BRPI0716214A2 - Composições farmacêuticas para o tratamento de infecções fúngicas. - Google Patents

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Abstract

COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS PARA TRATAMENTO DE INFECCÇÕES FÚNGICAS. A presente invenção refere-se a combinações sinergísticas de um inibidor de esqualeno-epoxidase e um inibidor de leucil-tRNA sintetase que são fornecidas, as quais são úteis em particular no tratamento de doenças que envolvem fungos ou infecções fúngicas suspeitas, para imunomodulação ou imunossupressão em condições nas quais os fungos ou a colonização fúngica suspeita, por exemplo, da pele ou unha, desempenham uma função, tal como dermatites atópicas, acne vulgaris, dermatites seborréicas, rosáceas ou onicomicoses, e em situações de resistência fúngica.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSI- ÇÕES FARMACÊUTICAS PARA O TRATAMENTO DE INFECÇÕES FÚN- GICAS".
Campo da Invenção
A presente invenção refere-se a composições farmacêuticas,
para uso, em particular, contra infecções fúngicas ou doenças inflamatórias da pele.
A invenção refere-se a uma composição farmacêutica que com- preende um inibidor de esqualeno-epoxidase em combinação ou associação com um inibidor de leucil-tRNA sintetase.
Enquanto uma atividade antifúngica é conhecida para vários ini- bidores de esqualeno-epoxidase, tal como a terbinafina, os inibidores de Ieu- cil-tRNA sintetase somente recentemente revelaram-se constituir uma nova classe de antifúngicos com atividade de espectro amplo contra os dermatófi- tos, leveduras e mofos (ver, por exemplo, W. Mao e outros, "AN2690, A topi- cal antifungal agent in development for the treatment of onychomycosis re- presents a new class of inhibitor and has a novel mechanism of action", In- formativo No. 769, Annual Meeting of the Society for Investigative Dermato- logy, Filadélfia, USA, 3 a 6 de Março de 2006). A invenção assim refere-se a novas composições farmacêuticas
que compreendem um inibidor de esqualeno-epoxidase em combinação ou associação com um inibidor de leucil-tRNA sintetase, a seguir brevemente chamado "as composições da invenção". Descrição Detalhada da Invenção Um inibidor de esqualeno-epoxidase adequado é, por exemplo,
um antifúngico de arila ou heteroarilmetilamina, preferencialmente da classe alila ou benzilamina de antifúngicos, por exemplo, como descrito em GB 1.579.879, EP 896, EP 24587, GB 2.116.171, GB 2.185.980, EP 164697, EP 221781 e EP 421302. É em particular a naftifina (Exoderil®) ou butenafina (Mentax®), preferencialmente a terbinafina (Lamisil®), isto é, (E)-N-metil-N- (1-naftilmetil)-6, 6-dimetilhept-2-en-4-amina de fórmula I na forma livre ou na forma de sal, particularmente na forma de sal com adição de ácido cloridrato, descrito como exemplo 16 em EP 24587, ou na forma de sal com adição de ácido malato, por exemplo, o sal malato de L-(-)-hidrogênio, descrito nos exemplos 1 a 3, por exemplo, em WO 02/070455.
Um inibidor de leucil-tRNA sintetase adequado tem preferenci- almente como alvo o domínio de edição de leucil-tRNA sintetase, e inibindo não-competitivamente essa enzima com relação ao ATP e à leucina. É, em particular, uma pequena molécula que contém boro, tal como um antifúngico de 2,1-benzoxaborol dissubstituído, preferencialmente substituído nas posi- ções 1 e 5 da porção de benzoxaborol, especialmente, substituído na posi- ção 1 por hidróxi e na posição 5 por uma pequena porção, tal como halogê- nio, metila, metóxi ou ciano.
É preferencialmente um composto de formula Il
Λ
1 \
^f0 Π R2
em que
Ri é hidróxi, fenila, vinila ou tiofen-3-ila;
R2 é hidrogênio ou alquila de 1 a 4 átomos de carbono; e
R3 é hidrogênio, halogênio de número atômico de 9 a 35, alquila de 1 a 4 átomos de carbono, alcóxi de 1 a 4 átomos de carbono, ou ciano;
na forma livre ou na forma de sal onde tais formas existem.
