BRPI0716625A2 - Composição, e, uso de um agonista de receptor de glicocorticóide dissociado e um medicamento antialérgico. - Google Patents

Description

"COMPOSIÇÃO, Ε, USO DE UM AGONISTA DE RECEPTOR DE GLICOCORTICÓIDE DISSOCIADO E UM MEDICAMENTO ANTIALÉRGICO" FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO

A presente invenção diz respeito às composições e métodos para tratar, controlar, reduzir, melhorar ou prevenir alergia. Em particular, a presente invenção diz respeito às composições que compreendem agonistas do receptor de glicocorticóide dissociados ("DIGRAs") e métodos para o tratamento, controle, redução, melhora ou prevenção de alergia. Mais particularmente, a presente invenção diz respeito a tais composições e métodos para o tratamento, controle, redução, melhora ou prevenção de alergia ocular.

A alergia é uma reação excessiva do sistema imune do corpo as substâncias estranhas (conhecidas como alérgenos). As respostas inflamatórias mediadas pelo sistema imune são tipicamente classificadas em quatro categorias: I, II, II e IV. As respostas alérgicas pertencem as reações de hipersensibilidade imediata do Tipo 1 em que um corpo da pessoa é hipersensibilizado e desenvolve anticorpos do tipo IgE para os alérgenos típicos. Mastóides são um componente chave na cascata das respostas alérgicas. Mastóides são células residentes de tecido conjuntivo e contêm muitos compostos alergênicos diferentes em seus grânulos citoplásmicos, o melhor conhecido dos quais é a histamina.

A hipersensibilidade imediata resulta da seguinte seqüência de eventos: produção de IgE pelas células B em resposta a um alérgeno, ligação de Moléculas IgE aos receptores de FcbRI na superfície de mastóides, a interação de um alérgeno introduzido mais tarde do mesmo tipo com o IgE ligado e ativação dos mastóides e liberação de mediadores de alergia (um processo conhecido como desgranulação), incluindo a histamina. A histamina dilata vasos sangüíneos, torna-os mal vedados e ativa o endotélio. Isto leva a edema local, calor, vermelhidão e a atração e acumulação de outras células inflamatórias ao sítio da liberação de histamina. A histamina também irrita terminações nervosas (levando à coceira ou dor).

Outros mediadores inflamatórios liberados pelos mastóides ativados incluem prostaglandinas (tais como prostaglandina D2 ( PGD2")? prostaglandina E2 ("PGE2") e prostaglandina F2 ("PGF2")), leucotrienos (tais como leucotrieno C4 (LTC4), leucotrieno D4 ("LTD4"), leucotrieno E4 ("LTE4")), quimioatraentes (tais como fatores de ativação e plaquetas ("PAFs"), glicoproteína C5a) e citocinas (tais como IL-I, IL-4, IL-6 e TNF-a). Os PAFs são quimioatraentes potentes e estímulos de liberação de enzima lisossômica e formação de produto de oxigênio reativo pelos neutrófilos, eosinófilos e macrófagos. Além disso, os PAFs aumentam a pegajosidade de células endoteliais para leucócitos, promoção de sua acumulação no sítio da inflamação. C5a é um quimioatraente poderoso para eosinófilos. TNF-α é uma citocina pró-inflamatória principal, as atividades da qual incluem quimiotoxinas para eosinófilos. Os eosinófilos recrutados por sua vez secretam muitas citocinas tais como IL-3, GM-CSF (fatores estimuladores de colônia de granulócito-macrófago), TNF-α e IL-I quando ativados. Qualquer uma destas citocinas serve para realçar e sustentar o processo inflamatório alérgico. Por exemplo, IL-3 secretada pelos eosinófilos pode servir como um fator de crescimento para mastóides e assim realçam uma liberação de compostos pró-inflamatórios de mastóides. Portanto, uma amplificação incontrolada do processo inflamatório alérgico rapidamente pode se tornar prejudicial ao tecido hospedeiro circundante do sítio da inflamação. As terapias tradicionais para alergia têm incluído

antiistaminas, estabilizadores de mastóide, drogas antiinflamatórias não esteroidais ("NSAIDs") para casos moderados e glicocorticóides para casos mais graves.

Os glicocorticóides (também aqui referidos como "corticosteróides") representam um dos tratamentos clínicos mais eficazes para uma faixa de condições inflamatórias, incluindo inflamação aguda. Entretanto, drogas esteroidais podem ter efeitos colaterais que ameaçam a saúde global do paciente. A administração crônica de glicocorticóides pode levar à osteoporose induzida por droga pela supressão da absorção do cálcio intestinal e inibição da formação óssea. Outros efeitos colaterais adversos da administração crônica de glicocorticóides incluem hipertensão, hiperglicemia, hiperlipidemia (níveis aumentados de triglicerídeos) e hipercolesterolemia (níveis aumentados de colesterol) por causa dos efeitos destas drogas sobre os processo metabólicos do corpo.

Além disso, é conhecido que certos glicocorticóides têm um potencial maior para elevar a pressão intraocular ("IOP") do que os outros compostos nesta classe. Por exemplo, é conhecido que prednisolona, que é um agente antiinflamatório ocular muito potente, tem uma tendência maior para elevar o IOP do que a fluorometolona, que tem atividade antiinflamatória ocular moderada. É também conhecido que o riso de elevações de IOP associadas com o uso ofitálmico tópico de glicocorticóides aumenta com o tempo. Em outras palavras, o uso crônico (isto é, longa duração) destes agentes aumenta o risco de elevações significantes de IOP. Portanto, glicocorticóides podem não ser apropriados para o tratamento de alergia de longa duração do olho.

Portanto, existe uma necessidade contínua para fornecer compostos, composições e métodos para tratar, controlar, reduzir, melhorar ou prevenir alergia. Além disso, também é muito desejável fornecer tais compostos, composições e métodos que pelo menos tenham poucos ou apenas níveis baixos de efeitos colaterais. Além disso, também é muito desejável fornecer tais compostos, composições e métodos para tratar, controlar, reduzir, melhorar ou prevenir alergia do olho. SUMÁRIO No geral, a presente invenção fornece compostos, composições e métodos para tratar, controlar, reduzir, melhorar ou prevenir alergia.

Em um outro aspecto, tal alergia é alergia do olho.

Em um outro aspecto, tal alergia do olho é selecionada do grupo que consiste de conjuntivite alérgica sazonal, conjuntivite alérgica perene, ceratoconjuntivite vernal, ceratoconjuntivite atópica, conjuntivite papilar gigante, conjuntivite tóxica (ou conjuntivite folicular tóxica), alergia ocular de contato e combinações destas.

Ainda em um outro aspecto, os compostos ou composições compreendem um mimético de um glicorticóide para tratar, controlar, reduzir, melhorar ou prevenir alergia.

Ainda em um outro aspecto, os compostos ou composições compreendem pelo menos um medicamento antialérgico e um mimético de um glicorticóide para tratar, controlar, reduzir, melhorar ou prevenir alergia. Ainda em um outro aspecto, um tal mimético de um

glicorticóide compreende pelo menos um agonista do receptor de glicocorticóide dissociado ("DIGRA"), uma pró-droga, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um éster farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Em um outro aspecto, um tal medicamento antialérgico é

selecionado do grupo que consiste de antiistaminas (incluindo, sem limitação, compostos que se ligam à histamina (ligadores de histamina), antagonistas do receptor Hj, antagonistas do receptor H2 e antagonistas do receptor H4), antagonistas de leucotrieno, estabilizador de mastóides, imunomoduladores, agentes anti-IgE e combinações destes.

Ainda em um outro aspecto, uma composição da presente invenção compreende uma formulação tópica; formulação injetável; ou formulação, sistema ou dispositivo implantáveis.

Em um outro aspecto, a presente invenção fornece um método para tratar, controlar, reduzir, melhorar ou prevenir alergia. Em uma forma de realização, o método compreende administrar uma composição que compreende um DIGRA, uma pró-droga do mesmo, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um éster farmaceuticamente aceitável do mesmo em um paciente em necessidade de tal tratamento, controle, redução, melhora ou prevenção. Em uma outra forma de realização, o método compreende administrar uma composição que compreende (a) pelo menos um medicamento antialérgico e (b) um DIGRA, uma pró-droga do mesmo, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um éster farmaceuticamente aceitável do mesmo em um paciente em necessidade de tal tratamento, controle, redução, melhora ou prevenção.

Ainda em um outro aspecto, a presente invenção fornece um método para tratar, controlar, reduzir, melhorar ou prevenir alergia do olho. O método compreende aplicar topicamente a um olho afetado uma composição que compreende (a) pelo menos um medicamento antialérgico e (b) um DIGRA, uma pró-droga do mesmo, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um éster farmaceuticamente aceitável do mesmo em um paciente em necessidade de tal tratamento, controle, redução, melhora ou prevenção.

Outras características e vantagens da presente invenção tornar- se-ão evidentes a partir da seguinte descrição detalhada e reivindicações. DESCRIÇÃO DETALHADA

Como aqui usado, um agonista do receptor de glicocorticóide dissociado ("DIGRA") é um composto que é capaz de ligar ao receptor de glicorticóide (que é um polipeptídeo) e na ligação, é capaz de produzir níveis diferenciados de transrepressão e transativação da expressão do gene. Um composto que se liga a um polipeptídeo é algumas vezes aqui aludido como um ligando.

Como aqui usado, os termos "alquila" ou "grupo alquila" significam um grupo de hidrocarboneto monovalente de cadeia linear ou ramificada saturado alifático, que pode se não substituído ou substituído. O grupo pode ser parcial ou completamente substituído com átomos de halogênio (F, Cl, Br ou I). Os exemplos não limitantes dos grupos alquila incluem metila, etila, n-propila, l-metiletil(isopropila), n-butila, n-pentila, 1,1-dimetiletil (t-butila) e outros. Estes podem ser abreviados como "Alk".

Como aqui usado, os termos "alquenila" ou "grupo alquenila" significam um radical de hidrocarboneto monovalente de cadeia linear ou ramificada alifático contendo pelo menos uma ligação dupla carbono- carbono. Este termo é exemplificado pelos grupos tais como etenila, propenila, n-butenila, isobutenila, 3-metilbut-2-enila, n-pentenila, heptenila, octenila, decenila e outros.

Como aqui usado, os termos "alquinila" ou "grupos alquinila" significam um radical de hidrocarboneto monovalente de cadeia linear ou ramificada alifático contendo pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono. Este termo é exemplificado pelos grupos tais como etinila, propinila, n- butinila, 2-butinila, 3-metilbutinila, n-pentinila, heptinila, octinila, decinila e outros.

Como aqui usado, os termos "alquileno" ou "grupo alquileno" significam um radical de hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada saturado alifático tendo o número especificado de átomos de carbono. Este termo é exemplificado pelos grupos tais como metileno, etileno, propileno, n- butileno e outros e podem ser alternativa e equivalentemente aqui indicados como "-(alquila)-".

Os termos "alquenileno" ou "grupo alquenileno" significam um radical de hidrocarboneto bivalente de cadeia linear ou ramificada alifático tendo o número especificado de átomos de carbono e pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono. Este termo é exemplificado pelos grupos tais como etenileno, propenileno, n-butenileno e outros e podem ser alternativa e equivalentemente aqui indicados como "-(alquilenila)-". Os termos "alquinileno" ou "grupo alquinileno" significa um radical de hidrocarboneto bivalente de cadeia linear ou ramificada alifático contendo pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono. Este termo é exemplificado pelos grupos tais como etinileno, propinileno, nbutinileno, 2- butinileno, 3-metilbutinileno, n-pentinileno, heptinileno, octinleno, decinileno e outros e podem ser alternativa e equivalentemente aqui indicados como "- (alquinila)-".

Como aqui usado, os termos "arila" ou "grupo arila" significam um radical aromático carbocíclico monovalente ou bivalente de 5 a 14 átomos de carbono tendo um único anel (por exemplo, fenila ou fenileno), anéis condensados múltiplos (por exemplo, nafltila ou antranila) ou anéis ligados em ponte múltiplos (por exemplo, bifenila). A menos que de outro modo especificado, o anel arila pode ser ligado a qualquer átomo de carbono adequado que resulte em uma estrutura estável e, se substituído, pode ser substituído por qualquer átomo de carbono adequado que resulte em uma estrutura estável. Os exemplos não limitantes de grupos arila incluem fenila, naftila, antrila, fenantrila, indanila, indenila, bifenila e outros. Este podem ser abreviados como "Ar".

Os termos "heteroarila" ou "grupo heteroarila" significam um radical estável aromático de 5 a 14 membros, monocíclico ou policíclico monovalente ou bivalente, que podem compreender um ou mais anel(is) ligados em ponte ou fundido(s), preferivelmente um radical monocíclico de 7 a 10 membros ou radical bicíclico de 7 a 10 membros, tendo de um a quatro heteroátomos no(s) anel(is) independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, em que quaisquer átomos de enxofre opcionalmente podem ser oxidados e qualquer heteroátomo de nitrogênio opcionalmente pode ser oxidado ou ser quaternizado. A menos que de outro modo especificado, o anel de heteroarila pode ser ligado por qualquer heteroátomo ou átomo de carbono adequados que resultem em uma estrutura estável e, se substituídos, podem ser substituídos por qualquer heteroátomo ou átomo de carbono adequados que resultem em uma estrutura estável. Os exemplos não limitantes de heteroarilas incluem furanila, tienila, pirrolila, oxazolila, tiazolila, imidazolila, pirazolila, isoxazolila, isotiazolila, oxadiazolila, triazolila, tetrazolila, tiadiazolila, piridinila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, triazinila, indolizinila, azaindolizinila, indolila, azaindolila, diazaindolila, diidroindolila, diidro-azaindoila, isoindolila, azaisoindolila, benzofuranila, furanopiridinila, furanopirimidinila, furanopirazinila, furanopiridazinila, diidrobenzo-furanila, diidrofuranopiridinila,

diidrofuranopirimidinila, benzotienila, tienopiridinila, tienopirimidinila, tienopirazinila, tienopiridazinila, diidro -benzotienila, diidrotienopiridinila, diidrotienopirimidinila, indazolila, azaindazolila, diazaindazolila, benzimidazolila, imidazopiridinila, benz-tiazolila, tiazolopiridinila, tiazolopirimidinila, benzoxazolila, benzoxazinila, benzoxazinonila, oxazolopiridinila, oxazolopirimidinila, benzisoxazolila, purinila, cromanila, azacromanila, quinolizinila, quinolinila, diidroquinolinila,

tetraidroquinolinila, isoquinolinila, diidroisoquinolinila,

tetraidroisoquinolinila, cinolinila, azacinolinila, ftalazinila, azaftalazinila, quinazolinila, azaquinazolinila, quinoxalinila, azaquinoxalinila, naftiridinila, diidronaftiridinila, tetraidronaftiridinila, pteridinila, carbazolila, acridinila, fenazinila, fenotiazinila e fenoxazinila e outros.

Os termos "heterociclo", "grupo heterociclo", "hetero-ciclila", "grupo heterociclila", "heterocíclico" ou "grupo heterocíclico" significam um anel estável não aromático de 5 a 14 membros monocíclico ou policíclico, monovalente ou bivalente que pode compreender um ou mais anel(is) ligados em ponte ou fundido(s), preferivelmente um anel monocíclico de 5 a 7 membros ou bicíclico de 7 a 10 membros, tendo de um a três heteroátomos em pelo menos um anel independentemente selecionado de nitrogênio, oxigênio e enxofre, em que quaisquer átomos de enxofre opcionalmente podem ser oxidados e qualquer heteroátomo de nitrogênio opcionalmente pode ser oxidado ou ser quaternizado. Como aqui usado, um grupo heterociclila exclui os grupos heterocicloalquila, heterocicloalquenila e heterocicloalquinila. A menos que de outro modo especificado, o anel de heterociclila pode ser ligado a qualquer heteroátomo ou átomo de carbono que resulte em uma estrutura estável e, se substituído, pode ser substituído por qualquer heteroátomo ou átomo de carbono adequados que resultem em uma estrutura estável. Os exemplos não limitantes de heterociclos incluem pirrolinila, pirrolidinila, pirazolinila, pirazolidinila, piperidinila, morfolinila, tiomorfolinila, piperazinila, tetraidropiranila, tetraidrotio-piranila, tetraidrofuranila, hexaidropirimidinila, hexaidropiridazinila e outros.

Os termos "cicloaquila" ou "grupo cicloalquila" significam um radical estável alifático saturado de 3 a 15 membros monocíclico ou policíclico monovalente consistindo unicamente de carbono e átomos de hidrogênio que podem compreender um ou mais anel(is) ligados em ponte ou fundido(s), preferivelmente um anel monocíclico de 5 a 7 membros ou bicíclico de 7 a 10 membros. A menos que de outro modo especificado, o anel de cicloalquila pode ser ligado a qualquer átomo de carbono que resulte em uma estrutura estável e, se substituído, pode ser substituído por qualquer átomo de carbono adequado que resulte em uma estrutura estável. Os grupos cicloalquila exemplares incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila, ciclooctila, ciclononila, ciclodecila, norbornila, adamantila, tetraidronaíltila (tetralina), 1-decalinila, biciclo[2,2,2]octanila, 1- metilciclopropila, 2-metilciclopentila, 2-metilciclooctila e outros.

Os termos "cicloalquenila" ou "grupo cicloalquenila" significam um radical estável alifático de 5 a 15 membros monocíclico ou policíclico monovalente tendo pelo menos uma ligação dupla carbono- carbono e consistindo unicamente de carbono e átomos de hidrogênio que podem compreender um ou mais anel(is) ligados em ponte ou fundido(s), preferivelmente um anel monocíclico de 5 a 7 membros ou bicíclico de 7 a 10 membros. A menos que de outro modo especificado, o anel de cicloalquenila pode ser ligado a qualquer átomo de carbono que resulte em uma estrutura estável e, se substituído, pode ser substituído por qualquer átomo de carbono adequado que resulte em uma estrutura estável. Os grupos cicloalquenila exemplares incluem ciclopentenila, cicloexenila, cicloeptenila, ciclooctenila, ciclononenila, ciclodecenila, norbornenila, 2-metilciclopentenila, 2- metilciclooctenila e outros.

Os termos "cicloalquinila" ou "grupos cicloalquinila" significam um radical estável alifático de 8 a 15 membros monocíclico ou policíclico monovalente tendo pelo menos uma ligação tripla carbono- carbono e consistindo unicamente de carbono e átomos de hidrogênio que podem compreender um ou mais anel(is) ligados em ponte ou fundido(s), preferivelmente um anel monocíclico de 8 a 10 membros ou bicíclico de 12 a 15 membros. A menos que de outro modo especificado, o anel de cicloalquinila pode ser ligado a qualquer átomo de carbono que resulte em uma estrutura estável e, se substituído, pode ser substituído por qualquer átomo de carbono adequado que resulte em uma estrutura estável. Os grupos cicloalquinila exemplares incluem ciclooctinila, ciclononinila, ciclodecinila, 2-metilciclooctinila e outros.

Os termos "carbociclo" ou "grupo carbocíclico" significa um radical estável alifático de 3 a 15 membros monocíclico ou policíclico monovalente ou bivalente consistindo unicamente de carbono e átomos de hidrogênio que podem compreender um ou mais anéis fundidos ou ligados em ponte, preferivelmente um anel monocíclico de 5 a 7 membros ou bicíclico de 7 a 10 membros. A menos que de outro modo especificado, o carbociclo pode ser ligado a qualquer átomo de carbono que resulte em uma estrutura estável e, se substituído, pode ser substituído por qualquer átomo de carbono adequado que resulte em uma estrutura estável. O termo compreende cicloalquila (incluindo espiro cicloalquila), cicloalquileno, cicloalquenila, cicloalqenileno, ciclo-alquinila e cicloalquinileno e outros.

Os termos "heterocicloaquila", "heterocicloalquenila" e "heterocicloalquinila" significam cicloalquila, cicloalquenila e grupos cicloalquinila, respectivamente, tendo pelo menos um heteroátomo em pelo menos um anel, respectivamente.

Os glicocorticóides ("GCs") estão entre as drogas mais potentes usadas para o tratamento de doenças inflamatórias alérgicas e crônicas ou da inflamação que resulta de infecções. Entretanto, como mencionado acima, o tratamento de longa duração com GCs é freqüentemente associado com numerososs efeitos colaterais tais, como diabete, osteoporose, hipertensão, giaucoma ou catarata. Estes efeitos colaterais, como outras manifestações fisiológicas, são resultados de expressão aberrante de genes responsáveis por tais doenças. A pesquisa na última década forneceu discernimentos importantes na base molecular de ações mediadas por GC na expressão de Genes responsivos a GC. GCs exercem a maior parte de seus efeitos genômicos pela ligação com o receptor Gc citoplásmico ("GR"). A ligação de GC a GR induz translocação dos complexos GC-GR para o núcleo celular onde o mesmo modula a transição do gene por um modo positivo (transativação) ou negativo (transrepressão) de regulação. Tem havido evidência crescente de efeitos tanto benéficos quanto indesejáveis do tratamento de GC são o resultado de níveis indiferenciados da expressão destes dois mecanismos; em outras palavras, eles ocorrem em níveis similares de eficácia. Embora não tenha sido ainda possível averiguar os aspectos mais críticos de ação de GCs nas doenças inflamatórias crônicas, tem havido evidência de que seja provável que os efeitos inibidores de GCs na síntese de citocina são de importância particular. GCs inibem a transcrição, através do mecanismo de transrepressão, de várias citocinas que são relevantes nas doenças inflamatórias, incluindo IL-I β (interleukin-ΐβ, IL-2, IL-3, IL-6, IL- 11, TNF-α (fator-α de necrose de tumor), GM-CSF (fatores estimuladores de colônia de granulócito-macrófago) e quimiocinas que atraem células inflamatórias ao sítio da inflamação, incluindo IL-8, RANTES, NCP-I (proteína-1 quimiotática de monócito), NCP-3, NCP-4, MIP-Ia (proteína-Ia inflamatória de macrófago) e eotaxina. P. J. Barnes, Clin. Sci., Vol. 94, 557- 572 (1998). Por outro lado, existem evidências persuasivas de que a síntese de ΙκΒα, que são proteínas tendo os efeitos inibidores sobre os fatores de transcrição pró inflamatórios de NF-κΒ, é aumentada pelos GCs. Estes fatores de transcrição pró inflamatórios regulam a expressão de genes que codificam muitas proteínas inflamatórias, tais como citocinas, enzimas inflamatórias, moléculas de adesão e receptores inflamatórios. S. Wissink et al., Mol. Endocrinol., Vol. 12, N- 3, 354-363 (1998); P. J. Barnes e M. Karin, New Engl. J. Med., Vol. 336, 1066-1077 (1997). Assim, as funções tanto de transrepressão quanto de transativação de GCs direcionadas aos genes diferentes produzem o efeito benéfico de inibição inflamatória. Por outro lado, a diabete e glaucoma induzidos por esteróide parecem ser produzidos pela ação de transativação de GCs nos genes responsáveis por estas doenças. H. Schacke et al., Pharmacol. Ther., Vol. 96, 23-43 (2002). Assim, embora a transativação de certos genes pelos GCs produzam efeitos benéficos, a transativação de outros genes pelos mesmos GCs podem produzir efeitos colaterais indesejados, um dos quais é o glaucoma. Portanto, GCs não seriam utilizados para tratar ou prevenir o glaucoma ou a sua progressão. Consequentemente, é muito desejável fornecer compostos e composições farmacêuticos que produzam níveis diferenciados da atividade de transativação e transrepressão nos genes responsivos ao GC para tratar ou prevenir o glaucoma ou a sua progressão.

No geral, a presente invenção fornece compostos, composições e métodos para tratar, controlar, reduzir, melhorar ou prevenir a alergia em um paciente. Em um outro aspecto, a presente invenção fornece compostos, composições e métodos para tratar, controlar, reduzir, melhorar ou prevenir alergia do olho em um paciente.

Em um outro aspecto, tais compostos e composições fornecem um efeito antialérgico. Em um outro aspecto, tais compostos e composições fornecem efeitos antialérgicos e antiinflamatórios.

Ainda em um outro aspecto, os compostos ou composições compreendem pelo menos um mimético de um glicorticóide. Como aqui usado, um mimético de um glicorticóide é ou compreende um composto que exibe ou produz um efeito fisiológico benéfico similar a um glicorticóide.

Ainda em um outro aspecto, os compostos ou composições compreendem pelo menos um medicamento antialérgico e um mimético de um glicorticóide.

Em um outro aspecto, os compostos ou composições compreendem pelo menos um agonista do receptor de glicocorticóide dissociado ("DIGRA"). Como aqui usado, um DIGRA pode compreender qualquer enanciômero da molécula ou um mistura racêmica dos enanciômeros.

Ainda em um outro aspecto, os compostos ou composições compreendem uma pró-droga, um sal farmaceuticamente aceitável ou um éster farmaceuticamente aceitável de pelo menos um DIGRA.

Ainda em um outro aspecto, os compostos ou composições compreendem: (a) um medicamento antialérgico; (b) um DIGRA, uma pró- droga do mesmo, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um éster farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (c) um agente antiinflamatório outro que não o dito DIGRA, o dito pró-droga do mesmo, o dito sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e o dito éster farmaceuticamente aceitável do mesmo. Os exemplos não limitantes de tais agentes antiinflamatórios são aqui divulgados abaixo. Em um outro aspecto, o medicamento antialérgico é selecionado do grupo que consiste de antiistaminas (incluindo, sem limitação, ligadores de histamina, antagonistas do receptor H1, antagonistas do receptor H2 e antagonistas do receptor H4), antagonistas de leucotrieno, estabilizador de mastóides, imunomoduladores, agentes anti-IgE e combinações destes. Os exemplos não limitantes destes materiais são aqui divulgados abaixo.

Ainda em um outro aspecto, o dito pelo menos um DIGRA tem a Fórmula I.

R1 R7 R3

E

em que AeQ são independentemente selecionados do grupo que consiste de grupos arila e heteroarila não substituídos e substituídos, grupos cicloalquila e heterocicloalquila não substituídos e substituídos, grupos cicloalquenila e heterocicloalquenila não substituídos e substituídos, grupos cicloalquinila e heterocicloalquinila não substituídos e substituídos e grupos heterocíclicos não substituídos e substituídos; R1 e R2 são independentemente selecionados do grupo que consiste de hidrogênio, grupos alquila CrCi5 (alternativamente CrCi0 ou CrC5, ou CrC3) não substituídos lineares ou ramificados, grupos alquila CrCi5 (alternativamente, CrCi0 ou CrC5 ou CrC3) substituídos lineares ou ramificados, grupos cicloalquila C3- Ci5 não substituídos e grupos cicloalquila C3-Ci5 (alternativamente, C3-C6 ou

• r 3

C3-C5) substituídos; R é selecionado do grupo que consiste de hidrogênio, grupos alquila CrCi5 (alternativamente, CrCi0 ou CrC5 ou CrC3) não substituídos lineares ou ramificados, grupos alquila CrC]5 (alternativamente, CrCio ou CrC5 ou CrC3) substituídos lineares ou ramificados, grupos cicloalquila C3-C15 e heterocicloalquila (alternativamente, C3-C6 ou C3-C5) não substituídos, grupos cicloalquila C3-C15 e heterocicloalquila (alternativamente, C3-C6 ou C3-C5) substituídos, grupos arila, grupos heteroarila e grupos heterocíclicos; B compreende um grupo carbonila,

amino, hidrocarboneto bivalente ou heteroidrocarboneto; E é grupo hidróxi ou

amino; e D é ausente ou compreende um grupo carbonila, -NH- ou -NR'- em

que R' compreende um grupo alquila CrCi5 (alternativamente, CrCi0 ou Cr

C5 ou CrC3) não substituído ou substituído linear ou ramificado; e em que R1 2 .

e R juntos podem formar um grupo cicloalquila C3-Ci5 não substituído ou substituído.

Em uma forma de realização, B pode compreender uma ou mais ligações carbono-carbono não saturadas.

Em uma outra forma de realização, B pode compreender um grupo alquilenocarbonila, alquilenooxicarbonila, alquilenocarbonilóxi, alquilenooxicarbonilamino, alquilenoamino, alqenilenocarbonila,

alqenilenooxicarbonila, alquenilenocarbonilóxi, alquenilenooxicarbonil- amino, alquenilenoamino, alquinilenocarbonila, alquinilenooxicarbonila, alquinilenocarbonilóxi, alquinilenooxicarbonilamino, alquinilenoamino, arilcarbonilóxi, ariloxicarbonila ou ureído.

Ainda em uma outra forma de realização, AeQ são independentemente selecionados do grupo que consiste de grupos arila e heteroarila substituídos com pelo menos um átomo de halogênio, grupo ciano, grupo hidróxi ou grupo alcóxi CrCi0 (alternativamente, CrC5 grupo alcóxi ou grupo alcóxi CrC3); R1, R2 e R3 são independentemente selecionados do grupo que consiste de grupos alquila CrC5 (preferivelmente, grupos alquila CrC3) não substituídos e substituídos; B é um grupo alquileno CrC5 (alternativamente, grupos alquila CrC3); D é o grupo -NH ou -NR'- em que R' é um grupo alquila CrC5 (preferivelmente, grupo alquila CrC3); e E é o grupo hidróxi.

Ainda em uma outra forma de realização, A compreende um grupo diidrobenzofuranila substituído com um átomo de halogênio; Q compreende um grupo quinolinila ou isoquinolinila substituído com um grupo 10

15

alquila Ci-Ci0; R1 e Rz são independentemente selecionados do grupo que consiste de não substituídos e substituídos grupos alquila CrC5 (preferivelmente, grupos alquila C1-C3); B é um grupo alquileno CrC3; D é o grupo -NH-; E é o grupo hidróxi; e R3 compreende um grupo alquila Ci-Cio completamente halogenado (preferivelmente, grupo alquila Cj-C5 completamente halogenado; mais preferivelmente, grupo alquila Cj-C3 completamente halogenado).

Ainda em uma outra forma de realização, A compreende um grupo diidrobenzofuranila substituído com um átomo de flúor; Q compreende um grupo quinolinila ou isoquinolinila substituído com um grupo metila; R1 e R são independentemente selecionados do grupo que consiste de grupos alquila CrC5 não substituídos e substituídos; B é um grupo alquileno Cj-C3; D é o grupo -NH-; E é o grupo hidróxi; e R3 compreende um grupo trifluorometila.

Em uma outra forma de realização, o dito pelo menos um DIGRA tem as Fórmulas II ou III.

M

(Ill)

em que R4 e R5 são independentemente selecionados do grupo que consiste de hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, grupos alcóxi Ci-Ci0 (alternativamente, CrC5 ou CrC3), grupos alquila CrCi0 (alternativamente, CrC5 ou C1-C3) não substituídos lineares ou ramificados, grupos alquila Ci- Ci0 (alternativamente, CrC5 ou CrC3) substituídos lineares ou ramificados, grupos alquila C3-Ci0 (alternativamente, C3-C6 ou C3-C5) não substituídos cíclicos e grupos alquila C3-Ci0 (alternativamente, C3-C6 ou C3-C5) substituídos cíclicos.

Ainda em uma outra forma de realização, o dito pelo menos um DIGRA tem a Fórmula IV.

Métodos para preparar os compostos das Fórmulas, III ou IV

são divulgados, por exemplo, nas Patentes U.S. 6.897.224; 6.903.215; 6.960.581, que são incorporados aqui por referência em sua totalidade. Ainda outros métodos para preparar tais compostos também podem ser encontrados na Publicação do Pedido de Patente U.S. 2006/0116396, que é aqui incorporada por referência ou Pedido de Patente PCT WO 2006/050998 A1.

Os exemplos não limitantes dos compostos tendo a Fórmula I incluem 5-[4-(5-fluoro-2,3-diidrobenzofuran-7-il)-2-hidróxi-4-metil-2-

trifluorometilpentilamino]-2-metilquinolina, 5-[4-(5-fluoro-2,3-diidro-

benzofuran-7-il)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometil-pentilamino]-l-metil- isoquinolina, 5-[4-(5-fluoro-2,3-diidrobenzofuran-7-il)-2-hidróxi-4-metil -2- trifluorometil-pentilamino]isoquinol-l(2H)-ona, 5-[4-(5-fluoro-2,3-

diidrobenzofuran-7-il)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometil-pentilamino]-2,6- dimetilquinolina, 5-[4-(5-fluoro-2,3-diidrobenzofuran-7-il)-2-hidróxi -4- metil-2-trifluorometil-pentilamino]-6-cloro-2-metilquinolina, 5-[4-(5-fluoro- 2,3-diidrobenzofuran-7-il)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometil- pentilamino]isoquinolina, 5-[4-(5-fluoro-2,3-diidrobenzofuran-7-il)-2-

hidróxi-4-metil-2-trifluorometil-pentilamino]quinolina, 5-[4-(2,3-diidro-5- fluoro-7-benzofuranil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometil-pentil- amino]quinolin-2[ 1H]-ona, 6-fluro-5-[4-(5-fluoro-2,3-diidrobenzofuran-7-il)- 2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometil-pentilamino]-2-metilquinolina, 8-fluoro-,5- [4-(5-fluoro-23-diidrobenzofuran-7-il)-2-hidróxi-4-metil-2-tri-fluorometil- pentilamino 1 -2-metilquinolina, 5-[4-(5-fluoro-2,3-diidro-benzoíuran-7-il)-2- hidróxi-4-metil-24rifluorometil-pentilamino]-2-metil-isoquinol-l-[2h]-ona e enanciômeros destes.

Ainda em uma outra forma de realização, o dito pelo menos um DIGRA tem a Fórmula I em que

(a) A é um grupo arila de modo opcionalmente independente substituído com um a três grupos substituintes, que são independentemente selecionados do grupo que consiste de alquila CrC5, alquenila C2-C5, alquinila C2-C5, alcanoíla CrC3, cicloalquila C3-C8, heterociclila, arila, heteroarila, alcóxi CrC5, alquenilóxi C2-C5, alquinilóxi C2-C5, arilóxi, acila, alcóxi C1-C5 carbonila, aroíla, amino-carbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, amino-carbonilóxi, alquila CrC5 aminocarbonilóxi, dialquila CrC5 amino-carbonilóxi, alcanoíla CrC5 amino, alcóxi CrC5 carbonilamino, alquila CrC5 sulfonilamino, aminossulfonila, alquila CrC5 aminossulfonila, dialquila C1-C5 aminossulfonila, halogênio, hidróxi, carbóxi, ciano, trifluorometila, trifluorometóxi, nitro, amino em que o átomo de nitrogênio é de modo opcionalmente independente mono- ou di-substituído por alquila C1-C5 ou arila, ureído em que cada átomo de nitrogênio é de modo opcionalmente independente substituído com alquila C1-C5, alquila C1-C5 tio em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou sulfona;

1 2

b) R' e Rz são cada um independentemente hidrogênio ou alquila Ci-C5;

c) R3 é o grupo trifluorometila;

d) B é alquila CrC5, alquenila C2-C5 ou alquinila C2-C5 cada um de modo opcionalmente independente substituído com um a três grupos substituintes em que cada grupo substituinte de B é independentemente alquila CrC3, hidróxi, halogênio, amino ou oxo;

e) D é ausente;

f) E é o grupo hidróxi; e

g) Q é um grupo azaindolila de modo opcionalmente independente substituído com um a três grupos substituintes em que cada grupo substituinte de Q é independentemente alquila C1-C5, alquenila C2-C5, alquinila C2-C5, cicloalquila C3-C8, heterociclila, arila, heteroarila, alcóxi Cr C5, alquenilóxi C2-C5, alquinilóxi C2-C5, arilóxi, acila, alcóxi CrC5 carbonila, alcanoilóxi CrC5, aminocarbonila, alquilamino-carbonila, dialquilaminocarbonila, aminocarbonilóxi, alquila CrC5 aminocarbonilóxi, dialquila CrC5 aminocarbonilóxi, alcanoilamino CrC5, alcóxi CrC5 carbonilamino, alquila CrC5 sulfonilamino, aminossulfonila, alquila CrC5 aminossulfonila, dialquila CrC5 aminossulfonila, halogênio, hidróxi, carbóxi, ciano, trifluorometila, trifluorometóxi, trifluorometiltio, nitro ou amino em que o átomo de nitrogênio é de modo opcionalmente independente mono- ou di-substituído por alquila CrC5, ureído em que cada átomo de nitrogênio é de modo opcionalmente independente substituído com alquila CrC5, alquila Cr C5 tio em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou sulfona em que cada grupo substituinte de Q é de modo opcionalmente independente substituído com um a três grupos substituintes selecionado do grupo que consiste de alquila CrC3, alcóxi CrC3, halogênio, hidróxi, oxo, ciano, amino e trifluorometila.

Os exemplos não limitantes destes compostos incluem 1,1,1- trifluoro-4-(5- fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2- ilmetil)pentan-2ol; 1,1,1 -trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(lH- pirrolo[3,2-c] piridin2-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1 -trifluoro-4-metil-4-fenil-2- (lH-pirrolo[2,3-c]piridin2-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1 -tri-fluoro-4-(4-fluoro-2- metoxifenil)-4-metil-2-(lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1- trifluoro-4-metil-4-fenil-2-(lHpirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1 -trifluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-( 1 H-pirrolo[3,2-c]piridin- 2-ilmetil)pentan-2-ol; 5-fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidróxi-l,l-dimetil-3-(lH- pirrolo[2,3 -c]-piridin-2-il-metil)butil] fenol; 4-fluoro-2- [4,4,4-trifluoro-3 - hidróxi-1,1 -dimetil-3-( lH-pirrolo [2,3-c]piridin-2-ilmetil)butil] fenol; 1,1,1- trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(lH-pirrolo[3,2-c]piridin-2- ilmetil)pentan-2-ol; l,l,l-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(3- metil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; e 4-fluoro-2[4,4,4- tri fluoro-3 -hidróxi-1,1 -dimetil-3 -(1 H-pirrolo [2,3 -c]piridin-2- ilmetil)butil]fenol.

Ainda em uma outra forma de realização, o dito pelo menos um DIGRA tem a Fórmula I em que

(a) A é um grupo arila ou heteroarila cada um de modo opcionalmente independente substituído com um a três grupos substituintes, que são independentemente selecionados do grupo que consiste de alquila Cr C5, alquenila C2-C5, alquinila C2-C5, alcanoíla CrC3, cicloalquila C3-C5, heterociclila, arila, heteroarila, alcóxi CrC5, alquenilóxi C2-C5, alquinilóxi C2-C5, arilóxi, acila, alcóxi carbonila CrC5, aroíla, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilamino-carbonila, aminocarbonilóxi, alquila Cr C5 aminocarbonilóxi, dialquila CrC5 aminocarbonilóxi, alcanoíla Ci-C5 amino, alcóxi CrC5 carbonilamino, alquila CrC5 sulfonilamino, aminossulfonila, alquila Ci-C5 aminossulfonila, dialquila CrC5 aminossulfonila, halogênio, hidróxi, carbóxi, ciano, trifluorometila, trifluorometóxi, nitro, amino em que o átomo de nitrogênio é de modo opcionalmente independente mono- ou di-substituído por alquila CrC5 ou arila, ureído em que cada átomo de nitrogênio é de modo opcionalmente independente substituído com alquila CrC5, alquila CrC5 tio em que o átomo

de enxofre é opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou sulfona;

1 2

b) R1 e Rz são cada um independentemente hidrogênio ou alquila CrC5 ou R1 e R2 juntos com o átomo de carbono são habitualmente ligados para formar um anel de espiro de cicloalquila C3-C8;

c) B é o grupo metileno ou carbonila;

d) R3 é um carbociclo, heterociclila, arila, heteroarila, carbociclo-alquila C1-C8, aril-alquila CrC8, aril-haloalquila CrC8, heterociclil-alquila CrC8, heteroaril-alquila CrC8, carbociclo-alquenila C2- C8, aril-alquenila C2-C8, heterociclil-alquenila C2-C8 ou heteroaril-alquenila C2-C8 cada um de modo opcionalmente independente substituído com um a três grupos substituintes;

e) D é o grupo -NH-;

f) E é o grupo hidróxi; e

g) Q compreende uma benzoxazinona metilada.

Os exemplos não limitantes destes compostos incluem (4- metil-1 -oxo- lH-benzo[d][l,2]oxazin-6-il)amida do ácido 2-benzil-4-(5- fluoro-2-metoxifenil)-2-hidróxi-4-metilpentanóico; (4-metil-1 -oxo-1H-

benzo[d][l,2]oxazin-6-il)amida do ácido 2-benzil-4-(5-fluoro-2-hidróxi- fenil)-2-hidróxi-4-metilpentanóico; (4-metil-1 -oxo-1 H-benzo[d][ 1,2]-oxazin- 6-il)amida do ácido 2-cicloexilmetil-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidróxi-4- metilpentanóico; (4-metil-1-oxo-lH-benzo[d][l,2]oxazin-6-il)amida do ácido 2-cicloexilmetil-4-(5-fluoro-2- hidroxifenil)-2-hidróxi-4-metilpentanóico; (4- metil-l-oxo-lH-benzo[d][l,21oxazin-6-il)amida do ácido 2-benzil-2-hidróxi- 4-metil-4-metilpentanóico; e (4-metil-1-oxo- lH-benzo[d][l,2]oxazin-6- il)amida do ácido 2-cicloexilmetil-2- hidróxi-4-metilpentanóico.

Ainda em uma outra forma de realização, o dito pelo menos um DIGRA tem a Fórmula I em que (a) A é um grupo arila ou heteroarila cada um de modo opcionalmente independente substituído com um a três grupos substituintes, que são independentemente selecionados do grupo que consiste de alquila C1- C5, alquenila C2-C5, alquinila C2-C5, alcanoíla C1-C3, cicloalquila C3-C8, heterociclila, arila, heteroarila, alcóxi C1-C5, alquenilóxi C2-C5, alquinilóxi C2-C5, arilóxi, acila, alcóxi carbonila C1-C5, aroíla, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilamino-carbonila, aminocarbonilóxi, alquila C1- C5 aminocarbonilóxi, dialquila C1-C5 aminocarbonilóxi, alcanoíla C1-C5 amino, alcóxi C1-C5 carbonilamino, alquila C1-C5 sulfonilamino, aminossulfonila, alquila CrC5 aminossulfonila, dialquila C1-C5 aminossulfonila, halogênio, hidróxi, carbóxi, ciano, trifluorometila, trifluorometóxi, nitro, amino em que o átomo de nitrogênio é de modo opcionalmente independente mono- ou di-substituído por alquila C1-C5 ou arila, ureído em que cada átomo de nitrogênio é de modo opcionalmente independente substituído com alquila C1-C5, alquila C1-C5 tio em que o átomo

de enxofre é opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou sulfona;

1 2

b) R1 e R são cada um independentemente hidrogênio ou alquila C1-C5 ou R1 e R2 juntos com o átomo de carbono são habitualmente ligados para formar um anel espiro de cicloalquila C3-C8;

c) R é o grupo trifluorometila;

d) B é alquila C1-C5, alquenila C2-C5 ou alquinila C2-C5 cada um de modo opcionalmente independente substituído com um a três grupos substituintes em que cada grupo substituinte de B é independentemente alquila C1-C3, hidróxi, halogênio, amino ou oxo;

e) D é ausente;

f) E é o grupo hidróxi; e

g) Q é um grupo arila ou heteroarila um a três grupos substituintes, que são independentemente selecionados do grupo que consiste de alquila C1-C5, alquenila C2-C5, alquinila C2-C5, alcanoíla CrC3, cicloalquila C3-C8, heterociclila, arila, heteroarila, alcóxi CrC5, alquenilóxi CrC5, alquinilóxi C2-C5, arilóxi, acila, alcóxi CrC5 carbonila, aroíla, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila,

aminocarbonilóxi, alquila CrC5 aminocarbonilóxi, dialquila Ci-C5 aminocarbonilóxi, alcanoíla CrC5 amino, alcóxi Ci-C5 carbonilamino, alquila Ci-C5 sulfonilamino, aminossulfonila, alquila CrC5 amino-sulfonila, dialquila Ci-C5 aminossulfonila, halogênio, hidróxi, carbóxi, ciano, trifluorometila, trifluorometóxi, nitro, amino em que o átomo de nitrogênio é de modo opcionalmente independente mono- ou di-substituído por alquila CrC5 ou arila, ureído em que cada átomo de nitrogênio é de modo opcionalmente independente substituído com alquila CrC5, alquila CrC5 tio em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou sulfona em que cada grupo substituinte de Q é de modo opcionalmente independente substituído com um a três grupos substituintes selecionado do grupo que consiste de alquila C1-C3, alcóxi C1-C3, acila, silanilóxi CrC3, alcóxi Ci-C5 carbonila, carbóxi, halogênio, hidróxi, oxo, ciano, heteroarila, heterociclila, amino em que o átomo de nitrogênio é de modo opcionalmente independente mono- ou di-substituído por alquila CrC5 ou arila, ureído em que cada átomo de nitrogênio é de modo opcionalmente independente substituído com alquila Cj-C5 e trifluorometila.

Os exemplos não limitantes destes compostos incluem 2-(3,5- difluorobenzil)-1,1,1 -trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-pentan-2-ol; 2-bifenil-4-ilmetil-1,1,1 -trifluoro-4-(5-fluoro-2-metóxi-fenil)-4-metilpentan- 2-ol; 2-(3,5-dimetilbenzil)-1,1,1 -trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-

metilpentan-2-ol; 2-(3-bromobenzil)-1,1,1 -tri-fluoro-4-(5-fluoro-2-

metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol; 2-(3,5-dicloro-benzil)-1,1,1 -trifluoro-4-(5- fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol; 2-(3,5-bis-trifluorometilbenzil)- 1,1,1 -trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol; 1,1,1 -trifluoro- 4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-(3-fluoro -5-trifluorometilbenzil)-4-metilpentan- 2-ol; 2-(3-cloro-2-fluoro-5-tri-fluorometilbenzil-)-l,l,l-trifluoro-4-(5-fluoro- 2-metoxifenil)-4-metil-pentan-2-ol; 4-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidróxi- 4-metil-2-trifluoro-metilpentil]benzonitrila; 2-(3,5-dibromobenzil)-1,1,1- trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol; 1,1,1 -trifluoro-4-(5- fluoro-2-metoxifenil)-2-(2-fluoro-3-trifluorometilbenzil)-4-metilpentan-2-ol; 1,1,1 -trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-(2-fluoro-5-trifluorometil-benzil)- 4-metilpentan-2-ol.

