BRPI0715566A2 - composto, prà-droga, composiÇço farmacÊutica, uso de um composto, mÉtodo para inibir a proliferaÇço de cÉlulas e mÉtodo para sintetizar um composto - Google Patents

Abstract

COMPOSTO, PRà-DROGA, COMPOSIÇçO FARMACÊUTICA, PACOTE FARMACÊUTICO, USO DE UM COMPOSTO, MÉTODO PARA INIBIR A PROLIFERAÇçO DE CÉLULAS E MÉTODO PARA SINTETIZAR UM COMPOSTO, PACOTE FARMACÊUTICO, MÉTODO PARA O TRATAMENTO DE CÂNCER EM UM INDIVÍDUO, USO DE UM COMPOSTO OU UMA PRà-DROGA, MÉTODO PARA DETERMINAR A EFICÁCIA DE UM OU MAIS COMPOSTOS EM UM INDIVÍDUO E INIBIDOR DE CINASE DEPENDENTE DE CICLINA. A presente invenção apresenta derivados de pirido[2,3-d]pirimidifl-7-ona da fórmula (I). Estes compostos são inibidores da cinase, incluindo os compostos que exibem uma atividade antiproliferativa, inclusive contra células de tumor, e são úteis no tratamento de doenças que incluem o câncer.

Description

COMPOSTO, PRÓ-DROGA, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, PACOTE FARMACÊUTICO, USO DE UM COMPOSTO, MÉTODO PARA INIBIR A PROLIFERAÇÃO DE CÉLULAS E MÉTODO PARA SINTETIZAR UM COMPOSTO, PACOTE FARMACÊUTICO, MÉTODO PARA O TRATAMENTO DE CÂNCER EM UM INDIVÍDUO, USO DE UM COMPOSTO OU UMA PRÓ-DROGA, MÉTODO PARA DETERMINAR A EFICÁCIA DE UM OU MAIS COMPOSTOS EM UM INDIVÍDUO E INIBIDOR DE CINASE DEPENDENTE DE CICLINA

Campo da Invenção A presente invenção apresenta derivados de pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona. Estes compostos são inibidores da cinase, incluindo os compostos que exibem uma atividade antiproliferativa contra as células, inclusive contra as células de tumor, e são úteis no tratamento das doenças incluindo o câncer.

Fundamentos da Invenção As cinases são enzimas celulares importantes que executam funções celulares essenciais tais como a regulação da divisão e da proliferação celular, e desempenham um papel decisivo em muitos estados de doença, tal como nos estados de doença que são caracterizados pela proliferação descontrolada e diferenciação das células. Estes estados de doença abrangem uma variedade de tipos de células e doenças tais como câncer,

aterosclerose e restenose.

A atividade aumentada ou a ativação temporalmente

anormal de cinases dependentes de ciclina foi mostrada como resultando no desenvolvimento de tumores humanos (Sherr C.J., Science 1996; 274:1672-1677). Certamente, o desenvolvimento de tumor humano é associado geralmente com as alterações nas proteínas de Cdk ou em seus reguladores (Cordon-Cardo C., Am. J. Pathol. 1995; 147:545-560; Karp J. E. e Broder S., Nat. Med. 1995; 1:309-320; Hall M. et al., Adv. Câncer Res. 1996; 68 : 67-108) .

Foi mostrado que os inibidores da proteína de Cdks naturais tais como pl6 e p27 causam a inibição do crescimento em linhagens de células de câncer de pulmão in vitro (Kamb A., Curr. Top. Microbiol. Immunol. 1998; 227:139-148).

As cinases de tirosina são essenciais para a propagação da transdução de sinal do fator de crescimento que conduz ã progressão do ciclo celular, ã proliferação, à diferenciação e à migração celular. As cinases de tirosina incluem as cinases de tirosina do receptor do fator de crescimento da superfície da célula (RTKs), tais como FGFr e PDGFr, bem como as cinases de tirosina de não-receptor incluindo c-Src e Lck. Foi demonstrado que a inibição destas enzimas causa a atividade antitumor e de antiangiogênese (Hamby et al. , Pharmacol. Ther, 1999; 82(2-3):169-193) .

Os mecanismos moleculares e as passagens de sinalização que regulam a proliferação e sobrevivência celular estão recebendo atenção considerável como alvos potenciais para o desenvolvimento de drogas anti-câncer. Recentemente, houve um aumento notável nos esforços que se prestam a alvejar o trajeto de MAPK, que integra os sinais proliferativos que são iniciados por um amplo arranjo de RTKs

e receptores acoplados à proteína G.

A cascata de sinais de MAPK inclui uma proteína G, conhecida como Ras, que trabalha a montante de um módulo central que consiste em três cinases: Raf, MEKl/2 e ERKl/2. Nesta cascata de sinais, Raf é fosforilada (uma cinase de serina/treonina) e ativa desse modo MEKl/2, que por sua vez conduz finalmente à ativação de ERK1/2. A compreensão da função de Raf na sinalização de Ras é complicada pelo fato que nos mamíferos a Raf é codificada por uma família de genes que consiste em três genes (A-raf, B-raf e C-raf (raf-1)) que codificam as proteínas altamente conservadas de 68 a 74 kD (Daum et al. , Trends Biochem. Sei. 1994; 19:474-480) compartilhando regiões regulatórias de amino-terminal altamente conservadas e domínios catalíticos no terminal carboxila. As proteínas de Raf são normalmente citossólicas, mas são recrutadas à membrana plasmática pela pequena proteína G Ras, sendo que esta é uma etapa essencial para a ativação de Raf pelos fatores de crescimento, citocinas e hormônios. A ativação de Raf na membrana ocorre através de um processo altamente complexo que envolve mudanças de conformação, ligação a outras proteínas, ligação a lipídeos e fosforilação e desfosforilação de alguns resíduos.

As cinases de Raf, e particularmente B-Raf, têm sido consideradas por muito tempo alvos atraentes para a descoberta de drogas e intervenção terapêutica devido à sua importância como pontos de verificação potenciais para a transdução de sinal relacionada ao câncer sinal (Tuveson et al., Câncer Celll 2003, 4:95-98; Strumberg e Seeber, Onkologie, 2005, 28:101-107; Beeram et al. , J. Clin. Oncol.

2005, 23:6771-6790) .

A importância da cascata de sinalização de MAPK

para a proliferação e sobrevivência de células de tumor aumentou recentemente após a descoberta de uma série de mutações na ativação de B-Raf em tumores humanos. As mutações de ativação de Raf foram identificadas em melanoma, câncer de tiróide, de cólon e em outros cânceres (Davies et al. , Nature, 2002, 417:949-954; Cohen et al. , J. Natl. Câncer Inst., 2003, 95:625-627; Mercer e Pritchard, Biochim Biophys ACtal 2003, 1653:25-40; Oliveira et al., Oncogene, 2003, 22:9192-9196; Pollock et al . , Nat . Genet. 2003, 33:19-20; Domingo et al., Genes Chromosomes Câncer 2 0 04, 39:138-142; Shih e Kurman, Am. J. Pathol., 2004, 164:1511-1518) Portanto, além de um papel no controle de tumores com mutações de Ras ou receptores ativados do fator de crescimento, os inibidores das cinases de Raf abrigam um potencial terapêutico para os tumores que carregam um oncogene B-Raf (Sharma et al., Câncer Res. 2005, 65:2412-2421).

Foi descoberta uma variedade de agentes que interferem nas cinases de Raf, incluindo os oligonucleotídeos anti-sentido e as moléculas pequenas. Estes inibidores impedem a expressão da proteína de Raf, bloqueiam a interação de Ras/Raf ou bloqueiam sua atividade de cinase. A regulação para baixo da atividade de B-Raf pelo siRNA conduziu a um potencial tumorigênico diminuído das células 12 05 Lu (Sharma et al., Câncer Research, 2005, 65:2412-2421) e pelo inibidor de cinase BAY 43-9006 (Sorafenib) conduziu à inibição do crescimento de células de melanoma (Panka et al., Câncer Research, 2006, 66:1611-9). Os inibidores de Raf que estão sendo atualmente submetidos à avaliação clínica mostram sinais promissores de eficácia anti-câncer com um perfil de segurança bastante tolerável. Clinicamente, o mais avançado é o inibidor de Raf BAY 43-9006 (Sorafenib) , que está na fase II de testes clínicos para o tratamento do carcinoma de células renais metastático (Ratain et al., Proc. Am. Soe. Clin. Oncol. (ASCO Meeting Abstract), 2004, 23:Abstract Abstract4 501) e que recentemente entrou na fase III de testes clínicos.

A família de cinases de proteína ativadas por mitogene (MAP) são as cinases de serina/treonina dirigidas por prolina que ativam seus substratos pela fosforilação dupla. As cinases são ativadas por uma variedade de sinais incluindo o stress nutritivo e osmótico, luz UV, fatores de crescimento, endotoxina e citocinas inflamatórias. Um grupo de cinases de MAP é o grupo de cinase p38 que inclui várias isoformas (por exemplo, p38a, p39ss, p38 ou p388).

As cinases p38 são as responsáveis pela fosforilação e ativação dos fatores de transcrição bem como outras cinases, e são ativadas pelo stress físico e químico, pelas citocinas pró-inflamatórias e pelos lipopolissacarídeos bacterianos.

De um modo marcante, foi mostrado que os produtos da fosforilação de p3 8 mediam a produção de citocinas inflamatórias, incluindo TNF, IL-I e a ciclooxigenase-2. Estas citocinas foram implicadas em numerosos estados e condições de doença. Por exemplo, o TNF-a é uma citocina produzida principalmente pelos monócitos e macrófagos ativados. A sua produção excessiva ou desregulada foi implicada como desempenhando um papel causativo na patogênese da artrite reumatóide. Mais recentemente, foi mostrado que a inibição da produção de TNF tem ampla aplicação no tratamento da inflamação, da doença intestinal inflamatória, da

esclerose múltipla e da asma.

0 TNF também foi implicado nas infecções virais,

tais como o HIV, o vírus da gripe e o vírus do herpes incluindo o vírus do herpes simples do tipo 1 (HSV-I) , o vírus do herpes simples do tipo 2 (HSV-2), o citomegalovírus (CMV) , o vírus da varicela zoster (VZV) , o vírus de Epstein Barr, o vírus do herpes humano 6 (HHV-6), o vírus do herpes humano 7 (HHV-7), o vírus do herpes humano 8 (HHV-8), pseudo-

raiva e rinotraqueíte, entre outros.

Similarmente, o IL-I é produzido pelos monócitos e macrófagos ativados e desempenha um papel em muitas respostas patofisiológicas incluindo a artrite reumatóide, a febre e a

redução da reabsorção óssea.

Adicionalmente, o P38 foi implicado no acidente vascular cerebral, mal de Alzheimer, osteoartrite, lesão pulmonar, choque séptico, angiogênese, dermatite, psoríase e dermatite atópica, vide, por exemplo, J. Exp. Opin. Ther.

Patents, (2000) 10(1).

A inibição das citocinas acima mencionadas pela

inibição da cinase de p38 pode ser benéfica no controle, na

redução e/ou no alívio de um ou mais destes estados de doença.

Apesar do progresso que foi feito, continua a busca por compostos do inibidor de cinase de baixo peso molecular que são úteis para o tratamento de uma ampla variedade de doenças, incluindo o câncer, os tumores e outros distúrbios ou doenças proliferativas incluindo restenose, angiogênese, retinopatia diabética, psoríase, aderências cirúrgicas, degeneração macular e aterosclerose ou outros distúrbios ou doenças mencionadas acima. Desse modo, há uma grande necessidade de obter composições, produtos farmacêuticos e/ou medicamentos com a cinase inibitória, incluindo a atividade antiproliferativa contra as células tais como as células de tumor. Tais composições, produtos farmacêuticos e/ou medicamentos podem ter não somente tal atividade, mas também podem exercer efeitos colaterais toleráveis, aceitáveis ou diminuídos em comparação a outros agentes antiproliferativos. Além disso, o espectro dos tumores ou de outras doenças responsivas ao tratamento com tais composições, produtos farmacêuticos e/ou medicamentos pode ser amplo. Os ingredientes ativos de tais composições, produtos farmacêuticos e/ou medicamentos podem ser apropriados na indicação mencionada como agente único, e/ou na terapia de combinação, seja com relação a outros agentes terapêuticos, com radiação, com procedimentos operativos/cirúrgicos, tratamento a quente ou qualquer outro tratamento conhecido

nas indicações mencionadas.

É sabido que as classes específicas de pirido[2,3- d]pirimidinas, substituídas de uma maneira específica, têm propriedades farmacologicamente úteis. Em particular, os derivados específicos de pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona são conhecidos por terem uma atividade antiproliferativa. Estes compostos são, no entanto, estruturalmente dissimilares dos compostos da presente invenção. O pedido de patente WO 96/34867 descreve 6- arilpirido[2,3-d] pirimidin-7-onas 2-substituídas e 2,8- bissubstituídas e os derivados 7-imino das mesmas, que demostraram inibir as cinases de tirosina e terem uma determinada atividade em modelos de tumor (vide também a patente norte-americana n°. 5.620.981 e a patente norte- americana n° . 5.733.914). O pedido de patente WO 01/55147 descreve 2,7-diamino-pirido[2,3-d]pirimidinas 5,6-

bissubstituídas que tem atividades similares. 0 pedido de patente WO 01/70741 descreve 2-amino-5 -(alquil, aril)- pirido [2,3-d]pirimidin-7-onas substituídas, que demonstraram ter uma atividade inibidora de Cdk. O pedido de patente WO 02/18380 descreve 2-amino-6-aril-pirido[2,3-d]pirimidin-7 - onas 8-não-substituídas e 8-substituídas, que demonstraram inibir as cinases de proteína, incluindo p38. Os pedidos de patente WO 02/18380 e WO 03/088972 descrevem pirido[2,3- d] pirimidin-7-onas 2,4,8-trissubstituídas, que demonstraram inibir as cinases e podem, desse modo, inibir a produção de várias citocinas. O pedido de patente WO 02/064594 descreve 2-amino-6-(amino, oxi)-pirido[2,3-d] pirimidin-7-onas 8-não- substituídas e 8-substituídas e os derivados 7-imino das mesmas, que demonstraram inibir as cinases de proteína, incluindo p38. O pedido de patente WO 03/062236 descreve 2- (pirid-2-il)amino-pirido[2,3-d]pirimidin-7-onas (substituídas opcionalmente nas posições 5, 6 e/ou 8), que demonstraram ser inibidoras potentes de Cdk 4. 0 pedido de patente WO 03/066630 descreve 6 -(monociclil)-pirido[2,3-d]pirimidin-7 - onas (substituídas opcionalmente nas posições 2, 4 e/ou 5), que demonstraram ser inibidoras de Cdks e que demonstraram atividade em um modelo de acidente vascular cerebral isquêmico. 0 pedido de patente WO 2004/063195 descreve derivados de 2-amino-8-metil-6-fenilpirido[2,3-d]pirimidin-7- ona que demonstraram inibir a cinase de Bcr-Abl. Em particular, a publicação de PCT do pedido de patente WO 03/062236 descreve 2 -(pirid-2-il)aminopirido[2,3 - d]pirimidin-7-onas e 2 -(pirid-2-il)amino-diidropirido [2,3 - d]pirimidin-7-onas (substituídas opcionalmente nas posições 5, 6 e/ou 8), como inibidores potentes e seletivos de Cdk 4 e Cdk 6) e comparam determinados compostos a seus análogos de C2-fenilamino, tal como descrito nos pedidos de patentes WO 98/33798 e WO 01/70741. A estrutura genérica de Markush descrita e reivindicada no pedido de patente WO 03/062236 inclui, entre outros substituintes sugeridos no nitrogênio na posição 8, um substituinte genericamente descrito que é

11 alcóxi Cl a C8" .

0 pedido de patente US 2005/0182078 refere-se às 2-

(pirid-3-il)amino-pirido[2,3-d] pirimidin-7-onas, mas não provê os substituintes alcóxi na posição 8 do núcleo da pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona. Descrição Resumida da Invenção

Foi inventada uma classe de pirido[2,3-d]pirimidin- 7-onas 8-substituídas, a qual inclui os compostos que exibem propriedades surpreendentes, incluindo a atividade como inibidores de uma série de cinases de proteína tais como C e B-Raf ou p38, e atividade antiproliferativa contra células tais como células de tumor. Tais derivados de pirido[2,3- d]pirimidin-7-onas apresentam uma oportunidade de desenvolver novas terapias eficazes para as doenças associadas com a desregulação da cinase ou proliferação celular, tal como o

câncer ou distúrbios inflamatórios.

Os compostos da presente invenção são derivados específicos de pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, tal como discutido em maiores detalhes abaixo. Em Por Em analogia a determinadas pirido[2,3-d]pirimidin-7-onas descritas

previamente, os compostos da presente invenção são apropriados para uma pesquisa e desenvolvimento pré-clínicos ou clínicos adicionais para o tratamento de uma variedade de distúrbios e doenças incluindo o câncer, distúrbios proliferativos, degenerativos, inflamatórios e outros distúrbios e doenças. A presente invenção apresenta terapias eficazes e terapêuticas para doenças particularmente debilitantes tais como o câncer e outras doenças e distúrbios incluindo aqueles relacionados na presente invenção.

Um aspecto da invenção refere-se 8-óxi-pirido [2,3 - d]pirimidin-7-onas que têm uma estrutura representada pela fórmula (I) apresentada abaixo, ou as formas tautoméricas ou estereoisoméricas das mesmas, que são úteis como inibidores de cinase e desse modo úteis no tratamento de distúrbios ou doenças proliferativas tais como câncer, aterosclerose e

restenose, entre outras.

Em outro aspecto, a invenção refere-se às composições farmacêuticas, incluindo um diluente, excipiente ou veículo farmaceuticamente aceitável e uma quantidade, tal como uma quantidade terapeuticamente eficaz, de tal inibidor de cinase, por exemplo, que melhora os efeitos dos distúrbios ou das doenças proliferativas tais como aquelas mencionadas

acima.

Outro aspecto da invenção refere-se a um pacote farmacêutico, incluindo tal composição farmacêutica, e as instruções que indicam que a dita composição farmacêutica pode ser utilizada para o tratamento de um paciente que sofre um distúrbio ou doença proliferativa tal como o câncer.

Em outro aspecto, a invenção refere-se aos métodos que envolvem a administração ou o contato de um indivíduo, uma célula, um tecido, um órgão ou um organismo com uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica descrita na presente invenção. Estes métodos incluem, mas sem ficar a eles limitados, a profilaxia e/ou o tratamento de um distúrbio ou doença proliferativa tal como o câncer, a aterosclerose e a restenose, ou a profilaxia e/ou o tratamento de um distúrbio ou doença inflamatória.

Em outro aspecto, a invenção refere-se à utilização dos compostos da presente invenção para a preparação de um medicamento para o tratamento de um distúrbio ou doença proliferativa, tal como o câncer.

Em outro aspecto, a invenção refere-se à utilização dos compostos da presente invenção para a preparação de um medicamento para o tratamento de um distúrbio ou doença inflamatória.

Outro aspecto da invenção refere-se aos métodos de sintetização dos compostos da presente invenção e aos

intermediários para tais compostos.

Conseqüentemente, a presente invenção apresenta compostos que têm uma estrutura representada pela fórmula geral (!)

W-R

(D

ou qualquer forma tautomérica ou estereoisomérica dos mesmos, em que

R1 é selecionado de hidrogênio, -Ci-6-alquila, -C2.6-alquenila, -C2.6-alquinila, - C3-6 - cicloalquila e -C3-S-

cicloalquenila;

V é selecionado de uma ligação, -O-, -N(Rix)-, C(=X)-, -S(O)n, -C(=X)-O-, -C(=X) -N(R11) - , -C(=X)-S-, -C(=X)- N(Rix) -N(Rix) -, -N(Rix) -C- (=X)-, -N(Rix) -C(=X) -, N(Rxx) -C(=X) - N(Rxx) -e N(Rxx)-S(O), em que η = 1 ou 2; R2 é selecionado de hidrogênio, -alquila, alquenila, -alquinila, -cicloalquila, -cicloalquenila, heterocicloalquila, -heterocicloalquenila, -arila e heteroarila;

ou R1 e R2, conjuntamente com Veo átomo de nitrogênio, são unidos para formar um heterociclo;

R3 é selecionado de hidrogênio, -Ci-6-alquila, -C2-6- alquenila, -C2-6-alquinila, -C3-6-cicloalquila, -C3-s-

cicloalquenila e halogênio;

W é selecionado de uma ligação, -C(=0)-, -O- e -

NCR11)-;

R4 é selecionado de hidrogênio, halogênio, alquila, -alquenila, -alquinila, cicloalquila,

cicloalquenila, -heterocicloalquila, -heterocicloalquenila, -

arila e -heteroarila;

R5 é selecionado de hidrogênio, -alquila, alquenila, -alquinila, -cicloalquila, -cicloalquenila, (heterocicloalquila ligada a C) , (heterocicloalquenila ligada a C), -arila e -heteroarila;

12

X é selecionado independentemente de =O, =S, =NR , =N-OR13, =N-N (R11) 2, =N-NiR11) (R12) e =N-N(R12)2;

R10 é selecionado independentemente de -Ci-6- alquila, -C2-6-alquenila, - C2.6-alquinila, -C3-6-cicloalquila e

- C3-6- cicloalquenila ;

R11 é selecionado independentemente de hidrogênio e

RlO ;

R12 é selecionado independentemente de -alquila, - alquenila, -alquinila, -cicloalquila, -cicloalquenila, heterocicloalquila, -heterocicloalquenila, -arila e heteroarila;

R13 é selecionado independentemente de hidrogênio e

Rl 2 ;

em que R2, R4, R5, R10 e R12 podem ser opcionalmente substituídos;

ou qualquer sal ou N-óxido farmaceuticamente

aceitável dos mesmos.

Em determinadas realizações, R4 é selecionado de hidrogênio, -alquila, -alquenila, -alquinila, -cicloalquila, -cicloalquenila, -heterocicloalquila, -heterocicloalquenila, -arila e -heteroarila. Em outras realizações, R4 é halogênio.

Em determinadas realizações, R5 é selecionado de - alquila, -alquenila, -alquinila, -cicloalquila,

cicloalquenila, (heterocicloalquila ligada a C) ,

(heterocicloalquenila C-ligada), -arila e -heteroarila. Em

outras realizações, R5 é hidrogênio.

Contudo, em outras determinadas realizações, -V-R2, quando tomado conjuntamente, não inclui pirid-2-ila, por exemplo, R2 é não-substituído ou pirid-2-ila não-substituída. Em determinadas outras realizações, -V-R2 não inclui piridila, por exemplo, R2 é piridila não-substituída ou

substituída.

Em determinadas realizações adicionais, -O-R , quando tomado conjuntamente, não inclui alcóxi C18-20 ou um poliéter ligado a O que contém entre dois e oito átomos de carbono no total. Em determinadas tais realizações, R5 não é alquila ou alquila substituída por alcóxi.

Em realizações mais particulares, -V-R2, quando tomado conjuntamente, não inclui pirid-2-ila, por exemplo, R2 é piridila não-substituída e substituída e -O-R5, quando tomado conjuntamente, não é um alcóxi C18 ou um poliéter ligado a 0 que contém entre dois e oito átomos de carbono no total ou R5 não é alquila ou alquila substituída por alcóxi. Em tais realizações alternativas, -V-R2, quando tomado conjuntamente, não inclui a piridila, por exemplo, R2 é piridila não-substituída ou substituída e -O-R5, quando tomado conjuntamente, não é um alcóxi Clj5 ou um poliéter ligado a 0 que contém entre dois e oito átomos de carbono no total ou R5 não é alquila ou alquila substituída por alcóxi.

Em determinadas realizações, R2 é um anel fenila substituído ou não-substituído. Em outras realizações, R2 é um anel heteroarila de cinco elementos substituído ou não- substituído, por exemplo, tienila, furanila, pirrolila, oxazolila, tiazolila, imidazolila, etc. Contudo, em outras realizações, R2 é um anel heterocíclico substituído ou não- substituído, por exemplo, piperidina, piperazina ou morfolina. Contudo, em outras realizações, R2 é um anel carbocíclico substituído ou não-substituído, por exemplo, ciclopropila, ciclopentila ou cicloexila. Contudo, em outras realizações, R2 é um grupo alquila substituído ou não- substituído, por exemplo, aralquila, heteroaralquila, hidroxialquila, alcoxialquila, etc. Contudo, em outras realizações, R2 é acila, por exemplo, alquilaC(=O), alquenilaC(=0) ou cicloalquilaC(=O). Em determinadas realizações, R2 é uma 3-piridila, 4-piridila, pirazinila, pirimidila ou um piridazila substituída ou não-substituída.

Em determinadas realizações, os compostos descritos no pedido de patente WO 03/062236 (incorporado a título de referência na presente invenção), por exemplo, descrito como compostos distintos ou como representados pela fórmula geral (VI), são excluídos: (VI)

em que:

Xla, X2a e X3a, em cada caso, são selecionados independentemente de hidrogênio, halogênio, alquila Ci-C6, haloalquila C1-C6, alcóxi C1-C8, alcóxi alquila C1-C8, CN, NO2, OR5a, NR5aR6a, CO2R5a, COR5a, S(0)naR5a, CONR5aR6a, NR5aCOR6a, NR5aS02R6a, S02NR5aR6a e P (0) (OR5a) (OR6a) ; contanto que pelo menos um entre Xla, X2a e X3a seja hidrogênio;

na = 0 - 2 ;

Rla é, em cada caso, independentemente, hidrogênio, halogênio, alquila C1-C6, haloalquila C1-C6, hidróxi alquila,

C1-C6 ou cicloalquila C3-C7;

R2a e R4a são selecionados independentemente de

hidrogênio, halogênio, alquila C1-C8, cicloalquila C3-C7, alcóxi C1-C8, alcóxi alquila C1-C8, haloalquila C1-C8, hidróxi alquila C1-C8, alquenila C2-C8, alquinila C2-C8, nitrilo, nitro, OR5a, SR5a, NR5aR6a, N(O)R5aR6a, P(O)(OR5a)(OR6a), (CR5aR6a)maNR7aR8a, COR5a, (CR4aR5a) maC (0) R7a, C02R5a, CONR5aR6a, C (O) NR5aS02R6a, NR5aS02R6a, C(O)NR5aOR6a, S(0)maR5a, S02NR5aR6a, P(O) (OR5a) (OR6a) , (CR5aR6a) maP(0) (OR7a) (OR8a) , (CR5aR6a) ma-arila, (CR5aR6a)ma-heteroarila, Ta(CH2)maQaR5a, -C(0)Ta(CH2)maQaR5a, NR5aC(O)Ta(CH2)maQaR5a e -CR5a=CR6aC(O)R7a; ou

Rla e R2a podem formar um grupo carbocíclico que contém três a sete elementos no anel, preferivelmente cin a seis elementos no anel, quatro dos quais podem ser opcionalmente substituídos por um heteroátomo selecionado independentemente entre oxigênio, enxofre e nitrogênio e em que o grupo carbocíclico é não-substituído ou substituído por um, dois ou três grupos selecionados independentemente entre halogênio, hidróxi, hidróxi alquila, nitrilo, alquila Ci-C8 inferior, alcóxi C1-C8 inferior, alcóxi carbonila, alquilcarboniIa, alquilcarbonilamino, aminoalquila,

trifluorometila, N-hidróxi acetamida, trifluorometilalquila, amino e mono ou dialquilamino, (CH2) maC (O) NR5aR6a e O (CH2)maC(O)OR5a, contanto que, no entanto, haja pelo menos um átomo de carbono no anel carbocíclico e que, que,quese houver dois ou mais átomos de oxigênio no anel, os átomos de oxigênio no anel não serão adjacentes uns aos outros;

Ta é O, S, NR7a, N(O)R7a, NR7aR8aWa ou CR7aR8a;

Qa é O, S, NR7a, N(0)R7a, NR7aR8aWa, C02, O(CH2) ma heteroarila, O (CH2) maS (O) naR8a, (CH2)-heteroarila ou um grupo carbocíclico que contém de três a sete elementos no anel, quatro dos quais são opcionalmente heteroátomos selecionados independentemente entre oxigênio, enxofre e nitrogênio, contanto que, no entanto, haja pelo menos um átomo de carbono no anel carbocíclico e que, se houver dois ou mais átomos de oxigênio no anel, os átomos de oxigênio no anel não serão adjacentes uns aos outros, em que o grupo carbocíclico é não- substituído ou substituído por um, dois ou três grupos selecionados independentemente entre halogênio, hidróxi, hidróxi alquila, alquila inferior, alcóxi inferior, alcóxi carbonila, alquilcarbonila, alquilcarbonilamino,

aminoalquila, trifluorometila, N-hidróxi acetamida,

trifluorometilalquila, amino e mono ou dialquilamino;

Wa é um ânion selecionado do grupo que consiste em cloreto, brometo, trifluoroacetato e trietilamônio;

ma = O- 6; R4a e um entre Xla, X2a e X3a podem formar um anel aromático que contém até três heteroátomos selecionados independentemente entre oxigênio, enxofre e nitrogênio e opcionalmente substituídos por até quatro grupos selecionados independentemente entre halogênio, hidróxi, hidróxi alquila, alquila inferior, alcóxi inferior, alcóxi carbonila, alquilcarboniIa, alquilcarbonilamino, aminoalquila,

aminoalquilcarbonila, trifluorometila, trifluorometilalquila, trifluorometilalquilaminoalquila, amino, mono- ou

dialquilamino, N-hidróxi acetamido, arila, heteroarila, carbóxi alquila, nitrilo, NRlaS02R8a, C(O)NRlaR8a, NRlaC(O)R8a, C(O)ORla, C (O) NR7aS02R8a, (CH2) maS (O) naR7a, (CH2) ma-heteroarila, 0 (CH2) ma-heteroarila, (CH2) maC (O) NR7aR8a, O (CH2) maC (O) ORla, (CH2) maS02NR7aR8a e C(O)R7a;

R3a é alcóxi Ci-C8;

R5a e R6a são independentemente hidrogênio, alquila C1-C8, alquenila C2-C8, alquinila C2-C8, arilalquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila ou

heterarilalquila; ou

R5a e R6a, quando unidos ao mesmo átomo de

nitrogênio, tomados conjuntamente com o nitrogênio ao qual são unidos, formam um anel heterocíclico que contém de três a oito elementos no anel, quatro de cujos elementos podem ser opcionalmente substituídos pelos heteroátomos selecionados independentemente entre oxigênio, enxofre, S(O), S(O)2 e nitrogênio, contanto que, no entanto, haja pelo menos um átomo de carbono no anel heterocíclico e se houver dois ou mais átomos de oxigênio no anel, os átomos de oxigênio no anel não serão adjacentes uns aos outros, em que o grupo heterocíclico é não-substituído ou substituído por um, dois ou três grupos selecionados independentemente entre halogênio, hidróxi, hidróxi alquila, alquila inferior, alcóxi inferior, alcói arbonila, alquilcarbonila, alquilcarbonilamino, aminoalquila, aminoalquilcarbonila,

trifluorometila, trifluorometilalquila,

trifluorometilalquilaminoalquila, amino, nitrilo, mono- ou dialquilamino, N-hidrói cetamido, arila, heteroarila, carboxialquila, NR7aSO2R8a, C(O)NR7aR8a, NR7aC(0)R8a, C(O)ORla, C(O)NR7aSO2R8a, (CH2) maS (O) naR7a, (CH2)ma-heteroarila, O (CH2) ma- heteroarila, (CH2) maC (O) NR7aR8a, O (CH2) maC (O) OR7a e

(CH2) S02NRlaR8a ;

Rla e R8a são, independentemente, hidrogênio,

alquila C1-C8, alquenila C2-C8, alquinila C2-C8, arilalquila,

cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila ou

heteroarilalquila; ou

Rla e R8a, quando unidos ao mesmo átomo de

nitrogênio, tomados conjuntamente com o nitrogênio ao qual

são unidos, podem formar um anel heterocíclico que contém de

três a oito elementos no anel, quatro de cujos elementos são

opcionalmente heteroátomos selecionados independentemente

entre oxigênio, enxofre, S(O), S(O)2 e nitrogênio, contanto

que, no entanto, haja pelo menos um átomo de carbono no anel

heterocíclico e que, se houver dois ou mais átomos de

oxigênio no anel, os átomos de oxigênio no anel não serão

adjacentes uns aos outros, em que o grupo heterocíclico é

não-substituído ou substituído por um, dois ou três grupos

selecionados independentemente entre halogênio, hidróxi,

hidróxi alquila, alquila inferior, alcóxi inferior, alcóxi

carbonila, alquilcarbonila, alquilcarbonilamino,

aminoalquila, aminoalquilcarbonila, trifluorometila,

trifluorometilalquila, trifluorometilalquilaminoalquila,

amino, nitrito, mono- ou dialquilamino, N-hidróxi acetamido,

arila, heteroarila, carboxialquila.

Em determinadas realizações da fórmula VI, alcóxi C1-C8 (por exemplo, em R3a) refere-se a grupos alquila de cadeia linear ou ramificada que têm um a oito átomos de carbono e são ligados através do oxigênio, tais como metóxi, etóxi, isopropóxi, n-butóxi, sec-butóxi, ter-butóxi, pentóxi, 2-pentilóxi, isopentóxi, neopentóxi, hexóxi, 2-hexóxi, 3- hexóxi e 3-metilpentóxi. Em determinadas realizações, alcóxi Ci-C8 (por exemplo, em R3a) inclui poliéteres, por exemplo, alcóxis que contêm cadeias de alquila que têm um a oito átomos de carbono interrompidos uma ou mais vezes por átomos de oxigênio, tais como metoximetóxi, etoximetóxi, butoxietóxi, metoxietoxietóxi, e outros ainda.

Outras características e vantagens da invenção tornar-se-ão evidentes a partir da seguinte descrição

detalhada e das reivindicações.

Descrição Detalhada da Invenção

Definições

0 termo "alquila" refere-se aos grupos hidrocarbonetos saturados de cadeia linear ou ramificada que têm de um a aproximadamente vinte átomos de carbono, incluindo os grupos que têm de um a aproximadamente sete átomos de carbono. Em determinadas realizações, os substituintes de alquila podem ser substituintes de alquila inferior. 0 termo "alquila inferior" refere-se aos grupos alquila que têm um a seis átomos de carbono e em determinadas realizações de um a quatro átomos de carbono. Os exemplos de grupos alquila incluem, mas sem ficar a eles limitados, metila, etila, n-propila, i-propila, n-butila, s-butila, t- butila, n-pentila, s-pentila e hexila.

O termo "alquenila" refere-se aos grupos que têm de dois a aproximadamente vinte átomos de carbono, em que pelo menos uma das ligações carbono-carbono é uma ligação dupla, enquanto outras ligações podem ser ligações simples ou ainda ligações duplas. O termo "alquinila" refere-se, na presente invenção, aos grupos que têm de dois a aproximadamente vinte átomos de carbono, em que pelo menos uma das ligações de carbono-carbono é uma ligação tripla, enquanto outras ligações podem ser ligações simples, duplas ou ainda triplas. Os exemplos de grupos alquenila incluem etenila, 1-propenila, 2-propenila, 1-butenila, 2-butenila, 3-butenila, 2-metil-l- propenila, 2-metil-2-propenila, e outros ainda. Os exemplos de grupos alquinila incluem etinila, 1-propinila, 2- propinila, e assim por diante.

Conforme utilizado na presente invenção, "cicloalquila" refere-se um anel que faz parte do sistema monocíclico ou policíclico estável, em que tal anel tem entre três e aproximadamente doze átomos de carbono, mas nenhum heteroátomo e em que tal anel é inteiramente saturado e o termo "cicloalquenila" refere-se a um anel que faz parte do sistema monocíclico ou policíclico estável, em que tal anel tem entre três e aproximadamente doze átomos de carbono, mas nenhum heteroátomo e em que tal anel é pelo menos parcialmente insaturado (mas excluindo qualquer anel de arila). Os exemplos de cicloalquilas incluem, mas sem ficar a eles limitados, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila, adamantila, ciclooctila,

bicicloalquilas, incluindo biciclooctanos tais como [2.2.2] biciclooctano ou [3.3.0] biciclooctano, biciclononanos tais como [4.3.0] biciclononano e biciclodecanos tais como [4.4.0] biciclodecano (decalina) ou espiro compostos.

Os exemplos de cicloalquenilas incluem, mas sem ficar a eles limitados, ciclopentenila ou cicloexenila. Por razões de clareza, se um substituinte for um sistema de anel policíclico tal como descrito acima em que um anel é pelo menos parcialmente insaturado, tal substituinte será denominado como "cicloalquenila", se a substituição ocorrer pelo menos através do anel parcialmente insaturado, e como "cicloalquila" se a substituição ocorrer através de um anel inteiramente saturado. um

O termo "Cx-i-", quando utilizado em combinação com grupo tal como definido na presente invenção, se presta a indicar a faixa de átomos de carbono que estão presentes no respectivo grupo, excluindo os substituintes. Por exemplo, o termo "alquila C1-Sm refere-se aos grupos alquila que têm entre um átomo de carbono (isto é, um grupo metila) e seis átomos de carbono (por exemplo, n-hexila); o termo "cicloalquila C3V inclui cianocicloexano, que é uma C6- cicloalquila substituída, não uma C7-cicloalquila, porque o substituinte não é inerentemente uma cicloalquila.

Conforme utilizado na presente invenção, os termos "heterocicloalquila" e "heterocicloalquenila", se prestam a indicar um anel que faz parte do sistema de anel monocíclico ou policiclico estável, em que tal anel tem entre três e aproximadamente doze átomos e em que tal anel consiste em átomos de carbono e pelo menos um heteroátomo, particularmente pelo menos um heteroátomo selecionado independentemente do grupo que consiste em N, 0 e S, sendo que a heterocicloalquila refere-se a tal anel que é inteiramente saturado e a heterocicloalquenila refere-se a um anel que é pelo menos parcialmente insaturado (mas excluindo qualquer anel de arila ou heteroarila). Por razões de clareza, se um substituinte for um sistema de anel policiclico como descrito acima, em que um anel contém pelo menos um heteroátomo, então o tal substituinte será denominado como "heterocicloalquila/-alquenila", se a substituição ocorrer através do anel que contém o(s) heteroátomo(s). Os grupos heterocicloalquila e

heterocicloalquenila podem ser ligados a outros grupos através de um átomo do anel de carbono ("heterocicloalquila ligada a C" e "heterocicloalquenila ligada a C" , respectivamente) ou através de um átomo do anel de nitrogênio ("heterocicloalquila ligada a N" e "heterocicloalquenila ligada a Nm , respectivamente). Os heteroátomos tais como o nitrogênio e o enxofre podem ser opcionalmente oxidados para formar N-óxidos ou sulfóxidos e sulfonas, respectivamente. Em determinadas realizações, um nitrogênio no heterociclo pode estar quaternizado. Em determinadas realizações, quando o número total de átomos de S e de 0 no heterociclo excede 1, então estes heteroátomos não estão adjacentes uns aos outros. Em realizações particulares, o número total de átomos de S no heterociclo não é maior do que 1.

Os exemplos de heterocicloalquilas não-substituídas incluem, mas sem ficar a eles limitados, pirrolidinila, tetraidrofuranila, morfolinila, tiomorfolinila, piperazinila, piperidinila, decaidroquinolinila (quando ligada através da porção piperidinila) ou imidazolidinila. Os exemplos de heterocicloalquenilas incluem, mas sem ficar a eles limitados, pirrolinila, 2H,6H-1,5,2-ditiazinila,

diidrofuro[2,3-b]tetraidrofuranila, imidazolinila, indolenila (quando ligada através do anel de cinco elementos), indolinila (quando ligada através do anel de cinco elementos), octaidroisoquinolinila (quando ligada através da porção piperidinila) , tetraidroisoquinolinila (quando ligada através da porção piperidinila) ou tetraidroquinolinila (quando ligada através da porção piperidinila). Também são incluídos o anel fundido e os espiro compostos contendo, por exemplo, qualquer um dos heterociclos acima, em cada caso quando ligados através do anel contendo heteroátomo. Também são incluídas as heterocicloalquilas e as

heterocicloalquenilas substituídas, em que a substituição pode ocorrer um ou mais dos substituintes descritos na presente invenção em qualquer heteroátomo ou átomo de carbono do heterociclo, em que tal substituição resulta em uma estrutura estável. Os exemplos de heterocicloalquilas substituídas incluem, mas sem ficar a eles limitados, 2- pirrolidonila, 4-piperidonila ou 4-alquil-piperazinila. Os exemplos de heterocicloalquenilas substituídas incluem, mas sem ficar a eles limitados, maleinimido ou 1,4-

diidropiridinila.

O termo "arila" se presta a significar um anel ou sistema de anel que faz parte do sistema monocíclico ou policíclico estável, em que tal anel ou sistema de anel tem entre três e aproximadamente vinte átomos de carbono, mas não tem nenhum heteroátomo, sendo que o anel ou o sistema de anel consiste em uma porção aromática como definida pela "regra de elétrons 2η+2Π". Por motivo de clareza, se um substituinte for um sistema policíclico tal como descrito acima em que um anel ou sistema de anel consiste em uma porção aromática como definida na presente invenção, tal substituinte será então denominado como "arila", se a substituição ocorrer através da porção aromática. Isto inclui os anéis de fenila e de benzeno fundidos a, por exemplo, ona ou arila, por exemplo, a outros anéis de benzeno para formar, por exemplo, os sistemas de anel de antraceno, fenantreno ou de naftaleno ou a um ou mais porções cicloalquila para formar, por exemplo, indanila, fluorenila ou tetraidronaftila (tetralina) ou fundidos aos anéis de heterocicloalquila (contanto que, em cada caso, tal sistema fundido esteja ligado como um substituinte através da

porção aromática).

Conforme utilizado na presente invenção, o termo

"heteroarila" refere-se a um anel ou sistema de anel que faz parte de qualquer sistema mono- ou policíclico estável, em que tal anel ou sistema de anel tem entre três e aproximadamente vinte átomos, sendo que o anel ou o sistema de anel consiste em uma porção aromática tal como definido pela "regra de elétrons 2η+2Π" e contém átomos de carbono e um ou mais heteroátomos de nitrogênio, enxofre e/ou oxigênio. Por razões de clareza, se um substituinte for um sistema policíclico tal como descrito acima, em que um anel ou sistema de anel consiste em uma porção aromática que contém um heteroátomo tal como definido na presente invenção, então o tal substituinte será denominado como "heteroarila", se a substituição ocorrer através da porção aromática que contém o heteroátomo. Em determinadas realizações, o número total de átomos de N, S e O na heteroarila fica compreendido entre um e aproximadamente quatro. Em determinadas realizações, o número total de átomos de S e O na heteroarila aromática não é maior do que um. Em determinadas realizações, um nitrogênio no heterociclo pode estar quaternizado ou oxidado em um N- óxido. As porções de heteroarila podem conter de três a aproximadamente doze elementos por anel. Os exemplos de heteroarilas incluem, mas sem ficar a eles limitados, IH- indazolila, 2H-pirrolila, 3H-indolila, 4H-quinolizinila, 6H- 1,2,5-tiadiazinila, acridinila, azocinila, benzimidazolila, benzofuranila, benzotiofuranila, benzotienila, benzoxazolila, benzotiazolila, benzotriazolila, benzisoxazolila,

benzisotiazolila, benzimidazalonila, carbazolila, 4aH- carbazolila, P-carbolinila, cromanila, cromenila,

cinnolinila, 2H,6H ditiazinila, furanila, furazanila, imidazolila, IH-indazolila, indolizinila, indolila,

isobenzofuranila, isocromanila, isoindazolila, isoindolinila, isoindolila, isoquinolinila, isotiazolila, isoxazolila, naftiridinila, oxadiazolila, 1,2,3-oxadiazolila, 1,2,4- oxadiazolila, 1,2,5-oxadiazolila, 1,3,4-oxadiazolila,

oxazolidinila, oxazolila, oxazolidinilperimidinila,

fenantridinila, fenantrolinila, fenazinila, fenotiazinila, fenoxatiinila, fenoxazinila, ftalazinila perimidinila, fenantridinila, fenantrolinila, fenazinila, fenotiazinila, fenoxatiinila, fenoxazinila, ftalazinila, pteridinila, pteridinila, purinila, piranila, pirazinila, pirazolidinila, pirazolinila, pirazolila, piridazila, piridazinila, piridooxazol, piridoimidazol, piridotiazol, piridinila, piridila, oxopiridila, pirimidinila, pirrolila,

quinazolinila, quinolinila, 4H-quino lizinila, quinoxalinila, quinuclidinila, carbolinila, 6H-1,2,5-1iadiazinila, 1,2,3- tiadiazolila, 1,2,4-1iadiazolila, 1,2,5-tiadiazolila, 1,3,4- tiadiazolila, tiantrenila, tiazolila, tienila,

tienotiazolila, tienooxazolila, tienoimidazolila, triazinila, 1,2,3-triazolila, 1,2,4-triazolila, 1,2,5-triazolila, 1,3,4- triazolila, tetrazolila, xantenila. Os heterociclos preferidos incluem, mas sem ficar a eles limitados, piridinila, furanila, tienila, pirrolila, pirazolila, imidazolila, indolila, benzimidazolila, IH-indazolila, oxazolidinila, benzotriazolila, benzisoxazolila, oxindolila, benzoxazolinila ou isatinoíla e versões substituídas destas.

Também são incluídas no termo heteroarila as heteroarilas fundidas que contêm, por exemplo, as heteroarilas fundidas acima em cicloalquilas ou heterocicloalquilas (contanto que, em cada caso, tal sistema fundido esteja ligado como substituintes através da porção aromática que contém pelo menos um heteroátomo) ou arilas ou

outras heteroarilas.

Os grupos alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila,

heterocicloalquenila, arila e heteroarila assim como qualquer outra subestrutura que compreende pelo menos um hidrogênio na subestrutura pode ser opcionalmente substituída por um ou mais substituintes. "Substituído" se presta a indicar que um ou mais hidrogênios no átomo ou grupo indicado na expressão que utiliza "substituído" são substituídos por uma seleção do grupo indicado, contanto que a valência normal do átomo indicado ou que o átomo apropriado do grupo que é substituído, não seja excedido e que a substituição resulte em um composto estável. 0 termo "opcionalmente substituído" se presta a significar que um dado composto ou subestrutura de um composto é não-substituído ou substituído, tal como definido acima, com um ou mais substituintes, como definido na presente invenção. Quando um substituinte é um grupo ceto ou oxo (isto é, = O) , um grupo tio ou imino ou similares, então dois hidrogênios no átomo são substituídos. Os substituintes de ceto/oxo não são substituintes diretos das porções aromáticas. Os substituintes exemplificadores incluem, por exemplo, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila,

aralquila, heteroaralquila, acila, aroíla, heteroaroíIa, carboxila, alcóxi, arilóxi, acilóxi, aroilóxi,

heteroaroilóxi, alcoxicarbonila, halogênio, (tio)éster, ciano, fosforila, amino, imino, (tio)amido, sulfidrila, alquiltio, aciltio, sulfonila, sulfato, sulfonato,

sulfamoíla, sulfonamido, nitro, azido, haloalquila, incluindo a perfluoroalquila (tal como a trifluorometila), haloalcóxi, alquilasulfanila, alquilasulfinila, alquilasulfonila,

alquilasulfonilamino, arilsulfonoamino, fosforila,

fosfato, fosfonato, alquilcarbóxi, fosfinato,

alquilcarboxiamida,oxo, hidróxi, mercapto, amino

(opcionalmente mono- ou di-substituído, por exemplo, por alquila, arila ou heteroarila), imino, carboxamida, carbamoíIa (opcionalmente mono- ou di-substituída, por exemplo, por alquila, arila ou heteroarila), amidino, aminosulfonila, acilamino, aroilamino, (tio)ureído,

ariltio)ureído, alquil(tio)ureído, cicloalquil(tio)ureído arilóxi, aralcóxi ou -0(CH2)n-0H, -0(CH2)nNH2, -O(CH2)nCOOH, -C(O)O(CH2)nR, - (CH2)nN(H)C(0)0R ou -N(R)S(O)2R, em que η é 1-4 e R é selecionado independentemente de hidrogênio, - alquila, -alquenila, -alquinila, -cicloalquila,

cicloalquenila, (heterocicloalquila ligada a C) ,

(heterocicloalquenila ligada a C) , -arila e -heteroarila, sendo que múltiplos graus de substituição são permitidos. Deve ser compreendido pelos elementos versados na técnica que os substituintes, tais como a heterocicloalquila, a arila, a heteroarila, a alquila, etc., ou os próprios grupos funcionais tais como -OH, -NHR, etc., podem ser substituídos, caso apropriado. Também será compreendido pelos elementos versados na técnica que as próprias porções substituídas também podem ser substituídas quando apropriado. Os exemplos de grupos arila substituídos incluem p-tolila, 4- metoxifenila, 4-ter-butoxifenila, 3-metil-1-metoxifenila, 4- fluorofenila, 4-clorofenila, 3-nitrofenila, 3-aminofenila, 3- acetamidofenila, 4-acetamidofenila, 2-metil-l-

acetamidofenila, 2-metil aminofenila, 3-metil-1-aminofenila, 2-amino-1-metilfenila, 2 , 4-dimetil-1-aminofenila, 4-

hidroxifenila, 3-metil-l- hidroxifenila, 1-naftila, 2- naftila, 3-amino-1-naftila, 2-metilaminonaftila, 6-

aminonaftila, 4,6-dimetoxinaftila, e outros ainda.

As subestruturas contendo nitrogênio, tais como aminas ou heterociclos contendo nitrogênio, também podem ser substituídas, pela formação de aminas quaternárias ou N- óxidos.

Um grupo alquila bivalente que é substituído em ambas as extremidades da cadeia alquila também pode ser denominado como grupo "alquileno", por exemplo, metileno (- CH2-) ou etileno (-CH2-CH2-) ·

Os termos "alquenileno" e "alquinileno" referem-se aos grupos bivalentes correspondentes com pelo menos uma ligação dupla e tripla, respectivamente, tal como descrito acima para os alquilenos. Estes grupos podem ser ramificados ou não. Os exemplos de grupos alquenileno incluem etenileno, 1 -propenileno, 2-propenileno, 1-butenileno, 2-butenileno, 3- butenileno, 2-metil-1-propenileno, 2-metil-2-propenileno, e outros ainda. Os exemplos de grupos alquinileno incluem etinileno, 1-propinileno, 2-propinileno, e assim por diante. Além disso, os termos se prestam a incluir grupos alquenileno e alquinileno não-substituídos e substituídos. Os grupos alquenileno e alquinileno substituídos referem-se às porções de alquenileno e alquinileno que têm um ou mais substituintes de hidrogênio substituídos por um substituinte tal como

indicado acima.

Se os grupos alquileno, alquenileno, alquinileno ou

grupos similares forem ligados com ambas as extremidades à mesma porção, irão resultar em estruturas cíclicas, em que dois hidrogênios da dita porção são substituídos pelas duas extremidades do grupo alquileno, alquenileno, alquinileno ou grupo similar, criando desse modo estruturas cíclicas, como na tetralina, nos macrociclos ou nos espiro compostos.

Um grupo alquila/arila que é substituído por um grupo alcóxi/arilóxi pode ser denominado "éter", por exemplo,

éter dimetílico ou éter fenil metílico.

