BRPI0717110A2 - Dextrano funcionalizado e composição farmacêutica - Google Patents

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Remi Soula
Gerard Soula
Olivier Soula
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Adocia
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Description

"DEXTRANO FUNCIONALIZADO E COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA"
A presente invenção trata de novos polímeros biocompatíveis a base de dextrano.
Estes polímeros podem ser úteis notadamente para a administração de princípio(s) ativo(s) (PA) aos homens ou aos animais com uma finalidade terapêutica e/ou profilática.
A presente invenção trata de novos derivados do dextrano anfifílicos funcionalizados por pelo menos um alfa aminoácido hidrófobo. Estes novos derivados do dextrano têm uma boa biocompatibilidade e sua hidrofobicidade é facilmente modulável sem alterar a biocompatibilidade.
Dentre os dextranos anfifílicos, os carboximetildextranos de Biodex descritos na patente US 6.646.120 são modificados pela benzilamina. Este grupamento hidrófobo não faz parte da família dos alfa aminoácidos.
Dellacherie et al. descreveram igualmente dextranos anfifílicos (Durand, A. et al., Biomacromolecules 2006, 7, 958-964.)(Durand, Alain et al., Colloid Polym.Sci. 2006, 284, 536-545.) obtidos por reação das funções hidroxilas do dextrano sobre epóxidos (fenilglicidil éter, 1,2-epoxioctano ou 1,2-epoxidodecano). Os polímeros anfifílicos descritos não são pois funcionalizados por derivados de aminoácido.
Bauer e al. descrevem dextranos funcionalizados por ácidos graxos, ClO a C14, na patente US 5.750.678. Os polímeros obtidos são anfifílicos mas não são modificados por ácidos aminados hidrófobos.
Uma revisão recente dos polímeros funcionais à base de dextranos (Heinze, Thomas et al., Adv Polym Sci 2006, 205, 199-291.) não faz menção a dextrano funcionalizado por um aminoácido hidrófobo.
A invenção trata pois de um dextrano funcionalizado por pelo menos um resto alfa aminoácido hidrófobo, dentado AA, o dito alfa aminoácido sendo enxertado ou ligado ao dextrano por um braço de ligação R e uma função F, 10
15
20
• R sendo uma cadeia compreendendo entre 1 e 18 carbonos, eventualmente ramificada e/ou insaturada compreendendo um ou vários heteroátomos, tais como O, N ou/e S, e tendo pelo menos uma função ácido
• F sendo seja um éster, um tioéster, uma amida, um carbonato, um carbamato, um éter, um tioéter ou uma amina,
•-AA sendo um resto aminoácido hidrófobo, L ou D, produto da copulação entre a amina do aminoácido e um ácido levado pelo grupamento R.
Entende-se por um resto aminoácido hidrófobo o produto de copulação entre a amina do aminoácido e um ácido levado pelo grupamento R, o dito dextrano sendo anfifílico a pH neutro.
De acordo com a invenção, o dextrano funcionalizado pode responder às fórmulas gerais seguintes :
Dextrano
25
R
AA
Fórmula I
• R sendo uma cadeia compreendendo entre 1 e 18 carbonos, eventualmente ramificada e/ou insaturada compreendendo um ou vários heteroátomos, tais como O, N ou/e S, e tendo pelo menos uma função ácido
• F sendo seja um éster, um tioéster, uma amida, um carbonato, um carbamato, um éter, um tioéter ou uma amina,
• AA sendo um resto aminoácido hidrófobo, L ou D, produto da copulação entre a amina do aminoácido e um ácido levado pelo grupamento R.
i representa a fração molar de substituinte F-R-[AA]n por unidade glicosídica e é compreendida entre 0,1 e 2, 10
15
20
η representa a fração molar dos R substituídos por AA e é compreendida entre 0,05 e 1.
Quando R não é substituído por AA, então o ou os ácidos do grupamento R são carboxilatos de cátion, alcalino de preferência como Na, K. o dito dextrano sendo anfifílico a pH neutro. Em um modo de realização, F é seja um éster, um carbonato, um carbamato ou um éter.
Em um modo de realização, o polissacarídeo de acordo com a invenção é um carboximetil dextrano (DMC) de fórmula IV.
r = h o.
OR
ROro
r =
ONa
Fórmula IV
ou o ácido correspondente.
Em um modo de realização, o polissacarídeo de acordo com a invenção é um éster monossuccínico de dextrano ou dextrano de ácido succínico (DSA) de fórmula V :
r = h
R ~ .
ONa
ROro
_ η
Fórmula V
ou o ácido correspondente.
