BRPI0717909A2

BRPI0717909A2 - ' ' métodos para a preparação de um composto ' '

Info

Publication number: BRPI0717909A2
Application number: BRPI0717909-0A2A
Authority: BR
Inventors: Joerg Bruening; Albert Loren Casalnuovo; Vladimir Grushin
Original assignee: Du Pont
Priority date: 2006-12-06
Filing date: 2007-12-05
Publication date: 2013-11-05
Also published as: EP2102150B1; CN101541740B; TW200835674A; IL198330A; US8748630B2; TWI395728B; AU2007328016A1; CN101541740A; KR20090088428A; JP2010512316A; IL198330A0; ZA200902912B; EP2102150A1; WO2008070158A1; AU2007328016B2; US20100022780A1; JP5398539B2

Description

"MÉTODOS PARA A PREPARAÇÃO DE UM COMPOSTO"

Campo da Invenção

A presente invenção se refere a um método para a preparação dos derivados de 2-amino-5-cianobenzóico 3-substituídos. Antecedentes da Invenção

A preparação de certos ácidos de 2-amino-5-cianobenzóico e sua utilidade como intermediários para a preparação das diamidas cianoantranílicas inseticidas correspondentes foi descrita (vide, por exemplo, no Esquema 9 do pedido de patente WO 2004/067528; no Esquema 9 e no Exemplo 2, Etapa A do pedido de patente WO 2006/068669; e no Esquema 15 e Exemplo 6, Etapa B do pedido de patente WO 2006/062978).

Maligres et al., Tetrahedron Lett., 1999, 40, 8193, descreve um método para a cianação aromática via substituição do bromo utilizando um catalisador Pd e Zn(CN)2. O pedido de patente WO 2006/062978 descreve no Exemplo 6, Etapa B a preparação do 2-amino-5-ciano-N,3-dimetilbenzamida pela cianação catalisada por paládio utilizando o Zn(CN)2 em N1N- dimetilformamida (DMF) como solvente. Pelo fato do DMF ser um solvente de alto ponto de ebulição, hidrossolúvel, ele não é fácil de ser reciclado.

Além disso, a cianação que utiliza um cianeto de metal alcalino, tal como o cianeto de potássio ou de sódio, seria menos cara e simplificaria a purificação do produto final. Estes sais, entretanto, são mais prováveis de desativar os catalisadores metálicos e também são mais sensíveis para a escolha dos catalisadores e solvente. Portanto, o Zn(CN)2 é o cianeto metálico mais comumente utilizado para a cianação catalisada por paládio. Um relato na literatura da utilização do cianeto de potássio está em Sundermeier et al., Chem. Eur. J., 2003, 9 (8), 1828 - 36, que descreve a cianação de certas cloroarenos com um catalisador de Pd e KCN em altas temperaturas e na presença de pelo menos 20% em mol de uma amina como co-catalisador. Ainda permanece uma necessidade por métodos de cianação versáteis que podem realizar ambas as substituições de Cl e Br para preparar os derivados de 2-amino-5-cianobenzóico, que não requerem altas temperaturas ou co-catalisadores promotores da reação, que usam facilmente solventes reciclados e que utilizam agentes de cianação que não contém metais pesados.

Descrição Resumida da Invenção

A presente invenção se refere a um método para a preparação de um composto de Fórmula 1:

1

em que:

- R1 é NHR3 ou OR4;

- R2 é Cl ou CH3;

- R3 é H, alquila Ci-C4, ciclo-propil, ciclo-propilmetil ou metil-ciclo-

propil; e

- R4 é H ou alquila Ci-C4;

que compreende o contato (1) de um composto de Fórmula 2:

2

em que X é Br ou Cl;

com (2) pelo menos um composto de Fórmula 3:

M1CN 10

15

- em que M1 é um metal alcalino na presença de (3) um solvente que compreende um ou mais solventes orgânicos selecionados a partir de éteres e nitrilas; e (4) uma quantidade cataliticamente eficaz de um complexo de paládio que compreende pelo menos um Iigante de fosfina terciário de Fórmula 4:

P(R5)(R6)R7 4

em que:

- R5 é uma alquila secundária C3-Cio, alquila terciária C4-Cio, neopentila, ciclo-alquila C3-C8, fenila ou -L-P(R6)R7;

- cada R6 e R7 é independentemente terc-butila, 1-adamantil ou

fenila; e

- L é -(CH2)3-, -(CH2)4- ou 1,1'-ferrocenediil;

contanto que quando R2 for Cl1 então X é Br e quando X for Cl, então R5, R6 e R7 são cada um íerc-butila.

A presente invenção também apresenta um método para a preparação de um composto de Fórmula 5:

C(O)NHRj ^i6

20

em que:

- R2 é Cl ou CH3;

- R3 é H, alquila Ci-C4, ciclo-propil, ciclo-propilmetil ou metil-ciclo-

propil;

Zé CR17 ou N; - R14 é Cl, Br, CF3, OCF2H ou OCH2CF3; - R15 é F, Cl ou Br;

- R16 é H, F ou Cl; e

-R17éH, F1CI ou Br;

- utilizando um composto de Fórmula 1. O método é caracterizado pela preparação do composto de Fórmula 1 a partir do composto de Fórmula 2

pelo método descrito acima.

Descrição Detalhada da Invenção

Conforme utilizado no presente, os termos "compreende", "compreendendo", "inclui", "incluindo", "possui", "possuindo", "contém" ou "contendo" ou qualquer variação dos mesmos, pretendem abranger uma inclusão não exclusiva. Por exemplo, uma composição, mistura, processo, método, artigo ou equipamento que compreende uma lista de elementos não são necessariamente limitados a apenas aqueles elementos, mas também podem incluir outros elementos não listados expressamente ou inerentes a tal composição, mistura, processo, método, artigo ou equipamento. Além disso, a menos que explicitamente declarado o contrário, "ou" se refere a um ou inclusivo e não a um ou exclusivo. Por exemplo, uma condição A ou B é satisfeita por qualquer um dos seguintes: A é verdadeiro (ou presente) e B é falso (ou não presente), A é falso (ou não presente) e B é verdadeiro (ou presente) e ambos AeB são verdadeiros (ou presentes).

Do mesmo modo, os artigos indefinidos "uma" e "um" que antecedem um elemento ou componente da presente invenção pretendem serem não restritivos em relação ao número de casos (isto é, ocorrências) do elemento ou componente. Portanto, "uma" ou "um" devem ser lidos incluindo um ou pelo menos um, e a forma singular da palavra do elemento ou componente também inclui o plural a menos que o número esteja obviamente significando o singular. Conforme utilizado no presente, os termos "métodos" e "processo" são sinônimos. Por exemplo, "método para a preparação" significa o mesmo que "processo para a preparação". Do mesmo modo, no contexto da descrição de um método ou processo, o termo "em contato" é sinônimo do termo "que combina". A expressão "pelo menos um" significa o mesmo que "um ou mais".

