BRPI0715963A2

BRPI0715963A2 - compostos orgÂnicos

Info

Publication number: BRPI0715963A2
Application number: BRPI0715963-3A
Authority: BR
Inventors: Ernst Kuesters; Michael Mutz; Frank Stowasser
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 2006-08-16
Filing date: 2007-08-14
Publication date: 2013-08-06
Also published as: CN101506217A; WO2008019820A3; PE20081317A1; KR20090038902A; RU2009109352A; JP2010500387A; ZA200900227B; CN101506217B; MY148355A; US20100160393A1; CL2007002362A1; CA2658475A1; MA30656B1; NZ574194A; EP2064216A2; WO2008019820A2; MX2009001635A; IL196558A0; NO20091081L; US8178566B2

Abstract

COMPOSTOS ORGÂNICOS. A presente invenção refere-se a formas cristalinas de epotilona.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOS- TOS ORGÂNICOS".

A presente invenção refere-se a formas cristalinas de epotilonas, especialmente epotilona B, seus usos na produção de preparações farma- cêuticas, preparações farmacêuticas novas compreendendo essas novas formas cristalinas e/ou o uso desses compostos no tratamento de doenças proliferativas, tais como tumores, ou na produção de formulações farmacêu- ticas que são adequadas para esse tratamento. Antecedentes da invenção: Dos ingredientes ativos citotóxicos existentes para tratar tumo-

res, Taxol® (Paclitaxel; Bristol-Myers Squibb), um agente estabilizante de microtúbulos, desempenha um papel importante e tem excelente êxito co- mercial. No entanto, o Taxol tem inúmeras desvantagens. Em particular, sua solubilidade muito pobre em água é um problema. Por isso, torna-se neces- sário administrar Taxol® em uma formulação com Cremophor EL® (óleo de rícino polioxietilatado; BASF, Ludwigshafen, Germany). Cremophor EL® tem efeitos colaterais severos; por exemplo, ele causa alergias que em pelo me- nos um caso levou à morte de um paciente.

Embora a classe de Taxano de agentes anticâncer estabilizantes de microtúbulos tenha sido reconhecida como "talvez o acréscimo mais im- portante ao arsenal farmacêutico contra o câncer na última década" (ver Rowinsky E.K., Ann. rev. Med. 48, 353-374 (1997)), e apesar do êxito co- mercial do Taxol®, estes compostos ainda não parecem representar uma ruptura realmente grande nas linhas inimigas na quimioterapia de câncer. O tratamento com Taxol® está associado a uma série de efeitos colaterais sig- nificantes, e poucas classes primárias de tumores compactos, especialmente tumores de cólon e de próstata, respondem a este composto somente em uma pequena medida (ver Rowinsky E.K., inter alia). Além disso, a eficácia do Taxol pode ser prejudicada e até completamente neutralizada por meca- nismos de resistência adquiridos, especialmente aqueles baseados na su- perexpressão de fosfoproteínas, que atuam como bombas de efluxo para ingredientes ativos, tais como "Resistência a Múltiplos Fármacos" devida à superexpressão da glicoproteína de transporte de múltiplos fármacos "glico- proteína-P".

Epotilonas AeB representam uma nova classe de ingredientes ativos citotóxicos estabilizantes de microtúbulos (ver Gerth, K. et al., J. Anti-

em que o R significa hidrogênio (epotilona A) ou metila (epotilo-

na B).

Estes compostos têm as seguintes vantagens sobre o Taxol®:

a) Eles têm melhor solubilidade em água superior e são assim mais facilmente acessíveis às formulações;

b) Tem sido relatado que, em experimentos de cultura celular, eles são também ativos contra a proliferação celular, que, devido à atividade da bomba de efluxo glicoproteína-P que as faz "resistentes a múltiplos fár- macos", mostram resistência ao tratamento com outros agentes de quimiote-

rapia incluindo o Taxol® (ver Bolag, D. M., et al., "Epothilones, a new class of microtubuli-stabilizing agents with a Taxol-Iike mechanism of action", Câncer Research 55, 2325-33 (1995)); e

c) poderia ser mostrado que eles são ainda muito eficazes in vitro contra uma linhagem celular de carcinoma ovariano resistente ao Ta-

xol® com β-tubulina modificada (ver Kowalski, R. J., et al., J. Biol. Chem. 272 (4), 2534-2541 (1997)).

