BRPI0715698A2 - produto, composiÇço farmacÊutica que o contÉm e uso de composto - Google Patents
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Abstract
PRODUTO, COMPOSIÇçO FARMACÊUTICA QUE O CONTÉM E USO DE COMPOSTO A invenção refere-se a um produto que contém o composto da seguinte fórmula ou um sal farmaceuticamente aceitável deste composto, em combinação com pelo menos um composto dotado de propriedades inibidoras de PDE5, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso terapêutico, simultaneamente, separadamente ou durante um período de tempo, no tratamento de uma enfermidade em que está envolvida vasoconstrição.
Description
PRODUTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA QUE O CONTÉM E USO DE
COMPOSTO
Refere-se a presente invenção a um produto que contém o composto da seguinte fórmula (!)
(I)
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste composto, em combinação com pelo menos um composto dotado de pro- priedades inibidoras de PDE5, ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo, para uso terapêutico, simul- taneamente, separadamente ou durante um período de tem- po, no tratamento de uma enfermidade em que está envol- vida vasoconstrição.
A publicação PCT WO 02/053557 descreve an- tagonistas receptores de endotelin que incluem o com- posto da fórmula (I) e o uso dos ditos antagonistas re- ceptores de endotelin no tratamento de várias enfermi- dades em que se encontra envolvida vasoconstrição (isto é, deficiência cardíaca, angina do peito, hipertensão pulmonar e sistêmica e disfunção erétil).
Descreveram-se de forma importante os ini- bidores de PDE-5 nos seguintes documentos de patente: > US 5.250.534 (que descreve derivados de pirazolopi- rimidinona como inibidores de PDE-5 e i.a. sildena- fil bem como o uso dos mesmos, por exemplo, para hi- pertensão e deficiência cardíaca) e EP 1 097 711 (descreve, por exemplo, sildenafil para hipertensão pulmonar);
> WO 99/24433 (que descreve, por exemplo, vardenafil bem como o uso do mesmo para por exemplo, hiperten- são, angina de peito e disfunção erétil) ;
> US 5.859.006 (que descreve, por exemplo, tadalafil bem como o uso do mesmo para por exemplo, hiperten-
são, hipertensão pulmonar, angina e deficiência car-
díaca congestiva);
> WO 00/27848 (que descreve, por exemplo, udenafil e o seu uso para impotência).
A Requerente descobriu agora, surpreenden- temente, que a combinação do composto da fórmula (I) com um composto que possui propriedades inibidoras de PDE5 resulta em um efeito sinérgico inesperado no tra- tamento de enfermidades em que se encontra envolvida vasoconstrição.
Portanto, um objetivo desta invenção é um
produto que contém o composto da fórmula (I) como des- crita anteriormente ou um sal farmaceuticamente aceitá- vel do dito composto da fórmula (I), em combinação com pelo menos um (e preferentemente um) composto que pos- sui propriedades inibidoras de PDE5, ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo, para uso terapêutico, simultaneamente, separadamente ou durante um período de tempo, no tratamento de uma enfermidade em que se en- contra envolvida vasoconstrição.
Os parágrafos seguintes proporcionam defi- nições dos vários termos usados no presente pedido de patente e destinam-se a ser aplicados uniformemente por todo o relatório e reivindicações, a não ser que outra definição expressamente estabeleça uma definição mais ampla ou mais restringida.
"PDE-5" significa no presente pedido fos- fodiesterase 3',5'-monofosfato de guanosina cíclica (cGMP) do tipo 5.
"Simultaneamente" ou "simultâneo", quando referente a um uso terapêutico, significa no presente pedido que o uso terapêutico relacionado consiste na administração de dois ou mais ingredientes ativos pela mesma via e ao mesmo tempo.
"Separadamente" ou "separado", quando re- ferindo-se a um uso terapêutico, significa no presente pedido que o uso terapêutico relacionado consiste na administração de dois ou mais ingredientes ativos apro- ximadamente ao mesmo tempo por pelo menos duas vias di- ferentes .
Por administração terapêutica "durante um período de tempo" entende-se no presente pedido a admi- nistração de dois ou mais ingredientes em tempos dife- rentes, e em particular um método de administração de acordo com o qual a totalidade da administração de um dos ingredientes ativos é completada antes de ser ini- ciada a administração do outro ou dos outros ingredien- tes. Desta maneira, é possível administrar um dos in- gredientes ativos durante vários meses antes de se ad- ministrar o outro ou os outros ingredientes ativos. Neste caso, não ocorre administração simultânea.