O halogênio de número atômico de 9 a 35 é preferencialmente flúor. A alquila de 1 a 4 átomos de carbono é preferencialmente metila. O alcóxi de 1 a 4 átomos de carbono é preferencialmente metóxi. Ri é preferencialmente hidróxi. R2 é preferencialmente hidrogênio.
R3 é preferencialmente halogênio como definido acima ou ciano, é especialmente flúor ou ciano, mais especialmente flúor. Ele está preferen- cialmente na posição 5 da porção de 2,1 -benzoxaborol.
O subgrupo preferencial de compostos de formula Il é os com- postos da formula Ila
OH
em que
R3a é halogênio de número atômico de 9 a 35, alquila de 1 a 4 átomos de carbono, alcóxi de 1 a 4 átomos de carbono, ou ciano,
na forma livre ou na forma de sal onde tais formas existem. Especialmente preferencial é o composto de formula Il em que Ri é hidróxi; R2 é hidrogênio; e R3 está na posição 5 e é flúor, isto é, (5-fluor- 1,3-dihidro-1-hidróxi-2,1-benzoxaborol), brevemente chamado "AN2690". Os agentes ativos das composições da invenção são conheci-
dos ou podem ser obtidos de acordo com os processos conhecidos ou com processos análogos aos processos conhecidos, por exemplo, com relação a 2,1-benzoxaborol, como descrito por J. J. Plattner e outros, "Medicinal che- mistry of AN2690. A novel broad-spectrum antifungal agent in development for the topical treatment of onychomycosis", Informativo No. 775, Annual Meeting of the Society for Investigative Dermatology, Filadélfia, USA, 3 a 6 de Março de 2006).
As composições particularmente preferenciais da invenção são as que compreendem um antifúngico de arilmetilamina em combinação ou em associação com o antifúngico 2,1-benzoxaborol, especialmente a terbi- nafina em combinação ou em associação com AN2690.
Preferenciais para o uso no tratamento de condições onde in- flamação está envolvida, tais como dermatites atópicas, acne vulgaris, der- matites seborréicas, rosácea e psoríase, são composições da invenção em que um ou ambos os componentes possuem o mesmo grau de atividade anti-inflamatória inerente, tal como naftifina ou terbinafina em combinação com AN2690.
O "tratamento" como usado aqui inclui a prevenção, ou seja, tra- tamento profilático bem como tratamento curativo.
A sinergia é, por exemplo, calculada como descrita em Beren- baum, Clin. Exp. Immunol. 28 (1977) 1, usando um termo de interação para corrigir as diferenças no mecanismo entre os dois fármacos, como descrito em Chou e outros, Transpl. Proc. 26 (1994)3043. O índice de sinergia é cal- culado como:
(dose de A)/AE + (dose de B)/BE + (dose de A) χ (dose de B) /
(Ae χ Be)
na qual as doses dos compostos AeB representam aquelas usadas em uma combinação particular, e Ae e Be são as doses individuais de A e B respectivamente que fornecem o mesmo efeito. Se o resultado é menor que 1, há sinergia; se o resultado é igual a 1, o efeito é aditivo; se o resultado é maior que 1, A e B são antagonísticos. Plotando-se um isobolo- grama de dose de A/AE contra a dose de B/BE, a combinação de sinergia máxima pode ser determinada. A relação sinergística expressa em termos da relação de peso das duas composições em quantidades sinergísticas ao longo do isobolograma, especialmente no ponto de sinergia máxima ou pró- ximo a ele, pode então ser usada para determinar as formulações contendo uma relação otimamente sinergística dos dois compostos.
