BRPI0717493A2 - Fungicida subungueal e método para tratar onicomicoses - Google Patents

Description

FUNGICIDA SUBUNGUEAL E MÉTODO PARA TRATAR ONICOMICCSES Antecedentes da invenção

1. Carapo da invenção

A presente invenção refere-se aos produtos industriais e aos métodos para tratamento de infecções subungueais (soo a unha), especialmente infecções fúngicas (onicomicose).

2. Estado da técnica

Fungos são células eucarióticas que podem se reproduzir sexual ou ssssxuaImente e podem ser bifásicas, com uma forma em natureza e uma forma diferente nc hospedeiro infectado. Doenças fúngicas são mencionadas como micoses.

Uma infecção fúngica das unhas, corr.umente mencionada como onicomicose, é mais freqüentemente causada por dermatófitos, porém, também pode ser causada per bolores e Oandida. Infecções mistas também ocorrem. Onicomicose inclui infecção por dermatófito da unha por qualquer fungo, incluindo levedura ou fungos. Desse medo, por exemplo, onicomicose serve como um reservatório para dermatófitos e contribui para insucesso no tratamento e a recorrência de "pé de atleta" (tinea pedis). As causas mais comuns de tinea das unhas são: Trichophyton rubrum ,mais freqüente), T. mentagrcphytes e Epidermophyton fl occusun.. Esses são dermatófitos (fungos que infectam cabelos, oele e unhas) e se alimentam de tecido queratinizado (unha). As infecções das unhas que eles causam são normalmente confinadas ao leito ungueal e placa ungueal, porém ocasionalmente se espalhar, para a pele em volta. Outro tipo de onicomicose é causado por levedura (por exemplo, Candica albicans ou Candida parapsilosis). Essas infecções são menos comuns e produzem si/tonas similares. A maioria aos agentes antifúngicos conhecidos está compreendida em um de crês grupos principais. Um grircc principal inclui derivados de polieno, incluindo anfotericina B e os compostos estruturalmente relacionados nistatina e pimaricina, que são somente administrados por via intravenosa. Esses são antifúngicos de espectro amplo que se ligam ao ergosterol, um componente de membranas de células fúngicas e, assim, rompem as membranas, levando à morre das células. Anfotericina B é normalmente efica-i para micoses sistêmicas, porém sua administração é .limitada por efeitos tóxicos que incluem febre e dano aos rins, e outros efeitos colaterais associados como anemia, baixa pressão sangüínea, dor de cabeça, náusea, vômito e fIebi te. 0 agente antífúngico não relacionado flucitosina (5- fluorocitosina, uma diazma) , uma droga absorvida por via orai, é freqüentemente utilizado como um complemerto ao tratamento com anfotericina E para algumas formas de candidíase e meningite cripcocócica. Seus efeitos adversos incluem depressão da medula óssea com leucoperna e trombocitopenia.

IJm segundo grupe principal de agentes antifúngicos inclui derivados de azol que prejudicam a síntese de ergosterol e levam ac acúmulo de metabólitos que rompem a função de sistemas de enzima ligados por membrana fúngica (por exemplo, CYP-2 6, isto é, citocromc Pr5C) e inibem o crescimento fúngico. A tnibição significativa de CYP-2 6 de mamífero resulta em interações impcrtant.es da droga. Esse grupo de agentes inclui cetoconazol (parentes dos Estados Unidos 4.14 4.34 6 e 4.223.036), fluconazol (patente dos Estados Unidos 4.404.216), itraconazcl (patente dos Estados Unidos 4.2 67.17 9), liarczol, irtemazol, clotrimazol, rr.iconazol, econazol, butoccnazcl, oxiconazol, sulconazol e terconazcl. A patente dos Estados Unidos 6.2/7.873 descreve antifúngicos de OLazcl substituído, tiadiazol e oxadiazol.

Azóis antifúngicos são fungistáticos não fungicidas, que resultaram em fungos resistentes a azol, isto é, cepas de fungcs e isolados que são resistenr.es ao tratamento com Fiuconazol e outros agentes antifúngicos conhecidos (New Engl. J. Med., 1944,, 330: 263-272). A pequena concentração de agentes antifúngicos tópicos que penetra na unha através dc leito poderia contribuir para c desenvolvimento de fungos resistentes a agentes terapêuticos.

