BRPI0717023B1 - tiazol pirazolopirimidina, seu uso, e composição farmacêutica - Google Patents

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Lee Toth James
Kenneth Myers Jason
Arthur Hipskind Philip
Takakuwa Takako
Chen Zhaogen
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Description

[0001] A presente invenção se refere a novos compostos de tiazol pirazolopirimidina, composições farmacêuticas dos mesmos, e uso dos mesmos como antagonistas do receptor de CRF1 no tratamento de transtornos psiquiátricos e neuroendócrinos, doenças neurológicas, e síndrome metabólica.
ANTECEDENTE DA INVENÇÃO [0002] Fator liberador de corticotropina (CRF) é um peptídeo de 41 aminoácidos que é o regulador fisiológico primário de secreção de peptídeo derivada de proopiomelanocortina (POMC) a partir da glândula pituitária anterior. Além de seu papel endócrino na glândula pituitária, localização imunoistoquímica de CRF demonstrou que o hormônio tem uma ampla distribuição extraipotalâmica no sistema nervoso central e produz um amplo espectro autonômico, efeitos comportamentais e eletrofisiológicos consistentes com um papel neurotransmissor ou neuromodulator no cérebro. Há também evidência que CRF desempenha um papel significante na integração da resposta no sistema imune para estressores fisiológicos, psicológicos e imunológicos.
[0003] CRF foi implicado em distúrbios psiquiátricos e doenças neurológicas incluindo depressão e ansiedade, bem como as seguintes: doença de Alzheimer, doença de Huntington, paralisia supranuclear progressiva, esclerose lateral amiotrófica, doença de Parkinson, epilepsia, enxaqueca, abuso de substância e álcool e síndromes de abstinência associadas, obesidade, síndrome metabólica, hiperplasia adrenal congênita, doença de Cushing, hipertensão, acidente vascular cerebral, síndrome de intestino irritável, ulceração gástrica induzida por estresse, síndrome pré-menstrual,
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2/63 disfunção sexual, trabalho de parto prematuro, distúrbios inflamatórios, alergias, esclerose múltipla, dor visceral, transtornos do sono, tumores pituitários ou tumores derivados pituitários ectópicos, síndrome de fadiga crônica e fibromialgia.
[0004] Subtipos do receptor de CRF, CRF1 e CRF2, foram identificados e são distribuídos heterogeneamente dentro do cérebro desse modo sugerindo a diversidade funcional potencial. Por exemplo, receptores de CRF1 cerebral amplamente distribuídos são fortemente implicados na exposição emocionalmente acompanhante por estressores ambientais. Significativamente, receptores de CRF1, não CRF2, parecem mediar comportamentos tipo ansiogênicos seletos. Uma distribuição septal/hipotálmica mais discreta e a disponibilidade de ligandos endógenos alternativo sugere um papel funcional diferente para o receptor de CRF2. Por exemplo, um novo neuropeptídeo da família do CRF com afinidade preferencial para CRF2 relativo aos receptores de CRF1 é relatado para suprimir o apetite sem produzir o perfil da ativação comportamental observado com agonismo de CRF1 seletivo. Em outros casos, o agonism de CRF2 produz efeitos similares àqueles relatados para antagonistas de CRF1 ou deleção de gene de CRF1, Por exemplo, enquanto agonistas de CRF2 foram propostos como agentes antiobesidade, os antagonistas de CRF1 podem ser um tratamento importante para obesidade também.
[0005] Certas pirrolo[2,3-d]pirimidinas, pirrolo[3,2-d]pirimidinas, pirazolo[1,5-a]pirimidinas, 1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinas, e pirazolo[1,5a]-1,3,5-triazinas, úteis como antagonistas de CRF, são descritas em WO 94/13676, WO 97/29109, WO 98/08847, e WO 98/03510, [0006] A presente invenção fornece novas tiazol pirazolopirimidinas úteis como antagonistas do receptor de CRF1. Devido ao anterior, é desejável descrever novos antagonistas eficazes e seletivos de CRF1 como agentes terapêuticos potencialmente valiosos para o
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3/63 tratamento de distúrbios psiquiátricos e neuroendócrinos, doenças neurológicas, e síndrome metabólica. Além disso, visto que uma maioria de fármacos cardiovasculares e do CNS comerciais exibe biodisponibilidade desfavorável e perfis farmacocinéticos, é da mesma forma desejável descrever novos compostos com biodisponibilidade favorável e perfis farmacocinéticos relativos aos antagonistas de CRF conhecidos tais como CP154526 e NBI30775.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO [0007] Em uma modalidade, a presente invenção fornece um composto de Fórmula I
Fórmula I na qual
R1 e R2 são independentemente etila ou n-propila;
R3 é hidrogênio, Cl, Br, metila, tri-flúor-metila ou metóxi;
R4 é hidrogen, Br, RaRbN-, metoximetila, n-butila, acetamido, piridin-4-ila, morfolin-4-ila,
nh2
Ra e Rb são independentemente hidrogênio, C1-C3alquila,
H2NCH2CH2-, (CH3)3COC(O)NHCH2CH2-, ou CH3CH2CH2NHCH2CH2-;
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0008] Em outra modalidade, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica que compreende: um composto de Fórmula
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I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[0009] Em outra modalidade, a presente invenção se refere a um método de tratar depressão, ansiedade, abuso de substância ou álcool, obesidade, hipertensão, síndrome metabólica, síndrome de intestino irritável, epilepsia, acidente vascular cerebral, transtornos do sono, alergia, enxaqueca, síndrome pré-menstrual, infertilidade, disfunção sexual, hiperplasia adrenal congênita, doença de Cushing, trabalho de parto prematuro, ulceração gástrica induzida por estresse, distúrbios inflamatórios, tumores derivados pituitários ectópicos ou pituitários, síndrome de fadiga crônica, fibromialgia, dor visceral ou esclerose múltipla em um paciente, compreendendo: administrar a um paciente em necessidade uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00010] Em outra modalidade, a presente invenção se refere ao uso de um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para a fabricação de um medicamento para o tratamento de depressão, ansiedade, abuso de substância ou álcool, obesidade, hipertensão, síndrome metabólica, síndrome de intestino irritável, epilepsia, acidente vascular cerebral, transtornos do sono, alergia, enxaqueca, síndrome pré-menstrual, infertilidade, disfunção sexual, hiperplasia adrenal congênita, doença de Cushing, trabalho de parto prematuro, ulceração gástrica induzida por estresse, distúrbios inflamatórios, tumores derivados pituitários ectópicos ou pituitários, síndrome de fadiga crônica, fibromialgia, dor visceral ou esclerose múltipla.
[00011] Em outra modalidade, a presente invenção se refere a um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de depressão, ansiedade, abuso de
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5/63 substância ou álcool, obesidade, hipertensão, síndrome metabólica, síndrome de intestino irritável, epilepsia, acidente vascular cerebral, transtornos do sono, alergia, enxaqueca, síndrome pré-menstrual, infertilidade, disfunção sexual, hiperplasia adrenal congênita, doença de Cushing, trabalho de parto prematuro, ulceração gástrica induzida por estresse, distúrbios inflamatórios, tumores derivados pituitários ectópicos ou pituitários, síndrome de fadiga crônica, fibromialgia, dor visceral ou esclerose múltipla.
[00012] Em outra modalidade, a presente invenção se refere a um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso em terapia.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO [00013] Como aqui utilizado, e ao longo da descrição da invenção, os seguintes termos, a menos que de outra maneira indicado, deve ser entendido ter os significados seguintes:
[00014] Alquila significa um grupo hidrocarboneto alifático saturado que pode ser linear ou ramificado, tendo 1 a 5 átomos de carbono na cadeia.
[00015] Excipiente farmaceuticamente aceitável se refere a um veículo de formulação farmaceuticamente aceitável, solução, ou aditivo para realçar as características de formulação. Tais excipientes devem ser compatíveis com os outros ingredientes da formulação e não danosos ao recipiente dos mesmos e são bem conhecidos pelo técnico versado (vide por exemplo, Remingtons Pharmaceutical Sciences, 19a Edição, Mack Publishing Company, 1995).
[00016] Sais farmaceuticamente aceitáveis se referem aos sais de adição de ácido relativamente não-tóxicos, sais inorgânico e orgânico, e sais de adição de base, de compostos da presente invenção. Estes sais podem ser preparados in situ durante o isolamento final e purificação dos compostos. Em particular, sais de
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6/63 adição de ácido podem ser preparados reagindo-se o composto purificado separadamente em sua forma de base livre com um ácido orgânico ou inorgânico adequado e isolando-se o sal desse modo formado (vide por exemplo Remingtons Pharmaceutical Sciences, 19a Edição, Mack Publishing Company, 1995).
[00017] Quantidade terapeuticamente eficaz ou quantidade eficaz significa a quantidade do composto de Fórmula I da presente invenção ou composição farmacêutica que contêm um composto de Fórmula I da presente invenção que eliciará a resposta biológica ou médica de ou o efeito terapêutico desejado em um tecido, sistema, animal ou humano que estão sendo procurados pelo investigador, veterinário, médico ou outro clínico.
[00018] Os termos tratamento, tratar, tratando e similares, são significados incluir tanto a redução quanto a reversão do progresso de um distúrbio. Estes termos da mesma forma incluem aliviar, melhorar, atenuar, eliminar, ou reduzir um ou mais sintomas de um distúrbio ou condição, mesmo que o distúrbio ou condição não é eliminada de fato e mesmo que o progressão do distúrbio ou condição não seja reduzido ou revertido. O termo tratamento e termos similares da mesma forma incluem tratamento preventivo (por exemplo, profilático) e paliativo. Prevenção da doença é manifestada por um prolongamento ou retardamento do início dos sintomas da doença.
[00019] O símbolo _____ em uma estrutura molecular indica a posição de ligação para aquele substituinte de particular.
[00020] Quando qualquer variável ocorre mais de uma vez em qualquer constituinte ou na Fórmula I, sua definição em cada ocorrência é independente de sua definição a todas as outras ocorrências. Da mesma forma, combinações de substituintes e/ou variáveis são apenas permissíveis se tais combinações resultarem em compostos estáveis. Na escolha de compostos da presente invenção,
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7/63 alguém versado na técnica reconhecerá que os vários substituintes, isto é, R1, R2, etc., devem ser escolhidos em conformidade com princípios bem conhecidos de conectividade de estrutura química.
[00021] Sob a nomenclatura padrão utilizada ao longo desta descrição, a porção terminal da cadeia lateral designada é é descrita primeiro, seguido pela funcionalidade adjacente ao ponto de ligação. Por exemplo, um substituinte de arilcarbonilaminoalquila é equivalente à aril-C(O)-NH-alquil-.
[00022] A presente invenção considera as seguintes modalidades que podem alternativamente ser também combinadas:
(a) um composto de Fórmula I em que R1 e R2 são etila;
(b) um composto de Fórmula I em que R1 e R2 são n- propila;
(c) um composto de Fórmula I em que R3 é Cl, Br, metila ou tri-flúor-metila;
(d) um composto de Fórmula I em que R3 é Cl;
(e) um composto de Fórmula I em que R3 é Br;
(f) um composto de Fórmula I em que R4 é RaRbN-, piridin- CH3
M
4-ila, morfolin-4-ila, ou N ;
(g) um composto de Fórmula I em que R4 é morfolin-4-ila;
(h) um composto de Fórmula I em que R4 é N ;
(i) um composto de Fórmula I em que Ra e Rb são independentemente C1-C3alquila;
(j) um composto de Fórmula I em que R1 e R2 são etila, R3 é Cl, e R4 é morfolin-4-ila;
(k) um composto de Fórmula I em que R1 e R2 são npropila, R3 é Cl, e R4 é morfolin-4-ila;
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8/63 (l) um composto de Fórmula I em que R1 e R2 são etila, R3 é Br, e R4 é morfolin-4-ila;
(m) um composto de Fórmula I em que R1 e R2 são npropila, R3 é Br, e R4 é morfolin-4-ila;
(n) um composto de Fórmula I em que R1 e R2 são etila, R3 CH3 /,N <,N é Cl, e R4 é N ;
(o) um composto de Fórmula I em que R1 e R2 são n- CH3
/.N
Ή\ ,N propila, R3 é Cl, e R4 é N ;
(p) um composto de Fórmula I em que R1 e R2 são etila, R3 CH3 /,N.
<,N é Br, e R4 é N ;
(q) um composto de Fórmula I em que R1 e R2 são n- CH3 /,N
TH; ,n propila, R3 é Br, e R4 é (r) uso de um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para tratar depressão ou ansiedade;
(s) uso de um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para tratar abuso de substância ou álcool;
(t) uso de um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para tratar abuso de substância ou álcool e síndromes de abstinência associadas;
(u) um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, exibindo um valor de Ki para
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9/63 ligação de CRF1 de < 500 nM;
(v) um composto de Fórmula I, ou um sal
farmaceuticamente aceitável do mesmo, exibindo um valor de Ki para
ligação de CRF1 de < 50 nM; (w) um composto de Fórmula I, ou um sal
farmaceuticamente aceitável do mesmo, exibindo um valor de Ki para ligação de CRF1 de < 5 nM;
(x) um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, exibindo um valor de Ki para ligação de CRF1 de < 500 nM e seletivamente ligando-se ao CRF1 (isto é, Ki mais baixo) relativo ao CRF2;
(y) um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, exibindo um valor de Ki para ligação de CRF1 de < 50 NM e seletivamente ligando-se ao CRF1 (isto é, Ki mais baixo) relativo a CRF2;
(z) um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, exibindo um valor de Ki para ligação de CRF1 de < 5 nM e seletivamente ligando-se ao CRF1 (isto é, Ki mais baixo) relativo ao CRF2; e/ou (aa) compostos exemplificados particulares com biodisponibilidade superior e perfis farmacocinética relativos a alguns antagonistas de CRF conhecidos (por exemplo, CP154526 e NBI30775), tal como Exemplo 15.
[00023] Os compostos da presente invenção são preferivelmente formulados como composições farmacêuticas administradas por uma variedade de rotinas. Preferivelmente, tais composições são para administração oral. Tais composições farmacêuticas e processos para preparar os mesmos são bem conhecidos na técnica (vide, por exemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, A. Gennaro, e outro, eds., 19a ed., Mack Publishing Co., 1995).
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10/63 [00024] Os compostos de Fórmula I são geralmente eficazes em uma ampla faixa de dosagem. Por exemplo, dosagens por dia normalmente incluem-se na faixa de cerca de 0,0001 a cerca de 30 mg/kg do peso corporal. Em alguns exemplos, níveis de dosagem abaixo do limite inferior da faixa supracitada podem ser mais que adequados, enquanto em outros casos doses ainda maiores podem ser empregadas sem causar qualquer efeito colateral prejudicial, e portanto não é pretendido que a faixa de dosagem anterior limite o escopo da invenção de qualquer forma. Será entendido que a quantidade do composto atualmente administrado será determinada por médico, na luz das circunstâncias pertinentes, incluindo a condição a ser tratado, a rotina escolhida de administração, o composto atual ou compostos administrados, a idade, peso, e resposta do paciente individual, e a gravidade dos sintomas do paciente.
[00025] Os compostos de Fórmula I são antagonistas de CRF-1 e, como tais, são úteis para tratar uma condição que é tratável reduzindose a estimulação ou tônus do receptor de CRF1. Fator liberador de corticotropina (CRF), um peptídeo de 41 aminoácidos que é o regulador fisiológico primário de secreção de peptídeo derivada de proopiomelanocortina (POMC) a partir da glândula pituitária anterior [J. Rivier e outro, Proc. Natl. Acad. Sci (USA.) 80:4851 (1983); W. Vale e outro, Science 213:1394 (1981)], foi ligado às várias condições médicas. Por exemplo, além de seu papel endócrino na glândula pituitária, localização imunoistoquímica de CRF demonstrou que o hormônio tem uma ampla distribuição extraipotalâmica no sistema nervoso central e produz um amplo espectro de efeitos autonômicos, eletrofisiológicos e comportamentais consistentes com um papel neurotransmissor ou neuromodulator no cérebro [W. Vale e outro, Rec. Prog. Horm. Res. 39:245 (1983); G. F. Koob, Persp. Behav. Med. 2:39 (1985); E. B. De Souza e outro, J. Neurosci. 5:3189 (1985)]. Há
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11/63 também evidência que CRF desempenha um papel significante na integração da resposta no sistema imune aos estressores fisiológicos, psicológicos, e imunológicos [vide, por exemplo, J. E. Blalock, Physiological Review 69:1 (1989); J. E. Morley, Life Sci. 41:527 (1987)].