A invenção também fornece produtos e métodos para a coadmi- nistração de um inibidor de esqualeno-epoxidase, por exemplo, a terbinafina, e um inibidor de leucil-tRNA sintetase, por exemplo, AN2690, em dosagens sinergisticamente eficazes, por exemplo:
- um método de tratamento ou prevenção de doenças envolven- do uma infecção fúngica suspeita ou fúngica, ou um método para imunomo- dulação ou imunossupressão em uma condição na qual a colonização fúngi- ca suspeita ou fúngica desempenha uma função ou em situações de resis- tência fúngica, em um indivíduo que sofre ou está em risco de tal infecção ou condição, compreendendo a coadministração de quantidades sinergistica- mente eficazes de uma composição da invenção;
- o uso de um inibidor de esqualeno-epoxidase na fabricação de um medicamento para a coadministração em quantidades sinergisticamente
eficazes com um inibidor de leucil-tRNA sintetase;
- o uso do inibidor de leucil-tRNA sintetase na fabricação de um medicamento para a coadministração em quantidades sinergisticamente efi- cazes com um inibidor de esqualeno-epoxidase;
- um kit de partes compreendendo um inibidor de esqualeno-
epoxidase e um inibidor de leucil-tRNA sintetase em formas de dosagem
unitária separadas, preferencialmente nas quais as formas de dosagem uni- tária são adequadas para a administração dos compostos de componente em quantidades sinergisticamente eficazes, junto à instrução para uso, op- cionalmente com dispositivos adicionais para facilitar a conformidade com a
administração dos compostos de componente, por exemplo, uma etiqueta ou desenhos;
- o uso de um inibidor de esqualeno-epoxidase na fabricação de um kit farmacêutico que é usado para facilitar a coadministração com um inibidor de leucil-tRNA sintetase;
- o uso de um inibidor de leucil-tRNA sintetase na fabricação de
um kit farmacêutico que é usado para facilitar a coadministração com um inibidor de esqualeno-epoxidase;
- o inibidor de esqualeno-epoxidase e um inibidor de leucil-tRNA sintetase como uma preparação farmacêutica combinada para uso sequen-
ciai ou separado e simultâneo, preferencialmente em quantidades sinergisti- camente eficazes, por exemplo, para o tratamento ou prevenção de uma infecção fúngica, tal como a onicomicose, ou para a imunomodulação ou imunossupressão em uma condição na qual a colonização fúngica suspeita ou fúngica desempenha uma função;
- uma composição farmacêutica que compreende um inibidor de
esqualeno-epoxidase em combinação ou associação com um inibidor de leucil-tRNA sintetase, por exemplo, em quantidades sinergisticamente efica- zes, junto com ao menos um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitá- vel, por exemplo, em uso no tratamento ou prevenção de uma infecção fún- gica, tal como a onicomicose, ou para a imunomodulação ou a imunossu- pressão em uma condição na qual a colonização fúngica suspeita ou fúngica desempenha uma função, ou em uma situação de resistência fúngica; e
- um processo para a preparação de uma composição da inven- ção que compreende misturar um inibidor de esqualeno-epoxidase e um ini- bidor de leucil-tRNA sintetase, em combinação ou em associação com ao menos um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável. Por "quantidades sinergisticamente eficazes" entende-se uma
quantidade de inibidores de esqualeno-epoxidase e uma quantidade de ini- bidores de leucil-tRNA sintetase que estão individualmente abaixo de suas respectivas dosagens eficazes para uma indicação relevante, mas que são farmaceuticamente ativas na coadministração, por exemplo, em uma relação sinergística, por exemplo, como calculado acima. Ademais, as "quantidades sinergisticamente eficazes" podem significar uma quantidade de inibidor de esqualeno-epoxidase e uma quantidade de inibidor de leucil-tRNA sintetase que são individualmente iguais às suas respectivas dosagens eficazes para uma indicação relevante, e que resulta em um efeito mais que aditivo. A quantidade molar de inibidores de esqualeno-epoxidase pre-
sente é de aproximadamente similar a significativamente maior que a quan- tidade de inibidores de leucil-tRNA sintetase, preferencialmente duas vezes no máximo ou mais. As relações sinergísticas de inibidor de esqualeno- epoxidase para o inibidor de leucil-tRNA sintetase por peso são assim ade- quadamente de aproximadamente 1:10 a aproximadamente 50:1, preferen- cialmente de aproximadamente 1:5 a aproximadamente 20:1, mais preferen- cialmente de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 15:1, por exemplo, aproximadamente 2:1 ou 1:2.