Em um modo de realização, o polissacarídeo de acordo com a invenção é caracterizado pelo fato de que o grupo R é escolhido nos grupos seguintes :
F F
o ο^^,ο
OH OH OH
ou seus sais de cátions alcalinos.
O
OH 10
15
20
Em um modo de realização, o dextrano de acordo com a
invenção é caracterizado pelo fato de que o aminoácido hidrófobo é escolhido
dentre os derivados do triptofano, tais como o triptofano, o triptofanol, a
triptofanamida, a 2-indol etilamina e seus sais de cátion alcalino.
Em um modo de realização, o dextrano de acordo com a
invenção é caracterizado pelo fato de que os derivados do triptofano são
escolhidos dentre os ésteres do triptofano de fórmula II
O
Fórmula II E sendo um grupamento podendo ser :
• uma alquila linear ou ramificada de Cl a C8.
• uma alquilarila ou uma arilalquila linear ou ramificada de C6
a C20.
Em um modo de realização o dextrano de acordo com a invenção é um carboximetildextrano modificado pelo éster etílico do triptofano de fórmula VI :
OR
ROro
R = H R= <
R =
O
ONa
CO2Et
Fórmula VI
Em um modo de realização o dextrano de acordo com a invenção é um éster monossuccínico de dextrano ou dextrano de ácido succínico (DSA) modificado pelo éster etílico do triptofano de fórmula VII : 15
20
Fórmula VII
Em um modo de realização, o dextrano de acordo com a invenção é caracterizado pelo fato de que o aminoácido hidrófobo é escolhido dentre a fenilalanina, a leucina, a isoleucina e a valina e seus derivados álcool, amida ou decarboxilados.
Em um modo de realização, o dextrano de acordo com a invenção é caracterizado pelo fato de que os derivados da fenilalanina, da leucina, do isoleucina e da valina são escolhidos dentre os ésteres destes
ácidos aminados de fórmulas III.
O O
H2N
OE
H2N
OE
H2N
O
OE
H2N
OE
Fórmulas III
E sendo definido como precedentemente.
O dextrano pode ter um grau de polimerização m compreendido entre 10 e 10000.
Em um modo de realização, ele tem um grau de polimerização m compreendido entre IOel 000.
Em um outro modo de realização, ele tem um grau de polimerização m compreendido entre 10 e 500.
Os dextranos de acordo com a invenção são obtidos por enxerto de um éster do ácido aminado visado sobre o dextrano modificado por um grupamento R. 10
15
20
Em um modo de realização um éster de fórmula II O
C6 a C20.
Fórmula II E sendo um grupamento podendo ser : ••uma alquila linear ou ramificada em Cl a C8. ••uma alquilarila ou uma arilalquila linear ou ramificada em
é enxertado sobre um dextrano (DMC) de fórmula IV.
R = H
or
O'
ROro
r =
ONa
Fórmula IV
Em um outro modo de realização um éster de fórmula II tal como definida acima é enxertado sobre um dextrano (DSA) de fórmula V.
r = h
ONa
ROro
Fórmula V
A invenção trata igualmente de uma composição farmacêutica compreendendo um dos dextranos de acordo com a invenção tal como descrito precedentemente e pelo menos um princípio ativo.
Entende-se por princípio ativo um produto sob forma de entidade química única ou sob forma de uma combinação tendo uma atividade fisiológica. 0 dito princípio ativo pode ser exógeno, ou seja, ele é introduzido pela composição de acordo com a invenção. Ele pode igualmente ser endógeno, por exemplo os fatores de crescimento que vão ser secretados em uma ferida durante a primeira fase de cicatrização e que poderão ser retidos sobre a dita ferida pela composição de acordo com a invenção.
A invenção trata igualmente de uma composição farmacêutica de acordo com a invenção tal como que descrita precedentemente caracterizada pelo fato de que ela é administrável por via oral, nasal, vaginal ou bucal.
A invenção trata igualmente de uma composição farmacêutica de acordo com a invenção tal como descrita precedentemente, caracterizada pelo fato de que ela é obtida por secagem e/ou liofilização.
A invenção trata igualmente de uma composição farmacêutica de acordo com a invenção tal como descrita precedentemente, caracterizada pelo fato de que ela é administrável sob forma de stent, de filme ou «coating» de biomateriais implantáveis ou de implante.
A invenção trata igualmente de uma composição farmacêutica de acordo com a invenção tal como descrita precedentemente caracterizada pelo fato de que o princípio ativo é escolhido no grupo constituído pelas proteínas, pelas glicoproteínas, pelos peptídeos e pelas moléculas terapêuticas não-peptídicas.