Por "enfermidade em que se encontra envol- vida vasoconstrição" entende-se em particular hiperten- são, hipertensão pulmonar (incluindo hipertensão arte- rial pulmonar), arteriopatia diabética, deficiência cardíaca, disfunção erétil ou angina de peito.
Por "composto dotado de propriedades ini- bidoras de PDE5" entende-se um composto que, quando submetido ao "Teste para a determinação de PDE5 IC50" descrito no presente pedido de patente, tem um IC50 i- gual ou menor do que 1 μΜ.
Exemplos específicos de compostos que têm propriedades inibidoras de PDE5 incluem os compostos que possuem as seguintes estruturas (nomes):
(sildenafil)
O
(vardenafil) (tadalafil)
O termo "sais farmaceuticamente aceitá- veis" refere-se a sais de adição ácida e/ou básica não tóxicos, inorgânicos ou orgânicos. Pode-se fazer refe- rência a "Salt selection for basic drugs", Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217.
Além disso, qualquer referência a um com- posto da fórmula (I) ou a um composto dotado de propri- edades inibidoras de PDE5 deve ser compreendida como referindo-se também aos seus sais farmaceuticamente a- ceitáveis, tal como for apropriado ou vantajoso.
Preferentemente, o produto de acordo com esta invenção será tal que o composto da fórmula (I) e o composto que é dotado de propriedades inibidoras de PDE5 destinam-se a um uso terapêutico que ocorre simul- taneamente ou durante um período de tempo. De acordo com uma variante preferida desta invenção, o composto da fórmula (I) e o composto que é dotado de propriedades inibidoras de PDE5 destinar-se- ão a ser administrados simultaneamente.
De acordo com outra variante preferida
desta invenção, o composto da fórmula (I) e o composto dotado de propriedades inibidoras de PDE5 destinar-se- ão a ser administrados durante um período de tempo.
0 período de tempo pretendido para o uso terapêutico de um produto de acordo com esta invenção será pelo menos uma semana, e preferentemente pelo me- nos um ou mais meses (por exemplo, seis meses) . Este período de tempo também poderá ser por toda a vida do paciente que recebe o produto. Preferentemente, a admi- nistração do composto da fórmula (I) sera alternado com a administração de um composto dotado de propriedades inibidoras de PDE5, e o intervalo entre essa adminis- tração não sera superior a dois ou três (e com maior preferência não excederá um dia). Preferentemente, o composto dotado de pro-
priedades inibidoras de PDE5 será selecionado a partir de sildenafil, vardenafil, tadalafil e udenafil. Com maior preferência, o composto dotado de propriedades inibidoras de PDE5 será sildenafil ou tadalafil. De acordo com uma variante particularmente
preferida da invenção o composto dotado de propriedades inibidoras de PDE5 será sildenafil.
De acordo com outra variante particular- mente preferida da invenção o composto dotado de pro- priedades inibidoras de PDE5 será tadalafil.
A via de administração do composto da fór- mula (I) e aquela do composto dotado de propriedades inibidoras de PDE5 é preferentemente a mesma. Em par- ticular, a via de administração comum para o composto da fórmula (I) e para o composto dotado de propriedades inibidoras de PDE5 será a via intravenosa ou oral (e notavelmente, a via oral). Muito embora as doses de administração e-
xata de um produto de acordo com esta invenção tenham de ser determinadas pelo médico que está fazendo o tra- tamento, é de se esperar que uma dose de 0,05 a 2 mg (e preferentemente de 0,1 a 1 mg) de composto da fórmula (I) por kg de peso corpóreo do paciente combinada com uma dose de 0,01 a 1 mg (e preferentemente de 0,05 a 0,5 mg) de tadalafil por kg de peso corpóreo do pacien- te, destinando-se os dois compostos a ser administrados por via oral, ou combinados com uma dose de 0,1 a 2 mg (e preferentemente de 0,2 a 1 mg) de sildenafil por kg de peso corpóreo do paciente seja apropriada, sendo os dois compostos igualmente destinados a ser administra- dos por via oral.
