita(s) aqui a seguir. Adicionalmente, tais frascos de armazenamento podem incluir um lacre de espiral de algodão ou raion e/ou de indução de calor. Embalagens apropria- das são amplamente conhecidas daqueles versados na técnica e não limi- tam os aspectos mais vastos desta descrição. Métodos para Tratar Em outro aspecto, os métodos para tratar câncer, inibir a angio- gênese, e/ou inibir a cinase de RAP em um sujeito são providos. Em algu- mas modalidades, o método compreende administrar para um sujeito com necessidade de um tratamento de câncer, uma formulação concretizada aqui a seguir. Em algumas modalidades, o método compreende administrar para um sujeito com necessidade de um inibidor de angiogênese, uma formula- ção concretizada aqui a seguir. Em outras modalidades, os métodos com- preendem administrar para um sujeito com necessidade de uma cinase de um inibidor de Raf-cinase, uma formulação concretizada aqui a seguir. As formulações são tipicamente administradas em uma quantidade suficiente para prover um Cmax de cerca de 0,1 a cerca de 10 pg/mL e/ou um AUCo- de cerca de 0,01 a cerca de 10 mg*min/mL do composto de Fórmula I, um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, ou uma mistura de qualquer dos dois ou mais dos mesmos, no plasma do sujeito. As Tabelas 2 e 6, abaixo, mostram dados experimentais para diversas formulações diferentes de API em caninos em jejum em taxas de dosagem indicadas. Entretanto, embora as taxas de dosagem exemplificadas tenham sido usadas em estudos con- troldos, as dosagens de API administradas em um sujeito podem variar de cerca de 1,0 a cerca de 50 mg por quilograma de massa corporal do sujeito. Regimes de tratamento e métodos de tratar um sujeito com um
composto de Fórmula I, um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, ou uma mistura de qualquer dos dois ou mais dos mesmos, são providos. Em algumas modalidades, os métodos de tratar câncer e/ou inibir a angiogênese em um sujeito incluem administrar uma formulação de um composto de Fórmula I, um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, ou uma mistura de qualquer dos dois ou mais dos mesmos, uma vez, duas vezes, três ve- zes, quatro ou mais vezes diariamente. Em algumas modalidades, a admi- nistração de tais formulações inclui ciclos de administração de tratamento de tais formulações diariamente durante 7, 14, 21, ou 28 dias, seguidos por 7 ou 14 dias sem administração da formulação. Em outras modalidades, o ci- clo de tratamento inclui a administração da formulação diariamente durante 7 dias, seguidos por 7 dias sem administração do composto. Em algumas mo- dalidades, o ciclo de tratamento é repetido uma ou mais vezes.
Como mencionado acima, um composto de Fórmula I, um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, ou uma mistura de qualquer dos dois ou mais dos mesmos, podem ser usados para o tratamento de vários cânce- res em um sujeito. Em algumas modalidades, o câncer a ser tratado é sele- cionado de, mas não é limitado a, cânceres de bexiga, mama, cérebro, car- cinoma, leucemia linfóide crônica, leucemia mielógena crônica, coloretal, gástrico, gastrintestinal estromal, glioma, linfoma, melanoma, mieloma múlti- plo, doença mielo-proliferativa, neuroendócrino, pulmão de célula não pe- quena, pulmão de célula pequena, pancreático, próstata, célula renal, leu- cemia mielógena aguda de célula pequena, sarcoma, e/ou cânceres da tiroi- de.
Em qualquer formulação, método, ou embalagem da presente invenção é observado onde as cápsulas são assim providas, comprimidos podem também ser providos, e onde os comprimidos são assim providos, as cápsulas também podem ser providas. Quando comprimidos e/ou cápsulas são assim providos, cápsulas e/ou pastilhas podem também ser providas.
A pessoa versada na técnica vai prontamente entender que to- das as faixas discutidas podem e devem necessariamente também descrer- ver todas as subtaxas a esse respeito para todas as finalidades e que todas essas subfaixas também fazem parte e parcela desta invenção. Qualquer faixa listada pode ser facilmente reconhecida como descrevendo suficiente- mente e possibilitando a mesma faixa ser partida em, pelo menos, metades iguais, terça, quarta, quinta, décima partes iguais etc. Como um exemplo não limitante, cada faixa discutida aqui a seguir pode ser prontamente classi- ficada em terceira inferior, terceira média e terceira superior etc.
Todas as publicações, pedidos de patentes, patentes emitidas, e outros documentos mencionados nesta especificação, estão aqui a seguir concretizados por referência como se cada publicação individual, pedido de patente, patente emitida, ou outro documento fosse especificamente e indi- vidualmente indicado para ser concretizado por referência em sua inteireza. Definições que estão contidas no texto concretizado por referência estão excluídas até o ponto em que elas contradizem as definições nesta descri- ção.
As presentes modalidades, dessa maneira geralmente descritas, serão compreendidas mais prontamente por referência aos exemplos a se- guir, que são providos a título de ilustração e não pretendem ser Iimitantes da presente invenção. Experimental
A nomenclatura para os compostos foi provida usando o pro- grama de computador ACD Name versão 5.07 (14 de novembro de 2001) disponível de Advanced Chemistry Development, Inc., programa de software marca Chemlnnovation NamExpert + NomencIatorTM disponível de Che- mlnnovation Software, Inc., e AutoNom versão 2.2 disponível no pacote de programas ChemOffice® Ultra versão 7.0 disponível de CambridgeSoft Cor- poration (Cambridge, MA). Alguns dos compostos e materiais de partida fo- ram nomeados usando a nomenclatura IUPAC padrão.
Vários materiais de partida podem ser obtidos de fontes comeri- ais e preparados pelos métodos conhecidos pela pessoa versada na técnica. EXEMPLO 1: Síntese de fl-metil-5-f2-(5-trifluorometil-IH-imidazol-2-in- piridin- 4-iloxil-IH-benzoimidazol-2-il)-(4-trifluorometil-feninamina (Fórmula I). Etapa 1
NO1
NO,
Ia Ib Ic
Um frasco de três gargalos de 500 ml_ foi abastecido com um agitador mecânicao e carregado com K2C03 (4,15 g, 30 mmols). O frasco foi lacrado, evacuado e secado por chama. O aparelho foi deixado para res- friar a temperatura ambiente e purgado com argônio. Ao frasco da reação foi adicionado 4-amino-3-nitrofenol 1a (3,08 g, 20 mmols), terc-butil 4- cloropiridina-2-carboxilato 1b (5,2 g, 24 mmols) e DMSO seco (30 mL). A mistura resultante foi vigorosamente agitada e aquecida até IOO0C durante - 14 horas. A reação foi despejada sobre tampão de fosfato gelado (pH = 7) e 10
15
20
25
o frasco da reação foi bem enxaguada com MTBE e água. A mistura bifásica combinada foi filtrada através de Celite (envoltório >2 cm). As camadas fo- ram particionadas e separadas e a fase aquosa foi extraída com MTBE (3 χ 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (5 χ 100 mL), secadas (MgSO4)1 e evaporadas. O resíduo bruto foi adsorvido em SiO2, e purificadas por cromatografia instantânea (4:1, 2:1, 1:1 hexa- nos/EtOAc) para fornecer 4,92 g (14,9 mmols, 74% de rendimento) de 1c como um sólido marrom amarelado. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,58 (d, J = 5,8 Hz, 1 H), 7,90 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 7,56 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 7,17 (dd, J = 2,8, 8,8 Hz, 1 H), 6,94 (dd, / = 2,8, 5,8, Hz, 1 H), 6,91 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 6,15 (br s, 2 H), 1,62 (s, 9 H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) δ 165,8, 164,0, 151,8, 151,5, 143,4, 143,2, 131,5, 129,8, 121,0, 118,0, 114,2, 113,1, 83,0, 28,4; mp 163-166°C. Etapa 2
ι. τΓΑΛ. αι,α,
CClor.u
2. ΤΒΛΟ. Me-SOj 1091 hiiOH
Id
Para uma solução de 1c (5,62 g, 17 mmols) em CH2CI2 (85 mL) a O0C foi adicionado TFAA (2,4 mL, 3,6 g, 17 mmols). O banho de resfria- mento foi depois removido e a reação mantida a tempertura ambiente duran- te 2 horas. A reação foi resfriada até O0C e TBACI (2,5 g, 8,5 mmols), Me2SO4 (3,2 mL, 4,3 g 34 mmols), e 10% de NaOH (34 mL) foram adiciona- dos. A mistura resultante foi agitada vigorosamente durante 4 horas a tem- peratura ambiente. A reação foi diluída com água e as camadas resultantes foram particionadas e separadas. A fase aquosa foi extraída com CH2CI2 (3 χ 100 mL), e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 χ 100 mL), secadas (MgSO4), e evaporadas. O resíduo bruto foi adsorvido em sílica gel e purificado por cromatografia instantânea (4:1, 2:1, 1:1, 1:2 hexanos/EtOAc) para dar 4,5 g (13,0 mmols, 76%) de 1d como um sólido amarelo-laranja. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,54 (d, J = 5,5 Hz1 IH), 8,04 (br d, J = 4,7 Hz, 1 H), 7,93 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 7,53 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 10
