BRPI0715677A2 - amidas substituÍdas di-aromÁticas como inibidores para glyt1 - Google Patents

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Robert Narquizian
Emmanuel Pinard
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Abstract

AMIDAS SUBSTITUÍDAS DI-AROMÁTICAS COMO INIBIDORES PARA GLYT1. A presente invenção refere-se a compostos da fórmula geral em que <sym> é um anel aromático ou heteroaromático de 5 ou 6 membros; R^ 1^ é cicloalquila ou é arila ou heteroarila, em que pelo menos um anel é aromático por natureza, não-substituído ou substituído por 1 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em halógeno, alquila inferior, alquila inferior substituída por halógeno, alcóxi inferior substituído por halógeno, -C(O)-alquila inferior, -S(O)~ 2~-alquila inferior, nitro ou ciano; R^ 2^ é hidrogênio ou alquila inferior; R^ 3^ é hidrogênio ou alquila inferior; R^ 4^é halógeno, alquila inferior, alquila inferior substituída por halógeno, alcóxi inferior, alquila inferior substituída por halógeno; X é uma ligação, -(CH^ 2^)~ m-~, CH~ 2~O- ou -CH~ 2~NH-; A linha pontilhada denota uma ligação ou não; n é 1 ou 2; m é 1, 2 ou 3; e sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis do mesmo e seu uso no tratamento de distúrbios e neuropsiquiátricos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "AMIDAS SUBSTITUÍDAS DI-AROMÁTICAS COMO INIBIDORES PARA GLYT1".
A presente invenção refere-se a compostos da fórmula geral I
,(R4)n
O R2
em que
í arila λ
é um anel aromático ou heteroaromático de 5 ou 6
membros;
R1 é cicloalquila ou é arila ou heteroarila, em que pelo menos um anel é aromático por natureza, não-substituído ou substituído por 1 a 3 subs- tituintes selecionados do grupo consistindo em halógeno, alquila inferior, al- quila inferior substituída por halógeno, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituí- do por halógeno, -C(0)-alquila inferior, -S(0)2-alquila inferior, nitro ou ciano; R2 é hidrogênio ou alquila inferior; R3 é hidrogênio ou alquila inferior;
R4 é halógeno, alquila inferior, alquila inferior substituída por ha- lógeno, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por halógeno ou nitro;
R5 é hidrogênio, halógeno, alquila inferior ou alquila inferior
substituída por halógeno;
X é uma ligação, -(CH2)m-, -CH2O- ou -CH2NH-; A linha pontilhada denota uma ligação ou não; η é 1 ou 2; m é 1, 2 ou 3;
e sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
A presente invenção refere-se a compostos da fórmula geral I, a composições farmacêuticas que os contenham e seu uso no tratamento de distúrbios neurológicos e neuropsiquiátricos.
Surpreendentemente foi descoberto que os compostos da fórmu- Ia geral I são bons inibidores do transportador de glicina 1 (GlyT-1), e que eles têm uma boa seletividade para inibidores do transportador de glicina 2 (GlyT-2).
Esquizofrenia é uma doença neurológica progressiva e devasta- dora caracterizada por sintomas positivos episódicos tais como ilusões, alu- cinações, distúrbios do pensamento e psicoses e sintomas negativos persis- tentes tais como ausência ou diminuição na quantidade de tônus emocional, atenção prejudicada e afastamento social, e danos cognitivos (Lewis DA e Lieberman JA, Neuron, 2000, 28:325-33). Há décadas, pesquisas têm sido focadas na hipótese de "hiperatividade dopaminérgica" que tem conduzido a intervenções terapêuticas envolvendo bloqueio do sistema dopaminérgico (Vandenberg RJ e Aubrey KR., Exp. Opin. Ther. Targets, 2001, 5 (4): 507- 518; Nakazato A e Okuyama S, et ai, 2000, Exp. Opin. Ther. Patents, 10 (1): 75-98). Esta abordagem farmacológico deficientemente trata sintomas nega- tivos e cognitivos que são os melhores prognósticos de resultado funcional (Sharma T., Br.J. Psychiatry, 1999, 174 (suppl. 28): 44-51).
Um modelo complementar de esquizofrenia foi proposto em me- ados de 1960 com base na ação psicotomimética causada pelo bloqueio do sistema de glutamato por compostos como fenciclidina (PCP) e agentes re- !acionados (cetamina) que não são antagonistas do receptor de NMDA com- petitivos. Interessantemente em voluntários saudáveis, a ação psicotomimé- tica induzida por PCP incorpora sintomas positivos e negativos assim como disfunção cognitiva, assim muito parecido com esquizofrenia em pacientes (Javitt DC et ai, 1999, Biol. Psychiatry, 45: 668-679 e refs. aqui). Além disso, camundongos transgênicos expressando níveis reduzidos das anormalida- des de conduta exibidas na subunidade NMDAR1 similares àquelas obser- vadas em modelos farmacologicamente induzidos de esquizofrenia, supor- tando um modelo em que atividade do receptor de NMDA reduzida resulta em ações como esquizofrenia (Mohn AR et ai, 1999, Cell, 98: 427-236). A neurotransmissão de glutamato, em particular atividade do
receptor de NMDA, desempenha um papel crítico na plasticidade sináptica, aprendizado e memória, tais como os receptores de NMDA parecem servir como um comutador graduado para comutar o início de plasticidade sinápti- ca e formação da memória (Hebb DO, 1949, The organization of behavior, Wiley, NY; Bliss TV e Collingridge GL, 1993, Nature, 361: 31-39). Camun- dongos transgênicos que superexpressam a subunidade NR2B de NMDA exibem plasticidade sináptica realçada e capacidade superior no aprendiza- do e memória (Tang JP etal., 1999, Nature: 401- 63-69).
Assim, se um déficit de glutamato for implicado na fisiopatologia de esquizofrenia, o aumento da transmissão de glutamato, em particular por intermédio de ativação de receptor de NMDA, seria prognosticado para pro- duzir efeitos tanto anti-psicóticos quanto de aumento cognitivo.
Sabe-se que o aminoácido glicina tem pelo menos duas funções importantes no CNS. Ele age como um aminoácido inibitório, ligando-se a receptores de glicina sensíveis em estricnina, e ele também influencia a ati- vidade excitatória, agindo como um coagonista essencial com glutamato pa- ra função de receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA). Embora o glutamato seja liberado em uma maneira dependente da atividade de terminais sinápti- cos, a glicina está aparentemente presente em um nível mais constante e parece modular/controlar o receptor quanto sua resposta ao glutamato.
Um dos modos mais eficazes para controlar as concentrações sinápticas do neurotransmissor é influenciar sua reabsorção nas sinapses. Transportadores de neurotransmissor por remoção de neurotransmissores do espaço extracelular, podem controlar sua existência extracelular e deste modo modular a magnitude da transmissão sináptica (Gainetdinov RR et al, 2002, Trends in Pharm. Sci., 23(8): 367-373). Transportadores de glicina, que formam parte da família de só-
dio e cloreto de transportadores de neurotransmissor, desempenham um papel importante na terminação de ações glicinérgicas pós sinápticas e ma- nutenção da concentração de glicina extracelular baixa por reabsorção de glicina em terminais de nervo pré-sináptico e envolvendo processos gliais finos.
Dois genes de transportador de glicina diferentes foram clonados (GlyT-1 e GlyT-2) do cérebro de mamífero, que dão origem a dois transpor- tadores com -50 % de homologia de seqüência de aminoácido. GlyT-1 a- presenta quatro isoformas que originam-se da união alternativa e uso de promotor alternativo (1a, 1b, 1c e 1d). Apenas duas destas isoformas foram encontradas no cérebro de roedor (GIyT-Ia e GIyT-Ib). GlyT-2 também a- presenta algum grau de heterogeneidade. Duas isoformas de GlyT-2 (2a e 2b) foram identificadas em cérebros de roedores. GlyT-1 é conhecida estar localizado em CNS e em tecidos periféricos, ao passo que GlyT-2 é específi- co para o CNS. GlyT-1 tem uma distribuição predominantemente glial e é encontrado não apenas em áreas correspondentes aos receptores de glicina sensíveis em estricnina mas também fora destas áreas, onde ele foi postula- do estar envolvido na modulação de função do receptor de NMDA (Lopez- Corcuera B et aí., 2001, Mol. Mem. Biol., 18: 13-20). Assim, uma estratégia para realçar a atividade do receptor de NMDA é elevar a concentração de glicina no microambiente local de receptores de NMDA sinápticos por inibi- ção do transportador de GlyT-1 (Bergereon R. Et ai, 1998, Proc. Nati. Acad. Sei. USA, 95: 15730 a 15734; Chen L et ai., 2003, J. Neurophysiol., 89 (2): 691-703).
Inibidores dos transportadores de glicina são adequados para o tratamento de distúrbios neurológicos e neuropsiquiátricos. A maioria dos estados de doenças implicados são psicoses, esquizofrenia (Armer RE e Miller DJ, 2001, Exp. Opin. Ther. Patents, 11 (4): 563-572), distúrbios psicó- ticos de humor tais como distúrbio depressivo maior severo, distúrbios do humor associados com distúrbios psicóticos tais como mania aguda ou de- pressão associada com distúrbios bipolares e distúrbios do humor associa- dos com esquizofrenia, (Pralong ET et ai., 2002, Prog. Neurobiol., 67: 173- 202), distúrbios autísticos (Carlsson ML, 1998, J. Neural Transm. 105: 525 a 535), distúrbios cognitivos tais como demências, incluindo demência relacio- nada à idade e demência senil do tipo de Alzheimer1 distúrbios de memória em um mamífero, incluindo um ser humano, distúrbios do déficit de atenção e dor (Armer RE e Miller DJ, 2001, Exp. Opin. Ther. Patents, 11 (4): 563- 572).
Assim, o aumento da ativação de Receptores de NMDA por in- termédio de inibição de GlyT-1 podem levar a agentes que tratam psicoses, esquizofrenia, demência e outras doenças em que processos cognitivos são prejudicados, tais como distúrbios do déficit de atenção ou mal de Alzheimer.
Objetos da presente invenção são os compostos da fórmula I por si, o uso de compostos da fórmula I e seus sais farmaceuticamente aceitá- veis para a fabricação de medicamentos para o tratamento de doenças rela- cionadas à ativação de receptores de NMDA por intermédio de inibição de Glyt-1, sua fabricação, medicamentos com base em um composto de acordo com a invenção e sua produção assim como o uso de compostos da fórmula I em o controle ou prevenção de enfermidades tais como psicoses, disfunção de memória e aprendizado, esquizofrenia, demência e outras doenças em que os processos cognitivos são prejudicados, tais como distúrbios do déficit de atenção ou mal de Alzheimer.
As indicações preferidas usando os compostos da presente in- venção são esquizofrenia, dano cognitivo e mal de Alzheimer.
Além disso, a invenção inclui todas as misturas racêmicas, todos os seus enantiômeros e/ou isômeros ópticos correspondentes.
Como usado aqui, o termo "alquila inferior" denota um grupo de cadeia reta ou ramificada saturado contendo de 1 a 7 átomos de carbono, por exemplo, metila, etila, propila, isopropila, n-butila, i-butila, 2-butila, t-butila e similares. Grupos alquila preferidos são grupos com 1 a 4 átomos de car- bono.
O termo "cicloalquila" denota um anel saturado ou parcialmente saturado contendo de 3 a 7 átomos de carbono, por exemplo ciclopropila, ciclopentila, ciclopentenila, cicloexila, cicloexenila, cicloeptila ou cicloepteni- la.
O termo "halógeno" denota cloro, iodo, flúor e bromo.
O termo "arila" denota um radical de hidrocarboneto aromático cíclico monovalente consistindo em um ou mais anéis fundidos em que pelo menos um anel é aromático por natureza, por exemplo fenila ou naftila.
O termo "heteroarila, em que pelo menos um anel é aromático por natureza" denota um radical de hidrocarboneto aromático cíclico, con- tendo um, dois ou três heteroátomos, selecionado do grupo consistindo em oxigênio, enxofre ou nitrogênio, por exemplo piridila, quinoxalinila, diidroben- zofuranila, tiofenila, isoxazolila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, triazinila, tiazolila, furila, pirrolila, imidazolila, pirazolila, oxazolila ou isotiazolila.