Nas citações acima, o termo "alquila" inclui, por exemplo, metila, etila, n-propila, /'-propila ou isômeros de butila diferentes. Salvo indicações em contrário, "alquila" pode ser de cadeia linear ou ramificada. "Alquila secundária" se refere a um grupo alquila, em que o átomo de carbono que conecta o grupo alquila no restante da molécula está ligado a dois ou apenas dois outros átomos de carbono no grupo alquila. "Alquila terciária" se refere a um grupo alquila em que o átomo de carbono que conecta o grupo alquila ao restante da molécula está ligado a três outros átomos de carbono do grupo alquila. Ambos os grupos alquila secundária e alquila terciária também podem ser ramificadas nos átomos de carbono além do átomo de carbono que conecta o grupo no restante da molécula. "Ciclo-alquila" inclui, por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, cicloheptila e ciclooctila. Conforme utilizado no presente, "Ph" é uma abreviação de fenila. O radical com base em carbono se refere a um componente

molecular monovalente que compreende um átomo de carbono que conecta o radical ao restante da estrutura química através de uma única ligação. Os radicais com base em carbono podem compreender, opcionalmente, grupos aromáticos saturados, insaturados e aromáticos, cadeias, anéis e sistemas de anéis e heteroátomos. Embora os radicais com base em carbono não sejam submetidos a qualquer limite partícula no tamanho, no contexto da presente invenção, eles compreendem tipicamente de 1 a 16 átomos de carbono e de 0 a 3 heteroátomos. São importantes os radicais com base em carbono selecionados a partir de alquila C1-C4, haloalquila C1-C2 e fenila opcionalmente substituída por 1 a 3 substituintes selecionados a partir de alquila Ci-C3,

halogênio e nitro.

O termo "monodentado" em referência a uma fosfina terciária de

Fórmula 4 significa a fosfina terciária em um Iigante monodentado (isto é, R5 é

outro além de -L-P(R6)R7).

Conforme referido na presente descrição, o termo "ácido

carboxílico" significa um composto químico orgânico que compreende pelo menos um grupo funcional de ácido carboxílico (isto é, -C(O)OH). O termo "ácido carboxílico" não inclui o composto de ácido carbônico (isto é, OHC(O)OH). Os ácidos carboxílicos incluem, por exemplo, o ácido fórmico, ácido acético, ácido propiônico, ácido cloroacético, ácido benzóico, ácido maléico e ácido cítrico. O termo "pKa e ficaz" se refere ao pKa do grupos funcional do ácido carboxílico, ou se o composto possui mais de um grupo funcional do ácido carboxílico, "pKa eficaz" se refere ao pKa do grupo funcional do ácido carboxílico mais ácido. Conforme referido no presente, o "pH eficaz" de uma substância não aquosa ou mistura, tal como uma mistura de reação, é determinada pela mistura de uma alíquota da substância ou mistura com cerca de 5 a 20 volumes de água e, então, medindo o pH da mistura aquosa resultante (por exemplo, com um pHmêtro). Conforme referido no presente, uma substância "substancialmente anidra" significa que a substância contém não mais de cerca de 1% em peso de água. O nome químico do "anidrido isatóico" é outro nome correspondente ao nome químico atual (Chemical Abstracts name) "2H-3,1-benzoxazina-2,4(1H)-diona". Em alguns exemplos no presente, as proporções são citadas

como um único número, que são relativos ao número 1; por exemplo, uma proporção de 4 significa 4:1.

As realizações da presente invenção incluem: Realização A1. O método descrito na Descrição Resumida da Invenção para a preparação de um composto de Fórmula 1 que compreende o contato do regente (1) (isto é, um composto de Fórmula 2) com o reagente (2) (isto é, pelo menos um composto de Fórmula 3) na presença do reagente (3) (isto é, um solvente que compreende um ou mais solventes orgânicos selecionados a partir dos éteres e das nitrilas) e o reagente (4) (isto é, um complexo de paládio que compreende pelo menos um Iigante de fosfina

terciária de Fórmula 4).

Realização A2. Método da Realização A1, em que o complexo de paládio é gerado in situ.

Realização A3. Método da Realização A1, em que R5 é terc-

butila.

Realização A4. Método da Realização A1, em que cada R6 e R7 é independentemente ferc-butila ou 1-adamantila. Realização A5. Método da Realização A1, em que cada R6 e R7 é

a ferc-butila.

Realização A6. Método da Realização A1, em que o paládio é complexado com pelo menos um Iigante selecionado a partir do grupo que consiste em benzil-di-1-adamantil-fosfina, 1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno, di- terc-butilneopentilfosfina e tri-terc-butilfosfina.

Realização A7. O método da Realização A1, em que o solvente compreende um ou mais solventes orgânicos selecionados a partir do grupo que consiste em tetrahidrofurano, dioxano e acetonitrila.

Realização A8. O método da Realização A8, em que o solvente compreende um ou mais solventes orgânicos selecionados a partir do grupo que consiste em tetrahidrofurano e dioxano.

Realização A9. O método da Realização A8, em que o solvente compreende o tetrahidrofurano. Realização A10. O método da Realização A1, em que o solvente

compreende um éter.

Realização A11. O método de acordo com uma das Realizações A8, A9 ou A10, em que o solvente ainda compreende uma nitrila.

Realização A12. O método da Realização A11, em que o solvente

compreende a acetonitrila.

Realização A13. O método da Realização A7, em que o solvente é selecionado a partir do grupo que consiste em tetrahidrofurano, dioxano e acetonitrila.

Realização A14. O método da Realização A7, em que o solvente

compreende um ou mais solventes orgânicos selecionados a partir do grupo que consiste em tetrahidrofurano e acetonitrila.

Realização A15. O método de uma das Realizações A1 a A7 através de A14, em que o solvente ainda compreende um éter de coroa.

Realização A16. O método da Realização A1, em que o reagente

(1), reagente (2), reagente (3) e reagente (4), são colocados em contato em uma temperatura entre cerca de 0 e cerca de 140° C.

Realização A17. O método da Realização A11, em que o reagente (1), reagente (2), reagente (3) e reagente (4), são colocados em

contato em uma temperatura entre cerca de 20 e cerca de 100° C.

Realização A18. O método da Realização A1, em que o método é realizado em uma temperatura de 0 a 140° C.

Realização A19. O método da Realização A18, em que o método é realizado em uma temperatura de 20 a 100° C.

Realização A20. O método da Realização A1, em que o reagente

(1), reagente (2), reagente (3) e o reagente (4), são colocados em contato em uma temperatura de pelo menos cerca de 0o C.

Realização A21. O método da Realização A20, em que o reagente (1), reagente (2), reagente (3) e o reagente (4), são colocados em contato em uma temperatura de pelo menos cerca de 20° C.

Realização A22. O método da Realização A1, em que o reagente (1), reagente (2), reagente (3) e o reagente (4), são colocados em contato em uma temperatura não superior a cerca de 140° C.

Realização A23. O método da Realização A22, em que o reagente (1), reagente (2), reagente (3) e o reagente (4), são colocados em contato em uma temperatura não superior a cerca de 100° C.

Realização A24. O método da Realização A1, em que o reagente (1), reagente (2), reagente (3) e o reagente (4), são colocados em contato na presença de um promotor catalisador.

Realização A25. O método da Realização A1, em que o reagente (1), reagente (2), reagente (3) e o reagente (4), são colocados em contato na presença de um zinco metálico. Realização A26. O método da Realização A1, em que o método é

realizado na presença de zinco metálico.

Realização A27. O método da Realização A25 ou A26, em que o zinco metálico está na forma de um pó ou poeira de zinco.

Realização A28. O método da Realização A25, A26 ou A27, em

que o zinco metálico é ativado.

Realização A29. O método da Realização A1, em que o reagente (1), reagente (2), reagente (3) e o reagente (4), são colocados em contato sob um gás inerte.

Realização A30. O método da Realização A1, em que R1 é NHR3. Realização A31. O método da Realização A1, em que R3 é alquila

Ci-C4 ou ciclo-propilmetila.

Realização A32. O método da Realização A31, em que R3 é

metila. Realização A33. O método da Realização A1, em que R2 é a

metila.

Realização A34. O método da Realização A1, em que M1 é Na ou K.

Realização A35. O método da Realização A1, em que o reagente

(2) está na forma de um pó.

Realização B1. O método descrito na Descrição Resumida da Invenção para a preparação de um composto de Fórmula 5, utilizando um composto de fórmula 1 preparado a partir do composto de Fórmula 2.

