BRPI0715492A2 - uso de inibidores diretos de trombina - Google Patents
uso de inibidores diretos de trombina Download PDFInfo
- Publication number
- BRPI0715492A2 BRPI0715492A2 BRPI0715492-5A BRPI0715492A BRPI0715492A2 BR PI0715492 A2 BRPI0715492 A2 BR PI0715492A2 BR PI0715492 A BRPI0715492 A BR PI0715492A BR PI0715492 A2 BRPI0715492 A2 BR PI0715492A2
- Authority
- BR
- Brazil
- Prior art keywords
- patients
- dabigatran
- disease
- use according
- methyl
- Prior art date
Links
- 239000003868 thrombin inhibitor Substances 0.000 title abstract description 16
- 229940123900 Direct thrombin inhibitor Drugs 0.000 title abstract description 15
- 229960003850 dabigatran Drugs 0.000 claims abstract description 33
- YBSJFWOBGCMAKL-UHFFFAOYSA-N dabigatran Chemical compound N=1C2=CC(C(=O)N(CCC(O)=O)C=3N=CC=CC=3)=CC=C2N(C)C=1CNC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 YBSJFWOBGCMAKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 33
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 claims abstract description 12
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 46
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 43
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 41
- 208000010378 Pulmonary Embolism Diseases 0.000 claims description 34
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 33
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 29
- 208000004043 venous thromboembolism Diseases 0.000 claims description 28
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 27
- -1 1-Methyl-2- [4- (N-hydroxyamidino) -phenylamino-methyl] -benzimidazol-5-yl-carboxylic acid amide Chemical compound 0.000 claims description 26
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 24
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 19
- 208000004476 Acute Coronary Syndrome Diseases 0.000 claims description 18
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 18
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 16
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 16
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims description 15
- 238000013146 percutaneous coronary intervention Methods 0.000 claims description 13
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 208000005764 Peripheral Arterial Disease Diseases 0.000 claims description 12
- 208000030831 Peripheral arterial occlusive disease Diseases 0.000 claims description 12
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 12
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 11
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims description 10
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims description 10
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 claims description 9
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 9
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 claims description 9
- 208000002330 Congenital Heart Defects Diseases 0.000 claims description 8
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 claims description 8
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 claims description 8
- 208000028831 congenital heart disease Diseases 0.000 claims description 8
- 206010020871 hypertrophic cardiomyopathy Diseases 0.000 claims description 8
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 8
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 claims description 8
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 8
- 206010059054 Shunt thrombosis Diseases 0.000 claims description 6
- 206010062546 Thrombosis in device Diseases 0.000 claims description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 6
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 claims description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 5
- CDPROXZBMHOBTQ-SJORKVTESA-N 2-[[(2r)-3-cyclohexyl-1-[(2s)-2-[3-(diaminomethylideneamino)propylcarbamoyl]piperidin-1-yl]-1-oxopropan-2-yl]amino]acetic acid Chemical compound NC(N)=NCCCNC(=O)[C@@H]1CCCCN1C(=O)[C@H](NCC(O)=O)CC1CCCCC1 CDPROXZBMHOBTQ-SJORKVTESA-N 0.000 claims description 4
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 claims description 4
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010070954 Congenital hypercoagulation Diseases 0.000 claims description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 4
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 claims description 4
- 206010018910 Haemolysis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000036818 High risk pregnancy Diseases 0.000 claims description 4
- 208000006193 Pulmonary infarction Diseases 0.000 claims description 4
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 claims description 4
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 claims description 4
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 claims description 4
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 claims description 4
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 claims description 4
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 claims description 4
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 claims description 4
- 210000004491 foramen ovale Anatomy 0.000 claims description 4
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 claims description 4
- 210000003709 heart valve Anatomy 0.000 claims description 4
- 230000008588 hemolysis Effects 0.000 claims description 4
- WQPDUTSPKFMPDP-OUMQNGNKSA-N hirudin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(OS(O)(=O)=O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H]2CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N2)=O)CSSC1)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(C)C)[C@@H](C)O)CSSC1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 WQPDUTSPKFMPDP-OUMQNGNKSA-N 0.000 claims description 4
- 238000002513 implantation Methods 0.000 claims description 4
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 claims description 4
- 208000014674 injury Diseases 0.000 claims description 4
- 229950003291 inogatran Drugs 0.000 claims description 4
- DKWNMCUOEDMMIN-PKOBYXMFSA-N melagatran Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1CNC(=O)[C@H]1N(C(=O)[C@H](NCC(O)=O)C2CCCCC2)CC1 DKWNMCUOEDMMIN-PKOBYXMFSA-N 0.000 claims description 4
- 229960002137 melagatran Drugs 0.000 claims description 4
- 230000007575 pulmonary infarction Effects 0.000 claims description 4
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 4
- 230000008733 trauma Effects 0.000 claims description 4
- 230000006496 vascular abnormality Effects 0.000 claims description 4
- 229960001522 ximelagatran Drugs 0.000 claims description 4
- ZXIBCJHYVWYIKI-PZJWPPBQSA-N ximelagatran Chemical compound C1([C@@H](NCC(=O)OCC)C(=O)N2[C@@H](CC2)C(=O)NCC=2C=CC(=CC=2)C(\N)=N\O)CCCCC1 ZXIBCJHYVWYIKI-PZJWPPBQSA-N 0.000 claims description 4
- 206010063563 Congenital coagulopathy Diseases 0.000 claims description 3
- 206010014522 Embolism venous Diseases 0.000 claims description 3
- 102000007625 Hirudins Human genes 0.000 claims description 3
- 108010007267 Hirudins Proteins 0.000 claims description 3
- 229960003856 argatroban Drugs 0.000 claims description 3
- KXNPVXPOPUZYGB-XYVMCAHJSA-N argatroban Chemical compound OC(=O)[C@H]1C[C@H](C)CCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NS(=O)(=O)C1=CC=CC2=C1NC[C@H](C)C2 KXNPVXPOPUZYGB-XYVMCAHJSA-N 0.000 claims description 3
- 229940006607 hirudin Drugs 0.000 claims description 3
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims description 3
- CXUUEHHEZJCVMT-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[(Z)-N'-hydroxycarbamimidoyl]anilino]methyl]-1-methylbenzimidazole-5-carboxylic acid Chemical compound CN1C(=NC2=C1C=CC(=C2)C(=O)O)CNC2=CC=C(C=C2)C(NO)=N CXUUEHHEZJCVMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010063045 Effusion Diseases 0.000 claims 2
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 claims 2
- 208000030613 peripheral artery disease Diseases 0.000 claims 2
- 101150039209 VTE1 gene Proteins 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 27
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 10
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 7
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 6
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 6
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 6
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 5
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 5
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 5
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 5
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 4
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 4
- 239000011162 core material Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 4
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 4
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 4
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 4
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 3
- 208000001435 Thromboembolism Diseases 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 3
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 3
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 description 3
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010051269 Graft thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032109 Transient ischaemic attack Diseases 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- 239000001785 acacia senegal l. willd gum Substances 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 2
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 2
- FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N ethyl propionate Chemical compound CCOC(=O)CC FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004672 ethylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 230000010006 flight Effects 0.000 description 2
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- NMJORVOYSJLJGU-UHFFFAOYSA-N methane clathrate Chemical compound C.C.C.C.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O NMJORVOYSJLJGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002700 tablet coating Substances 0.000 description 2
- 238000009492 tablet coating Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010875 transient cerebral ischemia Diseases 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- SXFBQAMLJMDXOD-UHFFFAOYSA-N (+)-hydrogentartrate bitartrate salt Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C(O)=O.OC(=O)C(O)C(O)C(O)=O SXFBQAMLJMDXOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STGNLGBPLOVYMA-TZKOHIRVSA-N (z)-but-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.OC(=O)\C=C/C(O)=O STGNLGBPLOVYMA-TZKOHIRVSA-N 0.000 description 1
- PLWQWQUVUDJPFA-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-carbamimidoylanilino)methyl]-1-methylbenzimidazole-5-carboxylic acid Chemical compound N=1C2=CC(C(O)=O)=CC=C2N(C)C=1CNC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 PLWQWQUVUDJPFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWXRGDBPXSALBW-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[(e)-n'-hexoxycarbonylcarbamimidoyl]anilino]methyl]-1-methylbenzimidazole-5-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(C(=N)NC(=O)OCCCCCC)=CC=C1NCC1=NC2=CC(C(O)=O)=CC=C2N1C LWXRGDBPXSALBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZIPCQLKPTZZIM-UHFFFAOYSA-N 2-oxidanylpropane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O FZIPCQLKPTZZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COYPLDIXZODDDL-UHFFFAOYSA-N 3h-benzimidazole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C2N=CNC2=C1 COYPLDIXZODDDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJNCXZZQNBKEJT-UHFFFAOYSA-N 8beta-hydroxymarrubiin Natural products O1C(=O)C2(C)CCCC3(C)C2C1CC(C)(O)C3(O)CCC=1C=COC=1 FJNCXZZQNBKEJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003658 Atrial Fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 206010051055 Deep vein thrombosis Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010014513 Embolism arterial Diseases 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001358 L(+)-tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011002 L(+)-tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N L-(+)-Tartaric acid Natural products OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 description 1
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229940122388 Thrombin inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 1
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 208000015294 blood coagulation disease Diseases 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 229940109275 cyclamate Drugs 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hcl hcl Chemical compound Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- IYEIBEGTNKJTKQ-UHFFFAOYSA-N methylsulfonyloxymethanesulfonic acid Chemical compound CS(=O)(=O)OCS(O)(=O)=O IYEIBEGTNKJTKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004088 microvessel Anatomy 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- HJSRRUNWOFLQRG-UHFFFAOYSA-N propanedioic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O.OC(=O)CC(O)=O HJSRRUNWOFLQRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WVYADZUPLLSGPU-UHFFFAOYSA-N salsalate Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1OC(=O)C1=CC=CC=C1O WVYADZUPLLSGPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000953 salsalate Drugs 0.000 description 1
- 230000009863 secondary prevention Effects 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 description 1
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 description 1
- 230000009861 stroke prevention Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 238000007395 thrombosis prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000010215 titanium dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N vanillin Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1O MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N vanillin Natural products COC1=CC(O)=CC(C=O)=C1 FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012141 vanillin Nutrition 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/397—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having four-membered rings, e.g. azetidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/55—Protease inhibitors
- A61K38/57—Protease inhibitors from animals; from humans
- A61K38/58—Protease inhibitors from animals; from humans from leeches, e.g. hirudin, eglin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/02—Suppositories; Bougies; Bases therefor; Ovules
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/167—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface
- A61K9/1676—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface having a drug-free core with discrete complete coating layer containing drug
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
USO DE INIBIDORES DIRETOS DE TROMBINA. A presente invenção refere-se a novas indicações para inibidores diretos de trombina, tal como etexilato de dabigatran, no campo cardio-vascular.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "USO DE INI- BIDORES DIRETOS DE TROMBINA".
