BRPI0716830A2 - Composto, composição, uso de um composto, métodos de contracepção, de terapia de reposição hormonal, de tratar um distúrbio ginecológico, e de produzir um composto - Google Patents

Description

"COMPOSTO, COMPOSIÇÃO, USO DE UM COMPOSTO, MÉTODOS DE CONTRACEPÇÃO, DE TERAPIA DE REPOSIÇÃO HORMONAL, DE TRATAR UM DISTÚRBIO GINECOLÓGICO, E DE PRODUZIR UM COMPOSTO"

A presente invenção diz respeito a derivados de (cis)-8- fluorodibenzo[b,f]pirido[ 1,2-d]oxazepino-1 -amina que são moduladores dos receptores de progesteronas, a sua aplicação no campo da contracepção, terapia de reposição hormonal (HRT) ou terapia de distúrbios ginecológicos, assim como terapia adjuvante no câncer e outras doenças, e a métodos para a fabricação e uso de tais compostos.

Os receptores intracelulares são uma classe de proteínas estruturalmente relacionadas envolvidas na regulação de transcrição de gene. Os receptores esteróides são um subconjunto destes receptores, incluindo o receptor de progesterona (PR), receptor de androgênio (AR), receptor de estrogênio (ER), receptor de glicorticóide (GR) e receptor de mineralocorticóide (MR). A regulagem de um gene requer o receptor intracelular e um ligando correspondente que tem a capacidade de ligar-se seletivamente ao receptor em uma via que afeta a transcrição de gene.

Os moduladores do receptor de progesterona (progestogênios e antiprogestogênios) são conhecidos desempenhar um papel importante na saúde da mulher. O ligando natural para PR é o hormônio esteróide progesterona, mas os compostos sintéticos foram fabricados que também podem servir como ligandos (ver por exemplo, Jones et al., Patente U. S. Nq 5688810).

Progestogênios são de modo corrente amplamente usados para a contracepção hormonal e em HRT. Outras aplicações clínicas importantes de progestogênios são o tratamento de distúrbios ginecológicos (por exemplo, endometriose, dismenorréia, hemorragia uterina disfuncional, síndrome pré menstrual severa), câncer de mama, calores do climatério e distúrbios de humor, e suporte luteal durante IVF. Além disso, eles são aplicados em combinação com outros hormônios e/ou outras terapias incluindo, sem limitação, agentes quimioterapêuticos tais como agentes citotóxicos e citoestáticos, modificadores imunológicos tais como interferons e interleucinas, hormônios do crescimento ou outras citocinas, terapias hormonais, cirurgia e terapia de radiação.

Os progestogênios esteroidais correntes foram mostrados ser bastante seguros e são bem tolerados. As vezes, entretanto, os efeitos colaterais (por exemplo, dor à palpação da mama, dor de cabeça, depressão, e ganho e peso) foram relatados que são atribuídos a estes progestogênios esteroidais, sozinhos ou em combinação com compostos estrogênicos. Além disso, ligandos esteroidais para um receptor freqüentemente mostra reatividade cruzada com outros receptores esteroidais. Muitos progestogênios esteroidais também se ligam por exemplo, ao receptor de androgênio, ao passo que muitos antiprogestogênios têm afinidade para o receptor de glicorticóide.

Os progestogênios não esteroidais não tem nenhuma similaridade estrutural com esteróides e portanto pode ser esperado demonstrem comportamento diferencial com respeito às propriedades físico- químicas, parâmetros farmacocinéticos (PK), ou distribuição tecidual (por exemplo, CNS versus periférico), e, de modo mais importante, podem mostrar nenhuma ou menos reatividade cruzada a outros receptores esteróides. Portanto, progestogênios não esteroidais podem ser esperados contar diferentemente nestes aspectos e assim oferecem vantagens em relação aos progestogênios esteroidais quando aplicados em terapia.

Um grupo de moléculas não esteroidais que contém um sistema de l,3,4,14b-tetraidro-2H-dibenzo[b,f]pirido[l,2-d]oxazepina como um núcleo, foi descrito como moduladores do receptor de progesterona não esteroidais com afinidade para o receptor de progesterona (WO 03/084963). Os compostos aqui divulgados mostram uma atividade antagonística de moderada a forte in vitro contra o receptor de progesterona. Os compostos mais ativos mostraram um afinidade de 10 nM ou menos. Além disso, alguns dos compostos da WO 03/084963 mostraram uma atividade antiprogestagência de moderada a fraca in vitro.

Os compostos da presente invenção mostram atividade agonística similar in vitro como os compostos da WO 03/084963. Surpreendentemente entretanto, a combinação particular de substituintes específicos, mais especificamente um substituinte nitrila na posição 7 em combinação com um substituinte flúor na posição 8, dar origem a uma atividade progestagência muito realçada in vivo, como indicado pelos resultados do ensaio de inibição da ovulação. Isto dá aos compostos da presente invenção uma vantagem em relação aos compostos conhecidos tendo uma estrutura similar: como é reconhecido por aqueles habilitados na técnica, uma atividade in vivo alta em um ensaio de teste é altamente indicativa de uma atividade forte na aplicação em terapia, especialmente em pacientes humanos. Além disso, o técnico habilitado reconhecerá que quando o ensaio in vivo usa administração oral, um atividade alta (isto é, uma atividade que pode ser obtida pela administração de quantidades relativamente baixas do composto) é uma propriedade desejada para os compostos que na terapia por exemplo, podem ser administrados pela via oral.

A presente invenção assim fornece compostos que exercem um efeito progestagênico forte in vivo. Mais particularmente, a presente invenção diz respeito a compostos e composições de (cis)-8- fluorodibenzo[b,f]pirido[l,2-d]oxazepinal-amina que são agonistas de progesterona de afinidade alta que também mostram uma potência progestagênica in vivo acentuadamente alta.

De acordo com a presente invenção, os compostos de (cis)-8- fluorodibenzo[b,f]pirido[l,2-d]oxazepino-l-amina são fornecidos tendo a Fórmula geral I.

Fórmula I

em que

Rl é alquila (1-4C), opcionalmente substituído com um ou mais átomos de halogênio; e

R2 é selecionado do grupo que consiste de H, halogênio, alquila (1-6C), e CN; e

R3, R4 e R5 cada um são independentemente H ou F.

Em uma forma de realização específica Rl é CF3. Em uma outra forma de realização, Rl é CH3.

Em uma forma de realização, R2 é H. Em uma outra forma de realização, R2 é Cl e ainda em uma outra forma de realização R2 é CN.

Em uma forma de realização, R3 é H, em uma outra forma de realização R3 é F.

Em uma forma de realização, R4 é H, em uma outra forma de

realização R4 é F.

Em uma forma de realização, R5 é H, em uma outra forma de realização R5 é F.

Em uma forma de realização, R3, R4 e R5 são H. Em uma outra forma de realização, R3 é F e tanto R4 e R5 são H. Em uma outra forma de realização, R4 é F e tanto R3 e R5 são H e ainda em uma outra forma de realização R5 é F e tanto R3 e R4 são H.

Em uma forma de realização específica, Rl é CF3, R2 é H, R3 é Η, R4 é H e R5 é Η.

Em uma outra forma de realização específica, Rl é CF3, R2 é Cl, R3 é H, R4 é H e R5 é H.

Além disso, a presente invenção fornece compostos úteis como intermediários ou precursores na preparação dos compostos da Fórmula I onde RI, R3, R4 e R5 têm os significados dados anteriormente e onde R2 é H. Estes compostos de (cis)-8-fluorodibenzo[b,f]pirido[l,2-d]oxazepino-l-amina têm a Fórmula geral II em que Rl é alquila (1-4C), opcionalmente substituído com um ou mais átomos de halogênio.

Fórmula II

Deve ser mencionado que tanto na Fórmula I e na Fórmula II o substituinte amino na posição 1 e substituinte de hidrogênio de cabeça de ponte na posição 14b são localizados no mesmo lado do sistema de anel. Esta estereoquímica relativa, que é a estereoquímica onde a orientação absoluta de um substituinte é ligada à orientação absoluta de um outro substituinte, é refletido na nomenclatura dos compostos pelo uso do prefixo (eis)-.

Os compostos da invenção objeto são considerados para o uso

na terapia.

A invenção objeto fornece uma composição contraceptiva que compreende um composto da invenção objeto e um carreador contraceptivãmente aceitável. A invenção objeto também fornece uma composição farmacêutica que compreende um composto da invenção objeto e um carreador farmaceuticamente aceitável. Em uma forma de realização, uma composição farmacêutica é considerada para terapia de reposição hormonal. Em uma outra forma de realização, uma composição farmacêutica é considerada para o tratamento de um distúrbio ginecológico.

A invenção objeto além disso envolve um uso de um composto

da invenção objeto para a fabricação de um contraceptivo. A invenção objeto também considera um uso de um composto da invenção objeto para a fabricação de um medicamento. Em uma forma de realização, um uso de um composto da invenção objeto é para a fabricação de um medicamento para terapia de reposição hormonal, ou, em uma outra forma de realização, para o tratamento de um distúrbio ginecológico.

A invenção objeto além disso fornece um método da contracepção que compreende administrar uma quantidade contraceptivamente eficaz de um composto da invenção objeto a um indivíduo em necessidade deste.

A invenção objeto além disso fornece um método de fornecer terapia de reposição hormonal que compreende administrar uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um composto da invenção objeto a um indivíduo em necessidade deste. A invenção objeto além disso fornece um método de tratar um

distúrbio ginecológico que compreende administrar uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um composto da invenção objeto a um indivíduo em necessidade deste.