Um terceiro grupo principal de agentes antifúngicos inclui as alil aminas fungicidas como naftifina (Naftin) , terbtnafina (E? 24.587-A1; Lair.isil) e a benzil amina butenafina (Mentax).

Ainda outro anti.fúngico é o comumente utilizado tolnaftato de tiocarfconato. Como as alil aminas e azois, tolnaftato bloqueia síntese de ergosterol.

Vários outros tipos de agentes antifúngicos são conhecidos. Griseofulvin é um agente fungistático aue é administrado por via oral para infecções fúngicas de pele, cabelos ou unhas que não respondem a tratamento tópico. A patente dos Estados Unidos 6.221.903 descreve o lso de Amiodarone, uma droga antiarritmica Classe III (Amicdarcne in Physicians GenRx7 1996, BeDell7 e outros, eds., Mosby- Year Book, Inc., St. Louis, Mo.; Amiodarone in Crug Information for the healthCare Profession, 1997, USF Dl, Twinbrook Parkway7 Md; pág. 80-83), como um agente antifúngico. Ainda outros agentes antifúngicos incluem ciclopirox, sulbentina e morfolinas, por exer/clo, amoroifina, e as morfolinas relacionadas reveladas na patente dos Estados Unidos 5.120.530, e compostos de 1- hidróxi-2-piridona revelados na patente dos Estaoos Jnidcs 4.957.730.

Também é conhecida a combinação de agentes antifúngicos com agentes anti-inflamatórios. O agence anti- inflamatório esiercidal pede ser selecionado entre quaisquer dos agentes anti-inflamatórios esteroidais conhecidos, incluindo, por exemplo, quaisquer daqueles revelados no The Mero: Index ou nas patentes dos Estados Unidos 5.002.938, 5.110.809 e 5.219.877. Exemplos de agentes anti-inflamatórios esteroidais úteis em combinação com antifúngicos podem incluir 21-acetcxipregnenolona, alclometasona cu seu sal de dipropionato, algestona, ameinonida, beclometascna ou seu sal de dipropionato, betametasona e sais dos mesmos, incluindo, por exemple, benzoato de betametasona, dipropionato de betametasona, fosfato de sódio de betametasona, acetato e fosfato de sódio de betametasona e valerato de betametasona; ciobetasol ou seu sal de propionato, pivalato de clocortolona, hidrocortisona e sais do mesmo, incluindo, por exemplo, acetato de hidrocortisona, butiratc de hidrocortisona, cipicnaro de hidrocortisona, fosfato de hidrocortisona, fosfato de sódio de hidrocortisona, succinato de sódio de hidrocortisona, tebutato de hidrocortisona e valerato de hidrocortisona; acetato de cortisona, desonida, desoximetasona, dexametasona e sais dos mesmos, por exemplo, fosfato de sódio e acetato; diacetato de diflorasona, acetato de fludrocortiscna flunisclida, acetonida de fluocmolona, fluocinonida fluorometolona, flurandrenclida, halcinonida, mednsona metii prednisoiona e sais dos mesmos, por exemple, acetato succinato de sódio; fuoroato de mometasona, acetato de parametasona, prednisoiona e sais dos mesmos, por exemplo, acetato, dietil amincaceuauo, fosfato de sódio, succinato de sódio, tebutato, trimetil acetato; prednisena, triamcinolona e derivados dos mesmos, por exemplo, acetonida, benetonida, diacetatc, hexacetonida. Outros esteróides de ciicocorticóide relatados na literatura, incluindo The Merck Index, ou de outro modo aprovados pelo órgão regulador de drogas local, por exemplo, Focd and Drug Administration, tambéra podem ser utilizados. Agentes anti- inflamatórios esteroidais preferidos incluem, normalmente clobetasol e seus sais, por exemplo, sal de propionato; betametasona e seus sais,, hidrocortisona e seus sais e triamcinolona e seus sais, embora à medida que novos anti- inflamatórios esteroidais são desenvolvidos e examinados, as preferências podem mudar. O agente anti-inflamatóric estará normalmente presente em uma composição tcpj.ca em combinação com um antifúngico em uma quantidade compreendida na faixa de 0,01 a aproximadamente 5 por cento, pref erivelmente aproximadamente 0,1 a 2 poi: cento, com base no peso total da composição.

Desse modo, vários tipos de agentes antifúngicos e sua combinação com agentes anti-inflamatórios esteroidais são conhecidos.