As composições da invenção podem ser administradas como uma combinação livre, ou os fármacos podem ser formulados em uma com- binação fixa, que melhora muito a conveniência para o paciente.
As dosagens absolutas dos compostos variarão dependendo de um número de fatores, por exemplo, o indivíduo, a via de administração, a duração desejada, a taxa de liberação do agente ativo e a natureza e gravi- dade da condição a ser tratada. Por exemplo, a quantidade de agentes ati- vos solicitados e a taxa de liberação desses podem ser determinadas com base nas técnicas in vitro e in vivo conhecidas, determinando quanto tempo uma concentração de agente ativo particular permanece no plasma sangüí- neo em um nível aceitável para um efeito terapêutico.
Por exemplo, na prevenção e no tratamento de infecção fúngica suspeita ou fúngica, uma dosagem inicial de aproximadamente 2-3 vezes a dosagem de manutenção é adequadamente administrada, seguida por uma dosagem diária de aproximadamente 2-3 vezes a dosagem de manutenção por um período de uma a duas semanas, e subseqüentemente a dose é di- minuída gradualmente em uma taxa de aproximadamente 5% por semana para alcançar a dosagem de manutenção. Em geral, quantidades sinergisti- camente eficazes de terbinafina e AN2690 na administração oral para uso na prevenção ou tratamento de doenças fúngicas em animais maiores, por e- xemplo, o homem, são quantidades de terbinafina de até aproximadamente 50 mg/kg/dia, por exemplo, de aproximadamente 0,25 mg/kg/dia a aproxi- madamente 50 mg/kg/dia, preferencialmente de aproximadamente 2,5 mg/kg/dia, em combinação ou coadministração com quantidades de AN2690 de até aproximadamente 2 mg/kg/dia, por exemplo, de aproximadamente 0,01 mg/kg/dia a aproximadamente 2 mg/kg/dia, preferencialmente de apro- ximadamente 0,5 mg/kg/dia, em uma relação sinergística, como descrito. As formas de dosagem unitária adequadas para a coadministração oral desses compostos podem assim conter na ordem de aproximadamente 10 mg a a- proximadamente 3000 mg, preferencialmente de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 500 mg de terbinafina, e de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 100 mg, preferencialmente de aproximadamente 3 mg a aproximadamente 30 mg de AN2690. A dosagem diária para a administra- ção oral é preferencialmente obtida em uma dose única, mas pode ser es- tendida a duas, três ou quatro doses por dia. Para a administração intrave- nosa, a dosagem eficaz é menor que a exigida para administração oral, por exemplo, aproximadamente um quinto da dosagem oral.
Por "coadministração" entende-se a administração dos compo- nentes das composições da invenção junto ou substancialmente ao mesmo tempo, por exemplo, dentro de quinze minutos ou menos, ou no mesmo veí- culo ou em veículos separados, tal que mediante a administração oral, por exemplo, ambos os compostos estão presentes simultaneamente no trato gastrointestinal.
Preferencialmente, os compostos são administrados como uma combinação fixa.
As composições da invenção incluem composições adequadas
para a administração por qualquer via convencional, em composições parti- culares adequadas para a administração ou enteralmente, por exemplo, o- ralmente, na forma de soluções para beber, comprimidos ou cápsulas, ou parenteralmente, por exemplo, na forma de soluções injetáveis ou suspen- sões; ou topicamente, por exemplo, para o tratamento de condições fúngicas da pele, da unha ou mucosas, por exemplo, na forma de um mousse derma- tológico, pomada, gotas para os ouvidos, mousse, xampu, solução, loção, gel, emulgel, esmalte de unha ou preparação similar, por exemplo, em uma concentração de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 20% em peso de cada componente, especialmente em combinação ou em associação com agentes de intensificação de penetração, bem como para aplicação nos o- Ihos, por exemplo, na forma de um mousse ocular, preparação de gel ou colírio, para tratamento de condições fúngicas suspeitas ou fúngicas dos pulmões e vias respiratórias, por exemplo, na forma de composições inalá- veis, para aplicação na mucosa, por exemplo, na forma de comprimidos va- ginais, e para a aplicação em onicomicose, por exemplo, na forma de um esmalte de unha.