O termo é um anel aromático ou heteroaromático de 5
ou 6 membros, que denota um radical de hidrocarboneto aromático cíclico, opcionalmente contendo um, dois ou três heteroátomos, selecionado do gru- po consistindo em oxigênio, enxofre ou nitrogênio, por exemplo fenila, tiofe- nila, isotiazolila, piridila ou piridazinila. O termo "alquila inferior substituída por halógeno" denota um
grupo alquila inferior como definido acima, em que pelo menos um átomo de hidrogênio é substituído por um átomo halógeno, por exemplo os seguintes grupos: CF3, CHF2, CH2F1 CH2CF3, CH2CHF2l CH2CH2F1 CH2CH2CF3l CH2CH2CH2CF3l CH2CH2CI1 CH2CF2CF3l CH2CF2CHF2l CF2CHFCF3l C(CH3)2CF3l CH(CH3)CF3 ou CH(CH2F)CH2F.
O termo "alcóxi inferior" denota um grupo alquila em que o resí- duo de alquila inferior é como definido acima e que é ligado por intermédio de um átomo de oxigênio.
O termo "alcóxi inferior substituído por halógeno" denota um grupo alcóxi, em que pelo menos um átomo de hidrogênio é substituído por halógeno como definido acima.
O termo "sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis" inclui sais com ácidos inorgânicos e orgânicos, tais como ácido clorídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, áci- do fumárico, ácido maléico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metano-sulfônico, ácido p-toluenossulfônico e similares.
Compostos preferidos da fórmula I da presente invenção são
aqueles, em que é um grupo aromático de 6 membros, preferenci-
almente fenila, monossubstituído por halógeno, alquila inferior substituída por halógeno ou por alquila inferior, R3 e R4 são preferencialmente hidrogê- nio, X é preferencialmente uma ligação e R1 é preferencialmente um grupo arila, não-substituído ou substituído por flúor, ciano ou nitro. Tais compostos são por exemplo
rac-N-({[(4-cloro-fenil)-fenil-metil]-carbamoil}-metil)-4-flúor-
benzamida
rac-N-({[fenil-(3-trifluorometil-fenil)-metil]-carbamoil}-metil)-
benzamida
rac-4-flúor-N-({[fenil-(3-trifluorometil-fenil)-metil]-carbamoil}- metil)-benzamida
rac-4-ciano-N-({[fenil-(3-trifluorometil-fenil)-metil]-carbamoil}- metil)-benzamida
N-[(benzidril-carbamoil)-metil]-4-flúor-benzamida rac-N-({[(3-cloro-fenil)-fenil-metil]-carbamoil}-metil)-4-flúor-
benzamida
rac-4-flúor-N-{[(fenil-m-tolil-metil)-carbamoil]-metil}-benzamida rac-4-flúor-N-({[(4-flúor-fenil)-fenil-metil]-carbamoil}-metil)-
benzamida
N-({[bis-(3-flúor-fenil)-metil]-carbamoil}-metil)-4-flúor-benzamida rac-N-({[(3,5-difluoro-fenil)-fenil-metil]-carbamoil}-metil)-4-flúor-
benzamida
rac-N-({[(4-cloro-fenil)-(3-trifluorometil-fenil)-metil]-carbamoil}-
metil)-4-flúor-benzamida
rac-4-flúor-N-({[(4-flúor-fenil)-(3-trifluorometil-fenil)-metil]- carbamoil}-metil)-benzamida
rac-4-flúor-N-({[(3-flúor-fenil)-(3-trifluorometil-fenil)-metil]- carbamoil}-metil)-benzamida
rac-4-flúor-N-({[p-tolil-(3-trifluorometil-fenil)-metil]-carbamoil}- metil)-benzamida
({[bis-(3-flúor-fenil)-metil]-carbamoil}-metil)-amida do ácido 5- metil-tiofeno-2-carboxílico ou N-({[bis-(3-flúor-fenil)-metil]-carbamoil}-metil)-4-nitro-benzamida.
Compostos preferidos da fórmula I da presente invenção são arila
ainda aqueles, em que é um grupo aromático de 6 membros, prefe-
rencialmente fenila, monossubstituído por halógeno, R3 e R4 são preferenci- almente hidrogênio, X é preferencialmente uma ligação e R1 é preferencial- mente heteroarila, não-substituída ou substituída por nitro. Tais compostos são por exemplo
({[(4-cloro-fenil)-fenil-metil]-carbamoil}-metil)-amida do ácido rac- 5-nitro-tiofeno-2-carboxílico
({[(4-cloro-fenil)-fenil-metil]-carbamoil}-metil)-amida do ácido rac- tiofeno-3-carboxílico
({[bis-(3-flúor-fenil)-metil]-carbamoil}-metil)-amida do ácido 5-
nitro-tiofeno-2-carboxílico ou
({[bis-(3-flúor-fenil)-metil]-carbamoil}-metil)-amida do ácido tiofe- no-3-carboxílico.
Uma outra modalidade da invenção são compostos da fórmula I, em que X é -(CH2)m- ou -CH2O- ou -CH2NH- e as outras definições são como descritas acima.
Os presentes compostos da fórmula I e seus sais farmaceutica- mente aceitáveis podem ser preparados por métodos conhecidos na técnica, por exemplo, por processos descritos abaixo, processo este que compreen- de
a) reagir um composto da fórmula Il
H 0
""xYnX^oh
O R2 II
com um composto da fórmula
^ Ill
na presença de um agente de ativação tal como TBTU (2-(1H-benzotriazol- 1 -il)-1,1,3,3-tetrametiluroniotetrafluoroborato), DCC Ν,Ν'-dicicloexil- 10
carbodiimida ou EDCI 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida a um com- posto da fórmula
,(R4)n
aryl
N'
O R2 R3
I
em que os substituintes são como definidos acima, ou b) reagir um composto da fórmula
R-xYy
0 XV para X = -(CH2)n-
com um composto da fórmula
XIV
na presença de um reagente de ligação como TBTU, DCC ou EDCI ou com um haleto ácido a um composto da fórmula
,(R4)n
O R R
em que os substituintes são como definidos acima e Y é halógeno ou hidróxi, ou
c) reagir um composto da fórmula
^ VIparaX = -CH2NH-
R N
com um composto da fórmula XIV
a um composto da fórmula
I
em que os substituintes são como definidos acima.
e se desejado, converter os compostos obtidos em sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis.
Os sais de adição de ácido dos compostos básicos da fórmula I
podem ser convertidos a bases livres correspondentes por tratamento com pelo menos um equivalente estequiométrico de uma base adequada tal co- mo hidróxido de sódio ou potássio, carbonato de potássio, bicarbonato de sódio, amônia, e similares. Os compostos da fórmula I podem ser preparados de acordo
com variação do processo a) a c), com os seguintes esquemas 1 a 7, e com exemplos de trabalho 1.1 a 1.98.
O material de partida está comercialmente disponível ou pode ser preparado de acordo com métodos conhecidos. As seguintes abreviações foram usadas nos esquemas e exem-
plos:
TBTU = (2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluroniotetrafluoro-borato) DCC = Ν,Ν'-dicicloexilcarbodiimida EDCI = 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida DIPEA = etil-diisopropil-amina
O Esquema 1 mostra a preparação de compostos da fórmula I reagindo-se um composto da fórmula Il com um composto da fórmula III, 5
10
15
reagao esta que pode ser realizada na preser^a de um agente de ativagao tal como TBTU, DCC ou EDCI. Esquema 1
ο
H
O M
f
丫R2 HN
Yo
X \
1R
Compostos da formula Il estao comercialmente disponiveis, sua
preparagao e descrita na Iiteratura quimica ou eles podem ser preparados
por metodos conhecidos na tecnica, por exemplo ligando-se glicina ou serina
com um acido organico na presents de um agente de ativagao como TBTU,
DCC ou EDCI (quando X = -(CH2)m-) ou ligando-se glicina ou serina com um
isocianato (quando X = -CH2NH-).
Esquema 2 O
H2N
R'
OH +
IV
para X = (CH2)it
H2N
OH
R
IV
Compostos da formula III estao comercialmente disponiveis, sua preparagao e descrita na Iiteratura quimica ou eles podem ser preparados por metodos conhecidos na tecnica. Estes metodos incluem: * Redugao de cetiminas ou oximas, como descrito por exemplo por Baruah et al„ Synlett 1999，409. Esquema 3
,(R4)n ^/(R4)n
III
Redugao de um alcool secundario com fenilcarbamato e
desprotegao do 5
10
carbarnato intermediario, como descrito por Laurent et al., Synthesis 2000, 667.
Esauema 4
Vlll
όΗ
IX
R、
* Adigao de um reagente de Grignard a uma nitrila e reduzir a imina interme- diaria com boroidreto de sodio, como descrito por Dejaegher et al, Synlett 2002’ 113. Esquema 5
砂(
MgX
-ΞΝ
R2
Xll
Xl
Xlll
H。N
111-1
Alternativamente, compostos da formula I podem ser preparados reagindo-se um composto do tipo XIV com um acido organico na presenga de um reagente de Iigagao como TBTU, DCC ou EDCI ou com um haleto de acido (quando X e -(CH2)n-) ou reagindo ο composto XIV com um isocianato (quando X = -CH2NH-) Esguema 6
ο
H2N^、丨
R2
H2N 丫、 R2
para X = -(CH2)n-
Y = Cl ou OH
aril a
O s
Compostos XIV podem ser preparados reagindo-se uma glicina XIV Os compostos da formula I e seus sais de adigao farmaceutica-
mente utilizaveis possuem propriedades farmacologicas valiosas. Especifi- camente, descobriu-se que os compostos da presente invengao sao bons inibidores do transportador de glicina I (GlyT-1).
Os compostos foram investigados de acordo com ο teste forne- cido em seguida. Solucoes e materials
Meio completo DMEM: mistura de nutriente F-12 (Gibco Life- technologies), 5 % de soro bovino fetal (FBS)1 (Gibco life technologies), % de Penicilina/Estreptomicina (Gibco life technologies), 0,6 mg/ ml de Higromici- na (Gibco life technologies), Glutamina 1 mM (Gibco life technologies)
Tampao de absorgao (UB): NaCI a 150 mM, Hepes-Tris a 10 mM, pH 7,4’ CaCI2 a 1 mM, KCI a 2,5 MM, MgSO4 a 2,5 MM, (+) D-glicose a mM.
Celulas Flp-in®-CHO (Invitrogen Cat n° R758-07) estavelmente transfectadas com mGlyHb cDNA.
Ensaio de inibigao de absorgao de glicina (mGlyT-1b)
No dia 1 celulas mamiferas, (Flp-in®-CHO), transfectadas com
13
N-protegida ou derivado de serina com um composto do tipo III. O grupo de protegao, que e por exemplo BOC (N-terc-butiloxicarbonila) e depois removi- do por procedimentos conhecidos. Esquema 7
H 0 PG-nY1^OH R2
XVI mGlyT-1b cDNA, foram plaqueadas na densidade de 40.000 celu- las/cavidade em meio F-12 completo, sem higromicina em placas de cuItura de 96 cavidades. No dia 2, ο meio foi aspirado e as celulas foram Iavadas duas vezes com tampao de absorgao (UB). As celulas depois foram incuba- das durante 20 min a 22° C com (i) nenhum competidor em potencial, (ii) glicina a 10 mM nao-radioativa, (iii) uma concentragao de um inibidor poten- cial. Uma faixa de concentrag5es do inibidor potencial foi usada para gerar dados para calcular a concentragao de inibidor resultando em 50 % do efeito (por exemplo IC50, a concentragao da absorgao de glicina inibindo ο compe- tidor de 50 %). Uma solugao depois foi imediatamente adicionada contendo [3H]-glicina (11-16 Ci/mmol) a 60 nM e glicina a 25 μΜ nao-radioativa. As placas foram incubadas com agitagao suave e a reaqiao foi interrompida por aspiragao da mistura e lava门do (tres vezes) com UB gelado. As celulas fo- ram Iisadas com Iiquido de cintilagao, agitadas 3 horas e a radioatividade nas celulas foi contada usando um contador de cintilagao.