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7,25 (app dd, J = 2,8, 9,1 Hz, 1 Η), 6,91 (m, 2 Η), 3,04 (d, J = 4,9 Hz1 3 Η), 1,59 (s, 9 H); 13C NMR (75 MHz1 CDCI3) δ 165,9, 164,1, 151,5, 144,7, 142,1, 130,4, 118,8, 115,5, 114,1, 112,9, 82,9, 30,4, 28,5; mp 187-189°C. Etapa 3
JU<
]. LAKTHF
2. NaBH,
3. HtO. NoOH
Np1
Ie
Uma chama secada em um frasco de fundo redondo de três gargalos de 500 ml_ purgado com N2 foi carregado com LAH (3,0 g, 75 mmols) e THF seco (240 mL). A suspensão resultante foi resfriada até O0C e 1d (20,7 g, 60 mmols) foi lentamente adicionada enquanto mantinha a tem- peratura de reação interna abaixo de 5°C. A mistura da reação foi agitada a O0C durante 2 horas seguidas pela agitação a temperatura ambiente durante a noite. NaBH4 (2,27 g, 60 mmols) foi adicionado e a mistura da reação foi agitada durante uma hora adicional a temperatura ambiente. Depois da rea- ção ser considerada concluída, a mistura de reação foi tratada com adição de água em gotas sucessivas (3 mL), 15% de NaOH (3 mL), e água (9 mL). A mistura resultante foi filtrada através de Celite, e os sólidos remanescentes foram lavados com EtOAc e MeOH. As porções orgânicas combinadas fo- ram evaporadas e o resíduo bruto resultante foi adsorvido sobre SiO2 e puri- ficado por cromatografia instantânea (97:3 CH2CI2/MeOH) para render 7,63 g (27,7 mmols, 46%) de um sólido vermelho-laranja como 1e. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,40 (d, J = 5,5 Hz, 1 H), 8,05 (br s, IH), 7,96 (d, J = 2,75 Hz, 1 H), 7,29 (d, J = 2,75 Hz, 1 H), 6,92 (d, J = 9,35 Hz, 1 H), 6,75 (m, 2 H), 4,68 (s, 2 H), 3,07 (d, J = 5,23 Hz, 3 H). Etapa 4
, cr cr-
NQ2
MnQi. CHQj
n, 2 dias
NO2
Ie
If 10
15
20
Um frasco de fundo redondo de 100 mL foi carregado com 1e (1,38 g, 5,0 mmols), MnO2 (6.52 g, 75 mmol) and CHCI3 (20 mL). A suspen- são resultante foi agitada a temperatura ambiente durante 2 dias. A mistura da reação foi filtrada através de Celite, e os sólidos restantes foram lavados sucessivamente com CHCI3 e EtOH. As porções orgânicas combinadas fo- ram evaporadas, absorvidas em sílica gel, e purificadas por cromatografia instantânea (98:2 CH2CI2/MeOH) para dar 790 mg (2,89 mmols, 58%) de um sólido laranja como 1f. 1H NMR (300 MHz1 CDCI3) δ 10,01 (s, 1 H), 8,64 (d, J = 5,5 Hz, 1 H), 8,09 (br s, 1 H), 7,96 (d, J = 2,75 Hz1 1 H), 7,37 (d, J = 2,48 Hz, 1 H), 7,29 (d, J = 2,75 Hz, 1 H), 7,08 (dd, J = 2,47, 5,5 Hz, 1 H), 6,94 (d, J = 9,35 Hz, 1 H), 3,08 (d, J = 5.23 Hz, 3 H). Etapa 5
o
FjC J^yPc
Ig
Ih
Ih
Nl (,OU
MeOR tl. oín
NO,
If
li
25
Cetona 1g (Lancaster, 25,75 mL, 136,5 mmols) foi adicionada a uma solução de acetato de sódio (NaOAc) (22,4 g, 273 mmols) em H2O (60 mL) e a solução resultante aquecida até IOO0C durante 10 minutos. Deois de refrigerar a temperatura ambiente, a solução de 1h foi adicionada a uma suspensão de 1f (25 g, 91 mmols) em NH4OH (150 mL) e MeOH (450 raL). A mistura resultante foi agitada a temperatura ambiente durante a noite. TLC (95:5 CH2CI2/MeOH) mostrou um consumo completo de 1f. O produto bruto foi concentrado em uma pasta fluida aquosa, e particionado Na2C03 e CH2CI2 saturados. A fase aquosa foi extraída três vezes com CHaCI2, e as orgânicas combinadas lavadas com salmoura, secada com MgSO4, e con- centrada para dar 31,6 g de 1 i (83 mmols) como um sólido amarelo (91 % de rendimento). Nenhuma purificação adicional foi necessária. Etapa 6 Uma pasta fluída de 1i (45,76 g, 120 mmols) em MeOH (220 mL) e EtOAc (200 mL) foi espargida com N2 durante 20 minutos, e depois carre- gada com uma suspensão de 10 % de PdVC (12,77 g, 120 mmols) em Me- OH (60 mL). A reação foi purgada com H2 e mantida sob uma atmosfera de H2 durante 2 dias. A reação foi filtrada através de um envoltório de Celite e os sólidos coletados foram lavados sucessivamente com MeOH e EtOAc. Os filtrados orgânicos combinados foram evaporados, e o sólido resultante foi azeotropado com CH2CI2 e secado durante a noite sob vácuo para dar 40,17 g (115 mmols) de 1j com um pó castanho amarelado (96% de rendimento).
LCMS m/z 336,1 (MH+),/R = 1,81 min. Etapa 7
ira,
4-(Trifluorometil)fenil isotiocianato (23,37 g, 115 mmols) foi ad- cionado a uma solução de agitação de 1j (40,17 g, 115 mmols) em MeOH (460 mL) a temperatura ambiente. A reação foi mantida a temperatura ambi- ente durante 16 horas. Depois a reação foi considerada completa, uma solu- ção de FeCk (20,52g, 126,5 mmols) em MeOH (50 mL) foi adicionada a rea- ção e a mistura resultante foi agitada a temperatura ambiente durante a noi- te. A mistura de reação bruta foi adicionada a um funil separatório de 3 L contendo EtOAc (750 mL) e água (750 mL). As camadas foram separadas, e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (fase aquosa economizada). As ca- madas orgânicas foram combinadas, lavadas com solução de Na2CO3 aquo- sa saturada, água e salmoura, depois secadas (MgSO4)1 e concentradas. A fase aquosa economizada tornou-se básica (pH = 10) pela adição de solu- ção de Na2COa aquoso saturado e a pasta fluída resultante foi adicionada a um funil separatório de 3 L contendo EtOAc (500 mL). A mistura foi agitada e a emulsão resultante foi filtrada através de papel de filtro e as camadas fo- ram depois separadas e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (2 χ 500 mL).
As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, depois secadas (MgSO4)1 adiciondas ao material anteriormente extraído e concen- tradas. O produto combinado foi triturado com CH2CI2 (500 mL), adsorvido sobre SIO2 e purificado por cromatografia instantânea. Uma trituração final do material com CH2CI2 produziu o composto de Fórmula I como um sóildo branco, puro. LCMS m/z 519,1 (MH+); 1HNMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,44 (d, J = 5,5 Hz, 1 H), 7,75 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,61 (dd, J = 2,2, 8.5 Hz, 1 H), 7,59 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,56 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 7,38 (app d, J - 8,5 Hz, 1 H), 7,23 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 6,96 (dd, J = 2,2, 8,5 Hz, 1 H), 6,93 (dd, J = 2,5, 5,5 Hz, 1 H), 3,76 (s, 3 H); LCMS m/z = 519,0, tR = 2,57 min (MH+); Anáise cal- culada por C24Hi6F5N6O: C 55.6, H 3,11, N 16,21; Encontrado: C 55,81, H 3,43, N 16,42; mp: 217 - 220°C (dec). Exemplo 2: Solubilidade de API
{1-Metil-5-[2-(5-trifluorometil-IH-imidazol-2-il)-piridin-4-ilóxi]-IH- benzoimidazol-2-il}-(4-trifluorometil-fenil)amina é praticamente insolúvel em água. A solubílidade aquosa do composto em vários pHs é listada na Tabela 1 seguinte.
TABELA 1: Solubílidade de API de diferentes valores de pH.
PH Solubílidade (mg/ml) 1,36 0,7094 2,19 0,1253 3,75 0,0019 5,78 0,0004 10,13 0,0003 11,00 0,0003
Vários solventes não-aquosos foram avaliados para estimar sua adequabilidade para uso na formulação da Fórmula 1. Com base nos resul- tados dos estudos, os solventes adequados seguintes foram selecionados para formular a Fórmula 1: PEG 400, ácido oléico, polioxila 35, óleo de ríci- no, polissorbato 20, polissorbato 80, monolaurato de sorbitano e monooleato de sorbitano.
Exemplo 3: Formulações de Solução Oral de API
Modelos caninos foram usados para estudar a exposição in vivo do API e vários acessos a formulações foram explorados em uma tentativa de aumentar a exposição canina. Esses acessos a formulações incluíram: micronização, dispersões sólidos, formulações líquidas e semi-sólidas que incluíram soluções co-solventes, soluções co-solventes contendo um políme- ro como um retardante de cristalização, formulações de formação de micela, SEDDS, e SMDDS.
Formulações em pó micronizadas são preparadas dissolvendo- se inicialmente a API (1,0 g) em acetona (20 mL) em um frasco de fundo redondo de 200 mL. O frasco é então mantido em uma placa de agitação com uma barra de agitação dentro e a solução agitada no maior ajuste de velocidade. Enquanto em agitação continua, 5 ml de água são adicionados ao frasco a cada 10 segundos até um total de 100 ml de água. A suspensão de fármaco resultante é deixada em agitação por mais 20 minutos. A sus- pensão é então filtrada a vácuo usando um filtro de cano de vidro de fritas médio. O material sólido é secado durante a noite a 40°C, sob vácuo (30 in. Hg). O material sólido é então colocado em um alfomariz (mortar) e pulveri- zado com um pilão. Amostras em pó são então examinadas sob microscópio de luz polarizada para verificar cristalinidade e granulometria. Quando a gra- nulometria média é verificada para estar na faixa de 3 a 5 mícrons, 50 mg de pó foram colocados dentro de vários HGCs.
