BRPI0717836A2

BRPI0717836A2 - Processo para a fabricação de um composto cristalino de pirazolo[1,5-a]pirimidina

Info

Publication number: BRPI0717836A2
Application number: BRPI0717836-0A
Authority: BR
Inventors: Luis Anglada; Albert Palomer; Antonio Guglietta
Original assignee: Ferrer Int
Priority date: 2006-10-11
Filing date: 2007-10-10
Publication date: 2014-05-20
Also published as: DE602007013596D1; ATE503758T1; US8008486B2; CN101573362B; TWI425000B; MX2009003567A; CN101573362A; AU2007306318A1; SI2081934T1; JP5270555B2; EP2081934A1; US20100048896A1; PT2081934E; HK1130250A1; PL2081934T3; CA2664900C; CL2007002929A1; EP1956021A1; AU2007306318B2; KR101409573B1

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PROCESSO PARA A FABRICAÇÃO DE UM COMPOSTO CRISTALINO DE PIRAZO- L0[1,5-a]PIRIMIDINA".

A presente invenção refere-se a um processo para a fabricação de um polimorfo B de N-{2-flúor-5-[3-(tiofeno-2-carbonil)-pirazo!o[1,5-a]pirimi- din-7-il]-fenil}-N-metil-acetamida.

Antecedentes da Invenção

N-{2-flúor-5-[3-(tiofeno-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]- fenil}-N-metil-acetamida é um Iigante potente de ácido y-aminobutírico. Um receptor (GABAa) útil para o tratamento ou a prevenção da ansiedade, epi- lepsia, distúrbios do sono e insônia para indução da sedação-hipnose, anes- tesia e relaxamento muscular, e para a modulação do tempo necessário pa- ra a indução do sono e a duração do mesmo, tal como descrito no PCT/EP2006/063243 e na US 60/692866.

Através do presente pedido de patente, o termo "composto (I)" refere-se a N-{2-flúor-5-[3-(tiofeno-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fe- nil}-N-metil-acetamida. A forma de cristal do composto (I) obtida nas aplica- ções acima, é codificada aqui, neste pedido de patente, como o polimorfo A.

Essa forma do composto (I) exibe um ponto de fusão de 1675 a 167°C. Na presente pesquisa essa forma exibiu um DSC com um pico de ponto de fusão agudo entre 166,2°C e 167,4°C. Essa ligeira diferença com o ponto de fusão mencionado previamente é aceitável e está dentro da faixa de erro experimental. Essa forma é codificada aqui como o polimorfo B. Sumário da Invenção

A presente invenção diz respeito a um processo para a fabrica- ção industrial de uma nova forma de N-{2-flúor-5-[3-(tiofeno-2-carbonil)- pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-metil-acetamida, polimorfo B, que com- preende a síntese in situ do composto (I) seguida pela adição de um álcool (C1-C4) à mistura de reação para ocasionar a precipitação do produto final, que é isolado como um sólido através de filtragem.

O polimorfo B do composto (I) exibe um padrão de difração de raios-x sobre pó que contém os picos mais intensos a 2Θ = = 7,1 °(± 0,1°) e 21,4°(±,0,Γ). O polimorfo B do composto (I) também exibe um Espectro FT- Raman com sinais característicos a 3107 cm'1, 1605 cm'1, 1593 cm'1, 1538 cm'1,1336 cm'1, e 102 cm'1 e uma Calorimetria de Varredura Diferencial com um pico de fusão à aproximadamente 158°C.

Em comparação com o polimorfo A, o polimorfo B do composto

(I) pode ser manipulado e processado de modo conveniente devido a sua estabilidade mais alta. Isso é de importância, não somente a partir do ponto de vista de ser obtido um processo de fabricação comercialmente viável, porem também a partir do ponto da fabricação subsequente de formulações 10 farmacêutica que compreendem o composto ativo. A substância do fármaco e as composições que contêm a mesma, são capazes de ser armazenadas efetivamente durante períodos apreciáveis de tempo, sem exibir uma mu- dança significativa nas características fisio-químicas do componente ativo. Descrição Detalhada dos Desenhos 15 A invenção é descrita em conexão com os desenhos em anexo

nos quais:

A figura 1 é a curva da Difração de Raios-x sobre Pó de polimor- fo B. A intensidade sobre a ordenada é expressa em cps.

A figura 2 é o Espectro Raman com transformada de Fourier (FT-Raman) do polimorfo B.

A figura 3 é a curva da Calorimetria de Varredura Diferencial (DSC) do polimorfo B.