A administração tópica, e composições adaptadas para uso tó- pico, por exemplo, em onicomicoses, tal como um esmalte de unha, são pre- ferenciais. Entretanto, o uso sistêmico e o uso tópico podem ser combinados com um componente topicamente administrado, por exemplo, AN2690, em associação com o outro componente, administrado sistematicamente, por exemplo, a terbimafina; ou vice-versa.
As composições da invenção são adequadamente emulsões, microemulsões, pré-concentrados de emulsão ou pré-concentrados de mi- croemulsão, ou dispersões sólidas, especialmente os pré-concentrados de microemulsão de água em óleo ou pré-concentrados de microemulsão de óleo em água, compreendendo o inibidor de esqualeno-epoxidase e o inibi- dor de leucil-tRNA sintetase em uma relação sinergística.
As composições da invenção podem ser preparadas de forma convencional, por exemplo, misturando um inibidor de esqualeno-epoxidase e um inibidor de leucil-tRNA sintetase, em combinação ou em associação com ao menos um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
Os componentes de agente ativo podem estar na forma livre ou na forma de sal farmaceuticamente aceitável como apropriado.
Os seguintes exemplos ilustram a invenção. Os compostos es- tão na forma livre, isto é, na forma básica ou neutra a menos que de outra forma especificados. Exemplo 1: Comprimido
Um comprimido para uso oral com cloridrato de terbinafina gra- nulada e AN2690 em pó na forma de uma dispersão sólida é preparado de forma convencional, em uma dosagem de 600 mg, e contém os seguintes ingredientes:
Componente Quantidade (mg) Cloridrato de terbinafina 281,25 (corresponde a 250 mg de base livre) AN2690 20,0 díóxido de silício Coloidal (Aerosil 200) 1,95 Celulose microcristalina 48,30 Amido carboximetil sódico 35,10 Hidróxipropilmetil celulose 3 cps 81,70 Poloxâmero 188 10,00 Lactose, anidro 67,50 Crospovidona 50,00 Estearato de magnésio 4,20 Total 600,00
Exemplo 2: Mousse
Um mousse com base de terbinafina dissolvida é preparado de forma convencional com AN26907, ambos em uma concentração de 1% em peso, e contém os seguintes ingredientes:
Componente Quantidade (g) Base de terbinafina 1,00 AN2690 10,00 Triglicerídeos, Cadeia média 15,00 Álcool Oleflico 10,00 Sulfato de cetilestearila e sódio 1,00 Álcool Cetílico 4,00 Álcool Estearílico 4,00 Monoestearato de glicerila 2,00 Álcool Benzílico 1,00 Propileno glicol 5,00 Acido cítrico 0,05 Hidróxido de sódio 0,02 Agua 44,93 Total 100,00
Exemplo 3: Pomada
Uma pomada com cloridrato de terbinafina e AN 2690 na forma suspensa é preparada de forma convencional em uma concentração de 1% em peso, e contém os seguintes ingredientes:
Componente Quantidade (g) Cloridrato de terbinafina 1,125 AN2690 10,00 Oleo mineral 40,00 Petrolato 38,875 Cera microcristalina 10,00 Total 100,00
Exemplo 4: Comprimido vaqinal
Um comprimido para uso vaginal com cloridrato de terbinafina granulado e AN 2690 é preparado de forma convencional, em uma dosagem
de 1600 mg, e contém os seguintes ingredientes:
Componente Quantidade (mg) Cloridrato de terbinafina 281,25 (corresponde a 250 mg de base livre) AN2690 20,0 Mono-hidrato de Iactose 1004,75 Amido carboximetil sódico 96,00 Hidróxipropilmetil celulose 3 cps 54,00 Amido de milho 112,0 Estearato de magnésio 32,00 Total 1600,00
Exemplo 5: Esmalte de unha
Um esmalte para uso em onicomicoses com cloridrato de terbi- nafina e AN2690 é preparado de forma convencional, em uma dosagem de 100 mg, e contém os seguintes ingredientes:
Componente Quantidade (mg) Cloridrato de terbinafina 10,00 (corresponde a 8,89 mg de base livre) AN2690 7,5 Cloridrato de DDAIPlj 0,5 Álcool Benzílico 0,75 Polivinilpirrolidona 0,5 Etanol abs. 80,75 Total 100,00
1) Dodecil-2-N,N-dimetilaminopropionato A terbinafina nos exemplos de 1 a 5 pode ser substituída por uma quantidade molar equivalente de tolnaftato, tolciclato, naftifina ou bute- nafina.