Formulações de dispersões sólidas são preparadas misturando- se inicialmente e dissolvendo-se API e povidona (40kD de peso molecular), em razões de 1:9 e 1:19, em metanol em frascos de vidro com tampa de rosca de 20 mL. São necessários aproximadamente 2 mL de MeOH para dissolver completamente 1,5 g da mistura de 1:19 fármaco: povidona. Cerca de 1 mL de MeOH é necessário para dissolver completamente 0,5 g da mis- tura de 1:9 fármaco: povidona. As soluções viscosas resultante são coloca- das em uma placa de agitação. Enquanto em agitação, as soluções viscosas são parcialmente evaporadas com uma corrente de gás nitrogênio. As solu- ções extremamente viscosas são então transferidas para um forno a vácuo a 40°C. O vácuo no forno a vácuo é aumentado até que os primeiros sinais de bolhas apareçam. Os frascos são então deixados em espera no forno a vá- cuo durante a noite para permitir a completa evaporação do solvente. As massas secas resultantes são prensadas nos frascos usando uma espátula. Metade de um grama das misturas 1:9 e 1.0 g das misturas 1:19 foram pre- enchidos em cada um dos vários HGCs. Formulações co-solventes são preparadas dissolvendo-se 50 mg
de API em 950 mg de um solvente ou misturas de solventes a 60°C, auxilia- das por sonicação. Um grama de cada formulação é preenchido em um HGC. Adicionalmente, polímeros hidrofílicos, HPMC e povidona são adicio- nados a soluções co-solventes de API como inibidores de cristalização po- tenciais do fármaco. HPMC (120 cps) é usado em 2% em peso/peso, em 59% de PEG 400 e 39% de formulações co-solventes de propileno glicol. HPMC é adicionado gradualmente, mas não dissolve completamente nessas formulações resultando em suspensões que são preenchidas em HGCs. Po- vidona de pesos moleculares de 10 kD e 40 kD é dissolvida em PEG 400 a 10, 20, 30, e 40% em p/p e formulações são preenchidas em HGCs. Povido- na também foi adicionada a misturas de LABRASOL® e PEG 400 ou Polis- sorbato (TWEEN®) e PEG 400.
Formulações micelares contêm um ou mais tensoativos dissolvi- dos em um sistema de solvente que solubiliza API. Todos os veículos são preparados para pesa ingredientes individuais nas porcentagens indicadas. API é adicionado a 50 mg por 950 mg do veículo. Alguns dos tensoativos no estudo são sólidos à temperatura ambiente. Portanto, às vezes é necessário aquecer as misturas veículo-fármaco sonicando-as para alcançar a dissolu- ção de fármaco na mistura. Aquecer as formulações semissólidas (em tem- peratura até 60°C) também é às vezes necessário para preencher o HGC com essas formulações. Um grama de cada formulação é enchido em cada HGC. Formulações de SEDDS e SMEDDS contêm um ou mais tensoa- tivos, componente(s) polar(es)/hidrofílico(s) e componente(s) oleo- so(s)/lipofílico(s) (por exemplo, ácidos graxos e/ou ésteres de ácido graxo). Apesar da presença de um óleo ou óleos, as formulações são isotrópicas, isto é, sistemas de uma fase transparentes. Veículos são preparados pesan- do-se os excipientes individuais nas porcentagens indicadas. API é adicio- nado em 50 mg por 950 mg do veículo. Misturas fármaco-veículo são soni- cadas com aquecimento (em temperaturas até 60°C), para auxiliar na disso- lução do fármaco. Um grama de cada formulação foi preenchido em cada HGC.
Tabela 2 mostra dados de Cmax (ng/mL) e AUC0^ °° (ngnmin/noL) para várias formulações farmacêuticas em caninos em jejum a um nível de dosagem de 5 mg de API por kg de massa corporal.
TABELA 2: Valores de Cmax e AUCnL °° em Vários Tipos de Formulação
Abordagem da Formulação Cmax ng/mL AUC0 ng-min/mL Solução de PEG 400 786 1509732 Pó micronizado 10 47499 Solução co-solvente não-aquosa a 60% PEG 400/40% de propileno glicol 1005 1510273 co-solvente não-aquoso com solução de políme- ro a 59% PEG 400/39% de Propileno glicol/2% de HPMC 375 767139 Solução micelar 35% de PEG 400/35% de LABRASOL®/30% de CREMOPHOR® EL 996 1795874 Solução de SEDDS 33% de polissorbato 80/33% de ácido olei- co/34% de PEG 400 2280 2431413 Solução de SEDDS 33% de CREMOPHOR® EL L733% de ácido oleico /34% de PEG 400 2880 2970518 CREMOPHOR® EL: óleo de rícino Polioxila 35
A despeito da granulometria menor do pó de API micronizado (3- μιη), o material rendeu parâmetros farmacocinéticos in vivo muito pobres. Esses resultados são consistentes tanto com baixa solubilidade quanto com taxa de dissolução lenta do API em meios aquosos. Solubilidade aquosa em pH 7 está abaixo de 1 pg/mL. Embora o API não esteja biodisponível de uma forma de dosagem sólida micronizada, formulações líquidas representam uma alternativa para melhorar a biodisponibilidade.
Formulações líquidas exemplares para um composto insolúvel em água incluem aquelas formulações com um sistema co-solvente não- aquoso (por exemplo, 60:40 PEG 400: propileno glicol) ou um sistema co- solvente não-aquoso com um polímero hidrofílico (por exemplo, 59:39:2 PEG 400: propileno glicol: .HPMC). A última formulação com HPMC rendeu pa- râmetros farmacocinéticos que eram mais pobres que aqueles com a primei- ra formulação sem o polímero. A adição de propileno glicol, como um co- solvente, para soluções PEG 400, ou formulações de micela mostraram van- tagens sobre 100% da formulação PEG 400 em termos de biodisponibilidade e proporcionalidade de exposição de dose.
Um estudo in vivo exploratório empregando acessos de SEDDS e SMEDDS indicaram que as formulações de SEDDS e SMEDDS poderiam render exposição de API significativamente maiores em termos de Cmax e AUC em modelos caninos. Devido à promessa de resultados in vivo obtidos com o protótipo de formulações de SEDDS e SMEEDS, trabalho de refina- mento adicional foi feito com esta abordagem.
Tabela 3 lista materiais usados nas formulações de solução oral descritas na Tabela 4, junto com vendedores e abreviações usadas. Para cada uma das formulações 1 a 33 na Tabela 4, o componente lipofílico e emulsificante são pesados em um frasco de vidro de 40 mL e completamen- te misturados. O antioxidante, adoçante, e agente flavorizante, se presente na formulação, são adicionados e dissolvidos em uma solução de compo- nente emulsificante-lipofílico com a ajuda de sonicação e vortexing. Essa preparação de placebo é usada para fazer as formulações de solução de API. Uma mistura de 50 mg/g (isto é, 5% em p/p) é preparada dissolvendo- se 1,1 g de API em 20,9 g de cada preparação de placebo. Esta mistura é aquecida a cerca de 45°C em uma banheira de água com sonicação intermi- tente e vortexing até ser obtida uma solução clara. Do mesmo modo, uma solução de 5 mg/g (isto é, 0,5% em p/p) é preparada dissolvendo-se 0,1 g de API em 19,9 g de cada preparação de placebo. As soluções são preenchidas em frascos de vidro transparente de 20 ml e submetidas à avaliação de es- tabilidade física e química a 50°C / 75% de RH para dois a três meses. A estabilidade das formulações está resumida na Tabela 5.
