BRPI0716641A2 - Moduladores de receptor de glicocorticóide, e/ou ap-1, e/ou atividade de nf-kb e uso destes - Google Patents
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Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "MODULA- DORES DE RECEPTOR DE GLICOCORTICÓIDE, E/OU AP-1, E/OU ATI- VIDADE DE NF-κΒ E USO DESTES".
Este pedido reivindica um benefício de prioridade do Pedido Provisório U.S. N0 60/836.496, depositado em 9 de agosto de 2006, a des- crição inteira do qual está incorporada aqui por referência. CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se a novos compostos não esterói- des que são moduladores eficazes do receptor de glicocorticóide, e/ou AP-1, e/ou atividade de NF-κΒ e desse modo são úteis no tratamento de doenças tais como doenças associadas inflamatórias ou imunes e a um método para utilizar tais compostos para tratar estas e doenças relacionadas. ANTECEDENTE DA INVFNÇ.Ãn
Os fatores de transcrição NF-κΒ e AP-1 estão envolvidos no re- gulamento da expressão de vários genes envolvidos na mediação de res- postas inflamatórias imunes. NF-κΒ regula a transcrição de genes incluindo TNF-α, IL-1, IL-2, IL-6, moléculas de adesão (tal como E-selectina) e quimio- cinas (tal como Rantes), entre outros. AP-1 regula a produção do citocinas TNF-α, IL-1, IL-2, bem como, metaloproteases matriz. Terapias de fármaco que alvejam TNF-α, um gene cuja expressão é regulada por ambos NF-κΒ e AP-1, mostraram ser altamente eficazes em várias doenças humanas infla- matórias incluindo artrite reumatóide e doença de Crohn. Consequentemen- te, NF-κΒ e AP-1 desempenham papéis fundamentais na iniciação e perpe- tuação de distúrbios inflamatórios e imunológicos. Veja Baldwin, A.S., Jour- nal of Clin. Investigation, 107, 3 (2001); Firestein, G.S. e Manning, A.M., Art-
rhitis and Rheumatism, 42, 609 (1999); e Peltz, G., Curr. Opin. in Biotech., 8, 467(1997).
Há muitas moléculas sinalizadoras (cinases e fosfatases) a mon- tante de AP-1 e NF-κΒ e que são alvos de fármaco terapêutico potenciais. A cinase JNK desempenha um papel essencial na regulação da fosforilação e ativação subsequente de c-jun, uma das subunidades que constituem o complexo AP-1 (fos/c-jun). Compostos que inibem JNK foram mostrados ser 10
15
eficazes em modelos animais de doença inflamatória. Veja Manning, A.M. e Davis, Rj., Nature Rev. Drug Disc., V. 2, 554 (2003). Uma cinase crítica à ativação de NF-κΒ é a IkB cinase (IKK). Esta cinase desempenha um papel fundamental na fosforilação de IkB. Logo que IkB é fosforilada, ela sofre de- gradação levando à liberação de NF-κΒ que pode translocar-se no núcleo e ativar a transcrição dos genes descritos acima. Um inibidor de IKK mostrou ser eficaz em modelos animais de doença inflamatória. Veja Burke, J.R., Curr. Opin. DrugDiscov. Devei., Set; 6(5), 720-8, (2003).
Além de inibir cascatas sinalizadoras envolvidas na ativação de NF-κΒ e AP-1, o receptor de glicocorticóide foi mostrado para inibir a ativi- dade de NF-κΒ e AP-1 por meio de interações físicas diretas. O receptor de glicocorticóide (GR) é um membro da família de receptor de hormônio nucle- ar de fatores de transcrição e um membro da família de hormônio esteróide de fatores de transcrição. Rotulagem de afinidade da proteína de receptor de glicocorticóide permitiu a produção de anticorpos contra o receptor que facili- tou a clonagem dos receptores de glicocorticóide. Para resultados em hu- manos veja Weinberger e outro, Science, 228, 740-742 (1985); Weinberger e outro, Nature, 318, 670-672 (1986) e para resultados em ratos veja Miesfeld, R., Nature, 312, 779-781 (1985).
Glicocorticóides que interagem com GR foram utilizados durante mais de 50 anos para tratar doenças inflamatórias. Foi mostrado claramente que glicocorticóides mostram sua atividade antiinflamatória por meio da ini- bição por GR dos fatores de transcrição
NF-κΒ e AP-1. Esta inibição é denominada transrepressão. Foi mostrado que o mecanismo primário para inibição destes fatores de transcrição por GR é por meio de uma interação física direta. Esta interação altera o com- plexo do fator de transcrição e inibe a capacidade de NF-κΒ e AP-1 de esti- mular a transcrição. Veja Jonat, C. e outro, Celll 62, 1189 (1990); Yang-Yen, H.F. e outro, Cell, 62, 1205 (1990); Diamond, M.l. e outro, Science 249, 1266 (1990); e Caldenhoven, E. e outro, MoL Endocrinol., 9, 401 (1995). Outros mecanismos tal como seqüestro de co-ativadores por GR foram da mesma forma propostos. Veja Kamei, Y. e outro, Cell, 85, 403 (1996); e Chakravarti,
20 10
D. e outro, Nature, 383, 99 (1996).
Além de causar a transrepressão, a interação de um glicocorti-
cóide com GR pode fazer GR induzir a transcrição de certos genes. Esta
indução de transcrição é denominada transativação. Transativação requer a
dimerização de GR e ligação a um elemento de resposta de glicocorticóide (GRE).
Estudos recentes que utilizam um camundongo defeituoso de dimerização de GR transgênico que não podem ligar o DNA mostraram que as atividades de transativação (ligação de DNA) de GR podem ser separa- das do efeito transrepressivo (ligação de não DNA) de GR. Estes estudos da mesma forma indicam que muitos efeitos colaterais de terapia de glicocorti- cóide são devido à capacidade de GR induzir a transcrição de vários genes envolvidos no metabolismo, considerando que, transrepressão que não re- quer ligação de DNA leva à supressão de inflamação. Veja Reichardt, H.M. e outro, Celll 93, 531 (1998) e Reichardt, H.M., EMBOJ., 20, 7168 (2001).
Compostos que modulam atividade de AP-1 e NF-κΒ seriam Ci- teis no tratamento de distúrbios e doenças inflamatórias e imunes e distúr- bios tais como osteoartrite, artrite reumatóide, esclerose múltipla, asma, do- ença inflamatória do intestino, rejeição ao transplante e doença enxerto vs. hospedeiro.
Da mesma forma, com respeito à série de reação de receptor de glicocorticóide, sabe-se que glicocorticóides são agentes antiinflamatórios potentes. Entretanto, seu uso sistêmico está limitado por efeitos colaterais. Compostos que mantêm a eficácia antiinflamatória de glicocorticóides ao mesmo tempo que minimizando os efeitos colaterais tais como diabetes, os- teoporose e glaucoma seriam de grande benefício para um número muito grande de pacientes com doenças inflamatórias.
Adicionalmente com relação ao GR, a técnica está em falta de compostos que antagonizam a transativação. Tais compostos podem ser úteis no tratamento de doenças metabólicas associadas com níveis aumen- tados de glicocorticóide, tais como diabetes, osteoporose e glaucoma.
Adicionalmente com relação ao GR, a técnica está em falta de 10
15
20
25
compostos que causam a transativação. Tais compostos podem ser úteis no tratamento de doenças metabólicas associadas com uma deficiência em gli- cocorticóide. Tais doenças incluem a doença de Addison. DESCRIÇÃO DA INVFNÇÃD
A presente invenção refere-se a novos compostos não esterói- des que são moduladores eficazes do receptor de glicocorticóide, e/ou AP-I, e/ou atividade de NF-kB
e desse modo são úteis no tratamento de doenças tais como doenças asso- ciadas inflamatórias ou imunes, e/ou obesidade e diabetes, e a um método para utilizar tais compostos para tratar estas e doenças relacionadas.
De acordo com um aspecto da invenção, compostos são forne- cidos tendo a estrutura de fórmula I
o ζ
Rg-y R11
R1 I^1.
\1 J2 ^J3 R5
R ^
2 ΓΓ;
„ Λ"6
R4 1 Re
um enantiômero, diastereômero, tautômero ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que:
Z é selecionado a partir de heterociclo, heteroarila e ciano;
A é selecionado a partir de um anel carbocíclico de 5 a 8 mem- bros e um anel heterocíclico de 5 a 8 membros;
o anel B é selecionado a partir de uma cicloalquila, cicloalqueni-
la, arila, anel de heterociclo e anel de heteroarila, em que o anel B é fundido
ao anel A, e o anel B é opcionalmente substituído por um a quatro grupos
que são os mesmos ou diferentes, e são independentemente selecionado a partir de R5, R6, R7 e R8;
Ji, J2 e J3 são os mesmos ou diferentes, e a cada ocorrência são independentemente -A1QA2-;
Q é independentemente a cada ocorrência selecionado a partir 10
15
de uma ligação, O, S, S(O) e S(O)2;
A1 e A2 são os mesmos ou diferentes, e a cada ocorrência são independentemente selecionados a partir de uma ligação, C1^alquileno, C1., alquileno substituído, C2.4alquenileno e C2.4alquenileno substituído, contanto que A1 e A2 sejam selecionados de forma que o anel A seja um anel carbo- cíclico de 5 a 8 membros ou um anel heterocíclico de 5 a 8 membros;
Ri. R2, Rs, R4, R5, R6, R7 e R8 são os mesmos ou diferentes e em cada ocorrência são independentemente selecionados a partir de (i) hidro- gênio, halogênio, alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substituída, alcóxi, alcóxi substituído, nitro, ciano, OR12, -NR12R13, -C(O)R12, -CO2R12, -C(O)NR12R13,
-OC(O)NR121R13, -NC(=O,NR12R13j .OC(O)R12, -NR12C(O)R13,
Rd
-NR12C(O)OR13, -NR12C(S)OR13, S(O)pR16, NR12SO2R16, dialquilaminoalcóxi, alcoxialquiloxialquilóxi, SO2NR12R13, cicloalquila, cicloalquenila, cicloalquinila, heterociclo, arila e heteroarila; e/ou (ii) onde possível, cada qual dentre R.- Re é empregado junto com qualquer um dentre R1-R8 localizado em um áto- mo adjacente para formar um anel fundido; e/ou (iii) onde possível qualquer um dentre R1-R8 é empregado junto com qualquer um dentre R1-R8 localiza- do no mesmo átomo para formar um grupo oxo, alquenila, alquenila substitu- ida, cicloalquila, cicloalquenila ou heterociclo;
R9 e R10 são os mesmos ou diferentes, e a cada ocorrência são independentemente selecionados a partir de (i) hidrogênio, halogênio, alqui- la, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substituída, nitro, ciano, OR14, NR14R15, C(O)R14, CO2R14, C(O)NR14R15,
-O-C(O)R14, NR14C(O)R15, NR14C(O)OR15, NR14C(=S)OR15, S(O)pR17, NR14SO2R17, SO2NR14R15, cicloalquila, cicloalquenila, heterociclo, arila e he- teroarila; ou (ii) junto com o átomo ao qual eles são ligados, R9 e R10 são empregados juntos para formar um grupo carbonila, alquenila, alquenila substituída, cicloalquila, cicloalquenila ou heterociclo;
R11 é selecionado a partir de hidrogênio, alquila, alquila substitu- ída, C(0)alquila, C02(alquil), S02alquila, alcóxi, amino, amino substituído,
25
30 arila, heteroarila, heterociclo e cicloalquila;
R12, Ri3, Ri4 e R15, são os mesmos ou diferentes, e a cada ocor- rência são independentemente selecionados a partir de (i) hidrogênio, alqui- Ia1 alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substituída, cicloalquila, cicloalquenila, arila, heteroarila e heterociclo; ou (ii) onde possível R12 é empregado junto com R13, e/ou onde possível R14 é em- pregado junto com R15 para formar um anel de heteroarila ou heterociclo;
Ri6 e R17, são os mesmos ou diferentes, e a cada ocorrência são independentemente selecionados a partir de alquila, alquila substituída, al- quenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substituída, cicloalquila, ci- cloalquenila, arila, heteroarila e heterociclo; Rd é H, alquila ou arila; e P é 0, 1 ou 2, contanto que
(1) onde a porção tricíclica na composto de fórmula I for
10
R3
onde Q for O e R1 a R8 forem cada qual H, então, (a) Z seja diferente de
A4
V *M
A5
onde A4 e A5 forem os mesmos ou diferentes, e forem independentemente H ou CrC2alquil-; ou
(b) Z seja diferente de
CrC2alkyl
CrC2alkyl γ^ CrC2alkyl CrC2alkyl
CrC4alkyl
=N
CrC4alkyl CrC2alkyl
, OU
CrC3alkyl —O-C
Il O
(2) onde a porção tricíclica for
r^ R R5 R6
onde R1 a R8 forem cada qual H, então
(a) Z seja diferente de
(b) onde Z for
em seguida R11 seja diferente de um C1-C2-Blquileno substituído; (3) onde a porção tricíclica for
onde Q for S ou SO2 e R1 a R8 forem cada qual Hj então Z seja diferente de CO2H
CH2-OAc
(4) onde a porção tricíclica for
R2
R3
R4
Ili
R8 R7
onde R1 a R8 forem cada qual H, então Z seja diferente de
ou A8.
A6
Il
A7
A9' A10
onde A6, A7 e A8 forem independentemente N ou CH1 A9 for -(CH2)d-A11 onde d tiver O a 4 anos;
A11 for OH, CO2H, 5-tetrazolila, -COO(CrC4alquil)na ou CN-; na for O a 4; e
A10 for C4-C7 alquila de cadeia linear; (5) onde a porção tricíclica for
R2
R3
-i R8 R7
O então Z seja diferente de
m4 "13
.A12-H
.N
onde A12 for O ou S; e A13 for O ou um NH,
—NH-C-NH
Il
O
-NH-C-O
Il 0
-NH-C-
Il
O , OU
-NH-CH2-C-
Il
O
em que os últimos 3 grupos são unidos ao anel aromático através do átomo de N; Au for Η, alquila,
C3-C7 cicloalquila,
fenila, naftila, antranila ou fluorenila opcionalmente substituída ou um quinolin-2-ilmetóxi ou piridin-ilmetóxi; ou Z seja diferente de
/^n
-N
Z seja diferente de
ou Xs^ ; ou
„10 NyR
vX O
N" * N
) 0^R10
onde R10 for um sistema de anel azacíclico não aromático ou azabicíclico não aromático;
(6) onde a porção tricíclica for
r,"OOD"rs
Q for -O, -S1 -C(R3R4)1 -CH2CH2, -CH=CH-CH2, -CH2-CH=CH1 -CH2-(C=O) -
(C=O)-CH21 CH2CH2CH21 -CH=CH1 -O-CH2l -CH2-O1 -O-CH2-O1 -CH2-O-CH2 -S-CH2, -CH2-S1
-CH(R5)CH21 -CH2CH(R5)1 -(C=O)- ou -(S=O)- em que R3 e R4 são indepen- dentemente hidrogênio ou Cr7-alquila; e em que R5 é C1-^lquila ou fenila; então Z seja diferente de
(7) onde a porção tricíclica for 10
ou
então Z seja diferente de
em que:
R6 e R7 são cada qual independentemente selecionados a partir de C1-C6 alquila, Halo-C1-C8 alquila contendo 1 a 5 átomos de halogênio, C1- C2aIcoxi-C1-C6 alquila, ^tro-C1-C6 alquila, ciano -C1-C6 alquila, C1-C2aIcanoiI- C1-C6 alquila, C1-C2aIcoxicarboniI-C1-C6 alquila, C1-C2aIquiItio-C1-C6 alquila, C1-C2aIcanossuIfiniI-C1-C6 alquila, C1-C2aIcanossuIfoniIa-C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, halo-C2-C6 alquenila contendo 1-5 átomos de halogênio, C2-C6 alquinila, halo-C2-C6 alquinila contendo 1-5 átomos de halogênio, C3- C7cicloalquila e hâlogênio; ou
R6 e R71 empregados juntos, formam um anel carbocíclico ou heterocíclico saturado ou insaturado de 5 a 7 membros que pode conter um ou dois heteroátomos selecionados a partir de O e S; e
R8 e R9 são cada qual independentemente selecionados a partir de hidrogênio, C1-C6 alquila e halogênio;
(8) onde a porção tricíclica for
CH3
Ri I R5 R6 3 R4 R8
ν I_L rrf~R7
em seguida
a) Z seja diferente de
ϊΛ
—N-CH-CH2COOH
c6h5
ou um homólogo deste, b) se Z for
-N—CH-CH2COOH C6H5
ou um homólogo deste, então R11 seja diferente de H; ou (9) onde a porção tricíclica for
Rg-C-R10 Ri R5
ayVV
R3 R4 R8 7
então
-I
a) Z seja diferente de N^ substituída ou não substituída, ou
b) onde Z for ν substituída ou não substituída, então pelo menos um ou R9 e R10 seja diferente de H e/ou R11 seja diferente de H;
(10) onde a porção tricíclica for
então
a) Z seja diferente de
N
,nV^ fl KJ LJ rr-H
b) onde Z for O-a^jj , Ay , -L 0U ,en-
tão R11 seja diferente de H e/ou pelo menos um dentre R9 e R10 seja diferen- te de H;
(11) onde a porção tricíclica for ■<3 R4 R8 R7
então
a) Z seja diferente de heteroarila ou
b) onde Z for heteroarila, então R11 seja diferente de H e/ou R10 seja diferen- te de H; ou
(12) onde a porção tricíclica for
R4 R8 r7
então R1l R2, R3, R4, r5j r6j r7 e Rg seja diferente de
H A
A2
0 em que A1, A2, A3 e A4 são selecionados de CRa ou N, onde Ra for H ou um substituinte; ou
(13) onde a porção tricíclica for
então Z seja diferente de
R^l > N H
onde R for C3-C6cicloalquila opcionalmente substituída por C1-C6 alquila arilalquila ou um homólogo deste; (14) onde a porção tricíclica for
ou 15
20
e Z for heteroarila contendo ou heterociclila contendo um átomo de N no a- nel, então a Z heteroarila ou heterociclila não possa ser substituída com um grupo R'A onde R1 é heterocíclico opcionalmente substituído ou fenila e A é (CH2)0.2(O)0 ou 1 ou (CR3R4)0 ou ,NR5(CO)0 ou 1 onde R3j R4 = HouR3 + R4- imino e R5 = H ou alquila;
(15) onde a porção tricíclica for
e Z for diferente de um anel heterocíclico de 5-7 membros contendo um N O
o
e/ou S cujo anel heterocíclico é substituído por -d-a-c-r^ 0nde Dé1" 4CaIquiIeno1 O ou S1
A for um carbocíclico anel de 3 a 7 ou um anel heterocíclico de 5 a 7 mem- bros contendo Ν, O e/ou S e
R1 for OH1 alcóxi ou NR10R11, onde R10 e R11 podem ser H ou
alquila, cujo Z e/ou da mesma forma, pode ser opcionalmente substituído por
1-3 grupo(s) que pode(m) ser C1^ alquila, C1^ alcóxi, halo, trialometila, CN ou NO2; ou
(16) onde a porção tricíclica for
T
Rg C-R10 Ri R5
R4 R8 r7
onde B for O ou S, então,
a) Z seja diferente de diidrofurila opcionalmente substituída ou diidrotienila opcionalmente substituída,
b) ou se Z for diidrofurila opcionalmente substituída ou diidrotie- nila opcionalmente substituída, então,$
1) pelo menos um dentre R9 e/ou R10 seja difergnte de H ou 2) R11 seja diferente de H ou alquila inferior. A porção tricíclica 10
15
20
\ J2
AN α
r3
J3 Rs
R7
R4 R8
quando aqui utilizada inclui a porções
R2
jf lí
R3 f
A
J3 ,R5 R5 J
Re R6-^-V-
BJ £b
R? R7 VyL.
Re e Re
J2
A
Ri
y-f
R4 R3
R2
Porções de B preferidas são arila e heteroarila e incluem fenila, piridinila e pirazinila.
Nas porções anteriores, é preferido que
B seja um anel de fenila, piridinila ou pirazinila;
Ji seja O, S, SO, SO2, uma ligação, CH2 ou CH2CH2; e
J2 e J3 sejam cada qual uma ligação.
Mais preferivelmente, J1 seja O, S1 SO, SO2 ou uma ligação, es- pecialmente O, S, SO OU SO2.
Mais preferivelmente B seja piridinila substituída com arila ou arila substituída.
Mais preferivelmente R1, R2, R3 sejam cada qual hidrogênio e R4 seja hidrogênio, CF3, CH3O1 N(CH3)2CH2CH2O, OH, ch3-0-(ch2)2o^CH2-0/
R5, R6 e R7 sejam cada qual hidrogênio e R8 seja hidrogênio, hidroxila, CF3, alcóxi, halogênio, dialquilaminoalcóxi, alquiloxialquiloxialquiló- xi, alquilamino, heterociclo, piridila, arilalquilamino, alcoxiarilalquilamino, di-
-N
25
alquilamino, V_7 _ alcoxiarila, arila, trifluorometoxilarila, carboxiarila, haloalquila, dialquilaminoarila, naftila, alquilfenila, CF3arila, alquilcarbonila- minoarila, dialquilarila, hidroxiarila, alcoxicarbonilarila, alquilcarbonilaminoari- la, alquilsulfonilaminoarila, arilarila, alquilsulfonilarila, aminoarila, arilalquilo- Xiarilcianoarila ou alquilarila.
Mais preferivelmente R5, R6 e R7 ssejam cada qual hidrogênio; e R8 seja selecionados a partir de hidrogênio, Cl, (CH3)2N(CH2)2O, Ch3OCH2CH2OCH2O, benzilamino, metoxibenzilamino, N(CH3)2CH2CH2O, OH1 CF3, CH3O1 dimetilamino, metoxifenila, fenila, CF3OC6H4, CO2H-C6H4l
CN-C6H41 S-C4H9-C6H4-C2H5O-C6H41 S-C4H9-C6H4, -C3H7-C6H4l H-C4H9-O-
C6H4, C2H5-C6H4l I-C4H9-C6H41 CH3COC6H4, C6H5CH2OC6H41 C6H5-C6H4l
C6H5-O-C6H4l CH3SC6H4l NH2C6H4l CH3-SO2-NHC6H4, F-C6H4, C6H5, CIC6H4,
-examino, naftila, CH3C6H4l CF3C6H4, CH3CONHC6H4l CH3OC6H4l ^ , di-CH3C6H3l HOC6H4l CH3OCOC6H4l "n^O=0
-O, -O™3 e OCm-
É preferido que nos compostos de fórmula I da invenção onde Z é heteroarila ou heterociclo e a heteroarila e/ou heterociclo é fundido a um
grupo arila, o ponto de ligação do grupo fundido ao átomo de N de \ seja com a porção heteroarila ou heterociclo e não com a porção arila. Em modalidades preferidas, a porção
ζ
ν
R2
R\1 J2" ^J3 R5
A^J Λ R6
Ii
A
R3 R4 R8
B
(da mesma forma chamada de porção tricíclica) é
Rl I Rs R3 R4 R8 R7
Modalidades mais preferidas são aquelas onde J1 é O, S1 SO, SO2, uma ligação, CH2 ou CH2CH2;
Ri é selecionado a partir de hidrogênio, CF3l alcóxi, halogênio, hidroxila e dialquilaminoalcóxi; e
R5 é selecionado a partir de hidrogênio, CF3l alcóxi, halogênio, amino, dialquilamino, heterociclo, arila, carboxiarila, alcoxiarila, alquilarila, heterociclocarbonilarila, alcoxi(halo)arila, carboxi(halo)arila, dialquilamino- carbonilarila, alquilamino, hidroxila, dialquilaminoalcóxi, arilalquilamino, alco- xiarilalquilamino, alquileterociclo, arilalquila, heterocicloalcóxi, arileterociclo, 15
20
25
arilalquil(alquil)amino, haloarila, dialquilaminoarila, haloarila, a Icoxia Icoxia I- coxila, alquilcarbonilamino, heteroarila, dialquilarila, hidroxiarila, alcoxicarbo- mlarila, alquilcarbonilaminoarila, alquilsulfonilaminoarila, ariloxiarila, alquiltio- arila, aminoarila, alquilcarbonilarila, arilalcoxiarila e cianoarila.
Da mesma forma preferido é compostos de fórmula I (1) onde a porção tricíclica é exclusiva de
30
Ji
onde J1 é diferente de uma ligação, -CH2CH2 ou -CH=CH-; e
(2) onde o anel B da porção tricíclica inclui um, dois ou três heteroátomos selecionados de Ν, O e S1 preferivelmente N.
Compostos preferidos da invenção dentro do escopo de fórmula
I são aqueles, incluindo todos os enantiômeros e diastereômeros ou éster de
pró-fármaco ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou hidratos, destes em que
Z é um grupo heteroarila ou heterociclo de 5 a 6 membros, cada grupo substituído com um, dois ou três grupos que são os mesmos ou dife- rentes, e são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, halo- gênio, alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substituída, nitro, ciano, ORc, NRaRb, C(=0)Ra, CO Ra
C(=0)NRaRb, -0-C(=0)Ra, NRaC(=0)Rb, NRaC(=0)0Rb, NRaC(=S)ORb'
S(O)pRc, NRaSO2Rc, SO2NRaRb, cicloalquila, cicloalquenila, heterociclo, arila e heteroarila;
Ra e Rb são os mesmos ou diferentes, e a cada ocorrência são independentemente selecionados a partir de (i) hidrogênio, alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substituída, cicloalquila, cicloalquenila, arila, heteroarila e heterociclo; ou (ii) onde possí- vel junto com os átomos aos quais eles são ligados Ra é empregado junto com Rb para formar um anel de heteroarila ou heterociclo; e
Rc a cada ocorrência é independentemente selecionado a partir de alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, al- 10
15
quinila substituída, cicloalquila, cicloalquenila, arila, heteroarila e heterociclo. Mais preferivelmente, Z é selecionado a partir de Z é selecionado a partir de:
Rn
„ o o
C-K /R \ 7 Rn
7
N
s-N
nC Zs-N
25
Rn N Rl
(Rm)q
— H /RlTV
Rm e Rn são os mesmos ou diferentes, e a cada ocorrência são independentemente selecionados a partir de quaisquer dos substituintes de heteroarila para Z mencionado acima e são selecionados preferivelmente de hidrogênio, halogênio, alcóxi, -COR1*, -CO2R1*, C,6 alqui-
la, CF3, alquila substituída, aril-NHC(0)-arila, arila, arilalquila, CH2OH -SR13 S(0)1-2R1C, N(R1aXR1O), CH2F, ciano, C3.6 cicloalquila e uma heteroarila de 5 a 7 membros com um heteroátomo selecionado a partir de Ν, O ou S; R0 é hidrogênio ou C1^ alquila;
Ria e R16 são os mesmos ou diferentes, e a cada ocorrência são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, alquila, alquila substituída, C(=0)alquila, C02(alquil), S02alquila, alquenila, alquenila substi- tuída, alcóxi, amino, amino substituído, arila, heteroarila, heterociclo e ciclo- alquila, contanto R1* e R1* não sejam ambos alcóxi, amino ou amino substi- tu ido;
ou R13 e R-Ib onde possível podem ser empregados junto com o
nitrogênio ao qual eles são ligados para formar um anel heteroarila ou cicloe-
teroalquila de 5, 6 ou 7 membros que contém 1, 2 ou 3 heteroátomos que podem ser N, O ou S;
Ric é selecionado a partir de alquila, alquila substituída, alqueni- la, alquenila substituída, alquimia, alquinila substituída, alcóxi, amino, amino substituído, heteroarila, heterociclo, cicloalquila e arila; e q é 1 ou 2. Ric é selecionado a partir de hidrogênio, alquila, alquila substitu- ída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substituída, alcóxi, amino, amino substituído, heteroarila, heterociclo, cicloalquila e arila; R0 é hidrogênio ou alquila; e q é 1 ou 2.
Ainda, mais preferivelmente, 2 é selecionado a partir de
HX,.Κϊ" K^HX'
J
Rm e Rn são os mesmos ou diferentes, e a cada ocorrência são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, -C(O)N(R1aXR1O) C1, alquila, CF3, CH2OH, -SR1*, N(R1aXRlb), CH2F, ciano e C3, cicloalquila; ' R0 é hidrogênio ou C1, alquila; e
Ria e R-Ib são os mesmos ou diferentes, e a cada ocorrência são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, C1, alquila e C3, cicloalquila.
Em outras modalidades preferidas, Rm é selecionado a partir de
hidrogênio, C1-C4aIquiIa, fenila, C02alquila, naftila, quinolinila e -C(R18)(R19)- T em que o grupo naftila ou quinolinila é substituído por um ou mais substitu- intes selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio, amino, hi- dróxi, C1^alquila, C^alcóxi, C1^alquila perfluoro substituída (por exemplo
CF3), ciano, nitro, -C(O)NHR2* (onde R22 é fenila que pode opcionalmente ser substituído) e halogênio;
Rn é selecionado a partir de hidrogênio, bromo, cloro e CH3; T é selecionado a partir de um anel de cicloalquila, cicloalqueni-
la, heterociclo, arila e heteroarila onde cada anel é substituído por 0-4 R20 e 0-1 R21;
p18 _ d19
κ e R sao os mesmos ou diferentes, e são independente- mente a cada ocorrência selecionados a partir de hidrogênio, halogênio, hi- dróxi, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, ciano, nitro, NRaRb e CHO; ou
R18 e R19 combinam-se para formar =O ou uma ligação dupla, em que um carbono ligado à ligação dupla é substituído por hidrogênio, al- quila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila
substituída, alcóxi, amino, amino substituído, heteroarila, heterociclo, cicloal- quila ou arila; e
10
D 20 ^ r-,21 ~
κ e R sao os mesmos ou diferentes, e a cada ocorrência são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, halogênio, hidróxi alqu.la, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substituída, alcóxi, arilóxi, arila, cicloalquila, heteroarila, heterociclo ciano heteroarilaminocarboila, heterociclocarbonila, cianoalquila, alquilaminoalqui- la, hidroxialquila, hidroxiarila, ariloxialquila, alcoxialquila, nitro, oxo, NR1aR1" CHO, C02alquila, CONR1aRA CH2NR1aRA CO2H1 CH2OH, CH2NHC(O)R/ NHCOR10, NHCONFVlV, NHSOpR10,
-SO2NR1aR1 b, NRaSO2NR1aR10 e NRaSOpR10; ou
R7 e R8 localizados em átomos adjacentes podem ser emprega- dos juntos para formar um anel de cicloalquila, arila, heteroarila ou heteroci-
cio opcionalmente substituído.
Em uma modalidade mais preferida, Rn éH;
Rm é
>18 „ r>19
20
R e R19 são os mesmos ou diferentes, e a cada ocorrência são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, halogênio e hidróxi; ou R18 e R19 combinam-se para formar = O; e
R20 é selecionado a partir de C^alcóxj, halogênio, pirimidine,
isoxazole, pirazol e piridina onde os grupos C1^akrfxif pirimidina, isoxazol,
Pirazol ou piridina são substituídos por hidrogênio, morfolinila, Cl.4alcóxi e C1^alquila;
ou R é selecionados a partir de e CO2C1^aIquiIa; e
R9 é selecionado a partir de metila, CF3, fluoro, cloro e bromo. Em ainda modalidades mais preferidas
N
-CH3
onde R1
m
Η, CH3, -CO2C2H5, -CO2CH3,
9 X
-CH2
CH2-^' x) OCH3 -CH2- ,OCH3
onde Rn é S(CH3)1 S(O)(CH3)1 S(O)2CH3 e CH3;
Zé
Rn Xs.
N'
Rm1Onde Rn é CH3l Rm é CH3-
Zé ν
onde Rm é
ou H;
Zé N' ^o Z é
.CH3
N-N
Zé Zé
S-N
ν \χ
/
Br Rn
ζ é n^ ' onde Rn é CH3, Η, CF3, C(O)OEt, C(O)NH2,
C(0)NH(ciclopropil), C(O)NHCH3, C(O)NHEt, CH2OH, S(metil), N(metil)2,
CH2F, ciano, etila ou ciclopropila- ou S-N
Ze ν Rn, onde Rn é CH3OuH.
Da mesma forma preferido são os compostos tendo a estrutura
Ό' v R
'8
ou um enantiômero, diastereômero, tautômero ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que:
R8 é hidróxi, ciano, -C(=0)NR14R15, -CO2R14, -C(NH2)=NOH, - NR14C(=0)0R15,
-OC(O)NR14R15, -NHC(O)NR14R15 ou -NHC(O)R15;
R9 e R10 são os mesmos ou diferentes, e a cada ocorrência são independentemente selecionados a partir de (i) hidrogênio, halogênio, alqui-
la, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substituída, nitro, ciano,
-OR14, -NR14R15, -C(=0)R14, -CO2R14, -C(=0)NR14R15i -0-C(=0)R14, - NR14C(=0)R15,
-NR14C(=0)0R15i -NR14C(=S)OR15i -S(O)pR17, -NR14SO2R17, -SO2NR14R15l
cicloalquila, cicloalquenila, heterociclo, arila e heteroarila; ou (ii) junto com o
átomo ao qual eles são ligados, R9 e R10 são empregados juntos para formar
um grupo carbonila, alquenila, alquenila substituída, cicloalquila, cicloalque- nila ou heterociclo;
R11 é selecionado a partir de hidrogênio, alquila, alquila substitu- ída, C(=0)alquila, C02(alquil), S02alquila, alcóxi, amino, amino substituído, arila, heteroarila, heterociclo e cicloalquila; e
Z é um anel heteroarila que é ligado por meio de um átomo de carbono ao átomo de N onde Z é preferivelmente :xR" Hs/ HsX κχ:
N \Rm J \,-Ν M-^s „ / F
K . N Rn ΛΙΙ DO
vRm
"Rn OU R0 e Rn1 Rm e R0 são
como definidos anteriormente.
Além disso, preferidos são os compostos da estrutura
ou um enantiômero, diastereômero ou tautômero deste, ou um éster de pró- fármaco deste, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que: X2 é halogênio, alcóxi, H ou alquila;
o
Il
OC-R20
—NHCR2'
Rx e H, C(0)NR2aR2b, 0R2C, R2*, COOH, CF3, o
3 -NHS02R2c, arila, arilóxi, alquiltio, amino, acila ou ciano;
R23 e R2b são os mesmos ou diferentes, e a cada ocorrência são
independentemente selecionados a partir de hidrogênio, alquila, alquila
substituída, C(=0)alquila, C02(alquil), S02alquila, hidrogênio, alquenila, al-
quenila substituída, alcóxi, amino, amino substituído, arila, heteroarila, hete- > rociclo e cicloalquila;
ou R23 e R2b onde possível podem ser empregados juntos com o nitrogênio ao qual eles são ligados para formar um anel de heteroarila ou Cicloeteroalquila de 5, 6 ou 7 membros que contém 1, 2 ou 3 heteroátomos que podem ser Ν, O ou S;
R2C é selecionado a partir de hidrogênio, alquila, alquila substitu- ída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substituída, alcóxi, amino, amino substituído, heteroarila, heterociclo, cicloalquila e arila;
R9 e R10 são os mesmos ou diferentes, e a cada ocorrência são independentemente selecionados a partir de (i) hidrogênio, halogênio, alqui- la, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila 10
substituída, nitro, ciano, OR14, NR14R15, C(O)R14, CO2R14, C(O)NR14R15, - O-C(O)R14, NR14C(=0)R15i NR14C(O)OR15, NR14C(=S)OR15i S(O)pR17l NR14SO2R17l SO2NR14R15l cicloalquila, cicloalquenila, heterociclo, arila e he- teroarila; ou (ii) junto com o átomo ao qual eles são ligados, R9 e R10 são
empregados juntos para formar um grupo carbonila, alquenila. alquenila substituída, cicloalquila, cicloalquenila ou heterociclo; e
R11 é selecionado a partir de hidrogênio, alquila, alquila substitu- ída, C(0)alquila, C02(alquil), S02alquila, alcóxi, amino, amino substituído, arila, heteroarila, heterociclo e cicloalquila.
Em uma modalidade mais preferida, Z é um anel de heteroarila
que é ligado por meio de um átomo de carbono ao átomo de N onde Z é pre- ferivelmente
u* HsI K' C
N Dm M-N „ ' R
N , Rn OU R0 e
Rn, Rm e R0 são como definidos acima.
mesma forma preferido são
(1) compostos de fórmula I onde
o
R-io
ζ
N-R11
CH3 ?H3 0
onde
■V
H
Zé
s ,_ N
^ N
N , N'Nj0U H
e a porção tricíclica é
O ^ OH;e (2) compostos de fórmula I em que Ro «ίο O lI.
N-R11
NH'
10
Zé
N
Rn
15
^ lA ^A
OU
N
N
R0'
R , Rm e R0 são como definidos anteriormente; a porção tricíclica é
v/W
Rn
O
Il
-OC-R2C
X2 é halogênio, alcóxi, H ou alquila; e
Rx é H1 C(0)NR2aR2b, OR20, R23, COOH, CF3,
NHCR20
Il
O
-NHS02R2c, arila, arilóxi, alquiltio, amino, acila ou ciano; (onde R23, R2b e R2C são como definidos em seguida). Em outras modalidades preferidas,
J3 Rs
lMeS
R3 R4
R7 (Me2N)
Me2N
onde ζ é 0 ou 1 e y é 0 ou 1 ;
• onde X3 é benzila, (CH2)3CH3, Etila, CH2(2-furil) cicloexila, (CH2)7CH3, (CH2)2(fenil), CH2(2-tienil), CH2(4-fluorofenil) terc- but.la, CH(£H3)etÍla, (CH2)2(4-metoxifenil), 4-metoxifenila ou CH2(cicloexil);
onde X4 é NHC(0)0(cicloexil), NHC(0)0(metil) -C=C- (CH2)2CH3, C(0)NHCH2(fenil), C(O)CH3, -NHC(O)NH(CH2)(O)N(Me)2, -
XM
Il Ί
NHC(O)NH(CH2)(N-PiroIidiniI)1
V
Xr
NHi
O
OU
-(CH2)5CH3, X O
\
Me
V
■u Me Me ο
onde X1 é CO2Hj
Λ
ν
. N(Me)2,
Legenda: - (η- butil)
0 N (cl,d,ondedéOou1eeéOou1·
onde Y1 é hidrogênio ou halogênio; e Y2
N(CH3)2
Vi^yOMe
SO2Me
C(O)NMe2,
-N-CH2CH2CH2CH3 |J~CH3
H OU
CHr1
O N
3, onde Y3 é ^ Xb, Xa é hidrogênio ou f|úor e Xb é selecionado a partir de cicloexila, -O(isopropil), hidroxila, hidrogênio, -S(etil), S02(etil), S02(isopropil), C(O)CH3, -O(n-propil), CH2CO2H, SO2N(CH3)2 S02(N-morfolinil), C(OH)Me2, SO2NHCH2CH3, S02NH(cicloProPil),' SO2N^opropi.), CH2CO2CH3, CH(OH)CH3, CH(OH)(IsopropiI), S(O)CH3
T ] Y0S
, O(cicloexil), O(ciclopentil), e nV
-o
^CH3
Y<, onde Y4éNRaRb NEt2„piperidina, NMe2 NMeEt, pirrolidi-
^ Me
na, NHMe, NMe(n-Pr), NMe(Bn), , morfo|ina ^^ ^
NMe2, piperidina, NEt2, NEt2, piperidina, piperidina, piperidina, NMe(CH2)2CN,'
Me. ,Me
^ *>
4-Me, piperidina, 4-OH-piperidina, NMe(CH2)2CH(CH3)2, Me0^>
Λ r"^ ^ 5
, N(Me)(CH2)2Ph, T ( 4_Bn_
piperidina, yOQ w^yt
4-Ph-piperidina, 1^V
>
c hQ Q
, NMe(CH2)2SO2Me, Λ sc
P I-O
, 4-(CF3)-piperidina, ^ NMe(n-Bu), NMeCH2CO2Me,
|-N NH
NMe(CH2)2OH, NMe(CH2)2OMe, M5 J^J*^ ^(,H
N
^e N
i-o<F sr% r^ ι
v^f- v^n, NMe(CH2)2O(^-Bu), ho^n ^n 1
o f-N > /, Γ i /-\ ^N
|-N N-V° Í-N
^-/ ^-. OH „ ........... _........
SO2Me
Me
I-N
Me
> > >
Γ\ r\ rN
N^ Me2N^ Me,N^
N((CH2)2OH)2, Mej ACHN^7 Me2N^ ^^ .
' . , 4-OMe-piperidina,
Me-j/1*1
l<y W0CV\ b d Γϊχ -O- Λ
vA hn^ O, 1 _ Λ χ> A-\ v\ VNMe
° , NEt(CH2)2OH1
.,OMe '
K>L Ό
M O"
J
^OMe OH
/ —\ υ · C ^ ^r
X \ X %
■ , NMe(CH2)2CN1 morfolinila, NMe(Z-Pr)1 Vj , Cj"A
\—/ MPtM^ f í
,OH
NEtMe1 F f , NMe(CH2)CO2H KIXf
, pirrolidi-
na,
HN
HN-5 ;
<í . 0
, NMe(n-Pr), V-J , NMeEt NMe(n.Pr) ^ NHMe, NHBn1
HN-I
-t
NH(CH2)2C(CH3)3, NH(CH2)2OH1 NH(A7-Pr)1 NH(CH2)3OH NHMe;
NHzPr1 NH(CH2)2Ph1 NH(CH2)2Ome1
H2NOC HN-1
O
ou
(OH)f
, onde e é O ou 1 e f é O ou 1, contanto que apenas um dentre e e f possa ser 1;
CH3O
OCH2CH2N(CH3)2.
CH,
—N N-CH3 -CHi-JrA
N^O —/
OCH3 °
\ / —N-CH2
I
N(CH3)2l CH3 CH3 ou Y
,onde Y é
C145 alquila, C(O)NiC1^ alquil)2, COOH e OC1^ alquila.
Mais preferidos são os compostos da estrutura IC e compostos da estrutura
h3C\ JL 7
= H
OjlV
or
em que:
o
Il
—oc-R2c
X2 é H, halogênio ou alquila;
Rx é H1 C(O)NR2aR2", OR/, R2a, COOH, CF3,
NHCR20
Il
O
-NHSO2R20, arila, arilóxi, alquiltio, amino, acila ou ciano;
íd» P, n\ ^ 0 SeleCÍOnad° 8 PartÍr hídr09ênÍ0' alqUÍIa' ^uila substitu- .da C(=0)alquila, CO^alquil), S02alquila, hidrogênio, alqueni.a, a.quenila
substituída, alcóxi, amino, amino substituído, arila, heteroarila, heterociclo e cicloalquila;
R2b é selecionado a partir de alquila, alquila substituída, C(=0)a,qui,a, C02(alquil), S02alqui,a, hidrcgênio, alqueniia, aiquenila substi- tua, alcóxi, amino, amino substituído, arila, heteroarila, heterociclo e ciclo-
alquila;
OU R2' e R2* São empregados juntos com o nitrogênio ao qual eles são liga- dos para formar um anel de heteroarila ou cicloeteroalquila de 5 6 ou 7 membros que contém 1, 2 ou 3 heteroátomos que podem ser Ν, O ou S; e
R2c é selecionado a partir de alquila, alquila substituída, aiqueni- la, aiquenila substituída, alquinila, alquinila substituída, alcóxi, amino, amino substituído, heteroarila, heterociclo, cicloalquila e arila.
em que Ra, R- e R= sâo como definidos em seguida, preferivel-
!O mente C(O)NRaRt*, alcóxi ou alquila.
Ainda mais preferivelmente, Z é selecionado a partir de
KXR" Hs/ HsX KX*
N Rm, j N-N N^d n _ J Rm
Rn e R0
pm nn _
R e R sao os mesmos ou diferentes, e a cada ocorrência são independentemente seiecicnados a partir de hidrogênio, -C(0)N(RO(R^)
alqui,a' 0T3' CH20H' -SR- NC--XRi'). CH2F, ciano e C,6cic,oa,quila '
R e hidrogênio ou CMi alquila; e
R," e Rib são os mesmos ou diferentes, e a cada ocorrência são
:::rentea pa^de —°·—. c,6
Ainda mais preferido é o enantiômero S sobre o enantiômera R
Ainda mais preferido, Rx está na posição 4 e R* é amida terciária (isto e, R = C(O)NRaRb), alcóxi ou alquila.
Mais preferido é X2 = F.
Maís Preferido ê onde Z é n ou nAr,^ ^ .
cLl Z3· C(0,0Et· C(0)NH2' C(0)NHCH3e
C(O)MHEt, CH2OH, S(me,il), N(me,il)2, CH2F, ciano, etila ou ciclopropila
Em outra modalidade da presente invenção, «fornecido compo- siçoes farmacêuticas úteis no tratamento de distúrbios endócnnos, distúrbios -O reumaticos, doenças de colãgeno, doença dermatológica, doença alérgica doença oftálmica, doenças respiratórias, doença hematológica, doença gas- trointestinal, doença inflama,ória, doença auto-imune, diabetes, obesidade e doença neoplástica, bem como outros usos como descrito aqui, que inclusi uma quantidade terapeuticamente eficaz (dependendo do uso) de um com- posto de fórmula (I) da invenção e um veículo farmaceuticamente aceitável Em ainda outra modalidade, a presente invenção fornece um método de tratar distúrbios endócrinos, distúrbios reumáticos, doença de colageno, doença dermatológica, doença alérgica, doença oftálmica, doença respiratória, doença hematológica, doença gastrointestinal, doença inflama- tória, doença imune, doença metabólica (diabetes e/ou obesidade) e doença neoplástica. Uma doença associada com o produto de expressão de um ge- ne cuja transcrição é estimulada ou reprimida por receptores glicocorticóides ou uma doença associada com transcrição induzida por AP-1 - e/ou NF-kB ou uma doença associada com expressão de gene dependente de AP-1 e/ou NF-κΒ, em que uma doença está associada com um expressão de um gene sob o controle regulador de AP-1 e/ou NF-κΒ (particularmente AP-1), incluindo distúrbios e doenças imunes e inflamatórias como descrito em se- guida, que inclui uma etapa de administrar uma quantidade terapeuticamen- te eficaz de um composto de fórmula (I) da invenção a um paciente.
Outra modalidade da presente invenção envolve um método de tratar uma doença ou distúrbio associado com o produto de expressão de um gene cuja transcrição é estimulada ou reprimida por receptores de glico- corticóide, ou um método de tratar uma doença ou distúrbio associado com transcrição induzida por AP-1- e/ou NF-κΒ- (particularmente AP-1-), ou um método para tratar uma doença ou distúrbio associado com expressão de gene dependente de AP-1 e/ou NF-κΒ (particularmente AP-1), em que a do- ença está associada com a expressão de um gene sob o controle regulador de AP-1 e/ou NF-κβ (particularmente AP-1), tal como distúrbios inflamatórios e imunes, câncer e distúrbios de tumor, tais como tumores sólidos, Iinfomas e leucemia e infecções fúngicas tais como fungóides de micose.
O termo "doença associada com transativação de GR", quando aqui utilizado, refere-se a uma doença associada com o produto de transcri- ção de um gene cuja transcrição é transativada por um GR. Tais doenças incluem, porém não são limitadas a: osteoporose, diabetes, glaucoma, perda muscular, inchação facial, mudanças de personalidade, hipertensão, obesi- dade, depressão e AIDS, a condição de cicatrização de ferimento, insufici- ência andrenocortical primária ou secundária, e doença de Addison.
O termo "tratar", "tratando", ou "tratamento", em todas as formas gramaticais, quando aqui utilizado refere-se à prevenção, redução ou melho- ra, alívio parcial ou completo ou cura de uma doença, distúrbio ou condição, em que a prevenção indica o tratamento de uma pessoa em risco de desen- volver uma tal doença, distúrbio ou condição.
Os termos "receptor de glicocorticóide" e "GR", quando aqui utili- zado, refere-se a um membro da famílida do receptor de hormônio nuclear ("NHR") de fatores de transcrição que ligam glicocorticóides e estimulam ou reprimem a transcrição ou ao GR-beta.
Estes termos, quando aqui utilizado, refere-se ao receptor de glicocorticóide de qualquer fonte, incluindo porém não limitados: receptor de glicocorticóide humano como descrito em Weinberger1 e outro, Science, 228:740-742 (1985) e em Weinberger, e outro, Nature, 318:670-672 (1986); receptor de glicocorticóide de rato como descrito em Miesfeld, R., Nature, 312:779-781 (1985); receptor de glicocorticóide de camundongo como des- crito em Danielson, M. e outro, EMBO J., 5:2513; receptor de glicocorticóide de ovelha como descrito em Yang, K. e outro, J. MoL Endocrinol., 8:173-180 (1992); receptor de glicocorticóide de sagüi como descrito em Brandon, D.D. e outro, J. Mol. Endocrinol. 7:89-96 (1991); e GR-beta humano como descri- to em Hollenberg, S.M. e outro, Nature, 318:635 (1985); Bamberger, C.M. e outro, J. Clin Invest., 95:2435 (1995).
O termo, "doença ou distúrbio associado com AP-1 e/ou NF-kB" quando aqui utilizado, refere-se a uma doença associada com o produto de expressão de um gene sob o controle regulador de AP-1 e/ou NF-κΒ. Tais doenças incluem, porém não são limitadas a: distúrbios e doenças inflamató- rias e imunes; câncer e distúrbios de tumor, tais como tumores sólidos, Iin- fomas e leucemia; e infecções fúngicas tais como fungóides de micose.
O termo "distúrbios ou doenças associadas inflamatórias ou i- munes" é aqui utilizado para abranger qualquer condição, doença ou distúr- bio que têm um componente inflamatório ou imune, incluindo, porém não limitado a cada uma das seguintes condições: rejeição ao transplante (por exemplo, rim, fígado, coração, pulmão, pâncreas (por exemplo, células de ilhota), medula óssea, córnea, intestino delgado, aloenxertos de pele, homo- enxertos de pele (tal como empregados no tratamento de queimadura), xe- noenxertos de válvula cardíaca, doença de soro e doença enxerto vs. hos- pedeiro, doenças auto-imunes, tais como artrite reumatóide, artrite psoriáti- ca, esclerose múltipla, diabetes Tipo I e Tipo II, diabetes juvenil, obesidade, asma, doença inflamatória do intestino (tais como doença de Crohn e colite ulcerativa), pioderma gangrenoso, lúpus (lúpus eritematoso sistêmico), mias- tenia grave, psoríase, dermatite, dermatomiosite; eczema, seborréia, infla- mação pulmonar, uveíte ocular, hepatite, doença de Graves, tireoidite de Hashimoto, tireoidite autoimune, síndrome de Behcet ou Sjorgen (elhos/boca secos), anemia pernicioso ou imunoemolítica, aterosclerose, doença de Ad- dison (doença auto-imune das glândula adrenais), insuficiência adrenal idio- pática, doença poliglandular autoimune (da mesma forma conhecida como síndrome poliglandular autoimune), glomerulonefrite, escleroderma, morféia, líquen plano, vitiligo (despigmentação da pele), alopécia em áreas, alopécia autoimune, hipopituitarismo autoimune, síndrome de Guillain-Barre e alveoli- te; doenças por hipersensibilidade mediada por célula T, incluindo hipersen- sibilidade de contato, hipersensibilidade do tipo retardada, dermatite de con- tato (incluindo aquela devido à hera venenoso), urticária, alergias de pele, alergias respiratórias (febre do feno, rinite alérgica) e enteropatia sensível ao glúten (doença Celíaca); doenças inflamatórias tais como osteoartrite, pan- creatite aguda, pancreatite crônica, síndrome da angústia respiratória aguda, síndrome de Sezary e doenças vasculares que têm um componente inflama- tório e ou um proliferativo tais como reestenose, estenose e aterosclerose. Distúrbios ou doenças associadas inflamatórias ou imunes da mesma forma incluem, porém não são limitados a: distúrbios endócrinos, distúrbios reumá- ticos, doença de colágeno, doença dermatológica, doença alérgica, doença oftálmica, doença respiratória, doença hematológica, doença gastrointesti- nal, doença inflamatória, doença auto-imune, hiperplasia adrenal congênita, tireoidite não supurativa, hipercalcemia associada com câncer, artrite reuma- tóide juvenil, espondilite Ancilosante, bursite aguda e subaguda, tenosinovite não específica aguda, artrite gotosa aguda, osteoartrite pós-traumática, si- novite de osteoartrite, epicondilite, cardite reumática agudo, pênfigo, dermati- te bolhosa herpetiforme, eritema multiforme severo, dermatite esfoliativa, dermatite seborréica, rinite alérgica sazonal ou perene, asma brônquica, dermatite de contato, dermatite atópica, reações por hipersensibilidade ao fármaco, conjuntivite alérgica, ceratite, herpes zoster oftálmica, irite e iridoci- clite, coriorretinite, neurite ótica, sarcoidose sintomática, quimioterapia de tuberculose pulmonar fulminante ou disseminada, púrpura trombocitopênica idiopática em adultos, trombocitopenia secundária em adultos, anemia he- molítica adquirida (autoimune), Ieucemias e Iinfomas em adultos, leucemia aguda de infância, enterite regional, vasculite autoimune, esclerose múltipla, doença pulmonar obstrutiva crônica, rejeição ao transplante de órgão sólida, sépsis. Tratamentos preferidos incluem tratamento de rejeição ao transplan- te, artrite reumatóide, artrite psoriática, esclerose múltipla, asma, doença inflamatória do intestino, lúpus eritematoso sistêmico, psoríase e doença pulmonar crônica.
Consequentemente, uma modalidade da presente invenção é um método de tratar uma doença ou distúrbio selecionado a partir de um distúrbio endócrino, distúrbio reumático, doença do colágeno, doença der- matológica, doença alérgica, doença oftálmica, doença das vias respirató- rias, doença hematológica, doença gastrointestinal, doença inflamatória, do- ença imune, doença neoplástica e doença metabólica que compreende ad- ministrar a um paciente em necessidade de tratamento uma quantidade te- rapeuticamente eficaz de um composto de acordo com a Reivindicação 1. Em uma modalidade preferível, a doença ou distúrbio é uma do-
ença inflamatória ou autoimune selecionado a partir de rejeição ao transplan- te de rim, fígado, coração, pulmão, pâncreas, medula óssea, córnea, intesti- no delgado, aloenxertos de pele, homoenxertos de pele, xenoenxerto de vál- vula cardíaca, doença do soro e doença enxerto vs. hospedeiro, artrite reu- matóide, artrite psoriática, esclerose múltipla, asma, doença inflamatória do intestino, doença de Crohn, colite ulcerativa, pioderma gangrenoso, lúpus eritematoso sistêmico, miastenía grave, psoríase, dermatite, dermatomiosite; eczema, seborréia, inflamação pulmonar, uveíte ocular, hepatite, doença de Graves, tireoidite de Hashimoto, tireoidite autoimune, síndrome de Behcet ou Sjorgen, anemia imunoemolítica ou perniciosa, aterosclerose, doença de Addison, insuficiência adrenal idiopática, doença poliglandular autoimune, glomerulonefrite, escleroderma, morféia, líquen plano, vitiligo, alopécia em áreas, alopécia autoimune, hipopituitarismo autoimune, síndrome de Guilla- in-Barre e alveolite; hipersensibilidade de contato, hipersensibilidade do tipo retardada, dermatite de contato, uticária, alergias de pele, alergias respirató- rias, febre do feno, rinite alérgica e enteropatia sensível ao glúten, osteoartri- te, pancreatite aguda, pancreatite crônica, síndrome da angústia respiratória aguda, síndrome de Sezary, reestenose, estenose e arterosclerose, hiper- plasia adrenal congênita, tireoidite não supurativa, hipercalcemia associada com câncer, artrite reumatóide juvenil, espondilite Ancilosante, bursite aguda e subaguda, tenosinovite não específica aguda, artrite gotosa aguda, ostero- artrite pós-traumática, sinovite de osteoartrite, epicondilite, cardite reumática agudo, pênfigo, dermatite herpetiforme bolhosa, eritema multiforme severo, dermatite esfoliativa, psoríase, dermatite seborréica, rinite alérgica sazonal ou perene, asma brônquica, dermatite de contato, dermatite atópica, reações por hipersensibilidade ao fármaco, conjuntivite alérgica, ceratite, herpes zos- ter oftálmica, irite e iridociclite, coriorretinite, neurite ótica, sarcoidose sinto- mática, quimioterapia de tuberculose pulmonar fulminante ou disseminada, púrpura trombocitopênica idiopática em adultos, trombocitopenia secundária em adultos, anemia hemolítica adquirida (autoimune), Ieucemias e Iinfomas em adultos, leucemia aguda de infância, colite ulcerativa, enterite regional, doença de Crohn, síndrome de Sjogren, vasculite autoimune, esclerose múl- tipla, miastenia grave, sépsis e doença pulmonar obstrutiva crônica.
Em ainda uma modalidade mais preferida, a doença ou distúrbio é selecionado a partir de rejeição ao transplante, artrite reumatóide, artrite psoriática, esclerose múltipla, asma, doença inflamatória do intestino, lúpus sistêmico, eritematose e psoríase.
Além disso, de acordo com a presente invenção um método de tratar uma doença associada com transcrição induzida por NF-κΒ e/ou indu- zida por AP-1 (particularmente transcrição induzida por AP-1) é fornecido em que um composto de fórmula (I) da invenção é administrado a um paciente em risco de contrair a doença em uma quantidade terapeuticamente eficaz para induzir a transrepressão de NHR da transcrição induzida por NF-kB e/ou induzida por AP-1 (particularmente transcrição induzida por AP-1), des- se modo tratando a doença.
Outros agentes terapêuticos, tais como aqueles descritos a se- guir, podem ser empregados com os compostos da invenção nos métodos presentes. Nos métodos da presente invenção, tal(ais) outro(s) agente(s) terapêutico(s) pode(m) ser administrado(s) antes de, simultaneamente com ou depois da administração do composto(s) da presente invenção.
Em uma modalidade particular, os compostos da presente in- venção são úteis para o tratamento dos distúrbios exemplares acima men- cionados independente de sua etiologia, por exemplo, para o tratamento de rejeição ao transplante, artrite reumatóide, doença inflamatória do intestino e infecções virais.
Em ainda outra modalidade, combinações farmacêuticas são consideradas compreendendo um composto de acordo com a Reivindicação 1, um enantiômero, diastereômero ou tautômero ou um éster de pró-fármaco deste, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e um imunossupressor, agente anticâncer, um agente antiviral, agente antiinflamatório, um agente anti-fúngico, um antibiótico, agente de hiperproliferação anti-vascular, um agente antidepressivo, agente redutor de lipídio, um agente modulador de lipídio, agente antidiabético, um agente anti-obesidade, agente anti- hipertensivo, um inibidor de agregação de plaqueta, e/ou agente anti- osteoporose, em que o agente antidiabético é 1, 2, 3 ou mais de uma bigua- nida, uma sulfonil uréia, um inibidor de glicosidase, um agonista de PPAR γ, um agonista dual de PPAR α/γ, um inibidor de SGLT2, um inibidor de DP4, um inibidor de aP2, um sensibilizador de insulina, um peptídeo-1 semelhante ao glucagon (GLP-1), insulina e/ou uma meglitinida, em que o agente anti- obesidade é um agonista beta 3 adrenérgico, um inibidor de lipase, um inibi- dor de re-captação de serotonina (e dopamina), um agonista do receptor da tireóide, um inibidor de aP2 e/ou um agente anoréxico, em que o agente re- dutor de lipídeo é um inibidor de MTP, um inibidor de HMG CoA reductase, um inibidor de esqualeno sintetase, um derivado de ácido fíbrico, um supra- regulador de atividade de receptor de LDL, um inibidor de Iipoxigenase ou um inibidor de ACAT, em que o agente anti-hipertensivo é um inibidor de ACE1 antagonista de receptor de angiotensina II, inibidor de NEP/ACE, blo- queador do canal de cálcio e/ou bloqueador β-adrenérgico.
Combinações mais preferidas são aquelas em que o agente an- tidiabético é 1, 2, 3 ou mais dentre metformina, gliburida, glimepirida, glipiri- da, glipizida, clorpropamida, gliclazida, acarbose, miglitol, pioglitazona, trogli- tazona, rosiglitazona, insulina, GI-262570, isaglitazona, JTT-501, NN-2344, L895645, YM-440, R-119702, AJ9677, repaglinida, nateglinida, KAD1129, AR-H039242, GW-409544, KRP297, AC2993, LY315902, P32/98 e/ou NVP- DPP-728A, em que o agente anti-obesidade é orlistate, ATL-962, AJ9677, L750355, CP331648, sibutramina, topiramato, axokine, dexanfetamina, fen- termina, fenilpropanolamina, e/ou mazindol, em que o agente redutor de lipí- dio é pravastatina, lovastatina, sinvastatina, atorvastatina, cerivastatina, flu- vastatina, itavastatina, visastatina, fenofibrato, genfibrozil, clofibrato, avasi- miba, TS-962, MD-700, colestagel, niacina e/ou LY295427, em que o agente anti-hipertensivo é um inibidor de ACE que é captopril, fosinopril, enalapril, lisinopril, quinapril, benazepril, fentiapril, ramipril ou moexipril; um inibidor de NEP/ACE que é omapatrilate, ácido [S[(R*,R *)] -hexaidro-6-[(2-mercapto-1- oxo-3-fenilpropil)amino]-2,2-dimetil-7-oxo-1 H-azepine-1 -acético (gemopatrila- te) ou CGS 30440;
um antagonista de receptor de angiotensina Il é irbesartana, Io-
sartana ou valsartana; besilato de anlodipina, HCI de prazosina, verapamil, nifedipina, nadolol, propranolol, carvedilol, ou HCI de clonidina, em que o inibidor de agregação de plaqueta é aspirina, clopidogrel, ticlopidina, dipiri- damol ou ifetrobam;
o imunossupressor é uma ciclosporina, micofenolato, beta inter-
ferona, desoxispergolina, FK-506 ou Ant.-IL-2;
o agente anti-câncer é azatiprina, 5-fluorouracel, ciclofosfamida, cisplatina, metotrexato, tiotepa, ou carboplatina;
o agente anti-viral é abacavir, aciclovir, ganciclovir, zidanocina, ou vidarabina; e
o fármaco anti-inflamatório é ibuprofeno, celecoxibe, rofecoxibe, aspirina, naproxeno, cetoprofeno, diclofenaco sódico, indometacina, piroxi- cam, prednisona, dexametasona, hidrocortisona, ou diacetato de triancinolo- na.
A invenção pode ser incorporada em outras formas específicas sem afastar-se do espírito ou atributos essenciais destes. Esta invenção da mesma forma abrange todas as combinações de aspectos alternativos e modalidades da invenção notadas aqui. Entende-se que quaisquer e todas as modalidades podem ser empregadas juntamente com qualquer outra mo- dalidade para descrever as modalidades adicionais da presente invenção. Além disso, quaisquer elementos de uma modalidade são pretendidos ser combinados com quaisquer e todos os outros elementos de quaisquer das modalidades para descrever modalidades adicionais. MÉTODOS DE PREPARAÇÃO
Os compostos da presente invenção podem ser sintetizados por muitos métodos disponíveis por aqueles versados na técnica de química or- gânica. Esquemas sintéticos gerais para preparar compostos da presente invenção são descritos abaixo. Estes esquemas são ilustrativos e não são pretendidos limitar as possíveis técnicas alguém versado na técnica pode utilizar para preparar os compostos descritos aqui. Métodos diferentes para preparar os compostos da presente invenção serão evidentes por aqueles versados na técnica. Adicionalmente, as várias etapas na síntese podem ser realizada em uma seqüência alternada para produzir o composto desejado ou compostos. Exemplos de compostos da presente invenção preparados por métodos descritos nos esquemas gerais são determinados nas prepara- ções e seção de exemplos mencionada em seguida. Compostos de exemplo são tipicamente preparados como misturas racêmicas. Preparação de e- xemplos homoquirais podem ser realizados por técnicas conhecidas a al- guém versado na técnica. Por exemplo, compostos homoquirais podem ser preparados por separação de produtos racêmicos por HPLC preparativa de fase quiral. Alternativamente, os compostos de exemplo podem ser prepara- dos por métodos conhecidos para produzir produtos enantiomeroicamente enriquecidos. Estes incluem, porém não são limitado a, a incorporação de funcionalidades auxiliares quirais em intermediários racêmicos que servem para controlar a diastereosseletividade de transformações, fornecendo pro- dutos enantio-enriquecidos na clivagem do auxiliar quiral. ESQUEMA 1
Condensação de ácido carboxílico Il com amina Ill para formar o produto I
NHR11Z
alkylation.acylation,
sulfonylation.arylation
Legenda das figuras
- alquilação
- acilação
- sulfonilação - arilação
O Esquema 1 ilustra a preparação de compostos título da inven- ção (I) a partir de ácidos carboxílicos intermediários II. As amidas I podem ser preparadas a partir de Il por muitas das maneiras miríades conhecidas para preparar carboxamidas pela condensação desidrativa de ácidos carbo- xílicos e aminas. Por exemplo, condensação de ácido Il com amina (NR11Z, Ill onde Ri1 = H, alquila, cicloalquila, alcóxi, dialquilamino, arila ou heteroari- la) pode ser realizada por tratamento de Il com um reagente de ativação, tal como uma carbodiimida solúvel em água (EDC), na presença de um N- hidróxi triazol (HOAt ou HOBt, ou similar) e amina na presença de base (pre- ferivelmente trietilamina, diisopropiletilamina, ou similar) em um solvente a- prótico polar apropriado (Ν,Ν-dimetilformamida, acetonitrilo, diclorometano, ou similar). O ácido carboxílico Il pode da mesma forma ser convertido em um cloreto de ácido por tratamento com um agente de cloração apropriado (cloreto de tionila, cloreto de oxalila, ou similar). Similarmente, Il pode ser convertido em um fluoreto de acila sob exposição a um agente de fluoração (tal como fluoreto cianúrico). Condensação do haleto de acila (cloreto ou flu- oreto) com a amina Ill (tipicamente realizada na presença de uma base tal como piridina ou trietilamina em um solvente aprótico) pode em seguida for- necer a amida Ia. Em casos onde Rn = H (isto é, Ill = NH2Z), o produto ime- diato de condensação de Il e Ill (Ia, Rn = H) pode ser convertido em Ib (Rn = alquila) por tratamento de Ia com um agente de alquilação (haleto de alqui- la, sulfonato de alquila, ou similar) na presença de uma base (carbonato de césio, hidreto de sódio, ou similar). Ia (Rn = H) pode ser convertido em Ib (R11 = C(0)alquila, C02alquila) por tratamento com uma base forte (hidreto de sódio, diisopropil amida de lítio, ou similar) seguido por acilação com um reagente de acilação apropriado (um cloreto ácido, cloroformato, ou similar). Similarmente, sulfonilação pode ser realizada por tratamento com uma base e haleto de sulfonila para fornecer Ib (Rn = S02arila ou S02alquila). Arilação de Ia para produzir Ib (Rn = arila) pode da mesma forma ser realizada por N-arilação catalisada por paládio de amidas (veja, por exemplo, Yin, J.,; Bu- chwald S. Org. Lett. 2000, 2, 1101-1104 e referências citadas aqui) ou a ari- lação promovida por cobre de amidas com ácidos aril borônicos ou arilsilo- xanos (veja, por exemplo, Lam, P. e outros Sinlett 2000, 674-676).