[00026] CRF está envolvido em distúrbios psiquiátricos e doenças neurológicas incluindo depressão e ansiedade [D. M. Nielsen, Life Sci. 78:909-919; H. E. Kunzel e outro, J. Psychiatr. Res. 37:525-533; D. R. Gehlert e outro, Eur. J. Pharmacol. 509:145-153]. Um papel para CRF também foi postulado na etiologia e fisiopatologia da doença de Alzheimer, doença de Huntington, paralisia supranuclear progressiva e esclerose lateral amiotrófica, visto que eles se referem à disfunção de neurônios de CRF no sistema nervoso central [para uma revisão, vide: E. B. De Souze, Hosp. Practice 23:59 (1988)]. A administração crônica de CRF mostrou produzir prejuízo do sistema de dopamina sugerindo um papel na doença de Parkinson [E. Izzo e outro, Pharmacol. Biochem. Behav. 81:701-708 (2005)]. Outros distúrbios neurológicos nos quais CRF está envolvido incluem epilepsia [T. Z. Baram e outro, Brain Res. 770:89-95 (1997)] e enxaqueca [T. C. Teoharides e outro, Endocrinology 136:5745-5750 (1995)]. CRF foi implicado no abuso de substância e álcool e síndromes de abstinência associadas [D. H. Overstreet e outro, Pharmacol. Biochem. Behav. 77:405-413; Y. Shaham e outro, Psychopharmacology (Berl) 137:184-190]. Além disso, há evidência que CRF tem um papel em vários distúrbios endócrinos e doenças cardiovasculares tal como obesidade [E. Timofeeva e D. Richard, Neuroendocrinology 66:327-340 (1997)], síndrome metabólica [A. M. Ward e outro, Metabolism 53:720726(2004)], hiperplasia adrenal congênita [D. P. Merke e G. B. Cutler Jr., Endocrinol. Metab. Clin. North Am. 30:121-135 (2001)], doença de Cushing [M. Labeur e outro, Curr. Drug Targets Immune Endocr.
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Metabol. Disord. 4:335-342 (2004)], hipertensão [R. J. Briscoe, e outro, Brain Res. 881:204-207 (2000)], e acidente vascular cerebral [S. L. Stevens e outro, J. Cereb. Blood Flow Metab. 23:1151-1159 (2003)]. Distúrbios gástricas tal como síndrome de intestino irritável [Y. Tache e outro, Eur J. Surg. Suppl: 16-22 (2002)] e ulceração gástrica induzida por estresse [K. E. Gabry e outro, Mol. Psyquiatry 7:474-483, 433 (2002)] mostrou estar relacionado ao CRF. Além disso, há indicação que CRF tem um papel em várias áreas da saúde feminina humana, por exemplo, síndrome pré-menstrual [F. Facchinetti e outro, Psychosom. Med. 56:418-422 (1994)], infertilidade [L. Ghizzoni e outro, Endocrinology 138:4806-4811 (1997)], disfunção sexual [J. E. Jones e outro, Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 283:R591597 (2002)], e trabalho de parto prematuro [P. D. Wadhwa e outro, Am.
J. Obstet. Gynecol. 191:1063-1069 (2004)]. Há também evidência que CRF tem um papel significante no sistema imune que indica o potencial terapêutico para tratar distúrbios inflamatórios [A. Gravanis e A. N. Margioris, Curr. Med. Chem. 12:1503-1512 (2005)], alergias [L.
K. Singh e outro, Brain Behav. Immun. 13:225-239 (1999)], esclerose múltipla e outros distúrbios autoimunes [C. Benou e outro, J. Immunol. 174:5407-5413 (2005)]. Além do precedente, CRF foi implicado em dor visceral [M. Nijsen e outro, Neurogastroenterol. Motil. 17:423-432 (2005)], transtornos do sono [T. M. Buckley e A. F. Schatzberg, J. Clin. Endocrinol. Metab. 90:3106-3114(2005)], tumores pituitários ou tumores derivados de pituitário ectópicos [K. D. Dieterich e outro, J. Clin. Endocrinol. Metab. 83:3327-3331 (1998)], síndrome de fadiga crônica e fibromialgia [G. Neeck e L. J. Crofford, Rheum. Dis. Clin. North Am. 26:989-1002 (2000)].
[00027] Subtipos receptor de CRF, CRF1 e CRF2, foram identificados e são distribuídos heterogeneamente dentro do cérebro [D. T. Chalmers e outro, TIPS 17:166-72 (1996)] sugerindo desse
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13/63 modo diversidade funcional potencial [S. C. Heinrichs e outro, Regul. Peptides 71:15 (1997)]. Por exemplo, receptores de CRF1 cerebral amplamente distribuídos estão implicados fortemente na exposição emocionalmente acompanhante por estressores ambientais [G. Liebsch e outro, Regul. Peptides 59: 229-39 (1995); D. W. Schulz, PNAS 93: 10477-82 (1996)]. Significativamente, receptores de CRF1, não CRF2, parecem mediar comportamentos tipo ansiogênicos seleto [Heinrichs e outro, 1997]. Uma distribuição septal/hipotâlmica mais discreta [D. T. Chalmers e outro, J. Neurosci. 15(10): 6340-50 (1995)] e a disponibilidade de ligandos endógenos alternativos [J. Vaughan e outro, Nature 378: 287-92 (1995)] sugere um papel funcional diferente para o receptor de CRF2 [Heinrichs e outro, 1997]. Por exemplo, um novo neuropeptídeo da família de CRF com afinidade preferencial para CRF2 relativa aos receptores de CRF1 é relatado para suprimir o apetite sem produzir o perfil da ativação comportamental observada com agonismo de CRF1 seletivo (H. Tezval e outro, PNAS 101(25): 9468-9473 (2004)]. Em alguns casos, agonismo de CRF2 produz efeitos similares àqueles relatados para antagonistas de CRF1 ou deleção de gene de CRF1 [S. C. Heinrichs, Trends in Pharmacological Sciences 20(8):311-5 (1999)]. Por exemplo, enquanto agonistas de CRF2 foram propostos como agentes antiobesidade, os antagonistas de CRF1 podem ser um tratamento importante para obesidade também [C. Contoreggi e outro, Neuroendocrinology 80(2):111-23 (2004)].
COMPOSTOS DE PREPARAÇÃO DA INVENÇÃO [00028] Todos os compostos da presente invenção podem ser quimicamente preparados, por exemplo, seguindo as rotinas sintéticas mencionadas abaixo. Entretanto, não é pretendido que a seguinte discussão seja limitante do escopo da presente invenção de qualquer maneira. Por exemplo, as etapas sintéticas específicas para cada uma
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14/63 das rotas descritas podem ser combinadas de diferentes maneiras, ou junto com etapas de esquemas diferentes, para preparar compostos adicionais de Fórmula I. Os produtos de cada etapa podem ser recuperados por métodos convencionais incluindo extração, evaporação, precipitação, cromatografia, filtração, trituração, cristalização, e similares. Nos Esquemas abaixo, todos os substituintes, a menos que de outra maneira indicado, são como previamente definidos e reagentes adequados são bem conhecidos e apreciados na técnica.
Esquema 1
MgX
Etapa 2
O
CH3C(O)CH2CO2Et
Etapa 1
(3)
Etapa 6
Etapa 5
Etapa 4 +
O
Cl (4a) R'
Etapa 3
OO
Etapa 7
Etapa 8
Etapa 9
R3a = H (6a)
CH3 (6b)
R3b = Br, CH3
Br
Br
Etapa 11
R3c = H (8a)
CH3 (8b)
Br (8c) alquila [00029] A formação de um composto de fórmula (6a,b), (7), ou
8(a-c) pode ser realizada de acordo com reações como descrito no Esquema 1. Um composto apropriado de fórmula (6a,b), (7), ou (8a-c) é aquele em que R1 e R2 são como definidos para Fórmula I e R3a = H ou CH3, R3b = Br ou CH3 e R3c = H, CH3, ou Br.
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15/63 [00030] No Esquema 1, Etapa 1, o pirazolo[1,5-a]pirimidina-7-ona de fórmula (1) é convertido em 7-cloro-2,5-dimetil-pirazolo[1,5a]pirimidina utilizando oxicloreto de fósforoso e dimetilanilina em um solvente inerte, tal como tolueno, na temperatura de refluxo do solvente.
[00031] Na Etapa 2, um reagente de Grignard de fórmula (3) (X =
Cl ou Br) é reagido com o cloreto de fórmula (2), em um solvente inerte tal como tolueno, em temperatura de refluxo para fornecer a 7-alquil pirazolopirimidina de fórmula (4).
[00032] Alternativamente, uma 7-alquil pirazolopirimidina de fórmula (4) pode ser obtida como mostrado nas Etapas 3, 4, e 5. Na Etapa 3, acetoacetato de etila é acilado com um haleto ácido de fórmula (4a) na presença de cloreto de magnésio para fornecer um diceto-éster de fórmula (4b). O diceto-éster de fórmula (4b) é decarboxilado sob condições de Krapcho para fornecer a dicetona de fórmula (4c). Por exemplo, (4b) é aquecido em dimetil sulfóxido em uma temperatura de cerca de 130 a 170°C para realizar a descarboxilação. Na Etapa 5, a dicetona de fórmula (4c) é ciclizada com 3-amino-5-metilpirazol para produzir a 7-alquil pirazolopirimidina de fórmula (4) em um solvente prótico tal como metanol, etanol, ou ácido acético. Condições preferidas utilizam ácido acético em uma temperatura de cerca de 0 a 60°C.
[00033] A pirazolopirimidina de fórmula (4) é funcionalizada em um pirazolopirimidina de iodo de fórmula (5) na Etapa 6 utilizando um excesso de N-iodossucinimida em acetonitrila.
[00034] No Esquema 1, Etapa 7 ou 8, a pirazolopirimidina de iodo de fórmula (5) é reagida com um haleto de tiazol zinco em uma reação de acoplamento cruzado de Negishi para fornecer uma tiazolil pirazolopirimidina de fórmula (6a) ou (6b) (Jensen, J.; Skjaerbaek, N.; Vedso, P. Synthesis 2001, 128). O haleto de tiazol zinco utilizando
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16/63 métodos bem conhecidos é gerado por aqueles versados na técnica. Por exemplo, na Etapa 7, 2-trimetilsilaniltiazol é tratado com n-, sec-, ou ferc-butil lítio, seguido por troca de lítio-zinco com ZnCl2. O reagente de organozinco é acoplado com a pirazolopirimidina de iodo de fórmula (5) na presença de um catalisador de paládio, por exemplo, diclorometano de dicloro[1,1'-bis(difenil-fosfino)ferroceno]paládio (II), em um solvente inerte, tal como THF, em temperatura de refluxo durante cerca de 12 a 36 horas, para fornecer um tiazol pirazolopirimidina de fórmula (6a).
[00035] Alternativamente, na Etapa 8, um brometo de tiazol zinco é gerado utilizando 5-bromo-4-metiltiazol e metal de zinco, e utilizado no acoplamento cruzado de Negishi essencialmente como descrito para Etapa 7, para fornecer um tiazol pirazolopirimidina de fórmula (6b).
[00036] No Esquema 1, Etapa 9, um tiazol de fórmula (6a,b) é bromado para produzir um bromo ou dibromo tiazol de fórmula (7), em que R3b = Br ou CH3. O tiazol é bromado com ou 1 ou 2 eq de Nbromossucinimida, dependendo de se R3a é CH3 ou H, respectivamente.
[00037] Um alquil tiazol de fórmula (8a-c) é obtido a partir de um tiazol de fórmula (6a,b) na Etapa 11, ou a partir de um bromotiazol de fórmula (7) na Etapa 10. Na Etapa 10, troca de halogênio-lítio com n-, sec-, ou f-butil lítio fornece um reagente de tiazol lítio que é reagido subsequentemente com eletrófilos tais como alquilaletos, como iodometil metiléter ou iodobutano. Na Etapa 11, o reagente de tiazol lítio é formado por desprotonação utilizando n-, sec-, ou ferc-butil lítio e em seguida subsequentemente reagido com um eletrófilo, como iodometil metiléter ou iodobutano.
[00038] Será apreciado por alguém versado na técnica que o sistema de anel de tiazol é facilmente funcionalizado e que
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17/63 intermediários de tiazol tal como 2-trimetilsilanil-tiazol (Dondoni, A.; e outro, J. Org. Chem. 1988, 53, 1748) podem ser facilmente preparados. 5-Bromo-4-metiltiazol é obtido por bromação de 4metiltiazol com bromo em ácido acético (Collins, I. J., e outro
WO2003093252, 13 de Nov. de 2003). 2,5-Dimetil-4H-pirazolo[1,5a]pirimidina-7-ona (1) é preparado facilmente por condensação de acetoacetato de etila e 5-metil-2H-pirazol-3-ilamina refluxando-se em ácido acético.
Esquema 2
Etapa 1
R3b = Br, CH3
het =
Etapa 3
R4a = -NRaRb ou
R4a
[00039] Formação de um composto de fórmula (9), (10), ou (11) pode ser realizada de acordo com reações como descrito no Esquema
2. Um composto apropriado de fórmula (9), (10), ou (11) é aquele em que R1, R2, Ra, e Rb são como definidos para Fórmula I e R3b = Br ou CH3, e R4a = -NRaRb ou -N-morfolinila e het é definido como descrito.
[00040] Na Etapa 1, um bromotiazol de fórmula (7) é acoplado com um reagente de zinco heterocíclico em uma reação de acoplamento cruzado de Negishi para fornecer um heterociclo de tiazol
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18/63 de fórmula (9). Por exemplo, 1-metil-1,2,4-triazol é tratado com n-, sec, ou ferc-butil lítio, seguido por cloreto de zinco, em cerca de -80 a 65°C, e reagido in sifu com um bromotiazol de fórmula (7). A reação é realizada preferencialmente em um solvente inerte, tal como THF, na presença de um catalisador de paládio, tal como diclorometano de dicloro[1,1'-bis(difenil-fosfino)ferroceno]paládio (II) ou tetracis(trifenilfosfine)paládio (0). A reação é aquecida em temperatura de refluxo. Alternativamente, o reagente de zinco heterocíclico é formado a partir de um haloeterociclo, tal como 4-iodopiridina e metal de zinco.
[00041] No Esquema 2, Etapa 2, um 2-formil tiazol intermediário é formado por troca de halogênio-lítio utilizando n-, sec-, ou f-butil lítio seguido por reação com N-formil morfolina. O formil tiazol é submetido a um aminação redutiva na presença de uma amina orgânico, tal como morfolina, para fornecer um morfolinila metil tiazol de fórmula (10). Aminações redutivas são bem conhecidas na técnica tipicamente utilizando um reagente de boroidreto inorgânico tal como boroidreto de sódio ou cianoboroidreto de sódio. Condições preferidas utilizam triacetoxiboroidreto de sódio em um solvente inerte tal como diclorometano ou THF.
[00042] Na Etapa 3, um bromotiazol de fórmula (7) submete-se a uma reação de deslocamento com uma amina de fórmula -NRaRb ou com morfolina para fornecer um aminotiazol de fórmula (11). A reação é pré-formada em um solvente inerte, tal como THF ou dioxano, utilizando uma base inorgânica, tal como carbonato de césio a 70 a 110°C.
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Esquema 3
Etapa 3
[00043] Formação de um composto de fórmula (13), (14), ou (15) pode ser realizada de acordo com reações como descrito no Esquema
3. Um composto apropriado de fórmula (13), (14), ou (15) é aquele em que R1, R2, e R4 são como definidos para Fórmula I.
[00044] Será reconhecido por alguém versado na técnica que um
4-bromotiazol, tal como o de fórmula (12) é manipulado facilmente por outra funcionalidade. Por exemplo, na Etapa 1, o brometo pode ser desalogenado com cloreto de cuproso para produzir um tiazol de fórmula (13) que é clorado subsequentemente com Nclorossuccinimida para fornecer um 4-clorotiazol de fórmula (14).
