BRPI0717600A2 - Uso inédito - Google Patents
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Description
"USO INÉDITO" A presente invenção diz respeito ao uso inédito de um antagonista do receptor NK1 sozinho ou em combinação com um inibidor seletivo de recaptação da serotonina (SSRI) no tratamento de tinido e/ou perda de audição.
A substância P é um polipeptídeo de cadeia curta que funciona como um neuro- transmissor e um neuromodulador. Ela pertence a família de neuropeptídeo taquiquinina. No sistema nervoso central, a substância P tem sido associada à regulação de distúrbios de humor, ansiedade, estresse, reforço, neurogênese, ritmo respiratório, neurotoxicidade, náu- sea/êmese e dor. O receptor endógeno para a substância P é o receptor da neurocinina 1 (receptor NK1). Inúmeros antagonistas do receptor NK1 são conhecidos, incluindo aprepi- tant (Emend™), que é comercializado para uso na prevenção de náusea e vômito agudos e tardios induzidos por quimioterapia e na prevenção de náusea e vômito pós-operatórios. Outros usos potenciais de antagonistas do receptor NK1 incluem tratamento de ansiedade e depressão, dor, doenças inflamatórias, bexiga hiperativa, distúrbios alérgicos, distúrbios do SNC, distúrbios da pele, tosse e distúrbios gastrointestinais.
Inibidores seletivos de recaptação da serotonina (SSRIs) são uma classe de antide- pressivos usada no tratamento de depressão, distúrbios de ansiedade e pânico e distúrbios de personalidade. Eles agem por meio da inibição da recaptação do neurotransmissor sero- tonina (5-hidroxitriptamina) na fenda pré-sináptica, aumentando os níveis de serotonina na fenda sináptica. Existem diversos SSRIs comercializados, incluindo citalopram, paroxetina, sertralina, fluoxetina e fluvoxamina.
A US6117855 descreve o uso de um antagonista do receptor NK1 penetrante no SNC junto com um medicamento antidepressivo ou anti-ansiedade para a fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de depressão e/ou ansiedade.
A W02004/091624 (Glaxo Grupo Limited) diz respeito a combinações terapêuticas compreendendo paroxetina ou sais ou solvatos fisiologicamente aceitáveis destes e [1-(R)- (3,5-bis-trifluormetil-fenil)-etil]-metil-amida do ácido 2-(S)-(4-flúor-2-metil-fenil)-piperazina-1 - carboxílico ou sais ou solvatos fisiologicamente aceitáveis destes, a composições farmacêu- ticas contendo as ditas combinações e seu uso no tratamento de depressão e/ou ansiedade.
A W02004/004122 (Glaxo Grupo Limited) diz respeito a combinações terapêuticas compreendendo paroxetina ou sais ou solvatos fisiologicamente aceitáveis destes e [1-(R)- (3,5-bis-trifluormetil-fenil)-etil]-metilamida do ácido 4-(S)-(4-acetilpiperazina-1 -il)-2-(R)-(4- flúor-2-metil-fenil)-piperidina-1 -carboxílico ou sais ou solvatos fisiologicamente aceitáveis destes, a composições farmacêuticas contendo as ditas combinações e seu uso no trata- mento de depressão e /ou ansiedade.
A W02004/091615 (Glaxo Grupo Limited) diz respeito a combinações terapêuticas compreendendo paroxetina ou sais ou solvatos fisiologicamente aceitáveis destes e [1-(R)- (3,5-bis-trifluormetil-fenil)-etil]-metilamida do ácido 2-(R)-(4-flúor-2-metil-fenil)-4-(S)-((8aS)-6- oxo-hexaidro-pirrolo[1,2-a]-pirazina-2-il)-piperidina-1-carboxílico ou sais ou solvatos fisiologi- camente aceitáveis destes, a composições farmacêuticas contendo as ditas combinações e seu uso no tratamento de depressão e /ou ansiedade.
Tinido, também conhecido como campainha nos ouvidos, foi definido como "a ex- pressão consciente de um som que origina de uma maneira involuntária na cabeça de um indivíduo". Este sintoma ocorre em cerca de 10-15% da população geral, atingindo níveis incapacitantes de severidade em 0,5-1%. O tinido é um sintoma com múltiplas etiologias. É comumente associado a perda de audição sensorineural, mas pode aparecer em muitos pontos de ignição na via auditiva. Tinido, uma sensação de som gerada internamente, pode ser caracterizado por sua altura, sonoridade, timbre, e sofrimento associado. Cerca de 40% dos sujeitos com tinido desagradável também sofrem de hiperacusia, uma sensibilidade e sofrimento incômodos para sons da vida cotidiana que não perturbariam a maioria dos de indivíduos.
Os tratamentos presentes utilizam terapia a base de aconselhamento, a eficácia da qual é difícil determinar usando experimentos controlados. Incertezas a cerca do mecanismo de geração do tinido torna difícil planejar um tratamento efetivo. O efeito farmacológico mais consistente, mas transiente, é produzido por infusão iv de lidocaína, com até 60% dos sujei- tos respondendo com inibição parcial ou completa de tinido. Alguma evidência de melhoria foi relatada quando benzodiazepinas, medicamentos gabaérgicos ou antidepressivos tricícli- cos foram administrados cronicamente. Relata-se efeitos modestos após 8-12 semanas de tratamento com SSRIs, incluindo dose alta de paroxetina (até 50 mg/dia). Entretanto, tinido associado a perda de audição permanece uma importante necessidade não atendida pelo que a terapia diz respeito.
Perda de audição e problemas do processamento auditivo podem ocorrer em qual- quer idade, mas, em particular, em adultos ou idosos. De acordo com o Royal National Insti- tute for Deaf People (RNID), existe cerca de nove milhões de pessoas que são surdas ou deficientes auditivas no Reino Unido. A maioria delas tem perdido a audição gradualmente com o aumento da idade (presbiacusia). Mais da metade de todas as pessoas com idade acima de 60 anos é deficiente auditiva ou surda. Uma das causas mais comuns da perda de audição em adultos está associada ao trauma acústico.
A solução fornecida pela presente invenção é o uso de um antagonista do receptor NK1 sozinho ou em combinação com um inibidor seletivo de recaptação da serotonina (SSRI) para o tratamento de tinido e/ou perda de audição.
Assim, em um primeiro aspecto, a invenção fornece o uso de um antagonista do re- ceptor NK1 sozinho ou em combinação com um inibidor seletivo de recaptação da serotoni- na (SSRI) na fabricação de um medicamento para o tratamento de tinido. Em um aspecto adicional, a invenção fornece o uso de um antagonista do receptor NK1 sozinho ou em combinação com um inibidor seletivo de recaptação da serotonina (SSRI) na fabricação de um medicamento para o tratamento de perda de audição ou tinido e perda de audição.
Em um aspecto adicional, a invenção fornece o uso de um antagonista do receptor NK1 em combinação com um inibidor seletivo de recaptação da serotonina (SSRI) na fabri- cação de um medicamento para o tratamento de tinido, perda de audição ou tinido e perda de audição.
Em um outro aspecto, a invenção fornece um método de tratar um sujeito que está sofrendo de tinido, o qual compreende administrar ao dito sujeito uma quantidade efetiva de um antagonista do receptor NK1 sozinho ou em combinação com um inibidor seletivo de recaptação da serotonina (SSRI).
Em um outro aspecto, a invenção fornece um método de tratar um sujeito que está sofrendo de perda de audição ou tinido e perda de audição, o qual compreende administrar ao dito sujeito uma quantidade efetiva de um antagonista do receptor NK1 sozinho ou em combinação com um inibidor seletivo de recaptação da serotonina (SSRI).
Em um outro aspecto, a invenção fornece um método de tratar um sujeito que está sofrendo de tinido, perda de audição ou tinido e perda de audição, o qual compreende ad- ministrar ao dito sujeito uma quantidade efetiva de um antagonista do receptor NK1 em combinação com um inibidor seletivo de recaptação da serotonina (SSRI).
Em um outro aspecto, a invenção fornece um antagonista do receptor NK1 sozinho ou em combinação com um inibidor seletivo de recaptação da serotonina (SSRI) para uso no tratamento de tinido.
Em um outro aspecto, a invenção fornece um antagonista do receptor NK1 sozinho ou em combinação com um inibidor seletivo de recaptação da serotonina (SSRI) para uso no tratamento de perda de audição ou tinido e perda de audição.
Em um outro aspecto, a invenção fornece um antagonista do receptor NK1 em combinação com um inibidor seletivo de recaptação da serotonina (SSRI) para uso no tra- tamento de tinido, perda de audição ou tinido e perda de audição.
Em um outro aspecto, a invenção fornece uma composição farmacêutica compre- endendo um antagonista do receptor NK1 sozinho ou em combinação com um inibidor sele- tivo de recaptação da serotonina (SSRI) para uso no tratamento de tinido.
Em um outro aspecto, a invenção fornece uma formulação farmacêutica compreen- dendo um antagonista do receptor NK1 sozinho ou em combinação com um inibidor seletivo de recaptação da serotonina (SSRI) para uso no tratamento de perda de audição ou tinido e perda de audição.
Em um outro aspecto, a invenção fornece uma formulação farmacêutica compreen- dendo um antagonista do receptor NK1 em combinação com um inibidor seletivo de recap- tação da serotonina (SSRI) para uso no tratamento de tinido, perda de audição ou tinido e perda de audição.
Em um aspecto adicional, o antagonista do receptor NK1 para uso na presente in- venção inclui aqueles genérica e especificamente revelados nas seguintes especificações de patentes, cujas revelações são aqui incorporadas pela referência: especificações de pa- tentes U.S. 4839465, 5338845, 5594022, 6169097, 6197772, 6222038, 6204265, 6329392, 6316445, 2001039286, 2001034343, 2001029297, 2002193402, 2002147212, 2002147207, 2002143003 e 2002022624; e em especificações de patentes européias 284942, 327009, 333174, 336230, 360390, 394989, 428434, 429366, 436334, 443132, 446706, 482539, 484719, 499313, 512901, 512902, 514273, 514275, 517589, 520555, 522808, 525360, 528495, 532456, 533280, 577394, 591040, 615751, 684257, 1176144, 1110958, 1176144, 1172106, 1103545, e 1256578; em pedidos de patente internacionais 90/05525, 90/05729,
91/02745, 91/12266, 91/18016, 91/18899, 92/01688, 92/06079, 92/15585, 92/17449, 92/20676, 92/21677, 92/22569, 93/00331, 93/01159, 93/01160, 93/01165, 93/01169, 93/01170, 94/01402, 94/26735, 95/06645, 95/08549, 95/14017, 95/16679, 95/18124, 95/23798, 95/28389, 95/33744, 96/05181, 96/18643, 96/21661, 96/29326, 96/32386, 96/34857, 96/37489, 97/02824, 97/05110, 97/08166, 97/13514, 97/14671, 97/16440, 97/17362, 97/19074, 97/19084, 97/19942, 97/21702, 97/22597, 97/22604, 97/23455, 97/24324, 97/24350, 97/25322, 97/25988, 97/27185, 97/30989, 97/30990, 97/30991, 97/32865, 97/38692, 97/44035, 97/49393, 97/49710, 98/02158, 98/04561, 98/07694, 98/07722, 98/08826, 98/13369, 98/17276, 98/18761, 98/18785, 98/18788, 98/20010, 98/24438, 98/24439, 98/24440, 98/24441, 98/24442, 98/24442, 98/24443, 98/24444, 98/24445, 98/24446, 98/24447, 98/28297, 98/43639, 98/45262, 98/49170, 98/54187, 98/57954, 98/57972, 99/00388, 99/01444, 99/01451, 99/07677, 99/07681, 99/09987, 99/21823, 99/24423, 99/25364, 99/26924, 99/27938, 99/36424, 99/52903, 99/59583, 99/59972, 99/62893, 99/62900, 99/64000, 00/02859, 00/06544, 00/06571, 00/06572, 00/06578, 00/06580, 00/15621, 00/20003, 00/21512, 00/21564, 00/23061, 00/23062, 00/23066, 00/23072, 00/20389, 00/25745, 00/26214, 00/26215, 00/34243, 00/34274, 00/39114, 00/47562, 01/77069, 01/25233, 01/30348, 01/87866, 01/94346, 01/90083, 01/87838, 01/85732, 01/77100, 01/77089, 01/77069, 01/46176, 01/46167, 01/44200, 01/32625, 01/29027, 01/25219, 02/32865, 02/00631, 02/81461, 02/92604, 02/38575, 02/57250, 02/22574, 02/74771, 02/26710, 02/28853, ι 02/102372, 02/85458, 02/81457,
02/74771, 02/62784, 02/60898, 02/60875, 02/51848, 02/51807, 02/42280, 02/34699, 02/32867, 02/32866, 02/26724, 02/24673, 02/24629, 02/18346, 2/16344, 02/16343, 02/16324, 02/12168, 02/08232, 02/06236; e em especificações de patentes inglesas 2216529, 2266529, 2268931, 2269170, 2269590, 2271774, 2292144, 2293168, 2293169 e 2302689; e em especificação de patente japonesa 6040995.
Em um aspecto adicional, o antagonista do receptor NK1 para uso na presente in- venção é selecionado do grupo que consiste em aprepitant (Emend™), netupitant (R-1124), fosaprepitanto (MK-0517), SSR-240600, cizolirtina, AV 608, TA-5538, E 6039 e besilato de nolpitantio (SR 140333).
Em um aspecto adicional, o antagonista do receptor NK1 para uso na presente in- venção é um composto da fórmula (I)
R5
em que,
R representa um átomo de halogênio ou um grupo alquila Cm; R1 representa hidrogênio ou um grupo alquila Cm;
R2 representa hidrogênio, um grupo alquila Cm, alquenila C2-e ou cicloalquila C3-7; ou R1 e R2 juntos com átomo de nitrogênio e carbono aos quais eles são anexados respec- tivamente representam um grupo heterocíclico de 5-6 membros;
R3 representa um grupo trifluormetila, um alquila Cm, um alcóxi Cm. um trifluorme- tóxi ou um halogênio;
R4 representa hidrogênio, um grupo (CH2)qR7 ou um (CH2)iCO(CH2)pR7; R5 representa hidrogênio, um grupo alquila Cm ou um COR6; R6 representa hidrogênio, hidróxi, amino, metilamino, dimetilamino, um grupo hete- roarila de 5 membros contendo 1 a 3 heteroátomos selecionados de oxigênio, enxofre e ni- trogênio ou um grupo heteroarila de 6 membros contendo 1 a 3 átomos de nitrogênio;
R7 representa hidrogênio, hidróxi ou NR8R9, em que R8 e R9 representam inde- pendentemente hidrogênio ou alquila Cm opcionalmente substituído por hidróxi, ou por ami- no;
R10 representa hidrogênio, um grupo alquila Gm ou R10 junto com R2 representa um grupo cicloalquila C3.7;
m é zero ou um número inteiro de 1 a 3; η é zero ou um número inteiro de 1 a 3; tanto ρ quanto r são independentemente zero ou um número inteiro de 1 a 4; q é um número inteiro de 1 a 4; fornecido que ,
quando R1 e R2 juntos com átomo de nitrogênio e carbono aos quais eles são ane- xados respectivamente representam um grupo heterocíclico de 5 a 6 membros, i) m é 1 ou 2; ii) quando m é 1, R não é flúor e iii) quando m é 2, os dois substituintes R não são flúor, e sais e solvatos farmaceuticamente aceitável destes.
Os compostos da fórmula (I) e sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis destes são descritos na publicação PCT W001/25219, publicada em 12 de abril de 2001. A revela- ção desta referência é aqui incorporada na sua íntegra. Os compostos da fórmula (I) e sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis destes podem ser preparados por qualquer método descrito em W001/25219.
Em um aspecto adicional, o antagonista do receptor NK1 para uso na presente in- venção é um composto da fórmula (II)
(R)m (")
em que
R representa um átomo de halogênio ou um grupo alquila Cm; R1 representa um grupo alquila Cm; R2 representa hidrogênio ou um grupo alquila Cm; R3 representa hidrogênio ou grupo alquila CmI
R4 representa um grupo trifluormetila; R5 representa hidrogênio, um grupo alquila Cm ou C(0)R6; R6 representa alquila Cm, cicloalquila C3.7l NH(alquila Cm) ou N(alquila Cm)2; m é zero ou um número inteiro de 1 a 3; η é um número inteiro de 1 a 3;
e sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis destes.
Os compostos da fórmula (II) e sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis destes são descritos na publicação PCT W002/32867, publicada em 25 abril de 2002. A revelação desta referência é aqui incorporada na sua íntegra. Os compostos da fórmula (II) e sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis destes podem ser preparados por qualquer método descrito em W002/32867.
Em um aspecto adicional, o antagonista do receptor NK1 para uso na presente in- venção é um composto da fórmula (III) R6
R
ι
N
XRJn
(R)
A
(IlI)
R2
R representa halogênio ou alquila Cm ; R1 representa alquila C1^;
R2 ou R3 representam independentemente hidrogênio ou alquila C1.4; R4 representa trifluormetila, alquila C1^1 alcóxi Gm, trifluormetóxi ou halogênio; R5 representa hidrogênio , alquila Cm ou cicloalquila C3.7; R6 é hidrogênio e R7 é um radical da fórmula (W):
ou R6 é um radical da fórmula (W) e R7 é hidrogênio; X representa CH2, NR5 ou 0;
Y representa nitrogênio e Z é CH ou Y representa CH e Z é nitrogênio; A representa C(O) ou S(0)q, fornecido que quando Y é nitrogênio e Z é CH1 A não
m é zero ou um número inteiro de 1 a 3; η é um número inteiro de 1 a 3;
ρ e q são independentemente um número inteiro de 1 a 2; e sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis destes.
