BRPI0715769A2 - formulaÇço farmacÊutica combinada com liberaÇço controlada compreendendo bloqueadores do canal de cÁlcio de diidropiridina e inibidores de hmg-coa redutase - Google Patents

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BRPI0715769A2
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BR
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chronotherapeutic
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simvastatin
amlodipine
mixture
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BRPI0715769-0A
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Sung Wuk Kim
Sung Jun Soo
Young Gwan Jo
Ja-Seong Koo
Jin Wook Kim
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Abstract

FORMULAÇçO FARMACÊUTICA COMBINADA COM LIBERAÇçO CONTROLADA COMPREENDENDO BLOQUEADORES DO CANAL DE CÁLCIO DE DIIDROPIRIDINA E INIBIDORES DE HMG-COA REDUTASE. A presente invenção refere-se a uma formulação farmacêutica em combinação com a cronoterapêutica, planejada para o controle de liberação de cada ingrediente do fármaco combinado em uma velocidade predeterminada com base no princípio da denominada cronoterapia, pelo que, os fármacos são administrados para apresentarem atividades farmacológicas a intervalos de tempo predeterminados. A formulação da presente invenção compreende um bloqueador do canal de cálcio, diidropiridina, que afeta o citocromo enzimático P450 e um agente redutor de lipídio, estatina, como ingredientes ativos. Além disso, ela é preparada de tal modo que, a respectiva velocidade de liberação dos ingredientes acima, pode ser controlada, prevenindo assim, efeitos antagônicos e efeitos colaterais, resultantes da interação dos ingredientes citados, enquanto ainda mantém o efeito sinérgico, propiciando uma medicação acessível.

Description

"FORMULAÇÃO FARMACÊUTICA COMBINADA COM LIBERAÇÃO CONTROLADA COMPREENDENDO BLOQUEADORES DO CANAL DE CÁLCIO DE DIIDROPIRIDINA E INIBIDORES DE HMG-COA REDUTASE"
DESCRIÇÃO
Formulação farmacêutica combinada com liberação controlada compreendendo
bloqueadores do canal de cálcio de diidropiridina e inibidores de HMG-CoA redutase.
Campo Técnico
A presente invenção refere-se a uma formulação farmacêutica em combinação com a cronoterapia, de liberação controlada, compreendendo um bloqueador do canal de cálcio, diidropiridina, e uma estatina como agente redutor de lipídios. A formulação da presente invenção é de tal modo programada que, a liberação de cada ingrediente pode ser controla- da a uma predeterminada velocidade mediante uso da denominada cronoterapia, onde os fármacos são administrados para apresentarem as atividades farmacológicas a determina- dos intervalos de tempo, propiciando assim, melhores efeitos terapêuticos, enquanto mini- mizam os efeitos colaterais.
Técnica Precedente
A aterosclerose e a hipertensão degeneram os sintomas, piorando-os e estes po- dem ser evitados somente com tratamento de, tanto aterosclerose e hipertensão ao mesmo tempo, em pacientes que sofrem de hiperlipidemia e hipertensão [Hypertens Res 2001; 24:3-11, Hypertens Res 2003, 26:1-36, Hypertens REs 2003: 26:979-990].
Portanto, já foram relatados resultados clínicos acerca do efeito sinérgico da coad- ministração de um agente redutor de lipídios, uma estatina e um bloqueador do canal de cálcio como o anti-hipertensivo. De acordo com Kramsch et al, uma combinação de amlodi- pina e um agente redutor de lipídio, demonstra um melhor efeito terapêutico para a ateroes- clerose [Journal of Human Hypertension (1995) (Suup. 1), 53-59]. Jukema et al., também provaram o efeito sinérgico quando são combinados um bloqueador do canal de cálcio e um agente redutor de lipídio. [Circulation, 1995 (Suppl.1), 1-197], : Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1996: 16:425-430".
Uma combinação de amlodipina como um bloqueador do canal de cálcio represen- tativo, particularmente uma diidropiridina, um bloqueador do canal de cálcio, juntamente com simvastatina como uma estatina, um agente redutor de lipídios é mais extensamente prescri- ta.
É do conhecimento, que, amlodipina presta-se como uma medicação para o trata- mento da angina, bem como da hipertensão. Simvastatina, também é conhecida por ter uma atividade redutora de lipídio e uma atividade anti-inflamatória na parede dos vasos sangüí- neos. A segurança desses fármacos também é bem conhecida e está disponível em uma drogaria na Inglaterra como fármacos sem prescrição médica (OTC) não precisando de re- ceita (Cardiology 1992, 80 (Suppl 1: S31-S36 J Cardiovasc Pharmacol 1988; 12 (Suppl 7): S110-S113, Lancet 2000; 356:359-365, Hypertens Res 2002, 25:717-725, Hypertens Res 2002; 25:329-333],
Nesse ínterim, amlodipina presta-se como um medicamento anti-hipertensivo, au- mentando ainda a atividade redutora de lipídio da simvastatina através da atividade sinérgi- ca com o agente redutor de lipídios. Simvastatina presta-se como um agente redutor de lipí- dios e também possui uma atividade de redução da pressão sangüínea através de um efeito sinérgico com amlodipina. Os dois fármacos supracitados são administrados uma vez ao dia, preferindo-se que a medicação para os fármacos seja administrada com o jantar.
Como uma estatina representativa, agente redutor de lipídio, simvastatina possui as características a seguir. Ou seja, sabe-se que, um inibidor de HMG-CoA redutase, uma es- tatina, um agente redutor de lipídios é a primeira opção para a prevenção e tratamento de doença cardíaca, devido à aterosclerose coronária, angina ou infarto do miocárdio [Lancet 1995; 346: 750-753, Am J Cardiol 1998; 82: 57T-59T, Am J Cardiol 1995; 76: 107C-112C, Hypertens Res 2003; 26: 699-704, Hypertens Res 2003; 26: 273-280.]Br Med Bull 2001; 59: 3-16, Am J Med 1998; 104 (Suppl 1): 6S-8S, Clin Pharmacokinet 2002; 41: 343-370.].
Além disso, simvastatina é mais freqüentemente prescrita dentre as estatinas, a- gentes redutores de lipídio, e foi conhecida por diminuir a taxa de aterosclerose coronária e a taxa de mortalidade através de um teste clínico em grande escala. Lancet 1994; 344: 1383-1389.].
As atividades supracitadas devem-se ao fato de que simvastatina inibe fortemente HMG-CoA redutase, que desempenha um papel chave na síntese do colesterol no fígado e ainda inibe um fator indutor de inflamação. ["Scandinavian Simvastatin Survival Study" publi- cado em Lancet, 1994, 344, 1383-89].
Pacientes que sofrem de aterosclerose ou diabetes demonstram NO sintase (eNOs) na parede dos vasos sangüíneos e a pressão sangüínea aumenta decorrente da redução na geração de NO. Estatina, um agente redutor de lipídio, incluindo simvastatina aumenta e- NOS até um nível normal, que também é um efeito de uma prescrição combinada, onde uma atividade redutora de lipídio ajuda uma atividade anti-hipertensiva [Am J Physiol Renal Physiol Vol 281 Issue 5: F802-F809, 2001],
Simvastatina é uma Iactona inativa, que, após ingressar no fígado, é transformada em uma forma ativada, ácido de simvastatina, com atividade redutora de lipídio. A simvasta- tina restante também é metabolizada através de várias etapas pelo citocromo enzimático P450 3A4 no fígado, e alguns metabólitos demonstram uma forte atividade redutora de lipí- dios.
A simvastatina e ácido de simvastatina são metabolizados pelo citocromo P450 3A4, com função no fígado sendo excretados do fígado [Drug Metab Dispôs 1990; 18: 138- 145, Drug Metab Dispôs 1990; 18: 476-483, Drug Metab Dispôs 1997; 25: 1191-1199.].
Assim, no caso de uma combinação com o sistema enzimático do P-450 3A4 inibi- dor de fármaco, a simvastatina é submetida a menor metabolismo no fígado e a concentra- ção plasmática de simvastatina é aumentada, o que pode levar a graves efeitos colaterais, como rabdomiólise [Clin Pharmacol Ther 1998; 63: 332-341, Clin Pharmacol Ther 1998; 64: 177-182, Physicians Desk Reference 2006 (Zocor), J Pharmacol Exp Ther 1997; 282: 294- 300, PharmacoIExp 77?er1999; 290: 1116-1125, Life Sci 2004; 76: 281-292.].
Portanto, uma administração com um planejamento muito especial deve ser empre- gada na coadministração desses fármacos, como amlodipina que inibe a indução enzimática do citocromo P450 3A4, juntamente com fármacos tais, como simvastatina que deve ser metabolizada na forma ativa pelo mesmo citocromo P450 3A4 enzimático. Além disso, fár- macos a base de estatina, foram recomendados para administração ao entardecer, porque a síntese lipídida no fígado começa a ficar ativa à noite. [Arterioscler Thromb 11: 816-826.
Um bloqueadordo canal de cálcio representativo, amlodipina, é conhecido a seguir: Um bloqueador do canal de cálcio é o medicamento anti-hipertensivo mais freqüen-
temente prescrito em combinação com simvastatina. Particularmente, amlodipina é muito freqüentemente prescrito mundialmente como um medicamento anti-hipertensivo e um me- dicamento para doenças isquêmicas arteriais coronárias, como angina. [Cardiology 1992; 80 (Suppl 1): S31-S36, J Cardiovasc Pharmaeol 1988; 12 (Suppl 7): S110-S113, Laneet 2000; 356: 359-365, Hypertens Res 2002; 25: 717-725, Hypertens Res 2002; 25: 329-333.].
Amlodipina, empregado na presente invenção em combinação com estatina, um agente redutor de lipídio representado por simvastatina, é um fármaco de ação prolongada que pertence ao bloqueador do canal de cálcio, diidropiridina [Clin Pharmaeokinet 1992; 22: 22-31, Am Heart J 1989; 118: 1100-1103, Hypertens Res 2003; 26: 201-208.]. Amlodipina, com a nomenclatura química de 3-etil-5-metil-2-(2-amínoetoximetil)-4-
(2-clorofenil)-1,4-diidro-6-metil-3,5-piridinocarboxilato, é um bloqueador do canal de cálcio de muita utilidade tendo uma meia-vida de 30-50 horas demonstrando uma atividade por um período de tempo relativamente longo (publicação de patente européia n° 8.167 e Patente n° US 4.572.909.] Amlodipina também é um medicamento para tratamento da hipertensão, impedindo o fluxo livre de cálcio para o músculo liso vascular, induzindo o relaxamento das artérias periféricas, abaixando por esse meio, a pressão sangüínea. Ainda, amlodipina é um fármaco útil para o tratamento da isquemia, ocasionada por contração espasmódica das paredes arteriais coronárias.
Quando oralmente administrado na forma de uma única pílula, amlodipina é absor- vida no intestino delgado. A seguir, mais de 40% é metabolizado no fígado e apenas os res- tantes 60% ficam presentes no sangue, exercendo assim, uma atividade suficiente de redu- ção da pressão sangüínea. Amlodipina continua a atividade durante 24 horas demonstrando a atividade mais forte de redução da pressão sangüínea no decurso de tempo da manhã até o meio-dia quando administrado à tarde do dia anterior.
De um ponto de vista patofisiológico, o aumento da pressão alta no período diurno é ocasionado pelo espasmo da parede vascular devido a estímulo de estresse. Amlodipina funciona pelo ocasionar o relaxamento da contração espasmódica da parede vascular, e demonstra uma forte atividade de redução da pressão sangüínea durante o dia. Assim, a- mlodipina administrada durante a tarde atinge a concentração plasmática máxima matutina demonstrando forte atividade durante o período de estresse matinal (Hypertens 10 (Supp, 4): S136.
Na presença do citocromo enzimático P450 3A, algumas amlodipinas são oxidados pela enzima e metabolizados em um material inativo. Contudo, amlodipina, imediatamente demonstra uma atividade de inibição da geração do citocromo enzimático P450 3A4.
Devido à natureza supracitada, amlodipina deve ser administrado em determinados intervalos de tempo quando coadministrado com uma estatina, um agente redutor de lipídio tal como simvastatina, porque amlodipina inibe o citocromo enzimático P450 3A4 necessá- rio pela simvastatina. [Med Chem 1991; 34: 1838-1844, EurJCIin Pharmacol 2000; 55: 843- 852.].
A coadministração de amlodipina e simvastatina teve os problemas delicados como supracitados, porém até agora tem sido bastante difícil formular esses produtos combinados sem esses problemas. É uma tendência atual o fato da prescrição da coadministração de amlodipina e Simvastatina ser praticada continuamente pelos médicos, porém raramente tem-se instruções adequadas para oferecer aos pacientes. Portanto, a maioria dos pacien- tes desconhecem que, simvastatina deveria ser tomada pelo menos à tarde, e que amlodipi- na deveria ser tomada após um intervalo de algumas horas.
Contudo, a coadministração dos fármacos supracitados pode aumentar a concen- tração plasmática dos ácidos de simvastatina em cerca de 30%, gerando assim, efeitos co- laterais é ainda difícil esperar-se os efeitos sinérgicos dos dois fármacos na redução da pressão sangüínea e dos lipídios. Shinichiro Nishio e colaboradores, relataram o resultado de experimentos compa-
rando dois grupos de pacientes sofrendo de hipertensão com hiperlipidemia. A um grupo administrou-se um único comprimido e simvastatina em dose única ao mesmo tempo e a outro grupo administrou-se apenas simvastatina em dose única [Hhpertens Res, 2005, vol. 28, n° 3].
De acordo com os experimentos, a coadminsitração simultânea de simvastatina e
amlodipina inibe o citocromo enzimático P450 3A4 devido a amlodipina, aumentado a con- centração plasmática de simvastatina em 30% conduzindo à possibilidade de efeitos colate- rais.
Tabela 1
Dosagem diária Cmax (ng/mL) AUC (ng. hr/mL) Simvastatina 5 m 9,6 ±3,7 34,3 ± 16,5 Simvastatina 5 mg + amlodi- pina 5 mg 13,7 ±4,7 43,9 ± 16,6 Hypertension Research vol. 25(2005) N° 3 março 223- 227
Como se vê da Tabela 1, em comparação com a administração de apenas simvas- tatina, a prescrição combinada foi superior em 30% na concentração plasmática do ingredi- ente redutor de lipídio. Não obstante, a atividade redutora de lipídios não aumentou. A uma concentração plasmática maior do que a um determinado nível, simvastatina diminui em atividade de inibição da biossíntese de colesterol, com probabilidade de ter-se sérios efeitos colaterais como rabdomiólise.
A patente Coreana n° 582347 apresenta uma formulação combinada onde amlodi- pina é dissolvido e absorvido ao mesmo tempo que o componente à base de estatina é libe- rado simultaneamente em 24 horas. O conceito desta patente está totalmente em oposição ao conceito da presente invenção. Contudo, esta formulação (patente Coreana n° 582347) demonstra, definitivamente, a restrição do fato de que dois componentes de fármaco sejam simultaneamente misturados no fígado desde a primeira vez da dissolução ocorrendo uma interação de fármacos antagônica; ou seja, amlodipina inibe a indução do citocromo enzimá- tico P450 3A4 necessária por simvastatina. Como resultado alguns ácidos de simvastatina são projetados para fora do fígado antes da concentração plasmática de simvastatina levar, desnecessariamente, aos efeitos colaterais como rabdomiólise.
A patente Coerana n° 742432 apresenta uma formulação combinada compreen- dendo camsilato de amlodipina e simvastatina e um método de preparação desta. Nesta patente, os dois ingredientes são liberados e metabolizados no fígado, simultaneamente. Um formulação como essa, é uma combinação simples, dois os dois componentes de fár- maco são dissolvidos, absorvidos simultaneamente, ingressando no fígado, de modo que amlodipina inibe a indução do citocromo enzimático P450 3A4 necessário para simvastatina ativar e completar o metabolismo no fígado. Como resultando cerca de 30% de simvastati- nas são liberadas na corrente sangüínea sem uma ação completa, sendo metabolizadas no fígado. Uma tal concentração desnecessariamente mais alta de simvastatinas não contribui para a redução de lipídios, aumentando os efeitos colaterais. Esse defeito de combinação simples foi determinado por teste clínico preliminar apresentado na presente invenção. Além disso, a publicação de patente Coreana rí 2000-7002144 por Pfizer também foi rejeitada pelo Departamento da Propriedade Intelectual Coreana como uma formulação simples contendo amlodipina e atorvastatina.
Assim, há uma necessidade em se desenvolver um novo método de medicação ou uma nova formulação farmacêutica que possa evitar os problemas das técnicas convencio- nais, ou seja, os produtos de combinação convencionais consistindo de amlodipina e propri- edades de fármaco com base em estatina, pelo que esses dois componentes são simulta- neamente absorvidos ou amlodipina é absorvido antes de simvastatina.
Apresentação Problema Técnico
Conseqüentemente, há uma necessidade há muito sentida em desenvolver-se um novo método de medicação ou uma nova formulação farmacêutica que possa prevenir os inconvenientes do produto combinado dos dois componentes de fármaco, ou seja, os efeitos antagônicos esses fármacos. Como resultado, uma formulação farmacêutica especialmente combinada que pos-
sa sobrepor-se aos efeitos antagônicos entre os fármacos foi desenvolvida na presente in- venção tendo como vantagem o conceito farmacêutico de que os fármacos podem ser dis- solvidos a intervalos pré-programados.
A presente invenção realizou pesquisas extensas no sentido de desenvolver um modo de solucionar os problemas supracitados, e aumentar o efeito terapêutico da prescri- ção combinada, que é clinicamente inevitável, enquanto reduz os refeito colaterais.
Um teste clínico atual, prova que, a administração cronoterapêutica de uma estati- na, um agente redutor de lipídios, representado por simvastatina, e um bloqueador do canal de cálcio, diidropiridina representado por amlodipina, melhorou, notavelmente, o efeito tera- pêutico e a segurança, quando comparado ao teste da coadminsitração simultânea dos fár- macos.
A presente invenção descobriu que um intervalo de tempo entre a absorção de uma estatina, um agente redutor de lipídio e uma diidropiridina, um bloqueador do canal de cál- cio, no trato gastrintestinal pode inibir e aumentar a concentração plasmática de estatina, um agente redutor de lipídio, do que o necessário, e prevenir vários efeitos colaterais relevantes do mesmo, desenvolvendo uma formulação combinada, e, finalmente completando a pre- sente invenção.