A aplicação farmacêutica das epotilonas, por exemplo, para o tratamento tumoral, é possível em uma maneira análoga ao que está descri- to para o Taxol, ver, por exemplo, US 5.641.803; US 5.496.804; US 5.565.478).

Epotilonas podem ser produzidas como descrito nos pedidos de patente WO 93/10121, US 6.194.181, WO 98/25929, WO 98/08849, WO 99/43653, WO 98/22461 e WO 00/31247 em cada caso particular nas reivin- dicações do composto e os produtos finais dos exemplos práticos, o assunto dos produtos finais, as preparações farmacêuticas e as reivindicações são por este meio incorporados no presente pedido por referência a estas publi- cações. Os derivados de epotilona da fórmula I, especialmente epotilona B, podem ser administrados como parte de composições farmacêuticas que são descritas em WO 99/39694. Descrição Detalhada da Invenção

Em um aspecto, a invenção relaciona-se a novas formas cristali- nas de epotilona B.

Os termos gerais usados acima e abaixo mencionados preferen- cialmente têm os dados significados mencionados abaixo:

Onde referência é feita aos documentos acima e abaixo mencio- nados, estes são incorporados à medida que é necessário. O prefixo "menor" sempre indica que o radical correspondente

denominado contém preferencialmente até um máximo de 7 átomos de car- bono, em particular até 4 átomos de carbono, e é ramificado ou não- ramificado. Alquila menor pode ser, por exemplo, não-ramificada ou ramifi- cada uma vez ou mais e é, por exemplo, metila, etila, propila, tal como iso- propila ou n-propila, butila, tal como isobutila, sec-butila, terc-butila ou n- butila, ou também pentila, tal como amila ou n-pentila.

As epotilonas são principalmente epotilona A e/ou B1 mas tam- bém outras epotilonas, por exemplo, epotilonas CeD denominadas nos Pe- didos Internacionais WO 97/19086 e WO 98/22461, epotilonas EeF deno- minadas em WO 98/22461, e adicionalmente novas epotilonas obteníveis a partir de micro-organismos correspondentes. Modalidade Preferencial da Invenção

A invenção refere-se a novas formas cristalinas de epotilona B, especialmente uma forma cristalina da epotilona B descrita como modifica- ção C.

As formas cristalinas podem ser distinguidas em particular pelos seus diagramas de raios X. Os diagramas de raios X conseguidos com um difratômetro e usando radiação Cu-Και são preferencialmente usados para caracterizar sólidos de compostos orgânicos. Os diagramas de difração de raios X são usados particularmente com êxito para determinar a modificação cristalina de uma substância. Para caracterizar a modificação cristalina C da epotilona B existente, as medições são feitas em uma faixa angular (2Θ) de T e 35° com amostras da substância que são colocadas à temperatura am- biente.

Estrutura cristalina única da Modificação C

A Modificação C é caracterizada por um grupo de espaço ortorrômbico P212121. Os parâmetros da estrutura (a 100 K) são: Dados estruturais da Modificação C Cristalizada em isopropilacetato

A(A) 10,3302(2) b(A) 12,0132(14) c(A) 27,070(4) Beta (°) - Volume celular (A3) 3359,4(7) Z 4 Densidade (g/cm3) 1,206 Solvente EP0906: 1: 1

O diagrama de difração de raios X assim determinado (linhas de reflexão e intensidades das linhas mais importantes) da modificação cristali- na C (modificação C) da epotilona B é caracterizada pela tabela seguinte.