O Esquema 2 ilustra vários métodos para a preparação do ácido carboxílico intermediário II. A cetona intermediária IV pode ser reduzida a álcool V por tratamento com um agente de redução (tipicamente um hidreto de metal tal como boroidreto de sódio em metanol ou hidreto de alumínio de lítio em éter dietílico ou THF). Em um modo de preparação, o álcool pode ser condensado com ácido malônico para produzir, depois da descarboxilação de um ácido dicarboxílico intermediário putativo, o intermediário desejado Il (Jones e outros J. Am. Chem. Soe. 1948, 70, 2843; Beylin e outros Tetrahe- dron Lett. 1993, 34, 953-956.). O álcool V pode da mesma forma ser tratado com um silil ceteno acetal, representado por VI. Em casos onde Rg — R-io R50 = R51 = Me, Vl pode ser obtido a partir de fontes comerciais. A conden- sação de V (J2 = J3 = ligação) com Vl para produzir Vll geralmente requer a presença de um ácido de Lewis, tal como eterato de trifluoreto de boro, te- tracloreto de titânio, ou similar e é melhor realizado em um solvente polar, aprótico tal como diclorometano. Saponificação de éster Vll para Il pode ser realizada com hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio em água na pre- sença de co-solventes tal como metanol, THF1 e/ou DMSO. Em casos onde R9 = R10 = alquila, a hidrólise de éster Vll é melhor realizada em temperatura elevada (geralmente 80°C durante tempos prolongados (> 5h). ESQUEMA 2
Preparação de ácidos carboxílicos Il a partir de cetonas IV
O OH
-¾¾: - -¾¾: * ΚΓ"
R3 R4 Re R3 R4 Re
Vl
IV V
R50 = H or alkyl R5I = H or alkyl
R10
R9V^0r*1 R\1 J2'^J3 Rs
An a fe*
R3 R4 1 Re
Vll R51 = alkyl
saponification
Il R51 = H
rv
nification
L— |
IV
+ R9t^OR51
R1O IX
R51 = H or alkyl
Base
R3 R4
(R51 = H)
(R51 = alkyl)
Vll
Legenda das figuras - alquila
- saponificação
- e/ou
- ácido de Lewis
A cetona IV pode da mesma forma ser condensada com um
enolato derivado de éster IX (R51 = alquila), preparado por tratamento de IX com uma base apropriada (diisopropil amida de lítio, hexametildissilizano de lítio ou potássio ou similar) em temperatura baixa (-78°C a O0C, para produ- zir éster X. Um ácido carboxílico intermediário X (R51 = H) pode da mesma forma ser preparado primeiro tratando-se um ácido carboxílico IX (R50 = H) com pelo menos dois equivalentes de uma base forte (preferivelmente diio- sopropil amida de lítio ou dietil amida de lítio) para gerar um diânion de eno- diolato. Geração do enodiolato é preferivelmente realizada a O0C a 55°C. Condensação do enodiolato preparado in situ com cetona IV pode em segui- da produzir o ácido de hidróxi X (R51 = H). Em casos onde um ou ambos dentre J2, J3 = alquileno, o álcool intermediário X pode facilmente desidratar- se para produzir os intermediários insaturados XII e/ou XI. A desidratação pode ocorrer espontaneamente por exposição de X (J2, J3 = alquileno) em condições ácidas, tal como ácido aquoso ou ácido de Lewis (trifluoreto de boro, tetracloreto de titânio, ou similar). As olefinas intermediárias Xl e Xll podem ser reduzidas para produzir para éster Vll (R51 = alquila) sob hidro- genação catalítica (tipicamente paládio em carbono na presença de gás de hidrogênio) que pode ser saponificada como descrito acima para preparar ácido carboxílico II. Alternativamente, em casos onde olefinas Xl e Xll são ácidos carboxílicos (R51 = H), hidrogenação catalítica (tipicamente paládio em carbono na presença de gás de hidrogênio) pode diretamente fornecer o ácido carboxílico II. Em casos onde desidratação de álcool X para Xl e/ou Xll não ocorre espontaneamente, X (R51 = H) pode ser reduzido a II. A reação é preferivelmente realizada com um silano (tipicamente trietilsilano) na presen- ça de um ácido prático (tipicamente ácido trifluoroacético). O éster X (R51 = alquila) pode da mesma forma ser reduzido a éster Vll sob as mesmas con- dições empregadas para conversão de X para II. Éster Vll pode ser hidroli- sado para ácido Il sob condições descritas acima.
A cetona IV pode da mesma forma ser tratada com silil ceteno acetal Vl para fornecer o éster de hidróxi X (R51 = alquila). A condensação é melhor realizada na presença de um ácido de Lewis (eterato de trifluoreto de boro, ou similar) em diclorometano a 0°C. Éster de hidróxi X pode ser isola- do, ou, alternativamente, redução in situ ao éster pode ser realizada VII. Em casos onde qualquer um ou mais dentre RrR4 = OH1 adição de trietilsilano à mistura reacional contendo o éster de hidróxi não isolado X pode produzir o éster VII. Alternativamente, adição de um ácido prático forte (tipicamente ácido trifluoroacético) e trietilsilano à mistura reacional contendo éster de hidróxi não isolado X podem fornecer éster VII. Conversão de éster Vll para ácido carboxílico Il pode em seguida ser realizada como descrito acima.
A síntese de exemplos com base em xanteno hidroxilados e de- rivados é descrita no Esquema 3. 3-Hidróxi-9H-xanten-9-ona Xlll ("Sieber linker", Sieber P. Tetrahedron Lett., 1987, 28, 6147-6150) pode ser converti- do em éster XIV por tratamento com um silil ceteno acetal (por exemplo, (1- metóxi-2-metilprop-1-enilóxi)trimetilsilano, onde Rg = Ri0 = Me) na presença de um ácido de Lewis apropriado (preferivelmente eterato de trifluoreto de boro) em diclorometano a O0C. Adição subsequente de um agente de redu- ção (preferivelmente trietilsilano) pode produzir o metil éster XIV. O grupo hidroxila fenólico de XIV pode ser derivado por vários meios diferentes. Tra- tamento de XIV com um reagente de triflação (anidrido tríflico, PhNTf2, ou similar) na presença de uma base adequada (trietilamina, piridina, ou similar) pode produzir um triflato de arila XV que pode sofrer reações de acoplamen- to cruzado mediadas por metal. Por exemplo, acoplamento de Suzuki pode ser realizado por tratamento de XV com um ácido aril borônico ou éster de boronato de arila na presença de um catalisador de paládio (tetracis trifenil- fosfina paládio, ou similar) e uma base aquosa (carbonato de potássio, car- bonato de sódio, fosfato de potássio ou similar) em um solvente apropriado ou combinação de solvente (DMF, tolueno/etanol, 1,4-dioxano ou similar) em temperatura elevada (tipicamente 100°C pode fornecer um metil éster de intermediário arilado XVI. (Ri = arila). O triflato pode da mesma forma sub- meter-se a uma variedade de outras reações de acoplamento cruzado medi- adas por metal conhecidas por alguém versado na técnica (Veja, por exem- plo, Meijere, A., & Diederich, F. (2004). Metal-Catalyzed Cross-Coupling Re- actions. (2a ed.): John Wiley & Sons). Saponificação do éster XVI sob condi- ções descritas acima para a preparação de Il de VII, seguido por condensa- ção sob as condições descritas acima para a preparação de Ia de Il pode produzir produtos de xanteno XVII. O éster de fenol XIV pode da mesma forma ser hidrolisado para ácido carboxílico XVIII sob condições descritas acima para a preparação de Vll de II. Amida XIX pode em seguida ser pre- parada como descrito acima para a preparação de Ia de II. A amida XVII po- de da mesma forma ser preparada a partir da amida XIX por conversão para um derivado de triflato como descrito acima para a preparação de XV de XIV seguido por acoplamento cruzado catalisado por paládio como descrito aci- ma para a preparação de XVI de XV. ESQUEMA 3
Preparação de xantenos fenólicos e seus derivados
o
—► XVll
XXb Rp =MEM
RioJuC(O)NZR11
O
XXIIIa Rp = alkyl
XXIIIb Rp = MEM
XIX
Legenda das figuras - alquila
3-Hidróxi-9H-xanten-9-ona ("Sieber linker") (XIII) pode ser con- vertido ao alquil éter correspondente XXa ou (2-metoxietóxi)metila (MEM) éter XXb por tratamento com uma base apropriada (tipicamente hidreto de sódio) em um solvente polar aprótico (tipicamente DMF) na presença de um haleto de alquila (tipicamente um haleto primário tal como iodometano) ou MEM-CI. Os ácidos de hidróxi XXIa e XXIb podem ser preparados como descrito acima para a preparação de X (R51 = H). Redução como descrita acima para a preparação de Il diretamente de X pode em seguida produzir XXIIa ou XXIIb, que pode ser convertido em XXIIIa ou XXIIIb sob as condi- ções descritas acima para a preparação de 1a de II. XXIIIa pode ser conver- tido em fenol XIX por tratamento com tiofenol ou 2-aminotiofenol na presen- ça de uma quantidade de estoiquiométrica de carbonato de potássio em N- metil-pirrolidinona em temperatura alta (tipicamente 200°C - 205°C em um reator de microonda) (veja Chakraborti, e outros J. Org. Chem. 2002, 67, 6406-6414). ESQUEMA 4
Preparação de derivados de xanteno não fenólicos substituídos
Me
XXIV
R,
where Rx = CO2H
kX =
XXVII where Rx = C(O)NR23R215
XXVa Rs= OTf
XXVI R5 = aryl, heteroaryl
XXVb *-Bx
O
XXVa Rs = OTf
XXVc R5 = CN'
XXVd R5 = CO2H'
XXVe Rs = CONR R'
H
XXVe R5 = XXV8 R5 = NHC(O)OR
Legenda das figuras
- ondo
- arila
- heteroarila Em uma modalidade, compostos de exemplo representados por XIX podem ser convertidos a compostos de exemplo representados por XXIV (Esquema 4). Desse modo, tratamento de XIX com um isocianato de alquila ou arila na presença de uma base não nucleofílica (preferivelmente Ν,Ν-diisopropiletil amina) em um solvente polar, aprótico (preferivelmente 1,4-dioxano), preferivelmente em temperatura ambiente pode fornecer XXIV. Intermediário XXV onde R5 é triflato ou nonoflato (ONf) pode ser convertido em xanteno arilado XXVI por acoplamento de Suzuki com um boronato de arila apropriado. Por exemplo, tratamento de XXV com qualquer ácido aril borônico, sal de trifluoroborato de arila, ou boronato de arila (por exemplo, boronato de arila pinacol) na presença de um catalisador de paládio (0) (pre- ferivelmente tetracistrifenilfosfina paládio (0)) e base (preferivelmente, car- bonato de sódio aquoso, carbonato de potássio, fosfato de potássio ou simi- lar) em um sistema de solvente tipicamente empregado para reações de a- coplamento de Suzuki (tal como tolueno/etanol, água/DMF ou similar) pode fornecer XXVI. Alternativamente, XXV pode ser convertido em um éster de boronato (por exemplo, boronato de pinacol XXVb) por tratamento com um catalisador de paládio (tipicamente dicloreto de 1,1 '-bis (difenilfosfi- no)ferroceno-paládio (II)) na presença de uma fonte de boro (preferivelmente bis (pinacolato)diboro) na presença de uma base (preferivelmente acetato de potássio). Conversão de XXVb em XXVI pode ser realizada por acoplamento cruzado com um haleto de arila ou heteroarila sob condições de Suzuki co- mo descrito acima para a conversão de XXV para XXVI. Onde XXVI é ane- xado com um grupo ácido carboxílico, conversão em uma carboxamida (XX- VII) pode ser realizada sob qualquer número das condições típicas para condensação desidrativa de aminas e ácidos carboxílicos, por exemplo, co- mo descrito para a conversão de Il em Ia. O triflato (ou nonflato) XXVa pode da mesma forma ser convertido em nitrilos XXVc por métodos para cianação catalisada por paládio de haletos de arila (Sundmeier, M. e outro, Eur. J. I- norg. Chem. 2003, 3513). Por exemplo, tratamento de XXVa com uma fonte de cianeto (tipicamente cianeto de zinco) na presença de um catalisador de paládio (tipicamente tetracis trifenilfosfina paládio (0)) em um solvente polar (tipicamente DMF) em temperatura elevada (tipicamente 120°C) fornece ni- trilos XXVc. Os nitrilos XXVc podem ser hidrolisados para fornecer ácidos carboxílicos XXVd por tratamento com peróxido de sódio em água. Conden- sação de ácidos XXVd com aminas primárias ou secundárias (como descrito para conversão de Il a Ia) pode fornecer carboxamidas XXVe. Os nitrilos XXVc podem ser convertidos em tetrazóis XXVf por condensação com uma fonte de azida (preferivelmente azida de sódio) na presença de um ácido (preferivelmente cloreto de amônio ou trimetilsilil azida ou óxido de tributil estanho). Os ácidos carboxílicos XXVd podem da mesma forma ser conver- tidos em carbamatos XXVg por redisposição de Curtius. Desse modo, con- versão para XXVd para uma acil azida (tipicamente realizada por exposição a difenilfosforil azida), na presença de uma amina terciária (tipicamente trieti- lamina), com aquecimento, seguido extinguindo-se com um álcool, pode produzir carbamatos XXVg. Exemplos com base em Azaxanteno podem ser preparados co-
mo ilustrado no Esquema 5. 5/-/-Cromeno[2,3]piridin-5-ona XXVIII (comerci- almente disponível ou preparado da maneira descrita por Villani e outro, J. Med. Chem. 1975, 18, 1) pode ser reduzido ao álcool correspondente XXIX sob tratamento com boroidreto de sódio em metanol anidroso como descrito por Bristol, e outros (J. Med. Chem., 1981, 24, 1010-1013). Tratamento de XXIX com o acetal de trimetil silil ceteno de isobutirato de metila como des- crito acima para a preparação de Vll a partir de V pode produzir o éster XXX. Hidrólise do éster como descrito acima para a preparação de Il a partir de VII, seguido por amidação como descrito para a preparação de Ia a partir de Il e Ill pode fornecer as amidas de azaxanteno XXXI. Alternativamente, oxi- dação de XXX pode ser realizada sob condições para a preparação de N- óxidos de piridina (preferivelmente mCPBA em diclorometano) para produzir o N-óxido XXXII, que pode em seguida ser tratado com um reagente de clo- ração apropriado (preferivelmente oxicloreto fosforoso, POCI3, na ausência de um co-solvente) para produzir o cloroazaxanteno XXXIII. Saponificação de XXXIII para ácido carboxílico XXXIV pode ser realizado sob condições descritas acima para a preparação de Vll a partir de II, preferivelmente na 10
15
ausência de DMSO. Condensação de XXXIV com uma amina (NHR12R13) em temperatura elevada (tipicamente 130°C) pode fornecer XXXVa (Esque- ma 6, R5 = NR12R13). Alternativamente, acoplamento de Suzuki a partir de XXXIV com um ácido aril borônico adequado ou boronato de arila como des- crito acima para a preparação de XVI a partir de XV pode fornecer XXXVb. XXXVa e XXXVb podem ser convertidos em XXXVIa ou XXXVIb, respecti- vamente, seguindo as condições descritas acima para a preparação de Ia a partir de Il e III. O ácido carboxílico XXXIV pode da mesma forma ser con- vertido em amida XXXVII como descrito acima para a preparação de Ia a partir de Il e III. Arilação como descrito acima para a preparação de XVI a partir de XV pode fornecer XXXVIb. Quaisquer dos intermediários racêmicos XXX - XXXVII ou compostos de exemplo podem ser separados em enantiô- meros purificados, únicos por quaisquer dos vários métodos conhecidos a alguém versado na técnica. ESQUEMA 5
Preparação de 5/-/-cromeno[2,3-£>1piridinas
XXXIIl ESQUEMA 6
Elaboração de 2-cloro-5H-cromenof2,3-fe1piridinas
XXXVII XXXIV
XXXVIb R5 = aryl XXXVb R5 = aryl
XXXVII -- XXXVIc R5 = * R
XXXVII -► XXXVIdR5 = CN
XXXVII -- XXXVIeR5 = C(O)NR1R2
XXXVII -- XXXVIfR5 = C(O)CH3
R1x R3 R1 R3 XXXVII -- XXXVIgR5= )={ --XXXVIhR5= (-H
R2 * H R2
O cloreto XXXVII (Esquema 6) pode da mesma forma submeter- se ao acoplamento cruzado de Sonagashira ou Stevens-Castro com alqui- nas na presença de um catalisador de paládio (preferivelmente cloreto de bis (trifenilfosfina)-paládio (II) com iodeto cuproso catalítico na presença de uma base de amina secundária impedida (preferivelmente diisopropilamina) para produzir alquinas XXXVIc. XXXVII pode da mesma forma ser convertido em nitrilos XXXVId, como descrito para a preparação de XXVc a partir de XXVa. XXXVII pode da mesma forma ser convertido em amidas XXXVIe em um procedimento de duas etapas envolvendo hidrólise inicial por hidróxido (tipi- camente hidróxido de potássio) para produzir um ácido carboxílico (Rs = CO2H) que pode em seguida ser condensado com aminas primárias ou se- cundárias como descrito para a preparação de Ia a partir de Il para produzir carboxamidas XXVIe. XXXVII pode da mesma forma ser convertido em ce- tonas XXXVIf como descrito por Jean-Yves Legros e outros (Tetrahedron 2001, 57, 2507). Tratamento de XXXVII com boronatos de alquenila (ou sal de trifluoroborato) sob condições descritas para a preparação de XXXVIb a partir de XXXVII pode proporcionar compostos de exemplo de alquenila (XXXVIg). Hidrogenação de XXXVIg pode ser realizada com um catalisador de paládio (preferivelmente paládio em carvão) sob uma atmosfera de hidro- gênio para proporcionar compostos de alquila correspondentes XXXVIh. ESQUEMA 7
Preparação de 5/-/-cromeno[2.3-b1piridinas substituídas por carbamoíla, uréia e amino
XXXVIi R5 = NH(P-OMe)Bn XXXVIl R5 = NHC(O)R
5H-cromeno[2,3-b]piridinas substituídas por carbamoíla, amino e uréia podem ser preparados como mostrado no Esquema 7. Desse modo, o aquecimento de uma solução de p-metóxi benzilamino-substituído XXXVIi (preparado como descrito acima para a preparação de XXXVIa) em ácido trifluoroacético (preferivelmente a 50°C) pode fornecer aminas XXXVIj. As aminas XXXVIj podem ser convertidas em uréias XXXVIk primeiro tratando- se com um reagente de carbonilação (tal como cloroformato de fenila) na presença de uma base (preferivelmente piridina) para proporcionar interme- diários carbamoilados (R5 = NHC(O)OPh) que, sem isolamento, pode em seguida ser condensado com aminas, com aquecimento (tipicamente a 100°C). As aminas XXXVIi podem da mesma forma ser convertidas em ami- das XXXVII por acilação com um reagente de acilação apropriado (haleto de ácido, ou outro ácido carboxílico adequadamente ativado como descrito para a preparação de Ia a partir de II), seguido por clivagem do grupo p- metoxibenzila como descrito para a preparação de XXXVIj a partir de XXX- Vli.
R9JlI0CONZR11
XXXVIj R5 = NH2
XXXVIk R5 = NHC(O)NHR 2-(Fenila para-substituída)-5H-cromeno[2,3-ò]piridinas podem ser também elaboradas como descrito no Esquema 8. Fenóis XXXVIm (Rx = OH) podem ser alquilados sob condições de Mitsunobu (Síntese 1, 1981). Desse modo, o tratamento de XXXVIm com um álcool (RiOH) na presença de uma fosfina (preferivelmente, trifenilfosfina) e um diazodicarboxilato de alquila (preferivelmente azodicarboxilato de diisopropila ou dietilazodicarbo- xilato) em tetraidrofurano pode fornecer éteres XXXVIn. Tioéteres (por e- xemplo, XXXVIo, Rx = SMe) podem ser oxidados em sulfóxidos ou sulfonas (XXXVIp) por tratamento com quaisquer de vários oxidantes, incluindo ácido m-cloroperbenzóico. Ácidos carboxílicos (XXXVIq) podem ser convertidos em benzamidas (XXXVIr) utilizando muitos métodos miríades para a conver- são de ácidos benzóicos para benzamidas. Preferivelmente, tratamento de XXVIq com reagente(s) de ativação (tipicamente HOBt na presença de uma carbodiimida tal como EDCI) na presença de base de amina terciária (tipi- camente trietilamina ou diisopropiletilamina) e aminas primárias ou secundá- rias em um solvente polar, aprótico (tipicamente acetonitrilo ou DMF) produz benzamidas XXXVIr. Aldeído XXXVIs pode ser convertido em álcool XXXVIt por redução com um agente de redução apropriado (boroidreto de sódio, ou similar) ou por tratamento com um nucleófilo organometálico (alquil ou aril lítio, reagente de Grignard, ou similar). Similarmente, cetonas XXXVIv po- dem ser condensadas com nucleófilos organometálicos para fornecer álcoois terciários XXXVIv. ESQUEMA 8
Elaboração de 5/-/-cromenoí2.3-iblpiridinas substituídas porfenila
XXXVlm Rx = OH XXXVIo Rx = SMe XXXVlq Rx = CO2H XXXVIs Rx = CHO XXXVIu Rx = C(O)Me
25
XXXVIn Rx = ORy XXXVIp
Rx = S(O)nMe where η = 1,2
XXXVIr XXXVIt Rx = CH(OH)R XXXVIv Rx = C(OH)R2aR2b
Rx = C(O)NR2aR20 Esquema 9 ilustra vários métodos clássicos para sintetizar in- termediários reativos XXXVIII - XLIII que são em seguida utilizados para formar heterociclos XLIV e XLV (NHRuZ). Esquema 5, reação (1) mostra condições típicas para alfa brominação para uma cetona. Neste caso especí- fico, brominação ocorre primeiro na posição benzílica e em seguida na posi- ção Re-substituída desejada. Utilizando o procedimento de Chi e outros (Org. Lett. 2003, 5, 411-414), dibrominação seguida por desbrominação com ace- tona produz a alfa-bromocetona desejada XXXVIII.
Esquema 5, reação (2) é a mesma transformação como reação (1) porém quando a posição benzílica é substituída com R4 e R51 brominação ocorre seletivamente ou exclusivamente na posição desejada para produzir estrutura XXXIX.
Esquema 5, reação (3) é um resumo do método de Takano (He- terocycles 1989, 29, 1861-1864; da mesma forma veja Zhao e outros Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 6, 2531-2539) que descreve o uso de cupratos para abrir epicloroidrina para formar cloroidrinas. Deveria ser notado que reagen- tes de Grignard eles abrem epóxidos na presença ou ausência de sais de cobre (veja, Mazzocchi e outros Synth Commun. 1986, 309-312; Eur. J. Med. Chem. 1979, 14, 165-170). Oxidação da cloroidrina utilizando periodinano de Dess-Martin ou outro oxidante adequado produz a clorometilcetona desejada XL.
Outro método de formar clorometilcetonas é mostrado no Es- quema 5 reação (4). Litiação de grupos metila ativados utilizando butillítio seguido por reação com cloroacetilcloreto (ou cloroacetato de etila, Khim. Geterot. Soed. 1986, 6, 802-809) diretamente fornece o intermediário de clo- rometilcetona XLI.
Esquema 5, reação (5) mostra o método de Nugent e outros (J. Org. Chem. 2004, 69, 1629-1633) utilizando metilida de dimetilsulfoxônio para nucleofilicamente adicionar ésteres formando ilidas de β-ceto enxofre reativas XLII.
Ultimamente, um procedimento de homologação de ácido am- plamente utilizado mostrado no Esquema 5 reação (6) envolve a conversão de um ácido carboxílico em um anidrido misto (ou cloreto de ácido) seguido por tratamento com diazometano e em seguida HCI para formar a clorometil- cetona XLIII.
Intermediários reativos XXXVIII - XLIII podem ser tratados com tiouréia com ou sem ácido adicionado para produzir os 2-aminotiazóis substi- tuídos desejados XLIV. Síntese de 2-aminoimidazóis substituídos XLV é me- lhor realizada utilizando o procedimento de Little e Webber (J. Org. Chem. 1994, 59, 7299-7305) utilizando N-acetilguanidina como o nucleófilo seguido por hidrólise de ácido do grupo acetila. ESQUEMA 9
Preparação de 2-aminotiazóis e 2-aminoimidazóis
Ill = NHR11Z = H2N—
(1)
.Z2 Xx = S1N
R2 R3
O 4 o
Br2 π acetone π ,
* ----ss=— 6r^z
Rn Br Rn xxxviii
° Br °
(2) Rn X/Z2 --—► Br
(4) R2
1) BuLi
(5) RO Z2
N 2) chloroacetyl
chloride
O Me3SOCI
KOtBu , ,
R2 R3 R2 R3 XLII
1) iBuOCOCI Q
li 2 OrSOCI2 η
Λ 2) CH2N2 7\
R2 R3 3) HCI R2 R3
XLIII
O
HO
R2 R3 Rn R2 R3
XXXIX
o RingA-cuprate °H oxidant
(3) -- CK Λ /Z2 -- Cl
υι or RingA-MgBr ^^
O
XL
R8 Rz R3
XXXVIII-XLIII O
J = Cl, Br1
thiourea
EtOH
1) N-acetyl- guanidine
2) aq HCI
H2N^
S___-Rn
R2 R3 XLiv
R2 R3
XLV Legenda das figuras
- acetona
- refluxo
- cuprato - oxidante
- cloreto de cloroacetila
- tiouréia
- N-acetil guanidina
Λ
Z é um anel de cicloalquila, cicloalquenila, cicloeteroalquila, ari- Ia, ou heteroarila;
R2 e R3 são independentemente a cada ocorrência hidrogênio, halogênio, hidróxi, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, ciano, nitro, NReRf1 ou CHO;
ou R2 e R3 combinam para formar =O ou uma ligação dupla, em que a ligação dupla é substituída por hidrogênio, arila, alquila, alquenila, al- quinila, alcóxi, amino, amino substituído, alcoxialquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, heteroarila, cicloeteroalquila, heteroarilalquila, cicloete- roalquilalquila, cicloalquila, ou cicloalquilalquila;
Re e Rf são independentemente a cada ocorrência selecionados a partir de hidrogênio, arila, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, amino, amino substituído, alcoxialquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, heteroarila, cicloeteroalquila, heteroarilalquila, cicloeteroalquilalquila, cicloalquila e ciclo- alquilalquila, contanto Re e Rf não sejam ambos o alcóxi ou amino;
ou Re e Rf a cada ocorrência podem ser empregados juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados para formar um anel de heteroarila ou cicloeteroalquila de 5, 6 ou 7 membros contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos que podem ser Ν, O ou S.
Duas outras sínteses de 2-aminoimidazóis são listadas no Es- quema 10 abaixo. No Esquema 10, reação (1), um aminometilcetona é con- densada com cianamida para formar uma guanidinometilcetona intermediá- ria que sofre desidratação sob tratamento com HCI (veja, Lancini e Lazzari, J. Het. Chem. 1966, 3, 152-154) para formar composto XLVI. Aminometil cetonas podem ser sintetizadas a partir dos intermediários reativos XXXVIII- XLIII (Esquema 5) utilizando procedimentos padrões conhecidos a alguém versado na técnica. ESQUEMA 10
Síntese adicional de 2-aminoimidazóis
o H
o 1) H2N-CN N^1
-- H2NH 1 7
2) HCI N-^xzz
(1) H2N
(2) H2NH 1 N
1)
H
2) CBZ-CI
XLVI
Pd/C, H2
CBZ Ν
HN Ή
N
Pd/C,
ammonium formate
H2N-<\
OH
OH
XLVII
3) oxidant
4) Pd/C, H2
H2N^
O
XLVIII
Legenda das figuras - oxidante - formato de amônio
Esquema 10 (acima) detalha o procedimento de Horne e outros (Tetrahedron. Lett. 1993, 34, 6981-6984) para preparar 2-aminoimidazóis substituídos. 2-aminoimidazóis comercialmente disponíveis reagem com al- deídos para formar hidroxialquilaminoimidazóis que são convenientemente protegidos in situ com um grupo CBZ in situ para facilitar a purificação. Hi- drogenação catalítica deste intermediário sob condições moderadas primeiro reduz o grupo CBZ para produzir os hidroxialquilaminoimidazóis XLVIII. Hi- drogenação prolongada sob condições mais fortes reduz o grupo hidroxila benzílico para produzir o composto XLVI. Se o hidroxialquilaminoimidazol intermediário for primeiro oxidado (utilizando periodinano de Dess-Martin por exemplo) e em seguida tratado com sob condições de hidrogenação mode- radas, o composto de 2-amino-4-cetoimidazol XLVIII é formado.
preparar 2-aminotiazóis substituídos. A partir de éster 2-aminotiazol-4- carboxílico comercialmente disponível, o grupo amino foi protegido utilizando anidrido de Boc e o éster reduzido com RedAI. Oxidação do álcool com peri- odinano de Dess-Martin produz o aldeído que pode submeter-se às reações com reagentes organometálicos tais como reagentes de Grignard para pro- duzir o composto XLIX. Desproteção de TFA de XLIX produz L que é prepa- rado para acoplamento em núcleos diferentes para preparar compostos da Fórmula I. Alternativamente, oxidação de intermediário XLIX produz o com- posto ceto Ll que pode ser desprotegido para produzir composto LII1 fluora- do utilizando (dietilamino) trifluoreto de enxofre (DAST) e desprotegido para produzir composto LIII1 ou homologado utilizando um procedimento de Hor- ner-Wadswort-Emmons para produzir o éster α,β-insaturado LIV. Éster LIV pode ser desprotegido com TFA para produzir o composto LV1 o éster con- vertido que utiliza procedimentos padrões para amida LVI e finalmente redu- ziu a amida LVII. ESQUEMA 11 Síntese adicional de 2-aminotiazóis
Esquema 11 ilustra várias outras transformações sintéticas para
BocNH—^
5) oxidant
6) DAST
LIIl F F
LI O
LII O
8) (EtO)2POCHCO2Me; NaH
Rn
12) Pd/C; H;
Rn
9) KOH
10)couple R'R"NH
Rr
TFA
R"
O
O
Legenda das figuras - periodinano
- oxidante
- acoplamento ESQUEMA 12
Síntese e Elaboração de 1,3,4-tiadiazóis
Rm
CONZR11
XXXVIw
S CO2Et
XXXVIy5Z=
NR1R'
1„2
XXXVIx5Z= ·-{ ι
OH
XXXVIz5Z= Y ki
S- -SMe
S S(O)Me
XXXVIaa, Z =»-<\ Y XXXVIab, Z = *-<\ T Nn NN
.SO2Me
Esquema 12 ilustra a preparação de alguns compostos de e- xemplo onde grupo Z é um 1,3,4-tiadiazol 5-substituído. Desse modo, o éster XXXVIw pode ser reduzido pela ação de vários agentes de redução, tal co- mo boroidreto de sódio, para produzir álcool XXXVIx. Alternativamente, éster XXXVIw pode ser hidrolisado a um ácido carboxílico (tipicamente empre- gando hidróxido de sódio aquoso em metanol) que pode em seguida subme- ter-se à condensação com aminas primárias ou secundárias sob condições padrões (tal como descritas para a preparação de Ia a partir de II) para for- necer carboxamidas XXXVIi. Compostos de exemplo contendo 5-alquiltio- 1,3,4-tiadiazóis (XXXVIz) podem ser oxidados em sulfóxidos (XXXVIaa) e/ou sulfonas (XXVIab) sob a ação de um oxidante apropriado, tal como m-CPBA.
O Esquema 13 ilustra exatamente várias sínteses de cetonas IV que foi descrita na literatura. Esquema 13, reação (1) mostra o método de Zhao e Larock (Organic Letters 2005, 7, 4273-4275) para a síntese de um pote de xantonas e tioxantonas pelo acoplamento-ciclização tandem de ari- nas e salicilatos. Esquema 13, seqüência de reação (2) ilustra a preparação de xantonas LVIII pela condensação de Ullman de ácidos o-halobenzóico e fenóis seguido por ciclicação induzida por ácido polifosfórico, como descrito por Galt e outros (J. Med. Chem. 1989, 32, 2357-2362). Uma variedade de xantonas substituídas por metila-, nitro-, carbóxi- e nitro- relacionadas po- dem ser preparadas por um método similar (Pickert e outros Arch. Pharm.
Pharm. Med. Chem. 1998, 331, 177-192). Química similar pode ser utilizada para a preparação de ácidos 9-oxo-9H-xanteno-4-acéticos variavelmente substituídos de acordo com os procedimentos de Rewcastle e outros (J. Med. Chem. 1991, 34, 217-222 e J. Med. Chem. 1989, 32, 793). 4- Metoxixantona pode ser preparada pelo procedimento de duas etapas des- crito por Coelho e outros (Helv. Chim. Act. 2001, 84, 117-123). 1- Hidroxixantona pode ser preparada pela condensação de ácido salicílico e resorcinol na presença de cloreto de zinco (ibid). 2-Hidróxi e 3- hidroxixantona podem ser preparados seguindo os métodos descritos por Lin e outros (J. Pharm. Sei. 1993, 82, 11) e Quillinan e outros (J. Pharm. Sei. 1965, 54, 633). Esquema 13, seqüência de reação (3) mostra a síntese de 5H-[1]benzopirano[2,3-b]-1,2,3,4-tetraidropiridin-5-onas LIX pela seqüência de duas etapa relatada por Pasutto e outros (Heterocycles 1985, 2293- 2297). O benzopiranopiridin-5-onas de partida LX pode ser obtido pelo mé- todo de Villani e outros (J. Med. Chem. 1975, 18, 1-8). Esquema 13, se- quência de reação (4) ilustra o método de Sato e outros (Chem. Pharm. Buli. 1990, 38, 1266-1277) que pode ser empregado para a preparação de 3- metóxi e 3-hidróxi xantonas (LXI e LXII, respectivamente) pela acilação de Friedel-Crafts de dimetil éteres de resorcinol com cloretos de o-fluoro ben- zoíla seguido por ciclização induzida por base. 5H-[1]benzopirano[2,3- b]piridina-5-onas LXIII (Esquema 13, seqüência de reação (5)) pode da mesma forma ser preparado a partir de 4-oxo-4H-1-benzopiran-3- carbonitrilos seguindo os procedimentos descritos por Nohara e outros (J. Med. Chem. 1985, 28, 559-567). As benzopiranopiridinas LXIV, LXV e LXVI (isômeros de benzopiranopiridin-5-onas LX) podem ser preparadas pelos métodos de Villani e outros (J. Med. Chem. 1975, 18, 1-8, esquema 8, se- qüências de reação (6 - 8)). Benzopiranopiridina LXVI pode da mesma forma ser preparada a partir de (4-fluoro-3-piridil)-2-metoxifenilmetanona pelo mé- todo de Marsais, e outros (J. Heterocycl. Chem. 1988, 25, 81-87) ou a partir de N,N-dietil-2-(piridina-4-ilóxi)benzamida pelo método de Familoni e outros (Syn. Lett. 1997, 9, 1081-1083). 10-Oxo-10H-[1]benzopirano[2,3-b]pirazinas LXVII (Esquema 13, seqüência de reação (9)) pode ser preparado pela se- quência de reações descrita por Turck e outros (Synthesis 1988, 11, 881-884 e J. Organometallic Chem. 1991, 412, 301-310). 4-Azaxantona LXVIII pode da mesma forma ser preparada como mostrado no Esquema 8, reação (10) (Trecourt, e outro, J. Chem. Soe. Perkin Trans. 1990, 2409-2415). ESQUEMA 13 Preparação de cetonas IV
(1) R1-
(2)
(3) R
b) AcOH1 AC2O
R,,
ec ·
<
a) AICI3l DCE
- _ b) KOH/EtOH
MeO OMe or NaOMe/MeOH/EtOH
O v ORr ι- LXl Rr-Me
Ri
(5) H;Q.morphoHne ^V
CHO O^NH2
O N Y.
LXIII Xc a H1 CN, CO2R Y, = H1 OH
'61^oh + ii
LXd = Me X„ = C02H
li :i li
(8)
^SuI
N
O
Θ
R0 = MeiCHCHPh
O)
.XX I
a) LiTMP
2-methoxy
R5^ ""ν"" ""Cl benzaldehyde R5x^N^^^CI
ι TT^
a) MnO2 íV Y^
b) pyrldlne
hydrochlorlde K5 ν υ
R5=H1CI LXVIl
(10)
OMe O OMe I Il I pyrldlne
hydrochlorlde
Legenda das figuras - morfolina - 2-metóxi benzaldeído
- piridina
- cio rid rato
Uma síntese alternativa de compostos de Exemplo XXXVIa é
descrita no Esquema 14. Aril (ou heteroaril) cetonas LXIX podem ser conver- tidas em amidas vinilosas(LXX) por tratamento com DMF dimetila acetal, tipicamente aquecendo-se uma mistura dos dois em refluxo durante a noite. Cianoacetofenonas (LXXI) pode ser comprada, ou preparada como descrito na literatura (veja, por exemplo, Ridge, David N. e outro, J Med Chem 1979, 1385). Cetonas LXXII podem ser preparadas por condensação de LXX e LXXI em solvente quente (tipicamente 120°C) (tipicamente DMF ou DMA) sob condições acídicas (tipicamente ácido acético). A elaboração do inter- mediário LXXII para compostos título da invenção pode em seguida ser rea- lizada como descrito no Esquema 2 para a conversão de IV em Il e como descrito no Esquema 1, para a conversão de Il para Ia. ESQUEMA 14
Preparação e Elaboração de 2-aril-5H-cromeno[2,3-fe1piridina-5-onas
R4 χ
o
CN
0
O
R7
LXIX
R5 = aryl, heteroaryl
LXIX
LXXII
2
XXXVIa
Legenda das figuras
- arila
- heteroarila
Outra síntese de compostos da invenção (LXXIII) é descrita no Esquema 15. Para-cloro-cianoacetofenonas LXXIV pode ser preparado co- mo descrito para a preparação de LXXI. Alternativamente, LXXIV pode ser preparado por tratamento de p-clorobenzoatos de alquila (LXXV) com o â- nion derivado a partir do tratamento de acetonitrilo com uma base forte (pre- ferivelmente LDA). Condensação de LXXIV com (E)-3- dimetilamino)acrilaldeído pode ser realizada como descrito para a conversão de LXX para LXXII (Esquema 14) para fornecer cetonas LXXVI. LXXVI pode ser elaborado para amidas LXXVII como descrito para a conversão de IV para Il (Esquema 2) e Il para Ia (Esquema 1). Conversão de LXXVII para LXXIII pode em seguida ser realizada como descrito para a preparação de XXXVb a partir de XXXIV, empregando um catalisador de paládio / ligando útil para a arilação de acoplamento cruzado de cloreto de arila (veja, por e- xemplo, Littke, A.F.; Angew. Chem. IEE 2002, 4176). Os cloretos de arila LXXVII podem da mesma forma ser convertidos em LXXIII por meio de um éster de boronato, como descrito para a conversão de XXVa para XXVI por meio de XXVb (Esquema 4). ESQUEMA 15
Preparação e Elaboração de 8-cloro-5H-cromenoí2.31fo-piridina-5-onas
Ri
LXXV LXXIV LXXVI
C(O)NR11Z
C(O)NR11Z
LXXIII LXXVII
DEFINIÇÕES
Os seguintes são definições de termos utilizados nesta especifi- cação e reivindicações anexas. A definição inicial fornecida para um grupo ou termo aqui aplica-se àquele grupo ou termo através da especificação e reivindicações, individualmente ou como parte de outro grupo, a menos que de outra maneira indicado.
O termo "alquila" sozinho ou como parte de outro grupo refere- se a grupos hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada tendo 1 a 12 áto- mos de carbono, preferivelmente 1 a 8 átomos de carbono. Grupos alquila inferior, isto é, grupos alquila de 1 a 4 átomos de carbono, são mais preferi- dos. Quando números aparecerem em uma subscrição depois do símbolo "C", a subscrição define com mais especificidade o número de átomos de carbono que um grupo particular pode conter. Por exemplo, "Ci-6alquila" re- fere-se a grupos alquila de cadeia linear e ramificada com um a seis átomos de carbono, tal como metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, t-butila, n- pentila e assim sucessivamente. A subscrição "0" refere-se a uma ligação. Desse modo, o termo hidróxi(C0-2)alquila ou (C0-2)hidroxialquila inclui hidróxi, hidroximetila e hidroxietila.
"Alquila" inclui alquila "não substituída" e "substituída" onde a alquila pode ser substituída com quaisquer dos substituintes para alquila substituída mencionada abaixo.
O termo "alquila substituída" refere-se a um grupo alquila como definido acima tendo um, dois, ou três substituintes independentemente se- lecionados a partir do grupo consistindo em halo (por exemplo, trifluorometi- la), alquenila, alquenila substituída, alquinila, nitro, ciano, oxo (=0), ORa, SRa, (=S), -NRaRb, -N(alquil)3+, -NRaSO2, -NRaSO2Rc, -SO2Rc, -SO2NRaRb, -S02NRaC(=0)Rb, SO3H, -PO(OH)2, -C(=0)Ra, -CO2Ra, -C(=0)NRaRb, -C(=0)(Ci.4alquileno)NRaRb, -C(=0)NRa(S02)Rb, -C02(C1.4alquileno)NRaRb, -NRaC(=0)Rb, -NRaCO2Rb, -NRa(C1^aIquiIeno)CO2Rb, =N-OH, =N-0-alquila, arila, cicloalquila, heterociclo, e/ou heteroarila, em que Ra e Rb são os mes- mos ou diferentes e são independentemente selecionados a partir de hidro- gênio, alquila, alquenila, CO2H, C02(alquila), C3.7cicloalquila, fenila, benzila, feniletila, naftila, um heterociclo de quatro a sete membros ou uma heteroari- la de cinco a seis membros ou quando ligado ao mesmo átomo de nitrogênio pode unir-se para formar um heterociclo ou heteroarila e Rc é selecionados a partir dos mesmos grupos como Ra e Rb porém não é hidrogênio. Cada gru- po Ra e Rb quando diferente de hidrogênio e cada grupo Rc opcionalmente tem até mais três substituintes ligados a qualquer carbono disponível ou á- tomo de nitrogênio de Ra, Rbl e/ou Rc, o(s) referido(s) substituinte(s) sendo os mesmos ou diferentes, e são independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em (Ci.6)alquila, (C2-6)alquenila, hidróxi, halogênio, ciano, nitro, CF3, O(Ci^aIquiIa)l OCF3, C(=0)H, C(=0)(Ci^alquila), CO2H1 C02(Ci- ealquila), NHC02(C1.6alquila), -S(CveaIquiIs)1 -NH2, NH(Ci^aIquiIa), N(Ci- 6alquila)2, N(CH3)3+, SO2(C1^aIquiIa), -NHC(=0)alquila, C(=0)(Ci. 4alquileno)NH2, C(=0)(C1.4alquileno)NH(alquila)l C(=0)(Ci^alquileno)N(Ci. 4alquil)2, C3.7cicloalquila, fenila, benzila, feniletila, fenilóxi, benzilóxi, naftila, um heterociclo de quatro a sete membros, ou uma heteroarila de cinco a seis membros. Quando uma alquila substituída é substituída com um grupo arila, heterociclo, cicloalquila, ou heteroarila, os referidos sistemas de anel são como definidos abaixo e desse modo podem ter zero, um, dois, ou três subs- tituintes, da mesma forma como definidos abaixo e/ou como definidos para alquila substituída.
Alguém versado no campo entenderá que, quando a designação
o
"CO2" é utilizada aqui, isto é pretendido se referir ao grupo G ° Quando o termo "alquila" é utilizado juntamente com outro gru-
po, tal como em "arilalquila", esta conjunção define com mais especificidade pelo menos um dos substituintes que a alquila substituída conterão. Por e- xemplo, "arilalquila" refere-se a um grupo alquila substituída como definido acima onde pelo menos um dos substituintes é uma arila, tal como benzila. Desse modo, o termo aril(Co-4)alquila inclui uma alquila inferior substituída tendo pelo menos um substituinte de arila e da mesma forma inclui uma arila diretamente ligada ao outro grupo, isto é, aril(Co)alquila.
O termo "alquenila" (que inclui alquenila não substituída ou subs- tituída) sozinho ou como parte de outro grupo refere-se a grupo hidrocarbo- neto de cadeia linear ou ramificada tendo 2 a 12 átomos de carbono e pelo menos uma ligação dupla. Grupos alquenila de 2 a 6 átomos de carbono e tendo uma ligação dupla são mais preferidos. O termo "alquinila" (que inclui alquinila não substituída ou substi- tuída) sozinha ou como parte de outro grupo refere-se ao grupo hidrocarbo- neto de cadeia linear ou ramificada tendo 2 a 12 átomos de carbono e pelo menos uma ligação tripla. Grupos alquinila de 2 a 6 átomos de carbono e tendo uma ligação tripla são mais preferidos.
O termo "alquileno" (que inclui alquileno não substituído ou subs- tituído) sozinho ou como parte de outro grupo refere-se a grupos hidrocarbo- neto de cadeia linear bivalente ou ramificada tendo 1 a 12 átomos de carbo- no, preferivelmente 1 a 8 átomos de carbono, por exemplo, {-CH2-}n, em que η é 1 a 12, preferivelmente 1-8. grupos alquileno inferior, isto é, grupos alqui- leno de 1 a 4 átomos de carbono, são mais preferidos. Os termos "alqueni- leno" e "alquinileno" referem-se a radicais bivalentes de grupos alquenila e alquinila, respectivamente, como definido acima.
Quando referência é feita a um grupo alquenila substituído, al- quinila, alquileno, alquenileno, ou alquinileno, estes grupos são substituídos com um a três substituintes como definido acima para grupos alquila substi- tuídos.
O termo "heteroalquileno" (que inclui "heteroalquileno" não subs- tituído e substituído) sozinho ou como parte de outro grupo é aqui utilizado para se referir a grupos hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada biva- lentes saturados e insaturados tendo 2 a 12 átomos de carbono, preferivel- mente 2 a 8 átomos de carbono, em que um ou dois átomos de carbono na cadeia linear são substituídos por heteroátomo(s) selecionado(s) a partir de - O-, -S-, -S(=0)-, -SO2-, -NH- e -NHSO2-. Desse modo, o termo "heteroalqui- leno" inclui grupos alcóxi, tioalquila e aminoalquila bivalentes, bem como de- finido abaixo, bem como grupos alquileno e alquenileno tendo uma combina- ção de heteroátomos na cadeia de alquila. Como uma ilustração, um "hete- roalquileno" aqui pode compreender grupos tal como -S-(CH2)i.5NH-CH2-, -0-(CH2)1.5S(=0)-CH2-, -NHSO2-CH2-, -CH2-NH- e assim sucessivamente. Preferivelmente, um heteroalquileno não tem dois átomos adjacentes simul- taneamente selecionados a partir de -O- e -S-. Quando uma subscrição é utilizada com o termo heteroalquileno, por exemplo, como em C2-3 heteroal- quileno, a subscrição refere-se a vários átomos de carbono no grupo além de heteroátomos. Desse modo, por exemplo, um Ci-2heteroalquileno pode incluir grupos tal como -NH-CH2-, -CH2-NH-CH2-, -CH2-CH2-NH-, -S-CH2-, - CH2-S-CH2-, -O-CH2-NH-CH2-, CH2-O-CH2 e assim sucessivamente.
O termo "heteroalquileno substituído" refere-se a um grupo hete-
roalquileno como definido acima em que pelo menos um dos átomos de ni- trogênio ou carbono na cadeia de heteroalquileno é ligado (ou substituído com) um grupo diferente de hidrogênio. Átomos de carbono na cadeia de heteroalquileno podem ser substituídos com um grupo selecionado a partir daqueles relatados acima para grupos alquila substituídos, ou com um outro grupo alquila ou alquila substituído. Átomos de nitrogênio da cadeia de hete- roalquileno podem ser substituídos com um grupo selecionado a partir de alquila, alquenila, alquinila, ciano, ou ArQ-A2-Rh, em que Ai é uma ligação, Ci_2alquileno, ou C2-3alquenileno; Q é uma ligação, -C(=0)-, -C(=0)NRd-, - C(=S)NRd-, -SO2-, -SO2NRd-, -CO2- ou -NRdCO2-; A2 é uma ligação, Ci_3 al- quileno, C2-3alquenileno, -C-MaIquiIeno-NRd-, -Ci-4alquileno-NRdC(=0)-, -Ci- 4alquileno-S-, -C1^aIquiIeno-SO2-, ou -C-Malquileno-O-, em que os referidos grupos A2 alquileno são de cadeia ramificada ou linear e opcionalmente substituídos como definido aqui para alquileno substituído; Rh é hidrogênio, alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, arila, heteroarila, heterociclo ou cicloalquila; e Rd é selecionado a partir de hidrogênio, alquila e alquila substituída, como definido aqui, contanto, entretanto, que para um heteroalquileno substituído Rh não seja hidrogênio quando Ai, Q e A2 forem cada qual ligações. Quando Rh for arila, heteroarila, cicloalquila, ou heteroci- cio, estes anéis são, por sua vez, opcionalmente substituídos com um a três grupos como definido abaixo nas definições para estes termos.
O termo "alcóxi" refere-se a um grupo alquila ou alquila substitu- ída como definido acima tendo um ou dois átomos de oxigênio (-0-) na ca- deia de alquila. Por exemplo, o termo "alcóxi" inclui os grupos -O-Ci- 12alquila, -(Ci-6alquileno)-0-Ci-6alquila, -(Ci-4alquileno-0-Ci-4alquileno)-0-Ci- 4alquila e assim sucessivamente.
O termo "tioalquila" ou "alquiltio" refere-se a um grupo alquila ou alquila substituída como definido tendo um ou dois átomos de enxofre na cadeia de alquila. Por exemplo, o termo "tioalquila" ou "alquiltio" inclui os grupos -S-Ci-i2alquila, -(S-Ci-6alquileno)-S-Ci.6alquila e assim sucessiva- mente.
Os termos "aminoalquila" ou "alquilamino" referem-se a um gru-
po alquila ou alquila substituída como definido acima tendo um ou dois áto- mos de nitrogênio (-NR-) na cadeia de alquila. Por exemplo, o termo "amino- alquila" inclui os grupos -NR-Ci-i2alquila, -NR-Ci-6alquileno-NR-Ci.6alquila, etc. (onde R é preferivelmente hidrogênio porém pode incluir alquila ou alqui- Ia substituída como definido acima.) Quando uma subscrição for utilizada com referência para um alcóxi, tioalquila ou aminoalquila, a subscrição refe- re-se ao número de átomos de carbono que o grupo pode conter além de heteroátomos. Desse modo, por exemplo, Ci-2aminoalquila monovalente in- clui os grupos -CH2-NH2, -NH-CH3, -(CH2)2-NH2, -NH-CH2-CH3, -CH2-NH2- CH3 e -N-(CH3)2. Uma aminoalquila inferior compreende uma aminoalquila tendo um a quatro átomos de carbono. "Amino" refere-se ao grupo NH2.
Os grupos alcóxi, tioalquila, ou aminoalquila podem ser monova- Ientes ou bivalentes. Por "monovalente" é significado que o grupo tem uma valência (isto é, capacidade de combinar-se com outro grupo), de um e por "bivalente" é significado que o grupo tem uma valência de dois. Desse modo, por exemplo, um alcóxi monovalente inclui grupos tais como -0-CM2alquila, -Ci-6alquileno-0-Ci.6alquila, -Ci.4alquileno-0-Ci-4alquileno-0-Ci.4alquila, vis- to que um alcóxi bivalente inclui grupos tais como -0-Ci-i2alquileno-, -Ci- 6alquileno-0-Ci-6alquileno-, -Ci-4alquileno-0-C-i-4alquileno-0-Ci-4alquileno- e assim sucessivamente.
Deve ser entendido que as seleções para alcóxi, tioalquila e a- minoalquila serão feitas por alguém versado no campo para fornecer com- postos estáveis. Por exemplo, desse modo em compostos da fórmula I, quando R5, R6, R7 ou R8 é ligado a um átomo de nitrogênio (N*) de anel B e é selecionado a partir de um grupo alcóxi ou alquiltio, os grupos alcóxi e al- quiltio terão pelo menos um átomo de carbono ligado diretamente ao anel B (em N*), com os átomos de oxigênio ou enxofre sendo pelo menos um áto- mo longe do referido átomo de nitrogênio.
O termo "acila" sozinho ou como parte de outro grupo refere-se a um grupo carbonila ligado a um radical orgânico, mais particularmente, o grupo C(=0)Re, bem como os grupos bivalentes -C(=0)- ou -C(=0)Re-, que são ligados a radicais orgânicos ou um anel em compostos da fórmula I. O grupo Re pode ser selecionado a partir de alquila, alquenila, alquinila, ami- noalquila, alquila substituída, alquenila substituída, ou alquinila substituída, como definido aqui, ou quando apropriado, o grupo bivalente corresponden- te, por exemplo, alquileno, alquenileno, etc. Desta maneira, em compostos da fórmula I, quando é relatado que Ri a R8 podem ser "acila," esta é pre- tendida abranger uma seleção para Ri a R8 de -C(=0)- e da mesma forma os grupos -(C(=0)Re- ou -ReC(=0)-, em que neste exemplo, o grupo Re será selecionado a partir de grupos bivalentes, por exemplo, alquileno, alquenile- no, alquinileno, aminoalquila bivalente, alquileno substituído, alquenileno
substituído, ou alquinileno substituído. O termo "alcoxicarbonila" sozinho ou
o
como parte de outro grupo refere-se a um grupo carbóxi ( c o ou o
° c ) ligado a um radical orgânico (CO2Re), bem como os grupos biva- lentes -CO2-, -CO2Re- que são ligados a radicais orgânicos em compostos da fórmula I, em que Re é como definido acima para acila. O radical orgânico ao qual o grupo carbóxi é ligado pode ser monovalente (por exemplo, -CO2- alquila ou -0C(=0)alquila) ou bivalente (por exemplo, -C02-alquileno, -OC(=O)alquilen0, etc.). Desta maneira, "alcoxicarbonila," é pretendido a- branger os grupos -CO2Re- ou -ReCO2-, em que neste exemplo, o grupo Re será selecionado a partir de grupos bivalentes, por exemplo, alquileno, al- quenileno, alquinileno, aminoalquila bivalente, alquileno substituído, alqueni- leno substituído ou alquinileno substituído.
O termo "amida" ou "amidila" sozinho ou como parte de outro grupo refere-se ao grupo C(=0)NRaRb (ou outros grupos R diferentes de Ra ou Rb ligados a um átomo de N), em que os grupos Ra e Rb são definidos como relatado acima na definição para grupos alquila substituídos.
O termo "sulfonila" sozinho ou como parte de outro grupo refere- se a um grupo sulfóxido ligado a um radical orgânico em compostos da fór- mula I, mais particularmente, o grupo monovalente S(0)i_2-Re, ou o grupo bivalente -S(0)i_2- ligado a radicais orgânicos em compostos da fórmula I. Desta maneira, em compostos da fórmula I, "sulfonila", é pretendida abran- ger -(S(=0)- ou -SO2- bem como os grupos -S(=0)Re-, -ReS(=0)-, -SO2Re-, ou -ReSO2-, em que neste exemplo, o grupo Re será selecionado a partir daqueles relatados acima para grupos acila e alcoxicarbonila.
O termo "sulfonamidila" sozinho ou como parte de outro grupo refere-se ao grupo -S(O)2NRaRb (ou outros grupos R diferentes de Ra ou Rb ligados a um átomo de N), em que Ra e Rb são como definidos acima para grupos alquila substituídos. Adicionalmente, o grupo sulfonamidila pode ser bivalente, caso em que um dos grupos Ra e Rb serão uma ligação. Desse modo, em compostos da fórmula I, sulfonamidila é pretendida significar o grupo -S(O)2NRa-.
O termo "cicloalquila" sozinho ou como parte de outro grupo re-
fere-se completamente a anéis de hidrocarboneto saturado e parcialmente insaturado de 3 a 9, preferivelmente 3 a 6 átomos de carbono. Desta manei- ra, o termo "cicloalquila" é pretendido incluir um anel de cicloalquenila (por exemplo, cicloexenila). O termo "cicloalquila" inclui tais anéis tendo zero, um, dois, ou três substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em ha- logênio, trifluorometila, trifluorometóxi, alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, nitro, ciano, oxo (O), ORa, SRa, (=S), -NRaRb, -N(alquil)3+, -NRaSO2, -NRaSO2Rc, -SO2Rc, -SO2NRaRb, -S02NRaC(=0)Rb, SO3H1 -PO(OH)2, -C(=0)Ra, -CO2Ra, -C(=0)NRaRb, - C(=0)(C1.4alquileno)NRaRb, -C(O)NRa(SO2)Rb, -C02(Ci.4alquileno)NRaRb, - NRaC(=0)Rb,
-NRaCO2Rb, -NRa(C1^aIquiIeno)CO2Rb, =N-OH, =N-0-alquila, arila, cicloal- quila, heterociclo, e/ou heteroarila, em que Ra, Rb e Rc são como definidos acima para grupos alquila substituídos e são da mesma forma sucessiva- mente opcionalmente substituídos como relatado acima na definição para grupos alquila substituídos. O termo "cicloalquila" da mesma forma inclui tais anéis tendo um segundo anel fundido a este (por exemplo, incluindo anéis de benzo, heterociclo ou heteroarila) ou tendo uma ponte de carbono- carbono de 3 a 4 átomos de carbono. Quando uma cicloalquila é substituída com um outro anel (ou tem um segundo anel fundido a este), o referido anel sucessivamente é opcionalmente substituído com um a dois de (Ci-4)alquila, (C2-4)alquenila, halogênio, hidróxi, ciano, nitro, CF3, 0(C-i-4alquil), OCF3, C(=0)H, C(=0)(C1.4alquil), CO2H1 C02(Ci.4alquil), NHC02(C1.4alquil), -S(Ci- 4alquil), -NH2, NH(Ci^aIquiI)1 N(C1^aIquiI)2, N(Ci.4alquil)3+, SO2(Ci^aIquiI), C(=0)(Ci.4alquileno)NH2, C(=0)(Ci-4alquileno)NH(alquil), e/ou C(=0)(Ci. 4alquileno)N(Ci-4alquil)2.
Desta maneira, em compostos da fórmula (I), o termo "cicloalqui-
la" inclui ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila, ciclooctila, etc., bem como os seguintes sistemas de anel,
•co
OO
^^^^^^ e similares, que opcionalmente podem ser substituídos em quaisquer átomos disponíveis do(s) anel(éis). Grupos cicloalquila preferidos
incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, —J e .
O termo "halo" ou "halogênio" sozinho ou como parte de outro grupo refere-se a cloro, bromo, flúor e iodo. O termo "haloalquila" sozinho ou como parte de outro grupo sig-
nifica uma alquila substituída tendo um ou mais substituintes de halo. Por exemplo, "haloalquila" inclui mono, bi e trifluorometila.
O termo "haloalcóxi" sozinho ou como parte de outro grupo signi- fica um grupo alcóxi tendo um ou mais substituintes de halo. Por exemplo, "haloalcóxi" inclui OCF3.
O termo "arila" sozinho ou como parte de outro grupo refere-se a fenila, bifenila, 1-naftila e 2-naftila. O termo "arila" inclui tais anéis tendo ze- ro, um, dois ou três substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, trifluorometila, trifluorometóxi, alquila, alquila substituída, al- quenila, alquenila substituída, alquinila, nitro, ciano, ORa, SRa, (=S), -NRaRb, -N(alquil)3\ -NRaSO2, -NRaSO2Rc, -SO2Rc -SO2NRaRb, -S02NRaC(=0)Rb, SO3H1 -PO(OH)2, - 0(=O)Ra,
-CO2Rai -C(=0)NRaRbl -C(=0)(Ci-4alquileno)NRaRb, -C(=0)NRa(S02)Rb, - C02(Ci-4alquileno)NRaRb, -NRaC(=0)Rb, -NRaCO2Rb, -NR^C^ 4alquileno)C02Rbl arila, cicloalquila, heterociclo, e/ou heteroarila, em que Ra, Rb e Rc são como definidos acima para grupo alquila substituída e são da mesma forma sucessivamente opcionalmente substituídos como relatado acima, ou quaisquer dos substituintes para alquila mencionados aqui anteri- ormente. Adicionalmente, dois substituintes ligados a uma arila, particular- mente um grupo fenila, podem unir-se para formar um outro anel tal como um anel fundido ou espiro, por exemplo, ciclopentila ou cicloexila ou hetero- ciclo fundido ou heteroarila. Quando uma arila é substituída com um outro anel (ou tem um segundo anel fundido a este), o referido anel sucessiva- mente é opcionalmente substituído com um a quatro, preferivelmente um ou dois de (Ci.4)alquila, (C2.4)alquenila, halogênio, hidróxi, ciano, nitro, CF3, O(C1^aIquiI)l OCF3, C(=0)H, C(=0)(Ci.4alquil), CO2H1 CO2(C1^aIquiI)l NH- CO2(C1^aIquiI)l -S(C1^aIquiI)l
-NH2l NH(C1^aIquiI), N(C1^aIquiI)2, N(C1^aIquiI)S+, C(=0)NH2l SO^C^ 4alquil), C^OXC^alquilenoJNH^ C(=0)(C1.4alquileno)NH(alquil), e/ou C(=0)(C1-4alquileno)N(C1-4alquil)2. Desse modo, exemplos de grupos arila incluem:
e similares, que opcionalmente podem ser substituídos em qualquer átomo de carbono ou nitrogênio disponível. Um grupo arila preferido é fenila opcio- nalmente substituída.