[00045] No Esquema 3, Etapa 3, um 4-bromotiazol de fórmula (12) é deslocado com metóxido de sódio na presença de iodeto de cobre (I) em metanol em cerca de 100 a 120°C em um solvente inerte tal como dimetilformamida, para fornecer um 4-metóxi tiazol de fórmula (15).
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Esquema 4 ,-N •1 R2
(5) 1 +
Br
CF.
(16) ,,N
Etapa 1 1 R2
Etapa 3
Etapa 2
N (17)
•1 R2
N'N
CF3-Ã J (19) N NH2
Etapa 4 >-N •1 R2
(20)
Etapa 5
R4a = -NRaRb ou
Br
Etapa 6
het =
ou
[00046] Formação de um composto de fórmula (17), (18), (19), (20), (20a), ou (21) pode ser realizada de acordo com reações como descrito no Esquema 4. Um composto apropriado de fórmula (17), (18), (19), (20), (20a), ou (21) é aquele em que R1, R2, Ra, e Rb são como definidos para Fórmula I e R4a é -NRaRb ou -N-morfolinila e het é como definido como descrito.
[00047] No Esquema 4, Etapa 1, uma iodopirazolopirimidina de fórmula (5) e um 5-bromotiazol de fórmula (16) submetem-se a um acoplamento cruzado de Negishi para formar um dimetilpirroliltiazol de fórmula (17). Por exemplo, o 5-bromotiazol de fórmula (16) é tratado com n-, sec-, ou terc-butil lítio e em seguida com cloreto de zinco em cerca de -80 a -65°C. O reagente de organozinco é reagido in situ com uma iodopirazolopirimidina de fórmula (5). A reação de acoplamento é realizada preferencialmente em um solvente inerte, tal como THF, em temperatura de refluxo, na presença de um catalisador de paládio, tal
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21/63 como bis(tri-t-butilfosfine)paládio (0).
[00048] Na Etapa 2, um dimetilpirroliltiazol de fórmula (17) é desprotegido para fornecer um aminotiazol de fórmula (19). O dimetilpirrol é tratado com hidroxilamina em ácido acético em uma temperatura de cerca de 60 a 100°C, durante cerca de 4 a 8 h, preferivelmente durante cerca de 6 h. Na Etapa 3, formar o tiazol acetamida de fórmula (18), as mesmas condições são utilizadas como na Etapa 2, com a exceção que a reação é continuada durante cerca de 72 h.
[00049] No Esquema 4, Etapa 4, um 2-aminotiazol de fórmula (19) é convertido em um 2-bromotiazol de fórmula (20) utilizando uma reação de Sandmeyer modificada. Condições preferidas utilizam um alquilnitrito, tal como t-butilnitrito, e brometo de cobre (II), em acetonitrila em uma temperatura de cerca de 60 a 80°C.
[00050] Na Etapa 5, um 2-bromotiazol de fórmula (20) submete-se a uma reação de deslocamento com uma amina de fórmula -NRaRb ou com morfolina para fornecer um aminotiazol de fórmula (21). A reação é realizada em um solvente inerte, tal como metanol, THF, ou dioxano, ou é tratada líquida, com um excesso da amina em uma temperatura de cerca de 70 a 110°C. Alternativamente, a reação é realizada com a amina reagente e um excesso de trietilamina, ou uma base inorgânica, tal como carbonato de césio. Da mesma forma considerado na síntese de aminotiazóis de fórmula (21) é várias etapas de desproteção, tal como remoção de um ácido carbãmico de tert-butil éster (BOC), como pode ser requerido ou benéfico para realizar as reações acima em que -NRaRb transporta funcionalidade de amina adicional como definido para Fórmula I. A seleção e uso de grupos protetores adequados são bem conhecidos e apreciados na técnica (vide, por exemplo, Protecting Groups in Organic Synthesis, Teodora Greene (WileyInterscience)).
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22/63 [00051] No Esquema 4, Etapa 6, um 2-bromotiazol de fórmula (20) é acoplado com um reagente de zinco heterocíclico em uma reação de acoplamento cruzado de Negishi para fornecer um heterociclo de tiazol de fórmula (20a) de uma maneira similar àquela como descrito para Esquema 2, Etapa 1.
[00052] Será apreciado pelo técnico versado que um tiazol funcionalizado de fórmula (16) pode ser preparado por meios conhecidos na técnica. Por exemplo, ciclização de tiouréia com uma bromocetona, tal como 3-bromo-1,1,1-tri-flúor-propan-2-ona, fornece 4tri-flúor-metil-tiazol-2-ilamina. Bromação subsequente e proteção da amina utilizando hexano-2,5-diona fornece (16).
Esquema 5
R4b =
(22)
N
Cl
.4b
[00053] Formação de um composto de fórmula (23) pode ser realizada de acordo com reações como descrito no Esquema 5. Um composto apropriado de fórmula (23) é aquele em que R1 e R2 são como definidos para Fórmula I e R4b é definido como descrito.
[00054] Uma iodopirazolopirimidina de fórmula (5) e um 4-cloro-2morfolino-tiazol, por exemplo, de fórmula (22) submete-se a um acoplamento cruzado para formar uma pirazolopirimidina tiazol de fórmula (23). Por exemplo, os reagentes são acoplados na presença de iodeto de cobre, acetato de paládio, e trifenilfosfina, com uma base tal como carbonato de césio. A reação de acoplamento é realizada preferencialmente em um solvente inerte, tal como DMF, em cerca de 100 - 150°C durante 4 - 24 h.
[00055] Será apreciado pelo técnico versado que um tiazol
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23/63 funcionalizado de fórmula (22) pode ser preparado por meios conhecidos na técnica. Por exemplo, 2,4-diclorotiazol pode ser reagido com morfolina para produzir a 2-morfolino-tiazol de fórmula (22). 2,4Diclorotiazol pode da mesma forma ser bromado exaustivamente para fornecer 2,5-dibromo-4-clorotiazol. Troca de bromo-lítio subsequente com n-butil lítio em THF a -90°C e extinção com água fornece 2bromo-4-clorotiazol [J. Chem. Soc. Perkin Trans I: Org Bioorg. Chem.
(1972-1999), (2):215-219 (1992)]. 2-Bromo-4-clorotiazol podem ser submetido a uma reação de acoplamento cruzado de Negishi com um reagente de zinco heterocíclico para obter o tiazol-2-il triazol ou piridina.
Esquema 6
Etapa 1
em que het =
ou
Etapa 4
Etapa 2
Etapa 3 em que het =
[00056] Formação de um composto de fórmula (27) pode ser realizada de acordo com reações como descrito no Esquema 6. Um composto apropriado de fórmula (27) é aquele em que R1 e R2 são como definidos para Fórmula I e het é definido como descrito para Etapa 1 ou Etapa 3, respectivamente.
[00057] No Esquema 6, Etapa 1, um tiazol heterocíclico, por exemplo, de fórmula (25) é obtido por reação de uma iodopirazolopirimidina de fórmula (5) com um bromotiazol de fórmula (24). A reação é realizada na presença de brometo de N-butilamônio e
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24/63 uma base, tal como acetato de potássio com um catalisador de paládio tal como acetato de paládio com tris(2,4-di-tert-butil-fenil)-fosfano, em um solvente inerte tal como N-metilpirrolidinona em uma temperatura de cerca de 100 - 150°C.
[00058] Alternativamente, na Etapa 2, uma tiazolil pirazolopirimidina de fórmula (6a) é iodada para fornecer um 2iodotiazol de fórmula (26). O tiazol é tratado com diisopropilamida de lítio em uma temperatura de -70 a -80°C durante cerca de uma hora e em seguida tratado com N-iodossuccinimida em torno da mesma temperatura em um solvente inerte, tal como THF. Isto é seguido pela Etapa 3, em que uma triazolila ou 4-piridil tiazol de fórmula (25) é formado utilizando condições de acoplamento cruzado de Negishi similares àqueles descritos para o Esquema 2, Etapa 1.
[00059] No Esquema 6, Etapa 4, uma tiazolil pirazolopirimidina de fórmula (25) é bromada para produzir um bromotiazol de fórmula (27). A bromação é realizada utilizando N-bromossuccinimida na presença de uma quantidade pequena de ácido acético em um solvente inerte, tal como acetonitrila.
[00060] Um composto de fórmula (27), em que het = 2,5-dimetilpirrol-1-ila, pode ser também elaborado para obter compostos da invenção como descrito no Esquema 4, Etapas 2, 3, 4, e 5.
[00061] Será apreciado pelo técnico versado que heterociclo tiazóis de fórmula (24) podem ser preparados facilmente por meios conhecidos na técnica. Por exemplo, amida de ácido tiazol-2carboxílico podem ser ciclizada ao triazol com 1,1-dimetóxi-N,Ndimetil-metanamina, seguido por N-metil-hidrazina para obter triazolil tiazol que pode ser subsequentemente bromado com Nbromossuccinimida. Procedimentos da literatura proporcionam 4-tiazol-
2-il-piridina que pode ser bromado para fornecer 4-(5-bromo-tiazol-2il)-piridina. 5-Bromo-2-(2,5-dimetil-pirrol-1-il)-tiazol pode ser obtido
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25/63 facilmente por reação de 2-amino-5-bromotiazol com hexano-2,5diona.
[00062] Como aqui utilizado, TLC se refere à cromatografia de camada fina; HPLC se refere à cromatografia líquida de alto desempenho; LC/MS se refere à cromatografia líquida/ espectrometria de massa; GC/MS se refere à cromatografia de gás/espectrometria de massa; HR-ToF se refere ao tempo-detrajetória de alta resolução; APCI se refere à ionização química de pressão atmosférica; δ se refere a parte por milhões a jusante de tetrametilsilano; THF se refere a tetraidrofurano; EtOAc se refere a acetato de etila; MeOH se refere a metanol; EtOH se refere a etanol; DMF se refere a dimetilformamida.
EXEMPLOS [00063] Sem elaboração adicional, acredita-se que alguém versado na técnica pode, utilizar a descrição precedendo, prática da presente invenção a sua extensão mais completa. As preparações e exemplos seguintes são fornecidos para descrever a invenção em mais detalhes. Eles estão destinados a ilustrar e não limitar a invenção de qualquer maneira que seja. Os reagentes e materiais de partida estão facilmente disponíveis para, ou podem ser sintetizados facilmente por alguém de experiência ordinária na técnica. Exemplos 1 - 35 fornecem compostos representativos e ilustram a preparação dos mesmos. Exemplos A-D ilustram vários ensaios biológicos que podem ser utilizados para determinar as propriedades biológicas dos compostos das invenções. Aqueles versados na técnica reconhecerão facilmente variações apropriadas a partir dos procedimentos descritos nos exemplos. Os nomes dos compostos da presente invenção são fornecidos por ChemDraw Ultra® versão 7,0,1, Sais são nomeados como a base livre mais o ácido conjugado.
Preparação 1
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2,5-Dimetil-4H-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ona [00064] Adicionar acetoacetato de etila (128 g, 0,98 mol) gota a gota a uma solução de ácido acético (500 mL) de 5-metil-2H-pirazol-3ilamina (100 g, 0,95 mol), mantendo a temperatura a 25-28°C. Aquecer a mistura em refluxo durante 10 h e em seguida resfriar em temperatura ambiente. Adicionar a reação ao éter terc-butil metílico (5 L) resfriada a 5°C, mantendo a temperatura abaixo de 10 °C. Agitar durante 1 h a 5 °C, e filtrar. Secar o material resultante durante a noite a vácuo para fornecer um sólido branco (158 g, 96%).
Preparação 2
7-Cloro-2,5-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidina [00065] A uma suspensão de 2,5-dimetil-4H-pirazolo[1,5a]pirimidin-7-ona (10,0 g, 61,3 mmols) em tolueno (150 mL) adicionar N,N-dimetilanilina (9,7 mL, 76,7 mmols). Adicionar oxicloreto de fósforo (11,2 mL, 122,6 mmols) gota a gota nesta suspensão branca. Refluxar durante 3 h sob uma atmosfera inerte, resfriar em temperatura ambiente, e concentrar a reação em um óleo marrom utilizando pressão reduzida. Dissolver o óleo em acetato de etila (250 mL) e basificar com 1,0 N de NaOH. Separar a fase orgânica e extrair a fase aquosa básica com acetato de etila (2 χ 100 mL). Combinar as fases orgânicas, secar em sulfato de magnésio anidroso, filtrar, e concentrar sob pressão reduzida para produzir um sólido marrom. Purificar o material utilizando cromatografia instantânea, eluindo com 80% de hexano/20% (30% de THF/hexano) para 0% de hexano/100% de (30% de THF/hexano) em um gradiente de etapa de 20% de incrementos para fornecer um sólido verde claro (6,65 g, 59%). ES/MS m/z (35Cl)
182,3 (M+1)+.
Procedimento Alternado:
[00066] Adicionar 2,5-dimetilpirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ona (20 g,
122 mmols) em 1,4-dioxano (60 mL). Agitar a mistura a 22°C durante
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27/63 min e em seguida adicionar N,N-dietilanilina (20,8 mL, 128 mmols). Agitar durante um adicional de 5 min e em seguida adicionar oxicloreto de fósforo (11,7 mL, 126 mmols) durante 15 min. Agitar a mistura a 22°C durante 15 min, em seguida aquecer a 80-85°C durante 35 min e manter a reação nesta temperatura durante 1,5 h. Adicionar a mistura de reação resfriada lentamente a uma solução dibásica de fosfato de potássio (106,7 g, 612,82 mmol) em água (325 mL) resfriada a 0-5°C, mantendo a temperatura abaixo de 5°C durante a adição. Agitar a mistura a 22°C e em seguida adicionar éter metil-t-butílico (150 mL). Separar a camada orgânica e extrair a camada aquosa com éter metilt-butílico (2 x 100 mL). Combinar as porções orgânicas, secar em sulfato de sódio, filtrar, e evaporar o solvente. Purificar por cromatografia de sílica-gel, eluindo com hexanos/acetato de etila (2/1) para fornecer o composto de título como um sólido amarelo (20,7 g, 88%). ES/MS m/z (35Cl) 182 (M+1)+.
Preparação 3
7-(1 -Propil-butil)-2,5-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidina [00067] Carregar um frasco seco em forno equipado com um condensador de refluxo, com THF anidroso (40 mL), iodo (quantidade catalítica), fita de magnésio (1,92 g, 78,9 mmol) e 4-bromoeptano (9,4 mL, 52 mmols). Aquecer a reação até o refluxo em um banho de óleo. A temperatura da reação reforça quando a reação de Grignard é iniciada. Agitar a reação em um adicional de 4 h a 90oC e resfriar em temperatura ambiente. Permitir o metal de magnésio assentar (também pode ser centrifugado) e canular o reagente de Grignard sob pressão de argônio positiva em um frasco carregado com 7-cloro-2,5dimetilpirazolo [1,5-a]pirimidina (4,80 g, 26,3 mmols) em tolueno
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28/63 anidroso (20 mL). Refluxar a reação sob uma atmosfera inerte durante a noite. Resfriar a reação em temperatura ambiente e extinguir com água. Diluir com acetato de etila (150 mL), em seguida adicionar água (100 mL) e cloreto de amônio saturado (50 mL). Separar e extrair a fase aquosa com diclorometano (75 mL). Combinar as fases orgânicas, secar em sulfato de magnésio anidroso, filtrar, e concentrar sob pressão reduzida. Purificar o resíduo resultante utilizando cromatografia instantânea, eluindo com 80% de hexano/20% de (20% de acetato de etila/hexano) para 0% de hexano/100% de (20% de acetato de etila/hexano) em um gradiente de etapa de 20% de incrementos para produzir cristais amarelos (3,08 g, 48%). ES/MS m/z
246,3 (M+1)+.