As composições farmacêuticas possíveis estão seja sob forma líquida (nanopartículas ou micropartículas em suspensão na água ou em misturas de solventes), seja sob forma de pó, de implante ou de filme.
No caso das liberações local e sistêmica, os modos de administração considerados são por via intravenosa, subcutânea, intradérmica, intramuscular, oral, nasal, vaginal, ocular, bucal, etc.
A invenção trata igualmente da utilização dos dextranos funcionalizados de acordo com a invenção para a preparação de composições farmacêuticas tais como descritas precedentemente.
Exemplo 1: síntese de um carboximetildextrano modificado pelo éster etílico do triptofano
As funções ácidos (i = 1,0) de um carboximetildextrano de DP médio 250 (10 g) são ativadas em presença de N-MetilMorfolina (4,7 g) e de cloro formato de isobutila (6,4 g) na DMF (180 ml). O cloridrato do éster etílico do triptofano (5,4 g, Bachem) neutralizado pela TEA (2.0 g) na DMF (54 ml) é em seguida enxertado sobre este polímero ativado a 4°C durante 45 minutos. Após hidrólise dos ácidos ativados restantes (94 ml de água), o polímero é diluído na água (720 ml) e o pH é fixado em 7 por adição de soda. O polímero é em seguida purificado por ultrafiltração. O polímero obtido tem a estrutura seguinte.
10
15
20
R = H ou CH2COOH
1. NMM1 CICOOiBu
2. TrpOEt
3. H2O / NaOH pH 7
/
R = H ou CH2COONa ou CH2COTrpOEt TrpOEt =
CO2Et
A fração molar dos ácidos modificados pelo éster etílico do triptofano é de 0,45 a partir da RMN IH em D20/Na0D (n=0,45). A fração molar dos ácidos não modificados e modificados por unidade glicosídica é de 1,0 (i=l,0).
Exemplo 2 : síntese de um carboximetildextrano modificado pelo éster metílico da leucina
As funções ácidos (i = 1,0) de um carboximetildextrano de DP médio 250 (10 g) são ativadas em presença de N-MetilMorfolina (4,7 g) e de cloroformato de isobutila (6,4 g) na DMF (180 ml). O cloridrato do éster metílico da leucina (3,7 g, Bachem) neutralizado pela TEA (2,0 g) na DMF (54 ml) é em seguida enxertado sobre este polímero ativado a 4°C durante 45 minutos. Após hidrólise dos ácidos ativados restantes (94 ml de água), o polímero é diluído na água (720 ml) e o pH é fixado em 7 por adição de soda. O polímero é em seguida purificado por ultrafiltração. O polímero obtido tem a estrutura seguinte.
R = H ou CH2COOH
0 J
1. NMM, CICOOiBu
2. LeuOMe
3. H2O / NaOH pH 7
/
R = H ou CH2COONa ou CH2COLeuOMe
LeuOMe= ^N^ ^CO2Me
A fração molar dos ácidos modificados pelo éster metílico da leucina é de 0,30 a partir da RMN IH em D20/Na0D (n=0.30). A fração molar dos ácidos não modificados e modificados por unidade glicosídica é de l,0(i=l,0).
Exemplo 3 : síntese de um carboximetildextrano modificado pelo éster etílico da fenilalanina
As funções ácidos (i = 1,0) de um carboximetildextrano de DP médio 250 (10 g) são ativadas em presença de N-MetilMorfolina (4,7 g) e de cloroformato de isobutila (6,4 g) na DMF (180 ml). O cloridrato do éster etílico da fenilalanina (4,6 g, Bachem) neutralizado pela TEA (2,0 g) na DMF (54 ml) é em seguida enxertado sobre este polímero ativado a 4°C durante 45 minutos. Após hidrólise dos ácidos ativados restantes (94 ml de água), o polímero é diluído na água (720 ml) e o pH é fixado em 7 por adição de soda. O polímero é em seguida purificado por ultrafiltração. O polímero obtido tem a estrutura seguinte.
1. NMM, CICOOiBu
2. PheOEt
3. H2O / NaOH pH 7
O J
R = H ou CH2COOH
R = H ou CH2COONa ou CH2COPheOEt
PheOEt =
^ ^CO2Et
A fração molar dos ácidos modificados pelo éster etílico da fenilalanina é de 0,45 a partir da RMN IH em D20/Na0D (n=0,45). A fração molar dos ácidos não modificados e modificados por unidade glicosídica é de 1,0 (i=l,0).