Os termos "heterociclo" ou "heterocíclico" ou "cicloeteroalquila" sozinho ou como parte de outro grupo refere-se a grupos monocíclicos de 3 a 7 membros substituídos e não substituídos, grupos bicíclicos de 7 a 11 membros e grupos tricíclicos de 10 a 15 membros, em que pelo menos um dos anéis tem pelo menos um heteroátomo (O, S ou N) (da mesma forma referido como cicloeteroalquila ou heterocicloalquila). Cada anel do grupo heterociclo contendo um heteroátomo pode conter um ou dois átomos de enxofre e/ou oxigênio e/ou de um a quatro átomos de nitrogênio contanto que o número total de heteroátomos em cada anel seja quatro ou menos e também contanto que o anel contenha pelo menos um átomo de carbono. Os anéis fundidos que completam grupos bicíclicos e tricíclicos podem con- ter apenas átomos de carbono e podem ser saturados, parcialmente satura- dos, ou insaturados. Os átomos de nitrogênio e enxofre podem opcionalmen- te ser oxidados e os átomos de nitrogênio podem opcionalmente ser quater- nizados. O grupo heterociclo pode ser ligado a qualquer átomo de nitrogênio ou carbono disponível. O anel heterociclo pode conter zero, um, dois ou três substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, tri- fluorometila, trifluorometóxi, alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, nitro, ciano, oxo (=0), ORa, SRa, (=S), -NRaRb, -N(alquil)3\ -NRaSO2, -NRaSO2Rc, -SO2Rc -SO2NRaRb, -SO2NRaC(O)Rb, SO3H,
-PO(OH)2, -C(O)Rai -CO2Ra, -C(O)NRaRb, -C(0)(Ci-4alquileno)NRaRb, -C(O)NRa(SO2)Rb, -C02(C1.4alquileno)NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaCO2Rbl - NRa(Ci-4alquileno)C02Rb, =N-OH, =N-0-alquila, arila, cicloalquila, heteroci- clo, e/ou heteroarila, em que Ra, Rb e Rc são como definidos acima para grupos alquila substituída e são da mesma forma sucessivamente opcional- mente substituídos como relatado acima. Quando um heterociclo é substituí- do com um outro anel, o referido anel é sucessivamente opcionalmente substituído com um a dois de (C-|.4)alquila, (C2.4)alquenila, halogênio, hidróxi, ciano, nitro, CF3, O(C1^aIquiI), OCF3, C(O)H, C(=0)(Ci-*alquil), CO2H, CO2(Ci^aIquiI), NHC02(Ci.4alquil), -S(Ci^aIquII)f -NH2, NH(C1^aIquiI), N(Ci. 4alquil)2, N(C1.4alquil)3+, SO2(C1^aIquiI), C(=0)(C1.4alquileno)NH2j C(=0)(Ci- 4alquileno)NH(alquil), e/ou C(=0)(Ci-4alquileno)N(Ci-4alquil)2.
Grupos monocíclicos exemplares incluem azetidinila, pirrolidinila, oxetanila, imidazolinila, oxazolidinila, isoxazolinila, tiazolidinila, isotiazolidini- Ia1 tetraidrofuranoila, piperidila, piperazinila, 2-oxopiperazinila, 2- oxopiperidila, 2-oxopirrolodinila, 2-oxoazepinila, azepinila, 4-piperidonila, te- traidropiranila, morfolinila, tiamorfolinila, tiamorfolinil sulfóxido, tiamorfolinil sulfona, 1,3-dioxolano e tetraidro-1,1-dioxotienila e similares. Grupos hetero- ciclos bicíclicos exemplares incluem quinuclidinila.
Grupos heterociclos preferidos em compostos da fórmula (I) in-
cluem
que opcionalmente podem ser substituídos.
O termo "heteroarila" sozinho ou como parte de outro grupo refe- re-se a grupos monocíclicos de 5 ou 6 membros substituídos e não substitu- ídos, grupos bicíclicos de 9 ou 10 membros e grupos tricíclicos de 11 a 14 membros que tem pelo menos um heteroátomo (O, S ou N) em pelo menos um dos anéis. Cada anel do grupo heteroarila contendo um heteroátomo pode conter um ou dois átomos de oxigênio ou enxofre e/ou de um a quatro átomos de nitrogênio contanto que o número total de heteroátomos em cada anel seja quatro ou menos e cada anel tenha pelo menos um átomo de car- bono. Os anéis fundidos completando os grupos bicíclicos e tricíclicos po- dem conter apenas átomos de carbono e podem ser saturados, parcialmente saturados, ou insaturados. O nitrogênio e átomos de enxofre podem opcio- nalmente ser oxidados e os átomos de nitrogênio podem opcionalmente ser quaternizados. Grupos heteroarila que são bicíclicos ou tricíclicos devem incluir pelo menos um anel completamente aromático porém o outro anel fundido ou anéis podem ser aromáticos ou não aromáticos. O grupo heteroa- rila pode ser ligado a qualquer átomo de carbono ou nitrogênio disponível de qualquer anel. O sistema de anel de heteroarila pode conter zero, um, dois ou três substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em halogê- nio, trifluorometila, trifluorometóxi, alquila, alquila substituída, alquenila, al- quenila substituída, alquinila, nitro, ciano, ORa, SRa, (=S), -NRaRb, - N(alquil)3+,
-NRaSO2, -NRaSO2Rc, -SO2Rc -SO2NRaRb, -S02NRaC(=0)Rb, SO3H, - PO(OH)2,
-C(O)Ra, -CO2Ra, -C(O)NRaRb, -C(O)(CMaIquiIeno)NRaRb, C(O)NRa(SO2)Rb,
-CO2(C-MaIquiIeno)NRaRb, oxo(O), -NRaC(O)Rb, -NRaCO2Rb, -NRa(Ci. 4alquileno)C02Rb, arila, cicloalquila, heterociclo, e/ou heteroarila, em que Ra, Rb e Rc são como definidos acima para grupos alquila substituída e são da mesma forma sucessivamente opcionalmente substituídos como relatado acima. Quando uma heteroarila é substituída com um outro anel, o referido anel sucessivamente é opcionalmente substituído com um a dois de (C1- 4)alquila, (C2.4)alquenila, halogênio, hidróxi, ciano, nitro, CF3, O(C-MaIquiI), OCF3, C(O)H, C(O)(Ci^aIquiI), CO2H, CO2(Ci^aIquiI), NHCO2(C1-AaIquiI), - S(Ci.4alquil), -NH2, NH(C1^aIquiI), N(C1^aIquiI)2, N(C1^aIquiI)S+, S02(Ci- 4alquil), C(0)(C1.4alquileno)NH2, C(0)(C1.4alquileno)NH(alquil), e/ou C(=0)(C1-4alquileno)N(C1.4alquil)2.
Grupos heteroarila monocíclicos exemplares incluem pirrolila, pirazolila, pirazolinila, imidazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, tiadiazolila, isotiazolila, furanila, tienila, oxadiazolila, piridila, pirazinila, pirimidinila, pirida- zinila, triazinila e similares.
Grupos heteroarila bicíclicos exemplares incluem indolila, benzo- tiazolila, benzodioxolila, benzoxazolila, benzotienila, quinolinila, tetraidroiso- quinolinila, isoquinolinila, benzimidazolila, benzopiranila, indolizinila, benzofu- ranila, cromonila, coumarinila, benzopiranila, cinolinila, quinoxalinila, indazoli- la, pirrolopiridila, furopiridila, diidroisoindolila, tetraidroquinolinila e similares.
Grupos heteroarila tricíclicos exemplares incluem carbazolila, benzidolila, fenantrollinila, acridinila, fenantridinila, xantenila e similares.
Em compostos da fórmula (I), grupos heteroarila preferidos in- cluem
õ, (>, ú. O, í>
)
"ó O- nA An í V
HN ' , ^ , ■ , , "ΛιΛ
N N N-N ιÍ^N
N ^N N' / \\ JL
e similares, que opcionalmente podem ser substituídos em qualquer átomo de carbono ou nitrogênio disponível.
A menos que de outra maneira indicado, quando referência é feita a uma arila especificamente nomeada (por exemplo, fenila), cicloalquila (por exemplo, cicloexila), heterociclo (por exemplo, pirrolidinila) ou heteroari- la (por exemplo, imidazolila), a menos que de outra maneira especificamente indicado, a referência é pretendida incluir anéis tendo 0 a 3, preferivelmente 0-2, substituintes selecionados daqueles relatados acima para os grupos arila, cicloalquila, heterociclo e/ou heteroarila, quando apropriado.
O termo "heteroátomos" incluirá oxigênio, enxofre e nitrogênio. O termo "carbocíclico" significa um anel monocíclico ou bicíclico saturado ou insaturado em que todos os átomos de todos os anéis são car- bono. Desse modo, o termo inclui anéis de cicloalquila e arila. O anel carbo- cíclico pode ser substituído, caso no qual os substituintes são selecionados a partir daqueles relatados acima para grupos cicloalquila e arila.
Quando o termo "insaturado" é utilizado aqui para referir-se a um anel ou grupo, o anel ou grupo pode ser completamente insaturado ou parci- almente insaturado.
Ao longo da especificação, grupos e substituintes destes podem
ser escolhidos por alguém versado no campo para fornecer porções estáveis e compostos e compostos úteis como compostos farmaceuticamente aceitá- veis e/ou compostos intermediários úteis na preparação de compostos far- maceuticamente aceitáveis.
O termo "pró-fármaco" denota um composto que, na administra- ção a um indivíduo, submete-se à conversão química por processos metabó- Iicos ou químicos para produzir um composto da fórmula (I), e/ou um sal e/ou solvato destes. Por exemplo, compostos contendo um grupo carbóxi podem formar ésteres fisiologicamente hidrolisáveis que servem como pró- fármacos a ser hidrolisados no corpo para produzir compostos da fórmula (I) por si próprios. Tais pró-fármacos são preferivelmente administrados oral- mente visto que hidrólise em muitos exemplos ocorre principalmente sob a influência das enzimas digestivas. Administração parenteral pode ser utiliza- da onde o éster por si próprio é ativo, ou nesses exemplos onde a hidrólise ocorre no sangue. Exemplos de ésteres fisiologicamente hidrolisáveis de compostos da fórmula (I) incluem Ci-6alquilbenzila, 4-metoxibenzila, indanila, ftalila, metoximetila, Ci-6alcanoilóxi-Ci-6alquila, por exemplo acetoximetila, pivaloiloximetila ou propioniloximetila, Ci-6alcoxicarbonilóxi-C-i-6alquila, por exemplo, metoxicarbonil-oximetila ou etoxicarboniloximetila, gliciloximetila, fenilgliciloximetila, (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)-metila e outros ésteres fisiologicamente hidrolisáveis bem conhecidos utilizados, por exemplo, nas técnicas de penicilina e cefalosporina. Tais ésteres podem ser preparados por técnicas convencionais conhecidas na técnica.
Exemplos de éster de pró-fármaco incluem os seguintes grupos: (l-alcanoilóxi)alquila tal como,
S rVry ! rVry
R-O^ xV or Rz^ V
I r^
Legenda das figuras - or = ou
em que Rz1 Rt e Ry são H, alquila, arila ou arilalquila; entretanto, RzO não pode ser HO.
Exemplos de tais ésteres de pró-fármaco incluem
o
Il
CH3CO2CH2- CH3CO2CH2- t-C4H9C02CH2— Qu C2H5OCOCH2 —
CH
(CH3)2 Outros exemplos de ésteres de pró-fármaco adequados incluem
(Rv)n
* ' ni
em que Rz pode ser H, alquila (tal como metila ou t-butila), arilalquila (tal co- mo benzila) ou arila (tal como fenila); Rv é H1 alquila, halogênio ou alcóxi, Ru é alquila, arila, arilalquila ou alcoxila e ni é 0, 1 ou 2.
Para outros exemplos de derivados de pró-fármaco, veja:
a) Design of Prodrugs, editado por H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) e Methods in Enzymology, Vol. 112, pp. 309-396, editado por K. Widder, e outros (Aca-
demic Press, 1985);
b) A Textbook of Drug Design and Development, editado por Krosgaard- Larsen e H. Bundgaard, Capítulo 5. Design and Application of Prodrugs. por H. Bundgaard, pp. 113-191 (1991); e
c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, Vol. 8, pp. 1-38 (1992). O termo "tautômero" refere-se a compostos da fórmula (I) e sais
destes que podem existir em sua forma tautomérica, em que átomos de hi- drogênio são transpostos a outras partes das moléculas e as ligações quími- cas entre os átomos das moléculas são consequentemente re-dispostas. Deve ser entendido que todas as formas tautoméricas, na medida em que elas possam existir, estão incluídas dentro da invenção.
Os termos "sal" farmaceuticamente aceitável e "sais" referem-se a sais básicos formados com bases inorgânicas e orgânicas. Tais sais inclu- em sais de amônio; sais de metal de álcali, tais como sais de lítio, sódio e potássio (que são preferidos); sais de metal alcalino terroso, tais como sais de cálcio e magnésio; sais com bases orgânicas, tal coma sais semelhante a amina (por exemplo, sal de dicicloexilamina, benzatina, N-metil-D-glicamina e sais de hidrabamina); e sais com aminoácidos semelhante a arginina, Iisi- na e similares; e híbridos, os assim chamados "sais internos". Sais farma- ceuticamente aceitáveis não tóxicos são preferidos, embora outros sais se- jam da mesma forma úteis, por exemplo, isolando-se ou purificando-se o produto.
O termo "sal" farmaceuticamente aceitável e "sais" da mesma forma inclui sais de adição de ácido. Estes são formados, por exemplo, com ácidos inorgânicos fortes, tais como ácidos minerais, por exemplo ácido sul- fúrico, ácido fosfórico ou um ácido hidroálico tal como HCI ou HBr, com áci- dos carboxílicos orgânicos fortes, tal como ácidos alcanocarboxílicos de 1 a 4 átomos de carbono que são não substituídos ou substituídos, por exemplo, por halogênio, por exemplo ácido acético, tais como ácidos dicarboxílicos saturados ou insaturados, por exemplo, ácido oxálico, malônico, sucínico, maléico, fumárico, ftálico ou tereftálico, tal como ácidos hidroxicarboxílicos, por exemplo, ácido ascórbico, glicólico, láctico, málico, tartárico ou cítrico, tais como aminoácidos, (por exemplo, ácido aspártico ou glutâmico ou Iisina ou arginina), ou ácido benzóico, ou com ácidos sulfônicos orgânicos, tal co- mo (CrC4) alquila ou ácidos arilsulfônicos que são não substituídos ou subs- tituídos, por exemplo, por halogênio, por exemplo, ácido metanossulfônico ou ácido p-toluenossulfônico.
Todos os estereoisômeros dos compostos da presente invenção, são considerados, na mistura ou em forma pura ou substancialmente pura. Os compostos da presente invenção podem ter centros assimétricos em quaisquer dos átomos de carbono incluindo qualquer um ou os substituinte de R. Consequentemente, compostos da fórmula I podem existir em formas enantioméricas ou diastereoméricas ou em misturas destes. Os processos para preparação podem utilizar racematos, enantiômeros ou diastereômeros como materiais de partida. Quando produtos diastereoméricos ou enantio- méricos são preparados, eles podem ser separados, por exemplo, por méto- dos convencionais, por exemplo, cristalização cromatográfica ou fracionária.
Os compostos inventivos podem estar na forma livre ou solvato (por exemplo hidrato). COMBINAÇÕES
Onde desejado, os compostos da estrutura I podem ser utiliza- dos em combinação com um ou mais outros tipos de agentes terapêuticos tais como imunossupressores, agentes anticâncer, agentes antivirais, agen- tes anti-inflamatórios, agentes anti-fúngicos, antibióticos, agentes de hiper- proliferação anti-vasculares, agentes anti-depressivos, agentes hipolipidêmi- cos ou agente redutor de lipídeos ou agentes moduladores de lipídeo, agen- tes antidiabéticos, agentes anti-obesidade, agentes anti-hipertensivos, inibi- dores de agregação de plaqueta, e/ou agentes anti-osteoporose, que podem ser administrados oralmente na mesma forma de dosagem em uma forma de dosagem oral separada ou por injeção. Os imunossupressores que podem ser opcionalmente emprega-
dos em combinação com compostos da fórmula I da invenção incluem ci- closporinas, por exemplo ciclosporina A, micofenolato, beta interferona, de- soxispergolina, FK-506 ou Ant.-IL-2.
Os agentes anti-câncer que podem ser opcionalmente emprega- dos em combinação com compostos da fórmula I da invenção incluem azati- prina, 5-fluorouracila, ciclofosfamida, cisplatina, metotrexato, tiotepa, carbo- platina e similares.
Os agentes antivirais que podem ser opcionalmente emprega- ram em combinação com compostos da fórmula I da invenção incluem aba- cavir, aciclovir, ganciclovir, zidanocina, vidarabina e similares.
Os agentes anti-inflamatórios que podem ser opcionalmente empregados em combinação com compostos da fórmula I da invenção in- cluem fármacos anti-inflamatórios não esteróides (NSAIDs) tais como ibupro- feno, inibidores de cox-2 tais como celecoxibe, rofecoxibe, aspirina, napro- xeno, cetoprofeno, diclofenaco sódico, indometacina, piroxicam, esteróides tais como prednisona, dexametasona, hidrocortisona, diacetato de triancino- lona, compostos de ouro, tais como tiomalato de sódio de ouro, α-inibidores de TNF tais como tenidap, anticorpos anti-TNF ou receptor de TNF solúvel e rapamicina (sirolimus ou Rapamune) ou derivados destes, infliximabe (Re- micade® Centocor, Inc.). CTLA-4lg, LEA29Y, anticorpos tais como anti- ICAM-3, receptor anti-IL-2 (Anti-Tac), anti-CD45RB, anti-CD2, anti-CD3 (OKT-3), anti-CD4, anti-CD80, anti-CD86, anticorpo monoclonal 0KT3, a- gentes que bloqueiam a interação entre CD40 e CD154 (a.k.a. "gp39"), tais como anticorpos específicos para CD40 e/ou CD154, proteínas de fusão tais como etanercepte, proteínas de fusão construídas a partir de CD40 e/ou CD154gp39 (por exemplo CD40lg e CD8gp39), inibidores, tais como inibido- res de translocação nucleares, de função NF-kappa B, tais como desoxis- pergualina (DSG).
Os agentes anti-fúngicos que podem ser opcionalmente empre- gados em combinação com compostos da fórmula I da invenção incluem fluconazol, miconazol, anfotericina B e similares.
Os antibióticos que podem ser opcionalmente empregados em combinação com compostos da fórmula I da invenção incluem penicilina, tetraciclina, amoxicilina, ampicilina, eritromicina, doxiciclina, vancomicina, minociclina, clindamicina ou cefalexina.
Os agentes de hiperproliferação anti-vasculares que podem ser opcionalmente empregados com compostos da fórmula I da invenção inclu- em metotrexato, leflunomida, FK506 (tacrolimo, Prograf),
O agente hipolipidêmico ou agente de redução de lipídios ou a- gentes de modulação de lipídio que podem ser opcionalmente empregados em combinação com os compostos da fórmula I da invenção podem incluir 1,2,3 ou mais inibidores de MTP1 inibidores de HMG CoA reductase, inibido- res esqualeno sintetase, derivados de ácido fíbrico, inibidores de ACAT, ini- bidores de lipoxigenase, inibidores de absorção de colesterol, inibidores de co-transportador de ácido biliar/Na+ ileal, supra-reguladores de atividade de receptor de LDL1 sequestrantes de ácido biliar, e/ou ácido nicotínico e deri- vados destes.
Inibidores de MTP empregados aqui incluem inibidores de MTP descritos na Patente U.S. N0 5.595.872, Patente U.S. N0 5.739.135, Patente U.S. N0 5.712.279, Patente U.S. N0 5.760.246, Patente U.S. N0 5.827.875, Patente U.S. N0 5.885.983 e Pedido U.S. N0 Serial 09/175,180 depositado em 20 de outubro de 1998, agora Patente U.S. N0 5.962.440. Preferidos são cada um dos inibidores de MTP preferidos descritos em cada das patentes e pedidos acima. Todos os Pedidos e Patentes U.S. acima estão incorporados aqui por referência.
Inibidores de MTP mais preferidos a ser empregados de acordo com a presente invenção incluem inibidores de MTP preferidos como men- cionado na Patente U.S. N0S 5.739.135 e 5.712.279 e Patente U.S. N0 5.760.246.
O inibidor de MTP mais preferido é 9-[4-[4-[[2-(2,2,2- trifluoroetóxi)benzoil]amino]-1-piperidinil]butil]-N-(2,2,2-trifluoroetil)-9H- fluoreno-9-carboxamida
ductase que inclui, porém não é limitado a, mevastatina e compostos rela- cionados como descrito na Patente U.S. N0 3.983.140, Iovastatina (mevinoli- na) e compostos relacionados como descrito na Patente U.S. N0 4.231.938, pravastatina e compostos relacionados tal como descrito na Patente U.S. N0 4.346.227, sinvastatina e compostos relacionados como descrito na Patente U.S. N°s 4.448.784 e 4.450.171. Outros inibidores de HMG CoA reductase que podem ser empregados aqui incluem, porém não são limitados a, fluvas- tatina, descrito na Patente U.S. N0 5.354.772, cerivastatina descrito na Pa- tente U.S. N0S 5.006.530 e 5.177.080, atorvastatina descrito na Patente U.S. N0S 4.681.893. 5.273.995. 5.385.929 e 5.686.104, itavastatina (nisvastatina de Nissan/Sankio (NK-104)) descrito na Patente U.S. N0 5.011.930, visasta- tina de Shionogi-Astra/Zeneca (ZD-4522) descrito na Patente U.S. N0 5.260.440 e compostos de estatina relacionados descritos na Patente U.S. N0 5.753.675, análogos de pirazol de derivados de mevalonolactona como
10
O agente hipolipidêmico pode ser um inibidor de HMG CoA re- descrito na Patente U.S. N0 4.613.610, análogos de indeno de derivados de mevalonolactona como descrito no pedido PCT WO 86/03488, 6-[2- (substituída-pirrol-1-ii)-alquil)piran-2-onas e derivados destas como descrito na Patente U.S. N0 4.647.576, Searle's SC-45355 (um derivado de ácido pentanodióico 3-substituído) dicloroacetato, análogos de imidazol de meva- lonolactona como descrito no pedido PCT WO 86/07054, derivados de ácido 3-carbóxi-2-hidróxi-propano-fosfônico como descrito na Patente francesa N0 2.596.393, pirrol 2,3-dissubstituído, derivado de furano e tiofeno como des- crito no pedido de patente europeu N0 0221025, análogos de naftila de me- valonolactona como descrito na Patente U.S. N0 4.686.237, octaidronaftale- nos tal como descrito na Patente U.S. N0 4.499.289, análogos de ceto de mevinolina (Iovastatina) como descrito no pedido de Patente Europeu N0 0142146 A2 e derivados de quinolina e piridina descritos na Patente U.S. N0 5.506.219 e 5.691.322. Além disso, compostos de ácido fosfínico úteis na inibição de
HMG CoA reductase adequados para uso aqui são descritos em GB 2205837.
Os inibidores de esqualeno sintetase adequados para uso aqui incluem, porém não são limitados a, α-fosfono-sulfonatos descritos na Pa- tente U.S. N0 5.712.396, aqueles descritos por Biller e outro, J. Med. Chem., Vol. 31, N0 10, pp. 1869-1871 (1988), incluindo isoprenóide (fosfinil- metil)fosfonatos bem como outros inibidores de esqualeno sintetase conhe- cidos, por exemplo, como descrito na Patente U.S. N0 4.871.721 e 4.924.024 e em Biller, S.A., Neuenschwander, K., Ponpipom, M.M. e Poulter, C.D., Cur- rent Pharmaceutical Design, Vol. 2, pp. 1 -40 (1996).
Além disso, outros inibidores de esqualeno sintetase adequados para uso aqui incluem os pirofosfatos de terpenóide descrito por P. Ortiz Montellano e outro, J. Med. Chem., 1977, 20, 243-249, o análogo de difosfa- to de farnesila A e análogos de pirofosfato de pré-esqualeno (PSQ-PP) como descrito por Corey e Volante, J. Am. Chem. Soc., 98, 1291-1293 (1976), fos- finilfosfonatos relatados por McCIard, R.W. e outro, J. Am. Chem. Soe., 1987, 109, 5544 (1987) e ciclopropanos relatados por Capson, T.L., Ph.D dissertation, Dept Med. Chem. U. de Utah, Abstrato, Table of Contents, pp. 16, 17, 40-43, 48-51, Summary (junho, 1987).
Outros agentes hipolipidêmicos adequados para uso aqui inclu- em, porém não são limitados a, derivados de ácido fíbrico, tal como fenofi- brato, genfibrozila, clofibrato, bezafibrato, ciprofibrato, clinofibrato e simila- res, probucol e compostos relacionados como descrito na Patente U.S. N0 3.674.836, probucol e genfibrozila sendo preferidos, sequestrante de ácido biliar tal como colestiramina, colestipol e DEAE-Sefadex (Secholex®, Police- xide®) e colestagel (Sankyo/Geltex), bem como Iipostabila (Rhone-Poulenc), Eisai E-5050 (um derivado de etanolamina N-substituído), imanixila (ENXA- DA-402), tetraidrolipestatina (THL), istigmastanilfos-forilcolina (SPC, Roche), aminociclodextrina (Tanabe Seiioku), Ajinomoto AJ-814 (derivado de azule- no), melinamida (Sumitomo), Sandoz 58-035, American Cyanamid CL- 277,082 e CL-283,546 (derivados de uréia dissubstituídos), ácido nicotínico (niacina), acipimox, acifram, neomicina, ácido p-aminossalicílico, aspirina, derivados de poli(dialilmetilamina) tal como descritos na Patente U.S. N0 4.759.923, cloreto de poli(diallildimetilamônio de amina quaternária) e ione- nos tal como descrito na Patente U.S. N0 4.027.009 e outros agentes de re- dução de colesterol de soro conhecidos. O agente hipolipidêmico pode ser um inibidor de ACAT tal como
descrito em, Drugs of the Future, 24, 9-15 (1999), (Avasimibe); "The ACAT inhibitor, CI-1011 is effective in the prevention and regression of aortic fatty streak area in hamsters", Nicolosi et al., Atherosclerosis (Shannon, Irei). 137(1), 77-85 (1998), "The pharmacological profile of FCE 27677: a novel ACAT inhibitor with potent hypolipidemic activity mediated by selective sup- pression of the hepatic secretion of ApoBI00-containing lipoprotein", Ghiselli, Giancarlo, Cardiovasc. Drug Rev. (1998), 16(1), 16-30; "RP 73163: a bioa- vailable alkylsulfinyl-diphenylimidazole ACAT inhibitor", Smith, C., et al, Bio- org. Med. Chem. Lett 6(1), 47-50 (1996); "ACAT inhibitors: physiologic me- chanisms for hypolipidemic and anti-atherosclerotic activities in experimental animais", Krause et al, Editor(s): Ruffolo, Robert R., Jr.; Hollinger, Mannfred A., Inflammation: Mediators Pathways 173-98 (1995), Publisher: CRC, Boca Raton, Fla.; "ACAT inhibitors: potential anti-atherosclerotic agents", Sliskovic et al, Curr. Med. Chem. 1(3), 204-25 1994); "Inhibitors of acyl- CoA:cholesterol O-acyl transferase (ACAT) as hypocholesterolemic agents. 6. The first water-soluble ACAT inhibitor with lipid-regulating activity. Inhibi- tors of acyl-CoA:cholesterol acyltransferase (ACAT). 7. Development of a series of substituted N-phenyl-N'-[(1-phenylcyclopentyl)methyl]ureas with enhanced hypocholesterolemic activity", Stout et al, Chemtracts: Org. Chem. 8(6), 359-62 (1995), or TS-962 (acetamide, N-[2,6-bis(1-methylethyl)phenyl]- 2-(tetradecylthio)-) (Taisho Pharmaceutical Co. Ltd). O agente hipolipidêmico pode ser um supra-regulator de ativida-
de de receptor de LD2 tal como MD-700 (1(3H)-isobenzofuranona, 3-(13- hidróxi-10-oxotetradecil)-5,7-dimetóxi) (Taisho Pharmaceutical Co. Ltd) e LY295427 (colestan -3-ol, 4-(2-propenil)-, (3a, 4a, 5a) -) (a Eli Lilly).
O agente hipolipidêmico pode ser um inibidor de absorção de colesterol preferivelmente Schering-Plough's ezetimiba (SCH58235) e S- CH48461 bem como aqueles descritos em Atherosclerosis 115, 45-63 (1995) e J. Med. Chem. 41, 973 (1998).
O agente hipolipidêmico pode ser um inibidor de co- transportador de ácido biliar/Na+ ileal tal como descrito em Drugs of the Futu- re, 24, 425-430 (1999).
O agente de modulação de lipídio pode ser um inibidor de prote- ína de transferência de éster de colesterila (CETP) tal como Pfizer1S CP 529,414 (torcetrapib) (WO/0038722 e EP 818448) e Pharmacia1S SC-744 e SC-795.
O inibidor de citrato Iiase ATP que pode ser empregado na com-
binação da invenção pode incluir, por exemplo, aqueles descritos na Patente U.S. N0 5.447.954.
Agentes hipolipidêmico preferidos são pravastatina, lovastatina, sinvastatina, atorvastatina, fluvastatina, cerivastatina, itavastatina e visastati- na e ZD-4522.
As patentes U.S. mencionadas acima estão incorporadas aqui por referência. As quantidades e dosagens empregadas serão como indica- das na PhysiciansOesk Reference e/ou nas patentes mencionadas acima.
Os compostos da fórmula I da invenção serão empregados em uma relação de peso ao agente hipolipidêmico (onde presente), dentro da faixa de cerca de 500:1 a cerca de 1:500, preferivelmente de cerca de 100:1 a cerca de 1:100.
A dose administrada deve ser cuidadosamente ajustada de a- cordo com idade, peso e condição do paciente, bem como a rotina de admi- nistração, forma de dosagem e regime e o resultado desejado.
As dosagens e formulações para o agente hipolipidêmico serão como descritos nas várias patentes e pedidos discutidos acima.
As dosagens e formulações para o outro agente hipolipidêmico a ser empregado, onde aplicável, serão como mencionadas na última edição da PhysiciansOesk Reference.
Para administração oral, um resultado satisfatório pode ser obti- do empregando o inibidor de MTP em uma quantidade dentro da faixa de cerca de 0,01 mg a cerca de 500 mg e preferivelmente de cerca de 0,1 mg a cerca de 100 mg, uma a quatro vezes por dia.
Uma forma de dosagem oral preferida, tais como comprimidos ou cápsulas, conterá o inibidor de MTP em uma quantidade dentre cerca de 1 a cerca de 500 mg, preferivelmente dentre cerca de 2 a cerca de 400 mg e mais preferivelmente dentre cerca de 5 a cerca de 250 mg, uma a quatro vezes por dia.
Para administração oral, um resultado satisfatório pode ser obti- do empregando um inibidor de HMG CoA reductase, por exemplo, pravasta- tina, lovastatina, sinvastatina, atorvastatina, fluvastatina ou cerivastatina em dosagens empregadas como indicado na Physicians1Desk Reference, tal como em uma quantidade dentro da faixa dentre cerca de 1 a 2000 mg e preferivelmente de cerca de 4 a cerca de 200 mg.
O inibidor de esqualeno sintetase pode ser empregado em do- sagens em uma quantidade dentro da faixa dentre cerca de 10 mg a cerca de 2000 mg e preferivelmente de cerca de 25 mg a cerca de 200 mg.
Uma forma de dosagem oral preferida, tal como comprimidos ou cápsulas, conterá o inibidor de HMG CoA reductase em uma quantidade de cerca de 0,1 a cerca de 100 mg, preferivelmente de cerca de 0,5 a cerca de 80 mg e mais preferivelmente de cerca de 1 a cerca de 40 mg.
Uma forma de dosagem oral preferida, tais como comprimidos ou cápsulas conterá o inibidor de esqualeno sintetase em uma quantidade dentre cerca de 10 a cerca de 500 mg, preferivelmente de cerca de 25 a cer- ca de 200 mg.
O agente hipolipidêmico pode da mesma forma ser um inibidor de Iipoxigenase incluindo um inibidor de 15-lipoxigenase (15-LO) tal como derivados de benzimidazol como descrito em WO 97/12615, inibidores de 15-LO como descrito em WO 97/12613, isotiazolonas como descrito em WO 96/38144 e inibidores de 15-LO como descrito por Sendobry e outro, " Atte- nuation of diet-induced atherosclerosis in rabbits with a highly selective 15- Iipoxygenase inhibitor Iacking significant antioxidant properties", Brit. J. Pharmacology 120, 1199-1206 (1997) e Cornicelli e outro, "15-Lipoxigenase e sua Inibição: A Novel Therapeutic Target for Vascular Disease", Currente Pharmaceutical Design, 5, 11-20 (1999).
Os compostos da fórmula I e o agente hipolipidêmico podem ser empregados juntamente na mesma forma de dosagem oral ou em formas de dosagem oral separadas tomadas ao mesmo tempo.
As composições descritas acima podem ser administradas nas formas de dosagem como descrito acima em doses únicas ou divididas de uma a quatro vezes por dia. Pode ser aconselhável iniciar um paciente em uma combinação de dose baixa e preparar gradualmente em uma combina- ção de dose alta.
O agente hipolipidêmico preferido é pravastatina, sinvastatina, lovastatina, atorvastatina, fluvastatina ou cerivastatina bem como niacina e/ou colestagel.
O outro agente antidiabético que pode ser opcionalmente em- pregado em combinação com o composto da fórmula I pode ser 1,2,3 ou mais agentes antidiabéticos ou agentes anti-hiperglicêmicos incluindo secre- tagogos de insulina ou sensibilizadores de insulina, ou outros agentes antidi- abéticos preferivelmente tendo um mecanismo de ação diferente dos com- postos da fórmula I da invenção, que podem incluir biguanidas, sulfoniluréi- as, inibidores de glicosidase, agonistas de γ PPAR, tais como tiazolidinadio- nas, inibidores de aP2, inibidores de dipeptidil peptidase IV (DP4), inibidores de SGLT2, e/ou meglitinidas, bem como insulina, e/ou peptídeo-1 semelhan- te a glucagon (GLP-1).
O outro agente antidiabético pode ser um agente anti- hiperglicêmico oral preferivelmente uma biguanida tal como metformina ou fenformina ou sais destes, preferivelmente HCI de metformina. Onde o agente antidiabético é uma biguanida, os compostos de
estrutura I serão empregados em uma relação em peso para biguanida den- tro da faixa de cerca de 0,001:1 a cerca de 10:1, preferivelmente de cerca de 0,01:1 a cerca de 5:1.
O outro agente antidiabético pode da mesma forma preferivel- mente ser uma sulfoniluréia tais como gliburida (da mesma forma conhecida como glibenclamida), glimepirida (descrito na Patente U.S. N0 4.379.785), glipizida, gliclazida ou clorpropamida, outras sulfoniluréias conhecidas ou outros agentes anti-hiperglicêmicos que agem no canal dependente de ATP das células β, com gliburida e glipizida sendo preferidas, que podem ser ad- ministradas nas mesmas ou em formas de dosagem orais separadas.
Os compostos de estrutura I serão empregados em uma relação em peso para a sulfoniluréia na faixa de cerca de 0,01:1 a cerca de 100:1, preferivelmente de cerca de 0,02:1 a cerca de 5:1.
O agente antidiabético oral pode da mesma forma ser um inibi- dor de glicosidase tal como acarbose (descrito na Patente U.S. N0 4.904.769) ou miglitol (descrito na Patente U.S. N0 4.639.436) que pode ser administrado na mesmo ou em uma forma de dosagem oral separada.
Os compostos de estrutura I serão empregados em uma relação em peso para o inibidor de glicosidase dentro da faixa de cerca de 0,01:1 a cerca de 100:1, preferivelmente de cerca de 0,05:1 a cerca de 10:1.
Os compostos de estrutura I podem ser empregados em combi- nação com um agonista de PPAR γ tal como um agente anti-diabético oral de tiazolidinadiona ou outros sensibilizadores de insulina (que tem um efeito de sensibilidade à insulina em pacientes com NIDDM) tais como troglitazona (Warner-Lambert Rezulin®, descrito na Patente U.S. N0 4.572.912), rosigli- tazona (SKB), pioglitazona (Takeda), Mitsubishi's MCC-555 (descrito na Pa- tente U.S. N0 5.594.016), Glaxo-Wellcome GL-262570 (farglitazar), englita- zona (CP-68722, Pfizer) ou darglitazona (CP-86325, Pfizer, isaglitazona (MIT/J&J), JTT-501 (reglitazar) (JPNT/P&U), L-895645 (Merck), R-119702 (rivoglitazona) (Sankyo/WL), NN-2344 (balaglitazona) (Dr. Reddy/NN), ou YM-440 ((Z)-1,4-bis-4-[(3,5-dioxo-1,2,4-oxadiazolidin-2-il-metil)]-fenoxibut-2- eno) (Yamanouchi), preferivelmente rosiglitazona e pioglitazona.
Os compostos de estrutura I serão empregados em uma relação de peso para tiazolidinadiona em uma quantidade dentro da faixa de cerca de 0,01:1 a cerca de 100:1, preferivelmente de cerca de 0,05 a cerca de 10:1.
A sulfoniluréia e tiazolidinadiona em quantidades menores do
que cerca de 150 mg de agente antidiabético oral podem ser incorporadas em um único comprimido com os compostos de estrutura I.
Os compostos de estrutura I podem da mesma forma ser em- pregados em combinação com um agente anti-hiperglicêmico tal como insu- Iina ou com peptídeo-1 semelhante a glucagon (GLP-1) tais como GLP-1 (1- 36) amida, GLP-1 (7-36) amida, GLP-1 (7-37) (como descrito na Patente U.S. N0 5.614.492 para Habener, a descrição dos quais está incorporada aqui por referência), bem como AC2993 (exenatida) (AmiIina) e LY-315902 (8-37 - peptídeo I semelhante a glucagon (humano), N-[3-(1H-imidazol-4-il)-1- oxopropil]-26-L-arginina-34-[N6-(1-oxooctil)-L-lisina]-) (a Lilly), que podem ser administrados por meio de injeção intranasal, inalação ou por dispositi- vos transdérmicos ou bucais.
Onde presente, metformina, as sulfoniluréias, tais como gliburi- da, glimepirida, glipirida, glipizida, clorpropamida e gliclazida e os inibidores de glicosidase acarbose ou miglitol ou insulina (injetável, pulmonar, bucal, ou oral) podem ser empregadas em formulações como descrito acima e em quantidades e dosagem como indicado na Physician's Desk Reference (P- DR).
Onde presente, metformina ou sal desta pode ser empregada em quantidades dentro da faixa de cerca de 500 a cerca de 2000 mg por dia que podem ser administradas em doses únicas ou divididas uma a quatro vezes por dia.
Onde presente, o agente anti-diabético tiazolidinadiona pode ser empregado em quantidades dentro da faixa de cerca de 0,01 a cerca de 2000 mg/dia que podem ser administradas em doses únicas ou divididas uma a quatro vezes por dia. Onde presente, insulina pode ser empregada em formulações,
quantidades e dosagens como indicado pela Physician's Desk Reference.
Onde presente, peptídeos de GLP-1 podem ser administrados em formulações bucais orais, por administração nasal ou parenteralmente como descrito na Patente U.S. N°s 5.346.701 (TheraTech), 5.614.492 e 5.631.224 que estão incorporados aqui por referência.
O outro agente antidiabético pode da mesma forma ser um ago- nista de PPAR α/γ dual tal como AR-H039242 (tesaglitazar) (Astra/Zeneca), GW-409544 (Glaxo-Wellcome), KRP297 (benzamida, 5-[(2,4-dioxo-5- tiazolidinil)metil]-2-metóxi-N-[[4-(trifluorometil)fenil]metil] - (Kyorin Merck) bem como aqueles descritos por Murakami e outro, "A Novel Insuline Sensi- tizer Acts As a Coligand for Peroxisome Proliferation-Activated Receptor Al- pha (PPAR alpha) e PPAR gamma. Effect on PPAR alpha Activation on Ab- normal Lipid Metabolism in Liver of Zucker Fatty Rats", Diabetes 47, 1841- 1847(1998).
O agente antidiabético pode ser um inibidor de SGLT2 tal como
descrito no pedido U.S. N0 Serial 09/679,027, depositado em 4 de outubro de 2000, empregando dosagens como mencionado aqui. Preferidos são os compostos designados como preferido na pedido acima.
O agente antidiabético pode ser um inibidor de aP2 tal como descrito no pedido U.S. N0 Serial 09/391,053, depositado em 7 de setembro de 1999 e no pedido U.S. N0 Serial 09/519,079, depositado em 6 de março de 2000, empregando dosagens como mencionado aqui. Preferidos são os compostos designados como preferidos no pedido anterior.
O agente antidiabético pode ser um inibidor de DP4 tal como descrito no pedido U.S. N0 Serial 09/788,173 depositado em 16 de fevereiro de 2001, W099/38501, W099/46272, W099/67279 (PROBIODRUG), W099/67278 (PROBIODRUG), W099/61431 (PROBIODRUG), NVP- DPP728A (1-[[[2-[(5-cianopiridin-2-il)amino]etil]amino]acetil]-2-ciano-(S)- pirrolidina) (Novartis) (preferido) como descrito por Hughes e outro, Bioche- mistry, 38(36), 11597-11603, (1999), TSL-225 (ácido triptofil-1,2,3,4- tetraidro-isoquinolina-3-carboxílico (descrito por Yamada e outro, Bioorg. & Med. Chem. Lett. 8 1537-1540 (1998), 2-cianopirrolididas e 4- cianopirrolididas como descrito por Ashwort e outro, Bioorg. & Med. Chem. Lett., Vol. 6, N0 22, pp 1163-1166 e 2745-2748 (1996) empregando dosa- gens como mencionado nas referências anteriores.
A meglitinida que pode opcionalmente ser empregada em com- binação com os compostos da fórmula I da invenção pode ser repaglinida, nateglinida (Novartis) ou KAD1229 (mitiglinida) (PF/Kissei), com repaglinida sendo preferida.
O composto da fórmula I será empregado em uma relação em peso para meglitinida, γ agonista de PPAR, agonista de PPAR α/γ dual, ini- bidor de aP2, inibidor de DP4 ou inibidor de SGLT2 dentro da faixa de cerca de 0,01:1 a cerca de 100:1, preferivelmente de cerca de 0,05 a cerca de 10:1.
O outro tipo de agente terapêutico que pode ser opcionalmente empregado com um composto da fórmula I pode ser 1, 2, 3 ou mais de um agente anti-obesidade incluindo um agonista beta 3 adrenérgico, um inibidor de lipase, uma serotonina (e dopamina) inibidor de recaptação, um inibidor de aP2, um agonista de receptor de tireóide e/ou agente anoréxico.
O agonista beta 3 adrenérgico que pode ser opcionalmente em- pregado em combinação com um composto da fórmula I pode ser AJ9677 (rafabegron) (Takeda/Dainippon), L750355 (benezenossulfonamida, N-[4-[2- [[(2S)-3-[(6-amino-3-piridinil)óxi]-2-hidroxipropil]amino]etil]fenil]-4-(1-metiletil) -) (Merck), ou CP331684 ácido (4-[2-[[2-(6-aminopiridin-3-il)-2(R)-hidroxietil]- amino]etóxi]fenil]acético) (Pfizer) ou outros agonistas beta 3 conhecidos co- mo descrito na Patente U.S. N0S 5.541.204, 5.770.615, 5.491.134, 5.776.983 e 5.488.064, com AJ9677, L750.355 (benzenossulfonamida, N-[4-[2-[[(2S)-3- [(6-amino-3-piridinil)óxi]-2-hidroxipropil]amino]etil]fenil]-4-(1-metiletil) -) e CP331684 sendo preferidos.
O inibidor de Iipase que pode ser opcionalmente empregado em combinação com um composto da fórmula I pode ser orlistate ou ATL-962 (Alizime), com orlistate sendo preferido.
O inibidor de recaptação de serotonina (e dopamina) que pode ser opcionalmente empregado em combinação com um composto da fórmu- la I pode ser sibutramina, topiramato (Johnson & Johnson) ou axocina (Re- generon), com sibutramina e topiramato sendo preferidos.
O agonista de receptor de tireóide que podem ser opcionalmente empregados em combinação com um composto da fórmula I pode ser um ligando de receptor de tireóide como descrito em W097/21993 (U. Cal SF), W099/00353 (KaroBio), W000/039077 (KaroBio) e Pedido Provisional U.S. 60/183,223 depositado em 17 de fevereiro de 2000, com compostos dos pe- didos de KaroBio e o pedido provisional U.S. sendo preferido.
O agente anoréxico que pode ser opcionalmente empregado em combinação com um composto da fórmula I pode ser dexanfetamina, fen- termina, fenilpropanolamina ou mazindol, com dexanfetamina sendo preferi- da.
Os vários agentes anti-obesidade descritos acima podem ser empregados na mesma forma de dosagem com o composto da fórmula I ou em formas de dosagem diferentes, em dosagens e regimes como geralmen- te conhecido na técnica ou na PDR.
Os agentes anti-hipertensivos que podem ser empregados em combinação com o composto da fórmula I da invenção incluem inibidores de ACE, antagonistas de receptor de angiotensina II, inibidores de NEP/ACE, bem como bloqueadores de canal de cálcio, bloquadores β-adrenérgicos e outros tipos de agentes anti-hipertensivos incluindo diuréticos.
O inibidor de enzima conversora de angiotensina que pode ser empregado aqui inclui aqueles contendo uma porção de mercapto (-S-) tais como derivados de prolina substituídos, tais como quaisquer daqueles des- critos na Pat U.S. N0 4.046.889 por Ondetti e outros mencionados acima, com captopril, isto é, 1-[(2S)-3-mercapto-2-metilpropionil]-L-prolina, sendo preferido e derivados de mercaptoacila de prolinas substituídas tal como qualquer daqueles descritos na Pat U.S. N0 4.316.906 com zofenopril sendo preferido.
Outros exemplos de inibidores de ACE contendo mercapto que podem ser empregados aqui incluem rentiapril (fentiapril, Santen) descrito em Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 10:131 (1983); bem como pivopril e YS980.
Outros exemplos de inibidores de enzima conversora de angio- tensina que podem ser empregados aqui incluem quaisquer daqueles descri- tos na Pat U.S. N0 4.374.829 mencionada acima, com N-(1-etoxicarbonil-3- fenilpropil)-L-alanil-L-prolina, isto é, enalapril, sendo preferido, qualquer dos sais ou imino ou amino ácidos substituídos por fosfonato descritos na Pat. U.S. N0 4.452.790 com (S)-1-[6-amino-2-[[hidróxi-(4-fenilbutil)fosfinil]óxi]-1- oxoexil]-L-prolina ou (ceronapril) sendo preferida, fosfinilalcanoil prolinas descritas na Pat U.S. N0 4.168.67 mencionadas acima com fosinopril sendo preferido, quaisquer das fosfinilalcanoil prolinas substituídas descritas na Pat U.S. N0 4.337.201 e os fosfonamidatos descritos na Pat U.S. N0 4.432.971 discutida acima.
Outros exemplos de inibidores de ACE que podem ser empre- gados aqui incluem BeechanYs BRL 36,378 como descrito no pedido de Pa- tente Europeu N0S 80822 e 60668; Chugai1S MC-838 descrito em C.A. 102:72588v e Jap. J. Pharmacol. 40:373 (1986); Ciba-Geigy's 14824 CGS HCI de ácido (3-([1-etoxicarbonil-3-fenil-(1S)-propil]amino)-2,3,4,5-tetraidro- 2-oxo-1-(3S)-benzazepina-1 acético) descrito na Patente U.H. N. 2103614 e CGS 16,617 ácido (3(S)-[[(1S)-5-amino-1-carboxipentil]amino]-2,3,4,5- tetraidro-2-oxo-1H-1-benzazepina-1-etanóico) descrito na Pat U.S. N0 4.473.575; cetapril (alacepril, Dainippon) descrito em Eur. Therap. Res. 39:671 (1986); 40:543 (1986); ramipril (Hoechst) descrito na Patente Euro. N0 79-022 e Curr. Ther. Res. 40:74 (1986); Ru 44570 (Hoechst) descrito em Arzneimittelforschung 34:1254 (1985), cilazapril (Hoffman-LaRoche) descrito em J. Cardiovasc. Pharmacol. 9:39 (1987); R 31-2201 (Hoffman-LaRoche) descrito em FEBS Lett. 165:201 (1984); Iisinopril (Merck), indalapril (delapri- Ia) descrito na Pat U.S. N0 4.385.051; indolapril (Schering) descrito em J. Cardiovasc. Pharmacol. 5:643, 655 (1983), espirapril (Schering) descrito em Acta. Pharmacol. Toxicol. 59 (Supp. 5):173 (1986); perindopril (Servier) des- crito em Eur. J. Clin. Pharmacol. 31:519 (1987); quinapril (Warner-Lambert) descrito na Pat U.S. N0 4.344.949 e CI925 (Warner-Lambert) (HCI de ácido [3S-[2[R(*)R(*)] ]3R(*)]-2-[2-[[1 -(etóxi-carbonil)-3-fenilpropil]amino]-1 -
oxopropil]-1,2,3,4-tetraidro-6,7-dimetóxi-3-isoquinolinecarboxílico) descrito em Pharmacologist 26:243, 266 (1984), WY-44221 (Wyeth) descrito em J. Med. Chem. 26:394 (1983).
Inibidores de ACE preferidos são captopril, fosinopril, enalapril, lisinopril, quinapril, benazepril, fentiapril, ramipril e moexiprila.
Inibidores de NEP/ACE podem da mesma forma ser emprega- dos aqui em que eles possuem atividade inibitória de endopeptidase neutra (NEP) e atividade inibitória de enzima conversora de angiotensina (ACE). Exemplos de inibidores de NEP/ACE adequados para uso aqui incluem a- queles descritos na Pat U.S. N0S 5.362.727, 5.366.973, 5.225.401, 4.722.810, 5.223.516, 4.749.688, Patente U.S. N0 5.552.397, Pat U.S. N0 5.504.080, Patente U.S. N0 5.612.359, Pat. U.S. N0 5.525.723, Pedido de Patente europeu 0599444, 0481522, 0599444, 0595610, Pedido de Patente europeu 0534363A2, 534396 e 534492 e Pedido de Patente europeu 0629627A2.
Preferidos são aqueles inibidores de NEP/ACE e dosagens des- tes que são designados como preferidos nas patentes/pedidos acima, cujas patentes U.S. estão incorporadas aqui por referência; mais preferido é oma- patrilato (ácido [S-(R*,R*)]-hexahidro-6-[(2-mercapto-1-oxo-3-
fenilpropil)amino]-2,2-dimetil-7-oxo-1H-azepina-1-acético (gemopatrilate)) e CGS 30440.
O antagonista de receptor de angiotensina Il (da mesma forma referido aqui como antagonista de angiotensina Il ou antagonista de Ali) a- dequado para uso aqui inclui, porém não está limitado a, irbesartana, Iosar- tana, valsartana, candesartana, telmisartana, tasosartana ou eprosartana, com irbesartana, Iosartana ou valsartana sendo preferidos.
Uma forma de dosagem oral preferida, tais como comprimidos
ou cápsulas, conterá o inibidor de ACE ou antagonista de All em uma quan- tidade dentro da faixa de cerca de 0,1 a cerca de 500 mg, preferivelmente de cerca de 5 a cerca de 200 mg e mais preferivelmente de cerca de 10 a cerca de 150 mg.
Para administração parenteral, o inibidor de ACE, antagonista de
angiotensina Il ou inibidor de NEP/ACE serão empregados em uma quanti- dade dentro da faixa de cerca de 0,005 mg/kg a cerca de 10 mg/kg e preferi- velmente de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 1 mg/kg.
Onde um fármaco deve ser administrado intravenosamente, será formulado em veículos convencionais, tais como água destilada, solução salina, solução de Ringer ou outros veículos convencionais.
Será apreciado que dosagens preferidas de inibidor de ACE e antagonista de All bem como outros anti-hipertensivos descritos aqui serão mencionados como na última edição da Physician's Desk Reference (PDR). Outros exemplos de agentes anti-hipertensivos preferidos ade-
quados para uso aqui incluem omapatrilate (Vanlev®) besilato de anlodipina (Norvasc®), prazosina HCI (Minipress®), verapamila, nifedipina, nadolol, dil- tiazem, felodipina, nisoldipina, isradipina, nicardipina, atenolol, carvedilol, sotalol, terazosina, doxazosina, propranolol e HCI de clonidina (Catapres®). Diuréticos que podem ser empregados em combinação com
compostos da fórmula I incluem hidroclorotiazida, torasemida, furosemida, espironolactono e indapamida.
Agentes antiplaquetas que podem ser empregados em combina- ção com compostos da fórmula I da invenção incluem aspirina, clopidogrel, ticlopidina, dipiridamol, abciximabe, tirofiban, eptifibatida, anagrelida e ifetro- ban, com clopidogrel e aspirina sendo preferidos.
Os fármacos antiplaquetas podem ser empregados em quanti- dades como indicado na PDR. Ifetrobam pode ser empregado em quantida- des como mencionado na Patente U.S. N0 5.100.889.
Agentes anti-osteoporose adequados para uso aqui em combi- nação com os compostos da fórmula I da invenção incluem paratormônio ou bisfosfonatos, tais como MK-217 (alendronato) (Fosamax®).
Dosagens empregadas para os fármacos acima serão mencio- nadas na Physician's Desk Reference. FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS
A composição farmacêutica da invenção inclui um veículo far- maceuticamente aceitável, adjuvante ou veículo que pode ser administrado a um indivíduo, juntamente com um composto da presente invenção e que não destrói a atividade farmacológica deste. Veículos farmacêutica mente aceitá- veis, adjuvantes e veículos que podem ser utilizados nas composições far- macêuticas da presente invenção incluem, porém não são limitadas ao se- guinte: permutadores iônicos, alumina, estearato de alumínio, lecitina, siste- mas de liberação de fármaco auto-emulsificante ("SEDDS") tal como sucina- to de d-tocoferol polietilenoglicol 1000), tensoativos utilizados em formas de dosagem farmacêuticas tais como Tweens ou outras matrizes de liberação polimérica similares, proteínas de soro tal como albumina de soro humana, substâncias de tampão tais como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potássio, misturas de glicerídeo parciais de ácidos graxos vegetais satura- dos, água, sais ou eletrólitos tais como sulfato de protamina, fosfato de hi- drogênio dissódico, fosfato de hidrogênio de potássio, cloreto de sódio, sais de zinco, sílica coloidal, trissilicato de magnésio, polivinil pirrolidona, subs- tâncias com base em celulose, polietileno glicol, carboximetilcelulose sódica, poliacrilatos, ceras, polímeros de bloco de polietileno-polioxipropileno, polieti- leno glicol e gordura de lã. Ciclodextrinas tais como α-, β- e γ- ciclodextrina, ou derivados quimicamente modificados tais como hidroxialquilciclodextri- nas, incluindo 2- e 3-hidroxipropil-p-ciclodextrinas, ou outros derivados solu- bilizados podem da mesma forma ser utilizados para realçar a liberação dos moduladores da presente invenção.
As composições da presente invenção podem conter outros a- gentes terapêuticos como descrito abaixo e pode ser formulado, por exem- plo, empregando-se veículos ou diluentes sólidos ou líquidos convencionais, bem como aditivos farmacêuticos de um tipo apropriado ao modo de admi- nistração desejado (por exemplo, excipientes, aglutinantes, preservativos, estabilizadores, flavorizantes, etc.) de acordo com técnicas tal como aquelas bem conhecidas na técnica de formulação farmacêutica.
Os compostos da invenção podem ser administrados por quais- quer meios adequados, por exemplo, oralmente, tal como na forma de com- primidos, cápsulas, grânulos ou pós; sublingualmente; bucalmente; parente- ralmente, tais como por técnicas de infusão ou injeção subcutânea, intrave- nosa, intramuscular, ou intrasternal (por exemplo, como suspensões ou so- luções não aquosas ou aquosas injetáveis estéreis); nasalmente tal como por spray de inalação; topicamente, tal como na forma de um creme ou un- guento; ou retalmente tal como na forma de supositórios; em formulações de unidade de dosagem contendo veículos ou diluentes não tóxicos, farmaceu- ticamente acetitáveis. Os compostos da invenção podem, por exemplo, ser administrados em uma forma adequada para liberação imediata ou liberação prolongada. Liberação imediata ou liberação prolongada pode ser obtida pe- lo uso de composições farmacêuticas adequadas incluindo os compostos da invenção, ou, particularmente no caso de liberação prolongada, pelo uso de dispositivos tais como implantes subcutâneos ou bombas osmóticas. Os compostos da invenção podem da mesma forma ser Iipossomicamente ad- ministrados.
Composições exemplares para administração oral incluem sus- pensões que podem conter, por exemplo, celulose microcristalina para dar volume, ácido algínico ou alginato de sódio como um agente de suspensão, metilcelulose como um realçador de viscosidade e adoçantes ou agentes flavorizantes tal como aqueles conhecidos na técnica; e comprimidos de libe- ração imediata que podem conter, por exemplo, celulose microcristalina, fos- fato de dicálcio, amido, estearato de magnésio e/ou Iactose e/ou outros exci- pientes, aglutinantes, extensores, desintegrantes, diluentes e lubrificantes tais como aqueles conhecidos na técnica. Os presentes compostos podem ser da mesma forma liberados através da cavidade oral por administração sublingual e/ou bucal. Comprimidos moldados, comprimidos prensados ou comprimidos secados por congelamento são formas exemplares que podem ser utilizadas. Composições exemplares incluem aquelas que formulam o(s) composto(s) da invenção com diluentes de dissolução rápida tal(ais) como manitol, lactose, sacarose e/ou ciclodextrinas. Da mesma forma incluídos em tais formulações podem ser os excipientes de alto peso molecular tais como celuloses (AviceI) ou polietileno glicóis (PEG). Tais formulações podem da mesma forma incluir um excipiente para ajudar a adesão mucosal tal como hidroxipropilcelulose (HPC), hidroxipropilmetil celulose (HPMC), carboxime- tilcelulose sódica (SCMC), copolímero de anidrido maléico (por exemplo, Gantrez) e agentes para controlar a liberação tal como copolímero poliacríli- co (por exemplo, Carbopol 934). Lubrificantes, deslizantes, flavorizantes, agentes corantes e estabilizadores podem da mesma forma ser adicionados para a facilidade de fabricação e uso.
Composições exemplares para administração por inalação ou aerossol nasal incluem soluções em solução salina que pode conter, por e- xemplo, álcool benzílico ou outros preservativos adequados, promotores de absorção para realçar a biodisponibilidade, e/ou outros agentes de solubili- zação ou dispersão tais como aqueles conhecidos na técnica.
Composições exemplares para administração parenteral incluem soluções injetáveis ou suspensões que podem conter, por exemplo, solven- tes ou diluentes parenteralmente aceitáveis, não tóxicos adequados, tais como manitol, 1,3-butanodiol, água, solução de Ringer, uma solução de clo- reto de sódio isotônica, ou outros agentes de suspensão, umectação ou dis- persão adequados, incluindo mono ou diglicerídeos sintéticos e ácidos gra- xos, incluindo ácido oléico. O termo "parenteral" quando aqui utilizado inclui técnicas de infusão ou injeção subcutâneas, intracutâneas, intravenosas, intramusculares, intra-articulares, intra-arteriais, intra-sinoviais, intrasternal, intratecais, intralesionais e intracranianas.
Composições exemplares para administração retal incluem su- positórios que podem conter, por exemplo, um excipiente não irritante ade- quado, tal como manteiga de cacau, ésteres de glicerídeo sintéticos ou polie- tileno glicóis, que são sólidos em temperaturas ordinárias, porém Iiquidificam e/ou dissolvem na cavidade retal para liberar o fármaco.
Composições exemplares para administração tópica incluem um veículo tópico tal como Plastibase (óleo mineral gelificado com polietileno).
A quantidade eficaz de um composto da presente invenção pode ser determinada por alguém de experiência ordinária na técnica e inclui quantidades de dosagem exemplares para um adulto humano dentre cerca de 0,1 a 500 mg/kg de peso corporal de composto ativo por dia, ou entre 5 e 2000 mg por dia que pode ser administrado em uma única dose ou na forma de doses divididas individuais, tal como de 1 a 5 vezes por dia. Será enten- dido que o nível de dose específico e freqüência de dosagem para qualquer indivíduo particular pode ser variado e dependerá de uma variedade de fato- res incluindo a atividade do composto específico empregado, da estabilidade metabólica e comprimento de ação desse composto, das espécies, idade, peso corporal, saúde geral, sexo e dieta do indivíduo, do modo e tempo de administração, taxa de excreção, combinação de fármaco e severidade da condição particular. Indivíduos preferidos para tratamento incluem animais, mais preferivelmente espécies de mamífero tais como humanos e animais domésticos tais como cachorros, gatos e similares.
Uma cápsula típica para administração oral contém compostos da estrutura I (250 mg), Iactose (75 mg) e estearato de magnésio (15 mg). A mistura é passada através de uma peneira de malha 60 e empacotada em uma cápsula de gelatina N0 1.
Uma preparação injetável típica é produzida assepticamente co- locando-se 250 mg de compostos da estrutura I em um frasconete, assepti- camente secando-se por congelamento e selando-se. Para uso, os conteú- dos do frasconete são misturados com 2 mL de solução salina fisiológica, para produzir uma preparação injetável.
Os compostos dos exemplos são inibidores de atividade de AP-1 e/ou competem com Iigandos conhecidos do receptor de glicorcorticóide.
Ensaios idênticos e/ou similares são descritos no pedido provisó- rio de co-pendência N0 60/396,907, depositado em 18 de julho de 2002 que
está incorporado aqui em sua totalidade por referência.
ENSAIOS
Ensaios de Ligação de GR Ensaio de Ligação de Receptor de Glicocorticóide (I)3
Para avaliar a afinidade do compostos teste quanto ao receptor de glicocorticóide humano, um kit comercialmente disponível foi utilizado (Kit Glucocorticoid Receptor Competitor Assay, Invitrogen Part #2893). Breve- mente, receptor de glicocorticóide de tamanho natural recombinante humano purificado (2 nM) foi misturado com glicocorticóide fluorescentemente rotula- do (1 nM de Fluormone GS Red) na presença ou ausência de composto tes- te. Depois de duas horas de incubação em temperatura ambiente no escuro, a polarização de fluorescência (FP) das amostras foi medida. A FP de uma mistura de receptor, sonda fluorescente (isto é Fluormone GS Red) e 5 μΜ de dexametasona representaram a fluorescência antecedente ou 100% de inibição, visto que, a FP da mistura sem dexametasona (porém na presença de veículo) foi empregada para ser de 100% de ligação. A inibição percentu- al de compostos teste foi, em seguida, comparada à amostra com 5 μΜ de dexametasona e expressa como % de atividade de ligação relativa com de- xametasona sendo de 100% e nenhuma inibição sendo de 0%. Os compos- tos teste foram analisados na faixa de concentração de 8.5E-05 μΜ a 5 μΜ. Ensaio de Ligação de Receptor de Glicocorticóide (ll)b
Para medir a ligação de compostos no receptor de glicocorticói- de, um kit comercialmente disponível foi utilizado (kit Glucocorticoid receptor competitor assay, PanVera Co., Madison, Wl, P2816). Brevemente, um Iisa- do de célula contendo receptor de glicocorticóide de tamanho natural huma- no recombinantemente expressado foi misturado com um glicocorticóide flu- orescentemente rotulado (4nM de FITC-dexametasona) mais ou menos mo- lécula teste. Depois de uma hora em temperatura ambiente, a polarização de fluorescência (FP) das amostras foi medida. A FP de uma mistura de recep- tor, sonda fluorescente (isto é FITC-dexametasona) e 1 mM de dexametaso- na representou fluorescência antecedente ou 100% de inibição, visto que, A FP da mistura sem dexametasona foi empregado para ser 100% de ligação. A inibição percentual de moléculas teste foi em seguida comparada à amos- tra com 1 mM de dexametasona e expressada como % de atividade de liga- ção relativa com dexametasona sendo 100% e nenhuma inibição sendo de 0%. Moléculas teste foram analisadas na faixa de concentração de 0,1nM a 40 μΜ.
Ensaio Trans-repressional Celular
Para medir a capacidade das moléculas teste inibir a atividade transcricional induzida por AP-1, utilizamos uma célula A549 que foi esta- velmente transfectada com um plasmídeo contendo sítios de ligação de DNA 7x AP-1 (ρΑΡ-1-Luc plasmid, Stratagene Co. La Jolla1 CA) seguido pelo ge- ne para luciferase. As células foram ativadas com 10ng/ml de ácido mirístico de forbol (PMA) mais ou menos moléculas teste durante 7 horas. Depois de 7 horas, um reagente de luciferase foi adicionado para medir a atividade en- zimática de luciferase na célula. Depois de uma incubação de 10 minutos de reagente de luciferase com células, a luminescência foi medida em uma con- tadora de luminescência TopCount. A repressão da atividade de AP-1 foi calculada como a diminuição percentual no sinal induzido apenas por PMA. Moléculas testes foram analisadas na faixa de concentração de 0,1nM a 40 μΜ. EC50s foram determinadas utilizando-se métodos de ajuste de curva padrões tal como Excel fit (Microsoft Co.). Um EC50 é a concentração de molécula teste em que há uma repressão de 50% da inibição máxima de transcrição, isto é, uma redução de 50% da atividade de AP-1. Na ausência de uma EC50, o % de inibição máximo registrado é a inibição de AP-1 em uma concentração de composto de 10 micromolares.
Outros repórteres e linhagens celulares da mesma forma podem ser utilizadas em um ensaio trans-repressional celular. Um ensaio similar é realizado em que a atividade de NF-κΒ é medida. Um plasmídeo contendo sítios de ligação de DNA NF-κΒ é utilizado, tal como pNF-kB-Luc, (Stratage- ne, LaJoIIa CA) e PMA ou outro estímulo, tal como TNF-α ou lipopolissacarí- deo, é utilizado para ativar a série de reação de NF-κΒ. Ensaio de NF-κΒ similares àqueles descritos em Yamamoto K., e outro, J. Biol. Chem., 29 Dec de 270(52):31315-20 (1995) pode ser utilizado.
