BRPI0715872A2 - Composto; composição farmacêutica; método de preparação do composto; composto preparado pelo método; e método de tratamento de um transtorno em um mamífero necessitado - Google Patents

Composto; composição farmacêutica; método de preparação do composto; composto preparado pelo método; e método de tratamento de um transtorno em um mamífero necessitado Download PDF

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BRPI0715872A2
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Matthew G Bursavich
Sabrina Lombardi
Adam M Gilbert
Leif Mark Laakso
Gulnaz Khafizova
David Brian How
Joshua James Sabatini
Phaik-Eng Sum
Jeremy J Clemens
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Wyeth Corp
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Description

"COMPOSTO; COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA; MÉTODO DE PREPARAÇÃO DO COMPOSTO; COMPOSTO PREPARADO PELO MÉTODO; E MÉTODO DE TRATAMENTO DE UM TRANSTORNO EM UM MAMÍFERO NECESSITADO"
CAMPO DA INVENÇÃO Este pedido reivindica o benefício, de acordo com 35 U.S.C. 119 (e), do Pedido Provisório Norteamericano n° 60/839.568, depositado em 23 de agosto de 2006. Baseia-se na exposição inteira desse pedido, que é aqui incorporado por referência.
A presente invenção se refere a compostos de 8-hidroxiquinolina, conforme definidos abaixo; composições compreendendo um composto de 8- hidroxiquinolina; e métodos para o tratamento ou prevenção de um transtorno relacionado a metaloproteinase, compreendendo a administração a um mamífero necessitado de uma dose eficaz de um composto de 8-hidroxiquinolina.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO Sabe-se que metaloproteinases, incluindo metaloproteinases de matriz e agrecanases, têm um papel na degradação de tecido conjuntivo. Metaloproteinases de matriz ("MMPs") constituem uma superfamília de enzimas proteolíticas que são geneticamente relacionadas e capazes de degradar quase todos os constituintes da matriz extracelular e membrana basal que restringem o movimento celular. Agrecanases são membros da família ADAMTS (uma disintegrina e 5 metaloproteinase com motivos trombospondina) de proteínas. Agrecanase-I e agrecanase-2 foram respectivamente chamadas de ADAMTS-4 e ADAMTS-5 (Tang, Int. J. Biochem. Cell. Biol. 33:33-44 (2001)).
A família ADAMTS está envolvida na clivagem 10 de agrecano, um componente de cartilagem também conhecido como o proteoglicano de sulfato de condroitina agregador grande (Abbaszade et al., J. Biol. Chem. 2 7 4:23443-23450 (1999)), processamento de pró-colágeno (Colige et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA 15 94:2374-2379 (1997)), angiogênese e invasão tumoral (Vazquez et al., J. Biol. Chem. 27 4:2334 9-23357 (1999)), inflamação (Kuno et al., J. Biol. Chem. 272:556-562 (1997)). Demonstrou-se que MMPs também clivam agrecano.
A perda de agrecano foi implicada na
degradação da cartilagem articular em doenças artríticas, por exemplo, a osteoartrite é uma doença debilitante que afeta pelo menos 30 milhões de americanos. A degradação da cartilagem articular e a dor crônica resultante podem reduzir gravemente a qualidade de vida. Uma característica precoce e importante do processo osteoartrítico é a perda de agrecano da matriz extracelular, resultando em 5 deficiências nas características biomecânicas da cartilagem. Da mesma forma, sabe-se que MMPs e agrecanases desempenham um papel em muitos transtornos em que ocorre degradação ou destruição de proteínas extracelulares, como neoplasias malignas, asma, doença 10 pulmonar obstrutiva crônica ("DPOC"), aterosclerose, degeneração macular relacionada à idade, infarto do miocárdio, ulceração da córnea e outras doenças da superfície ocular, hepatite, aneurismas aórticos, tendinite, doenças do sistema nervoso central, 15 cicatrização anormal de feridas, angiogênese, reestenose, cirrose, esclerose múltipla,
glomerulonefrite, doença do enxerto versus hospedeiro, diabetes, doença inflamatória do intestino, choque, degeneração de discos intervertebrais, acidente vascular cerebral, osteopenia e doenças periodontais.
Portanto, há necessidade de inibidores de metaloproteinase, como inibidores de MMPs e agrecanases. A presente invenção atende a essa necessidade. Em todo este pedido, são mencionadas várias publicações. As exposições dessas publicações em sua inteireza são aqui incorporadas por referência neste pedido.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO A presente invenção se refere a compostos de 8-hidroxiquinolina; composições compreendendo um composto de 8-hidroxiquinolina; e métodos para o tratamento ou prevenção de um transtorno relacionado a metaloproteinase, como um transtorno artrítico, osteoartrite, neoplasia maligna, artrite reumatóide, asma, doença pulmonar obstrutiva crônica,
aterosclerose, degeneração macular relacionada à idade, infarto do miocárdio, uma ulceração da córnea, uma doença da superfície ocular, hepatite, um aneurisma aórtico, tendinite, um transtorno do sistema nervoso central, cicatrização anormal de feridas, angiogênese, reestenose, cirrose, esclerose múltipla,
glomerulonefrite, doença do enxerto versus hospedeiro, diabetes, uma doença inflamatória do intestino, choque, degeneração de discos intervertebrais, acidente vascular cerebral, osteopenia ou uma doença periodontal, compreendendo a administração de uma dose eficaz de um composto de 8-hidroxiquinolina a um mamífero necessitado.
A invenção apresenta compostos de Fórmula
(!) :
HN^
R3
(I)
e seus sais ou hidratos farmaceuticamente aceitáveis,
em que:
X é -N-, e Y é -COR4, ou Y é -N-, e X é
COR4 ;
p é 0 ou 1;
Ri e R13 são, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio, -OR7, -CN, -C1-C6^lquila, -C2- C6-alcenila, -C2-C6-alcinila, -NO2, -NR5R6, -SO2NR5R6,
COR7, -COOR7, -C5-C7-cicloalquila ou -C5-C7-arila, em que (a) um ou mais dos átomos de carbono no grupo alquila, alcenila, alcinila, cicloalquila ou arila são, cada um independentemente, opcionalmente substituídos com um átomo de nitrogênio, enxofre ou oxigênio, e (b) a alquila, alcenila, alcinila, cicloalquila ou arila é opcionalmente substituída com um halogênio ou uma -CiC3~alquila, contanto que, quando X é -N-, então, R13 seja hidrogênio, e, quando Y é -N-, então, Ri seja hidrogênio;
R2 é hidrogênio, -C1-C6-alqui Ia, -C2-C6- alcenila, -C2-C6-alcinila, -C5-C7-arila, -C5-Ci0- arilalquila, -C5-Cio-arilalcenila, -C7-Ci2-hidrocarboneto bicíclico, em que pelo menos um grupo ciclico é 10 aromático, C9-Ci5-hidrocarboneto tricíclico, em que pelo menos um grupo cíclico é aromático, ou -COR7, em que (a) pelo menos um dos átomos de carbono no grupo alquila, alcenila, alcinila, arila, arilalquila, arilalcenila, hidrocarboneto bicíclico ou
hidrocarboneto tricíclico são, cada um
independentemente, opcionalmente substituídos com um átomo de nitrogênio, enxofre ou oxigênio, e (b) o grupo alquila, alcenila, alcinila, arila ou arilalquila, arilalcenila, hidrocarboneto bicíclico ou
hidrocarboneto tricíclico é opcionalmente substituído com pelo menos uma hidroxila, halogênio, oxigênio, -CiCe-alquila, -C2-C6-alcenila, -C2-C6-alcinila, -C5-C7- cicloalquila, -Ci-C3-alquil-C5-C7-cicloalquila, -C5-C7- arila, -C5-C]o-arilalquila, -C5-Cio-arilalcenila, -C5-Cioarilalcinila, -NO2, -CH2NR5Re, -NR5Re, -NR5SO2Re, SO2NR5Rg, -SO2R7, -COR7, — Ci-C3 —alquil—COR7, -COOR7 ou — CONR5R6, em que (1) um ou mais dos átomos de carbono no grupo alquila, alcenila, alcinila, cicloalquiIa, arila, arilalquila, arilalcenila ou arilalcinila são, cada um independentemente, opcionalmente substituídos com um átomo de nitrogênio, enxofre ou oxigênio, e (2) o grupo alquila, alcenila, alcinila, cicloalquila, arila arilalquila, arilalcenila ou arilalcinila é opcionalmente substituído com um halogênio, uma -C1-C3- alquila ou uma -C5-C7-aril;
R3 é hidrogênio, -Ci-Ce-alquila, -C2-C6- alcenila, -C2-C6-alcinila, -C5-C7-arila, -C5-C7-
cicloalquila, -Rg-C5-C7-cicloalquila, -C5-Ci0-
arilalquila, -C7-Ci2-hidrocarboneto bicíclico ou -Ri2-C7- Ci2-hidrocarboneto bicíclico, em que pelo menos um grupo cíclico é aromático, -SO2NR5R6, -COR7, -COOR7, CONR5R6, -COR8-B-R9, ou -R8-B-R9, em que (a) um ou mais dos átomos de carbono no grupo alquila, alcenila, alcinila, cicloalguila, arila, arilalquila ou hidrocarboneto bicíclico são, cada um
independentemente, opcionalmente substituídos com um átomo de nitrogênio, enxofre ou oxigênio, e (b) o grupo alquila, alcenila, alcinila, cicloalquila, arila, arilalquila ou hidrocarboneto bicíclico é opcionalmente substituído com pelo menos um (por exemplo, um a três) halogênio ou uma -Ci-C4-alquila que seja opcionalmente ramificada, -C2-C3-alcinila, -C5-C7-arila, -NR5Rg, -C^n, ou -COR7;
R4 é hidrogênio, -Ci-C6-alquila, -C2-C6- alcenila, -C2-C6-alcinila, -SO2NR5R6, -SO2R7, -COR7, COOR7 ou -CONR5R6, em que (a) um ou mais dos átomos de carbono no grupo alquila, alcenila, ou alcinila são, 10 cada um independentemente, opcionalmente substituídos com um átomo de nitrogênio, enxofre ou oxigênio, e (b) o grupo alquila, alcenila ou alcinila é opcionalmente substituído com um halogênio ou uma -C1-C3^lquila;
R5 e R6 são, cada um independentemente, 15 hidrogênio, -C1-Cg-Slquila, -C2-C6-alcenila, -C2-C6- alcinila, -COR7, -C5-C7-arila, ou -C5-C10-arilalquila, em que (a) um ou mais dos átomos de carbono no grupo alquila, alcenila, alcinila, arila ou arilalquila são, cada um independentemente, opcionalmente substituídos 20 com um átomo de nitrogênio, enxofre ou oxigênio, e (b) o grupo alquila, alcenila, alcinila, arila ou arilalquila é opcionalmente substituído com um halogênio, um oxigênio ou uma -C1-C3^lquila; R7 é hidrogênio, -C1-C6-Biquila, -C2-C6- alcenila, -C2-C6-alcinila, -C5-C7-arila, ou -C5-C10- arilalquila, em que (a) um ou mais dos átomos de carbono no grupo alquila, alcenila, alcinila, arila ou 5 arilalquila são, cada um independentemente, opcionalmente substituídos com um átomo de nitrogênio, enxofre ou oxigênio, e (b) o grupo alquila, alcenila, alcinila, arila ou arilalquila é opcionalmente substituído com pelo menos um halogênio, uma -C1-C3- 10 alquila, -C5-C7-ari Ia, ou -NR5R6, -OR5;
R8 é -Ci-Cg-alquila, -C2-C6-alcenila, ou -C2- Cg-alcinila, em que (a) um ou mais dos átomos de carbono no grupo alquila, alcenila ou alcinila, são, cada um independentemente, opcionalmente substituídos 15 com um átomo de nitrogênio, enxofre ou oxigênio, e (b) o grupo alquila, alcenila ou alcinila é opcionalmente substituída com um halogênio ou uma -Cx-C3-alquila;
Rg é hidrogênio, -C1-C6-Blquila, -C2-C6- alcenila, -C2-C6-alcinila, -C5-C7-arila, -C5-C10- 20 arilalquila ou -C7-C12-hidrocarboneto bicíclico em que pelo menos um grupo cíclico é aromático, em que (a) um ou mais dos átomos de carbono no grupo alquila, alcenila, alcinila, arila, arilalquila ou
hidrocarboneto bicíclico são, cada um independentemente, opcionalmente substituídos com um átomo de nitrogênio, enxofre ou oxigênio, e (b) o grupo alquila, alcenila, alcinila, arila, arilalquila ou hidrocarboneto bicíclico é opcionalmente substituído 5 com pelo menos um halogênio, uma -Ci~C4-alquila que seja opcionalmente ramificada, uma -C5-C7-arila, B-C5- C7-arila, -NR5R6, ou -COR7, e em que um a três átomos de carbono sejam, cada um independentemente, opcionalmente substituídos com um átomo de oxigênio ou nitrogênio;
Ri2 é -CH2-OU -CH2CH2-;
B é uma ligação, -0-, -NR7- ou -S-.
Um composto de Fórmula (I) ou seu sal farmaceuticamente aceitável (daqui por diante, um "composto de 8-hidroxiquinolina") é utilizável para o 15 tratamento ou prevenção de um transtorno artrítico, osteoartrite, neoplasia maligna, artrite reumatóide, asma, doença pulmonar obstrutiva crônica,
aterosclerose, degeneração macular relacionada à idade, a infarto do miocárdio, uma ulceração da córnea, uma 20 doença da superfície ocular, hepatite, um aneurisma aórtico, tendinite, um transtorno do sistema nervoso central, uma ferida que tenha cicatrizado anormalmente, angiogênese, reestenose, cirrose, esclerose múltipla, glomerulonefrite, doença do enxerto versus hospedeiro, diabetes, uma doença infiamatória do intestino, choque, degeneração de discos intervertebrais, acidente vascular cerebral, osteopenia, uma doença periodontal ou um transtorno relacionado a metaloproteinase (daqui por diante, cada um individual ou coletivamente, sendo uma "condição").
A invenção também apresenta composições compreendendo um composto de 8-hidroxiquinolina e um carreador ou veiculo fisiologicamente aceitável. As composições são utilizáveis para o tratamento ou prevenção de uma condição.
A invenção também apresenta métodos para o tratamento ou prevenção de uma condição, compreendendo a administração de uma dose eficaz de um composto de 8- hidroxiquinolina a um mamifero necessitado.
Os detalhes da invenção são apresentados na descrição anexa abaixo. Outras características, objetos e vantagens da invenção ficarão claros com a descrição e com as reivindicações. Todas as patentes, pedidos de patente e publicações citadas neste relatório são aqui incorporadas por referência para todas as finalidades. DESCRIÇÃO DETALHADA PA INVENÇÃO
DEFINIÇÕES E ABREVIAÇÕES
O termo "Ci~C6-alquila/A, conforme aqui usado, refere-se a um hidrocarboneto saturado linear ou ramificado, com 1 a 6 átomos de carbono. Grupos Ci-C6- alquila representativos incluem, mas não se limitam a, metila, etila, propila, isopropila, butila, sec-butila, tert-butila, pentila, isopentila, neopentila, hexila, isoexila, e neoexila. Em uma modalidade, o grupo Ci-C6- alquila é substituído com um ou mais (por exemplo, um a três) dos seguintes grupos: halogênio, -N3, -NO2, -CN, -OR', -SR', -SO2Ra, -SO2N(Ra)2, -N(Ra)2, -CORa, -CO2Ra, -NRaCO2Ra, -NRaCORa, -NRaCONRa, ou -CON(Ra)2, em que cada Ra é independentemente selecionado para ser hidrogênio ou -Ci-C6-alquila não substituída.
0 termo "C2-C6-alcenilaAA, conforme aqui usado, refere-se a um hidrocarboneto linear ou ramificado, com 2 a 6 átomos de carbono e com pelo menos uma dupla ligação carbono-carbono. Em uma 20 modalidade, a C2-C6-alcenila tem uma ou duas duplas ligações. A fração C2-C6-alcenila pode existir na configuração E ou Z, e os compostos da presente invenção incluem ambas as configurações. Grupo C2-C6- alcenila representativos incluem, mas não se limitam a, etilenila, propilenila, 1-butilenila, 2-butilenila, isobutilenila, sec-butilenila, 1-pentenila, 2-
pentenila, isopentenila, 1-hexenila, 2-hexenila, 3- hexenila, e isoexenila. Em uma modalidade, o grupo C2- 5 C6-alcenila é substituído com um ou mais (por exemplo, um a três) dos seguintes grupos: halogênio, -N3, -NO2, -CN, -OR', -SR', -SO2R', -SO2N (R' )2, -N (R') 2, -COR', CO2R', -NRiCO2R', -NR'COR', -NR'CONR' , ou -CON (R' )2, em que cada R' é independentemente hidrogênio ou Ci-Cg10 alquila não substituída.
0 termo "Ci-Cf,-heteroalquila" se refere a um hidrocarboneto saturado linear ou ramificado, com 1 a 6 átomos de carbono, que também inclui um ou mais heteroátomos, cada um independentemente selecionado de enxofre, nitrogênio e oxigênio.
0 termo "C5-C7-cicloalquila", conforme aqui usado, refere-se a um anel hidrocarboneto não aromático. Grupo C5-C7-cicloalquila representativos incluem, mas não se limitam a, ciclopentila, 20 cicloexila, e cicloeptila. Em uma modalidade, o grupo Cs-C7-cicloalquila é independentemente substituído com um ou mais dos seguintes grupos: halogênio, -N3, -NO2, -CN, -OR', -SR', -SO2R', -S02N(R')2, -N(R')2, -COR', CO2R', -NROO2R', -NROOR', -NR'CONR' , ou -C0N(R')2, em que cada R' é independentemente hidrogênio ou Cx-C6- alquila não substituída. Quando assim especificado, uma C5-C7-cicloalquila pode ter um a três átomos de carbono no anel, cada um independentemente opcionalmente 5 substituído com um átomo de nitrogênio, enxofre ou oxigênio (isto é, uma "C5-C7 heterocicloalquila").
0 termo "C2-C6-alcinila", conforme aqui usado, refere-se a um hidrocarboneto linear ou ramificado com 2 a 6 átomos de carbono e com pelo menos 10 uma tripla ligação carbono-carbono. Grupos C2-C6- alciníla representativos incluem, mas não se limitam a, acetilenila, propinila, 1-butinila, isobutinila, secbutinila, 1-pentinila, 2-pentinila, isopentinila, 1- hexinila, 2-hexinila, 3-hexinila, e isoexinila. Em uma 15 modalidade, o grupo C2-C6-alcinila é substituído com um ou mais dos seguintes grupos: halogênio, -N3, -NO2,
CN, -OR', -SR', -SO2R', -SO2N(Ra)2, -N(R')2, -COR', CO2R', -NR'CO2R', -NR'COR', -NR'CONR', ou -CON(R')2, em que cada R' é independentemente hidrogênio ou Cx-C6- alquila não substituída.
Os termos "C5-C10-arilalquila, " "C5-Cxoarilalcenila" ou "C5-CX0-arilalcinila", conforme aqui usados, referem-se a uma alquila, alcenila ou alcinila, respectivamente, substituída com um grupo arila, conforme esses termos são aqui definidos. Exemplos ilustrativos incluem benzila, fenetila, estirila, cinamila e outros.
Os termos "administrar", "administrando" ou 5 "administração", conforme aqui usados, referem-se ã administração direta de um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do composto ou composição a um animal, ou administração de um derivado pró-fármaco ou análogo do composto ou sal farmaceuticamente 10 aceitável do composto ou composição ao animal, que pode formar uma quantidade equivalente do composto ativo dentro do corpo do animal.
0 termo "animal", conforme aqui usado, inclui, sem limitação, um ser humano, camundongo, rato, 15 cobaia, cão, gato, cavalo, vaca, porco, macaco, chimpanzé, babuíno ou rhesus. Em uma modalidade, o animal é um mamífero. Em outra modalidade, o animal é um ser humano.
0 termo "arila", conforme aqui usado, refere20 se a uma espécie aroma 'tica contendo de 1 a 3 anéis aromáticos fusionados ou ligados. Em uma modalidade, o grupo arila é independentemente substituído com um ou mais dos seguintes grupos: -V-halogênio, -V-N3, -V-NO2, -V-CN, -V-OR', -V-SR', -V-SO2R', -V-SO2N(Ri)2, -VN (R' ) 2, -V-COR', -V-CO2R' , -V-NR'CO2R', -V-NR'COR' , -VNR'CONR', ou -V-CON(R')2, em que cada R' é independentemente hidrogênio ou Ci-Ce-alquila não substituída; e em que cada V é independentemente uma 5 ligação ou Ci-C6~alquila. 0 termo "arila", conforme aqui usado, pode, portanto ser entendido como se referindo a grupos arila substituída, heteroarila ou heteroarila substituída. Uma "C5-C7 arila," por exemplo, tem de 5 a 7 átomos de carbono, em que um a 10 três átomos de carbono da arila são, cada um independentemente, opcionalmente substituídos com um átomo de nitrogênio, enxofre ou oxigênio (isto é, um grupo "C5-C7 heteroarila").
0 termo "condições eficazes para", conforme aqui usado, refere-se a condições de reação sintética que serão claras para aqueles versados na técnica.
0 termo "quantidade eficaz", conforme aqui usado, refere-se a uma quantidade de um composto ou sal farmaceuticamente aceitável de um composto que, quando 20 administrada a um animal, seja eficaz para prevenir, para melhorar pelo menos parcialmente ou para curar uma condição de que o animal sofra ou se suspeite que sofra. O termo "veículo", conforme aqui usado, engloba veículos, excipientes e diluentes.
0 termo "pró-fármaco", conforme aqui usado, significa um composto que seja conversível in vivo por meios metabólicos (por exemplo, por hidrólise) em um composto de Fórmula (I) .
0 termo "halogênio", conforme aqui usado, refere-se a flúor, cloro, bromo e iodo.
0 termo "isolado e purificado", conforme aqui 10 usado, refere-se a um componente separado de outros componentes de uma mistura de reação ou de uma fonte natural. Em certas modalidades, o isolado contém pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 55%, pelo menos cerca de 60%, pelo menos cerca de 65%, pelo menos cerca 15 de 70%, pelo menos cerca de 75%, pelo menos cerca de 80%, pelo menos cerca de 85%, pelo menos cerca de 90%, pelo menos cerca de 95% ou pelo menos cerca de 98% do composto ou sal farmaceuticamente aceitável do composto em peso do isolado.
0 termo "sal farmaceuticamente aceitável",
conforme aqui usado, refere-se a um sal de um ácido e um átomo de nitrogênio básico de um composto de 8- hidroxiquinolina. Sais exemplificativos incluem, mas não se limitam a, sulfato, citrato, acetato, oxalato, cloreto, cloridrato, brometo, bromidrato, iodeto, nitrato, bissulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, lactato, salicilato, citrato ácido, tartarato, oleato, tanato, pantotenato, bitartarato, 5 ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucuronato, sacarato, formato, benzoato, glutamato, metanossulfonato, etanossulfonato,
benzenossulfonato, p-toluenossulfonato,
canforsulfonato, naftalenossulfonato, propionato,
succinato, fumarato, maleato, malonato, mandelato, malato, ftalato e pamoato. 0 termo "sal farmaceuticamente aceitável", conforme aqui usado, também se refere a um sal de um composto da presente invenção com um grupo funcional ácido, como um grupo 15 funcional ácido carboxílico, e uma base. Bases exemplificativas incluem, mas não se limitam a, hidróxidos de metais alcalinos, incluindo sódio, potássio e lítio; hidróxidos de metais alcalinoterrosos, como cálcio e magnésio; hidróxidos de outros 20 metais, como alumínio e zinco; amônia, aminas orgânicas, como mono-, di- ou tri-alquilaminas não substituídas ou hidroxil substituídas,
dicicloexilamina; tributil amina; piridina; N-metil, Netilamina; dietilamina; trietilamina; mono-, bis-, ou tris-(2-0Η-(Ci-C6)-alquilamina) , como as N,N-dímetil-N(2-hidroxietil)amina ou tri-(2-hidroxietil)amina; Nmetil-D-glucamina; morfolina; tiomorfolina; piperidina; pirrolidina; e aminoácidos, como arginina, lisina e 5 outros. 0 termo "sal farmaceuticamente aceitável" também inclui um hidrato de um composto de 8- hidroxiquinolina e um hidrato de um sal farmaceuticamente aceitável de um composto de 8- hidroxiquinolina.
0 termo "fenila", conforme aqui usado,
refere-se a um grupo fenila substituído ou não substituído. Em uma modalidade, o grupo fenila é substituído com um ou mais dos seguintes grupos: -Vhalogênio, -V-N3, -V-NO2, -V-CN, -V-OR', -V-SR', -V15 SO2R', -V-SO2N (R' ) 2, -V-N (R') 2, -V-COR', -V-CO2R', -VNR'CO2R', -V-NR'COR', -V-NR'CONR', ou -V-CON(R')2, em que cada R' é independentemente hidrogênio ou C1-C6- alquila não substituída; e em que cada V é independentemente uma ligação ou Ci-C6-alquila.
0 termo "substancialmente livre de seu
enantiômero oposto correspondente", conforme aqui usado, significa que o composto contém no máximo cerca de 10% em peso de seu enantiômero oposto correspondente. Em outras modalidades, o composto que é substancialmente livre de seu enantiômero oposto correspondente contém no máximo cerca de 5%, no máximo cerca de 1%, no máximo cerca de 0,5% ou no máximo cerca de 0,1% em peso de seu enantiômero oposto 5 correspondente. Um enantiômero que seja
substancialmente livre de seu enantiômero oposto correspondente inclui um composto que tenha sido isolado e purificado ou tenha sido preparado substancialmente livre de seu enantiômero oposto correspondente.
O termo "tautômero", conforme aqui usado, refere-se a composto produzidos pelo fenômeno em que um próton de um átomo de uma molécula se desloca para outro átomo. Veja, Jerry March, Advanced Organic 15 Chemistry: Reactíons, Mechanisms and Structures, Quarta Edição, John Wiley & Sons, páginas 69-74 (1992) .
O termo "tratar", com relação a um animal, refere-se a melhorar pelo menos um sintoma da doença ou transtorno do animal. Tratar pode ser curar a doença ou condição ou melhorá-la.
As seguintes abreviações são aqui usadas com as definições indicadas: ACN ou MeCN é acetonitrila ; DIEA é diisopropil etilamina; DMF é dimetilformamida; DMSO é sulfóxido de dimetila; HPLC é cromatografia líquida de alto desempenho; LC/MS é cromatografia líquida/espectrometria de massa; NMP é N-metil-2- pirrolidona; THF é tetraidrofurano; e t-BuOK é tertbutóxido de potássio.
COMPOSTOS DE 8-HIDR0XIQUIN0LINA Conforme acima mencionado, a presente invenção engloba compostos de 8-hidroxiquinolina de Fórmula (I):
(CH2)c
HN.
R,
(I)
e seus sais ou hidratos farmaceuticamente aceitáveis,
em que:
X é -N- e Y é -COR4, ou Y é -N- e X é -COR4;
p é 0 ou 1;
Ri e Ri3 são, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio, -OR7, -CN, -Ci-C6-alquila, -C2- C6-alcenila, -C2-C6-alcinila, -NO2, -NR5R6, -SO2NR5R6, COR7, -COOR7, -C5-C7-cicloalquila ou -C5-C7-ariIa, em que (a) um ou mais dos átomos de carbono no grupo alquila, alcenila, alcinila, cicloalquila ou arila são, cada um independentemente, opcionalmente substituídos com um átomo de nitrogênio, enxofre ou oxigênio, e (b) a alquila, alcenila, alcinila, cicloalquila ou arila é 5 opcionalmente substituída com um halogênio ou uma -C1- C3-alquila, contanto que, quando X é -N-, então, R13 seja hidrogênio, e, quando Y é -N-, então, Ri seja hidrogênio;
R2 é hidrogênio, -Ci-Cô-alquila, -C2-Cg10 alcenila, -C2-C6-alcinila, -C5-C7-arila, -C5-C10- arilalquila, -C5-C10-arilalcenila, -C7-C12-Iiidrocarbonet o bicíclico, em que pelo menos um grupo cíclico é aromático, Cg-C15-Inidrocarboneto tricíclico, em que pelo menos um grupo cíclico é aromático ou -COR7, em que (a) 15 pelo menos um dos átomos de carbono no grupo alquila, alcenila, alcinila, arila, arilalquila, arilalcenila, hidrocarboneto bicíclico ou hidrocarboneto tricíclico é, cada um independentemente, opcionalmente substituído com um átomo de nitrogênio, enxofre ou oxigênio, e (b) 20 o grupo alquila, alcenila, alcinila, arila ou arilalquila, arilalcenila, hidrocarboneto bicíclico ou hidrocarboneto tricíclico é opcionalmente substituído com pelo menos uma hidroxila, halogênio, oxigênio, -C1- Cg-alquila, -C2-C6-alcenila, -C2-C6-alcinila, -C5-C7- cicloalquila, -Ci-C3-alquil-C5-C7-cicloalquila, -C5-C7- arila, -C5-Ci0-arilalquila, -C5-Ci0-arilalceni Ia, -C5-Ci0- arilalcinila, -NO2, -CH2NR5R6, -NR5R6, -NR5SO2R6, SO2NR5R6, -S02R7, -COR7, —Ci-C3-alquil—COR7, -COOR7 ou — CONR5R6, em que (1) um ou mais dos átomos de carbono no grupo alquila, alcenila, alcinila, cicloalquila, arila, arilalquila, arilalcenila ou arilalcinila são, cada um independentemente, opcionalmente substituídos com um átomo de nitrogênio, enxofre ou oxigênio, e (2) o grupo alquila, alcenila, alcinila, cicloalquila, arila
opcionalmente substituído com um halogênio, uma -C1-C3- alquila ou uma -C5-C7-arila;
R3 é hidrogênio, -Ci-C6-alquila, -C2-C6- alcenila, -C2-C6-alcinila, -C5-C7-arila, -C5-C7-
cicloalquila,. -R8-C5-C7-cicloalquila, -C5-Ci0-
arilalquila, -C7-Ci2-hidrocarboneto bicíclico ou -Ri2-C7- Ci2-hidrocarboneto bicíclico, em que pelo menos um grupo cíclico é aromático, -SO2NR5R6, -COR7, -COOR7, CONR5R6, -COR8-B-R5, ou -R8-B-R9, em que (a) um ou mais dos átomos de carbono no grupo alquila, alcenila, alcinila, cicloalquila, arila, arilalquila ou hidrocarboneto bicíclico são, cada um
independentemente, opcionalmente substituídos com um átomo de nitrogênio, enxofre ou oxigênio, e (b) o grupo alquila, alcenila, alcinila, cicloalquila, arila, arilalquila ou hidrocarboneto bicíclico é opcionalmente substituído com pelo menos um (por exemplo, um a três) 5 halogênio ou uma -Ci-C4-alquila que seja opcionalmente ramificada, -C2-C3-alcinila, -C5-C7-arila, -NR5R6, -C^N, ou -COR7;
R,j é hidrogênio, -Ci-C6-alquila, -C2-C6- alcenila, -C2-C6-alcinila, -SO2NR5R6, -SO2R7, -COR7,
COOR7 ou -CONR5R6, em que (a) um ou mais dos átomos de carbono no grupo alquila, alcenila, ou alcinila são, cada um independentemente, opcionalmente substituídos com um átomo de nitrogênio, enxofre ou oxigênio, e (b) o grupo alquila, alcenila ou alcinila é opcionalmente 15 substituída com um halogênio ou uma -Ci-C3-alquila;
R5 e R6 são, cada um independentemente, hidrogênio, -Cj-Ce-alquila, -C2-C6-alceniIa, -C2-C6- alcinila, -COR7, -C5-C7-arila, ou -C5-Ci0-arilalquila, em que (a) um ou mais dos átomos de carbono no grupo 20 alquila, alcenila, alcinila, arila ou arilalquila são, cada um independentemente, opcionalmente substituídos com um átomo de nitrogênio, enxofre ou oxigênio, e (b) o grupo alquila, alcenila, alcinila, arila ou arilalquila é opcionalmente substituído com um halogênio, um oxigênio ou uma -Ci-C3-alquila;
R7 ê hidrogênio, -Cj-Cg-alquila, -C2-Cgalcenila, -C2-C6-alcinila, -C5-C7-arila, ou -C5-Ci0- 5 arilalquila, em que (a) um ou mais dos átomos de carbono no grupo alquila, alcenila, alcinila, arila ou arilalquila são, cada um independentemente, opcionalmente substituídos com um átomo de nitrogênio, enxofre ou oxigênio, e (b) o grupo alguila, alcenila, 10 alcinila, arila ou arilalquila é opcionalmente substituído com pelo menos um halogênio, uma -Ci-C3- alquila, -C5-C7-arila, ou -NR5R6, -OR5;
R8 é -Ci-Cg-alquila, -C2-C(,-alceni Ia, ou -C2- Cg-alcinila, em que (a) um ou mais dos átomos de 15 carbono no grupo alquila, alcenila ou alcinila, são, cada um independentemente, opcionalmente substituídos com um átomo de nitrogênio, enxofre ou oxigênio, e (b) o grupo alquila, alcenila ou alcinila é opcionalmente substituída com um halogênio ou uma -Ci-C3-alquiIa;
Rg é hidrogênio, -Ci-Cg-alquila, -C2-Cg
alcenila, -C2-Cg-alcinila, -C5-C7-arila, -C5-Ci0- arilalquila ou -C7-C12-hidrocarboneto bicíclico em que pelo menos um grupo cíclico é aromático, em que (a) um ou mais dos átomos de carbono no grupo alquila, alcenila, alcinila, arila, arilalquila ou
hidrocarboneto bicíclico são, cada um
independentemente, opcionalmente substituídos com um átomo de nitrogênio, enxofre ou oxigênio, e (b) o grupo 5 alquila, alcenila, alcinila, arila, arilalquila ou hidrocarboneto bicíclico é opcionalmente substituído com pelo menos um halogênio, uma -Ci-C4-alquila que seja opcionalmente ramificada, uma -C5-C7-arila, B-C5-
C7-arila, -NR 5R6, ou -COR7, e em que um a três átomos de carbono são, cada um independentemente, opcionalmente substituídos com um átomo de oxigênio ou nitrogênio; R12 é -CH2-OU -CH2CH2-; B é uma ligação, -0-, -NR7- ou -S-. Em algumas modalidades do composto de Fórmula (I) , Ri é um halogênio, por exemplo, cloro, bromo OU flúor. Em outras modalidades do composto de Fórmula (I) , Ri é uma -Ci-C6-alquila, por exemplo, -CH3. Em ainda outras modalidades do composto de Fórmula ( :d , R1 é hidrogênio. Em outras modalidades do composto de Fórmula (I), Ri é -NO2 . Em outras modalidades do composto de Fórmula (I), Ri é -NR5R6, por exemplo, -NH2 ou -N(CH3)2. Em outras modalidades, no composto de Fórmula (I) , Ri é uma -C5-C7-cicloalquila, -C5-C7-
heterociloalquila ou -C5-C7-heteroaríla, por exemplo,
Além disso, compostos de acordo com a Fórmula (I) incluem aqueles em que R2 é uma -C5-C7-arila, que é opcionalmente substituída com uma a três hidroxilas, halogênios, -Ci-C6-alquilas, -C2-C6-alcinilas, -C5-C7- arilas, -C5-Ci0-arilalquilas, -C5-CI0-arilalcenilas, -C5- Cio-arilalcinilas, -NO2, -C5-C7-cicloalquilas, -C1-C3- alquil-C5-C7-cicloalquilas, BR9, -COR7, -Ci-C3-alquilCOR7, -CH2NR5R6, ou -NR5R6, e em que um a três átomos de carbono da arila ou do substituinte são, cada um independentemente, opcionalmente substituídos com um átomo de nitrogênio, enxofre ou oxigênio, por exemplo, e o substituinte é opcionalmente ramificado e opcionalmente substituído com um a três átomos de halogênio ou grupos -C1-C3-Blquila. Exemplos desses R2 incluem: N+
O Em outras modalidades, R2 é uma -C5-C7-arila, em que um a três dos átomos de carbono são, cada um independentemente, opcionalmente substituídos com um átomo de nitrogênio, enxofre ou oxigênio, e o grupo arila é opcionalmente substituído com uma ou mais -C5- C7-arilas, -C5-Ci0-arilalquilas, -C5-Ci0-arilalcenilas, C5-Cio-arilalcinilas, que, opcionalmente, (1) têm um a três dos átomos de carbono, cada um independentemente, opcionalmente substituídos com um átomo de nitrogênio, enxofre ou oxigênio, e (2) são substituídos com um halogênio, -Ci-Cj-alquila que tenha opcionalmente de um a três dos átomos de carbono opcionalmente independentemente substituídos com um átomo de nitrogênio, enxofre ou oxigênio, por exemplo:
Cl S-N
ou
10
Também estão incluídos compostos de Fórmula (I), em que R2 é um hidrocarboneto -C7-C12^iciclico ou a C9-Ci5- tricíclico, em que pelo menos um grupo cíclico é aromático, um a três átomos de carbono são, cada um independentemente, opcionalmente substituídos com um átomo de nitrogênio, enxofre ou oxigênio, e o grupo hidrocarboneto é opcionalmente substituído com um ou mais átomos de oxigênio, átomos de halogênio ou um a três grupos -C1 -C6-alqui Ia com um a três átomos de carbono opcionalmente substituídos com um oxigênio, por exemplo: 5
aquel
ou
Além disso, compos
es em que R2 é uma -C2 C6 a
3tos de Fórmula (I) s'
lcenila, por exemplo: , ou
Em outras modalidades, R2 é uma -C5-Ci0- arilalquila ou -C5-Cio-arilalceniia, que é opcionalmente substituída com uma -Ci-C6-alquila, e em que um a três átomos de carbono da alquila são opcionalmente substituídos com um oxigênio, por exemplo:
OU
Compostos adicionais de Fórmula (I) incluem 10 aqueles em que R2 é uma -C5-C7-arila, que é opcionalmente substituída com -CH2NR5R6, -NR5R6 ou NR5SO2R6, em que um a três dos átomos de carbono são, cada um independentemente, opcionalmente substituídos com um átomo de nitrogênio ou oxigênio, por exemplo: ο
10
15
, ou 1
Modalidades particulares dos compostos de Fórmula (I) incluem aqueles em que R\ e R2 são, em combinação, conforme especificados nas modalidades acima identificadas.
Além disso, compostos de Fórmula (I) são aqueles em que R3 é -CORs-B-R9 ou -Rg-B-R9, em que Rg é uma -Ci-C3-alquila, R9 é uma -C5-C7-arila ou C7-Ci2- hidrocarboneto bicíclico, em que pelo menos um grupo cíclico é aromático, em que a arila ou hidrocarboneto bicíclico é opcionalmente substituído com um a três átomos de halogênio, grupos -Ci-C/j-alquila, grupos -C5- C7-cicloalquila, grupos -C5-C7-arila, grupos -B-C5-C7- arila, grupos -NR5R6 ou grupos -COR7, e em que um a três átomos de carbono nos substituintes são, cada um independentemente, opcionalmente substituídos com um átomo de oxigênio ou nitrogênio, e B é uma ligação ou
0-, por exemplo: OU
,0
Em outras modalidades, R3 é -COR8-B-R9, -RsC5-C7-cicloalquila, ou -Rg-B-Rg, em que Rg é uma -C1-C3- alquila, R7 é uma -C1-C3-Blquila ou hidroqênio; Rg é uma
hidrocarboneto biciclico, em que pelo menos um grupo cíclico é aromático, e R12 é -CH2-, em que (a) um ou
independentemente, opcionalmente substituídos com um átomo de nitrogênio ou oxigênio, e (b) o grupo cicloalquila, arila ou hidrocarboneto biciclico é opcionalmente substituído com um a três halogênios, grupos -C1-C4-Blquila, grupos -C2-C3-alcinila, grupos 15 C5-C7-arila, -NR5R6, -C^N ou -COR7, ou qualquer combinação desses; e B é -NR7-, por exemplo:
-C5-C7-arila, -R12-C5-C7-Cicloalquila ou -R12-C7-C12-
mais dos átomos de carbono são, cada um , OU Outros compostos incluem aqueles em que R3 é -R8-C5-C7-cicloalquila ou -R8-B-R9, em que Rg é uma -C1- 5 Ci-alquila, B é -NR7-, R7 é uma -Ci-C3-alquila ou hidrogênio, R9 é uma -Cr,-C7-ari Ia ou um -R12-C7-C12- hidrocarboneto biciclico, em que pelo menos um grupo cíclico é aromático, e Ri2 é -CH2-, em que (a) um ou mais dos átomos de carbono são, cada um 10 independentemente, opcionalmente substituídos com um átomo de nitrogênio ou oxigênio, e (b) o grupo cicloalquila, arila ou hidrocarboneto biciclico é opcionalmente substituído com um -C1-C3-Blquila ou a C5-C7-arila, por exemplo: , ou
Alternativamente, compostos de Fórmula (I) incluem aqueles em que R3 é -COR7, em que R7 é uma -CiCg-alquila, -C5-C7-arila ou -C5-Cio-arilalquila, por exemplo: o
OU
Também estao incluídos compostos de Fórmula
(!) em que R3 é uma -C5-Cx0-arilalquila, e um átomo de carbono é opcionalmente substituído com um átomo de oxigênio, por exemplo:
u\nj\r
I
„0
, OU
Compostos de acordo com a Fórmula (I) também incluem aqueles em que R3 é uma -Ci-Cg-alquila opcionalmente substituída com um halogênio, por exemplo:
XN».
Modalidades particulares dos compostos de Fórmula (I) incluem aqueles em que Ri, R2 e R3 são, em combinação, conforme especificados nas modalidades acima identificadas.
Além disso, compostos de acordo com a Fórmula (I) incluem aqueles em que R4 é -Ci -alquila.
Além disso, compostos de acordo com a Fórmula
(I) incluem aqueles em que R4 é hidrogênio.
Alternativamente, compostos de acordo com a Fórmula (I) também incluem aqueles em que R4 é -SO2R7.
Modalidades particulares dos compostos de Fórmula (I) incluem aqueles em que Ri, R2, R3 e R4 são, em combinação, conforme especificados nas modalidades acima identificadas.
Os compostos de 8-hidroxiquinolina da invenção podem conter um ou mais centros assimétricos e, portanto, podem dar origem a isômeros ópticos e diastereômeros. Embora representados sem relação à estereoquimico nos compostos ou sais farmaceuticamente aceitáveis de compostos da presente invenção, a presente invenção inclui esses isômeros ópticos e diastereômeros, assim como estereoisômeros ReS racêmicos e resolvidos, enantiomericamente puros, e também outras misturas dos estereoisômeros ReSe seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Quando se apresenta um estereoisômero, ele pode, em algumas modalidades, ser apresentado substancialmente livre de seu enantiômero oposto correspondente.
Além disso, os compostos e sais
farmaceuticamente aceitáveis de compostos da presente invenção podem existir como tautômeros. Esses tautômeros podem ser transitórios ou isoláveis como um produto estável. Esses tautômeros estão dentro do âmbito da presente invenção.