TABELA 3: Lista de Materiais Disponível de Vários Vendedores
Material Vendedor Abreviação Óleo de rícino hidrogenado Po- Iioxila 40 (CREMOPHOR® RH 40) BASF Crem. RH40 Óleo de rícino Polioxila 35 (CREMOPHOR® ELP) BASF Crem. EL Polissorbato 80 (TWEEN® 80) Croda Tween 80 Polissorbato 20 (TWEEN® 20) Croda Tween 20 Ácido oleico Croda Ácido oleico Mono-and diglicerídeos de áci- dos cápricos e caprílicos (CAPMUL® MCM) ABITEC MCM PEG 400 DOW PEG 400 Hidroxitolueno butilado Eastman Chemicals BUT Hidroxianisol butilado Eastman Chemicals BHA Tocoferol Spectrum Tocopherol Sacarina Spectrum Saceharin Sal de mono-amônio de um tri- terpenoide de saponina deriva- do de uma raiz de alcaçuz MAFCO MAGNASWEET® Óleo de hortelã Arista Indus Óleo de hortelã Frascos de vidro Eagle Picher N/A (D ■Ό Cfl CU iO Of _C0 13
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Óleo de hortelã vP O o O Τ- ο" o" o" o" O o" o" o ο" o o" O Mag- nasweet -O O O o" o" O τ— o" o" o o O o" cT o" O O Sacarina Tfr o" O O O Tfr o" Tf o" Tfr o" o Tf o~ Tf o" O Tf o" O O Tocoferol Ox 0,05 O 0,05 0,05 0,05 O O O 0,05 O 0,05 O 0,05 0,05 O BHA vO 0,02 O 0,02 o o 0,02 O O 0,02 0,02 o 0,02 0,02 o O BHT -o cr- 0,02 0,02 0,02 o o o 0,02 O o 0,02 0,02 0,02 o 0,02 O Componente Lipofílico Ox o CvJ o o Cvl O Cvl O Cvl O o τ— O CM o o CvJ o T— o CM o o τ— O CvJ Tipo Ácido oleico ΙΛΙΟΙΛΙ ΙΛΙΟΙΛΙ MCM Ácido oleico Ácido oleico ΙΛΙΟΙΛΙ ΙΛΙΟΙΛΙ Ácido oleico ΙΛΙΟΙΛΙ Ácido oleico Ácido oleico ΙΛΙΟΙΛΙ Ácido oleico Ácido oleico Emulsificante -O Ov o CM o vi- o Tf o Cvl o Tf o Tf o CM o Tf 20 o Cvl o Cvl o Tf o Tfr o ■<fr o Tfr Tipo Crem. RH40 erem. EL Crem. EL Crem. EL Crem. EL Crem. RH40 Crem. RH40 Tween 80 Tween 80 Tween 80 Tween 80 Tween 80 Tween 80 Tween 80 Crem. EL Form nQ τ— Cvl CO Tf IO CD oo CD o τ- Cvl CO τ— Tfr LO Óleo de hortelã O d o O O 0,05 0,05 0,05 0,05 τ— d d o o O O Mag- nasweet -O O o o O O O O v— o O o d O O O O Sacarina -O Tf "t d O O O o" 'ί- ο" o" <d o O O O O Tocoferol -O 0,05 0,05 O O O o O 0,05 o 0,05 o O O O O BHA -O o 0,02 O 0,02 0,02 O O 0,02 0,02 o 0,02 O 0,02 0,02 O BHT -O 0,02 0,02 O o 0,02 0,02 0,02 o o o 0,02 O 0,02 0,02 O Componente Lipofílico -O O^ o o τ— O CM O o m LO IO LO O CM o CM O CM o o Tipo Ácido oleico Ácido oleico Ácido oleico Ácido oleico Nenhum Ácido oleico Ácido oleico MCM Ácido oleico Ácido oleico Ácido oleico Ácido oleico Nenhum Nenhum Ácido oleico -O o o CM O CM o CM οε o CO o CO o CO o CO o vi- o o vi- o CO o CO CM Emulsificante Tipo Crem. EL Crem. EL Crem. EL Crem RH40 Tween 20 Crem. EL Crem RH40 Crem. EL Tween 80 erem. EL Tween 80 erem. EL Tween 80 Tween 80 Tween 80 Form nQ CD CXJ CD T— 20 CM 22 CO CM «a· CM LO CM CD CM LZ To CM Ol CM CM O CO -g ss
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ιο TABELA 5: Informação de Estabilidade para Formulações Apresentadas na
Tabela 4
Form ns 0,5% (5 mg/g) de formulação de API 5,0% (50 mg/g) de formulação de API % de API detec- tado na formula- ção Aparência física % de API de tecta- do na formulação Aparência física Inicial 3 Mês 3 Mês Inicial 3 Mês 3 Mês 1 0,48 - Clara 4,70 Clara 2 0,49 0,50 Clara 4,78 4,77 Clara 3 0,48 0,48 Precipitação 4,91 4,82 Turva 4 0,48 0,47 Clara 4,77 4,68 Turva 0,47 0,48 Clara 4,60 4,89 Clara 6 0,51 _ Clara 5,07 _ Clara 7 0,50 0,51 Clara 5,04 4,98 Turva 8 0,50 . Clara 4,97 _ Clara 9 0,47 0,50 Clara 4,66 4,82 Clara 0,49 0,48 Clara 4,98 4,87 Clara 11 0,49 - Clara 4,81 _ Clara 12 0,47 0,49 Clara 4,81 4,91 Clara 13 0,49 Clara 4,68 _ Clara 14 0,50 _ Clara 5,01 „ Clara 0,48 0,49 Clara 4,74 4,90 Clara 16 0,46 0,48 Clara 4,74 4,85 Clara 17 0,50 0,49 Clara 5,00 4,87 Clara 18 0,45 0,46 Clara 4,55 4,89 Clara 19 0,49 . Clara 4,69 _ Clara 0,48 0,50 Clara 4,72 4,86 Clara 21 0,46 0,48 Clara 4,73 4,83 Clara 22 0,48 0,49 Clara 4,71 4,85 Clara 23 0,47 0,48 Clara 4,66 4,80 Clara 24 0,47 0,49 Clara 4,71 4,88 Clara Form ne 0,5% (5 mg/g) de formulação de API 5,0% (50 mg/g) de formulação de API % de API detec- tado na formula- ção Aparência física % de API de tecta- do na formulação Aparência física Inicial 3 Mês 3 Mês Inicial 3 Mês 3 Mês 0,49 0,50 Clara 4,71 4,91 Clara 26 0,50 - Clara 5,03 _ Clara 27 0,48 0,48 Clara 4,75 4,76 Clara 281 0,48 0,51 Clara 4,74 4,94 Clara 29 0,46 0,49 Turva 4,64 4,88 Clara 302 - _ 3,63 3,63 Clara 312 - - 3,65 3,63 Clara 323 - - _ 4,44 4,55 Clara 333 - - - 4,62 -
Nota: Nem todas as amostras foram analisadas em todos os momentos, co- mo indicado por"-" Estabilidade das Formulações 1 a 29 foi avaliada a 50°C / 75% de RH
Estabilidade das Formulações 30 a 33 foi avaliada a 40°C / 75% de RH 1: Contém 10% de Etanol.
2: 3,74% de Concentração de API 3: 4, 67% de Concentração de API
A formulação da solução 30 foi administrada oralmente, uma vez ao dia, em doses de 1, 3, 6, e 10 mg/kg/dia de API por 28 dias em cães Be- agle machos e fêmeas. Os parâmetros farmacocinéticos do plasma estão resumidos na Tabela 6.
TABELA 6: Parâmetros Farmacocinéticos do Plasma
Dia Dose tmax (h) Cmax (Mg/m L) AUC(0G24) AUC(0->«.) ti/23 (mg/kg) (mgümin/mL) (mg- min/mL) (h) 1 1 3,2 ±0,6 0,26 ±0,07 0,22 ± 0,06 0,61 ±0,16 35 3 3,0±0,0 0,79 + 0,17 0,64 ±0,18 1,4 ±0,6 22 Continuação...
Dia Dose tmax (h) Cmax(Mg/mL) AUC(0C24) AUC(o->«) ti/23 (mg/kg) (mglmin/mL) (mg- min/mL) (h) 6 3,0 ±0,0 1,4 ±0,3 1,1 ±0,3 1,9 ±0,4 18 10 3,0 ±0,0 2,3 ±0,7 1,9 ±0,5 3,1 ±0,8 16 14 1 2,8 ±0,6 0,24 ± 0,05 0,15 ±0,04 N/A 12 3 2,5 ±0,9 0,67 ±0,09 0,32 ±0,06 N/A 7,9 6 2,3 ± 1,0 1,4±0,3 0,64 ±0,16 N/A 7,3 10 2,8 ±0,6 2,8 ±0,7 1,5 ±0,4 N/A 8,8 28 1 2,7 ±0,8 0,27 ±0,07 0,16+0,05 N/A 12 3 2,8 ±0,6 0,69 ±0,13 0,32+0,07 N/A 8,2 6 2,7 ±0,8 1,5+0,3 0,67 ±0,17 N/A 7,7 10 3,0 ±0,0 3,0 ±0,8 1,6 + 0,4 N/A 9,1
Meio ± SD; N/A = não aplicável; a Meio harmônico para ty2
Abreviações: Cmax, concentração máxima no plasma;
tmax, tempo para concentração máxima;
AUC(ol24), área sob a curva de concentração-tempo no plasma dentro de um intervalo de dosagem de 24h;
AUC(og.o), área sob a curva de concentração- tempo no plasma entre o tempo O e tempo infinito; t\a, meia-vida no plasma. EXEMPLO 4: Formulações de Cápsula de Revestimento Duro de API
As cápsulas de revestimento duro (gelatina e HPMC) contendo API, foram fabricadas através do encapsulamento de 0,7 ml_ de formulações de solução de API em Formulações 1 e 2 (equivalente a 28 mg de API) em tamanho 00, transparente, cápsulas de gelatina dura de 2 peças (HGC) e tamanho 00, transparente, cápsulas de HPMC de 2 peças usando um siste- ma PROFILL® (TORPAC®, Fairfield, NJ), como descrito no Protocolo 1 a- baixo. As cápsulas de revestimeto duro preenchidas com solução foram ve- dadas por: primeiro pulverizar uma solução mista de água/etanol (1:1) na extremidade de dentro da head da cápsula (umedecer) para formar um gel adesivo; colocar a head no lugar do corpo da cápsula com força; expor a cápsula formada a 35 a 55°C por 10 a 15 minutos (aquecer); e, finalmente, permitir o gel adesivo vedar para ajuste. Em um ajuste de fabricação corren- te, as cápsulas vedadas podem ainda ser vedadas com fita para prevenir vazamentos, para cuidar da resistência e/ou para marcara e dosar a identifi- cação; entretanto, as cápsulas produzidas nesses exemplos não foram ve- dadas com fita. Esses formulações de cápsulas de protótipos de API, 28 mg, foram fabricadas para avaliação de estabilidade física e química. Protocolo 1:
A. Dissolver API no veículo não aquoso selecionado como mostrado nas Formulações 1 a 33 na Tabela 4 e 34 a 57 Na Tabela 7.
B. Misturar a uma solução transparente.
C. Filtrar e desventilar.
D. Dispensar em tamanho 00 HGC ou cápsulas de HPMC.
E. Vedar cápsulas com a ajuda de uma solução hidroalcoólica
F. Vedar cápsulas
Estabilidades físicas e químicas de API, formulações de 28 mg em cápsulas de revestimento duro foram avaliadas sob condições ambientes e a 40±2°C / 75±5% de RH (condições de estabilidade acelerada). Estabili- dade física de cápsulas de API é avaliada para qualquer mudança na apa- rência e para recristalização de API1 da formulação de preenchimento. Esta- bilidade química foi avaliada através do exame para o API de origem, e seus produtos de degradação usando procedimentos analíticos de HPLC adequa- da. Teste de dissolução é realizado em cápsulas usando um aparelho de dissolução de USP.
