BRPI0717305A2

BRPI0717305A2 - Composto, composição famacêutica, e, métodos para tratar uma doença, distúrbio ou condição, e para retardar o início de diabete melito tipo 2 em um paciente

Info

Publication number: BRPI0717305A2
Application number: BRPI0717305-9A
Authority: BR
Inventors: John E Stelmach; Emma R Parmee; James R Tata; Keith G Rosauer; Ronald M Kim; Amy R Bittner; Jiang Chang; Christopher Joseph Sinz
Original assignee: Merck & Co Inc
Priority date: 2006-10-03
Filing date: 2007-09-27
Publication date: 2014-03-25
Also published as: JP2010505828A; DK2079688T3; AU2007305430B2; IL197788A0; WO2008042223A1; PT2079688E; EP2079688A1; EP2079688B1; EA017800B1; CA2664004A1; US20100144824A1; AR063022A1; US7968589B2; UA96308C2; NO342172B1; GEP20125506B; ZA200901694B; PE20080676A1; SI2079688T1; US20100004158A1

Description

“COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, E, USOS DE UM COMPOSTO”

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO

A presente invenção refere-se a compostos antagonistas do receptor de glucagon, composições contendo tais compostos e vários métodos de tratamento relativos ao diabete melito tipo 2 e condições relacionadas.

O diabetes refere-se a um processo doentio derivado de múltiplos fatores causativos e é caracterizado por elevados níveis de glicose do plasma (hiperglicemia) no estado de jejum ou em seguida à administração de glicose durante um teste de tolerância de glicose oral. A diabete melito de Frank (p. ex., um nível de glicose sanguínea > 126 mg/dl em um estado de jejum) é associado com aumentada e prematura morbidez cardiovascular e mortalidade e é relacionado direta e indiretamente com várias condições metabólicas, incluindo alterações do metabolismo de lipídeos, lipoproteínas e apolipoproteína.

Os pacientes com diabete melito não dependente da insulina (diabete melito tipo 2), aproximadamente 95% dos pacientes com diabete melito, frequentemente exibem elevados níveis de lipídeos no soro, tais como colesterol e triglicerídeos e têm fracos perfis de lipídeo sanguíneo, com elevados níveis de colesterol LDL e baixos níveis de colesterol HDL. Aqueles sofrendo de diabete melito tipo 2 estão assim em um aumentado risco de desenvolver complicações macrovasculares e microvasculares, incluindo doença cardíaca coronária, acidente vascular cerebral, doença vascular periférica, hipertensão (por exemplo, pressão sanguínea > 130/80 mgHg em estado de repouso), nefropatia, neuropatia e retinopatia.

Os pacientes tendo diabete melito tipo 2 caracteristicamente exibem elevados níveis de insulina no plasma, em comparação com pacientes não-diabéticos; estes pacientes desenvolveram uma resistência à estimulação da insulina de glicose e metabolismo lipídico nos tecidos sensíveis a insulina (músculo, fígado e tecidos adiposos). Assim, o diabetes tipo 2, pelo menos cedo na progressão natural da doença, é caracterizado principalmente por resistência à insulina em vez de por uma diminuição da produção da insulina, resultando em insuficiente absorção, oxidação e armazenagem de glicose no músculo, repressão inadequada de lipólise no tecido adiposo e produção e secreção em excesso de glicose pelo fígado. O efeito líquido da sensibilidade diminuída à insulina são elevados níveis de insulina circulando no sangue sem apropriada redução da glicose do plasma (hiperglicemia). A hiperinsulinemia é um fator de risco para desenvolver a hipertensão e pode também contribuir para doença vascular.

O glucagon serve como o principal hormônio regulador atenuando o efeito da insulina em sua inibição da gliconeogênese do fígado e é normalmente secretado por células alfa das ilhotas pancreáticas, em resposta a níveis de glicose sanguínea cadentes. O hormônio liga-se a receptores específicos das células do fígado que disparam a glicogenólise e a um aumento da gliconeogênese através de eventos mediados por cAMP. Estas respostas geram glicose (p. ex., produção de glicose hepática), para ajudar a manter a euglicemia pela evitação dos níveis de glicose sanguínea caírem significativamente. Além dos elevados níveis de insulina circulante, os diabéticos tipo 2 têm elevados níveis de glucagon no plasma e aumentadas taxas de produção de glicose hepática. Os antagonistas do receptor de glucagon são úteis na melhora da responsividade à insulina no fígado, diminuindo a taxa de gliconeogênese e glicogenólise e abaixando a taxa de produção de glicose hepática, resultando em uma diminuição dos níveis de glicose do plasma.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

Um composto representado pela fórmula I: C(O)N HCH2CH2CO2H (R2)3

ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo,

em que:

o anel A representa um grupo fenila ou naftila; cada R1 e R2 representa H ou é selecionado do grupo consistindo de halo, CN, OH, NO2, CO2Ra, NRaRb, S(O)pRa, CMOalquila, C2_i0alquenila ou Ci.ioalcóxi, as partes alquila e alquenila de Ci_ioalquila, C2.10alquenila e Ci-ioalcóxi sendo opcionalmente substituídas por 1-5 átomos halo até per-halo; e ainda opcionalmente substituídas por 1 grupo selecionado de OH, oxo e Ci_6 alcóxi;

p representa 0, 1 ou 2;

cada Ra e Rb independentemente representa H ou Cm alquila opcionalmente substituída por 1-5 átomos halo até per-halo; e ainda opcionalmente substituídas por 1 grupo selecionado de OH, oxo e C1^alcoxi;

R3 representa Ci_6 alquila ou C2-6alquenila, cada uma opcionalmente substituída por 1-5 átomos halo até per-halo, e ainda opcionalmente substituída por 1 grupo selecionado de OH, oxo e Ci_6 alcóxi, e R4 representa H ou C 1.4 alquila opcionalmente substituída por 1-3 átomos halo até per-halo e 1 anel fenila.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

A invenção é descrita aqui em detalhes empregando-se os termos definidos abaixo, a menos que de outro modo especificado.

“Alquila”, bem como outros grupos tendo o prefixo “alc”, tais como alcóxi, alcanoíla e similares, significam cadeia de carbono que podem ser lineares, ramificadas ou cíclicas, ou combinações delas, contendo o número indicado de átomos de carbono. Se nenhum número for especificado, 1-10 átomos de carbono são destinados para grupos alquila lineares ou ramificados. Exemplos de grupos alquila incluem metila, etila, propila, isopropila, butila, sec- e terc-butila, pentila, hexila, heptila, octila, nonila e similares. Cicloalquila é um subconjunto de alquila; se nenhum número de átomos for especificado, 3-10 átomos de carbono são destinados, formando 1 - 3 anéis carbocíclicos que são fundidos. Exemplos de cicloalquila incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila, decaidronaftila e similares.

menos uma dupla ligação carbono-carbono e que podem ser lineares ou ramificadas ou suas combinações. Exemplos de alquenila incluem vinila, alila, isopropenila, pentenila, hexenila, heptenila, 1-propenila, 2-butenila, 2- metil-2-butenila, e similares.

contendo 6-12 átomos de carbono. Exemplos de arila incluem fenila, naftila, indenila e similares. "Arila" também inclui anéis monocíclicos fundidos em um grupo arila. Exemplos incluem tetraidronaftila, indanila e similares.

"Halogênio" (Halo) inclui flúor, cloro, bromo e iodo.

Um aspecto da invenção refere-se a um composto representado

pela fórmula I:

tf

Alquenila" significa cadeias de carbono que contêm pelo

Arila" (Ar) significa anéis aromáticos mono e bicíclicos

1V R3

(R1)3-

C(O)NHCH2CH2CO2H

(R2)3 C2-Io alquenila ou Cmo alcóxi, as partes alquila e alquenila de Cmo alquila, C2. 10 alquenila e Cmo alcóxi sendo opcionalmente substituídas por 1-5 átomos halo até per-halo; e ainda opcionalmente substituídas por 1 grupo selecionado de OH, oxo e Ci_6 alcóxi;

p representa 0, 1 ou 2;

cada Ra e Rb independentemente representa H ou C1-4 alquila opcionalmente substituída por 1-5 átomos halo até per-halo; e ainda opcionalmente substituída por 1 grupo selecionado de OH, oxo e Ci_6 alcóxi;

R3 representa Ci_6 alquila ou Ci_6 alquenila, cada um opcionalmente substituída por 1-5 átomos halo até per-halo, e ainda opcionalmente substituída por 1 grupo selecionado de OH, oxo eCj.6 alcóxi, e

R4 representa H ou C 1.4 alquila opcionalmente substituída por

1 -3 átomos halo até per-halo e 1 anel fenila.

Um aspecto da invenção que é de interesse refere-se a compostos de fórmula I ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o anel A representa fenila. Dentro deste aspecto da invenção, todas as outras variáveis são como originalmente definidas com respeito à fórmula I.

Outro aspecto da invenção que é de interesse refere-se a compostos de fórmula I ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o anel A representa naftila. Dentro deste aspecto da invenção, todas as outras variáveis são originalmente definidas com respeito à fórmula I.

Outro aspecto da invenção que é de interesse refere-se a compostos de fórmula I ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada R1 representa H ou é selecionado do grupo consistindo de halo selecionado de fluoro e cloro; SCH3; CN; C]_6 alquila, Cm alquenila e C1-6 alcóxi,

as partes alquila e alquenila de SCH3, Ci_6 alquila, Cm alquenila e C1-6 alcóxi sendo opcionalmente substituídas por 1-3 átomos de fluoro. Dentro deste aspecto da invenção, todas as outras variáveis são como originalmente definidas com respeito à fórmula I.

Mais particularmente, um aspecto da invenção que é de interesse refere-se a compostos de fórmula I ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada R1 representa H ou é selecionado do grupo consistindo de fluoro, cloro; SCH3; CN, e OCH3, as partes alquila de SCH3, Cm alquila e OCH3 sendo opcionalmente substituídas por 1-3 átomos de fluoro. Dentro deste aspecto da invenção, todas as outras variáveis são como originalmente definidas com respeito à fórmula I.

Outro aspecto da invenção que é de interesse refere-se a compostos de fórmula I ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo em que cada R2 representa H ou é selecionado do grupo consistindo de halo selecionado de fluoro e cloro; SCH3; CN, Ci_6 alquila, C2^alquenila e C].6 alcóxi, as partes alquila e alquenila de SCH3, sendo opcionalmente substituídas por 1-3 átomos de fluoro. Dentro deste aspecto da invenção, todas as outras variáveis são como originalmente definidas com respeito à fórmula I.

Mais particularmente, um aspecto da invenção que é de interesse refere-se a compostos de fórmula I ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo em que cada R representa H ou é selecionado do grupo consistindo de fluoro, cloro; SCH3; CN, Cm alquila e OCH3, as partes alquila de SCH3, Cm alquila e OCH3 sendo opcionalmente substituídas por 1-3 átomos de fluoro. Dentro deste aspecto da invenção, todas as outras variáveis são como originalmente definidas com respeito à fórmula I.

Outro aspecto da invenção que é de interesse refere-se a compostos de fórmula I ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo em que R3 representa um membro selecionado do grupo consistindo de: CH3, etila, n-propila, n-, s- e t-butila, e alila. Dentro deste aspecto da invenção, todas as outras variáveis são como originalmente definidas com respeito à fórmula I.

Outro aspecto da invenção que é de interesse refere-se a compostos de fórmula I ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo em que R4 é selecionado do grupo consistindo de: H, Me, Et, n- propila, n-butila e benzila. Dentro deste aspecto da invenção, todas as outras variáveis são como originalmente definidas com respeito à fórmula I.

Um subconjunto particular de compostos que é de interesse refere-se a compostos de fórmula I ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo em que:

o anel A representa um grupo fenila ou naftila; cada R1 e R2 representa H ou é selecionado do grupo consistindo de halo selecionado de fluoro e cloro; SCH3; CN, Ci_6 alquila, C2-4 alquenila e C]_6 alcóxi, as partes alquila e alquenila de SCH3, Ci_6 alquila, C2-4 alquenila e Ci_6 alcóxi sendo opcionalmente substituídas por 1-3 átomos de fluoro;

R3 representa um membro selecionado do grupo consistindo de: CH3, etila, n-propila, n-, s- e t-butila, e alila, e

R4 é selecionado do grupo consistindo de: H, Me, Et, n- propila, n-butila e benzila. Dentro deste aspecto da invenção, todas as outras variáveis são como originalmente definidas com respeito à fórmula I.

Exemplos de compostos que situam-se dentro da invenção aqui descrita estão nas tabelas e exemplos contidos aqui. Sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos compostos descritos nas tabelas são incluídos também.

Outro aspecto da invenção que é de interesse refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo um composto como descrito acima com respeito à fórmula I em combinação com um veículo farmaceuticamente aceitável. Outro aspecto da invenção que é de interesse refere-se a um método de tratar diabete melito tipo 2 em um paciente mamífero em necessidade de tal tratamento compreendendo administrar ao paciente um composto como descrito acima com respeito à fórmula 1 em uma quantidade que seja eficaz para tratar diabete melito tipo 2.

Outro aspecto da invenção que é de interesse refere-se a um método de retardar o início de diabete melito tipo 2 em um paciente mamífero em necessidade dele, compreendendo administrar ao paciente um composto como descrito acima de acordo com a fórmula I em uma quantidade que é eficaz para retardar o início do diabete melito tipo 2.

Outro aspecto da invenção que é de interesse refere-se a um método de tratar hiperglicemia, diabetes ou resistência à insulina em um paciente mamífero em necessidade de tal tratamento que compreende administrar a dito paciente um composto como descrito acima de acordo com a fórmula I, em uma quantidade que seja eficaz para tratar hiperglicemia, diabetes ou resistência à insulina.

Outro aspecto da invenção que é de interesse refere-se a um método de tratar diabete melito não dependente da insulina em um paciente mamífero em necessidade de tal tratamento, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade eficaz anti-diabética de um composto de acordo com a fórmula I como descrito acima.

Outro aspecto da invenção que é de interesse refere-se a um método de tratar obesidade em um paciente mamífero em necessidade de tal tratamento compreendendo administrar a dito paciente um composto de acordo com a fórmula I como descrito acima em uma quantidade que seja eficaz para tratar obesidade.

Outro aspecto da invenção que é de interesse refere-se a um método de tratar a Síndrome X em um paciente mamífero em necessidade de tal tratamento, compreendendo administrar a dito paciente um composto de acordo com a fórmula I como descrito acima em uma quantidade que seja eficaz para tratar a Síndrome X.

Outro aspecto da invenção que é de interesse refere-se a um método de tratar um distúrbio lipidico selecionado do grupo consistindo de dislipidemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, baixo HDL e alto LDL em um paciente mamífero em necessidade de tal tratamento, compreendendo administrar ao paciente um composto como descrito acima com respeito à fórmula I em uma quantidade que seja eficaz para tratar dito distúrbio lipidico.

Outro aspecto da invenção que é de interesse refere-se a um método de tratar aterosclerose em um paciente mamífero em necessidade de tal tratamento, compreendendo administrar a dito paciente uma composto de acordo com a fórmula I como descrito acima em uma quantidade eficaz para tratar aterosclerose.

Outro aspecto da invenção que é de interesse refere-se a um método de tratar uma condição selecionada do grupo consistindo de: (1) hiperglicemia, (2) baixa tolerância à glicose, (3) resistência à insulina, (4) obesidade, (5) distúrbios lipídicos, (6) dislipidemia, (7) hiperlipidemia, (8) hipertrigliceridemia, (9) hipercolesterolemia, (10) baixos níveis de HDL, (11) altos níveis de LDL, (12) aterosclerose e suas seqüelas, (13) restenose vascular, (14) pancreatite, (15) obesidade abdominal, (16) doença neurodegnerativa, (17) retinopatia, (18) nefropatia, (19) neuropatia, (20) Síndrome X, e outras condições e distúrbios em que a resistência à insulina é um componente, em um paciente mamífero em necessidade de tal tratamento, compreendendo administrar ao paciente um composto de acordo com a fórmula 1 como descrito acima em uma quantidade que seja eficaz para tratar dita condição.

Outro aspecto da invenção que é de interesse refere-se a um método de retardar o início de uma condição selecionada do grupo consistindo de (1) hiperglicemia, (2) baixa tolerância à glicose, (3) resistência à insulina, (4) obesidade, (5) distúrbios lipídicos, (6) dislipidemia, (7) hiperlipidemia, (8) hipertrigliceridemia, (9) hipercolesterolemia, (10) baixos níveis de HDL, (11) altos níveis de LDL, (12), aterosclerose e suas seqüelas, (13) restenose vascular, (14) pancreatite, (15) obesidade abdominal, (16) doença neurodegnerativa, (17) retinopatia, (18) nefropatia, (19) neuropatia, (20) Síndrome X, e outras condições e distúrbios em que resistência à insulina é um componente em um paciente mamífero em necessidade de tal tratamento, compreendendo administrar ao paciente um composto de acordo com a fórmula I como descrito acima em uma quantidade que seja eficaz para retardar o início do dita condição.

Outro aspecto da invenção que é de interesse refere-se a um método de reduzir o risco de desenvolver uma condição selecionada do grupo consistindo de (1) hiperglicemia, (2) baixa tolerância à glicose, (3) resistência à insulina, (4) obesidade, (5) distúrbios lipídicos, (6) dislipidemia, (7) hiperlipidemia, (8) hipertrigliceridemia, (9) hipercolesterolemia, (10) baixos níveis de HDL, (11) altos níveis de LDL, (12) aterosclerose e suas seqüelas, (13) restenose vascular, (14) pancreatite, (15) obesidade abdominal, (16) doença neurodegnerativa, (17) retinopatia, (18) nefropatia, (19) neuropatia, (20) Síndrome X, e outras condições e distúrbios, em que resistência à insulina é um componente, em um paciente mamífero em necessidade de tal tratamento, compreendendo administrar ao paciente um composto de fórmula I como descrito acima em uma quantidade que seja eficaz para reduzir o risco de desenvolver dita condição.

Outro aspecto da invenção que é de interesse refere-se a um método de tratar uma condição selecionada do grupo consistindo de:

(1) hiperglicemia, (2) baixa tolerância à glicose, (3) resistência à insulina, (4) obesidade, (5) distúrbios lipídicos. (6) dislipidemia, (7) hiperlipidemia, (8) hipertrigliceridemia, (9) hipercolesterolemia, (10) baixos níveis de HDL, (11) altos níveis de LDL, (12) aterosclerose e suas seqüelas, (13) restenose vascular, (14) pancreatite, (15) obesidade abdominal, (16) doença neurodegnerativa, (17) retinopatia, (18) nefropatia, (19) neuropatia, (20) Síndrome X e outras condições e distúrbios em que resistência à insulina é um componente, em um paciente mamífero em necessidade de tal tratamento,

compreendendo administrar ao paciente quantidades eficazes de um composto de fórmula I como descrito acima, e um composto selecionado da lista provida abaixo.

Os compostos de fórmula I podem ser usados em combinação com outros medicamentos que são usados no tratamento/prevenção/supressão ou melhoria das doenças ou condições para as quais os compostos de fórmula I são úteis. Tais outros medicamentos podem ser administrados por uma via e em uma quantidade comumente usadas, portanto, contemporânea ou seqüencialmente com um composto de Fórmula I. Quando um composto de Fórmula I é usado contemporaneamente com um ou mais de outros medicamentos, uma composição farmacêutica contendo tais outros medicamentos, além do composto de Fórmula I, é preferida. Portanto, as composições farmacêuticas da presente invenção incluem aquelas que também contêm um ou mais de outros ingredientes ativos, além de um composto de Fórmula I.