Os dados de IC50 seguintes (< 0,1 μΜ) para compostos preferi-
dos podem ser fornecidos:
Exemplo N2 IC50 de G IyT-1 Exemplo N- IC50 de GIyT-1 1,29 0,088 1,70 0,016 1,30 0,054 1,72 0,025 1,32 0,015 1,76 0,074 1,34 0,089 1,77 0,048 1,43 0,025 1,78 0,058 1,44 0,019 1,86 0,042 1,47 0,092 1,99 0,090 1,63 0,033 1,98 0,028 1,67 0,056 1,99 0,075 1,69 0,088
Os compostos da formula I e os sais farmaceuticamente aceita-
veis dos compostos da formula I podem ser usados como medicamentos, por exemplo, na forma de preparag5es farmaceuticas. As preparagdes far- maceuticas podem ser administradas oralmente, por exemplo na forma de comprimidos, comprimidos revestidos, drageas, capsulas de gelatina duras e macias, solug5es, emuls5es ou suspensoes. A administragao pode, entre- tanto, tambem ser efetuada retalmente, por exemplo na forma de suposito- rios, parenteralmente, por exemplo na forma de solugoes para injegao.
Os compostos da formula I podem ser processados com veicu- Ios inorganicos ou organicos farmaceuticamente inertes, para a produgao de preparag5es farmaceuticas. Lactose, amido de milho ou derivados destes, talco, acidos estearicos ou seus sais e similares podem ser usados, por e- xemplo, como tais veiculos para comprimidos, comprimidos revestidos, dra- geas e capsulas de gelatina duras. Veiculos adequados para as capsulas de gelatina macias sao, por exemplo, oleos vegetais, ceras, gorduras, poliois semissolidos e Iiquidos e similares. Dependendo da natureza da substancia ativa nenhum dos veiculos sao entretanto usualmente necessario no caso de capsulas de gelatina macias. Veiculos adequados para a produgao de solu- gdes e xaropes sao, por exemplo, agua, poliois, glicerol, oleo vegetal e simi- lares. Veiculos adequados para supositorios sao, por exemplo, oleos natu- rais ou endurecidos, ceras, gorduras, poliois semiliquidos ou Iiquidos e simi- lares.
As prepara90es farmaceuticas podem, alem disso, conter con- servantes, solubilizadores, estabilizadores, agentes umectantes, emulsifica- dores, adogantes, corantes, flavorizantes, sais para variar a pressao osmoti- ca, tampdes, agentes de mascaramento ou antioxidantes. Eles tambem po- dem conter ainda outras substancias terapeuticamente valiosas.
Medicamentos contendo um composto da formula I ou um sal farmaceuticamente aceitavel deste e um veiculo terapeuticamente inerte tambem sao objetos da presente invengao, como e um processo para sua produgao, que compreende conduzir um ou mais compostos da formula I e/ou sais de adigao de acido farmaceuticamente aceitaveis e, se desejado, um ou mais outras substancias terapeuticamente valiosas em um forma de administragao galenica junto com um ou mais veiculos terapeuticamente inertes.
As indicagdes mais preferidas de acordo com a presente inven-
gao sao aquelas que incluem disturbios do sistema nervoso central, por e- xemplo, ο tratamento ou prevengao de esquizofrenia, dano cognitivo e mal de Alzheimer.
A dosagem pode variar dentro de Iimites amplos e, naturalmen- te, tera que ser ajustada aos requerimentos individuals em cada caso parti- cular. No caso de administragao oral a dosagem para adultos pode variar de cerca de 0,01 mg a cerca de 1000 mg por dia de um composto da formula geral I ou da quantidade correspondente de um sal farmaceuticamente acei- tavel deste. A dosagem diaria pode ser administrada como dose unica ou em doses divididas e, alem disso, ο Iimite superior tambem pode ser excedido quando este e descoberto ser indicado.
Formulacao de Comprimido (Granulacao LJmida)
Item Ingredientes mg/comprimido 5 mg 25 mg 100 mg 500 mg 1. Composto da formula I 5 25 100 500 2. Lactose Anidra DTG 125 105 30 150 3. Sta-Rx 1500 6 6 6 30 4. Celulose Microcristalina 30 30 30 150 5. Estearato de Magnesio 1 1 1 1 Total 167 167 167 831
Procedimento de Fabricacao
1. Misturar os itens 1, 2, 3 e 4 e granular com agua purificada.
2. Secar os granulos a 50° C.
3. Passar os granulos atraves de equipamento de moagem adequado.
4. Adicionar ο item 5 e misturar durante tres minutos; comprimir em uma prensa adequada.
Formulacao de Capsulas
Item Ingredientes mg/capsula 5 mg 25 mg 100 mg 500 mg 1. Composto da formula I 5 25 100 500 2. Lactose anidra 159 123 148 — 3. Amido de milho 25 35 40 70 4. Talco 10 15 10 25 5
10
15
20
25
5. Estearato de magnesio 1 2 2 5
Total 200 200 300 600
Procedimento de Fabricacao
1. Misturar os itens 1，2 e 3 em um misturador adequado durante 30 minutos.
2. Adicionar os itens 4 e 5 e misturar durante 3 minutos.
3. Encher em uma capsula adequado.
Os seguintes exemplos ilustram a presente invengao sem Iimita- la. Todas as temperaturas sao fornecidas em graus Celsius. Exemplo 1.1
Preparacao de N-[(Benzidril-metil-carbamoil)-metil1-3-fenil-propionamida
Uma solugao de 2,0 mmols de N-(difenilmetil)metilamina, 2,0 mmols de acido (3-fenil-propionilamino)-acetico (CA[56613-60-6]) e 6,0 mmols de DIPEA em 10 ml de acetonitrila foi tratado com 2,2 mmols de TB- TU. Depois de 2 horas na temperature ambiente, a mistura de reagao foi concentrada, diluida com agua e extraida 3 vezes com acetato etila. A fase orga门ica foi seca e ο residuo purificado por cromatografia (SiO2; diclorome- tano / metanol) para fornecer ο composto do titulo como um solido Ievemen- te amarelado.
Rendimento = 46 %. MS (m/e): 385,2 (MH", 100 %). Exemplo 1.2
Preparacao de rac-N-[(2-Cloro-9H-tioxanten-9-ilcarbamoil)-metill-3-fenil- propionamida
ο
Preparado em analogia ao exemplo 1.1 a partir de rac-2-cloro- 9H-tioxanten-9-ilamina (CA[51065-24-8]) e acido (3-fenil-propionil-amino)- acetico (CA[56613-60-6]).
MS (m/e): 435,2 (MH", 100 %). Exemplo 1.3
Preparacao de
rac-N-(([(4-Cloro-fenil)-fenil-metin-carbamoil)-metil)- benzamida
Cl
Preparado em analogia ao exemplo 1.1 a partir de cloridreto de rac-4-clorobenzidrilamina e acido hipOrico.
MS (m/e): 377,3 (MH", 100 %). Exemplo 1.4
Preparacao de ester benzilico do acido rac-(ir(4-cloro-fenin-fenil-metin- carbamoil)-metil)-carbamico
Preparado em analogia ao exemplo 1.1 a partir de cloridreto de rac-4-clorobenzidrilamina e acido benziloxicarbonilamino-acetico (CA[1138- 80 a 3]).
MS (m/e): 409,3 (M+H+; 45 %). Exemplo 1.5
Preparacao de rac-(N-((r(4-Cloro-fenin-fenil-metin-metil-carbamoil)-metil)-3- fenil-propionamida
Preparado em analogia ao exemplo 1.1 a partir de rac-[(4-cloro-
fenil)-fenil-metil]-metil-amina (CA[118762-04-2]) e acido (3-fenil- propionilamino)-acetico (CA[56613-60-6]).
MS (m/e): 419,3 (MH: 100 %). Exemplo 1.6
Preparacao de rac-N-((r(4-Cloro-fenil)-fenil-metin-carbamoil)-metil)-2-fenil- acetamida
¥ 5
10
15
20
Preparado em analogia ao exemplo 1.1 a partir de cloridreto de rac-4-clorobenzidrilamina e acido fenilacetilamino-acetico (CA[500-98-1]). MS (m/e): 391,2 (MH-, 100 %). Exemplo 1.7
Preparacao de rac-3-(4-Cloro-fenil)-N-({r(4-cloro-fenil)-fenil-metill-carbamoil)- metil)-propionamida
Preparado em analogia ao exemplo 1.1 a partir de cloridreto de rac-4-clorobenzidrilamina e acido [3-(4-cloro-fenil)-propionilamino]-acetico (Exemplo 2.1).
MS (m/e): 439,3 (MH", 100 %). Exemplo 1.8
Preparacao de rac-N-((f(4-Cloro-fenil)-fenil-metin-carbamoil)-metil)-3-(4- metoxi-feniD-propionamida
Preparado em analogia ao exemplo 1.1 a partir de cloridreto de rac-4-clorobenzidrilamina e acido [3-(4-met0xi-fenil)-propionilamino]-acetico (Exemplo 2.2).
MS (m/e): 435,2 (MH", 100 %). Exemplo 1.9
Preparacao de N-((rBis-(4-cloro-fenil)-metin-carbamoil)-metil)-3-fenil- propionamida
Preparado em analogia ao exemplo 1.1 a partir de C,C-bis-(4- cloro-fenil)-metilamina (CA[14212-38-5]) e acido (3-fenil-propionilamino)- acetico (CA[56613-60-6])·
MS (m/e): 439,2 (MH-, 100 %). 5
10
15
20
Exemplo 1.10
Preparacao de rac-2-(3-Benzil-ureido)-N-f(4-cloro-fenil)-fenil-metil1- acetamida
9
Ό
O \~&
Uma solugao de 0,2 mmol de cloridreto de rac-2-amino-N-[(4- cloro-fenil)-fenil-metil]-acetamida (Exemplo 3.1) e 0,28 mmol de DIPEA em 2 ml de dioxano foi tratada com 0,2 mmol de benzilisocianato. A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 48 horas, concentrada e diluida com eter dietilico. O solido foi separado por filtragao, dissolvido em dicloro- metano e extraido 2 vezes com uma solugao diluida de acido citrico. A fase organica foi seca e concentrada. O resfduo foi triturado com eter dietilico para fornecer ο composto do titulo como um solido incolor. Rendimento 二 93%.
MS (m/e): 406,4 (MH: 100 %). Exemplo 1.11
Preparacao de rac-3-Fenil-N-({[fenil-(4-trifluorometil-fenil)-metil1-carbamoil)- metil)-propionamida
(Χ^ν^Λ
Preparado em analogia ao exemplo 1.1 a partir de rac-C-fenil-C- (4-trifluorometil-fenil)-metilamina (CA[154238-38-2]) e acido (3-fenil- propionilamino)-acetico (CA[56613-60-6]).
MS (m/e): 439,2 (MH-, 100 %). Exemplo 1.12
Preparacao de rac-N-((r(4-Cloro-fenil)-fenil-metil1-carbamoil)-metil)-4-fenil-
butiramida Uma suspensao de 0,32 mmol de cloridreto de rac-2-amino-N- [(4-cloro-fenil)-fenil-metil]-acetamida (Exemplo 3.1) em 5 ml de acetonitrila foi tratada sucessivamente com 0,32 mmol de acido 4-fenilbutirico, 1,61 mmol de DIPEA e 0,35 mmol de TBTU. A mistura de reagao foi agitada durante 1 hora na temperatura ambiente e concentrada. Cromatografia (SiO2; dicloro- metano / metanol) forneceu ο composto do titulo como um solido incolor. Rendimento = 71 %. MS (m/e): 419,3 (MH", 100 %). Exemplo 1.13
Preparacao de rac-3-Cloro-N-({i(4-cloro-fenil)-fenil-metil1-carbamoil)-metil)- benzamida
Uma suspensao de 0,32 mmol de cloridreto de rac-2-amino-N- [(4-cloro-fenil)-fenil-metil]-acetamida (Exemplo 3.1) em 5 ml de diclorometa- no foi tratada com 1,61 mmol de trietilamina. A pasta fluida resultante foi es- friada a 0° C e 0,35 mmol de cloreto de 3-clorobenzoil foi adicionado. A mis- tura foi agitada durante 1 hora na temperatura ambiente, concentrada e hi- drolisada. A fase organica foi seca em sulfato de magnesio e concentrada. O res id uo foi triturado com eter dietilico para fornecer ο composto do titulo co- mo um solido incolor. Rendimento = 97 %. MS (m/e): 411,1 (MH", 100%). Exemplo 1.14
Preparacao de rac-4-Cloro-N-((r(4-cloro-fenil)-fenil-metil1-carbamoil)-metin- benzamida
Preparado em analogia ao exemplo 1.13 a partir de cloridreto de rac-2-amino-N-[(4-cloro-fenil)-fenil-metil]-acetamida (Exemplo 3.1) e c Io re to de 4-clorobenzoila.