Ainda em uma outra forma de realização, o dito pelo menos um DIGRA tem a Fórmula I em que (a) A é um grupo arila, heteroarila ou cicloalquila C5-C15 cada

um de modo opcionalmente independente substituído com um a três grupos substituintes, que são independentemente selecionados do grupo que consiste de alquila CrC5, alquenila C2-C5, alquinila C2-C5, alcanoíla CrC3, cicloalquila C3-C8, heterociclila, arila, heteroarila, alcóxi Ci-C5, alquenilóxi C2-C5, alquinilóxi C2-C5, arilóxi, acila, alcóxi CrC5 carbonila, aroíla, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila,

aminocarbonilóxi, alquila CrC5 aminocarbonilóxi, dialquila Ci-C5 aminocarbonilóxi, alcanoíla CrC5 amino, alcóxi CrC5 carbonilamino, alquila Ci-C5 sulfonilamino, aminossulfonila, alquila CrC5 amino-sulfonila, dialquila CrC5 aminossulfonila, halogênio, hidróxi, carbóxi, ciano, trifluorometila, trifluorometóxi, nitro, amino em que o átomo de nitrogênio é de modo opcionalmente independente mono- ou di-substituído por alquila CrC5 ou arila, ureído em que cada átomo de nitrogênio é de modo opcionalmente independente substituído com alquila CrC5, alquila Ci-C5 tio em que o átomo

de enxofre é opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou sulfona;

1 2

b) R1 e R são cada um independentemente hidrogênio, alquila

• 12 CrC5, arilalquila C5-Ci5 ou R e R juntos com o átomo de carbono são

habitualmente ligados para formar um anel de espiro de cicloalquila C3-C8;

c) R3 é o grupo trifluorometila; d) B é o grupo carbonila ou grupo metileno, que é de modo opcionalmente independente substituído com um ou dois grupos substituintes selecionados de alquila Cj -C5, hidróxi e halogênio;

e) D é ausente;

f) E é o grupo hidróxi ou grupo amino em que o átomo de

nitrogênio é de modo opcionalmente independente mono- ou di-substituído por alquila CrC5; e

g) Q compreende um grupo pirrolidina, morfolina, tiomorfolina, piperazina, piperidina, lH-piridin-4-ona, lH-piridin-2-ona, IH- piridin-4-ilidenoamina, lH-quinolin-4-ilidenoamina, pirano, tetra-idropirano, 1,4-diazepano, 2,5-diazabiciclo[2,2,l]heptano, 2,3,4,5-tetra-

idrobenzo[b][l,4]diazepina, diidroquinolina, tetraidroquinolina, 5,6,7,8- tetraidro-lH-quinolin-4-ona, tetraidroisoquinolina, decaidroisoquinolina, 2,3- diidro-lH-isoindol, 2,3-diidro-lH-indol, cromano, 1,2,3,4-tetraidro- quinoxalina, l,2-diidroindazol-3-ona, 3,4-diidro-2H-benzo[l,4]oxazina, 4H- benzo[ 1,4]tiazina, 3,4-diidro-2H-benzo [ 1,4]tiazina, 1,2-diidrobenzo- [d] [1,3] oxazin4-ona, 3,4-diidrobenzo [ 1,4] oxazin-4-ona, 3 H-quinazolin-4-ona, 3,4-diidro-lH-quinoxalin-2-ona, lH-quinolin-4-ona, lH-quinazolin4-ona, IH- [ 1,5 ]naftiridin-4-ona, 5,6,7,8-tetraidro-1H- [ 1 ,-5 ] -naftiridin-4-ona, 2,3 -diidro- lH-[l,5]nafltiridin-4-ona, l,2-diidropirido-[3,2-d] [l,3]oxazin-4-ona, pirrolo[3,4-c]piridino-1,3-diona, 1,2-diidro-pirrolo[3,4-c]piridin-3-ona ou tetraidro[b][l,4]diazepinona cada um de modo opcionalmente independente substituído com um a três grupos substituintes em que cada grupo substituinte de Q é independentemente alquila CrC5, alquenila C2-C5, alquinila C2-C5, cicloalquila C3-C8, heterociclila, arila, heteroarila, alcóxi CrC5, alquenilóxi C2-C5, alquinilóxi C2-C5, arilóxi, acila, alcóxi CrC5 carbonila, alcanoilóxi Ci- C5, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, aminocarbonilóxi, alquila CrC5 aminocarbonilóxi, dialquila Ci-C5 aminocarbonilóxi, alcanoíla CrC5 amino, alcóxi CrC5 carbonilamino, alquila CrC5 sulfonilamino, alquila Ci-C5 aminossulfonila, dialquila Cj-C5 aminossulfonila, halogênio, hidróxi, carbóxi, oxo, ciano, trifluoro-metila, trifluorometóxi, trifluorometiltio, nitro, amino em que o átomo de nitrogênio é de modo opcionalmente independente mono- ou di-substituído por alquila Cr C5, ureído em que cada átomo de nitrogênio é de modo opcionalmente independente substituído com alquila CrC5 ou alquila Ci-C5 tio em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou sulfona em que cada grupo substituinte de Q é de modo opcionalmente independente substituído com um a três grupos substituintes selecionados de alquila Ci-C3, alcóxi Ci-C3, alcóxi Cj-C3 carbonila, acila, arila, benzila, heteroarila, heterociclila, halogênio, hidróxi, oxo, ciano, amino em que o átomo de nitrogênio é de modo opcionalmente independente mono- ou di-substituído por alquila CrC5 ou ureído em que cada átomo de nitrogênio é de modo opcionalmente independente substituído com alquila CrC5. Os exemplos não limitantes destes compostos incluem 2-(2,6-

dimetilmorfolin-4-ilmetil)-1,1,1 -trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil) -A-

metilpentan-2-ol; l-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-

trifluorometilpentil]-lH-quinolin-4-ona; l-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2- hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-3,5-dimetilpiperidin-4-ona; l-[4-(5- fluoro-2-metoxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-3-metil-1H-

quinolin-4-ona; l-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-

trifluorometilpentil]-2,3-diidro-lH-quinolin-4-ona; l-[4-(4-fluorofenil)-2- hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1 H-quinolin-4-ona; 1 - [4-(3 -

fluorofenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1 H-quinol in-4-ona; 1 - [4-(4-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluoro-metilpentil]-1H-

quinolin-4-ona; l-[4-fenil-2-hidróxi-4-metil-2-trifluoro-metilpentil]-lH- quinolin-4-ona; 1 -[4-(5-fluoro-2,3-diidrobenzofuran-7- il)-2-hidróxi-4-metil- 2-trifluorometilpentil]-lH-quinolin-4-ona; l-[4-(5-bromo-2,3-

diidrobenzofuran-7-il)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometil-pentil]-lH-quinolin- 4-ona; l-[4-(5-metil-2,3-diidrobenzofuran-7-il)-2-hidróxi-4-metil-2- trifluorometilpentil]-lH-quinolin-4-ona; l-[4-(5-cloro-2,3-diidrobenzofuran- 7-il)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH-quinolin-4-ona; l-[4-(2,3- diidrobenzofuran-7-il)-2-hidróxi-4-metil-2-tri-fluorometilpentil]-lH-quinolin 4-ona; l-[4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-

trifluorometilpentil]-lH-[l,5]naftiridin-4-ona; l-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)- 2-hidróxi-2,4-dimetilpentili-3,5-dimetil-lH-piridin-4-ona; l-[2-hidróxi-4-(2- metóxi-5-tiofen-2-ilfenil)-4-metil-2-tri-fluorometilpentil]-lH-quinolin-4-ona l-[4-(6-bromobenzo[l,3]dioxol-4-il)-2-hidróxi-4-metil-2- trifluorometilpentil]- lH-quinolin-4-ona; 1 -[4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2- hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-3-metil-lH-quinolin-4-ona; l-[2- hidróxi-4-(4-hidroxibifenil-3-il)-4-metil-2-tri-fluorometilpentil]-lH-quin^ 4-ona; l-{4-[5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-hidroxifenil]-2-hidróxi-4-metil-2- trifluorometilpenti} -1 H-quinolin-4-ona; 1 -[2-hidróxi-4-(2-hidróxi-5-tiofen-3 - ilfenil)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH-quinolin-4-ona; l-{4-[5-(3,5-

dimetilisoxazol-4-il)-2-metoxifenil]-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil}- 1 H-quinolin-4-ona; 1 - [2-hidróxi-4-metil-4-(3 -piridin-3 -ilfenil)-2-

trifluorometilpentil]-lH-quinolin-4-ona; 4-metóxi-3-[4,4,4-trifluoro-3-

hidróxi-1,1 -dimetil-3-(4-oxo-4H-quinolin-1 -ilmetil)butil[benzaldeído; 1 - [2- hidróxi-4-(2-metóxi-5-tiofen-3-ilfenil)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH- quinolin-4-ona; l-[4-(5-furan-3-il-2-metoxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-

trifluorometil-pentil]-lH-quinolin-4-ona; l-[2-hidróxi-4-(4-metoxibifenil-3- il)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH-quinolin-4-ona; l-[4-(5-acetil-2-

hidroxifenil)-2- hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH-quinolin-4-ona; 1 - [3,3,3-trífluoro-2-(6-fluoro-4-metilcroman-4-ilmetil)-2-hidroxipropil]-lH- quinolin-4-ona; 1 -(4- {3 - [ 1 -(benziloxiimino)etil] fenil} -2-hidróxi-4-metil-2- trifluorometilpentil)-lH-quinolin-4-ona; l-[4-(5-acetil-2-metoxifenil)-2- hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1 H-quinolin-4-ona; 1 -(2-hidróxi-4-3- [ 1 -(metoxiimino)etil] fenil} -4-metil-2-trifluorometilpentil)-1 H-quinolin-4-ona; l-[4-(5-bromo-2-hidroxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-tri-fluorometilpentil]-lH- quinolin-4-ona; l-(2-hidróxi-4-{3-[l-(hidróxi-imino)etil[fenil}-4-metil-2- trifluorometilpentil)-1 H-quinolin-4-ona; 1 -[4-(5-bromo-2-metoxifenil)-2- hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1 H-quinolin-4-ona; 1 -[4-(3,5-

difluorofenil)-2-hidróxi-4-metil-2^rifluoro-metilpentil]-lH-quinolin-4-ona; 1 - [4-(3,5-dimetilfenil)-2-hidróxi-4-metil -2-trifluorometilpentil]-lH-quinolin-4- ona; 1 - {2-hidróxi-4-metil-4-[3 -(2-metil- [ 1,3 ]dioxolan-2-il)fenil] -2-

trifluorometilpentil} -1 H-quinolin-4-ona; l-[4-(2,3-diidrobenzofuran-7-il)-2- hidróxi-4-metil-2-trifluorometil-pentill-1 H-[ 1,5]naftiridin-4-ona; l-[4-(3- [1,3]dioxan-2-ilfenil)-2-hidróxi- 4-metil-2-trifluorometilpentil]-1 H-quinolin- 4-ona; l-{4-[3-(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)fenil]-2-hidróxi-4-metil-2-

trifluorometilpentil}-1 H-quinolin -4-ona; 1 -[4-(2,3-diidrobenzofuran-7-il)-2- hidróxi-4-metil-24rifluoro-metilpentil]-3,5-dimetil-lH-piridin-4-ona; l-[4-(5- fluoro-2-metoxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-2- hidroximetil-3,5 -dimetil-1 H-piridin-4-ona; l-[4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2- hidróxi-4-metil-24ri-fluorometilpentil]-3-hidroximetil-lH-quinolin-4-ona; 1- [4-(3-bromo-fenil)-2- hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH-quinolin-4- ona; l-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-6- metil-1 H-quinolin-4-ona; 6-cloro-l-[4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidróxi-4- metil-2-trifluorometilpentill-lH-quinolin-4-ona; l-[4-(2-di-fluorometóxi-5- fluorofenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]- lH-quinolin-4-ona; 1 - (4-bifenil-3-il-2-hidróxi-4-metil-2-triíluorometilpentil) -lH-quinolin-4-ona; 1- [2-hidróxi-4-(2-hidróxi-5-metilfenil)-4-metil-2^rifluorometilpentil]-lH- quinolin-4-ona; l-[2-hidróxi-4-(3-isopropóxi-fenil)-4-metil-2-

trifluorometilpentil]- lH-quinolin-4-ona; l-[4-(3-etoxi-fenil)-2-hidróxi-4- metil-2-trifluorometilpentil]- lH-quinolin-4-ona; 1 -[2-hidróxi-4-(2-metóxi-5- metilfenil)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1 H-quinolin-4-ona; 1 -[4-(2,5- dimetilfenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluoro-metilpentil]- lH-quinolin-4-ona; 1 - [2-hidróxi-4-(3-metoxifenil)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH-quinolm ona; l-[4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifIuorometilpentil]- 1,2-diidroindazol-3-ona; 7-fluoro-l -[4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidróxi-4- metil-2-trifluorometil-pentil]-lH-quinolin-4-ona; l-[4-(5-fluoro-2-

hidroxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-3,5-dimetil-lH-pi 4-ona; 7-fluoro-1 -[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-

trifluorometilpentil]-1 H-quinolin-4-ona; 1 -(2-hidróxi-4-metil-4-fenil-2-

trifluorometilhexil)-lH-quinolin-4-ona; l-[4-(4-fluoro-2-metilfenil)-2-

hidróxi-4-metil-2-tri-fluorometilpentil]-H-quinolin-4-ona; l-[4-(3,4-

dimetilfenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]- H-quinolin-4-ona; 8- fluoro-1 -[4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]- 1 H-quinolin-4-ona; 6-fluoro-1 -[4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidróxi-4-metil- 2-tri-fluorometilpentil]-lH-quinolin-4-ona; 7-cloro-l-[4-(5-fluoro-2-hidróxi- fenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH-quinolin-4-ona; l-[4-(5- fluoro-2-isopropoxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-H- quinolin-4-ona; 1 -[4-(2-etóxi-5-fluorofenil)-2-hidróxi-4-metil-2-tri-

fluorometilpentil]-lH-quinolin-4-ona; 8-fluoro-l-[4-(5-fluoro-2-metóxi- fenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH-quinolin-4-ona; 6-fluoro- 1 -[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometil-pentil]-1H- quinolin-4-ona; l-[2-hidróxi-4-(5-metanossulfonil-2,3-diidro-benzofuran-7- il)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1 H-quinolin-4-ona; 1 -[2-hidróxi-4-metil-4- (5-metilsulfanil-23-diidrobenzofuran-7-il)-24rifluoro-metilpentil]-lH- quinolin-4-ona; 7-cloro-1 -[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2- trifluorometilpentil]-1 H-quinolin-4-ona; 3 -cloro-1 - [4-(5 -fluoro-2-

metoxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-5-tri-fluorometil-lH^ piridin-2-ona; l-[2-hidróxi-4-(5-metanossulfonil-2,3-diidrobenzofuran-7-il)- 4-metil-2-trifluorometilpentil]-3-metil-lH-quinolin-4-ona; l-[2-hidróxi-4-[2- metóxi-5-piridin-3-ilfenil)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH-quino^ l-[2-hidróxi-4-[2-hidróxi-3,5-dimetilfenil)-4-metil-2-trifluorometilpen^ quinolin-4-ona; l-[4-(3-[l,3]dioxan-2-il-4-fluorofenil)-2-hidróxi-4-metil-2- tri fluorometilpentil] -1 H-quinolin-4-ona; 2-( 1,1 -dioxo-2,3-diidro-1H-1 λ6- benzo[ 1,4]tiazin-4-ilmetil)-1,1,1 -trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4- metilpentan-2-ol; 2-(2,3-diidrobenzo[ 1,4]oxazin4-ilmetil)-1,1,1 -trifluoro-4- (5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol; l-[4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2- hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-H-quinolin-4-ona; l-[4-(5-fluoro-2- hidroxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-H-[l,5] naftiridin- 4-ona; l-[4-(5-fluoro-2-metilfenil)-2-hidróxi-4-metil-2-tri-fluorometilpentil]- H-quinolin-4-ona; 1 -[4-(2,4-dimetilfenil)-2-hidróxi-4-metil-2-

trifluorometilpentil]-lH-quinolin-4-ona; l-[4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-2- hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-H-quinolin-4-ona; 1 -[4-(3-fluoro-4- metoxifenil)-2-hidróxi-4-iTietil-24rifluorometilpentil]-lH-quinolin-4-ona; 1- (4-benzo[ 1,3 [dioxo 1 -4-il-2-hidróxi-4-metil-2-tri-fluorometilpentil)-1H- quinolin-4-ona; l-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-

trifluorometilpentil]-1,2-diidroindazol-3-ona; 1,1,1 -trifluoro-4-(5-fluoro-2- metoxifenil)-4-metil-2-( 1 -oxo-2,3-diidro- IH-1 À4-benzo[ 1,4- ]tiazin-4-

ilmetil)pentan-2-ol; l-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-

trifluorometilpentil]-2-hidroximetil-3,5-dimetil-lH-piridin-4-ona; l-[4-(2,3- diidrobenzofuran-7-il)-2-hidróxi-4-metil-2-tri-fluorometilpentil]-3-metil-lH- quinolin-4-ona; l-[2-hidróxi-4-(2-metóxi-3,5-dimetilfenil)-4-metil-2-

trifluorometilpentil]-1 H-quinolin-4-ona; 1 -[2-hidróxi-4-(2-hidróxi-5-piridin- 3-ilfenil)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH-quinolin-4-ona; e l-[2-hidróxi-4- (2-hidróxi-5-piridin-5-ilfenil)-4-metil-2-tri fluorometilpentil]-lH-quinolin-4- ona.

Ainda em uma outra forma de realização, o dito pelo menos

1 2

um DIGRA tem a Fórmula I em que A, R , R , B, D E e Q têm os significados divulgados imediatamente acima e R3 é hidrogênio, alquila CrC8, alquenila C2-Cg, alquinila C2-Cg, carbociclo, heterociclila, arila, heteroarila, carbociclo- alquila CrC8, carbóxi, alcoxicarbonila, aril-alquila CrC8, aril-haloalquila Ci- C8, heterociclil-alquila CrC8, heteroaril-alquila Ci-C8, carbociclo-alquenila C2-C8, aril-alquenila C2-C8, heterociclil-alquenila C2-C8 ou heteroaril- alquenila C2-C8 cada um de modo opcionalmente independente substituído

λ 3

com um a três grupos substituintes em que cada grupo substituinte de R é independentemente alquila CrC5, alquenila C2-C5, alquinila C2-C5, cicloalquila C3-C8, fenila, alcóxi CrC5, fenóxi, alcanoíla CrC5, aroíla, alcóxi CrC5 carbonila, alcanoilóxi CrC5, aminocarbonilóxi, alquila Ci-C5 aminocarbonilóxi, dialquila CrC5 aminocarbonilóxi, aminocarbonila, alquila CrC5 amino-carbonila, dialquila CrC5 aminocarbonila, alcanoíla Ci-C5 amino, alcóxi CrC5 carbonilamino, alquila CrC5 sulfonilamino, alquila Cr C5 aminossulfonila, dialquila CrC5 aminossulfonila, halogênio, hidróxi, carbóxi, ciano, oxo, trifluorometila, nitro, amino em que o átomo de nitrogênio é de modo opcionalmente independente mono- ou di-substituído por alquila CrC5, ureído em que cada átomo de nitrogênio é de modo opcionalmente independente substituído com alquila CrC5, alquila CrC5 tio em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou sulfona em que R3 não pode ser trifluorometila.

Ainda em uma outra forma de realização, o dito pelo menos um DIGRA tem a Fórmula I em que

(a) A é um grupo arila, heteroarila ou cicloalquila C5-Ci5 cada um de modo opcionalmente independente substituído com um a três grupos substituintes, que são independentemente selecionados do grupo que consiste de alquila CrC5, alquenila C2-C5, alquinila C2-C5, alcanoíla CrC3, cicloalquila C3-C8, heterociclila, arila, heteroarila, alcóxi CrC5, alquenilóxi C2-C5, alquinilóxi C2-C5, arilóxi, acila, alcóxi CrC5 carbonila, aroíla, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilamino-carbonila,

aminocarbonilóxi, alquila CrC5 aminocarbonilóxi, dialquila CrC5 aminocarbonilóxi, alcanoíla CrC5 amino, alcóxi CrC5 carbonilamino, alquila CrC5 sulfonilamino, aminossulfonila, alquila CrC5 aminossulfonila, dialquila CrC5 aminossulfonila, halogênio, hidróxi, carbóxi, ciano, trifluorometila, trifluorometóxi, nitro, amino em que o átomo de nitrogênio é de modo opcionalmente independente mono- ou di-substituído por alquila Cr C5 ou arila, ureído em que cada átomo de nitrogênio é de modo opcionalmente independente substituído com alquila CrC5, alquila CrC5 tio em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou sulfona;

12 ·

(b) R e R são cada um independentemente hidrogênio ou

1 2

alquila CrC5 ou R1 e Rz juntos com o átomo de carbono são habitualmente ligados para formar um anel de Espiro cicloalquila C3-C8;

(c) R3 é o grupo trifluorometila;

(d) B é o grupo carbonila;

(e) D é o grupo -NH-;

(f) E é o grupo hidróxi; e

(g) Q compreende um grupo fenila opcionalmente substituído tendo a Fórmula

X/ H

X3

em que X1, X2, X3 e X4 são cada um independentemente selecionados do grupo que consiste de hidrogênio, halogênio, hidróxi, trifluorometila, trifluorometóxi, alquila CrC5, alquenila C2-C5, alquinila C2- C5, alcóxi Ci-C5, alquila CrC5 tio em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou sulfona, alcanoíla CrC5, alcóxi Cr C5 carbonila, acilóxi CrC5, alcanoíla Ci-C5 amino, carbamoilóxi CrC5, uréia, arila e amino em que o átomo de nitrogênio pode ser independentemente mono- ou di-substituído por alquila CrC5 e em que o dito grupo arila é opcionalmente substituído por um ou mais grupos hidróxi ou alcóxi CrC5 e em que cada átomo de nitrogênio do grupo uréia pode ser independentemente substituído por alquila CrC5; ou Q é um anel monocíclico aromático de 5 a 7 membros tendo de um a quatro heteroátomos no anel independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, de modo opcionalmente independente substituído com um a três grupos substituintes selecionados do grupo que consiste de hidrogênio, halogênio, hidróxi, trifluorometila, trifluorometóxi, alquila CrC5, alquenila C2-C5, alquimia C2-C5, alcóxi CrC5, alquila Ci-C5 tio em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou sulfona, alcanoíla CrC5, alcóxi CrC5 carbonila, acilóxi CrC5, alcanoíla CrC5 amino, carbamoilóxi Ci-C5, uréia, arila opcionalmente substituído por um ou mais grupos hidróxi ou alcóxi CrC5 e amino em que o átomo de nitrogênio pode ser independentemente mono- ou di-substituído por alquila CrC5 e em que cada átomo de nitrogênio do grupo uréia pode ser independentemente substituído por alquila CrC5. Os exemplos não limitantes destes compostos incluem (3,5-

dicloro-fenil)-amida do ácido 4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2- trifluorometil-pentanóico; (3-cloro-fenil)-amida do ácido 4-(5-fluoro-2- hidróxi-fenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometil-pentanóico; (2-cloro-fenil)- amida do ácido 4-(5-fluoro-2-hidróxi-fenil)-2-hidróxi-4-metil-2- trifluorometil-pentanóico; (2,6-dicloro-pirimidin-4-il)-amida do ácido 4-(5- fluoro-2-hidróxi-fenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometil-pentanóico; (2,6- dicloro-piridin-4-il)-amida do ácido 4-(5-fluoro-2-hidróxi-fenil)-2-hidróxi-4- metil-2-trifluorometil-pentanóico; (2,3-dicloro -fenil)-amida do ácido 4-(5- fluoro-2-hidróxi-fenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometil-pentanóico; (3,5- dimetilfenil)-amida do ácido 4-(5-fluoro-2-hidróxi-fenil)-2-hidróxi-4-metil-2- trifluorometil-pentanóico; (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-amida do ácido 4-(5- fluoro-2-hidróxi-fenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentanóico; (2,5- dicloro-fenil)-amida do ácido 4-(5-fluoro-2-hidróxi-fenil)-2-hidróxi-4-metil- 2-trifluorometil-pentanóico; (3-bromo-fenil)-amida do ácido 4-(5-fluoro-2- hidróxi-fenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometil-pentanóico; (3,5-difluoro- fenil)-amida do ácido 4-(5-fluoro-2-hidróxi-fenil)-2-hidróxi-4-metil-2- trifluorometil-pentanóico; (3,5-dibromo-fenil)-amida do ácido 4-(5-fluoro-2- hidróxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometil-pentanóico.

Ainda em uma outra forma de realização, o dito pelo menos

um DIGRA tem a Fórmula I em que

(a) A é um grupo arila ou heteroarila cada um de modo opcionalmente independente substituído com um a três grupos substituintes, que são independentemente selecionados do grupo que consiste de alquila Cr

C5, alquenila C2-C5, alquinila C2-C5, alcanoíla CrC3, cicloalquila C3-C8, heterociclila, arila, heteroarila, alcóxi CrC5, alquenilóxi C2-C5, alquinilóxi C2-C5, arilóxi, acila, alcóxi CrC5 carbonila, aroíla, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilamino-carbonila, aminocarbonilóxi, alquila Cr C5 aminocarbonilóxi, dialquila CrC5 aminocarbonilóxi, alcanoíla Ci-C5 amino, alcóxi CrC5 carbonilamino, alquila CrC5 sulfonilamino, aminossulfonila, alquila CrC5 aminossulfonila, dialquila Ci-C5 aminossulfonila, halogênio, hidróxi, carbóxi, ciano, trifluorometila, trifluorometóxi, nitro, amino em que o átomo de nitrogênio é de modo opcionalmente independente mono- ou di-substituído por alquila Cj-C5 ou arila, ureído em que cada átomo de nitrogênio é de modo opcionalmente independente substituído com alquila Ci-C5, alquila CrC5 tio em que o átomo

de enxofre é opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou sulfona;

1 2

(b) R e R são cada um independentemente hidrogênio ou

alquila CrC5;

Λ

(c) R é alquila CrC8, alquenila C2-C8, alquinila C2-C8,

carbociclo, heterociclila, arila, heteroarila, carbociclo-alquila CrC8, aril- alquila Cj-C8, aril-haloalquila CrC8, heterociclil-alquila CrC8, hetero-aril- alquila CrC8, carbociclo-alquenila C2-C8, aril-alquenila C2-C8, heterociclil- alquenila C2-C8 ou heteroaril-alquenila C2-C8 cada um de modo opcionalmente independente substituído com um a três grupos substituintes em que cada grupo substituinte de R3 é independentemente alquila CrC5, alquenila C2-C5, alquinila C2-C5, cicloalquila C3-C8, fenila, alcóxi CrC5, fenóxi, alcanoíla C1-C5, aroíla, alcóxi CrC5 carbonila, alcanoilóxi CrC5, aminocarbonilóxi, alquila CrC5 aminocarbonilóxi, dialquila Ci-C5 aminocarbonilóxi, aminocarbonila, alquila CrC5 amino-carbonila, dialquila CrC5 aminocarbonila, alcanoíla CrC5 amino, alcóxi C1-C5 carbonilamino, alquila C1-C5 sulfonilamino, alquila C1-C5 amino-sulfonila, dialquila Ci-C5 aminossulfonila, halogênio, hidróxi, carbóxi, ciano, oxo, trifluorometila, nitro, amino em que o átomo de nitrogênio é de modo opcionalmente independente mono- ou di-substituído por alquila C1-C5, ureído em que cada átomo de nitrogênio é de modo opcionalmente independente substituído com alquila C1-C5 ou alquila C1-C5 tio em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou sulfona em que R3 não pode ser trifluorometila; (d) B é alquileno C1-C5, alquenileno C2-C5 ou alquinileno C2-

C5 cada um de modo opcionalmente independente substituído com um a três grupos substituintes em que cada grupo substituinte de B é independentemente alquila CrC3, hidróxi, halogênio, amino ou oxo; (e) D é ausente; (f) E é o grupo hidróxi; e

(g) Q compreende um grupo azaindolila de modo opcionalmente independente substituído com um a três grupos substituintes em que cada grupo substituinte de Q é independentemente alquila C1-C5, alquenila C2-C5, alquinila C2-C5, cicloalquila C3-C8, heterociclila, arila, heteroarila, alcóxi C1-C5, alquenilóxi C2-C5, alquinilóxi C2-C5, arilóxi, acila, alcóxi C1-C5 carbonila, alcanoilóxi C1-C5, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, aminocarbonilóxi, alquila C1- C5 aminocarbonilóxi, dialquila C1-C5 aminocarbonilóxi, alcanoíla Cj-C5 amino, alcóxi C1-C5 carbonilamino, alquila C1-C5 sulfonilamino, aminossulfonila, alquila CrC5 amino-sulfonila, dialquila CrC5 aminossulfonila, halogênio, hidróxi, carbóxi, ciano, trifluorometila, trifluorometóxi, trifluorometiltio, nitro, amino em que o átomo de nitrogênio é de modo opcionalmente independente mono- ou di-substituído por alquila Cr C5, ureído em que cada átomo de nitrogênio é de modo opcionalmente independente substituído com alquila CrC5 ou alquila CrC5 tio em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou sulfona em que cada grupo substituinte de Q é de modo opcionalmente independente substituído com um a três grupos substituintes selecionados de alquila Cj-C3, alcóxi CrC3, halogênio, hidróxi, oxo, ciano, amino ou trifluorometila.

Os exemplos não limitantes destes compostos incluem 1,1,1- trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(lH-pirrolo[2,3-c]-piridin-2- ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1 -trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-( 1H- pirrolo[2,3-b]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1 -trifluoro-4-(5-fluoro-2- metoxifenil)-4-metil-2-( 1 H-pirrolo [3,2-c]piridin-2-ilmetil)-pentan-2-ol; 1,1,1- trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(lH-pirrolo[3,2-b]piridin-2- ilmetil)pentan-2-ol; 4-fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidróxi-1,1 -dimetil-3-( 1H- pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)butil]fenol; 4-fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-

hidróxi-l,l-dimetil-3-(lH-pirrolo[2,3-b]-piridin-2-ilmetil)butil]fenol; 4- fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3 -hidróxi-1,1 -dimetil-3 -(1 H-pirrolo[3,2-c]piridin-2- ilmetil)butil] fenol; 4-fluoro-2- [4,4,4-trifluoro-3 -hidróxi-1,1 -dimetil-3 -(1H- pirrolo[3,2-b]piridin-2-il-metil)butil]fenol; l,l,l-trifluoro-4-(3-fluorofenil)-4- metil-2-(lH-pirrolo-[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; l,l,l-trifluoro-4-(4- fluorofenil)-4-metil-2-(lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 4-(2,3- diidro-benzofuran-7-il)-1,1,1 -trifluoro-4-metil-2-( 1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-2- ilmetil)pentan-2-ol; 4-(2,3-diidrobenzofuran-7-il)-1,1,1 -trifluoro-4-metil-2- (1 H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1 -trifluoro-4-metil-4- fenil-2-( 1 H-pirrolo[2,3-c]piridino-2-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1 -tri-fluoro-4-(4- fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2- ol; 1,1,1 -trifluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-( 1 H-pirrolo[3,2- c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1 -trifluoro-4-metil-4-fenil-2-( 1H-

pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1 -trifluoro-4-(4-fluorofenil)-4- metil-2-(lH-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 5-fluoro-2-[4,4,4- trifluoro-3-hidróxi-l,l-dimetil-3-(lH-pirrolo[2,3-c]-piridin-2- ilmetil)butil] fenol; 1,1,1 -trifluoro-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-4-metil-2-( 1H- pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1, l-trifluoro-4-(5-fluoro-2- metoxifenil)-4-metil-2-(3-metil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-il-metil)pentan-2- ol; 4-fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidróxi-1,1 -dimetil-3-(3-metil-1H-

pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)butil]fenol; 5-fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-

hidróxi-1 ,l-dimetil-3-(lH-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)-butil[pentan-2-ol; 1,1,1 -trifluoro-4-(5-fluoro-2,3-diidrobenzofuran-7-il)-4-metil-2-( 1H- pirrolo[2,3-c]piridino-2-ilmetil)pentan-2-ol; 4-fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3- hidróxi-l,l-dimetil-3-(lH-pirrolo[2,3-c]-[3-metil-piridin]-2- ilmetil)butil]fenol; 4-fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidróxi-l,l-dimetil-3-(lH- pirrolo2,3-c]-[2-fluoropiridin]-2-ilmetil)butil]fenol; e 4-fluoro-2-[4,4,4- trifluoro-3-hidróxi-l,l-dimetil-3-(lH-pirrolo[2,3-c]-[2-trifluorometilpiridm^ 2-ilmetil)butil]fenol.

Ainda em uma outra forma de realização, o dito pelo menos um DIGRA tem a Fórmula I em que

(a) A é um grupo arila ou heteroarila cada um de modo opcionalmente independente substituído com um a três grupos substituintes, que são independentemente selecionados do grupo que consiste de alquila Cp C5, alquenila C2-C5, alquinila C2-C5, alcanoíla CrC3, cicloalquila C3-C8, heterociclila, arila, heteroarila, alcóxi Ci-C5, alquenilóxi C2-C5, alquinilóxi C2-C5, arilóxi, acila, alcóxi CrC5 carbonila, aroíla, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilamino-carbonila, aminocarbonilóxi, alquila Q- C5 aminocarbonilóxi, dialquila CrC5 aminocarbonilóxi, alcanoíla Ci-C5 amino, alcóxi CrC5 carbonilamino, alquila CrC5 sulfonilamino, aminossulfonila, alquila CrC5 aminossulfonila, dialquila C1-C5 aminossulfonila, halogênio, hidróxi, carbóxi, ciano, trifluorometila, trifluorometóxi, nitro, amino em que o átomo de nitrogênio é de modo opcionalmente independente mono- ou di-substituído por alquila CrC5 ou arila, ureído em que cada átomo de nitrogênio é de modo opcionalmente independente substituído com alquila CrC5, alquila CrC5 tio em que o átomo

de enxofre é opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou sulfona;

1 2

(b) R e R são cada um independentemente hidrogênio ou alquila CrC5 ou R1 e R2 juntos com o átomo de carbono são habitualmente ligados para formar um anel de espiro de cicloalquila C3-C8;

(c) R3 é o grupo trifluorometila;

(d) B é alquileno CrC5, alquenileno C2-C5 ou alquinileno C2- C5 cada um de modo opcionalmente independente substituído com um a três grupos substituintes em que cada grupo substituinte de B é independentemente alquila CrC3, hidróxi, halogênio, amino ou oxo;

(e) D é ausente;

(f) E é o grupo hidróxi; e

(g) Q compreende um grupo heteroarila de modo opcionalmente independente substituído com um a três grupos substituintes, que são independentemente selecionados do grupo que consiste de alquila Ci- C5, alquenila C2-C5, alquinila C2-C5, alcanoíla CrC3, cicloalquila C3-C8, heterociclila, arila, heteroarila, alcóxi Ci-C5, alquenilóxi C2-C5, alquinilóxi C2-C5, arilóxi, acila, alcóxi CrC5 carbonila, aroíla, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilamino-carbonila, aminocarbonilóxi, alquila Cr C5 aminocarbonilóxi, dialquila CrC5 aminocarbonilóxi, alcanoíla CrC5 amino, alcóxi CrC5 carbonilamino, alquila CrC5 sulfonilamino, aminossulfonila, alquila CrC5 aminossulfonila, dialquila Ci-C5 aminossulfonila, halogênio, hidróxi, carbóxi, ciano, trifluorometila, trifluorometóxi, nitro, amino em que o átomo de nitrogênio é de modo opcionalmente independente mono- ou di-substituído por alquila CrC5 ou arila, ureído em que cada átomo de nitrogênio é de modo opcionalmente independente substituído com alquila CrC5, alquila CrC5 tio em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou sulfona em que cada grupo substituinte de Q é de modo opcionalmente independente substituído com um a três grupos substituintes selecionados do grupo que consiste de alquila C1-C3, alcóxi C1-C3, acila, silanilóxi CrC3, alcóxi CrC5 carbonila, carbóxi, halogênio, hidróxi, oxo, ciano, heteroarila, heterociclila, amino em que o átomo de nitrogênio é de modo opcionalmente independente mono- ou di-substituído por alquila CrC5 ou arila, ureído em que cada átomo de nitrogênio é de modo opcionalmente independente substituído com alquila CrC5 ou trifluorometila.

Os exemplos não limitantes destes compostos incluem 4- cicloexil-1,1,1 -trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol; 4-pirimidin- 5-il-2-[4,4,4-trifluoro-3 -hidróxi-1,1 -dimetil-3 -(1 H-pirrolo[2,3 -c]piridin-2-

ilmetil)butil]fenol; 4-pirimidin-5-il-2-[4,4,4-trifluoro-3-hidróxi-1,1 -dimetil-3- (1 H-pirrolo[3,2-c]piridin2-ilmetil)butil]fenol; 1,1,1 -trifluoro-4-(5-fluoro-2- metoxifenil)-4-metil-2-(3-(3-metil-lH-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)pentan- 2-ol; 1,1,1 -trifluoro-4-(5-fluoro-2,3-diidrobenzofuran-7-il)-4-metil-2-( 1H- pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)-pentan-2-ol; 1,1,1 -trifluoro-4-(5-fluoro-2- metilfenil)-4-metil-2-(3-metil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 2-(4,6-dimetil-1 H-pirrolo -[3,2-c]piridin-2-ilmetil)-1,1,1 -trifluoro-4-(5-fluoro- 2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol; 2-(5,7-dimetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2- ilmetil)-1,1,1 -trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol; 2-[4-(5- fluoro-2-metoxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil[-lH-

pirrolo[3,2-b]piridino-5-carbonitrila; 1,1,1 -trifluoro-4-(5-fluoro-2-

metoxifenil)-4-metil-2-(6-metil-lH-pirrolo[3,2-c]piridin2-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1 -trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(4-metil-1 H-pirrolo [3,2- c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 2-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidróxi-4- metil-24rifluorometilpentil]-4-metil-lH^iirolo[3,2-c]-pirídino-6-carbonitrila; 2-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH- pirrolo[2,3-c]piridino-5-carbonitrila; 2-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidróxi- 4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH-pirrolo[3,2-c]piridino-4-carbonitrila; 1,1,1- trifluoro-4-(5-fluoro-2-metóxi -fenil)-4-metil-2-(5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin- 6-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1, l-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2- tieno [2,3 -d] -piridazin-2-ilmetilpentan-2-ol; 1,1,1 -trifluoro-4-(5-fluoro-2- metoxifenil)-4-metil-2-(5H-pirrolo[3,2-c]piridazin-6-ilmetil)pentan-2-ol; l,l,l-tri-fluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(2-metil-5H-pirrolo[3,2- d]-pirimidin-6-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1 -trifluoro-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-4- metil-2-(lH-pirrolo[2,3-d]piridazin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 2-(4,6-dimetil-H- pirrolo [3,2-c]piridin-2-ilmetil)-1,1,1 -trifluoro-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-4- metilpentan-2-ol; 4-(5-cloro-2,3-diidrobenzofliran-7-il)-2-(4,6-dimetil-lH- pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)-1,1,1 -trifluoro-4-metil-pentan-2-ol; 2-[4-(5- fluoro-2-metilfenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluoro-metilpentil]^- IHpirrolo [3,2- b]piridino-5-carbonitrila; 4-(5-cloro-2,3-diidrobenzofuran-7-il)-1,1,1-

trifluoro-4-metil-2-(3-metil-lH-pin-olo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-oU 1,1,1 -trifluoro-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-4-metil-2-(5H-pirrolo[3,2-c]- piridazin-6-ilmetil)pentan-2-ol; 4-(5-cloro-2,3-diidrobenzofuran-7-il)-l, 1,1- trifluoro-4-metil2-(5H-pirrolo[3,2-c]-piridazin-6-ilmetil)pentan-2-ol; 4-(5- cloro-2,3-diidrobenzofliran-7-il)-l, 1,1 -trifluoro-4-metil-2-( 1 -H-pirrolo[2,3- d]piridazin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1 -trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2- (7-fluoro-1 H-pirrolo[2,3 -c]piridin-2ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; 1,1,1-

trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(4-metil-lH-pirrolo[2,3- c]piridin-2-ilmetil)-pentan-2-ol; 2-(5,7-dicloro-lH-pinOlo[2,3-c]piridin-2- ilmetil)-1,1,1 -trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol; 1,1,1- trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(5-trifluorometil-lH- pirrolo[2,3-c]-piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1, l-trifluoro-4-(5-fluoro-2- metoxifenil)-2-(5-metóxi-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)-4-metilpent^^ ol; 1,1,1 -trifluoro-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-4-metil-2-(4-metil-1 H-pirrolo- [2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1 -trifluoro-4-(5-fluoro-2-metil-fenil)- 2-(5-isopropóxi-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; 1,1,1- trifluoro-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-2-(5-metóxi-lH-pirrolo-[2,3-c]piridin-2- ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; 4-(5-cloro-2,3-diidro-benzofuran-7-il)-1,1,1- trifluoro-2-(5-metóxi-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; 1,1,1 -trifluoro-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-2-(7-fluoro-1 H-pirrolo[2,3 -c]piridin- 2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; 4-(5-cloro-2,3-diidrobenzofuran-7-il)-1 -

trifluoro-4-metil-2-(5-trifluorometil-lH-^ 2-o 1; 1,1,1 -trifluoro-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-4-metil-2-(5-trifluorometil-1H- pinOlo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 4-(5-cloro-2,3-diidrobenzofuran-7- il)-1,1,1 -tri-fluoro-2-(5-isopropóxi-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)-4- metilpentan-2-ol; 4-(5-cloro-2,3-diidrobenzofuran-7-il)-1,1,1 -trifluoro-2-(7- fluoro-lH-pinOlo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; 4-(5-cloro-2,3- diidrobenzofuran-7-il)-2-(5-dimetilamino-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmeti0 1,1,1 -trifluoro-4-metilpentan-2-ol; 4-(5-cloro-2,3-diidrobenzo-furan-7-il)- 1,1,1 -trifluoro-4-metil-2-(5-piperidin-1 -il-1 H-pirrolo[2,3-c]-piridin-2- ilmetil)pentan-2-ol; 4-(5-cloro-2,3-diidrobenzofuran7-il)-1,1,1 -trifluoro-4- metil-2-(5-morfolin-4-il-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)-pentan-2-ol; 1,1,1 -trifluoro-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-4-metil-2-(5- piperidin-1 -il-1H- pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 4-(5-cloro-2,3-diidrobenzofuran-7- il)-2-(5-etóxi-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)-1,1,1 -trifluoro-4- metilpentan-2-ol; 2-(5-benzilóxi-1 H-pirrolo[2,3-c]-piridin-2-ilmetil)-1,1,1- trifluoro-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-4-metilpentan-2-ol; 2-(5-benzilóxi-1H- pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)-4-(5-cloro-2,3-diidrobenzofiran-7-il)-l, 1,1-

trifluoro-4-metilpentan-2-ol; l,l,l-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-(5- cloro-1 H-pirrolo[2,3-c-]piridin-2-ilmetil) -4-metilpentan-2-ol; 1,1,1 -trifluoro- 4-(5 -fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2- [5 -(metilamino)-1 H-pirrolo[2,3 - c]piridin-2-ilmetillpentan-2-ol; 1,1,1 -tri-fluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4- metil-2-(5 -amino-1 H-pirrolo[2,3 -c] -piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1-

trifluoro-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-4-metil-2-(6-amino-lH-pirrolo[2,3- c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 4-(5-cloro-2,3-diidrobenzofuran-7-il)-1,1,1- trifluoro-2-(5-amino-lH-pirrolo-[2,3-c]piridin-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol;