Realização B2. O método da Realização B1, em que R1 é NHR3. Realização B3. O método da Realização B1, em que Z é N. Realização B4. O método da Realização B1, em que R3 é alquila Ci-C4 ou ciclo-propilmetila.

Realização B5. O método da Realização B4, em que R3 é metila. Realização B6. O método da Realização B1, em que R2 é metila. Realização B7. O método da Realização B1, em que R14 é Br. Realização B8. O método da Realização B1, em que R15 é Cl. Realização B9. O método da Realização B1, em que R16 é H. Realização B10. O método da Realização B1, em que Z é CH. As realizações da presente invenção podem ser combinadas de qualquer modo.

Nos seguintes Esquemas de 1 a 8, as definições de R11 R21 R31 R41 R141 R151 R161 R171 M11 X e Z nos compostos de Fórmulas de 1 a 12 são conforme definido acima na Descrição Resumida da Invenção, salvo indicações em contrário. As Fórmulas de 1a - 1c são diversos subconjuntos da Fórmula 1, e todos os substituintes para as Fórmulas de 1a a 1c são conforme definido acima na Fórmula 1.

Conforme mostrado no Esquema 1, no método da presente invenção um composto de Fórmula 1 é preparado pelo contato de um composto de Fórmula 2 com pelo menos um cianeto de metal alcalino de Fórmula 3, na presença de um solvente que compreende um ou mais solventes orgânicos, selecionados a partir dos éteres e nitrilas e uma quantidade cataliticamente eficaz de um complexo de paládio que compreende pelo menos um Iigante de fosfina terciário de Fórmula 4.

Esquema 1

R2

+ M1CN

Pd complex comprising T

tertiary phosphine of

Formula 4

Ether and/or Nitrile

Solvent NC ^^ COR

1

No método do Esquema 1, os compostos de Fórmula 3 compreendem M11 que é um metal alcalino, de preferência, K, Na, Cs ou Rb e, mais tipicamente, K ou Na. A estequiometria da reação requer pelo menos um equivalente molar do cianeto fornecido pelo composto ou os compostos de Fórmula 3. Embora maiores quantidades dos compostos de Fórmula 3 possam ser utilizados, não há vantagem particular nesta utilização, e maiores quantidades aumentam o custo do processamento de resíduos e do material de partida. Tipicamente, a proporção molar do composto ou compostos de Fórmula 3 (isto é, quantidade de CN) com relação ao composto de Fórmula 2 é de cerca de 1 a cerca de 2, mais tipicamente, de cerca de 1 a cerca de 1,5, e mais tipicamente de cerca de 1 a cerca de 1,3. Em alguns casos, a proporção molar ótima dos cianetos de Fórmula 3 para o composto de Fórmula 2 varia dependendo do tamanho da partícula dos cianetos de Fórmula 3 (embora as proporções molares estejam ainda dentro das proporções descritas acima). Por exemplo, os cianetos de metal alcalino obtidos comercialmente podem consistir em partículas formadas irregularmente com distribuições de tamanho de partícula variáveis; portanto, a proporção molar ótima é algumas vezes superior quando se utiliza cianetos de metal alcalino obtidos comercialmente ao invés de utilizar material de tamanho de partícula menor. A trituração ou a moagem dos cianetos de metal alcalino antes da utilização pode fornecer um material de tamanho de partícula menor. Portanto, em uma realização do presente método, os compostos de Fórmula 3 são utilizados na forma de um pó. Em alguns casos, podem ser obtidos melhores resultados a partir da utilização de um cianeto de metal alcalino que não foi moído em um pó antes da adição na

mistura de reação.

No método do Esquema 1, o complexo de paládio catalisa a

cianação do composto de Fórmula 2 para formar o composto de Fórmula 1, e, portanto, o complexo de paládio pode ser referido como um catalisador de paládio. Conforme é bem conhecido pelos técnicos no assunto, um complexo de paládio é um composto de coordenação, em que o átomo de paládio está ligado por meio de ligações covalentes coordenadas a um ou mais ligantes. Tipicamente, o átomo de paládio está em um estado de oxidação formal de 0 ou +2 e, na verdade, acredita-se que o estado de oxidação circule entre O e +2

durante o curso da reação.

Os ligantes e a química de coordenação são bem conhecidos no estado da técnica, conforme está descrito em Coordination Compounds, Kirk- Othmer Encyclopedia of Chemical Technology, John Wiley & Sons., DOI: 10.1002/0471238961.0315151801180308.a01.pub2. Os ligantes são tipicamente bases de Lewis possuindo pelo menos um par de elétrons disponíveis por coordenação ao átomo metálico. Os ligantes, em geral, podem ser neutros ou carregados, e podem ser unidentados, bidentados ou superiores. Os ligantes possuem tipicamente pelo menos um grupo funcional que compreende um átomo de nitrogênio, oxigênio, fósforo, enxofre ou arsênico com um par de elétrons livres disponíveis para a coordenação a um átomo metálico. Para a cianação catalisada por paládio dos compostos de Fórmula 2 para a Fórmula 1 nos solventes de éter e nitrila, de acordo com a presente invenção, foi descoberto que certas fosfinas terciárias trabalham particularmente bem como Iigantes nos complexos de paládio fornecendo catálise. Estas fosfinas terciárias são genericamente descritas pela Fórmula 4:

P(R5)(R6)R7 4

em que:

- R5 é alquila secundária C3-Ci0, alquila terciária C4-C10,

6 7

neopentila, ciclo-alquila C3-C8, fenila ou -L-P(R )R ;

- cada R6 e R7 é independentemente ferc-butila, 1-adamantil ou

fenila; e

- L é -(CH2)3-, -(CH2)4- ou 1,1'-ferrocenediil.

Os exemplos destas fosfinas terciárias incluem a trifeniIfosfina, tris(1,1 -dimetil-etil)fosfina (também denominado tri-ferc-butilfosfina), bis(1,1- dimetiletil)(2,2-dimetilpropil)fosfina (também denominado di-terc-butilneopentil fosfina), ciclo-hexil-bis(1,1 -dimetiletil)fosfina (também denominado di-ferc-butil- ciclo-hexilfosfina), bis(1,1-dimetiletil)fenilfosfina (também denominado di-ferc- butilfenilfosfina), bis(1,1-dimetiletil)(1-metiletil)fosfina (também denominado di- terc-butilisopropilfosfina), 1,1'-(1,4-butanodiil)bis[1,1-difenilfosfina] (também denominado 1,4-bis(difenilfosfino)butano), 1,1 '-(1,3-propanodiil)bis[1,1 -difenil fosfina] (também denominado 1,3-bis(difenilfosfino)-propano), 1,1'-bis (difeniIfosfino)ferroceno (abreviado dppf ou DPPF) e (fenilmetil)bis(triciclo- [3.3.1.13,7]dec-1-il) fosfina (também denominado benzil-di-1-adamantil-

fosfina).

Além disso, descobriu-se que a ferc-butila é um substituinte fosforoso que fornece complexos de paládio com a maior eficácia catalítica para o presente método. Portanto, são preferidos os Iigantes de fosfina terciários, em que pelo menos um de R51 R6 e R7 e, de maior preferência, pelo menos dois de R51 R6 e R7 são ferc-butila. De maior preferência, cada um de R51 R6 e R7 são íerc-butila (isto é, tri-ferc-butilfosfina). Pelo fato dos compostos de Fórmula 2, em que X é Cl ao invés de Br, serem muito menos reativos à cianação, a tri-ferc-butilfosfina é o único Iigante de fosfina terciário recomendado para o presente método quando X é Cl.