0 termo "acila" refere-se a um grupo representado

pela fórmula geral -C(=0)-(ciclo)alquila.

O termo "aroíla" refere-se a um grupo representado

pela fórmula geral -C(=0)-arila.

Os termos "amida" e "amido" são reconhecidos na

técnica como uma carbonila amino-substituída e incluem uma porção que pode ser representada pela fórmula geral - C(=0)NR2. As realizações preferidas da amida não irão incluir

imidas que podem ser instáveis.

O termo "alcóxi"/"arilóxi" refere-se a um grupo alquila/arila que tem um oxigênio unido ao mesmo. Os grupos alcóxi representativos incluem metóxi, etóxi, propóxx, ter- butóxi, e outros ainda, e um grupo arilóxi representativo é fenóxi. 0 termo "alcóxi inferior" refere-se a um grupo alquila inferior unido a um átomo de oxigênio.

0 termo "poliéter" refere-se a dois ou mais grupos alquila ligados e separados por átomos de oxigênio. Um poliéter representativo é -O-(CH2)2-O-CH3.

O termo "halogênio" ou "halo" refere-se aos

substituintes de flúor, cloro, bromo e iodo.

Os termos "estereoisômero" e "tautômero", tal como utilizados na presente invenção, incluem todas as formas estereoisoméricas e tautoméricas possíveis dos compostos da presente invenção. Onde os compostos da presente invenção contêm um ou mais centro quirais, todas as formas enantioméricas e diastereoméricas possíveis são incluídas.

A presente invenção se presta a incluir todos os isótopos dos átomos que ocorrem nos presentes compostos. Os isótopos são os átomos que têm o mesmo número atômico, mas números de massa diferentes. Para exemplo geral e sem limitação, os isótopos de hidrogênio incluem o trítio e o deutério. Os isótopos de carbono incluem 12C e 14C.

0 termo "metabólito", tal como utilizado na presente invenção, refere-se a qualquer substância produzida pelo metabolismo ou por um processo metabólico. O metabolismo, tal como utilizado na presente invenção, refere- se a várias reações

físicas/químicas/bioquímicas/farmacológicas envolvidas na

transformação das moléculas ou compostos químicos que ocorrem na célula, no tecido, no sistema, no corpo, no animal, no

indivíduo, no paciente ou no ser humano.

0 termo "IC50", tal como utilizado na presente invenção, refere-se às concentrações em que uma atividade, um fenótipo ou uma resposta, por exemplo, um crescimento ou proliferação mensurável de células, tais como células de tumor, são inibidos em 50%. Os valores de IC50 podem ser estimados a partir de uma curva de dose-resposta apropriada, por exemplo, a olho nu ou utilizando a adaptação de curvas apropriada ou software estatístico. Mais exatamente, os valores de IC50 podem ser determinados utilizando a análise

de regressão não-linear.

Conforme utilizado na presente invenção, um "indivíduo" significa um organismo multicelular, por exemplo, um animal tal como um mamífero, incluindo um primata. Além dos primatas, tais como seres humanos, uma variedade de outros mamíferos pode ser tratada de acordo com um método que utiliza um ou mais compostos da presente invenção. Por exemplo, os mamíferos incluindo, mas sem ficar a eles limitados, vacas, carneiros, cabras, cavalos, cães, gatos, porquinhos-da-índia, ratos ou outras espécies de bovinos, ovinos, eqüinos, caninos, felinos, roedores ou murinos, podem

ser utilizados.

Conforme utilizado na presente invenção, um

"distúrbio proliferativo" ou uma "doença proliferativa" inclui uma doença ou distúrbio que afeta o crescimento, a diferenciação ou um processo de proliferação celular.

Conforme utilizado na presente invenção, um "processo de crescimento, diferenciação ou proliferação celular" é um processo por meio do qual uma célula aumenta em número, em tamanho ou em conteúdo, por meio do qual uma célula desenvolve um conjunto especializado de características que diferem daquelas de outras células ou por meio do qual uma célula se move em direção a ou a partir de uma posição ou estímulo particular. Um processo de processo de crescimento, diferenciação ou proliferação celular inclui o transporte e a degradação de aminoácidos e outros processos metabólicos de uma célula. Um distúrbio de proliferação celular pode ser caracterizado pelo crescimento, pela proliferação, pela diferenciação ou pela migração celular regulada de maneira aberrante. Os distúrbios de proliferação celular incluem doenças ou distúrbios tumorigênicos.

Conforme utilizado na presente invenção, uma "doença ou um distúrbio tumorigênico" inclui uma doença ou distúrbio caracterizado pelo crescimento, proliferação, diferenciação, aderência ou migração celular regulada de maneira aberrante, que pode resultar na produção de ou na tendência a produzir tumores. Conforme utilizado na presente invenção, um "tumor" inclui uma massa de tecido benigna ou maligna. Os exemplos de distúrbios de crescimento ou de proliferação celular incluem, mas sem ficar a eles limitados, tumores, câncer, doenças auto-imunes, doenças virais, doenças fúngicas, distúrbios neurodegenerativos e doenças

cardiovasculares.

Conforme utilizado na presente invenção, os termos "agente anti-câncer" ou "agente antiproliferativo" referem-se aos compostos com propriedades anti-câncer e anti- prolif erativas , respectivamente. Estes compostos incluem, mas sem ficara eles limitados, altretamina, busulfan, clorambucil, ciclofosfamida, ifosfamida, mecloretamina, melfalano, tiotepa, cladribina, fluorouracila, floxuridina, gencitabina, tioguanina, pentostatina, metotrexato, 6- mercaptopurina, citarabina, carmustina, lomustina,

estreptozotocina, carboplatina, cisplatina, oxaliplatina, picoplatina, LA-12, iproplatina, tetraplatina, lobaplatina, JM216, JM335, satraplatina, fludarabina, aminoglutetimida, flutamida, goserelina, leuprolida, acetato de megestrol, acetato de ciproterona, tamoxifeno, anastrozol, bicalutamida, dexametasona, dietilstilbestrol, prednisona, bleomicina, dactinomicina, daunorubicina, doxirubicina, idarubicin, mitoxantrona, losoxantrona, mitomicina-c, plicamicina, paclitaxel, docetaxel, topotecan, irinotecan, 9-amino camptotecan, 9-nitro camptotecan, GS-211, JM 118, etoposideo, teniposídeo, vinblastina, vincristina, vinorelbina,

procarbazina, asparaginase, pegaspargase, octreotideo, estramustina e hidroxiuréia. Os ditos termos também incluem, mas sem ficar a ela limitados, a terapêutica de moléculas não-pequenas, tal como anticorpos, por exemplo, 1D09C3 e outros anticorpos anti-HLA-DR como descritos nos pedidos de patente WO 01/87337 e WO 01/97338, Rituxan tal como descrito nas patentes norte-americanas números 5.736.137 e 5.776.456, . 843.437.4D5, Mab225, C225, Daclizumab (Zenapax) , Antegren, CDP 870, Cmb-401, MDX-33, MDX-220, MDX-477, Cea-cide, AHM, Vitaxin, 3622W94, Therex, 5G1.1, Idec-131, HU-901, Milotarg, Zamyl (SMART M195), MDX-210, Humicade, LymphoCIDE, Abx-egf, 17-IA, Trastuzumab (Herceptin®, rhuMAb), Epratuzumab, Cetuximab (Erbitux®) , Pertuzumab (Omnitarg®, 2C4), R3, CDP860, Bevacizumab (Avastin®), tositumomab (Bexxar®), Ibritumomab tiuxetan (Zevalin®), M195, IDlO, HulDlO (Remitogen®, apolizumab), Danton/DN1924, um anticorpo de "HD" tal como HD4 ou HD8, Campath-I e Campath-IH ou outros variantes, fragmentos, conjugados, derivados e modificações destes ou outras composições e proteínas ou peptídeos equivalentes com propriedades aprimoradas ou otimizadas, por exemplo, aqueles descritos em Trends in Biotechnology (2003),

21(12), páginas 556-562.

Conforme utilizado na presente invenção, um "distúrbio inflamatório" ou uma "doença inflamatória" inclui uma doença ou distúrbio que é causado ou acompanhado por processos inflamatórios. Isto inclui, mas sem ficar a eles limitado, doenças ou distúrbios tais como artrite, incluindo, mas sem ficar a eles limitados, artrite reumatóide, espondiloartropatias, artrite gotosa, osteoartrite, lúpus eritematoso sistêmico e artrite juvenil, osteoartrite, artrite gotosa e outras condições artríticas; distúrbios pulmonares ou inflamação pulmonar, incluindo a síndrome da angústia respiratória do adulto, sarcoidose pulmonar, asma, silicose e doença inflamatória pulmonar crônica; infecções virais e bacterianas, incluindo sepse, choque séptico, sepse gram-negativa, malária, meningite, caquexia secundária a infecção ou malignidade, caquexia secundária à síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS), AIDS, ARC (complexo relacionado à AIDS), pneumonia e vírus do herpes; doenças de reabsorção óssea, tais como osteoporose, choque endotóxico, síndrome do choque tóxico, lesão de reperfusão, doenças autoimunes incluindo reação de enxerto versus hospedeiro e rejeições de aloenxerto, doenças cardiovasculares incluindo aterosclerose, trombose, insuficiência cardíaca congestiva e lesão de reperfusão cardíaca, lesão de reperfusão renal, doença hepática e nefrite, e mialgias devido à infecção; mal de mal de Alzheimer, gripe, esclerose múltipla, câncer, diabetes, lúpus eritematoso sistêmico (LES), condição relacionadas à pele tais como psoríase, eczema, queimaduras, dermatite, formação de quelóide e formação de tecido de cicatrização; condições gastrointestinais tais como doença intestinal inflamatória, mal de Crohn, gastrite, síndrome do intestino irritável e colite ulcerativa; doenças oftálmicas, tais como retinite, retinopatias, uveíte, fotofobia ocular e lesão aguda ao tecido ocular; angiogênese, incluindo neoplasia; metástase; condições oftalmológicas tais como a rejeição de enxerto corneal, neovascularização ocular, neovascularização retinal incluindo a neovascularização após lesão ou infecção, retinopatia diabética, fibroplasia retrolental e glaucoma neovascular; doenças ulcerativas tais como a úlcera gástrica; doenças patológicaspatológicas, mas não-malignas, condições tais como hemangiomas, incluindo hemangiomas infantis, angiofibroma da nasofaringe e necrose avascular do osso; nefropatia e cardiomiopatia diabética; e distúrbios do sistema reprodutor feminino tais como a endometriose.

Conforme utilizado na presente invenção, os "sais farmaceuticamente aceitáveis" referem-se aos derivados dos compostos descritos em que o composto principal é modificado ao fazer sais ácidos ou básicos do mesmo. Os exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas sem ficar a eles limitados, sais de ácidos minerais ou orgânicos de resíduos básicos tais como as aminas; sais alcalinos ou orgânicos de resíduos ácidos tais como os ácidos carboxílicos; e outros ainda. Os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem os sais não-tóxicos convencionais ou os sais de amônio quaternário do composto principal formado, por exemplo, de ácidos inorgânicos ou orgânicos não-tóxicos. Por exemplo, tais sais não-tóxicos convencionais incluem aqueles derivados de ácidos inorgânicos tais como o ácido clorídrico, bromídrico, sulfúrico, sulfâmico, fosfórico, nítrico e outros ainda; e os sais preparados de ácidos orgânicos tais como o ácido acético, propiônico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamóico, maléico, hidroximaléico, fenilacético, glutâmico, benzóico, salicílico, sulfanílico, 2-acetoxibenzóico, fumárico,

toluenosulfônico, metanosulfônico, etanodisulfônico, oxálico,

isetiônico, e outros ainda.

Os sais farmaceuticamente aceitáveis da presente

invenção podem ser sintetizados a partir de um composto principal que contém uma porção básica ou ácida por meio dos métodos químicos convencionais. Geralmente, tais sais podem ser preparados ao reagir as formas ácidas ou básicas livres destes compostos com uma quantidade estequiométrica da base ou do ácido apropriado em água ou em um solvente orgânico ou em uma mistura dos dois; geralmente, meios não-aquosos tais como o éter, EtOAc, etanol, isopropanol ou acetonitrilo são os preferidos. As listas de sais apropriados são encontradas em Remington's Pharmaceutical Sciences, 18 a ed. , Mack Publishing Company, Easton, PA, 1990, página 1445, cuja descrição é aqui incorporada a título de referência. Qualquer sal que retenha a atividade biológica desejada dos compostos contidos na presente invenção e que exiba efeito mínimo ou nenhum efeito indesejado ou toxicológico pode ser aqui incluído. Os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem aqueles derivados de ácidos farmaceuticamente aceitáveis e de bases orgânicas ou inorgânicas. Os ácidos e as bases não-farmaceuticamente aceitáveis também encontram utilização na presente invenção, como por exemplo, na síntese e/ou purificação dos compostos de interesse. Desse modo, todos os "sais" também são abrangidos no âmbito da presente invenção.

Os exemplos não-limitadores de sais apropriados incluem aqueles derivados de ácidos inorgânicos, tais como, por exemplo, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido bicarbônico, ácido carbônico; e os sais formados com ácidos orgânicos, tais como, por exemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido málico, ácido malônico, ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido benzóico, ácido tânico, ácido palmóico, ácido algínico, ácido poliglutâmico, ácido tósico, ácido metano sulfônico, ácido naftaleno sulfônico, ácido naftaleno disulfônico, ácido a- cetoglutárico, (ácido β-glicerofosfórico e ácido

poligalacturônico. Os sais apropriados incluem aqueles derivados de metais alcalinos tais como o lítio, o potássio e o sódio, metais alcalino-terrosos tais como o cálcio e o magnésio, bem como de outros ácidos bem conhecidos pelos elementos versados na técnica farmacêutica. Outros sais apropriados incluem aqueles derivados de cátions de metais tais como o zinco, o bismuto, o bário ou o alumínio ou com um cátion formado a partir de uma amina, tal como amônia, N,N- dibenziIetiIeno-diamina, D-glucosamina, tetraetilamônio ou etilenodiamina. Além disso, os sais apropriados incluem aqueles derivados de uma combinação de ácidos e bases, tais como, por exemplo, um sal de tanato de zinco.

A expressão "farmaceuticamente aceitável" é empregada na presente invenção para denominar os compostos, materiais, composições, e/ou formas de dosagem que estão dentro do âmbito do julgamento médico correto, apropriado para a utilização em contato com os tecidos de seres humanos e animais sem toxicidade, irritação, resposta alérgica excessiva ou outro problema ou complicação proporcional com uma relação razoável entre risco/beneficio.

O termo "pró-droga", tal como utilizado na presente invenção, refere-se a um agente que é convertido em uma droga principal farmacologicamente ativa in vivo, tal como um composto tal como definido na presente invenção.

O termo "pró-droga" inclui qualquer carreador ligado de maneira covalente que libera uma droga principal ativa da presente invenção in vivo quando tal pró-droga é administrada a um animal. Uma vez que as pró-drogas são conhecidas por intensificar numerosas qualidades desejáveis dos produtos farmacêuticos (por exemplo, solubilidade, biodisponibilidade, manufatura, transporte, farmacodinâmica, etc.), os compostos da presente invenção podem ser aplicados na forma de pró-droga. As pró-drogas, por exemplo, podem ser biodisponiveis pela administração oral mesmo quando a droga principal não o é. Desse modo, a presente invenção se presta a cobrir as pró-drogas dos compostos presentemente reivindicados, os métodos de aplicação das mesmas e as composições que contêm as mesmas. As pró-drogas da presente invenção são preparadas ao modificar os grupos funcionais presentes no composto de uma maneira tal que as modificações sejam clivadas, na manipulação rotineira ou in vivo, no composto principal. As pró-drogas incluem os compostos da presente invenção em que um grupo hidróxi, amino ou sulfidrila é ligado a qualquer grupo que, quando a pró-droga da presente invenção é administrada a um indivíduo mamífero, é clivada para formar um grupo hidroxila livre, amino livre ou sulfidrila livre, respectivamente. Os exemplos de pró- drogas incluem, mas sem ficar a eles limitados, os derivados de acetato, formiato e benzoato de grupos funcionais de álcool e de amina nos compostos da presente invenção.

De um modo geral, as pró-drogas são derivadas por si de drogas que, após a administração, passam por conversão ou metabolismo à espécie fisiologicamente ativa. A conversão pode ser espontânea, tal como a hidrólise em ambiente fisiológico, ou pode ser catalisada por enzimas. As pró- drogas incluem os compostos que podem ser oxidados, reduzidos, aminados, desaminados, hidroxilados,

desidroxilados, hidrolisados, esterifiçados, alquilados, desalquilados, acilados, desacilados, fosforilados e/ou desfosforilados para produzir o composto ativo.

A partir de volumosa literatura científica dedicada às pró-drogas em geral, os exemplos antecedentes são citados: Gangwar et al. , "Prodrug, molecular structure and percutaneous delivery", Des. Biopharm. Prop. Prodrugs Analogs, [Simpósio] Data da Reunião 1976, 409-21. (1977); Nathwani e Wood, "Penicillins: a current review of their clinicai a current review pharmacology and therapeutic use", Drugs 45(6):866-94 (1993); Sinhababu e Thakker, "Prodrugs of anticancer agents", Adv. Drug Delivery Rev . 19 (2) :241-273 (1996); Stella et al., "Prodrugs. Do they have advantages in clinicai practice?", Drugs 29(5) =455-73 (1985); Tan et al. "Development and optimization of anti-HIV nucleoside analogs and prodrugs: A review of their cellular pharmacology, structure-activity relationships and pharmacokinetics" , Adv. Drug Delivery Rev. 39 (1-3):117-151 (1999); Design of Prodrugs of (ed. Bundgaard H.)1985 Elsevier Science Publishers Β. V. (Biomedical Division), Capítulo 1; Design of ProdrugsDesign of Prodrugs: Bioreversible derivatives for various

functional groups and chemical entities (Hans Bundgaard); Bundgaard et al. Int. J. Pharmaceutics 22 (1984) 45 - 56 (Elsevier); Bundgaard et al. Int. J. Pharmaeeuties 29 (1986) 19 - 28 (Elsevier); Bundgaard et al. J. Med. Chem. 32 (1989) 2503-2507 Chem. Abstraets AbstAbstraets 93, 137935y (Bundgaard et al. ) ; Chem. Abstraets 95, 138493f (Bundgaard et al.); Chem. Abstraets A95, 138592η (Bundgaard et al. ) ; Chem. Abstraets 110, 57664p (Alminger et al. ) ; Chem. Abstraets A115, 64029s (Buur et al. ) ; Chem. Abstraets AA115, 189582y (Hansen et al. ) ; Chem. Abstraets 117, 14347q (Bundgaard et al.); Chem. Abstraets 117, 55790x (Jensen et al. ) ; e Chem. Abstraets 123, 17593b (Thomsen et al.).

Os termos "administrado", "administração" ou "ao administrar" um composto serão compreendidos como englobando a provisão de qualquer composto da invenção a um indivíduo, incluindo um animal, com necessidade de tratamento, ao colocar tal indivíduo em contato com, ou ao expor tal

indivíduo a tal composto.

0 termo " in vitro" refere-se a uma entidade

biológica, a um processo biológico ou a uma reação biológica

fora do corpo em condições artificiais. Por exemplo, uma

célula que cresceu in vitro deve ser compreendida como uma

célula que cresceu em um ambiente fora do corpo, por exemplo,

em um tubo de teste, uma bandeja de cultura ou uma placa de

microtitulação.

0 termo "quantidade terapeuticamente eficaz"

significa a quantidade do composto em questão que irá

provocar a resposta biológica, fisiológica, farmacológica,

terapêutica ou médica de uma célula, de um tecido, de um

sistema, de um corpo, de um animal, de um indivíduo, de um

paciente ou de um ser humano que esteja sendo procurado pelo pesquisador, pelo cientista, pelo farmacologista, pelo farmacêutico, pelo veterinário, pelo médico ou por outro clínico, por exemplo, diminuindo os efeitos/sintomas de um distúrbio ou doença, tal como de um distúrbio ou doença proliferativa, por exemplo, de um câncer ou de um tumor, ou matando ou inibindo o crescimento de uma célula prolif erativa, tal como uma célula de tumor. A quantidade terapeuticamente eficaz pode ser determinada por procedimentos padrão, incluindo aqueles descritos abaixo na

seção "Dosagens".

A expressão "adicionalmente tratado", "administrar adicionalmente" ou "adicionalmente administrado" significa que agentes ou compostos terapêuticos diferentes podem ser administrados conjunta, alternativa ou intermitentemente. Tal administração adicional pode ser temporal ou espacialmente separada, por exemplo, em horários diferentes, em dias diferentes ou através de modos ou rotas de administração diferentes.

Compostos da presente invenção

Um aspecto da invenção refere-se a um composto que tem uma estrutura representada pela fórmula (I) ou qualquer forma tautomérica ou estereoisomérica do mesmo, em que um ou mais átomos de hidrogênio em qualquer um de R2, R4, R5, R10 e R12 são substituídos independentemente pelos substituintes R6, sendo que R6 é considerado independentemente da lista de: Y-R14 e R15; sendo que R14 é selecionado independentemente de - R13, -OR13, -SR13, -N(R13)2, -N(R13)N(R13)2, -N=C(R13)2 e -N=NR13; sendo que R15 é selecionado independentemente de -F, -Cl, - Br, -I, -CN, -NO2 e = Z; sendo que I é selecionado independentemente de uma ligação, -C(=Z)-, -O-, -O-C(=Z)-, N(R13)-, -N(R13) -C- ( = Z) -, -N (R13) -N(R13) - C- ( = Z) - , -N (R13 ) -S (O) n, S e -S (O) n, com η = 1 ou 2; contanto que se I for uma ligação, então R14 não será hidrogênio; e sendo que o Z é 12 ]_ 3

selecionado independentemente entre =O, =S, =NR , =N-OR e =N-NiR11) 2 ·

Em um outro aspecto, a invenção refere-se aos compostos que têm uma estrutura representada pela fórmula (I) ou qualquer forma tautomérica ou estereoisomérica dos mesmos, em que um ou mais átomos de hidrogênio em qualquer um de R2, R4, R5, R10 e R12 são substituídos independentemente pelos substituintes R7, sendo que o R7 é considerado independentemente de R6, em que um ou mais hidrogênios de R6 são substituídos pelos substituintes considerados

independentemente da lista de: I-R14 e R15.

Um aspecto da invenção refere-se a um composto que tem uma estrutura representada pela fórmula (I) ou qualquer forma tautomérica ou estereoisomérica do mesmo, em que R1 é hidrogênio e em que R2, R3, R4, R5, V, WeX são tal como

definido acima.

Um outro aspecto da invenção refere-se a um

composto que tem uma estrutura representada pela fórmula (I)

ou qualquer forma tautomérica ou estereoisomérica do mesmo,

em que V é uma ligação.

Em determinadas realizações, R2 é selecionado de

arila e heteroarila, substituído por O, 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes R8, em que R8 é selecionado independentemente entre R6 e R7 e em que R1, R3, R4, R5, WeX são tal como

definido acima.

Em determinadas realizações, R2 é fenila substituída por um substituinte R8 na posição 3 ou 4 (isto é,

na posição meta ou para).

Em determinadas realizações, R8 é selecionado independentemente de -0-Ci-3-alquila, -S-Ci-3-alquila, -Ci-3- alquila-OH, -SO2-NH2 e heterocicloalquila ligada a N. Em determinadas realizações alternativas, R8 é selecionado de - heteroarila, -CN e halogênio, por exemplo, cloro ou flúor. Em determinadas realizações, R8 é selecionado independentemente de - (CH2) n-heterocicloalquila ligada a N e -(CH2) η heteroarila com η selecionado de 0, 1, 2, 3, 4 ou 5, incluindo realizações em que a heterocicloalquila ligada a N é selecionada de morfolinila, piperazinila, pirrolidinila e azetidina e a heteroarila é selecionada de pirrol, pirazol e triazol. Em tais realizações particulares, a alquila, heterocicloalquila ou heteroarila ligada a N é substituída

por um ou dois substituintes.

Em realizações mais particulares, η é 0 ou 1.

Em determinadas realizações, R2 é fenila substituída por R8 na posição 4 (isto é, na paraposição), incluindo as realizações em que R2 é substituído por um R8. Em tais realizações particulares, R8 é selecionado independentemente de -O-C1.3-alquila, -S-Ci-3-alquila, -C10- alquila-OH, -SO2-NH2, CN, halogênio (por exemplo, cloro ou flúor), -(CH2) η heterocicloalquila ligada a N e -(CH2) η heteroarila, com η selecionado entre 0, 1, 2, 3, 4 ou 5, incluindo realizações em que a heterocicloalquila ligada a N é selecionada de morfolinila, piperazinila, pirrolidinila e azetidina e a heteroarila é selecionada de pirrol, pirazol e triazol. Em tais realizações particulares, a alquila, heterocicloalquila ou heteroarila ligada a N é substituída

por um ou dois substituintes.

Em realizações mais particulares, η é. 0 ou 1, incluindo as realizações em que R8 é -(CH2)n heterocicloalquila ligada a N selecionada de morfolinila e piperazinila, substituídas opcionalmente por um ou dois

substituintes.

Em determinadas realizações, R2 é substituído por

dois substituintes R8, incluindo as realizações em que R2 é fenila. Em determinadas tais realizações, R2 é fenila substituída por dois substituintes R8 na posição 3 e 4 (isto é, na posição meta e para) . Em determinadas de tais realizações, R8 na posição 4 (isto é, na posição para) é uma -(CH2)η heterocicloalquila ligada a N selecionada de morfolinila e piperazinila, substituídas opcionalmente por um ou dois substituintes, em que η é O ou 1. Em tais realizações particulares, R8 na posição 3 (isto é, na posição meta) é selecionado entre -CN, um halogênio (por exemplo, cloro ou flúor), -O-Ci-3-alquila e -Ci-3-alquila-OH.

Em determinadas realizações, R2 é uma heteroarila de cinco elementos substituída por O, 1, 2 ou 3 substituintes R8, em que R8 é selecionado independentemente de R6 e R7 (ambos tal como definido acima) e em que R1, R3, R4, R5, WeX

são tal como definido acima.

Em determinadas de tais realizações, R2 é uma pirrolila, por exemplo, pirrol-3-ila. Em realizações particulares, R2 é N-alquil-pirrol-3-ila. Em realizações adicionais, R2 é N-alquil-pirrol-3-ila substituída na posição (isto é, adjacente ao nitrogênio do anel de pirrol) por um substituinte tirado da lista de: -C(=Z)-OR13, -C (=Z)-N (R13) 2 e -C(=Z) -N(R13)n(R13) 2 (com Z e R13 tal como definido acima). Em tais realizações particulares, R2 é N-alquil-pirrol-3-ila substituída na posição 5 (isto é, adjacente ao nitrogênio do anel de pirrol) por um substituinte tirado da lista de: -

C (=O) -OR13 e -C (=O) -N (Ri3) 2 ·

Em determinadas realizações, R2 é piridila

substituída por 0, 1, 2 ou 3 substituintes R8, em que R8 é

selecionado independentemente de R6 e R7 (ambos tal como

definido acima) e em que R1, R3, R4, R5, WeX são tal como

definido acima.

Em determinadas realizações, R2 é pirid-2-ila

substituída por um substituinte R8 na posição 4, que é selecionado independentemente entre -0-Ci-3-alquila, -S-C1-3- alquila, -Ci-3-alquila-OH, -SO2-NH2 e heterocicloalquila ligada a Ν, incluindo R8 que é piperazinila com 0, 1, 2 ou 3 substituintes que são selecionados independentemente de R6 e R7.

Um outro aspecto da invenção refere-se a um composto que tem uma estrutura representada pela fórmula (I) ou qualquer forma tautomérica ou estereoisomérica do mesmo, em que R3 é hidrogênio e em que R1, R2, R4, R5, V, WeX são

tal como definido acima.

Um outro aspecto da invenção refere-se a um composto que tem uma estrutura representada pela fórmula (I) ou qualquer forma tautomérica ou estereoisomérica do mesmo,

em que W é uma ligação.

Em determinadas realizações, R4 é selecionado entre

arila e heteroarila e é substituído por 0, 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes R9, em que R9 é selecionado independentemente de R6 e R7 e em que R1, R2, R3, R5, VeX são tal como definido

acima.

Em determinadas realizações, R4 é femla substituída por 0, 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes R9.

Em determinadas realizações, R4 é fenila que é substituída por um substituinte R9 na posição 2 ou 3 (isto é, em orto ou metaposição), incluindo as realizações em que R8 é selecionado entre -metila, -0-Me, -CF3, N(R13)2, -NH-C(=X)-R13 e halogênio.

Em determinadas outras realizações, R4 é fenila que

é substituída por dois substituintes R9 nas posições 2,5 ou

2,6, incluindo as realizações em que os ditos dois

substituintes R9 são selecionados independentemente entre -

metila, -0-Me, -CF3, N (R13) 2-NH-C (=X) -R13 e halogênio, por

exemplo, em que R4 é fenila que é substituída por dois

substituintes de -Cl nas posições 2,6 (isto é, em que R

2,6 -diclorofenila) .

Um outro aspecto da invenção refere-se a um

4 é composto que tem uma estrutura representada pela fórmula (I) ou qualquer forma tautomérica ou estereoisomérica do mesmo, em que R3 é selecionado de H e Ci-3-alquila, tal como metila e em que W-R4 é selecionado entre H, Ci-3-alquila e -C(=0)-Ci_3- alquila e em que R1, R2, R5, VeX são tal como definido acima. Em determinadas realizações, W-R4 é selecionado de -H, -metila e C(=0)CH3. Em realizações particulares, R3 e W-R4 são ambos hidrogênio. Em realizações alternativas, R5 é selecionado entre: uma alquila C4-C6 ou uma cicloalquila C5-C7 ramificada. Em tais realizações particulares, R5 é selecionado entre: tBu, ciclopentila e cicloexila, incluindo as realizações em que R3 e W-R4 são ambos hidrogênio.

Em um aspecto alternativo da invenção, W-R4 é um halogênio, incluindo o bromo e em que R1, R2, R3, R5, VeX são tal como definido acima.

Um outro aspecto da invenção refere-se a um composto que tem uma estrutura representada pela fórmula (I) ou qualquer forma tautomérica ou estereoisomérica do mesmo, em que -W-R4, quando considerados conjuntamentes, são selecionados entre: - H, -F, -Cl, -Br, -I, -metila, -CF3, - etila, -propila, -butila, -NH2, -OCH3, -OCH2CH3, 0- ciclopropila, O-ciclobutila, -CH=CH2, -CCH, -CH2OH, -CH2OCH3, -ciclopropila, -ciclobutila, -aziridinila, -azetindinila, - CN, - C (=O) H, - C ( =O) CH3, -CO2H, -C(=0)NH2, - C ( =0) C ( =0) H, -NO2, -CH=NOH, -S(=0)CH3, -S(=0)2CH3, -S(=0)NH2, -S(=0)2NH2, S (=O2NH(CH2CH3) e -S (=0) 2NH (CH2CH2CH3) , em que um ou dois hidrogênios dos ditos grupos são opcionalmente substituídos por um substituinte selecionado independentemente da lista: - F, -Cl, -Br, -I, -metila, -CF3, -etila, -ciclopropila, - ciclobutila, -NH2, -NHMe, -NHEt, -NMe2, -N(Me)Et, -NH(CH2CH3), -NH(CH2CH2CH3), -CN, -NO2f -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2OCH3, - CH2OH, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CH2CH2OCH2CH3, -C (=O) CH3, -CO2H, - CO2Me, -CO2Et, -C(=0)NH2, -C(=O)NMe2, -C(=0)NMeEt, -C(=0)NHMe, - C (=O) NHEt, -C (=0) NH (CH2CH3) , -C ( =0) NH (CH2CH2CH3 ) , -S (=(D)CH3, - S(=0)2CH3,em que X é = 0 e em que R1, R2, R5 e V são tal como definido acima; no entanto, contanto que o número total de carbonos no dito -W-R4 quando considerados conjuntamente não exceda quatro carbonos. Em determinadas realizações de tal aspecto, R3 é selecionado de H e Cx^-alquila, tal como metila, e W-R4 é selecionado entre -H, substituído opcionalmente por -metila.. -etila.. -propila e opcionalmente substituído por -C (=O) CH3 e em que R1, R2, R5, VeX são tal como definido acima. Em determinadas realizações, W-R4 é selecionado entre H, -metila e -C(=0)CH3.

Em realizações particulares, R3 e W-R4 são hidrogênio. Em realizações alternativas, R5 é selecionado entre: uma alquila C4-C6 ou uma cicloalquila C5-C7 ramificada. Em tais realizações particulares, R5 é selecionado entre: tBu, ciclopentila e cicloexila, incluindo as realizações em

que R3 e W-R4 são hidrogênio.

Um outro aspecto da invenção refere-se a um composto que tem uma estrutura representada pela fórmula (I) ou qualquer forma tautomérica ou estereoisomérica do mesmo, que não seja um composto tal como definido no parágrafo precedente (ou em uma realização relacionada ao mesmo), em que R1, R2, R3, R4, R5, V, WeX são então tal como definido

na presente invenção.

Certamente, será bem sabido por um elemento versado

na técnica à luz da presente invenção que a especificidade dos compostos da invenção a classes particulares de cinase ou as cinases podem ser alteradas pela modificação dos substituintes unidos à estrutura de piridopirimidona (vide, por exemplo, os pedidos de patente citados em "Fundamentos da Invenção" ou McInnes ET al. "Strategies for the Design of Potent and Selective Kinase Inhibitors" Current Pharmaceutical Design, Volume 11, Número 14, maio de 2005, páginas 1845-1863(19)). Por exemplo, ao ter grupos pequenos ou o hidrogênio em R3 e W-R4i tal como descrito para determinadas realizações acima, a especificidade para as CDKs

pode ser aumentada.

Um outro aspecto da invenção refere-se a um composto que tem uma estrutura representada pela fórmula (I) ou qualquer forma tautomérica ou estereoisomérica do mesmo, em que χ é = O e em que R1, R2, R3, R4, R5, VeW são tal como

definido acima.

Um outro aspecto da invenção refere-se a um composto que tem uma estrutura representada pela fórmula (I) ou qualquer forma tautomérica ou estereoisomérica do mesmo, em que R5 é selecionado entre R10 e fenila, em cada caso substituído por O, 1, 2 ou 3 substituintes R16, em que R16 é selecionado independentemente entre R6 e R7 e em que R1, R , R3, R4, V, WeX são tal como definido acima.

Em determinadas realizações, R5 é alquila -C1-S-OU alquila -C1^ substituída por O, 1 ou 2 substituintes R16, incluindo as realizações em que R5 é -metila, -butila ou - t- butila. Em determinadas outras realizações, R5 é cicloalquila-Ci-5 substituída por O, 1 ou 2 substituintes R16, incluindo as realizações em que R5 é -ciclopentila.

Os elementos versados na técnica irão reconhecer que todas as combinações específicas de resíduos possíveis individuais das regiões variáveis dos compostos tal como descrito na presente invenção, isto é, R1, R2, R3, R4 e V, We X, estão dentro do âmbito da invenção.

Em uma realização da presente invenção, os compostos da invenção têm um peso molecular entre 190 e 1.000, particularmente entre 270 e 800, mais particularmente entre 370 e 600, e ainda mais particularmente entre 400 e 550. Em determinadas realizações, os compostos da invenção têm uma ou mais das seguintes características: (i) não mais do que cinco doadores de ligação de hidrogênio, (ii) não mais do que dez aceptores de ligação de hidrogênio, e (iii) não mais do que dez ligações giratórias (excluindo as ligações a átomos terminais). Em determinadas realizações, os compostos da fórmula (I) estão de acordo com a "Regra de Cinco" de Lipinski (Lipinski, Adv. Drug Del. Rev. 1997; 23:3), tendo um peso molecular abaixo de 500, não mais do que cinco doadores de ligação de hidrogênio, não mais do que dez aceptores de ligação de hidrogênio e um valor de cLogP entre -2 e 5.

Em uma realização da presente invenção, os compostos da invenção são inibidores da atividade de B-Raf. Em determinadas realizações, os compostos da presente invenção inibem a atividade de B-Raf com valores de IC50 abaixo de 1 μΜ, sendo que tal valor de IC5 0 é determinado de acordo com o ensaio de inibição de B-Raf descrito nos exemplos mostrados abaixo. Em determinadas realizações, o valor de IC5 0 fica abaixo de 0,5 μΜ, abaixo de 0,2 μΜ, abaixo

de 0,1 μΜ ou abaixo de 0,01 μΜ.

Em uma outra realização da presente invenção, os compostos da invenção são inibidores da atividade de p3 8. Em determinadas realizações, os compostos da presente invenção inibem a atividade de p38 com valores de IC50 abaixo de 1 μΜ. Em determinadas realizações, o valor de IC5 0 fica abaixo de 0,5 μΜ, abaixo de 0,2 μΜ, abaixo de 0,1 μΜ ou abaixo de 0,01 μΜ.

Em uma realização da presente invenção, os compostos da invenção têm uma pureza maior do que 90%, maior do que 95%, maior do que 98% ou maior do que 99%.

Tais compostos podem existir em uma ou mais formas cristalinas, incluindo duas ou mais formas polimórficas e podem existir como sólidos secos ou como solvatos incluindo quantidades definidas de solventes, incluindo hidratos, incluindo quantidades definidas de água. Em uma outra realização, os compostos da invenção são produtos planejados e deliberados a partir de um esquema químico sintético, isto é, produzidos por processos químicos específicos e planejados realizados em recipientes de reação e não por degradação, metabolismo ou fermentação, ou produzidos como impurezas ou subprodutos na síntese de outros compostos.

Em determinadas realizações, os compostos da invenção são purificados ou isolados, por exemplo, para terem uma pureza de pelo menos 80%, preferivelmente pelo menos 90%, com mais preferência pelo menos 95%, tal como pelo menos 97%, pelo menos 98% ou ainda pelo menos 99%. A pureza, tal como utilizada na presente invenção, pode se referir à pureza absoluta ou relativa. A pureza absoluta refere-se à quantidade de um composto da invenção obtida como o produto de um esquema químico sintético, antes ou depois de uma ou mais etapas de purificação. A pureza relativa refere-se à quantidade de um composto da invenção relativa a uma ou mais impurezas tais como subprodutos, produtos de degradação (por exemplo, metabólitos, produtos da oxidação ou hidrólise, etc.) e/ou compostos que se degradam para formar um composto da invenção (por exemplo, precursores ou pró-drogas), por exemplo, que podem estar presentes no produto de um esquema químico sintético. Desse modo, a pureza absoluta refere-se à quantidade de um composto relativa a qualquer outro, sendo que a pureza relativa geralmente não é afetada pela adição de compostos não-relacionados, tais como excipientes, estabilizantes ou outros medicamentos para a administração conjunta. A pureza pode ser avaliada com base em relações de peso, volume ou pela razão molar de um composto com relação a outros. A pureza pode ser medida por uma variedade de técnicas analíticas, incluindo a abundância elementar, espectrometria visível por UV, HPLC, Gc-ms, NMR, espectrometria de massa e cromatografia de camada fina, preferivelmente por HPLC, GC-MS ou NMR.

Contudo, um outro aspecto da invenção refere-se às pró-drogas de um composto descrito acima.

Realizações Particulares Em um aspecto particular, a invenção refere-se a um composto representado por uma estrutura da fórmula (Ia)

ou qualquer forma tautomérica ou estereoisomérica do mesmo, em que Iem são selecionados independentemente entre 0, 1, 2, 3, 4 e 5; e

substituintes R16, em que R8 e R9 são tal como definido acima.

realizações particulares I é 1, em ambos os casos incluindo as realizações em que R8 é selecionado independentemente de - O-Ci-3-alquila, opcionalmente substituído por -S-Ci-3-alquila, opcionalmente substituído por -Ci-3-alquila-OH opcionalmente substituído por -SO2-NH2 e opcionalmente substituído por heterocicloalquila ligada a N, incluindo as realizações em que I é 1 sendo que o R8 está na posição 3 ou 4 do anel de fenila. Tais realizações incluem, mas sem ficar a eles limitadas, os compostos representados pela fórmula (Ia) em que R8 é -OMe, -O-CH2-CH2-NMe2 ou -CH2-OH na posição 3 do anel de fenila ou em que R8 é 4-metil-piperazina na posição 4 do anel de fenila.

(Ia)

R5 é alquila Cl-6 substituída por 0, 1, 2 ou 3

Em determinadas realizações, I é 1 ou 2 e em g

Em outras determinadas realizações, I é 1 ou 2 e R é selecionado independentemente entre -O-Ci^-alquila, -S-Ci_3- alquila, -Ci-s-alquila-OH, -SO2-NH2, CN, halogênio (por exemplo, cloro ou flúor), -(CH2) η heterocicloalquila ligada a N e - (CH2) η heteroarila sendo que η é selecionado entre 0, 1, 2; 3, 4 ou 5, incluindo realizações em que a heterocicloalquila ligada a N é selecionada entre morfolinila, piperazinila, pirrolidinila e azetidina e a heteroarila é selecionada entre pirrol, pirazol e triazol. Em tais realizações particulares, a alquila, a

heterocicloalquila ou a heteroarila ligada a N é substituída por um ou dois substituintes. Em realizações mais particulares, η é 0 ou 1, incluindo as realizações em que R8 é uma -(CH2) η heterocicloalquila ligada a N selecionada entre morfolinila e piperazinila, substituídas opcionalmente por um

ou dois substituintes.

Em outras realizações particulares, I é 2 com R na posição 3 e 4 (isto é, na posição meta e para) . Em determinadas tais realizações, R8 na posição 4 (isto é, na posição para) é uma -(CH2) η heterocicloalquila ligada a N selecionada entre morfolinila e piperazinila, substituídas opcionalmente por um ou dois substituintes, em que η é 0 ou 1. Em tais realizações particulares, R8 na posição 3 (isto é, na posição meta) é selecionado entre -CN, um halogênio (por exemplo, cloro ou flúor), -O-C10-Slquila e -Cx-a-alquila-OH.

Em determinadas realizações, m é 1 ou 2, incluindo as realizações em que R9 é selecionado independentemente entre -alquila C1^ opcionalmente substituída, alquenila-C2_6 opcionalmente substituída, alquinila-C2.6 opcionalmente substituída e -0-Ci-6-alquila opcionalmente substituída, -CF3, -N(R13)2, -NH-C(=X)-R13, -NO2 e halogênio, incluindo as realizações em que m é 2 com o R9 na posição 2,5- ou 2,6 do anel de fenila. Tais realizações incluem, mas sem ficar a eles limitadas, os compostos representados pela fórmula (Ia) em que ambos os R9 são selecionados independentemente entre metila, -O-Me, -CF3, -N(R13)2, -NH-C(=X)-R13 e halogênio, por exemplo, em que ambos os R9 são subst ituintes de Cl nas posições 2,6 do anel de fenila. Além disso, tais realizações incluem, mas sem ficar a eles limitadas, os compostos representados pela fórmula (Ia) , em que ambos os R9 são selecionados independentemente entre -Cl ou -F, substituído nas posições 2 e 6 do anel de fenila ou em que R9 na posição 2 é cloro e R9 na posição 5 é -NH-C (=X)-R13 (com X e R13 tal como definido acima). Em determinadas outras realizações, m é 1 com o R9 na posição 2 ou 3 do anel de fenila (isto é, na posição orto ou meta) . Tais realizações incluem, mas sem ficar a eles limitadas, os compostos representados pela fórmula (Ia), em que R9 é selecionado entre metila, -O-Me, - CF3, -N(R13)2, -NH-C (=X) -R13 e halogênio, por exemplo, em que R9 é Cl ou F na posição 2 do anel de fenila ou em que R9 é - NH-C (=X) -R13 na posição 3 (com X e R13 tal como definido

acima).

Em determinadas realizações, R5 é alquila-Ci-4 substituída por 0 ou 1 substituintes R16, incluindo as

realizações em que R5 é metila.