A presente invenção refere-se a novas indicações para inibido- res diretos de trombina (DTI), processos para o preparo de composições farmacêuticas para o tratamento das referidas doenças e métodos de prepa- ro das mesmas.
Inibidores diretos de trombina de acordo com a invenção inclu- em:
(1) (A/-2-piridil-A/-2-hidroxicarboniletil)-amida de ácido 1-metil-2- (4-amidinofenilaminometil)-benzimidazol-5-il-carboxílico, conhecido como dabigatran, tendo a estrutura:
20
NH,
O^ ^ ^-N H
HO
Õ
CjiH3 f*" Y "NH
JCX"
(2) 3-[(2-{[4-(hexiloxicarbonilamino-imino-metil)-fenilamino]- metil}-1 -metil-1 H-benzimidazola-5-carbonil)-piridin-2-il-amino]-propionato de etila, conhecido como etexilato de dabigatran, tendo a seguinte estrutura:
(3) (A/-2-piridil-A/-2-etoxicarboniletil)-amida de ácido 1-metil-2-[4-(A/- hidroxiamidino)-fenilaminometil]-benzimidazol-5-il-carboxílico tendo a estru- tura:
o
EtO.
Ί
^Y^^ 0H
(4) melagatran (inogatran),
(5) ximelagatran,
(6) hirudina, (7) hirólogo e (8) argatroban,
opcionalmente na forma de tautômeros, racematos, enantiômeros, diastere- ômeros, sais de adição farmacologicamente aceitáveis, solvatos, hidratos ou pró-fármacos dos mesmos.
Inibidores diretos de trombina preferidos são dabigatran, etexilato de dabigatran e (A/-2-piridil-/V-2-etoxicarboniletil)-amida de ácido 1-metil-2-[4- (A/-hidroxiamidino)-fenilaminometil]-benzimidazol-5-il-carboxílico e os tautô- meros, racematos, enantiômeros, diastereômeros, sais de adição farmacolo- gicamente aceitáveis, solvatos, hidratos e pró-fármacos dos mesmos.
Mais preferidos são dabigatran e etexilato de dabigatran e os tau- tômeros, racematos, enantiômeros, diastereômeros, sais de adição farmaco- logicamente aceitáveis, solvatos, hidratos e pró-fármacos dos mesmos.
Ainda mais preferidos são tautômeros, racematos, enantiômeros, diastereômeros, sais de adição farmacologicamente aceitáveis, solvatos, hidratos e pró-fármacos do mesmo, particularmente seu sal de adição de ácido com ácido metano-sulfônico.
Todos os componentes ativos deverão ser usados em quantida- des eficazes.
Os compostos ativos (1) a (3) são divulgados na técnica anterior, por exemplo, no WO 98/37075 e WO 04/014894. O sal de adição de ácido de etexilato de dabigatran com ácido metano-sulfônico é descrito no WO 03/074056. Sais adicionais de etexilato de dabigatran são mencionados na parte experimental. Polimorfos específicos e um hemihidrato de sal de adi- ção de ácido de etexilato de dabigatran com ácido metano-sulfônico são descritos no WO 2005/028468. Exemplos de composição farmacêutica con- tendo etexilato de dabigatran são divulgados no WO 03/074056, WO 2005/018615 e WO 2005/023249.
Pró-fármacos dos fármacos mencionados acima são derivados contendo um ou mais grupos capazes de serem clivados in vivo, particular- mente um grupo o qual pode ser convertido in vivo em um grupo carbóxi e/ou um grupo capaz de ser clivado in vivo a partir de um grupo imino ou amino. Compostos contendo dois grupos capazes de serem clivados in vivo são os assim denominados pró-fármacos duplos. Grupos os quais podem ser convertidos in vivo em um grupo carbóxi e grupos capazes de serem cli- vados in vivo a partir de um grupo amino ou imino são divulgados, por e- xemplo, no WO 98/37075, sendo aqui incorporado por referência, bem como em outras publicações WO citadas aqui antes com relação a antitrombóticos específicos.
Deve ser entendido que o inibidor direto de trombina de acordo com a invenção pode ser usado em uma forma selecionada de tautômeros, isômeros ópticos, enantiômeros, racematos, diastereômeros, sais de adição de ácido farmacologicamente aceitáveis, solvatos ou hidratos, na medida em que tais formas existam, dependendo do composto individual. Se múltiplos enantiômeros existem, o uso na forma de um enantiômero substancialmente puro é preferido.
Sais de adição de ácido farmacologicamente aceitáveis dos inibi-
dores diretos de trombina listados acima compreendem sais selecionados do grupo consistindo no hidrocloreto, hidrobrometo, hidroiodeto, hidro-sulfato, hidrofosfato, hidrometano-sulfonato, hidronitrato, hidromaleato, hidroacetato, hidrobenzoato, hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotartrato, hidrolactato, hidro- oxalato, hidro-succinato, hidrobenzoato e hidro-p-tolueno-sulfonato, de prefe- rência hidrocloreto, hidrobrometo, hidro-sulfato, hidrofosfato, hidromaleato, hidrofumarato e hidrometano-sulfonato. Alguns dos inibidores diretos de trombina podem adicionar mais de um equivalente ácido, por exemplo, dois equivalentes. Os sais de ácido clorídrico, ácido metano-sulfônico, ácido ma- léico, ácido benzóico e ácido acético são especialmente preferidos.
Uma modalidade preferida são os sais de etexilato de dabigatran com ácido clorídrico, ácido maléico, ácido tartárico, ácido salicílico, ácido cítrico, ácido metano-sulfônico e ácido malônico, os enantiômeros, misturas e hidratos dos mesmos. Particularmente preferidos são ácido tartárico, ácido salicílico, ácido metano-sulfônico e ácido cítrico, bem como os enantiômeros, misturas e hidratos dos mesmos. O sal mais preferido é o sal de adição de ácido metano-sulfônico de etexilato de dabigatran. 5
Os termos a seguir são usados sinonimamente:
Sal com ácido clorídrico - hidrocloreto
Sal com ácido maléico - maleato
Sal com ácido tartárico - tartrato
Sal com ácido salicílico - salicilato
Sal com ácido cítrico - citrato
Sal com ácido malônico - malonato
Sal com ácido metano-sulfônico - metano-sulfonato
Qualquer referência a um inibidor direto de trombina dentro do escopo da presente invenção deverá ser entendida como uma referência a qualquer inibidor direto de trombina específico selecionado dos compostos (1) a (8) mencionados aqui antes.