Apesar das amplas variedades de agentes fungistáticos e antifúngicos, e seu uso em combinação com outros ingredientes ativos, a onicomicose é difícil de tratar. Uma vez que grande parte da onicomicose (isto é, a forma subungueal distai) é uma doença do leito da unha subjacente a placa de unha, a condição é mais bem tratada sistemicamente (a partir de dentro) porque o acesso tópico ao leito da unha não está presente. For conseguinte, grande parte de onicomicose é tratada utilizando medicações orais como terbinafina JLamisil) e itraconazol (Sporoncx). A unha cresce lentamente, e assim remédios sistêmicos (orais) exigem vários meses para eliminação da infecção e; novo crescimento de unha nova. Essas drogas também podem produzir efeitos colaterais graves, e podem interagir com outras medicações. Por conseguinte, as medicações sistêmicas para tratar or.icornicose são inaceitáveis para muitos pacientes. Para esses pacientes, a única via de administração disponível é a tópica.

Vernizes de unha para o tratamento de onicomicose e infecções fúngicas similares que afetam unhas (unhas dcs dedos dos pés e/ou unhas dos dedos das mãos) de seres humanos, em particular, ou outros animais, são conhecidos. Exemplos representativos são descritos na literatura de patentes, como as seguintes parentes US: 4.957.''30 (l-hidróxi-2-piridona em formador de película insolúvel em água); 5.120.530 (amorolfina em copolímero acrílico de amônio quaternário); 5.264.206 (tioconazol, eccnazol, oxiconazol, miconazoi, toinaítato, cloridreto de naft_fina, em formador Qe película insolúvel em água); 5.346.692 (com uréia e plastif icante cie ftalato de dibutila) ; 5.43".'/76 (griseofulvin como suspensão ccloidal). A patente dcs Estados Unidos 6.224.86 7 revela um verniz de unha para 2 0 onicomicose com combinação de antifúngico e determinado acetal ou dioxano ce cadeia de carbono como meio de otimização de penetração. Ciclopirox de marca PENLAC é o único tratamento tópico aprovado pela FDA nos Estados para onicomicose.

Outros números de patentes US que se referem a

produtos antifúngicos incluem, por exemplo, 4.636.520 (combinação de imidazol e pirrolnitrina); 5.002.938 (gel, combinação de imidazol e agente anti-inf lamatóno de corticosteróide 17-éster); 5.110.809 (gel antifúngico mais esteróide) ; 5.219.877 (produto de gel com antifúngico de imidazol opcionalmente com anti-inflamatório esteroioal, em um sistema de veículo que inclui álcool de laurila); 5.391.367 (gel alcoólico aquoso com tioconazol); 5.4 54.610

30 (emplastro de ácido saliciiico) e 5.696.105 (furoatc de mometasona).

A patente dos Estados Unidos 6.207.142 descreve xampus antifúngicos.

A patente dos Estados Unidos 5.8 94.02 0 revela um sabonete em barra antifúngico para tratar tinea pedis.

Anatomicamente, a "unha" que é vista é tecnicamente a placa de unha. Como mostrado na figura 1, uma vista em seção transversal em perspectiva da Oarte proximal de um dedo 101, tecido mole 103 sobrepõe a falange distai 105 (não mostrada em outras figuras) , e a maior parte e extremidade distai da placa de unha 107 sobrepõe a parte mais proximal do leito de unha 109; a raiz 111 da placa de unha se sobrepõe à matriz de unha 113 da qual a unha cresce. 0 eponiquic 123 (a cutícula) forma uma vedação entre a pele 125 e a extremidade proximal da placa de unha. Na extremidade distai, entre a placa de unha e a pele. está o hiponiquio 12 7, que é uma barreira física vedando a margem distai do leito de unha onde é de extensão igual à placa de unha. A placa de unha apresenta uma barreira considerável à penetração dorsal (ortogonai) e consequentemente limita acesso ao leito da unha para drogas destinadas ao leito da unha e aplicadas topicamente à placa da unha. Terapias tópicas atuais têm tal penetração baixa através da placa da unha de modo que tem uma eficácia muito baixa (menos de 10% mesmo após aplicação prolongada). Essas terapias não parecem apresentar relações de respcsca-terioc ou resposta-concentração características. Isso sugere que na pequena porcentagem de pessoas nas quais esses tratamentos tópicos são eficazes, a eficácia pode nãc estar relacionada à penetração através da unha. Materiais como uréia aumentam a penetração da medicação através da olaca da unha, porém tais materiais alteram a unha e rompem sua integridade.