Exemplos de outros ingredientes ativos que podem ser combinados com um composto de Fórmula I para o tratamento ou prevenção do diabetes tipo 2 e de outras condições descritas aqui, administrados separadamente ou nas mesmas composições farmacêuticas, incluem mas não são limitados a:

(a) agentes antiobesidade, tais como (1) secretagogos do hormônio do crescimento, agonistas/antagonistas do receptor do secretagogo do hormônio do crescimento, tais como NN703, hexarrelina, MK-0677, SM- 130686, CP-424.391, L-692.429, e L-163,255, e tais como aqueles descritos nos Patentes US Nos. 5.536.716, e 6.358.951, Pedidos de Patente US Nos. 2002/049196 e 2002/022637, e Pedidos de Patente Nos. WO 01/56592 e WO 02/32888; (2) inibidores da tirosina fosfatase-ΙΒ (PTP-IB) da proteína; (3) 5 ligandos de receptor canabinóide, como antagonistas ou agonistas inversos do receptor de canabinóide CBi, tais como rimonabant (Sanofi Synthelabo), AMT-251, e SR-14778 e SR 141716A (Sanofi Synthelabo), SLV-319 (Solvay), BAY 65-2520 (Bayer), e aqueles descritos nas Patentes US Nos. 5.532.237, 4.973,587, 5.013,837, 5.081.122, 5.112.820, 5.292.736, 5.624.941, 10 6.028.084, Pedidos de Patente Nos. WO 96/33159, WO 98/33765, W098/43636, W098/43635, WO 01/09120, WO 98/31227, WO 98/41519, WO 98/37061, WO 00/10967, WO 00/10968, WO 97/29079, WO 99/02499, WO 01/58869, WO 01/64632, WO 01/64633, WO 01/64634, WO 02/076949, WO 03/007887, WO 04/048317, e WO 05/000809; e Pedido EPO No. EP- 15 658546, EP-656354, EP-576357; (4) agentes serotonérgicos antiobesidade, tais como fenfluramina, dexfenfluramina, fentermina, e sibutramina; (5) agonistas do adrenorreceptor- β3, tais como AD9677/TAK677 (Dainippon/Takeda), CL-316,243, SB 418790, BRL-37344, L-796568, BMS- 196085, BRL-35135A, CGP12177A, BTA-243, Trecadrina, Zeneca D7114, 20 SR 59119A, e tais como aqueles descritos nos Pedidos de Patente US Nos. 5.705.515 e US 5.451.677 e Publicações de Patente PCT WO 94/18161, WO 95/29159, WO 97/46556, WO 98/04526 e WO 98/32753, WO 01/74782, e WO 02/32897; (6) inibidores da lipase pancreática, tais como orlistat (Xenical®), Triton WRl 339, RHC80267, lipstatina, tetraidrolipstatina, 25 teasaponina, dietilumbeliferil fosfato e aqueles descritos nos Pedidos PCT Nos. WO 01/77094; (7) antagonistas do neuropeptídeo Yl, tais como BIBP3226, J-115814, BIBO 3304, LY-357897, CP-671906, GI-264879A, e aqueles descritos na Patente US No. 6.001.836, e Publicação de Patente PCT Nos. WO 96/14307, WO 01/23387, WO 99/51600, WO 01/85690, WO 01/85098, WO 01/85173, e WO 01/89528; (8) antagonistas do neuropeptídeo Y5, tais como GW-569180A, GW-594884A, GW-587081X, GW-548118X, FR226928, FR 240662, FR252384, 1229U91, GI-264879A, CGP71683A, LY-377897, PD-160170, SR-120562A, SR-120819A e JCF-104, e aqueles 5 descritos nas Patentes US Nos. 6.057.335; 6.043,246; 6.140.354; 6.166.038; 6.180.653; 6.191.160; 6.313,298; 6.335.345; 6.337.332; 6.326.375; 6.329.395; 6.340.683; 6.388.077; 6.462.053; 6.649.624; e 6.723,847, por este meio incorporado por referência em sua totalidade; Patentes Européias Nos. EP-01010691 e EP-01044970; e Publicações de Patente Internacional PCT 10 Nos. WO 97/19682, WO 97/20820, WO 97/20821, WO 97/20822, WO 97/20823, WO 98/24768; WO 98/25907; WO 98/25908; WO 98/27063, WO 98/47505; WO 98/40356; WO 99/15516; WO 99/27965; WO 00/64880, WO 00/68197, WO 00/69849, WO 01/09120, WO 01/14376; WO 01/85714, WO 01/85730, WO 01/07409, WO 01/02379, WO 01/02379, WO 01/23388, WO 15 01/23389, WO 01/44201, WO 01/62737, WO 01/62738, WO 01/09120, WO 02/22592, WO 0248152 e WO 02/49648; WO 02/094825; WO 03/014083; WO 03/10191; WO 03/092889; WO 04/002986; e WO 04/031175; (9) antagonistas do receptor do hormônio concentrador da melanina (MCH), tais como aqueles descritos nas WO 01/21577 e WO 01/21169; (10) antagonistas 20 do receptor do hormônio concentrador da melamina 1, tais como T-226296 (Takeda), e aqueles descritos nos Pedidos de Patente PCT Nos. WO 01/82925, WO 01/87834, WO 02/051809, WO 02/06245, WO 02/076929, WO 02/076947, WO 02/04433, WO 02/51809, WO 02/083134, WO 02/094799, WO 03/004027, e Pedidos de Patente Japonesa Nos. JP 13226269 25 e JOP 2004-139909; (11) agonistas/antagonistas do receptor do hormônio concentrador da melanina 2 (MCH2R); (12) antagonistas do receptor da orexina-1 receptor, tais como SB-334867-A, e aqueles descritos nos Pedidos de Patente PCT Nos. WO 01/96302, WO 01/68609, WO 02/51232, e WO 02/51838; (13) inibidores da reabsorção da serotonina tais como fluoxetina, paroxetina, e sertraline, e aqueles descritos no Pedido de Patgente US No. 6.365.633 e Pedidos de Patente PCT Nos. WO 01/27060 e WO 01/162341;

(14) agonistas da melanocortina, tais como Melanotan II, CHIR86036 (Chiron), ME-10142 e ME-10145 (Melacure), CHIR86036 (Chiron); PT-141 5 e PT-14 (Palatin); (15) outros agonistas de MC4R (receptor da melanocortina 4) agonists, tais como aqueles descritos nas: Patentes US Nos. 6.410.548; 6.294.534; 6.350.760; 6.458.790; 6.472.398; 6.376.509; e 6.818.658; Publicação e Patente US No. US2002/0137664; US2003/0236262; US2004/009751; US2004/0092501; e Pedidos de Patente Nos. WO 99/64002; 10 WO 00/74679; WO 01/70708; WO 01/70337; WO 01/74844; WO 01/91752; WO 01/991752; WO 02/15909; WO 02/059095; WO 02/059107; WO 02/059108; WO 02/059117; WO 02/067869; WO 02/068387; WO 02/068388; WO 02/067869; WO 02/11715; WO 02/12166; WO 02/12178; WO 03/007949; WO 03/009847; WO 04/024720; WO 04/078716; WO 15 04/078717; WO 04/087159; WO 04/089307; e WO 05/009950; (16) agonistas de 5HT-2; (17) agonistas de 5HT2C (receptor da serotonina 2C), tais como BVT933, DPCA37215, WAY161503, R-1065 e aqueles descritos na Patente US No. 3,914.250 e Pedidos de Patente Nos. WO 02/36596, WO 02/48124, WO 02/10169, WO 01/66548, WO 02/44152, WO 02/51844, WO 02/40456 e 20 WO 02/40457; (18) antagonistas da galanina; (19) agonistas CCK; (20) agonistas CCK-I, agonistas da (colecistocinina-A), tais como AR-R 15849, GI 181771, JMV-180, A-71378, A-71623 e SR 146131 e aqueles descritos na Patente US No. 5.739.106; (21) agonistas GLP-I; (22) agonistas do hormônio liberador da corticotropina; (23) moduladores do receptor da histamina-3 25 (H3); (24) antagonistas/agonistas inversos do receptor da histamina-3 (H3), tais como hioperamida, 3-(lH-imidazol-4-il)propila N-(4~ pentenil)carbamato, clobenpropit, iodofenpropit, imoproxifan, GT2394 (Gliatech) e aqueles descritos e revelados no Pedido PCT No. WO 02/15905 e

0-[3-(lH-imidazol-4-il)propanol]-carbamatos (Kiec-Kononowicz, K. et al., Pharmazie, 55:349-55 (2000)), antagonistas do receptor da histamina H3 contendo piperidina (Lazewska, D. et al., Pharmazie, 56:927-32 (2001), derivativos da benzofenona e compostos relacionados (Sasse, A. et al., Arch. Pharm. (Weinheim) 334:45-52 (2001)), N-fenilcarbamatos substituídos 5 (Reidemeister, S. et al., Pharmazie, 55:83-6 (2000)) e derivativos de proxifano (Sasse, A. et al., J. Med. Chem.. 43:3335-43 (2000)); (25) inibidores da β-hidróxi esteróide deidrogenase-1 (β-HSD-l); 26) inibidores da PDE (fosfodiesterase), tais como teofilina, pentoxifilina, zaprinast, sildenafil, amrinona, milrinona, cilostamida, rolipram e cilomilast; (27) inibidores da 10 fosfodiesterase-3B (PDE3B); (28) inibidores do transporte da NE (norrepinefrina), tais como GW 320659, despiramina, talsupram e nomifensina; (29) antagonistas do receptor da grelina, tais como aqueles descritos nas Pedidos de Patente Nos. WO 01/87335 e WO 02/08250; (30) leptina, incluindo leptina humana recombinante (PEG-OB, Hoffman La 15 Roche) e leptina humana de metionila recombinante (Amgen); (31) derivativos de leptina, tais como aqueles descritos nas Patentes US Nos. 5.552.524, 5.552.523, 5.552.522, 5.521.283 e Publicações internacionais PCT Nos. WO 96/23513, WO 96/23514, WO 96/23515, WO 96/23516, WO 96/23517, WO 96/23518, WO 96/23519 e WO 96/23520; (32) outros 20 agonistas de BRS3 (receptor da bombesina subtipo 3), tais como [D-Phe6, beta-Alall, Phel3, Nlel4]Bn(6-14) e [D-Phe6,Phel3]Bn(6-13)propilamida e aqueles compostos descritos em Pept. Sei. agosto de 2002; 8(8): 461-75); (33) CNTF (fatores neutrotróficos ciliares), tais como GI-181771 (Glaxo- SmithKline), SRl46131 (Sanofi Synthelabo), butabindida, PD170.292 e PD 25 149164 (Pfizer); (34) derivativos de CNTF, tais como axocina (Regeneron) e aqueles descritos nos Pedidos de Patente Nos. WO 94/09134, WO 98/22128 e WO 99/43813; (35) inibidores da reabsorção da monoamina, tais como sibutramina e aqueles descritos nas Patentes US Nos. 4.746.680, 4.806.570 e 5.436.272, Publicação de Patente US No. 2002/0006964 e Pedidos de Patente Nos. WO 01/27068 e WO 01/62341; (36) UCP-I (proteína desacoplante-1), 2 ou 3 ativadores, tais como ácido ftâmico, ácido 4-[(E)-2-(5,6,7,8-tetraidro- 5,5,8,8-tetrametil-2-naftalenil)-l-propenil]benzóico (TTNPB), ácido retinóico e aqueles descritos no Pedido de Patente PCT No. WO 99/00123; (37) 5 agonistas do hormônio da tiróide β, tais como KB-2611 (KaroBioBMS) e aqueles descritos nos Pedidos PCT Nos. WO 02/15845 e Pedido de Patente Japonesa No. JP 2000256190; (38) inibidoras da FAS (sintase do ácido graxo), tais como Cerulenina e C75; (39) inibidores da DGATl (diacilglicerol aciltransferase 1); (40) inibidores daDGAT2 (diacilglicerol aciltransferase 2); 10 (41) inibidores da ACC2 (acetil-CoA carboxilase-2); (42) antagonistas de glicocorticóide; (43) acil-estrogênios, tais como oleoil-estrona, descritos em dei Mar-Grasa, M. et al., Obesity Research, 9:202-9 (2001); (44) inibidores da dipeptidil peptidase IV (DP-IV), tais como isoleucina thiazolidida, valina pirrolidida, NVP-DPP728, LAF237, P93/01, TSL 225, TMC-2A/2B/2C, FE 15 999011, P9310/K364, VIP 0177, SDZ 274-444 e sitagliptina; e os compostos descritos na Patente US No. 6.699.871, que é incorporada aqui por referência; e Pedidos de Patente Internacional Nos. WO 03/004498; WO 03/004496; EP 1 258 476; WO 02/083128; WO 02/062764; WO 03/000250; WO 03/002530; WO 03/002531; WO 03/002553; WO 03/002593; WO 03/000180; e WO 20 03/000181; (46) inibidors do transportador de dicarboxilato; (47) inibidors do transportador da glicose; (48) inibidores do transportador de fosfato; (49) Metformina (Glucophage®); e (50) Topiramato (Topimax®); e (50) peptpídeo ΥΎ, PYY 3-36, análogos do peptídeo YY, derivativos e fragmentos tais como BIM-43073D, BIM-43004C (Olitvak, D.A. et al., Dig. Dis. Sei. 25 44(3):643-48 (1999)) e aqueles descritos nas US 5.026.685, US 5.604.203, US 5.574.010, US 5.696.093, US 5.936.092, US 6.046.162, US 6.046.167, US 6.093,692, US 6.225.445, US 5.604.203, US 4.002.531, US 4.179.337, US 5.122.614, US 5.349.052, US 5.552.520, US 6.127.355, WO 95/06058, WO 98/32466, WO 03/026591, WO 03/057235, WO 03/027637 e WO 2004/066966, que são incorporados aqui por referência; (51) agonistas do receptor do Neuropeptfdeo Y2 (NPY2), tais como NPY3-36, N acetil [Leu(28,31)] NPY 24-36, TASP-V e ciclo-(28/32)-Ac-[Lys28-Glu32]-(25- 36)-pNPY; (52) agonistas do Neuropeptídeo Y4 (NPY4) tais como peptídeo 5 pancreático (PP) como descrito em Batterham et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 88:3989-3992 (2003) e outros agonistas de Y4 tais como 1229U91; (54) inibidores da ciclo-oxigenase-2 tais como etoricoxib, celecoxib, valdecoxib, parecoxib, lumiracoxib, BMS347070, tiracoxib ou JTE522, ABT963, CS502 e GW406381 e seus sais farmaceuticamente aceitáveis; (55) 10 antagonistas do Neuropeptídeo Yl (NPYl) tais como BIBP3226, J-115814, BIBO 3304, LY-357897, CP-671906, GI-264879A e aqueles descritos na Patente US No. 6,001,836; e Pedidos de Patente Nos. WO 96/14307, WO 01/23387, WO 99/51600, WO 01/85690, WO 01/85098, WO 01/85173 e WO 01/89528; (56) antagonistas de opióide tais como nalmefeno (Revex®), 3- 15 metoxinaltrexona, naloxona, naltrexona e aqueles descritos no Pedido PCT No. WO 00/21509; (57) inibidores de 11β HSD-I (deidrogenase esteróide de 11-beta hydróxi tipo 1), tais como BVT 3498, BVT 2733 e aqueles descritos em WO 01/90091, WO 01/90090, WO 01/90092 e Patente US No. 6.730.690 e Publicação US No. 2004-0133011, que são incorporados por referência aqui 20 em sua totalidade; e (58) aminorex; (59) anfecloral; (60) anfetamina; (61) benzfetamina; (62) clorfentermina; (63) clobenzorex; (64) cloforex; (65) clominorex; (66) clortermina; (67) ciclexedrina; (68) dextroanfetamina; (69) difemetoxidina, (70) N-etilanfetamina; (71) fenbutrazato; (72) fenisorex; (73) fenproporex; (74) fludorex; (75) fluminorex; (76) furfurilmetilanfetamina; 25 (77) levanfetamina; (78) levofacetoperano; (79) mefenorex; (80) metanfepramona; (81) metanfetamina; (82) norpseudoefedrina; (83) pentorex; (84) fendimetrazina; (85) fenmetrazina; (86) picilorex; (87) fitofarm 57; (88) zonisamida, (89) neuromedina U e seus análogos ou derivativos, (90) oxintomodulina e seus análogos ou derivativos, (91) antagonistas do receptor da Neurocinina-I (KK-1 antagonistas) tais como os compostos descritos em: Patentes US Nos. 5.162.339, 5.232.929, 5.242.930, 5.373,003, 5.387.595, 5.459.270, 5.494.926, 5.496.833 e 5.637.699; e (92) Qnexa; e (e) agentes de cessação de fumar, tais como um agonista da nicotina ou um agonista parcial 5 da nicotina, tais como vareniclina, ou um inibidor da monoamina oxidase (MAOI), ou outro ingrediente ativo demonstrando eficácia em auxiliar na cessação de consumo de tabaco; por exemplo, um antidepressivo tal como bupropiona, doxepina, omortriptilina; ou um ansiolítico tal como buspirona ou clonidina.

Compostos específicos de uso em combinação com um

composto da presente invenção incluem sinvastatina, mevastatina ezetimibe, atorvastatina, sitagliptina, metformina, sibutramina, orlistat, Qnexa, topiramato, naltrexona, bupriopion, fentermina e losartan, losartan com hidroclorotiazida. Antagonistas/agonistas inversos específicos de CBl de uso 15 em combinação com um composto da presente invenção incluem: aqueles descritos no WO 03/077847, incluindo: N-[3-(4-clorofenil)-2(S)-fenil-l(5)- metilpropil]-2-(4-trifluorometil-2-pirimidilóxi)-2-metilpropanamida, N-[3-(4- clorofenil)-2-(3- cianofenil)-l-metilpropil]-2-(5-trifluorometil-2-piridilóxi)-2- metilpropanamida, N- [3 -(4-clorofenil)-2-(5 -cloro-3 -piridil)-l-metilpropil]-Ι- ΙΟ (5-trifluorometil-2-piridilóxi)-2-metilpropanamida e seus sais farmaceuticamente aceitáveis; bem como aqueles de WO 05/000809, que inclui o seguinte:: 3-{l-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-ilideno}-3-(3,5- difluorofenil)-2,2-dimetilpropanonitrila, 1 -{l-[l-(4-clorofenil)pentil]azetidin- 3-il}-l-(3,5-difluorofenil)-2-metilpropan-2-ol, 3-((S)-(4-clorofenil){3-[(lS)-l- 25 (3,5-difluorofenil)-2-hidróxi-2-metilpropil]azetidin-l-il}metil)benzonitrila, 3- ((S)-(4-clorofenil){3-[(lS)-l-(3,5-difluorofenil)-2-fluoro-2- metilpropil]azetidin-l-il}metil) benzonitrila, 3-((4-clorofenil){3-[l-(3,5- difluorofenil)-252-dimetilpropil]azetidin-l-il}metil)benzonitrila, 3-((IS)-1 -(1 - [(S)-(3-cianofenil)(4-cianofenil)metil]azetidin-3-il}-2-fluoro-2-metilpropil)-5- fluorobenzonitrila, 3 - [(S)-(4-clorofenil)(3 - {(1 S)-2-fluoro-l- [3 -fluoro-5 -(4H-

1.2.4-triazol-4-il)fenil]-2-metilpropil}azetidin-l-il)metil]benzonitrila e 5-((4- clorofenil){3-[(lS)-l-(3,5-difluorofenil)-2-fluoro-2-metilpropil]azetidin-l- il}metil)tiofeno-3-carbonitrila e seus sais farmaeeuticamente aceitáveis; bem

como: 3-[(S)-(4-clorofenil)(3-{(lS)-2-fluoro-l-[3-fluoro-5-(5-oxo-4,5-diidro-

1.3.4-oxadiazol-2-il)fenil]-2-metilpropil}azetidin-l-il)metil]benzonitrila, 3- [(5 )-(4-clorofenil)(3 - {(15)-2-fluoro-l- [3 -fluoro-5-(1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil] -

2-metilpropil}azetidin-l-il)metil]benzonitrila, 3-[(5)-(3-{(lS)-l-[3-(5-amino-

1.3.4-oxadiazol-2-il)-5-fluorofenil]-2-fluoro-2-metilpropil}azetidin-l-il)(4-

clorofenil)metil] benzonitrila, 3-[(S)-(4-cianofenil)(3-{(lS)-2-fluoro-l-[3- fluoro-5-(5-oxo-4,5-diidro-l,3,4-oxadiazol-2-il)fenil]-2-metilpropil}azetidin-l- il)metil] benzonitrila, 3-[(S)-(3-{(lS)-l-[3-(5-amino-l,3,4-oxadiazol-2-il)-5- fluorofenil]-2-fluoro-2-metilpropil}azetidin-l-il-cianofenil)metil] benzonitrila,

3-[(5)-(4-cianofenil)(3-{(15)-2-fluoro-l-[3-fluoro-5-(l,3,4-oxadiazol-2-

il)fenil]-2-metilpropil}azetidin-l-il)metil]benzonitrila, 3-[(S)-(4-clorofenil)(3- {(1 S)-2-fluoro-l-[3-fluoro-5-(l,2,4-oxadiazol-3-il)fenil]-2- metilpropil}azetidin-l-il)metil]benzonitrila, 3-[(lS)-l-(l-{(S)-(4-cianofenil)[3- (l,2,4-oxadiazol-3-il)fenil]-metil}azetidin-3-il)-2-fluoro-2-metilpropil]-5- fluorobenzonitrila, 5-(3-{ l-[l-(difenilmetil) azetidin-3-il]-2-fluoro-2- 20 metilpropil}-5-fluorofenil)-lH-tetrazol, 5-(3-{ l-[l-(difenilmetil)azetidin-3-il]- 2-fluoro-2-metilpropil}-5-fluorofenil)-l-metil-lH-tetrazol, 5-(3-{ I-[1 -

