BRPI0716502A2 - derivados de 2-(heterociclilbenzil)piridazinona - Google Patents

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BRPI0716502A2
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Oliver Schadt
Andree Blaukat
Frank Stieber
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Merck Patent Gmbh
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Abstract

DERIVADOS DE 2-(HETEROCICLILBENZIL) PIRIDAZINONA. A presente invenção refere-se a compostos da fórmula (1), na qual R^ 1^, R^ 2^, R^ 3^, R^ 4^ e R^ 5^ têm os significados indicados na reivindicação 1, são inibidores de tirosina quinases, em particular Met quinase, e podem ser empregados, entre outros, para o tratamento de tumores.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOS DE 2-(HETEROCICLILBENZIL)PIRIDAZINONA".
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
A invenção teve o objetivo de descobrir novos compostos tendo propriedades valiosas, em particular aquelas as quais podem ser usadas para a preparação de medicamentos.
A presente invenção se refere a compostos e ao uso de com- postos nos quais a inibição, regulação e/ou modulação de transdução de sinal por quinases, em particular tirosina quinases e/ou serina/treonina qui- nases, desempenha um papel, além disso as composições farmacêuticas as quais compreendem estes compostos, e ao uso dos compostos para o tra- tamento de doenças induzidas por quinase.
Em particular, a presente invenção se refere a compostos e ao uso de compostos nos quais a inibição, regulação e/ou modulação de trans- dução de sinal por Met quinase desempenha um papel.
Um dos principais mecanismos pelos quais se realiza regulação celular é através da transdução de sinais extracelulares através da membra- na que por sua vez modula caminhos bioquímicos dentro da célula. Fosfori- lação de proteína representa um caminho pelo qual sinais intracelulares são propagados de molécula a molécula resultando finalmente em uma reação celular. Estas cascatas de transdução de sinais são altamente reguladas e freqüentemente se sobrepõem, conforme é evidente a partir da existência de muitas quinases protéicas bem como fosfatases. A fosforilação de proteínas ocorre predominantemente nos resíduos serina, treonina ou tirosina, e por- tanto as quinases protéicas têm sido classificadas por sua especificidade do sítio de fosforilação, isto é, serina/treonina quinases e tirosina quinases. Uma vez que a fosforilação é um processo ubíquo tal dentro das células e como os fenótipos celulares são largamente influenciados pela atividade destes caminhos, acredita-se correntemente que uma série de estados de doença e/ou doenças são atribuíveis ou a ativação aberrante ou a mutações funcionais nos componentes moleculares de cascatas de quinase. Conse- quentemente, tem sido dedicada considerável atenção à caracterização des- tas proteínas e compostos que têm capacidade de modular sua atividade (para uma revisão vide: Weinstein-Oppenheimer et ai. Pharma. &. Therap., 2000, 88, 229-279).
A função do receptor tirosina quinase Met na oncogênese hu- mana e a possibilidade de inibição da ativação de Met dependente do HGF (fator de crescimento de hepatócitos) são descritas por S. Berthou et al. em Oncogene, Vol. 23, No. 31, pgs. 5387-5393 (2004). O inibidor SU11274 des- crito na mesma, um composto de pirrol-indolina, é potencialmente adequado para combater o câncer. Outro inibidor da Met quinase para terapia do câncer é descrito
por J.G. Christensen et al. Em Câncer Res. 2003, 63(21), 7345-55.
Um inibidor da tirosina quinase adicional para combater câncer é reportado por H. Hov et al. Em Clinicai Câncer Research Vol. 10, 6686-6694 (2004). O composto PHA-665752, um derivado indol, é dirigido contra a c-Met receptora de HGF. Além disso é reportado na mesma que HGF e Met têm uma considerável contribuição para o processo maligno de várias for- mas de câncer, tais como, por exemplo, mieloma múltiplo.
Portanto é desejável e uma meta da presente invenção a sínte- se de pequenos compostos os quais especificamente inibem, regulam e/ou modulam transdução de sinal por tirosina quinases e/ou serina/treonina qui- nases, em particular Met quinase.
Foi visto que os compostos de acordo com a invenção e sais dos mesmos têm propriedades farmacológicas muito valiosas ao mesmo tempo que são bem tolerados. A presente invenção especificamente se refere a compostos da
fórmula I os quais inibem, regulam e/ou modulam transdução de sinal por Met quinase, a composições as quais compreendem estes compostos, e a processos para o uso dos mesmos para o tratamento de queixas e doenças induzidas por Met quinase, tais como angiogênese, câncer, formação, cres- cimento e propagação de tumor, arteriosclerose, doenças oculares, tais co- mo degeneração macular induzida pela idade, neovascularização coroidal e retinopatia diabética, doenças inflamatórias, artrite, trombose, fibrose, glome- rulonefrite, neurodegeneração, psoríase, restenose, cura de ferimento, rejei- ção de transplante, doenças metabólicas e doenças do sistema imune, tam- bém doenças autoimunes, cirrose, diabetes e doenças dos vasos sangüí- neos, também instabilidade e permeabilidade e similars em mamíferos.
Tumores sólidos, em particular tumores de crescimento rápido,
podem ser tratados com inibidores da Met quinase. Estes tumores sólidos incluem leucemia monocítica, carcinoma cerebral, urogenital, do sistema linfático, do estômago, Iaringeal e pulmonar, incluindo adenocarcinoma pul- monar e carcinoma pulmonar de células pequenas. A presente invenção se refere a processos para a regulação,
modulação ou inibição de Met quinase para a prevenção e/ou tratamento de doenças em conexão com atividade desregulada ou perturbada da Met qui- nase. Em particular, os compostos da fórmula I também podem ser empre- gados no tratamento de algumas formas de câncer. Os compostos da fórmu- Ia I além disso podem ser usados para proporcionar efeitos aditivos ou si- nérgicos em algumas quimioterapias de câncer existentes, e/ou podem ser usados para restaurar a eficácia de algumas quimioterapias e radioterapias de câncer existentes.
Os compostos da fórmula I além disso podem ser usados para o isolamento e a investigação da atividade ou expressão de Met quinase. Além disso, são particularmente adequados para uso em métodos de diagnóstico para doenças em conexão com atividade desregulada ou perturbada da Met quinase.
Pode ser demonstrado que os compostos de acordo com a in- venção têm uma ação antiproliferativa in vivo em um modelo de tumor de xenotransplante. Os compostos de acordo com a invenção são administra- dos a um paciente tendo uma doença hiperproliferativa, por exemplo, para inibir o crescimento tumoral, para reduzir inflamação associada com uma doença linfoproliferativa, para inibir rejeição de transplante ou dano neuroló- gico devido a restauração tecidual, e etc. Os presentes compostos são ade- quados para fins profiláticos ou terapêuticos. Conforme usado aqui, neste requerimento de patente, o termo "tratamento" é usado para referir tanto prevenção de doenças quanto tratamento de condições preexistentes. A prevenção de proliferação é obtida por administração dos compostos de a- cordo com a invenção antes do desenvolvimento de doença patente, por exemplo, para prevenir o crescimento de tumores, prevenir o crescimento metastático, diminuir restenose associada com cirurgia cardiovascular, e etc. Alternativamente, os compostos são usados para o tratamento de doenças em andamento estabilizando ou melhorando os sintomas clínicos do pacien- te.
O hospedeiro ou paciente pode pertencer a qualquer espécie de mamífero, por exemplo, uma espécie de primatas, particularmente humanos; roedores, incluindo camundongos, ratos e hamsters; coelhos; cavalos, ca- bras, cães, gatos, e etc. Modelos animais são de interesse para investiga- ções experimentais, proporcionando um modelo para tratamento de doença humana.
A suscetibilidade de uma célula particular a tratamento com os
compostos de acordo com a invenção pode ser determinada por testes in vitro. Tipicamente, uma cultura da célula é combinada com um composto de acordo com a invenção em várias concentrações por um período de tempo o qual é suficiente para permitir que os agentes ativos induzam morte celular ou inibam migração, geralmente entre cerca de uma hora e uma semana. Experimentação in vitro pode ser realizada usando células cultivadas de uma amostra de biópsia. Em seguida são contadas as células viáveis remanes- centes depois do tratamento.
A dose varia dependendo do composto específico usado, da do- ença específica, do estado do paciente, e etc. Uma dose terapêutica é tipi- camente consideravelmente suficiente para reduzir a população celular inde- sejada no tecido alvo enquanto a viabilidade do paciente é mantida. O trata- mento é geralmente continuado até ter ocorrido uma redução considerável, por exemplo, uma redução de no mínimo cerca de 50% na carga celular, e pode ser continuada até essencialmente não serem mais detectadas células indesejadas no corpo.
Para identificação de um caminho de transdução de sinal e para detecção de interações entre vários caminhos de transdução de sinal, vários cientistas desenvolveram modelos ou sistemas modelos adequados, por e- xemplo, modelos de cultura celular (por exemplo, Khwaja et al., EMBO, 1997, 16, 2783-93) e modelos de animais transgênicos (por exemplo, White et al., Oncogene, 2001, 20, 7064-7072). Para a determinação de alguns es- tágoios na cascata de transdução de sinal, podem ser utilizados compostos interagindo de modo a modular o sinal (por exemplo, Stephens et al., Bio- chemical J., 2000, 351, 95-105). Os compostos de acordo com a invenção além disso podem ser usados como reagentes para testar caminhos de transdução de sinal quinase-dependente em animais e/ou modelos de cultu- ra celular ou nas doenças clínicas mencionadas neste requerimento.
A medição da atividade de quinase é uma técnica a qual é de conhecimento geral da pessoa versada na arte. Sistemas de teste genéricos para a determinação da atividade de quinase usando substratos, por exem- pio, histona (por exemplo, Alessi et al., FEBS Lett. 1996, 399, 3, pgs. 333- 338) ou a proteína mielina básica, são descritos na literatura (por exemplo, Campos-González, R. and Glenney, Jr., J.R. 1992, J. Biol. Chem. 267, pg. 14535).
Para a identificação de inibidores de quinase, estão disponíveis vários sistemas de teste. No ensaio de proximidade de cintilação (Sorg et al., J. of Biomolecular Screening, 2002, 7, 11-19) e ensaio de plaqueamento lu- minoso, é medida a fosforilação radioctiva de uma proteína ou peptídeo co- mo substrato com γΑΤΡ. Na presença de um composto inibitório, é detectá- vel um sinal radioativo reduzido, ou nenhum sinal radioativo. Além disso, tecnologias de transferência de energia de ressonância de fluorescência re- solvida no tempo homogênea (HTR-FRET) e polarização de fluorescência (FP) são adequadas como métodos de teste (Sills et al., J. of Biomolecular Screening, 2002, 191-214).
Outros métodos de ensaio ELISA não-radioativos usam fosfo- anticorpos específicos (fosfo-ABs). O fosfo-AB liga somente o substrato fos- forilado. Esta ligação pode ser detectada por quimiluminescência usando um segundo anticorpo anti-ovelha conjugado a peroxidase (Ross et al., 2002, Biochem. J.).
Há muitas doenças associadas com desregulação da prolifera- ção celular e morte celular (apoptose). As condições de interesse incluem, mas não estão limitadas a, as seguintes. Os compostos de acordo com a invenção são adequados para o tratamento de várias condições onde há proliferação e/ou migração de células musculares lisas e/ou células inflama- tórias para a camada íntima de um vaso, resultando em restrição do fluxo sangüíneo através deste vaso, por exemplo, no caso de lesões oclusivas da neoíntima. Doenças vasculares de enxerto oclusivo de interesse incluem aterosclerose, doença vascular coronária depois de enxertação, estenose de enxerto venoso, restenose prostética peri-anastomática, restenose depois de angioplastia ou colocação de stent, e similars.
TÉCNICA ANTERIOR
Di-hidropiridazinonas para combater câncer são descritas no re- querimento de patente internacional No. WO 03/037349 A1.
Outras piridazinas para o tratamento de doenças do sistema i- mune, doenças isquêmicas e inflamatórias são conhecidas do requerimento de patente européia No. EP 1 043 317 A1 e do requerimento de patente eu- ropéia No. EP 1 061 077 A1. O requerimento de patente européia No. EP 0 738 716 A2 e o
requerimento de patente européia No. EP 0 711 759 B1 descrevem outras di-hidropiridazinonas e piridazinonas como fungicidas e inseticidas.
Outras piridazinonas são descritas como agentes cardiotônicos na patente dos Estados Unidos No. 4.397.854. A patente japonesa No. JP 57-95964 revela outras piridazino-
nas.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
A invenção se refere a compostos da fórmula I
R2
R1 N na qual
R1 denota Ar ou Het1
R2 denota um heterociclo saturado, insaturado ou aromático de 5 membros tendo 1 a 4 átomos de Ν, O e/ou S, os quais podem ser não- substituídos ou mono- ou dissubstituídos por Hal1 A, (CH2)nOR3, N(R3)2, SR31 NO2l CN1 COOR31 CON(R3)2l NR3COA1 NR3SO2A1 SO2N(R3)2, S(O)mA1 Het1l -[C(R3)2]nN(R3)2l -[C(R3)2JnHet1, 0[C(R3)2]nN(R3)2l 0[C(R3)2]nHet1, S[C(R3)2]nN(R3)2l S[C(R3)2]nHet1, -NR3[C(R3)2]nN(R3)2l -NR3[C(R3)2]nHet1, -NR3Het1l NHCON(R3)2l NHCONH[C(R3)2]nN(R3)2l NHCONH[C(R3)2]nHet1, CON(R3)2l ONR3[C(R3)2]nN(R3)2l CONR3[C(R3)2]nHet1, COHet1l COA e/ou =O (carbonila oxigênio),
R3 denota H ou A,
R4, R5 cada, independentemente um do outro, denotam H, Hal, A1 OR31 CN1 COOR31 CON(R3)2, NR3COA1 NR3SO2A1 SO2N(R3)2 ou S(O)mA1 A denota alquila não-ramificado ou ramificado tendo 1 a 10
átomos de C1
na qual 1 a 7 átomos de H podem ser substituídos por F1
Cl e/ou Br1
e/ou na qual um ou dois grupos CH2 podem ser substituí- dos por O1 S1 SO1 SO2 e/ou grupos CH=CH1 ou
alquila cíclica tendo 3 a 7 átomos de C1 Ar denota fenila, naftila ou bifenila, cada um dos quais é não-substituído ou mono-, di- ou trissubstituído por Hal, A, OR3, N(R3)2, SR3, NO2, CN, COOR3, CON(R3)2, NR3COA, NR3SO2A, SO2N(R3)2, S(O)mA, CO- Het1, Het1, 0[C(R3)2]nN(R3)2, 0[C(R3)2]nHet1, NHCOOA, NHCON(R3)2, NH- COO[C(R3)2]nN(R3)2l NHCOO[C(R3)2]nHet\ NHCONH[C(R3)2]nN(R3)2l NH- CONH[C(R3)2]nHet1, OCONH[C(R3)2]nN(R3)2l OCONH[C(R3)2]nHet1 e/ou CO- A1
Het denota um heterociclo mono-, bi- ou tricíclico saturado,
insaturado ou aromático tendo 1 a 4 átomos de Ν, O e/ou S, os quais podem ser não-substituído ou mono-, di- ou trissubstituído por Hal, A, OR31 N(R3)2l SR31 NO2, CN1 COOR31 CON(R3)2, NR3COA1 NR3SO2A1 SO2N(R3)2l S(O)mA1 CO-Het1l Het1l 0[C(R3)2]nN(R3)2l 0[C(R3)2]nHet1, NHC00A, NHCON(R3)2l NHCOO[C(R3)2]nN(R3)2l NHCOO[C(R3)2]nHet1, NHCONH[C(R3)2]nN(R3)2l NHCONH[C(R3)2]nHet1, OCONH[C(R3)2]nN(R3)2l OCONH[C(R3)2]nHet1, CO- Het1, CHO1 COA1 =S1 =NH1 =NA e/ou =O (carbonila oxigênio),
A
Het denota um heterociclo monocíclico saturado ou aromático tendo 1 a 2 átomos de N e/ou O1 os quais podem ser mono- ou dissubstituí- dos por A1 OA1 OH1 Hal1 (CH2)nN(R3)2l (CH2)nOR31 (CH2)nHet2 e/ou =O (car- bonila oxigênio),
Het2 denota pirrolidino, piperidino ou morfolino,
Hal denota F, Cl, Brou I, m denota O, 1 ou 2, η denota 1, 2, 3 ou 4,
e derivados, solvatos, sais, tautômeros e estereoisômeros far- maceuticamente utilizáveis dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as proporções,
A invenção também se refere às formas oticamente ativas (este- reoisômeros), os enantiômeros, os racematos, os diastereômeros e os hidra- tos e solvatos destes compostos. O termo solvatos dos compostos é tomado para indicar aduções de moléculas de solvente inerte sobre os compostos os quais formam devido a sua mútua força atrativa. Solvatos são, por exemplo, mono- ou diidratos ou alcóxidos.
O termo derivados farmaceuticamente utilizáveis é tomado para indicar, por exemplo, os sais dos compostos de acordo com a invenção e também os denominados compostos de prodrogas.
O termo derivados de prodrogas é tomado para indicar compos- tos da fórmula I os quais foram modificados por meio de, por exemplo, gru- pos alquila ou acila, açúcares ou oligopeptídeos e os quais são rapidamente clivados no organismo para formar os compostos eficazes de acordo com a invenção.
Estes também incluem derivados de polímeros biodegradáveis dos compostos de acordo com a invenção, conforme descrito, por exemplo, em Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995).
A expressão "quantidade eficaz" denota a quantidade de um medicamento ou de um ingrediente ativo farmacêutico a qual causa em um tecido, sistema, animal ou humano uma reação biológica ou médica a qual é buscada ou desejada, por exemplo, por um pesquisador ou um clínico.
Além disso, a expressão "quantidade terapeuticamente eficaz" denota uma quantidade a qual, comparada com um sujeito correspondente que não tenha recebido esta quantidade, tem a seguinte conseqüência:
melhora do tratamento, cura, prevenção ou eliminação de uma
doença, síndrome, condição, queixa, distúrbio ou efeitos colaterais ou tam- bém a redução no avanço de uma doença, queixa ou distúrbio.
A expressão "quantidade terapeuticamente eficaz" também en- globa as quantidades que são eficazes para aumentar a função fisiológica normal.
A invenção também se refere ao uso de misturas dos compostos
da fórmula I, por exemplo, misturas de dois diastereômeros, por exemplo, na proporção 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 ou 1:1000.
São particularmente preferenciais misturas de compostos este- reoisoméricos.
A invenção se refere a os compostos da fórmula I e sais dos
mesmos e a um processo para a preparação de compostos da fórmula I de acordo com as reivindicações 1 a 11 e derivados, sais, solvatos, tautômeros e estereoisômeros farmaceuticamente utilizáveis dos mesmos, caracterizado em que
a) um composto da fórmula Il
Il
na qual R1 tem o significado indicado na reivindicação 1 é reagido com um composto da fórmula Ill R3
na qual R2, R31 R4 e R5 têm os significados indicados na Reivin- dicação 1 e
L denota Cl, Br, I ou um grupo OH livre ou reativamente funcionalmente modificado, ou
b) um radical R2 é convertido em outro radical R2 por
i) acilar ou alquilar um grupo amino,
ii) ciclizar um derivado oxiamidina para dar um derivado o-
xadiazol,
iii) ciclizar um derivado amida para dar um derivado oxazol,
iv) reagir um derivado de éster alquílico com um derivado N- hidroxiamidina para dar um derivado oxadiazol,
v) ciclizar um derivado N-(aminotiocarbonila)hidrazida para dar um derivado oxadiazol,
vi) alquilar um grupo um SH,
vii) reagir um grupo ciano com um derivado azida para dar um derivado tetrazol ou
c) em que é liberado a partir de um de seus derivados funcio- nais por tratamento com um agente de solvólise ou hidrogenólise,
e/ou
uma base ou ácido da fórmula I é convertida em um de seus
sais.
Acima e abaixo, os radicais R1, R2, R3, R4 e R5 têm os significa- dos indicados para a fórmula I, a menos que expressamente determinado de modo diverso.
A denota alquila, é não-ramificado (linear) ou ramificado, e tem 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de C. A preferencialmente denota metila, além disso etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila ou terc-butila, além disso também pentila, 1-, 2- ou 3-metilbutila, 1,1- , 1,2- ou 2,2- dimetilpropila, 1-etilpropila, hexila, 1- , 2- , 3- ou 4-metilpentila, 1,1- , 1,2- , 1,3- , 2,2- , 2,3- ou 3,3-dimetilbutila, 1- ou 2-etilbutila, 1-etila-1-metilpropila, 1 -etila-2-metilpropila, 1,1,2- ou 1,2,2-trimetilpropila, além disso preferencial- mente, por exemplo, trifluorometila.
A muito particularmente preferencialmente denota alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de C, preferencialmente metila, etila, propila, iso- propila, butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila, hexila, trifluorometila, pentafluoroetila ou 1,1,1 -trifluoroetila.
Alquila cíclica (cicloalquila) preferencialmente denota ciclopropi- la, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila ou cicloheptila.
Ar denota, por exemplo, fenila, o-, m- ou p-tolila, o-, m- ou p- etilfenila, o-, m- ou p-propilfenila, o-, m- ou p-isopropilfenila, o-, m- ou p-terc- butilfenila, o-, m- ou p-hidroxifenila, o-, m- ou p-nitrofenila, o-, m- ou p- aminofenila, o-, m- ou p-(N-metilamino)fenila, o-, m- ou p-(N- metilaminocarbonila)fenila, o-, m- ou p-acetamidofenila, o-, m- ou p-metoxifenila, o-, m- ou p-etoxifenila, o-, m- ou p-etoxicarbonilfenila, o-, m- ou p-(N,N-dimetilamino)fenila, o-, m- ou p-(N,N-dimetilaminocarbonila)fenila, o-, m- ou p-(N-etilamino)fenila, o-, m- ou p-(N,N-dietilamino)fenila, o-, m- ou p-fluorofenila, o-, m- ou p-bromofenila, o-, m- ou p-clorofenila, o-, m- ou p-(metilsulfonamido)fenila, o-, m- ou p-(metilsulfonila)fenila, o-, m- ou p-metilsulfanilfenila, o-, m- ou p-cianofenila, o-, m- ou p-carboxifenila, o-, m- ou p-metoxicarbonilfenila, o-, m- ou p-formilfenila, o-, m- ou p-acetilfenila, o-, m- ou p-aminosulfonilfenila, o-, m- ou p-(morfolin-4-ilcarbonila)fenila, o-, m- ou p-(morfolin-4-ilcarbonila)fenila, o-, m- ou p-(3-oxomorfolin-4-ila)fenila, o-, m- ou p-(piperidinilcarbonila)fenila, o-, m- ou p-[2-(morfolin-4-ila)etoxi]fenila, o-, m- ou p-[3-(N,N-dietilamino)propoxi]fenila, o-, m- ou p-[3-(3- dietilaminopropila)ureido]fenila, o-, m- ou p-(3-dietilaminopropoxicarboni- lamino)fenila, além disso preferencialmente 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- ou 3,5- difluorofenila, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- ou 3,5-diclorofenila, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- ou 3,5-dibromofenila, 2,4- ou 2,5-dinitrofenila, 2,5- ou 3,4- dimetoxifenila, 3-nitro-4-clorofenila, 3-amino-4-cloro-, 2-amino-3-cloro-, 2-amino-4-cloro-, 2-amino-5-cloro- ou 2-amino-6-clorofenila, 2-nitro-4-N,N- dimetilamino- ou 3-nitro-4-N,N-dimetilaminofenila, 2,3-diaminofenila, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- ou 3,4,5-triclorofenila, 2,4,6-trimetoxifenila, 2-hidroxy- 3,5-diclorofenila, p-iodofenila, 3,6-dicloro-4-aminofenila, 4-flúor-3-clorofenila,
2-flúor-4-bromofenila, 2,5-difluoro-4-bromofenila, 3-bromo-6-metoxifenila,
3-cloro-6-metoxifenila, 3-cloro-4-acetamidofenila, 3-flúor-4-metoxifenila, 3-amino-6-metilfenila, 3-cloro-4-acetamidofenila ou 2,5-dimetila-4-clorofenila.
Em uma modalidade adicional, Ar preferencialmente denota feni- Ia, naftila ou bifenila, cada um dos quais é não-substituído ou mono-, di- ou trissubstituído por Hal, CN e/ou S(O)mA.
Independente de substituições adicionais, Het denota, por e- xemplo, 2- ou 3-furila, 2- ou 3-tienila, 1-, 2- ou 3-pirrolila, 1-, 2, 4- ou 5-imidazolila, 1-, 3-, 4- ou 5-pirazolila, 2-, 4- ou 5-oxazolila, 3-, 4- ou 5-isoxazolila, 2-, 4- ou 5-tiazolila, 3-, 4- ou 5-isotiazolila, 2-, 3- ou 4-piridila,
2-, 4-, 5- ou 6-pirimidinila, além disso preferencialmente 1,2,3-triazol-1-, -4- ou -5-ila, 1,2,4-triazol-1-, -3- ou 5-ila, 1- ou 5-tetrazolila, 1,2,3-oxadiazol-4- ou -5-ila, 1,2,4-oxadiazol-3- ou -5-ila, 1,3,4-tiadiazol-2- ou -5-ila, 1,2,4-tiadiazol-
3- ou -5-ila, 1,2,3-tiadiazol-4- ou -5-ila, 3- ou 4-piridazinila, pirazinila, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ou 7-indolila, 4- ou 5-isoindolila, indazolila, 1-, 2-, 4- ou
5-benzimidazolila, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- ou 7-benzopirazolila, 2-, 4-, 5-, 6- ou 7-benzoxazolila, 3-, 4-, 5-, 6- ou 7- benzisoxazolila, 2-, 4-, 5-, 6- ou
7-benzotiazolila, 2-, 4-, 5-, 6- ou 7-benzisotiazolila, 4-, 5-, 6- ou 7-benz-2,1,3- oxadiazolila, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8-quinolila, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ou
8-isoquinolila, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8-cinolinila, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- ou
8-quinazolinila, 5- ou 6-quinoxalinila, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- ou 8-2H-benzo-1,4- oxazinila, adicionalmente preferencialmente 1,3-benzodioxol-5-ila, 1,4- benzodioxan-6-ila, 2,1,3-benzotiadiazol-4-, -5-ila ou 2,1,3-benzoxadiazol-5-ila ou dibenzofuranila.
Os radicais heterocíclicos também podem ser parcialmente ou
totalmente hidrogenados.
Independente de substituições adicionais, Het e Het2 também pode portanto denotar, por exemplo, 2,3-diidro-2-, -3-, -4- ou -5-furila, 2,5- diidro-2-, -3-, -4- ou 5-furila, tetraidro-2- ou -3-furila, 1,3-dioxolan-4-ila, tetrai- dro-2- ou -3-tienila, 2,3-diidro-1-, -2-, -3-, -A- ou -5-pirrolila, 2,5-diidro-1-, -2-, -3-, -4- ou -5-pirrolila, 1-, 2- ou 3-pirrolidinila, tetraidro-1-, -2- ou -A- imidazolila, 2,3-diidro-1-, -2-, -3-, -4- ou -5-pirazolila, tetraidro-1-, -3- ou -A- pirazolila, 1,4-diidro-1-, -2-, -3- ou -4-piridila, 1,2,3,4-tetraidro-1-, -2-, -3-, -A-, -5- ou -6-piridila, 1-, 2-, 3- ou 4-piperidinila, 2-, 3- ou 4-morfolinila, tetraidro-2- , -3- ou -4-piranila, 1,4-dioxanila, 1,3-dioxano-2-, -4- ou -5-ila, hexaidro-1-, -3- ou -4-piridazinila, hexaidro-1-, -2-, -4- ou -5-pirimidinila, 1-, 2- ou 3- piperazinila, 1,2,3,4-tetraidro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- ou -8-quinolila, 1,2,3,4-tetraidro-1-,-2-,-3-, -4-, -5-, -6-, -7- ou -8-isoquinolila, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- ou 8- 3,4-diidro-2H-benzo-1,4-oxazinila, além disso preferencialmente 2,3- metilenodioxifenila, 3,4-metilenodioxifenila, 2,3-etilenodioxifenila, 3,4- etilenodioxifenila, 3,4-(difluorometilenodioxi)fenila, 2,3-diidrobenzofuran-5- ou 6-ila, 2,3-(2-oxometilenodioxi)fenila ou também 3,4-diidro-2H-1,5- benzodioxepin-6- ou -7-ila, além disso preferencialmente 2,3- diidrobenzofuranila, 2,3-diidro-2-oxofuranila, 3,4-diidro-2-oxo-1 H-quinazo- linila, 2,3-diidrobenzoxazolila, 2-oxo-2,3-diidrobenzoxazolila, 2,3-diidro- benzimidazolila, 1,3-diidroindol, 2-oxo-1,3-diidroindol ou 2-oxo-2,3-diidro- benzimidazolila.