Sumário e ofcjetivcs da invenção

À luz do acima, seria vantajoso para o tratamento de onicomicose administrar um agente antifúngicc em proximidade mais estreita com o leito da unha, e diminuir as barreiras ao acesso ao leito da unha para tratar a condição. Como mencionado acima, há uma pequena população que é ajudada por tratamento tópico, apesar de baixa penetração através da unha. O tratamento bem sucedido nessas pessoas sugere que a administração em contato com o leito da unha e/ou corte/manipulação da unha poc.e ter contribuído significativamente para um resultado favorável. Por conseguinte, uma aoordagem mais razoável ao tratamento tópico, em especial en casos onde somente a metade distai (ou menos) do leito da unha está envolvida, é com tratamento subungueal.

Outro objetivo da presente invenção é fornecer um fungicida subungueal sólido ou semissólido, novo.

Por conseguinte, em uma modalidade a presente invenção provê um método para tratar onicomicose por administrar um antifúngicc por via subungueal entre a placa da unha e o hiponíquio.

Para pôr em prática esse tratamento sem procedimentos invasivos ou comprometer a placa da unha, outra modalidade da presente invenção provê um material sólido ou semissólido que é colocado em contato com o leito da unha pela introdução entre a placa da unha e o hiponíquio.

Breve descrição_dos Desenhos

A figura 1 é uma seção idealizada através da porção distai de um dedc que representa a anatomia.

As figuras 2A até 2D representam a administração de um fungicida subungueal por dispositivos diferentes. As figuras IA até 3C sãc representações com o passar do terapo e cora administração repetida, da migração do fungicida subungueal administrado ao longo do leito da unha .

Descrição de Moda!idades Especificas

Agentes ar.tif angicos e várias composições contendo os mesmos são descritos na seção Antecedences, e as patentes e referências de literatura mencionacas na mesma são incorporadas aqui a titulo de referência.

Fela presente invenção, um material sólido cu semissólido tendo um agente fungicida ou fungistático é colocado em contato com o leito da unha e preferivelrr.ente forçado sob a placa da unha. A colocação do antifúngico em tal proximidade estreita provê o contato direto preferido entre a área infectada e o agente terapêutico. Além disso, o faro de ter um pequeno reservatório de agente antifúngico facilita a difusão de proximidade antifúngica ao longo do leito da unha. A terapia localizada desse modo evita problemas com as terapias acuais com base em administração sistêmica porque a administração sistêmica pode aumentar a possibilidade de manifestação de quaisquer efeitos colaterais do antifúngico, bem como interações em. potencial com medicações concomitantes.

Como observado na seção Antecedentes, a fabricação de sabões em barra, xampus e géis, tendo agentes antifúngicos é conhecida. Também é bem conhecido como formular massas de calafetar, pastas e creme (como cremes de distribuição tópica e Gentifricios} e semissólidos (como desodorantes e oastões antiperspirantes/desodorantes para aplicações cosméticas e farmacêuticas.

Como um exemplo, o saoão em barra é comercialmente disponível tendo um agente antifúngico desejado (como piritiona de zinco) ou combinação de agentes antifúngicos e, opcionalmente,, outros agentes ativos (per exemplo, um anti-inflamatório) e/ou agentes inativos (per exemplo, substâncias corantes, fragrâncias,

condicionadores, umectantes). Tal produto é utilizado de acordo com a presente invenção por fazer com que o paciente arranhe a barra com a(s) unha(s) infectada(s) eficazmente para fazer com que as aparas de sabão fiquem sob a unha e em contato com o leito da unha. C agente antifúngico pode ser suspenso em qualquer tipo de material sólido ou semissólido macio, e/ou pode ser disperso como partículas sólidas. As propriedades físicas da barra de muicidose sólida ou semissólida, como dureza (compreendida na faixa de durezas que sabões podem ser fabricados; a dureza sendo medida em uma escala como a escala de dureza Mohs, e mais macia do que uma unha humana) podem ser ajustadas para facilitar a penetração do sabão sob a unha. 0 veículo de matriz da barra para o antifúngico pode ser um material que amolece ou mesmo um que derrete lentamente na temperatura superficial sob a unha. Veículos semissólidos (como utilizados para desodorantes e antiperspirantes, e cosméticos) podem ser formulados como desejado para distribuir o antifúngico por fazer com que o paciente arranhe a substância (quer ou não na geometria ce uma barra).

