BRPI0715536A2 - composiÇço mastigÁvel; comprimido mastigÁvel; mÉtodo para preparar uma composiÇço mastigÁvel; e mÉtodo para tratar um mamÍfero que necessita de tratamento - Google Patents
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Abstract
COMPOSIÇçO MASTIGÁVEL; COMPRIMIDO MASTIGÁVEL; MÉTODO PARA PREPARAR UMA COMPOSIÇçO MASTIGÁVEL; E MÉTODO PARA TRATAR UM MAMÍFERO QUE NECESSITA DE TRATAMENTO. A invenção refere-se a uma composição farmacêutica mastigável que compreende fenilefrina, um edulcorante artificial, e uma matriz substancialmente isenta de aldeídos. A composição tem estabilidade de fenilefrinaapropriada para um produto comercial típico com uma vida na prateleira de dois anos. São fornecidos também um método para a fabricação da composição e um método de uso.
Description
、、c〇mp〇si(;a〇 mastigavel,· comprimido mastigavel； metodo para preparar uma c〇mp〇s工ςα〇 mastigavel; e metodo para tratar um mamifero que necessita de tratamento".
campo da tfccisfica da invengao A inveng:ao f ornece uma composigao f armaceutica mastigavel que compreende fenilefrina. A composigao e particularmente bem apropriada para alivio de resfriado, tosse, gripe, febre, cefaleia, dor, dor no corpo, enxaqueca, e sintomas alergicos.
antecedentes da invengao Muitas preparagoes orais vendidas sem receita medica disponiveis no mercado para resfiriado, tosse, gripe, febre, e/ou alergia contem pseudoefedrina como um agente ativo. Embora tais preparagoes tenham sido uteis, ο mau uso de tais produtos como materia-prima para a sintese de substancias ilicitas levou ao desej ο de encontrar alternativas que nao sejam apropriadas para tal sintese ilicita. A fenilefrina e um agente alternativo potencial. Entretanto, a fenilefrina e suscetivel a degradagao. A degradagao e facilitada tipicamente em composigoes com excipientes do tipo usado tipicamente com pseudoefedrina.
As composi^oes farmaceuticas administradas por via oral sao fornecidas para os pacientes em muitas formas de dosagem, incluindo formas s01idas tais como capsulas, minicapsulas ou comprimidos, e formas liquidas tais como solugdes, suspensoes e enchimentos liquidos para capsulas. Para muitos pacientes, incluindo criangas jovens, pessoas
idosas e pessoas incapacitadas, uma forma de dosagem mastigavel e preferivel por causa da facilidade com que ela pode ser ingerida.
Consequentemente, seria desejavel ter uma forma de dosagem mastigavel paIatavel que compreende fenilefrina com propensao reduzida de degradagao de fenilefrina.
SUMARIO DA 工NVENgAO
A composigao farmaceutica aqui descrita e uma composigao farmaceutica oral mastigavel que compreende fenilefrina, um edulcorante artificial, e uma matriz substancialmente isenta de aldeidos. Δ composigao tern menos do que 2,5% em peso (p/p) de isoquinolinas totais, e mantem ο dito nivel de isoquinolinas por pelο menos 24 meses.
A composigao pode compreender ainda um ou mais segundos agentes ativos selecionados entire analgesicos, decongestionantes, expectorantes, antitussigenos,
antipireticos, antiinflamat0rios, supressores de tosse e anti-histaminicos.
Em uma moda lidade, manitol pode ser us ado como
diluente.
A composigao pode ser formada na ausencia de agua
DESCRigAO DETALHADA DA INVENQAQ A invengao fornece uma composigao farmaceutica mastigavel que compreende ο agente farmaceutico at ivo
liquida a temperatura ambiente.
oral
fenilefrina· A composigao estabilidade da fenilefrina. ficarem atados a qualquer
e palatavel e tem melhor Os inventores acreditam, sem teoria, que a selegao de
excipientes substancialmente isentos de aldeidos e a evitagao de agua liquida e/ou calor no processo de fabricagao aumentam a estabilidade da fenilefrina. A composigao compreende fenilefrina, um edulcorante artificial/ e uma matriz substancialmente 土senta de aldeidos. A compactagao com rolos e exemplificativa de um metodo apropriado para prensar em comprimidos a composigao, 〇 que evita ο uso de agua liquida com a compos igao no processo de fabricagao, e pode ser realizada sem adicionar calor (por exemplo, a temperatura ambiente) ·.
Antes da invengao, descobriu-se que as composigoes que compreendem cloridrato de fenilefrina eram suscetiveis a formagao de niveis significativos de degradantes
isoquinolinas (frequentemente >4%) · As composigoes s01idas tipicamente mais suscetiveis isoquinolinas do que as formas cloridrato de fenilefrina.
observados em quantidades que contem fenilefrina sao a formagao de degradantes de dosagem orais que contem A composigao que contem
fenilefrina solida aqui descrita compreende menos do que 2,5% em peso (p/p) de isoquinolinas totais e mantem ο dito nivel de isoquinolinas por pelo menos 2 4 meses. Mais preferivelmente, a composigao compreende menos do que 1,5% em peso de isoquinolinas totais e mantem ο dito nivel por pelo menos 2 4 meses.
