BRPI0716807A2 - Tratamento de linfomas não-hodgkin com conjugados poliméricos multi-braço de 7-etil-10-hidroxicamptotecina - Google Patents

Tratamento de linfomas não-hodgkin com conjugados poliméricos multi-braço de 7-etil-10-hidroxicamptotecina Download PDF

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Description

TRATAMENTO DE LINFOMAS NÃO-HODGKIN COM CONJUGADOS POLIMÉRICOS MULTI-BRAÇO DE 7-ETIL-lO-HIDROXICAMPTOTECINA
5
REFERÊNCIA CRUZADA COM PEDIDOS RELACIONADOS
Este pedido e uma continuação em parte do pedido de patente de número seqüencial US No. 11/704.607 depositado em 9 de fevereiro de 2007, que por sua vez reivindica prioridade dos pedidos de patente provisionais US com números seqüenciais 60/772.464 depositado em 9 de fevereiro de 2006, 60/804.391 depositado em 9 de junho de 2006, 60/844.938 depositado em 15 de setembro de 2006 e 60/864.516 depositado em 6 de novembro de 2006, cujos conteúdos são aqui incorporados por referência.
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção trata de métodos de tratamento de linfomas com prodrogas poliméricas de 7-etil-10-hidroxicamptotecina. Em particular, a invenção se refere a métodos de tratamento de linfomas não-Hodgkin com polietileno glicol conjugado a 7- etil-10-hidroxicamptotecina.
20
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Linfomas não-Hodgkin (NHL) são um grupo de cânceres associados ao sistema imune, tais como linfócitos. NHL pode se desenvolver em quaisquer órgãos associados ao sistema linfático, tais como: baço, linfonodos ou amídalas. NHL pode ocorrer em qualquer idade e freqüentemente se faz notar por linfonodos aumentados, febre e perda de peso. NHL é geralmente agrupado nos tipos agressivo (de crescimento rápido) e indolente (de crescimento lento). NHL é também classificado tanto como NHL de célula-B quanto NHL de celula-T. NHL de célula-B inclui o linfoma de Burkitt, linfoma grande de célula- B difuso, linfoma folicular, linfoma grande de célula imunoblastica, linfoma de precursor de linfoblasto-B e linfoma de célula manto. NHC de célula-T inclui micose fungoide, linfoma grande de célula anaplastica e linfoma de precursor-T linfoblastico. Linfomas relacionados a desordens linfoproliferativas decorrentes de transplante de medula óssea ou células tronco são geralmente NHL de célula-B. O prognóstico e o tratamento dependem do estágio e do tipo da doença. Ao longo dos anos vários métodos para tratar pacientes com linfoma não-Hodgkin
foram propostos. Alguma tentativas incluem terapias baseadas no CPT-11, também conhecido como Irinotecan (CPT-11, Camptosar®). Os resultados associados e estas tentativas têm sido considerados sem sucesso. A presente invenção apresenta uma alternativa para esse tipo de tratamento.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Em um aspecto da presente invenção, são apresentados métodos de tratamento de pacientes com linfomas não-Hodgkin. O tratamento inclui administrar uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I) a um paciente com necessidade do mesmo.
De acordo com este aspecto da invenção, os compostos de Fórmula (I) utilizados incluem
Ri, R2, R3 e R4 são, independentemente, OH ou (L)m-D; L é um ligante bifuncional; Dé
m é O ou um número inteiro positivo; e η é um número inteiro positivo; contato que R,, R2, R3 e R4 não sejam, todos, OH.
Em alguns aspectos preferidos da invenção, η vai de 28 a cerca de 341, e é preferencialmente cerca de 227.
Vantagens vão se destacar a partir das descrições e desenhos a seguir. Para os fins da presente invenção, o termo "resíduo" deve ser entendido como significando uma parte de um composto ao qual se refere, isto é, 7-etil-10- hidroxicamptotecina, aminoácido, etc. que permanece apos a reação com um outro composto.
Para os fins da presente invenção, o termo "resíduo contendo polímero" ou "resíduo PEG" deve ser entendido como significando a parte do polímero ou do PEG que permanece apos a reação com os compostos contendo a 7-etil-10-hidroxicamptotecina.
Para os fins da presente invenção, o termo "alquila" deve ser entendido como incluindo alquilas lineares, ramificadas, substituídas, por exemplo, por halo-, alcoxi-, nitro-, alquilas C1.,2, mas preferencialmente CM, C3-8 cicloalquilas ou cicloalquilas substituídas, etc.
Para os fins da presente invenção, o termo "substituída" deve ser entendido como
incluindo a adição ou substituição de um ou mais átomos contidos num grupo funcional ou composto por um ou mais átomos diferentes.