No caso de um sistema complexo da presente invenção, estatina, agente redutor de lipídio é absorvido primeiro, imediatamente após a administração da formulação e transfor- mado em uma forma ativada, pelo citocromo enzimático P450 3A4, atuando no fígado e a seguir ainda metabolizado pelo citocromo P450 3a$ para ser eliminado através do duto bili- ar. Após tempo suficiente para a simvastatina ser afetada pelo citocromo enzimático P450 3Α4 no fígado, amlodipina é absorvido no trato gastrointestinal. Portanto, simvastatina pode não ser afetada pela ação inibidora de amlodipina na indução do citocromo P450 3A4.
Considerando que, simvastatina ingressa ao fígado como um primeiro passo, sendo metabolizado em forma ativa para inibir a síntese de colesterol no fígado, a presente inven- ção pretende formular os produtos combinados de um modo tal, que, simvastatina pode ficar tempo suficiente no fígado para sua completa atividade redutora de lipídios, porém não ser liberada à corrente sangüínea com uma concentração plasmática maior do que um determi- nado nível. Para este fim, a presente invenção caracteriza-se por sua formulação de libera- ção controlada especialmente planejada.
Ou seja, a presente invenção refere-se ao controle dos ingredientes de liberação controlada constituindo a formulação compreendendo uma parte de liberação prolongada contendo uma diidropiridina, um bloqueador do canal de cálcio, e uma parte de liberação imediata contendo uma estatina, um agente redutor de lipídio como ingredientes ativos, pos- sibilitando assim, a diidropiridina, o bloqueador de canal de cálcio serem dissolvidos ou ab- sorvidos no intestino delgado, 3-4 horas após a absorção de estatina.
Quando se compara com o produto da combinação de formulação simples de dois componentes de fármaco (bloqueador do canal de cálcio/ comprimido de estatina), a formu- lação farmacêutica de combinação cronoterapêutica da presente invenção compreendendo uma diidropiridina, um bloqueador do canal de cálcio, e uma estatina, um agente redutor de lipídio espera-se demonstra efeitos clínicos e segurança bastante superiores.
Os produtos combinados da presente invenção, quando administrados por via oral, propiciam um efeito sinérgico dos dois componentes de fármaco (bloqueador do canal de cálcio/ estatina) no efeito clínico e a segurança pelo maximizar a atividade farmacêutica de cada ingrediente ativo, minimizando os efeitos antagônicos dos dois fármacos no fígado e também controlando-se a liberação de cada componente de fármaco, a fim de manter sua absorção no decorrer do tempo. Para este fim, o produto combinado da presente invenção deve ser administrado como um comprimido diariamente ao entardecer, preferivelmente entre 17 horas e 22 horas,
A princípio, um fármaco não deve ser administrado em combinação com um outro fármaco, caso a coadminsitração resulte em dano, ao invés de benefício.
Considerando o grande efeito clínico sinérgico de uma administração combinada de uma diidropiridina, bloqueador do canal de cálcio e uma estatina, agente redutor de lipídio, particularmente amlodipina e simvastatina, a presente invenção mantém os efeitos sinérgi- cos e ainda elimina os efeitos colaterais resolvendo o efeito colateral de simvastatina, por exemplo, miopatia, que pode aparecer quando os dois fármacos são coadministrados sim- plesmente. Uma tal relação antagônica entre amlodipina e simvastatina é baseada no sim- ples fato de que, cada fármaco está relacionado ao mesmo citocromo P 450 3A4, em um tal antagonismo que, os ácidos de simvastatina desnecessários são aumentados no sangue.
Portanto, a presente invenção almeja propiciar uma formulação farmacêutica em combinação cronoterapêutica funcional, compreendendo uma diidropiridina de liberação controlada, um bloqueador do canal de cálcio e uma estatina, agente redutor de lipídio.
Solução Técnica
A presente invenção refere-se a uma formulação farmacêutica combinada compre- endendo uma diidropiridina, um bloqueador do canal de cálcio e uma estatina, um agente redutor de lipídio como ingredientes ativos e um veículo farmaceuticamente aceitável, inclu- indo a formulação farmacêutica combinada uma parte de liberação controlada compreen- dendo a diidropiridina, um bloqueador do canal de cálcio e uma parte de liberação imediata compreendendo a estatina e um agente redutor de lipídios como os ingredientes ativos.
Efeitos Vantajosos
Como aqui mencionado, a presente invenção aplica-se à teoria cronoterapêutica e teoria xenobiótica na formulação de liberação controlada para maximizar os efeitos farmaco- cinéticos e farmacodinâmicos e para minimizar os efeitos colaterais, que podem ocorrer quando os dois fármacos são coadminsitrados de forma simples.
A formulação da presente invenção compreende como ingredientes ativos, estatina, um agente redutor de lipídio, e diidropiridina, um bloqueador do canal de cálcio e ambos os ingredientes estão relacionados ao mesmo citocromo enzimático P450 de um tal modo que, um produz efeito sobre, enquanto o outro é influenciado pela enzima, sendo caracterizado pelo fato dos coeficientes de liberação dos ingredientes supracitados serem diferentes e a dissolução e absorção de cada fármaco ser iniciada a intervalos determinados de tempo de um modo controlado.
Como resultado, a formulação da presente invenção é mais útil do ponto de vista farmacológico, clínico, científico e econômico para o tratamento de um distúrbio circulatório crônico do que, quando os dois fármacos são coadminsitrados.
Além disso, a formulação farmacêutica combinada da presente invenção faz com que os fármacos sejam liberados a diferentes velocidades e evita o efeito antagônico e efei- tos colaterais, enquanto mantém o efeito sinérgico dos fármacos.
Além disso, a formulação farmacêutica combinada da presente invenção é adminis- trada com uma única dose diária, à tarde, tendo a vantagem de conveniência na medicação e instrução médica.
Descrição dos Desenhos
A figura 1 mostra um gráfico comparando as velocidades de dissolução entre com- primidos revestidos por compressão de amlodipina/simvastatina preparados no Exemplo 1 e fármacos de controle (Zocor(R): pílula única de simvastatina, Norvasc(R) pílula única de amlo- dipina). A figura 2 mostra um gráfico comparando velocidades de dissolução entre a formu- lação farmacêutica combinada amlodipina / simvastatina preparada nos Exemplos 4 e 10 e os fármacos de controle (Zocorw: pílula única de simvastatina, Norvasc(R)); pílula única de amlodipina).
A figura 3 mostra um gráfico comparando velocidades de dissolução entre a formu-
lação farmacêutica combinada de amlodipina / Iovastatina preparada no Exemplo 11 e os fármacos de controle (Mevacorw: pílula única de lovastatina, Norvasc(R): pílula única de a- mlodipína).
A figura 4 mostra um gráfico comparando velocidades de dissolução entre a formu- lação farmacêutica combinada de amlodipina/atorvastatina preparada no Exemplo 13 e os fármacos de controle (Liptortpi': atorvastatina em pílula única, Norvasc(R): pílula única de a- mlodipina).
A figura 5 mostra um gráfico comparando velocidades de dissolução entre a formu- lação farmacêutica combinada de Iercanidipina / simvastatina preparada no Exemplo 16 e os fármacos de controle (Zocortpi'; pílula única de simvastatina, Zanidip(R): Iercanidipina em pílu- la única).
A figura 6 mostra um gráfico comprando velocidades de dissolução entre a formula- ção farmacêutica combinada de Iacidipina / simvastatina preparada no Exemplo 18 e os fármacos de controle (Zocor^': pílula única de simvastatina, Vaxartpi': pílula única de Iacidipi- na).
A figura 7 mostra os resultados do teste clínico no Exemplo 7 Experimental, que compara as composições plasmáticas de ácido de simvastatina entre os grupos experimen- tais.
A figura 8 mostra os resultados do teste clínico no Exemplo 7 Experimental, compa- rando as composições plasmáticas de simvastatina na forma ácida entre os grupos experi- mentais.
A figura 9 mostra os resultados do teste clínico no Exemplo 7 Experimental, compa- rando as concentrações plasmáticas de simvastatina e ácido de simvastatina entre os gru- pos experimentais.
A figura 10 mostra os resultados do teste clínico no Exemplo Experimental 7, com-
parando as concentrações plasmáticas de amlodipina entre os grupos experimentais.
Melhor Modo
A seguir proporciona-se uma descrição detalhada da presente invenção.
A presente invenção refere-se a uma formulação farmacêutica combinada cronote- rapêutica, planejada de tal modo que a liberação de cada ingrediente pode ser controlada a uma velocidade predeterminada aplicando-se o princípio da denominada cronoterapia, bem como dos xenobióticos, onde os fármacos são administrados de um modo que as atividades dos fármacos sejam eficazes do ponto de vista cronoterapêutico, sem qualquer interação antagônica dos fármacos. A formulação da presente invenção compreende como ingredien- tes ativos, uma estatina, um agente redutor de lipídio, e uma diidropiridina, um bloqueador do canal de cálcio, ambos os quais estão relacionados ao mesmo citocromo enzimático P450, de um modo tal, que um produz efeito na enzima enquanto o outro é influenciado pela mesma enzima sendo caracterizada pelo fato das velocidades de liberação dos ingredientes supra serem diferentes e a dissolução e absorção de cada fármaco serem iniciadas a de- terminados intervalos de tempo num modo controlado, prevenindo assim, efeitos antagôni- cos e efeitos colaterais, enquanto se mantém o efeito sinérgico propiciando conveniência na medicação.
No presente, tem-se uma descrição detalhada da formulação farmacêutica combi- nada de acordo com a presente invenção, compreendendo uma diidropiridina, bloqueador do canal de cálcio e uma estatina, agente redutor de lipídio.
A formulação farmacêutica combinada da presente invenção compreende uma dii- dropiridina.um bloqueador do canal de cálcio, e uma estatina, um agente redutor de lipídio como ingredientes ativos. A diidropiridina, um bloqueador do canal de cálcio, são conheci- dos como substâncias que impedem a indução do citocromo P450 3A4. Exemplos de diidro- piridina, um bloqueador do canal de cálcio, incluem amlodipina, lercanidipina, Iacidipina e um sal farmaceuticamente aceitável destes. De preferência, amlodipina ou um sal farmaceu- ticamente aceitável do mesmo ou um isômero do mesmo, de modo específico, maleato de amlodipina e besilato de amlodipina podem ser empregados como a diidropiridina, um blo- queador do canal de cálcio. De preferência, a dosagem diária da diidropiridina, bloqueador do canal de cálcio da presente invenção fica em 1-20 mg (para um homem adulto pesando 65-75 kg) preferivelmente 5-10 mg encerrados em um comprimido (peso total: 200-500 mg). Como a diidropiridina, bloqueador do canal de cálcio com uma eficácia de baixar a
pressão sangüínea, o presente pedido descreve de modo específico, amlodipina. Contudo, a presente invenção não deve ser limitada a amlodipina.
Pelo menos um selecionado do grupo consistindo de simvastatina, lovastatina, a - torvastatina, pitavastatina, rosuvastatina, fluvastatina, pravastatina e um sal farmaceutica- mente aceitável destes podem ser empregados como a estatina, agentes redutores de lipí- dio. A dosagem diária da estatina, agente redutor de lipídio da presente invenção fica em 5- 160 mg, preferivelmente 5-80 mg para um adulto encerrados em um comprimido (peso total: 200-500 mg)
Exemplos representativos de estatina, um agente redutor de lipídio, é simvastatina, e a presente invenção descreve simvastatina como um exemplo específico. Contudo, a pre- sente invenção não está limitada, de modo algum à simvastatina. Embora simvastatina seja um material inativo, ele pode ser alterado para um ácido de simvastatina ativo por esterase, 10
e ainda cambiado para uma forma ativada pelo citocromo P450 3A4 no fígado, exercendo por esse meio uma atividade redutora de lipídio.
Entrementes, amlodipina inibe a indução do citocromo enzimático P450 3A4. Por- tanto, quando amlodipina e simvastatina são administrados ao mesmo tempo, amlodipina que é rapidamente absorvido ao intestino delgado, atinge o fígado antes de simvastatina, impedindo assim, a indução do citocromo P450 3A4. Portanto, uma parte considerável de simvastatina que atinge o fígado, posteriormente, ou ao mesmo tempo, não é submetida à atividade metabólica do citocromo P450 3A4 e cerca de 30%de simvastatinas (simvastatina, ácidos de simvastatina etc.) podem ingressar na corrente sistêmica antes de serem total- mente metabolizados pelo citocromo P450 3A4 para ativação no fígado ou excretados atra- vés do duto biliar. Como resultado, a alta concentração necessária de simvastatina ou ácido de simvastatina no sangue pode ocasionar distúrbio muscular como rabdomiólise.
Como um modo de solucionar o problema citado e evitar que amlodipina impeça o completo passo metabólico enzimático de simvastatina no fígado, a presente invenção cons- titui uma parte de liberação imediata que libera primeiramente simvastatina fazendo com que esta seja absorvida pelo intestino delgado mais cedo, enquanto constitui uma parte de
liberação controlada de amlodipina para absorção no fígado 3-4 horas mais tarde do que simvastatina.
A nova composição da presente invenção compreende uma composição de libera- ção controlada contendo amlodipina, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e aditi- vos desejados e uma composição de liberação imediata contendo simvastatina e aditivos necessários, sendo fisicamente separada ou dividida de modo que dois diferentes fármacos mostrem diferentes velocidades de liberação. Além disso, a parte de liberação imediata e a parte de liberação controlada podem ser formuladas em formas variadas.
Ou seja, a nova composição farmacêutica pode ser revestida de acordo com o mé- todo convencional mediante uso de um material de controle da liberação selecionado dentre o grupo consistindo da parte de liberação controlada, obtendo assim, partículas ou grânulos revestidos e partículas ou grânulos de múltiplos componentes de uma composição de sim- vastatina de liberação imediata, que podem ser comprimidos em um comprimido ou enchi- dos em uma cápsula.
A parte de liberação controlada da presente invenção contém um bloqueador do canal de cálcio, diidropiridina, como amlodipina, e um polímero entérico, um polímero inso- lúvel em água, um composto hidrofóbico, um composição não polimérico hidrofílico e um polímero hidrofílico como um material de controle de liberação do mesmo. O material de controle da liberação na parte de liberação controlada pode ser encerrado em uma propor- ção de 10-500 partes em peso em relação a 100 partes em peso da diidropiridina, o bloque- ador de canal de cálcio. Caso a quantidade esteja abaixo da faixa supra, o controle de Iibe-
20 ração pode não ser suficiente. Caso a quantidade esteja acima da faixa, a liberação do fár- maco é prolongada e o efeito clínico estatisticamente significativo pode não ser obtido.
Exemplos de polímero entérico incluem, sem limitação, ftalato acetato de polivinila, copolímero de ácido metacrílico, ftalato de hidroxipropil metil celulose, goma-laca, ftalato acetato de celulose, ftalato propionato de celulose, Eudragit L e Eudragit S podendo ser u- sada uma mistura dos mesmos.
Exemplos de polímero insolúvel em água incluem, sem limitação, a um acetato de polivinila farmaceuticamente aceitável, copolímero de ácido metacrílico, como copolímero de poli(etilacrilato-co-metilmetacrílato) ou copolímero de poli(etilacrilato-metilmetacrilato- metacrilato de trimetil aminoetila, etil celulose, acetato de celulose e uma mistura dos mes- mos.
exemplos do composto orgânico hidrofóbico incluem, sem limitação, um ácido graxo e um éster de ácido graxo, um álcool de ácido graxo, uma cera, um material inorgânico e uma mistura destes. De modo específico, exemplos do ácido graxo e dos ésteres de ácido graxo incluem, sem limitação, a paImitoestearato de glicerila, estearato de glicerila, behena- to de glicerila, palmitato de cetila, monooleato de glicerila, ácido esteárico e uma mistura destes; exemplos do álcool de ácido graxo incluem, sem limitação, álcool cetoestearílico, álcool cetílico, álcool estearílico e uma mistura destes; exemplos da cera incluem, sem limi- tação, cera de carnaúba, cera de abelha, cera microcristalina e uma mistura destes; e e- xemplos do material inorgânico incluem, sem limitação, talco, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio dibásico, óxido de zinco, óxido de titânio, caulim, bentonita, montmorilonita, goma V e uma mistura destes.
Exemplos do polímero hidrofóbico incluem, sem limitação, a um sacarídeo, um deri- vado de celulose, uma goma, uma proteína um derivado polivinila, um copolímero de poli- metacrilato, um derivado de polietileno, um polímero carboxivinila, e uma mistura destes. De modo específico, exemplos do sacarídeo incluem, sem limitação, dextrina, polidextrina, dex- trana, pectina e derivado de pectina, alginato, ácido poligalacturônico, xilano, arabinoxilano, arabinogalactano, amido, amido hidroxipropila, amilase, amilopectina e uma mistura destes; exemplos do derivado de celulose incluem, sem limitação, hidroxipropilmetil celulose, hidro- xipropil celulose, hidroximetil celulose, hidroxietil celulose, metil celulose carboximetil celulo- se de sódio, acetato succinato de hidroxipropil metil celulose, hidroxietilmetil celulose e uma mistura destes; exemplos de gomas incluem, sem limitação, a goma guar, goma de alfarro- ba, tragacanto, goma carragenina, goma acácia, goma arábica, goma gelana, goma xantana e uma mistura destes; exemplo de proteínas incluem, sem limitação, gelatina, caseína, zeí- na e uma mistura destas; exemplos de derivado de polivinila incluem, sem limitação, a álcool polivinílico, polivinilpirrolidona, dietil aminoacetato de polivinilacetal e uma mistura destes; exemplo do copolímero de polimetacrilato incluem, sem limitação, a polimetacrilato de butila, copolímero de metacrilato de 2-dimetilaminoeetila, metilmetacrilato, ácido polimetacrílico, copolímero de metilmetacrilato, copolímero de ácido polimetacrílico, acrilato de etila e uma mistura destes; exemplo do derivado polietileno incluem, sem limitação, polietileno glicol , óxido de polietileno e uma mistura destes; e exemplos de polímero carboxivinila incluem, sem limitação, a carbômero.