MS (m/e): 411,0 (MHT，100%). Exemplo 1.15
Preparacao de rac-N-((r(4-Cloro-fenil)-fenil-metill-carbamoil)-metin-4-met0xi- benzamida
Preparado em analogia ao exemplo 1.13a partir de cloridreto de rac-2-amino-N-[(4-cloro-fenil)-fenil-metil]-acetamida (Exemplo 3.1) e cloreto de 4-metoxibenzoila. MS (m/e): 407,4 (MH", 100 %).
Exemplo 1.16
Preparacao_de_rac-3-Fenil-N-([(fenil-p-tolil-metil)-carbamoil1-metil)-
propionamida
Preparado em analogia ao exemplo 1.1 a partir de acido (3-fenil- propionilamino)-acetico (CA[56613-60-6]) e rac-C-fenil-C-p-tolil-metilamina (CA[55095-21-1]).
MS (m/e): 385,2 (MH", 100 %). Exemplo 1.17
Preparacao de rac-N-({[(2-Cloro-5-trifluorometil-fenil)-feni[-metill-carbamoil)- metil)-3-fenil-propionamida
Preparado em analogia ao exemplo 1.1 a partir de acido (3-fenil- propionilamino)-acetico (CA[56613-60-6]) e cloridreto de rac-C-(2-Cloro-5- trifluorometil-fenil)-C-fenil-metilamina (CA[13954-13-7])·
MS (m/e): 473,1 (MH", 100 %). Exemplo 1.18
Preparacao de (-)-4-Cloro-N-((r(R)-(4-cloro-fenin-fenil-metin-carbamoil)- metil)-benzamida
Este composto foi obtido por separagao dos enantiomeros a par- tir de exemplo 1.14 usando HPLC preparativa (coluna = Quiralcel OD; sol· vente = heptano / etanol 85 : 15). Rotagao especifica : -19,4° (c = 1; meta- nol).
Exemplo 1.19
Preparacao de (+)-4-Cloro-N-({f(R)-(4-cloro-fenil)-fenil-metil1-carbamoil)- metil)-benzamida
tir de exemplo 1.14 usando HPLC preparativa (coluna = Quiralcel OD; sol- vente = heptano / etanol 85 : 15). Rotagao especifica : +17,6° (c = 1; meta- nol).
Exemplo 1.20
Preparacao de rac-N-({[(4-Cloro-fenil)-fenil-metill-carbamoil)-metil)-4- trifluorometil-benzamida
Preparado em analogia ao exemplo 1.12a partir de cloridreto de rac-2-amino-N-[(4-cloro-fenil)-fenil-metil]-acetamida (Exemplo 3.1) e acido 4- (trifluorometil)benz0ico.
Este composto foi obtido por separagao dos enantiomeros a par-
MS (m/e): 445,1 (MH", 100 %). Exemplo 1.21
Preparacao de rac-N-((r(4-Cloro-fenin-fenil-metill-carbamoil)-metil)-4- isopropil-benzamida
rac-2-amino-N-[(4-cloro-fenil)-fenil-metil]-acetamida (Exemplo 3.1) e acido 4- isopropilbenzoico.
Exemplo 1.22
Preparacao de rac-4-Acetil-N-((r(4-cloro-fenil)-fenil-metill-carbamoil)-metil)- benzamida
Preparado em analogia ao exemplo 1.12 a partir de cloridreto de rac-2-amino-N-[(4-cloro-fenil)-fenil-metil]-acetamida (Exemplo 3.1) e acido 4- acetilbenzoico.
MS (m/e): 419,3 (MhT’ 100 %).
Exemplo 1.23
Preparacao de rac-3-Fenil-N-((rfenil-(3-trifluorometil-fenil)-metil1-carbamoil)- metiD-propionamida
Preparado em analogia ao exemplo 1.1 a partir de acido (3-fenil- propionilamino)-acetico (CA[56613-60-6]) e rac-C-fenil-C-(3-trifluorometil- fenil)-metilamina (CA[70428-92-1]).
MS (m/e): 441,5 (M+H, 80 %).
Preparado em analogia ao exemplo 1.12 a partir de cloridreto de
MS (m/e): 419,3 (MhT, 100 %)
Exemplo 1.24
Preparacao de rac-N-({f(4-Cloro-fenil)-fenil-metin-carbamoil)-metil)-4- metanossulfonil-benzamida Preparado em analogia ao exemplo 1.12a partir de cloridreto de rac-2-amino-N-[(4-cloro-fenil)-fenil-metil]-acetamida (Exemplo 3.1) e acido 4- metilsulfonilbenzoico.
MS (m/e): 455,2 (MH-, 100 %). Exemplo 1.25
Preparacao de rac-N-({[(4-Cloro-fenil)-fenil-metin-carbamoil)-metil)-4-nitro- benzamida
一 cN
C
Preparado em analogia ao exemplo 1.12a partir de cloridreto de rac-2-amino-N-[(4-cloro-fenil)-fenil-metil]-acetamida (Exemplo 3.1) e acido 4- nitrobenzoico.
MS (m/e): 422,1 (MH: 100 %). Exemplo 1.26
Preparacao de rac-N-((r(4-Cloro-fenil)-fenil-metill-carbamoil)-metil)-4-ciano- benzamida
Preparado em analogia ao exemplo 1.12 a partir de cloridreto de rac-2-amino-N-[(4-cloro-fenil)-fenil-metil]-acetamida (Exemplo 3.1) e acido 4- cianobenzoico.
MS (m/e): 402,3 (MH", 100 %). Exemplo 1.27
Preparacao de rac-3-Fenil-N-(([fenil-(2-trifluorometil-fenil)-metin-carbamoil)- metil)-propionamida Preparado em analogia ao exemplo 1.1 a partir de mmol de aci- do (3-fenil-propionilamino)-acetico (CA[56613-60-6]) e cloridreto de rac-C- fenil-C-(2-trifluorometil-fenil)-metilamina (CA[49703-62-0]). MS (m/e): 441,5 (M+H+). Exemplo 1.28
Preparacao de rac-N-({f(4-Cloro-fenil)-fenil-metiH-carbamoil)-metil)-. isonicotinamida
Preparado em analogia ao exemplo 1.12 a partir de cloridreto de rac-2-amino-N-[(4-cloro-fenil)-fenil-metil]-acetamida (Exemplo 3.1) e acido isonicotinico.
MS (m/e): 378,3 (MK, 100 %). Exemplo 1.29
Preparacao de rac-N-({f(4-Cloro-fenil)-fenil-metin-carbamoil)-metil)-4-fltior- benzamida
Preparado em analogia ao exemplo 1.12 a partir de cloridreto de
rac-2-amino-N-[(4-cloro-fenil)-fenil-metil]-acetamida (Exemplo 3.1) e acido 4- fluorobenzoico.
MS (m/e): 395，1 (MH-, 100 %). Exemplo 1.30
Preparacao de rac-N-(([Fenil-(3-trifluorometil-fenil)-metin-carbamoil)-metil)- benzamida Preparado em analogia ao exemplo 1.1 a partir de rac-C-fenil-C- (3-trifluorometil-fenil)-metilamina (CA[70428-92-1]) e acido hipurico. MS (m/e): 411,2 (MHT’ 100 %). Exemplo 1.31
Preparacao de Ν-(αΒ·ΐ5-(4-ΐι^ΙυοΐΌΓΠΘΐίΜΘηίΠ-ΓηΘΐίΠ-(^ι±^ηιοίΙ1-ΓηΘΐίΙ)- benzamida
Preparado em analogia ao exemplo 1.1 a partir de C’C-bis-(4- trifluorometil-feni!)-metilamina (exemplo 4.1) e acido hipurico. MS (m/e): 481,4 (M+H, 100 %). Exemplo 1.32
Preparacao de ({r(4-cloro-fenin-fenil-metill-carbamoil)-metil)-amida do acido rac-5-Nitro-tiofeno-2-carboxilico
Preparado em analogia ao exemplo 1.12 a partir de cloridreto de rac-2-amino-N-[(4-cloro-fenil)-fenil-metil]-acetamida (Exemplo 3.1) e acido 5- nitrotiofeno-2-carboxilico. MS (m/e): 428,3 (MH: 100 %). Exemplo 1.33
Preoaracao de ((r(4-cloro-fenil)-fenil-metin-carbamoil)-metin-amida do acido rac-Tiofeno-2-carboxilico
Preparado em analogia ao exemplo 1.12 a partir de cloridreto de rac-2-amino-N-[(4-cloro-fenil)-fenil-metil]-acetamida (Exemplo 3.1) e acido 2- tiofenocarboxilico.
MS (m/e): 383,1 (MK, 100%). Exemplo 1.34
Preparacao de ({r(4-cloro-fenil)-fenil-metin-carbamQil)-metil)-amida do acido rac-Tiofeno-3-carboxilico
Preparado em analogia ao exemplo 1.12 a partir de cloridreto de rac-2-amino-N-[(4-cloro-fenil)-fenil-metil]-acetamida (Exemplo 3.1) e acido 3- tiofenocarboxilico.
MS (m/e): 383,1 (MH", 100 %). Exemplo 1.35
Preparacao de rac-N-((r(4-Cloro-fenil)-fenil-metil]-carbamoil)-metil)-4-metil- benzamida
Preparado em analogia ao exemplo 1.12 a partir de cloridreto de rac-2-amino-N-[(4-cloro-fenil)-fenil-metil]-acetamida (Exemplo 3.1) e acido p- toluico.
MS (m/e): 391,2 (MH", 100 %).
Exemplo 1.36
Preparagao de ({r(4-cloro-fenil)-fenil-metin-carbamoil)-metil)-amida do acido rac-lsoxazol-5-carboxilico
Preparado em analogia ao exemplo 1.12 a partir de cloridreto de rac-2-amino-N-[(4-cloro-fenil)-fenil-metil]-acetamida (Exemplo 3.1) e acido isoxazol-5-carboxilico.
MS (m/e): 368,1 (MH-, 100 %). Exemplo 1.37
Preparacao de (([(4-cloro-fenil)-fenil-metin-carbamoil}-metil)-amicla do acido rac-5-Metil-isoxazol-3-carboxilico
Preparado em analogia ao exemplo 1.12a partir de cloridreto de rac-2-amino-N-[(4-cloro-fenil)-fenil-metil]-acetamida (Exemplo 3.1) e acido 5- metilisoxazol-3-carboxflico. MS (m/e): 382,0 (MH", 100 %). Exemplo 1.38
Preparacao de rac-4-Cloro-N-((rfenil-(4-trifluorometil-fenil)-metill-carbamoil)- metil)-benzamida
Preparado em analogia ao exemplo 1.12a partir de cloridreto de rac-2-amino-N-[fenil-(4-trifluorometil-fenil)-metil]-acetamida (exemplo 3.2) e acido 4-clorobenzoico.
MS (m/e): 445,1 (MH", 100 %). Exemplo 1.39
Preparacao de rac-N-(([(2,4-Dicloro-fenil)-fenil-metill-carbamoil)-metil)- benzamida
Preparado em analogia ao exemplo 1.1 a partir de rac-C-(2，4-
dicloro-fenil)-C-fenil-metilamina (exemplo 4.2) e acido hipiinco.