Uma massa de calafetar ou pasta, ou um gel. pode ser forçada sob a unha. A reologia de tal material pede ser ajustada para facilitar ser forçado de forma, subungueal entre a placa de unha e o leito da unha quando dispensado à medida que experimenta taxas de cisalhamentc diferentes quando sob os limites da unha do que ao fluir através de uma saída de dispensador cu forçado com uma espátula.

Em uma modalidade similar, uma composição mais fluxível, como um creme, unguento, solução ou suspensão pode ser colocada sob a unha por intermédio de urr. aplicador inserido entre o leito da unha e a placa da unha. Tal aplicador pode ser uma agulha hipodérmica, ou dispositivo similar, para injeção por pressão, uma cânula através da qual uma esponja ou outro veiculo poroso é inserido, ou outro tubo pequeno através do qual o antifúngico pode ser transportado.

Em um modo análogo, uma pequena tira ou pelota pode ser colocada sob a unha em contato com o leito da unha, ou forçado entre a placa da unha e o leito da unha.. A tira ou pelota pode ser um polímero revestido com um antifúngico, ou uma esponja dura ou polímero poroso revestido e/ou infiltrado com um antifúngico, ou qualquer outro excipiente suficientemente duro para ser colocado sob a unha, e preferivelmente ser forçado pele menos parcialmente entre a placa da unha e o leito da unha.

Para aqueles dispositivos de administração que podem ser forçados entre a placa da unha e o leito da unha, a adição de um anestésico tópico e/ou vasoconstritor de curta ação (para minimizar sangramento) pode ser desejável.

Desse modo, embora a técnica anterior tente tratar a condição de forma sistêmica, através da placa da unha, ou de forma "transungueal", a presente invenção acessa o leito da unha por administração entre o hipeníquio e a placa da unha de modo que a droga fique em contato com o leito da unha. Durante onicomicose, onicólise ou levantamento da placa da unha a partir do leito dei unha. é uma ocorrência freqüente. Sssa onicólise ocorre devido a um movimento rápido de célula do epitélio do leito da unha, causado pela resposta infamatória à infecção fingi ca onicomicótica. Fode ser vantajoso, para os métodos de distribuição subungueal ε composições reveladas aqui, pela provisão de algum espaço entre a placa da unha e hiponiquio, permitir que a medicação seja forçada além (sobre) o hiponiquio e administrada à parte distai do letto da unha, onoe difuncirá ou migrará de forma prcximal e lateral.

Ainda outro método para distribuir a medicação é com um injetor a jato (injeção de pressão elevada) , Tais dispositivos são tipicamente utilizados para insulina [em pacientes com diabetes) e para inoculações, e forçam a substância liquida a ser distribuída através da pele. Fara a presente invenção, um injetor a jato, preferivelmente adapoado para fornecer um bocal apropriado para contato com o hiponiquio, pode ser utilizado para administrar a medicação diretamente ac leito da. unha.

Após administração da medicação, a área subungueal pode ser obstruída, como com uma pequena bandagem (física e/ou uma substância de formação de película) . Uma dedeira ou uma luva (para mão ou pés (isto é, uma meia com extensões separadas para cada dedo) ; pode ser utilizada para ocultar a extremidade do dedo ou múltiplos dedos.

A quantidade do agente antifúngico ativo ou mistura de tais agentes na composição dependerá de tais fatores como sua estrutura e atividade antimicrobiana, taxa de liberação do veículo em gel/pasta/semissólido/sólido, e características de difusão. Genericamente, a quantidade eficaz dc agente antifúngico em qualquer dose dada será de várias dezenas a centenas de vezes maiores do que a Concentração de Inibiçãc mínima (MIC). Tipicamente, quantidades de agente antifúngico ativo na faixa de aproximadamente C,5 a 20 por cento em peso, preferivelmente de aproximadamente 1 a 10 por cento, em peso, da composição total. A presente composição e método também podem utilizar um agente ceratolicico para facilitar a difusão ou migração da medicação através dos residuos subunguea:.s, causados durante a on:_cóiise descrita acima. Agentes ceratoliticos apropriados incluem uréia (5-40%), ácido salicilico (5-40%), DHSC, enxofre e outros compostos conhecidos. Ceratoliticos ácidos e/ou enzimáticos podem ser utilizados. Os ácidos incluem os ácidos alfa-hidróxi [como ácido lácticc), ácidos beta-hidróxi (como ácido salicilico) e seus derivados como ácidos ceto-hidróxi, incluindo as frações de raiz çlicólicas, lácticas, pirúvicas e citricas. Além disso, tais derivados podem incluir sais, como lacrato de amônio (comercialmente disponível como LacHydrir ) . Cs exemplos de esfoliantes enzimáticos úteis nas composições e métodos da invenção incluem, porém não são limitados a, papaína, de papaia, e brorr.aleína, de abacaxi. Os exemplos de esfoliantes acidicos incluem, porém não são limitados a um ácido mono- ou polt-hidróxi, ácido tânico, ou uma mistura dos mesmos, ou urrt sal f armaceut icamente aceitável ou éster do mesmo. Una pessoa com conhecimentos comuns na técnica será prontamente capaz de selecionar e preparar ácidos mono- ou poii-hídróxi apropriados para uso na composição da invenção, por exemplo, ácidos