A formulação da presente invenção pode compreender ainda quantidades de outros aditivos que não causam dano ao efeito da presente invenção. Exemplos de um diluente farmaceuticamente aceitável como aditivo supracitado, incluem, sem limitação, amido, celu- lose microcristalina, lactose, glicose, manitol, alginato, sal de metal alcalino terroso, argila, polietileno glicol e fosfato de dicálcio. Exemplos de um lubrificante como o aditivo supracita- do incluem, sem limitação, talco, estearato de magnésio e estearato de metal alcalino terro- so como cálcio, zinco, etc, Iauril sulfato, óleo vegetal hidrogenado, benzoato de sódio, estea- ril fumarato de sódio, monoestearato de glicerila e polietileno glicol 4000.
A parte de liberação controlada da presente invenção consiste de fases descontí- nuas de partículas de partículas ou grânulos preparados por misturação, granulação ou re- vestimento de uma diidropiridina, como um bloqueador do canal de cálcio, um material de controle da liberação e aditivos farmacêuticos normalmente empregadosA
A parte de liberação imediata da presente invenção pode ser preparada em partícu- las ou grânulos realizando-se processos normais para manufatura das formas sólidas orais, como misturação, combinação, secagem e granulação usando estatina, agente redutor de lipídios, como simvastatina como um ingrediente ativo e um aditivo farmaceuticamente acei- tável. Caso a fluidez da mistura de simvastatina seja boa o suficiente para compressão dire- ta, a mistura pode ser misturada para dar a composição, enquanto que, no caso da fluidez não ser boa, pode-se preparar uma composição por compactação, granulação e trituração, podendo desse modo, preparar uma fase contínua compreendendo uma parte de liberação imediata.
Uma formulação para administração oral compreendendo uma matriz da parte de liberação controlada e uma matriz da parte de liberação imediata em duas fases pro pós- misturação de uma composição encerrada na parte de liberação controlada e a parte de liberação imediata com os aditivos farmaceuticamente aceitáveis para compressão ou por enchimento da composição em uma cápsula.
Exemplificando, a formulação de acordo com a presente invenção pode ser prepa- rada em uma matriz bifásica dividida em uma única pílula por fase granular, comprimido de múltiplas camadas, comprimido de núcleo interno, ou uma cápsula enchida com grânulos de uma parte de liberação controlada e uma parte de liberação imediata. Além disso, a formu- lação também pode ser preparada em um comprimido compreendendo um núcleo de com- primido central de liberação controlada contendo amlodipina e um comprimido revestido por compressão de liberação imediata.
Entretanto, a fm de acordo com a presente invenção não está limitada a um único comprimido de matriz bifásica, onde uma fase descontínua de amlodipina de liberação con- trolada existe em uma fase contínua de simvastatina de liberação imediata.
Ou seja, um comprimido para administração oral, com camadas para liberação i-
mediata ou liberação controlada por misturação dos grânulos encerrados na parte de libera- ção controlada e a parte de liberação imediata com os aditivos farmaceuticamente aceitá- veis, seguido por compressão em um comprimido de dupla ou tripla camada onde as cama- das fiam paralelas umas às outras, usando um compressor para produção de um comprimi- do de múltiplas camadas.
Além disso, um comprimido para administração oral com uma estrutura de uma camada de liberação controlada como um núcleo central e uma camada de liberação imedi- ata abrangendo o núcleo central pro mistura e compressão dos grânulos encerrados na par- te de liberação controlada com o aditivo farmaceuticamente aceitável propiciando um núcleo de comprimido centralizado e misturando-se e comprimindo-se os granulados encerrados na parte de liberação imediata com um aditivo farmaceuticamente aceitável.
Além disso, uma formulação de cápsula para administração oral, onde o controle de liberação bifásico é possível pode ser obtido por misturação dos grânulos encerrados na parte de liberação controlada e na parte de liberação imediata com um aditivo farmaceuti- camente aceitável e enchendo-se a mistura em uma cápsula.
Exemplos de aditivos farmacêuticos constituindo a parte de liberação controlada da formulação presente incluem um diluente, um aglutinante, um desintegrante, um lubrificante, um estabilizante, um colorante e um aromatizante. De preferência, quantidades desses adi- tivos ficam em 100 a 3.000 parte, por peso com relação a 100 partes por peso de estatina, agente redutor de lipídio. Além disso, o ingrediente ativo e o material de controle de libera- ção, a formulação da presente invenção pode compreender ainda quantidades de outros ingredientes adicionais de modo que o efeito da presente invenção não seja prejudicado. Exemplos de um diluente farmaceuticamente aceitável como aditivos supracitados, incluem, sem limitação, amido, celulose microcristalina, lactose, glicose, manitol, alginato, um sal de metal alcalino terroso, argila, polietileno glicol e fosfato de dicálcio. Exemplos de aglutinante como aditivo supracitado, incluem, sem limitação, amido, celulose microcristalina, sílica al- tamente dispersa, manitol, lactose, polietileno glicol, polivinilpirrolidona, hidroxipropil metil celulose, hidroxipropil celulose, goma natural, goma sintética, crospovidona e gelatina. E- xemplos de um desintegrante como o aditivo supracitado, incluem, sem limitação, amido ou amido desnaturado como glicolato amido de 'sódio, amido de milho, amido de batata e ami- do pré-gelatinizado, argila, como bentonita, montmorilotina e goma V; celulose, como celulo- se microcristalina, hidroxipropil celulose e carboximetil celulose; aditivos de adesão como alginato de sódio, ou ácido algínico, celuloses reticuladas como croscarmelose de sódio, gomas, como goma guar, e goma xantana; um polímero reticulado, como crospovidona, e formulação efervescente como bicarbonato de sódio e ácido cítrico. Exemplos de um lubrifi- cante como os aditivos supracitados, incluem, sem limitação, talco, estearato de magnésio, e estearato de metal alcalino terroso do tipo cálcio, zinco, etc, Iauril sulfato, óleo vegetal hi- drogenado, benzoato de sódio, estearil fumarato de sódio, monoestearato de glicerila, e po- Iietileno glicol 4000. Outros aditivos farmaceuticamente aceitáveis como agentes de colora- ção, ou perfumaria também podem ser empregados.
Embora a celulose microcristalina, glicolato amido de sódio, dióxido de silício coloi- dal, estearato de magnésio etc, sejam usados nos Exemplos presentes como aditivos, a presente invenção não está de modo algum, limitada aos aditivos supra, e o uso desses aditivos pode ser facilmente determinado pelo versado na técnica.
A formulação pode compreender, opcionalmente, uma camada de revestimento na superfície do comprimido. Ou seja, a formulação farmacêutica combinada de amlodipina/ simvastatina da presente invenção pode ser formulada em uma forma não revestida ou um comprimido revestido para melhor estabilidade dos ingredientes ativos.
A camada de revestimento pode ser formada na superfície do comprimido usando os ingredientes supracitados por métodos convencionais como método de revestimento de leito fluidizado, e preferivelmente um método de revestir em um recipiente.
A camada de revestimento pode ser preparada por uso de um formador de filme, um adjuvante formador de filme ou uma mistura destes. Particularmente, a camada de re- vestimento pode ser preparada mediante uso de derivado de celulose, como hidroxipropil- metil celulose e hidroxipropil celulose, derivado sacarídeo, derivado polivinílico, ceras, lipí- dios, gelatina e uma mistura de um formador de filme, polietileno glicol, etil celulose, glicerí- deos, óxido de titânio, ftalato de dietila e uma mistura deste, como um adjuvante formador de filme.
Prefere-se que a camada de revestimento esteja contida numa proporção de 0,5 a 15% em peso do peso total do comprimido revestido.
A formulação farmacêutica combinada da presente invenção é preparada em uma única formulação farmacêutica combinada contendo amlodipina e simvastatina como os in- gredientes ativos, e pode ser administrada uma vez ao dia à noite, daí comparando-se com o caso da coadminsitração dos dois fármacos ao mesmo tempo ou o caso da administração de cada fármaco em separado, com intervalos de tempo, a formulação farmacêutica combi- nada da presente invenção tem vantagens de instruções de medicação fáceis, propiciando o benefício de minimizar os efeitos colaterais e eficácia reduzida ocasionada pelos efeitos an- tagônicos entre os fármacos.
Quando administrada por via oral, a formulação farmacêutica combinada da presen- te invenção demonstra uma liberação imediata de simvastatina e libera mais de 80% da quantidade inicial de simvastatina em uma hora. A liberação de amlodipina é suficientemen- te controlada no intestino delgado, começando 2 horas após a administração e a quantidade de liberação até 3 horas após a administração não exceder dos 40% da quantidade inicial de amlodipina. Prefere-se que simvastatina libera mais do que 90% da quantidade inicial em uma hora, e que, a quantidade liberada de amlodipina não exceda 30% da quantidade inicial até 3 horas após a administração.
Além disso, a presente invenção apresenta resultados de um teste clínico compa- rando os efeitos terapêuticos de 9i) administração única de estatina comercialmente dispo- nível, agente redutor de lipídio (simvastatina 20 mg), (ii), uma coadminsitração simultânea da estatina comercialmente disponível, agente redutor de lipídio e diidropiridina comercial- mente disponível, bloqueador do canal de cálcio (besilato de amlodipina 5 mg) e como um grupo experimental (iii) uma administração cronoterapêutica da estatina comercialmente disponível, agente redutor de lipídio, e diidropiridina, bloqueador do canal de cálcio. A admi- nistração cronoterapêutica foi de tal modo planejada que, a velocidade de liberação dos fármacos são iguais como na formulação combinada da presente invenção.
Como resultado, averiguou-se que, o grupo cronoterapêutico demonstra uma me- lhora notável na eficácia terapêutica e segurança, em comparação com o grupo de coad- minsitração simultânea, e que essa eficácia terapêutica e segurança parece ser devido, em parte, às mudanças na concentração plasmática dos fármacos, e em parte ainda, devido aos efeitos sinérgicos totais dos dois fármacos.
Os presentes inventores fizeram extensas pesquisas para encontrar métodos efica- zes para formulação do produto combinado da presente invenção.
A formulação farmacêutica combinada da presente invenção pode ser usada para prevenção e tratamento da hipertensão, aterosclerose, hiperlipidemia, doenças isquêmicas cérebro-cardiovasculares, acidente vascular, doença renal isquêmica, etc.
Modo de Realização da Invenção
A presente invenção está descrita de modo mais específico nos Exemplos a seguir.
Os exemplos presentes destinam-se apenas a ilustrar a presente invenção, não de- vendo ser usados como Iimitantes do escopo da presente invenção.
Exemplo 1: Preparação de comprimidos de núcleo central de amlodipina- simvastatina
1) preparação da camada de liberação controlada de amlodipina
Quantidades predeterminadas de amlodipina e celulose microcristalina como se vê na Tabela 2 foram peneirados com uma peneira n° 35, e misturadas usando uma misturador de cone duplo. A mistura foi colocada em um granulador de leito fluidizado (GPCG 1: Glatt) e pulverizada com uma solução de aglutinante (ma solução aquosa de hidroxipropilmetil celulose) para preparar os grânulos, e seca. Os grânulos foram combinados com pós de carbômero 71G e misturados com estearato de magnésio com uma misturadora de cone duplo. A mistura resultante foi comprimida usando um compressor rotativo (MRC-33: Se- jong) a uma velocidade de 30 rpm conferindo comprimidos com uma dureza de 7,90 kp, uma espessura de 3,0 mm e um diâmetro de 5,5 mm.
2) Preparação da camada de simvastatina
Quantidades predeterminadas de simvastatina, celulose microcristalina e manitol como se vê da Tabela 2 foram peneiradas com uma peneira n° 35 e misturadas usando uma misturadora de alta velocidade. Uma solução aglutinante foi preparada por dissolução de hidroxipropil metil celulose e ácido cítrico em água, e combinada com a mistura contendo os ingredientes principais. Assim, a mistura obtida foi granulada usando um oscilador com uma peneira n° 20, seca a 60°C usando uma secador a vapor, triturada com uma peneira n° 20. A mistura resultante foi misturada com hidroxianixol butilado, glicolato amido de sódio e dió- xido de silício coloidal, e finalmente misturada com estearato de magnésio usando uma mis- turadora de cone duplo.
3) Compressão e Revestimento
A composição compreendendo um nuceo central contendo amlodipina e uma ca- mada externa contendo simvastatina foi comprimida usando um compressor para a produ- ção de um comprimido revestido por compressão (RIUD-1): Kilian) a uma velocidade de 30 rpm, fornecendo comprimidos com uma dureza de 7-9 kp, uma espessura de 6,0 mm e um diâmetro de 9,5 mm, sendo a camada de revestimento de filme formada nos comprimidos compactados, por emprego de Hi-coater (SFC-30N, mecanica Sejona, Coréia) produzindo assim, um comprimido revestido por compactação.
Exemplo 2: Preparação de comprimidos de matriz bifásica de amlodipina- simvastatina
1) Preparação de grânulos de liberação controlada de amlodipina
Quantidades predeterminadas de amlodipina e celulose microcristalina como se vê na Tabela 2 foram peneiradas com uma peneira n° 35 e misturadas. Fez-se a mistura usan- do Kollicoat SR30D em uma misturadora de alta velocidade. A mistura assim obtida foi gra- nulada usando oscilador com uma peneira n° 20, seca a 60°C usando uma secadora de va- por e calibrando-se com uma peneira n° 20.
2) Preparação dos grânulos de simvastatina
Quantidades predeterminadas de simvastatina, celulose microcristalina e manitol como se vê na Tabela 2 foram peneiradas com uma peneira n° 35 e misturadas usando um misturador de alta velocidade. Uma solução aglutinante foi preparada dissolvendo-se hidro- xipropil metil celulose e ácido cítrico em água combinando-se com a mistura dos ingredien- tes principais. Assim, a mistura obtida foi combinada, granulada, usando um oscilador com uma peneira n° 20, seca a 60°C usando uma secadora da vapor, triturada com uma peneira n° 20 e misturada com hidroxianisol butilado.
3) Pós-mistura, compressão e revestimento
A composição obtida foi misturada usando uma misturadora de cone duplo, adicio- nada com glicolato amido de sódio e dióxido de silício coloidal, e, finalmente misturada com estearato de magnésio.
A composição final foi comprimida usando um compressor rotativo (MRC-33: Se- jong) a uma velocidade de 30 rpm propiciando comprimidos com uma dureza de 7-9 kp, uma espessura de 6,0 mm e um diâmetro de 9,5 mm. A camada de revestimento de filme foi for- mada sobre os comprimidos prensados usando-se Hi-coater (mecanismo SFC-30N, Sejong, Coréia), produzindo assim, comprimidos de matriz bifásica.
Exemplo 3: Preparação de comprimidos de matriz bifásica de amlodipina- simvastatina
1) Preparação dos grânulos de liberação controlada de amlodipina
Quantidades predeterminadas de amlodipina e celulose microcristalina como se vê
na Tabela 2 foram peneiradas com uma peneira n° 35, e misturadas usando uma misturado- ra de cone duplo. A mistura foi colocada em um granulador de leito fluidizado (GPCG 1: Glatt) e pulverizada com uma solução aglutinante (uma solução aquosa de hidroxipropilmetil celulose) para preparar os grânulos. Após secagem dos grânulos, estes foram revestidos por pulverização com uma solução a 20% em peso de Eudragit RS PO numa mistura 1:1 de etanol e cloreto de metileno.
2) Preparação dos grânulos de simvastatina
Quantidades predeterminadas de simvastatina, celulose microcristalina e manitol como se vê na Tabela 2 foram peneiradas com uma peneira n° 35 e misturadas usando um misturador de alta velocidade. Uma solução aglutinante foi preparada dissolvendo-se hidro- xipropil metiI celulose e ácido cítrico em água combinando-se com a mistura dos ingredien- tes principais. Assim, a mistura obtida foi combinada, granulada, usando um oscilador com uma peneira n° 20, seca a 60°C usando uma secadora a vapor, triturada com uma peneira n° 20 e misturada com hidroxianisol butilado.
3) Pós-mistura, compressão e revestimento
A composição obtida foi misturada usando uma misturadora de cone duplo, adicio- nada com glicolato amido de sódio e dióxido de silício coloidal, e, finalmente misturada com estearato de magnésio.
A composição final foi comprimida usando um compressor rotativo (MRC-33: Se- jong) a uma velocidade de 30 rpm propiciando comprimidos com uma dureza de 7-9 kp, uma espessura de 6,0 mm e um diâmetro de 9,5 mm. A camada de revestimento de filme foi for- mada sobre os comprimidos prensados usando-se Hi-coater (mecanismo SFC-30N, Sejong, Coréia), produzindo assim, comprimidos de matriz bifásica.
Exemplo 4: Preparação de comprimidos de múltiplas camadas de amlodipina- simvastatina
1) Preparação da camada de liberação controlada de amlodipina
Quantidades predeterminadas de amlodipina e celulose microcristalina como se vê
na Tabela 2 foram peneiradas com uma peneira n° 35, e misturadas usando uma misturado- ra de cone duplo. A mistura foi pulverizada com uma solução aglutinante (uma solução a- quosa de hidroxipropilmetil celulose) para preparar os grânulos. Após secagem dos grânu- los, estes foram revestidos por pulverização com uma solução a 10% em peso de ftalato de hidroxipropilmetil celulose em uma mistura 1:1 de etanol e cloreto de metileno. Os grânulos revestidos foram misturados com estearato de magnésio usando uma misturadora de cone duplo.
2) Preparação da camada de simvastatina
Quantidades predeterminadas de simvastatina, celulose microcristalina e manitol como se vê na Tabela 2 foram peneiradas com uma peneira n° 35 e misturadas usando um misturador de alta velocidade. Uma solução aglutinante foi preparada dissolvendo-se hidro- xipropil metil celulose e ácido cítrico em água combinando-se com a mistura dos ingredien- tes principais. Assim, a mistura obtida foi combinada, granulada, usando um oscilador com uma peneira n° 20, secando-se a 60°C usando uma secadora a vapor, triturada com uma peneira n° 20. Os grânulos foram misturados com hidroxianisol butilado, glicolato amido de sódio e dióxido de silício coloidal sendo finalmente misturado com estearato de magnésio usando uma misturadora de cone duplo.
3) Compressão e revestimento
A composição foi comprimida usando-se um compressor para produção de um comprimido de múltiplas camadas (MrC-37: Sejong). Em detalhe, à composição compreen- dendo simvastatina foi fornecida energia em uma primeira entrada, sendo aplicada energia em uma segunda entrada para amlodipina. A compressão foi realizada sob condição tal que, a incorporação entre as camadas pode ser minimizada a uma velocidade de 30 rpm confe- rindo comprimidos com uma dureza de 7-9 kp, uma espessura de 6,0 mm e um diâmetro de 9,5 mm. A camada de revestimento de filme foi formada em comprimidos prensados usando Hi-coater ( SFC-30N, mecânica Sejong Coréia) produzindo desse modo, comprimidos em múltiplas camadas.