2Θ Intensidade 6,5 média 11,8 média 13,1 média 17,5 forte 18,3 forte 19,6 média 21,6 média

A nova forma cristalina é especialmente estável, e é, por isso, adequada como ingrediente ativo de formas sólidas de administração, para armazenamento na forma sólida ou como intermediários (com armazenabili- dade particularmente boa) na preparação de formas sólidas ou líquidas de administração.

A invenção também relaciona-se ao uso da nova forma cristali-

na, mencionada daqui por diante como ingrediente ativo na produção de preparações farmacêuticas, novas preparações farmacêuticas que conte- nham essas novas formas cristalinas, e/ou o uso desses compostos no tra- tamento de doenças proliferativas, tais como tumores. A seguir, onde as preparações farmacêuticas ou as composições compreendendo ou contendo o ingrediente ativo são mencionadas, no caso de composições líquidas ou composições que já não contenham a forma cristalina como tal, é sempre entendido que isto refere-se também às preparações farmacêuticas obtení- veis pelo uso das formas cristalinas (por exemplo, soluções de infusão obti- das pelo uso da forma cristalina C da epotilona B), mesmo se elas não conti- verem mais a respectiva forma cristalina (por exemplo, porque elas existem em solução).

A invenção também relaciona-se especialmente ao uso de uma nova forma cristalina da epotilona B, na produção de preparações farmacêu- ticas, caracterizadas pela mistura de uma nova forma cristalina da epotilona B com um ou vários veículos.

A invenção também relaciona-se a um método de tratamento de animais de sangue quente sofrendo de uma doença proliferativa, caracteri- zada pela administração de uma dose de epotilona B que é eficaz para tratar a dita doença em uma ou as novas formas cristalinas para um animal de sangue quente necessitando de tal tratamento, incluindo também em particu- lar o tratamento com aquelas preparações que são produzidas usando uma das novas formas cristalinas.

Para produzir as preparações farmacêuticas, o ingrediente ativo pode ser usado, por exemplo, de tal modo que as preparações farmacêuti- cas contenham uma quantidade eficaz do ingrediente ativo em conjunto ou em uma mistura com uma quantidade significante de um ou vários veículos farmaceuticamente aceitáveis orgânicos ou inorgânicos, líquidos ou sólidos.

A invenção também relaciona-se a uma composição farmacêuti- ca que é adequada para a administração em um animal de sangue quente, especialmente seres humanos, no tratamento de uma doença proliferativa, tal como um tumor, a composição contendo uma quantidade de ingrediente ativo que é adequada para tratar a dita doença em conjunto com um veículo farmaceuticamente aceitável.

As composições farmacêuticas, de acordo com a invenção, são aquelas destinadas à administração entérica, especialmente nasal, retal ou oral, ou preferencialmente parenteral, especialmente intramuscular ou intra- venosa a animais de sangue quente, especialmente seres humanos, e elas contêm uma dose eficaz do ingrediente ativo sozinho ou em conjunto com uma quantidade significante de um veículo farmaceuticamente aceitável. A dose do ingrediente ativo é dependente do tipo de animal de sangue quente, do peso corporal, da idade e condição individual, das situações farmacociné- ticas individuais, da doença a ser tratada e do tipo de administração.

As composições farmacêuticas contêm aproximadamente 0,0001 % a aproximadamente 95 %, preferencialmente 0,001 % a 10 % ou % a aproximadamente 90 % do ingrediente ativo. As composições farma- cêuticas, de acordo com a invenção, podem estar presentes, por exemplo, em formas de dose única, tais como na forma de ampolas, frascos, supositó- rios, drágeas, comprimidas ou cápsulas.

As composições farmacêuticas, de acordo com a presente in- venção, são produzidas por processos conhecidos, por exemplo, por disso- lução convencional, liofilização, mistura, granulação ou processos de fabri- cação.