Além disso, a invenção objeto fornece um composto da Fórmula II útil na fabricação de um composto da Fórmula I, neste compostos da Fórmula II serve como intermediário na preparação do compostos da Fórmula I. Como representado no Esquema 1 estes intermediários da Fórmula II podem ser convertidos aos compostos da Fórmula I pelo uso de CuCN, opcionalmente na presença de CuI Esquema 1

Os compostos da Fórmula II podem ser preparados como descrito na WO 03/084963. Opcionalmente, alguns compostos da Fórmula I em que R2 tem os significados dados acima exceto que R2 não é hidrogênio, pode ser preparados a partir dos compostos da Fórmula II. Os últimos compostos podem ser clorados usando N-cloro-succinamida ou outros reagentes clorados conhecidos na técnica, produzindo os compostos da Fórmula I em que R2 = Cl. Estes compostos de cloro podem ser transformados em compostos da Fórmula I em que R2 = (um outro) halogênio, alquila (1-6C) ou CN usando várias reações conhecidas na técnica (Esquema 2).

Esquema 2

Os racematos dos compostos da Fórmula I ou da Fórmula II podem ser preparados em seus enantiômeros usando vários métodos conhecidos na técnica, um tal método sendo o uso de cromatografia em colunas quirais.

Um outro método adequado de resolução é o uso dos ácidos opcionalmente puros tais como ácido tartárico ou Phencyphos para preparar sais diastereomericamente puros de animais da Fórmula III em que R2 tem o significado como na Fórmula I. Os métodos para preparar aminas da Fórmula III e o uso destas aminas para preparar amidas da Fórmula II são descritos na WO 03/084963.

Fórmula III

Os termos usados nesta descrição têm os seguintes

significados:

alquila (1-4C) é um grupo alquila ramificado ou não ramificado tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de C, por exemplo metila, etila, propila, isopropila, butila, sec-butila, terc-butila, e outros;

alquila (1-6C) é um grupo alquila ramificado ou não ramificado tendo 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 átomos de C, por exemplo metila, etila, propila, isopropila, butila, sec-butila, terc-butila, pentila, sec-pentila, iso- pentila, hexila, sec-hexila, iso-hexila e outros;

Halogênio refere-se a flúor cloro, bromo ou iodo;

Para os propósitos da presente invenção, e de acordo com as práticas do Chemical Abstracts Service (ver Naming and Indexing of Chemical Substances for CHEMICAL ABSTRACTS, the American Chemical Society, Columbus, Ohio 1987) a indicação (eis) quando da nomeação de compostos policíclicos fundidos tais como aqueles da presente invenção deve ser entendido significar a estereoquímica relativa onde substituinte do anel na posição 1 (Fórmula I) está localizado no mesmo lado do dito anel como o substituinte de cabeça de ponte (que na Fórmula I é hidrogênio) na posição 14b. O significado do termo (eis) além disso estará evidente àqueles habilitados na técnica a partir das ilustrações nas várias Figuras, Diagramas e Esquemas de Reação.

Um racemato é uma mistura de partes iguais de enantiômeros; como será conhecido por aqueles habilitados na técnica, um racemato, também chamado de mistura racêmica ou preparação racêmica, é opticamente inativo visto que as atividades óticas dos enantiômeros de dextrorrotatório e levorrotatório se cancelam. Também ver R. T. Morrison e R. N. Boyd, Organic Chemistry (3° Ed). Allyn & Bacon, Boston, 1973, ρ 127.

Um enantiômero é chamado levorrotatório quando o mesmo é

descoberto, na determinação de sua atividade ótica, possuir uma rotação anti- horária do plano de luz polarizada. Do mesmo modo, um composto é chamado dextrorrotatório se a dita rotação do plano de luz polarizada é horária (Também ver R. T. Morrison e R. N. Boyd, Organic Chemistry (3* Ed). Allyn & Bacon, Boston, 1973, ρ 119). Como será conhecido por aqueles habilitados na técnica, entretanto, o sinal ('+' ou 'mais' para dextrorrotatório e '-' ou 'menos' para levorrotatório) da rotação do plano de luz polarizada é dependente da temperatura, do comprimento da onda da luz polarizada, e (quando a rotação de um composto é determinada em solução) da concentração e do solvente (também ver J. March, Advanced Organic Chemistry 2 Ed. McGraw-Hill Kogakusha, Tóquio 1977 ρ 87 ff).

A afinidade do receptor de progestogênio e a eficácia dos compostos de acordo com a invenção os tornam adequados para o uso no controle da fertilidade e reprodução, por exemplo, na contracepção feminina, e ainda para HRT feminina, no tratamento de distúrbios ginecológicos, como componentes de contracepção masculina e em métodos de diagnóstico focalização na quantidade e/ou locação dos receptores de progesteronas em vários tecidos. Para o último propósito pode ser preferido para fabricar variantes isotopicamente rotulados dos compostos de acordo com a invenção. Os compostos da invenção podem ser ainda úteis para o

tratamento de endometriose, menorragia, menometrorragia, dismenorréia, acne, fibróides, osteoporose assim como outros distúrbios ósseos, reparo de fração óssea, sarcopenia, fragilidade, envelhecimento da pele, disfunção sexual feminina, sintomas pós-menopáusicos, aterosclerose, anemia aplástica, lipodistrofia, efeitos colaterais de cromoterapia, tumores (localizados por exemplo na mama, ovário e útero) e outros.

As vias adequadas de administração para os compostos da invenção objeto (também chamados ingredientes ativos) são administração oral, retal, nasal, tópica (incluindo transdérmica, bucal e sublingual), vaginal ou parenteral (incluindo subcutânea, intramuscular, intravenosa e intradérmica) ou administração por intermédio de um implante. Em uma forma de realização específica, os compostos podem ser administrados oralmente.

A dose e regime de administração exatos do ingrediente ativo, ou uma composição contraceptiva ou farmacêutica deste, necessariamente será dependente do efeito terapêutico a ser obtido (por exemplo, contracepção, HRT) e pode variar com o composto particular, a via de administração, e a idade e condição do paciente individual ao qual o medicamento deva ser administrado.

Uma dose para seres humanos é provável conter de 0,0001 a mg por kg de peso corporal. A dose desejada pode ser apresentada como uma dose ou como sub-doses múltiplas administradas em intervalos apropriados.

A presente invenção assim também diz respeito as composições contraceptivas e farmacêuticas que compreendem um composto de acordo com a Fórmula I em mistura com auxiliares farmaceuticamente aceitáveis, e opcionalmente outros agentes terapêuticos. Os auxiliares devem ser "aceitáveis" no sentido de serem compatíveis com os outros ingredientes da composição e não nocivos aos seus receptores.

As composições farmacêuticas incluem, aquelas adequadas para administração oral, retal, nasal, tópica (incluindo transdérmica, bucal e sublingual), vaginal ou parenteral (incluindo subcutânea, intramuscular, intravenosa e intradérmica) ou administração por intermédio de um implante. As composições podem ser preparadas por qualquer método bem conhecido na técnica da farmácia, por exemplo, usando métodos tais como aqueles descritos na Gennaro et al., Remington's Pharmaceutical Sciences (18" ed., Mack Publishing company, 1990, ver especialmente Parte 8: Pharmaceutical Preparations and Their Manufacture).

Tais métodos incluem a etapa de levar em associação com o ingrediente ativo com qualquer agente auxiliar. O(s) agente(s) auxiliar(es), também chamados de ingrediente(s) auxiliar(es), incluindo aqueles convencionais na técnica (Gennaro, supra), tais como agentes carreadores, enchedores, ligadores, diluentes, desintegrantes, lubrificantes, corantes, flavorizantes, agentes antioxidantes, e umectantes.

As composições farmacêuticas e contraceptivas adequadas para administração oral podem ser apresentadas como unidades de dosagens separadas tais como pílulas, tabletes, drágeas ou cápsulas, ou como um pó ou grânulos, ou como uma solução ou suspensão. Com o ingrediente ativo também pode ser apresentado como um bolo ou pasta. As composições ainda podem ser processadas em um supositório ou enema para administração retal.

A invenção ainda inclui um contraceptivo e uma composição farmacêutica, como descrito mais acima, em combinação com material de embalagem, incluindo instruções par ao uso da composição para um uso como descrito mais acima.

Para administração parenteral, as composições adequadas incluem injeção estéril aquosa e não aquosa. As composições podem ser apresentadas em recipientes de dose unitária ou dose múltipla, por exemplo frascos e ampolas seladas, e podem ser armazenadas em uma condição secada por congelamento requerendo apenas a adição de carreador líquido estéril, por exemplo água, antes do uso. Para administração transdérmica, por exemplo, géis, emplastros ou pulverizadores podem ser considerados. As composições ou formulações adequadas para administração pulmonar por exemplo, pela inalação nasal incluem poeiras ou névoas finas que podem ser geradas pelo meio de aerossóis, nebulizadores ou insufladores pressurizados de dose medida.

Os compostos da invenção também podem ser administrados na forma de dispositivos que consistem de um núcleo de material ativo, revestido por uma membrana que regula a taxa de liberação. Tais implantes devem ser aplicados subcutânea ou localmente, e liberarão o ingrediente ativo em uma taxa aproximadamente constante em períodos relativamente grandes de tempo, por exemplo de semanas a anos. Métodos para a preparação de dispositivos farmacêuticos implantáveis tais como são conhecidos na técnica, por exemplo como descrito na EP 303306.

Os compostos da invenção também podem ser administrados na forma de um anel vaginal tal como descrito por exemplo na EP 876815.

Os compostos da invenção podem ser administradas em conjunção com estrogênios, androgênios, progestogênios, antiprogestogênios, e outros compostos adequados tais como ácido fólico, vitaminas, minerais etc. EXEMPLOS

A invenção é descrita ainda nos seguintes exemplos, que não são de nenhum modo intencionados a limitar o escopo da invenção como reivindicado.