Exemplo 5: Preparação de comprimidos de matriz bifásica de amlodipina- simvastatina
1) Preparação dos grânulos de liberação controlada de amlodipina
Quantidades predeterminadas de amlodipina e celulose microcristalina como se vê na Tabela 2 foram peneiradas com uma peneira n' 35, e misturadas usando uma misturado- ra de cone duplo. A mistura foi colocada em um granulador de leito fluidizado (GPCG 1: Glatt) e pulverizada com uma solução aglutinante (uma solução aquosa de hidroxipropilmetil celulose) para preparar os grânulos. Após secagem dos grânulos, estes foram revestidos por pulverização com uma solução a 10% em peso de ftalato de hidroxipropilmetil celulose em uma mistura 1:1 de etanol e cloreto de metileno.
2) Preparação dos grânulos de simvastatina
Quantidades predeterminadas de simvastatina, celulose microcristalina e manitol como se vê na Tabela 2 foram peneiradas com uma peneira n° 35 e misturadas usando um misturador de alta velocidade. Uma solução aglutinante foi preparada dissolvendo-se hidro- xipropil metil celulose e ácido cítrico em água combinando-se com a mistura dos ingredien- tes principais. A mistura obtida foi combinada e granulada, usando um oscilador com uma peneira n° 20, seca a 60°C usando uma secadora a vapor, triturada com uma peneira n° 20 e misturada com hidroxianisol butilado.
3) Pós-mistura, compressão e revestimento
A composição obtida foi misturada usando uma misturadora de cone duplo, adicio-
nada com glicolato amido de sódio e dióxido de silício coloidal, e, finalmente misturada com estearato de magnésio usando uma misturadora de alta velocidade.
A composição final foi comprimida usando um compressor rotativo (MRC-33: Se- jong) a uma velocidade de 30 rpm propiciando comprimidos com uma dureza de 7-9 kp, uma espessura de 6,0 mm e um diâmetro de 9,5 mm. A camada de revestimento de filme foi for- mada sobre os comprimidos prensados usando-se Hi-coater (mecanismo SFC-30N, Sejong, Coréia), produzindo assim, comprimidos de matriz bifásica.
Exemplo 6: Preparação de comprimidos de múltiplas camadas de amlodipina- simvastatina
1) Preparação da camada de liberação controlada de amlodipina
Quantidades predeterminadas de amlodipina e celulose microcristalina como se vê na Tabela 2 foram peneiradas com uma peneira n" 35, e misturadas usando uma misturado- ra de cone duplo. A mistura foi pulverizada com uma solução aglutinante (uma solução a- quosa de hidroxipropilmetil celulose) para preparar os grânulos. Após secagem dos grânu- los, estes foram revestidos por pulverização com uma solução a 20% em peso de ftalato de Eudragit RS PO em uma mistura 1:1 de etanol e cloreto de metileno. Os grânulos revestidos foram misturados com estearato de magnésio usando uma misturadora de cone duplo.
2) Preparação da camada de simvastatina
Quantidades predeterminadas de simvastatina, celulose microcristalina e manitol como se vê na Tabela 2 foram peneiradas com uma peneira n° 35 e misturadas usando um misturador de alta velocidade. Uma solução aglutinante foi preparada dissolvendo-se hidro- xipropil metil celulose e ácido cítrico em água combinando-se com a mistura dos ingredien- tes principais em uma misturadora de alta velocidade. Assim, a mistura obtida foi combina- da, granulada, usando um oscilador com uma peneira n° 20, secando-se a 60°C usando uma secadora a vapor, triturada com uma peneira n" 20. Os grânulos foram misturados com hidroxianisol butilado, glicolato amido de sódio e dióxido de silício coloidal sendo finalmente misturados com estearato de magnésio usando uma misturadora de cone duplo.
3) Compressão e revestimento
A composição foi comprimida usando-se um compressor para produção de um comprimido de múltiplas camadas (MRC-37: Sejong). Em detalhe, à composição compreen- dendo simvastatina foi fornecida energia em uma primeira entrada, sendo aplicada energia em uma segunda entrada para amlodipina. A compressão foi realizada sob condição tal que, a incorporação entre as camadas pode ser minimizada a uma velocidade de 30 rpm confe- rindo comprimidos com uma dureza de 7-9 kp, uma espessura de 6,0 mm e um diâmetro de 9,5 mm. A camada de revestimento de filme foi formada em comprimidos prensados usan- do Hi-coater ( SFC-30N, mecânica Sejong Coréia) produzindo desse modo, comprimidos em múltiplas camadas.
Exemplo 7: Preparação de comprimidos de núcleo central de amlodipina- simvastatina
1) Preparação de comprimido com núcleo central de amlodipina
Quantidades predeterminadas de amlodipina e celulose microcristalina como se vê na Tabela 2 foram peneirados com uma peneira n° 35, e misturadas usando uma misturador de cone duplo. A mistura foi colocada em um granulador de leito fluidizado (GPCG 1: Glatt) e pulverizada com uma solução de aglutinante (ma solução aquosa de hidroxipropilmetil celulose) para preparar os grânulos. Após secagem dos grânulos, estes foram revestidos por pulverização com uma solução a 10% em peso de ftalato de hidroxipropilmetil celulose em uma mistura 1:1 de etanol e cloreto de metileno. Os grânulos revestidos foram mistura- dos com estearato de magnésio com uma misturadora de cone duplo usando um compres- sor rotativo (MRC-33: Sejong) a uma velocidade de 30 rpm conferindo comprimidos com uma dureza de 7,9 kp, uma espessura de 3,0 mm e um diâmetro de 5,5 mm os quais foram usados como comprimidos de núcleo. 2) Preparação da camada de simvastatina
Quantidades predeterminadas de simvastatina, celulose microcristalina e manitol como se vê da Tabela 2 foram peneiradas com uma peneira n° 35 e misturadas usando uma misturadora de alta velocidade. Uma solução aglutinante foi preparada por dissolução de hidroxipropil metil celulose e ácido cítrico em água, e combinada com a mistura contendo os ingredientes principais. Assim, a mistura obtida foi granulada usando um oscilador com uma peneira η 20, e seca a 60°C usando uma secadora a vapor, triturando-se com uma peneira n° 20. Os grânulos foram misturados com hidroxianixol butilado, usando-se uma misturadora de cone duplo.
3) Compressão e Revestimento
A composição foi realizada usando um compressor para produção de um núcleo de comprimido centralizado (KUD-1: Kilian). a uma velocidade de 30 rpm usando o núcleo de comprimido de amlodipina e a composição compreendendo simvastatina como um núcleo central e uma camada externa, respectivamente, propiciando um comprimido com uma du- reza de 7-9 kp, uma espessura de 6,0 mm e um diâmetro de 9,5 mm (Hi-coater ( SFC-30N, mecânica Sejong Coréia) produzindo desse modo, comprimidos de núcleo central.
Exemplo 8: Preparação de comprimidos de núcleo central de amlodipina- simvastatina
1) Preparação de comprimidos com núcleo de amlodipina
Quantidades predeterminadas de amlodipina e celulose microcristalina como se vê na Tabela 2 foram peneirados com uma peneira n° 35, e misturadas usando uma misturador de cone duplo. A mistura foi introduzida em um misturador de alta velocidade, combinada com Kollicoat SR30D e granulada usando um oscilador com uma peneira n° 20. Após seca- gem dos grânulos, estes foram triturados com uma peneira n° 20. Os grânulos dimensiona- dos foram misturados com estearato de magnésio usando uma misturadora de cone duplo usando um compressor rotativo (MRC-33: Sejong) a uma velocidade de 30 rpm conferindo comprimidos com uma dureza de 7,9 kp, uma espessura de 3,0 mm e um diâmetro de 5,5 mm os quais foram usados como núcleo de comprimido.
2) Preparação da camada de simvastatina
Quantidades predeterminadas de simvastatina, celulose microcristalina e manitol como se vê da Tabela 2 foram peneiradas com uma peneira n° 35 e misturadas usando uma misturadora de alta velocidade. Uma solução aglutinante foi preparada por dissolução de hidroxipropil metil celulose e ácido cítrico em água, combinando-se com a mistura contendo os ingredientes principais em uma misturadora a alta velocidade. Assim, a mistura obtida foi granulada usando um oscilador com uma peneira n° 20, e seca a 60°C usando uma secado- ra a vapor, triturando-se com uma peneira n° 20. Os grânulos foram misturados com hidroxi- anixol butilado, usando-se uma misturadora de cone duplo. 3) Compressão e Revestimento
A composição foi realizada usando um compressor para produção de um núcleo de comprimido centralizado (KUD-1: Kilian). a uma velocidade de 30 rpm usando o núcleo de comprimido de amlodipina e a composição compreendendo simvastatina como um núcleo central e uma camada externa, respectivamente, propiciando um comprimido com uma du- reza de 7-9 kp, uma espessura de 6,0 mm e um diâmetro de 9,5 mm (Hi-coater ( SFC-30N, mecânica Sejong Coréia) produzindo desse modo, núcleo de comprimidos.
Exemplo 9: Preparação de cápsulas bifásicas de amlodipina-simvastatina 1) Preparação de grânulos de liberação controlada de amlodipina
Quantidades predeterminadas de amlodipina e celulose microcristalina como se vê na Tabela 2 foram peneiradas com uma peneira n° 35, e misturadas usando uma misturado- ra de cone duplo. A mistura foi colocada em um granulador de leito fluidizado (GPCG 1: Glatt) e pulverizada com uma solução aglutinante (uma solução aquosa de hidroxipropilmetil celulose) e secos. Após secagem foram revestidos por pulverização com uma solução a 10% em peso de ftalato de hidroxipropilmetil celulose em uma mistura 1:1 de etanol e clore- to de metileno.
2) Preparação dos grânulos de simvastatina
Quantidades predeterminadas de simvastatina, celulose microcristalina e manitol
como se vê na Tabela 2 foram peneiradas com uma peneira n° 35 e misturadas usando um misturador de alta velocidade. Uma solução aglutinante foi preparada dissolvendo-se hidro- xipropil metil_celulose e ácido cítrico em água combinando-se com a mistura dos ingredien- tes principais em uma misturadora de alta velocidade, usando-se um oscilador com uma peneira n° 20, secos a 60°C usando uma secadora a vapor, triturados com uma peneira n° 20. Os grânulos dimensionados foram adicionados a hidroxianisol butilado sendo finalmente misturados usando uma misturadora de cone duplo.
3) Compressão e revestimento
A composição obtida preparada nos processo 1) e 2) supracitados foi misturada usando-se uma misturadora de cone duplo, adicionada com glicolato amido de sódio, A mis- tura foi combinada em uma misturadora de cone duplo, e misturada mais ainda com dióxido de silício coloidal sendo finalmente misturada com estearato de magnésio. A mistura resul- tante foi introduzida em uma entrada para pó e enchida usando uma máquina de enchimen- to de cápsula.
Exemplo 10: Preparação de cápsulas bifásicas de amlodipina-simvastatina
1) Preparação dos grânulos de liberação controlada de amlodipina
Quantidades predeterminadas de amlodipina e celulose microcristalina como se vê
na Tabela 2 foram peneiradas com uma peneira n° 35, e misturadas usando uma misturado- ra de cone duplo. A mistura foi colocada em um granulador de leito fluidizado (GPCG 1: Glatt) e granulada por pulverização Kollicoat SR30D sendo seca a seguir.
2) Preparação dos grânulos de simvastatina
Quantidades predeterminadas de simvastatina, celulose microcristalina e manitol como se vê na Tabela 2 foram peneiradas com uma peneira n° 35 e misturadas usando um misturador de alta velocidade. Uma solução aglutinante foi preparada dissolvendo-se hidro- xipropil metil celulose e ácido cítrico em água combinando-se com a mistura dos ingredien- tes principais em uma misturadora de alta velocidade sendo granulada mediante uso de um oscilador com uma peneira n° 20, secando-se os grânulos a 60°C usando uma secadora a vapor, triturados com uma peneira n° 20 Os grânulos dimensionados foram finalmente mistu- rados com hidroxianisol butilado.
3) Compressão e revestimento
A composição resultante preparada nos processo 1) e 2) supracitados foi misturada usando uma misturadora de cone duplo, adicionada com glicolato amido de sódio, A mistura foi combinada usando uma misturadora de cone duplo, e misturada mais ainda com dióxido de silício coloidal usando uma misturadora de cone duplo, sendo finalmente misturada com estearato de magnésio. A mistura resultante foi introduzida em uma entrada para pó e en- chida usando uma máquina de enchimento de cápsula. Exemplo 11: Preparação de comprimidos de múltiplas camadas de amlodipina-
Iovastatina
1) Preparação da camada de liberação controlada de amlodipina
Quantidades predeterminadas de amlodipina e celulose microcristalina como se vê na Tabela 3 foram peneiradas com uma peneira n° 35, e misturadas usando uma misturado- ra de cone duplo. A mistura foi colocada em um granulador de leito fluidizado (GPCG 1: Glatt) e granulada por pulverização com uma solução aglutinante (uma solução aquosa de hidroxipropilmetil celulose) e seca. Os grânulos foram revestidos por pulverização com uma solução a 5% em peso preparada por dissolução de ftalato de hidroxipropilmetil celulose em uma mistura 1:1 de etanol e cloreto de metileno sendo finalmente misturados com estearato de magnésio usando uma misturadora de cone duplo.
2) Preparação da camada de Iovastatina
Quantidades predeterminadas de lovastatina, celulose microcristalina e manitol co- mo se vê na Tabela 3 foram peneiradas com uma peneira n° 35 e misturadas usando um misturador de alta velocidade. Uma solução aglutinante foi preparada dissolvendo-se hidro- xipropil metil celulose e ácido cítrico em água combinando-se com a mistura dos ingredien- tes principais em uma misturadora de alta velocidade, usando-se um oscilador com uma peneira n° 20. Os grânulos foram secos a 60°C usando uma secadora a vapor e triturados com uma peneira n° 20. Os grânulos dimensionados foram adicionados a hidroxianisol buti- lado, glicolato amido de sódio e dióxido de silício coloidal, sendo finalmente misturados com estearato de magnésio usando uma misturadora de cone duplo.
3) Compressão e revestimento
Realizou-se a compressão mediante emprego de um compressor para produção do comprimido de múltiplas camadas (MRC-37T: Sejong). Em resumo, a composição compre- endendo simvastatina foi introduzida em uma primeira entrada de energia e a composição compreendendo amlodipina foi introduzida numa segunda entrada. Realizou-se a compres- são sob tal condição, que a incorporação da camada intermediária pode ser minimizada a uma velocidade de 30 rpm conferindo comprimidos com uma dureza de 7-9 kp, uma espes- sura de 6,0 mm e um diâmetro de 9,5 mm. Formou-se a camada de revestimento de filme nos comprimidos prensados usando-se Hi-coater (SFC-30N, mecânica Sejong, Coréia), sendo assim produzidos os comprimidos de múltiplas camadas.
Exemplo 12: Preparação de comprimidos de múltiplas camadas de amlodipina- Iovastatina
1) Preparação da camada de liberação controlada de amlodipina
Quantidades predeterminadas de amlodipina e celulose microcristalina como se vê na Tabela 3 foram peneiradas com uma peneira n° 35, e misturadas usando uma misturado- ra de cone duplo. A mistura foi introduzida em uma misturadora de alta velocidade, combi- nada por adição de Kollicoat SR30D e granulada usando-se um oscilador com uma peneira n° 20. Os grânulos foram secos a 60° usando-se uma secadora a vapor e alinhados por ta- manho com uma peneira n° 20. Os grânulos dimensionados foram finalmente misturados com estearato de magnésio usando uma misturadora de cone duplo.
2) Preparação da camada de Iovastatina
Quantidades predeterminadas de lovastatina, celulose microcristalina e manitol co- mo se vê na Tabela 3 foram peneiradas com uma peneira n° 35 e misturadas usando um misturador de alta velocidade. Uma solução aglutinante foi preparada dissolvendo-se hidro- xipropil metil celulose e ácido cítrico em água combinando-se com a mistura dos ingredien- tes principais em uma misturadora de alta velocidade, usando-se um oscilador com uma peneira n° 20. Os grânulos foram secos a 60°C usando uma secadora a vapor e triturados com uma peneira n° 20. Os grânulos dimensionados foram adicionados a hidroxianisol buti- lado, glicolato amido de sódio e dióxido de silício coloidal, sendo finalmente misturados com estearato de magnésio usando uma misturadora de cone duplo.
3) Compressão e revestimento
Realizou-se a compressão mediante emprego de um compressor para produção do comprimido de múltiplas camadas (MRC-37T: Sejong). Em resumo, a composição compre- endendo simvastatina foi introduzida em uma primeira entrada de energia e a composição compreendendo amlodipina foi introduzida numa segunda entrada. Realizou-se a compres- são sob tal condição, que a incorporação da camada intermediária pode ser minimizada a uma velocidade de 30 rpm conferindo comprimidos com uma dureza de 7-9 kp, uma espes- sura de 6,0 mm e um diâmetro de 9,5 mm. Formou-se a camada de revestimento de filme nos comprimidos prensados usando-se Hi-coater (SFC-30N, mecânica Sejong, Coréia), pro- duzindo assim, comprimidos de múltiplas camadas.
Exemplo 13: Preparação dos comprimidos de múltiplas camadas de amlodipina- atorvastatina
1) Preparação da camada de liberação controlada de amlodipina
Quantidades predeterminadas de amlodipina e celulose microcristalina como se vê na Tabela 3 foram peneiradas com uma peneira n° 35, e misturadas usando uma misturado- ra de cone duplo. A mistura foi introduzida em um granulador de leito fluidizado (GPCG 1: Glatt), granulada por pulverização de uma solução aglutinante (uma solução aquosa de hi- droxipropilmetil celulose) e seca a seguir. Os grânulos foram revestidos por pulverização de uma solução a 10% em peso dissolvendo-se ftalato de hidroxipropilmetil celulose em uma mistura 1:1 de etanol e cloreto de metileno. Os grânulos revestidos foram finalmente mistu- rados com estearato de magnésio usando uma misturadora de cone duplo.