As soluções do ingrediente ativo, suspensões também, e em particular soluções aquosas ou suspensões, são preferencialmente empre- gadas, pelas quais é também possível, por exemplo, em caso de composi- ções Iiofilizadas que contêm o ingrediente ativo sozinho ou em conjunto com um veículo farmaceuticamente aceitável, por exemplo, manitol, para as solu- ções ou suspensões a serem preparadas antes da administração. As com- posições farmacêuticas podem ser esterilizadas e/ou podem conter excipien- tes, por exemplo, conservantes, estabilizantes, agentes retentores de umi- dade e/ou agentes de formação de emulsão, que auxiliam na dissolução, sais para regulação da pressão osmótica e/ou tampões, e são produzidas por processos conhecidos, por exemplo, por dissolução convencional ou processos de liofilização. As soluções ou suspensões mencionadas podem compreender substâncias que aumentam a viscosidade, tais como carboxi- metilcelulose de sódio, carboximetilcelulose, dextrana, polivinilpirrolidona ou gelatina.

As suspensões em óleo contêm como óleos componentes óleos

vegetais, óleos sintéticos ou óleos semi-sintéticos, que são convencionais para finalidades de injeção. Exemplos notáveis são em particular ésteres de ácidos graxos líquidos, que contêm como componente ácido uma cadeia longa de ácidos graxos com 8 a 22, especialmente 12 a 22 átomos de car- bono, por exemplo, ácido láurico, ácido tridecílico, ácido mirístico, ácido pen- tadecílico, ácido palmítico, ácido margárico, ácido esteárico, ácido araquí- deo, ácido beênico ou ácidos não-saturados correspondentes, por exemplo, ácido oleico, ácido elaidico, ácido erúcico, ácido brassídico ou ácido Iinolei- co, se desejado com a adição de antioxidantes, por exemplo, vitamina Ε, β- caroteno ou 3,5-di-terc-butil-4-hidroxitolueno. O componente alcoólico destes ésteres de ácidos graxos preferencialmente tem um máximo de 6 átomos de carbono e é um mono - ou poli-hidróxi de álcool, por exemplo álcool um mo- no-, di-, ou tri-hidróxi, por exemplo metanol, etanol, propanol, butanol ou pentanol, ou isômeros dos mesmos, porém, especialmente glicol e glicerol. Exemplos a seguir de ésteres de ácidos graxos podem ser mencionados, em particular: miristato de propila, palmitato de isopropila, "M Labrafil 2375" (trio- Ieato de polioxietileno glicerol, Gattefossé, Paris), "Miglyol 812" (triglicerídeo de ácidos graxos saturados tendo um comprimento de cadeia de 8 a 12 á- tomos de carbono, Hüls AG, Germany), mas em particular óleos vegetais, tais como óleo de semente de algodão, óleo de amêndoa, óleo de oliva, óleo de rícino, óleo de sésamo, óleo de soja e em particular óleo de amendoim.

A injeção ou as preparações de infusão são produzidas de acor- do com métodos usuais sob condições estéreis; o mesmo aplica-se também ao enchimento das composições em ampolas ou frascos e recipientes sela- dos.

Preferência é dada a uma solução de infusão que contenha o ingrediente ativo e um solvente orgânico farmaceuticamente aceitável.

Os solventes orgânicos farmaceuticamente aceitáveis que po- dem ser usados em uma formulação de acordo com a invenção, podem ser selecionados a partir de todos esses solventes que são familiares a uma pessoa versada na técnica. O solvente é preferencialmente selecionado a partir de um álcool, por exemplo, etanol absoluto, misturas de etanol/água, preferencialmente 70% etanol, polietileno glicol 300, polietileno glicol 400, polipropileno glicol e N-metilpirrolidona, especialmente polipropileno glicol ou 70% de etanol.

Preferência particular é dada a uma formulação em que polieti- Ieno glicol puro que é diluído antes da infusão em uma solução apropriada, tal como salina fisiológica.