Em uma modalidade adicional, Het preferencialmente denota um heterociclo aromático mono- ou bicíclico tendo 1 a 3 átomos de Ν, O e/ou S, os quais podem ser não-substituído ou mono-, di- ou trissubstituído por Hal.
Het particularmente preferencialmente denota tiazolila, tienila, pi- ridila, benzo-1,2,5-tiadiazolila ou benzo-1,3-dioxolila.
Het1 preferencialmente denota um heterociclo monocíclico satu- rado ou aromático tendo 1 a 2 átomos de N e/ou O, os quais podem ser mo- no- ou dissubstituídos por A. Het1 particularmente preferencialmente denota piperidin-1-ila, pirroliidin-1-ila, morfolin-4-ila, piperazin-1-ila, 1,3-oxazolidin-3- ila, imidazolidinila, oxazolila, tiazolila, 1,4-diazepanila, tienila, furanila ou piri- dila, onde os radicais também podem ser mono- ou dissubstituídos por A, (CH2)nHet2, (CH2)nN(R3)2 e/ou (CH2)nOR3. R1 preferencialmente denota 4-fluorofenila, 3,5-difluorofenila, 3,4-difluorofenila, 3,4,5-trifluorofenila, 2-clorofenila, 3-clorofenila, 3-ciano- fenila, 4-cianofenila, 4-metilsulfonilfenila, piridila, benzo-1,3-dioxolila ou ben- zo-1,2,5-tiadiazolila.
R2 preferencialmente denota um heterociclo insaturado ou aro-
mático de 5 membros tendo 1 a 4 átomos de Ν, O e/ou S1 os quais podem ser não-substituídos ou mono- ou dissubstituídos por Hal, A, (CH2)nOR31 N(R3)2, SR31 Het1l -[C(R3)2JnN(R3)2l -[C(R3)2JnHet1, S[C(R3)2]nN(R3)2l -NR3[C(R3)2]nN(R3)2l -NR3[C(R3)2]nHet1, -NR3Het1l COHet1 e/ou =O (carboni- Ia oxigênio).
Heterociclo insaturado ou aromático de 5 membros tendo 1 a 4 átomos de N1 O e/ou S aqui denota, por exemplo, 2- ou 3-furila, 2- ou 3- tienila, 1-, 2- ou 3-pirrolila, 1-, 2, 4- ou 5-imidazolila, 1-, 3-, 4- ou 5-pirazolila, 2-, 4- ou 5-oxazolila, diidrooxazolila, 3-, 4- ou 5-isoxazolila, 2-, 4- ou 5- tiazolila, diidrotiazolila, 3-, 4- ou 5-isotiazolila, além disso preferencialmente 1,2,3-triazol-l-, -A- ou -5-ila, 1,2,4-triazoM-, -3- ou 5-ila, 1- ou 5-tetrazolila, 1,2,3-oxadiazol-4- ou -5-ila, 1,2,4-oxadiazol-3- ou -5-ila, 1,3,4-tiadiazol-2- ou -5-ila, 1,2,4-tiadiazol-3-ou -5-ila, 1,2,3-tiadiazol-4-ou -5-ila.
R2 além disso preferencialmente denota um heterociclo saturado de 5 membros tendo 1 a 4 átomos de Ν, O e/ou S, os quais podem ser não- substituídos ou mono- ou dissubstituídos por Hal, A, (CH2)nOR3, N(R3)2, SR3, Het1, -[C(R3)2JnN(R3)2, -[C(R3)2JnHet1, S[C(R3)2]nN(R3)2, -NR3[C(R3)2]nN(R3)2l - NR3[C(R3)2]nHet1, -NR3Het1, COHet1 e/ou =O (carbonila oxigênio).
R2 particularmente preferencialmente denota um heterociclo se- lecionado entre o grupo 1,2,4-oxadiazolila, 1,3,4-oxadiazolila, oxazolila, dii- drooxazolila, pirazolila, imidazolila, triazolila, tetrazolila, pirrolila, furanila, tie- nila, tiazolila, diidrotiazolila, tiadiazolila, oxazolidinila, pirrolidinila, piperidinila, os quais podem ser mono- ou dissubstituídos por Hal1 A1 (CH2)nOR31 N(R3)2, SR31 Het1, -[C(R3)2JnN(R3)2, -[C(R3)2JnHet1, S[C(R3)2]nN(R3)2, - NR3[C(R3)2]nN(R3)2l
-NR3[C(R3)2]nHet1, -NR3Het1, COHet1 e/ou =O (carbonila oxigê- nio). R3 preferencialmente denota Η, metila, etila, propila, isopropila, butila ou terc-butila.
R4 e R5 preferencialmente denotam H.
Hal preferencialmente denota F, Cl ou Br, but também I, particu- Iarmente preferencialmente F ou Cl.
Periodinano de Dess-Martin é um oxidante comercial da seguin- te estrutura:
O
Do início ao fim da invenção, todos os radicais os quais ocorrem mais de uma vez podem ser idênticos ou diferentes, isto é, são independen- tes um do outro.
Os compostos da fórmula I podem ter um ou mais centros qui- rais e portanto podem ocorrer em várias formas estereoisoméricas. A fórmu- la I engloba todas estas formas.
Por conseguinte, a invenção se refere, em particular, aos com- postos da fórmula I nos quais no mínimo um dos referidos radicais tem um dos significados preferenciais indicados acima. Alguns grupos preferenciais de compostos podem ser expressados pelas seguintes sub-fórmulas Ia a Im1 as quais estão de acordo com a fórmula I e nas quais os radicais não desig- nados em maiores detalhes terão o significado indicado pela fórmula I, mas nas quais
em Ia A denota alquila não-ramificado ou ramificado tendo 1 a 10 átomos de C,
na qual 1 a 7 átomos de H podem ser substituídos por F
e/ou Cl;
em Ib Ar denota fenila o qual é não-substituída ou mono-,
di- ou trissubstituído por Hal, CN e/ou S(O)mA;
em Ic Het denota um heterociclo aromático mono- ou bicícli- co tendo 1 a 3 átomos de Ν, O e/ou S, os quais podem ser não-substituído ou mono-, di- ou trissubstituído por Hal;
em Id Het denota tiazolila, tienila, piridila, benzo-1,2,5- tiadiazolila ou benzo-1,3-dioxolila;
em Ie R2 denota um heterociclo saturado, insaturado ou a-
romático de 5 membros tendo 1 a 4 átomos de Ν, O e/ou S, os quais podem ser não-substituídos ou mono- ou dissubstituídos por Hal, A, (CH2)nOR31 N(R3)2, SR31 Het1l -[C(R3)2]nN(R3)2l -[C(R3)2JnHet1l S[C(R3)2]nN(R3)2, -NR3[C(R3)2]nN(R3)2l -NR3[C(R3)2]nHet1, -NR3Het1l COHet1 e/ou =O (carboni- Ia oxigênio);
em If R2 denota um heterociclo selecionado entre o grupo 1,2,4-oxadiazolila, 1,3,4-oxadiazolila, oxazolila, diidro- oxazolila, pirazolila, imidazoiila, triazolila, tetrazolila, pirrolila, furanila, tienila, tiazolila, diidrotiazolila, tiadiazolila, oxazolidinila, pirrolidinila, piperidinila, os quais podem ser mono- ou dissubstituídos por Hal, A, (CH2)nOR31 N(R3)2, SR3, Het1, -[C(R3)2JnN(R3)2, -[C(R3)2JnHet1, S[C(R3)2]nN(R3)2, - NR3[C(R3)2]nN(R3)2l -NR3[C(R3)2]nHet1, -NR3Het1, COHet1 e/ou =O (carbonila oxigênio);
em Ig R41 R5 denota H; em Ih R3 denota H1 metila, etila, propila, isopropila, butila ou
terc-butila;
em Ii R1 denota 4-fluorofenila, 3,5-difluorofenila, 3,4- difluorofenila, 3,4,5-trifluorofenila, 2-clorofenila, 3-clorofenila, 3-cianofenila, 4- cianofenila, 4-metilsulfonilfenila, piridila, benzo-1,3-dioxolila ou benzo-1,2,5- tiadiazolila;
em Ij Het1 denota um heterociclo monocíclico saturado ou aromático tendo 1 a 2 átomos de N e/ou O1 os quais podem ser mono- ou dissubstituídos por A1 N(R3)2 e/ou (CH2)nOR3;
em Ik Het1 denota piperidin-1-ila, pirroliidin-1-ila, morfolin-4- ila, piperazin-1-ila, 1,3-oxazolidin-3-ila, imidazolidinila, oxazolila, tiazolila, 1,4- diazepanila, tienila, furanila ou piridila, onde os radicais também podem ser mono- ou dissubstituídos por A, (CH2)nHet21 (CH2)nN(R3)2 e/ou (CH2)nOR3; em Il R1 denota Ar ou Het1
2
R denota um heterociclo saturado, insaturado ou aromático de membros tendo 1 a 4 átomos de Ν, O e/ou S, os quais podem ser não- substituídos ou mono- ou dissubstituídos por Hal1 A, (CH2)nOR31 N(R3)2, SR31 Het1,
-[C(R3)2JnN(R3)2, -[C(R3)2JnHet1, S[C(R3)2]nN(R3)2, -NR3[C(R3)2]nN(R3)2, - NR3[C(R3)2]nHet1, -NR3Het1, COHet1 e/ou =O (carbonila oxigênio), R3 denota H ou A, R4, R5 denotam H,
A denota alquila não-ramificado ou ramificado tendo 1 a 10 á-
tomos de C,
na qual 1 a 7 átomos de H podem ser substituídos por F e/ou Cl, Ar denota fenila o qual é não-substituída ou mono-, di- ou tris- substituído por Hal, CN e/ou S(O)mA, Hetdenota um heterociclo aromático mono- ou bicíclico tendo 1
a 3 átomos de Ν, O e/ou S, os quais podem ser não-substituído ou mono-, di- ou trissubstituído por Hal,
Het1 denota um heterociclo monocíclico saturado ou aromático tendo 1 a 2 átomos de N e/ou O, os quais podem ser mono- ou dissubstituí- dos por A, (CH2)nHet2, (CH2)nN(R3)2 e/ou (CH2)nOR3,
Het2 denota pirroliidino, piperidino ou morfolino, Haldenota F, Cl, Brou I, m denota O, 1 ou 2, η denota 1, 2, 3 ou 4; em Im R1 denota Ar ou Het,
R2 denota um heterociclo selecionado entre o grupo 1,2,4-oxadiazolila, 1,3,4-oxadiazolila, oxazolila, diidro-oxazolila, pirazolila, imidazolila, triazolila, tetrazolila, pirrolila, furanila, tienila, tiazolila, diidrotiazolila, tiadiazolila, oxazolidinila, os quais podem ser mono- ou dissubstituídos por Hal, A,
(CH2)nOR3, N(R3)2, SR3, Het1, -[C(R3)2JnN(R3)2, -[C(R3)2JnHet1, StC(R3)2JnN(R3)2, -NR3[C(R3)2]nN(R3)2, -NR3[C(R3)2]nHet1, -NR3Het1, COHet1 e/ou =O (carbonila oxigênio),
R3 denota H, metila, etila, propila, isopropila, butila ou terc-
butila,
R41 R5 denotam H,
A denota alquila não-ramificado ou ramificado tendo 1 a 10
átomos de C,
na qual 1 a 7 átomos de H podem ser substituídos por F e/ou Cl, Ar denota fenila o qual é não-substituída ou mono-, di- ou trissubstituído por Hal, CN e/ou S(O)mA, Het denota tiazolila, tienila, piridila, benzo-1,2,5-tiadiazolila ou
benzo-1,3-dioxolila,
Het1 denota piperidin-1-ila, pirroliidin-1-ila, morfolin-4-ila, pipe- razin-1-ila, 1,3-oxazolidin-3-ila, imidazolidinila, oxazolila, tiazolila, 1,4- diazepanila, tienila, furanila ou piridila, onde os radicais também podem ser mono- ou dissubstituídos por A, (CH2)nHet2, (CH2)nN(R3)2 e/ou (CH2)nOR3, Het2 denota pirrolidino, piperidino ou morfolino, Hal denota F, Cl, Br ou I, m denota O, 1 ou 2, η denota 1, 2, 3 ou 4; e derivados, sais, solvatos, tautômeros e estereoisômeros far-
maceuticamente utilizáveis dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as proporções.
Os compostos da fórmula I e também as matérias-primas para sua preparação são, além disso, preparados por métodos conhecidos per se, conforme descrito na literatura (por exemplo, nos trabalhos de rotina, tais como Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Métodos de Quími- ca Orgânica], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart), para ser preciso sob condi- ções de reações as quais são conhecidas e adequadas para as reações re- feridas. Também pode ser feito uso aqui de variantes conhecidas per se as quais não são mencionadas aqui em maiores detalhes.
Os compostos de partida das fórmulas Il e Ill são geralmente conhecidos. Caso eles sejam novos, no enatnto, podem ser preparados por métodos conhecidos per se.
As piridazinonas da fórmula Il usadas são, caso não disponíveis comercialmente, geralmente preparadas pelo método de W. J. Coates, A. McKiIIop, Synthesis, 1993, 334-342.
Compostos da fórmula I podem ser obtidos preferencialmente
reagindo um composto da fórmula Il com um composto da fórmula III.
Nos compostos da fórmula III, L preferencialmente denota Cl, Br, I ou um grupo OH livre ou reativamente modificado, tal como, por exemplo, um éster ativado, uma imidazolida ou um alquilaulfonilóxi tendo 1 a 6 átomos de C (preferencialmente metilsulfonilóxi ou trifluorometilsulfonilóxi) ou arilsul- fonilóxi tendo 6 a 10 átomos de C (preferencialmente fenila- ou p-tolilsulfonilóxi).
A reação é geralmente realizada na presença de um a - gente de ligação de ácido, preferencialmente uma base orgânica, tal como DIPEA, trietilamina, dimetilanilina, piridina ou quinolina.
A adição de um hidróxido de metal-terroso alcalino ou de álcali, carbonato ou bicarbonato ou outro sal de um ácido graxo dos metais- terrosos alcalinos ou de álcali, preferencialmente de potássio, sódio, cálcio ou césio, também pode ser favorável. Dependendo das condições usadas, o tempo da reação é entre
uns poucos minutos e 14 dias, a temperatura da reação é entre cerca de -30° e 140°, normalmente entre -10° e 90°, em particular entre cerca de 0o e cerca de 70°.
Exemplos de solventes inertes adequados são hidrocarbonetos, tais como hexano, éter de petróleo, benzeno, tolueno ou xileno; hidrocarbo- netos clorados, tais como tricloroetileno, 1,2-dicloroetano, tetracloreto de carbono, clorofórmio ou diclorometano; álcoois, tais como metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol ou terc-butanol; éteres, tais como éter dietílico, éter diisopropílico, tetraidrofurano (THF) ou dioxano; éteres glicóli- cos, tais como éter monometílico ou monoetílico de etileno glicol, éter dimetí- Iico de etileno glicol (diglima); cetonas, tais como acetona ou butanona; ami- das, tais como acetamida, dimetilacetamida, 1-metilpirrolidinona (NMP) ou dimetilformamida (DMF); nitrilos, tais como acetonitrila; sulfóxidos, tais como dimetila sulfóxido (DMSO); dissulfeto de carbono; ácidos carboxílicos, tais como ácido fórmico ou ácido acético; nitro compostos, tais como nitrometano ou nitrobenzeno; ésteres, tais como acetato de etila, ou misturas dos solven- tes referidos.
É dada preferência particular a acetonitrila, diclorometano, NMP
e/ou DMF.
Além disso é possível converter um composto da fórmula I em outro composto da fórmula I convertendo um radical R2 em outro radical R2. Por exemplo, grupos amino livres podem ser acilados em uma
maneira convencional usando um cloreto ácido ou anidrido ou alquilado u- sando um haleto de alquila não-substituído ou substituído, vantajosamente em um solvente inerte, tal como diclorometano ou THF, e/ou na presença de uma base, tal como trietilamina ou piridina, em temperaturas entre -60° e +30°.
Além disso é possível ciclizar ciclizar um derivado oxiamidina para dar um derivado oxadiazol, preferencialmente em THF usando o rea- gente de Burgess em temperaturas entre 60° e 80°.
Também é possível ciclizar um derivado amida, preferencial- mente usando AuCb em THF, para dar um derivado oxazol.
Além disso é possível reagir um derivado de éster alquílico com um derivado N-hidroxiamidina para dar um derivado oxadiazol, onde DMF é preferencialmente usado como solvente.
Além disso é possível ciclizar um derivado N-(aminotiocarbonila) hidrazida para dar um derivado oxadiazol, preferencialmente usando Hg(OAc)2 e, metanol.
Além disso é possível alquilar um grupo SH, vantajosamente em um solvente inerte, tal como diclorometano, DMF ou THF, e/ou na presença de uma base, tal como carbonato de césio, trietilamine ou piridine, em tem- peraturas entre -60° e +30°.
Também é possível reagir um grupo ciano com um derivado azi- da para dar um derivado tetrazol, onde a reação é preferencialmente reali- zada em 80° a 120° usando NH4CI1 LiCI em DMF
Além disso é possível converter um composto da fórmula I em outro composto da fórmula I convertendo um radical R2 em outro radical R21 por exemplo, reduzindo grupos nitro grupos amino (por exemplo, por hidro- genação sobre níquel de Raney ou Pd/carbono em um solvente inerte, tal como metanol ou etanol).
Os compostos da fórmula I além disso podem ser obtidos libe- rando os mesmos a partir de seus derivados funcionais por solvólise, em particular hidrólise, ou por hidrogenólise. Matérias-primas preferenciais para a solvólise ou hidrogenólise
são aquelas as quais contêm grupos amino e/ou oxidrila protegidos corres- pondentes ao invés de um ou mais grupos amino e/ou oxidrila livres, prefe- rencialmente aquelas as quais carregam um grupo de proteção amino ao invés de um átomo de H ligado a um átomo de N, por exemplo, aquelas as quais estão de acordo com a fórmula I, mas contêm um grupo NHR' (no qual R' é um grupo de proteção amino, por exemplo, BOC ou CBZ) ao invés de um grupo NH2.
Além disso é dada preferência a matérias-primas as quais car- regam um grupo de proteção oxidrila ao invés do átomo de H de um grupo oxidrila, por exemplo, aquelas as quais estão de acordo com a fórmula I, mas contêm um grupo R"0-fenila (no qual R" é um grupo de proteção oxidri- la) ao invés de um grupo hidroxifenila.
Também é possível para uma pluralidade de grupos - idênticos ou diferentes - amino e/ou oxidrila protegidos estarem presentes na molécula da matéria-prima. Se os grupos protetores presentes são diferentes uns dos outros, em muitos casos podem ser clivados seletivamente.
O termo "grupo de proteção amino" é conhecido em termos ge- rais e se refere a grupos os quais são adequados para proteger (bloquear) um grupo amino contra reações químicas, mas são fáceis de remover depois da reação química desejada ter sido realizada alhures na molécula. Típicos de similars grupos são, em particular, grupos não-substituídos ou substituí- dos acila, arila, aralcoximetila ou aralquila. Como os grupos de proteção a- mino são removidos depois da reação (ou seqüência de reação) desejada, seu tipo e tamanho também não são cruciais; no entanto, é dada preferência àqueles tendo 1 a 20, em particular 1 a 8, átomos de carbono. O termo "gru- po acila" deve ser entendido no sentido mais amplo em conexão com o pre- sente processo. Inclui grupos acila derivados de ácidos carboxílicos ou áci- dos sulfônicos alifáticos, aralifáticos, aromáticos or heterocíclicos, e, em par- ticular, grupos alcoxicarbonila, ariloxicarbonila e especialmente aralcoxicar- bonila. Exemplos de similars grupos acila são alcanoíla, tal como acetila, propionila e butirila; aralcanoíla, tal como fenilacetila; aroíla, tal como benzoí- Ia e tolila; ariloxialcanoíla, tal como POA; alcoxicarbonila, tal como metoxi- carbonila, etoxicarbonila, 2,2,2-tricloroetoxicarbonila, BOC e 2-iodoeto- xicarbonila; aralcoxicarbonila, tal como CBZ ("carbobenzóxi"), 4-metoxiben- ziloxicarbonila e FMOC; e arilsulfonila, tal como Mtr, Pbf e Pmc. Grupos de proteção amino preferenciais são BOC e Mtr, além disso CBZ, Fmoc, benzila e acetila.
O termo "grupo de proteção oxidrila" é igualmente conhecido em termos gerais e se refere a grupos os quais são adequados para proteger um grupo oxidrila contra reações químicas, mas são fáceis de remover de- pois da reação química desejada ter sido realizada alhures na molécula. Ti- picos de similars grupos são os grupos não-substituídos ou substituídos ari- la, aralquila ou acila mencionados acima, além disso também grupos alquila. A natureza e o tamanho dos grupos de proteção oxidrila não são cruciais uma vez que são removidos novamente depois da reação química ou se- qüência de reação desejada; é dada preferência a grupos tendo 1 a 20, em particular 1 a 10, átomos de carbono. Exemplos de grupos de proteção oxi- drila são, entre outros, terc-butoxicarbonila, benzila, p-nitrobenzoíla, p-toluenossulfonila, terc-butila e acetila, onde benzila e terc-butila são parti- cularmente preferenciais. Os grupos COOH em ácido aspártico e ácido glu- tâmico são preferencialmente protegidos sob a forma de seus ésteres terc- butílicos (por exemplo, Asp(OBut)).
Os compostos da fórmula I são liberados a partir de seus deri- vados funcionais - dependendo do grupo de proteção usado - por exemplo, usando ácidos fortes, vantajosamente usando TFA ou ácido perclórico, mas também usando outros ácidos inorgânicos fortes, tais como ácido clorídrico ou ácido sulfúrico, ácidos carboxílicos orgânicos fortes, tais como ácido tri- cloroacético, ou ácidos sulfônicos, tais como ácido benzeno- ou p-tolueno- sulfônico. A presença de um solvente inerte adicional é possível, mas não é sempre necessária. Solventes inertes adequados são preferencialmente áci- dos carboxílicos orgânicos, por exemplo, ácidos, tais como ácido acético, éteres, tais como tetraidrofurano ou dioxano, amidas, tais como DMF, hidro- carbonetos halogenados, tais como diclorometano, além disso também álco- ois, tais como metanol, etanol ou isopropanol, e água. Misturas dos solven- tes mencionados acima também são adequadas. TFA é preferencialmente usado em excesso sem adição de um solvente adicional, e ácido perclórico é preferencialmente usado sob a forma de uma mistura de ácido acético e 70% de ácido perclórico na proporção de 9:1. As temperaturas da reação para a clivagem são vantajosamente entre cerca de 0 e cerca de 50°, prefe- rencialmente entre 15 e 30° (temperatura ambiente).
Os grupos BOC1 OBut, Pbf, Pmc e Mtr preferencialmente podem ser clivados, por exemplo, usando TFA em diclorometano ou usando cerca de 3 a 5 N de HCI em dioxano em 15 a 30°, e o grupo FMOC pode ser cliva- do usando uma solução de dimetilamina, dietilamina ou piperidina a cerca de a 50% em DMF em 15 a 30°.
O grupo tritila é empregado para proteger os aminoácidos histi- dina, asparagina, glutamina e cisteína. São clivados, dependendo do produto final desejado, usando TFA/10% em tiofenol, com o grupo tritila sendo cliva- do de todos os aminoácidos referidos; no uso de TFA/anisol ou TFA/tioa- nisol, somente o grupo tritila de His, Asn e Gln é clivado, ao passo que per- manece sobre a cadeia lateral de Cys.
O grupo Pbf (pentametilbenzofuranila) é empregado para prote- ger Arg. É clivado usando, por exemplo, TFA em diclorometano. Grupos de proteção hidrogenoliticamente removíveis (por exem-
plo, CBZ ou benzila) podem ser clivados, por exemplo, por tratamento com hidrogênio na presença de um catalisador (por exemplo, um catalisador de metal nobre, tal como paládio, vantajosamente sobre um suporte, tal como carbono). Solventes adequados aqui são aqueles indicados acima, em parti- cular, por exemplo, álcoois, tais como metanol ou etanol, ou amidas, tais como DMF. A hidrogenólise é geralmente realizada em temperaturas entre cerca de 0 e 100° e pressões entre cerca de 1 e 200 bar, preferencialmente em 20 a 30° e 1 a 10 bar. A hidrogenólise do grupo CBZ é bem sucedida, por exemplo, sobre 5 a 10% de Pd/C em metanol ou usando formiato de amônio (ao invés de hidrogênio) sobre Pd/C em metanol/DMF em 20 a 30°.
Sais farmacêuticos de outras formas Os compostos referidos de acordo com a invenção podem ser
usados em sua forma não salina final. Por outro lado, a presente invenção também engloba o uso destes compostos sob a forma de seus sais farma- ceuticamente aceitáveis, os quais podem ser derivados de vários ácidos e bases orgânicos e inorgânicos por meio de procedimentos conhecidos na técnica. Formas de sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da fórmula I são para a maior parte preparadas por métodos convencionais. Se o composto da fórmula I contiver um grupo carboxila, um de seus sais ade- quados pode ser formado reagindo o composto com uma base adequada para dar o sal de adição de base correspondente. As bases referidas são, por exemplo, hidróxidos de metais de álcali, incluindo hidróxido de potássio, hidróxido de sódio e hidróxido de lítio; hidróxidos de metais-terrosos alcali- nos, tais como hidróxido de bário e hidróxido de cálcio; alcóxidos de metais de álcali, por exemplo, etóxido de potássio e propóxido de sódio; e várias bases orgânicas, tais como piperidina, dietanolamina e N-metilglutamina. Os sais de alumínio dos compostos da fórmula I são igualmente incluídos. No caso de alguns compostos da fórmula I, sais de adição de ácido podem ser formados tratando estes compostos com ácidos orgânicos e inorgânicos farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo, haletos de hidrogênio, tais como cloreto de hidrogênio, brometo de hidrogênio ou iodeto de hidrogênio, outros ácidos minerais e sais correspondentes dos mesmos, tais como sulfato, ni- trato ou fosfato e similars, e alquila- e monoarilsulfonatos, tais como etanos- sulfonato, toluenossulfonato e benzenossulfonato, e outros ácidos orgânicos e sais correspondentes dos mesmos, tais como acetato, trifluoroacetato, tar- tarato, maleato, succinato, citrato, benzoato, salicilato, ascorbato e similars. Por conseguinte, sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da fórmula I incluem os seguintes: acetato, adipato, alginato, ar- ginato, aspartato, benzoato, benzenossulfonato (besilato), bissulfato, bissulfi- to, brometo, butirato, canforato, canforsulfonato, caprilato, cloreto, cloroben- zoato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, fosfato de di-hidrogênio, dinitrobenzoato, dodecilsulfato, etanossulfonato, fumarato, galacterato (de ácido múcico), galacturonato, glucoheptanoato, gluconato, glutamato, glice- rofosfato, hemissuccinato, hemissulfato, heptanoato, hexanoato, hipurato, cloridrato, bromidrato, iodrato, 2-hidroxietanosulfonato, iodeto, isetionato, isobutirato, lactato, lactobionato, malato, maleato, malonato, mandelato, me- tafosfato, metanossulfonato, metilbenzoato, monohidrogêniofosfato, 2-nafta- lenossulfonato, nicotinato, nitrato, oxalato, oleato, palmoato, pectinato, per- sulfato, fenilacetato, 3-fenilpropionato, fosfato, fosfonato, ftalato, mas estes não representem uma restrição.