MS (m/e): 411,1 (M+H, 100%). Exemplo 1.40
Preparacao de ({[(4-cloro-fenil)-fenil-metill-carbamoil|-metil)-amida do acido rac-5-Cloro-tiofeno-2-carboxilico Preparado em analogia ao exemplo 1.12 a partir de cloridreto de rac-2-amino-N-[(4-cloro-fenil)-fenil-metil]-acetamida (Exemplo 3.1) e acido 5- cloro-2-tiofenocarboxilico.
MS (m/e): 417,1 (MH", 100 %). Exemplo 1.41
Preparacao de_rac-4-Fliior-N-([(fenil-p-tolil-metil)-carbamoil1-metil}-
benzamida
Preparado em analogia ao exemplo 1.12 a partir de rac-2-amino- N-(fenil-p-tolil-metil)-acetamida (Exemplo 3.3) e acido 4-fluorobenz0ico. MS (m/e): 375,3 (M+H, 100 %). Exemplo 1.42
Preparacao de_rac-4-Cloro-N-([(fenil-p-tolil-metil)-carbamoil1-metil}-
benzamida
Preparado em analogia ao exemplo 1.12a partir de rac-2-amino- N-(fenil-p-tolil-metil)-acetamida (Exemplo 3.3) e acido 4-clorobenz0ico. MS (m/e): 391,2 (MH", 53 %). Exemplo 1.43
Preparacao de rac-4-FliJor-N-((|"fenil-(3-trifluorometil-fenil)-metin-carbamoil)- metil)-benzamida
Preparado em analogia ao exemplo 1.1 a partir de acido (4-flLior-
benzoilamino)-acetico (CA[366-79-0]) e rac-C-fenil-C-(3-trifluorometil-fenil)- metilamina (CA[70428-92-1]). MS (m/e): 429,4 (MH", 100 %). Exemplo 1.44
Preparacao de rac-4-Ciano-N-({[fenil-(3-trifluorometil-fenil)-metill-carbamoil)- metil)-benzamida
Preparado em analogia ao exemplo 1.1 a partir de acido (4
ciano-benzoilamino)-acetico (CA[90290-83-8]) e rac-C-fenil-C-(3- trifluorometil-fenil)-metilamina (CA[70428-92-1])_ MS (m/e): 436,1 (MH: 100 %).
Exemplo 1.45
Preparacao de rac-N-(([(4-Cloro-fenil)-fenil-metill-carbamoil)-metil)-3-flLior- benzamida
Preparado em analogia ao exemplo 1.12a partir de cloridreto de rac-2-amino-N-[(4-cloro-fenil)-fenil-metil]-acetamida (Exemplo 3.1) e acido 3- fluorobenzoico.
MS (m/e): 398,2 (7 %) & 396,2 (22 %)，(M+H). Exemplo 1.46
Preparacao de rac-N-({[(4-Cloro-fenil)-fenil-metil1-carbamoil)-metil)-2- trifluorometil-benzamida
Preparado em analogia ao exemplo 1.12a partir de cloridreto de rac-2-amino-N-[(4-cloro-fenil)-fenil-metil]-acetamida (Exemplo 3.1) e acido 2- trifluorometilbenzoico.
MS (m/e): 448,2 (6 %) & 446,1 (24 %), (M+H). Exemplo 1.47
Preparacao de N-r(Benzidril-carbamoil)-metill-4-fliJor-benzamida
Preparado em analogia ao exemplo 1.1 a partir de acido p-flijor- 10
15
20
hipurico (CA[366-79-0]) e C,C-difenilmetilamina.
MS (m/e): 363,3 (M+H). Exemplo 1.48
Preparacao de rac-N-((r(4-Cloro-fenil)-fenil-metil1-carbamoil)-metin-4-met0xi-
3-metil-benzamida
Preparado em analogia ao exemplo 1.12 a partir de cloridreto de rac-2-amino-N-[(4-cloro-fenil)-fenil-metil]-acetamida (Exemplo 3.1) e acido 4- met0xi-3-metilbenz0ico. MS (m/e): 420,8 (MH", 100 %). Exemplo 1.49
Preparacao de rac-N-((r(4-Cloro-fenin-fenil-metill-carbamoil)-metin-3-flLior-4- metoxi-benzamida
？
Preparado em analogia ao exemplo 1.12 a partir de cloridreto de rac-2-amino-N-[(4-cloro-fenil)-fenil-metil]-acetamida (Exemplo 3.1) e acido 3- fliior-4-metoxibenz0ico.
MS (m/e): 424,9 (MH", 100 %)· Exemplo 1.50
Preparacao de rac-N-((r(4-Cloro-fenil)-fenil-metil1-carbamoil)-metin-3,4- difluoro-benzamida
Preparado em analogia ao exemplo 1.12 a partir de cloridreto de rac-2-amino-N-[(4-cloro-fenil)-fenil-metil]-acetamida (Exemplo 3.1) e acido 3,4-difluorobenz0ico.
MS (m/e): 412,9 (MH", 100%). Exemplo 1.51
Preparacao de rac-N-((r(4-Cloro-fenin-fenil-metill-carbamoil)-metin-4-f^or-3-
metil-benzamida 10
15
20
Preparado em analogia ao exemplo 1.12 a partir de cloridreto de rac-2-amino-N-[(4-cloro-fenil)-fenil-metil]-acetamida (Exemplo 3.1) e acido 4- flLior-3-metilbenz0ico.
MS (m/e): 409,0 (MH", 100 %). Exemplo 1.52
Preparacao de rac-N-((r(4-Cloro-fenil)-fenil-metil1-carbamoil)-metil)-3,5- difluoro-benzamida
Preparado em analogia ao exemplo 1.12 a partir de cloridreto de rac-2-amino-N-[(4-cloro-fenil)-fenil-metil]-acetamida (Exemplo 3.1) e acido 3,5-difluorobenz0ico.
MS (m/e): 412,9 (MH: 100 %). Exemplo 1.53
Preparacao de rac-4-Cloro-N-((i(4-cloro-fenin-fenil-metil1-carbamoil)-metil)-3- metil-benzamida
Preparado em analogia ao exemplo 1.12 a partir de cloridreto de rac-2-amino-N-[(4-cloro-fenil)-fenil-metil]-acetamida (Exemplo 3.1) e acido 4- cloro-3-metilbenz0ico.
MS (m/e): 425,0 {MH, 100 %). Exemplo 1.54
Preparacao de rac-N-((r(4-Cloro-fenin-fenil-metill-carbamoil)-metil)-4-met0xi- 2-metil-benzamida
Preparado em analogia ao exemplo 1.12 a partir de cloridreto de rac-2-amino-N-[(4-cloro-fenil)-fenil-metil]-acetamida (Exemplo 3.1) e acido 4- 5
10
15
20
met0xi-2-metilbenz0ico. MS (m/e): 421,0 (MH", 100 %). Exemplo 1.55
Preparacao de rac-N-({r(4-Cloro-fenil)-fenil-metill-carbamoil)-metil)-4- difluorometoxi-benzamida
Preparado em analogia ao exemplo 1.12a partir de cloridreto de rac-2-amino-N-[(4-cloro-fenil)-fenil-metil]-acetamida (Exemplo 3.1) e acido 4- difluorometoxibenzoico.
MS (m/e): 443,2 (MH", 100 %). Exemplo 1.56
Preparacao de rac-N-({|"(4-Cloro-fenil)-fenil-metin-carbamoil}-metil)-4-met0x卜 3,5-dimetil-benzamida
Preparado em analogia ao exemplo 1.12a partir de cloridreto de rac-2-amino-N-[(4-cloro-fenil)-fenil-metil]-acetamida (Exemplo 3.1) e acido 3,5-dimetil-4-metoxibenz0ico.
MS (m/e): 435,2 (MH", 100 %). Exemplo 1.57
Preparacao de rac-N-(([(4-Cloro-fenil)-fenil-metin-carbamoil)-metil)-4- trifluorometoxi-benzamida
,Cl
V _
Preparado em analogia ao exemplo 1.12 a partir de cloridreto de rac-2-amino-N-[(4-cloro-fenil)-fenil-metil]-acetamida (Exemplo 3.1) e acido 4- (trifluoromet0xi)benz0ico. MS (m/e): 461,1 (MH", 100 %). Exemplo 1.58
Preparacao de ({[(4-cloro-fenil)-fenil-metill-carbamoil)-metil)-amida do acido rac-2,3-Diidro-benzofuran-5-carboxilico 10
15
20
Preparado em analogia ao exemplo 1.12a partir de cloridreto de rac-2-amino-N-[(4-cloro-fenil)-fenil-metil]-acetamida (Exemplo 3.1) e acido 2,3-diidrobenzo(B)furan-5-carboxilico.
MS (m/e): 419,1 (MH", 100%). Exemplo 1.59
Preparacao de rac-4-Cloro-N-(([(4-cloro-fenil)-fenil-metin-carbamoil)-metil)-2- nitro-benzamida
ο
Preparado em analogia ao exemplo 1.12a partir de cloridreto de rac-2-amino-N-[(4-cloro-fenil)-fenil-metil]-acetamida (Exemplo 3.1) e acido 4- cloro-2-nitrobenzoico.
MS (m/e): 456,2 (MhT’ 100 %). Exemplo 1.60
Preparacao de ({[(4-cloro-fenil)-fenil-metin-carbamoil)-metil)-amida do acido rac-Quinoxalina-6-carboxilico
Preparado em analogia ao exemplo 1.12a partir de cloridreto de rac-2-amino-N-[(4-cloro-fenil)-fenil-metil]-acetamida (Exemplo 3.1) e acido quinoxalina-6-carboxilico.
MS (m/e): 429,2 (MH", 100 %). Exemplo 1.61
Preparacao de rac-N-({[(4-Cloro-fenil)-fenil-metin-carbamoil)-metin-2,4- difluoro-benzamida
Preparado em analogia ao exemplo 1.12 a partir de cloridreto de
rac-2-amino-N-[(4-cloro-fenil)-fenil-metil]-acetamida (Exemplo 3.1) e acido 2,4-difluorobenz0ico.
MS (m/e): 413,1 (MhT，100 %). Exemplo 1.62
Preparacao de rac-N-({i(4-Cloro-fenil)-fenil-metill-carbamoil)-metin-2,4.5- trifluoro-benzamida
10
15
20
Preparado em analogia ao exemplo 1.12a partir de cloridreto de rac-2-amino-N-[(4-cloro-fenil)-fenil-metil]-acetamida (Exemplo 3.1) e acido 2,4,5-trifluorobenz0ico.
MS (m/e): 431,2 (MH: 100 %). Exemplo 1.63
Preparacao de rac-N-({[(3-Cloro-fenil)-fenil-metill-carbamoil)-metil)-4-fliJor- benzamida
,Cl
F、
Preparado em analogia ao exemplo 1.1 a partir de acido 4-fliJor- hipijrico (CA[366-79-0]) e rac-C-(3-cloro-fenil)-C-fenil-metilamina (CA[55095- 14-2]).
MS (m/e): 397,3 (M+H, 100 %). Exemplo 1.64
Preparacao de rac-2.4-Dicloro-N-(([(4-cloro-fenil)-fenil-metil1-carbamoil)- metil)-benzamida
ο 'c丨
Cl, ▽、CI O
Preparado em analogia ao exemplo 1.12 a partir de cloridreto de rac-2-amino-N-[(4-cloro-fenil)-fenil-metil]-acetamida (Exemplo 3.1) e acido 2,4-diclorobenz0ico.
MS (m/e): 445,1 (MK，100 %). Exemplo 1.65
Preparacao de rac-2-Cloro-N-(|[(4-cloro-fenin-fenil-metill-carbamoil)-metil)-4- fliior-benzamida
Χ:丫f
Preparado em analogia ao exemplo 1.12 a partir de cloridreto de rac-2-amino-N-[(4-cloro-fenil)-fenil-metil]-acetamida (Exemplo 3.1) e acido 2- cloro-4-fluorobenz0ico. MS (m/e): 429,2 (MH: 10O %).
Exemplo 1.66
Preparacao de rac-4-Cloro-N-((r(4-cloro-fenil)-fenil-metill-carbamoil)-metin-2- metil-benzamida
Preparado em analogia ao exemplo 1.12 a partir de cloridreto de rac-2-amino-N-[(4-cloro-fenil)-fenil-metil]-acetamida (Exemplo 3.1) e acido 4- cloro-2-metilbenz0ico.