Exemplo 4: síntese de um carboximetildextrano modificado pelo sal de sódio do triptofano O polímero obtido no exemplo 1 é posto em solução na água
(30 mg/ml) e o pH é fixado em 12,5 por adição de soda IN. Após uma noite de agitação a temperatura ambiente, o produto é purificado por ultrafiltração.
A fração molar dos ácidos modificados pelo sal de sódio do triptofano é de 0,45 a partir da RMN IH em D2O (n=0,45). A fração molar dos ácidos não modificados e modificados por unidade glicosídica é de 1,0 (i=l,0).
Exemplo 5: síntese de um dextrano de ácido succínico modificado pelo éster etílico do triptofano
O dextrano de DP médio 250, D40, (10 g, Amersham Biosciences) é solubilizado no DMSO (25 ml) a 40°C. A esta solução são adicionados o anidrido succínico em solução na DMF (6,2 g em 25 ml) e a N- MetilMorfolina, NMM, diluída na DMF (6,2 g em 25 ml). Após 1 hora de reação, o meio reacional é diluído na água (400 ml) e o polímero é purificado por ultrafiltração. A fração molar de éster succínico formado por unidade glicosídica é de 1,0 a partir da RMN IH em D2Q/NaOD (i=l,0).
acidificado sobre resina trocadora de íons (300 ml de resina úmida, Purolite, C100H). A solução obtida é congelada e depois liofilizada.
cloro formato de etila (3.3 g) e depois a NMM (3.1 g). O cloridrato do éster etílico do triptofano (3.7 g, Bachem) neutralizado pela TEA (1,4 g) na DMF (37 ml) é em seguida adicionado ao meio reacional a 4°C e o meio é agitado durante 45 minutos. Após hidrólise dos ácidos ativados restantes, o polímero é diluído na água (530 ml) e o pH é fixado em 7 por adição de soda. O polímero é em seguida purificado por ultrafiltração. O polímero obtido tem a estrutura seguinte.
DSA em solução aquosa (350 g de uma solução a 28 mg/ml) é
DSA acidificado (8 g) é solubilizado na DMF (115 ml) a temperatura ambiente. A solução resfriada a 0°C, são adicionados o
/
or| /
O Jm
1. NMM1 CICOOEt
2. TrpOEt
3. H2O / NaOH pH 7
*
H
TrpOEt - CO2Et
R = H ou COCH2CH2COONa ou COCH2CH2COTrpOEt
N H
20
A fração molar dos ácidos modificados pelo éster etílico do triptofano é de 0,45 a partir da RMN IH em D2CVNaOD (n=0,45). A fração molar dos ácidos não modificados e modificados por unidade glicosídica é de 1,0 (1=1,0).
Exemplo 6 : síntese de um dextrano de ácido succínico modificado pelo éster etílico do triptofano
O dextrano de DP médio 250, D40, (20 g, Amersham Biosciences) é solubilizado em DMSO (50 ml) a 40°C. A esta solução são adicionados o anidrido succínico em solução na DMF (24,7 g em 50 ml) e a N- MetilMorfolina, NMM, diluída na DMF (25,0 g em 50 ml). Após 3 horas de reação, o meio reacional é diluído na água (800 ml) e o polímero é purificado por ultrafiltração. A fração molar de éster succínico formado por unidade glicosídica é de 1,8 a partir da RMN IH em D2CVNaOD (i=l,8).
DSA em solução aquosa (720 g de uma solução a 29.5 mg/ml) é acidificado sobre resina trocadora de íons (300 ml de resina úmida, Purolite, C100H). A solução obtida é congelada e depois liofilizada.
DSA acidificado (22.3 g) é solubilizado na DMF (542 ml) a
Λ
temperatura ambiente. A solução resfriada a 0°C, são adicionados o cloroformato de etila (13,4 g) e depois a NMM (12,5 g). O cloridrato do éster etílico do triptofano (7,5 g, Bachem) neutralizado pela TEA (2,8 g) na DMF (75 ml) é em seguida adicionado ao meio reacional a 4°C e o meio é agitado durante 45 minutos. Após hidrólise dos ácidos ativados restantes, o polímero é diluído na água (530 ml) e o pH é fixado em 7 por adição de soda. O polímero é em seguida purificado por ultrafiltração. O polímero obtido tem a estrutura seguinte. R = H ou COCH2CH2COOH
1. NMM1 CICOOEt
2. TrpOEt
3. H2O / NaOH pH 7
R = H ou COCH2CH2COONa ou COCH2CH2COTrpOEt
*
/ H
TrpOEt= ^NxvXO2Et
m ,-,
N H
A fração molar dos ácidos modificados pelo éster etílico do triptofano é de 0,25 a partir da RMN IH em D20/Na0D (n=0,25). A fração molar dos ácidos não modificados e modificados por unidade glicosídica é de 1,8 (i=l,8).