Em determinadas realizações da fórmula I, o

composto é selecionado entre:

6- (2,6-diclorofenil)-2-(3-hidroximetilfenilamino)-8- metoxipirido[2,3-d]pirimidin-7-ona,

6 - (2,6-diclorofenil)-8-metóxi-2-(3-metiltiofenilamino)- pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona,

6- (2,6-diclorofenil)-8-metóxi-2-(3-metoxifenilamino)- pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona,

6 - (2,6-diclorofenil)-8-metõxi-2-(3 -sulfamoilfenilamino)- pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona,

6-(2-clorofenil)-8-metóxi-2-(3-hidroximetilfenilamino)- pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona,

6- (2-clorofenil)-8-metóxi-2-(3-sulfamoilfenilamino)- pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona,

6- (2-clorofenil) -8-metóxi-2- (3-metoxifenilamino) -pirido [2,3- d]pirimidin-7-ona,

6-(2-cloro-6-fluorofenil)-8-metóxi-2-(4- (2-

dimetilaminoetóxi) -fenilamino) -pirido [2 , 3-d] pirimidin-7-ona, 6-(5-benzoilamino-2-cloro-fenil)-8-metóxi-2-(4- (4- metilpiperazino fenilamino)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 6-(2,6-diclorofenil)- 8-metóxi-2 - (3- (2-

hidroxietilsulf onil) fenilamino) -pirido [2 , 3 - d] pirimidin- 7 - ona, 6 - (2,6-diclorofenil)-8-metóxi-2-(4 metilsulfonilfenilamino)- pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona,

6 - (2,6-diclorofenil)-8-metóxi-2-((4-metoxicarbonil-3- metilpirrol-3 -il)amino) -pirido[2 , 3-d] pirimidin-7-ona,

6- (2,6-diclorofenil)-8-metóxi-2-(pirid-4-ilamino)-pirido [2,3- d]pirimidin-7-ona,

6- (2,6-diclorofenil)-8-metóxi-2-(4-(4-metilpiperazino)- fenilamino)-pirido[2,3-d] pirimidin-7-ona, 6-(2-cloro-6 -fluorofenil)-8-metóxi-2-(3-

hidroximetilfenilamino) -pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 6- (2,4-diclorofenil)-8-metóxi-2- (4- (2-dimetilaminoetóxi) - fenilamino)-pirido[2,3-d] pirimidin-7-ona, 6- (2,6-diclorofenil)-8-metóxi-2- (4- (2-hidroxietil)- fenilamino)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona,

6- (3,4 -diclorofenil)-8-metóxi-2-(4-(4-metilpiperazino)- fenilamino)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona,

6- (2,4-diclorofenil)-8-metóxi-2-(4-(4-metilpiperazino)- fenilamino)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 3 0 6- (2-clorofenil) -8-(2-metoxietóxi) -2-fenilamino) -pirido[2,3- d]pirimidin-7-ona,

6- (2,6-diclorofenil)-8-metóxi-2-(3-(pirrolidin-1- ίΙ) metilf enilamino) -pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 6- (2-clorofenil) -8-metóxi-2-fenilamino-pirido [2,3- d]pirimidin-7-ona,

6- (5-amino-2-clorofenil) - 8-metóxi - 2 - f enilamino-pirido [2,3- d]pirimidin-7-ona,

6- (2,6-diclorofenil)-8-metóxi-2-(4-(2-dimetilaminoetóxi)- fenilamino)-pirido[2,3-d] pirimidin-7-ona,

6- (2-cloro-6-fluorofenil) -8-metóxi-2-(4-(4-metilpiperazino)- fenilamino)-pirido[2,3-d] pirimidin-7-ona,

6- (2-cloro-5-(pirid-4-ilcarbonilamino)fenil)-8-metóxi-2- (4- (4-metilpiperazino) -fenilamino) -pirido [2 , 3-d] pirimidin-7-ona 6 - (2 , 6-diclorofenil)-2-(2-fluoro-5-(hidroximetil)fenilamino) 8-metóxi-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona,

6- (3-benzoilaminofenil)-8-metóxi-2-fenilamino)-pirido[2,3- d]pirimidin-7-ona,

6- (5-benzoilamino-2-cloro-fenil) -8-metóxi-2-fenilamino)- pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona,

6-(2-cloro-6 -fluorofenil)-8-metóxi-2-(3-sulfamoilfenilamino) pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona,

6- (2-cloro-5- (pirid-3-ilcarbonilamino)fenil) -8-metóxi-2-

fenilamino)-pirido[2,3-d] pirimidin-7-ona,

6- (2-cloro-5-(dimetilacetilamino)fenil)-8-metóxi-2-

fenilamino)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona,

6-(5-benzoilamino-2-cloro-fenil)-8-metóxi-2-(2-

metoxietil)amino)-pirido[2, 3-d] pirimidin-7-ona,

8-(4 -aminobutóxi)-6-(2,6-diclorofenil)-2-fenilamino-

pirido [2,3-d]pirimidin-7-ona,

6- (2-cloro-5-((3-trifluorometil)benzoilamino)fenil)-8-metóxi

2 -fenilamino)-pirido[2,3-d] pirimidin-7-ona,

6- (2-cloro-5-(3-clorobenzoilamino)fenil)-8-metóxi-2-

fenilamino)-pirido[2,3-d] pirimidin-7-ona,

6- (2-cloro-5-(4-clorobenzoilamino)fenil)-8-metóxi-2-

fenilamino)-pirido[2,3-d] pirimidin-7-ona,

6-(2,6-dimetilfenil)-8-metóxi-2-(4-(4-metilpiperazino)- fenilamino)-pirido[2, 3-d] pirimidin-7-ona,

6- (2-cloro-6-metoxifenil) -8-metóxi-2-(4-(4-metilpiperazino)-

fenilamino)-pirido[2,3-d] pirimidin-7-ona,

8- (4 -aminobutóxi)-6-(2, 6-diclorofenil)-2-(3-sulfamo

ilfenilamino)-pirido[2,3-d] pirimidin-7-ona,

58-(4-aminobutóxi)-6-(2,6-diclorofenil)-2-(3-

metoxifenilamino)-pirido[2,3-d] pirimidin-7-ona,

6-(2-cloro-6-fluorofenil)-8-dimetilmetóxi-2-(4- (4-

metilpiperazino)-fenilamino) -pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona,

2- (3-hidroximetilfenilamino)-8-metóxi-6-fenil-pirido[2,3-

d]pirimidin-7-ona,

6-(2,5-dimetoxifenil)-2-(3-hidroximetilfenilamino)-8- metoxipirido[2,3-d]pirimidin-7-ona,

6- (2,6-diclorofenil)-2-((2-metil-5-hidroximetilfenil)-amino) 8-metóxi-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona,

2-amino-6-(2,6-diclorofenil) -8-metóxi-pirido[2,3-d]pirimidin 7 -ona,

6 - (2,6-diclorofenil)-8-metóxi-2-(4-metilpiperidino-amino)- pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona,

6- (2,6-diclorofenil)-8-metóxi-2-metoxietilamino-pirido [2,3- d]pirimidin-7-ona,

6- (2-clorofenil)-8-ciclopropilmetóxi-2-fenilamino-pirido[2,3 d]pirimidin-7-ona,

2-(4-(2-dimetilaminoetóxi)-6-(2-metoxifenil)-fenilamino)-8- metóxi-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona,

6- (2- cloro-6-fluorofenil)-8-etóxi-2- (4- (4-metilpiperazino) - fenilamino)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona,

6- (2-cloro-6-fluorofenil)-8-ciclopropilmetóxi-2-(4-(4- metilpiperazino)-fenilamino)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 6-(2 -fluoro-6 -trifluorometil-fenil)-8-metóxi-2-(4-(4- metilpiperazino)-fenilamino)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 2-(5 -carbóxi-1-metil-pirrol-3 -il)-amino-6-(2,6-diclorofenil) 8-metóxi-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 8- (3-aminopropil)óxi-6-(2, 6-diclorofenil)-2-fenilamino- pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona,

8-(5-aminopentil)óxi-6-(2,6-diclorofenil)-2 -fenilamino- pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona,

8-(3-acetilaminopropil) óxi-6-(2,6-diclorofenil)-2-fenilamino- pirido [2,3-d]pirimidin-7-ona,

8 - (2-(2-aminoetiloxi)etil)óxi-6-(2,6-diclorofenil)-2- fenilaminopirido[2,3-d] pirimidin-7-ona,

6- (2-cloro-5-acetilaminofenil)-8-metóxi-2-fenilamino)- pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona,

6- (2,5-dimetoxifenil)-8-metóxi-2-fenilamino)-pirido[2,3- d]pirimidin-7-ona,

8-metóxi-2-fenilamino-6-fenilaminocarbonil-pirido [2,3- d]pirimidin-7-ona,

6-(3-acetilaminofenil)-8-metóxi-2-fenilamino)-pirido [2,3- d]pirimidin-7-ona,

6- (2-clorofenil)-8-(1,1-dimetil)etilóxi-2-fenilamino- pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona,

2-(3-aminosulfonlifenil)-amino-6-(3,4-diclorofenil)-8- metoxipirido[2,3-d]pirimidin-7-ona,

6- (2-clorofenil)-8-(1-metiletil)óxi-2-fenilamino)-pirido [2,3 d]pirimidin-7-ona,

8- (4-aminobutil)óxi-6-(2,6-diclorofenil)-2-fenilamino- pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona,

6-(2,6-diclorofenil)-2-(5-(2-dimetilaminoetil)aminocarbonil- 1-metil-pirrol-3 -il)-amino-8-metóxi-pirido[2,3-d]pirimidin-7 ona,

6-(2,6-diclorofenil)-8-(2-metoxietil)óxi-2-(3- metoxifenil)amino-pirido[2,3-d] pirimidin-7-ona, 6-(2,6-dimetilfenil)-8-metóxi-2-(3-metoxifenil)-amino- pirido [2,3-d]pirimidin-7-ona,

8- (2-aminoetil)óxi-6-(2,6-diclorofenil)-2-(3- metoxifenil)amino-pirido[2,3-d] pirimidin-7-ona, 8- (3 -aminopropil)óxi-6-(2,6-diclorofeni1) - 2 -(3 - metoxifenil)amino-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 6 - (2,6-dimetilfenil)-8-metóxi-2-(3 -sulfamoilfenilamino)- pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 6-(2,6-diclorofenil)-8-(2-hidroxietil)óxi-2-(3- metoxifenil)amino-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 6-(2,6-diclorofenil)-8-(2-metilaminoetil)óxi-2-(3- * metoxifenil)amino-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona,

6- (2-cloro-6-fluorofenil)-8-(2-(S)-2,3-diidroxipropil)óxi- 2 - (3-metoxifenil)amino-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona,

6- (2-cloro-6-fluorofenil)-8-(2-(R) -2,3-diidroxipropil)óxi-2 - (3-metoxifenil)amino-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 6-(2,6-diclorofenil)-8-(2-dimetilaminoeti1)óxi-2-(3- metoxifenil)amino-pirido[2,3-d] pirimidin-7-ona, 6- (2, 6-diclorofenil)-8-(2-dimetilaminopropil)óxi-2-(3- metoxifenil)amino-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 6-(2,6-dimetilfeni1)-8-metóxi-2-(5-(metoxicarbonil-1-metil- pirrol-3-il)-amino-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 2-ciclopropilcarbonilamino-6 -(2,6-diclorofenil) -8-metóxi- pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona,

6- (2,6-diclorofenil)-2-(5-(2-dietilaminoetil)aminocarbonil-1- metilpirrol- 3 -il)-amino-8-metóxi-pirido[2,3-d]pirimidin-7- ona,

6-(2,6-diclorofenil)-2-(5-(2-hidroxietil)aminocarbonil-1- metiIpirrol-3 -il)-amino-8-metóxi-pirido[2,3-d]pirimidin-7- ona,

6-(2,6-dimetilfenil)-2-(5-(2-hidroxietil)aminocarbonil-1- metiIpirrol-3 -il)-amino-8-metóxi-pirido[2,3d]pirimidin-7-ona, 6- (2,6-dimetilfenil)-2-(5-(2-dietilaminoetil)aminocarbonil-1- metilpirrol-3 -il)-amino-8-metóxi-pirido[2,3-d]pirimidin-7- ona,

6-(2,6-diclorofenil)-2-(isoxazol-3 -il)-amino-8-metóxi- pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 2-(4-cianofenil)-amino-6-(2,6-diclorofenil)-8-metóxi-

pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona,

6-(2,6-dimetilfenil)-8-metóxi-2-(5 - (2-

pirrolidinoetil)arainocarbonil-1-metil-pirrol- 3 -il)amino- pirido[2,3-d]pirimidin-ona,

6- (2,6-diclorofeni1)-8-metóxi-2-(pirazol-3 -il)-amino- pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona,

6-(2,6-diclorofenil)-2-(4-(2-hidroxietil)oxifenil)amino-8 - metoxipirido[2,3-d]pirimidin-7-ona,

6-(2,6-diclorofenil)-8-metóxi-2-(1-tia-3,4-diazol- 2 -il)- amino-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 6 - (2,6-diclorofenil)-8-metóxi-2-(4- (2-

pirrolidinoetil)oxifenil)amino-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona,

6-(2,6-diclorofenil)-2-(4-(2-(3-(S) -

hidroxipirrolidino)etil)oxifenil)amino-8-metóxi-pirido [2,3- d]pirimidin-7-ona,

6-(2,6-diclorofenil)-2-(4-(2,3-diidroxipropil)oxifenil)amino- 8-metóxi-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona,

6-(2,6-diclorofenil)-8-metóxi-2-(5-(2-pirrolidinoetil) aminocarbonil-1-metil-pirrol-3 -il)-amino-pirido[2,3- d]pirimidin-7-ona,

6- (2,6-diclorofenil)-8-metóxi-2- (5 - (2-

pirrolidinopropil)aminocarbonil-1-metil-pirrol- 3 -il)-amino- pirido [2,3-d]pirimidin-7-ona,

2-but-2-enoilamino-6 -(2,6-dimetilfenil)- 8-metóxi-pirido[2,3- d]pirimidin-7-ona,

2-(4-cianometilfenil)-amino-6-(2,6-diclorofenil)-8- metoxipirido[2,3-d]pirimidin-7-ona,

6-(2,6-diclorofenil)-8-metóxi-2-(4-morfolinofenil)- aminopirido[2,3-d]pirimidin-7-ona,

6-(2,6-diclorofenil)-8-(2-metoxietil)óxi-2 -(5-(2- pirrolidinoetil)aminocarbonil-1-metil-pirrol-3 -il)-amino- pirido [2,3-d]pirimidin-7-ona, 6 - (2,6-diclorofeni1)-8-metóxi-2-(4-morfolinometilfenil)- aminopirido[2,3-d]pirimidin-7-ona,

6- (2,6-diclorofenil)-8-metóxi-2-(4-pirrolidinometilfenil)- aminopirido[2,3-d]pirimidin-7-ona,

6- (2,6-diclorofenil)-2-hidroxietilamino-8-metóxi-pirido [2,3- d]pirimidin-7-ona,

6-(2,6-diclorofenil)-8-(2-(S)-2,3-diidroxipropil)óxi-2- (5 - (2 pirrolidinoetil) aminocarbonil-1-metil-pirrol-3 -il)-amino- pirido [2,3-d]pirimidin-7-ona,

6- (2,6-diclorofenil)-8-metóxi-2-(4-(1,2,4 -triazol-1- il)metilfenil)-amino-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 6 - (2, 6-diclorofenil)-8-metóxi-2-(4-pirrolidinofenil)-amino- pirido [2,3-d]pirimidin-7-ona,

6-(5-benzoilamino-2 -cloro-fenil)-8-(2-metoxietil)óxi- 2 -(4-(4 metilpiperazino)-fenilamino)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 8-(2-metoxietil)óxi-2-(4-(4-metilpiperazino)-6 - (5 - (3- trifluorometilbenzoil)amino-2-cloro-fenil)-fenilamino)- pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona,

6- (2,6-diclorofenil)-8-(2- (R) -2,3-diidroxipropil)óxi-2 - (5- (2 pirrolidinoetil)aminocarbonil-1-metil-pirrol-3 -il)-amino- pirido [2,3-d]pirimidin-7-ona,

2-((2-(S) -2-amino-3-metilbutanoiIoxi)etil)-amino-6-(2,6- diclorofenil)- 8-metóxi-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 6- (2,6-diclorofenil)-8-metóxi-2-(4- (2-oxopirrolidino)fenil)- amino-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona,

6- (2,6-diclorofenil)-8-metóxi-2-(4-metilsulfonilaminofenil)- amino-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona,

2- (5_ (2- (2-(S) -2-amino-3-metilbutanoilóxi)etil)amino carbonil-1-metil-pirrol-3 -il)-amino-6-(2,6-diclorofenil)-8- metóxi-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona,

2-ciclopropilamino-6-(2,6-diclorofenil)-8-metóxi-pirido [2,3- d]pirimidin-7-ona,

6-(2,6-dimetilfenil)- 8-metóxi-2-pirid-3-ilamino-pirido[2,3- d]pirimidin-7-ona,

6-(2,6-diclorofenil)-8-metóxi-2- (4- (2-

pirrolidinoetilaminocarboniImetil)fenil)-amino-pirido[2,3- d]pirimidin-7-ona,

6-(2,6-diclorofenil)-2-(5-(N-(2-hidroxietil)-N- metilamino)carbonil-l-metil-pirrol-3-il)-amino-8-metóxi- pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 6- (2,6-diclorofenil)-2 -(5 -(2 - (R) -2,3 -

diidroxietilamino)carbonil-1-metil-pirrol-3-il)-amino-8- metóxi-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 6-(2,6-diclorofenil)-2-(5-(2-(S)-2,3-

diidroxietilamino)carbonil-1-metil-pirrol-3-il)-amino-8- metóxi-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona,

6 - (2,6-diclorofenil)-8-metóxi-2-(3-metilsulfonilaminofenil)- amino-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 6-(2,6-diclorofenil)-8-metóxi-2-(4 -

metilsulfonilaminometilfenil) -amino-pirido[2,3-d]pirimidin-7- ona,

6- (2-cloro-6-fluorofenil)-8-(2-metoxietil)óxi-2 -(4- morfolinofenil)-amino)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 6- (2,6-diclorofenil)-2-(3-etilaminosulfonilfenil)-amino-8- metoxipirido[2,3-d]pirimidin-7-ona,

6- (2, 6-diclorofenil)-2-(3-dietilaminosulfonilfenil)-amino-8- metóxi-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona,

6- (2,6-diclorofenil)-8-metóxi-2-(4-(pirazol-l-ilmetil)fenil) amino-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona,

6-(2,6-diclorofenil)-8-metóxi-2-(4-

(metilaminosulfonilmetil)fenil)-amino-pirido[2,3-d]pirimidin

7-ona,

6- (2,6-diclorofenil)-2-(3-(2-hidroxietil)aminosulfonilfenil) amino-8-metóxi-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona,

6- (2,6-diclorofenil)-2-(3-morfoiinosulfonilfenil)-amino-8- metoxipirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 6- (2-cloro-6-fluorofenil)-8-etóxi-2-(4-raorfolinofenil)- amino)-pirido[2,3-d] pirimidin-7-ona,

6-(2 -cloro-6 -fluorofenil)-8-(ciclopropilmetil)óxi-2-(4- morfolinofenil)-amino)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 6 - (2,6-diclorofenil)-8-metóxi-2-(3 -tetrazol-5-ilfenil)-amino- pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona,

6 - (2,6-diclorofenil)-8-metóxi-2-(3-metilaminocarboniIfenil)- amino-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona,

6- (2-cloro-6-fluorofenil)-8- (pirid-3 -ilmetil)óxi-2- (4- morfolinofenil)-amino)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 2- (3-cloro-4-trifluorometilfenil)-amino-6-(2,6-diclorofenil)■ 8-metóxi-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona,

6- (2,6-diclorofenil)-8-metóxi-2-(3-(1,2,4 -triazol-1- ilmetil)fenil)-amino-pirido[2,3-d] pirimidin-7-ona, 6 - (2,6-dicIorofenil)-8-metóxi-2-(pirimidin-4 -il)-amino- pirido [2,3-d]pirimidin-7-ona,

6- (2-cloro-6-fluorofenil)-8-metóxi-2- (4-morfolinofenil) - amino)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona,

6-(2,6-diclorofeni1)-8-metóxi-2-(5-morfolinocarbonil-1-metil pirrol-3-il)-amino-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona,

6- (2,6-diclorofenil)-8-metóxi-2-(4-N- (2-hidroxietil) -N-

metilaminocarbonil-tiaζol-2 -il)-amino-pirido[2,3-d]pirimidin

7-ona,

6- (2,6-diclorofenil)-8-metóxi-2-(S-N-(2-hidroxietil)-N- metilaminocarbonil-tiofen-3 -il)-amino-pirido[2,3-d]pirimidin

7-ona,

6-(2,6-diclorofenil)-8-metóxi-2-(S-N-(2-(2,2- dimetilpropanoil)oxietil)-N-metil-aminocarbonil-1-metil- pirrol- 3 -il)-amino-pirido[2,3-d] pirimidin-7-ona, 2_ (5-N-(2-(benzoiloxietil)-N-metil-aminocarbonil-1-metil- pirrol- 3 -il)-amino-6- (2,6-diclorofenil)- 8-metóxi-pirido[2,3- d]pirimidin-7-ona,

6-(2,6-diclorofenil)-8-metóxi-2-(5 - (4- metilpiperazino)carboniltiofen-3-il)-amino-pirido [2,3- d]pirimidin-7-ona,

6- (2-cloro-6-fluorofenil)-2-(4-morfolinofenil)-8- (tetraidropiran-4-ilmetil)óxi-amino)-pirido[2,3-d]pirimidin- 7-ona,

6-(2,6-diclorofenil)-2-(4-hidroximetilfenil)-amino-8-metóxi- pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, * 6- (2,6-diclorofenil)-8-metóxi-2-fenilmetilamino-pirido[2,3-

d]pirimidin-7-ona, 6- (2,6-diclorofenil)- 8-metóxi-2-pirid-3 -ilmetilamino- pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona,

6- (2,6-diclorofenil)- 8-metóxi-2-pirid-4-ilmetilamino- pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona,

6- (2-cloro-6-fluorofenil)-8-(2- (S) -2 , 3-diidroxipropil)óxi-2 - (4-morfolinofenil)-amino)-pirido[2,3-d] pirimidin-7-ona,

6- (2-cloro-6-fluorofenil)-8-(3-(R)-pirrolidin-3-ilmetil)óxi- 2-(4-morfolinofenil)-amino)-pirido[2,3-d] pirimidin-7-ona, 6- (2,6-diclorofenil)-2-(4-metilfenil)-amino-8-metóxi- pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 6 - (2,6-diclorofenil)-8-metóxi-2-(4-(5-metil-1,2,4-triazol-3 - il)metilfenil)-amino-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 6-(2-cloro-6-fluorofenil)-8- (2- (R) -2,3-diidroxipropil)óxi-2 - (4-morfolinofenil)-amino)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, r- 6- (2 -cloro-6 -fluorofenil) -2-fenilamino-8 - (pirid-3- ilmetil)oxipirido[2,3-d]pirimidin-7-ona,

6-(2,6-diclorofenil)-8-metóxi-2-(5-N-(2-metoxietil)-N- metilaminocarbonil-1-metil-pirrol- 3 -il)-amino-pirido[2,3 - d]pirimidin-7-ona,

6- (2-cloro-6-fluorofenil) -8- (3- (S)-pirrolidin-3 -ilmetil)óxi- 2-(4-morfolinofenil)-amino) -pirido[2 , 3-d] pirimidin-7-ona, 6-(2,6-diclorofenil)-2-(3-((2-

hidroxietilamino)sulfonilmetil)fenil)-amino-8-metóxi- pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona,. 6- (2,6-diclorofenil)-8-metóxi-2-(3-metilsulfonilfenil)-amino- pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona,

6- (2,6-diclorofenil)-2-(4-(3-hidroxipropil)tiofenil)-amino-8- metóxi-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona,

6- (2,6-diclorofenil)-8-metóxi-2-(S-N-(2-(piridin-3-

ilcarboniloxi)etil-N-metil-aminocarbonil-l-metil-pirrol-3- il)-amino-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona,

6- (2,6-diclorofenil)-2-(4-(3-hidroxipropil)sulfonilfenil)- amino-8-metóxi-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona,

6 - (2,6-diclorofenil)-8-metóxi-2-(3-metiliminosulfonilfenil)- amino-pirido[2,3-d] pirimidin-7-ona,

6- (2,6-diclorofenil)-2-(4-metoxicarbonilfenil)-amino-8- metoxipirido[2 , 3-d] pirimidin-7-ona, 6-(2,6-diclorofenil)-8-metóxi-2- (5 - (4-

metilpiperazino)carbonil-l-metil-pirrol-3-il)-amino- pirido [2,3-d]pirimidin-7-ona,

6- (2-cloro-6 -fluorofenil)-2-fenilamino-8-(tetraidropiran-4- ilmetil)óxi-pirido[2,3-d] pirimidin-7-ona,

6- (2,6-diclorofenil)-2-fenilamino-8 -(pirid-3-ilmetil)óxi- pirido [2,3-d]pirimidin-7-ona,

6-(2,6-diclorofenil)-8-metóxi-2-(4-(4-(1-

metiletil)piperazinometilfenil)-amino-pirido[2,3-d]pirimidin-

7-ona,

6-(2,6-diclorofenil)-2-(4-dietilaminometilfenil)-amino-8- metoxipirido[2,3-d]pirimidin-7-ona,

2-(4-(4-hidróxi-l-aza-ciclobutil)metilfenil)-amino-6-(2,6- diclorofenil)- 8-metóxi-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 6- (2,6-diclorofenil)-2-(4-(2-(S)-hidroximetil- pirrolidinometil)fenil)-amino-8-metóxi-pirido[2,3- d]pirimidin-7-ona,

6- (2,6-diclorofenil)-8-(2-metoxietil)óxi-2-(5-N-(2- metoxietil)-N-metil-aminocarbonil-1-metil-pirrol-3 -il)-amino- pirido [2,3-d]pirimidin-7-ona, 6- (2,6-diclorofenil)-8-etóxi-2-(5-N-(2-metoxietil)-N- metilaminocarbonil-1-metil-pirrol-3 -il)-amino-pirido [2,3- d]pirimidin-7-ona,

6-(2-cloro-6-fluorofenil)-8-ciclobutilmetilóxi-2- (4- morfolinofenil) -amino)-pirido[2, 3-d] pirimidin-7-ona, 6- (2-cloro-6-fluorofenil)-8-ciclopentilmetilóxi-2- (4- morfolinofenil) -amino) -pirido [2 , 3-d] pirimidin-7-ona, ^ 6- (2,6-diclorofenil)-8-metóxi-2-fenilamino-pirido [2,3-

d]pirimidin-2-(4-(1, 3 , 4 -triazol-1-il) metilfenil)-amino-6- (2,6-diclorofenil)- 8-metóxi-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 6-(2,6-diclorofenil)-8-ciclopropilmetilóxi-2 -(5-N- (2- metoxietil) -N-metil-aminocarbonil-1-metil-pirrol -3 - il) -amino- pirido [2,3-d]pirimidin-7-ona,

6- (2,6-diclorofenil)-2-(5-N-(2-metoxietil)-N-metil- aminocarbonil-1-metil-pirrol-3 - il) -amino-8- (tetraidropiran-4- ilmetil)óxi-pirido [2,3- d]pirimidin-7-ona, 2-(4-(2-hidroxietilamino)metilfenil)-amino-6-(2,6- diclorofenil)-8-metóxi-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 6-(2,6-diclorofenil)-2-(4-(3-(R)- hidroxipirrolidinometil)fenil) -amino-8-metóxi-pirido [2,3- d]pirimidin-7-ona,

6-(2,6-diclorofenil)-2-(4-(3-(S)-

hidroxipirrolidinometil)fenil)-amino-8-metóxi-pirido [2,3- ψ+- d]pirimidin-7-ona, 6-(2,6-diclorofenil)-2-(3-(3-(S)-

hidroxipirrolidinometil)fenil) -amino-8-metóxi-pirido [2,3- d]pirimidin-7-ona,

6- (2,6-diclorofenil)-2-(3-(3-6-(2 , 6-diclorofenil)-2-(3-(3- (R) -hidroxipirrolidinometil)fenil)-amino-8-metóxi-pirido [2,3- d]pirimidin-7-ona,

6- (2,6-diclorofenil)-2-(3-(3,3-

difluoropirrolidinometil)fenil) -amino-8-metóxi-pirido [2,3- d]pirimidin-7-ona, 6- (2,6-diclorofenil)-8-metóxi-2-(4-piperazinofenil)- aminopirido[2,3-d] pirimidin-7-ona,

6 - (2, 6-diclorofenil)-8-metóxi-2-(5-piperazinocarbonil-1- metilpirrol-3-il) -amino-pirido [2 , 3-d] pirimidin-7-ona, 6 - (2,6-diclorofenil)-2-fenilamino-8 -(tetraidropiran-4- ilmetil)oxipirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 6 - (2,6-diclorofenil) -8-metóxi-2- (4-(4-(1-

metiletil) piperazinof enil) -amino-pirido [2, 3-d]pirimidin-7 - ona,

6-(2,6-diclorofenil)-8-metóxi-2-(5 - (4-(2-

metoxi) etil) piperazinocarbonil-l-metil-pirrol-3 - il) -amino- pirido [2,3-d]pirimidin-7-ona,

6- (2,6-diclorofenil)-2-(4-(4-etilpiperazino)fenil)-amino-8- metoxipirido[2,3-d]pirimidin-7-ona,

6- (2,6-diclorofenil)-2-(2 -fluorofenil)amino-8-metóxi- pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona,

2-(4-bromofenil)amino-6-(2 , 6-diclorofenil)-8-metóxi- pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona,

2-(4-acetilfenil)amino-6 -(2 , 6-diclorofenil)-8-metóxi- pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona,

6-(2-cloro-6-fluorofenil) -2-(5-N-(2-hidroxietil)-N-metil- aminocarbonil-1-metil-pirrol- 3 -il)-amino-8-metóxi-pirido [2,3 - d]pirimidin-7-ona,

6- (2-cloro-6-fluorofenil) -2- (S-N- (2-metoxietil) -N-

metilaminocarbonil-1-metil-pirrol- 3 -il)-amino-8-metóxi-

pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona,

6- (2,6-diclorofenil) -8-(2-metoxietil)óxi-2 - (4- piperazinofenil)-amino-pirido[2,3-d] pirimidin-7-ona, 6-(2,6-diclorofenil)-2-(4-(3,3-

difluoropirrolidinometil) fenil) -amino-8-metóxi-pirido[2,3- d]pirimidin-7-ona,

6- ( 2-cloro-6-fluorofenil) -8-metóxi-2- (5-morfolinocarbonil-1- metil-pirrol-3 -il)-amino-pirido[2,3-d] pirimidin-7-ona, 6- (2-cloro-6-fluorofenil)-8-metóxi-2-(4-piperazinofenil)- amino-pirido[2,3-d] pirimidin-7-ona,

6- (2-cloro-6-fluorofenil)-2-(3-cloro-4-piperazinofenil)- amino-8-metóxi-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona,

6-(2,6-diclorofeni1)- 8-metóxi-2 -(4-(4-

metilsulfonil)piperazinofenil)-amino-pirido[2,3-d]pirimidin-

7-ona,

2- (4- (1-azaciclobutil)metilfenil)-amino-6-(2,6-diclorofenil)-

8-metóxi-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona,

6- (2,6-diclorofenil)-8-(tetraidropiran-4-ilmetil)óxi-2 -(4- piperazinofenil)-amino-pirido[2,3-d] pirimidin-7-ona, 6- (2-cloro-6-fluorofenil)-8-metóxi-2-(4- (4- (1-

metiletil)piperazino)fenil)-amino-pirido[2,3-d]pirimidin-7 - ona,

6-(2,6-diclorofenil)-8-metóxi-2- (4- (4-

propilpiperazino) fenil) -amino-pirido [2 , 3-d] pirimidin-7-ona, 6-(2,6-diclorofenil)-8-(2-metoxietil)óxi-2 - (4- (4- (1- metiletil)piperazino)fenil)-amino-pirido[2,3-d]pirimidin-7- ona,

6- (2,6-diclorofenil)-8-(tetraidropiran-4 -ilmetil)óxi- 2 - (4- (4 (l-metiletil)piperazino)fenil)-amino-pirido[2,3-d]pirimidin-

7-ona,

2- (4-(4-propilpiperazino)fenil)-amino-6-(2,6-diclorofenil)-8 (2-metoxietil)óxi-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona,

6-(2-cloro-6-fluorofenil)-8-metóxi-2-(5-piperazinocarbonil-1 metilpirrol-3-il)-amino-pirido[2,3-d] pirimidin-7-ona, 2- (4- (metoximino)metilfenil)-amino-6-(2,6-diclorofenil)-8- metóxi-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona,

2-(4-(hidroximino)metilfenil)-amino-6-(2,6-diclorofenil)-8- metoxipirido[2,3-d]pirimidin-7-ona,

6- (2-cloro-6-fluorofenil)-2-(3-fluoro-4-piperazinofenil)-

amino-8-metóxi-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona,

6- (2-cloro-6 -fluorofenil)-8-(3-(S) -1-metil-pirrolidin-3 - il) metóxi-2- (4-raorf olinof enil) -amino-pirido [2, 3-d] pirimidin- 7-ona,

6- (2-cloro-6-fluorofenil)-8-metóxi-2-(3-ciano-4-

piperazinofenil)-amino-pirido[2 , 3-d] pirimidin-7-ona,

6- (2-cloro-6-fluorofenil)-8-metóxi-2-(3-metóxi-4-

piperazinofenil)-amino-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona,

6- (2-cloro-6-fluorofenil)-8-(tetraidropiran-4-ilmetil)óxi-2-

(3-metóxi-4-piperazinofenil) -amino-pirido[2,3-d]pirimidin-7-

ona,

6- (2-cloro-6-fluorofenil)-8-(2-metoxietil)óxi-2 -(4- piperazinofenil)-amino-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 6- (2-cloro-6-fluorofenil)-8-metóxi-2-(4-(4-

propi lpiperazino)fenil)-amino-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 6- (2-cloro-6-fluorofenil)-8-metóxi-2-(3-hidroximetil-4- piperazinofenil)-amino-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 6- (2,6-diclorofenil)-2-(3-hidroxifenil)-amino-8-metóxi- pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona,

6- (2-cloro-6-fluorofenil)-8-metóxi-2-(5-N-(2-(piridin-3-

ilcarboniloxi)etil-N-metil-aminocarbonil-1-metil-pirrol- 3 - il)-amino-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona,

6- (2,6-diclorofenil)-8-metóxi-2-(4-(4-metil-1,4-diazaciclo heptil)fenil)-amino-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 6-(2-cloro-6-fluorofenil)-8-metóxi-2-(4-(piperidin-4- il)fenil)-aminopirido[2,3-d] pirimidin-7-ona,

6- (2-cloro-6-fluorofenil)-8-metóxi-2-(4-(4-

metilsulfonilpiperazino)fenil) -amino-pirido[2,3-d]pirimidin-

7-ona,

6- (2-6- (2-cloro-6-fluorofenil)-2-(5-(piperazinocarbonil)-1- metil-pirrol-3 -il)-amino-8-(tetraidropiran-4-ilmetil)óxi- pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona,

8-ciclopentilóxi-2 -fenilamino)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona, 8-ciclopentilóxi-2-(4-morfolinofenil)amino)-pirido [2,3-

d]pirimidin-7-ona, 6 - (2,6-diclorofenil)-8-metóxi-2-(3-metóxi-4-piperazino- fenil)-amino-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona,

2- (4- (2 - (2-aminoetóxi)etoxifenil)-amino-6-(2 , 6-diclorofenil)- 8-metóxi-pirido[2,3-d] pirimidin-7-ona,

6- (2,6-diclorofenil)-2-(3-hidroximetil-4-piperazino-fenil)- amino-8-metóxi-pirido[2,3-d] pirimidin-7-ona,

6- (2,6-diclorofenil)-8-(2-(S) - 2,3-diidroxipropil)óxi- 2 - (4- morfolinofenil)amino-pirido[2,3-d] pirimidin-7-ona, 6 - (2,6-diclorofenil) -8-metóxi-2- (5 - (4- metilpiperazino)carbonil-1-metil-pirrol-3-il)-amino- pirido [2,3-d]pirimidin-7-ona,

2- amino -6- (2,6-diclorofenil)-8-(pirid-3-il)metóxi-pirido [2,3- d]pirimidin-7-ona,

8- (1,1-dimetiletóxi)-2-(4-(4-metilpiperazino)fenil)amino)- pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona,

8-ciclopentilóxi- 2 -(4-(4-metilpiperazino)fenil)amino)- pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona,

8-ciclopentilóxi-2 -(4-(2-dimetilaminoetóxi)fenil)amino)- pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona,

8 -cicloexilóxi-2 -(4-(4-metilpiperazino)fenil)amino)- pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona,

8 -cicloexilóxi-2 -(4-(2-dimetilaminoetóxi)fenil)amino)- pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona,

8-ciclopentilóxi-2-(4-piperazinofenil)amino-pirido [2,3- d]pirimidin-7-ona,

6-bromo-8-(1,1-dimetiletóxi)-2-fenilamino)-pirido [2,3- d]pirimidin-7-ona,

6- (2-clorofenil)-8-hidróxi-2-fenilamino-pirido[2,3- d]pirimidin-7-ona e

6- (2-cloro-6-fluorofenil)-8-hidróxi-2-(4-(4-

metilpiperazino)fenil)amino) -pirido[2 , 3-d] pirimidin-7-ona, em que tais compostos têm as estruturas tal como descrito na Tabela 1 abaixo. No caso de uma discrepância entre o nome químico fornecido acima e a estrutura correspondente mostrada na Tabela 1, a estrutura deverá ser considerada como correta, e o nome deverá ser corrigido de maneira correspondente.

Formulações, Dosagens e Aplicações

A presente invenção apresenta adicionalmente uma composição farmacêutica que inclui um composto tal como descrito acima ou uma pró-droga do mesmo, e um diluente, um excipiente ou um veículo farmaceuticamente aceitável, incluindo as composições farmacêuticas que apresentam uma quantidade terapeuticamente eficaz de tal composto ou pró- droga . Formulações

As composições da presente invenção podem ser formuladas e administradas para o tratamento de indivíduos com necessidade por qualquer meio que produza o contato do ingrediente ativo com o sítio de ação do agente, tal como uma célula, no corpo de um indivíduo. Elas podem ser administradas por quaisquer meios convencionais disponíveis para o uso conjuntamente com produtos farmacêuticos, tanto como ingredientes ativos terapêuticos individuais quanto em uma combinação de ingredientes terapêuticos ativos. Elas podem ser administradas sozinhas, mas são administrados geralmente com um diluente, um excipiente ou um veículo farmaceuticamente aceitável selecionado com base da rota de administração escolhida e na prática farmacêutica padrão.

Uma composição farmacêutica que compreende menos de uma quantidade terapeuticamente eficaz de qualquer um dos compostos descritos acima, ou uma pró-droga dos mesmos, também pode ser utilizada, tal como quando utilizada em combinação com uma outra composição farmacêutica, tal como um agente anti-câncer, de modo que tal combinação seja terapeuticamente eficaz, ou ela pode ser útil para o tratamento profilático. As composições farmacêuticas para serem utilizadas de acordo com a presente invenção podem ser formuladas de maneira convencional ao utilizar um ou mais diluentes, excipientes ou veículos farmaceuticamente aceitáveis. As composições farmacêuticas da invenção podem ser formuladas para uma variedade de rotas de administração, incluindo a administração sistêmica e tópica ou localizada.

As técnicas e as formulações podem ser geralmente encontradas em Remington's Pharmaceutical Sciences, Meade Publishing Co., Easton, PA. Conforme descrito em detalhes abaixo, as composições farmacêuticas da presente invenção podem ser especialmente formuladas para a administração na forma sólida ou líquida, incluindo aquelas adaptadas para o que segue: (1) a administração oral, por exemplo, remédios líquidos (soluções ou suspensões aquosas ou não-aquosas), comprimidos, cápsulas, bolos, pós, grânulos, pastas para a aplicação à lingüa; (2) a administração parenteral, por exemplo, pela injeção subcutânea, intramuscular ou intravenosa tal como, por exemplo, uma solução ou uma suspensão estéril; (3) a aplicação tópica, por exemplo, como um creme, uma pomada ou um spray aplicado à pele; ou (4) intravaginal ou intraretalmente, por exemplo, como um pessário, um creme ou uma espuma. Em determinadas realizações, os preparados farmacêuticos podem ser não- pirogênicos, isto é, não elevam substancialmente a

temperatura de corpo de um paciente.

Agentes umectantes, emulsificantes e lubrificantes, tais como o lauril sulfato de sódio e o estearato de magnésio, assim como agentes corantes, agentes de liberação, agentes de revestimento, adoçantes, flavorizantes e agentes perfumadores, conservantes e antioxidantes, também podem

estar presentes nas composições.

Os exemplos de antioxidantes farmaceuticamente aceitáveis incluem: (1) antioxidantes solúveis em água, tais como o ácido ascórbico, o cloridreto de cisteina, o bissulfato de sódio, o metabissulfito de sódio, o sulfito de sódio, e outros ainda; (2) antioxidantes solúveis em óleo, tais como o palmitato de ascorbila, butylated o hidróxianisole (BHA), hidróxi tolueno butilado (BHT), lecitina, gaiato de propila, alfa-tocoferol, e outros ainda; e (3) agentes de quelação de metal, tais como o ácido cítrico, o ácido etileno diamina tetraacético (EDTA), o sorbitol, o ácido tartárico, ácido fosfórico, e outros ainda.

As formulações da presente invenção incluem aquelas apropriadas para a administração oral, nasal, tópica (inclusive oral e sublingual), retal, vaginal e/ou parenteral. As formulações podem ser convenientemente apresentadas na forma de dosagem unitária e podem ser preparadas por quaisquer métodos bem conhecidos no estado da técnica de farmácia. A quantidade de ingrediente ativo que pode ser combinada com um material carreador para produzir uma única forma de dosagem irá variar dependendo do hospedeiro que está sendo tratado, bem como do modo particular de administração. A quantidade de ingrediente ativo que pode ser combinada com um material carreador para produzir uma única forma de dosagem será geralmente essa quantidade de inibidor que produz um efeito terapêutico. Geralmente, em cem por cento, esta quantidade irá variar de aproximadamente 1 por cento a aproximadamente noventa e nove por cento de ingrediente ativo, preferivelmente de aproximadamente 5 por cento a aproximadamente 7 0 por cento, e mais preferivelmente de aproximadamente 10 por cento a

aproximadamente 3 0 por cento.

Os métodos de preparação destas formulações ou composições incluem a etapa de fazer a associação de um composto da presente invenção com o veículo e, opcionalmente, um ou mais ingredientes adjuvantes. Geralmente, as formulações são preparadas ao fazer a associação uniforme e íntima de um composto da presente invenção com veículos líquidos, ou veículos sólidos finamente divididos, ou ambos, e então, caso necessário, ao moldar o produto.

Para a administração sistêmica, a injeção é a preferida, incluindo a injeção intramuscular, intravenosa, intraperitoneal e subcutânea (i.m., i.v., i.p., e s.c., respectivamente). As expressões "administração sistêmica", "administrado sistemicalmente", "administração periférica" e "administrado perifericamente", tal como aqui utilizado, significam a administração de um composto, droga ou um outro material que não diretamente no sistema nervoso central, de maneira tal que entra no sistema do paciente e, desse modo, fica sujeito ao metabolismo e outros processos similares, por

exemplo, a administração subcutânea.

Para a injeção, as composições farmacêuticas da invenção podem ser formuladas em soluções líquidas, preferivelmente em tampões fisiologicalmente compatíveis, tais como a solução de Hank ou a solução de Ringer. Além disso, as composições farmacêuticas podem ser formuladas na forma sólida e redissolvidas ou suspensas imediatamente antes do uso. As forma liofilizadas também são incluídas.

As composições farmacêuticas da invenção podem ser formuladas para serem apropriadas para a administração oral e podem estar na forma de cápsulas, cachês, sachês, pílulas, comprimidos, losangos (utilizando uma base com um sabor, geralmente a sacarose e acácia ou tragacanto), pós, grânulos, ou como uma solução ou uma suspensão em um líquido aquoso ou não-aquoso, ou como uma emulsão líquida de óleo-em-água ou de água-em-óleo, ou como um elixir ou um xarope, ou como pastilhas (ao utilizar uma base inerte, tal como gelatina e glicerina, ou sacarose e acácia) e/ou como enxaguatórios bocais, e outros ainda, cada um dos quais contém uma quantidade predeterminada de um composto da presente invenção como um ingrediente ativo. Um composto da presente invenção também pode ser administrado como um bolo, um eletuário ou uma pasta.

Na formulação das composições farmacêuticas da invenção em formas de dosagens sólidas para a administração oral (p.o) (cápsulas, comprimidos, pílulas, drágeas, pós, grânulos e outros ainda), um composto da invenção como ingrediente ativo é misturado com um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis, tais como o citrato de sódio ou o fosfato de dicálcio, e/ou qualquer um dos seguintes: (1) cargas ou extensores, tais como amidos, lactose, sacarose, glicose, manitol, e/ou ácido silícico; (2) aglutinantes, tais como, por exemplo, carbóxi metil celulose, alginatos, gelatina, polivinila pirrolidona, sacarose e/ou acácia; (3) umectantes, tal como o glicerol; (4) agentes desintegrantes, tais como agar-agar, carbonato de cálcio, amido de batata ou tapioca, ácido algínico, determinados silicatos, e carbonato de sódio; (5) agentes retardadores de solução, tal como a parafina; (6) aceleradores de absorção, tais como compostos de amônio quaternário; (7) agentes umectantes, tais como, por exemplo, álcool cetílico e monostearato de glicerol; (8) absorventes, tais como caulim e argila de bentonita; (9) lubrificantes, tais como um talco, estearato de cálcio, estearato de magnésio, polietileno glicóis sólidos, lauril sulfato de sódio, e as misturas destes; e (10) agentes corantes. No caso de cápsulas, comprimidos e pílulas, as composições farmacêuticas também podem compreender agentes tampão. As composições sólidas de um tipo similar também podem ser empregadas como cargas em cápsulas de gelatina mole e dura ao utilizar excipientes tais como a lactose ou açúcares do leite, polietileno glicóis de elevado peso molecular, e outros ainda.

As cápsulas de gelatina contêm um composto da presente invenção como ingrediente ativo e veículos em pó, tais como a lactose, amido, derivados de celulose, estearato de magnésio, ácido esteárico, e outros ainda. Veículos similares podem ser utilizados para fazer tabletes comprimidos. Os comprimidos e as cápsulas podem ser manufaturados como produtos de liberação sustentada para prover a liberação contínua do medicamento por um período de horas. Os tabletes comprimidos podem ser revestidos com açúcar ou revestidos com uma película para mascarar qualquer gosto desagradável e para proteger o comprimido da atmosfera, ou com revestimento entérico para a desintegração seletiva no trato gastrointestinal. Composições sólidas de um tipo similar também são empregadas como carga em cápsulas de gelatina mole e dura; os materiais preferidos nesta conexão também incluem a lactose ou açúcar do leite, bem como polietileno glicóis de elevado peso molecular. Uma formulação preferida é uma solução ou uma suspensão em um óleo, por exemplo, azeite de oliva, Miglyol, ou Capmul, em uma cápsula de gelatina mole. Os antioxidantes podem ser adicionados para impedir a degradação a longo prazo conforme apropriado.

Um comprimido pode ser obtido por meio da compressão ou da moldagem, opcionalmente com um ou mais ingredientes adjuvantes. Os tabletes comprimidos podem ser preparados ao utilizar um aglutinante (por exemplo, gelatina ou hidróxi propil metil celulose), lubrificante, diluente inerte, conservante, desintegrante (por exemplo, glicolato de amido sódico ou carbóxi metil celulose sódica reticulada), agente tensoativo ou dispersante. Os comprimidos moldados podem ser obtidos por meio da moldagem em uma máquina apropriada de uma mistura do inibidor em pó umedecido com um diluente líquido inerte. Os comprimidos e outras formas de dosagens sólidas das composições farmacêuticas da presente invenção, tais como drágeas, cápsulas, pílulas e grânulos, podem ser opcionalmente cortados ou preparados com revestimentos e envoltórios, tais como revestimentos entéricos e outros revestimentos bem conhecidos na técnica de formulação farmacêutica. Eles também podem ser formulados de modo a prover a liberação lenta ou controlada do ingrediente ativo nos mesmos ao utilizar, por exemplo, hidróxi propil metil celulose em proporções variadas para obter o perfil de liberação desejado, outras matrizes de polímeros, lipossomas e/ou microesferas. Eles podem ser esterilizzados, por exemplo, por meio de filtração através de um filtro de retenção de bactérias, ou pela incorporação de agentes esterilizantes na forma de composições sólidas estéreis que podem ser dissolvidas em água estéril, ou algum outro meio injetável estéril imediatamente antes do uso. Estas composições também podem conter opcionalmente agentes opacificantes e podem ser de uma composição em que liberam somente o(s) ingrediente(s) ativo(s), ou, preferivelmente, em uma determinada parte do trato gastrointestinal, opcionalmente de uma maneira retardada. Os exemplos de composições de embutir que podem ser utilizadas incluem substâncias poliméricas e ceras. O ingrediente ativo também pode estar em uma forma microencapsulada, se for apropriado, com um ou mais dos excipientes descritos acima.

As formas de dosagens líquidas para a administração oral das composições farmacêuticas da invenção incluem emulsões, microemulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixiers farmaceuticamente aceitáveis. Além do ingrediente ativo, as forma de dosagens líquidas podem conter os diluentes inertes utilizados geralmente no estado da técnica, tais como, por exemplo, a água ou outros solventes, agentes solubilizantes e emulsificantes, tais como o álcool etílico, o álcool isopropílico, o carbonato de etila, o acetato de etila, o álcool benzílico, o benzoato de benzila, o propileno glicol, o 1,3-butileno glicol, óleos (particularmente os óleos de caroço de algodão, de amendoim, de milho, de germe, de oliva, de mamona e de gergelim), o glicerol, o álcool

tetraidrofurilico, polietileno glicóis e ésteres de ácidos graxos de sorbitan, e as misturas destes.

Além dos diluentes inertes, as composições farmacêuticas para a administração oral também podem incluir adjuvantes tais como agentes umectantes, agentes emulsificantes e de suspensão, adoçantes, flavorizantes, corantes, perfumantes, e agentes conservantes.

As suspensões, além da composição farmacêutica da presente invenção, podem conter agentes de suspensão tais como, por exemplo, álcoois isoestearilicos etoxilados, ésteres de polioxietileno sorbitol e sorbitan, celulose microcristalina, meta-hidróxido de alumínio, bentonita, agar- agar, e tragacanto, e as misturas destes.

Para a administração oral, as composições farmacêuticas podem assumir a forma de comprimidos ou losangos formulados e maneira convencional.

Para a administração por inalação, as composições farmacêuticas da presente invenção são aplicadas convenientemente na forma de uma apresentação de spray em aerossol de pacotes pressurizados ou um nebulizador, com o uso de um propelente apropriado, por exemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano,

diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono ou um outro gás apropriado. No caso de um aerossol pressurizado, a unidade de dosagem pode ser determinada ao empregar uma válvula para aplicar uma quantidade medida. Cápsulas e cartuchos, por exemplo, de gelatina para o uso em um inaalador ou um insuflador podem ser formulados contendo uma mistura em pó dos agentes terapêuticos e um pó base apropriado tal como lactose ou amido.

As composições farmacêuticas podem ser formuladas para a administração parenteral por meio de injeção, por exemplo, a injeção de bolus ou a infusão continua. As formulações para a injeção podem ser apresentadas na forma de dosagem unitária, por exemplo, em ampolas ou em recipientes de múltiplas doses, com um conservante adicionado. As composições farmacêuticas podem assumir formas tais como suspensões, soluções ou emulsões em veículos oleosos ou aquosos, e podem conter agentes formuladores tais como agentes de suspensão, estabilizantes e/ou dispersantes. Alternativamente, o ingrediente ativo pode estar na forma de um pó para a constituição com um veículo apropriado, por exemplo, água livre de pirogênio estéril, antes do uso.

As expressões "administração parenteral" e "administrado parenteralmente", tal como aqui utilizado, significam modos de administração que não a administraçao enteral e tópica, geralmente por meio de injeção, e incluem, sem limitação, a injeção intravenosa, intramuscular, intraarterial, intratecal, intracapsular, intraorbital, intracardíaca, intradermal, intraperitoneal, transtraqueal, subcutânea, subcuticular, intraarticular, subcapsular, subaracnóide, intraespinal e intrasternal, e infusão.

As composições farmacêuticas da presente invenção apropriadas para a administração parenteral compreendem um ou mais inibidores da invenção em combinação com uma ou mais soluções, dispersões, suspensões ou emulsões aquosas ou não- aquosas isotônicas estéreis farmaceuticamente aceitáveis, ou pós estéreis que podem ser reconstituídos como soluções ou dispersões injetáveis estéreis imediatamente antes do uso, que podem conter antioxidantes, tampões, bacterióstatos, solutos que tornam a formulação isotônica com o sangue dos receptores ou agentes de suspensão ou espessantes pretendidos.

Os exemplos dos veículos aquosos e não-aquosos apropriados que podem ser empregados nas composições farmacêuticas da invenção incluem a água, o etanol, polióis (tais como o glicerol, o propileno glicol, o polietileno glicol, e outros ainda), e as misturas apropriadas destes, óleos vegetais, tal como o azeite de oliva, e ésteres orgânicos injetáveis, tal como o oleato de etila. A fluidez apropriada pode ser mantida, por exemplo, pelo uso de materiais de revestimento, tal como a lecitina, pela manutenção do tamanho requerido da partícula no caso das dispersões, e pelo uso de tensoativos.

Estas composições farmacêuticas também podem conter adjuvantes tais como conservantes, agentes umectantes, agentes emulsificantes e agentes dispersantes. A prevenção da ação de microorganismos pode ser assegurada pela inclusão de vários agentes antibacterianos e antifúngicos, por exemplo, parabeno, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, e outros

ainda. Também pode ser desejável a inclusão de agentes isotônicos, tais como açúcares, cloreto de sódio, e outros ainda nas composições farmacêuticas. Além disso, a absorção prolongada da forma farmacêutica injetável pode ser causada pela inclusão de agentes que retardam a absorção, tais como o monostearato de alumínio e/ou a gelatina.

Além das formulações descritas anteriormente, as composições farmacêuticas também podem ser formuladas como uma preparação de depósito. Tais formulações de ação prolongada podem ser administradas por meio de implante (por exemplo, subcutânea ou intramuscularmente) ou pela injeção intramuscular. Desse modo, por exemplo, as composições farmacêuticas podem ser formuladas com materiais poliméricos ou hidrof óbicos (por exemplo, como uma emulsão em um óleo aceitável) apropriados ou resinas de troca de íons, ou como derivados frugalmente solúveis, por exemplo, como um sal frugalmente solúvel.

A administração sistêmica também pode ser por meios transmucosais ou transdermais. Para a administração transmucosal ou transdermal, os penetrantes apropriados para a barreira a ser permeada são utilizados na formulação. Tais penetrantes são geralmente conhecidos no estado da técnica, e incluem, por exemplo, para a administração transmucosal, sais de bile e derivados de ácidos fusídico. Além disso, detergentes podem ser utilizados para facilitar a permeação. A administração transmucosal pode ser através de sprays nasais ou ao utilizar supositórios. Para a administração tópica, as composições farmacêuticas da invenção são formuladas como pomadas, ungüentos, géis, ou cremes tal como é geralmente conhecido no estado da técnica. Uma solução de lavagem pode ser utilizada localmente para tratar um ferimento ou uma inflamação para acelerar a cura.

Em alguns casos, a fim de prolongar o efeito terapêutico de um inibidor, é desejável retardar a absorção do inibidor da injeção subcutânea ou intramuscular. Isto pode ser efetuado pelo uso de uma suspensão liquida de material cristalino ou amorfo que tem uma pobre solubilidade na água. A taxa de absorção do inibidor depende então de sua taxa de dissolução que, por sua vez, pode depender do tamanho de cristal e da forma cristalina. Alternativamente, a absorção retardada de uma forma parenteralmente administrada do inibidor é efetuada ao dissolver ou suspender o inibidor em

um veículo de óleo.

As composições farmacêuticas da invenção podem ser formuladas para administração retal ou vaginal como um supositório, o qual pode ser preparado ao misturar ou mais combine da invenção com um ou mais excipientes ou veículos não-irritantes apropriados que compreendem, por exemplo, manteiga de cacau, polietileno glicol, uma cera de supositório ou um salicilato, e que é sólido à temperatura ambiente, mas líquido à temperatura do corpo e, portanto, irá derreter no reto ou na cavidade vaginal e liberar o inibidor ativo.

As formulações das composições farmacêuticas da presente invenção, que são apropriadas para a administração vaginal, também incluem pessários, tampões, cremes, géis, pastas, espumas ou formulação de spray que contêm veículos tais como conhecidos no estado da técnica como apropriados.

As formas de dosagem para a administração tópica ou transdermal de um composto da presente invenção incluem pós, sprays, pomadas, pastas, cremes, loções, géis, soluções, curativos e inalantes. Tal composto pode ser misturado sob condições estéreis com um veículo farmaceuticamente aceitável, e com quaisquer conservantes, tampões ou propelentes que possam ser requeridos.

As pomadas, as pastas, os cremes e os géis podem conter, além de um composto da invenção, excipientes, tais como gorduras animais e vegetais, óleos, ceras, parafinas, amido, tragacanto, derivados de celulose, polietileno glicóis, silicones, bentonitas, ácido silícico, talco e óxido de zinco, ou as misturas destes.

Os pós e os sprays podem conter, além de um composto da presente invenção, excipientes tais como a lactose, talco, ácido silícico, hidróxido de alumínio, silicatos de cálcio e pó de poliamida, ou as misturas destas substâncias. Os sprays podem conter adicionalmente propelentes habituais, tais como clorofluoro hidrocarbonos e hidrocarbonetos não substituídos voláteis, tais como o butano e o propano. Os curativos transdermais têm a vantagem adicional de propiciar a aplicação controlada de um composto da presente invenção ao corpo. Tais formas de dosagem podem ser feitas ao dissolver ou dispersar um inibidor da presente invenção no meio apropriado. Intensificadores de absorção também podem ser utilizados para aumentar o fluxo da droga através da pele. A taxa de tal fluxo pode ser controlada ao prover uma membrana de controlando da taxa ou ao dispersar o composto da presente invenção em uma matriz de polímero ou gel.