Os compostos da fórmula (III) e sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis des- tes são descritos na publicação PCTWO 03/066635, publicada em 14 de agosto de 2003. A revelação desta referência é aqui incorporada na sua íntegra. Os compostos da fórmula (III) e sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis destes podem ser preparados por qualquer método descrito em WO 03/066635.
Em um aspecto adicional, o antagonista do receptor NK1 para uso na presente in- venção é selecionado do grupo que consiste em [1-(R)-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-etil]-metil- amida do ácido 2-(S)-(4-flúor-2-metil-fenil)-piperazina-1-carboxílico ou sais ou solvatos fisio- Iogicamente aceitáveis destes, [1-(R)-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-etil]-metilamida do ácido 4- (S)-(4-acetil-piperazina-1-il)-2-(R)-(4-flúor-2-metil-fenil)-piperidina-1-carboxílico ou sais ou solvatos fisiologicamente aceitáveis destes, e [1-(RM3,5-bis-trifluormetil-fenil)-etil]- metilamida do ácido 2-(R)-(4-flúor-2-metil-fenil)-4-(S)-((8aS)-6-oxo-hexaidro-pirrolo[1,2-a]-
(W)
é S(0)q; pirazina-2-il)-piperidina-1-carboxílico ou sais ou solvatos fisiologicamente aceitáveis destes.
Sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis da maneira anteriormente referida in- cluem sais de adição ácida formados com ácidos orgânicos e inorgânicos farmaceuticamen- te aceitáveis, por exemplo, cloridratos, bromidratos, sulfatos, alquil- ou arilssulfonatos (por exemplo, metanossulfonatos ou p-toluenossulfonatos), fosfatos, acetatos, citratos, succina- tos, tartratos, fumaratos e maleatos.
Os solvatos, por exemplo, podem ser hidratos.
Em um aspecto adicional da presente invenção, o SSRI é um composto que funcio- na como um inibidor seletivo de recaptação da serotonina determinado usando o ensaio farmacológico padrão demonstrado em Wong, et al., Neuropsychopharmacology 8, 337-344 (1993), aqui incorporado pela referência. Muitos compostos têm tal atividade e, sem dúvida, muitos mais serão identificados no futuro. Na prática da presente invenção, pretende-se in- cluir inibidores de recaptação que mostram concentrações efetivas em 50% de cerca de 1.000 nM ou menos, no protocolo descrito por Wong supra. Em um aspecto adicional da presente invenção, os inibidores seletivos de recapta-
ção da serotonina da presente invenção incluem, mas sem limitações:
Fluoxetina, N-metil-3-(p-trifluormetilfenóxi)-3-fenilpropilamina, que é comercializada na forma de sal de cloridrato e como a mistura racêmica de seus dois enantiômeros. A pa- tente U.S. 4.314.081 fornece uma referência anterior a este composto. Robertson et al., J. Med. Chem. 31, 1412 (1988), preceituaram a separação dos enantiômeros R e S de fluoxe- tina e mostraram que sua atividade como inibidores de captação de serotonina é similar uma a outra. Neste documento, a palavra "fluoxetina" será usada para significar qualquer sal de adição ácida ou a base livre, e para incluir tanto a mistura racêmica quanto cada um dos enantiômeros R e S;
Citalopram, 1-[3-(dimetilamino)propil]-1-(4-fluorfenil)-1,3-diidro-5-
isobenzofuran-aqscarbonitrila, que é revelado na patente U.S. 4.136.193 como um inibidor de recaptação de serotonina. Sua farmacologia foi revelada por Christensen et al., Eur. J. Pharmacol. 41, 153 (1977), e informações de sua efetividade clínica na depressão podem ser encontradas em Dufour et al., Int. Clin. Psychopharmacol. 2, 225 (1987), e Timmerman et al., ibid., 239;
Fluvoxamina, 5-metóxi-1 -[4-(trifluormetil)-fenil]-1 -pentanona-0-(2-aminoetil)-oxime, que é preceituada pela patente U.S. 4.085.225. Artigos científicos sobre o medicamento fo- ram publicados por Claassen et al., Brit. J. Pharmacol. 60, 505 (1977); e De Wilde et al., J. Affective Disord. 4, 249 (1982); e Benfield et al., Medicamentos 32, 313 (1986); Paroxetina, trans-(-)-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilóxi)metil]-4-(4-fluorfenil)piperidina, que
pode ser encontrada nas patentes U.S. 3.912.743 e 4.007.196. Informações da atividade do medicamento estão em Lassen, Eur. J. Pharmacol. 47, 351 (1978); Hassan et al., Brit. J. Clin. Pharmacol. 19, 705 (1985); Laursen et al„ Acta Psychiat. Scand. 71, 249 (1985); e Bat- tegay et al., Neuropsychobiology 13, 31 (1985);. A palavra "paroxetina", da maneira aqui usada, inclui quaisquer sais ou solvatos fisiologicamente aceitáveis desta. Em particular, sais ou solvatos fisiologicamente aceitáveis de paroxetina incluem, mas sem limitações, clo- ridrato de paroxetina, hemi-hidrato cloridrato de paroxetina, anidrato cloridrato de paroxetina, mesilato de paroxetina e todas as formas polimórficas destes.
Sertralina, cloridrato de (1S-cis)-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetraidro-N-metil-1- naftilamina, é um inibidor de recaptação de serotonina que é comercializado como um anti- depressivo. É revelado pela patente U.S. 4,536,518.
Todas as patentes U.S. que foram mencionadas anteriormente com relação aos compostos usados na presente invenção estão aqui incorporadas pela referência.
Em um aspecto adicional, o SSRI para uso na presente invenção é paroxetina.
Em um aspecto adicional, a invenção fornece o uso de [1-(R)-(3,5-bis-trifluormetil- fenil)-etil]-metil-amida do ácido 2-(S)-(4-flúor-2-metil-fenil)-piperazina-1-carboxílico ou sais ou solvatos fisiologicamente aceitáveis destes sozinho ou em combinação com paroxetina na fabricação de um medicamento para o tratamento de tinido.
Em um aspecto adicional, a invenção fornece o uso de [1-(R)-(3,5-bis-trifluormetil- fenil)-etil]-metil-amida do ácido 2-(S)-(4-flúor-2-metil-fenil)-piperazina-1-carboxílico ou sais ou solvatos fisiologicamente aceitáveis destes sozinho ou em combinação com paroxetina na fabricação de um medicamento para o tratamento de perda de audição ou tinido e perda de audição.
Em um aspecto adicional, a invenção fornece o uso de [1-(R)-(3,5-bis-trifluormetil- fenil)-etil]-metil-amida do ácido 2-(S)-(4-flúor-2-metil-fenil)-piperazina-1-carboxílico ou sais ou solvatos fisiologicamente aceitáveis destes em combinação com paroxetina na fabricação de um medicamento para o tratamento de tinido, perda de audição ou tinido e perda de au- dição.
Em um aspecto adicional, a invenção fornece o uso de metanossulfonato de [1-(R)- (3,5-bis-trifluormetil-fenil)-etil]-metil-amida do ácido 2-(S)-(4-flúor-2-metil-fenil)-piperazina-1 - carboxílico ou um solvato deste em combinação com paroxetina na fabricação de um medi- camento para o tratamento de tinido, perda de audição ou tinido e perda de audição.
Em um aspecto adicional, a invenção fornece o uso de vestipitant em combinação com paroxetina na fabricação de um medicamento para o tratamento de tinido, perda de audição ou tinido e perda de audição.
Em um aspecto adicional, a invenção fornece um método de tratar um sujeito que está sofrendo de tinido, o qual compreende administrar ao dito sujeito uma quantidade efeti- va de [1-(R)-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-etil]-metil-amida do ácido 2-(S)-(4-flúor-2-metil-fenil)- piperazina-1-carboxílico ou sais ou solvatos fisiologicamente aceitáveis destes sozinho ou em combinação com paroxetina.
Em um aspecto adicional, a invenção fornece um método de tratar um sujeito que está sofrendo de perda de audição ou tinido e perda de audição, o qual compreende admi- nistrar ao dito sujeito uma quantidade efetiva de [1-(R)-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-etil]-metil- amida do ácido 2-(S)-(4-flúor-2-metil-fenil)-piperazina-1-carboxílico ou sais ou solvatos fisio- Iogicamente aceitáveis destes sozinho ou em combinação com paroxetina.
Em um aspecto adicional, a invenção fornece um método de tratar um sujeito que está sofrendo de tinido, perda de audição ou tinido e perda de audição, o qual compreende administrar ao dito sujeito uma quantidade efetiva de [1-(R)-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-etil]- metil-amida do ácido 2-(S)-(4-flúor-2-metil-fenil)-piperazina-1-carboxílico ou sais ou solvatos fisiologicamente aceitáveis destes em combinação com paroxetina.
Em um outro aspecto, a invenção fornece [1-(R)-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-etil]- metil-amida do ácido 2-(S)-(4-flúor-2-metil-fenil)-piperazina-1-carboxílico ou sais ou solvatos fisiologicamente aceitáveis destes sozinho ou em combinação com paroxetina para uso no tratamento de tinido.
Em um outro aspecto, a invenção fornece [1-(R)-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-etil]- metil-amida do ácido 2-(S)-(4-flúor-2-metil-fenil)-piperazina-1-carboxílico ou sais ou solvatos fisiologicamente aceitáveis destes sozinho ou em combinação com paroxetina para uso no tratamento de perda de audição ou tinido e perda de audição. Em um outro aspecto, a invenção fornece [1-(R)-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-etil]-
metil-amida do ácido 2-(S)-(4-flúor-2-metil-fenil)-piperazina-1-carboxílico ou sais ou solvatos fisiologicamente aceitáveis destes em combinação com paroxetina para uso no tratamento de tinido, perda de audição ou tinido e perda de audição.
Em um outro aspecto, a invenção fornece uma composição farmacêutica compre- endendo [1-(R)-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-etil]-metil-amida do ácido 2-(S)-(4-flúor-2-metil- fenil)-piperazina-1-carboxílico ou sais ou solvatos fisiologicamente aceitáveis destes sozinho ou em combinação com paroxetina para uso no tratamento de tinido.
Em um outro aspecto, a invenção fornece uma formulação farmacêutica compreen- dendo [1-(R)-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-etil]-metil-amida do ácido 2-(S)-(4-flúor-2-metil-fenil)- piperazina-1 -carboxílico ou sais ou solvatos fisiologicamente aceitáveis destes sozinho ou em combinação com paroxetina para uso no tratamento de perda de audição ou tinido e perda de audição.
Em um outro aspecto, a invenção fornece uma formulação farmacêutica compreen- dendo [1-(R)-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-etil]-metil-amida do ácido 2-(S)-(4-flúor-2-metil-fenil)- piperazina-1-carboxílico ou sais ou solvatos fisiologicamente aceitáveis destes em combina- ção com paroxetina para uso no tratamento de tinido, perda de audição ou tinido e perda de audição. Em um aspecto adicional, a invenção fornece o uso de [1-(R)-(3,5-bis-trifluormetil- fenil)-etil]-metilamida do ácido 4-(S)-(4-acetil-piperazina-1 -il)-2-(R)-(4-flúor-2-metil-fenil)- piperidina-1-carboxílico ou sais ou solvatos fisiologicamente aceitáveis destes sozinho ou em combinação com paroxetina na fabricação de um medicamento para o tratamento de tinido.
Em um aspecto adicional, a invenção fornece o uso de [1-(R)-(3,5-bis-trifluormetil- fenil)-etil]-metilamida do ácido 4-(S)-(4-acetil-piperazina-1-il)-2-(R)-(4-flúor-2-metil-fenil)- piperidina-1-carboxílico ou sais ou solvatos fisiologicamente aceitáveis destes sozinho ou em combinação com paroxetina na fabricação de um medicamento para o tratamento de perda de audição ou tinido e perda de audição.
Em um aspecto adicional, a invenção fornece o uso de [1-(R)-(3,5-bis-trifluormetil- fenil)-etil]-metilamida do ácido 4-(S)-(4-acetil-piperazina-1 -il)-2-(R)-(4-flúor-2-metil-fenil)- piperidina-1-carboxílico ou sais ou solvatos fisiologicamente aceitáveis destes em combina- ção com paroxetina na fabricação de um medicamento para o tratamento de tinido, perda de audição ou tinido e perda de audição.
Em um aspecto adicional, a invenção fornece o uso de casopitant em combinação com paroxetina na fabricação de um medicamento para o tratamento de tinido, perda de audição ou tinido e perda de audição.
Em um aspecto adicional, a invenção fornece um método de tratar um sujeito que está sofrendo de tinido, o qual compreende administrar ao dito sujeito uma quantidade efeti- va de [1-(R)-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-etil]-metilamida do ácido 4-(S)-(4-acetil-piperazina-1- il)-2-(R)-(4-flúor-2-metil-fenil)-piperidina-1-carboxílico ou sais ou solvatos fisiologicamente aceitáveis destes sozinho ou em combinação com paroxetina.
Em um aspecto adicional, a invenção fornece um método de tratar um sujeito que está sofrendo de perda de audição ou tinido e perda de audição, o qual compreende admi- nistrar ao dito sujeito uma quantidade efetiva de [1-(R)-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-etil]- metilamida do ácido 4-(S)-(4-acetil-piperazina-1 -il)-2-(R)-(4-flúor-2-metil-fenil)-piperidina-1 - carboxílico ou sais ou solvatos fisiologicamente aceitáveis destes sozinho ou em combina- ção com paroxetina.
Em um aspecto adicional, a invenção fornece um método de tratar um sujeito que está sofrendo de tinido, perda de audição ou tinido e perda de audição, o qual compreende administrar ao dito sujeito uma quantidade efetiva de [1-(R)-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-etil]- metilamida de ácido 4-(S)-(4-acetil-piperazina-1-il)-2-(R)-(4-flúor-2-metil-fenil)-piperidina-1- carboxílico ou sais ou solvatos fisiologicamente aceitáveis destes em combinação com pa- roxetina.
Em um outro aspecto, a invenção fornece [1-(R)-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-etil]- metilamida de ácido 4-(S)-(4-acetil-piperazina-1-il)-2-(R)-(4-flúor-2-metil-fenil)-piperidina-1- carboxílico ou sais ou solvatos fisiologicamente aceitáveis destes sozinho ou em combina- ção com paroxetina para uso no tratamento de tinido.
Em um outro aspecto, a invenção fornece [1-(R)-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-etil]- metilamida do ácido 4-(S)-(4-acetil-piperazina-1-il)-2-(R)-(4-flúor-2-metil-fenil)-piperidina-1- carboxílico ou sais ou solvatos fisiologicamente aceitáveis destes sozinho ou em combina- ção com paroxetina para uso no tratamento de perda de audição ou tinido e perda de audi- ção.
Em um outro aspecto, a invenção fornece [1-(R)-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-etil]- metilamida do ácido 4-(S)-(4-acetil-piperazina-1-il)-2-(R)-(4-flúor-2-metil-fenil)-piperidina-1- carboxílico ou sais ou solvatos fisiologicamente aceitáveis destes em combinação com pa- roxetina para uso no tratamento de tinido, perda de audição ou tinido e perda de audição.
Em um outro aspecto, a invenção fornece uma composição farmacêutica compre- endendo [1-(R)-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-etil]-metilamida do ácido 4-(S)-(4-acetil-piperazina- 1-il)-2-(R)-(4-flúor-2-metil-fenil)-piperidina-1-carboxílico ou sais ou solvatos fisiologicamente aceitáveis destes sozinho ou em combinação com paroxetina para uso no tratamento de tinido.
Em um outro aspecto, a invenção fornece uma formulação farmacêutica compreen- dendo [1-(R)-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-etil]-metilamida do ácido 4-(S)-(4-acetil-piperazina-1- il)-2-(R)-(4-flúor-2-metil-fenil)-piperidina-1-carboxílico ou sais ou solvatos fisiologicamente aceitáveis destes sozinho ou em combinação com paroxetina para uso no tratamento de perda de audição ou tinido e perda de audição.
Em um outro aspecto, a invenção fornece uma formulação farmacêutica compreen- dendo [1-(R)-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-etil]-metilamida do ácido 4-(S)-(4-acetil-piperazina-1- il)-2-(R)-(4-flúor-2-metil-fenil)-piperidina-1-carboxílico ou sais ou solvatos fisiologicamente aceitáveis destes em combinação com paroxetina para uso no tratamento de tinido, perda de audição ou tinido e perda de audição.
Em um aspecto adicional, a invenção fornece o uso de [1-(R)-(3,5-bis-trifluormetil- fenil)-etil]-metilamida do ácido 2-(R)-(4-flúor-2-metil-fenil)-4-(S)-((8aS)-6-oxo-hexaidro- pirrolo[1,2-a]-pirazina-2-il)-piperidina-1-carboxílico ou sais ou solvatos fisiologicamente acei- táveis destes sozinho ou em combinação com paroxetina na fabricação de um medicamento para o tratamento de tinido.
Em um aspecto adicional, a invenção fornece o uso de [1-(R)-(3,5-bis-trifluormetil- fenil)-etil]-metilamida do ácido 2-(R)-(4-flúor-2-metil-fenil)-4-(S)-((8aS)-6-oxo-hexaidro- pirrolo[1,2-a]-pirazina-2-il)-piperidina-1-carboxílico ou sais ou solvatos fisiologicamente acei- táveis destes sozinho ou em combinação com paroxetina na fabricação de um medicamento para o tratamento de perda de audição ou tinido e perda de audição.