MS (m/e): 425,1 (Mhf, 100 %). Exemplo 1.67
Preoaracao de rac-4-Fliior-N-(i(fenil-in-tolil-metil)-carbamoil1-metil)- benzamida
Preparado em analogia ao exemplo 1.1 a partir de acido 4-flCior- hipijrico (CA[366-79-0]) e rac-C-fenil-C-m-tolil-metilamina (CA[55095-20-0]). MS (m/e): 377,4 (M+H, 19%). Exemplo 1.68
Preparacao de rac^-FliJor-N-ffSVI -(rfenil-(3-trifluorometil-fenin-metin- carbamoil)-etin-benzamida
Preparado em analogia ao exemplo 1.1 a partir de acido (S)-2- (4-fl0or-benzoilamino)-propionico (CA[214629-12-6]) e rac-C-fenil-C-(3- trifluorometil-fenil)-metilamina (CA[70428-92-1 ])· MS (m/e): 445,4 (M+H, 71 %). Exemplo 1.69
Preparacao de rac-4-Fliior-N-((r(4-fli]or-fenil)-fenil-metil1-carbamoil)-metil)- benzamida
Preparado em analogia ao exemplo 1.1 a partir de acido 4-fluor- hipurico (CA[366-79-0]) e rac-C-(4-fliior-fenil)-C-fenil-metilamina (CA[55095- 26-6]).
MS (m/e): 381,3 (M+H, 10%). Exemplo 1.70
Preparacao de N-(irBis-(3-fliior-fenil)-metin-carbamoil)-metin-4-flLior- benzamida
Preparado em analogia ao exemplo 1.1 a partir de acido 4-flCior- hipurico (CA[366-79-0]) e C,C-bis-(3-fluor-fenil)-metilamina (CA[261925-16- 0]).
MS (m/e): 399,1 (M+H). Exemplo 1.71
Preparacao de rac-4-Fliior-N-({r(4-met0xi-feriil)-fenil-metil1-carbamoil)-metil)- benzamida
Preparado em analogia ao exemplo 1.1 a partir de acido 4-fluor- hipijrico (CA[366-79-0]) e rac-C-(4-met0xi-fenil)-C-fenil-metilamina (CA[2538- 34-3])· MS (m/e): 392,9 (M+H). Exemplo 1.72
Preparacao de rac-N-({[(3,5-Difluoro-fenil)-fenil-metill-carbamoil)-metil)-4- fliior-benzamida
Preparado em analogia ao exemplo 1.1 a partir de acido 4-fliior-
hipLirico (CA[366-79-0]) e rac-C-(3,5-difluoro-fenil)-C-fenil-metilamina (exem- plo 4.3).
MS (m/e): 399,3 (M+H). Exemplo 1.73
Preparacao de rac-N-(ir(2-Cloro-5-nitro-fenil)-fenil-metin-carbamoil)-metil)-4- fliior-benzamida
Preparado em analogia ao exemplo 1.1 a partir de acido 4-fluor- hipurico (CA[366-79-0]) e rac-C-(2-cloro-5-nitro-fenil)-C-fenil-metilamina (e- xemplo 4.4). MS (m/e): 442,3 (M+H). Exemplo 1.74
Preparacao de rac-N-(([(2-Cloro-5-trifluorometil-fenil)-fenil-metil1-carbamoil}- metil)-4-fliJor-benzamida
Preparado em analogia ao exemplo 1.1 a partir de acido 4-flLior- hipLirico (CA[366-79-0]) e cloridreto de rac-C-(2-Cloro-5-trifluorometil-fenil)-C- fenil-metilamina (CA[13954-13-7]).
MS (m/e): 465,3 (M+H). Exemplo 1.75 Preparacao de rac-4-Flijor-N-({r(2-flLior-fenil)-fenil-metil1-carbamoil)-metil)- benzamida
Preparado em analogia ao exemplo 1.1 a partir de acido 4-fluor- hipiirico (CA[366-79-0]) e rac-C-(2-fluor-fenil)-C-fenil-metilamina (CA[55095- 24-4]).
MS (m/e): 381,4 (M+H, 16 %). Exemplo 1.76
Preparacao de rac-N-((r(4-Cloro-fenil)-(3-trifluorometil-fenil)-metill-carbamoil)- metil)-4-flLior-benzamida
Preparado em analogia ao exemplo 1.1 a partir de acido 4-flLior-
hipurico (CA[366-79-0]) e cloridreto de rac-C-(4-cloro-fenil)-C-(3- trifluorometn-fenil)-metilamina (CA[49703-70-0]).
MS (m/e): 463,1 (MH", 100 %). Exemplo 1.77
Preparacao de rac-4-Fliior-N-(厂(4-flCior-fenil)-(3-trifluorometil-fenil)-metin- carbamoil)-metil)-benzamida
Preparado em analogia ao exemplo 1.1 a partir de acido 4-fliior- hipiirico (CA[366-79-0]) e rac-C-(4-fluor-fenil)-C-(3-trifluorometil-fenil)- metilamina (exemplo 4.5). MS (m/e): 447,1 (MH", 100 %).
Exemplo 1.78
Preparacao de rac-4-FlLior-N-({[p-tolil-(3-trifluorometil-fenil)-metil1-carbamoil}-
metil)-benzamida 10
15
Preparado em analogia ao exemplo 1.1 a partir de acido 4-fliJor- hipijrico (CA[366-79-0]) e rac-C-p-tolil-C-(3-trifluorometil-fenil)-metilamina (exemplo 4.6).
MS (m/e): 443,3 (MH", 100 %). Exemplo 1.79
Preparaqao de rac-4-Fliior-N-(([(4-met0xi-fenil)-(3-trifluorometil-fenil)-metin- carbamoil)-metil)-benzamida
Preparado em analogia ao exemplo 1.1 a partir de acido 4-flLior- hipLirico (CA[366-79-0]) e rac-C-(4-met0xi-fenil)-C-(3-trifluorometil-fenil)- metilamina (exemplo 4.7).
MS (m/e): 459,2 (MH", 100 %). Exemplo 1.80
Preparacao de rac-4-FlLior-N-(fr(4-trifluoromet0xi-fenil)-(3-trifluorometil-fenil)- metil1-carbamoil)-metil)-benzamida
20
Preparado em analogia ao exemplo 1.1 a partir de acido 4-fliior- hipijrico (CA[366-79-0]) e rac-C-(4-trifluoromet0xi-fenil)-C-(3-trifluorometil- fenil)-metilamina (exemplo 4.8).
MS (m/e): 515,2 (M+H, 3 %). Exemplo 1.81
Preparacao de rac-4-Fliior-N-(r(fenil-tiofen-2-il-metil)-carbamoill-metil)-
benzamida Preparado em analogia ao exemplo 1.1 a partir de acido 4-flLior- hipurico (CA[366-79-0]) e rac-C-fenil-C-tiofen-2-il-metilamina (CA[5693-42- 5]).
MS (m/e): 367,1 (MH", 100 %). Exemplo 1.82
Preparacao de_rac-4-Fluor-N-(r(fenil-o-tolil-metil)-carbamoil]-metil)-
benzamida
Preparado em analogia ao exemplo 1.1 a partir de acido 4-flCior- hipOrico (CA[366-79-0]) e rac-C-fenil-C-o-tolil-metilamina (CA[2936-62-1]). MS (m/e): 377,4 (M+H). Exemplo 1.83
Preparacao de rac-4-Fliior-N-([(isotiazol-5-il-fenil-metil)-carbamoil1-metil}- benzamida
Preparado em analogia ao exemplo 1.1 a partir de acido 4-fluor- hipiirico (CA[366-79-0]) e cloridreto de rac-C-isotiazol-5-il-C-fenil-metilamina (exemplo 4.9).
MS (m/e): 368,1 (MH", 100 %). Exemplo 1.84
Preparacao de rac-4-FlLior-N-([(fenil-piridin-4-il-metil)-carbamoill-metil)- benzamida
Preparado em analogia ao exemplo 1.1 a partir de acido 4-flijor- hipurico (CA[366-79-0]) e rac-C-fenil-C-piridin-4-il-metilamina (CA[58088-57- 6])·
MS (m/e): 364,1 (MhT，100 %). Exemplo 1.85 Preparacao de rac-4-Fliior-N-(([(3-flLior-fenil)-(3-trifluorometil-fenil)-metill- carbamoil)-metil)-benzamida
Preparado em analogia ao exemplo 1.1 a partir de acido 4-flLior- hipuirico (CA[366-79-0]) e cloridreto de rac-C-(3-fliior-fenil)-C-(3-trifluorometH- fenil)-metilamina (exemplo 4.10). MS (m/e): 447,1 (MH', 100 %). Exemplo 1.86
Preparacao de ((ibis-(3-flLior-fenil)-metin-carbamoil)-metil)-amida do acido 5- metil-tiofeno-2-carboxilico
Preparado em analogia ao exemplo 1.12 a partir de 2-amino-N-
[bis-(3-fliJor-fenil)-metil]-acetamida (exemplo 3.4) e acido 5-metil-tiofeno-2- carboxilico
MS (m/e): 399,1 (MH", 78 %). Exemplo 1.87
Preparacao de ({[bis-(3-fliior-fenil)-metil1-carbamoil}-metil)-amida do acido 3- metil-tiofeno-2-carboxilico
Preparado em analogia ao exemplo 1.12 a partir de 2-amino-N- [bis-(3-fliior-fenil)-metil]-acetamida (exemplo 3.4) e acido 3-metil-tiofeno-2- carboxilico. MS (m/e): 399,1 (MH-, 100 %). Exemplo 1.88
Preparacao de ({rbis-(3-flLior-fenil)-metil1-carbamoil}-metil)-amida do acido cicloexanocarboxilico 5
20
Preparado em analogia ao exemplo 1.12 a partir de 2-amino-N- [bis-(3-flijor-fenil)-metil]-acetamida (exemplo 3.4) e acido cicloexano- carboxilico.
MS (m/e): 385,2 (MH", 100 %). Exemplo 1.89
Preparacao de rac-4-Fliior-N-{[(fenn-Diridazin-3-il-metin-carbamoin-metill· benzamida
N^Tn
O
Preparado em analogia ao exemplo 1.1 a partir de acido 4-flLior- hipurico (CA[366-79-0]) e rac-C-fenil-C-piridazin-3-il-metilamina (exemplo 4.11).
MS (m/e): 363,3 (MH: 100 %). Exemplo 1.90
Preparacao de N-((rBis-(3-flLior-fenil)-metil1-carbamoil)-metil)-2-cloro-3- trifluorometil-benzamida
「尸？l O
15
Preparado em analogia ao exemplo 1.12 a partir de 2-amino-N- [bis-(3-flLior-fenil)-metil]-acetamida (exemplo 3.4) e acido 2-cloro-3- trifluorometil-benzoico. MS (m/e): 481,1 (MH", 100 %). Exemplo 1.91
Preparacao de rac-4-Fluor-N-(([(3-flLior-fenin-fenil-metin-carbamoil)-metin- benzamida
Ao cloreto de rac-C-(3-fliior-fenil)-C-fenil-metil amina (55095-25- 5], 0,1 g) em DMF (2,0 mL) foi adicionado acido 4-(fluor-benzoilamino)- acetico ([366-79-0], 0,075g), base de HCinig (0,53 mL) e TBTU (0,123 g) e a mistura de reagao foi agitada durante a noite na temperatura ambiente. De- pois de tal tempo agua foi adicionada a mistura de reagao e ο precipitado foi isolado por filtragao e Iavado com agua produzindo ο composto do titulo (0,11 g, 69 %) como um solido branco. MS (m/e): 379,2 (MH", 100 %). Exemplo 1.92
Preparacao de N-(([Bis-(3-fliior-fenil)-metin-carbamoil)-metil)-benzamida
Preparado em analogia ao exemplo 1.12 a partir de 2-amino-N-
[bis-(3-flLior-fenil)-metil]-acetamida (exemplo 3.4) e acido benzoico. MS (m/e): 379,2 (MH: 100 %). Exemplo 1.93
Preparacao de N-(([Bis-(3-flLior-fenil)-metin-carbamoil)-metil)-3-flLior- benzamida
Preparado em analogia ao exemplo 1.12 a partir de 2-amino-N- [bis-(3-fliior-fenil)-metil]-acetamida (exemplo 3.4) e acido 3- Fluorobenzoico. MS (m/e): 397,1 (MH: 100 %). Exemplo 1.94
Preparacao de N-((fBis-(3-fliJor-fenil)-metill-carbamoill-metil)-4-nitro- benzamida
Preparado em analogia ao exemplo 1.12 a partir de 2-amino-N- [bis-(3-flLior-fenil)-metil]-acetamida (exemplo 3.4) e acido 4-nitrobenz0ico.