2) Preparação da camada de atorvastatina
Quantidades predeterminadas de atorvastatina, celulose microcristalina e manitol como se vê na Tabela 3 foram peneiradas com uma peneira n° 35 e misturadas usando um misturador de alta velocidade. Uma solução aglutinante foi preparada dissolvendo-se hidro- xipropil metil celulose e ácido cítrico em água combinando-se com a mistura dos ingredien- tes principais em uma misturadora de alta velocidade, usando-se um oscilador com uma peneira n° 20. Os grânulos foram secos a 60°C usando uma secadora a vapor e triturados com uma peneira n° 20. Os grânulos dimensionados foram adicionados a hidroxianisol buti- lado, glicolato amido de sódio e dióxido de silício coloidal, sendo finalmente misturados com estearato de magnésio usando uma misturadora de cone duplo.
3) Compressão e revestimento
Realizou-se a compressão mediante emprego de um compressor para produção do comprimido de múltiplas camadas (MRC-37T: Sejong). Em resumo, a composição compre- endendo atorvastatina foi introduzida em uma primeira entrada de energia e a composição compreendendo amlodipina foi introduzida numa segunda entrada. Realizou-se a compres- são sob tal condição, que a incorporação da camada intermediária pode ser minimizada a uma velocidade de 30 rpm conferindo comprimidos com uma dureza de 7-9 kp, uma espes- sura de 6,0 mm e um diâmetro de 9,5 mm. Formou-se a camada de revestimento de filme nos comprimidos prensados usando-se Hi-coater (SFC-30N, mecânica Sejong, Coréia), pro- duzindo assim, comprimidos de múltiplas camadas.
Exemplo 14: Preparação de comprimidos de múltiplas camadas de amlodipina- atorvastatina
1) Preparação da camada de liberação controlada de amlodipina
Quantidades predeterminadas de amlodipina e celulose microcristalina como se vê na Tabela 3 foram peneiradas com uma peneira n° 35, e misturadas usando uma misturado- ra de cone duplo. A mistura foi introduzida em uma misturadora de alta velocidade, combi- nada por adição de Kollicoat SR30D e granulada usando-se um granulador com uma penei- ra n° 20. Os grânulos foram secos a 60°C usando-se uma secadora a vapor sendo triturados com uma peneira n° 20. Os grânulos dimensionados foram misturados com estearato de magnésio usando uma misturadora de cone duplo. 2) Preparação da camada de atorvastatina
Quantidades predeterminadas de atorvastatina, celulose microcristalina e manitol como se vê na Tabela 3 foram peneiradas com uma peneira n° 35 e misturadas usando um misturador de alta velocidade. Uma solução aglutinante foi preparada dissolvendo-se hidro- xipropil metiI celulose e ácido cítrico em água combinando-se com a mistura dos ingredien- tes principais em uma misturadora de alta velocidade, e granulada usando-se um oscilador com uma peneira n° 20. Os grânulos foram secos a 60°C usando uma secadora a vapor e triturados com uma peneira n° 20. Os grânulos dimensionados foram adicionados a hidroxi- anisol butilado, glicolato amido de sódio e dióxido de silício coloidal, sendo finalmente mistu- rados com estearato de magnésio usando uma misturadora de cone duplo.
3) Compressão e revestimento
Realizou-se a compressão mediante emprego de um compressor para produção do comprimido de múltiplas camadas (MRC-37T: Sejong). Em resumo, a composição compre- endendo atorvastatina foi introduzida em uma primeira entrada de energia e a composição compreendendo amlodipina foi introduzida numa segunda entrada. Realizou-se a compres- são sob tal condição, que a incorporação da camada intermediária pode ser minimizada a uma velocidade de 30 rpm conferindo comprimidos com uma dureza de 7-9 kp, uma espes- sura de 6,0 mm e um diâmetro de 9,5 mm. Formou-se a camada de revestimento de filme nos comprimidos prensados usando-se Hi-coater (SFC-30N, mecânica Sejong, Coréia), pro- duzindo assim, comprimidos de múltiplas camadas.
Exemplo 15: Preparação de núcleo central de comprimidos de amlodipina- atorvastatina
1) Preparação do núcleo de comprimido de amlodipina
Quantidades predeterminadas de amlodipina e celulose microcristalina como se vê na Tabela 3 foram peneiradas com uma peneira n° 35, e misturados usando uma misturado- ra de cone duplo. A mistura foi introduzida em um granulador de leito fluidizado (GPCG 1: Glatt), granulada por pulverização de uma solução aglutinante (uma solução aquosa de hi- droxipropilmetil celulose) e seca a seguir. Os grânulos foram adicionados com pós de car- bômero 71G e misturados com estearato de magnésio com uma misturadora de cone duplo. A mistura resultante foi comprimida usando um compressor rotativo (MRC-33: Sejong) a uma velocidade de 30 rpm, conferindo comprimidos com uma dureza de 7-9 kp, uma espes- sura de 3,0 mm e um diâmetro de 5,5 mm. Esses comprimidos foram usados com núcleos de comprimido.
2) Preparação da camada de atorvastatina
Quantidades predeterminadas de atorvastatina, celulose microcristalina e manitol como se vê na Tabela 3 foram peneiradas com uma peneira n° 35 e misturados usando um misturador de alta velocidade. Uma solução aglutinante foi preparada dissolvendo-se hidro- xipropil metil celulose e ácido cítrico em água combinando-se com a mistura dos ingredien- tes principais em uma misturadora de alta velocidade, usando-se um oscilador com uma peneira n° 20. Os grânulos foram secos a 60°C usando uma secadora a vapor e triturados com uma peneira n° 20. Os grânulos dimensionados foram adicionados a hidroxianisol buti- lado, glicolato amido de sódio e dióxido de silício coloidal, sendo finalmente misturados com estearato de magnésio usando uma misturadora de cone duplo.
3) Compressão e revestimento
Prepararam-se núcleos de comprimido com um compressor para a produção do núcleo de comprimido (RUD-1: Kilian) mediante uso de núcleo de comprimido de amlodipina e a composição contendo atorvastatina com um núcleo central e uma camada externa, res- pectivamente. Realizou-se a compressão a uma velocidade de 30 rpm dando comprimidos com uma dureza de 7-9 kp, uma espessura de 6,0 mm e um diâmetro de 9,5 mm. Formou- se a camada de revestimento de filme nos comprimidos prensados usando-se Hi-coater (SFC-30N, mecânica Sejong, Coréia). Exemplo 16: Preparação de comprimidos de múltiplas camadas de Iercanidipina-
simvastatina
1) Preparação da camada de liberação controlada de Iercanidipina
Quantidades predeterminadas de Iercanidipina e celulose microcristalina como se
vê na Tabela 3 foram peneiradas com uma peneira n° 35, e misturadas usando uma mistu- radora de cone duplo. A mistura foi introduzida em um granulador de leito fluidizado (GPCG 1: Glatt), e pulverizada com uma solução aglutinante (uma solução aquosa de hidroxipropil- metil celulose) para preparação dos grânulos, sendo seca a seguir. Os grânulos foram re- vestidos por pulverização de uma solução a 6% em peso preparada por dissolução de ftala- to de hidroxipropil metil celulose em uma mistura 1:1 de etanol e cloreto de metileno. Os grânulos revestidos foram finalmente misturados com estearato de magnésio usando uma misturadora de cone duplo.
2) Preparação da camada de simvastatina
Quantidades predeterminadas de simvastatina, celulose microcristalina e manitol como se vê na Tabela 3 foram peneiradas com uma peneira n° 35 e misturadas usando um misturador de alta velocidade. Uma solução aglutinante foi preparada dissolvendo-se hidro- xipropil metil celulose e ácido cítrico em água combinando-se com a mistura dos ingredien- tes principais em uma misturadora de alta velocidade, e granulada usando-se um oscilador com uma peneira n° 20. Os grânulos foram secos a 60°C usando uma secadora a vapor e triturados com uma peneira n° 20. Os grânulos dimensionados foram adicionados a hidroxi- anisol butilado, glicolato amido de sódio e dióxido de silício coloidal, sendo finalmente mistu- rados com estearato de magnésio usando uma misturadora de cone duplo.
3) Compressão e revestimento Realizou-se a compressão mediante emprego de um compressor para produção do comprimido de múltiplas camadas (MRC-37T: Sejong). Em resumo, a composição compre- endendo simvastatina foi introduzida em uma primeira entrada de energia, em seguida a composição compreendendo Iercanidipina foi introduzida numa segunda entrada. Realizou- se a compressão sob tal condição, que a incorporação da camada intermediária pode ser minimizada a uma velocidade de 30 rpm conferindo comprimidos com uma dureza de 7-9 kp, uma espessura de 6,0 mm e um diâmetro de 9,5 mm. Formou-se a camada de revesti- mento de filme nos comprimidos prensados usando-se Hi-coater (SFC-30N, mecânica Se- jong, Coréia), produzindo assim, comprimidos de múltiplas camadas.
Exemplo 17: Preparação de comprimidos de múltiplas camadas de Iercanidipina- simvastatina
1) Preparação da camada de liberação controlada de Iercanidipina
Quantidades predeterminadas de Iercanidipina e celulose microcristalina como se
vê na Tabela 3 foram peneiradas com uma peneira n° 35, e misturadas usando uma mistu- radora de cone duplo. A mistura foi introduzida em uma misturadora de alta velocidade, combinada por adição de Kollicoat SR30D e granulada usando um oscilador com uma pe- neira n° 20. Os grânulos foram secos a 60°C usando uma secadora a vapor e triturados com uma peneira n° 20. Os grânulos dimensionados foram misturados com estearato de magné- sio usando uma misturadora de cone duplo.
2) Preparação da camada de simvastatina
Quantidades predeterminadas de simvastatina, celulose microcristalina e manitol como se vê na Tabela 3 foram peneiradas com uma peneira n° 35 e misturadas usando um misturador de alta velocidade. Uma solução aglutinante foi preparada dissolvendo-se hidro- xipropil metiI celulose e ácido cítrico em água combinando-se com a mistura dos ingredien- tes principais em uma misturadora de alta velocidade, e granulada usando-se um oscilador com uma peneira n° 20. Os grânulos foram secos a 60"C usando uma secadora a vapor e triturados com uma peneira n° 20. Os grânulos dimensionados foram adicionados a hidroxi- anisol butilado, glicolato amido de sódio e dióxido de silício coloidal, sendo finalmente mistu- rados com estearato de magnésio usando uma misturadora de cone duplo.
3) Compressão e revestimento
Realizou-se a compressão mediante emprego de um compressor para produção do comprimido de múltiplas camadas (MRC-37T: Sejong). Em resumo, a composição com- preendendo simvastatina foi introduzida em uma primeira entrada de energia, em seguida a composição compreendendo Iercanidipina foi introduzida numa segunda entrada. Realizou- se a compressão sob tal condição, que a incorporação da camada intermediária pode ser minimizada a uma velocidade de 30 rpm conferindo comprimidos com uma dureza de 7-9 kp, uma espessura de 6,0 mm e um diâmetro de 9,5 mm. Formou-se a camada de revesti- mento de filme nos comprimidos prensados usando-se Hi-coater (SFC-30N, mecânica Se- jong, Coréia), produzindo assim, comprimidos de múltiplas camadas.
Exemplo 18: Preparação de comprimidos de múltiplas camadas de Iacidipina- simvastatina
1) Preparação da camada de liberação controlada de Iacidipina
Quantidades predeterminadas de Iacidipina e celulose microcristalina como se vê na Tabela 3 foram peneiradas com uma peneira n° 35, e misturadas usando uma misturado- ra de cone duplo. A mistura foi introduzida em um granulador de leito fluidizado (GPCG 1: Glatt), granulada por pulverização de uma solução aglutinante (uma solução aquosa de hi- droxipropilmetil celulose), sendo seca a seguir. Os grânulos foram revestidos por pulveriza- ção de uma solução a 10% em peso preparada por dissolução de ftalato de hidroxipropil metil celulose em uma mistura 1:1 de etanol e cloreto de metileno. Os grânulos revestidos foram finalmente misturados com estearato de magnésio usando uma misturadora de cone duplo.
2) Preparação da camada de simvastatina
Quantidades predeterminadas de simvastatina, celulose microcristalina e manitol como se vê na Tabela 3 foram peneiradas com uma peneira n° 35 e misturadas usando um misturador de alta velocidade. Uma solução aglutinante foi preparada dissolvendo-se hidro- xipropil metil celulose e ácido cítrico em água combinando-se com a mistura dos ingredien- tes principais em uma misturadora de alta velocidade, usando-se um oscilador com uma peneira n° 20. Os grânulos foram secos a 60°C usando uma secadora a vapor e triturados com uma peneira n° 20. Os grânulos dimensionados foram adicionados a hidroxianisol buti- lado, glicolato amido de sódio e dióxido de silício coloidal, sendo finalmente misturados com estearato de magnésio usando uma misturadora de cone duplo.
3) Compressão e revestimento
Realizou-se a compressão mediante emprego de um compressor para produção do comprimido de múltiplas camadas (MRC-37T: Sejong). Em resumo, a composição com- preendendo simvastatina foi introduzida em uma primeira entrada de energia, em seguida a composição compreendendo Iacidipina foi introduzida numa segunda entrada. Realizou-se a compressão sob tal condição, que a incorporação da camada intermediária pode ser minimi- zada a uma velocidade de 30 rpm conferindo comprimidos com uma dureza de 7-9 kp, uma espessura de 6,0 mm e um diâmetro de 9,5 mm. Formou-se a camada de revestimento de filme nos comprimidos prensados usando-se Hi-coater (SFC-30N, mecânica Sejong, Coréi- a), produzindo assim, comprimidos de múltiplas camadas.
Exemplo 19: Preparação de comprimidos em múltiplas camadas de Iacidipina- simvastatina
1) Preparação da camada de liberação controlada de Iacidipina Quantidades predeterminadas de Iacidipina e celulose microcristalina como se vê na Tabela 3 foram peneiradas com uma peneira n° 35, e misturadas usando uma misturado- ra de cone duplo. A mistura foi combinada usando-se Kollicoat SR30D em uma misturadora de alta velocidade. A mistura obtida foi granulada usando-se oscilador com uma peneira n° 20, seca a 60°C, usando-se uma secadora a vapor e dimensionada com uma peneira n° 20. Os grânulos revestidos foram misturados com estearato de magnésio usando uma mistura- dora de cone duplo.
2) Preparação da camada de simvastatina
Quantidades predeterminadas de simvastatina, celulose microcristalina e manitol como se vê na Tabela 3 foram peneiradas com uma peneira n° 35 e misturadas usando um misturador de alta velocidade. Uma solução aglutinante foi preparada dissolvendo-se hidro- xipropil metil celulose e ácido cítrico em água combinando-se com a mistura dos ingredien- tes principais. A mistura obtida foi combinada e granulada usando um oscilador com uma peneira n° 20, seca a 60°C usando uma secadora a vapor e triturada com uma peneira n° 20. Os grânulos dimensionados foram adicionados a hidroxianisol butilado, glicolato amido de sódio e dióxido de silício coloidal, sendo finalmente misturados com estearato de magné- sio usando uma misturadora de cone duplo.
3) Compressão e revestimento
Realizou-se a compressão mediante emprego de um compressor para produção do comprimido de múltiplas camadas (MRC-37T: Sejong). Em resumo, a composição com- preendendo simvastatina foi introduzida em uma primeira entrada de energia, em seguida a composição compreendendo amlodipina foi introduzida numa segunda entrada. Realizou-se a compressão sob tal condição, que a incorporação da camada intermediária pode ser mi- nimizada a uma velocidade de 30 rpm conferindo comprimidos com uma dureza de 7-9 kp, uma espessura de 6,0 mm e um diâmetro de 9,5 mm. Formou-se a camada de revestimento de filme nos comprimidos prensados usando-se Hi-coater (SFC-30N, mecânica Sejong, Co- réia), produzindo assim, comprimidos de múltiplas camadas.