O complexo de paládio de acordo com o presente método deve compreender pelo menos um Iigante de fosfina terciário de Fórmula 4 e também pode compreender adicionalmente outros ligantes. O complexo de paládio que compreende pelo menos um Iigante de fosfina terciário de Fórmula 4 pode ser adicionado ao meio de reação que contém os compostos de Fórmulas 2 e 3 e o solvente, ou o complexo de paládio pode ser formado in situ. O complexo de paládio é prontamente preparado in situ simplesmente ao colocar em contato uma fonte de paládio com o Iigante de fosfina terciário de Fórmula 4 no meio de reação. Embora o metal de paládio finamente dividido possa fornecer uma fonte de paládio, mais tipicamente, a fonte de paládio é um sal de paládio ou um complexo. Os exemplos de sais de paládio incluem, mas não estão limitados a, haletos tais como os cloretos, nitratos, sulfatos, acetatos ou suas misturas. Embora uma ampla gama de complexos de paládio possa ser utilizada como fontes de paládio, foi descoberto que o complexo disponível comercialmente de tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (Pd2(dba)3) é particularmente conveniente e útil para a formação in situ dos complexos de paládio que compreendem pelo menos um Iigante de fosfina terciário de Fórmula 4. Embora os ligantes de fosfina terciários de Fórmula 4 possam ser adicionados ao meio de reação na forma das fosfinas não protonadas, eles freqüentemente estão mais prontamente disponíveis e são manuseados como sais de fosfônio, tal como os tetrafluoroboratos. As fosfinas não protonadas podem ser liberadas a partir de sais de fosfônio pelo contato com uma base na presença do solvente que compreende pelo menos o solvente orgânico selecionado a partir dos éteres e das nitrilas. Uma ampla variedade de bases pode ser utilizada, incluindo os alcóxidos, tais como o ferc-butóxido de potássio e os carbonatos de metal alcalino, tais como o carbonato de sódio. Foi descoberto que os complexos de paládio que compreendem

pelo menos um Iigante de fosfina terciário de Fórmula 4 são catalisadores bastante eficazes para a cianação dos compostos de Fórmula 2 para os compostos de Fórmula 1 utilizando os cianetos de metal alcalino nos solventes de éter e nitrila. Conseqüentemente, uma quantidade cataliticamente eficaz do complexo de paládio no método do Esquema 1 pode ser bastante pequena e ainda obter uma conversão significativa. A inclusão dos promotores de catalisador, tal como o zinco metálico, pode possibilitar a redução da quantidade de complexo de paládio enquanto retém as conversões úteis. Tipicamente, o complexo de paládio é utilizado em uma quantidade de pelo menos cerca de 0,01% em mol de Pd com relação ao composto de Fórmula 2. Mais tipicamente, o complexo de paládio é utilizado em uma quantidade de pelo menos cerca de 0,1% em mol de Pd com relação ao composto de Fórmula 2. O limite superior da quantidade de complexo de paládio é estabelecido principalmente pelas considerações econômicas, mas, tipicamente, a quantidade de complexo de paládio não excede cerca de 5% em mol de Pd com relação ao composto de Fórmula 2 e, mais tipicamente, a quantidade não excede cerca de 2% em mol. A quantidade ótima de complexo de paládio para uma taxa desejada de conversão e escolha da fosfina terciária, cianeto de metal alcalino, solvente e outras condições do processo pode ser determinada por simples experimentação. Uma quantidade de complexo de paládio de cerca de 1% em mol de Pd com relação ao composto de Fórmula 2 pode ser um

ponto de partida conveniente.

Uma ampla variedade de proporções molares de uma ou mais fosfinas terciárias de Fórmula 4 para o paládio pode ser utilizada no método do Esquema 1, mas tipicamente, a proporção de mois total de fosfina para paládio é de cerca de 0,5:1 a cerca de 5:1. Mais tipicamente, a proporção de mois total para a fosfina para o paládio é de cerca de 0,8:1 a cerca de 3:1. As proporções de cerca de 1:1 de mois total de fosfinas terciárias monodentadas para o paládio fornece, tipicamente, atividade catalítica ótima para a cianação de acordo com o método do Esquema 1 em temperaturas de até cerca de 85° C, enquanto as proporções de cerca de 2:1 fornecem maior estabilidade catalítica em maiores temperaturas. Freqüentemente, cerca de uma proporção molar de 1:1 é utilizada no presente método, em que no composto de Fórmula 2, X é Br, que permite que a cianação proceda em uma velocidade convenientemente rápida em temperaturas abaixo de cerca de 85° C, enquanto que uma proporção molar de cerca de 2:1 de fosfina terciária monodentada para paládio é utilizada com um composto de Fórmula 2, em que X é Cl, que requer tipicamente temperaturas acima de cerca de 85° C para velocidades de reação convenientemente rápidas. As proporções molares ótimas de fosfina para paládio podem ser determinadas por simples experimentação.

O presente método pode ser realizado na presença de um ou mais promotores do catalisador. Os promotores do catalisador são tipicamente agentes de redução, tais como zinco metálico e manganês, incluindo ligas que os compreendem (por exemplo, liga de manganês - ferro) e agentes de redução do silano (por exemplo, polimetilhidrosiloxano). Foi descoberto que o zinco metálico é particularmente útil no presente método. Para fornecer uma maior área de superfície, o zinco metálico no meio de reação está tipicamente na forma de um pó ou poeira (por exemplo, diâmetro de partícula inferior a 10 pm). O zinco metálico pode ser ativado pelo tratamento com ácido aquoso para remover o revestimento de óxido nas partículas de zinco metálico antes da adição ao meio de reação. Entretanto, o pó ou poeira de zinco metálico também pode ser utilizado sem ativação prévia. Os promotores do catalisador, tal como o zinco metálico, são ótimos no presente método, mas o fato dos promotores do catalisador poderem permitir uma diminuição na quantidade de complexo de paládio enquanto retêm boas conversões, incluindo um promotor de catalisador, tal como o zinco metálico no meio de reação, é uma realização de importância particular. Particularmente pelo fato do zinco metálico ser opcional e um grande excesso não ser prejudicial, um intervalo bastante amplo de proporções molares de zinco para paládio pode ser utilizado. Tipicamente, a proporção molar dos intervalos de zinco para paládio de cerca de 5:1 para cerca de 50:1, e mais tipicamente de cerca de 10:1 a cerca de 40:1. Tipicamente, a quantidade molar de zinco com relação ao composto de Fórmula 2 varia de cerca de 1% em mol a cerca de 50% em mol e, mais tipicamente, de cerca de 2% em mol a cerca de 20% em mol.

O método do Esquema 1 é conduzido na presença de um solvente que compreende pelo menos um solvente orgânico selecionado a partir dos éteres e nitrilas (incluindo suas misturas). Estes solventes são separados de modo relativamente fácil por destilação por reciclagem. Conforme é bem conhecido pelo técnico no assunto, os solventes éteres são compostos orgânicos que compreendem pelo menos uma porção éter (isto é, - O-) unindo tipicamente os radicais de alquila inferior ou de alquileno. Os exemplos de solventes de éter comuns incluem o dietil éter, 1,2-dimetoxietano (também conhecido como glime), dietileno glicol dimetil éter (também conhecido como diglime), tetrahidrofurano e dioxano. Foi descoberto que o tetrahidrofurano e o dioxano são particularmente úteis para o presente método. Também é bem conhecido pelos técnicos no assunto que os solventes de nitrila são compostos orgânicos que compreendem um radical nitrila (isto é, - CN) ligado tipicamente a um radical alquila inferior. Os exemplos de solventes nitrila incluem a acetonitrila e a propionitrila. Foi descoberto que a acetonitrila é particularmente útil para o presente método. Foi descoberto que os solventes de éter e nitrila funcionam bem para a cianação catalisada por paládio dos compostos de Fórmula 2 para os compostos de Fórmula 1 utilizando cianetos de metal alcalino (isto é, Fórmula 3), tal que o cianeto de zinco não é necessário. Entretanto, foi descoberto que estes solventes funcionam bem com cianeto de zinco mesmo para a cianação dos compostos de Fórmula 2, em que X é Cl. São importantes como solventes para o presente método o tetrahidrofurano, dioxano ou a acetonitrila (incluindo as suas misturas) e são importantes o tetrahidrofurano ou a acetonitrila (incluindo as suas misturas). O solvente no presente método contém tipicamente pouca água.