Vários tipos diferentes de cápsulas duras de duas peças foram usados, e incluem, mas não são limitadas a cápsulas de gelatina dura de duas peças (HGC), cápsulas de hidroxipropil metilcelulose (HPMC), e cápsu- las de pullulan natural (NPCAPS®). As cápsulas usadas podem opcional- mente conter opacificantes tais como dióxido de titânio e colorantes. Máqui- nas de preenchimentos de HGC comerciais também são usadas e incluem máquinas tais como QUALICAPS F-40-LIQFIL SUPER40, QUALICAPS F- 80-LIQFEL SUPER80, QUALICAPS F-120-LIQFIL SUPER120, QUALICAPS F-150-LIQFDL SUPER150, e uma Máquina de Vedação de Preenchimento de Cápsula CAPSUGEL CFS 1000. Máquinas de vedação de HGC comerci- ais são usadas e incluem máquinas QUALICAPS S-40 HICAPSEAL e QUA- LICAPS S-100 HICAPSEAL.
As seguintes formulações providas na Tabela 7 são para o fim de ilustrar adicionalmente as composições de formulações de API que po- dem ser preparadas para encapsular dentro das cápsulas de revestimento duro no laboratório, e não devem ser tomados de qualquer forma como Iimi- tantes do escopo da presente descrição.
TABELA 7: Formulações Líquidas
For- mula- ção API Polis- sorbato 20 Ácido oleico Cremo- phor® RH40 Labra- sol® Vitamina ETPGS PEG 400 34 5 30 15 _ _ _ 50 7,5 30 15 _ 47,5 36 10 30 15 • _ _ 45 37 5 20 15 10 _ 50 38 7,5 20 15 10 _ 47,5 39 10 20 15 10 _ 45 40 5 30 10 _ _ _ 55 41 7,5 30 10 _ _ _ 52,5 42 10 30 10 _ _ _ 50 43 5 - _ _ 20 „ 75 44 7,5 - 20 72,5 45 10 - _ 20 70 46 5 - _ _ 30 „ 65 47 7,5 - _ _ 30 _ 62,5 48 10 - _ _ 30 _ 60 49 5 - 10 _ 30 55 50 7,5 - 10 _ 30 _ 52,5 51 10 - 10 - 30 - 50 For- API Polis- Ácido Cremo- Labra- Vitamina PEG mula- sorbato oleico phor® sol® ETPGS 400 ção 20 RH40 52 5 - _ _ _ 10 85 53 7,5 - _ _ _ 10 82,5 54 10 - _ _ 10 80 55 5 - _ _ _ 40 55 56 7,5 - _ _ 40 52,5 57 10 - - - - 40 50
Nota: Todas as quantidades providas estão em % em p/p.
EXEMPLO 5: Formulações de Cápsulas de Revestimento Macio de API
Formulações de preenchimento de API foram preparadas dissol- vendo-se API nos veículos solvente em concentrações variando de 50 a 200 mg/g. Água deionizada foi introduzida em cada formulação a 4 %, 8 %, 10 %, 12 %, e 16 % do peso da formulação (por exemplo, 4 mg e 16 mg de á- gua foram adicionados a 100 mg de formulação para 4 % e 16 % de experi- mentos de adição de água, respectivamente) com mistura suave. Esses ní- veis de água foram adicionados a uma formulação para imitar migração de água do revestimento de gelatina dentro da formulação de preenchimento encapsulado e vice-versa durante fabricação de cápsula de gelatina mole e subsequentes processos de equilíbrio, respectivamente. Estabilidade física dessas formulações foi avaliada a -20°C, 5°C, e temperatura ambiente. Nes- sa avaliação, as soluções foram observadas visualmente e microscopica- mente em intervalos regulares para a presença de formação de cristais de API. Estabilidade química dessas formulações foi avaliada sob condições ambientes e a 40±2°C / 75+5% de RH (condições de estabilidade acelera- da).
Formulações de preenchimento de solução que mostraram esta- bilidade sob diferentes condições de armazenagem, como indicado pela au- sência de qualquer cristalização de API, foram selecionadas para estudos adicionais de compatibilidade de preenchimento de revestimento de gelatina macia. As concentrações de API fisicamente estáveis para cada veículo fo- ram baseadas nas formulações contendo até 8% de água, como foi presu- mido ser o conteúdo de água de equilíbrio em uma formulação de preenchi- mento encapsulada.
Cápsulas de gelatina macia de API preenchidas com ar são fa- bricadas através de encapsulamento de 0,5 mL de formulações de solução de API 31 e 35 nos preenchimentos de ar. Os preenchimentos de ar são então vedados usando gelatina fundida. Esses protótipos de formulações de cápsulas preenchidas com ar de API são fabricados para avaliação de esta- bilidade física e química.
Estabilidade física e química de cápsulas de gelatina macia de API preenchidas com ar é avaliada sob condições ambiente e a 40+2°C / 75+5% de RH (condições de estabilidade acelerada). Estabilidade física de cápsulas de API é avaliada para qualquer mudança na aparência física e para recristalização de API a partir da formulação de preenchimento. Estabi- lidade química é avaliada através de exame do API de origem e seus produ- tos de degradação usando procedimentos analíticos de HPLC adequados. Teste de dissolução é realizado em cápsulas de API usando um aparelho de dissolução USP.
As cápsulas de gelatina macia podem ser produzidas usando um processo de matriz giratória convencional em que a massa fundida de uma formulação de estojo de gelatina é alimentada de um reservatório em duas caixas resfriadas para formar dois estojos de gelatina em um estado semi- fundido. Essas fitas são então alimentadas em torno dos cilindros e unidas em um ângulo convergente entre um par de matrizes de cilindro que incluem cavidades de evaporação opostas.
Uma formulação de preenchimento a ser encapsulada é alimen- tada em um componente em forma de cunha que, por sua vez, é injetado nas cavidades de matriz cobertas por uma fita de gelatina. As fitas de gelati- na são continuamente transportadas entre as matrizes, com uma quantidade predeterminada da formulação de preenchimento sendo capturada entre as folhas dentro das cavidades das matrizes. As folhas são então prensadas, e cortadas em torno de cada matriz de modo que bordas opostas das folhas fluam juntas para formar um estojo de gelatina contínuo em torno da formu- lação de preenchimento capturada. Essas cápsulas de gelatina macia for- madas são coletadas e depois secadas sob condições de secagem contro- lada. As cápsulas de gelatina macia secas são então classificadas, exami- nadas, polidas, impressas e embaladas apropriadamente.
Várias formulações de estojo conhecidas daqueles versados na técnica podem ser usadas para encapsular as formulações de preenchimen- to da presente invenção. Formulações de estojo adequadas podem incluir gelatina, plasticizante(s), água, opacificante(s), colorantes, modificadores de sabor e agentes de retenção de umidade. A gelatina terá normalmente uma força de bloom (isto é, a força em gramas requerida para prensar um êmbo- Io de 4 mm com 12,5 mm de diâmetro em 112 g de um gel de gelatina pa- drão de 6,667% em p/v a 10°C) na faixa de cerca de 50 a cerca de 300, e podem ser gelatinas Tipo A ou B ou uma mistura das mesmas. Cal óssea, osso ácido, bovino, porcino e gelatinas de peixe ou uma mistura de quais- quer dois ou mais dos mesmos, podem ser usados. O plasticizante preferen- cial é glicerina, sorbitol, sorbitol especial (uma mistura de sorbitol e sorbita- no), maltitol, ou uma mistura de quaisquer dois ou mais dos mesmos.
Dióxido de titânio é o opacificante tipicamente usado em formu- lações de estojo de gelatina. Modificadores de sabor incluem açúcares não- redutores tais como xilitol, maltitol, ou Licasina RTM. Alguns exemplos de agentes de retenção de umidade incluem celuloses, compostos de celulose, amidos, compostos de amido, gomas vegetais, mono, di e oligossacarídeos não-higroscópico e dióxido de silício. Vários colorantes FD&C e D&C podem ser usados para transmitir a cor desejada à cápsula. EXEMPLO 6: Formulações de Dosagem Sólida de API
As formulações de SEDDS e SMEDDS, introduzidas acima, ren- deram um cápsula de tamanho menor que é mais fácil de engolir quando a dose de API desejada é menor. Entretanto, o tamanho de uma cápsula re- querida para encapsular volumes maiores de formulações de SEDDS e SMEDDS para distribuir doses maiores de API pode ser muito grande para ser engolida, especialmente por pacientes mais jovens e idosos. Para ser aceitável ao consumidor, a forma de dosagem farmacêutica deve ser de um tamanho que seja facilmente engolida. Formas de dosagem sólidas compri- midas (isto é, comprimidos e/ou pós densos) poderiam oferecer formas de dosagem de tamanho menor até mesmo em doses maiores. Assim, um obje- tivo da presente descrição é melhorar a taxa de dissolução do API no trato gastrointestinal e dessa forma melhorar sua biodisponibilidade dessas for- mas de dosagem sólidas comprimidas.
As formulações de dosagem sólida primárias são preparadas usando métodos de fundição a quente ou dissolução de solvente/métodos de evaporação.