Tabela 2
Ingredientes Quantidades mg/comprimido Exemplos 1 2 3 4 5 D 7 3 9 10 Camada de libera- ção con- trolada Maleato de amlodi- pina 3.42 3.42 3.42 3.42 5.42 3.42 3.42 3.42 3.42 3.42 HCI de Lercanidipina - I- L ■ - - - - - ■ Lacidipina - - - - - - - - - ■ celulose microcrista- Iina 70,83 73,58 71,58 30,83 31,58 70,85 BO,83 72,83 81,58 73,58 Kollicoat SR30D1) - '20 - - 12 - ■ 20 - 20 Eudragit RS P02) - 20 - - 20 ■ ■ ■ - carbomero71G3) 10 - - - - - ■ ■ ■ - Hidroxipropilmetil celulose 2 - 2 2 2 2 2 ■ 2 • Ftalato de hidroxi- propilmetil celulose 10 - - 10 10 ■ 10 - 10 - Estearato de mag- nésio 3,75 - - 3,75 3.75 3.75 3.75 - - Camada de libera- ção ime- diata Total Simvastatina 100 20 100 20 100 20 100 20 100 20 100 20 100 20 100 20 100 20 100 20 Lovastatina - - ■ - ■ ■ - ■ - - Atorvastatina ■ - - - ■ - - - - - Celulose microcrista- Iina 57 57 57 57 57 57 57 57 57 57 D-manitol 112.4 5 112.4 δ 112.4 δ 112.4 δ 112.4 δ 112.4 5 112.4 r» D 112.4 D 112.4 5 112.4 5 Glicolato amido de sódio 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 Hidroxianisol butila- do 3.04 D.04 3.04 3.04 3.04 0.04 3.04 3.04 0.04 3.04 Hidroxipropil metil celulose 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 Aerosil 2004' 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 Acido cítrico 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 Estearato de mag- nésio 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5 Camada de reves- timento Hidroxipropilmetil celulose 2910 2.6 2.6 2.6 2.6 2.6 2.6 2.6 2.6 - - Hidroxipropil celulo- se 2.6 2.6 2.6 2.6 2.6 2.6 2.6 2.6 - - Oxido de titânio 2.3 2.3 2.3 2.3 2.3 2.3 2.3 2.3 - - Talco 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5 - - Etanol 64.8 54.8 54.8 64.8 64.8 64.8 54.8 54.8 - - água destilada 16.2 16.2 16.2 16.2 16.2 16.2 16.2 16.2 ■ - Total 309 309 309 309 309 309 309 309 300 300 4)Kollicoat SR30D - Ingrediente principa :suspensão de po iacetato a 30% (BASF) 5)Eudragit RS PO - Ingrediente principal: copolímero de polimetacrilato (BASF) 6)Carbômero 71G - Ingrediente principal: polímero de carboxivinila (LubrizoI) 7)Aerosil 200 - Ingrediente principal: dióxido de silício coloidal (Degussa)
Tabela 3
Ingredientes Quantidades mg/comprimido Exem dIos 11 12 13 14 15 16 17 18 Camada de libe- ração contro- lada Maleato de amlo- dipina 6.42 6.42 6.42 6.42 - - - - HCI de Iercanidipi- na - - - - 10 10 - - Lacidipina - - - - - - 4 4 Celulose microcris- talina 87,8 3 80,8 3 87,8 3 80,8 3 79,2 5 74,2 5 90,2 5 83,2 5 Kollicoat SR30D1) - 12 - 12 - 15 - 12 Eudragit RS P02) - - - - - - - - hidroxipropil metil celulose 2 - 2 - 4 - 2 - Ftalato de hidroxi- propilmetil celulose 3 - 3 - 6 - 3 - Estearato de mag- nésio 0.75 0.75 0.75 0.75 0.75 0.75 0.75 0.75 Camada de libe- ração imediata Simvastatina - - - - 20 20 20 20 Lovastatina 20 20 - - - - - - Atorvastatina - - 20 20 - - - - Celulose microcris- talina 57 57 57 57 57 57 57 57 D-manitol 112. 46 112. 46 112. 46 112. 46 112. 46 112. 46 112. 46 112. 46 Glicolato amido de sódio 1 1 1 1 1 1 1 1 Hidroxianisol buti- Iado 0.04 0.04 0.04 0.04 0.04 0.04 0.04 0.04 Hidroxipropilmetil celulose 5 5 5 5 5 5 5 5 Aerosil 2003> 1 1 1 1 1 1 1 1 Acido cítrico 2 2 2 2 2 2 2 2 Estearato de mag- nésio 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5 Hidroximetil celulo- se 2910 2.6 2.6 2.6 2.6 2.6 2.6 2.6 2.6 Camada de re- Hidroxipropil celu- lose 2.6 2.6 2.6 2.6 2.6 2.6 2.6 2.6 vesti- Oxido de titânio 2.3 2.3 2.3 2.3 2.3 2.3 2.3 2.3 mento Talco 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5 Etanol 64.8 64.8 64.8 64.8 64.8 64.8 64.8 64.8 Agua destilada 16.2 16.2 16.2 16.2 16.2 16.2 16.2 16.2 Total 309 309 309 309 309 309 309 309 1) Kollicoat SR30D - Ingrediente principal: suspensão de poliacetato a 30% (BAS F) 2) Eudragit RS PO - Ingrediente principal: copolímero de polimetacrilato (BASF) 3) Aerosil 200 - Ingrediente principal: dióxido de silício coloidal (Degussa)
Ingredientes Quantidades (mg/comprimidos) Exemplos 11 12 13 14 15 16 17 18 19 Camada de libe- ração contro- lada Maleato de amlo- dipina 6.42 6.42 6.42 6.42 - - - - - HCI de Iercanidipi- na - - - - 10 10 - - - Lacidipina - - - - - - - 4 4 Celulose microcris- talina 80,8 3 72,8 3 80,8 3 72,8 3 70,8 3 79,2 5 64,2 5 78, 25 75, 25 Kollicoat SRSOD1' - 20 - 20 - - 25 - 20 Eudragit RS P02) - - - - - - - - - carbomero71G3 - - - - 10 - - - - hidroxipropil metil celulose 2 - 2 - 2 4 - 7 - Ftalato de hidroxi- propilmetil celulose 10 - 10 - 10 6 - 10 - Estearato de mag- nésio 0.75 0.75 0.75 0.75 0.75 0.75 0.75 0.7 5 0.7 5 Total 100 100 100 100 100 100 100 100 100 Simvastatina - - - - - 20 20 20 20 Lovastatina 20 20 - - - - - - - Atorvastatina - - 20 20 20 - - - - Celulose microcris- talina 57 57 57 57 57 57 57 57 57 D-manitol 112. 112. 112. 112. 112. 112. 112. 112 112 Camada 46 46 46 46 46 46 46 .46 .46 de libe- ração imediata Glicolato amido de sódio 1 1 1 1 1 1 1 1 1 Hidroxianisol buti- Iado 0.04 0.04 0.04 0.04 0.04 0.04 0.04 0.0 4 0.0 4 Hidroxipropilmetil celulose 5 5 5 5 5 5 5 5 5 Aerosil 2004) 1 1 1 1 1 1 1 1 1 Acido cítrico 2 2 2 2 2 2 2 2 2 Estearato de mag- nésio 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5 Hidroximetil celulo- se 2910 2.6 2.6 2.6 2.6 2.6 2.6 2.6 2.6 2.6 Camada Hidroxipropil celu- lose 2.6 2.6 2.6 2.6 2.6 2.6 2.6 2.6 2.6 de re- Oxido de titânio 2.3 2.3 2.3 2.3 2.3 2.3 2.3 2.3 2.3 vesti- Talco 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5 mento Etanol 64.8 64.8 64.8 64.8 64.8 64.8 64.8 64. 8 CD OO Agua destilada 16.2 16.2 16.2 16.2 16.2 16.2 16.2 16. 2 16. 2 Total 309 309 309 309 309 309 309 309 309 1) Kollicoat SR30D - Ingrediente principal: suspensão de po iacetato a 30% (BASF) 2) Eudragit RS PO - Ingrediente principal: copolímero de polimetacrilato (BASF) 3) Carbômero 71G - ingrediente principal: polímero de carboxivinila (LubrizoI) 4) Aerosil 200 - Ingrediente principal: dióxido de silício coloidal (Degussa) Exemplo Experimental 1: Teste Comparativo do Perfil de Dissolução Realizou-se o teste do perfil de dissolução comparativo mediante uso de comprimi- dos revestidos por compressão_de amlodipina/simvastatina preparados no Exemplo 1 e fár- macos de controle (Zocor(R): pílula única de simvastatina MSD1 Norvasc: pílula única de a- mlodipina, Pfizer). No caso do teste do perfil de dissolução do ingrediente amlodipina, a so- lução de dissolução foi alterada de um suco gástrico artificial para um suco intestinal artificial após 2 horas. Processo específico do teste do perfil de dissolução de cada ingrediente está descrito abaixo, sendo os resultados apresentados na Figura 1.
Quando da realização do teste de perfil de dissolução sob as condições descritas abaixo, nos comprimidos revestidos por compressão de acordo com a presente invenção, o ingrediente simvastatina demonstrou um comportamento de dissolução quase equivalente ao comparado com o fármaco de controle (Zocor**'), enquanto o ingrediente amlodipina de- monstrou uma velocidade de dissolução muito prolongada, se comparado com o fármaco de controle (Norvasc(R)). No caso do comprimido revestido por compressão_de amlodipina/ sim- vastatina de acordo com a presente invenção, velocidades de dissoluçãoO do ingrediente amlodipina estavam todas dentro de 50% até uma hora após começar o teste, o que foi bas- tante inferior ao do fármaco de controle (cerca de 99%).
Como acima, no comprimido de matriz bifásica de amlodipina/simvastatina de acor- do com a presente invenção, amlodipina demonstrou uma velocidade de dissolução inicial bastante inferior à simvastatina, diferente dos fármacos de controle (ou seja, amlodipina de pílula única), sendo assim, o comprimido revestido por compressão_de amlodipina / simvas- tatina, de acordo com a presente invenção, tem menor probabilidade de estar sujeito ao me- tabolismo no fígado antes de simvastatina. Método de Teste para amlodipina
Com base no método de teste de dissolução geral descrito em Korea Pharmacopo- eia (8a. revisão)
Método de Teste: Método da pá, 75 rpm
Solução de dissolução: ácido clorídrico a 0,01 M, 750 ml_ (0 a 2 horas) suco intesti- nal artificial a pH 6,8, 1000 ml_ (após 2 horas)
Método analítico: Espectrofotometria visível a UV (comprimento de onda detectado: máximo de 240 nm)
Método de Teste para simvastatina
Com base na parte "comprimido de simvastatina" em USP X X IX Método de Teste: Método da Pá 50 rpm
Solução de dissolução: solução tampão pH = 7,0 (solução de fosfato de sódio mo- nobásico 0,01 M contendo Iauril sulfato de sódio 0,5% em peso / peso como tensoativo ), 900 mL.
Método analítico: Espectrofotometria visível a UV (comprimento de onda detectado = 247 nm máximo e 257 nm mínimo).
Exemplo Experimental 2: Teste Comparativo do Perfil de Dissolução O teste do Perfil de Dissolução Comparativo foi realizado usando-se uma formula-
ção farmacêutica combinada de amlodipina / simvastatina preparada nos Exemplos 4 e 10 e fármacos de controle (Zocorw: pílula única de simvastatina, Norvasc(R): pílula única de a- mlodipina). O comportamento de dissolução de simvastatina e amlodipina foi observado co- mo descrito abaixo, e, no caso do teste de perfil de dissolução do ingrediente amlodipina, a solução de dissolução foi alterada de um suco gástrico artificial para um suco intestinal artifi- cial após 2 horas. O processo específico do teste do perfil de dissolução de cada ingrediente está descrito a seguir, sendo os resultados apresentados na Figura 2.
Quando da realização do teste de perfil de dissolução sob as condições descritas abaixo, nos Exemplos 4 e 10, o ingrediente simvastatina demonstrou um comportamento de dissolução quase equivalente ao comparado com o fármaco de controle (Zocor(R)), enquanto que, o ingrediente amlodipina demonstrou uma velocidade de dissolução muito prolongada, se comparado com o fármaco de controle (Norvasc(R)). No caso do comprimido de múltiplas camadas de amlodipina/ simvastatina de acordo com a presente invenção, velocidades de dissolução do ingrediente amlodipina estavam todas dentro de 50% até uma hora após co- meçar o teste, o que foi bastante inferior ao do fármaco de controle (cerca de 99%).
Como acima, no comprimido de múltiplas camadas de amlodipina/simvastatina de acordo com a presente invenção, amlodipina demonstrou uma velocidade de dissolução inicial bastante inferior à simvastatina, diferente dos fármacos de controle (ou seja, amlodi- pina de pílula única), sendo assim, o comprimido de múltiplas camadas de amlodipina / sim- vastatina, de acordo com a presente invenção, tem menor probabilidade de estar sujeito ao metabolismo no fígado antes de simvastatina. Método de Teste para amlodipina
Com base no método de teste de dissolução geral descrito em Korea Pharmacopo- eía (8a. revisão) Método de Teste: Método da pá, 75 rpm
Solução de dissolução: ácido clorídrico a 0,01 M, 750 mL (0 a 2 horas) suco intesti- nal artificial a pH 6,8, 1000 mL (após 2 horas)
Método analítico: Espectrofotometria visível a UV (comprimento de onda detectado: máximo de 240 nm) Método de Teste para simvastatina
Com base na parte "comprimido de simvastatina" em USP X X IX Método de Teste: Método da Pá 50 rpm Solução de dissolução: solução tampão pH = 7,0 (solução de fosfato de sódio mo- nobásica 0,01 M contendo Iauril sulfato de sódio 0,5% em peso / peso como tensoativo ), 900 mL.
Método analítico: Espectrofotometria visível a UV (comprimento de onda detectado = 247 nm máximo e 257 nm mínimo).
Exemplo Experimental 3: Teste Comparativo do Perfil de Dissolução
O teste Comparativo do Perfil de Dissolução foi realizado usando-se uma formula- ção farmacêutica combinada de amlodipina / simvastatina preparada no Exemplo 11 e fár- macos de controle (Mevacorw: pílula única de lovastatina, Norvasc(R>: pílula única de amlo- dipina, Pfizer). No caso do teste de perfil de dissolução do ingrediente amlodipina, a solução de dissolução foi alterada de um suco gástrico artificial para um suco intestinal artificial após 2 horas. O processo específico do teste do perfil de dissolução de cada ingrediente está descrito a seguir, sendo os resultados apresentados na Figura 3.
Quando da realização do teste de perfil de dissolução sob as condições descritas abaixo, no Exemplo 11, o ingrediente lovastatina demonstrou um comportamento de disso- lução quase equivalente ao comparado com o fármaco de controle (Mevacor(R)), enquanto que, o ingrediente amlodipina demonstrou uma velocidade de dissolução muito prolongada, se comparado com o fármaco de controle (Norvasc(R)). No caso do comprimido de múltiplas camadas de amlodipina/ simvastatina de acordo com a presente invenção, velocidades de dissolução do ingrediente amlodipina estavam todas dentro de 50% até uma hora após co- meçar o teste, o que foi bastante inferior à velocidade do fármaco de controle (cerca de 99%).
Como acima, no comprimido de múltiplas camadas de amlodipina/lovastatina de acordo com a presente invenção, amlodipina demonstrou uma velocidade de dissolução inicial bastante inferior àquela de lovastatina, diferente dos fármacos de controle (ou seja, amlodipina de pílula única), sendo assim, o comprimido de múltiplas camadas de amlodipina / lovastatina, de acordo com a presente invenção, tem menor probabilidade de estar sujeito ao metabolismo no fígado à frente de simvastatina.
Método de Teste para amlodipina Com base no método de teste de dissolução geral descrito em Korea Pharmaeopo-
eia (8a. revisão)
Método de Teste: Método da pá, 75 rpm
Solução de dissolução: ácido clorídrico a 0,01 M, 750 mL [0 a 2 horas) suco intesti- nal artificial a pH 6,8, 1000 mL (após 2 horas) Método analítico: Espectrofotometria visível a UV (comprimento de onda detectado:
máximo de 240 nm)
Método de Teste para lovastatina Com base na parte "comprimido de Lovastatina" em USP X X IX
Método de Teste: Método da Pá 50 rpm
Solução de dissolução: solução tampão pH = 7,0 (solução de fosfato de sódio mo- nobásico 0,01 M contendo Iauril sulfato de sódio a 2,0% em peso / peso como tensoativo), 900 mL.
Método analítico: Cromatografia Líquida de Alto Desempenho
Comprimento de onda detectado = 230nm
Fase Móvel: Acetonitrila: solução tampão de fosfato de sódio monobásico (pH 4,0): metanol = 5: 3 : 1
Coluna: Gel de sílica octadecil silila embalado em um tubo de aço inoxidável de 4,6
mm (diâmetro interno) e 250 mm (comprimento)
Velocidade de fluxo: 1,5 mL/minutos
Exemplo Experimental 4: Teste Comparativo do Perfil de Dissolução
O teste Comparativo do Perfil de Dissolução foi realizado usando-se uma formula- ção farmacêutica combinada de amlodipina / atorvastatina preparada no Exemplo 13 e fár- macos de controle (l_ipitor{R): pílula única de atorvastatina, Norvasc(R): pílula única de amlo- dipina, Pfizer). No caso do teste de perfil de dissolução do ingrediente amlodipina, a solução de dissolução foi alterada de um suco gástrico artificial para um suco intestinal artificial após 2 horas. O processo específico do teste do perfil de dissolução de cada ingrediente está descrito a seguir, sendo os resultados apresentados na Figura 4.
Quando da realização do teste de perfil de dissolução sob as condições descritas abaixo, no Exemplo 13, o ingrediente atorvastatina demonstrou um comportamento de dis- solução quase equivalente ao comparado com o fármaco de controle (Lipitor(R)), enquanto que, o ingrediente amlodipina demonstrou uma velocidade de dissolução muito prolongada, se comparado com o fármaco de controle (Norvasc(R)). No caso do comprimido de múltiplas camadas de amlodipina/ atorvastatina de acordo com a presente invenção, velocidades de dissolução do ingrediente amlodipina estavam todas dentro de 50% até uma hora após co- meçar o teste, o que foi bastante inferior à velocidade do fármaco de controle (cerca de 99%).
Como acima, no comprimido de múltiplas camadas de amlodipina / atorvastatina de
acordo com a presente invenção, amlodipina demonstrou uma velocidade de dissolução inicial bastante inferior àquela de atorvastatina, diferente dos fármacos de controle (ou seja, amlodipina de pílula única), sendo assim, o comprimido de múltiplas camadas de amlodipina / atorvastatina, de acordo com a presente invenção, tem menor probabilidade de estar sujei- to ao metabolismo no fígado à frente de simvastatina.
Método de Teste para amlodipina
Com base no método de teste de dissolução geral descrito em Korea Pharmacopo- eia (8a. revisão)
Método de Teste: Método da pá, 75 rpm
Solução de dissolução: ácido clorídrico a 0,01 M, 750 mL (0 a 2 horas) suco intesti- nal artificial a pH 6,8, 1000 mL (após 2 horas) Método analítico: Espectrofotometria visível a UV (comprimento de onda detectado:
máximo de 240 nm)
Método de Teste para atorvastatina
Com base no método de teste de dissolução geral descrito em Korea Pharmacopo- eia (8a. revisão) Método de Teste: Método da Pá 50 rpm
Solução de dissolução: solução tampão pH = 7,0 (solução de fosfato de sódio mo- nobásico 0,01 M contendo Iauril sulfato de sódio a 2,0% em peso / peso como tensoativo), 900 mL.
Método analítico: Cromatografia Líquida de Alto Desempenho Comprimento de onda detectado = 240nm
Fase Móvel: Metanol: solução tampão de fosfato de sódio monobásico 0,05 M (pH 5,2): metanol = 37: 63
Coluna: Gel de sílica octadecil silila embalado em um tubo de aço inoxidável de 4,6 mm (diâmetro interno) e 250 mm (comprimento) Velocidade de fluxo: 1,5 mL/minutos
Exemplo Experimental 5: Teste Comparativo do Perfil de Dissolução O teste Comparativo do Perfil de Dissolução foi realizado usando-se uma formula- ção farmacêutica combinada de Iercanidipina / simvastatina preparada no Exemplo 16 e fármacos de controle (Zocor(R): pílula única de simvastatina, Zanidip(R): pílula única de Ierca- nidipina, LG Life Sciences Ltda). No caso do teste de perfil de dissolução do ingrediente Ier- canidipina, a solução de dissolução foi alterada de um suco gástrico artificial para um suco intestinal artificial após 2 horas. O processo específico do teste do perfil de dissolução de cada ingrediente está descrito a seguir, sendo os resultados apresentados na Figura 5.