Os ensaios trans-repressionais celulares descritos acima podem ser utilizados para medir a trans-repressão por qualquer NHR. Alguém de experiência na técnica entenderá que ensaios podem requerer a adição de componentes, tal como um estímulo (por exemplo PMA1 lipopolissacarídeo, TNF-α, etc) que induzirá a transcrição mediada por AP-1 ou NF-kB.
Adicionalmente, trans-repressão mediada por AR pode ser me- dida pelo ensaio descrito em Palvimo. J.J. e outro, J. Biol. Chem., Sep 27, 271 (39):241 5i-6 (1996) e a trans-repressão mediada por PR pode ser medi- da pelo ensaio descrito em Kalquhoven E., e outro J. Biol. Chem., Mar 15, 271(11):6217-24(1996). ABREVIAÇÕES
As seguintes abreviações são utilizadas nas seguintes Prepara- ções e Exemplos: Ph = fenila Bn = benzila t-Bu = butila terciária Me = metila Et = etila TMS = trimetilsilila
TMSN3 = trimetilsilil azida TBS = terc-butildimetilsilila FMOC = fluorenilmetoxicarbonila Boc = terc-butoxicarbonila Cbz = carbobenzilóxi ou carbobenzóxi ou benziloxicarbonila THF = tetraidrofurano Et2O = éter dietílico hex = hexanos EtOAc = acetato de etila DMF = dimetil formamida MeOH = metanol EtOH = etanol i-PrOH = isopropanol
DMSO = dimetil sulfóxido
DME = 1,2 dimetoxietano
DCE = 1,2 dicloroetano
HMPA = triamida de hexametila fosfórico
HOAc ou AcOH = ácido acético
TFA = ácido trifluoroacético
TFAA = anidrido trifluoroacético
I-Pr2NEt = diisopropiletilamina
Et3N = trietilamina
NMM = N-metil morfolina
DMAP = 4-dimetilaminopiridina
NaBH4 = boroidreto de sódio
NaBH(OAc)3 = triacetoxiboroidreto de sódio
DIBALH = hidreto de diisobutil alumínio
LAH ou LiAIH4 = hidreto de alumínio de lítio
n-BuLi = n-butillítio
LDA = diisopropilamida de lítio
Pd/C = paládio em carbono
PtO2 = óxido de platina
KOH = hidróxido de potássio
NaOH = hidróxido de sódio
LiOH = hidróxido de lítio
K2CO3 = carbonato de potássio
NaHCO3 = bicarbonato de sódio
DBU = 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
EDC (ou EDC.HCI) ou EDCI (ou EDCI.HCI) ou EDAC = cloridrato de 3-etil-3'- (dimetilamino)propila-carbodiimida (ou cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)- 3-etilcarbodiimida)
HOBT ou HOBT-H2O = hidrato de 1-hidroxibenzotriazol HOAT = 1-Hidróxi-7-azabenzotriazol
Reagente de BOP = benzotriazol-1-ilóxi-tris (dimetilamino) hexafluorofosfato de fosfônio
NaN(TMS)2 = hexametildisilazida de sódio ou bis(trimetilsilil)amida de sódio Ph3P = trifenilfosfina Pd(OAc)2 = acetato de Paládio (Ph3P)4Pd0 = tetracis trifenilfosfina paládio DEAD = azodicarboxilato de dietila DIAD = azodicarboxilato de diisopropila Cbz-Cl = cloroformato de benzila CAN = nitrato de amônio cérico SAX = Trocador Aniônico Forte SCX = Trocador Catiônico Forte Ar = argônio N2 = nitrogênio min = minuto(s) h ou hr = hura(s) L = litro mL = mililitro μΙ_ = microlitro g = grama(s) mg = milligrama(s) mol = mois mmol = milimol(s) meq = miliequivalente RT = temperatura ambiente sat ou sat'd = saturado aq. = aquoso
TLC = cromatografia de camada fina
HPLC = cromatografia líquida de alto desempenho
Reverse phase HPLC = cromatografia líquida de alto desempenho de fase reversa, utilizando uma coluna YMC ODS S5 e eluentes de solvente A / sol- vente B binários,
Solvente A = 10% de MeOH - 90% de H2O - 0,1% de TFA Solvente B = 90% de MeOH -10% de H2O - 0,1% de TFA
LC/MS = cromatografia líquida de alto desempenho / espectrometria de
massa
MS ou Mass Spec = espectrometria de massa NMR = ressonância magnética nuclear
dados espectrais de NMR: s = singleto; d = dubletos; m = multipletos; br = amplo; t = tripleto mp = ponto de fusão EXEMPLOS
Os seguintes exemplos ilustram modalidades dos compostos
inventivos e materiais de partida e não são pretendidos limitar o escopo das reivindicações. PREPARAÇÕES
As preparações mencionadas abaixo são para a síntese de rea- gentes que não foram obtidos a partir de fontes comerciais e foram empre- gadas para a preparação de compostos da fórmula I da invenção. Todos os compostos quirais nas tabelas e esquemas são racêmicos a menos que de outra maneira especificado.
Cromatografia líquida de alto desempenho preparativa de fase reversa ("HPLC") foi realizada com cromatógrafos líquidos Shimadzu 8A uti- lizando colunas YMC S5 ODS (20 χ 100, 20 χ 250, ou 30 χ 250 milímetro ("mm")). A eluição de gradiente foi realizada com misturas de metanol ("Me- OH") / água na presença de 0,1% de ácido trifluoroacético ("TFA"). Método de HPLC Analítico Empregado na Caracterização de Exemplos HPLC analítica foi realizada em cromatógrafos líquidos Shimad-
zu LC10AS utilizando os seguintes métodos:
Método A (Utilizado em todos os casos, a menos que de outra maneira indicado):
Gradiente linear de 0 a 100% de solvente B durante 4 minutos ("min"), com 1 minuto ("min") mantido a 100% de B.
Visualização ultravioleta ("UV") em 220 nanômetros ("nm") Coluna: YMC S5 ODS 4,6 χ Balístico 50 mm tanol,
Taxa de fluxo: 4 mililitros ("mL") / min
Solvente A: 0,2% de ácido fosfórico, 90% de água, 10% de me- Solvente B: 0,2% de ácido fosfórico, 90% de metanol, 10% de
água, Método B:
Coluna: Fase móvel: Tampão:
Faixa de gradiente: Tempo de gradiente: Taxa de fluxo: Tempo de análise: Detecção: Detector 1: Detector 2: Detector 3:
Phenomenex Luna C18(2), 4,6 χ 50 mm χ 5 um (A) 10:90 de metanohágua; (B) 90:10 de metanol:água 0,1% de TFA 0-100% de B 4 min
4 mL/min
min
UV a 220 nm MS (ESI+) ELSD
Método C:
Coluna: Fase móvel: Tampão:
Faixa de gradiente: Tempo de gradiente: 4 min Taxa de fluxo: 4 mL/min
Tempo de análise: Detecção: Detector 1: Deteetor 2: Detector 3:
Waters SunFire C18, 4,6 χ 50 mm χ 5 um
(A) 10:90 de metanol:água; (B) 90:10 de metanol:água
0,1% de TFA
0-100% de B
min
UV a 220 nm MS (ESI+) ELSD
Método D: Gradiente linear de 0 a 100% de solvente B durante 4 min, com 1 min de sustentação a 100% de B.
Visualização de UV a 220 nm Coluna: YMC CombiScreen ODS-UM S5 4,6 χ 50 mm Taxa de fluxo: 4 mL/min
Solvente A: 0,2% de ácido fosfórico, 90% de água, 10% de me- tanol,
Solvente B: 0,2% de ácido fosfórico, 90% de metanol, 10% de
água, Método E:
Gradiente linear de 0 a 100% de solvente B durante 2 min, com 1 min de sustentação a 100% de B.
Visualização de UV a 254 nm Coluna: YMC S5 ODS 4,6 χ Balístico 50 mm Taxa de fluxo: 4 mL/min
Solvente A: 0,2% de ácido fosfórico, 90% de água, 10% de me- tanol,
Solvente B: 0,2% de ácido fosfórico, 90% de metanol, 10% de
água, Método F:
Gradiente linear de 0 a 100% de solvente B durante 2 min, com 1 min de sustentação a 100% de B.
Visualização de UV a 254 nm Coluna: Phenomenex Luna C18 4,6 χ 30 mm Taxa de fluxo: 5 mL/min
Solvente A: 0,1% de TFA, 90% de água, 10% de metanol, Solvente B: 0,1% de TFA, 90% de metanol, 10% de água, PREPARAÇÃO 1
4-(4-Fluoro-naftalen-1-il)-tiazol-2-ilamina Step 1
Step 2
H2N
S
Λ
NH3
EtOH
Legenda das figuras - Etapa Etapa 1
Em uma solução de 4'-fluoro-1'-acetonaftona (28,69 millimols
("mmol"), 5,4 gramas ("g")) em 1,4-dioxano (18,0 mL) a O0C foi adicionado bromo (35,13 mmols, 5,61 g). Depois de 3 horas ("h" ou "hr") em temperatu- ra ambiente ("rt"), a mistura reacional foi concentrada em vácuo para produ- zir 7,66 g (Rendimento (T): 100%) do produto da etapa 1. Etapa 2
Em uma solução do produto da etapa 1 (28,69 mmols, 7,66 g) em álcool etílico ("EtOH") (20 mL) em temperatura ambiente foi adicionado tiouréia (36,13 mmols, 2,75 g). Depois de 1 hora em temperatura ambiente, um precipitado formou-se. À mistura reacional foi adicionado água (100 mL) e o sólido foi coletado por filtração a vácuo. O sólido foi, em seguida, lavado com água (3 χ 100 mL) e diclorometano (3 χ 100 mL), em seguida secado em vácuo para produzir 5,5 g (Y: 75%) do composto título. Espectrometria de Massa ("MS") (E+) m/z: 245 (MH+).
Os seguintes compostos foram preparados da mesma maneira como o produto da Preparação 1:
No. da Prepara- ção Estrutura 2 IT/—^ Me 3 PREPARAÇÃO 4
(a) Em uma solução de 4-bromofenilacetona comercialmente dispo- nível (25 g, 117 mmols) em 30 mL de ácido acético e 15 mL de 48% de HBr
foi adicionada uma solução de bromo (40 g, 217 mmols) em 50 mL de ácido acético. Depois de 4 horas, acetona (150 mL) foi adicionada e a mistura rea- cional foi agitada durante 3 d. A reação foi concentrada por evaporador gira- tório, diluída com salmoura e extraída 2 χ DCM. Os extratos de DCM foram secados em MgSO,*. A solução foi filtrada, concentrada por evaporador gira- tório e cromatografada em SiO2 utilizando DCM para produzir 20,8 g (98%) de um óleo escuro 4a. 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ 7,49 (d, 2H), 7,12 (d, 2H), 3,94 (s, 2H), 3,92 (s, 2H).
(b) Em uma solução de 4a (116 mmols) em 200 mL de EtOH foi adi- cionado tiouréia (9,0 g, 118 mmols) de uma vez. A reação foi aquecida em
refluxo durante 4 horas. A reação foi concentrada por evaporador giratório e o resíduo cru foi dissolvido em EtOAc e extraído 3 χ 1N de HCI. Os extratos aquosos foram basificados com 1N de NaOH e em seguida extraídos 2 χ EtOAC. Extratos de EtOAc foram secados em MgSÜ4 e sólido foi triturado em 10% de hexanos em EtOAc. Sólido foi coletado e secado em vácuo para produzir 18 g (57%) de 6b puro. MS encontrada: (M+H)+ = 270.
(c) Carregou-se um frasco com 4b (8,07 g, 30 mmols), ácido 4- piridinaborônico (6,1 g, 50 mmols), tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (3,5 g, 3,0 mmols), 30 mL de 2M de K2C03 e 200 mL de DMF. A mistura reacional
foi desgaseificada borbulhando-se nitrogênio durante 15 min, em seguida, aquecida a 100°C durante a noite. A mistura reacional foi diluída em EtOAc e extraída 3 χ 1N de HCI. Os extratos aquosos foram basificados com 1N de NaOH e em seguida permitidos repousar no refrigerador 2 hr. O sólido foi coletado e secado em vácuo para produzir 5,4 g (68%) de 4c puro. MS en- contrada: (M+H)+ = 268. PREPARAÇÃO 5 H2N
0 composto título foi preparado a partir do intermediário brometo 4b da mesma maneira como 4c substituindo-se ácido 3-piridilborônico por ácido 4-piridilborônico. MS (E-) m/z: 268 (M+H); 1H-NMR (400 MHz1 CDCI3): δ 8,80 (s, 1 H), 8,51 (dd, 1 H), 8,13 (dd, 1 H), 7,62 (d, 2 H), 7,53 (dd, 1 H), 7,40 (d, 2 H), 6,15 (s, 1 H), 3,89 (s, 2 H).
PREPARAÇAO6
NC
Step 1
Thlourea Et3N/EtOH
Step 3 HOAt/EDC
Cl
H2N^ λ
Legenda das figuras
- Tiouréia
- Etapa Etapa 1
Em uma solução de 3-(2-bromoacetil)benzonitrilo (15,0 g, 66,6 mmols) (preparado da maneira descrita em Tanaka e outro, J. Med. Chem. 1998, 41, 2390-2410), em EtOH (220 mL) foi adicionado trietilamina ("TEA") (9,3 mL, 66,6 mmols) e tiouréia (6,6 g, 86,6 mmols) e a reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. Depois de 20 h, a reação foi con- centrada em vácuo e o resíduo dividido em água e EtOAc. A camada aquosa foi lavada com EtOAc (3x). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com bicarbonato de sódio saturado ("sat".) ("NaHCO3"), secados em MgSO4, filtrados e concentrados por evaporador giratório. O sólido resultante foi re- cristalizado a partir de EtOAc e hexano para produzir 7,78 g de sólido ama- relo pálido em uma primeira batelada e 1,87 g de uma segunda batelada (72% de rendimento combinado). MS encontrada: (M+H)+ = 202. 1H-NMR (DMSO) δ 8,21 s (1H), 8,14 (dd, 1H), 7,72 (dd, 1H), 7,60 (app t, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,19 (s, 2H). Etapa 2
O produto da etapa 1 (6,73 g, 33,5 mmols) foi suspenso em 110 mL de HCI concentrada e refluxado enquanto agitando durante 4 horas. A solução homogênea foi resfriada em um banho de gelo para formar cristais que foram filtrados, lavados com água e secados em vácuo para produzir 6,89 g do produto desejado (94% de rendimento). MS encontrada: (M+H)+ = 221. Etapa 3
Em uma solução do produto da Etapa 2 (6,89 g, 31,3 mmols) em DMF (100 mL) foi adicionada trietilamina (8,8 mL, 63 mmols), 1-hidróxi-7- azabenzotriazol ("HOAt") (4,26 g, 31,3 mmols) e cloridrato de 3-etil-3'- (dimetilamino)propil-carbodiimida (ou cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodiimida) ("EDC") (6,0 g, 31,3 mmols). Depois de agitar 25 min, uma solução de 3-cloro-4-anisidina (5,92 g, 37,6 mmols) em 50 mL de DMF e 8,8 ml de DE trietilamina foram adicionados de uma vez em temperatura ambi- ente. Depois de agitar durante 24 horas, a reação foi concentrada por evapo- rador giratório, extraída de uma solução de cloreto de sódio saturada ("sal- moura") com EtOAc. Os orgânicos combinados foram secados em MgS04 para produzir o produto cru. O produto cru foi concentrado em vácuo, dissol- vido em uma quantidade mínima de EtOAc e triturado com hexano. O sólido resultante foi filtrado e a trituração foi repetida duas vezes para produzir um total de 5,7 g (51% de rendimento) de produto puro. MS encontrado: (M+H)+ = 360. 1H-NMR (DMSO) δ 10,3 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,52 (t, 1H), 7,16 (m, 4H), 3,85 (s, 3H).
PREPARAÇÃO 7
O Br
„ „_. Thiourea H2N^V
NSv // Et3N/EtOH N
η Em uma solução de 1-bromo-3-fenil-2-propanona (2,2 g, 10
mmols) (preparada da maneira descrita em Choi e outro, Org. Lett. 2003, vol. 5, N0 4, 411-414), em EtOH (100 mL), foi adicionado tiouréia (1,0 g, 13 mmols), e a reação foi agitada durante a noite em refluxo. Depois de 20 h, a reação foi concentrada em vácuo e dividida entre água e acetato de etila ("EtOAc"). A camada aquosa foi lavada com EtOAC (3x). Os extratos orgâni- cos combinados foram secados em sulfato de magnésio ("MgSO4"), filtrados e concentrados por evaporador giratório. O sólido resultante foi purificado por cromatografia em sílica gel utilizando 10% de MeOH/EtOAc como o elu- ente, para produzir 2,1 g de sólido amarelo pálido (95% de rendimento). MS encontrado: (M+H)+ = 191. Ressonância magnética nuclear de próton ("1H- NMR") em clorofórmio ("CDCI3") δ 7,2-7,35 m (5H), 6,01 (s, 1H), 4,8-5,3 (bs, 2H), 3,86 (s, 2H). Dados espectrais de NMR: s = singleto; d = dubleto; m = multipleto; br = amplo; t = tripleto. PREPARAÇÃO 8
mun. 1986, 309-312) um cuprato foi preparado a partir de brometo de 4- metoxifenilmagnésio (20 mmols, 40 mL de solução de THF de 0,5 M) e CuBr (574 mg, 2,0 mmols) em 50 mL de éter anidroso. O cuprato foi tratado com epicloroidrina (1,94 g, 21 mmols) e agitado a -40 C durante 20 hr. A reação foi extinguida com água, extraída 2 χ Et20, e os extratos etéreos foram se- cados em MgSO4. A solução foi filtrada, concentrada por evaporador girató- rio e cromatografada em S1O2 utilizando 25% de EtOAc em hexano, para produzir 888 mg (22%) da cloroidrina 5a como um óleo amarelo. 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ 7,18 (d, 2H), 6,88 (d, 2H), 4,0 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,65 (dd, 1H), 3,52 (dd, 1H), 2,83 (d, 2H).
do em diclorometano (40 mL) e tratado com periodinano de Dess-Martin (1,88 g, 4,44 mmols). A reação foi permitida aquecer em rt e foi concluída por monitoramento por TLC depois de 4 hr. A mistura reacional foi concen-
(a) Aplicando-se o método de Mazzocchi, e outro (Synth. Com-
(b) O intermediário álcool 8a (888 mg, 4,44 mmols) foi apreendi- trada por evaporação rotativa, e o resíduo cru foi purificado em SiO2 (diclo- rometano como eluente), para produzir 762 mg (86% de Y) de clorometilce- tona 8b.
do com uma solução de tiouréia (302 mg, 3,82 mmols) em 5 mL de EtOH. A reação foi concentrada em vácuo e um sólido formou-se em repouso, para produzir 8c puro, 208 mg (80%) como um sólido amarelo. MS encontrado: (M+H)+ = 221. PREPARAÇÃO 9
lônico (2,6 g, 25 mmol) em piridina seca, foi agitada sob nitrogênio a 65°C, tornando-se homogênea depois de 20 min àquela temperatura. Depois de aquecer 2 h a 65°C, a solução foi aquecida a 95°C e aquecida àquela tem- peratura durante um adicional de 4,5 h. A solução foi em seguida vertida em 1N de HCI aquoso, produzindo um óleo que solidificou-se durante 1 h. O só- lido foi coletado e lavado com água, em seguida dividido entre 1N de NaOH aquoso e diclorometano. A camada aquosa foi acidificada com HCI concen- trado, em seguida lavada com acetato de etila. A camada orgânica foi seca- da (sulfato de sódio) e concentrada, para produzir o produto (2,48 g, Y = 50%) como um sólido quase branco/rosa pálido. MS (E-) m/z: 239 (M-H); tempo de retenção de LC: 3,39 min. PREPARAÇÃO 10
(c) Este intermediário foi apreendido em 15 mL de EtOH e trata-
o
10
Uma mistura de 9-hidroxixanteno (3,96 g, 20 mmols) e ácido ma-
o
o
Stepl
LEGENDA DAS FIGURAS:
- Etapa Etapa 1
Em uma solução de diisopropilamina (9,28 mL, 66,16 mmols) em THF seco (70 mL) a -30°C, foi adicionado n-butillítio (1,6 M em hexano, 41,4 mL) gota a gota. A solução resultante foi aquecida a O0C, e uma solução de ácido isobutírico (3,06 mL, 33,1 mmols) em THF (10 mL), foi em seguida a- dicionada gota a gota. A mistura foi aquecida a 55°C durante 1,5 h, em se- guida resfriada em temperatura ambiente e adicionada porção a porção por meio de cânula em tioxanten-9-ona (5,0 g, 23,58 mmols) em THF (100 mL) a 0°C. O banho de gelo foi removido, e a mistura reacional agitada em tempe- ratura ambiente durante 2 h, em seguida dividida entre acetato de etila e 1N de HCI. A camada orgânica foi lavada com 1N de NaOH aquoso. A camada aquosa básica foi em seguida acidificada em pH 2 com a adição gota a gota de HCI concentrado, em seguida lavada com acetato de etila. A camada or- gânica foi secada (sulfato de sódio) e concentrada, para produzir o produto cru (3,5 g) que foi diretamente utilizado na próxima etapa sem outra purifica- ção. MS (E+) m/z: 301 (M+H); tempo de retenção de LC: 3,44 min. Etapa 2
Em uma solução do produto da Etapa 1 (3,5 g, 11,7 mmols) em diclorometano (40 mL) a 0°C, foi adicionado eterato de trifluoreto de boro (2,6 mL, 20,4 mmols) seguido por trietilsilano (3,4 mL, 21,3 mmols). A solu- ção resultante foi permitida aquecer em temperatura ambiente durante 1 h. Depois de 2 h em temperatura ambiente, a mistura reacional foi dividida en- tre diclorometano e 1N de NaOH aquoso. A camada aquosa foi acidificada em pH 2 com a adição gota a gota de HCI concentrado, em seguida lavada com acetato de etila. A camada orgânica foi secada (sulfato de sódio) e con- centrada, em seguida purificada por cromatografia de coluna flash (sílica, 1:1 acetato de etila:hexanos, produto Rf = 0,6), para produzir o produto (0,7 g) como um sólido amarelo pálido, tempo de retenção de LC: 3,83 min. PREPARAÇÃO 11 ο
Em uma solução do produto da Preparação 9 (100 mg, 0,352 mmol) em ácido acético glacial (4 mL) a O0C, foi adicionado peróxido de hi- drogênio (4 mL). A solução foi permitida aquecer e agitada durante 2 h. À mistura reacional foi adicionado diidrato de tungstato de sódio (30 mg, 0,10 mmol). Depois de agitar outras 12 h em temperatura ambiente, a mistura reacional foi dividida entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi lavada seqüencialmente com uma solução saturada de sulfito de sódio a- quoso e água, em seguida secada em sulfato de sódio e concentrada, para produzir o produto (95 mg, 85% de rendimento) como um sólido branco, tempo de retenção de LC: 2,69 min. PREPARAÇÃO 12
O
O composto título foi preparado da mesma maneira como o composto título da Preparação 10, substituindo tioxanten-9-ona com antrona. PREPARAÇÃO 13
O
O composto título foi preparado da mesma maneira como o composto título da Preparação 10, substituindo tioxanten-9-ona com 9H- xanten-9-ona.
Na preparação alternativa do composto título é como segue: Em uma solução de 9-hidroxixanteno (250 mg, 1,26 mmol) em diclorometano (11 mL) a°C sob nitrogênio, foi adicionado tetracloreto de titânio (1,0M em diclo- rometano, 1,26 mL) gota a gota, para produzir uma mistura opaca, amarela. Depois de 5 min a 0°C, metil trimetilsilil dimetilceteno acetal (MTDKA) (0,64 mL, 3,15 mmols), foi adicionado gota a gota, produzindo uma solução casta- nha. Depois de 30 min a 0°C, água (3 mL) foi adicionada, e a mistura foi agi- tada durante 10 min, tornando-se amarela com a formação de um precipita- do. A mistura foi filtrada em Celite, e a camada orgânica separada, em se- guida lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado, secada em sulfato de sódio e concentrada. A purificação do resíduo por cromatografia de colu- na flash (5% de acetato de etila em hexanos) produziu o composto título (178 mg), tempo de retenção de LC: 3,89 min. PREPARAÇÃO 14 4-[1-(4-Fluoro)naftil]aminoimidazol
mmols, 5,0 g) em DMF (15 mL) em temperatura ambiente foi adicionado 1- acetilguanidina (57,43 mmols, 5,80 g). Depois de 5 horas em temperatura ambiente, a mistura reacional foi diluída com água (100 mL) e extraída com acetato de etila (3 χ 100 mL). As fases orgânicas foram concentradas em vácuo, e o resíduo cromatografado em sílica gel (eluído com 5% de metanol em diclorometano), para produzir 2,0 g (Y: 39%) do produto da Etapa 1. MS (E+) m/z: 270 (MH+). Etapa 2
Em uma solução do produto da Etapa 1 (7,43 mmols, 2,0 g) em metanol (17 mL), foram adicionados água (8,5 mL) e 12 N de HCI (12,0 mL). Depois de 1 hora em refluxo, a mistura reacional foi concentrada em vácuo
F
F
F
LEGENDA DAS FIGURAS: - Etapa Etapa 1
Em uma solução do produto da Preparação 1, etapa 1 (18,73 10
15
20
até aproximadamente 15 mL. A solução resultante foi em seguida purificada e neutralizada por SPE de troca catiônica, para produzir 1,66 g (Y: 99%) do composto título 2a. MS (E+) m/z: 228 (MH+). PREPARAÇÃO 15
Etapa 1
Em uma solução de 3-hidróxi-9-H-xantenona ("ligador de Sie- ber") (20,4 g, 96,2 mmols) em DMF (475 mL), foi adicionado iodeto de metila (18,0 mL, 287 mmols) seguido por NaH (60% em p/p em óleo mineral, 7,68 g, 192 mmols). A mistura foi permitida agitar em rt durante 2,5 h, em seguida dividida entre acetato de etila (750 mL) e 1N de HCI (300 mL). A camada aquosa foi extraída novamente com 2 porções de acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada seqüencialmente com água (500 mL), bicar- bonato de sódio saturado e salmoura, em seguida secada em sulfato de só- dio e concentrada. O sólido cru foi re-cristalizado a partir de EtOH e uma segunda coleita de cristais foi obtida por re-cristalização do líquido mãe, para produzir 20,21 g (93% de rendimento) de 15a como agulhas. MS m/z: 227 (M+H); tempo de retenção de LC: 3,38 min.
Etapa 2
Em uma solução de diisopropilamina (6,63 mL, 47,25 mmols) em THF seco (35 mL) a -30°C foi adicionado nBuLi (1,6 M/hexanos, 29,6 ml) gota a gota. A solução foi aquecida a 0°C. Uma solução de ácido isobutírico (2,19 mL, 23,63 mmols) em THF (10 mL), foi em seguida adicionada gota a gota. A solução foi aquecida a 55°C durante 1,5 h, em seguida resfriada em temperatura ambiente e adicionada porção a porção por meio de cânula à cetona 15a (3,56 g, 15,75 mmols) em THF (30 mL) a 0°C. A solução foi per- mitida aquecer em temperatura ambiente lentamente. Depois de 2 h, LC in-
o
o dicou 70% de conclusão. A mistura reacional foi dividida entre acetato de etila e 1N de HCI aq.. A camada orgânica foi lavada com 1N de NaOH aq.. A camada aquosa básica foi acidificada a O0C com a adição gota a gota de HCI concentrado até pH = 2. A camada aquosa ácida foi lavada com acetato de etila, e a camada orgânica secada em sulfato de sódio e concentrada, para produzir o produto álcool (4,45 g, 90% de rendimento). MS m/z: 297 (M-OH); tempo de retenção de LC: 3,22 min.
(+/-)
Etapa 3
Em uma solução de 15b (2,81 g, 8,95 mmols) em diclorometano
(35 ml_) a 0°C foi adicionado eterato de dietila de trifluoreto de boro (2,27 mL, 17,9 mmols) seguido por trietilsilano (2,86 ml_, 17,9 mmols). A solução foi permitida aquecer em rt durante 1 h. A reação foi concluída depois de 2 h em rt como indicado por HPLC. A continuação da reação além de 2 h con- duziu a um aumento gradual na produção de um produto derivado de des- carboxilação. A mistura reacional foi dividida entre diclorometano e 1N de NaOH aq.. A camada aquosa foi acidificada em pH 2 com a adição gota a gota de HCI conc., em seguida lavada com acetato de etila. A camada orgâ- nica foi secada em sulfato de sódio e concentrada, para produzir o produto como um sólido (1,81 g, 68% de rendimento). MS m/z: 321 (M+Na); tempo de retenção de LC: 3,64 min PREPARAÇÃO 16
O ácido carboxílico racêmico da Preparação 15 foi resolvido por HPLC quiral (Chiralpak DC, 1:1 etanol:metanol, 0,05% de TFA, isocrática) para fornecer os enantiômeros puros 16a, 16b. 16a.
Primeiro eluir a partir de HPLC preparativa quiral. HPLC quiral
analítica (Chiralpak DC, 4,6 χ 250 mm, 1:1 etanokmetanol, isocrática, 0,5
mL/min) tempo de retenção = 6,41 min, >99,9% ee. o
16b.
Segundo eluir a partir de HPLC preparativa quiral. HPLC quiral analítica (Chiralpak DC, 4,6 χ 250 mm, 1:1 etanokmetanol, isocrática, 0,5 mL/min) tempo de retenção = 10,3 min, >99% ee. Análise cristalográfica por raios X do sal derivado de 16b e (R)(+)-alfa-metilbenzilamina mostrou 16b ser o enantiômero R. PREPARAÇÃO 17
O OH
Etapa 1
Em uma suspensão de 1-azaxantona (adquioutro J. Med. Chem.
1975, 18, 1-8.) 8,5 g, 94 mmols) em MeOH (650 mL) a 0°C, foi adicionado boroidreto de sódio (4,26 g, 113 mmo) porção a porção durante 10 min. A mistura reacional foi permitida aquecer em temperatura ambiente e agitada h. Análise por HPLC da mistura reacional indicou dois picos, um que cor- responde ao álcool, o outro que corresponde ao 9-metóxi-1-azaxanteno, que é gerado presumivelmente sob as condições de análise por LC. A solução amarela pálida foi em seguida concentrada até um terceiro volume e vertida em salmoura fria (500 mL). Esta mistura foi lavada com clorofórmio (2 χ 300 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de sódio e concentradas, para produzir um sólido amarelado 17a (17,80 g, 95% de rendimento) que foi diretamente utilizado na próxima etapa sem outra purifi- cação. MS (E+) m/z: 200 (M+H); tempo de retenção de LC: 2,01 min., 2,46 min.
CO2Me
10
15
20
Etapa 2
Em uma suspensão de 17a (17,80 g, 89 mmols) em diclorome- tano (475 mL) a O0C1 foi adicionado tetracloreto de titânio (1,0 M em dicloro- metano, 89 mL) gota a gota. A suspensão de cor castanha resultante agitada min a 0°C (aagitação mecânica indicada) antes de adicionar (1-metóxi-2- metilprop-1-enilóxi)trimetilsilano (36 mL, 173 mmols) à mistura gota a gota. A solução homogênea escura resultante foi permitida agitar 1 h a 0°C, em se- guida extinguida com a adição de bicarbonato de sódio aquoso saturado, produzindo evolução de gás e formação de um precipitado branco. A mistura foi filtrada em celite, e a camada orgânica resultante do filtrado separada, secada em sulfato de sódio e concentrada, para produzir um sólido (17b) (22,3 g, 89% de rendimento) que foi diretamente utilizado na próxima etapa sem outra purificação. MS (E+) m/z: 284 (M+H); tempo de retenção de LC: 3,04 min.
Etapa 3
Em uma solução de 17b (21,2 g, 74,9 mmols) em diclorometano em temperatura ambiente, foi adicionado mCPBA (contendo 30% de ácido m-clorobenzóico) (53 g). Depois de 2 h, a mistura reacional foi lavada se- qüencialmente com 10% de sulfito de sódio aquoso (500 mL),1N de NaOH aquoso (200 mL) e água (200 mL). A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio e concentrada para fornecer o composto título (17c) como um sóli- do amorfo (21,63 g, 97% de rendimento) que foi diretamente utilizado na próxima etapa sem outra purificação. MS (E+) m/z: 300 (M+H); tempo de retenção de LC: 2,25 min. Θ
Etapa 4
Uma solução de 17c (21,15 g, 71,0 mmols) em oxicloreto fosfo- roso (150 mL), foi aquecida durante 30 min a 90°C. O solvente foi em segui- da removido através de destilação de bulbo-para-bulbo a vácuo. O sólido residual foi dissolvido em diclorometano (250 mL) e transferido porção a por- ção para um béquer 1L contendo gelo (3/4 cheio). Carbonato de sódio sólido foi adicionado porção a porção com agitação vigorosa (gás evoluído) para a suspensão resultante até ter alcançado o pH 6. A emulsão resultante foi permitida repousar durante a noite em um funil separador. A camada orgâni- ca foi removida, secada (sulfato de sódio) e concentrada, para produzir o sólido cru 17d 17,37g (77% de rendimento cru). Este sólido pode ser recris- talizado em alta pureza a partir de metanol ou empregado diretamente na próxima etapa sem outra purifcação. MS (E+) m/z: 318 (M+H); tempo de re- tenção de LC: 3,37 min.
Etapa 5
Em uma solução de 17d (16,08 g, 50,7 mmols) em THF (240 mL) e metanol (400 mL), foi adicionada uma solução de KOH (28,46 g, 507 mmols) em água (320 mL). A solução resultante foi aquecida em refluxo (65°C) 10 h, em seguida concentrada sob pressão reduzida até aproxima- damente 2/3 de volume. A solução resultante foi acidificada em pH 5 com a adição gota a gota de 12N de HCI, em seguida lavada com acetato de etila (2 χ 300 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas (sulfato de sódio) e concentradas. O ácido carboxílico cru (12,6 g), foi dissolvido em acetato de etila morno (600 mL) e tratado com benzilamina (9,2 mL, 48 mmol). A solução foi permitida gradualmente resfriar em temperatura ambi- 10
15
20
25
ente e permitida repousar durante 3 h. O precipitado foi coletado e lavado (éter dietílico), em seguida dividido entre acetato de etila (350 mL) e 1N de HCI aquoso (200 mL). A camada orgânica foi secada em sulfato de magné- sio e concentrada para fornecer 17e como um sólido (8,53 g, 43% de rendi- mento durante duas etapas). MS (E+) m/z: 304 (M+H); tempo de retenção de LC: 3,19 min.
PREPARAÇÃO 18
o
O' ^ y xr
OH OPMB
Etapa 1
Em uma solução de 4-hidróxi-9H-9-xantenona (Maybridge) (512 mg, 2,42 mmols) e cloreto de 4-metoxibenzila (0,393 mL, 2,90 mmols) em DMF (15 mL), foi adicionado hidreto de sódio (60% em ρ em óleo mineral, 145 mg, 3,63 mmols), produzindo uma cor vermelha escura e evolução de gás. Depois de 3 h em temperatura ambiente, a mistura reacional foi dividida entre acetato de etila e 1N de HCI aquoso. A camada orgânica foi lavada seqüencialmente com água, bicarbonato de sódio aquoso saturado e sal- moura, em seguida secada em sulfato de sódio e concentrada. O resíduo cru foi purificado por cromatografia de coluna flash (sílica, 30% de acetona em hexanos), para produzir o produto 18a (420 mg). MS (E+) m/z: 333 (M+H).
o OH
OPMB OPMB
Etapa 2
Uma solução de 18a (197 mg, 0,59 mmol) em THF (6 mL) a O0C sob nitrogênio, foi tratada com hidreto de alumínio de lítio (1 ,OM em éter die- tílico, 0,59 mL). Depois de 30 min a 0°C, água (aprox. 2 mL), foi adicionada gota a gota à mistura. Depois de agitar durante 5 min a 0°C, a mistura foi filtrada em uma almofada de Celite e sulfato de sódio, em seguida concen- trada, para produzir o 18b (183 mg, 93%). MS (E+) m/z: 317 (M-OH); tempo de retenção de LC: 3,88 min.
OPMB OH
Etapa 3
Em uma solução de 18b (181 mg, 0,54 mmol) em diclorometano
(5 ml_) a 0°C, foi adicionado tetracloreto de titânio (1,0M em diclorometano, 0,54 ml_) gota a gota, para produzir uma solução vermelha escura, intensa que ficou opaca durante o curso de 10 min a O0C. (1-metóxi-2-metilprop-1- enilóxi)trimetilsilano (0,219 ml_, 1,08 mmol), foi em seguida adicionado gota a gota, produzindo uma solução vermelha clara, transparente. Depois de 20 min a 0°C, a reação foi extinguida com a adição de água (1 mL), tornando a mistura incolor, com a formação de um precipitado. A mistura foi filtrada em celite. A camada orgânica foi separada e lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado, secada em sulfato de sódio e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna flash (sílica, 10 - 20% de acetato de etila em hexanos), para produzir o produto 18c como a terceira fração em eluição (110 mg, 68%). MS (E-) m/z: 297 (M-H); tempo de retenção de LC: 3,29 min.
Etapa 4
Uma mistura de 18c (32 mg, 0,11 mmol), iodeto de metila (0,014 mL, 0,22 mmol) e carbonato de césio (42 mg, 0,13 mmol) em DMF (1 mL), foi aquecida a 60°C durante 6 h. A mistura reacional foi em seguida dividida entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi lavada seqüencialmente com água, bicarbonato de sódio aquoso saturado e salmoura, em seguida secada em sulfato de sódio e concentrada. O intermediário 18d (28 mg, 82%) foi utilizado na próxima etapa sem outra purificação. MS (ES+) m/z: 335 (M+Na); tempo de retenção de LC: 3,57 min.
,CO2Me ^ ^CO2H
o ^ -γ- -o'
OMe OMe
Etapa 5
O intermediário 18e foi obtido a partir de 18d, da mesma manei- ra descrita acima para a preparação do composto título de 17e a partir de 17d. MS (ES-) m/z: 297 (M-H); tempo de retenção de LC: 3,29 min.
PREPARAÇÃO 19
o
MeO' "O' HO' "O'
O produto da Preparação 16a (600 mg, 2,01 mmols), foi dividido
uniformemente em 3 vasos reacionais de microondas. Em cada vaso reacio- nal foram adicionados 1-metil-2-pirrolidinona (4 mL), 2-aminotiofenol (92 mg, 0,74 mmol) e carbonato de potássio (102 mg, 0,74 mmol). Cada mistura foi aquecida por microondas a 205°C durante 1,5 h. As misturas reacionais fo- ram combinadas e divididas entre acetato de etila e água. A camada orgâni- ca foi extraída com 1N de hidróxido de sódio aquoso. As camadas aquosas combinadas foram acidificadas aproximadamente em pH 2,0, em seguida extraídas com acetato de etila (3x). As camadas orgânicas combinadas fo- ram lavadas com 1N de HCI aquoso, em seguida secadas em sulfato de só- dio e concentradas. A purificação do resíduo por HPLC preparativa forneceu o produto como um sólido amorfo (400 mg, 70%). MS (ES-) m/z: 283 (M-H); tempo de retenção de LC: 3,16 min. PREPARAÇÃO 20 O O composto título foi preparado a partir do produto da Prepara- ção 16b seguindo o procedimento descrito acima para a preparação do composto título da Preparação 19. MS (ES-) m/z: 283 (M-H); tempo de re- tenção de LC: 3,16 min. PREPARAÇÃO 21
o
Etapa 1
Em uma suspensão de 3-hidróxi-9-H-xantenona ("ligador de Sie- ber") (1,0 g, 4,72 mmols) em diclorometano (10 ml_) a 0°C sob nitrogênio, foi adicionado eterato de trifluoreto de boro (1,8 ml_, 14,15 mmols) gota a gota durante 10 min. Depois de agitar 10 min a O0C, 1-metóxi-2-metilprop-1- enilóxi)trimetilsilano (2,88 mL, 14,15 mmols), foi adicionado gota a gota à suspensão, produzindo uma solução marrom escura transparente durante a adição, que foi agitada outras 2 h a O0C. Outra porção de eterato de trifluore- to de boro (1,8 mL, 14,15 mmols), foi em seguida adicionada à mistura rea- cional, seguida por trietilsilano (2,26 mL, 14,15 mmols). A mistura reacional foi permitida aquecer em temperatura ambiente lentamente e agitada 15 h. Uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à mis- tura reacional, que foi em seguida extraída com diclorometano. A fase orgâ- nica foi lavada com outra porção de bicarbonato de sódio saturado, em se- guida secada em sulfato de sódio e concentrada. O material cru foi purifica- do passando-se por uma coluna curta de sílica gel (30 - 50% de acetato de etila em hexanos), para produzir o produto 21a (1,2g, 85% de rendimento) como um sólido amarelo pálido. MS (ES-) m/z: 297 (M-H); tempo de reten- ção de LC: 3,42 min. OMe
HO' "O'
Etapa 2
Uma suspensão de 21a (133 mg, 0,45 mmol) em metanol (1 mL), água (2 ml_), DMSO (1 mL) e 4N de KOH aquoso (1,13 mL), foi aqueci- da a 100°C durante 3 h. A mistura reacional foi em seguida dividida entre acetato de etila e 1N de HCI. A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio e concentrada, para produzir o produto 21b (124 mg, 97% de rendi- mento). tempo de retenção de LC: 3,15 min.
PREPARAÇÃO 22
o
OMe
OMe
HO'
Etapa 1
Em uma solução de 21 a (490 mg, 1,64 mmol) em THF (15 mL) a O0C foi adicionado cloreto de 2-metoxietoximetila (MEM) (0,282 mL, 2,47 mmols), seguido por hidreto de sódio (60% em p/p em óleo mineral, 85 mg).
Depois de 1,3 h, a mistura reacional foi dividida entre acetato de etila e 1N de HCI. A camada orgânica foi lavada seqüencialmente com bicarbonato de sódio aquoso saturado e salmoura, em seguida secada em sulfato de sódio e concentrada, para produzir 667 mg (aproximadamente 99%) do produto cru 22a como um óleo que foi empregado diretamente na próxima etapa sem
outra purificação, tempo de retenção de LC: 3,83 min.
o o
OMe
MEMO
Uma mistura de cru 22a (aproximadamente 1,64 mmol) em me- tanol (4 mL), DMSO (3,5 mL) e 4Ν de KOH (4,1 mL), foi agitada a 100°C du- rante 3 h, em seguida dividida entre acetato de etila e 1N de HCI. A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio e concentrada. Cromatografia de coluna flash (sílica, 50 - 60% de acetato de etila em hexanos) produziu o produto 22b (428 mg, 70% durante duas Etapas) como um óleo amarelo pá- lido. tempo de retenção de LC: 3,61 min.
PREPARAÇÃO 23
o o
U
Uma solução do produto da Preparação 17e (1,0g, 3,30 mmol) em piperidina (15 mL) em um tubo selado, foi aquecida a 150°C durante 4 h. A maior parte da piperidina foi em seguida removida em vácuo para obter um sólido que foi suspenso em uma solução 1:1 de éter dietílico em hexa- nos. Esta suspensão foi lavada com uma solução de hidróxido de sódio de 1N. A camada aquosa foi lavada duas vezes com éter dietílico 1:1 em hexa- nos, em seguida acidificada em pH 3,0 com a adição gota a gota de HCI concentrado e extraída com acetato de etila. A camada aquosa foi lavada duas vezes com acetato de etila. As camadas de acetato de etila combina- das foram secadas em sulfato de sódio e concentradas, para produzir um sólido amarelo (1,10 g, 95% de rendimento). MS (ES+) m/z: 353 (M+H); tempo de retenção de LC: 3,71 min. PREPARAÇÕES 24 A 29
Os seguintes compostos foram preparados da mesma maneira como o produto da Preparação 23.
Preparação N0 Estrutura 24 o Me. JL JLJ H Preparação N0 Estrutura 0 ^γοΗ SspfíXO M.cA^ 26 O r^N N CTv^ U 27 O J Me 28 O 29 O çpAVQ
PREPARAÇÃO 30
O produto da Preparação 17 (17e), foi resolvido em enantiôme- ros puros através de cromatografia de fluido super-crítica quiral (SFC).
Condições Preparativas A:
Coluna: Chiralcel OJ 250 X 30 mm ID; 10 um Temperatura: Ambiente Fase Móvel: C02 / MeOH/TFA = 85:15:0,1 Taxa de fluxo: 65 mL/min Volume de injeção: 1,2 mL Detecção por UV: 220 nm Condições Preparativas B: Coluna: Chiralpak DC-H (3 x25 cm, 5pm) Pressão de BPR: 100 bar Temperatura: 35°C Fase Móvel: C02/Me0H = 88:12 Taxa de fluxo: 150 mL/min Detecção por UV: 220 nm
Programa de injeção: Injeção Sobreposta (4,20 min/por ciclo) Volume de injeção: 2,20 mL
Preparação da Amostra: 20.000 mg/450 mL de MeOH = 46,7 mg/mL Condições Analíticas:
Coluna: Chiralpak OJ 250 X 4,6 mm ID; 10 um Temperatura: Ambiente Fase Móvel: Hex/IPA/TFA = 80:20:0,1 Taxa de fluxo: 1,0 mL/min Volume de injeção: 3~15 μΙ Detecção por UV: 290 nm Tempo de retenção (min): RT1: 5,349 RT2: 8,231
O primeiro pico para eluir sob as condições preparativa (SFC) (Condições Preparativas A) descrito acima, da mesma forma eluiu primeiro sob as condições de LC quirais analíticas acima mencionadas. Uma amostra do material da primeira eluição (30a), foi co-cristalizada com (R)-(+)-alfa- metilbenzilamina. Uma determinação de estrutura de cristal de raios X do material cristalino desse modo obtido, mostrou 30a ser do 'R' absoluto. O enantiômero da segunda eluição (30b) de "Condições Preparativas A" foi desse modo deduzido ser da estereoquímica de 'S' absoluto. As condições de separação por SFC para 17e, também foram aperfeiçoadas como descri- to acima ("Condições Preparativas B"), em cujo caso o enantiômero 1S' (30b) eluiu primeiro, ao mesmo tempo que o enantiômero 'R' (30a) eluiu em se- gundo lugar (confirmado por comparação de cromatografias de compostos homoquirais obtidos de ambos os métodos preparativos (A e B) sob as con- dições analíticas descritas acima. PREPARAÇÕES 31 A 34 Os seguintes compostos foram preparados a partir de 30a, da mesma maneira descrita acima para a preparação dos compostos título das Preparações 23 a 29.
Preparação N0 Estrutura 31 >fK, r^N Ν U T Yj 32 ^AH cP' íT Tj N O ^^ 33 >jCr ^NOCC' 34 ^OH ^ χ G N IiJ
PREPARAÇÕES 35 A 47
Os seguintes compostos foram preparados a partir de 30b, da mesma maneira descrita acima para a preparação dos compostos título das Preparações 23 a 29. Preparação N0 Estrutura 36 o ^N N ΛΜ V-O 37 O 38 O /^N N O ^^ 39 O Me Pf^ U H 40 O U H 41 O ^Y^OH 0S 42 O cS PREPARAÇÃO 48
Etapa 1
Em uma suspensão de cor vermelho ferrugem de 2- hidroxifluorenona (303 mg, 1,54 mmol) em diclorometano a 0°C, foi adicio- nado eterato de trifluoreto de boro (0,392 mL, 3,09 mmols) gota a gota, pro- duzindo uma suspensão castanha. Depois de 10 min a 0°C, 1-metóxi-2- metilprop-1-enilóxi)trimetilsilano (0,627 mL, 3,09 mmols), foi adicionado gota a gota, produzindo uma solução castanha, clara. Depois de 80 min a 0°C, ácido trifluoroacético (1,1 mL), foi adicionado, seguido por trietilsilano (0,494 mL, 3,09 mmols). A mistura reacional foi permitida aquecer em temperatura ambiente e agitada durante a noite. Bicarbonato de sódio aquoso saturado foi adicionado lentamente à mistura reacional com agitação. A camada orgâ- nica foi removida, secada em sulfato de sódio e concentrada, para produzir 48a (452 mg, 99%) como uma espuma. O material cru foi diretamente utili- zado na próxima etapa sem outra purificação. MS (E+) m/z: 305 (M+Na);
tempo de retenção de LC: 3,55 min.
,CO2Me CO2H
Etapa 2
O produto (48b), foi obtido da maneira descrita acima para a preparação de 22b. MS (E+) m/z: 286 (M+H20); MS (E-) m/z: 267 (M-H); tempo de retenção de LC: 3,32 min. PREPARAÇÕES 49 A 51
Os seguintes compostos foram preparados da maneira descrita para a preparação do composto título da Preparação 10, substituindo tioxan- ten-9-ona com dibenzossuberona, 9-fluorenona ou 2-trifluorometilxanten-9- ona.
Preparação N0 Estrutura 49 ^CO2H jO 50 51 o! ^CO2H XT PREPARAÇÃO 52
O composto título foi preparado da maneira descrita acima para a preparação do composto título da Preparação 9, como descrito por Jones e outro (J. Am. Chem. Soc., 1948, 70, 2843).
PREPARAÇÃO 53
Cl
Etapa 1
Em uma soln. de ácido (S)-2-(2-cloro-5H-cromeno[2,3-b]piridin-
5-il)-2-metilpropanóico (30b, 10 g, 32,9 mmol) em acetonitrilo (200 ml), foi adicionada trietilamina (22,94 ml, 165 mmola), 0-(7-AZABENZ0TRIAZ0L-1- IL)-N,N,N',N'-TETRAMETILURÔNIO PF6 (HATU) (16,27 g, 42,8 mmols) e 1,3,4-tiadiazol-2-amina (9,99 g, 99 mmols). A mistura resultada foi aquecida a 80 0C durante 12 h. A mistura reacional foi em seguida concentrada em vácuo, e o resíduo foi dividido entre EtOAc e 1N de HCI. A camada orgânica obtida foi lavada com NaHCO3 saturado, salmoura, em seguida secada (Na2S04) e concentrada, para produzir um sólido. O sólido foi dissolvido em EtOH (400 mL) com aquecimento suave. Adicionado 1N de HCI (~ 200 ml_) * 20 porção a porção. O sólido foi coletado e lavado com água, secado durante a noite em bomba a vácuo, para produzir 10 g (79%) de (S)-2-(2-cloro-5H-
ψ
cromeno[2,3-b]piridin-5-il)-2-metil-N-(1,3,4-tiadiazol-2-il)propanamida (53a). MS (E+) m/z: 387 (M+H); tempo de retenção de LC: 3,12 min. Etapa 2
Em uma soln. de (S)-2-(2-cloro-5H-cromeno[2,3-b]piridin-5-il)-2- metil-N-(1,3,4-tiadiazol-2-il)propanamida (53a) (1 g, 2,58 mmols) em DMF (40 mL), foi adicionado ácido 4-borono-2-clorobenzóico (1,036 g, 5,17 mmols) (cru a partir de 68106-008) e Ortofosfato de Potássio (5,17 mL, 10,34 mmol). Borbulhado argônio durante 10 min. e em seguida tetracis- (trifenilfosfina) de paládio (0,209 g, 0,181 mmol), foi adicionado. Mantido o borbulhamento de argônio durante outros 5 min. O vaso reacional foi selado e aquecido a 90°C durante 4 h. Filtração, em seguida lavado com EtOAc. 1N de HCI foi adicionado em pH ~ 2,0, e em seguida extraído com EtOAc (3x). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com base (1N de NaOH, 3x) e em seguida a soln básica foi acidificada em Ph ~ 2,0, extraída com E- tOAc (3x), secada (Na2S04), concentrada.
Repurificada pela mesma seqüência acima, isto é, dissolvida em EtOAc, lavada com 1N de NaOH e em seguida acidificada em PH ~ 2,0, com EtOAc1 secada (Na2SO4) e concentrada. MS (E+) m/z: 507 (M+H); tempo de retenção de LC: 3,51 min.
PREPARAÇÃO 54
OMe
O composto título foi preparado a partir do produto de 53a, da mesma maneira como descrito acima para a preparação do composto título da Preparação 53. MS (E+) m/z: 503,2 (M+H); tempo de retenção de LC: 3,30 min.
PREPARAÇÃO 55
OH
F
Etapa 1
O composto título (55a), foi preparado a partir de 9-fluoro-5H- cromeno[2,3-b]piridina-5-ona, da mesma maneira como descrito acima para a preparação do composto título da Preparação 17a. 9-Fluoro-5H- cromeno[2,3-b]piridina-5-ona foi preparado seguindo o método de Villani e outro (J. Med. Chem. 1975, 18, 1-8), substituindo fenol com 2-fluorofenol.
Etapa 2
O composto título (55b), foi preparado a partir de 55a, da mesma maneira descrita acima para a preparação de 17b a partir de 17a. MS (E+) m/z: 302 (M+H); tempo de retenção de LC: 2,96 min.
θ
Etapa 3
O composto título (55c), foi preparado a partir de 55b, da mesma maneira descrita acima para a preparação de 17c a partir de 17b. MS (E+) m/z: 318 (M+H); tempo de retenção de LC: 2,13 min.
F
Etapa 4
O composto título (55d), foi preparado a partir de 55c, da mesma maneira descrita acima para a preparação de 17d a partir de 17c. MS (E+) m/z: 336 (M+H); tempo de retenção de LC: 3,26 min. ο
Etapa 5
O composto título (55e), foi preparado a partir de 55d, da mesma maneira como descrito acima para a preparação do composto título da Pre- paração 17e a partir de 17d. MS (E+) m/z: 322 (M+H); tempo de retenção de LC: 3,11 min. PREPARAÇÃO 56
O produto da Preparação 55 (55e), foi resolvido em enantiôme- ros puros (56a e 56b) através de cromatografia de fluido super-crítica quiral (SFC).
Condições Preparativas:
Coluna Preparativas: Chiralcel OJ-H (3(25cm, 5pm) Pressão de BPR: 100 bar Temperatura: 35°C Taxa de fluxo: 70 mL/min
Fase móvel: CO2 / [IPA:ACN 1:1 ρ 0,1%TFA] (90/10) Comprimento de onda do detector: 212 nm Programa de separação: injeção de Seqüência Injeção: 0,25 ml_ / (100,0 mg/mL) com tempo de ciclo de 7,5 minutos Preparação da amostra: 2 g / 20 mL de ACN/MeOH (1:1 v/v) Condições analíticas:
Coluna analítica: Chiralcel OJ-H (0,46(25cm, 5μιη) Pressão de BPR: 100 bar Temperatura: 35°C Taxa de fluxo: 2,0 mL/min
Fase móvel: CO2 / [IPA:ACN 1:1 ρ 0,1%TFA] (90/10) Comprimento de onda do detector: 212 nm Tempo de retenção (min): RTi: 7,43 RT2: 8,81 O primeiro composto a eluir sob as condições preparativas (56a) da mesma forma eluído com tempo de retenção precoce sob as condições analíticas descritas acima. PREPARAÇÃO 57
o
°
Uma solução de DMF (50 mL) de 17e (10367, página 107, Pre- paração 17) (1,45 g, 4,77 mmols), ácido 4-(N,N- dimetilaminocarbonil)fenilborônico (Combi-Blocks Inc., 1,35 g, 1,5 eq), Pd(Ph3P)4 (0,67 g, 0,12 eq) e uma solução de 2 M de K3PO4 (12 mL, 5 eq) foi desgaseificada por ciclo de reenchimento de vácuo-N2 duas vezes, em seguida aquecida a 100°C sob N2 durante 5 h. Depois de resfriar em tempe- ratura ambiente, o material cru foi vertido em 1 N de HCI e extraído com ace- tato de etila. A fase de acetato de etila foi lavada com água e salmoura, se- cada em MgSO4 e filtrada. O filtrado foi concentrado, para produzir o produto esperado como um cristal acicular branco (1,59 g, 80% de rendimento). MS (ES+) m/z: 417 (M+H); tempo de retenção de LC: 3,79 min (Método D de HPLC Analítico). PREPARAÇÃO 58
OH I
O F
Uma solução de DMF (6 mL) de ácido 4-borono-2-fluorobenzóico
Combi-Bocks Inc., 1 g, 5,44 mmols), sal de cloridrato de 3,3- difluoropirrolidina (Matrix Scientific, 1 g, 1,3 eq), DIPEA (2,85 mL, 3 eq) e HATU (2,163 g, 1 eq), foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h. O material cru foi vertido em 1 N de HCI (16 mL) e extraído com acetato de etila (40 mL). A fase aquosa foi neutralizada em pH 7 com NaOH sólido, em seguida K2CO3, e extraída com acetato de etila. Os extratos de acetato de etila combinados foram secados em MgSO4 e concentrados, para produzir 5
10
Preparação N0 Estrutura 59 OH O F 60 OH CvÇr"0" O F 61 OH OrPr^ O F 62 OH OrO^" O 63 OH Oy^oh 0
um oleo marrom espesso. Depois da adição de volume aproximadamente igual de água, cristais aciculares brancos precipitaram lentamente. O sólido foi coletado por filtração e lavado com pequena quantidade de éter, para produzir o produto esperado (0,7811 g). O filtrado foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa (utilizando cromatografias líquidas de Shimadzu 10A e coluna de S10 30 χ 250 mm Waters Sunfire), para produzir 0,5632 g adicional do produto esperado. Rendimento total foi 1,3443 g (91%). MS (ES+) m/z: 274 (M+H); tempo de retenção de LC: 2,68 min (Método D de HPLC Analítico). PREPARAÇÕES 59 A 63
Utilizando o procedimento análogo à Preparação 58, os seguin- tes intermediários foram preparados por acoplamentos entre aminas comer- cialmente disponíveis e ácidos borônicos.
15
PREPARAÇÃO 64 F
Uma solução de dioxano (16,5 mL) de ácido 4-bromo-2,6- difluorobenzóico (0,4 g, 1,6 mmols), 4,4,4,,4',5,5,5,,5,-octametil-2,2'-bi(1,3,2- dioxaborolano) (0,5 g, 2,0 mmols), PdCI2(dppf) (0,12 g, 0,17 mmol) e acetato de potássio (0,49 g, 4,9 mmol), foi colocada em um frasconete selado e des- gaseificada por ciclo de reenchimento de vácuo-lsh duas vezes. A mistura foi aquecida a 80 0C durante 21 h, resfriada em temperatura ambiente e filtrada através de um leito curto de sílica gel. O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia de coluna flash (cartucho de sílica gel de 12 g ISCO, 20- 100% de acetato de etila-hexanos), para produzir o produto esperado como um óleo marrom (0,11 g, 19%). MS (ES-) m/z: 283 (M-H); tempo de retenção de LC: 1,48 min (Método D de HPLC Analítico). PREPARAÇÕES 65 A 73
Seguindo o procedimento análogo à Preparação 57, os seguin- tes intermediários foram preparados por acoplamentos de Suzuki entre áci- dos borônicos (comercialmente disponíveis ou preparados nas preparações 58-63 e 30b.
Preparação N0 Estrutura 65 O ι ιΓί N ° 0 66 O I^fxOH <ζ^Ί N 0 ^^ HO— Preparação N0 Estrutura 67 0 Jlv ^ilv ^JL J ι jQi '" 0 O F 68 O OH ^JL ^LJ OrCr " 0 69 o JL -Jv -JL ΟγΧ^Γ" O F 70 O O 71 O ^Vr O F 72 O ^¾. JL ^Jv -JLJ XCr1 0 Preparação N0 Estrutura 73 o Jls ^Lv ^JL J AV1' F
PREPARAÇÕES 74 A 76
Seguindo os procedimentos análogos ao produto da primeira etapa da Preparação 53 (53a), os seguintes intermediários foram preparados por reação entre aminoazóis comercialmente disponíveis e o enantiômero 1S1 da Preparação (30b).
Preparação N0 Estrutura 74 ?i ^ Cl Ν^Ό^^^ 75 o s-N JX) 'TH N Cl N^^O*^^ 76 o s-N UL Â ^ Cl
PREPARAÇÕES 77 A 81
Seguindo os procedimentos análogos à Preparação 57, os se-
guintes intermediários foram preparados por acoplamentos de Suzuki entre ácidos borônicos (comercialmente disponíveis ou preparados nas Prepara- ções 58 a 64) e intermediários das Preparações 53a, 58 a 64. Preparação N0 Estrutura 77 Λ -N N _/ N O HOΓΙ! 78 \ Ã Λ -N N rj^V^ N O v HOvJlviJiJ O 79 \Ã Λ -N F. ^5. JL JL^ Yy N O v HOvJInJS^ 0 F 80 O S-N Jjs) ^fH " γ N O v HO^Ji^J O 81 O S'N ^A X » ^lH N /¾. Jiv .jJv .JL J (T Y N o n^ HOvJsv^iJ 0 F
PREPARAÇÃO 82
o
Etapa 1
Uma mistura de ácido 4-acetilbenzóico (10,0 g, 60,9 mmols), solução aquosa a 40% de dimetilamina (8,24 g, 73,1 mmols), EDC (14,0 g, 73,1 mmols), HOBT (11,2 g, 73,1 mmols) e DIEA (21,3 mL, 122 mmols) em CH3CN (150 mL), agitada em temperatura ambiente durante 15 h e concen- trada. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila (600 mL), lavado com á- gua (2x80 mL), salmoura (80 mL), secado (MgSO4) e concentrado, para for- necer 4-acetil-N,N-dimetilbenzamida (9,80 g, 84%). MS (E+) m/z: 191 (M+H); tempo de retenção de HPLC: 0,88 min (Método F de HPLC Analítico). Etapa 2
Uma mistura de 4-acetil-N,N-dimetilbenzamida (9,80 g, 51,2 mmols) e dimetil acetal de DMF (60 mL), aquecida em refluxo durante 15 h, resfriada em temperatura ambiente e concentrada. O resíduo foi recristaliza- do a partir de acetato de etila, para produzir (E)-4-(3-(dimetilamino)acriloil)- Ν,Ν-dimetilbenzamida como um sólido marrom (8,80 g, 70%). MS (E+) m/z: 247 (M+H). Etapa 3
Uma mistura de (E)-4-(3-(dimetilamino)acriloil)-N,N- dimetilbenzamida (4,0 g, 16,3 mmols), 3-(2-fluorofenil)-3-oxopropanonitrilo (3,44 g, 21,1 mmols) e ácido acético (4,65 mL, 81,0 mmols) em DMF (40 mL), aquecida a 120 0C. Depois de 48 h a 120 0C, a mistura foi resfriada em temperatura ambiente, diluída com acetato de etila (600 mL), lavada com NaHCO3 saturado (80 mL), água (80 mL) e salmoura (80 mL), secada (Mg- SO4) e concentrada. O resíduo foi tratado com MeOH e filtrado para fornecer o produto esperado como sólido marrom (2,70 g, 48%). MS (E+) m/z: 345 (M+H); tempo de retenção de HPLC: 1,67 min (Método F de HPLC Analíti- co).
PREPARAÇÃO 83
OH
O
Boroidreto de sódio (1,48 g, 39,2 mmols), adicionado a uma so- lução do produto da Preparação 82 (2,70 g, 7,84 mmols) em MeOH (160 mL) e diclorometano (40 mL) a O0C. Depois de 2 h a esta temperatura, a mistura foi extinguida com NaHCO3 saturado (40 mL). Os solventes orgânicos foram evaporados em vácuo. O resíduo aquoso foi extraído com diclorometano (3 χ 100 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (30 mL), salmoura (30 mL), secados (MgSO4) e concentrados, para fornecer o produto esperado (1,80 g, 66%). MS (ES+) m/z: 347 (M+H). PREPARAÇÃO 84
OH
O
Seguindo o procedimento das Etapas 2 e 3 da Preparação 82 e Preparação 83, o composto título foi preparado a partir de 4-acetilbenzoato de metila. MS (ES+) m/z: 334 (M+H). EXEMPLO 1
Em uma solução do produto da Preparação 9 (34 mg, 0,14 mmol) em DMF (1,2 mL), foi seqüencialmente adicionada trietilamina (0,049 mL, 0,35 mmol), HOAt (23 mg, 0,17 mmol), EDC (33 mg, 0,17 mmol), e o produto da Preparação 4 (42 mg, 0,16 mmol). A mistura resultante foi aque- cida a 85°C durante 16h, filtrada através de um filtro com ponta de seringa de 0,45 mícrons e purificada por HPLC preparativa. O produto (30 mg, Y = 35%), foi obtido como um sólido branco, sal de TFA. MS (E+) m/z: 490 (M+H); tempo de retenção de LC: 3,24 min. EXEMPLOS 2 A 4
Os seguintes Exemplos 2 a 4 foram preparados, da mesma ma- neira como descrito para a preparação do composto título do Exemplo 1, utilizando aminas das Preparações 1 a 3. Exemplo N0 Estrutura Rt (min) M/z (MH)+ 2 3,872 467 3 O S-A /=\ CX0JJ 3,935 463 4 O /==\ CX0X^ 3,785 449,00
EXEMPLOS 5 A 9
Os seguintes Exemplos 5 a 9 foram preparados, da mesma ma- neira como descrito para a preparação do composto título do Exemplo 1, utilizando o produto de ácido carboxílico da Preparação 10 e aminas das Preparações 1 a 4 e 2-aminotiazol.