〇 cloridrato de fenilefrina tem varias vias de degradagao que formam isoquinolinas. Os inventores
acreditam, sem ficarem atados a qualquer teoria, que uma via primaria para a formagao de isoquinilinas degradantes nas compos土goes de cloridrato de fenilefrina anteriores e a interagao do cloiridrato de f eriilef rina com os a ldeidos presentes em sabores e outros excitipientes usados nas composigoes anteriores· Os aldeidos podem ser um componente adicionado como no caso de alguns sabores, por exemplo, ou podem ser result ado de impurezas em um ou ma is excipientes ou produtos de degradagao deles. Δ umidade, e em alguns casos a presenga de agiacar redutor, tambem parecem facilitar a formagao de isoquinolinas· Adicionalmente, ο calor pode facilitar a degrada^ao por vias oxidantes.
Consequentemente, os inventores descobriram que a degradagao de fenilefrina, incluindo a degradagao para isoquinolina em composigao de fenilefrina s01ida pode ser eduzida pelo uso de excipientes substancialmente isentos de aldeidost incluindo sabores substancialmente isentos de aldeidos, e minimizando a degradagao de excipientes. A evitacao de agua liquida e calor no processo de fabricagao facilita a minimizagao de produtos de degradagao. O uso de compactagao com rolo como processo de granulagao e exemplificativo de um processo de fabricatjao apropriado.
A compactagao com rolo e um processo de granulagao a seco que envolve a compressao de um ρό misturado entre rolos para produzir uma massa s01ida de material. Depois da granulagao, este material e moido ate uma distribuigao de tamanho de particula uniforme com uma distribuigao uniforme destes ingredientes ativos. Δ falta de intirodugao de agua e excesso de calor a mistura durante a granulagao minimi ζa qualquer degradagao em virtude da umidade e calor, e ao mesmo tempo, fornece uma mistura de granulagao consistente. Em uma modalidade exemplificative, a composigao oral mastigavel da invengao compreende cloridrato de fenilefrina como ingrediente ativo, celulose
microcristalina, um sistema edulcorante nao baseado em agiicar e um di luente subs tanci a lmente is en to de a ldeido . A granulagao de comprimidos e fabricada usando um processo de compactagao com rolos para minimizar qualquer degradagao relacionada ao processo.
A composigao pode conter um ou ma is agentes farmaceuticos ativos adicionais (tambem referidos como "componentes ativ〇s〃, 、、：Lngredientes ativos〃, 、、agentes terapeutic〇s〃, "farmacos"). Neste relatorio descritivo, uma referenda a 、、p;rimeii:〇 agente farmaceutico ativ〇〃 significa fen:i_lefrina, e uma referencia a "segundo agente farmaceutic〇 ativ〇〃 significa qualquer outro agente ativo que nao a fenilefrina. Alem disso, ο termo "segundo agente
farmaceutico ativ〇〃 pode se referir a especies individuais de agentes ativ〇s ou uma pluralidade de especies de agentes ativ〇s que nao a fenilefrina (por exemplo, ο niimero total de agentes ativos nas composigoes pode ser maior do que 2).
〇 termo 、、substanci a lmente is en to de aldeid〇s〃 signifies nenhum componente com funci〇nalidade aldeido conhecida ou componentes que tem niveis de impurezas de a Idei do s maiores do que 1% ou componentes que
reconhecidamente degradam facilmente para aldeidos na presenga da matriz s01ida aqui descrita estao incluidos na composigao. 〇 nivel de impurezas pode ser atingido por selegao de ingredientes altamente puros e/ou remogao de aldeidos.
〇 termo 、、matri z〃 signifies todos component es da composigao que nao ο (s) agente(s) ativo(s) e ο edulcorante artificial, incluindo, porem sem limitagoes, sabores, colorantes, cargas, aglutinantes, disintegradores,
conservantes, tampoes, edulcorantes naturais, lubrificantes, agentes de moagem, deslizantes, antiaderentes, dispersantes , espessantes, agentes de solubilizagao e diluentes.
Um 〃c〇mprimid〇 mastigavel" signifies um comprimido que e f ormulado para ser mastigavel por um mamifero. Tais comprimidos tern tipicamente uma dureza de cerca de 3-2 0 KPa, mas a dureza pode variar dependendo do tamanho e formato do comprimido e da propensao dos componentes para solubilizar na saliva. Tais formas de dosagem podem ser administradas sem agua e sao part icu larmente iiteis para pacientes pediatricos.
A menos que diferentemente especificado, as quantidades sao em fornecidas em miligramas por unidade de dosagem, que e abreviado como mg/ud. As porcentagens, a menos que diferentemente indicado, sao porcentagens em peso.
De preferencia, a fenilefrina esta na forma de um sal. As f ormas de sais apropriadas incluem, porem sem limitag0es, os sais cloridrato, bromidrato, bitartarato e tanato. A fenilefrina pode ser usada em uma quant土dade de cerca de 0,5 a cerca de 30, O mg/unidade de dosagem. De preferencia, fenilefrina e usada em uma quantidade de cerca
de 2,5 a cerca de 5,O mg /unidade de dosagem. LJm edulcorante artificial e incluido para melhorar a palatabilidade. Prefere-se um edulcorante artificial pra - uso c〇m〇 edulcorante em vez do uso de agiicares edulcorantes convencional, pois 〇s inventores acreditam, sem desej ar se ater a qualquer teoria^ que 〇s agiicares redutores convencionais podem contribuir para a degradagao da fenilefrina. Os edulcorantes artificials apropriados
incluem, porem sem limitagoes, sucralose, sais de sacarina, ciclamatos, acessulfame Kr edulcorantes baseados em dipeptideos, aspartame e misturas deles. A sucralose, que e um edulcorante de alta intensidade, e particularmente bem apropriada para uso na composigao. A sucralose pode ser usada em uma quantidade de cerca de 1 % em peso a cerca de 10% em peso, por exemplo. A quantidade apropriada do edulcorante artificial depende das propriedades e intensidade de edulcoragao do edulcorante artificial e das propriedades οrganolepticas almej adas da composigao. Os versados nessas tecnicas conhecem as caracteristicas de edulcorantes e os metodos para determinar a quantidade de 2 0 edulcorante a ser usada.