Nos exemplos as seguintes abreviações são usadas:

CH2Cl2: diclorometano CuBr: brometo de cobre (I) CuCN: cianeto de cobre (I) CuI: iodo de cobre (I) DMSO: sulfóxido de dimetila DPP A: azida de difenilfosforila e.e.: excesso enantiomérico K2CO3: carbonato de potássio Μ: molar

MgSO4: sulfato de magnésio NaHCO3 : hidrogeno carbonato de sódio NaOH: hidróxido de sódio Na2SO4: sulfato de sódio

NCS: N-clorossuccinimida NH4OH : hidróxido de amônio NMP: N-metilpirrolidona NMR: ressonância magnética nuclear P.S. filter : Filtro de Separação de Fase

SiO2: dióxido de silício (gel de sílica)

THF: tetraidrofurano Exemplo 1

Preparação de (-)-(cis)-N-(7-bromo-8-fluoro-1,3,4,14b-tetraidro-2H- dibenzorb,f|piridor 1,2-dl Γ1.41oxazepin-1 -il>2,2,2-trifluoro-acetamida

(Fórmula II, Rl = CF3, R2 = R3 = R4 = R5 = H)

a. 2-rr(5-bromo-2,4-difluorofeninimino1metil1fenol

Uma solução de 2,4-difluoro-6-bromoanilina (5 g, 24 mmol), salicilaldeído (2,5 ml, 24 mmol) e ácido p-toluenossulfônico (14 mg, 0,07 mmol) em tolueno (120 ml) foi aquecida ao refluxo em um aparelho de Dean- Stark por 2 horas e depois deixada esfriar até a temperatura ambiente. Depois de adicionar trietilamina (1 ml) a mistura de reação foi concentrada para dar o composto do título bruto (7,3 g, 97 %) que foi usado sem outra purificação. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) 6,95 - 6,99 (m, 1H), 7,01 - 7,06 (m, 2H), 7,39 - 7,45 (m, 2H), 7,48 - 7,52 (m, 1H), 8,66 (s, 1H), 12,69 (s, 1H). (m/z) = 312 + 314 (M+H)+.

b. 8-bromo-7-fluorodibenz[b,f| [l,41oxazepina

A uma solução de 2-[[(5-bromo-2,4-difluorofenil)imino]- metil]fenol (14,5 g, 46,5 mmol) em DMSO (0,43 L), K2CO3 (12,8 g, 71,8 mmol) e 18-Crown-6 (145 mg, 0,55 mmol) foram adicionados. A mistura resultante foi agitada a 140 0C por 2 horas e depois deixada esfriar até a

r

temperatura ambiente. Agua (0,6 L) foi adicionada e o produto foi coletado pela filtração, lavado com água e secado sob pressão reduzida para produzir o composto do título (15,7 g, 100 %) que foi usado sem outra purificação. 1H- RMN (400 MHz, CDCl3) 6,93 - 6,96 (d, J = 8,2, 1H), 7,10 - 7,14 (d, J = 8,2, 1H), 7,23 - 7,28 (m, 1H), 7,34 - 7,37 (m, 1H), 7,46 - 7,51 (m, 1H), 7,55 - 7,57 (d, J = 7,8, 1H), 8,47 (s, 1H). (m/z) = 292 + 294 (M+H)+.

c. Ácido í±V(cis)-7-bromo-8-fluoro-1,3,4,14b-tetraidro-4-oxo-2H-dibenzo rb,flpiridor 1,2-dl Γ1,41oxazepino-1 -carboxílico

Anidrido glutárico (7,2 g, 63 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de 8-bromo-7-fluorodibenz[b,f][l,4]oxazepina (46,5 mmol) em xileno (26 ml) e a mistura foi aquecida a 140° C por 120 horas. A mistura de reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente, éter foi adicionado e a solução extraída (3 x) com NaOH 2 Μ. O pH dos extratos combinados foi ajustado até o pH 4 pela adição do ácido clorídrico 3 M . O produto foi coletado pela filtração e secado para produzir o composto do título (14,1 g, 81 %) que foi usado sem outra purificação. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) 2,03 - 2,14 (m, 1H), 2,31 - 2,4 (m, 1H), 2,53 - 2,62 (m, 1H), 2,67 - 2,81 (m, 1H), 3,55 - 3,60 (m, 1H), 5,46 - 5,49 (m, 1H), 7,05 - 7,09 (d, J = 8,6, 1H), 7,11 - 7,32 (m, 4H), 7,56 - 7,59 (d, J = 7,8, 1H). (m/z) = 406 + 408 (M + H)+.

d ,_(±)-(cis)-(7-bromo-8-fluoro-l,3.,4,14b-tetraidro-4-oxo-2H-dibenzo

íb,f|piridon,2-dl n..41oxazepin-l-il)carbamato de metila

A uma solução de ácido (±)-(cis)-7-bromo-8-fluoro-l,3,4,14b- tetraidro-4-oxo-2H-dibenzo[b,f]pirido[ 1,2-d] [ 1,4]oxazepino-1 -carboxílico

(13,1 g, 32,3 mmol) em tolueno (660 ml), trietilamina (7,6 ml, 54 mmol) e fosforazidato de difenila (9,1 ml, 42 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi aquecida ao refluxo por 2 horas. Subseqüentemente, metanol (31,9 ml, 787 mmol) foi adicionado e a agitação foi continuada por duas horas a 70° C. Depois de esfriar até a temperatura ambiente, a mistura de reação foi secada em filtro P.S. e evaporada, para dar o composto do título bruto (30,5 g, 100 %) que foi usado sem outra purificação, (m/z) = 435 + 437 (M + H)+.

e. (±)-(cis)-(7-bromo-8-fluoro-l.3,4,14b-tetraidro-2H-dibenzorb.fl-piridor 1,2- dl Γ Mloxazepin-1-iPcarbamato de metila

Complexo de borano-tetraidrofurano (1,0 M em THF, 970 ml, 970 mmol) foi adicionado às gotas a uma solução agitada de (±)-(cis)-(7- bromo-8-fluoro-1,3,4,14b-tetraidro-4-oxo-2H-dibenzo[b,f]-pirido[ 1,2- d][l,4]oxazepin-l-il)carbamato de metila (105,2 g, 242 mmol) em THF (1 L). A mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 3 horas. Subseqüentemente, ácido clorídrico (IM) foi adicionado às gotas até que a solução do gás cessou (± 550 ml). A mistura resultante foi agitada por 1 hora e depois diluída com acetato de etila; a camada orgânica foi lavada com água e salmoura. Depois da secagem (MgSO4) o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para produzir o composto do título bruto (98,5 g, 97 %). (m/z) = 421 + 423 (M + H)+.

f. (±)-(cis)-7-bromo-8-fluoro-1,3.4,14b-tetraidro-2H-dibenzorb,f|pirido Γ1,2- dl Γ1,41 oxazepin-1 -amina

Uma mistura de ácido acético (40 ml) e brometo de hidrogênio (48 %, 20 ml) foi adicionada a (±)-(cis)-(7-bromo-8-fluoro-l,3,4,14b- tetraidro-2H-dibenzo[b,f]pirido[ 1,2-d] [ 1,4]oxazepin-1 -il)-carbamato de metila (20,2 g, 48 mmol) e agitada durante a noite a 100° C. Depois de esfriar a mistura de reação foi vertida em uma solução 1 M de NaOH. A mesma foi extraída com CH2Cl2 e a camada orgânica foi lavada com salmoura, secada (MgSO4) e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para produzir o composto do título bruto (15,9 g, 91 %) que foi usado sem outra purificação, (m/z) = 363 + 365 (M + H)+.

g. (-)-(cis)-7-bromo-8-fluoro-1,3,4,14b-tetraidro-2H-dibenzorb.f|pirido Γ1,2- dl Γ1,41 oxazepin-1 -aminaf 4S)-2-hidróxi-5,5-dimetil-4-fenil-1,3,2- dioxafosforinano 2-óxido (1:1) A uma solução de (±)-(cis)-7-bromo-8-fluoro-l,3,4,14b- tetraidro-2H-dibenzo[b,f]pirido[ 1,2-d][ 1,4]oxazepin-1 -amina (18,58 g, 51,18 mmol) em 300 ml de CH2Cl2 e 60 ml de 2-propanol a 50° C foi adicionada uma solução quente de (+)-phencyphos (6,19, 25,59 mmol) em CH2Cl2 (300 ml) e 2-propanol (75 ml). A mistura foi aquecida a 86° C. Cerca de 500 ml de CH2Cl2 foi removido pela evaporação cuidadosa, e 310 ml de 2-propanol foi adicionado; a mistura foi concentrada ainda mais até um peso final de cerca de 250 g, e depois gradualmente esfriada até 355° C. Depois de 1 hora os cristais formados foram coletados pela filtração, lavados com 2-propanol e secados para produzir 12,7 g do produto bruto (e.e. = 95 %). Este composto ainda foi a partir do metanol : CH2Cl2 : 2-propanol (7:5:2) para dar o composto do título (12,3 g, 39 %, e.e. = 99,8 %).

h. (-)-(cis)-7-bromo-8-fluoro-1,3.4,14b-tetraidro-2H-dibenzorb,flpirido Γ12- dl Γ Mloxazepin-I-amina