Métodos de Fundição a Quente. Em métodos de fundição a quente, os componentes de formulação primária são misturados em um mis- turador para formar uma mistura em pó, massa derretida e fundida é mistu- rada completamente para obter uma solução de fármaco homogênea ou dis- persão de fármaco. Alternativamente, misturar e derreter operações na mis- tura em pó também pode ser realizada em uma extrusora de fundição a quente, preferencialmente em uma extrusora simples ou de dupla rosca em um faixa de temperatura de cerca de 40 a cerca de 160°C. A massa fundida é então preenchida diretamente em cápsulas de duas peças, ou primeiro formada em esfera e então preenchida em cápsulas duras de duas peças. A massa fundida pode ser moldada na forma desejada do comprimido usando calendário consistindo em um par de cilindros de moldagem resfriados de contrarrotação. Alternativamente, a massa fundida é resfriada e processada também através de moagem, peneiração, mistura com outros excipientes e compressão na formulação de dosagem de comprimido. Formulação 58
Povidona e API são dissolvidos em um carreador fundido de PEG 8000 e estearato de polioxila 150 a 70 ± 10°C com mistura total usando um misturador de alto corte. A solução resultante é transferida para uma ti- gela de um granulador de alto corte VMA10 (disponível de L.B. Bohle, Inc.), mantida a 70 ± 10°C. Alternativamente, a solução pode ser preparada dire- tamente em uma tigela do VMA10 a 70 ± 10°C. Enquanto mistura a solução com o agitador, crosPovidona é adicionada lentamente à tigela. Uma vez que a adição de crosPovidona e finalizada, os conteúdos da tigela são total- mente misturados para obter uma dispersão homogênea. A dispersão é en- tão resíriada lentamente à temperatura ambiente enquanto a mistura com o agitador continuamente, e com o cortador intermitentemente. Os grânulos formados da formulação primária são então medidos e peneirados. Os grâ- nulos peneirados (334 mg; equivalente a 50 mg de API) são então preenchi- dos em uma cápsula de gelatina dura de duas peças de Tamanho O usando um sistema PROFTJLL® (disponível de TORPAC®, Fairfield, NJ). Alternati- vãmente, os grânulos peneirados são misturados com crosPovidona, celulo- se microcristalina, e dióxido de silício em um misturador V. O material é comprimido em comprimidos de 400 mg de peso médio (equivalente a 50 mg de API). Os comprimidos e cápsulas são finalmente embalados nas garrafas de HDPE ou pacotes de blíster. Formulação Primária
Ingrediente % p/p API 15 PEG 8000 50 Povidona K-17 5 CrosPovidona 20 Estearato de Polioxila 150 10 TOTAL 100 Formulação de comprimido Ingrediente Quantidade por comprimido Formulação primária 334 mg (Equivalente a 50 mg de API) CrosPovidona 46 mg Celulose microcristalina 15 mg Dióxido de silício 5mg TOTAL 400 mg
Formulação 59
Essa formulação foi preparada em uma maneira análoga para aquela usada na Formulação 58. Formulação Primária
Ingrediente % em p/p API 12,5 PEG 20000 50,0 Glicolato de amido de sódio 20,0 Vitamina ETPGS 10,0 Ácido Oleico 7,5 TOTAL 100 Formulação de Comprimido Ingrediente Quantidade por comprimido Formulação primária 400 mg (equivalente a 50 mg de A- PD Glicolato de amido de sódio 90 mg Dióxido de silíco 10 mg TOTAL 500 mg
Formulação 60
API foi dissolvido em um carreador fundido de MPEG 5000
(MPEG 5000; Dow Chemical Co.) e succinato de DL-a-tocoferil polietileno glicol 1000 (Vitamin ETPGS®; Easfman Chemical Co.) a 60 ± 10°C com mis- tura completa usando um misturador de alto corte. A solução resultante foi transferida para uma tigela de um granulador de alto corte VMA10 (L.B. Bo- hle Inc.), mantida a 60 ± 10°C. Alternativamente, a solução pôde ser prepa- rada diretamente na tigela do VMA10 a 60 ± 10°C. Enquanto mistura a solu- ção com o agitador, crosPovidona é lentamente adicionada à tigela. Uma vez que a adição de crosPovidona é finalizada, os conteúdos da tigela são misturados completamente para obter uma dispersão homogênea. A disper- são é então resfriada lentamente à temperatura ambiente enquanto mistura com o agitador continuamente, e com o cortador intermitentemente. Os grâ- nulos formados da formulação primária, agora uma dispersão sólida, são então medidos e peneirados. Os grânulos peneirados são misturados com crosPovidona e talco em um misturador V. O material é comprimido em comprimidos de 600 mg de peso de preenchimento médio (equivalente a 50 mg de API). Os comprimidos são então embalados em garrafas de HDPE ou pacotes de blíster.
Formulação Primária
Ingrediente % em p/p API 12,5 MPEG 5000 35 CrosPovidona 37,5 Vitamina E TPGS 15 TOTAL 100 Formulação Ingrediente Quantidade por comprimido Formulação primária 400 mg (equivalente a 50 mg de API) CrosPovidona 180 mg Talco 20 mg TOTAL 600 mg
Formulação 61
API é dissolvido em um carreador fundido de PEG 1000 e GE- LUCIRE® 44/14 a 70 ± 10°C com mistura completa usando uma lâmina de propulsor. A solução resultante é resfriada a 50 ± 10°C, e uma alíquota de 250 mg da solução fundida a quente é então preenchida manualmente em uma cápsula de gelatina dura de tamanho 2 (HGC) usando uma pipeta de deslocamento positivo. As cápsulas de revestimento duro, preenchidas são vedadas por: primeiro atomizar uma solução mista de água/etanol (1:1) na extremidade de dentro na head da cápsula (umedecer) para formar um gel adesivo; colocar na head no lugar do corpo da cápsula com força; expor a cápsula formada a 35 a 55°C por 10 a 15 minutos (aquecer); e finalmente permitir o gel adesivo vedar para ajuste. Cada cápsula assim contém 50 mg de API e 200 mg de carreador. As cápsulas são embaladas em garrafas de HDPE. Formulação Primária
Ingrediente % em p/p API 20 PEG1000 40 GELUCIRE® 44/14 40 TOTAL 100 Formulação de Comprimido Ingrediente Quantidade por comprimido Formulaçãoprimária 250 mg (equivalente a 50 mg de API) Preenchimento de cápsula 250 mg
Soluções Sólidas e Dispersões usando Métodos de Dissolu- ção/Evaporação de Solvente. Em métodos de dissolução/evaporação de
solvente, os componentes de formulação primária são misturados e dissolvi- dos em um solvente comum. O solvente é removido da mistura usando uma bandeja convencional de secagem sob vácuo ou secagem por atomização. A massa sólida assim obtida é moída, peneirada e preenchida em cápsulas duras de duas peças. Alternativamente, essas formulações também podem ser processadas através de moagem, peneiramente e/ou mistura com outros excipientes e comprimidos em uma formulação de dosagem de comprimido. Formulação 62
Povidona e API são dissolvidos em uma ajuda de formulação tal como MeOH (2 ml_ de MeOH para cada 100 mg de API) a 70 ± 10°C em um frasco de fundo redondo com mistura até ser obtida uma solução transparen- te. PEG 8000 é então adicionada e a mistura misturada vigorosamente. O frasco contendo a solução é então anexado ao evaporador giratório e o Me- OH removido sob vácuo a 70 ± 10°C. Após remoção de MeOH da mistura, o frasco é então colocado em uma banheira de água fria e o vácuo mantido por outras 2 horas. O sólido resultante é transferido do frasco em uma ban- deja e secado a vácuo à temperatura ambiente por outras 6 horas para re- mover qualquer remove MeOH residual. A dispersão é então moída e grânu- Ios de menos de 250 mícrons de tamanho são coletados por peneiramento para estudos adicionais. Os grânulos peneirados (400 mg; equivalente a 100 mg de API) são preenchidos em uma cápsula de gelatina dura de duas peças tamanho 0. Alternativamente, os grânulos peneirado são misturados com crosPovido- na, celulose microcristalina (MCC)1 e dióxido de silício em um minimistura- dor. O material é então comprimido em comprimidos de 550 mg de peso médio (equivalente a 100 mg de API). Os comprimidos e cápsulas são ema- balos em garrafas de HDPE ou pacotes de blíster.
Formulação Primária
Ingrediente % em p/p API 25 PEG 8000 50 Povidona K-30 25 Metanol Ajuda de Formulação TOTAL 100 1 Ajudas de formulação são completamente removidas após processamento. Formulação de comprimido Ingrediente Quantidade por comprimido Formulação primária 400 mg (equivalente a 100 mg de API) CrosPovidona 100 mg Celulose microcristalina 40 mg Dióxido de silício 10 mg Total 550 mg
Qualquer um dentre vários aparelhos apropriados estão disponí-
veis para auxiliar na mistura, extrusão, medição, encapsulamento, vedação, preenchimento, prensagem e outros processos na preparação de formula- ções farmacêuticas. Vários tipos de cápsulas duras de duas peças incluem, mas não são limitadas a cápsulas de duas peças de HGCs, HPMC, e cápsu- las de pullulan natural. Todos os revestimentos de cápsulas podem conter opacificantes tais como talco e dióxido de titânio e colorantes. Listadas aqui a seguir estão numerosos aparelhos que foram usados nos processos expe- rimentais, mas não tem a intenção de ser Iimitante de qualquer maneira co- mo muitos modelos e modelos existem na indústria de ajuste. Por exemplo, equipamentos de mistura podem incluir Misturadores V PK1 granuladores de leito fluidizado disponíveis de Glatt Air Techniques and Niro Pharma System, misturadores planetários, e misturadores de fita. Equipamento de extrusão fundido a quente pode incluir ZSE 18 HP; ZSE 27 HP; ZSE 40 HP; Micro 18; e extrusoras de corrotação e contrarrotação de dupla rosca Micro 27 dispo- nível de American Leistritz Extruder Corporation); 19/20 DN de rosca sim- ples, e extrusoras de corrotação e contrarrotação de dupla rosca DSE 25 & DSE 35 de Brabender Measurement & Control Systems); e Caleva Extruders Models 20, 40, e 100 disponível de Caleva Process Solutions Ltd. Equipa- mento de medição pode incluir Comil Sizers disponível de Quadro; medido- res de Hammermill disponível de Fitzpatrick; medidores de Oscillator de vá- rios vendedores. Máquinas de preenchimento de cápsula dura para preen- cher uma massa fundida tal como QUALICAPS F-40-LIQFTLsuper40, QUA- LICAPS F-80-LIQFILsuper80, QUALICAPS F-120-LIQFILsuperl 20, QUALI- CAPS F-150-LIQFILsuperl50, e a Máquina de Preenchimento e Vedação de Cápsula Capsugel CFS 1000. Máquinas de vedação de cápsula tais como QUALICAPS S-40 HICAPSEAL e o QUALICAPS S-100 HICAPSEAL. Má- quinas de preenchimento de cápsula dura para preencher os pós sólidos incluem o MG de MG2, o GKF da Bosch, e o Zanasi de IMA. Equipamento de prensagem de comprimido disponível de Manesty, Fette, e Courtoy. E- quipamento de revestimento de comprimido disponível de Niro Pharma Sys- tems tal como SIROCCO®; MULTI-PROCESSOR®; MP-MICRO®; STREA-1®; e MP-1 MULTI-PROCESSOR® e Glatt tal como seu leito de fluido granu- lar/secador/revestidor.