Descrição Detalhada da Invenção

Os requerentes descobriram que a preparação do composto (I) 25 in situ através da reação de (5-amino-1H-pirazol-4-il)-tiofen-2-il-metanona e N-[5-(3-dimetilamino-acriloil)-2-flúor-fenil]-N-metil-acetamida em ácido acéti- co, seguida pela adição de um álcool (C1-C4) tal como o 2-propanol, em combinação com condições selecionadas de operação, é de grande impor- tância em possibilitar que seja obtida de forma calma uma substância final 30 sem problemas de capacidade de reprodução, qualidade e rendimento.

De acordo com a presente invenção, é provido um processo de fabricação industrial mais eficiente que permite um padrão de alto rendimen- to e de pureza constante nas preparações em escala de quilograma do poli- morfo B de N-{2-flúor-5-[3-(tiofeno-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fe- nil}-N-metil-acetamida que evita os problemas acima mencionados. Desse modo, em uma primeira modalidade, a presente invenção consiste em um 5 processo para a fabricação industrial do polimorfo B de N-{2-flúor-5-[3- (tiofeno-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-metil-acetamida, que compreende as seguintes etapas:

(i) reagindo (5-amino-1H-pirazol-4-il)-tiofen-2-il-metanona com N-[5-(3-dimetilamino-acriloil)-2-flúor-fenil]-N-metil-acetamida em um solvente

selecionado a partir do grupo que consiste de ácido acético, ácido propiônico e ácido fórmico em uma temperatura variando a partir de 50°C até o ponto de ebulição da mistura;

(ii) adicionando um álcool (C1-C4) tal como metanol, etanol, 2- propanol, ou 1-propanol; em uma temperatura compreendida entre 40°C e

80°C;

(iii) deixando envelhecer durante pelo menos 30 minutos em uma temperatura compreendida entre 30°C e 55°C para iniciar a cristaliza- ção;

(iv) recuperando o produto cristalizado.

A etapa (i) do processo também pode ser executada em um ál-

cool tal como o metanol, etanol, 2-propanol, 1-propanol dimetilformamida ou sulfóxido de dimetila.

Em uma modalidade específica, o processo compreende as e- tapas que se seguem:

(i) a reação de (5-amino-1H-pirazol-4-il)-tiofen-2-il-metanona

com a N-[5-(3-dimetilamino-acriloil)-2-flúor-fenil]-N-metil-acetamida em ácido acético em uma temperatura variando a partir de 100°C até o ponto de ebuli- ção com agitação, sob um meio de nitrogênio;

(ii) resfriando a mistura de reação para 40 a 80°C e adicionando

2-propanol;

(iii) resfriando a mistura de reação para de 35 a 55°C, e enve- lhecendo durante de meia a duas horas; (iv) resfriando a mistura de reação durante 2 a 3 horas para de 0 a 10°C, envelhecendo durante 1 a 4 horas; filtrando e lavando o material cristalino resultante com 2-propanol; e secando o produto sob vácuo a 40 a 60°C.

Em outra modalidade, a temperatura de preferência para o pro-

cesso na etapa (i) está compreendida entre 115°C e 125°C. Em outra moda- lidade específica, a temperatura de preferência é de 100°C.

Em outra modalidade, a mistura de reação na etapa (ii) é resfri- ada para 60 a 70°C.

Em outra modalidade, a mistura de reação na etapa (iii) é resfri-

ada para de 40 a 40°C.

Em outra modalidade, o envelhecimento na etapa (iii) leva pelo menos 1 hora.

Em outra modalidade, o produto cristalizado é recuperado pelo resfriamento da mistura para uma temperatura compreendida entre 0 e 10°C, seguido pela filtragem do produto obtido. Em uma modalidade de mai- or preferência, a mistura de reação na etapa (iv) é resfriada durante pelo menos 1 hora para 0 a 5°C.

Em outra modalidade, o envelhecimento na etapa (v) leva pelo menos 2 horas, de preferência acima de 2,5 horas.

Em outra modalidade, o produto na etapa (iv) é secado em uma temperatura compreendida entre 45 e 55°C.

A invenção e o melhor modo de executar a mesma são ilustra- dos pelo exemplo não-limitativo que se segue.

Exemplo 1: Polimorfo B de N-{2-flúor-5-[3-(tiofeno-2-carbonil)-pirazolo[1,5- a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-metil-acetamida.