NaOH 1 M (580 ml, 580 mmol) foi adicionado a uma solução de (-)-(cis)-7-bromo-8-fluoro-1,3,4,14btetraidro-2H-dibenzo [b,f]-pirido[ 1,2- d] [ 1,4]oxazepin-1 -amina (4S)-2-hidróxi-5,5-dimetil-4- fenil-1,3,2- dioxafosforinano 2-óxido (1:1) (45,42 g 75 mmol) em 1 L de etanol : CH2Cl2 (1 : 9), e a mistura bifásica resultante foi vigorosamente agitada na temperatura ambiente for 0,5 hora. A camada aquosa foi extraída com CH2Cl2 (400 ml) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaOH 0,4 M, secadas (Na2SO4) e evaporadas sob pressão reduzida para produzir o composto do título (27,2 g, 100 %). 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) 1,40-1,51 (m, 1H), 1,69 - 1,89 (m, 2H), 2,14 - 2,22 (m, 1H), 3,11 - 3,29 (m, 1H), 3,38 - 3,45 (m, 1H), 3,68 - 3,76 (m, 2H), 6,87 - 6,90 (d, J = 8,0, 1H), 7,03 - 7,30 (m, 5H). 19F-RMN (400 MHz, CDCl3) -118,27. (m/z) = 363 + 365 (M + H)+. (e.e. - 99,9 %) (chiralpak AD-H 25*0,46 cm, heptano : etanol = 8:2). (m/z) = 363 + 365 (M + H)+. [ct]D20'5 = -202° (c = 1,0, CHCl3) L_(-)-(cis)-N-(7-bromo-8-fluoro-l,3,4,14b-tetraidro-2H-dibenzo

rb,flpiridon,2-dl ri.41oxazepin-l-il)-2,2,2-trifluoroacetamida

A uma solução de (-)-(cis)-7-bromo-8-fluoro-l,3,4,14b- tetraidro-2H-dibenzo [b,f]pirido[l,2-d] [l,4]oxazepin-l-amina (27,51 g, 75,78 mmol) em uma mistura de CH2Cl2 (866 ml) e piridina (33,56 ml), anidrido trifluoroacético (33,84 ml, 242 mmol) foram adicionados e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 1,5 hora. Os cristais formados foram coletados pela filtração, lavados com CH2Cl2 e com água, e secados sob pressão reduzida para produzir o composto do título (-)-(cis)-N- (7-bromo-8-fluoro-1,3,4,14b-tetraidro-2H-dibenzo[b,f]-pirido [ 1,2-d]

[ 1,4]oxazepin-1 -il)-2,2,2-trifluoroacetamida (31,36 g, 90 %). 1H-RMN (400 MHz, DMSO) 1,60 - 1,85 (m, 3H), 1,97 - 2,04 (m, 1H), 3,07 - 3,16 (m, 1H), 3,73 - 3,80 (d, J = 12,9, 1H), 4,07 - 4,10 (d, J = 9,7, 1H), 4,31 - 4,42 (m, 1H), 7,04 - 7,09 (m, 1H), 7,15 - 7,21 (m, 2H), 7,24 - 7,33 (m, 3H), 9,18 - 9,21 (d, J = 9,7, 1H). (m/z) = 459 + 461 (M + H)+. [a]D20 = -197° (c = 1,0055, THF). Exemplo 2

Preparação de (-)-(cis)-N-(7-ciano-8-fluoro-1,3A14b-tetraidro-2H-dibenzo rb,f|piridon ,2-dl Γ1,41oxazepin-1 -il)-2,2,2-trifluoroacetamida (Fórmula I, Rl = CF3, R2 = R3 = R4 = R5 = H) Uma mistura de (-)-(cis)-N-(7-bromo-8-fluoro-l,3,4,14b-

tetraidro-2H-dibenzo[b,fJpirido[ 1,2-d] [ 1,4]oxazepin-1 -il)-2,2,2-trifluoro- acetamida (17 g, 37 mmol), CuCN (8,19, 91,5 mmol), CuI (0,754 g, 3,9 mmol) e NMP (178 ml) foi agitada por 20 minutos a 180° C, 300 Watt com esfriamento em microonda (em 5 porções). Depois de esfriar, a mistura de reação foi vertida em água, diluída com solução de NH4OH e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água, salmoura, secada (Na2SO4) e concentrada sob pressão reduzida. O sólido branco que permaneceu foi lavado com éter dietílico e cristalizado para dar o composto do título (8,1 g, 54 %). 1H-RMN (400 MHz, DMSO) 1,66 (m, 1H), 1,74 (m, 1Η), 1,82 (m, 1Η), 2,01 (m, 1Η), 3,16 (m, 1Η), 3,85 (m, 1Η), 4,14 (d, J = 10,01, 1H), 4,39 (m, 1H), 7,10 (td, J = 7,74, 7,3 e 1,32 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 7,74 e 1,70 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 7,93 e 1,32 Hz, 1H), 7,29 (td, J = 7,93, 7,37 e 1,32 Hz, 1H), 7,42 (d, J - 9,44, 1H), 7,57 (d, J = 6,42, 1H), 9,21 (d, J = 10,01, 1H). 19F-RMN (400 MHz, DMSO) -119,08 (Ar-F), -74,96 (COCF3). e.e. = 100 %. (chiralpak AD-H 25*0,46 cm, heptano : isopropanol = 9:1). (m/z) = 405 (M + H)+. [a]D20'5 = -214° (c = 1,03, THF). Exemplo 3

Preparação de (-)-(cisVN-r6-cloro-7-ciano-8-fluoro-1,3,4,14b-tetraidro-2H- dibenzorb,flpiridor 1,2-dl Γ1,41oxazepin-1 -il1-2,2,2-trifluoro-acetamida

(Fórmula I, Rl = CF3, R2 = Cl, R3 = R4 = R5 = H) A uma suspensão de (-)-(cis)-N-[7-ciano-8-fluoro-l,3,4,14b- tetraidro-2H-dibenzo [b, f]pirido [ 1,2-d] [ 1,4]oxazepin-1 -il]-2,2,2-trifluoro- acetamida (17,1 g, 42,2 mmol) em THF foram adicionados NCS (6,16 g, 46,4 mmol) e ácido clorídrico (7,8 ml, 46,4 mmol) e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas. A mistura de reação foi depois vertida em água e extraída com acetato de etila (2 x). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaHCO3 sat. (aq) e com salmoura, secadas (Na2SO^ e evaporadas para produzir o composto bruto que foi purificado pela cromatografia cintilante (SiO2, acetato de etila/heptano) para dar (-)-(cis)-N- (6-cloro-7-ciano-8-fluorol,3,4,14b-tetraidro-2H-dibenzo[b,f]pirído[l,2- d][ 1,4]oxazepin-1 -il)-2,2,2-trifluoro acetamida (16,1 g, 78 %). 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) 1,64 (m, 1H), 1,91 (m, 1H), 1,94 (m, 1H), 2,02 (m, 1H), 2,88 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 4,44 (d, J = 1,55 Hz, 1H), 4,91 (m, 1H), 6,97 (d, J = 9,44 Hz 1H), 7,19 - 7,40 (m, 4H), 7,66 - 7,74 (d, J = 8,2 Hz, 1H). 19F-RMN (400 MHz, CDCl3) -105,82 (Ar-F), -76,33 (COCF3). e.e. = 100 % (chiralpak AD-H 25*0,46 cm, heptano : isopropanol = 9:1) (m/z) = 440 (M + H)+. [a]D20'5 = -197° (c = 1,11, THF), Exemplo 4 Preparação de (-WcisVN-C 6.7-diciano-8-fluoro-1.3.4.14b-tetraidro-2H- dibenzorb,f|piridor 1.2-dl Γ1.41oxazepin-1 -il)-2,2,2-trifluoroacetamida (Fórmula I, Rl = CF3, R2 = CN, R3 = R4 = R5 = H) Uma mistura de (-)-(cis)-N-(6-cloro-7-ciano-8-fluoro- 1,3,4,14b-tetraidro-2H-dibenzo[b,f]pirido[l ,2-d] [ 1,4]oxazepin-1 -il)-2,2,2-

trifluoroacetamida (7,66 g, 17,4 mmol), CuCN (3,9, 43,5 mmol), CuBr (2,5 g, 17,4 mmol) e NMP (105 ml) foi agitada 20 minutos a 180° C, 300 Watt com esfriamento em microonda (em 3 porções). Depois de esfriar até a temperatura ambiente, a mistura de reação foi vertida em água (1L), agitada por 10 minutos e precipitado isolado. O precipitado foi redissolvido em acetato de etila e os sólidos foram removidos pela filtração. A solução de acetato de etila clara foi lavada com salmoura, secada (Na2SO4) e evaporada até a secura para dar o composto bruto que foi purificado pela cromatografía cintilante (SiO2, heptano : acetato de etila : CH2Cl2 = 7 : 2 : 1) e cristalizado para dar o composto do título (4,09 g, 54 %). 1H-RMN (400 MHz, DMSO) 1,68 (m, 1H), 1,82 (m, 1H), 1,84 (m, 1H), 2,04 (m, 1H), 3,47 (m, 1H), 3,87 (m, 1H), 4,37 (d, J = 9,44 Hz, 1H), 4,45 (m, 1H), 7,18 - 7,38 (m, 4H), 7,88 (d, J = 9,44 Hz, 1H), 9,25 (d, J = 8,6 Hz, 1H). 19FRMN (400 MHz, DMSO) - 113,21 (Ar-F), -74,82 (COCF3). e.e. = 99,9 % (chiralpak COMO-H 25*0,46 cm, heptano : isopropanol = 8:2). (m/z) = 431 (M + H)+. [a]D20'5 = -267° (c = 1,11, THF). Exemplo 5

Preparação de(-V(cis)-N-(6-cloro-7-ciano-8,12-difluoro-1,3,4,14b-tetraidro- 2H-dibenzorb,flpiridor 1,2-dl Γ1,41oxazepin-1 -iP-2,2,2-trifluoro-acetamida (Fórmula I, Rl = CF3, R2 = Cl, R3 = R5 = H, R4 = F)

a. 4-bromo-5-fluoro-2-nitrofenol

A uma solução de 4-bromo-3-fluorofenol (89 g, 465,9 mmol) em uma mistura de CH2Cl2 (940 ml) e H2SO4 (52,1 ml, 978 mmol) a 0o C, HNO3 (65 %) (32,9ml, 468 mmol) foi adicionado às gotas (a mistura virou de incolor para preto). A mistura resultante foi agitada a 0o C por 1 hora e depois vertida em água. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada (Na2SO4) e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para produzir o composto bruto que foi purificado pela cromatografia cintilante (SiO2, heptano/tolueno 1 : 3) para dar 4-bromo-5-fluoro-2-nitrofenol (49,5 g, 45 %). 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) 6,95 (d, J = 9,0, 1H), 8,38 (d, J = 6,2, 1H), 10,69 (s, 1H).