O ingrediente ativo está presente na formulação em uma con- centração de 0,001 a 100 mg/ml, preferencialmente de aproximadamente 0,05 a 5 mg/ml, ou de 5 a 50 mg/ml. As formulações desse tipo são facilmente armazenadas como

frascos ou ampolas. Os frascos ou ampolas são tipicamente feitos de vidro, por exemplo, silicato de boro. Os frascos ou ampolas podem ser apropriados para qualquer volume que seja conhecido antes da técnica anterior. Eles são preferencialmente de tamanho suficiente para ser capazes de aceitar 0,5 a 5 ml da formulação.

Antes da administração, as formulações têm que ser diluídas em um meio aquoso adequado para administração intravenosa antes que o in- grediente ativo possa ser administrado aos pacientes.

É preferível para a solução de infusão ter a mesma ou basica- mente a mesma pressão osmótica como os fluidos corporais. Consequente- mente, o meio aquoso contendo um agente isotônico que tem o efeito de restituir a pressão osmótica da solução de infusão à mesma ou essencial- mente à mesma que a pressão osmótica de fluidos corporais.

O agente isotônico pode ser selecionado a partir todos os agen- tes que são familiares a uma pessoa versada na técnica, por exemplo, mani- tol, dextrose, glicose e cloreto de sódio. O agente isotônico é preferencial- mente glicose ou cloreto de sódio. Os agentes isotônicos podem ser usados em quantidades que transmitam a mesma basicamente a mesma pressão osmótica à solução de infusão que os fluidos corporais. As quantidades exa- tas requeridas podem ser determinadas através de experimentos de rotina e dependem da composição da solução de infusão e do tipo de agente isotôni- co.

A concentração do agente isotonizante no meio aquoso depende do tipo de cada agente usado. Se a glicose é usada, é preferencialmente usada em uma concentração de 1 a 5% em p/v, preferencialmente de 5% em p/v. Se o agente isotonizante é cloreto de sódio, é preferencialmente u- sado em quantidades de até 1%, preferencialmente aproximadamente 0,9% em p/v.

A solução de infusão pode ser diluída com o meio aquoso. A quantidade do meio aquoso usada é escolhida de acordo com a concentra- ção desejada do ingrediente ativo na solução de infusão. A solução de infu- são é preferencialmente produzida pela mistura em um frasco ou uma ampo- Ia contendo o concentrado de infusão (ver acima) com um meio aquoso, de modo que um volume de entre 200 ml e 1000 ml seja alcançado com o meio aquoso. Soluções de infusão podem conter outros aditivos que são normal- mente usados em formulações para administração intravenosa. Esses aditi- vos também incluem antioxidantes.

Antioxidantes podem ser usados para proteger o ingrediente ati- vo da degradação pela oxidação. Os antioxidantes podem ser selecionados daqueles que são familiares à pessoa versada na técnica e que são ade- quados a formulações intravenosas. A quantidade de antioxidante pode ser determinada por experimentos de rotina. Como uma alternativa à adição de um antioxidante, ou adicionalmente a isso, o efeito antioxidante pode ser obtido através da restrição de contato da solução de infusão com o oxigênio (ar). Isso pode ser obtido de um modo simples, através do tratamento do vasilhame contendo a solução de infusão com um gás inerte, por exemplo, nitrogênio ou argônio.

Soluções de infusão podem ser produzidas através da mistura em uma ampola ou um frasco com o meio aquoso, por exemplo, uma solu- ção de glicose de 5% em WFI em um recipiente apropriado, por exemplo, uma bolsa de infusão ou uma garrafa de infusão.

Os recipientes para as soluções de infusão podem ser selecio- nados a partir de recipientes convencionais que sejam não-reativos com a solução de infusão. Entre os adequados estão recipientes de vidro, especi- almente de silicato de boro, porém, recipientes plásticos, tais como bolsas de infusão plásticas, são preferidos.

Recipientes plásticos também podem ser feitos de polímeros termoplásticos. Os materiais plásticos também podem conter aditivos, por exemplo, emolientes, materiais de enchimento, antioxidantes, agentes anti- estáticos ou outros aditivos usuais.