Procedimento Alternado:
[00068] Aquecer uma mistura de torneamentos de magnésio (3,5 g, 144 mmols) e uma quantidade catalítica de iodo (100 mg) em THF (100 mL) a 65°C sob uma atmosfera de nitrogênio. Adicionar alguns gotas de 4-bromoeptano líquido e aquecer a mistura até que a reação comece. Em seguida adicionar uma solução de 4-bromoeptano (17,6 mL, 94,9 mmols) em THF (42 mL) mantendo a temperatura a 65 70°C durante 2 h. Refluxar a mistura durante uma hora adicional e em seguida resfriar a reação a 22°C. Adicionar o reagente de Grignard preparado a uma solução de 7-cloro-2,5-dimetil-pirazolo[1,5a]pirimidina (10,2 g; 53,3 mmols) em THF (60 mL) resfriada a 0°C sob uma atmosfera de nitrogênio. Adicionar a solução de reagente de magnésio por cânula durante 45 min enquanto mantendo a temperatura abaixo de 10°C. Em seguida agitar a mistura durante um adicional de 30 min a 5°C. Adicionar nesta mistura uma de solução de cloreto de amônio aquosa a 10% (p/p) (125 mL) e agitar a 22°C durante 30 min. Separar a camada orgânica e extrair a camada aquosa com acetato de etila (2 χ 25 mL). Combinar as camadas
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29/63 orgânicas e secar em sulfato de sódio. Filtrar a mistura e evaporar o solvente. Purificar o material bruto por cromatografia instantânea de sílica-gel utilizando um eluente de hexanos/acetato de etila (5/1) para fornecer o composto de título (8 g, 62%). ES/MS m/z 246 (M+1)+. Preparação 3a
7-(1 -Propil-butil)-2,5-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidina
Rotina Alternada
Etapa 1: Etil éster de ácido 3-acetil-3-oxo-4-propil-heptanóico [00069] Adicionar cloreto de magnésio (14,63 g, 153,70 mmols) ao diclorometano (500 mL) seguido por adição de acetoacetato de etila (19,55 mL, 20,00 g, 153,79 mmols) todo de uma vez e agitar em temperatura ambiente durante uma hora. Resfriar a mistura em um banho de água gelada e adicionar piridina (24,86 mL, 24,32 g, 307,39 mmol) gota a gota. Adicionar cloreto de di-n-propilacetila (25,00 g, 153,70 mmols) gota a gota a 0°C sob nitrogênio à suspensão branca. Depois que a adição é concluída, remover o banho de resfriamento, aquecer em temperatura ambiente, e agitar durante 16 h. Extinguir a reação com 1 N de HCl (400 mL) e separar a camada base. Secar a porção orgânica em sulfato de magnésio, filtrar, e concentrar sob vácuo para produzir um óleo amarelo (34 g, 86%). Utilizar o material diretamente na próxima etapa sem outra purificação.
Etapa 2: 5-Propil-octano-2,4-diona [00070] Dissolver etil éster de ácido 3-acetil-3-oxo-4-propilheptanóico (32,4 g, 126,39 mmols) em dimetil sulfóxido (100 mL) e água (5 mL). Aquecer a solução a 150°C durante 6 a 8 h ou seguir a reação por GC/MS. Resfriar a reação e extrair com heptano (3 χ 100 mL). Lavar as porções orgânicas combinadas com água (100 mL) e salmoura (100 mL). Concentrar sob vácuo a 50°C para remover a maior parte do heptano. Obter 23,29g de um óleo e utilizar diretamente na próxima etapa.
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Etapa 3: 7-(1-Propil-butil)-2,5-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidina [00071] Misturar 5-propil-octano-2,4-diona (15 g, 81,40 mmols) em ácido acético (15 mL) e resfriar em um banho de gelo. Adicionar 5amino-3-metilpirazol (7,91 g, 81,40 mmol) porção a porção e agitar em temperatura ambiente. Verificar para conclusão da reação por GC/MS depois de 3 h. GC indica isômero de região correta comparado com uma amostra autêntica. Destilar o ácido acético em excesso. Adicionar água (50 mL) e extrair com heptano (50 mL). Lavar o heptano com salmoura (50 mL). Secar a camada orgânica em MgSO4, filtrar, e concentrar sob vácuo para produzir um óleo bruto (15,8 g, 79%). 1H RMN (CDCfe): 6,39 (s, 1H); 6,31 (s, 1H); 3,75 (m, 1H); 2,55 (s, 3H); 2,45 (s, 3H); 1,71 (q, 4H); 1,23 (m, 4H); 0,85 (t, 6H).
[00072] Preparar o seguinte composto essencialmente como descrito na Preparação 3, utilizando qualquer procedimento. Utilizar 3bromopentano para preparar o reagente de Grignard.
Prep. N° Nome químico Dados físicos
4 7-(1-etil-propil)-2,5-dimetil-pirazolo[1,5- a]pirimidina ES/MS m/z 218,1 (M+1)+
Preparação 5
7-(1 -Propil-butil)-3-iodo-2,5-dimetil-pirazolo[1,5-a] pirimidina [00073] Dissolver 7-(1-propil-butil)-2,5-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidina (3,08 g, 12,5 mmols) em acetonitrila anidroso (25 mL) e adicionar 6 porções (0,70 g cada) de N-iodossuccinimida (4,2 g, 18,7 mmols) em intervalos de 10 minutos. Agitar durante o fim de semana em temperatura ambiente. Extrair a acetonitrila e diluir o óleo com diclorometano (100 mL). Lavar com solução de cloreto de amônio saturada (2 χ 50 mL). Coletar a fase orgânica, secar em sulfato de magnésio anidroso, filtrar, e concentrar sob pressão reduzida para produzir um óleo vermelho escuro. Purificar o óleo utilizando cromatografia instantânea, eluindo com 100% de hexano/0% de (20%
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31/63 de acetato de etila/hexano) para 0% de hexano/100% de (20% de acetato de etila/hexano) em um gradiente de etapa de 50% de incrementos para produzir um óleo laranja (10,97 g, 87%). 1H RMN (400 MHz, CDCh): 6,42 (s, 1H), 3,74-3,70 (m, 1H), 2,58 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 1,74-1,68 (m, 4H), 1,28-1,14 (m, 4H), 0,84 (t, J = 7,0 Hz, 6H)· [00074] Preparar o composto abaixo essencialmente como descrito na Preparação 5.
Prep. No. Nome químico Dados físicos
6 7-(1-etil-propil)-3-iodo-2,5-dimetil- pirazolo[1,5-a] pirimidina 1H RMN (400 MHz, CDCh): 6,44 (s, 1H), 3,59 (m, 1H), 2,61 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 1,86-1,76 (m, 4H), 0,85 (t, J = 7,5 Hz, 6H).
Procedimento alternado para Preparação 6:
[00075] Adicionar ácido acético (1 mL) e N-iodossuccinimida (6,7 g, 29,9 mmols) em uma porção a uma solução de 7-(1-etil-propil)-2,5dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidina (6 g, 27,5 mmols) em acetonitrila (60 mL). Agitar a mistura a 22°C durante 2 h. Evaporar o solvente e apreender o resíduo em água (50 mL) e éter metil-t-butílico (100 mL). Separar as porções orgânicas, secar em sulfato de sódio, filtrar, e evaporar o solvente para proporcionar o composto de título (9,2 g, 96%). ES/MS m/z 344 (M+1)+.
Preparação 7
2-Trimetilsilanil-tiazol [00076] Misturar n-butil lítio (20,4 mL, 51,0 mmol, 2,5 M em hexano) com éter dietílico (50 mL) em um frasco de três gargalos,
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32/63 equipado com um funil de gotejamento e termômetro. Resfriar a -78°C e adicionar gota a gota uma solução de tiazol (4,25 g, 50,0 mmols) em éter dietílico (50 mL). Depois que a adição estiver completa, agitar a mistura de reação a -78°C durante 30 min, seguido por adição de clorotrimetilsilano (5,4 g, 50,0 mmols). Agitar a -78°C durante uma hora e em seguida aquecer em temperatura ambiente. Extinguir a reação adicionando bicarbonato de sódio saturado. Extrair a camada aquosa com éter dietílico. Lavar as porções orgânicas combinadas com salmoura e secar em sulfato de sódio. Filtrar e concentrar sob pressão reduzida para produzir um resíduo. Purificar por destilação para produzir 8,33 g (52-56°C / 15 mm Hg) de composto de título. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 8,13 (d, 1H, J=2,6 Hz), 7,54 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 0,43 (s, 9H).
Preparação 8
5-Bromo-4-metiltiazol [00077] Adicionar bromo (9,27 mL, 182 mmols) a uma solução de
4-metiltiazol (15,0 g, 152 mmols) em ácido acético (30 mL) a 0°C. Lentamente aquecer a mistura de reação em temperatura ambiente e agitar durante a noite. Diluir com diclorometano e lavar com 1 N de NaOH e salmoura. Secar a camada orgânica em sulfato de sódio, filtrar, e concentrar sob vácuo. Purificar o produto bruto por cromatografia de coluna de sílica-gel, eluindo com hexanos/acetato de etila (5/1) para obter o composto de título (9,94 g, 37%). 1H RMN (400 MHz, CDCh): δ 8,69 (s, 1H), 2,43 (s, 3H).
Preparação 9
Etil éster de ácido tiazol-2-carboxílico [00078] Em uma mistura de 2-trimetilsililtiazol (135 g, 858,1 mmols) em tolueno (1350 mL) adicionar uma solução de cloroformato de etila (98,4 mL, 1,03 mol) em tolueno (1350 mL) durante 15 min. Agitar a reação a 22°C durante 2 h. Adicionar a solução em carbonato
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33/63 de sódio aquoso 25% (p/p) (5 L) e agitar durante 30 min. Separar a camada orgânica e re-extrair a camada aquosa com cloreto de metileno (2 χ 1 L). Combinar as camadas orgânicas e evaporar o solvente para fornecer o composto de título (134 g, 99%). ES/MS m/z 158 (M+1)+.
Preparação 10
Amida de ácido tiazol-2-carboxílico [00079] Adicionar etil éster de ácido tiazol-2-carboxílico (150 g, 0,9 mol) a uma mistura de metanol (75 mL) e 30% de hidróxido de amônio aquoso (750 mL) e aquecer a mistura em refluxo durante 1 h. Em seguida, resfriar a 22°C e evaporar o metanol sob vácuo. Agitar a mistura durante 30 min em temperatura ambiente e filtrar o sólido. Secar o sólido isolado sob vácuo para proporcionar o composto de título (98 g, 85%). ES/MS m/z 129 (M+1)+.
Preparação 11
1-Metil-5-tiazol-2-il-1H-[1,2,4]triazol [00080] Resfriar 1,1-dimetóxi-N,N-dimetil-metanamina (240 mL) a
10°C e adicionar amida de ácido tiazol-2-carboxílico (60 g, 421 mmols) em três porções. Agitar a mistura a 10°C durante 30 min. Em seguida aquecer a mistura gradualmente em refluxo durante 45 min. Destilar o metanol formado e em seguida aquecer a reação a 100°C durante 1,5 h. Resfriar a mistura a 60°C e remover o 1,1-dimetóxi-N,N-dimetilmetanamina em excesso por destilação à vácuo. Resfriar o resíduo a 22°C e adicionar hexano (200 mL). Triturar a mistura durante 15 min, filtrar, e secar o sólido em peso constante antes de utilizar na próxima etapa.
[00081] Adicionar o sólido isolado acima (68 g) em ácido acético (680 mL) e resfriar a mistura a 10°C. Adicionar N-metil-hidrazina (27 mL, 509 mmols) em uma tal taxa para manter em temperatura abaixo de 15°C. Aquecer a mistura a 20°C em 30 min e em seguida aquecer
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34/63 gradualmente a 90°C. Agitar a 90°C durante 30 min e em seguida resfriar a 22°C. Remover o ácido acético por destilação à vácuo. Adicionar o resíduo em água e ajustar em pH = 8 adicionando solução de hidróxido de sódio aquosa a 25%. Extrair a camada aquosa com éter metil-t-butílico (3 χ 600 mL). Combinar as camadas orgânicas e evaporar o solvente. Purificar o resíduo resultante por cromatografia de sílica-gel utilizando um eluente de hexanos/isopropanol (9/1) para fornecer o composto de título (49 g, 70%). ES/MS m/z 167 (M+1)+. Preparação 12 5-(5-Bromo-tiazol-2-il)-1-metil-1H-[1,2,4]triazol [00082] Em uma mistura de metil-5-tiazol-2-il-1H-[1,2,4]triazol (6,55 g; 39,4 mmols) e dimetilformamida (32 mL), adicionar Nbromossuccinimida (14 g, 78,8 mmols) em três porções durante 1 h. Agitar a mistura a 22°C durante 18 h e em seguida adicionar água (300 mL) resfriada a 0,5 °C. Separar a camada aquosa e extrair com éter metil-t-butílico (2 χ 200 mL). Combinar as camadas orgânicas e lavar com carbonato de hidrogênio de sódio aquoso a 7% (100 mL) e em seguida secar em sulfato de sódio. Filtrar e evaporar o solvente para proporcionar o composto de título (9,5 g, 93%). ES/MS m/z (79Br/81Br) 245/247 (M+1)+.
Preparação 13
2,5-Dimetil-3-[2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-tiazol-5-il]-7-(1-propilbutil)-pirazolo[ 1,5-a]pirimidina [00083] Combinar 5-(5-bromo-tiazol-2-il)-1-metil-1H-[1,2,4]triazol (6,5 g, 23,8 mmols) e 2,5-dimetil-7-(1-propil-butil)-pirazolo[1,5a]pirimidina (6 g, 24,5 mmols) em N-metilpirrolidinona (58 mL) e agitar para completar a solução sob nitrogênio. Em seguida adicionar brometo de tetra-N-butilamônio (5,47 g, 16,7 mmols) e acetato de potássio (11,8 g, 119 mmols) e aquecer a mistura a 100°C sob uma atmosfera de nitrogênio. Degaseificar a mistura quente por três ciclos
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35/63 de purgação de nitrogênio/ vácuo. Em seguida, adicionar acetato de paládio (216 mg, 0,94 mmol) e tris(2,4-di-tert-butil-fenil)-fosfano (787 mg, 1,2 mmol). Aquecer a mistura 4 h a 125°C sob nitrogênio. Resfriar a mistura a 22°C e adicionar água (750 mL). Extrair a camada aquosa com éter metil-t-butílico (3 χ 200 mL), combinar as porções orgânicas, e evaporar. Purificar o resíduo por filtração através de uma almofada de sílica-gel eluindo com hexanos/acetato de etila (4/1). Combinar o produto que contém frações e evaporar o solvente para proporcionar o composto de título (7 g, 72%). ES/MS m/z 410 (M+1)+.
Preparação 14
2,5-Dimetil-7-(1 -propil-butil)-3-tiazol-5-il-pirazolo[1,5-a] pirimidina [00084] Carregar um frasco seco em forno com 2- trimetilsilaniltiazol (1,765 g, 11,24 mmols) dissolvido em THF anidroso (30 mL) e resfriar sob uma atmosfera inerte a -78oC. Lentamente adicionar n-butil lítio (2,5 M de solução de hexano, 4,5 mL, 11,24 mmols) e agitar 30 min a -78oC. Adicionar cloreto de zinco anidroso (2,26 g, 16,58 mmols) em uma alíquota e agitar 30 min a -78oC. Permitir a reação elevar-se para temperatura ambiente, agitar 30 min, e adicionar 7-(1-propil-butil)-3-iodo-2,5-dimetil-pirazolo[1,5-a] pirimidina (1,624 g, 5,18 mmols) e diclorometano de dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino) ferroceno] paládio (II) (0,423 g, 0,518 mmol). Refluxar durante a noite em um banho de óleo (90oC) sob uma atmosfera inerte. Resfriar a reação em temperatura ambiente, extinguir com bicarbonato de sódio saturado, e diluir com acetato de etila (150 mL). Separar e extrair o aquoso com acetato de etila (75 mL). Combinar as fases orgânicas, secar em sulfato de magnésio anidroso, filtrar, e concentrar sob pressão reduzida. Purificar o resíduo resultante utilizando cromatografia instantânea, eluindo com 100% de hexano/0% de (30% de THF/hexano) para 0% de hexano/100% de (30% de THF/hexano) em um gradiente de etapa de 10% de incrementos para produzir um
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36/63 sólido branco (0,720 g, 42%). ES/MS m/z 329,0 (M+1)+.
[00085] Preparar o composto abaixo essencialmente como descrito na Preparação 14.