b. 2-amino-4-bromo-5-fluorofenol

Uma suspensão de Na2S2O4 (51,6 g, 296 mmol) em água (122 ml) foi adicionada lentamente a uma mistura sob refluxo de 4-bromo-5- fluoro-2-nitrofenol (14 g, 59,3 mmol) em etanol (1000 ml). A mistura resultante foi submetida a refluxo por 1 hora. Depois de esfriar os sais foram separados por filtração e o filtrado foi parcialmente concentrado. A salmoura foi adicionada, extraída com éter dietílico, o extrato secado e concentrado para dar o composto do título bruto que foi usado sem outra purificação (9,2 g, 75 %). 1H-RMN (400 MHz, DMSO) 4,65 (br, 2H), 6,60 (d, J = 11,3, 1H), 6,76 (d, J = 7,8, 1H), 9,80 (br, 1H).

c. 4-bromo-2-rr(2,4-difluorofeni0metilenol aminol-5-fluorofenol Uma solução de 2-amino-4-bromo-5-fluorofenol (10,1 g, 49

mmol), 2,4-di fluorobenzaldeído (5,36 ml, 49 mmol) e ácido p- toluenossulfônico (100 mg, 0,52 mmol) em tolueno (250 ml) foi aquecida ao refluxo em um aparelho de Dean-Stark por 0,5 hora e depois deixada esfriar até a temperatura ambiente. Depois de adicionar trietilamina (1 ml) a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para dar o composto bruto que foi usado sem outra purificação. (16,1 g, 99 %). 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) 6,83 (d, J = 10,2, 1H), 6,93 (m, 1H), 7,01 (m, 1H), 7,49 (d, J = 7,6, 1H), 8,13 (m, 1H), 8,85 (s, 1H).

d. 8-bromo-3J-difluorodibenzrb,f1 ΓMloxazepina A uma solução de 4-bromo-2-[(2,4-difluoro-benzilideno) -

20

25 amino]-5-fluorofenol (15 g, 45,4 mmol) em 60 ml de DMF, Cs2CO3 (22 g, 67,5 mmol) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada a 50° C por 3 horas e depois deixada esfriar até a temperatura ambiente. Água foi adicionada e o produto foi coletado pela filtração, lavado com água, e secado sob pressão reduzida para produzir o composto do título que foi usado sem outra purificação (14,1 g, 100 %). 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) 6,82 - 6,99 (m, 3H), 7,33 (m, 1H), 7,55 (d, J = 7,8, 1H), 8,38 (s, 1H).

e. Ácido (±)-( cis)-7-bromo-8,12-difluoro-1,3,4.14b-tetraidro-4-oxo_r2Hz dibenzorb.flpiridot" 1,2-d] \ 1,4]oxazepino-1 -carboxílico Anidrido glutárico (7,93 g, 69,5 mmol) foi adicionado a uma

solução agitada de 8-bromo-3,7-difluorodibenz[b,f][l,4]oxazepina (14,4 g, 46,4 mmol) em xileno (30 ml) e a mistura foi aquecida a 150° C por 72 horas. A mistura de reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente, e éter dietílico foi adicionado. O produto foi coletado pela filtração e secado para produzir o composto do título que foi usado sem outra purificação (16,2, 82 %).

£_(±)-(cis)-(7-bromo-8,12-difluoro-1,3,4,14b-tetraidro-4-oxo-2H-dj:

benzofb,f|pirido|"L2-diri,41oxazepin-l-il)carbamato de metila

A uma solução de ácido (±)-(cis)-7-bromo-8,12-difluoro- 1,3,4,14b-tetraidro-4-oxo-2H-dibenzo[b,f]pirido[l ,2-d] [ 1,4]oxazepino-1 -

carboxílico (16,2 g, 38,2 mmol) em tolueno (500 ml), trietilamina (9,7 ml, 68 mmol) e DPPA (10,6 ml, 49,1 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi aquecida ao refluxo por 2 horas. Subseqüentemente, metanol (40 ml) foi adicionado e a agitação foi continuada durante a noite a 70° C. Depois de esfriar, a mistura de reação foi lavada com solução 0,5 M de NaOH (3 x), secada (Na2SO4), e evaporada para produzir o composto do título que foi usado sem outra purificação (17,3 g, 100 %). (m/z) = 453 + 455 (M + H)+. g. í±Ucis)-(7-bromo-8,12-difluoro-1.3.4.14b-tetraidro-2H-dibenzorb,f| - pirido[1.2-din,41oxazepin-l-il)carbamato de metila Borano (1,0 M em THF, 38,3 ml, 38,3 mmol) foi adicionado às gotas a uma solução agitada de (±)-(cis)-(7-bromo-8,12-difluoro-l,3,4,14b- tetraidro-4-oxo-2H-dibenzo[b,f]pirido[ 1,2-d][ 1,4]oxazepin-1 -il)carbamato de metila (38,2 mmol) em THF (200 ml). A mistura resultante foi agitada a 30° C por 1 hora. Subseqüentemente, água foi adicionada às gotas até que a solução do gás cessou. A mistura resultante foi agitada por 1 hora e depois diluída com acetato de etila (300 ml) e lavada com salmoura. Depois da secagem (Na2SC^) o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para produzir o composto do título bruto (16,7 g, 100 %). (m/z) = 439 + 441 (M + H)+.

h. (±)-( cis)-7-bromo-8,12-difluoro-1,3,4,14b-tetraidro-2H-dibenzorb,fl- pirido|" 1,2-d] [ 1,4] oxazepino-1 -amina

Uma mistura de ácido acético (80 ml) e brometo de hidrogênio (48 %, 40 ml) foi adicionada a (±)-(cis)-(7-bromo-8,l 2-difluoro-1,3,4,14b- tetraidro-2H-dibenzo[b,f]pirido[l,2-d][l,4]oxazepin-l-il)carbamato de metila (38,2 mmol), e a mistura agitada durante a noite a 100° C. Depois de esfriar a mistura de reação foi vertida em uma solução 1 N de NaOH (pH 9). A mesma foi extraída com acetato de etila e a camada orgânica foi lavada com salmoura, secada (Na2SC^) e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para produzir o composto do título bruto (12,7 g, 87 %) que foi usado sem outra purificação, (m/z) = 381 + 383 (M + H)+.

L_(-)-(cis)-7-bromo-8,12-difluoro-1,3,4,14b-tetraidro-2H-dibenzorb.fl-

piridoíT,2-dl Γ1,41 oxazepino-1 -amina (4S)-2-hidróxi-5,5■-dimetil-4-fenil-1.3.2- dioxafosforinano 2-óxido (1:1) A uma solução de (±)-(cis)-7-bromo-8,l 2-difluoro-1,3,4,14b-

tetraidro-2H-dibenzo[b,f]pirido[l,2-d][l,4]oxazepino-l-amina (12,06 g, 31,65 mmol) em 120 ml de CH2Cl2, 25 ml de 2-propanol e 25 ml de etanol a 40° C foi adicionada uma solução quente de (+)-phencyphos (3,84 g, 15,82 mmol) em 50 ml de CH2Cl2, 25 ml de 2-propanol e 25 ml de etanol. A mistura foi aquecida a 40° C, CH2Cl2 foi cuidadosamente evaporada até uma pequena quantidade de cristais foi formada, e depois a mistura foi gradualmente esfriada até a temperatura ambiente. O precipitado foi separado pela filtração e recristalizado para produzir o composto do título (3,94 g, 20 %).

j._(-)-(cis)-7-bromo-8,12-difluoro-l,3,4,14b-tetraidro-2H-dibenzorb,fl-

piridor 1 ,2-dl Γ1,41oxazepino-1 -amina

A uma solução do sal de phencyphos obtida na etapa anterior (3,94 g 6,32 mmol) em 150 ml de etanol : CH2Cl2 (1 : 9), NaOH IN (45 ml, 45 mmol) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada por 1 hora na temperatura ambiente. A camada aquosa foi extraída com CH2Cl2 e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaOH 0,5 N, secadas (Na2SO4) e evaporadas sob pressão reduzida para produzir o composto do título bruto (2,32 g, 96 %). e.e. = 98,9 % (chiralpak AD-H 25*0,46 cm, heptano : 2-propanol = 9 : 1).

k._(-)-( cis)-N-( 7-bromo-8, 12-difluoro-1,3,4,14b-tetraidro-2H-dibenzo-

rb,flpiridori,2-diri,41oxazepin-l-il)-2,2,2-trifluoroacetamida

A uma solução de (-)-(cis)-7-bromo-8,12-difluoro-1,3,4,14b- tetraidro-2H-dibenzo[b,f]pirido[l,2-d][l,4]oxazepino-l-amina (2,32 g, 6,09 mmol) em uma mistura de metanol (80 ml) e trietilamina (5,1 ml, 36,3 mmol), trifluoroacetato de etila (4,3 ml, 36,3 mmol) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente for 2 horas. Água (120 ml) foi adicionada e agitada por um adicional de 10 minutos. O precipitado formado foi separado por filtração para produzir o composto do título (2,74 g, 94 %). 1. (-)-(cis)-N-(7-ciano-8,12-difluoro-1,3,4,14b-tetraidro-2H-dibenzorb,f1 - piridol" 1,2-dl Γ1,4~|oxazepin-1 -iD-2,2,2-trifluoroacetamida

Uma mistura de 2,74 g (5,74 mmol de (-)-(cis)-N-(7-bromo- 8,12-difluoro-1,3,4,14b-tetraidro-2H-dibenzo[b,í]pirido[ 1,2-d]-[ 1,4]oxazepin- 1 -il)-2,2,2-trifluoroacetamida, CuCN (1,3 g, 14,3 mmol), CuI (0,123 g, 0,57 mmol) e NMP (25 ml) foi agitada em um microonda por 20 minutos a 180° C, 300 Watt com esfriamento. Depois de esfriar, a mistura de reação foi vertida em água (500 ml). O precipitado, contendo produto e sais, foi redissolvido em acetato de etila e os sais foram separados por filtração. A camada orgânica foi lavada com solução de NH4OH, água, e salmoura, secada, e concentrada para dar o composto bruto que foi cristalizado para dar o composto do título (1,45 g, 59 %). 1HRMN (400 MHz, DMSO) 1,60 - 1,86 (m, 3H), 2,01 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 3,86 (m, 1H), 4,133 (d, J = 10,0, 1H), 4,35 (m, 1H), 7,00 (m, 1H), 7,03 (m, 1H), 7,44 (d, J = 7,7, 1H), 7,6 (d, J = 6,3, 1H), 9,23 (br-d, J = 7,8, 1H). (m/z) = 424 (M + H)+.