Os segundos agentes ativos ou agentes adicionais apropriados incluem analgesicos, decongestionantes,
expectorantes, antitussigenos, antipireticos,
antiinflamat0ri〇s, supressores de tosse e anti—histaminicos. As anti—histaminas uteis na pratica da presente
invertςβο (j unto com sua forma de sal pref erida) incluem, porem sem limitag5es, (maIeat〇 de) clorfeniramina, (maleato
de) bromf eriiramina ； (ma leato) de dexclor fen 土 rami na,
(maleato de) dexbromfeniramina, (cloridrato de)
triprolidina,
(cloricirato, citrato de) difenidramina, (succinato de) doxIlamina, (cloridrato de) tripelenamina, (cloridrato de) cipro-heptatina, (cloridrato de) clorciclizina, (cloridrato de) br〇m〇difenidramina, (tartarato de) fenindamina, (maIeat〇, tanato de) pirilamina, (maleato de) azatadina; acrivastina, astemizol, azelastina, cetirizina, ebastina, fexofenadina, cetotifen〇， （maleato de) carbinoxamina, desloratadina, loratadina, maleato de feniramina, (cloridrato de) tonzilamina, mizolastina e terfenadina.
Os antitussigenos iiteis na pratica da presente invengao (junto com a forma de sal preferida) incluem, porem sem limitagoes, clofendianol, (ediilato de) caramifeno, (bromidrato de) dextrometorfano, (citrato, cloridrato de) difenidramina, (fosfato, sulfato de) codeina e hidr〇c〇d〇na.
Os decongestionantes iiteis na pratica da invengao (junto com sua forma de sal preferida) incluem, porem sem limitagoes, (cloridrato, sulfato de) pseudoefedrinaΛ (cloridrato, sulfato de efedrina) , (bitartarato, tanato, bromidrato, cloridrato de) fenilefrina, e (cloridrato de) fenilpropenolamina .
Os expect〇rantes que podem ser usados na pratica da invengao (j unto com sua forma de sal preferida) incluem, porem sem limitagoes, terpina hidratada, guaifenesina (glicerina, guaiacolato) , (iodeto, citrato de) potassio, gauiacol—sulfonato de potassi〇.
Os farmacos antiinflamat0ri〇s na〇一ester0ides
(NSAIDs) que podem ser usados na pratica da invengao incluem, porem sem limitagoes, derivados do acido propionico,. tais como ibuprof en〇, naproxeno, cetoprof eno, - f lurbipirof eno, f enoprof eno, suprof eno, f luprof eno e fenbufeno； derivados do acido acetico, tais como toImetin sodico, zomepirac, sulindac, e ind〇metacina ； deirivados do acido fenamico, tais como acido mefenamico e meclofenamato de s6di〇,· derivados de acido bifenil — carboxilicos, tais como diflunisal e flufenisal e oxicams tais como piroxicam, sudoxicam e isoxicam. Os inibidores de COX 2 que podem ser usados na
pratica da invengao incluem, porem sem limitagoes, celecoxib, rofecoxib e valdecoxib.
Os analgesicos que podem ser usados na pratica da invengao incluem, porem sem limitagoes, aspirina, paracetamolf fenacetina e sais salicilatos.
As quantidades de compostos farmaceuticamente ativ〇s incorporadas sao as dosagens convencionais conhecidas pel 〇s vers ado s nessas tecnicas. Alem disso, no caso de composigoes farmaceuticas intencionadas para uso nos Estados 2 0 Unidos, as quantidades de agentes farmaceutic〇s ativos devem, de preferencia, atender as regulamentagoes apIicaveis da FDA referentes a dosagem de tais compostos.
Dentre 〇s compostos farmaceuticamente ativos descritos acima, que podem ser incluidos aIem da fen土lefrina na composigao, aqueles que sao particularmente preferidos estao enunciados abaixo junto com as faixas preferidas para
sua inclusao na composΐςβο farmaceutica reivindicada. A clorfeniramina farmaceutica em quantidades de 8 mg/ud. De preferencia, na composigao farmaceutica,
pode ser usada na composigao entre cerca de 1 mg/ud e cerca a clorfeniramina, quando usada esta presente na quantidade de
cerca de 1 mg/ud a cerca de 4 mg/ud.
〇 maleato de bromfeniramina pode ser usado na composigao farmaceutica na quantidade de cerca de 1 mg/ud a cerca de 4 mg/ud.
O bromidrato de dextrometorfano pode ser usado na composigao farmaceutica na quantidade de cerca de 15 mg/ud a cerca de 30 mg/ud.
A guaifenesina pode ser usada na composigao em quantidades de cerca de 2 5 mg/ud a cerca de 200 mg/ud e de preferencia em quantidades de cerca de 25 mg/ud a cerca de 100 mg/ud.