(difenilmetil)azetidin-3-il]-2-fluoro-2-metilpropil}-5-fluorofenil)-2-metil-2H- tetrazol, 3-[(4-clorofenil) (3-{2-fluoro-l-[3-fluoro-5-(2-metil-2H-tetrazol-5- il)fenil]-2-metilpropil} azetidin-l-il)metil]benzonitrila, 3-[(4-clorofenil)(3- {2- 25 fluoro-l-[3-fluoro-5-( I -metil-1 H-tetrazol-5-il)fenil]-2-metilpropil} azetidin-1- il)metil]benzonitrila; 3-[(4-cianofenil)(3-{2-fluoro-l-[3-fluoro-5-(l-metil-lH- tetrazol-5-il)fenil]-2-metilpropil}azetidin-l-il)metil]benzonitrila, 3-[(4-

cianofenil)(3-{2-fluoro-l-[3-fluoro-5-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)fenil]-2- metilpropil}azetidin-l-il)metil]benzonitrila, 5-{3-[(S)-{3-[(lS)-l-(3-bromo-5- fluorofenil)-2-fluoro-2-metilpropil] azetidin-l-il} (4-clorofenil) metil] fenil} - l,3;,4-oxadiazol-2(3H)-ona, 3-[(l S)-l-(l-{(S)-(4-clorofenil) [3-(5-oxo-4,5- diidro-l,3,4-oxadiazol-2-il)fenil]metil}azetidin-3-il)-2-fluoro-2-metilpropi]]- 5-fluorobenzonitrila, 3-[(lS)-l-(l-{(S)-(4-cianofenil) [3-(5-oxo-4,5-diídro- l,3,4-oxadiazol-2-il)fenil]metil}azetidin-3-il)-2-fluoro-2-metilpropil]-5-

fluorobenzonitrila, 3 - [(lS)-l-(l- {(S)-(4-cianofenil)[3 -(1,3,4-oxadiazol-2- il)fenil]metil}azetidin-3-il)-2-fluoro-2-metilpropil]-5-fluorobenzonitrila, 3- [(1 S)-l-(l- {(S)-(4-clorofenil)[3 -(1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil]metil} azetidin-3- il)-2-fluoro-2-metilpropil]-5-fluorobenzonitrila, 3-((l-S)-l-{l-[(S)-[3-(5-

amino-1,3,4-oxadiazo] -2-il)fenil] (4-clorofenil)metil] azetidin-3 -il} -2-fluoro-2- metilpropiI)-5 -fluorobenzonitrila, 3 -((1 S)-l- {I- [(S)- [3 -(5-amino-l,3,4-

oxadiazol-2-il)fenil](4-cianofenil)metil]azetidin-3-il}-2-fluoro-2-metilpropil)- 5-fluorobenzonitrila, 3-[(lS)-l-(l-{(S)-(4-cianofenil)[3-(l,2,4-oxadiazol-3- il)fenil]metil}azetidin-3-il)-2-fluoro-2-metilpropil]-5-fluorobenzonitrila, 3- 15 [(lS)-l-(l-{(S)-(4-clorofenil)[3-(l,2,4-oxadiazol-3-il)fenil]metil} azetidin-3-il)- 2-fluoro-2-metilpropil]-5-fluorobenzonitrila, 5-[3-((S)-(4-clorofenil)-{3- [(IS)-1 -(3,59difluorofenil)-2-fluoro-2-metilpropil] azetidin-1 -ilAmetil)fenil]-

l,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, 5-[3-((S)-(4-clorofenil){3-[(lS)-l-(3,5-

difluorofenil)-2-fluoro-2-metilpropil] azetidin-l-il} metil)fenill-1,3,4- oxadiazol-2(3H)-ona, 4-{(S)-{3-[(lS)-l-(3,5-difluorofenil)-2-fluoro-2-

metilpropil]azetidin-l-il}[3-(5-oxo-4,5-diídro-l,3,4-oxadiazol-2- il)fenil]metil}-benzonitrila e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Antagonistas NPY5 específicos de uso em combinação com um composto da presente invenção incluem: 3-oxo-N-(5-fenil-2-pirazinil)- 25 espiro[isobenzofuran-1 -(3H),4 ’ -piperidina] -1 '-carboxamida, 3 -oxo-N-(7 - trifluorometilpirido[3,2-b]piridin-2-il)espiro-[isobenzofuran-l(3H),4'- piperidino]-r-carboxamida, N-[5-(3-fluorofenil)-2-pirimidinil]-3-oxoespiro- [isobenzofuran-l(3H),4'-piperidino]-1 '-carboxamida, trans-3'-oxo-N-(5-fenil- 2-pirimidinil)espiro[cicloexano-l,l ,(3’H)-isobenzofuran]-4-carboxamida, trans-3'-oxo-N-[ 1 -(3-quinolil)-4-imidazolil]espiro[cicloexano-1,1 ’(3H)- isobenzofiiran]-4-carboxamida, trans-3-oxo-N-(5-fenil-2-pirazinil)espiro[4- azaiso-benzofuran-l(3H),r-cicloexano]-4'-carboxamida, trans-N-[5-(3-

fluorofenil)-2-pirimidinil]-3-oxoespiro[5-azaisobenzofuran-l(3H),5- 5 cicloexano]-4'-carboxamida, trans-N-[5-(2-fluorofenil)-2-pirimidinil]-3- oxoespiro[5-azaisobenzofuran-l(3H), 1 ’-cicloexano]-4'-carboxamida, trans-N- [l-(3,5-difluorofenil)-4-imidazolil]-3-oxoespiro[7-azaisobenzofuran-l(3H),r- cicloexano]-4'-carboxamida, trans-3-oxo-N-(l-fenil-4-pirazolil)espiro[4- azaisobenzoíuran-l(3H),r-cicloexano]-4'-carboxamida, trans-N-[l-(2-

fluorofenil)-3-pirazolil]-3-oxoespiro[6-azaisobenzofuran-l(3H), 1

cicloexano]-4'-carboxamida, trans-3-oxo-N-(l-fenil-3-pirazolil)espiro[6- azaisobenzofuran-l(3H), 1 ’-cicloexano]-4'-carboxamida, trans-3-oxo-N-(2- fenil-1,2,3-triazol-4-il)espiro[6-azaisobenzofuran-l(3H), 1 ’-cicloexano] -A'- carboxamida e seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis.

Inibidores ACC-1/2 específicos de uso em combinação com

um composto da presente invenção incluem: r-[(4,8-dimetoxiquinolin-2- il)carbonil]-6~(lH-tetrazol-5-il)espiro[croman-2,4'-piperidin]-4-ona; (5-{ Γ- [(4,8-dimetoxiquinolin-2-il)carbonil]-4-oxoespiro[croman-2,4'-piperidin]-6- il}-2H-tetrazol-2-il)metil pivalato; ácido 5-{l'-[(8-ciclopropil-4- metoxiquinolin-2-il)carbonil]-4-oxoespiro [croman-2,4'-piperidin]-6-

il}nicotínico; r-(8-metóxi-4-morfolin-4-il-2-naftoil)-6-(lH-tetrazol-5-

il)espiro[croman-2,4'-piperidin]-4-ona; e r-[(4-etóxi-8-etilquinolin-2- il)carbonil]-6-(lH-tetrazol-5-il)espiro[croman-2,4'-piperidin]-4-ona; e seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis. Compostos antagonistas de 25 MCHlR específicos, de uso em combinação com um composto da presente invenção, incluem: l-{4-[(l -etilazetidin-3-il)oxilfenil}-4-[(4- fluorobenzil)oxi]piridin-2(lH)-ona, A-[(4-fluorobenzil)óxi] -1- {A- [(1-

isopropilazetidin-3-il)óxi]fenil}piridin-2(lH)-ona, l-[4-(azetidin-3-

ilóxi)fenil]-4-[(5-cloropiridin-2-il)metóxi]piridin-2(lH)-ona, 4-[(5- cloropiridin-2-il)metóxi]-l- {4- [(l-etilazetidin-3 -il)óxi] fenil} piridin-2( 1 H)-ona,

4- [(5 -cloropiridin-2-il)metóxi]-l- {4- [(l-propilazetidin-3 -il)óxi] fenil} piridin- 2( 1 H)-ona e 4-[(5-cloropiridin-2-il)metóxi]-1 -(4- {[(2S)-1 -etilazetidin-2- il]metóxi}fenil)piridin-2(lH)-ona, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

5 Inibidores DP-IV específicos de uso em combinação com um

composto da presente invenção são selecionados de 7-[(3R)-3-amino-4- (2,4,5-trifluorofenil)butanoil]-3-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetraidro-l,2,4- triazolo[4,3-a]pirazina. Em particular, o composto de Fórmula I é favoravelmente combinado com 7-[(3R)-3-amino-4-(2,4,5- 10 trifluorofenil)butanoil]-3-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetraídro-l,2,4-triazolo [4,3- ajpirazina e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Antagonistas/agonistas inversos de H3 (histamina H3) específicos de uso em combinação com um composto da presente invenção incluem: aqueles descritos em WO 05/077905, incluindo: 3-{4-[(l-ciclobutil- 15 4-piperidinil)óxi]fenil}-2-etilpirido[2,3-d]-pirimidin-4(3H)-ona, 3-{4-[(l- ciclobutil-4-piperidinil)óxi]fenil}-2-metilpirido[4,3-d]pirimidin-4(3H)-ona, 2- etil-3 -(4- { 3 - [(3 S)-3 -metilpiperidin-l-il]propóxi} fenil)pirido [2,3 -d]pirimidin- 4(3H)-ona 2-metil-3 -(4- {3 - [(3 S)-3 -metilpiperidin-1-

il]propóxi} fenil)pirido [4,3 -d]pirimidin-4(3H)-ona, 3 - {4- [(l-ciclobutil-4- 20 piperidinil)óxi] fenil} -2,5-dimetil-4(3H)-quinazolinona, 3 - {4- [(l-ciclobutil-4- piperidinil)óxi]fenil}-2-metil-5-trifluorometil-4(3H)-quinazolinona, 3-{4-[(l- ciclobutil-4-piperidinil) óxi]fenil} -5 -metóxi-2-metil~4(3H)-quinazolinona5 3- { 4- [(l-ciclobutilpiperidin-4-il)óxi] fenil} -5 -fluoro-2-metil-4(3H)- quinazolinona, 3-{4-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]fenil}-7-fluoro-2-metil- 25 4(3H)-quinazolinona, 3-{4-[(l-ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]fenil}-6-metóxi-2- metil-4(3H)-quinazolinona, 3 - {4- [(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)óxi] fenil} -6- fluoro-2-metil-4(3H)-quinazolinona, 3-{4-[(l-ciclobutilpiperidin-4-

il)óxi] fenil} -8-fluoro-2-metil-4(3 H)-quinazolinona, 3 - {4- [(1 -ciclopentil-4- piperidinil)óxi] fenil} -2-metilpirido [4,3 -d]pirimidin-4(3 H)-ona, 3 - {4- [(1 - ciclobutilpiperidin-4-il)óxi]fenil}-6-fluoro-2-metilpirido[3,4-d]pirimidin- 4(3H)-ona, 3-{4-[(l-ciclobutil-4-piperidinil)óxi]fenil}-2-etilpirido[4,3-

d]pirimidin-4(3 H)-ona, 6-metóxi-2-metil-3 - {4-[3 -(1-

piperidinil)propóxi]fenil }pirido[354-d]pirimidin-4(3H)-ona, 6-metóxi-2-metil- 3 - {4- [3 -(l-pirrolidil)propóxi]fenil} pirido[3,4-d]pirimidin-4(3 H)-ona, 2. ,5 - dimetil-3-{4-[3-(l-pirrolidinil)propóxi] fenil}-4(3H)-quinazolinona, 2-metil-3- {4-[3-(l-pirrolidinil)propóxi] fenil}-5-trifluorometil-4(3H)-quinazolinona, 5- fluoro-2-meti 1 -3- {4-[3-(1 -piperidinil)propóxi]fenil} -4(3H)-quinazolinona, 6- metóxi-2-metil-3-{4-[3-(l-piperidinil)propóxi]fenil}-4(3H)-quinazolinona, 5- metóxi-2-metil-3-(4-{3-[(3S)-3-metilpiperidin-l-il]propóxi}fenil)-4(3H)- quinazolinona, 7-metóxi-2-meti 1 -3-(4-{3-[(3S)-3-metilpiperidin-l -

iljpropóxi} fenil)-4(3H)-quinazolinona, 2-meti 1 -3 -(4- {3 - [(3 S)-3 -

metilpiperidin-l-il]propóxi}fenil)pirido[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona, 5-fluoro- 2-meti 1 -3 -(4- {3 -[(2R)-2-metilpirrolidin-1 -il]propóxi} fenil)-4(3H- quinazolinona, 2-meti 1 -3-(4- {3-[(2R)-2-metilpirrolidin-1 -

il]propóxi}fenil)pirido[4,3-d]pirimidin-4(3H)-ona, 6-metóxi-2-metil-3-(4-{3 -[(2R)-2-metilpirrolidin-l-il]propóxi}fenil)-4(3H)-quinazolinona, 6-metóxi-2- meti 1 -3 -(4- {3 - [(2S)-2-metilpirrolidin-1 -il]propóxi} fenil)-4(3H)- quinazolinona e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Agonistas CCKlR específicos de uso em combinação com um composto da presente invenção incluem: ácido 3-(4-{[l-(3-etoxifenil)-2-(4- metilfenil)-lH-imidazoI-4-il]carbonil}-l-piperazinil)-l-naftóico; ácido 3-(4- {[l-(3 -etoxifenil)-2-(2-fluoro-4-metilfenil)-1 H-imidazol-4-il]carbonil} -1 - piperazinil)-1 -naftóico; ácido 3-(4- {[ 1 -(3 -etoxifenil)-2-(4-fluorofenil)- IH- imidazol-4-il]carbonil}-l-piperazinil)-l -naftóico; ácido 3-(4-{[l-(3- etoxifenil)-2-(2,4-difluorofenil)-1 H-imidazol-4-il]carbonil} -1 -piperazinil)-1 -

naftóico; e ácido 3-(4-{[l-(2,3-diídro-l,4-benzodioxin-6-il)-2-(4-fluorofenil)- lH-imidazol-4-il] carbonil}-l-píperazinil)-l-naftóico; e seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Agonistas MC4R específicos de uso em combinação com um composto da presente invenção incluem: 1) (5S)-1’- {[(3R,4R)-1 -terc-buti 1 -3-(2,3,4-trifluorofenil)piperidin-4-il]carbonil} -3 - cloro-2-metil-5-[ 1 -meti 1 -1 -(1 -meti 1 -1H-1,2,4-triazol-5-il)etil]-5H- espiro[furo[3,4-6]piridina-7,4'-piperidina]; 2) (5R)-1 ’-{[(3R,4R)-1 -terc-buti 1 - 5 3-(2,3,4-trifluorofenil)-piperidin-4-il]carbonil}-3-cloro-2-metil-5-[l-metil-l- (l-metil-lH-l,2,4-triazol-5-il)etil]-5H-espiro]furo[3,4-b]piridino-7,4’- piperidina]; 3) 2-(l'- {[(3 S,4R)-1 -terc-butil-4-(2,4-difluorofenil)pirrolidin-3 - i IJcarbonil} -3 -cloro-2-metil-5 H-espiro[furo[3,4-b]piridino-7,4 ’ -piperidin] -5 - il)-2-metilpropanonitrila; 4) l’-{[(3S,4R)-l-terc-butil-4-(2s4-

difluorofenil)pirrolidin-3-il]carbonil} -3-cloro-2-metil-5-[ 1 -meti 1 -1 -(1 -meti 1 - lH-l,2,4-triazol-5-il)etil]-5H-espiro[furo[3,4'-b)piridino-7,4’-piperidina]; 5) N-[(3R,4R)-3 -({3 -cloro-2-metil-5 - [ I -metil-1 -(I -metil-1H-1,2,4-triazol-5- il)etil]-1 ’H,5H-espiro[furo-[3,4-b]piridino-7,4’-piperidin]-l ’-il}carbonil)-4- (2,4-difluorofenil)-ciclopentil]-N-metiltetraídro-lH-piran-4-amina; 6) 2-[3- 15 cloro-1 ’-({(1 R,2R)-2-(2,4-difluorofenil)-4-[metil(tetraídro-2H-piran-4-

il)amino]-ciclopentil]-carbonil)-2-metil-5H-espiro[furo[3,4-b]piridino-7,4’- ipieridin]-5-il]-2-metil-propano-nitrila; e seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Outrossim, os antagonistas do receptor da neurocinina-1 (NK-I) podem ser favoravelmente empregados em combinação com um composto da 20 presente invenção. Os antagonistas do receptor de NK-I de uso na presente invenção são totalmente descritos na arte. Antagonistas de receptor da neurocinina-1 específicos de uso na presente invenção incluem: (±)- (2R3R,2S3S)-N-{[2-ciclopropóxi-5-(trifluorometóxi)-fenil]metil}-2- fenilpiperidin-3-amina; 2-(R)-(l-(R)-(3,5-bis (trifluorometil)fenil)etóxi)-3- 25 (S)-(4-fluorofenil)-4-(3-(5-oxo- 1H,4H-1,2,4-triazolo)metil)morfolina;

aperpitante; CJ17493; GW597599; GW679769; R673; R067319; RU24; Rl204; SSR146977; SSR240600; T-2328; e T2763,; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. Exemplos de outros agentes anti-obesidade que podem ser empregados em combinação com um composto de Fórmula I são descritos em "Patent focus on new anti-obesity agents," Exp. Opin. Ther. Patents. 10: 819-831 (2000); "Novel anti-obesidade drugs," Exp. Opin. Invest. Drugs. 9: 1317-1326 (2000); e "Recent advances in feeding suppressing agents: potential terapeutic strategy for the treatment of obesity, Exp. Opin.

5 Ther. Patents. 11: 1677-1692 (2001). O papel do neuropeptídeo Y na obesidade é examinado em Exp. Opin. Invest. Drugs, 9: 1327-1346 (2000). Os ligandos do receptor de canabinóide são examinados em Exp. Opin. Invest. Drugs. 9: 1553-1571 (2000).

Outro aspecto da invenção que é de interesse refere-se a um 10 método de tratar uma condição selecionada do grupo consistindo de hipercolesterolemia, aterosclerose, baixos níveis de HDL, altos níveis de LDL, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia e dislipidemia em um paciente mamífero em necessidade de tal tratamento, compreendendo administrar ao paciente quantidades terapeuticamente eficazes de um composto de fórmula I 15 como descrito acima e inibidor da HMG-CoA reductase.

Mais particularmente, outro aspecto da invenção que é de interesse refere-se a um método de tratar uma condição selecionada do grupo consistindo de hipercolesterolemia, aterosclerose, baixos níveis de HDL, altos níveis de LDL, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia e dislipidemia em um 20 paciente mamífero em necessidade de tal tratamento, compreendendo administrar ao paciente quantidades terapeuticamente eficazes de um composto de fórmula I como descrito acima e um inibidor da HMG-CoA redutase em que o inibidor da HMG-CoA redutase é uma estatina.

Mesmo mais particularmente, outro aspecto da invenção que é 25 de interesse refere-se a um método de tratar uma condição selecionada do grupo consistindo de hipercolesterolemia, aterosclerose, baixos níveis de HDL, altos níveis de LDL, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia e dislipidemia em um paciente mamífero em necessidade de tal tratamento, compreendendo administrar ao paciente quantidades terapeuticamente eficazes de um composto de fórmula I como descrito acima e um inibidor da HMG-CoA redutase, em que o Inibidor da HMG CoA redutase é uma estatina selecionada do grupo consistindo de lovastatina, sinvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina, itavastatina, ZD-4522 e rivastatina.

5 Outro aspecto da invenção que é de interesse refere-se a um

método de reduzir o risco de desenvolver uma condição selecionada do grupo consistindo de hipercolesterolemia, aterosclerose, baixos níveis de HDL, altos níveis de LDL, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia e dislipidemia e as seqüelas de tais condições compreendendo administrar a um paciente 10 mamífero em necessidade de tal tratamento quantidades terapeuticamente eficazes de um composto de fórmula I como descrito acima e um inibidor da HMG-CoA redutase.

Outro aspecto da invenção que é de interesse refere-se a um método para retardar o início ou reduzir o risco de desenvolver aterosclerose em um paciente humano em necessidade de tal tratamento, compreendendo administrar a dito paciente quantidades eficazes de um composto de fórmula 1 como descrito acima e um inibidor da HMG-CoA redutase.

Mais particularmente, outro aspecto da invenção que é de interesse refere-se a um método de retardar o início de ou reduzir o risco de 20 desenvolver aterosclerose em um paciente humano em necessidade de tal tratamento compreendendo administrar a dito paciente quantidades eficazes de um composto de fórmula 1 como descrito acima e um inibidor da HMG- CoA redutase em que o inibidor da HMG-CoA redutase é uma estatina.

Mesmo mais particularmente, outro aspecto da invenção que é 25 de interesse refere-se a um método para retardar o início ou reduzir o risco de desenvolver aterosclerose em um paciente humano em necessidade de tal tratamento compreendendo administrar a dito paciente quantidades eficazes de um composto de fórmula I como descrito acima e um inibidor da HMG- CoA redutase em que o inibidor da HMG-CoA redutase é uma estatina selecionada do grupo consistindo de: lovastatina, sinvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina, itavastatina, ZD-4522 e rivastatina.

Ainda mesmo mais particularmente, outro aspecto da invenção que é de interesse refere-se a um método para retardar o início ou reduzir o 5 risco de desenvolver aterosclerose em um paciente humano em necessidade de tal tratamento, compreendendo administrar a dito paciente quantidades eficazes de um composto de fórmula I como descrito acima e um inibidor da HMG-CoA redutase em que o inibidor da HMG-CoA reductase é sinvastatina.

Outro aspecto da invenção que é de interesse refere-se a um

método para retardar o início ou reduzir o risco de desenvolver aterosclerose em um paciente humano em necessidade de tal tratamento, compreendendo administrar a dito paciente quantidades eficazes de um composto de fórmula 1 como descrito acima e um inibidor da absorção do colesterol. Mais 15 particularmente, outro aspecto da invenção que é de interesse refere-se a um método para retardar o início ou reduzir o risco de desenvolver aterosclerose em um paciente humano em necessidade de tal tratamento, compreendendo administrar a dito paciente quantidades eficazes de um composto de fórmula I como descrito acima e um inibidor da absorção do colesterol em que o 20 inibidor da absorção do colesterol é ezetimibe.