Exemplo N0 Estrutura Rt (min) M/z (MH)+ o s^, ^=N 3,48 534 6 3,25 493 7 o s·—^ /=rX ooo 3,88 507 8 o js— 3,37 511 Exemplo N0 Estrutura Rt (min) M/z (MH)+ 9 CCõ 3,87 365
EXEMPLO 10
Em uma solução do produto da Preparação 11 (90 mg, 0,29 mmol) em acetonitrilo (4 mL), foram adicionados HOAt (46 mg, 0,34 mmol) e EDC (66 mg, 0,34 mmol). A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h, em seguida tratada com trietilamina (0,1 mL), e o pro- duto da Preparação 4 (84 mg, 0,31 mmol), e aquecida em um vaso de pres- são selado a 140°C durante 1,5 h. A solução foi em seguida concentrada e purificada por HPLC. O produto desse modo obtido foi Iiofilizado a partir de água/acetonitrilo, para produzir o composto título (45 mg) como um sal de TFA sólido branco. MS (E+) m/z: 566 (M+H); tempo de retenção de LC: 2,89 min.
EXEMPLOS 11 A 14
Os seguintes Exemplos 11 a 14 foram preparados, da mesma
maneira como descrito para a preparação do composto título do Exemplo 10, utilizando aminas das Preparações 1 a 3 ou 2-aminotiazol.
Exemplo N0 Estrutura Rt (min) M/z (MH)+ 11 O O 3,592 543 Exemplo N0 Estrutura Rt (min) M/z (MH)+ 12 O 0 3,512 525 13 o /=\ \ A A /~A\ -Y^N N J— 000 O 0 3,68 539 14 vXX> IH CXsX^ O O 3,04 399
EXEMPLOS 15 A 17
Os seguintes Exemplos 15 a 17 foram preparados, da mesma maneira como descrito para a preparação do composto título do Exemplo 10 utilizando o produto da Preparação 12 e aminas das Preparações 1 a 3.
Exemplo N0 Estrutura Rt (min) M/z (MH)+ 3,18 475 16 O S-"""λ /=\ \ A A JV^N N 3,42 489 17 O Z=V 3,31 493
10
EXEMPLOS 18 A 21
Os seguintes Exemplos 18 a 21 foram preparados, da mesma maneira como descrito para a preparação do composto título do Exemplo 18 utilizando o produto da Preparação 50 aminas das Preparações 1 a 3 ou 2- aminotiazol.
Exemplo N0 Estrutura Rt (min) M/z (MH)+ 18 JXl 0-O 4,11 335 19 3,18 461 O S-A /==\ \1 1 Λ )~Me 3,41 475 21 3,30 479
EXEMPLO 22
O composto título foi preparado da maneira descrita para a pre- paração do composto título do Exemplo 10, utilizando o produto da Prepara- ção 48b. MS (E+) m/z: 351 (M+H); tempo de retenção de LC: 3,33 min.
EXEMPLOS 23 A 25
Os seguintes Exemplos 23 a 25 foram preparados, da mesma maneira como descrito para a preparação do composto título do Exemplo 10, utilizando o produto da Preparação 49 e a amina das Preparações 2 ou 4 ou 2-aminotiazol. Exemplo N0 Estrutura Rt (min) M/z (MH)+ 23 o s—λ . JJ L T-CO2Et H 4,213 435,16 24 O ^==N 3,527 530,16 JlJD 3,937 363,25
EXEMPLOS 26 A 28
Os seguintes Exemplos 26 a 28 foram preparados, da mesma maneira como descrito para a preparação do composto título do Exemplo 10, utilizando o produto da Preparação 52 e aminas das Preparações 1 a 3.
Exemplo N0 Estrutura Rt (min) M/z (MH)+ 26 o /3V ΛΛ/Λ/^ CCsJU 3,885 483 27 Ã JU- /—\\ /)-Me COO 3,945 479 28 AhAMJ CCsAj 3,822 465
EXEMPLOS 29 A 40
Os seguintes Exemplos 29 a 40 foram preparados, da mesma maneira como descrito para a preparação do composto título do Exemplo 10, utilizando os ácidos carboxílico da Preparação 13 ou Preparação 51 e as aminas comercialmente disponíveis ou aminas das Preparações 1 a 7, 4b ou 14.
Exemplo N0 Estrutura Rt (min) M/z (MH)+ 29 OMe ^nXVO 0"ci ΓΥτΠ ° 3,825 610,06 3,13 477 31 o s--\ /=rX \ A A /~Λ\ /hMe oco 3,39 491 32 OC0X^ 3,28 495 33 O 4,22 471 34 O S^ ^=N 3,37 518 G^G^ ΒΓ 5,34 521 Exemplo N0 Estrutura Rt (min) M/z (MH)+ 36 4,44 441 37 Jt CQu 4,14 351 38 O ΗΝ-Λ^ /lsrX CQO 3,87 478 39 Í? ^H N CX0X^ 3,53 * 40 O s""\ /=\ >ΛνλΝ yJ-Tf ΙΓΎΙΓΥ^3 ^ 4,65 563
* observado m/e 350 (eletrovaporização de íon negativo) EXEMPLO 41
O composto título do Exemplo 35 (25 mg, 0,048 mmol) e 4,4,5,5- tetrametil-2-[1H-pirazol-4-il]-1,3,2-dioxaborolano (19 mg, 0,098 mmol), dis- solvido em DMF (2 mL) em um vaso reacional de microondas. Fosfato de potássio aquoso (2,0M, 0,1 mL), foi adicionado, e a mistura foi purgada com gás de nitrogênio durante 5 min. Tetracis (trifenilfosfina)paládio (21 mg, 0,018 mmol), foi em seguida adicionado à mistura que foi aquecida em um Reator de microondas de Smith a 150°C durante 30 min. A mistura reacional foi em seguida filtrada em Celite, lavando com acetato de etila. O filtrado foi dividido entre acetato de etila e água, e a camada orgânica removida, seca- da em sulfato de sódio e concentrada. A purificação do material cru por H- PLC preparativa forneceu o composto título (18 mg, 75% de rendimento). MS (E+) m/z: 507 (M+H); tempo de retenção de LC: 4,66 min. EXEMPLOS 42 A 43
Os seguintes Exemplos 42 e 43 foram preparados da mesma maneira como o composto título do Exemplo 41 utilizando boronatos comer- cialmente disponíveis ou ácidos borônicos.
Exemplo N0 Estrutura Rt (min) M/z (MH)+ 42 N ^N N / Me 4,80 521 43 4,68 536
EXEMPLO 44
(a) Em uma solução de 1-fenil-1,2-propanodiona comercialmente
disponível (3,3 g, 27,3 mmols) em 30 mL, foi adicionada uma solução de bromo (34,7 g, 217 mmols) em 5 mL gota a gota de CHCb- A reação foi a- quecida em refluxo durante 12 hr. A reação foi diluída com água e extraída 2 χ CHCI3. Os extratos de CHCI3 foram secados em MgSO4, filtrados e con- centrados por evaporador giratório, para produzir 5,0 g (100%) de um sólido escuro 45a. 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8,03 (d, 2H), 7,68 (t, 1H), 7,53 (dd,2H), 4,4 (s, 2H).
(b) Em uma solução de 45a (1,5 g, 6,6 mmols) em 25 mL de E- tOH foi adicionada tiouréia (0,55 g, 7,2 mmols) toda de uma vez. A reação foi aquecida em refluxo durante 4 hr. A reação foi diluída com água e extraída 2 χ EtOAC. Os extratos de EtOAc foram secados em MgSO4, filtrados e con- centrados por evaporador giratório, para produzir 1,28 g (89%) de 46b. MS encontrado: (M+H)+ = 205. c) O composto título foi preparado, da mesma maneira como
descrito para a preparação do composto título do Exemplo 10, utilizando o ácido carboxílico da Preparação 12, e a amina de 45b. MS (E+) m/z: 455 (M+H); tempo de retenção de LC: 4,79 min. EXEMPLOS 45 A 52 Os seguintes Exemplos 45 a 52 foram preparados, da mesma
maneira como descrito para a preparação do composto título do Exemplo 10, utilizando o ácido carboxílico da Preparação 15 e as aminas comercialmente disponíveis ou aminas das Preparações 1 a 4, 7, 8 ou 4b.
Exemplo N0 Estrutura Rt (min) M/z (MH)+ 45 o s—λ /=\ (+/-) 4,57 525 46 O /=\ 4,70 521 47 4,25 472 Exemplo N0 Estrutura Rt (min) M/z (MH)+ 48 o _ U JL /—Co2Et ^''H N 4,02 453 49 O O- (+Λ) 4,22 501 50 Br (+/.} 4,59 549, 551, 51 (+/-) ( x> 3,60 548 52 4,43 507
EXEMPLOS 53 A 56
Os seguintes Exemplos 53 a 56 foram preparados a partir do ácido carboxílico do enantiômero R da Preparação 16 e 2-amino tiazol ou aminas das Preparações 8, 4 e 5, da mesma maneira como descrito para a preparação dos compostos título dos Exemplos 45 a 52.
Exemplo N0 Estrutura Rt (min) M/z (MH)+ 53 O^Í^Q/ O- 4,23 501 Exemplo N0 Estrutura Rt (min) M/z (MH)+ 54 O \=N 3,60 548 55 O S-Λ ^CCO φ 3,83 548,3 56 ^jOOÔ 3,82 381
EXEMPLOS 57 A 62
Os seguintes Exemplos 57 a 62 foram preparados a partir do ácido carboxílico do enantiômero S da Preparação 16 e aminas das Prepa- rações 4, 5 e 8 ou aminas comercialmente disponíveis, da mesma maneira como descrito para a preparação dos compostos título dos Exemplos 45 a 52.
Exemplo N0 Estrutura Rt (min) M/z (MH)+ 57 COQ0. o- 4,23 501 58 ° XK ^=N 3,59 548 Exemplo N0 Estrutura Rt (min) M/z (MH)+ 59 o s^V 3,83 548 60 JX^ ^H n 3,81 381 61 JL X> 2,79 364 62 í? Γ"^ \A Λ 'N ^il JX^. Jk___J MeO v O n^ 3,58 382
EXEMPLO 63
Etapa 1
Em uma solução do produto da Preparação 17b (1,0 g, 3,72
mmols) em metanol (30 ml_) e THF (15 ml_), foi adicionada uma solução a- quosa de hidróxido de potássio de 4N (9,3 ml_). A mistura resultante foi a- quecida a 80°C durante 16 h, em seguida acidificada em cerca de pH 2,0 com a adição gota a gota de HCI concentrada. A mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica removida, secada em sulfato de sódio, em seguida concentrada, para produzir para o ácido carboxílico 65a como um sólido (990 mg, 99%). MS (E+) m/z: 270 (M+H); tempo de retenção de LC: 2,84 min. Etapa 2
Uma mistura do produto da Etapa 1 (20 mg, 0,052 mmol), trieti- Iamina (0,022 mL, 0,16 mmol), hidrato de HOBT (8,4 mg, 0,062 mmol) e EDC (12,0 mg, 0,062 mmol) em acetonitrilo (0,6 mL), aquecida durante 4 h a 80°C. A purificação por HPLC preparativa forneceu o produto que foi Iiofoli- zado, para produzir um sólido incolor. MS (E+) m/z: 496 (M+H); tempo de retenção de LC: 4,17 min. EXEMPLOS 64 A 71
Os seguintes Exemplos 64 a 71 ou foram preparados da manei- ra descrita acima para a preparação do composto título do Exemplo 63 ou da maneira descrita para a preparação dos compostos título dos Exemplos 45 a 52 utilizando o ácido carboxílico do Exemplo 63, Etapa 1, e aminas comerci- almente disponíveis ou aminas preparadas como descrito na seção das Pre- parações.
Exemplo N0 Estrutura Rt (min) M/z (MH)+ 64 (+1-) \=N 2,99 519 65 \Ã Λ -N 2,81 353 66 O S~N JIÂ> ^sIh 3,07 353 67 JLJO 3,11 352 Exemplo N0 Estrutura Rt (min) M/z (MH)+ 68 \ A >CV-co2Et ^H n ^^o^y (+/-) 3,50 424 69 JLjrf N N ^O^N^ (+/-) 3,30 366 70 O s^V ^sTH n 3,26 366 71 Me \ Ã Λ -N ^ON (+/.) 3,02 367
EXEMPLO 72
O composto título foi preparado a partir do composto título da Preparação 55b, da mesma maneira descrita acima para a preparação dos Exemplos 63 a 71. MS (E+) m/z: 371 (M+H); tempo de retenção de LC: 2,51 min.
EXEMPLOS 73 A 76
Os seguintes Exemplos 73 a 76 foram preparados da mesma maneira descrita para a preparação dos compostos título dos Exemplos 45 a 52 do produto da Preparação 17e, e aminas obtidas a partir de fontes co- merciais ou das preparações descritas acima. Exemplo N0 Estrutura Rt (min) M/z (MH)+ 73 O /=\ ^Ao N Cl (+/.j 4,31 530 74 ^^O NCl (+/.} 4,23 512 75 OLJO H 'L-Jv J. J*. O N Cl 3,48 386 76 \Λ Λ -N ^H N Cl N 3,37 387
EXEMPLO 77
>A
Etapa 1
Uma mistura do composto título da Preparação 17e (150 mg, 0,50 mmol) em metanol (3 mL) e metóxido de sódio em metanol (25% em p/p, 1,23 mL), aquecida por microondas a 140°C durante 40 min, em seguida acidificada com a adição de HCI concentrado. A suspensão resultante foi dividida entre diclorometano e água, e a camada orgânica removida, secada em sulfato de sódio e concentrada, para produzir o produto da Etapa 1 (120 mg, 80%), que foi utilizado na próxima etapa sem outra purificação, tempo
O composto título foi preparado a partir do produto da Etapa 1, e da amina da Preparação 8 da mesma maneira descrita para a preparação dos compostos título de 47 a 54. MS (E+) m/z: 502 (M+H); tempo de reten- ção de LC: 4,06 min.
EXEMPLOS 78 A 80
Os seguintes Exemplos 78 a 80 foram preparados da maneira descrita acima para a preparação do composto título do Exemplo 77, substi- tuindo as aminas das Preparação 1 e Preparação 4 para a amina da Prepa- ração 8 ou 2-amino-1,3,4-tiadiazol.
15
Exemplo N0 Estrutura Rt (min) M/z (MH)+ 78 ^^ o N O (+/.) 4,29 526 79 O S-Λ 3,20 549 80 \ X Λ -N H N ^LJv JL λ / N O 3,16 383
EXEMPLO 81 OH
\ ,CO2H
OMe
OH
80a
Etapa 1
Uma mistura do ácido 18e (50 mg, 0,17 mmol), tiofenol (0,019
ml_, 0,18 mmol) e carbonato de potássio (25 mg, 0,18 mmol) em 1-metil-2- pirrolidinona (NMP) (1,5 mL), aquecida por microondas a 205°C durante 70 min. Outra porção de tiofenol (0,01 mL) e carbonato de potássio (12 mg) foi adicionada, e a mistura foi aquecida por microondas outros 30 min a 205°C. A mistura reacional foi em seguida dividida entre acetato de etila e 0,5N de HCI. A camada orgânica foi removida e secada em sulfato de sódio, concen- trada e purificada por HPLC preparativa, para produzir o produto da Etapa 1 (80a) como um sólido amorfo (32 mg, 66%). MS (ES-) m/z: 283 (M-H); tempo de retenção de LC: 3,02 min.
Etapa 2
Uma solução do produto da Etapa 1 (19 mg, 0,07 mmol), trieti- Iamina (0,024 mL, 0,175 mmol) e HOAt (11 mg, 0,08 mmol) em acetonitrilo (1 mL), agitada a 65°C durante 35 min. 2-Aminotiazol (8 mg, 0,077 mmol), foi em seguida adicionado à mistura reacional, que foi aquecida a 140°C duran-
OH te 1 h. A purificação da mistura reacional por HPLC preparativa produziu o composto título (11 mg). MS (ES+) m/z: 367 (M+H); tempo de retenção de LC: 3,26 min. EXEMPLOS 82 A 84 Os seguintes Exemplos 82 a 84 foram preparados a partir de
18e, da mesma maneira descrita acima para as preparações dos compostos título dos Exemplos 76, 79 e 81.
Exemplo N0 Estrutura Rt (min) M/z (MH)+ 82 o /=\ SyC0X^ o^ (+/-) 4,35 525 83 OMe \—/ —N (+/-) 3,38 548 84 vi ^T H OMe (+/.) 3,50 NA
EXEMPLO 85 Etapa 1
Em uma solução do composto título da Preparação 18c (32 mg, 0,11 mmol) em DMF (1,1 ml_), foi adicionado cloridrato de cloreto de 2- (dimetilamino)etila (17 mg, 0,12 mmol), seguido por hidreto de sódio (60% em p/p em óleo mineral, 9 mg). A mistura foi aquecida a 80°C durante 35 min. O solvente foi em seguida removido em vácuo, e o material cru utilizado diretamente na próxima etapa sem outra purificação. MS (ES+) m/z: 370 (M+H); tempo de retenção de LC: 2,54 min.
Etapa 2
Uma mistura do produto da Etapa 1 (0,11 mmol), metanol (2 mL), THF (1 mL) e 4N de KOH aquoso (1,1 mL), aquecida a 80°C durante 14 h. A mistura reacional foi em seguida acidificada com HCI concentrado, em seguida foi concentrada e purificada por HPLC preparativa, para produzir o produto da Etapa 2 (12 mg). MS (ES+) m/z: 356 (M+H); tempo de retenção de LC: 2,33 min.
Etapa 3
O composto título foi preparado a partir do produto da Etapa 2,
da mesma maneira como descrito para a preparação do composto título do Exemplo 57. MS (ES+) m/z: 558 (M+H); tempo de retenção de LC: 3,27 min. EXEMPLOS 86 A 89
Os seguintes Exemplos 86 a 89 foram preparados a partir do composto título da Preparação 19 e aminas comercialmente disponíveis, da mesma maneira como descrito acima para a preparação do composto título do Exemplo 81.
Exemplo N0 Estrutura Rt (min) M/z (MH)+ 86 JlJti- HoX^oX^ (S) 3,59 395 87 JL JE^ HO^^CA^ 3,47 379 88 O """YH n HO " O ^ 3,45 379 89 JL HO 0 ^^ 3,33 365
EXEMPLO 90
Em uma solução do produto da Preparação 19 (30 mg, 0,11 mmol) em diclorometano (0,5 mL), foi adicionada piridina seqüencialmente (0,019 mL, 0,23 mmol), 4-dimetilaminopiridina (1 mg, catalítico) e clorotrime- tilsilano (0,029 mL, 0,23 mmol). Depois de 4,5 h em temperatura ambiente, N,N-dimetilformamida (0,01 mL) seguida por cloreto de oxalila (0,01 mL, 0,11 mmol), adicionada à mistura reacional. Depois de um adicional de 1,5 h em temperatura ambiente, piridina (0,044 mL, 0,55 mmol), foi adicionada à mis- tura reacional, seguida por 2-amino-1,3,4-tiadiazol (12 mg, 0,12 mmol). A reação foi permitida repousar em temperatura ambiente 10 min, em seguida concentrada e purificada por cromatografia em camada fina preparativa (0,5 mm de sílica, 100 cm χ 200 cm, 7% de metanol em diclorometano), para produzir o composto título (15 mg, 37%) como um sólido incolor. MS (ES+) m/z: 368 (M+H); tempo de retenção de LC: 3,10 min. EXEMPLOS 91 A 94
Os seguintes Exemplos 90 a 93 foram preparados a partir do composto título da Preparação 20 e aminas comercialmente disponíveis, da mesma maneira como descrito acima para a preparação dos compostos títu- Io do Exemplo 85 a 88.
Exemplo N0 Estrutura Rt (min) M/z (MH)+ 91 o -. H 3,60 395 92 o sA r H 3,46 379 93 O S*""V 3,45 379 94 jcõõ 3,33 365 EXEMPLO 95
O S--A - H
O composto título foi preparado a partir do produto da Prepara- ção 20, da mesma maneira descrita acima para a preparação do composto título do Exemplo 90. MS (ES+) m/z: 368 (M+H); tempo de retenção de LC: 3,10 min.
EXEMPLO 96
O composto título foi preparado a partir do produto da Prepara- ção 21b, da mesma maneira descrita acima para a preparação do composto título do Exemplo 81, Etapa 1, substituindo 2-aminotiazol-4-carboxilato de etila por 2-aminotiazol. MS (ES+) m/z: 439 (M+H); tempo de retenção de LC: 3,65 min. EXEMPLO 97
CO2Et
(+/->
Uma mistura do produto da Preparação 22b (109 mg, 0,29 mmol), trietilamina (0,101 mL, 0,73 mmol), EDC (67 mg, 0,35 mmol) e HOAt (48 mg, 0,35 mmol) em acetonitrilo (3,0 mL) agitada 12 h em temperatura ambiente. 2-Aminotiazol-4-carboxilato de etila (55 mg, 0,32 mmol), foi adi- cionada à mistura, que foi aquecida em um tubo selado a 140°C durante 1,5 h. A mistura reacional foi concentrada em vácuo, e o resíduo dividido entre acetato de etila (30 mL) e 1N de HCI (20 mL). A camada orgânica foi lavada seqüencialmente com bicarbonato de sódio aquoso saturado e salmoura, em seguida secada em sulfato de sódio e concentrada. Cromatografia de coluna flash (sílica, 50% de acetato de etila em hexanos) produziu o composto título (94 mg, 62% de rendimento) como uma espuma. MS (ES+) m/z: 527 (M+H); tempo de retenção de LC: 4,00 min. EXEMPLO 98
ção 22b, da mesma maneira como descrito acima para a preparação do composto título do Exemplo 97, substituindo tiazol 2-amino por 2- aminotiazol-4-carboxilato de etila. MS (ES+) m/z: 455 (M+H); tempo de re- tenção de LC: 3,68 min. EXEMPLO 99
mmol) em metanol seco (0,8 mL), foi adicionado ácido canforsulfônico (5,5 mg, 0,024 mmol). A solução foi aquecida a 70°C durante 24 h, em seguida concentrada em vácuo. O resíduo foi dividido entre acetato de etila e bicar- bonato de sódio aquoso saturado. A camada orgânica foi lavada com sal- moura, secada em sulfato de sódio, em seguida concentrada, para produzir um sólido pegajoso (22 mg, 65% de rendimento). MS (ES+) m/z: 425 (M+H); tempo de retenção de LC: 3,47 min. EXEMPLO 100
O composto título foi preparado a partir do produto da Prepara-
15
Em uma solução do composto título do Exemplo 97 (42 mg, 0,08 MEMO
MEMO
(MEMO = methoxyethoxymethoxy)
LEGENDA DAS FIGURAS: - metoxietoximetóxi Etapa 1
O produto 100a foi preparado, da mesma maneira como descrito acima para a preparação do composto título do Exemplo 97, substituindo 5- metil-2-amino-1,3,4-tiadiazol por 2-aminotiazol-4-carboxilato de etila. MS (ES+) m/z: 470 (M+H); tempo de retenção de LC: 3,82 min.
Me
O S^
MEMO' Etapa 2
O composto título foi preparado, da mesma maneira como des- crito acima para a preparação do composto título do Exemplo 99. MS (ES+) m/z: 382 (M+H); tempo de retenção de LC: 3,32 min. EXEMPL0101 HO2C
0
OH
MEMO
MEMO
(ΜΕΜΟ = methoxyethoxymethoxy)
LEGENDA DAS FIGURAS: - metoxietoximetóxi Etapa 1
O produto da Etapa 1 foi preparado da maneira descrita acima para a preparação do produto da Etapa 1 do Exemplo 100.
Etapa 2
O produto da Etapa 2 foi preparado da maneira descrita acima para a preparação do produto da Etapa 2 do Exemplo 100.
Etapa 3
Em uma solução do produto da Etapa 2 (200 mg, 0,545 mmol) em diclorometano (5 mL) a 0°C sob nitrogênio, foi adicionada trietilamina (0,182 mL, 1,31 mmol) seguida por 1,1,1-trifluoro-N-fenil-N- (trifluorometilsulfonil)metanossulfonamida (292 mg, 0,817 mmol). A mistura reacional foi permitida agitar a 0°C durante 2,5 h, em seguida dividida entre
MEMO
solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada e diclorometano. A cama- da orgânica foi secada em sulfato de sódio e concentrada. A purificação por cromatografia de coluna flash (40 g de sílica, 50% de acetato de etila em hexanos) proporcionou o produto da Etapa 3 (150 mg, Y = 55%) como um sólido branco. MS (ES+) m/z: 500 (M+H); tempo de retenção de LC: 3,99 min.
Etapa 4
Em uma solução do produto da Etapa 3 (160 mg, 0,32 mmol) em 1,4-dioxano (3 mL), foram adicionados seqüencialmente complexo de diclo- rometano de dicloreto de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paládio(ll) (24 mg, 0,03 mmol), bis(pinacolato)diboro (120 mg, 0,47 mmol) e acetato de potássio (96 mg, 0,98 mmol). Uma corrente de gás de nitrogênio foi soprada através da mistura reacional durante 15 min, a qual foi em seguida aquecida a 80°C durante 5 h. A mistura reacional foi concentrada em vácuo, e o resíduo puri- ficado por cromatografia de coluna flash (12 g de sílica, 20% a 50% de ace- tato de etila em hexanos) para fornecer o produto da Etapa 4 (120 mg, Y = 79%) como um óleo amarelo. MS (ES+) m/z: 478 (M+H); tempo de retenção de LC: 4,07 min.
Etapa 5
Em uma solução de ácido 6-cloronicotínico (7,4 mg, 0,047 mmol) em DMF (1 mL), foi adicionado o produto da Etapa 4 (15 mg, 0,031 mmol), seguido por fosfato de potássio aquoso (2,0 M, 0,1 mL) e tetra- cis(trifenilfosfina)paládio(0) (10 mg, 0,009 mmol). Uma corrente de gás de nitrogênio foi borbulhada através da mistura durante 15 min, a qual foi em seguida aquecida a 100°C durante 2 h. A mistura reacional foi purificada por HPLC preparativa, para produzir o composto título como um sal de TFA, que foi Iiofilizado a partir de acetonitrilo/água, para produzir um pó branco (3,1 mg, Y =21%). MS (ES+) m/z: 473 (M+H); tempo de retenção de LC: 3,55 min.
EXEMPLO 102
Uma mistura do composto título do Exemplo 101 (10 mg, 0,021
mmol), monoidrato de HOBT (4,3 mg, 0,032 mmol), EDCI (6,12 mg, 0,032 mmol), trietilamina (0,1 mL) e cloridrato de dimetilamina (3,43 mg, 0,042 mmol) em acetonitrilo (1 mL), foi aquecida a 80°C durante 12 h. A mistura reacional foi em seguida purificada por HPLC preparativa, para produzir o composto título, que foi Iiofilizado a partir de acetonitrilo/água, para produzir um pó branco (4 mg, Y = 38%). MS (ES+) m/z: 500 (M+H); tempo de reten- ção de LC: 3,26 min.
EXEMPLO 103
0,094 mmol) e ácido 5-bromotiofeno-2-carboxílico (38 mg, 0,188 mmol) em DMF (9 mL) e água (0,1 mL), foram adicionados tetra- cis(trifenilfosfina)paládío(0) (10 mg, 0,009 mmol) e hexaidrato de hidróxido de bário (89 mg, 0,28 mmol). Gás de nitrogênio foi borbulhado através da mistura durante 10 min, a qual foi em seguida aquecida a 100°C durante 14 h. A purificação por HPLC preparativa forneceu o composto título (3 mg, Y = 7%) como um pó branco. MS (ES+) m/z: 478 (M+H); tempo de retenção de LC: 3,75min.
EXEMPLO 104
Exemplo 103 da maneira descrita para a preparação do composto título do Exemplo 102 do Exemplo 101. MS (ES+) m/z: 505 (M+H); tempo de reten- ção de LC: 3,62 min. EXEMPLOS 105 A 108
Os seguintes Exemplos 105 a 108 foram preparados da mesma maneira descrita acima para a preparação do composto título do Exemplo 103 utilizando o produto do Exemplo 101, etapa 4 ou do composto título do Exemplo 90 e haletos comercialmente disponíveis no lugar de ácido bromo- tiofeno-2-carboxílico.
Exemplo N0 Estrutura Rt (min) M/z (MH)+ 105 Jl JL N Jl h x&X 3,71 487 Exemplo N0 Estrutura Rt (min) M/z (MH)+ 106 \Ã Λ -N N I H JCrw - 3,85 458 107 v I Λ'Ν I H 3,74 487 108 O S— 1 H f Y^o^ O 3,75 474
EXEMPLO 109
O composto título foi preparado a partir do composto título do Exemplo 108, da mesma maneira descrita acima para a preparação do com- posto título do Exemplo 104 do composto título do Exemplo 103. MS (ES+) m/z: 501 (M+H); tempo de retenção de LC: 3,42 min. EXEMPLOS 110 A 111
Os seguintes Exemplos 110 a 111 foram preparados da mesma maneira descrita acima para a preparação do composto título do Exemplo 106 utilizando o compostos título dos Exemplo 95 e Exemplo 90.
Exemplo N0 Estrutura Rt (min) M/z (MH)+ Exemplo N0 Estrutura Rt (min) M/z (MH)+ 110 o s-^, WV r H 3,92 458 111 ?, 11 I-^n yyv 3,92 458
EXEMPLO 112
Etapa 1
O produto da Etapa 1 foi preparado a partir do composto título do Exemplo 90, da mesma maneira como descrito acima para a preparação do produto da Etapa 3 do Exemplo 101.
Etapa 2
Uma solução do produto da Etapa 1 (25 mg, 0,05 mmol) em DMF (0,3 ml_) foi desgaseificada passando-se por uma corrente de nitrogê- nio durante 5 min. Cianeto de zinco (12 mg, 0,1 mmol) e tetra- cis(trifenilfosfina)paládio(0) (12 mg, 0,05 mmol), foram em seguida adiciona- dos, e a mistura foi desgaseificada durante outros 5 min, em seguida aque- cida a 120°C durante 2 h em um frasconete selado. A mistura foi filtrada a- través de um filtro com ponta de seringa (0,45 mícron, PTFE), em seguida purificada por HPLC preparativa, para produzir o produto como um sólido branco. MS (ES+) m/z: 375; tempo de retenção de LC: 3,40 min.
EXEMPL0113
Etapa 1
O produto da Etapa 1 foi obtido a partir do produto da Etapa 3 do Exemplo 101, da mesma maneira descrita acima para a preparação do com- posto título do Exemplo 112. MS (ES+) m/z: 375; tempo de retenção de LC: 3,40 min.
Etapa 2
Em uma suspensão do produto da Etapa 1 (10 mg, 0,0266
mmol) em água (2 mL), foi adicionado peróxido de sódio (12 mg, 0,16 mmol). A mistura foi aquecida a 70°C durante 1h, em seguida acidificada em pH ~5 com a adição gota a gota de 6 N de HCI e purificada por HPLC preparativa. O material desse modo obtido foi Iiofilizado a partir de acetonitrilo/água, para produzir o composto título como um pó branco, sal de TFA (4 mg, Y = 29%). MS (ES+) m/z: 395 (M+H); tempo de retenção de LC: 2,89 min. EXEMPLO 114 Em uma suspensão do produto da Etapa 1 do Exemplo 113 (10 mg, 0,027 mmol) em água (2 mL), foi adicionado peróxido de sódio (30 mg, 0,38 mmol). A mistura foi aquecida a 100°C 16 h. Outra porção de peróxido de sódio (30 mg, 0,38 mmol), foi em seguida adicionada, e a mistura foi a- quecida a 100°C durante outras 3 h, em seguida purificada por HPLC prepa- rativa, para produzir o composto título como um pó branco (3 mg, Y = 28%). MS (ES+) m/z: 396 (M+H); tempo de retenção de LC: 3,36 min. EXEMPLO 115
OH
Uma mistura do produto do Exemplo 113, etapa 1 (40 mg, 0,106 mmol), cloridrato de hidroxilamina (30 mg, 0,426 mmol) e carbonato de po- tássio (59 mg, 0,426 mmol) em etanol (5 mL) e água (1 mL), foi aquecida durante a noite em refluxo. HPLC preparativa proporcionou o produto (28 mg, Y = 65%). MS (ES+) m/z: 410 (M+H); tempo de retenção de LC: 2,29 min.
EXEMPLO 116
o s-^
N
/
N O
Uma solução do composto título do Exemplo 114 (5 mg, 0,013 mmol) em acetonitrilo (2 mL), foi tratada com monoidrato de HOBT (3 mg, 0,019 mmol), EDCI (4 mg, 0,019 mmol), piridina (0,1 mL) e morfolina (0,003 mL, 0,025 mmol). A solução resultante foi aquecida a 60°C durante 14 h, em seguida purificada por HPLC preparativa, para produzir o composto título (4,7 mg, Y = 78%) como um sólido branco. MS (ES+) m/z: 465 (M+H); tempo de retenção de LC: 3,07 min. EXEMPLOS 117 A 118 Os seguintes Exemplos 117 a 118 foram preparados da mesma
maneira descrita acima para a preparação do composto título do Exemplo 116.
Exemplo N0 Estrutura Rt (min) M/z (MH)+ 117 \Ã Λ 1 H /W0Aj T <+/-> 2,96 409 118 i CXuCÔÕ 3,49 485
Em uma solução do composto título do Exemplo 114 (25 mg, 0,06 mmol) em tolueno (3 mL), foram adicionados trietilamina (0,025 mL, 0,18 mmol) e difenil fosforil azida (0,026 mL, 0,12 mmol). A solução resultan- te foi refluxada durante 30 min, em seguida resfriada em temperatura ambi- ente. Álcool benzílico (0,019 mL, 0,18 mmol), foi em seguida adicionado à mistura reacional, refluxado durante outras 5 h. O solvente foi removido em vácuo, e o resíduo resultante purificado por HPLC preparativa para propor- cionar o produto, que foi Iiofilizado a partir de acetonitrilo/água, para produzir o composto título (19 mg, Y = 43%) como um pó branco. MS (ES+) m/z: 501 (M+H); tempo de retenção de LC: 3,79 min. EXEMPLOS 120 A 125
Os seguintes Exemplos 120 a 125 foram preparados da mesma maneira descrita acima para a preparação do composto título do Exemplo 119, substituindo álcool benzílico com álcoóis comercialmente disponíveis e aminas.
Exemplo N0 Estrutura Rt (min) M/z (MH)+ 120 O S-^ A -N o ΑΤΎΑ ^cA Ν ^AA^ , , 4 H (+/-) 3,71 487 121 o s—^ ^ A An VsNaH I H 2,92 515 122 JL H ^ ^ ι 1 /1 1 J [| Ί H H (+/-) 3,49 500 123 o s-^s I H < \\ a 1/1 IJ H H (+/-) 3,47 493 124 O s—^ H H (+/-) 3,17 450 125 0.11¾¾ 3,51 478
EXEMPLO 126 10
15
20
Em uma solução do produto do Exemplo 113, etapa 1 (10 mg, 0,027 mmol) em DMF (1 mL), foram adicionados azida de sódio (18 mg, 0,27 mmol) e cloreto de amônia (53,5 mg, 0,27 mmol). A mistura foi aquecida a 120°C durante 6 h. Depois de resfriar, a mistura foi purificada por HPLC pre- parativa, para produzir o produto, que foi Iiofilizado a partir de acetonitri- lo/água para proporcionar o composto título (6 mg, Y = 53%) como um pó
branco. MS (ES+) m/z: 420 (M+H); tempo de retenção de LC: 3,14 min. EXEMPLO 127
■ N
MeHN
O composto título foi preparado a partir do produto da Prepara- ção 24, da mesma maneira descrita acima para a preparação do composto
título do Exemplo 67. MS (ES+) m/z: 381 (M+H); tempo de retenção de LC: 3,07 min.
EXEMPLOS 128 A 129
Os seguintes Exemplos 128 a 129 foram preparados da mesma maneira descrita acima, para a preparação do composto título do Exemplo 127 utilizando compostos das Preparações 25 e 26 e 2-amino-1,3,4-tiadiazol no lugar de 2-aminotiazol.
Exemplo N0
Estrutura
Rt (min)
M/z (MH)+ Exemplo N0 Estrutura Rt (min) M/z (MH)+ 128 Λ -N ^"H N ^0U H (+/-> 3,55 488 129 αχ* ^N ' (A0A^ (+/) 0^ 3,19 438
EXEMPLO 130
Em uma solução do produto da Preparação 28 (100 mg, 0,297 mmol) em acetonitrilo (3,0 mL), foi adicionado hexafluoro fosfato de 0-(7- azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametilurônio (HATU) (226 mg, 0,594 mmol), seguido por trietilamina (0,2 mL) e 2-amino-1,3,4-tiadiazol (60 mg, 0,594 mmol). A solução foi aquecida a 80°C durante 16 h, em seguida con- centrada em vácuo e purificada por HPLC preparativa, para produzir o pro- duto como um sólido (120 mg, 76%). MS (ES+) m/z: 422 (M+H); tempo de retenção de LC: 3,38 min. EXEMPLO 131 A 133
Os seguintes Exemplos 131 a 133 foram preparados a partir dos compostos das Preparações 23, 27 e 29, da maneira descrita acima para a preparação do composto título do Exemplo 130. Exemplo N0 Estrutura Rt (min) M/z (MH)+ 131 í? Γ"^ \ Ã Λ -N ^sI H .Jis ,JL J Me^ 2,20 451 132 í? \Ã Λ -N 3,70 4,36 133 \X Λ -N 'HH " (QO 'N <♦/-) 3,51 456
EXEMPLOS 134 A 137
Os seguintes Exemplos 134 a 137 foram preparados a partir dos compostos das Preparações 31 a 34, da maneira descrita acima para a pre- paração dos compostos título dos Exemplos 130 a 133.
Exemplo N0 Estrutura Rt (min) M/z (MH)+ 134 o s—^ T H U 3,70 436 135 O S^ WV 7 H cP 3,42 494 136 o S^, WV τ H 3,51 488 Exemplo N0 Estrutura Rt (min) M/z (MH)+ 137 o S-^s 7 H 3,41 422
EXEMPLOS 138 A 150
Os seguintes Exemplos 138 a 150 foram preparados a partir dos compostos das Preparações 35 a 47, da maneira descrita acima para a pre- paração dos compostos título dos Exemplos 130 a 137.
Exemplo N0 Estrutura Rt (min) M/z (MH)+ 138 í? \Ã Λ -N -TH n U 3,73 436 139 í? \Ã Λ -N -Vfl N cP 3,43 494 140 D Ln H n' 3,51 488 141 tf ν ü JL N ^f H n' ,JL A ^LJ / n N O 3,41 422 142 JX!- Me U H 3,60 470 Exemplo N0 Estrutura Rt (min) M/z (MH)+ 143 í? r^ Me 3,60 472 144 JL JO- /N N O ^^ 3,52 466 145 ---X -S^-V /H N O ^^ 3,50 466 146 í? O 3,83 450, 448, 147 ^N N CjX^ 4,15 512 148 JX> 3,86 435, 433, 149 v I Λ'Ν ^fH " Me2N N-i^ O'^^ 3,22 394, 396, Exemplo N0 Estrutura Rt (min) M/z (MH)+ 150 í? ν I Λ -N I-^vN N V Me 3,92 448, 450,
EXEMPLO 151
Etapa 1
Em uma solução do composto título do Exemplo 140 (20 mg,
0,04 mmol) em DMF (0,4 mL), foram adicionados trietilamina (0,028 ml_, 0,2 mmol) e cloreto de butirila (0,042 mL, 0,4 mmol), seguidos por N,N- dimetilaminopiridina (5 mg, 0,04 mmol). A mistura foi aquecida a 80°C duran- te 30 min, em seguida dividida entre acetato de etila e 1N de HCI aquoso. A
camada orgânica foi lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado e salmoura, em seguida secada em sulfato de sódio e concentrada. MS (ES+) m/z: 558 (M+H); tempo de retenção de LC: 3,62 min. O material cru (140a) foi diretamente utilizado na próxima etapa sem outra purificação. Etapa 2
O produto da Etapa 1 (140a), foi dissolvido em TFA (1 mL) e a-
quecido a 50°C durante 12 h. O solvente foi removido em vácuo, e o resíduo purificado por HPLC preparativa, para produzir o produto (7 mg, 40% de rendimento durante duas etapas) como um sólido quase branco. MS (ES+) m/z: 438 (M+H); tempo de retenção de LC: 3,24 min.
EXEMPLO 152
O composto título foi preparado a partir do composto título do Exemplo 140, de uma maneira similar como descrito acima para a prepara- ção do composto título do Exemplo 151. MS (ES+) m/z: 472 (M+H); tempo de retenção de LC: 3,48 min. EXEMPLOS 153 A 157 Os seguintes Exemplos 153 a 157 foram preparados da mesma
maneira descrita acima para as preparações dos compostos título das Pre- parações 23 a 29, utilizando o composto título do Exemplo 75 no lugar do produto da Preparação 17e.
Exemplo N0 Estrutura Rt (min) M/z (MH)+ 153 ^0U H w 3,70 487 154 OL £> -HH n 3,39 435 155 JL H H (+/") 4,00 423 156 OLJO H fPY^N N O^ (+/.) Me 4,39 471 157 JL £> QjCsX^ H (*!-) 3,47 409
10
EXEMPLO 158 Uma solução do composto título do Exemplo 153 (10 mg, 0,021 mmol) em ácido trifluoroacético (1 mL), foi aquecida a 50°C durante 0,5 h. O solvente foi removido em vácuo, e o resíduo purificado por HPLC preparati- va, para produzir o produto (8,5 mg, 86%) como um sólido. MS (ES+) m/z: 365; tempo de retenção de LC: 2,79 min.
EXEMPLO 159
O composto título foi preparado a partir do composto título do Exemplo 128 da maneira descrita acima para a preparação do composto título do Exemplo 158. MS (ES+) m/z: 368 (M+H); tempo de retenção de LC: 2,50 min.
EXEMPLO 160
Uma solução do composto título do Exemplo 135 (11 mg, 0,022
mmol) em THF (0,6 mL) e 1N de HCI (0,5 mL), foi agitada em temperatura ambiente durante 15 h. O produto (2 mg, 20%), foi isolado por HPLC prepa- rativa. MS (ES+) m/z: 464 (M+MeOH-OH); tempo de retenção de LC: 3,10 min.
EXEMPLO 161 10
15
O S "Λ
O composto título foi preparado a partir do composto título do Exemplo 139 da maneira descrita acima para a preparação do composto título do Exemplo 160. MS (ES+) m/z: 464 (M+MeOH-OH); tempo de reten- ção de LC: 3,10 min.
EXEMPLO 162
o S-^
OMe
Etapa 1
O produto da Etapa 1 (162a), foi preparado a partir do isômero R da Preparação 30 (30a), da mesma maneira descrita acima para a prepara- ção do composto título do Exemplo 76.
O S^ o S^
H IH
OMe
Etapa 2
Ácido 4-metoxifenil borônico (24 mg, 0,156 mmol) e 134a (30 mg, 0,078 mmol), foram combinados em um vaso reacional de microondas e apreendidos em DMF (1 mL) e 2M de fosfato de potássio aquoso (0,2 ml_). Gás de nitrogênio foi borbulhado através da solução durante 5 min, no ponto em que tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (10 mg, 0,009 mmol), foi adicionado. A mistura foi aquecida por microondas durante 30 min a 100°C, em seguida purificada por HPLC preparativa, para produzir o composto título (21,2 mg, 60%) como um sólido branco. MS (ES+) m/z: 459 (M+H); tempo de retenção de LC: 3,65 min. EXEMPLOS 163 A 167
Os seguintes Exemplos 163 a 167 foram preparados a partir do composto título da Preparação 55e, da mesma maneira como a preparação do composto título do Exemplo 162, utilizando 2-amino-1,3,4-tiadiazol ou 2- amino-5-metil-1,3,4-tiadiazol na primeira etapa e ácidos borônicos comerci- almente disponíveis no lugar de ácido 4-metoxifenil borônico na segunda etapa.
X
Exemplo N0 X Ar Rt (min) M/z (MH)+ 163 H m 3,90 523 164 H Xlt- o 3,20 518 165 H yCXlK 0 3,25 536 166 Me 0 3,31 532 167 Me 0 3,40 550
15
EXEMPLOS 163a A 166a
Os seguintes Exemplos 163a a 166a foram preparados a partir do composto título da Preparação 56a, da mesma maneira como a prepara- ção do composto título do Exemplo 162, utilizando 2-amino-1,3,4-tiadiazol ou 2-amino-5-metil-1,3,4-tiadiazol ou 5-amino-3-metil-1,2,4-tiadiazol na primeira etapa e ácidos borônicos comercialmente disponíveis no lugar de ácido 4- metoxifenil borônico na segunda etapa.
Exemplo N0 Estrutura Rt (min) M/z (MH)+ 163a Me \Ã Λ <N OyXJ T 0 3,31 574 164a \ X X V-M. "VH " OyXJ T 0 3,40 574 165a Μ· o S-^ V A J=» V1 -VM ι IfT- ^T -'"YT F O F 3,38 550 166a Me X I XS -VH ι (iT N 0T ^nVjV**=" f 0 3,33 532
163a: 1H NMR (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) δ ppm 1,25 (d, J = 13,85 Hz, 6 H) 2,77 (s, 3 H) 3,44 - 3,93 (m, 8 H) 4,65 (s, 1 H) 6,91 (d, J = 7,81 Hz, 1 H) 7,00-7,07 (m, 1 H) 7,11 -7,18(m, 1 H) 7,53 (d, J = 8,06 Hz, 2 H) 7,59 (d, J = 7,81 Hz, 1 H) 7,70 (d, J = 7,81 Hz, 1 H) 8,11 (d,J = 8,31 Hz, 2 H)
164a: 1H NMR (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) δ ppm 1,24 (d, J = 6,04 Hz, 6 H) 2,59 (s, 3 H) 3,42 - 3,93 (m, 8 H) 4,62 (s, 1 H) 6,89 (d, J = 7,81 Hz, 1 H) 6,99 - 7,06 (m, 1 H) 7,12 - 7,18 (m, 1 H) 7,50 - 7,64 (m, 4 H) 8,11 (d, J =8,31 Hz, 2 H)
165a: 1H NMR (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) δ ppm 1,25 (d, J = 12,59 Hz, 6 Η) 2,78 (s, 3 Η) 3,00 (d, J = 1,26 Hz, 3 Η) 3,19 (s, 3 Η) 4,70 (s, 1 Η) 6,94 (d, J = 7,81 Hz, 1 Η) 7,00 - 7,07 (m, 1 Η) 7,11 - 7,18 (m, 1 Η) 7,51 (t, J = 7,30 Hz, 1 Η) 7,57 (d, J = 7,81 Hz1 1 Η) 7,74 (d, J = 7,81 Hz, 1 Η) 7,88 (d, J= 9,57 Hz, 2 Η) EXEMPL0168
O S-^
WV
T H
O composto título foi preparado a partir do composto título do Exemplo 162 Etapa 1 (162a), da maneira descrita acima para a preparação dos compostos título do Exemplo 162. MS (ES+) m/z: 500 (M+H); tempo de retenção de LC: 3,22 min. EXEMPLOS 169 A 237
Os seguintes Exemplos 169 a 237 foram preparados a partir do produto da Preparação 53a, da maneira descrita acima para a preparação do composto título do Exemplo 162 de 162a, utilizando ácidos borônicos comercialmente disponíveis.
cox
Exemplo N0 Ar Rt (min) Obs. íon de MS 169 3,65 459 170 3,81 443 171 Ph 3,06 429 172 O 3,22 500 173 4,03 513 Exemplo N0 Ar Rt (min) Obs. Ion de MS 192 ^iiXO2Me 3,73 ** 487 193 'V^i 0 H 3,30 ** 486 194 XX 'xNHSO2Me 3,23 ** 522 195 NHSO2Me XX 3,25 ** 522 196 'XX 3,72 ** 447 197 4,11 ** 505 198 ^^^OPh 4,08 ** 521 199 ^^^SMe 3,85 ** 475 200 XX, 2,69 ** 444 201 3,51 ** 471 202 4,06 ** 535 203 3,52 ** 454 204 'XXoa 3,81 ** 473 205 XX^ 4,11 ** 471 206 "XX 3,94 ** 457 207 4,15** 485 208 yxx 4,22 ** 485 209 Xu 3,89 ** 487 Exemplo N0 Ar Rt (min) Obs. íon de MS 210 sO0 4,12** 501 211 F 3,92 505 212 XX^ 4,28 485 213 F 3,43 491 214 SO2Me 3,16 507 215 ^^^ CON H2 3,06 472 216 3,94 469 217 4,02 487 218 3,50 460 219 Xi 2,38 430 220 4,44 499 221 ^0O 4,47 511 222 Me "Ó_ 4,28 499 223 XX 3,35 463 224 vXXX 4,12 501 225 Ό" 3,72 447 226 4,01 489 Exemplo N0 Ar Rt (min) Obs. íon de MS 227 TX, 3,26 521 228 ^^^ SO2ZPr 3,39 535 229 -n 3,63 489 230 4,01 505 231 3,33 487 232 ^^^ SO2N Me2 3,34 536 233 'Tl O O O 3,35 578 234 /A\ 0 0 3,27 536 235 'Tl » 1AnV OO v 3,31 548 236 é'% T 3,40 550 237 τ y-Me N-N 3,46 511
* Método B de HPLC analítico ** Método C de HPLC analítico EXEMPLO 238
Em uma solução do composto título do Exemplo 231 (11 mg, 0,023 mmol) em benzeno (0,3 mL) e metanol (0,3 mL) em temperatura am- biente, foi adicionado trimetilsilil diazometano (0,037 mL, 0,2 mmol). A mistu- ra reacional foi permitida repousar em temperatura ambiente durante 30 min, em seguida extinguida com a adição de 2 gotas de ácido acético glacial. A mistura reacional foi concentrada e purificada por TLC preparativa (0,5 mm de sílica, 100 cm χ 100 cm, 40% de acetato de etila em hexanos). A mais baixa das duas faixas foi isolada, produzindo o composto título (6 mg, Y = 52%) como um sólido incolor. MS (ES+) m/z: 501; tempo de retenção de LC: 3,50 min. 1H NMR (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) δ ppm 1,23 (s, 3 H) 1,25 (s, 3 H) 3,67 (s, 2 H) 3,69 (s, 3 H) 4,71 (s, 1 H) 6,99. 7,05 (m, 1 H) 7,19 (d, J = 7,63 Hz, 1 H) 7,28. 7,33 (m, 2 H) 7,37 (d, J = 8,14 Hz, 2 H) 7,48 (d, J = 8,14 Hz, 1 H) 7,67 (d, J = 7,63 Hz, 1 H) 7,98 (d, J = 8,14 Hz, 2 H) 8,88 (s, 1 H).
EXEMPLO 239
Etapa 1
O produto da Etapa 1 foi preparado da maneira descrita acima para a preparação dos compostos título dos Exemplos 169 a 237. MS (ES+)
Etapa 2
Em uma solução do produto da Etapa 1 (20 mg, 0,044 mmol) em THF (1 mL), foi adicionado brometo de metilmagnésio (3M em éter dietílico, 0,04 mL) gota a gota. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambi- ente durante 1 h, em seguida foi extinguida com a adição de metanol, con- centrada e purificada por HPLC preparativa para proporcionar o composto título como uma mistura de diastereoisômeros em co-eluição (16 mg, Y = 77%). MS (ES+) m/z: 473; tempo de retenção de LC: 3,34 min.
EXEMPLO 239
OH
O composto título foi obtido a partir do produto da Etapa 1 do Exemplo 239, da maneira descrita para a preparação do composto título do Exemplo 239. MS (ES+) m/z: 501; tempo de retenção de LC: 3,65 min. EXEMPLO 241
Il
O
Em uma solução do composto título do Exemplo 199 (20 mg, 0,042 mmol) em diclorometano (1 mL) a 0°C, foi adicionado ácido m- cloroperbenzóico (contendo -30% de ácido 3-clorobenzóico, 10 mg, 0,042 mmol). Depois de 5 min a O0C, o solvente foi removido e trocado com meta- nol. Esta solução foi purificada por HPLC preparativa para fornecer o produ- to, que foi Iiofilizado a partir de acetonitrilo/água, para produzir o composto título (10 mg, Y = 39%) como um pó branco. MS (ES+) m/z: 491; tempo de retenção de LC: 3,08 min. EXEMPLO 242
O composto título do Exemplo 223 (21 mg, 0,045 mmol) foi a- zeotropado até a secura a partir de tolueno, em seguida dissolvido em THF (0,5 mL). A esta solução foram adicionados seqüencialmente, tetraidro-4H- piran-4-ol (0,0065 mL, 0,068 mmol), trifeniIfosfina (18 mg, 0,068 mmol) e dii- sopropildiazodicarboxilato (DIAD) (0,013 mL, 0,068 mmol). A mistura reacio- nal foi permitida agitar em temperatura ambiente durante 3h e 20 min, em seguida concentrada e purificada por TLC preparativa (sílica, 0,5 mm, 100 cm χ 100 cm, 50% de acetato de etila em hexanos), para produzir o compos- to título (11 mg, Y = 45%) como um pó branco. MS (ES+) m/z: 547; tempo de retenção de LC: 3,69 min. 1H NMR (500 MHz, Solvente) δ ppm 1,09 (s, 3 H) 1,17 (s, 3 H) 1,68. 1,75 (m, 1 H) 1,76. 1,83 (m, 1 H) 2,04 - 2,20 (m, 2 H) 3,39 - 3,49 (m, 2 H) 3,96 (dd, J = 11,68, 3,71 Hz, 1 H) 4,04 (dd, J = 11,68, 3,71 Hz, 1 H) 4,48 (s, 1 H) 4,77 - 4,86 (m, 1 H) 7,00. 7,05 (m, 2 H) 7,14 (d, J = 7,15 Hz, 1 H) 7,24 - 7,26 (m, 3 H) 7,29 (d, J = 7,70 Hz, 1 H) 7,43 (d, J = 8,25 Hz, 1 H) 7,64. 7,68 (m, 1 H) 7,82 (dd, J = 11,96, 2,06 Hz, 1 H) 8,33 (s, 1 H). EXEMPLOS 243 A 244 Os seguintes Exemplos 243 a 244 foram preparados da maneira
descrita acima para a preparação do composto título do Exemplo 242.
Exemplo N0 R Rt (min) Obs. íon de MS 243 cicloexila 4,20 545 244 ciclopentila 4,13 531
EXEMPLO 245
Etapa 1
Uma corrente de gás de nitrogênio foi borbulhada através de mistura do composto título da Preparação 30b (40 mg, 0,13 mmol), ácido 4- (dimetilcarbamoil)fenilborônico (50 mg, 0,26 mmol), fosfato de potássio (2,0 M, 0,36 mL) e tetracís(trifenilfosfina)paládio(0) (15 mg, 0,014 mmol) durante min. A mistura foi em seguida aquecida a 100°C durante 2 h, em seguida filtrada através de um filtro com ponta de seringa (0,45 mícron, PTFE) e puri- ficada por HPLC preparativa, para produzir o produto (245a, ácido (S)-2-(2- (4-(dimetilcarbamoil)fenil)-5H-cromeno[2,3-b]piridina-5-il)-2-metilpropanóico, 43 mg, 79% de rendimento) como um pó branco. MS (ES+) m/z: 417; tempo de retenção de LC: 3,29 min.
Etapa 2
maneira similar como descrito acima para a preparação dos Exemplos 73 a 76. MS (ES+) m/z: 499; tempo de retenção de LC: 3,42 min. EXEMPLO 246
O composto título foi preparado da maneira descrita acima para a preparação do composto título do Exemplo 246. MS (ES+) m/z: 504; tempo de retenção de LC: 4,07 min. 1H NMR (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) δ ppm 1,15 (s, 3 H) 1,17 (s, 3 H) 1,38 (d, J = 6,10 Hz, 6 H) 4,57 (s, 1 H) 4,58 - 4,66 (m, 1 H) 7,17 (d, J = 7,12 Hz, 1 H) 7,26 - 7,32 (m, 2 H) 7,37 (d, J = 8,14 Hz, 1 H) 7,40 (d, J = 3,56 Hz, 1 H) 7,58 (d, J = 8,14 Hz, 1 H) 7,72 (d, J = 9,66 Hz, 1 H) 7,77 (dd, J = 12,46, 2,29 Hz, 1 H). EXEMPLO 247
O composto título (245b), foi preparado a partir de 245a, de uma
15
H Uma solução do composto título do Exemplo 174 (31 mg, 0,066 mmol), trietilamina (0,028 mL, 0,20 mmol), monoidrato de HOBT (12 mg, 0,086 mmol), EDC (16 mg, 0,086 mmol) e piperidina (0,013 mL, 0,132 mmol) em acetonitrilo (0,5 mL), foi aquecida durante 12 h a 45°C. A purificação por HPLC preparativa produziu o composto título (15 mg, 35%), que foi Iiofilizado a partir de acetonitrilo/água, para produzir um sólido amorfo, branco. MS (ES+) m/z: 540; tempo de retenção de LC: 3,57 min.
1H NMR (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) δ ppm 1,24 (s, 3 H) 1,26 (s, 3 H) 1,52 (s, 2 H) 1,68 (s, 4 H) 3,35 (s, 2 H) 3,73 (s, 2 H) 4,71 (s, 1 H) 6,98 - 7,10 (m, 1 H) 7,19 (d, J = 7,12 Hz, 1 H) 7,30 (d, J = 2,54 Hz, 2 H) 7,49 (t, J = 8,39 Hz, 3 H) 7,69 (d, J = 7,63 Hz, 1 H) 8,04 (d, J = 8,14 Hz, 2 H) 8,88 (s, 1 H) EXEMPLOS 248 A 361
Os seguintes Exemplos 248 a 362 foram preparados a partir dos compostos título dos Exemplos 174 e 213 e Preparações 53 e 54, de uma maneira similar àquela descrita para a preparação do composto título do E- xemplo 247.
OL JO-
τ H
^ ,X3
O
Exemplo N0 NRaRb X3 Rt (min) M/z (MH)+ 248 NEt2 H 3,66 542 249 piperidina F 3,66 558 250 NMe2 F 3,30 518 251 NMeEt H 3,38* 514 252 pirrolidina H 3,42* 526 253 NHMe F 3,16 504 254 NMe(n-Pr) H 3,53* 528 255 NMe(Bn) H 3,73* 576 256 ,Me O YnV^j H 2,66* 555 257 morfolina H 3,21 * 542 Exemplo N0 NRaRb X3 Rt (min) M/z (MH)+ 258 NMe(Z-Pr) H 3,50* 528 259 NEt2 F 3,56 546 260 NMe2 Cl 3,41 534 261 piperidina H 3,57 540 262 NEt2 Ome 3,51 558 263 NEt2 Cl 3,67 562 264 piperidina Cl 3,58 575 265 piperidina Ome 3,58 570 266 piperidina F 3,66 558 267 NMe(CH2)2CN H 3,08* 539 268 4-Me-piperidina H 3,73* 554 269 4-OH-piperidina H 3,11 * 556 270 NMe(CH2)2CH(CH3)2 H 3,80* 556 271 γ O H 3,81 * 568 272 ^ > MeO-^y-N H 3,49* 570 273 dx H 3,49* 570 274 rA γΌ H 3,04* 583 275 ^^ ^OH o H 3,30* 584 276 N(Me)(CH2)2Ph H 3,75* 590 277 o ^H H 3,05* 597 278 4-Bn-piperidina H 4,04* 630 279 OToh YnV^j H 3,19* 570 280 υ OO H 3,80* 588 281 4-Ph-piperidina H 3,92* 616 Exemplo N0 NRaRb X3 Rt (min) M/z (MH)+ 282 1 > H2N-Xp-N H 3,03* 569 283 I /~\ |—N N—S H 3,19* 633 284 i-Q OH H 3,17* 556 285 OMe^ O H 3,48 * 570 286 NMe(CH2)2SO2Me H 3,03* 592 287 H 3,49* 576 288 > SO2Me H 3,00* 604 289 X β MeO H 3,30* 542 290 4-(CF3)-piperidina H 3,71 * 608 291 i-p MeO2C" H 3,59* 598 292 NMe(n-Bu) H 3,67* 542 293 NMeCH2CO2Me H 3,22 * 558 294 NMe(CH2)2OH H 3,02* 530 295 NMe(CH2)2OMe H 3,27* 544 296 I-N^ \íH H H 2,91 * 555 297 rv. H 2,56* 569 298 ( ^N-I H 2,80* 645 299 Me^N>H O H 2,67* 591 300 KX H 3,53* 576 301 Me^ H 2,66 * 577 Exemplo N0 NRaRb X3 Rt (min) M/z (MH)+ 302 NMe(CH2)2O(NBu) H 3,70* 586 303 ΓΛ-j H 2,58* 599 304 N((CH2)2OH)2 H 2,90* 560 305 Me ,-0 Me H 3,90* 568 306 > AcHN H 3,05* 583 307 > & Me2N H 2,58* 569 308 > ,o Me2N H 2,58* 570 309 4-OMe-piperidina H 3,39* 570 310 i r^f ^—^o H 2,99* 590 311 HN ^J * H 2,95* 569 312 > H2NOC/ N' O H 3,03* 569 313 Me^ ° Il O H 3,04* 604 314 > 9. H 3,46* 562 315 X β HO H 3,08* 528 316 > NCT> H 3,23* 551 317 & H 3,94* 582 318 H 3,83* 568 Exemplo N0 NRaRb X3 Rt (min) M/z (MH)+ 319 Me^ Vv^NMe2 O H 3,03* 571 320 NEt(CH2)2OH H 3,16* 544 321 HOi- H 3,08* 597 322 TCH H 3,14* 568 323 Oy \ s On"1 H 3,23* 556 324 i ^j0 I —N _/N~\ F 3,12 601 325 ^OMe 6a F 3,58 588 326 NMe(CH2)2CN F 3,14 557 327 morfolina F 3,27 560 328 morfolina Cl 3,39 576 329 NMe(Z-Pr) F 3,57 546 330 ^OMe 6a Cl 3,70 604 331 ^OH ÒA H 3,25 556 332 6a H 3,25 556 333 pirrolidina F 3,44 544 334 F 3,61 594 335 F 3,51 580 336 NEtMe F 3,47 532 337 F F 3,69 616 338 NMe(CH2)CO2H H 3,06 544 339 HCX Cl 3,69 610 340 Cl 3,59 596 Exemplo N0 NRaRb X3 Rt (min) M/z (MH)+ 341 pirrolidina Cl 3,57 560 342 ,OH F 3,30 574 343 NMe(n-Pr) F 3,60 546 344 /OH όλ F 3,30 574 345 NMeEt Cl 3,49 548 346 NMe(n-Pr) Cl 3,69 562 347 NMe2 Ome 3,24 530 348 NHMe H 3,17 486 349 NHBn H XX* XX 350 HN-I <f H 3,35* 512 351 HN-I H 3,43* 540 352 HN-I Hr1 H 3,61 * 528 353 NHiPr H 3,41 * 514 354 NH(CH2)2Ph H 3,74* 576 355 NH(CH2)2Ome H 3,26* 530 356 NH(CH2)2C(CH3)3 H 3,70* 542 357 NH(CH2)2OH H 3,06* 516 358 NH(n-Pr) H 3,45* 514 359 NH(CH2)3OH H 3,15* 530 360 H2NOC HN-1 H 3,36* 583 361 NHMe OMe 3,30 516
* Método B de HPLC analítico EXEMPLOS 362 A 368
Os seguintes compostos 362 a 368 foram preparados a partir do composto título da Preparação 57, da mesma maneira como descrito para a preparação do composto título da Preparação 53a. Exemplo N0 Z Rt (min) M/z (MH)+ 362 f-Bu 2,47* 472 363 N^n I /V-Me S^/ 2,41 * 513 364 >> Me 2,45* 513 365 Vv Me 2,59* 527 366 Vs N Γ vN-Me 1,98* 496 367 CH2CF3 2,29* 498 378 1 /N Me 2,07* 514
* Método B de HPLC analítico EXEMPLO 369
Em uma solução do produto do Exemplo 90 (20 mg, 0,054
mmol) em dioxano (1 ml_), foi adicionado diisopropiletilamina (0,028 mL, 0,163 mmol) e (isocianatometil)benzeno (6,8 μΙ_, 0,054 mmol), respectiva- mente. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h. A mistura reacional foi purificada por HPLC prep., para produzir benzilcar- bamato (S)-9-(1-(1,3,4-tiadiazol-2ilamino)-2-metil-1-oxopropan-2-il)-9H- xanten-3-ila puro (17 mg, 62% de rendimento): MS (E+) m/z: 501 (M+H)+; tempo de retenção de LC: 3,54 min. EXEMPLOS 370 A 372
Os seguintes Exemplos 370 a 372 foram preparados da maneira descrita acima para a preparação do composto título do Exemplo 369.