Prep. N° Nome químico Dados físicos
15 7-(1-etil-propil)-2,5-dimetil- 3-tiazol-5-il-pirazolo[1,5a]pirimidina 1H RMN (400 MHz, CDCh): d 8,75 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 6,47 (s, 1H), 3,62-3,55 (m, 1H), 2,65 (s, 3H), 2,61 (s, 3H), 1,89-1,75 (m, 4H), 0,85 (t, 6H, J = 7,5 Hz), 0,85 (t, 6H, J = 7,5 Hz).
Procedimento Alternado para Preparação 15:
[00086] Adicionar n-butil lítio (76,5 mL, 191 mmols, 2,5 M em hexano) a uma solução de 2-trimetilsililtiazol (30 g, 191 mmols) em THF (450 mL) a -78°C sob nitrogênio, mantendo a temperatura abaixo de -74 °C durante a adição. Agitar a mistura a -78 °C durante 30 min e em seguida adicionar cloreto de zinco, pó seco, (39,9 g, 286 mmols) em uma porção e aquecer a mistura a 22°C durante uma hora. Adicionar 7-(1 -etil-propil)-3-iodo-2,5-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidina, (30 g, 87 mmols) e cloreto de 1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno paládio (II) (6,5 g, 8 mmols) e aquecer a mistura até o refluxo sob nitrogênio durante 8 h. Resfriar a mistura a 22°C e adicionar 10% de cloreto de amônio aquoso (450 mL). Separar a camada orgânica e lavar a camada aquosa com éter metil-t-butílico (2 χ 100 mL). Combinar as porções orgânicas, secar em sulfato de sódio, filtrar, e evaporar o solvente para proporcionar o composto de título (20,4 g, 78%). ES/MS m/z 301 (M+1)+.
Preparação 16
7-(1 -etil-propil)-3-(2-iodo-tiazol-5-il)-2,5-dimetil-pirazolo[ 1,5-a]pirimidina [00087] Adicionar uma solução recentemente preparada de di-/Petição 870190081373, de 21/08/2019, pág. 39/73
37/63 propilamida de lítio (150 mL; 62,4 mmols, 0,6 M em THF) a uma mistura de 7-(1-etil-propil)-2,5-dimetil-3-tiazol-5-il-pirazolo[1,5a]pirimidina, (17,8 g, 62,4 mmols) em THF (100 mL) a -78°C sob uma atmosfera de nitrogênio, mantendo a temperatura abaixo de -74°C durante a adição. Agitar a mistura a -78°C durante uma hora e em seguida adicionar uma solução de N-iodossuccinimida (15 g, 63 mmols) em THF (100 mL) mantendo a temperatura abaixo de -74°C. Aquecer a reação gradualmente a 22°C e em seguida adicionar uma solução aquosa de cloreto de amônio a 10% (300 mL). Separar a camada orgânica e lavar a camada aquosa com éter metil-t-butílico (2 x 200 mL). Combinar as camadas orgânicas, secar em sulfato de sódio, filtrar, e evaporar o solvente. Purificar o resíduo resultante por cromatografia de sílica-gel, eluindo com hexanos/acetona (5/1) para proporcionar o composto de título (15 g, 60%). ES/MS m/z 427 (M+1)+. Exemplo 1
7-(1 -etil-propil)-2,5-dimetil-3-(4-metil-tiazol-5-il)-pirazolo[1,5-a]pirimidina [00088] Adicionar zinco de Rieke® (10 g em 100 mL de THF, 13,2 mL, 18,48 mmols) em 5-bromo-4-metiltiazol (2,13 g, 18,48 mmols) e aquecer em refluxo durante 2 h. Resfriar a mistura em temperatura ambiente e assentar o zinco por centrífuga. Borbulhar gás de nitrogênio através de 7-(1-etil-propil)-3-iodo-2,5-dimetil-pirazolo[1,5a]pirimidina (900 mg, 2,62 mmols) em tetraidrofurano seco (10 mL) e adicionar a solução de brometo de organozinco seguida por adição de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]-dicloropaládio (II) (106 mg, 0,13 mmol). Agitar a mistura de reação durante a noite sob refluxo e resfriar em temperatura ambiente. Adicionar a solução de cloreto de amônio à mistura de reação e extrair com diclorometano. Secar a porção orgânica em sulfato de sódio, filtrar, e remover o solvente sob vácuo. Purificar o produto bruto por cromatografia de coluna de sílica-gel, eluindo com hexano/acetato de etila (3/1) para obter o composto de
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38/63 título (652 mg, 79%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 8,80 (s, 1H), 6,48 (s, 1H), 3,63 (m, 1H), 2,57 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 1,85 (m, 4H), 0,90 (t, 6H, J = 7,3Hz)· ES/MS m/z 315 (M+1)+.
Preparação 17
3-(2,4-dibromo-tiazoI-5-iI)-2,5-dimetiI-7-(1 -propil-butil)-pirazolo[ 1,5-a] pirimidina [00089] Dissolver 2,5-dimetil-7-(1-propil-butil)-3-tiazol-5-il-pirazolo[1,5-a] pirimidina (3,15 g, 9,59 mmols) em acetonitrila (100 mL) e adicionar N-bromossuccinimida (4,27 g, 24,0 mmols) em uma alíquota. Agitar durante a noite sob uma atmosfera inerte e confirmar que a reação está completa utilizando TLC. Concentrar sob pressão reduzida, diluir o óleo com diclorometano (150 mL), e lavar com água (75 mL). Secar a fase orgânica em sulfato de magnésio anidroso, filtrar, e concentrar sob pressão reduzida. Purificar o óleo resultante utilizando cromatografia instantânea, eluindo com 100% de hexano/0% de (30% de THF/hexano) para 0% de hexano/100% de (30% de THF/hexano) em um gradiente de etapa (0-10-15-20-25-30-35-40-4550-100% de 30% de THF/hexano) para produzir cristais amarelos (3,70 g, 79%). ES/MS m/z (79Br81Br) 486,7 (M+1)+.
[00090] Preparar os compostos essencialmente abaixo como descrito na Preparação 17, com a exceção que diclorometano é utilizado como o solvente.
Ex. N° Nome químico Dados físicos
2 3-(2,4-Dibromo-tiazol-5-il)-7-(1-etilpropil)-2,5-dimetil-pirazolo[1,5a]pirimidina MS (APCI) m/z (79Br81Br) 459,1 (M+1)+
3 * 3-(2-Bromo-4-metil-tiazol-5-il)-7-(1-etilpropil)-2,5-dimetil-pirazolo[1,5a]pirimidina ES/MS m/z (79Br) 393 (M+1)+
* Utilizar 1,1 eq NBS e agitar durante 3 dias.
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Exemplo 4
3-(4-Bromo-2-morfolin-4-il-tiazol-5-il)-2,5-dimetil-7-(1-propil-butil)- pirazolo[1,5-a] pirimidina [00091] Carregar um frasco seco em forno com 3-(2,4dibromotiazol-5-il)-2,5-dimetil-7-(1-propil-butil)-pirazolo[1,5-a] pirimidina (0,973 g, 2,00 mmols), dioxano anidroso (20 mL), morfolina (0,872 g, 10,0 mmols), e carbonato de césio (1,95 g, 6,00 mmols). Refluxar em um banho de óleo (105°C) sob uma atmosfera inerte durante a noite. Confirmar que a reação está completa utilizando LC/MS. Diluir com acetato de etila (100 mL), lavar com água (50 mL), e extrair outra vez o aquoso com acetato de etila (50 mL). Combinar as fases orgânicas, secar em sulfato de magnésio, filtrar, e concentrar sob pressão reduzida. Purificar o resíduo resultante utilizando cromatografia instantânea, eluindo com 100% de hexano/0% de (40% de diclorometano/20% de acetato de etila/ 7 N de amônia a 2% em metanol/38% de hexano) para 0% de hexano/100% de (40% de diclorometano/20% de acetato de etila/7 N de amônia a 2% em metanol/38% de hexano) em um gradiente de etapa de 10% de incrementos para produzir um sólido quase branco (0,878 g, 89%). ES/MS m/z (79Br) 491,7 (M+1)+.
[00092] Preparar os exemplos seguintes essencialmente como descrito no Exemplo 4, utilizando como amina 2,0 de dimetilamina/THF ou morfolina, e utilizando THF ou dioxano como o solvente. Conduzir as reações em um vaso selado ou tubo de Sclenk.
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Ex. N° Nome químico Dados físicos
5 * {4-Bromo-5-[2,5-dimetil-7-(1-propilbutil)-pirazolo[1,5-a] pirimidin-3-il]tiazol-2-il}-dimetilamina ES/MS (79Br) 449,8 (M+1)+.
6 3-(4-Bromo-2-morfolin-4-il-tiazol-5-il)-7(1-etil-propil)-2,5-dimetil-pirazolo[1,5a]pirimidina MS (APCI) m/z (81Br) 466,5 (M+1)+
7 {4-Bromo-5-[7-(1-etil-propil)-2,5-dimetilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-tiazol-2-il}dimetil-amina MS (APCI) m/z (81Br) 424,4 (M+1)+
8 {5-[7-(1-etil-propil)-2,5-dimetilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-4-metiltiazol-2-il}-dimetil-amina ES/MS m/z 358 (M+1)+
9 7-(1-etil-propil)-2,5-dimetil-3-(4-metil-2morfolin-4-il-tiazol-5-il)-pirazolo[1,5a]pirimidina ES/MS m/z 400 (M+1)+
* Utilizar 6 eq de carbonato de césio.
Exemplo 10
3-[4-Bromo-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-tiazol-5-il]-2,5-dimetil-7-(1propil-butil)-pirazolo[ 1,5-a]pirimidina
[00093] Carregar um frasco seco em forno com 1-metil-1,2,4triazol (0,498, 6,00 mmols) e THF anidroso (20 mL) e resfriar sob uma atmosfera inerte a -78oC. Lentamente adicionar n-butil lítio (2,5 M de solução de hexano, 2,4 mL, 6,0 mmols) e agitar 30 min. Adicionar cloreto de zinco anidroso (1,36 g, 10,0 mmols) em uma alíquota e
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41/63 agitar 30 min a -78oC. Permitir a reação aquecer em temperatura ambiente, agitar 30 min, e adicionar 3-(2,4-dibromotiazol-5-il)-2,5dimetil-7-(1-propil-butil)-pirazolo[1,5-a] pirimidina (0,973 g, 2,00 mmols) e diclorometano de dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino) ferroceno] paládio (II) (0,163 g, 0,200 mmol). Refluxar a reação durante a noite em um banho de óleo (90oC) sob uma atmosfera inerte. Resfriar a reação em temperatura ambiente, extinguir com água, e diluir com acetato de etila (100 mL). Separar e extrair a porção aquosa com diclorometano (50 mL). Combinar as fases orgânicas, secar em sulfato de magnésio anidroso, filtrar, e concentrar sob pressão reduzida. Purificar o resíduo resultante utilizando cromatografia instantânea, eluindo com 100% de hexano/0% de (10% de acetonitrila/40% de THF/50% de hexano) para 0% de hexano/100% de (10% de acetonitrila/40% de THF/50% de hexano) em um gradiente de etapa de 10% de incrementos para produzir um sólido branco (0,090 g, 9%). ES/MS m/z (79Br) 487,7 (M+1)+.
Preparação Alternada:
[00094] Em uma solução de 2,5-dimetil-3-[2-(2-metil-2H[1,2,4]triazol-3-il)-tiazol-5-il]-7-(1-propil-butil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina (6 g, 14,65 mmols) em acetonitrila (60 mL) adicionar N-bromossuccinimida (2,74 g, 15,4 mmols) em uma porção e agitar a 22°C durante 10 h. Evaporar o solvente e dissolver o resíduo em uma mistura de água (50 mL) e éter metil-t-butílico (100 mL). Separar a camada orgânica e extrair a camada aquosa com éter metil-t-butílico adicional (2 χ 50 mL). Combinar as porções orgânicas e evaporar o solvente. Purificar o material resultante por filtração através de um bloco de sílica-gel, eluindo com hexanos/acetato de etila (3/1). Combinar o produto que contém frações e evaporar o solvente. Adicionar heptanos (25 mL) e triturar o sólido. Filtrar o sólido e secar sob vácuo para proporcionar o composto de título (5,5 g, 77%). ES/MS
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42/63 m/z (79Br/81Br) 488/490 (M+1)+.
Exemplo 10a
3-[4-Bromo-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-tiazol-5-il]-2,5-dimetil-7-(1- propil-butil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina, cloridrato
[00095] Dissolver 3-[4-bromo-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)tiazol-5-il]-2,5-dimetil-7-(1-propil-butil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina (750 mg, 1,54 mmol) em acetona (5 mL) e adicionar 1 M de HCl em éter dietílico (1,84 mL, 1,84 mmol). Agitar a mistura em temperatura ambiente durante 3 h e concentrar em vácuo. Dissolver o resíduo em éter dietílico/hexano = 1/1 (5 mL) e cristalizar o sal de HCl desejado (526 mg, 65%). ES/MS m/z (81Br) 490 (M+1)+; 1H-RMN(CDCh): 8,20 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 4,21 (s, 3H), 3,64 (m, 1H), 2,49 (m, 3H), 2,44 (s, 3H), 1,75 (m, 4H), 1,96(m, 4H), 0,81 (m, 6H).
[00096] Preparar o composto seguinte essencialmente como descrito no Exemplo 10.
Ex. N° Nome químico Dados físicos
11 * 7-(1-etil-propil)-2,5-dimetil-3-[4-metil-2-(2metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-tiazol-5-il]pirazolo[1,5-a]pirimidina ES/MS m/z 396 (M+1)+
* Utilizar 0,5 M de cloreto de zinco em THF em vez de cloreto de zinco anidroso. Aquecer a 80°C durante 3 dias.
Exemplo 12 3-(4-Bromo-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-tiazol-5-il)-7-(1-etil-propil)2,5-dimetil-pirazolo[ 1,5-a]pirimidina
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[00097] Sob atmosfera de nitrogênio, adicionar n-butil lítio (2,5 M em hexano, 0,6 mL, 1,5 mmol) a uma solução de 1-metil-1,2,4-triazol (124,5 mg, 1,5 mmol) em THF (3 mL) a -78°C e agitar durante 30 min. Adicionar cloreto de zinco anidroso (409 mg, 3,0 mmols), continuar agitando durante 30 min, aquecer em temperatura ambiente e agitar durante 2 h. Adicionar 3-(2,4-dibromo-tiazol-5-il)-7-(1-etil-propil)-2,5dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidina (229 mg, 0,5 mmol), seguido por tetracis(trifenilfosfina)paládio (58 mg, 0,05 mmol) e refluxar durante a noite. Resfriar em temperatura ambiente, diluir com acetato de etila, e lavar com cloreto de amônia saturado. Secar a porção orgânica em sulfato de sódio, filtrar, e concentrar em um resíduo. Purificar o material bruto por cromatografia instantânea, eluindo com hexanos:acetato de etila (10:2,5) para produzir o composto de título como uma espuma amarela (77 mg). MS (APCI) m/z (79Br) 460,4 (M+1)+.
Preparação Alternada a partir do Exemplo 21:
[00098] Adicionar ácido acético (1 mL) e N-bromossuccinimida (4,1 g, 22 mmols) a uma solução de 7-(1-etil-propil)-2,5-dimetil-3-[2-(2metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-tiazol-5-il]-pirazolo[1,5-a]pirimidina (8 g, 21 mmols) em acetonitrila (80 mL). Agitar a mistura 2 h a 22°C. Em seguida, evaporar o solvente e adicionar água (50 mL) e éter metil-tbutílico (100 mL) ao resíduo resultante. Separar a porção orgânica, secar em sulfato de sódio, filtrar, e evaporar o solvente. Recristalizar o resíduo resultante a partir de álcool isopropílico para proporcionar o composto de título (8,7 g, 90%). ES/MS (m/z): (79Br/81Br) 460/462
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44/63 (M+1)+.
Exemplo 12a
3-(4-Bromo-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-tiazol-5-il)-7-(1-etil-propil)-
2,5-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidina, ácido p-tolueno sulfônico [00099] Dissolver 3-(4-bromo-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)tiazol-5-il)-7-(1-etil-propil)-2,5-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidina (50 mg, 0,109 mmol) em acetona (3 mL). Adicionar uma solução aquosa de 0,25 M de ácido p-tolueno sulfônico (434,4 qL, 0,109 mmol) e evaporar a mistura resultante até a secura. Adicionar acetato de etila (12 mL) para obter a dissolução parcial dos sólidos. Adicionar metanol (1 mL) para alcançar uma solução clara. Concentrar a solução por evaporação lenta até que os cristais sejam observados. Isolar os cristais por filtração e secar sob vácuo a 25°C para obter cerca de 50 mg do composto de título.