Para os fins da presente invenção, alquilas substituídas incluem carboxialquilas, aminoalquilas, dialquilaminas, hidroxialquilas e mercaptoalquilas; alquenilas substituídas incluem carboxialquenilas, aminoalquenilas, dialquenilaminas, hidroxialquenilas e mercaptoalquenilas; alquinilas substituídas incluem carboxialquinilas, aminoalquinilas, dialquinilaminas, hidroxialquinilas e mercaptoalquinilas; cicloalquilas substituídas incluem porções tais como 4-clorociclohexila; arilas incluem porções tais como nafitila; arilas substituídas incluem porções tais como 3-bromo fenila; aralquilas incluem porções tais como tolila; heteroalquilas incluem porções tais como etiltiofeno; heteroalquilas substituídas incluem porções tais como 3-metoxi-tiofeno; alcóxi inclui porções tais como metóxi; e fenóxi inclui porções tais como 3-nitrofenóxi. Halo deve ser entendido como incluindo flúor, cloro, iodo e bromo.
Os termos "quantidade eficaz" e "quantidade suficiente", para os fins da presente invenção, significam uma quantidade que alcança um efeito desejado ou um efeito terapêutico, da maneira que tal efeito é entendido por um técnico no assunto.
BREVE DESCRICAO DOS DESENHOS
FIG. 1 ilustra esquematicamente o esquema de reação para preparar os ácidos de polietileno glicol de quatro braços descritos nos Exemplos 1-2.
FIG. 2 ilustra esquematicamente o esquema de reação para preparar a PEG-Gly-(7-etil- 10-hidroxicamptotecina) de quatro braços descrita nos Exemplos 3-7. FIG. 3 mostra o metabolismo in vitro da PEG-Gly-(7-etil-lO-hidroxicamptotecina) de quatro braços como descrita no Exemplo 10. 10
15
FIG. 4 mostra a estabilidade da PEG-Gly-(7-etil-10-hidroxicamptotecina) de quatro braços como descrita no Exemplo 12.
FIG. 5 mostra o efeito do pH na estabilidade da PEG-Gly-(7-etil-10-hidroxicamptotecina) de quatro braços como descrita no Exemplo 12.
FIG. 6 mostra o perfil farmacocinético da PEG-Gly-(7-etil-10-hidroxicamptotecina) de quatro braços como descrita no Exemplo 13.
DESCRICAO DETALHADA DA INVENÇÃO
A presente invenção se refere a métodos de tratamento de linfomas. Em um aspecto da presente invenção, são apresentados métodos de tratamento de pacientes com linfomas não-Hodgkin. Os métodos incluem administrar uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I) a pacientes que necessitem do mesmo. Em uma modalidade utilizada, os compostos de Fórmula (I) possuem a estrutura:
m é 0 ou um número inteiro positivo, preferencialmente de cerca de 1 a cerca de 10, e mais preferencialmente 1; e
η é um número inteiro positivo, preferencialmente de cerca de 28 a cerca de 341, mais preferencialmente de cerca de 114 a cerca de 227, e mais ainda mais preferencialmente cerca de 227;
onde
Ri, R2, R3 e R4 são, independentemente, OH ou (L)m-D; L é um ligante bifuncional;
Dé
HO -[C(=0)]vNR2,(CR22R23CR28R29O)t(CR24R25)y-, -[C(=0)]v (CR22R23CR28R29O)t(CR24R25)yO-, -[C(=0)]v (CR22R23)t(CR24R25CR28R29O)y-, -[C(=0)]v (CR22R23)t(CR24R25CR28R29O)yNR26-, -[C(=0)]v0(CR22R23CR28R290)t(CR24R25)y0-,
-[C(=0)]v0(CR22R23)t(CR24R25CR28R290)y-, -[C(=0)]v0(CR22R23)t(CR24CR25CR28R290)yNR26-, -[C(=0)]vNR21 (CR22R23CR28R29O)t(CR24R25)yO-, -[C(=0)]vNR21(CR22R23)t(CR24R25CR28R290)y-, -[C(=0)]vNR21 (CR22R23)t(CR24R25CR28R29O)yNR26- ,
R27
-[C(=0)]v0(CR22R23)y^Q^(CR24R25)tNR26- ^
R27
-[C(=0)]v0(CR22R23)y^Q^(CR24R25)t0- ,
R27
-[C(=0)]vNR21(CR22R23)y-^^^(CR24R25)tNR26- , e
R27
^CC^ÍlvNRaiCCRaal^—^ V(CR24R25)tO-
onde:
R2I-R29 são, independentemente, selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, amino, amino substituído, azido, carbóxi, ciano, halo, hidroxila, nitro, silil éter, sulfonila, mercapto, Q.6 alquilmercapto, arilmercapto, arilmercapto substituído, C1^ alquiltio substituído, alquil Ci_6, alquenil C2^, alquinil C2.6, C3-I9 alquil ramificado, C3.8 cicloalquil, C).6 alquil substituído, C2.6 alquenil substituído, C2.6 alquinil substituído, C3.8 cicloalquil substituído, aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído, C].6 heteroalquil, Ci_6 heteroalquil substituído, Ci^alcoxi, arilóxi, Ci_6heteroalcóxi, heteroarilóxi, C2^ alcanoil, arilcarbonil, C2^ alcoxicarbonil, ariloxicarbonil, C2.6 alcanoilóxi, arilcarbonilóxi, C2-6 alcanoil substituído, arilcarbonil substituído, C2_6 alcanoilóxi substituído, ariloxicarbonil substituído, C2.6 alcanoilóxi substituído, substituído e arilcarbonilóxi; Ligantes adicionais são encontrados na Tabela 1 de Greenwald e colaboradores (Bioorganic & Medicinal Chemistry, 1998, 6:551-562), cujo conteúdo e aqui incluído por referência.