Um recipiente de 300 litros foi descarregado com nitrogênio. Foi carregado ácido acético (40,0 L), e em seguida 7,312 kg (37,84 mois) de (5- amino-1H-pirazol-4-il)-tiofeno-2-il-metanona e 10,000 kg (37,84 mois) de N- 30 [5-(3-dimetilamino-acriloil)-2-flúor-fenil]-N-metil-acetamida foram adicionados consecutivamente. A mistura foi aquecida para 120°C (±5°C) com agitação. A reação foi controlada através de HPLC até ser completada (< 1% de cada material de partida), que ocorre tipicamente em 4 horas. A massa de reação foi resfriada para 60 a 70°C, 2-propanol (80,0 L) foi carregado para a mistura de reação, resfriada para 40 a 45°C envelhecida por pelo menos 1 hora. A mistura foi resfriada durante aproximadamente 2,5 horas para 0 a 5°C e en- 5 velhecida pelo menos durante 2 horas. Os sólidos foram filtrados e lavados duas vezes com 10,0 L de 2-propanol resfriado. O produto sólido foi secado sob vácuo à 50°C (± 5°C) para a remoção dos solventes residuais (<0,5% p/p de ácido acético e <0,5% p/p de 2-propanol). N-{2-flúor-5-[3-(tiofeno-2- carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-metil-acetamida foi obtida como 10 um material cristalino, (12,686 kg). Rendimento 85%. Pureza > 95%,

1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 1,98 (3H, s,), 3,3 (3H, s), 7,13 (1H, d, J = 4 Hz), 7,18-7,20 (1H, m), 7,42 (1H, t, J = 8,8 Hz), 7,71 (1H, d, J = 5,2 Hz), 8,02-8,08 (2H, m), 8,12 (1H, dd, J = 2,4 e 7,6 Hz), 8,71 (1H, s), 8,82 (1H, d, J = 4 Hz),

MS (ES) m/z = 395 (MH+)

O material cristalino obtido foi identificado como polimorfo B com a utilização dos procedimentos que se seguem.

Condições Experimentais e Instrumentais

Difração de Raios-X sobre Pó: Bruker D8 Advance. Radiação Cu Ka; força do tubo 35kV/45mA; detector VANTEC 1; 0,017° 2Θ tamanho da etapa, 105±5 s por etapa, 2o-,50°, faixa de varredura 2Θ (a faixa impressa pode ser diferente). Foram usados suportes simples de sílica para a amostra de cristal, diâmetro de amostra 12 mm, profundidade 0,1 mm.

Espectroscopia FT-Raman: Bruker RFS100. Nd:YAG 1064 nm de excitação, 100 mW de força do laser, Ge-detector, 64 varreduras, faixa 50 a 3500 cm'1, resolução 2 cm'1, suportes da amostra de alumínio.

Calorimetria de Varredura Diferencial: Perkin Elmer DSC 7. ca- dinhos de ouro, velocidades de aquecimento de 2 C min'1 ou 10°C min'1, va- riando as temperaturas de4 inicio e de fim.

Difração de raios-x de Cristal Único: O cristal foi medido em um

difratômetro Nonius Kappa CCD a 173 0K com a utilização de radiação grafi- te monocromática Mo Ka com λ = 0,71073 A. A suíte "COLLECT" foi usada para o recolhimento e a integração dos dados. A estrutura foi resolvida atra- vés de métodos diretos com a utilização do programa SIR92. O refinamento dos menores quadrados contra F foi executado em todos os átomos que não de hidrogênio com a utilização do programa CRYSTALS. Foram usados pe- 5 sos Sheldrick para completar o refinamento. Os gráficos foram produzidos com a utilização de ORTEP Ill para Windows.

Resultados

Os picos mais intensos do difratograma de Raios-x estavam lo- calizados a 2Θ = 7,1°(±0.1°) e 21.4°(±0,1°). O difratograma está mostrado na figura 1.

Espectroscopia FT-Raman: Os sinais característicos no espec- tro Raman do polimorfo B foram encontrados a 3107 cm'1 (pico mais intenso na região te C-H), 1605 cm"1, 1593 cm'1, 1538 cm"1, 1336 cm"1, e 102 cm'1. O espectro FT-Raman está mostrado na figura 2.

Calorimetria de Varredura Diferencial : A medição DSC exibiu

um pico agudo de fusão à aproximadamente 158 °C com uma entalpia de fisão AfusH = 104 J/g. A curva DSC está mostrada na figura 3.

Estrutura única de cristal: O composto se cristalizou no grupo de espaço centro simétrico P-1. A estrutura exibiu duas moléculas nas unidades 20 assimétricas que não estavam relacionadas através de simetria de espaço de grupo. Essas duas moléculas puderam ser superpostas quase que perfei- tamente através da rotação em torno de um eixo, porém a célula de unidade não pode ser transformada com a finalidade de ser conseguida uma simetria de treliça mais elevada.