hidroxicarboxílicos de alçuila, ácidos hidroxicarboxiiicos de aralquila e arila, ácidos polinidroxi-carboxílicos, e ácidos hidróxi pciicarboxílicos. rJma pessoa comi conhecimentos comuns na técnica selecionaria, tipicamente, um ou mais dos seguintes ácidos mono- ou poli-hidrcxi: ácido 2-hidróxi acético (ácido glicólico); ácido 2-hidrcxi propanóico (ácido lactico); ácido 2-metil 2-hidróxi propanóico; ácioc 2-hidróxi butanóico; ácido fenrL 2- hidroxiacético; ácido fenrl 2-metil 2-hidróxi acético; ácido 3-fenil 2-hidróxi acético; ácido 2,3-dihloróxi propanóicc; ácido 2, 3, 4-trihidróxi butanóico; ác:_do 2 , 3, 4 , 5,6-pentahidróxi hexanóico; ácido 2-hidróxi dodecanóico; ácido 2 , 3 , 4 , 5-tetrahidroxipentanóico ; ácido 2, 3, 4 , 5, 6, 7-hexahidróxi hepuanóico; ácido difenil 2-hid.róxi acético; ácido 4-hidróxi rtandélico; ácido 4-cloromandéIicc; ácido 3-hic'róxi buoanóico; ácido 4-hidróxi butanóico; ác:_do 2-hidróxi hexanóico; ácido 5-hidróxi dodecanóico; ácido 12- hidróxi dodecanóico; ácido 10-hidrcxi decanóico; ácido 16- hidroxil hexadecanóico; ácido 2-hidróxi-3-metil buuanóico; ácido 2-hidróxi-4-metii pentanóico; ácido 3-hidróxi-4- metóxi mandélico; ácido 4-hidróxi-3-rcetóxi mandélico; ác:_do 2-hidróxi-2-metil bu~ar.cico; ácido 3- (2-hidroxiíen:_.l) láctico; ácido 3-(4-hidróxi fenil) láctico; ácrdo hexahidromandélico; ácido 3-hidróxi-3-metil pentanóico; ácido 4-hidroxídecanóícc; ácido 5-hidróxi decanóico; ácrdo aleuritico; ácido 2-hidróxi prooanodióico; ácido 2-hidróxi butanodióico; ácido eritrárico; ácido treárico; ác:_do arabirárico; ácido ribárico; ácido xiiárico; ác:_do lixárico; ácido glucárico; ácido galactárico; ácido manárico; ácido gulárico; ácido alárico; ácido aliráricc; ácido idárico; ácido taláricc; ácido 2-hidróxi-2-netil butano- ióico; ácido cíorico, ácido isocitrico, ácido agaricico, ácido quínico, ácido glucorônicc,

glucoronolactona, ácido galactorônico, galactoronolactona, ácidos urônicos, uronclactonas, ácido ascórbico, ácido dinidroascórbico, ácido dihidroxitartárico, ácido trópico, ribonolactona, glucor.olactona, galactonolactcna,

gulonoiactona, nanonolactcna, ácido citramálico; ácido pirúvico, ácido hidróxi pirúvico, fosfato de ácido hidróxi pirúvico e ésteres cc mesmo; piruvato de metila, piruvaco de etila, piruvato de propila, piruvato de isopropila; ácido pirúvico de fenila e ésteres do mesmo; piruvato de metil fenila, piruvato de etil fenila, piruvato de propil fenila; ácido fórmico de formila e ésteres do rnesnc; formato de meti! formila, formato de etil formila, formato de propil formila; ácido fórmico de benzoila e ésteres do mesmo; formato de metil benzoila, formato de etil benzoila e formato de propil benzoila; ácido fórmico de 4-hidróxi benzoila e ésteres do mesmo; ácido pirúvico 4-hidróxi fenila e ésteres do mesmo, e ácido pirúvico de 2-hidróxi fenila e ésteres do mesmo.