Os solventes de grau anidro disponíveis comercialmente podem ser utilizados, ou os solventes podem ser secos através da utilização de métodos de secagem convencionais, tais como o armazenamento sobre peneiras moleculares ou destilação a partir de agentes secantes, tais como o hidreto de cálcio, pentóxido de fósforo e benzofenona - sódio. Acredita-se que o oxigênio seja prejudicial para o presente método catalítico, então os solventes são, de preferência, desoxigenados (isto é, o oxigênio dissolvido é removido) antes da utilização. Os solventes podem ser desoxigenados bem como secos por destilação a partir de um agente secante sob uma atmosfera livre de oxigênio (por exemplo, gás nitrogênio ou argônio). Alternativamente, os solventes podem ser desoxigenados por pulverização (isto é, borbulhamento) de um gás inerte, tal como nitrogênio ou argônio. Em outro método, os solventes são desoxigenados ao submetê-los ao vácuo e então restabelecendo a pressão com uma atmosfera de um gás inerte, tal como o nitrogênio ou o argônio. Os reagentes podem ser adicionados em uma variedade de

ordens para formar o meio de reação, mas tipicamente e de preferência, o complexo de paládio que compreende pelo menos uma fosfina tercíária de Fórmula 4 é adicionado por último. Freqüentemente, o complexo de paládio é adicionado em solução. Foi descoberto que quando o solvente da reação compreende um solvente de nitrila, tal como uma acetonitrila (em que certos complexos de paládio, tal como a tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) não dissolve rapidamente), bons resultados são obtidos pela dissolução ou formação do complexo de paládio em solução de um solvente éter, tal como o tetrahidrofurano e, então, adicionar a solução de complexo de paládio no meio de reação que compreende o solvente de nitrila. Portanto, uma realização notável do método do Esquema 1 compreende o contato de uma solução do complexo de paládio que compreende pelo menos uma fosfina terciária de Fórmula 4 em um solvente que compreende um éter com uma mistura que compreende o composto de Fórmula 2, pelo menos um composto de Fórmula 3

e um solvente de nitrila.

Em solventes de éter e nitrila, o composto de partida de Fórmula 2 e o catalisador de paládio são tipicamente solúveis, enquanto que os cianetos de metal alcalino de Fórmula 3 possuem apenas uma solubilidade pequena. Portanto, os cianetos de metal alcalino estão tipicamente presentes no meio de reação como uma calda. Embora a reação esteja ocorrendo, a agitação deve ser utilizada para manter adequadamente a calda, que irá dissolver lentamente

durante o curso da reação. A concentração de reagentes e catalisador no solvente pode ser

variada, embora seja considerado que as seletividades e rendimentos do produto também possam variar. Tipicamente, a proporção do volume do solvente para o peso do composto de partida de Fórmula 2 é pelo menos cerca de 3 mL/g, porque as misturas de reação mais concentrada podem dificultar a agitação. A velocidade de reação tende a diminuir com o aumento da diluição e o solvente em excesso aumenta o custo, então, tipicamente, a velocidade do volume do solvente para o peso do composto de partida de Fórmula 2 não é maior do que cerca de 20 mL/g. Mais tipicamente, a proporção é de pelo menos cerca de 4 mL/g e não maior do que cerca de 15 ml_/g.

Embora os agentes de transferência de fase ou solubilizantes não sejam tipicamente necessários para o presente método, os agentes de transferência de fase ou solubilizantes, tal como os éteres de coroa (por exemplo, 18-coroa-6), podem ser incluído no solvente e podem ser vantajosos em algumas circunstâncias.

O método do Esquema 1 pode ser conduzido sobre um amplo intervalo de temperaturas, contanto que a temperatura não seja tal alta que resulte na decomposição dos reagentes ou produtos. A reação do presente método é tipicamente realizada em uma temperatura de cerca de 0 a cerca de 140° C, e mais tipicamente, de cerca de 20 a cerca de 100° C.

A medida que se acredita que o oxigênio seja deletério para o presente método catalítico, de preferência, não são utilizados apenas os solventes desoxigenados, mas uma atmosfera de gás inerte para os reagentes e os produtos é mantida sobre o meio de reação. Tipicamente, o gás inerte é o

nitrogênio ou o argônio.

O produto do presente método (isto é, o composto de Fórmula 1) pode ser isolado pelas técnicas padrão conhecidas no estado da técnica, incluindo a filtração, extração, evaporação e cristalização. Uma vez que os compostos de Fórmula 1 são tipicamente sólidos à temperatura ambiente, eles são mais facilmente isolados por filtração, opcionalmente, precedidos pela concentração da mistura de reação e, opcionalmente, seguido pela lavagem com água e/ou solvente orgânico (por exemplo, acetonitrila). Adicionalmente, o produto pode ser isolado pela concentração do filtrado sob pressão reduzida, escaldando o resíduo resultante em um solvente orgânico apropriado (por exemplo, acetonitrila), filtrando e, opcionalmente, lavando com água e/ou solvente orgânico (por exemplo, acetonitrila). Os sólidos podem ser purificados por recristalização a partir de um solvente orgânico apropriado (por exemplo, etanol, metanol, acetonitrila).

Os compostos de partida de Fórmula 2 podem ser fabricados por uma variedade de métodos conhecidos no estado da técnica. De acordo com um método geral, os compostos de Fórmula 2 podem ser preparados pela halogenação dos compostos correspondentes de Fórmula 6 conforme mostrado no Esquema 2. A reação pode ser realizada utilizando uma variedade de agentes de halogenação conhecidos na literatura incluindo o bromo, cloro, cloreto de sulfurila, N-clorosuccinimida (NCS), N-bromo-succinimida (NBS) e agentes de halogenação, tais como as misturas que compreendem o peróxido de hidrogênio e um haleto de hidrogênio. Para as referências de orientação que descrevem estes métodos, vide as patentes WO 2006/068669 (Esquema 11 e Exemplo 1, Etapa E), WO 2003/015519 (Esquema 4 e Exemplo 1, Etapa A), WO 2006/062978 (Esquema 15; Exemplo 2, Etapa A; Exemplo 4, Etapa B e Exemplo 5, Etapa B), e WO 2004/067528 (Esquema 11 e Exemplo 1, Etapa A).

Esquema 2

halogenation

6 2 Outro método para a preparação dos compostos de Fórmula 2 (em que X é Br e R1 é NHR3) envolve a bromação dos compostos de Fórmula 6 pelo tratamento com um gás contendo bromo, conforme ilustrado pelo procedimento do Exemplo Referência 1.

Os compostos de Fórmula 2 (em que R1 é NHR3) também podem ser preparados pelo contato de um anidrido isatóico de Fórmula 7 com uma amina de alquila de Fórmula 8 na presença de um ácido carboxílico conforme ilustrado no Esquema 3.