Modificações Adicionais das Formulações da Dosagem de Comprimido. Formas de dosagem de comprimido também podem ser re- vestidas para melhorar aparência, elegância e/ou sabor. Em alguns casos, o comprimido é revestido com um açúcar, polímero de celulose e/ou polímero de polimetacrilato. Alguns exemplos de materiais de revestimento comerci- almente disponíveis estão sob os nomes comerciais OPADRY®, SURELEA- SE®, AQUACOAT®, e EUDRAGIT®. O material de revestimento pode ainda conter um agente de coloração farmaceuticamente aceitável e/ou um opaci- ficador farmaceuticamente aceitável incluindo, mas não limitado a opacifica- dores tais como dióxido de titânio e talco. Alternativamente, a formulação de comprimido pode ser revestida com gelatina ou encapsulada dentro de um estojo de gelatina. O material do estojo de gelatina pode ainda conter um agente de coloração farmaceuticamente aceitável e/ou um opacificador far- maceuticamente aceitável.

Claims (68)

1. Formulação, compreendendo: um composto da Fórmula I, sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma mistura de quaisquer dois ou mais dos mesmos; e um ingrediente selecionado do solvente hidrofílico, um emulsifi- cante ou uma mistura de quaisquer dois ou mais do mesmo; em que o composto da Fórmula I é: F F
2. Formulação de acordo com a reivindicação 1, em que o ingre- diente é uma mistura de um solvente hidrofílico e um solvente lipofílico.
3. Formulação de acordo com a reivindicação 1, em que o ingre- diente é uma mistura de um solvente hidrofílico, um solvente lipofílico e um emulsificante.
4. Formulação de acordo com a reivindicação 1, 2, ou 3, em que a formulação é uma formulação líquida.
5. Formulação de acordo com a reivindicação 4, em que o sol- vente hidrofílico é monoetil éter de dietileno glicol, etanol, glicerina, glicofurol, metoxipolietileno glicol, N-metil-2-pirrolidona, polietileno glicol, propileno car- bonato, propileno glicol, ou uma mistura de quaisquer dois ou mais dos mes- mos.
6. Formulação de acordo com a reivindicação 4, em que o sol- vente lipofílico é um ácido graxo, uma glicerina de cadeia média, uma glice- rina de cadeia longa, um etil éster de um ácido graxo, um éster de ácido gra- xo de propileno glicol, um sorbitano éster de ácido graxo, um poligliceril éster de ácido graxo, um gliceril éster de ácido mono-, di-, ou tricaprílico; um glice- ril éster de ácido mono-, di-, ou tricáprico; ou uma mistura de quaisquer dois ou mais dos mesmos.
7. Formulação de acordo com a reivindicação 4, em que o emul- sificante é um açúcar de éster de ácido graxo, uma sacarose de éster de ácido mono-, di-, ou trigraxo; um composto de óleo de rícino de polioxietile- no; um polioxietíleno sorbitano de éster de ácido graxo; a polioxietileno de éster de ácido mono- ou digraxo; um alquil éter de polioxietileno; um gliceril éster de ácido mono-, di-, ou trigraxo; misturas de mono- ou diéster de polio- xietileno de um ácido graxo de C8-C22; um mono-, di-, ou triéster de glicerila de um ácido graxo de C8-C22 , ou uma mistura de quaisquer dois ou mais dos mesmos.
8. Formulação de acordo com a reivindicação 4, em que o sol- vente IipofNico é óleo de milho, óleo de semente de algodão, DL-a-tocoferol, oleato de etila, Iinoleato de etila, behenato de glicerila, monooleato de gliceri- la, monoestearato de glicerila, palmitoestearato de glicerila, ácido linoleico, ácido linolênico, ácido oleico, óleo de oliva, ácido palmitoesteárico, óleo de amendoim, óleo de hortelã, oleato de poliglicerila, monolaureato de propileno glicol, dilaureato de propileno glicol, óleo de açafroa, óleo de gergelim, mo· nolaurato de sorbitano, monooleato de sorbitano, monopalmitato de sorbita- no, monoestearato de sorbitano, trioleato de sorbitano, óleo de soja, ácido esteárico, monooleato de tetraglicerila ou uma mistura de quaisquer dois ou mais dos mesmos.
9. Formulação de acordo com a reivindicação 4, em que o emul- sificante é óleo de rícino polioxila 35, óleo de rícino hidrogenado polioxila 40, óleo de rícino hidrogenado polioxila 60, polissorbato 20, polissorbato 40, po- Iissorbato 60, polissorbato 80, estearato de polioxila 40, oleato de polioxila 40, cetoestearil éter de polioxila 20, oleil éter de polioxila 10, succinato de polietileno glicol DL-a-tocoferila, ou uma mistura de quaisquer dois ou mais dos mesmos.
10. Formulação de acordo com a reivindicação 4, ainda compre- endendo um antioxidante, um agente de coloração, uma ciclodextrina, um agente flavorizante, um conservante, um adoçante ou uma mistura de quais- quer dois ou mais dos mesmos.
11. Formulação de acordo com a reivindicação 5, em que o poli- etileno glicol tem um peso molecular médio de cerca de 100 g/mol a cerca de 1,000 g/mol, e o metoxipolietileno glicol tem um peso molecular médio de cerca de 100 g/mol a cerca de 1,000 g/mol.
12. Formulação de acordo com a reivindicação 4, em que o composto da fórmula I, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma mistura de quaisquer dois ou mais do mesmo, está em uma quantidade de cerca de 0,1% em peso a cerca de 40% em peso com base no peso total da formulação.
13. Formulação de acordo com a reivindicação 12, em que a quantidade do composto da fórmula I, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma mistura de quaisquer dois ou mais do mesmo, é de cerca de 0,2% em peso a cerca de 20% em peso com base no peso total da for- mulação.
14. Formulação de acordo com a reivindicação 13, em que a quantidade do composto da fórmula I, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma mistura de quaisquer dois ou mais do mesmo, é de cerca de 0,5% em peso a cerca de 10% em peso com base no peso total da for- mulação.
15. Formulação de acordo com a reivindicação 4, em que o sol- vente hidrofílico está presente até cerca de 90% em peso com base no peso total da formulação.
16. Formulação de acordo com a reivindicação 4, em que o e- mulsificante, se presente, está presente em cerca de 5% em peso a cerca de 50% em peso com base no peso total da formulação.
17. Formulação de acordo com a reivindicação 4, em que o sol- vente lipofílico está presente até cerca de 50% em peso com base no peso total da formulação.
18. Formulação de acordo com a reivindicação 4, em que a for- mulação está contida dentro de uma cápsula.
19. Formulação de acordo com a reivindicação 18, em que a massa total do composto da fórmula I, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma mistura de quaisquer dois ou mais do mesmo, na cápsu- Ia varia de cerca de ranges 1 mg a cerca de 400 mg.
20. Formulação de acordo com a reivindicação 4, em que a for- mulação compreende um sal farmaceuticamente aceitável do composto da fórmula I.
21. Formulação de acordo com a reivindicação 4, em que o sol- vente hidrofílico compreende etanol, um polietileno glicol, ou uma mistura de quaisquer dois ou mais do mesmo.
22. Formulação de acordo com a reivindicação 21, em que o e- tanol está presente até cerca de 15% em peso com base no peso total da formulação.
23. Formulação de acordo com a reivindicação 21, em que o po- lietileno glicol está presente até cerca de 90% em peso com base no peso total da formulação.
24. Formulação de acordo com a reivindicação 1, 2, ou 3, em que a formulação é uma formulação sólida.
25. Formulação de acordo com a reivindicação 24, em que o solvente hidrofílico é metoxipolietileno glicol, polietileno glicol, óxido de polie- tileno, ou uma mistura de quaisquer dois ou mais do mesmo.
26. Formulação de acordo com a reivindicação 24, em que o sol- vente lipofílico é um ácido graxo, uma glicerina de cadeia média, uma glice- rina de cadeia longa, um etil éster de um ácido graxo, um éster de ácido gra- xo de propileno glicol, a sorbitano éster de ácido graxo, um poligliceril éster de ácido graxo, um gliceril éster de ácido mono-, di-, ou tricaprílico; um glice- ril éster de ácido mono-, di-, or tricáprico; ou uma mistura de quaisquer dois ou mais do mesmo.
27. Formulação de acordo com a reivindicação 24, em que o emulsificante é um açúcar de éster de ácido graxo, uma sacarose éster de ácido mono-, di-, ou trigraxo; um composto de óleo de rícino de polioxietile- no; um éster de polioxietileno sorbitano de ácido graxo; um éster de polioxie- tileno mono- ou digraxo; um alquil éter de polioxietileno; um gliceril éster de ácido mono-, di-, or trigraxo; uma mistura de polioxietileno mono- ou diéster de um ácido graxo C8-C2; um mono-, di-, ou triéster de glicerila de um ácido graxo C8-C22, ou uma mistura de quaisquer dois ou mais do mesmo.
28. Formulação de acordo com a reivindicação 24, em que o solvente lipofílico é oleo de milho, óleo de semente de algodão, DL-a- tocoferol, oleato de etila, Iinoleato de etila, behenato de glicerila, monooleato de glicerila, monoestearato de glicerila, palmitoestearato de glicerila, ácido linoleico, ácido linolênico, ácido oleico, óleo de oliva, ácido palmitoesteárico, óleo de amendoim, óleo de hortelã, oleato de poliglicerila, monolaureato de propileno glicol, dilaureato de propileno glicol, óleo de açafroa, óleo de ger- gelim, monolaurato sorbitana, monooleato sorbitano, monopalmitato sorbita- no, monoestearato sorbitano, trioleato sorbitano, óleo de soja, ácido esteári- co, monooleato de tetraglicerila, ou uma mistura de quaisquer dois ou mais do mesmo.