〇 paracetamol pode ser usado na composigao em quantidades de cerca de 60 mg/ud a cerca de 1.000 mg/ud e de preferencia em quantidades de cerca de 60 mg/ud a cerca de 325 mg/ud.
〇 clofedianol pode ser usado na composigao nas quantidades de cerca de 10 mg/du a cerca de 25 mg/du.
A difenidramina pode ser usada na composigao em quantidades de cerca de 5 mg/ud a cerca de 50 mg/ud e de preferencia em quantidades de cerca de 5 mg/du a cerca de 25 mg/ud.
A loratadina pode ser usada na composigao em
quantidades
de cerca de 2,5 mg/ud a cerca de 10 mg/ud e de preferencia em quantidades de cerca de 2,5 mg/ud a cerca de 5,O mg/ud.
A aspirina pode ser usada na compos ο em quantidades de cerca de 160 mg/ud a cerca de 650 mg/ud e de preferencia em quantidades de cerca de 160 mg/ud a cerca de 320 mg/ud.
A doxilamina pode ser usada na compos icjao em quantidades de cerca de 3,7 mg/ud a cerca de 25 mg/ud e de preferencia em quantidades de cerca de 3,75 mg/ud a cerca de 12,5 mg/ud.
Os compost〇s farmaceuticamente ativos sao de preferencia de um grau normativo tal c〇m〇,por exemplo, do grau N. F. (National Formulary)〇u U·S·P. (United States Pharmacopeia).
Os excipientes conhecidos pelos versados nessas tecnicas podem ser iiteis na pratica da presente invengao. Tais excipientes podem incluir, porem sem limitagoes, sabores, colorantes, cargas, aglutinantes, desintegradores, conservantes, agentes para ajuste do pH, edulcorantes naturais, lubrificantes r agentes de moagem, deslizantes, antiaderentes, dispersantes, espessantes, agentes de solubili zagao, diluentes, conservantes, antioxidantes, e agentes mascarantes de sabor.
Os di luentes iiteis na pratica incluem poli6is tais como manitol. Os di luentes com f unci ona lidacie a Idei do, impurezas de aldeidos, ou com uma propensao de formar aIdeidos degradantes sao de preferencia evitados. No caso
do s materiais testados, os inventores descobriram que os comprimidos fabricados com manitol sao menos suscetiveis a degradagao do que os comprimidos fabricados consorbitol ou xilitol. Nao se sabe se isto se deve as propriedades inerentemente me lhores do manitol ou se isto se deve a caracteristicas especificas dos lotes do material testado.
Antioxidantes podem ser incluidos na composigao· 〇 galato de propila e exemplificativo de um antioxidante que e apropriado para uso na composigao.
Acidos organicos dicarboxilicos e tricarboxilicos podem ser usados como agentes para a j uste do pH. 〇 acido fumarico e ο acido citrico sao exemplificativos de agentes para aj uste do pH apropriados. E preferivel aj ustar a composigao para manter ο pH em menos do que 6 quando colocacia em agua.
Agentes c〇lorantes tambem podem ser incorporados na composigao farmaceutica para conferir uma cor agradavel a composigao. Os agentes colorantes devem ser escolhidos para evitar incompatibilidades quimicas com outros da composigao. Os agentes colorantes apropriados sao conhecidos pelos versados nessas tecnicas.
Um aglutinante pode ser incluido na composig:a〇. Os agutinantes exemplificativos incluem, porem sem limitagoes, poli(0xido de etileno), hidr0xi—propil—metil— celulose (isto e, HPMC ou hipromelose), e povidona·
Os lubrificantes apropriados para uso na composigao incluem, porem sem limitagdes, acido estearico,
estearato de magnesio, e beenato de glicerila. Δ celulose microcristalina e exemplif icativa de uma carga apropriada para uso na pratica da invengao. A celulose microcristalina esta disponivel comercialmente em fornecedores tais como FMC (1735 Market Streetr Filadelfia, PA 19103) sob a denominagao comercial Avieel™.
Tipicamente, a adigao de um sabor e desej avel em um comprimido mastigavel para aumentar a palatabilidade. 〇 sabor deve ser substancialmente isento de funcionalidade a ldeido. Conseqiientemente, e dese j avel evitai: sabores com funci〇nalidade aldeido e sabores fornecidos em um mei〇 que contem aldeidos. A adigao de um sabor e desej avel em um comprimido mastigavel. Os exemplos de sabores apropriados incluem, porem sem limitagoes, sabores naturais e artificiais tais como hortelas (ist〇 e, hortela-pimenta, etc.), mentol, c〇c〇lat〇, chocolate artificial, chiclete de bola, sabores de frutas artificiais e naturais (isto e, cerej a, uva, laranj a, morango, etc.)f sabores para remover amargor e combinagoes de do is ou ma is deles. Os agentes saporiferos sao incluidos genericamente na composigao em quantidades eficazes para conferir um sabor paIatavel as composigoes. Tipicamente, os agentes saporifeiriso estao presentes em quantidades na faixa de cerca de 〇 gramas a cerca de 5 gramas por 100 gramas da composigao·
Agentes que ajustam a "sensagao na boca〃 (por exemplo, propriedades organolepticas) podem ser incluidos na composigao. Glicina e kapa-carragenina sao exemplificativ〇s de agentes que aj ustam a "sensagao na b〇ca〃. A glicina ρ ode ser usada em quantidades de cerca de 2 a cerca de 20 mg/ud, por exemplo·
Deslizantes podem ser incluidos na composigao· Di0xid〇 de silicio e exemplificativo de um deslizante apropriado.