A seguir, estão exemplos de compostos de Fórmula (I) : N-[ (5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) (4- metoxifenil)metil]-2-(piridin-3-ilóxi)acetamida N-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)(4- metoxi fenil)metil]-2-[3-(dimetilamino)fenóxi]acetamida N-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) (4-
metoxi fenil)metil]-2-(4-cloro-3-metiIfenóxi)acetamida 2-[4 -(acetilamino)fenóxi]-N-[ (5-cloro-8- hidroxiquinolin-7-il)(4-metoxifenil)metil]acetamida N-[ ( 5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) (2- clorofenil)metil]-2-[3-(dimetilamino)fenóxi]acetamida N-[ ( 5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) (2- clorofenil)metil]-2-(4-cloro-3-metilfenóxi)acetamida 2 - (4-tert-butilfenóxi)-N-[ (5-cloro-8- hidroxiquinolin-7-il)(2-clorofenil)metil]acetamida 2 - [ 4-(acetilamino)fenóxi]-N-[(5-cloro-8-
hidroxiquinolin-7-il)(2-clorofenil)metil]acetamida N-[ ( 5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) (2- metilfenil)metil]-2-fenoxiacetamida
N-[ (5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) (3- nitrofenil)metil]-2-(piridin-3-ilóxi)acetamida 2 - (4-acetilfenóxi)-N-[ (5-cloro-8- hidroxiquinolin-7-il)(3-nitrofenil)metil]acetamida N-[ (5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) (3- nitrofenil)metil]-2-(4-cloro-3-metilfenóxi)acetamida N-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)(3- nitrofenil)metil]-2-(3,5-diclorofenóxi)acetamida N-[ (5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) (3- fluorofenil)metil]-2-(piridin-3-ilóxi)acetamida N- [ ( 5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) (3- fluorofenil)metil]-2-[3-(dimetilamino)fenóxi]acetamida 2- (4-tert-butilfenóxi)-N-[ (5-cloro-8- hidroxiquinolin-7-il)(3-fluorofenil)metil]acetamida 2 - [4-(acetilamino)fenóxi]-N-[(5-cloro-8- hidroxiquinolin-7-il)(3-fluorofenil)metil]acetamida N1-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)(2- clorofenil)metil]-N2-piridin-3-ilglicinamida
N]-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)(2- clorofenil)metil]-N2-(4-cloro-3-metilfenil)glicinamida N2-(4-tert-butilfenil)-N1-[(5-cloro-8- hidroxiquinolin-7-il)(2-clorofenil)metil]glicinamida N1-C(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)(2- clorofenil) metil]-N2-(3, 5-diclorofenil)glicinamida N1-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)(4- metilfenil)metil]-N2-piridin-3-ilglicinamida
N1-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)(4- metilfenil) metil]-N2-(4-cianofenil)glicinamida N2-(4-acetilfenil)-N1-[(5-cloro-8- hidroxiquinolin-7-il)(4-metiIfeni1)metil]glicinamida N1-[ (5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) (4- metilfenil) metil]-N2-[3-(dimetilamino)fenil]glicinamida N1-[ (5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) (4- metilfenil)metil]-N2-(4-cloro-3-metilfenil)qlicinamida N2-(4-tert-butilfenil)-N1-[(5-cloro-8-
hidroxiquinolin-7-il) (4 -metilfenil)metil]glicinamida N1-[ (5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) (3- nitrofenil)metil]-N2-piridin-3-ilglicinamida N2-(4-acetilfenil)-N1-[(5-cloro-8- hidroxiquinolin-7-il)(3-nitrofenil)metil]glicinamida N1-[ (5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) (3- nitrofenil)metil]-N2-(4-cloro-3-metilfenil)glicinamida N2-[4 -(acetilamino)fenil]-N1-[ (5-cloro-8- hidroxiquinoIin-7-il)(3-nitrofenil)metil]glicinamida N1-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)(3-
fluorofenil)metil]-N2-piridin-3-ilglicinamida
N1-C(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)(3- fluorofenil)metil]-N2-(4-cloro-3-metilfenil)glicinamida N-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)(2- fluorofenil)metil]-2-fenóxiacetamida
N-[ ( 5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) (2- cianofenil)metil]-2-fenóxiacetamida
N-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)(2,4-
dimetilfenil)metil]-2-fenoxiacetamida N- [ ( 5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) (2,5- diraetilfenil)metil]-2-fenoxiacetamida
N-[ ( 5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) (2- nitrofenil)metil]-2-fenoxiacetamida N-[(2-cloro-4-hidroxifenil)(5-cloro-8-
hidroxiquinolin-7-il)metil]-2-fenoxiacetamida
N- [ (2-cloro-6-fluorofenil) (5-cloro-8- hidroxiquinolin-7-il)metil]-2-fenoxiacetamida
N-[ (2-cloro-4-fluorofenil) (5-cloro-8- hidroxiquinolin-7-il)metil]-2-fenoxiacetamida
N-{ ( 5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) [2- (trifluorometil)fenil]metil}-2-fenoxiacetamida
N-[ ( 5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) (2,4- diclorofenil)metil]-2-fenoxiacetamida N-[ ( 5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) (2-cloro
5-nitrofenil)metil]-2-fenoxiacetamida
N-[ (2-clorofenil) (8-hidróxi-5-metilquinolin7-il)metil]-2-fenoxiacetamida
N-[ ( 8-hidróxi-5-metilquinolin-7-il) (3- nitrofenil)metil]-2-fenoxiacetamida
N-[(8-hidróxi-5-metilquinolin-7-il) (2- metilfenil)metil]-2-fenoxiacetamida
N-[ (5-bromo-8-hidroxiquinolin-7-il) (2-
clorofenil)metil]-2-fenoxiacetamida N-[(5-bromo-8-hidroxiquinolin-7-il)(3- nitrofenil)metil]-2-fenoxiacetamida
N-[(5-bromo-8-hidroxiquinolin-7-il)(2- metilfenil)metil]-2-fenoxiacetamida N1-[ (5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) (2-
clorofenil) metil] -N2-metil-N2-fenilglicinamida
N2-benzil-N1-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7- il)(2-clorofenil)metil]-N2-metilglicinamida
N^benzil-N1-[(5~cloro-8-hidroxiquinolin-7- il) (2-clorofenil)meti 1]glicinamida
N1-J (5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) (3- f luorofenil) metil ] -N2-metiI-N2-f eniIglicinamida
N^-benzil-N1-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7- il)(3-fluorofenil)metil]-N2-metilglicinamida N2-benzil-N1-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-
il)(3-fluorofenil)metil]glicinamida
2-(benzilóxi)-N-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin7-il)(3-fluorofenil)metil]acetamida
N1-E (5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) (4- metilfenil) metil] -N2-meti I-N2- f eni lglicinamida
N2-benzil-N1-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7- il)(4-metilfenil)metil]-N2-metilglicinamida
N^-benzil-N1-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7- il)(4-metilfenil)metil]glicinamida 2-(benzilóxi)-N-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin7-il)(4-metilfenil)metil]acetamida
N1-E (5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) (3- nitrofenil) metil] -N2-met il-N2- f eni lglicinamida N2-benzil-N1-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-
il)(3-nitrofenil)metil]-N2-metilglicinamida
N2-benzil-N1-[ (5-cloro-8-hidroxiquinolin-7- il)(3-nitrofenil)metil]glicinamida
N-[(8-hidroxiquinolin-7-il)(fenil)metil]
benzamida
N-[(8-hidroxiquinolin-7-il)(fenil)metil]
acetamida
N-[ ( 5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) (fenil) metil]benzamida N-f(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)(fenil)
metil]acetamida
N-[ ( 5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) (piridin
3-il) metil]-2-fenoxiacetamida
N-[ ( 5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) (2- tienil)metil]-2-fenoxiacetamida
N-[ (5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) (3,5- dimetoxífenil)metil]-2-fenoxiacetamida
N-[ (5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) (3,4-
diclorofenil)metil]-2-fenoxiacetamida N-[(8-hidroxiquinolin-7-il)(4-metoxifenil) metil]-2-(4-metilfenóxi)acetamida
N-[(8-hidroxiquinolin-7-il)(fenil)metil]-2- (4-metoxifenóxi)acetamida N-[(8-hidroxiquinolin-7-il)(4-metoxifenil)
metil]-2- ( 4-fenoxifenóxi)acetamida
N- [ (8-hidroxiquinolin-7-il) (fenil)metil]-2- (4-metilfenóxi)acetamida
N-[(8-hidroxiquinolin-7-il)(4-metoxifenil)
metil]-2- ( 4-metoxifenóxi)acetamida
N-[(8-hidroxiquinolin-7-il)(fenil)metil]-2- (4-fenoxifenóxi)acetamida
N-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)(4- metoxifenil)metil]-2-(4-metilfenóxi)acetamida N-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-
il)(fenil)metil]-2-(4-metoxifenóxi)acetamida
N-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) (4- metoxifenil)metil]-2-(4-fenoxi fenóxi)acetamida
N-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)(fenil)
metil]-2-(4-metilfenóxi)acetamida
N-[(8-hidroxiquinolin-7-il)(4-nitrofeni1) metil]-2-fenoxiacetamida
N-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)(fenil)
metil]-2-(4-fenoxifenóxi)acetamida N-[(8-hidroxiquinolin-7-il)(fenil)metil]-2- fenoxiacetamida
N-[(8-hidroxiquinolin-7-il)(4-metilfenil) metil]-2-fenoxiacetamida N-[(8-hidroxiquinolin-7-il)(4-metoxifenil)
metil]-2-fenoxiacetamida
N-[(2-clorofenil)(8-hidroxiquinolin-7-il) metil]-2-fenoxiacetamida
N-[ ( 4-clorofenil) (8-hidroxiquinolin-7-i1)
metil]-2-fenoxiacetamida
N-[ (5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)
(fenil)metil]-2-fenoxiacetamida
N-[ ( 5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) (4- metilfenil)metil]-2-fenoxiacetamida N-[ ( 5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) (2-
clorofenil)metil]-2-fenoxiacetamida
N-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)(4- clorofenil)metil]-2-fenoxiacetamida
N-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)(3- nitrofenil)metil]-2-fenoxiacetamida
N-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)(4- nitrofenil)metil]-2-fenoxiacetamida
N-[(3-fluorofenil)(8-hidroxiquinolin-7-
il)metil]-2-fenoxiacetamida N-[ [4-(dimetilamino)fenil] (8-hidroxiquinolin
7-i1)metil]-2-fenoxiacetamida
N-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)(4- hidróxi-3-metoxifenil)metil]-2-fenoxiacetamida N-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-
il)(fenil)metil]-2-(4-clorofenóxi)acetamida
N-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)(3- fluorofenil)metil]-2-fenoxiacetamida
N-[(3-cloro-4-fluorofenil)(5-cloro-8- hidroxiquinolin-7-il)metil]-2-fenoxiacelamida
N-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)(2,6- diclorofenil)metil]-2-fenoxiacetamida
N-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)(fenil) metil]-2-(piridin-3-ilóxi)acetamida N-[ ( 5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) (4-
metoxi fenil)meti 1]-2-(3-metoxifenóxi)acetamida 2- ( 4-tert-butilfenóxi)-N-[(5-cloro-8- hidroxiquinolin-7-il)(4-metoxifenil)metil]acetamida
N-[ (2-clorofenil) (8-hidróxi-5-nitroquinolin7-il)metil]-2-fenoxiacetamida
N-[ ( 8-hidróxi-5-nitroquinolin-7-il) (2- metilfenil)metil]-2-fenoxiacetamida
N-[ ( 8-hidróxi-5-nitroquinolin-7-il) (fenil)
metil]-2-fenoxiacetamida N- [(5-fluoro-8-hidroxiquinolin-7-il)(fenil) metil]-2-fenoxiacetamida
N-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)(2- metilfenil)metil]-4-fenilbutanamida N-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) (2-
clorofenil)metil]-4-fenilbutanamida
N-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)(4- metilfenil)metil]-4-fenilbutanamida
N-[ (5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) (3- nitrofenil)metil]-4-fenilbutanamida
N-[(5-cloro-8-metoxiquinolin-7-il)(fenil) metil]-2-fenoxiacetamida
N-[(5-cloro-8-metoxiquinolin-7-il)(2- clorofenil)metil]-2-fenoxiacetamida N-[(S)-(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)(2-
clorofenil)metil]-2-fenoxiacetamida
N-[ (R)-(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) (2- clorofenil)metil]-2-fenoxiacetamida
N-[ (R) -(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)
(fenil)metil]-2-fenoxiacetamida
N- [ (S) -(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) (fenil)metil]-2-fenoxiacetamida
N-[ ( 5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) (2- metoxifenil)metil]-2-fenoxiacetamida N-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)(2- morfoiin-4-ilfenil)meti1]-2-fenoxiacetamida
N-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) (2- hidroxifenil)metil]-2-fenoxiacetamida
ácido 2-{(5-cloro-8-hidroxiquinolin
il)[(fenoxiacetil)amino]metil}benzóico
N-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)(3- metoxifenil)metil]-2-fenoxiacetamida
(3-{(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)
[(fenoxiacetil)amino]metil}fenil)acetato de etila
N-{(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)[3-(4- metoxifenóxi)fenil]metil}-2-fenoxiacetamida
N-{ (5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) [3 — ( 4 — clorofenóxi)fenil]metil}-2-fenoxiacetamida
N-{ ( 5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) [3 — ( 4 — metilfenóxi)fenil]metil}-2-fenoxiacetamida
N-[ (5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) (3- fenoxifenil)metil]-2-fenoxiacetamida
N- [ [3 - (benzilóxi)fenil] (5-cloro-8- hidroxiquinolin-7-il)metil]-2-fenoxiacetamida
N-[ ( 5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) (4- fluorofenil)metil]-2-fenoxiacetamida
N-{(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)[4- (dimetiIamino)fenil]metil}-2-fenoxiacetamida Ν-{(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)[4- (dietilamino)fenil]metil}-2-fenoxiacetamida
N-{(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)[4- (dibutilamino)fenil]metil}-2-fenoxiacetamida N-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)(4-
isopropilfenil)metil]-2-fenoxiacetamida
N-[[4-(alilóxi)fenil](5-cloro-8- hidroxiquinolin-7-il)metil]-2-fenoxiacetamida
N- [ (4-butoxifenil) (5-cloro-8-hidroxiquinolin7-il)metil]-2-fenoxiacetamida
N-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)(4-hex-lin-I-ilfeni1)metil]-2-fenoxiacetamida
N-{(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)[4- (feniletinil)fenil]metil}-2-fenoxiacetamida N-[[4-(benzilóxi)fenil] (5-cloro-8-
hidroxiquinolin-7-il)metil]-2-fenoxiacetamida
N-[bifenil-4-il(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7- il)metil]-2-fenoxiacetamida
N-[ ( 5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) (4- piridin-4-ilfeni1)met il]-2-fenoxiacetamida
N-{ ( 5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) [4-(lHpirazol-l-il)fenil]metil}-2-fenoxiacetamida
N- [ [4-(4-tert-butil-l,3-tiazol-2-il)fenil] (5- cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)metil]-2-fenoxiacetamida N-{(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)[4—(1,2,3— tiadiazol-4-il)fenil]metil}-2-fenoxiacetamida
N-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) (3,4- dimetilfenil)metil]-2-fenoxiacetamida N-[ (5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) (3,4-
dimetoxifenil)metil]-2-fenoxiacetamida
N- [ [3-(benzilóxi)-4-metoxifenil] (5-cloro-8- hidroxiquinolin-7-il)metil]-2-fenoxiacetamida
N-[ (5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) (2-furil)
metil]-2-fenoxiacetamida
N-[ ( 5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) (5-metil2-furil)metil]-2-fenoxiacetamida
N-[ ( 5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) (3-furil) metil]-2-fenoxiacetamida N-[ ( 5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) (5-fenil
2-furil)metil]-2-fenoxiacetamida
N-[ (5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) (3-metil
2-tienil)metil]-2-fenoxiacetamida
N-[ ( 5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) (lH-indol7-i1)metil]-2-fenoxiacetamida
N-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)(lH-indol
4-i1)metil]-2-fenoxiacetamida
N-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) (1-metil
lH-indol-3-il)metil]-2-fenoxiacetamida N-[1,3-benzodioxol-4-il(5-cloro-8- hidroxiquinolin-7-il)metil]-2-fenoxiacetamida
N-[ ( 5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) (quinolin
8-i1)metil]-2-fenoxiacetamida N-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)(quinolin
4-il)metil]-2-fenoxiacetamida
N-[ ( 5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) (quinolin
5-il)metil]-2-fenoxiacetamida
N-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)(4-metóxi1-naftil)metil]-2-fenoxiacetamida
N-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) (9- fenantril)metil]-2-fenoxiacetamida
N-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) (6-metóxi
2-naftil)metil]-2-fenoxiacetamida
N-[ (5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) (2,3-
diidro-1,4-benzodioxin-6-il)metil] -2-fenoxiacetamida
N-[ ( 5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) (quinolin
3-il)metil]-2-fenoxiacetamida N-[l-benzofuran-2-il(5-cloro-8-
hidroxiquinolin-7-il)metil]-2-fenoxiacetamida
N-[ ( 5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) (1-metillH-indol-2-il)metil]-2-fenoxiacetamida
N-[ (5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) (2,3 —
diidro-l-benzofuran-5-il)metil]-2-fenoxiacetamida N-[ (5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) (2,2- dimetil-3,4-diidro-2H-cromen-6-il)metil]-2- fenoxiacetamida
N-[ (5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) (4-oxo-4Hcromen-3-il)metil]-2-fenoxiacetamida
N-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)(6-metil
4-oxo-4H-cromen-3-il)metil]-2-fenoxiacetamida
N-[ ( 5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) (4Hpirazolo[1,5-c] [1,3]tiazol-2-il)metil]-2- fenoxiacetamida
N-[1, 3-benzodioxol-5-il(5-cloro-8- hidroxiquinolin-7-il)metil]-2-fenoxiacetamida
N-[(6-cloro-l,3-benzodioxol-5-il)(5-cloro-8- hidroxiquino1in-7-il)metil]-2-fenoxiacetamida N- [ ( 5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-i1) (1-metil
1H-1,2,3-benzotriazol-5-il)metil]-2-fenoxiacetamida N- [ ( 5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) (5,6- diidro-8H-imidazo[2,1-c][1,4]oxazin-2-il)metil]-2- fenoxiacetamida N-[ ( 5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) (5,6-
diidro-4H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-il)metil]-2- ί enoxiacetamida
N-[ ( 5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) (fenil) metil]-3-fenilpropanamida [ (5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) (fenil) metil]carbamato de benzila
[ (5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) (2- clorofenil)metil]carbamato de benzila [(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)(piridin-2-
il)metil]carbamato de benzila
[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)(2-furil) metil]carbamato de benzila
[1,3-benzodioxol-5-il(5-cloro-8- hidroxiquinolin-7-il)metil1carbamato de benzila
N-[1-(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)prop-2- en-l-il]-2-fenoxiacetamida
N-[(2E)-1-(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7- il)but-2-en-l-il]-2-fenoxiacetamida N-[(2E)-l-(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-
il)hex-2-en-l-il]-2-fenoxiacetamida
N-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)(cicloex
1-en-l-il)metil]-2-fenoxiacetamida
N-[(2E)-1-(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)-3- fenilprop-2-en-l-il]-2-fenoxiacetamida
N-[ (2 Z)-1-(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)-2- metóxi-3-fenilprop-2-en-l-il]-2-fenoxiacetamida [1- (5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)-2- feniletil]carbamato de benzila N-[1-(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)-3- fenilpropil]-2-fenoxiacetamida
N-[ ( 5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-i1) (fenil) metil]-2-fenilacetamida N-[ ( 5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) (2-
clorofenil)metil]-2-fenilacetamida
N-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) (4- fluorofenil)metil]-2-fenilacetamida
N-[[3-(benzilóxi)-4-metoxi feni1] (5-cloro-8- hidroxiquinolin-7-il)metil]-2-fenilacetamida
N-[(2E)-1-(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)-3- fenilprop-2-en-l-il]-2-fenilacetamida
N-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)(3-metil2-tienil)metil]-2-fenilacetamida N-[ (5-bromo-8-hidroxiquinolin-7-il) (fenil)
metil]-2-fenoxiacetamida
N-[ (5-bromo-8-hidroxiquinolin-7-il) (fenil) metil]-2-cloroacetamida
N -[ (4-cloro-l-hidróxi-2-naftil) (fenil)metil] 2-fenoxiacetamida
N-[(3-aminofenil)(5-cloro-8-hidroxiquinolin
7-il)metil]-2-fenoxiacetamida metanossulfonato de 5-cloro-7-{{3-
[(metiIsulfonil)amino]fenil}[(fenoxiacetil)amino]meti1} quinolin-8-ila
N-[[3-(acetilamino)fenil](5-cloro-8- hidroxiquinolin-7-il)metil]-2-fenoxiacetamida
2-cloro-N-(3-{(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7- il)[(fenoxiacetil)amino]metil}fenil)acetamida
N- (3-{ (5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)
[ (fenoxiacetil)amino]metil}fenil)-N2, N2- dimetilglicinamida
N- ( 3-{ (5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)
[ (fenoxiacetil)amino]metil}fenil)-N2-metilglicinamida
ácido (3-{(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-
il)[(fenoxiacetil)amino]metil}fenil)acético 2-(4-bromofenóxi)-N-[(5-cloro-8-
hidroxiquinolin-7-il)(fenil)metil]acetamida
N-[ (5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) (fenil) metil]-2- (3,4,5-trimetoxifenóxi)acetamida
2- (bifenil-4-ilóxi)-N-[ (5-cloro-8- hidroxiquinolin-7-il)(fenil)metil]acetamida
N-[ ( 5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) (fenil) metil]-2- ( 3,5-dimetoxifenóxi)acetamida
N-[ ( 5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) (2- clorofenil)metil]-2-(4-pentilfenóxi)acetamida N-[(5-cloro-8-hídroxiquinolin-7-il)(2- clorofenil)metil]-2-(4-propilfenóxi)acetamida
N-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)(2- clorofenil)metil]-2-(4-isopropilfenóxi)acetamida N-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-i1)(2-
clorofenil)metil]-2-(4-ciclopentilfenóxi)acetamida N-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)(2- clorofenil)metil]-2-(3-etilfenóxi)acetamida
N-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)(2- clorofenil)metil]-2-(3,5-dimetoxifenóxi ) acetamida 2-(bifenil-4-ilóxi)-N-[(5-cloro-8- hidroxiquinolin-7-il)(2-clorofenil)metil]acetamida 2-(4-bromofenóxi)-N-[ (5-cloro-8- hidroxiquinolin-7-il)(2-clorofenil)metil]acetamida 2-(1,3-benzodioxol-5-ilóxi)-N-[ (5-cloro-8-
hidroxiquinolin-7-il)(2-clorofenil)metil]acetamida
N-[(5-bromo-8-hidroxiquinolin-7-il)(fenil) metil]-N2-(1-naftilmetil)glicinamida
N2-benzil-N-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7- il)(fenil)metil]glicinamida
N-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)(fenil) metil]-N2-(1-naftilmetil)glicinamida
N-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)(fenil) metil]-2 - (4-fenilpiperidin-l-il)acetamida N2- (1,3-benzodioxol-5-ilmetil)-N-[ (5-cloro-8- hidroxiquinolin-7-il)(fenil)metil]glicinamida
N-[ (5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) (fenil) metil]-N2-(piridin-2-ilmetil)glicinamida N-[ ( 5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) (fenil)
metil]-N2-(piridin-3-ilmetil)glicinamida
N-[ ( 5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) (fenil) metil]-N2-(piridin-4-iImetil)glicinamida
N2-(bifeni1-4-iImeti1)-N-[(5-cloro-8- hidroxiquinolin-7-il)(fenil)metil]qlicinamida
N-[ ( 5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) (2- clorofenil)metil]-N2-(1-naftilmetil)glicinamida
N2-(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)-N-[(5-cloro-8- hidroxiquinolin-7-il)(2-clorofenil)metil]glicinamida N-[(5-amino-8-hidroxiquinolin-7-il)(fenil)
metil]-2-fenoxiacetamida
N-[[5-(dimetilamino)-8-hidroxiquinolin-7- il](fenil)metil]-2-fenoxiacetamida
N-[[8-hidróxi-5-(ΙΗ-pirrol-l-il)quinolin-7- il](fenil)metil]-2-fenoxiacetamida
N-[(8-hidróxi-5-pirrolidin-l-ilquinolin-7- il)(fenil)metil]-2-fenoxiacetamida
N-[2-(8-Hidroxiquinolin-7-il)-1-feniletil]-2 fenoxiacetamida N-fI —(1,3-Benzodioxol-5-il)-2-(5-cloro-8- hidroxiquinolin-7-il)etil]-2-fenoxiacetamida
2-[8-(Benzilóxi)-5-cloroquinolin-7-il]-1- [ 4 (morfolin-4-ilmetil)fenil]etanamina 5 2-[8-(Benzilóxi)-5-cloroquinolin-7-il]-l-[3-
(5-metil-2-tienil)fenil]etanamina
N-{2-[8-(Benzilóxi)-5-cloroquinolin-7-il]-1- [4 -(morfoiin-4-ilmetil)feniljetil}bifeni1-4-carboxamida N-{2-[8-(Benzilóxi)-5-cloroquinolin-7-il]-1-
carboxamida
N-{2-(5-Cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)-1-[ 4 (morfolin-4-iImet i1)fenil]etil}bifenil-4-carboxamida N-{2-(5-Cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) -1-[3- (pirrolidin-l-ilmetil)fenil]etil}bifenil-4-carboxamida N-{2-(5-Cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) -1-[3- (5-metil-2-tienil)fenil]etil}bifenil-4-carboxamida
N-{2-(5-Cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)-1-[3- (pirrolidin-l-ilmetil)fenil]etil}-2-fenoxiacetamida 20 N-{2-(5-Cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)-l-[3- (pirrolidin-l-ilmetil)fenil]etil}-2-(4-clorofenóxi)-2- metilpropanamida N-(2-(5-Cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)-1-[3- (5-meti1-2-tienil)fenil]etil}-2-fenoxiacetamida 2-(Benzilóxi)-N-{2 - (5-cloro-8- hidroxiquinolin-7-il)-1-[3-(5-meti1-2-tienil)fenil] etil}acetamida
N-(2-(5-Cloro-8-hidroxiquinolin-7-íl)-1- [3- (5-metil-2-tienil)fenil]etil}-2-(4-clorofenóxi)-2- metilpropanamida
2-(4-tert-Butilfenóxi)-N-{2-(5-cloro-8- hidroxiquinolin-7-il)-1-[3-(5-metil-2 -1ienil)fenil] etil}acetamida
2-[8-(Benzilóxi)-5-cloroquinolin-7-il]-l-{5-
[(dimetilamino)metil]-2-furil}etanamina
N-(2-[8-(Benzilóxi)-5-cloroquinolin-7-il]-1- {5-[(dimetilamino)metil]-2-furil}etil)-2- fenoxiacetamida N-[2-(5-Cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)-l-{5-
[(dimetilamino)meti1]-2-furil}etil]-2-fenoxiacetamida N- [2 - (8-Benzilóxi-5-cloro-quinolin-7-il)-1- (5-dimetilaminometil-furan-2-il)-etil]-isobutiramida N- [2-(5-Cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)-1-{5- [(dimetilamino)meti1]-2-furil}etil]-2-metilpropanamida fenoxiacetato de 2-
{[(fenoxiaceti1)amino](fenil)metil}quinolin-8-ila
N-[ (8-hidroxiquinolin-2-il) (fenil)metil]-2- ί enoxiacetamida 2-[amino(fenil)metil]quinolin-8-ol e seus sais farmaceuticamente aceitáveis. MÉTODOS DE PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS DE 8- HIDROXIQUINOLINA
Os métodos a seguir podem fornecer uma mistura de estereoisômeros ou estereoisômeros isolados. Quaisquer estereoisômeros produzidos como misturas podem ser obviamente isolados, caso desejado. Tanto misturas de quaisquer estereoisômeros, quanto estereoisômeros isolados estão, portanto, englobados no âmbito desta invenção.
Primeiro Esquema Sintético Genérico Para a Preparação de Compostos de 8-Hidroxiquinolina
Compostos de Fórmula (I) em que X é -N-, Y é -COR4, Ri3 é hidrogênio, e p = 0 podem ser preparados pelo seguinte esquema sintético: H\ ^R2
O
H2NR3
RaZ
Basic conditions. polar aprotic solvent
Ri
v πιν
R4 R3
Condições básicas solvente aprótico polar
em que Z é cloro, bromo ou iodo, e Ri, R2, R3, e R4 são conforme acima definidos.
Em certas modalidades, a primeira etapa pode ser realizada a uma temperatura entre 100 - 200°C, alternativamente entre 120 - 180°C e, de preferência, entre 140 - 160°C.
Além disso, em certas modalidades, a segunda
etapa pode ser realizada a uma temperatura entre 0 100°C, alternativamente entre 25 - 75°C e, de preferência, entre 40 - 60°C. Em certas modalidades, usam-se bases fracas, como DIEA ou K2CO3, para criar as condições básicas durante a segunda etapa.
Em algumas modalidades, o solvente aprótico polar pode ser DMF, DMSO, NMP, MeCN ou THF.
Em uma modalidade no Primeiro Esquema Sintético Genérico, R3 é -COR7, e R7 é conforme acima definido.
Segundo Esquema Sintético Genérico Para a Preparação de Compostos de 8-Hidroxiquinolina
Alternativamente, compostos de Fórmula (I) em que X é -N-, Y é -COR4, Ri3 é hidrogênio, e p = 0 podem ser preparados por esse segundo esquema sintético: ο ο
Condições básicas solvente aprótico polar
em que Hal é halogênio,
Zé cloro, bromo ou iodo,
A é — OR7 , -NR5Rg OU -ORg-B-Rg,
R5, R6, R7 e Rg são, cada um independentemente, -C5-C7-arila ou -C5-Ci0-arilalquila, conforme acima definido, e R], R2, R4 e Re são conforme acima definidos.
Em certas modalidades, a primeira etapa pode ser realizada a uma temperatura entre 100 - 200°C, 10
alternativamente entre 120 - 180°C e, de preferência, entre 140 - 160°C.
Quando a segunda etapa é realizada com uma base forte em um solvente aprótico polar, a temperatura pode estar entre -15°C e 20°C, de preferência entre ° C e 10°C.
Em algumas modalidades, usam-se bases fortes, como NaH, KH, ou t-BuOK, para criar as condições básicas.
Em algumas modalidades, AH é:
R
10
e o composto produzido é de fórmula:
R
10
O
em que Ri0 ê um hidrogênio, halogênio ou -Ci
C3-alquila, e Ri, R2, e R4 são conforme anteriormente
definidos.
Quando a segunda etapa é realizada com uma base fraca em um solvente aprótico polar, a temperatura pode estar entre IO0C e 30°C, de preferência entre 15°C e 2 5 ° C .
Em algumas modalidades, usam-se bases fracas, como DIEA ou K2CO3, para criar as condições básicas.
Em algumas modalidades, AH é:
10
R
10
R3-HN
e o composto produzido é de fórmula
Ri
R
10
O R3
em que Ri0 é um hidrogênio, halogênio ou -CiC3-alquila,
[5 e R1, R2, R3, e R4 são conforme anteriormente
definidos. Em algumas modalidades, usando-se o Segundo Esquema Sintético Genérico, o solvente aprótico polar pode ser DMF, DMSO, NMP, MeCN ou THF.
Em certas modalidades, a terceira etapa pode ser realizada a uma temperatura entre 0 - 100°C, alternativamente entre 25 - 75°C e, de preferência, entre 40 - 60°C.
Em uma modalidade, usa-se o Esquema 1 para preparar os compostos de 8-hidroxiquinolina.
IO Esquema 1
15
20
150 C
em que Ri e R7 são conforme anteriormente definidos, e Rn pode ser um hidrogênio, halogênio ou uma Ci-C3 alquila.
Moléculas alvo de 8-hidroxiquinolina IV podem ser preparadas de acordo com o Esquema 1 por reação de
8-hidroxiquinolinas I com aril ou heteroaril aldeidos
II e acetamidas III a 150°C, de maneira similar a procedimentos encontrados em Mohrle, H et. al. Chem. Ber. 1974, 10 7, 2675, Pirrone, F. Gazz. Chim Ital. 1936, 66, 518, e Pirrone, F. Gazz. Chim Ital. 1937, 67
529 (todas as três referências são aqui completamente incorporadas por referência). 8-Hidroxiquinolinas I podem ser adquiridas comercialmente ou preparadas 5 sinteticamente mediante protocolos padronizados de química orgânica. (Dois exemplos incluem Shen, Liang et. al. Tetrahedron Letters 2004, 45, 3961, e Bradshaw, Jerald S. et. al. Supramolecular Chemistry 2001, 13, 499. Ambos são aqui completamente incorporados por 10 referência.) Aril ou heteroaril aldeídos II podem ser adquiridos comercialmente ou preparados sinteticamente mediante protocolos padronizados de química orgânica. Acetamidas III podem ser adquiridas comercialmente ou preparadas sinteticamente mediante protocolos
padronizados de química orgânica.
Em outra modalidade, usa-se o Esquema 2 para preparar os compostos de 8-hidroxiquinolina.
Esquema 2
Vl o
Vll o
20 em que Ri, R3, R4, R10 e Ru são conforme anteriormente definidos.
Moléculas alvo de 8-hidroxiquinolina VII podem ser preparadas de acordo com o Esquema 2 por 5 reação de 8-Hidroxiquinolinas I com aril ou heteroaril aldeidos II e cloro acetamida V a 150°C, de maneira similar a procedimentos encontrados em Mohrle, H et. al. Chem. Ber. 1974, 107, 2675, Pirrone, F. Gazz. Chim Ital. 1936, 66, 518, e Pirrone, F. Gazz. Chim Ital.
1937, 67, 529. O deslocamento cloreto do composto VI resultante com fenóis comercialmente adquiridos ou prontamente disponíveis com uma base forte, como NaH, KH ou t-BuOK, em um solvente aprótico polar, como DMF, DMSO, NMP, MeCN ou THF, fornece VII.
Em ainda outra modalidade, usa-se o Esquema 3
para preparar os compostos de 8-hidroxiquinolina.
Esquema 3
em que Ri, Ri0 e Rn são conforme
anteriormente definidos. Moléculas alvo de 8-hidroxiquinolina VIII podem ser preparadas de acordo com o Esquema 3 por reação de 8-hidroxiquinolinas I com aril ou heteroaril aldeídos II e cloro acetamida V a 150°C, de maneira 5 similar a procedimentos encontrados em Mohrle, H et. al. Chem. Ber. 1974, 107, 2675, Pirrone, F. Gazz. Chim Ital. 1936, 66, 518, e Pirrone, F. Gazz. Chim Ital.
1937, 67, 529. 0 deslocamento cloreto do composto VI resultante com anilinas comercialmente adquiridas ou 10 prontamente disponíveis, derivados heteroarila de anilinas, aril aminas, heteroaril aminas ou benzil aminas com uma base fraca, como DIEA ou K2CO3, em um solvente aprótico polar, como DMF, DMSO, NMP, MeCN ou THF fornece VIII. Esquema 4 Opçâo 1 iii) cioreto de fenoxiacetila
Opção 2 i) fenoxiacetonitrila
50-60°C, 2h (2 etapas)
em que:
Ri é hidrogênio ou halogênio, contanto que se use a Opção 1, quando R1 é halogênio;
R2 é -C5-C7-arila, -C5-C10-arilalquila, -C5-C10- arilalcenila, -C?-C12-hidrocarboneto biciclico, em que pelo menos um grupo cíclico é aromático, ou C9-C15- hidrocarboneto tricíclico, em que pelo menos um grupo cíclico é aromático.
Moléculas alvo de 8-hidroxiquinolina IX e X
podem ser preparadas de acordo com o Esquema 4 por Oalilação de 8-hidroxiquinolinas não substituídas ou substituídas na posição 5, usando-se haleto de alila e uma base apropriada, como carbonato de potássio em acetona, seguido por rearranjo de Claisen do material 5 puro ou como uma solução em um solvente de alto ponto de ebulição, conduzido por aquecimento convencioal ou em um reator de microondas. Os produtos são, então, 0- benzil protegidos com brometo de benzila e uma base apropriada, como carbonato de potássio em acetona, 10 seguido por diidroxilação da dupla ligação usando um oxidante adequado, como o sistema de tetróxido de ósmio/N-óxido de 4-metilmorfolina em água/acetona. Os dióis sofrem, então, clivagem oxidativa usando-se metaperiodato de sódio em água e um solvente aprótico 15 polar miscível com água, como tetraidrofurano, para fornecer os aldeídos que são estáveis à temperatura ambiente. A adição de reagentes de aril Grignard aos aldeídos a baixa temperatura em tetraidrofurano seco ou éter fornece os álcoois. Os álcoois são convertidas nas 20 azidas com difeníl fosforil azida e uma base apropriada, como 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno a temperaturas elevadas, hidrogenados sob condições padronizadas usando-se um catalisador metálico apropriado, como paládio a 10% sobre carbono e Nacilados com um cloreto ácido, como cloreto de fenoxiacetila e uma base apropriada, como trietilamina em tetraidrofurano (Opção 1 para fornecer compostos IX) . ou submetidos a uma reação de Ritter com uma nitrila, como fenoxiacetonitrila, e um ácido forte, como ácido sulfúrico, seguido por desproteção com HCl a 3N em um solvente prótico polar, como metanol (Opção 2 para fornecer compostos X).
Esquema 5
OBn _ . D Tljc. OBn OBn
R2|MgBr, THF ι I
-80°C - O0C -> rt DPPA, DBU, N3-.N
___T j| ] ] pMF' PhCH3 _^ I T Ί I pph^ Tl
OrnBuLl1R2Br R2 -5-5°C-> 60-80°C R2 'f ^ 65-75”C
THF,-75-(-80)”Crt R1 cIuanl R1
brometo de 3-bromofenacila Reagente de Lawesson
Quando R2 contém tiofeno
em que:
Ri é halogênio; R2 é -C5-C7-Srila que é opcionalmente substituída com pelo menos um -Ci-Cg-alquíla, -C2-Cgalcenila, -C2-C6-alcinila, -C5-C7-cicloalquila, -Ci-C3- alquil-C5-C7-cicloalquila, -Cb-C7-ar ila, -C5-C10-
arilalquila, -C5-Ci0-arilalcenila, -C5-Ci0-arilalcinila, em que (1) pelo menos um dos átomos de carbono no grupo alquila, alcenila, alcinila, cicloalquila, arila, arilalquila, arilalcenila ou arilalcinila é opcionalmente substituído com um a três átomos de 10 nitrogênio, enxofre ou oxigênio, e (2) o grupo alquila, alcenila, alcinila, cicloalquila, arila arilalquila, arilalcenila ou arilalcinila é opcionalmente substituído com um haloqênio, uma -Ci-C3-alquila ou a C5-C7-arila, ou é opcionalmente ramificado;
R3 é -COR7 ou — CORg-B — Rg;
R7 é -C1-C6-Slquila, -C2-C6-alcenila, -C2-C6- alcinila, -C5-C7-arila, ou -C5-C10-arilalquila, em que (a) pelo menos um dos átomos de carbono no grupo alquila, alcenila, alcinila, arila ou arilalquila é 20 opcionalmente substituído com um a três átomos de nitrogênio, enxofre ou oxigênio, e (b) o grupo alquila, alcenila, alcinila, arila ou arilalquila é opcionalmente substituído com pelo menos uma -C1-C3- alquila ou -C5-C7-arila ou é opcionalmente ramificado; e Rg, Rg, e B são conforme acima definidos. No Esquema 5, os aldeídos benzil protegidos cuja síntese é descrita no Esquema 4 são tratados com reaqentes de aril Grignard a baixa temperatura em tetraidrof urano seco ou éter ou haletos de arila que tenham sofrido troca de lítio-halogênio a baixa temperatura em tetraidrofurano seco ou éter para fornecer os álcoois, que são, então, convertidos em azidas usando-se difenil fosforil azida e uma base apropriada, como 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno a temperaturas elevadas. As azidas são submetidas a uma redução de Staudinger usando-se trifenilfosfina em tetraidrofurano aquoso, seguido por N-acilação com um cloreto ácido e uma base apropriada, como trietilamina em tetraidrofurano. A O-benzil desproteção é conduzida com iodotrimetilsilano gerado in situ, usando-se iodeto de sódio e clorotrimetilsilano em acetonitrila a temperatura elevada para fornecer os produtos finais XI. Quando R2 contém tiofeno, um brometo de arila foi sintetizado a partir de brometo de 3-bromofenacila por condensação com acetona na presença de cloreto de zinco usando-se o procedimento encontrado em Nevar, N. et al. Synthesis, 2000, 1259. A 1,4-dicetona resultante é, então, ciclizada na presença de reagente de Lawesson a alta temperatura, para fornecer o tiofeno requerido. ADMINISTRAÇÃO TERAPÊUTICA/PROFILÁTICA Devido a sua atividade, os compostos de 8- 5 hidroxiquinolina são vantajosamente úteis em medicina veterinária e humana. Conforme acima descrito, os compostos de 8-hidroxiquinolina são utilizáveis para o tratamento ou prevenção de uma condição em um mamífero necessitado.
Quando administrados a um mamífero, os
compostos de 8-hidroxiquinolina podem ser administrados como um componente de uma composição que compreende um carreador ou veículo fisiologicamente aceitável. As presentes composições, que compreendem um composto de 15 8-hidroxiquinolina, podem ser administradas por via oral. Os compostos de 8-hidroxiquinolina também podem ser administrados por qualquer outra via conveniente, por exemplo, por infusão ou injeção de bolo, por absorção através de revestimentos epiteliais ou 20 mucocutâneos (por exemplo, mucosa oral, retal ou intestinal), por administração intratraqueal ou por inalação, e podem ser administrados juntamente com outro agente biologicamente ativo. A administração pode ser sistêmica ou local. Podem-se usar vários sistemas de distribuição conhecidos, incluindo encapsulação em lipossomos, microparticuias e cápsulas.
Os métodos de administração incluem, mas não se limitam a, intradermal, intratraqueal,
intramuscular, intraperitoneal, intravenosa,
subcutânea, intranasal, epidural, oral, sublingual, intracerebral, intravaginal, transdérmica, retal, por inalação ou tópica, particularmente aos ouvidos, nariz, olhos ou pele. Em alguns casos, a administração resulta na liberação dos compostos de 8- hidroxiquinolina na corrente sanguínea. O modo de administração pode ser deixado a critério do médico.
Em uma modalidade, os compostos de 8- hidroxiquinolina são administrados por via oral.
Em outra modalidade, os compostos de 8- hidroxiquinolina são administrados por via intravenosa.
Em outra modalidade, os compostos de 8- hidroxiquinolina são administrados topicamente.
Em ainda outra modalidade, os compostos de 8- hidroxiquinolina são administrados mediante inalação.
Em outras modalidades, pode ser desejável administrar os compostos de 8-hidroxiquinolina localmente. Isso pode ser conseguido, por exemplo, e não a titulo de limitação, por infusão local durante uma cirurgia, aplicação tópica, por exemplo, juntamente com um curativo após uma cirurgia, por injeção, por meio de um cateter, por intubação, por meio de um supositório ou enema ou por meio de um implante, o dito 5 implante sendo de um material poroso, não poroso ou gelatinoso, incluindo membranas, como membranas sialásticas, ou fibras.
Em certas modalidades, pode ser desejável introduzir os compostos de 8-hidroxiquinolina no sistema nervoso central ou trato gastrointestinal por qualquer via adequada, incluindo injeção
intraventricular, injeção intratecal, injeção
paraespinhal, injeção epidural, enema e por injeção adjacente a um nervo periférico. A injeção intraventricular pode ser facilitada por um cateter intraventricular, por exemplo, fixado a um reservatório, como um reservatório Ommaya.
A administração pulmonar também pode ser empregada, por exemplo, com o uso de um inalador de um 20 nebulizador, por intubação e formulação com um agente de aerossolização, ou mediante perfusão em um fluorocarboneto ou surfatante pulmonar sintético. Em certas modalidades, os compostos de 8-hidroxiquinolina podem ser formulados como um supositório, com aglutinantes e excipientes tradicionais, como triglicerídeos.
Em outra modalidade, os compostos de 8- hidroxiquinolina podem ser distribuídos em uma vesícula, em particular um lipossomo (veja Langer, Science 249:1527-1533 (1990) e Lopez-Berestein et al., Liposomes in the Therapy of Infectious Disease e Cancer, 317-327 e 353-365 (1989)).
Em ainda outra modalidade, os compostos de 8- hidroxiquinolina podem ser distribuídos em um sistema de liberação controlada ou sistema de liberação prolongada (veja, por exemplo, Goodson, em Medicai Applications of Controlled Release, supra, vol . 2, pp. 115-138 (1984;). Podem-se usar outros sistemas de liberação controlada ou prolongada discutidos na revisão de Langer, Science 24 9:1527-1533 (1990). Em uma modalidade, pode-se usar uma bomba (Langer, Science 2 4 9:1527-1533 (1990); Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201 (1987); Buchwald et al., Surgery 88:507 (1980); e Saudek et al., N. Engl. J. Med. 321:574 (1989)). Em outra modalidade, podem-se usar materiais poliméricos (veja Medicai Applications of Controlled Release (Langer e Wise eds. , 1974); Controlled Drug Bioavailabi Iity, Drug Product Design and Performance (Smolen e Ball eds., 1984); Ranger e Peppas, J. Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem. 2:61 (1983); Levy et al., Science 228:190 (1935); During et al., Ann. Neural. 25:351 (1989); e Howard et al., J. Neurosurg.
5 71:105 (1989)).
Em ainda outra modalidade, um sistema de liberação controlada ou prolongada pode ser colocados na proximidade de um alvo dos compostos de 8- hidroxiquinolina, por exemplo, a coluna espinhal, 10 cérebro, cólon, pele, coração, pulmão, traqueia ou trato gastrointestinal, requerendo, portanto, apenas uma fração da dose sistêmica.
As presentes composições podem opcionalmente compreender uma quantidade adequada de um excipiente fisiologicamente aceitável.
Esses excipientes fisiologicamente aceitáveis podem ser líguidos, como água e óleos, incluindo aqueles de origem do petróleo, animal, vegetal ou sintética, como óleo de amendoim, óleo de soja, óleo 20 mineral, óleo de gergelim e outros. Os excipientes fisiologicamente aceitáveis podem ser salina, gomaarábica, gelatina, pasta de amido, talco, queratina, sílica coloidal, ureia e outros. Além disso, podem-se usar agentes auxiliares, estabilizadores, espessantes, lubrificantes e corantes. Em uma modalidade os excipientes fisiologicamente aceitáveis são estéreis, quando administrados a um mamífero. A água pode ser um excipiente particularmente útil, quando o composto de 8-hidroxiquinolina é administrado por via intravenosa. Soluções salinas, dextrose aquosa e soluções de glicerol também podem ser empregadas como excipientes líquidos, particularmente para soluções injetáveis. Excipientes fisiologicamente aceitáveis adequados também incluem amido, glicose, lactose, sacarose, gelatina, malte, arroz, farinha, giz, sílica gel, estearato de sódio, monoestearato de glicerol, talco, cloreto de sódio, leite desnatado em pó, glicerol, propileno, glicol, água, etanol e outros. As presentes composições, caso desejado, também podem conter pequenas quantidades de agentes umectantes ou emulsificantes ou agentes de tamponamento de pH.