c. síntese de prodrogas
Geralmente, as prodrogas da invenção utilizados em tratamento são preparados pela reação de um ou mais equivalentes de um polímero com multi-braços ativado com, por exemplo, um ou mais equivalentes por sitio ativo de um conjugado de aminoácido de 7-etil-10-hidroxicamptotecina em condições que são suficientes para efetivamente fazer
com que o grupo amino reaja com a porção de ácido carboxílico do polímero formando uma ligação.
Mais especificamente, os métodos podem incluir:
1) fornecer um equivalente de 7-etil-10-hidroxicamptotecina tendo um grupo hidroxila na posição 20 disponível e um ou mais equivalentes de um ligante bifuncional
contendo um grupo de ácido carboxílico disponível;
2) reagir os dois reagentes para formar um intermediário ligante bifuncional de 7- etil-10-hidroxicamptotecina num solvente inerte tal como DCM (ou DMF, clorofórmio, tolueno ou misturas destes) na presença de um reagente de acoplamento tal como 1,(3- dimetil aminopropil) 3-etil carbodiimida (EDC), (ou 1,3-diisopropilcarbodiimida (DIPC),
qualquer dialquil-carbodiimida aceitável, reagentes de Mukaiyama, (e.g. haletos de 2- halo-l-alquil-piridinio) ou anidrido de ácido propano fosfônico cíclico (PPACA), etc.) e uma base apropriada tal como DMAP; e
3) reagir um ou mais equivalentes por sitio ativo (por exemplo, 2 equivalentes foram usados no Exemplo 6) do intermediário resultante tendo um grupo amino e um
equivalente de um polímero ativado, tal como PEG-ácido num solvente inerte tal como DCM (ou DMF, clorofórmio, tolueno ou misturas destes) na presença de um reagente de acoplamento tal como l,(3-dimetil aminopropil) 3-etil carbodiimida (EDC), PPAC (ou 1,3-diisopropilcarbodiimida (DIPC), qualquer dialquil-carbodiimida aceitável, reagentes de Mukaiyama, (e.g. haletos de 2-halo-l-alquil-piridinio) ou anidrido de ácido propano
fosfônico cíclico (PPACA), etc.), e uma base aceitável; tal como DMAP, que são disponíveis, por exemplo, de fontes comerciais tais como Sigma Chemical, ou sintetizados utilizando técnicas conhecidas, em temperaturas de O0 C a 22° C.
Num aspecto preferido, o grupo 10-hidroxila da 7-etil-10-hidroxicamptotecina é protegido antes da etapa 1). mg/kg. Doses especificas, tais como um regime de 10 mg/kg a q2d χ 5 (dosagem múltipla) ou 30 mg/kg num regime de dose única pode ser administrado.
Em todos os aspectos da presente invenção em que conjugados poliméricos são administrados, a quantidade da dose mencionada é baseada na quantidade de 7-etil-10- hidroxicamptotecina e não na quantidade do conjugado polimérico administrado.
Outros aspectos da presente invenção incluem a combinação dos compostos aqui descritos com outras terapias anti-cancer para benefícios sinérgicos ou aditivos.
F. TRATAMENTO DE LINFOMAS NÃO-HODGKIIN
A presente invenção apresenta métodos para tratar linfomas. Em um aspecto preferido, a presente invenção apresenta métodos para tratar pacientes com linfomas não- Hodgkin. Para os fins da presente invenção, "tratamento" ou "cura" devem ser entendidos como significando inibição, redução, melhora e prevenção de crescimento de tumor, sobrecarga de tumor e metástase, remissão de tumor ou prevenção de recorrência de tumor e/ou crescimentos neoplásicos em pacientes apos o tratamento completo.