Formulações oftálmicas, pomadas para os olhos, pós, soluções, e outros ainda, também são contemplados como estando dentro do âmbito da presente invenção.

As composições farmacêuticas podem, caso desejado, ser apresentadas em um pacote ou dispositivo de aplicação que possa conter uma ou mais formas de dosagem unitária que contém o ingrediente ativo. O pacote pode, por exemplo, compreender uma folha de metal ou de plástico, tal como um pacote de bolhas. O pacote ou dispositivo de aplicação pode ser acompanhado por instruções para a administração. Em outras realizações, o pacote ou aplicador também pode ser acondicionado em uma caixa exterior.

Uma composição farmacêutica da presente invenção também pode ser formulada como uma formulação de liberação sustentada e/ou temporizada. Tais formulações de liberação sustentada e/ou temporizada podem ser feitas por meios de liberação sustentada ou dispositivos de aplicação, que são bem conhecidos dos elementos versados na técnica, tais como aqueles descritas nas patentes norte-americanas números: 3.845.770; 3.916.899; 3.536.809; 3.598.123; 4.008.719; 4.710.384; 5.674.533; 5.059.595; 5.591.767; 5.120.548; 5.073.543; 5.639.476; 5.354.556; e 5.733.566, cujas citações são aqui individualmente incorporadas a título de referência. As composições farmacêuticas da presente invenção podem ser utilizadas para prover a liberação lenta ou sustentada de um ou mais dos ingredientes ativos ao utilizar, por exemplo, a hidróxi propil metil celulose, outras matrizes de polímeros, géis, membranas permeáveis, sistemas osmóticos, revestimentos de múltiplas camadas, micropartículas, lipossomas,

microesferas, ou outros ainda, ou uma combinação destes, para obter o perfil desejado de liberação em proporções variadas. As formulações de liberação sustentada apropriadas conhecidas dos elementos versados na técnica, incluindo aquelas descritas nesta invenção, podem ser selecionadas imediatamente para o uso com as composições farmacêuticas da invenção. Desse modo, formas de dosagem unitária simples apropriadas para a administração oral, tais como, mas sem ficar a eles limitadas, comprimidos, cápsulas, cápsulas de gel, casulas revestidas, pós, e outros ainda, que são adaptados para a liberação sustentada são englobados pela

presente invenção.

As formas de depósito injetáveis são feitas

mediante a formação de matrizes microencapsuladas dos presentes inibidores em polímeros biodegradáveis tais como o polilactídeo-poliglicolídeo.

Dependendo da relação entre a droga e o polímero, e da natureza do polímero particular empregado, a taxa de liberação da droga pode ser controlada. Os exemplos de outros polímeros biodegradáveis incluem poli(ortoésteres) e poli(anidridos). As formulações de depósitos injetáveis também são preparadas ao prender a droga em lipossomas ou microemulsões que são compatíveis com o tecido do corpo.

Quando os compostos da presente invenção são administrados como produtos farmacêuticos, a indivíduos, tais como seres humanos e animais, eles podem ser aplicados sozinhos ou como uma composição farmacêutica que contém, por exemplo, 0,1 a 99,5% (em determinadas realizações, de 0,5 a 90%) do ingrediente ativo em combinação com um veículo farmaceuticamente aceitável.

A presente invenção apresenta novos métodos de tratamento de distúrbios ou doenças proliferativos degenerativos e outro ainda, incluindo o câncer, mediante a administração de uma quantidade tal como uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um dos compostos aqui apresentados ou uma pró-droga, um sal tautomérico, farmaceuticamente aceitável, um N-óxido ou uma forma estereoisomérica dos mesmos. A presente invenção apresenta adicionalmente métodos de tratamento de distúrbios ou doenças proliferativas degenerativas ou outras ainda, incluindo o câncer, mediante a administração de uma combinação terapeuticamente eficaz de pelo menos um destes compostos e um outro agente anti-câncer ou anti-proliferativo.

Um composto da presente invenção pode ser administrado como um sal ou pró-droga que, com a administração ao indivíduo, pode prover direta ou indiretamente o composto pai, tal como um composto conforme aqui definido, ou que exibe atividade própria. Os exemplos não-limitadores incluem um sal farmaceuticamente aceitável, indicado alternativamente como um "sal fisiologicamente aceitável". Além disso, as modificações feitas em um composto podem afetar a sua atividade biológica, em alguns casos que aumentando a atividade em relação ao composto pai. Esta atividade pode ser avaliada ao preparar um sal ou forma de pró-droga do composto, e ao testar a sua atividade ao utilizar os métodos aqui descritos ou outros métodos conhecidos dos elementos versados na técnica.

Conforme deve ficar aparente a um elemento versado na técnica, através do uso de uma pró-droga de um determinado composto da presente invenção, um indivíduo tal como um animal recebendo a administração ou tratado com tal pró-droga será exposto, e desse modo recebendo indiretamente a administração do composto da presente invenção. Tal procedimento pode expor as células associadas com uma doença, tal como uma doença ou distúrbio proliferativo incluindo o câncer, ao composto da presente invenção.

Os compostos da presente invenção podem conter um átomo de carbono assimetricalmente substituído, e podem ser isolados opticamente em formas ativas ou racêmicas. É bem conhecido no estado da técnica como preparar as formas opticamente ativas, tal como pela resolução de formas racêmicas ou pela síntese de materiais de partida opticamente ativos. Todas as formas quirais, diastereoméricas, racêmicas e todas as formas isoméricas geométricas de uma estrutura estão envolvidas, a menos que a estereoquímica ou forma do isômero específica seja indicada especificamente. Todos os processos utilizados na preparação dos compostos da presente invenção e dos intermediários ali produzidos são considerados como fazendo parte da presente invenção. Dosagens

Uma dosagem administrada que será uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto suficiente, ou razoavelmente esperada por um profissional de cuidados da saúde, tal como um médico, um farmacêutico ou uma enfermeira, resulta na melhora dos sintomas, por exemplo, de câncer ou de tumor, irá naturalmente variar dependendo de fatores conhecidos tais como as características farmacodinâmicas do ingrediente ativo particular e seu modo e rota de administração; da idade, do sexo, da saúde e do peso do receptor; da natureza e da extensão dos sintomas; do tipo de tratamento simultâneo, da freqüência do tratamento e do

efeito desejado.

Os presentes compostos também podem ser administrados no tratamento profilático. Se o composto for administrado antes da manifestação clínico da condição indesejada (por exemplo, doença ou um outro estado indesejado do animal hospedeiro), então o tratamento é profilático (isto é, protege o indivíduo contra o surgimento, o desenvolvimento ou o desenvolvimento adicional da condição indesejada). Os presentes compostos também podem ser administrados para impedir uma condição, um distúrbio ou doenças, tais como o câncer, ou um complexo de uma síndrome, tal como a falha cardíaca ou qualquer outra condição médica. Isto inclui a administração de um composto cuja intenção é de reduzir a freqüência, ou retardar o surgimento, de sintomas de uma condição médica em um indivíduo em relação a um indivíduo que não recebe o composto. Desse modo, a prevenção do câncer inclui, por exemplo, a redução do número de crescimentos cancerosos detectáveis, tumores, ou malignidades em uma população de pacientes que recebem um tratamento profilático em relação a uma população de controle não-tratada, o retardamento do aparecimento de crescimentos cancerosos detectáveis em uma população tratada versus uma população de controle não-tratada, e/ou o retardamento da progressão da doença e/ou a melhora da qualidade da vida do paciente, por exemplo, por uma proporção estatística e/ou clinicamente

significativa.

A toxicidade e a eficácia terapêutica das composições farmacêuticas da presente invenção podem ser determinadas por procedimentos farmacêuticos padrão em culturas de células ou animais experimentais, por exemplo, para determinar os valores de LD50 (a dose letal para 50% da população) e de ED50 (a dose terapeuticamente eficaz em 50% da população). A relação da dose entre os efeitos tóxico e terapêutico é o índice terapêutico e pode ser expressa como a relação LD50/ED50. Os agentes terapêuticos que exibem grandes índices terapêuticos são úteis para muitas circunstâncias. Em determinadas circunstâncias, até mesmo as composições terapêuticas que parecem exibir efeitos debilitadores ou colaterais tóxicos podem ser utilizados, incluindo as circunstâncias onde se toma cuidado para desenhar um sistema de aplicação que vise tais agentes terapêuticos no sítio de tecido afetado a fim de minimizar os danos potenciais às células não afetadas e, desse modo, reduzir ou localizar

efeitos colaterais.

Os dados obtidos dos ensaios de cultura de células e dos estudos de animais podem ser utilizados na formulação de uma faixa de dosagem para o uso nos seres humanos. A dosagem fica preferivelmente compreendida dentro de uma faixa de concentrações circulantes que incluem ED50 com pouca ou nenhuma toxicidade. A dosagem pode variar dentro desta faixa dependendo em cima da forma de dosagem empregada e da rota de administração utilizada. Para todos os agentes utilizados no método da invenção, a dose terapeuticamente eficaz pode ser estimada inicialmente a partir de ensaios de cultura de células. Uma dose pode ser formulada em modelos animais para obter uma faixa de concentração circulante de plasma que inclua IC50 (isto é, a concentração do agente terapêutico de teste que atinge uma inibição meio-máxima dos sintomas ou a inibição da atividade bioquímica) tal como determinado na cultura das células. Tal informação pode ser utilizada para determina com maior exatidão as doses úteis nos seres humanos. Os níveis no plasma podem ser medidos, por exemplo, por meio de cromatografia líquida de alto desempenho.

Deve ser compreendido que as doses apropriadas de agentes terapêuticos dependem de um número de fatores conhecidos dos elementos versados na técnica, por exemplo, um médico. A(s) dose(s) dos compostos sujeitos irá(irão) variar, por exemplo, dependendo da identidade, do tamanho e da condição do indivíduo ou da amostra que estiver sob tratamento, também dependendo da rota por meio da qual a composição deve ser administrada, caso seja aplicável, e do efeito que o praticante deseja que o agente terapêutico tenha no alvo ou alvo do agente terapêutico, tais como células, ácido nucléico ou polipeptideos, através dos quais as causas, os sintomas ou os efeitos da doença são mediados.

As doses exemplificadoras incluem quantidades em miligramas ou microgramas dos compostos da presente invenção por quilograma do peso do indivíduo ou da amostra, por exemplo, de aproximadamente 1 micrograma por quilograma a aproximadamente 500 miligramas por quilograma, de aproximadamente 100 microgramas por quilograma a aproximadamente 50 miligramas por quilograma, ou de aproximadamente 1 miligrama por quilograma a aproximadamente

miligramas por quilograma.

Um elemento versado na técnica irá apreciar que as doses também podem ser calculadas em uma base da superfície do corpo. Uma pessoa de 7 0 quilogramas tem uma área de superfície do corpo aproximada de 1,8 metro quadrado, e as doses podem ser expressas como quantidades em miligramas ou microgramas do composto por área de superfície do corpo do indivíduo ou da amostra, por exemplo, de aproximadamente 5 0 microgramas por metro quadrado a aproximadamente 15 gramas por metro quadrado, de aproximadamente 5 miligramas por metro quadrado a aproximadamente 1,5 grama por metro quadrado, ou de aproximadamente 5 0 miligramas por metro quadrado a aproximadamente 150 miligramas por metro quadrado. Aplicações

A presente invenção apresenta adicionalmente os compostos, tal como descrito acima para a terapia. Em outros aspectos, a invenção apresenta os compostos da presente invenção para usos profiláticos. Em determinadas realizações, a dita terapia ou uso profilático é o tratamento ou a prevenção de um distúrbio ou doença proliferativa, tal como um tumor ou câncer. Em determinadas realizações, o dito tratamento é o tratamento de um câncer que pode ser tratado pela inibição da atividade de uma proteína cinase ou um mutante da mesma, tal como a inibição da atividade de B-Raf ou de mutantes do mesmo.

Em determinadas outras realizações, a dita terapia ou uso profilático é o tratamento ou a prevenção de um distúrbio ou doença inflamatória. Em determinadas realizações, o dito tratamento é o tratamento de um distúrbio ou doença inflamatória que pode ser tratada pela inibição da atividade de uma proteína cinase ou um mutante da mesma, tal como a inibição da atividade de p3 8 ou de uma isoforma do mesmo.

Desse modo, a presente invenção apresenta adicionalmente um método de tratamento de um indivíduo, tal como um mamífero, que tem um estado de doença selecionado do grupo de distúrbios ou doenças proliferativas, ou distúrbios ou doenças inflamatórias, o qual compreende a administração ao dito indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, uma pró-droga, ou uma composição farmacêutica da invenção tal como descrito acima. Em determinadas realizações, o dito indivíduo é um ser humano. Em determinadas realizações, o dito distúrbio ou a dita doença proliferativa é o câncer. Em determinadas realizações, o dito tratamento é o tratamento de um câncer que pode ser tratado pela inibição da atividade de uma proteína cinase ou um mutante da mesma, tal como a inibição da atividade de B-Raf ou mutantes do mesmo. Em determinadas realizações, o dito tratamento é o tratamento de um distúrbio ou uma doença inflamatória que pode ser tratada pela inibição da atividade de uma proteína de cinase ou um mutante da mesma, tal como a inibição da atividade de p3 8 ou uma isoforma do mesmo.

A presente invenção também apresenta um método para o tratamento profilático de um indivíduo tal como um animal, incluindo um mamífero, particularmente um ser humano, cuja intenção é de reduzir a freqüência e retardar o surgimento ou os sintomas de uma condição médica, tal como o câncer, em um indivíduo em relação a um indivíduo que não recebe a composição.

Em um aspecto adicional, a invenção apresenta métodos para o tratamento ou a prevenção do sofrimento de uma doença por um indivíduo, tal como um mamífero, incluindo um mamífero doméstico, um gato, um cão, um cavalo, uma ovelha, uma vaca, um roedor e um ser humano, os quais compreendem a etapa de exposição do dito indivíduo a uma quantidade, que inclui uma quantidade terapeuticamente eficaz, de um composto da presente invenção. Em determinadas realizações, a doença é um distúrbio ou uma doença proliferativa, tal como um câncer ou tumour. Em ainda uma outra realização, as células associadas com o dito distúrbio ou doença proliferativa, incluindo as células do tumor incluídas em um câncer, são expostas ao composto da presente invenção. Em determinadas realizações, o dito composto, ou uma pró-droga do mesmo, é administrado ao dito indivíduo. Em determinadas realizações, o dito tratamento é o tratamento de um câncer que pode ser tratado pela inibição da atividade de uma proteína cinase ou um mutante da mesma, tal como a inibição da atividade de B- Raf ou dos mutantes do mesmo. Em determinadas realizações, a doença é um distúrbio ou uma doença inflamatória. Em ainda uma outra realização, as células associadas com o dito distúrbio ou doença inflamatória são expostas ao composto da presente invenção. Em determinadas realizações, o dito composto, ou uma pró-droga do mesmo, é administrado ao dito indivíduo. Em determinadas realizações, o dito tratamento é o tratamento de uma doença ou distúrbio inflamatório que pode ser tratado pela inibição da atividade de uma proteína cinase ou um mutante da mesma, tal como a inibição da atividade de p38 ou de uma forma do mesmo.

Em um aspecto adicional, a invenção apresenta um método de eliminar ou inibir a proliferação do crescimento de uma célula, o qual compreende a colocação da célula em contato com um composto da invenção. Em uma realização, a célula é cultivada in-vitro, ao passo que em uma realização alternativa a célula está presente em um indivíduo. Em uma realização particular, a célula é uma célula de câncer, por exemplo, uma célula de uma linhagem de células de tumor ou uma célula incluída em um tumor, incluindo células de câncer de um tumor que pode ser tratado pela inibição da atividade de uma proteína cinase ou um mutante da mesma, tal como a inibição da atividade de B-Raf ou dos mutantes do mesmo.

Ainda um outro aspecto da invenção refere-se ao uso de um composto tal como descrito acima, ou uma pró-droga do mesmo, para a preparação de um medicamento para o tratamento ou a prevenção de um distúrbio ou doença proliferativa, incluindo o câncer, incluindo os cânceres que podem ser tratados pela inibição da atividade de uma proteína cinase ou um mutante da mesma, tal como a inibição da atividade de B- Raf ou dos mutantes do mesmo. Adicionalmente, a invenção refere-se a uma composição farmacêutica que compreende um composto tal como descrito acima, ou uma pró-droga do mesmo, e um diluente, um excipiente ou um veículo farmaceuticamente aceitável, para o tratamento de um distúrbio ou doença proliferativa, incluindo o câncer, incluindo os cânceres que podem ser tratados pela inibição da atividade de uma proteína cinase ou um mutante da mesma, tal como a inibição da atividade de B-Raf ou de mutantes do mesmo.

Ainda um outro aspecto da invenção refere-se ao uso de um composto tal como descrito acima, ou uma pró-droga do mesmo, para a preparação de um medicamento para o tratamento ou a prevenção de um distúrbio ou doença inflamatória, que inclui distúrbios ou doenças inflamatórias que podem ser tratadas pela inibição da atividade de uma proteína cinase ou um mutante da mesma, tal como a inibição da atividade de p3 8 ou uma isoforma do mesmo. Adicionalmente, a invenção refere- se a uma composição farmacêutica que compreende um composto tal como descrito acima, ou uma pró-droga do mesmo, e um diluente, excipiente ou veículo farmaceuticamente aceitável, para o tratamento de um distúrbio ou doença inflamatória, incluindo cânceres que podem ser tratados pela inibição da atividade de uma proteína cinase ou um mutante da mesma, tal como a inibição da atividade de p3 8 ou uma isoforma do mesmo.

Os presentes compostos são úteis no tratamento de vários distúrbios ou doenças, incluindo distúrbios ou doenças proliferativas, e distúrbios ou doenças inflamatórias. A expressão "distúrbio ou doença proliferativa·· também é reconhecida no estado da técnica e inclui um distúrbio ou doença que afeta um indivíduo, tal como um animal, de uma maneira que é marcada pela proliferação aberrante, ou então indesejada, de um subconjunto de células de um indivíduo. O câncer e os tumores são distúrbios ou doenças proliferativas. As células que compreendem ou são derivadas de um tumor serão compreendidas geralmente como uma célula proliferativa, tipicamente uma célula hiper-proliferativa, e em outras circunstâncias uma célula de tumor pode ser displástica, ou pode ter proliferado. Em determinadas realizações, o dito tratamento é o tratamento de um câncer que pode ser tratado pela inibição da atividade de uma proteína cinase ou um mutante da mesma, tal como a inibição da atividade de B-Raf

ou dos mutantes do mesmo.

Será aparente a um elemento versado na técnica, com a leitura da descrição da presente invenção, que os métodos, as composições farmacêuticas e os produtos farmacêuticos acondicionados que compreendem os presentes compostos serão úteis para o tratamento outros de distúrbios ou doenças proliferativas, ou para a eliminação ou a inibição da proliferação de células incluindo células de tumor.

Os compostos da presente invenção podem ser úteis no tratamento dos processos de doenças que caracterizam a proliferação celular anormal, tais como doenças hiper- proliferativas, incluindo o câncer, a hiperplasia benigna da próstata, a polipose de adenomatose familial, a neurofibromatose, a psorlase, infecções fúngicas, choque endotóxico, formação de cicatriz hipertrófica, doença inflamatória do intestino, rejeição a transplante, proliferação de células de músculo liso vascular associado com a aterosclerose, a psoriase, a fibrose pulmonar, a artrite, a glomerulonefrite, a restenose subseqüente à angioplastia ou cirurgia vascular, e outras estenoses e restenoses pós-cirúrgicas. Vide, por exemplo, as patentes norte-americanas número 6.114.365 e 6.107.305.

Os compostos aqui apresentados devem ser úteis na terapia de distúrbios ou doenças proliferativas ou hiper- proliferativas tais como o câncer, doenças autoimunológicas, doenças virais, doenças fúngicas, distúrbios

neurodegenerativos e doença cardiovascular.

Em determinadas realizações, os tumores podem ser tumores sólidos, que são o câncer de tecidos do corpo com exceção do sangue, medula óssea, ou sistema linfático. Em outras realizações, os tumores podem ser tumores hematológicos, tais como leucemia e Iinfornas. A leucemia é um termo coletivo para as doenças malignas caracterizadas por uma proliferação de células brancas do sangue malignamente alteradas. As doenças que derivam do tecido linfático são denominadas Iinfornas.

Os tumores sólidos podem ser selecionados de: câncer do fígado, câncer do estômago, câncer do cólon, câncer de mama, câncer do pâncreas, câncer da próstata, câncer da pele, câncer renal, câncer dos ossos, câncer da tiróide, câncer da pele, incluindo o carcinoma de célula escamosa, câncer do esôfago, câncer dos rins, câncer da bexiga, câncer da bílis, câncer cervical, câncer do ovário, câncer do pulmão, câncer bronquial, câncer do pulmão de células pequenas e de células não pequenas, câncer gástrico, e câncer

da cabeça e da garganta.

Os tumores hematológicos podem ser: a leucemia, tal como a leucemia de mielogênica aguda (AML), a leucemia Iinfoblástica aguda (ALL), a leucemia linfocítica aguda, a leucemia aguda, a leucemia promielocítica aguda, a leucemia granulocítica crônica (CGL), a leucemia crônica, a leucemia linfocítica crônica (CLL), a leucemia mielogênica crônica (CML) , a leucemia mielomonocítica crônica, a leucemia Iinfoblástica aguda do tipo comum, a leucemia eosinofílica, a eritroleucemia, o Iinfoma extranodal, o Iinfoma folicular, a leucemia de células peludas, a leucemia monocítica, e a

leucemia prolinfocítica.

Os tumores hematológicos também podem ser Iinfornas, tais como Iinfornas de células B, Iinfoma de Burkitt, Iinfoma de células T cutâneas, Iinfoma de Grau Elevado, Iinfoma de Hodgkin, Iinfoma que não de Hodgkin, Iinfoma de baixo grau, Iinfoma Iinfoblástico, linfoma de células de Mantle, linfoma de zona marginal, Iinfornas de tecidos linfóides associados com a mucosa (MALT) , linfomas de células T, linfoma de células T periféricas, mieloma múltiplo, trombocitemia essencial, linfoma de células peludas, mieloma extramedular,

e sarcomas granulocíticos.

Os tumores hematológicos também podem ser tumores de linhagem mielóide, incluindo leucemias mielogenosas agudas e crônicas, síndrome mielodisplástica e leucemia

promielocítica.

Os tumores também podem ser de origem mesenquimal, tal como o fibrosarcoma e o rabdomiosarcoma. Além disso, os tumores podem ser tumores do sistema nervoso central e periférico, tais como o astrocitoma, o neuroblastoma, o glioma, e os schwanomas; e os tumores podem ser outros tumores, tais como melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xenoderoma pigmentosum, queratoctantoma, câncer folicular da tiróide, e sarcoma de Kaposi.

Os tumores que são resistentes ou refratários ao tratamento com outros agentes anti-câncer ou anti- proliferativos também podem se beneficiar do tratamento com os métodos e composições farmacêuticas da presente invenção.

Os compostos aqui apresentados também podem ser úteis na quimioprevenção do câncer. Q quimioprevenção é definida como a inibição do desenvolvimento do câncer invasivo ao bloquear evento mutagênico iniciado ou então ao bloquear a progressão das células pré-malignas, tal como pelo bloqueio do crescimento do tumor, que já sofreu uma lesão ou a inibição do relapso de tumor.

Os compostos aqui apresentados também podem ser úteis na inibição da angiogênese e na metástase de tumores.

Os compostos da presente invenção também podem ser úteis em combinação (administrados conjunta ou

seqüencialmente) com os tratamentos anti-câncer conhecidos, tal como a terapia de radiação, ou com agentes anti-câncer, anti-proliferativos, citostáticos ou citotóxicos. Outros agentes anti-câncer e anti-proliferativos que podem ser utilizados em combinação com os compostos da presente invenção incluem aqueles aqui descritos. No tratamento com a combinação, os compostos da presente invenção também podem ser administrados com qualquer outro agente anti-câncer e anti-proliferativo aqui apresentado.

Se forem formulados como uma dose fixa, tais produtos da combinação empregam os compostos da presente invenção dentro da faixa de dosagem aqui descrita e o outro agente farmaceuticamente ativo ou tratamento dentro de sua faixa aprovada de dosagem. Por exemplo, foi verificado que o inibidor de olomucina, cdc2, age sinergisticamente com os agentes citotóxicos conhecidos na indução da apoptose (J. Cell Sci., 108, 2897 (1995)). Os compostos aqui descritos também podem ser administrados seqüencialmente com os agentes anti-câncer ou anti-proliferativos conhecidos quando uma formulação de combinação é inadequada. A invenção não é limitada na seqüência de administração; os compostos aqui descritos podem ser administrados antes ou depois da administração do agente anti-câncer ou anti-proliferativo conhecido. Por exemplo, a atividade citotóxica do inibidor de cinase dependente de ciclina, flavopiridol, é afetada pela seqüência de administração com agentes anti-câncer (Câncer

Research, 57, 3375 (1997)).

Aspectos Adicionais da Invenção Um outro aspecto da invenção apresenta um pacote farmacêutico, em que o dito pacote inclui um composto de qualquer uma das fórmulas da presente invenção. Em determinadas realizações, o pacote compreende as instruções que indicam que a dita composição pode ser utilizada para o tratamento de um indivíduo com necessidade da mesma, incluindo um ser humano. Em determinadas outras realizações, o pacote farmacêutico inclui um ou mais compostos da presente invenção formulados conjuntamente com um outro ingrediente farmacêutico tal como um agente anti-câncer ou anti- prolif erativo. Neste caso, o(s) composto(s) da presente invenção e o outro ingrediente farmacêutico podem ser formulados separadamente e em quantidades de dosagens individuais.

Outros ingredientes farmacêuticos que podem ser formulados conjunta ou separadamente com os compostos da presente invenção incluem, mas sem ficar a eles limitados, outros agentes anti-câncer e anti-proliferativos tal como descrito acima. Em determinadas outras realizações ainda, o pacote farmacêutico compreende instruções para o tratamento de um paciente com necessidade de tal tratamento. Em ainda um outro aspecto, a invenção apresenta um pacote farmacêutico para o tratamento de um indivíduo que sofre de um distúrbio ou doença proliferativa, tal como um tumor ou um câncer, em que o dito pacote inclui pelo menos um composto da presente invenção. Em outras determinadas realizações ainda, o pacote farmacêutico compreende instruções para o tratamento do distúrbio.

Conforme aqui utilizado, a expressão "pacote farmacêutico" ou "fardo farmacêutico" refere-se a qualquer sistema de acondicionamento para armazenar e aplicar doses individuais de medicamento. Preferivelmente, o pacote farmacêutico contém as unidades de dosagens diárias suficientes apropriadas ao período de tratamento ou em quantidades que facilitam a conformidade do paciente com o regime. Em determinadas realizações, o pacote farmacêutico compreende um ou mais vasos que incluem o ingrediente ativo, por exemplo, um composto da presente invenção. Tal vaso pode ser um recipiente tal como uma garrafa, um frasco, uma seringa, ou uma cápsula, ou pode ser uma forma de dosagem unitária tal como uma pílula. O ingrediente ativo pode ser provido no vaso em uma forma farmaceuticamente aceitável ou pode ser provido, por exemplo, como um pó liofilizado. Em outras realizações, o pacote farmacêutico também pode incluir um solvente para preparar o ingrediente ativo para a administração. Em determinadas realizações, o ingrediente ativo já pode ser provido em um dispositivo de aplicação, tal como uma seringa, ou um dispositivo de aplicação apropriado pode ser incluído no pacote. O pacote farmacêutico pode compreender pílulas, líquidos, géis, comprimidos, drágeas ou o preparado farmacêutico em qualquer outra forma apropriada. O pacote pode conter qualquer número de unidades de dosagens farmacêuticas diárias. O pacote pode ser de qualquer forma, e as formas de dosagem unitária podem ser arranjadas em quaisquer padrões, tais como padrões circulares, triangulares, trapezoidais, hexagonais, ou um outro. Uma ou mais das doses ou subunidades podem ser indicadas, por exemplo, para ajudar o médico, o farmacêutico ou o paciente, identificando tais doses ou subunidades, tal como ao empregar códigos de cores, etiquetas, impressão, gravação em relevo, entalhes ou padrões. 0 pacote farmacêutico também pode compreender instruções para o paciente, o médico, o farmacêutico ou qualquer outra pessoa relacionada.

Algumas realizações compreendem a administração de mais de um ingrediente ativo, incluindo compostos tal como aqui apresentados. Tal administração pode ocorrer simultânea ou seqüencialmente. Os ingredientes ativos podem ser formulados conjuntamente de maneira tal que uma administração aplique ambos os componentes. Alternativamente, os ingredientes ativos podem ser formulados separadamente. O pacote farmacêutico pode compreender o composto da presente invenção e o outro ingrediente farmacêutico em uma única formulação, isto é, eles são formulados conjuntamente, ou o composto da presente invenção e o outro ingrediente farmacêutico em formulações individuais, isto é, eles são formulados separadamente. Cada formulação pode compreender o composto da presente invenção e o outro ingrediente farmacêutico em quantidades de dosagens individuais (em quantidades aproximadamente iguais ou desiguais). A administração do composto da presente invenção e do outro ingrediente farmacêutico resulta em uma concentração que resulta em uma quantidade terapeuticamente eficaz da combinação.

Tal como aqui utilizado, a expressão "instruções" significa uma etiqueta do produto e/ou documentos ou outras informações que descrevem materiais ou metodologias correspondentes que pertencem ao conjunto, ã preparação ou ao uso de um kit ou agente farmacêutico acondicionado. Estes materiais podem incluir qualquer combinação dos seguintes: as informações básicas, as etapas ou os procedimentos a serem seguidos, a lista dos componentes, as dosagens propostas, os avisos a respeito dos possíveis efeitos colaterais, as instruções para administrar a droga, o suporte técnico, e quaisquer outros documentos relacionados. As instruções podem ser fornecidas na forma impressa, tal como uma etiqueta do pacote ou uma inserção do pacote. As instruções para um agente farmacêutico ou uma composição farmacêutica acondicionada podem ser inseridas em uma caixa de aplicação ou pacote final, por exemplo, como uma inserção do pacote, e o texto de tais instruções foi aprovado por uma autoridade reguladora competente tal como Food and Drug Administration (FDA) dos Estados Unidos. Alternativa ou complementarmente, as instruções também podem ser armazenadas na forma eletrônica, por exemplo, em uma mídia de armazenamento que pode ser lida por computador tal como um dispositivo de memória que pode ser lido por computador, um banco de dados centralizado, mídia magnética, tais como discos rígidos, discos flexíveis, e fita magnética; mídia óptica, tais como CDs, CD-ROMs e dispositivos holográficos; mídia magneto- óptica, tais como discos flópticos; e dispositivos de hardware que são especialmente configurados para armazenar e executar o código do programa, tais como circuitos integrados específicos de aplicativos (ASICs), dispositivos lógicos programáveis (PLDs) e dispositivos de ROM (memória só de leitura) e RAM (memória de acesso aleatório). As instruções podem compreender um endereço da rede de um site da rede na Internet do qual instruções mais detalhadas podem ser descarregadas, ou uma apresentação gravada. As instruções podem conter um ou múltiplos documentos ou atualizações futuras.

A invenção também se refere a um método para sintetizar um composto de acordo com a presente invenção, o qual compreende a etapa de reação de um composto que tem uma estrutura representada pela fórmula (II) com um composto que tem uma estrutura representada pela fórmula (III)

R3

N

0 OO

.R17

17 -1L A lBu-O AX

R17-S N Cl N O

(Ii) ("D

em que R17 é selecionado independentemente de -alquila Cx-g, - CH2-arila ou -arila, em que R3 é tal como definido acima.

A invenção também se refere a um método para sintetizar um composto de acordo com a presente invenção, o qual compreende a etapa de reação de um composto que tem uma estrutura representada pela fórmula (II) tal como descrito acima com um composto que tem uma estrutura representada pela

fórmula (IV)

R-O. X/R4 N

(IV) em que R4 e R5 são tal como definido acima.

Em determinadas realizações, -O-R5, quando tomado em conjunto, não é um alcóxi Ci-8 ou um poliéter O-Iigado que contém entre dois e oito átomos de carbono no total. Em determinadas realizações, R5 não é alquila ou alcóxi

substituído por alquila.

Além disso, a invenção refere-se a um composto que

tem uma estrutura representada pela fórmula (V)

(V)

ou qualquer tautomérica ou estereoisomérica do mesmo, em que R17 é selecionado de -S(0)m-R17, com m = 0, 1 ou 2, e -N(Rx)-

V-R2;

R18 é tomado da lista de -W-R4, -COOH, -COOR17, e - Br;

R17 é selecionado independentemente de alquila Ci-6,

-CH2-arila, ou -arila;

em que R1, R2, R3, R4, R5, WeX são tal como

definido acima, contanto que se R7 for -N(R1)-V-R2, então R18

não é -W-R4.

Em determinadas realizações adicionais, -O-R5, quando tomado em conjunto, não é um alcóxi CV8 ou um poliéter O-Iigado que contém entre dois e oito átomos de carbono no total. Em determinadas realizações, R5 não é alquila ou alcóxi substituído por alquila. Exemplos

Uma seleção dos compostos dentro do âmbito da presente invenção é listada na Tabela 1. Os compostos na Tabela 1 são sintetizados de acordo com os Exemplos 1 a 10 abaixo, e as atividades inibidoras surpreendentes nos ensaios bioquímicos e as atividades anti-proliferativas nos ensaios celulares destes compostos são mostradas nas Tabelas 2 e 3, respectivamente, tal como determinado de acordo com os Exemplos 11 a 13. A. Síntese

Os compostos da invenção podem ser preparados pela seqüência sintética mostrada nos Esquemas 1 ou 2. Por exemplo, os Exemplos 1-7 mostram em detalhes as etapas da síntese do Esquema 1. Conforme ilustrado no Esquema 1, as 8- oxipirido[2,3-d] pirimidonas podem ser formadas em uma etapa a partir dos derivados de malonato e 6-cloro-5-formil-2 - metiltiopirimidina. Os compostos dos Exemplos 8-10 mostram em detalhes as etapas da síntese do Esquema 2. Conforme ilustrado no Esquema 2, as 8-oxipirido[2,3-d]pirimidonas podem ser formadas em uma etapa a partir dos derivados de hidroxilamida de ácido fenil acético e 6-cloro-5-formil-2 - metiltiopirimidina. Um elemento versado na técnica irá apreciar que outras rotas de síntese também podem ser empregadas. Particularmente, outras rotas de síntese podem de fato ser aplicadas a determinados aspectos da presente invenção. 0 elemento versado na técnica faz consultas em livros de textos em geral, tais como Advanced Organic Chemistry de March (Michael B. Smith & Jerry March, Wiley- Interscience, 2000), The Practice of Medicinal Chemistry (Camile G. Wermuth, Academia Press, 2003) e Protective Groups in Organic Synthesis (Theosora W. Greene & Peter G.M. Wuts; John Wiley & Sons Inc, 19 99) .

A: Síntese de 8-hidróxi-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona

(exemplos 1-8) Esquema 1:

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Exemplo 1

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2

A JL

Mi

Oi-Bu

1. K2CO1. DMF

• LJ χ -

O0-RT

2. a. IM aq. NaOH

TH Κ, McOH b. 2M aq. HCl, 34%

O éster 1 (5,83 g, 28,6 mmol) e aldeído 2 (4,50 g, 23,9 mmol) foram misturados em 300 ml de DMF anidra e resfriados até 0°C. Carbonato de potássio (9,90 g, 71,7 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada a 0°C por uma hora antes de ser colocado para aquecer até a temperatura ambiente por uma hora e meia. Metade da DMF foi removida sob vácuo e o restante foi diluído com 500 ml de acetato de etila e despejado em um funil separador. A camada orgânica foi lavada duas vezes com 5 00 ml de água. A camada de água foi então extraída com 250 ml de acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com 5 00 ml de salmoura. A camada orgânica foi separada, secada com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob vácuo para se obter 9,29 g do produto cru. 0 material foi filtrado através de gel de silica, com uma eluição com 5% de metanol/cloreto de metileno para se obter 6,77 g do produto ligeiramente impuro.

0 material foi então dissolvido em 200 ml de 1:1 THF: MeOH, seguido pela adição de 3 0 ml de NaOH aquoso 1 M (30,0 mmoles) . A reação foi agitada por dez minutos, resfriada bruscamente com 3 0 ml de HCl aquoso 1 M, e então concentrada sob vácuo. A pasta crua foi triturada com 5 0 ml de etanol anidro e filtrada. O sólido foi lavado com EtOH e Et20 para se obter 2,53 g (35% de rendimento total) do

produto limpo 3. Exemplo 2

OH

Br-.. Δ, 85%

Nk

PIRIDΙΝΑ

o ácido 3 (2,53 g, 8,17 mmol) foi colocado em 150 ml de piridina anidra à temperatura ambiente, seguido por bromo (0,42 ml, 8,17 mmol). A mistura foi agitada por quinze minutos à temperatura ambiente e aquecida então até 80°C por trinta minutos. A solução foi aquecida rapidamente até o refluxo e então colocada para resfriar até a temperatura ambiente. A piridina foi removida sob vácuo. O sólido foi triturado com uma mistura 1:1 de acetato de etila/éter dietílico e filtrado. O licor mãe foi concentrado para se obter 2,05 g do produto 4. O sólido foi dissolvido com acetato de etila e lavado com HCl aquoso 1 M para se obter mais 0,81 g do produto após a extração. Exemplo 3 Na2WO4, AeOH

Bi

Mc

30% H2O2f 69%

S N N A i 4 OMlu

O brometo 4 (2,04 g, 5,92 mmol) foi transformado em

pasta em 50 ml de ácido acético glacial, seguido pela adição de Na2W04 (195 mg, 0,59 mmol) e H202 a 30% (2,30 ml, 20,72 mmol) . A pasta foi agitada durante toda a noite à temperatura ambiente. A solução foi então concentrada até aproximadamente ml de ácido acético e diluída com 75 ml de água. O sólido foi filtrado e lavado com água. A torta do filtro foi colocada para secar no ar para se obter 1,53 g (rendimento de 6 9%) do produto 5. Exemplo 4

ml de anilina e aquecido até 80 0C por duas horas. A reação foi resfriada e diluída com 20 ml de ácido acético glacial e 100 ml de HCl aquoso 2 Μ. 0 sólido foi filtrado e lavado com água. A torta do filtro foi colocada para secar no ar para se obter 1,3 6 g do produto 6 (rendimento de 86%) . Exemplo 5

0 brometo 5 (1,53 g, 4,06 mmol) foi colocado em 20

* ° KtIO4. PiE(II) Oi-Bu DIVii;, D MF, W C

DURAHTE toda A NOITE

α O brometo 6 (1,29 g, 3,31 mmol), ácido 2-clorofenil borônico (570 mg, 3,65 mmol), K3P04 (1,55 g, 7,28 mmol) e complexo de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II) com diclorometano (270 mg, 0,33 mmole) foram misturados como sólidos e colocados sob argônio. O argônio foi então borbulhado através de uma mistura 1:1 de DMF anidra (25 ml) e DME (25 ml) por quinze minutos. 0 solvente foi então adicionado à mistura sólida e a solução foi aquecida até 90°C durante toda a noite. A solução foi resfriada, diluída com 250 ml de acetato de etila e lavada com 250 ml de NaHC03 aquoso saturado e 250 ml de salmoura. A camada orgânica foi separada, secada com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob vácuo para se obter 2,0 8 g do produto cru. 0 material foi purificado através de cromatografia de coluna de gel de sílica com uma eluição com 5% de metanol/cloreto de metileno para se obter 1,54 g (100%) do produto. Exemplo 6

0 composto 7 (1,54 g, 3,65 mmol) foi dissolvido em 40 ml de uma mistura 1:1 de cloreto de metileno e ácido trifluoroacético. A solução foi agitada à temperatura ambiente por 24 horas e então concentrada sob vácuo. 50 ml de tolueno anidro foram então adicionados e a solução foi concentrada outra vez sob vácuo para se obter 1,94 g do produto, o qual foi utilizado diretamente sem nenhuma 10

purificação adicional Exemplo 7

H..A

η MF, K2CO1 SCi0 C

0 composto 8 (205 mg, 0,56 mmol) foi colocado em DMF com 2 -bromopropano (0,07 ml, 0,70 mmol) seguido pela adição do K2C03 (232 mg, 1,68 mmol). A reação foi aquecida até 80°C por duas horas. A solução foi resfriada, filtrada para remover o carbonato sólido e purificada através de cromatografia preparativa de fase reversa (63,8 mg isolados após a purificação). Esquema 2:

H

cl

ν α

Il

kjCOj dmf. 0'c

a

NNO O

Cl

α

HN N K' 0 0

Cl

CΗ.Cl, JO)

Pv .SO-V

NM,

DIOXAKO μν .ISOjC

S O

Cl

N ô 0

Cl

IV

vl A uma solução de DMF gelada (2 00 ml) do composto I (2,97 g, 12,7 mmol) e do composto II (2.0 g, 10,6 mmol) , carbonato de potássio (2,2 g, 15,9 mmol) foi adicionado. Após uma agitação por duas horas, a reação foi despejada em água (500 ml) , extraída com acetato de etila (2 χ 100 ml) , secada sobre carbonato de sódio, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O sólido branco foi triturado com éter e coletado por meio de filtração a vácuo, resultando em III (2,0 g, 55%) . Exemplo 9

CH2Cl;., [O)

μ ν ,80°C

Uma solução de diclorometano (9 ml) do composto III (300 mg, 0,81 mmol) e (+)-(8,8-diclorocanforsulfonil)- oxaziridina (730 mg, 2,44 mmol) foi irradiada com UV a 80°C por noventa minutos. 0 solvente foi removido e o sólido foi submetido à cromatografia de vaporização em silica (2% de metanol/diclorometano), recuperando IV (300 mg, 95%). Exemplo 10

NHlt

DI0XAM0

iv. ι SOeC

Uma solução de dioxano (0.9 ml) do composto IV (17 5 mg, 0,46 mmol) e do composto V (829 mg, 4,6 mmol) foi irradiada com UV a 150°C por dez minutos. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o petróleo bruto VI foi dissolvido em DMSO (4 ml) . A solução de DMSO foi purificada em HPLC preparativa, recuperando VI (140 mg) como sal de TFA. B: Ensaios da Atividade Biológica (exemplos 11-13)

A atividade biologia e a utilidade dos compostos da invenção são demonstradas por um ou mais ensaios incluindo aqueles descritos mais detalhadamente abaixo.

Exemplo 11: Determinação dos valores de IC50 para a inibição

da atividade da cinase

A atividade inibidora in vitro contra a proteína cinase dos compostos da presente invenção foi caracterizada ao determinar os seus valores de IC50 (vide a Tabela 2). a) C-Raf (ensaio de MAPH).

Cinase: C-Raf Raf-I (truncado), ativo (Upstate; categoria n° . 14-352)

Volume da Reação: 4 0 μΐ Tempo da Reação: 6 0 minutos

Temperatura da Reação: temperatura ambiente Placa de Ensaio: placa com fundo em U de (Greiner, 650161)

Placa Multi-Screen PH: Placas de filtro de cavidades (Millipore, MAPHN0B5 0) Solução de Lavagem do Filtro: H3P04 a 0,75% Líquido de Cintilação: Supermix Liquid (PerkinElmer, 1200-439) Controles:

Controle negativo (C-): 100 mM de EDTA, nenhum inibidor Controle Positivo (C+): nenhum inibidor Tampão da reação (concentração final): 2 0 mM de Tris, pH 7,5 2 mM de MnC12 1 mM de DTT 0,01% de Tween2 0

96 cavidades

MAPH de 96

Scintillator Concentrações do Ensaio Final:

Cinase: Utilizar a concentração de cinase rendendo 10% de ATP em turnover tal como determinado na experiência de titulação.

ATP: 5,78 μΜ

' - [γ-33Ρ]trifosfato de adenosina: 12,5 pCi/ml (Amersham

Biosciences, BF 1000)

Substrato: Proteína básica de Mielina 57,8 μΜ (Invitrogen, 13228-010)

Seqüência com Pipetagem:

1) Adicionar 10 μΐ do substrato concentrado quatro vezes + ATP concentrado quatro vezes em tampão de reação concentrado três vezes a cada cavidade da placa de ensaio.

2) Adicionar 10 μΐ do inibidor concentrado quatro vezes em 4% de DMSO em H20 a cada cavidade, exceto às cavidades C- e C+ (ponto de partida: concentração de inibidor final de 10 μΜ; determinação de IC50 com base na série da diluição).

3) Adicionar 10 μΐ de 4% DMSO em H20 às cavidades C- e C+.

4) Adicionar 10 μΐ de EDTA 500 raM em H20 às cavidades C-.

5) Adicionar 10 μΐ de 50 μΟΪ/τηΙ de 5 '- [γ-33Ρ] trifosfato de adenosina em H20 a cada cavidade.

6) Adicionar 10 μΐ de cinase concentrada quatro vezes no tampão da reação a cada cavidade.

7) Incubar por uma hora à temperatura ambiente.

8) Adicionar 10 μΐ de EDTA 5 0 mM em H20 a cada cavidade, exceto a cavidades C-.

9) Preparar placas de MAPH ao adicionar 200 μΐ de H3P04 a 0,7 5% a cada cavidade.

10) Remover o H3P04 a 0,75% ao utilizar a estação de vácuo Millipore.

11) Adicionar 60 μΐ de H3P04 a 0,75% a cada cavidade da placa de filtro de MAPH.

12) Transferir 3 0 μΐ da amostra por cavidade da placa de ensaio à cavidade correspondente da placa de filtro de MAPH.

13) Incubar por trinta minutos à temperatura ambiente.

14) Lavar cada cavidade das placas de filtro de MAPH três vezes com 200 μΐ de H3P04 a 0,75% ao utilizar a estação de vácuo Millipore.

15) Adicionar 2 0 μΐ do líquido de cintilação a cada cavidade da placa de filtro de MAPH.

16) Lacrar a placa de filtro de MAPH.

17) Armazenar a placa de filtro de MAPH por trinta minutos no escuro.

18) Quantificar a radioatividade ao utilizar contra- cintilação (MicroBeta, Perkin-Elmer)

b) C-Raf (ensaio de IMAP)

Cinase: C-Raf Raf-I (truncado), ativo (Upstate, categoria

n°. 14-352)

Ensaio de IMAP:

Volume da Reação: 8,010 8 μΐ

Tempo da Reação: 6 0 minutos

Temperatura da Reação: temperatura ambiente Tempo de Incubação de Imap: 6 0 minutos

Placa de Ensaio: Fundo em U de 3 83 cavidades, PP, preta, baixo volume (Corning, 3 676)

Placa de Composto: Fundo em U de 3 83 cavidades, OS (Falcon, 3995)

Tampão de ligação A de IMAP: Molecular Devices, R7282 Tampão de ligação A de IMAP: Molecular Devices, R7283 Tampão de ligação A de IMAP: Molecular Devices, R7207 Controles:

Controle Negativo (C-): sem cinase, sem inibidor Controle Positivo (C+): sem inibidor Tampão da reação: 2 0 mM de Hepes, pH 7,5

1 mM de DTT mM de MnC12 0,01% de Brij 35 Concentrações do Ensaio Final:

Cinase: Concentração de cinase rendendo 50% de substrato em turnover tal como determinado na experiência de titulação

c-Raf (Upstate 14-352) ATP: 4,87 μΜ

Substrato: 5Fl-SGQLIDSMANSFV-NH2 400 nM (jpt Peptide

Technologies gmbH, Berlim, Alemanha)

Solução de Ligação de IMAP: 75% de Tampão de Ligação A de IMAP

25% de Tampão de Ligação A de IMAP Reagente de Ligação de IMAP 1:800

Seqüência de Pipetagem:

1) Adicionar 6 μΐ do substrato concentrado 1,33 vez + ATP concentrado 1,33 vez no tampão de reação concentrado uma vez a cada cavidade da placa de ensaio.

2) Adicionar 10,8 nl de inibidor concentrado 74 0 vezes em DMSO a 100% a cada cavidade, exceto a cavidades C- e C+ ao utilizar pintool (CyBio, Jena, Alemanha). (ponto de partida: concentração de inibidor final de 10 μΜ; determinação de IC50 com base na série da diluição).

3) Adicionar 10,8 nl de DMSO a 100% às cavidades C- e C+ ao utilizar pintool.

4) Adicionar 2 μΐ do tampão da reação às cavidades C-.

5) Adicionar 2 μΐ de cinase concentrada quatro vezes no tampão da reação a cada cavidade, exceto as cavidades C-.

6) Incubar de acordo com o tempo de reação à temperatura

ambiente.

7) Adicionar 15 μΐ da solução de ligação de IMAP a cada cavidade.

8) Incubar de acordo com o tempo de incubação de IMAP à temperatura ambiente. 9) Medir a polarização de fluorescência (Analyst GT, Molecular Devices) c) B-Raf

Cinase: B-Raf deltal-415 (por exemplo, Upstate Categoria n° . 14-530)

Volume da Reação: 4 0 μΐ

Tempo de Reação: 6 0 minutos

Temperatura da Reação: temperatura ambiente

Placa de ensaio: Placa de fundo em U de 96 cavidades (Greiner, 650161)

Placa MultiScreen-PH: Placas de filtro de MAPH de 96 cavidades (Millipore, MAPHNOB5 0) MAPHNOB5 0)

Solução de Lavagem do Filtro: H3P04 a 0,75%

Líquido de Cintilação: Supermix Liquid Scintillator

(PerkinElmer 1200-439) Controles:

Controle Negativo (C-): 100 mM de EDTA, sem inibidor Controle Positivo (C+): sem inibidor Tampão da Reação: 2 0 mM de Mops, pH 7, 0

mM de MgCl2 0,4 mM de MnC12 0 mM de NaCl 1 mM de DTT 0,01% de NP40 Concentrações do Ensaio Final:

Cinase: Concentração de cinase rendendo 50% de substrato em turnover tal como determinado na experiência de titulação ATP: 27,15 μΜ

' - [γ-33Ρ]trifosfato de adenosina: 12,5 pCi/ml (Amersham

Biosciences, BF 1000)

Substrato: MEKl inativo 2 μΜ (Upstate 14-420)

Seqüência de Pipetagem: 1) Adicionar 10 μΐ do substrato concentrado quatro vezes no tampão de reação concentrado três vezes a cada cavidade da placa de ensaio.

2) Adicionar 10 μΐ do inibidor concentrado quatro vezes em 4% de DMSO em H20 a cada cavidade, exceto às cavidades C- e C+. (ponto de partida: concentração de inibidor final de 10 μΜ; determinação de IC50 com base na série da diluição).

3) Adicionar 10 μΐ de 4% de DMSO em H20 às cavidades C- e C+.

4) Adicionar 10 μΐ de EDTA a 500 mM em H20 às cavidades C-.