AN2690 nos exemplos de 1 a 5 pode ser substituído por uma quantidade molar equivalente do composto de formula Il com descrito acima e em que ou
- R1 é hidróxi, R2 é hidrogênio; e R3 é hidrogênio; ou está na po- sição 5 e é cloro, metila, ciano ou metóxi; ou está na posição 4, 6 ou 7 e é
flúor; ou
- Ri é hidróxi; R2 é metila; e R3 está na posição 5 e é flúor; ou
- Ri é a fenila, vinila ou tiofen-3-ila; R2 é hidrogênio; e R3 está na posição 5 e é flúor;
isto é, com compostos 4a, 4c, 4d, 4e, 4f, 4g, 4h, 4i, 4k, 41, 4m e
4n, respectivamente, na tabela I do Informativo No. 775 [já citado acima].

Claims (7)

1. Composição farmacêutica compreendendo um inibidor de es- qualeno-epoxidase em combinação ou em associação com um inibidor de leucil-tRNA sintetase, junto a ao menos um diluente ou veículo farmaceuti- camente aceitável.
2. Composição, de acordo com a reivindicação 1, compreen- dendo terbinafina na forma livre ou na forma de sal, em combinação ou em associação com um composto de fórmula Il <formula>formula see original document page 2</formula> em que R1 é hidróxi, fenila, vinila ou tiofen-3-ila; R2 é hidrogênio ou alquila de 1 a 4 átomos de carbono; e R3 é hidrogênio, halogênio de número atômico de 9 a 35, alquila de 1 a 4 átomos de carbono, alcóxi de 1 a 4 átomos de carbono, ou ciano; na forma livre ou na forma de sal onde tais formas existem.
3. Composição, de acordo com a reivindicação 1, compreen- dendo terbinafina na forma livre ou na forma de sal, em combinação ou em associação com um composto da fórmula Ila <formula>formula see original document page 2</formula> em que R3a é halogênio de número atômico de 9 a 35, alquila de 1 a 4 átomos de carbono, alcóxi de 1 a 4 átomos de carbono, ou ciano, na forma livre ou na forma de sal onde tais formas existem.
4. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, compreendendo terbinafina na forma livre ou na forma de sal, em combinação ou em associação com AN2690.
5. Método de tratamento de uma doença que envolve infecção fúngica suspeita ou fúngica, ou um método para imunomodulação ou imu- nossupressão em uma condição na qual a colonização fúngica suspeita ou fúngica desempenha uma função tal como onicomicose, ou em uma situação de resistência fúngica, em um indivíduo que sofre ou está em risco de tal infecção ou condição, compreendendo co-administrar uma quantidade siner- gisticamente eficaz de uma composição como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 3.
6. Processo para a preparação de uma composição como defi- nida em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, compreendendo misturar um inibidor de esqualeno-epoxidase e um inibidor de leucil-tRNA sintetase, em combinação ou em associação com ao menos um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
7. Kit de partes compreendendo um inibidor de esqualeno- epoxidase e um inibidor de leucil-tRNA sintetase em formas de dosagem unitária separadas, junto com a instrução de uso.
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