Os linfomas não-Hodgkin tratados podem incluir os de tipo agressivo (de crescimento rápido) e indolente (de crescimento lento). Alternativamente, os linfomas não-Hodgkin podem incluir NHL de célula-B ou celula-T. Uma lista nao-limitante de NHLs de célula-B inclui linfoma de Burkitt, linfoma de células-B grandes difuso, linfoma folicular, linfoma de célula grande imunoblastica, linfoma linfoblastico-B precursor, linfoma de célula manto, leucemia linfocitica crônica (CLL)/linfoma linfocitico pequeno (SLL), linfoma de célula B da zona marginal extranodal do tecido linfóide associado à mucosa (MALT), linfoma nodal da zona marginal de célula-B, linfoma esplênico da zona marginal de célula-B, linfoma mediastinal de célula-B primário, linfoma linfoplasmocitico, leucemia de células pilosas e linfoma primário de sistema nervoso central (CNS). Os NHLs de célula-T incluem micose fungoide, linfoma anaplástico de células grandes, linfoma angioimunoblastico de célula-T, linfoma extranodal de célula-T matadora natural;, linfoma de célula-T tipo enteropatica, linfoma de célula T- tipo paniculite subcutânea e linfoma de linfoblasto-T precursor. Linfomas não-Hodgkin adicionais são contemplados no escopo da presente invenção e evidentes para um técnico no assunto.
Num aspecto alternativo, o tratamento envolve linfomas relacionados a desordens linfoproliferativas decorrentes de transplante de medula óssea ou de células tronco, tais como NHL de celula-B. β *
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EXEMPLOS
Os exemplos a seguir servem para auxiliar no entendimento da presente invenção mas não devem ser considerados, de maneira nenhuma, restritivamente dentro do escopo da presente invenção. Os números sublinhados ou em negrito citados nos Exemplos correspondem aos mostrados nas FIGS. 1-2.
Procedimentos Gerais. Todas as reações foram efetuadas sob atmosfera de nitrogênio seco ou argônio. Reagentes comerciais foram utilizados sem purificação posterior. Todos os compostos PEG foram secos a vácuo ou por destilação azeotropica com tolueno antes do uso. Espectros de RMN13C foram obtidos a 75,46 MHz utilizando-se um espectrômetro Varian Mercury®300 e clorofórmio deuterado e metanol foram utilizados como solventes a menos que especificado em contrario. Os deslocamentos químicos (δ) são reportados em partes por milhão (ppm) a partir do deslocamento de tetrametilsilano (TMS).
Método de HPLC. As misturas reacionais e a pureza dos intermediários e produtos finais foram monitoradas por um equipamento de HPLC Beckman Coulter System Gold®. Ele utiliza coluna de fase reversa (150 χ 4.6 mm) C8 ZOBAX® 300SB ou (150 χ 4.6 mm) Cl8 Phenomenex Júpiter® 300A com um detector de UV de múltiplo comprimento de onda, utilizando-se um gradiente de 10-90 % de acetonitrila em 0,05 % ácido trifluoroacetico (TFA) em fluxo de vazão de 1 mL/min.
EXEMPLO 1. 40kEster PEG-tBu de 4 braços (composto 2):
40k peg_oh de 4 braços (12,5 g, 1 eq.) foi azeotropado com 220 mL de tolueno para remover 35 mL de água/tolueno. A solução foi resfriada a 30 0C e foi adicionado 1,0 M t- butoxido de potássio em t-butanol (3,75 mL, 3eq χ 4 =12 eq.). A mistura foi agitada a 0C por 30 minutos e então bromoacetato de t-butila (0,975 g, 4 eq. χ 4 = 16 eq.) foi adicionado. A mistura reacional foi mantida a 30 0C por uma hora e então resfriada a °C. 150 mL de éter foi adicionado, vagarosamente, para precipitar o produto. A suspensão resultante foi resfriada a 17°C e mantida nesta temperatura por meia hora. O produto bruto foi filtrado e o bolo fresco foi lavado duas vezes com éter (2 χ 125 mL). O filtrado isolado foi dissolvido em 50 ml de DCM e o produto foi precipitado com 350 ml de éter e filtrado. O bolo fresco foi lavado duas vezes com éter (2 χ 125 mL). O produto A MTD encontrada para PEG-Gly-(7-etil-10-hidroxicamptotecina) com 4 braços (composto 9) foi de 30 mg/kg quando administrada como dose única, e 10 mg/kg quando administrada como dose múltipla (q2d χ 5).
EXEMPLO 9. Cito toxidez em Células de Linfoma não-Hodgkin
A cito toxidez propicia um indicação da potência anti-tumor in vitro de cada composto. A cito toxidez in vitro de PEG-Gly-(7-etil-10-hidroxicamptotecina) (composto 9) e CPT-11 foi determinada utilizando-se um ensaio MTS. Células foram incubadas com drogas por 72 horas a 37°C. Após incubação, corante MTS foi adicionado e a formação de um produto colorido (formazan) foi medida a 490nm.