Em um aspecto adicional, a invenção fornece o uso de [1-(R)-(3,5-bis-trifluormetil- fenil)-etil]-metilamida do ácido 2-(R)-(4-flúor-2-metil-fenil)-4-(S)-((8aS)-6-oxo-hexaidro- pirrolo[1,2-a]-pirazina-2-il)-piperidina-1-carboxílico ou sais ou solvatos fisiologicamente acei- táveis destes em combinação com paroxetina na fabricação de um medicamento para o tra- tamento de tinido, perda de audição ou tinido e perda de audição.
Em um aspecto adicional, a invenção fornece o uso de orvepitant em combinação
com paroxetina na fabricação de um medicamento para o tratamento de tinido, perda de audição ou tinido e perda de audição.
Em um aspecto adicional, a invenção fornece um método de tratar um sujeito que está sofrendo de tinido, o qual compreende administrar ao dito sujeito uma quantidade efeti- va de [1-(R)-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-etil]-metilamida do ácido 2-(R)-(4-flúor-2-metil-fenil)-4- (S)-((8aS)-6-oxo-hexaidro-pirrolo[1,2-a]-pirazina-2-il)-piperidina-1-carboxílico ou sais ou sol- vatos fisiologicamente aceitáveis destes sozinho ou em combinação com paroxetina.
Em um aspecto adicional, a invenção fornece um método de tratar um sujeito que está sofrendo de perda de audição ou tinido e perda de audição, o qual compreende admi- nistrar ao dito sujeito uma quantidade efetiva de [1-(R)-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-etil]- metilamida do ácido 2-(R)-(4-flúor-2-metil-fenil)-4-(S)-((8aS)-6-oxo-hexaidro-pirrolo[1,2-a]- pirazina-2-il)-piperidina-1-carboxílico ou sais ou solvatos fisiologicamente aceitáveis destes sozinho ou em combinação com paroxetina.
Em um aspecto adicional, a invenção fornece um método de tratar um sujeito que está sofrendo de tinido, perda de audição ou tinido e perda de audição, o qual compreende administrar ao dito sujeito uma quantidade efetiva de [1-(R)-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-etil]- metilamida do ácido 2-(R)-(4-flúor-2-metil-fenil)-4-(S)-((8aS)-6-oxo-hexaidro-pirrolo[1,2-a]- pirazina-2-il)-piperidina-1-carboxílico ou sais ou solvatos fisiologicamente aceitáveis destes em combinação com paroxetina. Em um outro aspecto, a invenção fornece [1-(R)-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-etil]-
metilamida do ácido 2-(R)-(4-flúor-2-metil-fenil)-4-(S)-((8aS)-6-oxo-hexaidro-pirrolo[1,2-a]- pirazina-2-il)-piperidina-1-carboxílico ou sais ou solvatos fisiologicamente aceitáveis destes sozinho ou em combinação com paroxetina para uso no tratamento de tinido.
Em um outro aspecto, a invenção fornece [1-(R)-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-etil]- metilamida do ácido 2-(R)-(4-flúor-2-metil-fenil)-4-(S)-((8aS)-6-oxo-hexaidro-pirrolo[1,2-a]- pirazina-2-il)-piperidina-1-carboxílico ou sais ou solvatos fisiologicamente aceitáveis destes sozinho ou em combinação com paroxetina para uso no tratamento de perda de audição ou tinido e perda de audição.
Em um outro aspecto, a invenção fornece [1-(R)-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-etil]- metilamida do ácido 2-(R)-(4-flúor-2-metil-fenil)-4-(S)-((8aS)-6-oxo-hexaidro-pirrolo[1,2-a]- pirazina-2-il)-piperidina-1-carboxílico ou sais ou solvatos fisiologicamente aceitáveis destes em combinação com paroxetina para uso no tratamento de tinido, perda de audição ou tinido e perda de audição. Em um outro aspecto, a invenção fornece uma composição farmacêutica de [1 -(R)- (3,5-bis-trifluormetil-fenil)-etil]-metilamida do ácido 2-(R)-(4-flúor-2-metil-fenil)-4-(S)-((8aS)-6- oxo-hexaidro-pirrolo[1,2-a]-pirazina-2-il)-piperidina-1-carboxílico ou sais ou solvatos fisiologi- camente aceitáveis destes sozinho ou em combinação com paroxetina para uso no trata- mento de tinido.
Em um outro aspecto, a invenção fornece uma formulação farmacêutica de [1 -(R)- (3,5-bis-trifluormetil-fenil)-etil]-metilamida do ácido 2-(R)-(4-flúor-2-metil-fenil)-4-(S)-((8aS)-6- oxo-hexaidro-pirrolo[1,2-a]-pirazina-2-il)-piperidina-1-carboxílico ou sais ou solvatos fisiologi- camente aceitáveis destes sozinho ou em combinação com paroxetina para uso no trata- mento de perda de audição ou tinido e perda de audição.
Em um outro aspecto, a invenção fornece uma formulação farmacêutica de [1-(R)- (3,5-bis-trifluormetil-fenil)-etil]-metilamida do ácido 2-(R)-(4-flúor-2-metil-fenil)-4-(S)-((8aS)-6- oxo-hexaidro-pirrolo[1,2-a]-pirazina-2-il)-piperidina-1-carboxílico ou sais ou solvatos fisiologi- camente aceitáveis destes em combinação com paroxetina para uso no tratamento de tinido, perda de audição ou tinido e perda de audição.
A terapia adjuntiva da presente invenção é realizada administrando um antagonista do receptor NK1 junto com um SSRI de qualquer maneira que forneça níveis efetivos dos compostos no corpo ao mesmo tempo. Será percebido que os compostos da combinação podem ser administrados simultaneamente, tanto nas mesmas formas de dosagem quanto isoladas, ou seqüencialmente. Será também entendido que os compostos da combinação ou os sais ou solvatos fisiologicamente aceitáveis destes, quer apresentados simultanea- mente ou seqüencialmente, podem ser administrados individualmente, ou em múltiplos ou em qualquer combinação destes.
A razão do antagonista do receptor NK1 para o SSRI na combinação de acordo com a invenção pode ser, por exemplo, de 1:15a 10: 1 (medida em peso das bases livres).
Em um outro aspecto, a razão pode ser de 1:4 a 4:1 (medida em peso das bases li- vres). Em um aspecto adicional, a razão pode ser de 1:4 a 1:1 (medida em peso das bases livres).
A quantidade de uma combinação, de acordo com a invenção, necessária para ser efetiva como um tratamento para tinido certamente pode variar, e é basicamente a critério do profissional médico. Os fatores a ser considerados incluem a via de administração e na- tureza da formulação, o peso corporal do mamífero em questão, idade e condição geral e a natureza e severidade da condição a ser tratada.
A menos que de outra forma indicada, todos os pesos dos ingredientes ativos são calculados em termos do medicamento por si. A dose desejada pode ser preferivelmente apresentada como uma, duas, três, quatro, cinco, seis ou mais sub-doses administradas em intervalos apropriados por todo o dia. Embora seja possível que os ingredientes ativos da combinação sejam administra- dos como o produto químico bruto, é preferível apresentá-los como uma formulação farma- cêutica. As formulações farmacêuticas, de acordo com a presente invenção, compreendem uma combinação de acordo com a invenção junto com um ou mais veículos ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis e, opcionalmente, outros agentes terapêuticos. O(s) veículo(s) tem que ser aceitável(s) no sentido de ser(m) compatível(s) com os outros ingredientes da fórmula e não nocivos ao recipiente destes. Quando os componentes individuais da combi- nação são administrados separadamente, em geral, eles são apresentados cada um como uma formulação farmacêutica. As referências em seguida às formulações referem-se, a me- nos que de outra forma declarada, à formulações contendo tanto uma combinação quanto um componente destas.
Uma combinação de um antagonista do receptor NK1 e um SSRI para uso no tra- tamento de tinido pode convenientemente ser apresentada como uma formulação farmacêu- tica em uma forma de dosagem unitária. Assim, as formulações farmacêuticas que incorpo- ram ambos os compostos são modalidades importantes da presente invenção. Tais formula- ções podem adquirir qualquer forma física que é farmaceuticamente aceitável, por exemplo, formulações farmacêuticas oralmente utilizáveis. Tais formulações farmacêuticas adjuntivas contêm uma quantidade efetiva de cada um dos compostos, cuja quantidade efetiva está relacionada à dose diária dos compostos a ser administrados. Cada unidade de dosagem adjuntiva pode conter as doses diárias de todos os compostos, ou pode conter uma fração das doses diárias, tal como um terço das doses. Alternativamente, cada unidade de dosa- gem pode conter a dose total de um dos compostos e uma fração da dose dos outros com- postos. Em tal caso, o paciente tomaria diariamente uma das unidades de dosagem de combinação e uma ou mais unidades contendo apenas o outro composto. As quantidades de cada medicamento a ser contidas em cada unidade de dosagem podem depender da identidade dos medicamentos escolhidos para a terapia.
As formulações do antagonista do receptor NK1 e o SSRI para uso na presente in- venção incluem aquelas adequadas para administração oral, retal, nasal, tópica (incluindo transdérmica, bucal e sublingual), vaginal ou parenteral (incluindo subcutânea, intramuscu- Iar1 intravenosa e intradérmica). As formulações podem ser convenientemente apresentadas na forma de dosagem única e podem ser preparadas por quaisquer métodos bem conheci- dos na tecnologia da farmácia. Tais métodos representam uma característica adicional da presente invenção e incluem a etapa de colocar em associação os ingredientes ativos com o veículo que constitui um ou mais ingredientes acessórios. Em geral, as formulações são preparadas colocando uniforme e intimamente em associação os ingredientes ativos com veículos líquidos ou veículos sólidos finamente divididos ou ambos, e a seguir, se necessá- rio, modelando o produto.
Formulações da presente invenção adequadas para administração oral podem ser apresentadas como unidades discretas tais como cápsulas, comprimidos em forma de pílu- las, hóstias para medicamento ou comprimidos, cada qual contendo uma quantidade pre- determinada dos ingredientes ativos; como um pó ou grânulos; como uma solução ou uma suspensão em um líquido aquoso ou não aquoso; ou como uma emulsão líquida óleo em água ou uma emulsão líquida água em óleo. O ingrediente ativo também pode ser apresen- tado como um bolo, eletuário ou pasta.
Um comprimido pode ser feito por compressão ou moldagem, opcionalmente com um ou mais ingredientes acessórios. Comprimidos por compressão podem ser preparados comprimindo em uma máquina adequada os ingredientes ativos em uma forma escoável tal como um pó ou grânulos, misturados opcionalmente com um agente aglutinante (por exem- plo, povidona, gelatina, hidroxipropilmetil celulose), lubrificante, diluente inerte, conservante, desintegrante (por exemplo, amido glicolato de sódio, povidona reticulada de croscarmelose sódica, carboximetilcelulose de sódio reticulada) agente de superfície ativa ou dispersante. Comprimidos moldados podem ser feitos moldando uma mistura do composto pulverizado umedecido com um diluente líquido inerte em uma máquina adequada. Os comprimidos po- dem ser opcionalmente revestidos ou entalhados, e podem ser formulados de maneira a fornecer liberação lenta e controlada dos ingredientes ativos nele contido usando, por e- xemplo, hidroxipropilmetil celulose em proporções variadas para fornecer o perfil de libera- ção desejado. Os comprimidos podem ser opcionalmente fornecidos com um revestimento entérico, para fornecer liberação em partes no intestino sem ser no estômago.
Formulações adequadas para administração tópica na boca incluem comprimidos em forma de pastilha compreendendo os ingredientes ativos em uma base flavorizada, usu- almente sacarose e acácia ou tragacanto; pastilhas compreendendo os ingredientes ativos em uma base inerte tais como gelatina e glicerina, ou sacarose e acácia; e enxaguatórios bucais compreendendo os ingredientes ativos em um veículo líquido adequado. Formula- ções para administração retal podem ser apresentadas como um supositório com uma base adequada compreendendo, por exemplo, manteiga de cacau ou polietileno glicóis.
A administração tópica também pode ser por meio de um dispositivo iontoforético transdérmico.
Formulações adequadas para administração vaginal podem ser apresentadas como comprimidos, pessários, tampões, cremes, géis, pastas, formulações de espumas ou asper- são contendo além dos ingredientes ativos, tais veículos como sabe-se que são apropriados na tecnologia.
Formulações farmacêuticas adequadas para administração retal, em que o veículo é um sólido, são mais preferivelmente apresentadas como supositórios de dose única. Vei- culos adequados incluem manteiga de cacau e outros materiais comumente usados na tec- nologia. Os supositórios podem ser convenientemente formados pela mistura da combina- ção ativa com o(s) veículo (s) amolecido (s) ou fundido (s) seguido por resfriamento e mode- lagem em moldes.
Formulações adequadas para administração parenteral incluem soluções de injeção estéril isotônica aquosa e não aquosa que podem conter anti-oxidantes, tampões, conser- vantes e solutos que tornam a formulação isotônica com o sangue do recipiente pretendido; e suspensões estéreis aquosas e não aquosas que podem incluir agentes de suspensão e agentes espessantes; e Iipossomos ou outros sistemas de microparticulados que são proje- tados para alvejar o composto nos componentes sangüíneos ou um ou mais órgãos. As for- mulações podem ser apresentadas em recipientes hermeticamente fechados de única dose ou múltiplas doses, por exemplo, ampolas ou frascos, e podem ser armazenados em uma condição congelada-seca (IiofiIizados) exigindo apenas a adição do veículo líquido estéril, por exemplo, água para injeção, imediatamente antes do uso. Soluções e suspensões de injeção improvisadas podem ser preparadas a partir de pós, grânulos e comprimidos esté- reis do tipo previamente descritos.
Deve-se entender que, além dos ingredientes particularmente mencionados anteri- ormente, as formulações desta invenção podem incluir outros agentes convencionais na tecnologia levando-se em consideração o tipo de formulação em questão, por exemplo, a- quelas adequadas para administração oral podem incluir agentes adicionais tais como agen- tes edulcorantes, espessantes e flavorizantes.
A formulação farmacêutica da invenção contendo os dois ingredientes ativos pode ser preparada de acordo com técnicas convencionais bem conhecidas na indústria farma- cêutica. Assim, por exemplo, paroxetina e [1-(R)-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-etil]-metil-amida do ácido 2-(S)-(4-flúor-2-metil-fenil)-piperazina-1-carboxílico ou sais ou solvatos fisiologica- mente aceitáveis destes, podem ser misturados junto com excipientes adequados tais como aqueles descritos anteriormente para a formulação de cada um dos ingredientes ativos se- paradamente. Os comprimidos podem ser preparados, por exemplo, por compressão direta de uma mistura como esta ou usando outros métodos convencionais. Comprimidos de bi- camada podem ser preparados de acordo com procedimento convencional. Assim, por e- xemplo, comprimindo separadamente as duas combinações em uma máquina de fazer comprimidos adequada com duas estações de enchimento. As cápsulas podem ser prepa- radas enchendo a combinação junto com excipientes adequados em cápsulas de gelatina, usando uma máquina de encher adequada. Formas de liberação controladas para adminis- tração oral ou retal podem ser formuladas de uma maneira convencional associada com formas de liberação controladas.
As formulações farmacêuticas são freqüentemente prescritas ao paciente em "car- telas do paciente" contendo todo o curso de tratamento em uma embalagem única, usual- mente uma carteia de ampola. As cartelas do paciente tem uma vantagem em ralação a prescrições tradicionais, onde um farmacêutico divide um suprimento do paciente de um produto farmacêutico a partir do volume do suprimeto, no qual o paciente sempre tem aces- so inserto da embalagem contido na carteia do paciente, normalmente ausentes nas pres- crições tradicionais. Observa-se que a inclusão de um inserto da embalagem melhora a con- formidade do paciente com as instruções do médico e, portanto, levam em geral a um trata- mento mais bem sucedido.
Será entendido que a administração da combinação da invenção por meio de um única carteia do paciente, ou cartelas do paciente de cada formulação, contendo em uma embalagem encarte instruindo o paciente ao uso correto da invenção é uma característica adicional desejável desta invenção.
De acordo com um aspecto adicional da invenção, é fornecida uma carteia múltipla, por exemplo, dupla ou tripla, compreendendo um antagonista do receptor NK1 e um SSRI, e um inserto de informação contendo instruções no uso da combinação da invenção.
Dados experimentais
Intermediário 1
éster metílico do ácido (4-flúor-2-metil-fenil)-oxo-acético
1) A uma suspensão de rebarbas de magnésio (617 mg) em THF anidro (6 ml_), em temperatura ambiente, sob N2, um cristal pequeno de I2 foi adicionado, seguido por 10% de uma solução de 2-bromo-5-fluortolueno comercial (4,0 g) em THF anidro (15 mL). A suspen- são foi aquecida moderadamente (maçarico) até que a cor marrom desaparecesse. A solu- ção de brometo restante foi adicionada gota a gota, mantendo a mistura da reação aquecida (50-60 0C) com um banho de óleo. Após a adição ter completado (15 minutos), a suspensão foi agitada a 70 cC até que as rebarbas de magnésio reagissem quase completamente (2 horas). A nova solução marrom foi usada na próxima etapa.