Esquema 3

χ

+ R3NH2

8

carboxylic acid ■-

X

NH2

COR

7 O 2

À medida que as aminas, tal como o composto de Fórmula 8, são

bases, na ausência do ácido carboxílico, a mistura dos compostos de Fórmulas 7 e 8 seriam básicas (isto é, eficazes em pH>7). O ácido carboxílico age como um tampão para reduzir o pH efetivo da mistura da reação. Uma ampla variedade de ácidos carboxílicos é útil, uma vez que a única exigência é por pelo menos um grupo de ácido carboxílico para proporcionar acidez. Outros grupos funcionais podem estar presentes, e mais de um grupo de ácido carboxílico pode estar presente na molécula de ácido carboxílico. Tipicamente, o ácido carboxílico possui um pKa efetivo no intervalo de cerca de 2 a cerca de 5. Os ácidos carboxílicos incluem, por exemplo, o ácido fórmico, ácido acético, ácido propiônico, ácido cloroacético, ácido benzóico, ácido ftálico, ácido maléico, ácido tartárico e ácido cítrico. Por razões de custo, os ácidos carboxílicos baratos, tais como o ácido fórmico, ácido acético, ácido propiônico e o ácido benzóico são preferidos. O ácido acético, que está disponível comercialmente com baixo custo em sua forma anidra (conhecido como "ácido acético glacial"), é particularmente preferido.

Fórmula 8 forma um sal de amina do ácido carboxílico. Este sal de amina pode ser formado previamente antes da adição do composto anidrido isatóico de Fórmula 7, ou o sal de amina pode ser gerado in situ ao medir a amina da Fórmula 8 em uma mistura do composto de Fórmula 7 e o ácido carboxílico. Por razões de adição, a manutenção do pH eficaz da mistura durante a reação

A combinação do ácido carboxílico com a amina básica de entre cerca de 3 e cerca de 7 é geralmente ótima.

Uma vez que o pH efetivo da mistura resulta do efeito de tamponamento do ácido carboxílico em combinação com a amina de Fórmula 8, o pH efetivo pode ser ajustado de acordo com o pKa efetivo do ácido carboxílico pelo ajuste da proporção molar do ácido carboxílico com a amina de Fórmula 8. Tipicamente, as quantidades molares da amina de Fórmula 8 para o ácido carboxílico estão no intervalo de cerca de 0,8 a cerca de 3. Mais particularmente, quando o modo de combinação envolve a medida da amina de Fórmula 8 em uma mistura do composto de anidrido isatóico de Fórmula 8 e de ácido carboxílico, a proporção molar da amina de Fórmula 8 para o ácido carboxílico é, de preferência, de cerca de 0,95 a cerca de 3. Quando o mecanismo de combinação envolve a formação do sal de amina antes da adição do composto de Fórmula 7 a proporção molar da amina de Fórmula 8 para o ácido carboxílico é, de preferência, de cerca de 0,8 a cerca de 1,05; contanto que uma proporção quase equimolar (por exemplo, cerca de 0,95 a cerca de 1,05) da amina de Fórmula 8 para o ácido carboxílico seja utilizada, o sal de amina assim formado é tipicamente utilizado em uma proporção de cerca de 1,1 a cerca de 5 equivalentes molares com relação ao composto de Fórmula 7. Para conversões ótimas, a proporção molar da amina de Fórmula 8 para o composto de anidrido isatóico de Fórmula 7 deve ser pelo menos de 1,0, embora a proporção molar seja preferida em cerca de 1,1 a cerca de 1,5 por razões de eficiência e de economia, independentemente de como os componentes são misturados. A quantidade molar da amina de Fórmula 8 com relação ao composto de Fórmula 7 pode ser substancialmente maior do que 1,5, particularmente quando uma proporção quase equimolar (por exemplo, cerca de 0,95 a cerca de 1,05) da amina para o ácido é utilizada.

O maior rendimento do produto e a pureza são obtidos quando o meio de reação é substancialmente anidro. O meio de reação é, portanto, tipicamente formado a partir dos compostos substancialmente anidros de Fórmula 7 e 8 e o ácido carboxílico. De preferência, o meio de reação e a formação dos materiais contém cerca de 5% ou menos, de maior preferência, cerca de 1% ou menos, e de maior preferência, cerca de 0,1% de água ou menos (em peso). Se o ácido carboxílico for o ácido acético, ele está de preferência na forma de ácido acético gIacial.

A reação do Esquema 3 é tipicamente conduzida em uma fase líquida. Em muitos casos, a reação pode ser realizada sem solvente, exceto os compostos de Fórmulas 2, 7 e 8 e o ácido carboxílico. Mas um procedimento preferido envolve a utilização de um solvente que pode suspender e pelo menos dissolver parcialmente os reagentes. Os solventes preferidos são aqueles que não são reativos com os componentes da reação e possuem uma constante dielétrica de cerca de 5 ou maior, tal como as nitrilas, ésteres, éteres ou cetonas de alquila. De preferência, o solvente deve ser substancialmente anidro para facilitar a obtenção de um meio de reação substancialmente anidro. A proporção em peso do solvente para o composto de Fórmula 7 é tipicamente de cerca de 1 a cerca de 20 e, de preferência, de cerca de 5 por razões de eficiência e economia.

O dióxido de carbono se forma como um subproduto da reação do Esquema 3. A maioria do dióxido de carbono formado sai do meio da reação como um gás. A adição do composto de Fórmula 7 no meio da reação contendo a amina de Fórmula 8 ou a adição da amina de Fórmula 8 no meio de reação contendo o composto de Fórmula 7 é, de preferência, conduzida em tal velocidade e temperatura de modo a facilitar o controle da evolução de dióxido de carbono. A temperatura do meio de reação está, tipicamente, entre cerca de e 75° C, mais tipicamente, entre cerca de 35 e 55° C.

O produto de Fórmula 2 pode ser isolado pelas técnicas padrão conhecidas no estado da técnica, incluindo o ajuste do pH, extração, evaporação, cristalização e cromatografia. Por exemplo, o meio de reação pode ser diluído com cerca de 3 a 15 partes em peso de água com relação ao composto de partida de Fórmula 8, o pH pode ser opcionalmente ajustado com ácido ou base para otimizar a remoção das impurezas ácidas ou básicas, a fase aquosa pode ser opcionalmente separada e a maioria do solvente orgânico pode ser removido por destilação ou evaporação em pressão reduzida. Assim como os compostos de Fórmula 2 são tipicamente sólidos cristalinos em temperatura ambiente, eles são, em geral, mais facilmente isolados por filtração e, opcionalmente, seguido pela lavagem com água e

então a secagem.

Conforme mostrado no Esquema 4, os anidridos isatóicos de Fórmula 7 podem ser preparados a partir de ácido antranílicos de Fórmula 2a (Fórmula 2, em que R1 é OR4 e R4 é H) por meio de uma reação de ciclização envolvendo o tratamento dos ácidos antranílicos com fosgeno ou um fosgeno

equivalente, tal como trifosgeno ou um cloroformato de alquila (por exemplo, metil cloroformato) em um solvente apropriado, tal como tolueno ou tetrahidrofurano. O método está descrito na patente WO 2006/068669, incluindo um exemplo específico relevante para o Esquema 4. Vide também Coppola, Synthesis, 1980, 505 e Fabisetal., Tetrahedron, 1998, 10789.

Esquema 4

JX

phosgene or

alkyl chloroformate -

solvent

CO2H

2a

Em outro aspecto da presente invenção, os compostos de Fórmula 1 preparados pelo método do Esquema 1 são úteis como intermediários para a preparação dos compostos de Fórmula 5. Os compostos de Fórmula 5 são úteis como inseticidas, conforme descrito, por exemplo, nas patentes WO 2003/015518 e WO 2006/055922.

5

em que:

- R2 é Cl ou CH3;

- R3 é H, alquila Ci-C4, ciclo-propil, ciclo-propilmetil ou metil-ciclo-

propil;

-Zé CR17 ou N;

- R14 é Cl, Br, CF3, OCF2H ou OCH2CF3;

- R15 é F, Cl ou Br;

- R16 é H, F ou Cl; e - R17 é H, F, Cl ou Br.