A estrutura pode ser interpretada como estando baseada em

dímeros do composto. A força de acionamento para a formação de tais dí- meros foi mais provavelmente uma interação entre os anéis de fenila e o anel de tiofeno por um lado, e os heterociclos N por outro lado. Os dois tipos de moléculas diferentes na unidade de célula formaram dois tipos diferentes 30 de dímeros com distâncias curtas ligeiramente deferentes entre os heteroci- clos N condensados (3,348 A e 3,308 Â para a distancia mais curta, respec- tivamente). Os dímeros foram dispostos em camadas com uma estrutura de espinha de peixe. As faixas dos dois tipos de dímeros sempre se alternaram na estrutura de espinha de peixe, bem como na medida em que elas se al- ternavam a partir de uma camada para a seguinte. Os dados do cristal estão relatados na tabela 1.

Tabela 1 - Dados de cristal para o polimorfo B

Fórmula molecular Peso molecular

Moléculas por unidade de célula Z Densidade calculada

Número de elétrons por unidade de célula F(OOO)

Tamanho do cristal

Coeficiente de absorção

Min./Max. transmissão

Temperatura

Radiação (comprimento de onda)

Sistema de cristal Grupo de espaços a b c α β Y

Volume da unidade de célula Min./Max. Θ

Número de reflexos recolhidos Número de reflexos independentes Número de reflexos observados (I > 2,OOo(I)) Número de parâmetros refinados r (dados observados) rW (todos os dados)

Boa qualidade de ajuste Densidade residual de elétrons

C20H15FN4O2S 394,43 g/mol

4

1,478 g/cm3 816

0,14 x 0,18 x 0,24 mm3 0,218 mm"1 0,96/0,97 173 °K

Mo Ka (a = 0,71073 A)

triclínico

P-1

8,9236(2) A 14,0292(3) A 15,6218(3) A 65,3449(14)°

87,0440(14)°

86,0799(14)°

1772,69(7) A3 1,435° / 27,883°

16548

8448 (juntandoT = 0,034)

5430

506

0,0455

0,0734

0,9980

-0,37 / 0,39 e A'3_ O difratograma de raios-x, o espectro FT-Raman e a curva DSC são idênticas com a descrita no referido Pedido de Patente Européia intitula- do "Polymorph B of N-{2-Flúoro-5-[3-(thiophene-2-carbonyl)-pyrazolo[1,5- a]pirimidin-7-yl]-phenil}-N-methyl-acetamide", quando comparados por su- 5 perposição. Além disso, os dados do cristal são consistentes com os relata- dos no referido Pedido de Patente.

Claims

1. Processo para a fabricação de um polimorfo B de N-{2-flúor-5-[3-(tiofeno-2-carbonil)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-fenil}-N-metil-acetamida, compreendendo as seguintes etapas: (i) reagindo a (5-amino-1H-pirazol-4-il)-tiofen-2-il-metanona com N-[5-(3-dimetilamino-acriloil)-2-flúor-fenil]-N-metil-acetamida em um solvente selecionado a partir do grupo que consiste de ácido acético, ácido propiônico e ácido fórmico em uma temperatura variando a partir de 50°C até o ponto de ebulição da mistura; (ii) adicionando um álcool (C1-C4); em uma temperatura com- preendida entre 40°C e 80°C; (iii) deixando envelhecer durante pelo menos 30 minutos em uma temperatura compreendida entre 30°C e 55°C para iniciar a cristaliza- ção; (iv) recuperando o produto cristalizado.

2. Processo de acordo com a reivindicação 1, na qual a tempe- ratura na etapa (i) está compreendida entre 115°C e 125°C.

3. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a2, no qual o álcool é 2-propanol e é adicionado a uma temperatura compre- endida entre 60°C e 70°C.

4. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a3, no qual o envelhecimento é executado em uma temperatura compreendi- da entre 40°C e 45°C.

5. Processo de acordo com a reivindicação 4, no qual o enve- lhecimento na etapa (iii) dura pelo menos uma hora.

6. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a5, no qual o produto cristalizado é recuperado através do resfriamento da mistura em uma temperatura compreendida entre 0 e 10°C, seguida pela filtragem do produto obtido.

7. Processo de acordo com a reivindicação 6, na qual a mistura é mantida em uma temperatura compreendida entre 0 e 5°C durante pelo menos 1 hora antes da filtragem.

8. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 a7, no qual o produto filtrado é secado em uma temperatura compreendida entre 45 e 55°C.