2) Uma solução de LiBr (4,41 g) em THF anidro (50 mL) foi adicionada gota a gota a uma suspensão de CuBr (3,64 g) em THF anidro (50 mL). A mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora (solução verde escuro com uma quantidade pequena de sólido branco em suspensão). A solução Grignard preparada previamente foi então adi- cionada gota a gota (um banho de gelo foi usado para manter a temperatura < 25°C) segui- da por cloreto de metil oxalila (1,95 mL). A mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. O THF evaporou e o resíduo foi absorvido em AcOEt. A camada or- gânica foi lavada com NH4CI aquoso saturado (2x) e seca. Os sólidos foram filtrados e o solvente evaporou para dar um óleo bruto, que foi purificado por cromatografia flash (CH/AcOEt 95:5) para obter o composto título como um óleo claro (2,44 g). NMR (CDCI3): δ (ppm) 7,74 (m, 1H), 6,98 - 7,04 (m, 2H), 3,96 (s, 3H), 2,61 (s, 3H). Intermediário 2
3-(4-flúor-2-metil-fenil)-5.6-diidro-1H-pirazina-2-ona
A uma solução do intermediário 1 (2,01 g) e etilenodiamina (684 pL) em tolueno (40 ml_), em temperatura ambiente, sob N2, Na2SO4 anidro (2 g) foi adicionado. A mistura da reação foi aquecida em refluxo por 6 horas. Ela foi a seguir resfriada até a temperatura am- biente e filtrada. Os sólidos foram rinsados com DCM. O solvente evaporou e o óleo bruto foi purificado por cromatografia flash (AcOEt) fornecendo o composto título como um sólido branco (1,29 g).
NMR (CDCI3): δ (ppm) 7,33 (m, 1H), 6,95-6,90 (m, 2H), 6,56 (m, 1H), 3,97 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 2,31 (s, 3H).
Intermediário 2a
3-(4-flúor-2-metil-fenil)-piperazina-2-ona
A uma solução a 25 0C do intermediário 2 (168 g) em metanol (2.400 mL) sob nitro- gênio, Pd/C 10 % (44 g) foi adicionado. A mistura da reação foi colocada em uma atmosfera de H2 e agitada a 25 0C por cerca de 16 horas (até que nenhum hidrogênio adicional fosse consumido e a reação fosse completada por TLC, ENMeOH 9/1). O catalisador foi filtrado em atmosfera de nitrogênio e o solvente foi removido a um pequeno volume (360 mL), a seguir metanol (2.040 mL) e acetato de etila (9.600 mL) foram adicionados e uma almofada de sílica (800 g) foi realizada; a solução eluída foi concentrada para obter o composto título (168 g).
1H-NMR (DMSO) δ (ppm) 7,77 (bm, 1H); 7,24 (dd, 1H); 6,96 (dd, 1H); 6,92 (td, 1H); 4,43 (s, 1H); 3,30 (m, 1H); 3,14 (m, 1H); 2,92 (m, 1H); 2,82 (m, 2H); 2,33 (s, 3H).
Intermediário 3
(+)(S)-3-(4-flúor-2-metil-fenil)-piperazina-2-ona Método A
A uma suspensão do intermediário 2 (35 g) em AcOEt (900 mL) foi adicionado áci- do L(+)-mandélico (27,3 g). A suspensão foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora e a seguir a 3-5 0C por 2 horas, filtrada e seca a vácuo a temperatura ambiente para obter L(+)-mandelato de 3-(4-flúor-2-metil-fenil)-piperazina-2-ona bruto (37 g), que foi suspenso em AcOEt (370 mL) e aquecido em refluxo até a solubilização completa e a seguir resfriado a temperatura ambiente e agitado por mais duas horas, filtrado, lavado com AcOEt (150 mL) e seco a vácuo obtendo (+) L-mandelato 3-(4-flúor-2-metil-fenil)-5,6 pirazina-2-ona (30,4 g) como sólido branco. Este material (30,4 g) foi suspenso em AcOEt (300 mL) e tratado com NaOH (0,73M, 155 mL) saturado com NaCI. A fase orgânica foi então lavada com água (90 mL). A fase aquosa foi contra-extraída 4 vezes com AcOEt (90 mL). A fase orgânica combi- nada (1.800 mL) foi seca em 10 g de Na2SO4 e concentrada a vácuo obtendo o composto título (25,04 g) como espuma branca. Método B
A uma solução aquecida a 45°C do intermediário 2a (168 g) em acetato de etila (2.000mL) foram adicionados ácido L(+)-mandélico (116 g) e 3,5-dicloro-salicilaldeído (10,8g). A solução foi agitada por 30 minutos a 45°C e a seguir semeada com cristais bran- cos de L(+)mandelato-3-(4-flúor-2-metil-fenil)-piperazina-2-ona (0,4 g). A suspensão obtida foi agitada sob atmosfera de nitrogênio a 45°C por 16 horas e então agitada por mais 4 ho- ras a 0°C, lavada com acetato de etila resfriado (2x200 ml_) e então seca a vácuo a tempe- ratura ambiente por 2 horas para obter L(+)mandelato-3-(4-flúor-2-metil-fenil)-piperazina-2- ona(126,22g) como um sólido branco/amarelado que foi suspenso em DCM (2.760mL), e a seguir foram adicionados NaOH 0,8M em salmoura (17,35g de NaOH em 530 mL de sal- moura). A fase orgânica foi a seguir lavada com salmoura (380 mL) e a fase aquosa foi con- tra-extraída quatro vezes com DCM (4x1.500 mL). A fase orgânica combinada foi seca e concentrada para obter o composto título (60,35 g).
1H-NMR (DMSO) δ (ppm) 7.77 (bm, 1H); 7,24 (dd, 1H); 6,96 (dd, 1H); 6,92 (td, 1H); 4,43 (s, 1H); 3,30 (m, 1H); 3,14 (m, 1H); 2,92 (m, 1H); 2,82 (m, 2H); 2,33 (s, 3H).
HPLC:Chiralcel OJ (4,6X250 mm) da Daicel; Fase móvel:n-Hexano/Etanol 80:20 v/v;Fluxo:1 mL/min; DetectorUV @ 265 nm (ou 210 nm para sinais mais altos); Fase de dis- solução:n-Hexano/Etanol 80/20 v/v;
Concentração da amostra 1 mg/mL; lnjeção:5 uL;Tempo de retenção: 2:8,4 min. [a]D(solvente CHCI3, Fonte: Na; Volume celular [mL]: 1; extensão da trajetória celu-
lar [dm]:1; Temperatura celular [°C]:20; Comprimento de onda [nm]: 589; concentração da amostra [% p/v] :1,17)= +17,9.
Intermediário 4
dicloridrato de (S)-3-(4-flúor-2-metil-feni0-piperazina A uma solução do intermediário 3 (60,35 g) em THF seco (180 mL), a 0-3°C, sob
N2, foram adicionados BH3THF 1M/THF (1.220 mL) gota a gota. A solução foi refluxada por 4 horas e a seguir resfriada a 0-3°C e foi adicionado metanol (240 mL). A mistura da reação foi aquecida a temperatura ambiente e a seguir foi concentrada para secura. O resíduo foi redissolvido em metanol (603,5 mL), excesso de HCI 1N em Et2O (1.207 mL) foram adicio- nados e a mistura foi refluxada por 2 horas e a seguir resfriada a 3°C por 4 horas. A suspen- são foi filtrada para obter um sólido branco que foi lavado com Et2O (60,35 mL) e seco para produzir o composto título (72,02 g)
1H-NMR (DMSO) δ (ppm) 11,0-9,5 (b, 4H); 7,99-7,19 (dd-m, 3H); 4,96 (dd, 1H); 3,65-3,15 (m, 6H); 2,42 (s, 3H). Intermediário 5
(R)-3.5-bis-trifluormetil-fenin-etil1-metil-amina
A uma solução de 3,5-bis-trifluormetilacetophenone (300 g) em MeOH (1.120 mL), uma solução de metilamina 8M em EtOH (372 mL) foi adicionada gota a gota durante 15 minutos a 25°C sob N2. A mistura foi agitada por 24 horas a 25°C sob N2. A seguir, NaBH4 foi adicionado em porções por 30 minutos (27,9 g) a 0°C. Uma segunda quantidade de Na- BH4 foi adicionada por 30 minutos (17,1 g) e a mistura agitada por mais 1,5 horas.
A mistura foi concentrada evaporando 600 mL de solvente a vácuo e a seguir ela foi vertida lentamente em uma mistura de AcOEt (1.500 mL)/NH4CI saturado (750 mL) e água (750 mL). A fase aquosa foi retro-extraída com AcOEt (1.500 mL). As fases orgânicas com- binadas foram lavadas com água/salmoura (150 mL/150 mL) e a seguir evaporadas para obter 3,5-bis-trifluormetil-fenil)-etil]-metil-amina (305 g) como um óleo amarelo
A uma solução de 3,5-bis-trifluormetil-fenil)-etil]-metil-amina (245,6 g) em EtOAc (2.380mL), ácido L(+) málico foi adicionado em porções (118 g). A suspensão foi agitada por 2 horas a 25°C e a seguir 3 horas a 0°C. A suspensão foi filtrada e a torta foi lavada com EtOAc (240 mL). O sólido foi seco a vácuo obtendo L(+)malato3,5-bis-trifluormetil-fenil)-etil]- metil-amina bruto (135,3g) como um sólido branco que foi suspenso em acetato de etila (1.760mL) e a seguir aquecido para refluxar até a dissolução completa e a seguir resfriado a 25°C. A suspensão foi filtrada, lavada com acetato de etila (135 mL) e a seguir seca para obter L(+)malato3,5-bis-trifluormetil-fenil)-etil]-metil-amina (128,5 g). O sólido foi agitado em uma mistura de NaOH a 10 % v/v (720 mL) e acetato de etila (650 mL). A fase orgânica foi lavada com água (720 mL), e a seguir concentrada para produzir o composto título (82,2 g).
1H-NMR (DMSO) δ (ppm) 7,99 (s, 2H); 7,85 (s, 1H); 3,78 (q, 1H); 2,34 (s, 1H); 2,09 (s, 3H); 1,23 (d, 3H).
Exemplo representativo 1
metanossulfato de n-(R)-(3.5-bis-trifluormetil-fenil)-etill-metil-amida do ácido 2-(S)- (4-flúor-2-metil-fenil)-piperazina-1-carboxílico
A uma suspensão do intermediário 4 (4,9 Kg) em AcOEt (137,2 L), trietilamina (5,63 L) foi adicionada. A mistura foi resfriada a O0C e a seguir uma solução de dicarbonato de diterc-butila (3,134 Kg) em AcOEt (24,5 L) foi adicionada em 35 min, mantendo a temperatu- ra entre 0 e 5°C. A suspensão foi agitada a O0C por 15 minutos, a 20/25°C por 1 hora, e a seguir lavada com água (3 χ 39,2 L), concentrada a 24,5 Lea seguir adicionada a uma so- lução de trifosgene (1,97 Kg) em AcOEt (24,5 L) resfriada a 0°C. Trietilamina (3,28 L) foi adicionada a seguir em 40 minutos, mantendo a temperatura entre 0 e 8°C. A suspensão foi agitada por 1 hora e 45 minutos a 20/25 °C e 30 minutos a 70 °C e a seguir a solução do intermediário 5 diluída com AcOEt (49 L) e trietilamina (2.6L) foi adicionada em 30 minutos. A mistura foi refluxada por 15 horas.
A mistura da reação, resfriada a 20/25 0C foi tratada com solução aquosa de NaOH 10% v/v (36,75 L). A fase orgânica foi lavada com HCI 4% v/v (46,55 L) e NaCI 11,5 % p/p (4 χ 24,5 L) e a seguir concentrada a 14,7 L e diluída com cicloexano (39,2 L). A mistura foi filtrada por meio de um almofada de sílica (4.9Kg) que foi lavado duas vezes com uma mis- tura de CH/AcOEt 85/15 (2 χ 49 L). Às fases eluídas (14,7 L) resfriada a 20/25 0C., metil terc-butil éter (49 L) e ácido metanossulfônico (4.067 L) foram adicionados. A mistura foi lavada com NaOH 10% v/v (31,85 L) a seguir com água (4 χ 31,85 L). A fase orgânica foi concentrada a 9,8 L, metil terc-butil éter (49 L) foi adicionado e a solução filtrada por meio de um filtro de 5 mícrons e a seguir concentrada a 9,8 L. A 20/25 0C foram adicionados MTBE (29,4 L) e ácido metassulfônico (1.098 L). A suspensão foi refluxada por 10 minutos, agitada a 20/25°C por 10 horas e 2 horas a O0C. A seguir o precipitado foi filtrado, lavado com metil terc-butil éter (4.9L) seco a vácuo a 20/25 0C por 24 horas para obter o composto título (5.519 Kg) como sólido branco.
1H-NMR (DMSO) δ (ppm) 8,99 (bm, 1H); 8,66 (bm, 1H); 8,00 (bs, 1H); 7,69 (bs, 2H); 7,27 (dd, 1H); 7,00 (dd, 1H); 6,83 (m, 1H); 5,32 (q, 1H); 4,47 (dd, 1H); 3,50-3,20 (m, 4H); 2,96 (m, 2H); 2,72 (s, 3H); 2,37 (s, 3H); 2,28 (s, 3H); 1,46 (d, 3H).
ES+: m/z 492 [MH - CH3SO3H]' ES": m/z 586 [Μ - HT; 95 [CH3SO3]"
Intermediário 6
1-(Benziloxicarbonil)-2-(4-flúor-2-metil-fenil)-2.3-diidro-4-piridona
Uma quantidade pequena de iodo foi adicionada a uma suspensão de rebarbas de magnésio (13,2 g) em THF seco (300 ml_), em temperatura ambiente, em uma atmosfera de nitrogênio, a seguir a mistura foi refluxada vigorosamente por 20 minutos. A esta suspensão, 15% de uma solução de 2-bromo-5-flúor-tolueno (52.5 mL) em THF anidro (300 mL) foi adi- cionada. A suspensão foi aquecida em refluxo vigoroso até que a cor marrom desapareces- se. A parte restante da solução de brometo foi adicionada gota a gota por 1 hora à suspen- são refluxante que foi então agitada por mais uma hora. Esta solução de reagente Grignard foi a seguir adicionada gota a gota ao sal de piridinio obtido a partir de cloroformato de ben- zila (48,7 mL) e 4-metoxipiridina (25 mL) em THF seco (900 mL) a -23°C.
A solução obtida foi agitada por 1 hora a -20°C, a seguir ela foi aquecida até 20°C, uma solução de ácido clorídrico a 10 % (560 mL) foi adicionada e a camada aquosa foi ex- traída com 20 AcOEt (2 χ 750 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavadas com solução de carbonato de hi-
drogênio e sódio a 5 % (600 mL) e salmoura (600 mL), a seguir concentrados parcialmente in vácuo.
CH (400 mL) foi adicionado gota a gota por 1 hora a 20°C e a mistura restante foi agitada por 30 minutos e a seguir filtrada para dar o composto título como um sólido branco (66 g).
IR (nujol, cm"1): 1.726 e 1.655 (C=O), 1.608 (C=C).
NMR (de-DMSO): δ (ppm) 8,19 (d, 1H); 7,31-7,18 (m, 5H); 7,08 (m, 2H); 6,94 (dt, 1H); 5,77 (d, 1H); 5,36 (d, 1H); 5,16 (2d, 2H); 3,26 (dd, 1H); 2,32 (d, 1H); 2,26 (s, 3H). MS (ES/+): m/z=340 [MH]+.
Intermediário 7
2-(4-flúor-2-metil-fenil)-piperidina-4-ona
Método A
2-metil-4-flúor-benzaldeído (4 g) foi adicionado a uma solução de 4-aminobutano-2- ona etileno acetal (3,8 g) em benzeno seco (50 mL) e a solução foi agitada em temperatura ambiente em uma atmosfera de nitrogênio. Após 1 hora a mistura foi aquecida em refluxo por 16 horas e a seguir resfriada naturalmente a temperatura ambiente Esta solução foi adi- cionada lentamente a uma suspensão refluxante de ácido p-toluenodsulfônico (10,6 g) em benzeno seco (50 mL) previamente refluxada por 1 hora com um aparelho Dean-Stark. Após 3,5 horas a solução bruta foi resfriada e tornada básica com uma solução de carbonato de potássio saturada e absorvida com AcOEt (50 mL). A fase aquosa foi extraída com AcOEt (3 χ 50 mL) e Et20 (2 χ 50 mL). A camada orgânica foi seca e concentrada in vácuo em um óleo espesso amarelo como resíduo (7,23 g). Uma porção da mistura bruta (3 g) foi dissolvi- da em uma solução de ácido clorídrico 6N (20 mL) e agitada a 60 0C por 16 horas. A solu- ção foi basificada com carbonato de potássio sólido e extraída com DCM (5 χ 50 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL), secas e concentradas in vácuo para dar o composto título (2.5 g) como um óleo amarelo espesso.
Método B
L-selectride (solução 1M em THF seco, 210 mL) foi adicionado gota a gota, por 80 minutos, a uma solução do intermediário 6 (50 g) em THF seco (1.065 mL) previamente res- friada a -72°C em uma atmosfera de nitrogênio. Após 45 minutos, solução de carbonato de hidrogênio e sódio a 2 % (994 mL) foi adicionada gota a gota e a solução foi extraída com AcOEt (3 χ 994 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (284 mL) e salmoura (568 mL). A fase orgânica foi seca e concentrada in vácuo para obter 1- benziloxicarbonil-2-(4-flúor-2-metil-fenil)-piperidina-4-ona como um óleo espesso amarelo claro (94 g) que foi usado como um produto bruto.