Exemplo N0 Estrutura Rt (min) m/z (M+H)+ 370 JL ^ ^ x Ji JL Ji J H 3,61 467 371 \ X X -N o λ/Υ^ N O O H 3,27 439 372 \Ã Λ -N ^ χ JlJ^ JlJ \v ' H 3,36 491
5
EXEMPLOS 373 A 393
Os seguintes compostos 373 a 393 foram preparados a partir do produto da Etapa 2 do Exemplo 101 (101b), da maneira descrita acima para a preparação dos compostos título dos Exemplos 370 a 372, utilizando ami- nas comercialmente disponíveis.
H
Exemplo N0 Rq Rt (min) M/z (MH)+ 373 cicloexila 2,69* 493 374 n-octila 3,31 * 523 375 (CH2)2Ph 2,61 * 515 376 2,59* 521 377 2,55* 519 Exemplo N0 Rq Rt (min) M/z (MH)+ 378 vO Me 2,63* 515 379 /^nV-CI '^λΧ Cl 2,87* 569 380 (CH2)3Ph 2,74* 529 381 2,61 * 533 382 í-Bu 2,57* 467 383 CH(CH3)Et 2,51 * 467 384 OMe 2,57* 545 385 Cicloexila 3,90 493 386 Me 3,23 425 387 Et 3,26 439 388 n-Bu 3,61 467 389 CH2Ph 3,60 501 390 (P-OMe)Ph 3,56 517 391 (P-OMe)PhCH2 2,54* 531 392 CH2(cicloexil) 2,92* 507 393 2,36* 491
* Método B de HPLC analítico
EXEMPLO 394
Uma mistura do composto título da Preparação 53a (42 mg, 0,11 mmol), cloreto de bis(trifenilfosfina)-paládio(ll) (7,6 mg, 0,011 mmol) e iodeto cuproso (2,1 mg, 0,011 mmol) em diisopropilamina (0,39 ml_) e DMF (0,49 ml_), foi purgada com uma corrente de nitrogênio durante 30 min. 1-Pentina (0,012 ml_, 0,12 mmol), foi em seguida adicionada gota a gota por meio de seringa. A mistura foi aquecida com agitação sob nitrogênio a 80°C durante 3 h e 20 min, em seguida purificada por HPLC preparativa, para produzir um óleo, que foi Iiofilizado a partir de acetonitrilo/água, para produzir um sólido quase branco (4,4 mg, 10% de Y). MS (ES+) m/z: 420 (M+H); tempo de re- tenção de LC: 3,63 min.
EXEMPLO 395
uma mistura do produto da Preparação 53a (50 mg, 0,13 mmol), Zn (CN)2 (31 mg, 0,26 mmol) e tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (30 mg, 0,026 mmol) em DMF (1 mL) durante 10 min. A mistura foi aquecida a 100°C durante 2,5 h, em seguida filtrada através de um filtro com ponta de seringa (0,45 mí- cron, PTFE) e purificada por HPLC preparativa, produzindo material que continha óxido de trifenilfosfina residual. O material semi-purificado também foi purificado por cromatografia de coluna flash (12 g de sílica, 60% de ace- tato de etila em hexano para 70% de acetato de etila em hexanos), para produzir o composto título (21 mg, Y = 43%) como um pó branco. MS (ES+) m/z: 378 (M+H); tempo de retenção de LC: 2,90 min. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1,12 (s, 3 H) 1,15 (s, 3 H) 4,66 (s, 1 H) 7,14 (t, J = 7,38 Hz, 1 H) 7,21 - 7,28 (m, 2 H) 7,37 (t, J = 8,65 Hz, 1 H) 7,62 (d, J = 7,63 Hz, 1 H) 7,83 (d, J =7,63 Hz, 1 H) 9,09 (s, 1 H) EXEMPLO 396
í?
Uma corrente de gás de nitrogênio foi borbulhada através de
o S^
O
NC
O
Etapa 1
25
Uma suspensão do composto título do Exemplo 395 (8 mg, 0,021 mmol) em 1,4-dioxano (0,20 mL) e KOH aquoso (4N, 0,053 mL), foi aquecida a 80°C durante 4,5 h. A mistura reacional foi em seguida dividida entre acetato de etila e 1N de HCI aquoso. A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio e concentrada, para produzir o produto (398a) como um sólido branco (7 mg, Y = 84%). MS (ES+) m/z: 397 (M+H); tempo de reten- ção de LC: 2,75 min.
em acetonitrilo (1 mL), foram adicionados benzilamina (2,70 mg, 0,025 mmol), diisopropiletilamina (0,013 mL, 0,076 mmol) e cloridrato de 1-(3- (dimetilamino)propil)-3-etil-carbodiimida (7,25 mg, 0,038 mmol) e 1- hidroxibenzotriazol (5,79 mg, 0,038 mmol). A mistura resultante foi aquecida a 50°C durante 2h com agitação, em seguida purificada por HPLC preparati- va, para produzir o produto desejado, que foi Iiofilizado a partir de acetonitri- lo/água, para proporcionar o composto título (12,25 mg, Y = 86%) como um sólido branco. MS (ES+) m/z: 486 (M+H); tempo de retenção de LC: 3,47 min. 1H NMR(400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,16 (d,J= 5,54 Hz, 6 H) 4,51 - 4,66 (m, 2 H) 4,68 (s, 1 H) 6,98 - 7,04 (m, 1 H) 7,11 - 7,34 (m, 8 H) 7,74 (d, J =
7,81 Hz, 1 H) 7,94 (d, J = 7,81 Hz, 1 H) 8,15 (t, J = 6,04 Hz, 1 H) 8,80 (s, 1 H).
EXEMPLO 397
Veja Jean-Yves Legros e outro Tetrahedron, 2001, 57, 2507. Em uma solução do produto da primeira etapa da Preparação 53 (53a) (30 mg, 0,078 mmol) em tolueno (1 mL), foram adicionados trifenilfosfina (2,03 mg, 0,008 mmol) e Pd(dba)2 (7,10 mg, 0,008 mmol). A mistura resultante foi agi-
Etapa 2
Em uma sol. do produto da Etapa 1 (396a) (10 mg, 0,025 mmol)
o S^
O tada em temperatura ambiente sob argônio (borbulhando) durante 15 min. Tributil(1-etoxivinil)estanano (28,0 mg, 0,078 mmol), foi adicionado, e a mis- tura resultante foi agitada a 1100C durante 3 h, em seguida resfriada em temperatura ambiente. Três gotas de 1M de HCI foram adicionadas, e a agi- tação foi continuada durante 10 min em temperatura ambiente. O solvente foi removido em vácuo, e o resíduo suspenso em metanol, em seguida filtra- do através de um filtro com ponta de seringa (0,45 mícron, PTFE) e purifica- do por HPLC preparativa, para proporcionar o produto, que foi Iiofilizado a partir de acetonitrilo/água, para proporcionar o composto título como um sal de TFA. (22 mg, Y = 72%). MS (ES+) m/z: 395 (M+H); tempo de retenção de LC: 4,60 min. 1H NMR (400 MHz, clorofórmio-D) δ ppm 1,16 (s, 6 H) 2,67 (s, 3 H) 4,72 (s, 1 H) 6,97 - 7,03 (m, 1 H) 7,13 - 7,17 (m, 1 H) 7,23 - 7,28 (m, 2 H) 7,73 (s, 2 H) 8,82 (s, 1 H). EXEMPLO 398
mmols), ácido 3-fluoro-4-(pirrolidina-1-carbonil)fenilborônico (1,7 g, 7,2 mmols), solução aquosa de 2 M de fosfato de potássio (9 mL, 18 mmols) e DMF (24 mL), foi borbulhada com nitrogênio durante 5 min, antes de tetra- cis(trifenilfosfina)paládio(0) (300 mg, 0,26 mmol), ter sido adicionado. A mis- tura foi borbulhada com nitrogênio durante um adicional de 5 min. A mistura reacional foi agitada a 90°C sob nitrogênio durante 3 hr, antes de concentra- da em vácuo. O resíduo foi misturado com água (50 mL), lavado com mistu- ra 1:1 de acetato de etila/heptano (30 mL). A mistura orgânica foi extraída com água (3x15 mL). As soluções aquosas combinadas foram descoloridas com carvão ativo, neutralizadas em pH = 6-7 com solução de HCI aquosa de 6N (4 mL) e em seguida de solução de ácido cítrico aquosa a 10%. Acetato
15
O F
Etapa 1
Uma mistura do produto da Preparação 30b (800 mg, 2,6 de etila (15 mL), foi adicionado, e a mistura foi agitada durante 1 hr. O sólido formado foi filtrado, lavado com água (3x2 mL) e acetato de etila (2 χ 1 mL) e secado, para produzir o produto (1,1 g, Y = 88%) como um sólido branco. MS (E+) m/z: 461 (M+H); tempo de retenção de LC: 3,41 min.
Etapa 2
Em uma mistura agitada do produto da Etapa 1 (398a) (33 mg, 0,072 mmol), hidrato de HOBT (22 mg, 0,14 mmol), acetonitrilo anidroso (1 ml) e N,N-diisopropiletilamina (0,13 ml, 0,72 mmol), foi adicionado EDC (41 mg, 0,22 mmol) em RT sob nitrogênio. A mistura foi agitada em RT durante a noite antes de concentrada. O resíduo foi dividido entre diclorometano (1 mL) e água (2 mL). A camada aquosa foi separada e extraída com cloreto de metileno (2 χ 1 mL). As soluções orgânicas combinadas foram secadas (Na2SO4). Cromatografia flash em sílica gel (20=>100% de acetato de etila em hexanos) produziu o éster de HOBT, que foi dissolvido em THF (2 mL). A solução obtida e 2 N de NaOH aquoso (0,11 ml, 0,22 mmol), foram adiciona- dos gota a gota a uma solução de cianamida vigorosamente agitada (20 mg, 0,48 mmol) em água (2,5 ml) simultaneamente a O0C. A mistura reacional foi em seguida agitada em RT durante 1,5 h e concentrada em vácuo para re- mover THF. O resíduo aquoso foi lavado com éter dietílico (3 mL), neutrali- zado com 6N de HCI aquoso (0,036 mL) e extraído com acetato de etila (3 χ 1 mL). Os extratos de acetato de etila combinados foram secados (Na2SO4) e concentrados em vácuo. A purificação utilizando HPLC de fase reversa (YMC S5 20 χ 100 mm, ciclo de 10 min., solvente A: 10% de MeOH: 90% de H2O: 0,1% de TFA, solvente B: 90% de MeOH, 10% de H2O, 0,1% de TFA) produziu o produto título (20 mg, Y = 47%) como um sal de TFA. MS (E+) m/z: 485 (M+H); tempo de retenção de LC: 3,22 min. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7,91 - 8,01 (m, 2 H) 7,79 - 7,86 (m, 2 H) 7,54 (t, J = 7,43 Hz1 1 H) 7,41 (td, J = 7,70, 1,50 Hz, 1 H) 7,26 - 7,33 (m, 2 H) 7,23 (td, J = 7,37, 1,13 Hz, 1 H) 4,46 (s, 1 H) 3,63 (t, J = 6,92 Hz, 2 H) 3,39 (t, J = 6,55 Hz, 2 H) 1,99 - 2,06 (m, 2 H) 1,91 - 1,98 (m, 2 H) 1,06 (s, 3 H) 1,04 (s, 3 H). EXEMPLO 399 Em uma solução clara do composto título do Exemplo 192 (sal de TFA1 13 mg, 0,022 mmol) em THF anidroso (1 mL), foi adicionada solu- ção de brometo de metilmagnésio (3 M em éter dietílico, 0,25 mL, 0,75 mmol) gota a gota a -78°C sob nitrogênio. A mistura foi agitada à mesma temperatura durante 20 min antes de acetato de etila (0,2 mL) ter sido adi- cionado para extinguir a reação a -78°C. Depois que a mistura reacional foi agitada em RT durante 10 min, ácido acético (0,06 mL), foi adicionado. Con- centração em vácuo e purificação utilizando HPLC de fase reversa (YMC S5 -10 20 χ 100 mm, ciclo de 10 min., solvente A: 10% de MeOH: 90% de H2O: 0,1% de TFA, solvente B: 90% de MeOH, 10% de H2O, 0,1% de TFA) pro- duziu o composto título (sal de TFA, 4,5 mg, Y = 32%) como um sólido bran- co. MS (E+) m/z: 428 (M+H); tempo de retenção de LC: 3,18 min. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8,00 (dt, J = 8,60, 2,00 Hz, 2 H) 7,80 (d, J = 8,00 Hz, 1 H) 7,73 (d, J = 8,00 Hz, 1 H) 7,62 (dt, J = 8,60, 2,00 Hz, 2 H) 7,38 - 7,43 (m, 1 H) 7,28 - 7,33 (m, 2 H) 7,22 (td, J = 7,40, 1,20 Hz, 1 H) 4,44 (s, 1 H) 1,58 (s, 6 H) 1,06 (s, 3 H) 1,05 (s, 3 H).
EXEMPLO 400
o
LEGENDA DA FIGURA:
- piperazina
- em seguida,
- cloroformamida de pirrolidina
- 2-amino-1,3,4-tiadiazol Etapa 1
Uma mistura do produto da Preparação 30b (14 mg, 0,046 mmol) e piperazina (140 mg, 1,6 mmol) em um tubo selado, foi aquecida a 150°C sob nitrogênio durante 30 min. A maior parte da piperidina foi em se- guida removida a 160°C, passando-se a corrente de nitrogênio através da mistura para obter um sólido que foi dissolvido em diclorometano anidroso (1 mL). Cloreto de 1-pirrolidinacarbonila (0,1 mL, 0,9 mmol), foi adicionado gota a gota, seguido por N,N-diisopropiletilamina (0,25 mL). A mistura foi agitada em RT durante 2 h, extinguida com solução de hidróxido de sódio aquosa (1 M, 1 mL), concentrada em vácuo e purificada utilizando HPLC de fase rever- sa (YMC S5 20 χ 100 mm, ciclo de 10 min., solvente A: 10% de MeOH: 90% de H2O: 0,1% de TFA, solvente B: 90% de MeOH, 10% de H2O, 0,1% de TFA) produziu o produto (sal de TFA, 20 mg, Y = 77%) como um sólido branco. MS (E+) m/z: 451 (M+H); tempo de retenção de LC: 3,32 min. Etapa 2
Uma mistura do produto da Etapa 1 (400a) (20 mg, 0,052 mmol), 2-amino-1,3,4-tiadiazol (18 mg, 0,18 mmol), hidrato de HOBT (14 mg, 0,09 mmol), diisopropiletilamina (0,093 mL, 0,53 mmol) e EDC (27 mg, 0,14 mmol) em acetonitrilo anidroso (1,0 mL), aquecido durante 3 h a 80°C. A pu- rificação utilizando HPLC de fase reversa (YMC S5 20 χ 100 mm, ciclo de 10 min., solvente A: 10% de MeOH: 90% de H2O: 0,1% de TFA, solvente B: 90% de MeOH, 10% de H2O, 0,1% de TFA) produziu o produto título (sal de TFA, 12 mg, Y = 50%) como um sólido branco. MS (E+) m/z: 534 (M+H); tempo de retenção de LC: 3,26 min. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 9,09 (s, 1 H) 7,38 (d, J = 8,56 Hz, 1 H) 7,27 - 7,33 (m, 1 H) 7,16 (dd, J = 8,18, 1,13 Hz, 2 H) 7,04 (td,J = 7,50, 1,30 Hz, 1 H) 6,52 (d,J = 8,56 Hz, 1 H) 4,43 (s, 1 H) 3,54 - 3,59 (m, 4 H) 3,38 - 3,44 (m, 8 H) 1,85 - 1,90 (m, 4 H) 1,12 (s, 3 H) 1,10 (s, 3 H). EXEMPLO 401 Cl
O
1) PMB-NH2
2) TFA
3) PhOC(O)CI
then 2-aminoethyIpyrrolidine
4) 2-amino-1,3,4-thiadiazole
LEGENDA DA FIGURA:
- em seguida,
- 2-aminoetilpirrolidina
- 2-amino-1,3,4-tiadiazol Etapa 1
Uma mistura do produto da Preparação 30b (50 mg, 0,17 mmol)
e (4-metoxifenil)metanamina (0,4 ml_), agitada a 150°C sob nitrogênio duran- te 26 hr. A mistura foi concentrada em vácuo e purificada por HPLC prepara- tiva. O produto (60 mg, Y = 62%), foi obtido como um sólido, sal de TFA. MS (E+) m/z: 405 (M+H); tempo de retenção de LC: 3,34 min.
Uma mistura do produto da Etapa 1 (23 mg, 0,044 mmol), diclo-
rometano (0,5 mL) e TFA (0,5 mL), foi agitada em temperatura ambiente du- rante 3 hr antes de concentrar em vácuo. O resíduo foi misturado com aceta- to de etila (0,5 mL) e solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada (0,5 mL). Carbonato de potássio sólido foi adicionado para tornar a mistura bási- ca. A solução aquosa foi separada, neutralizada com 10% de solução de ácido cítrico aquosa e extraída com acetato de etila (3 χ 0,5 mL). Os extratos de acetato de etila combinados foram secados (Na2SO4) e concentrados pa- ra produzir um óleo. MS (E+) m/z: 285 (M+H); tempo de retenção de LC: 2,21 min.
O produto anterior da Etapa 2 foi misturado com piridina (0,08
mL, 1 mmol) e diclormetano anidroso (0,5 mL). Cloroformato de fenila (0,03 mL, 0,24 mmol), foi adicionado a O0C sob nitrogênio. A mistura foi agitada a 0°C durante 40 min, antes de 1-(2-aminoetil)pirrolidina (0,15 mL, 1,2 mmol), ter sido adicionado. A mistura reacional foi aquecida a 100°C (diclorometano foi destilado durante o aquecimento), agitada a 100°C durante 40 min, e em
Etapa 2
Etapa 3 seguida concentrada em vácuo. A purificação utilizando HPLC de fase re- versa (YMC S5 20 χ 100 mm, ciclo de 10 min., solvente A: 10% de MeOH: 90% de H2O: 0,1% de TFA, solvente B: 90% de MeOH1 10% de H2O, 0,1% de TFA) produziu um sólido (sal de 2TFA, 17 mg, Y = 59% durante a etapa 2 + 3). MS (E+) m/z: 425 (M+H); tempo de retenção de LC: 2,29 min. Etapa 4
Uma mistura do produto da Etapa 3 (16 mg, 0,025 mmol), 2- amino-1,3,4-tiadiazol (15 mg, 0,15 mmol), hidrato de HOBT (13 mg, 0,086 mmol), piridina (0,12 mL, 1,5 mmol) e EDC (24 mg, 0,12 mmol) em acetoni- trilo (1,0 mL), aquecido durante 6 h a 80°C. Concentração em vácuo e purifi- cação utilizando HPLC de fase reversa (YMC S5 20 χ 100 mm, ciclo de 10 min., solvente A: 10% de MeOH: 90% de H2O: 0,1% de TFA, solvente B: 90% de MeOH, 10% de H2O, 0,1% de TFA) produziu o produto título que foi liofilizado, para produzir um sólido branco (7 mg, Y = 37%) como um sal de 2 TFA. MS (E+) m/z: 508 (M+H); tempo de retenção de LC: 2,30 min. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 9,09 (s, 1 H) 7,54 (d, J = 8,31 Hz, 1 H) 7,32 - 7,37 (m, 1 H) 7,17 - 7,24 (m, 2 H) 7,11 (td, J = 7,40, 1,40 Hz, 1 H) 6,83 (d, J = 8,31 Hz, 1 H) 4,51 (s, 1 H) 3,77 - 3,86 (m, 2 H) 3,74 (t, J = 5,54 Hz1 2 H) 3,44 (t, J = 5,79 Hz, 2 H) 3,12 - 3,21 (m, 2 H) 2,18 (br. s„ 2 H) 1,99 - 2,09 (m, 2 H) 1,15 (s, 3 H) 1,07 - 1,12 (m, 3 H). EXEMPLO 402
\
N—- Λ HN
^Ao
H
O composto título foi preparado, da mesma maneira como des- crito para a preparação do composto título do Exemplo 401. MS (E+) m/z: 496 (M+H); tempo de retenção de LC: 2,76 min. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 9,09 (s, 1 H) 7,49 (d, J = 8,31 Hz, 1 H) 7,30 - 7,36 (m, 1 H) 7,17 - 7,26 (m, 2 H) 7,05 - 7,10 (m, 1 H) 6,88 (d, J = 8,06 Hz, 1 H) 4,48 (s, 1 H) 4,24 (s, 2 H) 3,10 (s, 3 H) 3,01 (s, 3 H) 1,15 (s, 3 H) 1,12 (s, 3 H). EXEMPLO 403 ο
2) 2-amino-1,3,4-thiadiazole
1)
ο
NH
Cl
ò
LEGENDA DA FIGURA: - 2-amino-1,3,4-tiadiazol Etapa 1
5
Uma mistura do produto da Preparação 30b (14 mg, 0,046
mmol), piperidin-4-il(pirrolidin-1-il)metanona (95 mg, 0,521 mmol) e DMA a- nidroso (0,1 mL), foi agitada a 150°C sob nitrogênio durante 3 hr. A purifica- ção utilizando HPLC de fase reversa (YMC S5 20 χ 100 mm, ciclo de 10 min., solvente A: 10% de MeOH: 90% de H2O: 0,1% de TFA, solvente B: 90% de MeOH, 10% de H2O, 0,1% de TFA) produziu o produto (sal de TFA, 22 mg, Y = 85%) como um sólido. MS (E+) m/z: 450 (M+H); tempo de reten- ção de LC: 3,16 min.
xemplo 400, Etapa 2, para obter o composto título como um sólido branco, um sal de TFA. MS (ES+) m/z: 533 (M+H); tempo de retenção de LC: 3,15 min. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 9,09 (s, 1 H) 7,37 (d, J = 8,31 Hz, 1 H) 7,27 - 7,32 (m, 1 H) 7,13 - 7,19 (m, 2 H) 7,03 (td, J = 7,40, 1,20 Hz, 1 H) 6,53 (d, J = 8,56 Hz, 1 H) 4,42 (s, 1 H) 4,35 (d, J = 13,35 Hz, 2 H) 3,62 (t, J = 6,80 Hz, 2 H) 3,41 (t, J = 6,92 Hz, 2 H) 2,93 (t, J = 12,72 Hz, 2 H) 2,75 - 2,84 (m, 1 H) 1,96 - 2,04 (m, 2 H) 1,85 - 1,94 (m, 2 H) 1,66 - 1,84 (m, 4 H) 1,12 (br. s„ 3 H) 1,11 (br. s„ 3 H). EXEMPLO 404
Etapa 2
A etapa foi concluída, da mesma maneira como descrito no E-
O
2) MeMgBr
3) 2-amino-1,3,4-thiadiazole
Cl
OH LEGENDA DA FIGURA: - 2-amino-1,3,4-tiadiazol Etapa 1
Uma mistura do produto da Preparação 30b (45 mg, 0,15 mmol), ácido 4-acetilfenilborônico (73 mg, 0,44 mmol), solução aquosa de 2 M de fosfato de potássio (0,52 mL, 1,0 mmol) e DMF (1 ml_), foi borbulhada com nitrogênio durante 5 min, antes de tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (13 mg, 0,011 mmol), ter sido adicionado. A mistura foi borbulhada com nitrogênio durante um adicional de 5 min. Depois de agitada a 90°C sob nitrogênio du- rante 1,5 h, a mistura foi dividida entre solução de bicarbonato de sódio a- quosa saturada (3 mL) e éter dietílico (4 mL). O aquoso foi separado, acidifi- cado em pH = 6 e extraído com acetato de etila (3x2 mL). Os extratos de acetato de etila combinados foram secados (Na2SC>4) e concentrados em vácuo, para produzir a mistura de produto como um líquido. Etapa 2
A mistura de produto da Etapa 1 foi dissolvida em THF anidroso (2 mL) e tratada com solução de brometo de metil magnésio (3 M em éter dietílico, 0,49 mL, 1,5 mmol) a -78°C sob nitrogênio. Depois que a mistura foi agitada em RT durante 30 min, solução de ácido cítrico aquosa a 10% foi adicionada para tornar o pH = 6. A mistura foi extraída com acetato de etila (3x1 mL). Os extratos de acetato de etila combinados foram secados (Na2SO4) e concentrados em vácuo. A purificação utilizando HPLC de fase reversa (YMC S5 20 χ 100 mm, ciclo de 10 min., solvente A: 10% de MeOH: 90% de H2O: 0,1% de TFA, solvente B: 90% de MeOH, 10% de H2O, 0,1% de TFA) produziu o produto (sal de TFA, 34 mg, Y = 44% durante as etapas 1+2) como um sólido branco. MS (ES+) m/z: 404 (M+H); tempo de retenção de LC: 3,33 min. Etapa 3
Uma mistura do produto da Etapa 2 (18 mg, 0,045 mmol), 2- amino-1,3,4-tiadiazol (23 mg, 0,22 mmol), hidrato de HOBT (17 mg, 0,11 mmol), diisopropiletilamina (0,12 mL, 0,67 mmol) e EDC (34 mg, 0,18 mmol) em acetonitrilo anidroso (1,0 mL), agitada a 80°C durante 1 h, e em RT du- rante a noite. A mistura foi concentrada em vácuo. O resíduo foi misturado com acetato de etila (2 mL), lavado com água (1 mL) e solução de bicarbo- nato de sódio aquosa saturada (2 χ 1 mL), secado em sulfato de sódio e concentrado em vácuo. A purificação utilizando TLC prep. produziu o produ- to (12 mg, Y = 47%) como um sólido. MS (ES+) m/z: 487 (M+H); tempo de retenção de LC: 3,34 min. 1H NMR (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 8,91 (s, 1 H) 8,01 (d, J = 8,31 Hz, 2 H) 7,74 (d, J = 7,81 Hz1 1 H) 7,58 (d, J = 8,56 Hz, 2 H) 7,50 (d, J = 7,81 Hz, 1 H) 7,27 - 7,36 (m, 2 H) 7,24 (d, J = 7,30 Hz, 1 H) 7,01 - 7,08 (m, 1 H) 4,82 (s, 1 H) 1,62 (s, 6 H) 1,30 (s, 3 H) 1,26 (s, 3 H).
EXEMPLO 405
o
1> jò"
-o
2) 2-amino-1,3,4-thiadiazole
LEGENDA DA FIGURA: - 2-amino-1,3,4-tiadiazol Etapa 1
Na mistura do produto da Preparação 30b (15 mg, 0,049 mmol), 4-metilpiridin-2(1H)-ona (11 mg, 0,099 mmol), iodeto de cobre(l) (4,7 mg, 0,025 mmol) e carbonato de potássio (20 mg, 0,15 mmol), foi adicionada uma solução de N,N'-dimetilcicloexano-1,2-diamina (11 mg, 0,077 mmol) em DMA anidroso (0,2 mL) sob nitrogênio. A mistura foi agitada a 120°C durante 6 h e a 60°C durante a noite. A purificação utilizando HPLC de fase reversa (YMC S5 20 χ 100 mm, ciclo de 10 min., solvente A: 10% de MeOH: 90% de H2O: 0,1% de TFA, solvente B: 90% de MeOH, 10% de H2O, 0,1% de TFA) e neutralização, produziu o produto (7 mg, Y = 40%) como um sólido. MS (ES+) m/z: 377 (M+H); tempo de retenção de LC: 2,94 min. Etapa 2
A etapa foi concluída, da mesma maneira como descrito no E- xemplo 400, etapa 2, para obter o produto como um sólido, um sal de TFA. MS (ES+) m/z: 460 (M+H); tempo de retenção de LC: 2,88 min. 1H NMR (400 MHz1 MeOD) δ ppm 9,09 (s, 1 Η) 7,85 (d, J = 8,06 Hz, 1 Η) 7,80 (d, J = 7,05 Hz, 1 Η) 7,52 (d, J = 7,81 Hz, 1 Η) 7,36 (t, J = 7,68 Hz1 1 Η) 7,24 (br. s., 1 Η) 7,22 (br. s., 1 Η) 7,11 (t, J = 7,30 Hz, 1 Η) 6,45 (br. s„ 1 Η) 6,40 (d, J = 7,05 Hz, 1 Η) 4,67 (s, 1 Η) 2,30 (s, 3 Η) 1,20 (s, 3 Η) 1,17 (s, 3 Η). EXEMPLO 406
O composto título foi preparado a partir do isômero S da Prepa- ração 30 (30b) da maneira descrita para a preparação do composto título do Exemplo 162, utilizando éster de pinacol de ácido (N-ferc-butoxicarbonil)- 1,2,3,6-tetraidropiridina-4-borônico comercialmente disponível. MS (ES+) m/z: 534 (M+H); tempo de retenção de LC: 3,67 min. 1H NMR (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 12,14 (br. s„ 1 H) 8,93 (s, 1 H) 7,71 (d, J = 7,81 Hz, 1 H) 7,24 - 7,30 (m, 3 H) 7,12 (d, J = 7,81 Hz, 1 H) 6,99 - 7,06 (m, 1 H) 6,72 (br. s., 1 H) 4,89 (s, 1 H) 4,14 (br. s„ 2 H) 3,58 - 3,69 (m, 2 H) 2,63 (br. s., 2 H) 1,49 (s, 9 H) 1,28 (s, 3 H) 1,26 (s, 3 H). EXEMPLO 407
O composto título do Exemplo 406 (57 mg, 0,11 mmol), foi mistu- rado com diclorometano (6 mL) e TFA (3 mL). A mistura foi agitada em RT durante 1 h, antes de concentrado em vácuo. A purificação utilizando HPLC de fase reversa (YMC S5 20 χ 100 mm, ciclo de 10 min., solvente A: 10% de MeOH: 90% de H2O: 0,1% de TFA, solvente B: 90% de MeOH, 10% de H2O, 0,1% de TFA) produziu o composto título (sal de 2 TFA, 47 mg, Y = 67%) como um sólido branco. MS (ES+) m/z: 434 (M+H); tempo de retenção de LC: 2,19 min. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 9,10 (s, 1 H) 7,65 (d, J = 7,81 Hz1 1 Η) 7,35 (d, J = 7,81 Hz, 2 Η) 7,23 (td, J = 7,93, 1,26 Hz, 2 Η) 7,08 - 7,14 (m, 1 Η) 6,69 - 6,74 (m, 1 Η) 4,60 (s, 1 Η) 3,88 - 3,94 (m, 2 Η) 3,47 (t, J = 6,17 Hz1 2 Η) 2,84 - 2,94 (m, 2 Η) 1,17 (s, 3 Η) 1,10 (s, 3 Η). EXEMPLO 408
.N
O
Em uma solução agitada do composto título do Exemplo 407 (14 mg, 0,021 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (0,1 mL) em THF anidroso (1 mL), foi adicionado cloreto de 1-pirrolidinacarbonila (0,01 mL, 0,09 mmol) sob nitrogênio. A mistura foi agitada em RT durante 45 min, antes de água (0,1 mL) e metanol (1 mL), terem sido adicionados para extinguir a reação. A mistura foi concentrada em vácuo. A purificação utilizando HPLC de fase reversa (YMC S5 20 χ 100 mm, ciclo de 10 min., solvente A: 10% de MeOH: 90% de H2O: 0,1% de TFA1 solvente B: 90% de MeOH, 10% de H2O, 0,1% de TFA) produziu o composto título (sal de TFA, 10 mg, Y = 73%) como um sólido. MS (ES+) m/z: 531 (M+H); tempo de retenção de LC: 3,36 min. 1H NMR (400 MHz, MeOD) 8 ppm 9,09 (s, 1 H) 7,61 (d, J = 7,81 Hz, 1 H) 7,31 - 7,37 (m, 1 H) 7,19 - 7,29 (m, 3 H) 7,06 - 7,11 (m, 1 H) 6,69 (br. s„ 1 H) 4,57 (s, 1 H) 4,01 - 4,05 (m, 2 H) 3,53 (t, J = 5,54 Hz, 2 H) 3,39 - 3,45 (m, 4 H) 2,66 (br. s„ 2 H) 1,85 -1,91 (m, 4 H) 1,15 (s, 3 H) 1,12 (s, 3 H). EXEMPLO 409
Em uma solução agitada de hidrato de HOBT (20 mg, 0,13 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (0,10 mL, 0,57 mmol) em acetonitrilo ani- droso (1 mL), foi adicionado cloreto de isobutirila (0,010 mL, 0,095 mmol) sob nitrogênio. A mistura foi agitada em RT durante 10 min, antes do com- posto título do Exemplo 10 (11 mg, 0,017 mmol), ter sido adicionado. Depois que a mistura foi agitada em RT durante 2 h, água (0,1 ml_) foi adicionada para extinguir a reação. A mistura foi concentrada em vácuo. A purificação utilizando HPLC de fase reversa (YMC S5 20 χ 100 mm, ciclo de 10 min., solvente A: 10% de MeOH: 90% de H2O: 0,1% de TFA, solvente B: 90% de MeOH, 10% de H2O, 0,1% de TFA) produziu o composto título (sal de TFA, 7,6 mg, Y = 74%) como um sólido branco. MS (ES+) m/z: 504 (M+H); tempo de retenção de LC: 3,32 min. 1H NMR (400 MHz1 MeOD) δ ppm 9,09 (s, 1 H) 7,61 (d, J = 7,81 Hz, 1 H) 7,26 - 7,37 (m, 2 H) 7,22 (dt, J = 7,81, 2,27 Hz, 2 H) 7,06 - 7,12 (m, 1 H) 6,69 (br. s„ 1 H) 4,57 (s, 1 H) 4,34 (br. s„ 1 H) 4,25 (br. s„ 1 H) 3,81 (t, J = 5,67 Hz, 2 H) 2,94 - 3,08 (m, 1 H) 2,72 (br. s., 1 H) 2,61 (br. s„ 1 H) 1,11 -1,16 (m, 12 H). EXEMPLO 410
mmol), foi misturado com DMF (0,2 mL), N,N-diisopropiletilamina (0,050 mL, 0,29 mmol), HATU (30 mg, 0,078 mmol) e 2-amino-5-cianotiazol (16 mg, 0,13 mmol). A mistura reacional foi agitada a 80°C durante 6 hr. A purifica- ção utilizando HPLC de fase reversa (YMC S5 20 χ 100 mm, ciclo de 10 min., solvente A: 10% de MeOH: 90% de H2O: 0,1% de TFA, solvente B: 90% de MeOH, 10% de H2O, 0,1% de TFA) produziu o composto título (sal de TFA, 5,7 mg, Y = 25%) como um sólido amarelo. MS (ES+) m/z: 568 (M+H); tempo de retenção de LC: 3,66 min. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8,15 (s, 1 H) 7,91 - 7,98 (m, 2 H) 7,73 (d, J = 2,77 Hz1 2 H) 7,53 (t, J = 7,43 Hz, 1 H) 7,35 - 7,41 (m, 1 H) 7,21 - 7,30 (m, 2 H) 7,10 - 7,16 (m, 1 H) 4,62 (s, 1 H) 3,63 (t, J = 6,92 Hz, 2 H) 3,36 - 3,42 (m, 2 H) 1,91 - 2,06 (m, 4 H) 1,18 (s, 3 H) 1,15 (s, 3 H).
CN
15
o
O produto da Etapa 1 do Exemplo 398 (398a) (12 mg, 0,026 EXEMPLOS 411 A 414
Os seguintes Exemplos 411 a 414 foram preparados, da mesma maneira como descrito para a preparação do composto título do Exemplo 410.
5
Exemplo N0 Estrutura Rt (min) M/z (MH)+ 411 NO2 vi OyÇl O F 3,78 588 412 CF3 . I Γ*- -VH ' ^L·^ OyV N O F 3,88 612 413 o s*—\ OyJpr '' O F 3,38 559 414 O 8-" OrV n^ 0 F 3,49 544
EXEMPLO 415
o
A A A<í
Cl N O ^^
LEGENDA DA FIGURA: - em seguida,
- 2-amino-1,3,4-tiadiazol Etapa 1
Uma mistura do produto da Preparação 30b (183 mg, 0,60 mmol), ácido 4-cianofenilborônico (240 mg, 1,6 mmol), solução aquosa de 2 M de fosfato de potássio (2,1 mL, 4,2 mmols) e DMF (6 mL), borbulhado com nitrogênio durante 5 min antes de tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (70 mg, 0,060 mmol), ter sido adicionado. Depois de borbulhada com nitrogênio du- rante um adicional de 5 min, a mistura reacional foi agitada a 90°C sob nitro- gênio durante 4 h. A mistura foi concentrada em vácuo, misturada com água (5 mL), neutralizada com solução de HCI aquosa de 6N e extraída com ace- tato de etila (3x2 mL). Os extratos de acetato de etila combinados foram secados (NaaSO4) e concentrados em vácuo. A purificação utilizando HPLC de fase reversa (YMC S5 20 χ 100 mm, ciclo de 10 min., solvente A: 10% de MeOH: 90% de H2O: 0,1% de TFA, solvente B: 90% de MeOH, 10% de H2O, 0,1% de TFA) produziu o produto (195 mg, Y = 87%) como um sólido. MS (ES+) m/z: 371 (M+H); tempo de retenção de LC: 3,41 min. Etapa 2
Em um cloreto de cério(lll) agitado (340 mg, 1,4 mmol) em um frasco seco, foi adicionado THF anidroso (6 mL) sob nitrogênio. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 40 min antes de metillítio (0,85 mL, 1,4 mmol), ter sido adicionado gota a gota a -78°C sob nitrogênio. De- pois que a mistura foi agitada a -78°C durante 40 min, o produto da Etapa 1 (93 mg, 0,25 mmol), foi adicionado. A mistura reacional foi agitada a -78°C durante 40 min, e em RT durante 2 hr antes de água (3 mL), ter sido adicio- nada. A camada aquosa foi neutralizada com ácido cítrico aquoso a 10% em pH = 8, extraída com acetato de etila (2x2 mL) e em seguida neutralizada com ácido cítrico aquoso a 10% em pH = 6, extraída com acetato de etila (2 χ 2 mL). As soluções orgânicas combinadas foram secadas (Na2SO4) e con- centradas sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em metanol (1,8 mL) e ácido trifluoroacético (0,2 mL). A purificação utilizando HPLC de fase reversa (YMC S5 20 χ 100 mm, ciclo de 10 min., solvente A: 10% de MeOH: 90% de H2O: 0,1% de TFA, solvente B: 90% de MeOH, 10% de H2O, 0,1% de TFA) produziu o produto (sal de TFA, 18 mg, Y = 14%) como um sólido amarelo. (ES+) m/z: 403 (M+H); tempo de retenção de LC: 2,46 min. Etapa 3
Em uma solução clara do produto da Etapa 2 (8,0 mg, 0,015 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (0,10 mL, 0,57 mmol) em diclorometano anidroso (1 mL), foi adicionado anidrido acético (10 μΙ_, 0,11 mmol) sob ni- trogênio. A mistura reacional foi agitada em RT durante 1 hr e concentrada em vácuo. O resíduo foi misturado com MeCN anidroso (1 mL), HOBT (40 mg, 0,26 mmol), 2-amino-1,3,4-tiadiazol (60 mg, 0,59 mmol), EDC (100 mg, 0,52 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (0,20 mL, 1,1 mmol). Depois de agita- da a 80°C sob nitrogênio durante 2 hr, a mistura foi concentrada, misturada com solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada (5 mL) e extraída com diclorometano (3x1 mL). Os extratos de cloreto de metileno combina- dos foram secados (Na2SO4). Purificação por cromatografia flash (0% a 100% de acetato de etila em hexanos em seguida 0=>10% de MeOH em acetato de etila) proporcionou um produto cru que foi purificado utilizando HPLC de fase reversa (YMC S5 20 χ 100 mm, ciclo de 10 min., solvente A: 10% de MeOH: 90% de H2O: 0,1% de TFA, solvente B: 90% de MeOH, 10% de H2O, 0,1% de TFA), para produzir o composto título (sal de TFA, 3 mg, Y = 30%).. MS (ES+) m/z: 528 (M+H); tempo de retenção de LC: 3,24 min. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 9,10 (s, 1 H) 7,94 (d, J = 8,31 Hz, 2 H) 7,70 (d, J = 7,81 Hz, 1 H) 7,59 (d, J = 7,81 Hz, 1 H) 7,48 (d, J = 8,31 Hz, 2 H) 7,36 (t, J = 7,68 Hz, 1 H) 7,20 - 7,29 (m, 2 H) 7,10 (t, J = 7,43 Hz, 1 H) 4,61 (s, 1 H) 1,96 (s, 3 H) 1,66 (s, 6 H) 1,18 (s, 3 H) 1,16 (s, 3 H) EXEMPLO 416
- 2-amino-1,3,4-tiadiazol Etapa 1
Em uma solução agitada do produto da Etapa 2 no Exemplo 415
(415b) (12 mg, 0,024 mmol), dioxano (0,5 mL), NaOH (0,097 mL, 0,048 mmol) e acetonitrilo (2 mL), foi adicionado Boc20 (8,4 pL, 0,036 mmol). A mistura reacional foi agitada em RT durante 4 h. Depois que mais Boc20 (30 mg) foi adicionado, a mistura foi agitada em RT durante 2 hr, e em seguida concentrada em vácuo. 0 resíduo foi misturado com água (0,5 mL), acidifi- cado com solução de ácido cítrico aquosa a 10% em pH = 5 e extraído com acetato de etila. Os extratos de acetato de etila combinados foram secados (Na2SO4) e concentrados sob pressão reduzida, para produzir um produto cru como um líquido amarelo. Etapa 2
A etapa foi concluída, da mesma maneira como descrito no E- xemplo 400, etapa 2, utilizando o produto da Etapa 1 (416a). Etapa 3
O produto da Etapa 2 foi dissolvido em cloreto de metileno (1
mL) e TFA (0,5 mL). A mistura foi agitada em RT durante 1 hr antes de con- centrada. A purificação utilizando HPLC de fase reversa (YMC S5 20 χ 100 mm, ciclo de 10 min., solvente A: 10% de MeOH: 90% de H2O: 0,1% de TFA, solvente B: 90% de MeOH, 10% de H2O, 0,1% de TFA) produziu o composto título (2TFA, 7 mg, Y = 40% durante as etapas 1 +2 + 3) como um sólido branco. MS (ES-) m/z: 484 (M-H); tempo de retenção de LC: 2,66 min. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 9,11 (s, 1 H) 8,12 (d, J = 8,56 Hz, 2 H) 7,73 (d, J = 8,00 Hz, 1 H) 7,61 - 7,68 (m, 3 H) 7,35 - 7,40 (m, 1 H) 7,24 - 7,29 (m, 2H) 7,13 (td, J= 7,43, 1,26 Hz, 1 H) 4,64 (s, 1 H)1,78 (s, 6 H) 1,20 (s, 3 H) 1,15 (s, 3 H). EXEMPLO 417
Em uma mistura agitada do produto da Etapa 1 no Exemplo 398 (400 mg, 0,87 mmol), 5-amino-1,3,4-tiadiazol-2-carboxilato de etila (400 mg, 2,3 mmols), hidrato de HOBT (140 mg, 0,91 mmol) e MeCN anidroso (10 mL), foi adicionado EDC (340 mg, 1,8 mmol) em RT sob nitrogênio, seguido por N,N-diisopropiletilamina (0,2 mL, 1,1 mmol). Depois de agitar a 80°C du- rante 4,5 h, a mistura reacional foi concentrada, misturada com água (15 mL) e acetato de etila (15 mL). A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (3 χ 10 mL). As soluções orgânicas combinadas foram secadas (Na2SO4)1 concentradas em vácuo e purificadas por cromatografia flash (20- 100% de acetato de etila em hexanos) produziu o produto título (410 mg, Y = 77%) como um sólido amarelo. MS (ES+) m/z: 616 (M+H); tempo de reten- ção de LC: 3,70 min. 1H NMR (400 MHz1 CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 10,16 (br. s., 1 H) 8,04 (br. s„ 1 H) 7,82 - 7,88 (m, 2 H) 7,53 (t, J = 8,31 Hz1 2 H) 7,31 -7,34 (m, 2 H) 7,22 (d, J =7,55 Hz, 1 H) 7,05 (ddd, J = 7,87, 5,10, 3,15 Hz, 1 H) 4,86 (s, 1 H) 4,56 (q, J = 7,13 Hz, 2 H) 3,68 (t, J = 6,92 Hz, 2 H) 3,36 (t, J = 6,55 Hz, 2 H) 1,87-2,06 (m, 4 H) 1,48 (t, J= 7,18 Hz, 3 H) 1,35 (s, 3 H) 1,23 (s, 3H). EXEMPLO 418
Etapa 1
Em uma solução agitada do composto título do Exemplo 417 (183 mg, 0,30 mmol) em MeOH (1,5 mL), foi adicionada solução de hidróxido de sódio aquosa de 1M (1,0 ml, 1,0 mmol). A mistura reacional foi agitada em RT durante 1,5 hr, antes de concentrada sob pressão reduzida para re- mover metanol, e Iiofilizada para remover água, para produzir um sólido a- marelo (207 mg). Etapa 2
Em um frasco seco foram adicionados o produto da Etapa 1 (21 mg, 0,029 mmol) cloreto de amônia (18 mg, 0,34 mmol), N,N- diisopropiletilamina (50 pL, 0,29 mmol) e DMF anidroso (0,3 mL) em RT sob nitrogênio. A mistura foi agitada em RT durante 2 min, antes de PyBOP (20 mg, 0,038 mmol), ter sido adicionado. A mistura foi agitada em RT durante 1 h. A purificação utilizando HPLC de fase reversa (YMC S5 20 χ 100 mm, ci- clo de 10 min., solvente A: 10% de MeOH: 90% de H2O: 0,1% de TFA, sol-
O
O vente Β: 90% de MeOH, 10% de H2O1 0,1% de TFA) produziu o produto títu- lo (sal de TFA, 16 mg, Y = 79%) como um sólido branco. MS (ES+) m/z: 587 (M+H); tempo de retenção de LC: 3,34 min. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7,90 - 7,97 (m, 2 H) 7,69 - 7,76 (m, 2 H) 7,52 (t, J = 7,43 Hz, 1 H) 7,35 - 7,40 (m, 1 H) 7,23 - 7,30 (m, 2 H) 7,13 (t, J = 7,43 Hz, 1 H) 4,63 (s, 1 H) 3,63 (t, J = 6,92 Hz, 2 H) 3,39 (t, J = 6,55 Hz, 2 H) 1,91 - 2,06 (m, 4 H) 1,20 (s, 3 H) 1,16 (s, 3 H). EXEMPLO 419 A 422
Os seguintes Exemplos 419 a 422 podem ser preparados, da mesma maneira como descrito para a preparação do composto título do E- xemplo 418 a partir da amina correspondente.
Exemplo N0 Estrutura Rt (min) M/z (MH)+ 419 Ox O F 3,41 601 420 V\ o OyÇT O F 3,44 615 421 Ov S Γ"* / -V^a OrV '^ O F 3,49 615 422 Ov xi V OrIprx^ O F 3,52 627
EXEMPLO 422a O composto título foi preparado, da mesma maneira descrita a- cima para a preparação dos compostos título dos Exemplos 419-422, substi- tuindo ácido borônico (ácido 4-(morfolina-4-carbonil)fenilborônico) comerci- almente disponível no lugar de ácido 3-fluoro-4-(pirrolidina-1- carbonil)fenilborônico na primeira etapa do Exemplo 398. MS (ES+) m/z: 599 (M+H); tempo de retenção de LC: 3,15 min.
EXEMPLO 422b
O composto título foi preparado, da mesma maneira descrita a- cima para a preparação do composto título dos Exemplos 422a. MS (ES+) m/z: 625 (M+H); tempo de retenção de LC: 3,28 min. EXEMPLO 423
HO
Em uma solução agitada do composto título do Exemplo 417 (17 mg, 0,028 mmol) em THF (0,5 mL) e etanol (0,5 mL), foi adicionado NaBH4 (17mg, 0,45 mmol) porção a porção. A mistura foi agitada em RT durante 1 hr antes de acetona (1 mL), ter sido adicionada para extinguir a reação. A mistura foi concentrada em vácuo. A purificação utilizando HPLC de fase reversa (YMC S5 20 χ 100 mm, ciclo de 10 min., solvente A: 10% de MeOH: 90% de H2O: 0,1% de TFA1 solvente B: 90% de MeOH, 10% de H2O, 0,1% de TFA) produziu o composto título (sal de TFA, 12 mg, Y = 63%) como um sólido branco. MS (ES+) m/z: 574 (M+H); tempo de retenção de LC: 3,28 min. 1H NMR (400 MHz1 MeOD) δ ppm 7,90 - 7,98 (m, 2 H) 7,69 - 7,77 (m, 2 H) 7,53 (t, J = 7,43 Hz, 1 H) 7,35 - 7,40 (m, 1 H) 7,23 - 7,30 (m, 2 H) 7,13 (td, J = 7,43, 1,26 Hz, 1 H) 4,92 (s, 2 H) 4,63 (s, 1 H) 3,63 (t, J = 6,92 Hz, 2 H) 3,39 (t, J = 6,55 Hz, 2 H) 1,91 - 2,06 (m, 4 H) 1,18 (s, 3 H) 1,15 (s, 3 H). EXEMPLO 424
Etapa 1
Em uma solução do produto da Etapa 1 no Exemplo 398 (170 mg, 0,37 mmol) e piridina (0,060 mL, 0,74 mmol) em diclorometano anidroso (2 mL), foi adicionado 2,4,6-trifluoro-1,3,5-triazina (0,062 mL, 0,74 mmol) gota a gota a O0C sob nitrogênio. Depois de agitada a O0C durante 30 min, e em RT durante 1,5 hr, a mistura foi vertida em água (2 mL) a O0C. A camada aquosa foi separada e extraída com cloreto de metileno (3x1 mL). As solu- ções de cloreto de metileno combinadas foram secadas (Na2SC>4). Purifica- ção por cromatografia flash (20=>100% de acetato de etila em hexanos) proporcionou o produto (153 mg, Y = 90%) como um sólido branco. MS (ES+) m/z: 463 (M+H); tempo de retenção de LC: 3,56 min. Etapa 2
Uma mistura do produto da Etapa 1 (30 mg, 0,065 mmol), 5- (metiltio)tiazol-2-amina (19 mg, 0,13 mmol), piridina (50 pL, 0,60 mmol) e acetonitrilo anidroso (1 mL), agitada em RT sob nitrogênio durante 60 h. EDC (15 mg), foi adicionado. A mistura foi agitada a 80°C durante 4 h, e a
SMe
O F
O 90°C durante 2 h. A purificação utilizando HPLC de fase reversa (YMC S5 20 χ 100 mm, ciclo de 10 min., solvente A: 10% de MeOH: 90% de H2O: 0,1% de TFA, solvente B: 90% de MeOH1 10% de H2O, 0,1% de TFA) produziu o produto título (32 mg, Y = 83% de rendimento) como um sólido amarelado.
MS (ES+) m/z: 589 (M+H); tempo de retenção de LC: 3,82 min. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7,88 - 7,95 (m, 2 H) 7,73 (d, J = 8,0 Hz, 1 H) 7,69 (d, J = 8,0 Hz, 1 H) 7,51 (t, J = 7,43 Hz, 1 H) 7,43 (s, 1 H) 7,36 (td, J = 7,8, 1,2 Hz, 1 H) 7,26 (d, J = 8,56 Hz, 2 H) 7,12 (td, J = 7,5, 1,0 Hz, 1 H) 4,61 (s, 1 H) 3,62 (t, J = 6,80 Hz, 2 H) 3,38 (t, J = 6,67 Hz, 2 H) 2,45 (s, 3 H) 1,91 - 2,06 (m, 4 H) 1,15 (s, 3 H) 1,10 (s, 3 H). EXEMPLO 425
O composto título foi preparado, da mesma maneira como des- crito para a preparação do composto título do Exemplo 424 de 5- (metiltio)tiadiazol-2-amina. MS (ES+) m/z: 590 (M+H); tempo de retenção de LC: 3,71 min. 1H NMR (400 MHz1 MeOD) δ ppm 7,91 - 7,98 (m, 2 H) 7,75 (d, J = 8,0 Hz, 1 H) 7,72 (d, J = 8,0 Hz, 1 H) 7,53 (t, J = 7,55 Hz, 1 H) 7,35 - 7,41 (m, 1 H) 7,23 - 7,30 (m, 2 H) 7,14 (t, J = 7,43 Hz, 1 H) 4,61 (s, 1 H) 3,63 (t, J = 6,92 Hz, 2 H) 3,39 (t, J = 6,67 Hz, 2 H) 2,76 (s, 3 H) 1,92 - 2,05 (m, 4 H) 1,17 (s, 3 H) 1,13 (s, 3 H). EXEMPLOS 426 E 427
SMe
IXS
^ II ^ U
O
EXAMPLE 426
EXAM P LE 427
o
o LEGENDA DA FIGURA: - EXEMPLO
Em uma solução clara do composto título do Exemplo 424 (22 mg, 0,038 mmol) e TFA (15 [iL, 0,20 mmol) em diclorometano (1 mL), foi a- dicionado mCPBA (57-86%, 14 mg) a O0C. A mistura reacional foi agitada à mesma temperatura durante 1,5 h, e em RT durante 1 h antes da solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada (1 mL), ter sido adicionada. A solução aquosa foi extraída com diclorometano (2x1 mL). As soluções de dicloro- metano combinadas foram secadas (Na2SO^. Purificação por cromatografia flash (50=>100% de acetato de etila em heptanos; em seguida 0-20% de metanol em acetato de etila) proporcionou o sulfóxido (5 mg), e a sulfona (24 mg). Cada um deles foi separadamente purificado utilizando HPLC de fase reversa (YMC S5 20 χ 100 mm, ciclo de 10 min., solvente A: 10% de MeOH: 90% de H2O: 0,1% de TFA, solvente B: 90% de MeOH, 10% de H2O, 0,1% de TFA), para produzir o composto título do Exemplo 427 (sal de TFA, 3 mg, Y = 11%) como um sólido branco. (MS (ES+) m/z: 605 (M+H); tempo de re- tenção de LC: 3,27 min, 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7,91 - 7,98 (m, 3 H) 7,70 - 7,78 (m, 2 H) 7,53 (t, J = 7,43 Hz, 1 H) 7,35 - 7,40 (m, 1 H) 7,24 - 7,30 (m, 2 H) 7,13 (td, J = 7,50, 1,20 Hz, 1 H) 4,64 (s, 1 H) 3,63 (t, J = 6,92 Hz, 2 H) 3,39 (t, J = 6,55 Hz, 2 H) 3,09 (s, 3 H) 1,91 - 2,06 (m, 4 H) 1,18 (d, J = 3,53 Hz, 3 H) 1,14 (d, J = 3,78 Hz, 3 H)), e o composto título do Exemplo 426 (sal de TFA, 19 mg, Y = 69%) como um sólido branco. (MS (ES+) m/z: 621 (M+H); tempo de retenção de LC: 3,36 min, 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8,06 (s, 1 H) 7,89 - 7,96 (m, 2 H) 7,74 (d, J = 8,0 Hz, 1 H) 7,71 (d, J = 8,0 Hz, 1 H) 7,52 (t, J = 7,43 Hz, 1 H) 7,37 (td, J = 7,7, 1,3 Hz, 1 H) 7,23 - 7,29 (m, 2 H) 7,11-7,16 (m, 1 H) 4,62 (s, 1 H) 3,63 (t, J = 6,92 Hz, 2 H) 3,39 (t, J = 6,55 Hz, 2 H) 3,30 (s, 3 H) 1,92 - 2,05 (m, 4 H) 1,18 (s, 3 H) 1,14 (s, 3 H)).
EXEMPLO 428 Uma mistura do produto da Etapa 1 do Exemplo 398 (15 mg, 0,032 mmol), 1,3,4-tiadiazol-2,5-diamina (20 mg, 0,17 mmol) e DMF anidroso (0,2 mL) foi sonicada e agitada durante a noite em RT sob nitrogênio. A puri- ficação utilizando HPLC de fase reversa (YMC S5 20 χ 100 mm, ciclo de 10 min., solvente A: 10% de MeOH: 90% de H2O: 0,1% de TFA, solvente B: 90% de MeOH, 10% de H2O1 0,1% de TFA) produziu o composto título (sal de TFA, 20 mg, 90% de rendimento) como um sólido branco. MS (E+) m/z: 559 (M+H); tempo de retenção de LC: 3,02 min. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7,97 (dd,J = 8,0, 1,6 Hz1 1 H) 7,94 (dd, J = 11,21, 1,38 Hz, 1 H) 7,79 (d, J = 8,0 Hz, 1 H) 7,76 (d, J = 8,0 Hz, 1 H) 7,54 (t, J = 7,55 Hz, 1 H) 7,39 (td, J = 7,8, 1,6 Hz, 1 H) 7,25 - 7,30 (m, 2 H) 7,17 (td, J = 7,6, 1,2 Hz, 1 H) 4,54 (s, 1 H) 3,63 (t, J = 6,92 Hz1 2 H) 3,39 (t, J = 6,55 Hz, 2 H) 1,91 - 2,06 (m, 4 H) 1,15 (s, 3 H) 1,14 (s, 3 H). EXEMPLO 429
O F
Uma mistura de 5-bromo-1,3,4-tiadiazol-2-amina (90 mg, 0,50 mmol), cloridrato de dimetilamina (410 mg, 5,0 mmols), 2-propanol (0,6 mL) e N,N-diisopropiletilamina (0,90 mL, 5,0 mmols), agitada a 150°C durante 1 h sob nitrogênio em um reator de microondas CEM. Solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada (6 mL), foi adicionada com precaução, e a mistura foi extraída com acetato de etila (4x2 mL). Os extratos de acetato de etila combinados foram secados (Na2SO4) e concentrados sob pressão reduzida, para produzir um produto cru (16 mg, N2,N2-dimetil-1,3,4-tiadiazol-2,5- diamina) que foi misturado com acetonitrilo anidroso (1 ml_), N1N- diisopropiletilamina (0,1 mL, 0,57 mmol), e o produto da Etapa 1 no Exemplo 426 (15 mg, 0,032 mmol). A mistura foi agitada durante a noite em RT sob nitrogênio. A purificação utilizando HPLC de fase reversa (YMC S5 20 χ 100 mm, ciclo de 10 min., solvente A: 10% de MeOH: 90% de H2O: 0,1% de TFA, solvente B: 90% de MeOH, 10% de H2O, 0,1% de TFA) produziu o composto título (sal de TFA, 4 mg, Y = 18%) como um sólido branco. MS (E+) m/z: 587 (M+H); tempo de retenção de LC: 3,32 min. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7,91 - 7,99 (m, 2 H) 7,79 (d, J = 8,0 Hz, 1 H) 7,75 (d, J = 8,0 Hz, 1 H) 7,54 (t, J = 7,55 Hz, 1 H) 7,39 (td, J = 7,7, 1,2 Hz, 1 H) 7,25 - 7,30 (m, 2 H) 7,16 (td, J = 7,7, 1,2 Hz, 1 H) 4,56 (s, 1 H) 3,63 (t, J = 6,92 Hz, 2 H) 3,39 (t, J = 6,67 Hz, 2 H) 3,26 (s, 6 H) 1,91 - 2,07 (m, 4 H) 1,16 (s, 3 H) 1,14 (s, 3 H). EXEMPLO 430
1) JLnh2 ♦ —H^VCHzF
H2N N N^ V1 ''
' H ™ —N
1 O
Etapa 1
Uma mistura de hidrazinacarbotioamida (550 mg, 6,0 mmols), 2- fluoroacetonitrilo (0,34 mL, 6,0 mmols) e TFA (3 mL), agitada a 60°C durante 4 hr. A mistura foi concentrada em vácuo. O resíduo foi dissolvido em água (15 ml_), basificado com solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada (20 mL) e solução de fosfato de potássio aquosa saturada e misturado com acetato de etila (10 mL). O sólido foi filtrado, lavado com água e acetato de etila e secado, para produzir um sólido branco (100 mg). O filtrado foi extraí- do com acetato de etila (3 χ 10 mL). Todas as soluções orgânicas foram combinadas, secadas (Na2SO4) e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo sólido obtido foi triturado com acetato de etila, para produzir um sóli- do branco (210 mg). Ambos os sólidos foram o 5-(fluorometil)-1,3,4-tiadiazol- 2-amina desejado (310 mg, 39% de rendimento). MS (E+) m/z: 134 (M+H); tempo de retenção de LC: 0,28 min. Etapa 2
A etapa foi concluída da mesma maneira como descrito no E- xemplo 398, Etapa 1, para obter o produto como um sólido branco. MS (ES+) m/z: 459 (M+H); tempo de retenção de LC: 3,10 min. Etapa 3
Uma mistura do produto da Etapa 2 (20 mg, 0,044 mmol), o pro- duto da Etapa 1 (17 mg, 0,13 mmol), DMAP (11 mg, 0,087 mmol), HATU (33 mg, 0,087 mmol) e DMF (0,3 mL), foi agitada a 80°C sob nitrogênio durante 2 h. Depois da maior parte (10 mg) do produto da Etapa 1 ter sido adiciona- do, a mistura foi agitada a 80°C durante um adicional de 1 h. A purificação utilizando HPLC de fase reversa (YMC S5 20 χ 100 mm, ciclo de 10 min., solvente A: 10% de MeOH: 90% de H2O: 0,1% de TFA, solvente B: 90% de MeOH, 10% de H2O, 0,1% de TFA) produziu o composto título (sal de TFA, 20 mg, Y = 67%) como um sólido branco. MS (E+) m/z: 574 (M+H); tempo de retenção de LC: 3,25 min. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8,13 (d, J = 8,31 Hz, 2 H) 7,74 (d, J = 8,0 Hz1 1 H) 7,68 (d, J = 8,0 Hz, 1 H) 7,55 (d, J = 8,56 Hz, 2 H) 7,37 (td, J = 7,7, 1,4 Hz, 1 H) 7,23 - 7,30 (m, 2 H) 7,12 (td, J = 7,5, 1,0 Hz, 1 H) 5,74 (d, J = 47,0 Hz, 2 H) 4,63 (s, 1 H) 3,45 - 3,84 (m, 8 H) 1,19 (s, 3 H) 1,16 (s, 3 H). EXEMPLO 431 A 433
Os seguintes Exemplos 431 a 433 foram preparados, da mesma maneira como descrito para a preparação do composto título do Exemplo 430 dos ácidos borônicos comercialmente disponíveis correspondentes.
Exemplo N0 Estrutura Rt (min) M/z (MH)+ 431 CH f χ I Γ*· -V^ H n' O F 3,52 576 432 CH2F ι (Γί N 0 O 3,32 532 433 CH2F ν I Γ*» -VH ' O 3,46 558
EXEMPLO 434
1) X .NH2 ♦ "ν""2 P0C'3 > H2NY>^ N
H2N N Il ^^ Vl-N S
η o HONH2-HCI N N HO
Etapa 1
A etapa foi concluída seguindo um procedimento da literatura (Remers, W.; e outros US 3790590). MS (E+) m/z: 145 (M+H); tempo de re- tenção de LC: 0,30 min. Etapa 2
Em uma mistura agitada do produto da Etapa 2 do Exemplo 430 (20mg, 0,044 mmol), o produto da Etapa 1 (8,80 mg, 0,061 mmol), PyBOP (68 mg, 0,13 mmol) e MeCN anidroso (0,5 mL), foi adicionada diisopropileti- lamina (0,053 mL, 0,31 mmol) em RT sob nitrogênio. A mistura foi agitada em RT durante 1 h, e a 80°C durante 2 h. Depois que a maior parte (5 mg) do produto da Etapa 1 foi adicionada, a mistura foi agitada a 80°C durante um adicional de 1 h. A purificação utilizando HPLC de fase reversa (YMC S5 χ 100 mm, ciclo de 10 min., solvente A: 10% de MeOH: 90% de H2O: 0,1% de TFA, solvente B: 90% de MeOH, 10% de H2O, 0,1% de TFA) pro- duziu o produto título (sal de TFA, 15 mg, 0,022 mmol, 51% de rendimento) como um sólido amarelo. MS (E+) m/z: 567 (M+H); tempo de retenção de LC: 3,35 min. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8,13 (d, J = 8,56 Hz, 2 H) 7,73 (d, J = 8,0 Hz, 1 H) 7,69 (d, J = 8,0 Hz, 1 H) 7,56 (d, J = 8,31 Hz, 2 H) 7,38 (td, J = 7,7, 1,4 Hz, 1 H) 7,28 (dd, J = 8,06, 1,01 Hz, 1 H) 7,23 (dd, J = 7,68, 1,38 Hz, 1 H) 7,13 (td, J = 7,5, 1,2 Hz, 1 H) 4,61 (s, 1 H) 3,46 - 3,84 (m, 8 H) 1,20 (s, 3H)1,18(s, 3 H). EXEMPLO 435
crito para a preparação do composto título do Exemplo 434 do produto da Etapa 1 no Exemplo 398. MS (ES+) m/z: 569 (M+H); tempo de retenção de LC: 3,59 min. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7,89 - 7,99 (m, 2 H) 7,74 (d, J = 8,0 Hz, 1 H) 7,72 (d, J = 8,0 Hz, 1 H) 7,53 (t, J = 7,43 Hz, 1 H) 7,35 - 7,41 (m, 1 H) 7,28 (d, J = 8,06 Hz, 1 H) 7,22 (d, J = 7,55 Hz, 1 H) 7,13 (t, J = 6,92 Hz, 1 H) 4,62 (s, 1 H) 3,63 (t, J = 6,80 Hz, 2 H) 3,39 (t, J = 6,55 Hz, 2 H) 1,89 - 2,08 (m, 4 H) 1,20 (s, 3 H) 1,18 (s, 3 H). EXEMPLO 436
CN
O
15
O composto título foi preparado, da mesma maneira como des-
M f-"^
25
Uma corrente de gás de nitrogênio foi borbulhada através de uma mistura do produto da Etapa 1 da Preparação 53 (53a) (100 mg, 0,26 mmol), ácido transi -hexen-1-il borônico (66 mg, 0,52 mmol) e (trifeηiIfosfi- na)paládio(O) (10 mg, 0,009 mmol) em DMF (1,5 ml_) e fosfato de potássio aquoso (2,0M, 0,3 mL) durante 10 min. A mistura foi aquecida a 100°C du- rante 2,5 h, em seguida purificada por HPLC preparativa, para produzir o composto título como um sal de TFA amarelo claro (24 mg, Y = 17%). MS (ES+) m/z: 435 (M+H); tempo de retenção de LC: 3,95 min.