Uma modalidade preferida da invenção refere-se a novas indica- ções da substância ativa 3-[(2-{[4-(hexiloxicarbonilamino-imino-metil)- fenilamino]-metil}-1 -metil-1 H-benzimidazola-5-carbonil)-piridin-2-il-amino]- propionato de etila, os sais, os enantiômeros, as misturas e os hidratos do mesmo. Essa substância ativa com a fórmula química:
já é conhecida do WO 98/37075, em que compostos com uma atividade de inibição de trombina e prolongação do tempo de trombina são divulgados, sob o nome /V-(2-piridil)-/V-(2-etoxicarboniletil)-amida de ácido 1-metil-2-[/V- [4-(A/-n-hexilóxicarbonilamidino)fenil]-amino-metil]-benzimidazol-5-il- carboxílico. O composto da fórmula I é um pró-fármaco duplo do composto:
isto é, o composto da fórmula I é primeiro convertido ao composto eficaz re- al, a saber, o composto de fórmula II, no corpo. O principal tipo de indicação para o composto de fórmula química I é na profilaxia pós-operatória de trom-
NH
NH bose de veias profundas e na prevenção de derrames.
Surpreendentemente, os inibidores diretos de trombina tal como, por exemplo, etexilato de dabigatran, podem ser usados eficazmente não apenas para a profilaxia pós-operatória de trombose de veias profundas e a prevenção de derrames, mas também são adequados para a prevenção e/ou tratamento de outras doenças no campo cardiovascular e respiratório.
Em particular, a invenção refere-se ao uso de um composto, op- cionalmente na forma de tautômeros, racematos, enantiômeros, diastereô- meros, sais de adição de ácido farmacologicamente aceitáveis, solvatos, hidratos ou pró-fármacos do mesmo, selecionado do grupo consistindo em dabigatran, etexilato de dabigatran, -(/V-2-piridil-/V-2-etoxicarboniletil)-amida de ácido 1 -metil-2-[4-(/V-hidroxiamidino)-fenilaminometil]-benzimidazol-5-il- carboxílico, melagatran (inogatran), ximelagatran, hirudina, hirólogo e arga- troban para o preparo de um medicamento para o tratamento e/ou profilaxia de uma doença selecionada dentre trombose e/ou eventos tromboembólicos venosos (VTE), de preferência VTE selecionado dentre: prevenção de VTE primário, prevenção de VTE secundário e tratamento de VTE.
Em outra modalidade, a invenção refere-se ao uso dos compos-
tos mencionados aqui antes para o preparo de um medicamento para o tra- tamento e/ou profilaxia de derrame, de preferência para o tratamento de der- rame não hemorrágico ou para a prevenção de derrame selecionada dentre: prevenção de derrame primário e secundário em pacientes com fibrilação atrial e
prevenção de derrame primário e secundário em pacientes em risco elevado de derrame (por exemplo, idosos, pacientes após ataque is- quêmico transitório (TIA) ou derrame e após enfarte do miocárdio ou sín- drome coronariana aguda, pacientes com uma fração de ejeção muito baixa do coração.
Em ainda outra modalidade, a invenção refere-se ao uso dos compostos mencionados aqui antes para o preparo de um medicamento pa- ra o tratamento e/ou profilaxia de enfarte do miocárdio (algumas vezes tam- bém denominado síndrome coronariana aguda [ACS]), de preferência enfar- te do miocárdio por ACS resp. que ocorre em pacientes:
com/após implante de stent, com intervenção coronariana percutânea (PCI) sem implante de
stent
e sem PCI.
O tratamento e/ou profilaxia de enfarte do miocárdio por ACS resp. pode começar imediatamente após o evento (tratamento agudo) ou um determinado tempo após o evento (por exemplo, após enfarte do miocárdio, pós-MI) (terapia crônica, prevenção secundária).
Em ainda outra modalidade, a invenção refere-se ao uso dos compostos mencionados aqui antes para o preparo de um medicamento pa- ra o tratamento e/ou profilaxia de enfarte do miocárdio, em particular enfarte do miocárdio em pacientes com bypass venoso artério-coronariano (ACVB) e também em pacientes após trombólise.
Em outra modalidade, a invenção refere-se ao uso dos compos- tos mencionados aqui antes para o preparo de um medicamento para o tra- tamento e/ou profilaxia de trombose ou eventos tromboembólicos em pacien- tes com uma bomba na artéria coronária através de cirurgia para enxerta- gem de bypass.
Em outra modalidade, a invenção refere-se ao uso dos compos- tos mencionados aqui antes para o preparo de um medicamento para o tra- tamento e/ou profilaxia de trombose por enxerto, em particular trombose por enxerto em pacientes com ACVB e também em pacientes após trombólise.
Em outra modalidade, a invenção refere-se ao uso dos compos- tos mencionados aqui antes para o preparo de um medicamento para o tra- tamento e/ou profilaxia de trombose por stent, em particular trombose por stent em pacientes com PCI e também em pacientes após trombólise. Em outra modalidade, a invenção refere-se ao uso dos compos-
tos mencionados aqui antes para o preparo de um medicamento para o tra- tamento e/ou profilaxia de risco cardiovascular elevado, de preferência risco cardiovascular elevado em pacientes sob tratamento com fármacos anti- hipertensivos e/ou para diminuição de lipídios, em pacientes com estado in- flamatório elevado, em pacientes com parâmetros de coagulação elevados (por exemplo, PAI 1) ou em pacientes com diabetes mellitus.
Em outra modalidade, a invenção refere-se ao uso dos compos- tos mencionados aqui antes para o preparo de um medicamento para o tra- tamento e/ou profilaxia de doença cardíaca congênita, em particular forâmen oval aberto, insuficiência cardíaca congestiva, disposição congênita dos va- sos e anormalidades dos vasos (por exemplo, estenose do istmo aórtico).
Em outra modalidade, a invenção refere-se ao uso dos compos- tos mencionados aqui antes para o preparo de um medicamento para o tra- tamento e/ou profilaxia de doenças selecionadas dentre distúrbios em virtu- de de válvulas cardíacas artificiais, arritmia, insuficiência cardíaca, cardiomi- opatia obstrutiva hipertrófica (HOCM) e diabetes mellitus.
Em uma modalidade, a invenção refere-se ao uso dos compos- tos mencionados aqui antes para o preparo de um medicamento para o tra- tamento e/ou profilaxia de doença arterial periférica (PAD), em particular de doença arterial periférica:
em pacientes sofrendo de diabetes mellitus, em pacientes com ou sem stent(s) implantado(s) no(s) vaso(s) periférico(s) e
em pacientes que sofreram cirurgia de bypass periférico. Em outra modalidade, a invenção refere-se ao uso dos compos- tos mencionados aqui antes para o preparo de um medicamento para o tra- tamento e/ou profilaxia de uma doença selecionada dentre doença de micro- vasos cerebrais e enfarte pulmonar.
Em outra modalidade, a invenção refere-se ao uso dos compos- tos mencionados aqui antes para o preparo de um medicamento para a pre- venção e/ou tratamento de trombose do "shunt", trombose por cateter (inclu- indo uma tubulação venosa central [CVL]) e eventos tromboembólicos, em particular em pacientes sob diálise com "shunt" ou sem "shunt" e na máqui- na de diálise. Em outra modalidade, a invenção refere-se ao uso dos compos- tos mencionados aqui antes para o tratamento e/ou profilaxia de embolismo pulmonar (PE), em particular de PE em pacientes com maior risco de PE (por exemplo, coagulopatia congênita, pacientes após múltiplos embolismos pulmonares) e em pacientes com tromboembolismo venoso profundo (DVT) e/ou qualquer outro tipo de VTE.
Em outra modalidade, a invenção refere-se ao uso dos compos- tos mencionados aqui antes para o preparo de um medicamento para o tra- tamento e/ou profilaxia de trombose, eventos tromboembólicos venosos (VTE), embolismo pulmonar (PE) e tromboembolismo venoso profundo (DVT) em pacientes sob cuidados médicos (pacientes imobilizados) e pes- soas temporariamente imobilizadas, em particular:
em pacientes imobilizados após qualquer tipo de cirurgia, em pacientes imobilizados após qualquer tipo de acidente ou
trauma,
VTE,
em pacientes imobilizados com fatores de risco adicionais para
em pacientes com câncer, em pacientes com insuficiência cardíaca, em pacientes com esclerose múltipla (MS),
em pacientes com outro diagnóstico o qual resulta em imobiliza- ção do paciente ou
em passageiros de voos de longa distância. As i.a. acima incluem profilaxia a curto prazo em pessoas sau- dáveis ou pessoas em risco de doenças cardiovasculares quando imobiliza- das em virtude de voos de longa distância. Um subgrupo preferido de pas- sageiros de voos de longa distância são pessoas que têm mais de 50 anos de idade ou que têm outros fatores de risco. A faixa de dose preferida para passageiros de voos de longa distância está entre 50 mg a 300 mg como uma aplicação única no dia do voo. Opcionalmente, uma segunda dose pode ser tomada 24 horas depois, dependendo da duração do voo. Esse esquema de aplicação está em-linha com a profilaxia a curto prazo desejado para passageiros do voo.