5) Adicionar 10 μΐ de 5' - [γ-33Ρ] trifosfato de adenosina a 50 μΟί/πιΙ + ATP frio quatro vezes a cada cavidade.

6) Adicionar 10 μΐ de cinase concentrada quatro vezes em tampão da reação a cada cavidade.

7) Incubar por uma hora à temperatura ambiente.

8) Adicionar 10 μΐ de EDTA a 50 mM em H20 a cada cavidade, exceto às cavidades C-.

9) Preparar placas de MAPH ao adicionar 200 μΐ de H3P04 a 0,75% a cada cavidade.

10) Remover o H3P04 a 0,75% ao utilizar a estação de vácuo Millipore.

11) Adicionar 60 μΐ de H3P04 a 0,75% a cada uma cavidade da placa de filtro de MAPH.

12) Transferir 3 0 μΐ da amostra por cavidade da placa de ensaio à cavidade correspondente da placa de filtro de MAPH.

13) Incubar por trinta minutos à temperatura ambiente.

14) Lavar cada cavidade das placas de filtro de MAPH três vezes com 200 μΐ de H3P04 a 0,75% ao utilizar a estação de vácuo Millipore.

15) Adicionar 2 0 μΐ do líquido de cintilação a cada cavidade da placa de filtro de MAPH.

16) Lacrar a placa de filtro de MAPH.

17) Armazenar a placa de filtro de MAPH por trinta minutos no escuro. 18) Quantificar a radioatividade ao utilizar contra-

cintilação (MicroBeta, Perkin-Elmer).

d) Outras cinases

Foi verificado que os compostos da presente

invenção são inibidores de outras cinases, incluindo p3 8 e

KDR, bem como ao utilizar ensaios padrão de inibição da

cinase.

Os compostos da presente invenção são testados quanto à atividade inibidora contra outras cinases, incluindo as tirosina cinases e as serina-treonina cinases, ao utilizar os ensaios conhecidos no estado da técnica, tais como aqueles descritos no pedido de patente WO 06/002119. A seletividade de compostos específicos ou de classes de compostos entre várias enzimas de cinase ou famílias da cinase é investigada pela comparação dos valores de IC50 obtidos de tais ensaios. Exemplo 12: Atividade anti-proliferativa in vitro dos compostos da presente invenção contra a proliferação de uma

linhagem de células de câncer

Foi observada a descoberta surpreendente que os compostos da invenção eram úteis na inibição da proliferação

de células de tumor HT-29 (vide a Tabela 3).

3.000-15.000 células/cavidade foram expostas aos compostos de teste as várias concentrações apropriadas para determinar um valor de IC50, por 72 horas, e a proliferação das células foi medida ao utilizar o ensaio do SRB de acordo com Shekan et al. (J Natl Câncer Inst (1990) 82, 1107-112) a fim de estimar os valores de IC50 mostrados na Tabela 3. Resumidamente, as células foram chapeadas em placas de 96 cavidades 24 horas antes da adição dos compostos. O ensaio foi terminado com a adição de TCA frio até uma concentração final de 10% e as placas foram incubadas por uma hora a 4°C. As placas foram lavadas então cinco vezes com água, e 100 μΐ de uma solução de Sulforhodamine B (a 4%) foram adicionados a cada cavidade. A placa foi então incubada por dez minutos à temperatura ambiente antes da remoção do corante não aglutinado por meio de lavagem com ácido acético a 1%. O corante aglutinado foi solubilizado com 10 mM da base Trizma e a absorbância foi lida a OD570. A atividade inibidora dos compostos foi calculada como % de inibição de proliferação de células em comparação às célula tratadas com o solvente (DMSO) . A Tabela 3 representa os valores de IC50 para a inibição da proliferação de células para determinados compostos da invenção, mostrando que os compostos demonstraram uma atividade antiproliferativa clara e pronunciada para as células HT-29.

Exemplo 13 : Atividade dos compostos em modelos de tumor de xenoenxerto

Com este ensaio, foi demonstrada a atividade dos compostos da presente invenção contra as células de tumor em um modelo de xenoenxerto in-vivo. MÉTODOS:

Preparação dos compostos

Os compostos 4 e 24 (vide a Tabela 1) foram preparados para a administração i.p. em um veículo biocompatível (composto 4: em 10% de DMA/50% de PEG300/água; composto 24: em 5% de Cremophor EL/5% de etanol/90% de solução salina). Todos os preparados foram feitos frescos e os volumes de injeção foram ajustados ao peso do corpo (resultando em dosagens de compostos entre 4 0 e 8 0 mg/kg de camundongo). Camundongos/Criação.

Os camundongos foram obtidos junto ao Charles River Laboratory (CRL), abrigados em microisoladores estáticos, e providos ad libitum com água e uma dieta padrão de roedores irradiada (Purina Pico-Lab Rodent Diet 20). Protocolo Padrão. Experiências em camundongos atímicos.

Camundongos fêmeas atímicos nu/nu (seis a oito semanas de idade) do CRL foram colocados sob aclimatação por pelo menos quatro dias. Células HT-29 humanas (ATCC) da linhagem de células de carcinoma do cólon foram cultivadas em meio McCoy (ATCC) suprido com 10% de FCS e 1% de Pen/Strep. A segunda passagem das células com uma confluência de aproximadamente 80% foi utilizada no estudo. Resumidamente, no dia 0, os camundongos foram inoculados com 0,1 ml (total de 5 χ 106 células) da suspensão de células HT-29 (50 χ 106 células no meio McCoy sem suplementos misturadas 1:1 com Matrigel) por uma injeção subcutânea no flanço direito inferior sob anestesia leve. Quando os pesos médios do tumor atingiram mais de 100 mg (dia 7) , 70 animais com um tamanho apropriado do tumor com uma média de aproximadamente 182 mg foram selecionados e divididos aleatoriamente em sete grupos (dez animais cada um).

0 crescimento do tumor e o peso do corpo são monitorados e registrados duas vezes por semana. Os tumores são medidos ao determinar o comprimento e a largura do tumor com um calibre digital. O peso do tumor é estimado ao utilizar a seguinte fórmula: Peso do tumor (mg) = (w2 χ l)/2, onde w = largura e 1 = comprimento em mm do tumor.

A % de inibição do crescimento do tumor (TGI) é calculada tal como segue: % TGI - 100(1-T/C) onde T é o tamanho médio do tumor de um grupo tratado com composto em um determinado dia, e C é o tamanho médio do tumor do grupo de controle do veiculo no mesmo dia.

As mortes tóxicas são definidas como as mortes causadas pelo tratamento com composto e não por um estado avançado da doença. Uma morte é considerada tóxica se o animal morre dentro de uma semana após o tratamento com composto final e o tamanho do tumor não atingiu 1.000 e as mortes não relacionadas ao tumor depois deste ponto são registradas, mas não são consideradas mortes tóxicas.

0 grupo 1 foi tratado apenas com o veículo (10% de DMA/50% de PEG30 0/40% de água destilada, po) , os grupos 2 a 4 foi tratado com o composto 4 (doses de 40, 60 e 80 mg/kg dosadas por cinco dias), e grupos 5 a 7 foram tratados com o composto 24 (doses de 40, 60 e 80 mg/kg dosadas por dez dias).

Os camundongos foram sacrificados quando seus tumores alcançaram o volume do ponto final de 1.000 mm3 . A eficácia do tratamento foi determinada como Log Cell Kill (LCK) . LCK é um cálculo que determina a porcentagem das células de tumor que são presumivelmente mortas após a iniciação do tratamento e podem ser utilizadas como uma medida quantitativa da eficácia: LCK = (T-C) / (3,32) (Td) , onde T = é o tempo médio requerido para o grupo de tratamento de camundongos alcançar 1.000 mg no tamanho, C = o tempo médio para os tumores do grupo de controle alcançarem 1.000 mg no tamanho, Td = é o tempo de duplicação do tumor estimado 2 0 a partir da análise de regressão linear de uma curva de crescimento de semi-Iog dos tumores do grupo de controle durante o crescimento exponencial, e 3,32 = o número de duplicações requeridas para a população aumentar a unidade de 1-loglO. Cada unidade de LCK representa a unidade I-IoglO

2 5 de mortandade das células (por exemplo, 1 LCK = 90% de

mortandade, 2 LCK = 99% de mortandade, etc.) . Resultados.

Nenhuma morte tóxica foi observada para os compostos 4 e 24. Ambos os compostos mostraram valores de LCK

3 0 acima de 0,4 em todas as dosagens testadas.

Outras experiências de xenoenxerto foram realizadas tal como acima, para investigar os compostos da invenção, incluindo os compostos 91, 98, 104, 111, 121, 136 e 143. Os compostos foram dosados a 30, 60 e 90 mg/Kg, com exceção do composto 91 que foi dosado nas quantidades de 20, 40 e 80 mg/kg. Como um controle positivo, o inibidor de Raf, sorafinib (NEXAVAR), foi dosado a 60 mg/Kg. Nestas experiências, os compostos foram administrados como uma programação de gdxlO.

Todos os compostos exibiram LCKs entre 0,2 e 0,9 nas doses mais baixas, e entre 0,3 e 1,3 nas doses mais altas. Quando comparados ao controle positivo, os compostos exibiam LCKs entre -1/2 até mais ou menos o mesmo valor de LCK do controle positivo. A atividade destes compostos nestas experiências modelo também foi demonstrada ao considerar a TGI (comparada ao crescimento do tumor no controle do veículo) , com os compostos que mostram tipicamente uma TGI de aproximadamente 50% nas concentrações mais elevadas, e em alguns casos com uma TGI entre 80% e 95%. Sob estas condições não otimizadas de formulação e dosagem, um número de compostos exibiu mortes tóxicas de camundongos individuais, tipicamente à dosagem mais elevada do composto.

2 0 C: Seleção e desenvolvimento de candidatos a droga

Exemplo 14

A fim de selecionar o composto mais apropriado para inserir experiências mais adicionais e para avaliar a sua adequabilidade ao uso em uma composição terapêutica para o tratamento de distúrbios e doenças, tais como cânceres, dados adicionais são coletados. Tais dados podem para incluir a inibição in vitro da molécula alvo, tal como uma cinase, tal como medido por IC50, ou inibição da proliferação através de um painel de linhagens de células de tumor, e dados da

3 0 inibição ou da redução do crescimento de tumor e dados da

sobrevivência nos modelos animais in vivo. Além disso, tais experiências também podem incluir a elucidação e/ou a determinação do mecanismo de ação do presente composto, do alvo ou do perfil alvo do presente composto, e outras características do presente composto, tais como a afinidade de ligação do composto ao(s) alvo(s) ou do sítio de ligação do composto ao(s) alvo(s) e as propriedades farmacocinéticas. Tais experiências também incluir a modelagem molecular da interação droga-alvo e a identificação dos metabólitos formados após a administração.

O composto que mostra os resultados mais apropriados para IC50 para a inibição do alvo, a inibição da proliferação das células, o espectro através das várias linhagens de células de tumor, a inibição do crescimento do tumor ou os dados da redução do tumor e/ou os dados da sobrevivência do animal, e/ou outras características, incluindo as propriedades ADME, farmacocinéticas e farmacodinâmicas, pode ser escolhido para a inserção de experiências adicionais. Tais experiências podem incluir, por exemplo, o perfil terapêutico e a toxicologia nos animais, experimentações clínicas de fase I nos seres humanos e outras

experiências clínicas.

O elemento versado na técnica aprecia imediatamente que a presente invenção está bem adaptada para atingir os objetivos e obter as finalidades e as vantagens mencionadas, bem como aquelas aqui inerentes. Os métodos e os reagentes aqui descritos são representativos das realizações preferidas, são exemplificadores, e não se prestam como limitações no âmbito da invenção. As modificações dos mesmos e outros usos ocorrerão aos elementos versados na técnica. Estas modificações são englobadas dentro do caráter da invenção e definidas pelo âmbito das reivindicações.

Os elementos versados na técnica irão reconhecer, ou poder verificar ao utilizar a experimentação não mais do que rotineira, muitos equivalentes das realizações específicas da invenção aqui descritas. Tais equivalentes devem ser englobados pelas seguintes reivindicações. Os elementos versados na técnica também irão reconhecer que todas as combinações das realizações, e a combinação dos aspectos ou características das reivindicações aqui descritas estão dentro do âmbito da invenção.

Tabela 1: Compostos exemplificadores da presente invenção Número do composto Estrutura Nome do composto 1 6- (2, 6-diclorofeni 1)-2- (3-hidroximet ilfenilamino)-8-me toxipi rido[2,3-d]ρ i rimidin-7-ona 2 UJUs^ 6- (2, 6-diclorofeni 1)-8-metÓKÍ-2-(3-m etiltiofenilamino) -pi rido[2,3-d]pi ri midin-7-ona 3 a. v Γ S- (2, 6-diclorofeni 1)-8-metóxi-2-(3-m etoxifenilamino)-p irido[2 f3-d]pirimi din-7-ona 4 G H :: ' {' / ; Q •«Ί rt ti C> J O ' P ''' Γ; o 6- (2, 6-diclorofeni 1)-8-metóxi-2-(3-s ulfamoilfenilamino )-pirido[2,3-d]pir imidin-7-ona C N t N N M (J O. η ι 6- (2-clorofenil)-8 -metóxi-2- (3-hidro ximet. ilf enilamino) -pirido[2, 3-d]pi ri midin-7-ona 6 á? 6- (2-clorofenil)-8 -metóxi-2- (3-sulfa moilfenilamino)-pi rido[2,3-d]pirimid in-7-ona 7 α. ΟΓ':.'"" hN VJ N O O I : ο 6- (2-clorofenil) -8 -metóxi-2-(3-metox ifenilamino)-pirid o [2,3-d]pirimidin- 7-ona 8 6- (2-cloro-6-fluor ofenil)-8-metóxi-2 - (4- (2-dimetilamin oetóxi)-fenilamino )-pi rido[2,3-d]pir imidin-7-ona 9 9 6- (5-benzoilamino -2-cloro-fenil)-8 -metóxi-2-(4-(4-m etilpiperazino fenilamino)-pirid o [2,3-d]pi rimidin -7-ona •'ι m >: μ ι' ..... < .f 6- (2, 6-diclorofeni 1)-8-metóxi-2-(3-( 2-hidroxietilsulfo nil)fenilamino)-pi rido[2,3-d]pirimid in-7-ona 11 6- (2,6-diclorofeni 1)-8-metóxi-2-(4 metilsulfonilfenil amino)-pirido\2, 3- d]pirimidin-7-ona 12 \ 6- (2, 6-diclorofen il)-8-metóxi-2-(( 4-metoxi.carbonil- 3-metiIpi rrol-3-i 1)amino)-pirido[2 ,3-d]pirimidin-7- ona 13 6- (2, 6-diclorofeni 1)- 8-metóxi-2- (pir id-4-ilamino)-piri do[2,3-d]pi rimidin -7-ona 14 xçc? 9 v 9 6- (2, 6-diclorofeni 1)-8-metóxi-2-(4-( 4-metilpipe razino) -fenilamino)-pirid o [2,3-d]pirimidin- 7-ona t5 6- (2-cloro-6-fluor ofenil)- 8-metóxi-2 - (3-hidroximetilfe nilamino)-pirido[2 ,3-d]pirimidin-7-ο na 16 6- (2, 4-diclorofeni 1)-8-metóxi-2-(4-( 2-dimetiIaminoetóx i)-fenilamino)-pir ido[2,3-d]pirimidi n-7-ona 17 6- (2, 6-diclorofeni 1)-B-metóxi-2-(4-( 2-hidroxietil)-fen ilamino) -pirido [2, 3-d]pirimidin-7-on a 18 P 6- (3, 4-diclorofen il)-8-metóxi-2-(4 - (4-metilpiperazi no)-fenilamino)-p irido[2,3-d]pi rim idin-7-ona 19 6- (2, 4-diclorofen il)-8-metóxi-2-(4 - (4-metilpiperazi no)-fenilamino)-p irido[2r3-d]pirim idin-7-ona 6- (2-clorofenil)- 8- (2-metoxietóxi) -2-fenilamino)-pi rido[2,3-d]pirimi din-7-ona 2! 6- (2, 6-diclorofen il)-8-metóxi-2-(3 - (pirrolidin-1-il )metiIfenilamino) -pirido[2, 3-d] pir imidin-7-ona 22 6- (2-clorofenil)- 8-metóxi-2-fenila mino-pirido[2,3-d ]pirimidin-7-ona 23 ó " 6- (5-amino-2-clor ofenil)-8-metóxi- 2-fenilamino-pi ri do [2, 3-d] pirimidi* n-7-ona 24 jíXXY φ 6- [2, 6-diclorofen il)-8-metóxi-2-(4 - (2-dimetilaminoe tóxi)-fenilamino) -pirido[2,3-d] pir imidin-7-ona 9 6- (2-cloro-6-fIuor ofenil)-8-metóxi-2 - (4- (4-metilpipera zino)-fenilamino)- pirido[2,3-d]pirim idin-7-ona 26 6- (2-cloro-5- (piri d- 4-ilcarbonilartiiη o)fenil)-8-metóxi- 2- (4- (4-metilpiper azino)-fenilamino) -pirido[2,3-d]piri midin-7-ona 27 6- (2, 6-diclorofeni 1)-2- (2-fIuoro-5- ( hidroximetil)fenil amino)-8-metóxi-pi rido[2,3-d]pirimid in-7-ona 28 ργαΛο ό 6- (3-benzoilaminof enil)-8-metóxi-2-f enilamino)-pirido[ 2,3-d]pirimidin-7- ona 29 6- (5-benzoilamino- 2-cloro-fenil)-8-m stóxi-2-fenilamino -pi rido[2,3-d]pir imidin-7-ona χςχ? Ye^O Η,Η 6- (2-clo ro-6-fluor ofenil)-8-metóxi-2 - (3-sulfamoilfenil amino)-pirido[2, 3- d]pirimidin-7-ona 31 Cl .· P N N N S H HN N N O O 6- (2-clo ro-5- (piri d-3-ilcarbonilamin o)fenil)-8-metóxi- 2-fenilamino)-piri do [2,3-d]pirimidin -7-ona 32 α 0 N N H HN N N O 0 6- (2-cloro-5- (dime tilacetilamino)fen il)-8-metóxi-2-fen iIamino)-pi rido[2, 3-d]pirimidin-7-on a 33 Cl r' : I ? ^ " ' J H " ■■■ HN N N O O O 6- (5-benzoilamino- 2-cloro-fenil)-8-m etóxi-2- (2-metoxie til)amino)-pirido[ 2,3-d]pirimidin-7- ona 34 Ο N '■ Cl HM K H O O NH2 8- (4-aminobutóxi)- 6- (2, 6-diclo rofeni 1)-2-fenilamino-pi rido[2,3-d]pirimid in-7-ona crOi ? ! 1I 1; cf, n ι ' n , j·..!. HH ! hn n n o ό 6- (2-cloro-5- ( (3-t rifluorometil)benz oilamino)fenil)-8- metóxi-2-f eni.lamin o)-pi rido[2,3-d]pi rimidin-7-ona 36 cl I o l ·: . cl n n ι ,ι ; η hn n n o o 6- (2-cloro-5-(3-cl orobenzoilamino) fe nil)-8-metóxi-2-fe nilamino)-pirido[2 ,3-d]pirimidin-7-ο na 37 Cl ί ' ° n ' "> : ί "' ' N ·, " Il 1 H .... hn n n o cl o 6- (2-cloro-5- (4-cl orobenzoilamino)fe nil)-8-metóxi-2-fe nilamino)-pirido[2 ,3-d]pirimidin-7-ο na 38 N "■'·-··'■■■·-' hn n n ό chj O n n 6- (2,6-dimetilfeni 1)-8-metóxi-2-(4-( 4-metilpipe razino) -fenilamino)-pirid o [2,3-d]pirimidin- 7-ona 39 Cj - kn ' n ' n o w C n ,n 6- (2-cloro-6-metox ifenil)-8-metóxi-2 - (4- (4-metilpipera zino)-fenilamino) - pirido[2,3-d]pirim idin-7-ona 40 α jj Ν ··.., -· .·,..· . .·'.- cl i-in nno - O !' ! ° ο S nh^ νη:„ 8- (4-aminobutóxi)- 6- (2, 6-diclorofeni 1)-2- (3-sulfamo ilfenilamino)-piri do [2,3-d]pi rimidin -7-ona 41 α il N ·---,■·"'■"·'-·■,'■■"■ S·-"' Λ ·-: Cl HN N N O 0 NH2 8-(4-aminobutóxi) -6- (2, 6-diclorofe nil)-2- (3-metoxif enilamino)-pirido [2,3-d]pirimidin- 7-ona 42 Cj N " , "■·... ' , J 1 . . £ HN" 'V 0 ■ ί > ° -, ■ S M 6- (2-cloro-6-fIuor ofenil)-8-dimetilm etóxi-2- (4- (4-meti lpiperazino)-fenil amino)-pirido[2,3- d]pirimidin-7-ona 43 N N N 0 ί O I 11. . .ο 2- (3-hidroximetilf enilamino)-8-metóx i-6-fenil-pi rido[2 , 3- d]pirimidin-7-ona 44 Q , . '' ί Κ " '! "' ■ ' 0 N V K O I O 6- (2,5-dimetoxifen il)-2- (3-hidroxime tilfenilamino)-8-m etoxipirido[2, 3-d] pi rimidin-7-ona 45 * J Ί Π M 0 C ΐ; - 6- (2, 6-diclorofeni 1)-2- ( (2-metil-5-h idroximetilfenil)- amino)-8-metóxi-pi rido[2,3-d]pirimid in-7-ona 46 Cl . " i ". ' N J .',·.. Cl N N N' Q O 2-amino-6- (2, 6-dic lorofenil)-8-metóx i-pirido[2,3-d]pir imidin-7-ona 47 ct . "Γ i ι ,.ι. ...ι, I m' " >ν γ ' o i ι n o ί ι n 6- (2, 6-diclorofeni 1)-8-metóxi-2- (4-m etilpipe ridino-ami no)-pi rido[2,3-d]ρ i rimidin-7-ona 48 d |! f^ ι * : ■' ci (4 n n' o o ü 6- (2, 6-diclorofeni 1)-8-metóxi-2-meto xietilamino-pi rido [2,3-d]pirimidin-7 -ona 49 α h I ,J ),, tf w' h £> I I 6- (2-clorofenil)-8 -ciclopropilmetókí -2-fenilamino-pi ri do [2,3-d]pirimidin -7-ona 50 ! i ; 1 2- (4- (2-dimetilami noetóxi)-6- (2-meto xifenil)-fenilamin o)-8-metόκί-pirido [2,3-d]pirimidin-7 -ona 51 h ■ - r/ Μ »1 '.· 6- (2-cloro-6-fluor ofenil)-8-etóxi-2- (4- (4-metilpiperaz ino)-fenilamino)-p irido[2,3-d]pirimi din-7-ona 52 ί \ ... ί η s ··;< s. 6- (2-cloro-6-fIuor ofenil)-8-ciclopro pilmetóxi-2-(4-(4- metilpiperazino)-f enilamino)-pirido[ 2, 3-d]pirimidin-7- ona 53 L f "ν" " Λ I 6- (2-fIuoro-6-trif Iuorometil-fenil)- 8-metóxi-2-(4-(4-m etilpiperazino)-fe nilamino)-pirido[2 ,3-d]pirimidin-7-ο na 54 "ί ' ί " '■'' "■ 11 J ... α »ί ' ίϊ M " η 2- (5-carbóxi-1-met il-pi rrol-3-il)-am ino-6-(2,6-dicloro fenil)-8-metóxi-pi rido[2,3-d]pirimid in-7-ona 55 .· 1 . T ϊ) ΐΓΎ"Ύ T O ' " 8- (3-aminopropil) ó xi-6- (2, 6-diclorof enil)-2-fenilamino -pirido[2,3-d]pi ri midin-7-ona 56 Ji .J ,Χ. ct MW" "ή" M I O . ,'"H4 O 8- (5-aminopentil) óxi-6- (2, 6-diclo r ofenil)-2-fenilam ino-pirido[2, 3-d] pirimidin-7-ona 57 ί X ι 1 λ ό. .Η^,,ο ο ^ 8- (3-acetilaminopr opil)óxi-6- (2, 6-di cio rofenil)-2-feni lamino-pirido[2,3- d]pirimidin-7-ona 58 Cl i J- HK N ·»ί - '"Ο 8- (2- (2-aminoetilo xi)etil)óxi-6- (2, 6 -diclorofenil)-2-f enilaminopirido[2, 3-d]pirimidin-7-on a 59 Cl ò ^ 6- (2-cloro-5-aceti laminofenil)-8-met όκί-2-fenilamino)- pirido[2,3-d]pirim idin-7-ona 60 CH-, X Il JL JL X b HK N N -O Ó ^ 6- (2,5-dimetoKÍfen il)-8-metÓKÍ-2-fen ilamino)-pirido[2, 3-d]pirimidin-7-on a 61 ^iO íTl - MN'' "Ni 'N ò ^ 8-metóxi-2-fenilam ino-6-fenilaminoca rbonil-pi rido[2, 3- d]pirimidin-7-ona 62 A I JL i O ~ 6- (3-acetilarainofe nil)-8-metóxi-2-fe nilamino)-pirido[2 ,3-d]pirimidin-7-ο na 63 T Ϊ! Λ X A, . HN" 'N tJ 'L' I I L ι"; OH- η .....if- 6- (2-clorofenil)-8 -(1,1-dimetil)etil óxi-2-fenilamino-ρ irido[2,3-d]pirimi din-7-ona 64 .. jOC" N' -=Y "^f víl ΗΝ-^Ν^Ν^Ο ϊ A CXs - NM3 Z- (3-arainosulfonli fenil)-amino-6- (3, 4-diclorofenil)-8- metonipirido[2, 3-d ;pirimidin-7-ona 65 Cl. ί 1 J -L Λ HN N 'Ν' "0 JL 0. .OU C\ J CH, 6- (2-clorofenil)-8 - (1-metiletil)ókí- 2-fenilamino)-piri do[2,3-d]pi rimidin -7-ona 66 I 1 Μ ^γ^-^γ H N ^ N^ -^r ^o U O 0v^wk 8- (4-aminobutil)óx i-6- (2,6-diclorofe nil)-2-fenilamino- pirido[2,3-d]pi rim idin-7-ona 67 Ql λ .. - X i' κ'"^r' V" ίγ JL J 1 c HH'" -Γ '>1' "=O Λ .Μ, H H1C o" —S 'M-ch, I I 6- (2, 6-diclorofeni 1)-2- (5- (2-dimetil aminoetil)aminocar bonil-1-metil-pirr ol-3-il)-amino-8-m etÓKi-pirido[2,3-d ]pirimidin-7-ona 6Κ I X X Ϊ HM "'S 'N "O f Ii ~ Is5^ Xk. _ ,.CH» 6- (2, 6-diclorofeni 1)-8- (2-metoxietil )ókí-2-(3-metoxife nil)amino-pirido[2 f3-d]pirimidin-7-ο na 69 HiC., . _ ri N "-■'.γ' "lrST Ji. A -1- CH1 HM'* ''(i'" "vN' ^O ,J-. iX Γ 1 CH, 6- (2, 6-dimetilfeni 1) - 8-metóxi-2- (3-m etonifenil)-amino- pirido[2,3-d]pirim idin-7-ona 70 C I JL ..A A. ei HW' -Ν" "M .1 i. .... C1 " 8- (2-aminoetil)óxi -6- (2, 6-diclorofen il)-2- (3-metoxifen il)amino-pirido[2, 3-d]pirimidin-7-on a 71 o. ,->--. JJ A. ^-k. ύι HlV "Ν" Ί *<J JL X Q ~ tu, 8- (3-aminopropil)ó kí-6- (2f 6-diclorof enil)-2- (3-metoxif enil)amino-pirido[ 2,3-d]pi rimidin-7- ona 72 H-C 5.-.,. ... AJ Λ 11 ϊ, HN 'N' >r "O ri k- J-'. .MH, 6- (2, 6-dimetilfeni 1)-8-metóxi-2- (3-s ulfamoilfeniIamino )-pi rido[2,3-d]pir imidin-7-ona 73 Cl V/"" ^ J I -γ -Y J! ,A A- & HN'' N N O .1 0. Cl ....... -.Ν, I CW= 6- (2, 6-dimetilfeni 1)-8-metóxi-2-(3-s ulfamoilfeniIamino )-pi rido[2,3-d]pir imidin-7-ona 74 τ: li ί TT τ MN ^ N -D O - C Hj C ΐ U 6- (2, 6-diclorofeni 1)-8- (2-hidroxieti 1)óxi-2- (3-metoxif enil)amino-pirido[ 2,3-d]pi rimidin-7- ona 75 ^ Xj yX. X Χ. ^ HN "N' 'N ^O X ο- Ι 1 Λ ^ ζ> ΗΟ: "1 ι I CH;, OH 6- (2, 6-diclorofeni 1)-8- (2-metilamino etil)óxi-2- (3-meto xifenil)amino-piri do [2,3-d]pirimidin -7-ona 76 χτχτ HN' N vN ^O λ i CX χ O HO ! I "Η; OH 6- (2-cloro-6-fluor ofenil)-8-(2-(S)-2 ,3-diidroxipropil) óxi-2- (3-raetOKÍfen il)amino-pirido[2, 3-d]pirimidin-7-on a 77 Cl . .·;···. . , IJ ν " ·γ Λ -À-. JL Cl HN' Υ* vN' "cO I O ..'".Η, Γ χ " " K CHj -Ο" -Ij i αι, 6- (2-cloro-6-fluor ofenil)-8- (2- (R)-2 ,3-diidroxipropil) óxi-2-(3-metoxifen il)amino-pirido[2, 3-d]pirimidin-7-on a 78 Vi ΠΎΎ HNi ""M5i N -iO '-1 CHi Ci k 6- (2, 6-diclorofeni 1)-8- (2-dimetilami noetil)óxi-2-(3-me toxifenil)amino-pi rido[2,3-d]pirimid in-7-ona 79 X j „ W -γ γ 1 k f^j Ν—4 HjC'" ^=O 1Oh, 6- (2,6-diclorofen il)-8- (2-dimetila minopropil)óxi-2- (3-metoxifenil)am ino-pirido[2,3-d] pi rimidin-7-ona HO τ η ο ν « i 6- (2, 6-dimetilfeni 1)-8-metóxi-2-(5-( metoxicarbonil-1-m etil-pirrol-3-il)- amino-pirido[2,3-d ]pirimidin-7-ona 81 . .c Xl f Χ'Χ I Mlf' vN' N ' ^O X ^ Of1 M HiC ο' A N--χ { 'CHi 'CHj 2-ciclopropilcarbo nilamino-6-(2, 6-di clorofenil)-8-metó κί-pi rido[2,3-d]pi rimidin-7-ona 82 .. ,. ij Ν" -tf y JJ A 1 Ò Htf' "·Ν" "Κ '-O X Γ > ρ HjC ·\ ο ν""~ CW 6- (2, 6-diclorofeni 1)-2- (5- (2-dietila minoetil)aminocarb onil-1-metilpi rrol -3-il)-amino-8-met óxi-pirido[2,3-d]ρ i rirnidin-7-ona 83 HjCv ^V τ* - HHXJ^X0 ^ Λ ^ Μ—\ u w' #Γ*\ 1OH 6-{2, 6-diclorofeni 1)-2- (5- (2-hidroKÍ etil)aminocarbonil -1-metilpirrol-3-i 1)-amino-8-metóxi- pirido[2(3-d] pirim idin-7-ona «4 H3C ^ wrA,XHX.g ^ χ κ Vr ·>. * 1 Ν —i κ / Vjh5 ^CWj 6- (2,6-dimetilfeni 1)-2- (5- (2-hidroKÍ etil)aminocarbonil -1-metilpi rrol-3-i 1)-amino-8-metÓKÍ- pirido[2,3d]pirimi din-7-ona 85 O »-■ . . .. I J OT τ HN' N W ^1O ,1 i 6- (2, 6-dimetilfeni 1)-2- (5- (2-dietila minoetil)aminocarb onil-1-metilpi rrol -3-il)-amino-8-met ÓKÍ-pirido[2,3-d]ρ i rimidin-7-ona 86 Jl J- ,Χ* ^3 KN"" 'Ν' "Ν "Ό i I Ov. α CHi Ii N 6- (2,6-diclorofeni 1)-2- (isoxazol-3-i 1)-amino-8-metóxi- pirido[2,3-d]pirim idin-7-ona 87 - IJ ί X1 χ. HN' -H- vK" -0 I ό «v x " γ u . <ν- /r * 6 \ ν ( 3 2- (4-cianofenil)-a mino-6- (2, 6-diclor ofenil)-8-metóxi-p irido[2,3-d]pirimi din-7-ona 88 _ ΤΊ JJ A 1 λ Hfv' ""N'' '"Ν -0 HU-J 6- (2 f 6-dimetilfeni 1)-8-metóxi-2-(5-( 2-pi rroIidinoetil) aminocarbonil-1-me til-pirrol-3-il)am ino-pirido[2,3-d]ρ irimidin-ona 89 ο ν T ί 11 Λ. JL α IiN "Ν"" "-W^O λ k Ç "CNs T -OH 6- {2, 6-diclorofeni 1)-2- (4- (2-hidroxi etil)oxifenil)amin o-8-metoKÍpirido[2 ,3-d]pirimidin-7-ο na 90 . .. I J ^YY γ Jl .Jv. Cl ΗΝ" ""N' "Μ" "Ό X L S" N CH^ W 6- (2, 6-diclorofeni 1)-8-metóxi-2-(1-t ia-3,4-diazol-2-il )-amino-pirido[2,3 -d]pirimidin-7-ona 91 Cl ^ . , 1 I ΙΧΪ T ΗΝ' "Ν' -Ν· -Ο .1. O^ r 1 V η '"N'' \ U/ 6- (2, 6-diclorofeni 1)-8-metókí-2- (4- ( 2-pi rrolidinoetil) oxifenil)amino-pir ido[2,3-d]pirimidi n-7-ona 92 ϊ τ τ ί HN' -H 'N' ^O Jl λ. C ί w T 0 L-.-/ OH 6- (2, 6-diclorofeni 1)-2- (4- (2- (3- (S) - hidroxipi rroIidino )etil)oxifenil)ami no-8-metóxi-pi rido [ 2 f3-d]pi rimidin-7 -ona 93 Gl ,Λ ... ι a J- ,--L. Cl HH'' "N" 'M' -O X k r li «Ss. J·1 '0H τ Γ 6- (2, 6-diclorofeni 1)-2- (4- (2,3-diidr oxipropil)oxifenil )amino-8-metóxi-pi rido[2,3-d]pirimid in-7-ona 94 Cl A. . I 1 Λ X X. * HN -N' N λ i N— 6- (2, 6-diclorofeni 1)-8-metóxi-2- (5- ( 2-pi rrolidinoetil) aminocarboníl-1-me til-pi rrol-3-il)-a mino-pirido[2,3-d] oi rimidin-7-ona 95 Cf. xxxY N H -0 ,1 λ.. > CM, \ ! HiC ^ , ê v } D 6- (2, 6-diclorofeni 1)-8-metóxi-2-(5-( 2-pirrolidinopropi 1)aminocarboníl-1- metil-pirrol-3-il) -amino-pirido[2, 3- d]pirimidin-7-ona 96 HjC ^S^ o Ν^γ^γ-γ Λ A J- .-X. X- ^hS HsO' N N N ^O CHs 2-but-2-enoilamino -6- (2, 6-dimetilfen il)-8-metóxi-pi rid o[2,3-d]pirimidin- 7-ona 97 0TTiI rri í HH"' "H' 'N '<> " '-J'' "ill ............. .......................... —— 2- (4-cianoraetilfen il)-amino-6- (2, 6-d iclorofenil)-8-met oxipirido[2, 3-d]pi rimidin-7-ona 98 ι ι 11 CAA-AAJ H I π,,'0 G- (2, 6-diclorofeni 1)-8-metóxi-2- (4-m o rf olinof enil) -ami nopi rido[2,3-d]pir imidin-7-ona 99 ι X Ϊ Ii -X .1 c. HN" Μ" '·«" '"'-1 X Α.. U ^ μ-' Y-H4 ί· O 6- (2, 6-diclorofeni 1)-8- (2-metoxietil )óxi-2- (5- (2-pirro lidinoetil)aminoca rbonil-l-metil-pir rol-3-il)-amino-pi rido[2,3-d]pirimid in-7-ona IOO ΐΤΥΎ HN' "Μ "Ν" ^O χ. L J Ό 6- (2, 6-diclorofeni 1)-8-metóxi-2- (4-m o rfolinometilfenil )-aminopirido[2,3- d]pirimidin-7-ona 101 XJ Λ J X Γ MhT N "Μ' O X i Γ ) ^tJ-'"" ι. / 6- (2, 6-diclorofeni 1)-8-metóxi-2-(4-p irrolidinometilfen il)-aminopirido[2, 3-d]pirimidin-7-on a 102 α - IL J J Λ X CI J Ô. f sCH5 Oi-I 6- (2, 6-diclorofeni 1)-2-hidroxietilam ino-8-metóxi-pi rid o[2,3-d]pirimidin- 7-ona 103 α T 1 rW vV χ X χ Α ΗΝ" '"Ν' ^O OH t ρ W ύ' """""Λ Ν—Λ ι ) 6- (2, 6-diclorofeni 1)-8- (2- (S)-2,3-di idroKipropil)όκί-2 - (5- (2-pirrolidino etil)aminocarbonil -1-metil-pi rrol-3- il)-amino-pirido[2 ,3-d]pirimidin-7-ο na 104 Υ* Il Ii T T τ HrrAAlAo C1 ç nIJ h^c L W 6- (2,6-diclorofeni 1)-8-metÓKÍ-2- (4- ( 1,2, 4-triazol-1-il )metilfenil)-amino -pirido[2,3-d]piri midin-7-ona 105 Cl ~ ~ X) IIlI MM- ·Η~ ,\· -ο X Λ U A O 6- (2, 6-diclorof enil)-8-metÓKÍ- 2-(4-pirrolidin ofe nil)-amino-ρ irido[2,3-d]pir imi din-7-ona 106 ι «ΛΑ Ae Η JL ,<■". Π τ t 1 • B.' I 6- (5-benzoilamino- 2-cloro-fenil)-8-( 2-raetoxietil)óxi-2 - (4- (4-metilpipera zino)-fenilamino)- pirido[2,3-d]pi rim idin-7-ona 107 ,Αρ. φ ^ 0 1 CH. 8- (2-metoxietil)όκ i-2- (4- (4-metiIpiρ erazino)-6- (5- (3-t rifluo rometilbenzo il)amino-2-cloro-f enil)-fenilamino)- pirido[2,3-d]pirim idin-7-ona Ϊ08 ίΎΎΎ . . ,.A-·. ' Hir ^f -Ν- -o I 0 11 Vk Η,·/ ^oh Jl ·——\ N—ι ι > 6- (2, 6-diclorofeni 1)-8- (2- (R)-2,3-di idroxipropil) óxi-2 - (5- (2-pirrolidino etil)aminocarbonil -1-metil-pi rrol-3- il)-amino-pirido[2 ,3-d]pirimidin-7-ο na 109 Cl ^c^ Λ X X A HN-^rT -N vO J O j"' 0 "'CH5 0— CH, 2- ( (2- (S)-2-amino- 3-metilbutanoiIokí )etil)-amino-6-(2, 6-diclorofenil)-8- metóxi-pi rido[2,3- d]pirimidin-7-ona Π0 ,...Ό λ J - A ΗΝ" "Ν" N ""Ο 1 i η τ .M Λ CT 6- (2, 6-diclorofen il)-8-metÓKÍ-2-(4 - (2-oxopirrolidin o)fenil)-amino-pi rido[2,3-d]pirimi din-7-ona 111 ^i-ijvV Ji.. .A- Ci HN "Ή" "N" ""v-0 Ò Hi0" T I o H ~CH-i C1 6- (2,6-diclorofeni 1)-8-metÓKÍ-2-(4-m etilsulfonilaminof enil)-amino-pirido \2,3-d]pi rimidin-7 -ona i 12 Cl ^ .. .. 11 í 11 ΐ ΗΝ" "N" -M- "-Q .1 A H o O CH1 H1H 2- (5- (2- (2- (S) - 2-arti ino-3-metilbutanoil ókí)etil)amino carbonil-1-metil-pi rrol-3-il) -amino-6-j (2,6-diclorofenil)H 8-metóxi-pirido[2,3 -d]pirimidin-7-ona 113 Cl. ^^ Λ X L· c. HN "N N vO K ^ f \ CH1 2-ciclopropilamino -6- (2, 6-diclo rofen il)-8-metÓKÍ-pirid o[2,3-d]pirimidin- 7-ona 114 H3C. ^ , Tl ί' „.X X-, eu, HN' "Ν"' ""N "Ό l Ò. 'CH3 6- (2, 6-dimetilfeni 1)-8-metóxi-2-pi ri d-3-ilamino-pi rido [2,3-d]pi rimidin-7 -ona 11 5 _ JX) 11 X I ΗΝ" 'N' N' o ,1 l „lt .,"V Y ^ '\J 0 *--1 6- (2, 6-diclo rofeni 1)-8-metÓKÍ-2-(4-( 2-pi rrolidinoetila minocarbonilmetil) fenil)-amino-pirid o [2,3-d]pirimidin- 7-ona 116 f I] X JL Χ. ci HK 'N > Ό A M <"· OH 6- (2, 6-diclorofeni 1)-2- (5- (Ν- (2-hidr oxietil)-N-metilam ino)carbonil-1-met il-pirrol-3-il)-am ino-8-metóxi-pi rid o[2,3-d]pirimidin- 7-ona 117 "ΥΊ ηΛΛΛΟ ° X k f Ii 'Ν \ a O ^-OH 6- (2, 6-diclorofeni 1)-2- (5- (2- (R)-2,3 -diidroxietilamino )carbonil-1-metil- pirrol-3-il)-amino -8-metóxi-pirido[2 f3-d]pirimidin-7-ο na 118 L 1 ίΥΥΤ Λ^Λοι i- < ί H 9Η /Y .β, χ HyI r ν··- Z-I é 6- (2,6-diclorofenil )-2- (5- (2- (S)-2,3- diidroxietilamino)c arbonil-1-metil-pir rol-3-il)-amino-8-m etóxi-pirido[2,3-d] pirimidin-7-ona 139 . /X) ΐ τ ϊ 1 HNx -N-" N 0 X I, ---- HH 1. .-· vI?: — O'" ι CH5 6- (2, 6-diclorofeni 1)-8-metóxi-2-(3-m etilsulfonilaminof enil)-amino-pirido [2,3-d]pi rimidin-7 -ona 120 n^ '-iV -V" Jl Λ Jl I HNxxNv vW^ ^O I ι λ·^ ,α r ρ V - ι 1 xM-TvCH5 HO 6- (2, 6-diclorofeni 1)-8-metóxi-2- (4-m etilsulfonilaminom etilfenil)-amino-p irido[2,3-d]pirimi din-7-ona 121 rrr9 U I • Η, Γ ι 'Ό'" 6- (2-cloro-6-fluor ofenil)-8- (2-metox ietil)ókí-2- (4-mor folinofenil)-amino )-pi rido[2,3-d]pi r imidin-7-ona I ?? α _ X J ΙΟ'.Τ ΐ HH" K'" ή '-ο \ I .Λ 0 Cls= " μ -—'χ C Ή C-I1 6- (2, 6-diclorofeni 1)-2- (3-etiIaminos ulfonilfenil)-amin o-8-metoxipirido[2 ,3-d]pirimidin-7-ο na 123 ο . _ r ι ι i Λ ο, MN' vN N Ό J A Ci- ί)~~ ν' 6- (2, 6-diclorofeni 1)-2- (3-dietilamin osulfonilfenil)-am ino-8-metóxi-pi rid o [2, 3-d]pirimidin- 7-ona 124 k ,N 01 L IL .λ. ·<Χ, - ^ ^jj' --BJ- -0 w"" 6- (2, 6-diclorofeni 1)-8-metóxi-2-(4-( pi razol-1-ilmetil) fenil)-amino-pirid o[2,3-d]pirimidin- 7-ona 125 ""bYjl ιΤΧΤ M I Mwr" 6-(2,6-diclorofeni 1)-8-metóxi-2- (4- ( metilaminosulfonil metil)fenil)-amino -pi rido[2,3-d]pi ri midin-7-ona 126 u" V 'iiV "τ Il I ί 1 J.1 ,ίί^ν Α>, Ci HN' Ν" 'W "Ο J. 4. GU ,-. ,,OH O' 'N' H 6- (2, 6-diclorofeni 1)-2- (3- (2-hidroxi etil)aminosulfonil fenil)-amino-8-met óxi-pi rido[2,3-d]ρ irimidin-7-ona 127 ι ,.X 1 οι C il -P 6- (2, 6-diclorofeni 1)-2- (3-morfolinos ulfonilfenil)-amin o-8-metoKÍpirido[2 ,3-d]pirimidin-7-ο na 128 CA ,, E ί Ί" T "Τ T HN "ΝΓ "Ν xO -Iv 0. Λμ4 LJ KJ 6- (2-cloro-6-fluor ofenil)-8-etóxi-2- (4-morfolinofenil) -amino)-pirido[2,3 -d]pirimidin-7-ona 129 , ... IJ JQX T KN Ή N ^O ^ix α. ri ν κ r j « ί κ J ο 6- (2-cloro-6-fIuor ofenil)-8- (ciclopr opilmetil)óxi-2-(4 -morfolinofenil) -a mino)-pirido[2, 3-d ]pirimidin-7-ona 130 . .."Ο X JXX T -IH' '"N' "N' ^C η η chi 1 > 6- (2,6-diclorofeni 1)-8-metóxi-2- (3-t etrazol-5-ilfenil) -amino-pirido[2,3- d]pirimidin-7-ona 131 Cl ,,.,.XJ Λ J- X ϊ HN Ν" 'N ^Q X L L .Ν. γ -CM2 Q 6- (2, 6-diclorofeni 1)-8-metóxi-2-(3-m etilaminocarboniIf enil)-amino-pirido [2,3-d]pi rimidin-7 -ona 132 Γ 'ί Λ A Χ ί I-M "Ν "Μ "Ο .1 í: ι ι T fí .--Ν-. 1V ^N : ) Ό' 6- (2-cloro-6-fluor ofenil)-8- (pirid-3 -ilmetil)óxi-2-(4- morfolinofenil)-am ino)-pi rido[2,3-d] pi rimidin-7-ona 133 Cl α N I ΗΛ 2- (3-cloro-4-trif1 uorometilfenil)-am ino-6- {2, 6-dicloro fenil)-8-metóxi-pi rido[2,3-d]pirimid in-7-ona !34 Cs ,ο·- . tll f t ύ ^λλ01 1 ί ο - N'" 6- (2, 6-diclorofeni 1)-8-metóxi-2-(3-( If 2, 4-triazol-l-il metil)fenil)-amino -pirido[Zf3-d]piri midin-7-ona 135 Cl. ^v i 0 i 2 xi ι ^ ui 6- (2, 6-diclorofeni 1)-8-metóxi-2-(pir imidin-4-il)-amino -pirido[2,3-d]piri midin-7-ona 136 ... ítt t HN Ν" "Ν" ""Ο Ò ^ t .N f j "Ό" 6- (2-cloro-6-fIuor ofenil)-8-metóxi-2 - (4-morfolinofenil )-amino)-pirido[2, 3-d]pirimidin-7-on a 137 γιύ9 HM" "Ν -h'' "0 X j o HjC /T^ \ J Õ ~~ 6- (2, 6-diclorofeni 1)-8-metóxi-2-(5-m o rfolinocarbonil-1 -metil-pi rrol-3-il )-amino-pirido[2, 3 -d]pirimidin-7-ona 138 ^ ,Oo 1X X ΐ KN" ~Ν' Ν "C- X κ 9· N vCH, W=/ CH, \—N 6' -OH 6- (2,6-diclorofeni 1)-8-metóxi-2-(4-N - (2-hidroxietil) -N -metilaminocarboni l-tiazol-2-il)-ami no-pirido[2, 3-d]pi rimidin-7-ona 139 Cl. ι :χ :ι ϊ HN" ' !·.' Iv' -0 X Α. f "■,' ' CH-. ε~Α p*> V-N Jj K-—-QV 6- (2, 6-diclorofeni 1)-8-metÓKÍ-2-(S-N - (2-hidroxietil)-N -metilaminocarboni 1-tiofen-3-il)-ami no-pirido[2,3-d]pi rimidin-7-ona 140 αϊ ι HM" M Ii' "Ό χ ^ CH1 ' \ ' ^ _ ο ο \β ν À/"·· Η'. <-·"> 5- (2, 6-diclorofenil ι-8-metóxi-2- (S-N- ( l- (2,2-dimetilpropa ioil)oxietil)-N-met Ll-aminocarbonil-1- netil-pirrol-3-il) - amino-pirido[2, 3-d] 3Írimidin-7-ona 141 χ ) i iO -CM, \>-J. ;-"> C-"Λ /Λ 2- (5-N- (2- (benzoil oxietil)-N-metil-a minocarbonil-1-met il-pi rrol-3-il)-am ino-6-(2,6-dicloro fenil)-8-metóxi-pi rido[2,3-d]pirimid in-7-ona 142 Tjj j x x λ j-, 0^chs tJ r-s 0 6- (2, 6-diclorofeni 1)-8-metóxi-2- (5- ( 4-metilpipe razino) carboniltiofen-3-i 1)-amino-pirido[2, 3-d]pirimidin-7-on a 143 -'=n- ..xl 3 o. x t hn' n "k' "vo 1 ,ί, o 1 t f "I 0 6- (2-cloro-6-fIuor ofenil)-2- (4-raorfo linofenil)-8- (tetr aidropi ran-4-ilmet il) óxi-arrtino) -piri do[2,3-d]pirimidin -7-ona 144 t' ^ J! i 1 £ hm'' tf n' -·0 J k c 1 t hij' 6- (2,6-diclorofeni 1)-2- (4-hidroximet ilfenil)-amino-8-m etóxi-pirido[2,3-d ]pirimidin-7-ona 145 ^ ^aj j i xi hn' ^n -m' ^c k _ ^ch3 í ^ 6- (2, 6-diclorofeni 1)-8-metóxi-2-feni lrtieti Iami no-pi rido [2,3-d]pi rimidin-7 -ona 146 CL ^-ν. - ^ XJ ÍXX1 KN N N ^Q I O-CHj O 6- (2, 6-diclorofeni 1)-8-metóxi-2-pi ri d-3-ilmetilamino-ρ irido[2,3-d]pirimi din-7-ona 147 ~ ZjO H-γ W ^ Ι. °·-Γ.Η, T ^ 6- (2, 6-diclorofeni 1)-8-metÓKÍ-2-piri d- 4-ilmetilamino-p irido[2,3-d]pirimi din-7-ona 148 Cf ,ο-, . . Tij CTX T HN'" nW 0 J, L CJ χ Ύ r N OH C j Ό" 6- (2-cloro-6-fluor ofenil)-8- (2- (S) -2 ,3-diidroKÍpropil) ókí-2- (4-morfolino fenil)-amino)-piri do [ 2,3-d]pirimidin -7-ona 149 .. XJ 1Ί T Γ ΗΝ" "Ν" Ν "Ό I I P1 λ Μ Hk—' CJ 6- (2-cloro-6-fluor ofenil)-8- (3- (R) -p i rrolidin-3-ilmeti 1)óxi-2- (4-morfoli nofenil)-amino) -pi rido[2,3-d]pirimid in-7-ona 150 Ύ1 JfXXT HN 'Ν K 'Ο X ô. Γ A τ ai·» 6- (2, 6-diclorofeni 1)-2- (4-metilfenil )-amino-8-metóxi-p irido[2,3-d]pirimi din-7-ona 151 V ^ΑαΑΛ- ' H I CK. " A 6 - (2, 6-diclorofenil )-8-metóxi-2-(4-(5 -metil-1,2, 4-triaz o1-3-il)metilfenil )-amino-pirido[2,3 -d]pirimidin-7-ona 152 1 Λ Λ. ί HH' N N 'J X L Γ I) ] r r °Η .H OH CJ 6- (2-cloro-6-fIuor ofenil)-8-(2-(R)-2 ,3-diidroxipropil) ókí-2- (4-morfolino fenil)-amino)-piri do [2,3-d]pirimidin -7-ona 153 Ol. % 1 1 I A w *>\. r HN*" >Γ J. L O 1 ~ U 6- (2-cloro-6-fIuor ofenil)-2-fenilami no-8- (pirid-3-ilme til)onipi rido[2, 3- d]pirimidin-7-ona 154 f Il fY^-Ύ λ. <■·' HN "Ν K "0 X -ό K,C Ν Λ H1C' ^nx Λ' — O-CH, 6- (2, 6-diclorofeni 1)-8-metóxi-2- (5-N - (2-metOKÍetil)-N- metilaminocarbonil -1-metil-pi rrol-3- il)-amino-pirido[2 ,3-d]pirimidin-7-ο na 155 Cl ^ . τ 1 ί sX "Χ T HN"' "' Ν" "N' "-O 1 L ο ι ι υ Γ j 6- (2-cloro-6-fIuor ofenil)-8- (3- (S) -ρ i rrolidin-3-ilmeti 1)óxi-2- (4-morfoli nofenil)-amino)-pi rido[2, 3-d]pirimid in-7-ona 156 S 1 ο ^rvY τ HN^ υ I I JI I 1 οι Ghb 6- (2, 6-diclorofeni 1)-2- (3- ( (2-hidrox ietilamino)sulfoni lmetil)fenil)-amin o-8-metόκί-ρίrido[ 2,3-d]pirimidin-7- ona 157 Cl. ....... X) Ν-" ^f vT AA Χ, A ΗΝ" Ή" "f·' ':;>' '1 " CHt L Jl .CH, --•ν-· --ς: ο s'c·· 6- (2, 6-diclorofeni 1)-8-metókí-2-(3-m etilsulfonilfenil) -amino-pirido[2,3- d]pirimidin-7-ona 158 ^fl X Λ. A ™ HN"' "Ν" 'f* "Ό X k 9 - ,OH 6- (2, 6-diclorofeni 1)-2- (4- (3-hidroxi propil)tiofenil)-a mino-8-metóxi-pi ri do[2, 3-d]pirimidin -7-ona 159 XI X I HN Tg "Ν "· O ./iNl U<OH, Ch, K9O >?-Ν )■' \ „ W η ti (J· 6- (2, 6-diclorofeni 1)-8-metóxi-2-(S-N - (2- (piridin-3-ilc arboniloxi)etil-N- metil-arainocarboni 1-1-metil-pi rrol-3 -il)-amino-pirido[ 2,3-d]pirimidin-7- ona 160 . /Th ÍXIT MM" Ti" Ι'Γ "Ο JL A ΓΙ "(>Ιί O-J 6- (2, 6-diclorofen il)-2- (4- (3-hidro xipropil)sulfonil fenil)-amino-8-me tóxi-pirido[2,3-d ]pirimidin-7-ona 16! aTi ι JL X à HN' "N' i h Γ 1 ^chu k-. J-K -OHi ·· C- 6- {2, 6-diclorofeni 1)-8-metóxi-2-(3-m etiliminosulfonilf enil)-amino-pirido [2,3-d]pi rimidin-7 -ona 162 H I O HSZ ~ 6- {2, 6-diclorofeni 1)-2- (4-metoxicarb onilfenil)-amino-8 -metoxipirido[2, 3- d]pirimidin-7-ona 163 , ...Τ) Γ τι. τ HN' "N' >4' "vO i. k ">, " CHj \ /ι r_____ Zi.........\ J 'Vi-Cl-S H1C A-1X 6' 6- (2, 6-diclorofen il)-8-metóxi-2-(5 - (4-metilpiperazi no)carbonil-1-met il-pirrol-3-il)-a mino-pirido[2, 3-d ]pirimidin-7-ona 164 ,ί XT τ MNT "Ν -W -υ 1 i 1 CnJ 6- (2-cloro-6-fIuo rofenil)-2-fenila mino-8- (tetraidro piran-4-ilmetil)ó xi-pirido[2,3-d]ρ irimidin-7-ona 165 Ci . . 13 ί T T I KvJ' "ν N 1 A η.ι Γ "" Cl 6- (2, 6-diclorofeni 1)-2-fenilamino-8- (pirid-3-ilmetil)ó xi-pirido[2,3-d]pi rimidin-7-ona 166 Cl Τ II ϊ'ΥΥ T ϊ Λ. .k Cl HN- 'Ν N 1 Ô Γ1 T . Y - ^ T' CMj 6- (2, 6-diclorofen il)-8-metóxi-2-(4 - (4- (1-metiletil) pipe razínometilfe nil)-amino-pirido [2,3-d]pirimidin- 7-ona 167 Oi . T 1 ίΧΧ τ ΗΝ" "~'Μ "W "vO À A C Ί ι.... N CH.J L ""CH4 6- (2, 6-diclorofeni 1)-2- (4-dietilamin ometilfenil)-amino -8-metoxipirido[Zf 3-d]pirimidin-7-on a 168 αη Λ X Λ. « HN N N 'V Α K υ i ""'ΓΛ \ _-Α» 'OH 2- (4- (4-hidróxi-1- aza-ciclobutil)met ilfenil) -arnino-6- ( 2,6-diclorofenil)- 8-me-tÓKÍ-pirido [2, 3-d]pirimidin-7-on a 169 Cl , T D ϊ T T τ HK N -I i A C ) '=Η' τ; γ™ τ> 6- (2, 6-diclorofeni 1)-2- (4- (2- (S)-hid roximetil-pi rrolid inometil)fenil)-am ino-8-metóxi-pirid o[2,3-d]pirimidin- 7-ona 170 .ΪΊ ΙΧΊ I HN' N' N O J, ^ Γ // ϊ HiC ρ=7-0, T - J ι ίΝ O H.C 6- (2, 6-diclorofeni 1)-8- (2-metoxietil )óxi-2- (5-N- (2-met oxietil)-N-metil-a minocarbonil-1-met il-pi rrol-3-il)-am ino-pi rido[2,3-d]ρ i rimidin-7-ona 171 rrrV HN N ''N ' - λ f' > Ί ^l-Jl ZHi r;H, HVC'' ^r"*', ° xO-CHv 6- (2, 6-diclorofeni 1)-8-etóxi-2-(5-N- (2-metoxietil)-N-m etilaminocarbonil- 1-metil-pi rrol-3-i 1)-amino-pirido[2, 3-d]pirimidin-7-on a 172 ... ., Ύΐ λΙΧ f HN Ή' "Ν "Ο i I .A-^ CK ( Γ* Ί C;., JJ f C' \ ^N.. ( ) "0' 6- (2-cloro - 6-"fluo r ofenil)-8-ciclobut ilmetíIókí-2-(4-mo rfolinofenil)-amin o) - pirido[2,3-d]pi rimidin-7-ona 173 - Λ ...Lli ÍI1. T ΗΝ" 'vN'' xN'' "'-Ο A K C J-I λ. ,.·■- ' -ν. I, U CJ {J 6- (2-cloro-6-fIuor ofenil)-8-ciclopen tilmetíIókí-2-(4-m orfolinofenil)-ami no)-pirido[2,3-d]ρ irimidin-7-ona 174 ο. „ ,. I ί 11 Ί T MiJ' "M' "sN' "vO ι 1 U 6- (2, 6-diclorofeni 1)-8-metóxi-2-feni lamino-pirido[2 , 3- d]pirimidin-7-ona 175 Ct . ΊΓ 3 ί χ ι: τ I I....... Γ 1 I 2-(4-(1,3,4-triazo 1-1-il)metilfenil) -amino-6-(2,6-dicl orofenil)-8-metóxi -pirido[Zf3-d]pi ri midin-7-ona 176 Vv1 JC .X,. ο HW N O J A U-Jil ρη· κ -i:/ >-·"'·, Ο- '- hJ 6- {2, 6-diclorofeni 1)-8-ciclopropilme tilóxi-2- (5-N- (2-m etoxietil)-N-metil - ami no ca rbonil- 1-rri etil-pirrol-3-il)- amino-pirido[2, 3-d ]pirimidin-7-ona 177 N^Y-Vi "Τ JL 1 i.. ό nr.''" ν" Τ·-'* ^o i ι C''" 7: ^ Ν—!i .-"L IUÍ y*o [ ] JhC--N -ç- ) ι. >- / HjC 6- (2, 6-diclorofeni 1)-2- (5-N- (2-metox ietil)-N-metil-ami nocarbonil-l-metil -pirrol-3-il)-amin o-8- (tetraidropira n-4-ilmetil)óxi-pi rido[2,3- d]pirimidin-7-ona 17« Cl ^ ΓΥ'Ύ'Υ ,·! ,-Ά O ΜΙ ι '» " I' " 0 X f 'CHi T r "Ν" Il 2- (4- (2-hidroxieti lamino)metilfenil) -amino-6-(2, 6-dicl orofenil)-8-metóxi -pi rido[2,3-d]pi ri midin-7-ona 179 O hcV ^ ^ft ,Ν. ,N .O bucx VJCCX Cl 6- (2, 6-diclorofeni 1)-2- (4- (3- (R)-hid roxipi rroIidinomet il)fenil)-amino-8- metóxi-pirido[2,3- d]pirimidin-7-ona m Cl ΓΤΤ I HN'' "'N' "N' "-O 1 1 M ι"'χ "γ- " ί L/ 6- (2, 6-diclorofeni 1)-2- (4- (3- (S)-hid roxipi rrolidinomet il)fenil)-amino-8- metóxi-pirido[2,3- d]pirimidin-7-ona 181 Cl . ... X 8 ί TT T HN"' "vKf"" vW ^O 1 Ί \—J Η'Ο 6- (2, 6-diclorofeni 1)-2- (3- (3- (S)-hid roxipi rrolidinomet il)fenil)-amino-8- metóxi-pirido[2,3- d]pirimidin-7-ona 182 . „ ι a ί'TT T HN'' """"Ν" >«" vO CX "CH* .Ν, \_/ IIO 6- (2, 6-diclorofeni 1)-2- (3- (3-6- (2 f 6- diclorofenil)-2-(3 - (3- (R)-hidroxipir rolidinometil)feni 1)-amino-8-metóxi- pirido[2,3-d]pirim idin-7-ona 183 , . ΐ ϋ ί YT T I-κ" "'Ii'" "Ν" ' ·■: ι λ CX .N ϊ" \ F 6-í2,6-Dichiorophc«y])-2-(3- (3,3- di Π uoropyrrol i di no mel hv I )ph cny I )-ami no - 8 - mctho χ y- pyrido[2.3-djp>TÍinidin-7-one 184 cl. .λ . .Γ) ί TX T ht-t' """n' 'n' "ό ! ο C) "CK> .ν. ί :ι " ν' h 6-(2,6-diclorofeni 1)-2- (3- (3,3-diflu o ropi rrolidinometi 1)fenil)-amino-8-m etókí-pirido[2, 3-d ]pirimidin-7-ona 185 c: ν rvi Τ hni" "xv ""ν" xo λ hjc'' )>>-n !ηη 6- (2, 6-diclorofeni 1)-8-metóxi-2- (4-p iperazinofenil)-am inopirido[2,3-d]pi rimidin-7-ona 186 /ΐΓϊ ί :c11 hn' "ν" "ό ! i Ci " .ι ί 1 6- (2, 6-diclorofeni 1)-8-metókí-2- (5-p ipe razinocarbonil- 1-metilpi rrol-3-il )-amino-pirido[2,3 -d]pirimidin-7-ona 187 . '^ίΊ TTT I h-.f" "rr >r ι ι '"^v"' ! ..n^ r ι -n' hjc 1ch1 6- (2, 6-diclorofeni 1)-2-fenilamino-8- (tetraidropiran-4- ilmetil)oxipirido[ 2,3-d]pi rimidin-7- ona 188 Cl ^Sss. jl. Jl 1. i HM'' "->r ^o X <L f > ch^ L J __ H —s /v, HiC?' ^r-H hn 6- (2, 6-diclorofeni 1)- 8-rnet óxi-2-(4-( 4- (1-metiletil)pip erazinofenil)-amin o-pi rido[2,3-d]pi r imidin-7-ona 189 . .3Tl Ϊ χ. τ hN' N N "O ; I Λ Cf U Jl "·;·:;. χ" N l Ί vN ' L vCHj 6- (2, 6-diclorofeni 1)-8-metóxi-2- (5- ( 4- (2-metoxi)etil)ρ ipe razinocarbonil- 1-metil-pi rrol-3-i 1)-amino-pirido[2, 3-d]pirimidin-7-on a 190 α I li Ί JK CJ T h \ f ,0 HrC 6- (2, 6-diclorofeni 1)-2- (4- (4-etilpip erazino)fenil)-ami no-8-metOKipi rido[ 2, 3-d]pirimidin-7- ona 191 01Y^1 C11 X Í H l I-IjC 6- (2, 6-diclo rofeni 1)-2- (2-fluorofeni 1)amino-8-metóxi-p irido[2,3-d]pirimi din-7-ona 192 . I ! 11 χ r Hlf' "'N' Η" ^-O .A ό Γι] f Ο" 'CHi 2- (4-bromofenil)am ino-6- (2f 6-dicloro fenil)-8-metóxi-pi rido[2,3-d]pirimid in-7-ona !93 Cl. -·:·, . . Xl ί'ΎΎ τ JX. s-^·-. F KN' '"'N >Γ ""Ο .1 A ri, N--X CH 2- (4-acetilfenil)a mino-6- (2, 6-diclor ofenil)-8-metóxi-p irido[2,3-d]pirimi din-7-ona 194 . /'XD ΓΓ1 τ HN'' ""V -ΉΤ -C I k \J( /Η, H1C'' Λ'' ' ° Uij 6- (2-cloro-6-fluor ofenil)-2- (5-N- (2- hidronietil)-N-met il-aminocarbonil-1 -metil-pi rrol-3-il ) -amino-8-rnetóxi-p irido[2,3-d]pirimi din-7-ona 195 . .. ΊΠ TX T I HM '· .1 C i "Τ Η. -.1, r : ' Il H 6- (2-cloro-6-fluor ofenil)-2- (S-N- (2- metoxietil)-N-meti laminocarbonil-1-m etil-pirrol-3-il)- amino-8-metóxi-pi r ido[2,3-d]pirimidi n-7-ona 196 ο w <k 6- (2, 6-diclorofeni 1)-8- (2-metoxietil )óxi-2- ( 4-pipe razi nofenil)-amino-pir ido [2,3-d]pirimidi n-7-ona 197 CJ Λ . . T ί αϊ Ί τ ttff ir "-ο A i·,, W B7C P O 6- (2, 6-diclorofeni 1)-2- (4- (3,3-diflu oropirrolidinometi 1)fenil)-amino-8-m etόκί-pirido[2,3-d ]pirimidin-7-ona 198 ί) "Χ Ί Â Hl-I-" ""ί'' vW 1 Γ" ι Τ I i 'vM'" H 6- (2-cloro-6-fIuor ofenil)-8-metóxi-2 - (5-morfolinocarbo nil-1-metil-pi rrol -3-il)-amino-pirid o [2,3-d]pirimidin- 7-ona 199 Cl -τ-.. . Tl ί ";Γ ι T Η-r" '"Ν" ^O λ ο Γ' Ί Ch* γ--α ) "Ν' 6- (2-cloro-6-fluor ofenil)-8-metóxi-2 - (4-piperazinofeni 1)-amino-pirido[2, 3-d]pirimidin-7-on a 200 . ι: ι J. .Á χ-L Cl HN'' "vN' N Λ f 1 -Xv-"" I J xN" 1 S-(2,6-diclorofeni L)-8-metóxi-2- (4- ( 4-metilsulfonil)pi perazinofenil)-ami no-pirido[2,3-d]pi rimidin-7-ona 201 Cl . ., XJ JTT 1 IIM '"T-I' Ή "-O I i tf' λ Hif:' kJ r Λ-Ν"' f-J 2- (4- (1-azaciclobu til)metilfenil)-am ino-6-(2,6-dicloro fenil)-8-metóxi-pi rido[2,3-d]pirimid in-7-ona 202 Ci . X i IXl i HN "Ν* "N* -O 1 C) J τ r C J "" N -I 6- (2, 6-diclorofeni 1)-8- (tetraidropir an-4-ilmetil)ókí-2 - ( 4-piperazinofeni 1)-amino-pirido[2, 3-d]pirimidin-7-on a 203 "yVY1? li JL .ί, ά HU' "Κ" ">■·■' J. A. f 1 CHi T ,N. Γ Ί "Ν ' H1C'' vCH, 6- (2-cloro-6-fluor ofenil)-8-metóxi-2 _ (4- (4- (l-metileti 1)piperazino)fenil )-amino-pirido[2,3 -d]pirimidin-7-ona 204 Cl .. I Il ί.....;Ϊ Ί; Ι HM' ^N' ''Ν' vC JL A (Γ 1 T ^ N _ > J ι CU 6- (2, 6-diclorofeni 1)-8-metóxi-2-(4-( 4-propilpipe razino )fenil)-amino-piri do[2,3-d]pirimidin -7-ona 205 Cs ^ Ύ~ T . A^/V A^. ,L C, HKi «Ί I-J λ Ò C) } τ ,.K C j -ι r λ HiC '-'Hi 6- (2, 6-diclorofeni 1)-8- (2-metoxietil )óxi-2- (4- (4- (1- metiletil)piperazi no)fenil)-amino-pi rido[2,3-d]pirimid in-7-ona 206 ι. _ I J ί ΧΊ I rl J ' 'Tl' "Μ 'Ό X A I' |ί ) ν, ..'■> ί I Γ / r" "t O-'" L i rr H.C"CHH 6- (2, 6-diclo rofeni 1)-8- (tetraidropir an-4-ilmetil)óxi-2 - (4- (4- (1-metileti 1)piperazino)fenil )-amino-pirido[2,3 -d]pirimidin-7-ona 207 . 'f ϊ r:n; τ -iH'" "-."' Ή' '"'rJ ô '/ 'γ" Ò " Τ," 2- (4- (4-propilpipe razino)fenil)-amin o-6- (2, 6-diclo rofe nil)-8- (2-metoxiet il)óxi-pirido[2, 3- d]pirimidin-7-ona 208 Λ X .0 Í j τ. ι MN' " H "Ν '"O 1 i f- y, HiC- N \ t--\ - r„ NH "íC fí O 6- (2-cloro-6-fIuor ofenil)-8-metóxi-2 - (5-piperazinocarb; onil-1-metilpi rrol -3-il)-amino-pirid o[2,3-d]pirimidin- 7-ona 209 CÍ4> A O Λ - » "γ'' V .--T^ ^s-. J ■yp' > HT -^-f -Of r l li ii i ,i í. -^,r' "--rT '-M- "iO κ ? jj HiC 2-(4- (metoximino)m etilfenil)-amino-6 - (2f 6-diclorofenil )-8-metóxi-pirido[ 2,3-d]pirimidin-7- ona 210 Cl hl Γ Il ,0 H1C 2- (4- (hidroximino) metilfenil)-amino- 6- {2, 6-diclo rofeni 1)-8-metoKÍpirido[ 2,3-d]pirimidin-7- ona 211 Ύϊ 111 τ HN' N' 'N X' 1, ' f ) γ-. 6- (2-cloro-6-fluo rofenil)-2- (3-flu o ro-4-pipe razinof enil)-amino-8-met óxi-pirido[2,3-d] pi rimidin-7-ona 212 , .JX) Γ-ί "~V ""-■'(' V Ü * ' 1! .-Λ Js. Γ Hf-,'" "Ν' '.Τ' ""O I ^ t: ΐ ι T C ) N M—' C J K,c" "O 6- (2-cloro-6-fluor ofenil)-8-(3-(S)-1 -metil-pirrolidin- 3-il)metóxi-2-(4-m orfolinofenil)-ami no-pirido[2,3-d]pi rimidin-7-ona 213 . .cYl ίΤΎ T HN ' "vJJ "M '-O i CX CH' I ''"'·}· I .1« f" Ί t J "N' H 6- (2-cloro-6-fIuor ofenil)-8-metóxi-2 - (3-ciano-4-pipera zinofenil)-amino-p irido[2,3-d]pirirni din-7-ona 214 ... .,cTi ÍX1 T Hfl"' ""Ν" X> ! A C χ ω· C 1 ι Ν. CHj [ ) "Ν" H 6- (2-cloro-6-fluor ofenil)-8-metóxi-2 - (3-metóxi-4-piper azinofenil)-amino- pirido[2,3-d]pirim idin-7-ona 215 τ: ι KJ* • ( ! : Λ ..<·.. ι- HM"' M 'H' "'O ,1 ί ν'ϊ1 C) .Μ. " Γ Ί "Ν" N 6- (2-cloro-6-fluor ofenil)-8- (tetraid ropi ran-4-ilmetil) óxi-2- (3-metóxi-4- piperazinofenil)-a mino-pirido[2,3-d] pi rimidin-7-ona 216 . ."Tfil χ XXr- HN' M H 'J \ I CJ 'Ί T .1-·, CH4 Γ "] H 6- (2-cloro-6-fluor ofenil)-8- (2-metox ietil)óxi-2- (4-pip erazinofenil)-amin o-pirido[2,3-d] pir imidin-7-ona 217 ^ _ ^ XJ I J X ·5 IiIJ 'N' Xi' χ κ I I] T .Ν. ί Ί L } 6- (2-cloro-6-fIuor ofenil)- 8- (tet raid ropi ran-4-ilmetil) óxi-2- (3-metóxi-4- piperazinofenil)-a mino-pirido[2,3-d] pi rimidin-7-ona; 218 XXi ί 1T T rM* "'ί "Ν" 'C .1 i Γ 1 010 "" Γ N (j Ν" H 6- (2-clo ro-6-fluor ofenil)-8- (2-metox ietil)ókí-2- (4-pip erazinofenil)-amin o-pi rido[2,3-d]pir imidin-7-ona; 219 Ih Γ 1 υ<ΧΧΧ i H I -O HiC" 6- (2-cloro-6-fIuor ofenil)-8-metóxi-2 - (4- ( 4-propilpiper azino)fenil)-amino -pirido[2,3-d]piri midin-7-ona; 220 ... XjCI I' X 1 T Η-, *·υ· -If -"C- .λ i >, HiC Vi-i ρ* 0 ' ν //' 0--Λ. /.' H _^J 6- (2-cloro-6-fIuor ofenil)-8-metóxi-2 - (3-hidroKÍmetil-4 -piperazinofenil)- amino-pirido[2,3-d ]pirimidin-7-ona ->21 Ct ^^ - - TD ίΎΎ T ι ι ο O \ CHs 6- (2, 6-diclorofenil )-2- (3-hidroxifenil -amino-8-metóxi-pi rido[2,3-d]pirimidi n-7-ona Cl .. XJ i JL χ. ' ΗΝ" Ί·Γ N I ί C ί T Γ Ί H 6- (2-cloro-6-fluoro fenil)-8-metóxi-2- ( 5-N- (2- (piridin-3-i lcarboniloxi)etil-N -metil-aminocarboni 1-1-metil-pi rrol-3- il)-amino-pirido[2, 3-d]pirimidin-7-ona 2Ή . Τ) i JL χ Í HM' vN 'N "Ό ,N r ;·] Kr--V3 6- (2, 6-diclorofenil )-8-metóxi-2- (4- (4- metil-1,4-diazacicl o , . heptil)fenil)-amino -pirido[2,3-d]pirim idin-7-ona 224 Cl Λ. . :: ϊ .ΠΓΪ T ■•Η'" "'Γ' Ί-.' Ό Ih-:'' V--" Γ ι -—Ν, '-ο ri 6- (2-cloro-6-fluoro fenil)-8-metóxi-2-( 4- (pipe ridin-4-il)f enil)-aminopirido[2 ,3-d]pirimidin-7-on a; 225 A . HN Ν" N -O kJ 6- (2-cloro-õ-fIu orofenil)-8-metó xi-2- (4- (4-metil sulfonilpipe razi no)fenil)-amino- pirido[2,3-d]pir imidin-7-ona; 226 HN' "Ν "Π f Il 5T ) V 6- (2-6- (2-cloro- 6-fIuorofenil)-2: -(5-(piperazinoc arbonil)-l7metil -pirrol-3-il)-am ino-8- (tetraidro pi ran-4-ilmetil) όκί-pi rido[ 2,3-d ]pirimidin-7-ona ..... .../η 1 A X I HN'" ''N" "-JJ' "Ο χ Cl ,Cch3 Τ ( J H 8-ciclopentilóxi -2-fenilamino)-p irido[2,3-d]piri midin-7-ona; 228 "s^XXlfCCC? H1C 8-ciclopentilóxi -2- (4-morfolinof_ enil)amino)-piri do[2,3- d]pirimidin-7-on a; 230 . ΧΧΊ IX Χ. I HH H N ·>.) 1 A CX 1 "'-j-' ι·»1 .ν. ;>ι r ι "Ό"" 6- (2, 6-diclorofeni 1)-8-metóxi-2-(3-m etóxi-4-pipe razino -fenil)-amino-piri do[2,3-d]pirimidin -7-ona; 231 ί X Χ. 1 HN'' Ή ' H 'U A ^ \ ' \ι- CH, »aC— Ni S "— 2- (4- (2- (2-aminoet óxi)etoxifenil)-am ino-6-(2, 6-dicloro fenil)-8-metóxi-pi rido[2,3-d]pirimid in-7-ona; 232 Cl . _ I 1 (ϊ "Τ T J? Λ .k ei VIoN"' >J" Ί;1" vO ""Λ X- "Ti 'κ 6- (2( 6-diclo rofeni 1)-2- (3-hidroximet il-4-piperazino-fe nil)-amino-8-metóx i-pi rido[2,3-d]pir imidin-7-ona; 233 ίΤΐ HN'' '"N-' " M' "-O Χ. 'X ,. ·'·'-".. C) "3Χ· -S^'' [ } N ' CHj 6- (2, 6-diclorofeni 1)-8- (2- (S)-2,3-di idroxipropil)óxi-2 - (4-morfolinofenil )amino-pirido[2, 3- d]piriraidin-7-ona; 234 Ji ,1 .1. HN'' M' N' -O X ο sí^ --, \ _____ U ο I ,Ν. r ί Nr' ί CHi 6- (2, 6-diclorofen il)-8-metóxi-2-(5 - (4-metilpiperazi no)carbonil-1-raet il-pirrol-3-il)-a mino-pirido[2,3-d ]pirimidin-7-ona; 235 ίΤΐ ΗΝ" N Ό 1 λ Cl η I hO ι CH-J 2-amino-6- (2, 6-di cio rofenil)-8- (pi rid-3-il)metóxi-p irido[2,3-d]pi rim idin-7-ona; 236 XXsI0 HN 'N' γ "Ο 0 uQ .Ν. Γ 1 'N' CHi 8- (1, 1-dimetiletó xi)-2- (4- (4-metil piperazino)fenil) amino)-pirido[2, 3 -d]pirimidin-7-on a; 237 Λ ^ -I N N' N Ό 1 1 i ο Γ1 "Γ, -ν \_.-J ,0 C Λ., -N I W1 8-ciclopentilóxi- 2- (4- (4-metilpipe razino)fenil)amin o)-pi rido[2,3-d]ρ irimidin-7-ona; 238 íTl Xi"' 12 J L } T < J K 8-ciclopentilóxi-2 - (4- (2-dimetilamin oetÓKÍ)fenil)amino )-pirido[2,3-d]pir imidin-7-ona; 239 λ Br ηΛΛΛ rS Sc k^J CHs 8-cicloeKÍlÓKÍ-2-( 4- (4-metilpiperazi no)fenil)amino)-pi rido[2,3-d]pirimid ir>77-ona; 240 I i' A A A Hfl -N ir^-o ò " 8-cicloexilóxi-2-( 4- (2-dimetilaminoe tóxi)fenil)amino)- pirido[2,3-d]pirim idin-7-ona; e 241 O. „;.-,. Λ X J i I I I Η-Γ' "~">J'' ""O I A» OH U -N. C 1 N'* I Ok 8-ciclopentilóxi-2 - (4-piperazinofeni 1)amino-pirido[2,3 -d]pirimidin-7-ona