Além disso, os sais de base dos compostos de acordo com a in- venção incluem sais de alumínio, amônio, cálcio, cobre, ferro(lll), ferro(ll), lítio, magnésio, manganês(lll), manganês(ll), potássio, sódio e zinco, mas não se pretende que isto represente uma restrição. Dos sais mencionados acima, é dada preferência a amônio; os sais de metal de álcali sódio e po- tássio, e os sais de metais-terrosos alcalinos cálcio e magnésio. Sais dos compostos da fórmula I os quais são derivados de farmaceuticamente bases não-tóxicas orgânicas aceitáveis incluem sais de aminas primárias, secundá- rias e terciárias, aminas substituídas, também incluindo aminas substituídas que ocorrem naturalmente, aminas cíclicas, e resinas permutadoras de íons básicos, por exemplo, arginina, betaína, cafeína, cloroprocaína, colina, N1N'- dibenziletilenodiamina (benzatina), diciclohexilamina, dietanolamina, dietila- mina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilenodiamina, N-etilmorfoline, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidraba- mina, isopropilamina, lidocaína, lisina, meglumina, N-metila-D-glucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromoina, trietanolamina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina e tris(hidroximetila)metilamina (trometamina), mas não se pretende que estes representem uma restrição.
Compostos da presente invenção os quais contêm grupos con- tendo nitrogênio básicos podem ser quaternizados usando agentes tais co- mo (Ci-C4)alquila haletos, por exemplo, metila, etila, isopropila e terc-butila cloreto, brometo e iodeto; di(CrC4)alquila sulfatos, por exemplo, dimetila, dietila e diamila sulfato; (Ci0-Ci8)alquila haletos, por exemplo, decila, dodeci- la, laurila, miristila e estearila cloreto, brometo e iodeto; e arila(Ci-C4)alquila haletos, por exemplo, benzila cloreto e fenetila brometo. Tanto compostos solúveis em água quanto em óleo de acordo com a invenção podem ser pre- parados usando os sais referidos.
Os sais farmacêuticos mencionados acima os quais são prefe- renciais incluem acetato, trifluoroacetato, besilato, citrato, fumarato, glucona- to, hemissuccinato, hipurato, cloridrato, bromidrato, isetionato, mandelato, meglumina, nitrato, oleato, fosfonato, pivalato, sódio fosfato, estearato, sulfa- to, sulfossalicilato, tartarato, tiomalato, tosilato e trometamina, mas não se pretende que estes representem uma restrição.
É dada preferência particular a cloridrato, dicloridrato, bromidra- to, maleato, mesilato, fosfato, sulfato e succinato.
Os sais de adição de ácido de compostos básicos da fórmula I são preparados trazendo a forma de base livre em contato com uma quanti- dade suficiente do ácido desejado, causando a formação do sal em uma maneira convencional. A base livre pode ser regenerada trazendo a forma de sal em contato com uma base e isolando a base livre em uma maneira convencional. As formas de base livre diferem em um certo aspecto das for- mas de sais correspondentes dos mesmos com respeito a algumas proprie- dades físicas, tais como solubilidade em solventes polares; para os fins da invenção, no entanto, os sais correspondem de modo diverso às formas de base livre respectivas dos mesmos.
Conforme mencionado, os sais de adição de base farmaceuti- camente aceitáveis dos compostos da fórmula I são formados com metais ou aminas, tais como metais de álcali e metais-terrosos alcalinos ou aminas orgânicas. Metais preferenciais são sódio, potássio, magnésio e cálcio. Ami- nas orgânicas preferenciais são Ν,Ν'-dibenziletilenodiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilenodiamina, N-metila-D-glucamina e procaína.
Os sais de adição de base de compostos acidíferos de acordo
com a invenção são preparados trazendo a forma de ácido livre em contato com uma quantidade suficiente da base desejada, causando a formação do sal em uma maneira convencional. O ácido livre pode ser regenerado tra- zendo a forma de sal em contato com um ácido e isolando o ácido livre em uma maneira convencional. As formas de ácido livre diferem em um certo aspecto das formas de sais correspondentes dos mesmos com respeito a algumas propriedades físicas, tais como solubilidade em solventes polares; para os fins da invenção, no entanto, os sais correspondem de modo diverso às formas de ácido livre respectivas dos mesmos. Se um composto de acordo com a invenção contém mais de um
grupo o qual é capaz de formar sais farmaceuticamente aceitáveis deste ti- po, a invenção também engloba múltiplos sais. Formas de múltiplos sais típi- cas incluem, por exemplo, bitartarato, diacetato, difumarato, dimeglumina, difosfato, dissódio e tridrocloreto, mas não se pretende que estes represen- tem uma restrição.
Com respeito ao determinado acima, pode ser visto que a ex- pressão "sal farmaceuticamente aceitável" na presente conexão é tomado para indicar um ingrediente ativo o qual compreende um composto da fórmu- la I sob a forma de um de seus sais, em particular se esta forma de sal con- ferir propriedades farmacocinéticas aprimoradas ao ingrediente ativo compa- rada com a forma livre do ingrediente ativo ou qualquer outra forma de sal do ingrediente ativo usado anteriormente. A forma de sais farmaceuticamente aceitáveis do ingrediente ativo também pode proporcionar este ingrediente ativo pela primeira vez com uma propriedade farmacocinética desejada a qual não tinha anteriormente e pode mesmo ter uma influência positiva sobre a farmacodinâmica deste ingrediente ativo com respeito a sua eficácia tera- pêutica no corpo. A invenção além disso se refere a medicamentos compreenden- do no mínimo um composto da fórmula I e/ou derivados, solvatos e estereoi- sômeros farmaceuticamente utilizáveis dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as proporções, e opcionalmente excipientes e/ou adju- vantes.
Formulações farmacêuticas podem ser administradas sob a for- ma de unidades de dosagens as quais compreendem uma quantidade pre- determinada de ingrediente ativo por unidade de dosagem. Uma unidade similar pode compreender, por exemplo, 0,5 mg a 1 g, preferencialmente 1 mg a 700 mg, particularmente preferencialmente 5 mg a 100 mg, de um composto de acordo com a invenção, dependendo da condição tratada, do método de administração e da idade, do peso e da condição do paciente, ou as formulações farmacêuticas podem ser administradas sob a forma de uni- dades de dosagens as quais compreendem uma quantidade predeterminada de ingrediente ativo por unidade de dosagem. Formulações de unidades de dosagens preferenciais são aquelas as quais compreendem uma dose diária ou fração de dose, conforme indicado acima, ou uma fração correspondente da mesma de um ingrediente ativo. Além disso, formulações farmacêuticas deste tipo podem ser preparadas usando um processo o qual é conhecido de modo geral na técnica farmacêutica.
Formulações farmacêuticas podem ser adaptadas para adminis- tração através de qualquer método adequado desejado, por exemplo, por métodos orais (incluindo bucal ou sublingual), retais, nasais, tópicos (incluin- do bucal, sublingual ou transdérmico), vaginais ou parenterais (incluindo subcutâneo, intramuscular, intravenoso ou intradérmico). As formulações referidas podem ser preparadas usando todos os processos conhecidos na técnica farmacêutica, por exemplo, combinando o ingrediente ativo com o um ou mais excipientes ou um ou mais adjuvantes.
Formulações farmacêuticas adaptadas para administração oral podem ser administradas como unidades separadas, tais como, por exem- plo, cápsulas ou comprimidos; pós ou grânulos; soluções ou suspensões em líquidos aquosos ou não- aquosos; espumas comestíveis ou alimentos de espuma; ou emulsões líquidas de óleo-em-água ou emulsões líquidas de água-em-óleo.
Portanto, por exemplo, no caso de administração oral sob a for- ma de um comprimido ou uma cápsula, o componente do ingrediente ativo pode ser combinado com um excipiente inerte oral, não-tóxico e farmaceuti- camente aceitável, tal como, por exemplo, etanol, glicerol, água e similars. Pós são preparados pulverizando o composto para um tamanho fino ade- quado e misturando este com um excipiente farmacêutico pulverizado em uma maneira similar, tal como, por exemplo, um carboidrato comestível, tal como, por exemplo, amido ou manitol. Um aroma, conservante, dispersante e corante pode igualmente estar presente.
Cápsulas são produzidas preparando uma mistura de pós con- forme descrito acima e enchendo invólucros de gelatina modelada com a mesma. Deslizantes e lubrificantes, tais como, por exemplo, ácido silícico altamente disperso, talco, estearato de magnésio, estearato de cálcio ou po- Iietileno glicol em forma sólida, podem ser adicionados à mistura de pós an- tes da operação de preenchimento. Um desintegrante ou solubilizante, tal como, por exemplo, agar agar, carbonato de cálcio ou carbonato de sódio, podem ser igualmente adicionados de modo a aumentar a disponibilidade do medicamento depois da cápsula ter sido tomada.
Além disso, caso desejado ou necessário, ligantes, lubrificantes e desintegrantes adequados bem como corantes podem ser igualmente in- corporados na mistura. Ligantes adequados incluem amido, gelatina, açúca- res naturais, tais como, por exemplo, glicose ou beta-lactose, adoçantes fei- tos de milho, borracha natural e sintética, tal como, por exemplo, acacia, tra- gacanto ou alginato de sódio, carboximetilcelulose, polietileno glicol, ceras, e similars. Os lubrificantes usados nestas formas de dosagens incluem oleato de sódio, estearato de sódio, estearato de magnésio, benzoato de sódio, acetato de sódio, cloreto de sódio e similars. Os desintegrantes incluem, sem serem restritos a estes, amido, metilcelulose, agar, bentonita, goma xantana e similars. Os comprimidos são formulados, por exemplo, preparan- do uma mistura de pós, granulando ou prensando a seco a mistura, adicio- nando um lubrificante e um desintegrante e prensando toda a mistura para dar comprimidos. Uma mistura de pós é preparada misturando o composto pulverizado em uma maneira adequada com um diluente ou uma base, con- forme descrito acima, e opcionalmente com um aglutinante, tal como, por exemplo, carboximetilcelulose, um alginato, gelatina ou polivinilpirrolidona, um retardante de dissolução, tal como, por exemplo, parafina, um acelerador da absorção, tal como, por exemplo, um sal quaternário, e/ou um absorven- te, tal como, por exemplo, bentonita, caulim ou fosfato dicálcico. A mistura de pós pode ser granulada umedecendo a mesma com um aglutinante, tal como, por exemplo, xarope, pasta de amido, mucilagem de acadia ou solu- ções de celulose ou materiais poliméricos e prensando esta através de uma peneira. Como uma alternativa a granulação, a mistura de pós pode ser pas- sada através de uma máquina de produção de comprimidos, dando grumos de formiato não uniforme, os quais são rompidos para formar grânulos. Os grânulos podem ser Iubrificados por adição de ácido esteárico, um sal de estearato, talco ou óleo mineral de modo a evitar aderência aos moldes de fundição de comprimidos. A mistura Iubrificada é então prensada para dar comprimidos. Os compostos de acordo com a invenção também podem ser combinados com um excipiente inerte de livre escoamento e em seguida prensados diretamente para dar comprimidos sem realizar as etapas de gra- nulação ou de prensagem a seco. Uma camada protetora transparente ou opaca consistindo em uma camada de vedação de goma laca, uma camada de açúcar de material polimérico e uma camada de brilho de cera podem estar presentes. Pigmentos podem ser adicionados a estes revestimentos de modo a ter capacidade de diferenciar entre unidades de dosagens diferen- tes.
Líquidos orais, tais como, por exemplo, solução, xaropes e elixi- res, podem ser preparados sob a forma de unidades de dosagens de modo que uma dada quantidade compreenda uma quantidade pré-especificada do composto. Xaropes podem ser preparados dissolvendo o composto em uma solução aquosa com um aroma adequado, ao passo que elixires são prepa- rados usando um veículo alcoólico não-tóxico. Suspensões podem ser for- muladas por dispersão do composto em um veículo não-tóxico. Solubilizan- tes e emulsificantes, tais como, por exemplo, álcoois isostearílicos etoxilados e éteres de sorbitol de polioxietileno, conservantes, aditivos de aroma, tais como, por exemplo, óleo de hortelã-pimenta ou adoçantes naturais ou saca- rina, ou outros adoçantes artificiais e similars, podem ser igualmente adicio- nados.
As formulações de unidades de dosagens para administração oral podem ser, caso desejado, encapsuladas em microcápsulas. A formula- ção também pode ser preparada de tal modo que a liberação é prolongada ou retardada, tal como, por exemplo, por revestimento ou embutimento de material particulado em polímeros, cera e similars.
Os compostos da fórmula I e sais, solvatos e derivados fisiologi- camente funcionais dos mesmos também podem ser administrados sob a forma de sistemas de liberação de lipossomas, tais como, por exemplo, ve- sículas unilamelares pequenas, vesículas unilamelares grandes e vesículas multilamelares. Lipossomas podem ser formados a partir de vários fosfolipí- deos, tais como, por exemplo, colesterol, estearilamina ou fosfatidilcolinas.
Os compostos da fórmula I e os sais, solvatos e derivados fisio- Iogicamente funcionais dos mesmos também podem ser liberados usando anticorpos monoclonais como veículos individuais aos quais as moléculas dos compostos são ligadas. Os compostos também podem ser ligadas a po- límeros solúveis como veículos de medicamentos direcionados. Os políme- ros referidos podem englobar polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, poli- hidroxipropilmetacrilamidofenol, polihidroxietilaspartamidofenol ou polilisina oxido de polietileno, substituídos por radicais palmitoíla. Os compostos além disso podem ser ligados a uma classe de polímeros biodegradáveis os quais são adequados para obter liberação controlada de um medicamento, por exemplo, ácido poliláctico, poli-épsilon-caprolactona, ácido polihidroxibutíri- co, poliortoésteres, poliacetais, polidiidroxipiranos, policianoacrilatos e copo- límeros em bloco reticulados ou anfipáticos de hidrogéis.
Formulações farmacêuticas adaptadas para administração transdérmica podem ser administradas como emplastros independentes pa- ra contato íntimo prolongado com a epiderme do receptor. Portanto, por e- xemplo, o ingrediente ativo pode ser liberado do emplastro por iontoforese, conforme descrito em termos gerais in Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986).
Farmacêuticos compostos adaptados para administração tópica
podem ser formuladas como pomadas, cremes, suspensões, loções, pós, soluções, pastas, géis, pulverizadores, aerosóis ou óleos.
Para o tratamento do olho ou outro tecido externo, por exemplo, boca e pele, as formulações são preferencialmente aplicadas como pomada ou creme tópicos. No caso de formulação para dar uma pomada, o ingredi- ente ativo pde ser empregado quer com uma base de creme miscível em água ou parafínica. Alternativamente, o ingrediente ativo pode ser formulado para dar um creme com uma base de creme de óleo-em-água ou uma base de água-em-óleo.
Formulações farmacêuticas adaptadas para aplicação tópica no
olho incluem gotas oculares, nas quais o ingrediente ativo é dissolvido ou suspendido em um veículo adequado, em particular um solvente aquoso.
Formulações farmacêuticas adaptadas para aplicação tópica na boca englobam losengos, pastilhas e enxaguatórios bucais. Formulações farmacêuticas adaptadas para administração retal
podem ser administradas sob a forma de supositórios ou enemas.
Formulações farmacêuticas adaptadas para administração nasal nas quais a substância de veículo é um sólido compreendem um pó não re- finado tendo um tamanho de partícula, por exemplo, na faixa de 20 a 500 micra, o qual é administrado na maneira na qual inalação é aspirada, isto é, por inalação rápida através das passagens nasais a partir de um recipiente contendo o pó mantido próximo ao nariz. Formulações adequadas para ad- ministração como pulverizador nasal ou gotais nasais com um líquido como substância de veículo englobam soluções de ingrediente ativo em água ou óleo.
Formulações farmacêuticas adaptadas para administração por inalação englobam pós finamente particulados ou névoas, os quais podem ser produzidos por vários tipos de dispensadores pressurizados com aero- sóis, nebuliadores ou insufladores.
Formulações farmacêuticas adaptadas para administração vagi- nal podem ser administradas como pessários, tampões, cremes, géis, pas- tas, espumas ou formulações em pulverizador.
Formulações farmacêuticas adaptadas para administração pa- renteral incluem soluções para injeção estéreis aquosas e não-aquosas compreendendo antioxidantes, tampões, bacteriostáticos e solutos, por meio dos quais a formulação é tornada isotônica com o sangue do receptor a ser tratado; e suspensões estéreis aquosas e não-aquosas, as quais podem compreener meios de suspensão e espessantes. As formulações podem ser administradas em recipientes de dose única ou multidose, por exemplo, am- polas e frascos selados, e armazenados em estado secado por congelamen- to (liofilizado), de modo que somente é necessária a adição do líquido de veículo estérila, por exemplo, água para fins de injeção, imediatamente an- tes do uso. Soluções e suspensões para injeção preparadas de acordo com a receita podem ser preparadas a partir de pós estéreis, grânulos e compri- midos.
É desnecessário dizer que, além dos constituintes particular- mente mencionados acima, as formulações também podem compreender outros agentes usuais na técnica com respeito ao tipo de formulação particu- lar; portanto, por exemplo, formulações as quais são adequadas para admi- nistração oral podem compreender aromatizantes.
Uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula I depende de uma série de fatores, incluindo, por exemplo, a idade e o peso do animal, a condição precisa que requer tratamento, e sua grabida- de, a natureza da formulação e o método de administração, e é em última análise determinada pelo médico ou veterinário. No entanto, uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a invenção para o tratamento de crescimento neoplásico, por exemplo, carcinoma do cólon ou de mama, é geralmente na faixa de 0,1 a 100 mg/kg de peso corporal do receptor (mamí- fero) por dia e particularmente tipicamente na faixa de 1 a 10 mg/kg de peso corporal por dia. Portanto, a quantidade real por dia para um mamífero adul- to pesando 70 kg é geralmente entre 70 e 700 mg, onde esta quantidade pode ser administrada como uma dose única por dia ou geralmente em uma série de frações de doses (tais como, por exemplo, duas, três, quatro, cinco ou seis) por dia, de modo que a dose diária total é a mesma. Uma quantida- de eficaz de um sal ou solvato ou de um derivado fisiologicamente funcional dos mesmos pode ser determinada como a fração da quantidade eficaz do composto de acordo com a invenção per se. Pode ser presumido que doses similares são adequados para o tratamento de outras condições menciona- das acima.
A invenção além disso se refere a medicamentos compreenden- do no mínimo um composto da fórmula I e/ou derivados, solvatos e estereoi- sômeros farmaceuticamente utilizáveis dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as proporções, e no mínimo um ingrediente ativo de me- dicamento adicional.
A invenção também se refere a uma série (kit) consistindo em pacotes separados de
(a) uma quantidade eficaz de um composto da fórmula I e/ou derivados, solvatos e estereoisômeros farmaceuticamente utilizáveis dos
mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as proporções,
e
(b) uma quantidade eficaz de um ingrediente ativo de medi- camento adicional.
A série compreende recipientes adequados, tais como caixas, garrafas individuais, sacos ou ampolas. A série pode compreender, por e- xemplo, ampolas separadas, cada uma contendo uma quantidade eficaz de um composto da fórmula I e/ou derivados, solvatos e estereoisômeros far- maceuticamente utilizáveis dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as proporções, E uma quantidade eficaz de um ingrediente ativo de medica-
mento adicional em forma dissolvida ou liofilizada. USO
Os presentes compostos são adequados como ingredientes ati- vos farmacêuticos para mamíferos, especialmente para humanos, no trata- mento de doenças induzidas por tirosina quinase. Estas doenças incluem a proliferação de células tumorais, neovascularização patológica (ou angiogê- nese) a qual promove o crescimento de tumores sólidos, neovascularização ocular (retinopatia diabética, degeneração macular induzida pela idade e similars) e inflamação (psoríase, artrite reumatóide e similars).
A presente invenção engloba o uso dos compostos da fórmula I e/ou sais fisiologicamente aceitáveis e solvatos dos mesmos para a prepara- ção de um medicamento para o tratamento ou a prevenção de câncer. Car- cinomas preferenciais para o tratamento se originam do grupo carcinoma cerebral, carcinoma do trato urogenital, carcinoma do sistema linfático, car- cinoma estomacal, carcinoma da Iaringe e carcinoma pulmonar. Um grupo adicional de formas preferenciais de câncer são leucemia monocítica, ade- nocarcinoma pulmonar, carcinomas pulmonares de células pequenas, cân- cer pancreático, glioblastomas e carcinoma de mama.
Também é englobado o uso dos compostos de acordo com a reivindicação 1 de acordo com a invenção e/ou sais fisiologicamente aceitá- veis e solvatos dos mesmos para a preparação de um medicamento para o tratamento ou a prevenção de uma doença na qual esteja implicada angio- gênese.
Uma doença similar na qual angiogênese está implicada é uma doença ocular, tal como vascularização retinal, retinopatia diabética, degene- ração macular induzida pela idade e similars.
O uso de compostos da fórmula I e/ou sais fisiologicamente a- ceitáveis e solvatos dos mesmos para a preparação de um medicamento para o tratamento ou a prevenção de doenças inflamatórias também está dentro do âmbito da presente invenção. Exemplos de similars doenças in- flamatórias incluem artrite reumatóide, psoríase, dermatite de contato, rea- ção de hipersensibilidade retardada e similars.
Também é englobado o uso dos compostos da fórmula I e/ou sais fisiologicamente aceitáveis e solvatos dos mesmos para a preparação de um medicamento para o tratamento ou a prevenção de uma doença indu- zida por tirosina quinase ou uma condição induzida por tirosina quinase em um mamífero, no qual para este método uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com a invenção é administrada a um ma- mífero doente que necessite de similar tratamento. A quantidade terapêutica varia de acordo com a doença específica e pode ser determinada pela pes- soa versada na técnica sem esforço indevido.
A presente invenção também engloba o uso de compostos da fórmula I e/ou sais fisiologicamente aceitáveis e solvatos dos mesmos para a preparação de um medicamento para o tratamento ou a prevenção de vas- cularização retinal.
Métodos para o tratamento ou prevenção de doenças oculares, tais como retinopatia diabética e degeneração macular induzida pela idade, são igualmente parte da invenção. O uso para o tratamento ou a prevenção de doenças inflamatórias, tais como artrite reumatóide, psoríase, dermatite de contato e reação de hipersensibilidade retardada, bem como o tratamento ou a prevenção de patologias ósseas do grupo osteossarcoma, osteoartrite e raquitismo, igualmente está dentro do âmbito da presente invenção. A expressão "doenças ou condições induzidas por tirosina qui-
nase " se refere a condições patológicas que dependem da atividade de uma ou mais tirosina quinases. Tirosina quinases participam quer diretamente ou indiretamente nos caminhos de transdução de sinal de uma variedade de atividades celulares, incluindo proliferação, adesão e migração e diferencia- ção. Doenças associadas com atividade de tirosina quinase incluem prolife- ração de células tumorais, neovascularização patológica que promove o crescimento de tumores sólidos, neovascularização ocular (retinopatia diabé- tica e degeneração macular induzida pela idade e similars) e inflamação (psoríase, artrite reumatóide e similars). Os compostos da fórmula I podem ser administrados a pacien-
tes para o tratamento de câncer, em particular tumores de crescimetno rápi- do. A invenção portanto se refere ao uso de compostos da fórmula I, e derivados, solvatos e estereoisômeros farmaceuticamente utilizáveis dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as proporções, para a preparação de um medicamento para o tratamento de doenças nas quais a inibição, regulação e/ou modulação de transdução de sinal de quinase de- sempenha um papel.
É dada preferência aqui a Met quinase.
É dada preferência ao uso de compostos da fórmula I, e deriva- dos, solvatos e estereoisômeros farmaceuticamente utilizáveis dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as proporções,
para a preparação de um medicamento para o tratamento de doenças as quais são influenciadas por inibição de tirosina quinases pelos compostos de acordo com a reivindicação 1.
É dada preferência particular ao uso para a preparação de um medicamento para o tratamento de doenças as quais são influenciadas por inibição de Met quinase pelos compostos de acordo com a reivindicação 1.
É dada preferência especial ao uso para o tratamento de uma doença onde a doença é um tumor sólido.
O tumor sólido é preferencialmente selecionado entre o grupo de tumores do pulmão, do epitélio escamoso, da bexiga, do estômago, dos rins, de cabeça e pescoço, do esôfago, do colo do útero, da tireóide, dos intestinos, do fígado, do cérebro, da próstata, do trato urogenital, do sistema linfático, do estômago e/ou da laringe.
O tumor sólido é além disso preferencialmente selecionado en- tre o grupo adenocarcinoma pulmonar, carcinomas pulmonares de células pequenas, câncer pancreático, glioblastomas, carcinoma de cólon e carci- noma de mama.
É dada preferência além disso ao uso para o tratamento de um tumor do sangue e do sistema imune, preferencialmente para o tratamento de um tumor selecionado entre o grupo de leucemia mielóide aguda, leuce- mia mielóide crônica, leucemia linfática aguda e/ou leucemia linfática crôni- ca. Os compostos da fórmula I descritos podem ser administrados em combinação com outros agentes terapêuticos conhecidos, incluindo a- gentes anticancerígenos. Conforme usado aqui, o termo "agente anticance- rígeno" se refere a qualquer agente o qual é administrado a um paciente com câncer para os fins de tratar o câncer.