4-(5-cloro-2,3-diidrobenzo-furan-7-il)-1,1,1 -trifluoro-4-metil-2-(5-

metilamino-lH-pirrolo[2,3-c]-piridin-2-ilmetil)pentan2-ol; 7-[4-(5-fluoro-2- metoxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH-pirrolo[2,3-

b]piridin-7-io cloreto; 6-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2- trifluorometilpentil]-2-metil-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-6-io cloreto; 4-(5-

bromo-2,3-diidro-benzofuran-7-il)-1,1,1 -trifluoro-4-metil-2-( 1 H-pirrolo[2,3 -

c]piridin-2-il-metil)pentan-2-ol; 1,1,1 -trifluoro-4-metil-4-(5-metil-2,3- diidrobenzo-furan-7-il)-2-(lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 4- (5- cloro-2,3-diidrobenzofuran-7-il)-l,l,l-trifluoro-4-metil-2-(lH-pirrolo[2,3- c]-piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1 -trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-

metil-2-pirrolo[2,3-b]piridin-1 -ilmetilpentan-2-ol; 1,1,1 -trifluoro-4-(5-fluoro- 2-metoxifenil)-4-metil-2-(6-óxi-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-il-metil)pentan-2- ol; l,l,l-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-pirrolo[2,3-c]piridin- 1 -ilmetilpentan-2-ol; 2-benzo[b]tiofen-2-ilmetil-1,1,1 -trifluoro-4-(5-fluoro-2- metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol; l,l,l-tri-fluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4- metil-2-tieno[2,3-c]piridin-2-ilmetil-pentan-2-ol; 1,1,1 -trifluoro-4-(5-fluoro- 2-metoxifenil)-2-indazol-1 -il-metil-4-metilpentan-2-ol; 1,1,1 -trifluoro-4-(5- fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-pirazolo[l,5-a]piridin-2-ilmetilpentan-2-ol; 4- (5-cloro-2,3-diidrobenzofuran-7-il)-2,4-dimetil-l-tieno[2,3-c]piridin-2- ilpentan-2-ol; 4-(5-fluoro-2-metilfenil)-2,4-dimetil-l-tieno[2,3-c]piridin-2- ilpentan-2-ol; 1,1,1 -trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-furo[2,3-c]piridin- 2-il-meti-l-4-metilpentan-2-ol; 4-(5-cloro-2,3-diidrobenzofuran-7-il)-l-furo- [2,3-c]piridin-2-il-2,4-dimetilpentan-2-ol; 4-(5-fluoro-2-metilfenil)-1 -

furo[2,3-c]piridin-2-il-2,4-dimetilpentan-2-ol; 1,1,1 -trifluoro-4-(5-fluoro -2- metilfenil)-4-metil-2-( 1 H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol-; 1,1,1- trifluoro-4-metil-4-(5-metil-2,3-diidrobenzofuran-7-il)-2-(lH-pirrolo[3,2- c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 4-(5-cloro-2,3-diidrobenzo-furan-7-il)-1,1,1- trifluoro-4-metil-2-(lH-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)-pentan-2-ol; 4-(5- bromo-2,3 -diidrobenzofliran-7-il)-1,1,1 -trifluoro-4-metil-2-( 1 H-pirrolo[3,2- c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 2-(3 -dimetil-aminometil-1 H-pirrolo[3,2- c]piridin-2-ilmetil)-1,1,1 -trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan- 2-ol; 1,1,1 -trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-pirrolo[3,2-

c]piridin-1 -ilmetilpentan-2-ol; 1,1,1 -trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4- metil-2-pirrolo[3,2-b]piridin-il-metilpentan-2-ol; l,l,l-trifluoro-4-(5-fluoro-2- metoxifenil)-2-furo[3,2-c]piridin-2-ilmetil-4-metilpentan-2-ol; 4-(5-cloro-2,3- diidrobenzofuran-7-il)-1,1,1 -trifluoro-4-metil-2- pirrolo[3,2-b]piridin-1 - ilmetilpentan-2-ol; 1,1,1 -trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-

tieno[3,2-c]piridin-2-ilmetilpentan-2-ol; 4-(5-cloro-2,3-diidrobenzofüran-7- il)-1,1,1 -tri-fluoro-4-metil-2-tieno[3,2-c]piridin-2-ilmetilpentan-2-ol; 1,1,1- trifluoro-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-4-metil-2- pirrolo[3,2-b]piridin-1 -

ilmetilpentan-2-ol; 1,1,1 -trifluoro-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-4-metil-2-

tieno[3,2-c]-piridin-2-ilmetilpentan-2-ol; 4-fluoro-2-(4,4,4-trifluoro-3-

hidróxi-l,l-dimetil-3-tieno[3,2-c]piridin-2-ilmetilbutil)fenol; 4-fluoro-2- (4,4,4-trifluoro-3-furo[3,2-c]piridin-2-ilmetil-3-hidróxi-1,1 -dimetilbutil)fenol; 4-fluoro-2-(4,4,4-trifluoro-3-hidróxi-1,1 -dimetil-3-pirrolo[3,2-b[piridin-1 -

ilmetilbutil)fenol; ácido 2-[4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2- trifluorometilpentil]-lH-indol-6-carboxílico; dimetilamida do ácido 2-[4-(5- fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometil-pentil]-lH-indol-6- carboxílico; [2-[4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-

trifluorometilpentill-lH-indol-6-illmorfolin-4-ilmetanona; dimetilamida do ácido 2-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]- lH-indol-6-carboxílico; {2-[4-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-2-hidróxi-4-metil-2- trifluorometilpentil]-lH-indol-6-ilimorfolin-4-ilmetanona; amida do ácido 2- [4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluoro-metilpentil]-lH- indol-6-carboxílico; amida do ácido 2-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidróxi- 4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH-indol-6-carboxílico; 4-fluoro-2-[4,4,4- trifluoro-3-hidróxi-1,1 -dimetil-3 -(5-nitro-1 H-indol-2-ilmetil)butil]fenol; 2-[4- (5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH-indol-6- carbonitrila; 2-[4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-

trifluorometilpentil]-lH-indol-6-carbonitrila; N-{2-[4-(5-fluoro-2-

metoxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH-indol-5- il} acetamida; 1,1,1 -trifluoro-4-(4-fluoro -2-metoxifenil)-2-(7-fluoro-4-metil- lH-indo-l-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; 5-fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-(7- fluoro-4-metil-1 H-indol-2-ilmetil)-3 -hidróxi-1,1 -dimetilbutil] fenol; 2- [4-(3 - [l,3]dioxolan-2-ilfenil)-2-hidróxi-4-metil-2-tí

carbonitrila; éster 2-trimetilsilaniletílico do ácido 2-[4-(5-fluoro-2- metoxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH-indol-5-carboxílico; ácido 2-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]- lH-indol-5-carboxílico; 2-[4-(4-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2- trifluorometilpentil]-4-metil-lH-indol-6-carbonitrila; {-2-[4-(5-Fluoro-2- metoxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH-indol-5-il} piperidin-l-ilmetanona; metilamida do ácido 2-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2- hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH-indol-5-carboxílico; {2-[4-(5- fluoro-2-metoxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluoro-metilpentil]-lH-indol-5-

il]pirrolidin-1 -ilmetanona; 1 - {2- [4-(5 -fluoro-2-metoxifenil)-2-hidróxi-4- metil-2-trifluorometilpentil[lH-indol-5-carbonil}piperidin-4-ona; ácido 2-[4- (5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH-indol-5- carboxílico (2-hidroxietil)-amida; {2-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidróxi-4- metil-2-trifluorometil-pentil]-1 H-indol-5-il} (4-hidroxipiperidin-1 -

il)metanona; {2-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-

trifluorometilpentil]-lH-indol-5-il} (3-hidroxipirrolidin-l-il)metanona;

cianometilamida do ácido 2-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2- trifluorometilpentil]-lH-indol-5-carboxílico; (2-dimetilaminoetil)amida do ácido 2-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]- lH-indol-5-carboxílico; {2-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2- trifluoro-metilpentil]-1 H-indol-5-il} (4-metilpiperazin-1 -il)metanona; éster metílico do ácido ({2-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2- trifluorometilpentil]-lH-indol-5-carbonil}amino)acético carbamoi lmetil- amida do ácido; 2-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2- trifluorometilpentil]-lH-indol-5-carboxílico; éster metílico do ácido 4-({2-[4- (5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH-indol-5- carbonil}amino)butírico; ácido ({2-[4-(5-fluoro-2-metóxi-fenil)-2-hidróxi-4- metil-2-trifluorometilpentil]-lH-indol-5-carbonil} amino)acético; ácido 4- ({2-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidróxi-4-metil -2-trifluorometilpentil]-lH- indol-5-carbonil}amino)butírico; 2-[4-(3-dimetilaminometilfenil)-2-hidróxi- 4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH-indol-5-carbonitrila; 4-fluoro-2-[4,4,4- trifluoro-3 -hidróxi-1,1 -dimetil-3 -(5-trifluorometil-1 H-indol-2- ilmetil)butil]fenol; 2-[4-(5-bromo-2,3-diidrobenzofuran-7-il)-2-hidróxi-4- metil-2-trifluorometilpentil-4-metil-lH-indol-6-carbonitrila; 2-[2-hidróxi-4- (5-metanossulfonil-2,3-diidro-benzofuran-7-il)-4-metil-2- trifluorometilpentil]-4-metil-lH-indol-6- carbonitrila; ácido 2-[4-(5-bromo- 2,3-diidrobenzofuran-7-il)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH-indol- 5-carboxílico; amida do ácido 2-[4-(5-bromo-2,3-diidrobenzofuran-7-il)-2- hidróxi-4-metil-2-trifluoro-metilpentil]-lH-indol-5-carboxílico; dimetilamida do ácido 2-[4-(5-bromo-2,3-diidrobenzofuran-7-il)-2-hidróxi-4-metil-2- trifluorometil-pentil]-lH-indol-5-carboxílico; cianometilamida do ácido 2-[4- (5-bromo-2,3-diidrobenzofuran-7-il)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometil- pentil]-lH-indol-5- carboxílico; {2-[4-(5-bromo-2,3-diidrobenzofuran-7-il)-2- hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentill-lH-indol-5-il}pirrolidin-l-ilmetan (2-[4-(5-bromo-2,3-diidrobenzofuran-7-il)-2-hidróxi-4-metil -2-trifluoro- metilpentil]-lH-indol-5-ilmorfolin-4-ilmetanona amida do ácido; 2-[4-(5- fluoro-2-metoxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometil-pentil]-lH-indol-5- carboxílico; {2-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-

trifluorometilpentil]-lH-indol-5-il}morfolin-4-ilmetanona; 2-(4-

benzo [1,3] dioxo 1 -4-il-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil)-4-metil-1H- indol-6-carbonitrila; 1,1,1 -trifluoro-4-metil-4-fenil-2-quinolin-4-ilmetilexan- 2-ol; 2-[2-hidróxi-4-metil-4-(5-metilsulfanil-2-,3-diidro-benzofuran-7-il)-2- trifluorometilpentil]- lH-indol-3-carbonitrila; 7-(4,4,4 -trifluoro-3-hidróxi-1,1- dimetil-3-quinoHn-4-ilmetilbutil)-2,3-diidro-benzofuran-5-carbonitrila; 2-[2- hidróxi-4-(5-metanossulfonil-2,3-diidro-benzofiiran-7-il)-4-metil-2- trifluorometilpentil]-lH-indol-3-carbonitrila; 2-[2-hidróxi-4-(2-hidróxi-5- metilfenil)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-lH-indol-6-carbonitrila; 1,1,1 -trifluoro-4-(5-fluoro-2,3-diidro-benzofuran-7-il)-4-metil-2-(5- metilsulfanil-lH-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol; 2-[2-hidróxi-4-(2-metóxi-5- metilsulfanilfenil)-4-metil-2-trifluoro-metilpentil]-lH-indol-3-carbonitrila; 2- [2-Hidróxi-4-(5-metanossulfonil-2-metoxifenil)-4-metil-2- trifluorometilpentil]-lH-indol-3-carbonitrila; dimetilamida do ácido 2-[4-(5- fluoro-2,3-diidrobenzofuran-7-il)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]- lH-indol-5-sulfônico; l,l,l-tri-fluoro-4-(5-fluoro-2,3-diidrobenzofuran-7-il)- 4-metil-2-(5-fenil-lH-indol-2-ilmetil)pentan-2-ol; 2-[4-(5-terc-butil-2-

hidroxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH-indol-3- carbonitrila; 2-[2-hidróxi-4-(2-hidróxi-5-isopropilfenil)-4-metil-2-

trifluorometilpentil]-lH-indol-3-carbonitrila; 2-[2-hidróxi-4-(2-hidróxi-3,5- dimetilfenil)-4-metil-2-tri-fluorometilpentil]-lH-indol-3-carbonitrila; 2-[2- hidróxi-4-(5-hidróxi-2,4-dimetilfenil)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH- indol-3-carbonitrila; 2-[4-(5-terc-butil-2-metoxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2- trifluorometilpentil]-lH-indol-3-carbonitrila; 2-[4-(5-terc-butil-2-

metoxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]- I-metil-lH-indol-3- carbonitrila; 2-[2-hidróxi-4-(5-isopropil-2-metoxifenil)-4-metil-2-

trifluorometilpentil]-lHindol-3-carbonitrila; 2-[2-hidróxi-4-(5-isopropil-2- metoxifenil)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-l-metil-lH-indol-3-carbonitrila; 2-[2-hidróxi-4-(2-hidróxi-5-metanossulfonilfenil)-4-metil-2- trifluorometilpentil]-lH-indol-3-carbonitrila; 2-[2-hidróxi-4-(2-metóxi-5- metilfenil)-4-metil-24rifluorometilpentil]-4-metil-lH-indol-6-carbonitrila; 1,1,1 -trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetil-4-o-tolilpentan-2-ol; 1,1,1-

trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetil-4-m-tolilpentan-2-ol; 1,1,1 -trifluoro-4- (2-fluorofenil)-2-( 1 H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; 1,1,1 -trifluoro-4-(2- fluoro-fenil)-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol; 1,1,1 -trifluoro-4-(3- fluorofenil)-2-( 1 H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; 1,1,1 -trifluoro-4-(3 - fluorofenil)-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol; 1,1,1 -trifluoro-4-(4- fluorofenil)-2-( 1 H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; 1,1,1 -trifluoro-4-(4- fluorofenil)-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol; 3-(4,4,4-tri-fluoro-3- hidróxi-1,1 -dimetil-3-quinolin-4-ilmetilbutil)fenol; 1,1,1 -tri-fluoro-4-metil-2- quinolin-4-ilmetil-4-(2-trifluorometilfenil)pentan-2-ol; 1,1,1 -trifluoro-2-( 1H- indol-2-ilmetil)-4-metil-4-(4-trifluorometilfenil)-pentan-2-ol; 1,1,1 -trifluoro- 4-metil-2-quinolin-4-ilmetil-4-(4-trifluoro-metilfenil)pentan-2-ol; 4-(3-

clorofenil)-1,1,1 -trifluoro-2-( 1 H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; 4-(3 - clorofenil)-1,1,1 ,-trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol; 4-(4- dimetilaminofenil)-1,1,1 -trifluoro-2-( 1 H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; 4-bifenil-3-il-1,1,1 -trifluoro-4-metil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol; 4-(3- bromofenil)-1,1,1 -trifluoro-2-( 1 H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; 4-(2- difluorometóxi-5-fluoro-fenil)- 1,1,1 -trifluoro-2-( 1 H-indol-2-ilmetil)-4-

metilpentan-2-ol; 4-bifenil-3-il-1,1,1 -trifluoro-2-( 1 H-indol-2-ilmetil)-4- metilpentan-2-ol; 4-(4-dimetilaminofenil)-1,1,1 -trifluoro-4-metil-2-quinolin- 4-ilmetilpentan-2-ol; 2-[4-(5-fluoro-2-metilfenil)-2-hidróxi-4-metil-2-

trifluorometilpentil]-l,6-diidropirrolo[2,3-c]piridin-5-ona; 2-[4-(5-Fluoro-2- metilfenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-6-metil-l,6- diidropirrolo[2,3-c]piridin-5-ona; 2-[4-(5-fluoro-2-metil-fenil)-2-hidróxi-4- metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-l,4-diidropirrolo[3,2-b]-piridin-5-^^ 1,1,1 -trifluoro-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-2-(6-metóxi-lH-pirrolo[3,2-c]piridin- 2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; 2-[4-(5-fluoro-2-metilfenil)-2-hidróxi-4-metil- 2-trifluorometilpentil]-5-metil-l,5-diidro-pirrolo[3,2-c]piridin-6-ona; 2-[4-(5- fluoro-2-metil-fenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-l,3a- diidropirrolo[3,-2-c]piridin-6-ona; 2-[4-(5-fluoro-2-metilfenil)-2-hidróxi-4- metil-2-trifluorometilpentil]-l,7-diidropirrolo[3,2-c]piridino-4,6-diona; 6-[4- (5-fluoro-2-metilfenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-3-metil^ diidropirrolo[2,3-d] pirimidino-2,4-diona; 2-[4-(5-cloro-2,3-diidrobenzofuran- 7-il)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluoro-metilpentil]-l,6-diidropirrolo[2,3-c]piri 5-ona; 2-[4-(5-cloro-23-diidrobenzofuran-7-il)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluoro- metilpentil] -6-metil-1,6-diidropirrolo[2,3 -c]piridin-5 -ona; 2- [4-(5 -cloro-2,3 - diidrobenzofuran-7-il)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-l,4- diidropirrolo[3,2-b]piridin-5-ona; 2-[4-(5-cloro-2,3-diidrobenzofiran-7-il)-2- hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-metil-l,4-diidropirrolo-[3,2- b]piridin5-ona; 2-[4-(5-cloro-2,3-diidrobenzofuran-7-il)-2-hidróxi-4-metil-2- trifluorometilpentil]-l ,5-diidropirrolo[3,2-c]piridin-6-ona; 2-[4-(5-cloro-2,3- diidrobenzofuran-7-il)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluoro-metilpentil]-5-metil-l,5- diidropirrolo[3,2-c]piridin-6-ona; 4-(5-cloro-2,3-diidrobenzofuran-7-il)-l, 1,1- trifluoro-2-(6-metóxi-5,6-diidro-1 H-pirrolo- [3,2-c]piridin-2-ilmetil)-4-

metilpentan-2-ol; 2-[4-(5-cloro-2,3-diidro-benzofiiran-7-il)-2-hidróxi-4-metil- 2-trifluorometilpentil]-l,7-diidro-pirrolo[3,2-c]piridino-4,6-diona; 6-[4-(5- cloro-2,3-diidrobenzofuran-7-il)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-3- metil-l,7-diidropinOlo-[2,3-d]pirimidino-2,4-diona; 2-[4-(3-

dimetilaminometilfenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH-m carbonitrila; 1,1,1 -trifluoro-2-( 1 H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-(3-morfolin-4- ilmetilfenil)pentan-2-ol; 1,1,1 -trifluoro-4-metil-4-(3-morfolin-4-ilmetilfenil)- 2-( 1 H-pirrolo[2- ,3-d]piridazin-ilmetil)pentan-2-ol; 1,1,1 -trifluoro-4-(5- fluoro-2-metilfenil)-4-metil-2-(5-morfolin-4-ilmetil-lH-indol-2- ilmetil)pentan-2-ol; l,l,l-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-4-metil-2-(5- morfolin-4-ilmetil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 2-[4-(5- fluoro-2-metilfenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifuorometilpentil]-lH-ind^ il}fenilmetanona; 2-[4-(5-fluoro-2-metilfenil)-2-hidróxi-4-metil-2-

trifluorometilpentil-H-pirrolo[2,3-c]piridin5-il]fenilmetanona; 2-[4-(5-fluoro- 2-metilfenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH-indol-5-il^ il-metanona; {2-[4-(5-fluoro-2-metilfenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluoro-

metilpentil]-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin5-il} furan-2-ilmetanona; 1,1,1 -tri-fluoro- 2-( 1 H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-piridin2-ilpentan-2-ol; 1,1,1 -tri-fluoro-4- metil-4-piridin-4-il-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2-ol; 2-(2,6-dimetilpiridin-4- ilmetil)-1,1,1 -trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol; 2-[3- (2,6-dimetilpiridin-4-ilmetil)-4,4,4-trifluoro-3-hidróxi-1,1 -dimetilbutil]-4-

fluorofenol; 1,1,1 -trifluoro-4,4-dimetil-5-fenil-2-quinolin-4-ilmetilpentan-2- ol; 1,1,1 -trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-piridin4-ilmetilpentan- 2-ol; 4-fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3-(2-fluoropiridin-4-ilmetil)-3-hidróxi-1,1- dimetilbutil]fenol; 2-[3-(2-bromopiridin-4-ilmetil)-4,4,4-trifluoro-3-hidróxi- 1,1 -dimetil-butil]-4-fluorofenol; 2-(6,8-dimetilquinolin-4-ilmetil)-1,1,1- trifluoro-4-(5-fluoro-2-metóxi-fenil)-4-metilpentan-2-ol; 4-[4-(5-fluoro-2- metoxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil[piridino-2-carbonitri 2,6-dicloro-4-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometil- pentilnicotinonitrila; 4-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-

trifluorometilpentil]quinolin-2-ol; 2,6-dicloro-4-[4-(5-fluoro-2-hidróxi-fenil)- 2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]nicotinonitrila; 2-(2-cloro- 8- metilquinolin-4-ilmetil)-1,1,1 -trifluoro-4-(5-fluoro-2-metóxi-fenil)-4- metilpentan-2-ol; 2-(2,6-dicloroquinolin-4-ilmetil)-1,1,1 -trifluoro-4-(5-fluoro- 2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol; 2-[3-(2-cloro-8-metilquinolin-4-ilmetil)- 4,4,4-trifluoro-3-hidróxi-1,1 -dimetilbutil]-4-fluorofenol; 2-[3-(2,6-

dicloroquinolin-4-ilmetil)-4,4,4-trifluoro-3-hidróxi-1,1 -dimetilbutil] -4-

fluorofenol; 4-(2,3-diidrobenzofuran-7-il)-2-(2,6-dimetilpiridin-4-il-metil)- 1,1,1 -trifluoro-4-metilpentan-2-ol; 2-(2,6-dimetilpiridin-4-ilmetil) -1,1,1- trifluoro-4-(3-fluorofenil)-4-metilpentan-2-ol; 2-(2,6-dimetil-piridin-4- ilmetil)-1,1,1 -trifluoro-4-(4-fluorofenil)-4-metilpentan-2-ol; 1,1,1 -trifluoro-4- (5-fluoro-2-metilfenil)-4-metil-2-quinolin-4-ilmetil-pentan-2-ol; 2-(2,6-

dimetilpiridin-4-ilmetil)-1,1, l-trifluoro-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-4- metilpentan-2-ol; 2-(2,6-dimetilpiridin-4-ilmetil)-1,1,1 -trifluoro-4-metil-4-m- tolilpentan-2-ol; 1,1,1 -trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(2-

metilquinolin-4-ilmetil)pentan-2-ol; 4-fluoro-2-(4,4,4-trifluoro-3-hidróxi- 1,1,1 -dimetil-3-quinolin-4-ilmetilbutil)fenol; 4-fluoro-2-[4,4,4-trifluoro-3- hidróxi-l,l-dimetil-3-(2-metilquinolin-4-il-metil)butil]fenol; 2-(2,6-

dimetilpiridin-4-ilmetil)-1,1,1 -trifluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-4- metilpentan-2-ol; 1,1,1 -trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(7- metilquinolin-4-ilmetil)pentan-2-ol; 2-[3-(2,6-dimetilpiridin-4-ilmetil)-4,4,4- trifluoro-3-hidróxi-l,l-dimetilbutil]-5-fluorofenol; e 2-(5,7-dimetilquinolin-4- ilmetil)-1,1,1 -trifluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metilpentan-2-ol.

Ainda em uma outra forma de realização, o dito pelo menos um DIGRA tem a Fórmula I em que

(a) A é um grupo arila ou heteroarila cada um de modo opcionalmente independente substituído com um a três grupos substituintes, que são independentemente selecionados do grupo que consiste de alquila Cr C5, alquenila C2-C5, alquinila C2-C5, alcanoíla CrC3, cicloalquila C3-Cg, heterociclila, arila, heteroarila, alcóxi CrC5, alquenilóxi C2-C5, alquinilóxi C2-C5, arilóxi, acila, alcóxi Ci-C5 carbonila, aroíla, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilamino-carbonila, aminocarbonilóxi, alquila Cr C5 aminocarbonilóxi, dialquila CrC5 aminocarbonilóxi, alcanoíla CrC5 amino, alcóxi CrC5 carbonilamino, alquila CrC5 sulfonilamino, aminossulfonila, alquila CrC5 aminossulfonila, dialquila CrC5 aminossulfonila, halogênio, hidróxi, carbóxi, ciano, trifluorometila, trifluorometóxi, nitro, amino em que o átomo de nitrogênio é de modo opcionalmente independente mono- ou di-substituído por alquila CrC5 ou arila, ureído em que cada átomo de nitrogênio é de modo opcionalmente independente substituído com alquila C1-C5, alquila CrC5 tio em que o átomo

de enxofre é opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou sulfona;

1 2

(b) R1 e Rz são cada um independentemente hidrogênio ou

alquila CrC5;

(c) R3 é hidrogênio, alquila CrC8, alquenila C2-C8, alquinila C2-C8, carbociclo, heterociclila, arila, heteroarila, carbociclo-alquila Ci-C8, carbóxi, alcoxicarbonila, aril-alquila CrC8, aril-haloalquila Cj-C8, heterociclil-alquila Cj-C8, heteroaril-alquila CrC8, carbociclo-alquenila C2- C8, aril-alquenila C2-C8, heterociclil-alquenila C2-C8 ou heteroaril-alquenila C2-C8 cada um de modo opcionalmente independente substituído com um a

/v · 3 r

três grupos substituintes em que cada grupo substituinte de R e independentemente alquila CrC5, alquenila C2-C5, alquinila C2-C5, cicloalquila C3-C8, fenila, alcóxi CrC5, fenóxi, alcanoíla CpC5, aroíla, alcóxi Cj-C5 carbonila, alcanoilóxi CrC5, amino-carbonilóxi, alquila Cj-C5 aminocarbonilóxi, dialquila Cj-C5 amino-carbonilóxi, aminocarbonila, alquila Cj-C5 aminocarbonila, dialquila Cj-C5 aminocarbonila, alcanoíla C1-C5 amino, alcóxi Cj-C5 carbonilamino, alquila Cj-C5 sulfonilamino, alquila Cj- C5 aminossulfonila, dialquila C1-C5 aminossulfonila, halogênio, hidróxi, carbóxi, ciano, oxo, trifluorometila, nitro, amino em que o átomo de nitrogênio é de modo opcionalmente independente mono- ou di-substituído por alquila C1-C5, ureído em que cada átomo de nitrogênio é de modo opcionalmente independente substituído com alquila C1-C5, alquila C1-C5 tio em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou sulfona em que R não pode ser trifluorometila;

(d) B é alquileno C1-C5, alquenileno C2-C5 ou alquinileno C2- C5 cada um de modo opcionalmente independente substituído com um a três grupos substituintes em que cada grupo substituinte de B é independentemente alquila C1-C3, hidróxi, halogênio, amino ou oxo;

(e) D é ausente; (f) E é o grupo hidróxi; e

(g) Q compreende um grupo heteroarila de modo opcionalmente independente substituído com um a três grupos substituintes, que são independentemente selecionados do grupo que consiste de alquila Cr C5, alquenila C2-C5, alquinila C2-C5, alcanoíla CrC3, cicloalquila C3-C8, heterociclila, arila, heteroarila, alcóxi CrC5, alquenilóxi C2-C5, alquinilóxi C2-C5, arilóxi, acila, alcóxi CrC5 carbonila, aroíla, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilamino-carbonila, aminocarbonilóxi, alquila Cr C5 aminocarbonilóxi, dialquila Ci-C5 aminocarbonilóxi, alcanoíla Cj-C5 amino, alcóxi CrC5 carbonilamino, alquila CrC5 sulfonilamino, aminossulfonila, alquila CrC5 aminossulfonila, dialquila Ci-C5 aminossulfonila, halogênio, hidróxi, carbóxi, ciano, trifluorometila, trifluorometóxi, nitro, amino em que o átomo de nitrogênio é de modo opcionalmente independente mono- ou di-substituído por alquila Ci-C5 ou arila, ureído em que cada átomo de nitrogênio é de modo opcionalmente independente substituído com alquila CrC5, alquila CrC5 tio em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou sulfona em que cada grupo substituinte de Q é de modo opcionalmente independente substituído com um a três grupos substituintes selecionados do grupo que consiste de alquila Ci-C3, alcóxi CrC3, acila, silanilóxi CrC3, alcóxi CrC5 carbonila, carbóxi, halogênio, hidróxi, oxo, ciano, heteroarila, heterociclila, amino em que o átomo de nitrogênio é de modo opcionalmente independente mono- ou di-substituído por alquila CrC5 ou arila, ureído em que cada átomo de nitrogênio é de modo opcionalmente independente substituído com alquila CrC5 ou trifluorometila.

Os exemplos não limitantes destes compostos incluem 2- ciclopropil-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-l-(lH-pirrolo[3,2-c]-piridin-2- il)pentan-2-ol; ácido 4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-(l H- pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)pentanóico; éster metílico do ácido 4-(5-fluoro- 2-metoxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-(lH^irrolo[23-c]piridin-2-ilmetil)- pentanóico; 2-ciclopropil-4-(5-fluoro-2-metilfenil)-4-metil-1 -(1 H-pirrolor,3-

* cipiridin-2-il)pentan-2-ol; 4-(5-cloro-2,3-diidrobenzofuran-7-il)-2-ciclopropil-

4-metil-1 -(1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-il)pentan-2-ol; 2-ciclopropil-4-(5-

fluoro-2-metilfenil)-4-metil-l-(lH-pirrolo[3,2-c]piridin-2-il)pentan-2-ol; 4-(5- cloro-2,3-diidrobenzofuran-7-il)-2-ciclopropil-4-metil-l-(lH-pirrolo[3,2- c]piridin-2-il)pentan-2-ol; 4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2,4-dimetil-1 -(1H- pirrolo[2,3-c]piridin-2-il)-pentan-2-ol; 5-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2,5-dimetil-

3-(lH-pirrolo[2,3-c]-piridin-2-ilmetil)hexan-3-ol; 5-(5-fluoro-2-metoxifenil)- 2,2,5-trimetil-3-(lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)hexan-3-ol; 2-cicloexil-4-

(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-l-(lH-piirolo[23-c]piridin-2-il)pentan-2-ol; 2-ciclo -pentil-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-1 -(1 H-pirrolo[2,3 -c]-

piridin-2-il)pentan-2-ol; 5-(5-fluoro-2-metoxifenil)-5-metil-3-(lH-pirrolo[2,3- c]-piridin-2-ilmetil)hexan-3-ol; 2-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2,6-dimetil-4-(lH- pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)heptan-4-ol; 2-(5-fluoro-2-metóxi-fenil)-2,5,5- trimetil-4-(lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)heptan-4-ol; l,l-difluoro-4-(5- fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(lH-pi^

ol; l-cicloexil-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(lH-pirrolo[23-c]piridin- 2-ilmetil)pentan-2-ol; 5-(5-fluoro-2-metilfenil)-2,5-dimetil-3-(lH-pirrolo[2,3- c]piridin-2-ilmetil)hexan-3-ol; 5-(5-fuoro-2-metilfenil-)-2,2,5-trimetil-3-(lH- pirrolo[2,3-c]piridin-2-il-metil)hexan-3-ol; 5-(5-cloro-2,3-diidrobenzofuran- 7-il)-2,5-dimetil-3-( 1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)hexan-3-ol; 2- ciclobutil-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-l-(lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2- il)pentan-2-ol; 2-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2,6,6-trimetil-4-(lH-pirrolo[2,3- c]piridin-2-il-metil)heptan-4-ol; 5-(5-fluoro-2-metoxifenil)-5-metil-3-(lH- pinOlo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)hex-l-en-3-ol; 5-(5-fluoro-2-metoxifenil)-5- metil-3-(lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)hex-l-in-3-ol; l-fluoro4-(5-

fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-2-(lH-pm^

ol; 2,2-difluoro-5-(5-fluoro-2-metoxifenil)-5-metil-3-(lH-pirrolo[2,3-c]- piridin-2-ilmetil)hexan-3-ol; 2-fluoro-5-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2,5-dimetil- 3 -(1 H-pirrolo[2,3 -c]piridin-2-ilmetil)hexan-3 -ol; 2-fluoro-5-(5 -fluoro-2- metoxifenil)-5-metil-3-(lH-pirroloP 5-(5-

fluoro-2-metoxifenil)-2,5 -dimetil-3 -(1 H-pirrolo [2,3 -c] -piridin-2-ilmetil)hex- 1 -en-3-ol; 1,1, l-trifluoro-5-(5-fluoro-2-metóxi-fenil)-5-metil-3-(lH-

pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)hexan-3-ol; 4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil- 2-fenil-l-(lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-il)-pentan-2-ol; 5-(5-cloro-2,3-

diidrobenzofuran-7-il)-2,2,54rimetil-3-(lHpirrolo[23-c]piridin-2- ilmetil)hexan-3-ol; 5-(5-fluoro-2-metilfenil)-2,2,5- trimetil-3-tieno[2,3- c]piridin-2-ilmetilexan-3-ol; l,l-difluoro-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil- 2-(lH-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)-pentan-2-ol; 5-(5-fluoro-2-metoxifenil)- 2,5 -dimetil-3 -(1 H-pirrolo [3,2-c]-piridin-2-ilmetil)hexan3 -ol; 5 -(5 ^-fluoro-2- metoxifenil)-2,2,5-trimetil-3-(lH-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)hexan^

2-(l-fluorociclopropil)-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-metil-l-(lH-pirrolo[2,3-

c]piridin-2-il)pentan-2-ol; 2-( 1 -fluorociclopropil)-4-(4-fluorofenil)-4-metil-1 - quinolin-4-il-pentan-2-ol; 2- [4,4-difluoro-3 -hidróxi-1,1 -dimetil-3 -(1H-

pirrolo[3,2-c]-piridin-2-ilmetil)butil]-4-fluorofenol; 5-(5-cloro-2,3-

diidrobenzofuran-7-il)-2,5-dimetil-3-(lH-pirrolo[3,2-c]piridin-2- ilmetil)hexan-3-ol; 5-(5-fluoro-2-metilfenil)-2,5-dimetil-3-(lH-pirrolo[3,2- c]piridin-2-ilmetil)-hexan-3-ol; 5-(5-fluoro-2-metilfenil)-2,2,5-trimetil-3-(lH- pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)hexan-3-ol; 4-(5-cloro-2,3-diidrobenzofuran-7- il)-l,l-difluoro-4-metil-2-(l H-pirrolo [3,2-c]piridin-2-ilmetil)pentan-2-ol; 4- (5-cloro-2,3-diidrobenzofuran-7-il)-1,1 -difluoro-4-metil-2-pirrolo[3,2-b]- piridin-l-ilmetilpentan-2-ol; 5-(5-cloro-2,3-diidrobenzofuran-7-il)-2,2,5- trimetil-3-(lH-pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)hexan-3-ol; 5-(5-fluoro-2- metilfenil)-2,2,5-trimetil-3-(3-metil-lH-pin-olo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)-hexan-

3-ol; 5-(5-cloro-2,3-diidrobenzofuran-7-il)-2,5-dimetil-3-(3-metil-lH- pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)hexan-3-ol; 5-(5-cloro-2,3-diidro-benzofuran- 7-il)-2,5-dimetil-3-(5-fenil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-il-metil)hexan-3-ol; 5- (5-fluoro-2-metilfenil)-2,2,5-trimetil-3-(5-

ilmetil)hexan-3-ol; 5-(5-fluoro-2-metilfenil)-2,5-dimetil-3-(5-fenil-lH-

« pirrolo[2,3-c]piridin-2-ilmetil)hexan-3-ol; 5-(5-fluoro-2-metilfenil)-5-metil-3-

(5-fenil-lH-pirrolo[2,3-c]piridin-2-il-metil)hexan-3-ol; 4-(5-fluoro-2-

metilfenil)-2,4-dimetil-l-(5-fenil-lH-p™ 4-

(5-cloro-2,3 -diidrobenzofiiran-7-il)-1,1 -difluoro-4-metil-2-(6-metil-1H- pirrolo[3,2-c]piridin-2-ilmetil)-pentan-2-ol; 5-(5-fluoro-2-metilfenil)-2,5- dimetil-3-(5-piridin-3-il-lHpirrolo[23-c]piridin-2-ilmetil)hexan-3-ol; 5-(5- cloro-2,3-diidrobenzo-furan-7-il)-5-metil-3-(5-fenil-lH-pirrolo[23-c]piridin- 2-ilmetil)hexan-3-ol; 4-(5-cloro-2,3-diidrobenzoftiran-7-il)-2,4-dimetil-l-(5- fenil-1 H-pinOlo[2,3-c]piridin-2-il)pentan-2-ol; 1,1 -difluoro-4-(5-

metanossulfonil-2,3-diidrobenzoíliran-7-il)-4-metil-2-(lH-piiTolo[2,3-

c]piridin-2-ilmetil)-pentan-2-ol; 5-(5-cloro-2,3-diidrobenzofuran-7-il)-2,5- dimetil-3-(5-piridin-3-il-lH-pirrolo[2,3-c]pm^ 2-(5-

bromo-1 H-indol-2-ilmetil)-1,1 -difluoro-4-(5-metanossulfonil-2,3-

diidrobenzo-furan-7-il)-4-metilpentan-2-ol; e 2-[2-difluorometil-2-hidróxi-4-

(5-metanossulfonil-2,3-diidrobenzofuran-7-il)-4-metilpentil]-4-metiI-lH-

indol-6-carbonitrila.

Ainda em uma outra forma de realização, o dito pelo menos um DIGRA tem a Fórmula I em que

(a) A é um grupo arila ou heteroarila cada um de modo opcionalmente independente substituído com um a três grupos substituintes, que são independentemente selecionados do grupo que consiste de alquila Cr C5, alquenila C2-C5, alquinila C2-C5, alcanoíla C1-C3, cicloalquila C3-Q, heterociclila, arila, heteroarila, alcóxi Ci-C5, alquenilóxi C2-C5, alquinilóxi C2-C5, arilóxi, acila, alcóxi CrC5 carbonila, aroíla, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquil-aminocarbonila, aminocarbonilóxi, alquila Cr C5 aminocarbonilóxi, dialquila CrC5 aminocarbonilóxi, alcanoíla Ci-C5 amino, alcóxi CpC5 carbonilamino, alquila CrC5 sulfonilamino, aminossulfonila, alquila CrC5 aminossulfonila, dialquila CrC5 aminossulfonila, halogênio, hidróxi, carbóxi, ciano, trifluorometila, trifluorometóxi, nitro, amino em que o átomo de nitrogênio é de modo opcionalmente independente mono- ou di-substituído por alquila CrC5 ou arila, ureído em que cada átomo de nitrogênio é de modo opcionalmente independente substituído com alquila CrC5, alquila CrC5 tio em que o átomo

de enxofre é opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou sulfona;

1 2

(b) R1 e Rz são cada um independentemente alquila C1-C5 em que um ou ambos são independentemente substituídos com hidróxi, alcóxi Cr C5, alquila CrC5 tio em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou sulfona, amino em que o átomo de nitrogênio é de modo opcionalmente independente mono- ou di-substituído por alquila Cj-C5 ou arila;

3 · ·

(c) R é hidrogênio, alquila Ci-C8, alquenila C2-C8, alquinila C2-C8, carbociclo, heterociclila, arila, heteroarila, carbociclo-alquila CpC8, carbóxi, alcoxicarbonila, aril-alquila CrC8, aril-haloalquila Cj-C8, heterociclil-alquila CrC8, heteroaril-alquila CrC8, carbociclo-alquenila C2- C8, aril-alquenila C2-C8, heterociclil-alquenila C2-C8 ou heteroaril-alquenila C2-C8 cada um de modo opcionalmente independente substituído com um a três grupos substituintes em que cada grupo substituinte de R é independentemente alquila CpC5, alquenila C2-C5, alquinila C2-C5, cicloalquila C3-C8, fenila, alcóxi Ci-C5, fenóxi, alcanoíla CrC5, aroíla, alcóxi CpC5 carbonila, alcanoilóxi CrC5, amino-carbonilóxi, alquila Ci-C5 aminocarbonilóxi, dialquila CrC5 amino-carbonilóxi, aminocarbonila, alquila CrC5 aminocarbonila, dialquila CrC5 aminocarbonila, alcanoíla Cj-C5 amino, alcóxi C1-C5 carbonilamino, alquila CrC5 sulfonilamino, alquila Cr C5 aminossulfonila, dialquila CrC5 aminossulfonila, halogênio, hidróxi, carbóxi, ciano, oxo, trifluoro-metila, nitro, amino em que o átomo de nitrogênio é de modo opcionalmente independente mono- ou di-substituído por alquila CpC5, ureído em que cada átomo de nitrogênio é de modo opcionalmente independente substituído com alquila CrC5, alquila CrC5 tio em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou sulfona;

(d) B é alquileno CrC5, alquenileno C2-C5 ou alquinileno C2- C5 cada um de modo opcionalmente independente substituído com um a três grupos substituintes em que cada grupo substituinte de B é independentemente alquila C1-C3, hidróxi, halogênio, amino ou oxo;

(e) D é ausente;

(f) E é o grupo hidróxi; e

(g) Q compreende um grupo heteroarila de modo opcionalmente independente substituído com um a três grupos substituintes, que são independentemente selecionados do grupo que consiste de alquila Cr C5, alquenila C2-C5, alquinila C2-C5, alcanoíla CrC3, cicloalquila C3-C5, heterociclila, arila, heteroarila, alcóxi CrC5, alquenilóxi C2-C5, alquinilóxi C2-C5, arilóxi, acila, alcóxi Cj-C5 carbonila, aroíla, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilamino-carbonila, aminocarbonilóxi, alquila Cr C5 aminocarbonilóxi, dialquila C1-C5 aminocarbonilóxi, alcanoíla CrC5 amino, alcóxi CrC5 carbonilamino, alquila CrC5 sulfonilamino, aminossulfonila, alquila CrC5 aminossulfonila, dialquila CrC5 aminossulfonila, halogênio, hidróxi, carbóxi, ciano, trifluorometila, trifluorometóxi, nitro, amino em que o átomo de nitrogênio é de modo opcionalmente independente mono- ou di-substituído por alquila CrC5 ou arila, ureído em que cada átomo de nitrogênio é de modo opcionalmente independente substituído com alquila Ci-C5, alquila CrC5 tio em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou sulfona em que cada grupo substituinte de Q é de modo opcionalmente independente substituído com um a três grupos substituintes selecionados do grupo que consiste de alquila CrC3, alcóxi CrC3, acila, silanilóxi CrC3, alcóxi CrC5 carbonila, carbóxi, halogênio, hidróxi, oxo, ciano, heteroarila, heterociclila, amino em que o átomo de nitrogênio é de modo opcionalmente independente mono- ou di-substituído por alquila CrC5 ou arila, ureído em que cada átomo de nitrogênio é de modo opcionalmente independente substituído com alquila CrC5 ou trifluorometila.

Ainda em uma outra forma de realização, o dito pelo menos um DIGRA tem a Fórmula I em que

(a) A é um grupo arila, heteroarila, heterociclila ou cicloalquila C3-C8 cada um de modo opcionalmente independente substituído com um a três grupos substituintes, que são independentemente selecionados do grupo que consiste de alquila CrC5, alquenila C2-C5, alquinila C2-C5, alcanoíla Cj- C3, cicloalquila C3-C8, heterociclila, arila, heteroarila, alcóxi C]-C5, alquenilóxi C2-C5, alquinilóxi C2-C5, arilóxi, acila, alcóxi CrC5 carbonila, aroíla, amino-carbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, amino-carbonilóxi, alquila CrC5 aminocarbonilóxi, dialquila CrC5 amino- carbonilóxi, alcanoíla Cj-C5 amino, alcóxi CrC5 carbonilamino, alquila CrC5 sulfonilamino, aminossulfonila, alquila CrC5 aminossulfonila, dialquila Cr C5 aminossulfonila, halogênio, hidróxi, carbóxi, ciano, trifluorometila, trifluorometóxi, nitro, amino em que o átomo de nitrogênio é de modo opcionalmente independente mono- ou di-substituído por alquila Ci-C5 ou arila, ureído em que cada átomo de nitrogênio é de modo opcionalmente independente substituído com alquila CpC5, alquila Ci-C5 tio em que o átomo

de enxofre é opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou sulfona;

1 2

(b) R1 e Rz são cada um independentemente hidrogênio, alquila

• 12 Cj-C5, arilalquila C5-Ci5 ou R e R juntos com o átomo de carbono são

habitualmente ligados para formar um anel espiro de cicloalquila C3-C8;

(c) B é o grupo carbonila ou grupo metileno, que é de modo opcionalmente independente substituído com um ou dois grupos substituintes selecionados do grupo que consiste de alquila Cj-C3, hidróxi e halogênio; (d) R é o grupo trifluorometila;

(e) D é ausente;

(f) E é o grupo hidróxi ou grupo amino em que o átomo de nitrogênio é de modo opcionalmente independente mono- ou di-substituído pelo grupo alquila CrC5; e

(g) Q compreende um anel heterociclila de 5 a 7 membros fundido a um anel heteroarila ou heterociclila de 5 a 7 membros cada um de modo opcionalmente independente substituído com um a três grupos substituintes em que cada grupo substituinte de Q é independentemente alquila CrC5, alquenila C2-C5, alquinila C2-C5, ciclo-alquila C3-C8, heterociclila, arila, heteroarila, alcóxi C1-C5, alquenilóxi C2-C5, alquinilóxi C2-C5, arilóxi, acila, alcóxi CrC5 carbonila, alcanoilóxi Ci-C5, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilamino-carbonila, aminocarboni lóxi, alquila CrC5 aminocarbonilóxi, dialquila CrC5 aminocarbonilóxi, alcanoíla CrC5 amino, alcóxi Ci-C5 carbonilamino, alquila CrC5 sulfonilamino, alquila CrC5 amino-sulfonila, dialquila CrC5 aminossulfonila, halogênio, hidróxi, carbóxi, oxo, ciano, trifluorometila, trifluorometóxi, trifluorometiltio, nitro, amino em que o átomo de nitrogênio é de modo opcionalmente independente mono- ou di-substituído por alquila Cr C5, ureído em que cada átomo de nitrogênio é de modo opcionalmente independente substituído com alquila CrC5 ou alquila CrC5 tio em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou sulfona em que cada grupo substituinte de Q é de modo opcionalmente independente substituído com um a três grupos substituintes selecionados do grupo que consiste de alquila CrC3, alcóxi CrC3, alcóxi CrC3 carbonila, acila, arila, benzila, heteroarila, heterociclila, halogênio, hidróxi, oxo, ciano, amino em que o átomo de nitrogênio é de modo opcionalmente independente mono- ou di-substituído por alquila CrC5 e ureído em que cada átomo de nitrogênio é de modo opcionalmente independente substituído com alquila Ci-C5 ou trifluorometila em que Q não pode ser lH-[l,5]naftiridin-4-ona. Os exemplos não limitantes destes compostos incluem 4-[4-(5- fluoro-2-metoxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4H-tieno[3,2- b]piridin7-ona; 4-[4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidróxi-4-metil -2- trifluorometilpentil] -4H-tieno [3,2-b]piridin-7-ona; 4- [4-(2,3-diidro-

benzofuran-7-il)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4H-tieno[3,2- b]piridin-7-ona; l-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-tri-

fluorometilpentil]-1H-[ 1,6]naftiridin-4-ona; l-[4-(5-fluoro-2-hidróxi-fenil)-2- hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH-[l,6]naftiridin-4-ona; 4-[4-(5- fluoro-2-metilfenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4H-tieno[3,2- b]piridin-7-ona; 4-[2-hidróxi-4-(5-metanossulfonil-2,3-diidrobenzofuran-7- il)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4H-tieno[3,2-b]-piridin-7-ona; l-[2-hidróxi- 4-(5-metanossulfonil-2,3-diidrobenzofuran-7-il)-4-metil-2- trifluorometilpentil]-lH-[l,6]naftiridin-4-ona; l-[4-(5-fluoro-2-metilfenil)-2- hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1 H-[ 1,6]-naftiridin-4-ona; 4-[2-

hidróxi-4-(2-metóxi-3-metilfenil)-4-metil-2-tri-fluorometilpentil]-4H- tieno[3,2-b]piridin-7-ona; 4-[2-hidróxi-4-(2-metoxifenil)-4-metil-2-

trifluorometilpentil] -4H-tieno [3,2-b]piridin-7-ona; 4- [4-(3 -bromo-2-

metoxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometil-pentil]-4H-tieno[3,2-b]piridin- 7-ona; 4-[2-hidróxi-4-(2-hidróxi-3-metil-fenil)-4-metil-2-trifluorometilpentil]- 4H-tieno[3,2-b]piridin-7-ona; 4-[4-(3-bromo-2-hidroxifenil)-2-hidróxi-4- metil-2-trifluorometilpentil] -4H-tieno [3,2-b]piridin-7-ona; 3 -bromo-1 - [4-(5- cloro-2,3 -diidrobenzofuran-7-il)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil] -IH- [l,6]naftiridin-4-ona; 6-cloro-4-[4-(2,3-diidrobenzofuran-7-il)-2-hidróxi-4- metil-2-trifluoro-metilpentil]-4H-tieno[3,2-b]piridin-7-ona; 6-bromo-4-[4- (23-diidro-benzofuran-7-il)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4H- tieno[3,2- b]piridin-7-ona; 3-cloro-l-[4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidróxi-4- metil-2-trifluorometilpentil]-lH-[l,6]naftiridin-4-ona; l-[4-(5-cloro-2,3- diidro-benzofuran-7-il)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-3-metil-lH- [l,6]naftiridin-4-ona; l-[4-(5-cloro-2,3-diidrobenzoíliran-7-il)-2-hidróxi-4- metil-2-trifluorometilpentil]-3 -metil-1H- [ 1,7]naftiridin-4-ona; 1 - [2-hidróxi-4- (2-metóxi-3,5-dimetilfenil)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-3-metil-lH- [l,6]naftiridin-4-ona; l-[2-hidróxi-4-(2-metóxi-3,5-dimetilfenil)-4-metil-2- trifluorometilpentil]-3-metil-1 H-[l ,7]naftiridin-4-ona; 1 -[2-hidróxi-4-(2- hidróxi-3,5-dimetilfenil)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-3-metil-lH- [l,6]naftiridin-4-ona; l-[4-(5-fluoro-2-metilfenil)-2-hidróxi-4-metil-2-

trifluorometilpentil]-1 H-[ 1,8]naftiridin-4-ona; 1 - [4-(5-fluoro-2-metilfenil)-2- hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH-[l ,7]naftiridin-4-ona; 4-[4-(5- fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometil-pentil]-4H-

tiazolo [4,5 -b]piridin-7-ona; 4- [4-(5 -fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidróxi-4-metil- 2-trifluorometilpentil]-4H-oxazolo[4,5-b]piridin-7-ona; 4-[4-(5-fluoro-2- metilfenil)-2-hidróxi-4-metil-24rifluorome

ona; 7-[4-(5-fluoro-2-metilfenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-7H- tieno[2,3-b]piridin-4-ona; 4-[4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2- trifluorometilpentil]-4H-oxazolo[5,4-b]piridin-7-ona; 4-[4-(5-fluoro-2-

hidroxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-tri-fluorometilpentil]-4H-tiazolo[5,4- b]piridin-7-ona; 7-[4-(5-fluoro-2-metil -fenil)-2-hidróxi-4-metil-2- trifluorometilpentil]-7H-füro[2,3-b]piridin-4-ona; 4-[4-(5-fluoro-2-

metilfenil)-2-hidróxi-4-metil-24rifluorometil-pentil]-l,4-diidropirro

b]piridin-7-ona; l-[4-(5-fluoro-2-hidróxi-fenil)-2-hidróxi-4-metil-2-

trifluorometilpentil]-5,6,7,8-tetraidro-lH-[l,6]naftiridin-4-ona; l-[4-(5-

fluoro-2-metilfenil)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-6-metil-5,6,7,8- tetraidro-lH-[l,6]naftiridin-4-ona; l-[4-(2,3-diidrobenzofuran-7-il)-2-hidróxi- 4-metil-2-trifluorometilpentil] -lH-[l,8]naftiridin-4-ona; l-[2-hidróxi-4-(5- metanossulfonil-23-diidro-benzofüran-7-il)-4-metil-2-trifluorometilpentil]- lH-[l,7]naftiridin-4-ona; 4-[2-hidróxi-4-(5-metanossulfonil-2,3-

diidrobenzofuran-7-il)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4-H-tiazolo[4,5- b]piridin-7-ona; 4-[4-(2,3-diidro-benzofuran-7-il)-2-hidróxi-4-metil-2- trifluorometilpentil]-4H-oxazolo-[4,5-b]piridin-7-ona; 4-[2-hidróxi-4-(5- metanossulfonil-23-diidrobenzo-furan-7-il)-4-metil-2-trifluorometilpentil]- 4H-furo[3,2-b]piridin-7-ona; 7-[4-(2,3-diidrobenzofuran-7-il)-2-hidróxi-4- metil-2-trifluorometil-pentil]-7H-tieno[2,3-bipiridin-4-ona; 4-[2-hidróxi-4-(5- metanossulfonil-23-diidrobenzofuran-7-il)-4-metil-2-trifluorometilpentil]- 4H-oxazolo-[5,4-b]piridin-7-ona; 4-[2-hidróxi-4-(5-metanossulfonil-2,3- diidrobenzo-furan-7-il)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4H-tiazolo[5,4- b]piridin-7-ona; 7-[4-(2,3-diidrobenzoíuran-7-il)-2-hidróxi-4-metil-2-

trifluorometil-pentil]-7H-fliro[2,3-b]piridin-4-ona; 4-[4-(2,3-

diidrobenzofuran-7-il)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-1,4-

diidropirrolo[3,2-b]piridin-7-ona; l-[2-hidróxi-4-(5-metanossulfonil-2,3- diidrobenzofuran-7-il)-4-metil-24rifluorometilpentil]-5,6,7,8-tetraidro-lH- [l,6]naftiridin-4-ona; l-[4-(2,3-diidrobenzofuran-7-il)-2-hidróxi-4-metil-2- trifluorometil-pentil]-6-metil-5,6,7,8-tetraidro-lH-[l,6]naftiridin-4-ona; l-[4- (23-diidrobenzofuran-7-il)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-5-met^ 5,6,7,8-tetraidro-lH-[l,5]naftiridin-4-ona; l-[4-(2,3-diidrobenzofuran-7-il)-2- hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-5-metil-5,6,7,8-tetraidro-lH- [ 1,5]naftiridin-4-ona; 4-[2-hidróxi-4-(4-metoxibifenil-3-il)-4-metil-2-tri- fluorometilpentil]-4H-tieno[3,2-b]piridin-7-ona; 4-[2-hidróxi-4-(2-metóxi-5- piridin-3-ilfenil)-4-metil-24rifluorom