Preferentemente, a enfermidade destinada a ser tratada por um produto de acordo com esta invenção será selecionada a partir de hipertensão, hipertensão pulmonar, arteriopatia diabética, deficiência cardíaca, disfunção erétil e angina de peito. Com maior prefe- rência, a enfermidade destinada a ser tratada por um produto de acordo com a esta invenção será selecionada a partir de hipertensão e de hipertensão pulmonar. Particularmente, a enfermidade destinada a ser tratada por um produto de acordo com esta invenção será hiper- tensão pulmonar (e notavelmente, hipertensão arterial pulmonar).
composição farmacêutica que contém, como princípios ativos, o composto da fórmula (!) seguinte
Ou um sal farmaceuticamente aceitável deste composto, em combinação com pelo menos um (e preferentemente um) composto dotado de propriedades inibidoras de PDE5, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, bem como pelo menos um excipiente.
Δ invenção refere-se ainda ao uso do com- posto da fórmula (!) seguinte
A invenção também se relaciona com uma
Q P
N
(!)
Q P
N (I)
Ou um sal farmaceuticamente aceitável deste composto, em combinação com pelo menos um (e preferentemente um) composto dotado de propriedades inibidoras de PDE5, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para a ma- nufatura de um medicamento destinado a tratar uma en- fermidade em que é requerida vasodilatação.
Além disso, referências indicadas para o produto de acordo com esta invenção naturalmente apli- cam-se mutatis mutandis às composições farmacêuticas e usos desta invenção.
Concretizações particulares da invenção encontram-se descritas nos Exemplos seguintes, que ser- vem para ilustrar a invenção de forma mais detalhada sem limitar o seu escopo em hipótese alguma.
EXEMPLOS
Para ilustrar a condição vantajosa desta invenção, estudou-se a associação do composto da fórmu- la (I), administrada de forma oral sob uma dose de 0,3 mg/kg, com tadalafil, administrada de forma oral sob uma dose de 10 mg/kg, em dois modelos de hipertensão diferentes, a saber modelo de rato sensível a sal de Dahl e o modelo de rato hipertenso espontaneamente. Além disso, estudou-se a associação do composto da fór- mula (I), administrado de forma oral sob uma dose de 0,3 mg/kg, com sildenafil, administrado de forma oral sob uma dose de 30 mg/kg, no modelo de rato hipertenso espontaneamente. Os protocolos usados são detalhados na parte intitulada "Propriedades farmacológicas dos compostos da invenção" exposta em seguida. PROPRIEDADES FARNMA.COLÒGICAS DOS COMPOSTOS DA INVENÇÃO
Os métodos experimentais descritos mais adiante podem ser usados para mostrar as propriedades farmacológicas dos compostos da invenção. Modelo de rato sensível ao sal de Dahl
Compraram-se ratos sensíveis a sal de Dahl (Dahl-S) a partir da Harlan (Netherlands). Os ratos foram alojados em grupos durante o período de aclimata- ção e alojados isoladamente depois de implantação do dispositivo de telemetria. Todos os animais foram man- tidos sob condições idênticas e tiveram livre acesso a comida para rato granulada normal e água. Os ratos sensíveis a sal de Dahl desenvolveram hipertensão ape- nas na exposição à ingestão de sal. Eles receberam ad- ministração de dieta alimentar com alto teor de sal (8%) (Purina series 5500). Cinco semanas depois do i — nício da administração de sal, implantou-se um sistema de telemetria sob anestesia mediante inalação de iso— flurane a 2,5% (em 70% O2 + 30% N2O). Sob condições assépticas, implantou-se um transmissor de rádio- freqüência de pressão dentro da cavidade peritoneal, e inseriu-se um cateter de detecção na aorta descendente e adiantado apontando a montante para levemente abaixo da bifurcação arterial renal. 0 transmissor foi sutu- rado à musculatura abdominal e fechou-se a pele. Uma plataforma receptora transformou o sinal de rádio em entrada digitalizada que foi enviada para um computador pessoal reservado (Compaq, deskpro). Calibraram-se as medições de pressão sangüínea arterial pelo uso de uma entrada proveniente de uma referência de pressão ambi- ente. Obtiveram-se unidades de telemetria a partir da Data Sciences (St. Paul, MN, USA).