[000100] Determinar a estequiometria do sal por cromatografia de íon utilizando as seguintes condições de HPLC: coluna: Phenomenex Phenosphere SAX, 4,6 χ 150 mm a 30°C; fase móvel: 50% de acetonitrila/50% de 0,025 M de tampão de fosfato de sódio em pH = 4,5; taxa de fluxo = 1,5 mL/min; detecção: UV a 205 nm; volume de injeção = 5 qL; tempo do ciclo = 3 min. Quantidade teórica calc.: 27,2% de tosilato; encontrado: 28,4% de tosilato (média de três ciclos de HPLC).
Exemplo 13 {4-Cloro-5-[2,5-dimetil-7-(1 -propil-butil)-pirazolo[1,5-a] pirimidin-3-il]tiazol-2-il}-dimetilamina [000101] Carregar um frasco seco em forno com {4-bromo-5-[2,5dimetil-7-(1-propil-butil)-pirazolo[1,5-a] pirimidin-3-il]-tiazol-2-ildimetilamina (0,20, 0,44 mmol) e THF anidroso (3,0 mL) e resfriar sob uma atmosfera inerte a -78oC. Lentamente adicionar n-butil lítio (1,6 M de solução de hexano, 0,42 mL, 0,67 mmol) e agitar 30 min. Adicionar
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N-clorossucinimida (0,120 g, 0,889 mmol) em uma alíquota e agitar 30 min a -78oC. Permitir a reação aquecer em temperatura ambiente, e agitar durante 5 h, verificando o progresso utilizando LC/MS. Diluir com acetato de etila (100 mL), lavar com cloreto de amônio saturado (50 mL), e extrair outra vez o aquoso com diclorometano (50 mL). Combinar as fases orgânicas, secar em sulfato de magnésio anidroso, filtrar, e concentrar sob pressão reduzida. Purificar o resíduo resultante utilizando cromatografia instantânea, eluindo com 100% de hexano/0% de (25% de THF/hexano) para 0% de hexano/100% de (25% de THF/hexano) em um gradiente de etapa de 10% de incrementos para produzir um sólido branco (0,087 g, 48%). ES/MS m/z (35Cl) 406,0 (M+1)+.
[000102] Preparar os exemplos seguintes essencialmente como descrito no Exemplo 13 utilizando o bromotiazol apropriado preparado acima.
Ex. N° Nome químico Dados físicos
14 3-(4-Cloro-2-morfolin-4-il-tiazol-5-il)2,5-dimetil-7-(1-propil-butil)pirazolo[1,5-a] pirimidina ES/MS m/z (35Cl) 448,0 (M+1)+
15 {4-Cloro-5-[7-(1-etil-propil)-2,5dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]tiazol-2-il}-dimetil-amina MS (APCI) m/z (35Cl) 378,0 (M+1)+
Preparação 18
2,4-diclorotiazol [000103] Resfriar a 5°C uma mistura de tiazolidina-2,4-diona (50 g, 0,43 mol) em oxicloreto de fósforo (240 mL) e adicionar piridina (34 mL, 0,43 mol) durante 15 min. Aquecer a mistura a 125°C durante 4 h e em seguida resfriar a 22°C. Remover o oxicloreto de fósforo em excesso por destilação à vácuo e adicionar o resíduo à água (1 L) resfriada em uma temperatura de 5°C. Extrair a mistura com cloreto de
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46/63 metileno (3 χ 400 mL). Combinar as porções orgânicas e evaporar o solvente para proporcionar o composto de título (50 g, 76%). EI/MS m/z: (35Cl35Cl/35Cl37Cl/37Cl37Cl) 153/155/157 (M+1)+.
Preparação 19
4-cloro-2-morfolino-tiazol [000104] Em uma mistura de 2,4-diclorotiazol (34 g, 0,22 mol) em acetonitrila (425 mL) adicionar carbonato de potássio (60,9 g, 0,44 mol) e em seguida morfolina (21,2 mL, 0,225 mol) gota a gota durante 30 min. Refluxar a mistura a 40°C e em seguida resfriar a 22°C. Filtrar a mistura e evaporar o filtrado. Triturar o resíduo com álcool i-propílico (60 mL) a 22°C durante uma hora. Filtrar os sólidos e secar sob vácuo em um peso constante para proporcionar o composto de título (34,5 g, 76%). ES/MS m/z (35Cl) 205 (M+1)+.
Exemplo 16 3-(4-Cloro-2-morfolin-4-il-tiazol-5-il)-7-(1-etil-propil)-2,5-dimetilpirazolo[1,5-a]pirimidina
\^o [000105] Sob uma atmosfera de nitrogênio dissolver 3-(4-bromo-2morfolin-4-il-tiazol-5-il)-7-(1-etil-propil)-2,5-dimetil-pirazolo[1,5a]pirimidina (116 mg, 0,25 mmol) em THF (1,5 mL) e resfriar a -78°C. Adicionar n-butil lítio (0,1 mL, 2,5 M em hexano, 0,25 mmol) e agitar a 78°C durante 30 min. Adicionar N-clorossucinimida (33,4 mg, 0,25 mmol) e agitar durante mais 30 min, lentamente aquecer em temperatura ambiente. Depois de agitar durante a noite, extinguir a reação adicionando-se uma solução de cloreto de amônia saturado e extrair com acetato de etila. Lavar a camada orgânica com salmoura,
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47/63 secar em sulfato de sódio, filtrar, e concentrar em um resíduo. Purificar o material bruto por cromatografia instantânea, eluindo com hexanos:diclorometano: acetato de etila (5:5:2) para fornecer o composto de título (54 mg). MS (APCI) m/z (35Cl) 420,6 (M+1)+; 1H RMN (400 MHz, CDCh): 6,44 (s, 1H), 3,79 (t, 4H, J=4,8 Hz), 3,63-3,56 (m, 1H), 3,47 (t, 4H, J=4,8 Hz), 2,55 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 1,88-1,75 (m, 4H), 0,87 (t, 6H, J=7,5 Hz).
Preparação Alternada a partir da Preparação 6:
[000106] Combinar 7-(1-etil-propil)-3-iodo-2,5-dimetil-pirazolo[1,5a]pirimi-dina, (9 g, 26,2 mmols) e 4-cloro-2-morfolino-tiazol (7,5 g, 36,7 mmols) em dimetilformamida (90 mL) previamente degaseificada com nitrogênio. Adicionar carbonato de césio (17,8 g, 55 mmols), iodeto de cobre (250 mg, 1,31 mmol), trifenilfosfina (550 mg, 2,09 mmols) e acetato de paládio (117 mg, 0,52 mmol). Aquecer a mistura a 125°C durante 16 h e em seguida resfriar a 22°C. Adicionar água (900 mL) e extrair com éter metil-t-butílico (3 χ 200 mL). Combinar as porções orgânicas e evaporar o solvente. Purificar por cromatografia de sílicagel eluindo com hexanos/acetato de etila (4/1) para proporcionar o composto de título (6,4 g, 62%). ES/MS m/z (35Cl) 420 (M+1)+.
Exemplo 16a 3-(4-Cloro-2-morfolin-4-il-tiazol-5-il)-7-(1-etil-propil)-2,5-dimetilpirazolo[1,5-a]pirimidina, cloridrato [000107] Dissolver 3-(4-cloro-2-morfolin-4-il-tiazol-5-il)-7-(1-etilpropil)-2,5-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidina (1,40 g, 3,33 mmols) em acetona (10 mL) a 50°C e resfriar em temperatura ambiente. Adicionar cloreto de hidrogênio (2 M em éter dietílico, 2,0 mL, 4,0 mmols) e agitar bem em um sonicador. Concentrar a solução um pouco e adicionar uma quantidade mínima de éter dietílico para cristalizar o sal de HCl. Resfriar a mistura durante a noite em um refrigerador. Adicionar cloreto de hidrogênio adicional (2 M em éter dietílico, 2,0 mL,
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4,0 mmols) e resfriar em um refrigerador. Filtrar o material cristalino e secar para obter o composto de título (1,15 g, 75%). ES/MS m/z (35Cl) 420 (M+1)+; 1H RMN(CDCl3): 9,18 (br, 1H), 6,86 (s, 1H), 3,72 (m, 4H), 3,49(m, 1H), 3,39 (m, 4H), 2,48 (s, 3H), 2,38(s, 3H), 1,79 (m, 4H), 0,79 (m, 6H).
Exemplo 17
3-(4-Bromo-2-butil-tiazol-5-il)-7-(1 -etil-propil)-2,5-dimetil-pirazolo[1,5a]pirimidina [000108] Sob uma atmosfera de nitrogênio, adicionar n-butil lítio (2,5 M em hexano, 0,2 mL, 0,5 mmol) a uma solução de 3-(2,4dibromo-tiazol-5-il)-7-(1-etil-propil)-2,5-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidina (230 mg, 0,5 mmol) em THF (3 mL) a -78°C. Depois de 30 min, adicionar 1-iodobutano (138 mg, 0,75 mmol) e continuar agitando durante 1 hora. Aquecer em temperatura ambiente e agitar durante uma hora. Extinguir a reação adicionando solução de cloreto de amônia saturada e extrair com acetato de etila. Secar a porção orgânica em sulfato de sódio, filtrar, e concentrar em um resíduo. Purificar o material bruto por cromatografia instantânea, eluindo com hexanos/acetato de etila (10/1,5) para produzir o composto de título como espuma de laranja (78 mg). ES/MS m/z (81Br) 437,4 (M+1)+.
[000109] Preparar o exemplo seguinte essencialmente como descrito no Exemplo 17.
Ex. N° Nome químico Dados físicos
18 3-(4-Bromo-2-metoximetil-tiazol-5-il)-7(1-etil-propil)-2,5-dimetil-pirazolo[1,5a]pirimidina MS (APCI) m/z (81Br) 424,6 (M+1)+
Exemplo 1 9
7-(1 -etil-propil)-3-(2-metoximetil-tiazol-5-il)-2,5-dimetil-pirazolo[ 1,5a]pirimidina
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49/63 [000110] Sob uma atmosfera de nitrogênio, adicionar n-butil lítio (2,5 M em hexano, 0,4 mL, 1,0 mmol) em uma solução de 7-(1-etilpropil)-2,5-dimetil-3-tiazol-5-il-pirazolo[1,5-a]pirimidina (300 mg, 1,0 mmol) em THF (3 mL) a -78°C. Agitar 30 min e adicionar éter 1iodometil metílico (205 mg, 1,2 mmol). Continuar agitando durante uma hora e em seguida lentamente aquecer em temperatura ambiente e agitar durante a noite. Extinguir a reação adicionando solução de cloreto de amônio saturada e extrair com acetato de etila. Lavar a camada orgânica com salmoura, secar em sulfato de sódio, filtrar, e concentrar sob vácuo em um resíduo. Purificar o material bruto por cromatografia instantânea, eluindo com hexanos/acetato de etila (10/2) para produzir o composto de título como uma espuma amarela (184 mg). MS (APCI) m/z 345,3 (M+1)+.
Exemplo 20 3-(4-Cloro-2-metoximetil-tiazol-5-il)-7-(1-etil-propil)-2,5-dimetilpirazolo[1,5-a]pirimidina [000111] Adicionar n-butil lítio (2,5 M em hexano, 174 mL, 0,43 mmol) em uma solução agitada de 7-(1-etil-propil)-3-(2-metoximetiltiazol-5-il)-2,5-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidina (150 mg, 0,43 mmol) em THF (3 mL) a -78oC. Agitar durante 30 min e adicionar Nclorossuccinimida (87 mg, 0,653 mmol). Agitar 30 min e em seguida aquecer a reação lentamente em temperatura ambiente permitindo a reação continuar durante a noite. Extinguir a reação adicionando solução de cloreto de amônio saturada, extrair com acetato de etila, secar em sulfato de sódio, filtrar, e concentrar em um resíduo. Purificar por cromatografia instantânea, eluindo com hexanos/acetato de etila (10/2) para produzir o composto de título (7 mg). MS (APCI) m/z (35Cl)
379,3 (M+1)+.
Exemplo 21 7-(1-etil-propil)-2,5-dimetil-3-[2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-tiazol-5-il)
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50/63 pirazolo[1,5-a]pirimidina [000112] Misturar 3-(4-bromo-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-tiazol-
5-il)-7-(1-etil-propil)-2,5-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidina (175 mg, 0,38 mmol) e cloreto de cobre (I) (132 mg, 1,33 mmol) em DMF (5 mL) e aquecer a 120°C durante 24 h. Resfriar em temperatura ambiente, diluir com acetato de etila, e lavar com salmoura. Secar a camada orgânica em sulfato de sódio, filtrar, e concentrar sob vácuo em um resíduo. Purificar por cromatografia instantânea, eluindo com hexanos e em seguida hexanos/EtOAc (10/1,8) para produzir um sólido amarelo-laranja (45 mg). ES/MS m/z 382,0 (M+1)+.
Preparação Alternada:
[000113] Adicionar n-butil lítio (2,5 M em hexanos, 57,6 mL, 144 mmols) a uma solução de N-metiltriazol (11,95 g, 144 mmols) em THF (600 mL) a -78°C sob uma atmosfera de nitrogênio, mantendo a temperatura abaixo de -74°C durante a adição. Em seguida adicionar cloreto de zinco, pó seco, (26 g, 192 mmols) em uma porção e aquecer a mistura a 22°C em uma hora. Adicionar 7-(1-etil-propil)-3-(2iodo-tiazol-5-il)-2,5-dimetil-pirazolo[1,5-a]piri-midina (12,5 g, 29 mmols) e catalisador de tetracis(trifenil)fosfina paládio (1,15 g, 0,01 mol) em uma porção e aquecer a mistura até o refluxo sob nitrogênio durante 8 h. Resfriar a mistura a 22°C e adicionar água (300 mL). Separar a camada orgânica e extrair a camada aquosa com éter metil-t-butílico (2 x 200 mL). Combinar as porções orgânicas, secar em sulfato de sódio, filtrar, e evaporar o solvente. Purificar passando-se uma almofada de sílica-gel eluindo com hexanos/acetato de etila (4/1) para proporcionar o composto de título (8 g, 72%). ES/MS m/z 382 (M+1)+.
Exemplo 22 3-(4-Cloro-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-tiazol-5-il)-7-(1-etil-propil)-
2,5-dimetil-pirazolo[ 1,5-a]pirimidina [000114] Agitar uma mistura de 7-(1-etil-propil)-2,5-dimetil-3-[2-(2
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51/63 metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-tiazol-5-il)-pirazolo[1,5-a]pirimidina (20 mg, 0,052 mmol) e N-clorossuccinimida (7.6 mg, 0,0569 mmol) em diclorometano (0,5 mL) e acetonitrila (0,5 mL) em temperatura ambiente durante a noite em um frasco. Concentrar em um resíduo. Purificar por cromatografia instantânea, eluindo com hexanos e em seguida com hexanos/acetato de etila (10/1,5) para produzir o composto de título (16 mg). ES/MS m/z (35Cl) 416,0 (M+1)+.
Exemplo 23 7-(1-etil-propil)-3-(4-metóxi-2-morfolin-4-il-tiazol-5-il)-2,5-dimetilpirazolo[1,5-a]pirimidina [000115] Agitar uma mistura de 3-(4-bromo-2-morfolin-4-il-tiazol-5il)-7-(1-etil-propil)-2,5-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidina (162 mg, 0,35 mmol), metóxido de sódio (57 mg, 1,05 mmol) e iodeto de cobre (I) (67 mg, 0,35 mmol) em metanol (3 mL) em um frasco selado de 4-mL durante 15 h a 120°C. Resfriar em temperatura ambiente, remover o sólido por filtração, e concentrar o filtrado sob vácuo. Purificar o resíduo por cromatografia instantânea, eluindo com hexanos/TF (10/2). Recristalizar o material a partir de metanol para produzir o composto de título (20 mg). ES/MS m/z 416,0 (M+1)+.