m._(-)-(cis)-N-( 6-cloro-7-ciano-8,12-difluoro-1,3,4,14b-tetraidro-2H-

dibenzorb,f|piridor 1,2-dl Γ1,41oxazepin-1 -il)-2,2,2-trifluoroacetamida

Preparação análoga para o Exemplo 3 a partir de (3,42 mmol) de (-)-(cis)-N-(7-ciano-8,12-difluoro 1,3,4,14b-tetraidro-2H-di-

benzo[b,f]pirido[ 1,2-d] [ 1,4]oxazepin-1 -il)-2,2,2-trifluoro acetamida, para produzir o composto bruto que foi purificado pela cromatografia cintilante (SiO2, CH2Cl2 /tolueno 1 : 9) e cristalizado para dar (-)-(cis)-N-(6-cloro-7- ciano-8,12-difluoro-1,3,4,14b-tetraidro-2H-dibenzo[b,f]pirido-[ 1,2- d][l,4]oxazepin-l-il)-2,2,2-trifluoroacetamida (0,719 g, 46 %). Pf. 174 a 175° C. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3), 1,65 (m, 1H), 1,90 (m, 2H), 2,02 (m, 1H), 2,89 (m, 1H), 3,04 (m, 1H), 2,39 (m, 1H), 4,86 (m, 1H), 6,95 (m, 3H), 7,29 (m, 1H), 7,66 (br, 1H). e.e. = 100 %, Rf = 25,0 minutos, (chiralpak OJ-H 25*0,46 cm, heptano : etanol = 9:1). (MIM) = 457. [a]D2° = -192° (c = 0,885, THF ) Exemplo 6

Preparação de (-)-(cis)-N-(6-cloro-7-ciano-8,14-difluoro-l,3,4,14b-tetraidro- 2H-dibenzo[b,f|piridor 1,2-dl Γ1,4]-oxazepin-1 -il-acetamida

(Fórmula I, Rl = CH3, R2 = Cl, R3 = R4 = H, R5 = F) a. 4-bromo-2-[[(2,6-difluorofenil)metilenol aminol-5-fluorofenol

Preparação análoga para o Exemplo 5, etapa c, a partir de 2- amino-4-bromo-5-fluorofenol (11 g, 53,4 mmol) e 2,6-difluoro-benzaldeído (5,8 ml, 53,4 mmol) deu 4-bromo-2-[(2,6-difluoro-benzilideno)-amino]-5- fluorofenol (17,62 g, 100 %) %). 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) 6,83 (d, J = 10,2, 1H), 7,02 (m, 2H), 7,44 (m, 1H), 7,52 (m, 1H), 8,85 (s, 1H).

b. 8-bromo-l,7-difluorodibenzrb,f] n,41oxazepina

Preparação análoga para o Exemplo 5, etapa d, a partir de 4- bromo-2-[(2,6-difluorobenzilideno)amino]-5-fluorofenol (53,4 mmol) e Cs2CO3 (26 g, 80 mmol) deu o composto do título (16,1 g, 97 %). c. Ácido (±)-(cis)-7-bromo-8,14-difluoro-l ,3,4,14b-tetraidro-4-oxo-2H- dibenzo[b,f|pirido[ 1,2-d] [ 1,4]oxazepino-1 -carboxílico

Preparação análoga para o Exemplo 5, etapa e, a partir de 8- bromo-l,7-difluorodibenz[b,f][l,4]oxazepina (8 g, 25,8 mmol) e anidrido glutárico (5,9 g, 51,6 mmol). Depois de esfriar, a mistura de reação foi dissolvida em acetato de etila, lavada com água, secada (Na2SO^ e evaporada para produzir o ácido carboxílico do título (10,9 g, 100 %)

çL_(±)-( eis)-(7-bromo-8,14-difluoro-1,3,4,14b-tetraidro-4-oxo-2H-

dibenzo[b,flpirido|"l,2-dl["l,4]oxazepin-l-il)carbamato de metila

Preparação análoga para o Exemplo 5, etapa f, a partir de ácido (±)-(cis)-7-bromo-8,14-difluoro-1,3,4,14btetraidro-4-oxo-2H- dibenzo[b,f]pirido[1,2-d][1,4]oxazepino-1-carboxílico (10,94 g, 25,8 mmol), trietilamina (6,4 ml, 45,6 mmol), DPPA (7,2 ml, 33,31 mmol) e metanol (29 ml). O purificado pela cromatografia cintilante (SiO2, tolueno : acetato de etila 6 : 4) para dar (±)-(cis)-(7-bromo -8,14-difluoro-l,3,4,14b-tetraidro-4- oxo-2H-dibenzo[b,f]pirido[l,2-d][l,4]-oxazepin-l-il)carbamato de metila (11 g, 94 %).

e. (±)-(,çis)-(7-bromo-8,14-difluoro-l ,3,4,14b-tetraidro-2H-dibenzorb,fl- pirido|" 1,2-dl Γ1,41oxazepin-1 -il)carbamato

Preparação análoga para o Exemplo 5, etapa g, a partir de (±)- (cis)-(7-bromo-8,14-difluoro 1,3,4,14b-tetraidro-4-oxo-2H-dibenzo- [b,f]pirido[l,2-d] [l,4]oxazepin-l-il)carbamato (11 g, 24 mmol), borano (1,0 M em THF, 24,2 ml, 24,2 mmol) deu o composto do título bruto (10,5 g, 100 %).

£_(±)-( cis)-7-bromo-8.14-difluoro-1,3,4,14b-tetraidro-2H-dibenzorb,fl-

piridor 1,2-d] Γ1 ,41oxazepino-1 -amina

Preparação análoga para o Exemplo 5, etapa h, a partir de (±)- (cis)-(7-bromo-8,14-difluoro 1,3,4,14b-tetraidro-2H-dibenzo[b,f]-pirido[ 1,2- d][l,4]oxazepin-l-il)carbamato de metila (1,9 g, 4,3 mmol), ácido acético (9 ml) e brometo de hidrogênio (48 %, 5 ml) deu o composto do título bruto (1,44 g, 88%).

g ._(-)-( cis)-7-bromo-8,14-difluoro-1,3,4,14b-tetraidro-2H-dibenzorb.fl-

piridof 1,2-d][ 1,4]oxazepino-1 -amina (4S)-2-hidróxi-5,5-dimetil-4-fenil-1,3,2- dioxafosforinana 2-óxido (1:1)

Preparação análoga para o Exemplo 5, etapa i, a partir de 2,2 g, (5,77 mmol) de (±)-(cis)-(7-bromo-8,l4-difluoro-1,3,4,14b-tetraidro-2H- dibenzo[b,fJpirido [1,2-d] [l,4]oxazepino-l-amina, 0,7 g, (2,88 mmol) de (+)- phencyphos, CH2Cl2 (100 ml), etanol (5 ml) e 2-butanona (50 ml). Recristalização deu o composto do título (0,8 g, 27 %).

h.(-)-(cis)-7-bromo-8,14-difluoro-1,3,4,14b-tetraidro-2H-dibenzorb,f1- piridol" 1,2-d] |~ 1,4]oxazepino-1 -amina

Preparação análoga para o Exemplo 5, etapa j, a partir do sal de phencyphos obtido na etapa anterior (1,33 g, 2,13 mmol) deu o composto do título (0,8 g, 99 %). e.e. = 99,7 % (chiralpak AD-H 25*0,46 cm, heptano : 2-propanol = 8:2). i.(-)-( cis)-N-(7-bromo-8,14-difluoro-1,3,4,14b-tetraidro-2H- dibenzorb,f|pirido|" 1,2-d] [ 1,4~|oxazepin-1 -il)acetamida

A uma solução de 0,4 g (1,05 mmol) (-)-(cis)-7-bromo-8,14- difluoro-1,3,4,14b-tetraidro-2H-dibenzo[b,f]pirido[ 1,2-d] [ 1,4]oxazepino-1 - amina em uma mistura de CH2Cl2 (10 ml) e trietilamina (0,44 ml, 3,15 mmol), cloreto de acetila (0,187 ml, 2,62 mmol) em CH2Cl2 (5 ml) foi adicionado e o mesmo foi agitado na temperatura ambiente por 1 hora. NaHCO3 saturado (aq) foi adicionado e as camadas orgânicas foram lavadas com salmoura, secadas (Na2SO^ e concentradas sob pressão reduzida para produzir o composto bruto que foi usado sem outra purificação (0,44 g, 100 %).

i. (-)-(cis)-N-(7-ciano-8,14-difluoro-1,3,4,14b-tetraidro-2H-dibenzorb,fl- piridor 1,2-dl Γ1,41oxazepin-1 -iQacetamida

Preparação análoga para o Exemplo 5, etapa 1, a partir de (-) - (cis)-N-(7-bromo-8,14-difluoro-l,3,4,14btetraidro-2H-dibenzo[b,f]-

pirido[ 1,2-d] [ 1,4]oxazepin-1 -il)acetamida (0,46 g, 1,08 mmol), CuCN (0,246 g, 2,71 mmol) e CuI (0,024 g, 0,108 mmol) deu o composto bruto que foi purificado pela cromatografia cintilante (SiO2, CH2Cl2 : acetato de etila) para dar o composto do título (-)-(cis)-N-(7-ciano-8,l 4-difluoro-1,3,4,14b- tetraidro-2H-dibenzo[b,f]pirido[l,2-d][l,4]oxazepin-l-il)-acetamida (0,277 g, 69 %). 1H-RMN (400 MHz, DMSO), 1,50 (s, 3H), 1,54 - 1,75 (m, 3H), 1,95 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 3,86 (m, 1H), 4,22 (d, J = 10,6, 1H), 4,40 (Μ, 1H), 7,02 (m, 1H), 7,09 (d, J = 8,6, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,44 (d, J = 10,2, 1H), 7,57 (d, J = 7,0, 1H), 7,75 (br-d, J = 9,4, 1H). 19F RMN (400 MHz, DMSO) -119, - 113. (m/z) = 370 (M - H)+.