Plásticos adequados para a presente invenção devem ser resis- tentes a temperaturas elevadas usadas para a esterilização. As bolsas de infusão plásticas preferenciais são os materiais de PVC que são conhecidos da pessoa versada na técnica.

Uma grande faixa de tamanhos de recipiente pode ser conside- rada. Quando selecionando o tamanho do recipiente, os fatores a serem le- vados em consideração são especialmente a solubilidade de epotilonas em um meio aquoso, fácil manuseio, e se apropriado, o armazenamento do re- cipiente. É preferível usar recipientes que mantenham entre aproximada- mente 200 e 1000 ml da solução de infusão.

Devido às suas boas propriedades de formulação, as novas for- mas cristalinas da epotilona B, de acordo com a invenção, são especialmen- te adequadas para a produção simples e reprodutível das ditas soluções de infusão. No entanto, as novas formas cristalinas são especialmente adequa- das para a produção de formulações farmacêuticas que contenham o ingre- diente ativo na forma sólida, por exemplo, formulações orais. As formulações farmacêuticas para aplicação oral podem ser obtidas através da combinação do ingrediente ativo com veículos sólidos, se desejado através da granulação da mistura resultante, e processamento adi- cional da mistura, se desejado ou se necessário, depois da adição de adju- vantes adequados, em comprimidos, núcleos de drágeas ou cápsulas. É também possível embuti-las em substratos plásticos que permitam ao ingre- diente ativo ser difundido ou liberado em quantidades mensuradas.

Veículos adequados farmaceuticamente empregáveis são espe- cialmente enchimentos, tais como lactose, sacarose, manitol ou sorbitol, preparações de celulose e/ou, fosfatos de cálcio, por exemplo, fosfato tricál- cico ou hidrogeno fosfato de cálcio, e ligantees, tais como amidos, por e- xemplo, milho, trigo, arroz ou amido de batatas, gelatina, tragacanto, metilce- lulose, hidroxipropil-metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio e/ou polivi- nilpirrolidona, e/ou, se desejado, desintegradores, tais como os amidos su- pracitados, vinilpirrolidonas reticuladas, ágar, ácido algínico ou um sal do mesmo, tal como alginato de sódio.

Adjuvantes são, em particular, agentes que melhoram o fluxo e lubrificantes, por exemplo, silicatos, talco, ácido esteárico ou sais do mesmo, tais como estearato de magnésio ou cálcio e/ou polietileno glicol. Os núcleos de drágeas são fornecidos, se desejado, com revestimentos resistentes ao suco gástrico apropriados, usando soluções concentradas de açúcar inter alia, goma arábica, talco, polivinilpirrolidona, polietileno glicol e/ou dióxido de titânio, ou soluções de revestimento em solventes orgânicos adequados, ou a fim de produzir revestimentos resistentes ao suco gástrico, soluções de preparações de celulose apropriadas, tais como ftalato de etilcelulose ou ftalato de hidroxipropilmetilcelulose. As cápsulas são cápsulas secas com- postas de gelatina ou pectina, e se requerido, um emoliente, tal como glice- rol ou sorbitol. As cápsulas secas podem conter o ingrediente ativo na forma de grânulos, por exemplo, com enchimentos, tais como lactose, ligantees, tais como amidos, e/ou lubrificantes, tais como talco ou estearato de magné- sio, e onde estabilizantes apropriados. Em cápsulas moles, o ingrediente ativo pode estar presente na forma dissolvida ou preferencialmente suspen- sa, em que adjuvantes oleosos tais como óleos graxos, óleo de parafina ou propileno glicol líquido são adicionados; estabilizantes e/ou aditivos antibac- terianos também podem ser adicionados. Corantes ou os pigmentos podem ser adicionados aos comprimidos ou revestimentos das drágeas, por exem- pio, para melhorar a identificação ou para distinguir diferentes dosagens do ingrediente ativo.