Os valores de IC5O do composto 9 e CPT-Il indicam que o composto 9 tem maior inibição in vitro nas células NHL testadas do que CPT-11. A IC 50 do composto 9 variou entre 2 e 20 nM nas células de linfoma Raji e Daudi Burkitt e foi de cerca de 30 a 50 vezes mais potente do que CPT-11.
15
EXEMPLO 10. Metabolismo In Vitro
O metabolismo in vitro de conjugados PEG-Gly-(7-etil-10-hidroxicamptotecina) (composto 9) foi observado em hepatócitos de ratos. O composto 9 foi incubado com hepatócitos de rato por 2 horas, pH 7,5, 37°C. Como mostrados na Figura 3, 7-etil-10- hidroxicamptotecina e 7-etil-10-hidroxicamptotecina-Glicoronida (7-etil-10- hidroxicamptotecina-G) foram os principais metabólitos identificados, o que concorda com a via metabólica da 7-etil-10-hidroxicamptotecina in vivo.
EXEMPLO 11. Propriedades dos Conjugados de PEG
A Tabela 2 mostra a solubilidade dos conjugados PEG-(7-etil-10-
hidroxicamptotecina) em solução salina aquosa. O composto 9 mostrou boa solubilidade, de até 4 mg/mL por equivalente de 7-etil-10-hidroxicamptotecina. Em plasma humano, 7- etil-10-hidroxicamptotecina foi prontamente liberada dos conjugados PEG com um tempo de duplicação de 22 a 52 minutos e a liberação pareceu ser dependente de pH e da concentração, como descrito no EXEMPLO 12 a seguir.
TABELA 2. Propriedades de Conjugados PEG-7-etiI-10-hidroxicamptotecina
Composto Solubilidade em Salina (mg/mL)a 11/2(min.) em Plasma Humanob Templo Dui jlicação em Plasma(min.)c Humano Camundongo Rato Como mostrado na Figura 6, a peguilação de 7-etil-10-hidroxicamptotecina permite meia- vida de circulação longa e maior exposição à droga nativa 7-etil-10-hidroxicamptotecina. Circulação enterohepática de conjugados PEG-Gly-(7-etil-10-hidroxicamptotecina) com 4 braços foi observada. O perfil farmacocinético de PEG-Gly-(7-etil-10- hidroxicamptotecina) em camundongos foi bifásico, mostrando uma fase rápida de distribuição no plasma durante as duas horas iniciais seguida de uma fase de eliminação terminal de 18-22 horas de meia-vida para conjugado e uma concomitante meia-vida de eliminação de 18-26 horas para 7-etil-10-hidroxicamptotecina.
Adicionalmente, perfis farmacocinéticos da PEG-Gly-(7-etil-l Ο- ΙΟ hidroxicamptotecina) com 4 braços foram investigados em ratos. Foram utilizados níveis de dose de 3, 10 e 30 mg/kg (de equivalente 7-etil-10-hidroxicamptotecina) em ratos. Os perfis farmacocinéticos em ratos foram considerados consistentes com os de camundongos.
Em ratos, a PEG-Gly-(7-etiI-10-hidroxicamptotecina) com 4 braços mostrou um clearance bifásico da circulação, com uma meia-vida de eliminação de 12-18 horas em ratos. A 7-etil-10-hidroxicamptotecina liberada dos conjugados PEG-Gly-7-etil-10- hidroxicamptotecina com 4 braços teve uma meia-vida de eliminação aparente de 21-22 horas. A concentração plasmática máxima (Cmax) e a área sob a curva (AUC) aumentaram de uma maneira dependente da dose em ratos. A meia-vida aparente de 7-etil-10- hidroxicamptotecina liberada de conjugados com 4 braços PEG-Gly em camundongos é significativamente mais longa que a meia-vida aparente reportada para 7-etil-10- hidroxicamptotecina liberada de CPT-Il e a exposição de 7-etil-10-hidroxicamptotecina liberada de PEG-Gly-(7-etil-10-hidroxicamptotecina) com 4 braços é significativamente maior do que a exposição de 7-etil-10-hidroxicamptotecina liberada de CPT-11 reportada. O clearence do composto predecessor foi de 0,35 mL/hr/kg em ratos. O volume de distribuição estimado em estado estacionário (Vss) do composto predecessor foi de 5,49 mL/kg. O clearence de 7-etil-10-hidroxicamptotecina liberada foi de 131 mL/hr/kg em ratos. O Vss estimado de 7-etil-10-hidroxicamptotecina liberada foi de 2384 mL/kg em ratos. Circulação enterohepática de 7-etil-10-hidroxicamptotecina liberada foi observada tanto em camundongos quanto em ratos.
EXEMPLO 14. Dados in Vivo - Eficácia em Modelo de Camundongo de Linfoma Xenotransplantado Humano de Raji Burkitt
A eficácia anti-tumor do composto 9 do Exemplo 7 foi medida em camundongos Jl 4
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Os resultados indicam que os compostos descritos na presente invenção apresentam utilidade no tratamento de pacientes com linfomas não-Hodgkin tais como linfoma de Burkitt. Os resultados ainda indicam que os compostos descritos na presente invenção pode ser uma alternativa para a terapia baseada em CPT-11.