Este material (94 g) foi dissolvido em AcOEt (710 mL), a seguir Pd/C a 10 % (30,5 g) foi adicionado em uma atmosfera de nitrogênio. A lama foi hidrogenada em atmosfera 1 por 30 minutos. A mistura foi filtrada por meio de Celite e a fase orgânica foi concentrada in vácuo para dar o 2-(4-flúor-2-metil-fenil)-piperidina-4-ona bruto como um óleo amarelo. Este material foi dissolvido em AcOEt (518 mL) em temperatura ambiente e ácido canforossulfô- nico racêmico (48,3 g) foi adicionado. A mistura foi agitada a temperatura ambiente por 18 horas, a seguir o sólido foi filtrado, lavado com AcOEt (2 χ 50 mL) e seco in vácuo por 18 horas para dar 2-(4-flúor-2-metil-fenil)-piperidina-4-ona, sal do ácido 10-canforossulfônico como um sólido amarelo claro (68,5 g). (M.p.: 167-169 0C - NMR (d6-DMSO): S (ppm) 9,43 (bs, 1H); 9,23 (bs, 1H); 7,66 (dd, 1H); 7,19 (m, 2H); 4,97 (bd, 1H); 3,6 (m, 2H); 2,87 (m, 3H); 2,66 (m, 1H); 2,53 (m, 2H); 2,37 (s + d, 4H); 2,22 (m, 1H); 1,93 (t, 1H); 1,8 (m, 2H); 1,26 (m, 2H); 1,03 (s, 3H); 0,73 (s, 3H).
Este material (68,5 g) foi suspenso em AcOEt (480 mL) e agitado com um carbona- to de hidrogênio e sódio saturado (274 mL). A camada orgânica foi separada e lavada com mais água (274 mL). A fase orgânica foi seca e concentrada in vácuo para dar o composto título (31 g) como um óleo amarelo-laranja.
NMR (de-DMSO): S (ppm) 7,49 (dd, 1H); 7,00 (m, 2H); 3,97 (dd, 1H); 3,27 (m, 1H); 2,82 (dt, 1H); 2,72 (bm, 1H); 2,47 (m, 1H); 2,40 (m, 1H); 2,29 (s, 3H); 2,25 (dt, 1H); 2,18 (m, 1 H).
MS (ES/+): m/z=208 [NIH]+.
Intermediário 8
ácido 2-(RH4-flúor-2-metil-fenil)-piperidina-4-ona mandélico.
Uma solução de ácido L-(+)-mandélico (22,6 g) em AcOEt (308 mL) foi adicionada a uma solução do intermediário 7 (31 g) em AcOEt (308 mL). A seguir, isopropanol (616 mL) foi adicionado e a solução foi concentrada in vácuo a 274 mL. A solução foi a seguir resfria- da a O0C e isopropanol mais frio (96 mL) foi adicionado. O precipitado espesso foi agitado sob nitrogênio por 5 horas a 0 °C, a seguir filtrado e lavado com Et20 frio (250 mL) para dar o composto título como um sólido amarelo claro (20,3 g). M.p.: 82-85 °C.
NNIR (de-DMSO): δ (ppm) 7,51 (dd, 1H); 7,40 (m, 2H); 7,32 (m, 2H); 7,26 (m, 1H); 7,0 (m, 2H); 4,95 (s, 1H); 4,04 (dd, 1H); 3,31 (m, 1H); 2,88 (m, 1H); 2,49-2,2 (m, 4H); 2,29 (s, 3H).
Chiral HPLC: sistema HPLC HP 1100; coluna Chiralcel OD-H, 25 cm χ 4.6 mm; fase móvel: n-hexano/isopropanol 95:5 + dietilamina a 1 %; fluxo: 1,3 mL/min; detecção: 240/215 nm; tempo de retenção 12,07 minutos.
Intermediário 9
n-(R)-3.5-bis-trifluormetil-fenih-etil-metilamida (9a) do ácido 2-(R)-(4-flúor-2-metil- fenil)-4-oxo-piperidina-1 -carboxílico. e í1-(R)-3.5-bis- trifluormetil-fenil)-etil-metilamida (9b) do ácido 2-(S)-(4-flúor-2-metil-
fenil)-4-oxo-piperidina-1-carboxílico
Método A
Uma solução de trifosgene (147 mg) dissolvida em DCM seco (5 mL) foi adicionada gota a gota a uma solução do intermediário 7 (250 mg) e DIPEA (860 pL) em DCM seco (15 mL) previamente resfriada a 0°C em uma atmosfera de nitrogênio. Após 2 horas, cloridrato de [1-(R)-3,5-bis-trifluormetil-fenil)-etil]-metilamina (503 mg) e DIPEA (320 pL) em acetonitri- Ia seca (20 mL) foram adicionados e a mistura foi aquecida a 70°C por 16 horas. Adicional- mente, cloridrato de [1-(R)-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-etil]-metilamina (170 mg) e DIPEA (100 μΙ_) foram adicionados e a mistura foi agitada a 70°C por mais 4 horas. A seguir, a mistura resfriou naturalmente a temperatura ambiente, absorvida com AcOEt (30 mL), foi lavada com uma solução fria de ácido clorídrico 1N (3 χ 15 mL) e salmoura (2x10 mL). A camada orgânica foi seca e concentrada in vácuo em um resíduo, que foi purificado por cromatogra- fia flash (CH/AcOEt 8:2) para dar:
1. intermediário 9a (230 mg) como uma espuma branca,
2. intermediário 9b (231 mg) como uma espuma branca.
Intermediário 9a
NMR (de-DMSO): δ (ppm) 7,98 (bs, 1H); 7,77 (bs, 2H); 7,24 (dd, 1H); 6,97 (dd, 1H);
6,89 (m, 1H); 5,24 (t, 1H); 5,14 (q, 1H); 3,61 (m, 1H); 3,55 (m, 1H); 2,71 (m, 2H); 2,56 (s, 3H); 2,50 (m, 2H); 2,26 (s, 3H); 1,57 (d, 3H).
Intermediário 9b
NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 7,96 (bs, 1H); 7,75 (bs, 2H); 7,24 (dd, 1H); 6,98 (dd, 1H); 6,93 (dt, 1H); 5,29 (q, 1H); 5,24 (t, 1H); 3,56 (m, 1H); 3,48 (m, 1H); 2,70 (s, 3H); 2,50 (m, 4H); 2,26 (s, 3H); 1,54 (d, 3H).
Intermediário 9a
Método B
Uma solução de carbonato de hidrogênio e sódio saturada (324 mL) foi adicionada a uma solução do intermediário 8 (21,6 g) em AcOEt (324 mL) e a mistura restante foi agita- da vigorosamente por 15 minutos. A camada aquosa foi retro-extraída com mais AcOEt (216 mL) e os extratos orgânicos combinados foram secos e concentrados in vácuo para dar 2- (R)-(4-flúor-2-metil-fenil)-piperidina-4-ona como um óleo amarelo, que foi tratado com TEA (19 mL) e AcOEt (114 mL). A solução obtida foi adicionada gota a gota por 40 minutos a uma solução de trifosgene (8 g) em AcOEt (64 mL) previamente resfriada a 0°C em uma atmosfera de nitrogênio, mantendo a temperatura entre O0C e 8°C.
Após agitação por 1 horas a 0 0C e por 3 horas a 20°C, cloridrato de [1-(R)-(3,5-bis- trifluormetil-fenil)-etil]-metilamina (29,7 g), AcOEt (190 mL) e TEA (38 mL) foram adicionados à mistura da reação que foi a seguir aquecida para refluxar por 16 horas. A solução foi lavada com solução de hidróxido de sódio a 10 % (180 mL), solução
de ácido clorídrico a 1 % (4 χ 150 mL), água (3 χ 180 mL) e salmoura (180 mL). A camada orgânica foi seca e concentrada in vácuo em um resíduo, que foi purificado por meio de um almofada de sílica (CH/AcOEt 9:1) para dar o composto título (21.5 g) como um óleo espes- so marrom. NMR (d6-DMSO): S (ppm) 7,97-7,77 (bs + bs, 3H); 7,24 (dd, 1H); 6,97 (dd, 1H); 6,88 (td, 1H); 5,24 (m, 1H); 5,14 (q, 1H); 3,58 (m, 2H); 2,7 (m, 2H); 2,56 (s, 3H); 2,49 (m, 2H); 2,26 (s, 3H); 1,57 (d, 3H).
Exemplo representativo 2 metanossulfonato de ri-(R)-(3.5-bis-trifluormetil-fenil)-etin-metilamida do ácido 4- (S)-(4-acetil-piperazina-1-il)-2-(RH4-flúor-2-metil-fenil)-piperidina-1-carboxN
Uma solução do intermediário 9a (7,7 g) em acetonitrila (177 mL) foi adicionada a uma solução de 1-acetil-piperazina (3,9 g) em acetonitrila (17,7 mL) seguida por triacetoxi- boroidreto de sódio (6,4 g) em uma atmosfera de nitrogênio.
A mistura da reação foi agitada a temperatura ambiente por 24 horas e a seguir foi finalizada com um carbonato de hidrogênio e sódio saturado (23,1 mL) e água (61,6 mL). A solução restante foi concentrada in vácuo, a seguir AcOEt (208 mL) foi adicionado; as ca- madas foram separadas e a camada aquosa foi retro-extraída com mais AcOEt (2 χ 77 mL). As fases orgânicas coletadas foram lavadas com salmoura (2x118 mL), secas e concen- tradas in vácuo para dar a mistura bruta de diastereômeros sin e anti (quase 1:1) como uma espuma branca (9,5 g).
Uma solução deste intermediário em THF (85,4 mL) foi adicionada a uma solução de ácido metanossulfônico (0,890 mL) em THF (6,1 mL) em temperatura ambiente. Após semeadura, o diastereômero sin desejado iniciou para precipitado. A suspensão restante foi agitada por 3 horas a 0 cC e a seguir filtrada em uma atmosfera de nitrogênio. A torta restan- te foi lavada com THF frio (15,4 mL) e seca in vácuo a + 20°C por 48 horas para dar o com- posto título como um sólido branco (4,44 g).
NMR (de-DMSO): S (ppm) 9,52 (bs, 1H); 7,99 (bs, 1H); 7,68 (bs, 2H); 7,23 (m, 1H); 6,95 (dd, 1H); 6,82 (m, 1H); 5,31 (q, 1H); 4,45 (bd, 1H); 4,20 (dd, 1H); 3,99 (bd, 1H); 3,65- 3,25 (bm, 5H); 3,17 (m, 1H); 2,96 (m, 1H); 2,88-2,79 (m+m, 2H); 2,73 (s, 3H); 2,36 (s, 3H); 2,30 (s, 3H); 2,13-2,09 (bd+bd, 2H); 2,01 (s, 3H); 1,89-1,73 (m+m, 2H); 1,46 (d, 3H). m.p 243,0 °C.
O composto é isolado em uma forma cristalina. Intermediário 10
1-(benziloxicarbonil)-2-(4-flúor-2-metil-fenin-2.3-diidro-4-piridona Uma quantidade pequena de iodo foi adicionada a uma suspensão de rebarbas de magnésio (13.2 g) em THF seco (300 mL), em temperatura ambiente, em uma atmosfera de nitrogênio, a seguir a mistura foi vigorosamente refluxada por 20 minutos. A esta suspensão, 15% de uma solução de 2-bromo-5-flúor-tolueno (52,5 mL) em THF anidro (300 mL) foi adi- cionada. A suspensão foi aquecida sob vigoroso refluxo até que a cor marrom desapareces- se. A parte restante da solução de brometo foi adicionada gota a gota por 1 hora à suspen- são refluxante que foi então agitada por mais uma hora. Esta solução de reagente Grignard foi a seguir adicionada gota a gota ao sal de piridinio obtido a partir do cloroformato de ben- zila (48.7 mL) e 4-metoxipiridina (25 mL) em THF seco (900 mL) a -23°C.
A solução obtida foi agitada por 1 hora a -20°C, a seguir ela foi aquecida até 20°C, uma solução de ácido clorídrico a 10 % (560 mL) foi adicionada e a camada aquosa foi ex- traída com AcOEt (2 χ 750 mL).
Os extratos orgânicos combinados foram lavadas com solução de carbonato de hi- drogênio e sódio a 5 % (600 mL) e salmoura (600 mL), a seguir concentrados parcialmente in vácuo. CH (400 mL) foi adicionado gota a gota por 1 hora a 20°C e a mistura restante foi agitada por 30 minutos e a seguir filtrada para dar o composto título como um sólido branco (66 g). IR (nujol, cm"1): 1.726 e 1.655 (C=O)1 1.608 (C=C).
NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 8,19 (d, 1H); 7,31-7,18 (m, 5H); 7,08 (m, 2H); 6,94 (dt, 1H); 5,77 (d, 1H); 5,36 (d, 1H); 5,16 (2d, 2H); 3,26 (dd, 1H); 2,32 (d, 1H); 2,26 (s, 3H). MS (ES/+): m/z=340 [MH]+. Intermediário 11
2-(4-flúor-2-metil-fenil)-piperidina-4-ona
Método A:
4-flúor-2-metil-benzaldeído (4 g) foi adicionado a uma solução de 4-aminobutano-2- ona etileno acetal (3,8 g) em benzeno seco (50 mL) e a solução foi agitada em temperatura ambiente em uma atmosfera de nitrogênio. Após 1 hora a mistura foi aquecida em refluxo por 16 horas e a seguir resfriada naturalmente a temperatura ambiente Esta solução foi adi- cionada lentamente a uma suspensão refluxante de ácido p-toluenossulfônico (10,6 g) em benzeno seco (50 mL) previamente refluxada por 1 hora com um aparelho Dean-Stark. Após 3,5 horas a solução bruta foi resfriada e tornada básica com uma solução de carbonato de potássio saturada e absorvida com AcOEt (50 mL). A fase aquosa foi extraída com AcOEt (3 χ 50 mL) e Et20 (2 χ 50 mL). A camada orgânica foi seca e concentrada in vácuo em um óleo espesso amarelo como resíduo (7.23 g). Uma porção da mistura bruta (3 g) foi dissolvi- da em uma solução de ácido clorídrico 6N (20 mL) e agitada a 60°C por 16 horas. A solução foi basificada com carbonato de potássio sólido e extraída com DCM (5 χ 50 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL), secas e concentradas in vácuo para dar o composto título (2,5 g) como um óleo amarelo espesso.
Método B
L-selectride (solução 1M em THF seco, 210 mL) foi adicionado gota a gota, por 80 minutos a uma solução do intermediário 10 (50 g) em THF seco (1.065 mL) previamente resfriada a -72°C em uma atmosfera de nitrogênio. Após 45 minutos, solução de carbonato de hidrogênio e sódio a 2 % (994 mL) foi adicionada gota a gota e a solução foi extraída com AcOEt (3 χ 994 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (284 mL) e salmoura (568 mL). A fase orgânica foi seca e concentrada in vácuo para obter 1- benziloxicarbonil-2-(4-flúor-2-metil-fenil)-piperidina-4-ona como um óleo espesso amarelo claro (94 g) que foi usado como um produto bruto.
Este material (94 g) foi dissolvido em AcOEt (710 mL), a seguir Pd/C a 10 % (30,5 g) foi adicionado em uma atmosfera de nitrogênio. A lama foi hidrogenada em atmosfera 1 por 30 minutos. A mistura foi filtrada por meio de Celite e a fase orgânica foi concentrada in vácuo para dar o 2-(4-flúor-2-metil-fenil)-piperidina-4-ona bruto como um óleo amarelo. Este material foi dissolvido em AcOEt (518 mL) em temperatura ambiente e ácido canforossulfô- nico racêmico (48.3 g) foi adicionado. A mistura foi agitada a temperatura ambiente por 18 horas, a seguir o sólido foi filtrado, lavado com AcOEt (2 χ 50 mL) e seco in vácuo por 18 horas para dar sal do ácido 2-(4-flúor-2-metil-fenil)-piperidina-4-ona, 10-canforossulfônico como um sólido amarelo claro (68,5 g). (M.p.: 167-169°C - NMR (d6-DMSO): (ppm) 9,43 (bs, 1H); 9,23 (bs, 1H); 7,66 (dd, 1H); 7,19 (m, 2H); 4,97 (bd, 1H); 3,6 (m, 2H); 2,87 (m, 3H); 2,66 (m, 1H); 2,53 (m, 2H); 2,37 (s + d, 4H); 2,22 (m, 1H); 1,93 (t, 1H); 1,8 (m, 2H); 1,26 (m, 2H); 1,03 (s, 3H); 0,73 (s, 3H).
Este material (68,5 g) foi suspenso em AcOEt (480 mL) e agitado com um carbona- to de hidrogênio e sódio saturado (274 mL). A camada orgânica foi separada e lavada com mais água (274 mL). A fase orgânica foi seca e concentrada in vácuo para dar o composto título (31 g) como um óleo amarelo-laranja. NMR (d6-DMSO): (ppm) 7,49 (dd, 1H); 7,00 (m, 2H); 3,97 (dd, 1H); 3,27 (m, 1H);
2,82 (dt, 1H); 2,72 (bm, 1H); 2,47 (m, 1H); 2,40 (m, 1H); 2,29 (s, 3H); 2,25 (dt, 1H); 2,18 (m, 1H).
MS (ES/+): m/z=208 [MH]+. Intermediário 12
ri-(R)-3.5-bis-trifluormetil-fenil)-etill-metilamida (12a) do ácido 2-(R)-(4-flúor-2-metil-
fenil)-4-oxo-piperidina-1-carboxílico e
ri-(R)-3.5-bis-trifluormetil-fenil)-etill-metilamida (12b) do ácido 2-(SW4-flúor-2-metil- feniD-4-oxo-piperidina-1-carboxílico . Método B:
Uma solução de trifosgene (147 mg) dissolvida em DCM seco (5 mL) foi adicionada gota a gota a uma solução do intermediário 11 (250 mg) e DIPEA (860 mL) em DCM seco (15 mL) previamente resfriado a O0C em uma atmosfera de nitrogênio. Após 2 horas, clori- drato de [1-(R)-3,5-bis-trifluormetil-fenil)-etil]-metilamina (503 mg) e DIPEA (320 μί) em ace- tonitrila seca (20 mL) foram adicionados e a mistura foi aquecida a 70°C por 16 horas.