Preparação 20
4-Bromo-5-[7-(1 -etil-propil)-2,5-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]tiazol-2-carbaldeído [000116] Sob uma atmosfera de nitrogênio, adicionar n-butil lítio (1,6 M em hexanos, 0,312 mL, 0,50 mmol) em uma solução de THF (2,5 mL) de 3-(2,4-dibromo-tiazol-5-il)-7-(1-etil-propil)-2,5-dimetilpirazolo[1,5-a]pirimidina (230 mg, 0,50 mmol) a -78°C e agitar durante 30 min. Adicionar uma solução de THF (0,5 mL) de N-formil morfolina (58 mg, 0,50 mmol). Agitar durante uma hora, em seguida armazenar a reação durante a noite a -20°C. Aquecer a reação em temperatura ambiente, diluir com éter, e extinguir adicionando-se 4 N de HCl (4
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52/63 mL). Separar e extrair a fase orgânica com 4 N de HCl (2 χ 4 mL). Combinar as porções aquosas, tratar com bicarbonato de sódio sólido em pH = 8 a 9 e em seguida extrair com éter dietílico. Combinar todas as camadas orgânicas, lavar com salmoura, secar em sulfato de sódio, filtrar, e concentrar em um resíduo. Purificar o material bruto por cromatografia instantânea, eluindo com acetato de hexanos/diclorometano/etila (5/5/1) para produzir o composto de título (154 mg). MS (APCI) m/z (81Br) 409,0 (M+1)+.
Exemplo 24 3-(4-Bromo-2-morfolin-4-il-metil-tiazol-5-il)-7-(1-etil-propil)-2,5-dimetilpirazolo[1,5-a]pirimidina [000117] Combinar 4-bromo-5-[7-(1-etil-propil)-2,5-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-tiazol-2-carbaldeído (150 mg, 0,368 mmol), morfolina (35 mg, 0,405 mmol) e triacetoxiboroidreto de sódio (97 mg, 0,46 mmol), em diclorometano (3 mL) e metanol (0,5 mL). Agitar durante a noite, adicionar morfolina adicional (35 mg, 0,405 mmol), e triacetoxiboroidreto de sódio (97 mg, 0,46 mmol), e agitar mais 4 h. Remover o solvente sob vácuo, diluir com diclorometano, e lavar com salmoura. Secar a fase orgânica em sulfato de sódio, filtrar, e concentrar sob vácuo. Purificar o material resultante utilizando cromatografia instantânea, eluindo com diclorometano:2 M de amônia em metanol (10:1) para produzir uma mistura. Purificar a mistura utilizando uma coluna de fase reversa, eluindo com água/acetonitrila (80/20) para água/acetonitrila (10/90) para produzir o composto de título (20 mg). ES/MS m/z (81Br) 480,0 (M+1)+.
Exemplo 25 3-(4-Bromo-2-piridin-4-il-tiazol-5-il)-7-(1-etil-propil)-2,5-dimetilpirazolo[1,5-a]pirimidina [000118] Sob uma atmosfera de nitrogênio, adicionar n-butil lítio (1,6 M em hexano, 0,312 mL, 0,5 mmol) a uma solução de 3-(2,4
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53/63 dibromo-tiazol-5-il)-7-(1-etil-propil)-2,5-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidina (229 mg, 0,5 mmol) em THF (4 mL) a -78°C. Depois de agitar durante 30 min, adicionar cloreto de zinco anidroso (264 mg, 1,5 mmol) e continuar agitando durante 30 min. Aquecer a reação em temperatura ambiente e agitar durante uma hora. Adicionar 4-iodopiridina (103 mg, 0,5 mmol), seguido por cloreto de 1,1'-bis (difenilfosfino)ferroceno paládio (II) (aduto de diclorometano) (0,40,8 mg, 0,05 mmol). Aquecer a reação durante a noite até o refluxo. Resfriar em temperatura ambiente, diluir com acetato de etila, e lavar com água e salmoura. Secar a camada orgânica em sulfato de sódio, filtrar, e concentrar em um resíduo. Purificar o material bruto por cromatografia instantânea, eluindo com diclorometano:2 N de amônia em metanol (10:0,75) para produzir uma mistura. Purificar a mistura utilizando uma coluna de fase reversa, eluindo com água:acetonitrila = 80:20 para água:acetonitrila = 10:90, para produzir o composto de título (19 mg). ES/MS m/z (79Br) 456,0 (M+1)+.
Preparação 21
4- Tri-flúor-metil-tiazol-2-ilamina [000119] Adicionar tiouréia (4,0 g, 52,3 mmols) e 3-bromo-1,1,1-triflúor-propan-2-ona (5,5 mL, 10 g, 52,3 mmols) em etanol (100 mL) e aquecer a 50°C durante 2 h. Resfriar em temperatura ambiente e concentrar até a secura. Dissolver o resíduo em água e ajustar o pH para >12 com 2 M de NaOH. Extrair com éter dietílico (4χ). Secar os extratos orgânicos combinados com sulfato de sódio, filtrar, e concentrar sob vácuo. Purificar o material resultante por cromatografia de sílica-gel (CH2Cb) para obter o composto de título (6,9 g, 79%). ES/MS m/z 169 (M+1)+.
Preparação 22
5- Bromo-4-tri-flúor-metil-tiazol-2-ilamina, bromidrato [000120] Adicionar bromo (2,0 mL, 6,28 g, 39,3 mmol) gota a gota a
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54/63 um solução resfriada em banho de gelo de 4-tri-flúor-metil-tiazol-2ilamina (6,0 g, 35,7 mmols) em éter dietílico (60 mL). Agitar durante uma hora depois que a adição estiver completa e em seguida aquecer em temperatura ambiente. Coletar os sólidos por filtração e lavar com éter dietílico para obter o composto de título (10,5 g, 90%). ES/MS m/z (79Br/81Br) 247/249 (M+1)+.
Preparação 23
5-Bromo-2-(2,5-dimetil-pirrol-1-il)-4-tri-flúor-metil-tiazol [000121] Adicionar hexano-2,5-diona (3,5 mL, 3,4 g, 30,2 mmols) a uma solução de bromidrato de 5-bromo-4-tri-flúor-metil-tiazol-2-ilamina (9,0 g, 27,4 mmols) em metanol (60 mL). Agitar durante a noite em temperatura ambiente. Adicionar tampão de fosfato (50 mL, pH = 7). Coletar o precipitado resultante por filtração, lavando com água. Dissolver a massa filtrante em CH2Cl2 e secar em sulfato de sódio. Filtrar e concentrar sob vácuo para obter o composto de título (8,2 g, 92%). 1H RMN (400 MHz, CDCh) δ 5,91 (s, 2H), 2,27 (s, 6H).
Exemplo 26 3-[2-(2,5-Dimetil-pirrol-1-il)-4-tri-flúor-metil-tiazol-5-il]-7-(1 -etil-propil)-
2,5-dimetil-pirazolo[ 1,5-a]pirimidina
[000122] Resfriar uma solução de 5-bromo-2-(2,5-dimetil-pirrol-1-il)-
4-tri-flúor-metil-tiazol (2,2 g, 6,6 mmols) em THF (25 mL) em um banho de gelo seco. Adicionar t-butil lítio (1,7 M em pentano, 8,5 mL, 14,5 mmols) gota a gota. Agitar durante 45 min e em seguida adicionar cloreto de zinco (0,5 M em THF, 14,6 mL, 7,3 mmols) gota a gota. Agitar 5 min e remover o banho de resfriamento. Agitar 30 min e em
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55/63 seguida adicionar 7-(1-etil-propil)-3-iodo-2,5-dimetil-pirazolo[1,5a]pirimidina (1,5 g, 4,4 mmols) e bis(tri-t-butilfosfine)paládio (0) (450 mg, 0,9 mmol). Refluxar durante 24 h. Resfriar a reação, verter a mistura em éter dietílico, e lavar com água (2χ). Extrair as camadas de água combinadas com éter dietílico. Secar as porções orgânicas combinadas em sulfato de sódio, filtrar, e concentrar até a securar sob vácuo. Purificar o resíduo resultante por cromatografia de sílica-gel (75-100% de CH2Cl2 em hexanos) para produzir o composto de título (1,47 g, 72%). HR-ToF-MS m/z calcd para C23H26FsN5S+H+: 462,1939, encontrado: 462,1915.
Exemplo 27
5-[7-(1-Etil-propil)-2,5-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-4-tri-flúormetil-tiazol-2-ilamina [000123] Adicionar hidroxilamina (2 mL, 50% em água) a uma solução de 3-[2-(2,5-dimetil-pirrol-1-il)-4-tri-flúor-metil-tiazol-5-il]-7-(1etil-propil)-2,5-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidina (1,1 g, 2,3 mmols) em ácido acético (10 mL). Aquecer a reação a 80°C durante 6 h. Resfriar em temperatura ambiente. Verter em éter dietílico e lavar com 2 M de NaOH (2χ) e em seguida uma vez com água. Secar a porção orgânica em sulfato de sódio, filtrar, e concentrar até a securar sob vácuo. Purificar o resíduo resultante por cromatografia de sílica-gel (40% de acetato de etila em hexanos) para produzir o composto de título (0,76 g, 87%). ES/MS m/z 384 (M+1)+.
Preparação 24 3-(2-Bromo-4-tri-flúor-metil-tiazol-5-il)-7-(1-etil-propil)-2,5-dimetilpirazolo[1,5-a]pirimidina [000124] Aquecer uma mistura de brometo de cobre (II) (540 mg, 2,4 mmols) e t-butilnitrito (0,36 mL, 310 mg, 3,0 mmols) em acetonitrila (20 mL) durante 60°C. Adicionar 5-[7-(1-etil-propil)-2,5-dimetilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-4-tri-flúor-metil-tiazol-2-ilamina (755 mg,
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56/63
2,0 mmols) como um sólido. Aquecer a reação a 80°C durante 2 h. Resfriar a reação, verter em éter dietílico e extrair com água (3χ). Secar a camada orgânica em sulfato de sódio, filtrar, e concentrar até a securar sob vácuo. Purificar o resíduo resultante por cromatografia de sílica-gel em CH2Cl2 para produzir o composto de título (0,77 g, 87%). ES/MS m/z (79Br/81Br) 447, 449 (M+1)+.
Exemplo 28 {5-[7-(1-etil-propil)-2,5-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-4-tri-flúormetil-tiazol-2-il}-dimetil-amina [000125] Aquecer um tubo selado contendo 3-(2-bromo-4-tri-flúormetil-tiazol-5-il)-7-(1-etil-propil)-2,5-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidina (313 mg, 0,7 mmol), e dimetil amina (2 M em THF, 4 mL, 8 mmols) em metanol (4 mL) a 80°C durante 2 h. Resfriar a reação e concentrar sob vácuo. Purificar o resíduo resultante por cromatografia de sílica-gel, eluindo com 0-30% de acetato de etila em CH2Cl2, para produzir o composto de título (0,28 g, 97%). HR-ToF-MS m/z calcd para C19H24F3N5S+H+ 412,1770, encontrado: 412,1783.
[000126] Preparar o exemplo seguinte essencialmente como descrito para o exemplo 28 com a exceção que a reação é refluxada durante 8 h.
Ex. N° Nome químico Dados físicos
29 7-(1-etil-propil)-2,5-dimetil-3-(2morfolin-4-il-4-tri-flúor-metil-tiazol5-il)-pirazolo[1,5-a]pirimidina HR-ToF-MS m/z calcd para C21H26F3N5OS+HD 454,1873, encontrado: 454,1888
Exemplo 3 0
N-{5-[7-(1 -etil-propil)-2,5-dimetil-pirazolo[ 1,5-a]pirimidin-3-il]-4-tri-flúormetil-tiazol-2-il}-acetamida [000127] Adicionar hidroxilamina (50% em água, 5 mL,) a uma
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57/63 solução de 3-[2-(2,5-dimetil-pirrol-1-il)-4-tri-flúor-metil-tiazol-5-il]-7-(1etil-propil)-2,5-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidina (2,4 g, 5,2 mmols) em ácido acético (25 mL). Aquecer a reação a 80°C durante 72 h. Resfriar a reação em temperatura ambiente, verter em éter dietílico e lavar com 2 M de NaOH (2*) e em seguida uma vez com água. Secar a porção orgânica em sulfato de sódio, filtrar, e concentrar até a secura. Purificar o resíduo resultante por cromatografia de coluna, eluindo com 40% de acetato de etila em hexanos para produzir o composto de título (0,28 g, 13%). HR-ToF-MS m/z calcd para CigH22F3NõOS+H+ 426,1575, encontrado: 426,1565.
Exemplo 31 terc-Butil éster de ácido (2-{5-[7-(1-etil-propil)-2,5-dimetil-pirazolo[1,5a]pirimidin-3-il]-4-tri-flúor-metil-tiazol-2-ilamino}-etil)-carbâmico [000128] Adicionar ferc-butil éster de ácido (2-amino-etil)-carbâmico (0,5 mL, 506 mg, 3,2 mmols) a uma solução de 3-(2-bromo-4-tri-flúormetil-tiazol-5-il)-7-(1-etil-propil)-2,5-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidina (100 mg, 0,22 mmol) e trietilamina (0,3 mL, 222 mg, 2,2 mmols) em metanol (1 mL). Evaporar o metanol e aquecer durante a noite a 80°C. Resfriar a reação em temperatura ambiente e concentrar sob vácuo. Purificar o resíduo resultante por cromatografia de coluna, eluindo com 10-50% de acetato de etila em CH2Cl2, para produzir o composto de título (0,11 g, 97%). ES/MS m/z 527,2 (M+1)+.
[000129] Preparar os compostos abaixo como essencialmente descrito no Exemplo 31 utilizando a amina apropriada.
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Prep. ou Ex. N° Nome químico Dados físicos
Prep. 25 * terc-butil éster de ácido [2-({5-[7-(1etil-propil)-2,5-dimetil-pirazolo[1,5a]pirimidin-3-il]-4-tri-flúor-metil-tiazol-2il}-propil-amino)-etil]-carbâmico ES/MS m/z 569,3 (M+1)+
Prep. 26 ** terc-butil éster de ácido (S)-(1-{5-[7-(1etil-propil)-2,5-dimetil-pirazolo[1,5a]pirimidin-3-il]-4-tri-flúor-metil-tiazol-2il}-pirrolidin-3-il)-carbâmico ES/MS m/z 553,3 (M+1)+
Ex. 32 *** N-{5-[7-(1-etil-propil)-2,5-dimetilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-4-tri-flúormetil-tiazol-2-il}-N,N'-dipropil-etano1,2-diamina, cloridrato ES/MS m/z 511,2 (M+1)+
* Aquecer em refluxo em EtOH durante a noite. Evaporar EtOH e aquecer a 110°C durante 24 h.
** Aquecer a 80°C em EtOH durante a noite.
*** Preparar o sal de HCl e recristalizar a partir de EtOAc/hexanos. Exemplo 33
N1-{5-[7-(1 -etil-propil)-2,5-dimetil-pirazolo[ 1,5-a]pirimidin-3-il]-4-tri-flúormetil-tiazol-2-il}-etano-1,2-diamina, cloridrato [000130] Adicionar ferc-butil éster de ácido (2-{5-[7-(1-etil-propil)-
2,5-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-4-tri-flúor-metil-tiazol-2-ilamino}etil)-carbâmico (101 mg, 0,192 mmol) em 1 M de HCl em metanol (1 mL). Aquecer a reação durante a noite a 70°C. Resfriar a reação e concentrar sob vácuo a partir de metanol/ acetato de etila. Triturar o resíduo resultante com acetato de etila para obter o composto de título (64 mg, 78%). ES/MS m/z 427,0 (M+1)+.
[000131] Preparar os exemplos seguintes essencialmente como descrito para o exemplo 33.