4-[2-hidróxi-4-(2-metóxi-5^irimidin-5-ilfenil)-4-metil-2- trifluorometilpentil]-4H-tieno[3,2-b]piridin-7-ona; 4-[2-hidróxi-4-(2-metóxi-

5-tiofen-3-ilfenil)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4H-tieno[3,2-b] -piridin-7- ona; 4-[2-hidróxi-4-(4-hidroxibifenil-3-il)-4-metil-2-trifluoro-metilpentil]-4H-

tieno[3,2-b]piridin-7-ona; 4-[2-hidróxi-4-(2-hidróxi-5-piridin-3-ilfenil)-4- metil-2-trifluorometilpentil]-4H-tieno[3,2-b]piridin-7-ona; 4-[2-hidróxi-4-(2- hidróxi-5-pirimidin-5-ilfenil)-4-metil-2-tri-fluorometilpentil]-4H-tie^ b]piridin-7-ona; 4-[2-Hidróxi-4-(2-hidróxi-5-tiofen-3-ilfenil)-4-metil-2- trifluorometilpentil]-4H-tieno[3,2-b]piridin-7-ona; l-[2-hidróxi-4-(4- metoxibifenil-3-il)-4-metil-24rifluoro-metilpentil]-lH-[l,6]naftiridin-4-ona; 1 - [2-hidróxi-4-(2-metóxi-5 -piridin -3-ilfenil)-4-metil-2-trifluorometilpentil]- 1 H-[ 1,6]naftiridin-4-ona; 1 -[2-hidróxi-4-(2-metóxi-5-pirimidin-5-ilfenil)-4- metil-2-trifluorometil-pentil]-lH-[l,6]naftiridin-4-ona; l-[2-hidróxi-4-(2- metóxi-5-tiofen-3-il-fenil)-4-metil-24rifluorometilpentil]-lH-[l,6]naftiri

4-ona-; 1 - [2-hidróxi-4-(2-metóxi-5 -tiofen-3 -ilfenil)-4-metil-2-

trifluorometilpentil]-lH-[l,6]naftiridin-4-ona; l-[2-hidróxi-4-(2-hidróxi-5- piridin-3-ilfenil)-4-metil-2-trifluorometilpentil]- 1Η-[ 1,6]naftiridin4-ona; l-[2- hidróxi-4-(2-hidróxi-5-pirimidin-5-ilfenil)-4-metil-2-trifluorometilpenti [1,6]-naftiridin-4-ona; 1 -[2-hidróxi-4-(2-hidróxi-5-tiofen-3-ilfenil)-4-metil-2- trifluorometilpentil]-lH-[l,6]naftiridin-4-ona; 5-[4-(5-fluoro-2-metóxi-fenil)- 2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-5H-pirido[3,2-d]-pirimidin-8- 1- [4-(5-fIuoro-2-metoxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-tri-fluorometilpentil]-lH- pirido[2,3-d]piridazin-4-ona; 5-[4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidróxi-4-metil- 2-trifluorometilpentil]-5H-pirido[3,2-c]-piridazin-8-ona; 4-[4-(2-

difluorometóxi-3-metilfenil-)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4H- tieno[3,2-b]piridin-7-ona; 3-cloro-l-[4-(2,3-diidrobenzofuran-7-il)-2-hidróxi- 4-metil-2-trifluorometilpentil]-1 H-[ 1,6] -naftiridin-4-ona; 4-(4-

benzo[13]dioxol-4-il-2-hidróxi-4-metil-2-tri-fluorometilpentil)-6-bromo-4H- tieno[3,2-b]piridin-7-ona; 4-(4-benzo-[l ,3]dioxol-4-il-2-hidróxi-4-metil-2- trifluorometilpentil)-6-cloro-4H-tieno[3,2-b]piridin-7-ona; 6-cloro-4-[2- hidróxi-4-metil-4-(5-piridin-3-il-2,3-diidrobenzofuran-7-il)-2- trifluorometilpentil]-4H-tieno[3,2-b]piridin-7-ona; l-(4-benzo[l,3]dioxol-4-il- 2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometil-pentil)-3-cloro-lH-[l,6]naftiridin-^ 6- cloro-4-[2-hidróxi-4-metil-4-(5-pirim^

trifluorometilpentil]-4H-tieno[3,2-b]piridin-7-ona; 3-cloro-1 -[2-hidróxi-4- metil-4-(5-pirimidin-5-il-2,3-diidrobenzofuran-7-il)-2-trifluorometilpenti lH-[l,6]naftiridin-4-ona; 3-cloro-l-[2-hidróxi-4-metil-4-(5-piridin-3-il-2,3- diidrobenzofuran-7-il)-2-trifluorometilpentil]-lH-[l,6]naítiridin-4-ona; 4-[2- hidróxi-4-metil-4-(5-pirimidin-5-il-2,3-diidrobenzofliran-7-il)-2- trifluorometil-pentil]-4H-tieno[3,2-b]piridin-7-ona; l-[2-hidróxi-4-metil-4-(5-

pirimidin -5-il-2,3-diidrobenzofuran-7-il)-2-trifluorometilpentil]-lH-

[l,6]naftiridin -4-ona; 6-cloro-4-[2-hidróxi-4-(2-metóxi-5-piridin-3-ilfenil)-4- metil-2-trifluorometilpentil] -4H-tieno [3,2-b]piridin-7-ona; 6-cloro-4- [2-

hidróxi-4-(2-metóxi-5-pirimidin-5-ilfenil)-4-metil-2-trifluorometilpentil]-4H- tieno[3,2-b]piridin-7-ona; 6-cloro-4-[2-hidróxi-4-(2-hidróxi-5-piridin-3-

ilfenil)-4-metil-24rifluorometilpentil]-4H-tieno[3,2-b]piridin-7-ona; 6-cloro-

4-[2-hidróxi-4-(-2-hidróxi-5-pirimidin-5-ilfenil)-4-metil-2-tri-

fluorometilpentil]-4H-tieno[3,2-b]piridin-7-ona; 4-(4-bifenil-3-il-2-hidróxi-4- metil-2-trifluorometilpentil)-6-cloro-4H-tieno[3,2-b]piridin-7-ona; 4-(4- bifenil-3-il-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil)-4H-tieno [3,2-b]piridin-

7-ona; 3-cloro-l-{4-[5-(5-cloropiridin-3-il)-2,3-diidro-benzofiiran-7-il]-2-

hidróxi-4-metil-24rifluorometilpentil]-lH-[l,6]-naftiridin-4-ona; 6-cloro-4- {4-[5-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-2-metoxifenil]-2-hidróxi-4-metil-2-

trifluorometilpentil]-4H-tieno[3,2-b]piridin-7-ona-; 4-[2-hidróxi-4-(2-hidróxi-

5-piridin-2-ilfenil)-4-metil-2-trifta^

ona; 6-cloro-4-[2-hidróxi-4-metil-4-(5-pirazin-2-il-23-diidrobenzofuran-7-il)- 2-trifluorometilpentil]-4H-tieno-[3,2-b]piridin-7-ona; 3-cloro-l-[2-hidróxi-4- metil-4-(5-pirimidin-2-il-23-diidrobenzofliran-7-il)-2-trifluorometilpenti

lH-[l,6]naftiridin-4-ona; 5-{7-[3-(6-cloro-7-oxo-7H-tieno[3,2-b]piridin-4- ilmetil)-4,4,-4-trifluoro-3-hidróxi-1,1 -dimetilbutil]-2,3-diidrobenzofuran-5-il} nicotinonitrila; 4-{4-Metóxi-3-[4,4,4-trifluoro-3-hidróxi-l,l-dimetil-3-(7-oxo- 7H-tieno[3,2-b]piridin-4-ilmetil)butil]fenil}piridino-2-carbonitrila; 6-cloro-4- {4-[5-(2-fluoro-6-metilpiridin-4-il)-2-metoxifenil] -2-hidróxi-4-metil-2- trifluorometilpentil} -4H-tieno[3,2-b]piridin-7-ona; 3-cloro-1 - {2-hidróxi-4- [5 - (lH-imidazol-4-il)-23-diidrobenzofuran-7-il]-4-metil-2-trifluorometilpentil}- 1 H-[ 1,6]naftiridin-4-ona; 6-cloro-4-[2-hidróxi-4-metil-4-(5-morfolin-4-il-2,3- diidrobenzofuran-7-il)-2-trifluoro-metilpentil]-4H-tieno[3,2-b]piridin-7-ona; e l-[2-hidróxi-4-metil-4-(5-piperidin-l-il-23-diidrobenzofuran-7-il)-2- trifluorometilpentil]-lH-[l ,6] -naftiridin-4-ona.

Ainda em uma outra forma de realização, o dito pelo menos um DIGRA tem a Fórmula I em que A, B, D e, R1 e R2 têm os significados divulgados imediatamente acima e R3 é hidrogênio, alquila CrC8, alquenila C2-C8, alquinila C2-C8, carbociclo, heterociclila, arila, heteroarila, carbociclo- alquila CrC8, carbóxi, alcoxicarbonila, aril-alquila CrC8, aril-haloalquila Ci- C8, heterociclil-alquila CrC8, heteroaril-alquila CrC8, carbociclo-alquenila C2-C8, aril-alquenila C2-C8, heterociclil-alquenila C2-C8 ou heteroaril- alquenila C2-C8 cada um de modo opcionalmente independente substituído com um a três grupos substituintes em que cada grupo substituinte de R3 é independentemente alquila CrC5, alquenila C2-C5, alquinila C2-C5, cicloalquila C3-C8, fenila, alcóxi CrC5, fenóxi, alcanoíla CrC5, aroíla, alcóxi CrC5 carbonila, alcanoilóxi CrC5, aminocarbonilóxi, alquila C1-C5 aminocarbonilóxi, dialquila CrC5 aminocarbonilóxi, aminocarbonila, alquila C1-C5 amino-carbonila, dialquila CrC5 aminocarbonila, alcanoíla C1-C5 amino, alcóxi CrC5 carbonilamino, alquila Ci-C5 sulfonilamino, alquila Ci- C5 amino-sulfonila, dialquila Ci-C5 aminossulfonila, halogênio, hidróxi, carbóxi, ciano, oxo, trifluorometila, nitro, amino em que o átomo de nitrogênio é de modo opcionalmente independente mono- ou di-substituído por alquila Ci-C5, ureído em que cada átomo de nitrogênio é de modo opcionalmente independente substituído com alquila CrC5, alquila CrC5 tio em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou

λ

sulfona em que R não pode ser trifluorometila.

Ainda em uma outra forma de realização, o dito pelo menos um DIGRA tem a Fórmula I em que

(a) A é um grupo arila, heteroarila, heterociclila ou cicloalquila C3-C8 cada um de modo opcionalmente independente substituído com um a três grupos substituintes, que são independentemente selecionados do grupo que consiste de alquila CrC5, alquenila C2-C5, alquinila C2-C5, alcanoíla C1- C3, cicloalquila C3-C8, heterociclila, arila, heteroarila, alcóxi Cj-C5, alquenilóxi C2-C5, alquinilóxi C2-C5, arilóxi, acila, alcóxi CrC5 carbonila, aroíla, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, amino- carbonilóxi, alquila Cj-C5 aminocarbonilóxi, dialquila CrC5 amino- carbonilóxi, alcanoíla CrC5 amino, alcóxi CrC5 carbonilamino, alquila CrC5 sulfonilamino, aminossulfonila, alquila CrC5 aminossulfonila, dialquila C1- C5 aminossulfonila, halogênio, hidróxi, carbóxi, ciano, trifluorometila, trifluorometóxi, nitro, amino em que o átomo de nitrogênio é de modo opcionalmente independente mono- ou di-substituído por alquila Ci-C5 ou arila, ureído em que cada átomo de nitrogênio é de modo opcionalmente independente substituído com alquila CrC5, alquila CrC5 tio em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou sulfona;

(b) R e R são cada um independentemente hidrogênio ou

alquila Cj-C5;

(c) R é o grupo trifluorometila;

(d) B é alquileno C1-C5, alquenileno C2-C5 ou alquinileno C2- C5 cada um de modo opcionalmente independente substituído com um a três grupos substituintes em que cada grupo substituinte de B é independentemente alquila CrC3, hidróxi, halogênio, amino ou oxo;

(e) D é ausente;

(f) E é o grupo hidróxi; e

(g) Q compreende um grupo indolila opcionalmente substituído com um a três grupos substituintes em que cada grupo substituinte de Q é independentemente alquila CrC5, alquenila C2-C5, alquinila C2-C5, cicloalquila C3-C8, heterociclila, arila, heteroarila, alcóxi Cj-C5, alquenilóxi C2-C5, alquinilóxi C2-C5, arilóxi, acila, alcóxi C1-C5 carbonila, alcanoilóxi C1- C5, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, aminocarbonilóxi, alquila C1-C5 amino-carbonilóxi, dialquila C1-C5 aminocarbonilóxi, alcanoíla CrC5 amino, alcóxi CrC5 carbonilamino, alquila CrC5 sulfonilamino, amino-sulfonila, alquila CrC5 aminossulfonila, dialquila CrC5 aminossulfonila, halogênio, hidróxi, carbóxi, ciano, trifluorometila, trifluorometóxi, trifluorometiltio, nitro, amino em que o átomo de nitrogênio é de modo opcionalmente independente mono- ou di-substituído por alquila Cr C5, ureído em que cada átomo de nitrogênio é de modo opcionalmente independente substituído com alquila CrC5 ou alquila Cj-C5 tio em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou sulfona em que cada grupo substituinte de Q é de modo opcionalmente independente substituído com um a três grupos substituintes selecionados do grupo que consiste de alquila CrC3, alcóxi CrC3, halogênio, hidróxi, oxo, ciano, amino e trifluorometila.

Os exemplos não limitantes destes compostos incluem 4-(5- bromo-2,3-diidrobenzofuran-7-il)-1,1,1 -trifluoro-2-( 1 H-indol-2-ilmetil)-4- metilpentan-2-ol; 1,1,1 -trifluoro-2-( 1 H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-piridin-2- ilpentan-2-ol; 4-(2,3-diidro-5-cianobenzofuran-7-il)-1,1,1 -tri-fluoro-2-( 1H- indol-2-il-metil)-4-metilpentan-2-ol; 4-(2,3-diidrobenzo-furan-7-il)-1,1,1- trifluoro-2-( 1 H-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; 1,1,1 -trifluoro-4-(5- fluoro-2,3-diidrobenzofuran-7-il)-2-(lH-indol-2-il-metil)-4-metilpentan-2-ol; 1,1,1 -trifluoro-2-( 1 H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-(5-metil-2,3-

diidrobenzofuran-7-il)pentan-2-ol; 4-(2,3-diidrobenzo-furan-5-il)-1,1,1- trifluoro-2-(lH-indol-2-ilmetil)-4-metilpentan-2-ol; 2-[4-(2,3-

diidrobenzofuran-7-il)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH-indol-3- carbonitrila; 2-[4-(5-fluoro-2,3-diidrobenzofuran-7-il)-2-hidróxi-4-metil-2- trifluorometilpentil]-lH-indol-3-carbonitrila; 2-[4-(5-bromo-2,3-

diidrobenzofuran7-il)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometil-pentil]-lH-indol-3- carbonitrila; 2-[4-(2,3-diidrobenzoíuran-7-il)-2-hidróxi-4-metil-2-

trifluorometilpentil]-4-metil-lH-indol-6-carbonitrila; 2-[4-(2,3-

diidrobenzofuran-7-il)-2-hidróxi-4-metil-2-trifluorometil-pentil]-lH-indol-5- carbonitrila; 4-(2,3-diidrobenzofiiran-7-il)-1,1,1 -tri-fluoro-2-(7-fluoro-1H- indol-2-ilmetil)4-metilpentan-2-ol; l-[4-(2,3-diidrobenzofuran-7-il)-2-

hidróxi-4-metil-2-trifluorometilpentil]-lH-indol-3-carbonitrila; 4-(2,3-

diidrobenzofuran-7-il)-1,1,1 -trifluoro-4-metil -2-(5-trifluorometil-1 H-indol-2- ilmetil)pentan-2-ol; e 1,1,1 -trifluoro-2-(l H-indol-2-ilmetil)-4-metil-4-tiofen- 3-ilpentan-2-ol.

Em uma outra forma de realização, o dito pelo menos um DIGRA tem a Fórmula I em que

(a) A é um grupo arila ou heteroarila cada um de modo opcionalmente independente substituído com um a três grupos substituintes, que são independentemente selecionados do grupo que consiste de alquila Cj- C5, alquenila C2-C5, alquinila C2-C5, alcanoíla CrC3, cicloalquila C3-C8, heterociclila, arila, heteroarila, alcóxi CrC5, alquenilóxi C2-C5, alquinilóxi C2-C5, arilóxi, acila, alcóxi CrC5 carbonila, aroíla, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilamino-carbonila, aminocarbonilóxi, alquila Cj- C5 aminocarbonilóxi, dialquila C1-C5 aminocarbonilóxi, alcanoíla Cj-C5 amino, alcóxi CrC5 carbonilamino, alquila CrC5 sulfonilamino, aminossulfonila, alquila C1-C5 aminossulfonila, dialquila CrC5 aminossulfonila, halogênio, hidróxi, carbóxi, ciano, trifluorometila, trifluorometóxi, nitro, amino em que o átomo de nitrogênio é de modo opcionalmente independente mono- ou di-substituído por alquila CrC5 ou arila, ureído em que cada átomo de nitrogênio é de modo opcionalmente independente substituído com alquila CrC5, alquila CrC5 tio em que o átomo

de enxofre é opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou sulfona;

1 2

(b) R1 e Rz são cada um independentemente hidrogênio ou

1 2

alquila CrC5 ou R1 e Rz juntos com o átomo de carbono são habitualmente ligados para formar um anel de espiro de cicloalquila C3-C8;

(c) R é carbociclo, heterociclila, arila, heteroarila, carbociclo- alquila CrC8, carbóxi, alcoxicarbonila, aril-alquila CrC8, aril-haloalquila Cj- C8, heterociclil-alquila CrC8, heteroaril-alquila C1-C8, carbociclo-alquenila C2-C8, aril-alquenila C2-C8, heterociclil-alquenila C2-C8 ou heteroaril- alquenila C2-C8 cada um de modo opcionalmente independente substituído com um a três grupos substituintes em que cada grupo substituinte de R3 é independentemente alquila C1-C5, alquenila C2-C5, alquinila C2-C5, cicloalquila C3-C8, fenila, alcóxi CrC5, fenóxi, alcanoíla C1-C5, aroíla, alcóxi C1-C5 carbonila, alcanoilóxi C1-C5, amino-carbonilóxi, alquila C1-C5 aminocarbonilóxi, dialquila CrC5 amino-carbonilóxi, aminocarbonila, alquila C1-C5 aminocarbonila, dialquila C1-C5 aminocarbonila, alcanoíla C1-C5 amino, alcóxi C1-C5 carbonilamino, alquila C1-C5 sulfonilamino, alquila C1- C5 aminossulfonila, dialquila CrC5 aminossulfonila, halogênio, hidróxi, carbóxi, ciano, oxo, trifluoro-metila, nitro, amino em que o átomo de nitrogênio é de modo opcionalmente independente mono- ou di-substituído por alquila C1-C5, ureído em que cada átomo de nitrogênio é de modo opcionalmente independente substituído com alquila C1-C5, alquila C1-C5 tio em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou sulfona;

(d) B é o grupo metileno ou carbonila;

(e) D é o grupo -NH-;

(f) E é o grupo hidróxi; e

(g) Q compreende o grupo

Os exemplos não limitantes destes compostos incluem (1-oxo- l,3-diidroisobenzofuran-5-il)amida do ácido 2-benzil-2-hidróxi-4-metil-4- fenilpentanóico; (l-oxo-l,3-diidroisobenzofuran-5-il)amida do ácido 2- hidróxi-4-metil-2,4-difenilpentanóico; (1 -oxo-1,3-diidroisobenzofuran-5- il)amida do ácido 2-hidróxi-4-metil-2-fenotil-4-fenil-pentanóico; (l-oxo-1,3- diidroisobenzofuran-5-il)amida do ácido 2-hidróxi-2-(3-metoxibenzil)4-metil- 4-fenilpentanóico; (l-oxo-l,3-diidroisobenzofuran-5-il)amida do ácido 2- hidróxi-2-(4-metoxibenzil)-4-metil-4-fenilpentanóico; (1 -oxo-1,3-

diidroisobenzofuran-5-il)amida do ácido 2-hidróxi-2-[2-(4-metoxifenilpentil]-

4-metil-4-fenilpentanóico; (1 -oxo-1,3-diidroisobenzofuran-5-il)amida do ácido 2-cicloexilmetil-2-hidróxi-4-metil-4-fenilpentanóico; (1-oxo-1,3- diidroisobenzofuran-5-il)amida do ácido 2-(4-terc-butilbenzil)-2-hidróxi-4- metil-4-fenilpentanóico; (l-oxo-l,3-diidroisobenzofuran-5-il)amida do ácido 2-bifenil-4-ilmetil-2-hidróxi-4-metil-4-fenilpentanóico; (1-oxo-1,3- diidroisobenzofiiran-5-il)-amida do ácido 2-hidróxi-4-metil-2-naftalen-2- ilmetil-4-fenilpentanóico; (l-oxo-l,3-diidroisobenzofuran-5-il)amida do ácido 2-hidróxi-2-(3-hidroxibenzil)-4-metil-4-fenilpentanóico; (1 -oxo-1,3- diidroisobenzofuran-5-il)amida do ácido 2-hidróxi-4-metil-2-(2-metil-2- fenilpropil)-4-fenilpentanóico; (1 -oxo-1,3-diidroisobenzofiiran-5-il)amida do ácido 2-benzil-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidróxi-4-metilpentanóico; (1 - oxo-l,3-diidroisobenzofuran-5-il)amida do ácido 2-cicloexilmetil-4-(5-fluoro- 2-metoxifenil)-2-hidróxi-4-metilpentanóico; (l-oxo-l,3-diidroisobenzofliran-

5-il)amida do ácido 2-benzil-4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidróxi-4- metilpentanóico; (l-oxo-l,3-diidroisobenzofuran-5-il)amida do ácido 2- cicloexilmetil-4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidróxi-4-metilpentanóico; (1 - oxo-l,3-diidroisobenzofuran-5-il)amida do ácido 4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)- 2-hidróxi-4-metil-2-(2-metil-2-fenilpropil) pentanóico; (1 -oxo-1,3- diidroisobenzofuran-5-il)amida do ácido 2-(2-cloro-6-fluorobenzil)-4-(5- fluoro-2-metoxifenil)-2-hidróxi-4-metilpentanóico; (1-oxo-1,3- diidroisobenzofuran-5-il)amida do ácido 2-(3-fluorobenzil)-4-(5-fluoro-2- metoxifenil)-2-hidróxi-4-metilpentanóico; (1-oxo-1,3-diidroisobenzofuran-5- il)amida do ácido 2-(2-fluorobenzil)-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidróxi-4- metilpentanóico; (l-oxo-l,3-diidroisobenzofuran-5-il)amida do ácido 2-(3,4- difluorobenzil)-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidróxi-4-metilpentanóico; (1 - oxo-l,3-diidroisobenzofuran-5-il)amida do ácido 2-(2-cloro-6-fluorobenzil)- 4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidróxi-4-metilpentanóico; (1 -oxo-1,3- diidroisobenzofiiran-5-il)amida do ácido 2-(3-fluorobenzil)-4-(5-fluoro-2- hidroxifenil)-2-hidróxi-4-metilpentanóico; (1 -oxo-1,3-diidroisobenzofuran-5- il)amida do ácido 2-(2-fluorobenzil)-4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidróxi-4- metilpentanóico; (l-oxo-l,3-diidroisobenzofuran-5-il)amida do ácido 2-(3,4- difluorobenzil)-4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidróxi-4-metilpentanóico; (1 - oxol,3-diidroisobenzofuran-5-il)amida do ácido 2-(4-fluorobenzil)-4-(5- fluoro-2-metoxifenil)-2-hidróxi-4-metilpentanóico; (1-oxo-1,3- diidroisobenzofuran-5-il)amida do ácido 4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2- hidróxi-4-metil-2-(3-metilbenzil)pentanóico; (1-oxo-1,3-diidroisobenzofuran-

5-il)amida do ácido 2-(4-fluorobenzil)-4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidróxi-

4-metilpentanóico; (l-oxo-l,3-diidroisobenzofuran-5-il)amida do ácido 4-(5- fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-(3-metilbenzil)pentanóico; (1-oxo- l,3-diidroisobenzofliran-5-il)amida do ácido 2-(3,5-difluorofenil)-4-(5-fluoro- 2-hidroxifenil)-2-hidróxi-4-metilpentanóico; (1-oxo-1,3-diidroisobenzofuran-

5-il)amida do ácido 4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-(2- metilbenzil)pentanóico; (l-oxo-l,3-diidroisobenzofiiran-5-il)amida do ácido 2-(3,5-dimetilbenzil)-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidróxi-4-metilpentanóico; (l-oxo-l,3-diidroisobenzofuran-5-il)amida do ácido 2-(2,5-difluorobenzil)-4- (5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidróxi-4-metilpentanóico; (1-oxo-1,3- diidroisobenzofuran-5-il)amida do ácido 2-(2,5-difluorobenzil)-4-(5-fluoro-2- hidroxifenil)-2-hidróxi-4-metilpentanóico; (1 -oxo-1,3-diidroisobenzofuran-5- il)amida do ácido 4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-(2- metilbenzil)pentanóico; (l-oxo-l,3-diidroisobenzofuran-5-il)amida do ácido 2-(3,5-dimetilbenzil)-4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidróxi-4-metilpentanói (l-oxo-l,3-diidroisobenzofuran-5-il)amida do ácido 2-(3-clorobenzil)-4-(5- fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidróxi-4-metilpentanóico; (1-oxo-1,3- diidroisobenzofuran-5-il)amida do ácido 4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2- hidróxi-2-[2-(4-metoxifenil)etil]-4-metilpentanóico; (1 -oxo-1,3- diidroisobenzofuran-5-il)amida do ácido 4-(5-fluoro-2-metóxi-fenil)-2- hidróxi-2-(2-metoxibenzil)4-metilpentanóico; (l-oxo-l,3-diidroisobenzofuran- 5-il)amida do ácido 4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2- fenetilpentanóico; (l-oxol,3-diidroisobenzofuran-5-il)amida do ácido 2-(2- clorobenzil)-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidróxi-4-metilpentanóico; (1 -oxo- l,3-diidroisobenzofuran-5-il)amida do ácido 4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2- hidróxi-4-metil-2-fenetilpentanóico; (1 -oxo-1,3- diidroisobenzofuran-5- il)amida do ácido 4-[5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidróxi-2-[2-(4- hidroxifenil)etil]-4-metilpentanóico; (l-oxo-l,3-diidroisobenzofüran-5-

il)amida do ácido 2-(2-clorobenzil)-4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidróxi-4- metilpentanóico; (l-oxo-l,3-diidroisobenzofuran-5-il)amida do ácido 4-(5- fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidróxi-2-(2-hidroxibenzil)-4-metilpentanóico; (1 - oxo-l,3-diidroisobenzofuran-5-il)-amida do ácido 2-(2-bromobenzil)-4-(5- fluoro-2-metoxifenil)-2-hidróxi-4-metilpentanóico; (1 -oxo-1,3-

diidroisobenzofuran-5-il)amida do ácido 2-(2-bromobenzil)-4-(5-fluoro-2- hidroxifenil)-2-hidróxi-4-etilpentanóico; (1 -oxo-1,3-diidroisobenzofuran-5- il)amida do ácido 2-(5-fluoro-2-metóxi-benzil)-2-hidróxi-4-metil-4- fenilpentanóico; (l-oxo-l,3-diidroisobenzofliran-5-il)amida do ácido 2-(5- fluoro-2-hidroxibenzil)-2-hidróxi-4-metil-4-fenilpentanóico; (1 -oxo-1,3- diidroisobenzofuran-5-il)amida do ácido 2-(5-fluoro-2-metoxibenzil)-4-(5- fluoro-2-metoxifenil)-2-hidróxi-4-metilpentanóico; (1 -oxo-1,3-

diidroisobenzofuran-5-il)amida do ácido 2-(5-fluoro-2-hidroxibenzil)-4-(5- fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidróxi-4-metilpentanóico; (1 -oxo 1,3-

diidroisobenzofuran-5-il)amida do ácido 2-(3,5-dimetoxibenzil)-2-hidróxi-4- metil-4-fenilpentanóico; (l-oxo-l,3-diidroisobenzofuran-5-il)-amida do ácido 2-(3,5-diidroxibenzil)-2-hidróxi-4-metil-4-fenilpentanóico; (1 -oxo-1,3-

diidroisobenzofuran-5-il)-amida do ácido 2-hidróxi-2-(2-metoxibenzil)4- metil-4-fenilpentanóico; (l-oxol,3-diidroisobenzofuran-5-il)amida do ácido 12-hidróxi-2-(2-hidroxibenzil)-4-metil-4-fenilpentanóico; (1 -oxo-1,3-

diidroisobenzofuran-5-il)amida do ácido 2-hidróxi-2-[2-(4-hidroxifenil)etil]- 4-metil-4-fenilpentanóico; 15-[2-benzil-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidróxi-

4-metilpentilamino]-3H-isobenzofuran-l-ona; (1-oxo-1,3- diidroisobenzofuran-5-il)amida do ácido 4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2- hidróxi-4-metil-2-( 1 -fenilvinil)pentanóico; (1 -oxo-1,3-diidroisobenzofuran-5- il)amida do ácido 2-hidróxi-4-metil-4-fenil-2-piridin-2-ilmetilpentanóico; (1- oxo-l,3-diidroisobenzofuran-5-il)amida do ácido 4-(5-fluoro-2-metoxifenil)- 2-hidróxi-4-metil-2-( 1 -feniletil)pentanóico; (1 -oxo-1,3 -diidroisobenzofuran-

5-il)amida do ácido 4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidróxi-4-metil-2-(l- feniletil)pentanóico; (l-oxo-l,3-diidroisobenzofuran-5-il)amida do ácido 2- ciclopentil-4-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidróxi-4-metilpentanóico; (1 - oxo-l,3-diidroisobenzofuran-5-il)amida do ácido 2- ciclopentil-4-(5-fluoro-2- hidroxifenil)-2-hidróxi-4-metilpentanóico; (l-oxo-l,3-diidroisobenzofuran-5- il)amida do ácido 2-ciclopentilmetil-4-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-2-hidróxi-4- metilpentanóico; e 2-benzil-2-hidróxi-N-(l-oxo-l,3-diidroisobenzofiiran-5- il)4.-fenilbutiramida.

Ainda em uma outra forma de realização, o dito pelo menos um DIGRA tem a Fórmula I em que

(a) A é um grupo arila ou heteroarila cada um de modo opcionalmente independente substituído com um a três grupos substituintes, que são independentemente selecionados do grupo que consiste de alquila C]- C5, alquenila C2-C5, alquinila C2-C5, alcanoíla CrC3, cicloalquila C3-C8, heterociclila, arila, heteroarila, alcóxi CrC5, alquenilóxi C2-C5, alquinilóxi C2-C5, arilóxi, acila, alcóxi CrC5 carbonila, aroíla, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilamino-carbonila, aminocarbonilóxi, alquila Cr C5 aminocarbonilóxi, dialquila CrC5 aminocarbonilóxi, alcanoíla Ci-C5 amino, alcóxi CrC5 carbonilamino, alquila Ci-C5 sulfonilamino, aminossulfonila, alquila C1-C5 aminossulfonila, dialquila Ci-C5 aminossulfonila, halogênio, hidróxi, carbóxi, ciano, trifluorometila, trifluorometóxi, nitro, amino em que o átomo de nitrogênio é de modo opcionalmente independente mono- ou di-substituído por alquila CrC5 ou arila, ureído em que cada átomo de nitrogênio é de modo opcionalmente independente substituído com alquila CrC5, alquila CrC5 tio em que o átomo

de enxofre é opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou sulfona;

1 2

(b) R1 e Rz são cada um independentemente hidrogênio ou alquila CrC5 ou R1 e R2 juntos com o átomo de carbono são habitualmente ligados para formar um anel de espiro de cicloalquila C3-C8;

(c) R é o grupo trifluorometila;

(d) B é alquileno CrC5, alquenileno C2-C5 ou alquinileno C2- C5 cada um de modo opcionalmente independente substituído com um a três grupos substituintes em que cada grupo substituinte de B é independentemente alquila CrC3, hidróxi, halogênio, amino ou oxo;

(e) D é ausente;

(f) E é -NR6R7 em que R6 e R7 são cada um independentemente hidrogênio, alquila CrC8, alquenila C2-C8, alquinila C2- C8, alcóxi Ci-C8, alquenilóxi C2-C8, alquinilóxi C2-C8, hidróxi, carbociclila, heterociclila, arila, arilóxi, acila, heteroarila, carbociclo-alquila CrC8, aril- alquila CrC8, aril-haloalquila CrC8, heterociclil-alquila CrC8, heteroaril- alquila CrC8, carbociclo-alquenila C2-C8, aril-alquenila C2-C8, heterociclil- alquenila C2-C8, heteroaril-C2-C8 alquenila ou alquila CrC5 tio em que o átomo de enxofre é oxidado a um sulfóxido ou sulfona cada um de modo opcionalmente independente substituído com um a três grupos substituintes em que cada grupo substituinte de R6 e R7 são independentemente alquila Cr C5, alquenila C2-C5, alquinila C2-C5, cicloalquila C3-C8, fenila, alcóxi CrC5, fenóxi, alcanoíla CrC5, aroíla, alcóxi CrC5 carbonila, alcanoilóxi CrC5, amino-carbonila, alquila CrC5 aminocarbonila, dialquila CrC5 aminocarbonila, aminocarbonilóxi, alquila CrC5 aminocarbonilóxi, dialquila C1-C5 aminocarbonilóxi, alcanoíla C1-C5 amino, alcóxi C1-C5 carbonilamino, alquila C1-C5 sulfonilamino, aminossulfonila, alquila C1-C5 aminossulfonila, dialquila C1-C5 aminossulfonila, halogênio, hidróxi, carbóxi, ciano, oxo, trifluorometila, trifluorometóxi, nitro, amino em que o átomo de nitrogênio é de modo opcionalmente independente mono- ou di-substituído por alquila C1- C5, ureído em que cada átomo de nitrogênio é de modo opcionalmente independente substituído com alquila C1-C5 ou alquila C1-C5 tio em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou sulfona; e

(g) Q compreende um grupo heteroarila de modo opcionalmente independente substituído com um a três grupos substituintes em que cada grupo substituinte de Q é independentemente alquila C1-C5, alquenila C2-C5, alquinila C2-C5, cicloalquila C3-C8, heterociclila, arila, heteroarila, alcóxi C1-C5, alquenilóxi C2-C5, alquinilóxi C2-C5, arilóxi, acila, alcóxi C1-C5 carbonila, alcanoilóxi C1-C5, aminocarbonila, alquila C1-C5 aminocarbonila, dialquila C1-C5 aminocarbonila, aminocarbonilóxi, alquila C1-C5 aminocarbonilóxi, dialquila C1-C5 aminocarbonilóxi, alcanoíla C1-C5 amino, alcóxi C1-C5 carbonilamino, alquila C1-C5 sulfonilamino, aminossulfonila, alquila C1-C5 aminossulfonila, dialquila C1-C5 aminossulfonila, halogênio, hidróxi, carbóxi, ciano, trifluorometila, trifluorometóxi, trifluorometiltio, nitro ou amino em que o átomo de nitrogênio é de modo opcionalmente independente mono- ou di-substituído por alquila C1-C5; ou ureído em que cada átomo de nitrogênio é de modo opcionalmente independente substituído com alquila C1-C5; ou alquila C1-C5 tio em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou sulfona em que cada grupo substituinte de Q é de modo opcionalmente independente substituído com um a três grupos substituintes selecionados de alquila C1-C3, alcóxi C1-C3, halogênio, hidróxi, oxo, ciano, amino ou trifluorometila.

Os exemplos não limitantes destes compostos incluem 3-(5- fluoro-2-metoxifenil)-3-metil-1 -(piridin-2-ilmetil)-1 -trifluorometil- butilamina; 3-(5-fluoro-2-metóxi-fenil)-1 -(1 H-indol-2-ilmetil)-3 -metil-1 - trifluorometil-butilamina; l-(2,6-dicloro-piridin-4-ilmetil)-3-(5-fluoro-2- metóxi-fenil)-3-metil-1 -trifluorometil-butilamina; 1 -(4,6-dimetil-piridin-2- ilmetil)-3-(5-fluoro-2-metóxi-fenil)-3-metil-l-trifluorometil-butil-amina; 1- (2-cloro-piridin-4-ilmetil)-3 -(5-fluoro-2-metóxi-fenil)-3 -metil-1 - trifluorometil-butilamina; 3-(5-fluoro-2-metil-fenil)-3-metil-l-(3-metil -IH- indol-2-ilmetil)-1 -trifluorometilbutilamina; 3-(5-fluoro-2-metóxi-fenil)-3- metil-1 -(3 -metil-1 H-indol-2-ilmetil)-1 -trifluorometil-butilamina; 1 -(6-fluoro- lH-indol-2-ilmetil)-3-(5-fluoro-2-metóxi-fenil)-3-metil-l-tri-fluorometil-

butilamina; 3-(4-fluoro-fenil)-3-metil-1 -(3-metil-1 H-indol-2-ilmetil)-1 -

trifluoro-metil-butilamina; 3-benzofuran7-il-1 -(2,6-dicloro-piridin-4-ilmetil)- 3-metil-l-trifluorometil-butilamina; 3-(2,3-diidro-benzofuran-7-il)-l-(6- fluoro-lH-indol-2-ilmetil)-3-metil-l-trifluoro-metilbutilamina; 3-(5-fluoro-2- metóxi-fenil)-3-metil-1 -quinolin-4-ilmetil -1-trifluorometil-butilamina; l-(2- cloro-quinolin-4-ilmetil)-3-(5-fluoro-2-metilfenil)-3-metil-l-trifluorometil- butilamina; 3-(4-fluoro-fenil)-3-metil-l-quinolin-4-ilmetil-l-trifluorometil- butilamina; 7-[3-amino-3-(lH-benzoimidazol-2-ilmetil)-4,4,4-trifluoro-l,l- dimetil-butil]-2,3-diidrobenzofuran-5-carbonitrila; l-(6-fluoro-lH-

benzoimidazol-2-il-metil)-3-(5-fluoro-2-metil-fenil)-3-metil-1 -trifluorometil- butilamina; 2- [3-amino-3 -(1 H-benzoimidazol-2-ilmetil)-4,4,4-trifluoro-1,1- dimetil-butil[4-fluoro-fenol; l-(lH-benzoimidazol-2-ilmetil)-3-(4-fluoro- fenil)-3-metil-1 -trifluorometil-butilamina; l-(lH-indol-2-ilmetil)-3-metil-3- piridin-3-il-1 -trifluorometil-butilamina; 1 -(1 H-benzoimidazol-2-ilmetil)-3- metil-3-piridin-4-il-1 -trifluorometil-butilamina; 3-metil-1 -(3-metil-1 H-indol- 2-ilmetil)-3-piridin-3-il-l-trifluorometil-butilamina; l-(6-fluoro-lH-indol-2- ilmetil)-3-metil-3-piridin-3-il-l-trifluorometil-butilamina; 3-(2,3-diidro- benzofuran-7-il)-l-(lH-indol-2-ilmetil)-3-metil-l-trifluoro-metil-butilamina; [3-(5-fluoro-2-metóxi-fenil)-3-metil-l-quinolin-4-il-metil-l-trifluorometil- butil]-metil-amina; etil-[3-(5-fluoro-2-metóxi-fenil)-3-metil-1 -quinolin-4- ilmetil-1 -trifluorometil-butil]-amina; [3-(5-fluoro-2-metóxi-fenil)-3-metil-l- quinolin-4-ilmetil-1 -trifluorometil-butil]-propilamina; [3-(5-fluoro-2-metóxi- fenil)-3-metil-1 -quinolin-4-ilmetil-1 -trifluorometil-butil]-isobutilamina; butil- [3-(5-fluoro-2-metóxi-fenil)-3-metil-l-quinolin-4-ilmetil-l-trifluorometil-

butil]-amina; [3-(5-fluoro-2-metóxi-fenil)-3-metil-l-quinolin-4-ilmetil-l- trifluorometil-butil]-dimetilamina; N-[3-(5-fluoro-2-metóxi-fenil)-3-metil-1 - quinolin-4-ilmetil-1 -trifluorometil-butil]-acetamida; N-[3-(5-fluoro-2-metóxi- fenil)-3-metil-l-quinolin-4-ilmetil-l-trifluorom N-[3-(5-

fluoro-2-metóxi-fenil)-3-metil-l-quinolin-4-ilmetil-l-trifluorometil -butil]- metanossulfonamida; l-(2,6-dimetil-piridin-4-ilmetil)-3-(5-fluoro-2-metoxi- fenil)-3-metil-l-trifluorometil-butilamina; 3-(5-fluoro-2-metóxi -fenil)-3- metil-l-(lH-pirrolo[23-c]piridin-2-ilmetil)-l-trifluorometil-butilamin^ 2-[2- amino-4-(5-fluoro-2-metóxi-fenil)-4-metil-2-trifluoro-metil-pentil]-4-metil- 1 Hindol-6-carbonitrila; N-[3-(5-fluoro-2-metóxi-fenil)-3-metil-l-quinolin-4- ilmetil-1 -trifluorometil-butil]-hidroxilamina; e 2-(3-amino-4,4,4-trifluoro-1,1- dimetil-3-quinolin-4-ilmetil-butil)-4-fluoro-fenol.

Ainda em uma outra forma de realização, o dito pelo menos um DIGRA tem a Fórmula I em que A, B, D e, R1, R2, R6 e R7 têm os significados divulgados imediatamente acima e R3 é alquila CrC8, alquenila C2-C8, alquinila C2-C8, carbociclo, heterociclila, arila, heteroarila, carbociclo- alquila Ct-C8, carbóxi, alcoxicarbonila, aril-alquila CrC8, aril-haloalquila Cr C8, heterociclil-alquila CrC8, heteroaril-alquila CrC8, carbociclo-alquenila C2-C8, aril-alquenila C2-C8, heterociclil-alquenila C2-C8 ou heteroaril- alquenila C2-C8 cada um de modo opcionalmente independente substituído com um a três grupos substituintes em que cada grupo substituinte de R3 é independentemente alquila CrC5, alquenila C2-C5, alquinila C2-C5, cicloalquila C3-C8, fenila, alcóxi Ci-C5, fenóxi, alcanoíla Cj-C5, aroíla, alcóxi CrC5 carbonila, alcanoilóxi C1-C5, aminocarbonilóxi, alquila CrC5 aminocarbonilóxi, dialquila CrC5 aminocarbonilóxi, aminocarbonila, alquila CrC5 amino-carbonila, dialquila CrC5 aminocarbonila, alcanoíla CrCs amino, alcóxi CrC5 carbonilamino, alquila CrC5 sulfonilamino, alquila Cr C5 aminossulfonila, dialquila CrC5 aminossulfonila, halogênio, hidróxi, carbóxi, ciano, oxo, trifluorometila, nitro, amino em que o átomo de nitrogênio é de modo opcionalmente independente mono- ou di-substituído por alquila CrC5, ureído em que cada átomo de nitrogênio é de modo opcionalmente independente substituído com alquila CrC5, alquila CrC5 tio em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou sulfona em que R3 não pode ser trifluorometila.

Os exemplos não limitantes destes compostos incluem l-(2,6- dicloro-piridin4-ilmetil)-3-(5-fluoro-2-metóxi-fenil)-l,3-dimetil-butilamina; 1 -etil-3-(5-fluoro-2-metóxi-fenil)-3-metil-1 -quinolin-4-il-metil-butilamina; 1 - cicloexilmetil-3-(5-fluoro-2-metóxi-fenil)-l-(lH-indol-2-ilmetil)-3-metil- butilamina; 1 -(2-cloro-quinolin-4-ilmetil)-1 -ciclopentil-3-(5-fluoro-2-metoxi- fenil)-3-metil-butilamina; l-(2-cloro-piridin-4-ilmetil)-l-ciclopentilmetil-3- (5-fluoro-2-metóxi-fenil)-3-metil-butilamina; 3-(5-fluoro-2-metóxi-fenil)-l,3- dimetil-l-quinolin-4-ilmetil-butilamina; l-ciclopropil-3-(5-fluoro-2-metoxi- fenil)-3-metil-1 -quinolin-4-ilmetil-butilamina; 3-(5-fluoro-2-metóxi-fenil)- 1,3-dimetil-1 -(1 H-pirrolo[2,3-clpiridin-2-ilmetil)-butilamina; 1 -ciclopropil-3- (5-fluoro-2-metóxi-fenil)-3-metil-l-(lH-piriplo[2,3-c]-piridin-2-ilmetil)- butilamina; 2-[3-amino-1,1,3-trimetil-4-( 1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-il)-butil]- 4-fluoro-fenol; 2-[2-amino-4-(5-fluoro-2-metóxi-fenil)-2,4-dimetil-pentil]-4- metil-1 H-indol-6-carbonitrila.

Outros compostos que podem funcionar como DIGRAs e métodos para sua fabricação são divulgados, por exemplo, nas Publicações do Pedido de Patente U.S. 2004/0029932, 2004/0162321, 2004/0224992, 2005/0059714, 2005/0176706, 2005/0203128, 2005/0234091, 2005/0282881, 2006/0014787, 2006/0030561 e 2006/0116396, todas as quais são aqui incorporadas por referência em sua totalidade.

Em um outro aspecto, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica oftálmica para tratar, controlar, reduzir, melhorar ou prevenir alergia do olho. Em uma forma de realização, a composição farmacêutica oftálmica compreende um DIGRA, uma pró-droga do mesmo, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um éster farmaceuticamente aceitável do mesmo, o dito DIGRA, pró-droga do mesmo, sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou éster farmaceuticamente aceitável do mesmo estando presente em uma quantidade eficaz para tratar, controlar, reduzir, melhorar ou prevenir a dita alergia do olho. Em um outro aspecto, a composição farmacêutica compreende ainda um carreador farmaceuticamente aceitável. Em uma outra forma de realização, a composição farmacêutica oftálmica compreende: (a) pelo menos um medicamento antialérgico; e (b) um DIGRA, uma pró-droga do mesmo, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um éster farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em um outro aspecto, a composição farmacêutica compreende ainda um carreador farmaceuticamente aceitável.