Em outra modalidade, a invenção refere-se ao uso dos compos- tos mencionados aqui antes para o preparo de um medicamento para o tra- tamento e/ou profilaxia das doenças mencionadas no presente pedido que ocorrem em mulheres grávidas, em particular derrame, insuficiência cardíaca (gravidez de alto risco), doença de hiper-coagulação congênita e hemólise em mulheres grávidas, bem como para o tratamento e/ou profilaxia de sín- drome de enzimas hepáticas elevadas e baixa contagem de plaquetas (HELLP) (em mulheres grávidas). Em outra modalidade, a invenção refere-se ao uso dos compos-
tos mencionados aqui antes para o preparo de um medicamento para o tra- tamento e/ou profilaxia de tromboembolismo arterial agudo ou crônico (por exemplo, em virtude de cateterização cardíaca, tubulação venosa central (CLV, etc.) em crianças. Em outra modalidade, a invenção refere-se ao uso dos compos-
tos mencionados aqui antes para o preparo de um medicamento para o tra- tamento e/ou profilaxia de doença cardíaca congênita em crianças, em parti- cular doença cardíaca congênita pós-operatória em crianças e VTE em cri- anças.
Em outra modalidade, a invenção refere-se ao uso dos compos-
tos mencionados aqui antes para o preparo de um medicamento para o tra- tamento e/ou profilaxia de tromboembolismo venoso e/ou VTE em crianças com câncer.
Em outra modalidade, a invenção refere-se ao uso dos compos- tos mencionados aqui antes para o preparo de um medicamento para o tra- tamento e/ou profilaxia de disfunção erétil.
Os inibidores de trombina listados acima são úteis na prevenção e/ou tratamento de eventos provocados pelas doenças acima mencionadas (tais como VTE, PE), otimizam o fluxo sangüíneo para órgãos ou regiões e/ou são adequados para tratamento direto das doenças.
Uma modalidade preferida é o uso dos inibidores diretos de trombina de acordo com a invenção para o preparo de um medicamento pa- ra o tratamento ou prevenção de VTE associada a qualquer uma das doen- ças mencionadas acima resp. abaixo.
Indicações preferidas são: tratamento de derrame não hemorrágico; prevenção de derrame primário e secundário em pacientes com
fração de ejeção muito baixa do coração;
tratamento e/ou profilaxia de enfarte do miocárdio por síndrome coronariana aguda resp. (ACS)1 de preferência enfarte do miocárdio por ACS resp. que ocorre em pacientes: com/após implante de stent,
com intervenção coronariana percutânea (PCI) sem implante de
stent,
sem PCI;
tratamento e/ou profilaxia de eventos tromboembólicos venosos (VTE), embolismo pulmonar (PE) e tromboembolismo venoso profundo (DVT) em pacientes sob cuidados médicos (pacientes imobilizados) e pes- soas temporariamente imobilizadas, em particular:
em pacientes imobilizados após qualquer tipo de cirurgia, em pacientes imobilizados após qualquer tipo de acidente ou
trauma,
em pacientes imobilizados com fatores de risco adicionais para
VTE,
em pacientes com câncer, em pacientes com insuficiência cardíaca, em pacientes com esclerose múltipla (MS),
em pacientes com outro diagnóstico o qual resulta em imobiliza- ção do paciente ou
em passageiros de voos de longa distância; tratamento e/ou profilaxia de pacientes risco cardiovascular ele- vado, de preferência risco cardiovascular elevado em:
pacientes sob tratamento com fármacos anti-hipertensivos e/ou para diminuição de lipídios, pacientes com estado inflamatório elevado, pacientes com parâmetros de coagulação elevados (por exem- plo, PAI 1) ou
pacientes com diabetes mellitus;
tratamento e/ou profilaxia de doença cardíaca congênita, em
forâmen oval aberto, insuficiência cardíaca congestiva, disposição congênita dos vasos e anormalidades dos vasos;
tratamento e/ou profilaxia de distúrbios cardiovasculares em vir-
válvulas cardíacas artificiais, arritmia, insuficiência cardíaca, cardiomiopatia obstrutiva hipertrófica (HOCM) ou diabetes mellitus;
tratamento e/ou profilaxia de doença arterial periférica (PAD), em particular PAD:
em pacientes sofrendo de diabetes mellitus, em pacientes com ou sem stent(s) implantado(s) no(s) vaso(s)
periférico(s) e
em pacientes que sofreram cirurgia de bypass periférico; tratamento e/ou profilaxia de doença de microvasos cerebrais; tratamento e/ou profilaxia de enfarte pulmonar; tratamento e/ou profilaxia de trombose por "shunt", particular-
mente em pacientes sob diálise;
tratamento e/ou profilaxia de trombose por cateter, particular- mente em pacientes sob diálise;
tratamento e/ou profilaxia de eventos tromboembólicos na má- quina de diálise;
tratamento e/ou profilaxia de embolismo pulmonar (PE), em par- ticular de PE em pacientes com maior risco de PE (por exemplo, coagulopa-
5
particular:
10
tude de: tia congênita, pacientes após múltiplos embolismos pulmonares);
tratamento e/ou profilaxia de derrame em mulheres grávidas, de insuficiência cardíaca em mulheres grávidas (gravidez de alto risco), de do- ença de hiper-coagulação congênita e hemólise em mulheres grávidas e de síndrome de enzimas hepáticas elevadas e baixa contagem de plaquetas (HELLP) em mulheres grávidas;
tratamento e/ou profilaxia de disfunção erétil. Em outra modalidade, a invenção refere-se ao uso dos compos- tos mencionados aqui antes para o preparo de um medicamento para o tra- tamento e/ou profilaxia de uma ou várias das doenças mencionadas aqui antes, em que a doença está associada a VTE.
O inibidor direto de trombina, opcionalmente usado na forma de seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis, pode ser incor- porado no preparado farmacêutico convencional na forma sólida, líquida ou spray. A composição pode, por exemplo, ser apresentada em uma forma adequada para administração oral, tópica, lingual, retal, parenteral ou para inalação nasal; formas preferidas incluem, por exemplo, cápsulas, comprimi- dos, comprimidos revestidos, ampolas, supositórios e spray nasal.
O ingrediente ativo pode ser incorporado em excipientes ou veí- culos convencionalmente usados em composições farmacêuticas tais como, por exemplo, talco, goma arábica, lactose, gelatina, estearato de magnésio, amido de milho, veículos aquosos ou não aquosos, polivinil pirrolidona, glice- rídeos semi-sintéticos de ácidos graxos, cloreto de benzalcônio, fosfato de sódio, EDTA, polisorbato 80. As composições são, vantajosamente, formula- das em unidades de dosagem, cada unidade de dosagem sendo adaptada para fornecer uma única dose do ingrediente ativo. A faixa de dose aplicável por dia está entre 0,1 mg a 600 mg, de preferência entre 50 mg a 300 mg/dia. Cada unidade de dosagem pode, convenientemente, conter de 0,1 mg a 200 mg, de preferência de 50 mg a 150 mg. Comprimidos adequados podem ser obtidos, por exemplo, atra-
vés de mistura da(s) substância(s) ativa(s) com excipientes conhecidos, tais como carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou lactose, desintegrantes, tais como amido de milho ou ácido algínico, aglutinantes, tais como amido ou gelatina, lubrificantes, tais como estearato de magnésio ou talco e/ou agen- tes para liberação retardada, tais como carboximetil celulose, ftalato de ace- tato de celulose ou acetato de polivinila. Os comprimidos também podem compreender várias camadas.
Comprimidos revestidos podem ser preparados, consequente- mente, através de revestimento de núcleos produzidos analogamente aos comprimidos com substâncias normalmente usadas para revestimentos de comprimido, por exemplo, colidona ou goma-laca, goma arábica, talco, dió- xido de titânio ou açúcar. Para obter liberação retardada ou prevenir incom- patibilidades, o núcleo pode também consistir em uma série de camadas. Similarmente, o revestimento de comprimido pode consistir em uma série de camadas para obter liberação retardada, possivelmente usando os excipien- tes mencionados acima para os comprimidos. Xaropes ou elixires contendo as substâncias ativas ou combina-
ções das mesmas de acordo com a invenção podem adicionalmente conter um adoçante, tal como sacarina, ciclamato, glicerol ou açúcar e um intensifi- cador de aroma, por exemplo, de um flavorizante tal como vanilina ou extrato de laranja. Eles também podem conter adjuvantes ou espessantes de sus- pensão, tais como carboximetil celulose de sódio, agentes de umedecimento tais como, por exemplo, os produtos da condensação de álcoois graxos com óxido de etileno ou conservantes, tais como p-hidroxibenzoatos.