Os compostos foram administrados pelo me- nos 2 semanas depois da implantação do sistema de tele- metria. 0 composto da fórmula (I) e o composto dotado de propriedades inibidoras de PDE5 foram preparados em goma arábica a 5% e administrados por via oral. Os e- feitos críticos do composto da fórmula (I), do composto dotado de propriedades inibidoras de PDE5 e sua combi- nação na pressão sangüínea foram medidos por coleta de dados a intervalos de 5 minutos até 72 h depois da ad- ministração oral. Calcularam-se médias horárias de pressão sangüínea para cada rato. Cada rato serviu co- mo seu próprio controle pela utilização de dados de pressão sangüínea das últimas 24 horas antes da admi- nistração da droga. As duas curvas (pressão sangüínea do período de controle e pressão sangüínea do período de tratamento) foram marcadas em conjunto e calculou-se a área entre curvas (ABC) de 0 a 72 horas. Quanto mais alta a ABC, mais forte o efeito do item testado para diminuição de pressão sangüínea.
Modelo de rato espontaneamente hipertenso
Utilizou-se o mesmo protocolo que foi usa- do para o modelo de rato sensível a sal de Dahl, com a exceção de que os ratos espontaneamente hipertensos (S- HR) substituíram os ratos Dahl-S rats e que os ratos SHR não receberam qualquer dieta de sal. Os ratos SHR foram comprados a partir da Harlan (Netherlands).
Teste para a determinação de PDE5 IC50:
Com a finalidade de avaliar a extensão de inibição para atividade de PDE5 de um composto de tes- te, realiza-se o teste exposto em sequida. Separa-se enzima de fosfodiesterase-5 (PDE 5) a partir de tecidos cavernosos do corpo humano. Cerca de 3 g deste tecido é homogeneizado com 12 ml de tampão HEPES buffer (20 mM HEPES, 250 mM sacarina, 1 mM EDTA, 1 mM PMSF, pH 7,2) a 4 °C. A solução é filtrada com dupla camada de gaze e centrifugada (100,000 xg) durante 60 min a 4°C. O aso- brenadante é filtrado com papel de filtro de 0,2 μπι e separado por HPLC. (coluna permut.adora de ânions Mono Q) com gradiente de concentração de 0-500 mM NaCl para e- luição de enzimas PDE. A atividade enzimática é medida em cada fração de coluna pelo processo seguinte para separar a fração de PDE5 e a inibição de PDE5 do com- posto de teste é medida utilizando-se a fração de PDE5. A um tubo de 1,5 ml adicionam-se 100 μΐ da mistura de reação (15 mM Tris-HCl, 5 mM MgCl2, 0,5 mg/ml BSA, pH 7,4) e a quantidade apropriada de fração de composto de teste e composto de teste e a mistura é muito bem agi- tada. A esta solução adiciona-se 'Ή-cAMP ou jH-CGMP (500 nM, 2 ^tCi/ml), a mistura é submetida a reação na incu.badei.ra de 30°C durante cerca de 1 horas e a rea- ção é .resfriada rapidamente pela colocação do tubo em água em ebulição durante cerca, de 45 segundos a 2 min. Então o tubo é congelado em banho de gelo durante cer- ca de 5 min. A este tubo adiciona-se veneno de cobra (1 .mg/ml, 100 μΐ) ou 5-nucleotidase (0,1 unidade/tubo) e faz-se reagir a mistura em uma incubadeira a 370C du- rante 10 min e gela-se em um banho de gelo. Adiciona- se 3 vezes o volume de metanol à resina de permuta ani- ônica, AG1-X2, 200-400 malhas) que foi previamente Ia- vada com 0,5N HCl, H-O, 0,5N NaOH, H:0, 0,5N HCl e H::0 na ordem, e ajustado para pH 5. Então distribui-se 1 ml da resina pré-tratada em cada tubo com formação de vórtice. A mistura é deixada a 40C durante 15 min com formação de vórtice ocasional e centrifugada (10.000 rpm) durante cerca de 5 min para sedimentar a resina. O sobrenadante (700 μΐ) é transferido para um frasco de cintilação de liquido e misturado com 10 ml de coquetel de cintilação. Depois de estabilização da solução di- xando-se a mesma durante a noite, a radioatividade do tubo é medida por contador-β.