Tabela 2/Tabela 3: Valores de IC50 de compostos exemplificadores (colunas 2 e 3) ; e inibição do crescimento de células de tumor (coluna 4) Número do Composto IC50 [pM]C-Raf bioquímico IC50 [μΜ] B-Raf bioquímico IC50 [μΜ] HT-29 celular 1 <0.1 <0.1 < 1 2 <0.5 <0.1 < 1 3 <0.1 <0.1 < 1 4 <0.1 <0.5 < 1 < 0.1 <0.5 < 1 6 <0.1 <0.5 < 1 7 <0.1 < 1 < 1 8 <0.1 <0.1 < 1 9 <0.1 < 0.5 < 1 <0.1 <0.1 < 1 11 <0.1 <0.1 < 1 12 <0.1 <0.5 < 1 13 <0.1 <0.1 < 1 14 < 0.1 < 0.1 < 1 <0.1 <0.1 < 1 16 <0.5 <0.5 < 1 17 <0.1 <0.1 < 1 18 < 1 < J < 10 19 <0.1 <0.5 < 1 <0.1 <0.5 < 1 21 <0.1 <0.5 < 1 22 <0.1 <0.5 < 10 23 <0.1 <0.5 <10 24 <0.1 <0.1 < i <0.1 <0.1 < 1 26 <0.5 <0.5 < 10 27 <0.1 > 1 < 10 28 <0.1 > 10 < 1 29 < 0.1 <0.5 < 10 <0.1 <0.1 < 1 31 <0.1 > 1 < 10 32 <0.1 > 1 < 10 33 <0.1 <0.5 < 10 34 <0.1 < 1 < 1 <0.5 > 1 < 1 36 <0.1 > 1 < 10 37 <0.1 > 1 < 10 38 <0.1 <0.1 < 1 39 < 0.1 <0.5 < 1 40 < 0.1 <0.1 > 10 41 < 0.1 <0.5 < 1 42 <0.5 > 1 < 1 43 <0.1 <5 < 10 44 <0.1 < 5 > 10 45 <0.1 <0.5 < 10 46 <0.1 <0.5 < 10 47 < 10 < 10 n.d. 48 <0.1 <0.5 >10 49 <0.1 > 1 < 10 50 < 1 > 1 < 10 51 <0.1 <0.1 < 1 52 <0.1 < 0.1 < 1 53 < 1 < 1 < 1 54 <0.1 <0.5 < 10 55 <0.5 <0.5 < 1 56 <0.1 <0.5 < 1 57 <0.1 < 1 < 1 58 <0.5 <0.5 < 1 59 <0.1 <0.5 < 10 60 <0.5 < 10 < 10 61 > 10 > 10 < 10 62 <0.1 < 10 < 10 63 < 10 < 10 > 10 64 <0.5 <0.5 < 10 65 n.d. > 10 > 10 66 <0.1 <0.1 < 1 67 <0.1 <0.1 < 1 68 <0.1 <0.5 < 1 69 <0.1 < 0.5 < 1 70 < 0.1 <0.5 < 1 71 <0.1 <0.1 < 1 72 <0.1 n.d. < 1 73 <0.1 <0.1 < 1 74 <0.5 <0.1 < 1 75 <0.1 <0.1 < 1 76 n.d. <0.5 < 1 77 <0.5 < 0.1 < 1 78 n.d. <0.5 < 1 79 n.d. <0.5 < 1 80 n.d. > 1 > 10 81 n.d. <0.5 < 1 82 n.d. < 0.5 < 1 83 n.d. <0.5 < 1 84 n.d. <0.5 < 1 85 n.d. <0.5 < 10 86 n.d. < 1 <1 87 n.d. <0.5 < 1 88 n.d. < 0.5 < 10 89 n.d. <0.1 < 1 90 n.d. < 0.5 < 10 91 n.d. < 0.5 < 1 92 n.d. <0.1 < 1 93 n.d. <0.5 < 1 94 n.d. <0.5 < 1 95 n.d. <0.5 < 1 96 n.d. > 1 > 10 97 n.d. < 0.1 < 1 98 n.d. <0.1 < 1 99 n.d. <0.5 < 1 100 n.d. <0.5 < 1 101 n.d. < 0.1 < 1 102 n.d. <0.5 < 10 103 n.d. <0.5 < 1 104 n.d. <0.5 < 1 105 n.d. <0.5 < 10 106 n.d. <0.5 < 1 107 n.d. <0.1 < 1 108 n.d. <0.5 < 1 109 n.d. <0.5 < 10 110 n.d. <0.1 < 1 111 n.d. <0.1 < 1 112 n.d. <0.5 < 1 113 n.d. < 0.5 < 10 114 n.d. < 0.1 < 10 115 n.d. <0.5 < 1 116 n.d. < 0.1 < l 117 η.d. <0.1 < 10 118 n,d. <0.1 < 10 119 n.d. <0.1 < 1 120 η.d. < 0.1 < I 121 n.d. <0.1 < 1 122 n.d. < 0.5 < ] 123 n.d. > 1 < 10 124 n.d. < 0.5 < 1 125 n.d. < 0.1 < 1 126 n.d. <0.1 < 1 127 n.d. <0.5 < 1 128 n.d. <0.1 < 1 129 n.d. < 0.1 < 1 130 n.d. < 0.5 > 10 131 n.d. <0.1 < 1 132 n.d. < 0.1 < 1 133 n.d. > 1 < 10 134 n.d. <0.1 < 1 135 n.d. < 0.5 < 10 136 n.d. < 0.1 < 1 137 n.d. <0.1 < 1 138 n.d. < 1 < 10 139 n.d. <0.1 < 1 140 n.d. <0.5 < 1 141 n.d. <0.5 < 1 142 n.d. <0.1 < 1 143 n.d. <0.1 < 1 144 n.d. <0.1 < 10 145 n.d. < 10 < 10 146 n.d. <0.5 < 10 147 n.d. < 0.5 < 10 148 n.d. < 0.1 < 1 149 n.d. <0.1 < 1 150 n.d. > 1 < 10 151 n.d. <0.5 < 1 152 n.d. <0.1 < 1 153 n.d. < 0.5 < 1 154 n.d. <0.5 < 1 155 n.d. <0.1 < 1 156 n.d. <0.5 < 1 157 n.d. <0.1 < 1 158 n.d. <0.5 < 1 159 n.d. < 0.5 < 1 160 n.d. <0.1 < 1 161 n.d. <0.1 < 1 162 n.d. > 1 < 1 163 n.d. <0.5 < 1 164 n.d. > 1 < 1 165 n.d. <0.5 < 1 166 n.d. <0.5 < 1 167 n.d. < 0.5 < 1 168 n.d. <0.5 < 1 169 n.d. <0.5 < 1 170 n.d. <0.5 < 1 171 n.d. <0.5 < 1 172 n.d. <0.5 < 1 173 n.d. <0.5 < 1 174 n.d. < 1 < 1 175 n.d. <0.5 < 1 176 n.d. <0.5 < 1 177 n.d. <0.5 < 1 178 n.d. < 0.5 < 1 179 n.d. <0.1 < 1 180 n.d. <0.1 < 1 181 n.d. <0.5 < 1 182 n.d. <0.5 < 1 183 n.d. > 1 < 1 184 n.d. < 0.1 < 1 185 n.d. <0.1 < 1 186 n.d. <0.5 < 1 187 n.d. <0.5 < 1 188 n.d. <0.5 < 1 189 η.d. <0.5 < 1 190 n.d. > 1 < 1 191 n.d. > 1 < 10 192 n.d. <0.5 < 1 193 n.d. <0.1 < 1 194 n.d. <0.1 < 1 195 n.d. <0.5 < 1 196 n.d. < 0.5 < 1 197 n.d. < 0.5 < 1 198 n.d. <0.1 < 1 199 n.d. <0.1 < 1 200 n.d. <0.5 < 1 201 n.d. < 0.5 < 1 202 n.d. < 0.5 < 1 203 n.d. <0.1 < 1 204 n.d. <0.1 < 1 205 n.d. <0.1 < 1 206 n.d. < 0.5 < 1 207 n.d. < 0.5 < 1 208 n.d. <0.1 < 1 209 n.d. < 1 < 1 210 n.d. <0.5 < 1 211 n.d. <0.1 < 1 212 n.d. <0.1 < 1 213 n.d. <0.1 < 1 214 n.d. <0.1 < 1 215 n.d. <0.1 < 1 216 n.d. <0.5 < 1 217 n.d. <0.5 < 1 218 n.d. <0.1 < 1 219 n.d. <0.5 < 10 220 n.d. <0.5 < 1 221 n.d. <0.1 < 1 222 n.d. <0.1 < 1 223 n.d. <0.1 < 1 224 n.d. n.d. < 1 225 n.d. > 1 < ίο 226 n.d. > 1 < 10 227 n.d. n.d. < 1 228 n.d. n.d. n.d. 229 n.d. n.d. n.d. 230 n.d. n.d. n.d. 231 n.d. n.d. n.d. n.d. < 1 < 10 233 n.d. > 1 n.d. 234 n.d. n.d. n.d. 235 n.d. n.d. n.d. 236 n.d. n.d. < 1 237 τι.d. n.d. n.d. 238 n.d. n.d. n.d. 239 n.d. > 10 > 10 240 n.d. > 1 < 10 241 > 1 <0.5 < 1

Equivalentes

Os elementos versados na técnica irão reconhecer, ou poder verificar ao utilizar a experimentação não mais do que rotineira, muitos equivalentes das realizações específicas da invenção aqui descrita. Tais equivalentes devem ser englobados pelas seguintes reivindicações.

Todas as referências e publicações citadas acima são aqui incorporadas a título de referência.

Claims (128)

1. COMPOSTO, caracterizado pelo fato de ter uma estrutura representada pela fórmula (I) <formula>formula see original document page 184</formula> ou qualquer forma tautomérica ou estereoisomérica dos mesmos, em que R1 é selecionado de hidrogênio, -Ci-6-alquila, -C2_6- alquenila, -C2-6-alquinila, -C3-6-cicloalquila e -C3.6- cicloalquenila; V é selecionado de uma ligação, -O-, -N(Riu)-, - C ( =X) - , -S (O) n, -C ( =X) -O- , -C (=X) -N (R11) - , -C(=X)-S-, - C (=X) -NiR11) -N(Rix) -, -N(Rix) -C- (=X)-, -N(Rix) -C(=X) -, N(Rix) - C (=X)-N (R11)-e N(R11)-S(O), em que η = 1 ou 2 ; R2 é selecionado de hidrogênio, -alquila, -alquenila, -alquinila, -cicloalquila, -cicloalquenila, -heterocicloalquila, -heterocicloalquenila, -arila -heteroarila; ou R1 e R2, conjuntamente com Veo átomo de nitrogênio, são unidos para formar um heterociclo; R3 é selecionado de hidrogênio, -Ci-6-alquila, -C2_G- alquenila, -C2-6-alquinila, -C3_e-cicloalquila, -C3.6- cicloalquenila e halogênio; W é selecionado de uma ligação, -C(=0)-, -O- e -N(Rxx) - ; R4 é selecionado de hidrogênio, halogênio, -alquila, -alquenila, -alquinila, cicloalquila, e -cicloalquenila, -heterocicloalquila, -heterocicloalquenila, -arila e -heteroarila; R5 é selecionado de hidrogênio, -alquila, -alquenila, -alquinila, -cicloalquila, -cicloalquenila, (heterocicloalquila ligada a C) , (heterocicloalquenila ligada a C), -arila e -heteroarila; X é selecionado independentemente de =O, = S, =NR12, =N-OR13, =N-N(R11)2, =N-NiR11) (R12) e =N-N(R12)2; R10 é selecionado independentemente de -Ci-6- alquila, -C2_6-alquenila, -C2-6-alquinila, -C3-6-cicloalquila e - C3 _6- cicloalquenila ; R11 é selecionado independentemente de hidrogênio e R10; R12 é selecionado independentemente de -alquila, -alquenila, -alquinila, -cicloalquila, -cicloalquenila, -heterocicloalquila, -heterocicloalquenila, -arila e -heteroarila; R13 é selecionado independentemente de hidrogênio e R12; em que R2, R4, R5, R10 e R12 podem ser opcionalmente substituídos; ou qualquer sal ou N-óxido farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

2. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que um ou mais átomos de hidrogênio em qualquer um de R2, R4, R5, R10 e R12 é substituído independentemente por substituintes R6, em que R6 é tomado independentemente da lista de: Y-R14 e R15; em que R14 é selecionado independentemente de -R , -OR13, -SR13, -N(R13)2-N(R13)N(R13)2, -N=C(R13)2 e -N=NR13; em que R15 é selecionado independentemente de -F, -Cl, -Br, "I, -CN, -NO2 e =Z; em que Y é selecionado independentemente de uma ligação, - C ( = Z) - , -O-, -0-C(=Z)-, -N (R13 ) - , -N (R13 ) -C ( =Z ) - , -N (R13) -N (R13 ) - C ( = Z) - , -N(R3)-S(O)n, -S- e -S(O)n, com η = 1 ou 2; contanto que, se Y for uma ligação, então R14 não é hidrogênio; e em que Z é selecionado independentemente =O, =S, =NR12, =N-OR13 e = N-N(Rix) 2.

3. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que um ou mais átomos de hidrogênio em qualquer um de R2, R4, R5, R10 e R12 é substituído independentemente por substituintes R7, em que R7 é tomado independentemente de R6, em que um ou mais hidrogênios de R6 são substituído pelos substituintes tomados independentemente da lista de: Y-R14 e R15.

4. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que R1 é hidrogênio.

5. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que V é uma ligação.

6. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que R2 é selecionado de -arila e -heteroarila, substituída por 0, 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes R8, em que R8 é selecionado independentemente de R6 e R7.

7. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que R2 é -fenila substituída por um substituinte R8 na posição 3 ou 4.

8. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 6 ou 7, caracterizado pelo fato de que qualquer R8 é selecionado independentemente de -0-Ci_3-alquila, -S-Ci_3-alquila, Ci-3- alquila-OH, -SO2-NH2, e heterocicloalquila N-ligada.

9. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que R3 é hidrogênio.

10. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que W é uma ligação.

11. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que R4 é selecionado de -arila e -heteroarila, e substituído por 0, 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes R9, em que R9 é selecionado independentemente de R6 e R7.

12. COMPOSTO de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que R4 é -fenila que é substituída por 0, 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes R9.

13. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que R4 é -fenila que é substituída por um substituinte R9 na posição 2 ou 3.

14. COMPOSTO de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que R9 é selecionado de -metila, - -O-Me, -CF3, N(R13)2, -NH-C (=X) -R13 e halogênio.

15. COMPOSTO de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que R4 é -fenila que é substituída por dois substituintes R9 nas posições 2 e 5 ou 2 e 6 .

16. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que os ditos dois substituintes R9 são selecionados independentemente de -metila, -O-Me, -CF3, N(R13)2, -NH-C (=X)-R13 e halogênio.

17. COMPOSTO de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que R4 é -fenila que é substituída por dois substituintes -Ci nas posições 2 e 6.

18. COMPOSTO de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, caracterizado pelo fato de que X é =0.

19. COMPOSTO de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18, caracterizado pelo fato de que R5 é selecionado R10 e fenila, em cada caso substituída por 0, 1, -2, ou 3 substituintes R16, em que R16 é selecionado independentemente de R6 e R7.

20. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que R5 é C1,4-alquila substituída por 0 ou 1 substituintes R16.

21. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que R5 é -metila.

22. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ter uma estrutura representada pela fórmula (Ia) <formula>formula see original document page 0</formula> ou qualquer forma tautomérica ou estereoisomérica do mesmo, em que Iem são selecionados independentemente de 0, 1, 2, -3, 4 e 5; e R5 é Ci-s-alquila substituída por 0, 1, 2 ou 3 substituintes R16.

23. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que 1 é 1 ou 2, e R8 é selecionado independentemente de -0-C;L-3-alquila, -S-Ci-3-alquila, C1^3- alquila-0H, -SO2-NH2, e heterocicloalquila N-ligada.

24. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 22 ou -23, caracterizado pelo fato de que m é 1 ou 2, e R9 é selecionado em que independentemente -alquila Cx-6, -alquenila C2.6, -alquinila C2.6, -0-alquila C1^, -CF3, - N(R13)2, -NH- C (=X)-R13, - NO2, e halogênio.

25. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo fato de que m é dois, e em que os dois substituintes R9 estão nas posições 2,5 ou 2,6, e são selecionados independentemente de metila, -O-Me, -CF3, N(R13)2, -NH-C (=X)-R13 e halogênio .

26. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que ambos os substituintes R9 são substituintes -Ci nas posições 2,6.

27. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 22 a 26, caracterizado pelo fato de que R5 é Ci,4-alquila substituída por 0 ou 1 substituinte R16.

28. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo fato de que R5 é metila.

29. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é selecionado de: 6- (2,6-diclorofeni1)-2-(3-hidroximetilfenilamino) -8- metoxipirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; -6- (2,6-diclorofenil)-8-metóxi-2-(3-metiltiofenilamino)- pirido[2,3 - d]pirimidin-7-ona; - 6- (2,6-diclorofenil)-8-metóxi-2-(3-metoxifenilamino)- pirido[2,3 -d]pirimidin-7-ona; -6-(2,6-diclorofenil) -8-metóxi-2- (3-sulfamoilfenilamino) - pirido[2,3 -d] pirimidin-7-ona; -6- (2-clorofenil)-8-metóxi-2- (3-hidroximetilfenilamino) - pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; -6- (2-clorofenil)-8-metóxi-2-(3-sulfamoilfenilamino)- pirido[2,3 - d]pirimidin-7-ona; -6- (2-clorofenil)-8-metóxi-2-(3-metoxifenilamino)-pirido[2,3- d] pirimidin-7-ona; -6- (2-cloro-6-fluorofenil)-8-metóxi-2- (4- (2- dimetilaminoetóxi) -fenilamino) -pirido [2 , 3-d] pirimidin-7-ona; -6- (5-benzoilamino-2-cloro-fenil)-8-metóxi-2- (4- (4- metilpiperazino fenilamino)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; -6-(2,6-diclorofenil)-8-metóxi-2- (3- (2- hidroxietilsulfonil) fenilamino) -pirido [2 , 3-d] pirimidin-7-ona -6- (2,6-diclorofenil)-8-metóxi-2-(4-metilsulfonilfenilamino)- pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; -6- (2,6-diclorofenil)-8-metóxi-2-( (4-metoxicarbonil-3 - metilpirrol-3-il)amino)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; -6- (2,6- diclorofenil)-8-metóxi-2-(pirid-4-ilamino)-pirido [2,3 d]pirimidin-7-ona; -6- (2,6-diclorofenil)-8-metóxi-2-(4-(4-metilpiperazino)- fenilamino)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; -6-(2-cloro-6 -fluorofenil)-8-metóxi-2-(3- hidroximetilfenilamino)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; -6- (2,4-diclorofenil)-8-metóxi-2-(4-(2-dimetilaminoetóxi)- fenilamino)-pirido[2,3-d] pirimidin-7-ona; -6- (2,6-diclorofenil)-8-metóxi-2-(4-(2-hidroxietil)- fenilamino)-pirido[2,3-d] pirimidin-7-ona; -6- (3,4-diclorofenil)-8-metóxi-2- (4-(4-metilpiperazino)- fenilamino)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; -6- (2,4-diclorofenil)-8-metóxi-2-(4-(4-metilpiperazino)- fenilamino)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; -6- (2-clorofenil)-8-(2-metoxietóxi)-2-fenilamino)-pirido [2,3- d] pirimidin-7-ona; -6- (2,6-diclorofenil)-8-metóxi-2-(3-(pirrolidin-1- il)metilfenilamino)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; -6- (2-clorofenil)-8-metóxi-2-fenilamino-pirido[2,3- d]pirimidin-7-ona; -6- (5-amino-2-clorofenil) -8-metóxi-2-fenilamino-pirido [2,3- d]pirimidin-7-ona; -6-(2,6-diclorofenil)-8-metóxi-2-(4-(2-dimetilaminoetóxi)- fenilamino)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; -6- (2-cloro-6-fluorofenil)-8-metóxi-2-(4-(4-metilpiperazino)- fenilamino)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; -6- (2-cloro-5-(pirid-4-ilcarbonilamino)fenil)-8-metóxi-2-(4- (4 -metilpiperazino) -fenilamino) -pirido [2 , 3-d] pirimidin-7-ona -6- (2,6-diclorofenil)-2-(2-fluoro-5-(hidroximetil)fenilamino) -8-metóxi-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; -6- (3-benzoilaminofenil)-8-metóxi-2-fenilamino)-pirido [2,3- d]pirimidin-7-ona; -6- (5- benzoilamino-2-cloro-fenil)-8-metóxi-2-fenilamino)- pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; -6- (2-cloro-6-fluorofenil)-8-metóxi-2- (3-sulfamoilfenilamino) pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; -6- (2-cloro-5-(pirid-3 -ilcarbonilamino)fenil)-8-metóxi-2- fenilamino)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; -6- (2-cloro-5-(dimetilacetilamino)fenil)-8-metóxi-2- fenilamino)-pirido[2,3-d] pirimidin-7-ona; -6-(5-benzoilamino-2-cloro-fenil)-8-metóxi-2- (2- metoxietil)amino)-pirido[2 , 3-d] pirimidin-7-ona; -8-(4 -aminobutóxi)-6-(2,6-diclorofenil)-2-fenilamino- pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; -6- (2-cloro-5-((3-trifluorometil)benzoilamino)fenil)-8-metóxi -2 -fenilamino)-pirido[2,3 - d]pirimidin-7-ona; -6-(2-cloro-5 -(3-clorobenzoilamino)fenil)-8-metóxi-2- fenilamino)-pirido[2,3-d] pirimidin-7-ona; -6- (2-cloro-5-(4-clorobenzoilamino)fenil)-8-metóxi-2- fenilamino)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; -6- (2,6-dimetilfenil)-8-metóxi-2-(4-(4-metilpiperazino)- fenilamino)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; -6- (2-cloro-6-metoxifenil)-8-metóxi-2-(4-(4-metilpiperazino)- fenilamino)-pirido[2,3-d] pirimidin-7-ona; -8-(4-aminobutóxi)-6-(2,6-diclorofenil)-2-(3-sulfamo iIfenilamino)-pirido[2,3-d] pirimidin-7-ona; -58-(4-aminobutóxi)-6-(2,6-diclorofenil)-2-(3- metoxifenilamino)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; -6- (2-cloro-6-fluorofenil)-8-dimetilmetóxi-2-(4- (4- metilpiperazino)-fenilamino)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; -2- (3-hidroximetilf enilamino) - 8-metóxi - 6 - f enil-pirido [2,3- d]pirimidin-7-ona; -6-(2,5-dimetoxifenil) -2-(3-hidroximetilfenilamino)-8- metoxipirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; -6-(2,6-diclorofenil)-2-((2-metil- 5-hidroximetilfenil)-amino) -8-metóxi-pirido[2,3-d] pirimidin-7-ona; -2-amino-6- (2, 6-diclorofenil) -8-metóxi-pirido [2, 3-d] pirimidin -7-ona; -6- (2,6-diclorofenil)-8-metóxi-2-(4-metilpiperidino-amino)- pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; -6-(2,6-diclorofenil) -8-metóxi-2-metoxietilamino-pirido [2,3- d]pirimidin-7-ona; -6- (2-clorofenil) - 8 -ciclopropilmetóxi- 2 - f enilamino-pirido [2,3 d]pirimidin-7-ona; -2- (4- (2-dimetilaminoetóxi) -6-(2-metoxifenil)-fenilamino)-8- metóxi-pirido[2,3-d] pirimidin-7-ona; -6- (2-cloro-6 - flúorofenil) -8-etóxi-2-(4-(4-metilpiperazino)- fenilamino)-pirido[2 , 3-d] pirimidin-7-ona; -6-(2-cloro-6-fluorofenil)-8-ciclopropilmetóxi-2-(4- Η- πιε ti lpiperaz ino) - fenilamino) -pirido [2 , 3-d] pirimidin-7-ona; -6-(2-fluoro-6-trifluorometil-fenil)-8-metóxi-2-(4- (4- metilpiperazino)-fenilamino) -pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; -2- ( 5-carbóxi-1-metil-pirrol-3 -il) -amino-6-(2,6-diclorofenil) -8-metóxi-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; -8- (3 -aminopropi1)óxi-6 -(2, 6-diclorofenil)-2-fenilamino- pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; -8-(5-aminopenti1)óxi-6-(2 , 6-diclorofenil)-2 -fenilamino- pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; -8-(3 -acetilaminopropi1) óxi- 6 -(2, 6-diclorofenil)-2-fenilamino pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; -8- (2-(2-aminoetiloxi)etil) óxi-6-(2,6-diclorofenil)-2- fenilaminopirido[2,3-d] pirimidin-7-ona; -6- (2-cloro-5-acetilaminofenil) -8-metóxi-2-fenilamino)- pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; -6-(2,5-dimetoxifenil)-8-metóxi-2-fenilamino)-pirido [2,3- d]pirimidin-7-ona; -8-metóxi-2-fenilamino-6-fenilaminocarbonil-pirido [2,3- d]pirimidin-7-ona; -6- (3-acetilaminofenil)-8-metóxi-2-fenilamino)-pirido [2,3- d]pirimidin-7-ona; -6-(2-clorofenil)-8-(1,1-dimetil) etilóxi-2 -fenilamino- pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; -2-(3-aminosulfonlifenil)-amino-6-(3,4-diclorofenil)-8- metoxipirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; -6- (2-clorofenil)-8-(1-metiletil) óxi- 2 -fenilamino)-pirido[2,3- d]pirimidin-7-ona; -8-(4 -aminobut i1)óxi-6-(2,6-diclorofenil)- 2 -fenilamino- pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; -6 - (2 , 6-diclorofenil)-2-(5-(2-dimetilaminoetil)aminocarbonil- -1-metil-pirrol-3 -il)-amino-8-metóxi-pirido[2,3-d]pirimidin-7- ona ; -6-(2,6-diclorofenil)-8-(2-metoxietil)óxi-2-(3- metoxifenil)amino-pirido[2,3-d] pirimidin-7-ona; -6- (2,6-dimetilfenil)-8-metóxi-2-(3-metoxifenil)-amino- pirido [2,3-d]pirimidin-7-ona; -8-(2-aminoetil)óxi-6-(2,6-diclorofenil)-2-(3- metoxifenil)amino-pirido[2,3-d] pirimidin-7-ona; - 8-(3-aminopropil)óxi-6-(2,6-diclorofenil)-2-(3- metoxifenil)amino-pirido[2,3-d] pirimidin-7-ona; -6 - (2,6-dimetilfenil)-8-metóxi-2-(3 -sulfamoiIfenilamino)- pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; -6-(2,6-diclorofenil)-8-(2-hidroxietil)óxi-2-(3- metoxifenil)amino-pirido[2 , 3-d] pirimidin-7-ona; -6 - (2,6-diclorofenil)-8-(2-metilaminoetil)óxi-2-(3- metoxifenil)amino-pirido[2,3-d] pirimidin-7-ona; -6-(2-cloro-6-fluorofenil)-8-(2-(S)-2, 3-diidroxipropil)óxi-2- (3-metoxifenil)amino-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; -6- (2-cloro-6-fluorofenil)-8-(2-(J?)-2,3-diidroxipropil)óxi-2- (3-metoxifenil)amino-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; -6- (2,6-diclorofenil)-8-(2-dimetilaminoetil)óxi-2-(3- metoxifenil)amino-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; -6- (2,6-diclorofenil)-8-(2-dimetilaminopropi1)óxi-2-(3- metoxifenil)amino-pirido[2,3-d] pirimidin-7-ona; -6- (2,6-dimetilfenil)-8-metóxi-2-(5-(metoxicarbonil-l-metil- -pirrol-3 -il)-amino-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; -2-ciclopropilcarbonilamino-6-(2, 6-diclorofenil)-8-metóxi- pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; -6-(2,6-diclorofenil)-2-(5-(2-dietilaminoetil)aminocarbonil-1- me tilpirrol-3 -il)-amino-8-metóxi-pirido[2,3-d]pirimidin-7- ona ; -6- (2,6-diclorofenil)-2-(5-(2-hidroxietil)aminocarbonil-1- metilpirrol-3 -il)-amino-8-metóxi-pirido[2,3-d] pirimidin-7- ona ; -6- (2,6-dimetilfenil)-2-(5-(2-hidroxietil)aminocarbonil-1- metilpirrol- 3 -il)-amino-8-metóxi-pirido[2,3-d]pirimidin-7- ona ; -6- (2,6-dimetilfenil)-2-(5-(2-dietilaminoetil)aminocarbonil-1- metilpirrol-3 -il)-amino-8-metóxi-pirido[2,3-d]pirimidin-7- ona ; -6-(2,6-diclorofenil)-2- (isoxazol-3 -il) -amino-8-metóxi- pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; -2- (4-cianofenil)-amino-6-(2,6-diclorofenil)-8-metóxi- pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; -6-(2,6-dimetilfenil)-8-metóxi-2-(5-(2- pirrolidinoetil)aminocarbonil-1-metil-pirrol- 3 -il)amino- pirido[2,3-d]pirimidin-ona; -6 - (2,6-diclorofenil)-8-metóxi-2-(pirazol-3 -il)-amino- pirido [2,3-d]pirimidin-7-ona; -6-(2,6-diclorofenil)-2-(4-(2-hidroxietil)oxifenil)amino-8 - metoxipirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; -6-(2,6-diclorofenil) -8-metóxi-2-(l-tia-3,4-diazol-2-il)- amino-pirido[2,3-d] pirimidin-7-ona; -6-(2,6-diclorofenil)-8-metóxi-2-(4- (2- pirrolidinoetil) oxifenil) amino-pirido [2 , 3-d] pirimidin-7-ona ,· -6- (2,6-diclorofenil)-2-(4-(2-(3-(S)- hidroxipirrolidino) etil) oxifenil) amino-8-metóxi-pirido [2,3- d]pirimidin-7-ona; -6- (2, 6-diclorofenil) -2- (4- (2, 3-diidroxipropil) oxifenil) amino -8-metóxi-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; -6 - (2,6-diclorofenil)-8-metóxi-2-(5-(2-pirrolidinoetil) aminocarbonil-1-metil-pirrol- 3 -il)-amino-pirido [2,3- d]pirimidin-7-ona; -6- (2,6-diclorofenil)-8-metóxi-2- (5- (2- pirrolidinopropil) aminocarbonil -1-metil-pirrol - 3 - il) -amino- pirido [2,3-d]pirimidin-7-ona; -2-but-2-enoilamino-6-(2 , 6-dimetilfenil)-8-metóxi-pirido [2,3- d]pirimidin-7-ona; -2- (4-cianometilfenil)-amino-6-(2,6-diclorofenil) - 8- metoxipirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; -6- (2,6-diclorofenil)-8-metóxi-2-(4-morfolinofenil)- aminopirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; -6- (2,6-diclorofenil)-8-(2-metoxietil)óxi-2-(5 - (2- pirrolidinoetil) aminocarbonil - 1 -metil-pirrol - 3 - il) -amino- pirido [2,3-d]pirimidin-7-ona; -6- (2,6-diclorofenil)-8-metóxi-2-(4-morfolinometilfenil)- aminopirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; -6-(2,6-diclorofenil)-8-metóxi-2-(4-pirrolidinometilfenil)- aminopirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; -6- (2,6-diclorofenil)-2-hidroxietilamino-8-metóxi-pirido [2,3- d]pirimidin-7-ona; -6 - (2,6-diclorofenil)-8-(2-(S)-2, 3-diidroxipropil)óxi- 2 - (5-(2 pirrolidinoetil) aminocarbonil-1-metil-pirrol-3 - il) -amino- pirido [2 , 3 - cá] pirimidin-7-ona ; -6- (2,6-diclorofenil)-8-metóxi-2-(4-(1,2,4 -triazol-1- il) me ti lfenil) -amino-pirido [2 , 3-d] pirimidin-7-ona; -6 - (2,6-diclorofenil)-8-metóxi-2-(4-pirrolidinofenil)-amino- pirido [2,3-d]pirimidin-7-ona ; -6- ( 5-benzoilamino-2-cloro-fenil) - 8-(2-metoxietil)óxi-2-(4- (4 metilpiperazino) -fenilamino) -pirido [2 , 3-d] pirimidin-7-ona; -8- (2-metoxietil)óxi-2-(4-(4-metilpiperazino)-6-(5 - (3- trif luorometilbenzoil) amino-2 - cloro-f enil) -fenilamino) - pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; -6-(2,6-diclorofenil) -8-(2-(R) -2, 3-diidroxipropil)óxi-2- (5- (2 pirrolidinoetil) aminocarbonil -1-met il-pirrol - 3 - il) - amino- pirido [2,3-d]pirimidin-7-ona; -2- ( (2-(S)-2-amino-3-metilbutanoiloxi)etil)-amino-6- (2,6- diclorofenil) -8-metóxi-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; -6- (2,6-diclorofenil)-8-metóxi-2-(4-(2-oxopirrolidino)fenil)- amino-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; -6 - (2,6-diclorofenil)-8-metóxi-2-(4-metilsulfonilaminofenil)- amino-pirido[2,3-d] pirimidin-7-ona; -2- (5- (2-(2-(S) -2-amino-3-metilbutanoilóxi)etil)amino carbonil-l-metil-pirrol-3-il) -amino-6-(2,6-diclorofenil)-8- metóxi-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; -2-ciclopropilamino-6-(2,6-diclorofenil)-8-metóxi-pirido [2,3- d]pirimidin-7-ona; -6- (2,6-dimetilfenil)-8-metóxi-2-pirid-3-ilamino-pirido [2,3- d]pirimidin-7-ona; -6- (2,6-diclorofenil)-8-metóxi-2- (4- (2- pirrolidinoetilaminocarbonilmetil)fenil)-amino-pirido [2,3- d]pirimidin-7-ona; -6 - (2,6-diclorofenil)-2-(5-(N-(2-hidroxietil)-N- metilamino)carbonil-1-metil-pirrol-3 -il)-amino-8-metóxi- pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; -6- (2, 6-diclorofenil) - 2-(5-(2-(i?)-2,3- diidroxietilami.no)carbonil-l-metil-pirrol-3-il)-amino-8- metóxi-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; -6-(2,6-diclorofenil)-2-(5-(2-(S) -2, 3-diidroxietilamino) carbonil-l-metil-pirrol-3-il)-amino-8-metóxi-pirido [2,3- d]pirimidin-7-ona; -6-(2,6-diclorofenil)-8-metóxi-2-(3-metilsulfonilaminofenil)- amino-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; -6-(2,6-diclorofenil)-8-metóxi-2-(4- metilsulfonilaminometilfenil)-amino-pirido[2,3-d]pirimidin-7- ona; -6-(2-cloro-6-fluorofenil)-8-(2-metoxietil)óxi-2-(4- morfolinofenil)-amino)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; -6-(2,6-diclorofenil)-2-(3-etilaminosulfonilfenil)-amino-8- metoxipirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; -6- (2,6-diclorofenil)-2-(3-dietilaminosulfonilfenil)-amino-8- metóxi-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; -6-(2,6-diclorofenil)-8-metóxi-2-(4-(pirazol-1-ilmetil)fenil)- amino-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; -6-(2,6-diclorofenil)-8-metóxi-2-(4- (metilaminosulfonilmetil)fenil)-amino-pirido[2,3-d]pirimidin- -7-ona; -6- (2,6-diclorofenil)-2-(3-(2-hidroxietil)aminosulfonilfenil)- amino-8-metóxi-pirido[2,3-d] pirimidin-7-ona; -6- (2,6-diclorofenil)-2-(3-morfolinosulfonilfenil)-amino-8- metoxipirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; -6-(2-cloro-6 -fluorofenil)-8-etóxi-2-(4-morfolinofenil)- amino)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; -6-(2-cloro-6-fluorofenil)-8-(ciclopropilmetil)óxi-2-(4- morfolinofenil)-amino)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; -6 - (2,6-diclorofenil)-8-metóxi-2-(3 -tetrazol-5-ilfenil)-amino- pirido [2,3-d]pirimidin-7-ona; -6 - (2,6-diclorofenil)-8-metóxi-2-(3-metilaminocarboniIfenil)- amino-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; -6-(2-cloro-6 -fluorofenil)-8-(pirid-3-ilmetil)óxi-2-(4- morfolinofenil)-amino)-pirido[2,3-d] pirimidin-7-ona; -2- (3-cloro-4-trifluorometilfenil)-amino-6-(2,6-diclorofenil)- -8-metóxi-pirido[2, 3-d]pirimidin-7-ona; -6- (2,6-diclorofenil)-8-metóxi-2-(3-(1,2,4 -triazol-1- ilmetil)fenil)-amino-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; -6 - (2,6-diclorofenil)-8-metóxi-2-(pirimidin-4 -il)-amino- pirido [2,3-d]pirimidin-7-ona; -6- (2-cloro-6-fluorofenil)-8-metóxi-2-(4-morfolinofenil)- amino)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; -6 - (2,6-diclorofenil)-8-metóxi-2-(5-morfolinocarbonil-1-metil- pirrol- 3 -il)-amino-pirido[2, 3-d] pirimidin-7-ona; -6 - (2,6-diclorofenil)-8-metóxi-2-(4-N-(2-hidroxietil)-N- metilaminocarbonil-tiazol-2-il) -amino-pirido[2,3-d]pirimidin- -7-ona; -6- (2,6-dicIorofenil)-8-metóxi-2- (S-N- (2-hidroxietil) -N- metilaminocarbonil-tiofen-3-il) -amino-pirido[2,3-d]pirimidin- -7-ona; -6- (2,6-diclorofenil)-8-metóxi-2-(S-N- (2-(2,2- dimetilpropanoil)oxietil)-N-metil-aminocarbonil-l-metil- pirrol-3 -il)-amino-pirido[2, 3-d] pirimidin-7-ona; -2- (5-N- (2-(benzoiloxietil)-N-metil-aminocarbonil-l-metil- pirrol-3-il)-amino-6-(2,6-diclorofenil)-8-metóxi-pirido [2,3- d]pirimidin-7-ona; -6-(2,6-diclorofenil)-8-metóxi-2-(5-(4- metilpiperazino)carboniltiofen-3-il) -amino-pirido[2,3- d]pirimidin-7-ona; -6-(2-cloro-6 -fluorofenil)-2-(4-morfolinofenil)-8- (tetraidropiran-4-ilmetil) óxi-amino) -pirido[2,3-d]pirimidin- -7 -ona; -6- (2,6-diclorofenil)-2-(4-hidroximetilfenil)-amino-8-metóxi- pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; -6- (2,6-diclorofenil)-8-metóxi-2-fenilmetilamino-pirido[2,3- d]pirimidin-7-ona; -6 - (2,6-diclorofenil)-8-metóxi-2-pirid-3 -ilmetilamino- pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; -6- (2,6-diclorofenil)- 8-metóxi-2-pirid-4-ilmetilamino- pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; -6-(2-cloro-6-fluorofenil)-8-(2-(S) -2 , 3-diidroxipropil)óxi-2 - (4-morfolinofenil)-amino)-pirido[2,3-d] pirimidin-7-ona; -6- (2-cloro-6-f luorof enil) - 8- (3- (i?) -pirrolidin-3 -ilmetil)óxi- -2- (4-morfolinofenil)-amino)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; -6- (2,6-diclorofenil)-2-(4-metilfenil)-amino-8-metóxi- pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; -6 - (2,6-diclorofenil)-8-metóxi-2-(4-(5-metil-l,2,4 -triazol-3 - il) metilfenil)-amino-pirido[2,3-d] pirimidin-7-ona; -6- (2-cloro-6-fluorofenil)-8-(2-(R)-2,3-diidroxipropil)óxi-2 - (4-morfolinofenil)-amino)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; -6- (2-cloro-6-fluorofenil)-2-fenilamino-8-(pirid-3- ilmetil)oxipirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; -6-(2,6-diclorofenil)-8-metóxi-2-(5-N-(2-metoxietil)-N- metilaminocarbonil-1-metil-pirrol-3 -il)-amino-pirido [2,3- d]pirimidin-7-ona; -6- (2-cloro-6-fluorofenil)-8-(3-(S)-pirrolidin-3-ilmetil)óxi- -2- (4-morfolinofenil)-amino)-pirido[2,3-d] pirimidin-7-ona; -6-(2,6-diclorofenil)-2-(3-((2- hidroxietilamino)sulfonilmetil) fenil) -amino-8-metóxi- pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; -6- (2,6-diclorofenil)-8-metóxi-2-(3-metilsulfonilfeni1)-amino- pirido [2,3-d]pirimidin-7-ona; -6- (2,6-diclorofenil)-2-(4-(3-hidroxipropil)tiofenil)-amino-8- metóxi-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; -6- (2,6-diclorofenil)-8-metóxi-2-(S-N-(2- (piridin-3- ilcarboniIoxi)etil-W-metil-aminocarbonil-l-metil-pirrol-3- il)-amino-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; -6- (2,6-diclorofenil)-2-(4-(3-hidroxipropil)sulfonilfenil)- amino-8-metóxi-pirido[2,3-d] pirimidin-7-ona; -6 - (2,6-diclorofenil)-8-metóxi-2-(3-metiliminosulfonilfenil)- amino-pirido[2,3-d] pirimidin-7-ona; -6 - (2,6-diclorofenil)-2-(4-metoxicarbonilfenil)-amino-8- metoxipirido[2,3-d] pirimidin-7-ona; -6-(2,6-diclorofenil)-8-metóxi-2-(5-(4- metilpiperazino)carbonil-1-metil-pirrol-3 -il)-amino- pirido [2,3 -d]pirimidin-7-ona; -6-(2-cloro-6-fluorofenil) -2-fenilamino-8-(tetraidropiran-4- ilmetil)óxi-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; -6 - (2,6-diclorofenil)-2-fenilamino-8-(pirid-3 -ilmetil)óxi- pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; -6-(2,6-diclorofenil)-8-metóxi-2-(4-(4-(1- metiletil)piperazinometilfenil)-amino-pirido[2,3-d]pirimidin- -7 -ona; -6 - (2,6-diclorofenil)-2-(4-dietilaminometiIfenil)-amino-8- metoxipirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; -2- (4-(4-hidróxi-l-aza-ciclobutil)metilfenil)-amino-6-(2,6- diclorofenil)-8-metóxi-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; - 6-(2,6-diclorofenil)-2-(4-(2-(S)-hidroximetil- pirrolidinometil)fenil)-amino-8-metóxi-pirido[2,3- d]pirimidin-7-ona; -6-(2,6-diclorofenil) -8-(2-metoxietil)óxi-2-(5-N- (2- metoxietil)-W-metil-aminocarbonil-1-metil-pirrol-3-il)-amino- -pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; -6 - (2,6-diclorofenil)-8-etóxi-2-(5-N- (2-metoxietil)-N- metilaminocarbonil-1-metil-pirrol-3 -il)-amino-pirido[2,3- d]pirimidin-7-ona; -6- (2-cloro-6 -fluorofenil)- 8-ciclobutilmetilóxi-2 - (4- morfolinofenil)-amino)-pirido[2,3-d] pirimidin-7-ona; -6- (2-cloro-6-fluorofenil)-8-ciclopentilmetilóxi-2-(4- morfolinofenil)-amino)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; -6- (2,6-diclorofenil)-8-metóxi-2-fenilamino-pirido[2,3- d] pirimidin-2-(4-(1, 3 , 4-triazol-1-il)metilfenil)-amino-6- -(2,6-diclorofenil)- 8-metóxi-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; -6- (2,6-diclorofenil)-8-ciclopropilmetilóxi-2-(5-N- (2- metoxietil) -W-metil-aminocarbonil-1 -metil-pirrol-3 - il) -amino- pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; -6-(2,6-diclorofenil)-2-(5-N-(2-metoxietil)-AT-metil- aminocarbonil-1-metil-pirrol-3 -il)-amino-8-(tetraidropiran-4- ilmetil)óxi-pirido[2,3-d] pirimidin-7-ona; -2- (4- (2-hidroxietilamino)metilfenil)-amino-6-(2,6- diclorofenil)-8-metóxi-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; -6- (2, 6-diclorofenil) - 2-(4-(3-(i?)- hidroxipirrolidinometil)fenil)-amino-8-metóxi-pirido [2,3- d]pirimidin-7-ona; -6- (2,6-diclorofenil) - 2-(4-(3-(S)- hidroxipirrolidinometil) fenil) -amino-8-metóxi-pirido [2,3- d]pirimidin-7-ona; -6- (2,6-diclorofenil) - 2-(3- (3 - (S) - hidroxipirrolidinometil)fenil)-amino-8-metóxi-pirido [2,3- d]pirimidin-7-ona; -6- (2,6-diclorofenil)-2-(3-(3-6-(2,6-diclorofenil) -2- (3- (3- (R) -hidroxipirrolidinometil)fenil)-amino-8-metóxi-pirido [2,3- d]pirimidin-7-ona; -6-(2,6-diclorofenil)-2-(3-(3,3- difluoropirrolidinometil)fenil)-amino-8-metóxi-pirido [2,3- d]pirimidin-7-ona; -6-(2,6-diclorofenil)-8-metóxi-2-(4-piperazinofenil)- aminopirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; -6-(2,6-diclorofenil)-8-metóxi-2-(5-piperazinocarbonil-1- metilpirrol-3-il)-amino-pirido[2 , 3-d] pirimidin-7-ona; -6- (2,6-diclorofenil)-2 -fenilamino-8 -(tetraidropiran-4- ilmetil)oxipirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; -6-(2,6-diclorofenil)-8-metóxi-2-(4-(4-(1- metiletil)piperazinofenil)-amino-pirido[2,3-d]pirimidin-7- ona; -6-(2,6-diclorofenil)-8-metóxi-2-(5-(4-(2- metoxi) etil) piperazinocarbonil-l-metil-pirrol-3-il) -amino- pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; -6-(2,6-diclorofenil)-2-(4-(4-etilpiperazino)fenil)-amino-8- metoxipirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; -6 - (2,6-diclorofenil)-2-(2-fluorofenil)amino-8-metóxi- pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; -2-(4-bromofenil)amino-6-(2, 6-diclorofenil)-8-metóxi- pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; -2-(4-acetilfenil)amino-6-(2 , 6-diclorofenil)-8-metóxi- pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; -6-(2-cloro-6 -fluorofenil)-2-(5-N-(2-hidroxietil)-N-metil- aminocarbonil-1-metil-pirrol-3 -il)-amino-8-metóxi-pirido [2,3- d]pirimidin-7-ona; -6- (2-cloro-6-fluorofenil)-2-(S-N- (2-metoxietil)-N- metilaminocarbonil-1-metil-pirrol-3 -il)-amino-8-metóxi- pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; -6-(2,6-diclorofenil)-8-(2-metoxietil)óxi-2-(4- piperazinofenil)-amino-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona ; -6-(2,6-diclorofenil)-2-(4-(3,3- difluoropirrolidinometil)fenil)-amino-8-metóxi-pirido [2,3- d]pirimidin-7-ona; -6- (2-cloro-6-fluorofenil) -8-metóxi-2- (5-morfolinocarbonil-1- metil-pirrol-3-il)-amino-pirido[2,3-d] pirimidin-7-ona; -6- (2-cloro-6-fluorofenil)-8-metóxi-2-(4-piperazinofenil)- amino-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; -6- (2-cloro-6-fluorofenil)-2-(3-cloro-4-piperazinofenil)- amino-8-metóxi-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; -6-(2,6-diclorofenil)-8-metóxi-2-(4-(4- metilsulfonil) piperazinof enil) -amino-pirido [2 , 3-d] pirimidin- -7 - ona ; -2- (4- (1-azaciclobutil)metiIfenil)-amino-6-(2,6-diclorofenil)- -8-metóxi-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; -6 - (2,6-diclorofenil)-8-(tetraidropiran-4-ilmetil)óxi-2- (4- piperazinofenil)-amino-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; -6-(2-cloro-6-fluorofenil)-8-metóxi-2-(4- (4- (1- metiletil)piperazino)fenil)-amino-pirido[2,3-d]pirimidin-7- ona; -6-(2,6-diclorofeni1)-8-metóxi-2- (4- (4- propilpiperazino) fenil) -amino-pirido [2 , 3-d] pirimidin-7-ona; -6-(2,6-diclorofenil)-8-(2-metoxietil)óxi-2-(4- (4-(1- metiletil)piperazino)fenil)-amino-pirido[2,3-d]pirimidin-7- ona; -6 - (2,6-diclorofenil)-8-(tetraidropiran-4 -ilmetil)óxi-2-(4- (4- (1-metiletil)piperazino)fenil) -amino-pirido[2,3-d]pirimidin- -7-ona; -2- (4- (4-propilpiperazino)fenil) -amino-6-(2,6-diclorofenil)-8- (2-metoxietil)óxi-pirido[2 , 3-d] pirimidin-7-ona; -6- (2-cloro-6-fluorofenil)-8-metóxi-2-(5-piperazinocarbonil-1- metilpirrol-3 -il)-amino-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; -2- (4- (metoximino)metiIfenil)-amino-6-(2,6-diclorofenil)-8- metóxi-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; -2- (4- (hidroximino)metilfenil)-amino-6-(2,6-diclorofenil)-8- metoxipirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; -6- (2-cloro-6-fluorofenil)-2-(3-fluoro-4-piperazinofenil)- amino-8-metóxi-pirido[2,3-d] pirimidin-7-ona; -6-(2-cloro-6-fluorofenil)-8-(3-(S) -l-metil-pirrolidin-3- il)metóxi-2-(4-morfolinofenil) -amino-pirido[2,3-d]pirimidin- -7 -ona; -6-(2-cloro-6 -fluorofenil)-8-metóxi-2-(3-ciano-4- piperazinofenil)-amino-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; -6-(2-cloro-6 -fluorofenil)-8-metóxi-2-(3-metóxi-4- piperazinofenil)-amino-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; -6-(2-cloro-6-fluorofenil)-8-(tetraidropiran-4-ilmetil)óxi-2- (3-metóxi-4-piperazinofenil) -amino-pirido[2,3-d]pirimidin-7- ona; -6- (2-cloro-6 -fluorofenil)-8-(2-metoxietil)óxi-2 -(4- piperazinofenil)-amino-pirido[2, 3-d] pirimidin-7-ona; -6-(2-cloro-6-fluorofenil)-8-metóxi-2-(4- (4- propilpiperazino)fenil)-amino-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; -6- (2-cloro-6-fluorofenil)-8-metóxi-2-(3-hidroximetil-4- piperazinofenil)-amino-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; -6-(2,6-diclorofenil)-2-(3-hidroxifenil)-amino-8-metóxi- pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; - 6- (2-cloro-6-fluorofenil)-8-metóxi-2-(5-N-(2-(piridin-3- ilcarboniIoxi)etil-N-metil-aminocarbonil-l-metil-pirrol-3- il)-amino-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; -6- (2,6-diclorofenil)-8-metóxi-2-(4-(4-metil-1,4-diazaciclo heptil)fenil)-amino-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; - 6- (2-cloro-6-fluorofenil)-8-metóxi-2-(4-(piperidin-4- il)fenil)-aminopirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; -6- (2-cloro-6-fluorofenil)-8-metóxi-2-(4-(4- metilsulfonilpiperazino)fenil)-amino-pirido[2,3-d]pirimidin- -7 -ona; -6- (2-6-(2-cloro-6-fluorofenil)-2-(5-(piperazinocarbonil)-1- metil-pirrol-3 -il)-amino-8-(tetraidropiran-4-ilmetil)óxi- pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; -8-ciclopentilóxi-2 -fenilamino)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; -8-ciclopentilóxi-2-(4-morfolinofenil)amino)-pirido[2,3- d]pirimidin-7-ona; -6- (2,6-diclorofenil)-8-metóxi-2-(3-metóxi-4-piperazino- fenil) -amino-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; -2- (4- (2- (2-aminoetóxi)etoxifenil)-amino-6-(2,6-diclorofenil)- -8-metóxi-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; -6 - (2,6-diclorofenil)-2-(3-hidroximetil-4-piperazino-fenil)- amino-8-metóxi-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; -6-(2,6-diclorofeni1)-8-(2-(S)-2,3-diidroxipropil)óxi-2 -(4- morfolinofenil)amino-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; -6-(2,6-diclorofenil)-8-metóxi-2-(5 - (4- metilpiperazino)carbonil-1-metil-pirrol-3-il)-amino- pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; -2-amino-6-(2,6-diclorofenil) -8-(pirid-3-il)metóxi-pirido [2,3- d]pirimidin-7-ona; -8 - (1,1-dimetiletóxi)-2-(4-(4-metilpiperazino)fenil)amino)- pirido[2,3 -d]pirimidin-7-ona; -8-ciclopentilóxi-2-(4-(4-metilpiperazino)fenil)amino)- pirido[2,3 -d]pirimidin-7-ona; -8- ciclopentilóxi-2- (4- (2-dimetilaminoetóxi) fenil) amino) - pirido[2,3 -d]pirimidin-7-ona; -8-cicloexilóxi-2-(4-(4-metilpiperazino)fenil)amino)- pirido[2,3 -d]pirimidin-7-ona; -8-cicloexilóxi-2-(4-(2-dimetilaminoetóxi)fenil)amino) - pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; e -8-ciclopentilóxi-2-(4-piperazinofenil)amino-pirido [2,3- d]pirimidin-7-ona.

30. PRÓ-DROGA, caracterizado pelo fato de ser um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações Ia 29.

31. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, caracterizada pelo fato de incluir um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 29, ou uma pró-droga conforme definido em a reivindicação 30, e um diluente, um excipiente ou um veiculo farmaceuticamente aceitável.

32. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 31, caracterizada pelo fato de compreender uma quantidade terapeuticamente eficaz do dito composto ou pró- droga .

33. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 31 ou 32, caracterizada pelo fato de servir para o tratamento de um indivíduo com necessidade da mesma.

34. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 33, caracterizada pelo fato de que o dito indivíduo é um ser humano.

35. PACOTE FARMACÊUTICO, caracterizado pelo fato de incluir uma composição farmacêutica conforme definido em qualquer uma das reivindicações 31 a 34, e instruções que indicam que a dita composição farmacêutica pode ser utilizada para o tratamento de um indivíduo com necessidade da mesma.

36. PACOTE FARMACÊUTICO, de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo fato de que as ditas instruções indicam que a dita composição farmacêutica pode ser utilizada para o tratamento de um ser humano.

37. PACOTE FARMACÊUTICO, de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo fato de que as ditas instruções indicam que a dita composição farmacêutica pode ser utilizada para o tratamento de um indivíduo que sofre de câncer.

38. PACOTE FARMACÊUTICO, de acordo com a reivindicação 37, caracterizado pelo fato de que as ditas instruções indicam que a dita composição farmacêutica pode ser utilizada para o tratamento de um ser humano que sofre de câncer.

39. USO DE UM COMPOSTO, caracterizado por ser utilizado na fabricação de um medicamento para o tratamento de câncer em um indivíduo, em que o dito tratamento compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 29, uma pró-droga conforme definido em a reivindicação 30, ou a composição farmacêutica conforme definido em qualquer uma das reivindicações 31 a 34.

40. USO, de acordo com a reivindicação 39, caracterizado pelo fato de que o dito indivíduo é um mamífero selecionado de: mamíferos domésticos, gatos, cães, cavalos, ovelhas, vacas, roedores, e seres humanos.

41. USO, de acordo com a reivindicação 40, caracterizado pelo fato de que o dito mamífero é um ser humano.

42. USO DE UM COMPOSTO, caracterizado por ser utilizado na fabricação de um medicamento utilizado no tratamento de câncer em um indivíduo, em que o dito tratamento compreende a exposição das células de tumor incluídas no dito câncer a um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 29.

43. USO, de acordo com a reivindicação 42, caracterizado pelo fato de que o dito composto, ou uma pró- droga do mesmo, é administrado ao dito indivíduo.

44. USO, de acordo com a reivindicação 42 ou 43, caracterizado pelo fato de que o dito indivíduo é um mamífero selecionado de: mamíferos domésticos, gatos, cães, cavalos, ovelhas, vacas, roedores, e seres humanos.

45. USO, de acordo com a reivindicação 44, caracterizado pelo fato de que o dito mamífero é um ser humano.

46. MÉTODO PARA INIBIR A PROLIFERAÇÃO DE CÉLULAS, caracterizado pelo fato de compreender a colocação de uma célula em contato com um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 29.

47. USO DE UM COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 29, ou uma pró-droga conforme definido em a reivindicação 30, caracterizado pelo fato de servir para a preparação de um medicamento para o tratamento do câncer.

48. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, caracterizada pelo fato de compreender um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 29, ou uma pró-droga conforme definido em a reivindicação 30, e um veículo, um diluente ou um excipiente farmaceuticamente aceitável, para o tratamento do câncer.

49. MÉTODO PARA SINTETIZAR UM COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 29, caracterizado pelo fato de compreender a etapa de reação de um composto que tem uma estrutura representada pela fórmula (II) com um composto que tem uma estrutura representada pela fórmula <formula>formula see original document page 208</formula> em que R17 é selecionado independentemente de Ci-6- alquila, -CH2-arila ou -arila, em que R3 é tal como definido na reivindicação 1.

50. MÉTODO PARA SINTETIZAR UM COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 29, caracterizado pelo fato de compreender a etapa de reação de um composto que tem uma estrutura representada pela fórmula (II) com um composto que tem uma estrutura representada pela fórmula <formula>formula see original document page 208</formula> em que R4 e R5 são tal como definido na reivindicação 1.

51. COMPOSTO, caracterizado pelo fato de ter uma estrutura representada pela fórmula <formula>formula see original document page 209</formula> ou alguma forma tautomérica ou estereoisomérica do mesmo, em que R7 é selecionado de -S(O)mR17, com m = 0, 1 ou 2, e -N (R1) -V-R2; Ri8 é tomado da lista de -W-R4, -COOH, -COOR17 e - Br; e R17 é selecionado independentemente de -alquila Ci-6, -CH2-arila, ou -arila; em que R1, R2, R3, R4, R5, W e X são tal como definido na reivindicação 1, contanto que, se R7 for -NiR1)- V-R2, então R18 não é -W-R4.

52. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 51, caracterizado pelo fato de que X é =O.

53. COMPOSTO, caracterizado pelo fato de ter uma estrutura representada pela fórmula (!). <formula>formula see original document page 209</formula> ou qualquer forma tautomérica ou estereoisomérica dos mesmos, em que R1 é selecionado de hidrogênio, -Ci-6-alquila, -C2- -6-alquenila, -C2-6-alquinila, -C3-6-cicloalquila e -C3-6- cicloalquenila; V é selecionado de uma ligação, -O-, -NÍR11)-, C(=X)-, -S(O)n, - C (=X) -O- , -C(=X) -NiR11) -, -C (=X) -S- , -C(=X)- N(R11)-NiR11)-, -NiR11) -C- (=X) -, -N(R11)-Ci=X)-, N(R11)-Ci=X)- NiR11)-e N(R11)-S(O), em que η = 1 ou 2 ; R2 é selecionado de hidrogênio, -alquila, alquenila, -alquinila, -cicloalquila, -cicloalquenila, heterocicloalquila, -heterocicloalquenila, -arila e heteroarila; ou R1 e R2, conjuntamente com Veo átomo de nitrogênio, são unidos para formar um heterociclo; R3 é selecionado de hidrogênio, -Ci~6-alquila, -C2- e-alquenila, -C2-6-alquinila, -C3-6-cicloalquila, -C3-s- cicloalquenila e halogênio; W é selecionado de uma ligação, -C(=0)-, -O- e - N(Rix) - ; R4 é selecionado de hidrogênio, halogênio, alquila, -alquenila, -alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, -heterocicloalquila, -heterocicloalquenila, - arila e -heteroarila; R5 é selecionado de hidrogênio, -alquila, alquenila, -alquinila, -cicloalquila, -cicloalquenila, (heterocicloalquila ligada a C) , (heterocicloalquenila ligada a C), -arila e -heteroarila; X é selecionado independentemente de =O, =S, =NR12, =N-OR13, =N-N(R11)2, =N-NtR11) (R12) e =N-N(R12)2; R11 é selecionado independentemente de hidrogênio, -Cx-s-alquila, -C2-6-alquenila, -C2-6-alquinila, -C3-6- cicloalquila e -C3-6-cicloalquenila; R12 é selecionado independentemente de -alquila, alquenila, -alquinila, -cicloalquila, -cicloalquenila, heterocicloalquila, -heterocicloalquenila, -arila e heteroarila; R13 é selecionado independentemente de hidrogênio e R12; em que R2i R4, R5, R10 e R12 podem ser opcionalmente substituídos; e em que, quando W-R4, quando tomado conjuntamente, é selecionado de -H, -F, -Cl, -Br, -I, -Me, -CF, -Et, - propila, -butila, -NH2, -OMe, - OEt, O-ciclopropila, 0- ciclobutila, - CH=CH2, - C=CH (alquina) , - CH2OH, - CH2OMe, - Ciclopropila, -Ciclobutila, -Aziridinila, -Azetindinila, -CN, -C(O)H, -C(O)Me, -CO2H, -C(O)NH2, -C(O)C(O)H, -NO2, -CH=NOH, - S(O)2Me, -S(O)Me, -S(O)HN2, -S(O)2NH2, -S(O) e S(O)2NH(CH2CH2CH3), onde 1 ou 2 hidrogênios dos ditos grupos são substituídos opcionalmente por um substituinte selecionado independentemente entre -F, -Cl, -Br, -I, -Me, - CF3, -Et, -Ciclopropila, -Ciclobutila, -NH2, -NHMe, -NHEt, - NMe2, -N(Me)Et, -NH(CH2CH3), -NH(CH2CH2CH3), -CN, -NO2, -OH, - OMe, -OEt, -OCH2CH2OMe, -CH2OH, -CH2OMe, -CH2OEt, -CH2CH2OEt, - C(O)Me, -CO2H, -CO2Me, -CO2Et, -C(O)NH2, -C(O)NMe2, C(O)NmeEt, -C(O)NHMe, -C(O)NHEt, -C(O)NH(CH2CH3), C(O)NH(CH2CH2CH3), -S(O)Me e -S(O)2Me; contanto que, onde -W- R4, quando tomado conjuntamente, não irá conter mais de quatro carbonos; ou qualquer sal, N-óxido e pró-droga farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

54. COMPOSTO, de fórmula (I), caracterizado pelo fato de que o dito composto é selecionado de: <formula>formula see original document page 212</formula> Composto 24 2 -8 -ter-butóxi-2 - [[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino] -1,8a- diidropirido[2,3-d]pirimidin-7-ona <formula>formula see original document page 212</formula> Composto 24 3 -8-(ciclopentóxi)-2-[[4-(4-metilpiperazin-1- il)fenil]amino]pirido[2,3-d] pirimidin-7-ona; <formula>formula see original document page 212</formula> Composto 244 -8-(ciclopentóxi)-2- [ [4- [4- (2-dimetilaminoetóxi)-1- piperidil]fenil]amino] pirido[2,3-d] pirimidin-7-ona, Composto 24 5 -8- (cicloexóxi)-2- [ [4-(4-metilpiperazin-l- il)fenil]amino]pirido[2,3-d] pirimidin-7-ona; NMo Composto 24 6 -8- (cicloexóxi)-2- [ [4- (2- dimetilaminoetóxi)fenil]amino] pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; Composto 24 7 -8-(ciclopentóxi)-2-[(4-morfolinofenil)amino]pirido[2,3 d]pirimidin-7-ona; Composto 24 8 -2-anilino-8- (ciclopentóxi) pirido [2 , 3-d] pirimidin-7-ona; <formula>formula see original document page 214</formula> Composto 24 9; ou qualquer sal, N-óxido e pró-droga farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

55. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, caracterizada pelo fato de compreender um composto conforme qualquer uma das reivindicações 53-54, e um ou mais diluentes, excipientes ou veículos farmaceuticamente aceitáveis.

56. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 55, caracterizada pelo fato de compreender uma quantidade terapeuticamente eficaz do dito composto ou pró- droga .

57. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 56, caracterizada pelo fato de servir para o tratamento de um indivíduo com necessidade da mesma.

58. PACOTE FARMACÊUTICO, caracterizado pelo fato de incluir uma composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 53-57, e instruções que indicam que a dita composição farmacêutica pode ser utilizada para o tratamento de um indivíduo com necessidade da mesma.

59. PACOTE FARMACÊUTICO, de acordo com a reivindicação 58, caracterizado pelo fato de que as ditas instruções indicam que a dita composição farmacêutica pode ser utilizada para o tratamento de um indivíduo que sofre de câncer.

60. MÉTODO PARA O TRATAMENTO DE CÂNCER EM UM INDIVÍDUO, caracterizado pelo fato de compreender a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de conforme qualquer uma das reivindicações 53-54, ou a composição farmacêutica de acordo com as reivindicações 56-59.

61. MÉTODO PARA 0 TRATAMENTO DE CÂNCER EM UM INDIVÍDUO, caracterizado pelo fato de compreender a exposição de células de tumor incluídas no dito câncer a um composto ou uma pró-droga de acordo com qualquer uma das reivindicações 53-54 .

62 . MÉTODO PARA INIBIÇÃO DA PROLIFERAÇÃO DE CÉLULAS, caracterizado pelo fato de compreender a colocação de uma célula em contato com um composto conforme qualquer uma das reivindicações 53-54.

63. USO DE UM COMPOSTO OU UMA PRÓ-DROGA, conforme qualquer uma das reivindicações 53-54, caracterizado pelo fato de servir para a preparação de um medicamento para o tratamento de câncer.

64. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, caracterizado pelo fato de compreender um composto ou uma pró-droga conforme qualquer uma das reivindicações 53-54, e um ou mais diluentes, excipientes ou veículos farmaceuticamente aceitáveis.

65. USO DE UM COMPOSTO, conforme qualquer uma das reivindicações 53-54, caracterizado pelo fato de servir para a preparação de um medicamento para o tratamento, a prevenção, retardamento do surgimento, redução da progressão ou para reduzir a gravidade de um distúrbio, em que o dito distúrbio é selecionado entre o câncer, hiperplasia benigna da próstata, adenomatose ploipose familial, neurofibromatose, psoríase, infecções fúngicas, choque endotóxico, formação de cicatriz hipertrófica, doença inflamatória do intestino, rejeição a transplantes, proliferação de células de músculo liso vascular associada com a aterosclerose, psoríase, fibrose pulmonar, artrite, glomerulanefrite, restenose subseqüente à angioplastia ou cirurgia vascular e estenose ou restenose pós-cirurgia.

66. USO DE UM COMPOSTO, conforme qualquer uma das reivindicações 53-54, caracterizado pelo fato de servir para a preparação de um medicamento para o tratamento, a prevenção, o retardamento do surgimento, a redução da progressão ou para reduzir a gravidade de leucemia, linfoma, câncer do fígado, câncer do estômago, câncer do cólon, câncer da tiróide, câncer do esôfago, câncer da pele, câncer dos rins, câncer da bexiga, câncer da vesícula biliar, câncer cervical, câncer do pulmão, câncer do ovário, câncer bronquial, câncer do pulmão de células pequenas e não- pequenas, câncer gástrico e câncer da cabeça e da garganta.

67. USO DE UM COMPOSTO, conforme qualquer uma das reivindicações 53-54, caracterizado pelo fato de servir para a preparação de um medicamento para o tratamento, a prevenção, o retardamento do surgimento, a redução da progressão ou para reduzir a gravidade de aterosclerose.

68. MÉTODO PARA DETERMINAR A EFICÁCIA DE UM OU MAIS COMPOSTOS EM UM INDIVÍDUO, em que o dito método é caracterizado pelo fato de compreender a introdução de uma cinase dependente de ciclina em um indivíduo, a administração ao dito indivíduo de um composto conforme qualquer uma das reivindicações 53-54, a introdução novamente de cinase dependente de ciclina no dito indivíduo, e a alteração da dose ou do composto para readministrar o dito composto ao dito indivíduo.

69. COMPOSTO, conforme qualquer uma das reivindicações 53-54, caracterizado pelo fato de que o dito composto é um inibidor de cinase dependente de ciclina.

70. INIBIDOR DE CINASE DEPENDENTE DE CICLINA, conforme a reivindicação 69, caracterizado pelo fato de que a dita cinase dependente de ciclina é selecionada de uma ou mais CDKl, CDK2, CD2/A, CDK2E, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, e CDK9.

71. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, caracterizada pelo fato de compreender um composto da fórmula I em que a dose é uma quantidade de aproximadamente 2 0 mg/kg a aproximadamente 90 mg/kg.

72. COMPOSTO, caracterizado pelo fato de apresentar uma estrutura representada pela fórmula (I) <formula>formula see original document page 217</formula> ou qualquer forma tautomérica ou estereoisomérica dos mesmos, em que R1 é selecionado de hidrogênio, -Ci-6-alquila, -C2- 6-alquenila, -C2-6-alquinila, -C3-6-cicloalquila e -C3-6- cicloalquenila; V é selecionado de uma ligação, -O-, -N(Rix)-, C (=X) -, -S(O)n, -C(=X)-0-, -C(=X) -N(Rix) -, -C(=X)-S-, -C(=X)- N(R11)-N(Rix)-, -N(Rix) -C- (=X) -N(R11)-Ci=X)-, N (Rxx) - C ( =X) - N (R11) -e N(R11)-S(O), em que η = 1 ou 2 ; R2 é selecionado de hidrogênio, -alquila, alquenila, -alquinila, -cicloalquila, -cicloalquenila, heterocicloalquila, -heterocicloalquenila, -arila e heteroarila; ou R1 e R2, conjuntamente com Veo átomo de nitrogênio, são unidos para formar um heterociclo; R3 é selecionado de hidrogênio, -Cx-6-alquila, -C2- -6-alquenila, -C2-e-alquinila, -C3-6-cicloalquila, -C3-6- cicloalquenila e halogênio; W é selecionado de uma ligação, -C(=0)-, -O- e - N (R11) - ; R4 é selecionado de hidrogênio, halogênio, alquila, -alquenila, -alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, -heterocicloalquila, -heterocicloalquenila, - arila e -heteroarila; R5 é selecionado de hidrogênio, -alquila, alquenila, -alquinila, -cicloalquila, -cicloalquenila, (heterocicloalquila ligada a C) , (heterocicloalquenila ligada a C), -arila e -heteroarila; X é selecionado independentemente de =O, = S, =NR12, =N-OR13, =N-N(R11)2, =N-N(Rix) (R12) e =N-N(R12)2; R10 é selecionado independentemente de -Ci-6- alquila, -C2-6-alquenila, -C2-6-alquinila, -C3-6-cicloalquila e -C3-6-cicloalquenila; R11 é selecionado independentemente de hidrogênio e R10; R12 é selecionado independentemente de -alquila, alquenila, -alquinila, -cicloalquila, -cicloalquenila, heterocicloalquila, -heterocicloalquenila, -arila e heteroarila; R13 é selecionado independentemente de hidrogênio e R12; em que R2, R4, R5, R10 e R12 podem ser opcionalmente substituídos; ou qualquer sal ou N-óxido farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

73. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que um ou mais átomos de hidrogênio em qualquer um de R2, R4, R5, R10 e R12 é substituído independentemente por substituintes R6, em que R6 é tomado independentemente da lista de: Y-R14 e R15; em que R14 é selecionado independentemente de -R13, -OR13, -SR13i -N(R13)2-n(R13)n(R13)2, -N=C(R13)2 e -N=NR13; em que R15 é selecionado independentemente de -F, - Cl, -Br, -I, -CN, -NO2 e = Z; em que Y é selecionado independentemente de uma ligação, -C(=Z)-, -O-, -0-C(=Z)-, -N(R13) -, -N(R13)-Ci=Z)-, - N (R13) -n (R13) - C (= Z) - , -N(R3)-S(O)n, -S- e -S(O)n, com η = 1 ou 2; contanto que, se Y for uma ligação, então R14 não é hidrogênio; e em que Z é selecionado independentemente =0, =S, =NR12, =N-OR13 e = N-N(R11)2.

74. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 72, caracterizado pelo fato de que um ou mais átomos de hidrogênio em qualquer um de R2, R4, R5, R10 e R12 é substituído independentemente por substituintes R7, em que R7 é tomado independentemente de R6, em que um ou mais hidrogênios de R6 são substituído pelos substituintes tomados independentemente da lista de: Y-R14 e R15.

75. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 72 a 74, caracterizado pelo fato de que R1 é hidrogênio.

76. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 72 a 75, caracterizado pelo fato de que V é uma ligação.

77. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 76, caracterizado pelo fato de que R2 é selecionado de -arila e - heteroarila, substituída por 0, 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes R8, em que R8 é selecionado independentemente de R6 e R7.

78. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 77, caracterizado pelo fato de que R2 é -fenila substituída por um substituinte R8 na posição 3 ou 4.

79. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 77 ou 78, caracterizado pelo fato de que qualquer R8 é selecionado independentemente de -O-alquila Ci-3, -S-alquila Ci-3, -alquila Ci-3-OH, -SO2-NH2, e heterocicloalquila N-ligada.

80. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 72 a 79, caracterizado pelo fato de que R3 é hidrogênio.

81. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 72 a 80, caracterizado pelo fato de que W é uma ligação.

82. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 81, caracterizado pelo fato de que R4 é selecionado de -arila e - heteroarila, e substituído por 0, 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes R9, em que R9 é selecionado independentemente de R6 e R7.

83. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 82, caracterizado pelo fato de que R4 é -fenila que é substituída por 0, 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes R9.

84. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 83, caracterizado pelo fato de que R4 é -fenila que é substituída (i) por um substituinte R9 na posição 2 ou 3; ou dois substituintes R9 nas posições 2 e 5 ou 2 e 6.