Soluções para injeção são preparadas da maneira usual, por exemplo, com a adição de conservantes, tais como p-hidroxibenzoatos ou estabilizantes, tais como sais de metal alcalino de ácido etilenodiamina te- traacético e transferidos para frascos ou ampolas de injeção.
Cápsulas contendo uma ou mais substâncias ativas ou combi- nações de substâncias ativas podem, por exemplo, ser preparadas através de mistura das substâncias ativas com veículos inertes, tais como Iactose ou sorbitol e acondicionamento das mesmas em cápsulas de gelatina.
Supositórios adequados podem ser feitos, por exemplo, através de mistura com veículos fornecidos para essa finalidade, tais como gorduras neutras ou polietileno glicol ou os derivados do mesmo.
Os Exemplos os quais seguem ilustram a presente invenção sem restringir seu escopo.
O material de iniciação etexilato de dabigatran (3-[(2-{[4-(amino- hexiloxicarbonilimino-metil)-fenilamino]-metil}-1 -metil- 7H-benzimidazola-5- carbonil)-piridin-2-il-amino]-propionato de etila) pode ser, por exemplo, pre- parado conforme descrito no Pedido Internacional WO 98/37075, Exemplo 113.
Exemplo 1
Hidrocloreto de 3-[(2-(r4-(amino-hexiloxicarbonilimino-metil)-fenilamino1- metilH -metil- 7/-/-benzimidazola-5-carbonil)-piridin-2-il-amino1-propionato de etila
125 mg (1,59 mmol) de cloreto de acetila foram adicionados a 5 ml de etanol com agitação. A solução assim obtida foi, então, adicionada gota a gota em temperatura ambiente a uma solução de 1,0 g (1,59 mmol) de 3-[(2-{[4-(amino-hexiloxicarbonilimino-metil)-fenilamino]-metil}-1 -metil- 1H- benzimidazola-5-carbonil)-piridin-2-il-amino]-propionato de etila e agitada durante mais duas horas. A mistura foi, então, evaporada completamente, o resíduo foi primeiro totalmente triturado após a adição de aproximadamente ml de acetato de etila e filtrado por sucção, então, agitado durante a noite em aproximadamente 10 ml de acetona, filtrado por sucção, lavado com um pouco de acetona e dietil éter e, então, seco a 60°C in vácuo. Rendimento: 86% da teoria Ponto de fusão: 135°C
Exemplo 2
Sal de ácido cítrico de 3-r(2-{f4-(amino-hexiloxicarbonilimino-metil)-fenil- aminol-metiD-1-metil-7H-benzimidazola-5-carbonil)-piridin-2-il-amino1- propionato de etila
210 mg (1,0 mmol) de hidrato de ácido cítrico, dissolvido em 10 ml de acetato de etila, foram adicionados gota a gota em temperatura ambi- ente com agitação a uma solução de 628 mg (1,0 mmol) de 3-[(2-{[4-(amino- hexiloxicarbonilimino-metil)-fenilamino]-metil}-1-metil- 7/-/-benzimidazola-5-
15
20
25 carbonil)-piridin-2-il-amino]-propionato de etila em 45 ml de acetato de etila. Um precipitado amarelo se formou. A mistura foi agitada durante a noite, o produto foi, então, filtrado por sucção, lavado com um pouco de acetato de etila e dietil éter e seco a aproximadamente 50°C in vácuo. Rendimento: 83% da teoria
Ponto de fusão: aproximadamente 170°C (com decomposição)
Exemplo 3
Sal de ácido tartárico de 3-[(2-|[4-(amino-hexiloxicarbonilimino-metil)- fenilamino1-metil)-1-metil-7/-/-benzimidazola-5-carbonil)-piridin-2-il-amino1- propionato de etila
150 mg (1,0 mmol) de ácido L(+)-tartárico, dissolvido em 5 ml de etanol absoluto, foram adicionados gota a gota em temperatura ambiente com agitação a uma solução de 628 mg (1,0 mmol) de 3-[(2-{[4-(amino- hexiloxicarbonilimino-metil)-fenilamino]-metil}-1-metil-7/-/-benzimidazola-5- carbonil)-piridin-2-il-amino]-propionato de etila em 50 ml de acetato de etila. Um precipitado fino se formou. A suspensão foi agitada durante mais duas horas, então, o produto foi filtrado por sucção, lavado com um pouco de ace- tato de etila gelado e dietil éter e seco in vácuo a aproximadamente 50°C. Rendimento: 72% da teoria Ponto de fusão: aproximadamente 160°C (com decomposição)
Exemplo 4
Sal de ácido malônico de 3-[(2-{[4-(amino-hexiloxicarbonilimino-metil)- fenilaminol-metil)-1-metil-7/-/-benzimidazola-5-carbonil)-piridin-2-il-aminol- propionato de etila
104 mg (1,0 mmol) de ácido malônico, dissolvido em 10 ml de
acetato de etila, foram adicionados gota a gota em temperatura ambiente, com agitação, a uma solução de 628 mg (1,0 mmol) de 3-[(2-{[4-(amino- hexiloxicarbonilimino-metil)-fenilamino]-metil}-1-metil-7/-/-benzimidazola-5- carbonil)-piridin-2-il-amino]-propionato de etila em 50 ml de acetato de etila. Após aproximadamente uma hora, um precipitado fino se formou. A suspen- são foi agitada durante mais três horas, o produto foi, então, filtrado por suc- ção, lavado com um pouco de acetato de etila gelado e dietil éter e seco in vácuo a aproximadamente 50°C.
Rendimento: 79% da teoria Ponto de fusão: 100°C
Exemplo 5
Sal de ácido maléico de 3-r(2-(f4-(amino-hexiloxicarbonilimino-metil)- fenilamino1-metil)-1-metil-7H-benzimidazola-5-carbonil)-piridin-2-il-amino1- propionato de etila
116 mg (1,0 mmol) de ácido maléico, dissolvido em 10 ml de a- cetato de etila, foram adicionados gota a gota com agitação em temperatura ambiente, a uma solução de 628 mg (1,0 mmol) de 3-[(2-{[4-(amino- hexiloxicarbonilimino-metil)-fenilamino]-metil}-1-metil-7/-/-benzimidazola-5- carbonil)-piridin-2-il-amino]-propionato de etila em 50 ml de acetato de etila. Um precipitado se formou. A suspensão foi agitada durante mais três horas, então, o produto foi filtrado com sucção, lavado com um pouco de acetato de etila gelado e dietil éter e seco in vácuo a aproximadamente 50°C. Rendimento: 93% da teoria Ponto de fusão: 120°C
Exemplo 6
Salicilato de 3-r(2-ír4-(hexiloxicarbonilamino-imino-metil)-fenilamino1-metil)-1 - metil-1 /-/-benzimidazola-5-carbonil)-piridin-2-il-aminol-propionato de etila
Uma solução de 1,38 g (10,0 mmoles) de ácido salicílico em 20 ml de acetona foi adicionada gota a gota com agitação a 35-40°C a uma so- lução de 6,28 g (10,0 mmoles) de base de 3-[(2-{[4-(hexiloxicarbonilamino- imino-metil)-fenilamino]-metil}-1 -metil-1 H-benzimidazola-5-carbonil)-piridin-2- il-amino]-propionato de etila (preparado conforme descrito no WO 98/37075), em 45 ml de acetona. Após uns poucos minutos, o produto começou a cris- talizar e foi diluído com 65 ml de acetona. Dentro de 30 minutos, a mistura foi esfriada para a temperatura ambiente, então, o precipitado foi filtrado por sucção, lavado com aproximadamente 40 ml de acetona e seco a 40°C no secador de ar em circulação.
Rendimento: 94% da teoria Ponto de fusão: 155°C Exemplo 7
Ampola seca contendo 75 mg de substância ativa por 10 ml Composição:
substância ativa 75,0 mg
manitol 50,0 mg
água para injeção ad 10,0 ml
Preparo:
A substância ativa e manitol são dissolvidos em água. Após em- balar, a solução é liofilizada. Para produzir a solução pronta para uso para injeções, o produto é dissolvido em água. Exemplo 8
Ampola seca contendo 35 mg de substância ativa por 2 ml Composição:
substância ativa 35,0 mg
Manitol 100,0mg
água para injeção ad 2,0 ml
Preparo:
A substância ativa e manitol são dissolvidos em água. Após em- balar, a solução é liofilizada.