A concentração de um medicamento antialérgico, um DIGRA, uma pró-droga do mesmo, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um éster farmaceuticamente aceitável do mesmo em uma tal composição oftálmica pode estar na faixa de cerca de 0,0001 a cerca de 1000 mg/ml (ou, alternativamente, de cerca de 0,001 a cerca de 500 mg/ml ou de cerca de 0,001 a cerca de 300 mg/ml ou de cerca de 0,001 a cerca de 250 mg/ml ou de cerca de 0,001 a cerca de 100 mg/ml ou de cerca de 0,001 a cerca de 50 mg/ml ou de cerca de 0,001 a cerca de 25 mg/ml ou de cerca de 0,01 a cerca de 300 mg/ml ou de cerca de 0,01 a cerca de 250 mg/ml ou de cerca de 0,01 a cerca de 100 mg/ml ou de cerca de 0,01 a cerca de 50 mg/ml ou de cerca de 0,01 a cerca de 25 mg/ml ou de cerca de 0,1 a cerca de 100 mg/ml ou de cerca de 0,1 a cerca de 50 mg/ml ou de cerca de 0,1 a cerca de 25 mg/ml ou de cerca de 0,001 a cerca de 0,1 mg/ml).

Em uma forma de realização, uma composição da presente invenção está em uma forma de uma suspensão ou dispersão. Em uma outra forma de realização, a suspensão ou dispersão está fundamentada em uma solução aquosa. Por exemplo, uma composição da presente invenção pode compreender solução salina estéril. Ainda em uma outra forma de realização, partículas de tamanho micrométrico ou nanométrico de um DIGRA ou pró- droga do mesmo, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um éster farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um agente de medicamento antialérgico podem ser revestidas com um tensoativo físiologicamente aceitável (os exemplos não limitantes são divulgados abaixo), depois as partículas revestidas são dispersadas em um meio líquido. O revestimento pode manter as partículas em uma suspensão. Um tal meio líquido pode ser selecionado para produzir uma suspensão de liberação prolongada. Por exemplo, o meio líquido pode ser um que seja escassamente solúvel no ambiente ocular em que a suspensão é administrada. Ainda em uma outra forma de realização, o ingrediente ou ingredientes ativos são colocados em suspensão ou dispersos em um meio hidrofóbico, tal como um óleo.

Em um outro aspecto, um tal medicamento antialérgico é selecionado do grupo que consiste de antiistaminas (incluindo, sem limitação, compostos que se ligam à histamina (ligadores de histamina), antagonistas do receptor H1, antagonistas do receptor H2 e antagonistas do receptor H4), antagonistas de leucotrieno estabilizador de mastóides, imunomoduladores (tais como imunossupressores), agentes anti-IgE e combinações destas. Em uma forma de realização, um tal medicamento antialérgico é selecionado do grupo que consiste de antiistaminas (incluindo antagonistas do receptor H]) estabilizador de mastóides, imunossupressores e combinações destas. Em uma outra forma de realização, um tal medicamento antialérgico é selecionado do grupo que consiste de antiistaminas (incluindo antagonistas do receptor Hi) estabilizador de mastóides, agentes anti-IgE e combinações destas.

Os exemplos não limitantes de antiistaminas incluem bromazina, carbinoxamina, clemastina, clorfenoxamina, difenila, piralina, difenidramina, doxilamina, bronfeniramina, clorfeniramina, dexbronfeniramina, dexclorfeniramina, dimetindeno, feniramina, talastina, cloropiramina, histapirrodina, mepiramina, metapirileno, pirilamina, tripelenamina, alimemazina, hidroxietilprometazina, isotipendila, mequitazina, metdilazina, oxomemazina, prometazina, buclizina, cetirizina, clorciclizina, ciclizina, levocetirizina, meclizina, oxatomida, acrivastina, antazolina, astemizol, azatidina, azelastina, bamipina, ciproeptadina, deptropina, desloratidina, ebastina, epinastina, cetotifeno, levocabastina, loratadina, mebidrolina, mizolastina, fenindamina, pimetixeno, pirrobutamina, rupatadina, terfenadina, tripolidina, tenalidina, fexofenadina, emedastina e olopatadina. Algumas drogas anti-histamínicas bem conhecidas incluem Patanol® (olopatadina) Emadine® (emedastina) e Livostin® (levocabastina).

Os exemplos não limitantes de antagonistas de leucotrieno (por exemplo, antagonistas de leucotrieno D4) adequados para a inclusão nas presentes composições incluem, mas não são limitados a, sulfato de albuterol, aminofilina, amoxicilina, ampicilina, astemizol, bacilo da tuberculose atenuado, azitromicina, bacampicilina, dipropionato de beclometasona, budesonida, cloridreto de bupropiona, cefaclor, cefadroxila, cefixime, cefprozil, cefuroxime axetil, cefalexina, cloridreto de ciprofloxacina, claritromicina, clindamicina, cloxacilina, doxiciclina eritromicina etambutol, bromidreto de fenoterol, fluconazol, flunisolida, propionato de fluticasona, fumarato de fornoterol, gatifloxacina, vacina contra vírus da influenza, brometo de ipratrópio, isoniazida, cloridreto de isoproterenol, itraconazol, cetoconazol, cetotifeno, levofloxacina, minociclina, montelucast (por exemplo, montelucast sódico), moxifloxacina, nedocromil sódico, nicotina, nistatina, ofloxacina, orciprenalina, oseltamivir, sulfato de oseltamivir, oxtrifilina, penicilina, acetato de pirbuterol, pivampicilina, vacina conjugada pneumocócica, vacina de polissacarídeo pneumocócica, prednisona, pirazinamida, rifampina, salbutamol, xinafoato de salmeterol, cromoglicato de sódio (cromolina sódica), sulfato de terbutalina, terfenadina, teofilina, triancinolona acetonida, zafírlucast e zanamivir.

Os exemplos não limitantes do estabilizador de mastóides incluem cromolina (e seu sal de sódio), lodoxamida trometamina, pemirolast, nedocromila, cloridreto olopatadina, fumarato de cetotifen, azelastina e epinastina.

Um agente imunomodulador pode ser selecionado para

interferir com a função das células T e/ou células B. Um agente imunomodulador também pode ser selecionado para interferir com as interações entre células T e células B, por exemplo, interações entre os subconjuntos auxiliares T (Thl ou Th2) e células B para inibir a formação do anticorpo neutralizador. Um agente imunomodulador pode ser selecionado para inibir a interação entre as células Thl e linfócitos citotóxicos ("CTLs") para reduzir a ocorrência de morte mediada por CTL. Um agente imunomodulador pode ser selecionado para alterar (por exemplo, inibir ou suprimir) a proliferação, diferenciação, atividade e/ou função de células T CD4+ e/ou CD8+. Por exemplo, os anticorpos específicos para células T podem ser usados como agentes imunomoduladores para esgotar ou alterar a proliferação, diferenciação, atividade e/ou função das células T CD4+ e/ou CD8+. Os exemplos de agentes imunomoduladores incluem, mas não são limitados a, agentes proteináceos tais como citocinas, miméticos de peptídeo e os anticorpos (por exemplo, anticorpos humanos, anticorpos humanizados, anticorpos quiméricos, anticorpos monoclonais, anticorpos policlonais, anticorpos do domínio único, fragmentos Fvs, scFvs, Fab ou F(ab)2 ou fragmentos de ligação de epítopo), moléculas de ácido nucléico (por exemplo, moléculas de ácido nucléico de anti-sentido e hélices triplas), moléculas pequenas, compostos orgânicos e compostos inorgânicos. Em particular, agentes imunomoduladores incluem, mas não são limitados a, metotrexato, leflunomida, ciclofosfamida (Cytoxan®), azatioprina (Immuran), ciclosporina, minociclina, antibióticos, tacrolimus (FK506), metilprednisolona, corticosteróides, esteróides, mofetil micofenolato (CellCept), rapamicina (sirolimus), clorambucila, mizoribina, desoxiespergualina, brequinar, malononitriloamidas, moduladores da célula T, moduladores da célula B e moduladores do receptora de citocina. Os exemplos moduladores de célula T incluem, mas não são limitados a, anticorpos anti-receptor de célula T (por exemplo, anticorpos anti-CD4 (por exemplo, cM-T412 (Boehringer), IDEC- CE9,1 (IDEC e SKB), mAB 4162W94, Orthoclona e OKTcdr4a (Janssen- Cilag)), anticorpos anti-CD3 (por exemplo, Nuvion (Product Design Labs), OKT3 (Johnson & Johnson)), anticorpos anti-CD5 (por exemplo, um imunoconjugado ligado a ricina anti-CD5), anticorpos anti-CD7 (por exemplo, CHH-380 (Novartis)), anticorpos anti-CD8, anticorpos monoclonais ligando anti-CD40 (por exemplo, IDEC-131 (IDEC)), anticorpos anti-CD52 (por exemplo, CAMPATH IH (Ilex)), anticorpos anti-CD2, anticorpos anti- CD lia (por exemplo, Xanelim® (Genoetech)) e anticorpos anti-B7 (por exemplo, IDEC-114) (IDEC))) e CTLA4-imunoglobulia (CTLA4-Ig). Os exemplos de moduladores da célula B incluem, mas não são limitados a, anticorpos anti-receptor de célula B, anticorpos anti-CD19 e anticorpos anti- CD20 (por exemplo, Rituxan® (IDEC), Bexxar®).

Os agentes anti-IgE incluem compostos que inibem a atividade IgE e preferivelmente inibem a anafilaxia (ou diminuem ou eliminam o risco de anafilaxia), particularmente a anafilaxia ocular. Por exemplo, um tal composto pode interagir com IgE para inibir a atividade deste. Preferivelmente e como debatido abaixo, um anticorpo anti-IgE é usado, mais preferivelmente um anticorpo humanizado, um anticorpo anti-IgE adequado é omalizumab, um anticorpo monoclonal humanizado recombinante habitualmente usado na terapia anti-IgE.

Alguns inibidores da atividade IgE são conhecidos na técnica e, incluem, mas não são limitados a, anticorpos anti-IgE, fragmentos de ligação de IgE (incluindo fragmentos de anticorpo), receptores ou fragmentos destes. Por exemplo, alguns inibidores da atividade IgE atuam pelo bloqueio da ligação de IgE aos seus receptores nas células B, mastóides ou basófilos pelo bloqueio do sítio de ligação de receptor na molécula IgE ou pelo bloqueio do sítio de ligação de IgE no receptor. Através da ligação à IgE na superfície de células B, um anticorpo anti-IgE pode levar à eliminação clonal das células B que produzem IgE e assim, a uma diminuição na produção de IgE. Também, os inibidores da atividade IgE também podem atuar pela ligação de IgE solúvel e desse modo removê-la da circulação. Patente U.S. 5.614.611, que é aqui incorporada por referência, divulga anticorpos monoclonais específicos de anti-IgE humanizados para células B que carregam IgE. Ligando-se especificamente às células B e não aos basófilos ou mastóides, estes anticorpos anti-IgE não induzem a liberação de histamina a partir de basófilos ou mastóides.

A Patente U.S. 5.449.760, que é aqui incorporada por referência, descreve anticorpos anti-IgE que ligam IgE solúvel mas não IgE na superfície de células B ou basófilos. Anticorpos tais como estes se ligam ao IgE solúvel e inibem a atividade de IgE, por exemplo, pelo bloqueio do sítio de ligação do receptor de IgE, pelo bloqueio do sítio de ligação de antígeno e/ou simplesmente pela remoção do IgE da circulação, anticorpos anti-IgE adicionais e fragmentos de ligação de IgE derivados dos anticorpos anti-IgE são descritos na Patente U.S. 5.656.273, que é aqui incorporada por referência. A Patente U.S. 5.543.144, que é aqui incorporada por referência, descreve anticorpos anti-IgE que ligam IgE solúvel e IgE que ligam membrana nas células B que expressam IgE mas não à IgE ligada aos basófilos. Ainda em um outro aspecto, a composição farmacêutica oftálmica compreende: (a) pelo menos um medicamento antialérgico; (b) um DIGRA, uma pró-droga do mesmo, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um éster farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (c) um agente antiinflamatório outro que não o dito DIGRA, o dito pró-droga do mesmo, o dito sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e o dito éster farmaceuticamente aceitável do mesmo.

O medicamento antialérgico, DIGRA (ou pró-droga do mesmo, sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um éster farmaceuticamente aceitável do mesmo) e agente antiinflamatório outro que não o dito DIGRA, pró-droga do mesmo, sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e éster farmaceuticamente aceitável do mesmo estão presentes em quantidades eficazes para tratar, controlar, reduzir, melhorar, aliviar ou prevenir a resposta alérgica e as suas seqüelas inflamatórias. Em uma forma de realização, um tal agente antiinflamatório é selecionado do grupo que consiste de drogas antiinflamatórias não esteroidais ("NSAIDs"); ligandos do receptor ativado do proliferador de peroxissoma ("PPAR") (tais como ligandos de PPARa, PPARô ou PPARy); antagonistas ou inibidores de citocinas pró-inflamatórias (tais como anti-TNF, anti-interleucina, anti-NF- KB); inibidores da óxido nítrico sintase; combinações destes; e misturas destes. Os exemplos não limitantes de drogas anti-TNF incluem Remicade® (infliximab) enbrel® (etanercept) e Humira® (adalimumab). Os exemplos não limitantes de drogas anti-interleucina incluem Kineret® (anakinra), Zenapax® (daclizumab), Simulect® (basixilimab), ciclosporina e tacrolimus.

Os exemplos não limitantes dos NSAIDs são: derivados do ácido aminoarilcarboxílico (por exemplo etofenamato do ácido enfenâmico, ácido flufenâmico, isonixina, ácido meclofenâmico, ácido mefenâmico, ácido niflúmico, talniflumato, terofenamato, ácido tolfenâmico), derivados do ácido arilacético (por exemplo, aceclofenaco, acemetacin, aiclofenaco, anfenaco, antolmetin guacila, bromofenaco, bufexamac, cinmetacina, clopirac, diclofenaco sódico etodolac, felbinac, ácido fenclózico, fentiazac, glucametacina, ibufenaco, indometacina, isofezolaco, isoxepac, lonazolac, ácido metiazínico, mofezolac, oxametacina, pirazolac, proglumetacina, sulindac, tiaramida, tolmetina, tropesina, zomepirac), derivados do ácido arilbutírico (por exemplo, bumadizon, butibufeno, fenbufeno, xenbucin), ácidos arilcarboxílicos (por exemplo, clidanac, cetorolac, tinoridina), derivados do ácido arilpropiônico (por exemplo, alminoprofeno, benoxaprofeno, bermoprofeno, ácido buclóxico, carprofeno, fenoprofeno, flunoxaprofeno, flurbiprofeno, ibuprofeno, ibuproxam, indoprofeno, cetoprofeno, loxoprofeno, naproxen, oxaprozin, picetoprolen, pirprofeno, pranoprofeno, ácido protizínico, suprofeno, ácido tiaprofênico, ximoprofeno, zaltoprofeno), pirazóis (por exemplo, difenamizol epirizol), pirazolonas (por exemplo, apazona, benzpiperilon, feprazona, mofebutazona, morazona, oxifenbutazona, fenilbutazona, pipebuzona, propilfenazona, ramifenazona, suxibuzona, tiazolinobutazona), derivados do ácido salicílico (por exemplo, acetaminosalol, aspirina, benorilato, bromossaligenina, acetilsalicilato de cálcio, etersalato de diflunisal, fendosal, ácido gentísico, salicilato de glicol, salicilato de imidazol, acetilsalicilato de lisina, mesalamina, salicilato de morfolina, salicilato de 1-naftila, olsalazina, parsalmida, acetilsalicilato de fenila, salicilato de fenila, salacetamida, salicilamida do ácido o-acético, ácido salicilsulfurico, salsalato, sulfasalazina), tiazinocarboxamidas (por exemplo, ampiroxicam, droxicam, isoxicam, lornoxicam, piroxicam, tenoxicam) ácido ε-acetamidocapróico, S-(5'-adenosil)-L-metionina, ácido 3-amino-4- hidroxibutírico, amixetrina, bendazac, benzidamina, α-bisabolol, bucolome, difenpiramida, ditazol emorfazona, fepradinol, guaiazuleno, nabumetona, nimesulida, oxaceprol, paranilina, perisoxal, proquazona, superóxido dismutase, tenidap, zileuton, seus sais fisiologicamente aceitáveis, combinações destes e misturas destes. Em um outro aspecto da presente invenção, um agente antiinflamatório é uma molécula que liga PPAR. Em uma forma de realização, uma tal molécula que liga PPAR é uma molécula que liga PPARa, PPAR5 ou PPARy. Em uma outra forma de realização, uma tal molécula que liga PPAR é um agonista de PPARa, PPARô ou PPARy. Um tal ligando de PPAR liga-se a e ativa PPAR para modular a expressão de genes contendo o elemento de resposta de proliferador de peroxissoma apropriado na sua região promotora.

Os agonistas de PPARy podem inibir a produção de TNF-α e outras citocinas inflamatórias pelos macrófagos humanos (C-Y. Jiang et al., Nature, Vol. 391, 82-86 (1998)) e linfócitos T (A. E. Giorgini et al., Horm. Metab. Res. Vol. 31, 1-4 (1999)). Mais recentemente, o agonista de PPARy natural 15-desóxi-A-12,14-prostaglandina J2 (ou "15-desoxi-A-12,14-PG J2"), foi mostrado inibir a neovascularização e angiogênese (X. Xin et al., J. Biol. Chem. Vol. 274: 9116-9121 (1999)) na córnea de rato. Spiegelman et al., na Patente U.S. 6.242.196, divulgam métodos para inibir a proliferação de células hiperproliferativas responsivas ao PPARy usando-se agonistas de PPARy; numerosos agonistas de PPARy sintéticos são divulgados por Spiegelman et al., assim como métodos para diagnosticar células hiperproliferativas responsivas ao PPARy. Todos os documentos aqui aludidos são incorporados por referência. PPARs são diferencialmente expressados em células doentes versus normais. PPARy é expressado em graus diferentes nos vários tecidos do olho, tais como algumas camadas da retina e da córnea, coriocapilar, trato uveal, epiderme conjuntiva e músculos intraoculares (ver, por exemplo, a Patente U.S. 6.316.465).

Em um outro aspecto, um agonista de PPARy usado em uma composição ou um método da presente invenção é uma tiazolidinodiona, um derivado deste ou um análogo deste. Os exemplos não limitantes de agonistas de PPARy com base em tiazolidinodiona incluem pioglitazona, troglitazona, ciglitazona englitazona, rosiglitazona e derivados químicos destes. Outros agonistas de PPARy incluem Clofibrato (2-(4-clorofenóxi)-2-metilpropionato de etila), ácido clofíbrico (ácido 2-(4-clorofenóxi)-2-metilpropanóico), GW 1929 (N-(2-benzoilfenil)-0-{2-(metil-2-piridinilamino)etil}-L-tirosina), GW 7647 (ácido 2-{{4-{2-{(cicloexilamino)carbonil}(4-cicloexilbutil)amino}etil} fenil}tio}-2-metilpropanóico) e WY 14643 (ácido {{4-cloro-6-(2,3- dimetilfenil)-amino-2-pirimidinil}tio} acético). GW 1929, GW 7647 e WY 14643 são comercialmente disponíveis, por exemplo, da Koma Biotechnology, Inc. (Seoul, Coréia). Em uma forma de realização, o agonista de PPARy é 15- desóxi-A-12,14-PG J2.

Os exemplos não limitantes de agonistas de PPAR-α incluem os fibratos, tais como fenofibrato e genfibrozila. Um exemplo não limitante de agonista de PPAR-δ é GW501516 (disponível da Axxora LLC, San Diego, Califórnia ou EMD Biosciences, Inc., San Diego, Califórnia).

Em um outro aspecto, uma composição da presente invenção compreende ainda um agente antiinfeccioso (tal como um agente antibacteriano, antiviral, antiprotozoárico ou antifúngico ou uma combinação destes).

A concentração de um tal medicamento antialérgico, NSAID, molécula que liga PPAR, drogas anti-histamínica, antagonista ou inibidor de citocinas pró-inflamatórias, inibidor da óxido nítrico sintase ou agente antiinfeccioso em uma tal composição oftálmica pode estar na faixa de cerca de 0,0001 a cerca de 1000 mg/ml (ou, alternativamente, de cerca de 0,001 a cerca de 500 mg/ml ou de cerca de 0,001 a cerca de 300 mg/ml ou de cerca de 0,001 a cerca de 250 mg/ml ou de cerca de 0,001 a cerca de 100 mg/ml ou de cerca de 0,001 a cerca de 50 mg/ml ou de cerca de 0,01 a cerca de 300 mg/ml ou de cerca de 0,01 a cerca de 250 mg/ml ou de cerca de 0,01 a cerca de 100 mg/ml ou de cerca de 0,1 a cerca de 100 mg/ml ou de cerca de 0,1 a cerca de 50 mg/ml ou de cerca de 0,1 a cerca de 25 mg/ml ou de cerca de 0,001 a cerca de 0,1 mg/ml).

Os exemplos não limitantes de agentes antibacterianos biologicamente derivados incluem aminoglicosídeos (por exemplo, amicacina, apramicina, arbecacina, bambermicinas, butirosina, dibecacina, diidroestreptomicina, fortimicina(s), gentamicina, isepamicina, canamicina, micronomicina, neomicina, undecilenato de neomicina, netilmicina, paromomicina, ribostamicina, sisomicina, espectinomicina, estreptomicina, tobramicina, trospectomicina), anfenicóis (por exemplo, azidanfenicol, cloranfenicol, florfenicol, tianfenicol), ansamicinas (por exemplo, rifamida, rifampina, rifamicina sv, rifapentina, rifaximina), p-lactamas (por exemplo, carbacefens (por exemplo, loracarbef), carbapenomas (por exemplo, biapenoma, imipenoma, meropenoma, panipenoma), cefalosporinas (por exemplo, cefaclor, cefadroxil, cefamandol, cefatrizina, cefazedona, cefazolin, cefcapeno pivoxil, cefclidin, cefdinir, cefditoren, cefepima, cefetamet, cefixima, cefmenoxima, cefodizima, cefonicid, cefoperazona, ceforanida, cefotaxima, cefotiam, cefozopran, cefpimizol, cefpiramida, cefpiroma, cefpodoxima proxetil, cefprozil, cefroxadina, cefsulodin, ceftazidima, ceflteram, ceftezol, ceftibuten, ceftizoxima, ceftriaxona, cefuroxima, cefuzonam, cefacetril sódico, cefalexin, cefaloglicina, cefaloridina, cefalosporina, cefalotin, cefapirin sódico, cefradina, pivcefalexina), cefamicinas (por exemplo, cefbuperazona, cefmetazol, cefminox, cefotetan, cefoxitin), monobactamas (por exemplo, aztreonam, carumonam, tigemonam), oxacefemas, flomoxef, moxalactama), penicilinas (por exemplo, andinocilina, andinocilina pivoxil, amoxicilina, ampicilina, apalcilina, aspoxicilina, azidocilina, azlocilina, bacampicilina, ácido benzilpenicilínico, benzilpenicilina sódica, carbenicilina, carindacilina, clometocilina, cloxacilina, ciclacilina, dicloxacilina epicilina, fenbenicilina, floxacilina, hetacilina, lenampicilina, metampicilina, meticilina sódica, mezlocilina, nafcilina sódica, oxacilina, penamecilina, penotamato hidriodeto, penicilina G benotamina, penicilina G benzatina, penicilina G benzidrilamina, penicilina G cálcica, penicilina G hidrabamina, penicilina G potássica, penicilina G procaína, penicilina N, penicilina O, penicilina V, penicilina V benzatina, penicilina V hidrabamina, penimepiciclina, fenoticilina potássica, piperacilina, pivampicilina, propicilina, quinacilina, sulbenicilina, sultamicilina, talampicilina, temocilina, ticarcilina), ritipenom, lincosamidas (por exemplo, clindamicina, lincomicina), macrolídeos (por exemplo, azitromicina, carbomicina, claritromicina, diritromicina, eritromicina, acistrato de eritromicina, estolato de eritromicina, glicoeptonato de eritromicina, lactobionato de eritromicina, propionato de eritromicina, estearato de eritromicina, josamicina, leucomicinas, midecamicinas, miocamicina, oleandomicina, primicina, roquitamicina, rosaramicina, roxitromicina, espiramicina, troleandomicina), polipeptídeos (por exemplo, anfomicina, bacitracin, capreomicina, colistina, enduracidina, enviomicina, fiisafungina, gramicidina s, gramicidina(s), micamicina, polimixina, pristinamicina, ristocetina, teicoplanina, tioestrepton, tuberactinomicina, tirocidina, tirotricina, vancomicina, viomicina, virginiamicina, bacitracin zinco), tetraciclinas (por exemplo, apiciclina, clortetraciclina, clomociclina, demeclociclina, doxiciclina, guameciclina, limeciclina, meclociclina, metaciclina, minociclina, oxitetraciclina, penimepiciclina, pipaciclina, rolitetraciclina, sanciclina, tetraciclina), ciclosserina, mupirocina e tuberina.

Os exemplos não limitantes de agentes antibacterianos sintéticos incluem 2,4-diaminopirimidinos (por exemplo, brodimoprim, tetroxoprim, trimetoprim), nitrofuranos (por exemplo, furaltadona, cloreto de furazólio, nifiiradeno, nifuratel, nifurfolina, nifurpirinol, nifurprazina, nifiirtoinol, nitrofuirantoína), quinolonas e análogos (por exemplo, cinoxacina, ciprofloxacina, clinafloxacina, difloxacina, enoxacina, fleroxacina, flumequina, gatifloxacina, grepafloxacina, levofloxacina, lomefloxacina, miloxacina, moxifloxacina, nadifloxacina, ácido nalidíxico, norfloxacina, ofloxacina, ácido oxolínico, pazufloxacina, pefloxacina, ácido pipemídico, ácido piromídico, rosoxacina, rufloxacina, esparfloxacina, temafloxacina, tosufloxacina, trovafloxacina ou uma fluoroquinolona tendo o nome químico de monocloridreto do ácido 7-[(3R)-3-aminoexaidro-lH- azepin-1 -il]-8-cloro-1 -ciclopropil-6-fluoro-1,4-diidro-4-oxo-3- quinolinocarboxílico), sulfonamidas (por exemplo, acetil sulfametoxipirazina, benzilsulfamida, cloraminas B, cloraminas T, dicloramina T, n2- formilsulfisomidina, n4-p-D-glicosilsulfanilamida, mafenida, 4'- (metilsulfamoil)sulfanilanilida, noprilsulfamida, ftalilsulfacetamida, ftalilsulfatiazol, salazo-sulfadimidina, succinilsulfatiazol, sulfabenzamida, sulfacetamida, sulfaclorpiridazina, sulfacrisoidina, sulfacitina, sulfadiazina, sulfadicramida, sulfadimetoxina, sulfadoxina, sulfaetidol, sulfaguanidina, sulfaguanol, sulfaleno, ácido sulfalóxico, sulfamerazina, sulfameter, sulfametazina, sulfametizol, sulfametomidina, sulfametoxazol, sulfametoxipiridazina, sulfametrol, sulfamidocrisoidina, sulfamoxol, sulfanilamida, ácido 4-sulfanilamidossalicílico, n4-sulfanililsulfanilamida, sulfanililuréia, N-sulfanilil-3,4-xilamida, sulfanitran, sulfaperina, sulfafenazol, sulfaproxilina, sulfapirazina, sulfapiridina, sulfasomizol, sulfasimazina, sulfatiazol, sulfatiouréia, sulfatolamida, sulfisomidina, sulfisoxazol) sulfonas (por exemplo, acedapsona, acediassulfona, acetossulfona sódica, dapsona, diatimossulfona, glicosulfona sódica, solassulfona, succissulfona, ácido sulfanílico, p-sulfanililbenzilamina, sulfoxona sódica, tiazolsulfona), clofoctol, hexedina, metenamina, citrato de metenamina anidrometileno, hipurato de metenamina, mandelato de metenamina, sulfossalicilato de metenamina, nitroxolina, taurolidina e xibomol. Em uma forma de realização, uma composição da presente invenção compreende um agente antiinfeccioso selecionado do grupo que consiste de cinoxacina, ciprofloxacina, clinafloxacina, difloxacina, enoxacina, fleroxacina, flumequina, gatifloxacina, grepafloxacina, levofloxacina, lomefloxacina, miloxacina, moxifloxacina, nadifloxacina, ácido nalidíxico, norfloxacina, ofloxacina, ácido oxolínico, pazufloxacina, pefloxacina, ácido pipemídico, ácido piromídico, rosoxacina, rufloxacina, esparfloxacina, temafloxacina, tosufloxacina, trovafloxacina e uma fluoroquinolona tendo o nome químico de monocloridreto do ácido 7-[(3R)-3-aminoexaidro-lH- azepin-1 -il]-8-cloro-1 -ciclopropil-6-fluoro-1,4-diidro-4-oxo-3- quinolinocarboxílico.

Os exemplos não limitantes de agentes antivirais incluem Rifampina, Ribavirina, Pleconaril, Cidofovir, Aciclovir, Penciclovir, Ganciclovir, Valaciclovir, Fanciclovir, Foscarnet, Vidarabina, Amantadina, Zanamivir, Oseltamivir, Resquimod, antiproteases, interferon PEGuilado (Pegasys®), proteases anti HIV (por exemplo, lopinivir, saquinivir, amprenavir, inibidores de fusão do HIV, inibidores da HIV RT nucleotídicos (por exemplo, AZT, Lamivudina, Abacavir), inibidores da HIV RT não nucleotídicos, Doconosol, interferons, hidroxitolueno butilado (BHT) e Hipericin.

Os exemplos não limitantes de agentes antifungicos biologicamente derivados incluem polienos (por exemplo, anfotericina B, candicidina, dermostatina, filipina, fungicromina, hachimicina, hamicina, lucensomicina, mepartricina, natamicina, nistatina, pecilocina, perimicina), azaserina, griseofulvin, oligomicinas, undecilenato de neomicina, pirrolnitrina, sicanina, tubercidina e viridina.

Os exemplos não limitantes de agentes antifúngicos sintéticos incluem alilaminas (por exemplo, butenafma, naftifina, terbinafina), imidazóis (por exemplo, bifonazol, butoconazol, clordantoína, clormidazol, cloconazol, clotrimazol, econazol, enilconazol, fenticonazol, flutrimazol, isoconazol, cetoconazol, lanoconazol, miconazol, omoconazol, nitrato de oxiconazol, sertaconazol, sulconazol, tioconazol), tiocarbamatos (por exemplo, tolciclato, tolindato, tolnaftato), triazóis (por exemplo, fluconazol, itraconazol, saperconazol, terconazol), acrisorcina, amorolfma, bifenamina, bromossalicilcloranilida, buclosamida, propionato de cálcio, clorfenosin, ciclopirox, cloxiquin, coparafinato, dicloridreto de diantazol, exalamida, flucitosina, haletazol, hexetidina, loflucarban, nifuratel, iodeto de potássio, ácido propiônico, piritiona, salicilanilida, propionato de sódio, sulbentina, tenonitrozol, triacetina, ujotion, ácido undecilênico e propionato de zinco.

Os exemplos não limitantes de agentes antiprotozoáricos incluem sulfato de polimicina B, bacitracin zinco, sulfato de neomicina (por exemplo, Neosporin), imidazóis (por exemplo, clotrimazol, miconazol, cetoconazol), diamidinas aromáticas (por exemplo, isetionato de propamidina, Broleno), poliexametileno biguanida ("PHMB"), clorexidina, pirimetamina (Daraprim®), sulfadiazina, ácido folínico (leucovorin), clindamicina e trimetoprim-sulfametoxazol.

Em um outro aspecto, o agente anti-infeccioso é selecionado do grupo que consiste de bacitracin zinco, cloranfenicol, cloridreto de ciprofloxacina, eritromicina, gatifloxacina, sulfato de gentamicina, levofloxacina, moxifloxacina, ofloxacina, sulfacetamida sódica, polimixina B, sulfato de tobramicina, trifluridina, vidarabina, aciclovir, valaciclovir, fanciclovir, foscarnet, ganciclovir, formivirsen, cidofovir, anfotericina B, natamicina, fluconazol, itraconazol, cetoconazol, miconazol, sulfato de polimixina B, sulfato de neomicina, clotrimazol, isetionato de propamidina, poliexametileno biguanida, clorexidina, pirimetamina, sulfadiazina, ácido folínico (leucovorin), clindamicina, trimetoprim-sulfametoxazol, uma fluoroquinolona tendo o nome químico de monocloridreto do ácido 7-[(3R)-3- aminoexaidro-1 H-azepin-1 -il]-8-cloro-1 -ciclopropil-6-fluoro-1,4-diidro-4- oxo3-quinolinocarboxílico e combinações destes.

Em um outro aspecto, uma composição da presente invenção pode compreender ainda um tensoativo não iônico, tal como polissorbatos (tais como polissorbato 80 (monooleato de polioxietileno sorbitano), polissorbato 60 (monoestearato de polioxietileno sorbitano), polissorbato 20 (monolaurato de polioxietileno sorbitano), habitualmente conhecido pelos seus nomes comerciais de Tween® 80, Tween® 60, Tween® 20), poloxâmeros (polímeros de bloco sintéticos de óxido de etileno e óxido de propileno, tais como aqueles habitualmente conhecidos pelos seus nomes comerciais de Pluronic®; por exemplo, Pluronic® F127 ou Pluronic® F108)) ou poloxaminas (polímeros de bloco sintéticos de óxido de etileno e óxido de propileno ligados a etileno diamina, tais como aqueles habitualmente conhecidos pelos seus nomes comerciais de Tetronic®; por exemplo, Tetronic® 1508 ou Tetronic® 908 etc., outros tensoativos não iônicos tais como Brij®, Myrj® e álcoois graxos de cadeia longa (isto é, álcool oleílico, álcool estearílico, álcool miristílico, álcool docosoexanoílico, etc.) com cadeias carbônicas tendo cerca de 12 ou mais átomos de carbono (por exemplo, tal como de cerca de 12 a cerca de 24 átomos de carbono). Tais compostos são esboçados em Martindale, 34a ed., pp. 1411-1416 (Martindale, "The Complete Drug Reference," S. C. Sweetman (Ed.), Pharmaceutical Press, Londres, 2005) e em Remington, "The Science and Practice of Pharmacy," 21a Ed., p. 291 e os conteúdos do capítulo 22, Lippincott Williams & Wilkins, Nova Iorque, 2006); os conteúdos destas seções são aqui incorporados por referência. A concentração de um tensoativo não iônico, quando presente, em uma composição da presente invenção pode estar na faixa de cerca de 0,001 a cerca de 5 porcento em peso (ou alternativamente, de cerca de 0,01 a cerca de 4 ou de cerca de 0,01 a cerca de 2 ou de cerca de 0,01 a cerca de 1 ou de cerca de 0,01 a cerca de 0,5 porcento em peso).

Além disso, uma composição da presente invenção pode incluir aditivos tais como tampões, diluentes, carreadores, adjuvantes ou outros excipientes. Qualquer tampão farmacologicamente aceitável adequado para a aplicação ao olho pode ser usado. Outros agentes podem ser utilizados na composição para uma variedade de propósitos. Por exemplo, agentes de tamponização, conservantes, co-solventes, óleos, umectantes, emolientes, estabilizadores ou antioxidantes podem ser utilizados. Os conservantes solúveis em água que podem ser utilizados incluem bissulfito de sódio, bissulfato de sódio, tiossulfato de sódio, cloreto de benzalcônio, clorobutanol, álcool timerosal etílico, metilparabeno, álcool polivinílico, álcool benzílico e álcool feniletílico. Estes agentes podem estar presentes em quantidades individuais de cerca de 0,001 a cerca de 5 % em peso (preferivelmente, de cerca de 0,01 % a cerca de 2 % em peso). Os agentes de tamponização solúveis em água adequados que podem ser utilizados são carbonato de sódio, borato de sódio, fosfato de sódio, acetato de sódio, bicarbonato de sódio etc., como aprovado pelo United States Food and Drug Administration ("US FDA") para a via desejada de administração. Estes agentes podem estar presentes em quantidades suficientes para manter um pH do sistema entre cerca de 2 e cerca de 11. Como tal, o agente de tamponização pode ser tanto quanto cerca de 5 % em uma base de peso para peso da composição total. Eletrólitos tais como, mas não limitado a, cloreto de sódio e cloreto de potássio também pode ser incluído na formulação.

Em um outro aspecto, o pH da composição está na faixa de cerca de 4 a cerca de 11. Alternativamente, o pH da composição está na faixa de cerca de 5 a cerca de 9, de cerca de 6 a cerca de 9 ou de cerca de 6,5 a cerca de 8. Em um outro aspecto, a composição compreende um tampão tendo um pH em uma das ditas faixas de pH.

Em um outro aspecto, a composição tem um pH de cerca de 7. Alternativamente, a composição tem um pH em uma faixa de cerca de 7 a cerca de 7,5.

Ainda em um outro aspecto, a composição tem um pH de

cerca de 7,4.

Ainda em um outro aspecto, uma composição também pode compreender um composto modificador de viscosidade planejado para facilitar a administração da composição no paciente ou para promover a biodisponibilidade no paciente. Ainda em um outro aspecto, o composto modificador de viscosidade pode ser escolhido de modo que a composição não seja prontamente dispersada depois de ser administrada em um ambiente ocular (tal como a superfície ocular, conjuntiva ou vítreo). Tais compostos podem realçar a viscosidade da composição e incluem, mas não são limitados a: polióis monoméricos, tais como, glicerol, propileno glicol, etileno glicol; polióis poliméricos, tais como, polietileno glicol; vários polímeros da família da celulose, tais como hidroxipropilmetil celulose ("HPMC"), carboximetil celulose ("CMC") sódica, hidroxipropil celulose ("HPC"); polissacarídeos, tais como ácido hialurônico e seus sais, sulfato de condroitina e seus sais, dextranos, tais como, dextrano 70; proteínas solúveis em água, tais como gelatina; polímeros de vinila, tais como, álcool polivinílico, polivinilpirrolidona, povidona; carbômeros, tais como carbômero 934P, carbômero 941, carbômero 940 ou carbômero 974P; e polímeros do ácido acrílico. No geral, uma viscosidade desejada pode estar na faixa de cerca de 1 a cerca de 400 centipoises ("cps").

Ainda em um outro aspecto, um método para preparar uma composição da presente invenção compreende combinar: (i) pelo menos um DIGRA, uma pró-droga do mesmo, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um éster farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (ii) um carreador farmaceuticamente aceitável.

Ainda em um outro aspecto, um método para preparar uma composição da presente invenção compreende combinar: (i) pelo menos um medicamento antialérgico; (ii) pelo menos um DIGRA, uma pró-droga do mesmo, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um éster farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (iii) um carreador farmaceuticamente aceitável.

Ainda em um outro aspecto, um método para preparar uma composição da presente invenção compreende combinar: (i) pelo menos um medicamento antialérgico; (ii) pelo menos um DIGRA, uma pró-droga do mesmo, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um éster farmaceuticamente aceitável do mesmo; (iii) um agente antiinflamatório outro que não o dito DIGRA, o dito pró-droga do mesmo, o dito sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e o dito éster farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (iv) um carreador farmaceuticamente aceitável. Em uma forma de realização, um tal carreador pode ser uma solução salina estéril ou um tampão fisiologicamente aceitável. Em uma outra forma de realização, um tal carreador compreende um meio hidrofóbico, tal como um óleo farmaceuticamente aceitável. Ainda em uma outra forma de realização, um tal carreador compreende uma emulsão de um material hidrofóbico e água.

Os tampões físiologicamente aceitáveis incluem, mas não são limitados a, um tampão de fosfato ou um tampão de Tris-HCl (que compreende tris(hidroximetil)aminometano e HCl). Por exemplo, um tampão de Tris-HCl tendo pH de 7,4 compreende 3 g/l de tris(hidroximetil)aminometano e 0,76 g/l de HCl. Ainda em um outro aspecto, o tampão é IOX solução salina de tampão de fosfato ("PBS") ou 5X solução de PBS.

Outros tampões também podem ser descobertos adequados ou desejáveis em algumas circunstâncias, tais como tampões com base em HEPES (N-{2-hidroxietil }piperazino-N'-{ácido 2-etanossulfônico}) tendo pKa de 7,5 a 25° C e pH na faixa de cerca de 6,8 a 8,2; BES (ácido N,N-bis{2- hidroxietil}2-aminoetanossulfônico) tendo pKa de 7,1 a 25° C e pH na faixa de cerca de 6,4 a 7,8; MOPS (ácido 3-{N-morfolino}-propanossulfônico) tendo pKa de 7,2 a 25° C e pH na faixa de cerca de 6,5 a 7,9; TES (ácido N- tris{hidroximetil}-metil-2-aminoetano-sulfônico) tendo pKa de 7,4 a 25°C e pH na faixa de cerca de 6,8 a 8,2; MOBS (ácido 4-{N- morfolino}butanossulfônico) tendo pKa de 7,6 a 25° C e pH na faixa de cerca de 6,9 a 8,3; DIPSO (3-(N,N-bis{2-hidroxietil}amino)-2-hidroxipropano)) tendo pKa de 7,52 a 25° C e pH na faixa de cerca de 7 a 8,2; TAPSO (ácido 2- hidróxi-3{tris(hidroximetil)metilamino}-l-propanossulfônico)) tendo pKa de 7,61 a 25° C e pH na faixa de cerca de 7 a 8,2; TAPS (ácido {(2-hidróxi-l,l- bis(hidroximetil)etil)amino} -1 -propanossulfônico)) tendo pKa de 8,4 a 25° C e pH na faixa de cerca de 7,7 a 9,1; TABS (ácido N-tris(hidroximetil)metil-4- aminobutano-sulfônico) tendo pKa de 8,9 a 25° C e pH na faixa de cerca de 8,2 a 9,6; AMPSO (ácido N-(l,l-dimetil-2-hidroxietil)-3-amino-2- hidroxipropano-sulfônico)) tendo pKa de 9,0 a 25° C e pH na faixa de cerca de 8,3 a 9,7; CHES (ácido 2-cicloexilamino)etanossulfônico) tendo pKa de 9,5 a 25° C e pH na faixa de cerca de 8,6 a 10,0; CAPSO (ácido 3- (cicloexilamino)-2-hidróxi-l-propanossulfônico) tendo pKa de 9,6 a 25° C e pH na faixa de cerca de 8,9 a 10,3; ou CAPS (ácido 3-(cicloexilamino)-l- propanossulfônico) tendo pKa de 10,4 a 25° C e pH na faixa de cerca de 9,7 a 11,1.

Em certas formas de realização, uma composição da presente invenção é formulada em um tampão tendo um pH ácido, tal como de cerca de 4 a cerca de 6,8 ou alternativamente, de cerca de 5 a cerca de 6,8 (ou de cerca de 5 a 6,5 ou de cerca de 5,5 a cerca de 6,5 ou de cerca de 6,5 a cerca de 6,8). Em tais formas de realização, a capacidade de tampão da composição desejavelmente permite a composição atingir rapidamente um pH fisiológico depois de ser administrado no paciente.

Deve ser entendido que as proporções dos vários componentes ou misturas nos seguintes exemplos podem ser modificadas para as circunstâncias apropriada. EXEMPLO 1

Duas misturas I e II são feitas separadamente misturando-se os ingredientes listados na Tabela 1. Cinco partes (em peso) da mistura I são misturadas com uma parte (em peso) da mistura II por 15 minutos ou mais. O pH da mistura combinada é ajustado de 6,2 a 6,4 usando NaOH 1 N para produzir uma composição da presente invenção.

Tabela 1

Ingrediente Quantidade Mistura I Carbopol 93 4P NF 0,25 g Agua purificada 99,75 g Mistura II Propileno glicol 5g EDTA 0,1 mg Composto da Fórmula IV HCl 0,5 g

Alternativamente, água purificada pode ser substituída com um óleo, tal como óleo de fígado de bacalhau, óleo de amendoim, óleo de gergelim, óleo de coco, óleo de girassol, óleo de milho ou óleo de oliva para produzir uma formulação com base em óleo que compreende um composto da Fórmula IV. EXEMPLO 2

Duas misturas I e II são feitas separadamente misturando-se os

ingredientes listados na Tabela 2. Cinco partes (em peso) da mistura I são misturadas com duas partes (em peso) da mistura II por 15 minutos ou mais. O pH da mistura combinada é ajustado de 6,2 a 6,4 usando NaOH 1 N para produzir uma composição da presente invenção.

Tabela 2

Ingrediente Quantidade Mistura I Levocabastina HCl 0,2 g Diclofenaco 0,3 g Carbopol 934P NF 0,25 g Agua purificada 99,25 g Mistura II Propileno glicol 5g EDTA 0,1 mg Composto da Fórmula IV 0,5 g

Alternativamente, água purificada pode ser substituída com um óleo, tal como óleo de fígado de bacalhau, óleo de amendoim, óleo de gergelim, óleo de coco, óleo de girassol, óleo de milho ou óleo de oliva para produzir uma formulação com base em óleo que compreende um composto da Fórmula IV. EXEMPLO 3

Duas misturas I e II são feitas separadamente misturando-se os ingredientes listados na Tabela 3. Cinco partes (em peso) da mistura I são misturadas com duas partes (em peso) da mistura II por 15 minutos ou mais. O pH da mistura combinada é ajustado de 6,2 a 6,4 usando NaOH 1 N para produzir uma composição da presente invenção.

Tabela 3

Ingrediente Quantidade Mistura I Olopatadina HCl 0,2 g Cetorolac 0,2 g Carbopol 934P NF 0,25 g Agua purificada 99,35 g Mistura II Propileno glicol 3g Triacetin 7g Composto da Fórmula II 0,25 g EDTA 0,1 mg

EXEMPLO 4:

Duas misturas I e II são feitas separadamente misturando-se os

ingredientes listados na Tabela 4. Cinco partes (em peso) da mistura I são misturadas com uma parte (em peso) da mistura II por 15 minutos ou mais. O pH da mistura combinada é ajustado de 6,2 a 6,4 usando NaOH 1 N para produzir uma composição da presente invenção.

Tabela 4

Ingrediente Quantidade Mistura I Azelastina HCl 0,3 g Cromolin sódico 0,3 g Carbopol 934P NF 0,25 g Oleo de oliva 99,15 g Mistura II Propileno glicol 7g Glicerina 3g Composto da Fórmula III Ig Ciclosporina A 0,5 g HAP (30 %) 0,5 mg Alexidina 2 HCl 1 a 2 ppm

Nota: "HAP" indica fosfonatos hidroxialquila, tal como aqueles conhecidos sob o nome comercial Dequest®. EXEMPLO 5:

Os ingredientes listados na Tabela 5 são misturados entre si por pelo menos 15 minutos. O pH da mistura é ajustado de 6,2 a 6,4 usando NaOH 1 N para produzir uma composição da presente invenção. Tabela 5

Ingrediente Quantidade (% em peso exceto onde "ppm" é indicado) Povidona 1 HAP (30 %) 0,05 Glicerina 3 Propileno glicol 3 Composto da Fórmula IV 0,5 Lodoxamida trometamina 0,1 Tiloxapol 0,25 BAK IOa 100 ppm Agua purificada q.s. para 100

Nota: "BAK" indica cloreto de benzalcônio. EXEMPLO 6:

Os ingredientes listados na Tabela 6 são misturados entre si por pelo menos 15 minutos. O pH da mistura é ajustado de 6,2 a 6,4 usando NaOH 1 N para produzir uma composição da presente invenção.