85. Composto, de acordo com a reivindicação 84, caracterizado pelo fato de que um ou dois ditos substituintes R9 são independentemente selecionados de -metila, -O-Me, CF3, N(R13)2, -NH-C (=X)-R13 e halogênio.

86. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 84, caracterizado pelo fato de que R4 é -fenila que é substituída por dois substituintes Cl nas posições 2 e 6.

87. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 72 a 86, caracterizado pelo fato de que X é = O.

88. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 72 a 79, caracterizado pelo fato de que -W-R4, quando tomado conjuntamente, é selecionado de: -H, -F, -Cl, -Br, -I, -metila, -CF3, -etila, -propila, -butila, -NH2, -OCH3, -OCH2CH3, O-ciclopropila, O-ciclobutila, -CH=CH2, C=CH, -CH2OH, -CH2OCH3, -ciclopropila, -ciclobutila, aziridinila, -azetindinila, -CN, -C(=0)H, -C(=0)CH3, -CO2H, - C(=0)NH2, -C(=0)C(=0)H, -NO2, -CH=NOH, -S(=0)CH3, -S(=0)2CH3, -S(=0)NH2, -S(=0)2NH2, -S (=0)2NH (CH2CH3) e - S ( =O) 2NH (CH2CH2CH3 ) , onde 1 ou 2 hidrogênios dos ditos grupos são substituídos opcionalmente por um substituinte selecionado independentemente da lista: -F, -Cl, -Br, -I, -metila, -CF3, -etila, -ciclopropila, -ciclobutila, -NH2, -NHMe, -NHEt, - NMe2, -N(Me)Et, -NH(CH2CH3), -NH(CH2CH2CH3), -CN, -NO2, -0H, - OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2OCH3, -CH2OH, -CH2OCH3, - CH2OCH2CH3, - CH2CH2OCH2CH3, -C (=0) CH3, -CO2H, -CO2Me, -CO2Et, -C(=0)NH2, - C ( =0)NMe2 , -C(=0)NMeEt, -C(=0)NHMe, -C(=0)NHEt, C (=0) NH (CH2CH3) , -C (=0) NH (CH2CH2CH3) , -S (=0) CH3, -S(=0)2CH3; e em que X é = O; contanto que, no entanto, o número total dos carbonos no dito -W-R4, quando tomado conjuntamente, não exceda quatro carbonos.

89. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 72 a 86, caracterizado pelo fato de que R3 é - H, e - W-R4, quando tomado conjuntamente, é -H.

90. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 72 a 89, caracterizado pelo fato de que R5 é selecionado R10 e fenila, em cada caso substituída por 0, 1, 2, ou 3 substituintes R16, em que R16 é selecionado independentemente de R6 e R7.

91. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 90, caracterizado pelo fato de que R5 é (i) -alquila C1,4 substituída por 0 ou 1 substituintes R16, ou (ii) metila.

92. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ter uma estrutura representada pela fórmula (Ia) ou qualquer forma tautomérica ou estereoisomérica do mesmo, em que Iem são selecionados independentemente de O, 1, 2, 3, 4 e 5; e R5 é -alquila CV6 substituída por O, 1, 2 ou 3 substituintes R16.

93. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 92, caracterizado pelo fato de que 1 é 1 ou 2, e R8 é selecionado independentemente de -0-alquila Ci.3, -S-alquila Ci_3, -alquila C1-3-OH, -SO2-NH2, e heterocicloalquila N-ligada.

94. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 92 ou 93, caracterizado pelo fato de que m é 1 ou 2, e R9 é selecionado em que independentemente -alquila Ci-6, -alquenila C2 - $, -alquinila C2_s, -O-alquila Ci.6, -CF3, - N(R13)2, -NH- C (=X) -R13, - NO2, e halogênio .

95. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 94, caracterizado pelo fato de que m é dois, e em que os dois substituintes R9 estão nas posições 2, 5 ou 2, 6, e são selecionados independentemente de metila, -O-Me, -CF3, N(R13)2, -NH-C (=X) -R13 e halogênio.

96. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 95, caracterizado pelo fato de que ambos os substituintes R9 são substituintes -Cl nas posições 2, 6.

97. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 92 a 96, caracterizado pelo fato de que R5 é (i) -alquila Cij4 substituída por 0 ou 1 substituinte R16, ou (ii) metila.

98. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 72, caracterizado pelo fato de que o composto é selecionado de: -6- (2, 6-diclorofenil)-2-(3-hidroximetilfenilamino)-8- metoxipirido[2,3-d] pirimidin-7-ona; -6 - (2,6-diclorofenil)-8-metóxi-2-(3-metiltiofenilamino)- pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; -6-(2,6-diclorofeni1) -8-metóxi-2-(3-metoxifenilamino)- pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; -6 - (2,6-diclorofenil)-8-metóxi-2-(3 -sulfamoilfenilamino)- pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; -6- (2-clorofenil)-8-metóxi-2-(3-hidroximetilfenilamino)- pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; -6- (2-clorofenil)-8-metóxi-2-(3-sulfamoilfenilamino)- pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; -6- (2-clorofenil)-8-metóxi-2-(3-metoxifenilamino)-pirido [2,3- d]pirimidin-7-ona; -6- (2-cloro-6-fluorofenil) -8-metóxi-2-(4- (2- dimetilaminoetóxi) -fenilamino) -pirido [2 , 3-d] pirimidin-7-ona; -6-(5-benzoilamino-2-cloro-fenil)-8-metóxi-2-(4- (4- metilpiperazino fenilamino)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; -6-(2,6-diclorofenil)-8-metóxi-2-(3 -(2- hidroxietilsulfoni 1) fenilamino) -pirido [2 , 3-d] pirimidin-7-ona; -6 - (2,6-diclorofenil)-8-metóxi-2-(4 metilsulfoniIfenilamino)- pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; -6 - (2,6-diclorofenil)-8-metóxi-2-( (4-metoxicarbonil-3- metilpirrol-3 -il)amino)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; -6- (2,6-diclorofenil) -8-metóxi-2- (pirid-4-ilamino) -pirido[2,3- d]pirimidin-7-ona; -6- (2,6-diclorofenil)-8-metóxi-2-(4-(4-metilpiperazino)- fenilamino)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; -6- (2-cloro-6-fluorofenil)-8-metóxi-2-(3- hidroximetilf enilamino) -pirido [2 , 3 -d] pirimidin-7-ona; -6- (2,4 -diclorofenil)-8-metóxi-2-(4-(2-dimetilaminoetóxi)- fenilamino)-pirido[2, 3-d] pirimidin-7-ona; -6- (2,6-diclorofenil)-8-metóxi-2-(4-(2-hidroxietil)- fenilamino)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; -6- (3,4-diclorofenil)-8-metóxi-2-(4-(4-metilpiperazino)- fenilamino)-pirido[2,3-d] pirimidin-7-ona; -6- (2,4-diclorofenil)-8-metóxi-2-(4-(4-metilpiperazino)- fenilamino)-pirido[2,3-d] pirimidin-7-ona; -6- (2-clorofenil)-8-(2-metoxietóxi)-2-fenilamino)-pirido [2,3- d]pirimidin-7-ona; -6-(2,6-diclorofenil) - 8-metóxi-2- (3- (pirrolidin-1- il) metilfenilamino)-pirido[2, 3-d] pirimidin-7-ona; -6- (2-clorofenil)- 8-metóxi-2 -fenilamino-pirido [2,3- d]pirimidin-7-ona; -6- (5-amino-2-clorofenil) - 8-metóxi-2-fenilamino-pirido [2,3- -d]pirimidin-7-ona; -6 - (2,6-diclorofenil)-8-metóxi-2-(4-(2-dimetilaminoetóxi)- fenilamino)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; 6- (2-cloro-6-fluorofenil)-8-metóxi-2-(4-(4-metilpiperazino) - fenilamino)-pirido[2,3-d] pirimidin-7-ona; -6- (2-cloro-5-(pirid-4-ilcarbonilamino)fenil)-8-metóxi-2-(4- (4-metilpiperazino)-fenilamino) -pirido[2,3-d] pirimidin-7-ona -6 - (2, 6-diclorofenil)-2-(2-fluoro-5-(hidroximetil)fenilamino) -8-metóxi-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; -6- (3 - benzoilaminofenil)- 8-metóxi-2 -fenilamino)-pirido[2,3- d]pirimidin-7-ona; -6- (5-benzoilamino-2-cloro-fenil)-8-metóxi-2-fenilamino)- pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; -6- (2-cloro-6-fluorofenil)-8-metóxi-2-(3-sulfamoilfenilamino) pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; 6- (2-cloro-5-(pirid-3-ilcarbonilamino)fenil)-8-metóxi-2- fenilamino)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; -6- (2-cloro-5-(dimetilacetilamino)fenil)-8-metóxi-2- fenilamino)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; -6-(5-benzoilamino-2-cloro-fenil)-8-metóxi-2-(2- metoxietil)amino)-pirido[2,3-d] pirimidin-7-ona; -8-(4 -aminobutóxi)-6-(2,6-diclorofenil)-2-fenilamino- pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; -6- (2-cloro-5-((3 -trifluorometil)benzoilamino)fenil)-8-metóxi- -2-fenilamino)-pirido[2,3-d] pirimidin-7-ona; -6- (2-cloro-5-(3-clorobenzoilamino)fenil)-8-metóxi-2- fenilamino)-pirido[2,3-d] pirimidin-7-ona; -6- (2-cloro-5-(4-clorobenzoilamino)fenil)-8-metóxi-2- fenilamino)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; -6- (2,6-dimetilfenil)-8-metóxi-2-(4-(4-metilpiperazino)- fenilamino)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; -6- (2-cloro-6-metoxifenil)-8-metóxi-2-(4-(4-metilpiperazino)- fenilamino)-pirido[2,3-d] pirimidin-7-ona; -8-(4 -aminobutóxi)-6-(2,6-diclorofenil)-2-(3-sulfamo ilfenilamino)-pirido[2,3-d] pirimidin-7-ona; 58-(4-aminobutóxi)-6-(2,6-diclorofenil)-2-(3- metoxifenilamino)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; -6- (2-cloro-6-fluorofenil)-8-dimetilmetóxi-2- (4- (4- metilpiperazino)-fenilamino) -pirido[2,3-d] pirimidin-7-ona; -2-(3-hidroximetilfenilamino)-8-metóxi-6-fenil-pirido[2,3- d]pirimidin-7-ona; -6- (2,5-dimetoxifenil)-2-(3-hidroximetilfenilamino)-8- metoxipirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; -6- (2,6-diclorofenil)-2-((2-metil-5-hidroximetilfenil)-amino) -8-metóxi-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; -2-amino-6-(2,6-diclorofenil) - 8-metóxi-pirido[2,3-d]pirimidin -7 -ona; -6- (2,6-diclorofenil)-8-metóxi-2-(4-metilpiperidino-amino)- pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; -6- (2,6-diclorofenil)-8-metóxi-2-metoxietilamino-pirido[2,3- d]pirimidin-7-ona; -6- (2-clorofenil)-8-ciclopropilmetóxi-2-fenilamino-pirido [2,3- d]pirimidin-7-ona; -2-(4-(2-dimetilaminoetóxi)-6-(2-metoxifenil)-fenilamino)-8- metóxi-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; -6- (2-cloro-6-fluorofenil)-8-etóxi-2-(4-(4-metilpiperazino)- fenilamino)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; -6- (2-cloro-6-fluorofenil)- 8-ciclopropilmetóxi-2 -(4-(4- metilpiperazino)-fenilamino) -pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; -6-(2 -fluoro-6 -1rifluorometil-fenil)-8-metóxi-2-(4-(4- metilpiperazino)-fenilamino) -pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; -2-(5-carbóxi-1-metil-pirrol-3 -il)-amino-6-(2,6-diclorofenil)- -8-metóxi-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; -8-(3-aminopropil)óxi-6-(2 , 6-diclorofenil)-2-fenilamino- pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; -8-(5-aminopent i1)óxi-6-(2,6-diclorofenil)-2 -fenilamino- pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; -8- (3-acetilaminopropil)óxi-6-(2 , 6-diclorofenil)-2 -fenilamino- pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; -8- (2-(2-aminoetiloxi)etil)óxi-6-(2,6-diclorofenil)-2- fenilaminopirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; -6-(2-cloro-5-acetilaminofenil) -8-metóxi-2-fenilamino)- pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; -6- (2,5-dimetoxifenil)- 8-metóxi- 2 -fenilamino) -pirido[2,3- d]pirimidin-7-ona; -8-metóxi-2-fenilamino-6-fenilaminocarbonil-pirido [2,3- d]pirimidin-7-ona; -6-(3-acetilaminofenil)- 8-metóxi-2-fenilamino)-pirido [2,3- d]pirimidin-7-ona; -6-(2-clorofenil)-8-(1,1-dimetil) etilóxi-2-fenilamino- pirido [2,3-d]pirimidin-7-ona; -2-(3-aminosulfonlifenil)-amino-6-(3,4-diclorofenil)-8- metoxipirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; -6- (2-clorofenil)-8-(1-metiletil)óxi-2-fenilamino)-pirido [2,3- d]pirimidin-7-ona; -8- (4-aminobutil)óxi-6-(2,6-diclorofenil)-2-fenilamino- pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; -6- (2,6-diclorofenil)-2-(5-(2-dimetilaminoetil)aminocarbonil- -1-metil-pirrol- 3 -il)-amino-8-metóxi-pirido[2,3-d]pirimidin-7- ona ; -6-(2,6-diclorofenil)-8-(2-metoxietil)óxi-2-(3- metoxifenil)amino-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; -6- (2,6-dimetilfenil)-8-metóxi-2-(3-metoxifenil)-amino- pirido [2,3-d]pirimidin-7-ona; -8 -(2-aminoetil)óxi-6-(2,6-diclorofenil)-2-(3 - metoxifenil)amino-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; -8-(3-aminopropil)óxi-6-(2,6-diclorofenil)-2-(3- metoxifenil)amino-pirido[2,3-d] pirimidin-7-ona; -6- (2,6-dimetilfenil)-8-metóxi-2-(3 -sulfamoilfenilamino)- pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; -6-(2,6-diclorofenil)-8-(2-hidroxietil)óxi- 2 -(3- metoxifenil)amino-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; -6-(2,6-diclorofenil)-8-(2-metilaminoetil)óxi-2- (3- metoxifenil)amino-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; -6-(2-cloro-6-fluorofenil)-8-(2-(S)-2,3-diidroxipropil)óxi-2- (3-metoxifenil)amino-pirido[2, 3-d] pirimidin-7-ona; -6- (2-cloro-6-fluorofenil) -8-(2-(R)-2,3-diidroxipropil)óxi- 2 - (3-metoxifenil)amino-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; -6- (2,6-diclorofenil)-8-(2-dimetilaminoetil)óxi-2-(3 - metoxifenil)amino-pirido[2,3-d] pirimidin-7-ona; -6-(2,6-diclorofenil)-8-(2-dimetilaminopropil)óxi-2 - (3- metoxifenil)amino-pirido[2,3-d] pirimidin-7-ona; -6-(2,6-dimetilfenil)-8-metóxi-2-(5-(metoxicarbonil-1-metil- pirrol-3-il)-amino-pirido[2,3-d] pirimidin-7-ona; -2-ciclopropilcarbonilamino-6 -(2,6-diclorofenil)-8-metóxi- pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; -6- (2,6-diclorofenil)-2-(5-(2-dietilaminoetil)aminocarbonil-1 - me tiIpirrol-3 -il)-amino-8-metóxi-pirido[2,3-d]pirimidin-7- ona ; -6- (2,6-diclorofenil)-2-(5-(2-hidroxietil)aminocarbonil-1- me tilpirrol-3 -il)-amino-8-metóxi-pirido[2,3-d]pirimidin-7- ona ; -6- (2,6-dimetilfenil)-2-(5-(2-hidroxietil)aminocarbonil-1- metiIpirrol-3 -il)-amino-8-metóxi-pirido[2,3d]pirimidin-7-ona; -6 - (2,6-dimetilfenil)-2-(5-(2-dietilaminoetil)aminocarbonil-1- metilpirrol- 3 -il)-amino-8-metóxi-pirido[2,3-d]pirimidin-7- ona; -6 - (2,6-diclorofenil)-2-(isoxazol-3 -il)-amino-8-metóxi- pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; -2-(4-cianofenil)-amino-6-(2,6-diclorofenil)-8-metóxi- pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; -6-(2,6-dimetilfenil)-8-metóxi-2-(5-(2- pirrolidinoetil)aminocarbonil-1-metil-pirrol- 3 -il)amino- pirido[2,3-d]pirimidin-ona; -6- (2,6-diclorofenil)-8-metóxi-2-(pirazol-3 -il)-amino- pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; -6- (2,6-diclorofenil)-2-(4-(2-hidroxietil)oxifenil)amino-8- metoxipirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; -6- (2,6-diclorofenil)-8-metóxi-2-(l-tia-3,4-diazol-2-il)- amino-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; -6-(2,6-diclorofenil)-8-metóxi-2-(4-(2- pirrolidinoetil)oxifenil)amino-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; -6-(2,6-diclorofenil)-2-(4-(2-(3-(S)- hidroxipirrolidino)etil)oxifenil)amino-8-metóxi-pirido[2,3- d]pirimidin-7-ona; -6- (2,6-diclorofenil)-2-(4-(2,3-diidroxipropil)oxifenil)amino- -8-metóxi-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; -6-(2,6-diclorofenil)-8-metóxi-2-(5-(2-pirrolidinoetil) aminocarbonil-1-metil-pirrol-3 -il)-amino-pirido [2,3- d]pirimidin-7-ona; -6-(2,6-diclorofenil)-8-metóxi-2-(5-(2- pirrolidinopropil)aminocarbonil-1-metil-pirrol- 3 -il)-amino- pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; -2-but-2-enoilamino-6 -(2,6-dimetilfenil)- 8-metóxi-pirido [2,3- d]pirimidin-7-ona; -2- (4-cianometilfenil)-amino-6-(2,6-diclorofenil)-8- metoxipirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; -6 - (2,6-diclorofenil)-8-metóxi-2-(4-morfolinofenil)- aminopirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; -6-(2,6-diclorofenil)-8-(2-metoxietil)óxi-2-(5 - (2- pirrolidinoetil)aminocarbonil-1-metil-pirrol-3 -il)-amino- pirido [2,3-d]pirimidin-7-ona; -6- (2,6-diclorofenil)-8-metóxi-2-(4-morfolinometilfenil)- aminopirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; -6- (2,6-diclorofenil)-8-metóxi-2-(4-pirrolidinometilfenil)- aminopirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; -6-(2,6-diclorofenil)-2-hidroxietilamino-8-metóxi-pirido[2,3- d]pirimidin-7-ona; -6-(2,6-diclorofenil) -8-(2-(S)-2,3-diidroxipropil)óxi-2 - (5 - (2- pirrolidinoetil)aminocarbonil-1-metil-pirrol-3-il)-amino- pirido [2,3-d]pirimidin-7-ona; -6-(2,6-diclorofenil)-8-metóxi-2-(4-(1,2,4 -triazol-1- il)metilfenil)-amino-pirido[2,3-d] pirimidin-7-ona; -6- (2,6-diclorofenil)-8-metóxi-2-(4-pirrolidinofenil)-amino- pirido [2,3-d]pirimidin-7-ona; -6-(5-benzoilamino-2-cloro-fenil)-8-(2-metoxietil)óxi-2-(4-(4- metilpiperazino)-fenilamino)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; -8-(2-metoxietil)óxi-2-(4-(4-metilpiperazino)-6-(5-(3- trifluorometilbenzoil)amino-2-cloro-fenil)-fenilamino)- pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; -6- (2,6-diclorofenil)-8-(2-(R)-2,3-diidroxipropil)óxi-2-(5 - (2- pirrolidinoetil)aminocarbonil-1-metil-pirrol-3 -il)-amino- pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; -2 - ( (2 - (S) -2-amino-3-metilbutanoiIoxi)etil)-amino-6-(2,6- diclorofenil) -8-metóxi-pirido [2, 3-d] pirimidin-7-ona; -6 - (2 , 6-diclorof enil) - 8-metóxi-2- (4- (2-oxopirrolidino) fenil) - amino-pirido[2,3-d] pirimidin-7-ona; -6- (2,6-diclorofenil)-8-metóxi-2-(4-metilsulfonilaminofenil)- amino-pirido[2,3-d] pirimidin-7-ona; -2 - (5-(2-(2-(S)-2-amino-3-metilbutanoilóxi)etil)amino carbonil-1-metil-pirrol-3 -il)-amino-6-(2,6-diclorofenil)-8- metóxi-pirido[2,3-d] pirimidin-7-ona; -2-ciclopropilamino-6-(2,6-diclorofenil)-8-metóxi-pirido [2,3- d]pirimidin-7-ona; -6-(2,6-dimetilfenil)-8-metóxi-2-pirid-3-ilamino-pirido [2,3- d]pirimidin-7-ona; -6- (2,6-diclorofenil)-8-metóxi-2-(4-(2- pirrolidinoetilaminocarbonilmetil)fenil)-amino-pirido [2,3- d]pirimidin-7-ona; -6- (2,6-diclorofenil)-2-(5-(N-(2-hidroxietil)-N- metilamino)carbonil-1-metil-pirrol- 3 -il)-amino-8-metóxi- pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; -6-(2,6-diclorofenil)-2-(5-(2-(R)-2,3- diidroxietilamino)carbonil-1-metil-pirrol-3 -il)-amino-8- metóxi-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; -6- (2,6-diclorofenil) -2-(5-(2-(S)-2,3- diidroxietilamino)carbonil-1-metil-pirrol-3-il)-amino-8- metóxi-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; -6 - (2,6-diclorofenil)-8-metóxi-2-(3-metilsulfonilaminofenil)- amino-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; -6-(2,6-diclorofenil)-8-metóxi-2-(4- metilsulfonilaminometilfenil)-amino-pirido[2,3-d]pirimidin-7- ona ; -6- (2-cloro-6-fluorofenil)-8-(2-metoxietil)óxi-2-(4- morfolinofenil)-amino)-pirido[2,3-d] pirimidin-7-ona; -6- (2,6-diclorofenil)-2-(3 -etilaminosulfonilfenil)-amino-8- metoxipirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; -6- (2,6-diclorofenil)-2-(3-dietilaminosulfonilfenil)-amino-8- metóxi-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; -6- (2,6-diclorofenil)-8-metóxi-2-(4-(pirazol-1-ilmetil)fenil)- amino-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; -6-(2,6-diclorofeni1)- 8-metóxi-2 -(4- (metilaminosulfonilmetil) fenil) -amino-pirido [2 , 3-d] pirimidin- -7-ona; -6- (2,6-diclorofenil)-2-(3-(2-hidroxietil)aminosulfonilfenil)- amino-8-metóxi-pirido[2 , 3-d] pirimidin-7-ona; -6 - (2, 6-diclorofenil)-2-(3-morfolinosulfonilfenil) -amino-8- metoxipirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; -6- (2-cloro-6-fluorofenil)-8-etóxi-2-(4-morfolinofenil)- amino)-pirido[2, 3-d] pirimidin-7-ona; -6- (2-cloro-6-fluorofenil)-8-(ciclopropilmetil)óxi-2-(4- morfolinofenil)-amino)-pirido[2 , 3-d] pirimidin-7-ona; -6 - (2,6-diclorofenil)-8-metóxi-2-(3 -tetrazol-5-ilfenil)-amino- pirido [2,3-d]pirimidin-7-ona; -6-(2,6-diclorofenil)-8-metóxi-2-(3-metilaminocarboniIfenil)- amino-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; -6- (2-cloro-6-fluorofenil)-8- (pirid-3-ilmetil)óxi-2- (4- morfolinofenil)-amino)-pirido[2,3-d] pirimidin-7-ona; -2- (3-cloro-4-trifluorometiIfenil)-amino-6-(2,6-diclorofenil)- -8-metóxi-pirido[2,3-d] pirimidin-7-ona; -6 - (2,6-diclorofenil)-8-metóxi-2-(3-(1,2,4-triazol-l- ilmetil)fenil)-amino-pirido[2,3-d] pirimidin-7-ona; -6 - (2,6-diclorofenil)-8-metóxi-2-(pirimidin-4 -il)-amino- pirido [2,3-d]pirimidin-7 -ona; -6- (2-cloro-6-fluorofenil)-8-metóxi-2-(4-morfolinofenil)- amino)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; -6- (2,6-diclorofenil)-8-metóxi-2-(5-morfolinocarbonil-1-metil- pirrol-3-il)-amino-pirido[2 , 3-d]pirimidin-7-ona; -6- (2,6-diclorofenil)-8-metóxi-2-(4-N-(2-hidroxietil)-N- metilaminocarbonil-tiazol-2-il) -amino-pirido [2 , 3-d] pirimidin- -7-ona; -6 - (2,6-diclorofenil)-8-metóxi-2-(S-N-(2-hidroxietil)-N- metilaminocarbonil-tiofen-3-il) -amino-pirido[2,3-d]pirimidin- -7 -ona; -6-(2,6-diclorofenil)-8-metóxi-2-(S-N-(2 - (2,2- dimetilpropanoil)oxietil)-N-metil-aminocarbonil-l-metil- pirrol -3 - il)-amino-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; -2- (5-N- (2-(benzoiloxietil)-N-metil-aminocarbonil-l-metil- pirrol-3-il)-amino-6-(2,6-diclorofenil)-8-metóxi-pirido [2,3- d]pirimidin-7-ona; -6-(2,6-diclorofenil)-8-metóxi-2-(5-(4- metilpiperazino)carboniltiofen-3-il)-amino-pirido [2,3- d]pirimidin-7-ona; -6- (2-cloro-6-fluorofenil)-2-(4-morfolinofenil)-8- (tetraidropiran-4-ilmetil) óxi-amino)-pirido[2,3-d]pirimidin- -7 -ona; -6- (2,6-diclorofenil)-2-(4-hidroximetilfenil)-amino-8-metóxi- pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; -6 - (2,6-diclorofenil)-8-metóxi-2-fenilmetilamino-pirido [2,3- d]pirimidin-7-ona; -6- (2,6-diclorofenil)-8-metóxi-2-pirid-3 -ilmetilamino- pirido [2,3-d]pirimidin-7-ona; -6 - (2, 6-diclorofenil)-8-metóxi-2-pirid-4-ilmetilamino- pirido [2,3-d]pirimidin-7-ona; -6- (2-cloro-6-fluorofenil)-8-(2-(S) -2,3-diidroxipropil)óxi-2- (4-morfolinofenil)-amino) -pirido[2,3-d] pirimidin-7-ona; -6- (2-cloro-6-fluorofenil)-8- (3- (R) -pirrolidin-3 -ilmetil)óxi- -2- (4-morfolinofenil)-amino)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; -6-(2,6-diclorofenil) -2-(4-metilfenil) -amino-8-metóxi- pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; -6 - (2,6-diclorofenil)-8-metóxi-2-(4-(5-metil-l,2,4 -triazol-3 - il)metilfenil)-amino-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; -6-(2-cloro-6-fluorofenil)-8-(2-(R)-2, 3-diidroxipropil)óxi-2 - (4-morfolinofenil)-amino)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; -6-(2-cloro-6-fluorofenil)-2-fenilamino-8 -(pirid-3- ilmetil)oxipirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; -6 - (2,6-diclorofenil)-8-metóxi-2-(5-N-(2-metoxietil)-N- metilaminocarbonil-1-metil-pirrol-3 -il)-amino-pirido[2,3- d]pirimidin-7-ona; -6- (2-cloro-6-fluorofenil)-8-(3-(S)-pirrolidin-3 -ilmetil)óxi- - 2- (4-morfolinofenil)-amino)-pirido[2,3-d] pirimidin-7-ona; -6-(2,6-diclorofenil)-2-(3-((2- hidroxietilamino)sulfonilmetil)fenil)-amino-8-metóxi- pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; -6-(2,6-diclorofenil) -8-metóxi-2-(3-metilsulfonilfenil)-amino- pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; -6 - (2,6-diclorofenil)-2-(4-(3-hidroxipropil)tiofenil)-amino-8- metóxi-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; -6-(2,6-diclorofenil)-8-metóxi-2-(S-N-(2-(piridin-3- ilcarboniloxi)etil-N-metil-aminocarbonil-1-metil-pirrol- 3 - il)-amino-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; -6-(2,6-diclorofenil)-2-(4-(3-hidroxipropil)sulfonilfenil)- amino-8-metóxi-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; -6- (2,6-diclorofenil)-8-metóxi-2-(3-metiliminosulfonilfenil)- amino-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; -6- (2,6-diclorofenil)-2-(4-metoxicarbonilfenil)-amino-8- metoxipirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; -6-(2,6-diclorofenil)-8-metóxi-2- (5 - (4- metilpiperazino)carbonil-l-metil-pirrol-3-il)-amino- pirido [2,3-d]pirimidin-7-ona; -6-(2-cloro-6-fluorofenil)-2-fenilamino-8 -(tetraidropiran-4- ilmetil)óxi-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; -6-(2,6-diclorofenil)-2-fenilamino-8-(pirid-3 -ilmetil)óxi- pirido [2,3-d]pirimidin-7-ona; -6-(2,6-diclorofenil)-8-metóxi-2-(4-(4-(1- metiletil)piperazinometilfenil)-amino-pirido[2,3-d]pirimidin- -7 -ona; -6- (2,6-diclorofenil)-2-(4-dietilaminometilfenil)-amino-8- metoxipirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; -2- (4-(4-hidróxi-l-aza-ciclobutil)metilfenil)-amino-6-(2,6- diclorofenil)-8-metóxi-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; -6-(2,6-diclorofenil)-2-(4-(2-(S)-hidroximetil- pirrolidinometil)fenil)-amino-8-metóxi-pirido [2,3- d]pirimidin-7-ona; -6- (2,6-diclorofenil)-8-(2-metoxietil)óxi-2-(5-N- (2- metoxietil)-N-metil-aminocarbonil-1-metil-pirrol-3-il)-amino- pirido [2,3-d]pirimidin-7-ona; -6 - (2,6-diclorofenil)-8-etóxi-2-(5-N-(2-metoxietil)-N- metilaminocarbonil-1-metil-pirrol-3 -il)-amino-pirido [2,3- d]pirimidin-7-ona; -6- (2-cloro-6-fluorofenil)-8-ciclobutilmetilóxi-2-(4- morfolinofenil)-amino) -pirido[2 , 3-d]pirimidin-7-ona; -6- (2-cloro-6 -fluorofenil) - 8-ciclopentilmetilóxi-2 - (4- morfolinofenil)-amino) -pirido[2 , 3-d] pirimidin-7-ona; -6 - (2,6-diclorofenil)-8-metóxi-2-fenilamino-pirido[2,3- d]pirimidin-2-(4-(1,3,4 -triazol-1-il)metilfenil)-amino-6- (2,6-diclorofenil)- 8-metóxi-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; -6- (2,6-diclorofenil)-8 -ciclopropiImetilóxi-2-(5-N-(2- metoxietil)-N-metil-aminocarbonil-1-metil-pirrol-3-il)-amino- pirido [2,3-d]pirimidin-7-ona; -6 - (2,6-diclorofeni1)-2-(5-N-(2-metoxietil)-N-metil- aminocarbonil-1-metil-pirrol - 3 - il) -amino-8 -(tetraidropiran-4- ilmetil)óxi-pirido[2,3- d]pirimidin-7-ona; -2-(4 -(2-hidroxietilamino)metilfenil)-amino-6-(2,6- diclorofenil)- 8-metóxi-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; -6-(2,6-diclorofenil)-2-(4-(3-(R)- hidroxipirrolidinometil)fenil)-amino-8-metóxi-pirido[2,3- d]pirimidin-7-ona; -6-(2,6-diclorofenil)-2-(4-(3-(S)- hidroxipirrolidinometil)fenil)-amino-8-metóxi-pirido [2,3- d]pirimidin-7-ona; -6-(2,6-diclorofenil)-2-(3-(3-(S)- hidroxipirrolidinometil)fenil)-amino-8-metóxi-pirido [2,3- d]pirimidin-7-ona; -6-(2,6-diclorofenil)-2-(3-(3-6-(2,6-diclorofenil)-2-(3- (3- (R)-hidroxipirrolidinometil)fenil)-amino-8-metóxi-pirido [2,3- d]pirimidin-7-ona; -6-(2,6-diclorofenil)-2-(3-(3,3- difluoropirrolidinometil)fenil)-amino-8-metóxi-pirido [2,3- d]pirimidin-7-ona; -6 - (2,6-diclorofenil)-8-metóxi-2-(4-piperazinofenil)- aminopirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; -6- (2,6-diclorofenil)-8-metóxi-2-(5-piperazinocarbonil-1- metilpirrol-3 -il)-amino-pirido[2,3-d] pirimidin-7-ona; -6-(2,6-diclorofenil)-2-fenilamino-8 -(tetraidropiran-4- ilmetil)oxipirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; -6-(2,6-diclorofenil)-8-metóxi-2-(4-(4-(1- metiIetil)piperazinofenil)-amino-pirido[2,3-d]pirimidin-7- ona; -6-(2,6-diclorofenil)-8-metóxi-2-(5-(4-(2- metoxi)etil)piperazinocarbonil-1-metil-pirrol- 3-il)-amino- pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; -6- (2,6-diclorofenil)-2-(4-(4 -etilpiperazino)fenil)-amino-8- metoxipirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; -6 - (2,6-diclorofenil)-2-(2-fluorofenil)amino-8-metóxi- pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; -2-(4-bromofenil)amino-6-(2,6-diclorofenil)-8-metóxi- pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; -2-(4-acetilfenil)amino-6-(2 , 6-diclorofenil)-8-metóxi- pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; -6- (2-cloro-6-fluorofenil) -2-(5-N-(2-hidroxietil)-N-metil- aminocarbonil-1 - metil- pirrol-3 - il) -amino-8-metóxi-pirido [2 , 3 d]pirimidin-7-ona; -6- (2-cloro-6-fluorofenil)-2-(S-N-(2-metoxietil)-N- metilaminocarbon.il-1-metil-pirrol-3 -il)-amino-8-metóxi- pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; -6 - (2,6-diclorofenil)-8-(2-metoxietil)óxi-2-(4- piperazinofenil) -amino-pirido [2 , 3-d] pirimidin-7-ona; -6-(2,6-diclorofenil)-2-(4-(3,3- difluoropirrolidinometil) fenil) -amino-8-metóxi-pirido[2,3- d]pirimidin-7-ona; -6- (2-cloro-6-fluorofenil)-8-metóxi-2-(5-morfolinocarbonil-1- metil-pirrol-3 -il)-amino-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; -6- (2-cloro-6-fluorofenil)-8-metóxi-2-(4-piperazinofenil)- amino-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; -6-(2-cloro-6 -fluorofenil)-2-(3-cloro-4-piperazinofenil)- amino-8-metóxi-pirido[2,3-d] pirimidin-7-ona; -6-(2,6-diclorofenil)-8-metóxi-2-(4-(4- metilsulfonil)piperazinofenil) -amino-pirido[2,3-d]pirimidin- -7 -ona; -2- (4- (1-azaciclobutil)metilfenil) -amino-6-(2,6-diclorofenil) -8-metóxi-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; -6- (2,6-diclorofenil)-8-(tetraidropiran-4-ilmetil)óxi-2 -(4- piperazinofenil)-amino-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; -6- (2-cloro-6-fluorofenil)-8-metóxi-2-(4-(4-ti- me ti Iet il) piperazino) fenil)-amino-pirido[2,3-d]pirimidin-7- ona; -6-(2,6-diclorofenil)-8-metóxi-2- (4- (4- propilpiperazino)fenil)-amino-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; -6- (2,6-diclorofenil)-8-(2-metoxietil)óxi-2-(4-(4-(1- metiletil)piperazino)fenil)-amino-pirido[2,3-d]pirimidin-7- ona ; -6- (2,6-diclorofenil)-8-(tetraidropiran-4-ilmetil)óxi-2-(4-(4 (1-metiletil)piperazino)fenil)-amino-pirido[2,3-d]pirimidin- -7-ona; -2- (4- (4-propilpiperazino)fenil)-amino-6-(2,6-diclorofenil)-8 (2-metoxietil)óxi-pirido[2, 3-d] pirimidin-7-ona; -6- (2-cloro-6-fluorofenil)-8-metóxi-2-(5-piperazinocarbonil-1 me tilpirrol-3 -il)-amino-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; -2- (4- (metoximino)metilfenil)-amino-6-(2,6-diclorofenil)-8- metóxi-pirido[2,3-d] pirimidin-7-ona; -2- (4- (hidroximino)metilfenil)-amino-6-(2,6-diclorofenil)-8- metoxipirido[2,3-d] pirimidin-7-ona; -6- (2-cloro-6-fluorofenil)-2-(3-fluoro-4-piperazinofenil)- amino-8-metóxi-pirido[2,3-d] pirimidin-7-ona; -6- (2 - cloro-6 -fluorofenil)-8-(3-(S) -1-metil-pirrolidin-3- il) metóxi-2-(4-morfolinofenil)-amino-pirido[2,3-d]pirimidin- -7-ona; -6- (2-cloro-6-fluorofenil)-8-metóxi-2-(3-ciano-4- piperazinofenil)-amino-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; -6- (2- cloro-6-fluorofenil)-8-metóxi-2-(3-metóxi-4- piperazinofenil)-amino-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; -6- (2-cloro-6-fluorofenil)-8-(tetraidropiran-4-ilmetil)óxi-2- (3-metóxi-4-piperazinofenil) -amino-pirido[2,3-d]pirimidin-7- ona; -6-(2-cloro-6 -fluorofenil)-8-(2-metoxietil)óxi-2 -(4- piperazinofenil)-amino-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; -6- (2-cloro-6-fluorofenil)-8-metóxi-2-(4- (4- propilpiperazino)fenil) -amino-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; -6- (2-cloro-6-fluorofenil)-8-metóxi-2-(3-hidroximetil-4- piperazinofenil)-amino-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; -6- (2,6-diclorofenil)-2-(3-hidroxifenil)-amino-8-metóxi- pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; -6- (2-cloro-6-fluorofenil)-8-metóxi-2-(5-N-(2-(piridin-3- ilcarboniIoxi)etil-N-metil-aminocarbonil-1-metil-pirrol-3 - il)-amino-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; -6- (2,6-diclorofenil)-8-metóxi-2-(4-(4-metil-1f 4-diazaciclo heptil)fenil)-amino-pirido[2, 3-d]pirimidin-7-ona; -6- (2-cloro-6-fluorofenil)-8-metóxi-2-(4-(piperidin-4- il)fenil)-aminopirido[2,3-d] pirimidin-7-ona; -6-(2-cloro-6-fluorofenil)-8-metóxi-2-(4- (4- metilsulfonilpiperazino)fenil)-amino-pirido[2,3-d]pirimidin- -7-ona; -6- (2-6-(2-cloro-6-fluorofenil)-2-(5-(piperazinocarbonil)-1- metil-pirrol-3 -il)-amino-8-(tetraidropiran-4-ilmetil)óxi- pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; -8-ciclopentilóxi-2 -fenilamino)-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; -8-ciclopentilóxi-2-(4-morfolinofenil)amino)-pirido [2,3- d]pirimidin-7-ona; -6- (2,6-diclorofenil)-8-metóxi-2-(3-metóxi-4-piperazino- fenil)-amino-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; -2- (4- (2- (2-aminoetóxi)etoxifenil)-amino-6-(2,6-diclorofenil) -8-metóxi-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; -6- (2,6-diclorofenil)-2-(3-hidroximetil-4-piperazino-fenil)- amino-8-metóxi-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; -6- (2,6-diclorofenil)-8-(2-(S)-2, 3-diidroxipropil)óxi-2 -(4- morfolinofenil)amino-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; -6-(2,6-diclorofenil)-8-metóxi-2-(5-(4- metilpiperazino)carbonil-1-metil-pirrol-3 -il)-amino- pirido [2,3-d]pirimidin-7-ona; -2-amino-6-(2,6-diclorofenil) -8-(pirid-3-il)metóxi-pirido[2,3 d]pirimidin-7-ona; -8-(1,1-dimetiletóxi)-2-(4-(4-metilpiperazino)fenil)amino)- pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; -8-ciclopentilóxi-2-(4-(4-metilpiperazino)fenil)amino)- pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; -8-ciclopentilóxi-2-(4-(2-dimetilaminoetóxi)fenil)amino)- pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; -8-cicloexilóxi-2-(4-(4-metilpiperazino)fenil)amino)- pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; -8-cicloexilóxi-2 -(4-(2-dimetilaminoetóxi)fenil)amino)- pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; e -8-ciclopentilóxi-2-(4-piperazinofenil)amino-pirido [2,3- d]pirimidin-7-ona.

99. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, caracterizada pelo fato de incluir um composto conforme qualquer uma das reivindicações 72 a 98, um diluente, um excipiente ou um veículo farmaceuticamente aceitável.

100. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 99, caracterizada pelo fato de compreender uma quantidade terapeuticamente eficaz do dito composto ou pró- droga.

101. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 99 ou 100, caracterizada pelo fato de servir para o tratamento de um indivíduo com necessidade da mesma.

102. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 101, caracterizada pelo fato de que o dito indivíduo é um ser humano.

103. MÉTODO PARA A INIBIÇÃO DA PROLIFERAÇÃO DE CÉLULAS, caracterizado pelo fato de compreender a colocação de uma célula in vitro em contato com um composto conforme qualquer uma das reivindicações 72 a 98.

104. USO DE UM COMPOSTO, conforme qualquer uma das reivindicações 72 a 98, caracterizado pelo fato de servir para a preparação de um medicamento para o tratamento de câncer.

105. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, caracterizada pelo fato de incluir um composto conforme qualquer uma das reivindicações 72 a 98, um diluente, um excipiente ou um veículo farmaceuticamente aceitável.

106. MÉTODO PARA SINTETIZAR UM COMPOSTO, conforme qualquer uma das reivindicações 72 a 98, caracterizado pelo fato de compreender a etapa de reação de um composto que tem uma estrutura representada pela fórmula (II) com um composto que tem uma estrutura representada pela fórmula (III), <formula>formula see original document page 240</formula> em que R17 é selecionado independentemente de alquila Ci,6, -CH2-arila ou -arila, em que R3 é tal como definido na reivindicação 1.

107. MÉTODO PARA SINTETIZAR UM COMPOSTO, conforme qualquer uma das reivindicações 72 a 98, caracterizado pelo fato de compreender a etapa de reação de um composto que tem uma estrutura representada pela fórmula (II) com um composto que tem uma estrutura representada pela fórmula (IV), <formula>formula see original document page 240</formula> em que R4 e R5 são tal como definido na reivindicação 72.

108. COMPOSTO, caracterizado pelo fato de ter uma estrutura representada pela fórmula (V) ou alguma forma tautomérica ou estereoisomérica do mesmo, em que R7 é selecionado de -S(O)mR17, com m = 0, 1 ou 2, e -N(Rx) -V-R2; R18 é tomado da lista de -W-R4, -COOH, -COOR17 e - Br; e R17 é selecionado independentemente de -alquila Ci- 6, -CH2-arila, ou -arila; em que R1, R2, R3, R4, R5, W e X são tal como definido na reivindicação 1, contanto que, se R7 for -N(Rx)- V-R2, então R18 não é -W-R4.

109. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 108, caracterizado pelo fato de que X é =O.

110. COMPOSTO, conforme a reivindicação 72, caracterizado pelo fato de que -W-R4, quando tomado conjuntamente, é selecionado de: -H, -F, -Cl, -Br, -I, -metila, -CF3, -etila, -propila, -butila, -NH2, -OCH3, -OCH2CH3, O-ciclopropila, O-ciclobutila, -CH=CH2, C^CH, -CH2OH, -CH2OCH3, -ciclopropila, -ciclobutila, aziridinila, -azetindinila, -CN, -C(=0)H, -C(=0)CH3, -CO2H, - C(=0)NH2, -C(=0)C(=0)H, -NO2, -CH=NOH, -S(=0)CH3, -S(=0)2CH3, -S(=0)NH2, -S(=0)2NH2, -S (=0) 2NH (CH2CH3) e - S ( =O) 2NH ( CH2CH2CH3 ) , onde 1 ou 2 hidrogênios dos ditos grupos são substituídos opcionalmente por um substituinte selecionado independentemente da lista: -F, -Cl, -Br, -I, -metila, -CF3, -etila, -ciclopropila, -ciclobutila, -NH2, -NHMe, -NHEt, NMe2, -N(Me)Et, -NH(CH2CH3), -NH(CH2CH2CH3), -CN, -NO2, -OH, - OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2OCH3, -CH2OH, -CH2OCH3, - CH2OCH2CH3, - CH2CH2OCH2CH3, -C (=0) CH3, -CO2H, -CO2Me, -CO2Et, -C(=0)NH2, - C(=0)NMe2 , -C(=O)NMeEt, -C(=0)NHMe, -C(=0)NHEt, C (=0) NH (CH2CH3) , -C (=O) NH (CH2CH2CH3) , -S(=0)CH3, -S(=0)2CH3; e em que X é = 0 ; contanto que, no entanto, o número total dos carbonos no dito -W-R4, quando tomado conjuntamente, não exceda quatro carbonos, e em que R3 é -H, e -W-R4, quando tomado conjuntamente, é -H.

111. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 110, caracterizado pelo fato de que o composto é selecionado de: -8- Ciclopentilóxi-2-fenilamino) -pirido [2 , 3-d] pirimidin-7-ona; -8-Ciclopentilóxi-2-(4-morfolinofenil)amino)-pirido [2,3- d]pirimidin-7-ona; -8-(1,1-Dimetiletóxi)-2-(4-(4-metilpiperazino)fenil)amino) - pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; -8 -Ciclopentilóxi-2 -(4-(4-metilpiperazino)fenil)amino)- pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; -8-Ciclopentilóxi-2-(4-(2-dimetilaminoetóxi)fenil)amino) - pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; -8-Cicloexilóxi-2-(4-(4-metilpiperazino)fenil)amino)- pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; -8-Cicloexilóxi-2 -(4-(2-dimetilaminoetóxi)fenil)amino)- pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; e -8-Ciclopentilóxi-2-(4-piperazinofenil)amino-pirido [2,3- d]pirimidin-7-ona.

112. PRÓ-DROGA, caracterizada pelo fato de ser de de um composto conforme qualquer uma das reivindicações 110- 111.

113. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, caracterizada pelo fato de compreender um composto conforme qualquer uma das reivindicações 110-111, ou uma pró-droga de acordo com a reivindicação 112, e um ou mais diluentes, excipientes ou veículos farmaceuticamente aceitáveis.

114. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 113, caracterizada pelo fato de compreender uma quantidade terapeuticamente eficaz do dito composto ou pró- droga .

115. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 114, caracterizada pelo fato de servir para o tratamento de um indivíduo com necessidade da mesma.

116. PACOTE FARMACÊUTICO, caracterizado pelo fato de incluir uma composição farmacêutica conforme qualquer uma das reivindicações 110 a 115, e instruções que indicam que a dita composição farmacêutica pode ser utilizada para o tratamento de um indivíduo com necessidade da mesma.

117. PACOTE FARMACÊUTICO, de acordo com a reivindicação 116, caracterizado pelo fato de que as ditas instruções indicam que a dita composição farmacêutica pode ser utilizada para o tratamento de um indivíduo que sofre de câncer.

118. MÉTODO PARA O TRATAMENTO DE CÂNCER EM UM INDIVÍDUO, caracterizado pelo fato de compreender a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto conforme qualquer uma das reivindicações 110 a 115, ou a composição farmacêutica de acordo com as reivindicações 113 a 115.

119. MÉTODO PARA 0 TRATAMENTO DE CÂNCER EM UM INDIVÍDUO, caracterizado pelo fato de compreender a exposição de células de tumor incluídas no dito câncer a um composto ou uma pró-droga conforme qualquer uma das reivindicações 110 a 112 .

120. MÉTODO PARA INIBIÇÃO DA PROLIFERAÇÃO DE CÉLULAS, caracterizado pelo fato de compreender a colocação de uma célula em contato com um composto conforme qualquer uma das reivindicações 110 a 112.

121. USO DE UM COMPOSTO OU UMA PRÓ-DROGA, conforme qualquer uma das reivindicações 110 a 112, caracterizado pelo fato de servir para a preparação de um medicamento para o tratamento de câncer.

122. USO DE UM COMPOSTO, conforme qualquer uma das reivindicações 110-111, ou uma pró-droga conforme a reivindicação 112, caracterizado pelo fato de servir para a preparação de um medicamento para o tratamento, a prevenção, retardamento do surgimento, redução da progressão ou para reduzir a gravidade de um distúrbio, em que o dito distúrbio é selecionado entre o câncer, hiperplasia benigna da próstata, adenomatose ploipose familial, neurofibromatose, psoríase, infecções fúngicas, choque endotóxico, formação de cicatriz hipertrófica, doença inflamatória do intestino, rejeição a transplantes, proliferação de células de músculo liso vascular associada com a aterosclerose, psoríase, fibrose pulmonar, artrite, glomerulanefrite, restenose subseqüente à angioplastia ou cirurgia vascular e estenose ou restenose pós-cirurgia.

123. USO DE UM COMPOSTO, conforme qualquer uma das reivindicações 110-111, ou uma pró-droga conforme a reivindicação 112, caracterizado pelo fato de servir para a preparação de um medicamento para o tratamento, a prevenção, o retardamento do surgimento, a redução da progressão ou para reduzir a gravidade de leucemia, Iinfoma, câncer do fígado, câncer do estômago, câncer do cólon, câncer da tiróide, câncer do esôfago, câncer da pele, câncer dos rins, câncer da bexiga, câncer da vesícula biliar, câncer cervical, câncer do pulmão, câncer do ovário, câncer bronquial, câncer do pulmão de células pequenas e não-pequenas, câncer gástrico e câncer da cabeça e da garganta.

124. USO DE UM COMPOSTO, conforme qualquer uma das reivindicações 110-111, ou uma pró-droga conforme a reivindicação 112, caracterizado pelo fato de servir para a preparação de um medicamento para o tratamento, a prevenção, o retardamento do surgimento, a redução da progressão ou para reduzir a gravidade de aterosclerose.

125. MÉTODO PARA DETERMINAR A EFICÁCIA DE UM OU MAIS COMPOSTOS EM UM INDIVÍDUO, em um o dito método é caracterizado pelo fato de compreender a introdução de uma cinase dependente de ciclina em um indivíduo, a administração ao dito indivíduo de um composto conforme qualquer uma das reivindicações 110-111, ou uma pró-droga conforme a reivindicação 112, a introdução novamente de cinase dependente de ciclina no dito indivíduo, e a alteração da dose ou do composto para readministrar o dito composto ao dito indivíduo.

126. COMPOSTO, conforme qualquer uma das reivindicações 110-111, caracterizado pelo fato de que o dito composto é um inibidor de cinase dependente de ciclina.

127. INIBIDOR DE CINASE DEPENDENTE DE CICLINA, conforme a reivindicação 126, caracterizado pelo fato de que a dita cinase dependente de ciclina é selecionada de uma ou mais CDKl, CDK2, CD2/A, CDK2E, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, e CDK9.

128. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, caracterizada pelo fato de compreender um composto conforme qualquer uma das reivindicações 110-111, ou uma pró-droga conforme a reivindicação 112, em que a dose é uma quantidade de aproximadamente 2 0 mg/kg a aproximadamente 9 0 mg/kg.