Uma variedade de rotas é possível para a preparação de um composto de Fórmula 5 a partir de um composto de Fórmula 1. Conforme esboçado no Esquema 5, tal método envolve a união de um composto de Fórmula 1a (Fórmula 1, em que R1 é OR4 e R4 é H) com um ácido de pirazol-5- carboxílico de Fórmula 9, resultando em uma cianobezoxazinona de Fórmula 10. A reação subseqüente da cianobezoxazinona com uma amina de Fórmula 11 fornece um composto de Fórmula 5. As condições para a primeira etapa envolvem a adição seqüencial de cloreto de metanosulfonila na presença de uma amina terciária, tal como a trietilamina ou piridina, a um pirazol de Fórmula 9, seguido pela adição de um composto de Fórmula 1a, seguido por uma segunda adição de amina terciária e cloreto de metanosulfonila. A reação pode ocorrer pura ou em uma variedade de solventes apropriados incluindo o tetrahidrofurano, dietil éter, dioxano, tolueno, diclorometano ou clorofórmio com temperaturas ótimas que variam da temperatura ambiente para a temperatura de refluxo do solvente. A segunda etapa, sendo a reação das benzoxazinonas com as aminas para produzir as antranilamidas, é bem documentada na literatura química. Para uma revisão geral da química da benzoxazinona, vide Jakobsen et al., Biorganic and Medicinal Chemistry, 2000, 8, 2095 - 2103 e as referências citadas no mesmo, e G. M. Coppola, J. Heterocyclic Chemistry, 1999, 36, 563 - 588. Vide também a patente WO 2004/067528, que ensina o método geral mostrado no Esquema 5, incluindo os exemplos experimentais relevantes para o Esquema 5.

mostrado no Esquema 6. Neste método, um composto de Fórmula 5 é preparado pela combinação de um composto de Fórmula 1b (Fórmula 1 em que R1 é NHR3), um pirazol de Fórmula 9 e cloreto de sulfonila de acordo com o método geral ensinado na patente WO 2006/062978, que é incorporada no presente em sua totalidade como referência.

Esquema 5

R-5NH2

Ia

3. tertiary amine

4. MeS(O)2Cl

5

Outro método para a preparação dos compostos de Fórmula 5 é Esquema 6

ssC(O)NHR3

Ib

Conforme descrito no documento WO 2006/062978, uma variedade de condições de reação são possíveis para esta transformação. Tipicamente, um cloreto de sulfonila é adicionado a uma mistura dos compostos de Fórmulas 1b e 9 na presença de um solvente e uma base. Os cloretos de sulfonila são geralmente de fórmula RS(O)2CI1 em que R é um radical com base carbono. Geralmente, para este método, R é alquila Ci-C4, haloalquila CrC2 ou fenila opcionalmente substituída por 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, alquila C1-C3 e nitro. Os cloreto de sulfonila disponíveis comercialmente incluem o cloreto de metanosulfonila (R é CH3), cloreto de propanosulfonila (R é (CH2)2CH3), cloreto de bezenosulfonila (R é fenila) e cloreto de p- toluenosulfonila (R é 4-metilfenil). O cloreto de metanosulfonila é importante por razões de menor custo, facilidade de adição e/ou menos resíduo. Pelo menos um equivalente molar do cloreto de sulfonila por mol do composto de Fórmula 9 é estequiometricamente necessário para completar a conversão. Tipicamente, a proporção molar do cloreto de sulfonila para o composto de Fórmula 9 não é mais de cerca de 2,5, mais tipicamente, não mais de cerca de 1,4.

O composto de Fórmula 5 é formado quando os compostos de partida de Fórmulas 1b, 9 e o cloreto de sulfonila são colocados em contato entre si em uma fase líquida combinada, em que cada um é pelo menos parcialmente solúvel. Uma vez que os materiais de partida de Fórmulas 1b e 9 são tipicamente sólidos em temperaturas ambientes regulares, o método é conduzido de modo mais satisfatório utilizando um solvente em que os compostos de partida possuem uma solubilidade significativa. Portanto, o método é conduzido tipicamente em uma fase líquida que compreende um solvente. Em alguns casos, o ácido carboxílico de Fórmula 9 pode possuir apenas uma solubilidade fraca, mas seu sal com base adicionada pode possuir mais solubilidade no solvente. Os solventes apropriados para este método incluem as nitrilas, tais como a acetonitrila e a propionitrila; os ésteres, tais como o acetato de metila, acetato de etila e acetato de butila; cetonas, tais como acetona, metil etil cetona (MEK), e metil butil cetona; haloalcanos, tal como o diclorometano e a triclorometano; éteres, tais como o etil éter, metil terc-butil éter, tetrahidrofurano (THF) e o p-dioxano; hidrocarbonetos aromáticos, tais como o benzeno, tolueno, clorobenzeno e diclorobenzeno; aminas terciárias, tais como a trialquilaminas, dialquilanilinas e, opcionalmente, piridinas substituídas; e as misturas dos seguintes. Os solventes importantes incluem a acetonitrila, a propionitrila, acetato de etila, acetona, MEK, diclorometano, metil ferc-butil éter, THF, p-dioxano, tolueno e clorobenzeno. São importantes como solvente a acetonitrila, à medida que ela fornece freqüentemente os produtos com rendimento e/ou pureza superior. Ao passo que a reação do presente método gera cloreto de

hidrogênio como um subproduto, que poderia, de outro modo, se ligar aos centros básicos nos compostos de Fórmulas 1b, 5 e 9, o método é conduzido de modo mais satisfatório na presença de pelo menos uma base adicionada. A base também pode facilitar a interação construtiva do ácido carboxílico com o composto de cloreto de sulfonila e a antranilamida. A reação de uma base adicionada com o ácido carboxílico de Fórmula 9 forma um sal, que pode possuir maior solubilidade do que o ácido carboxílico no meio de reação. Embora a base possa ser adicionada ao mesmo tempo, em alternância ou mesmo após a adição do cloreto de sulfonila, a base é tipicamente adicionada antes da adição do cloreto de sulfonila. Alguns solventes, tais como as aminas terciárias também servem como bases e quando estas são utilizadas como solventes, elas estarão em grande excesso estequiométrico como bases.

Quando a base não é utilizada como o solvente, a proporção em mol nominal da base para o cloreto de sulfonila é tipicamente de cerca de 2,0 a cerca de 2,2 e é, de preferência, de cerca de 2,1 a cerca de 2,2. As bases preferidas são as aminas terciárias, incluindo as piridinas substituídas. As bases de maior preferência incluem a 2-picolina, 3-picolina, 2,6-lutidina e piridina. São importantes como base a 3-picolina, uma vez que seus sais com ácidos carboxílicos de Fórmula 9 são freqüentemente mais solúveis em solventes, tais como a acetonitrila.

Os compostos de Fórmula 5 podem ser isolados a partir das misturas de reação pelos métodos conhecidos pelos técnicos no assunto, incluindo a cristalização, filtração e extração. Conforme descrito no documento WO 2006/062978, em alguns casos sob as condições de reação de ligação dos compostos do Esquema 6 de Fórmula 5, podem ciclizar parcialmente para formar os derivados de iminobenzoxazina de Fórmula 12, conforme mostrado abaixo no Esquema 7. Esquema 7

Conforme discutido no documento WO 2006/062978, nestes casos é freqüentemente vantajoso a conversão dos compostos de iminobenzoxazina de Fórmula 12 de volta para as amidas de Fórmula 5 antes do isolamento. Esta conversão pode ser realizada pelo tratamento da mistura da reação com uma solução de ácido aquosa (por exemplo, o ácido hidroclórico aquoso); ou pelo isolamento dos compostos de Fórmula 12 e Fórmula 5 e então, o tratamento da mistura com uma solução de ácido aquoso, opcionalmente, na presença de um solvente orgânico apropriado (por exemplo, acetonitrila). O documento WO 2006/062978 descreve exemplos específicos relevantes para o método do Esquema 6, incluindo os exemplos ilustrando o tratamento da mistura da reação com uma solução de ácido aquosa antes do isolamentos dos compostos de Fórmula 5.