Tabela 6

Ingrediente Quantidade (% em peso exceto onde "ppm" é indicado) Povidona 1,5 HAP (30 %) 0,05 Glieerina 3 Propileno glicol 3 Composto da Fórmula IV 0,75 Foscavir 0,1 Tiloxapol 0,25 Alexidine 2HC1 1 a 2 ppm Agua purificada q.s. para 100

EXEMPLO 7:

Os ingredientes listados na Tabela 7 são misturados entre si por pelo menos 15 minutos. O pH da mistura é ajustado de 6,2 a 6,4 usando NaOH 1 N para produzir uma composição da presente invenção.

Tabela 7

Ingrediente Quantidade (% em peso exceto onde "ppm" é indicado) CMC (MV) 0,5 HAP (30 %) 0,05 Glicerina 3 Propileno glicol 3 Composto da Fórmula IV 0,25 Olopatadina HCl 0,2 Tobramicina 0,1 Cetorolac 0,3 Tiloxapol (um tensoativo) 0,25 Alexidina 2HC1 1 a 2 ppm Oleo de girassol q.s. para 100

EXEMPLO 8:

Os ingredientes listados na Tabela 8 são misturados entre si por pelo menos 15 minutos. O pH da mistura é ajustado de 6,2 a 6,4 usando NaOH 1 N para produzir uma composição da presente invenção. Tabela 8

Ingrediente Quantidade (% em peso exceto onde "ppm" é indicado) CMC (MV) 0,5 HAP (30 %) 0,05 Glieerina 3 Propileno glicol 3 Composto da Fórmula IV 0,3 Emedastina 0,3 Miconazol 0,2 15-Desóxi-A-12,14-prostaglandina J2 0,3 Tiloxapol (um tensoativo) 0,25 Alexidina 2HC1 1 a 2 ppm Agua purificada q.s. para 100

EXEMPLO 9:

Os ingredientes listados na Tabela 9 são misturados entre si por pelo menos 15 minutos. O pH da mistura é ajustado de 6,2 a 6,4 usando NaOH 1 N para produzir uma composição da presente invenção. Tabela 9

Ingrediente Quantidade (% em peso exceto onde "ppm" é indicado) CMC (MV) 0,5 HAP (30 %) 0,05 Glieerina 3 Propileno glicol 3 Composto da Fórmula IV 0,5 Fexofenadina 0,1 Baeitraein zinco 0,2 Flurbiprofen 0,2 Levofloxacin 0,3 Tiloxapol (um tensoativo) 0,25 Alexidina 2HC1 1 a 2 ppm Oleo de milho q.s. para 100

EXEMPLO 10:

Os ingredientes listados na Tabela 10 são misturados entre si por pelo menos 15 minutos. O pH da mistura é ajustado de 6,2 a 6,4 usando NaOH 1 N para produzir uma composição da presente invenção.

Tabela 10

Ingrediente Quantidade (% em peso exceto onde "ppm" é indicado) CMC (MV) 0,5 HAP (30 %) 0,05 Glicerina 3 Propileno glicol 3 Composto da Fórmula IV 0,75 Omalizumab 0,2 15-Desóxi-A-12,14-prostaglandina J2 0,3 Clotrimazol 0,2 Tiloxapol (um tensoativo) 0,25 Alexidina 2HC1 1 a 2 ppm Agua purificada q.s. para 100

Em um outro aspecto, um formulação que compreende um

DIGRA, uma pró-droga do mesmo, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um éster farmaceuticamente aceitável do mesmo e um medicamento antialérgico é preparada para a administração tópica, administração sistêmica, injeção periocular ou injeção intravítrea. Uma formulação intravítrea injetável pode desejavelmente compreender um carreador que forneça uma liberação prolongada dos ingredientes ativos, tal como por um período mais longo do que cerca de um dia ou uma semana ou mais longo do que cerca de 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 meses. Em certas formas de realização, a formulação de liberação prolongada desejavelmente compreende um carreador que é insolúvel ou apenas escassamente solúvel em um ambiente ocular (tal como a superfície ocular, conjuntiva ou vítreo). Um tal carreador pode ser uma emulsão líquida com base em óleo, gel ou semissólida. Os exemplos não limitantes de líquidos com base em óleo incluem óleo de mamona, óleo de amendoim, óleo de oliva, óleo de coco, óleo de gergelim, óleo de semente de algodão, óleo de milho, óleo de girassol, óleo de fígado de bacalhau, óleo de amendoim e parafina líquida.

Em uma forma de realização, um composto ou composição da presente invenção podem ser injetados intravitreamente, por exemplo através orbículo plano do corpo ciliar, para tratar ou prevenir glaucoma ou progressão deste usando uma agulha de calibre fino, tal como calibre de 25 a 30. Tipicamente, uma quantidade de cerca de 25 μΐ a cerca de 100 μΐ de uma composição que compreende um DIGRA, uma pró-droga do mesmo, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um éster farmaceuticamente aceitável do mesmo são administrados em um paciente. Uma concentração de tal DIGRA, pró-droga do mesmo ou sal deste farmaceuticamente aceitáveis é selecionada das faixas divulgadas acima.

Ainda em um outro aspecto, um DIGRA, uma pró-droga do mesmo, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um éster farmaceuticamente aceitável do mesmo são incorporados em um dispositivo ou sistema oftálmicos que compreenda um material biodegradável e o dispositivo é injetado ou implantado em um paciente para fornecer um tratamento ou prevenção do glaucoma ou progressão deste de longa duração (por exemplo, mais longo do que cerca de 1 semana ou mais longo do que cerca de 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 meses). Um tal sistema de dispositivo pode ser injetado ou implantado por um médico habilitado no tecido ocular ou periocular do paciente.

Ainda em um outro aspecto, um método para tratar, controlar, reduzir, melhorar ou prevenir a alergia, compreende: (a) fornecer uma composição que compreenda um DIGRA, uma pró-droga do mesmo, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um éster farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (b) administrar a um paciente uma quantidade eficaz da composição em uma freqüência suficiente para tratar, controlar, reduzir, melhorar, aliviar ou prevenir a dita alergia.

Em uma forma de realização, o DIGRA é selecionado dentre aqueles divulgados acima.

Em uma outra forma de realização, a dita composição compreende ainda um medicamento antialérgico.

Ainda em uma outra forma de realização, a presente invenção fornece um método para tratar, controlar, melhorar, aliviar ou prevenir condição alérgica em um olho. Em uma forma de realização, uma tal condição alérgica é selecionada do grupo que consiste de conjuntivite alérgica sazonal, conjuntivite alérgica perene, ceratoconjuntivite vernal, ceratoconjuntivite atópica, conjuntivite papilar gigante, conjuntivite tóxica (ou conjuntivite folicular tóxica), alergia ocular de contato e combinações destas.

Em uma outra forma de realização, a composição para o uso em qualquer um dos métodos precedentes compreende ainda um agente antiinflamatório outro que não um DIGRA, uma pró-droga do mesmo, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um éster farmaceuticamente aceitável do mesmo. Um tal agente antiinflamatório é selecionado daqueles divulgados acima. As concentrações do DIGRA, uma pró-droga do mesmo, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um éster farmaceuticamente aceitável do mesmo; o medicamento antialérgico e o agente antiinflamatório são selecionados para estar nas faixas divulgadas acima.

Em um outro aspecto, uma composição da presente invenção é administrada intravitreamente ou periocularmente. Ainda em um outro aspecto, uma composição da presente invenção é incorporada em um sistema ou dispositivo de implante oftálmico e o sistema ou dispositivo de implante é cirurgicamente implantado na cavidade vítrea ou no fundo do olho do paciente para a liberação prolongada ou de longa duração do ingrediente ou ingredientes ativos. Um sistema ou dispositivo de implante típicos adequados para o uso em um método da presente invenção compreendem uma matriz biodegradável com o ingrediente ou ingredientes ativos impregnados ou dispersos nesta. Os exemplos não limitantes de sistemas ou dispositivos de implante oftálmico para a liberação prolongada de um ingrediente ativo são divulgados nas Patentes U.S. 5.378.475, 5.773.019, 5.902.598, 6.001.386, 6.051.576, e 6.726.918; que são aqui incorporadas por referência. Ainda em um outro aspecto, uma composição da presente invenção é administrada uma vez ao dia, diversas (por exemplo, duas vezes, três, quatro ou mais) vezes ao dia, uma vez por semana, uma vez ao mês, uma vez ao ano, duas vezes ao ano, quatro vezes ao ano ou em uma freqüência adequada que é determinada ser apropriada para tratar, controlar, reduzir, melhorar ou prevenir alergia. Em uma forma de realização, uma tal composição é topicamente administrada em um olho afetado de um paciente para tratar, controlar, reduzir, melhorar ou prevenir uma alergia deste. COMPARAÇÃO DE EFEITOS COLATERAIS DE GLICOCORTICÓIDES E DIGRAS

Os efeitos colaterais de glicocorticóides e DIGRAs podem ser comparados no seu uso para tratar uma inflamação exemplar.

Em um outro aspecto, um nível de pelo menos um efeito colateral adverso é determinado in vivo ou in vitro. Por exemplo, um nível do dito pelo menos um efeito colateral adverso é determinado in vitro realizando- se uma cultura de célula e determinando o nível de um biomarcador associado com o dito efeito colateral. Tais biomarcadores podem incluir proteínas (por exemplo enzimas), lipídeos, açúcares e derivados destes que participam na ou são os produtos da cascata bioquímica que resulta no efeito colateral adverso. Os métodos de teste in vitro representativos são divulgados mais abaixo.

Em uma outra forma de realização, um nível do dito pelo menos um efeito colateral adverso é determinado in vivo a cerca de um dia depois que o dito glicorticóide ou DIGRA (ou uma pró-droga do mesmo, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um éster farmaceuticamente aceitável do mesmo) é primeiro administrado ao e estão presentes no, dito paciente. Em uma outra forma de realização, um nível do dito pelo menos um efeito colateral adverso é determinado cerca de 14 dias depois que a dita composição é primeiro administrada ao e estão presentes no, dito paciente. Ainda em uma outra forma de realização, um nível do dito pelo menos um efeito colateral adverso é determinado cerca de 30 dias depois que a dita composição é primeiro administrada ao e estão presentes no, dito paciente. Alternativamente, um nível do dito pelo menos um efeito colateral adverso é determinado cerca de 2, 3, 4, 5 ou 6 meses depois que os ditos compostos ou composições são primeiro administrados ao e estão presentes no, dito paciente.

Em um outro aspecto, o dito glicorticóide usado para tratar a dita inflamação exemplar é administrado ao dito paciente em uma dose e uma freqüência suficientes para produzir um efeito benéfico na dita inflamação equivalente a um composto ou composição da presente invenção depois de cerca do mesmo tempo decorrido. COMPARAÇÃO DE GLICOCORTICÓIDES E DIGRAS

Uma das ações indesejáveis mais freqüentes de uma terapia com glicorticóide (tal como terapia antiinflamação) é a diabete de esteróide. a razão para esta condição indesejável é a estimulação da gliconeogênese no fígado pela indução da transcrição de enzimas hepáticas envolvidas na gliconeogênese e metabolismo de aminoácidos livres que são produzidos a partir da degradação de proteínas (ação catabólica de glicocorticóides). Uma enzima chave do metabolismo catabólico no fígado é a tirosina aminotransferase ("TAT"). A atividade desta enzima pode ser determinada fotometricamente a partir de culturas celulares de células de hepatoma de rato tratado. Assim, a gliconeogênese por um glicorticóide pode ser comparada com aquela de um DIGRA medindo-se a atividade desta enzima. Por exemplo, em um procedimento, as células são tratadas por 24 horas com a substância de teste (um DIGRA ou glicorticóide) e depois a atividade de TAT é medida. As atividades de TAT para o DIGRA e glicorticóide selecionados são depois comparadas. Outras enzimas hepáticas podem ser usadas no lugar de TAT, tal como fosfoenolpiruvato carboxicinase, glicose-6-fosfatase ou frutose-2,6-bifosfatase. Alternativamente, os níveis de glicose sangüínea em um modelo de animal podem ser medidos diretamente e comparados para pacientes individuais que são tratados com um glicorticóide para uma condição selecionada e aqueles que são tratados com um DIGRA para a mesma condição.

Um outro resultado indesejado de terapia com glicorticóide é a catarata induzida por GC. O potencial cataratogênico de um composto ou composição pode ser determinado quantifícando-se o efeito do composto ou composição sobre o fluxo de íons potássio através da membrana de células da lente (tal como as células epiteliais de lente de mamífero) in vitro. Um tal fluxo de íon pode ser determinado, por exemplo pelas técnicas eletrofisiológicas ou técnicas de formação de imagem de fluxo iônico (tais como com o uso de corantes fluorescentes). Um método in vitro exemplar para determinar o potencial cataratogênico de um composto ou composição é divulgado na Publicação do Pedido de Patente U.S. 2004/0219512, que é aqui incorporada por referência.

Ainda um outro resultado indesejado da terapia com glicorticóide é a hipertensão. A pressão sangüínea de pacientes similarmente emparelhados tratados com glicorticóide e DIGRA para uma condição inflamatória pode ser medida diretamente e comparada.

Já um outro resultado indesejável da terapia com glicocorticóide é a IOP aumentada. A IOP de pacientes similarmente emparelhados tratados com glicorticóide e DIGRA para uma condição inflamatória pode ser medida diretamente e comparada.

Um glicorticóide que é usado para teste comparativo, por exemplo, nos procedimentos precedentes pode ser selecionado do grupo que consiste de 21-acetoxipregnenolona, alclometasona, algestona, ancinonida, beclometasona, betametasona, budesonida, cloroprednisona, clobetasol, clobetasona, clocortolona, cloprednol, corticosterona, cortisona, cortivazol, deflazacort, desonida, desoximetasona, dexametasona, diflorasona, diflucortolona, difluprednato, enoxolona, fluazacort, flucloronida, flumetasona, flunisolida, fluocinolona acetonida, fluocinonida, fluocortin butila, fluocortolona, fluorometolona, acetato de fluperolona, acetato de fluprednideno, fluprednisolona, flurandrenolida, propionato de fluticasona, formocortal, halcinonida, propionato de halobetasol, halometasona, acetato de halopredona, hidrocortarnato, hidrocortisona, etabonato de loteprednol, mazipredona, medrisona, meprednisona, metilprednisolona, furoato de mometasona, parametasona, prednicarbato, prednisolona, 25-dietilamino- acetato de prednisolona, fosfato de prednisolona sódico, prednisona, prednival, prednilideno, rimexolona, tixocortol, triancinolona, triancinolona acetonida, triancinolona benotonida, triancinolona hexacetonida, seus sais fisiologicamente aceitáveis, combinações destes e misturas destes. Em uma forma de realização, o dito glicorticóide é selecionado do grupo que consiste de dexametasona, prednisona, prednisolona, metilprednisolona, medrisona, triancinolona, etabonato de loteprednol, sais destes fisiologicamente aceitáveis, combinações destes e misturas destes. Em uma outra forma de realização, o dito glicorticóide é aceitável para usos iftálmicos.

TESTE: Comparação do DIGRA Tendo a Fórmula IV Com Dois Corticosteróides e Um NSAID no Tratamento da Inflamação 1. INTRODUÇÃO

Os processos inflamatórios são multidimensionais em origem e são caracterizados pelos eventos celulares e moleculares complexos envolvendo numerosos componentes todos os quais não foram identificados. As prostaglandinas estão entre estes mediadores e desempenham um papel importante em certas formas de inflamação ocular. A paracentese da câmara anterior no olho de coelho induz reação inflamatória devido ao rompimento da barreira hemato-aquosa ("BAB"), que é mediada, pelo menos em parte, pela prostaglandina E2 [Referências 1 a 3 abaixo]. A administração intraocular ou tópica de PGE2 rompe a BAB. [Referência 4, abaixo]. O programa de tratamento adotado neste estudo foi similar ao programa de tratamento da NSAIDs (Ocufen) clínica usado pelos cirurgiões para pacientes antes da cirurgia de catarata. Foi investigado um agonista do receptor de glicocorticóide dissociado ("BOL303242-X", composto tendo a Fórmula IV acima) em doses diferentes no modelo de paracentese de coelho que avalia os níveis de biomarcadores aquosos e a atividade de MPO na íris-corpo ciliar em comparação com veículo, dexametasona, loteprednol e flurbiprofeno. 2. MÉTODOS

2.1 Drogas e Materiais 2.1.1. Artigos de Teste

BOL-303242-X (0,1 %, 0,5 % e 1 % das formulações tópicas), lote 2676-MLC,07, Bauch & Lomb Incorporated ("B&L") Rochester, USA.

Veículo (10 % de PEG 3350; 1 % de Tween 80; tampão de fosfato pH 7,00), lote 2676-MLC-107, B&L Rochester, USA.

Visumetazona® (0,1 % de Formulação tópica de Dexametasona), lote T253, Visufarma, Roma, Itália.

Lotemax® (0,5 % de Formulação tópica de Loteprednol), lote 078061, B&L IOM, Macherio, Itália.

Ocufen® (0,03 % de Formulação tópica de Flurbiprofeno), lote E45324, Allergan, Westport, Irlanda.

2.2 Animais

Espécie: Coelho

Raça: New Zealand

Origem: Morini (Reggio Emila, Itália)

Sexo: Masculino

Idade no Início do Experimento: 10 semanas. Faixa de Peso no Início do Experimento: 2,0 a 2,4 Kg Número Total de Animais: 28

Identificação: Rótulo auricular com um código alfanumérico (isto é, Al significa artigo de teste A e animal 1).

Justificação: O coelho é uma espécie não roedor padrão usada em estudos farmacodinâmicos. O número de animais usados neste estudo é, no julgamento dos investigadores envolvidos, o número mínimo necessário para realizar adequadamente este tipo de estudo e é compatível com as diretrizes reguladoras mundiais.

Aclimatação/Quarentena: A seguir da chegada, um membro do corpo veterinário avaliou os animais quanto à sua saúde geral. Sete dias decorreram entre a recepção do animal e o início do experimento de modo a aclimatizar os animais ao ambiente do laboratório e observá-los quanto ao desenvolvimento de doença infecciosa.

Administração Animal: Todos os animais foram alojados em uma sala limpa e desinfectada, com uma temperatura constante (22 ±1° C), umidade (relativa, 30 %) e sob um ciclo de claro-escuro constante (luz ligada entre 8:00 e 20:00). Alimento comercial e água de torneira foram disponibilizados ad libitum. Seus pesos corporais foram medidos exatamente antes do experimento (Tabela T-1). Todos os animais tiveram um peso corporal dentro da parte central da curva de distribuição de peso corporal (10 %). Quatro coelhos foram recolocados com animais de idade e peso similares do mesmo fornecedor porque três deles apresentam sinais de inflamação ocular e um foi morto na chegada.

Cláusula de Bem-Estar dos Animais: Todos os experimentos foram realizados de acordo com as diretrizes da ARVO (Association for Research in Vision and Oftalmology) sobre o uso de animais em pesquisa. Nenhum sistema de teste alternativo existe que tenha sido adequadamente validado para permitir a substituição do uso de animais vivos neste estudo. Todo esforço foi feito para se obter a quantidade máxima de informação enquanto se reduz a um mínimo o número de animais requeridos para este estudo. Para o melhor do nosso conhecimento, este estudo não é desnecessário ou duplicativo. O protocolo de estudo foi revisado e aprovado pelo Institutional

Animal Care and Use Committee (IACUC) da University of Catania e satisfaz com

os padrões aceitáveis de cuidado do bem-estar dos animais.

2.3 Preparações Experimentais

2.3.1 Planejamento e randomizacão do estudo

Vinte e oito coelhos foram aleatoriamente distribuídos em 7 grupos (4 animais/cada) como mostrado na tabela abaixo. Tabela 8

Grupo

II

III

IV

V

VI

VII

N2 de coelhos

0,5 % LE

Tratamento

CTR

1 % BOL

0,5 % BOL

0,1 % BOL

0,1 % Dex

0,03 % F

50 μΐ cai em 180, 120, 90 min antes d primeira paracentese, e em 15, 30, 90 min depois da primeira paracentese.

Observações e medições_

e Observações clínicas a diâmetro pupilar Em 180 e 5 min antes primeira paracentese em 5

min antes da segunda paracentese.

Paracentese em 0 e 2 horas.

Terminação e ensaios

Terminação e imediatamente depois dada segunda e paracentese. Humor aquoso Coletado para as medições de PGE2, Proteína, leucócitos e

LTB4.

Iris-corpo ciliar coletado para a medição da

atividade de

MPO.

CTR = veículo; BOL = BOL-303242-X; LE = etabonato de loteprednol; Dex = dexametasona; F = flurbiprofeno

Para cada artigo de teste foi aleatoriamente designada uma

letra de A a G

A = veículo (10 % de PEG3350/1 % de Tween 80/PB pH 7,00) B = Ocufen (Flurbiprofeno 0,03 %) C = Visumetazona (Desmetasona 0,1 %)

D Lotemax (etabonato de Loetprednol 0,5 %) E = BOL-303242-X 0,1 % (1 mg/g) F = BOL-303242-X 0,5 % (5 mg/g) G = BOL-303242-X 1 % (10 mg/g) 2.3.2 Preparação de reagente para o ensaio de MPO 2.3.2.1 Tampão de Fosfato (50 mM; pH = 6)

3,9 g de NaH2PO4 2H20 foram dissolvidos em um frasco volumétrico a 500 ml com água. O pH foi ajustado ao pH = 6 com NaOH 3 N.

2.3.2.2 Brometo de Hexa-decil-trimetil-amônio (0,5 %)

0,5g de brometo de hexa-decil-trimetil-amônio foi dissolvido

em 100 ml de tampão de fosfato.

Solução de 2,3,2,3 o-dianisidina 2HC1 (0,0167 %) / H2O2

(0,0005 %)

A solução foi recém preparada. Dez microlitros de H2O2 (30 % em peso) foram diluídos a 1 ml com água (solução A). 7,5 mg de o- dianisidina 2HC1 foram dissolvidos em 45 ml de tampão de fosfato e 75 μΐ da solução A foram adicionados. 2.4 Protocolos Experimentais 2.4.1 Tratamento dos animais e coleta de amostra Cada coelho foi colocado em um dispositivo de restrição e

rotulado com um código alfanumérico. As formulações foram instiladas (50 μΐ) no saco conjuntivo de ambos os olhos 180, 120, 90 e 30 min antes da primeira paracentese; depois 15, 30, 90 min depois da primeira paracentese. Para realizar a primeira paracentese os animais foram anestesiados pela injeção intravenosa de 5 mg/kg de Zoletil® (Virbac; 2,5 mg/kg de tiletamina HCl e 2,5 mg/kg de zolazepam HCl) e uma gota de anestésico local (Novesina®, Novartis) foi administrada ao olho. A paracentese da câmara anterior foi realizada com uma agulha 26 G ligada a uma seringa de tuberculina; a agulha foi introduzida na câmara anterior através da córnea, tomando- se o cuidado de não danificar os tecidos. Duas horas depois da primeira paracentese, os animais foram sacrificados com 0,4 ml de Tanax® (Intervet International B.V.) e a segunda paracentese foi realizada. Cerca de 100 μΐ de humor aquoso foram removidos na segunda paracentese. O humor aquoso foi imediatamente dividido em quatro alíquotas e armazenado a -80° C até a análise. Depois ambos os olhos foram enucleados e a íris-corpo ciliar foi cuidadosamente excisado, colocado em tubos de polipropileno e armazenados a -80° C até a análise.

2.4.2 Medição do diâmetro Pupilar

O diâmetro da pupila de ambos os olhos foi medida com um calibre Castroviejo 180 min e 5 min antes da primeira paracentese e 5 min antes da segunda paracentese.

2.4.3 Avaliação clínica

A avaliação clínica de ambos os olhos foi realizada por uma lâmpada de fenda (4179-T; Sbisa, Itália) a 180 min e 5 min antes da primeira paracentese e 5 min antes da segunda paracentese. A contagem clínica foi designada de acordo com o seguinte esquema:

0 = normal

1 = dilatação discreta da íris e vasos conjuntivos

2 = dilatação moderada da íris e vasos conjuntivos

3 = hiperemia iridal intensa com dilatação na câmara anterior

4 = hiperemia iridal intensa com dilatação na câmara anterior e presença de exudados fibrinosos.

2.4.4 Medição da Prostaglandina E2 (PGE2)

Para a determinação quantitativa de PGE2 no humor aquoso foi usado o kit PGE, Immunoassay (R&D Systems; Cat. N° KGE004; Lote N2 240010). Onze microlitros ou 16 μΐ do humor aquoso foram diluídos a 110 ml ou 160 μΐ com a solução de diluente do calibrador fornecido com o kit. Cem microlitros de amostras e de padrões foram carregados em uma placa de 96 reservatórios e registrados em um esquema de placa. As amostras foram tratadas seguindo o procedimento de ensaio descrito no kit. Uma leitora de microplaca (GDV, Itália; modelo DV 990 B/V6) ajustado a 450 nm (correção do comprimento de onda a 540 nm) foi usada para fazer a calibração e analisar as amostras.

2.4.5 Medição de Proteína

Para a determinação da concentração de proteína no humor aquoso foi usado o Kit de Quantificação de Proteína (Fluka; Cat. N° 77371; Lote N° 1303129). Cinco microlitros do humor aquoso foram diluídos a 100 μΐ com água. Vinte microlitros de amostras e de padrões foram carregados em uma placa de 96 reservatórios e registrada em um esquema de placa. As amostras foram tratadas seguindo o procedimento de ensaio descrito no kit. Uma leitora de microplaca (GDV, Itália; modelo DV 990 B/V6) ajustada a 670 nm foi usada para fazer a calibração e analisar as amostras.

2.4.6 Medição de Leucócitos (PMN)

Para a determinação do número de leucócitos foi usado um hemocitômetro (Improved Neubauer Chamber; Brigth-lina, Hausser Scientific) e um microscópio Polyvar 2 (Reichert-Jung).

2.4.7 Medição de Leucotrieno B4 (LTBá)

Para a determinação quantitativa da concentração de LTB4 no humor aquoso foi usado o kit LTB4 Immunoassay (R&D Systems; Cat. Ne KGE006; Lote N° 243623). 11 μΐ do humor aquoso foram diluídos a 110 μΐ com a solução diluente do calibrador fornecida com o kit. 100 μΐ de amostras e de padrões foram carregados em uma placa de 96 reservatórios e registrada em um esquema de placa. As amostras foram tratadas seguindo o procedimento de ensaio descrito no kit. Uma leitora de microplaca (GDV, Itália; modelo DV 990 B/V6) ajustada a 450 nm (correção do comprimento de onda a 540 nm) foi usada para fazer a calibração e analisar as amostras.

2.4.8 Medição da Mieloperoxidase (MPO)

A atividade de MPO foi medida como anteriormente descrito por Williams et al.[5]. A íris-corpos ciliares foram cuidadosamente secados, pesados e imersos em 1 ml de solução de brometo de hexadecil-trimetil- amônio. Depois, as amostras foram sonificadas por 10 s em gelo por um homogeneizador ultrassônico (HD 2070, Bandelin electronic), congeladas- descongeladas três vezes, sonificadas por 10 s e centrifugadas a 14.000 g por min para remover os fragmentos celulares. Uma alíquota do sobrenadante (40 a 200 μΐ) foi diluída a 3 ml com a solução de odianisidina 2HC1/H20. A

mudança na absorbância a 460 nm foi continuamente monitorada por 5 min

por um espectrofotômetro (UV/Vis Spectrometer Lambda EZ 201; Perkin

Elmer). A inclinação da linha (Δ/min) foi determinada para cada amostra e

usada para calcular o número de unidades de MPO no tecido como segue:

unidade MPO 1 g = (A/min). IQ6

ε . μΐ. mg

onde ε = 11,3 mM'1

Os valores foram expressados como unidades de MPO/g de tecido. 2.5 Análise de dados

O diâmetro pupilar, PGE2, proteína, PMN e MPO foram expressados como média ± SEM. A análise estatística foi realizada usando um ANOVA de uma via seguido por um teste post hoc de Newman-Keuls. A contagem clínica foi expressada como % dos olhos e a análise estatística foi realizada usando Kruskal-Wallis seguido por um teste post hoc de Dunn. P < 0,05 foi considerado estatisticamente significante em ambos os casos. O software Prism 4 (GraphPad Software, Inc.) foi usado para a análise e gráficos. 3. RESULTADOS

3.1 Medição do diâmetro pupilar

Os dados brutos são demonstrados nas Tabelas T-2 e T-3. Nenhuma significância estatística foi encontrada entre o CRT e todos os tratamentos.

3.2 Avaliação Clínica

Os dados brutos são demonstrados nas Tabelas T-4 e T-5. Apenas o grupo de 0,5 % de LE mostrou uma diferença significante vesus CTR (p < 0,05).

3.3 Medição da Prostaglandina E2 (PGE2)

Os dados brutos são demonstrados nas Tabelas T-6 e T-7. Os tratamentos 0,03 % de F, 0,5 % de LE, 0,1 % de BOL e 0,5 % de BOL foram estatisticamente significantes versus CTR (p < 0,05).

3.4 Medição de Proteína Os dados brutos são demonstrados nas Tabelas T-8 e T-9. Foi encontrada uma significância estatística para os tratamentos 0,03 % de F e 1 % de BOL vs CTR com ρ < 0,001 e 0,5 % de BOL vs CTR com ρ < 0,05.

3.5 Medição de Leucócitos fPMN)

Os dados brutos são demonstrados nas Tabelas T-IO e T-11. Todos os tratamentos foram estatisticamente significantes vs CTR (p < 0,001).

3.6 Medição de Leucotrieno B4 TLTBd)

Todas as amostras foram abaixo do limite de quantificação (cerca de 0,2 ng/ml) do ensaio.

3.7 Medição de Mieloperoxidase (MPO)

Os dados brutos são demonstrados nas Tabelas T-12 e T-13. Foi encontrada um significância estatística para todos os tratamentos vs CTR com ρ < 0,01 para 0,03 % de F e ρ < 0,001 para 0,1 % de Dex, 0,5 % de LE, 0,1 % de BOL, 0,5 % de BOL e 1 % de BOL.

4. DEBATE

As conclusões preliminares dos dados gerados são:

• BOL-303242-X é ativo neste modelo.

• Não houve uma diferença grande entre estas concentrações de BOL-303242-X e NSAID e controles positivos em esteróide.

Não houve uma resposta de dose profunda para BOL-303242- X, talvez porque nós estejamos na eficácia máxima ou exposição à droga máxima nestas doses. Entretanto, os resultados mostram que BOL-303242-X é uma droga antiinflamatória tão eficaz quanto alguns dos esteróides da técnica anterior habitualmente aceitos ou NSAID. Alguns outros dados muito preliminares (não mostrados) sugerem que BOL-303242-X não tem alguns dos efeitos colaterais dos corticosteróides.

5. REFERÊNCIAS

1. Eakins KE (1977). Prostaglandin and non prostaglandin- mediated breakdown of the blood-aqueous barrier. Exp Eye Res, 25, 483-498. 2. Neufeld AH, Sears ML (1973). The syte of action of prostaglandin E2 on the disruption of the blood-aqueous barrier in the rabbit eye. Exp Eye Res, 17, 445-448.

3. Unger WG, Cole DP, Hammond B (1975). Disruption of the blood-aqueous banier following paracentesis in the rabbit. Exp Eye Res, 20,255-270.

4. Stjernschantz J (1984). Autacoids and Neuropeptides. In: Sears, ML (ed) Pharmacology of the Eye. Springer-Verlag, Nova Iorque, pp 311-365.

5. Williams RN, Paterson CA eakins KE, Bhattacherjee P (1983) Quantification of ocular inflammation: evaluation of polymorphonuclear leukocyte infiltration by measuring myeloperoxidase activity. Curr Eye Res 2: 465-469.

Tabela T-1: Medida do peso corporal do coelho exatamente antes do

experimento

Coelho ID Sexo Peso Corporal (g) Al M 2090 A2 M 2140 A3 M 2100 A4 M 2320 Bl M 2270 B2 M 2190 B3 M 2340 B4 M 2300 Cl M 2160 C2 M 2160 C3 M 2280 C4 M 2400 Dl M 2220 D2 M 2200 D3 M 2180 D4 M 2260 El M 2170 E2 M 2330 E3 M 2350 E4 M 2300 Fl M 2190 F2 M 2240 F3 M 2120 F4 M 2200 Gl M 2410 G2 M 2270 G3 M 2310 G4 M 2130 Média ± D.P. 2236,8 ± 89,2 Tabela T-2Dados brutos do diâmetro pupilar a -180 min (basal), -5 min (5 min antes da primeira paracentese) e em +115 min (5 min antes da segunda paracentese) e a diferença calculada entre o valor a +115 min e o valor a -180

min.

Tratamento Coelho ID Olho Diâmetro (mm) TI:-180 min T2: -5 min T3: +115 min A(T3-T1) CTR Al DX 6,0 5,5 4,0 -2,0 SX 5,5 5,5 4,0 -1,5 A2 DX 6,0 6,5 4,5 -1,5 SX 6,0 6,5 5,0 -1,0 A3 DX 6,5 6,5 5,0 -1,5 SX 6,5 6,5 5,0 -1,5 A4 DX 6,0 6,5 5,0 -1,0 SX 6,0 6,5 5,0 -1,0 0,03 % de F Bl DX 5,0 6,0 4,0 -1,0 SX 5,0 6,0 3,5 -1,5 B2 DX 7,0 6,5 5,5 -1,5 SX 6,0 7,0 5,0 -1,0 B3 DX 6,0 6,5 4,5 -1,5 SX 6,0 6,5 6,0 0,0 B4 DX 5,5 6,0 5,5 0,0 SX 6,0 5,5 5,0 -1,0 0,1 % de Dex Cl DX 6,0 5,5 5,5 -0,5 SX 7,0 6,5 5,5 -1,5 C2 DX 5,5 6,5 6,0 0,5 SX 5,5 6,0 5,5 0,0 C3 DX 6,5 6,0 4,5 -2,0 SX 6,5 6,5 5,0 -1,5 C4 DX 6,5 7,0 6,0 -0,5 SX 7,0 7,5 6,5 -0,5 0,5 % de LE Dl DX 6,0 6,0 4,5 -1,5 SX 6,0 6,0 5,0 -1,0 D2 DX 6,5 6,5 5,5 -1,0 SX 6,5 6,5 5,5 -1,0 D3 DX 6,0 6,0 6,0 0,0 SX 6,5 6,5 6,0 -0,5 D4 DX 6,5 6,5 6,0 -0,5 SX 6,5 6,5 5,0 -1,5 0,1 % BOL El DX 6,5 6,5 5,0 -1,5 SX 6,5 6,5 6,0 -0,5 E2 DX 6,5 7,0 5,0 -1,5 SX 6,5 7,0 6,0 -0,5 E3 DX 7,0 7,0 6,0 -1,0 SX 7,5 7,5 6,5 -1,0 E4 DX 7,0 6,5 5,5 -1,5 SX 7,0 7,0 5,5 -1,5 0,5 % BOL Fl DX 8,0 8,0 6,5 -1,5 SX 8,0 8,0 6,5 -1,5 F2 DX 7,0 7,0 6,5 -0,5 SX 7,0 7,0 6,0 -1,0 F3 DX 7,5 7,5 7,0 -0,5 SX 8,0 8,0 7,0 -1,0 F4 DX 7,0 7,0 6,0 -1,0 SX 7,5 7,0 6,5 -1,0 1 % de BOL GI DX 6,0 6,0 5,5 -0,5 SX 6,5 6,5 5,0 -1,5 G2 DX 6,0 6,5 5,0 -1,0 SX 6,0 6,5 5,0 -1,0 G3 DX 6,5 7,0 5,5 -1,0 SX 6,5 7,0 5,0 -1,5 G4 DX 6,5 6,5 6,0 -0,5 SX 6,5 6,0 6,0 -0,5

Tabela T-3 Diferença entre o valor do diâmetro pupilar a T3 = +115 min (5 min antes da segunda paracentese) e o valor em Tl = -180 min (basal) (Média

± SEM).

Tratamento Grupo de Coelho ID Média (mm) A(T3 - TI) SEM η CTR A -1,4 0,12 8 0,03 % de F B -0,9 0,22 8 0,1 % de Dex C -0,8 0,30 8 0,5 % de LE D -0,9 0,18 8 0,1 % de BOL E -1,1 0,16 8 0,5 % de BOL F -1,0 0,13 8 1 % de BOL G -0,9 0,15 8

Tabela T-4 Dados brutos de contagem clínica a -180 min (basal), -5 min (5 min antes da primeira paracentese) e a +115 min (5 min antes da segunda

paracentese).

Tratamento Coelho ID Olho Contagem Clínica -180 min -5 min + 115 min CTR Al DX 0 1 3 SX 0 1 3 A2 DX 0 0 2 SX 0 0 2 A3 DX 0 0 3 SX 0 0 3 A4 DX 0 0 3 SX 0 0 3 0,03 % de F Bl DX 0 0 2 SX 0 0 2 B2 DX 0 0 2 SX 0 0 2 B3 DX 0 0 2 SX 0 0 2 B4 DX 0 0 2 SX 0 0 2 0,1 % de Dex Cl DX 0 0 1 SX 0 0 1 C2 DX 0 0 1 SX 0 0 1 C3 DX 0 1 3 SX 0 1 3 C4 DX 0 0 1 SX 0 0 1 0,5 % de LE Dl DX 0 0 2 SX 0 0 2 D2 DX 0 0 1 SX 0 0 1 D3 DX 0 0 1 SX 0 0 1 D4 DX 0 0 1 SX 0 0 1 0,1 % de BOL El DX 0 0 2 SX 0 0 2 E2 DX 0 0 2 SX 0 0 2 E3 DX 0 0 2 SX 0 0 2 E4 DX 0 0 3 SX 0 0 3 0,5 % de BOL Fl DX 0 0 2 SX 0 0 2 F2 DX 0 0 1 SX 0 0 2 F3 DX 0 0 I SX 0 0 1 F4 DX 0 0 2 SX 0 0 2 1 % de BOL Gl DX 0 0 2 SX 0 0 2 G2 DX 0 0 2 SX 0 0 2 G3 DX 0 0 2 SX 0 0 2 G4 DX 0 0 2 SX 0 0 2

Tabela T-5 Contagem clínica expressada como porcentagem dos olhos em - 180 min (basal), -5 min (5 min antes da primeira paracentese) e a +115 min (5 min antes da segunda paracentese). Tratamento Grupo de Coelho ID N (olhos) Contagem (%) 0 1 2 3 4 -180 min CTR A 8 100 — -- — — 0,03 % de F B 8 100 — — — 0,1 % de Dex C 8 100 — — — 0,5 % de LE D 8 100 — — 0,1 % BOL E 8 100 — — 0,5 % BOL F 8 100 — — 1 % BOL G 8 100 — — — — -5 min CTR A 8 75 25 — — — 0,03 % de F B 8 100 — — — -- 0,1 % de Dex C 8 75 25 — — — 0,5 % de LE D 8 100 — — — — 0,1 % de BOL E 8 100 -- — 0,5 % de BOL F 8 100 — — — — 1 % de BOL G 8 100 — — — +115 min CTR A 8 — — 25 75 — 0,03 % de F B 8 — — 100 — — 0,1 % de Dex C 8 — 75 — 25 — 0,5 % de LE D 8 — 75 25 — — 0,1 % de BOL E 8 — — 75 25 -- 0,5 % de BOL F 8 — 37,5 62,5 — -- 1 % de BOL G 8 — — 100 — --

Tabela T-6 Dados brutos de níveis de PGE2 em amostras do humor aquoso

coletado na segunda paracentese

Tratamento Amostra PGE2 (ng/ml) CTR 2-A1-DX 3,81 2-A1-SX 2,91 2-A2-DX 4,77 2-A2-SX 'N/A 2-A3-DX 1,46 2-A3-SX 3,00 2-A4-DX 1,87 2-A4-SX 1,88 0,03 % de F 2-B I-DX 1,04 2-B1-SX 0,75 2-B2-DX 0,85 2-B2-SX 1,11 2-B3-DX 2,11 2-B3-SX 0,93 2-B4-DX 0,61 2-B4-SX 2,11 0,1 % de Dex 2-C1-DX 2,51 2-C1-SX N/A 2-C2-DX 2,32 2-C2-SX N/A 2-C3-DX 2,10 2-C3-SX 3,03 2-C4-DX 2,32 2-C4-SX 1,30 0,5 % de LE 2-D1-DX 2n/d 2-D1-SX N/D 2-D2-DX n/d 2-D2-SX 0,23 2-D3-DX N/D 2-D3-SX 0,68 2-D4-DX N/D 2-D4-SX 1,10 0,1 % de BOL 2-E1-DX 1,62 2-E1-SX 1,88 2-E2-DX 2,15 2-E2-SX 0,70 2-E3-DX 1,34 2-E3-SX 1,03 2-E4-DX N/D 2-E4-SX N/D 0,5 % de BOL 2-F1-DX 2,31 2-F1-SX 2,59 2-F2-DX n/d 2-F2-SX 0,53 2-F3-DX 0,75 2-F3-SX 0,80 2-F4-DX 1,62 2-F4-SX 1,09 1 % de BOL 2-G1-DX 0,50 2-G1-SX 1,87 2-G2-DX 1,71 2-G2-SX 4,04 2-G3-DX 1,11 2-G3-SX 3,78 2-G4-DX N/D 2-G4-SX N/D

Ν/Α = não disponível

2N/D = não detectável, abaixo do limite de quantificação

Tabela T-7Níveis de PGE2 em amostras de humor aquoso coletadas na

segunda paracentese (Média ± SEM).

Tratamento Grupo de Amostra Média (ng/ml) SEM η CTR A 2,815 0,449 7 0,03 % de F B 1,189 0,209 8 0,1 % de Dex C 2,263 0,232 6 0,5 % de LE D 0,672 0,250 3 0,1 % de BOL E 1,452 0,221 6 0,5 % de BOL F 1,384 0,306 7 1 % de BOL G 2,168 0,586 6 Tabela T-8 Dados brutos dos níveis de proteína nas amostras de humor

aquoso coletadas na da segunda paracentese

Tratamento Amostra Proteína (mg/ml) CTR 2-A1-DX 50,24 2-A1-SX 53,51 2-A2-DX 28,73 2-A2-SX 'N/A 2-A3-DX 40,09 2-A3-SX 30,84 2-A4-DX 41,79 2-A4-SX 30,35 0,03 % de F 2-B1-DX 20,78 2-B1-SX 28,80 2-B2-DX N/A 2-B2-SX 23,41 2-B3-DX 20,21 2-B3-SX 17,53 2-B4-DX 15,12 2-B4-SX 20,52 0,1 % de Dex 2-C1-DX 31,31 2-C1-SX N/A 2-C2-DX 31,81 2-C2-SX N/A 2-C3-DX 35,95 2-C3-SX 37,15 2-C4-DX 32,12 2-C4-SX 32,40 0,5 % de LE 2-D1-DX 36,14 2-D1-SX 39,10 2-D2-DX 34,69 2-D2-SX 26,10 2-D3-DX 26,30 2-D3-SX 28,16 2-D4-DX 40,90 2-D4-SX 39,85 0,1 % de BOL 2-E1-DX 34,87 2-E1-SX 34,41 2-E2-DX 31,14 2-E2-SX 22,82 2-E3-DX 29,46 2-E3-SX 31,69 2-E4-DX 35,70 2-E4-SX 49,25 0,5 % de BOL 2-F1-DX 33,98 2-F1-SX 33,65 2-F2-DX 19,99 2-F2-SX 27,11 2-F3-DX 19,72 2-F3-SX 36,35 2-F4-DX 27,71 2-F4-SX 32,24 1 % de BOL 2-G1-DX 20,99 2-G1-SX 21,48 2-G2-DX 15,11 2-G2-SX 20,28 2-G3-DX 20,94 2-G3-SX 21,89 2-G4-DX 20,03 2-G4-SX 30,76

Ν/Α = não disponível

Tabela T-9 Níveis de proteína nas amostras de humor aquoso coletadas na

segunda paracentese (Média ± SEM).

Tratamento Grupo de Amostra Média (mg/ml) SEM N CTR A 39,364 3,754 7 0,03 % de F B 20,910 1,648 7 0,1 % de Dex C 33,457 1,001 6 0,5 % de LE D 33,905 2,190 8 0,1 % de BOL E 33,667 2,655 8 0,5 % de BOL F 28,844 2,249 8 1 % de BOL G 21,435 1,529 8

Tabela T-IO Dados brutos de números de PMN nas amostras de humor

aquoso coletadas na segunda paracentese

Tratamento Amostra PMN (número/μΐ) CTR 2-A1-DX 90 2-Al -SX 80 2-A2-DX 70 2-A2-SX 'N/A 2-A3-DX 70 2-A3-SX 80 2-A4-DX 50 2-A4-SX 40 0,03 % de F 2-B1-DX 50 2-B1-SX 40 2-B2-DX N/A 2-B2-SX 20 2-B3-DX 10 2-B3-SX 40 2-B4-DX 30 2-B4-SX 20 0,1 % de Dex 2-C1-DX 20 2-C1-SX N/A 2-C2-DX 20 2-C2-SX N/A 2-C3-DX 50 2-C3-SX 40 2-C4-DX 20 2-C4-SX 30 0,5 % de LE 2-D1-DX N/A 2-D1-SX N/A 2-D2-DX 40 2-D2-SX 20 2-D3-DX 20 2-D3-SX 30 2-D4-DX 40 2-D4-SX 20 0,1 % de BOL 2-E1-DX N/A 2-E1-SX 20 2-E2-DX 40 2-E2-SX 50 2-E3-DX 20 2-E3-SX 20 2-E4-DX 20 2-E4-SX N/A 0,5 % de BOL 2-F1-DX 40 2-F1-SX 20 2-F2-DX 20 2-F2-SX 10 2-F3-DX 10 2-F3-SX 10 2-F4-DX 20 2-F4-SX 40 1 % de BOL 2-G1-DX 30 2-G1-SX 20 2-G2-DX 30 2-G2-SX 40 2-G3-DX 20 2-G3-SX 30 2-G4-DX 40 2-G4-SX 20

Ν/Α = não disponível

Tabela T-Il Número de PMN nas amostras de humor aquoso coletadas na segunda paracentese (Média ± SEM).

Tratamento Grupo de Média SEM η Amostra (número/μΐ) CTR A 68,571 6,701 7 0,03 % de F B 30,000 5,345 7 0,1 % de Dex C 30,000 5,164 6 0,5 % de LE D 28,333 4,014 6 0,1 % de BOL E 28,333 5,426 6 0,5 % de BOL F 21,250 4,407 8 1 % de BOL G 28,750 2,950 8

Tabela T-12 Dados brutos de atividade MPO em amostras de íris-corpo ciliar coletadas depois da segunda paracentese.