O tratamento anticâncer definido aqui, neste requerimento de patente, pode ser aplicado como uma única terapia ou pode envolver, além do o composto da invenção, cirurgia convencional ou radioterapia ou quimio- terapia. Similar quimioterapia pode incluir uma ou mais das seguintes cate- gorias de agentes anti- tumorais:
(i) agentes antiproliferativos/antineoplásicos/DNA-prejudiciais e combinações dos mesmos, conforme usado em oncologia médica, tais como agentes alquilantes (por exemplo, cis-platina, carboplatina, ciclofosfamida, mostarda de nitrogênio, melfalan, clorambucila, bussulfan e nitrosouréias); antimetabólitos (por exemplo, antifolatos tais como fluoropirimidinas como 5-fluorouracila e tegafur, raltitrexed, metotrexato, citosina arabinosídeo, hi- droxiuréia e gencitabina); antibióticos antitumorais (por exemplo, antracicli- nas, como adriamicina, bleomicina, doxorubicina, daunomicina, epirubicina, idarubicina, mitomicina-C, dactinomicina e mitramicina) ; agentes antimitóti- cos (por exemplo, vinca alcalóides, como vincristina, vinblastina, vindesina e vinorelbina, e taxóides, como taxol e taxotere) ; inibidores da topoisomerase (por exemplo, epipodofilotoxinas, como etoposídeo e teniposídeo, ansacrina, topotecan, irinotecan e camptotecina) e agentes de diferenciação celular (por exemplo, ácido all-trans-retinóico, ácido 13-cis-retinóico e fenretinida); (ii) agentes citostáticos, tais como antioestrogênios (por exem-
plo, tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno e iodoxifeno), reguladores para baixo de receptores estrogênicos (por exemplo, fulvestrant), antiandro- gênios (por exemplo, bicalutamida, flutamida, nilutamida e acetato de cipro- terona), LHRH antagonistas ou LHRH agonistas (por exemplo, goserelina, Ieuprorelina e buserelina), progesterones (por exemplo, acetato de meges- trol), inibidores da aromatase (por exemplo, como anastrozol, letrozol, vora- zol e exemestano) e inibidores de 5a-redutase, tais como finasterida; (iii) agentes os quais inibem invasão de células canceríge- nas (por exemplo, inibidores de metaloproteinases, como marimastat, e ini- bidores da função receptora de ativador do plasminogênio uroquinase);
(iv) inibidores da função de fatores de crescimento, por e- xemplo, similars inibidores incluem anticorpos de fatores de crescimento,
anticorpos de receptores de fatores de crescimento (por exemplo, o anticor- po anti-erbb2 trastuzumab [Herceptin™] e o anticorpo anti-erbbl cetuximab [C225]), inibidores de farnesila transferases, inibidores de tirosina quinases e inibidores de serina/treonina quinases, por exemplo, inibidores da família de fatores de crescimento epidérmico (por exemplo, inibidores de tirosina qui- nases da família EGFR, tais como N-(3-cloro-4-fluorofenila)-7-metoxi-6- (3- morfolinopropoxi) quinazolin-4-amina (gefitinib, AZD1839), N-(3-etinilfenila)- 6,7-to (2-metoxietoxi)quinazolin-4-amina (erlotinib, OSI-774) e 6-acrilamido- N-(3-cloro-4-fluorofenila)-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina (Cl 1033)), por exemplo, inibidores da família de fatores de crescimento deriva- dos de plaquetas e, por exemplo, inibidores da família de fatores de cresci- mento de hepatócitos;
(v) agentes antiangiogênicos, tais como aqueles os quais i- nibem os efeitos do fator de crescimento endotelial vascular, (por exemplo, o
anticorpo anti- fator de crescimento celular endotelial vascular bevacizumab [Avastin™], compostos tais como os descritos nos requerimentos de patente internacional publicados Nos. WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 and WO 98/13354) e compostos que agem por outros mecanismos (por e- xemplo, linomida, inibidores da função de integrina ανβ3 e angiostatina); (vi) agentes prejudiciais aos vasos, tais como combretastati-
na A4 e compostos descritos nos requerimentos de patente internacional Nos. WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 e WO 02/08213;
(vii) terapias anti-sentido, por exemplo, aquelas as quais são dirigidas para os alvos listados acima, tais como ISIS 2503, um anti-Ras anti-
sentido;
(viii) abordagens de terapia genética, incluindo, por exemplo, abordagens para substituição de genes aberrantes, tais como p53 aberrante ou BRCA1 ou BRCA2 aberrante, GDEPT (terapia prodroga enzimática gene- dirigida) abordagens, tais como aquelas usando citosina deaminase, timidina quinase ou uma enzima nitrorredutase bacteriana, e abordagens para au- mentar a tolerância do paciente a quimioterapia ou radioterapia, tais como terapia genética de resistência multi-fármaco; e
(ix) abordagens de imunoterapia, incluindo, por exemplo, abordagens ex vivo e in vivo para aumentar a imunogenicidade das células tumorais do paciente, tais como transfecção com citocinas, tais como inter- Ieucina 2, interleucina 4 ou fator estimulante de colônia de granulócito- macrófago, abordagens para reduzir anergia de células T, abordagens u- sando células imunes transfectadas, tais como células dendríticas transfec- tadas com citocina, abordagens usando linhagens de células tumorais trans- fectada com citocina, e abordagens usando anticorpos anti-idiotípicos. Os medicamentos da Tabela 1 abaixo são preferencialmente,
mas não exclusivamente, combinados com os compostos da fórmula I. Tabela 1. Agentes alquilantes Ciclofosfamida Lomustine Bussulfan Proearbazina Ifosfamida Altretamine Melfalan Fosfato de estramustina Hexametilmelamina Meeloretamina Tiotepa Streptozoein clorambucila Temozolomida Dacarbazine Semustine Carmustine Agentes de platina Cisplatin Carboplatin Oxaliplatin ZD-0473 (AnorMED) Spiroplatin Lobaplatin (Aetema) Carboxiftalatoplatina Satraplatin (Johnson Mat- Tetraplatin they) Ormiplatin BBR-3464 (Hoffrnann-La Iproplatin Roche) SM-11355 (Sumitomo) AP-5280 (Access) Antimetabólitos Azaeitidina Tomudex Geneitabina Trimetrexato Capeeitabina Deoxicoformicin 5-fluorouraeila Fludarabine Floxuridine Pentostatin 2-clorodesoxiadenosina Raltitrexed 6-Mercaptopurina Hidroxiuréia 6-Tioguanina Decitabine (SuperGen) Citarabina Clofarabine (Bioenvision) 2-fluorodesoxicitidina Irofulven (MGI Pharrna) Metotrexato DMDC (Hoffmann-La Ro- Idatrexato ehe) Etinileitidina (Taiho) Inibidores da topoi- Ansacrine Rubiteean (SuperGen) somerase Epirubicina Exateean mesilato (Daiiehi) Etoposídeo Quinamed (ChemGenex) Teniposídeo ou mitoxan- Gimateean (Sigma- Tau) trone Diflomoteean (Beaufour- Irinotecan (CPT-11) Ipsen) 7-etila-10- TAS-103 (Taiho) hidroxieamptoteeina Elsamitruein (Speetrum) Topoteean J-107088 (Merck & Co) Dexrazoxanet (Topo- BNP-1350 (BioNumerik) Ta rget) CKD-602 (Chong Kun Pixantrone (Novusphar- Dang) rna) KW-2170 (Kyowa Hakko) Análogo de rebecamici- na (ExeIixis) BBR-3576 (Novuspharr- na) Antibióticos antitu- Daetinomieina (Acti- Amonafide morais nomyein D) Azonafide Doxorubieina (Adriamy- Antrapirazol ein) Oxantrazol Desoxirubieina Losoxantrone Valrubieina Sulfato de bleomicina (Ble- Daunorubieina (Dauno- noxan) mieina) Ácido bleomicínico Epirubieina Bleomicina A Terarubieina Bleomicina B Idarubicina Mitomieina C Rubidazon MEN-10755 (Menarini) Plicamycinp GPX-100 (Gem Pharmaceu- Porfiromieina ticals) Cianomorfolinodoxorubi- cina Mitoxantron (Novantron) Agentes antimitóticos Paelitaxel SB 408075 (GIaxoSmithKIi- Doeetaxel ne) Colehieina E7010 (Abbott) Vinblastina PG-TXL (Cell Therapeutics) Vineristina IDN 5109 (Bayer) Vinorelbina A 105972 (Abbott) Vindesina A 204197 (Abbott) Dolastatin 10 (NCI) LU 223651 (BASF) Rhizoxin (Fujisawa) D 24851 (ASTA Medica) Mivobulin (Warner- ER-86526 (Eisai) Lambert) Combretastatin A4 (BMS) Cemadotin (BASF) Isohomohalichondrin-B RPR 10988 IA(Aventis) (PharmaMar) TXD 258 (Aventis) ZD 6126 (AstraZeneea) Epothilone B (Novartis) PEG-PaeIitaxeI (Enzon) T 900607 (TuIarik) AZ10992 (Asahi) T 138067 (TuIarik) !DN-5109 (Indena) Cryptophyein 52 (Eli Lil- AVLB (Prescient Neuro- ly) Pharma) Vinflunine (Fabre) Azaepothilon B (BMS) Auristatin PE (Teikoku BNP- 7787 (BioNumerik) Hormone) CA-4-prodrug (OXiGENE) BMS 247550 (BMS) Dolastatin-10 (NrH) BMS 184476 (BMS) CA-4 (OXiGENE) BMS 188797 (BMS) Taxoprexin (Protarga) Inibidores da aroma- tase Aminoglutetimida Exemestan Letrozol Atamestan (BioMedicines) Anastrazol YM-511 (Yamanouchi) Formestan Inibidores da timidila- to sintase Pemetrexed (Eli Lilly) Nolatrexed (Exímias) ZD-9331 (BTG) CoFactor™ (BioKeys) Antagonistas de DNA Trabectedin (Pharma- Mafosfamide (Baxter Inter- Mar) national) Glufosfamide (Baxter Apaziquone (Spectrum International) Pharmaceuticals) Albumin + 32P (Isotope 06-benzilguanina (PaIigent) Soluções) Thymectaein (NewBio- tics) Edotreotid (Novartis) Inibidores da farnesi- Ia transferase Arglabin (NuOncoIogy Tipifarnib (Johnson & John- Labs) son) Ionafarnib (Schering- Perillyl alcohol (DOR Bio- Plough) Pharma) BAY-43-9006 (Bayer) Inibidores de bomba CBT-1 (CBA Pharma) Zosuquidar tridrocloreto (Eli Tariquidar (Xenova) Lilly) MS-209 (Schering AG) Birieodar dicitrato (Vertex) Inibidores da histona acetila transferase Taeedinaline (Pfizer) Pivaloiloximetila butirato SAHA (Aton Pharma) (Titan) MS-275 (Schering AG) Depsipeptide (Fujisawa) Inibidores da meta- Neovastat (Aeterna La- CMT -3 (CoIIaGenex) Ioproteinase boratories) BMS-275291 (CeIItech) Inibidores da ribonu- Marimastat (British Bio- Tezacitabine (Aventis) cleosídeo redutase tech) Didox (Molecules for Health) Maltolato de gálio (Titan) Triapin (Vion) TNF-alfa Virulizin (Lorus Thera- Revimid (CeIgene) agonistas/ peutics) antagonistas CDC-394 (CeIgene) Antagonistas de re- Atrasentan (Abbot) YM-598 (Yamanouchi) ceptores de Endote- ZD-4054 (AstraZeneca) Iina-A Agonistas de recep- Fenretinide (Johnson & Alitretinoin (Ligand) tores do ácido reti- Johnson) nóico LGD-1550 (Ligand) Imunomoduladores Interferon Dexosome therapy (Anosys) Oncophage (Antigenics) Pentrix (Australian Câncer GMK (Progenics) Technology) Vacina de adenocarci- JSF-154 (Tragen) noma (Biomira) Vacina de câncer (InterceII) CTP-37 (AVI BioPhar- Norelin (Biostar) ma) BLP-25 (Biomira) JRX-2 (Immuno-Rx) MGV (Progenics) PEP-005 (Peplin Biote- !3-Alethin (DovetaiIa) ch) CLL-Thera (Vasogen) Synchrovax vacinas (C- TL Immuno) Vacina de melanoma (CTL Immuno) p21-RAS vacina (Gem- Vax) Agentes hormonais e Estrogênios Prednisona anti-hormonais Estrogênios conjugados Metilprednisolona Etinilestradiol Prednisolona clorotrianiseno Aminoglutetimida Idenestrol Leuprolida Caproato de hidroxipro- Goserelin gesterona Leuporelin Medroxiprogesterona Bicalutamida Testosterona Flutamida Propionato de testoste- Octreotida rona Nilutamida Fluoximesterona Mitotan Metiltestosterona P-04 (Novogen) Dietilestilbestrol 2-Metoxiestradiol (Entre- Megestrol Med) Tamoxifeno Arzoxifen (Eli Lilly) Toremofin Dexametasona Agentes fotodinâmi- Talaporfin (Light Scien- Pd-Bacteriopheophorbid COS ces) (Yeda) Theralux (Theratechno- Lutetium-Texaphyrin logies) (PharmacycIics) Motexafin-Gadolinium Hypericin (PharmacycIics) Inibidores da tirosina quinase Imatinib (Novartis) Kahalide F (PharmaMar) Leflunomi- CEP- 701 (CephaIon) de(Sugen/Pharmacia) CEP-751 (CephaIon) ZDI839 (AstraZeneca) MLN518 (Millenium) Erlotinib (Oncogene Sci- PKC412 (Novartis) ence) Phenoxodiol O Canertjnib (Pfizer) Trastuzumab (Genentech) Squalamine (Genaera) C225 (ImCIone) SU5416 (Pharmacia) rhu-Mab (Genenteeh) SU6668 (Pharmacia) MDX-H210 (Medarex) ZD4190 (AstraZeneca) 2C4 (Genenteeh) ZD6474 (AstraZeneea) MDX-447 (Medarex) Vatalanib (Novartis) ABX-EGF (Abgenix) PK1166 (Novartis) IMC-1C11 (ImCIone) GW2016 (GlaxoSmith- Kline) EKB-509 (Wyeth) EKB-569 (Wyeth) Vários agentes SR-27897 (inibidor da BCX-1777 (PNP inibidor, CCK-A, Sanofi- BioCryst) Synthelabo) Ranpirnase (estimulante de Toeladesine (agonista ribonuclease, Alfacell) de AMP cíclico, Riba- Galarubicin (inibidor da sín- pharm) tese de RNA, Dong-A) Alvocidib (inibidor da Tirapazamine (agente redu- CDK1 Aventis) tor, SRI International) CV-247 (inibidor da N-Acetilcisteina (agente re- COX-2, Ivy Medicai) dutor, Zambon) P54 (inibidor da COX-2, R-Flurbiprofen (NF-kappaB Phytopharm) inibidor, Encore) CapCell™ (CYP450 es- 3CPA (NF-kappaB inibidor, timulante, Bavarian Nor- Active Biotech) dic) Seocalcitol (agonista de re- GCS-IOO (gal3 antago- nista, GIycoGenesys) Imunogênio G17DT (ini- bidor da gastrina, Aph- ton)
Efaproxiral (oxigenador, Allos Therapeutics) PI-88 (inibidor da hepa- ranase, Progen) Tesmilifen (antagonista de histamina, YM BioS- ciences)
Histamine (agonista de receptor de histamina H2, Maxim)
Tiazofurin (IMPDH inibi- dor, Ribapharm) Cilengitide (antagonista de integrina, Merck KGaA)
SR-31747 (antagonista de IL-1, Sanofi- Synthelabo) CCI-779 (inibidor da mTOR quinase, Wyeth) Exisulind (PDE-V inibi- dor, Cell Pathways) CP-461 (PDE-V inibidor, Cell Pathways) AG-2037 (GART inibi- dor, Pfizer) WX-U K1 (inibidor do ativador do plasminogê-
ceptor de vitamina D, Leo) 131-I-TM-601 (antagonista de DNA, TransMoIecuIar) Eflornithin (ODC inibidor, ILEX Oncology) Ácido minodrônico (inibidor de osteoclastos, Yamanou- chi)
Indisulam (p53 estimulante, Eisai)
Aplidin (PPT inibidor, Phar- maMar)
Rituximab (anticorpo CD20, Genentech)
Gemtuzumab (anticorpo CD33, Wyeth Ayerst) PG2 (promotor de hemato- poiese, Pharmagenesis) Immunol™ (enxaguatório bucal de triclosan, Endo) Triacetiluridine (prodroga de uridina, Wellstat) SN-4071 (agente de sarco- ma, Signature BioScience) TransMID-107™ (imunoto- xina, KS Biomedix) PCK-3145 (promotor de a- poptose, Procyon) Doranidazole (promotor de apoptose, Pola) CHS-828 (agente citotóxico, Leo)
Ácido trans-retínico (dife- nio, Wilex) renciador, NIH) PBI-1402 (estimulante MX6 (promotor de apopto- PMN1 ProMetic LifeSci- se, MAXIA) ences) Apomine (promotor de a- Bortezomib (inibidor do poptose, ILEX Oncology) proteassoma, Millenni- Urocidin (promotor de apop- um) tose, Bioniche) SRL-172 (estimulante de Ro-31-7453 (promotor de células T1 SR Pharma) apoptose, La Roche) TLK-286 (inibidor da glu- Brostallicin (promotor de tationa-S transferase, apoptose, Pharmacia) Telik) PT-100 (agonista de fa- tor do crescimento, Point Therapeutics) Midostaurin (PKC inibi- dor, Novartis) Bryostatin-1 (PKC esti- mulante, GPC Biotech) CDA-II (promotor de a- poptose, Everlife) SDX-101 (promotor de apoptose, Salmedix) Ceflatonin (promotor de apoptose, ChemGenex) Agentes alquilantes Ciclofosfamida Lomustine Bussulfan Procarbazina Ifosfamida Altretamine Melfalan Fosfato de estramustina Hexametilmelamina Mecloretamina Tiotepa Streptozocin clorambucila Temozolomida Dacarbazine Semustine Carmustine Agentes de platina Cisplatin Carboplatin Oxaliplatin ZD-0473 (AnorMED) Spiroplatin Lobaplatin (Aetema) Carboxiftalatoplatina Satraplatin (Johnson Mat- Tetraplatin they) Ormiplatin BBR-3464 (Hoffrnann-La Iproplatin Roehe) SM-11355 (Sumitomo) AP-5280 (Access) Antimetabólitos Azacitidina Tomudex Geneitabina Trimetrexato Capeeitabina Deoxicoformicin 5-fluorouracila Fludarabine Floxuridine Pentostatin 2-clorodesoxiadenosina Raltitrexed 6-Mercaptopurina Hidroxiuréia 6-Tioguanina Decitabine (SuperGen) Citarabina Clofarabine (Bioenvision) 2-fluorodesoxicitidina Irofulven (MGI Pharrna) Metotrexato DMDC (Hoffmann-La Ro- Idatrexato ehe) Etinilcitidina (Taiho ) Inibidores da topoi- Ansaerine Rubitecan (SuperGen) somerase Epirubieina Exatecan mesilato (Daiichi) Etoposídeo Quinamed (ChemGenex) Teniposideo ou mitoxan- Gimatecan (Sigma- Tau) trone Diflomotecan (Beaufour- Irinotecan (CPT-11) Ipsen) 7-etila-10- TAS-103 (Taiho) hidroxicamptotecina Elsamitruein (Speetrum) Topotecan J-107088 (Merck & Co) Dexrazoxanet (Topo- BNP-1350 (BioNumerik) Target) CKD-602 (Chong Kun Pixantrone (Novusphar- Dang) rna) KW-2170 (Kyowa Hakko) Análogo de rebecamici- na (ExeIixis) BBR-3576 (Novuspharr- na) Antibióticos antitu- Daetinomicina (Acti- Amonafide morais nomyein D) Azonafide Doxorubieina (Adriamy- Antrapirazol cin) Oxantrazol Desoxirubieina Losoxantrone Valrubieina Sulfato de bleomicina (Ble- Daunorubieina (Dauno- noxan) mieina) Ácido bleomicínico Epirubieina Bleomicina A Terarubieina Bleomicina B Idarubieina Mitomicina C Rubidazon MEN-10755 (Menarini) Plicamyeinp GPX-100 (Gem Pharmaceu- Porfiromieina ticals) Cianomorfolinodoxorubi- cina Mitoxantron (Novantron) Agentes antimitóticos Paclitaxel SB 408075 (GIaxoSmithKIi- Docetaxel ne) Colchicina E7010 (Abbott) Vinblastina PG-TXL (Cell Therapeutics) Vineristina IDN 5109 (Bayer) Vinorelbina A 105972 (Abbott) Vindesina A 204197 (Abbott) Dolastatin 10 (NCI) LU 223651 (BASF) Rhizoxin (Fujisawa) D 24851 (ASTA Medica) Mivobulin (Warner- ER-86526 (Eisai) Lambert) Combretastatin A4 (BMS) Cemadotin (BASF) Isohomohalichondrin-B RPR 10988 IA(Aventis) (PharmaMar) TXD 258 (Aventis) ZD 6126 (AstraZeneea) Epothilone B (Novartis) PEG-PaeIitaxeI (Enzon) T 900607 (TuIarik) AZ10992 (Asahi) T 138067 (TuIarik) !DN-5109 (Indena) Cryptophyein 52 (Eli Lil- AVLB (Preseient Neuro- ly) Pharma) Vinflunine (Fabre) Azaepothilon B (BMS) Auristatin PE (Teikoku BNP- 7787 (BioNumerik) Hormone) CA-4-prodrug (OXiGENE) BMS 247550 (BMS) Dolastatin-10 (NrH) BMS 184476 (BMS) CA-4 (OXiGENE) BMS 188797 (BMS) Taxoprexin (Protarga) Inibidores da aroma- Aminoglutetimida Exemestan tase Letrozol Atamestan (BioMedieines) Anastrazol YM-511 (Yamanouehi) Formestan Inibidores da timidila- Pemetrexed (Eli Lilly) Nolatrexed (Eximias) to sintase ZD-9331 (BTG) CoFactor™ (BioKeys) Antagonistas de Trabectedin (Pharma- Mafosfamide (Baxter Inter- DNA Mar) national) Glufosfamide (Baxter Apaziquone (Spectrum International) Pharmaceuticals) Albumin + 32P (Isotope 06-benzilguanina (PaIigent) Solutions) Thymectacin (NewBio- tics) Edotreotid (Novartis) Inibidores da farnesi- Arglabin (NuOncoIogy Tipifarnib (Johnson & John- Ia transferase Labs) son) Ionafarnib (Schering- Álcool perílico (DOR Bio- Plough) Pharma) BAY-43-9006 (Bayer) Inibidores de bomba CBT-1 (CBA Pharma) Zosuquidar tridrocloreto (Eli Tariquidar (Xenova) Lilly) MS-209 (Sehering AG) Birieodar dicitrato (Vertex) Inibidores da histona Taeedinaline (Pfizer) Pivaloiloximetila butirato acetila transferase SAHA (Aton Pharma) (Titan) MS-275 (Sehering AG) Depsipeptide (Fujisawa) Inibidores da meta- Neovastat (Aeterna La- CMT -3 (CoIIaGenex) ioproteinase boratories) BMS-275291 (CeIItech) Inibidores da ribonu- Marimastat (British Bio- Tezacitabine (Aventis) cleosídeo reductase tech) Didox (Molecules for Health) Maltolato de gálio (Titan) Triapin (Vion) TNF-alfa Virulizin (Lorus Thera- Revimid (CeIgene) agonistas/ peutics) antagonistas CDC-394 (CeIgene) Antagonistas de re- Atrasentan (Abbot) YM-598 (Yamanouchi) ceptores da endote- ZD-4054 (AstraZeneca) Iina-A Agonistas de recep- Fenretinide (Johnson & Alitretinoin (Ligand) tores do ácido reti- Johnson) nóico LGD-1550 (Ligand) Imunomoduladores Interferon Dexosome therapy (Anosys) Oncophage (Antigenics) Pentrix (Australian Câncer GMK (Progenics) Technology) Vacina de adenocarci- JSF-154 (Tragen) noma (Biomira) Vacina de câncer (InterceII) CTP-37 (AVI BioPhar- Norelin (Biostar) ma) BLP-25 (Biomira) JRX-2 (Immuno-Rx) MGV (Progenics) PEP-005 (Peplin Biote- !3-Alethin (DovetaiIa) ch) CLL-Thera (Vasogen) Synchrovax vacinas (C- TL Immuno) Vacina de melanoma (CTL Immuno) p21-RAS vacina (Gem- Vax) Agentes hormonais e Estrogênios Prednisona anti-hormonais Estrogênios conjugados Metilprednisolona Etinilestradiol Prednisolona clorotrianiseno Aminoglutetimida Idenestrol Leuprolida Caproato de hidroxipro- Goserelin gesterona Leuporelin Medroxiprogesterona Bicalutamida Testosterona Flutamida Propionato de testoste- Octreotida rona Nilutamida Fluoximesterona Mitotan Metiltestosterona P-04 (Novogen) Dietilestilbestrol 2-Metoxiestradiol (Entre- Megestrol Med) Tamoxifeno Arzoxifen (Eli Lilly) Toremofin Dexametasona Agentes fotodinâmi- Talaporfin (Light Scien- Pd-Bacteriopheophorbid COS ces) (Yeda) Theralux (Theratechno- Lutetium-Texaphyrin logies) (PharmacycIics) Motexafin-Gadolinium Hypericin (PharmacycIics) Inibidores da tirosina quinase Imatinib (Novartis) Kahalide F (PharmaMar) Leflunomi- CEP- 701 (CephaIon) de(Sugen/Pharmacia) CEP-751 (CephaIon) ZDI839 (AstraZeneca) MLN518 (Millenium) Erlotinib (Oncogene Sci- PKC412 (Novartis) ence) Phenoxodiol O Canertjnib (Pfizer) Trastuzumab (Genentech) Squalamine (Genaera) C225 (ImCIone) SU5416 (Pharmacia) rhu-Mab (Genenteeh) SU6668 (Pharmacia) MDX-H210 (Medarex) ZD4190 (AstraZeneca) 2C4 (Genenteeh) ZD6474 (AstraZeneea) MDX-447 (Medarex) Vatalanib (Novartis) ABX-EGF (Abgenix) PKI166 (Novartis) IMC-1C11 (ImCIone) GW2016 (GIaxoSmith- Kline) EKB-509 (Wyeth) EKB-569 (Wyeth) Vários agentes SR-27897 (inibidor da BCX-1777 (PNP inibidor, CCK-A1 Sanofi- BioCryst) Synthelabo) Ranpirnase (estimulante de Toeladesine (agonista ribonuclease, Alfacell) de AMP cíclico, Riba- Galarubicin (inibidor da sín- pharm) tese de RNA1 Dong-A) Alvocidib (inibidor da Tirapazamine (agente redu- CDK, Aventis) tor, SRI International) CV-247 (inibidor da N-Acetilcisteina (agente re- COX-2, Ivy Medicai) dutor, Zambon) P54 (inibidor da COX-2, R-Flurbiprofen (NF-kappaB Phytopharm) inibidor, Encore) CapCeII™ (CYP450 es- 3CPA (NF-kappaB inibidor, timulante, Bavarian Nor- Active Biotech) dic)
GCS-IOO (gal3 antago- nista, GIycoGenesys) Imunogênio G17DT (ini- bidor da gastrina, Aph- ton)
Efaproxiral (oxigenador, Allos Therapeutics) PI-88 (inibidor da hepa- ranase, Progen) Tesmilifen (antagonista de histamina, YM BioS- ciences)
Histamine (agonista de receptor de histamina H2, Maxim)
Tiazofurin (IMPDH inibi- dor, Ribapharm) Cilengitide (antagonista de integrina, Merck KGaA)
SR-31747 (antagonista de IL-1, Sanofi- Synthelabo) CCI-779 (inibidor da mTOR quinase, Wyeth) Exisulind (PDE-V inibi- dor, Cell Pathways) CP-461 (PDE-V inibidor, Cell Pathways) AG-2037 (GART inibi- dor, Pfizer) WX-UK1 (inibidor do
Seocalcitol (agonista de re- ceptor de vitamina D, Leo) 131-I-TM-601 (antagonista de DNA, TransMoIecuIar) Eflornithin (ODC inibidor, ILEX Oncology) Ácido minodrônico (inibidor de osteoclastos, Yamanou- chi)
Indisulam (p53 estimulante, Eisai)
Aplidin (PPT inibidor, Phar- maMar)
Rituximab (anticorpo CD20, Genentech)
Gemtuzumab (anticorpo CD33, Wyeth Ayerst) PG2 (promotor de hemato- poiese, Pharmagenesis) Immunol™ (enxaguatório bucal de triclosan, Endo) Triacetiluridine (prodroga de uridina, Wellstat) SN-4071 (agente de sarco- ma, Signature BioScience) TransMID-107™ (imunoto- xina, KS Biomedix) PCK-3145 (promotor de a- poptose, Procyon) Doranidazole (promotor de apoptose, Pola) CHS-828 (agente citotóxico, Leo) ativador do plasminogê- nio, Wilex)
PBI-1402 (estimulante PMN1 ProMetic LifeSci- ences)
Bortezomib (inibidor do proteassoma, Millenni- um)
SRL-172 (estimulante de células T, SR Pharma) TLK-286 (inibidor da glu- tationa-S transferase, Telik)
PT-100 (agonista de fa- tor do crescimento, Point Therapeutics) Midostaurin (PKC inibi- dor, Novartis) Bryostatin-1 (PKC esti- mulante, GPC Biotech) CDA-II (promotor de a- poptose, Everlife) SDX-101 (promotor de apoptose, Salmedix) Ceflatonin (promotor de apoptose, ChemGenex)
Ácido trans-retínico (dife- renciador, NIH) MX6 (promotor de apopto- se, MAXIA)
Apomine (promotor de a- poptose, ILEX Oncology) Urocidin (promotor de apop- tose, Bioniche) Ro-31-7453 (promotor de apoptose, La Roche) Brostallicin (promotor de apoptose, Pharmacia)
Um tratamento combinado deste tipo pode ser obtido com o au- xílio de dispensação simultânea, consecutiva ou separada dos componentes individuais do tratamento. Produtos de combinações deste tipo empregam os compostos de acordo com a invenção. TESTES
Os compostos da fórmula I descritos nos exemplos foram testa- dos pelos testes descritos abaixo e foi visto que têm atividade inibitória de quinase. Outros testes são conhecidos da literatura e podem ser prontamen- te realizados pela pessoa versada na técnica (vide, por exemplo, Dhanabal et al„ Câncer Res. 59:189-197; Xin et al., J. Bioi Chem. 274:9116-9121; Sheu et al., Anticancer Res. 18:4435-4441; Ausprunk et al., Dev. Biol. 38:237-248; Gimbrone et al., J. Nati Câncer Inst. 52:413-427; Nicosia et al., In Vitro 18:538- 549). Medição da atividade de Met quinase
De acordo com os dados do fabricante (Met, ativa, Upstate, ca- tálogo No. 14-526), Met quinase é expressada para os fins de produção de proteína em células de insetos (Sf21; S. frugiperda) e subsequente purifica- ção por afinidade-cromatográfica como proteína humana recombinante "com etiqueta de 6His N-terminal" em um vetor de expressão de baculovírus.