As presentes composições podem ter a forma de soluções, suspensões, comprimidos, pílulas, pellets, cápsulas, cápsulas contendo líquidos, pós, formulações de liberação prolongada, supositórios, emulsões, aerossóis, sprays ou qualquer outra forma adequada para uso. Em uma modalidade, a composição está na forma de uma cápsula. Outros exemplos de excipientes fisiologicamente aceitáveis adequados são descritos em RemingtonrS Pharmaceuticai Sciences (21st ed. 2005), aqui incorporado por referência.
Em uma modalidade, os compostos de 8- 5 hidroxiquinolina são formulados de acordo com procedimentos de rotina como uma composição adaptada para administração oral a seres humanos. Composições para distribuição oral podem estar na forma de comprimidos, trociscos, suspensões aquosas ou oleosas, 10 grânulos, pós, emulsões, cápsulas, xaropes ou elixires, por exemplo. Composições administradas por via oral podem conter um ou mais agentes, por exemplo, agentes adoçantes, como frutose aspartame ou sacarina; agentes de sabor, como hortelã-pimenta, óleo de gualtéria ou 15 cereja; agentes corantes; e agentes preservativos, para fornecer uma preparação farmaceuticamente palatável. Além disso, quando na forma de comprimidos ou pilulas, as composições podem ser revestidas para retardar a desintegração e absorção no trato gastrointestinal, 20 proporcionando, dessa forma, uma ação prolongada durante um longo período de tempo. Membranas seletivamente permeáveis envolvendo uma plataforma osmoticamente ativa para impulsionar um composto de 8- hidroxiquinolina também são adequadas para composições administradas por via oral. Nessas plataformas, o fluido do ambiente em volta da cápsula pode ser embebido pelo composto impulsionador, que incha, deslocando o agente ou composição de agentes através de uma abertura. Essas plataformas de distribuição podem apresentar um perfil de distribuição da ordem essencialmente zero, em oposição aos perfis com picos de formulações de liberação imediata. Também se pode usar um material de retardamento, como monoestearato de glicerol ou estearato de glicerol. Composições orais podem incluir excipientes padronizados, como manitol, lactose, amido, estearato de magnésio, sacarina sódica, celulose e carbonato de magnésio. Em uma modalidade, os excipientes são de qualidade farmacêutica.
Em outra modalidade, os compostos de 8- hidroxiquinolina podem ser formulados para
administração intravenosa. Tipicamente, composições para administração intravenosa compreendem tampão aquoso isotônico estéril. Quando necessário, as composições também podem incluir um agente solubilizador. Composições para administração
intravenosa podem opcionalmente incluir um anestésico local, como lignocaína, para reduzir a dor no local da injeção. Os componentes das composições podem ser supridos separadamente ou misturados entre si em uma forma de dosagem unitária, por exemplo, como um pó liofilizado seco ou concentrado livre de água, em um recipiente hermeticamente lacrado, como uma ampola ou sachês, indicando a quantidade de composto de 8- hidroxiquinolina. Quando os compostos de 8- hidroxiquinolina têm de ser administrados por infusão, podem ser distribuídos, por exemplo, com uma garrafa de infusão contendo água ou salina de qualidade farmacêutica estéril. Quando os compostos de 8- hidroxiquinolina são administrados por injeção, pode-se fornecer uma ampola de água ou salina para injeção estéril, de modo gue os ingredientes possam ser misturados antes da administração.
Os compostos de 8-hidroxiquinolina podem ser administrados por meios de liberação controlada ou de liberação prolongada ou por dispositivos de distribuição que sejam bem conhecidos por aqueles versados na técnica. Essas formas de dosagem podem ser usadas para proporcionar uma liberação controlada ou prolongada de um ou mais ingredientes ativos, usando, por exemplo, hidroxipropilmetil celulose, outras matrizes poliméricas, géis, membranas permeáveis, sistemas osmóticos, revestimentos em múltiplas camadas, micropartícuias, lipossomos, microesferas ou uma combinação desses, para apresentar o perfil de liberação desejado em proporções variáveis. Formulações de liberação controlada ou prolongada adequadas 5 conhecidos por aqueles versados na técnica, incluindo aquelas aqui descritas, podem ser prontamente selecionadas para uso com os ingredientes ativos da invenção. A invenção engloba, portanto, formas de dosagem unitária única adequadas para administração 10 oral, como, mas não limitadas a, comprimidos, cápsulas, cápsulas de gelatina e caplets que sejam adaptadas para liberação controlada ou prolongada.
Em uma modalidade, uma composição de liberação controlada ou prolongada compreende uma 15 quantidade mínima de um composto de 8-hidroxiquinolina para tratar ou prevenir a condição em uma quantidade mínima de tempo. As vantagens das composições de liberação controlada ou prolongada incluem uma atividade prolongada do fármaco, reduzida frequência de 20 dosagem e maior aceitação pelo paciente. Além disso, composições de liberação controlada ou prolongada podem afetar de maneira favorável o tempo de início de ação ou outras características, como níveis sanguíneos do composto de 8-hidroxiquinolina, e podem, portanto, reduzir a ocorrência de efeitos colaterais adversos.
Composições de liberação controlada ou prolongada podem liberar inicialmente uma quantidade de um composto de 8-hidroxiquinolina que produza prontamente o efeito terapêutico ou profilático desejado e liberar gradual e continuamente outras quantidades do composto de 8-hidroxiquinolina, para manter esse nível de efeito terapêutico ou profilático durante um período de tempo prolongado. Para manter um nível constante do composto de 8-hidroxiquinolina no corpo, o composto de 8-hidroxiquinolina pode ser liberado da forma de dosagem a uma taxa gue substitua a quantidade de composto de 8-hidroxiquinolina que está sendo metabolizada e excretada pelo corpo. A liberação controlada ou prolongada de um ingrediente ativo pode ser estimulada por várias condições, incluindo, mas não limitadas a, alterações no pH, alterações na temperatura, concentração ou disponibilidade de enzimas, concentração ou disponibilidade de água ou outras condições fisiológicas.
A quantidade do composto de 8- hidroxiquinolina que é eficaz para o tratamento ou prevenção de uma condição pode ser determinada por técnicas clínicas padronizadas. Além disso, ensaios in vitro ou in vivo podem ser opcionalmente empregados para ajudar a identificar faixas de dosagem ótimas. A dose precisa a ser empregada também pode depender da via de administração e da gravidade da condição que está sendo tratada, e pode ser decidida de acordo com o julgamento do profissional da área de saúde. Quantidades de dosagem eficaz adequadas, entretanto, variam de cerca de 10 microgramas a cerca de 5 gramas a cerca de cada 4 h, embora sejam tipicamente de cerca de 500 mg ou menos a cada 4 horas. Exemplos de dosagens eficazes incluem cerca de 0,01 mg, 0,5 mg, cerca de 1 mg, cerca de 50 mg, cerca de 100 mg, cerca de 200 mg, cerca de 300 mg, cerca de 400 mg, cerca de 500 mg, cerca de 600 mg, cerca de 700 mg, cerca de 800 mg, cerca de 900 mg, cerca de 1 g, cerca de 1,2 g, cerca de
1,4 g, cerca de 1,6 g, cerca de 1,8 g, cerca de 2,0 g, cerca de 2,2 g, cerca de 2,4 g, cerca de 2,6 g, cerca de 2,8 g, cerca de 3,0 g, cerca de 3,2 g, cerca de 3,4
g, cerca de 3,6 g, cerca de 3,8 g, cerca de 4,Og, cerca de 4,2 g, cerca de 4,4 g, cerca de 4,6 g, cerca de 4,8 g e cerca de 5,0 g a cada 4 horas. Dosagens equivalentes podem ser administradas durante vários períodos de tempo, incluindo, mas não limitados a, cerca de cada 2 horas, cerca de cada 6 horas, cerca de cada 8 horas, cerca de cada 12 horas, cerca de cada 24 horas, cerca de cada 36 horas, cerca de cada 48 horas, cerca de cada 72 horas, cerca de cada semana, cerca de 5 cada duas semanas, cerca de cada três semanas, cerca de cada mês e cerca de cada dois meses. 0 número e a frequência das dosagens correspondentes a um curso completo de terapia podem ser determinados de acordo com o julgamento de um profissional da área de saúde. 10 As quantidades de dosagem eficaz aqui descritas se referem a quantidades totais administradas, isto é, se mais de um composto de 8-hidroxiquinolina for administrado, as quantidades de dosagem eficaz correspondem à guantidade total administrada.
A quantidade de um composto de 8-
hidroxiquinolina que é eficaz para o tratamento ou prevenção de uma condição tipicamente varia de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 100 mg/kg de peso corporal por dia, em uma modalidade, de cerca de 0,1 mg/kg a cerca 20 de 50 mg/kg de peso corporal por dia e, em outra modalidade, de cerca de 1 mg/kg a cerca de 20 mg/kg de peso corporal por dia.
Quando um composto de 8-hidroxiquinolina é um componente de uma solução que é utilizável para a manutenção da viabilidade de um órgão ex vivo, a concentração do composto de 8-hidroxiquinolina na solução que é eficaz para manter a viabilidade do órgão está entre cerca de 1 nM a cerca de 1 mM.
5 Os compostos de 8-hidroxiquinolina podem ser
ensaiados in vitro ou in vivo quanto à atividade terapêutica ou profilática desejada antes do uso em seres humanos. Podem-se usar sistemas de modelo animal para demonstrar a segurança e eficácia.
Os presentes métodos para o tratamento ou
prevenção de uma condição também podem compreender a administração de outro agente terapêutico ao mamífero que está recebendo um composto de 8-hidroxiquinolina. Em uma modalidade, o outro agente terapêutico é administrado em uma dose eficaz.
Doses eficazes dos outros agentes terapêuticos são bem conhecidas por aqueles versados na técnica. Entretanto, está ao alcance daqueles versados na técnica determinar a faixa de dose eficaz ótima do 20 outro agente terapêutico. Em uma modalidade da invenção, quando o outro agente terapêutico é administrado a um mamífero, a dose eficaz do composto de 8-hidroxiquinolina é menor que sua dose eficaz seria se o outro agente terapêutico não fosse administrado. Nesse caso, sem nos limitarmos a uma teoria, acreditase que os compostos de 8-hidroxiquinolina e o outro agente terapêutico ajam sinergicamente.
Em uma modalidade, o outro agente terapêutico é um agente antiinflamatório. Exemplos de agentes antiinflamatórios utilizáveis incluem, mas não se limitam a, adrenocorticosteróides, como cortisol, cortisona, fluorocortisona, prednisona, prednisolona, 6a-metilprednisolona, triamcinolona, betametasona e dexametasona; e agentes antiinflamatórios não esteróides (NSAIDs) , como aspirina, acetaminofeno, indometacina, sulindac, tolmetina, diclofenaco, cetorolac, ibuprofeno, naproxeno, flurbiprofeno, cetoprofeno, fenoprofeno, oxaprozina, ácido mefenâmico, ácido meclofenâmico, piroxicam, meloxicam, nabumetona, rofecoxib, celecoxib, etodolac e nimesulida.
Em uma modalidade adicional, o outro agente terapêutico é um agente anti-doença cardiovascular. Exemplos agentes anti-doença cardiovascular utilizáveis incluem, mas não se limitam a, carnitina; tiamina; lídocaína; amiodarona; procainamida; mexiletina; tosilato de bretílio; propanolol; sotalol; e antagonistas do receptor muscarinico, como atropina, escopolamina, homatropina, tropicamida, pirenzipina, ipratrópio, tiotrópio e tolterodina.
Um composto de 8-hidroxiquinolina e o outro agente terapêutico podem agir aditivamente ou, em uma modalidade, sinergicamente. Em uma modalidade, um composto de 8-hidroxiquinolina é administrado concomitantemente com outro agente terapêutico. Em outra modalidade, as presentes composições também podem compreender outro agente terapêutico. Em uma modalidade adicional, pode-se administrar uma composição compreendendo uma dose eficaz de um composto de 8- hidroxiquinolina e uma dose eficaz de outro agente terapêutico. Alternativamente, uma composição
compreendendo uma dose eficaz de um composto de 8- hidroxiquinolina e uma composição diferente compreendendo uma dose eficaz de outro agente terapêutico podem ser concomitantemente administradas. Em outra modalidade, uma dose eficaz de um composto de 8-hidroxiquinolina é administrada antes ou depois da administração de uma dose eficaz de outro agente terapêutico. Nessa modalidade, o composto de 8- hidroxiquinolina é administrado enquanto o outro agente terapêutico exerce seu efeito terapêutico, ou o outro agente terapêutico é administrado enquanto o composto de 8-hidroxiquinolina exerce seu efeito preventivo ou terapêutico para o tratamento ou prevenção de uma condição.
A composition da invenção pode ser preparada 5 usando-se um método que compreenda a misturação de um composto de 8-hidroxiquinolina e um veículo ou excipiente fisiologicamente aceitável. A misturação pode ser realizada usando-se métodos bem conhecidos para a misturação de um composto (ou sal) e um veículo 10 ou excipiente fisiologicamente aceitável.
USOS TERAPÊUTICOS OU PROFILÁTICOS DOS COMPOSTOS DE 8-HIDROXIQUINOLINA
Em uma modalidade, os compostos de 8- hidroxiquinolina da presente invenção e suas composições são utilizáveis como moduladores de metaloproteinase.
Em outra modalidade, os compostos de 8- hidroxiquinolina da presente invenção e suas composições são utilizáveis para o tratamento de uma condição.
Em uma modalidade, a invenção apresenta um método para o tratamento de um transtorno relacionado a metaloproteinase, compreendendo a administração a um mamífero necessitado de 8-hidroxiquinolina ou Os compostos composições são prevenção dos seguintes artrítico, osteoartrite, reumatóide, asma, doença aterosclerose, infarto do doença da aórt ico, central, reestenose, glomerulonefrite,
diabetes,
degeneração vascular periodontal.
Em
osteoartrite.
Em
apresenta um um mamífero de uma dose
dose eficaz de um composto composição.
8-hidroxiquinolina e suas para o tratamento ou transtonors: um transtorno neoplasia maligna, artrite pulmonar obstrutiva crônica, macular relacionada à idade,
de uma sua de
utili záveis
degeneração miocárdio, uma ulceração da córnea, uma superfície ocular, hepatite, um aneurisma tendinite, um transtorno do sistema nervoso cicatrização anormal de feridas, angiogênese, cirrose, esclerose múltipla,
doença do enxerto versus hospedeiro, uma doença inflamatória do intestino, choque, de discos intervertebrais, acidente cerebral, osteopenia ou uma doença
uma modalidade, o transtorno é
uma modalidade, a presente invenção método de tratamento de um transtorno em necessitado, que compreende a administração eficaz de um composto de 8-hidroxiquinolina ou seu sal ou hidrato farmaceuticamente aceitável, em que o transtorno é ura transtorno artrítico, osteoartrite, neoplasia maligna, artrite reumatóide, asma, doença pulmonar obstrutiva crônica,
5 aterosclerose, degeneração macular relacionada à idade, infarto do miocárdio, uma ulceração da córnea, uma doença da superfície ocular, hepatite, um aneurisma aórtico, tendinite, um transtorno do sistema nervoso central, cicatrização anormal de feridas, angiogênese, 10 reestenose, cirrose, esclerose múltipla,
glomerulonefrite, doença do enxerto versus hospedeiro, diabetes, uma doença inflamatória do intestino, choque, degeneração de discos intervertebrais, acidente vascular cerebral, osteopenia ou uma doença periodontal.
KITS
A invenção engloba kits que possam simplificar a administração dos compostos de 8- hidroxiquinolina ou composições da invenção a um mamífero.
Um kit típico da invenção compreende uma dosagem unitária de um composto de 8-hidroxiguinolina. Em uma modalidade, a forma de dosagem unitária está em um recipiente, que pode ser estéril, contendo uma dose eficaz de um composto de 8-hidroxiquinolina e um veículo fisiologicamente aceitável. Em outra modalidade, a forma de dosagem unitária está em um recipiente contendo uma dose eficaz de um composto de 5 8-hidroxiquinolina como um liofilizado ou sal farmaceuticamente aceitável. Nesse caso, o kit também pode compreender outro recipiente que contenha uma solução utilizável para a reconstituição do liofilizado ou dissolução do sal. 0 kit também pode compreender uma 10 rótulo ou instruções impressas para uso dos compostos de 8-hidroxiquinolina.
Em uma modalidade adicional, o kit compreende uma forma de dosagem unitária de uma composição da invenção.
Kits da invenção também podem compreender um
ou mais dispositivos que sejam utilizáveis para a administração das formas de dosagem unitária dos compostos de 8-hidroxiquinolina ou uma composição da invenção. Exemplos desses dispositivos incluem, mas não 20 se limitam a, uma seringa, uma bolsa para gotejamento, um emplastro ou um enema, que contêm opcionalmente as formas de dosagem unitária.
0 âmbito da presente invenção não deve se limitar às modalidades específicas apresentadas nos exemplos, que se destinam a ilustrar alguns aspectos da invenção, e quaisquer modalidades que sejam funcionalmente equivalentes estão dentro do âmbito desta invenção.
EXEMPLOS
Exemplos 1-121
Os Exemplos 1-121 são preparados por um dos seguintes procedimentos, conforme expostos abaixo (Procedimentos A, B e C).
EXPERIMENTO GENÉRICO PARA A PREPARAÇÃO DE 8-
HIDRÓXI-QUINOLIN-7-ILA (PROCEDIMENTO A)
À acetamida desejada (0,45 mmoles, 0,9 equiv.) e 8-hidroxiquinolina desejada (0,5 mmoles, 1 equiv.), adicionou-se o aldeido aromático/
heteroaromático desejado (1,0 mmol, 2 equiv.). A suspensão resultante foi agitada durante 180 min a 180°C, 5 mL de MeOH foram adicionados, e se deixou a reação resfriar à temperatura ambiente, quando, então, um sólido frequentemente precipitava. A suspensão foi 20 filtrada, e o sólido foi recristalizado ou purificado mediante HPLC preparatória. Se nenhum sólido se formasse, A mistura bruta foi evaporada em um SpeedVac. Se fosse necessária purificação mediante HPLC preparatória, a seguintes condições eram utilizadas. 0 material bruto de Gilson foi dissolvido em 1,5 mL de DMSO : 0,5 mL de MeCN, filtrado através de um GMF de 5 0, 45 pm e purificado em uma HPLC de Gilson, usando-se uma coluna Fenomenex LUNA Cig: 60 mm x 21,20 mm de D. I., tamanho de partícula de 5 μιτι: com gradiente de eluição de ACN/água (contendo 0,2% de TFA ou Et3N) . As frações apropriadas foram analisadas por LC/MS conforme 10 descrito abaixo. A combinação das frações puras e a evaporação do solvente em um Speed-Vac isolaram o composto do título.
EXPERIMENTO GENÉRICO PARA A PREPARAÇÃO DE 8- HIDRÓXI-QUINOLIN-7-ILA (PROCEDIMENTO B)
À cloro acetamida desejada (15,6 mmoles, 0,9
equiv.) e 8-hidroxiquinolina desejada (17,3 mmoles, 1 equiv.), adicionou-se o aldeído aromático/
heteroaromático desejado (87 mmoles, 5 equiv.). A suspensão resultante foi agitada durante 120 min a 20 150°C, vertida em 100 mL de MeOH, e se deixou a reação resfriar à temperatura ambiente, quando, então, um sólido precipitou. A suspensão foi filtrada, e o sólido foi recristalizado com MeOH. Em alguns casos, restou produto no filtrado, que foi submetido a recristalização. O composto cloro resultante foi, então, utilizado na etapa seguinte.
Ao fenol desejado (0,14 mmoles, 1 equiv.) em DMF (1 mL) resfriado a 0°C, adicionou-se NaH (suspensão 5 a 60%, 0,28 mmoles, 2 equiv.). A suspensão resultante foi, então, agitada a 0°C durante 15 min, quando, então, se adicionou o composto cloro desejado (0,14 mmoles, 1 equiv.) em DMF (1 mL). Deixou-se a suspensão sob agitação durante 12 h. A mistura bruta foi 10 evaporada em um Speed-Vac e purificada mediante HPLC preparatória sob as seguintes condições.
0 material bruto de Gilson foi dissolvido em
1,5 mL de DMSO : 0,5 mL de MeCN, filtrado através de um GMF de 0,45 pm, e purificado em uma HPLC de Gilson, 15 usando-se uma coluna Fenomenex LUNA Ci8: 60 mm x 21,20 mm de D. I., tamanho de partícula de 5 μιτι: com gradiente de eluição de ACN/água (contendo 0,2% de TFA ou Et3N). As frações apropriadas foram analisadas por LC/MS conforme descrito abaixo. A combinação das frações 20 puras e a evaporação do solvente em um Speed-Vac isolaram o composto do título, que, então, 0 min a 150°C, foi vertido em 100 mL de MeOH, e se deixou a reação resfriar à temperatura ambiente, quando, então, um sólido precipitou. A suspensão foi filtrada, e o sólido foi recristalizado com MeOH. Se fosse necessária purificação mediante HPLC preparatória, a seguintes condições eram utilizadas. 0 material bruto de Gilson foi dissolvido em 1,5 mL de DMSO : 0,5 mL de MeCN, 5 filtrado através de um GMF de 0,45 ym, e purificado em uma HPLC de Gilson, usando-se uma coluna Fenomenex LUNA C18: 60 mm x 21,20 mm de D.I., tamanho de partícula de 5 μηι: com gradiente de eluição de ACN/água (contendo 0,2% de TFA ou Et3N) . As frações apropriadas foram 10 analisadas por LC/MS conforme descrito abaixo. A combinação das frações puras e a evaporação do solvente em um Speed-Vac isolaram o composto do título.
EXPERIMENTO GENÉRICO PARA A PREPARAÇÃO DE 8- HIDRÓXI-QUINOLIN-7-ILA (PROCEDIMENTO C)
À cloro acetamida desejada (15,6 mmoles, 0,9
equiv.) e 8-hidroxiquinolina desejada (17,3 mmoles, 1 equiv.), adicionou-se o aldeído aromático/
heteroaromático desejado (87 mmoles, 5 equiv.). A suspensão resultante foi agitada durante 120 min a 20 150°C, vertida em 100 mL de MeOH, e se deixou a reação resfriar à temperatura ambiente, quando, então, um sólido precipitou. A suspensão foi filtrada, e o sólido foi recristalizado com MeOH. Em alguns casos, restou produto no filtrado, que foi submetido a recristalização. O composto cloro resultante foi, então, utilizado na etapa seguinte.
À anilina desejada (0,18 mmoles, 1,3 equiv.) e composto de cloro (0,14 mmoles, 1 equiv.) em DMF (1 5 mL) , adicionou-se DIEA (0,18 mmoles, 1,3 equiv.). A mistura de reação foi aquecida a 90°C e deixada sob agitação durante 12 h. A mistura bruta foi evaporada em um Speed-Vac e purificada mediante HPLC preparatória sob as seguintes condições.
0 material bruto de Gilson foi dissolvido em
1,5 mL de DMSO : 0,5 mL de MeCN, filtrado através de um GMF de 0,45 pm, e purificado em uma HPLC de Gilson, usando-se uma coluna Fenomenex LUNA C18: 60 mm x 21,20 mm de D. I., tamanho de partícula de 5 μιη: com gradiente 15 de eluição de ACN/água (contendo 0,2% de TFA ou Et3N) . As frações apropriadas foram analisadas por LC/MS conforme descrito abaixo. A combinação das frações puras e a evaporação do solvente em um Speed-Vac isolaram o composto do título, que, então, 0 min a 20 150°C, foi vertido em 100 mL de MeOH, e se deixou a reação resfriar à temperatura ambiente, quando, então, um sólido precipitou. A suspensão foi filtrada, e o sólido foi recristalizado com MeOH. Se fosse necessária purificação mediante HPLC preparatória, a seguintes condições eram utilizadas. 0 material bruto de Gilson foi dissolvido em 1,5 mL de DMSO : 0,5 mL de MeCN, filtrado através de um GMF de 0,45 pm, e purificado em uma HPLC de Gilson, usando-se uma coluna Fenomenex LUNA 5 C18: 60 mm x 21,20 mm de D.I., tamanho de partícula de 5 pm: com gradiente de eluição de ACN/água (contendo 0,2% de TFA ou Et3N) . As frações apropriadas foram analisadas por LC/MS conforme descrito abaixo. A combinação das frações puras e a evaporação do solvente 10 em um Speed-Vac isolaram o composto do título.
Os seguintes compostos foram preparados de acordo com os procedimentos acima e analisados sob as seguintes condições:
a Condições de HPLC: Instrumento - Agilent
1100
Coluna: Thermo Aguasil C18, 50 x 2,1 mm, 5 pm Fase Móvel A: 0,1% de ácido fórmico em água B: 0,1% de ácido fórmico em ACN Taxa de Fluxo: 0,800 mL/min Temperatura da Coluna: 40°C
Volume de Injeção: 5 mL
UV: monitorizar a 215, 230, 254, 280, e 300
nm HO A pureza é relatada a 254 nm, a menos que indicado de outra forma
Tabela de Gradiente:
Tempo (min) %B 0 5 2, 5 95 4,0 95 4,1 5 5, 5 5 b Condições de MS: Instrumento: Agilent MSD;
Modo de Ionização: API-ES; Temperatura do Gás: 350°C; Gás de Secagem: 11,0 L/min; Pressão do Nebulizador: 379 kPa (55 psig); Polaridade: 50% positivo, 50% negativo; VCap: 3.000 V (positivo), 2,500 V (negativo); 10 Fragmentador: 80 (positivo), 120 (negativo); Faixa de Massa: 100 - 1000 m/z; Limiar: 150; Tamanho do Degrau: 0,15; Ganho: 1; Largura do Pico: 0,15 min.
Exemplo Composto PM Tempo de Pro n ° Observado Retenção3 por LC/MSb 1 N- [ ( 5-cloro-8-hidroxiquino.lin-7-il) (4- 450 1, 88 metoxifeniljmetil]-2-(piridin-3- i. lóxi ) acetami da 2 N-I ( 5-c]oro-8-hidroxiquinolin-7-il) (4- 492 2, 55 metoxi fenil)metil]-2-[3- (dimetilamino)fenóxi]acetamida .3 N-l (5-cloro~8-hidroxiquinolin-7-il) (4- 497 2, 63 metoxifenil)metil]-2-(4-cloro-3- metilfenóxi)acetamida 4 2 - [ 4 - (aceti lamino) fenóxi ] -JV- [ (5-cloro- 506 2, 22 8-hidroxiquinolin-7-il)(4- met;oxi fenil) metil ] acetamida N- [ (5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-i1) (2- 4 9 6 2, 60 clorofeni1)metil]-2-[3- (dimetilam i no!fenóxi]acetamida 6 N- [ ( 5-' :1o ro-8-hidroxi qu inolin-7-iL) (2- 501 2, 68 clorofeni])met i1]-2-(4-cloro-3- metilfenóxi)acetamida 7 2-(4-tert-butilfenóxi)-N-[(5-cloro-8- 509 2,11 hidroxiquinolin-7-il)(2- clorofenil)metil]acetamida 8 2-[4 -(acetilamino)fenóxi]-N-[ (5-cloro- 510 2,29 8-hidroxiquinolin-7-il)(2- clorofenil)metil]acetamida 9 N- [ ( 5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) (2- 433 2,54 metilfeni L)met i1]-2-fenoxi acetamida N-[ ( 5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) (3- 465 2,29 nitrofenil)metil]-2-(piridin-3- ilóxi)acetamida 11 2-(4-acetilfenóxi)-N-[(5-cloro-8- 506 2,3 9 hidroxiquinolin-7-il)(3- nitrofenil)metil]acetamida 12 N- [ ( 5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) (3- 512 2, 65 nitrofenil)metil]-2-(4-cloro-3- metilfenóxi)acetamida 13 N-[ ( 5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) (3- 532 2,70 nitrofenil)met il]-2-(3,5- diclorofenóxi)acetamida 14 N- [ (5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-i1) (3- 438 2, 22 fluorofenil)metil]-2-(piridin-3- ilóxi)acetamida N- [ (5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) (3- 4 80 2, 60 fluorofen11)metil]-2-[3- (dimetilamino)fenóxi]acetamida 16 2-(4-tert-butilfenóxi)-N-t(5-cloro-8- 4 93 2, 77 hidroxiquinolin-7-il)(3- fluorofenil)met il]acetamida 17 2 - [4 - (acetilamino)fenóxi]-N-[ (5-cloro- 4 94 2, 28 8-hidroxiquinolin-7-il)(3- fluorofenil)metil]acetamida 18 N1-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7- 453 2, 38 il) (2-clorofenil)met il]-N"-piridin-3- iIglicinamida 19 N1-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7- 500 2, 62 il)(2-clorofenil)metil]-N--(4-cloro-3- metilfenil)glicinamida N2-(4-tert-butilfenil)-N1-[(5-cloro-8- 508 2,72 hidroxiquino1in-7-il) (2- clorofenil)metil]glicinamida 21 N1-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7- 520 2, 65 il) (2-clorofenil)metil]-Nj-(3 , 5- diclorofenil)glicinamida 22 N1- [ (5-cloro-8-hidroxiquinolin-7- 433 2,40 i1)(4-metilfenil)metil]-N2-piridin-3- ilglicinamida 23 N1-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7- 457 2, 39 il)(4-meti1fenil)metil]-N2-(4- cianofenil)glicinamida 24 Nj-(4-acetilfenil)-N1-[(5-cloro-8- 474 2,3 3 hidroxiquinolin-7-il)(4- met i1fenil)metil]glicinamida 2 5 N1-[ (5-cloro-8-hidroxiquinolin-7- 475 2, 53 il)(4-metilfenil)metil]-N2-[3- (dimetilamino)fenil]glicinamida 2 6 N1-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7- 480 2, 64 i1) (4-met ilfenil)metilj-N2-(4-cloro-3- metilfenil)glicinamida 27 N2-(4 -tert-butilfenil)-N1-[(5-cloro-8- 488 2,75 hidroxiquinolin-7-il) (4- metilfenil)metil]glicinamida 28 N1-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7- 464 2, 30 il)(3-nitrofenil)metil]-N2-piridin-3- ilglicinamida 29 N2-(4-acetilfenil)-N1-[(5-cloro-8- 505 2, 25 hidroxiquinolin-7-il)(3- nitrofenil)metil]glicinamida 3 0 N1-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7- 511 2,54 il)(3-nitrofenil)metil]-Nj-(4-cloro-3- metilfenil)glicinamida 31 N~-[4-(acetilamino)fenil]-N1-[(5-cloro8-hidroxiquinolin-7-il) (3- nitrofenil)metil]glicinamida 32 N1-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7- 437 2, 33 il)(3-fluorofenil)metil]-N^-piridin-SiIglicinamida 3 3 N1-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7- 484 2, 58 iI)(3-fluorofeni1)meti1]-Nj-(4-cJoro3-met.ilfenil) gl ici.nami da 34 N- [ ( 5-cloro-8-hidroxiquinol Ln-7-iI) (2- 4 37 2,4 9 fluorofeni1)metiJ ]-2-fenoxidcetam i da 3 5 N- [ ( 5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-i1) (2- 444 2, 38 cianofenil)met il]-2-íenoxiacetamida 36 N- [ (5-cloro-8-hidroxiquinolin-7- 447 2, 61 il)(2,4-dimetilfenil)metil]-2- fenoxiacetamida 37 N- [ (5-cloro-8-hidroxiquinolin-7- 447 2, 60 il)(2,5-dimetilfeni1)metil]-2- fenoxiacetamida 3 8 N-[(5-cloro-3-hidroxiqu:nolin-7-il)(2- 4 64 2,41 nitrofenil)met i1]-2-fenoxi acetamida 39 N-[ (2-cloro-4-hidroxifenil) (5-cloro-8- 469 2, 31 hidroxiquinolin-7-i1)met i1]-2- fenoxiacetamida 40 N- [ (2-cJoro-6-fiuorofenÍl) (5-cloro-8- 471 2, 57 hidroxiquinolin-7-il)mctil]-2- fenoxiacetamida 4 I N- [ (2-cloro-4-f]uorofenil) (5-cloro-8- 471 2,5 5 hidroxiquinolin-7-il)metil]-2- fenoxiacetamida 42 N-l (5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) [2- 487 2, 60 (tri fluorometil)fenil]metil}-2- fenoxiacetamida 4 3 N- [ (5-cloro-8-hidroxiquinolin-7- 487 2,66 il)(2,4-diclorofenil)meti1]-2- fenoxiacetamida 44 N- l (5-c1 oro-8-hidroxiquinolin-7-i1) (2- 4 9 8 2,51 c]oi o-5-nitrofenil)meti 11-2- fenoxiacetarni da 4 5 /7-] (2-clorofenil) ( 8-hidróxi-5- 4 33 2, 39 inetilquinolin-7-i 1) metil] - 2- fenoxiacetamida 4 6 N- [ (8-hidróxi-5-metilquinolin-7-il) (3- 444 2, 38 nitrofenil)metil]-2-fenoxiacetamida 47 N-[(8-hidróxi-5-metilquinolin-7-il)(2- 413 2, 38 metilfenil)met il]-2 -fenoxiacetamida 48 N- [ (5-bromo-8-hidroxiquinolin-7-il) (2- 4 97 2,51 c lorofeni1)metil]-2-fenoxiacetamida 4 9 N- [ ( b-bromo-8-h.i drox i.quinol in-7-i 1) ( 3- 508 2,48 nitrofenil)meti 1]-2-fenoxiacetamida 50 N- [ (5-bromo-8-hidroxiquinolin-7-il) (2- 4 77 2, 52 met iIfeni1)met i1]-2-fenoxiacetamida 51 H1-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7- 466 2,51 i 1 ) (2-clorofenil) me t.i] ] -N-- met il-N~fenilglicinamida 52 N^-benzil-N1-[ (5-cloro-8- 480 2, 07 hidroxiquinolin-7-il)(2- cl orofenil) metil ] - N''-metiIglicinamida 53 N^-benzil-N1-[(5-cloro-8- 4 6 6 2, 03 hidroxiquinolin-7-il) (2- clorofenil)metil]glicinamida 54 N1-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7- 4 50 2,49 i 1 ) ( 3 - f 1 uo r of eni 1) me t i 1 ] -N' -met i I - N' feniIgl ic i.namida 5 !\t-benzil-N1- [ ( 5-c l.oro-8- 4 64 2,05 hidroxiquinol i.n-7- i. 1 ) ( 3- f luor o feni 1) me t i 1 j -N -me t: .i. I g 1 j. oi na mi d a 6 NJ-benzil-N'-[(5-cloro-8- 4 50 2,0] hidroxiquinolin-7-i1)(3- fluorofenil)metil]glicinamida 57 2-(benzilóxi)-N-[(5-cloro-8- 451 2, 50 hidroxiquinolin-7-il)(3- fluorofenil)met il]acetamida 58 N1 - [ ( 5-cloro-8-hidroxiquinolin-7- 446 2, 55 11.) ( 4 -met i 1 f enil) met i 1 ] -N''-met il-N feniIqlici namida 59 N'‘-benzil-N!-[ (5-cloro-8- 460 2,09 hidroxi quinolin-7 -i1) (4 met lIfeni1)met il]-N- -met ilqlicinamida 60 bb-benzil-N1-[(5-cloro-8- 4 4 6 2, 05 hidroxiquinolin-7-i] ) (4- metilfenil)metil]glicinamida 61 2-(benzilóxi)-N-[(5-cloro-8- 447 2,5 6 hidroxiquinolin-7-il)(4- met iIfeni1)met i1]acetamida 62 N1-[ (5-cloro-8-hidroxiquinolin-7- 477 2,45 il) (3-nitrofenil) metil] -N':-metil-N~feniIglicinamida 63 N2-benzil-N1-[(5-cloro-8- 491 2, 03 hidroxiquinolin-7-il) (3- nit rofen il)metil]-Nj-metiIglicinamida 64 ff-benzil-N1- [ (5-cloro-8- 4 77 1, 99 hidroxiquinolin-7-il)(3- ni t: ro f eni 1) met i 1 ] gl icinamida 65 N- [ ( P-hidrox.iquino.lin-7- il)(fenil)metil]benzamida 6 6 N- [ (8-hidroxiquinolin-7- il)(feni])metil]acetamida 67 N- [ (5-cloro-8-hidroxiquinolin-7- il)(fenil)metil]benzamida 68 W-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7- il)(feni1)meti1]acetamida 6 9 N-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7- 420 2, 34 il)(piridin-3-il)metil]-2- fenoxiacetamida 7 0 N- [ (5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-iL) (2- 425 2,4 9 tienil)metil]-2-fenoxiacetamida 71 N- [ ( 5-cloro-8-hidroxiquinolin-7- 479 2,49 i1)(3,5-dimetoxifenil)metil]-2- fenoxiacetamida 72 N- [ (5-cloro-8-hidroxiquinolin-7- il) { 3,4-diclorofeni1)metil]-2- fenoxiacetamida 73 N- [ (5-cloro-8-hidroxiquinolin-7- 429 2,41 il)(3,4-diclorofenil)metil]-2- fenoxiacetamida 74 N- l (8-hidroxiquinolin-7-il) ( 4 - 415 2, 32 metoxifenil)met il]--- 2 ---(4 meti1fenóxi)acetamida 7 5 N-[ (8-hidroxiquinolin-7- 507 2, 58 il) (feni. 1) me t i 1 ] - 2 - ( 4 metoxifenóxi)acetamida 76 N- [ (8-hidroxiqui no 1 i n-7-i1) ( 4 - 3 9 9 2,44 metoxi feni J.) met i 1 ] -2- ( 4 fenóxi fenóxi)acetamida 77 N-[(8-hidroxiquinolin-7- 445 2, 30 il) (fenil)metil]-2-( 4- met ilfenóxi)acetamida 78 N- [ (8-hidroxiquinolin-7-il) (4- 477 2, 60 metoxifenil)metil]-2-(4 metoxifenóxi)acetamida 79 N- [ (8-hidroxiquinolin-7- 4 63 2, 59 i 1) ( f eni 1) me t i 1 ] - 2 - ( 4 fenóxifenóxi)acetamida 80 N-[ ( 5-cloro-8-hidrcxiquinoJin-7-il) (4- 449 2,51 metoxifeniljmetil]-2-(4- met iIfenóxi)acetamida 81 N- [ (5-cloro-8-hidroxiquinolin-7- 54 1 2, 72 il) ( fenil)metiI]-2-(4- metoxifenóxi)acetamida 8 2 W-[ ( 5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) (4- 433 2, 61 metoxi feni1)met i1]-2-(4 fenóxifenóxi)acetamida 83 N- [ (5-cloro-8-hidroxiquinolin-7- 479 2,49 il) ( fenil)metil]-2-(4 me Lilfenóxi)acetamida 84 N- [ (8-hidroxiquinolin-7-il) (4- 4 30 2,41 nitrofenil)metil]-2-fenóxiacetamida 8'. N- [ (5-cJ oro-8-hidroxiquino]in-7- '>11 2,73 i. .1 ) ( f en i 1) me t i 1 ] - 2 - ( 4 Li'nox i fone·x i ) a ce t.amida 8 6 N- [ ( 8-hidroxiquinolin-7- 3 8 5 2, 34 i 1) ( fenil)met i1]-2-fenoxiacetamida 87 W-[( 8-hidroxiquinolin-7-il) (4- 399 2,43 met ilfenil)meti1]-2-fenoxiacetamida 88 W-[ (8-hidroxiquinolin-7-il) (4- 415 2, 32 metoxifenil)metil]-2-fenoxiacetamida 89 N-[(2-clorofenil)(8-hidroxiquinolin-7- 4 19 2,39 il)metil]-2-fenoxiacetamida 90 N-í ( 4-clorofenil) (8-hidroxiquinolin-7- 4 1 9 2,48 i1)meti1]-2-fenoxiacetamida 91 M- [ (‘j-cloro-8-hidroxiquinolin-7- 4 19 2 , 5 3 il) (fenil)metil]-2-fenoxiacetamida 92 N-[ ( 5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) (4- 4 33 2, 61 metiIfeni1)met i1]-2-fenoxiacetamida 93 N- [ (5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) (4- 449 2, 51 met i1fenil)met iI]-2 -fenoxiacetamida 94 N-[ (5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) (2- 453 2,56 clorofeni1)meti1 ] - 2-fenoxiacetamida 95 N-[ (5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) (4- 453 2, 65 clorofenil)metil] - 2-fenoxiacetamida 96 N- [ ( 5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) (3- 464 2, 52 nitrofenil)metil]-2-fenoxiacetamida 97 N-[ (5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) (4- 464 2, 52 nitrofenil)metil]-2-fenoxiacet am.ida 98 A/-[(3-fluorofenil) (8-hidr oxiquinoIin- 403 2,3 7 9 9 N- [ [ 4 - (d i.met i lamino ) fenil] ( 8 - 428 2,0 3 h i di. oxiqui no 1 i n -7 - i 1 ) mot i 1 ] -2- íenoxiacetamida 100 N- [ (5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) (4- hidróxi-3-metoxi fen L1 )metil]-2- fenoxiacetamida 101 N- [ (5-cloro-8-hidroxiquinolin-7- 453 2, 60 il) ( fenil)metil]-2-(4- clorofenóxi)acetamida 102 N- [ (5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) (3- 437 2, 54 fluorofeni1)met i1]-2 -fenoxiacetamida 3 N- [ (3-cloro-4-fluorofer)il) (5-cloro-8- 4/1 2, 63 hidroxiquinoJ.in-7-i 1 ) meti 1 ] -2- fenoxiacetamida 104 N- [ (5-cloro-8-hidroxiquinolin-7- 4 87 2, 68 il) (2,6-diclorofenil)metil]-2- fenoxiacetamida 105 N- [ (5-cloro-8-hidrοχiquinoIin-7- 420 1,86 il)(fenil)metil]-2-(piridin-3- ilóxi)acetamida 106 N- [ (5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) (4- 479 2,46 metoxifenil)metil]-2-(3- metoxifenóxi)acetamida 107 2-{4 -tert-butilfenóxi)-N-[ (5-cloro-8- 505 2,73 hidroxiquinolin-7-il)(4- metoxi fenil)metil]acetamida 108 N- [( 2-clorofenil) (8-hidróxi-5- 464 2, 33 nitroquinolin-7-il)metil]-2- fenoxiacetamida 109 N- [ (8-hidróxi-5-nitroquinolin-7-il) (2- 444 2, 33 metilfenil)metil]-2-fenoxiacetamida HO N- [ (8-hidróxi-5-nitroquinolin-7- 430 2, 31 il)(fenil)metil]-2-fenoxiacetamida 111 N- [ (5-fluoro-8-hidroxiquinolin-7- 403 2, 38 il) (fenil)metil]-2-fenoxiacetamida 112 N-[ ( 5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) (2- metilfenil)metil]-4-fenilbutanamida 113 N- [ (5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) (2- clorofenil)met il]-4 -fenilbutanamida 114 N-[ ( 5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) (4- met ilfenil)metil]- 4 -fenilbutanamida 115 N- [ ( 5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) (3- nitrofenil)metil]-4-fenilbutanamida 116 N-[(5-cIoro-8-metoxiquinolin-7- 433 2,44 il)(fenil)metil]-2-fenoxiacetamida 117 N-[(5-cloro-8-metoxiquinolin-7-il)(2- 467 2,46 clorofenil)metil]-2-fenoxiacetamida 118 N-[ (S) -(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7- il)(2-clorofenil)metil]-2- fenoxiacetamida 119 N-[ (R) -(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7- il)(2-clorofenil)metil]-2- fenoxiacetamida 120 N-[ (R) -(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7- i1)(fenil)meti1]-2-fenoxiacetamida 121 N-[ (S) -(5-cloro-8-hidroxiquinoIin-7- il)(fenil)metil]-2-fenoxiacetamida Exemplos 122-201
EXPERIMENTO GENÉRICO PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS DE HIDROXIQUINOLINA As hidroxiquinolinas foram preparadas em uma
única etapa por meio de uma reação de acoplamento de três componentes [uma variante aromática da reação de Mannich]: Uma mistura de 5-cloro-8-hidroxiquinolina (1 -1,1 equiv.), componente amida (1 equiv.) e componente aldeido (2,5 - 4 equiv.) foi aquecida pura a 145
150°C durante 3-6 horas. Tipicamente, a hidroxiquinolina foi isolada por trituração múltipla com hexanos e éter isopropilico, seguido por recristalização em etanol, fornecendo o produto era um rendimento de 14 - 80%.