Tratamento Amostra Peso da Iris- corpo ciliar (mg) 1Volume (μΐ) 2ZVmin Unidade de MPO/g CTR Al-DX 41,7 40 0,021 1,11 Al-SX 42,3 40 0,024 1,26 A2-DX 46,6 40 0,039 1,85 A2-SX 40,5 40 0,037 2,02 A3-DX 48,9 40 0,075 3,39 A3-SX 51,1 40 0,049 2,12 A4-DX 36,6 40 0,013 0,79 A4-SX 38,8 40 0,019 1,08 0,03 % de F Bl-DX 39,5 100 0,049 1,10 Bl-SX 42,7 100 0,082 1,70 B2-DX 34,1 100 0,013 0,34 B2-SX 36,6 100 0,031 0,75 B3-DX 45,6 100 0,038 0,74 B3-SX 38,0 100 0,027 0,63 B4-DX 40,1 100 0,033 0,73 B4-SX 42,6 100 0,061 1,27 0,1 % de Dex Cl-DX 36,4 100 0,029 0,71 Cl-SX 45,8 100 0,031 0,60 C2-DX 42,9 100 0,064 1,32 C2-SX 42,7 100 0,023 0,48 C3-DX 43,0 100 0,019 0,39 C3-SX 46,8 100 0,024 0,45 C4-DX 42,3 100 0,023 0,48 C4-SX 36,1 100 0,021 0,51 0,5 % de LE Dl-DX 38,9 200 0,026 0,30 Dl-SX 44,7 200 0,053 0,51 D2-DX 35,9 200 0,067 0,81 D2-SX 40,7 200 0,055 0,60 D3-DX 46,3 200 0,076 0,73 D3-SX 41,9 200 0,096 1,01 D4-DX 46,7 "N/A N/A N/A D4-SX 32,9 N/A N/A N/A 0,1 % de BOL El-DX 43,6 100 0,051 1,04 El-SX 37,2 100 0,042 1,00 E2-DX 32,6 100 0,042 1,14 E2-SX 37,4 100 0,045 1,06 E3-DX 36,2 100 0,050 1,22 E3-SX 45,1 100 0,031 0,61 E4-DX 30,4 100 0,036 1,05 E4-SX 42,3 100 0,031 0,65 0,5 % de BOL Fl-DX 45,8 100 0,044 0,85 Fl-SX 38,2 100 0,040 0,93 F2-DX 34,9 100 0,031 0,79 F2-SX 42,0 100 0,049 1,03 F3-DX 39,1 100 0,033 0,75 F3-SX 40,6 100 0,034 0,74 F4-DX 36,2 100 0,022 0,54 F4-SX 39,5 100 0,026 0,58 1 % de BOL Gl-DX 32,4 100 0,024 0,66 Gl-SX 43,1 100 0,033 0,68 G2-DX 30,6 100 0,017 0,49 G2-SX 39,9 100 0,018 0,40 G3-DX 41,3 100 0,016 0,34 G3-SX 44,9 100 0,052 1,02 G4-DX 36,6 100 0,013 0,31 G4-SX 36,9 100 0,018 0,43

Volume = alíquota (μΐ) do sobrenadante diluída a 3 ml para a análise. 2ZVmin = média da inclinação da linha registrada a cada 15 s por 5 min 3N/A = não disponível Tabela T-13 Atividade de MPO em amostras de íris-corpo ciliar coletadas

depois da segunda paracentese (Média ± SEM).

Tratamento Grupo de Amostra Média Unidade de MPO /g SEM η CTR A 1,703 0,297 8 0,03 % de F B 0,906 0,151 8 0,1 % de Dex C 0,618 0,106 8 0,5 % de LE D 0,661 0,102 6 0,1 % de BOL E 0,971 0,079 8 0,5 % de BOL F 0,775 0,058 8 1 % de BOL G 0,542 0,083 8

Embora formas de realização específicas da presente invenção tenham sido descritas no precedente, será avaliado por aqueles habilitados na técnica que muitos equivalentes, modificações, substituições e variações podem ser feitas a estas sem divergir do espírito e escopo da invenção como definido nas reivindicações anexas.

Claims (86)

1. Composição, caracterizada pelo fato de que compreende um agonista do receptor de glicocorticóide dissociado ("DIGRA"), uma pró- droga do mesmo, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um éster farmaceuticamente aceitável do mesmo em uma quantidade eficaz para tratar, controlar, reduzir, melhorar ou prevenir alergia em um paciente.

2. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende ainda um medicamento antialérgico.

3. Composição de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que a dita alergia é selecionada do grupo que consiste de conjuntivite alérgica sazonal, conjuntivite alérgica perene, ceratoconjuntivite vernal, ceratoconjuntivite atópico, conjuntivite papilar gigante, conjuntivite tóxica, alergia ocular de contato e combinações destas.

4. Composição de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que o DIGRA compreende um composto tendo a Fórmula I <formula>formula see original document page 131</formula> em que AeQ são independentemente selecionados do grupo que consiste de grupos arila e heteroarila não substituídos e substituídos, grupos cicloalquila e heterocicloalquila não substituídos e substituídos, grupos cicloalquenila e heterocicloalquenila não substituídos e substituídos, grupos cicloalquinila e heterocicloalquinila não substituídos e substituídos e grupos heterocíclicos não substituídos e substituídos; R1 e R2 são independentemente selecionados do grupo que consiste de hidrogênio, grupos alquila Ci-Ci5 lineares ou ramificados não substituídos, grupos alquila Cj-Ci5 lineares ou ramificados substituídos, grupos cicloalquila C3-Ci5 não substituídos e grupos cicloalquila C3-Ci5 substituídos; R3 é selecionado do grupo que consiste de hidrogênio, grupos alquila CrCi5 lineares ou ramificados não substituídos, grupos alquila CrCi5 lineares ou ramificados substituídos, grupos cicloalquila C3-C15 e heterocicloalquila não substituídos, grupos cicloalquila C3-C15 e heterocicloalquila substituídos , grupos arila, grupos heteroarila e grupos heterocíclicos; B compreende um grupo carbonila, amino, hidrocarboneto bivalente ou heteroidrocarboneto; E é grupo hidróxi ou amino; e D é ausente ou compreende um grupo carbonila, - NH- ou -NR'- em que R' compreende um grupo alquila Ci-Ci5 linear ou ramificado não substituído ou substituído; e em que R1 e R2 juntos podem formar um grupo cicloalquila C3-Ci5 não substituído ou substituído.

5. Composição de acordo com a reivindicação 4, caracterizada, pelo fato de que a composição causa um nível mais baixo de pelo menos um efeito colateral adverso em um paciente do que uma outra composição que compreenda pelo menos um glicorticóide em que ambas as ditas composições são usadas para tratar, controlar, reduzir, melhorar ou aliviar uma condição inflamatória.

6. Composição de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que o dito nível do dito pelo menos um efeito colateral adverso é determinado pelo teste in vitro.

7. Composição de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que o dito nível do dito pelo menos um efeito colateral adverso é determinado in vivo.

8. Composição de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que o dito pelo menos um glicorticóide é selecionado do grupo que consiste de dexametasona, prednisona, prednisolona, metilprednisolona, medrisona, triancinolona, triancinolona acetonida, fluorometolona, loteprednol etabonato, sais destes fisiologicamente aceitáveis, combinações destes e misturas destes.

9. Composição de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que o dito pelo menos um efeito colateral adverso é selecionado do grupo que consiste de glaucoma, catarata, hipertensão, hiperglicemia, hiperlipidemia e hipercolesterolemia.

10. Composição de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que o nível do dito pelo menos um efeito colateral adverso é determinado em um tempo selecionado do grupo que consiste de cerca de 14 dias, cerca de 30 dias, cerca de 2 meses, cerca de, 3 meses, cerca de 4 meses, cerca de 5 meses e cerca de 6 meses, depois a composição é primeiro administrada a e está presente em, um paciente.

11. Composição de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo fato de que o DIGRA tem a Fórmula I <formula>formula see original document page 133</formula> em que AeQ são independentemente selecionados do grupo que consiste de grupos arila e heteroarila substituídos com pelo menos um átomo de halogênio, grupo ciano, grupo hidróxi ou grupo alcóxi Ci-Ci0; R1, R 2e R3 são independentemente selecionados do grupo que consiste de grupos alquila CrC5 não substituídos e substituídos; B é um grupo alquileno Ci-C5; D é o -NH- ou -NR'- grupo em que R' é um grupo alquila CrC5; e E é o grupo hidróxi.

12. Composição de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que o DIGRA tem a Fórmula I <formula>formula see original document page 133</formula> 20 em que A compreende um grupo diidrobenzofuranila substituído com um átomo de halogênio; Q compreende um grupo quinolinila ou isoquinolinila substituído com um grupo alquila Ci-Ci0; R1 e R2 são independentemente selecionados do grupo que consiste de grupos alquila Cj- C5 não substituídos e substituídos; B é um grupo alquileno C1-C3; D é o grupo -ΝΗ-; E é o grupo hidróxi; e R3 compreende um grupo alquila C1-C10 completamente halogenado.

13. Composição de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que o DIGRA tem a Fórmula <formula>formula see original document page 134</formula> em que A compreende um grupo diidrobenzofuranila substituído com um átomo de flúor; Q compreende um grupo quinolinila ou isoquinolinila substituído com um grupo metila; R1eR2 são independentemente selecionados do grupo que consiste de grupos alquila Cr C5 não substituídos e substituídos; B é um grupo alquileno CpC3; D é o grupo -NH-; E é o grupo hidróxi; e R compreende um grupo trifluorometila.

14. Composição de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que o DIGRA tem a Fórmula <formula>formula see original document page 134</formula> em que R4 e R5 são independentemente selecionados do grupo que consiste de hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, grupos alcóxi Ci-Cio, grupos alquila CpCio lineares ou ramificados não substituídos, grupos alquila CpCio lineares ou ramificados substituídos, grupos alquila C3-Ci0 cíclicos não substituídos e grupos alquila C3-Ci0 cíclicos substituídos.

15. Composição de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que o DIGRA tem a Fórmula (III) <formula>formula see original document page 135</formula> em que R4 e R5 são independentemente selecionados do grupo que consiste de hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, grupos alcóxi Ci-Ci0, grupos alquila Ci-Ci0 lineares ou ramificados não substituídos, grupos alquila CpCio lineares ou ramificados substituídos, grupos alquila C3-Ci0 cíclicos não substituídos e grupos alquila C3-Ci0 cíclicos substituídos.

16. Composição de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que o DIGRA tem a Fórmula IV (IV)

17. Composição de acordo com a reivindicação 16, caracterizada pelo fato de que o medicamento antialérgico é selecionado do grupo que consiste de antiistaminas, antagonistas do receptor Hi, antagonistas do receptor H3, antagonistas do receptor H4, antagonistas de leucotrieno estabilizador de mastóides, imunomoduladores, agentes anti-IgE e combinações destas.

18. Composição de acordo com a reivindicação 17, caracterizada pelo fato de que compreende ainda um agente antiinflamatório adicional selecionado do grupo que consiste de drogas antiinflamatórias não esteroidais ("NSAIDs"), ligandos do receptor ativado pelo proliferador de peroxisoma ("PPAR"), antagonistas para citocinas pró-inflamatórias, inibidores de citocinas pró-inflamatórias, inibidores da óxido nítrico sintase, combinações destes e misturas destes.

19. Composição de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que o DIGRA tem a Fórmula I em que (a) A é um grupo arila de modo opcionalmente independente substituído com um a três grupos substituintes, que são independentemente selecionados do grupo que consiste de alquila CrC5, alquenila C2-C5, alquinila C2-C5, alcanoíla CrC3, cicloalquila C3-C8, heterociclila, arila, heteroarila, alcóxi CrC5, alquenilóxi C2-C5, alquinilóxi C2-C5, arilóxi, acila, alcóxi CrC5 carbonila, aroíla, amino-carbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, amino-carbonilóxi, alquila CrC5 aminocarbonilóxi, dialquila C1-C5 amino-carbonilóxi, alcanoíla CrC5 amino, alcóxi CrC5 carbonilamino, alquila CrC5 sulfonilamino, aminossulfonila, alquila CrC5 aminossulfonila, dialquila CrC5 aninossulfonila, halogênio, hidróxi, carbóxi, ciano, trifluorometila, trifluorometóxi, nitro, amino em que o átomo de nitrogênio é de modo opcionalmente independente mono- ou di-substituído por alquila CrC5 ou arila, ureído em que cada átomo de nitrogênio é de modo opcionalmente independente substituído com alquila CrC5, alquila CrC5 tio em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou sul fona; (b) R1 e R2 são cada um independentemente hidrogênio ou alquila CrC5; (c) R é o grupo trifluorometila; (d) B é alquila CrC5, alquenila C2-C5 ou alquinila C2-C5 cada um de modo opcionalmente independente substituído com um a três grupos substituintes em que cada grupo substituinte de B é independentemente alquila Ci-C3, hidróxi, halogênio, amino ou oxo; (e) D é ausente; (f) E é o grupo hidróxi; e (g) Q é um grupo azaindolila de modo opcionalmente independente substituído com um a três grupos substituintes em que cada grupo substituinte de Q é independentemente alquila CrC5, alquenila C2-C5, alquinila C2-C5, cicloalquila C3-C8, heterociclila, arila, heteroarila, alcóxi Cr C5, alquenilóxi C2-C5, alquinilóxi C2-C5, arilóxi, acila, alcóxi CrC5 carbonila, alcanoilóxi CrC5, aminocarbonila, alquilamino-carbonila, dialquilaminocarbonila, aminocarbonilóxi, alquila CrC5 aminocarbonilóxi, dialquila CrC5 aminocarbonilóxi, alcanoíla CrC5 amino, alcóxi CrC5 carbonilamino, alquila CrC5 sulfonilamino, aminossulfonila, alquila CrC5 aminossulfonila, dialquila CrC5 aminossulfonila, halogênio, hidróxi, carbóxi, ciano, trifluorometila, trifluorometóxi, trifluorometiltio, nitro ou amino em que o átomo de nitrogênio é de modo opcionalmente independente mono- ou di-substituído por alquila CrC5, ureído em que cada átomo de nitrogênio é de modo opcionalmente independente substituído com alquila CrC5, alquila Cr C5 tio em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou sulfona em que cada grupo substituinte de Q é de modo opcionalmente independente substituído com um a três grupos substituintes selecionados do grupo que consiste de alquila CrC3, alcóxi CrC3, halogênio, hidróxi, oxo, ciano, amino e trifluorometila.

20. Composição de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que o DIGRA tem a Fórmula I em que (a) A é um grupo arila ou heteroarila cada um de modo opcionalmente independente substituído com um a três grupos substituintes, que são independentemente selecionados do grupo que consiste de alquila Cr C5, alquenila C2-C5, alquinila C2-C5, alcanoíla Ci-C3, cicloalquila C3-C8, heterociclila, arila, heteroarila, alcóxi CrC5, alquenilóxi C2-C5, alquinilóxi C2-C5, arilóxi, acila, alcóxi CrC5 carbonila, aroíla, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilamino-carbonila, aminocarbonilóxi, alquila Cr C5 aminocarbonilóxi, dialquila CrC5 aminocarbonilóxi, alcanoíla CrC5 amino, alcóxi CrC5 carbonilamino, alquila CrC5 sulfonilamino, aminossulfonila, alquila CrC5 aminossulfonila, dialquila CrC5 aminossulfonila, halogênio, hidróxi, carbóxi, ciano, trifluorometila, trifluorometóxi, nitro, amino em que o átomo de nitrogênio é de modo opcionalmente independente mono- ou di-substituído por alquila CrC5 ou arila, ureído em que cada átomo de nitrogênio é de modo opcionalmente independente substituído com alquila CrC5, alquila CrC5 tio em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou sulfona; (b) R1 e R2 são cada um independentemente hidrogênio ou alquila Ci-C5 ou R1 e R2 juntos com o átomo de carbono são habitualmente ligados para formar um anel de espiro de cicloalquila C3-C8; (c) B é o grupo metileno ou carbonila; (d) R é um carbociclo, heterociclila, arila, heteroarila, carbociclo-alquila CrC8, aril-alquila C1-C8, aril-haloalquila CrC8, heterociclil-alquila CrC8, heteroaril-alquila CrC8, carbociclo-alquenila C2- C8, aril-alquenila C2-C8, heterociclil-alquenila C2-C8 ou heteroaril-alquenila C2-C8 cada um de modo opcionalmente independente substituído com um a três grupos substituintes; (e) D é o grupo -NH-; (f) E é o grupo hidróxi; e (g) Q compreende uma benzoxazinona metilada.

21. Composição de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que o DIGRA tem a Fórmula I em que (a) A é um grupo arila ou heteroarila cada um de modo opcionalmente independente substituído com um a três grupos substituintes, que são independentemente selecionados do grupo que consiste de alquila Cj- C5, alquenila C2-C5, alquinila C2-C5, alcanoíla CrC3, cicloalquila C3-C8, heterociclila, arila, heteroarila, alcóxi Ci-C5, alquenilóxi C2-C5, alquinilóxi C2-C5, arilóxi, acila, alcóxi Ci-C5 carbonila, aroíla, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilamino-carbonila, aminocarbonilóxi, alquila C1- C5 aminocarbonilóxi, dialquila CrC5 aminocarbonilóxi, alcanoíla CrC5 amino, alcóxi CrC5 carbonilamino, alquila CrC5 sulfonilamino, aminossulfonila, alquila Ci-C5 aminossulfonila, dialquila Ci-C5 aminossulfonila, halogênio, hidróxi, carbóxi, ciano, trifluorometila, trifluorometóxi, nitro, amino em que o átomo de nitrogênio é de modo opcionalmente independente mono- ou di-substituído por alquila CrC5 ou arila, ureído em que cada átomo de nitrogênio é de modo opcionalmente independente substituído com alquila CrC5, alquila CrC5 tio em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou sulfona; (b) R1 e R2 são cada um independentemente hidrogênio ou alquila C1-C5 ou R1 e R2 juntos com o átomo de carbono são habitualmente ligados para formar um anel espiro de cicloalquila C3-C8; (c) R3 é o grupo trifluorometila; (d) B é alquila Ci-C5, alquenila C2-C5 ou alquinila C2-C5 cada um de modo opcionalmente independente substituído com um a três grupos substituintes em que cada grupo substituinte de B é independentemente alquila C1-C3, hidróxi, halogênio, amino ou oxo; (e) D é ausente; (f) E é o grupo hidróxi; e (g) Q é um grupo arila ou heteroarila um a três grupos substituintes, que são independentemente selecionados do grupo que consiste de alquila C1-C5, alquenila C2-C5, alquinila C2-C5, alcanoíla Ci-C3, cicloalquila C3-Cg, heterociclila, arila, heteroarila, alcóxi C1-C5, alquenilóxi C2-C5, alquinilóxi C2-C5, arilóxi, acila, alcóxi C1-C5 carbonila, aroíla, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilamino-carbonila, aminocarbonilóxi, alquila CrC5 aminocarbonilóxi, dialquila C1-C5 aminocarbonilóxi, alcanoíla C1-C5 amino, alcóxi C1-C5 carbonil-amino, alquila C1-C5 sulfonilamino, aminossulfonila, alquila CpC5 aminossulfonila, dialquila CrC5 aminossulfonila, halogênio, hidróxi, carbóxi, ciano, trifluorometila, trifluorometóxi, nitro, amino em que o átomo de nitrogênio é de modo opcionalmente independente mono- ou di-substituído por alquila Cp C5 ou arila, ureído em que cada átomo de nitrogênio é de modo opcionalmente independente substituído com alquila CrC5, alquila CrC5 tio em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou sulfona em que cada grupo substituinte de Q é de modo opcionalmente independente substituído com um a três grupos substituintes selecionados do grupo que consiste de alquila CrC3, alcóxi CrC3, acila, silanilóxi CrC3, alcóxi Ci-C5 carbonila, carbóxi, halogênio, hidróxi, oxo, ciano, heteroarila, heterociclila, amino em que o átomo de nitrogênio é de modo opcionalmente independente mono- ou di-substituído por alquila CrC5 ou arila, ureído em que cada átomo de nitrogênio é de modo opcionalmente independente substituído com alquila CrC5 e trifluorometila.

22. Composição de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que o DIGRA tem a Fórmula I em que (a) A é um grupo arila, heteroarila ou cicloalquila C5-Cj5 cada um de modo opcionalmente independente substituído com um a três grupos substituintes, que são independentemente selecionados do grupo que consiste de alquila CrC5, alquenila C2-C5, alquinila C2-C5, alcanoíla CrC3, cicloalquila C3-Cg, heterociclila, arila, heteroarila, alcóxi CrC5, alquenilóxi C2-C5, alquinilóxi C2-C5, arilóxi, acila, alcóxi Ci-C5 carbonila, aroíla, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilamino-carbonila, aminocarbonilóxi, alquila CrC5 aminocarbonilóxi, dialquila Cj-C5 aminocarbonilóxi, alcanoíla CrC5 amino, alcóxi Ci-C5 carbonil-amino, alquila Ci-C5 sulfonilamino, aminossulfonila, alquila CrC5 aminossulfonila, dialquila CrC5 aminossulfonila, halogênio, hidróxi, carbóxi, ciano, trifluorometila, trifluorometóxi, nitro, amino em que o átomo de nitrogênio é de modo opcionalmente independente mono- ou di-substituído por alquila C1- C5 ou arila, ureído em que cada átomo de nitrogênio é de modo opcionalmente independente substituído com alquila CrC5, alquila CrC5 tio em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou sulfona; (b) R1 e R2 são cada um independentemente hidrogênio, alquila C1-C5, arilalquila C5-Ci5 ou R1 e R2 juntos com o átomo de carbono são habitualmente ligados para formar um anel espiro de cicloalquila C3-C8; (c) R é o grupo trifluorometila; (d) B é o grupo carbonila ou grupo metileno, que é de modo opcionalmente independente substituído com um ou dois grupos substituintes selecionados de alquila CrC5, hidróxi e halogênio; (e) D é ausente; (f) E é o grupo hidróxi ou grupo amino em que o átomo de nitrogênio é de modo opcionalmente independente mono- ou di-substituído por alquila CrC5; e (g) Q compreende um grupo pirrolidina, morfolina, tiomorfolina, piperazina, piperidina, lH-piridin-4-ona, lH-piridin-2-ona, IH- piridin-4-ilidenoamina, lH-quinolin-4-ilidenoamina, pirano, tetraidro -pirano,1,4-diazepano, 2,5-diazabiciclo[2,2, l]heptano, 2,3,4,5-tetraidro- benzo[b][l,4]diazepina, diidroquinolina, tetraidroquinolina, 5,6,7,8-tetraidro-lH-quinolin-4-ona, tetraidroisoquinolina, decaidroisoquinolina, 2,3-diidro-1Η-isoindol, 2,3-diidro-lH-indol, cromano, 1,2,3,4-tetraidro-quinoxalina, 1,2- diidroindazol-3-ona, 3,4-diidro-2H-benzo[l,4]oxazina, 4H-benzo-[l,4]tiazina,3,4-diidro-2H-benzo[l,4]tiazina, 1,2-diidrobenzo-[d][l,3]-oxazin4-ona, 3,4- diidrobenzo[l,4[oxazin4-ona, 3H-quinazolin4-ona, 3,4-diidro-lH-quinoxalin-2-ona, lH-quinolin-4-ona, lH-quinazolin-4-ona,lH-[l,5]naftiridin-4-ona,5,6,7,8-tetraidro-1 H-[ 1 ,-5]-naftiridin-4-ona, 2,3-diidro-1 H-[ 1,5]naftiridin-4- ona, l,2-diidropirido-[3,2-d][l,3]oxazin-4-ona, pirrolo[3,4-c]piridino-l,3- diona, l,2-diidro-pirrolo[3,4-c]piridin-3-ona ou tetraidro[b][l,4]diazepinona cada um de modo opcionalmente independente substituído com um a três grupos substituintes em que cada grupo substituinte de Q é independentemente alquila CrC5, alquenila C2-C5, alquinila C2-C5, cicloalquila C3-C8, heterociclila, arila, heteroarila, alcóxi CrC5, alquenilóxi C2-C5, alquinilóxi C2-C5, arilóxi, acila, alcóxi CrC5 carbonila, alcanoilóxi Cr C5, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, aminocarbonilóxi, alquila CrC5 aminocarbonilóxi, dialquila CrC5 aminocarbonilóxi, alcanoíla CrC5 amino, alcóxi CrC5 carbonilamino, alquila CrC5 sulfonilamino, alquila CrC5 aminossulfonila, dialquila Cj-C5 aminossulfonila, halogênio, hidróxi, carbóxi, oxo, ciano, trifluoro-metila, trifluorometóxi, trifluorometiltio, nitro, amino em que o átomo de nitrogênio é de modo opcionalmente independente mono- ou di-substituído por alquila Cr C5, ureído em que cada átomo de nitrogênio é de modo opcionalmente independente substituído com alquila CrC5 ou alquila Cj-C5 tio em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou sulfona em que cada grupo substituinte de Q é de modo opcionalmente independente substituído com um a três grupos substituintes selecionados de alquila C1-C3, alcóxi CrC3, alcóxi CrC3 carbonila, acila, arila, benzila, heteroarila, heterociclila, halogênio, hidróxi, oxo, ciano, amino em que o átomo de nitrogênio é de modo opcionalmente independente mono- ou di-substituído por alquila CrC5 ou ureído em que cada átomo de nitrogênio é de modo opcionalmente independente substituído com alquila CrC5.

23. Composição de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que o DIGRA tem a Fórmula I em que (a) A é um grupo arila, heteroarila ou cicloalquila C5-Cj5 cada um de modo opcionalmente independente substituído com um a três grupos substituintes, que são independentemente selecionados do grupo que consiste de alquila CrC5, alquenila C2-C5, alquinila C2-C5, alcanoíla Cj-C3, cicloalquila C3-C8, heterociclila, arila, heteroarila, alcóxi C1-C5, alquenilóxi C2-C5, alquinilóxi C2-C5, arilóxi, acila, alcóxi CrC5 carbonila, aroíla, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilamino-carbonila, aminocarbonilóxi, alquila CrC5 aminocarbonilóxi, dialquila CrC5 aminocarbonilóxi, alcanoíla C1-C5 amino, alcóxi CrC5 carbonilamino, alquila CrC5 sulfonilamino, aminossulfonila, alquila CrC5 aminossulfonila, dialquila CrC5 aminossulfonila, halogênio, hidróxi, carbóxi, ciano, trifluorometila, trifluorometóxi, nitro, amino em que o átomo de nitrogênio é de modo opcionalmente independente mono- ou di-substituído por alquila Cr C5 ou arila, ureído em que cada átomo de nitrogênio é de modo opcionalmente independente substituído com alquila CrC5, alquila CrC5 tio em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou sulfona; (b) R1 e R2 são cada um independentemente hidrogênio, alquila CrC5, arilalquila C5-Ci5 ou R1 e R2 juntos com o átomo de carbono são habitualmente ligados para formar um anel de espiro de cicloalquila C3-C8; (c) R é hidrogênio, alquila Ci-C8, alquenila C2-C8, alquinila C2-C8, carbociclo, heterociclila, arila, heteroarila, carbociclo-alquila CrC8, carbóxi, alcoxicarbonila, aril-alquila CrC8, aril-haloalquila CrC8, heterociclil-alquila C1-C8, heteroaril-alquila CrC8, carbociclo-alquenila C2- C8, aril-alquenila C2-C8, heterociclil-alquenila C2-C8 ou heteroaril-alquenila C2-C8 cada um de modo opcionalmente independente substituído com um a três grupos substituintes em que cada grupo substituinte de R3 é independentemente alquila CrC5, alquenila C2-C5, alquinila C2-C5, cicloalquila C3-C8, fenila, alcóxi CrC5, fenóxi, alcanoíla CrC5, aroíla, alcóxi CrC5 carbonila, alcanoilóxi CrC5, amino-carbonilóxi, alquila CrC5 aminocarbonilóxi, dialquila CrC5 amino-carbonilóxi, aminocarbonila, alquila Ci-C5 aminocarbonila, dialquila CrC5 aminocarbonila, alcanoíla CrC5 amino, alcóxi CrC5 carbonilamino, alquila CrC5 sulfonilamino, alquila Cr C5 aminossulfonila, dialquila CrC5 aminossulfonila, halogênio, hidróxi, carbóxi, ciano, oxo, trifluoro-metila, nitro, amino em que o átomo de nitrogênio é de modo opcionalmente independente mono- ou di-substituído por alquila CrC5, ureído em que cada átomo de nitrogênio é de modo opcionalmente independente substituído com alquila C1-C5, alquila CrC5 tio em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou sulfona em que R3 não pode ser trifluorometila; (d) B é o grupo carbonila ou grupo metileno, que é de modo opcionalmente independente substituído com um ou dois grupos substituintes selecionados de alquila CrC5, hidróxi e halogênio; (e) D é ausente; (f) E é o grupo hidróxi ou grupo amino em que o átomo de nitrogênio é de modo opcionalmente independente mono- ou di-substituído por alquila CrC5; e (g) Q compreende um grupo pirrolidina, morfolina, tiomorfolina, piperazina, piperidina, 1 H-piridin-4-ona, lH-piridin-2-ona, IH- piridin-4-ilidenoamina, lH-quinolin-4-ilidenoamina, pirano, tetra-idropirano,1,4-diazepano, 2,5-diazabiciclo[2,2,l]heptano, 2,3,4,5-tetra- idrobenzo[b][l,4]diazepina, diidroquinolina, tetraidroquinolina, 5,6,7,8- tetraidro-1 H-quinolin-4-ona, tetraidroisoquinolina, decaidroisoquinolina, 2,3- diidro-1 H-isoindol, 2,3-diidro-lH-indol, cromano, 1,2,3,4-tetraidro- quinoxalina, 1,2-diidroindazol-3-ona, 3,4-diidro-2H-benzo[l,4[oxazina, 4H- benzo[ 1,4[tiazina, 3,4-diidro-2H-benzo[l ,4]tiazina, l,2-diidrobenzo-[d] [l,3]oxazin4-ona, 3,4-diidrobenzo[l,4]oxazin4-ona, 3H-quinazolin4-ona, 3,4- diidro-1 H-quinoxalin-2-ona, 1 H-quinolin-4-ona, 1 H-quina-zolin-4-ona,1 H-[ 1,5 [naftiridin-4-ona, 5,6,7,8-tetraidro-lH-[l,-5]-naftiridin-4-ona, 2,3- diidro-1H- [ 1,5 [naftiridin-4-ona, 1,2-diidropirido-[3,2-d] [ 1,3]oxazin-4-ona, pirrolo[3,4-c[piridino-l,3-diona, l,2-diidro-pirrolo[3,4-c]piridin-3-ona ou tetraidro[b][l,4]diazepinona cada um de modo opcionalmente independente substituído com um a três grupos substituintes em que cada grupo substituinte de Q é independentemente alquila CrC5, alquenila C2-C5, alquimia C2-C5, cicloalquila C3-C8, heterociclila, arila, heteroarila, alcóxi CrC5, alquenilóxi C2-C5, alquinilóxi C2-C5, arilóxi, acila, alcóxi CrC5 carbonila, alcanoilóxi Cr C5, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, aminocarbonilóxi, alquila CrC5 aminocarbonilóxi, dialquila CrC5 aminocarbonilóxi, alcanoíla CrC5 amino, alcóxi CrC5 carbonilamino, alquila CrC5 sulfonilamino, alquila CrC5 aminossulfonila, dialquila CrC5 aminossulfonila, halogênio, hidróxi, carbóxi, oxo, ciano, trifluoro-metila, trifluorometóxi, trifluorometiltio, nitro, amino em que o átomo de nitrogênio é de modo opcionalmente independente mono- ou di-substituído por alquila Cr C5, ureído em que cada átomo de nitrogênio é de modo opcionalmente independente substituído com alquila CrC5 ou alquila CrC5 tio em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou sulfona em que cada grupo substituinte de Q é de modo opcionalmente independente substituído com um a três grupos substituintes selecionados de alquila CrC3, alcóxi CrC3, alcóxi CrC3 carbonila, acila, arila, benzila, heteroarila, heterociclila, halogênio, hidróxi, oxo, ciano, amino em que o átomo de nitrogênio é de modo opcionalmente independente mono- ou di-substituído por alquila CrC5 ou ureído em que cada átomo de nitrogênio é de modo opcionalmente independente substituído com alquila CrC5.

24. Composição de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que o DIGRA tem a Fórmula I em que (a) A é um grupo arila, heteroarila ou cicloalquila C5-Ci5 cada um de modo opcionalmente independente substituído com um a três grupos substituintes, que são independentemente selecionados do grupo que consiste de alquila CrC5, alquenila C2-C5, alquinila C2-C5, alcanoíla CrC3, cicloalquila C3-C8, heterociclila, arila, heteroarila, alcóxi CrC5, alquenilóxi C2-C5, alquinilóxi C2-C5, arilóxi, acila, alcóxi CrC5 carbonila, aroíla, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilamino-carbonila, aminocarbonilóxi, alquila CrC5 aminocarbonilóxi, dialquila CrC5 aminocarbonilóxi, alcanoíla CrC5 amino, alcóxi CrC5 carbonil-amino, alquila CrC5 sulfonilamino, aminossulfonila, alquila CrC5 aminossulfonila, dialquila Ci-C5 aminossulfonila, halogênio, hidróxi, carbóxi, ciano, trifluorometila, trifluorometóxi, nitro, amino em que o átomo de nitrogênio é de modo opcionalmente independente mono- ou di-substituído por alquila Cr C5 ou arila, ureído em que cada átomo de nitrogênio é de modo opcionalmente independente substituído com alquila CrC5, alquila CrC5 tio em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou sulfona; (b) R1 e R2 são cada um independentemente hidrogênio ou alquila CrC5 ou R1 e Rz juntos com o átomo de carbono são habitualmente ligados para formar um anel espiro de cicloalquila C3-C8; (c)R 3é o grupo trifluorometila; (d) B é o grupo carbonila; (e) D é o grupo -NH-; (f) E é o grupo hidróxi; e (g) Q compreende um grupo fenila opcionalmente substituído tendo a Fórmula <formula>formula see original document page 146</formula> em que Χι, X2> X3 e X4 são cada um independentemente selecionados do grupo que consiste de hidrogênio, halogênio, hidróxi, trifluorometila, trifluorometóxi, alquila CrC5, alquenila C2-C5, alquinila C2- C5, alcóxi CrC5, alquila CrC5 tio em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou sulfona, alcanoíla CrC5, alcóxi Cr C5 carbonila, alcóxi CrC5, alcanoíla Cj-C5 amino, carbamoilóxi CrC5, uréia, arila e amino em que o átomo de nitrogênio pode ser independentemente mono- ou di-substituído por alquila CrC5 e em que o dito grupo arila é opcionalmente substituído por um ou mais grupos hidróxi ou alcóxi Cj-C5 e em que cada átomo de nitrogênio do grupo uréia pode ser independentemente substituído pelo grupo alquila CrC5; ou Q é um anel monocíclico aromático de 5 a 7 membros tendo de um a quatro heteroátomos no anel independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, de modo opcionalmente independente substituído com um a três grupos substituintes selecionados do grupo que consiste de hidrogênio, halogênio, hidróxi, trifluorometila, trifluorometóxi, alquila CrC5, alquenila C2-C5, alquinila C2- C5, alcóxi Ci-C5, alquila Cj-C5 tio em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou sulfona, alcanoíla C1-C5, alcóxi Cr C5 carbonila, acilóxi CrC5, alcanoíla Ci-C5 amino, carbamoilóxi C1-C5, uréia, aril opcionalmente substituído por um ou mais grupos hidróxi ou alcóxi Ci-C5 e amino em que o átomo de nitrogênio pode ser independentemente mono- ou di-substituído por alquila CrC5 e em que cada átomo de nitrogênio do grupo uréia pode ser independentemente substituído por alquila CrC5.

25. Composição de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que o DIGRA tem a Fórmula I em que (a) A é um grupo arila ou heteroarila cada um de modo opcionalmente independente substituído com um a três grupos substituintes, que são independentemente selecionados do grupo que consiste de alquila Ci- C5, alquenila C2-C5, alquinila C2-C5, alcanoíla CrC3, cicloalquila C3-C8, heterociclila, arila, heteroarila, alcóxi C1-C5, alquenilóxi C2-C5, alquinilóxi C2-C5, arilóxi, acila, alcóxi C1-C5 carbonila, aroíla, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilamino-carbonila, aminocarbonilóxi, alquila Ci- C5 aminocarbonilóxi, dialquila CrC5 aminocarbonilóxi, alcanoíla Ci-C5 amino, alcóxi C1-C5 carbonilamino, alquila CrC5 sul foni lamino, 18aminossulfonila, alquila C1-C5 aminossulfonila, dialquila C1-C5 aminossulfonila, halogênio, hidróxi, carbóxi, ciano, trifluorometila, trifluorometóxi, nitro, amino em que o átomo de nitrogênio é de modo opcionalmente independente mono- ou di-substituído por alquila C1-C5 ou arila, ureído em que cada átomo de nitrogênio é de modo opcionalmente independente substituído com alquila CrC5, alquila CrC5 tio em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou sulfona; (b) R1 e R2 são cada um independentemente hidrogênio ou alquila C1-C5; (c) R 3 é alquila CrC8, alquenila C2-C8, alquinila C2-C8, carbociclo, heterociclila, arila, heteroarila, carbociclo-alquila Ci-C8, aril- alquila C1-C8, aril-haloalquila CrC8, heterociclil-alquila Cj-C8, hetero-aril- alquila C1-C8, carbociclo-alquenila C2-C8, aril-alquenila C2-C8, heterociclil- alquenila C2-C8 ou heteroaril-alquenila C2-C8 cada um de modo opcionalmente independente substituído com um a três grupos substituintes ι em que cada grupo substituinte de R é independentemente alquila C1-C5, alquenila C2-C5, alquinila C2-C5, cicloalquila C3-C8, fenila, alcóxi C1-C5, fenóxi, alcanoíla CrC5, aroíla, alcóxi Ci-C5 carbonila, alcanoilóxi C1-C5, aminocarbonilóxi, alquila C1-C5 aminocarbonilóxi, dialquila C1-C5 aminocarbonilóxi, aminocarbonila, alquila CrC5 amino-carbonila, dialquila CrC5 aminocarbonila, alcanoíla CrC5 amino, alcóxi CrC5 carbonilamino, alquila CrC5 sulfonilamino, alquila CrC5 amino-sulfonila, dialquila C1-C5 aminossulfonila, halogênio, hidróxi, carbóxi, ciano, oxo, trifluorometila, nitro, amino em que o átomo de nitrogênio é de modo opcionalmente independente mono- ou di-substituído por alquila CrC5, ureído em que cada átomo de nitrogênio é de modo opcionalmente independente substituído com alquila C1-C5 ou alquila CrC5 tio em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou sulfona em que R3 não pode ser trifluorometila; (d) B é alquileno CrC5, alquenileno C2-C5 ou alquinileno C2- C5 cada um de modo opcionalmente independente substituído com um a três grupos substituintes em que cada grupo substituinte de B é independentemente alquila CrC3, hidróxi, halogênio, amino ou oxo; (e) D é ausente; (f) E é o grupo hidróxi; e (g) Q compreende um grupo azaindolila de modo opcionalmente independente substituído com um a três grupos substituintes em que cada grupo substituinte de Q é independentemente alquila C1-C5, alquenila C2-C5, alquinila C2-C5, cicloalquila C3-C8, heterociclila, arila, heteroarila, alcóxi CrC5, alquenilóxi C2-C5, alquinilóxi C2-C5, arilóxi, acila, alcóxi Ci-C5 carbonila, alcanoilóxi Ci-C5, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, aminocarbonilóxi, alquila Cr C5 aminocarbonilóxi, dialquila Ci-C5 aminocarbonilóxi, alcanoíla Ci-C5 amino, alcóxi CrC5 carbonilamino, alquila CrC5 sulfonilamino, aminossulfonila, alquila CrC5 amino-sulfonila, dialquila CrC5 aminossulfonila, halogênio, hidróxi, carbóxi, ciano, trifluorometila, trifluorometóxi, trifluorometiltio, nitro, amino em que o átomo de nitrogênio é de modo opcionalmente independente mono- ou di-substituído por alquila Cr C5, ureído em que cada átomo de nitrogênio é de modo opcionalmente independente substituído com alquila CrC5 ou alquila CrC5 tio em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou sulfona em que cada grupo substituinte de Q é de modo opcionalmente independente substituído com um a três grupos substituintes selecionados de alquila CrC3, alcóxi CrC3, halogênio, hidróxi, oxo, ciano, amino ou trifluorometila.

26. Composição de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que o DIGRA tem a Fórmula I em que (a) A é um grupo arila ou heteroarila cada um de modo opcionalmente independente substituído com um a três grupos substituintes, que são independentemente selecionados do grupo que consiste de alquila Cr C5, alquenila C2-C5, alquinila C2-C5, alcanoíla CrC3, cicloalquila C3-C8, heterociclila, arila, heteroarila, alcóxi CrC5, alquenilóxi C2-C5, alquinilóxi C2-C5, arilóxi, acila, alcóxi CrC5 carbonila, aroíla, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilamino-carbonila, aminocarbonilóxi, alquila Cr C5 aminocarbonilóxi, dialquila C1-C5 aminocarbonilóxi, alcanoíla Ci-C5 amino, alcóxi CrC5 carbonil-amino, alquila Ci-C5 sulfonilamino, aminossulfonila, alquila CrC5 aminossulfonila, dialquila CrC5 aminossulfonila, halogênio, hidróxi, carbóxi, ciano, trifluorometila, trifluorometóxi, nitro, amino em que o átomo de nitrogênio é de modo opcionalmente independente mono- ou di-substituído por alquila Ci-C5 ou arila, ureído em que cada átomo de nitrogênio é de modo opcionalmente independente substituído com alquila CrC5, alquila CrC5 tio em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou sulfona; (b) R1 e R2 são cada um independentemente hidrogênio ou alquila CrC5 ou R1 e Rz juntos com o átomo de carbono são habitualmente ligados para formar um anel de espiro de cicloalquila C3-C8; (c) R3 é o grupo trifluorometila; (d) B é alquileno CrC5, alquenileno C2-C5 ou alquinileno C2- C5 cada um de modo opcionalmente independente substituído com um a três grupos substituintes em que cada grupo substituinte de B é independentemente alquila CrC3, hidróxi, halogênio, amino ou oxo; (e) D é ausente; 139 (f) E é o grupo hidróxi; e (g) Q compreende um grupo heteroarila de modo opcionalmente independente substituído com um a três grupos substituintes, que são independentemente selecionados do grupo que consiste de alquila Cr C5, alquenila C2-C5, alquinila C2-C5, alcanoíla CrC3, cicloalquila C3-C8, heterociclila, arila, heteroarila, alcóxi CrC5, alquenilóxi C2-C5, alquinilóxi C2-C5, arilóxi, acila, alcóxi CrC5 carbonila, aroíla, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilamino-carbonila, aminocarbonilóxi, alquila Cr C5 aminocarbonilóxi, dialquila CrC5 aminocarbonilóxi, alcanoíla C1-C5 amino, alcóxi CrC5 carbonil-amino, alquila CrC5 sulfonilamino, aminossulfonila, alquila CrC5 aminossulfonila, dialquila C1-C5 aminossulfonila, halogênio, hidróxi, carbóxi, ciano, trifluorometila, trifluorometóxi, nitro, amino em que o átomo de nitrogênio é de modo opcionalmente independente mono- ou di-substituído por alquila C1-C5 ou arila, ureído em que cada átomo de nitrogênio é de modo opcionalmente independente substituído com alquila CrC5, alquila CrC5 tio em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou sulfona em que cada grupo substituinte de Q é de modo opcionalmente independente substituído com um a três grupos substituintes selecionados do grupo que consiste de alquila CrC3, alcóxi Ci-C3, acila, silanilóxi CrC3, alcóxi CrC5 carbonila, carbóxi, halogênio, hidróxi, oxo, ciano, heteroarila, heterociclila, amino em que o átomo de nitrogênio é de modo opcionalmente independente mono- ou di-substituído por alquila CrC5 ou arila, ureído em que cada átomo de nitrogênio é de modo opcionalmente independente substituído com alquila C1-C5 ou trifluorometila.

27. Composição de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que o DIGRA tem a Fórmula I em que (a) A é um grupo arila ou heteroarila cada um de modo opcionalmente independente substituído com um a três grupos substituintes, que são independentemente selecionados do grupo que consiste de alquila Cr C5, alquenila C2-C5, alquinila C2-C5, alcanoíla CrC3, cicloalquila C3-Cs, heterociclila, arila, heteroarila, alcóxi CrC5, alquenilóxi C2-C5, alquinilóxi C2-C5, arilóxi, acila, alcóxi Ci-C5 carbonila, aroíla, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilamino-carbonila, aminocarbonilóxi, alquila Cr C5 aminocarbonilóxi, dialquila CrC5 aminocarbonilóxi, alcanoíla CrC5 amino, alcóxi CrC5 carbonil-amino, alquila CrC5 sulfonilamino, aminossulfonila, alquila CrC5 aminossulfonila, dialquila CrC5 aminossulfonila, halogênio, hidróxi, carbóxi, ciano, trifluorometila, trifluorometóxi, nitro, amino em que o átomo de nitrogênio é de modo opcionalmente independente mono- ou di-substituído por alquila CrC5 ou arila, ureído em que cada átomo de nitrogênio é de modo opcionalmente independente substituído com alquila CrC5, alquila CrC5 tio em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou sulfona; (b) R1 e R2 são cada um independentemente hidrogênio ou alquila CrC5; (c) R3 é hidrogênio, alquila CrC8, alquenila C2-C8, alquinila C2-C8, carbociclo, heterociclila, arila, heteroarila, carbociclo-alquila Cj-C8, carbóxi, alcoxicarbonila, aril-alquila CrC8, aril-haloalquila Ci-C8, heterociclil-alquila CrC8, heteroaril-alquila CrC8, carbociclo-alquenila C2- C8, aril-alquenila C2-C8, heterociclil-alquenila C2-C8 ou heteroaril-alquenila C2-C8 cada um de modo opcionalmente independente substituído com um a três grupos substituintes em que cada grupo substituinte de R é independentemente alquila CrC5, alquenila C2-C5, alquinila C2-C5, cicloalquila C3-C8, fenila, alcóxi Ci-C5, fenóxi, alcanoíla CpC5, aroíla, alcóxi Ci-C5 carbonila, alcanoilóxi Ci-C5, amino-carbonilóxi, alquila Cj-C5 aminocarbonilóxi, dialquila CrC5 amino-carbonilóxi, aminocarbonila, alquila CrC5 aminocarbonila, dialquila CrC5 aminocarbonila, alcanoíla CrC5 amino, alcóxi CrC5 carbonilamino, alquila CrC5 sulfonilamino, alquila Cr C5 aminossulfonila, dialquila CrC5 aminossulfonila, halogênio, hidróxi, carbóxi, ciano, oxo, trifluoro-metila, nitro, amino em que o átomo de nitrogênio é de modo opcionalmente independente mono- ou di-substituído por alquila CrC5, ureído em que cada átomo de nitrogênio é de modo opcionalmente independente substituído com alquila CrC5, alquila CrC5 tio em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou sulfona em que R não pode ser trifluorometila; (d) B é alquileno C1-C5, alquenileno C2-C5 ou alquinileno C2- C5 cada um de modo opcionalmente independente substituído com um a três grupos substituintes em que cada grupo substituinte de B é independentemente alquila C1-C3, hidróxi, halogênio, amino ou oxo; (e) D é ausente; (f) E é o grupo hidróxi; e (g) Q compreende um grupo heteroarila de modo opcionalmente independente substituído com um a três grupos substituintes, que são independentemente selecionados do grupo que consiste de alquila C,- C5, alquenila C2-C5, alquinila C2-C5, alcanoíla C1-C3, cicloalquila C3-C8, heterociclila, arila, heteroarila, alcóxi Ci-C5, alquenilóxi C2-C5, alquinilóxi C2-C5, arilóxi, acila, alcóxi Ci-C5 carbonila, aroíla, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilamino-carbonila, aminocarbonilóxi, alquila Cr C5 aminocarbonilóxi, dialquila CrC5 aminocarbonilóxi, alcanoíla Ci-C5 amino, alcóxi Ci-C5 carbonil-amino, alquila CrC5 sulfonilamino, aminossulfonila, alquila CrC5 aminossulfonila, dialquila Ci-C5 aminossulfonila, halogênio, hidróxi, carbóxi, ciano, trifluorometila, trifluorometóxi, nitro, amino em que o átomo de nitrogênio é de modo opcionalmente independente mono- ou di-substituído por alquila Ci-C5 ou arila, ureído em que cada átomo de nitrogênio é de modo opcionalmente independente substituído com alquila CrC5, alquila Ci-C5 tio em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou sulfona em que cada grupo substituinte de Q é de modo opcionalmente independente substituído com um a três grupos substituintes selecionados do grupo que consiste de alquila CrC3, alcóxi CrC3, acila, silanilóxi Cj-C3, alcóxi CpC5 carbonila, carbóxi, halogênio, hidróxi, oxo, ciano, heteroarila, heterociclila, amino em que o átomo de nitrogênio é de modo opcionalmente independente mono- ou di-substituído por alquila CrC5 ou arila, ureído em que cada átomo de nitrogênio é de modo opcionalmente independente substituído com alquila CrC5 ou trifluorometila.