5
EXEMPLO 15. Dados in Vivo - Eficácia era Modelo de Camundongo de Linfoma Xenotransplantado Humano Daudi Burkitt
A eficácia anti-tumor do composto 9 também foi medida em camundongos xenotransplantados com linfoma de Daudi Burkitt. Tumores xenotransplantados disseminados foram estabelecidos em camundongos SCID CB17 pela injeção de 2.5 χ IO6 células de linfoma humano Burkitt (Daudi), intravenosamente. Os camundongos foram então designados randomicamente nos grupos de teste (10 camundongos por grupo). Terapia de tratamento inicial foi iniciada 1 dia após a injeção das células de tumor. Tratamento retardado foi iniciado 7 dias após a injeção das células de tumor. 30 mg/kg peso corporal do composto 9 foi injetada intravenosamente como uma
dose única no "dia 1" (tratamento inicial) ou "dia 7" (tratamento retardado) no grupo testado com o composto 9. Nos camundongos tratados com CPT-11, 60 mg/kg peso corporal de CPT-11 foi injetado. Os camundongos do grupo de controle receberam solução salina.
Os animais foram monitorados diariamente para qualquer sinal de doença, mudanças gerais de comportamento e sobrevida. O peso corporal também foi monitorado. Camundongos com tumores que apresentaram lesões necróticas abertas foram sacrificados. Camundongos que perderam mais de 20% de peso corporal também foram sacrificados. Para todos os grupos de tratamento, camundongos foram monitorados para crescimento de tumor e sobrevida. Todos os camundongos foram sacrificados com inalação de CO2 ao final do estudo. Os resultados de razão de cura e aumento de sobrevida (ILS) são apresentados na Tabela 5.
Tabela 5. Eficácia Terapêutica
Grupo Tratamento Inicial em Dose Única Tratamento Retardado em Dose Única Cura (%) ILS (%) Cura (%) ILSI (%) Composto 9 100 - 90 - CPT-Il 0 66 0 0
No grupo de tratamento inicial em dose única, os camundongos testados com o composto 9 tiveram razão de cura de 100%. Os camundongos tratados com o composto 9

Claims (33)

1.Uso de um composto de Fórmula (I) caracterizado pelo fato de ser para preparar um medicamento útil no tratamento de Iinfoma não-Hodgkin em um mamífero que necessite do mesmo, em que o composto de Fórmula (I) compreende <formula>formula see original document page 13</formula> onde Ri, R2, R3 e R4 são, independentemente, OH ou (L)m-D; L é um ligante bifuncional; Dé <formula>formula see original document page 13</formula> m é O ou um número inteiro positivo; e η é um número inteiro positivo; contanto que R,, R2, R3 e R4 não sejam, todos, OH.
2.Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula (I) é apresentado em uma quantidade que varia de cerca de 0,3 mg/m2 superfície corporal/dose a cerca de 90 mg/m2 superfície corporal/dose.
3.Uso, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que a quantidade varia de cerca de 0,9 mg/m2 superfície corporal/dose a cerca de 30 mg/m2 superfície corporal/dose.
4.Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula (I) é apresentado de acordo com um protocolo de cerca de 1 mg/m2 superfície corporal/dose a cerca de 16 mg/m2 superfície corporal/dose dados semanalmente por três semanas, seguido por 1 semana sem tratamento e repetido por cerca de 3 ciclos.
5. Uso, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que o composto é apresentado em uma quantidade que varia de cerca de 1,25 mg/m2 superfície corporal/dose a cerca de 45 mg/m2 superfície corporal/dose por cada três semanas.
6. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que L é um aminoácido ou derivado, onde o derivado de aminoácido é selecionado do grupo consistindo de: ácido 2-aminoadípico, ácido 3-aminoadípico, beta-alanina, ácido beta-aminopropionico, ácido 2-aminobutirico, ácido 4-aminobutirico, ácido piperidinico, ácido 6-aminocapróico, ácido 2-aminoheptanóico, ácido 2-aminoisobutirico, ácido 3-aminoisobutirico, ácido 2-aminopimelico, ácido 2,4-diaminobutirico, desmosina, ácido 2,2-diaminopimelico, ácido2,3-diaminopropionico, N-etilglicina, N-etilasparagina, 3-hidroxiprolina, 4-hidroxiprolina, isodesmosina, alo-isoleucina, N-metilglicina, sarcosina, N-metilisoleucina, y-N-metil-lisina, N-metilvalina, norvalina, norleucina, e ornitina.