Os 88 exemplos subsequentes seguem o
procedimento acima:
Exemplo Composto M n° 122 N- [ ( 5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) (2-metoxi feni1)met i1]-2- fenoxiacetamida 12 3 jV- [ ( 5-cloro-8-hidroxiquinoIin-7 - i 1) ( 2-mor f olin-4 iIfeni1)met il]-2-fenoxiacetamida ] 24 N- [ ( 5- cloro -8 -Iiidroxiqui no lin -7- i L ) ( 2- hidrox i. f:en i. '1 ) met i 1 ] 2 - íenox i. a cet a mi da 12 5 ácido 2-{ (5-c1 oro-8-hidroxiquinolin-7- il) [ (fenox.iacetil) amino ] met i. 1 (benzóico 126 N- I (5-cloro-8-hidroxi.quinolin-7-il) ( 3-met oxi fenil) met i 1 ] - 2- fenoxiacetamida 127 (3-{(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7- il)[(fenoxiacetil)amino]metil}fenil)acetato de etila 128 N-l (5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) [3 --- ( 4 metoxifenóxi) fenil]met il}-2-fenóxiacet amida 12 9 N- { (5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) [3 --- ( 4 clorofenóxi)fenil]metil}-2-fenoxiacetamida 130 N- { (5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) [ 3- ( 4- me ti 1fenóxi) fenil]met il}-2-fenoxiacetamida 131 N- [ ( 5-cIoro-8-hidroxiquinolin-7-i1) (3-fenoxifenil)met i1]-2 fenoxiacetamida 132 N- [ [3-(benzilóxi)fenil] (5-cloro-8-hidroxLquinolin-7- il)metil1-2-fenoxiacetamida 133 N- [ (5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) (4-fluorofenil)metil]-2- fenoxiacetamida 134 N- { ( 5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-i1) [4- (dimetilamino)fenil]metil}-2-fenoxiacetamida 135 N-{ (5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-i1) [4- (dietilamino)fenil]metil}-2-fenoxiacetamida 136 N-{ ( 5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) [4- (dibuti lamino)fenil]meti1}-2-fenoxiacetamida 137 N- [ (5-cloro-8-hidroxi quinolin-7-il) ( 4 isopropilfenil)metil1-2-fenoxiacetamida I 3 8 N- [ [ 4 - ( a I i 1 óx i. ) fen .i IJ (5 -c Ioro-R -hidroxiquin olin-7- i1)met i1]-2-f enoxiacetamida I 3 9 N- [ ( 4 - bu t oxi f en .L1 ) (5 --- cloio-8-hi dr οχ ι qu ι rio 1 i n --- 7 --- 11) met ±1 ] --- 2 fenoxiacetamida 140 N-[ (5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) (4-hex-l-in-lilfenil)metil]-2-fenoxiacetamida 141 N-{ (5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) [4- (feniletinil)fenil]met il}-2-fenoxiacetamida 142 N-[(4-{benzilóxi)fenil](5-cloro-8-hidroxiquinolin-7- il)metil]-2-fenoxiacetamida 14 3 N- [bi f eni ] - 4 - i 1 (5-cloro-8-h.idroxiquinolin-7-il)metil] -2 fenoxiacetamida 144 N-[ (5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) (4-piridin-4- ilfenil)metil]-2-fenoxiacetamida 145 N-{ { 5-cloro-8-hidroxiquino]in-7-il) [4 - (ΙΗ-pirazol-1- il)feniljmetil ) - 2-fenoxiacetamida 146 N- [ [4-(4-tert-butil-l,3-tiazol-2-il)fenil] (5-cloro-8- hidroxiquinolin-7-il)met il]-2-fenoxiacetamida 147 N- { (5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) [4-(l,2,3-tiadiazol-4- il)fenil]metil}-2-fenoxiacetamida 148 N- [ (5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) (3,4- dimetilfenil)metil]-2-fenoxiacetamida 14 9 N- [ (5-cIoro-8-hidroxiquinolin-7-il) (3,4 di.met oxi f en.i 1) met i 1 ] -2-fenoxiacetamida I 5 O N- [ [3- (benzilóx.i) - 4 -metoxi fenil] ( 5-eloro-8 - hi drox iqui nolm7-i1)me 111]-2-fenuxi acet amida ISl N- [ ( 5-cloro-8-hidroxiquinolLn-7-il) (2-furi 1 )metLl]-2- fenoxiacetamida 152 N- [ (5-cloro-8-hi.droxiquinolin-7-il) ( 5-met il-2-furil) met il ] 2-fenoxiacetamida 153 N- í (5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) (3-furil)met il]-2 fenoxiacetamida 154 N- [ (5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) (5-fenil-2-furil)metil] 2-fenoxiacetami da 5 N- f(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) (3-metil-2- tienil)meti1]-2-fenoxiacetamLda 6 N- [ ( 5-c Io ro-8 -Liidroxiquinol in-7 -il) (lH-indol-7-il) metil ] - 2- f enoxi a cet arn ida 157 N- [ (5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) (lH-indol-4-i1)meti1]- 2 fenoxiacetamida 158 N- [ (5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) (l-raetil-lH-indoL-3- il) meti.IJ - 2-fenoxiacetamida 159 N- [ 1, 3-benzodioxol-4-il ( S-cloro-8-hidroxiquinol.in-7- i1)met i1]-2-fenoxiacetamida 160 N- \ ( 5-cloro-8-hidroxiquino1iη-7-i1) (quinolin-8-il)meti1]--- 2 fenoxiacetamida 161 N-[ (5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) (quinolin-4-il)meti1]-2- fenoxiacetamida I 62 N- [ (5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) (quinolin-5-il)meti1]-2- fenoxiacetamida 163 N-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-i1)(4-metóxi-1- naf t. i 1) me t i 1] - 2-fenóxi acetamida I 64 N- I ( 5-cloro-8-hidroxiquino 1 in-7-il) (9-Ienantri1)meti1]-2- fenóxi a cet amida 165 N- [ ( 5 ---cloro ---8 -hidroxiquinolin-7 ---il) ( 6- metóxi - 2- naftil)metil]-2-fenoxiacetamida 166 N-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) (2,3-diidro-l,4- benzodioxin-6-il)metil]-2-fenoxiacetamida 167 N- [ ( 5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) (quinolin-3-il)metil]-2- fenoxiacetamida 168 W-[l-benzofuran-2-il(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)meti.l]2 -f enoxi acetamida I 6 9 N- I (5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) (1-met il-IH-indol-2 i1)met i1]-2-fenoxiacetamida 170 N-[ (5-cloro-8-hidroxiquinoIiη-7-il} (2,3-diidro-lbenzofuran-5-il)metil]-2-fenoxiacetamida 171 N-[ (5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) (2, 2-dimeti. 1-3, 4-diidro2H-cromen - 6 - i i.) met i 1 ] -2 - fenoxiacetamida 172 N- [ ( 5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) ( 4-oxo-4H-cromen-3- il)metil]-2-fenoxiacetamida 173 N- [ (5-cLoro-8-hidroxiquinolin-7-il) (6-metil-4-oxo-4Hcromen-3-il)metil]-2-fenoxiacetamida 174 N- [ (5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) (4H-pirazolo[l,5- c] [ 1,3]tiazol-2-il)metil]-2-fenoxiacetamida 175 N- [1,3-benzodioxol-5-il(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7- il)met i1]-2-fenoxiacetamida 176 N- [ ( 6-cloro-i, 3-benzodioxol-5-il) ( 5-cloro-8- hidroxiqui nol i n-7 - i 1) me t i 1 ] -2 - f enoxi ace t a mi. da 17 7 N- [ (5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) (1-met il-IH-1,2, 3- benzotr iazo 1-5-i 1) met i..L J -2-fonoxiacetami da I 7 8 N- i ( 5-cL uro-8-hidroxiquino I Ln-7 -i1) (5, 6-diidro-8 Himidazo[2, 1-c] [1, 4]oxazin-2-il)meti1]-2-fenoxiacetamida 179 N- [ (5-cloro-8-hidrox iqui nol i n-7 - il ) ( 5 , 6-d.i idro-4 Hpirrolo[l, 2-b]pirazol-2-il) meti 1] - 2-f enoxi. acetamida 180 N- [ ( 5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) (fenil)metil]-3- fenilpropanamida 181 [(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-.il) ( fenil ) metil ] carbamato de b e n z i 1 a 182 [ ( 5-cloro-8-hidroxiquinol i.n-7-i 1) (2- clorofeni1)metil]carbamato de benzila 183 [ ( 5-cloro-8-hidrox.iquinolin-7-il) (piridin-2- iljmetil]carbamato de benzila 184 [(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)(2-furi1)meti1]carbamato ce benzila 185 [1, 3-benzodioxol-5-il (5-cloro-8- Laidroxi qui nol in-7 il)metil]carbamato de benzila 186 N- [ 1- (5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) prop-2-en-l-.i 1] - 2- fenoxiacetamida 187 N-l(2E)-l-(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)but-2-en-l-il]-2- fenoxiacetamida 188 N- [ (2E)-1-(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)hex-2-en-l-il]-2- fenoxiacetamida 189 N- [ ( 5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) (cicloex-l-en-1- il)metil]-2-fenoxiacetamida 190 N- [ (2E) -1- (5-cloro-8-hidroxi.quinolin-7-il) -3-fenilprop-2- en-I-i1]-2-fenoxiacetamida 191 N- [ ( 2 Z ) -1- (5-cloro-8-hrdroxiquinolin-7-il) -2-metóxi-3- fen i 1 prop-2-en-l-i 1 ] -2- fenoxiacet.ami.da ] 92 li-ít-i::! oro-8-hidroxiquinolin-7-i 1) -2-feniIoti 1 ] carbamato de benzi. 1. a 193 N- [1-(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)- 3-feniIprop11]-2- fenoxiacetamida 194 N- [ (5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) (fenil)met i1]-2- fenilacetamida 195 N-[ (5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) (2-clorofenil)metil]-2- fenilacetamida 196 N-[ ( 5-cloro-8-hidroxi qu ino 1in-7-i1) (4-fluorofenil)met i1]- 2 f enilacet amida 197 N-[ [3-(benzilóxi)-4-metoxi feni1] (5-cloro-8-hidroxiquinolin7-i1)met i1]-2-fenilacetamida 198 N-{ (2E)-1-(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)-3-fenilprop-2- en-l-il]-2-fenilacetamida 199 N- [ ( 5-c.! o ro-8 - hid rcxi qu inolin-7-i 1) (3 -met i 1 - 2 t ι enil) metil ] - 2-feni. lacet amida 200 N- [(5-bromo-8-hidroxiquinolin-7-i1) (fenil)metil]-2- fenoxiacetamida 201 N- [ ( 5-br orno-8 - hi droxiquinolin-7-il) (fenil) metil] - 2- cloroacetamida Exemplo 202
Uma mistura de N-[(3-nitrofenil) (5-cloro-8- hidroxiquinolin-7-il)metil]-2-fenoxiacetamida (2 g, 5 4,31 mmoles) e Pd a 10%/C (250 mg, Lancaster) em THF foi hidrogenada durante 20 h a 275,8 kPa (40 psi) . O catalisador foi filtrado, e o solvente foi removido sob vácuo. O resíduo foi triturado com éter, filtrado, e a torta foi lavada com éter para fornecer 1,1 g de N-[(3- 10 aminofenil) ( 5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)metil]-2- fenoxiacetamida como um sólido esbranquiçado.
N-[ (3-aminofenil) (5-cloro-8-hidroxiquinolin
7-il)metil]-2-fenoxiacetamida
MS (ESI) m/z 434,1;
MS (ESI) m/z 238,1.
Exemplo 203
Uma mistura de N-[(3-aminofeni1)(5-cloro-8- hidroxiquinolin-7-il)metil]-2-fenoxiacetamida (120 mg, 0,28 mmoles), cloreto de metanossulfonila (39,90 mg, 0,28 mmoles em piridina (7,5 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h. À mistura de reação, adicionou-se água, e os sólidos foram filtrados e secados. O sólido marrom (100 mg) foi purificado por cromatografia em coluna (eluente: acetato de etila/DCM a 1:3) para fornecer 42 mg (29%) de metanossulfonato de 5-cloro-7-{{3-
[(metilsulfonil)amino]fenil}[(fenoxiacetil)amino] metil}quinolin-8-ila como um sólido branco.
Metanossulfonato de 5-cloro-7-{{3-
[ (metilsulfonil)amino]fenil} [ (fenoxiacetil)amino]metil} quinolin-8-ila
MS (ESI) m/z 588,2;
MS (ESI) m/z 1.177,4.
Exemplo 204
À suspensão de N-[(3-aminofenil)(5-cloro-8- 15 hidroxiquinolin-7-il)metil]-2-fenoxiacetamida (150 mg, 0,35 mmoles) em cloreto de metileno (4 mL) resfriada a 0°C, adicionou-se DIEA (50 mg, 0,38 mmoles) seguido por cloreto de acetila (32,4 mg, 0,42 mmoles). A purificação por cromatografia flash (eluente 30% de 20 acetona/DCM) forneceu 96 mg (57%) de N-[[3- (acetilamino)fenil](5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) metil]-2-fenoxiacetamida como um sólido branco.
N-[[3-(acetilamino)fenil](5-cloro-8- hidroxiquinolin-7-il)metil]-2-fenoxiacetamida MS (ESI) m/z 476,2; MS (ESI) m/z 951,4.
Exemplo 205
A uma suspensão de N-[(3-aminofenil)(5-cloro
8-hidroxiquinolin-7-il)metil]-2-fenoxiacetamida (800
mg, 1,84 mmoles) em cloreto de metileno (30 mL) resfriada a 0°C, adicionou-se DIEA (300 mg, 2,32 mmoles) seguido por cloreto de cloroacetila (300 mg, 2,65 mmoles) . A purificação por cromatograf ia flash (eluente 30% de acetona/DCM) forneceu 500 mg (53%) de 2-cloro-N-(3-{(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-i1)
[(fenoxiacetil)amino]metil}fenil)acetamida como um sólido esbranquiçado.
2-cloro-N- (3-{ (5-cloro-8-hidroxiquinolin-7- il)[(fenoxiacetil)amino]metil}fenil)acetamida
MS (ESI) m/z 509,8.
Exemplo 206
Uma solução de 2-cloro-N-(3-{(5-cloro-8 hidroxiquinolin-7-il)[(fenoxiacetil)amino]metil}fenil) acetamida (100 mg, 0,20 mmoles) e dimetilamina (2M/THF, equiv.) foi aquecida a 45°C durante 18 h. 0 solvente foi removido a vácuo, o residuo foi dissolvido em cloreto de metileno e lavado com água e salmoura. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio e concentrada a vácuo para fornecer 48 mg (46%) de N-(3- { (5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) [ ( fenoxiacetil)amino] metil}fenil)-N2, N2-dimetilglicinamida como um sólido bege.
N- (3-{ (5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)
[ (fenoxiacetil)amino]metil}fenil)-N2,N2- dimetiIglicinamida
MS (ESI) m/z 519,3;
MS (ESI) m/z 260,1;
HRMS: calc. para C28H27ClN404 + H+, 519,17936; encontrada (ESI-FTMS, [M+H]1+), 519,1812.
Exemplo 207
Uma solução de 2-cloro-N-(3-{(5-cloro-8— hidroxiquinolin-7-il) [ (fenoxiacetil)amino]metil}fenil) acetamida (100 mg, 0,20 mmoles) e metilamina (33% em etanol,10 equiv.) em THF foi agitada à temperatura ambiente durante 4 h. O solvente foi removido a vácuo, o residuo foi dissolvido em cloreto de metileno e lavado com água e salmoura. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio e concentrada a vácuo para fornecer 47 mg (47%) de N-(3-{ (S-cloro-8- hidroxiquinolin-7-il) [ (fenoxiacetil)amino]metil}fenil) N2-metilglicinamida como um sólido bege. IOO I JJ
N- ( 3 —{ (5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)
[ (fenoxiacetil)amino]metil}fenil)-N2-metiIglicinamida
MS (ESI) m/z 505,3;
HRMS: calc. para C27H25CIN4O4 + H+, 505,16371;
encontrada (ESI-FTMS, [M+H] 1 + ), 505, 16483.
Exemplos 208-212
A solução de 100 mg de (3-{ (5-cloro-8- hidroxiquinolin-7-il)[(fenoxiacetil) amino]meti1}feni1) acetato de etila em THF e hidróxido de sódio (aquosa, 5 equiv.) foi agitada à temperatura ambiente durante 48
h. A mistura de reação foi acidificada a pH 3 com HCl aq. a 2N, então, concentrada. 0 residuo foi diluido com cloreto de metileno, lavado com água, secado sobre sulfato de sódio e concentrado. Os sólidos foram 15 triturados com éter e filtrados para fornecer 40 mg (43%) de ácido (3 —{ (5-cloro-8-hidroxiquinolin-7- il)[(fenoxiacetil)amino]metil}fenil)acético como um sólido branco.
Ácido (3-{(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)
[(fenoxiaceti1)amino]meti1}feni1)acético
MS (ESI) m/z 477,1;
2-cloro-N-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7- il)(fenil)metil]acetamida foi reagida com uma série de fenóis aromáticos em uma solução de acetonitriIa/DMPU. Os quatro exemplos subsequentes seguem o
procedimento acima:
Exemp1 o Composto M n ° 209 2-(4-bromofenóxi)-N-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7- il) ( feni.l ) metil ] acetamida 210 N- [ (b-cioro-8-hidroxiquinolin-7-ii) (fenil)metil]-2-(3,4 ,5- trimetoxifenóxi)acetamida 211 2 - (bifenil-4-ilóxi)-N-[ (5-cloro-8-hidroxiquinolin-7- il)(fenil)metil]acetamida 212 N- I (5-clor o-8-hidroxiquinolin-7-i1) (fcni1)mct i1]-2-( 3, 5- d i rn cs t: oxif e n ó x i ) a c e t a rn i d a Exemplos 213-215 2-cloro-N-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-
il)(2-clorofenil)metil]acetamida (0,632 mmoles) foi dissolvida em acetona (4 mL) em um frasco de 20 mL com tampa roscada. 0 fenol (0,948 mmoles) foi adicionado, seguido por CsCO3 (1,03 g, 3,16 mmoles) . O frasco foi 10 fechado, aquecido a 50°C e agitado durante 3 h. A reação foi, então, filtrada, e o sólido branco foi lavado com acetona. O filtrado teve o solvente removido, deixando um sólido marrom. O sólido foi dissolvido em DMSO e purificado com uma HPLC de Gilson, 15 fornecendo produto acoplado (15 - 33%). Os três exemplos subsequentes seguem o
procedimento acima:
F,xfimplo Composto 1 n 0 213 N- [ (5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) (2-clorofenil)metil]-2- (4-pentilfenóxi)acetamida 214 N- [ (5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) (2-clorofenil)metil] - 2- (4-propilfenóxi)acetamida 215 N- [ ( 5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) (2-clorofeni1)metil]-2- (4-isopropilfenóxi)acetamida Exemplos 216-221 5 2-cloro-N-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-
il)(fenil)metil]acetamida (0,632 mmoles) foi dissolvida em acetona (4mL) em um frasco de 20 mL com tampa roscada. O fenol (0,948 mmoles) foi adicionado, seguido por CsCO3 (1,03 g, 3,16 mmoles) . O frasco foi fechado, 10 aquecido a 50°C e agitado durante 3 h. A reação foi, então, filtrada, e o sólido branco removido foi enxaguado com acetona. O filtrado teve o solvente removido, deixando um sólido marrom. O sólido foi dissolvida em DMSO e purificado em uma HPLC de Gilson, 15 fornecendo produto acoplado (15 - 33%) .
Os seis exemplos subsequentes seguem o procedimento acima: Exemplo Composto n ° 216 N-[ (5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) (2-clorofenil)metil] - 2- (4-ciclopentilfenóxi)acetamida 217 N- [ (5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) (2-clorofenil)metil]-2- (3-etilfenóxi)acetamida 218 N- [ (5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) (2-clorofenil)metil]-2- (3,5-dimetoxi fenóxi)acetamida 2 1 9 2- (bífenil-4-í lóxí ) -N- [ (5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-.il ) (2- ('lorofenil) metil] acetamida 22 0 2 - ( 4 - bromo f enóx i ) -N- [ ( 5-cloro - 8 - hidrox i. qui no Iin -7- il) ( 2 c1 orofeni 1)metil]acetamida 221 2- ( 1, 3-benzodi oxo]-5-i]óx i ) -N- [ ( 5-c 1 oro-8-hidroxiquinol.i n7 -i1) (2-clorofenil)metil]acetamida Exemplo 222
A N-[ (5-bromo-8-hidroxiquinolin-7-iI) (fenil) metil]-2-cloroacetamida (0,632 mmoles), foi adicionado 5 CH3CN (1 mL), seguido por DMPU(1 mL). 1- naftalenemetilamina (1,55 mmoles) foi adicionada, e a reação foi agitada à temp. ambiente durante 4 h. A acetonitrila foi removida a pressão reduzida, e o material restante foi dissolvido em DMSO e purificado 10 com uma HPLC de Gilson, fornecendo N-[(5-bromo-8- hidroxiquinolin-7-il) (fenil)metil]-N2-(1-naftilmetil) glicinamida (62%). N- [ ( 5-bromo-8-hidroxiquinolin-7-il) (fenil) metil]-N2-(1-naftilmetil)glicinamida
HRMS: calc. para C29H24BrN302 + H+, 526,11246; encontrada (ESI-FTMS, [M+H]1+), 526, 11283.
Exemplos 223-230
A 2-cloro-N-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)
(fenil)metil]acetamida (0,632 mmoles), foi adicionado CH3CN (1 mL), seguido por DMPU (I mL). A amina (1,55 mmoles) foi adicionada, e a reação foi agitada à temp. 10 ambiente durante 4 h. A acetonitrila foi removida a pressão reduzida, e o material restante foi dissolvido em DMSO e purificado com uma HPLC de Gilson, fornecendo produto acoplado (40 - 60%).
Os oito exemplos subsequentes seguem o procedimento acima:
Exemplo Composto 1 n° 223 N^-benzil-N-[ (5-cloro-8-hidroxiquino lin-7- i1) (fenil)met i1]glicinami da 224 N- [ ( 5-cloro-8-hidroxiqui no liri-7-i 1) ( f eni 1) me t il ] - N - (1 naftilmetil)glicinamida 225 N- [ (5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) (fenil)metil]---2---(4 fenilpiperidin-l-il)acetamida 226 N"- (1,3-benzodioxol-5-ilmetil)-N-[ (5-cloro-8- hidroxiquinolin-7-il)(fenil)metil]glicinamida 227 N- [ (5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) (fenil)metil]-N~(piridin-2-ilmetil)gli cinamida 228 N- [ (5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) (fenil)met iIJ-N“(piridin-3-ilmetil)glicinamida 229 N- [ (5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) (fenil)metil]-N2- (piridin-4-.iImetii ) glicinamida 2 30 N"-(bifenil-4-iImet i1)-N-[ (5-cloro-8-hidrox iquinoli n-7- i1) (feni1)met i1]glicinamida Exemplos 231 e 232
A 2-cloro-N-[ (5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-i1)
(2-clorofenil)metil] acetamida (0,632 mmoles), foi 5 adicionado CH3CN (1 mL), seguido por DMPU (1 mL) . A amina (1,55 mmoles) foi adicionada, e a reação foi agitada à temp. ambiente durante 4 h. A acetonitrila foi removida a pressão reduzida, e o material restante foi dissolvida em DMSO e purificado com uma HPLC de 10 Gilson, fornecendo produto acoplado (40 - 60%).
Os dois exemplos subsequentes seguem o
procedimento acima:
Exemplo Compos to M. n ° 231 N- [ ( 5 - cloro-8 - hidroxiquinol in-7 -i 1) ( 2-clorof en i 1) me t i 1 ] -N':; 1-naftilmetii)glicinamida 232
N-- (1,3-benzodioxol-5-ilmetil)-N-[ (5-cloro-8- hidroxiquinolin-7-il) (2-clorofenil) metil]glicinamida
Exemplo 233
N-[ (8-hidróxi-5-nitroquinolin-7-il) (fenil)
metil]-2-fenoxiacetamida (4,0 g, 9,31 mmoles), Pd a
5 10%/C (420 mg) em 70 mL de THF foram hidrogenados a
289,6 kPa (42 psi) durante 20 h. A mistura de reação
foi filtrada através de Celite 545, secada sobre
sulfato de sódio e concentrada para fornecer 2,3 g de
N-[(5-amino-8-hidroxiquinolin-7-il)(fenil)metil]-2-
fenoxiacetamida como uma espuma marrom.
N-[(5-amino-8-hidroxiquinolin-7-il)(fenil)
metil]-2-fenoxiacetamida
MS (ESI) m/z 400,3.
Exemplo 234
N-[(5-amino-8-hidroxiquinolin-7-il)(fenil)
metil]-2-fenoxiacetamida (150 mg, 0,37 mmoles),
cianoboroidrato de sódio a 1M/THF (0,9 mL, 2,5 equiv.)
e formaldeido aq. a 37% (0,2 mL) em 1,5 mL de metanol
foram agitados à temperatura ambiente durante 2 h. A
mistura de reação foi concentrada, o resíduo foi diluido com água, e o pH foi levado a 3 com HCl aq. a 1M. Depois de agitar durante 20 min, a mistura de reação foi neutralizada com bicarbonato de sódio aq. e filtrada. Os sólidos foram dissolvidos em éter, lavados com água, secados sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados a vácuo para fornecer N-[[5- (dimetilamino)-8-hidroxiquinolin-7-il](fenil)metil]-2- fenoxiacetamida como um sólido amarelo.
N-[[5-(dimetilamino)-8-hidroxiquinolin-7-il] (fenil)metil]-2-fenoxiacetamida
MS (ESI) m/z 428,3;
MS (ESI) m/z 486,4.
Exemplo 235
N-[ (5-amino-8-hidroxiquinolin-7-il) (fenil) metil]-2-fenoxiacetamida (150 mg, 0,37 mmoles), 2,5- dimetoxidiidrofurano (50 mg, 0,37 mmoles) em ácido acético (1 mL) foram aquecidos a 65°C durante 40 min. A mistura de reação foi concentrada, dissolvida em acetato de etila, lavada com bicarbonato de sódio aq. e secada sobre sulfato de sódio. 0 solvente foi removido a vácuo para fornecer N-[[8-hidróxi-5-(lH-pirrol-1— il)quinolin-7-il](fenil)metil]-2-fenoxiacetamida como um sólido castanho.
N- [ [ 8-hidróxi-5-(lH-pirrol-l-il)quinolin-7- il](fenil)metil]-2-fenoxiacetamida. Exemplo 236 N-[(5-amino-8-hidroxiquinolin-7-il)(fenil) metil]-2-fenoxiacetamida (200 mg, 0,5 mmoles), dibromobutano (0,1 mL) , TEA (0,2 mL) em isopropanol foram aquecidos ao refluxo durante 16 h. A mistura de reação foi concentrada a vácuo, o residuo foi dissolvido em cloreto de metileno, lavado com salmoura. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio e filtrada. Ao filtrado, adicionou-se HCl a ΙΜ/éter, os sólidos foram filtrados, lavados com éter, para fornecer N-[(8-hidróxi-5-pirrolidin-l-ilquinolin-7-
il)(fenil)metil]-2-fenoxiacetamida como um sólido roxo.
N-[ (8-hidróxi-5-pirrolidin-1-ilquinolin-7 -i1) (fenil)metil]-2-fenoxiacetamida
MS (ESI) m/z 4 5 4,4;
MS (ESI) m/z 538,4.
Exemplos 237-278
Os Exemplos 237-278 foram realizados usandose solventes secos comercialmente disponíveis. As reações foram realizadas sob uma atmosfera inerte de nitrogênio, a menos que indicado de outra forma. Todos os reagentes foram adquiridos na Aldrich (Milwaukee, WI), Sigma (St. Louis, MO), Acros (Pittsburgh, PA) ou Alfa Aesar (Ward Hill, MA) . As reações com microondas foram conduzidas usando-se um reator de microondas Biotage (Personal Chemistry) Emrys Optimizer. As separações por HPLC em escala preparatória foram conduzidas no material bruto dissolvido em DMSO e 5 filtrado através de um filtro GMF de 0,45 μιη em uma HPLC de Gilson, usando-se uma coluna Fenomenex Gemini Cig: 100 x 30 mm, tamanho de partículas de 5 mícrons, com gradiente de eluição de Solvente A = 0,02% de TFA em H2O e Solvente B = 0,02% de TFA em CH3CN. 0 Método I 10 foi utilizado para a maior parte dos produtos, ao passo que o Método II foi utilizado para os produtos menos polares contendo a funcionalidade bifenila.
Métodos de HPLC:
15
Método I Método Il Tempo % B Tempo % B (min) (min) 0-6 10 0-6 10 6-25 95 6-45 95 25-30 95 45-50 95 A pureza das frações nas separações foi
determinada por HPLC analítica usando-se as seguintes condições:
a Condições de HPLC A: Usadas para todos os compostos, exceto N-{2-( 5-Cloro-8-hidroxiquinolin-7- il)-I-[3-(5-metil-2-tienil)fenil]etil}bifenil-4- carboxamida
Instrumento - Agilent 1100
Coluna: Prodigy 0DS3, 0,46 x 15 cm, tamanho de partícula de 3 μπι
Fase Móvel A: 0,02% de TFA em H2O B: 0,02% de TFA em CH3CN Taxa de Fluxo: 1,0 mL/min Temp. da Coluna: 40°C Volume de Injeção: 3,5 μΐ,
UV: PDA, pureza relatada a 215 nm Tabela de Gradiente:
Tempo (min) %B
0 10
20 95
25 95
30 10
b Condições de HPLC B: Usadas para N-{2-(5- Cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)-1-[3-(5-meti1-2-tienil) fenil]etil}bifenil-4-carboxamida
Instrumento: Agilent 1946B
Coluna: Prodigy 0DS3, 0,46 x 15 cm, tamanho de partícula de 3 μιτι Fase Móvel A: 0,1% de ácido fórmico em H2O B: 0,1% de NH4TFA em etanol
Taxa de Fluxo: 1,0 mL/min
Temp. da Coluna: 40°C
Volume de Injeção: 1,0 pL
UV: PDA, pureza relatada a 215 nm
Tabela de Gradiente:
Tempo (min) %B
0 75
95
Placas com suporte de vidro Analtech uniplate F254 pré-revestidas de 250 pm foram usadas para a análise por cromatografia de camada fina (TLC). Para a cromatografia em coluna, usou-se um sistema ISCO CombiFlash Companion. Colunas Redi-Sep contendo silica gel em fase normal, média de 35 - 60 microns, tamanho de partícula de malha 230 - 400, foram utilizadas com monitorização a 254 nm para a coleta de frações. Para colunas de 120 g, a taxa de fluxo foi ajustada em 85 mL/min; para colunas de 40 g, a taxa de fluxo foi ajustada em 40 mL/min. Cada produto foi analisado por TLC (único ponto) e métodos espectroscópicos, incluindo HPLC e espectrometria de massa. Esquema
A:
Sintese
de
N- [2- (8-
Hidroxiquinolin-7-ii)-1-feniletil]-2-fenoxiacetamida
-Br
, K2CO3 -------►
acetone, Δ 64%
neat uW
200°C, quant.
BnBr, K2CQ3 r acetone, Δ, 72%
8-hydroxyqu in oline
OBn
8-( Allyloxy )quinoline
i.) NaIC>4, THF/H2O
ii.) PhMgBr1 TH F, -78°C -> rt 34% (2 steps)
7-Al Iy Iqu inolin-8-ol
i.) phenoxyacetonitrile
H2SO4, -15°C rt, H2O .
ii.) 3N HCI1 MeOH 55°C, 2h, 12% (2 steps)
3-[8-( Benzyloxy )q uíno Iin7-yl]propane-1,2-<Jiol
2-[8-(Benzyloxy)quinoli n7-ylJ-1-phenylethanol
7-Allyl-8-(benzyloxy)quinol OH
N -[2-(8-Hyd roxy qu in o Iin -7 -y I] phenylethyl]-2-phenoxyaceta
Esquema B: Síntese de N-[1-(1,3-Benzodioxol
5-il)-2-(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)etil]-2- fenoxiacetamida
,Br
K2CO3
acetone, 85%
5-c hloro-8- hy d roxy qui no Iine
neat. uW B 200°C, quant.
8-(Allyloxy)5-ch Ioroquin o Ii ne
7-Allyl-S
chloroquinolin-8-ol
OsO4, NMO
acetone/H20, 86%
7-Allyl-8-(benzyloxy)
5-chloroquinoline
OBn
OBn
NaIO4l THFZH2O^ quant
3-[8-( Benzy k>xy)-5 ch Ioroqu inolin-7-yíjpropane-1,2-diol
MgE
THF1 -78°C 33%
[8-(Benzyloxy)-5-
chloroquinolin-7-yl]acetaldehyde
i.) DPPAi DBU1 DMF PhCH3, 0”C -> 65°C
ii.) H2, 10% Pd/C, MeOH
iii.) phenoxyacetyl chloride,
TEA, THF,-78°C -» rt,
5% (3 steps)
1-(1,3-Benzodioxol-5-yl)- N-[1-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-(5-chloro-8-
2-[8-(benzyloxy)-5-chloroquinolin-7-yl]ethanol hydroxyquinolin-7-yl)ethyl]-2-phenoxyacetamide
iii) cloreto de fenoxiacetila
IO Procedimento Genérico Para Alilação de Hidroxiquinolinas:
A uma solução sob agitação da hidroxiquinolina apropriada (55,68 mmoles, 1 equiv.) em acetona (300 mL) em um balão de fundo redondo equipado com um condensador de refluxo, adicionou-se carbonato de potássio (904,42 mmoles, 16,25 equiv.), seguido por brometo de alila (83,52 mmoles, 1,5 equiv.), e a solução resultante foi agitada e aquecida ao refluxo durante 20 h. A mistura de reação foi, então, resfriada à temperatura ambiente e diluída com 300 mL de éter dietílico. A suspensão resultante foi filtrada, e o filtrado foi concentrado em um óleo laranja que solidificou sob vácuo e foi purificado por cromatografia em coluna ou recristalização.
Exemplo 237: 8-(Alilóxi)quinolina Preparada a partir de 8-hidroxiquinolina (68,90 mmoles) de acordo com o procedimento genérico acima descrito. Purificada por cromatografia em coluna usando-se 5% de acetona/diclorometano para fornecer o produto como um óleo laranja (43, 79 mmoles, 64%) . MS (ESI) m/z 186,1; HRMS: calc. para Ci2HuNO + H+, 186,09134; encontrada (ESI-FTMS, [M+H]1+), 186,09107. Exemplo 238: 8-(Alilóxi)-5-cloroquinolina Preparada a partir de 5-cloro-8- hidroxiquinolina (278,40 mmoles) de acordo com o procedimento genérico acima descrito. Purificada por 5 recristalização em hexanos para fornecer o produto como um sólido bege claro (235,81 mmoles, 85%). MS (ESI) m/z 220,1; HRMS: calc. para C12HioCINO + H+, 220,05237; encontrada (ESI-FTMS, [M+H ] 1 +) , 220,05229.
Procedimento Genérico Para Rearranjo de Ciaisen Induzido por Microondas:
Δ hidroxiquinolina alilada apropriada (40,77 mmoles, 1 equiv.) foi adicionada pura a um frasco de microondas antes de o frasco scr fcchado. Nos casos em que o substrato era um sólido, o frasco foi aquecido 15 com uma pistola de calor até que o sólido derretesse e fornecesse um liquido homogêneo. 0 frasco foi, então, colocado no microondas e irradiado a 200°C durante 60 min. Depois de resfriar à temperatura ambiente, o frasco foi destampado, e o produto puro foi raspado.
Exemplo 239: 7-Alilquinolin-8-ol
Preparado a partir de 8-(alilóxi)quinolina (40,77 mmoles) usando-se o procedimento genérico acima descrito. 0 produto bruto foi obtido como um sólido marrom (40,77 mmoles, quant.) e não requeria nenhuma purificação adicional. MS (ESI) m/z 184,1; HRMS: calc. para Ci2HiiNO + H+, 186, 09134; encontrada (ESI-FTMS,
[M+H] 1 +) , 186, 09112.
Exemplo 240: 7-Alil-5-cloroquinolin-8-ol Preparado a partir de 8-(alilóxi)-5-
cloroquinolina (17,16 mmoles) usando-se o procedimento genérico acima descrito. O produto bruto foi obtido como um sólido marrom claro (17,16 mmoles, quant.) e não requeria nenhuma purificação adicional. MS (ESI) 10 m/z 220,1; HRMS: calc. para Ci2HioCINO + H + , 220,05237; encontrada (ESI, [M+H] ' Obs.), 220,0523.
Exemplo 241: 7-A1Í1-8-(benzilóxi)quinolina A uma solução sob agitação de 7-aIilquinolin8-ol (14,56 mmoles, 1 equiv.) em acetona (50 mL) em um balão de fundo redondo equipado com um condensador de refluxo, adicionou-se carbonato de potássio (151,94 mmoles, 10,44 equiv.) seguido por brometo de benzila (17,47 mmoles, 1,2 equiv.), e a solução resultante foi agitada e aquecida ao refluxo durante 20 h. Adicionouse mais carbonato de potássio (151,94 mmoles, 10,44 equiv.), seguido por mais brometo de benzila (29,12 mmoles, 2 equiv.), e a mistura resultante foi aquecida ao refluxo e agitada 2 h. A mistura de reação foi, então, resfriada à temperatura ambiente e diluída com 50 mL de éter dietilico. A suspensão resultante foi filtrada, e o filtrado foi concentrado em um óleo amarelo que foi purificado por cromatografia em coluna usando-se 10% de acetona/diclorometano para fornecer o produto como um óleo amarelo pálido (10,48 mmoles, 72%) . MS (ESI) m/z 276,2; HRMS: calc. para C19H17NO + H+, 276,13829; encontrada (ESI-FTMS, [M+H]1+), 276,13828.
Exemplo 242: 7-A1H-8-(benzilóxi)-5-
cloroquinolina
A uma solução sob agitação de 7-alil-5- cloroquinolin-8-ol (17,16 mmoles, 1 equiv.) em acetona (60 mL) em um balão de fundo redondo equipado com um condensador de refluxo, adicionou-se carbonato de potássio (179,08 mmoles, 10,44 equiv.), seguido por brometo de benzila (18,02 mmoles, 1,05 equiv.), e a solução resultante foi agitada e aquecida ao refluxo durante 4 h. A mistura de reação foi, então, resfriada à temperatura ambiente e diluída com 60 mL de éter dietilico. A suspensão resultante foi filtrada, e o filtrado foi concentrado em um óleo amarelo que foi purificado por cromatografia em coluna usando-se 30% de acetato de etiIa/hexanos para fornecer o produto como um óleo âmbar claro (16,08 mmoles, 94%) . MS (ESI) m/z 310,2; HRMS: calc. para CigHigClNO + H+, 310,09932; encontrada (ESI, [M+H]+ Obs.), 310,0993.
Procedimento Genérico Para Diidroxilação de
O-Benzil-hidroxiquinolinas Aliladas:
A uma solução sob agitação da 0-benzil
hidroxiquinolina alilada apropriada (10,13 mmoles, 1 equiv.) em acetona (100 mL) e água (10 mL) em um balão de fundo redondo, adicionou-se N-óxido de Ametilmorfolina (15,20 mmoles, 1,5 equiv.), seguido por 10 uma solução a 2,5% empeso de tetróxido de ósmio em tert-butanol (0,10 mmoles, 0,01 equiv.), e a solução resultante foi agitada durante 20 h. Uma solução aquosa saturada de metabissulfito de sódio (1,5 mL) foi adicionada, e a solução foi agitada 5 min, e a acetona 15 foi removida por evaporação rotativa. A purificação foi completada por trabalho aquoso, seguido por cromatografia em coluna ou por recristalização.
Exemplo 243: 3-[ 8-(Benzilóxi)quinolin-7-il] propane-1,2-diol Preparado a partir de 7-alil-8-(benzilóxi)
quinolina (10,13 mmoles) de acordo com o procedimento genérico acima descrito. Ao resíduo obtido após remoção com acetona, adicionou-se água (20 mL) , e a solução resultante foi extraída com diclorometano (3 X 15 mL). As frações orgânicas foram secadas (MgSO4), filtradas e concentradas no produto bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna usando-se 5% de metanol/diclorometano para fornecer o produto como um 5 xarope amarelo espesso (8,42 mmoles, 84%). MS (ESI) m/z 310,3; HRMS: calc. para Ci9Hi9NO3 + H+, 310,14377; encontrada (ESI-FTMS, [M+H] 1 + ) , 310, 14426.
Exemplo 244: 3-[8-(Benzilóxi) -5-
cloroquinolin-7-il]propane-l,2-diol Preparado a partir de 7-alil-8-(benzilóxi)-5-
cloroquinolina (72,53 mmoles) de acordo com o procedimento genérico acima descrito. Ao residuo obtido após remoção com acetona, adicionou-se uma mistura a 90/10 de hexanos/éter (50 mL), resultando na 15 precipitação de um sólido, e todo o solvente foi, então, removido por evaporação rotativa. 0 sólido obtido foi recristalizado em diclorometano/hexanos contendo vestígios de éter e metanol (para dissolução inicial do produto bruto sólido) para fornecer o 20 produto como um sólido branco (62,59 mmoles, 86%) . MS (ESI) m/z 344,2 ; HRMS: calc. para Ci9Hi8ClNO3 + H + , 344,10480; encontrada (ESI, [M+H]+ Obs.), 344,1048. Exemplo 245: [ 8-(Benzilóxi)-5-cloroquinolin7 — i1]acetaldeído
A uma solução sob agitação de 3 —[8 — (benzilóxi)-5-cloroquinolin-7-il]propane-l,2-diol (2,95 mmoles) em tetraidrofurano (21 mL) e água (7 mL) em um balão de fundo redondo, adicionou-se (meta)periodato de sódio (14,73 mmoles, 5,0 equiv.) todo de uma vez, e a solução resultante foi agitada durante 5 min. O tetraidrofurano foi, então, removido por evaporação rotativa à temperatura ambiente (temperaturas elevadas resultarão em decomposição do produto), e a mistura heterogênea resultante foi diluída com água (30 mL) e lavada com éter dietílico (2 X 30 mL) . As camadas orgânicas foram combinadas, secadas (MgSO4), filtradas e concentradas (à temperatura ambiente) para fornecer o produto como um sólido marrom claro (2,95 mmoles, quant.), que era analiticamente puro e foi usado diretamente na etapa seguinte. (Cuidado: o composto se decompõe rapidamente a temperaturas acima de 25°C, na presença de sílica gel e potencialmente se secado na presença de sais de periodato presentes na mistura de reação bruta.) MS (ESI) m/z 312,1. Exemplo 246: 2-[ 8- (Benzilóxi)quinolin-7-iI]
1-feniletanol
A uma solução sob agitação de 3-[8- (benzilóxi)quinolin-7-il]propane-1, 2-diol (8,08 mmoles) 5 em tetraidrof urano (60 mL) e água (20 mL) em um balão de fundo redondo, adicionou-se (meta)periodato de sódio (8,08 mmoles, 1,0 equiv.) todo de uma vez, e a solução resultante foi agitada durante 30 min. O tetraidrofurano foi, então, removido por evaporação 10 rotativa à temperatura ambiente (temperaturas elevadas resultarão em decomposição do produto), e a mistura heterogênea resultante foi diluída com água (40 mL) e lavada com éter dietílico (2 X 50 mL) . As camadas orgânicas foram combinadas, secadas (MgSO4), filtradas 15 e concentradas (à temperatura ambiente) para fornecer o produto como um óleo amarelo pálido, que era analiticamente puro e foi usado diretamente na etapa seguinte. (Cuidado: o composto se decompõe rapidamente a temperaturas acima de 25°C, na presença de sílica 20 gel, e potencialmente se secado na presença de sais de periodato presentes na mistura de reação bruta.) A uma solução sob agitação do (8-benzilóxi-quinolin-7-il)acetaldeído (8,08 mmoles, 1,0 equiv.) da etapa inicial em tetraidrofurano (10 mL) a -78°C, adicionou-se gota a gota uma solução a IM de brometo de f enilmagnésio em THF (8,08 mmoles, 1,0 equiv.). Ao término da adição, a mistura de reação foi deixada sob agitação a -78°C durante lhe foi, então, aquecida à temperatura ambiente e agitada 30 min. A reação foi, então, finalizada pela adição de solução aquosa saturada de bicarboneto de sódio (5 mL) e deixada sob agitação durante 5 min. A solução resultante foi diluída com água (50 mL) e extraída com acetato de etila (3 X 50 mL) . As camadas orgânicas foram combinadas, secadas (MgSO4), filtradas e concentradas para fornecer um xarope amarelo espesso, que foi purificado por cromatografia em coluna usando-se 20% de acetato de etila/hexanos para fornecer o produto final como um sólido amarelo pálido (2, 72, 34% para 2 etapas) . MS (ESI) m/z 356,3; HRMS: calc. para C24H24NO2 + H+, 356,16451; encontrada (ESI-FTMS, [M+H]1 + ), 356,16552.