Como mencionado acima, sais aceitáveis dos ácidos mencionados acima podem ser utilizados como agentes ceratoliticos. Os exemplos de bases metálicas inorgânicas apropriadas para formação de sais com os compostos de ác:_do da invenção incluem, porém não são limitados a, amcn:.c, alumínio, cálcio, lítio, magnésío, potássio, sódio· e zincc. Bases orgânicas apropriadas podem ser selecionadas, por exemplo, de Ν,Ν-dibenzil etileno diamina, cloroprccaina, colina, dietanol amina, etileno diamina, meçlumair.a (N- metilglucamina) e procaína. Deve ser entendido que um ou mais derivados do componente acidico acima, como ésteres ou lactonas do mesmo, são também apropriadamente utilizados. Uma pessoa com conhecimentos comuns na técnica também entenderá que vários ácidos hidróxi descritos nas parentes dos Estados Unidos 5.547.988 e 5.422.370, cujas revelações são aqui incorporadas a titulo de referência, são também apropriadas para uso nas composições e métodos da invenção. 0 componente acidico está presente na composição e mátcdcs em uma quantidade suficiente para esfoliar, isto é, remover células mortas ou morrendo, de pelo menos uma porção do leito da unha. 0 componente acidico está tipicamente presente em uma quantidade de aproximadamente 0,1 a 12 per cento em peso, preferiveinente aproximadamente 1 a 11 por cento em peso, mais preferiveimente de aproximadamente 4 a por cento em pese da composição. Por exemplo, o componente acídico pode ser de aproximadamente 0,1 a 3 por cento em peso de ácido cítrico em combínaç:ão com até aproximadamente 2 por cento em peso de ácido saliciliio.

A preserve composição é preferiveimente aplicada entre duas vez.es por cia e uma vez por semana, mais preferiveimente entre uma vez per dia e uma vez a cada três dias. Também se prefere que as doses sejam autoadministradas .

Dependendo do paciente individual ou da preferência do médicc, o fungicida subungueal poc.e ser administrado nas várias formas mencionadas acima. O fungicida subungueal pede ser administrado em uma forma fluxivel em baixa viscosidade, em cujo caso o dispositivo para administração incluirá uma pequena cânula tende rigidez suficiente para ser introduzida próxima ao hiponiquio para distribuição da droga no leito da unha. Tal dispositivo pode ser uma agulha hipodérmica 201 (essencialmente uma cânula tendo um trocarte integral fixado a um reservatório de pistão pressurizado) como mostrado na figura 2A. Também representado é o efeito de onicólise, a separação da placa da unha a partir da placa da unha iniciando na extremidade distai e resultando em. uma lacuna 209 entre a placa óa unha e o leito da unha que, em uma unha saudável, seria vedada pelo hiponiquic. A viscosidade relativamente baixa dessa forma fluxível é geralmente menor do que aproximadamente 1000 P (100.000 centipcise) e preferiveimente não é dilatável para permitir uso com um pistão e agulha hipodérmica. A formulação administrada é mostraaa como 99, e pocle ser colorida para fornecer, mesmo através ca placa oa unha, uma indicação visual de cobertura cio leito da unha. A figura 2B representa outra modalidade de um dispositivo para distribuir um fungicida subungueal de viscosidade baixa ou média. Un pacote de uso único 211 tem um forre relativamente riçido 213 sobre o qual é formada (ccrr.o na fabricação de embalagens de blister) uma parede flexível sobrejacente 215 para fornecer um reservatório.

Alternativamente, duas paredes flexíveis podem ser fundidas ou moldadas juntas que se encontram em uma emenda (215). A cânula 217 é formada integralmente para administração de um líquido ou pasta de fungicida subungueal no reservatório. A extremidade da cânula é preferivelmente moldada para ser fechada, pelo que o usuário necessita somente cortar a extremidade para utilizar o dispositivo. Como mostrado na figura 2A, a cânula é introduzida entre o hiponíquio e a placa da unha.