Adicionalmente, cloridrato de [1-(R)-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-etil]-metilamina (170 mg) e DIPEA (100 μί) foram adicionados e a mistura foi agitada a 70°C por mais 4 horas. A seguir, a mistura resfriou naturalmente a temperatura ambiente, absorvida com AcOEt (30 mL), foi lavada com uma solução fria de ácido clorídrico 1N (3 χ 15 mL) e salmoura (2x10 mL). A camada orgânica foi seca e concentrada in vácuo em um resíduo, que foi purificado por cromatografia flash (CH/AcOEt 8:2) para dar:
3. intermediário 12a (230 mg) como uma espuma branca, 4. intermediário 12b (231 mg) como uma espuma branca. Intermediário 12a
NMR (de-DMSO): (ppm) 7,98 (bs, 1H); 7,77 (bs, 2H); 7,24 (dd, 1H); 6,97 (dd, 1H); 6,89 (m, 1H); 5,24 (t, 1H); 5,14 (q, 1H); 3,61 (m, 1H); 3,55 (m, 1H); 2,71 (m, 2H); 2,56 (s, 3H); 2,50 (m, 2H); 2,26 (s, 3H); 1,57 (d, 3H). Intermediário 12b
NMR (d6-DMSO): (ppm) 7,96 (bs, 1H); 7,75 (bs, 2H); 7,24 (dd, 1H); 6,98 (dd, 1H); 6,93 (dt, 1H); 5,29 (q, 1H); 5,24 (t, 1H); 3,56 (m, 1H); 3,48 (m, 1H); 2,70 (s, 3H); 2,50 (m, 4H); 2,26 (s, 3H); 1,54 (d, 3H). Intermediário 12a
Método B
Uma solução de carbonato de hidrogênio e sódio saturada (324 mL) foi adicionada a uma solução do intermediário 13 (21,6 g) em AcOEt (324 mL) e a mistura restante foi agi- tada vigorosamente por 15 minutos. A camada aquosa foi retro-extraída com mais AcOEt (216 mL) e os extratos orgânicos combinados foram secos e concentrados in vácuo para dar 2-(R)-(4-flúor-2-metil-fenil)-piperídina-4-ona como um óleo amarelo, que foi tratado com TEA (19 mL) e AcOEt (114 mL). A solução obtida foi adicionada gota a gota por 40 minutos a uma solução de trifosgene (8 g) em AcOEt (64 mL) previamente resfriada a O0C em uma atmosfera de nitrogênio, mantendo a temperatura entre O0C e 8°C. Após agitação por 1 hora a 0 0C e por 3 horas a 20°C, cloridrato de [1-(R)-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-etil]-metilamina (29,7 g), AcOEt (190 mL) e TEA (38 mL) foram adicionados à mistura da reação que foi a seguir aquecida para refluxar por 16 horas.
A solução foi lavada com solução de hidróxido de sódio a 10 % (180 mL), solução de ácido clorídrico a 1 % (4 χ 150 mL), água (3 χ 180 mL) e salmoura (180 mL). A camada orgânica foi seca e concentrada in vácuo em um resíduo, que foi purificado por meio de um almofada de sílica (CH/AcOEt 9:1) para dar o composto título (21.5 g) como um óleo espes- so marrom.
NMR (de-DMSO): (ppm) 7,97-7,77 (bs + bs, 3H); 7,24 (dd, 1H); 6,97 (dd, 1H); 6,88 (td, 1H); 5,24 (m, 1H); 5,14 (q, 1H); 3,58 (m, 2H); 2,7 (m, 2H); 2,56 (s, 3H); 2,49 (m, 2H); 2,26 (s, 3H); 1,57 (d, 3H). Intermediário 13
2-(R)-(4-flúor-2-metil-feniO-piDeridina-4-ona L-f+Vmandelato
Uma solução de ácido L-(+)-mandélico (22,6 g) em AcOEt (308 mL) foi adicionada a uma solução do intermediário 11 (31 g) em AcOEt (308 mL). A seguir, isopropanol (616 mL) foi adicionado e a solução foi concentrada in vácuo a 274 mL. A solução foi a seguir resfria- da a 0°C e isopropanol mais frio (96 mL) foi adicionado. O precipitado espesso foi agitado sob nitrogênio por 5 horas a 0 °C, a seguir filtrado e lavado com Et20 frio (250 mL) para dar o composto título como um sólido amarelo claro (20,3 g).
M. p.: 82-85°C.
NMR (Cl6-DMSO): δ (ppm) 7,51 (dd, 1H); 7,40 (m, 2H); 7,32 (m, 2H); 7,26 (m, 1H); 7,0 (m, 2H); 4,95 (s, 1H); 4,04 (dd, 1H); 3,31 (m, 1H); 2,88 (m, 1H); 2,49-2,2 (m, 4H); 2,29 (s, 3H).
Chiral HPLC: sistema HPLC HP 1100; coluna Chiralcel OD-H, 25 cm χ 4.6 mm; fase móvel: n-hexano/isopropanol 95:5 + 1% dietilamina; fluxo: 1.3 mL/min; detecção: 240/215 nm; tempo de retenção 12,07 minutos.
Intermediário 14 1,4-Dibenzil-2-piperazinacarboxaldeído
Uma solução de etil 2,3-dibromopropionato (6 ml_) em tolueno anidro (50 mL) foi a- dicionada a uma solução de Ν,Ν'-dibenziletilenodiamina (5 g) e DIPEA (12 mL) em tolueno anidro (50 mL) em uma atmosfera de nitrogênio. A mistura restante foi aquecida a 100°C por 21 horas, a seguir resfriada naturalmente a temperatura ambiente, diluída com AcOEt (100 mL) e lavada com salmoura (3 χ 100 mL). O extrato orgânico foi seco e concentrado in vá- cuo em um resíduo que foi purificado por cromatografia flash (CH/AcOEt 9:1) para dar etil 1,4-dibenzil-piperazina-2-carboxilato (5,65 g) como um óleo amarelo, que foi usado sem ne- nhuma purificação na próxima etapa.
Hidreto de diisobutilalumínio (1M em tolueno - 29 mL) foi gotejado em uma solução de etil 1,4-dibenzil-piperazina-2-carboxilato (5,47 g) em tolueno anidro (110 mL) previamente resfriada a -78°C em uma atmosfera de nitrogênio. A solução foi agitada a -78°C por 1 hora, a seguir uma solução de hidróxido de sódio a 20 % (20 mL) foi adicionada e a mistura foi aquecida naturalmente a temperatura ambiente. Adicionalmente, solução de hidróxido de sódio a 20 % (50 mL) foi adicionada e a solução foi extraída com Et20 (2 χ 150 mL). Os ex- tratos orgânicos combinados foram secos e concentrados in vácuo para dar o composto título (5.33 g) como um produto bruto que foi usado sem nenhuma purificação adicional na próxima etapa.
T.l.c.: CH/AcOEt 8:2, Rf=O,36.
NMR (de-DMSO): δ (ppm) 9,62 (s, 1H); 7,4-7,15 (m, 10H); 3,86 (d, 1H); 3,6 (d, 1H); 3,46 (s, 2H); 3,09 (bt, 1 H); 2,82 (t, 1 H); 2,55-2,45 (m, 2H); 2,4-2,3 (m, 3H).
Intermediário 15
Hexaidro-pirrololof1.2-a1pirazina-6-ona
Método A:
(Carbetoximetileno)trifenilfosforano (11,72 g) foi adicionado em duas porções a uma solução do intermediário 14 (4,95 g) em tolueno anidro (100 mL) em uma atmosfera de ni- trogênio. A mistura foi aquecida a 80°C por 24 horas, a seguir ela resfriou naturalmente a temperatura ambiente e foi lavada com água (100 mL). A camada orgânica foi seca e con- centrada in vácuo em um resíduo, que foi purificado por cromatografia flash (CH/AcOEt 85:15) para dar etil 1,4-dibenzil-2-piperazina-3-acrilato (4,2 g - T.l.c.: CH/AcOEt 8:2, Rf=0,36).
Uma solução de etil 1,4-dibenzil-2-piperazina-3-acrilato (2,84 g) em EtOH absoluto (40 mL) foi hidrogenada por Pd/C a 10% (1,42 g) em atmosfera 3,5 por 2 dias. Após filtra- ção, a solução foi concentrada em quase 30 mL e aquecida a 70°C por 16 horas até que a ciclização completa ocorresse. A solução foi concentrada in vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia flash (DCM/MeOH 7:3) para dar o composto título (820 mg) como um óleo amarelo claro.
Método B:
Hidreto de diisobutilalumínio (1,2M em tolueno - 262 mL) foi gotejado em uma solu- ção de etil 1,4-dibenzil-piperazina-2-carboxilato (48,4g) sintetizada como previamente des- crito em tolueno anidro (450 mL) previamente resfriado a -78°C em uma atmosfera de nitro- gênio (adição de DIBAL-H levou 1,5 hora e a temperatura interna foi mantida constantemen- te abaixo de -70°C). A solução foi agitada a -78°C por 2 horas, a seguir uma solução de hi- dróxido de sódio a 10 % (500 mL) foi adicionada e a mistura aqueceu naturalmente a tempe- ratura ambiente. Adicionalmente, solução de hidróxido de sódio a 10 % (400 mL) foi adicio- nada e a solução foi extraída com tolueno (2 χ 250 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos e concentrados in vácuo até um volume de -100 mL contendo 1,4-dibenzil-2- piperazinacarboxaldeído, que foi usado sem nenhuma purificação adicional na próxima eta- pa.
(Carbetoximetileno)trifenilfosforano (75 g) foi adicionado em duas porções à solu- ção prévia de 1,4-dibenzil-2-piperazina carboxaldeído em tolueno (450 mL) em uma atmos- fera de nitrogênio. A mistura foi aquecida a 80°C por toda a noite, a seguir ela resfriou natu- ralmente a temperatura ambiente e foi lavada com água (2 χ 400 mL) e salmoura (250 mL) A camada orgânica foi seca e concentrada in vácuo em um resíduo, que foi purificado por cromatografia flash (CH/AcOEt 85:15) para dar etil 1,4-dibenzil-2-piperazina-3-acrilato (44,8 g - T.l.c.: CH/AcOEt 8:2, Rf=O,36).
A uma solução de etil 1,4-dibenzil-2-piperazina-3-acrilato (44,8 g) em MeOH (450 mL) em uma atmosfera de nitrogênio, foram adicionados formato de amônio (23,2 g) e palá- dio a 5% em carvão vegetal (8,96 g). A mistura restante foi aquecida para refluxar tempera- tura por 6 horas. Após filtração por Celite1 a solução foi concentrada in vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia flash (DCM/MeOH 8:2) para dar o composto título (14.15 g) como um óleo amarelo claro.
Método C:
Intermediário 17 (820 g) e tolueno (1.680 g) foram carregados em um autoclave i- noxidável de 5 L e paládio em carvão vegetal (5 %, seco - 50 g) foi adicionado. O autoclave tornou-se inerte com nitrogênio, subseqüentemente preenchido com hidrogênio 100 bar, e a seguir aquecido a 100 °C. Quando a pressão interna caiu para 90 bar, a pressão foi aumen- tada para 100 bar novamente. Depois que a captação de hidrogênio cessou, o autoclave foi resfriado abaixo de 30 0C e a solução de reação foi removida. O catalisador foi a seguir fil- trado com um funil de Buchner e lavado com tolueno (2 χ 200 mL). Após concentrar o filtra- do com um evaporador rotatório, o produto foi destilado por uma coluna Vigreux de 15 cm (bp: 115 a 125 0C @ 0,07 mbar) dando o composto título (574 g) como um óleo ligeiramente amarelado.
T.l.c.: DCM/MeOH 7:3, Rf=O,17 (detecção com ninidrina) NMR (CDCI3): δ (ppm) 4,01(m, 1H); 3,54 (m, 1H); 3,16 (m, 1H); 3,01 (m, 1H); 2,81
(m, 1H); 2,6 (dt, 1H); 2,38 (m, 3H); 2,16 (m, 1H); 1,6 (m, 1H).
MS (ES/+): m/z= 141 [M+H]+
Intermediário 16
(8aS)-hexaidro-pirrolo[1,2-a1pirazina-6-ona (16a) e
(8aR)-hexaidro-pirroloH .2-a1pirazina-6-ona (16b)
Método A:
Intermediário 15 (746 mg) foi separado em enantiômeros por meio de HPLC prepa- rativo (Coluna: Chiralpack AD 25 χ 2 cm; fase móvel: n-Hexano/EtOH 8:2; fluxo=1 ml_/min;,=225 nm). Assim, intermediário 16a (330 mg) e intermediário 16b (320 mg) foram obtidos.
Intermediário 16a (enantiômero 1):
HPLC: Coluna Chiralpack AD 25cm χ 4,6mm χ 5μ; fase móvel: n-hexano/EtOH 8:2; fluxo=1 mL/min; λ=225 nm; tempo de retenção 10,7 minutos. Razão 16a/16b=100:0. Inter- mediário 16b (enantiômero 2):
HPLC: Coluna Chiralpack AD 25cm χ 4.6mm χ 5μ; fase móvel n-hexano/EtOH 8:2; fluxo=1 mL/min; λ=225 nm; tempo de retenção 12.8 minutos. Razão 16a/16b=0:100. Inter- mediário 16b:
Método B:
Uma solução de ácido L-(+)-mandélico (13,03 g) em isopropanol (60 mL) foi goteja-
da por 20 minutos em uma solução do intermediário 15 (12 g) em isopropanol (60 mL) em uma atmosfera de nitrogênio. A suspensão foi agitada a 23°C por 2 horas, a seguir ela foi filtrada e lavada com mais isopropanol (120 mL). O sólido obtido (razão dos enantiômeros 20:80) foi recristalizado três vezes a partir do isopropanol (10 volumes) até que uma enati- osseletividade de HPLC completa fosse detectada. Dessa maneira, (8aR)-hexaidro- pirrolo[1,2-a]pirazina-6-ona L-(+)-mandelato (5,84 g - enantiômero 2) foi obtido.
Este material (6,469 g) foi dissolvido em EtOH (40 mL) e água (4 mL) e agitado com uma suspensão de resina IRA68 (112 g - previamente lavada com uma solução de hidróxido de sódio 0,05N (370 ml_) e água (4 L) até pH neutro) em EtOH (200 mL). A mistura foi agita- da a 23°C por 1,5 hora e a seguir filtrada. A camada orgânica foi concentrada in vácuo para dar o composto título (3,1 g) como um sólido branco.
Intermediário 16b:
HPLC: Coluna Chiralpack AD 25cm χ 4.6mm χ 5μ; fase móvel n-hexano/EtOH 8:2; fluxo=1 mL/mim; λ=225 nm; tempo de retenção 12,8 minutos. Razão 16a/16b=0:100. Inter- mediário 16a:
Método B:
Uma parte dos Iiquores mãe (3,48 g com razão 16a:16b=63:37) foi tratada com uma
suspensão de resina IRA68 (70 g - previamente lavada com uma solução de hidróxido de sódio 0,05N (150 mL) e água até pH neutro) em EtOH (150 mL) e água (1 mL). A mistura foi agitada a 23°C por 2 horas e a seguir filtrada. A camada orgânica foi concentrada in vácuo para dar o hexaidro-pirrolo[1,2-a]pirazina-6-ona livre (1,6 g) como óleo sem cor. Este materi- al (1,6 g) foi dissolvido em isopropanol (8 mL) e tratado com uma solução de ácido D-(-)- mandélico (1,74 g) em isopropanol (8 mL).
A suspensão foi agitada a 23°C por 16 horas, a seguir ela foi filtrada e lavada com mais isopropanol (120 mL). O sólido obtido (razão dos enantiômeros 86:14) foi recristalizado três vezes a partir do isopropanol (10 volumes) até que uma enatiosseletividade de HPLC completa fosse detectada. Dessa maneira, D-(-)-mandelato de (8aS)-hexaidro-pirrolo[1,2- a]pirazina-6-ona (0,88 g - enantiômero 1) foi obtido.
Este material (0,88 g) foi dissolvido em EtOH (10 mL) e água (1 mL) e agitado com uma suspensão de resina IRA68 (15 g - previamente lavada com uma solução de hidróxido de sódio 0,05N (50 mL) e água até pH neutro em EtOH (30 mL). A mistura foi agitada a 23°C por 1 hora e a seguir filtrada. A camada orgânica foi concentrada in vácuo para dar o composto título (0.434 g) como um sólido branco. Intermediário 16a:
HPLC: Coluna Chiralpack AD 25cm χ 4,6mm χ 5μ; fase móvel n-hexano/EtOH 8:2; fluxo=1 mL/mim; λ=225 nm; tempo de retenção 10,7 minutos. Razão 16a/16b=100:0. Intermediário 17
éster etílico do ácido 3-pirazina-2-il-propiônico
Butil lítio (2,5M em Hexano - 2.560 mL) foi adicionado em 2 horas em um frasco de L carregado com THF (3.350 mL) e diisopropilamina (658 g) enquanto a temperatura foi mantida a 0-5°C com um banho de gelo. A solução LDA foi a seguir pré-resfriada a -50°C e uma mistura de metilpirazina (606 g) e THF (590 mL) foi adicionada em 2 horas sob vigoro- sa agitação a -40 a -30°C. A solução de ânion vermelho escuro é a seguir bombeada para uma mistura resfriada (-60°C) de bromoacetato de terc-butila (1.255 g) e THF (3.360 mL) em um reator de 20 L. Durante a adição da anion solução, a temperatura no vaso da reação não excedeu -55 °C. Após a adição, a mistura foi agitada por mais 30 minutos a -55 0C e a se- guir transferida para um reator de 30 L (o transesterificação e remoção dos solventes pode ser feita por duas corridas ao mesmo tempo). Uma solução de etilato de sódio (142 g) dis- solvida em EtOH (2.200 mL) foi a seguir adicionada à mistura laranja e cerca de 12 L de solventes foram destilados até que uma temperatura de 80°C fosse atingida na cabeça da destilação e 100°C no líquido em ebulição. A mistura foi resfriada a aproximadamente 30°C e a seguir tolueno (840 mL), AcOEt (840 mL), e água (1.180 mL) foram adicionados. Após a separação das fases, a camada orgânica foi extraída três vezes com AcOEt (420 mL) e to- Iueno (170 mL) cada.