Outro aspecto da invenção que é de interesse refere-se a um método para retardar o início ou reduzir o risco de desenvolver as outras doenças e condições mencionadas acima em um paciente mamífero em necessidade de tal tratamento, compreendendo administrar a dito paciente 25 quantidades eficazes de um composto de fórmula I como descrito acima e um inibidor da absorção do colesterol.

Mais particularmente, outro aspecto da invenção que é de interesse refere-se a um método para retardar o início ou reduzir o risco de desenvolver as outras doenças e condições mencionadas acima, em um 10

paciente humano em necessidade de tal tratamento, compreendendo administrar a dito paciente quantidades eficazes de um composto de fórmula I como descrito acima e um inibidor da absorção do colesterol, em que o inibidor da absorção do colesterol é ezetimibe.

Outro aspecto da invenção que é de interesse refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo (1) a composto de fórmula I como descrito acima; (2) um composto selecionado da lista fornecida acima em combinação com um veículo farmaceuticamente aceitável.

Uma composição farmacêutica que é de interesse consiste de um composto de fórmula I como descrito aqui, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com um inibidor de DPP-IV selecionado do grupo consistindo de:

F

O

I I ,N

CF3

ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo em combinação com um veículo farmaceuticamente aceitável.

Isômeros Ópticos - Diastereômeros - Isômeros Geométricos -

Tautômeros

Muitos dos compostos of formula I contêm um ou mais centros assimétricos e assim ocorrem como racematos e misturas racêmicas, enantiômeros simples, misturas diastereoméricas e diastereômeros individuais. A presente invenção inclui todas tais formas isoméricas dos compostos em forma pura, bem como em misturas. Alguns dos compostos aqui descritos contêm duplas ligações olefmicas e, a menos que de outro modo especificado, destinam-se a incluir isômeros geométricos tanto E como Z.

Alguns dos compostos descritos aqui podem existir com diferentes pontos de fixação de hidrogênio, referidos como tautômeros. Um tal exemplo pode ser uma cetona e sua forma enol conhecida como tautômeros ceto-enol. Os tautômeros individuais bem como suas misturas são abrangidos pelos compostos de fórmula I.

Sais e Solvatos

Os sais e solvatos dos compostos de fórmula I são incluídos na presente invenção. A expressão “sais farmaceuticamente aceitáveis” refere-se a sais preparados de bases ou ácidos substancialmente não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis, incluindo bases inorgânicas ou orgânicas e ácidos inorgânicos ou orgânicos, bem como sais que pode ser convertidos em sais farmaceuticamente aceitáveis. Os sais derivados de bases inorgânicas incluem sais de alumínio, amônio, cálcio, cobre, férrico, ferroso, lítio, magnésio, mangânico, manganoso, de potássio, sódio, zinco e similares. Particularmente preferidos são os sais de amônio, cálcio, magnésio, potássio e sódio. Sais derivados de bases não-tóxicas orgânicas farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de aminas primária, secundária e terciária, aminas substituídas incluindo aminas substituídas naturalmente ocorrentes, aminas cíclicas e resinas básicas de troca iônica, tais como arginina, betaína, cafeína, colina, Ν,Ν’-dibenziletilenodiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2- dimetilaminoetanol, etanolamina, etilenodiamina, N-etil-morfolina, N- etilpiperidina, glucamina, glicosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina e similares.

Quando o composto da presente invenção é básico, os sais podem ser preparados de ácidos não-tóxicos farmaceuticamente aceitáveis, incluindo ácidos inorgânicos e orgânicos. Tais ácidos incluem ácido acético, benzenossulfônico, benzóico, canforsulfônico, etanossulfônico cítrico, fumárico, glicônico, glutâmico, bromídrico, clorídrico, isetiônico, lático, maleico, málico, mandélico, metanossulfônico, múcico, nítrico, pamóico, pantotênico, fosfórico, succínico, sulfurico, tartárico, p-toluenossulfônico e similares.

Particularmente preferidos são ácidos cítrico, bromídrico, clorídrico, maleico, fosfórico, sulfurico e tartárico.

Os solvatos como usados aqui referem-se ao composto de Fórmula I ou um seu sal, em associação com um solvente, tal como água. Exemplos representativos incluem hidratos, hemi-hidratos, tri-hidratos e similares.

As referências aos compostos de fórmula I são destinadas a incluir os sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis.

Esta invenção refere-se a um método de inibir a atividade do glucagon antagonizando o receptor de glucagon, desse modo reduzindo a taxa de gliconeogênese e glicogenólise e a concentração da glicose no plasma.

Os compostos de fórmula I podem ser usados na manufatura de um medicamento para o tratamento profilático ou terapêutico de estados doentios em mamíferos, associados com elevados níveis de glicose, consistindo da combinação do composto de Fórmula I com os materiais veículo, para prover o medicamento.

Faixas de Dose

A dose profilática ou terapêutica de um composto de Fórmula I variará, naturalmente, com a natureza ou severidade da condição a ser tratada, o composto particular selecionado e sua via de administração. Ela também variará de acordo com a idade, peso e resposta do paciente individual. Em geral, a faixa de dose diária situa-se dentro da faixa de cerca de 0,001 mg a cerca de 100 mg por kg de peso corporal, preferivelmente cerca de 0,01 mg a cerca de 50 mg por kg e, mais preferivelmente, 0,1 a 10 mg por kg, em doses únicas ou divididas. Pode ser necessário utilizarem-se dosagens fora destes limites em alguns casos. Os termos “quantidade eficaz”, “quantidade eficaz anti-diabética” e os outros termos aparecendo por todo o pedido consignando a quantidade do composto a ser usado referem-se às faixas de dosagem providas, considerando-se qualquer variação necessária fora destas faixas, como determinado pelo médico hábil.

Dosagens representativas dos compostos de fórmula I, bem como seus sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis, para adultos varia de cerca de 0,1 mg a cerca de 1,0 g por dia, preferivelmente cerca de 1 mg a cerca de 500 mg, em doses únicas ou divididas. Exemplos de dosagens adequadas incluem 0,1 mg, 1 mg, 2 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 500 mg, 1000 mg e tais doses similares. Dosagens representativas dos compostos usados em combinação com os compostos de fórmula I são conhecidas ou sua determinação está dentro do nível da habilidade na arte, considerando-se a descrição provida aqui.

Quando administração intravenosa ou oral é empregada, uma faixa de dosagem representativa é de cerca de 0,001 mg a cerca de 100 mg (preferivelmente de 0,01 mg a cerca de 10 mg) de um composto de Fórmula I por kg de peso corporal por dia e, mais preferivelmente, cerca de 0,1 mg a cerca de 10 mg de um compostos de fórmula I por kg de peso corporal por dia.

Quando usadas em combinação com outros agentes, as dosagens citadas acima para o antagonista de glucagon são providas juntamente com a dose usual para a outra medicação. Por exemplo, quando um inibidor DPP-IV, tal como aqueles descritos na Patente US No. 6.699.871B1, é incluído, o inibidor DPP-IV pode ser usado em uma quantidade variando de cerca de 1,0 mg a tão elevada quanto cerca 1000 mg, preferivelmente cerca de 2,5 mg a cerca de 250 mg e, em particular, cerca de 50 mg ou cera de 100 mg administrados em doses diárias únicas ou em doses divididas, como apropriado. Similarmente, quando o antagonista do receptor do glucagon é usado em combinação com um antagonista/agonista inverso de CB1, o antagonista/agonista inverso CBl pode ser usado em uma quantidade variando de tão baixa quanto cerca de 0,1 mg a tão alta quando cerca de 1000 mg, mais particularmente em uma quantidade variando de cerca de 1,0 mg a cerca de 100 mg e, mesmo mais particularmente, em uma quantidade de cerca de 1,0 mg a cerca de 10 mg, administrados em doses diárias únicas ou em doses divididas, como apropriado. Exemplos de doses de antagonista/agonista inverso de CB1 incluem 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg e 10 mg.

Composições Farmacêuticas

Como mencionado acima, a composição farmacêutica compreende um composto de Fórmula 1 ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo e um veículo farmaceuticamente aceitável. O termo “composição” abrange um produto compreendendo os ingredientes ativo e inerte (excipientes farmaceuticamente aceitáveis) que compõem o veículo, bem como qualquer produto que resulte, direta ou indiretamente, da combinação, complexação ou agregação de quaisquer de dois ou mais dos ingredientes, ou da dissociação de um ou mais dos ingredientes ou de outros tipos de reações ou interações entre ingredientes. Preferivelmente, a composição consiste de um composto de Fórmula I em uma quantidade que é eficaz para tratar, evitar ou retardar o início do diabete melito tipo 2, em combinação com um veículo farmaceuticamente aceitável.

Qualquer via de administração adequada pode ser empregada para prover um mamífero, especialmente um humano, com uma dosagem eficaz de um composto da presente invenção. Por exemplo, oral, retal, tópica, parenteral, ocular, pulmonar, nasal e similares podem ser empregadas. Exemplos de formas de dosagem incluem tabletes, trociscos, dispersões, suspensões, soluções, cápsulas, cremes, pomadas, aerossóis e similares, com tabletes orais sendo preferido.

Na preparação das composições orais, qualquer um dos meios farmacêuticos usuais pode ser empregado, tais como, por exemplo, água, glicóis, óleos, álcoois, agentes aromatizantes, preservativos, agentes colorantes e similares, no caso de líquidos orais, p. ex., suspensões, elixires e soluções; ou veículos tais como amidos, açúcares, celulose microcristalina, diluentes, agentes de granulação, lubrificantes, aglutinantes, agentes desintegrantes e similares, no caso de sólidos orais, p. ex., pós, cápsulas e tabletes. As preparações orais sólidas são preferidas. Em razão de sua facilidade de administração, os tabletes e cápsulas representam as formas unitárias de dosagem oral mais vantajosas. Se desejado, os tabletes podem ser revestidos por técnicas aquosas ou não-aquosas padrão.

Além das formas de dosagem comuns expostas acima, os compostos de fórmula I podem também ser administrados por meios de liberação controlada e/ou dispositivos de suprimento, tais como aqueles descritos nas Patentes US Nos. 3,845.770; 3,916.899; 3,536.809; 3,598.123; 3,630.200 e 4.008.719.

As composições farmacêuticas da presente invenção, adequadas para administração oral, podem ser apresentadas como distintas unidades, tais como cápsulas, cachês ou tabletes, cada uma contendo uma quantidade predeterminada do ingrediente ativo, como um pó ou grânulos ou como uma solução ou uma suspensão em um líquido aquoso, um líquido não- aquoso, uma emulsão de óleo em água ou uma emulsão líquida de água-em- óleo. Tais composições podem ser preparadas por qualquer processo farmacêutico aceitável. Todos tais métodos incluem a etapa de combinar o(s) ingrediente(s) ativo(s) com os componentes do veículo. Em geral, as composições são preparadas misturando-se uniforme e intimamente o(s) ingrediente(s) ativo(s) com um líquido ou componente de veículo sólido finamente dividido e então, se necessário, manipulando-se a mistura na forma de produto desejada. Por exemplo, um tablete pode ser preparado por 5 compressão ou moldagem. Os tabletes comprimidos podem ser preparados por comprimindo-se pós ou grânulos de fluxo livre, contendo o(s) ativo(s) opcionalmente misturados com um ou mais excipientes, p. ex., aglutinantes, lubrificantes, diluentes, tensoativos e dispersantes. Os tabletes moldados podem ser produzidos moldando-se uma mistura do composto em pó 10 umedecida com um líquido inerte. Desejavelmente, cada tablete pode conter, por exemplo, de cerca de 0,1 mg a cerca de 1,0 g do ingrediente ativo e cada cápsula em forma de selo ou cápsula contém de cerca de 0,1 mg a cerca de 500 mg do ingrediente ativo.

Os seguintes são exemplos de formas de dosagem farmacêuticas contendo um composto de Fórmula I:

Suspensão Injetável (im.) mg/ml Tablete Mg/ tablete Composto Fórmula I 10,0 Composto Fórmula I 25,0 Metilcelulose 5,0 Celulose microcristalina 415 Tween 809 0,5 Povidona 14,0 Benzil álcool 9,0 Amido pregelatinizado 4,35 Cloreto de benzalcônio 1,0 Estearato de magnésio 2,5 Agua para injeção t.d. 1,0 ml Total 500 mg Cápsula mg/ cápsula Aerossol Por Lata Composto Fórmula 1 25,0 Composto Fórmula 1 250 mg Lactose 735 Lectina, NF Cone. Líq. 1,2 mg Estearato Mg 1,5 Triclorometano, NF 4,025 g Total 600 mg Diclorodifluorometano, NF 12,15 Terapia de Combinação

Como anteriormente descrito, os compostos de fórmula I podem ser usados em combinação com outros medicamento que são usados no tratamento/prevenção/retardo do início do diabete melito tipo 2, bem como outras doenças e condições descritas aqui, para as quais os compostos de fórmula I são úteis. Outros medicamento podem ser administrados por uma via e em uma quantidade comumente usadas, contemporânea ou seqüencialmente com um composto de Fórmula I. Quando um composto de Fórmula I é usado contemporaneamente com um ou mais de outros medicamento, uma composição farmacêutica de combinação contendo tais outros medicamento além do composto de Fórmula I é preferida. Portanto, as composições farmacêuticas da presente invenção incluem aquelas que alternativamente contêm um ou mis de outros ingredientes ativos, além de um composto de Fórmula I. Exemplos de outros ingredientes ativos que podem ser combinados com um composto de Fórmula I, administrados separadamente ou nas mesmas composições farmacêuticas, incluem mas não são limitados a: (a) biguanidas (p. ex., buformina, metformina, fenformina),

(b) agonistas de PPAR (p. ex., troglitazona, pioglitazona, rosiglitazona), (c) insulina, (d) somatostatina, (e) inibidores da alfa-glicosidase (p. ex., voglibose, miglitol, acarbose), (f) inibidores de DPP-IV, tais como sitagliptina, vildagliptina, sexagliptina e similares, tais como aqueles descritos na Patente US No. 6.699.87IB1, concedida em 2 de março de 2004 (g), moduladores de LXR e (h) secretagogos da insulina (p. ex., acetoexamida, carbutamida, clorpropamida, glibomurida, gliclazida, glimerpirida, glipizida, gliquidina, glisoxepid, gliburida, gliexamida, glipinamida, fenbutamida, tolazamida, tolbutamida, tolciclamida, nateglinida e repaglinida) e inibidores de CB1, tais como rimonabant e aqueles compostos descritos no WO 03/077847A2, publicado em 25 de setembro de 2003 e no WO 05/000809 Al, publicado em 6 de janeiro de 2005.

A relação em peso do composto de Fórmula I para o segundo ingrediente ativo pode ser variada dentro de largos limites e depende da dose eficaz de cada ingrediente ativo. Geralmente, uma dose eficaz de cada será usada. Assim, por exemplo, quando um composto de Fórmula I é combinado com um agonista de PPAR a relação em peso do composto de Fórmula I para

o agonista de PPAR geralmente variará de cerca de 1000:1 a cerca de 1:1000, 5

10

aq - aquoso BuLi, rc-Buli = rc-butil-lítio Bu = butila, t-Bu = t-butila Bn e Bnzl = benzila BOC, Bo = t-butiloxicarbonila CBZ, Cbz = benziloxicarbonila COD = ciclooctadieno DCM = diclorometano CDI = carbonil diimidazol DIAD = diisopropilazodicarboxilato DCC = Dicicloexilcarbodiimida DMAP = 4-dimetilaminopiridina DIEA = diisopropiletilamina DMF = N,N-dimetilformamida DMAC, DMA = dimetilacetamida EtOH = etanol EDC = l-etil-3-(3- FAB-espectro massa = espectroscopia de massa- dimetilaminopropil)carbodiimida bombardeio atômico rápido dppf = 1,1’ -bis(difenilfosfino) LCMS = espectroscopia massa - cromatografia ferroeeno líquida EtOAe = acetato de etila HPLC = cromatografia líquida de elevado desempenho eq. = equivalente(s) LAH = hidretod e lítio alumínio HOAC = ácido acético ESI = ionização eletropulverização HOBT, HOBt=Hidroxibenztriazol MeCN, CH3CN = acetonitrila LHMDS = bis(trimetilsilil)amida de Pd/C = paládio em carvão ativado lítio MeOH = metanol TFA = ácido trifluoroacético Me = metila NMe2 = dimetilamino PBS = solução salina tampão fosfato triflato = trifluorometanossulfonado Ph = fenila IPA = isopropanol THF = tetraidrofurano Py, Pyr = piridila CóHn = cicloexila PyBOP = Hexafluorofosfato de benzotriazol-1- iloxitripirrolidinofosfônio iPr = isopropila RT, rt = temperatura ambiente 2,4-diClPh = 2,4 -= diclorofenila Xantphos = 4,5-bis(difenilfosfmo)-9,9- preferivelmente cerca de 100:1 a cerca de 1:200. Combinações de um composto de Fórmula I e outros ingredientes ativos geralmente também serão dentro da faixa supracitada, porém em cada caso uma dose eficaz de cada ingrediente ativo deve ser usada.

Para produtos de combinação, o composto de Fórmula I pode ser combinado com quaisquer outros ingredientes ativos e então adicionados aos ingredientes veículo; alternativamente, a ordem de mistura pode ser variada.

Os compostos de fórmula I podem ser sintetizados de acordo com os esquemas gerais providos abaixo, em que R1-R4 e A são como definidos acima, levando-se em conta os exemplos específicos que são providos. Por todos os esquemas de síntese, abreviações são usadas com os seguintes significados, a menos que de outro modo indicado: dimetilxanteno BINAP = 2,2’-bis(difenilfosfino)-l,r- Pd2dba3 = tris(dibenzilidenoacetona) dipaládio binaftaleno (0) NaOtBu = terc-butóxido de sódio KOtBu = terc-butóxido potássio Na2S04 = sulfato de sódio MgSO4 = sulfato de magnésio BOP = hexafluorofosfato de PMB = para metóxi benzila benzotriazol-1 -ilóxi-tris (dimetilamino) -fosfônio LDA = lítio diisopropilamida KHMDS = potássio bis(trimetilsilil) amida NCS = N-clorossuccinamida DME = 1,2-dimetóxi etano Os compostos da presente invenção podem ser preparados de

acordo com a metodologia resumida nos seguintes esquemas sintéticos gerais.

Em uma forma de realização da presente invenção, o composto

I pode ser preparado do ácido Ia pela seqüência representada no Esquema 1.

5 O intermediário do ácido carboxílico Ia é acoplado com éster de beta alanina comercialmente disponível (éster de metila, etila ou t-butila) usando-se hexafluorofosfato de benzotriazol-1 -ilóxi-tris(dimetilamino)-fosfônio (BOP) e uma base, geralmente Ν,Ν-diisopropiletilamina (DIEA) em um solvente tal como Ν,Ν-dimetilformamida (DMF) ou acetonitrila em temperatura ambiente 10 para produzir o composto 2a. Muitas condições de acoplamento de peptídeo são conhecidas e podem também ser usadas. A saponificação do éster de beta alanina 2a (metila, etila e t-butila) para fornecer o composto I é obtida com uma base tal como hidróxido de lítio aquoso (LiOH) ou hidróxido de sódio aquoso em um solvente polar, tal como tetraidrofiirano, metanol, etanol ou 15 uma mistura de solventes similares. Além disso, o composto 2a, contendo um éster de t-butila beta alanina, pode ser convertido no composto I usando-se ácido tal como ácido acético ou ácido trifluoroacético (TFA). 0 componente beta alanina pode também ser incorporado em um estágio anterior na preparação do composto I (v.i.). Isto é mais comumente feito em 20 intermediário do alil ácido Ib para fornecer o intermediário de éster de beta alanina 2b. Os compostos são purificados de produtos secundários indesejado por recristalização, trituração, cromatografia de camada delgada preparativa, cromatografia de vaporização instantânea sobre gel de sílica como descrito por W. C. Still et al., J. Org. Chem. 1978 43, 2923, ou HPLC. Os compostos purificados por HPLC de fase inversa podem ser isolados como o sal correspondente. A purificação de intermediários é conseguida da mesma maneira.

Esquema 1

H2N

CO2H

BOP, DIEA

—■ x=

(R2Irwa/ ^

lb: X=AlUa

R4

C(O)NHCH2CO2R

R4

I

Ns

—·x=

(R2)3 2b: X= Alila

A conversão de 2b no composto I pode ser conseguida pela seqüência representada no Esquema 2. O tratamento de 2b com gás ozônio em solvente de diclorometano a -78 0C seguido pela adição de metilsulfeto e trifenilfosfma propicia o aldeído 3, Alternativamente, a mesma transformação 10 pode ser conseguida por diidroxilação do componente de olefina com um reagente tal como tetróxido de ósmio, seguido por clivagem do produto diol com periodato de sódio como descrito em J. Org. Chem. 1956, 21, 478. O tratamento de aldeído 3 com uma fenil hidrazina (ou o correspondente sal de cloreto de fenil hidrazina hidrogênio) e cloreto de zinco em solvente de ácido 15 acético a 80 0C (até 120 0C) propicia o indol 2a. O éster de t-butil beta alanina é clivado sob estas condições e fornece o composto I diretamente. O composto 2a possuindo um metil (ou etil) beta alanina éster é então hidrolisado com hidróxido de lítio para fornecer I. As fenil hidrazinas que não são comercialmente disponíveis podem ser preparadas usando-se métodos familiares daqueles hábeis na arte. Um tal método envolve a diazotização de uma anilina seguida por redução com um reagente tal como cloreto de estanho. Alternativamente, as fenil hidrazinas podem ser preparadas pelo acoplamento mediado por paládio de um haleto de fenila e benzofenona hidrazona como descrito em J. Am. Chem. Soc. 1998, 120(26), 6621.