29. Formulação de acordo com a reivindicação 24, em que o emulsificante é óleo de rícino polioxila 35, óleo de rícino hidrogenado polioxi- Ia 40, óleo de rícino hidrogenado polioxila 60, polissorbato 20, polissorbato 40, polissorbato 60, polissorbato 80, estearato de polioxila 40, oleato de poli- oxila 40, cetoestearil éter de polioxila 20, oleil éter de polioxila 10, succinato de DL-a-tocoferil polietileno glicol, dioctil sulfossuccinato de sódio, Iauril sul- fato de sódio, ou uma mistura de quaisquer dois ou mais do mesmo.
30. Formulação de acordo com a reivindicação 24, ainda com- preendendo um carreador polimérico, um carreador fosfolipídeo, um carrea- dor absorvente, ou uma mistura de quaisquer dois ou mais do mesmo.
31. Formulação de acordo com a reivindicação 30, em que o car- reador polimérico é selecionado de acetato ftalato de celulose, croscarmelo- se de sódio, crospovidona, ciclodextrinas, β-3-ciclodextrinas, hidroxipropil-p- ciclodextrinas, β-ciclodextrinas, polianiônica-p-ciclodextrinas, sulfobutiléter-7- β-ciclodextrina, hydroxietil celulose, hidroxipropil celulose, hidroxipropil metil- celulose, phtalato de hidroxipropil metilcelulose, metilcelulose, celulose ma- crocristalina, copolímeros de ácido metacrílico, polímeros de polimetacrilato, poli(ácido metacrílico-metil metacrilato), poli(ácido metacrílico-acrilato de etila), copolímero de metacrilato de amônio, poli(cloreto de metacrilato de etil acrilato-metilmetacrilato-trimetilamonioetil), poli(etil acrilato-metil metacrilato), álcool polivinílico com um peso molecular médio de cerca de 20.000 a cerca de 200.000 g/mol, polivinilpirrolidina/vinilacetato, Povidona com um peso mo- lecular médio de cerca de 2.500 a cerca de 300.000 g/mol, glicolato de ami- do de sódio, amido, amido pré-gelatinizado, ou uma mistura de quaisquer dois ou mais do mesmo.
32. Formulação de acordo com a reivindicação 30, em que o car- reador fosfolipídeo é selecionado de difosfatidilgicerol, glicolipídeos, ácido fosfatídico, fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina, fosfatidilglicerol, fosfatidili- nositol, fosfatidilserina, sfingomielina, ou uma mistura de quaisquer dois ou mais do mesmo.
33. Formulação de acordo com a reivindicação 30, em que o car- reador absorvente é silicato de alumínio magnésio, silicato de alumínio, ben- tonita, carbonato de cálcio, fosfato de dicálcio, lactose, manitol, celulose mi- crocristalina, dióxido de silício, glicolato de amido de sódio, sorbitol, amido, sacarose, talco, ou uma mistura de quaisquer dois ou mais do mesmo.
34. Formulação de acordo com a reivindicação 25, em que o po- Iietileno glicol tem um peso molecular médio de cerca de 1000 g/mol ou mai- or, e o metoxipolietileno glicol tem um peso molecular médio de cerca de 1000 g/mol ou maior.
35. Formulação de acordo com a reivindicação 34, em que o po- Iietileno glicol tem um peso molecular médio de cerca de 1000 g/mol a cerca de 20.000 g/mol, e o metoxipolietileno glicol tem um peso molecular médio de cerca de 1000 g/mol a cerca de 20.000 g/mol.
36. Formulação de acordo com a reivindicação 25, em que o po- Iietileno glicol está presente em até cerca de 90% em peso com base no pe- so total da formulação.
37. Formulação de acordo com a reivindicação 24, ainda com- preendendo um antioxidante, um agente de coloração, uma ciclodextrina, um agente flavorizante, um conservante, um adoçante ou uma mistura de quais- quer dois ou mais dos mesmos.
38. Formulação de acordo com a reivindicação 24, ainda com- preendendo o composto da fórmula I, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma mistura de quaisquer dois ou mais dos mesmos, em uma quantidade de cerca de 0,1% em peso a cerca de 40% em peso com base no peso total da formulação.
39. Formulação de acordo com a reivindicação 38, em que a quantidade do composto da fórmula I, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma mistura de quaisquer dois ou mais dos mesmos, é de cerca de 0,2% em peso a cerca de 20% em peso com base no peso total da formulação.
40. Formulação de acordo com a reivindicação 39, em que a quantidade do composto da fórmula I, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma mistura de quaisquer dois ou mais dos mesmos, é de cerca de 0,5% em peso a cerca de 10% em peso com base no peso total da formulação.
41. Formulação de acordo com a reivindicação 24, em que o solvente hidrofílico está presente até cerca de 90% em peso com base no peso total da formulação.
42. Formulação de acordo com a reivindicação 24, em que o emulsificante, se presente, está presente em até cerca de 5% em peso a cerca de 50% em peso com base no peso total da formulação.
43. Formulação de acordo com a reivindicação 24, em que o solvente lipofílico está presente até cerca de 50% em peso com base no pe- so total da formulação.
44. Formulação de acordo com a reivindicação 24, em que a formulação está contida dentro de uma cápsula ou comprimido.
45. Formulação de acordo com a reivindicação 44, em que a massa total do composto da fórmula I, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma mistura de quaisquer dois ou mais dos mesmos, na cáp- sula ou comprimido varia de cerca de 1 mg a cerca de 400 mg.
46. Formulação de acordo com a reivindicação 24, em que a formulação compreende um sal farmaceuticamente aceitável do composto da fórmula I.
47. Método compreendendo: (a) combinar um composto da fórmula I, um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo, ou uma mistura de quaisquer dois ou mais dos mesmos, com um ingrediente selecionado de um solvente hidrofílico, um solvente lipofílico, um emulsificante, ou uma mistura de quaisquer dois ou mais dos mesmos, para formar uma formulação; em gue o composto da fórmula I é: <formula>formula see original document page 68</formula>
48. Método de acordo com a reivindicação 47, em que o solven- te hidrofílico está presente até cerca de 90% em peso com base no peso total da formulação.
49. Método de acordo com a reivindicação 47, em que o emulsi- ficante está presente até cerca de 10% em peso a cerca de 50% em peso com base no peso total da formulação.
50. Método de acordo com a reivindicação 47, em que o solven- te lipofílico está presente até cerca de 50% em peso com base no peso total da formulação.
51. Método de acordo com a reivindicação 47, ainda compreen- dendo combinar o composto da fórmula I, um sal farmaceuticamente aceitá- vel do mesmo, ou uma mistura de quaisquer dois ou mais dos mesmos, e o ingrediente, com um oxidante, um agente de coloração, um agente flavori- zante, um conservante, um adoçante, uma mistura de quaisquer dois ou mais dos mesmos.
52. Método de acordo com a reivindicação 47,48, 49, 50, ou 51, em que a formulação é uma formulação líquida.
53. Método de acordo com a reivindicação 52, em que o solven- te hidrofílico compreende um polietileno glicol, uma mistura de quaisquer dois ou mais dos mesmos até cerca de 90% em peso com base no peso to- tal da formulação.
54. Método de acordo com a reivindicação 52, em que o solven- te hidrofílico compreende etanol até cerca de 15% em peso com base no peso total da formulação.
55. Método de acordo com a reivindicação 52, ainda compreen- dendo (b) formar pelo menos uma cápsula com a formulação.
56. Método de acordo com a reivindicação 55, em que a massa total do composto da fórmula I, o sal farmaceuticamente aceitável do com- posto, ou uma mistura de quaisquer dois ou mais dos mesmos, na cápsula é de cerca de 1 mg a cerca de 400 mg.
57.
58. Método de acordo com a reivindicação 55, em que a cápsula é uma cápsula de gelatina ou uma cápsula de gelatina dura.
59. Método de acordo com a reivindicação 47, 48, 49, 50, ou 51, em que a formulação é uma formulação sólida.
60. Método de acordo com a reivindicação 59, em que o com- posto da fórmula I, um sal farmaceuticamente aceitável do composto, ou uma mistura de quaisquer dois ou mais dos mesmos, e o ingrediente são combinados em uma ajuda de formulação.
61. Método de acordo com a reivindicação 60, em que a ajuda de formulação é metanol, etanol, ou uma mistura dos mesmos.
62. Método de acordo com a reivindicação 60, ainda compreen- dendo remover a ajuda de formulação após combinação.
63. Método de acordo com a reivindicação 59, ainda compreen- dendo formar pelo menos uma cápsula ou comprimido com a formulação.
64. Método de acordo com a reivindicação 63, em que a massa total do composto da fórmula I, um sal farmaceuticamente aceitável do com- posto, ou uma mistura de quaisquer dois ou mais dos mesmos, na cápsula ou comprimido é de cerca de 1 mg a cerca de 400 mg.
65. Método de acordo com a reivindicação 59, ainda compreen- dendo: (b) fundir a formulação para formar uma formulação fundida; e (c) formar um comprimido da formulação fundida.
66. Método de acordo com a reivindicação 65, em que o com- primido é formado usando um calendário de moldagem compreendendo um par de contra-rotação, rolos de moldagem refrigerados.
67. Método de acordo com a reivindicação 65, ainda compreen- dendo: (d) formar grânulos da formulação fundida.
68. Método de acordo com a reivindicação 67, em que (d) com- preende secar por atomização ou secar por congelamento a formulação fun- dida.
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