A atividade da quinase pode ser medida usando vários sistemas de medição disponíveis. No método de proximidade de cintilação (Sorg et al., J. of Biomolecular Screening, 2002, 7, 11-19), o método de plaqueamen- to luminoso ou o teste de ligação de filtro, a fosforilação radioativa de uma proteína ou peptídeo como substrato é medida usando ATP marcado radioa- tivamente (32P-ATP, 33P-ATP). No caso da presença de um composto inibi- dor, pode ser detectado um sinal radioativo reduzido, ou nenhum sinal radio- ativo. Além disso, tecnologias de transferência de energia de ressonância de fluorescência resolvida no tempo homogênea (HTR-FRET) e polarização de fluorescência (FP) podem ser usadas como métodos de teste (Sills et al., J. of Biomolecular Screening, 2002, 191-214).
Outros métodos de ensaio ELISA não-radioativos usam fosfo anticorpos específicos (fosfo-ABs). Os fosfo anticorpos ligam somente o substrato fosforilado. Esta ligação pode ser detectada por quimiluminescên- cia usando um segundo anticorpo conjugado a peroxidase (Ross et al., 2002, Biochem. J.). Método de Plaqueamento luminoso (Met quinase) As lâminas de teste usadas são lâminas de microtitulo de 96 ca- vidades Plaqueamento Iuminosop da Perkin Elmer (Cat. No. SMP200). Os componentes da reação da quinase descritos abaixo são pipetados para a lâmina de teste. A Met quinase e o substrato poli Ala-Glu-Lys-Tyr1 (pAGLT, 6:2:5:1), são incubados por 3 horas em temperatura ambiente com 33P-ATP marcado radioativamente na presenã e na ausência das substâncias de tes- te em um volume total de 100 μΙ. A reação é terminada usando 150 μΙ de uma solução a 60 mM de EDTA. Depois de incubação por um adicional de 30 min em temperatura ambiente, os sobrenadantes são filtrados com suc- ção, e as cavidades são lavadas três vezes com 200 μΙ de solução a 0,9% de NaCI a cada vez. A medição da radioatividade ligada é realizada por meio de um instrumento de medição da cintilação (Topcount NXT, Perkin-Elmer).
O valor integral usado é a reação de quinase livre de inibidor. Este deve estar aproximadamente na faixa de 6000 a 9000 cpm. O valor ze- ro farmacológico usado é estaurosporina em uma concentração final de 0,1 mM. Os valores inibitórios (IC50) são determinados usando o programa RS1_MTS.
Condições da reação de quinase por cavidade: 30 μΙ de tampão de teste
μΙ de substância a ser testada em tampão de teste com 10%
de DMSO
μΙ de ATP (concentração final de 1 μΜ frio, 0,35 μΟϊ de 33P-
ATP)
50 μΙ de mistura de Met quinase/substrato em tampão de teste;
(10 ng de enzima/cavidade, 50 ng de pAGLT/cavidade) Soluções usadas: -Tampão de teste: 50 mM de HEPES 3 mM de cloreto de magnésio
3 μΜ de ortovanadato de sódio 3 mM de cloreto de manganês(ll) 1 mM de ditiotreitol (DTT)
pH = 7.5 (a ser ajustado usando hidróxido de sódio) -Solução de interrupção: 60 mM de Titriplex Ill (EDTA) -33P-ATP: Perkin-Elmer;
-Metquinase: Upstate1 Cat. No. 14-526, Estoque 1 Mg/10 μΙ; ati- vidade espec. 954 U/mg;
- Poly-Ala-Glu-Lys-Tyr, 6:2:5:1: Sigma Cat. No. P1152 Acima e abaixo, todas as temperaturas são indicadas em °C. Nos exemplos seguintes, "elaboração convencional" significa: água é adicio- nada caso necessário, o pH é ajustado, caso necessário, para valores entre 2 e 10, dependendo da constituição do produto final, a mistura é extraída com acetato de etila ou diclorometano, as fases são separadsa, a fase orgâ- nica é secada sobre sulfato de sódio e evaporada, e o resíduo é purificado por cromatografia sobre sílica-gel e/ou por cristalização. Valores de Rf sobre sílica-gel; eluente: acetato de etila/metanol a 9:1.
Espectrometria de massa (MS): El (ionização de impacto ele- trônico) M+
FAB (bombardeamento atômico rápido) (M+H)+ ESI (ionização por eletropulverizador) (M+H)+
APCI-MS (ionização química por pressão atmosférica - espec- trometria de massa) (M+H)+.
Tempo de retenção Rt [mini : determinação realizada usando
HPLC
Coluna: Chromolith SpeedROD, 50 χ 4,6 mm2 (Order No.
1.51450.0001) da Merck
Gradiente: 5,0 min, t = 0 min, A:B = 95:5, t = 4,4 min: A:B =
25:75,
t = 4,5 min a t = 5,0 min: A:B = 0:100 Taxa de fluxo: 3,00 ml/min
Eluente A: água + 0,1% de TFA (ácido trifluoroacético), Eluente B: acetonitrila + 0,08% de TFA Comprimento de onda: 220 nm
As piridazinonas usadas, caso não disponíveis comercialmente, foram geralmente preparadas de acordo com W. J. Coates, A. McKiIIop, Syn- thesis, 1993, 334-342.
Exemplo 1
A preparação de 6-(3,5-difluorofenila)-2-[3-(5-metila-1,2,4- oxadiazol-3-ila)benzila]-2H-piridazin-3-ona ("A1") é realizada de modo aná- logo ao seguinte esquema
163 mg (0,50 mmol) de carbonato de césio são adicionados a uma solução de 104 mg (0,50 mmol) de 6-(3,5-difluorofenila)-2/-/-piridazin-3- ona e 127 mg (0,50 mmol) de 3-(3-bromometilfenila)-5-metila-1,2,4-oxadiazol (preparado de acordo com W. W. K. R. Mederski et al, Tetrahedron 55, 1999, 12757-12770) em 1 ml de 1-metilpirrolidinona (NMP), e a suspensão resul- tante é agitada em temperatura ambiente por 18 horas. Água é adicionada à mistura da reação, o precipitado resultante é filtrado, lavado com água e se- cado: 6-(3,5-difluorofenila)-2-[3-(5-metila-1,2,4-oxadiazol-3-ila)benzila]-2H- piridazin-3-ona ("A1") como cristais ligeiramente amarelados; ESI 381.
Os seguintes compostos são obtidos de modo análogo
N0 Nome e/ou estrutura ESI "A2" 2-[3-(5-Metila-1,2,4-oxadiazol-3-ila)benzila]-6-(3,4,5- trifluorofenila)-2/-/-piridazin-3-ona 399 1H-RMN (de-DMSO): δ [ppm] = 2,66 (s, 3H), 5,43 (s, 2H), 7,15 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,57 (m, 2H), 7,99 (m, 3H), 8,05 (bs, 1H), 8,14 (d, J = 9,5 Hz1 1H) "A3" 6-(3,5-Difluorofenila)-2-[4-(5-metila-1,2,4-oxadiazol- 3-ila)benzila]-2/-/-piridazin-3-ona 381 "A4" 6-(4-Fluorofenila)-2-[3-(5-metila-1,2,4-oxadiazol-3- ila)benzila]-2/-/-piridazin-3-ona 363 "A5" 2-[3-(5-Metila-1,2,4-oxadiazol-3-ila)benzila]-6- piridin-3-ila-2H-piridazin-3-ona N=7 N-N /=\ vV^ 346 "A6" 6-(3-Clorofenila)-2-[3-(5-metila-1,2,4-oxadiazol-3- ila)benzila]-2/-/-piridazin-3-ona 379 "A7" 6-(3-Cianofenila)-2-[3-(5-metila-1,2,4-oxadiazol-3- ila)benzila]-2H-piridazin-3-ona 370 "A8" 6-(4-Cianofenila)-2-[3-(5-metila-1,2,4-oxadiazol-3- ila)benzila]-2/-/-piridazin-3-ona 370 "A9" 6-(4-Metilsulfonilfenila)-2-[3-(5-metila-1,2,4- oxadiazol-3-ila)benzila]-2/-/-piridazin-3-ona 423 "A35" yf \=/ N-N /=\ n^V/ "A39" 6-(3,4-Difluorofenila)-2-[3-(5-metila-1,2,4-oxadiazol- 3-ila)benzila]-2H-piridazin-3-ona 381
Exemplo 2
A preparação de 6-(3,5-difluorofenila)-2-[3-(5-dimetilamino- metila-1,2,4-oxadiazol-3-ila)benzila]-2/-/-piridazin-3-ona ("A10") é realizada de modo análogo ao seguinte esquema Cs2CO3
NH2OH χ HCI
NEt3 ethanol/Detanol
O
HO Λ.
N
\
EDCI/HOBt DMF
10
Reagente Burgess
THF
N—
2.1 16,3 g (50,0 mmol) de carbonato de césio são adiciona- dos a uma solução de 10,4 g (50,0 mmol) de 6-(3-fluorofenila)-2H-piridazin- 3-ona e 9,80 g (50, mmol) de 3-(bromometila)benzonitrilo em 100 ml de DMF, e a suspensão resultante é agitada em temperatura ambiente por 18 horas. A mistura da reação é vertida em água, o precipitado resultante é fil- trado com sucção, lavado com água e secado: 3-[3-(3,5-difluorofenila)-6-oxo- 6H-piridazin-1-ilmetila]benzonitrilo como cristais incolores; ESI 324. 2.2 5,21 g (75,0 mmol) de cloreto de hidroxilamônio e 7,59 g (75,0 mmol) de trietilamina são adicionados a uma suspensão de 4,85 g (15,0 mmol) de 3-[3-(3,5-difluorofenila)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetila]benzonitrilo em uma mistura de 10 ml de etanol e 3 ml de DMSO, e a mistura é agitada em tem- peratura ambiente por 70 horas. A mistura da reação é vertida em água, o precipitado resultante é filtrado com sucção, lavado com água e secado: 3- [3-(3,5-difluorofenila)-6-oxo-6/-/-piridazin-1-ilmetila]-/\/-hidroxibenzamidina como cristais incolores; ESI 357.
2.3 125 mg (0,65 mmol) de cloridrato de N-(3- dimetilaminopropila)-N'-etilcarbodiimida (EDCI) e 76,8 mg (0,50 mmol) de hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) são adicionados a uma solução de 56,7 mg (0,505 mmol) de ácido dimetilaminoacético em 2 ml de DMF, e a solução da reação é agitada em temperatura ambiente por 15 minutos. 178 mg (0,50 mmol) de 3-[3-(3,5-difluorofenila)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetila]-A/- hidroxibenzamidina são então adicionados, e a mistura da reação é agitada em temperatura ambiente por 3 horas. Água é adicionada à mistura da rea- ção, durante a qual se deposita um precipitado cristalizando gradualmente: 3-[3-(3,5-difluorofenila)-6-oxo-6/-/-piridazin-1-ilmetila]-N-(dimetilaminoa- cetiloxi) benzamidina como cristais amarelados; ESI 442. 2.4 Uma solução de 150 mg (0,34 mmol) de 3-[3-(3,5-difluorofenila)-6- oxo-6/-/-piridazin-1-ilmetila]-N-(dimetilaminoacetiloxi)benzamidina e 105 mg (1,3 mmol) de betaína (metoxicarbonilsulfamoila)trietilamônio (reagente de Burgess) em 1 ml de THF é agitada a 80°C por 18 horas. A mistura da rea- ção é particionada entre solução saturada de carbonato de hidrogênio de sódio e diclorometano. A fase orgânica é secada sobre sulfato de sódio e evaporada. O resíduo cristalino é digerido com éter terc-butila metílico, filtra- do com sucção, e o resíduo é secado a vácuo. Este material é dissolvido em 4 ml de uma solução a 0,1 M de cloreto de hidrogênio em 2-propanol com aquecimento, e éter terc-butila metílico é adicionado. O precipitado resultan- te é filtrado com sucção, lavado com éter terc-butila metílico e secado a vá- cuo: cloridrato de 6-(3,5-difluorofenila)-2-[3-(5-dimetilaminometila-1,2,4- oxadiazol-3-ila)benzila]-2/-/-piridazin-3-ona ("A10") como cristais incolores; ESI 424.
Um procedimento análogo dá os compostos
F cloridrato, ESI 464 e
(através do composto BOC-protegido) "A41"
cloridrato, ESI 450. Exemplo 3
A preparação de 6-(3,5-difluorofenila)-2-[3-(5-etilamino-1,2,4- oxadiazol-3-ila)benzila]-2H-piridazin-3-ona ("A11") e de 6-(3,5-difluorofenila)- 2-{3-[5-(3-dimetilaminopropilamino)-1,2,4-oxadiazol-3-ila]benzila}-2/-/- piridazin-3-ona ("A12") é realizada de modo análogo ao seguinte esquema
c-O
Reagente Burgess
THF
125 mg (0,65 mmol) de cloridrato de N-(3-dimetilaminopropila)-N'- etilcarbodiimida (EDCI) são adicionados a uma solução de 178 mg (0,50 mmol) de 3-[3-(3,5-difluorofenila)-6-oxo-6H-piridazin-1 -ilmetila]-N-hidroxiben- zamidina em 2 ml de DMF1 e a mistura é agitada em temperatura ambiente por 18 horas. A mistura da reação é particionada entre solução saturada de carbonato de hidrogênio de sódio e diclorometano. A fase orgânica é secada sobre sulfato de sódio e evaporada, dando o aducto de EDCI sobre o deri- vado de hidroxiamidina como óleo amarelo (ESI 512). Este material, sem purificação adicional, é dissolvido em 2 ml de THF1 119 mg (0,50 mmol) de betaína de (metoxicarbonilsulfamoila)trietilamônio (reagente de Burgess) são adicionados, e a mistura é agitada a 60°C por três horas. A mistura da rea- ção é evaporada, e o resíduo é separado por HPLC do preparativo, dando 6- (3,5-difluorofenila)-2-[3-(5-etilamino-1,2,4-oxadiazol-3-ila)benzila]-2H-pirida- zin-3-ona como cristais incolores (ESI 410) e 6-(3,5-difluorofenila)-2-{3-[5-(3- dimetilaminopropilamino)-1,2,4-oxadiazol-3-ila]benzila}-2H-piridazin-3-ona (ESI 467). O último é convertido para o cloridrato por dissolução em ácido clorídrico a 1 N e liofilização.
"A11": 1H-RMN (d6-DMSO): δ [ppm] = 1,17 (t, J = 7 Hz, 3H), 3,33 (quinteto, J = 7 Hz, 2H), 5,43 (s, 2H), 7,14 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,36 (tt, Ji = 9 Hz, J2 = 2 Hz, 1H), 7,49 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,82 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,95 (bs, 1H), 8,15 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 8,42 (t, J = 5 Hz, 1H).
"A12": 1H-RMN (d6-DMSO): δ [ppm] = 1,97 (m, 2H), 2,76 (d, J = 4 Hz, 6H), 3,12 (m, 2H), 3,39 (q, J = 6,5 Hz, 2H), 5,42 (s, 2H), 7,14 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,36 (tt, J1 = 9 Hz, J2 = 2 Hz, 1H), 7,50 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,65 (m, 2H), 7,83 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,94 (bs, 1H), 8,16 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 8,56 (t, J = 5 Hz, 1H), 9,96 (bs, 1H).
Exemplo 4
Alternativamente, "A12" pode ser preparado de modo análogo ao seguinte esquema: 4.1 Uma suspensão de 1,42 g (4,0 mmol) de 3-[3-(3,5- difluorofenila)-6-oxo-6H^iridazin-1-ilmetila]-N-hidroxibenzamidina em 2,6 g de ácido tricloroacético é aquecida a 85°C com agitação. 2,23 g (12,0 mmol) de cloreto de tricloroacetila são adicionados gota a gota, e a mistura é agita- da a 94°C por 18 horas. A mistura da reação é deixada para esfriar e é parti- cionada entre água e acetato de etila. A fase aquosa é extraída um adicional duas vezes com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas são lava- das com solução saturada de carbonato de hidrogênio de sódio, secadas sobre sulfato de sódio e evaporadas. O resíduo, um óleo cristalizando Ien- tamente, é agitado com água e filtrado com sucção e secado a vácuo: 6- (3,5-difluorofenila)-2-[3-(5-triclorometila-1,2,4-oxadiazol-3-ila)benzila]-2/-/- piridazin-3-ona como cristais incolores; ESI 483. 4.2 652 mg (2,00 mmol) de carbonato de césio e 245 mg de N,N- dimetiltrimetilenodiamina são adicionados a uma solução de 967 mg (2,00 mmol) de 6-(3,5-difluorofenila)-2-[3-(5-triclorometila-1,2,4-oxadiazol-3- ila)benzila]-2/-/-piridazin-3-ona em 4 ml de DMF, e a mistura é agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente. Água é adicionada à mistura da reação. O precipitado resultante é filtrado com sucção, secado a vácuo e cromatografado sobre uma coluna de sílica-gel com diclorometano/metanol como eluente. As frações contendo produto são evaporadas, e o resíduo é convertido para o cloridrato usando ácido clorídrico a 0,1 N em 2-propanol: cloridrato de 6-(3,5-difluorofenila)-2-{3-[5-(3-dimetilaminopropilamino)-1,2,4- oxadiazol-3-ila]benzila}-2/-/-piridazin-3-ona como cristais incolores; ESI 467. Um procedimento análogo dá os compostos 6-(3,5-difluorofenila)-2-{3-[5-(2-dimetilaminoetilamino)-1,2,4- oxadiazol-3-ila]benzila}-2H-piridazin-3-ona ("A27"), ESI 453; (através do composto BOC-protegido) 6-(3,5-difluorofenila)-2-{3-[5-(piperidin-4-ilamino)-1,2,4- oxadiazol-3-ila]benzila}-2H-piridazin-3-ona ("A42")
cloridrato, ESI 465;
2-{3-[5-(1-metilpiperidin-4-ilamino)-1,2,4-oxadiazol-3-ila]benzila}- 6-(3,4,5-trifluorofenila)-2H-piridazin-3-ona ("A43")
ila)benzila]-2H-piridazin-3-ona ("A13"), ESI 380, é realizada de modo análo- go ao seguinte esquema
F
\
cloridrato, ESI 497. Exemplo 5
A preparação de 6-(3,5-difluorofenila)-2-[3-(5-metiloxazol-2- VNH Br
Cs2CO3
DMF
A etapa final é realizada de acordo com A. S. K. Hashmi et al., Org. Lett. 2004, Vol. 6, 4391-4394.
Os seguintes compostos são obtidos de modo análogo
N0 Nome e/ou estrutura ESI "A32" F 380 "A33" N Cl 378 1H-RMN ((J6-DIV J = 1 Hz1 1H), 1 H), 7,97 (s, 1H SO): δ [ppm] = 2,38 (d, J = 1 Hz1 3H), 5,42 (s, 2H), 6,98 (q, M3 (d, J = 10 Hz, 1H), 7,51 (m, 4H), 7,86 (m, 2H), 7,95 (s, ), 8,13 (d, J = 10 Hz, 1H) "A44" F 398 >Λ/=\ nC^ F \ /—(\ /^0 A0 /=S N-N /=\
Exemplo 6
A preparação de 6-(3,5-difluorofenila)-2-[3-(3-metila-1,2,4- oxadiazol-5-ila)benzila]-2H-piridazin-3-ona ("A14"), é realizada de modo aná- logo ao seguinte esquema
"A14"
326 mg (1,00 mmol) de carbonato de césio são adicionados a uma suspen- são de 222 mg (3,00 mmol) de N-hidroxiacetamidina em 6 ml de DMF, e a mistura é agitada por 1 hora. 356 mg (1,00 mmol) de metila 3-[3-(3,5- difluorofenila)-6-oxo-6/-/-piridazin-1-ilmetila]benzoato são então adicionados, e a mistura é agitada em temperatura ambiente por 18 horas. A mistura da reação é particionada entre água e diclorometano. A fase orgânica é secada sobre sulfato de sódio, evaporada e purificada por HPLC do preparativo: 6- (3,5-difluorofenila)-2-[3-(3-metila-1,2,4-oxadiazol-5-ila)benzila]-2/-/-piridazin- 3-ona ("A14") como sólido incolor; ESI 381.
Exemplo 7
A preparação de 6-(3,5-difluorofenila)-2-[3-(5-oxo-4,5-diidro- 1,3,4-oxadiazol-2-ila)benzila]-2H-piridazin-3-ona ("A15") é realizada de modo análogo ao seguinte esquema: 7.1 1,50 g (10 mmol) de hidrato de hidraziria são adiciona- dos a uma suspensão de 1,07 g (3,0 mmol) de metila 3-[3-(3,5- difluorofenila)-6-oxo-6/-/-piridazin-1-ilmetila]benzoato em uma mistura de 10 ml de etanol e 4 ml de dimetila sulfóxido, e a mistura é agitada a 70°C por 40 horas. Água é adicionada à mistura da reação. O precipitado resultante é filtrado com sucção, lavado com água e secado a vácuo. O produto bruto é recristalizado a partir de 2-propanol: 3-[3-(3,5-difluorofenila)-6-oxo-6/-/- piridazin-1-ilmetila]benzohidrazida como cristais incolores; ESI 357. 7.2 Uma solução de 131 mg (0,65 mmol) de formiato de triclorometila em 3 ml de dioxano é adicionada a uma suspensão de 178 mg (0,50 mmol) de 3-[3-(3,5-difluorofenila)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetila]benzohidrazida em 1 ml de dioxano, e a mistura é aquecida em ebulição por 4 horas. A mistura da reação é deixada para esfriar, e água é adicionado. O precipitado resultante é filtrado com sucção, lavado com água e secado. O resíduo é cromatogra- fado sobre uma coluna de sílica-gel com diclorometano/metanol, dando 6- (3,5-difluorofenila)-2-[3-(5-oxo-4,5-diidro-1,3,4-oxadiazol-2-ila)benzila]-2H- piridazin-3-ona ("A15") como cristais incolores; ESI 383; forma tautomérica de "A15": ,0
Exemplo 8
A preparação de 6-(3,5-difluorofenila)-2-{3-[5-(2-morfolin-4-ila- etilamino)-1,3,4-oxadiazol-2-ila]benzila}-2H-piridazin-3-ona ("A16") é realiza-
da de modo análogo ao seguinte esquema
-,O
r?
SCN
CH2CI2
,N
10
cloridrato
8.1 142 mg (0,80 mmol) de 4-(2-isotiocianatoetila)morfolina são adicionados a uma suspensão de 287 mg (0,80 mmol) de 3-[3-(3,5- difluorofenila)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetila]benzohidrazida em 3 ml de diclo- rometano, e a mistura é agitada a 60°C por 24 horas. A mistura da reação é evaporada: N'-(4-morfolin-4-iletilaminotiocarbonila)-3-[3-(3,5-difluorofenila)-6- oxo-6H-piridazin-1-ilmetila]benzohidrazida como óleo amarelado; ESI 529. 8.2 172 mg (0,54 mmol) de acetato de mercúrio(ll) são adicionados a uma 10
solução de 260 mg (0,49 mmol) de N'-(4-morfolin-4-iletilaminotiocarbonila)-3- [3-(3,5-difluorofenila)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetila]benzohidrazida em 2 ml de metanol, e a mistura da reação é agitada a 80°C por 1,5 horas. A mistura da reação é filtrada através de kieselguhr, e o filtrado é evaporado. O resí- duo é cromatografado sobre uma coluna de sílica-gel com diclorometa- no/metanol como eluente. O produto é convertido para o cloridrato usando 5 ml de ácido clorídrico a 0,1 N em 2-propanol: 6-(3,5-difluorofenila)-2-{3-[5-(2- morfolin-4-iletilamino)-1,3,4-oxadiazol-2-ila]benzila}-2/-/-piridazin-3-ona clori- drato como cristais ligeiramente amarelados; ESI 495.
Exemplo 9
A preparação de 6-(3,5-difluorofenila)-2-[3-(5-oxo-4,5-diidro- 1,2,4-oxadiazol-3-ila)benzila]-2H-piridazin-3-ona ("A17") é realizada de modo análogo ao seguinte esquema
ClCOOEt
piridina DMF
F "A17"
2,37 g (30,0 mmol) de piridina e 1,19 g (11,0 mmol) de clorofor-
miato de etila são adicionados a uma solução de 3,56 g (10,0 mmol) de 3-[3- (3,5-difluorofenila)-6-oxo-6/-/-piridazin-1 -ilmetila]-N-hidroxibenzamidina em 20 ml de DMF, e a mistura é agitada a 80°C por 18 horas e a 100°C por 24 ho- ras. 60 ml de ácido clorídrico a 1 N e água são adicionados à mistura da re-
ação. O precipitado resultante é filtrado com sucção, lavado com água e se- cado a vácuo. O produto bruto é recristalizado a partir de isopropanol: 6-(3,5- difluorofenila)-2-[3-(5-oxo-4,5-diidro-1,2,4-oxadiazol-3-ila)benzila]-2/-/- piridazin-3-ona ("A17") como cristais incolores; ESI 383.
Exemplo 10
A preparação de 6-(3,5-difluorofenila)-2-[3-(5-tioxo-4,5-diidro-
1,2,4-oxadiazol-3-ila)benzila]-2H-piridazin-3-ona ("A18") e de 6-(3,5- difluorofenila)-2-{3-[5-(3-dimetilaminopropilsulfanila)-1,2,4-oxadiazol-3- ila]benzila}-2H-piridazin-3-ona ("A19") é realizada de modo análogo ao se- guinte esquema F
F
Ά19'
F
Cs2CO3 DMF
F
N
/
\
cloridrato
10.1 274 mg (1,49 mmol) de 1,1-tiocarbonildiimidazol e 609
mg (4,00 mmol) de 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno são adicionados a uma suspensão de 356 mg (1,00 mmol) de 3-[3-(3,5-difluorofenila)-6-oxo-6H- piridazin-1-ilmetila]-N-hidroxibenzamidina em 8 ml de acetonitrila, e a mistura é agitada em temperatura ambiente por 18 horas. 16 ml de água são adicio- nados à mistura da reação, a qual é então neutralizada usando ácido clorí- drico a 2 Ν, o precipitado resultante é filtrado com sucção e sedcado a vá- cuo. O produto bruto é recristalizado a partir de 2-propanol: 6-(3,5- difluorofenila)-2-[3-(5-tioxo-4,5-diidro-1,2,4-oxadiazol-3-ila)benzila]-2/-/- piridazin-3-ona ("A18") como cristais incolores; ESI 399.
10.2 172 mg (0,42 mmol) de carbonato de césio e 67 mg (0,42 mmol) de cloreto de (3-cloropropila)dimetilamônio são adicionados a uma solução de 140 mg (0,35 mmol) de 6-(3,5-difluorofenila)-2-[3-(5-tioxo- 4,5-diidro-1,2,4-oxadiazol-3-ila)benzila]-2/-/-piridazin-3-ona em 1 ml de DMF, e a suspensão resultante é agitada em temperatura ambiente por 5 dias. Água é adicionada à mistura da reação. O precipitado resultante é filtrado e cromatografado sobre uma coluna de sílica-gel com diclorometano/metanol como eluente. O produto é convertido para o cloridrato usando 5 ml de ácido clorídrico a 0,1 N em 2-propanol: 6-(3,5-difluorofenila)-2-{3-[5-(3- dimetilaminopropilsulfanila)-1,2,4-oxadiazol-3-ila]benzila}-2H-piridazin-3-ona cloridrato ("A19") como cristais incolores; ESI 484. Exemplo 11
A preparação de 6-(3,5-difluorofenila)-2-{3-[5-(4-metilpiperazin- 1 -ila)-1,2,4-oxadiazol-3-ila]benzila}-2/-/-piridazin-3-ona ("A20") e 6-(3,5- difluorofenila)-2-{3-[5-(4-metilpiperazina-1-carbonila)-1,2,4-oxadiazol-3- ila]benzila}-2/-/-piridazin-3-ona ("A21") é realizada de modo análogo ao se-
F
100 mg (1,00 mmol) de 1-metilpiperazina são adicionados a uma solução de 242 mg (0,50 mmol) de 6-(3,5-difluorofenila)-2-[3-(5- triclorometila-1,2,4-oxadiazol-3-ila)benzila]-2/-/-piridazin-3-ona em 1 ml de THF, e a mistura é agitada em temperatura ambiente por 18 horas. A mistura da reação é evaporada e separada por HPLC do preparativo, dando formiato de 6-(3,5-difluorofenila)-2-{3-[5-(4-metilpiperazin-1 -ila)-1,2,4-oxadiazol-3- ila]benzila}-2/-/-piridazin-3-ona ("A20") como óleo incolor (ESI 465) e formiato de 6-(3,5-difluorofenila)-2-{3-[5-(4-metilpiperazina-1-carbonila)-1,2,4-
oxadiazol-3-ila]benzila}-2H-piridazin-3-ona ("A21") como sólido incolor (ESI 493);
1H-RMN (de-DMSO): δ [ppm] = 2,22 (s, 3H), 2,35 (m, 2H), 2,43 (m, 2H), 3,69 (m, 4H), 5,47 (s, 2H), 7,16 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,37 (tt, J1 = 9 Hz1 J2 = 2 Hz1 1Η), 7,61 (t, J = 7,5 Hz, 1Η), 7,67 (m, 3Η), 7,99 (d, J = 7,5 Hz, 1Η), 8,08 (bs, 1H), 8,15 (s, 1H, HCOO), 8,17 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 10,05 (bs, 1H).