Opcionalmente, conservantes podem ser incluidos na composigao. Os conservantes iiteis na presente invengao incluem, porem sem limitagoes, benzoato de s0di〇, sorbatos, tais c〇m〇 sorbato de potassio, sais de edetato (tambem conhecidos como sais do acido etilenodiamonotetracetico ou EDTA, tais como edetato diss0dic〇),cloreto de benzalconio e Parabens (tais como esteres metiIico, etilico, propilico e butilico do acido ρ—hidr6x士一benz0ico) . Os conservantes listados acima sao exemplificativos, mas cada conservante deve ser avaliado em base experimental, em cada formulagao, para assegurar compatibilidade e eficacia do conservante. Os metodos para avaliar a eficacia de conservantes em formulagoes farmaceuticas sao conhecidos pelos versados nessas tecnicas. 〇 benzoato de sodio e ο edetato de sodio sao atualmente os ingredientes conservantes preferidos.
Os excipientes cievem ser selecionados e as quant idades ajustadas, de tal modo que a composigao apresente boas propriedades de fluideζ sob condigoes de fluideζ por gravidade, ter propriedades coesivas e ser compressivel. Por exemplor a adigao de um aglutinante e/ou ο aj uste da quantidade de aglutinante pode ser usado para
facilitar a compressibilidade. Em uma modalidade exemplificativa,〇 agente ativo ou os agentes ativos sao pre-misturados com um diluente, aglutinante e outros excipientes em um vaso de misturaga〇 tal c〇m〇, por exemplo, um Mistura dor em V. Depois de misturar, a mistura resuitante pode ser alimentada, tipicamente por gravidade, para ο alimentador de um compactador de rolos.
Em um processo tipico de compactagao com rolos, uma rosea de alimentagao vertical (isto e, uma 、、VFS〃) facilita a alimentagao da mistura para dentro do compactador ciesaerando a mistura e forgando-a entre os rolos. Uma rosea de alimentagao horizontal (isto e, uma 、、HVS〃) dentro do alimentador alimenta 〇 material para a VFS. As velocidades das rosea s de a limentagao (rpm) da VFS e da HFS podem ser ajustadas para otimizar a quantidade da mistura que vai para dentro da regiao mordente dos rolos do compactador de rolos. Em uma modalidade exemplificativa, a razao de velocidade VFS: HFS e cerca de 3:1.
A mistura e densificada e granulada a medida que ela passa entre do is rolos de alt a pre s sao que comprimem a mistura· Controlar e monitorar a velocidade dos rolos (que influencia ο tempo de residencia do material a ser compactado pelos rolos), a pressao dos rolos (que e a pressao aplicada aos rolos) e/ou ο afastamento dos rolos (que e f ungao da pressao ap licada aos rolos e ao material que passa entre eles) facilita a manutengao da uniformidade e reprodutibilidade de Iote para Iote. 〇 material compactado e coletado e passado atraves de um moinho para dimensionar as particulas. Depois de dimensionado, ο material compactado pode ser transformado em comprimidos diretamente ou misturado com ingredientes adicionais e transformado em comprimidos.
A compactagao com rolos e exemplificative de um metodo para preparar a composigao da invengao. Outros metodos de granulagao tais como atolamento, por exemplo, podem ser similarmente apropriados.
Tipicamente, a composigao e fornecida a um paciente que necessita de tratamento em uma dosagem unitaria de 1-2 comprimidos por unidades de dosagem, embora outras unidades de dosagem possam ser similarmente apropriadas. A unidade de dosagem pode ser fornecida como uma iinica unidade de dosagem ou seus miiltiplos, baseado na idade, peso e outros parametros de saiide determinados por um medico como sendo relevantes·
EXEMPLO 1
Uma composigao exemplificativa que compreende ο iinico primeiro agente farmaceutico ativo fenilefrina esta indicada π a. Τβίοθ Ie 1. Esta c〇mp〇sic^a〇 θ ^repre sent 3t i va β G uma das muitas composigoes que estao cientro do ambito da invengao. A modalidade exemplificativa e fornecida com propositos ilustrativos.
Tabela 1
Ingreciiente Quantidade (mg/ud) Cloridrato de Feriilefrina 2, 50 Manitol 175 Celulose Microcristalina (MCC) 75 Acido Fumarico 21 Glicina 15 Cor 1 Edulcorante Artificial 5 Sabor 10 Estearato de Magnesio 2.5 Pol土（0xido de etileno) 17
A compos ig:a〇 da Tabela 1 pode ser preparada por
compactagao com rolos c〇m〇 aqui descrito.
EXEMPLO 2
Uma composigao exemplificativa que compreende fenilefrina e um segundo agente ativo, maIeatο de bromfeniramina, esta indicada na Tabela 2. Esta composigao e representative e e uma das muitas composigoes que estao dentr〇 do ambito da invengao. A m〇dalidade exemplificativa e fornecida com pr〇p0sit〇s ilustrativos.
Tabela 2
Ingrediente Quantidade (mg/du) Cloridrato de Fenilefrina 2,5 Maleato de Bromfeniramina 1 Manitol 175 Celulose Microcristalina 75 Acido Fumarico 21 Glicina 15 Colorante 1 Sabor Artificial 10 Estearato de Magnesio 2.5 Poll (0xid〇 de etileno) 17
A composigao da Tabela 2 pode ser preparada por
compactagao com rolos como aqui descrito.