7. Uso, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que L é glicina, alanina, metionina ou sarcosina.
8. Uso, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que L é glicina.
9. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que L é selecionado do grupo consistindo de: -[C(=0)]v(CR22R23)t-, -[C(=0)]v(CR22R23)t-0-, -[C(=0)]v(CR22R23)t-NR26-, -[C(=0)]v0(CR22R23)r, -[C(0)]vO(CR22R23)tO-, -[C(=0)]v0(CR22R23)tNR26-, -[C(=0)]vNR21 (CR22R23)t-, -[C(0)]vNR2l (CR22R23)tO-, -[C(=0)]vNR21(CR22R23)tNR26-, -[C(=0)]v(CR22R230)t-, -[C(O)IvO(CR22R23O)t-, -[C(=0)]vNR21 (CR22R23O)t-, -[C(=0)]v(CR22R230)t(CR24R25)y-, -[C(O)IvO(CR22R23O)t(CR24R25)y-, -[C(O)JvNR2I(CR22R23O)t(CR24R25)y-, -[C(O)Jv(CR22R23O)t(CR24R25)yO-, -[C(=0)]v(CR22R23)t(CR24R250)y-, -[C(=0)]v0(CR22R230)t(CR24R25)y0-, -[C(=0)]v0(CR22R23)t(CR24R250)y-, -[C(=0)]vNR21(CR22R230)t(CR24R25)y0-, -[C(=0)]vNR21 (CR22R23)t(CR24R25O)y-, -[C(=0)]v(CR22R23)t0-(CR28R29)t>-, -[C(=0)]v(CR22R23)tNR26-(CR28R29)t-, -[C(=0)]v(CR22R23)tS-(CR28R29)t>-, -[C(=0)]v0(CR22R23)t0-(CR28R29)t-, -[C(^O)IvO(CR22R23)tNR26-(CR28R29)t.-, -[C(=0)]v0(CR22R23)tS-(CR28R29)t-, -[C(=0)]vNR21 (CR22R23)tO-(CR28R29)t-, -[C(O)JvNR21 (CR22R23)tNR26-(CR28R29)t-, -[C(=0)]vNR21(CR22R23)tS-(CR28R29)t-, -[C(=0)]v(CR22R23CR28R290)tNR26-, -[C(=0)]v(CR22R23CR28R290)t-, -[C(=0)]v0(CR22R23CR28R290)tNR26-, -[C(=0)]v0(CR22R23CR2gR290)t-, -[C(=0)]vNR21 (CR22R23CR28R29O)tNR26-, - [C(=0)]vNR2 ι (CR22R23CR28R29O)t-, -[C(=0)]v(CR22R23CR28R290)t(CR24R25)y-, -[C(=0)]v0(CR22R23CR28R290)t(CR24R25)y-, -[C(=0)]vNR2] (CR22R23CR28R29O)t(CR24R25)y-, -[C(=0)]v (CR22R23CR28R29O)t(CR24R25)yO-, -[C(=0)]v (CR22R23)t(CR24R25CR28R29O)y-, -[C(=0)]v (CR22R23)t(CR24R25CR28R29O)yNR26-, -[C(=0)]v0(CR22R23CR28R290)t(CR24R25)y0-, -[C(=0)]v0(CR22R23)t(CR24R25CR28R290)y-, -[C(=0)]v0(CR22R23)t(CR24CR25CR28R290)yNR26-, -[C(=0)]vNR21 (CR22R23CR28R29O)t(CR24R25)yO-, -[C(=0)JvNR21 (CR22R23)t(CR24R25CR28R29O)y-, -[C(=0)]vNR21 (CR22R23)t(CR24R25CR28R29O)yNR26-, <formula>formula see original document page 16</formula> onde: R21-R29 são, independentemente, selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, amino, amino substituído, azido, carbóxi, ciano, halo, hidroxil, nitro, silil éter, sulfonil, mercapto, C^ alquilmercapto, arilmercapto, arilmercapto substituído, C1-6 alquiltio substituído , C1-6alquil, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, C3-19 alquil ramificado, C3-8 cicloalquil, C1_6 alquil substituído, C2-6alquenil substituído, C2-6alquinil substituído, C3-8cicloalquil substituído, aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído, C1_6 heteroalquil, C1_6 heteroalquil substituído, Ci_6 alcóxi, arilóxi, C1-6 heteroalcóxi, heteroarilóxi, C2-6 alcanoil, arilcarbonil, C2.6 alcoxicarbonil, ariloxicarbonil, C2.6 alcanoilóxi, arilcarbonilóxi, C2.6 alcanoil substituído, arilcarbonil substituído, C2-6 alcanoilóxi substituído, ariloxicarbonil substituído, C2.6 alcanoilóxi substituído, arilcarbonilóxi e arilcarbonilóxi substituído; (t), (t') e (y) são, independentemente, selecionados dentre zero ou um número inteiro positivo; e (v) é O ou 1.
10. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que m é de cerca de 1 a cerca de 10.
11. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que m é cerca de 1.
12. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que η é de cerca de 28 a cerca de 341 para que o peso total molecular da porção polimérica do composto varie de cerca de 5.000 daltons a cerca de 60.000 daltons.
13. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que η é de cerca 114 a cerca de 227 para que o peso total molecular da porção polimérica do composto varie de cerca de 20.000 daltons a cerca de 40.000 daltons.
14. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que η é cerca de 227 para que o peso total molecular da porção polimérica do composto seja de cerca de 40.000 daltons.
15. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é selecionado do grupo consistindo de: <formula>formula see original document page 17</formula> <formula>formula see original document page 18</formula>
16.Uso,de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto <formula>formula see original document page 19</formula>
17. Uso de um composto de Fórmula (II) caracterizado pelo fato de ser para a preparação de um medicamento útil no tratamento de linfoma não-Hodgkin, em um mamífero com necessidade do mesmo, em que o composto de (II) compreende <formula>formula see original document page 19</formula> onde o composto se apresenta em uma quantidade que varia de cerca de 0,3 mg/m2 superfície corporal/dose a cerca de 90 mg/m2 superfície corporal/dose; e η é cerca de 227 para que o peso total molecular da porção polimérica do composto seja de cerca de 40.000 daltons.
18. Uso, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que o composto é apresentado em uma quantidade que varia de cerca de 0,9 mg/m2 superfície corporal/dose a cerca de 30 mg/m2 superfície corporal/dose.
19. Uso, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que o composto é apresentado de acordo com um protocolo de cerca de 1 mg/m2 superfície corporal/dose a cerca de 16 mg/m2 superfície corporal/dose dado semanalmente por três semanas, seguido por 1 semana sem tratamento e repetido por cerca de 3 ciclos.
20. Uso, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que o composto é apresentado em uma quantidade que varia de cerca de 1,25 mg/m2 superfície corporal/dose a cerca de 45 mg/m2 superfície corporal/dose por cada três semanas.
21. O uso de acordo com qualquer das reivindicações de 1 a 16, caracterizado pelo fato de que o linfoma não-Hodgkin é um linfoma de Burkitt ou um linfoma folicular não- Hodgkin.
22. O uso de acordo com qualquer das reivindicações de 17 a 20, caracterizado pelo fato de que o linfoma não-Hodgkin é um linfoma de Burkitt ou um linfoma folicular não- Hodgkin.
23. Um composto de Fórmula (!) caracterizado pelo fato de compreender <formula>formula see original document page 20</formula> onde R1, R2, R3 e R4 são, independentemente, OH ou (L)m-D; L é um ligante bifiincional; Dé 7-etil-10-hidroxicamptotecina; (m) é 0 ou um número inteiro positivo de 1 a 10; e (n) é um número inteiro positivo de cerca de 28 a cerca de 341; contanto que Ri, R2, R3 e R4 não sejam, todos, OH.
24. Composto de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que D é <formula>formula see original document page 20</formula>
25. Composto de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que L é um aminoácido ou derivado, onde o derivado de aminoácido é selecionado do grupo consistindo de: ácido 2-aminoadípico, ácido 3-aminoadípico, beta-alanina, ácido beta-aminopropionico, ácido 2-aminobutirico, ácido 4-aminobutirico, ácido piperidinico, ácido 6-aminocapróico, ácido 2-aminoheptanóico, ácido 2-aminoisobutirico, ácido 3-aminoisobutirico, ácido 2-aminopimelico, ácido 2,4-aminobutirico, desmosina, ácido 2,2-diaminopimelico, ácido2,3-diaminopropionico, n-etilglicina, N-etilasparagina, 3-hidroxiprolina, 4-hidroxiprolina, isodesmosina, alo-isoleucina, N-metilglicina, sarcosina, N-metil-isoleucina, 6-N-metil-lisina, N-metilvalina, norvalina, norleucina, e ornitina.
26. Composto de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que glicina, alanina, metionina ou sarcosina.
27. Composto de acordo com a reivindicação 23, caracterizado peio fato de que glicina.
28. Composto de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que (m)
29. Composto de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que R R2, R3 e R4 são (L)m-D.
30. Composto de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que o composto é selecionado do grupo consistindo de: <formula>formula see original document page 21</formula> <formula>formula see original document page 22</formula>
31. Composto de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que o peso total molecular da porção polimérica do composto de Formula (I) varia de cerca de5.000 daltons a cerca de 60.000 daltons.
32. Composto de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que (n) é de cerca 114 a cerca de 227 para que o peso total molecular da porção polimérica do composto varie de cerca de 20.000 daltons a cerca de 40.000 daltons.
33. Um composto caracterizado pelo fato de ter a formula: <formula>formula see original document page 23</formula> onde (n) é cerca de 227 para que o peso total molecular da porção polimérica do composto seja de cerca de 40.000 daltons.
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