O uso no tratamento de uma doença proliferativa com uma das formas cristalinas B e em particular A, preferencialmente acontece por meio do que a forma cristalina (preferencialmente como para o uso na preparação de uma solução de infusão, como descrito acima) é administrada a um ani- mal de sangue quente, especialmente um ser humano, em uma dose que possa ser determinada entre 20 e 133 %, preferencialmente entre 25 e 100%, da Dose Máxima Tolerada (DMT) através de métodos padrão, por exemplo, usando uma série Fibronacci fFibonaccil modificada, na qual os aumentos nas dosagens para quantidades sucessivas são 100%, 67%, 50% e 40% seguidos por 33% de todas as doses subsequentes; e, se necessário, uma ou mais doses adicionais administradas na faixa de dosagem dada a- cima para a primeira dose, cada dose depois de um período de tempo que permita a recuperação suficiente do indivíduo que sendo tratado depois da administração precedente, em particular uma semana ou mais depois da primeira administração, preferencialmente 2 a 10 semanas, especialmente 3 a 6 semanas depois de cada administração precedente. Em geral, este es- quema de tratamento, no qual uma alta dosagem é administrada uma, duas ou várias vezes com intervalos suficientemente longos entre as administra- ções individuais para recuperação acontecer, é preferido um tratamento mais freqüente com doses mais baixas, uma vez que a hospitalização é me- nos freqüente e durante um período mais curto e um efeito antitumoral me- lhorado pode ser esperado. A dosagem de epotilona B para seres humanos preferencialmente está entre 0,1 e 50 mg/m2, preferencialmente entre 0,2 e 10 mg/m2.

Os exemplos seguintes servem para ilustrar a invenção sem limi- tar o seu escopo. Aviso: Quando houver manuseio de epotilonas, medidas de pro- teção apropriadas devem ser tomadas onde necessário, em vista da sua alta toxicidade.

Exemplo 1: Modificação cristalina C da Epotilona B 20 mg da epotilona B são dissolvidos em um excesso, 5 ml, de

acetato de isopropila. Através de evaporação lenta em condições ambientes (25°C) cristais únicos similares a agulhas são obtidos depois de 2 dias. O produto é filtrado e secado. A modificação cristalina C da epotilona B é obti- da.

Exemplo 2: Concentrado de infusão

Através da dissolução em polietileno glicol PEG 300, a modifica- ção cristalina C da epotilona B, é produzida em um pré-concentrado para produção de soluções de infusão, e armazenada em frascos.

Claims

1. Forma cristalina da epotilona B tendo a modificação de refe- rência C, que é caracterizada pelo diagrama de difração de raios X reprodu- zido na forma de uma tabela. <table>table see original document page 15</column></row><table>

2. Forma cristalina da epotilona B tendo a modificação de refe- rência C, que é caracterizada pelo diagrama de difração de raios X reprodu- zido na forma de uma tabela. <table>table see original document page 15</column></row><table>

3. Forma cristalina da epotilona B tendo a modificação de refe- rência C, que é caracterizada pelos dados estruturais quando cristalizada em 10 acetato de isopripila <table>table see original document page 15</column></row><table>

4. Composição farmacêutica que é adequada para a administra- ção a um animal de sangue quente para tratamento de uma doença prolife- rativa, que contenham uma quantidade de um ingrediente ativo de acordo com uma das reivindicações 1, 2 ou 3, que é adequada para o tratamento da dita doença em conjunto com um veículo farmaceuticamente aceitável.

5. Método para tratar um animal de sangue quente sofrendo de uma doença proliferativa, através da administração de uma dosagem de e- potilona B que é eficaz para o tratamento da dita doença de acordo com uma das reivindicações 1, 2 ou 3, para um animal de sangue quente exigindo tal tratamento.

6. Uso de uma nova forma cristalina de epotilona B de acordo com uma das reivindicações 1, 2 ou 3, na produção de preparações farma- cêuticas.