Esquema 2

Em outra forma de realização da presente invenção, o composto I pode ser preparado do intermediário indol 2c (R4 =H) pela seqüência representada no Esquema 3, A alquilação do NH indol do intermediário 2c é conseguida por tratamento com uma base tal como t- butóxido de potássio e um agente alquilante (R4Br, R4I, R4OMs, etc.) em um solvente aprótico, tal como dimetilacetamida. O éster de beta alanina é então hidrolisado como descrito anteriormente para fornecer I. Esquema 3 H

O seguinte esquema resume a preparação do intermediário ácido lb, que pode ser convertido no composto I como descrito nos esquemas anteriores. O acoplamento mediado por paládio (Pd2dba3/BINAP) de 4-bromo t-butilbenzoato 4 e cetona 5 como descrito por Buchwald (J. Am. Chem. Soc. 1997, 119(45), 11108), fornece 6. 4-Bromo t-butilbenzoato 4 é comercialmente disponível. Alternativamente, pode ser convenientemente preparado por tratamento de um cloreto de 4-bromobenzoíla com t-butóxido de potássio em THF. A cetona 5 pode ser comercialmente disponível ou pode ser preparada usando-se métodos familiares daqueles hábeis na arte. Um método é a oxidação do correspondente álcool. Alternativamente, a cetona 5 pode ser preparada por adição de Grignard em uma amida Weinreb, como descrito em Tet. Lett. 1981, 22, 3815. A cetona 6 (R3 = H) pode ser alquilada usando-se uma base tal como t-butóxido de potássio e um agente alquilante (R3Br, R3I, etc.) em solvente THF para fornecer 6 (R3 Φ H). A redução da cetona 6 com NaBH4 em solvente metanol fornece o álcool 7 (como uma mistura de diastereômeros > 8:1). O tratamento de álcool 7 com um aliltrimetilsilano e um ácido de Lewis tal como BF3OEt2 em solvente de diclorometano ou dicloroetano a 80 0C (até 100 0C) propicia o ácido lb. Será reconhecido por aqueles hábeis na arte que esta preparação fornece ácido racêmico lb. Além disso há dois possíveis diastereômeros do ácido Ib (total 4 isômeros). A proporção relativa é determinada pela diastereosseletividade da adição alila (7 a lb). Dependendo dos substituintes A e R, a diastereosseletividade observada sob estas condições de reação varia de um modesto 1,1:1 a 8:1.

Esquema 4

NaBH4

R3 = H

Ri = alquila

KOtBu, R3I

R3

Uma preparação alternativa do intermediário ácido Ib é representada no Esquema 5. Ácido 4-bromofenilacético 8 é acoplado com (lR,2R)-(-)-pseudoefedrina, via o anidrido misturado gerado com cloreto de pivaloíla e DIEA, para fornecer a amida 9. A amida 9 é alquilada com R I usando-se LDA e cloreto de lítio em THF a 0 0C para fornecer 10. A reação da amida 10 a 0 0C com aril lítio 11, gerado do correspondente brometo (ou iodeto) de arila e butil-lítio, fornece a cetona 12. A transformação 8 a 12 é baseada na química descrita por Andrew G. Meyers (J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 6496) e deste precedente pode ser esperado que: 1) a alquilação de 9 seja altamente diastereosseletiva (> 95%); 2) a cetona 12 seja obtida em elevada pureza enantiomérica (> 90%); 3) o carbono contendo o substituinte R3 na cetona 12 tenha a configuração R (isto é, a ligação R3 seja alfa como desenhado na estrutura 12). A conversão da cetona 12 no intermediário de alila 14 é realizada como descrito para 6 a Ib (Esquema 4). A carbonilação de

14 usando-se catalisador PdCl2(PPh3)2, gás monóxido de carbono e DIEA em n-butanol a 115 0C fomece o n-butiléster. A hidrólise do éster com o hidróxido de lítio aquoso como descrito anteriormente fomece o ácido lb. Alternativamente, o tratamento de 14 com n-butil-lítio e gás bióxido de carbono diretamente propicia o ácido lb. Será reconhecido pro aqueles hábeis na arte que esta preparação, como na preparação descrita no Esquema 4, propicia o ácido Ib como uma mistura de diastereômeros. Entretanto, neste caso o ácido Ib não será racêmico.

Esquema 5

O intermediário ácido Ia pode ser preparado usando-se a química resumida no Esquema 6. A alquilação de éster de tbutila (ou PMB) com brometo (ou iodeto) de benzila 16, usando-se uma base tal como LHMDS ou LDA, fomece 17 como uma mistura de diastereômeros. Os compostos 15 e 16 são comercialmente disponíveis ou são prontamente preparados usando-se métodos familiares daqueles hábeis na arte. O éster de tbutila ou PMB de 17 é clivado por tratamento com TFA para fornecer 18. A redução do ácido 18 com BOP e NaBH4 propicia o álcool 19, que é então oxidado em aldeído 20 com periodinano Desse Martin. Alternativamente, o ácido 18 pode ser convertido em aldeído 20 por redução dom complexo de borano THF. A olefinação de 20 com o ileto gerado de KHMDS e (cloreto de (metoximetil)trifenilfosfônio propicia o metil vinil éter 20 (mistura E,Z) que 5 pode ser convertido em Ia usando-se as condições descritas no Esquema 2.

Esquema 6

O substituinte R1 está tipicamente presente nos materiais de partida 5, 11 e 15. Ele pode também ser incorporado em intermediários avançados empregando-se métodos familiares daqueles hábeis na arte (vide 10 Esquema 7). Um tal método envolve o acoplamento Suzuki de 22 com um ácido vinil borônico usando-se catalisador Pd(PPh3)4 e base de carbonato de potássio. O acoplamento de 22 cloreto com um ácido vinil borônico é conseguido utilizando-se catalisador de dicloreto de l,l’-bis(di-t- butilfosfino)ferroceno paládio. O produto estireno pode ser reduzido com gás 15 hidrogênio e catalisador de paládio/C para fornecer 23, Outro método envolve a cloração de metiléter 24 com N-clorossuccinamida para fornecer 25. Esquema 7 A separação dos diastereômeros pode ser realizada em vários estágios na preparação de I, entretanto, é tipicamente realizada no éster 2a usando-se cromatografia de gel de sílica e eluente EtOAc/hexano ou no composto I usando-se HPLC de fase inversa. Em ambos os casos o principal e mais ativo diastereômero é o mais lento (segundo) eluindo. A separação dos pares enantioméricos (do diastereômero ativo) é conseguida por cromatografia de fase normal (isto é, eluente de EtOH/heptano ou IPA/heptano) ou cromatografia fluídica supercrítica (eluente CO2ZMeOH) usando-se uma coluna quiral disponível na Daicel®. A resolução é tipicamente realizada no intermediário éster 2a usando-se um eluente CHIRALP AK® AD ou CHIRALPAK® IA e eluente EtOH (ou IPA)/heptano. Nestes casos o enantiômero mais ativo é o enantiômero eluindo mais lento (segundo) para R4 = H somente).

Condições da espectrometria de massa HPLC analítica:

LCl: Coluna: Waters Xterra MS C-18, 3,5 μ, 3,0 x 50 mm Temperatura: 50 0C

Eluente: 10:90 a 98,2 v/v acetonitrila/água + 0,05% TFA durante 3,75 min.

Vazão: 1,0 mL/min, Injeção 10 μΐ Detecção: PDA, 200 - 600 nm

MS: faixa massa 150 - 750 amu; ionização de eletropulverização iônica positiva

LC2: Coluna: Waters Xterra IS C-18, 3,5 μ, 2,1 x 20 mm Temperatura: 50 0C

Eluente: 5:95 a 95:5 v/v acetonitrila/água + 0,05% TFA durante 0,75 min.

Vazão: 1,5 ml/min, Injeção 5 μΐ Detecção: PDA, 200 - 600 nm MS: faixa de massa 150 - 750 amu; ionização de

eletropulverização iônica positiva

LC3: Coluna: Waters Xterra IS C-18, 3,5 μ, 2,1 x 20 mm Temperatura: 50 0C

Eluente: 5:95 a 95:5 v/v acetonitrila/água + 0,05% TFA durante 3,00 min.

Vazão: 1,5 ml/min, Injeção 5 μΐ Detecção: PDA, 200 - 600 nm

MS: faixa de massa 150 - 750 amu; ionização de eletropulverização iônica positiva Condições HPLC quiral analítica e semi-preparativa:

LCl Quiral: Coluna: ChiralPak AD, 10 μ, 4,6 x 250 mm Temperatura: ambiente Vazão: PDA, 254 nm Volume Injeção: 15 μΐ Condições semi-preparativas quirais gerais: coluna quiral 2 cm

x 25 cm da Daicel Chemical Industries, Ltd., 9 ml/min eluente EtOH isocrático ou IPA/heptano.

Condições de HPLC de fase inversa Preparativa (RP-HPLC): Coluna: Kromasil KR-10C8, 30 x 100 mm Vazão: 50,0 ml/min Ou

Coluna: YMC-Pack Pro C18, 20 x 150 mm

Vazão: 20,0 ml/min

Eluente: acetonitrila/água + 0,1% TFA

Gradiente: 90 a 100:0 v/v acetonitrila/água + 0,1% TFA durante 10,0 min.

Temperatura: ambiente Detecção: PDA, 254 nm

A cromatografia de camada delgada preparativa (PTLC) foi realizada em placas de 20 x 20 cm (gel de sílica espessura 500 μηι) usando-se um eluente de hexanos/acetato de etila. A cromatografia de gel de sílica foi realizada em um sistema de cromatografia de vaporização instantânea Biotage Horizon, usando-se um gradiente de hexanos/acetato de etila.

Os seguintes exemplos são providos de modo que a invenção pudesse ser mais totalmente entendida. Eles não devem ser interpretados como limitando a invenção de forma alguma.

INTERMEDIÁRIO 1 ÁCIDO 4-[2-(4-CLOROFENIL)-1 -PROPILPENT-4-EN-1 -IL]BENZÓICO

RACÊMICO

Cl

Etapa A. 4-r2-(4-clorofenil)-2-oxoetillbenzoato de terc-butila Uma solução THF (200 ml) contendo 4-bromobenzoato de t- butila (19,9 g, 77,6 mmol), 4-cloroacetofenona (10 g, 64,7 mmol) Pd2dba3 (l,19g, 1.29 mmol), BINAP (1,6 g, 2,58 mmol) e NaOtBu (8,7g, 90,6 mmol) foi refluxada sob uma atmosfera de argônio por aproximadamente 5 horas. A solução foi concentrada e então dividida entre EtOAc e água. A fase orgânica foi lavada com água, salmoura e secada sobre Na2SO4. A solução filtrada foi 5 concentrada e o resíduo purificado por cromatografia de gel de sílica usando- se um gradiente de hexanos/EtOAc para fornecer o composto do título. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7,95 (d, J= 8,5Hz, 2 H); 7,93 (d, J=8,7Hz, 2 H); 7,43 (d, J= 8,3Hz, 2 H); 7,29 (d, J= 8,2Hz, 2 H); 4,30 (s, 2 H); 1,58 (s, 9 H). LCl 4,01 min. (M-tBu+H) = 275 10 Etapa B. 4-ri-(4-clorobenzoil)butillbenzoato de terc-Butila

KOtBu (2,55 g, 22,7 mmol) foi adicionado a uma solução (40 ml) de THF esfriada (banho de gelo), contendo o intermediário da Etapa A (5,0 g, 15,15 mmol). Após 10 minutos, iodeto de n-propila (3 ml, 30,3 mmol) foi adicionado em gotas. O banho de gelo foi removido e a reação foi 15 monitorada por Análise MS+HPLC. A solução foi então dividida (<1 hora) entre EtOAc e água. A fase orgânica foi lavada com água, salmoura e secada sobre Na2SO4. A solução filtrada foi concentrada e o resíduo purificado por cromatografia de gel de sílica usando-se um gradiente de hexanos/EtOAc para fornecer o composto do título. 1H NMR (400 MHz, CDC13)-Ô 7,90 (d, J = 7,8 20 Hz, 2 H); 7,84 (d, J = 8,6 Hz, 2 H); 7,33 (d, J = 8,6Hz,2 H); 7,31 (d, J = 8,3 Hz, 2 H); 4,51 (t, J = 7,2 Hz, 1 H); 2,18-2,08 (m, 1 H); 1,84-1,68 (m, IH); 1,54 (s, 9H); 1,38-1,18 (m, 2 H); 0,90 (t, J = 7,3 Hz, 3H). LCl 4,43 min. (M- tBu+H)=317

Etapa C. 4-jl-IY4-clorofenil)(hidróxi)metinbutinbenzoato de

terc-Butila

NaBH4 (0,5 g, 13,21 mmol) foi adicionado em porções a uma solução de MeOH (40 ml) contendo o intermediário da Etapa B (3,78 g, 10,1 6 mmol). Após agitar por 1 hora, a solução foi concentrada e o resíduo dividido entre EtOAc e água. A fase orgânica foi lavada com água, salmoura e secada sobre Na2SO4i A solução filtrada foi concentrada e o resíduo purificado por cromatografia de gel de sílica usando-se um gradiente de hexanos/EtOAc para fornecer o composto do título como uma relação > 10:1 de diastereômeros. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,93 (d, J = 8,3 Hz, 2 H); 7,28 (d, J = 8,4Hz, 2 5 H); 7,23 (d, J = 8,4 Hz, 2 H); 7,18 (d, J-8,4 Hz, 2 H); 4,73 (d, J = 7,8 Hz, 1 H); 2,89-2,83 (m, 1 H); 1,58 (s, 9H); 1,57-1,56 (m, I H); 1,41-1,33 (m, 1 H); 1,09-0,91 (m, 2H); 0,72 (t, J = 7,3 Hz, 3 H). LCl 4,22 min. (M-tBu- OH+H)=301

Etapa D. Ácido 4-[2-(4-clorofenilM-propilpent-4-en-l-

illbenzóico

Uma solução de 1,2-dicloroetano (20 ml) contendo o intermediário da Etapa C (1,81 g, 4,84 mmol), alil trimetilsilano (6,2 ml, 38,7 mmol) e eterato de trifluoreto de boro (1,84 ml, 14,5 mmol) foi aquecida a 80 0C por 1,5 horas. A solução foi esfriada à temperatura ambiente e metanol 15 (10 ml) foi lentamente adicionado. A solução foi então concentrada e o resíduo dividido entre EtOAc e IN HCl aquoso. A fase orgânica foi lavada com água, salmoura e secada sobre Na2SO4, A solução filtrada foi concentrada para fornecer o composto do título (como uma mistura de cerca 3:1 de diastereômeros) que foi usada sem mais purificação. Uma parte foi 20 purificada para análise espectral. Os dados são para o principal diastereômero 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,07 (d, J = 8,3 Hz, 2 H); 7,30 (d, J = 5,7 Hz,

2 H); 7,28 (d, J = 5,4 Hz, 2 H); 7,08 (d, J =8,3 Hz, 2 H); 5,42-5,32 (m, 1 H); 4,79-4,66 (m, 2 H); 2,83-2,77 (m, 2 H); 2,11-2,05 (m, 2 H); 1,43-1,29 (m, 2 H); 1,00-0,80 (m, 2 H); 0,68 (t, J = 7,3 Hz, 3 H). LCl 4,08 min. (M+H)=343 Os experimentos NMR (NOE) em compostos avançados (vide

EXEMPLO 1) derivados do INTERMEDIÁRIO 1 estabeleceram a estereoquímica relativa dos menores e principais diastereômeros do INTERMEDIÁRIO 1 como: Cl

Cl

Diastereômero Maior INTERMEDIÁRIO 2 Ácido 4-[(lS,2R)-2-(4-CLOROFENIL)-1 -PROPILLPENT-4-EN-1 -

ILJBENZÓICO

Cl

Etapa A. 2-(4-Bromofenil)-N-r(TR,2R)-2-hidróxi-l-metil-2-

feniletill-N-metilacetamida

Cloreto de pivaloíla (7,8 ml, 63,3 mmol) foi adicionado em gotas em uma solução de DCM/THF (100 ml/20 ml) contendo ácido 4- bromofenilacético (13,59g, 63,2 mmol). DIEA (11,0 ml, 63,1 mmol) foi então 10 adicionado em gotas (exoterma). Após agitar em temperatura ambiente por 1 hora a solução foi vertida lentamente em uma solução de DCM/THF (100 ml/20 ml) contendo (IR, 2R)-(-)-pseudoefedrina (10,5g, 63,5 mmol) e DIEA (11,0 ml, 63,1 mmol). Após agitar durante a noite em temperatura ambiente a solução foi concentrada e o resíduo dividido entre EtOAc e água. A fase 15 orgânica foi lavada com NaOH IN aquoso (2x), HCl IN aquoso (3x), salmoura e secada sobre MgSO4. A solução foi filtrada e concentrada. O resíduo oleoso foi diluído com 100 ml de tolueno e concentrado. O resíduo foi então dissolvido em etil éter e triturado com hexanos para fornecer o composto do título como um sólido branco. O composto é uma mistura 3:1 de isômeros rotacionais de amida por NMR protônica: 1HNMR (400 MHz, asterisco indica rotâmero menor, CDCI3): δ 7,42 (d, J=8,3Hz, 2 H); 7,39-7,27 (m, 5 H); 7,11 *(d, J=8,4Hz, 2H); 7,04 (d, J = 8,3 Hz, 2 H); 4,64-4,42 (m, 1 H); 4,07-3,94 (m, IH); 3,82-3,70 (m, IH); 2,94*(s, 3H); 3,63 (s, 2 H); 2,82 (s, 5 3 H); 1,12 (d, J = 7,0 Hz, 3 H); 0,86*(d, 3H, J=7,0Hz). LCl 3,23 min. (M+H)=362

Etapa B. 2-(4-Bromofenil)-N-[(lR,2R)-2-hidróxi-l-meti 1-2- feniletil]-N-metilpentanamida

THF (40 ml) foi adicionado em cloreto de lítio seco (8 g, 189 mmol) e diisopropil amina (9,2 ml, 65,6 mmol) sob uma atmosfera de argônio. A suspensão foi esfriada a -78°C e n-BuLi (1,6 M in hexanos, 37,9 ml, 60,6 mmol) foi adicionado em gotas. Após agitar for 5 minutos a solução foi aquecida a 0 0C. Após 5 minutos, a solução foi esfriada a -78 0C e uma solução THF (45 ml) contendo o intermediário da Etapa A (10,56 g, 29,15 mmol) foi adicionada em gotas. A solução foi então agitada a -78 0C por 1 hora e então aquecida a 0 0C. Após 15 minutos, iodeto de n-propila (4,3 ml, 44,1 mmol) foi adicionado em gotas. A solução foi agitada a 0 0C por aproximadamente 2 horas. A mistura de reação foi adicionado NH4Cl aquoso saturado e EtOAc. As fases foram separadas e a fase aquosa extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas. O resíduo oleoso foi dissolvido em éter/hexanos (4/6) e filtrado através de um tampão curto de gel de sílica. A solução filtrada foi concentrada para fornecer o composto do título. O composto é uma mistura 3:1 de isômeros rotacionais de amida por NMR protônica: 1H NMR (400 MHz, asterisco indica rotâmero menor, CDCl3): δ 7,42 (d, J=8,4Hz, 2 H);

7,41-7,27 (m, 5H); 7,08 (d, J=8,4Hz, 2H); 4,56 (q, J = 6,7 Hz5 1 H); 4,42 (br s IH); 4,17-4,01 *(m, IH); 3,85*(t, J=7,lHz, IH); 3,55 (t, J=7,2Hz, IH); 3,00* (s, 3H); 2,72 (s, 3H); 2,07-1,92 (m, IH); 1,69-1,58 (m, IH); 1,33-1,13 (m, 2H);

1,11 (d, J=7,0Hz, 3H); 0,88 (t, J7,3Hz, 3H): 0,58* (d, J=6,9Hz, 3H). LCl 3,76 min. (M+H)=404

Etapa C. 2-(4-bromofeniQ-1 -(4-clorofenil)pentan-1 -ona n-butil lítio (1,0 M in THF, 59 ml, 94,5 mmol) foi adicionado em gotas em uma solução de THF a -78°C (200 ml) contendo 4-cloro bromobenzeno (22,63 g, 118,2 mmol) sob uma atmosfera de argônio. Após 10 minutos uma solução de THF (30 ml) do intermediário da Etapa B 15,88 g,

39.4 mmol) foi adicionada em gotas. A solução foi aquecida a 0 0C e agitada por 30 minutos. Diisopropilamina (5,6 ml, 39,4 mmol) foi então adicionada em gotas. Após 10 minutos, a solução de reação foi diluída com 200 ml de