MS (m/e): 424,1 (MK1 100 %). Exemplo 1.95
Preparacao de N-(([Bis-(34IOor-fenil)-metill-carbamoil)-metil)-isonicotinamida
Preparado em analogia ao exemplo 1.12 a partir de 2-amino-N- [bis-(3-fliior-fenil)-metil]-acetamida (exemplo 3.4) e acido isonicotinico. MS (m/e): 380,2 (ΜΗΓ’ 100 %). Exemplo 1.96
Preparacao de (([bis-(3-flLior-fenil)-metin-carbamoil)-metil)-amida do acido tiofeno-2-carboxilico
Preparado em analogia ao exemplo 1.12 a partir de 2-amino-N- [bis-(3-flLior-fenil)-metil]-acetamida (exemplo 3.4) e acido tiofeno-2- carboxilico.
MS (m/e): 385,1 (MH", 100 %). Exemplo 1.97
Preparacao de (([bis-(3-flLior-fenil)-metill-carbamoil)-metil)-amida do acido 5- Nitro-tiofeno-2-carboxilico
Preparado em analogia ao exemplo 1.12 a partir de 2-amino-N- [bis-(3-flLior-fenil)-metil]-acetamida (exemplo 3.4) e acido 5-nitro-tiofeno-2- carboxilico.
MS (m/e): 430,2 (MH: 100 %). Exemplo 1.98
Preparacao de ((rbis-(3-fliior-fenil)-metill-carbamoil)-metil)-amida do acido tiofeno-3-carboxilico Preparado em analogia ao exemplo 1.12 a partir de 2-amino-N- [bis-(3-flik»r-fenil)-metil]-acetamida (exemplo 3.4) e acido tiofeno-3- carboxilico.
MS (m/e): 385,1 (MH", 100 %). Intermediarios para os compostos da formula Il Exemplo 2.1
Preparacao de acido r3-(4-cloro-fenil)-propionilamino1-acetico
agua 8,7 mmols de glicina foram adicionados. A mistura foi esfriada em um banho em gelo e uma solugao de 8,7 mmols de cloreto de 3-(4-cloro-fenil)- propionila (CA[52085-96-8]) em 10 ml de dioxano foi Ientamente adicionada durante um periodo de 20 minutos. Depois de agitar durante a noite na tem- peratura ambiente, a mistura foi extraida com eter dietilico. A fase aquosa foi acidificada pela adigao de acido cloridrico dilufdo e filtrada. A trituragao do solido em eter dietilico produziu ο composto do titulo como um solido incolor. Rendimento = 42 %. MS (m/e): 240,1 (MH", 100 %). Exemplo 2.2
Preparacao de acido [3-(4-met0xi-fenil)-propionilamino1-acetico
A uma solugao de 26 mmols de hidroxido de sodio em 7 ml de
Preparado em analogia ao exemplo 2.1 a partir de glicina e clo
reto de 3-(4-met0xi-fenil)-propionila (CA[15893-42-2]). MS (m/e): 236,1 (MH", 100 %).
Intermediarios para os compostos da formula XIV Exemplo 3.1 Preparacao de cloridreto de 2-amino-N-r(4-cloro-fenil)-fenil-metill-acetamida
a) ester do acido terc-butilico de ((r(4-Cloro-fenil)-fenil-metill-carbamoil)- metiD-carbamico
Λ ο
Uma suspensao de 7,9 mmols de cloridreto de C-(4-cloro-fenil)- C-fenil-metilamina (CA[5267-39-0]) em 100 ml de acetonitrila foi tratada su- cessivamente com 7,9 mmols de N-terc-butiloxicarbonil glicina, 39 mmols de DIPEA e 8,7 mmols de TBTU. Depois de agitar durante 1 hora na temperatu- ra ambiente, a mistura foi concentrada. Cromatografia (SiO2; acetato etila / cicloexano) produziu ο composto do titulo como um solido incolor. Rendi- mento = 84 %.
b) cloridreto de 2-amino-N-[(4-cloro-fenil)-fenil-metill-acetamida
N O
Cl
6,6 mmols de ester do acido terc-butilico de ({[(4-Cloro-fenil)- fenil-metil]-carbamoil}-metil)-carbamico foram tratados com 30 ml de uma solugao saturada de cloreto de hidrogenio em eter dietilico. A mistura foi agi- tada na temperature ambiente durante 1 hora. A remogao do eter dietilico no evaporador giratorio produz ο composto do titulo como um solido incolor. Rendimento = 100 %. MS (m/e): 273,0 (MH", 100 %). Exemplo 3.2
Preparacao de cloridreto de 2-Amino-N-rfenil-(4-trifluorometil-fenil)-metin- acetamida
N
W °
N /=\ ρ
Preparado em analogia ao exemplo 3.1’ partindo de N-terc-
butiloxicarbonil glicina e cloridreto de C-fenil-C-(4-trifluorometil-fenil)- metilamina (CA[49703-60-8]). MS (m/e): 307,3 (MH", 100 %). Exemplo 3.3
Preparacao de cloridreto de 2-amino-N-(fenil-p-tolil-metil)-acetamida
N Cl
Preparado em analogia ao exemplo 3.1, partindo de N-terc-
butiloxicarbonil glicina e C-fenil-C-p-tolil-metilamina (CA[164362-05-4]). MS (m/e): 255,2 (M+H, 100 %). Exemplo 3.4
Preparacao de cloridreto de 2-amino-N-rbis-(3-fliior-fenil)-metill-acetamida
Cl F
^nyXj
Preparado em analogia ao exemplo 3.1，partindo de N-terc-
butiloxicarbonil glicina e C,C-bis-(3-fluor-fenil)-metilamina (CA[261925-16-0]). MS (m/e): 311，2 (M+H, 100 %). Intermediarios para os compostos da formula III Exemplo 4.1
Preparacao de C1C-Bis-(4-trifluorometil-fenil)-metilamina
Uma suspensao de 5 mmols de sucessdes de magnesio em 10 ml de eter dietilico foi tratada com 5 mmols de 4-bromobenzotrifluoreto para formar ο reagente de Grignard correspondente. Este reagente foi Ientamente adicionado a uma solugao esfriada de 5 mmols de 4-(trifluorometil) benzoni- trila em 10 ml de tetraidrofurano a -70° C. Depois de 1 hora a -70° C, a mis- tura de reagao foi agitada 2 horas adicionais na temperatura ambiente e de- pois submetido ao refluxo durante a noite. A mistura resultante foi esfriada novamente a 0° C e diluida com 10 ml de metanol e 10 mmols de boroidreto
de sodio foram adicionados. Depois de agitar durante 2 horas na temperatu- ra ambiente, a mistura foi vertida em 100 ml de acido cloridrico aquoso a 0,5 M e extraida com eter dietilico. A fase aquosa foi ajustada para ο pH = 10 pela adigao de hidroxido de sodio aquoso diluido e extraida 3 vezes com diclorometano. Cromatografia (SiO2; diclorometano / metanol) produziu ο composto do titulo como uma espuma Ievemente marrom. Rendimento = 2 %. MS (m/e): 320,3 (M+H, 100 %). Exemplo 4.2
Preparacao de C-(2,4-Dicloro-fenil)-C-fenil-metilamina
Cl N
Preparado em analogia ao exemplo 4.1, partindo de brometo de
fenilmagnesio e 2,4-dicloro benzonitrila. Rendimento = 56 %. MS (m/e): 235,0 (M+NH3, 100 %) Exemplo 4.3
Preparacao de cloridreto de C-(3’5-difluoro-fenil)-C-fenil-metilamina
Etapa 1: (3,5-Difluoro-fenil)-fenil-metanona oxima
A 3,5-difluorobenzofenona (2,5 g) em etanol (30 mL) foi adicio- nado cloridreto de hidroxilamina (3 eq) e carbonato de sodio (3 eq). A mistu- ra de reagao foi agitada no refluxo durante 4 horas e depois deixada resfriar ate a temperatura ambiente. O precipitado depois foi isolado por filtragao e Iavado com agua para produzir ο composto do titulo como um solido branco (p.f. = 91 a 93° C, Rendimento = 89 %), refluxo, 4 h MS(m/e): 234,3 (M+H),
Etapa 2 : cloridreto de C-(3,5-Difluoro-fenil)-C-fenil-metilamina
A (3,5-difluoro-fenil)-fenil-metanona oxima (1,0 g) em metanol (40 mL) foi adicionado Paladio-C (Degussa E101N, 5 %) e a mistura de rea- ςδο foi agitada sob uma atmosfera de hidrogenio na temperatura ambiente durante 2 horas. Depois de tal tempo, ο catalisador foi removido e ο filtrado concentrado a vacuo. O residuo foi dissolvido em 10 ml de eter dietilico e ο sal correspondente foi formado pela adigao de uma solugao de HCI a 10 M em eter dietilico. Depois de deixar agitar durante um extra de 5 minutos, ο precipitado fino foi isolado por filtragao para produzir ο composto do titulo como um ρό branco (0,944 g, 86,1 %, p.f. :290-295° C, (El): 219,1 (M) Exemplo 4.4
Este composto foi preparado pelo metodo de Dejaegher et al., Synlett 2002, 113 (ver Esquema 4). Exemplo 4.5
Preparacao de cloridreto de C-(4-flLior-fenil)-C-(3-trifluorometil-fenil)- metilamina
Sob uma atmosfera de argonio, brometo de 3-trifluorometilbenzil de magnesio (20,3 mL) foi adicionado as gotas a uma solugao de 4-flijor- benzonitrila (2,0 g) em eter dietilico. A mistura de reagao depois foi submeti- da ao refluxo durante 2 horas e deixada esfriar antes de adicionar a solugao de hid re to de Iitio aluminio (1M, 10,8 mL) em uma maneira as gotas. A rea- gao depois foi submetida ao refluxo durante a noite e depois deixado esfriar ate a temperatura ambiente. 3 ml de acetato etila foi adicionado, seguido por 4 ml de agua. A mistura de reagao depois foi filtrada e ο produto foi precipi- tado a partir do filtrado com a adigao de acido cloridrico concentrado em e- ter. O composto do titulo foi isolado por filtragao, e seco sob vacuo para pro- duzir ο composto do titulo como um solido branco (1,47 g, 30 %). MS (m/e) 255,2 (2 %)，254,2 (11), 235,1 (100%)
1H RMN (CDCI3, 300 MHz) 9,41 (3 H, s, NH), 8,03 (1 H, s), 7,89 -7,87, (1 H, d, J = 7,6 Hz), 7,76 - 7,70 (1 H, t, J = 7,8 Hz), 7,70 - 7,64 (1 H, t, J = 9,5 Hz), 7,67 - 7,63 (H, t, J = 8,5 Hz), 7,32 - 7,26 (2 H, t, J = 8,9 Hz). Exemplo 4.6
Preparado em analogia ao exemplo 4.5, partindo de brometo de 3-trifluorometilfenilmagnesio e 4-metil benzonitrila. MS (m/e): 250,1 (2 %)，249,1 (100 %) Exemplo 4.7
Preparacao de cloridreto de C-(4-Met0xi-fenil)-C-(3-trifluorometil-fenil)- metilamina
Preparado em analogia ao exemplo 4.5，partindo de brometo de
3-trifluorometilfenilmagnesio e 4-metoxibenzonitrila. MS (m/e): 250,1 (2 %), 249,1 (100 %) Exemplo 4.8
Preparacao de cloridreto de C-(4-trifluoromet0xi-fenil)-C-(3-trifluorometil- feniD-metilamina;
Preparado em analogia ao exemplo 4.5, partindo de brometo de 3-trifluorometilfenilmagnesio e 4-trifluorometoxibenzonitrila. MS (m/e): 267,2 (2 %)，266,2 (24), 265,2 (100 %) Exemplo 4.9
Preparacao de Cloridreto de C-isotiazol-5-il-C-fenil-metilamina
Cl
N Etapa 1 ： Fenil-tiazol-2-il-metanona
Este composto foi preparado em analogia ao metodo descrito por A.J. Layton etal.’ J. Chem. Soc. (C), 1968，611. Etapa 2: Fenil-tiazol-2-il-metanona oxima A Fenil-tiazol-2-il-metanona (0,5 g) em etanol (6 mL) foi adicio-
nado cloridreto de hidroxilamina (3 eq) e carbonato de sodio (3 eq). A mistu- ra de reagao foi agitada no refluxo durante a noite e depois deixada resfriar ate a temperatura ambiente. O precipitado depois foi isolado por filtragao e Iavado com agua para produzir ο composto do titulo como um solido cinza claro. MS(m/e): 207,1 (5), 206,1 (10), 205,1 (100 % M+H+) Etapa 3: cloridreto de C-isotiazol-5-H-C-fenil-met"amina
A uma solugao de Fenil-tiazol-2-il-metanona oxima (0,1 g) em 1.2-dimetoxietano (1,0 mL), foi adicionado NaBH4 (0,078 g). TiCI4 (1,03 mL) depois foi Ientamente adicionado sob atmosfera de nitrogenio a 0° C. A mis- tura foi aquecida ate a temperatura ambiente e agitada durante 24 horas. Depois 10 ml de agua gelada foi adicionada, a solugao foi alcalinizada com solugao de hidroxido de amonio, e extraida com acetato etila. A camada or- ganica foi Iavada com uma solugao saturada de NaCI1 seca em Na2S04, e evaporada sob pressao reduzida. O produto foi dissolvido em eter dietilico e filtrado. O produto foi retirado do filtrado pela adigao de HCI/eter dietilico. O produto foi seco sob vacuo elevado a 40° C para produzir ο composto do titulo (0,041 g, 37 %)■
MS (m/e): 176,2 (5 %)’ 175,3 (10)，174,2 (100 %) Exemplo 4.10
Preparacao de cloridreto de C-(3-fliior-fenil)-C-(3-trifluorometil-fenin- metilamina
Preparado em analogia ao exemplo 4.5, partindo de brometo de 3-trifluorometilfenilmagnesio e 3-flLior-benzonitrila.