As fases orgânicas combinadas foram a seguir concentradas in vácuo e o resíduo foi destilado por uma coluna Vigreux (bp 115 a 130 0C @ 0,07 mbar) dando o composto títu- Jo (579 g).
T.l.c.:CH/EtOAc= 1:1, Rf=O,36. 1H-NMR (de-DMSO): δ (ppm) 8,57 (d, 1H); 8,52 (dd, 1H); 8,45 (d, 1H); 4,01 (q, 2H);
3,04 (t, 2H); 2,76 (t, 2H); 1,12 (t, 3H).
MS (ES/+): m/z= 181 [M+H]+
Intermediário 18
(8aS)-Hexaidro-pirrolon.2-a1pirazina-6-ona S-(+)-Q-acetilmandelato (enantiômero 1) Uma solução de ácido (S)-(+)-0-acetilmandélico (2,77 g) em acetona (12 mL) foi a-
dicionada gota a gota a uma solução do intermediário 15 (4 g) em acetona (28 mL) a 20 °C. A mistura restante foi semeada para iniciar a precipitação.
O precipitado obtido foi agitado a 20 0C por 4 horas, a seguir filtrado lavando com acetona (12 mL). O sólido foi seco in vácuo a 40°C por 18 horas para dar o composto título (3,44 g) como um sólido branco.
HPLC: Coluna Chiralpack AD 25 χ 4.6 χ 5pm; fase móvel: n-hexano/EtOH=1:1; flu- xo=! mL/min; λ= 210 nm; composto título de tempos de retenção 5,42 minutos, (8aR) enan- tiômero 6,06min. E.e.>94%.
1H-NMR (d6-DMSO): λ (ppm) 9,5 (amplo, 1H); 7,42 (m, 2H); 7,32 (m, 3H); 5,62 (s, 1H); 3,79 (dd, 1H); 3,55 (m, 1H); 3,14 -3,02 (2dd, 2H); 2,80 (dt, 1H); 2,52 (dt, 1H); 2,40 (t, 1H); 2,19 (m, 2H); 2,06 (s, 3H); 2,05 (m, 1H); 1,49 (m, 1H).
MS (ES/+): m/z= 141 [M+H-PhCH(OAc)COOH]+.
Exemplo representativo 3
ri-(R)-(3.5-bis-trifluoimetil-fenin-etill-metilamida do ácido 2-ÍR)-(4-flúor-2-metil-fenin- 4-(RH(8aS)-6-oxo-hexaidro-pirrolori.2-a1pirazina-2-il)-piperidina-1-carboxílico (Exemplo 3a) e
f1-(R)-(3.5-bis-trifluormetil-fenil)-etil1-metilamida do ácido 2-(R)-(4-flúor-2-metil-fenil)- 4-(SH(8aS)-6-oxo-hexaidro-pirrolori.2-a1-pirazina-2-il)-piperidina-1-carboxílico (Exemplo 3b)
Método A:
Intermediário 12a (168 mg) e triacetoxiboroidreto de sódio (127 mg) foram adicio- nados a uma solução do intermediário 16a (80 mg) em acetonitrila anidra (4 ml_) em uma atmosfera de nitrogênio. A mistura foi agitada a 23°C por 14 horas. A solução foi diluída com uma solução de carbonato de hidrogênio e sódio a 5 % (5 mL) e extraída com AcOEt (2x10 ml_). Os extratos orgânicos combinados foram secos e concentrados in vácuo em um resí- duo que foi purificado por cromatografia flash (AcOEt/MeOH 9:1) para dar três frações:
1. exemplo 3a (18 mg) um sólido branco 2. mistura do exemplo 3a e 3b (160 mg)
3. exemplo 3b (8 mg) como um sólido branco.
Método B:
Uma solução do intermediário 16a (2,4 g) em acetonitrila anidra (80 mL) foi adicio- nada a uma solução do intermediário 12a (5,7 g) em acetonitrila anidra (30 mL) em uma at- mosfera de nitrogênio. Triacetoxiboroidreto de sódio (4.36 g) foi adicionada em três porções a cada 15 minutos e a mistura foi agitada a 23 0C por 22 horas. A solução foi diluída com água (75 mL) e uma solução de carbonato de hidrogênio e sódio saturada (25 mL) e extraí- da com AcOEt (2 χ 200 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos e concentrados in vácuo em um resíduo que foi purificado por cromatografia flash (CH/AcOEt/MeOH 50:50:8) para dar quatro frações:
1. exemplo de mistura 3a e exemplo 3b (1,27 g) na razão 1:1
2. exemplo 3b (1,66 g) (razão 3a:3b=13:87)
3. exemplo 3b (420 mg) (razão 3a:3b=5:95)
4. exemplo 3b (800 mg) (razão 3a:3b=2:98) Exemplo 3a:
T.l.c.:AcOEt/MeOH 8:2, Rf=0,55.
MS (ES/+) m/z=629 [M+H]+.
HPLC: Coluna Supelcosil ABZ Plus 25 cm χ 4,6 mm χ 5μ; fase móvel NH4OAc 10 mmol/CH3CN de 60:40 a 10:90 em 5 minutos, a seguir NH4OAc 10 mmol/CH3CN por 10 mi- nutos.; fluxo=0.8 mL/min; λ=220 nm; tempo de retenção 9,27 minutos.
Exemplo 3b:
T.l.c.:AcOEUMeOH 8:2, Rf=0.48.
MS (ES/+) m/z=629 [M+H]+.
HPLC: Coluna Supelcosil ABZ Plus 25cm χ 4,6 mm χ 5μ; fase móvel NH4OAc 10 mmol/CHgCN de 60:40 a 10:90 em 5 minutos, a seguir NH4OAc 10 mmol/CH3CN por 10 mi- nutos.; fluxo=0,8 mL/min; λ=220 nm; tempo de retenção 8,84 minutos.
Exemplo representativo 4 cloridrato de ri-(R)-(3.5-bis-trifluormetil-fenin-etill-metilamida áciHn 7-{R)-(4-flúor-2- metil-fenilM-(SH(8aS)-6-oxo-hexaidro-pirrolori.2-a1-pirazina-2-in-DÍperidina-1-carbo^
Uma solução de exemplo 3b (8 mg) em Et20 seco (1 ml_) foi tratada com ácido clo- rídrico (1M em Et20 - 14 L) a 0 0C em uma atmosfera de nitrogênio. A mistura restante foi agitada a O0C por 20 minutos, a seguir a mistura foi concentrada in vácuo. O precipitado foi lavado com pentano (2 mL) para dar o composto título como um sólido branco (7,6 mg). NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 10,22 (bs, 1H); 7,99 (s, 1H); 7,67 (s, 2H); 7,22 (dd, 1H); 6,94 (dd, 1H); 6,81 (t, 1H); 5,31 (q, 1H); 4,2 (dd, 1H); 4,0-3,86 (bm, 2H); 3,6-3,4 (m, 2H); 3,1-2,7 (m, 4H); 2,73 (s, 3H); 2,4-2,0 (m, 5H); 2,35 (s, 3H); 1,94 (m, 1H); 1,74 (q, 1H); 1,57 (d, 3H); 1,46 (d, 3H).
MS (ES/+) m/z=629 [M+H-HCI]+.
HPLC: Coluna Supelcosil ABZ Plus 25 cm χ 4,6 mm χ 5μ, fase móvel NH4OAc 10 mmol/CH3CN de 60:40 a 10:90 em 5 minutos, a seguir NH4OAc 10 mmol/CH3CN de 10:90 por 10 minutos.; fluxo=0,8 mL/min; λ=220 nm; tempo de retenção 8,86 minutos. Coluna X-Terra 4,6 χ 100 mm, RP18 3,5 μιη; fase móvel: eluante A: NH4HCO3 5mM
(pH=8)/CH3CN 90/10 - eluante B: NH4HCO3 5mM (pH=8)/ CH3CN 10/90 - Gradiente: de 50% de B a 100% de B em 7,5 min; 100% de B por 0,5 min, a seguir 50% de B por 3min.; coluna temp.: 40 °C; fluxo= 1 mL/min; K= 210 nm; tempo de retenção 4,15 minutos. Exemplo representativo 4a cloridrato de ri-(R)-(3.5-bis-trifluormetil-fenin-etill-metilamida do ácido 2-(RW4-flúor-
2-metil-fenin-4-(S)-((8aS)-6-oxo-hexaidro-pirrolof1.2-al-pirazina-2-il)-piperidina-1-carboxílico como forma cristalina anidra
Uma solução de hidróxido de sódio a 2% (100 mL) foi adicionada a uma suspensão do exemplo 5 (10 g) em AcOEt (150 mL). A seguir, as duas fases da mistura foram agitadas por 10 minutos e as camadas foram separadas. A fase orgânica foi lavada com água (100 mL) e a seguir concentrada in vácuo até 40 mL. AcOEt (100 mL) foi adicionado à fase orgâ- nica, que foi a seguir concentrada in vácuo uma segunda vez até 40 mL. A solução foi diluí- da novamente com AcOEt (60 mL) e ácido clorídrico 5-6N em isopropanol (3 mL) foi adicio- nado. Após 5 minutos a solução clara foi semeada. A precipitação ocorreu em poucos minu- tos e após mais 20 minutos de agitação, n-heptano (100 mL) foi adicionado em 10-15 minu- tos. A mistura obtida foi agitada por 2 horas a 20°C. O sólido foi a seguir filtrado, lavado com AOEt/n-heptano 1/1 (60 mL) e seco in vácuo a 40°C por 16 horas para dar o composto título (8,08 g) como um sólido branco.
Os dados de difração em pó de raio-X são relatados na tabela 1 Tabela 1
O padrão de difração em pó de raio-X do produto do exemplo 4a nos termos de es- paçamento d é como a seguir Angulo(°2 Teta) valor d (A) 3,412 25,87492 6,87 12,85613 9,867 8,95664 12,877 6,86899 14,274 6,19974 15,4 5,74895 16,732 5,29424 17,323 5,11486 17,966 4,93311 18,521 4,78656 19,557 4,53525 22,12 4,01529 22,382 3,96884 24,311 3,65818 27,117 3,28566 27,836 3,20239 28,374 3,14292 28,846 3,0925 29,372 3,03835 33,9 2,64214
Exemplo representativo 4b
cloridrato de ri-(RH3.5-bis-trifluormetil-fenin-etill-metilamida do ácido 2-(RM4-flúor- 2-metil fenil)-4-(S)-((8aS)-6-oxo-hexaidro-pirrolori,2-a1-pirazina-2-il)-piperidina-1-carboxílico como forma cristalina de diidrato A 265 mg do exemplo 4a , 3 mL de água foi adicionada. A suspensão foi agitada
por toda a noite a 25°C e a seguir centrifugada por 5 minutos a 10.000 rpm. O sólido foi fil- trado usando um dispositivo de filtro centrífugo (Millipore UItrafree-MC 0,45pm) para obter o composto título (250 mg)
Os dados de difração em pó de raio-X são relatados na tabela 2 Tabela 2
O padrão de difração em pó de raio-X do produto do exemplo 4b nos termos de es- paçamento d é como a seguir Tabela 2
Angulo(°2-Teta) valor d (A) 3,233 27,30972 6,353 13,90157 12,14 7,28437 12,647 6,99378 13,282 6,6605 13,5 6,55347 15,48 5,71928 16,324 5,42557 16,779 5,27951 17,825 4,97188 19,022 4,66158 19,414 4,5685 19,901 4,45772 21,339 4,1605 21,915 4,05245 22,21 3,99923 23,161 3,83714 23,521 3,77915 24,179 3,67782 25,417 3,50136 26 3,42415 26,668 3,33994 28,052 3,17821 28,553 3,1236 29,551 3,0203 31,297 2,85568 32,8 2,72816 34,148 2,62353
Exemplo representativo 5
maleato de (1-(R)-(3.5-bis-trifluormetil-fenil)-etiN-metilamida do ácido 2-(RH4-flúor- 2-metil-fenin-4-(S)-((8aS)-6-oxo-hexaidro-pirrolori.2-a1-pirazina-2-ih-piperidina- Método A:
Intermediário 18 (25 g) foi suspenso em acetonitrila (300 mL), a seguir TEA (10,4
ml_) foi rapidamente adicionado a fim de obter a base livre: o aspecto da lama não mudou quando um novo precipitado de sal de acetilmandelato-TEA foi formado. A mistura foi manti- da em agitação por 15-20 minutos. Entretanto, intermediário 12a (25 g) foi dissolvido em acetonitrila (125 mL) e a solução assim obtida foi rapidamente adicionada à lama. A seguir, triacetoxiboroidreto de sódio (15 g) foi adicionado de uma vez e a mistura foi mantida em condições de agitação por 22 horas. O precipitado branco foi filtrado e os licores mãe evapo- raram a 100 mL. AcOEt (250 mL) foi adicionado à mistura assim obtida e a solução restante foi lavada com solução de carbonato de hidrogênio e sódio aquosa a 4% (2 χ 125 mL) e a seguir com solução de sódio cloreto a 5% (125 mL). A camada orgânica secou e evaporou a 100 mL. Álcool isopropílico (150 mL) foi adicionado e a mistura evaporou novamente a 100 mL. Esta operação foi repetida. O volume final da mistura foi ajustado a 200 mL adicionando mais álcool isopropílico (100 mL). Uma solução de ácido maléico (5,8 g) em álcool isopropí- Iico (50 mL) foi gotejado em ca. por 10 minutos. A mistura foi semeada e precipitação ocor- reu em poucos minutos. A lama foi agitada por 1 hora a 20°C e isoctano (250 mL) foi adicio- nado em 10 minutos. A suspensão restante foi agitada a temperatura ambiente por 22 ho- ras. O sólido foi filtrado e lavado com isopropanol/isoctano 1/1 (150 mL) e seco in vácuo a 40°C por 18 horas dando o composto título (13.75g) como um sólido branco.
Método B:
Intermediário 18 (1 g) foi suspenso em acetonitrila (12 mL), a seguir TEA (0,415 mL) foi rapidamente adicionado a fim de obter a base livre: o aspecto da lama não mudou quando um novo precipitado de sal de acetilmandelato-TEA foi formado. Após 30 minutos de agitação, a mistura foi tratada com triacetoxiboroidreto de sódio (0,6 g) mais ácido fórmico (0,224 mL).
Entretanto, intermediário 12a (1 g) foi dissolvido em acetonitrila (6 mL) e a solução assim obtida foi rapidamente adicionada à lama e a mistura restante foi mantida em condi- ções de agitação por 18 horas. A lama evaporou em pequeno volume. AcOEt (10 mL) foi adicionado à mistura assim obtida e a solução restante foi lavada com carbonato de hidro- gênio e sódio aquoso a 4% (2x5 mL) e a seguir com solução de cloreto de sódio a 5% (5 mL). A camada orgânica foi seca e evaporou em uma espuma branca. Álcool isopropílico (10 mL) foi adicionado e a mistura evaporou novamente para secura. A espuma resultante, mais uma vez, foi dissolvida em álcool isopropílico (8 mL) e tratada gota a gota com uma solução de ácido maléico (0,232 g) em álcool isopropílico (2 mL). Após 30 minutos a mistura foi semeada e a precipitação ocorreu em poucos minutos. A lama foi agitada por 1 hora a 20°C e a seguir isoctano (10 mL) foi adicionado gota a gota por 5-10 minutos. A suspensão restante foi agitada a temperatura ambiente por 19 horas. O sólido foi filtrado e lavado com isopropanol/isoctano 1/1 (5 mL) e seco in vácuo a 40°C por 18 horas dando o composto títu- Jo (0.639 g) como um sólido branco.
HPLC: Coluna X-Terra 4,6 χ 100 mm, RP18 3,54 m; fase móvel: eluante A: NH4HCO3 5mM (pH=8)/CH3CN 90/10 - eluante B: NH4HCO3 5mM (pH=8)/CH3CN 10/90 - Gradiente: de 50% de B a 100% de B em 7,5 minutos; 100% de B por 0,5 minutos, a seguir 50% de B por 3 minutos; coluna temp. 40°C; fluxo= 1 mL/min; λ= 210 nm; tempos de reten- ção 4,15 minutos, >99 % a/a.
1H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm) 7,98 (bs, 1H); 7,68 (bs, 2H); 7,21 (dd, 1H); 6,93 (dd, 1H); 6,81 (dt, 1H); 6,09 (s, 2H); 5,31 (q, 1H); 4,19 (dd, 1H); 3,93 (m, 1H); 3,74 (bm, 1H); 3,46 (m, 1H); 3,45 (bm, 1H); 3,30 (bm, 2H); 2,93 (bt, 1H); 2,79 (t, 1H); 2,73 (s, 3H); 2,73 (bm, 1H); 2,60 (bm, 1H); 2,35 (s, 3H); 2,23 (m, 2H); 2,12 (m, 1H); 2,04 (bd, 1H); 1,98 (bd, 1H); 1,84 (m, 1H); 1,64 (q, 1H); 1,56 (m, 1H); 1,46 (d, 3H). MS (ES/+): m/z= 629 [MH-HOOCCHCHCOOH]+
A capacidade de um composto agir como um antagonista do receptor NK1 pode ser determinada usando o modelo gerbil de oscilação das patas descrito por Rupniak & Willi- ams, Eur. Jour. de Pharmacol., 1994.