L·_(-H cis)-N-( 6-cloro-7-ciano-8,14-difluoro-1,3,4,14b-tetraidro-2H-

dibenzofb,f|pirido[ 1,2-d] [ 1,41oxazepin-1 -iQacetamida

Preparação análoga para o Exemplo 3 a partir de (-)-(cis)-N- (7-ciano-8,14-difluoro-1,3,4,14b-tetraidro-2H-dibenzo[b,f]pirido[ 1,2-d] [l,4]oxazepin-l-il)acetamida (0,277 g, 0,75 mmol) e NCS

(0,10 g, 0,75 mmol). O composto bruto foi purificado pela HPLC para dar o composto do título (0,19 g, 62 %). 1H-RMN (600 MHz, DMSO) 1,46-1,57 (m, 4H), 1,64 (m, 1H), 1,72 (m, 1H), 1,92 (m, 1H), 3,27 (m, 1H), 3,53 ( m, 1H), 4,31 (d, J = 11,6, 1H), 4,38 (m, 1H), 7,05 (m, 1H), 7,11 (d, J = 8,7, 1H), 7,33 (m, 1Η), 7,64 (d, J = 9,8, 1H), 7,81 (br-d, J = 9,8, 1H). e.e. = 100 %, Rf = 17,8 min. (chiralpak OD-H 25*0,46 cm, heptano : etanol = 9 : 1). (MIM) = 403. [a]D20= -207° (c = 1,0025, THF). Exemplo 7

Preparação de(-V(cis)-N-(6-clorc>-7-ciano-8,11 -difluoro-1,3,4,14b-tetraidro- 2H-dibenzorb.flpiridor 1.2-dl Γ1,41oxazepin-1 -ilV2,2,2-trifluoro-acetamida (Fórmula I, Rl = CF3, R2 = Cl, R3 = F, R4 = R5 = H)

a. 2-rr(5-bromo-2,4-difluorofeniniminolmetill-6-fluorofenol

Preparação análoga para o Exemplo 5, etapa c, a partir de 5- bromo-2,4-difluoroanilina (12,2 g, 58,57 mmol) e 3-fluoro-2- hidroxibenzaldeído (8,2 g, 58,57 mmol) deu o composto do título (19,3 g, 100

b. 8-bromo-4J-difluorodibenzrb,f| n,41oxazepina

Preparação análoga para o Exemplo 5, etapa d, a partir de 2- [(5-bromo-2,4-difluorofenil)iminometil]-6-fluorofenol (58,57 mmol) e Cs2CO3 (29 g, 89 mmol) deu o composto do título (16,6 g, 91 %).

c. Ácido (±)-(cis)-7-bromo-8.11 -difluoro-1,3,4,14b-tetraidro-4-oxo-2H- dibenzorb,f|piridor 1,2-dl Γ1,41oxazepino-1 -carboxílico

Preparação análoga para o Exemplo 5, etapa e, a partir de 8- bromo-4,7-difluoro-dibenz[b,f][l,4]oxazepina (16,6 g, 53,54 mmol) e anidrido glutárico (9,15 g, 80,3 mmol) deu o composto do título (13 g, 57 %).

çL_(±)-(cis)-(7-bromo-8,11 -difluoro-1.3,4,14b-tetraidro-4-oxo-2H-di-

benzorb,flpiridor 1,2-dl Γ1,41oxazepin-1 -iOcarbamato de metila

Preparação análoga para o Exemplo 5, etapa f, a partir de ácido (±)-(cis)-7-bromo-8,11 -difluoro-1,3,4,14btetraidro-4-oxo-2H-di-

benzo[b,f]pirido[l,2-d][l,4]oxazepino-l-carboxílico (13 g, 30,66 mmol), trietilamina (7,5 ml, 53 mmol), DPPA (8,5 ml, 30,66 mmol) e metanol (32 ml) deu o composto bruto (13,9 g, 100 %).

e. (±)-( cis)-(7-bromo-8,11 -difluoro-1,3 A 14b-tetraidro-2H-dibenzorb,f|- piridori,2-diri,41oxazepin-l-il)carbamato de metila

Preparação análoga para o Exemplo 5, etapa g, a partir de (±)- (cis)-(7-bromo-8,11 -difluoro 1,3,4,14b-tetraidro-4-oxo-2H-dibenzo- [b,f]pirido[l,2-4[l,4]oxazepin-l-il)carbamato de metila (30,66 mmol), borano (1,0 M em THF, 31 ml, 31 mmol) deu o composto do título bruto (13,4 g, 100 %).

f. (±)-( cis)-7-bromo-8.11 -difluoro-1,3,4,14b-tetraidro-2H-dibenzorb,fl-

pirido Γ 1,2-dl Γ1,41 oxazepino-1 -amina

Preparação análoga para o Exemplo 5, etapa h, a partir de (±)- (cis)-(7-bromo-8,11 -difluoro-1,3,4,14b-tetraidro-2H-dibenzo[b,f]-pirido[l ,2- d][l,4]oxazepin-l-il)carbamato (30,66 mmol), ácido acético (50 ml) e brometo de hidrogênio (48 %, 30 ml) deu o composto do título bruto (11,68, 100%).

&_(-)-(cis)-7-bromo-8,11 -difluoro-1,3,4,14b-tetraidro-2H-dibenzorb,fl-

piridor 1,2-dlΓ1,41oxazepino-1 -amina (4S)-2-hidróxi-5,5-dimetil-4-fenil-1.3,2- dioxafosforinano 2-óxido (1: 1)

Preparação análoga para o Exemplo 5, etapa i, a partir de (±)- (cis)-7-bromo-8,11 -difluoro-1,3,4,14btetraidro-2H-dibenzo[b,f]-pirido[ 1,2- d][1,4]oxazepino-1-amina (30,5 mmol) e (+)-phencyphos (3,7 g, 15,29 mmol) em CH2Cl2 (160 ml), e etanol (100 ml). A recristalização deu o composto do título (2,55 g, 17 %).

ÍL_(-)-(cisV7-bromo-8,11 -difluoro-1,3,4,14b-tetraidro-2H-dibenzo[b,fl-

pirido [ 1,2-dl Γ1,4] oxazepino-1 -amina

Preparação análoga para o Exemplo 5, etapa j, a partir do sal de phencyphos obtido na etapa anterior (2,55 g, 4,1 mmol) deu o composto do título (1,51 g, 97 %). e.e. = 99,8 % (chiralpak AD-H 25*0,46 cm, heptano : etanol = 8:2).

L_(-)-(cis)-N-(7-bromo-8,11-difluoro-1,3,4,14b-tetraidro-2H-dibenzo-

rb,flpiridor 1,2-dl Γ1,41oxazepin-1 -il)-2,2,2-trifluoroacetamida Preparação análoga para o Exemplo 5, etapa k, a partir de (-) - (cis)-7-bromo-8Jl-difluoro-l,3,4,14btetraidro-2H-dibenzo[b,f]pirido-[l,2- d][l,4]oxazepino-l-amina (1,51 g, 4,0 mmol) deu o composto do título (1,73 g, 91 %).

k. (-)-(cis)-N-(7-ciano-8Jl-difluoro-l,3,4,14b-tetraidro-2H-dibenzorb,f|- piridor 1,2-dl Γ1,41oxazepin-1 -iP^^^-trifluoroacetamida

Preparação análoga para o Exemplo 5, etapa 1, a partir de (-) - (cis)-N-(7-bromo-8,11 -difluoro-1,3,4,14btetraidro-2H-dibenzo[b,f]- pirido[l,2-d][l,4]oxazepin-l-il)-2,2,2-trifluoroacetamida (1,73 g, 3,63 mmol), CuCN (0,85 g, 9,0 mmol) e CuI (0,08 g, 0,36 mmol) deu o composto do título (1,3 g, 82%).

L_C-)-(cis)-N-('6-cloro-7-ciano-8<l l-dilluoro-l,3,4,14b-tetraidro-2H-

dibenzorb,flpiridor 1,2-dl Γ1,41oxazepin-1 -il V2,2,2-trifluoroacetamida

Preparação análoga para o Exemplo 3 a partir de (-)-(cis)-N- (7-ciano-8,11 -difluoro-1,3,4,14b-tetraidro2H-dibenzo[b,f]pirido[l ,2-d]

[ 1,4]oxazepin-1 -il)-2,2,2-trifluoroacetamida (1,3 g, 3,07 mmol) e NCS (0,42 g, 3,07 mmol). O composto bruto foi purificado pela cristalização para dar (-)- (cis)-N(2H-6-cloro-7-ciano-8,11 -difluoro-1,3,4,14b-tetraidro-2H- dibenzo[b,f]pirido[ 1,2-d] [ 1,4]oxazepin-1 -il)-2,2,2-trifluoro-acetamida (0,57 g, 40 %). 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) 1,66 (m, 1H), 1,89 - 2,1 (m, 3H), 2,91 (m, 1H), 3,08 (m, 1H), 4,45 (m, 1H), 4,88 (m, 1H), 7,04 - 7,22 (m, 4H), 7,64 (br, 1H). e.e. = 100 %, Rf = 22,9 minutos, (chiralpak OJ-H 25*0,46 cm, heptano : etanol = 9:1). (MIM) = 457. [a]D20 = -196° (c = 1,01, THF). Exemplo 8