Os seguintes compostos são obtidos de modo análogo
N0 Nome e/ou estrutura ESI "A22" r^ \ ^nV W F /wHi"' N-O N" \ XJ Co' F cloridrato 495 "A23" Tr 1" yA — V 0 rvnT> l ^y 523 "A28" "A29" pXOd^rs YJ N-Q V^ Cl
Exemplo 12
Uma preparação alternativa de 6-(3,5-difluorofenila)-2-{3-[5-(4- metilpiperazin-1 -ila)-1,2,4-oxadiazol-3-ila]benzila}-2H-piridazin-3-ona ("A20") é realizada de modo análogo ao seguinte esquema F
1J ^0 piridina
POCI.
F
F
F
HN
THF
Ν—
F
F
cloridrato
12.1 316 mg (4,00 mmol) de piridina e 613 mg (4,00 mmol) de
fosforila cloreto são adicionados a uma suspensão de 765 mg (2,00 mmol) de 6-(3,5-difluorofenila)-2-[3-(5-oxo-4,5-diidro-1,2,4-oxadiazol-3-ila)benzila]- 2H-piridazin-3-ona em 4 ml de diclorometano, e a solução da reação é agita- da de um dia para o outro em temperatura ambiente. A mistura da reação é adicionada a gelo e extraída com diclorometano. A fase orgânica é secada sobre sulfato de sódio e evaporada: 2-[3-(5-cloro-1,2,4-oxadiazol-3- ila)benzila]-6-(3,5-difluorofenila)-2H-piridazin-3-ona como óleo marrom (ESI 401), o qual é empregado na seguinte reação sem purificação adicional. 12.2 140 mg (1,40 mmol) de 1-metilpiperazina são adiciona-
dos a uma solução de 450 mg (cerca de 0,7 mmol) de 2-[3-(5-cloro-1,2,4- oxadiazol-3-ila)benzila]-6-(3,5-difluorofenila)-2/-/-piridazin-3-ona bruta em 3 ml de THF1 e a mistura é agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente. A mistura da reação é particionada entre diclorometano e solução saturada de carbonato de hidrogênio de sódio. A fase orgânica é secada sobre sulfato de sódio, evaporada, e o resíduo é cromatografado sobre uma coluna de sílica-gel com diclorometano/metanol como eluente. O produto é convertido no cloridrato usando 12 ml de ácido clorídrico a 0,1 N em 2- propanol: 6-(3,5-difluorofenila)-2-{3-[5-(4-metilpiperazin-1 -ila)-1,2,4-oxadia- zol-3-ila]benzila}-2/-/-piridazin-3-ona cloridrato ("A20a") como cristais amare- lados; ESI 465;
(b, 2H), 3,62 (b, 2H), 4,18 (b, 2H), 5,42 (s, 2H), 7,13 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,36
H-RMN (de-DMSO): δ [ppm] = 2,81 (s, 3H), 3,22 (b, 2H), 3,49 (tt, J1 = 9 Hz1 J2 = 2 Hz1 1Η), 7,52 (t, J = 7,5 Hz, 1Η), 7,57 (d, J = 7,5 Hz, 1Η), 7,65 (m, 2H), 7,85 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,99 (bs, 1H), 8,15 (d, J = 9,5 Hz1 1H), 10,79 (bs, 1H).
Os seguintes compostos são obtidos de modo análogo
N0 Nome e/ou estrutura ESI "A28" jfY^^YVN^N- F 465 "A29" ^YjVCXXirN- f-s YJ N~O V^ Cl cloridrato 463 "A30" \ J «H τ - t) \ cloridrato 479 "A31" TT N k^J N—q N-. F -V \ cloridrato 481 "Α45" \ sjQ tur>o ντ )=/ N-N /=( ^ Mj 452 "Α46" 6-(3,5-Difluorofenila)-2-(3-{5-[metila-1-metilpiperidin-4- ila)amino]-1,2,4-oxadiazol-3-ila}benzila)-2H-piridazin-3-ona F\ fw^ Yi Cx cloridrato 493 1H-RMN (de-DMSO): δ [ppm] = 1,95 (m, 2H), 2,20 (m, 2H), 2,75 (s, 3H), 3,04 (s, 3H), 3,16 (m, 2H), 3,49 (m, 2H), 4,24 (m, 1H), 5,42 (s, 2H), 7,14 (d, J = 10 Hz, 1H), 7,36 (tt, J1 = 9,5 Hz, J2 = 2 Hz1 1H), 7,50 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,65 (m, 2H), 7,84 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 8,16 (d, J = 10 Hz, 1H), 10,3 (bs, 1H) "A47" F r=( cloridrato 483 "A48" k r^J /y \ /—λ o / Ν cloridrato 479 1H-RMN (de-DMSO): δ [ppm] = 1,27 (t, J = 7 Hz, 3H), 3,17 (m, 4H), 3,56 (m, 2H), 3,67 (m, 2H), 4,20 (m, 2H), 5,42 (s, 2H), 7,14 (d, J = 10 Hz, 1H), 7,36 (tt, J1 = 9,5 Hz, J2 = 2 Hz, 1H), 7,52 (t, J = 7,5 Hz1 1H), 7,57 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,85 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 8,15 (d, J = 10 Hz, 1H), 10,75 (bs, 1H) "A49" cloridrato 493 "A50" 6-(3,5-Difluorofenila)-2-(3-{5-[4-(2-metoxietila)- piperazin-1-ila]-1,2,4-oxadiazol-3-ila}benzila)-2H- piridazin-3-ona F F /=/ cloridrato 509 1H-RMN (de-DMSO): δ [ppm] = 3,33 (m, 2H), 3,37 (s, 3H), 3,42 (t, J = 4,5 Hz, 2H), 3,65 (m, 4H), 3,73 (t, J = 4,5 Hz, 2H), 4,18 (m, 2H), 5,42 (s, 2H), 7,14 (d, J = 10 Hz, 1H), 7,36 (tt, Ji = 9,5 Hz, J2 = 2 Hz, 1H), 7,52 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,65 (m, 2H), 7,85 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 8,15 (d, J = 10 Hz1 1H), 10,4 (bs, 1H) "A51" / N-N cloridrato 493 "Α52" 6-(3,5-Difluorofenila)-2-(3-{5-[4-(2- dimetilaminoetila)piperazin-1 -ila]-1,2,4-oxadiazol-3- ila}benzila)-2H-piridazin-3-ona V r"^ -Ν 1 λ-η ' N \__N ρ N N /=V^ dicloridrato 522 "Α53" F /=< cloridrato 527 "Α123" 6-(3,5-Difluorofenila)-2-(3-{5-[4-(2- etoxietila)piperazin-1 -ila]-1,2,4-oxadiazol-3- ila}benzila)-2/-/-piridazin-3-ona IfJ ío^V^o^ F cloridrato 523 "Α124" 6-(3,5-Difluorofenila)-2-(3-{5-[4-(3- metoxipropila)piperazin-1-ila]-1,2,4-oxadiazol-3- ila}benzila)-2H-piridazin-3-ona rr°n V N-o v^ ^b- F cloridrato 523 1H-RMN (DMSO-de): δ [ppm] = 2,03 (m, 2H), 3,23 (m, 2H), 3,28 (m, 2H), 3,32 (s, 3H), 3,47 (t, J = 6 Hz, 2H), 3,65 (m, 2H), 3,72 (m, 2H), 4,24 (m, 2H), 5,48 (s, 2H), 7,20 (d, J = 10 Hz, 1H), 7,42 (tt, J1 = 9,5 Hz, J2 = 2 Hz, 1H), 7,58 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,72 (m, 2H), 7,91 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,21 (d, J = 10 Hz, 1H), 10,7 (bs, 1H) "A125" Ij Tn>~nv ^ 1X^ N-O V-/ F "A126" I l TV-N J U OH F "A127" I T TV-N Τ uN- F / "A128" .N^Cjl ν / \ y T « Vn /n^_ T N^ 1 O "A129" PIn T VN N-\_ T ν-λ " O
Exemplo 13
A preparação de 6-(3,5-difluorofenila)-2-[3-(5-piperazin-1-ila- 1,2,4-oxadiazol-3-ila)benzila]-2H-piridazin-3-ona ("A24"), ESI 451, é realiza- da de modo análogo ao seguinte esquema -N
N
N-O
^-Cl
HN Ν—
THF
4Ν HCI em dioxano F
cloridrato
Um procedimento análogo dá os compostos "A54"
N-N
Γ N
cloridrato, ESI 469; "A130"
.NH
"A131"
N
-N
N
-o Exemplo 14
A preparação de 6-(3,5-difluorofenila)-2-{3-[4-(3-dimetilamino- propila)-5-oxo-4,5-diidro-1,2,4-oxadiazol-3-ila]benzila}-2/-/-piridazin-3-ona ("A25") é realizada de modo análogo ao seguinte esquema
trifenilfosfina ligada a polímero são adicionados a uma suspensão de 382 mg (1,00 mmol) de 6-(3,5-difluorofenila)-2-[3-(5-oxo-4,5-diidro-1,2,4-oxadiazol-3- ila)benzila]-2H-piridazin-3-ona em 10 ml de THF. 0,393 ml (2,00 mmol) de diisopropila azodicarboxilato são lentamente adicionados gota a gota a esta suspensão, e a mistura da reação é agitada em temperatura ambiente por 18 horas. A mistura da reação é filtrada, o filtrado é evaporado, e o resíduo é purificado por HPLC do preparativo. O produto é dissolvido em ácido clorí- drico aquoso a 25%, evaporado a vácuo e liofilizado: cloridrato de 6-(3,5- difluorofenila)-2-{3-[4-(3-dimetilaminopropila)-5-oxo-4,5-diidro-1,2,4- oxadiazol-3-ila]benzila}-2/-/-piridazin-3-ona ("A25") como pó incolor; ESI 468.
F
cloridrato
5
0,234 ml (2,00 mmol) de 3-(dimetilamino)-1-propanol e 1,0 g de
Um procedimento análogo dá o composto "A55" 6-(3,5-difluorofenila)-2-[3-(5-oxo-4-piperidin-4-ila-4,5-diidro-1,2,4- oxadiazol-3-ila)benzila]-2/-/-piridazin-3-ona
cloridrato, ESI 466. Exemplo 15
A preparação de 6-(3,5-difluorofenila)-2-[3-(1/-/-tetrazol-5- ila)benzila]-2H-piridazin-3-ona ("A26") é realizada de modo análogo ao se- guinte esquema
,0 NH4Cl
LiCI
CN + NaN3
DMF
81,3 mg (2,5 mmol) de azida de sódio, 26,7 mg (0,50 mmol) de
cloreto de amônio e 21,2 mg (0,50 mmol) de cloreto de lítio são adicionados a uma solução de 162 mg (0,50 mmol) de 3-[3-(3,5-difluorofenila)-6-oxo-6H- piridazin-1-ilmetila]benzonitrilo em 1 ml de DMF, e a mistura é agitada a 100°C por 18 horas. HCI a 1 N é adicionado à mistura da reação. O precipi- tado resultante é filtrado com sucção, lavado com água e secado a vácuo: 6- (3,5-difluorofenila)-2-[3-(1H-tetrazol-5-ila)benzila]-2H-piridazin-3-ona ("A26") como cristais incolores; ESI 367.
Exemplo 16
A preparação de 6-(3,5-difluorofenila)-2-[3-(5-metila-1H- imidazol-2-ila)benzila]-2H-piridazin-3-ona ("A36") é realizada de modo aná- logo ao seguinte esquema NaHCO CH3CN
A etapa final é realizada de modo análogo a C. M. Tice1 Tetra- hedron 57, 2001, p. 2689.
Alternativamente, "A36" pode ser preparado como se segue
1. 2 ml de ácido acético, 2 ml de água e 9 g de níquel de Raney são adicionados a uma solução de 6,34 g (16,7 mmol) de 6-(3,5- difluorofenila)-2-[3-(5-metila-1,2,4-oxadiazol-3-ila)benzila]-2H-piridazin-3-ona (preparação vide Exemplo de Síntese 1) em 70 ml de metanol, e a mistura é hidrogenada em temperatura ambiente e pressão atmosférica por 21 horas. A mistura da reação é filtrada, e o filtrado é evaporado. O resíduo é absorvi- do em éter terc-butila metílico, aquecido e deixado para esfriar. O precipitado é filtrado com sucção, lavado com éter terc-butila metílico e secado a vácuo: acetato de 3-[3-(3,5-difluorofenila)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetila]benzamidínio como cristais incolores; ESI 341.
2. 221 mg (4,12 mmol) de cloreto de amônio e 138 μΙ de hidroxiacetona são adicionados a uma suspensão de 401 mg (1,00 mmol) de acetato de 3-[3-(3,5-difluorofenila)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetila]benzamidínio em uma mistura de 5 ml de solução aquosa a 32% de amônia e 15 ml de uma solução a 10% de amônia em metanol, e a mistura é agitada a 80°C por 3 dias. A mistura da reação é evaporada a vácuo, acetato de etila é adicio- nado, e a mistura é filtrada. A fase orgânica é separada, secada sobre sulfa- to de sódio e evaporada. O resíduo é cromatografado sobre uma coluna de sílica-gel com diclorometano/metanol. As frações contendo produto são combinadas, evaporadas, dissolvidas em 1,1 equivalentes de HCI a 0,1 N em 2-propanol e evaporadas. O resíduo é agitado com éter terc-butila metíli- co: "A36", cloridrato, como cristais amarelados; ESI 379.
Um procedimento análogo dá o composto 6-(3,5-difluorofenila)- 2-[3-(5-hidroximetila-1H-imidazol-2-ila)benzila]-2H-piridazin-3-ona ("A56"), ESI 395,
Exemplo 17
A preparação de 6-(3,5-difluorofenila)-2-{3-[5-(4-metilpiperazin- 1-ila)oxazol-2-ila]benzila}-2/-/-piridazin-3-ona ("A37") é realizada de modo análogo ao seguinte esquema Il A OT"
A ciclização é realizada de acordo com R. Mazurkiewicz, Syn- thesis 1992, p. 941.
Exemplo 18
A preparação de 6-(3,5-difluorofenila)-2-[3-(1 -piperidin-4-ila-1 H- pirazol-4-ila)benzila]-2H-piridazin-3-ona ("A38") é realizada de modo análogo ao seguinte esquema, onde são possíveis duas vias sintéticas alternativas: NH
"Α38"
cloridrato, ESI 448.
Exemplo 19
A preparação de 2-[3-(5-amino-1,2,4-oxadiazol-3-ila)benzila]-6- (3,4,5-trifluorofenila)-2/-/-piridazin-3-ona ("A57") e de 2-(3-{5-[metila-(1- metilpiperidin-4-ila)amino]-1,2,4-oxadiazol-3-ila}benzila)-6-(3,4,5- trifluorofenila)-2H-piridazin-3-ona ("A58") é realizada de modo análogo ao seguinte esquema: 19.1 5,46 g (50,0 mmol) de brometo de cianogênio são adi- cionados em porções a uma solução, mantida a 0o, de 6,41 g (50,0 mmol) de metila(1-metilpiperidin-4-ila)amina e 5,06 g (50,0 mmol) de trietilamina em 150 ml de THF com agitação. A mistura da reação é agitada em temperatura ambiente por 4 horas. O precipitado resultante é filtrado com sucção e lava- do com éter terc-butila metílico. O filtrado é evaporado: metila(1- metilpiperidin-4-ila)cianamida como óleo avermelhado; ESI 154.
19.2 185 mg (1,2 mmol) de metila(1-metilpiperidin-4- ila)cianamida são adicionados a uma suspensão de 376 mg (1,00 mmol) de N-hidroxi-3-[6-oxo-3-(3,4,5-trifluorofenila)-6H-piridazin-1 -ilmetilajbenzamidina (preparação de acordo com Exemplo 2) em 2 ml de 2-metoxietanol, e a mis- tura é agitada em uma temperatura de 120°C por 3 dias. A mistura da rea- ção é deixada para esfriar, filtrada com sucção, e o resíduo é lavado com diclorometano. O resíduo é secado a vácuo: 2-[3-(5-amino-1,2,4-oxadiazol-3- ila)benzila]-6-(3,4,5-trifluorofenila)-2H-piridazin-3-ona ("A57") como cristais avermelhados; ESI 400.
Água é adicionada ao filtrado. A fase orgânica é separada, lava- da duas vezes com água, secada sobre sulfato de sódio e evaporada. O re- síduo é cromatografado sobre uma coluna de sílica-gel com diclorometa- no/metanol como eluente. As frações contendo produto são evaporadas e convertidas para o clorídrato usando HCI a 0,1 N em 2-propanol. O clorídrato é dissolvido em água, filtrado, e o filtrado é liofilizado: clorídrato de 2-(3-{5- [metila-(1-metilpiperidin-4-ila)amino]-1,2,4-oxadiazol-3-ila}benzila)-6-(3,4,5- trifluorofenila)-2H-piridazin-3-ona ("A58") como liofilizado amarelado claro; ESI 511.
Os seguintes compostos são obtidos de modo análogo
No. Nome e/ou estrutura ESI "A59" r~o f N 470 "A60" ν ^A f^VzsV- nUcVn^j F /=< clorídrato 511 "A61" F /==< clorídrato 497 "Α62" N-Vnh- o^fy^TVo >i ^ N"V_H> 390 "Α63" F F N-N cloridrato 541 "Α64" tvO^ —N cloridrato 517 "Α65" Sv J^y \\ /=O \\ // ^^ N N-n ^^^N 501 "Α66" s^ n n\ /=\ 404 "Α67" f n^ cloridrato 479 "Α68" F n^N cloridrato 511 "Α69" _>yy=\ F-\ />—)=0 N )-' N-N F vAJ* cloridrato 497 "Α70" NV u U // ν—J formiato 487 "Α71" /)-(\ )=0 /—N N-N /=/ cloridrato 479 "A71a" 2-(3-{5-[(1 -Etilpiperidin-4-ila)metilamino]-1,2,4-oxadia 3-ila}benzila)-6-(3,4,5-trifluorofenila)-2/-/-piridazin-3-or >w=v iV^ J-V N-N /=( | F cloridrato 525 "A71b" 6-(3,5-Difluorofenila)-2-(3-{5-[(1-etilpiperidin-4-ila)- metilamino]-1,2,4-oxadiazol-3-ila}benzila)-2/-/-piridazi ona ν>Λ.Ν>=0/=ΛΝ ^n1 cloridrato 507 "A71c" 6-(3,5-Difluorofenila)-2-(3-{5-[metila(1-metilpiperidin-4 ilmetila)amino]-1,2,4-oxadiazol-3-ila}benzila)-2/-/- piridazin-3-ona fY^COyN / F
Exemplo 20
A preparação de 2-[3-(5-amino-1,2,4-oxadiazol-3-ila)benzila]-6- (3,5-difluorofenila)-2H-piridazin-3-ona ("A72"), 6-(3,5-difluorofenila)-2-{3-[5- (metilpiperidin-4-ilamino)-1,2,4-oxadiazol-3-ila]benzila}-2H^iridazin-3-ona ("A73") e de 6-(3,5-difluorofenila)-2-(3-{5-[metila-1-metilpiperidin-4-ila)amino]- 1,2,4-oxadiazol-3-ila}benzila)-2H-piridazin-3-ona ("A46"; preparação alterna- tiva) é realizada de modo análogo ao seguinte esquema: KX^
BrCN
NEt,
NaBH(OAc)3
"Α46"
20.1 8,74 g (80,0 mmol) de brometo de cianogênio são adi- cionados em porções a uma solução, mantida a 0o, de 17,1 g (80,0 mmol) de 1 -Boc-4-metilaminopiperidina e 11,1 ml (80,0 mmol) de trietilamina em 160 ml de THF com agitação. A mistura da reação é agitada em temperatura ambiente por 4 horas. O precipitado resultante é filtrado com sucção e lava- do com éter terc-butila metílico. O filtrado é evaporado. O resíduo, um óleo cristalizando lentamente, é fervido com éter de petróleo e resfriado. O preci- pitado é filtrado com sucção, lavado com éter de petróleo e secado a vácuo: terc-butila 4-(cianometilamino)piperidina-1-carboxilato como cristais incolo- res; ESI 240.
4,31 g (18,0 mmol) de terc-butila 4-(cianometilamino)piperidina-
1-carboxilato são adicionados a uma suspensão de 5,35 g (15,0 mmol) de N- hidroxi-3-[6-oxo-3-(3,5-difluorofenila)-6/-/-piridazin-1-ilmetila]-benzamidina
(preparação vide o Exemplo 2) em 30 ml de 2-metoxietanol, e a mistura é agitada em uma temperatura de 120°C por 3 dias. A mistura da reação é deixada para esfriar, filtrada com sucção, e o resíduo é lavado com dicloro- metano. O resíduo é secado a vácuo: 2-[3-(5-amino-1,2,4-oxadiazol-3- ila)benzila]-6-(3,5-difluorofenila)-2H-piridazin-3-ona ("A72") como cristais a- vermelhados; ESI 382.
Diclorometano e HCI a 1 N são adicionados ao filtrado. A fase orgânica é separada, lavada com NaOH a 1 N e com água, secada sobre sulfato de sódio e evaporada. O resíduo é cromatografado sobre uma coluna de sílica-gel com éter terc-butila metílico como eluente: terc-butila 4-[(3-{3-[3- (3,5-difluorofenila)-6-oxo-6/-/-piridazin-1-ilmetila]fenila}-1,2,4-oxadiazol-5- ila)metilamino]piperidina-1-carboxilato como óleo amarronzado; ESI 579.
2 ml de HCI a 4 N em dioxano são adicionados a uma solução de 1,25 g (2,17 mmol) de terc-butila 4-[(3-{3-[3-(3,5-difluorofenila)-6-oxo-6H- piridazin-1-ilmetila]fenila}-1,2,4-oxadiazol-5-ila)metilamino]piperidina-1-
carboxilato em 2 ml de dioxano, e a mistura é deixada em temperatura am- biente por 3 horas. Água e acetato de etila são adicionados à mistura da re- ação. A fase orgânica é separada. A fase aquosa é ajustada para um pH de 14 usando NaOH a 1 N e extraída duas vezes com acetato de etila. A fase orgânica é secada sobre sulfato de sódio e evaporada: 6-(3,5-difluorofenila)-
2-{3-[5-(metilpiperidin-4-ilamino)-1,2,4-oxadiazol-3-ila]benzila}-2H-piridazin-3- ona ("A73") como cristais amarelados claros; ESI 479.
848 mg (4,0 mmol) de triacetoxiboridreto de sódio são adicio- nados a uma suspensão de 450 mg (0,93 mmol) de "A73" em 1,8 ml de so- lução aquosa a 37% de formaldeído, e a mistura é agitada em temperatura ambiente por 2 dias. Solução aquosa saturada de carbonato de hidrogênio de sódio e solução aquosa a 15% de hidróxido de sódio são adicionadas sucessivamente à mistura da reação, a qual é então extraída com acetato de etila. A fase orgânica é secada sobre sulfato de sódio e evaporada. O resí- duo é cromatografado sobre uma coluna de sílica-gel com diclorometa- no/metanol como eluente: 6-(3,5-difluorofenila)-2-(3-{5-[metila-(1- metilpiperidin-4-ila)amino]-1,2,4-oxadiazol-3-ila}benzila)-2H-piridazin-3-ona ("A46") como cristais incolores; ESI 493.
Um procedimento análogo dá "A74", cloridrato, ESI 537,
o-
N
\
"A74".
Exemplo 21
A preparação de 2-{3-[5-(4-metilpiperazin-1-ilmetila)-1,2,4- oxadiazol-3-ila]benzila}-6-(3,4,5-trifluorofenila)-2H-piridazin-3-ona ("A75") é realizada de modo análogo ao seguinte esquema:
\
21.1 Uma solução de 712 mg (6,30 mmol) de cloreto de cloro- acetila em 1 ml de diclorometano é adicionado gota a gota a uma suspensão de 1,13 g (3,00 mmol) de N-hidroxi-3-[6-oxo-3-(3,4,5-trifluorofenila)-6H- piridazin-1-ilmetila]benzamidina e 1,05 ml (7,54 mmol) de trietilamina em 10 ml de diclorometano com agitação. A mistura da reação é agitada em tempe- ratura ambiente por 5 dias. A mistura é diluída com diclorometano, lavada com NaOH a 1 N, HCI a 1 N e água. A fase orgânica é secada sobre sulfato de sódio e evaporada. O resíduo é cromatografado sobre uma coluna de sílica-gel com éter de petróleo/acetato de etila como eluente: 2-[3-(5- clorometila-1,2,4-oxadiazol-3-ila)benzila]-6-(3,4,5-trifluorofenila)-2H-piridazin- 3-ona como sólido amarelado; ESI 433. 21.2 100 mg (1,00 mmol) de 1-metilpiperazina são adicionados
a uma solução de 216 mg (0,50 mmol) de 2-[3-(5-clorometila-1,2,4- oxadiazol-3-ila)benzila]-6-(3,4,5-trifluorofenila)-2/-/-piridazin-3-ona em 2 ml de THF, e a mistura é agitada em temperatura ambiente por 18 horas. A mistura da reação é particionada entre diclorometano e água. A fase orgânica é se- cada sobre sulfato de sódio e evaporada. O resíduo é fervido em éter terc- butila metílico, resfriado e filtrado com sucção. O resíduo é lavado com éter terc-butila metílico, secado a vácuo e dissolvido em 10 ml de ácido clorídrico a 0,1 N em 2-propanol. Depois de um curto tempo, deposita-se um precipita- do. Este é filtrado com sucção, lavado com éter terc-butila metílico e secado a vácuo: cloridrato de 2-{3-[5-(4-metilpiperazin-1-ilmetila)-1,2,4-oxadiazol-3- ila]benzila}-6-(3,4,5-trifluorofenila)-2H-piridazin-3-ona ("A75") como cristais incolores; ESI 497.
Exemplo 22
A preparação de 2-[3-(5-trifluorometila-1,2,4-oxadiazol-3- ila)benzila]-6-(3,4,5-trifluorofenila)-2H-piridazin-3-ona ("A76"), ESI 453, é rea- lizada a partir de 2-[3-(5-amino-1,2,4-oxadiazol-3-ila)benzila]-6-(3,4,5- trifluorofenila)-2/-/-piridazin-3-ona e anidrido trifluoroacético de acordo com S. Kitamura et al„ Chem. Pharm. Buli. 49(3), 268-277 (2001).
Exemplo 23
A preparação de 2-(3-1,2,4-oxadiazol-3-ilbenzila)-6-(3,4,5-
trifluorofenila)-2H-piridazin-3-ona ("A77"), ESI 385, é realizada a partir de 2- [3-(5-amino-1,2,4-oxadiazol-3-ila)benzila]-6-(3,4,5-trifluorofenila)-2/-/- piridazin-3-ona e trietila ortoformiato de acordo com C. Ainsworth et al., J. Med. Chem. 10, 208 (1967). Exemplo 24
A preparação de 6-(3,5-difluorofenila)-2-[3-((S)-5-hidroximetila-2- oxooxazolidin-3-ila)benzila]-2H-piridazin-3-ona ("A78") é realizada de modo análogo ao seguinte esquema
24.1 0,138 ml (2,00 mmol) de (R)-glicidol é adicionado a uma solução de 627 mg (2,00 mmol) de 2-(3-aminobenzila)-6-(3,5-difluorofenila)- 2/-/-piridazin-3-ona (preparada por reação de 6-(3,5-difluorofenila)-2H- piridazin-3-ona com brometo de 3-nitrobenzila em uma maneira similar ao Exemplo 1 com hidrogenação subsequente usando níquel de Raney como catalisador) em 4 ml de 2-metoxietanol, e a mistura é aquecida a 120°C por 18 horas. Água é adicionada à mistura da reação, a qual é então extraída com acetato de etila. A fase orgânica é secada sobre sulfato de sódio e eva- porada. O resíduo é cromatografado sobre uma coluna de sílica-gel com di- clorometano/metanol como eluente: 6-(3,5-difluorofenila)-2-[3-((S)-2,3- diidroxipropilamino)benzila]-2/-/-piridazin-3-ona como óleo incolor; ESI 388.