EXEMPLO 3
A Tabela 3 fornece dados de degradagao para uma modalidade exemplificativa da composigao da invengao que compreende excipientes substancialmente isentos de aldeidos e uma composigao similar que compreende um sabor que contem
aldeido.
Tabela 3
5
Amostra Condigao (Temperature 0C/ % de umidade relativa) Ponto no Tempo (semana) % de Degradantes Composigao Substancialmente Isenta de Aldeidos Ambiente Inicial 0,071 40/75 2 0,089 40/75 4 0, 070 40/75 8 0, 100 40/75 12 0,339 40/75 16 0,284 C〇mp〇sigao com Sabor que contem aldeido (baunilha) Ambiente Inicial 0, 524 40/75 2 1,705 40/75 4 2, 392 "III?:: ^.t^Ui^^f 1:^1:1^¾¾¾;¾¾^笈fi ‘ 40/75 8 3,253 ,■ . - - } 40/75 12 4,831 40/75 16 4, 159
Exemplo 4
A Tabela 4 fornece dados de degradagao para uma modalidade exemplificativa da composigao da invengao que compreende excipientes substancialmente isentos de aldeidos, preparada por compactagao com rolos e uma composigao similar preparada por metodos de granulagao a iimido.
Tabela 4 Amostra Condigao (Temperature °C/ % de umidade relative) Ponto no Tempo (semana) % de Degradantes Composigao preparada por Compactagao com rolos Ambiente Inicial 0, 071 40/75 2 0, 089 40/75 4 0,070 40/75 8 0, 100 40/75 12 0, 339 .,· 40/75 16 0,284 Compositjao preparada por Granulagao a IJmido 40/75 16 1,039
Embora a invengao precedente tenha sido descrita
com aIgum detalhe a tltulo 土lustrativo, e 〇s exemplos com p:rop0sit〇s de clareza de entendimento, deve ficar obvio que certas mudangas e modificagoes podem ser praticadas dentro do ambit〇 das reivindicagoes apensadas. Pretende-se que as modificagoes dos modos de praticar descritos acimaf que sao 0bvias para 〇s versados nessas tecnicas, estejam incluidas dentro do ambito das reivindicagoes que se seguem.
Claims (38)
1. Composigao mastigavel, caracterizada pelo - fato de que compreende a) Fenilefrina 〇u um seu sal farmaceuticamente aceitavel ,· b) em edulcorante artificial,· e c) uma matriz substancialmente isenta de aldeidos.
2. Composigao, de acordo com a reivindicagao 1, caracterizado pelo fato de que a composigao compreende ainda menos do que 2,5% em peso de isoquinolinas totals e mantem ο dito nivel de isoquinolinas por pelo menos 2 4 meses.
3. C〇mp〇sig:a〇, de acordo com a reivindicagao 2, caracterizado pelo fato de que a composigao compreende ainda menos do que 1,5% em peso de isoquinolinas totais e mantem ο dito nivel de isoquinolinas por pelo menos 24 meses.
4. Composigao, de acordo com qualquer uma das reivindicagoes 1 a 3, caracterizado pelo f ato de que compreende ainda pelo menos um segundo agente farmaceutico ativo.
5. Composigao, de acordo com a reivindicagao 4, caracterizado pelo f ato de que 〇 pelo menos um segundo agente ativo e selecionado no grupo que consiste em analgesicos, decongestionantes, expectorantes, antitussigenos, antipireticos, antiinflamat0ri〇s, supressores de tosse e anti—histamiηicos .
6. Composigao, de acordo com a reivindicagao 5f caracterizado pelo f ato de que ο pelo menos um segundo - agente ativo e selecionado no grupo que consiste em antiinflamat0ri〇s na〇一ester6ides (NSAIDs), derivados do acido pr〇pi0nico, tais como ibuprofeno, naproxeno, cetoprofeno, flurbiprofeno, fenoprofeno, suprofeno, fluprofeno e fenbufeno； derivados do acido acetico, tais como toImetin s0dic〇, zomepirac, sulindac, e indometacina； derivados do acido fenamico, tais como acido mefenamico e mec lofenamato de s6di〇,· derivados de acido bifenil — carboxilicos, tais como diflunisal e fIufenisal, oxicams, piroxicam, sudoxicam, isoxicam, clorfeniramina, bromfeniramina； dexclorfeniramina, dexbromfeniramina, triprolidina, difenidramina, doxilamina, tripelenamina f cipro—heptatina, clorciclizina, bromodifenidramina, fenindamina, pi ri lamina, azatadina,· acrivastina, astemizol, azelastina t cetirizina, ebastina, fexofenadina, cetotifeno, carbinoxamina, desIoratadina7 loratadina, feniramina, tonζilamina, mizolastina, terfenadina, clofendiano, caramifeno, dextrometorfano, difenidramina, codeina, hidrocodona, pseudoefedrina, efedrina, fenilefrina f fenilpropenolamina f terpina hidratada, guaifenesina, potassi〇,gauiac〇l_sulf〇nat〇 de potassio, inibidores de COX 2f celecoxib, rofecoxib, va ldecoxib, asp土rina, paracetamolr fenacetina, sais salicilato de combinag0es deles.
7. Composigao, de acordo com a reivindicagao β, caracterizado pel ο f ato de que ο pel ο menos um segundo agente ativo e selecionado no grupo que consiste em clorfeniramina, dextrometorfano, guaifenesina, paracetamol, clofendianol, difenidramina, bromfeniramina, Ioratadinar aspirina e succinato de d〇xilamina.