Para produzir a solução pronta para uso para injeções, o produto é dissolvido em água. Exemplo 9
Comprimido contendo 50 mg de substância ativa Composição:
(1) substância ativa 50,0 mg
(2) Lactose 98,0 mg
(3) amido de milho 50,0 mg
(4) Polivinilpirrolidona 15,0 mg
(5) estearato de magnésio 2,0 mg
215,0 mg
Preparo:
(1), (2) e (3) são misturados juntos e granulados com uma solu- ção aquosa de (4). (5) é adicionado ao material granulado seco. A partir dessa mistura, comprimidos são comprimidos, biplanares, facetados sobre ambos os lados e com um entalhe de divisão sobre um lado. Diâmetro dos comprimidos: 9 mm
Exemplo 10
Comprimido contendo 350 mg de substância ativa Composição:
(1) substância ativa 350,0 mg
(2) Lactose 136,0 mg
(3) amido de milho 80,0 mg
(4) Polivinilpirrolidona 30,0 mg
(5) estearato de magnésio 4,0 mg
600,0 mg
Preparo:
(1), (2) e (3) são misturados juntos e granulados com uma solu-
ção aquosa de (4). (5) é adicionado ao material granulado seco. A partir dessa mistura, comprimidos são comprimidos, biplanares, facetados sobre ambos os lados e com um entalhe de divisão sobre um lado. Diâmetro dos comprimidos: 12 mm
Exemplo 11
Cápsulas contendo 50 mg de substância ativa Composição:
(1) substância ativa 50,0 mg
(2) amido de milho seco 58,0 mg (3) Iactose em pó 50,0 mg
(4) estearato de magnésio 2,0 mg
160,0 mg
Preparo:
(1) é triturado com (3). Essa trituração é adicionada à mistura de (2) e (4) com mistura vigorosa.
Essa mistura em pó é embalada em cápsulas de gelatina dura de tamanho 3 em uma máquina de encher cápsulas. Exemplo 12
Cápsulas contendo 350 mg de substância ativa Composição:
(1) substância ativa 350,0 mg (2) amido de milho seco 46,0 mg
(3) Iactose em pó 30,0 mg
(4) estearato de magnésio 4.0 mg
430,0 mg
Preparo:
(1) é triturado com (3). Essa trituração é adicionada à mistura de
(2) e (4) com mistura vigorosa.
Essa mistura em pó é embalada em cápsulas de gelatina dura de tamanho 0 em uma máquina de encher cápsulas. Exemplo 13
Supositórios contendo 100 mg de substância ativa 1 supositório contém: substância ativa 100,0 mg
Polietilenoglicol (M.W. 1500) 600,0 mg
Polietilenoglicol (M.W. 6000) 460,0 mg
Monoestearato de polietileno-sorbitan 840,0 mg 2.000,0 mg
Exemplo 14
Composic pão percentual por cápsu- la [mg] por cápsu- la [mg] Material do nú- cleo Ca- mada de se- para- ção Cama- da de subs- tância ativa Total Ácido tartárico 61,3 _ _ 61,3 176,7 353,4 Goma arábica 3,1 2,8 5,9 17,0 34,0 Talco _ 5,6 3,2 8,8 25,4 50,7 Hidroxi hidroxipropil ce- lulose - - 4,0 4,0 11,5 23,1 Substância ativa (base- ado na base) - - 20,0 20,0 50,0 100,0 Total 100,0 288,3 576,5 Exemplo 15 Composk ?ão percentual por cápsu- la [mg] por cápsu- la [mg] Material do nú- cleo Ca- mada de se- para- ção Cama- da de subs- tância ativa Total Ácido tartárico 38,5 _ _ 38,5 55,5 166,5 Goma arábica 1,9 1,7 3,6 5,2 15,6 Talco 3,5 6,4 9,9 14,3 42,8 Hidroxi hidroxipropil ce- lulose - - 8,0 8,0 11,5 34,6 Substância ativa (base- ado na base) - - 40,0 40,0 50,0 150,0 Total 100,0 144,2 432,5
O preparo e a estrutura das péletes de acordo com os Exemplos 14 e 15 são descritos em detalhes no WO 03/074056.
Claims (32)
1. Uso de um composto, opcionalmente na forma de tautômeros, racematos, enantiômeros, diastereômeros, sais de adição de ácido farmaco- Iogicamente aceitáveis, solvatos, hidratos ou pró-fármacos do mesmo, sele- cionado do grupo consistindo em dabigatran, etexilato de dabigatran, -(N-2- piridil-A/-2-etoxicarboniletil)-amida de ácido 1-metil-2-[4-(A/-hidroxiamidino)- fenilaminometil]-benzimidazol-5-il-carboxílico, melagatran (inogatran), xime- lagatran, hirudina, hirólogo e argatroban, caracterizado pelo fato de ser na preparação de um medicamento para o tratamento e/ou profilaxia de uma doença selecionada do grupo que consiste em: derrame não hemorrágico, derrame primário e secundário em pacientes com fração de eje- ção muito baixa do coração, enfarte do miocárdio por síndrome coronariana aguda resp. (ACS), trombose, eventos tromboembólicos venosos (VTE), embolismo pulmonar (PE) e tromboembolismo venoso profundo (DVT) em pacientes sob cuidados médicos (pacientes imobilizados), risco cardiovascular elevado, doença cardíaca congênita, doença de artéria periférica (PAD), doença de microvasos cerebrais, enfarte pulmonar, trombose por "shunt", trombose por cateter, eventos tromboembólicos na máquina de diálise, embolismo pulmonar (PE), derrame em mulheres grávidas, insuficiência cardíaca em mulheres grávidas (gravidez de alto risco), doença de hipercoagulação congênita em mulheres grávidas, hemólise em mulheres grávidas e de síndrome de enzimas he- páticas elevadas e baixa contagem de plaquetas (HELLP) em mulheres grá- vidas e disfunção erétil.
2. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o enfarte do miocárdio por síndrome coronariana aguda resp. (ACS) em um enfarte do miocárdio (Ml) por ACS resp. ocorre em pacientes: com/após implante de stent, com intervenção coronariana percutânea (PCI) sem implante de stent sem PCI.
3. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que os pacientes sob cuidados médicos (pacientes imobilizados) e pes- soas temporariamente imobilizadas são: pacientes imobilizados após qualquer tipo de cirurgia, pacientes imobilizados após qualquer tipo de acidente ou trau- ma, pacientes imobilizados com fatores de risco adicionais para VTE, pacientes com câncer, pacientes com insuficiência cardíaca, pacientes com esclerose múltipla (MS), pacientes com outro diagnóstico o qual resulta em imobilização do paciente, ou passageiros de vôos de longa distância.
4. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o risco cardiovascular elevado é um risco cardiovascular elevado em: pacientes sob tratamento com fármacos anti-hipertensivos e/ou para diminuição de lipídios, pacientes com estado inflamatório elevado, pacientes com parâmetros de coagulação elevados (por exem- pio, PAI 1) ou pacientes com diabetes mellitus.
5. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a doença cardíaca congênita é selecionada dentre: forâmen oval aberto, insuficiência cardíaca congestiva, disposição congênita dos vasos e anormalidades dos vasos.
6. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o distúrbio cardiovascular é em virtude de: válvulas cardíacas artificiais, arritmia, insuficiência cardíaca, cardiomiopatia obstrutiva hipertrófica (HOCM) ou diabetes mellitus.
7. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a doença arterial periférica (PAD) é PAD: em pacientes sofrendo de diabetes mellitus, em pacientes com ou sem stent(s) implantado(s) no(s) vaso(s) periférico(s) e em pacientes que sofreram cirurgia de bypass periférico.
8.Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a trombose por "shunt" ou trombose por cateter ocorre em pacientes sob diálise.
9. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o embolismo pulmonar (PE) é PE em pacientes com maior risco de PE.
10. Uso, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que os pacientes com maior risco de PE são pacientes que sofrem de coagulopatia congênita e/ou pacientes que experimentaram múltiplos embolismos pulmonares.
11. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que a doença está associada a VTE.
12. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que o composto é selecionado do grupo consis- tindo em dabigatran, etexilato de dabigatran e (/V-2-piridil-/V-2- etoxicarboniIetiI)-amida de ácido 1-metil-2-[4-(A/-hidroxiamidino)-fenilamino- metil]-benzimidazol-5-il-carboxílico.
13. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que o composto é selecionado do grupo consis- tindo em dabigatran etexilato de dabigatran ou um sal de adição de ácido farmacologicamente aceitável do mesmo.
14. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de que o composto é etexilato de dabigatran ou um sal de adição de ácido farmacologicamente aceitável do mesmo.
15. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de que o composto é o sal de adição de ácido de e- texilato de dabigatran com ácido metano-sulfônico.
16. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo fato de que o composto é aplicado em uma faixa de dose entre 0,1 mg a 600 mg por dia.