Exemplo 247: N-[2-(8-Hidroxiquinolin-7-il)-1- feniletil]-2-fenoxiacetamida
A uma solução sob agitação do 2 —[8 — (benzilóxi)quinolin-7-il]-1-feniletanol (0,302 mmoles) em fenoxiacetonitriIa (9,05 mmoles, 30 equiv.) a -10°C, adicionou-se gota a gota ácido sulfúrico conc. (1,51 mmoles, 5,0 equiv.). Ao término da adição, a mistura de reação foi deixada aquecer à temperatura ambiente e foi agitada 16 h. A reação foi, então, diluida com gelo, que foi deixado derreter e foi, então, agitado 2 h. A mistura foi, em seguida, levada a pH = 7 pela adição de 5 solução aquosa saturada de bicarboneto de sódio e, então, diluída coom água (5 mL) e extraída com acetato de etila (2X5 mL) . As camadas orgânicas foram combinadas, secadas (MgSO4), filtradas e concentradas para fornecer éster mono-{7-[2-(2-fenóxi-acetilamino)10 2-fenil-etil]-quinolin-8-ίIico} de ácido sulfúrico como um óleo amarelo, que foi purificado por cromatografia em coluna usando-se 20% de metanol/diclorometano. A uma suspensão sob agitação do éster mono-{7-[2-(2-fenóxiacetilamino)-2-fenil-etil]-quinolin-8-ίIico} de ácido 15 sulfúrico (0,089 mmoles, 1,0 equiv.) da etapa inicial em metanol (9 mL) , adicionou-se HCl a 3N (18 mL) , e a suspensão resultante foi aquecida a 55°C e agitada 2 h. A mistura de reação foi, então, resfriada à temperatura ambiente, e os solventes orgânicos foram removidos por 20 evaporação rotativa, resultando em um precipitado que foi filtrado, fornecendo o produto puro como um sólido amarelo (0,059 mmoles, 12% para 2 etapas). HRMS: calc. para C25H22N2O3 + H4, 399, 17032 ; encontrada (ESI-FTMS,
[ M+H ] 1+) , 399,17059. Exemplo 248: I-(1,3-Benzodioxol-5-il)-2-[8- (benzilóxi)-5-cloroquinolin-7-il]etanol
A uma solução sob agitação de [8-(benzilóxi)5-cloroquinolin-7-il]acetaldeído (0,380 mmoles) em tetraidrofurano (4 mL) a -78°C, adicionou-se gota a gota uma solução a IM de brometo de 3,4- (metilenedióxi)fenilmagnésio em tolueno/tetraidrofurano a 1:1 (0,380 mmoles, 1,0 equiv.), e a agitação a -78°C foi continuada durante 10 min. A mistura de reação foi, então, deixada aquecer à temperatura ambiente e foi agitada 1 h, então, finalizada com uma solução aquosa saturada de bicarboneto de sódio (2 mL) . Depois de agitar 15 min, a mistura de reação foi extraída com acetato de etila (3X5 mL) , e as camadas orgânicas combinadas foram secadas (MgSO4), filtradas e concentradas para fornecer um óleo marrom, que foi purificado por cromatografia em coluna usando-se 30% de acetato de etila/hexanos para fornecer o produto final como uma espuma branca (0,126 mmoles, 33%). MS (ESI) m/z 434 , 2; HRMS: calc. para C25H20ClNO4 + H+, 434,11536; encontrada (ESI, [M+H]1 Obs.), 434,1150. Exemplo 249: N-[I-(1,3-Benzodioxol-5-il)-2- (5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)etil]-2-fenoxiacetamida A uma solução sob agitação de 1-(1,3- benzodioxol-5-il)-2-[8-(benzilóxi)-5-cloroquinolin-7- iljetanol (0,893 mmoles) em tolueno (4,5 mL) e dimetilformamida (0,9 mL) a 0°C, adicionou-se difenil fosforil azida (1,34 mmoles, 1,5 equiv.), seguida pela adição gota a gota de 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7- eno (1,34 mmoles, 1,5 equiv.). A mistura de reação foi, então, aquecida a 65°C e agitada 4 h, então, resfriada à temperatura ambiente. A mistura foi, em seguida, diluída com uma solução aquosa saturada de brometo de lítio (5 mL) e extraída com acetato de etila (3X5 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas (MgSO4), filtradas e concentradas em um óleo marrom claro, que foi purificado por cromatografia em coluna usando-se 20% de acetato de etila/hexanos para fornecer 7-(2-azido-2-benzo[1,3]dioxol-5-il-etil)-8-benzilóxi-5- cloro-quinolina, que foi usada diretamente na etapa seguinte. A um balão de fundo redondo contendo 7-(2- azido-2-benzo[l,3]dioxol-5-il-etil)-8-benzilóxi-5- cloro-quinolina (0,530 mmoles, 1,0 equiv.) da etapa inicial, adicionou-se paládio a 10% sobre carbono (0,053 mmoles, 0,1 equiv.), seguido por metanol (5 mL) e acetato de etila (0,3 mL). O recipiente de reação foi lavado com hidrogênio, então, tampado com um balão cheio de hidrogênio, e a mistura foi agitada 20 h. A mistura de reação foi, então, filtrada através de um 5 chumaço de celite, eluindo-se com metanol, então, uma pequena quantidade de dimetilformamida. O filtrado foi, então, concentrado em uma espuma amarela, que foi tratada com uma pequena quantidade de éter, que inicialmente dissolveu a espuma e, então, resultou em 10 um precipitado que foi filtrado. O filtrado foi concentrado em uma espuma amarela, e a adição de éter resultou em uma segunda colheita de precipitado, que foi filtrado e combinado com a primeira colheita. O sólido amarelo combinado foi usado diretamente na etapa 15 seguinte, sem purificação adicional. A um balão de fundo redondo contendo o 7-(2-amino-2-benzo[1,3]dioxol5-il-etil)-5-cloro-quinolin-8-ol (0,297 mmoles, 1,0 equiv.) da etapa precedente a -78°C, adicionou-se uma solução de cloreto de fenoxiacetila (0,609 mmoles, 2,05 20 equiv.) e trietilamina (0,609 mmoles, 2,05 equiv.) em tetraidrofurano (3 mL), que foi pré-misturada e agitada 5 min antes da adição. Depois de aquecer à temperatura ambiente, a solução resultante foi agitada lhe diluída com água (10 mL) e extraída com acetato de etila (2 X 10 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram secadas (MgSO4), filtradas e concentradas em uma espuma amarela, que foi purificada por HPLC em escala preparatória para fornecer o produto final como um 5 sólido amarelo muito claro (0,048 mmoles, 5% para 3 etapas). MS (ESI) m/z 477,3; HRMS: calc. para C26H21CIN2O5 + H+, 477 , 12118; encontrada (ESI, [M+H] + Obs.), 477,1215.
Esquema C: Síntese de N-{2-( 5-Cloro-8- hidroxiquinolin-7-il)-l-[4-(morfolin-4 -iImeti1) fenil] eti1}bi feni1-4-carboxamida,
N-{2-(5-Cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)-1-[3- (pirrolidin-1-iImet il)fenil]etil}-2-fenoxiacetamida,
N-(2-(5-Cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)-1-[3- (pirrolidin-1-ilmetil)fenil]etil}-2-(4-clorofenóxi)-2- metilpropanamida,
N-{2 - (5-Cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)-1-[3- (pirrolidin-l-ilmeti1)fenil]etil}bi feni1-4-carboxamida, N-{2-(5-Cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)-1-[3- (5-metil-2-tienil)fenil]etil}-2-fenoxiacetamida,
2 - (Benzilóxi)-N-{2-(5-cloro-8- hidroxiquinolin-7-il)-1-[3-(5-metil-2-tienil)fenil] etil}acetamida, N-{2 - (5-Cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)-I-[3- (5-metil-2-tienil)fenil]etil}-2-(4-clorofenóxi)-2- metilpropanamida,
2-(4-tert-Butilfenóxi)-N-{2-(5-cloro-8- hidroxiquinolin-7-il)-l-[3-(5-metil-2-tienil)fenil] etil}acetamida e
N-{2 - (5-Cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) -1-[3- (5-meti1-2-tienil)fenil]etil}bifenil-4-carboxamida r
H
Cl
(8-{Benzyloxy)-5- ch Ioroquino Nn7-yl]acetaldehyde
RAfyMgBr1 THF '78°C or OeC -»rt 12- 51%
or nBuLi1 RAryiBr THF1 -78°C —»rt 46%
ΤΎ
RAfyl X
Cl
DPPAr DBU1 DMF1 PhCH3
O0C rtor 65°C or 80°C, 56% - quant
2-[8 ·{ Benzy loxy)-5-chlo roquinolin7-yl]-1 -[4-{morpholin-4-ylmethyl) phenyl]ethanol
2-[8-{ Benzy k>xy)-5-ch Ioroq ui nolin* 7-yl]-1 -[3-(5-methyl-2-thienyl) phenyljethanol
RAryl =
r
T
RAryl
T
Cl
PPh3, THF, H2O 70°C. 88 - 92%
7-{2-Azido-2-[4-(morpholin-4-ylmethyl)
phenyI]ethyl}-8-(benzyloxy)-5-chloroquin
Rfryi= Λ 7-{2-Azido-2-[3-(5-methyl-2-thienyl)
phenyl]ethyl}--8-(benzytoxy)-5-ch Ioroquin
RAryI =
H2N..
I
R Aryl
Cl
2-[8-( Benzy Ioxy )-5-ch Io roquinolin7-yl]-1-[4-(morpholin-4-ylmethyl) p henyl]ethanamine
RAryl= 13 N. J
-78°C or CPC 77 - 94%
Nal, TMSCI1 CH3CN
50 - 70eC, 5- 25h 31 - 85%
N-{2-[8-(Benzy loxy)-5-ch Ioroqui noIi n7-yl]-1-[4-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl] eth y l>bip hen yl-4-ca rboxam id e
RAryI = xT ^ 0°
N-{2-{5-Ch Io ro-8-h y droxyqu in ol i [4-jmo rp hol in -4-yl methy l)p hen yl biphenyl-4-carboxamíde
RAryl
R=
2-[8-(Benzylo xy)-5-ch Ioroqui nolin
7-ylJ-1-[3-(5-methyl-2-thienyl)
phenyljethanamine
RAryl
■v\
R=
/
N-{2-[8-(Benzyloxy)-5-ch Ioroqui nolin7-yl]-1-[3-(pyrrolidin-1-y Imethyl )phenyl] ethyl}bipheny!-4-carboxamide
R= -IiV
N-{2-{5-Chloro-8-hydroxyquinol
[3-{pyrrolidi n-1 -y Imeth yl )pheny I 2-phenoxyacetamide
RAryl= I .J
R =
N-{2-(5-Chk>ro-8-hydroxyquinoli [3-{pyrrolidin-1 -ylmethyt)phenyl {4-chlorop henoxy)-2-methylproj
Rftryl= 7S Ό R=
Brx Sr\ Lawes son's o ZnCI2lPhHtHNB2 Reagent Λ tBuOH1 acetone, rt ) PhCH3, reflux / 53% ( 66% Br /=O 3-bromophenacy Ibromide 1-(3-Bromo-phenyl)Br, pentane-1,4-dione ,Me (j-<j 2-(3-Bromo-p heny I )-5-meth yl -thi oph ene N-{2-(5-C hloro-8-hyd roxyqui no l [3-{pyrrolidin-1-ylmethyl)phenyi biphenyl-4-carboxamide
RAryl= *0 Ό R=
N-{2-(5-Chloro-8-hyd roxyqui no [3-{5-methyl-2-thienyl)phenyQel 2-phenoxyacetamide
RAryl =
Ir R=
2-(Benzyloxy)-N-{2-(5-chloro-8- hyd roxyqui nolin-7-yl)-1-[3-(5-rm 2-thienyl)phenyl]ethyl}acetamicJ
RAryl=^
R=
ΝΓΌ'
N-{2-(5-C htoro-8-hydroxyq u» nol [3-(5-methyl-2-thienyl)phenyl]et chlorophenoxy)-2-methy Ipropai
RAryl- ]
R=
N-{2-{5-Chloro-8-hydroxyquinolin-7-yl)-1-
[3-{5-methyl-2-thienyl)phenyl]ethyl}
biphenyl-4-carboxamide
RAryl= ^'lf"'
2-{4-tert-Butylphenoxy)>N-{2-(5· 8-h ydroxyqu in ol in-7 -y I )-1 -[3-{5
thienyl)phenyl)ethyf)acetamide
R/Vyl
R= Exemplo 250: 2-[8-(Benzilóxi) -5-
cloroquinolin-7-il]-1-[4 -(morfolin-4-iImetil)fenil] etanol
A uma solução sob agitação de [8-(benzilóxi)5-cloroquinolin-7-il]acetaldeido (12,50 mmoles) em tetraidrof urano (100 mL) a 0°C, adicionou-se gota a gota uma solução a 0,25M de brometo de f 4 — (4 — morfolinilmetil)fenil]magnésio em tetraidrofurano (12,50 mmoles, 1,0 equiv.), e a agitação a 0°C foi continuada durante 30 min. Δ mistura de reação foi, então, deixada aguecer à temperatura ambiente e foi agitada 20 min, então, finalizada com uma solução aquosa saturada de bicarboneto de sódio (100 mL) . Depois de agitar 5 min, a mistura de reação foi extraída com acetato de etila (3 X 75 mL) , e as camadas orgânicas combinadas foram secadas (MgSO4), filtradas e concentradas para fornecer um xarope marrom espesso, que foi purificado por cromatografia em coluna usandose 30% de acetona/diclorometano para fornecer o produto final como um sólido branco (1,50 mmoles, 12%) . MS (ESI) m/z 489,3; HRMS: calc. para C29H29ClN2O3 + H + , 489,19395; encontrada (ESI, [M+H]+ Obs.), 489,1941. Exemplo 251: I-(3-Bromo-fenil)-pentano-1,4
diona
Um balão de fundo redondo contendo cloreto de zinco (71,95 mmoles, 2,0 equiv.) foi aquecido sob vácuo 5 até que o sólido derretesse (~300°C), e o sólido derretido foi mantido sob vácuo durante 5 min. 0 sólido derretido foi, então, deixado resfriar à temperatura ambiente, resultando em solidificação. O balão foi, então, enchido com nitrogênio e se adicionou benzeno 10 (36 mL) , seguido por dietilamina (53,97 mmoles, 1,5 equiv.) e tert-butanol (53,97 mmoles, 1,5 equiv.). Essa mistura foi agitada até que o cloreto de zinco sólido se dissolvesse, e, então, adicionou-se brometo de 3- bromofenacila (35,98 mmoles, 1,0 equiv.), seguido por 15 acetona (53,97 mmoles, 1,5 equiv.). A solução resultante foi agitada 4 dias e finalizada pela adição de HCl a 0, IN (100 mL) e diluída com solução de salmoura (25 mL) e extraída com acetato de etila (3 X 75 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram secadas 20 (MgSO4), filtradas e concentradas para fornecer um óleo laranja, que foi purificado por cromatografia em coluna usando-se 5% de acetona/diclorometano para fornecer o produto final como um sólido laranja (18,93 mmoles, 53%). HRMS: calc. para CiiHuBrO2 + H+, 255,00152; encontrada (ESI, [M+H]+ Obs.), 255,0020.
Exemplo 252: 2-(3-Bromo-fenil)-5-metil
tiofeno
A uma solução sob agitação de l-(3-bromofenil)-pentano-1,4-diona (18,32 mmoles) em tolueno (90 mL) , adicionou-se reagente de Lawesson (19,24 mmoles,
1,05 equiv.), e a mistura foi aquecida ao refluxo durante 20 min. A mistura de reação foi, então, resfriada à temperatura ambiente e diluida com hexanos/éter a 1:1 (90 mL) , resultando em um precipitado. A mistura foi filtrada através de um pequeno chumaço de celite, e o filtrado foi concentrado em um sólido amarelo claro, que foi purificado por recristalização em hexanos para fornecer o produto final como um sólido branco (12,17 mmoles, 66%) . MS (ESI) m/z 254,3.
Exemplo 253: 2-[ 8-(Benzilóxi)-5-
cloroquinolin-7-il]-1-[3-(5-metil-2-tienil)fenil]etanol
A uma solução sob agitação de 2-(3-bromofenil)-5-metil-tiofeno (0,395 mmoles) em
tetraidrofurano (4 mL) a -78°C, adicionou-se lentamente uma solução a 2M de n-butil litio em cicloexano (0,435 mmoles, 1,1 equiv.). A solução resultante foi agitada 30 min a -78°C, e se adicionou [8-(benzilóxi)-5- cloroquinolin-7-il]acetaldeido sólido (0,395 mmoles). A agitação a -78°C foi continuada durante 10 min, e a reação foi deixada aquecer à temperatura ambiente e foi 5 agitada I h. A mistura de reação foi, então, finalizada com uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio (10 mL) e extraída com acetato de etila (3 X 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas (MgSO4), filtradas e concentradas para fornecer um óleo amarelo, 10 que foi purificado por cromatografia em coluna usandose 20% de acetato de etila/hexanos para fornecer o produto final como um sólido amarelo claro (0,18 mmoles, 46%). MS (ESI) m/z 486,4.
Procedimento Genérico Para Conversão de Álcoois em Azidas:
A uma solução sob agitação do álcool apropriado (0,347 mmoles, 1,0 equiv.) em tolueno (1,8 mL) e dimetilformamida (0,35 mL) a 0°C, foi adicionada difenil fosforil azida (0,866 mmoles, 2,5 equiv.), 20 seguida pela adição gota a gota de 1,8- diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,866 mmoles, 2,5 equiv.). A mistura de reação foi, então, aquecida à temperatura ambiente e agitada 16 h. A mistura foi, em seguida, diluida com uma solução aquosa saturada de brometo de litio (5 mL) e extraída com acetato de etila (3X5 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram secadas (MgSO4) , filtradas e concentradas no produto bruto, que foi tomado bruto ou purificado por cromatografia em coluna.
Exemplo 254: 7-{2-Azido-2-[4-(morfolin-4 ilmetil)fenil]etil}-8-(benzilóxi)-5-cloroquinolina
Preparada a partir de 2-[8-(benzilóxi)-5- cloroquinolin-7-il]-1-[4-(morfoiin-4-ilmetil)fenil]
etanol (0,347 mmoles) de acordo com o procedimento genérico acima descrito. O produto bruto obtido era um xarope âmbar, que foi purificado por cromatografia em coluna usando-se 20% de acetona/diclorometano para fornecer o produto final como um óleo claro (0,347 15 mmoles, quant.). MS (ESI) m/z 514,3; HRMS: calc. para C29H28CIN5O2 + H+, 514,20043; encontrada (ESI, [M+H] + Obs.), 514,2006.
Exemplo 255: 7-{2-Azido-2-[3-(5-metil-2- tienil)fenil]etil}-8-(benzilóxi)-5-cloroquinolina Preparada a partir de 2-[8-(benzilóxi)-5-
cloroquinolin-7-il]-1-[3-(5-metil-2-tienil)fenil]etanol (4,151 mmoles) de acordo com o procedimento genérico acima descrito. Depois de agitar a reação 16 h à temperatura ambiente, adicionou-se dimetilformamida (10 mL), e a solução resultante foi aquecida a 80°C durante
1,5 h, após as quais a reação foi resfriada à temperatura ambiente e trabalhada conforme acima descrito. 0 produto bruto obtido era um xarope âmbar, 5 que foi purificado por cromatografia em coluna usandose 20% de acetato de etila/hexanos para fornecer o produto final como um xarope claro (3,16 mmoles, 76%) . MS (ESI) m/z 511,4.
Procedimento Genérico Para a Redução de Staudinger de Azidas:
A uma solução sob agitação da azidea apropriada (0,970 mmoles, 1,0 equiv.) em
tetraidrofurano (3,13 mL) e água (1 mL) em um balão de fundo redondo equipado com um condensador de refluxo, 15 adicionou-se trifenilfosfina (1,067 mmoles, 1,1 equiv.) (CUIDADO: desprendimento vigoroso de gás, não fechar o recipiente de reação), e a mistura resultante foi, então, aquecida a 70°C e agitada 3 h. A mistura de reação foi, então, deixada resfriar à temperatura 20 ambiente, diluida com acetato de etila (50 mL) e foi lavada com HCl a IN (3 X 25 mL) . As camadas aquosas foram combinadas, retroextraidas com acetato de etila (25 mL) e, então, ajustadas a pH = 12 pela adição de NaOH a 5N, resultando em um precipitado. A solução aquosa foi extraída com acetato de etila (3 X 50 mL), e as camadas orgânicas foram combinadas, secadas (MgSO4), filtradas e concentradas no produto, que era puro ou tomado bruto.
Exemplo 256: 2-[8-(Benzilóxi)-5-
cloroquinolin-7-il]-1-[4-(morfoiin-4-ilmetil)fenil] etanamina
Preparada a partir de 7-{2-azido-2-[ 4 (morfoiin-4-iImeti1)fenil]etil}-8-(benzilóxi) -5-cloro10 quinolina (0,970 mmoles) de acordo com o procedimento genérico acima descrito. O produto puro como um sólido branco foi obtido a partir da extração com ácido/base (0,890 mmoles, 92%). MS (ESI) m/z 488,4; HRMS: calc. para C29H30CIN3O2 + H+, 488, 20993; encontrada (ESI, 15 [M+H]+ Obs.), 488,2106.
Exemplo 257: 2-[8-(Benzilóxi)-5-
cloroquinolin-7-il]-1-[3-(5-meti1-2-tienil)fenil] etanamina
Preparada a partir de 7-{2-azido-2-[3-(5- meti1-2-tienil)fenil]etil}-8-(benzilóxi)-5-cloro
quinolina (3,001 mmoles) de acordo com o procedimento genérico acima descrito. A extração do produto na camada aquosa foi realizada usando-se HCl a 2N em vez de HCl a IN. O produto puro como um sólido castanho claro foi obtido a partir da extração com ácido/base (2, 65 mmoles, 88 %) . MS (ESrE) m/z 4 8 5,3; HRMS: calc. para C29H25 ,ClN2OS + H + , 485, 14489; encontrada (ESI, [M+H]+ Obs . ), 485, 1455 . Procedimento Genérico Para N-Acilações:
A um balão de fundo redondo contendo a amina apropriada (0,45 mmoles, 1,0 equiv.) a -78°C, foi adicionada uma solução de cloreto de 4-bifenilcarbonila (0,50 mmoles, 1,1 equiv.) e trietilamina (0,50 mmoles, 1,1 equiv.) em tetraidrof urano (5 mL) , que foi prémisturada e agitada 5 min antes da adição. Depois de aquecer à temperatura ambiente, a solução resultante foi agitada 15 min e finalizada com uma solução aquosa saturada de bicarboneto de sódio (5 mL) . O tetraidrofurano foi removido por evaporação rotativa, e a solução aquosa resultante foi extraída com diclorometano (2X5 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram secadas (MgSO4), filtradas e concentradas no produto bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna ou recristalização.
Exemplo 258: N-{2-[8-(Benzilóxi)-5-
cloroquinolin-7-il]-l-[4-(morfoiin-4-ilmetil)fenil] etil} bifenil-4-carboxamida Preparada a partir de 2-[8-(benzilóxi)-5- cloroquinolin-7-il]-1-[4-(morfoiin-4-ilmetil)fenil] etanamina (0,45 mmoles) de acordo com o procedimento genérico acima descrito. O produto bruto obtido era um 5 sólido branco, que foi purificado por cromatografia em coluna usando-se 10% de metanol/diclorometano seguido por recristalização em diclorometano/hexanos para fornecer o produto como um sólido branco (0,344 mmoles, 77%). MS (ESI) m/z 668, 4 ; HRMS: calc. para C42H38ClN3O3 + 10 H+, 668,26745; encontrada (ESI, [M+H]+ Obs.), 668,2675.
Exemplo 259: N-{2-[8-(Benzilóxi)-5-
cloroquinolin-7-il]-1-[3-(pirrolidin-I-iImetil)feni1] etil}bi feni1-4-carboxamida
A uma solução sob agitação de [8-(benzilóxi)15 5-cloroquinolin-7-il]acetaldeido (10,54 mmoles) em tetraidrofurano (75 mL) a -78°C, adicionou-se lentamente uma solução a 0,25M de brometo de [3-(lpirrolidinilmetil)fenil]magnésio em tetraidrofurano (12,50 mmoles, 1,2 equiv.), e a agitação a -78°C foi 20 continuada durante 20 min. A mistura de reação foi, então, finalizada com uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio (10 mL) e deixada aquecer à temperatura ambiente. A mistura foi, então, diluida com uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio (65 mL) e extraída com acetato de etila (2 X 75 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram secadas (MgSO4), filtradas e concentradas para fornecer 2-(8-benzilóxi5-cloro-quinolin-7-il) -1-(3-pirrolidin-l-ilmetil-fenil) 5 etanol como um óleo amarelo, que foi purificado por cromatografia em coluna usando-se diclorometano/ acetona/diisopropiletilamina a 70/29/1. 0 2-(8- benzilóxi-5-cloro-quinolin-7-i1)-1-(3-pirrolidin-lilmetil-f enil ) -etanol foi submetido às codições 10 genéricas acima descritas para a conversão de álcoois em azidas para fornecer 7 -[2-Azido-2-(3-pirrolidin-1- ilmetil-fenil)-etil]-8-benzilóxi-5-cloro-quinolina. 7- [2-Azido-2 - ( 3-pirrolidin-l-ilmetil-fenil)-etil]-8- benzilóxi-5-cloro-quinolina (5,34 mmoles) foi submetida 15 às codições genéricas acima descritas para a redução de Staudinger de azidas para fornecer 2-(8-Benzilóxi-5- cloro-quinolin-7-il)-1-(3-pirrolidin-l-ilmetil-fenil)etilamina como um óleo âmbar, que foi usado diretamente na etapa seguinte. 2-(8-Benzilóxi-5-cloro-quinolin-7- 20 il)-1-(3-pirrolidin-l-ilmetil-fenil)-etilamina (0,675 mmoles) foi submetida às codições genéricas acima descritas para a N-acilação com cloreto de 4- bifenilcarbonila para fornecer um sólido esbranquiçado, que foi purificado por recristalização duas vezes em diclorometano/hexanos para fornecer o composto do titulo como um sólido branco (0,311 mmoles, 18% para 4 etapas) . MS (ESI) m/z 652.5; HRMS: calc. para C42HssClN3O2 + H + , 652,27253; encontrada (ESI, [M+H] + 5 Obs.), 652,2730.
Exemplo 260: N-{2-(5-Cloro-8-hidroxiquinolin7-il)-1-[4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]etil}bifenil-4- carboxamida
A uma suspensão sob agitação de N-{2-[8- (benzilóxi)-5-cloroquinolin-7-il]-1-[4-(morfolin-4-
iImeti1)feni1]eti1}bifeni1-4-carboxamida (0,315 mmoles) em acetonitrila (5 mL) , adicionou-se iodeto de sódio (1,57 mmoles, 5,0 equiv.), seguido por
clorotrimetilsilano (1,57 mmoles, 5,0 equiv.), e a 15 solução resultante foi aquecida a 50°C, tampada e agitada I h. Mais acetonitrila (5 mL) foi adicionada, e a reação foi agitada a 50°C durante mais 4 h. A mistura de reação foi, então, resfriada à temperatura ambiente e concentrada por evaporação rotativa em um sólido 20 marrom, que foi purificado por HPLC em escala preparatória para fornecer o sal trifluoroacetato do produto final como um sólido marrom claro (0,175 mmoles, 56%). MS (ESI) m/z 578,4; HRMS: calc. para CisHs2CIN3O3 + H4, 578, 22050; encontrada (ESI, [M + H]f Obs.), 578,2210.
7-il)-1- [3-(pirrolidin-l-ilmetil)fenil]etil}bifenil-4- carboxamida
A uma suspensão sob agitação de N-{2-[8- (benzilóxi)-5-cloroquinolin-7-il]-1-[3-(pirrolidin-lilmet i1)fenil]etil}bifenil-4-carboxamida (0,303 mmoles) em acetonitrila (7.5 mL), adicionou-se iodeto de sódio (1,513 mmoles, 5,0 equiv.), seguido por
solução resultante foi aquecida a 50°C, tampada e agitada 5 h. A mistura de reação foi, então, resfriada à temperatura ambiente, e mais iodeto de sódio (1,513 mmoles, 5,0 equiv.) e clorotrimetilsilano (1,513 mmoles, 5,0 equiv.) foram adicionados, seguidos por reaquecimento a 50°C durante 16 h. A mistura de reação foi, então, resfriada à temperatura ambiente e concentrada por evaporação rotativa em um sólido marrom ao qual se adicionou tampão fosfato pH = 7,4 (10 mL) . Essa mistura foi extraída com uma solução de clorofórmio/metanol a 19:1, e as camadas orgânicas combinadas foram secadas (MgSO4), filtradas e concentradas em um sólido marrom, que foi purificado
Exemplo 261: N-{2-(5-Cloro-8-hidroxiquinolin
(1,513 mmoles, 5,0 equiv.), e a por HPLC em escala preparatória, seguida por concentração em um sólido, que foi lavado com água (2 X
3 mL), seguida por hexanos (4X3 mL), para fornecer o sal trifluoroacetato do produto final como a sólido 5 castanho claro (0,101 mmoles, 33%). MS (ESI) m/z 562,5; HRMS: calc. para C35H32CIN3O2 + H+, 562, 22558; encontrada (ESI, [M+H]+ Obs.), 562,2259.
Procedimento Genérico Alternativo Para N
Acilações:
A um balão de fundo redondo contendo a amina
apropriada (0,701 mmoles, 1,0 equiv.) a 0°C, adicionouse uma solução do cloreto ácido (0,771 mmoles, 1,1 equiv.) e trietilamina (0,771 mmoles, 1,1 equiv.) em tetraidrofurano (7 mL) , que foi pré-misturada e agitada 15 5 min antes da adição. Depois de aquecer à temperatura ambiente, a solução resultante foi agitada 15 min e finalizada com uma solução aquosa saturada de bicarboneto de sódio (7 mL) . 0 tetraidrof urano foi removido por evaporação rotativa, e a solução aquosa 20 resultante foi extraída com diclorometano (2X7 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram secadas (MgSO4) , filtradas e concentradas no produto bruto, que foi recristalizado ou usado bruto na reação seguinte. Exemplo 262: N-{2-(5-Cloro-8-hidroxiquinolin7 —11)—1—[3—(5-meti1-2-1ienil)fenil]etil}bifenil-4- carboxamida
2-[8-(benzilóxi)-5-cloroquinolin-7-il]-l-[3- (5-metil-2-tienil)fenil]etanamina (0,412 mmoles) e cloreto de 4-bifenilcarbonila (0,453 mmoles, 1,1 equiv.) foram submetidas às condições acima descritas (Procedimento Genérico Alternativo Para N-Acilações) . A N -{2-(8-benzilóxi-5-cloro-quinolin-7-il)-1- [3-(5-metiltiofen-2-il)-fenil]-etil}-2-(bifenil-4-ilóxi)-acetamida bruta obtida era um sólido castanho, que foi usado diretamente na reação seguinte. A uma suspensão sob agitação de N-{2-(8-benzilóxi-5-cloro-quinolin-7-il) -1 [3-(5-metil-tiofen-2-il) - fenil]-etil}-2-(bifenil-4- ilóxi)-acetamida (0,226 mmoles) em acetonitrila (3,5 mL) e 1,2-dicloroetano (7 mL) , adicionou-se iodeto de sódio (2,258 mmoles, 10.0 equiv.), seguido por clorotrimetilsilano (2,258 mmoles, 10.0 equiv.), e a solução resultante foi aquecida a 70°C, tampada e agitada 2 h. A mistura de reação foi, então, resfriada à temperatura ambiente e concentrada por evaporação rotativa para remover a maior parte do solvente. Adicionou-se água (5 mL) , e a suspensão resultante foi agitada lhe concentrada por evaporação rotativa em um sólido marrom. Adicionou-se água (5 mL), e a mistura resultante foi sonicada durante 5 min, então, filtrada, com o sólido sendo lavado com mais água. 0 sólido foi devolvido a um balão de fundo redondo e se adicionou tolueno (5 mL), seguido por remoção do solvente por evaporação rotativa. 0 sólido foi, então, dissolvido em uma solução morna de clorofórmio/metanol a 19:1 (10 mL), e essa solução foi lavada com uma solução aquosa a 10% de tiossulfato de sódio. A camada orgânica foi secada (MgSO4), filtrada e concentrada em um sólido verde claro, que foi recristalizada em diclorometano para fornecer o composto do título como um sólido esbranquiçado (0,191 mmoles, 37% para 2 etapas). HRMS : calc. para C35H27CIN2O2S + H + , 575,15545; encontrada (ESI, [M+H]+ Obs.), 575,1555.
Procedimento Genérico Para Desproteção de OBenzila Mediada por TMSI:
A um balão de fundo redondo contendo a hidroxiquinolina 0-benzil protegida apropriada (0,285 20 mmoles, 1,0 equiv.), adicionou-se iodeto de sódio (1,423 mmoles, 5,0 equiv.), seguido por acetonitrila (4,5 mL) e finalmente clorotrimetilsilano (1,423 mmoles, 5,0 equiv.). Depois de aquecer a 70°C, a solução foi tampada e agitada 16 h, então, resfriada à temperatura ambiente e finalizada pela adição de tampão fosfato pH = 7,4 (0,5 mL) e agitada 5 min. A acetonitrila foi, então, removida por evaporação rotativa, e a solução resultante foi diluída com tampão 5 fosfato pH = 7,4 (10 mL) e salmoura (2 mL) e extraída com uma solução de clorofórmio/metanol a 19:1 (3X8 mL) . A camada orgânica foi secada (MgSO4), filtrada e concentrada em um sólido marrom escuro. A esse sólido, adicionaram-se tolueno (10 mL) e metanol (~5 gotas), e 10 os solventes orgânicos foram removidos por evaporação rotativa, repetindo-se esse processo 3 vezes para fornecer o produto bruto, que foi purificado por HPLC em escala preparatória ou cromatografia em coluna.
Exemplo 263: N-{2-(5-Cloro-8-hidroxiquinolin7-il)-l-[3-(pirrolidin-l-ilmetil)fenil]etil} - 2- fenoxiacetamida
A uma solução sob agitação de [8-(benzilóxi)5-cloroquinolin-7-il]acetaldeido (10,54 mmoles) em tetraidrofurano (75 mL) a -78°C, adicionou-se 20 lentamente uma solução a 0,25M de brometo de [ 3 — (1 — pirrolidinilmetil)fenil]magnésio em tetraidrofurano (12,50 mmoles, 1,2 equiv.), e a agitação a -78°C foi continuada durante 20 min. A mistura de reação foi, então, finalizada com uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio (10 mL) e deixada aquecer à temperatura ambiente. A mistura foi, então, diluida com uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio (65 mL) e extraida com acetato de etila (2 X 75 mL) . As 5 camadas orgânicas combinadas foram secadas (MgSO4), filtradas e concentradas para fornecer um óleo amarelo, que foi purificado por cromatografia em coluna usandose diclorometano/acetona/diisopropiletilamina a 70/29/1 para fornecer 2-(8-benzilóxi-5-cloro-quinolin-7-il)-ΙΙΟ (3-pirrolidin-l-ilmetil-fenil)-etanol como um sólido branco, que foi usado diretamente na etapa seguinte. 2- (8-benzilóxi-5-cloro-quinolin-7-il)-1-(3-pirrolidin-lilmetil-f enil ) -etanol (5,34 mmoles) foi submetido às codições genéricas acima descritas para a conversão de 15 álcoois em azidas para fornecer 7-[2-azido-2-(3- pirrolidin-l-ilmetil-fenil)-etil]-8-benzilóxi-5-cloroquinolina como um óleo âmbar, que foi usado diretamente na etapa seguinte. 7-[2-azido-2-(3-pirrolidin-lilmetil-fenil)-etil]-8-benzilóxi-5-cloro-guinolina 20 (5,34 mmoles) foi submetida às codições genéricas acima descritas para a redução de Staudinger de azidas para fornecer 2- ( 8-benzilóxi-5-cloro-quinolin-7-il)-1- (3- pirrolidin-l-ilmetil-fenil)-etilamina como um óleo âmbar, que foi usado diretamente na etapa seguinte. 2- (8-benzilóxi-5-cloro-quinolin-7-il)-I-(3-pirrolidin-lilmetil-f enil ) -etilamina (0,701 mmoles) e cloreto de fenoxiacetiIa (0,771 mmoles, 1,1 equiv.) foram submetidos ao procedimento genérico acima descrito 5 (Procedimento Genérico Alternativo Para N-Acilações) para fornecer o produto bruto, obtido como um sólido esbranquiçado, que foi purificado por recristalização em diclorometano/éter para fornecer N-[2-(8-benzilóxi5-cloro-quinolin-7-il)-1-(3-pirrolidin-l-ilmetil10 fenil)-etil]-2-fenóxi-acetamida como um sólido castanho claro. N-[2-(8-benzilóxi-5-cloro-quinoIin-7-il)-1-(3- pirrolidin-l-ilmetil-fenil)-etil]-2-fenóxi-acetamida foi submetida ao procedimento genérico acima descrito para desproteção de 0-benzila mediada por TMSI. Depois 15 de agitar 16 h a 70°C, adicionou-se 1, 2-dicloroetano (2 mL), e a reação foi agitada 5 h a 70°C, após as quais a reação foi finalizada e trabalhada conforme acima descrito. 0 produto bruto obtido era um óleo marrom, que foi purificado por HPLC em escala preparatória para 20 fornecer o sal trifluoroacetato do composto do titulo como um sólido amarelo (0,109 mmoles, 9% para 5 etapas). MS (ESI) m/z 516,2052; HRMS: calc. para C3nH30ClN3O3 + H + , 516,20485; encontrada (ESI, [M + H] + Obs.), 516,2052. Exemplo 264: N-{2-(5-Cloro-8-hidroxiquinolin7-il)-1- [3 - (pirrolidin-l-ilmetil)fenil]etil}-2-(4 clorofenóxi)-2-metilpropanamida
A uma solução sob agitação de [8-(benzilóxi) 5-cloroquinolin-7-il]acetaldeido (10,54 mmoles) em tetraidrofurano (75 mL) a -78°C, adicionou-se lentamente uma solução a 0,25M de brometo de [3 —(1 — pirrolidinilmetil)fenil]magnésio em tetraidrofurano (12,50 mmoles, 1,2 equiv.), e a agitação a -78°C foi continuada durante 20 min. A mistura de reação foi, então, finalizada com uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio (10 mL) e deixada aquecer à temperatura ambiente. A mistura foi, então, diluída com uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio (65 mL) e extraída com acetato de etila (2 X 75 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram secadas (MgSO4), filtradas e concentradas para fornecer um óleo amarelo, que foi purificado por cromatografia em coluna usandose diclorometano/acetona/diisopropiletilamina a 70/29/1 para fornecer 2-( 8-benzilóxi-5-cloro-quinolin-7-il)-1- (3-pirrolidin-l-ilmetil-fenil)-etanol como um sólido branco, que foi usado diretamente na etapa seguinte. 2- (8-benzilóxi-5-cloro-quinolin-7-il)-1-(3-pirrolidin-lilmetil-f enil ) -etanol (5,34 mmoles) foi submetido às codições genéricas acima descritas para a conversão de álcoois em azidas para fornecer 7-[2-azido-2-(3- pirrolidin-l-ilmetil-fenil)-etil]-8-benzilóxi-5-cloroquinolina como um óleo âmbar, que foi usado diretamente na etapa seguinte. 7-[2-azido-2-(3-pirrolidin-lilmetil-f enil) -etil]-8-benzilóxi-5-cloro-quinolina (5,34 mmoles) foi submetida às codições genéricas acima descritas para a redução de Staudinger de azidas para fornecer 2-(8-benzilóxi-5-cloro-quinolin-7-il)-1-(3- pirrolidin-1-iImetil-feni1)-etilamina como um óleo âmbar, que foi usado diretamente na etapa seguinte. 2- (8-benzilóxi-5-cloro-quinolin-7-il)-1-(3-pirrolidin-lilmetil-f enil ) -etilamina (0,701 mmoles) e cloreto de 2- (4-clorofenóxi)-2-metilpropanoíIa (0,771 mmoles, 1,1 equiv.) foram submetidos às condições genéricas acima descritas (Procedimento Genérico Alternativo Para NAcilações) para fornecer N-[2-(8-benzilóxi-5-cloroquinolin-7-il)-1-(3-pirrolidin-l-ilmetil-feni1)-etil]
2-(4-cloro-fenóxi)-2-metil-propionamida como um sólido castanho, que foi purificado por recristalização em diclorometano/éter. N-[2-(8-Benzilóxi-5-cloro-quinolin7-il)-1- ( 3-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-2-(4 cloro-fenóxi)-2-metí1-propionamida (0,237 mmoles) foi submetida ao procedimento genérico acima descrito para desproteção de O-benzila mediada por TMSI. Depois de agitar 16 h a 70°C, adicionou-se 1, 2-dicloroetano (2 mL) , e a reação foi agitada 5 h a 70°C, após as quais a reação foi finalizada e trabalhada conforme acima 5 descrito. 0 produto bruto obtido era um sólido marrom, que foi purificado por HPLC em escala preparatória para fornecer o sal trifluoroacetato do composto do titulo como um sólido amarelo (0,074 mmoles, 6% para 5 etapas). MS (ESI) m/z 578,1971; HRMS: calc. para 10 C32H33Cl2N3Oi + H', 578, 19717 ; encontrada (ESI, [M+H]' Obs.), 578,1971.
Exemplo 265: N-{2-(5-Cloro-8-hidroxiquinolin7-il)-1-[3-(5-metil-2-tienil)fenil]etil}-2- fenoxiacetamida N-{2-(8-Benzilóxi-5-cloro-quinolin-7-il)-l
[3-(5-metil-tiofen-2-il)-fenil]-etil}-2-fenóxiacetamida foi preparada a partir de 2-[8-(benzilóxi)-5- cloroquinolin-7-il]-l-[3-(5-metil-2-tienil)fenil] etanamina (0,404 mmoles) e cloreto de fenoxiacetila 20 (0,445 mmoles, 1,1 equiv.) de acordo com o procedimento genérico acima descrito (Procedimento Genérico Alternativo Para N-Acilações). Usou-se acetato de etila em vez de diclorometano no procedimento de trabalho. O produto bruto obtido era uma espuma branca, que foi submetida às condições acima descritas para desproteção de O-benzila mediada por TMSI. Depois de agitar 16 h a 70°C, adicionou-se 1,2-dicloroetano (5,6 mL), e a reação foi agitada 3 h a IO0C, após as quais a reação foi finalizada e trabalhada conforme acima descrito. 0 produto bruto obtido era um óleo marrom, que foi purificado por cromatografia em coluna usando-se 10% de acetona/diclorometano, seguido por concentração e lavagem do sólido com éter dietilico (3X5 mL) para fornecer o composto do título como um sólido castanho (0,171 mmoles, 42% para 2 etapas). MS (ESI) m/z 529,4.
Exemplo 266: 2-(Benzilóxi)-N-{2-(5-cloro-8 hidroxiquinolin-7-il)-1-[3-(5-metil-2-tienil)fenil] etil}acetamida
2-Benzilóxi-N-{2-(8-benzilóxi-5-cloroquinolin-7-il)-1-[3-(5-metil-tiofen-2-il)-fenil]-etil } acetamida foi preparada a partir de 2-[8-(benzilóxi)-5- cloroquinolin-7-il]-l-[3-(5-meti1-2-tienil) fenil] etanamina (0,411 mmoles) e cloreto de benziloxiacetila (0,452 mmoles, 1,1 equiv.) de acordo com o procedimento genérico acima descrito (Procedimento Genérico Alternativo Para N-Acilações). Depois de agitar 15 min à temperatura ambiente, mais cloreto de
benziloxiacetila (0,206 mmoles, 0,5 equiv.) e trietilamina (0,206 mmoles, 0,5 equiv.) foram adicionados. A agitação foi continuada durante 2 min à temperatura ambiente, e a reação foi trabalhada conforme descrito no procedimento genérico. Usou-se 5 acetato de etila em vez de diclorometano no procedimento de trabalho. O produto bruto obtido era uma espuma branca, que foi submetida às condições acima descritas para desproteção de O-benzila mediada por TMSI . O produto bruto obtido era um sólido marrom, que 10 foi purificado por cromatografia em coluna usando-se 10% de acetona/diclorometano para fornecer o composto do titulo como um sólido castanho (0,118 mmoles, 29% para 2 etapas). MS (ESI) m/z 543,4.
Exemplo 267: N-{2-(5-Cloro-8-hidroxiquinolin7-il)-l-[3-(5-meti1-2-1ienil)fenil]etil}-2 - (4 clorofenóxi)-2-metilpropanamida
N-{2-(8-Benzilóxi-5-cloro-quinolin-7-il)-1- [3-(5-metil-tiofen-2-il)-fenil]-etil}-2-(4-clorofenóxi)-2-metil-propionamida foi preparada a partir de 20 2-[8-(benzilóxi)-5-cloroquinolin-7-il]-1-[3-(5-meti1-2- tienil)fenil]etanamina (0,409 mmoles) e cloreto de 2- (4-clorofenóxi)-2-metilpropanoíIa (0,450 mmoles, 1,1 equiv.) de acordo com o procedimento genérico acima descrito (Procedimento Genérico Alternativo Para NAcilações) . Usou-se acetato de etila em vez de diclorometano no procedimento de trabalho. 0 produto bruto obtido era um sólido castanho, que foi submetido às condições acima descritas para desproteção de 0- 5 benzila mediada por TMSI. 0 produto bruto da desproteção era um sólido marrom, que foi purificado por cromatografia em coluna usando-se 5% de metanol/diclorometano para fornecer o composto do titulo como um sólido branco (0,270 mmoles, 66% para 2 10 etapas). MS (ESI) m/z 591,4.
Exemplo 268: 2-(4-tert-Buti1fenóxi)-N-{2-(5- cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)-1-[3-(5-metil-2-tienil) fenil]etil} acetamida
N-{2-(8-Benzilóxi-5-cloro-quinolin-7-il)-1- 15 [3-(5-metil-tiofen-2-il)-fenil]-etil}-2-(4-tert-butilfenóxi)-acetamida foi preparada a partir de 2 — [ 8 — (benzilóxi)-5-cloroquinolin-7-il]-1-[3-(5-metil-2- tienil)fenil]etanamina (0,414 mmoles) e 4-tert-butilcloreto de fenoxiacetila (0,455 mmoles, 1,1 equiv.) de 20 acordo com o procedimento genérico acima descrito (Procedimento Genérico Alternativo Para N-Acilações) . Usou-se acetato de etila em vez de diclorometano no procedimento de trabalho. O produto bruto obtido era um sólido branco, que foi submetido às condições acima descritas para desproteção de O-benzila mediada por TMSI 0 produto bruto obtido era um sólido marrom, que foi purificado por cromatografia em coluna usando-se 5% de metanol/diclorometano para fornecer o composto do 5 titulo como um sólido branco (0,262 mmoles, 64% para 2 etapas). MS (ESI) m/z 585,4.