AcOH/etil éter (1/10 em volume). A mistura foi dividida entre EtOAc e NaHCO3 aquoso saturado (espumante). A fase orgânica foi lavada com NaHCO3 aquoso saturado, água, salmoura e secada sobre Na2SO4, A solução filtrada foi concentrada e o resíduo purificado por cromatografia de gel de sílica usando-se gradiente de hexanos/EtOAc para fornecer o composto do 15 título. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7,86 (d, 2 H, J =8,5Hz); 7,41 (d, 2 H5 J=8,5Hz); 7,37 (d, 2 H5 J=8,5Hz); 7,15 (d5 2 H5 J=8,5Hz); 4,45 (t, J = 7,3 Hz,

1 H); 2,15-2,07 (m, 1 H); 1,81-1,73 (m, 1 H); 1,33-1,19 (m, 2 H); 0,91 (t, J =

7.4 Hz, 3 H). LCl 4,25 min. Não ionizado

Etapa D. 2-(4-bromofenilV1 -(4-clorofeniDpentan-1 -ol Boroidreto de sódio (917 mg, 24,25 mmol) foi adicionado a

uma solução de MeOH (25 ml) contendo o intermediário da Etapa C (6,53 g, 18,66 mol). Após agitar por 1 hora em temperatura ambiente, a solução foi concentrada e o resíduo dividido entre água e EtOAc. A fase orgânica foi lavada com água, salmoura e secada sobre Na2SO4. A solução filtrada foi 25 concentrada para fornecer o composto do título como uma mistura 8:1 de diastereômeros, que foi usada na etapa a seguir sem mais purificação. 1H NMR para diastereômero maior (500 MHz, CDCl3): δ 7,44 (d, J=iS5IHz, 2H);

7,30 (d, J = 8,5 Hz, 2 H); 7,19 (d, J = 8,5 Hz5 2 H); 7,07 (d5 J = 8,1 Hz, 2 H); 4,71-4,68 (m, 1 H); 2,81-2,74 (m, 1 H); 1,56-1,48 (m, 1 H); 1,42-1,32 (m, 1 H); 1,12-0,95 (m5 2H); 0,75 (t, J = 7,3 Hz, 3 H). LCl 4-00 min. (M-OH)=335 Etapa E. l-Bromo-4-r2-(4-clorofenil)- l-propilpent-4-en-l -

illbenzeno

O composto do título foi preparado do intermediário da Etapa 5 D usando-se as condições descritas no INTERMEDIÁRIO I, Etapa D. O composto do título é obtido como uma mistura 2,1: 1 de diastereômeros. 1H NMR para diastereômero maior (500 MHz5 CDCI3): δ 7,44 (d, J = 8,5Hz, 2H); 7,28 (d5 J = 8,3Hz, 2H); 7,05 (d, J=8,2Hz, 2H); 7,02 (d, J = 8,4Hz, 2H); 5,46-5,35 (m, IH); 4,82-4,71 (m, 2H); 2,77-2,62 (m, 2H); 2,14-2,02 (m, 2H); 10 1,35-1,25 (m, 2H); 1,05-0,89 (m, 2H); 0,67 (t, J = 7,3Hz, 3H). LCl 4,66 min. Não ionizado

EtapaF. 4-r2-(4-clorofenil)-l -propilpent-4-en-l-illbenzoato de

n-butila

Uma solução de n-butanil (5 ml) contendo o intermediário da Etapa E (108 mg, 0,286 mmol), DIEA (0,15 ml, 0,86 mmol) e PdCl2(PPh3)2 (376 mg, 0,06 mmol) foi aquecida a 115 0C sob uma atmosfera de monóxido de carbono (balão). Após 1 hora a solução foi esfriada e concentrada. O resíduo foi dissolvido em EtOAc e filtrado. O resíduo foi usado sem purificação na etapa seguinte. Uma parte foi purificada por análise espectral. 1HNMR para diastereômero maior (500 MHz, CDCI3): δ 8,00 (d, J = 8,3 Hz, 2 H); 7,28 (d, J = 8,4 Hz, 2 H); 7,23 (d, J 8,3 Hz, 2H): 7,07 (d J = 8,4 Hz5 2 H); 5,42-5,31 (m, IH); 4,77-4,66 (m, 2H); 4,33 (t, J = 6,6 Hz5 2H); 2,80-2,75 (m, 2H); 2,10-2,06 (m, 2H); 1,81-1,68 (m, 2H); 1,41-1,24 (m,.4H); 0,99 (t, J = 7,4 Hz, 3 H); 0,98- 0,86 (m, 4H); 0,67 (t, J = 7,3 Hz, 3H). LCl 4,73 min. (M+H)=399 Etapa G. Ácido 4-rQS.2R)-2-(4-cloro fenil)-1-propilpent-4-en-

1-illbenzóico

Uma solução de THF/MeOH/água (8 ml/8ml/3ml) contendo o intermediário da Etapa F (790 mg, 1,98 mmol) e monoidrato de hidróxido de lítio (406 mg, 9,90 mmol) foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A solução foi concentrada e a parte não-volátil foi dividida entre ácido clorídrico 2N aquoso e EtOAc. A fase orgânica foi secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para fornecer o composto do título. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7,90 (d, J = 8,2 Hz, 2 H); 7,39 (d, J = 8,5 Hz, 2 H);

7,36 (d, J=8,5Hz, 2H); 7,26 (d, J - 8,4 Hz, 2 H); 5,36-5,26 (m, 1 H); 4,71- 4,60 (m, 2 H); 2,94-2,84 (m, 2 H); 2,13-2,07 (m, 1 H); 1,95-1,87 (m, 1 H);

1,42-1,34 (m, 1 H); 1,19-1,11 (m, 1 H); 0,85-0,77 (m, 2 H); 0,60 (t, J = 7,3 Hz, 3 H). LC3 2,57 min (M+H) 343

Alternativamente, o composto do título pode ser preparado dos intermediários da Etapa E. Uma solução de pentano de t-BuLi (1,7 M, 3,08 ml, 5,23 mmol) foi adicionada em gotas a uma solução de THF (20,1 ml) do intermediário da Etapa E (760 mg, 2,01 mmol) esfriada a - 78 0C. Após 5 minutos, gás CO2 foi borbulhado por meio minuto através da solução. O banho de esfriamento foi removido e a solução foi aquecida à temperatura ambiente. A solução foi então diluída com HCl 2N aquoso e extraída com EtOAc (2 x). As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas para fornecer o composto do título.

A estereoquímica absoluta dos diastereômeros de menor importância e principais do INTERMEDIÁRIO 2 é mostrada abaixo. Esta atribuição é baseada na configuração conhecida do carbono substituído por n- propila, que é derivado da (-)-pseudoefedrina, e experimentos NMR (NOE) em compostos avançados (vide EXEMPLO 1) derivado do INTERMEDIÁRIO 2.

Diastereômero de menor importância

Diastereômero Maior EXEMPLO I

N-(4-{1 -[(CLOROFENIL)(5,7-DICLORO-1H-INDOL-3- IL)METIL]BUTIL} BENZOIL)- β-AL ANINA

Cl

Etapa A. N-{4-r2-(,4-clorofenilVl-propilpent-4-en-l- illbenzoil}-β-alaninato de metila

Uma solução DMF (20 ml) contendo o INTERMEDIÁRIO 1 (1,66 g, 4,84 mmol), cloridreto de β-alaninato de metila (1,01 g, 7,26 mmol), DIEA (4,3 ml, 24,2 mmol) e BOP (3,21 g, 7,26 mmol) foi agitada em temperatura ambiente por 1,5 horas. A solução foi diluída com EtOAc e lavada com água, salmoura e secada sobre Na2SO4. A solução filtrada foi concentrada e o resíduo purificado por cromatografia de gel de sílica usando- se um gradiente de hexanos/EtOAc para fornecer o composto do título. 1H NMR para o diastereômero maior (500 MHz, CDCl3): δ 7,72 (d, J = 8,2 Hz, 2H); 7,28 (d, J = 8,3 Hz, 2H); 7,22 (d, J = 8,2 Hz); 7,07 (d, J = 8,4Hz, 2 H); 6,85-6,81 (m, IH); 5,41-5,31 (m, IH); 4,77-4,66 (m, 2H); 3,75-3,70 (m, 2H); 3,73 (s, 3H); 2,81-2,72 (m, 2H); 2,67 (t, J = 5,9 Hz, 2H); 2,10-2,05 (m, 2H);

1,40-1,29 (m, 2H); 0,98-0,85 (m, 2H); 0,66 (t, J= 7,3Hz, 3H). LCl 4,03min. (M+H)=428

Etapa_R_Metil_N- (4-Γ1 -(4-clorofenil)-4-oxo-1 -

propilbutillbenzoil)-β-alaninato de metila

Ozônio foi purgado através de uma solução DCM esfriada (-78 °C) (20 ml) contendo o intermediário da Etapa A (l,59g, 3,72 mmol). A purga de ozônio foi mantida até um excesso de ozônio ser observado (cor azul, <10 minutos). A solução foi então purgada com nitrogênio para dissipar o ozônio em excesso. À solução foi adicionado sulfeto de dimetila (1 ml) seguido por trifenilfosfma (977 mg, 3,72 mmol). A solução foi aquecida à temperatura ambiente e agitada por aproximadamente 2 horas. A solução foi concentrada e o resíduo purificado por cromatografia de gel de sílica usando- se um gradiente de hexanos/EtOAc para fornecer o composto do título. 1H 5 NMR para o diastereômero maior (500 MHz, CDCI3): δ 9,34 (s, IH); 7,73 (d, J = 8,2Hz, 2H); 7,30 (d, J = 8,3 Hz, 2H); 7,23 (d, J = 8,0 Hz, 2H); 7,16 (d, J =

8,4 Hz5 2H); 6,87-6,83 (amplo s, IH); 3,72 (s, 3H); 3,75-3,71(m, 2H); 3,36-

3,31 (m, IH); 2,80-2,72 (m, IH); 2,69-2,63 (m, 2H); 2,61-2,52 (m, IH); 2,38 (dd, J = 3,9, 17,1 Hz, IH); 1,45-1,28 (m, 2H); 1,06-0,78 (m, 2H); 0,66 (t, J = 7,3 Hz, 3H). LCl 3,55 min. (M+H)=430

Etapa C. N-(4-{l-r(4-clorofeniD(5,7-dicloro-lH-indol-3- il)metil]butiU benzoilVB-alaninato de metila

Uma solução de ácido acético (5 ml) contendo o intermediário da Etapa B (200 mg, 0,47 mmol), cloridreto de 2,4-diclorofenil hidrazina (120 15 mg, 0,56 mmol) e ZnCl2 (2,29 M em AcOH, 0,61 ml, 1,4 mmol) foi aquecida a 80 0C por 30 minutos. A solução foi concentrada e o resíduo dissolvido e EtOAc. A solução de EtOAc foi lavada com água, salmoura e secada sobre Na2SO4. A solução filtrada foi concentrada e o resíduo purificado por cromatografia de gel de sílica usando-se um gradiente de hexanos/EtOAc para 20 fornecer o composto do título como uma mistura de diastereômeros. A mistura foi purificada ainda usando-se HPLC de fase inversa. O diastereômero maior (e mais ativo), que é também o mais lento (segundo) eluindo em HPLC, foi resolvido em uma coluna AD-H Chiralpak (2 cm x 25 cm) eluindo com 10% EtOH/Heptano a 9 ml/min.

Dados para o enantiômero eluindo mais rápido: Chiral LC1:

(1% a 15% EtOH/heptano durante 25 min, 15% EtOH/heptano isocrático > 25 min) tempo de retenção = 25,34 minutos. 1H NMR (400 MHz5 CD3CN): δ

9,36 (s, IH); 7,54 (d, J = 8,3 Hz); 7,48 (d, J = 8,3Hz, 2H); 7,47 (s, IH); 7,37 (d, J = 8,3 Hz, 2H); 7,31 (d5 J = 8,3 Hz, 2H); 7,29 (d, J = 2,4Hz, IH); 7,07 (d, J = 1,6 Hz, IH); 7,02-6,95 (m, IH); 4,49 (d, J = ll,6Hz3 IH); 3,60 (s, 3H); 3,58-3,47 (m, 3H); 2,52 (t, J = 6,9 Hz5 2H); 1,52-1,35 (m, 2H); 1,01-0,90 (m, 2H); 0,69 (t, J = 7,4 Hz, 3H). LCl 4,16Tnina. (M+H)=571

Dados para o enantiômero eluindo mais lento (mais ativo): 5 Chiral LCl: (1% a 15% EtOH/heptano durante 25 min, 15% EtOH/heptano isocrático >25min) tempo de retenção = 28,46 minutos. 1H NMR (400 MHz, CD3CN): δ 9,37 (s, IH); 7,54 (d, J = 8,3 Hz); 7,48 (d, J = 8,3Hz, 2H); 7,47 (s, IH); 7,37 (d, J = 8,3 Hz, 2H); 7,31 (d, J = 8,3 Hz, 2H); 7,29 (d, J = 2,6Hz, IH); 7,07 (d, J = 1,7 Hz, IH); 7,02-6,95 (m, IH); 4,49 (d, J = 11,7Hz, IH); 3,60 (s, 10 3H); 3,58-3,47 (m, 3H); 2,53 (t, J = 6,9 Hz, 2H); 1,52-1,35 (m, 2H); 1,01-0,90 (m, 2H); 0,69 (t, J = 7,4 Hz, 3H). LCl 4,16 min. (M+H)=571

Etapa D. N-(4-{l-r(4-clorofenin(5,7-dicloro-lH-indol-3- il)metillbutil} benzoiP-P-alanina

Os isômeros obtidos na Etapa C foram hidrolisados utilizando- 15 se as condições descritas no INTERMEDIÁRIO 2, Etapa G. A hidrólise bruta foi purificada por HPLC para fornecer os compostos do título. Dados para o diastereômero menor (racêmico): 1H NMR (400 MHz, CD3CN): δ 9,66 (s, 1 H); 7,71 (d, J = 1,6 Hz, 1 H); 7,56 (d, J = 8,3 Hz, 2 H); 7,51 (d, J = 2,6 Hz, 1 H); 7,29 (d, J = 8,3 Hz, 2 H); 7,22-7,18 (m, 3 H); 7,08 (amplo s, 1 H); 7,02 (d, 20 J = 8,5Hz, 2 H); 4,46 (d, J = 11,6 Hz, 1 H); 3,62-3,50 (m, 3 H); 2,56 (t, J = 6,7 Hz, 2 H); 1,78-1,68 (m, 1 H); 1,62-1,52 (m, 1 H); L09-0,91 (m, 2 H); 0,71 (t, J = 7,3 Hz, 3 H). LCl 3,87min. (M+H)=557,

Dados para o diastereômero maior, enantiômero eluindo mais

rápido:

1H NMR (500 MHz, CD3CN): δ 9,38 (s, 1 H); 7,55 (d, J = 8,3

Hz, 2 H); 7,48 (d, J = 8,3 Hz, 2 H); 7,47-7,46 (m, IH); 7,37 (d, J = 8,3 Hz, 2 H); 7,3 ] (d, J = 8,4 Hz, 2 H); 7,28 (d, J = 2,5 Hz, 1 H); 7,06 (d, J = 1,8 Hz, 1H); 7,05 (amplo s, IH); 4,50 (d, J = 11,6 Hz, 1 H); 3,55-3,47 (m, 3 H); 2,52 (t, J = 6,6 Hz, 2 H); 1,49-1,38 (m, 2 H); 0,99-0,91 (m, 2 H); 0,69 (t, J = 7,3 Hz, 3 H). LCl 4,03 min. (Μ+Η)=557, [α] = +118,2° (589 nm, EtOH)

Dados para o diastereômero maior, enantiômero eluindo mais lento (mais ativo): 1H NMR (500 MHz, CD3CN): δ 9,36 (s, 1 H); 7,56 (d, J = 8,3 Hz, 2 H); 7,49 (d, J = 8,7 Hz, 2 H); 7,49-7,47 (m, IH); 7,38 (d, J = 8,3 Hz, 5 2 H); 7,33 (d, J = 8,5 Hz, 2 H); 7,29 (d, J = 2,5 Hz, 1 H); 7,08 (d, J = 1,7 Hz, 1 H); 7,03 (amplo s, 1 H); 4,51 (d, J = 11,7 Hz5 1 H); 3,57-3,53 (m, 1 H); 3,52- 3,48 (m, 2 H); 2,53 (t, J = 6,7 Hz, 2 H); 1,51-1,39 (m, 2 H); 1,01-0,93 (m, 2 H); 0,70 (t, J = 7,3 Hz, 3 H). LCl 4,03min. (M+H)=557, [a] = -105,7 2o (589 nm, EtOH)

A estereoquímica relativa dos dois diastereômeros do

EXEMPLO 1 é mostrada na figura abaixo. A atribuição estereoquímica é baseada no Nuclear Overhauser Effect (NOE, representado por um asterisco) e um modelo conformacional de baixa energia dos dois diastereômeros. O EXEMPLO 1 foi também preparado como descrito acima, empregando-se o 15 INTERMEDIÁRIO 2 enantiopuro. O material obtido (diastereômero maior) correlaciona-se com o enantiômero eluindo mais lento. Com base na configuração conhecida do carbono substituído por n-propila, que é derivado da (-)-pseudoefedrina no INTERMEDIÁRIO 2, a estrutura desenhada para o Diastereômero B também indica a absoluta estereoquímica do enantiômero 20 eluindo mais lento.

Diastereômero A (Menor) Diastereômero B (Maior)

Eluindo mais Rápido em HPLC Eluindo Mais Lento em

HPLC Mais Ativo

EXEMPLO 2

N-(4- {(IS)- l-[(R)-(4-CLOROFENIL)(7-FLUORO-5-METIL-1H-INDOL-3- IL)METIL]BUTIL}BENZOIL)-P-ALANINA

Cl

Etapa A. N-(4-{(lSyi-|YR)-(4-clorofenil)(7-fIuoro-5-metil- lH-mdol-3-íl)metinbutil}benzoil)-P-alaninato de metila

Uma solução de ácido acético (10 ml) de N-{4-[2-(4- 5 clorofenil)-4-oxo-l-propilbutil]benzoil}^-alaninato de metila, preparada do INTERMEDIÁRIO 2, como descrito no EXEMPLO 1 (757 mg, 1,76 mmol), ZnCl2 (3,1 M em AcOH, 1,7 ml, 5,27 mol) e cloridreto de 2-fluoro-4- metilfenil-hidrazina (374 mg, 2,1 mmol) foi aquecida a 80 0C por 45 minutos. A solução foi concentrada e o resíduo dividido entre EtOAc e água. A fase 10 orgânica foi lavada com água (2 x), salmoura (2x) e secada sobre Na2SO4. A solução foi filtrada, concentrada e o resíduo purificado por cromatografia de gel de sílica usando-se um gradiente de hexanos/acetato de etila para fornecer o composto do título. Dados para o diastereômero maior: 1H NMR (500 MHz, CD3CN): δ 9,11 (s, 1 H); 7,54 (d, J = 8,2 Hz, 2 H); 7,48 (d, J=8,5Hz, 2H);

7,38 (d, J = 8,2 Hz, 2 H); 7,30 (d, J - 8,4Hz, 2 H); 7,15 (d, J = 2,5Hz, 1 H);

7,11 (s, 1 H); 7,02-6,97 (m, 1 H); 6,59 (d, J = 12,3 Hz, 1 H); 4,49 (d, J =

11,6Hz, 1 H); 3,60 (s, 3H); 3,56-3,48 (m, 3 H); 2,52 (t, J = 6,8Hz, 2 H); 2,32 (s, 3 H); 1,49-1,35 (m, 2 H); 1,04-0,90 (m, 2 H); 0,69 (t, J = 7,4 Hz, 3 H). LCl = 3,94min. (M+H)=535, Chiral LCl (1% a 15% EtOH/heptano durante 25 20 min, 15% EtOH/heptano isocrático >25 min) tempo de retenção = 28,38 minutos. O material também contém cerca de 2% por área do enantiômero. LCl quiral (1% a 15% EtOH/heptano durante 25 min, 15% EtOH/heptano isocrático > 25 min), tempo de retenção = 26,88 minutos. Etapa B. N-('4-((lS)-l-[(R)-(4-clorofenin(7-fluoro-5-metil-

1 H-indol-3-il)metillbutil IbenzoiD-B-alanina

Os isômeros obtidos na Etapa A foram hidrolisados usando-se as condições descritas no INTERMEDIÁRIO 2, Etapa G. A hidrólise bruta 5 foi purificada por HPLC para fornecer os compostos do título. Dados para o diastereômero menor: 1H NMR (400 MHz, CD3CN): δ 9,39 (s, IH); 7,56 (d, J = 8,0Hz, 2H); 7,37 (d, J = 2,4Hz, IH); 7,33 (s, IH); 7,29 (d, J = 8,0Hz, 2H); 7,20(d, J = 8,4Hz); 7,07 (amplo s, IH); 7,01 (d, J = 8,4Hz, 2H); 6,72 (d, J = 12,4Hz, IH); 4,45 (d, J = 11,6Hz); 3,65-3,55(m, IH); 3,52 (q, J = 6,4Hz, 2H); 10 2,55 (t, J = 6,8Hz, 2H); 2,40 (s, 3H); 1,84-1,73 (m, IH); 1,63-1,52 (m, IH);

1,10-0,93 (m5 2H); 0,71 (t, J = 7,2Hz, 3H). LCl = 3,66min. (M+H)=521

Dados para o diastereômero maior: 1HNMR (500 MHz, CD3CN): δ 9,11 (s, 1 H); 7,56 (d, J = 8,2 Hz, 2 H); 7,49 (d, J = 8,4 Hz, 2 H); 7,39 (d, J = 8,2 Hz, 2 H); 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 2 H); 7,16 (d, J = 2,4 Hz, 1 H); 15 7,12 (s, 1 H); 7,04 (s, 1 H); 6,60 (d, J = 12,2 Hz, 1 H); 4,50 (d, J = 11,6 Hz, 1 H); 3,58-3,53 (m, 1 H); 3,50 (q, J = 6,4 Hz5 2 H); 2,53 (t, J - 6,6 Hz, 2 H); 2,33 (s, 3H); 1,51-1,37 (m, 2 H); 0,99-0,92 (m, 2 H); 0,70 (t, J = 7,3 Hz, 3 H). LCMSl 3,83min. (M+H)=521, [a] = -126,6° (589 nm, EtOH)

Os compostos da TABELA 1 foram preparados usando-se a química descrita nos EXEMPLOS 1 e 2. Os dados para os compostos racêmicos são para o diastereômero mais ativo. Os dados para os compostos enantiopuros são para o isômero mais ativo.