8. Composigao, de acordo com qualquer uma das reivindicagoes 1 a Ί f caracterizado pel ο f ato de que ο edulcorante artificial e selecionado no grupo que consiste em sucralose, sais de sacarina, ciclamatos, acessulfame K, edulcorantes baseados em dipeptideos, aspartame e misturas deles .
9. Composigao, de acordo com a reivindicagao 8, caracterizado pelo f ato de que ο edulcorante artificial compreende sucralose.
10. C〇mp〇sig:a〇, de acordo com qualquer uma das re ivindica goes 1 a 9, caracterizado pelo f ato de que a matriz compreende um sabor substancialmente isento de aldeido.
11. Composϊςβο, de acordo com a reivindicagao 1〇, caracterizado pelo fato de que ο sabor substancialmente isento de aldeido e selecionado no grupo que consiste em hortelas, mentol, chocolate, chocolate artificial, chiclete de b〇la, sabores de frutas artificiais, sabores de frutas naturais, sabores contra amargor e combinagoes deles.
12. Composigao, de acordo com qualquer uma das reivindicagoes 1 a 11, caracterizado pelo f ato de que a matr土ζ compreende um antioxidante.
13. Composigao, de acordo com a reivindicagao 12, caracterizado pelo fat ο de que ο anti〇xidante e gala to de propila
14. Composigao, de acordo com qualquer uma das reivindicag5es 1 a 13, caracterizado pelo f ato de que a matriz compreende manitol.
15. Comprimido mastigavel, caracterizado pelo fato de que compreende: a) Fenilefrina ou um seu sal f armaceut icamente aceitavel； b) edulcorante artificial,· e c) uma matriz substancialmente 土senta de aldeidos； onde ο comprimido e formado na ausencia de agua liquida, substancialmente na temperatura ambiente.
16. Comprimido mastigavel, de acordo com a reivindicagao 15, caracterizado pelo fato de que compreende ainda pelo menos um segundo agente farmaceutico ativo.
17. Comprimido mastigavel, de acordo com a reivindicagao 16, caracterizado pelo f ato de que ο pelo menos um segundo agente ativo e selecionado no grupo que consiste em analgesicos, decongestionantes, expectorantes, antitussi gen〇s, ant ipiret icos, ant iinf lamat0;rios , supressores de tosse e anti—histaminecos .
18. Comprimido mastigavel, de acordo com a reivindicagao 17, caracterizado pelo fat ο de que ο pelo - menos um segundo agente ativo e selecionado no grupo que consiste em antiinflamat0ri〇s nao-esteroides (NSAIDs), derivados do acido propionico, tais como ibuprofeno,- naproxeno, cetoprofeno, flurbiprofeno, fenoprofeno, suprofeno, fluprofeno e fenbufeno； derivados do acido acetico, tais como tolmetin sodico, zomepirac, sulindac, e indometacina； derivados do acido fenamico, tais como ^cido mefenamico e meclofenamato de sodio; derivados de acido bifenil—carboxilicos, tais como diflunisal e fIufenisal, oxicams, piroxicam, sudoxicam, isoxicam, clorfeniramina, br〇mfeniramina； dexclorfeniramina, dexbromfeniramina, triprolidina, difenidramina r doxilamina, tripelenamina r cipro-heptatina, clorciclizina, bromodifenidramina, fenindamina, pirilamina, azatadina; acrivastina, astemizol, azelastina, cetirizina, ebastina, fex〇fenadina, cetotifeno, carbinoxamina, desloratadina ^ loratadina, feniramina, tonzilamina, mizolastina, terfenadina, cl〇fendiano, cairamif en〇, dextrometorf ano, dif enidramina, codeina, hidrocodona, pseudoefedrina r efedrina r fenilefrina, fenilpropenolamina, terpina hidratada, guaifenesina, potassio, gauiaco1-sulfonato de potassio, inibidores de COX 2, celecoxib, rofecoxib, valdecoxib, aspirina, paracetamol, f enacetina, sais salicilato e combinacpoes deles.
19. Comprimido mastigavelr de acordo com a reivindicagao 18, caracberizado pelo f ato de que ο pelo - menos um segundo agente ativo e selecionado no grupo que consiste em clorfeniramina, dextrometorfano, guaifenesina, paracetamol, clofendianol, difenidramina, bromfeniramina, loratadina, aspirina e succinato de doxilamina.
20. Comprimido mastigavel, de acordo com qualquer uma das reivindicagoes 15 a 19, caracterizado pelo fato de que a composigao compreende ainda menos do que 2,5% em peso de isoquinolinas totais e mantem ο dito nivel de isoquinolinas por pelo menos 2 4 meses.
21. Comprimido mastigavel, de acordo com a reivindicagao 20, caracterizado pelo f ato de que a composigao compreende ainda menos do que 1,5% em peso de isoquinolinas totais e mantem ο dito nivel de isoquinolinas por pelo menos 2 4 meses.
22 . Comprimido mastigavel, de acordo com qualquer uma das reivindicagoes 15 a 21, caracterizado pelo fato de que ο edulcorante artificial e selecionado no grupo que consiste em sucralose, sais de sacarina r ciclamatos, acessulfame K, edulcorantes baseados em dipeptideos, aspartame e misturas deles.
23. Comprimido, de acordo com qualquer uma das reivindicagoes 15 a 22, caracterizado pelo f ato de que a matriz substancialmente isenta de aldeidos compreende um sabor substancialmente isento de aldeido.