28. Composição de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que o DIGRA tem a Fórmula I em que (a) A é um grupo arila ou heteroarila cada um de modo opcionalmente independente substituído com um a três grupos substituintes, que são independentemente selecionados do grupo que consiste de alquila Cr C5, alquenila C2-C5, alquinila C2-C5, alcanoíla CrC3, cicloalquila C3-C8, heterociclila, arila, heteroarila, alcóxi CrC5, alquenilóxi C2-C5, alquinilóxi C2-C5, arilóxi, acila, alcóxi Ci-C5 carbonila, aroíla, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilamino-carbonila, aminocarbonilóxi, alquila Cr C5 aminocarbonilóxi, dialquila Ci-C5 aminocarbonilóxi, alcanoíla Cj-C5 amino, alcóxi CrC5 carbonilamino, alquila Ci-C5 sulfonilamino, aminossulfonila, alquila CrC5 aminossulfonila, dialquila CrC5 aminossulfonila, halogênio, hidróxi, carbóxi, ciano, trifluorometila, trifluorometóxi, nitro, amino em que o átomo de nitrogênio é de modo opcionalmente independente mono- ou di-substituído por alquila CrC5 ou arila, ureído em que cada átomo de nitrogênio é de modo opcionalmente independente substituído com alquila C1-C5, alquila CrC5 tio em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou sulfona; (b) R1 e R2 são cada um independentemente alquila CrC5 em que um ou ambos são independentemente substituídos com hidróxi, alcóxi Cr C5, alquila CrC5 tio em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou sulfona, amino em que o átomo de nitrogênio é de modo opcionalmente independente mono- ou di-substituído por alquila CrC5 ou arila; (c) R3 é hidrogênio, alquila CrC8, alquenila C2-C8, alquinila C2-C8, carbociclo, heterociclila, arila, heteroarila, carbociclo-alquila CrC8, carbóxi, alcoxicarbonila, aril-alquila CrC8, aril-haloalquila CrC8, heterociclil-alquila C1-C8, heteroaril-alquila C1-C8, carbociclo-alquenila C2- C8, aril-alquenila C2-C8, heterociclil-alquenila C2-C8 ou heteroaril-alquenila C2-C8 cada um de modo opcionalmente independente substituído com um a três grupos substituintes em que cada grupo substituinte de R3 é independentemente alquila CrC5, alquenila C2-Cs, alquinila C2-C5, cicloalquila C3-C8, fenila, alcóxi CrC5, fenóxi, alcanoíla CrC5, aroíla, alcóxi CrC5 carbonila, alcanoilóxi CrC5, amino-carbonilóxi, alquila CrC5 aminocarbonilóxi, dialquila CrC5 amino-carbonilóxi, aminocarbonila, alquila Ci-C5 aminocarbonila, dialquila Ci-C5 aminocarbonila, alcanoíla Ci-C5 amino, alcóxi Ci-C5 carbonilamino, alquila CrC5 sulfonilamino, alquila Cj- C5 aminossulfonila, dialquila CrC5 aminossulfonila, halogênio, hidróxi, carbóxi, ciano, oxo, trifluoro-metila, nitro, amino em que o átomo de nitrogênio é de modo opcionalmente independente mono- ou di-substituído por alquila CrC5, ureído em que cada átomo de nitrogênio é de modo opcionalmente independente substituído com alquila Ci-C5, alquila Ci-C5 tio em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou sulfona; (d) B é alquileno CrC5, alquenileno C2-C5 ou alquinileno C2- C5 cada um de modo opcionalmente independente substituído com um a três grupos substituintes em que cada grupo substituinte de B é independentemente alquila CrC3, hidróxi, halogênio, amino ou oxo; (e) D é ausente; (f) E é o grupo hidróxi; e (g) Q compreende um grupo heteroarila de modo opcionalmente independente substituído com um a três grupos substituintes, que são independentemente selecionados do grupo que consiste de alquila Cr C5, alquenila C2-C5, alquinila C2-C5, alcanoíla CrC3, cicloalquila C3-C5, heterociclila, arila, heteroarila, alcóxi Cj-C5, alquenilóxi C2-C5, alquinilóxi C2-C5, arilóxi, acila, alcóxi CrC5 carbonila, aroíla, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilamino-carbonila, aminocarbonilóxi, alquila Cr C5 aminocarbonilóxi, dialquila CrC5 aminocarbonilóxi, alcanoíla CrC5 amino, alcóxi CrC5 carbonil-amino, alquila CrC5 sulfonilamino, aminossulfonila, alquila CrC5 aminossulfonila, dialquila CrC5 aminossulfonila, halogênio, hidróxi, carbóxi, ciano, trifluorometila, trifluorometóxi, nitro, amino em que o átomo de nitrogênio é de modo opcionalmente independente mono- ou di-substituído por alquila CrC5 ou arila, ureído em que cada átomo de nitrogênio é de modo opcionalmente independente substituído com alquila CrC5, alquila CrC5 tio em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou sulfona em que cada grupo substituinte de Q é de modo opcionalmente independente substituído com um a três grupos substituintes selecionados do grupo que consiste de alquila CrC3, alcóxi Cj-C3, acila, silanilóxi CrC3, alcóxi CrC5 carbonila, carbóxi, halogênio, hidróxi, oxo, ciano, heteroarila, heterociclila, amino em que o átomo de nitrogênio é de modo opcionalmente independente mono- ou di-substituído por alquila CrC5 ou arila, ureído em que cada átomo de nitrogênio é de modo opcionalmente independente substituído com alquila CrC5 ou trifluorometila.

29. Composição de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que o DIGRA tem a Fórmula I em que (a) A é um grupo arila, heteroarila, heterociclila ou cicloalquila C3-C8 cada um de modo opcionalmente independente substituído com um a três grupos substituintes, que são independentemente selecionados do grupo que consiste de alquila CrC5, alquenila C2-C5, alquinila C2-C5, alcanoíla Cr C3, cicloalquila C3-C8, heterociclila, arila, heteroarila, alcóxi CrC5, alquenilóxi C2-C5, alquinilóxi C2-C5, arilóxi, acila, alcóxi CrC5 carbonila, aroíla, amino-carbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, amino-carbonilóxi, alquila CrC5 aminocarbonilóxi, dialquila CrC5 amino- carbonilóxi, alcanoíla CpC5 amino, alcóxi CrC5 carbonilamino, alquila CrC5 sulfonilamino, aminossulfonila, alquila CrC5 aminossulfonila, dialquila Cr C5 aminossulfonila, halogênio, hidróxi, carbóxi, ciano, trifluorometila, trifluorometóxi, nitro, amino em que o átomo de nitrogênio é de modo opcionalmente independente mono- ou di-substituído por alquila CrC5 ou arila, ureído em que cada átomo de nitrogênio é de modo opcionalmente independente substituído com alquila CrC5, alquila CrC5 tio em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou sulfona; (b) R1 e Ri são cada um independentemente hidrogênio, alquila CrC5, arilalquila C5-Cj5 ou R1 e R2 juntos com o átomo de carbono são habitualmente ligados para formar um anel de espiro de cicloalquila C3- C8; (c) B é o grupo carbonila ou grupo metileno, que é de modo opcionalmente independente substituído com um ou dois grupos substituintes selecionados do grupo que consiste de alquila CrC3, hidróxi e halogênio; (d) R é o grupo trifluorometila; (e) D é ausente; (f) E é grupo hidróxi ou grupo amino em que o átomo de nitrogênio é de modo opcionalmente independente mono- ou di-substituído por alquila CrC5; e (g) Q compreende um anel heterociclila de 5 a 7 membros fundido a um anel heteroarila ou heterociclila de 5 a 7 membros cada um de modo opcionalmente independente substituído com um a três grupos substituintes em que cada grupo substituinte de Q é independentemente alquila CrC5, alquenila C2-C5, alquinila C2-C5, cicloalquila C3-C8, heterociclila, arila, heteroarila, alcóxi CrC5, alquenilóxi C2-C5, alquinilóxi C2-C5, arilóxi, acila, alcóxi Cj-C5 carbonila, alcanoilóxi Cj-C5, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilamino-carbonila, aminocarbonilóxi, alquila CpC5 amino-carbonilóxi, dialquila Cj-C5 aminocarbonilóxi, alcanoíla Cj-C5 amino, alcóxi Cj-C5 carbonil-amino, alquila Cj-C5 sulfonilamino, alquila Cj-C5 aminossulfonila, dialquila Cj-C5 aminossulfonila, halogênio, hidróxi, carbóxi, oxo, ciano, trifluorometila, trifluorometóxi, trifluorometiltio, nitro, amino em que o átomo de nitrogênio é de modo opcionalmente independente mono- ou di-substituído por alquila C1- C5, ureído em que cada átomo de nitrogênio é de modo opcionalmente independente substituído com alquila C1-C5 ou alquila CrC5 tio em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou sulfona em que cada grupo substituinte de Q é de modo opcionalmente independente substituído com um a três grupos substituintes selecionados do grupo que consiste de alquila C1-C3, alcóxi C1-C3, alcóxi C1-C3 carbonila, acila, arila, benzila, heteroarila, heterociclila, halogênio, hidróxi, oxo, ciano, amino em que o átomo de nitrogênio é de modo opcionalmente independente mono- ou di-substituído por alquila C1-C5 e ureído em que cada átomo de nitrogênio é de modo opcionalmente independente substituído com alquila C1-C5 ou trifluorometila em que Q não pode ser lH-[l,5]naftiridin-4-ona.

30. Composição de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que o DIGRA tem a Fórmula I em que (a) A é um grupo arila, heteroarila, heterociclila ou cicloalquila C3-C8 cada um de modo opcionalmente independente substituído com um a três grupos substituintes, que são independentemente selecionados do grupo que consiste de alquila C1-C5, alquenila C2-C5, alquinila C2-C5, alcanoíla C1- C3, cicloalquila C3-C8, heterociclila, arila, heteroarila, alcóxi C1-C5, alquenilóxi C2-C5, alquinilóxi C2-C5, arilóxi, acila, alcóxi C1-C5 carbonila, aroíla, amino-carbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, amino-carbonilóxi, alquila C1-C5 aminocarbonilóxi, dialquila C1-C5 amino- carbonilóxi, alcanoíla C1-C5 amino, alcóxi CrC5 carbonilamino, alquila C1-C5 sulfonilamino, aminossulfonila, alquila C1-C5 aminossulfonila, dialquila C1- C5 aminossulfonila, halogênio, hidróxi, carbóxi, ciano, trifluorometila, trifluorometóxi, nitro, amino em que o átomo de nitrogênio é de modo opcionalmente independente mono- ou di-substituído por alquila C1-C5 ou arila, ureído em que cada átomo de nitrogênio é de modo opcionalmente independente substituído com alquila C1-C5, alquila C1-C5 tio em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou sulfona; (b) R1 e R2 são cada um independentemente hidrogênio, alquila C1-C5, arilalquila C5-C15 ou R1 e R2 juntos com o átomo de carbono são habitualmente ligados para formar um anel de espiro de cicloalquila C3- C8; (c) B é o grupo carbonila ou grupo metileno, que é de modo opcionalmente independente substituído com um ou dois grupos substituintes selecionados do grupo que consiste de alquila CrC3, hidróxi e halogênio; (d) R 3é hidrogênio, alquila CrCs, alquenila C2-C8, alquinila C2-C8, carbociclo, heterociclila, arila, heteroarila, carbociclo-alquila C1-C8, carbóxi, alcoxicarbonila, aril-alquila C1-C8, aril haloalquila -C1-C8, heterociclil-alquila C1-C8, heteroaril-alquila CrC8, carbociclo-alquenila C2- C8, aril-alquenila C2-C8, heterociclil-alquenila C2-C8 ou heteroaril-alquenila C2-C8 cada um de modo opcionalmente independente substituído com um a três grupos substituintes em que cada grupo substituinte de R3 é independentemente alquila C1-C5, alquenila C2-C5, alquinila C2-C8, cicloalquila C3-C8, fenila, alcóxi CrC5, fenóxi, alcanoíla CrC5, aroíla, alcóxi C1-C5 carbonila, alcanoilóxi CrC5, amino-carbonilóxi, alquila CrC5 aminocarbonilóxi, dialquila CrC5 amino-carbonilóxi, aminocarbonila, alquila C1-C5 aminocarbonila, dialquila CrC5 aminocarbonila, alcanoíla CrC5 amino, alcóxi CrC5 carbonilamino, alquila CrC5 sulfonilamino, alquila Cr C5 aminossulfonila, dialquila CrC5 aminossulfonila, halogênio, hidróxi, carbóxi, ciano, oxo, trifluoro-metila, nitro, amino em que o átomo de nitrogênio é de modo opcionalmente independente mono- ou di-substituído por alquila C1-C5, ureído em que cada átomo de nitrogênio é de modo opcionalmente independente substituído com alquila CrC5, alquila CrC5 tio em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou sulfona em que R3 não pode ser trifluorometila; (e) D é ausente; (f) E é grupo hidróxi ou grupo amino em que o átomo de nitrogênio é de modo opcionalmente independente mono- ou di-substituído pelo grupo alquila CrC5; e (g) Q compreende um anel heterociclila de 5 a 7 membros fundido a um anel heteroarila ou heterociclila de 5 a 7 membros cada um de modo opcionalmente independente substituído com um a três grupos substituintes em que cada grupo substituinte de Q é independentemente alquila CrC5, alquenila C2-C5, alquimia C2-C5, cicloalquila C3-C8, heterociclila, arila, heteroarila, alcóxi CrC5, alquenilóxi C2-C5, alquinilóxi C2-C5, arilóxi, acila, alcóxi CrC5 carbonila, alcanoilóxi CrC5, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquil-aminocarbonila, aminocarbonilóxi, alquila CrC5 aminocarbonilóxi, dialquil CrC5 aminocarbonilóxi, alcanoíla CrC5 amino, alcóxi CrC5 carbonilamino, alquila Cj-C5 sulfonilamino, alquila CrC5 amino-sulfonila, dialquila CrC5 aminossulfonila, halogênio, hidróxi, carbóxi, oxo, ciano, trifluorometila, trifluorometóxi, trifluorometiltio, nitro, amino em que o átomo de nitrogênio é de modo opcionalmente independente mono- ou di-substituído por alquila Cr C5, ureído em que cada átomo de nitrogênio é de modo opcionalmente independente substituído com alquila Cj-C5 ou alquila CrC5 tio em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou sulfona em que cada grupo substituinte de Q é de modo opcionalmente independente substituído com um a três grupos substituintes selecionados do grupo que consiste de alquila C1-C3, alcóxi C1-C3, alcóxi C1-C3 carbonila, acila, arila, benzila, heteroarila, heterociclila, halogênio, hidróxi, oxo, ciano, amino em que o átomo de nitrogênio é de modo opcionalmente independente mono- ou di-substituído por alquila C1-C5 e ureído em que cada átomo de nitrogênio é de modo opcionalmente independente substituído com alquila CrC5 ou trifluorometila em que Q não pode ser lH-[l,5]naftiridin-4-ona.

31. Composição de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que o DIGRA tem a Fórmula I em que (a) A é um grupo arila, heteroarila, heterociclila ou cicloalquila C3-C8 cada um de modo opcionalmente independente substituído com um a três grupos substituintes, que são independentemente selecionados do grupo que consiste de alquila CrC5, alquenila C2-C5, alquinila C2-C5, alcanoíla Cr C3, cicloalquila C3-C8, heterociclila, arila, heteroarila, alcóxi CrC5, alquenilóxi C2-C5, alquinilóxi C2-C5, arilóxi, acila, alcóxi CrC5 carbonila, aroíla, amino-carbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, amino-carbonilóxi, alquila CrC5 aminocarbonilóxi, dialquila Cj-C5 amino- carbonilóxi, alcanoíla CrC5 amino, alcóxi CrC5 carbonilamino, alquila CrC5 sulfonilamino, aminossulfonila, alquila CrC5 aminossulfonila, dialquila Cr C5 aminossulfonila, halogênio, hidróxi, carbóxi, ciano, trifluorometila, trifluorometóxi, nitro, amino em que o átomo de nitrogênio é de modo opcionalmente independente mono- ou di-substituído por alquila CrC5 ou arila, ureído em que cada átomo de nitrogênio é de modo opcionalmente independente substituído com alquila CrC5, alquila CrC5 tio em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou sulfona; (b) R1 e R2 são cada um independentemente hidrogênio ou alquila CrC5; (c) R é o grupo trifluorometila; (d) B é alquileno CrC5, alquenileno C2-C5 ou alquinileno C2- C5 cada um de modo opcionalmente independente substituído com um a três grupos substituintes em que cada grupo substituinte de B é independentemente alquila Ci-C3, hidróxi, halogênio, amino ou oxo; (e) D é ausente; (f) E é o grupo hidróxi; e (g) Q compreende um grupo indolila opcionalmente substituído com um a três grupos substituintes em que cada grupo substituinte de Q é independentemente alquila C1-C5, alquenila C2-C5, alquinila C2-C5, cicloalquila C3-C8, heterociclila, arila, heteroarila, alcóxi CrC5, alquenilóxi C2-C5, alquinilóxi C2-C5, arilóxi, acila, alcóxi CrC5 carbonila, alcanoilóxi Cr C5, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, aminocarbonilóxi, alquila Ci-C5 amino-carbonilóxi, dialquila C\-Cs aminocarbonilóxi, alcanoíla CrC5 amino, alcóxi CrC5 carbonilamino, alquila CrC5 sulfonilamino, amino-sulfonila, alquila CrC5 aminossulfonila, dialquila CrC5 aminossulfonila, halogênio, hidróxi, carbóxi, ciano, trifluorometila, trifluorometóxi, trifluorometiltio, nitro, amino em que o átomo de nitrogênio é de modo opcionalmente independente mono- ou di-substituído por alquila Cr C5, ureído em que cada átomo de nitrogênio é de modo opcionalmente independente substituído com alquila CrC5 ou alquila Cj-C5 tio em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou sulfona em que cada grupo substituinte de Q é de modo opcionalmente independente substituído com um a três grupos substituintes selecionados do grupo que consiste de alquila C1-C3, alcóxi C1-C3, halogênio, hidróxi, oxo, ciano, amino e trifluorometila.

32. Composição de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que o DIGRA tem a Fórmula I em que (a) A é um grupo arila ou heteroarila cada um de modo opcionalmente independente substituído com um a três grupos substituintes, que são independentemente selecionados do grupo que consiste de alquila Cj- C5, alquenila C2-C5, alquinila C2-C5, alcanoíla CrC3, cicloalquila C3-Cs, heterociclila, arila, heteroarila, alcóxi CrC5, alquenilóxi C2-C5, alquinilóxi C2-C5, arilóxi, acila, alcóxi CrC5 carbonila, aroíla, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilamino-carbonila, aminocarbonilóxi, alquila Cr C5 aminocarbonilóxi, dialquila CrC5 aminocarbonilóxi, alcanoíla CrC5 amino, alcóxi CrC5 carbonilamino, alquila CrC5 sulfonilamino, aminossulfonila, alquila Cj-C5 aminossulfonila, dialquila CrC5 aminossulfonila, halogênio, hidróxi, carbóxi, ciano, trifluorometila, trifluorometóxi, nitro, amino em que o átomo de nitrogênio é de modo opcionalmente independente mono- ou di-substituído por alquila Cj-C5 ou arila, ureído em que cada átomo de nitrogênio é de modo opcionalmente independente substituído com alquila CrC5, alquila CrC5 tio em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou sulfona; (b) R1 e R2 são cada um independentemente hidrogênio ou alquila CrC5 ou R1 e R2 juntos com o átomo de carbono são habitualmente ligados para formar um anel espiro de cicloalquila C3-C8; (c) R é carbociclo, heterociclila, arila, heteroarila, carbociclo- alquila Ci-C8, carbóxi, alcoxicarbonila, aril-alquila CrC5, aril-haloalquila Ci- C8, heterociclil-alquila CrC8, heteroaril-alquila CrC8, carbociclo-alquenila C2-C8, aril-alquenila C2-C8, heterociclil-alquenila C2-C8 ou heteroaril- alquenila C2-C8 cada um de modo opcionalmente independente substituído com um a três grupos substituintes em que cada grupo substituinte de R e independentemente alquila Ci-C5, alquenila C2-C5, alquinila C2-C5, cicloalquila C3-C8, fenila, alcóxi CrC5, fenóxi, alcanoíla Ci-C5, aroíla, alcóxi Cj-C5 carbonila, alcanoilóxi Ci-C5, aminocarbonilóxi, alquila Ci-C5 aminocarbonilóxi, dialquila C1-C5 aminocarbonilóxi, aminocarbonila, alquila Cj-C5 aminocarbonila, dialquila Cj-C5 aminocarbonila, alcanoíla Ci-C5 amino, alcóxi CrC5 carbonilamino, alquila CrC5 sulfonilamino, alquila Ci- C5 amino-sulfonila, dialquila CrC5 aminossulfonila, halogênio, hidróxi, carbóxi, ciano, oxo, trifluorometila, nitro, amino em que o átomo de nitrogênio é de modo opcionalmente independente mono- ou di-substituído por alquila Ci-C5, ureído em que cada átomo de nitrogênio é de modo opcionalmente independente substituído com alquila CrC5, alquila Cj-C5 tio em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou sulfona; (d) B é o grupo metileno ou carbonila; (e) D é o grupo -NH-; (f) E é o grupo hidróxi; e (g) Q compreende o grupo

33. Composição de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que o DIGRA tem a Fórmula I em que (a) A é um grupo arila ou heteroarila cada um de modo opcionalmente independente substituído com um a três grupos substituintes, que são independentemente selecionados do grupo que consiste de alquila C1- C5, alquenila C2-C5, alquinila C2-C5, alcanoíla CrC3, cicloalquila C3-Cg, heterociclila, arila, heteroarila, alcóxi CrC5, alquenilóxi C2-C5, alquinilóxi C2-C5, arilóxi, acila, alcóxi CrC5 carbonila, aroíla, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilamino-carbonila, aminocarbonilóxi, alquila Ci- C5 aminocarbonilóxi, dialquila CrC5 aminocarbonilóxi, alcanoíla Ci-C5 amino, alcóxi CrC5 carbonil-amino, alquila CrC5 sulfonilamino, aminossulfonila, alquila CrC5 aminossulfonila, dialquila Ci-C5 aminossulfonila, halogênio, hidróxi, carbóxi, ciano, trifluorometila, trifluorometóxi, nitro, amino em que o átomo de nitrogênio é de modo opcionalmente independente mono- ou di-substituído por alquila Cj-C5 ou arila, ureído em que cada átomo de nitrogênio é de modo opcionalmente independente substituído com alquila CrC5, alquila CrC5 tio em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou sulfona; (b) R1 e R2 são cada um independentemente hidrogênio ou alquila CrC5 ou R1 e R2 juntos com o átomo de carbono são habitualmente ligados para formar um anel de espiro de cicloalquila C3-C8; (c) R é o grupo trifluorometila; (d) B é alquileno CrC5, alquenileno C2-C5 ou alquinileno C2- C5 cada um de modo opcionalmente independente substituído com um a três grupos substituintes em que cada grupo substituinte de B é independentemente alquila C1-C3, hidróxi, halogênio, amino ou oxo; (e) D é ausente; (f) E é -NR6R7 em que R6 e R7 são cada um independentemente hidrogênio, alquila CrC5, alquenila C2-C8, alquinila C2- C8, alcóxi Ci-C8, alquenilóxi C2-C8, alquinilóxi C2-C8, hidróxi, carbociclila, heterociclila, arila, arilóxi, acila, heteroarila, carbociclo-alquila CrC8, aril- alquila Cj-C8, aril-haloalquila CrC8, heterociclil-alquila CrC8, heteroaril- alquila CrC8, carbociclo-alquenila C2-C8, aril-alquenila C2-C8, heterociclil- alquenila C2-C8, heteroaril-alquenila C2-C8 ou alquila CrC5 tio em que o átomo de enxofre é oxidado a um sulfóxido ou sulfona cada um de modo opcionalmente independente substituído com um a três grupos substituintes em que cada grupo substituinte de R6 e R7 são independentemente alquila Cj- C5, alquenila C2-C5, alquinila C2-C5, cicloalquila C3-Q, fenila, alcóxi Ci-C5, fenóxi, alcanoíla CrC5, aroíla, alcóxi CrC5 carbonila, alcanoilóxi Ci-C5, amino-carbonila, alquila CrC5 aminocarbonila, dialquila Cj-C5 aminocarbonila, aminocarbonilóxi, alquila Cj-C5 aminocarbonilóxi, dialquila CrC5 aminocarbonilóxi, alcanoíla CrC5 amino, alcóxi CrC5 carbonilamino, alquila CrC5 sulfonilamino, aminossulfonila, alquila CrC5 amino-sulfonila, dialquila CrC5 aminossulfonila, halogênio, hidróxi, carbóxi, ciano, oxo, trifluorometila, trifluorometóxi, nitro, amino em que o átomo de nitrogênio é de modo opcionalmente independente mono- ou di-substituído por alquila Cr C5, ureído em que cada átomo de nitrogênio é de modo opcionalmente independente substituído com alquila CrC5 ou alquila CrC5 tio em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou sulfona; e (g) Q compreende um grupo heteroarila de modo opcionalmente independente substituído com um a três grupos substituintes em que cada grupo substituinte de Q é independentemente alquila CrC5, alquenila C2-C5, alquinila C2-C5, cicloalquila C3-Cg, heterociclila, arila, heteroarila, alcóxi CrC5,alquenilóxi, alquinilóxi C2-C5, arilóxi, acila, alcóxi CrC5 carbonila, alcanoilóxi Ci-C5, amino-carbonila, alquila Cj-C5 aminocarbonila, dialquila Ci-C5 aminocarbonila, aminocarbonilóxi, alquila CrC5 aminocarbonilóxi, dialquila Ci-C5 aminocarbonilóxi, alcanoíla CrC5 amino, alcóxi CrC5 carbonilamino, alquila CrC5 sulfonilamino, aminossulfonila, alquila CrC5 amino-sulfonila, dialquila CrC5 aminossulfonila, halogênio, hidróxi, carbóxi, ciano, trifluorometila, trifluorometóxi, trifluorometiltio, nitro ou amino em que o átomo de nitrogênio é de modo opcionalmente independente mono- ou di-substituído por alquila CrC5; ou ureído em que cada átomo de nitrogênio é de modo opcionalmente independente substituído com alquila CrC5; ou alquila CrC5 tio em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou sul fona em que cada grupo substituinte de Q é de modo opcionalmente independente substituído com um a três grupos substituintes selecionados de alquila Ci-C3, alcóxi CrC3, halogênio, hidróxi, oxo, ciano, amino ou trifluorometila.

34. Composição de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que o DIGRA tem a Fórmula I em que (a) A é um grupo arila ou heteroarila cada um de modo opcionalmente independente substituído com um a três grupos substituintes, que são independentemente selecionados do grupo que consiste de alquila Cr C5, alquenila C2-C5, alquinila C2-C5, alcanoíla Ci-C3, cicloalquila C3-Cg, heterociclila, arila, heteroarila, alcóxi Ci-C5, alquenilóxi C2-C5, alquinilóxi C2-C5, arilóxi, acila, alcóxi Ci-C5 carbonila, aroíla, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila, aminocarbonilóxi, alquila Ci- C5 aminocarbonilóxi, dialquila Cj-C5 aminocarbonilóxi, alcanoíla Ci-C5 amino, alcóxi CrC5 carbonilamino, alquila CrC5 sulfonilamino, aminossulfonila, alquila CrC5 amino-sulfonila, dialquila CrC5 aminossulfonila, halogênio, hidróxi, carbóxi, ciano, trifluorometila, trifluorometóxi, nitro, amino em que o átomo de nitrogênio é de modo opcionalmente independente mono- ou di-substituído por alquila Ci-C5 ou arila, ureído em que cada átomo de nitrogênio é de modo opcionalmente independente substituído com alquila CrC5, alquila CrC5 tio em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou sulfona; (b) R1 e R2 são cada um independentemente hidrogênio ou alquila Cj-C5 ou junto com o átomo de carbono são habitualmente ligados para formar um anel de espiro de cicloalquila C3-C8; (c) R é alquila Ci-C8, alquenila C2-C8, alquinila C2-C8, carbociclo, heterociclila, arila, heteroarila, carbociclo-alquila CrC8, carbóxi, alcoxicarbonila, aril-alquila CrC8, aril-haloalquila CrC8, hetero -ciclil- alquila CrC8, heteroaril-alquila CrC8, carbociclo-alquenila C2-C8, aril- alquenila C2-C8, heterociclil-alquenila C2-C8 ou heteroaril-alquenila C2-C8 cada um de modo opcionalmente independente substituído com um a três grupos substituintes em que cada grupo substituinte de R é independentemente alquila CrC5, alquenila C2-C5, alquinila C2-C5, cicloalquila C3-C8, fenila, alcóxi CrC5, fenóxi, alcanoíla CrC5, aroíla, alcóxi CrC5 carbonila, alcanoilóxi CrC5, aminocarbonilóxi, alquila CrC5 aminocarbonilóxi, dialquila CrC5 aminocarbonilóxi, aminocarbonila, alquila CrC5 aminocarbonila, dialquila CrC5 aminocarbonila, alcanoíla CrC5 amino, alcóxi CrC5 carbonilamino, alquila CrC5 sulfonilamino, alquila Cr C5 amino-sulfonila, dialquila CrC5 aminossulfonila, halogênio, hidróxi, carbóxi, ciano, oxo, trifluorometila, nitro, amino em que o átomo de nitrogênio é de modo opcionalmente independente mono- ou di-substituído por alquila CrC5, ureído em que cada átomo de nitrogênio é de modo opcionalmente independente substituído com alquila CrC5, alquila CrC5 tio em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou sulfona em que R3 não pode ser trifluorometila; (d) B é alquileno CrC5, alquenileno C2-C5 ou alquinileno C2- C5 cada um de modo opcionalmente independente substituído com um a três grupos substituintes em que cada grupo substituinte de B é independentemente alquila CrC3, hidróxi, halogênio, amino ou oxo; (e) D é ausente; (f) E é -NR6R7 em que R6 e R7 são cada um independentemente hidrogênio, alquila CrC8, alquenila C2-C8, alquinila C2- C8, alcóxi CrC8, alquenilóxi C2-C8, alquinilóxi C2-C8, hidróxi, carbociclila, heterociclila, arila, arilóxi, acila, heteroarila, carbociclo-alquila Ci-C8, aril- alquila CrC8, aril-haloalquila CrC8, heterociclil-alquila CrC8, heteroaril- alquila CrC5, carbociclo-alquenila C2-C8, aril-alquenila C2-C8, heterociclil- alquenila C2-C8, heteroaril-C2-C8 alquenil ou alquila CrC5 tio em que o átomo de enxofre é oxidado a um sulfóxido ou sulfona cada um de modo opcionalmente independente substituído com um a três grupos substituintes em que cada grupo substituinte de R6 e R7 são independentemente alquila Cr C5, alquenila C2-C5, alquinila C2-C5, cicloalquila C3-C8, fenila, alcóxi CrC5, fenóxi, alcanoíla CrC5, aroíla, alcóxi CrC5 carbonila, alcanoilóxi CrC5, aminocarbonila, alquila CrC5 aminocarbonila, dialquila CrC5 aminocarbonila, amino-carbonilóxi, alquila CrC5 aminocarbonilóxi, dialquila CrC5 aminocarbonilóxi, alcanoíla CrC5 amino, alcóxi CrC5 carbonilamino, alquila CrC5 sulfonilamino, aminossulfonila, alquila CrC5 amino-sulfonila, dialquila CrC5 aminossulfonila, halogênio, hidróxi, carbóxi, ciano, oxo, trifluorometila, trifluorometóxi, nitro, amino em que o átomo de nitrogênio é de modo opcionalmente independente mono- ou di-substituído por alquila Cr C5, ureído em que cada átomo de nitrogênio é de modo opcionalmente independente substituído com alquila CrC5 ou alquila CrC5 tio em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou sulfona; e (g) Q compreende um grupo heteroarila de modo opcionalmente independente substituído com um a três grupos substituintes em que cada grupo substituinte de Q é independentemente alquila Ci-C5, alquenila C2-C5, alquinila C2-C5, cicloalquila C3-C8, heterociclila, arila, heteroarila, alcóxi CrC5, alquenilóxi C2-C5, alquinilóxi C2-C5, arilóxi, acila, alcóxi CrC5 carbonila, alcanoilóxi CrC5, aminocarbonila, alquila Ci-C5 aminocarbonila, dialquila CrC5 aminocarbonila, aminocarbonilóxi, alquila CrC5 aminocarbonilóxi, dialquila CrC5 aminocarbonilóxi, alcanoíla CrC5 amino, alcóxi CrC5 carbonilamino, alquila CrC5 sulfonilamino, aminossulfonila, alquila CrC5 aminossulfonila, dialquila CrC5 aminossulfonila, halogênio, hidróxi, carbóxi, ciano, trifluorometila, trifluorometóxi, trifluorometiltio, nitro ou amino em que o átomo de nitrogênio é de modo opcionalmente independente mono- ou di-substituído por alquila CrC5; ou ureído em que cada átomo de nitrogênio é de modo opcionalmente independente substituído com alquila CrC5; ou alquila CrC5 tio em que o átomo de enxofre é opcionalmente oxidado a um sulfóxido ou sulfona em que cada grupo substituinte de Q é de modo opcionalmente independente substituído com um a três grupos substituintes selecionados de alquila CrC3, alcóxi CrC3, halogênio, hidróxi, oxo, ciano, amino ou trifluorometila.

35. Composição de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que compreende ainda um agente antiinflamatório adicional selecionado do grupo que consiste de NSAIDs, ligandos PPAR, antagonistas para citocinas pró-inflamatórias, inibidores de citocinas pró- inflamatórias, inibidores da óxido nítrico sintase, combinações destes e misturas destes.

36. Composição de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de que compreende ainda um agente antiinflamatório adicional selecionado do grupo que consiste de NSAIDs, ligandos PPAR, antagonistas para citocinas pró-inflamatórias, inibidores de citocinas pró- inflamatórias, inibidores da óxido nítrico sintase, combinações destes e misturas destes.

37. Composição de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo fato de que compreende ainda um agente antiinflamatório adicional selecionado do grupo que consiste de NSAIDs, ligandos PPAR, antagonistas para citocinas pró-inflamatórias, inibidores de citocinas pró- inflamatórias, inibidores da óxido nítrico sintase, combinações destes e misturas destes.

38. Composição de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo fato de que compreende ainda um agente antiinflamatório adicional selecionado do grupo que consiste de NSAIDs, ligandos PPAR, antagonistas para citocinas pró-inflamatórias, inibidores de citocinas pró- inflamatórias, inibidores da óxido nítrico sintase, combinações destes e misturas destes.

39. Composição de acordo com a reivindicação 16, caracterizada pelo fato de que compreende ainda um agente antiinflamatório adicional selecionado do grupo que consiste de NSAIDs, ligandos PPAR, antagonistas para citocinas pró-inflamatórias, inibidores de citocinas pró- inflamatórias, inibidores da óxido nítrico sintase, combinações destes e misturas destes.

40. Método para tratar, controlar, reduzir, melhorar ou prevenir alergia, caracterizado pelo fato de que compreende: (a) prevenir uma composição que compreende um DIGRA, uma pró-droga do mesmo, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um éster farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (b) administrar a um paciente uma quantidade eficaz da composição em uma freqüência suficiente para tratar, controlar, reduzir, melhorar ou prevenir a dita alergia no paciente.

41. Método de acordo com a reivindicação 40, caracterizado pelo fato de que a dita composição compreende ainda um medicamento antialérgico.

42. Método de acordo com a reivindicação 41, caracterizado pelo fato de que o dito medicamento antialérgico é selecionado do grupo que consiste de antiistaminas, antagonistas do receptor Hj, antagonistas do receptor H2, antagonistas do receptor H4, antagonistas de leucotrieno, estabilizador de mastóides, imunomoduladores, agentes anti-IgE e combinações destas.

43. Método de acordo com a reivindicação 42, caracterizado pelo fato de que a dita alergia é selecionada do grupo que consiste de conjuntivite alérgica sazonal, conjuntivite alérgica perene, ceratoconjuntivite vernal, ceratoconjuntivite atópico, conjuntivite papilar gigante, conjuntivite tóxica, alergia ocular de contato e combinações destas.

44. Método de acordo com a reivindicação 43, caracterizado pelo fato de que o DIGRA tem a Fórmula <formula>formula see original document page 171</formula> em que AeQ são independentemente selecionados do grupo que consiste de grupos arila e heteroarila não substituídos e substituídos, grupos cicloalquila e heterocicloalquila não substituídos e substituídos, grupos cicloalquenila e heterocicloalquenila não substituídos e substituídos, grupos cicloalquinila e heterocicloalquinila não substituídos e substituídos e grupos heterocíclicos não substituídos e substituídos; R1 e R2 são independentemente selecionados do grupo que consiste de hidrogênio, grupos alquila CrCi5 lineares ou ramificados não substituídos, grupos alquila Ci-Ci5 lineares ou ramificados substituídos, grupos cicloalquila C3-Ci5 não substituídos e grupos cicloalquila C3-Ci5 substituídos; R3 é selecionado do grupo que consiste de hidrogênio, não grupos alquila CI-C15 lineares ou ramificados substituídos, grupos alquila CrCi5 lineares ou ramificados substituídos, grupos cicloalquila C3-Ci5 e heterocicloalquila não substituídos, grupos cicloalquila C3-C ]5 e heterocicloalquila substituídos, grupos arila, grupos heteroarila e grupos heterocíclicos; B compreende um grupo carbonila, amino, hidrocarboneto bivalente ou heteroidrocarboneto; E é grupo hidróxi ou amino; e D é ausente ou compreende um grupo carbonila, -NH- ou -NR'- em que R' compreende um grupo alquila Ci-Ci5 linear ou ramificado não substituído ou substituído; e em que R1 e R2 juntos podem formar um grupo cicloalquila C3-Ci5 não substituído ou substituído.

45. Método de acordo com a reivindicação 44, caracterizado pelo fato de que a composição compreende ainda um agente antiinflamatório adicional.

46. Método de acordo com a reivindicação 45, caracterizado pelo fato de que o dito agente antiinflamatório adicional é selecionado do grupo que consiste de NSAIDs, ligandos PPAR, antagonistas para citocinas pró-inflamatórias, inibidores de citocinas pró-inflamatórias, inibidores da óxido nítrico sintase, combinações deste e misturas destes.

47. Método de acordo com a reivindicação 43, caracterizado pelo fato de que a composição compreende uma composição como definida na reivindicação 4.

48. Método de acordo com a reivindicação 43, caracterizado pelo fato de que a composição compreende uma composição como definida na reivindicação 5.

49. Método de acordo com a reivindicação 43, caracterizado pelo fato de que a composição compreende uma composição como definida na reivindicação 8.

50. Método de acordo com a reivindicação 43, caracterizado pelo fato de que a composição compreende uma composição como definida na reivindicação 9.

51. Método de acordo com a reivindicação 43, caracterizado pelo fato de que a composição compreende uma composição como definida na reivindicação 10.

52. Método de acordo com a reivindicação 43, caracterizado pelo fato de que a composição compreende uma composição como definida na reivindicação 11.

53. Método de acordo com a reivindicação 43, caracterizado pelo fato de que a composição compreende uma composição como definida na reivindicação 12.

54. Método de acordo com a reivindicação 43, caracterizado pelo fato de que a composição compreende uma composição como definida na reivindicação 13.

55. Método de acordo com a reivindicação 43, caracterizado pelo fato de que a composição compreende uma composição como definida na reivindicação 14.

56. Método de acordo com a reivindicação 43, caracterizado pelo fato de que a composição compreende uma composição como definida na reivindicação 14.

57. Método de acordo com a reivindicação 43, caracterizado pelo fato de que a composição compreende uma composição como definida na reivindicação 16.

58. Método de acordo com a reivindicação 43, caracterizado pelo fato de que a composição compreende uma composição como definida na reivindicação 17.

59. Método de acordo com a reivindicação 43, caracterizado pelo fato de que a composição compreende uma composição como definida na reivindicação 18.

60. Método de acordo com a reivindicação 43, caracterizado pelo fato de que a composição compreende uma composição como definida na reivindicação 19.

61. Método de acordo com a reivindicação 43, caracterizado pelo fato de que a composição compreende uma composição como definida na reivindicação 20.

62. Método de acordo com a reivindicação 43, caracterizado pelo fato de que a composição compreende uma composição como definida na reivindicação 21.

63. Método de acordo com a reivindicação 43, caracterizado pelo fato de que a composição compreende uma composição como definida na reivindicação 22.

64. Método de acordo com a reivindicação 43, caracterizado pelo fato de que a composição compreende uma composição como definida na reivindicação 23.

65. Método de acordo com a reivindicação 43, caracterizado pelo fato de que a composição compreende uma composição como definida na reivindicação 24.

66. Método de acordo com a reivindicação 43, caracterizado pelo fato de que a composição compreende uma composição como definida na reivindicação 25.

67. Método de acordo com a reivindicação 43, caracterizado pelo fato de que a composição compreende uma composição como definida na reivindicação 26.

68. Método de acordo com a reivindicação 43, caracterizado pelo fato de que a composição compreende uma composição como definida na reivindicação 27.

69. Método de acordo com a reivindicação 43, caracterizado pelo fato de que a composição compreende uma composição como definida na reivindicação 28.

70. Método de acordo com a reivindicação 43, caracterizado pelo fato de que a composição compreende uma composição como definida na reivindicação 29.

71. Método de acordo com a reivindicação 43, caracterizado pelo fato de que a composição compreende uma composição como definida na reivindicação 30.

72. Método de acordo com a reivindicação 43, caracterizado pelo fato de que a composição compreende uma composição como definida na reivindicação 31.

73. Método de acordo com a reivindicação 43, caracterizado pelo fato de que a composição compreende uma composição como definida na reivindicação 32.

74. Método de acordo com a reivindicação 43, caracterizado pelo fato de que a composição compreende uma composição como definida na reivindicação 33.

75. Método de acordo com a reivindicação 43, caracterizado pelo fato de que a composição compreende uma composição como definida na reivindicação 34.

76. Uso de um DIGRA, uma pró-droga do mesmo, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um éster farmaceuticamente aceitável do mesmo caracterizado pelo fato de ser para produzir uma composição para tratar, controlar, reduzir, melhorar ou prevenir alergia.

77. Uso de acordo com a reivindicação 76, caracterizado pelo fato de que inclui ainda o uso de um medicamento antialérgico para produzir a dita composição.

78. Uso de acordo com a reivindicação 77, caracterizado pelo fato de que inclui ainda o uso de um agente antiinflamatório adicional para produzir a dita composição em que o dito agente antiinflamatório adicional é outro que não um DIGRA, pró-drogas do mesmo e sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.

79. Método para fabricar uma composição para tratar, controlar, reduzir, melhorar ou prevenir alergia, caracterizado pelo fato de que compreende: (a) fornecer um DIGRA, uma pró-droga do mesmo, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um éster farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (b) combinar o dito DIGRA, pró-droga do mesmo, sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou éster farmaceuticamente aceitável do mesmo com um carreador farmaceuticamente aceitável para produzir a dita composição.

80. Método de acordo com a reivindicação 79, caracterizado pelo fato de que compreende ainda fornecer um medicamento antialérgico e combinar o dito medicamento antialérgico com o dito DIGRA, pró-droga do mesmo, sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou éster farmaceuticamente aceitável do mesmo e com o dito carreador farmaceuticamente aceitável para produzir a dita composição.

81. Método de acordo com a reivindicação 80, caracterizado pelo fato de que o DIGRA tem a Fórmula <formula>formula see original document page 176</formula> em que AeQ são independentemente selecionados do grupo que consiste de grupos arila e heteroarila não substituídos e substituídos, grupos cicloalquila e heterocicloalquila não substituídos e substituídos, grupos cicloalquenila e heterocicloalquenila não substituídos e substituídos, grupos cicloalquinila e heterocicloalquinila não substituídos e substituídos e grupos heterocíclicos não substituídos e substituídos; R1 e R2 são independentemente selecionados do grupo que consiste de hidrogênio, grupos alquila Ci-Ci5 lineares ou ramificados não substituídos, grupos alquila Ci-Ci5 lineares ou ramificados substituídos, grupos cicloalquila C3-Ci5 não substituídos e grupos cicloalquila C3-Ci5 substituídos; R3 é selecionado do grupo que consiste de hidrogênio, grupos alquila CrCi5 lineares ou ramificados não substituídos, grupos alquila Ci-Ci5 lineares ou ramificados substituídos, grupos cicloalquila C3-Ci5 e heterocicloalquila não substituídos, grupos cicloalquila C3-Cj5 e heterocicloalquila substituídos, grupos arila, grupos heteroarila e grupos heterocíclicos; B compreende um grupo carbonila, amino, hidrocarboneto bivalente ou heteroidrocarboneto; E é grupo hidróxi ou amino; e D é ausente ou compreende um grupo carbonila, -NH- ou -NR'- em que R' compreende um grupo alquila CrCi5 linear ou ramificado não substituído ou substituído; e em que R1 e R2 juntos podem formar um grupo cicloalquila C3-Cj5 não substituído ou substituído.

82. Método de acordo com a reivindicação 80, caracterizado pelo fato de que o DIGRA tem a Fórmula I <formula>formula see original document page 177</formula> em que AeQ são independentemente selecionados do grupo que consiste de grupos arila e heteroarila substituídos com pelo menos um átomo de halogênio, grupo ciano, grupo hidróxi ou grupo alcóxi CrCio; R1， R2 e R3 são independentemente selecionados do grupo que consiste de grupos alquila C1~C5 não substituídos e substituídos; B é um grupo alquileno CrC5; D é o grupo -NH- ou -NR'-, em que R' é um grupo alquila CrC5; e E é o grupo hidróxi.

83. Método de acordo com a reivindicação 80, caracterizado pelo fato de que o DIGRA tem a Fórmula I <formula>formula see original document page 177</formula> em que A compreende um grupo diidrobenzofiiranila substituído com um átomo de halogênio; Q compreende um grupo quinolinila ou isoquinolinila substituído com um grupo alquila Ci-Ci0; R1 e R2 são independentemente selecionados do grupo que consiste de grupos alquila Cr C5 não substituídos e substituídos; B é um grupo alquileno CrC3; D é o grupo -NH-; E é o grupo hidróxi; e R3 compreende um grupo alquila Cl-ClO completamente halogenado.

84. Método de acordo com a reivindicação 80, caracterizado pelo fato de que o DIGRA tem a Fórmula II <formula>formula see original document page 178</formula> que consiste de hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, grupos alcóxi Ci-Ci0, grupos alquila Ci-Ci0 lineares ou ramificados não substituídos, grupos alquila C i-C io lineares ou ramificados substituídos, grupos alquila C3-Ci0 cíclicos não substituídos e grupos alquila C3-Ci0 cíclicos substituídos.

85. Método de acordo com a reivindicação 80, caracterizado pelo fato de que o DIGRA tem a Fórmula III <formula>formula see original document page 178</formula> que consiste de hidrogênio, halogênio, ciano, hidróxi, grupos alcóxi Ci-Ci0, grupos alquila Ci-Ci0 lineares ou ramificados não substituídos grupos alquila CrCi0 lineares ou ramificados substituídos, grupos alquila C3- C10 cíclicos não substituídos e grupos alquila C3-C10 cíclicos substituídos.

86. Método de acordo com a reivindicação 80, caracterizado pelo fato de que o DIGRA tem a Fórmula IV <formula>formula see original document page 179</formula>