HN- TABELA 1 ) H xAh EXEMPLO R1 R2 enantiopuroza Dados LC-MS 3 4-MeO racêmica LCl 3,47 min. (M+H) 485 4 5-C 4-MeO racêmica LCl 3,60 min. (M+H)519 5 7-C 4-MeO racêmica LCl 3,60 min. (M+H) 519 6 6-C 4-MeO racêmica LCl 3,62 min. (M+H) 519 7 5-CF30 4-MeO enantiopuro LCl 3,70 min. (M+H) 569 8 5-Bu, 7-Me 4-MeO racêmica LCl 4,00 min. (M+H) 555: 9 5-Me, 7-F 4-MeO racêmica LCl 3,61 min. (M+l 1)517 5,7-diCl 4-MeO racêmica LCl 3,76 min. (M+H) 553 11 7-Me 4-MeO racêmica LCl 3,57 min. (M+H) 499 12 5,7-diMe 4-MeO racêmica LCl 3,66 min. (M+H) 513 13 5-CF30 4-C1 racêmica LCl 3,93 min. (M+H) 573 14 5,7-diCl 4-CF3O enantiopuro LCl 4,04 min. (M+H) 607 4,6-diCl 4-CF3O racêmica LCl 3,99 min. (M+H) 557 16 5,7-diCl 2-CF3,4-C1 racêmica LCI 4,21 min. (M+H) 625 17 7-C1 4-C1 enantiopuro LCl 3,81 min. (M+l 1)523 18 6,7-diCl 4-C1 enantiopuro LCl 3,93min. (M+H) 557 19 7-C 4-CF3O enantiopuro LCl 3,92min.(M+H) 573 6,7-diCl 3,4-diCI racêmica LC3 2,63 min (M+H) 591 21 5.7-diF 3,4-diCI racêmica LC3 2,48 min (M+H) 559 22 5,7-diCl 3-CF3O enantiopuro LC2 1,31 min (M+l 1)607 23 6,7-diCl 3-CF3O enantiopuro LC2 1,31 min (M+H) 607 24 5,7-diF 3-CF3O enantiopuro LC2 1,28 min (M+H) 575 5-Me, 7-F 3-CF3 racêmica LC2 1,28 min (M+H) 555 26 6,7-diCl 4-CF3O enantiopuro LCl 4,04 min. (M+H) 607 27 5-Me, 7-F 4-CF3O enantiopuro LCl 3,89 min. (M+H) 571 28 5,7-diCl 3,4-diCI enantiopuro LC3 2,65 min (M+H) 591 29 5-Me, 7-F 3,4-diCI enantiopuro LC3 2,54 min (M+H) 555 7-C1 3,4-diCI enantiopuro LC3 2,49 min (M+H) 557 31 7-C1 3,4-diF enantiopuro LC3 2,36 min (M+H) 525 32 6,7-diCl 3,4-diF enantiopuro LC3 2,41 min (M+H) 559 33 5,7-diF 3,4-diF enantiopuro LC3 2,30 min (M+H) 527 34 7-F 3,4-diCI enantiopuro LC3 2,42 min (M+H) 541 5,7-diCl 3,4-diF enantiopuro LC3 2,48 min (M+H) 559 36 5-CN 4-C1 enantiopuro LCl 3,53 min. (M+H) 514 37 5-MeS 4-CI enantiopuro LCl 3,71 min. (M+H) 535 38 5,7-diCl 3-Cl enantiopuro LC2 1,27 min. (M+l 1)557 39 5-Me 4-C1 enantiopuro LCl 3,74 min. (M+14) 503 40 5-Cl, 7-Me 4-C1 enantiopuro LCl 3,84 min. (M+H) 537 41 6,7-diCl 3-C1 enantiopuro LC2 1,27 min. (M+H) 557 42 5,7-diMe 4-C1 enantiopuro LCI 3,82 min. (M+H) 517 43 7-F 4-C1 enantiopuro LCl 3,68 min. (M+H) 507 44 5,7-diF 4-C1 enantiopuro LCl 3,71 min. (M+H) 525 45 7-C1 3-Cl enantiopuro LC2 1,25 min. (M+H) 523 46 5-Me, 7-F 3-Cl enantiopuro LC2 1,25 min. (M+H) 521 47 7-CF3 3-Cl enantiopuro LC2 1,26 min. (M+H) 557 48 5,7-diF 3-Cl enantiopuro LC2 1,24 min. (M+H) 525 49 5,7-diCl 3-CF3 enantiopuro LC2 130 min (M+H) 591 50 6,7-diCl 3-CF3 enantiopuro LC2 1,30 min (M+H) 591 51 5,7-diF 3-CF3 enantiopuro LC2 1,27 min (M+H) 559 52 5-Me, 7-F 3,4-diF enantiopuro LC3 2,37 min (M+H) 523 53 5,7-diCl 4-CF3 enantiopuro LC2 1,31 min (M-141)591 54 5,7-diF 4-CF3 enantiopuro LC2 1,27 min (M+H) 559 55 5-Me, 7-F 4-CF3 enantiopuro LC2 1,28 min (M+H) 555 56 5-C1 4-CF3 enantiopuro LC2 1,28 min (M+H) 557 57 5,7-diCl 3-F, 4-C1 enantiopuro LC2 1,28 min. (M+l 1)575 58 5-Me, 7-F 3-F, 4-C1 enantiopuro LC2 1,26 min. (M+H) 539 59 5-Me, 7-F 3,5-diF enantiopuro LC3 2,38 min (M+H) 523 60 5,7-diCl 3,5-diF enantiopuro LC3 2,43 min (M+H) 559 61 5,7-diCl 4-Me enantiopuro LC2 1,29 min (M+H) 537 62 5-Me, 7-F 4-Me enantiopuro LC2 1,27 min (M+H) 501 63 5-C1, 7-Me 4-Me enantiopuro LC2 1,28 min (M+l 1)517 64 5,7-diCl 3,4-diMe enantiopuro LC2 1,28 min (M+H) 551 65 5-Me, 7-F 3,4-diMe enantiopuro LC2 1,26 min (M+H) 515 66 5-C1, 7-Me 3,4-diMe enantiopuro LC2 1,27 min (M+H) 531 67 5-C1, 7-F 4-C1 enantiopuro LCl 3,86 min.,(M+H) 541 68 5-CF30 4-MeO, 3-Cl racêmica LCl 3,76 min.(M+H) 603 Os compostos da TABELA 2 foram preparados usando-se a

química descrita nos EXEMPLOS 1 e 2. Os dados são para o isômero mais

ativo.

TABELA 2 (I T-R2 £yV S H EXEMPLO RI R2 enantiopuroza Dados LC-MS 69 5-CF3O 4-MeO enantiopuro LCl 3,81min.(M+H) 583 70 5,7-diCl 4-MeO enantiopuro LCl 3,89min.(lVI+H) 567 71 7-CF3 4-MeO enantiopuro LCl 3,78min.(M+H) 567 72 4,7-diCl 4-MeO enantiopuro LCl 3,85min.(M+H) 567 73 5,7-diF 4-MeO enantiopuro LCl 3,69min.(M+H) 535 74 7-Et 4-MeO enantiopuro LCl 3,77min.OVI+H) 527 75 5-Cl, 7-Me 4-MeO enantiopuro LCl 3,80min.(M+H) 547 76 5-Bu, 7-Me 4-MeO enantiopuro LCl 4,15min.(M+H) 569 77 5-Me, 7-F 4-MeO enantiopuro LCl 3,74min.(M+H) 531 78 6,7-diC 4-MeO enantiopuro LCl 3,82min.(M+H) 567 79 5,7-diCl 4-C1 enantiopuro LCl 4,07min,(M+H) 571 80 5-Me, 7-F 4-C1 enantiopuro LCl 3,93min.(M+H) 535 81 5-Me, 7-F H enantiopuro LCl 3,79min.(M+H) 501 82 5,7-diCl 3,4-diF enantiopuro LC3 2,54 min (M+H) 573 Os compostos da TABELA 3 foram preparados usando-se a

química descrita nos EXEMPLOS 1 e 2. Todos os compostos, exceto o

EXEMPLO 88, são enantiopuros. Os dados são para o isômero mais eficaz.

HN- TABELA 3 Qr2 R H v^OH EXEMPLO R1 R1 Ri Dados LC-MS 83 5-CF3O 4-C1 Me LCl 3,71 min.(M+H) 545 84 5-CFsO 4-MeO Me LCl 3,47min.(M+H) 541 85 7-CF3O 4-C1 Me LCl 3,72min.(M+H) 545 86 6-CF3O 4-C1 Me LCl 3,72min.(M+H) 545 87 5-CF30 4-MeO Et LCl 3,62min.(M+H) 555 88 5,7-diCi 4-MeO CF3(CH2)3- LCl 3,78min.(M+H) 621 (racêmica) 89 5,7-diCl 4-Cl Et LC3 2,46min.(M+H) 543 90 5-Me, 7-F 4-Cl Et LC3 2,36min.(M+H) 507 EXEMPLO 91

N-(4-{1-[(3-CLORO-4-METOXIFENIL)(5,7-DICLORO-1H-INDOL-3- IL)METIL]PENTIL)BENZOIL)-P-ALANINA

OMe

Etapa_A1_N-(4-{ l-lT-(3-cloro-4-metoxifenil)-3-

oxopropillpentill benzoil)-B-alaninato de terc-butila

N-clorossuccinamida (40 mg, mmol) foi adicionada a uma solução de acetonitrila (2 ml) contendo N-(4-{l-[l-(4-metoxifenil)-3- oxopropil]pentil}benzoil)-p-alaninato de terc-butila enantiopuro (20 mg, 0,42 mol), que foi preparado seguindo-se o procedimento descrito no EXEMPLO 10 l.A solução foi então aquecida em um tubo com tampa de rosca por 35 minutos a 85 °C. A solução foi concentrada e o resíduo purificado por PTLC usando-se um eluente de EtOAc/hexanos para fornecer uma mistura dos compostos contendo o composto do título e o correspondente análogo 3,5- diCl (-30% por NMR). LCl 4,00 min (M+H) 460, di Cl LCl 4,15 min 15 (M+H) 494 dados selecionados 1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 9,35 (s, 1 H); 7,72 (d, J = 8,2 Hz, 2 H); 7,23-7,15 (m, 3 H); 6,86 (d, J = 8,4 Hz, 2 H); 3,88 (S, 3 H); 3,68 (q, J = 5,9 Hz, 2 H); 3,29-3,23 (m, 1 H); 2,75-2,65 (m, 1 H); 2,56-2,50 (m, 2 H); 2,39-2,31 (m5 1 H); 1,46 (s, 9H); 0,66 (t, 3H).

Etapa B. N-(4-(l-IY3-Cloro-4-metoxifenil)(5,7-dicloro-lH-

20

indol-3-il)metil1pentil)benzoil)-P-alanina O composto do título foi preparado do intermediário da Etapa A seguindo-se o procedimento descrito no EXEMPLO I, Etapa C. O material bruto foi purificado por HPLC para fornecer o composto do título (juntamente com o correspondente análogo 3,5-diCl). 1H NMR (400 MHz, CD3CN): δ 5 9,35 (s, 1 H); 7,56 (d, J = 8,2 Hz5 2 H); 7,49 (d, J = 2,4 Hz, 2 H); 7,41 (dd, J = 2,2, 8,5 Hz5 1 H); 7,37 (d, J = 8,3 Hz, 2 H); 7,29 (d, J = 2,5 Hz, 1 H); 7,08 (d, J = 1,7 Hz3 1 H); 7,04 (amplo s, 1 H); 7,00 (d, J = 8,5 Hz, 1 H); 4,44 (d, J =

11,7 Hz, 1 H); 3,83 (s, 3 H); 3,53-3,47 (m, 3 H); 2,53 (t, J = 6,7 Hz, 3 H);

1,51-1,43 (m, 2 H); 1,22-0,84 (m, 5 H); 0,69 (t, J = 7,3 Hz, 3 H). LCl 3,99 min. (M.+H)601

EXEMPLO 92

N-(4-{1 -[(5,7-DICLORO-1 H-INDOL-3-IL)(3,5-DICLORO-4- METOXIFENIL)METIL]PENTIL}BENZOIL)-3-ALANlNA

OMe

O composto do título foi isolado na preparação descrita no EXEMPLO 91. 1H NMR (400 MHz, CD3CN): δ 9,41 (s, 1 H); 7,56-7,52 (m, 5 H); 7,38-7,32 (m, 3 H); 7,10 (d, J = 1,7 Hz5 1 H); 7,03 (amplo s, 1 H);.4,46 (d, J = 11,7 Hz, 1 H); 3,81 (s, 3 H);' 3,54-3,48 (m5 4 H); 2,53 (t, J = 6,7 Hz5 3 H);

1,52-1,46 (m, 3 H); 1,26-0,86 (m, 6 H); 0,71 (t, J = 7,3 Hz, 3 H). LCl 4,17 min. (M+H) 635 INTERMEDIÁRIO 3

4-[(3E>Z)-2-(3-BROMOFENIL)-4-METÓXI-l-METILBUT-3-EN-l -

IL]BENZOATO DE METILA Etapa A. 4-Metoxibenzil (3-bromofenil)acetato Uma solução de DMF (30 ml) de ácido (3-bromofenil)acético (2,5 g, 11,6 mmol), carbonato de césio (3,78 g, 11,6 mmol) e cloreto de 4- metoxibenzila (1,82 g, 11,6 mmol) foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A solução foi então dividida entre acetato de etila e água. A fase orgânica foi lavada com água (3X), salmoura e secada sobre sulfato de magnésio. A solução foi filtrada, concentrada e o resíduo purificado por cromatografia de gel de sílica usando-se um gradiente de hexano/etil acetato para fornecer o composto do título. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,43-7,39 (m5 2 H); 7,29-7,24 (m, 2 H); 7,20-7,16 (m, 2 H); 6,90-6,86 (m, 2 H); 5,07 (s5

2 H); 3,81 (s5 3 H); 3,60 (s, 2 H). LCl 3,70 min.

Etapa B. 4-{2-(3-bromofenil)-3-IY4-metoxibenzil)óxi|-l-metil-

3-oxopropiHbenzoato de metila

LHMDS (1,0 M THF, 2,6 ml) foi adicionado em gotas a uma solução de THF (4 ml) -78°C contendo o intermediário da Etapa A (0,827 g, 2,47 mmol). Após agitar 10 minutos uma solução de THF (4 ml) contendo 4- (l-bromoetil)benzoato de metila (0,6 g, 2,47 mmol) foi adicionada em gotas. A solução foi permitida aquecer à temperatura ambiente. Após 1,5 horas a solução foi dividida entre acetato de etila e HCl IN aquoso. A fase orgânica foi lavada com água, salmoura e secada sobre sulfato de magnésio. A solução foi filtrada e o resíduo purificado por cromatografia de gel de sílica usando-se um gradiente de hexanos/acetato de etila para fornecer o composto do título como uma mistura de diastereômeros 1,67/1. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): dados selecionados δ 5,16 (d, J = 12,0 Hz); 5,01 (d, J = 12,0 Hz); 4,82 (d, J = 12,0 Hz); 4,64 (d, J = 11,9 Hz); 1,34 (d, J = 6,8 Hz); 1,02 (d, J = 7,0 Hz). Diastereômero menor: LCMSl 4,08 min (M+Na) = 519. Diastereômero maior: LCl 4,19 min (M+Na) = 519.

Etapa_Ç_Ácido_2-( 3 -BromofeniP-3 - Γ éz

(metoxicarbonil)fenil [butanóico O intermediário da Etapa B (0,8 g, 1,6 mmol) foi tratado com

4-metóxi benzeno (2 ml) e ácido trifluoroacético (15 ml). Após agitar por 1,5 horas, a solução foi concentrada e o resíduo purificado por cromatografia de gel de sílica usando-se um gradiente de hexanos/acetato de etila (contendo

0,05% ácido acético) para fornecer o composto do título como mistura de diastereômeros. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): dados selecionados δ 3,90 (s); 3,85 (s); 3,72-3,64 (m); 3,52-3,42 (m); 1,39 (d,' J= 6,8 Hz); 1,03 (d, J = 7,0 Hz). LCMSl 3,34 min. (M+H) = 377, LCl 3,57 min. (M+H) = 377.

Etapa D. 4-r2-(3-bromofenil)-3-hidróxi-l-metilpropilbenzoato

de metila

BOP (152 mg, 0,345 mmol) foi adicionado a uma solução de

THF (2 ml) contendo o intermediário da Etapa C (100 mg, 0,265 mmol) e DIEA (0,06 ml, 0,344 mmol). Após agitar for 5 minutos boroidreto de sódio (20 mg,0,53 mmol) foi adicionado à solução. A solução foi agitada por 15 minutos e então dividida entre HCl IN aquoso e etil acetato. A fase orgânica 20 foi lavada com salmoura e secada sobre sulfato de magnésio. A solução foi filtrada e o resíduo purificado por cromatografia de gel de sílica usando-se um gradiente de hexanos/acetato de etila para fornecer o composto do título como uma mistura de diastereômeros. Uma parte do material isolado também continha produtos diastereoméricos simples. O diastereômero A, eluindo mais 25 rápido em gel de sílica: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,01 (d, J = 8,3 Hz, 2 H); 7,48-7,40 (m, 2 H); 7,33 (d, J = 8,3 Hz, 2 H); 7,26-7,19 (m, 2 H); 3,92 (s,

3 H); 3,59-3,47 (m, 2 H); 3,10-3,04 (m, 1 H); 2,92-2,88 (m, 1 H); 1,05 (d, J = 6,9 Hz, 3 H). LCl 3,60 min. (M-H20) = 345. O diastereômero B, eluindo mais dento em gel de sílica: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,82 (d, J = 8,3 Hz, 2 H); 7,17-7,13 (m, I H); 7,04-6,96 (m, 4 H); 6,85 (d, J = 7,7 Hz, I H); 4,00-3,88 (m, 2 H); 3,87 (s, 3 H); 3,26-3,18 (m, IH); 3,02-2,96 (m, 1 H); 1,37 (d, J = 6,9 Hz, 3 H). LCl 3,40 min. (M-H2O) = 345,

Etapa E. 4-r2-f3-bromofeni0-l-metil-3-oxopropil1benzoato de

metila

Periodinano Dess-Martin (0,72 g, 1,7 mmol) foi adicionado a uma solução de diclorometano (5 ml) do diastereômero A da Etapa D (0,476 g, 1,31 mmol). Após 1 hora a solução foi concentrada e o resíduo purificado por cromatografia de gel de sílica usando-se um gradiente de hexanos/acetato 10 de etila para fornecer o composto do título. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9,56 (d, J = 2,4Hz, IH); 8,00 (d, J = 8,2Hz5 2H); 7,50-7,46 (m, IH); 7,40-7,37 (m, IH); 7,31 (d, J = 8,2Hz, 2H); 7,30-7,28 (m, IH); 7,07 (d, J = 8,2Hz); 3,91 (s, 3H); 3,81-3,76 (m, IH); 3,64-3,53 (m,lH); 1,11 (d, J = 7,0Hz, 3H). LCI 3,58 min. (M+l) = 358,