17. Método para o tratamento e/ou profilaxia de uma doença se- lecionada do grupo consistindo em: derrame não hemorrágico, derrame primário e secundário em pacientes com fração de eje- ção muito baixa do coração, enfarte do miocárdio por síndrome coronariana aguda resp. (ACS), trombose, eventos tromboembólicos venosos (VTE), embolismo pulmonar (PE) e tromboembolismo venoso profundo (DVT) em pacientes sob cuidados médicos (pacientes imobilizados), risco cardiovascular elevado, doença cardíaca congênita, doença de artéria periférica (PAD), doença de microvasos cerebrais, enfarte pulmonar, trombose por "shunt", trombose por cateter, eventos tromboembólicos na máquina de diálise, embolismo pulmonar (ΡΕ), derrame em mulheres grávidas, insuficiência cardíaca em mulheres grávidas (gravidez de alto risco), doença de hipercoagulação congênita em mulheres grávidas, hemólise em mulheres grávidas e de síndrome de enzimas he- páticas elevadas e baixa contagem de plaquetas (HELLP) em mulheres grá- vidas e disfunção erétil, o referido método sendo caracterizado pelo fato de que compre- ende a etapa de administração, a um paciente que precisa do mesmo, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, opcionalmente na forma de tautômeros, racematos, enantiômeros, diastereômeros, sais de adição de ácido farmacologicamente aceitáveis, solvatos, hidratos ou pró- fármacos dos mesmos, selecionados do grupo consistindo em dabigatran, etexilato de dabigatran, (/V-2-piridil-A/-2-etoxicarboniletil)-amida de ácido 1- metil-2-[4-(A/-hidroxiamidino)-fenilaminometil]-benzimidazol-5-il-carboxílico, melagatran (inogatran), ximelagatran, hirudina, hirólogo e argatroban.
18. Método, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que o enfarte do miocárdio por síndrome coronariana aguda resp. (ACS) em um enfarte do miocárdio (Ml) por ACS resp. ocorre em paci- entes: com/após implante de stent, com intervenção coronariana percutânea (PCI) sem implante de stent e sem PCI.
19. Método, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que os pacientes sob cuidados médicos (pacientes imobilizados) e pessoas temporariamente imobilizadas são: pacientes imobilizados após qualquer tipo de cirurgia, pacientes imobilizados após qualquer tipo de acidente ou trau- ma, pacientes imobilizados com fatores de risco adicionais para VTE1 pacientes com câncer, pacientes com insuficiência cardíaca, pacientes corri esclerose múltipla (MS), pacientes com outro diagnóstico o qual resulta em imobilização do paciente, ou passageiros de vôos de longa distância.
20. Método, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que o risco cardiovascular elevado é um risco cardiovascular elevado em: pacientes sob tratamento com fármacos anti-hipertensivos e/ou para diminuição de lipídios, pacientes com estado inflamatório elevado, pacientes com parâmetros de coagulação elevados (por exem- pio, PAM) ou pacientes com diabetes mellitus.
21. Método, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que a doença cardíaca congênita é selecionada dentre: forâmen oval aberto, insuficiência cardíaca congestiva, disposição congênita dos vasos e anormalidades dos vasos.
22. Método, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que o distúrbio cardiovascular é em virtude de: válvulas cardíacas artificiais, arritmia, insuficiência cardíaca, cardiomiopatia obstrutiva hipertrófica (HOCM) ou diabetes mellitus.
23. Método, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que a doença arterial periférica (PAD) é PAD: em pacientes sofrendo de diabetes mellitus, em pacientes com ou sem stent(s) implantado(s) no(s) vaso(s) periférico(s) e em pacientes que sofreram cirurgia de bypass periférico.
24. Método, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que a trombose por "shunt" ou trombose por cateter ocorre em pacientes sob diálise.
25. Método, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que o embolismo pulmonar (PE) é PE em pacientes com maior risco de PE.
26. Método, de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que os pacientes com maior risco de PE são pacientes que so- frem de coagulopatia congênita e/ou pacientes que experimentaram múlti- plos embolismos pulmonares.
27. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 17 a 26, caracterizado pelo fato de que a doença está associada a VTE.
28. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 17 a 27, caracterizado pelo fato de que o composto é selecionado do grupo consistindo em dabigatran, etexilato de dabigatran e (A/-2-piridil-A/-2- etoxicarboniletil)-amida de ácido 1-metil-2-[4-(A/-hidroxiamidino)-fenilamino- metil]-benzimidazol-5-il-carboxílico.
29. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 17 a 28, caracterizado pelo fato de que o composto é selecionado do grupo consistindo em dabigatran etexilato de dabigatran ou um sal de adição de ácido farmacologicamente aceitável do mesmo.
30. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 17 a 29, caracterizado pelo fato de que o composto é etexilato de dabigatran ou um sal de adição de ácido farmacologicamente aceitável do mesmo.
31. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 17 a 30, caracterizado pelo fato de que o composto é o sal de adição de ácido de etexilato de dabigatran com ácido metano-sulfônico.
32. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 17 a 31, caracterizado pelo fato de que o composto é aplicado em uma faixa de dose entre 0,1 mg a 600 mg por dia.
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP06117341.5 | 2006-07-17 | ||
| EP06117341 | 2006-07-17 | ||
| EP07102512 | 2007-02-15 | ||
| EP07102512.6 | 2007-02-15 | ||
| PCT/EP2007/057255 WO2008009638A2 (en) | 2006-07-17 | 2007-07-13 | New indications for direct thrombin inhibitors in the cardiovascular field |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BRPI0715492A2 true BRPI0715492A2 (pt) | 2013-03-19 |
Family
ID=38819569
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BRPI0715492-5A BRPI0715492A2 (pt) | 2006-07-17 | 2007-07-13 | uso de inibidores diretos de trombina |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20080039391A1 (pt) |
| EP (1) | EP2043631A2 (pt) |
| JP (1) | JP2009543842A (pt) |
| KR (1) | KR20090029849A (pt) |
| AR (1) | AR061996A1 (pt) |
| AU (1) | AU2007276205A1 (pt) |
| BR (1) | BRPI0715492A2 (pt) |
| CA (1) | CA2657266A1 (pt) |
| CL (1) | CL2007002068A1 (pt) |
| EA (1) | EA200900091A1 (pt) |
| EC (1) | ECSP099049A (pt) |
| IL (1) | IL196526A0 (pt) |
| MX (1) | MX2009000602A (pt) |
| NO (1) | NO20090010L (pt) |
| TW (1) | TW200817001A (pt) |
| WO (1) | WO2008009638A2 (pt) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2734804A1 (en) * | 2008-08-19 | 2010-02-25 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Use of dabigatranetexilate for treating patients with pulmonary hypertension |
| JP2012500245A (ja) * | 2008-08-19 | 2012-01-05 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 経皮的インターベンション心臓カテーテル法のためのダビガトラン |
| BRPI0921353A2 (pt) * | 2008-11-11 | 2015-12-29 | Boehringer Ingelheim Int | método para tratamento ou prevenção de trombose usando etexilato de dabigatran ou um sal do mesmo com eficácia aperfeiçoada com relação á terapia com warfarina convencional. |
| EP2358368A1 (en) * | 2008-11-11 | 2011-08-24 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Method for treating or preventing thrombosis using dabigatran etexilate or a salt thereof with improved safety profile over conventional warfarin therapy |
| CN103463083A (zh) * | 2008-11-11 | 2013-12-25 | 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 | 使用达比加群酯或其盐治疗或预防血栓形成且与常规华法林疗法相比具有改良有效性的方法 |
| HUP1000069A2 (en) * | 2010-02-02 | 2012-05-02 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan M Kod Ruszvunytarsasag | New salts for the preparation of pharmaceutical composition |
| SG10201502484SA (en) | 2010-03-30 | 2015-05-28 | Verseon Corp | Multisubstituted aromatic compounds as inhibitors of thrombin |
| WO2013175494A2 (en) * | 2012-04-10 | 2013-11-28 | Rubicon Research Private Limited | Controlled release pharmaceutical formulations of direct thrombin inhibitors |