Se o composto de teste tem um IC50 igual ou mais baixo do que 1 μΜ, é considerado como tendo propriedades inibidoras de PDE5 para os propósitos des- te pedido de patente. Se o composto de teste tem um IC5O mais alto do que 1 μΜ, ele é considerado como não tendo propriedades inibidoras de PDE5 para o propósito deste pedido de patente. EXEMPLO 1 Seguindo-se o protocolo de teste descrito anteriormente na parte intitulada "modelo de rato sen- sível a sal de Dahl", a administração oral do composto da fórmula (I) e tadalafil diminuiu a pressão sangüínea em ratos Dahl-S: o composto da fórmula (I) (0,3 mg/kg) diminuiu a pressão sangüínea com um ABC de 256 e tada- lafil (10 mg/kg) com um ABC de 310. O depois de admi- nistração oral da combinação (composto da fórmula (I) a 0,3 mg/kg e tadalafil a 10 mg/kg) foi 923, demonstrando um efeito sinérgico. EXEMPLO 2
Seguindo-se o protocolo de teste descrito anteriormente na parte intitulada "modelo de rato hi- pertenso espontaneamente", oral administração do com- posto da fórmula (I) e tadalafil diminuiu a pressão sangüínea em ratos SHR: o composto da fórmula (I) (0,3 mg/kg) diminuiu a pressão sangüínea com um ABC de 44 e tadalafil (10 mg/kg) com um ABC de 286. O ABC depois de administração oral da combinação (composto da fórmu- Ia (I) a 0,3 mg/kg e tadalafil a 10 mg/kg) foi 444, confirmando o efeito sinérgico. EXEMPLO 3
Seguindo-se o protocolo de teste descrito anteriormente na parte intitulada "modelo de rato hi- pertenso espontaneamente", a administração oral do com- posto da fórmula (I) e sildenafil diminuiu a pressão sangüínea em ratos SHR: o composto da fórmula (I) (0,3 mg/kg) diminuiu a pressão sangüínea com um ABC de 38 e sildenafil (30 mg/kg) com um ABC de 229. O ABC depois de administração oral da combinação (composto da fórmu- la (I) a 0,3 mg/kg e sildenafil a 30 mg/kg) foi 317, confirmando o efeito sinérgico.
Claims (12)
1. - Produto, caracterizado por conter o composto da seguinte fórmula (!) <formula>formula see original document page 17</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável deste composto, em combinação com pelo menos um composto dotado de pro- priedades inibidoras de PDE5, ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo, para uso terapêutico, simul- taneamente, separadamente ou durante um período de tem- po, no tratamento de uma enfermidade em que está envol- vida vasoconstrição.
2. - Produto, de acordo com a reivindicação -1, caracterizado por o composto que é dotado de propri- edades inibidoras de PDE5 ser selecionado a partir de sildenafil, vardenafil, tadalafil e udenafil.
3. - Produto, de acordo com a reivindicação -2, caracterizado por o composto que é dotado de propri- edades inibidoras de PDE5 ser tadalafil.
4. - Produto, de acordo com a reivindicação -2, caracterizado por o composto que é dotado de propri- edades inibidoras de PDE5 ser sildenafil.
5. - Produto, de acordo com a reivindicação -1, caracterizado por a enfermidade em que se acha en- volvida a vasoconstrição ser selecionada a partir de hipertensão, hipertensão pulmonar, arteriopatia diabé- tica, deficiência cardíaca, disfunção erétil e agina de peito.
6. - Composição farmacêutica, caracterizada por conter, como princípios ativos, o composto da fór- mula (I) tal como descrita na reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do dito composto da formula (I), em combinação com pelo menos um composto dotado de propriedades inibidoras de PDE5, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, bem como pelo me- nos um excipiente.
7. - Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 6, caracterizada por o composto que é dotado de propriedades inibidoras PDE5 ser selecionado a partir de sildenafil, vardenafil, tadalafil e udena- fil.
8. - Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 7, caracterizada por o composto que é dotado de propriedades inibidoras PDE5 ser tadalafil.
9. - Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 7, caracterizada por o composto que é dotado de propriedades inibidoras PDE5 ser sildenafil.
10. - Uso do composto da fórmula (I), con- forme descrito na reivindicação 1, ou um sal farmaceu- ticamente aceitável deste composto, em combinação com pelo menos um composto dotado de propriedades inibido- ras de PDE5, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso terapêutico, simultaneamente, separada- mente ou durante um período de tempo, caracterizado por ser para a manufatura de um medicamento destinado a tratar uma enfermidade em que está envolvida vasocons- trição.
11. - Uso, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por o composto que é dotado de pro- priedades inibidoras de PDE5 ser selecionado a partir de sildenafil, vardenafil, tadalafil e udenafil.
12. - Uso, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por a enfermidade que se pretende tratar ser selecionada a partir de hipertensão e hiper- tensão pulmonar.
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