Etapa F. 4-IY3-E.,Z>2-('3-bromofeni0-4-metóxi-l"metilbut-3-

en-l-illbenzoato de metila

Bis(trimetilsilil)amida potássica (0,5 M em tolueno, 8,6 ml, 4,3 mmol) foi adicionada em gotas em uma solução de THF (18 ml) de cloreto (metoximetil)trifenilfosfônio (1,5 g, 4,38 mmol) a -78°C. A solução foi então 20 agitada a 0 0C por 45 minutos. Uma solução TFIF (4 ml) do intermediário da Etapa E (0,626 g, 1,73 mmol) foi adicionada em gotas. A solução foi então agitada durante a noite em temperatura ambiente. A reação foi dividida entre EtOAc e água. A fase orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre MgS04, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de 25 gel de sílica usando-se um gradiente de hexanos/acetato de etila para fornecer o composto do título como uma mistura de isômeros E,Z. Uma parte do material isolado era um isômero simples (maior): 1H NMR (500 MHz, CDCI3): δ 7,96 (d, J = 8,7Hz, 2H); 7,34 (m, 2H); 7,16 (m, 3H); 7,06 (m, IH); 5,99 (d, J = 12,5Hz, IH); 4,66 (dd, J = 9,1, 12,5Hz, IH); 3,91 (s, 3H); 3,33 (s, 3H); 3,24 (t, J = 9, IHz3 IH); 3,05 (m, IH); 1,12 (d, J = 6,9Hz, 3H). LCl 3,87 min. (M+l) = 389

INTERMEDIÁRIO 4 N- {4- [2-(3 -BROMOFENIL)-2-( 1H-INDOL-3 -IL)-1 - METILETIL]BENZOIL} -β-ALANINATO DE METILA

O composto do título foi preparado do INTERMEDIÁRIO 3 empregando-se a química indol de Fischer descrita no EXEMPLO I Etapa C, seguido pela condição de hidrólise do INTERMEDIÁRIO 2 Etapa G e do acoplamento de beta alanina descrito no EXEMPLO 1 Etapa A. 1H NMR 10 (500 MHz, CD3CN): δ 9,00 (s, IH); 7,66 (t, J = 1,8Hz, IH); 7,55 (d5 J = 8,4Hz, 2H); 7,50 (t, J = 6,8Hz, 2H); 7,41 (d, J = 8,5Hz, 2H); 7,32 (m, IH); 7,23-7,18 (m, IH); 7,15 (d, J = 2,5 Hz, 1 H); 7,02-6,98 (m, 2 H); 6,94-6,92 (m, 1 H);

4,52 (d, J = 11,6Hz, IH); 3,78-3,69 (m, IH); 3,60 (s, 3H); 3,51 (q, J = 6,5Hz, 2H); 2,53 (t, J = 6,7Hz, 2H); 1,09 (d, J = 6,8Hz, 3H). LCl 3,32 min. (M+l) = 519,

EXEMPLO 93

N- {4- [2- {3 [(1 E)-HEX-1-EN-1 -IL]FENIL} -2-( 1H-INDOL-3 -IL)-1 - METILETIL]BENZOIL}-P-AL ANINA

Etapa A. N-l4-r2-(3-í(lE)-hex-l-en-l-illfenill-2-(lH-indol-3- il)-l-metiletil1benzoil)-B-alaninato de metila

Uma solução de 1,2-dimetoxietano (2 ml) e água (0,5 ml) contendo o INTERMEDIÁRIO 4 (50 mg, 0,1 mmol), ácido (lE)-hex-l-en-l- ilborônico (51 mg, 0,4 mmol), carbonato de potássio (62 mg, 0,45 mmol) e 5 Pd(PPh3)4 (10 mg, 0,009 mmol) foi aquecida ao refluxo por 1 hora. A solução foi concentrada e dividida entre EtOAc e HCl IN aquoso. A fase orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC de fase inversa para fornecer o composto do título. LC2 1,30 min. (M+l) = 523 10 Etapa B. N-{4-[2-(3-fnE)-Hex-l-en-l-illfenil-2-(lH-indol-3-

il)-1 -metiletillbenzoil} -β-alanina

O composto do título foi preparado do intermediário da Etapa A usando-se as condições de hidrólise descritas no INTERMEDIÁRIO 2, Etapa G. O material bruto foi purificado por HPLC. 1H NMR (500 MHz, CD3CN): δ 8,97 (s, 1 H); 7,55 (d, J = 8,3 Hz, 2 H); 7,52 (d, J = 7,9 Hz, 1 H); 7,49 (s, 1 H); 7,43 (d, J = 8,3 Hz, 2 H); 7,33 (d, J = 7,5 Hz, 1 H); 7,20 (t, J =

7,6 Hz, 2 H); 7,14 (m, 2 H); 7,07 (amplo s, 1 H); 6,99-6,96 (m, 1 H); 6,92- 6,89 (m, 1 H); 6,40-6,25 (m, 2 H); 4,50 (d, J = 11,5 Hz, 1 H); 3,77-3,69 (m. 1 H); 3,49 (q, J = 6,4 Hz, 2 H); 2,53 (dd, J = 14,4, 21,1 Hz, 26 H); 1,47-1,33 (m, 4 H); 1,08 (d, J = 6,8 Hz3 3 H); 0,92 (t, J = 7,2 Hz, 3 H). LCl 3,72 min. (M+l) = 509,

EXAMPLE 94

N- {4-[2-(3-HEXILFENIL)-2-( 1H-INDOL-3-IL)-1 -METILETIL]BENZOIL } -

β-ALANINA Uma solução de metanol (2 ml) contendo o EXEMPLO 93 (5 mg) e 10% paládio/C (ponta de espátula) foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio (balão) até não permanecer mais material por análise HPLC. A solução foi filtrada, concentrada e o resíduo purificado por HPLC para fornecer o composto do título. 1HNMR (500 MHz, CD3CN): δ 8,98 (s, 1 H);

7,53 (t, J = 8,8 Hz, 3 H); 7,41 (d, J = 8,3 Hz, 2 H); 7,35 (s, IH); 7,27 (d, J =

7,7 Hz, 1 H); 7,21-7,15 (m, 2 H); 7,11 (m, 2 H); 6,99-6,95 (m, 2 H); 6,92-6,88 (m, 1 H); 4,47 (d, J = 11,5 Hz, 1 H); 3,76-3,68 (m, 1 H); 3,50 (q, J = 6,4 Hz, 2 H); 2,59-2,51 (m, 4 H); 1,57 (t, J = 6,9 Hz, 2 H); 1,27 (m, 4 H); 1,07 (d, J = 6,8 Hz, 3 H); 0,86 (t, J = 6,9 Hz5 3 H). LCl 3,76 min. (M+H) 511.

Os compostos da TABELA 4 foram preparados como descrito

para os EXEMPLOS 93 e 94. Os dados são para o isômero mais ativo.

TABELA 4 OH EXEMPLO R enantiopureza dados LC-MS 95 3-cicloex-l-enil racêmica LCl 3,58 min (MN+H) 507 96 3-cicloexil racêmica LCl 3,62 min (M+H) 509 97 4-(4 ’ - ‘ bU-CICLOEX-1 ’ - enantiopuro LCl 4,45 min (M+H) 563 enil) 98 4-(4 ’ -‘Bu-cicloexila) enantiopuro (mistura LCl 4,47 min (M+H) 565 de cis e trans) 99 4-hex-l-enil enantiopuro LCl 4,04 min (M+H) 509 100 4-hexil enantiopuro LCl 4,14 min (M+H) 511 EXEMPLOS 101/102 N-(4- {1 - [(4-CLOROROFENIL)(5,7-DICLORORO-1-METIL-1 H-INDOL-3 - IL)METIL]BUTIL} BENZOIL)-B-ALANINA

Cl Etapa Α.Ν-Γ4-(1-Γ( 4-clorofenil)( 5„7-dicloro-1 -metil-1 H-indol- 3-il)metil1 butiHbenzoilVB-alaninato de metila

Uma solução de KOtBu (1,0 M THF, ca. 3 gotas, 0,045 ml) foi adicionada em uma solução de dimetilacetamida (2 ml) do intermediário do EXEMPLO 1, Etapa C (enantiômero eluindo mais rápido em ChiralPak AD 10% EtOH/heptano, 4 mg, 0,007 mmol). Iodeto de metila (três gotas, excesso) foi então adicionado em gotas. O progresso da reação durante a adição foi monitorado por MS-HPLC a fim de minimizar a alquilação. A reação foi extinta com HCl IN aquoso. A mistura foi extraída com EtOAc e os orgânicos combinados lavados com água e salmoura. A solução foi então secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para fornecer o composto do título, que foi usado sem mais purificação. LCMSl 4,40 min. (M+H)=585. O procedimento foi também realizado como descrito no intermediário do Exemplo I, Etapa C (enantiômero eluindo mais lento). LCMSl 4,39 min. (M+H) = 585.

Etapa B. N-(4-{ l-r(4-clorofenil)(5,7-dicloro-l-metil-IH-indol- 3-il)metil] butil)benzoil)-p-alamna

Empregando-se as condições de hidrólise descritas no INTERMEDIÁRIO 2, Etapa G, os compostos do título foram preparados. Dados para o enantiômero eluindo mais rápido: 1H NMR (500 MHz, CD3CN): δ 7,56 (d3 J = 8,3 Hz, 2 H); 7,46 (d, J = 8,4 Hz, 2 H); 7,42 (d, J = 1,9 Hz, 1 H); 7,37 (d, J = 8,3 Hz, 2 H); 7,3,1 (d5 J = 8,4 Hz, 2 H); 7,16 (s, 1 H);

7,06 (amplo s, 1 H); 7,00 (d, J = 1,8 Hz, 1 H); 4,46 (d, J = 11,6 Hz5 1 H); 3,92 (s, 3 H); 3,52-3,45 (m, 3 H); 2,54 (t, J = 6,7 Hz, 2 H); 1,50-1,36 (m, 2 H); 1,00-0,90 (m, 2 H); 0,69 (t, J = 7,3 Hz, 3 H). LCMSl 4,17 min. (M+H)=571

Dados para o enantiômero eluindo mais lento: 1H NMR (500 MHz, CD3CN): δ 7,56 (d, J = 8,3 Hz, 2 H); 7,46 (d, J = 7,8 Hz, 2 H); 7,42 (d, J = 1,8 Hz, 1 H); 7,37 (d, J-8,3 Hz, 2 H); 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 2 H); 7,15 (s, 1 H); 7,07 (amplo s, 1 H); 7,00 (d, J = 1,8 Hz, 1 H); 4,45 (d, J = 11,6 Hz, 1 H); 3,91 (s, 3 H); 3,51-3,44 (m, 3 H); 2,53 (t, J = 6,6 Hz, 2 H); 1,49-1,35 (m, 2 H); 0,98-0,88 (m, 2 H); 0,68 (t, J = 7,3 Hz, 3 H). LCMSl 4,16mm. (Μ+Η)=571

Os compostos da TABELA 5 foram preparados como descrito nos EXEMPLOS 101 e 102

TABELA 5 rf >-<0 o R3 H OH EXEMPLO R1 R2 Ri R4 dados LC-MS 103 Me 4-Cl Bn H LCl 3,90 min. M+H =551 (racêmico) 104 n-Pr 4-Cl n-Pr 5,7-diCl LCl 4,38min.(M+H) 599 (racêmico) 105 n-Pr 4-CF30 Me 5,7-diCl LCl 4,20min.(M+H) 621 (enantiômero 1) 106 n-Pr 4-CF3O Me 5,7-diCl LCl 4,20min.(M+H) 621 (enantiômero 2) 107 n-Bu 4-MeO Me 5,7-diCl LCl 4,02min.(M+H) 581 (enantiômero 1) 108 n-Bu 4-MeO Me 5,7-diCl LCl 4,05min.(M+H) 581 (enantiômero 2) Os compostos mostrados na TABELA 6 foram preparados de 2-acetil-6-metoxinaftaleno usando-se a química descrita no EXEMPLO 1. Os dados são para o isômero mais ativo.

TABELA 6

OMe

EXEMPLO R1 enantiopureza dados LC-MS 109 7-C1 racêmica LC2 1,26 mmin. (M+H) 569 110 5-C1 racêmica LC2 1,26 mmin. (M+H) 569 111 5-CF,0 racêmica LC2 1,27 mmin. (M+H) 619 112 5-7-diCl enantiopura LC2 1,28 mmin. (M+H) 603 113 6-7-diCl enantiopura LC2 1,27 mmin. (M+H) 603 114 5-Me, 7F enantiopura LC2 1,26 mmin. (M+H) 567 115 7-CF3 enantiopura LC2 1,27 mmin. (M+H) 603 ANÁLISE BIOLÓGICA

A capacidade dos compostos da presente invenção inibirem a

ligação de glucagon e sua utilidade no tratamento ou prevenção do diabete

melito tipo 2 e as condições relacionadas pode ser demonstrada pelos

seguintes ensaios in vitro.

Ensaio de Ligação do Receptor de Glucagon

Uma linhagem de célula de CHO (ovário de hamster chinês)

estável, expressando o receptor de glucagon humano clonado, foi mantida

como descrito (Chicchi et al., J. Biol Chem 272, 7765-9(1997); Cascieri et al.

J. Biol Chem 274, 8694-7(1999)). Para determinar a afinidade de ligação

antagonista dos compostos, 0,002 mg das membranas de célula destas células

i

foram incubados com I-Glucagon (New England Nuclear, MA) em um tampão contendo 50 mM de Tris-HCI (pH 7,5), 5 mM MgCl, 2 mM EDTA, 12% GlIcerol e 0,200 mg de contas SPA PVT revestidas com WGA (Amersham), +/- compostos ou 0,001 MM glucagon não rotulado. Após 4 — 12 horas de incubação em temperatura ambiente, a radioatividade ligada às membranas de célula foi determinada em um contador de detecção de emissão radioativa (Wallac-Microbeta). Os dados foram analisados usando-se o programa de software Prism da GraphPad. Os valores IC50 foram calculados usando-se análise de regressão não-linear presumindo-se competição de local único. Os valores IC50 para os compostos da presente invenção são geralmente na faixa tão baixa quanto de cerca de 1 nM a tão elevada quanto cerca de 500 nM e assim têm utilidade como antagonistas de glucagon.

Inibição da Formação de cAMP Intracelular Estimulada por

Glucagon

Células de CHO desenvolvendo-se exponencialmente, expressando o receptor de glucagon humano, foram colhidas com o auxílio de meios de dissociação livre de enzima (Especialty Media), pelotizadas em baixa velocidade e ressuspensas no Tampão de Estimulação de Célula incluído no kit Flash Plate cAMP (New England Nuclear, SMP0004A). O ensaio de adenilato ciclase foi estabelecido conforme instruções do fabricante. Resumidamente, os compostos foram diluídos de estoques em DMSO e 5 adicionados a células em uma concentração DMSO final de 5%. As células preparadas como acima foram preincubadas em placas flash revestidas com anticorpos anti-cAMP (NEN) na presença de compostos ou controles de DMSO por 30 minutos e então estimuladas com glucagon (250 pM) por mais 30 minutos. A estimulação de célula foi parada pela adição de igual 10 quantidade de uma tampão de detecção contendo tampão de Iise bem como traçador cAMP rotulado-125I (NEN). Após 3 horas de incubação em temperatura ambiente a radioatividade ligada foi determinada em um contador de cintilação líquido (Top-Count-Packard Instruments). A atividade basal (100% de inibição) foi determinada usando-se o controle de DMSO enquanto 15 0% de inibição era definido na quantidade de cAMP pmol produzida por 250 pM glucagon.

Certas formas de realização da invenção foram descritas detalhadamente; entretanto, numerosas outras formas de realização são contempladas como situando-se dentro da invenção. Assim, as reivindicações 20 não são limitadas às formas de realização específicas descritas aqui. Todas as patentes, pedidos de patente e publicações que são citados aqui são por este meio incorporados por referência em sua totalidade.

Claims

1. Composto ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser de fórmula I: <formula>formula see original document page 76</formula> em que: o anel A representa um grupo fenila ou naftila; cada ReR representa H ou é selecionado do grupo consistindo de halo, CN, OH, NO2, CO2R3, NRaRb, S(O)pRa, CMoalquila, C2-Ioalquenila ou Ci-i0alcóxi, as partes de alquila e alquenila de Ci.içalquila, C2_i0alquenila e Ci.ioalcóxi sendo opcionalmente substituídas por 1-5 átomos halo até per-halo; e ainda opcionalmente substituídas por 1 grupo selecionado de OH, oxo e C 1.5 alcóxi; p representa 0, 1 ou 2; cada Ra e Rb independentemente representa H ou Ci_4 alquila opcionalmente substituída por 1-5 átomos halo até per-halo; e ainda opcionalmente substituída por 1 grupo selecionado de OH, oxo e C 1.6 alcóxi; R representa C 1.6 alquila ou C2_6 alquenila, cada uma opcionalmente substituída por 1-5 átomos halo até per-halo e ainda opcionalmente substituída por 1 grupo selecionado de OH, oxo eC].6 alcóxi, e R4 representa H ou Ci.6 alquila opcionalmente substituída por 1-3 átomos halo até per-halo e 1 anel fenila.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de o anel A representar fenila.

3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de o anel A representar naftila.

4. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de cada R1 representar H ou ser selecionado do grupo consistindo de halo selecionado de fluoro e cloro; SCH3; CN, Ci.6 alquila, C2.4alquenila e Ci-6 alcóxi, as partes alquila e alquenila de SCH3, sendo opcionalmente substituídas por 1 -3 átomos de fluoro.

5. Composto de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de R1 representar H ou ser selecionado do grupo consistindo de fluoro, cloro; SCH3; CN, C^alquila, C2^alquenila e Cj_6 alcóxi, as partes alquila e alquenila de SCH3, Ci_6 alquila, C2_4 alquenila e Ci.6 alcóxi sendo opcionalmente substituídas por 1-3 átomos de fluoro.

6. Composto de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de cada R1 representar H ou ser selecionado do grupo consistindo de fluoro, cloro; SCH3; CN, Cm alquila e OCH3, as partes alquila de SCH3 e OCH3 sendo opcionalmente substituídas por 1-3 átomos de fluoro.

7. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de cada R2 representar H ou ser selecionado do grupo consistindo de halo selecionado de fluoro e cloro; SCH3; CN, Ci.6 alquila, C2j_4alquenila e C].6alcóxi, as partes alquila e alquenila de SCH3, Ci_6 alquila, C2.4 alquenila e Ci-6 alcóxi sendo opcionalmente substituídas por 1-3 átomos de fluoro.

8. Composto de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de cada R2 representar H ou ser selecionado do grupo consistindo de fluoro, cloro; SCH3; CN, C2_4alquenila e Ci_6 alcóxi, as partes alquila e alquenila de SCH3, Ci_6 alquila, C2_4alquenila e C^alcoxi sendo opcionalmente substituídas por 1-3 átomos de fluoro.

9. Composto de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de cada R representar H ou ser selecionado do grupo consistindo de fluoro, cloro; SCH3; CN, Ci_4 alquila e OCH3, as partes alquila de SCH3, Cr4alquila e OCH3 sendo opcionalmente substituídas por 1-3 átomos de fluoro.

10. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de R3 representar um membro selecionado do grupo consistindo de: CH3, etila, n-propila, n-, s- e t-butila e alila.

11. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de R4 ser selecionado do grupo consistindo de: H, Me, Et, n-propila, n-butila e benzila.

12. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de: o anel A representar um grupo fenila ou naftila; cada R1 e R2 representar H ou ser selecionado do grupo consistindo de halo selecionado de fluoro e cloro; SCH3; CN, Ci.6alquila, C2^alquenila e C].6alcóxi, as partes alquila e alquenila de SCH3, Ci.6 alquila, C2-4 alquenila e Cue alcóxi sendo opcionalmente substituídas por 1-3 átomos de fluoro; R3 representar um membro selecionado do grupo consistindo de: CH, etila, n-propila, n-, s- e t-butila e alila e R4 ser selecionado do grupo consistindo de: H, Me, Et, n- propila, n-butila e benzila.

13. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser selecionado do grupo consistindo de: TABELA A <table>table see original document page 79</column></row><table> <table>table see original document page 80</column></row><table> <table>table see original document page 81</column></row><table> <table>table see original document page 82</column></row><table> <table>table see original document page 83</column></row><table> <table>table see original document page 84</column></row><table> ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.

14. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender um composto como definido na reivindicação 1, em combinação com um veículo farmaceuticamente aceitável.

15. Uso de um composto como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser para a manufatura de um medicamento para o tratamento de diabete melito tipo 2.

16. Uso de um composto como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser para a manufatura de um medicamento para tratar hiperglicemia, diabete ou resistência à insulina em um paciente mamífero em necessidade do mesmo.

17. Uso de um composto como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser para a manufatura de um medicamento para tratar obesidade.

18. Uso de um composto como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser para a manufatura de um medicamento para tratar Síndrome X.

19. Uso de um composto como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser para a manufatura de um medicamento para tratar dislipidemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, baixo HDL ou elevado LDL em um paciente mamífero em necessidade de tal tratamento.

20. Uso de um composto como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser para a manufatura de um medicamento para tratar aterosclerose.

21. Uso de um composto como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser para a manufatura de um medicamento para tratar uma condição selecionada do grupo consistindo de: (1) hiperglicemia, (2) baixa tolerância a glicose, (3) resistência à insulina, (4) obesidade, (5) distúrbios lipídicos, (6) dislipidemia, (7) hiperlipidemia, (8) hipertrigliceridemia, (9) hipercolesterolemia, (10) baixos níveis de HDL, (11) elevados níveis de LDL, (12) aterosclerose e suas seqüelas, (13) restenose vascular, (14) pancreatite, (15) obesidade abdominal, (16) doença neurodegenerativa, (17) retinopatia, (18) nefropatia, (19) neuropatia, (20) Síndrome X e outras condições e distúrbios em que resistência à insulina é um componente.