Preparação de (-)-('cis)-N-(7-ciano-8< 14-difluoro-1,3.4.14b-tetraidro-2H- dibenzorb.flpiridor 1,2-dl Γ1.41oxazepin-1 -i0-2,2,2-trifluoroacetamida (Fórmula I, Rl = CF3, R2 = R3 = R4 = H, R5 = F)

a._(-)-(cis)-N-(7-bromo-8,14-difluoro-1,3,4,14b-tetraidro-2H-dibenzo-

rb,flpiridor 12-d] Γ1,41oxazepin-1 -il)-2.,2.2-trifluoroacetamida Preparação análoga para o Exemplo 5, etapa k, a partir de 0,408 g (1,07 mmol) de (-)-(cis)-7-bromo-8,14-difluoro-l,3,4,14b-tetraidro- 2H-dibenzo[b,f]pirido [1,2-d [l,4]oxazepino-l-amina (Exemplo 6, etapa h) deu o composto do título (0,486 g, 95 %).

b._(-)-(cisVN-(7-ciano-8.14-difluoro-13A14b-tetraidro-2H-dibenzo-

rb,f|piridor 1.2-dl Γ1,41oxazepin-1 -il)-2,2.2-trifluoroacetamida

Preparação análoga para o Exemplo 5, etapa 1, a partir de (-) - (cis)-N-(7-bromo-8,14-difluoro-1,3,4,14b-tetraidro-2H-dibenzo[b,f]- pirido[l,2-d][l,4]oxazepin-l-il)-2,2,2-trifluoro acetamida (0,486 g, 1,01 mmol), CuCN (0,23 g, 2,57 mmol) e CuI (0,022 g, 0,1 mmol) deu o composto do título (0,397 g, 92 %). Pf. 262 a 263° C. 1H-RMN (600 MHz, DMSO) 1,59 - 1,65 (m, 2H), 1,91 - 2,03 (m, 2H), 3,60 (m, 1H), 3,93 (d, J = 14,5, 1H), 4,40 (d, J=Il, 1H), 4,51 (m, 1H), 7,04 (m, 1H), 7,13 (d, J = 8,7, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,48 (d, J = 10,4, 1H), 7,63 (d, J = 6,4, 1H), 9,36 (br-d, J = 11,0, 1H). e.e. =100 %, Rf = 16,5 minutos, (chiralpak AD-H 25*0,46 cm, heptano : 2- propanol = 9:1). (MIM) = 423. [oc]D20 = -224° (c = 1,08, THF). Exemplo 9

Preparação de (-)-(cis)-N-(6-cloro-7-ciano-8,14-difluoro-1,3,4,14b-tetraidro- 2H-dibenzorb,f|piridor 1,2-dl Γ1,41oxazepin-1 -i0-2,2,2-trifluoro-acetamida (Fórmula I, Rl = CF3, R2 = Cl, R3 = R4 = H, R5 = F)

Preparação análoga para o Exemplo 3 a partir de (-)-(cis)-N- (7-ciano-8,14-difluoro-l,3,4,14b-tetraidro-2H-dibenzo[b,f]pirido[l,2-d] [l,4]oxazepin-l-il)-2,2,2-trifluoroacetamida (0,245 g, 0,58 mmol) e NCS (0,08 g, 0,58 mmol). O composto bruto foi purificado pela HPLC para dar o composto do título (0,159 g, 60 %). 1H-RMN (600 MHz, CDCl3) 1,55 (m, 1H), 1,73 (m, 1H), 1,88 (m, 1H), 2,00 (m, 1H), 3,29 (m, 1H), 3,62 (d, J = 14,5, 1H), 4,47 (m, 2H), 7,06 (m, 1H), 7,16 (d, J = 9,2, 1H), 2,36 (m, 1H), 7,68 (d, J = 10,4, 1H), 9,39 (br, 1H). e.e. = 100 %, Rf = 5,9 minutos, (chiralpak AD-H 25*0,46 cm, heptano : etanol = 9:1). (MIM) = 457. [a]D20 = -198° (c= 1,0075, THF). Exemplo 10

Atividade em vivo em rato

A inibição da ovulação depois da administração oral dos compostos da invenção foi estudada em ratos cíclicos maduros. Os animais foram testados com composto de teste (administração oral) por 1 ciclo completo (4 dias, do cio para pró cio) e o número de óvulos no oviduto foram microscopicamente avaliados na autópsia na manhã do cio seguinte (esperado). O número médio de óvulos por cada rato foi calculado; a dose ativa mínima (MAD) é definida como o nível em que o número médio de óvulos é reduzido em 60 % em relação aos animais tratados com placebo.

Como é evidente a partir da Tabela 1, os compostos da presente invenção têm uma atividade muito mais alta in vivo. Inesperada e surpreendentemente, a combinação particular de substituintes 7-ciano e 8- flúor produz um perfil de atividade superior àquele de compostos relacionados com apenas uma diferença menor no padrão de substituição, tal como compostos com 7-ciano mas sem um flúor na posição 8, ou com um substituinte 8-flúor mas sem um substituinte ciano na posição 7, ou aqueles que combinam um substituinte ciano e um flúor nas posições outras que não 7 e 8.

Tabela 1: Atividade progestagênica in vivo (a inibição da ovulação em rato) de compostos de 7-ciano-8-fluoro da presente invenção e de compostos comparáveis com padrões de substituição diferentes.

Número do Exemplo Estrutura MAD (mg/kg) Exemplo 47 da WO 03/084963 ; :: '' .. . 0. .. . Cr" " . N.........—H Ci _H ........... —CH1 0 >4 Eutômero do exemplo 52 da WO 03/084963 «SC "' O,.. ' _K O " * O —CF, >4 Eutômero do Exemplo 54 da WO 03/084963 O • H O CF, >4 Exemplo 57 da WO 03/084963 F O >4 N........-)—K o .-B. o —Cf., Eutômero do Exemplo 58 da WO 03/084963 F O 0,38 N N---->—H O ■ CF, Exemplo 59 da WO 03/084963 F ' .O . H —N >4 Exemplo 60 da WO 03/084963 F Hfl ,0 N.........—H H ;—N O Cj Ca 1 Eutômero do Exemplo 63 da WO 03/084963 N '.ι·-" N-—-H —— -.......CF, Ca 4 Exemplo 2 F H G -.....CF, 0,014 Exemplo 3 F N ■——M Cl ^ 0,08 Exemplo 4 ;> ■ '·■' 0 , .: N ' ~ ' i M -......CF1 O 0,02 Exemplo 5 * t- ·· ' , 0 . , N 'r: - .. N .......-—H O Η " 0pI D < 0,025 Exemplo 6 F Ni""' " \ K..........—H ; Cl _H ;..... CK, O <0,02

Claims (29)

REIVINDICAÇÕES

1. Composto de (cis)-8-fluorodibenzo[b,f]pirido[l,2- d]oxazepina-l-amina, caracterizado pelo fato de ser de acordo com a Fórmula I <formula>formula see original document page 36</formula> Fórmula I em que Rl é alquila (1-4C), opcionalmente substituído com um ou mais átomos de halogênio; e R2 é selecionado do grupo que consiste de H, halogênio, alquila (1-6C), e CN; e R3, R4, R5 cada um é independentemente H ou F.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R2 é H.

3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R2 é Cl.

4. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R2 é CN.

5. Composto de acordo com as reivindicações de 1 a 4, caracterizado pelo fato de que R3 é H, R4 é H e R5 é H.

6. Composto de acordo com as reivindicação de 1 a 4, caracterizado pelo fato de que R3 é F e R4 e R5 são H.

7. Composto de acordo com as reivindicações de 1 a 4, caracterizado pelo fato de que R4 é F e R3 e R5 são H .

8. Composto de acordo com as reivindicações de 1 a 4, caracterizado pelo fato de que R5 é F e R3 e R4 são H .

9. Composto de acordo com as reivindicações de 1 a 8 caracterizado pelo fato de que Rl é CF3.

10. Composto de acordo com as reivindicações de 1 a 8 caracterizado pelo fato de que Rl é CH3.

11. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Rl é CF3 e cada um de R2, R3, R4 e R5 é H.

12. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Rl é CF3, R2 é Cl e cada um de R3, R4 e R5 é H.

13. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Rl é CF3, cada um de R2, R3 e R4 é H, e R5 é F.

14. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Rl é CF3, R2 é Cl, tanto R3 e R4 são H, e R5 é F.

15. Composto de acordo com as reivindicações de 1 a 14, caracterizado pelo fato de que é levorrotatório.

16. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 15, caracterizado pelo fato de que é para o uso na terapia.

17. Composição contraceptiva, caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 15 e um carreador contraceptivamente aceitável.

18. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 15 e um carreador farmaceuticamente aceitável.

19. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 18, caracterizada pelo fato de que é para a terapia de reposição hormonal.

20. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 18, caracterizada pelo fato de que é para o tratamento de um distúrbio ginecológico.

21. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 15, caracterizado pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento.

22. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 15, caracterizado pelo fato de que é para a fabricação de um contraceptivo.

23. Uso de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que o medicamento é para a terapia de reposição hormonal ou para o tratamento de um distúrbio ginecológico.

24. Método de contracepção, caracterizado pelo fato de que compreende administrar uma quantidade contraceptivamente eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 15 a um paciente em necessidade deste.

25. Método de terapia de reposição hormonal, caracterizado pelo fato de que compreende administrar uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 15 a um paciente em necessidade deste.

26. Método de tratar um distúrbio ginecológico, caracterizado pelo fato de que compreende administrar uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1a 15 a um paciente em necessidade deste.

27. Composto de (cis)-8-fluorodibenzo[b,f]pirido[l,2- d]oxazepino-l-amina, caracterizado pelo fato de ser de acordo com a Fórmula II <formula>formula see original document page 39</formula> Fórmula II em que Rl é alquila (1-4C), opcionalmente substituído com um ou mais átomos de halogênio; e R2 é H; e R3, R4, R5 cada um é independentemente H ou F.

28. Uso de um composto como definido na reivindicação 27, caracterizado pelo fato de ser para a produção de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 15.

29. Método de produzir um composto da Fórmula I, caracterizado pelo fato de que é pela conversão de um composto da Fórmula II em um composto da Fórmula I.