Esquema D: Sintese de N-[2-(5-Cloro-8- hidroxiquinolin-7-il)-1-{5-[(dimetilamino)metil]-2- furil}etil]-2-fenoxiacetamida e N-[2-(5-Cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)-l-{5-
[ (dimetilamino)meti1]-2-furil}et il]-2-meti Ipropanamida
HO
DPPA. DBU. PhCH3ZDMF
O0C > ri 76%
PPh3,
THFZH2O
70°C
H2N.
Cl
2-[8-{benzyloxy)-5 -chloroquinolin7-y G-1 -{5-[(d im ethy Iami n o)me thylj2-furyl}èthanol
1 -< 5-{ 1-A zi d o-2-[8 -(ben zy Io xy
5-ch Ioroquin olin-7-yl]ethyl)-2-furyl)
N,N-dimethylmethanamine
2-[8-( Benzylo xy)-5-c hloroqu 7-yl]-1-{5*[(d ime thylami no)n 2-furyl}èthanamine
H2N.
TEA, THF
o T 0
O0C ->rt 26%
H ?B"
:Ti.
T
Cl
CH3CN1 70°C 14%
2-[8-(Benzyloxy)-5 -chio roquino Iin7-y l]*1 -<5-[{d im ethy lamino)me thylj2-fury I Jethanamine
N-(2-[8-(Benzyloxy)-5-chloroquinolin
7-yl]-1-{5-[(dimethylamrno)methyl]-2-
furyl}ethyl)-2-phenoxyacetamide
N -[2-( 5 -Ch Io ro-8 -hyd roxy qu in ol i i 1 - {S-[(d imeth ylam in o)m ethyl]-2-f ethyl]-2-phenoxyacetamide
H2N.
0
TEA, THF
OBn
O0C -> rt 47% (2 steps)
w
P "f
CH3CN, 70°C 42%
Cl
2-{8-{Benzyk>xy)*5-ch Ioroquin olin7-yl]-1 -{5-[(dimethylamino)methylJ2-furyl}ethanamine
N-[2-{8-Benzyk>xy-5-chloro-quinolin-7 -yl)1 -{5-d imethylamÍnomethyl-furan-2-yl)ethylj-isobutyramide
N -[2-{5-C h loro-8-hyd ro xyq u in ol in 7-yl)-1-{5-[{dknethy!amino)methyl]2-furyl}ethyl]-2-methy1 pro panamide Exemplo 269: I-(5-{l-Azido-2-[8-(benzilóxi) 5-cloroquinolin-7-il]etil}-2-furil)-N,N-dimetiImetanamina
A uma solução sob agitação de 2 — [ 8 — (benzilóxi)-5-cloroquinolin-7-il]-l-{5-[(dimetilamino) metil]-2-furil}etanol (2,18 mmoles) em tolueno (13,5 mL) e dimetilf ormamida (2,7 mL) a 0°C, adicionou-se difenil fosforil azida (5,46 mmoles, 2,5 equiv.), seguida pela adição gota a gota de 1,8- diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (5,46 mmoles, 2,5 equiv.). A reação mixture foi agitada 5 min a 0°C, então, aquecida à temperatura ambiente e agitada 16 h. A mistura foi, em seguida, diluída com uma solução aquosa saturada de brometo de lítio (25 mL) e extraída com acetato de etila (3 X 15 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas (MgSO4), filtradas e concentradas em um xarope marrom escuro, que foi purificado por cromatografia em coluna usando-se 30% de acetona/diclorometano para fornecer o produto como um xarope marrom (1,65 mmoles, 76%). MS (ESI) m/z 462,4; HRMS: calc. para C25H24CIN5O2 + H+, 462, 16913; encontrada (ESI, [M+H]+ Obs.), 462,1693. Exemplo 270: 2-[8-(Benzilóxi)-5-
cloroquinolin-7-il]-1-{5-[ (dimetilamino)metil]-2-furil } etanamina
A uma solução sob agitação de 1-(5-{1-azido5 2-[8-(benzilóxi)-5-cloroquinolin-7-il]etil}-2-furil)N, N-dimetilmetanamina (0,1.451 mmoles) em
tetraidrofurano (5 mL) e água (1,5 mL) em um balão de fundo redondo equipado com um condensador de refluxo, adicionou-se trifenilfosfina (1,596 mmoles, 1,1 equiv.) 10 (CUIDADO: desprendimento vigoroso de gás, não fechar o recipiente de reação), e a mistura resultante foi, então, aquecida a 70°C e agitada 2 h. A mistura de reação foi, então, deixada resfriar à temperatura ambiente, diluída com acetato de etila (50 mL) e foi 15 lavada com HCl a IN (3 X 25 mL) . As camadas aquosas foram combinadas, retroextraídas com acetato de etila (25 mL) e, então, ajustadas a pH = 12 pela adição de NaOH a 5N, resultando em um precipitado. A solução aquosa foi extraída com acetato de etila (3 X 50 mL), e 20 as camadas orgânicas foram combinadas, secadas (MgSO4), filtradas e concentradas um óleo amarelo, que foi usado diretamente na etapa seguinte. MS (ESI) m/z 436,4; HRMS : calc. para C2SH2SClN3O2 + H"1, 436, 17863; encontrada (ESI, [M+H]+ Obs.), 436,1788. Exemplo 271: N-(2-[8-(Benzilóxi)-5-
cloroquinolin-7-il]-1-{5-[(dimetilamino)metil]-2-furil} etil)-2-fenoxiacetamida
A uma solução sob agitação de 2-[8- (benzilóxi)-5-cloroquinolin-7-il]-1-{5-[(dimetilamino) metil]-2-furil}etanamina (0,431 mmoles) e trietilamina (0,474 mmoles, 1,1 equiv.) em tetraidrofurano (4 mL) a 0°C, adicionou-se cloreto de fenoxiacetila (0,474 mmoles, 1,1 equiv.), e a solução resultante foi agitada 5 min a 0°C, então, aquecida à temperatura ambiente e agitada 15 min. A reação foi finalizada com uma solução aquosa saturada de bicarboneto de sódio (15 mL) , e a solução aquosa resultante foi extraída com acetato de etila (3 X 10 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram secadas (MgSO4), filtradas e concentradas em uma espuma branca, que foi purificada por cromatografia em coluna usando-se 10% de metanol/diclorometano para fornecer o produto final como um óleo claro (0,113 mmoles, 26%) . MS (ESI) m/z 570,3; HRMS: calc. para C33H32ClN3O4 + H+, 570,21541; encontrada (ESI, [M+H] + Obs.), 570,2155. Exemplo 272: N- [2-(5-Cloro-8-hidroxiquinolin
7 —11)—1—{5—[(dimetilamino)metil]-2-furil}etil]-2-
fenoxiacetamida
A uma solução sob agitação de N-(2-[8-
(benzilóxi)-5-cloroquinolin-7-il]-l-{5-[(dimetilamino) metil]-2-furil}etil)-2-fenoxiacetamida (0,113 mmoles) em acetonitrila (3 mL) , adicionou-se iodeto de sódio
clorotrimetilsilano (0,565 mmoles, 5,0 equiv.). Depois de aquecer a 70°C, a solução foi tampada e agitada 1,5 h, então, resfriada à temperatura ambiente e finalizada pela adição de 10% tiossulfato de sódio (0,25 mL), e a
solução resultante foi diluída com NaOH a 0,1N (10 mL) 15 e extraída com diclorometano (3 X 8 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram secadas (MgSO4), filtradas e concentradas em um sólido amarelo, que foi purificado por HPLC em escala preparatória para fornecer o sal trifluoroacetato do produto final como um sólido 20 amarelo (0,016 mmoles, 14%). MS (ESI) m/z 480,2.
quinolin-7-i1)-1-(5-dimetilaminometil-furan-2-il)-etil] isobutiramida
(0,565 mmoles, 5,0 equiv.), seguido por
foi removida por evaporação rotativa. A
Exemplo 273: N-[2-(8-Benzilóxi-5-cloroA um balão de fundo redondo contendo 2 —[8 — (benzilóxi)-5-cloroquinolin-7-il]-l-{5-[ (dimet ilamino) metil]-2-furil}etanamina (0,710 mmoles) a 0°C, adicionou-se uma solução de cloreto de isobutirila 5 (0,852 mmoles, 1,2 equiv.) e trietilamina (0,852 mmoles, 1,2 equiv.) em tetraidrofurano (5 mL), que foi pré-misturada e agitada 5 min antes da adição. Depois de aquecer à temperatura ambiente, a solução resultante foi agitada 2 h e finalizada com uma solução aquosa 10 saturada de bicarboneto de sódio (1 mL) e agitada 5 min. A reação foi diluída com NaOH a 0,1N (15 mL) e extraída com acetato de etila (3 X 10 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram secadas (MgSO4), filtradas e concentradas em um xarope amarelo, que foi purificado 15 por cromatografia em coluna para fornecer o produto final como um sólido branco (0,344 mmoles, 47% para 2 etapas) . HRMS: calc. para C29H32CIN3O3 + H+, 506,22049; encontrada (ESI, [M+H]+ Obs.), 506,2208.
Exemplo 274: N-[2-(5-Cloro-8-hidroxiquinolin7 — il)—1—{5—[(dimetilamino)metil]-2-furil}etil]-2- metilpropanamida
A uma solução sob agitação de N-[2-(8- benzilóxi-5-cloro-quinolin-7-il)-1-(5-dimetilaminometil-furan-2-il)-etil]-isobutiramida (0,266 mmoles) em acetonitrila (3 mL) e 1,2-dicloroetano (I mL) , adicionou-se iodeto de sódio (1,33 mmoles, 5,0 equiv.), seguido por clorotrimetilsilano (1,33 mmoles, 5,0 equiv.). Depois de aquecer a 70°C, a solução foi 5 tampada e agitada 4 h, então, resfriada à temperatura ambiente e finalizada pela adição de tiossulfato de sódio a 10% (2 mL) . A solução resultante foi diluída com tampão fosfato pH = 7, 4 (15 mL) e extraída com diclorometano (3 X 10 mL). As camadas orgânicas 10 combinadas foram secadas (MgSO4), filtradas e concentradas em um óleo marrom, que foi purificado por HPLC em escala preparatória para fornecer o sal trifluoroacetato do produto final como um sólido amarelo (0,111 mmoles, 42%). MS (ESI) m/z 416,3.
Exemplos 275-277
2- [amino(feni1)metil]quinolin-8-ol, N- [ (8-
hidroxiquinolin-2-il)(fenil)metil]-2-fenoxiacetamida e fenoxiacetato de 2-{[(fenoxiacetil)amino](fenil)metil} quinolin-8-ila foram preparados conforme delineado abaixo. Esquema I
Os experimentos são apresentados abaixo: 2-[amino(phenyl)methyl)quinolin-8-ol
A uma solução de 8-hidroxiquinolina-2- carbonitrila (416 mg, 2,45 mmoles) em THF (5 mL) a 78°C, adicionou-se uma solução de fenil litio (1,8M em 5 nBu20) (2, 72 mL, 4,9 mmoles) gota a gota. O balão foi deixado aquecer à temperatura ambiente durante 2 h. Depois de resfriar novamente a -78°C, etanol adicionouse (7 mL) gota a gota, seguido por boroidreto de sódio (110 mg, 2,9 mmoles). Ao terminar a redução, adicionou10 se HCl a IN até cessar o desprendimento de hidrogênio. A mistura foi tratada com bicarbonato de sódio aquoso saturado e foi, então, retroextraida com clorofórmio. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e reduzidas à secura. A 15 cromatografia flash em sílica gel (diclorometano, metanol) forneceu 306 mg de um sólido laranja (50% de rendimento).
2-[amino(fenil)meti 1]quinolin-8-ol
MS (ESI) m/z 251,2 10
A uma solução de 2-[amino(fenil)meti1] quinolin-8-ol em diclorometano (10 mL), adicionaram-se trietilamina (0,098 ml, 0,7 mmoles) e 4- (dimetilamino)piridina 5 mg. Depois de resfriar a 78°C, adicionou-se cloreto de fenoxiacetila (0,085mL, 0,617 mmoles) gota a gota, e a solução resultante foi agitada durante 12 h à temperatura ambiente. A reação foi dividida entre éter e água. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio, filtrada e reduzida à secura. O resíduo resultante foi submetido a cromatografia flash em sílica gel (hexanos/acetato de etila a 30:1 - 2:1), e dois produtos foram eluídos. Eluiram primeiro 95 mg de um sólido branco (40% de rendimento).
15
N-[ (8-hidroxiquinolin-2-il) (fenil)metil]-2- fenoxiacetamida
MS (ESI) m/z 385,2 Eluiram em segundo lugar 77mg de um sólido amarelo (24% de rendimento).
0 0
2-{ |(phenoxyacetyl)amino|
(phenyl)m ethyl}quinolin-8-yl phenoxyacetate
Fenoxiacetato de 2-{[(fenoxiaceti1)amino]
(fenil)metil}quinolin-8-ila MS (ESI) in/z 519,2
Os dados de Agg-l/Agg-2 FRET para N-[(8- hidroxiquinolin-2-il)(feni1)meti1]-2-fenoxiacetamida e fenoxiacetato de 2-{[(fenoxiacetil)amino](fenil)metil } quinolin-8-ila são apresentados na Tabela 1.
15 Tabela I
Table I.
N-[(8-hydroxyquinolin-2-yl)
(phcnyl)methyl|-2-phcnoxyacetami(le
FRET IC30 (μΜ) Agg-I Agg-2
15
O
O
4.0
52% @
2-{|(phenoxyatetyl)aniino|(phenyl) methyl}quinolin-8-vl phcnoxyacctatc
Exemplo 278
R4-I
K2CO3 DMF-acetone 50 C
Ila
A uma mistura de Ia (0,12 mmoles) e carbonato de potássio (0,13 mmoles) em DMF:acetona (2 mL de uma mistura a 1:1), adicionou-se um iodeto de alquila (0,13 mmoles). A reação é aquecida a 50°C e agitada durante 18 h. A reação mixture é concentrada, e a purificação mediante HPLC preparatória fornece IIa. 0 esquema representa a síntese de um composto de Fórmula (!):
HNk
R3 5
em que X é N, Y é -COR4, Ri3 é H, e p é 0. Reações análogas podem ser usadas para preparar compostos de Fórmula (!) em que X é N, Y é -COR4, R13 é H, e p é 1; em que X é -COR4, Y é N, R1 é H e p é 0; e 10 em que X é -COR4, Y é N, Ri é H, e p é 1; por substituição pelo composto de partida apropriado com um grupo hidróxi em lugar do composto labeled "Ia" no esquema.
Exemplo 279
Ensaio de Enzima in Vitro Para Agrecanase 2
Usou-se um ensaio contínuo em que o substrato era um peptídio sintético contendo um grupo fluorescente (o-aminobenziIa, Abz), que foi finalizado por transferência de energia para um grupo 2,4- dinitrofenila (Dnp). 0 tampão usado nesse ensaio era 50 mM de HEPES, pH 7,5, 100 mM de NaCl, 5 mM de CaCl2, 0,1% de CHAPS, 5% de glicerol. A fonte de enzima era Agrecanase-2 humana recombinante purificada Agg2-Phe628 (PM = 41,737). Essa é uma forma truncada da agrecanase2 humana de comprimento total, que foi expressada em células CHO e purificada. A concentração final de Agg2- Phef;28 era de 0,5 μς/ιτΛ. 0 substrato no ensaio foi sintetizado por AnaSpec, Inc. e era >95% puro com base na análise de HPLC. É um peptídio sintético designado de acordo com uma parte do brevicano, um dos substratos de ocorrência natural da Agrecanase-2, com a seqüência Abz-TESESRGAIY-Dap(Dnp)-KK-NH2 (massa = 1.740). A concentração desse estoque de substrato foi determina espectrofotometricamente usando-se o coeficiente de extinção a 354 nm de 18.172 NT1CiTf1. Determinou-se que os Vrmax e Km para essa reação de enzima/substrato eram insensíveis a DMSO até pelo menos 10% {v/v) . A concentração final de substrate no ensaio foi de 25 μΜ. Compostos de teste (em duplicata) foram
diluídos serialmente de 2 mM a 0,01 μΜ em 100% de DMSO. 0 volume de reação total foi de 100 μι. O tampão e a enzima foram adicionados primeiro, seguidos pela adição de LOX inibidor da placa de diluição. Amostras de apenas enzima e tampão foram incluídas para se obter a taxa máxima de clivagem do substrato. A reação foi deixada em repouso a 30°C durante 15 min. Então, o substrato foi adicionado, misturado, e a reação foi 5 monitorizada durante 40 min a 30°C no modo cinético, usando-se λθχ: 340 nm e λθιη: 420 (GeminiXS Molecular Devices).
O Composto A, um ácido hidroxâmico com uma Agg2 IC.,0 de 36 +/- 4 nM, tem a fórmula:
10
Composto A
O Composto A foi utilizado em cada placa (em duplicata) como um controle positivo para o ensaio nas seguintes concentrações: 200 nM, 20 nM e 10 nM que correspondem a 100, 60 e 40% de inibição de atividade de Agg2-Pheo28, respectivamente. Exemplo 280 Ensaio de Polarização de Fluorescência da Enzima Agrecanase 2
a) Introdução
O ensaio de polarização de fluorescência é usado para determinar a constante de dissociação do complexo enzima:inibidor (Ki) e o modo de interação de ligação (competitivo, não competitivo ou incompetitivo) de inibidores reversíveis. O ensaio de polarização de fluorescência monitoriza o movimento rotacional do ligante fluorescente. No estado livre, o ligante fluorescente tem elevado movimento rotacional, correspondendo a um baixo valor de polarização, e, quando completamente ligado à proteína, o ligante fluorescente tem baixo movimento rotacional, correspondente a um valor de polarização mais elevado. O movimento rotacional do ligante fluorescente ligado à enzima é comparado ao movimento rotacional do ligante fluorescente na presença de concentrações crescentes de inibidores para avaliar a potência de moléculas pequenas.
b) Materiais e Métodos
A fonte de enzima era Agrecanase-2 humana recombinante purificada, Agg2-Phe628 (41737 Da) . Essa é uma forma truncada da agrecanase-2 humana de comprimento total que é purificada. Alíquotas dessa enzima são armazenadas a -80°C em 50mM de HEPES-NaOH (pH 7,4), IOOmM de NaCl, 5mM de CaCl2, 20% de glicerol.
Construiu-se um ligante fluorescente a partir
do Composto B:
HN
HO-NH N-S = O
Composto B
e Verde Oregon 488 ácido carboxílico, éster succinimidíIico (Molecular Probes, Eugene, Oregon). O ligante fluorescente, Composto C, tem uma massa de 815,8, é >95% puro com base na análise de HPLC e tem a estrutura: Composto C
Soluções de estoque do ligante fluorescente são preparadas em 100% de DMSO, e as alíquotas são 5 armazenadas a -80°C. A concentração do estoque foi determinada por um método de razão de NMR, comparandose a área sob o pico do composto de controle (TSP; propionato de trimetil silila, sal sódico) com a área sob um pico de amostra bem definido.
Para determinar a constante de dissociação
entre Agrecanase-2 e Composto C, realizaram-se experimentos de saturação pela adição de várias concentrações de agrecanase a uma concentração constante de Composto C (2nM), no tampão de ensaio 50mM 15 de HEPES-NaOH (pH 7,4), 100 mM de NaCl, 5mM de CaCl2, 0,005% de Brij-35. Os valores de anisotropia foram calculados e convertidos em valores ligados à fração, conforme descrito na seção de análise dos dados abaixo. O gráfico da fração de ligação FP ligado contra a concentração de composto foi ajustado a uma equação quadrática, considerando um modelo de ligação a sítio único, em que Fb = Fração de Ligante Fluorescente Ligado, Kd = Constante de Dissociação do Ligante 5 Fluorescente, E0 = Concentração Total de Enzima e L0 = Concentração Total de Ligante para determinar a constante de dissociação. A constante de dissociação em equilíbrio foi determinada como sendo de 60 +/- 2,9 nM.
(L0 + Ki + E0) - ((L0 + Ká + E0)2 - (4 L0 E0 ))0·5
=
10
O tampão do fluorescência contém 50mM 15 mM de NaCl, 5mM de CaCl2, de uma placa de 384 poços 7 0 pL de uma Agrecanase-2 Kd), ligante 20 final de 2 nM)
(preparado por polipropileno composto, amostra e
2 L0
ensaio de polarização de de HEPES-NaOH (pH 7,4), 100 0,005% de Brij-35. Cada poço de poliestireno preto contém no tampão de ensaio, 165 nM; 2,7 5 vezes C (concentração variáveis de inibidor em DMSO em placas de 96 poços). Para cada de 12 pontos da em duplicata. A
reação consistindo (concentração final de fluorescente Composto e concentrações diluição serial de fundo redondo e realiza-se uma titulação do controle (menos enzima) reação é misturada por pipetagem para cima e para baixo e deixada atingir o equilíbrio durante 30 minutos, à temperatura ambiente. A concentração final de DMSO é de 10% - 7,14% a partir da adição do composto, e de 2,86% a partir da adição de Composto C.
Os valores de polarização são determinados usando-se um fluorômetro Analyst AD (LJL Biosystems Inc., Sunnyvale, CA) com um filtro de excitação de 485 ± 20 nm e um filtro de emissão de 530 ± 25 nm. O 10 instrumento é ajustado para usar um detector SmartRead contando com uma sensibilidade de 1 durante 10 ms, com
o atenuador na posição de fora.
c) Controle Positivo
Um inibidor de MMP de amplo espectro, Composto B, com um valor estabelecido de IC5o de 37 +/2 nM e um valor de Ki de 39 + /- 0,7 nM para rAgg-2 foi utilizado em duplicata como um controle positivo para o ensaio.
d) Análise dos Dados
Os valores de anisotropia foram calculados a
partir das medições paralela e perpendicular usando a equação: Anisotropia = [Iw - GIvh] / [Iw + 2GIVh] , em que Iw = intensidade da luz verticalmente excitada e verticalmente emitida, IVh = intensidade da luz verticalmente excitada e horizontalmente emitida, e G = fator G = 1,05. Os valores de intensidades totais foram calculados a partir das medições paralela e perpendicular usando a equação: Intensidade Total = 5 [ IVv + 2GIVh] , em que Iw = intensidade da luz verticalmente excitada e verticalmente emitida, IVh = intensidade da luz verticalmente excitada e horizontalmente emitida, e G = fator G = 1,05.
Os valores de anisotropia foram convertidos em fração de FP ligado usando-se a equação: Fração ligada = (r - r]lvre) / (r - r1Ívre) + R(rligado - r), em que r = anisotropia, rilvre = anisotropia do ligante fluorescente na ausência de enzima, riigddo = anisotropia do ligante fluorescente na presença de uma quantidade saturante da enzima, R = razão de intensidades do ligante fluorescente livre e ligado = 0,92. Gráficos da concentração do composto contra a fração ligada são ajustados para a solução exata da equação de inibição competitiva para determinar o valor Ki, considerando um único sitio de ligação competitiva, em que I0 = Concentração Total do Inibidor, Ki = Constante de Dissociação do Inibidor, Kd = Constante de Dissociação do Ligante Fluorescente, fB = Fraction Ligante Fluorescente Ligado, E0 = Concentração Total da Enzima e L0 = Concentração Total do Ligante.
Io =
Kli F
dr b
1 - F1
+ Ki
E0(I-Fb) 1 Lo(I-Fb)
Kii F
dr b
Kr
Exemplo 281
Ensaio de Agrecanase 2 com Base em Células
Articulações carpais bovinas foram obtidas de 10 animais jovens (1-2 semanas de idade), desinfectadas com Wescodyne a 10% (Steris Corporation, St:. Louis, MO), seguido por etanol a 70%. Tampões de cartilagem articular em toda a profundidade foram colhidos usandose um saca-rolhas e, então, fatiados para gerar discos 15 de cartilagem articular individuais de cerca de 6 mm de largura e 1 mm de espessura. Esses discos de cartilagem (explantes) foram usados para o ensaio de explante.
Os explantes de cartilagem foram cultivados a 37°C durante 5 dias em uma atmosfera umidificada de 5% de CO2 em ar, em meio de cultura de explante de cartilagem. Os explantes foram lavados com os meios, e
1 explante pesado por poço foi colocado em um disco de cultura de 96 poços, com 0,2 mL de meio e 6 - 8 replicatas por tratamento, e cultivados durante 3 dias na presença ou ausência de IL-I humana recombinante (rhIL-1, 5 ng/mL, Sigma, St. Louis, MO), e presença ou ausência de compostos de teste. Os meios foram trocados todos os dias. O teor de agrecano no meio foi medido 5 todos os dias pelo ensaio de Azul de Dimetilmetileno (DMMB), usando sulfato de condroitina C como um padrão. 0 agrecano medido foi expresso por peso da cartilagem.
Dados do Ensaio
Composto Agq-2 FRET Agq-2 IC50 Medi.ana INIB (nM) Median N- [ ( b-cloro-8-h i droxi quiriolin-7- 1218 i 1) ( f eni 1) met il ] -2- f enoxiacot. amida N-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)(2- 350 clorofenil)metil]-2-fenoxiacetamída N-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)(3- 488 nitrofenil)metil]-2-fenoxiacetamída N-[ (5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-.il) ( 4 - 953 nitrofenil)metil]-2-fenoxiacetamída N-[(2-clorofenil)(8-hidróxi-5-nitroquinolin- 938 7 --- i1)metil]-2-fenoxiacetamída N- f (8-hidróxi-5-nitroquinolin-7- 1351 il) ( fen.i.J ) metil ] -2-fenoxiacetamida N-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-i1)(2- 1215 fluorofenil) met il] - 2- f: enoxiacetamída N-[ (5-cloro-8-hidroxiquinoliη-7-i1) (2- 1207 nitrofeni1)met i1]-2-fenoxiacetamida N-[ (S) - ( 5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) (2- 134 5 clorofenil)metil]-2-fenoxiacetamida N-f(R)-(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)(2- 1224 clorofenil)metil]-2-fenoxiacetamida N-f(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7- 2000 il)(fenil)metil]-2-fenoxiacetamida N-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)(2- 1550 clorofenil)meti1]-2-fenoxiacetamida N-[(5-cloro-8-nidroxiquinolin-7-il)(2- 2 4 2 6 furil)metil]-2-fenoxiacetamida [ ( 5-cloro-8-hidroxiquinolin-7- 4 il)(feni1)metil]carbamato de benzila [ (5-oloro-8-hidroxiquinoJiη-7-il) (2- Γ , clorofenil)metil]carbamato de benzila [(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)(2- 3: furil)metil]carbamato de benzila [(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)(piridin-2- 5 ( il)mehii]carbamato de benzila N-[(4-cloro-l-hidróxi-2-naftil(fenil)metil]- 3: 2-fenoxiacetamida N-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)(5-metil- 2 32 5 2-furi 1)met i1]-2-fenoxiacetamida N-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)(3- 3459 f uri 1) met: i 1 ] - 2 - f enoxiacetamída N-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)(5-feni]- 5 2-furil)metil]-2-fenoxiacetamida N-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7- 2 ^ i1)(fenil)metil]-3-fenilpropanamida N- [1, 3-benzodioxol-5-i.l ( 5-c1oro-8- 1565 hiciroxiquinolin-7-il) metil] -2- fenoxiacetamida N-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)(3,4--- 5189 dimetoxifenil)metil]-2-fenoxiacetamida [1,3-benzodioxol-5-il(5-cloro-8- 1562 hidroxiquinolin-7-il)metil]carbamato de benzila N-[ (6-cloro-l,3-benzodioxol-5-il) (5-cloro-8- 13 67 hidroxiquinolin-7-il)met il 1-2- fenoxiacetamída N-[ ( 5-cloro-8-hidroxiquino 1 ίη-7-ί.Ι) (3- 1226 n j t r o f e n i 1) m e t i i ] -2-f e η o x i a c e t. a mid a N- [ ( 5-cloro-8 - hidroxiqui no] i n-7 - i .L ) ( 4 - 1222 nit rofenil)metil]-2-fenoxiacetamida N-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)(3-metil- 1367 2-tienil)metil]-2-fenoxiacetamida N- [ 3-am.inofenil (5-cloro-8-hidroxiquinolin-7- 4588 il)metil]-2-fenoxiacetamida N-[3-aminofenil(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7- 4361 i1)metil]-2-fenoxiacetamida N-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-i1)(1-metil- 1300 1- H-1,2,3-benzotriazol-5-il)met i1]--- 2 ienoxiacetamída N-2-benzil-N-[ (5-cloro-8-hidroxiquinolin-7- 3749 il)(fenil)metil]glicinamida metanossulfonato de 5-cloro-7-[[3- 2 [ (met i]suifonil)amino] fenil] [ (fenoxiacetil) amino]metil]quinolin-8-ila N-[[3-acetilamino)fenil](5-cloro-8- 3759 hidroxiquinoIin-7-i1)metil]-2- ί enoxiacetamída N-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7- 15 64 il)(fenil)metil]-N-2-(1-naftilmetil) glicinamida N-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7- 5' i1) (fenil)met i1]-2-(4 -fenilpiperidin-1- i1)acetamida N-2 -(1,3-benzodi oxol-5-iImeti1)-N-(5-cloro- 2 7 4 () 8-hidrox i.quinolin-7-il ) ( fenil ) meti 1 ] glioi nainida N-(b-cLoro-8-hidroxiquinolin-7- 32 il)(fenil)metil]-N-2-(piridin-3-ilmetil) glicinamida N-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7- 2Í il)(feni1)meti1]-N-2-(piridin-4- iImetil)glicinamida N-[ (2Z)-1- (5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)- 5 C 2-metóxi-3-fenilprop-2-en-l-il ] - 2- ί enoxiacetamída N-f(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-i1)(4- 4í ísopropilfenil)metil]-2-fenoxiacetamida N-f(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)(2- 5 C clorofenil)metil]-2-(4-pentilfenóxi) acetamida N-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)(2- 4 7 clorofenil)metil]-2-(4-propilfenóxi) acetamida N-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-i])(1-metil- 5' lH-i ndol-2-i1)met i1]-2-fenoxiacetamida N-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)(1-metil- 5: lH-indol-3-il)metil]-2-fenoxiacetamida N-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7- 4! il) (quinolin-4-i1)met i1]-2-fenoxiacetamida N-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7- 3518 il) (quinolin-5-i1)met i1]-2-fenoxiacetamida N-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)(2- 2 3 3 9 metoxi fenil) met: i I ] -2-fenoxi acet amida N-[ (5-r:loro-8-hidroxi qu i nol i.n-7-i.l ) ( 1844 metoxifenil)metil]-2-fenoxiacetamida N-[ ( b-cl oro-8-hidroxiquinol in-7-ι .1 ) (2- 2201 fluorofenil)metil]-2-fenoxiacetamida N-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)(2- 6; hidroxi fenil)metil]-2-fenoxiacetamida N-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)(4-oxo- 7; 4H-cromen-3-il)metil]-2-fenoxiacetamida N-[ (5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) [ 3- ( 4- 5: clorofenóxi)í en i i]met lI ]-2-fenoxiacetamída N-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)(4- 4É piridin-4-ilfenil)metil]-2-fenoxiacetamída N-[ (5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) (4 H --- 4 C pirazolo[1,5-c][1,3]tiazol-2-il)-metil]-2- fenoxiacetamida N-[ ( 5-cloro-8-hidroxiquinolm-7-il) (2- 4: mor foi in - 4 - i I ferii I) met i I ] - 2- f enoxiacetamída N - [ (2E) -1- ( 5-c.l oro -8-hidroxiquinolin-7- 4' 11 ) hex-2-en-l-.i J ] - 2-fenoxiacetamida N-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)(cicIoex- 4; 1-en-l-il)metil]-2-fenoxiacetamida N-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)(1H- 6< indol-7-il)metil]-2-fenoxiacetamida N-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)(IH--- 2076 indol-4-il)met i1]-2-fenoxiacetamida N-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)[4- 5( (feniletinil)fenil]met i1]-2-fenoxiacetamida (3-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7- 1 4 4 6 .i J ) [ (fenoxiacetil)amino]metil) fenil) acetato de etila N-[ (5-c Loro-8-hidroxiquinolin-7-i1) (2- 5 £ nitrofenil)metil]-2-fenoxiacetamida N-[(2E)-1-(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7- 2528 il)but-2-en-l-il]-2-fenoxiacetamida N- [ 1- ( 5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-i.l) prop-2- 3É en-l-il]-2-fenoxiacetamida ácido (3 ---[ ( 5-cloro-8-hidroxiquinolin-7- 4 4 80 i1)[(fenoxiacetil)amino]metil]fenil)acético N-[ (5-eloro-8-hidroxiquinolin-7-il.) (9- 51 fenantri 1)met i1]-2-fenoxiacetamída N-[ (5-cIoro-8-hidroxiquinolin-7- 2526 i1) (fenil)met il]-2-fenilacetamida N-[ ('3-('Ioro-8-hidroxiquinolin-7 - i 1) (2- 15 4 2 clorofeni1)meti1]-2-fenilacetam ida N-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)(4 - 2142 fluorofenil)metil]-2-fenilacetamida N-[[3-(benzi]óxi)-4-rnetoxifenil](5-cloro-8- 4 hidroxiquinolin-7-il)metil]-2-fenilacetamida N-[(2E)-l-(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)- 50000 3-fenilprop-2-en-l-il]-2-fenilacetamida N-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)(3-metil- 2539 2-tienil) metil]-2-feni1acetamida N-[(5-cLoro-8-hidroxiquinolin-7-il)[4- 1072 (1, 2,3-tiadiazol-4-il) fenil]metil]-2- fenoxiacetamida N - [ ( R) - ( 5 - <’ .1 o ro - 8 - h i d r o x i qu i η o 1 i n - 7 - i 1) ( 2 - 97 0 clorofeni 1)metil]-2-fenoxincetamida N - [ ( S ) - ( 5 - c .1 o r o - 8 - h i d r ox i qu i η o 1 i n - 7 - i. 1 ) ( 2 - 876 cloro fen i1)met i1]-2-fenox iacet amida N-[ (5-bromo-8-hidroxiquinolin-7 - 2479 il) (fenil)metil]-2-fenoxiacet amida N-[ [8-hidróxi-5-(ΙΗ-pirrol-l-il)quinoli n-7 - 164 3 il](fenil)metil]-2-fenoxiacetamida N-[[5-(dimetilamino)-8-hidroxiquinolin-7- 5! il](feni1)metil]-2-fenoxiacetamida N-[(5-amino-8-hidroxiquino]in-7- 5( il) (fenil ) rr.et i 1 ] - 2-f enoxiacetamída N-[(8-hidrcxi-5-pirrolidin-l-ilquinolin-7- 10467 i1) (fenil)met i1]-2-fenoxiacetamida N-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7- 780 il)(fenil)metil]-2-fenoxiacetamida N-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)(4- 457 nit rofeniI)met iI]-2-fenoxiacetamída N-f (5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) (2- 3900 furil)metil]-2-fenoxiacetamida N-[ (5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) (3,4- 1062 dimetoxifenil)metil]-2-fenoxiacetamida Composto Agg-2 FRET Agg-2 IC50 Mediana INIB (nM) medi ar N-[ (8-hidroxiquinolin-7-il) (feni 1 )met i1]-2- 2475 fenoxiacetamida N-l (8-hidroxiquinolin-7-il) (4- 3 012 met .i J ienii ) met i 1 ] -2- f enoxiace tarn i(ia N-[ (8 -h i d r o x i qu i η o1i n-7-i1) ( 4 - 4 4 14 metoxifenil)metil]-2-fenoxiacetamida N-[(2-clorofenil)(8-hidroxiquinolin-7- 24 96 il)metil]-2-fenoxiacetamida N-[(4-clorofenil)(8-hidroxiquinolin-7- 3380 il)metil]-2-fenoxiacetamida N-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7- 1218 il)(fenil)metil]-2-fenoxiacetamida N-[ (5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) (4- 759 metilfenil)metil]-2-fenoxiacetamida N-[ (5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) (4- 1117 metoxi feni1)met i1]-2-fenoxiacetamída N-[ (5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) (2- 3 5 0 c:lorofenil)meti 1] - 2-fenoxiacetamida N-[ (5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) (4- 829 clorofenil)metil]-2-fenoxiacetamida N-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)( 3- 488 nitrofenil)metil]-2-fenoxiacetamida N-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)(4- 953 nitrofenil)metil]-2-fenoxiacetamida N-[(8-hidroxiquinolin-7-il) (4-metoxi feni1) 2830 metil]-2-(4-met ilfenóxi)acetamida N-[(8-hidroxiquinolin-7-il)(fenil)metil]-2- 3342 ί 4-metοχifenóxi)acetamida N-[(8-hidroxiquinolin-7-il)(metoxifenil) 3221 met il]-2 - ( 4 -fenoxiíenóxi)acetamida N-[ ( 8-hidroxiqu i no L i.n-7-i 1 ) ( f en i 1) met i 1 ]-2- 2 4 6 9 (4-met iIf onóx i)acetami da N-[(8-hidroxiquinoiin-7-il)(4- 4511 metoxifenil ) metil ] - 2 - t, 4 - metoxi f enóxi ) acetamida N-[(8-hidroxiquinolin-7-il)(fenil)metil]-2- 908 (4-fenoxifenóxi)acetamida N-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) 774 (metoxi feni1)met i1]-2-(4-met ilfenóxi) acetamida N-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7- 1379 i J ) (feni1)met i1]-2-(4-metox L fenóxi)acet ami da N-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)(4- 5 metoxifenil)metil]-2-(4- fenoxifenóxi)acetamida N-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7- 1898 il) (fenil)met Ll]-2-(4-metilfenóxi)acetamida N-[ ( 5-cloro-8-hi.droxiquinolin-7-i.l) (4- 938 metoxi fenil)met i 1 ]--- 2 --- ( 4 metoxi fenóxi)acetamida N-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7- i1) (fenil)metil]-2-(4-fenoxi fenóxi)acetamida N-[(8-hidroxiquinolin-7-il)(4- 2395 nitrofenil)metil]-2-fenoxiacetamida N-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)(piridin- 192 0 3-i1)met il]-2-fenoxiacetamida N-[ (5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) (2- 1220 t i enil)met iIJ-2-fenoxiacetamída N- f ( 5-cloro-8-hidroxiquinol in-7-i I) (3,5- .10 93 d j met oxi feni L ) me ti 1 ] -2 - f enox i a o o t: amida N-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-.il·)(3,4--- 13 60 diclorofenil)metil]-2-fenoxiacetamida N-[(3-f1uorofenil)(8-hidroxiquinolin-7- 2765 il)metil]-2-fenoxiacetamida N-[ [4 -dimetilamino)fenil] (8-hidroxiquinolin- 5541 7-il)metil]-2-fenoxiacetamida N-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)(4- 7302 hidróxi-3-metoxifenil)met il ] - 2- ί enoxiacetamída N-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)(3- 624 fluorofenil)metil]-2-fenoxiacetamida N-[(3-cloro-4-fluorofenil)(5-cloro-8- 1039 hidroxiquinolin-7-il)metil]-2- fenoxiacetamida N-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7- 1020 il)(fenil)metil]-2-(4-clorofenóxi)acetamida N-[ (5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-i1) (4- 2980 metoxifenil)metil]-2-(piridin-3- ilóxi)acetamida N-[ (5-cloro~8-hidroxiquinolin-7-il) (4- 1673 metoxi feni1)metil]-2-(3- (dimetilamino)fenóxi]acetamida N-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)(4 - 5 metoxi feni1)met il]-2-(4-cloro-3- meti]fenóxi)acetamida 2-[4-(aceti Lamino)fenóxi]-N-[ (5-cloro-8- 33 94 hidroxi quino 1. i.n-7-i 1) (4 metoxi feni 1) met i.i ] acetamida N-[ (5-cioro-8-hidroxiquinolin-7-il) (2 - 1725 c]o ro f e n i1)me ti1]-2 -[3- {dimetilamino)fenóxi]acetamida N-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)(2- 5 clorofenil)metil]-2-[4-cloro 3- metilfenóxi]acetamida 2-(4-tert-butilfenóxi)-N-[(5-cloro-8- 4 hidroxiqu.inolin-7-il) (2-clorofenil) metil] acetamida 2 -[4 -(acetilamino)fenóxi]-N-[ (5-cloro-8 - 2397 hidroxiquinolín-7-il) (2-clorofenil)met i1] acetamida N-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)(2- 1852 metilfenil]-2-fenoxiacetamida N- [ ( 5-cloro-8-hidroxiquinolm-7-il) (3- 1658 ..... nitrofenil)metil]-2-(piridin-3-ilóxi) acetamida 2-( 4 - acot. i 1 f enóxi ) -N- [(5-cloro-8- 2333 hidroxiquinoiin-7-il)(3-nitrofenil)metil] acetamida N-( (S-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) (3- 5 nitrofenil)met il]-2-(4-cloro-3-metilfenóxi) acetamida N-f (5-c.loro-8-hidroxiquinolin-7-il) (3- 5 ri.it r o feni .1) met: il] - 2- (3, 5-diclorofenóxi) acetamida N- [ ( h-c. 1 oro-8-hidroxi quinol in-7-il) ( 3- 5 t J u< > j-o i. eni .1 ) mot: i 1 j -2 - ( p j r i di n - 3- i 1 óxi ) acet.arni da N-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-i1)(3- 1334 fluorofenil)metil]-2-[(3-(dimetilamino) fenóxi]acetamida 2-(4-tert-butilfenóxi)-N-[(5-cloro-8- 4 hidroxiquinolin-7-il)(3-fluorofenil)metil] acetami da 2-14-(acetilamino)fenóxi]-N-[(5-cloro-8- 3 37 2 hidroxiquinolin-7-i1) (3-fIuorofen i1)meti1] acetami cia N-[ (2-clorofeni1) ( 8-hidróxi-5-niLroquinolin- 938 7-il)metil]-2-fenoxiacetamida N-[(8-hidróxi-5-nitroquinolin-7-il)(2- 854 metil fenil)metil]-2-fcnoxiacctamida N-[(8-hidróxi-5-nitroquinolin-7- 13 51 il)(fenil)metil]-2-fenoxiacetamida N-[(5-fluoro-8-hidroxiquinolin-7- 4 84 0 i1) (feni1)met i1]-2-fenoxiacet amida N---1---[ (5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-i1) (2- 16861 clorofenil)metil]-Ν-2-ρiridin-3- ilqlicinamida N-l-[ (5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) (2- 1483 clorofenil)metil]-N-2-(4-cloro-3- met ilfeniljglicinamida N-2-(4-tert-butilfenil)-N-I-[(5-cloro-8- 5 hidroxiquinolin-7-i1) (2-clorofeni L)met i1] gli c.inamida N--- 1 --- [ (5-cloro-8-hidroxiqui.no Lin-7-l L ) (4- 97 8 6 met. i I f en i 1) me t 11 ] -N-2-pi r id in - 3- ilg.1 icinamida N--- 1 --- [ ( 5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-i.l) (4- 1011 metiIfenil)metil]-N-2-(4-cianofenil) glicinamida N-2 -(4-acetilfenil)-N-I-[ (5-cloro-8- 1118 hidroxiquinolin-7-il) (4-met iIfeni1)meti 1] glicinamida N-I-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)(4 - 1926 met ilfenil)met i 1]-N-2-[3-(d i met ilamino) fenil Jgl i.cinamida N-I-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)(4 - 1575 me tilfenil)metil]-N-2- (4-cloro-3-met iIfeni1) glicinamida N-2-(4-tert-butilfenil)-N-I-[(5-cloro-8- 5 hidroxiquinolin-7-.il) (4-metilfenil)metil] glicinamida N-I-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)(3- 1559 n i t r o f e n i 1) me t i I ] - N - 2 - p i r i d i. n - 3 ilglicinamida N-2-(4-acetilfenil)-N-I-[(5-cloro-8- 1068 hidroxiquinolin-7-il)(3- nitrofenil)metil]glicinamida N-I-[ ( 5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-.i L ) (3- 1194 nitrofenil)metil]-N-2-(4-cloro-3- meti1fenil)glicinamida N-2 - ( 4 -ace t i lamino ) -N-I - [ ( r> -c loro-8 - 2 7 6 6 h i droxi qu i_no 1 in-7-il) ( 5-nit ro fen i 1 )met:.i. LJ glicinamida N-I-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)(3- 15112 fluorofenil)metil]-N-2-piridin-3- i1glicinamida N-I-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)(3- 1432 