Quando da realização do teste de perfil de dissolução sob as condições descritas abaixo, no Exemplo 16, o ingrediente simvastatina demonstrou um comportamento de disso- lução quase equivalente ao comparado com o fármaco de controle (Zocorw), enquanto que, o ingrediente Iercanidipina demonstrou uma velocidade de dissolução muito prolongada, se comparado com o fármaco de controle (Zanidip(R)). No caso do comprimido de múltiplas ca- madas de Iercanidipina/ simvastatina de acordo com a presente invenção, velocidades de dissolução do ingrediente Iercanidipina estavam todas dentro de 50% até uma hora após começar o teste, o que foi bastante inferior à velocidade do fármaco de controle (cerca de 99%). Como acima, no comprimido de múltiplas camadas de Iercanidipina/ simvastatina de acordo com a presente invenção, Iercanidipina demonstrou uma velocidade de dissolu- ção inicial bastante inferior àquela de simvastatina, diferente dos fármacos de controle (ou seja, Iercanidipina de pílula única), sendo assim, o comprimido de múltiplas camadas de Iercanidipina / simvastatina, de acordo com a presente invenção, tem menor probabilidade de estar sujeito ao metabolismo no fígado à frente de simvastatina. Método de Teste para Iercanidipina
Com base no método de teste de dissolução geral descrito em Korea Pharmacopo- eia (8a. revisão) Método de Teste: Método da pá, 75 rpm
Solução de dissolução: ácido clorídrico a 0,01 M, 750 mL (0 a 2 horas) suco intesti- nal artificial a pH 6,8, 1000 mL (após 2 horas)
Método analítico: Cromatografia Líquida de Alto Desempenho Comprimento de onda detectado: 356 nm) Fase Móvel: Acetonitrila: solução tampão de fosfato 0,01 M = 45: 55 (pH = 4,0)
Coluna: Gel de sílica octadecil silila embalado em um tubo de aço inoxidável de 4,6 mm (diâmetro interno) e 250 mm (comprimento) Velocidade de fluxo: 1,0 mL/minutos Método de Teste para simvastatina Com base na parte "comprimido de Simvastatina" em USP X X IX
Método de Teste: Método da Pá, 50 rpm
Solução de dissolução: solução tampão pH = 7,0 (solução de fosfato de sódio mo- nobásico 0,01 M contendo Iauril sulfato de sódio a 0,5% em peso / peso como tensoativo), 900 mL.
Método analítico: Espectrometria visível a UV (comprimento de onda detectado =
máximo: 247 nm, mínimo: 257 nm)
Exemplo Experimental 6: Teste Comparativo do Perfil de Dissolução O teste Comparativo do Perfil de Dissolução foi realizado usando-se uma formula- ção farmacêutica combinada de Iacidipina / simvastatina preparada no Exemplo 18 e fárma- cos de controle (Zocoi^r': pílula única de simvastatina, MSD, Vaxaripii: pílula única de Iacidi- pina, GIaxoSmithkIine Plc.). No caso do teste de perfil de dissolução do ingrediente Iacidipi- na, a solução de dissolução foi alterada de um suco gástrico artificial para um suco intestinal artificial após 2 horas. O processo específico do teste do perfil de dissolução de cada ingre- diente está descrito a seguir, sendo os resultados apresentados na Figura 6. Quando da realização do teste de perfil de dissolução sob as condições descritas
abaixo, no Exemplo 18, o ingrediente simvastatina demonstrou um comportamento de disso- lução quase equivalente ao comparado com o fármaco de controle (Zocorw), enquanto que, o ingrediente Iacidipina demonstrou uma velocidade de dissolução muito prolongada, se comparado com o fármaco de controle (Vaxarw). No caso do comprimido de múltiplas ca- madas de Iacidipina/ simvastatina de acordo com a presente invenção, velocidades de dis- solução do ingrediente Iacidipina estavam todas dentro de 50% até uma hora após começar o teste, o que foi bastante inferior à velocidade do fármaco de controle (cerca de 99%).
Como acima, no comprimido de múltiplas camadas de Iacidipina/ simvastatina de acordo com a presente invenção, Iacidipina demonstrou uma velocidade de dissolução inici- al bastante inferior àquela de simvastatina, diferente dos fármacos de controle (ou seja, Iaci- dipina de pílula única), sendo assim, o comprimido de múltiplas camadas de Iacidipina / sim- vastatina, de acordo com a presente invenção, tem menor probabilidade de estar sujeito ao metabolismo no fígado à frente de simvastatina. Método de Teste para Iacidipina
Com base no método de teste de dissolução geral descrito em Korea Pharmacopo- eia (8a. revisão) Método de Teste: Método da pá, 75 rpm
Solução de dissolução: ácido clorídrico a 0,01 M, 750 mL (0 a 2 horas) suco intesti- nal artificial a pH 6,8, 1000 mL (após 2 horas)
Método analítico: Cromatografia Líquida de Alto Desempenho Comprimento de onda detectado: 282 nm) Fase Móvel: Acetonitrila: solução tampão de acetato de amônio 0,05M = 80: 20
Coluna: Gel de sílica octadecil silila embalado em um tubo de aço inoxidável de 4,6 mm (diâmetro interno) e 250 mm (comprimento) Velocidade de fluxo: 1,0 mL/minutos Método de Teste para simvastatina Com base na parte "comprimido de Simvastatina" em USP X X IX
Método de Teste: Método da Pá, 50 rpm
Solução de dissolução: solução tampão pH = 7,0 (solução de fosfato de sódio mo- nobásico 0,01 M contendo Iauril sulfato de sódio a 0,5% em peso / peso como tensoativo), 900 mL.
Método analítico: Espectrometria visível a UV (comprimento de onda detectado =
máximo: 247 nm, mínimo: 257 nm)
Exemplo Experimental 7: Teste Clínico Preliminar
O teste clínico preliminar foi realizado como descrito na Tabela para comparar os efeitos terapêuticos de (i) administração única do comprimido Zocor(R) comercialmente dis- ponível (simvastatina 20 mg, MSD), (ii) coadministração simultânea de comprimido Zocorim e 'comprimido Norvasc(R) (besilato de amlodipina 5 mg, Pfizer) e como um grupo experimen- tal, (iii) uma administração cronoterapêutica de comprimido Zocorw e comprimido Nor- vasc(R). A administração cronoterapêutica foi de tal modo planejada, que o tempo de libera- ção dos fármacos são iguais aos da formulação combinada de acordo com a presente in- venção.
Tabela 4 : Resumo do Teste Clínico
Título Teste multicentralizado (acadêmico, teste iniciado pelo investigador), para comparação das características farmacocinéticas, eficácia e segurança em (i) uma coadminsitração simultânea, (ii) uma administração cronoterapêutica e (iii) uma administração única de amlodipina e simvastatina a indivíduos com hipertensão e hiperlipidemia Objetivo Avaliação comparativa de características farmacocinéticas estáveis, eficácia e segurança em uma coadministração simultânea e uma administração cro- noterapêutica de amlodipina e simvastatina à noite Indivíduos do teste Oito adultos homens e mulheres com idade entre 30 e 75 anos com hiperten- são e hiperlipidemia por cada grupo (total: 32 indivíduos) Projeto do teste Este teste clínico é planejado como segue rótulo aberto, dose única, aleatório - Fármaco 1: Norvasc(R) 5 mg (pílula única) - fármaco 2: Zocor(R) 20 mg (pílula única) Vinte e quatro indivíduos são divididos em 3 grupos , ou seja (i) um grupo de administração única com Zocor^, (ii) um grupo de coadministração simultâ- nea de Norvasc(R) e Zocoripi' à noite e (iii) um grupo de administração cronote- rapêutica de Norvasc(R) e Zocorw à noite. Cada indivíduos é administrado por 6 semanas (42 dias) comparando-se as características, farmacocinética, eficácia e segurança dos três grupos. Avaliação 1. Avaliação da eficácia - avaliação primária: normalização da pressão sangüínea sistólica média com um medidor de pressão sangüínea automático e LDL-C são comparados en- tre um grupo de coadminsitração simultânea e um grupo de administração cronoterapêutica após finalização do teste. - Avaliação secundária: Normalização da pressão sangüínea diastólica média medido com um medidor de pressão sangüínea automático, pressão de pul- so, perfis lipídicos (colesterol total (mg/dl), colesterol LDL (mg/dl), colesterol HDL (mg/dl) e triglicérides (mg/dl) são comparados entre um grupo de coad- minsitração simultânea e um grupo de administração cronoterapêutica após finalização do teste 2. Avaliação da concentração do fármaco Concentrações plasmáticas de simvastatina, ácido de simvastatina e amlodi- pina são medidos após administração, empregando-se LC/EM/EM/ Quatro grupos são comparados em termos dos seguintes parâmetros: - Área sob a curva concentração plasmática - tempo: AUCo-», AUC0-tz, AUC0=O= .Concentração plasmática máxima: Cmax - Meia-vida de eliminação: T1/2 Grupo de teste Grupo Fármaco e administração Número de indivíduos Administração cronotera- pêutica Simvastatina (20 mg) às 19 horas Amlodipina (5 mg) às 22-23 horas 8 Administração simultânea Simvastatina (20 mg) e Amlodipina (5 mg) às 19 horas 8 Administração única de Simvastatina Simvastatina (20 mg) às 19 horas 8
Este teste foi realizado para determinar o efeito da presente invenção mediante emprego dos padrões de teste clínico nacional e estrangeiro para aprovação da medicação e redução dos números de grupos experimentais. Contudo, os indivíduos do teste foram rigorosamente controlados, e os padrões do teste clínico, foram seguidos com rigidez duran- te o teste. Os resultados comparativos do teste clínico estão apresentados na Tabela 5 e Figuras 7 a 10.
Tabela 5. Resultados farmacocinéticos / farmacodinâmicos do teste clínico
Teste clínico para comparação de uma administração cronoterapêutica e uma coadminis- tração simultânea (Korea University Medicai Center) 1 Doença Hipertensão com hiperlipidemia Hipertensão com hiperlipidemia Hiperlipidemia 2 Grupo Grupo de administra- ção cronoterapêutica (EC) Grupo de coadminsi- tração simultânea (ENC) Grupo de ad- ministração única de sim- vastatina (SS) 3 Número de indivíduos 7 9 7 Após administração diária por 41 dias 4 pressão sangüínea sistólica 121 mmHg 127 mmHg - pressão sangüínea diastólica 80 mmHg 82 mmHg - 6 pressão sangüínea média 94 mmHg 97 mmHg - 7 pressão do pulso 40 mmHg 45 mmHg - 8 Colesterol total 158 mg/dl 164 mg/dl 170 mg/dl 9 LDL 88 mg/dl 94 mg/dl 95 mg/dl Lipídios neutros 107 mg/dl 143 mg/dl 134 mg/dl 11 HDL 61 mg/dl 46 mg/dl 49 mg/dl 12 S-GPT 23 IU/L 39 I U/L 31 I U/L 13 S-GOT 23 I U/L 38 I U/L 33 I U/L 14 CPK 71 I U/L 85 I U/L 117 I U/L r-GPT 38 I U/L 46 I U/L 28 I U/L 16 Fosfatase alcalina 70 I U/L (nenhuma alteração signiticativa) 57 I U/L (nenhuma alteração significativa) 59 I U/L (nenhuma alteração sig- nificativa) 17 Efeito clínico adverso Um caso de diarréia Um caso de fadiga Um caso de Resfri- ado - 18 Acido de Simvastatina AUC (nghr/mL) 14.21 23.4 24.59 19 Simvastatina AUC (ng- hr/mL) 24.29 20.29 21.62 Simvastatina + ácido de Simvastatina AUC (nghr/mL) 38.50 43.73 46.21 21 Amlodipina AUC0.15 (nghr/mL) 111.38 107.11 -
1. O grupo da administração cronoterapêutica demonstrou a menor pressão san- güínea sistólica e diastólica nos 41 dias da administração diária.
2. O grupo da administração cronoterapêutica demonstrou menor colesterol total e menor colesterol lipoproteína de baixa densidade (LDL) nos 41 dias da administração diária do que o demonstrado pelo grupo da coadminsitração simultânea e o grupo da administra- ção única de simvastatina.
3. O grupo de administração cronoterapêutica demonstrou a maior atividade de re- dução dos triglicérides, o lipídio patogenicamente importante, e o grupo da administração única de simvastatina foi o segundo na redução dos triglicérides e o grupo da coadministra- ção simultânea não demonstrou nenhuma atividade na redução dos triglicérides. Ainda que, um agente com base em estatina seja um agente que impede a síntese do colesterol, seja conhecido por inibir a síntese de triglicérides em 8 a 25% devido a síntese do colesterol ser uma etapa de determinação da velocidade da reação na síntese de lipoproteínas. O grupo da administração cronoterapêutica e o grupo da administração única de simvastatina baixou a síntese de triglicérides em 20 e 10%, respectivamente, e o grupo da coadminsitração si- multânea não demonstrou nenhuma atividade de redução da síntese dos lipídios neutros. Um motivo poderia ser que a concentração sangüínea desnecessariamente mais alta de simvastatina, em cerca de 30% no grupo de coadminsitração simultânea, fosse devido aos efeitos antagônicos suscitados por amlodipina sobre as enzimas hepáticas no fígado que parecem resultar também no controle de redução da síntese de triglicérides. Entrementes1 o grupo de administração cronoterapêutica demonstrou uma síntese menor de lipídios sobre a administração única de simvastatina. Deve-se isto à atividade redutora de lipídios do fárma- co amlodipina.
4. Sabe-se que, o valor de HDL deveria aumentar para melhorar doenças relacio- nadas com lipídio. O grupo de administração cronoterapêutica demonstrou o maior valor de aumento no HDL.
5. A formulações de segurança do fármaco foi avaliada observando-se alterações nos biomarcadores no 41° dia da administração diária tendo-se os resultados a seguir:
1) a administração cronoterapêutica demonstrou os biomarcadores de seguran- ça mais favoráveis em termos de valores S-GPT, S-GOT, CPK, γ-GPT e fosfatase alcalina
2) O grupo de coadminsitração simultânea foi superior ao grupo de administra- ção cronoterapêutica na concentração de simvastatina no plasma em mais de 30% ocasio- nando inflamação desnecessária por simvastatina.
6. Apenas dois indivíduos demonstraram três casos dos efeitos colaterais nos total de três grupos. Observou-se apenas um caso de diarréia no grupo de administração crono- terapêutica, e dois casos (fadiga e tosse) foram observados no grupo de coadminsitração simultânea. A concentração plasmática dos fármacos foi alterada como a seguir:
1) Concentração plasmática de ácido de simvastatina:
A administração cronoterapêutica foi inferior na concentração plasmática de á- cido de simvastatina em 40% do que a coadminsitração simultânea e a administração de dose única de simvastatina (Tabela 6 e Figura 7). Estes dados farmacocinéticos (tabela 6) demonstram que, a administração cronoterapêutica é superior na redução de lipídios do que a coadministração simultânea. (Implicando que, uma maior concentração dos ácidos ativos de simvastatina do que de simvastatina inativa, são consumidos no fígado para impedir a síntese de colesterol e são ainda completamente metabolizados no fígado para serem ex- cretados através do duto biliar, porém não ingressam na corrente sangüínea).
Tabela 6. Aumento na concentração plasmática de ácido de simvastatina
Ácido de simvastatina AUCinf (ngDhr/mL) Aumento na concen- tração plasmática (%) Média Desvio Administração única de simvastatina (SS) 24.59 13.66 - Coadministração simul- tânea (ENC) 23.44 12.52 -4.67 Administração cronote- rapêutica (EC) 14.21 7.67 -42.23
2) Concentração plasmática de simvastatina: Como se demonstra na Tabela 7 e na Figura 8, os três grupos foram similares na concentração plasmática de simvastatina.
Tabela 7. Aumento na concentração plasmática de simvastatina
Simvastatina AUCinf (ngnhr/mL) Aumento na concen- tração plasmática (%) Média Desvio Administração única de simvastatina (SS) 21,62 16,93 - Coadministração simul- tânea (ENC) 20,29 10,40 -6,13 Administração cronote- rapêutica (EC) 24,29 5,74 12,39
3) A concentração plasmática total de simvastatina e ácidos de simvastatina, con- forme fornecida na Tabela 8 demonstra que, a administração cronoterapêutica possui con- centração sangüínea mais baixa das simvastatinas totais, significando que, a maior concen- tração delas é consumida no fígado, e, portanto, demonstra os quadros de redução lipídica mais eficazes e melhores biomarcadores (para julgamento da possibilidade do efeito colate- ral)
Tabela 8. Aumento na concentração plasmática de ácido de simvastatina e simvas- tatina
Simvastatina + Ácido de simvastatina AUCinf (ngChr/mL) Aumento na concen- tração plasmática (%) Média Desvio Administração única de simvastatina (SS) 46,21 30,58 - Coadministração simul- tânea (ENC) 43,74 22,92 -5,36 Administração cronote- rapêutica (EC) 38,50 13,40 -16,68
4) A concentração plasmática de amlodipina (Tabela 9): Concentração plasmática de amlodipina está proximamente relacionada com a atividade de redução da pressão san- güínea e ainda a uma atividade redutora de lipídio, porque amlodipina possui atividade indi- reta na redução lipídica pelo fato de melhorar a aterosclerose.
Tabela 9: Concentração plasmática de amlodipina
Amlodipina AUCq-15 (ngDhr/mL) Média Desvio Coadministração simul- tânea (ENC) 107,11 20,3 Administração cronote- rapêutica (EC) 111,38 17,73
Como se demonstra nas Figuras 7 a 9, a administração cronoterapêutica com o in- tervalo de tempo (Simvastatina primeiramente dissolvida e absorvida no fígado e a seguir, amlodipina 3-4 horas depois seguindo o mesmo curso), torna possível os ácidos de simvas- tatina como formas ativas serem totalmente formados de simvastatina inativa pela enzima hepática Citocromo P450 3A4 e totalmente utilizados no fígado, sendo a seguir, metaboliza- do pelas mesmas enzimas hepáticas para excreção através do duto biliar.