| WO2014001220A1 (en) | 2012-06-25 | 2014-01-03 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Method for prevention of stroke |
| WO2014060561A1 (en) * | 2012-10-19 | 2014-04-24 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. | Oral pharmaceutical formulations comprising dabigatran |
| EP2722033A1 (en) * | 2012-10-19 | 2014-04-23 | Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. | Pharmaceutical Compositions of Dabigatran Free Base |
| DK2968297T3 (en) | 2013-03-15 | 2019-01-07 | Verseon Inc | MULTI-SUBSTITUTED AROMATIC COMPOUNDS AS SERINE PROTEASE INHIBITORS |
| WO2014149139A2 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Verseon, Inc. | Halogenopyrazoles as inhibitors of thrombin |
| KR102205845B1 (ko) | 2013-10-28 | 2021-01-22 | 삼성전자주식회사 | 입자에 기반한 모델링 방법 및 장치 |
| JP2017528486A (ja) | 2014-09-17 | 2017-09-28 | ヴァーセオン コーポレイション | セリンプロテアーゼ阻害剤としてのピラゾリル置換ピリドン化合物 |
| ES2931460T3 (es) | 2015-02-27 | 2022-12-29 | Verseon Int Corporation | Compuestos de pirazol sustituido como inhibidores de serina proteasa |
| WO2017151042A1 (en) * | 2016-03-02 | 2017-09-08 | Marvel Pharma Consulting | Pharmaceutical compositions for on demand anticoagulant therapy |
| IL280078B2 (en) | 2018-07-13 | 2024-04-01 | Verseon Int Corporation | Thrombin inhibitors, formulations, and uses thereof |
| WO2020180489A1 (en) * | 2019-03-06 | 2020-09-10 | University Of Rochester | Anticoagulant compositions and uses thereof |
| CN113968840B (zh) * | 2020-07-22 | 2025-03-25 | 北京四环制药有限公司 | 一种高纯度达比加群酯及其制备方法和其应用 |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6087380A (en) * | 1949-11-24 | 2000-07-11 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Disubstituted bicyclic heterocycles, the preparations and the use thereof as pharmaceutical compositions |
| NZ286082A (en) * | 1995-03-15 | 1998-09-24 | Behringwerke Ag | Method of treating acute myocardial infarction with hirudin and acetylsalicylic acid in patients not undergoing thrombolytic treatment |
| PE121699A1 (es) * | 1997-02-18 | 1999-12-08 | Boehringer Ingelheim Pharma | Heterociclos biciclicos disustituidos como inhibidores de la trombina |
| US6462021B1 (en) * | 2000-11-06 | 2002-10-08 | Astrazeneca Ab | Use of low molecular weight thrombin inhibitor |
| EP1485094B2 (de) * | 2002-03-07 | 2020-03-25 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Oral zu applizierende darreichungsform für 3- [(2-{[4-(hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1h-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino] -propionsäure-ethylester oder dessen salze |
| DE10235639A1 (de) * | 2002-08-02 | 2004-02-19 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Prodrugs von 1-Methyl-2-(4-amidinophenylaminomethyl)-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-(N-2-pyridyl-N-2-hydroxycarbonylethyl)-amid, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| KR20040076203A (ko) * | 2003-02-24 | 2004-08-31 | 주식회사 엘지생명과학 | 음식물-약물 상호작용을 방지하기 위한 경구 투여용약제학적 조성물 및 방법 |
| WO2004093881A2 (en) * | 2003-04-24 | 2004-11-04 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Use of dipyridamole or mopidamole for treatment and prevention of thrombo-embolic diseases and disorders caused by excessive formation of thrombin and/or by elevated expression of thrombin receptors |
| EP1648232A4 (en) * | 2003-07-17 | 2009-12-30 | Smithkline Beecham Corp | ARGATROBAN TREATMENT METHOD FOR PATIENTS WITH HEPARIN-INDUCED THROMBOCYTOPENIA |
| DE10337697A1 (de) * | 2003-08-16 | 2005-03-24 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Tablette enthaltend 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenyl-amino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester oder dessen Salze |
| DE10341043A1 (de) * | 2003-09-03 | 2005-03-31 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue oral zu applizierende Darreichungsform für 3-[(2-{[4-Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester und dessen Salze |
| JP2006111563A (ja) * | 2004-10-14 | 2006-04-27 | Japan Health Science Foundation | 動脈硬化抑制剤 |
-
2007
- 2007-07-13 JP JP2009519954A patent/JP2009543842A/ja active Pending
- 2007-07-13 CL CL2007002068A patent/CL2007002068A1/es unknown
- 2007-07-13 EP EP07787523A patent/EP2043631A2/en not_active Withdrawn
- 2007-07-13 KR KR1020097003161A patent/KR20090029849A/ko not_active Withdrawn
- 2007-07-13 EA EA200900091A patent/EA200900091A1/ru unknown
- 2007-07-13 BR BRPI0715492-5A patent/BRPI0715492A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2007-07-13 WO PCT/EP2007/057255 patent/WO2008009638A2/en not_active Ceased
- 2007-07-13 CA CA002657266A patent/CA2657266A1/en not_active Abandoned
- 2007-07-13 AU AU2007276205A patent/AU2007276205A1/en not_active Abandoned
- 2007-07-13 AR ARP070103123A patent/AR061996A1/es unknown
- 2007-07-13 MX MX2009000602A patent/MX2009000602A/es not_active Application Discontinuation
- 2007-07-16 TW TW096125875A patent/TW200817001A/zh unknown
- 2007-07-17 US US11/779,029 patent/US20080039391A1/en not_active Abandoned
-
2009
- 2009-01-02 NO NO20090010A patent/NO20090010L/no not_active Application Discontinuation
- 2009-01-09 EC EC2009009049A patent/ECSP099049A/es unknown
- 2009-01-15 IL IL196526A patent/IL196526A0/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO20090010L (no) | 2009-01-27 |
| KR20090029849A (ko) | 2009-03-23 |
| EA200900091A1 (ru) | 2009-06-30 |
| CA2657266A1 (en) | 2008-01-24 |
| US20080039391A1 (en) | 2008-02-14 |
| CL2007002068A1 (es) | 2008-01-18 |
| AU2007276205A1 (en) | 2008-01-24 |
| IL196526A0 (en) | 2009-11-18 |
| WO2008009638A3 (en) | 2008-04-24 |
| MX2009000602A (es) | 2009-01-28 |
| ECSP099049A (es) | 2009-02-27 |
| AR061996A1 (es) | 2008-08-10 |
| TW200817001A (en) | 2008-04-16 |
| JP2009543842A (ja) | 2009-12-10 |
| EP2043631A2 (en) | 2009-04-08 |
| WO2008009638A2 (en) | 2008-01-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20080039391A1 (en) | New Indications for Direct Thrombin Inhibitors in the Cardiovascular Field | |
| US20080200514A1 (en) | Indications for Direct Thrombin Inhibitors | |
| US20110015129A1 (en) | New paediatric indications for direct thrombin inhibitors | |
| US20110046150A1 (en) | Use of n--4-(3-pyridyl)-2-pyridine-amine for the treatment of pulmonary hypertension | |
| US9682065B2 (en) | Left ventricular diastolic function improving agent | |
| US10220072B2 (en) | Mesalamine for the treatment of cancer | |
| CA3173616A1 (en) | Use of pyridine carbonyl derivatives as inhibitors of trpc6 for treating respiratory conditions | |
| JP2007533759A (ja) | 肺高血圧症の治療及び管理のためのサリドマイドを含む組成物及びその使用方法 | |
| KR20110010689A (ko) | 심부전의 치료 및/또는 예방을 위한 옥사졸리디논 | |
| CN101489549A (zh) | 直接凝血酶抑制剂在心血管领域的新的适应症 | |
| CA2542620A1 (en) | Method of treating snoring and other obstructive breathing disorders | |
| SG185474A1 (en) | Association of xanthine oxidase inhibitors and angiotensin ii receptor antagonists and use thereof | |
| US10098860B2 (en) | Bezafibrate for the treatment of cancer | |
| JP4249128B2 (ja) | 全身性炎症反応症候群の治療用医薬組成物 | |
| HK1133402A (en) | New indications for direct thrombin inhibitors in the cardiovascular field | |
| KR20100015675A (ko) | 폐 고혈압의 치료 및 예방을 위한 옥사졸리디논 | |
| JPH08165239A (ja) | 抗動脈硬化剤 | |
| JPH01250320A (ja) | ジヒドロピリジン化合物を含有する静脈伸展性改善剤および心肥大抑制剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B08L | Patent application lapsed because of non payment of annual fee [chapter 8.12 patent gazette] |
Free format text: REFERENTE AO NAO RECOLHIMENTO DAS 5A E 6A ANUIDADES. |
|
| B08I | Publication cancelled [chapter 8.9 patent gazette] |
Free format text: ANULADA A PUBLICACAO CODIGO 8.12 NA RPI NO 2260 DE 29/04/2014 POR TER SIDO INDEVIDA. |
|
| B08F | Application dismissed because of non-payment of annual fees [chapter 8.6 patent gazette] |
Free format text: REFERENTE AS 5A, 6A, 7A, 8A, 9A, 10A, 11A, 12A E 13A ANUIDADES. |
|
| B08K | Patent lapsed as no evidence of payment of the annual fee has been furnished to inpi [chapter 8.11 patent gazette] |
Free format text: EM VIRTUDE DO ARQUIVAMENTO PUBLICADO NA RPI 2602 DE 17-11-2020 E CONSIDERANDO AUSENCIA DE MANIFESTACAO DENTRO DOS PRAZOS LEGAIS, INFORMO QUE CABE SER MANTIDO O ARQUIVAMENTO DO PEDIDO DE PATENTE, CONFORME O DISPOSTO NO ARTIGO 12, DA RESOLUCAO 113/2013. |