Claims (13)

1. Dextrano funcionalizado caracterizado pelo fato de que ele responde à fórmula geral seguinte : <formula>formula see original document page 15</formula> Fórmula I • R sendo uma cadeia compreendendo entre 1 e 18 carbonos, eventualmente ramificada e/ou insaturada compreendendo um ou vários heteroátomos, tais como O, N ou/e S, e tendo pelo menos uma função ácido, • F sendo seja um éster, um tioéster, uma amida, um carbonato, um carbamato, um éter, um tioéter ou uma amina, • AA sendo um resto aminoácido hidrófobo, L ou D, produto do copulação entre a amina do aminoácido e um ácido levado pelo grupamento R, i representa a fração molar de substituinte F-R-[AA]n por unidade glicosídica e é compreendido entre 0,1 e 2, η representa a fração molar dos R substituídos por AA e é compreendido entre 0,05 e 1. quando R não é substituído por AA, então o ou os ácidos do grupamento R são carboxilatos de cátion alcalino de preferência como Na, K. o dito dextrano sendo anfifílico a pH neutro.
2. Dextrano de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o grupo F é seja um éster, um carbonato, um carbamato ou um éter.
3. Dextrano de acordo com uma qualquer das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que o polissacarídeo é um carboximetil dextrano (DMC) de fórmula IV. .<formula>formula see original document page 16</formula>Fórmula IV ou o ácido correspondente.
4. Dextrano de acordo com uma qualquer das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que o polissacarídeo é um éster monossuccínico de dextrano ou dextrano de ácido succínico (DSA) de fórmula V. <formula>formula see original document page 16</formula>Fórmula V ou o ácido correspondente.
5. Dextrano de acordo com uma qualquer das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que o grupo R é escolhido nos grupos seguintes : <formula>formula see original document page 16</formula>ou seus sais de cátions alcalinos.
6. Dextrano de acordo com uma qualquer das reivindicações precedentes caracterizado pelo fato de que o aminoácido hidrófobo é escolhido dentre os derivados do triptofano, tais como o triptofano, o triptofanol, a triptofanamida, a 2-indol etilamina e seus sais de cátion alcalino.
7. Dextrano de acordo com a reivindicação precedente caracterizado pelo fato de que os derivados do triptofano são escolhidos dentre os ésteres do triptofano de fórmula II <formula>formula see original document page 17</formula> Fórmula II E sendo um grupamento podendo ser : • uma alquila linear ou ramificada de Cl a C8. • uma alquilarila ou uma arilalquila linear ou ramificada de C6 a C20.
8. Dextrano de acordo com uma qualquer das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que o dextrano é um carboximetildextrano modificado pelo éster etílico do triptofano de fórmula <formula>formula see original document page 17</formula> Fórmula VI
9. Dextrano de acordo com uma qualquer das reivindicações precedentes caracterizado pelo fato de que o dextrano é um éster monossuccínico de dextrano ou dextrano de ácido succínico (DSA) modificado pelo éster etílico do triptofano de fórmula VII, <formula>formula see original document page 18</formula>Fórmula VII
10. Dextrano de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que o aminoácido hidrófobo é escolhido dentre a fenilalanina, a leucina, o isoleucina e a valina e seus derivados álcool, amida ou decarboxilados.
11. Dextrano de acordo com a reivindicação precedente., caracterizado pelo fato de que os derivados da fenilalanina, da leucina, da isoleucina e da valina são escolhidos dentre os ésteres destes ácidos aminados de fórmulas III, <formula>formula see original document page 18</formula>Fórmulas III E sendo definido como precedentemente.
12. Dextrano de acordo com uma qualquer das reivindicações precedentes caracterizado pelo fato de que seu grau de polimerização fica compreendido entre IOe 10000.
13. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de que ela compreende um dextrano de acordo com uma qualquer das reivindicações precedentes e pelo menos um princípio ativo.
BRPI0717110-2A 2006-09-26 2007-09-26 Dextrano funcionalizado e composição farmacêutica BRPI0717110A2 (pt)

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IBPCT/IB2006/002666 2006-09-26
PCT/IB2006/002666 WO2007034320A2 (fr) 2005-09-26 2006-09-26 Complexe polymere amphiphile-pdgf
FR0702316 2007-03-29
FR0702316A FR2914305B1 (fr) 2007-03-29 2007-03-29 Dextran fonctionnalise par des amino-acides hydrophobes.
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