A figura 2C representa o fungicida subungueal na forma de uma pasta 221, forçada entre o hiponíquio e a placa da unha com uma espátula 223. Uma pasta é utilizada aqui para significar um fluido de viscosidade elevada, tendo uma visccsic.ade maior do que aproximadamente ICOC P (a partir da viscosidade próxima daquela de pasta de tomate ou creme de amendoim até aquela de betume) . Além dessa e também apropriado para uso na presente invenção estão semissólidos tendo viscosidades eficazes acima de 10.000 F, onde a viscosidade é tipicamente medida utilizando um teste de penetração (por exemplo, pub. de patente dos Estados Unidos 20060112503, incorporada aqui a título de referência, para um desodorante em bastão, parece utilizar um teste A3TM para a viscosidade de materiais betuminosos como asfalto). A administração de um fungicida subungueal na forma de um serr.issclido (como um bastão de desodorante) 3 0 e sólidos mais macios do que a unha de um ser humano Ocomc uma barra de sabão) é mostrada na figura 2D, cncle o paciente arranha a superfície do sólioo ou semissólido 231 com força suficiente para empurrar aparas alem do hiponíquio e para enirar em contato com o leito da unha. Uma formulação sólida, ou semissólida autoadministrada por arranhar tem uma dureza Mohs menor do que 2,5 e é suficientemente coesa de modo que as aparas serão forçadas além do hiponíquio para se apoiar no leito da unha. Zrbora esse mocic de administração possa não ser aconselháve_ se a gravidade da onicólise tornar possível a perda da placa da unha devido à força exigida, a maciez (viscosidade; do fungicida subungueal dessa forma pode ser variada como desejado.

A base utilizada para formular o fungicida subungueal pode ser escolhida para amolecer ou mais preferivelmente liqüefazer em temperatura corpórea (como um petrolato) de modo que o material tende a fluir sobre o leito da unha após administração. A cronologia mostrada nas figuras 3A até 3C representa migração do fungicida subungueal inicialmente aplicado 99 que se espalha sobre o leito da unha para cobrir porções mais próximas 199 e continuando para cobrir porções laterais e mais próximas 299 do leito da unha. A existência de onicólise facilita a migração do fungicida subungueal de forma proximal.

Ainda em outra modalidade, o fungicida subungueal pode ser produzido na forma de um semissólido ou sólido disposto no orifício de uma cânula (por exemplo, agulha hipodérmica) e após introdução da cânula inserida à medida que a cânula é retraída para deixar para trás uma dose do fungicida subungueal.

A descrição acima pretende ser ilustrativa e não limitadora. Várias alterações, modificações e adições podem se tornar evidentes para. aqueles versados na técnica após exame desse relatório descritivo, e as mesmas pretendem estar compreendidas no escopo e espírito da invenção como definido pelas reivindicações.

Claims (10)

1. Fungicida subungueal compreendendo um agente antifúngico e um veiculo semi-sólido não sabão tendo uma dureza Mohs menor do que 2,5 e sendo suficientemente coeso quando arranhado que aparas são empurradas além do hiponíquio e entram em coniato com o leito da unha.

2. Fungicida subungueal, de acordo com a reivindicação 1, compreendendo ainda um agente ceratolitico.

3. Fungicida subungueal, de acordo com a reivindicação 2, em que o agente ceratolitico é um ác:.do alfa-hidróxi, um ácido beta-hidróxi, um ácido alfa-ceto, um ácido beta-ceto ou um sai dos mesmos.

4. Fungicida subungueal, de acorde com a reivindicação 3, compreendendo ainda em combinação com o antifúngico e o agente ceratolitico um antiinflamatório.

5. Fungieida subungueal, de acordo com. a reivindicação 1, compreendendo ainda um anestésicc.

6. Formulação fungicida subungueal fluxível compreendendo um agente antifúngico disperso em uma base que apresenta uma viscosidade superior a 1000 P, uma dureza menor do que 2,5 na escala Mohs.

7. Formulação, de acordo com a reivindicação 6, em que a formulação se torna mais fluxivel em ou acima da temperatura corporal.

8. Formulação, de acordo com a reivindicação 6, em que a viscosidade está entre 1000 P e 10.000 P.

9. Formulação, ae acordo com a reivindicação 6, em que a viscosidade é superior a 10.000 P.

10. Formulação, de acordo com a reivindicação 6, em que a dureza escá entre 1 e 2 na escala Mohs.