fluorofenil)metil]-N-2-(4-cloro-3- metilfenil)gilcinamida N-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)(2- 1215 ί luorofeni1)met il]-2 -fenoxiacetamída N- [ ('3- cloro - 8 - hidrox iquinol in - 7 -.i 1.) ( 2- 2322 ciano feni1) meti1]-2-fenóxiacet amida N-í(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)(2,4--- 61 d.i.meti lfenil) metil] - 2-fenoxiacetamida N1 -f (5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) (2,5 --- 1493 dimetiIfenil) metil]-2-fenoxiacetamida N-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)(2- 1207 nit rofenil)met iI]-2-fenoxiacetamída N-[(2-cloro-4-hidroxifenil)(5-clorc-8- 1937 hidroxiquinolin-7-i] ) met.i 1 ] -2- fenoxiacetamída N-[(2-cloro-4-fluorofenil)(S-cloro-8- 1086 hidroxi quino lin-7-il) metil ] -'2- ί enoxiacetamída N-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)[2- 831 (t r i fluoromet i1) feni L]met i1)-2- fenoxiacetamída N- [ ( 5- cloro-8-hidroxiquino 1..i n-7-i 1 ) (2,4- I.. dic l o r o fen i. 1.) me t il) - 2 - t cnux .i acetamida N-[ ( 5-cloro-8-hidroxiquino] i η-7-il) ( 2-cJ.oro- 523 5-nit rofeni1)met i1'-2-fenoxi acet ami da N-[ (5-cloro-8-h.idroxiquinolin-7-il) (2- 4 met i1fenil)metil]-4 -fenilbutanamida N- [ (.5- cloro-8-hidroxiquinolin -7-i 1) (2- 4 clorofenil)met i1]-4-feniIbutanamida N-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)(4- 4 met ilfenil)metil]-4-íeniIbut anamida N-f(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-i1)(3- 1150 nit rofeni1)meti1]- 4 -feniIbutanamida N-f(2-clorofenil)(8-hidróxi-5-metilquinolin- 24 17 7-il)metil]-2-fenoxiacetamida N-[(8-hidróxi-5-metilquinolin-7-il(3- 1 322 nitrofen.ili metil ] - 2-fenoxiacetamida N-[(8-hidróxi-5-metilquinolin-7-i1)(2- 3514 met iIfenil)met iI]-2-fenoxiacetamída N-[ ( 5-bromo-8-h.idroxiquinolin-7-il) (2- 794 clorofenil)metil]-2-fenoxiacetamida N-[(5-bromo-8-hidroxiquinolin-7-il) ( 3- 622 nitrofenil)metil]-2-fenoxiacetamída N-[(5-bromo-8-hidroxiquinolin-7-il)(2- 1001 metilfenil)metil]-2-fenoxiacetamida N-l-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)(2- 996 clorofenil)metil]-Ν-2-metil-N-2- fenilglicinamida Ν-2-benziI-N-1-[ (5-cloro-8-hidroxiquinolin- 1308 7-il) (2-clorofenil)met il]-N-2- metiJ glicinamida N- 2--benzil-N-l-[ (5-cloro-8- 1885 hidroxiquinolin-7-il)(2-clorofenil)metil] glicinamida N-l-f(5-cloro-8-hidroxiquínolin-7-il)(3- 1250 fluorofenil)metil]-N-2-metil-N-2- feniIglicinamida N-2-benz.il-N-l- [ (5-cloro-8-hidroxiquinolin- 1440 7 --- i1) (3-fluorofeni1)met il]-N-2- met iIglic inamida N-2-benzil-N-l-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin- 1701 7 -i1) (3-fluorofeni1)met i1]glicinamida 2-(benzilóxi)-N-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin- 828 7 --- i1) (3-fluorofenil)met i1]acetamida N-l--[ (5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) (4- 776 metilfenr1)meti1]-N-2-metil-N-2- feni1glic inamida N-2-benzil-N-l-[ (5-cloro-8-hidroxiquinolin- 1276 7 -i1) (4-me t ilfenil)metii]-N-2- meti Iglicinamida N-2-benzil-N-l-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin- 1832 7 --- i1) (4-meti1fenil)metil]glicinamida 2-(benzilóxi)-N-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin- 695 7-il) (4-met ilfenil)metil]acetamida N-I-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)(3- 559 ni t ro f eni 1) met: i 1 ] -N-2-met i I-N-2- ί eni1gli cinamida N-2 - benzi I- N- 1 - [ ( 5 - c ] or o-8 -h i dr ox L quino L .i n- 819 7 - .i L ) ( 3 - n .i. t: r o f e n L .1) me t i 1 ] - N- 2 met i Lgl icinamida N-2-benzil-N-l-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin- 7 65 7 --- i1) (3-nit rofeni1)met i1]glicinamida N-[{5-cloro-8-metoxiquinolin-7- 5( il)(fenil)metil]-2-fenoxiacetamida N-[(5-cloro-8-metoxiquinolin-7-il)(2- 3: cloro feni1)met il]-2-fenoxiacetamida N-f (S)-(5-cloro-8~hidroxiquinolin-7-il) (2- 13 4 5 clorofenil)metil]-2-fenoxiacetamida N-f (R) -(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) (2- 1224 c I o r o ('eni 1 ) met il] - 2- fenoxiacetamida N-[(8-hidroxiquinolin-7-il)(feni1)meti1] 4696 ben zamida N-[(8-hidroxiquinolin-7-il)(feni1)meti1] 5 ( acetamida N-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)(fenil) 1312 metil]benzamida N-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)(fenil) 19718 metil]acetamida N-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)(fenil) 2000 metil]-2-fenoxiacetamida N-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)(2- 1550 clorofenil)metil]-2-fenoxiacetamida N-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)(3- 1226 nitrofenil)metil]-2-fenoxiacetamida N-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)(4- 1222 nitrofenil)metil]-2-fenoxiacetamida N-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)(2- 2201 ί luoro fenil) metil]-2-fenoxiacetamida N-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)(2- 5! nitrofenil)metil]-2-fenoxiacetamida N-[ (R) -(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) (2- 970 clorcfenil)metil]-2-fenoxiacetamida N-[(S)-(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)(2- 876 clorofenil)metil]-2-fenoxiacetamida N-[(8-hidroxiquinolin-7-il)(fenil)metil] 5470 benzamida N-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7- 780 il)(fenil)metil]-2-fenoxiacetamida N-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)(4- 457 nitrofenil)metil]-2-fenoxiacetamida N-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)(4- 1000 metoxi fenil)met il]-2-fenoxiacetamida Composto Aggl IC50 Agg 2 (nM) (nly N-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7- > 22000 200 il)(fenil)metil]-2-fenoxiacetamida N-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)(2- > 22000 LI > clorofenil)metil]-2-fenoxiacetamida LO \---I N-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)(2- 48% a 667000 23C metoxifenil)metil]-2-fenoxiacetamida N-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)(2- 46% a 22200 22C ί luorofenil ) metil]-2-fenoxiacetamida N-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)(2- 59% a 22000 43% a morfoIin-4-ilfenil)metil]-2-fenoxiacetamida N-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)(2- 11000 +/- 62% a hidroxifenil)metil]-2-fenoxiacetamida 3000 N-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)(2- 48% a 7400 58% a nitrofenil)metil]-2-fenoxiacetamida ácido 2-[ ( 5-cloro-8-hidxoxiquinolin-7-i1) [(fenoxiacetil)amino]metil]benzóico N-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)(3- 44% a 22000 1 8 C metoxi fenil)metil]-2-fenoxiacetamida N-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)(3- 53% a 22000 122 nitrofenil)metil]-2-fenoxiacetamida (3-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) 41% a 22000 50% a [(fenoxiacetil)amino]metil)fenil)acetato de etila N-[ (5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) [3 --- { 4 --- 57% a 7400 IlC metoxifenóxi)fenil]metil)-2-fenoxiacetamida N-[ (5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) [3 --- ( 4 --- 51% a 22000 52% a clorofenóxi)fenil]metil]-2-fenoxiacetamida N-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)[3-(4- 52% a 22,000 58% a metilfenóxi)fenil]metil]-2-fenoxiacetamida N-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)(3- > 67000 4 1 ( fenoxifenil)metil]-2-fenoxiacetamida N-[[3-(benzilóxi)fenil](5-cloro-8- 47% a 22200 4 8% a hidroxiquinolin-7-il)metil]-2- ί enoxiacetamída N-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)( 4 - 48% a 67000 1 2 ( fluorofenil)metil]-2-fenoxiacetamida N-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)(4 - >20000 12: nitrofenil)metil]-2-fenoxiacetamida N- [ ( 5-cl.oro-8-hidroxiquinolin-7-il) [4- 5 4 Y> a 2 5 0 0 16: (dimetilamino)fenil]met i1]-2-fenoxiacetamida N-[í5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)[4- 22000 67000 2 8 ( (dietilamino)fenil]metil]-2 -fenoxiacetamída N-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)[4- 40% a 66700 52% a (dibutilamiino) fenil] metil] - 2- fenoxiacetamida N-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)(4- 47% a 33000 4 5% a isopropi1fenil)metil]-2-fenoxiacetamida N-[ [4-(alilóxi)fenil] (5-cloro-8- 52% a 22000 200 hiciroxiquinolin-7-il) met il ] - 2 fenoxiacetamída N-[ ( 4-butoxifeni1) (5-cloro-8- 50% a 67000 5 5 % a hidroxiquinolin-7-il)metil]-2- fenoxiacetamida N-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)(4-hex-l- 47% a 50000 4 8 % a in-1-iIfeni1)met il]-2-fenoxiacetamida N-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)[4- 48% a 7400 58% a (feniletinil)fenil]metil]-2-fenoxiacetamida N-[[4-(benzilóxi)fenil] (5-cloro-8- > 67000 4 4 C hidroxiquinolin-7-il)metil]-2- ί enoxiacetamída N-[bifenil-4-il(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7- > 200,000 54 C il)metil]-2-fenoxiacetamida N-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)(4- 4700 +/- 500 48% a piridin-4-ilfenil)metil]-2-fenoxiacetamida N-[ (5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) {4 --- IH --- 5800 12C pirazol-l-il)lfenil]metil]-2-fenoxiacetamida N-[[4-(4-tert-butil-l,3-tiazol-2-il)fenil] 42% a 66700 49% a (5-cloro-8hidroxiquinolin-7-il)metil]-2- ί enoxiacetamída N-[ (5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) [4- 4 680 107 (1, 2,3-tiadiazol-4-il)fenil]metil]-2- ί enoxiacetamída N-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)(3,4- 66000-200000 150 dimetilfenil)metil]-2-fenoxiacetamida N-[ (5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) (3, 4- >1500 528 dimetoxifenil)metil]-2-fenoxiacetamida N-[[3-(benzilóxi)-4-metoxifenil](5-cloro-8- 54 % a7500 104 hidroxiquinolin-7-il)metil] -2- ί enoxiacetamída N-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)(2- 51% a 67000 242 furil)metil]-2-fenoxiacetamida N-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)(5-metil- >22000 232 2-furil)met il]-2-fenoxiacetamida N-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)(3- >22000 34 5 furiI)met i1]-2-fenoxiacetamida N-[(5-cloro-8-hidroxiquinoiin-7-ii)(5-fenil- >22000 O 2-furil)metil]-2-fenoxiacetamida LD Λ N-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)(3-metil- 33% a33000 136 2-tienil)metil]-2-fenoxiacetamida N-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)(1H- 4 8% a 7400 69% a indol-7-il)metil]-2-fenoxiacetamida N-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)(IH--- 41% a 800 210 indol-4-il)metil]-2-fenoxiacetamida N-[{5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)(1-metil- 46% a 11000 53% a lH-indol-3-il)metil]-2-fenoxiacetamida N-[1,3-benzodioxol-4-il(5-cloro-8- 54% a 7400 140 hidroxi quinolin-7-i1)me t il]-2- ί enoxiacetamída N-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7- 55% a 22000 220 il)(quinolin-8-il)metil]-2-fenoxiacetamida N-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7- 34% a 11000 45% a il)(quinoIin-4-il)metil]-2-fenoxiacetamida N-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) 46 %a 22000 350 (quinolin-5-il)metil]-2-fenoxiacetamida N-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)(4- 62% a 22000 80C metóxi-1-naftil)metil]-2-fenoxiacetamida N-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)(9- 54% a 33000 51% a 1 fenantri1)metil]-2-fenoxiacetamída N-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)(6- 50% a 22200 230 metóxi-2-naftil)metil]-2-fenoxiacetamida N-[ (5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) (2,3- 51% a 7 4 00 85C diidro-l,4-benzodioxin-6-il)metiI]-2- ί enoxiacetamída N-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7- 39% a 16700 130 il)(quinolin-3-il)metil]-2-fenoxiacetamida N-[l-benzofuran-2-il)(5-cloro-8- 49% a 66700 400-1 hidroxiquinolin-7-il)metil] -2- ί enoxiacetamída N-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)(1-metil- 48% a 11000 57% a lH-indol-2-il)metil]-2-fenoxiacetamida N-(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) (2, 3- 43% a 7400 240 diidro-l-benzofuran-5-il)metil]-2- ί enoxiacetamída N- [ ( 5-c:loro-8-hidroxiquinolin-7-i 1) (2,2 --- 55% a 66700 140 dimetil-3,4-diidro-2H-cromen-6-il)-2- ί enoxiacetamída N-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)(4-oxo- ~ 11000 72% a 4 H-cromen-3-il)metil]-2-fenoxiacetamida N-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)(6-metil- 4 3 % 7 4 00 120 4-oxo-4 H-cromen-3-il)met i1]-2- ί enoxiacetamída N-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)(4H- 42% a 7000 - 4 0% a pirazolo[1,5-c] [1,3]tiazol-2-il)-metil]-2- 22000 ί enoxiacetamída N-[1,3-benzodioxol-5-il(5-cloro-8- >22000 156 hidroxiquinolin-7-il)met i1]-2- ί enoxiacetamída N-[(6-cloro-l,3-benzodioxol-5-il)(5-cloro-8- >30,000 136 hidroxiquinolin-7-il)metil]-2- fenoxiacetamida N-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)(1-metil- >20000 130 1-H-1,2,3-benzotriazoi-5- il)metil]-2- fenoxiacetamída N-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)(5,6--- > 20000 620 diidro-8-H-imidazo[2,1-c][1,4]oxazin-2- il)met il]-2-fenoxiacetamida N-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)(5,6- > 20000 ~ 25 diidro-4-H-pirrolo[l,2-b]pirazol-2- il)metil]-2-fenoxiacetamida N-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7- qu > 5 0 il)(fenil)metil]-3-fenilpropanamida [ (5-cloro-8-hidroxiquinolin-7- > 100,000 > 67, il)(fenil)metil]carbamato de benzila [(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)(2- > 67,000 ~25( clorofenil)metil]carbamato de benzila [(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)(piridin-2- > 67,000 ~25C il)mehil]carbamato de benzila [(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)(2- > 20,000 > 20, furil)metil]carbamato de benzila [1, 3-benzodioxol-5-il(5-cloro-8- >3000 156 hidroxiquinolin-7-il)metil]carbamato de benzi Ia N-[1-(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)prop-2- 50% a 800 3 8 % a en-l-il]-2-fenoxiacetamida N-[(2E)-1-(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7- 4 0% a 8 00 252 il)but-2-en-l-il]-2-fenoxiacetamida N-[ (2E)-1- (5-cloro-8-hidroxiquinolin-7- 30% a 800 4 7% a il)hex-2-en-l~il]-2-fenoxiacetamida N-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)(cicloex- 1000-8000 4 2% a 1-en-l-il)metil]-2-fenoxiacetamida N-[(2E)-1-(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)- 50% a 7500 16 ( 3-fenilprop-2-en-l-il]-2-fenoxiacetamida N-[(2 Z)-1-(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)- 47% a 11000 50% a 2-metóxi-3-fenilprop-2-en-l-il]-2- ί enoxiacetamída [1-(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)-2- > 67000 > 28 . feniletil]carbamato de benzila N-[1-(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)-3- 56% a 22000 17 C fenilpropil]-2-fenoxiacetamida N-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7- 20% a 1200 252 i1)(fenil)meti1]-2-fenilacetamida N-[ (5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) (2- 29% a 1200 15< clorofenil)metil]-2-fenilacetamida N-[ (5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) (4- 33% a 3700 214 fluorofenil)metil]-2-fenilacetamida N-[[3-(benzilóxi)-4-rnetoxifenil](5-cloro-8- 36% a 1200 47% a hidroxiquinolin-7-il)metil]-2-feniIacetamida N-[ (2E)-1 -(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)- 45% a 200000 500 3-fenilprop-2-en-l-il]-2-fenilacetamida N-[ (5-cloro-8-hidroxi quinolin-7 -i1) (3-meti1- 52% a 20000 252 2-tienil)metil]-2-fenilacetamida N-[(8-hidróxi-5-nitroquinolin-7-il)(fenil) 19300 5 0% a metil]-2-fenoxiacetamida N-[ (2-clorofenil) (8-hidróxi-5-nitroquinolin- 11400 5 0 % a 7-il)metil]-2-fenoxiacetamida N-[(5-bromo-8-hidroxiquinolin-7-il)(fenil) 64% a 22200 243 metil]-2-fenoxiacetamida N-[(5-brorno-8-hidroxiquinoIin-7-il)(fenil) 22000-67000 5 4 C metil]-2-cloroacetamida N-[(4-cloro-l-hidróxi-2-naftil(fenil)metil]- > 22,000 > 67, 2-fenoxiacetamida N-[3-aminofeni1 (5-cloro-8-hidroxiquinolin-7- >2000 458 il)metil]-2-fenoxiacetamida metanossulfonato de 5-cloro-7-[[3- >20000 >30C [(metilsulfonil)amino]fenil][(fenoxiacetil)a mino]metil]quinolin-8-ila N-[[3-acetilamino)fenil](5-cloro-8- >20000 37 Ξ hidroxiquinolin-7-il)metil]-2- fenoxiaceLamida 2-cloro-N-(3-[ (5-cloro-8-hidroxiquinolin-7 - ~ 20000 147 il)[(fenoxiacetil)amino]metil]fenil)acetamid a N- (3- [ (5-cloro-8-hidroxiquinolin-7- 22000-67000 290 il)[(fenoxiacetil)amino]metil]fenil)-N-2-N2-dimeti Iglicinamida N- (3- [ (5-cloro-8-hidroxiquinolin-7- 22000-67000 350 il)[(fenoxiacetil)amino]metil]fenil)-N-2- met iIglicinamida ácido (3-[(5-cloro~8-hidroxiquinolin-7- 37 % a 2500 448 il)[(fenoxiacetil)amino]metil]fenil)acético 2-(4-bromofenóxi)-N-[(5-cloro-8- 4 4?, a 2 500 1 8 0 ( hidroxiquinolin-7-il) (fenil)met il]acetamida N-f(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)(fenil) 5 4? a 7500 180 met iI]-2-(3,4,5-trimetoxifenóxi)acetamida 2-(bifenil-4-ilóxi)-N-[(5-cloro-8- 7400 - 20000 20C hidroxiquinolin-7-ii)(fenil)metil]acetamida N-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)(fenil) 66-200 50 % metil]-2-(3,5-dimetoxifenóxi)acetamida -600- N-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)(2- 44% a 33000 50% a : clorofenil)metil]-2-(4-pentilfenóxi) nF acetamida N-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)(2- 44% a 1100 47% a clorofenil)metil]-2-(4-propilfenóxi) acetamida N-[ (5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) (2- 56% a 50000 140 clorofenil)meti1]-2-(4-isopropilfenóxi ) acetamida N-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)(2- > 20,000 240 clorofenil)metil]-2-(4-ciclopentilfenóxi) acetamida N-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)(2- 48% a 10000 128 clorofenil)metil]-2-(3-etilfenóxi)acetamida N-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)(2- ~ 22000 100 clorofenil)metil]-2-(3,5-dimetoxi fenóxi) acetamida 2-(bifenil-4-ilóxi)-N-[(5~cloro-8- 66000-200000 330 hidroxiquinolin-7-il) (2-clorofenil)metil] acetamida 2-(4-bromofenóxi)-N-[(5-cloro-8- 22000-67000 240 hidroxiquinolin-7-il) ( 2 - cloro feni 1) met i. 1 ] acetamida 2-(l,3-benzodioxol-5-ilóxi)-N-[(5-cloro-8- 7400 - 20000 10C hidroxiquinolin-7-il)(2-clorofenil)metil] acetamida N-[(5-bromo-8-hidroxiquinolin-7-il)(fenil) 7400 - 20000 1200- metil]-N-2-(1-naftilmetil)qlicinamida N-2-benzil-N-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7- >20000 374 il)(fenil)metil]qlicinamida N-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)(fenil) 17500 +/- 156 metil]-N-2-(1-naftilmetil)glicinamida 6600 N-[(5-cloro-8-hidroxiquinoIin-7-il)(fenil) ~ 11000 ~ 37 ( meti 1]-2-(4-fenilpiperidin-l-il)acetamida N-2- (1,3-benzodioxol-5-ilmet iI)-N-(5-cloro- >11000 274 8-hidroxiquinolin-7-il)(fenil)metil] glicinamida N-(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)(fenil) > 50000 387 metil]-N-2-(piridin-2-ilmetil)glicinamida N-(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)(fenil) >67000 >110 metil]-N-2-(piridin-3-ilmetil)glicinamida N-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)(fenil) >67000 >110 metil]-N-2-(piridin-4-ilmetil)glicinamida N-2-(bifenil-4-ilmetil)-N-[(5-cloro-8- > 20000 129 hidroxiquinolin-7-il) (fenil)metil] glicinamida N-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)(2- -20000 137 clorofenil)metil]-N-2(1-naftilmetil) glicinamida N-2-(1,3-benzodioxoI-5-ilmetil)-N-[(5-cloro- 13700 +/- 180 8-hidroxiquinolin-7-il)(2-clorofenil)metil] 2300 glicinamida N-[(5-amino-8-hidroxiquinolin-7-il)(fenil) 57% a 22200 50% a ; metil]-2-fenoxiacetamida N-[[5-(dimetilamino)-8-hidroxiquinolin-7- -25000 33300-1 il](fenil)metil]-2-fenoxiacetamida N-[[8-hidróxi-5-(lH-pirrol-l-il)quinolin-7- 54% a 200000 164 il](fenil)metil]-2-fenoxiacetamida N-[(8-hidróxi-5-pirrolidin-l-ilquinolin-7- 49% a 22200 10 4 ( il)(fenil)meti1]-2-fenoxiacetamida N-[ (R) - ( 5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) (2- 49% a 22200 97 C clorofenil)metil]-2-fenoxiacetamida N-[(S)-(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)(2- 54% a 222 00 QH clorofenil)metil]-2-fenoxiacetamida Composto
N-[2-(8-Hidroxiquinolin-7- il)-1-feniletil]-2- ί enoxiacetamída
Agg-I IC50 (μΜ) Agg-2 IC5
ou % de
Inibição
Inibiç
2,1 +/- 0,3
59% a IC
67 v. a 22 μΜ
9,6 +/N-[I-(1,3-Benzodioxol-5- il)-2- (5-cloro-8- hidroxiquinolin-7- il)etil]-2-fenoxiacetamida
OH
Cl
N-{2-(5-Cloro-8- hidroxiquinolin-7-il)-1- [4 -(morfoiin-4 iImeti1)feniIj etil} bifeni1-4-carboxamida
O ^ .·
'T'
Cl
N-{2-(5-Cloro-8- hidroxiquinolin-7-il) -1- t 3- (pirrolidin-l-ilmetil) fenil]etil}bifenil-4- carboxamida 0
2-(Benzilóxi)-N-{2-( 5- cloro-8-hidroxiquinolin-7- il)-1-[3-(5-meti1-2- tienil)fenilJetil(acetamida
4 8% a 6 6,7 μΜ
6b a 2
N-{2-(5-Cloro-8- hidroxiquinolin-7-i1)-1- [3-(5-met il-2- tienil)fenil]etil}-2-(4 clorofenóxi)-2- met ilpropanamida
4 7% a 6-6,7 μΜ
51 % a 2
N-{2-(5-Cloro-8- hidroxiquinolin-7-il)-1- [3-(5-metil-2- tienil) feni] ] e t i. 1 } - 2 fenoxiacetamída
4 2% a 6 6,7' μΜ
8% a 2 2-(4-tert-3utilfenóxi)-N{2 —(5-cloro-8- hidroxiquinolin-7-il)-1-[3- (5-metil-2-
t ieni1) fenil]et i1}acetamida
Ck . H Γ
V .'
N-{2-(5-Cloro-8-
hidrox iquino1i n-7-i1) -1
[3-(pirroiidin-1- fenoxiacetamida
4 6°·, a 22 μΜ
) 6 6 a 2
6% a 200 μΜ 20,0+/
N-{2- ( 5-Clor0-8- hJ dr oxiqu inolin-7-il)-1 [3-(pirrolidi n-1- ilmetil)fenil]etil}-2-(4- clorofenóx i)-2
metiIpropanamida 501 a 66,7 μΜ 49; a 2 N-(2- ( 5-Cloro-8- hidroxiquinolin-7-il)-I[3-(5-metil-2- tienil)fenil]etil}bifenil
4-carboxamida 54% a 200 μΜ 50% a H
O
O
HN
OH
N-[2-(5-Cloro-8- hidroxiquinolin-7-il)-1- {5-[(dimetilamino)metil]2-furil}etil]-2-
fenoxiacetamída 16,8 +/- 2,8 68% a 2
-N
N- [2-(5-Cloro-8- hidroxiquinolin-7-il)-1- {5-[(dimetilamino)metil]2-furil}etil. ] -2-
metilpropanamida 56: a 200 μΜ 4 9% a 2 Quando as faixas são aqui usadas para propriedades físicas, como peso molecular, ou propriedades químicas, como fórmulas químicas, todas as combinações e subcombinações de faixas de modalidades específicas devem ser incluídas.
A exposição de cada patente, pedido de patente e publicação citada ou descrita neste documento é aqui incorporada por referência, em sua inteireza.
Aqueles versados na técnica perceberão que 10 inúmeras alterações e modificações podem ser feitas nas modalidades preferidas da invenção, e que essas alterações e modificações podem ser feitas sem sair do espírito da invenção. Consequentemente, pretendem-se que as reivindicações anexas cubram todas essas 15 variações equivalentes que estiverem dentro do verdadeiro espírito e âmbito da invenção.

Claims (66)

1. Composto de Fórmula (I): <formula>formula see original document page 243</formula> or seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que: X é -N-, e Y é -COR4, ou Y é -N-, e X é COR4 ; pé 0 ou 1; Ri e Ri3 são, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio, -OR7, -CN, -Ci-Cg-alquila, -C2- C6-alcenila, -C2-C6-alcinila, -NO2, -NR5R6, -SO2NR5R6, COR7, -COOR7, -Cs-C7-cicloalquila ou -Cs-C7-arila, em que (a) um ou mais dos átomos de carbono no grupo alquila, alcenila, alcinila, cicloalquila ou arila são, cada um independentemente, opcionalmente substituídos com um átomo de nitrogênio, enxofre ou oxigênio, e (b) a alquila, alcenila, alcinila, cicloalquila ou arila é opcionalmente substituída com um halogênio ou uma -C1- C3-alquila, contanto que, quando X é -N-, então, R13 seja hidrogênio, e, quando Y é -N-, então, Ri seja hidrogênio ; R2 ê hidrogênio, -Ci-C6-alquila, -C2-C6- alcenila, -C2-C6-alcinila, -C5-C7-arila, -C5-Ci0- arilalquila, -C5-Cio-arilalcenila, -C7-Ci2-hidrocarbonet o bicíclico em que pelo menos um grupo cíclico é aromático, C9-Ci5-hidrocarboneto triciclico, em que pelo menos um grupo ciclico é aromático ou -COR7, em que (a) um ou mais dos átomos de carbono no grupo alquila, alcenila, alcinila, arila, arilalquila, arilalcenila, hidrocarboneto bicíclico ou hidrocarboneto triciclico são, cada um independentemente, opcionalmente substituídos com um átomo de nitrogênio, enxofre ou oxigênio, e (b) o grupo alquila, alcenila, alcinila, arila ou arilalquila, arilalcenila, hidrocarboneto bicíclico ou hidrocarboneto triciclico é opcionalmente substituído com uma ou mais hidroxila, halogênio, oxigênio, -C1-C^alquila, -C2-C6-alcenila, -C2-C6- alcinila, -C5-C7-Cicloalquila, -C1-C3^lquil-C5-C7- cicloalquila, -C5-C7-arila, -C5-Ci0-arilalquila, -C5-Ci0- arilalcenila, -C5-Ci0-arilalcinila, -NO2, -CH2NR5R6, NR5R6, -NR5SO2R6, -SO2NR5R6, -SO2R7, -COR7, — C1-C3-alquil — COR7, -COOR7 ou -CONR5R6, em que (1) um ou mais dos átomos de carbono no grupo alquila, alcenila, alcinila, cicloalquila, arila, arilalquila, arilalcenila ou arilalcinila são, cada um independentemente, opcionalmente substituídos com um átomo de nitrogênio, enxofre ou oxigênio, e (2) o grupo alquila, alcenila, alcinila, cicloalquila, arila arilalquila, arilalcenila ou arilalcinila ê opcionalmente substituído com um halogênio, uma -Ci~C3-alquila ou uma -C5-C7-arila; R3 é hidrogênio, -Ci-C6-alqui Ia, -C2-Cgalcenila, -C2-C6-alcini Ia , -C5-C7-arila , -C5-C7- cicloalquila, -R8-C5-C7-cicloalqui Ia, -C5-Cioarilalquila, -C7-Ci2-hidrocarboneto bicíclico ou -R12-C7- Ci2-hidrocarboneto bicíclico em que pelo menos um grupo cíclico é aromático, -SO2NR5R6, -COR7, -COOR7, -CONR5R6, -COR8-B-R9, ou -R8-B-R9, em que (a) um ou mais dos átomos de carbono no grupo alquila, alcenila, alcinila, cicloalquila, arila, arilalquila ou hidrocarboneto bicíclico são, cada um independentemente, opcionalmente substituídos com um átomo de nitrogênio, enxofre ou oxigênio, e (b) o grupo alquila, alcenila, alcinila, cicloalquila, arila, arilalquila ou hidrocarboneto bicíclico é opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados de halogênio, -Ci-Cj-alquila, -C2-C3-alcinila, -C5-C7-arila, -NR5R6, -C=N, e -COR7; R4 é hidrogênio, -Ci-C6-alquíla, -C2-C6- alcenila, -C2-C6-alcinila, -SO2NR5R6, -SO2R7, -COR7, COOR7 ou -CONR5R6, em que (a) um ou mais dos átomos de carbono no grupo alquila, alcenila, ou alcinila são, cada um independentemente, opcionalmente substituídos com um átomo de nitrogênio, enxofre ou oxigênio, e (b) o grupo alquila, alcenila ou alcinila é opcionalmente substituído com um halogênio ou uma -Ci-C3-alquila; R5 e R6 são, cada um independentemente, hidrogênio, -Ci-C6-alquila, -C2-C6-alcenila, -C2-C6- alcinila, -COR7, -C5-C7-arila, ou -C5-Cio-ari lalqui Ia, em que (a) um ou mais dos átomos de carbono no grupo alquila, alcenila, alcinila, arila ou arilalquila são, cada um independentemente, opcionalmente substituídos com um átomo de nitrogênio, enxofre ou oxigênio, e (b) o grupo alquila, alcenila, alcinila, arila ou arilalquila é opcionalmente substituído com um halogênio, um oxigênio ou uma -Ci~C3-alquila; R7 é hidrogênio, -Ci-C6-alquiIa, -C2-C6- alcenila, -C2-C6-alcinila, -C5-C7-arila, ou -C5-Ci0- arilalquila, em que (a) um ou mais dos átomos de carbono no grupo alquila, alcenila, alcinila, arila ou arilalquila são, cada um independentemente, opcionalmente substituídos com um átomo de nitroqênio, enxofre ou oxigênio, e (b) o grupo alquila, alcenila, alcinila, arila ou arilalquila é opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados de halogênio, -C1-C3- alquila, -C5-C7-arila, e -NR5R6, -OR5; Rs é -Ci-C6-alquila, -C2-C6-alcenila, ou -C2- Cg-alcinila, em que (a) um ou mais dos átomos de carbono no grupo alquila, alcenila ou alcinila, são, cada um independentemente, opcionalmente substituídos com um átomo de ni trogênio, enxofre ou oxigênio, e (b) o grupo alquila, alcenila ou alcinila é opcionalmente substituído com um halogênio ou uma -Ci-C3-alquila; R9 é hidrogênio, -C1-C6-Slquila, -C2-C6- alcenila, -C2-C6-alcinila, -C5-C7-arila, -C5-Cioarilalquila ou -C7-C12-hidrocarboneto bicíclico em que pelo menos um grupo cíclico é aromático, em que (a) um ou mais dos átomos de carbono no grupo alquila, alcenila, alcinila, arila, arilalquila ou hidrocarboneto bicíclico são, cada um independentemente, opcionalmente substituídos com um átomo de nitrogênio, enxofre ou oxigênio, e (b) o grupo alquila, alcenila, alcinila, arila, arilalquila ou hidrocarboneto bicíclico é opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados de halogênio, -Ci-C^-alquila ramificada, uma -C5-C7-arila, B-C5-C7-arila, -NR5R6, e -COR7, e em que um a três átomos de carbono sejam, cada um independentemente, opcionalmente substituídos com um átomo de oxigênio ou nitrogênio; R12 é — CH2-OU — CH2CH2— / B é uma ligação, -0-, -NR7- ou -S-.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, de Fórmula (I), caracterizado pelo fato de que Ri é cloro, bromo ou flúor.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, de Fórmula (I), caracterizado pelo fato de que Ri é -CH3.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, de Fórmula (I), caracterizado pelo fato de que Ri é hidrogênio.
5. Composto, de acordo com a reivindicação1, de Fórmula (I), caracterizado pelo fato de que Ri é -NO2 .
6. Composto, de acordo com a reivindicação1, de Fórmula (I), caracterizado pelo fato de que Ri é -NR5R6-
7. Composto, de acordo com a reivindicação6, de Fórmula (I), caracterizado pelo fato de que Ri é -NH2 ou -N(CH3)2.
8. Composto, de acordo com a reivindicação1, de Fórmula (I), caracterizado pelo fato de que Ri é -C5-C7-cicloalquila ou -C5-C7-arila.
9. Composto, de acordo com a reivindicação8, de Fórmula (I), caracterizado pelo fato de que Ri é: <formula>formula see original document page 249</formula>
10. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 9, de Fórmula (I), caracterizado pelo fato de que R2 é -C5-C7-arila.
11. Composto, de acordo com a reivindicação10, de Fórmula (I), caracterizado pelo fato de que R2 é uma -Cs-C7-arila, que é opcionalmente substituída com um a três substituintes independentemente selecionados de hidroxila, halogênio, -Ci-C6-alquila, -C2-C6- alcinila, -C5-C7-ari Ia, -C5-Cio-arilalquila, -C5-Cioarilalcenila, -C5-Ci0-arilalcinila, -NO2, -C5-C7- cicloalquila, -Ci-C3-alquil-C5-C7-cicloalquila, -BR9, COR7, -Ci-C3-alquil-COR7, -CH2NR5R6, e -NR5R6, e em que um a três átomos de carbono da arila ou do substituinte são, cada um independentemente, opcionalmente substituídos com um átomo de nitrogênio, enxofre ou oxigênio, e o substituinte é opcionalmente substituído com um a três átomos de halogênio ou grupos -C1.-C3- alquila que opcionalmente têm um a três dos átomos de carbono, cada um independentemente, substituídos por um átomo de nitrogênio, enxofre ou oxigênio.
12. Composto, de acordo com a reivindicação11, de Fórmula (I), caracterizado pelo fato de que R2 é : <formula>formula see original document page 250</formula> <formula>formula see original document page 251</formula> <formula>formula see original document page 252</formula> <formula>formula see original document page 253</formula>
13. Composto, de acordo com a reivindicação11, de Fórmula (I), caracterizado pelo fato de que R2 e : <formula>formula see original document page 254</formula> <formula>formula see original document page 255</formula>
14. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 9, de Fórmula (I), caracterizado pelo fato de que R2 é um -C7-C12-hidrocarbonet o biciclico ou -Cg-Ci5-triciclico.
15. Composto, de acordo com a reivindicação14, de Fórmula (I), caracterizado pelo fato de que R2 é um -C7-Ci2-hidrocarboneto biciclico ou -Cg-Ci5- tricíclico, em que pelo menos um grupo ciclico é aromático, um a três átomos de carbono são, cada um independentemente, opcionalmente substituídos com um átomo de nitrogênio, enxofre ou oxigênio, e o grupo hidrocarboneto é opcionalmente substituído com an oxigênio, halogênio, ou um a três grupos -Ci-Cg-alquila com um a três átomos de carbono cada um independentemente opcionalmente substituído com um átomo de oxigênio.
16. Composto, de acordo com a reivindicação15, de Fórmula (I), caracterizado pelo fato de que R2 é : <formula>formula see original document page 256</formula> <formula>formula see original document page 257</formula>
17. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 9, de Fórmula (I), caracterizado pelo fato de que R2 é -C2-C6-alcenila.
18. Composto, de acordo com a reivindicação17, de Fórmula (I), caracterizado pelo fato de que R2 é : <formula>formula see original document page 258</formula>
19. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 9, de Fórmula (I), caracterizado pelo fato de que R2 é -C5-Cio-arilalquila ou -C5-Ci0- arilalcenila.
20. Composto, de acordo com a reivindicação19, caracterizado pelo fato de que R2 é uma -C5-Ci0- arilalquila ou -C5-Cio-arilalcenila, que é opcionalmente substituída com um -Ci-C6-alqui Ia, e em que um a três átomos de carbono da alquila são, cada um independentemente, opcionalmente substituídos com um átomo de oxigênio.
21. Composto, de acordo com a reivindicação 20, de Fórmula (I), caracterizado pelo fato de que R2 é : <formula>formula see original document page 259</formula>
22. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 9, de Fórmula (I) , caracterizado pelo fato de que R2 é uma -C5-C7-arila.
23. Composto, de acordo com a reivindicação22, de Fórmula (I), caracterizado pelo fato de que R2 é uma -C5-C7-arila que é opcionalmente substituída com CH2NR5R6, -NR5R6 ou -NR5SO2R6, e em que um a três dos átomos de carbono são, cada um independentemente, opcionalmente substituídos com um átomo de nitrogênio ou oxigênio.
24. Composto, de acordo com a reivindicaçao23, de Fórmula (I), caracterizado pelo fato de que R2 e: <formula>formula see original document page 260</formula>
25. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 24, de Fórmula (I), caracterizado pelo fato de que R3 é -COR8-B-R9 ou -R8-B-R9.
26. Composto, de acordo com a reivindicação 25, de Fórmula (I), caracterizado pelo fato de que R3 é -CORe-B-R9 ou -R8-B-R9, em que R8 é a -Ci-C3-alquila, R9 é uma -C5-C7-arila ou C7-Ci2-hidrocarboneto biciclico em que pelo menos um grupo cíclico é aromático, em que a arila ou hidrocarboneto biciclico é, cada um independentemente, opcionalmente substituído com um a três átomos de halogênio, grupos -Ci-C4-alquila, grupos -C5-C7-cicloalquila, grupos -C5-C7-arila, grupos -B-C5- C7-arila, grupos -NR5R6 ou grupos -COR7, e um a três átomos de carbono são, cada um independentemente, opcionalmente substituídos com um átomo de oxigênio ou nitrogênio, e B é -0-.
27. Composto, de acordo com a reivindicação 26, de Fórmula (I), caracterizado pelo fato de que R3 é: <formula>formula see original document page 261</formula> <formula>formula see original document page 262</formula> <formula>formula see original document page 263</formula> <formula>formula see original document page 264</formula> ou
28. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 24, de Fórmula (I), caracterizado pelo fato de que R3 é -COR8-B-R9, -Rg-C5-C7-Cicloalquila, ou -R8-B-R9.
29. Composto, de acordo com a reivindicação28, de Fórmula (I), caracterizado pelo fato de que R3 é -COR8-B-R9, -R8-C5-C7-cicloalquila ou -R8-B-R9, em que Rs é uma -Ci-C3-alqui Ia, R7 é uma -Ci-C3-alquila ou hidrogênio, R9 é uma -C5-C7-arila, -Ri2-C5-C7- cicloalquila, ou -Ri2-C7-Ci2-hidrocarboneto biciclico em que pelo menos um grupo cíclico é aromático e R12 é CH2-, em que (a) um ou mais dos átomos de carbono são, cada um independentemente, opcionalmente substituídos com um átomo de nitrogênio ou oxigênio, e (b) o grupo cicloalquila, arila ou hidrocarboneto biciclico é opcionalmente substituído com um a três halogênio, -C1- C4-alquila groups, -C2~C3-alcinila groups, -C5-C7-arila groups, -NR5R6, ou -COR7; e B é -NR7-.
30. Composto, de acordo com a reivindicação29, de Fórmula (I), caracterizado pelo fato de que R3 é : <formula>formula see original document page 265</formula> <formula>formula see original document page 266</formula>
31. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 24, de Fórmula (I), caracterizado pelo fato de que R3 é -COR7.
32. Composto, de acordo com a reivindicação 31, de Fórmula (I), caracterizado pelo fato de que R3 é -COR7, e R7 é uma -Q-Cg-alquila, -C5-C7-arila ou -C5-Ci0- arilalquila.
33. Composto, de acordo com a reivindicação32, de Fórmula (I), caracterizado pelo fato de que R3 é:
34. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 24, de Fórmula (I), caracterizado pelo fato de que R3 é -Cs-Cio-arilalquila com um átomo de carbono opcionalmente substituído por um átomo de oxigênio.
35. Composto, de acordo com a reivindicação 34m de Fórmula (I), caracterizado pelo fato de que R3 é: <formula>formula see original document page 267</formula>
36. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 24, de Fórmula (1), caracterizado pelo fato de que R3 é -Ci-C6-alquila.
37. Composto, de acordo com a reivindicação36, de Fórmula (I), caracterizado pelo fato de que R3 é -Ci-Cg-alquila opcionalmente substituída com um halogênio.
38. Composto, de acordo com a reivindicaçã 37, de Fórmula (I), caracterizado pelo fato de que R3 é:<formula>formula see original document page 268</formula>
39. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 38, de Fórmula (I), caracterizado pelo fato de que R4 é hidrogênio.
40. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 38, de Fórmula (I), caracterizado pelo fato de que R4 é metila.
41. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 38, de Fórmula (I), caracterizado pelo fato de que R4 é -SO2Ri
42. Composto ou seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que o composto é: N-[ ( 5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) (4- metoxi feni1)metil]-2-(piridin-3-ilóxi)acetamida N-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)(4- metoxifenil)metil]-2-[3-(dimetilamino)fenóxi]acetamida N-[ ( 5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) (4- metoxifenil)metil]-2-(4-cloro-3-metilfenóxi)acetamida2 - [4 - (acetilamino)fenóxi]-N-[ (5-cloro-8- hidroxiquinolin-7-il)(4-metoxifenil)metil]acetamida N-[ ( 5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) (2- clorofenil)metil]-2 -[3-(dimetilamino)fenóxi]acetamida N-[ (5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) (2- clorofenil)me t i1]-2-(4-cloro-3-meti 1fenóxi)acetamida2 - (4-tert-butilfenóxi)-N-[ (5-cloro-8- hidroxiquinolin-7-il)(2-clorofenil)metil]acetamida2- [4- (acetilamino)fenóxi]-N-[ (5-cloro-8- hidroxiquinolin-7-il)(2-clorofenil)metil]acetamida N-[ ( 5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) (2- metilfenil)metil]-2-fenoxiacetamida N-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)(3- nitrofenil)metil]-2-(piridin-3-ilóxi)acetamida2-(4-acetilfenóxi)-N-[(5-cloro-8- hidroxiquinolin-7-il) (3-nitrofenil)meti 1]acetamida N-[ (5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) (3- nitrofenil)metil]-2-(4-cloro-3-metilfenóxi)acetamida N-[ (5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) (3- nitrofeni1)meti1]-2-(3,5-diclorofenóxi)acetamida N-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)(3- fluorofenil)metil]-2-(piridin-3-ilóxi)acetamida N-[ ( 5-cloro-8-hidroxiquinolín-7-il) (3- fluorofenil)metil]-2-[3-(dimetilamino)fenóxi]acetamida2-(4-tert-butilfenóxi)-N-[(5-cloro-8- hidroxiquinolin-7-il)(3-fluorofenil)metil]acetamida 2-[4-(acetilamino)fenóxi]-N-[(5-cloro-8- hidroxiquinolin-7-il)(3-fluorofenil)metil]acetamida N1-[ (5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) (2- clorofenil)metil]-N2-piridin-3-ilglicinamida N1-[ (5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) (2- clorofenil)metil]-N2-(4-cloro-3-metilfenil)glicinamida N2-(4-tert-butilfenil)-N1-[(5-cloro-8- hidroxiquinolin-7-il)(2-clorofenil)metil]glicinamida N1-[ ( 5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) (2- clorofenil)metil]-N2-(3, 5-diclorofenil)glicinamida N1-C ( 5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-i1) (4- metilfenil)metil]-N2-piridin-3-ilglicinamida N1-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)(4- metilfenil)metil]-N2-(4-cianofenil)glicinamida N2-(4-acetilfenil)-N1-[(5-cloro-8- hidroxiquinolin-7-il)(4-metilfenil)metil]glicinamida N1-J (5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) (4- metiIfeni1) meti1]-N2-[3-(dimetilamino)feni1]glicinamida N1-[ ( 5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) (4- metilfeniI)metil]-N2-(4-cloro-3-metilfenil)glicinamida N2-(4-tert-butilfenil)-N1-[(5-cloro-8- hidroxiqumolin-7-il)(4-metilfenil)metil]glicinamida N1-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)(3- nitrofenil)metil]-N2-piridin-3-ilglicinamida N2-(4-acetilfenil)-N1-[(5-cloro-8- hidroxiquinolin-7-il)(3-nitrofenil)metil]glicinamida N1-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)(3- nitrofenil)metil]-Nz-(4-cloro-3-metilfeni1)glicinamida N2-[4-(acetilamino)fenil]-N1-[(5-cloro-8- hidroxiquinolin-7-il)(3-nitrofenil)metil]glicinamida N1-[ (5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) (3- fluorofenil)metil]-N2-piridin-3-ilglicinamida N1-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-i1)(3- fluorofenil)metil]-N2-(4-cloro-3-metilfenil)glicinamida N-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)(2- fluorofenil)metil]-2-fenoxiacetamida N-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)(2- cianofenil)metil]-2-fenoxiacetamida N-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)(2,4- dimetilfenil)metil]-2-fenoxiacetamida N-[ (5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) (2,5- dimetilfenil)metil]-2-fenoxiacetamida N-[( 5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)(2- nitrofenil)metil]-2-fenoxiacetamida N-[ (2-cloro-4-hidroxifenil) (5-cloro-8- hidroxiquinolin-7-il)metil]-2-fenoxiacetamida N-[(2-cloro-6-fluorofenil) (5-cloro-8- hidroxiquinolin-7-il)metil]-2-fenoxiacetamida N-[ (2-cloro-4-fluorofenil) (5-cloro-8- hidroxiquinolin-7-il)metil]-2-fenoxiacetamida N-{ (5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) [2- (trifluorometi1)fenil]metil}-2-fenoxiacetamida N-[ (5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) (2,4- diclorofenil)metil]-2-fenoxiacetamida N- [ (5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) (2-cloro-5-nitrofenil)metil]-2-fenoxiacetamida N- [ (2-clorofenil) (8-hidróxi-5-metilquinolin- 7-i1)metil]-2-fenoxiacetamida N-[ (8-hidróxi-5-metilquinolin-7-il) (3- nitrofenil)metil]-2-fenoxiacetamida N-[ ( 8-hidróxi-5-metilquinolin-7-il) (2- metilfenil)metil]-2-fenoxiacetamida N-[ ( 5-bromo-8-hidroxiquinolin-7-il) (2- clorofenil)metil]-2-fenoxiacetamida N-[ ( 5-bromo-8-hidroxiquinolin-7-il) (3- nitrofenil)metil]-2-fenoxiacetamida N-[ (5-bromo-8-hidroxiquinolin-7-il) (2- metilfeniI)metil]-2-fenoxiacetamida N1-J ( 5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) (2- clorofenil) metil] -N2-met il-N2- f eni lglicinamida N2-benzil-N1- [ (5-cloro-8-hidroxiquinolin-7- il)(2-clorofenil)metil]-N2-metilglicinamida N2-benzil-N1- [ (5-cloro-8-hidroxiquinolin-7- il)(2-clorofenil)metil]glicinamida N1-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)(3- f luorofenil) metil ] -N2-metil-N2-f enilglicinamida N^-benzil-N1- [ (5-cloro-8-hidroxiquinolin-7- il)(3-fluorofenil)metil]-Nz-metilglicinamida N^-benzil-N1- [ (5-cloro-8-hidroxiquinolin-7- il)(3-fluorofenil)metil]glicinamida2-(benzilóxi)-N-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin7-il)(3-fluorofenil)metil]acetamida N1-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) (4- met ilf enil) metil ] -N2-met il-N2- f enilglicinamida N2-benzil-N1- [ (5-cloro-8-hidroxiquinolin-7- il)(4-metilfenil)metil]-N2-metilglicinamida N2-benzil-N1- [ (5-cloro-8-hidroxiquinolin-7- i1)(4-metilfeni1)metil]glicinamida 2 - (benzilóxi)-N-[ (5-cloro-8-hidroxiquinolin- 7-i1)(4-metilfenil)metil]acetamida N1-[ ( 5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) (3- nitrofenil) metil] -IsT-meti I-N2- f eni lglicinamida N2-benzil-N1-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7- il)(3-nitrofenil)metil]-N2-metilglicinamida N2-benzil-N1-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7- il)(3-nitrofenil)metil]glicinamida N-[(8-hidroxiquinolin-7-il)(fenil)metil] benzamida N-[(8-hidroxiquinolin-7-il)(fenil)metil] acetamida N-[ (5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) (fenil) metil]benzamida N-[ ( 5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) (fenil) metil]acetamida N-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)(piridin- 3-i1)metil]-2-fenoxiacetamida N-[ ( 5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) (2-tienil) metil]-2-fenoxiacetamida N-[ (5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) (3,5 — dimetoxifenil)metil]-2-fenoxiacetamida N-[ ( 5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) (3,4- diclorofenil)metil]-2-fenoxiacetamida N-[ ( 8-hidroxiquinolin-7-il) (4-metoxifenil) metil]-2-(4-meti1fenóxi)acetamida N-[ (8-hidroxiquinolin-7-il) (fenil)metil]-2- (4-metoxifenóxi)acetamida N-[ ( 8-hidroxiquinolin-7-il) (4-metoxifenil) metil]-2-(4-fenoxifenóxi)acetamida N-[ ( 8-hidroxiquinolin-7-il) (fenil)metil]-2- (4-metilfenóxi)acetamida N-[ ( 8-hidroxiquinolin-7-il) (4-metoxifenil) metil]-2-(4-metoxi fenóxi)acetamida N- [ (8-hidroxiquinolin-7-il) (fenil)metil]-2- (4-fenóxifenóxi)acetamida N-[ (5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) (4- metoxi fenil)metil]-2-(4-metiIfenóxi)acetamida N-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)(fenil) metil]-2-(4-metoxifenóxi)acetamida N-[ ( 5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) (4- metoxi fenil)metil]-2-(4-fenoxifenóxi)acetamida N-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7- il)(fenil)metil]-2-(4-metilfenóxi)acetamida N-[(8-hidroxiquinolin-7-il)(4-nitrofeni1) metil]-2-fenoxiacetamida N-[ ( 5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) (fenil) metil]-2- (4-fenoxifenóxi)acetamida N- [ (8-hidroxiquinolin-7-il) (fenil)metil]-2- fenoxiacetamida N-[(8-hidroxiquinolin-7-il)(4-metilfenil) metil]-2-fenoxiacetamida N-[(8-hidroxiquinolin-7-il)(4-metoxifenil) metil]-2-fenoxiacetamida N-[(2-clorofenil)(8-hidroxiquinolin-7-il) metil]-2-fenoxiacetamida N-[(4-clorofenil)(8-hidroxiquinolin-7-il) metil]-2-fenoxiacetamida N-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)(fenil) metil]-2-fenoxiacetamida N-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) (4- metilfenil)metil]-2-fenoxiacetamida N-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) (2- clorofenil)metil]-2-fenoxiacetamida N-[ (5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) (4- clorofenil)metil]-2-fenoxiacetamida N-[ ( 5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) (3- nitrofenil)metil]-2-fenoxiacetamida N-[ (5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) (4- nitrofenil)metil]-2-fenoxiacetamida N-[ ( 3-fluorofenil) (8-hidroxiquinolin-7- il)metil]-2-fenoxiacetamida N-[[4-(dimetilamino)fenil](8-hidroxiquinolin-7-il)metil]2-fenoxiacetamida N-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)(4- hidróxi-3-metoxifenil)metil]-2-fenoxiacetamida N-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7- il)(fenil)metil]-2-(4-clorofenóxi)acetamida N-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) (3- fluorofenil)metil]-2-fenoxiacetamida N-[(3-cloro-4-fluorofenil) (5-cloro-8- hidroxiquinoIin-7-il)metil]-2-fenoxiacetamida N-[ (5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) (2,6- diclorofenil)metil]-2-fenoxiacetamida N-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7- il)(fenil)metil]-2-(piridin-3-ilóxi)acetamida N-[ (5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) (4- metoxi fenil)metil]-2-(3-metoxifenóxi)acetamida2-(4-tert-butilfenóxi)-N-[(5-cloro-8- hidroxiquinolin-7-il) (4-metoxi fenil)metil]acetamida N-[ (2-clorofenil) (8-hidróxi-5-nitroquinolin-7-il)metil]2-fenoxiacetamida N-[(8-hidróxi-5-nitroquinolin-7-il)(2- metilfenil)metil]-2-fenoxiacetamida N-[ ( 8-hidróxi-5-nitroquinolin-7-il) (fenil) metil]-2-fenoxiacetamida N-[ ( 5-fluoro-8-hidroxiquinolin-7-il) (fenil) metil]-2-fenoxiacetamida N-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)(2- metilfenil)metil]-4-fenilbutanamida N-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)(2- clorofenil)metil]-4-fenilbutanamida N-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)(4- metilfenil)metil]-4-fenilbutanamida N-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)(3- nitrofenil)metil]-4-fenilbutanamida N-[(5-cloro-8-metoxiquinolin-7-il)(fenil) meti1]-2-fenoxiacetamida N-[(5-cloro-8-metoxiquinolin-7-il)(2- clorofenil)metil]-2-fenoxiacetamida N-[ (S) -(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) (2- clorofenil)metil]-2-fenoxiacetamida N-[ (R) -(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) (2- clorofenil)metil]-2-fenoxiacetamida N-[ (R) -(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) (fenil)metil]-2-fenoxiacetamida N-[ (S) -(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) (fenil)metil]-2-fenoxiacetamida N-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)(2- metoxifenil)metil]-2-fenoxiacetamida N-[ ( 5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) (2- morfolin-4-ilfenil)metil]-2-fenoxiacetamida N-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-iI)(2- hidroxifenil)metil]-2-fenoxiacetamida ácido 2-{(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7- il)[(fenoxiacetil)amino]metil}benzóico N-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)(3- metoxifenil)metil]-2-fenoxiacetamida (3-{(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7- il)[(fenoxiaceti1)amino]meti1}feni1)acetato de etila N-{ (5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) [3 — ( 4 — metoxifenóxi)fenil]metil}-2-fenoxiacetamida N-{ (5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) [3 — ( 4 — clorofenóxi)fenil]metil}-2-fenoxiacetamida N-{ (5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) [3 — ( 4 — metilfenóxi)fenil]metil}-2-fenoxiacetamida N-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)(3- fenoxifenil)metil]-2-fenoxiacetamida N -[ [3 -(benzilóxi)fenil] (5-cloro-8- hidroxiquinolin-7-il)metil]-2-fenoxiacetamida N-[ ( 5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) (4- fluorofenil)metil]-2-fenoxiacetamida N-{(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)[4- (dimetilamino)feni1]meti 1}-2-fenoxiacetamida N-{ ( 5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) [4- (dietilamino)fenil]metil}-2-fenoxiacetamida Ν-{ (5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) [4- (dibutilamino)fenil]metil}-2-fenoxiacetamida N-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)(4- isopropilfenil)metil]-2-fenoxiacetamida N-[[4-(alilóxi)fenil](5-cloro-8- hidroxiquinolin-7-il)metil]-2-fenoxiacetamida N-[(4-butoxifenil)(5-cloro-8-hidroxiquinolin7-il)metil]-2-fenoxiacetamida N-[ ( 5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) (4-hex-lin-l-ilfenil)metil]-2-fenoxiacetamida N-{ (5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) [4- (feniletinil)fenil]metil}-2-fenoxiacetamida N- [ [4-(benzilóxi)fenil] (5-cloro-8- hidroxiquinolin-7-il)metil]-2-fenoxiacetamida N-[bifenil-4-il(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7- il)metil]-2-fenoxiacetamida N-[ ( 5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) (4- piridin-4-iIfenil)met il]-2-fenoxiacetamida N-{ ( 5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) [4-(lHpirazol-l-il)fenil]metil}-2-fenoxiacetamida N- [ [4-(4-tert-butil-l,3-tiazol-2-il)fenil] (5- cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)metil]-2-fenoxiacetamida N-{ ( 5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) [4—(1,2,3 — tiadiazol-4-il)fenil]metil}-2-fenoxiacetamida N-[ (5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) (3,4- dimetilfenil)metil]-2-fenoxiacetamida N-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)(3,4- dimetoxifenil)metil]-2-fenoxiacetamida N —[[3 —(benzilóxi)-4-metoxifenil] (5-cloro-8- hidroxiquinolin-7-il)metil]-2-fenoxiacetamida N-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)(2- furil)metil]-2-fenoxiacetamida N-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)(5-metil- 2-furil)metil]-2-fenoxiacetamida N-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)(3- furil)metil]-2-fenoxiacetamida N-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)(5-fenil-2-furil)metil]-2-fenoxiacetamida N-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)(3-metil- 2-tienil)metil]-2-fenoxiacetamida N-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)(lH-indol- 7-il)metil]-2-fenoxiacetamida N-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)(lH-indol- 4-il)meti1]-2-fenoxiacetamida N-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)(1-metillH-indol-3-il)metil]-2-fenoxiacetamida N-[1,3-benzodioxol-4-il(5-cloro-8- hidroxiquinolin-7-il)metil]-2-fenoxiacetamida N-[ ( 5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-i1) (quinolin- 8-il)metil]-2-fenoxiacetamida N-[ ( 5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) (quinolin- 4-il)metil]-2-fenoxiacetamida N-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-i1)(quinolin- 5-il)metil]-2-fenoxiacetamida N-[ ( 5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) (4-metóxi- 1-naftil)metil]-2-fenoxiacetamida N-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)(9- fenantril)metil]-2-fenoxiacetamida N-[(5-cloro-8-hidroxiquinoLin-7-il) (6-metóxi- 2-naftil)metil]-2-fenoxiacetamida N- [ ( 5-cloro-8-h.idroxiquinolin-7-il) (2, 3- diidro-1,4-benzodioxin-6-il)metil]-2-fenoxiacetamida N- [ ( 5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-i1) (quinolin- 3-i1)metil]-2-fenoxiacetamida N-[1-benzofuran-2-il(5-cloro-8- hidroxiquinolin-7-il)metil]-2-fenoxiacetamida N-[ ( 5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) (1-metillH-indol-2-i1)metil]-2-fenoxiacetamida N-[ (5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) (2,3- diidro-l-benzofuran-5-il)metil]-2-fenoxiacetamida N-[ ( 5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) (2,2- dimetil-3,4-diidro-2H-cromen-6-il)metil]-2- fenoxiacetamida N-[ ( 5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) (4-oxo-4Hcromen-3-il)metil]-2-fenoxiacetamida N-[ ( 5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) (6-metil-4-oxo-4H-cromen3-il)metil]-2-fenoxiacetamida N-[ ( 5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) (4Hpirazolo[l,5-c][l,3]tiazol-2-il)metil]-2- fenoxiacetamida N-[1,3-benzodioxol-5-il(5-cloro-8- hidroxiquinolin-7-il)metil]-2-fenoxiacetamida N-[ ( 6-cloro-l,3-benzodioxol-5-il) (5-cloro-8- hidroxiquinolin-7-il)metil]-2-fenoxiacetamida N-[ ( 5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) (1-metilIH-I,2,3-benzotriazol-5-il)metil]-2-fenoxiacetamida N- [ ( 5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) (5,6- diidro-8H-imidazo[2,1-c] [1, 4]oxazin-2-il)meti1] -2- fenoxiacetamida N- [ ( 5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) (5,6- diidro-4H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-il)metil]-2- fenoxiacetamida N-[ ( 5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) (fenil) metil]-3-fenilpropanamida [ (5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) (fenil) metil]carbamato de benzila [ (5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) (2- clorofenil)metil]carbamato de benzila [(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)(piridin-2- il)metil]carbamato de benzila [(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)(2-furil) metil]carbamato de benzila [1,3-benzodioxol-5-il(5-cloro-8- hidroxiquinolin-7-il)metil]carbamato de benzila N-[1-(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)prop-2- en-l-il]-2-fenoxiacetamida N- [ (2E)-1-(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7- il)but-2-en-l-il]-2-fenoxiacetamida N-[ (2E)-1-(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7- il)hex-2-en-l-il]-2-fenoxiacetamida N-[ (5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) (cicloex1-en-l-il)metil]-2-fenoxiacetamida N- [ (2E)-1-(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)-3- fenilprop-2-en-l-il]-2-fenoxiacetamida N- [ (2Z)-1-(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)-2 metóxi-3-fenilprop-2-en-l-il]-2-fenoxiacetamida [1- (5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)-2- feniletil]carbamato de benzila N- [1-(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)-3- fenilpropil]-2-fenoxiacetamida N-[(5-cioro-8-hidroxiquinoiin-7-il) (fenil) metil]-2-fenilacetamida N-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)(2- clorofenil)metil]-2-fenilacetamida N-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) (4- fluorofenil)metil]-2-fenilacetamida N-[[3-(benzilóxi)-4-metoxi feni1] (5-cloro-8- hidroxiquinolin-7-il)metil]-2-fenilacetamida N -[ (2E) -1- (5-cloro-8-hidroxiqu.inolin-7-il ) - 3- fenilprop-2-en-l-il]-2-fenilacetamida N-[ ( 5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) (3-metil-2-tienil)metil]2-fenilacetamida N-[ ( 5-bromo-8-hidroxiquinolin-7-il) (fenil) metil]-2-fenoxiacetamida N-[ (5-bromo-8-hidroxiquinolin-7-il) (fenil) metil]-2-cloroacetamida N-[ (4-cloro-l-hidróxi-2-naftil) (fenil)metil]-2-fenoxiacetamida N-[ ( 3-aminofenil) (5-cloro-8-hidroxiquinolin- 7-il)metil]2-fenoxiacetamida metanossulfonato de 5-cloro-7-{{3- [(metilsulfonil)amino]fenil} [ (fenoxiacetii)amino]metil} quinolin-8-ila N- [ [3 - (acetilamino)fenil] (5-cloro-8- hidroxiquinolin-7-il)metil]-2-fenoxiacetamida2-cloro-N-(3 —{ (5-cloro8-hidroxiquinolin-7- il)[(fenoxiacetii)amino]metil}fenil)acetamida N-(3-{(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7- il) [ (fenoxiacetii)amino]metil}fenil)-N2,N2- dimetilglicinamida N- ( 3 —{ (5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) [ (fenoxiacetii)amino]metil}fenil)-N2-metilglicinamida ácido (3-{(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7- il)[(fenoxiacetii)amino]metil}fenil)acético2- (4-bromofenóxi)-N-[(5-cloro-8- hidroxiquinolin-7-il)(fenil)metil]acetamida N-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7- il)(fenil)metil]-2-(3,4,5-trimetoxifenóxi)acetamida2-(bifenil-4-ilóxi)-N-[(5-cloro-8- hidroxiquinolin-7-il)(fenil)metil]acetamida N-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7- il)(fenil)metil]-2-(3,5-dimetoxifenóxi)acetamida N-[ (5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) (2- clorofenil)metil]-2-(4-pentilfenóxi)acetamida N-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)(2- clorofenil)metil]-2-(4-propilfenóxi)acetamida N-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)(2- clorofenil)metil]-2-(4-isopropilfenóxi)acetamida N-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)(2- clorofenil)metil]-2-(4-ciclopentilfenóxi)acetamida N-[ (5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) (2- clorofenil)metil]-2-(3-etilfenóxi)acetamida N-[ (5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) (2- clorofenil)metil]-2-(3,5-dimetoxifenóxi)acetamida2 - (bifenil-4-ilóxi)-N-[ (5-cloro-8- hidroxiquinolin-7-il)(2-clorofenil)metil]acetamida2-(4-bromofenóxi)-N-[(5-cloro-8- hidroxiquinolin-7-il)(2-clorofenil)metil]acetamida2 - (1,3-benzodioxol-5-ilóxi)-N-[ (5-cloro-8- hidroxiquinolin-7-il)(2-clorofenil)metil]acetamida N-[(5-bromo-8-hidroxiquinolin-7-il)(fenil) metil]-N2-(1-naftilmetil)glicinamida N^-benzil-N-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7- il)(fenil)metil]glicinamida N-[ ( 5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) (fenil) metil]-N^-(1-naftilmetil)glicinamida N-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)(fenil) metil]-2 - (4-fenilpiperidin-l-il)acetamida N2-(I,3-benzodioxol-5-ilmetil)-N-[(5-cloro-8- hidroxiquinolin-7-il)(fenil)metil]glicinamida N-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)(fenil) metil]-N^-(piridin-2-ilmetil)glicinamida N-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)(fenil) metil]-N2-(piridin-3-ilmetil)glicinamida N-[(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)(fenil) metil]-N2-(piridin-4-ilmetil)glicinamida N2-(bifenil-4-ilmetil)-N-[(5-cloro-8- hidroxiquinolin-7-il)(fenil)metil]glicinamida N-[ (5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il) (2- clorofenil)metil]-N2-(1-naftilmetil)glicinamida N2-(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)-N-[ (5-cloro-8- hidroxiquinolin-7-il)(2-clorofenil)metil]glicinamida N-[(5-amino-8-hidroxiquinolin-7-il)(fenil) metil]-2-fenoxiacetamida N-[[5-(dimetilamino)-8-hidroxiquinolin-7- il](fenil)metil]-2-fenoxiacetamida N- [ [8-hidróxi-5-(ΙΗ-pirrol-l-il)quinolin-7- il](fenil)metil]-2-fenoxiacetamida N - [ (8-hidróxi-5-pirrolidin-l-ilquinolin-7- il)(fenil)metil]-2-fenoxiacetamida N-[2-(8-Hidroxiquinolin-7-il)-1-feniletil]-2- fenoxiacetamida N- [I- (1,3-Benzodioxol-5-il)-2-(5-cloro-8- hidroxiquinolin-7-il)etil]-2-fenoxiacetamida2 - [8 - (Benzilóxi)5-cloroquinolin7-il]-1- [ 4 (morfolin-4-ilmetil)fenil]etanamina 2-[8-(Benzilóxi)-5-cloroquinolin-7-il]-1- [3- (5-metil-2-tienil)fenil]etanamina N-{2-[8-(Benzilóxi)-5-cloroquinolin-7-il]-1- [4 -(morfolin-4-ilmetil)fenil]etil}bifenil-4-carboxamida N-{2-[8-(Benzilóxi)-5-cloroquinolin-7-il]-Ι[3-(pirrolidin-1-ilmetil)fenil]etil}bifenil-4- carboxamida N-{2-(5-Cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)-1- [ 4 (morfolin-4-ilmetil)fenil]etil}bifenil-4-carboxamida N-{2-(5-Cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)-1- [3- (pirrolidin-l-ilmetil)fenil]etil}bifenil-4-carboxamida N-{2- ( 5-Cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)-1-[3- (5-metil-2-tienil)fenil]etil}bifeni1-4-carboxamida N-{2-(5-Cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)-1-[3- (pirrolidin-l-ilmetil)fenil]etil}-2-fenoxiacetamida N-{2-(5-Cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)-1-[3- (pirrolidin-1-ilmetil)fenil]etil}-2-(4-clorofenóxi)-2- metilpropanamida N-{2 - (5-Cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)-1-[3- (5-meti1-2-tienil)feniljetil}-2-fenoxiacetamida . 2 - (Benzilóxi)-N-{2-(5-cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)-1-[3-(5-met i1-2-tienil)fenil]etil}acetamida N-{2-(5-Cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)-1-[ 3- (5-metil-2-tienil)fenil]etil}-2-(4-clorofenóxi)-2- metilpropanamida 2- ( 4-tert-Butilfenóxi)-N-{2-(5-cloro-8- hidroxiquinolin-7-il)-1-[3-(5-meti1-2-tienil)fenil] etil}acetamida 2-[8-(Benzilóxi)-5-cloroquinolin-7-il]-1-{5- [ (dimetilamino)metil]-2-furi 1}etanamina N-(2-[8-(Benzilóxi)-5-cloroquinolin-7-il]-1 {5-[(dimetilamino)metil]-2-furil}etil)-2- fenoxiacetamida N-[2-(5-Cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)-1- {5- [(dimetilamino)meti1]-2-furil}etil]-2-fenoxiacetamida N-[2-(8-Benzilóxi-5-cloro-quinolin-7-il)-1- (5-dimetilaminometil-furan-2-il)-etil]-isobutiramida N- [2-(5-Cloro-8-hidroxiquinolin-7-il)-1-{5- [ (dimeti1amino)met il]-2-furil}eti1]-2-met ilpropanami da fenoxiacetato de 2-{[(fenoxiaceti1)amino] (fenil)metil}quinolin-8-ila N- [ (8-hidroxiquinolin-2-il) (fenil)metil]-2- fenoxiacetamida ou . 2-[amino(fenil)metil]quinolin-8-ol.
43. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende pelo menos um composto de acordo com a reivindicação 1 e um veículo farmaceuticamente aceitável para ele.
44. Método de preparação de um composto de acordo com a reivindicação 1, de Fórmula (I) , caracterizado pelo fato de que o dito método compreende: o tratamento de um composto de Fórmula (II) : <formula>formula see original document page 291</formula> com um composto de Fórmula (III' <formula>formula see original document page 291</formula> e H2NR3, seguido por tratamento com R4Z sob condições eficazes para produzir um composto de Fórmula (I): <formula>formula see original document page 292</formula> em que Z é cloro, bromo, ou iodo, X é N, Y é COR4, R4 3 é hidrogênio, p = 0 e R1, R2, R3, e R4 são conforme definidos na reivindicação 1.
45. Método, de acordo com a reivindicação 44, caracterizado pelo fato de que R3 é -COR7, e R7 é conforme definido na reivindicação 1.
46. Método de preparação de um composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o dito método compreende: (a) o tratamento de um composto de Fórmula <formula>formula see original document page 292</formula> com um aldeido de Fórmula (III' <formula>formula see original document page 293</formula> e pelo menos uma acetamida de Fórmula (IV! <formula>formula see original document page 293</formula> em que Hal é halogênio, sob condições eficazes para produzir um composto de Fórmula (V): <formula>formula see original document page 293</formula> (b) primeiro, o tratamento do composto de Fórmula (V) com um composto de Fórmula AH sob condições básicas, seguido pelo tratamento com R4Z para produzir um composto de Fórmula (Ia): <formula>formula see original document page 294</formula> em que A é -OR7, -NR5R6 ou -ORg-B-R9, Z é cloro, bromo ou iodo, X é N, Y é COR4, R13 é hidrogênio, p = 0; Ri, R2, R3, R4 e R8 são conforme definidos na reivindicação 1, e R5, R6, R7 e R9 são, cada um independentemente, -C5-C7-arila ou -C5-Ci0-arilalquila, conforme definido na reivindicação 1.
47. Método de preparação de um composto de acordo com a reivindicação 4 6, caracterizado pelo fato de que AH é um composto de Fórmula: <formula>formula see original document page 294</formula> e o composto produzido é de fórmula: <formula>formula see original document page 295</formula> em que Ri0 é um hidrogênio, halogênio ou -CiC3-alquila, X é N, Y é COR4, Ri3 é hidrogênio, p = 0, e R], R2 e R4 são conforme definidos na reivindicação 46.
48. Método de preparação de um composto de acordo com a reivindicação 47, caracterizado pelo fato de que as condições básicas compreendem uma base forte em um solvente aprótico polar a uma temperatura de cerca de -5o a cerca de 10°C.
49. Método de preparação de um composto de acordo com a reivindicação 48, caracterizado pelo fato de que a base forte é NaH, KH ou t-BuOK.
50. Método de preparação de um composto de acordo com a reivindicação 48, caracterizado pelo fato de que o solvente aprótico polar é DMF, DMSO, NMP, MeCN ou THF.
51. Método de preparação de ura composto de acordo com a reivindicação 50, caracterizado pelo fato de que a temperatura é de cerca de 0°C.
52. Método de preparação de um composto de acordo com a reivindicação 46, caracterizado pelo fato de que AH é um composto de Fórmula: <formula>formula see original document page 296</formula> e o composto produzido é de fórmula: <formula>formula see original document page 296</formula> em que Ri0 é im hidrogênio, halogênio ou -CiC3-alquila, X é N, Y é COR4, Rrj é hidrogênio, p = 0, e Ri, R2 e R4 são conforme definidos na reivindicação 46.
53. Método de preparação de um composto de acordo com a reivindicação 52, caracterizado pelo fato de que as condições básicas compreendem a presença de uma base fraca em um solvente aprótico polar a uma temperatura de cerca de 10° a cerca de 30°C.
54. Método de preparação de um composto de acordo com a reivindicação 53, caracterizado pelo fato de que a base fraca é DIEA ou K2CO3.
55. Método de preparação de um composto de acordo com a reivindicação 53, caracterizado pelo fato de que o solvente aprótico polar é DMF, DMSO, NMP, MeCN ou THF.
56. Método de preparação de um composto de acordo com a reivindicação 55, caracterizado pelo fato de que a temperatura é de cerca de 20°C.
57. Composto de Fórmula (I): <formula>formula see original document page 297</formula> ou seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que é preparado por um processo compreendendo o tratamento de um composto de Fórmula (II) : <formula>formula see original document page 298</formula> com um composto de Fórmula (III) : <formula>formula see original document page 298</formula> e H2NR3, seguido por tratamento com R4Z sob condições eficazes para produzir um composto de Fórmula (1), em que : X é -N-, Y é -COR4, R13 é hidrogênio, p = 0; Ri é hidrogênio, halogênio, -OR7, -CN, -C1-Cgalquila, -C2-C6-alcenila, -C2-C6-alcinila, -NO2, -NR5Re, -SO2NR5R6, -COR7, -COOR7, -C5-C7-cicloalquila ou -C5-C7- arila, em que (a) um ou mais dos átomos de carbono no grupo alquila, alcenila, alcinila, cicloalquila ou arila são, cada um independentemente, opcionalmente substituídos com um átomo de nitrogênio, enxofre ou oxigênio, e (b) a alquila, alcenila, alcinila, cicloalquila ou arila é opcionalmente substituída com um halogênio ou uma -C1-C^alquila; R2 é hidrogênio, -Ci-C6-alquila, -C2-C6- alcenila, -C2-C6-alcinila, -C5-C7-arila, -C5-Ci0- arilalquila, -C5-C10-arilalcenila, -C7-C12-hidrocarboneto bicíclico em que pelo menos um grupo cíclico é aromático, C9-Ci5-hidrocarboneto tricíclico, em que pelo menos um grupo cíclico é aromático ou -COR7, em que (a) um ou mais dos átomos de carbono no grupo alquila, alcenila, alcinila, arila, arilalquila, arilalceniIa, hidrocarboneto bicíclico ou hidrocarboneto tricíclico são, cada um independentemente, opcionalmente substituídos com um átomo de nitrogênio, enxofre ou oxigênio, e (b) o grupo alquila, alcenila, alcinila, arila ou arilalquila, arilalcenila, hidrocarboneto bicíclico ou hidrocarboneto tricíclico é opcionalmente substituído com uma ou mais hidroxila, halogênio, oxigênio, -Ci-C6-alquila, -C2-C6-alcenila, -C2-C6- alcinila, -C5-C7-cicloalquila, -C i-C3-a Iqu H-C5-C7- cicloalquila, -C5-C7-arila, -C5-Cio-arilalquila, -C5-C10- arilalcenila, -C5-Ci0-arilalcinila, -NO2, -CH2NR5R6, NR5R6, -NR5SO2R6, -SO2NR5R6, -SO2R7, -COR7, — Ci-C3-alquil — COR7, -COOR7 ou -CONR5R6, em que (1) um ou mais dos átomos de carbono no grupo alquila, alcenila, alcinila, cicloalquila, arila, arilalquila, arilalcenila ou arilalcinila são, cada um independentemente, opcionalmente substituídos com um átomo de nitrogênio, enxofre ou oxigênio, e (2) o grupo alquila, alcenila, alcinila, cicloalquila, arila arilalquila, arilalcenila ou arilalcinila é opcionalmente substituído com um halogênio, uma -Ci-C3~alquila ou uma -C5-C7-arila ; R3 é hidrogênio, -C]-C6-alquila, -C2-C6- alcenila, -C2-C6-alcinila, -C5 -C7-arila, -C5-C7- cicloalquila, -R8-C5-C7-cicloalquila, -C5-Cioarílalquila, -C7-Ci2-hidrocarboneto bicíclico ou -Ri2-C7- Ci2-hidrocarboneto bicíclico em que pelo menos um grupo cíclico é aromático, -SO2NR5R6, -COR7, -COOR7, -CONR5R6, -COR8-B-Rg, ou -R8-B-R9, em que (a) um ou mais dos átomos de carbono no grupo alquila, alcenila, alcinila, cicloalquila, arila, arilalquila ou hidrocarboneto bicíclico são, cada um independentemente, opcionalmente substituídos com um átomo de nitrogênio, enxofre ou oxigênio, e (b) o grupo alquila, alcenila, alcinila, cicloalquila, arila, arilalquila ou hidrocarboneto bicíclico é opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados de halogênio, -Ci-C4-alquila, -C2-C3-alcinila, -C5-C7-arila, -NR5R6, -CsN e -COR7; R4 é hidrogênio, -Ci-C6-alquila, -C2-C6- alceniia, -C2-C6-Slcini Ia, -SO2NR5R6, -SO2R7, -COR7, COOR7 ou -CONR5R6, em que (a) um ou mais dos átomos de carbono no grupo alquila, alcenila, ou alcinila são, cada um independentemente, opcionalmente substituídos com um átomo de nitrogênio, enxofre ou oxigênio, e (b) o grupo alquila, alcenila ou alcinila é opcionalmente substituída com um halogênio ou uma -Ci-C3-alquiIa; R5 e R6 são, cada um independentemente, hidrogênio, -Ci-C 6-al qui Ia, -C2-C6-alcenila, -C2-C6- alcinila, -COR7, -C5-C7-arila, ou -C5-Cio-arilalquila, em que (a) um ou mais dos átomos de carbono no grupo alquila, alcenila, alcinila, arila ou arilalquila são, cada um independentemente, opcionalmente substituídos com um átomo de nitrogênio, enxofre ou oxigênio, e (b) o grupo alquila, alcenila, alcinila, arila ou arilalquila é opcionalmente substituído com um halogênio, um oxigênio ou uma -C1-C3^lquila; R7 é hidrogênio, -Ci-C6-alquila, -C2-C6- alcenila, -C2-C6-alcinila, -C5-C7-arila, ou -C5-Cioarilalquila, em que (a) um ou mais dos átomos de carbono no grupo alquila, alcenila, alcinila, arila ou arilalquila são, cada um independentemente, opcionalmente substituídos com um átomo de nitrogênio, enxofre ou oxigênio, e (b) o grupo alquila, alcenila, alcinila, arila ou arilalquila é opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados de halogênio, -Ci-C3- alquila, —C5-C7-arila, e -NR5Rg, -OR5; Rs é -C1-C6-Blquila, -C2-C6-alceníla, ou -C2- Cg-alcinila, em que (a) um ou mais dos átomos de carbono no grupo alquila, alcenila ou alcinila, são, cada um independentemente, opcionalmente substituídos com um átomo de nitrogênio, enxofre ou oxigênio, e (b) o grupo alquila, alcenila ou alcinila é opcionalmente substituída com um halogênio ou uma -Ci-C3-alquíIa; Rg é hidrogênio, -Ci~C6-alquila, -C2-C6- alcenila, -C2-C6-alcinila, -C5-C7-arila, -C5-Cioarilalquila ou -C7-Ci2-hidrocarboneto bicíclico em que pelo menos um grupo cíclico é aromático, em que (a) um ou mais dos átomos de carbono no grupo alquila, alcenila, alcinila, arila, arilalquila ou hidrocarboneto bicíclico são, cada um independentemente, opcionalmente substituídos com um átomo de nitrogênio, enxofre ou oxigênio, e (b) o grupo alquila, alcenila, alcinila, arila, arilalquila ou hidrocarboneto bicíclico é opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados de halogênio, -Ci-C4-alquila ramificada, uma -C5-C7-arila, B-C5-C7~arila, -NRsR6, e -COR7, e em que um a três átomos de carbono sejam, cada um independentemente, opcionalmente substituídos com um átomo de oxigênio ou nitrogênio; Ri2 é -CH2-Ou -CH2CH2-; Z é cloro, bromo ou iodo; e B é uma ligação, -0-, -NR7- ou -S-.
58. Composto de Fórmula (Ia): <formula>formula see original document page 303</formula> ou seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que é preparado por um processo compreendendo: (a) o tratamento de um composto de Fórmula (II) : <formula>formula see original document page 304</formula> com um aldeido de Fórmula (III <formula>formula see original document page 304</formula> e pelo menos uma acetamida de Fórmula (IV) <formula>formula see original document page 304</formula> em que Hal é Halogênio, sob condições eficazes para produzir composto de Fórmula (V): <formula>formula see original document page 304</formula> (b) primeiro, o tratamento do composto de Fórmula (V) com um composto de Fórmula AH sob condições básicas, seguido por tratamento com R4Z para produzir um composto de Fórmula (Ia), em que A é -OR7, -NR5R6 ou -OR8-B-R9; Ri é hidrogênio, halogênio, -OR7, -CN, -Ci-C6- alquila, -C2-C6-alcenila, -C2-C6-alcinila, -NO2, -NR5R6, -SO2NR5R6, -COR7, -COOR7, -C5-C7-cicloalquila ou -C5-C7- arila, em que (a) um ou mais dos átomos de carbono no grupo alquila, alcenila, alcinila, cicloalquila ou arila são, cada um independentemente, opcionalmente substituídos com um átomo de nitrogênio, enxofre ou oxigênio, e (b) a alquila, alcenila, alcinila, cicloalquila ou arila é opcionalmente substituída com um halogênio ou uma -Ci-C3-alquila; R2 é hidrogênio, -Ci-C6-alqui Ia, -C2-C6- alcenila, -C2-C6-alcinila, -C5-C7-arila, -C5-Cioarilalquila, -C5-Ci0-arilalcenila, -C7-Ci2-hidrocarbonet o bicíclico em que pelo menos um grupo cíclico é aromático, C9-Ci5-hidrocarboneto tricíclico, em que pelo menos um grupo cíclico é aromático ou -COR7, em que (a) um ou mais dos átomos de carbono no grupo alquila, alcenila, alcinila, arila, arilalquila, arilalcenila, hidrocarboneto bicíclico ou hidrocarboneto tricíclico são, cada um independentemente, opcionalmente substituídos com um átomo de nitrogênio, enxofre ou oxigênio, e (b) o grupo alquila, alcenila, alcinila, arila ou arilalquila, arilalcenila, hidrocarboneto bicíclico ou hidrocarboneto tricíclico é opcionalmente substituído com uma ou mais hidroxila, halogênio, oxigênio, -Ci~C6-alquila, -C2-C6-alceníla, -C2-C6- alcinila, -C5-C7-Cicloalquila, -Ci-C3-alquil-C5-C7- cicloalquila, -C5-C7-arila, -C5-Ci0-arilalquila, -C5-Cioarilalcenila, -C5-Cio-arilalcinila, -NO2, -CH2NR5R6, NR5R6, -NR5SO2R6, -SO2NR5R6, -SO2R7, -COR7, -Ci-C3-alquilCOR7, -COOR7 ou -CONR5R6, em que (1) um ou mais dos átomos de carbono no grupo alquila, alcenila, alcinila, cicloalquila, arila, arilalquila, arilalcenila ou arilalcinila são, cada um independentemente, opcionalmente substituídos com um átomo de nitrogênio, enxofre ou oxigênio, e (2) o grupo alquila, alcenila, alcinila, cicloalquila, arila arilalquila, arilalcenila ou arilalcinila é opcionalmente substituído com um halogênio, uma -Ci-C3-alquila ou uma -C5-C7-arila; R4 é hidrogênio, -Ci-C6-alquila, -C2-C6- alcenila, -C2-C6-alcinila, -SO2NR5R6, -SO2R7, -COR7, COOR7 ou -CONR5R6, em que (a) um ou mais dos átomos de carbono no grupo alquila, alcenila, ou alcinila são, cada um independentemente, opcionalmente substituídos com um átomo de nitrogênio, enxofre ou oxigênio, e (b) o grupo alquila, alcenila ou alcinila é opcionalmente substituída com um halogênio ou uma -Ci-C3-alquila; R5 e R6 são, cada um independentemente, hidrogênio, -C.i-C6-a Iquila, -C2-C6-alcenila, -C2-C6- alcinila, -COR7, -C5-C7~arila, ou -C5-Cio-arilalquila, em que (a) um ou mais dos átomos de carbono no grupo alquila, alcenila, alcinila, arila ou arilalquila são, cada um independentemente, opcionalmente substituídos com um átomo de nitrogênio, enxofre ou oxigênio, e (b) o grupo alquila, alcenila, alcinila, arila ouarilalquila é opcionalmente substituído com um halogênio, um oxigênio ou uma -Ci-C3-alquila; R7 é hidrogênio, -Ci-C6-alquila, -C2-C6- alcenila, -C2-C6-alcinila, -C5-C7-arila, ou -C5-C10- arilalquila, em que (a) um ou mais dos átomos de carbono no grupo alquila, alcenila, alcinila, arila ou arilalquila são, cada um independentemente, opcionalmente substituídos com um átomo de nitrogênio, enxofre ou oxigênio, e (b) o grupo alquila, alcenila, alcinila, arila ou arilalquila é opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados de halogênio, -C1-C3- alquila, -C5-C7-arila e -NR5R6, -OR5; R8 é -Ci-C6-alquila, -C2-C6-alcenila, ou -C2- C6-alcinila, em que (a) um ou mais dos átomos de carbono no grupo alquila, alcenila ou alcinila, são, cada um independentemente, opcionalmente substituídos com um átomo de nitrogênio, enxofre ou oxigênio, e (b) o grupo alquila, alcenila ou alcinila é opcionalmente substituída com um halogênio ou uma -Ci-C3-alquila; Rg é hidrogênio, -Ci-C6-alquila, -C2-C6- alcenila, -C2-C6-a lcini Ia, -C5-C7-arila, -C5-C1Oarilalquila ou -C7-Ci2-hidrocarboneto bicíclico em que pelo menos um grupo cíclico é aromático, em que (a) um ou mais dos átomos de carbono no grupo alquila, alcenila, alcinila, arila, arilalquila ou hidrocarboneto bicíclico são, cada um independentemente, opcionalmente substituídos com um átomo de nitrogênio, enxofre ou oxigênio, e (b) o grupo alquila, alcenila, alcinila, arila, arilalquila ou hidrocarboneto bicíclico é opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados de halogênio, -Ci-C4-alquila ramificada, uma -C5-C7-arila, B-C5-C7-ariIa, -NR5R6, e -COR7, e em que um a três átomos de carbono sejam, cada um independentemente, opcionalmente substituídos com um átomo de oxigênio ou nitrogênio; R12 é -CH2-OU -CH2CH2-; Z é cloro, bromo, ou iodo; e B é uma ligação, -0-, -NR7- ou -S-.
59. Método de tratamento de um transtorno em um mamífero necessitado, caracterizado pelo fato de que compreende a administração de uma dose eficaz de pelo menos um composto de acordo com a reivindicação 1 ou seu sal ou hidrato farmaceuticamente aceitável, em que o transtorno é um transtorno artrítico, osteoartrite, artrite reumatóide, aterosclerose, tendinite, degeneração de discos intervertebrais ou osteopenia.
60. Método, de acordo com a reivindicação 59, caracterizado pelo fato de que o transtorno é osteoartrite.
61. Método de tratamento de um transtorno em um mamífero necessitado, caracterizado pelo fato de que compreende a administração de uma dose eficaz de pelo menos um composto de acordo com a reivindicação 1 ou seu sal ou hidrato farmaceuticamente aceitável, em que o transtorno é neoplasia maligna, angiogênese ou cicatrização anormal de feridas.
62. Método de tratamento de um transtorno em um mamífero necessitado, caracterizado pelo fato de que compreende a administração de uma dose eficaz de pelo menos um composto de acordo com a reivindicação 1 ou seu sal ou hidrato farmaceuticamente aceitável, em que o transtorno é asma ou doença pulmonar obstrutiva crônica.
63. Método de tratamento de um transtorno em um mamífero necessitado, caracterizado pelo fato de que compreende a administração de uma dose eficaz de pelo menos um composto de acordo com a reivindicação 1 ou seu sal ou hidrato farmaceuticamente aceitável, em que o transtorno é degeneração macular relacionada à idade, infarto do miocárdio, uma ulceração da córnea ou uma doença da superfície ocular.
64. Método de tratamento de um transtorno em um mamífero necessitado, caracterizado pelo fato de que compreende a administração de uma dose eficaz de pelo menos um composto de acordo com a reivindicação 1 ou seu sal ou hidrato farmaceuticamente aceitável, em que o transtorno é um transtorno do sistema nervoso central, acidente vascular cerebral ou esclerose múltipla.
65. Método de tratamento de um transtorno em um mamífero necessitado, caracterizado pelo fato de que compreende a administração de uma dose eficaz de pelo menos um composto de acordo com a reivindicação 1 ou seu sal ou hidrato farmaceuticamente aceitável, em que o transtorno é hepatite, um aneurisma aórtico, reestenose, cirrose, glomerulonefrite, doença do enxerto versus hospedeiro, diabetes, uma doença inflamatória do intestino, choque ou uma doença periodontal.
66. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 41, caracterizado pelo fato de que X é -N-, Y é -COR4, Rj3 é hidrogênio, e p = 0.
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