24. Comprimido, de acordo com qualquer uma das reivindicagoes 15 a 22, caracterizado pelo f ato de que a matriz substancialmente isenta de aldeidos compreende um antioxidante.
25. Comprimido, de acordo com a reivindicagao 24, caracterizado pelo f ato de que ο antioxidante e galato de propila.
26. Comprimido, de acordo com qualquer uma das reivindicagoes 15 a 25, caracterizado pelo f ato de que a matriz compreende manitol.
27. Comprimido mastigavelf caracterizado pelo fato de que compreende: a) Fenilefrina 〇u um seu sal f armaceut icamente aceitavel ,· b) sucralose c) bromfeniramina； e d) uma matriz substancialmente isenta de aldeidos.
28. Comprimido mastigavel, de acordo com a reivindicagao 27, caracterizado pelo f ato de que a c〇mp〇sig:a〇 compreende ainda menos do que 2,5% em peso de isoquinolinas totais e mantem ο dito nivel de isoquinolinas por pelo menos 24 meses.
29. Comprimido mastigavel, de acordo com a reivindicagao 28, caracterizado pelo f ato de que a compos igao compreende ainda menos do que 1,5% em peso de isoquinoIinas totais e mantem ο dito nivel de isoquinoIiηas por pelo menos 2 4 meses.
30. Cornprimido mastigavel, de a cor do com a reivindicagao 29, caracterizado pelo f ato de que a matriz substancialmente isenta de aIdeidos compreende um sabor ■ substancialmente isento de aldeido e manitol.
31. Metocio para preparer uma composigao mastigavel que compreende fenilefrina ou um seu sal farmaceuticamente aceitavel, caracterizado pelo fato de que ο metodo compreende: disponibilizar ingredientes que compreendem fenilefrina ou um seu sal farmaceuticamente aceitavel, em edulcorante artificial, um sabor substancialmente isento de aldeido e uma matriz substancialmente isenta de aldeidos； misturar os ingredientes na ausencia de agua liquida a temperature ambiente, para formar uma mistura； e submeter a mistura a uma compactagao com rolos a temperatura ambiente, para formar comprimidos.
32. Metodo, de acordo com a reivindicagao 31, caracterizado pelo f ato de que compreende ainda disponibilizar pelo menos um segundo ingrediente ativo selecionado no grupo que consiste em analgesicos, decongestionantes, expectorantes, antitussigenos, antipireticos, antiinflamat0ri〇s, supressores de tosse e anti-histaminicos .
33. Metodo, de acordo com a reivindicagao 32 r caracterizado pel ο f ato de que ο segundo agente ativo e selecionado no grupo que consiste em farmacos antiinf lamat0:ri〇s na〇一ester0ides (ISISAI Ds ) , derivados do acido propionico, ibuprofeno, naproxenor cetoprofeno, flurbiprofeno, fenoprofeno, suprofeno, fluprofeno e fenbufeno; derivados do acido acetico, tais como toImetin s0dic〇, zomepirac, sulindac, e indometacina； derivados do acido fenamico, tais como acido mefenamico e meclofenamato de sodio; derivados de acido biferiil — carboxilicos, tais como diflunisal e flufenisal, oxicams, piroxicam, sudoxicam, isoxicam, clorfeniramina, bromfeniramina； dexclorfeniramina, dexbromfeniramina, tripr〇lidina, difenidramina, d〇xilamina, tripelenamina, cipro—heptatina, clorciclizina, bromodifenidramina, fenindamina, pirilamina, azatadina； acrivastina, astemizol, azelastina, cetirizina, ebastina, fexofenadina, cetotifeno, carbinoxamina, desloratadina, loratadiria, f eniramina, tonzi lamina, mizolastina, terfenadina, clofendiano, caramifenor dextrometorfano^ difenidramina, codeina, hidrocodona, pseudoefedrina, efedrina, feniIefrina, fen土lpropenolamina, terpina hidratada, guaifenesina, potassio, gauiacol—sulfonate) de potassio, inibidores de COX 2, celecoxib, rofecoxib, vaIdecoxib, aspirina, paracetamolr fenacetina, sais salicilato e c〇mbinag0es deles.
34. Metodo, de acordo com qualquer uma das reivindicagoes 31 a 33, caracterizado pelo f ato de que compreende ainda disponibilizar um antioxidante.
35. Metodof de acordo com a reivindicagao 34, caracterizado pelo fat ο de que ο antioxidante e galato de propila
36. Metodo para tratar um mamifero que necessita de tratamento, caracterizado pelo fato de que compreende disponibilizar uma quantidade eficaz de uma composigao mastigavel que compreende fenilefrina ou um seu sal farmaceuticamente aceitavel, um edulcorante artificial, e uma matriz substancialmente isenta de aldeidos, onde a composiqao compreende ainda menos do que 2,5% em peso de isoquinolinas totais e mantem ο dito nivel de isoquinolinas por pelo menos 2 4 meses.
37. Metodo, de acordo com a reivindicagao 36, caracterizado pelo f ato de que a compos ο f armaceut ica compreende ainda pelo menos um segundo agente ativo.
38. Metodo, de acordo com a reivindicagao 37, caracterizado pelo f ato de que ο Segundo agente at ivo e selecionado no grupo que consiste em analgesicos, decongestionantes, expectorantes, antitussigen〇s, antipireticos, antiinflamat0rios, supressores de tosse e anti— histaminicos .
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