EXEMPLO 437
Em uma solução do composto título do Exemplo 436 (10 mg,
0,023 mmol) em metanol (2 mL), foi adicionado paládio em carbono (10% em p/p, 10 mg). A mistura foi evacuada, em seguida colocada sob uma at- mosfera de hidrogênio e agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura foi em seguida filtrada (filtro de PTFE de 0,45 mícron com ponta de seringa) e purificada por HPLC preparativa de fase reversa para proporcio- nar o composto título (6,1 mg, Y = 48%) como um pó branco, sal de TFA. MS (ES+) m/z: 437 (M+H); tempo de retenção de LC: 3,94 min. EXEMPLO 438
o
Etapa 1
Uma solução de CH2CI2 de 1 M de cloreto de oxalila (0,7 mL, 3 eq), foi adicionada a uma suspensão do ácido da Preparação 101 (200 mg, 0,24 mmol) e quantidade de traço de DMF em CH2CI2 (20 mL) em tempera- tura ambiente. Depois de 20 min, a mistura foi concentrada, para produzir o cloreto ácido esperado como um sólido quase branco. Etapa 2 Em uma solução de CH2CI2 (1,4 ml_) do cloreto ácido da última etapa (40 mg, 0,092 mmol), foi adicionada 2-aminopiridina (25 mg, 2,9 eq) em temperatura ambiente. Depois de 1 h, a mistura foi concentrada e purifi- cada por HPLC preparativa de fase reversa (utilizando cromatografias Iiqui- das Shimadzu 10A e coluna de 30 χ 250 mm Waters Sunfire S10), para pro- duzir o Exemplo 501 como um sólido branco (28,8 mg, 43%). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 12,14 (s, 1 H), 8,75 (d, J = 8,81 Hz, 1 H), 8,18 - 8,37 (m, 2 H), 8,08 (d, J = 8,31 Hz, 2 H), 7,83 (d, J = 7,81 Hz, 1 H), 7,55 (dd, J = 13,22, 8,18 Hz, 3 H), 7,44 (t, J = 6,17 Hz, 1 H), 7,28 - 7,38 (m, 2 H), 7,22 (d, J = 7,30 Hz1 1 H), 7,03 - 7,14 (m, 1 H), 4,77 (s, 1 H), 3,18 (s, 3 H), 3,04 (s, 3 H), 1,22 (s, 3 H), 1,14 (s, 3 H); MS (ES+) m/z: 493 (M+H); tempo de retenção de LC: 3,69 min (Método D de HPLC Analítico). EXEMPLO 439
o
Etapa 1
Em uma solução de CH2CI2 (2 mL) de sulfato de 2-metil-2- tioisouréia (68,9 mg, 0,366 mmol) e 1 N de NaOH (405 μΐ, 0,405 mmol) a 0°C, foi adicionada uma solução do cloreto ácido da Etapa 1 do Exemplo 501 (63,7 mg, 0,135 mmol) em CH2CI2 (2 mL). Depois de 1 h a 0°C, a mistu- ra bifásica foi separada, e a camada aquosa foi extraída com CH2CI2 (2 mL). A fase de CH2CI2 combinada foi concentrada, para produzir o produto espe- rado como um sólido marrom claro. MS (ES+) m/z: 489 (M+H); tempo de retenção de LC: 3,34 min (Método D de HPLC Analítico). Etapa 2
Uma solução de piridina (1,5 mL) do produto cru da última etapa,
formoidrazida (14 mg, 0,233 mmol) e ácido (S)-camforsulfônico (56 mg, 0,241 mmol), foi aquecida a 100°C em um tubo selado. Depois de 3 h a 100°C, a mistura foi purificada por HPLC preparativa de fase reversa (utili- zando cromatografias líquidas Shimadzu 10A e coluna de 30 χ 250 mm Wa- ters Sunfire S10), para produzir o composto título como um sólido branco (13 mg, 15% de rendimento durante 2 etapas). 1H NMR (400 MHz1 DMSO-d6) δ ppm 8,16 (d, J = 8,56 Hz, 2 H), 7,87 (d, J = 7,81 Hz, 1 H), 7,74 (d, J = 8,06 Hz, 1 H), 7,52 (d, J = 8,31 Hz, 2 H), 7,33 - 7,42 (m, 2 H), 7,23 - 7,33 (m, 2 H), 7,12 - 7,21 (m, 1 H), 4,82 (s, 1 H), 3,01 (s, 3 H), 2,95 (s, 3 H), 1,02 (s, 3 H), 0,98 (s, 3 H); MS (ES+) m/z: 483 (M+H); tempo de retenção de LC: 3,55 min (Método D de HPLC Analítico). EXEMPLO 440
°
Uma solução de acetonitrilo (2 mL) do produto da Preparação 101 (35,8 mg, 0,086 mmol), 1-tritil-2-aminoimidazol (66,2 mg, 2,4 eq, prepa- rado seguindo um procedimento conhecido J. Med. Chem. 2000, 43, 27-40), HOBt (30,5 mg, 2,6 eq), EDC (52,5 mg, 3,2 eq) e DIPEA (75 mi L, 5 eq), foi aquecida a 60°C durante 16 h. A mistura crua foi vertida em NH4CI saturado (20 mL) e extraída com acetato de etila (10 mL). O extrato de acetato de etila foi concentrado, dissolvido em CH2CI2 (0,5 mL), tratado com TFA (0,5 mL) durante 20 min e concentrado. A purificação através de HPLC preparativa de fase reversa (utilizando cromatografias líquidas Shimadzu 10A e coluna de 30 χ 250 mm Waters Sunfire S10) produziu o Exemplo 503 como um sólido branco (15,5 mg, 37%). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 14,11 (s, 1 H), 8,08 (d, J = 8,56 Hz1 2 H), 7,77 (d, J = 7,81 Hz, 1 H), 7,55 (dd, J = 16,37, 8,06 Hz, 3 H), 7,28 - 7,38 (m, 2 H), 7,15 - 7,22 (m, 1 H), 7,05 - 7,14 (m, 1 H), 6,99 (s, 2 H), 4,66 (s, 1 H), 3,16 (s, 3 H), 3,03 (s, 3 H), 1,21 (s, 3 H), 1,14 (s, 3 H); MS (E+) m/z: 482 (M+H); tempo de retenção de LC: 3,09 min (Método D de HPLC Analítico). EXEMPLOS 441 A 449
Seguindo o procedimento análogo à preparação do Exemplo 440, os seguintes exemplos foram preparados por acoplamentos entre ami- nas apropriadas (comercialmente disponíveis), e o ácido da Preparação 57 ou 65.
Exemplo N0 Estrutura Rt (min) * M/z (M+H) 441 O S-N ^A » ^H n A» ι ίΐ N ° 0 3,97 500 442 J x> /¾^ J^tf Jlv .J^J ι (TTn 0 o 3,29 501 443 O s^. -"""VHN Jls. ^1¾. J ι ÍT N 0 O 4,10 513 444 JL ^H N ι Γτ N 0 O 4,12 513 445 ff J^. Jlv ^1¾. J ι ΓΊ N ° o 3,90 514 Exemplo N0 Estrutura Rt (min) * M/z (M+H) 446 CF3 \ Ã Λ -N ι ifV*N' 0 0 4,40 568 447 o S^i ^H N ι fr N 0 0 4,06 528 448 I \ Ã Λ -N J^. Jlv ^Xs. J ι ΓτΝ ° 0 4,12 540 449 o s-N ^γ^Ν N ι Γτ N 0 o 4,02 514
* Método D de HPLC Analítico. EXEMPLOS 450 A 452
Os seguintes Exemplos 450 a 452 foram preparados da mesma maneira descrita para a preparação dos compostos título dos Exemplos 168 a 236, utilizando ácidos borônicos comercialmente disponíveis, e o produto da Preparação 53a. Para o Exemplo 451, veja Bioorg. & Med. Chem. Lett. 2003, 13, 4143-4145.
Exemplo N0 Estrutura Rt (min) * M/z (M+H) Exemplo N0 Estrutura Rt (min) * M/z (M+H) 450 ff -^IH n HN 3,52 419 451 \ X Ã -N 4,01 483 452 \Ã Λ -N J^s ^Sn J^ o ^^ O 3,96 477
* Método D de HPLC Analítico.
EXEMPLO 453
N— /
Em uma solução de THF (1,5 mL) do Exemplo 450 (8,1 mg, 0,019 mmol) e cloreto de dimetilcarbamila (14 mg, 6,7 eq), foi adicionado DBU (20,2 μΙ_, 7 eq). A mistura resultante foi aquecida a 60°C durante 1h, concentrada e purificada por cromatografia de coluna flash (ISCO, cartucho de sílica gel de 4 g, 20 a 100% de acetato de etila-hexanos), para produzir o composto título como um sólido branco (2,5 mg, 26%). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 8,89 (s, 1 H), 8,62 (s, 1 H), 8,19 (s, 1 H), 7,61 (d, J = 7,81 Hz, 1 H), 7,26 - 7,37 (m, 3 H), 7,15 - 7,21 (m, 1 H), 7,01 - 7,09 (m, 1 H), 4,63 (s, 1 H), 3,26 (s, 6 H), 1,24 (s, 3 H), 1,23 (s, 3 H); MS (E+) m/z: 490 (M+H); tempo de retenção de LC: 3,74 min (Método D de HPLC Analítico). EXEMPLOS 454 A 461
Seguindo o procedimento análogo para preparação do Exemplo 440, os seguintes exemplos foram preparados por acoplamentos entre 5- amino-1,2,4-tiadiazol ou 2-amino-5-metil-1,3,4-tiadiazol, e os ácidos das Preparações 67 a 70 e 72 a 73.
Exemplo N0 Estrutura Rt (min) * M/z (M+H) 454 O S-N ν1Λ> S^t NN ^s. ^¾. Jk J ι jQJ '" 0 O F 4,18 532 455 o s-N Jlx) ^Y^N N J^. Jk xL^ J OyCI '' O 4,12 526 456 O S-N Jiv) ^H N /¾. Jst Jk ^kv 3 OyJCfr' 0 O F 4,21 544 457 O S-N ^H N o 3,95 542 458 o s-N JÁ) Jii. JL. J JjCrm 0 4,60 487 Exemplo N0 Estrutura Rt (min) * M/z (M+H) 459 JIJC* F 4,60 505 460 ff ^H N OrU N'0 O 4,07 540 461 ff \ Ã Λ -N ->f N n 4,52 501
* Método D de HPLC Analítico. EXEMPLOS 462 A 469
Seguindo o procedimento análogo à preparação do Exemplo 440, os seguintes exemplos foram preparados por acoplamento entre ami- nas comercialmente disponíveis, e o ácido das Preparações 78 a 82.
Exemplo N0 Estrutura Rt (min) * M/z (M+H) 462 ff \ X Ã -N ^H N >— Av /N O 3,78 506 Exemplo N0 Estrutura Rt (min) * M/z (M+H) 463 fl F^ ^ A Λ -N \-/ O 3,77 548 464 ?i F^ \ X Ã -N J^ Jkv J ι ÍQJ 1M ° 0 4,02 528 465 ? F^ \Ã Λ -N OyXJ O 3,89 556 466 ?! F^ \ Ã Λ -N ^H N XirU '''0 0 4,10 576 467 O S'N JIx) ^r^N N J^ JL J JQJ 0 O 4,09 514 468 o s-N vl Λ ^ ^H N ^ YV O F 4,07 560 Exemplo N0 Estrutura Rt (min) * M/z (M+H) 469 í? U .Ln YVv ι YTn ° 'nYt O F 4,00 550
* Método D de HPLC Analítico. EXEMPLO 470
Utilizando o procedimento análogo à preparação do Exemplo 440, o composto título foi preparado por acoplamento entre 2-amino-1,3,4- tiadiazol, e o ácido da Preparação 66. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 8,87 (s, 1 H), 7,49 - 7,60 (m, 2 H), 7,36 - 7,40 (m, 1 H), 7,28 - 7,33 (m, 2 H), 6,99 - 7,12 (m, 3 H), 4,86 (s, 2 H), 4,48 (s, 1 H), 1,26 (s, 3 H), 1,21 (s, 3 H); MS (E+) m/z: 465 (M+H); tempo de retenção de LC: 3,73 min (Método D de HPLC Analítico).
EXEMPLOS 471 A 478
Seguindo o procedimento análogo à Preparação 57, os seguin- tes exemplos foram preparados por acoplamento de Suzuki entre ácidos bo- rônicos (comercialmente disponíveis ou preparados nas Preparações 58, 61 e 64) e intermediários das Preparações 75 a 77.
Exemplo N0 Estrutura Rt (min) * M/z (M+H) 471 o s-N ι ΓΊ N' 0 o 3,97 500 Exemplo N0 Estrutura Rt (min) * M/z (M+H) 472 ? F^ \Ã Λ -N "TH N YT O F 4,00 574 473 ff F^ \ Ã Λ -N ^H N OyJLfJ O Cl 4,07 590 474 \ Ã Λ -N Jiv ^J^ J ι Γι N 0 ^nYT O F 3,98 532 475 ?, F^· \ Ã Λ -N ^H N 0OrO^0 O 3,85 568 476 ? F^ \ X Ã -N N J^ Jlv ^Ls J ι í| ^ N O ^^ Ao-iYj Cl 4,68 535 477 S F^ \Ã Λ -N --Yp N XVr^''0 O F 4,16 594 Exemplo N0 Estrutura Rt (min) * M/z (M+H) 478 O S-N ON yU 0 3,99 556
* Método D de HPLC Analítico. EXEMPLO 479
Etapa 1
Uma solução de hexano de 1,6 M de n-butillítio (2,72 mL, 4,34
mmol), foi adicionada a uma solução de diisopropilamina (440 mg, 4,34 mmol) em THF (6 mL) a -78°C durante 5 minutos. A solução resultante foi aquecida a 0°C durante 30 min e resfriada a -78°C. Uma solução de ciclobu- tanocarboxilato de etila (464 mg, 3,62 mmols) em THF (1 mL), foi adicionada gota a gota. A mistura foi agitada a -78°C durante 30 min. Clorotrimetilsilano (0,597 mL, 4,71 mmols), foi adicionado. A mistura foi aquecida em tempera- tura ambiente durante 1 h, extinguida com NaHCO3 saturado (5 mL), diluída com éter dietílico (200 mL), lavada com água (20 mL), salmoura (20 mL), secada (MgS04) e concentrada, para produzir (ciclobutilide- no(etóxi)metóxi)trimetilsilano que foi empregado na próxima etapa sem outra purificação. Etapa 2
Uma solução de diclorometano de 1,0 M de cloreto de titânio(IV) (0,254 mL, 0,254 mmol), foi adicionada a uma solução do produto da Prepa- ração 83 (80 mg, 0,231 mmol) em diclorometano (10 mL) a 0°C. Depois de min a 0°C, o (ciclobutilideno(etóxi)metóxi)trimetilsilano cru (350 mg, -1,75 mmol), foi adicionado. Depois de 1 h a O0C, a mistura foi extinguida com NaHCO3 saturado (5 mL), diluída com diclorometano (80 mL), lavada com água (10 mL), salmoura (10 mL), secada (MgSO4) e concentrada. A purifica- ção por cromatografia de coluna flash (sílica gel, 50-100% de acetato de etila em hexanos) produziu 1-(2-(4-(dimetilcarbamoil)fenil)-5H-cromeno[2,3- b]piridin-5-il)ciclobutanocarboxilato de etila (80 mg, 76%). MS (ES+) m/z: 457 (M+H). Etapa 3
Propano-2-tiolato de sódio (172 mg, 1,75 mmol), foi adicionado a uma solução do produto da Etapa 2 (80 mg, 0,175 mmol) em DMF (5 mL) em temperatura ambiente. Depois de 15 h a 60°C, a mistura foi resfriada em temperatura ambiente e ajustado o pH em 2-3 com 1 N de HCI aquoso. De- pois da adição de acetato de etila (100 mL), a mistura foi lavada com água (10 mL), salmoura (10 mL), secada (MgSO4) e concentrada. A purificação por HPLC preparativa produziu o ácido 1-(2-(4-(dimetilcarbamoil)fenil)-5H- cromeno[2,3-b]piridin-5-il)ciclobutanocarboxílico desejado (45 mg, 60%). MS (ES+) m/z: 429 (M+H). Etapa 4
A mistura do produto da Etapa 3 (22 mg, 0,051 mmol), 1,3,4- tiadiazol-2-amina (10,4 mg, 0,103 mmol), EDC (19,7 mg, 0,103 mmol), HOBT (15,7 mg, 0,103 mmol) e DIEA (0,036 mL, 0,205 mmol) em acetonitrilo (2 mL), foi aquecida a 70°C durante 15 h. Em seguida a mistura foi resfriada em temperatura ambiente, extinguida com NaHCOs saturado (2 mL), diluída com acetato de etila (60 mL), lavada com água (10 mL), salmoura (10 mL), secada (MgSO4) e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC prepara- tiva, para produzir o composto título (12 mg, 46%). 1H-NMR (400 MHz, CD- Cl3) δ 11,93 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,06 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,85 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,53 (m, 2H), 7,37 (d, J = 7,6 Hz1 1H), 7,28 (m, 3H), 7,07 (m, 1H), 4,69 (s, 1H), 3,14 (s, 3H), 3,01 (s, 3H), 2,45 (m, 4H), 1,67 (m, 1H), 1,31 (m, 1H); MS (ES+) m/z: 512 (M+H); tempo de retenção de HPLC: 1,65 min (Método F de HPLC Analítico). EXEMPLOS 480 E 481 O N-N
LEGENDA DA FIGURA: - EXEMPLO
O composto título do Exemplo 480 (400 mg, 0,783 mmol), foi purificado por SFC quiral (coluna DC-H1 C02/Me0H = 65/35) para fornecer o Exemplo 480 (enantiômero de eluição rápida, 113 mg, 28%) e Exemplo 481 (enantiômero de eluição lenta, 120 mg, 30%). Dados para o Exemplo 480: 1H-NMR (400 MHz, MeOH-Of4) δ 9,10 (s, 1H), 8,12 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,75 (m, 2H), 7,56 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,39 (m, 2H), 7,25 (m, 2H), 4,58 (s, 1H), . 10 3,15 (s, 3H), 3,07 (s, 3H), 2,37 (m, 3H), 2,29 (m, 1H), 1,56 (m, 1H), 1,20 (m, 1H); MS (ES+) m/z: 512 (M+H); tempo de retenção de HPLC: 1,65 min (Mé- todo F de HPLC Analítico). Dados para o Exemplo 481: MS (ES+) m/z: 512 (M+H); tempo de retenção de HPLC 1,65 min (Método F de HPLC Analítico). Ambos enantiômeros foram analisados utilizando HPLC quiral (coluna DC-H Chiralpak: 0,46x25 cm, 5 μηπ; temperatura: 40 0C; taxa de fluxo: 2,0 mL/min; fase móvel: C02/Me0H(65/35); comprimento de onda do detector: 252 nm). Tempos de retenção para os Exemplos 480 e 481 são 13,0 e 18,0 min, res- pectivamente. EXEMPLOS 482 A 485 Os Exemplos 482 a 485 foram preparados em uma seqüência
similar ao Exemplo 479, substituindo propionato de metila e ciclobutanocar- boxilato de etila por ciclobutanocarboxilato de etila. Os Exemplos 484 e 485 foram preparados seguindo uma seqüência similar à Preparação 17, substi- tuindo (ciclopentilideno(metóxi)metóxi)trimetilsilano por metil trimetilsilil dime- tilceteno acetal, Preparação 57 e acoplamento com 2-amino-1,3,4-tiadiazol ou 5-amino-1,2,4-tiadiazol.
Exemplo N0 Estrutura Rt (min) * M/z (M+H) Exemplo N0 Estrutura Rt (min) * M/z (M+H) 482 O N-N JL J^ JLJ ι [MT N 0 3,65* 486 483 ____ O N-N O^U X} H ^^.^L Jv JLJ I (Ti N 0 O 1,89 ** 542 484 o o O N-N AAs» H 3,86* 526 485 q ι fr c o \k*> H 4,04* 526
* Método D de HPLC Analítico. ** Método F de HPLC Analítico. EXEMPLOS 486 E 487
Etapa 1
Seguindo o procedimento similar à Etapa 2 do Exemplo 479, o álcool da Preparação 84 (700 mg, 2,10 mmol), foi reagido com (ciclobutilide- no(etóxi)metóxi)trimetilsilano, para produzir 4-(5-(1-(etoxicarbonil)ciclobutil)- 5H-cromeno[2,3-b]piridin-2-il)benzoato de metila (250 mg, 27%). MS (ES+) m/z: 444 (M+H). Etapa 2
Uma solução aquosa de 1 N de NaOH (5 mL, 5,00 mmol), foi adicionada a uma solução do produto da Etapa 1 (250 mg, 0,564 mmol) em MeOH (10 mL) em temperatura ambiente. Depois de 24 h a 80°C, a mistura foi resfriada em temperatura ambiente e ajustado o pH em 2-3 com 1 N de HCI aquoso. MeOH foi evaporado em vácuo. O precipitado marrom no resí- duo aquoso foi coletado por filtração e secado sob vácuo, para produzir áci- do 4-(5-(1-carboxiciclobutil)-5H-cromeno[2,3-b]piridin-2-il)benzóico (210 mg, 93%). MS (ES+) m/z: 402 (M+H). Etapa 3
Uma mistura do produto da Etapa 2 (50 mg, 0,125 mmol), EDC (71,6 mg, 0,374 mmol), HOBT (57,2 mg, 0,374 mmol) e DIEA (0,131 mL, 0,747 mmol) em acetonitrilo (2 mL), foi agitada em temperatura ambiente durante 10 min e resfriada a 0°C. Uma solução de morfolina (13,1 mg, 0,149 mmol) em acetonitrilo (1 mL), foi adicionado gota a gota. A mistura resultante foi agitada a O0C durante 1 h, extinguida com NH4CI saturado (2 mL). Depois da adição de acetato de etila (60 mL), a mistura foi lavada com água (5 mL), salmoura (5 mL), secada (MgSO4) e concentrada para fornecer 1-(2-(4- (morfolina-4-carbonil)fenil)-5H-cromeno[2,3-b]piridin-5-
il)ciclobutanocarboxilato de 1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-ila (75 mg), que foi empregado na próxima etapa sem outra purificação. MS (ES+) m/z: 588 (M+H). Etapa 4
Seguindo o procedimento similar como a Etapa 4 do Exemplo
479, o produto da Etapa 3 (73,5 mg, 0,125 mmol) foi convertido ao produto desejado (32 mg, 46%). A mistura racêmica foi separada por SFC quiral (co- luna DC-H, C02/Me0H = 65/35) para fornecer o Exemplo 486 (enantiômero de eluição rápida, 10 mg) e Exemplo 487 (enantiômero de eluição lenta, 10 mg). Dados para o Exemplo 486: 1H-NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,99 (s, 1H), 8,02 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,63 (m, 2H), 7,45 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,27 (m, 2H), 7,13 (m, 2H), 4,45 (s, 1H), 3,40-3,80 (m, 8H), 2,25 (m, 3H), 2,15 (m, 1Η), 1,40 (m, 1 Η), 1,15 (m, 1H); MS (ES+) m/z: 554 (M+H); tempo de reten- ção de HPLC: 2,01 min (Método E de HPLC Analítico). Dados para o Exem- plo 487: MS (ES+) m/z: 554 (M+H); tempo de retenção de HPLC: 2,02 min (Método E de HPLC Analítico). Ambos enantiômeros foram analisados utili- zando HPLC quiral (coluna DC-H Chiralpak: 0,46x25 cm, 5 μίτι; temperatura: 40 0C; taxa de fluxo: 3,0 mL/min; fase móvel: C02/Me0H(65/35); comprimen- to de onda do detector: 270 nm). Tempos de retenção para os Exemplos 486 e 487 são 9,2 e 13,4 min, respectivamente. EXEMPLO 488
" 10 °
Seguindo o procedimento similar às Etapas 3 e 4 dos Exemplos 486 e 487, o produto da Etapa 2 dos Exemplos 486 e 487 (50 mg, 0,125 mmol) foi convertido ao composto título (5,8 mg, 7%). MS (ES+) m/z: 526 (M+H); tempo de retenção de HPLC: 2,03 min (Método E de HPLC Analíti- co).
EXEMPLO 489
o
Etapa 1
Seguindo o procedimento similar à Etapa 2 do Exemplo 479, ál- cool da Preparação 83 (160 mg, 0,462 mmol) foi convertido para ácido 2-(2- (4-(dimetilcarbamoil)fenil)-5H-cromeno[2,3-b]piridin-5-il)acético de metila (170 mg, 92%). MS (ES+) m/z: 403 (M+H); tempo de retenção de HPLC: 1,65 min (Método F de HPLC Analítico). Etapa 2
Uma solução de hexano de 1,6 M de n-butillítio (0,38 mL, 0,62 mmol), foi adicionada a uma solução de diisopropilamina (0,089 mL, 0,62 mmol) em THF (5 mL) a -78°C durante 5 min. A solução resultante foi aque- cida a 0°C durante 30 min e resfriada a -78°C. Uma solução do produto da Etapa 1 (100 mg, 0,248 mmol) em THF (1 mL), foi adicionada gota a gota. A mistura foi agitada a -78°C durante 30 min, e a -30°C durante 30 min. For- maldeído (60 mg) foi borbulhado na mistura por uma corrente de N2 a -30°C. A mistura resultante foi agitada a -30°C durante 30 min, extinguida com Me- OH (1 mL) e aquecida em temperatura ambiente. Depois da adição de ace- tato de etila (80 mL), a mistura foi lavada com NaHCO3 saturado (10 mL), água (10 mL), salmoura (10 mL), secada (MgSO4) e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna flash (sílica, 50-100% de acetato de etila em hexanos) para fornecer 2-(2-(4-(dimetilcarbamoil)fenil)-5H- cromeno[2,3-b]piridin-5-il)-3-hidroxipropanoato de metila (80 mg, 74%). MS (ES+) m/z: 433 (M+H). Etapa 3
Cloreto de metanossulfonila (0,072 mL, 0,925 mmol), foi adicio- nado a uma mistura do produto da Etapa 2 (80 mg, 0,185 mmol), TEA (0,258 mL, 1,85 mmol) e DMAP (24,9 mg, 0,203 mmol) em DCM (2 mL) a 0°C. De- pois de 1 h a esta temperatura, a mistura foi concentrada em vácuo. O resí- duo foi suspenso em benzeno (4 mL), tratado com DBU (0,139 mL, 0,925 mmol) e agitado em temperatura ambiente durante 1 h. NaHCO3 saturado (5 mL) e acetato de etila (100 mL), foram adicionados. A mistura foi lavada com água (2x10 mL), salmoura (10 mL), secada (MgSO4) e concentrada. O resí- duo foi purificado por cromatografia de coluna flash (sílica, 50-100% de ace- tato de etila em hexanos) para fornecer 2-(2-(4-(dimetilcarbamoil)fenil)-5H- cromeno[2,3-b]piridin-5-il)acrilato de metila (45 mg, 59%). MS (ES+) m/z: 415 (M+H); tempo de retenção de HPLC: 1,73 min (Método F de HPLC Ana- lítico). Etapa 4
Hidreto de sódio (5,2 mg, 0,13 mmol, 60% em óleo mineral), foi
adicionado a uma solução de iodeto de trimetil sulfoxônio (28,7 mg, 0,13 mmol) em DMSO (1 mL) em temperatura ambiente. Depois de 30 min em temperatura ambiente, a mistura foi adicionada a uma solução do produto da Etapa 3 (45 mg, 0,109 mmol) em DMSO (1 mL). A mistura resultante foi agi- tada em temperatura ambiente durante 10 min e extinguida com NaHCO3 saturado (1 mL). Depois da adição de acetato de etila (80 mL), a mistura foi lavada com água (2x10 mL), salmoura (10 mL), secada (MgSO4) e concen- trada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna flash (sílica, 50- 100% de acetato de etila em hexanos) para fornecer 1-(2-(4- (dimetilcarbamoil)fenil)-5H-cromeno[2,3-b]piridin-5-il)ciclopropanocarboxilato de metila (12 mg, 26%). MS (ES+) m/z: 429 (M+H). Etapa 5
Uma solução aquosa de 1 N de NaOH (0,5 mL, 0,500 mmol), foi adicionada a uma solução do produto da Etapa 4 (11 mg, 0,026 mmol) em MeOH (1 mL) em temperatura ambiente. A mistura foi aquecida a 60°C du- rante 3 h, resfriada em temperatura ambiente e ajustado o pH em 2-3 com 1 N de HCI aquoso. Depois da adição de acetato de etila (60 mL), a mistura foi lavada com salmoura (10 mL), secada (MgSO4) e concentrada, para produzir ácido 1-(2-(4-(dimetilcarbamoil)fenil)-5H-cromeno[2,3-b]piridin-5-
il)ciclopropanocarboxílico como material cru (11 mg), que foi empregado di- retamente à próxima etapa. MS (ES+) m/z: 415 (M+H). Etapa 6
Seguindo o procedimento similar à Etapa 4 do Exemplo 479, o produto da Etapa 5 (11 mg, 0,027 mmol) foi convertido ao composto título (5,0 mg, 40%). 1H-NMR (400 MHz1 MeOH-d4) δ 8,90 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,00 (d,J = 8,4 Hz, 2H), 7,85 (m, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,43 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,24 (m, 2H), 7,10 (m, 2H), 4,65 (s, 1H), 3,02 (s, 3H), 2,94 (s, 3H), 1,13 (m, 4H); MS (ES+) m/z: 498 (M+H); tempo de retenção de HPLC: 2,04 min (Mé- todo E de HPLC Analítico). EXEMPLO 490 ο
Etapa 1
Uma solução de hexano de 1,6 M de n-butillítio (39,8 mL, 63,6 mmol), foi adicionada a uma solução de diisopropilamina (9,45 mL, 66,3 mmol) em THF (100 mL) a -78°C durante 10 min. A solução resultante foi agitada a 0°C durante 30 min e resfriada a -78 °C. Acetonitrilo (3,32 mL, 63,6 mmols) foi adicionado gota a gota. A mistura foi agitada a -78°C durante 30 min, e em seguida adicionada uma solução de 4-cloro-2-fluorobenzoato (5,00 g, 26,5 mmols) em THF (5 mL) a -78°C gota a gota. Depois de agitar durante 1 h a -78°C, a mistura reacional foi extinguida com salmoura (20 mL), aquecida em temperatura ambiente e ajustada em pH1-2 com 1N de HCI aquoso. Depois da adição de acetato de etila (400 mL), a mistura foi lavada com água (40 mL), salmoura (40 mL), secada (MgSO4) e concentra- da para fornecer 3-(4-cloro-2-fluorofenil)-3-oxopropanonitrilo como sólido de castanho (5,10 g, 97%). MS (ES+) m/z: 198 (M+H). Etapa 2
Uma mistura de (E)-3-(dimetilamino)acrilaldeído (3,26 g, 32,9 mmols), o produto da Etapa 1 (5. 00 g, 25,3 mmol) e ácido acético (7,24 mL, 127 mmol) em DMF (40 mL), foi aquecida a 120°C durante 48 h, e resfriada em temperatura ambiente. Acetato de etila (400 mL) foi adicionado, e a mis- tura lavada com NaHCC>3 saturado (40 mL), água (40 mL), salmoura (40 mL), secada (MgSO4) e concentrada. O resíduo foi purificado por cromato- grafia de coluna flash (sílica, 10-40% de acetato de etila em hexanos) para fornecer 8-cloro-5H-cromeno[2,3-b]piridin-5-ona (600 mg, 10%). MS (ES+) m/z: 232 (M+H). Etapa 3
Boroidreto de sódio (490 mg, 13,0 mmols), foi adicionado a uma solução do produto da Etapa 2 (600 mg, 2,59 mmols) em MeOH (16 mL) e diclorometano (4 mL) a 0°C. Depois de 2 h a esta temperatura, a mistura foi extinguida com NaHCO3 saturado (5 mL). Os solventes orgânicos foram e- vaporados em vácuo. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (100 mL), lavado com água (10 mL), salmoura (10 mL), secado (MgSO4) e concentra- do até o 8-cloro-5H-cromeno[2,3-b]piridin-5-ol cru (600 mg) que foi empre- gado diretamente à próxima etapa. MS (ES+) m/z: 234 (M+H). Etapa 4
Seguindo o procedimento similar à Etapa 2 do Exemplo 479, o produto da Etapa 3 (600 mg, 2,59 mmols) foi convertido para 2-(8-cloro-5H- cromeno[2,3-b]piridin-5-il)-2-metilpropanoato de metila (450 mg, 55%). MS (ES+) m/z: 318 (M+H). Etapa 5
Um frasco de 25 mL contendo Pd(dba)2 (25,3 mg, 0,044 mmol) foi estimulado com N2. Dioxano (2 mL) e uma solução de THF de 1,0 M de tricicloexilfosfina (0,106 mL, 0,106 mmol), foi adicionada. A mistura preta resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 30 min. Bis(pinacolato)diboro (123 mg, 0,485 mmol), fosfato de potássio (64,9 mg, 0,661 mmol), e o produto da Etapa 4 (140 mg, 0,441 mmol), foram adiciona- dos sucessivamente. A mistura foi aquecida a 80 0C durante 15 h, e resfria- da em temperatura ambiente. Depois da adição de água (5 mL) e diclorome- tano (80mL), a mistura foi lavada com água (10 mL), salmoura (10 mL), se- cada (MgSO4) e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna flash (sílica, 0-40% de acetato de etila em hexanos) para fornecer 2- metil-2-(8-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5H-cromeno[2,3- b]piridin-5-il)propanoato de metila (65 mg, 36%). MS (ES+) m/z: 410 (M+H). Etapa 6
Uma mistura do produto da Etapa 5 (65 mg, 0,159 mmol), 4- bromo-N,N-dimetilbenzamida (72,4 mg, 0,318 mmol), 2,0 M de fosfato de potássio aquoso (0,397 mL, 0,794 mmol) e Pd(Ph3P)4 (27,5 mg, 0,024 mmol) em DMF (3 mL), foi purgada com N2, aquecida a 100 0C durante 15 h e res- friada em temperatura ambiente. Depois da adição de acetato de etila (80 mL), a mistura foi lavada com água (10 mL), salmoura (10 mL), secada (Mg- SO4) e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna flash (sílica, 30-100% de acetato de etila em hexanos) para fornecer 2-(8-(4- (dimetilcarbamoil)fenil)-5H-cromeno[2,3-b]piridin-5-il)-2-metilpropanoato de metila (50 mg, 73%). MS (ES+) m/z: 431 (M+H).
Etapa 7
Seguindo os procedimentos similares à Etapa 4 a 5 do Exemplo 479, o produto da Etapa 6 (50 mg, 0,116 mmol) foi convertido ao composto título (3,0 mg, 5%). 1H-NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8,90 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,63 (m, 2H), 7,52 (m, 3H), 7,35 (m, 2H), 7,20 (m, 2H), 4,62 (s, 1H), 3,20 (s, 3H), 3,09 (s, 3H), 1,27 (s, 3H), 1,26 (s, 3H); MS (ES+) m/z: 500 (M+H); tempo de retenção de HPLC: 2,01 min (Método E de HPLC Analíti- co).
EXEMPLO 491
o
Etapal
Alilclorodimetilsilano (0,124 ml_, 0,85 mmol) e cloreto de índio (18,8 mg, 0,085 mmol), foram adicionados a uma solução amarela do álcool da Preparação 83 (147 mg, 0,425 mmol) em diclorometano (25 mL). Depois de 15 h em temperatura ambiente, outra porção de alilclorodimetilsilano (0,124 mL, 0,85 mmol), foi adicionada. Depois de 6 h adicionais em rt, a mis- tura foi concentrada e purificada por cromatografia em sílica gel (50% a 100% de acetato de etila em hexanos), para produzir 4-(5-alil-5H- cromeno[2,3-b]piridin-2-il)-N,N-dimetilbenzamida como um líquido amarelo (160 mg, -90% puro). MS (ES+) m/z: 371 (M+H); tempo de retenção de H- PLC: 4,05 min (Método D de HPLC Analítico). Etapa 2
Ozônio foi borbulhado através de uma solução do produto da Etapa 1 (40 mg, 0,108 mmol) em diclorometano (3 mL) e metanol (3 mL) a - 78°C, até que a solução torne-se azul. A solução foi purgada com nitrogênio até que a cor azul desaparecesse. Trifenilfosfina suportada por poliestireno (432 mg, 1 mmol/g), foi adicionada. Depois de 6 h de agitação em tempera- tura ambiente, a mistura foi filtrada através de um tampão de celite, e o tam- pão enxaguado com acetato de etila. O filtrado foi concentrado até N,N- dimetil-4-(5-(2-oxoetil)-5H-cromeno[2,3-b]piridin-2-il)benzamida cru, que foi utilizado sem purificação. MS (ES+) m/z: 405 (M+MeOH+H). Etapa 3
Em uma mistura do aldeído da Etapa 2, diidrogenofosfato de potássio (0,047 ml, 0,810 mmol) e clorito de sódio (0,098 g, 1,080 mmol), foram adicionados t-butanol (4 ml), uma solução de THF de 2 M de 2-metil-2- buteno (2 ml, 4,00 mmols) e água (2 ml). Depois de agitar em rt durante 2 h, o solvente orgânico foi evaporado em vácuo. O resíduo foi apreendido em acetato de etila (50 ml_), lavado com salmoura (2x10 ml_), secado (MgSO4) e concentrado. Cromatografia em sílica gel, utilizando 0 a 20% de metano em diclorometano produziu ácido 2-(2-(4-(dimetilcarbamoil)fenil)-5H- cromeno[2,3-b]piridin-5-il)acético impuro, que foi empregado na próxima eta- pa sem outra purificação. Etapa 4
Em uma solução do ácido impuro da Etapa 3 em acetonitrilo (5
mL), foram adicionados HOBT (24,81 mg, 0,162 mmol), EDC (31,1 mg, 0,162 mmol), 1,3,4-tiadiazol-2-amina (21,84 mg, 0,216 mmol), e Base de Hunig (0,094 ml, 0,540 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambien- te durante 3 h e a 60°C durante 1 h. Os solventes orgânicos foram evapora- dos em vácuo. O resíduo foi diluído com NH4CI saturado (10 mL) e extraído com diclorometano (3x10 mL). Os extratos combinados foram concentrados e purificados por HPLC de fase reversa (coluna de 30x100 mm YMC ODS S5), para produzir o composto título como um sal de TFA (11,6 mg, 18% de rendimento durante três etapas). 1H-NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,93 (s, 1H), 7,98 -7,96 (m, 2H), 7,77 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,45 - 7,41 (m, 2H), 7,26 - 7,18 (m, 2H), 7,12 - 7,10 (m, 1H), 7,04 - 7,00 (m, 1H), 4,66 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 3,02 (s, 3H), 2,93 (s, 3H), 2,88-2,85 (m, 2H); MS (ES+) m/z: 472 (M+H); tempo de retenção de HPLC: 3,58 min (Método D HPLC Analítico). EXEMPLO 492
O S-^N
Etapa 1
Uma solução de hexano de 2,5 M de BuLi (16,46 mL, 41,1 mmols), foi adicionada gota a gota a uma solução de diisopropilamina (6,11 mL, 42,9 mmols) em THF (150 mL) a -78°C. A mistura foi agitada a 0°C du- rante 15 min e resfriada a -78°C. Acetona (3,02 mL, 41,1 mmols), foi adicio- nada gota a gota. Depois de 2 h a -78°C, cloreto de 2-clorobenzoíla (3,00 g, 17,14 mmols) em THF (10 mL), foi adicionado gota a gota. O frasco foi en- xaguado com THF (2 mL) e adicionado. Depois de 1 h a -78°C, a mistura foi extinguida com salmoura (200 mL) e acidificada em pH ~1 com 1 N de HCI. Os solventes orgânicos foram evaporados em vácuo. O resíduo aquoso foi extraído com EtOAc (3x100 mL). Os extratos combinados foram secados (MgSO4) e concentrados, para produzir 1-(2-clorofenil)butano-1,3-diona cru como um líquido amarelo. O material cru foi empregado na próxima etapa sem purificação. MS (ES+) m/z: 197 (M+H). Etapa 2
Uma mistura de 1-(2-clorofenil)butano-1,3-diona cru da etapa
anterior e 1,1-dimetóxi-N,N-dimetilmetanamina (2,042 g, 17,14 mmols) em tolueno (20 mL), aquecida em refluxo durante 2 h e concentrada. Cromato- grafia em sílica gel, utilizando 70 a 100% de acetato de etila em gradiente de hexanos, produziu 1-(2-clorofenil)-2-((dimetilamino)metileno)butano-1,3- diona como um óleo vermelho, viscoso (2,20 g, 51% de rendimento durante 2 etapas). MS (ES+) m/z: 252 (M+H); tempo de retenção de HPLC: 2,51 min (Método D de HPLC Analítico). Etapa 3 Uma solução de hexano de 1,0 M de LiHMDS (19,86 mL, 19,86 mmols), foi adicionada gota a gota a uma solução de 1-(2-clorofenil)-2- ((dimetilamino)metileno)butano-1,3-diona (2,00 g, 7,95 mmols) e 4- (clorocarbonil)benzoato de metila (1,894 g, 9,53 mmols) em THF (100 mL) a -78°C. Depois de 1 h a -78°C, o banho frio foi removido e ácido acético (5 mL) e acetato de amônia (1,225 g, 15,89 mmols), foram adicionados. A mis- tura foi aquecida a 70°C durante 1 h, em refluxo durante 1,5 h, concentrada até a secura em vácuo e apreendida em N,N-dimetliacetamida (50 mL). De- pois da adição de ácido acético (5 mL), a mistura foi aquecida a 140°C du- rante 24 h, resfriada em temperatura ambiente, diluída com MeOH (100 mL) e água (10 mL), resfriada a O0C durante 30 min e filtrada. O sólido foi lavado com MeOH três vezes, para produzir uma mistura 7:3 de 4-(10-oxo-1 OH- cromeno[3,2-c]piridin-3-il)benzoato de metila e ácido 4-(10-oxo-1 OH- cromeno[3,2-c]piridin-3-il)benzóico. Etapa 4
Uma mistura dos produtos da Etapa 3, solução de 1 N de NaOH (50 mL, 50,0 mmol), MeOH (50 mL) e THF (50 mL), foi aquecida em refluxo. Depois de 1 h, MeOH adicional (50 mL) e DMF (10 mL), foram adicionados para ajudar dissolver o material de partida. Depois de um total de 6 h em refluxo, a mistura foi resfriada em temperatura ambiente e acidificada em pH~3 com 1 N de HCI. O precipitado foi coletado por filtração e lavado com água três vezes, para produzir ácido 4-(10-oxo-10H-cromeno[3,2-c]piridin-3- il)benzóico como um sólido castanho (906 mg, 36% durante 2 etapas). MS (ES+) m/z: 318 (M+H). Etapa 5
HOBt (145 mg, 0,945 mmol), EDC (181 mg, 0,945 mmol), e base de Hunig (0,550 mL, 3,15 mmols), foram adicionados a uma suspensão de ácido 4-(10-oxo-10H-cromeno[3,2-c]piridin-3-il)benzóico (200 mg, 0,630 mmol) em DMF (15 mL) e CH2CI2 (10 mL) em temperatura ambiente. Depois de 5 min, morfolina (0,110 mL, 1,261 mmol) foi adicionada. Depois de 13 h em rt, a mistura foi extinguida com NH4CI saturado (50 mL) e extraída com CH2CI2 (3x50 mL). Os extratos combinados foram secados (MgSO4) e con- centrados, para produzir 3-(4-(morfolina-4-carbonil)fenil)-10H-cromeno[3,2- c]piridin-10-ona cru, que foi empregado na próxima reação sem purificação. MS (ES+) m/z: 387 (M+H). Etapa 6
NaBH4 (0,238 g, 6,30 mmols), foi adicionado a uma suspensão
do 3-(4-(morfolina-4-carbonil)fenil)-10H-cromeno[3,2-c]piridin-10-ona cru da Etapa 5 em MeOH (50 ml_) e CH2CI2 (20 mL) a 0°C. Depois de 1 h a 0°C, a mistura permaneceu uma suspensão, e HPLC e LCMS não indicaram que o produto foi formado. O banho frio foi removido. MeOH adicional (50 mL), CH2CI2 (30 mL) e NaBH4 (0,5 g), foram adicionados. Depois de 2,5 h, outra batelada de NaBH4 (0,5 g), foi adicionada. Depois de 30 min, a mistura foi extinguida com NH4CI saturado (100 mL). O solvente orgânico foi evaporado em vácuo. O resíduo aquoso foi extraído com CH2CI2 (3x100 mL). Os extra- tos combinados foram secados (MgSO4) e concentrados, para produzir (4- (10-hidróxi-10H-cromeno[3,2-c]piridin-3-il)fenil)(morfolino)metanona cru, que foi empregado na próxima reação sem purificação. Etapa 7
Em uma solução do (4-(10-hidróxi-10H-cromeno[3,2-c]piridin-3- il)fenil)(morfolino)metanona cru da Etapa 6 em CH2CI2 (50 mL) a 0°C, foi a- dicionada uma solução de CH2CI2 de 1 M de cloreto de titânio(IV) (1,890 mL, 1,89 mmol). A suspensão castanha resultante foi agitada a 0°C durante 5 min. Metil trimetilsilil dimetilceteno acetal (0,512 mL, 2,52 mmols), foi adicio- nado. A mistura foi agitada a O0C durante 1 h, extinguida com NaHCOa satu- rado (50 mL) e filtrada através de uma almofada de celite, para remover o sal de titânio insolúvel. A almofada de filtragem foi enxaguada com CH2CI2. As duas fases do filtrado foram separadas. A fase aquosa foi extraída com CH2CI2 (2x50 mL). A fase de CH2CI2 combinada (72170-085-01) foi secada (MgSO4) e concentrada. Cromatografia em sílica gel, utilizando 60-100% de acetato de etila em gradiente de hexanos, produziu 2-metil-2-(3-(4- (morfolina-4-carbonil)fenil)-10H-cromeno[3,2-c]piridin-10-il)propanoato de metila como um sólido branco (179,2 mg, 60% de rendimento durante 3 eta- pas). Etapa 8
2-Propanotiolato de sódio (58,5 mg, 0,596 mmol), foi adicionado a uma solução de 2-metil-2-(3-(4-(morfolina-4-carbonil)fenil)-10H- cromeno[3,2-c]piridin-10-il)propanoato de metila (140,9 mg, 0,298 mmol) em DMF (5 ml_), e a mistura foi aquecida a 50°C. Depois de 1 h a 50°C, 2- propanotiolato de sódio adicional (58,5 mg), foi adicionado. A mistura foi agi- tada a 50°C durante a noite. Outra porção de 2-propanotiolato de sódio (200 mg), foi adicionado. Depois de outra hora a 50°C, a mistura foi extinguida com NH4CI saturado (20 mL) e extraída com EtOAc (4x20 mL). Os extratos combinados foram lavados com salmoura (5 mL), secados (MgSO4) e con- centrados, para produzir ácido 2-metil-2-(3-(4-(morfolina-4-carbonil)fenil)- 10H-cromeno[3,2-c]piridin-10-il)propanóico como um sólido (145,5 mg). MS (ES+) m/z: 459 (M+H); tempo de retenção de HPLC: 3,51 min (Método D de HPLC Analítico). Etapa 9
Base de Hunig (0,072 mL, 0,410 mmol), foi adicionada a uma mistura de ácido 2-metil-2-(3-(4-(morfolina-4-carbonil)fenil)-10H- cromeno[3,2-c]piridin-10-il)propanóico (31,3 mg, 0,068 mmol), HOBT (20,91 mg, 0,137 mmol), EDC (26,2 mg, 0,137 mmol) e 1,3,4-tiadiazol-2-amina (20,71 mg, 0,205 mmol) em DMF (2 mL). A mistura foi agitada em tempera- tura ambiente durante 5 min, a 60°C durante 1 h, a 80°C durante 4 h e con- centrada. A purificação por HPLC de fase reversa preparativa (utilizando cromatografias líquidas Shimadzu 10A e coluna de 30 χ 250 mm Waters Sunfire S10) produziu o Exemplo XX como um sólido branco (25,5 mg, 57% de rendimento), assumido como sal de TFA. 1H NMR (400 MHz, CD30D) δ ppm 9,13 (s, 1 H), 8,63 (s, 1 H), 8,07 (s, 1 H), 8,05 (d, J = 8,26 Hz, 2 H), 7,70 (d, J = 8,22 Hz, 2 H), 7,45-7,49 (m, 1 H), 7,36-7,38 (m, 2 H), 7,28-7,30 (m, 1 H), 4,83 (s, 1 H), 3,81 (br s, 4 H), 3,68 (br s, 2 H), 3,50 (br s, 2 H), 1,27 (s, 3 H), 1,25 (s, 3H); MS (E+) m/z: 542 (M+H); tempo de retenção de LC: 3,52 min (Método D de HPLC Analítico). EXEMPLO 493 Seguindo o procedimento análogo à Etapa 9 do Exemplo 492, o composto título foi preparado a partir de ácido 2-metil-2-(3-(4-(morfolina-4- carbonil)fenil)-10H-cromeno[3,2-c]piridin-10-il)propanóico e 5-metil 1,3,4- tiadiazol-2-amina. MS (E+) m/z: 556 (M+H); tempo de retenção de LC: 3,68 min (Método D de HPLC Analítico). DADOS DE ATIVIDADE BIOLÓGICA
A atividade de AP-1 dos Exemplos 1 a 491 é determinada onde a EC5O de AP-1 é menos do que 1 uM. Os valores de inibição máxima de AP-1 acompanhantes são da mesma forma determinados. Onde a EC50 de AP-1 é maior do que 1 uM e/ou a inibição máxima é menos do que 20%, a afinidade de ligação (Ki) do receptor de glicocorticóide (GR) é determinada.