Portanto, não demonstrando concentração sangüínea desnecessariamente maior de ácidos de simvastatina como se vê no grupo de coadministração simultânea, onde as mesmas enzimas hepáticas Citocromo P450 3A4 são inibidas para indução por amlodipina na presença de simvastatina no fígado, por conseguinte, o metabolismo de simvastatina é parcial, alguns dos ácidos de simvastatina formados não são mais metabolizados após ativi- dade. A seguir fluem para o sangue ocasionando a concentração sangüínea desnecessari- amente alta de ácidos de simvastatina, o que poderia ser a origem do desenvolvimento de efeitos colaterais tais como distúrbio muscular como rabdomiólise. Além disso, como se vê na Figura 10 Temas (tempo para se atingir a concentração
máxima no plasma) de um bloqueador do canal de cálcio, diidropiridina, representado pr amlodipina foi retardado em cerca de 4 a 5 horas com a administração cronoterapêutica e o bloqueador do canal de cálcio, diidropiridina demonstra uma atividade prolongada de redu- ção da pressão sangüínea se for administrado à noite. Como resultado, diferentemente de um grupo com a coadminsitração simultânea normal, uma formulação combinada cronotera- pêutica pode ter uma atividade maximizada de redução da pressão sangüínea durante o tempo entre a manhã e o meio-dia do dia seguinte, quando a pressão sangüínea é mais alta.
Como acima, a administração cronoterapêutica planejada como uma fm combinada presente, de um bloqueador do canal de cálcio, diidropiridina, e um agente redutor de lipídio, estatina, inibe os efeitos colaterais de uma estatina, agente redutor de lipídios, em compara- ção coam a coadminsitração simultânea. A administração cronoterapêutica presente tam- bém permite que um bloqueador do canal de cálcio, diidropiridina demonstre seus efeitos clínicos maximizados na redução da pressão sangüínea.
A tabela 10 compara a administração cronoterapêutica com a coadminsitração si- multânea na eficácia da redução lipídica. O grupo da administração cronoterapêutica de comprimido Norvasc (besilato de amlodipina de 5 mg) e comprimido Zocor (simvastatina de 20 mg) para ser tomado com intervalo de tempo à noite, diminui mais acentuadamente a concentração plasmática de colesterol LDL e colesterol total do que o grupo da coadminsi- tração simultânea.
Como averiguado nas Figuras 7-9, espera-se que, os produtos combinados da pre- sente invenção podem muito bem demonstrar resultado igual, de que o componente de fár- maco simvastatina, transforme-se numa forma ativada no fígado pela enzima hepática cito- cromo P450, e exerça uma ação farmacológica total no fígado, sendo completamente meta- bolizada pela mesma enzima hepática para excreção através do duto biliar, sem ser afetada antagonicamente por amlodipina.
Tabela 10. Colesterol Total, HDL, LDL e lipídio neutro (* ρ < 0,05, ** ρ < 0,01 versus
análise)
Grupo Grupo de Adminis- tração cronotera- pêutica (EC) Grupo de coadmin- sitração simultânea (ENC) Grupo de ad- ministração simples com Zocor Colesterol total Teste 225 ± 28.0 239 ± 52.9 260 ± 50.7 D41 158 ±25.1 164 ±32.9 170 ± 18.9 HDL Teste 61 ± 18.0 48 ± 13.6 52 ± 12.7 D41 61 ±20.5 46 ± 7.6 49 ± 7.3 LDL Teste 153 ± 14.6 161 ±43.1 180 ±44.2 D41 88 ± 11.8 94 ±31.0 95 ± 24.6 Triglicérides Teste 135 ±69.3 150 ±57.3 160 ±72.4 D41 107 ±29.1 143 ±65.2 134 ±39.0 As Tabelas 11 e 12 demonstram os resultados relacionados à pressão sangüínea e a pressão de pulos, respectivamente, do grupo de coadministração simultânea e o grupo de administração cronoterapêutica. Isto determina que a pressão sangüínea sistólica média em repouso e a pressão sangüínea diastólica média em repouso são reduzidas significativa- mente no grupo de administração cronoterapêutica. Isto é devido, obviamente, à concentra- ção sangüínea alta de amlodipina (Figura 10) no grupo de administração cronoterapêutica.
Como resultado, o grupo de administração cronoterapêutica demonstra uma supe- rioridade em comparação com o grupo de coadministração simultânea, na redução da pres- são sangüínea prolongando-se a liberação de amlodipina em cerca de 4 horas.
Tabela 11. Pressão sangüínea (* ρ < 0,05, ** ρ < 0,01 versus análise)
Grupo grupo de administra- ção cronoterapêutica (EC) gg de coadministração simultânea (ENC) pressão sangüí- nea sistólica (mm Hg) Teste 148 ±6.3 150 ±5.9 D41 121 ±8.8 127 ±7.1 D42 117 ± 10.2 125 ±8.8 pressão sangüí- nea diastólica (mmHg Teste 95 ± 4.0 95 ±2.8 D41 80 ± 5.4 82 ±8.1 D42 74 ± 8.2 79 ± 7.3 pressão sangüí- nea média (m- mHg) Teste 113 ±4.5 113 ± 3.6 D41 94 ± 5.8 97 ±7.1 D42 88 ± 8.6 94 ±7.5
Tabela 12 - Pressão de pulso e freqüência de pulos (* ρ < 0,05, ** ρ < 0,01 versus
análise)
grupo grupo de administra- ção cronoterapêutica (EC grupo de coadminis- tração simultânea (ENC) Pressão de pul- so (mmHg) Teste 53 ± 4.3 55 ± 4.2 D41 40 ±7.1 45 ± 7.0 D42 43 ± 4.6 46 ± 4.6 Freqüência de pulso (bpm) Teste 75 ± 16.2 63 ± 10.1 D41 73 ± 14.8 72 ± 11.5 D42 76 ± 12.5 68 ± 10.5
Resumindo, o teste clínico supra determina que a formulação combinada em crono- terapia de um bloqueador do canal de cálcio, diidropiridina, e um agente redutor de lipídios, estatina, de acordo com a presente invenção deve demonstrar sinergicamente, uma melhora notável na inibição do colesterol alto pro um agente redutor de lipídios estatina, e diminuição da pressão sangüínea por um bloqueador do canal de cálcio, diidropiridina, na mesma do- sagem, se comparado com a coadminsitração simultânea dos dois fármacos, por meio dos efeitos do controle de tempo de liberação de cada componente farmacológico.
Aplicabilidade Industrial
Como supracitado, a presente invenção permite o produto combinado de dois fár- macos demonstrando os efeitos cronoterapêuticos e os efeitos sinérgicos na melhora da eficácia, em um melhor modo e segurança. Portanto, a formulação de liberação controlada da presente invenção tem como base a teoria dos xenobióticos e da cronoterapia.
A formulação da presente invenção compreende co ingredientes ativos estatina, um agente redutor de lipídios, e um bloqueador do canal de cálcio, diidropiridina, ambos os quais são afetados pela mesma enzima citocromo P450, de um modo tal que um deles afe- ta, enquanto o outro é afetado pela enzima, sendo caracterizado pelo fato das velocidades de liberação dos ingredientes supracitados serem diferentes e a dissolução e absorção de cada fármaco é iniciado a determinados intervalos de temo de um modo controlado. Como resultado, a formulação da presente invenção é mais útil do ponto de vista farmacológico, clínico, científico e econômico, no tratamento de um distúrbio circulatório crônico, do que quando os dois fármacos são coadministrados simultaneamente sem um intervalo de tempo definido, sem considerar o padrão de ritmo cronoterapêutico.
A formulação farmacêutica combinada da presente invenção faz com que os fárma- cos sejam liberados a diferentes velocidade, prevenindo por esse meio, os efeitos antagôni- cos e diminuindo os efeitos colaterais, enquanto se mantém o efeito sinérgico dos fármacos. Além disso, a formulação farmacêutica combinada da presente invenção é admisi-
trada uma vez ao dia como dose única, propiciando assim, conveniência na medicação e economia de tempo de receituário para instruções ao paciente.

Claims (28)

1. Formulação farmacêutica combinada cronoterapêutica, com liberação controlada, CARACTERIZADA por compreender uma parte de liberação controlada contendo um blo- queador do canal de cálcio, diidropiridina, e uma parte de liberação imediata contendo esta- tina, um agente redutor de lipídios, como ingredientes ativos.
2. Formulação farmacêutica combinada cronoterapêutica, de acordo com a reivindi- cação 1, CARACTERIZADA pela propriedade de liberação do bloqueador do canal de cál- cio, diidropiridina, e do agente redutor de lipídios, estatina ser controlada de modo tal, que o bloqueador do canal de cálcio, diidropiridina, pode ser dissolvido para absorção no fígado 3 a 4 horas após o agente redutor de lipídios, estatina.
3. Formulação farmacêutica combinada cronoterapêutica, de acordo com a reivindi- cação 1, CARACTERIZADA pela propriedade de liberação do bloqueador do canal de cál- cio, diidropiridina, e do agente redutor de lipídios, estatina, ser controlada para redução da interação entre os dois ingredientes de fármaco metabolizados ao mesmo tempo no fígado via citocromo P450, sendo que o bloqueador do canal de cálcio, diidropiridina, pode ser liberado 2 horas após o início da liberação do agente redutor de lipídios, estatina.
4. Formulação farmacêutica combinada cronoterapêutica, de acordo com a reivindi- cação 1, CARACTERIZADA pelo bloqueador do canal de cálcio diidropiridina, ser selecio- nado do grupo consistindo de amlodipina, lercanidipina, Iacidipina e um sal farmaceutica- mente aceitável destes.
5. Formulação farmacêutica combinada cronoterapêutica, de acordo com a reivindi- cação 4, CARACTERIZADA pelo bloqueador do canal de cálcio, diidropiridina, ser amlodipi- na e um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um isômero do mesmo.
6. Formulação farmacêutica combinada cronoterapêutica, de acordo com a reivindi- cação 5, CARACTERIZADA pelo bloqueador do canal de cálcio, diidropiridina, ser maleato de amlodipina ou besilato de amlodipina.
7. Formulação farmacêutica combinada cronoterapêutica de acordo com a reivindi- cação 1, CARACTERIZADA pela formulação compreender 1 a 20 mg do bloqueador de canal de cálcio, diidropiridina.
8. Formulação farmacêutica combinada cronoterapêutica, de acordo com a reivindi- cação 1, CARACTERIZADA pela parte de liberação controlada compreender um material de controle de liberação selecionado do grupo consistindo de um polímero entérico, um políme- ro insolúvel em água, um composto hidrofóbico, um composto não polimérico hidrofílico e um polímero hidrofílico.
9. Formulação farmacêutica combinada cronoterapêutica, de acordo com a reivindi- cação 8, CARACTERIZADA pelo material de controle de liberação na parte de liberação controlada estar contido em uma proporção de 10 a 500 partes em peso em relação a 100 partes em peso de um bloqueador do canal de cálcio, diidropiridina.
10. Formulação farmacêutica combinada cronoterapêutica, de acordo com a reivin- dicação 8, CARACTERIZADA pelo polímero entérico ser selecionado do grupo consistindo de ftalato acetato de polivinila, copolímero de ácido metacrílico, ftalato de hidroxipropilmetil celulose, goma-laca, ftalato acetato de celulose, ftalato propionato de celulose, Eudragit L, Eudragit S e uma mistura destes.
11. Formulação farmacêutica combinada cronoterapêutica de acordo com a reivin- dicação 8, CARACTERIZADA pelo polímero insolúvel em água ser acetato de polivinila, copolímero de ácido metacrílico selecionado do grupo consistindo de copolímero de polieti- lacrilatro-co-metilmetacrilato) ou copolímero de poli(etilacrilato-metilmetacrilato-metacrialto de trimetil aminoetila, etil celulose, acetato de celulose e uma mistura dos acima.
12. Formulação farmacêutica combinada cronoterapêutica de acordo com a reivin- dicação 8, CARACTERIZADA pelo composto hidrofóbico ser selecionado do grupo consis- tindo de um ácido graxo e um éster de ácido graxo, um álcool de ácido graxo, uma cera, um material inorgânico e uma mistura dos mesmos.
13. Formulação farmacêutica combinada cronoterapêutica de acordo com a reivin- dicação 12, CARACTERIZADA pelo ácido graxo e ésteres de ácido graxo serem seleciona- dos do grupo consistindo de palmitoestearato de glicerila, estearato de glicerila, behenato de glicerila, palmitato de cetila, monooleato de glicerila, ácido esteárico e uma mistura destes, o álcool de ácido graxo é selecionado do grupo consistindo de álcool cetoestearílico, álcool cetílico, álcool estearílico, e uma mistura destes, sendo a cera selecionada do grupo consis- tindo de cera de carnaúba, cera de abelha, cera microcristalina e uma mistura destes, sendo o material inorgânico selecionado do grupo consistindo de talco, carbonato de cálcio precipi- tado, fosfato der cálcio dibásico, óxido de zinco, oxido de titânio, caulim, bentonita, montmo- rilonita, goma V e uma mistura destes.
14. Formulação farmacêutica combinada cronoterapêutica de acordo com a reivin- dicação 8, CARACTERIZADA pelo fato de cada composto não polimérico hidrofílico e o polímero hidrofílico ser selecionado do grupo consistindo de um sacarídeo, um derivado de celulose, uma goma, uma proteína, um derivado de polivinila, um copolímero de polimetacri- lato, um derivado de polietileno, um polímero carboxivinila e uma mistura destes.
15. Formulação farmacêutica combinada cronoterapêutica de acordo com a reivin- dicação 14, CARACTERIZADA pelo sacarídeo ser selecionado do grupo consistindo de dextrina, polidextrina, dextrana, pectina e derivado de pectina, alginato, ácido poligalacturô- nico, xilano, arabinoxilano, arabinogalactano, amido, amido de hidroxipropila, amilose, ami- Iopectina e uma mistura destes, sendo que: o derivado de celulose é selecionado do grupo consistindo de hidroxipropilmetil ce- lulose, hidroxipropil celulose, hidroximetil celulose, hidroxietil celulose, metil celulose, carbo- ximetil celulose de sódio, succinato acetato de hidroxipropil metil celulose, hidroxietilmetil celulose e uma mistura destes; a goma é selecionada do grupo consistindo de goma guar, goma de alfarrobeira, tragacanto, carragenina, goma acácia, goma arábica, goma gelana, goma xantana e uma mistura destes; a proteína é selecionado do grupo consistindo de gelatina, caseína, zeína e uma mistura destas; o derivado de polivinila é selecionado do grupo consistindo de um álcool polivinílico, polivinilpirrolidona, dietilaminoacetato de polivinilacetal e uma mistura destes; o copolímero de polimetacrilato é selecionado do grupo consistindo de um copolí- mero de polibutil metacrilato-metacrilato de 2-dimetilaminoetila-metacrilato de metila, um copolímero de ácido polimetacrílico-metacrilato de metila, um copolímero de ácido polimeta- crílico-acrilato de etila e uma mistura destes; e o derivado de polietileno é selecionado do grupo consistindo de polietileno glicol, ó- xido de polietileno e uma mistura destes, sendo que o polímero carboxivinila é carbômero.
16. Formulação farmacêutica combinada cronoterapêutica de acordo com a reivin- dicação 1, CARACTERIZADA pelo agente redutor de lipídios, estatina, ser selecionado do grupo consistindo de simvastatina, lovastatina, atorvastatina, pitavastatina, rosuvastatina, fluvastatina, pravastatina e uma mistura destes.
17. Formulação farmacêutica combinada cronoterapêutica de acordo com a reivin- dicação 16, CARACTERIZADA pelo agente redutor de lipídios, estatina ser selecionado do grupo consistindo de simvastatina, lovastatina, atorvastatina e uma mistura destes.
18. Formulação farmacêutica combinada cronoterapêutica de acordo com a reivin- dicação 1, CARACTERIZADA pelo agente redutor de lipídios estatina, estar contido em uma quantidade de 5 a 160 mg.
19. Formulação farmacêutica combinada cronoterapêutica de acordo com a reivin- dicação 1, CARACTERIZADA por se tratar de uma pílula única com uma estrutura de matriz bifásica, sendo que a parte de liberação controlada é colocada descontinuamente, fazendo com que a liberação controlada do bloqueador de canal de cálcio, diidropiridina, e a parte de liberação imediata seja colocada continuamente, ocasionando a liberação imediata de esta- tina, um agente redutor de lipídios.
20. Formulação farmacêutica combinada cronoterapêutica de acordo com a reivin- dicação 1, CARACTERIZADA pela parte de liberação controlada e a parte de liberação i- mediata formarem uma estrutura de múltiplas camadas.
21. Formulação farmacêutica combinada cronoterapêutica de acordo com a reivin- dicação 1, CARACTERIZADA por se tratar de pílula única com uma estrutura em dupla ca- mada compreendendo um núcleo interno d parte de liberação controlada e uma camada externa da parte de liberação imediata, abrangendo o núcleo interno.
22. Formulação farmacêutica combinada cronoterapêutica de acordo com a reivin- dicação 1, CARACTERIZADA por se tratar de uma cláusula compreendendo um granulo da parte de liberação controlada e um granulo da parte de liberação imediata.
23. Formulação farmacêutica combinada cronoterapêutica de acordo com a reivin- dicação 1, CARACTERIZADA por se tratar de um comprimido não revestido ou um compri- mido revestido.
24. Formulação farmacêutica combinada cronoterapêutica de acordo com a reivin- dicação 23, CARACTERIZADA pelo comprimido revestido compreender uma camada de revestimento de um formador de filme, um adjuvante de formação de filme, ou uma mistura destes.
25. Formulação farmacêutica combinada cronoterapêutica de acordo com a reivin- dicação 24, CARACTERIZADA pela camada de revestimento compreender pelo menos um selecionado do grupo consistindo de um derivado de celulose, um derivado de sacarídeo, um derivado de polivinila, uma cera, gordura, gelatina, polietileno glicol etil celulose, óxido de titânio, ftalato de dietila e uma mistura destes.
26. Formulação farmacêutica combinada cronoterapêutica de acordo com a reivin- dicação 24, CARACTERIZADA pela camada de revestimento estar contida em uma propor- ção de 0,5 -15% em peso do pelo total do comprimido revestido.
27. Formulação farmacêutica combinada cronoterapêutica de acordo com quais- quer reivindicações 1 a 26, CARACTERIZADA pela formulação combinada ser administrada diariamente às 17 e 22 horas.
28. Formulação farmacêutica combinada cronoterapêutica de acordo com a reivin- dicação 27, CARACTERIZADA pelo agente redutor de lipídios, estatina, ser liberado primei- ro e o bloqueador do canal de cálcio, diidropiridina, ser liberado, gradualmente, 2 horas de- pois da administração, reduzindo, assim, a interação entre o agente redutor de lipídio, esta- tina, e o bloqueador do canal de cálcio, diidropiridina.
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