MS (m/e): 254,2 (11 %), 253,1 (100 %) Exemplo 4.11
Preparacao de cjoridreto de C-fenil-C-piridazin-3-il-metilamina
Cl N
Etapa 1: Fenil-piridazin-3-il-metanona oxima
Fenil-piridazin-3-il-metanona oxima foi formado a partir de fenil- piridazin-3-il-metanona [60906-52-7] em um modo similar como fenil-tiazol-2- il-metanona oxima (Exemplo 4.9) foi.
MS (EI) 201,2 (15 %), 200,1 (98 M+H+), 183,1 (12), 182,1 (100 %) Etapa 2: C-Fenil-C-piridazin-3-il-metilamina cloridreto
Bis-(3-fluor-fenil)-metanona oxima (0,2 g) foi dissolvido em me- tanol (8 mL). Paladio-C (0,043 g) foi adicionado para formar uma suspensao e ο ar dentro do frasco foi retirado. Gas hidrogenio foi adicionado por inter- medio de um balao durante 4 horas ate que a reagao fosse completada por tic. O catalisador foi separado por filtragao e ο filtrado foi concentrado sob pressao reduzida. O produto formado foi dissolvido em eter dietilico filtrado e retirado do filtrado com a adigao de HCI em eter dietilico. O produto solido foi filtrado de e seco a vacuo elevado a 40° C durante 5 horas para produzir ο composto do titulo (0,134 g, 60 %).
MS (m/e): 173,2 (9 %), 171,2 (3), 170,2, (14%), 169,1 (100%)

Claims (13)

1. Compostos da formula geral <formula>formula see original document page 56</formula> e um anel aromatico ou heteroaromatico de 5 ou 6 membros; R1 e cicloalquila C3—7 ou e arila ou heteroarila, em que pelo me- nos um anel e aromatico por natureza, nao-substituido ou substituido por 1 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em halogeno, alquila Cw, alquila Cv7 substituido por halogeno, alcoxi C1", alcoxi C1" substituido por halogeno, -C(0)-alquila C1.?, -S(0)2-alquila Ci-7, nitro ou ciano; R2 e hidrogenio ou alquila Cw; R3 e hidrogenio ou alquila C1-7; R4 e halogeno, alquila Ci-7, alquila C^7 substituido por halogeno, alcoxi Ci-7, alcoxi Ci_7 substituido por halogeno ou nitro; R5 e hidrogenio, halogeno, alquila C1-7 ou alquila Cw substituido por halogeno; X e uma ligagao, -(CH2)m-, -CH2O-; A Iinha pontilhada denota uma ligagao ou nao; η e 1 ou 2; m e 1, 2 ou 3; e sais de adigao de acido farmaceuticamente aceitaveis do mesmo.
2. Compostos da formula I de acordo com a reivindicagao 1，em que X e uma ligagao e as outras definig5es sao como descritas na reivindi- cagao 1.
3. Compostos da formula I de acordo com a reivindicagao 2, em que ^^ e fenila, monossubstituida por halogeno, alquila Cw substi- tuida por halogeno ou por alquila C1.7, R3 e R4 sao hidrogenio, e R1 e um grupo arila, nao-substituido ou substituido por fliior, ciano ou nitro.
4. Compostos da formula I de acordo com a reivindica?ao 3， compostos estes que estao rac-N-({[(4-cloro-fenil)-fenil-metil]-carbamoil}-metil)-4-flLior- benzamida rac-N-({[fenil-(3-trifluorometil-fenil)-metil]-carbamoil}-metil)- benzamida rac-44liJor-N-({[fenil-(3-trifluorometil-fenil)-metil]-carbamoil}- metil)-benzamida rac-4-ciano-N-({[fenil-(3-trifluorometil-fenil)-metil]-carbamoil}- metil)-benzamida N-[(benzidril-carbamoil)-metil]-4-flLior-benzamida rac-N-({[(3-cloro-fenil)-fenil-metil]-carbamoil}-metil)-4-fliJor- rac-4-flOor-N-{[(fenil-m-tolil-metil)-carbamoil]-metil}-benzamida rac-4-fluor-N-({[(4-flLior-fenil)-fenil-metil]-carbamoil}-metil)- N-({[bis-(34liJor-fenil)-metil]-carbamoil}-metil)-4-fliJor-benzamida rac-N-({[(3,5-difluoro-fenil)-fenil-metil]-carbamoil}-metil)-4-fliior- rac-N-({[(4-cloro-fenil)-(3-trifluorometil-fenil)-metil]-carbamoil}- metil)-4-flijor-benzamida rac-4-fliJor-N-({[(4-fliJor-fenil)-(3-trifluorometil-fenil)-metil]- carbamoil}-metil)-benzamida rac-4-flLior-N-({[(3-flLior-fenil)-(3-trifluorometil-fenil)-metil]- carbamoil}-metil)-benzamida rac-4-fliior-N-({[p-tolil-(3-tnfluorometil-fenil)-metil]-carbamoil}- metil)-benzamida benzamida benzamida benzamida ({[bis-(3-flLior-fenil)-metil]-carbamoil}-metil)-amida do acido 5 metil-tiofeno-2-carboxilico ou N-({[bis-(3-flLior-fenil)-metil]-carbamoil}-metil)-4-nitro-benzamida.
5. Compostos da formula I de acordo com a reivindicagao 2， arila em que ^^ e fenila, monossubstituido por halogeno, R3 e R4 sao hidro- genio, X e uma Iigagao e R1 e heteroarila, nao-substituido ou substituido por nitro.
6. Compostos da formula I de acordo com a reivindicagao 5， compostos estes que sao ({[(4-cloro-fenil)-fenil-metil]-carbamoil}-metil)-amida do acido rac- 5-nitro-tiofeno-2-carboxflico ({[(4-cloro-fenil)-fenil-metil]-carbamoil}-metil)-amida do acido rac- tiofeno-3-carboxilico ({[bis-(3-fliior-fenil)-metil]-carbamoil}-metil)-amida do acido 5- nitro-tiofeno-2-carboxilico ou ({[bis-(3-fliior-fenil)-metil]-carbamoil}-metil)-amida do acido tiofe- no-3-carboxNico.
7. Compostos da formula I de acordo com a reivindicagao 1，em que X e -(CH2)m- e as outras definig5es sao como descritas na reivindicagao 1.
8. Compostos da formula I de acordo com a reivindicagao 1，em que X e -CH2O- e as outras definig5es sao como descritas na reivindicagao 1.
9. Processos para a preparagao de compostos da formula I e seus sais farmaceuticamente aceitaveis, processos estes que compreendem a) reagir um composto da formula Il <formula>formula see original document page 58</formula> com um composto da formula na presenga de um agente de ativagao a um composto da formula <formula>formula see original document page 59</formula> em que os substituintes sao como definidos na reivindicagao 1，ou b) reagir um composto da formula <formula>formula see original document page 59</formula>com um composto da formula <formula>formula see original document page 59</formula> na presenga de um reagente de Iigagao ou com um haleto acido a um composto da formula <formula>formula see original document page 59</formula> em que os substituintes sao como definidos na reivindicagao IeYe haloge- no ou hidroxi, ou e se desejado, converter os compostos obtidos nos sais de adigao de acido farmaceuticamente aceitaveis.
10. Medicamento contendo um ou mais compostos como defini- dos na reivindicagao 1 e excipientes farmaceuticamente aceitaveis.
11. Medicamento de acordo com a reivindicagao 10 para ο tra- tamento de enfermidades com base no inibidor de absorgao de glicina.
12. Medicamento de acordo com a reivindicagao 11，em que as enfermidades sao psicoses, dor, disfungao na memoria e aprendizado, defi- cit de atengao, esquizofrenia, distiirbios de demencia ou mal de Alzheimer.
13. Uso de um composto como definido na reivindicagao 1 para a fabricagao de medicamentos para ο tratamento de psicoses, dor, disfungao em memoria e aprendizado, deficit de atengao, esquizofrenia, distiirbios de demencia ou mal de Alzheimer.
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Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9045459B2 (en) * 2010-08-13 2015-06-02 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Phenalkylamine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
JP2014527511A (ja) 2011-06-24 2014-10-16 アムジエン・インコーポレーテツド Ｔｒｐｍ８拮抗剤及び治療におけるそれらの使用
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CN103288795B (zh) * 2013-06-04 2014-12-24 太原理工大学 一种2-噻吩乙胺的合成方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3915756A1 (de) * 1989-05-13 1990-11-29 Bayer Ag Cyclopropanoylaminosaeureamid-derivate
JPH05294915A (ja) * 1992-04-21 1993-11-09 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd タキキニン拮抗剤
GB9507799D0 (en) * 1995-04-18 1995-05-31 British Biotech Pharm Metalloproteinase inhibitors
WO1997003093A1 (en) * 1995-07-07 1997-01-30 Sagami Chemical Research Center Peptide derivatives and angiotensin iv receptor agonist
JP2001504498A (ja) 1996-11-22 2001-04-03 エラン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド Ｎ―（アリール／ヘテロアリール／アルキルアセチル）アミノ酸アミドおよびその医薬組成物、並びに該化合物を用いたβ―アミロイドペプチドの放出および／またはその合成を阻害する方法
AU2030999A (en) * 1998-01-09 1999-07-26 Allelix Neuroscience, Inc. Glycine transport inhibitors
US6506782B1 (en) * 1998-02-27 2003-01-14 Athena Neurosciences, Inc. Heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
US6458781B1 (en) * 1998-04-27 2002-10-01 David Thomas Connor Substituted diarylalkyl amides as calcium channel antagonists
WO2006080477A1 (en) * 2005-01-25 2006-08-03 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Norvaline derivative and method for preparation thereof

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