Os dados apresentados abaixo foram obtidos utilizando os en-
saios referidos na Tabela e descritos aqui na seção supra EN SAIO. Exemplo N0 GR (Ki, nM) (Ensaio de Ligação de GR(I)3) GR (Ki, nM) (Ensaio de Ligação de GR(ll)b) EC50 de AP-1, nM, (Ensaio de Trans- repressão Celular) % de inib. Max de AP-1 (Ensaio de Trans- repressão Ce- lular) 1 156,90 69,29 2 42,73 3 47,84 4 56,46 58,20 65,97 6 460,60 67,91 7 302,70 64,91 8 546,20 69,02 EC50 de AP-1, % de inib. Max GR (Ki, nM) GR (Ki, nM) nM, de AP-1 (Ensaio de (Ensaio de (Ensaio de (Ensaio de Exemplo N0 Ligação de Ligação de Trans- Trans- GR (l)a) GR(Ilf) repressão Celular) repressão Ce- lular) 9 154,20 16,80 86,50 11 881,90 68,50 12 460,60 67,91 13 566,50 60,26 14 5455,00 501,30 65,89 16 303,40 59,92 17 334,90 67,95 18 541,90 37,62 19 52,68 473,30 46,87 21 60,79 22 1637,00 23 445,20 24 15,72 78,77 41,10 26 26,90 27 14,96 28 43,67 29 139,00 66,36 337,80 67,25 31 178,70 69,38 32 301,50 67,61 33 31,76 55,20 EC50 de AP-1, % de inib. Max GR (Ki, nM) GR (Ki, nM) nM, de AP-1 (Ensaio de (Ensaio de (Ensaio de (Ensaio de Exemplo N0 Ligação de Ligação de Trans- Trans- GR(I)3) GR(ll)b) repressão Celular) repressão Ce- lular) 34 3,52 71,85 80,64 72,28 36 1040,00 37 1,40 38 70,38 39 39,70 40 461,00 47,76 41 5,82 73,76 42 3,70 73,41 43 13,41 71,92 44 69,30 45 102,40 71,48 46 90,23 67,62 47 534,10 66,66 48 60,90 49 40,29 68,76 50 165,20 74,75 51 6,87 77,91 52 212,90 70,81 53 78,51 72,00 54 13,11 71,39 55 21,47 75,53 56 233,30 57 11,54 74,78 58 3,71 70,02 EC50 de AP-1, % de inib. Max GR (Ki, nM) GR (Ki, nM) nM, de AP-1 (Ensaio de (Ensaio de (Ensaio de (Ensaio de Exemplo N0 Ligação de Ligação de Trans- Trans- GR(I)3) GR(Ilf) repressão repressão Ce- Celular) lular) 59 11,76 58,39 60 35,70 61 909,00 62 58,00 63 75,82 64 19,86 79,28 65 345,40 32,22 66 665,20 67 107,00 68 820,20 69 515,40 70 761,70 71 517,20 72 >1154 73 735,40 60,62 74 318,60 71,16 75 29,00 76 76,40 77 91,63 73,89 78 163,80 65,08 79 9,42 62,34 80 56,09 81 242,90 82 125,80 72,61 83 15,03 69,64 Exemplo N0 GR (Ki, nM) (Ensaio de Ligação de GR(I)3) GR (Ki, nM) (Ensaio de Ligação de GR (ll)b) EC50 de AP-1, nM, (Ensaio de Trans- repressão Celular) % de inib. Max de AP-1 (Ensaio de Trans- repressão Ce- lular) 84 103,70 85 88,40 86 32,90 87 91,11 45,95 88 127,70 49,23 89 18,08 68,32 90 6,43 59,47 91 2554,00 92 1200,00 93 1266,00 94 403,50 95 574,10 52,19 96 22,10 97 296,00 98 88,70 99 18,30 100 256,10 71,73 101 19,76 102 57,97 45,01 103 6,06 104 4,50 105 12,19 30,54 106 24,12 48,41 107 833,30 22,82 108 13,60 EC50 de AP-1, % de inib. Max GR (Ki, nM) GR (Ki, nM) nM, de AP-1 (Ensaio de (Ensaio de (Ensaio de (Ensaio de Exemplo N0 Ligação de Ligação de Trans- Trans- GR(I)3) GR(Ilf) repressão Celular) repressão Ce- lular) 109 182,50 60,22 110 183,40 35,68 111 14,60 40,67 112 9,30 113 62,63 114 49,90 115 3,90 31,34 116 346,10 117 123,10 118 76,60 119 83,02 45,30 120 29,63 40,32 121 59,45 44,82 122 79,97 123 17,82 124 65,14 125 94,33 33,24 126 49,73 30,84 127 29,70 128 92,02 66,34 129 307,30 39,52 130 111,00 31,48 131 970,00 45,65 132 95,98 50,08 133 584,90 61,32 EC50 de AP-1, % de inib. Max GR (Ki, nM) GR (Ki, nM) nM, de AP-1 (Ensaio de (Ensaio de (Ensaio de (Ensaio de Exemplo N0 Ligação de Ligação de Trans- Trans- GR (I)3) GR (ll)b) repressão Celular) repressão Ce- lular) 134 444,10 135 537,30 136 141,40 137 221,50 138 11,40 139 95,54 26,80 140 93,65 64,12 141 92,10 44,23 142 156,20 143 744,40 144 5455,00 145 1162,00 146 37,00 147 4026,00 148 11,10 149 11,00 150 26,90 151 7,58 152 10,90 153 982,50 73,55 154 236,10 46,25 155 31,80 156 80,90 157 186,40 158 200,00 62,52 EC50 de AP-1, % de inib. Max GR (Ki, nM) GR (Ki, nM) nM, de AP-1 (Ensaio de (Ensaio de (Ensaio de (Ensaio de Exemplo N0 Ligação de Ligação de Trans- Trans- GR(I)3) GR(ll)b) repressão repressão Ce- Celular) lular) 159 478,80 30,33 160 5455,00 161 36,60 162 255,50 163 16,78 49,60 163a 4,9 64,40 164a 8,5 57,97 165a 9,8 53,39 166a 14,5 56,11 164 5,58 57,26 165 25,63 56,92 166 43,40 54,18 167 36,57 57,94 168 485,60 169 92,74 48,82 182,30 44,12 170 171 7,15 10,20 172 13,21 59,04 173 82,49 44,82 174 10,16 175 51,98 49,40 176 118,50 43,54 177 >1154 459,70 EC50 de AP-1, % de inib. Max GR (Ki, nM) GR (Ki, nM) nM, de AP-1 (Ensaio de (Ensaio de (Ensaio de (Ensaio de Exemplo N0 Ligação de Ligação de Trans- Trans- GR(I)3) GR(ll)b) repressão Celular) repressão Ce- lular) 178 10,58 4,70 179 64,62 37,90 180 22,82 14,60 181 >1154 182,70 182 108,60 33,12 183 44,43 20,40 184 6606,00 263,10 185 >1154 697,40 186 386,10 84,60 187 33,10 34,40 188 28,88 8,10 189 19,63 11,70 190 11,53 5,70 191 22,64 37,51 192 12,33 13,10 193 11,14 8,50 194 4,63 7,10 195 735,70 505,30 196 6,26 15,90 197 9,27 23,30 198 22,17 34,38 199 27,60 48,94 200 133,80 53,76 201 36,34 65,46 202 218,60 38,37 EC50 de AP-1, % de inib. Max GR (Ki, nM) GR (Ki, nM) nM, de AP-1 (Ensaio de (Ensaio de (Ensaio de (Ensaio de Exemplo N0 Ligação de Ligação de Trans- Trans- GR(I)3) GR (ll)b) repressão Celular) repressão Ce- lular) 203 4,61 13,10 204 42,75 44,75 205 8,50 57,72 206 21,31 54,73 207 32,61 37,96 208 12,25 54,08 209 14,30 50,21 210 77,73 39,38 211 41,28 49,63 212 19,59 63,05 213 7,95 214 1,37 215 2,50 216 4,14 217 41,03 45,81 218 1,24 219 180,30 35,87 220 105,20 52,23 221 28,92 62,97 222 100,20 61,88 223 838,90 27,87 224 8,06 225 919,70 45,65 226 18,14 49,05 227 37,94 42,50 EC50 de AP-1, % de inib. Max GR (Ki, nM) GR (Ki, nM) nM, de AP-1 (Ensaio de (Ensaio de (Ensaio de (Ensaio de Exemplo N0 Ligação de Ligação de Trans- Trans- GR (l)a) GR(ll)b) repressão repressão Ce- Celular) lular) 228 51,53 28,32 229 42,01 39,34 230 550,10 52,33 231 733,40 38,36 232 4,57 233 11,29 234 405,40 27,08 235 4,85 236 9,44 237 6,04 238 601,00 62,32 239 12,43 44,85 240 51,87 61,72 241 25,28 46,83 412,30 242 243 >1154 244 >1154 245 1,01 246 325,40 81,76 247 4,74 52,38 248 21,45 55,87 249 11,20 42,38 250 17,84 48,42 EC50 de AP-1, % de inib. Max GR (Ki1 nM) GR (Ki1 nM) nM, de AP-1 (Ensaio de (Ensaio de (Ensaio de (Ensaio de Exemplo N0 Ligação de Ligação de Trans- Trans- GR(I)3) GR (ll)b) repressão Celular) repressão Ce- lular) 251 17,45 54,92 252 34,61 60,94 253 6,28 254 23,62 41,80 255 16,11 256 180,30 257 12,44 63,96 258 533,50 40,99 259 72,21 23,33 260 23,14 67,28 261 4,74 52,38 262 18,19 263 15,42 58,05 264 115,20 33,74 265 126,20 266 11,20 42,38 267 568,70 40,78 268 9,45 269 14,75 270 20,94 27,98 271 218,00 272 12,58 273 19,91 20,96 274 234,10 62,19 275 2,60 26,02 EC50 de AP-1, % de inib. Max GR (Ki, nM) GR (Ki, nM) nM, de AP-1 (Ensaio de (Ensaio de (Ensaio de (Ensaio de Exemplo N0 Ligação de Ligação de Trans- Trans- GR(I)3) GR(ll)b) repressão Celular) repressão Ce- lular) 276 4,05 27,21 277 81,32 24,52 278 30,53 279 20,84 280 10,75 33,52 281 33,50 282 13,41 283 9,21 24,64 284 17,37 285 5,84 45,31 286 12,15 49,83 287 16,82 288 13,80 35,54 289 19,98 24,29 290 20,36 28,80 291 43,96 26,99 292 10,84 293 10,43 25,39 294 29,30 59,35 295 38,73 24,36 296 19,13 297 >1154 298 241,90 25,36 299 13,28 300 14,83 61,77 EC50 de AP-1, % de inib. Max GR (Ki, nM) GR (Ki, nM) nM, de AP-1 (Ensaio de (Ensaio de (Ensaio de (Ensaio de Exemplo N0 Ligação de Ligação de Trans- Trans- GR(I)3) GR(ll)b) repressão Celular) repressão Ce- lular) 301 20,25 28,57 302 126,30 303 278,00 28,59 304 149,00 305 24,71 38,32 306 9,85 43,48 307 67,51 37,14 308 313,00 309 41,50 34,95 310 785,90 52,93 311 25,77 312 266,70 73,06 313 4,65 314 18,01 69,78 315 749,90 40,86 316 60,90 35,90 317 23,69 318 63,08 27,55 319 110,30 320 13,11 321 30,56 322 18,89 323 3,69 324 431,10 54,88 325 90,21 56,09 EC50 de AP-1, % de inib. Max GR (Kj1 nM) GR (Ki, nM) nM, de AP-1 (Ensaio de (Ensaio de (Ensaio de (Ensaio de Exemplo N0 Ligação de Ligação de Trans- Trans- GR (l)a) GR(ll)b) repressão Celular) repressão Ce- lular) 326 10,49 327 8,93 59,45 328 18,63 66,06 329 582,70 40,81 330 21,94 60,62 331 33,71 36,28 332 9,56 333 24,69 52,71 334 3,36 36,22 335 37,94 55,97 336 20,40 55,80 337 102,80 51,49 338 311,80 339 184,70 38,40 340 54,77 67,61 341 14,82 50,27 342 51,68 41,54 343 18,44 29,68 344 39,64 44,55 345 124,30 54,25 346 3,04 347 5,63 348 300,30 34,37 349 5,88 31,72 350 519,90 45,06 EC50 de AP-1, % de inib. Max GR (Ki, nM) GR (Ki, nM) nM, de AP-1 (Ensaio de (Ensaio de (Ensaio de (Ensaio de Exemplo N0 Ligação de Ligação de Trans- Trans- GR (l)a) GR (ll)b) repressão Celular) repressão Ce- lular) 351 146,70 352 42,06 353 13,03 354 20,10 28,93 355 19,56 356 581,90 357 31,36 29,62 358 40,50 359 30,08 360 154,10 361 14,62 362 804,70 363 247,10 47,74 364 244,20 58,90 365 18,25 366 200,00 367 692,30 368 38,59 46,80 369 33,04 55,45 370 34,22 57,60 371 22,27 48,73 372 28,28 52,42 373 32,80 45,61 374 30,91 50,87 375 82,80 51,24 Exemplo N0 GR (Ki, nM) (Ensaio de Ligação de GR(I)3) GR (Ki, nM) (Ensaio de Ligação de GR (ll)b) EC50 de AP-1, nM, (Ensaio de Trans- repressão Celular) % de inib. Max de AP-1 (Ensaio de Trans- repressão Ce- lular) 376 34,42 45,09 377 32,72 49,10 378 72,62 48,18 379 73,97 51,21 380 100,60 53,58 381 45,25 52,00 382 205,80 47,22 383 46,32 41,78 384 61,85 42,30 385 96,47 28,99 386 89,04 34,32 387 82,02 52,49 388 34,22 57,60 389 50,54 55,20 390 42,77 56,63 391 52,02 44,08 392 49,73 44,82 393 53,37 43,80 394 4,00 395 1,19 396 10,62 397 40,89 398 479,60 50,00 399 332,90 69,30 400 37,32 EC50 de AP-1, % de inib. Max GR (Ki, nM) GR (Ki, nM) nM, de AP-1 (Ensaio de (Ensaio de (Ensaio de (Ensaio de Exemplo N0 Ligação de Ligação de Trans- Trans- GR(I)3) GR (ll)b) repressão Celular) repressão Ce- lular) 401 778,30 35,10 402 698,60 403 61,21 404 22,49 70,62 405 423,70 406 176,30 407 958,20 408 363,90 24,10 409 78,16 410 53,32 48,15 411 161,10 58,47 412 22,27 413 37,74 414 589,00 415 64,10 416 94,46 417 67,32 54,11 418 82,09 29,07 419 71,86 46,63 420 41,94 42,14 421 49,78 42,56 422 84,14 41,58 422a 51,50 50,45 422b 46,72 63,52 423 81,98 30,36 EC50 de AP-1, % de inib. Max GR (Ki, nM) GR (Ki, nM) nM, de AP-1 (Ensaio de (Ensaio de (Ensaio de (Ensaio de Exemplo N0 Ligação de Ligação de Trans- Trans- GR(I)3) GR(ll)b) repressão repressão Ce- Celular) lular) 424 150,30 59,58 425 84,43 49,89 426 117,10 31,80 427 187,80 25,13 428 30,29 26,89 429 67,27 41,78 430 34,69 47,22 431 69,04 41,78 432 52,66 40,25 433 40,97 46,21 434 197,10 38,45 435 291,80 27,88 436 95,67 44,01 437 11,06 438 53,10 439 65,80 440 20,97 441 63,91 52,35 442 126,60 50,14 443 134,40 51,70 444 44,20 57,54 445 38,48 45,74 446 412,60 27,69 447 95,37 53,02 448 178,40 56,59 EC50 de AP-1, % de inib. Max GR (Ki1 nM) GR (Ki, nM) nM, de AP-1 (Ensaio de (Ensaio de (Ensaio de (Ensaio de Exemplo N0 Ligação de Ligação de Trans- Trans- GR(I)3) GR (ll)b) repressão Celular) repressão Ce- lular) 449 126,40 48,87 450 59,16 26,30 451 5,57 452 11,11 53,38 453 17,60 454 25,34 49,46 455 24,61 58,63 456 41,48 45,84 457 16,56 51,89 458 53,25 35,19 459 101,70 35,43 460 30,33 56,91 461 53,38 50,80 462 3,78 463 45,30 26,23 464 18,20 54,01 465 16,55 61,53 466 28,25 56,07 467 14,97 57,51 468 35,39 53,30 469 49,82 470 24,60 43,03 471 63,91 52,35 472 26,92 47,04 473 40,19 52,52 EC50 de AP-1, % de inib. Max GR (Ki, nM) GR (Ki, nM) nM, de AP-1 (Ensaio de (Ensaio de (Ensaio de (Ensaio de Exemplo N0 Ligação de Ligação de Trans- Trans- GR(I)3) GR(ll)b) repressão Celular) repressão Ce- lular) 474 85,40 37,88 475 18,31 476 16,37 477 39,75 44,78 478 16,02 41,78 479 47,00 44,36 480 27,01 43,97 481 579,30 33,76 482 44,97 483 426,20 484 19,32 29,79 485 42,36 38,86 486 15,78 50,34 487 >1154 488 42,92 34,48 489 143,80 490 14,82 491 >1154 492 182,00 28,40 493 108,90
Claims (27)
1. Composto de acordo com a fórmula (I), <formula>formula see original document page 290</formula> um enantiômero, diastereômero, tautômero, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que: Zé selecionado a partir de heterociclo, heteroarila e ciano; A é selecionado a partir de um anel carbocíclico de 5 a 8 mem- bros e um anel heterocíclico de 5 a 8 membros; o anel B é selecionado a partir de uma cicloalquila, cicloalqueni- Ia1 arila, anel de heterociclo e anel de heteroarila, em que o anel B é fundido ao anel Aeo anel B é opcionalmente substituído por um a quatro grupos que são os mesmos ou diferentes e, são independentemente selecionados a partir de R5, R6> R7 e R8; J1, J2 e J3 são os mesmos ou diferentes, e a cada ocorrência são Q é independentemente a cada ocorrência selecionado a partir de uma ligação, O, S, S(O) e S(O)2; Ai e A2 são os mesmos ou diferentes, e a cada ocorrência são independentemente selecionados a partir de uma ligação, Ci-3alquileno, C1-3 alquileno substituído, C2.4alquenileno e C2.4alquenileno substituído, contanto que Ai e A2 sejam selecionados de forma que o anel A seja um anel carbo- cíclico de 5 a 8 membros ou um anel heterocíclico de 5 a 8 membros; Ri, R2, R3, R4, R5, R6, R7 e R8 são os mesmos ou diferentes e em cada ocorrência são independentemente selecionados a partir de (i) hidro- gênio, halogênio, alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substituída, alcóxi, substituída alcóxi, nitro, ciano, OR12, <formula>formula see original document page 291</formula> -NR12C(=0)R13i -NR12C(O)OR13, -NR12C(S)OR13, S(O)pR16, NR12SO2R16, dialquilaminoalcóxi, alcoxialquiloxialquilóxi, SO2NR12R13, cicloalquila, cicloal- quenila, cicloalquinila, heterociclo, arila e heteroarila; e/ou (ii) onde possível, cada um dentre R1-Rs é empregado junto com qualquer um dentre R1-R8 localizado em um átomo adjacente para formar um anel fundido; e/ou (iii) onde possível qualquer um dentre R1-R3 é empregando junto com qualquer um dentre R1-R3 localizado no mesmo átomo para formar um grupo oxo, al- quenila, alquenila substituída, cicloalquila, cicloalquenila ou heterociclo; Rg e R1O são os mesmos ou diferentes, e a cada ocorrência são independentemente selecionados a partir de (i) hidrogênio, halogênio, alqui- la, alquila substituído, alquenila, alquenila substituído, alquinila, alquinila substituído, nitro, ciano, OR14, NR14R15, C(=0)R14, CO2R14, C(=0)NR14R15, - 0-C(=0)R14, NR14C(=0)R15, NR14C(=0)0R15, NR14C(=S)OR15, S(O)pR17, NR14SO2R17, SO2NR14R15, cicloalquila, cicloalquenila, heterociclo, arila e he- teroarila; ou (ii) juntos com o átomo ao qual eles são ligados, Rg e R1O são empregados juntos para formar um grupo carbonila, alquenila, alquenila substituída, cicloalquila, cicloalquenila ou heterociclo; R11 é selecionado a partir de hidrogênio, alquila, alquila substitu- ída, C(=0)alquila, C02(alquil), S02alquila, alcóxi, amino, amino substituído, arila, heteroarila, heterociclo e cicloalquila; R12, R13, Ri4 e R15, são os mesmos ou diferentes, e a cada ocor- rência são independentemente selecionados a partir de (i) hidrogênio, alqui- Ia, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substituída, cicloalquila, cicloalquenila, arila, heteroarila e heterociclo; ou (ii) onde possível R12 é empregado junto com Ri3, e/ou onde possível, R14 é empregado junto com R15 para formar uma heteroarila ou anel heterociclo; R16 e R17, são os mesmos ou diferentes, e a cada ocorrência são independentemente selecionados a partir de alquila, alquila substituída, al- quenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substituída, cicloalquila, ci- cloalquenila, arila, heteroarila e heterociclo; Rd é H1 alquila ou arila; e ρ é 0, 1 ou 2, contanto que (1) onde a porção tricíclica na composto de fórmula I for <formula>formula see original document page 292</formula> onde Q for O e Ri a R8 forem cada qual H, então, (a) Z seja diferente de <formula>formula see original document page 292</formula> onde A4 e A5 são os mesmos ou diferentes, e são independentemente H ou C1-C2alquil-; ou (b) Z seja diferente de <formula>formula see original document page 292</formula> LEGENDA DA FIGURA: -alquila (2) onde a porção tricíclica for <formula>formula see original document page 292</formula> onde Ri a R8 foram cada qual H, então (a) Z seja diferente de <formula>formula see original document page 293</formula> (b) onde Z for <formula>formula see original document page 293</formula> então R11 seja diferente de um CrC2-alquileno substituído; (3) onde a porção tricíclica for <formula>formula see original document page 293</formula> onde Q for S ou SO2 e R1 a R8 forem cada qual H, então Z seja diferente de <formula>formula see original document page 293</formula> (4) onde a porção tricíclica for <formula>formula see original document page 293</formula> onde R1 a R8 forem cada qual H, então Z seja diferente de <formula>formula see original document page 293</formula> onde A6, A7 e A8 forem independentemente N ou CH, A9 for -(CH2)cI-A11 onde d for O a 4; A11 for OH1 CO2H1 5-tetrazolila, -COO(CrC4alquil)na ou CN-; na for O a 4; e A10 for C4-C7 alquila de cadeia linear; (5) onde a porção tricíclica for <formula>formula see original document page 294</formula> onde A12 for O ou S; e <formula>formula see original document page 294</formula> A13 for O ou um NH, <formula>formula see original document page 294</formula>10 em que os últimos 3 grupos são unidos ao anel aromático através do átomo de N; A14 for H1 alquila, C3-C7 cicloalquila, fenila, naftila, antranila ou fluorenila opcionalmente substituída ou um quinolin-2-ilmetóxi ou piridin-ilmetóxi; ou Z seja diferente de <formula>formula see original document page 294</formula> Z seja diferente de <formula>formula see original document page 294</formula> onde R10 for um sistema de anel azacíclico não aromático ou azabicíclico não aromático; (6) onde a porção tricíclica for <formula>formula see original document page 294</formula> Q for -O-, -S-, -C(R3R4)-, -CH2CH2-, -CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-, -CH2- (C=O)-, -(C=O)-CH2-, CH2CH2CH2-- -CH=CH-, -O-CH2-, -CH2-O-, -O-CH2-O-, Q -CH2-O-CH2-, -S-CH2-, -CH2-S-, -CH(R5)CH2-, -CH2CH(Rs)-, -(C=O)- ou -(S=O)- em que R3 e R4 são independentemente hidrogênio ou Cr7-alquila; e em que R5 é Ci-7-alquila ou fenila; então Z seja diferente de <formula>formula see original document page 295</formula> (7) onde a porção tricíclica for <formula>formula see original document page 295</formula> então Z for diferente de em que: R6 e R7 são cada qual independentemente selecionados a partir de CrC6alquila, IiaIo-CrC6 alquila contendo 1 a 5 átomos de halogênio, C-r C2alcóxi-Ci-C6 alquila, nitro-CrC6 alquila, ciano -C1-C6 alquila, CrC2alcanoil- CrC6 alquila, CrC2alcoxicarbonil-CrC6 alquila, Ci-C2alquiltio-Ci-C6 alquila, Ci-C2alcanossulfinil-CrC6 alquila, CrC2alcanossulfonil-CrC6 alquila, C2-Ce alquenila, Iialo-C2-C6 alquenila contendo 1-5 átomos de halogênio, C2-Ce alquinila, halo-C2-C6 alquinila contendo 1-5 átomos de halogênio, C3- C7cicloalquila e halogênio; ou R6 e R7, empregados juntos, formam um anel carbocíclico ou heterocíclico saturado ou insaturado de 5 a 7 membros, que pode conter um ou dois heteroátomos selecionados a partir de O e S; e R8 e R9 são cada qual independentemente selecionados a partir de hidrogênio, CrC6 alquila e halogênio; (8) onde a porção tricíclica for <formula>formula see original document page 296</formula> então a) Z seja diferente de <formula>formula see original document page 296</formula> ou um homólogo deste, b) se Z for <formula>formula see original document page 296</formula> ou um homólogo deste, então R11 é diferente de H; ou (9) onde a porção tricíclica é <formula>formula see original document page 296</formula> então a) Zé diferente de <formula>formula see original document page 296</formula> substituído ou não substituído, ou b) onde Z for<formula>formula see original document page 296</formula> substituído ou não substituído, então pelo menos um ou Rg e R1O forem diferentes de H e/ou Rn for diferente de H; (10) onde a porção tricíclica é <formula>formula see original document page 297</formula> então Z seja diferent <formula>formula see original document page 297</formula> onde Z seja <formula>formula see original document page 297</formula> então R11 é diferente de H e/ou pelo menos um dentre R9 e Ri0 seja diferen- te de H; (11) onde a porção tricíclica for <formula>formula see original document page 297</formula> então a) Z seja diferente de heteroarila ou b) onde Z for heteroarila, então Rn seja diferente de H e/ou Ri0 seja diferen- te de H; ou (12) onde a porção tricíclica for <formula>formula see original document page 297</formula> então Ri, R2, R3, R4, R5, R6, R7 e R8 seja diferente de <formula>formula see original document page 297</formula> em que A1, A2, A3 e A4 são selecionados de CRa ou N， onde Ra é H ou um substituinte; ou (13) onde a porção tricíclica for <formula>formula see original document page 298</formula> então Z seja diferente de <formula>formula see original document page 298</formula> onde R é C3-C6cicloalquila opcionalmente substituída por CrC6 alquila ou arilalquila ou um homólogo deste; (14) onde a porção tricíclica for <formula>formula see original document page 298</formula> e Z for heteroarila que contém ou heterociclila que contém um átomo de N no anel, então a Z heteroarila ou heterociclila não possa ser substituída com um grupo R'A, onde R' é heterocíclico opcionalmente substituído ou fenila, e A é (CH2)o-2(0)oou 1 ou (CR3R4)0ou 1 NR5(CO)0ou 1 onde R31 R4 = H ou R3 + R4- imino e R5 = H ou alquila; (15) onde a porção tricíclica for <formula>formula see original document page 298</formula> e Z for diferente de um anel heterocíclico de 5-7 membros contendo um Ν, O e/ou S cujo anel heterocíclico é substituído por<formula>formula see original document page 298</formula> onde D é 4CaIquiIeno1 O ou S, A for um carbocíclico anel de 3 a 7 ou um anel heterocíclico de 5 a 7 mem- bros contendo Ν, O e/ou S e R1 for OH1 alcóxi ou NR10R11, onde R10 e R11 podem ser H ou alquila, cujo Z e/ou da mesma forma, pode ser opcionalmente substituído por1-3 grupo(s) que pode(m) ser C-m alquila, C-m alcóxi, halo, trialometila, CN ou NO2; ou (16) onde a porção tricíclica for <formula>formula see original document page 299</formula> onde B for O ou S, então, a) Z seja diferente de diidrofurila opcionalmente substituída ou diidrotienila opcionalmente substituída, b) ou se Z for diidrofurila opcionalmente substituída ou diidrotie- nila opcionalmente substituída, então,1) pelo menos um dentre R9 e/ou Rio seja diferente de H ou2) Rn seja diferente de H ou alquila inferior.
2. Composto, de acordo com a Reivindicação 1, ou um enantiômero, diaste- reômero, tautômero ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que:
3. Composto, de acordo com as Reivindicações 1-2, ou um enantiômero, diastereômero, tautômero ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que Ji é O, S, SO, SO2 ou uma ligação.
4. Composto, de acordo com as Reivindicações 1-3, ou um enantiômero, diastereômero, tautômero ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que B é um anel de piridinila substituída com arila ou arila substituída.
5. Composto, de acordo com as Reivindicações 1-3, ou um enantiômero, diastereômero, tautômero ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que a porção tricíclica: <formula>formula see original document page 299</formula>
6. Composto, de acordo com as Reivindicações 1-5 ou um enantiômero, di- astereômero, tautômero ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, R2, R3 e R4 são cada qual hidrogênio; R6, R7 e R8 são cada qual hidrogênio; Ri é selecionado a partir de hidrogênio, CF3, alcóxi, halogênio, hidroxila e dialquilaminoalcóxi; e R5 é selecionado a partir de hidrogênio, CF3, alcóxi, halogênio, amino, dialquilamino, heterociclo, arila, carboxiarila, alcoxiarila, alquilarila, heterociclocarbonilarila, alcoxi(halo)arila, carboxi(halo)arila, dialquilamino- carbonilarila, alquilamino, hidroxila, dialquilaminoalcóxi, arilalquilamino, alco- xiarilalquilamino, alquilheterociclo, arilalquila, heterocicloalcóxi, arileterociclo, arilalquil(alquil)amino, haloarila, dialquilaminoarila, haloarila, alcoxialcoxial- coxila, alquilcarbonilamino, heteroarila, dialquilarila, hidroxiarila, alcoxicarbo- nilarila, alquilcarbonilaminoarila, alquilsulfonilaminoarila, ariloxiarila, alquiltio- arila, aminoarila, alquilcarbonilarila, arilalcoxiarila e cianoarila.
7. Composto, de acordo com as Reivindicações 1-5, ou um enantiômero, diastereômero, tautômero ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que Ri, R2 e R3 são cada qual hidrogênio; e R4 é selecionado a partir disso de hidrogênio, CF3, alcóxi, dialquilaminoalcóxi, hidroxila e alcoxialquioxialcó- xi, um enantiômero, diastereômero ou tautômero ou um éster de pró-fármaco deste, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
8. Composto, de acordo com as Reivindicações 1-5 e 7, ou um enantiômero, diastereômero, tautômero ou a sal farmaceuticamente aceitável deste, em que Ri, R2 e R3 são cada qual hidrogênio, e R4 é selecionado a partir de hi- drogênio, CF3, CH3O, N(CH3)2CH2CH2O-, OH e <formula>formula see original document page 300</formula>
9. Composto, de acordo com a Reivindicação 1-8, ou um enantiômero, dias- tereômero, tautômero ou a sal farmaceuticamente aceitável deste, em que R5, R6 e R7 são cada qual hidrogênio, e R8 é selecionado a partir de hidro- gênio, hidroxila, CF3, alcóxi, halogênio, dialquilaminoalcóxi, alcoxialquiloxial- quilóxi, alquilamino, heterociclo, arilalquilamino, alcoxiarilalquilamino, dialqui- lamino,<formula>formula see original document page 300</formula> alcoxiarila, arila, trifluorometoxilarila, carboxiarila, haloalquila, dialquilaminoarila, naftila, alquilfenila, CF3arila, alquilcarbonila- minoarila, dialquilarila, hidroxiarila, alcoxicarbonilarila, alquilcarbonilaminoari- la, alquilsulfonilaminoarila, arilarila, alquilsulfonilarila, aminoarila, arilalquilo- xiarilcianoarila e alquilarila.
10. Composto, de acordo com as Reivindicações 1-9, ou um enantiômero, diastereômero, tautômero ou a sal farmaceuticamente aceitável deste, em que R5, R6 e R7 são cada qual hidrogênio e Rs é selecionado a partir de hi- drogênio, Cl, (CH3)2N(CH2)2O-, Ch3OCH2CH2OCH2O-, benzilamino, metoxi- benzilamino, N(CH3)2CH2CH2O-, OH, CF3, CH3O-, dimetilamino, metoxifeni- la, fenila, CF3OC6H4-, CO2H-C6H4, CN-C6H4, S-C4H9-C6H4-C2H5O-C6H4, s- C4Hg-C6H4, -C3H7-C6H4-, n-C4Hg-0-C6H4-, C2H5-C6H4-, t-C4H9-C6H4-, CH3COC6H4-, C6HsCH2OC6H4-, C6H5-C6H4-, C6H5-O-C6H4-, CH3SC6H4-, NH2C6H4-, CH3-SO2-NHC6H4-, F-C6H4, C6H5-, CIC6H4, -diCH3amino, naftila, CH3C6H4, CF3C6H4-, CH3CONHC6H4-, CH3OC6H4, <formula>formula see original document page 301</formula> , di-CH3C6H3-, HOC6H4-, CH3OCOC6H4-,<formula>formula see original document page 301</formula> <formula>formula see original document page 301</formula>
11. Composto, de acordo com as Reivindicações 1-2, ou um enantiômero, diastereômero, tautômero ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que <formula>formula see original document page 301</formula> <formula>formula see original document page 302</formula> onde X3 é benzila, (CH2)3CH3, Etila, CH2(2-furil), cicloexila, (CH2)7CH3, (CH2)2(fenil), CH2(2-tienil), CH2(4-fluorofenil), terc- butila, CH(CH3)etila, (CH2)2(4-metoxifenil), 4-metoxifenila ou CH2(cicloexil); <formula>formula see original document page 302</formula> onde X4 é NHC(0)0(cicloexil), NHC(0)0(metil), -C=C- (CH2)2CH3, C(0)NHCH2(fenil), C(O)CH3, -NHC(O)NH(CH2)(O)N(Me)2, - NHC(O)NH(CH2)(N-PiroIIidiniI) <formula>formula see original document page 302</formula> <formula>formula see original document page 303</formula> Xa é hidrogênio ou fluoro, e Xb é selecionado a partir de cicloexila, -O(isopropil), hidroxila, hidrogênio, -S(etil), S02(etil), S02(isopropil), C(O)CH3, -O(n-propil), CH2CO2H, SO2N(CH3)2, S02(N-morfolinil), C(OH)Me2, SO2NHCH2CH3, S02NH(ciclopropil), S02NH(isopropil), CH2CO2CH3, CH(OH)CH3, CH(OH)(IsopropiI), S(O)CH3, <formula>formula see original document page 304</formula> O(cicloexil), O(ciclopentil), e <formula>formula see original document page 304</formula> <formula>formula see original document page 304</formula>onde Y4 é NRaRb, NEt2„piperidina, NMe2, NMeEt1 pirrolidi- na, NHMe1 NMe(^-Pr)1 NMe(Bn),<formula>formula see original document page 304</formula> morfolina, NMe(Z-Pr)1 NEt2l NMe2l piperidina, NEt2i NEt2, piperidina, piperidina, piperidina, NMe(CH2)2CN1 4-Me-, piperidina, 4-OH-piperidina, NMe(CH2)2CH(CH3)2, <formula>formula see original document page 304</formula>I ° <formula>formula see original document page 304</formula> N(Me)(CH2)2Ph <formula>formula see original document page 304</formula> 4-Bn-piperidina, <formula>formula see original document page 304</formula>, 4-Ph-piperidina, <formula>formula see original document page 304</formula>, NMe(CH2)2SO2Me1<formula>formula see original document page 304</formula> <formula>formula see original document page 304</formula>4-(CF3)-piperidina, <formula>formula see original document page 304</formula>, NMe(n-Bu), NMeCH2CO2Me Me(CH2)2OH1 NMe(CH2)2OMe<formula>formula see original document page 304</formula> KX ^ , NMe(CH2)2O(^-Bu), N((CH2)2OH)2 <formula>formula see original document page 304</formula>, 4-OMe-piperidina, <formula>formula see original document page 304</formula> <formula>formula see original document page 304</formula> NEt(CH2)2OH1 w HN-,<formula>formula see original document page 304</formula> , <formula>formula see original document page 305</formula> <formula>formula see original document page 306</formula> C1-6 alquila, C(O)N(C1-6 alquil)2, COOH e OC1-6 alquila.
12. Composto, de acordo com as Reivindicações 1-11, ou um enantiômero, diastereômero, tautômero ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que: R9 e R-io são cada qual independentemente selecionados a partir de hidrogênio, alquila e alquila substituída; ou juntos com o átomo ao qual eles são ligados, R9 empregado junto com R10, forma uma C3.6 cicloalquila; e R11 é hidrogênio.
13. Composto, de acordo com as Reivindicações 1-12, ou um enantiômero, diastereômero, tautômero ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que R9 e Ri0 são cada qual independentemente selecionados a partir de hi- drogênio, metila, ciclopropila, ciclobutila e ciclopentila.
14. Composto, de acordo com as Reivindicações 1-13, ou um enantiômero, diastereômero, tautômero ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que: Z é um grupo heteroarila de 5 a 6 membros ou heterociclo, cada grupo substituído com um, dois ou três grupos que são os mesmos ou dife- rentes, e são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, halo- gênio, alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substituída, nitro, ciano, ORc, NRaRb, C(=0)Ra, CO2Ra, C(O)NRaRb, -0-C(=0)Ra, NRaC(=0)Rb, NRaC(=0)0Rb, NRaC(=S)ORb, S(O)pRc, NRaSO2Rc, SO2NRaRb, cicloalquila, cicloalquenila, heterociclo, arila e heteroarila; Ra e Rb são os mesmos ou diferentes, e a cada ocorrência são independentemente selecionados a partir de (i) hidrogênio, alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substituída, cicloalquila, cicloalquenila, arila, heteroarila e heterociclo; ou (ii) onde possí- vel juntos com os átomos aos quais eles são ligados, Ra é empregado junto com Rb para formar um anel de heteroarila ou heterociclo; e Rc a cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, al- quinila substituída, cicloalquila, cicloalquenila, arila, heteroarila e heterociclo.
15. Composto, de acordo com as Reivindicações 1-14, ou um enantiômero, diastereômero, tautômero ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que: Z é selecionado a partir de: <formula>formula see original document page 308</formula> Rm e Rn são os mesmos ou diferentes, e a cada ocorrência são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, halogênio, alcóxi, - COR-ia, -CO2Ria1 -C(O)N(Ria)(Rib)1 Ci_6 alquila, CF3l alquila substituída, aril- NHC(0)-arila, arila, arilalquila, CH2OH1 -SR13, S(0)i.2Ric, NKR^XR^), CH2F1 ciano, C3-6 cicloalquila e uma heteroarila de 5 a 7 membros com um heteroá- tomo selecionado a partir de Ν, O ou S; R0 é hidrogênio ou C1-6 alquila; R-Ia e Rib são os mesmos ou diferentes, e a cada ocorrência são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, alquila, alquila substituída, C(=0)alquila, C02(alquil), S02alquila, alquenila, alquenila substi- tuída, alcóxi, amino, amino substituído, arila, heteroarila, heterociclo e ciclo- alquila, contanto Ria e R-Ib não sejam ambos alcóxi, amino ou amino substi- tuído; ou Ria e Rib onde possível, podem ser empregados juntos com o nitrogênio ao qual eles são ligados para formar um anel de heteroarila ou cicloeteroalquila de 5, 6 ou 7 membros que contém 1, 2 ou 3 heteroátomos, que podem ser Ν, O ou S; Ric é selecionado a partir de alquila, alquila substituída, alqueni- la, alquenila substituída, alquinila, alquinila substituída, alcóxi, amino, amino substituído, heteroarila, heterociclo, cicloalquila e arila; e q é 1 ou 2.
16. Composto, de acordo com as Reivindicações 1-15, ou um enantiômero, diastereômero, tautômero ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que <formula>formula see original document page 309</formula> Rm e Rn são os mesmos ou diferentes, e a cada ocorrência são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, -C(O)N(Ria)(Rib)1 Ci-e alquila, CF3, CH2OH, -SR13, N(Ria)(Rib)1 CH2F1 ciano e C3-6cicloalquila; R0 é hidrogênio ou C-|.6 alquila; e R1a e Rib são os mesmos ou diferentes, e a cada ocorrência são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, Ci.6 alquila e C3.6 cicloalquila.
17. Composto, de acordo com as Reivindicações 1-15, ou um enantiômero, diastereômero, tautômero ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que: <formula>formula see original document page 309</formula> N N "CH2 W / , H, CH3, -CO2C2H5, -CO2CH3, Br OCH3 -CH2^A \=/ , 0 ; onde Rn é S(CH3)1 S(O)(CH3), S(O)2CH3 e CH3; <formula>formula see original document page 310</formula> onde Rn é CH3, H, CF3, C(O)OEt1 C(O)NH2, C(0)NH(ciclopropil), C(O)NHCH3, C(O)NHEt1 CH2OH, S(metil), N(metil)2, CH2F, ciano, etila ou ciclopropila; ou <formula>formula see original document page 310</formula> onde Rn é CH3 ou H.
18. Composto, de acordo com as Reivindicações 1-15, ou um enantiômero, diastereômero, tautômero ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em <formula>formula see original document page 310</formula>onde Rt é H ou alquila, um enantiômero, diastereômero ou tautômero deste ou um sal farmaceuti- camente aceitável deste.
19. Composto, de acordo com as Reivindicações 1-3, 5-10 e 14-18 tendo a estrutura <formula>formula see original document page 311</formula> ou um enantiômero, diastereômero, tautômero ou um farmaceuticamente sal aceitável deste, em que: R8 é hidróxi, ciano, -C(=0)NR14Ri5, -CO2Ri4, -C(NH2)=NOH, - NR14C(=0)0Ri5, -OC(O)NRi4R15, -NHC(O)NR14R15 ou -NHC(O)R15; Rg e R-io são os mesmos ou diferentes, e a cada ocorrência são independentemente selecionados a partir de (i) hidrogênio, halogênio, alqui- la, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substituída, nitro, ciano, -OR14, -NR14R15, -C(=0)R14, -CO2R14, - C(=0)NR14R15, -0-C(=0)R14, -NR14C(=0)R15, -NR14C(=0)0R15, - NR14C(=S)OR15, -S(O)pR17, -NR14SO2R17, -SO2NR14R15, cicloalquila, cicloal- quenila, heterociclo, arila e heteroarila; ou (ii) juntos com o átomo ao qual eles são ligados, R9 e R10 são empregados juntos para formar um grupo car- bonila, alquenila, alquenila substituída, cicloalquila, cicloalquenila ou hetero- ciclo; Ri1 é selecionado a partir de hidrogênio, alquila, alquila substitu- ida, C(=0)alquila, C02(alquil), S02alquila, alcóxi, amino, amino substituído, arila, heteroarila, heterociclo e cicloalquila; e Z é um anel de heteroarila que é ligado por meio de um átomo de carbono ao átomo de N.
20. Composto, de acordo com as Reivindicações 1-4, 6-10 e 14-19, tendo a estrutura <formula>formula see original document page 312</formula> um enantiômero, diastereômero, tautômero ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que: X2 é halogênio, alcóxi, H ou alquila; —nhcr2c Rx é H, C(O)NR2aR20, 0R2C, R23, COOH, CF3, <formula>formula see original document page 312</formula>o <formula>formula see original document page 312</formula> -NHS02R2c, arila, arilóxi, alquiltio, amino, acila ou ciano; R23 e R2b são os mesmos ou diferentes, e a cada ocorrência são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, alquila, alquila substituída, C(=0)alquila, C02(alquil), S02alquila, hidrogênio, alquenila, al- quenila substituída, alcóxi, amino, amino substituído, arila, heteroarila, hete- rociclo e cicloalquila; ou R23 e R2b, onde possível, podem ser empregados juntos com o nitrogênio ao qual eles são ligados para formar um anel heteroarila ou ci- cloeteroalquila de 5, 6 ou 7 membros, que contém 1, 2 ou 3 heteroátomos que podem ser Ν, O ou S; R2c é selecionado a partir de hidrogênio, alquila, alquila substitu- ída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substituída, alcóxi, amino, amino substituído, heteroarila, heterociclo, cicloalquila e arila; Rg e Rio são os mesmos ou diferentes, e a cada ocorrência são independentemente selecionados a partir de (i) hidrogênio, halogênio, alqui-la, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substituída, nitro, ciano, ORi4, NRi4Ri5, C(=0)R14, CO2R14, C(=0)NR14R15, -0-C(=0)Ri4, NRí4C(=0)R15, NR14C(=0)0Ri5, NR14C(=S)OR15, S(O)pR17, NR14SO2R17, SO2NR14R15, cicloalquila, cicloalquenila, heterociclo, arila e he- teroarila; ou (ii) juntos com o átomo ao qual eles são ligados, R9 e R10 são empregados juntos para formar um grupo carbonila, alquenila, alquenila substituída, cicloalquila, cicloalquenila ou heterociclo; e R11 é selecionado a partir de hidrogênio, alquila, alquila substitu- ída, C(=0)alquila, C02(alquil), S02alquila, alcóxi, amino, amino substituído, arila, heteroarila, heterociclo e cicloalquila.
21. Composto, de acordo com as Reivindicações 1-4, 6-10 e 14-20, ou um enantiômero, diastereômero, tautômero ou um sal farmaceuticamente acei- tável deste, tendo a estrutura: <formula>formula see original document page 313</formula> em que: X2 é H, halogênio ou alquila; Rx é H, C(0)NR2aR2b, OR23, R23, COOH, CF3,<formula>formula see original document page 313</formula> <formula>formula see original document page 313</formula> -NHS02R2c, arila, arilóxi, alquiltio, amino, acila ou ciano; R23 é selecionado a partir de hidrogênio, alquila, alquila substitu- ida, C(=0)alquila, C02(alquil), S02alquila, hidrogênio, alquenila, alquenila substituída, alcóxi, amino, amino substituído, arila, heteroarila, heterociclo e cicloalquila; R2b é selecionado a partir de alquila, alquila substituída, C(=0)alquila, C02(alquil), S02alquila, hidrogênio, alquenila, alquenila substi- tuída, alcóxi, amino, amino substituído, arila, heteroarila, heterociclo e ciclo- alquila; ou R23 e R2b são empregados juntos com o nitrogênio ao qual eles são ligados para formar um anel heteroarila ou cicloeteroalquila de 5, 6 ou 7 membros que contém 1, 2 ou 3 heteroátomos que podem ser Ν, O ou S; e R20 é selecionado a partir de alquila, alquila substituída, alqueni- la, alquenila substituída, alquinila, alquinila substituída, alcóxi, amino, amino substituído, heteroarila, heterociclo, cicloalquila e arila.
22. Composto, selecionado a partir de: N44-[4-(4-piridinil)benzil]-1,3-tiazol-2-il}-2-(9H-xanten-9-il)acetamida, N-[4-(4-fluoro-1-naftil)-1,3-tiazol-2-il]-2-(9H-xanten-9-il)acetamida, N-[4-(4-metil-1 -naftil)-1,3-tiazol-2-il]-2-(9H-xanten-9-il)acetamida, N-[4-(1-naftil)-1,3-tiazol-2-il]-2-(9H-xanten-9-il)acetamida, 2-metil-N-{4-[4-(4-piridinil)benzil]-1,3-tiazol-2-il}-2-(9H-tioxanten-9- il)propanamida, 2-metil-N-[4-(1-naftil)-1,3-tiazol-2-il]-2-(9H-tioxanten-9-il)propanamida, 2-metil-N-[4-(4-metil-1-naftil)-1,3-tiazol-2-il]-2-(9H-tioxanten-9-il)propanamida, N-[4-(4-fluoro-1-naftil)-1,3-tiazol-2-il]-2-metil-2-(9H-tioxanten-9- il)propanamida, 2-metil-N-1,3-tiazol-2-il-2-(9H-tioxanten-9-il)propanamida, 2-(10,10-dioxido-9H-tioxanten-9-il)-N-[4-(4-fluoro-1-naftil)-1,3-tiazol-2-il]-2- metilpropanamida, 2-(10,10-dioxido-9H-tioxanten-9-il)-2-metil-N-[4-(1 -naftil)-1,3-tiazol-2- il]propanamida, 2-(10,10-dioxido-9H-tioxanten-9-il)-2-metil-N-[4-(4-metil-1-naftil)-1,3-tiazol-2- il]propanamida, 2-(10,10-dioxido-9H-tioxanten-9-il)-2-metil-N-1,3-tiazol-2-ilpropanamida, 2-(9,10-diidro-9-antracenil)-2-metil-N-[4-(1 -naftil)-1,3-tiazol-2-il]propanamida, 2-(9,10-diidro-9-antracenil)-2-metil-N-[4-(4-metil-1 -naftil)-1,3-tiazol-2- iljpropanamida, 2-(9,10-diidro-9-antracenil)-N-[4-(4-fluoro-1 -naftil)-1,3-tiazol-2-il]-2- metilpropanamida, 2-(9H-fluoren-9-il)-2-metil-N-1,3-tiazol-2-ilpropanamida, 2-(9H-fluoren-9-il)-2-metil-N-[4-(1-naftil)-1,3-tiazol-2-il]propanamida, 2-(9H-fluoren-9-il)-2-metil-N-[4-(4-metil-1-naftil)-1,3-tiazol-2-il]propanamida, 2-(9H-fluoren-9-il)-N-[4-(4-fluoro-1-naftil)-1,3-tiazol-2-il]-2-metilpropanamida, 2-(2-hidróxi-9H-fluoren-9-il)-2-metil-N-1,3-tiazol-2-ilpropanamida, 2-{[2-(10,11-diidro-5H-dibenzo[a,d][7]anulen-5-il)-2-metilpropanoil]amino}- 1,3-tiazol-4-carboxilato de etila, .2-(10,11-diidro-5H-dibenzo[a,d][7]anulen-5-il)-2-metil-N-{4-[4-(4- piridinil)benzil]-1,3-tiazol-2-il}propanamida, 2-(10,11-diidro-5H-dibenzo[a,d][7]anulen-5-il)-2-metil-N-[4-(4-metil-1-naftil)-1,3-tiazol-2-il]propanamida, 2-(10,11-diidro-5H-dibenzo[a,d][7]anulen-5-il)-2-metil-N-1,3-tiazol-2- ilpropanamida, N-[4-(4-fluoro-1-naftil)-1,3-tiazol-2-il]-2-(9H-tioxanten-9-il)acetamida, N-[4-(4-metil-1-naftil)-1,3-tiazol-2-il]-2-(9H-tioxanten-9-il)acetamida, N-[4-(1-naftil)-1,3-tiazol-2-il]-2-(9H-tioxanten-9-il)acetamida, N-(3-cloro-4-metoxifenil)-3-(2-{[2-metil-2-(9H-xanten-9il)propanoil]amino}-1,3- tiazol-4-il)benzamida, 2-metil-N-[4-(1-naftil)-1,3-tiazol-2-il]-2-(9H-xanten-9-il)propanamida, 2-metil-N-[4-(4-metil-1-naftil)-1,3-tiazol-2-il]-2-(9H-xanten-9-il)propanamida, N-[4-(4-fluoro-1-naftil)-1,3-tiazol-2-il]-2-metil-2-(9H-xanten-9-il)propanamida, N-[4-(4-metoxibenzil)-1,3-tiazol-2-il]-2-metil-2-(9H-xanten-9-il)propanamida, 2-metil-N-{4-[4-(4-piridinil)benzil]-1,3-tiazol-2-il}-2-(9H-xanten-9- il)propanamida, N-[4-(4-bromobenzil)-1,3-tiazol-2-il]-2-metil-2-(9H-xanten-9-il)propanamida, N-(4-benzil-1,3-tiazol-2-il)-2-metil-2-(9H-xanten-9-il)propanamida, N-(3-cloro-4-metoxifenil)-3-(2-{[2-metil-2-(9H-xanten-9-il)propanoil]amino}-1,3-tiazol-4-il)benzamida, 2-metil-N-1,3- tiazol-2-il-2-(9H-xanten-9-il)propanamida, N-[4-(4-fluoro-1-naftil)-1H-imidazol-2-il]-2-metil-2-(9H-xanten-9- il)propanamida, 2-metil-N-1,3,4-tiadiazol-2-il-2-(9H-xanten-9-il)propanamida, N-[4-(4-fluoro-1-naftil)-1,3-tiazol-2-il]-2-metil-2-[2-(trifluorometil)-9H-xanten-9- il]propanamida,2-metil-N-{4-[4-(1H-pirazol-4-il)benzil]-1,3-tiazol-2-il}-2-(9H-xanten-9- il)propanamida, 2-metil-N-{4-[4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)benzil]-1,3-tiazol-2-il}-2-(9H-xanten-9- il)propanamida, N-{4-[4-(3,5-dimetil-4-isoxazolil)benzil]-1,3-tiazol-2-il}-2-metil-2-(9H-xanten-9- il)propanamida, N-(4-benzoil-1,3-tiazol-2-il)-2-metil-2-(9H-xanten-9-il)propanamida, N-[4-(4-fluoro-1-naftil)-1,3-tiazol-2-il]-2-(3-metóxi-9H-xanten-9-il)-2- metilpropanamida, 2-(3-metóxi-9H-xanten-9-il)-2-metil-N-[4-(4-metil-1 -naftil)-1,3-tiazol-2- il]propanamida, N-(4-benzil-1,3-tiazol-2-il)-2-(3-metóxi-9H-xanten-9-il)-2-metilpropanamida, 2-{[2-(3-metóxi-9H-xanten-9-il)-2-metilpropanoil]amino}-1,3-tiazol-4- carboxilato de etila, 1 o N-[4-(4-metoxibenzil)-1,3-tiazol-2-il]-2-(3-metóxi-9H-xanten-9-il)-2- metilpropanamida, N-[4-(4-bromobenzil)-1,3-tiazol-2-il]-2-(3-metóxi-9H-xanten-9-il)-2- metilpropanamida, 2-(3-metóxi-9H-xanten-9-il)-2-metil-N-{4-[4-(4-piridinil)benzil]-1,3-tiazol-2- il}propanamida, 2-(3-metóxi-9H-xanten-9-il)-2-metil-N44-(1-naftil)-1,3-tiazol-2-il]propanamida, 2-(3-metóxi-9H-xanten-9-il)-2-metil-N-{4-[4-(3-piridinil)benzil]-1,3-tiazol-2- il}propanamida, 2-[(9R)-3-metóxi-9H-xanten-9-il]-2-metil-N-1,3-tiazol-2-ilpropanamida, 2-[(9S)-3-metóxi-9H-xanten-9-il]-2-metil-N-1,3-tiazol-2-ilpropanamida, N-1H-imidazol-2-il-2-[(9S)-3-metóxi-9H-xanten-9-il]-2-metilpropanamida,(9S)-3-metóxi-9H-xanten-9-il]-2-metil-N-1,3,4-tiadiazol-2-ilpropanamida, 2-(5H-cromeno[2,3-b]piridin-5-il)-N-[4-(4-fluoro-1-naftil)-1,3-tiazol-2-il]-2- metilpropanamida, 2-(5H-cromeno[2,3-b]piridin-5-il)-2-metil-N-{4-[4-(4-piridinil)benzil]-1,3-tiazol^ 2-il}propanamida, 2-(5H-cromeno[2,3-b]piridin-5-il)-2-metil-N-1,3,4-tiadiazol-2-ilpropanamida, 2-(5H-cromeno[23-b]piridin-5-il)-2-metil-N 1,2,4-tiadiazol-5-ilpropanamida, 2-(5H-cromeno[2,3-b]piridin-5-il)-2-metil-N-1,3-tiazol-2-ilpropanamida, 24[2-(5H-cromeno[2,3-b]piridin-5-il)-2-metilpropanoil]amino}-1,3-tiazol-4- carboxilato de etila, 2-(5H-cromeno[2,3-b]piridin-5-il)-2-metil-N-(5-metil-1,3-tiazol-2- il)propanamida, 2-(5H-cromeno[2,3-b]piridin-5-il)-2-metil-N-(4-metil-1,3-tiazol-2- il)propanamida,2-(5H-cromeno[2,3-b]piridin-5-il)-2-metil-N-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2- il)propanamida,2-(2-cloro-5H-cromeno[2,3-b]piridin-5-il)-N-[4-(4-fluoro-1-naftil)-1,3-tiazol-2-il] 2-metilpropanamida, 2-(2-cloro-5H-cromeno[2,3-b]piridin-5-il)-2-metil-N-[4-(1-naftil)-1,3-tiazol-2- il]propanamida, 2-(2-cloro-5H-cromeno[2,3-b]piridin-5-il)-2-metil-N-1,3-tiazol-2-ilpropanamida 2-(2-cloro-5H-cromeno[2,3-b]piridin-5-il)-2-metil-N-1,3,4-tiadiazol-2- ilpropanamida, N-[4-(4-metoxibenzil)-1,3-tiazol-2-il]-2-(2-metóxi-5H-cromeno[2,3-b]piridin-5- il)-2-metilpropanamida, N-[4-(4-fluoro-1 -naftil)-1,3-tiazol-2-il]-2-(2-metóxi-5H-cromeno[2,3-b]piridin-5- il)-2-metilpropanamida,2-(2-metóxi-5H-cromeno[2,3-b]piridin-5-il)-2-metil-N-{4-[4-(4-piridinil)benzH1,3-tiazol-2-il}propanamida,2-(4-hidróxi-9H-xanten-9-il)-2-metil-N-1,3-tiazol-2-ilpropanamida, N-[4-(4-fluoro-1 -naftil)-1,3-tiazol-2-il]-2-(4-metóxi-9H-xanten-9-il)-2- metilpropanamida,2-(4-metóxi-9H-xanten-9-il)-2-metil-N-{4-[4-(4-piridinil)benzil]-1,3-tiazol-2- iljpropanamida,2-(4-metóxi-9H-xanten-9-il)-2-metil-N-1,3-tiazol-2-ilpropanamida, 244-[2-(dimetilamino)etóxi]-9H-xanten-9-il}-N-[4-(4-metoxibenzil)-1,3-tiazol-2 il]-2-metilpropanamida, N-(4,5-dimetil-1,3-tiazol-2-il)-2-[(9S)-3-hidróxi-9H-xanten-9-il]-2- metilpropanamida,2-[(9S)-3-hidróxi-9H-xanten-9-il]-2-metil-N-(5-metil-1,3-tiazol-2- il)propanamida,2-[(9S)-3-hidróxi-9H-xanten-9-il]-2-metil-N-(4-metil-1,3-tiazol-2- il)propanamida, .2-[(9S)-3-hidróxi-9H-xanten-9-il]-2-metil-N-1,3-tiazol-2-ilpropanamida,2-[(9S)-3-hidróxi-9H-xanten-9-il]-2-metil-N-1,3,4-tiadiazol-2-ilpropanamida, N-(4,5-dimetil-1,3-tiazol-2-il)-2-[(9R)-3-hidróxi-9H-xanten-9-il]-2- metilpropanamida, 2-[(9R)-3-hidróxi-9H-xanten-9-il]-2-metil-N-(5-metil-1,3-tiazol-2- il)propanamida,9 H-xa nte ηο-9-aceta m id a, 3-hidróxi-alfa,alfa-dimetil-N-(4-metil-2-tiazolil), (9R), 9H-xanteno-9-acetamida, 3-hidróxi-alfa,alfa-dimetil-N-2-tiazolila, (9R), 9H-xanteno-9-acetamida, 3-hidróxi-alfa,alfa-dimetil-N-1,3,4-tiadiazol-2-ila, (9R), ácido 4-tiazolcarboxílico, 2-[[2-(3-hidróxi-9H-xanten-9-il)-2-metil-1 - oxopropil]amino], éster etílico, ácido 4-tiazolcarboxílico, 2-[[2-[3-[(2-metoxietóxi)metóxi]-9H-xanten-9-il]-2- metil-1-oxopropil]amino], éster etílico,9H-xanteno-9-acetamida, 3-[(2-metoxietóxi)metóxi]-alfa,alfa-dimetil-N-2- tiazolila, ácido 4-tiazolcarboxílico, 2-[[2-(3-hidróxi-9H-xanten-9-il)-2-metil-1 - oxopropil]amino], éster metílico, 2-(3-hidróxi-9H-xanten-9-il)-2-metil-N-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2- il)propanamida,2-metil-2-[2-(metilamino)-5H-cromeno[2,3-b]piridin-5-il]-N-1,3-tiazol-2- ilpropanamida,2-{2-[(4-metoxibenzil)amino]-5H-cromeno[2,3-b]piridin-5-il}-2-metil-N-1,3,4- tiadiazol-2-ilpropanamida,2-metil-2-[2-(4-morfolinil)-5H-cromeno[2,3-b]piridin-5-il]-N-1,3,4-tiadiazol-2- ilpropanamida,2-metil-2-[2-(1-pirrolidinil)-5H-cromeno[2,3-b]piridin-5-il]-N-1,3,4-tiadiazol-2- ilpropanamida, 2-metil-2-[2-(4-metíl-1 -piperazinil)-5H-cromeno[2,3-b]piridin-5-il]-N-1,3,4- tiadiazol-2-ilpropanamida,2-metil-2-[2-(1-piperídinil)-5H-cromeno[2,3-b]piridin-5-il]-N-1,3,4-tiadiazol-2- ilpropanamida, 2-[2-(benzilamino)-5H-cromeno[2,3-b]piridin-5-il]-2-metil-N-1,3,4-tiadiazol-2- ilpropanamida,2-metil-2-[(5R)-2-(1-piperidinil)-5H-cromeno[2,3-b]piridin-5-il]-N-1,3,4- tiadiazol-2-ilpropanamida,2-[(5R)-2-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-il)-5H-cromeno[2,3-b]piridin-5-il]-2- metil-N-1,3,4-tiadiazol-2-ilpropanamida,2-{(5R)-2-[(4-metoxibenzil)amino]-5H-cromeno[2,3-b]piridin-5-il}-2-metil-N- 1,3,4-tiadiazol-2-ilpropanamida, 2-metil-2-[(5R)-2-(1-pirrolidinil)-5H-cromeno[2,3-b]piridin-5-il]-N-1,3,4- tiadiazol-2-ilpropanamida,2-metil-2-[(5S)-2-(1-piperidinil)-5H-cromeno[2,3-b]piridin-5-il]-N-1,3,4- tiadiazol-2-ilpropanamida,2-[(5S)-2-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-il)-5H-cromeno[2,3-b]piridin-5-il]-2- metil-N-1,3,4-tiadiazol-2-ilpropanamida,2-{(5S)-2-[(4-metoxibenzil)amino]-5H-cromeno[2,3-b]piridin-5-il}-2-metil-N-1,3,4-tiadiazol-2-ilpropanamida,2-metil-2-[(5S)-2-(1-pirrolidinil)-5H-cromeno[2,3-b]piridin-5-il]-N-1,3,4- tiadiazol-2-ilpropanamida,2-metil-2-[(5S)-2-{[(1S)-1-feniletil]amino}-5H-cromeno[2,3-b]piridin-5-il]-N-1,3,4-tiadiazol-2-ilpropanamida,2-metil-2-[(5S)-2-{[(1R)-1-feniletil]amino}-5H-cromeno[2,3-b]piridin-5-il]-N-1,3,4-tiadiazol-2- ilpropanamida,2-{(5S)-2-[(2S)-2-(metoximetil)-1-pirrolidinil]-5H-cromeno[2,3-b]piridin-5-il}-2-25 metil-N-1,3,4-tiadiazol-2-ilpropanamida,2-{(5S)-2-[(2R)-2-(metoximetil)-1-pirrolidinil]-5H-cromeno[2,3-b]piridin-5-il}-^ metil-N-1,3,4-tiadiazol-2-ilpropanamida,2-[(5S)-2-(1-azepanil)-5H-cromeno[2,3-b]piridin-5-il]-2-metil-N-1,3,4-tiadiazol-2-ilpropanamida,2-metil-2-[(5S)-2-(3-fenil-1 -piperidinil)-5H-cromeno[2,3-b]piridin-5-il]-N-1,3,4- tiadiazol-2-ilpropanamida,2-metil-2-[(5S)-2-(1-piperidinil)-5H-cromeno[2,3-b]piridin-5-il]-N-1,3-tiazol-2- ilpropanamida, 2-[(5S)-2-(dimetilamino)-5H-cromeno[2,3-b]piridin-5-il]-2-metil-N-1,3,4- tiadiazol-2-ilpropanamida, 2-metil-2-[(5S)-2-(3-metil-1-piperidinil)-5H-cromeno[2,3-b]piridin-5-il]-N-1,3,4- tiadiazol-2-ilpropanamida, 2-{2-[(4-metoxibenzil)amino]-5H-cromeno[2,3-b]piridin-5-il}-2-metil-N-1,3- tiazol-2-ilpropanamida, 2-metil-2-[2-(4-morfolinil)-5H-cromeno[2,3-b]piridin-5-il]-N-1,3-tiazol-2- ilpropanamida, 2-[2-(butilamino)-5H-cromeno[2,3-b]piridin-5-il]-2-metil-N-1,3-tiazol-2- ilpropanamida, 2-{2-[benzil(metil)amino]-5H-cromeno[2,3-b]piridin-5-il}-2-metil-N-1,3-tiazol-2- ilpropanamida, 2-[2-(isopropilamino)-5H-cromeno[2,3-b]piridin-5-il]-2-metil-N-1,3-tiazol-2- ilpropanamida, 2-(2-amino-5H-cromeno[2,3-b]piridin-5-il)-2-metil-N-1,3-tiazol-2- ilpropanamida, 2-(2-amino-5H-cromeno[2,3-b]piridin-5-il)-2-metil-N-1,3,4-tiadiazol-2- ilpropanamida, 2-[2-(dimetilamino)-5H-cromeno[2,3-b]piridin-5-il]-2-metil-N-1,3-tiazol-2- ilpropanamida, 2-metil-2-[(5R)-2-(4-oxo-1-piperidinil)-5H-cromeno[2,3-b]piridin-5-il]-N-1,3- tiazol-2-ilpropanamida, 2-metil-2-[(5S)-2-(4-oxo-1-piperidinil)-5H-cromeno[2,3-b]piridin-5-il]-N-1,3- tiazol-2-ilpropanamida,2-[(5R)-2-(4-metoxifenil)-5H-cromeno[2,3-b]piridin-5-il]-2-metil-N-1,3,4- tiadiazol-2-ilpropanamida,2-metil-2-[(5S)-2-(4-metilfenil)-5H-cromeno[2,3-b]piridin-5-il]-N-1,3,4- tiadiazol-2-ilpropanamida, 2-metil-2-[(5S)-2-fenil-5H-cromeno[2,3-b]piridin-5-il]-N-1,3,4-tiadiazol-2- ilpropanamida, <formula>formula see original document page 321</formula> <formula>formula see original document page 322</formula> <formula>formula see original document page 323</formula> <formula>formula see original document page 324</formula> <formula>formula see original document page 325</formula> <formula>formula see original document page 326</formula> <formula>formula see original document page 327</formula> <formula>formula see original document page 328</formula> <formula>formula see original document page 329</formula> <formula>formula see original document page 330</formula> <formula>formula see original document page 331</formula> <formula>formula see original document page 332</formula> <formula>formula see original document page 333</formula> <formula>formula see original document page 334</formula> <formula>formula see original document page 335</formula> <formula>formula see original document page 336</formula> <formula>formula see original document page 48</formula> <formula>formula see original document page 338</formula> <formula>formula see original document page 339</formula> <formula>formula see original document page 51</formula> <formula>formula see original document page 341</formula> <formula>formula see original document page 53</formula> <formula>formula see original document page 343</formula> <formula>formula see original document page 55</formula> <formula>formula see original document page 345</formula> LEGENDA DAS FIGURAS: - quiral
23. Uso, de um composto de acordo com as Reivindicações 1-22, para a fabricação de um medicamento para tratar uma doença ou distúrbio selecio- nado a partir de um distúrbio endócrino, distúrbio reumático, doença do co- lágeno, doença dermatológica, doença alérgica, doença oftálmica, doença das vias respiratórias, doença hematológica, doença gastrointestinal, doença inflamatória, doença imune, doença neoplástica e doença metabólica.
24. Uso, de acordo com a Reivindicação 23, em que a doença ou distúrbio é uma doença inflamatória ou autoimune selecionada a partir de rejeição ao transplante de rim, fígado, coração, pulmão, pâncreas, medula óssea, cór- nea, intestino delgado, aloenxertos de pele, homoenxertos de pele, xenoen- xerto de válvula cardíaca, doença do soro e doença enxerto vs. hospedeiro, artrite reumatóide, artrite psoriática, esclerose múltipla, asma, doença infla- matória do intestino, doença de Crohn, colite ulcerativa, pioderma gangreno- so, lúpus eritematoso sistêmico, miastenia grave, psoríase, dermatite, der- matomiosite; eczema, seborréia, inflamação pulmonar, uveíte ocular, hepati- te, doença de Graves, tiroidite de Hashimoto, tiroidite autoimune, síndrome de Behcet ou Sjorgen, anemia pernicioso ou imunohemolítica, aterosclerose, doença de Addison, insuficiência adrenal idiopática, doença poliglandular autoimune, glomerulonefrite, escleroderma, morféia, líquen plano, viteligo, alopecia areata, alopecia autoimune, hipopituitarismo autoimune, síndrome de Guillain-Barre e alveolite; hipersensibilidade de contato, hipersensibilida- de do tipo retardada, dermatite de contato, urticaria, alergias de pele, alergi- as respiratórias, febre do feno, rinite alérgica e enteropatia sensível ao glú- ten, osteoartrite, pancreatite aguda, pancreatite crônica, síndrome da angús- tia respiratória aguda, síndrome de Sezary, reestenose, estenose e arteros- clerose, hiperplasia adrenal congênita, tiroidite não supurativa, hipercalcemia associada com câncer, artrite reumatóide juvenil, espondilite de Ankylosing, bursite aguda e subaguda, tenosinovite não específica aguda, artrite gotosa aguda, osteroartrite pós-traumática, sinovite de osteoartrite, epicondilite, car- dite reumática aguda, pênfigo, dermatite herpetiforme bolhosa, eritema multi- forme severo, dermatite exfoliativa, psoríase, dermatite seborréica, rinite a- lérgica sazonal ou perene, asma bronquial, dermatite de contato, dermatite atópica, reações de hipersensibilidade ao fármaco, conjuntivite alérgica, ce- ratite, herpes zoster oftálmica, irite e iridociclite, corioretinite, neurite ótica, sarcoidose sintomática, quimioterapia de tuberculose pulmonar fulminante ou disseminada, púrpura trombocitopênica idiopática em adultos, tromboci- topenia secundária em adultos, anemia hemolítica adquirida (autoimune), Ieucemias e Iinfomas em adultos, leucemia aguda de infância, colite ulcerati- va, enterite regional, doença de Crohn, síndrome de Sjogren, vasculite auto- imune, esclerose múltipla, miastenia grave, sépsis e doença pulmonar obs- trutiva crônica.
25. Uso, de acordo com as Reivindicações 23-24, em que a doença ou dis- túrbio é selecionado a partir de rejeição ao transplante, artrite reumatóide, artrite psoriática, esclerose múltipla, asma, doença inflamatória do intestino, lúpus sistêmico, eritematose e psoríase.
26. Composição farmacêutica, que compreende um composto de acordo com as Reivindicações 1-22, e um veículo farmaceuticamente aceitável des- te.
27. Composto, de acordo com a fórmula (I), <formula>formula see original document page 347</formula> um enantiômero, diastereômero ou tautômero deste, ou um éster de pró- fármaco deste, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que: Z é selecionado a partir de heterociclo e heteroarila; A é selecionado a partir de um anel carbocíclico de 5 a 8 mem- bros e um anel heterocíclico de 5 a 8 membros; B é selecionado a partir de uma cicloalquila, cicloalquenila, arila, anel heterociclo e anel de heteroarila, em que o anel B é fundido ao anel A, e o anel B é opcionalmente substituído por um a quatro grupos que são os mesmos ou diferentes, e é independentemente selecionado a partir de R5, Reι R7 e Rs! J-i, J2 e J3 são os mesmos ou diferentes, e a cada ocorrência são independentemente -A1QA2-; Q é independentemente a cada ocorrência selecionado a partir de uma ligação, O, S, S(O) e S(O)2; Ai e A2 são os mesmos ou diferentes, e a cada ocorrência são independentemente selecionados a partir de uma ligação, Ci-3alquileno, C1-3 alquileno substituído, C2.4alquenileno e substituído C2.4alquenileno, contanto que Ai e A2 sejam selecionados de forma que o anel A seja um anel carbo- cíclico de 5 a 8 membros ou um anel heterocíclico de 5 a 8 membros; R-i, R2, R3, R4, R5, Re 1 R7 e Re são os mesmos ou diferentes, e a cada ocorrência são independentemente selecionados a partir de (i) hidro- gênio, halogênio, alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substituída, alcóxi, alcóxi substituído, nitro, ciano, OR12, NR12Ri3, C(O)R12, CO2R12, C(=0)NR12R13, -0-C(=0)R12, NR12C(=0)R13, NR12C(O)OR13, NR12C(S)OR13l S(O)pR16, NR12SO2R16, dialquilaminoalcóxi, alcoxialquiloxialquilóxi, SO2NR12R13, cicloalquila, cicloalquenila, cicloalquini- la， heterociclo, arila e heteroarila; e/ou (ii) onde possível cada um dentre R1- Re é empregado junto com qualquer um dentre RrRs localizado em um áto- mo adjacente, para formar um anel fundido; e/ou (iii) onde possível, qualquer um dentre RrR8 é empregado junto com qualquer um dentre R1-Re, Iocali- zado no mesmo átomo para formar um grupo oxo, alquenila, alquenila subs- tituída, cicloalquila, cicloalquenila ou heterociclo; Rg e R10 são os mesmos ou diferentes, e a cada ocorrência são independentemente selecionados a partir de (i) hidrogênio, halogênio, alqui- la, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substituída, nitro, ciano, OR14, NR14R15, C(=0)Rm, CO2Ri4, C(=0)NRi4R15, - O-C(=0)R14, NR14C(O)R15, NR14C(=0)0R15, NR14C(=S)OR15, S(O)pR17, NR14SO2R1?, SO2NR14R15, cicloalquila, cicloalquenila, heterociclo, arila e he- teroarila; ou (ii) onde possível, R9 e R10 são empregados juntos para formar um grupo oxo, alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, cicloalquila, cicloalquenila ou heterociclo; R11 é selecionado a partir de hidrogênio, alquila, alquila substitu- ída, C(=0)alquila, C02(alquil), S02alquila, alcóxi, amino, amino substituído, arila, heteroarila, heterociclo e cicloalquila; R12, R^, R14 e R15, são os mesmos ou diferentes, e a cada ocor- rência são independentemente selecionados a partir de (i) hidrogênio, alqui- la, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substituída, cicloalquila, cicloalquenila, arila, heteroarila e heterociclo; ou (ii) onde possível R12 é empregado junto com R-13, e/ou onde possível, R14 é empregado junto com R15 para formar um anel de heteroarila ou heterociclo; R16e R17, são os mesmos ou diferentes, e a cada ocorrência são independentemente selecionados a partir de alquila, alquila substituída, al- quenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substituída, cicloalquila, ci- cloalquenila, arila, heteroarila e heterociclo; e ρ é O, 1 ou 2, contanto que (1) onde a porção tricíclica na composto de fórmula I for <formula>formula see original document page 60</formula> onde Q for O e Ri a R8 forem cada qual H, então, (a) Z seja diferente de <formula>formula see original document page 60</formula> onde A4 e A5 forem os mesmos ou diferentes, e forem independentemente H ou Ci-C2alquil-; ou (b) Z seja diferente de <formula>formula see original document page 60</formula> LEGENDA DAS FIGURAS: - alquila (2) onde a porção tricíclica for onde Ri a R8 forem cada qual H, então Z seja diferente de <formula>formula see original document page 60</formula> <formula>formula see original document page 350</formula> R11 seja diferente de um CrC2-alquileno substituído; (3) onde a porção tricíclica for <formula>formula see original document page 350</formula> onde Q for S ou SO2 e Ri a Rg forem cada qual H, então Z seja diferente de <formula>formula see original document page 350</formula> (4) onde a porção tricíclica for <formula>formula see original document page 350</formula> onde Ri a R8 forem cada qual H, então Z seja diferente de <formula>formula see original document page 350</formula> onde A6, A7 e A8 forem independentemente N ou CH, A9 seja -(CH2)d-An onde d for 0 a 4; An seja OH1 CO2H, 5-tetrazolila, -COO(CrC4alquil)na ou CN- na seja O a 4; e A10 seja C4-C7 alquila de cadeia linear; (5) onde a porção tricíclica for <formula>formula see original document page 350</formula> então Z seja diferente de <formula>formula see original document page 351</formula> em que os últimos 3 grupos são unidos ao anel aromático através do átomo de N; A14 seja H, alquila, C3-C7 cicloalquila, fenila, naftila, antranila ou fluorenila opcionalmente substituída ou um quinolin-2-ilmetóxi ou piridin-ilmetóxi; ou Z seja diferente de <formula>formula see original document page 351</formula> onde R10 for um sistema de anel azacíclico não aromático ou azabicíclico não aromático; (6) onde a porção tricíclica for <formula>formula see original document page 351</formula> Q seja -O, -S1 -C(R3R4), -CH2CH2, -CH=CH-CH2, -CH2-CH=CH1 - CH2-(C=O)1 -(C=O)-CH2l CH2CH2CH2, -CH=CH1 -O-CH2l -CH2-O1 -O-CH2-O1 -CH2-O-CH2l -S-CH2l -CH2-S1 -CH(R5)CH2, -CH2CH(R5)1 -(C=O)- ou -(S=O)- em que R3 e R4 são independentemente hidrogênio ou Cw-alquila; e em que R5 é Ci-7-alquila ou fenila; então Z seja diferente de ; OU (7) onde a porção tricíclica for R6 e R7 são cada qual independentemente selecionados a partir de CrC6 alquila, IiaIo-CrC6 alquila contendo 1 a 5 átomos de halogênio, Cr C2 alcóxi-Ci-C6 alquila, nitro-CrC6 alquila, ciano -Ci-C6 alquila, Ci- C2alcanoil-CrC6 alquila, CrC2alcoxicarbonil-Ci-C6 alquila, Ci-C2alquiltio-C-r C6 alquila, Ci-C2alcanossulfinil-CrC6 alquila, CrC2alcanossulfonila -Ci-C6 alquila, C2-C6 alquenila, halo-C2-C6 alquenila contendo 1-5 átomos de halo- gênio, C2-C6 alquinila, Iialo-C2-C6 alquinila contendo 1-5 átomos de halogê- nio, C3-C7cicloalquila e halogênio; ou R6 e R7, empregados juntos, formam um anel carbocíclico ou heterocíclico saturado ou insaturado de 5 a 7 membros que pode conter um ou dois heteroátomos selecionados a partir de O e S; e R8 e R9 são cada qual independentemente selecionados a partir de hidrogênio, CrC6 alquila e halogênio.
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