7,0 mg (0,06 mmol) de terc-butóxido de potássio são adiciona- dos a uma solução de 394 mg (1,02 mmol) de 6-(3,5-difluorofenila)-2-[3-((S)- 2,3-diidroxy-propilamino)benzila]-2H-piridazin-3-ona em 3 ml de dietila car- bonato, e a mistura é agitada a 110°C for 3 horas. Água é adicionada à mis- tura da reação, a qual é então extraída com diclorometano. A fase orgânica é secada sobre sulfato de sódio e evaporada. O resíduo é cromatografado sobre uma coluna de sílica-gel com éter de petróleo/acetato de etila como eluente: 6-(3,5-difluorofenila)-2-[3-((S)-5-hidroximetila-2-oxooxazolidin-3- ila)benzila]-2H-piridazin-3-ona ("A78") como cristais amarelados; ESI 414.
Um procedimento análogo dá o composto 6-(3,5-difluorofenila)- 2-[3-((R)-5-hidroximetila-2-oxooxazolidin-3-ila)benzila]-2H-piridazin-3-ona ("A79"), ESI 414.
Exemplo 25
A preparação de 6-(3,5-difluorofenila)-2-[3-(2-oxooxazolidin-3- ila)benzila]-2/-/-piridazin-3-ona ("A80") é realizada de modo análogo ao se- guinte esquema
25.1 0,155 ml (1,50 mmol) de 2-cloroetila cloroformiato é adi- cionado a uma suspensão de 313 mg (1,00 mmol) 2-(3-aminobenzila)-6-(3,5- difluorofenila)-2H-piridazin-3-ona em 4 ml de tolueno, e a mistura é aquecida a 110° por 18 horas. A mistura é deixada para esfriar, o precipitado resultan- te é filtrado com sucção e lavado com éter terc-butila metílico: o resíduo é cromatografado sobre uma coluna de sílica-gel com diclorometano/metanol como eluente: 2-cloroetila {3-[3-(3,5-difluorofenila)-6-oxo-6/-/-piridazin-1- 10
15
20
ilmetila]fenila}carbamato como cristais incolores; ESI 420.
579 mg (1,78 mmol) de carbonato de césio são adiciona- dos a uma solução de 373 mg (0,89 mmol) de 2-cloroetila {3-[3-(3,5- difluorofenila)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetila]fenila}carbamato em 4 ml de ace- tonitrila, e a suspensão resultante é agitada em temperatura ambiente por 18 horas. A mistura da reação é filtrada, e o resíduo é lavado com acetonitrila. O filtrado é evaporado: 6-(3,5-difluorofenila)-2-[3-(2-oxooxazolidin-3- ila)benzila]-2H-piridazin-3-ona ("A80") como cristais incolores; ESI 384.
Exemplo 26
A preparação de 6-(3,5-difluorofenila)-2-[3-(2-metiltiazol-4- ila)benzila]-2/-/-piridazin-3-ona ("A81") é realizada de modo análogo ao se- guinte esquema
PPh,
DEAD
25
227 μΙ (1,44 mmol) de dietila azodicarboxilato são adicionados gota a gota a uma solução de 200 mg (0,96 mmol) de 6-(3,5-difluorofenila)- 2/-/-piridazin-3-ona, 296 mg (1,44 mmol) de [3-(2-metiltiazol-4- ila)fenila]metanol e 378 mg (1,44 mmol) de trifenilfosfina em 25 ml de THF com esfriamento com gelo. A mistura da reação é agitada em temperatura ambiente por 18 horas, evaporada, e o resíduo é cromatografado por HPLC do preparativo: 6-(3,5-difluorofenila)-2-[3-(2-metiltiazol-4-ila)benzila]-2/-/- piridazin-3-ona ("A81") como cristais incolores; ESI 396.
Um procedimento análogo dá os compostos 6-(3-cianofenila)-2-[3-(2-metiltiazol-4-ila)benzila]-2/-/-piridazin-3- ona ("A82"), ESI 385;
6-(3,5-difluorofenila)-2-[3-(1H-imidazol-2-ila)benzila]-2H- piridazin-3-ona ("A83"), ESI 365 (o [3-(1H-imidazol-2-ila)fenila]metanol usado é preparado por redução de hidreto de alumínio de lítio de metila 3-(1 H- imidazol-2-ila)benzoato, o qual é por sua vez preparado de modo análogo a T. Mano et al., Bioorg. Med. Chem. 11(18), 3879 (2003)). Exemplo 27
A preparação de 6-(3,5-difluorofenila)-2-[3-(5-metiltiazol-2-
ila)benzila]-2H-piridazin-3-ona ("A84") e de 6-(3,5-difluorofenila)-2-[3-(5-
metila-4,5-diidrooxazol-2-ila)benzila]-2H-piridazin-3-ona ("A85") é realizada
de modo análogo ao seguinte esquema
-o
OH
OH
H2N
EDCI DMF
498 mg (2,60 mmol) de cloridrato de N-(3-dimetilaminopropila)- N'-etilcarbodiimida são adicionados a uma solução de 685 mg (2,00 mmol) de ácido 3-[3-(3,5-difluorofenila)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetila]benzóico e 156 μΙ (2,00 mmol) de 1-aminopropan-2-ol em 4 ml de DMF, e a mistura é agita- da em temperatura ambiente por 18 horas. A mistura da reação é adicionada a HCI a 1 Ν, o precipitado resultante é filtrado com sucção e lavado com á- gua. O resíduo é secado a vácuo: 3-[3-(3,5-difluorofenila)-6-oxo-6H-piridazin- 1-ilmetila]-N-(2-hidroxipropila)benzamida como cristais incolores; ESI 400.
Uma solução de 126 mg (0,32 mmol) de 3-[3-(3,5-difluorofenila)- 6-oxo-6/-/-piridazin-1-ilmetila]-N-(2-hidroxipropila)benzamida em 3 ml de di- clorometano é resfriada até -78°C, e 46 μΙ (0,35 mmol) de trifluoreto de dieti- Iaminoenxofre são adicionados com agitação. A mistura da reação é agitada a -78°C por 1 hora. 34,8 mg (0,25 mmol) de carbonato de potássio são então adicionados, a mistura da reação é aquecida até a temperatura ambiente e agitada em temperatura ambiente por 18 horas. Solução saturada de carbo- nato de hidrogênio de sódio e diclorometano são adicionados à mistura da reação. A fase orgânica é separada, secada sobre sulfato de sódio e evapo- rada. O resíduo é cromatografado sobre uma coluna de sílica-gel com diclo- rometano/metanol como eluente: 6-(3,5-difluorofenila)-2-[3-(5-metila-4,5- diidrooxazol-2-ila)benzila]-2H-piridazin-3-ona ("A85") como sólido incolor; ESI 382.
4,0 g de uma solução a 15% de periodinano de Dess-Martin em diclorometano são adicionados a uma solução de 280 mg (0,70 mmol) de 3- [3-(3,5-difluorofenila)-6-oxo-6/-/-piridazin-1-ilmetila]-N-(2- hidroxipropila)benzamida em 5 ml de diclorometano, e a mistura é agitada em temperatura ambiente por 1 hora. 5 ml de água, 5 ml de solução satura- da de carbonato de hidrogênio de sódio e 15 ml de uma solução aquosa a 10% de tiossulfato de sódio são adicionados à mistura da reação. Depois da mistura ter sido agitada em temperatura ambiente por 2 horas, o precipitado resultante é filtrado com sucção. A fase orgânica do filtrado é separada, se- cada sobre sulfato de sódio e evaporada: 3-[3-(3,5-difluorofenila)-6-oxo-6H- piridazin-1-ilmetila]-N-(2-oxopropila)benzamida como cristais incolores; ESI 398.
Uma suspensão de 119 mg (0,30 mmol) de 3-[3-(3,5- difluorofenila)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetila]-N-(2-oxopropila)benzamida e 60,7 mg (0,15 mmol) de 2,4-bis(4-metoxifenila)-2,4-ditioxo-1,3,2,4- ditiafosfetano (reagente de Lawesson) em 3 ml de tolueno é aquecida a 110° por 18 horas. A mistura é deixada para esfriar, e solução saturada de carbo- nato de hidrogênio de sódio e diclorometano são adicionados. A fase orgâni- ca é separada, secada sobre sulfato de sódio e evaporada. O resíduo é cromatografado sobre uma coluna de sílica-gel com diclorometano/metanol como eluente: 6-(3,5-difluorofenila)-2-[3-(5-metiltiazol-2-ila)benzila]-2H- piridazin-3-ona ("A84") como sólido amarelado; ESI 396.
Um procedimento análogo dá o composto 6-(3-clorofenila)-2-[3- (5-metiltiazol-2-ila)benzila]-2H-piridazin-3-ona ("A86"), ESI 394.
Exemplo 28
A preparação de 6-(3,5-difluorofenila)-2-[3-(5-piperidin-4-
iloxazol-2-ila)benzila]-2H-piridazin-3-ona ("A87") e de 6-(3,5-difluorofenila)-2- {3-[5-(1-metilpiperidin-4-ila)oxazol-2-ila]benzila}-2/-/-piridazin-3-ona ("A88") é realizada de modo análogo ao seguinte esquema HCIAdioxano
"Α87"
"Α88"
28.1 484 mg (3,16 mmol) de hidrato de 1-hidroxibenzotriazol e 786 mg (4,10 mmol) de cloridrato de N-(3-dimetilaminopropila)-N'- etilcarbodiimida são adicionados a uma solução de 1,08 g (3,16 mmol) de ácido 3-[3-(3,5-difluorofenila)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetila]benzóico e 771 mg (3,16 mmol) de terc-butila 4-(2-amino-1-hidroxietila)piperidina-1- carboxilato (preparado de acordo com a publicação de patente internacional No. WO00/59502 ou a publicação de patente internacional No. W02006/019768) em 20 ml de DMF1 e a mistura é agitada em temperatura ambiente por 18 horas. Água é adicionada à mistura da reação. O precipita- do resultante é filtrado com sucção, lavado com água e secado a vácuo: terc-butila 4-(2-{3-[3-(3,5-difluorofenila)-6-oxo-6H-piridazin-1 -
ilmetila]benzoilamino}-1-hidroxietila)piperidina-1-carboxilato como sólido in- color; ESI 569.
28.2 16,7 g de uma solução a 15% de periodinano de Dess- Martin em diclorometano são adicionados a uma solução de 1,14 g (2,00 mmol) de terc-butila 4-(2-{3-[3-(3,5-difluorofenila)-6-oxo-6/-/-piridazin-1- ilmetila]benzoylamino}-1-hidroxietila)piperidina-1-carboxilato em 15 ml de diclorometano, e a mistura é agitada em temperatura ambiente por uma ho- ra. 15 ml de água, 15 ml de solução saturada de carbonato de hidrogênio de sódio e 15 ml de uma solução aquosa a 10% de tiossulfato de sódio são adi- cionados à mistura da reação. Depois da mistura ter sido agitada em tempe- ratura ambiente por 2 horas, o precipitado resultante é filtrado com sucção. A fase orgânica do filtrado é separada, secada sobre sulfato de sódio e evapo- rada: terc-butila 4-(2-{3-[3-(3,5-difluorofenila)-6-oxo-6H-piridazin-1 - ilmetila]benzoilamino}acetila)piperidina-1 -carboxilato; ESI 567. 28.3 Uma solução de 453 mg (0,8 mmol) de terc-butila 4-(2-
{3-[3-(3,5-difluorofenila)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetila]benzoilamino}acetila)- piperidina-1-carboxilato e 381 mg (1,60 mmol) de (metoxicarbonilsulfamoi- la)trietilamônio betaína (reagente de Burgess) em 5 ml de THF é aquecida a 60°C por 18 horas. A mistura da reação é particionada entre diclorometano e solução aquosa saturada de carbonato de hidrogênio de sódio. A fase orgâ- nica é secada sobre sulfato de sódio, evaporada, e o resíduo é cromatogra- fado sobre uma coluna de sílica-gel com diclorometano/metanol como eluen- te: terc-butila 4-(2-{3-[3-(3,5-difluorofenila)-6-oxo-6H-piridazin-1- ilmetila]fenila}oxazol-5-ila)piperidina-1-carboxilato como cristais incolores; ESI 549.
28.4 237 mg (0,43 mmol) de terc-butila 4-(2-{3-[3-(3,5- difluorofenila)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetila]fenila}oxazol-5-ila)piperidina-1- carboxilato são dissolvidos em 1,5 ml de HCI a 4 N em dioxano e deixados em temperatura ambiente por 18 horas. O precipitado resultante é filtrado com sucção e lavado com dioxano e éter terc-butila metílico e secado a vá- cuo: 6-(3,5-difluorofenila)-2-[3-(5-piperidin-4-iloxazol-2-ila)benzila]-2H- piridazin-3-ona ("A87") cloridrato como cristais incolores; ESI 449;
1H-RMN (de-DMSO): δ [ppm] = 1,84 (m, 2H), 2,16 (m, 2H), 3,03 (m, 2H), 3,16 (m, 1H), 3,32 (m, 2H), 5,43 (s, 2H), 7,12 (s, 1H), 7,15 (d, J = 10 Hz, 1H), 7,36 (tt, Ji = 9,5 Hz, J2 = 2 Hz, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,66 (m, 2H), 7,88 (m, 1H), 7,99 (s, 1H), 8,16 (d, J = 10 Hz, 1H), 8,72 (m, 1H), 9,00 (m, 1H). 28.5 148 mg (0,66 mmol) de triacetoxiboridreto de sódio são
adicionados a uma solução de 80,3 mg (0,17 mmol) de cloridrato de 6-(3,5- difluorofenila)-2-[3-(5-piperidin-4-iloxazol-2-ila)benzila]-2/-/-piridazin-3-ona em 1,5 ml de solução aquosa a 37% de formaldeído, e a mistura é agitada em temperatura ambiente por 18 horas. Solução saturada de carbonato de hi- drogênio de sódio e solução aquosa a 15% de hidróxido de sódio são adi- cionadas à mistura da reação, a qual é então extraída com acetato de etila. A fase orgânica é secada sobre sulfato de sódio e evaporada. O resíduo é fervido em éter terc-butila metílico, deixado para esfriar, filtrado com sucção e secado a vácuo: 6-(3,5-difluorofenila)-2-{3-[5-(1-metilpiperidin-4-ila)oxazol- 2-ila]benzila}-2H-piridazin-3-ona ("A88") como cristais incolores; ESI 463;
1H-RMN (de-DMSO): δ [ppm] = 1,63 (m, 2H), 1,94 (m, 2H), 1,99 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,72 (m, 1H), 2,78 (m, 2H), 5,42 (s, 2H), 7,00 (d, J = 1 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 10 Hz, 1H), 7,35 (tt, J1 = 9,5 Hz, J2 = 2 Hz, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,66 (m, 2H), 7,86 (m, 1H), 7,99 (s, 1H), 8,15 (d, J = 10 Hz, 1H). Os seguintes compostos são preparados de modo análogo
2-[3-(5-piperidin-4-iloxazol-2-ila)benzila]-6-(3,4,5-trifluorofenila)- 2H-piridazin-3-ona ("A89"), ESI 467, 2-[3-(5-piperidin-4-iloxazol-2-ila)benzila]-6-(3-clorofenila)-2H- piridazin-3-ona ("A90"),
Exemplo 29
A preparação de 6-(3,5-difluorofenila)-2-[3-(5-piperidin-4-iltiazol- 2-ila)benzila]-2H-piridazin-3-ona ("ΑΘΙ") e de 6-(3,5-difluorofenila)-2-{3-[5-(1- metilpiperidin-4-ila)tiazol-2-ila]benzila}-2H-piridazin-3-ona ("A92") é realizada de modo análogo ao seguinte esquema HCI/dioxano
F
29.1 Uma suspensão de 1,90 g (3,36 mmol) de terc-butila 4-(2- {3-[3-(3,5-difluorofenila)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetila]benzoilamino}acetila)- piperidina-1-carboxilato e 681 mg (1,68 mmol) de 2,4-bis(4-metoxifenila)-2,4- ditioxo-1,3,2,4-ditiafosfetano (reagente de Lawesson) em 6 ml de tolueno é
aquecida a 1100C por 18 horas. A mistura é deixada para esfriar, e solução saturada de carbonato de hidrogênio de sódio e diclorometano são adiciona- dos. A fase orgânica é separada, secada sobre sulfato de sódio e evapora- da. O resíduo é cromatografado sobre uma coluna de sílica-gel com dicloro- metano/metanol como eluente: terc-butila 4-(2-{3-[3-(3,5-difluorofenila)-6- oxo-6H-piridazin-1-ilmetila]fenila}tiazol-5-ila)-piperidina-1-carboxilato como óleo marrom amarelado; ESI 565.
29.2 1,13 g (0,43 mmol) de terc-butila 4-(2-{3-[3-(3,5- difluorofenila)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetila]fenifa}tiazol-5-ila)piperidina-1- carboxilato são dissolvidos em 12 ml de HCI a 4 N em dioxano e deixados em temperatura ambiente por 18 horas. Água e acetato de etila são adicio- nados à mistura da reação. A fase orgânica é separada. A fase aquosa é tornada alcalina usando 15% de solução aquosa de hidróxido de sódio e ex- traída com acetato de etila. A fase orgânica é secada sobre sulfato de sódio e evaporada. O resíduo é cromatografado sobre uma coluna de sílica-gel com diclorometano/metanol: 6-(3,5-difluorofenila)-2-[3-(5-piperidin-4-iltiazol- 2-ila)benzila]-2/-/-piridazin-3-ona ("A91") como cristais amarelados; ESI 465; 1H-RMN (de-DMSO): δ [ppm] = 1,54 (m, 2H), 1,94 (m, 2H), 2,65
(m, 2H), 3,04 (m, 3H), 5,43 (s, 2H), 7,15 (d, J = 10 Hz, 1H), 7,36 (tt, J1 = 9,5 Hz1 J2 = 2 Hz1 1H), 7,47 (m, 2H), 7,66 (m, 3H), 7,80 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 8,16 (d, J = 10 Hz, 1H).
Analogamente ao Exemplo 28.5, 6-(3,5-difluorofenila)-2-[3-(5- piperidin-4-iltiazol-2-ila)benzila]-2H-piridazin-3-ona é reagida com formaldeí- do e triacetoxiboridreto de sódio para dar 6-(3,5-difluorofenila)-2-{3-[5-(1- metilpiperidin-4-ila)tiazol-2-ila]benzila}-2H-piridazin-3-ona ("A92"), ESI 479. Os seguintes compostos são obtidos de modo análogo formiato de 2-[3-(5-piperidin-4-iltiazol-2-ila)benzila]-6-(3,4,5- trifluorofenila)-2H-piridazin-3-ona ("A93"), ESI 483;
formiato de 6-(3-clorofenila)-2-[3-(5-piperidin-4-iltiazol-2- ila)benzila]-2H-piridazin-3-ona ("A94"), ESI 464;
cloridrato de 6-(3,5-difluorofenila)-2-[3-(5-piperidin-3-iltiazol-2- ila)benzila]-2H-piridazin-3-ona ("A96"), ESI 465; 2-[3-(5-azetidin-3-iltiazol-2-ila)benzila]-6-(3,5-difluorofenila)-2H-
piridazin-3-ona ("A97")
F
6-(3,5-difluorofenila)-2-[3-(5-piperidin-4-ilmetiltiazol-2-ila)benzila]- 2/-/-piridazin-3-ona ("A98"), trifluoroacetato, ESI 479; 6-(3,5-difluorofenila)-2-(3-{5-[1-(2-metoxietila)piperidin-4-ila]- tiazol-2-ila}benzila)-2H-piridazin-3-ona ("A99"), cloridrato, ESI 523,
-o
\
10
6-(3,5-difluorofenila)-2-{3-[5-(1-metilpiperidin-4-ilmetila)tiazol-2- ila]benzila}-2H-piridazin-3-ona ("A99a");
6-(3,5-difluorofenila)-2-[3-(5-pirrolidin-2-iltiazol-2-ila)benzila]-2H- piridazin-3-ona ("A100").
Exemplo 30
A preparação de 6-(3-clorofenila)-2-{3-[5-(4-metilpiperazin-1- ilmetila)tiazol-2-ila]benzila}-2H-piridazin-3-ona ("A95") é realizada de modo análogo ao seguinte esquema
NaHS
CN cloreto de dietila- mônio
Cl
DMF
cloromalonaldeído
acetona
^0A
15
/—\ HN N-
NaBH(OAc)3
"A95"
30.1 3,44 g (41,7 mmol) de hidrato de sulfeto de hidrogênio de sódio e 4,57 g de cloreto de dietilamônio são adicionados a uma solução de 4,56 g (13,9 mmol) de 3-[3-(3-clorofenila)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetila]- benzonitrilo em 10 ml de DMF, e a suspensão resultante é agitada a 55°C por 18 horas sob nitrogênio. Depois da mistura ter sido resfriada até a tem- peratura ambiente, 30 ml de água são adicionados. O precipitado resultante é filtrado com sucção, lavado com água e secado a vácuo: 3-[3-(3- clorofenila)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetila]tiobenzamida como cristais amare- los; ESI 356.
30.2 Uma suspensão de 3,97 g (10,6 mmol) de 3-[3-(3- clorofenila)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetila]tiobenzamida e 1,55 g (13,8 mmol) de cloromalonaldeído em 22 ml de acetona é aquecida em ebulição por 5 horas com agitação. A mistura da reação é evaporada, e o resíduo é secado a vácuo: 2-{3-[3-(3-clorofenila)-6-oxo-6H-piridazin-1 -ilmetila]fenila}-tiazol-5- carbaldeído como vidro marrom, o qual é empregado para reações subse- quentes sem purificação adicional; ESI 408. 30.3 60 mg (1,0 mmol) de ácido acético e 320 mg (1,51 mmol)
de triacetoxiboridreto de sódio são adicionados a uma solução de 527 mg (cerca de 1,0 mmol) de 2-{3-[3-(3-clorofenila)-6-oxo-6H-piridazin-1- ilmetila]fenila}tiazol-5-carbaldeído bruto e 128 mg (1,3 mmol) de 1- metilpiperazina em 4 ml de diclorometano, e a mistura é agitada em tempe- ratura ambiente por 18 horas. 1 N de NaOH é adicionado à mistura da rea- ção, e a fase orgânica é separada. A fase orgânica é secada sobre sulfato de sódio e evaporada. O resíduo é cromatografado sobre uma coluna de sílica-gel com diclorometano/metanol como eluente: 6-(3-clorofenila)-2-{3-[5- (4-metilpiperazin-1-ilmetila)tiazol-2-ila]benzila}-2H-piridazin-3-ona ("A95") como cristais amarelo ocre; ESI493.
Os seguintes compostos são preparados de modo análogo
6-(3,5-difluorofenila)-2-{3-[5-(4-metilpiperazin-1-ilmetila)tiazol-2- ila]benzila}-2H-piridazin-3-ona ("A101"), ESI 494;
6-(3,5-difluorofenila)-2-[3-(5-morfolin-4-ilmetiltiazol-2-ila)benzila]- 2H-piridazin-3-ona ("A102"), ESI 481.
Exemplo 31
A preparação de 6-(3,5-difluorofenila)-2-[3-(4-metiltiazol-2- ila)benzila]-2H-piridazin-3-ona ("A103") é realizada de modo análogo ao se- guinte esquema 60 μΙ de cloroacetona são adicionados a uma solução de 179 g (0,50 mmol) de 3-[3-(3,5-difluorofenila)-6-oxo-6H-piridazin-1-ilmetila] tioben- zamida em 3 ml de etanol, e a mistura é aquecida em ebulição por 5 horas. A mistura da reação é evaporada, e o resíduo é cromatografado sobre uma coluna de sílica-gel com diclorometano/metanol: 6-(3,5-difluorofenila)-2-[3-(4- metiltiazol-2-ila)benzila]-2/-/-piridazin-3-ona ("A103") como sólido amarelado; ESI 396.
Um procedimento análogo dá o composto
6-(3,5-difluorofenila)-2-(3-tiazol-2-ilbenzila)-2H-piridazin-3-ona ("A104"), ESI 382.
Exemplo 32
A preparação de 6-(3,5-difluorofenila)-2-{3-[1-(2-piperidin-1- iletila)-1H-1,2,3-triazol-4-ila]benzila}-2H-piridazin-3-ona ("A105") é realizada de modo análogo ao seguinte esquema KOH
N,-
cobre em pó cloreto de trietilamônio
"A105", cloridrato, ESI477 Um procedimento análogo dá o composto 6-(3,5-difluorofenila)- 2-{3-[1 -(2-morfolin-4-iletila)-1 H-1,2,3-triazol-4-ila]benzila}-2H-piridazin-3-ona ("A106"), ESI 479.
Exemplo 33
A preparação de 6-(3,5-difluorofenila)-2-{3-[5-(4-metilpiperazina- 1-carbonila)isoxazol-3-ila]benzila}-2/-/-piridazin-3-ona ("A107") é realizada de modo análogo ao seguinte esquema NL,
Exemplo 34
A preparação de 6-(3,5-difluorofenila)-2-[3-(5-oxo-4,5-diidro 1,2,4-tiadiazol-3-ila)benzila]-2H-piridazin-3-ona ("A108"), ESI 399, é realiza
da de modo análogo ao seguinte esquema
CCL
Cs2CO3
DMF
"A108" 10
Exemplo 35
A preparação de 6-(3,5-difluorofenila)-2-{3-[5-(4-metilpiperazin- 1 -ila)-1,2,4-tiadiazol-3-ila]benzila}-2H-piridazin-3-ona ("A109") é realizada de modo análogo ao seguinte esquema
F " A109"
Um procedimento análogo dá o composto 6-(3,5-difluorofenila)- 2-(3-{5-[4-(2-metoxietila)piperazin-1-ila]-1,2,4-tiadiazol-3-ila}benzila)-2H- piridazin-3-ona ("A109a"), cloridrato, ESI 525 N.
λ
N-S
N'
N
Exemplo 36
A preparação de 6-(3,5-difluorofenila)-2-[3-(5-morfolin-4- ilmetiloxazol-2-ila)benzila]-2H-piridazin-3-ona ("A110"), ESI 465, é realizada de modo análogo ao seguinte esquema OH + h^
EDCl HOBt DMF
OH .Ν.
oxalila cloreto trietilamina dimetila sulfóxido
Exemplo 37
A preparação de 6-(3,5-difluorofenila)-2-(3-{5-[4-(2-hidroxietila) piperazin-1-ila]-1,2,4-oxadiazol-3-ila}benzila)-2H-piridazin-3-ona ("A111") < realizada de modo análogo ao seguinte esquema: 37.1 1,77 g (18,0 mmol) de dietilcianamida são adicionados a uma suspensão de 5,35 g (15,0 mmol) de N-hidroxi-3-[6-oxo-3-(3,5- difluorofenila)-6H-piridazin-1-ilmetila]benzamidina em 30 ml de 2- metoxietanol, e a mistura é agitada em uma temperatura de 120° por 18 ho-
ras. A mistura da reação é deixada para esfriar, filtrada com sucção, e o re- síduo é lavado com diclorometano. O resíduo é secado a vácuo: 2-[3-(5- amino-1,2,4-oxadiazol-3-ila)benzila]-6-(3,5-difluorofenila)-2H-piridazin-3-ona como cristais avermelhados; ESI 382.
37.2 1,14 ml (9,00 mmol) de trimetilclorossilano são adiciona- dos a uma suspensão de 381 mg (1,00 mmol) de 2-[3-(5-amino-1,2,4-
oxadiazol-3-ila)benzila]-6-(3,5-difluorofenila)-2H-piridazin-3-ona em 5 ml de diclorometano. Uma solução de 865 mg (3,00 mmol) de nitrito de tetrabuti- lamônio em 3 ml de diclorometano é lentamente adicionada gota a gota a esta suspensão em temperatura ambiente com agitação. Depois da mistura da reação ter sido agitada em temperatura ambiente por 16 horas, é filtrada. O filtrado é particionado entre dilute solução de carbonato de hidrogênio de sódio e diclorometano. A fase orgânica é secada sobre sulfato de sódio e evaporada, dando 2-[3-(5-cloro-1,2,4-oxadiazol-3-ila)benzila]-6-(3,5- difluorofenila)-2H-piridazin-3-ona bruta como óleo amarelado, o qual é em- pregado para a próxima reação sem purificação adicional; ESI 401.