O composto é administrado oralmente e quatro horas após um agonista NK1 (por
exemplo, delta-Aminovaleril6[Pro9,Me-Leu10]-substância P (7-11)) (3 pmol em 54 icv) é infuso diretamente nos ventrículos cerebrais dos animais. A duração da oscilação da pata traseira induzida pelo agonista NK1 (por exemplo, delta-Aminovaleryl6[Pro9,Me-Leu10]-substância P (7-11)) é registrada continuamente por 3 minutos usando um cronômetro. A dose do com- posto teste exigida para inibir em 50% a oscilação induzida pelo agonista NK1 (por exemplo, delta-Aminovaleryl6[Pro9,Me-Leu10]-substância P (7-11)) expressa como mg/kg é referida como o valor ED50. Alternativamente, os compostos podem ser administrados subcutanea- mente ou intraperitonealmente.
A capacidade de um composto agir como um SSRI pode ser determinada usando o ensaio farmacológico padrão da maneira mostrada em Wong, et al., Neuropsychopharmaco- Iogy 8, 337-344 (1993), aqui incorporado pela referência.
A afinidade dos compostos para ligar o sítio de re-captação do transportador de se- rotonina (SERT) pode ser avaliada usando ensaio de ligação de [3H]citalopram realizado em células epiteliais renais de porco recombinante estavelmente transfectadas com células hu- manas SERT (hSERT/LLCPK). Crescer células em placas de Petri de 500 cm2 e usar para preparação de membrana a 80% de confluência. Colher células em salina tamponada com fosfato (PBS) contendo EDTA 5 mM e centrifugar a 900 g por 8 minutos a 4 °C. Homogenei- zar o precipitado em 30-50 volumes de tampão de ensaio (Tris 50 mM, NaCI 120 mM, KCI 5 mM, pargiline 10 μΜ, ascorbato a 0,1 % (pH=7,7)) e centrifugar a 48.000 g por 20 minutos a 4 °C. Ressuspender o precipitado no mesmo volume e, após incubação a 37 cC por 20 mi- nutos, centrifugar como anteriormente e finalmente aliquotar a -0,2 mg proteína/mL em tampão de ensaio frio. Para ensaio de ligação de [3H]citalopram, adicionar 4 //L de composto teste (100 vezes em DMSO limpo) (para definir ligação total) ou uma concentração final de fluoxetina 10 μΜ em DMSO (para definir ligação não específica), 200 μΙ de [3HJcitaIopram em concentração final de 0,25 nM em tampão de ensaio e 200 μΙ_ de membranas diluídas em tampão de ensaio em concentração de 2 //g/poço de proteína (volume final do ensaio 400 μί.). Adicionar membranas para iniciar a reação e incubar a temperatura ambiente por 2 horas. Parar a reação por filtração rápida por meio de placa de filtro GF/B 96 pré- encharcada em polietilenimina (PEI) a 0,5% usando um coletor de células Packard. Lavar placa de filtro 96 3 vezes com 1ml_/poço de solução fria de NaCI a 0,9 % e contar a radioati- vidade em Packard TopCount.
Experimento clínico A Projeto do estudo Um estudo cruzado, controlado por placebo, duplo cego, aleatório que investiga os efeitos da dose única e dosagem repetida da combinação de metanossulfonato-paroxetina de [1-(R)-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-etil]-metil-amida do ácido 2-(S)-(4-flúor-2-metil-fenil)- piperazina-1-carboxílico e metanossulfonato de [1-(R)-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-etil]-metil- amida do ácido 2-(S)-(4-flúor-2-metil-fenil)-piperazina-1-carboxílico sozinho versus placebo em uma população enriquecida de pacientes com tinido.
Sujeitos sofrendo de tinido estarão sendo atendidos em clínicas para 2 visitas de triagem, a seguir aleatorizados de um a seis seqüências de tratamento de dosagem repeti- da. A fase de tratamento consiste em 3 períodos de tratamento de 14 dias cada, separados por um intervalo de depuração de 14 dias. Avaliação com escalas de auto-avaliação, audio- grama e testes psicoacústicos será realizada no dia 1 e no dia 14 de cada período de trata- mento em 4 horas depois da última dose. Todos os sujeitos receberão todos os tratamentos e uma visita de acompanhamento será realizada 14 dias após a última dosagem de medi- camento. Os tratamentos são:
1. placebo
2. metanossulfonato de [1-(R)-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-etil]-metil-amida do ácido 2- (S)-(4-flúor-2-metil-fenil)-piperazina-1-carboxílico 25 mg/dia + paroxetina 20 mg/dia
3. metanossulfonato de [1-(R)-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-etil]-metil-amida do ácido 2- (S)-(4-flúor-2-metil-fenil)-piperazina-1-carboxílico 25 mg/dia
Os principais critérios de enriquecimento da população incluída baseiam-se na pre- sença de um prejuízo auditivo suave a moderado que poderia ser relacionado a trauma a- cústico (isto é, tanto como registro histórico, auto relato quanto perfil de audiograma tonai) e uma resposta positiva ao teste de lidocaína.
A primeira visita de triagem consistirá na avaliação clínica para diagnóstico de tini- do, incluindo audiogramas e questionários, e uma triagem médica, incluindo ECG, testes laboratórios de sangue e urina, tratamento atual e autorização do paciente para participar do estudo.
A segunda visita de triagem será realizada apenas se o sujeito for considerado cli- nicamente elegível durante a primeira visita. A segunda visita será conduzida em um quarto silencioso onde o sujeito será testado com relação a uma resposta a lidocaína. Os sujeitos serão infusos com placebo ou lidocaína (1,5 mg/kg de peso corporal) por 5 minutos em uma ordem balanceada, aleatória, que é cega no tratamento. VAS por altura, sonoridade e sofri- mento de tinido, e a presença de hiperacusia, serão coletadas no momento da pré-infusão e minutos após cada infusão. As duas infusões serão separadas por pelo menos 20-30 mi- nutos. Os sujeitos serão incluídos apenas se:
a) existir uma consistência entre os dois valores da pré-infusão (uma diferença me- nor que 30% entre a maior e menor pré- infusão, valor de linha de base)
b) existir uma redução da linha de base em VAS para sonoridade após lidocaína de pelo menos 10mm maior que a redução após placebo.
População do estudo
Número de Sujeitos
Vinte e quatro sujeitos serão recrutados no estudo para obter pelo menos 19 sujei- tos completando o estudo.
Critérios de eleqibilidade
Sujeitos elegíveis serão sujeitos masculinos ou femininos, com idades entre 18 e 60 anos, com um diagnóstico confirmado de tinido, com base na visita ONH padronizada e e- xame, incluindo otoscopia e audiogramas. Sujeitos com audiograma completamente normal ou aqueles com grave perda de audição serão excluídos. Em casos onde um distúrbio está associado a tinido, tal como doença de Meniere ou otosclerose, os sujeitos também serão excluídos. Os pacientes deveriam ter que estar sofrendo de tinido por pelo menos seis me- ses. Os critérios de enriquecimento serão baseados na presença documentada de prejuízo auditivo e a capacidade de detectar mudanças transientes em sonoridade de tinido a infusão de lidocaína (redução de 20% ou mais versus placebo normalizado para linha de base).
Metas
Primária
Escala visual analógica (VAS) para medir a mudança na sonoridade do tinido da maneira percebida no momento da medição em 2 horas após a dosagem (ou em qualquer outro momento versus linha de base da pré-dose).
Secundária
1. Escala visual analógica (VAS) para medir o nível na altura do tinido e sofrimento de tinido da maneira percebida no momento da medição
2. VAS para medir excitação/ansiedade (isto é, cansado-energético, ativo- sonolento, tenso-calmo, e preocupado-relaxado)
3. Audiometria de tom puro (Audiograma)
4. Avaliação psicoacústica (automatizada, se possível) de altura do tinido, timbre, intensidade, nível de mascaramento mínimo
5. Questionários de auto-avaliação (avaliação integrada referente apenas ao dia de teste após a dosagem): Questionário de gravidade do tinido (THI)
6. Questionários de auto-avaliação (avaliação integrada referente a semana anteri- or, até o momento da medição):
a. Questionário de gravidade do tinido (THI)
b. Breve inventário de sintomatologia depressiva (QIDS-SR 16).
c. Questionário de avaliação do sono de Leeds (LSEQ) 7. Diário (a ser preenchido ao anoitecer):
a. Número de benzodiazepinas, analgésicos ou quaisquer outras infusões calman- tes consumidas durante dias;
b. VAS para sonoridade, altura e/ou sofrimento do tinido (avaliação integrada de to- do o dia);
c. Número de hiperacusia, breve descrição do gerador e classificação do sofrimento de VAS do sofrimento geral.
8. Escalas classificadas do clínico:
a. Incômodo do tinido: Questão: "Como você é irritado pelo tinido? Favor classificar de 0 a 7 pontos de intensidade" (escala de 8 pontos, [Robinson et al,Psychosomatic Med.
2005; 67:981-988 e Zenner et al, Acta Ofo-Laryngologica.2005: 125:1184-1188]
b. Incômodo de hiperacusia: Resposta às questões: (i), "Você sente hipersensibili- dade ao barulho? (resposta sim/não); e (ii), se sim, uma classificação >1 (na escala de 0-10) para o impacto geral de hiperacusia na vida cotidiana [Dauman et al, Acta Oto-
Laryngologica. 2005. 125:503-509],
Experimento clínico B
Projeto do estudo
Um estudo controlado por placebo, aleatorizado, duplo cego, cruzado de dois perí- odos, multi-centro, que investiga os efeitos da dose única e dosagem repetida da combina- ção de metanossulfonato-paroxetina de [1-(R)-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-etil]-metil-amida do ácido 2-(S)-(4-flúor-2-metil-fenil)-piperazina-1-carboxílico versus placebo em uma população de pacientes com tinido.
Sujeitos sofrendo de tinido serão submetidos a dois períodos de tratamento de 14 dias cada, separados por um intervalo de depuração de 14 dias. Os tratamentos são: 1. placebo
2. metanossulfonato de [1-(R)-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-etil]-metil-amida do ácido 2- (S)-(4-flúor-2-metil-fenil)-piperazina-1-carboxílico 25 mg/dia + paroxetina 20 mg/dia
População do estudo
Número de sujeitos
Sujeitos suficientes serão recrutados no estudo para se obter pelo menos 35 sujei-
tos completando o estudo.
Critérios de eleqibilidade
Sujeitos elegíveis serão sujeitos masculinos e femininos, com idades entre 18 e 60 anos, com um diagnóstico confirmado de tinido, com base na visita ONH padronizada e e- xame, incluindo otoscopia e audiogramas. Nos casos onde um distúrbio está associado a tinido, tal como doença de Meniere ou otosclerose, os sujeitos também serão excluídos. Os pacientes deveriam estar sofrendo de tinido por pelo menos seis meses. Metas Primária
Medir o efeito da combinação de metanossulfonato de [1-(R)-(3,5-bis-trifluormetil- fenil)-etil]-metil-amida do ácido 2-(S)-(4-flúor-2-metil-fenil)-piperazina-1-carboxílico 25 mg/dia e paroxetina 20 mg/dia versus placebo tanto na mudança da sonoridade do tinido [Escala visual analógica (VAS)] após uma dose única (no dia 1) e/ou após dosagem repetida (no dia 14 versus dia 1 da linha de base), quanto na combinação do tinido.
Claims (9)
1. Uso de um antagonista do receptor NK1 em combinação com um inibidor seletivo de recaptação da serotonina (SSRI) na fabricação de um medicamento, CARACTERIZADO pelo fato de que é para o tratamento de tinido, perda de audição ou tinido e perda de audi- ção.
2. Uso, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o re- ceptor NK1 é um composto da fórmula (I) <formula>formula see original document page 46</formula> em que R representa um átomo de halogênio ou um grupo alquila Cm; R1 representa hidrogênio ou um grupo alquila C1^; R2 representa hidrogênio, um grupo alquila Ci_4, alquenila C2-6 ou um cicloalquila C3.7 grupo; ou R1 e R2 juntos com átomo de nitrogênio e carbono aos quais eles são anexa- dos respectivamente representam um grupo heterocíclico de 5-6 membros; R3 representa um grupo trifluormetila, uma alquila C1.4, um alcóxi C1^, um trifluor- metóxi ou um halogênio; R4 representa hidrogênio, um grupo (CH2)qR7 ou um (CH2)rCO(CH2)pR7; R5 representa hidrogênio, um grupo alquila C1-4 ou um COR6; R6 representa hidrogênio, hidróxi, amino, metilamino, dimetilamino, um grupo hete- roarila de 5 membros contendo 1 a 3 heteroátomos selecionados de oxigênio, enxofre e ni- trogênio ou um grupo heteroarila de 6 membros contendo 1 a 3 átomos de nitrogênio; R7 representa hidrogênio, hidróxi ou NR8R9 em que R8 e R9 representam inde- pendentemente hidrogênio ou alquila C^ opcionalmente substituído por hidróxi, ou por ami- no; R10 representa hidrogênio, um grupo alquila C1-4 ou R10 junto com R2 representa um grupo cicloalquila C3.7; m é zero ou um número inteiro de 1 a 3; η é zero ou um número inteiro de 1 a 3; tanto ρ quanto r são independentemente zero ou um número inteiro de 1 a 4; q é um número inteiro de 1 a 4; fornecido que , quando R1 e R2 juntos com átomo de nitrogênio e carbono aos quais eles são anexados respectivamente representam um grupo heterocíclico de 5 a 6 membros, i) m é 1 ou 2; ii) quando m é 1, R não é flúor e iii) quando m é 2, os dois substitu- intes R não são flúor, e farmaceuticamente aceitável sais e solvatos deste.
3. Uso, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o re- ceptor NK1 é um composto da fórmula (II) em que R representa um átomo de halogênio ou um grupo alquila C1-4; R1 representa um grupo alquila C1^; R2 representa hidrogênio ou um grupo alquila Cm; R3 representa hidrogênio ou grupo alquila C1^1; R4 representa um grupo trifluormetila; R5 representa hidrogênio, um grupo alquila C^ ou C(0)R6; R6 representa alquila C1^t, cicloalquila C3.7, NH(alquila C1^) ou N(alquila Ci^)2; m é zero ou um número inteiro de 1 a 3; η é um número inteiro de 1 a 3; e sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis destes.
4. Uso, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o re- ceptor NK1 é um composto da fórmula (III) <formula>formula see original document page 47</formula> R representa halogênio ou alquila C^4; R1 representa alquila C1^; R2 ou R3 representam independentemente hidrogênio ou alquila C1-4; R4 representa trifluormetila, alquila C1^1 alcóxi Cm, trifluormetóxi ou halogênio; R5 representa hidrogênio, alquila C1^ ou cicloalquila C3.7; R6 é hidrogênio e R7 é um radical de fórmula (W): <formula>formula see original document page 48</formula> Xou R6 é um radical de fórmula (W) e R7 é hidrogênio; X representa CH2, NR5 ou 0; Y representa Nitrogênio e Z é CH ou Y representa CH e Z é Nitrogênio; A representa C(O) ou S(0)q, fornecido quem quando Y é nitrogênio e Z é CH1 A não é S(0)q; m é zero ou um número inteiro de 1 a 3; η é um número inteiro de 1 a 3; ρ e q são independentemente um número inteiro de 1 a 2; e sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis destes.
5. Uso, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o re- ceptor NK1 é selecionado do grupo que consiste em [1-(R)-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-etil]- metil-amida do ácido 2-(S)-(4-flúor-2-metil-fenil)-piperazina-1-carboxílico ou sais ou solvatos fisiologicamente aceitáveis destes, [1-(R)-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-etil]-metilamida do ácido 4-(S)-(4-acetil-piperazina-1 -il)-2-(R)-(4-flúor-2-metil-fenil)-piperidina-1 -carboxílico ou sais ou solvatos fisiologicamente aceitáveis destes, e [1-(R)-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-etil]- metilamida do ácido 2-(R)-(4-flúor-2-metil-fenil)-4-(S)-((8aS)-6-oxo-hexaidro-pirrolo[1,2-a]- pirazina-2-il)-piperidina-1-carboxílico ou sais ou solvatos fisiologicamente aceitáveis destes.
6. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, CARACTERIZADO pelo fato de que o SSRI é paroxetina.
7. Uso de ácido 2-(S)-(4-flúor-2-metil-fenil)-piperazina-1-carboxílico [1-(R)-(3,5-bis- trifluormetil-fenil)-etil]-metil-amida ou sais ou solvatos fisiologicamente aceitáveis destes em combinação com paroxetina na fabricação de um medicamento, CARACTERIZADO pelo fato de que é para o tratamento de tinido, perda de audição ou tinido e perda de audição.
8. Uso de ácido 4-(S)-(4-acetil-piperazina-1-il)-2-(R)-(4-flúor-2-metil-fenil)-piperidina- 1-carboxílico [1-(R)-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-etil]-metilamida ou sais ou solvatos fisiologi- camente aceitáveis destes em combinação com paroxetina na fabricação de um medica- mento, CARACTERIZADO pelo fato de que é para o tratamento de tinido, perda de audição ou tinido e perda de audição.
9. Uso de ácido 2-(R)-(4-flúor-2-metil-fenil)-4-(S)-((8aS)-6-oxo-hexaidro-pirrolo[1,2- a]-pirazina-2-il)-piperidina-1 -carboxílico [1 -(R)-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-etil]-metilamida ou sais ou solvatos fisiologicamente aceitáveis destes em combinação com paroxetina na fabri- cação de um medicamento, CARACTERIZADO pelo fato de que é para o tratamento de tinido, perda de audição ou tinido e perda de audição.
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