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Ex. N° Nome químico Dados físicos
34 M7-{5-[7-(1-etil-propil)-2,5-dimetilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-4-tri-flúor-metiltiazol-2-il}-N1-propil-etano-1,2-diamina, cloridrato ES/MS m/z 469,2 (M+1)+
35 (S)-1-{5-[7-(1-etil-propil)-2,5-dimetilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-4-tri-flúor-metiltiazol-2-il}-pirrolidin-3-ilamina, cloridrato ES/MS m/z 453,0 (M+1)+
Exemplo A
Avaliação de Potência In vivo Utilizando Ligação Ex vivo [000132] Para avaliar a potência in vivo, um composto da presente invenção é avaliado utilizando ligação ex vivo. Utilizando os procedimentos como fornmecido em D. R. Gehlert e outro, EJP 509: 145-153 (2005), um composto é administrado a um rato pela rotina oral. A ligação de 125I-sauvagina ao cerebelo é em seguida avaliada como descrito em Gehlert e outro. Por exemplo, Exemplo 15 fornece 65% de inibição em 10 mg/kg.
Exemplo B
Ensaio de Ligação de Filtro de CRF1 [000133] As limitações de expressão de CRF1 humano com base em plasmídeo, em termos de gerar uma linha celular recombinante com densidade de receptor suficiente para desenvolver um ensaio de ligação, são superadas utilizando-se um sistema de expressão retroviral Foenix autorizou de Stanford. A linhagem celular HEK-hCRF1 estável é utilizada para preparar membranas e reações de ligação (200 qL) são determinadas como segue: 50 qL de 125I-sauvagina (0,2 nM final), 50 qL de composto e 100 qL de membrana de CRF1 (25 qg/reação). As reações são incubadas em temperatura ambiente
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60/63 durate 2 h e em seguida terminadas por filtração através de filtro de fibra de vidro FB Millipore pré-tratado (96 cavidades). As placas são lavadas duas vezes com tampão de ensaio frio (50 mM de tris, 12,5 mM de NaCl, 1 mM de EDTA, 10 mM de MgCb, 0,05% de BSA, pH
7,2), secadas a ar durante a noite e contadas com 100 pL de Microscint 40 em uma contador MicroBeta. Ligação não-específica (NSB) é determinada na presença de 0,5 pM de sauvagina nãorotulada. Determinações triplicadas são tipicamente conduzidas e os pontos de dados médios plotados por Graph Pad Prism.
[000134] Utilizando este ensaio, os compostos exemplificados da presente invenção inibem a ligação de 125I-Sauvagina (4 nM) em células aderentes/rolo com uma Ki (constante de inibição) abaixo de 1 pM. Por exemplo, Exemplo 15 exibe uma Ki de 6,2 nM.
Exemplo C
Ensaio de Ligação de Filtro de CRF2 [000135] As limitações de expressão de CRF2 humana com base em plasmídeo, em termos de gerar uma linha celular recombinante com densidade de receptor suficiente para desenvolver um ensaio de ligação, são superadas utilizando um sistema de expressão retroviral Foenix autorizada de Stanford. A linhagem celular HEK-hCRF2 estável é utilizada para preparar membranas e reações de ligação (200 pL) são estabelecidas como segue: 50 pL de 125I-sauvagina (0,2 nM de concentração final), 50 pL de composto e 100 pL de membrana de CRF2 (25 pg/reação). As reações são incubadas em temperatura ambiente durante 2 horas e em seguida terminadas por filtração através de placas de filtro de fibra de vidro FB Millipore pré-tratadas (96 cavidades). As placas são lavadas duas vezes com tampão de ensaio frio (50 mM de tris, 12,5 mM de NaCl, 1 mM de EDTA, 10 mM de MgCl2, 0,05% de BSA, pH 7,2), secadas a ar durante a noite e contadas com 100 pL de Microscint 40 em uma contadora MicroBeta.
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Ligação não-específica (NSB) é determinado na presença de 0,5 μΜ de sauvagina não-rotulada. Alternativamente, compostos são avaliados utilizando um ensaio de Proximidade de Cintilação. Este ensaio é estabelecido como segue: 50 μL de 125I-Sauvagina (0,2 nM de concentração final), 50 μL de composto ou sauvagina não-rotulada (NSB) e 100 μL contendo 250 μg de contas de SPA de aglutinina de germe de trigo (WGA) e membrana de CRF2 (1,5 μg/reação). As placas são incubadas durante 4-5 h em temperatura ambiente e em seguida centrifugadas em 200 X g durante 10 min. Radioatividade ligada é avaliada utilizando uma contadora de cintilação Wallac Trilux. Ligação é avaliada utilizando tipicamente determinações triplicadas e os pontos de dados medianos plotados por Graph Pad Prism. Compostos são inicialmente avaliados a uma concentração fixa e, se atividade suficiente é notada, curvas de concentração-resposta subsequentes são geradas.
[000136] Compostos exemplificados particulares da presente invenção são testados no ensaio de ligação de CRF2 e exibem afinidade fraca pelo receptor de CRF2. Por exemplo, Exemplo 15 exibe 11% de inibição em uma concentração de 50 μΜ. Este resultado sugere que os compostos da presente invenção sejam seletivos para o receptor de CRF1, (relativo a CRF2).
Exemplo D
Biodisponibilidade e Propriedades Farmacocinéticas [000137] O volume de distribuição (Vdist) relaciona a quantidade de fármaco no corpo à concentração de fármaco no sangue ou plasma. O volume de distribuição se refere ao volume fluido que seria exigido para conter a quantidade total do fármaco no corpo na mesma concentração como no sangue ou plasma: Vdist = quantidade de fármaco no corpo / concentração de fármaco no sangue ou plasma (Goodman e Gillman’s). Para uma dose de 10 mg e uma concentração
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62/63 de plasma de 10 mg/L, o volume de distribuição seria de 1 litro. O volume de distribuição reflete a extensão a qual o fármaco está presente no tecido extravascular. Um volume grande de distribuição reflete a tendência de um composto ligar-se aos componentes de tecido comparada com a ligação de proteína de plasma. Em uma aplicação clínica, Vdist pode ser utilizada para determinar uma dose de carregamento para alcançar uma concentração em estado fixo. [000138] Para testar quanto ao volume de distribuição, ratos Sprague Dawley Machos (N=3) são administrados com uma única dose intravenosa de 1 mg/kg do composto. Amostras de plasma múltiplas são coletadas em pontos de tempo a partir de 0,08 a 24 horas após dose. As amostras de plasma são analisadas por LC/MS/MS para determinar as concentrações de plasma. Cálculos farmacocinéticos de plasma são realizados para determinar os parâmetros farmacocinética incluindo Vdist e depuração de plasma (Clp).
[000139] Compostos da presente invenção preferivelmente têm perfis de biodisponibilidade favoráveis. Por exemplo, uma maioria de fármacos cardiovasculares e CNS comerciais exibe uma Vdist humana de < 10 L/Kg. Em comparação com antagonistas de CRF, CP154526 (Schulz e outro, Proc. Natl. Acad. Sci. (USA), 93:10477 (1996)) e NBI30775 (Chen e outro, Drug Development Research, 65:216 (2005)), que exibe uma Vdist de rato de 114 L/Kg e 76 L/Kg, respectivamente, quando analisadas separadamente. Exemplo 15 da presente invenção, quando analisado separadamente, exibe uma Vdist de rato de apenas 7,2 L/Kg seguindo uma única dose intravenosa de 1 mg/kg.
[000140] Além disso, a liberação de plasma (CLp) é uma medida da taxa de remoção do fármaco do corpo. Seguindo uma dose intravenosa e cinéticas de primeira ordem, a depuração de plasma
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63/63 utilizando a seguinte equação pode ser determinada: CLp = Dose / AUC, onde AUC é a área total sob a curva que descreve a concentração do fármaco no plasma como uma função de tempo de zero à infinidade. Antagonistas de CRF de referência CP 154526 e NBI37582 exibem depuração de rato (CLp) de 83 e 306 mL/min/kg, respectivamente, quando analisada separadamente, seguindo uma única dose intravenosa, enquanto Exemplo 15 da presente invenção, quando analisado separadamente, exibe uma CLp de rato de apenas 23,6 mL/min/kg.

Claims (13)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a
Fórmula I
Fórmula I na qual
R1 e R2 são independentemente etila ou n-propila;
R3 é hidrogênio, Cl, Br, metila, tri-flúor-metila ou metóxi;
R4 é hidrogênio, Br, RaRbN-, metoximetila, n-butila, acetamido, piridin-4-ila, morfolin-4-ila,
nh2
Ra e Rb são independentemente hidrogênio, C1-C3alquila,
H2NCH2CH2-, (CH3)3COC(O)NHCH2CH2-, ou CH3CH2CH2NHCH2CH2-; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R3 é Cl, Br, metila ou tri-flúor-metila.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R3 é Cl ou Br.
4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R4 é RaRbN-, piridin-4-ila,
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2/3 CH3
N ,N morfolin-4-ila, ou N .
5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, ou um sal farmaceuticamente aceitável do CH3 / ,N.
,N do sal de mesmo, caracterizado pelo fato de que R4 é morfolin-4-ila ou N .
6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, ou um sal farmaceuticamente aceitável mesmo, caracterizado pelo fato de que:
R4 é RaRbN-, e
Ra e Rb são independentemente C1-C3 alquila.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato que é 3-[4-bromo-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-tiazol-5-il]-2,5-dimetil7-(1-propil-butil)-pirazolo[1,5-a]pirimidina.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é 3-(4-bromo-2-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-tiazol-5-il)-7-(1-etilpropil)-2,5-dimetil-pirazolo[1,5-a]pirimidina.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é 3-(4-cloro-2-morfolin-4-il-tiazol-5-il)-7-(1-etil-propil)-2,5-dimetilpirazolo[1,5-a]pirimidina.
10. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
11. Uso de um composto, como definido em qualquer uma
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3/3 das reivindicações 1 a 9, ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é na preparação de uma composição farmacêutica para tratar depressão, ansiedade, abuso de substância ou álcool, obesidade, hipertensão, síndrome metabólica, síndrome de intestino irritável, epilepsia, acidente vascular cerebral, transtornos do sono, alergia, enxaqueca, síndrome pré-menstrual, infertilidade, disfunção sexual, hiperplasia adrenal congênita, doença de Cushing, trabalho de parto prematuro, ulceração gástrica induzida por estresse, distúrbios inflamatórios, tumores derivados pituitários ectópicos ou pituitários, síndrome de fadiga crônica, fibromialgia, dor visceral ou esclerose múltipla em um paciente.
12. Uso, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que é na preparação de uma composição farmacêutica para tratar ansiedade ou depressão.
13. Uso, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que é na preparação de uma composição farmacêutica para tratar abuso de substância ou álcool.
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Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
BRPI0920838A2 (pt) * 2008-10-02 2018-10-16 Lilly Co Eli composto de tiazolil-pirazolopirimidina como intermediários sintéticos e processos sintéticos relacionados
EP2567959B1 (en) 2011-09-12 2014-04-16 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
RU2718918C2 (ru) * 2014-01-21 2020-04-15 Ньюрокрайн Байосайенсиз, Инк. Антагонисты рецептора cfr1 для лечения врожденной гиперплазии коры надпочечников
PL236355B1 (pl) * 2015-04-02 2021-01-11 Celon Pharma Spolka Akcyjna Pochodne 7-(morfolin-4-ylo)pirazolo[1,5-α]pirymidyny jako inhibitory kinazy PI3
AU2017324942B2 (en) 2016-09-07 2022-01-27 The Regents Of The University Of California Allosteric corticotropin-releasing factor receptor 1 (CRFR1) antagonists that decrease p-Tau and improve cognition
TW202400179A (zh) * 2017-08-14 2024-01-01 美商雲杉生物科技股份有限公司 促皮質素釋放因子受體拮抗劑
CN118845788A (zh) 2017-08-14 2024-10-29 云杉生物科学公司 促肾上腺皮质激素释放因子受体拮抗剂
MX2020011344A (es) * 2018-04-27 2021-02-09 Spruce Biosciences Inc Métodos para tratar tumores en reposo suprarrenales testiculares y de ovarios.
CN109134481B (zh) * 2018-08-07 2021-05-14 中山大学 一种取代吡咯色原酮类化合物或其药学上可接受的盐及其制备方法和应用
TWI714231B (zh) * 2018-09-04 2020-12-21 美商美國禮來大藥廠 2,6-二胺基吡啶化合物
BR112021010847A2 (pt) 2018-12-07 2021-09-08 Neurocrine Biosciences Inc. Antagonista de receptor de crf1, formulações farmacêuticas e formas sólidas das mesmas para o tratamento de hiperplasia adrenal congênita
JP2022541550A (ja) * 2019-07-19 2022-09-26 スプルース バイオサイエンシーズ，インク． 先天性副腎過形成を処置する方法
US12383536B2 (en) 2019-09-27 2025-08-12 Neurocrine Biosciences, Inc. CRF receptor antagonists and methods of use
TW202134241A (zh) * 2019-12-04 2021-09-16 美商紐羅克里生物科學有限公司 Ｃｒｆ受體拮抗劑及使用方法
GR1010096B (el) * 2020-07-02 2021-10-08 Uni-Pharma Κλεων Τσετης Φαρμακευτικα Εργαστηρια Αβεε, Πυραζολο[1,5-a]πυριμιδινες με δραση αναστολης της αυτοταξινης
CN118948857A (zh) * 2020-08-12 2024-11-15 云杉生物科学公司 用于治疗多囊卵巢综合征的方法和组合物
JP2023540223A (ja) 2020-08-26 2023-09-22 ニューロクライン バイオサイエンシーズ，インコーポレイテッド Ｃｒｆ受容体アンタゴニストおよび使用方法
AU2022240609A1 (en) 2021-03-19 2023-09-28 Crinetics Pharmaceuticals, Inc. Melanocortin subtype-2 receptor (mc2r) antagonist for the treatment of disease
KR20240109274A (ko) * 2021-11-19 2024-07-10 스프루스 바이오사이언시스 인코포레이티드 틸다서폰트의 결정질 조성물 및 이의 사용 및 제조 방법
US11708372B2 (en) 2021-11-19 2023-07-25 Spruce Biosciences, Inc. Crystalline composition of tildacerfont and methods of use and preparation thereof
WO2023163945A1 (en) * 2022-02-23 2023-08-31 Crinetics Pharmaceuticals, Inc. Treatment of congenital adrenal hyperplasia and polycystic ovary syndrome
WO2025188842A1 (en) * 2024-03-08 2025-09-12 Spruce Biosciences, Inc. Amorphous solid dispersion of tildacerfont formulations

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6765008B1 (en) 1992-12-17 2004-07-20 Pfizer Inc Pyrrolopyrimidines as CRF antagonists
DE880523T1 (de) * 1996-02-07 2002-07-04 Janssen Pharmaceutica N.V., Beerse Pyrazolopyrimidine als crf rezeptor-antagonisten
HU229024B1 (en) 1996-07-24 2013-07-29 Bristol Myers Squibb Pharma Co Azolo-pyridimidines, pharmaceutical compositions containing the same and use thereof
SK286461B6 (sk) * 1996-07-24 2008-10-07 Bristol-Myers Squibb Pharma Company [1,5-a]-Pyrazolo-1,3,5-triazíny, ich použitie a farmaceutické kompozície na ich báze
ES2273369T3 (es) 1996-08-28 2007-05-01 Pfizer Inc. Derivados 6,5 heterobiciclicos sustituidos.
EP1040831A3 (en) * 1999-04-02 2003-05-02 Pfizer Products Inc. Use of corticotropin releasing factor (CRF) antagonists to prevent sudden death
AU4203500A (en) 1999-04-06 2000-10-23 Du Pont Pharmaceuticals Company Pyrazolopyrimidines as crf antagonists
EP1218381B1 (en) * 1999-09-30 2006-12-06 Neurogen Corporation AMINO SUBSTITUTED PYRAZOLO¬1,5-a|-1,5-PYRIMIDINES AND PYRAZOLO¬1,5-a|-1,3,5-TRIAZINES
IL157615A0 (en) * 2001-03-13 2004-03-28 Bristol Myers Squibb Co 4-(2-butylamino)-2,7-dimethyl-8-(2-methyl-6-methoxypyrid-3-yl) pyrazolo-[1,5-a]-1,3,5-triazine, its enantiomers and pharmaceutically acceptable salts as corticotropin releasing factor receptor ligands
AR046967A1 (es) * 2003-12-22 2006-01-04 Sb Pharmco Inc Compuesto de pirazol[1,5-a]pirimidina, composicion farmaceutica que lo comprende y su uso para preparar dicha composicion

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