37.3 63,3 mg (0,49 mmol) de hidroxietilpiperazina e 39 mg (0,40 mmol) de trietilamina são adicionados a uma solução de 260 mg (cerca de 0,32 mmol) de 2-[3-(5-cloro-1,2,4-oxadiazol-3-ila)benzila]-6-(3,5- difluorofenila)-2/-/-piridazin-3-ona bruta em 1 ml de THF, e a mistura é agita- da em temperatura ambiente por 2 horas. Solução saturada de cloreto de sódio e acetato de etila são adicionados à mistura da reação. A fase aquos é separada, e a fase orgânica é lavada duas vezes com água, secada sobre sulfato de sódio e evaporada. O resíduo é purificado por HPLC do preparati- vo. 0,3 ml de HCI a 1 N é adicionado às frações contendo produto, e a mistu- ra é liofilizada: 6-(3,5-difluorofenila)-2-(3-{5-[4-(2-hidroxietila)piperazin-1-ila]- 1,2,4-oxadiazol-3-ila}benzila)-2H-piridazin-3-ona cloridrato como cristais in- colores; ESI 496.
Os seguintes compostos são obtidos de modo análogo
20
No. Nome e/ou estrutura ESI "A112" vyv-^^^ry O-V0H F "A113" FjY N-cf ^ F "A114" IcT ^ ^oh "A115" ° A Ns^ N-o' "A 116" JTy0A N-O N— -\ U OH
Exemplo 38
A preparação de 4-(3-{3-[3-(3,5-difluorofenila)-6-oxo-6H- piridazin-1-ilmetila]fenila}-1,2,4-oxadiazol-5-ila)morfolin-3-ona ("A117") é rea- lizada de modo análogo ao seguinte esquema:
,0
Cl
o
110°C
Cs2CO3
N H I \>-N
O O-
acetonitrila
,Cl
-CI
10
"A117"
38.1 252 mg (1,60 mmol) de (2-cloroetoxi)acetila cloreto são adicionados a uma suspensão de 381 mg (1,00 mmol) de 2-[3-(5-amino- 1,2,4-oxadiazol-3-ila)benzila]-6-(3,5-difluorofenila)-2H-piridazin-3-ona em 2 ml de tolueno, e a mistura é agitada em uma temperatura de 110° por 40 horas. A mistura da reação é deixada para esfriar, diluída com éter de petró- leo e filtrada com sucção. O resíduo é recristalizado a partir de acetonitrila: 2-(2-cloroetoxi)-N-(3-{3-[3-(3,5-difluorofenila)-6-oxo-6H-piridazin-1- ilmetila]fenila}-1,2,4-oxadiazol-5-ila)acetamida como cristais amarelo ocre; ESI 502.
38.2 Uma suspensão de 390 mg (0,70 mmol) de 2-(2- cloroetoxi)-N-(3-{3-[3-(3,5-difluorofenila)-6-oxo-6H^iridazin-1-ilmetila]fenila}- 1,2,4-oxadiazol-5-ila)acetamida (cerca de 90%) e 228 mg (0,70 mmol) de carbonato de césio em 2 ml de acetonitrila é agitada em temperatura ambi- ente por 18 horas. Água é adicionada à mistura da reação, e o precipitado resultante é filtrado com sucção. O resíduo é secado e recristalizado a partir de acetonitrila: 4-(3-{3-[3-(3,5-difluorofenila)-6-oxo-6H-piridazin-1- ilmetila]fenila}-1,2,4-oxadiazol-5-ila)morfolin-3-ona como cristais incolores; ESI 466.
Exemplo 39
A preparação de 6-(3-clorofenila)-2-[3-(5-metila-4,5-diidrotiazol- 2-ila)benzila]-2H-piridazin-3-ona ("A118") é realizada de modo análogo ao seguinte esquema:
Uma suspensão de 203 mg (0,51 mmol) de 3-[3-(3-clorofenila)- 6-oxo-6/-/-piridazin-1-ilmetila]-N-(2-hidroxipropila)benzamida (preparação análoga ao Exemplo 27) e 106 mg (0,261 mmol) de 2,4-bis(4-metoxifenila)- 2,4-dithioxo-1,3,2,4-ditiadifosfetano (reagente de Lawesson) em 2 ml de to- Iueno é aquecida em ebulição por 18 horas. A mistura da reação é particio- nada entre solução saturada de carbonato de hidrogênio de sódio e dicloro- metano. A fase orgânica é secada sobre sulfato de sódio e evaporada. O resíduo é purificado por meio de HPLC do preparativo: 6-(3-clorofenila)-2-[3- (5-metila-4,5-diidrotiazol-2-ila)benzila]-2/-/-piridazin-3-ona como sólido ama- relo; ESI 396.
Exemplo 40
A preparação de 6-[4-(3-dimetilaminopropoxi)-3,5-difluorofenila]- 2-[3-(5-metila-1,2,4-oxadiazol-3-ila)benzila]-2H-piridazin-3-ona ("A119") é realizada de modo análogo ao seguinte esquema: "Α119"
40,3 mg (1,01 mmol) de hidreto de sódio (60% em óleo de para- fina) são adicionados a uma solução de 200 mg (0,50 mmol) de 2-[3-(5- metila-1,2,4-oxadiazol-3-ila)benzila]-6-(3,4,5-trifluorofenila)-2/-/-piridazin-3- ona em 10 ml de DMF sob argônio, e a mistura é agitada em temperatura ambiente por 10 minutos. 118 μΙ (1,01 mmol) de 3-(dimetilamino)-1-propanol são então adicionados, e a mistura é agitada em temperatura ambiente por três horas. A mistura da reação é adicionada a água e extraída com acetato de etila. A fase orgânica é secada sobre sulfato de sódio, evaporada e purifi- cada por HPLC do preparativo: 6-[4-(3-dimetilaminopropoxi)-3,5- difluorofenila]-2-[3-(5-metila-1,2,4-oxadiazol-3-ila)benzila]-2H-piridazin-3-ona trifluoroacetato como vidro incolor; ESI 482.
Os seguintes compostos são obtidos de modo análogo. N0 Nome e/ou estrutura ESI "A120" fY^AV Oj F "A121" f^N^oV N~0 F "A122" N^ F
Dados farmacológicos Inibição da Met quinase Tabela 1
N0 do Composto IC5O (ensaio enzimática) IC50 (ensaio celular) "A1" A "A11" A "A12" A "A13" A "A20" A "A21" A "A22" A "A33" A "A46" A "A48" A "A50" A "A88" A "A91" A "A111" A "A123" A "A 124" A
IC50: 10 nM -1 μΜ = A
1 μΜ- 10 μΜ = B
> 10 mM =C
O seguintes exemplos se referem a medicamentos: Exemplo A: Frascos de injeção
Uma solução de 100 g de um ingrediente ativo da fórmula I e 5 g de fosfato de hidrogênio dissódico em 3 L de água bidestilada é ajustada para pH 6.5 usando 2 N de ácido clorídrico, filtrada estérila, transferida para dentro de frascos de injeção, Iiofilizada sob condições estéreis e selada sob condições estéreis. Cada frasco de injeção contém 5 mg de ingrediente ati- vo.
Exemplo B: Supositórios
Uma mistura de 20 g de um ingrediente ativo da fórmula I com 100 g de Iecitina de soja e 1400 g de manteiga de cacau é fundido, vertido em moldes e deixada para esfriar. Cada supositório contém 20 mg de ingre- diente ativo.
Exemplo C: Solução
Uma solução é preparada a partir de 1 g de um ingrediente ativo da fórmula I, 9,38 g de NaH2PO4 ■ 2 H2O, 28,48 g de Na2HPO4 12 H2O e 0,1 g de cloreto de benzalcônio em 940 ml de água bidestilada. O pH é ajus- tado para 6.8, e a solução é composta até 1 I e esterilizada por irradiação. Esta solução pode ser usada sob a forma de gotas oculares.
Exemplo D: Pomada
500 mg de um ingrediente ativo da fórmula I são misturados com 99,5 g de Vaselina sob condições assépticas. Exemplo Ε: Comprimidos
Uma mistura de 1 kg de ingrediente ativo da fórmula I, 4 kg de lactose, 1,2 kg de fécula de batata, 0,2 kg de talco e 0,1 kg de estearato de magnésio é prensado em uma maneira convencional para dar comprimidos de tal modo que cada comprimido contém 10 mg de ingrediente ativo.
Exemplo F: Drágeas
Comprimidos são prensados de modo análogo ao Exemplo E e em seguida revestidos em uma maneira convencional com uma camada de sucrose, fécula de batata, talco, tragacanto e corante. Exemplo G: Cápsulas
2 kg de ingrediente ativo da fórmula I são introduzidos em cáp- sulas de gelatina dura em uma maneira convencional de tal modo que cada cápsula contém 20 mg do ingrediente ativo.
Exemplo H: Ampolas Uma solução de 1 kg de ingrediente ativo da fórmula I em 60 I
de água bidestilada é filtrada estérila, transferida para dentro de ampolas, Iiofilizada sob condições estéreis e selada sob condições estéreis. Cada am- pola contém 10 mg de ingrediente ativo.

Claims (28)

1. Compostos da fórmula <formula>formula see original document page 128</formula> na qual R1 denota Ar ou Het, R2 denota um heterociclo saturado, insaturado ou aromático de 5 membros tendo 1 a 4 átomos de Ν, O e/ou S, os quais podem ser não- substituídos ou mono- ou dissubstituídos por Hal1 A, (CH2)nOR31 N(R3)2, SR3 NO2, CN1 COOR31 CON(R3)2, NR3COA1 NR3SO2A1 SO2N(R3)2l S(O)mA1 Het1 -[O(R3)2JnN(R3)2l -[C(R3)2JnHet1l 0[C(R3)2]nN(R3)2l 0[C(R3)2]nHet1 S[C(R3)2]nN(R3)2, S[C(R3)2]nHet1, -NR3[C(R3)2]nN(R3)2l -NR3[C(R3)2]nHet1 -NR3Het1l NHCON(R3)2l NHCONH[C(R3)2]nN(R3)2l NHCONH[C(R3)2]nHet1 CON(R3)2l ONR3[C(R3)2]nN(R3)2l CONR3[C(R3)2]nHet1, COHet1l COA e/ou =O (carbonila oxigênio), R3 denota H ou A, R4, R5 cada, independentemente um do outro, denotam H, Hal, A, OR3, CN, COOR3, CON(R3)2, NR3COA, NR3SO2A, SO2N(R3)2 ou S(O)mA1 A denota alquila não-ramificado ou ramificado tendo 1 a 10 átomos de C, no qual 1 a 7 átomos de H podem ser substituídos por F, Cl e/ou Br, e/ou no qual um ou dois grupos CH2 podem ser substituídos por O, S1 SO1 SO2 e/ou grupos CH=CH1 ou alquila cíclica tendo 3 a 7 átomos de C1 Ar denota fenila, naftila ou bifenila, cada um dos quais é não-substituído ou mono-, di- ou trissubstituído por Hal, A, OR3, N(R3)2l SR3, NO2, CN, COOR3, CON(R3)2, NR3COA, NR3SO2A, SO2N(R3)2, S(O)mA, CO- Het1, Het1, 0[C(R3)2]nN(R3)2, 0[C(R3)2]nHet1, NHCOOA, NHCON(R3)2l NH COO[C(R3)2]nN(R3)2, NHCOO[C(R3)2]nHet1, NHCONH[C(R3)2]nN(R3)2, NH- CONH[C(R3)2]nHet1, OCONH[C(R3)2]nN(R3)2, OCONH[C(R3)2]nHet1 e/ou CO- A, Het denota um heterociclo mono-, bi- ou tricíclico saturado, insaturado ou aromático tendo 1 a 4 átomos de Ν, O e/ou S, os quais podem ser não-substituído ou mono-, di- ou trissubstituído por Hal, A, OR3, N(R3)2, SR3, NO2, CN, COOR3, CON(R3)2, NR3COA, NR3SO2A, SO2N(R3)2, S(O)mA, CO-Het1, Het1, 0[C(R3)2]nN(R3)2, 0[C(R3)2]nHet1, NHCOOA, NHCON(R3)2, NHCOO[C(R3)2]nN(R3)2, NHCOO[C(R3)2]nHet1, NHCONH[C(R3)2]nN(R3)2, NHCONH[C(R3)2]nHet1, OCONH[C(R3)2]nN(R3)2, OCONH[C(R3)2]nHet1, CO- Het1, CHO, COA, =S, =NH, =NA e/ou =O (carbonila oxigênio), Het1 denota um heterociclo monocíclico saturado ou aromáti- co tendo 1 a 2 átomos de N e/ou O, os quais podem ser mono- ou dissubsti- tuídos por A, OA, OH, Hal, (CH2)nN(R3)2, (CH2)nOR3, (CH2)nHet2 e/ou =O (carbonila oxigênio), Het2 denota pirrolidino, piperidino ou morfolino, Hal denota F, Cl, Br ou I, m denota O, 1 ou 2, η denota 1, 2, 3 ou 4, e derivados, solvatos, sais, tautômeros e estereoisômeros far- maceuticamente utilizáveis dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as proporções,
2. Compostos de acordo com a reivindicação 1 nos quais A denota alquila não-ramificado ou ramificado tendo 1 a 10 átomos de C, no qual 1 a 7 átomos de H podem ser substituídos por F e/ou Cl, e derivados, solvatos, sais, tautômeros e estereoisômeros far- maceuticamente utilizáveis dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as proporções.
3. Compostos de acordo com a reivindicação 1 ou 2 nos quais Ar denota fenila o qual é não-substituída ou mono-, di- ou trissubstituído por Hal1 CN e/ou S(O)mA1 e derivados, solvatos, sais, tautômeros e estereoisômeros far- maceuticamente utilizáveis dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as proporções.
4. Compostos de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 3 nos quais Het denota um heterociclo aromático mono- ou bicíclico tendo 1 a 3 átomos de Ν, O e/ou S, os quais podem ser não-substituído ou mono-, di- ou trissubstituído por Hal, e derivados, solvatos, sais, tautômeros e estereoisômeros far- maceuticamente utilizáveis dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as proporções.
5. Compostos de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 4 nos quais Het denota tiazolila, tienila, piridila, benzo-1,2,5-tiadiazolila ou benzo-1,3-dioxolila, e derivados, solvatos, sais, tautômeros e estereoisômeros far- maceuticamente utilizáveis dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as proporções.
6. Compostos de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 5 nos quais R2 denota um heterociclo saturado, insaturado ou aromático de 5 membros tendo 1 a 4 átomos de Ν, O e/ou S, os quais podem ser não- substituídos ou mono- ou dissubstituídos por Hal, A, (CH2)nOR3, N(R3)2, SR3, Het1, -[C(R3)2JnN(R3)2, -[C(R3)2JnHet1, S[C(R3)2]nN(R3)2, -NR3[C(R3)2]nN(R3)2, - NR3[C(R3)2]nHet1, -NR3Het1, COHet1 e/ou =O (carbonila oxigênio), e derivados, solvatos, sais, tautômeros e estereoisômeros far- maceuticamente utilizáveis dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as proporções.
7. Compostos de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 6 nos quais R2 denota um heterociclo selecionado entre o grupo I,2,4-oxadiazolila, 1,3,4-oxadiazolila, oxazolila, diidro-oxazolila, pirazolila, imidazolila, triazolila, tetrazolila, pirrolila, furanila, tienila, tiazolila, diidrotiazolila, tiadiazolila, oxazolidinila, pirrolidinila, piperidinila, os quais podem ser mono- ou dissubstituídos por Hal, A, (CH2)nOR31 N(R3)2, SR31 Het1, -[C(R3)2JnN(R3)2, -[C(R3)2JnHet1, S[C(R3)2]nN(R3)2, -NR3[C(R3)2]nN(R3)2, -NR3[C(R3)2]nHet1, -NR3Het1, COHet1 e/ou =O (carbonila oxigênio), e derivados, solvatos, sais, tautômeros e estereoisômeros far- maceuticamente utilizáveis dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as proporções.
8. Compostos de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 7 nos quais R4, R5 denotam H, e derivados, solvatos, sais, tautômeros e estereoisômeros far- maceuticamente utilizáveis dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as proporções.
9. Compostos de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 8 nos quais R3 denota H, metila, etila, propila, isopropila, butila ou terc- butila, e derivados, solvatos, sais, tautômeros e estereoisômeros far- maceuticamente utilizáveis dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as proporções.
10. Compostos de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 9 nos quais R1 denota 4-fluorofenila, 3,5-difluorofenila, 3,4-difluorofenila, 3,4,5-trifluorofenila, 2-clorofenila, 3-clorofenila, 3-cianofenila, 4-cianofenila, A- metilsulfonilfenila, piridila, benzo-1,3-dioxolila ou benzo-1,2,5-tiadiazolila, e derivados, solvatos, sais, tautômeros e estereoisômeros far- maceuticamente utilizáveis dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as proporções.
11. Compostos de acordo com uma ou mais das reivindicações .1 a 10 nos quais Het1 denota um heterociclo monocíclico saturado ou aromático tendo 1 a 2 átomos de N e/ou O, os quais podem ser mono- ou dissubstituí- dos por A, (CH2)nHet21 (CH2)nN(R3)2 e/ou (CH2)nOR31 e derivados, solvatos, sais, tautômeros e estereoisômeros far- maceuticamente utilizáveis dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as proporções.
12. Compostos de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 11 nos quais Het1 denota piperidin-1-ila, pirrolidin-1-ila, morfolin-4-ila, pipe- razin-1-ila, 1,3-oxazolidin-3-ila, imidazolidinila, oxazolila, tiazolila, tienila, 1,4- diazepanila, furanila ou piridila, onde os radicais também podem ser mono- ou dissubstituídos por A, (CH2)nHet2, (CH2)nN(R3)2 e/ou (CH2)nOR31 e derivados, solvatos, sais, tautômeros e estereoisômeros far- maceuticamente utilizáveis dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as proporções.
13. Compostos de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 12 nos quais R1 denota Ar ou Het, R2 denota um heterociclo saturado, insaturado ou aromático de membros tendo 1 a 4 átomos de Ν, O e/ou S1 os quais podem ser não- substituídos ou mono- ou dissubstituídos por Hal1 A, (CH2)nOR3, N(R3)2, SR3, Het1l -[C(R3)2JnN(R3)2l -[C(R3)2JnHet1l S[C(R3)2]nN(R3)2l -NR3[C(R3)2]nN(R3)2l - NR3[C(R3)2]nHet1, -NR3Het1l COHet1 e/ou =O (carbonila oxigênio), R3 denota H ou A, R4, R5 denotam H,
14. A denota alquila não-ramificado ou ramificado tendo 1 a 10 á- tomos de C, no qual 1 a 7 átomos de H podem ser substituídos por F e/ou Cl, Ar denota fenila o qual é não-substituída ou mono-, di- ou tris- substituído por Hal, CN e/ou S(O)mA, Hetdenota um heterociclo aromático mono- ou bicíclico tendo 1 a 3 átomos de Ν, O e/ou S, os quais podem ser não-substituído ou mono-, di- ou trissubstituído por Hal1 Het1 denota um heterociclo monocíclico saturado ou aromáti- co tendo 1 a 2 átomos de N e/ou O, os quais podem ser mono- ou dissubsti- tuídos por A, (CH2)nHet21 (CH2)nN(R3)2 e/ou (CH2)nOR31 Het2 denota pirrolidino, piperidino ou morfolino, Haldenota F, Cl, Brou I, m denota O, 1 ou 2, η denota 1, 2, 3 ou 4, e derivados, solvatos, sais, tautômeros e estereoisômeros far- maceuticamente utilizáveis dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as proporções. V14. Compostos de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 13 nos quais R1 denota Ar ou Het1 R2 denota um heterociclo selecionado entre o grupo 1,2,4-oxadiazolila, 1,3,4-oxadiazolila, oxazolila, diidro- oxazolila, pirazolila, imidazolila, triazolila, tiadiazolila, tetrazolila, pirrolila, fu- ranila, tienila, tiazolila, diidrotiazolila, oxazolidinila, os quais podem ser mono- ou dissubstituídos por Hal, A, (CH2)nOR3, N(R3)2, SR3, Het1, -[C(R3)2]nN(R3)2, -[C(R3)2JnHet1, S[C(R3)2]nN(R3)2, -NR3[C(R3)2]nN(R3)2, -NR3[C(R3)2]nHet1, -COHet1 e/ou =O (carbonila oxigênio), R3 denota H, metila, etila, propila, isopropila, butila ou terc- butila, R4, R5 denota H, A denota alquila não-ramificado ou ramificado tendo 1 a 10 á- tomos de C, no qual 1 a 7 átomos de H podem ser substituídos por F e/ou Cl, Ar denota fenila o qual é não-substituída ou mono-, di- ou tris- substituído por Hal1 CN e/ou S(O)mA, Hetdenota tiazolila, tienila, piridila, benzo-1,2,5-tiadiazolila ou benzo-1,3-dioxolila, Het1 denota piperidin-1-ila, pirrolidin-1-ila, morfolin-4-ila, pipe- razin-1-ila, 1,3-oxazolidin-3-ila, imidazolidinila, oxazolila, tiazolila, tienila, 1,4- diazepanila, furanila ou piridila, onde os radicais também podem ser mono- ou dissubstituídos por A, (CH2)nHet21 (CH2)nN(R3)2 e/ou (CH2)nOR3, Het2 denota pirrolidino, piperidino ou morfolino, Haldenota F, Cl, Brou I, m denota O, 1 ou 2, η denota 1, 2, 3 ou 4, e derivados, solvatos, sais, tautômeros e estereoisômeros far- maceuticamente utilizáveis dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as proporções.
15. Compostos de acordo com a reivindicação 1, selecionados N0 Estrutura e/ou nome "A1" 6-(3,5-Difluorofenila)-2-[3-(5-metila-1,2,4-oxadiazol-3- ila)benzila]-2/-/-piridazin-3-ona "A2" 2-[3-(5-Metila-1,2,4-oxadiazol-3-ila)benzila]-6-(3,4,5- trifluorofenila)-2H-piridazin-3-ona "A3" 6-(3,5-Difluorofenila)-2-[4-(5-metila-1,2,4-oxadiazol-3- ila)benzila]-2H-piridazin-3-ona "A4" 6-(4-Fluorofenila)-2-[3-(5-metila-1,2,4-oxadiazol-3-ila)benzila]- 2H-piridazin-3-ona "A5" 2-[3-(5-Metila-1,2,4-oxadiazol-3-ila)benzila]-6-piridin-3-ila-2/-/- piridazin-3-ona N=7 N N /=< <table>table see original document page 135</column></row><table> <table>table see original document page 136</column></row><table> <table>table see original document page 137</column></row><table> <table>table see original document page 138</column></row><table> <table>table see original document page 139</column></row><table> <table>table see original document page 140</column></row><table> <table>table see original document page 141</column></row><table> <table>table see original document page 142</column></row><table> <table>table see original document page 143</column></row><table> <table>table see original document page 144</column></row><table> <table>table see original document page 145</column></row><table> <table>table see original document page 146</column></row><table> <table>table see original document page 147</column></row><table> <table>table see original document page 0</column></row><table> <table>table see original document page 149</column></row><table> <table>table see original document page 150</column></row><table> <table>table see original document page 151</column></row><table> e derivados, solvatos, sais, tautômeros e estereoisômeros far- maceuticamente utilizáveis dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as proporções.
16. Processo para a preparação de compostos da fórmula I, co- mo definido nas reivindicações 1 a 15 e derivados, sais, solvatos, tautôme- ros e estereoisômeros farmaceuticamente utilizáveis dos mesmos, caracteri- zado em que a) um composto da fórmula Il <formula>formula see original document page 151</formula> na qual R1 tem o significado indicado na reivindicação 1, é reagido com um composto da fórmula Ill <formula>formula see original document page 152</formula> na qual R21 R31 R4 e R5 têm os significados indicados na Reivin- dicação 1 e L denota Cl, Br, I ou um grupo OH livre ou reativamente fun- cionalmente modificado, ou b) um radical R2 é convertido em outro radical R2 por i) acilar ou alquilar um grupo amino, ii) ciclizar um derivado oxiamidina para dar um derivado oxadiazol, iii) ciclizar um derivado amida para dar um derivado oxa- zol, iv) reagir um derivado de éster alquílico com um derivado N-hidroxiamidina para dar um derivado oxadiazol, v) ciclizar um derivado N-(aminotiocarbonila)hidrazida pa- ra dar um derivado oxadiazol, vi) alquilar um grupo um SH1 vii) reagir um grupo ciano com um derivado azida para dar um derivado tetrazol ou c) em que é liberado a partir de um de seus derivados funcio- nais por tratamento com um agente de solvólise ou hidrogenólise, e/ou uma base ou ácido da fórmula I é convertida em um de seus sais.
17. Medicamentos compreendendo no mínimo um composto da fórmula I, como definido na reivindicação 1 a 15 e/ou derivados, sais, solva- tos, tautômeros e estereoisômeros farmaceuticamente utilizáveis dos mes- mos, incluindo misturas dos mesmos em todas as proporções, e opcional- mente excipientes e/ou adjuvantes.
18. Uso de compostos, como definido na reivindicação 1 a 15 e derivados, sais, solvatos, tautômeros e estereoisômeros farmaceuticamente utilizáveis dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as propor- ções, para a preparação de um medicamento para o tratamento de doenças nas quais a inibição, regulação e/ou modulação de transdução de sinal de quinase desempenha um papel.
19. Uso de acordo com a reivindicação 18 de compostos de a- cordo com a reivindicação 1 a 15, e derivados, solvatos e estereoisômeros farmaceuticamente utilizáveis dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as proporções, para a preparação de um medicamento para o tratamento de doenças as quais são influenciadas por inibição de tirosina quinases pelos compostos como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 15.
20. Uso de acordo com a reivindicação 18 para a preparação de um medicamento para o tratamento de doenças as quais são influenciadas por inibição de Met quinase pelos compostos como definido na reivindicação 1 a 15.
21. Uso de acordo com a reivindicação 19 ou 20, onde a doença a ser tratada é um tumor sólido.
22. Uso de acordo com a reivindicação 21, onde o tumor sólido se origina do grupo de tumores do epitélio escamoso, da bexiga, do estôma- go, dos rins, de cabeça e pescoço, do esôfago, do colo do útero, da tireóide, dos intestinos, do fígado, do cérebro, da próstata, do trato urogenital, do sis- tema linfático, do estômago, da Iaringe e/ou do pulmão.
23. Uso de acordo com a reivindicação 21, onde o tumor sólido se origina do grupo leucemia monocítica, adenocarcinoma pulmonar, carci- nomas pulmonares de células pequenas, câncer pancreático, glioblastomas e carcinoma de mama.
24. Uso de acordo com a reivindicação 22, onde o tumor sólido se origina do grupo de adenocarcinoma pulmonar, carcinomas pulmonares de células pequenas, câncer pancreático, glioblastomas, cólon carcinoma and carcinoma de mama.
25. Uso de acordo com a reivindicação 19 ou 20, onde a doença a ser tratada é um tumor do sangue e do sistema imune.
26. Uso de acordo com a reivindicação 25, onde o tumor se ori- gina do grupo de leucemia mielóide aguda, leucemia mielóide crônica, aguda leucemia linfática e/ou crônica leucemia linfática.
27. Medicamentos compreendendo no mínimo um composto da fórmula I como definido em uma ou mais das reivindicações 1 a 15, e/ou de- rivados, solvatos e estereoisômeros farmaceuticamente utilizáveis dos mes- mos, incluindo misturas dos mesmos em todas as proporções, e no mínimo um ingrediente ativo de medicamento adicional.
28. Série (kit) consistindo em pacotes separados de (a) uma quantidade eficaz de um composto da fórmula I como definido em uma ou mais das reivindicações 1 a 15, e/ou derivados, solvatos, sais de estereoisômeros farmaceuticamente utilizáveis dos mes- mos, incluindo misturas dos mesmos em todas as proporções, e (b) uma quantidade eficaz de um ingrediente ativo de medi- camento adicional.
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