Alternativamente, os compostos de Fórmula 12 podem ser convertidos de volta em compostos de Fórmula 5 antes do isolamento pelo contato da mistura da reação com água e aquecimento. Tipicamente, a conversão dos compostos de Fórmula 12 para os compostos de Fórmula 5 pode obtido pela adição entre cerca de 2 a cerca de 6 partes em peso de água com relação ao peso do composto de partida de Fórmula 1 e então o aquecimento entre cerca de 45 e cerca de 65° C. A conversão do composto de Fórmula 12 para o composto de Fórmula 5 é geralmente completa em 1 hora ou menos.

Os ácidos pirazol-carboxílicos de Fórmula 9 podem ser

preparados a partir do 5-oxo-3-pirazolidinacarboxilatos pelo tratamento com um agente de halogenação para fornecer o 3-halo-4,5-dihidro-1 H-pirazol-5- carboxilatos, que pode subseqüentemente ser tratado com um agente oxidante para fornecer os ésteres dos ácidos de Fórmula 9. Os ésteres podem ser então convertidos em ácidos (isto é, Fórmula 9). Os agentes de halogenação que podem ser utilizados incluem, por exemplo, os oxihaletos fosforosos, trihaletos fosforosos, pentahaletos fosforosos, cloreto de tionila, dihalotrialquilfosforanos, dihalodifenilfosforanos, cloreto de oxalila e fosgeno. Os agentes oxidantes podem ser, por exemplo, o peróxido de hidrogênio, peróxidos orgânicos, persulfato de potasio, persulfato de sódio, persulfato de amônio, monopersulfato de potássio (por exemplo, Oxone®) ou permanganato de potássio. Vide as patentes WO 2003/016283, WO 2004/087689 e WO 2004/011453 para uma descrição dos métodos de halogenação e de oxidação, e um procedimento para a preparação dos 5-oxo-3-pirazolidinacarboxilatos. Para converter os ésteres em ácidos carboxílicos em variedade de métodos relatados na literatura química pode ser utilizada, incluindo a quebra nucleofílica sob condições anidras ou hidrólise envolvendo a utilização de ácidos ou bases (vide, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2a ed., John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991, pp. 224 - 269). Os métodos hidrolíticos catalisados por base são preferidos para preparar os ácidos carboxílicos de Fórmula 9 a partir dos ésteres correspondentes. As bases apropriadas incluem os hidróxidos de metal alcalino (tal como o lítio, sódio ou potássio). Por exemplo, os ésteres podem ser dissolvidos em uma mistura de água e álcool, tal como metanol. Sob tratamento com hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio, o éster sapofinica para fornecer o sal de sódio ou potássio do ácido carboxílico. A acidificação com um ácido forte, tal como o ácido clorídrico ou ácido sulfúrico, fornece os ácidos carboxílicos. A patente WO 2003/016283 fornece um exemplo experimental relevante que ilustra o método de hidrólise catalisada por base para a conversão de um éster para um ácido.

Alternativamente, os ácidos de pirazol-5-carboxílico de Fórmula 9 podem ser preparados a partir do 4,5-dihidro-5-hidróxi-1 H-pirazol-5- carboxilatos por meio de uma reação de desidratação catalisada por ácido para forneceros ésteres de Fórmula 9, que podem ser então convertido em ácidos. As condições de reação típicas envolvem o tratamento do 4,5-dihidro-5-hidroxi- 1H-pirazol-5-carboxilatos com um ácido, por exemplo, ácido sulfúrico, em solvente orgânico, tal como o ácido acético, em temperaturas entre cerca de 0 e 100° C. O método é descrito na patente WO 2003/016282. A conversão dos ésteres em ácidos pode ser realizada utilizando os métodos descritos acima. Do mesmo modo, o documento WO 2003/016282 apresenta um exemplo experimental relevante para a conversão de um éster em um ácido.

As amidas antranílicas de Fórmula 1b também podem ser preparadas a partir dos ácidos ou ésteres correspondentes de Fórmula 1c (Fórmula 1, em que R1 é OR4 e R4 é H ou alquila Ci-C4) conforme mostrado abaixo no Esquema 8. As amidas que se formam dos ácidos carboxílicos envolvem, tipicamente, a adição de um agente de ligação (por exemplo, tetracloreto de silício ou, alternativamente, di-ciclo-hexilcarbodiimida ou 1 -etil-3- (3-dimetilaminopropil)carbodiimida) freqüentemente na presença de 1-hidroxi- benzotriazol. A preparação das amidas antranílicas a partir dos ácidos antranílicos é descrita em M. J. Kornet1 Journal of Heterocyclic Chemistry 1992, 29(1), 103-5; documento WO 01/66519 A2; T. Asano et a!., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 20 04, 14(9), 2299- 2302; H. L. Birch et al., Bioorganie & Medicinal Chemistry Letters 2005, 75(23), 5335 - 5339; e D. Kim et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2005, 15(S), 2129 - 2134. Do mesmo modo, T. Asano et al., relata a preparação de uma amida antranílica a partir de um ácido antranílico através de um intermediário de anilina N- protegido ou através de um intermediário de 4H-3,1-benzoxazina-2,4(1 H)-diona (anidrido isatóico). As amidas que se formam a partir dos ésteres freqüentemente envolvem o aquecimento do éster com a amina apropriada em um solvente polar, tal como o etileno glicol. Um processo útil para a conversão dos ésteres antranílicos em amidas antranílicas é descrito na patente WO 2006/062978. Do mesmo modo, Ε. B. Skibo et al., Journal of Medicinal Chemistry, 2002, 45(25), 5543 - 5555 descreve a preparação de uma amida antranílica a partir do éster antranílico correspondente utilizando um catalisador de cianeto de sódio.

Esquema 8

Os métodos dos Esquemas 5 e 6 são ilustrativos ou apenas dois dos muitos métodos para a conversão de um composto de Fórmula 1 em uma carboxamida de Fórmula 5. Uma ampla variedade de métodos gerais são conhecidos pelos técnicos no assunto para a preparação de carboxamidas a partir de ácidos carboxílicos e das aminas. Para uma revisão geral, vide M. North1 Contemporary Org. Synth., 1995, 2, 269 - 287. Os métodos particulares incluem o contato de um composto d e Fórmula 1b com um composto de Fórmula 9 na presença de um agente de ligação desidratado, tal como a 1,1'- carbonildiimidazol, cloreto de bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfínico ou benzotriazol- 1 -ilóxi-tris(dimetilamino)- fosfônio hexafluorofosfato, ou um reagente análogo ligado ao polímero, tal como a d-iciclo-hexilcarbodiimida ligada ao polímero, tipicamente, em um solvente inerte, tal como diclorometano ou N1N- dimetilformamida, conforme é geralmente descrito na patente WO 2003/15518. Também está descrito no documento WO 2003/15518 um método para a preparação de um cloreto de acila derivado do composto de Fórmula 9 pelo contato dos compostos da Fórmula 9 com o cloreto de tionila ou o cloreto de oxalila na presença de uma quantidade catalítica de Ν,Ν-dimetilformamida, e então colocar em contato o derivado do cloreto de acila com o composto de Fórmula 1b na presença de um sequestrante de ácido, tal como uma base de amina (por exemplo, trietilamina, Ν,Ν-diisopropiletilamina, piridina e análogos carregados por polímero) ou um hidróxido ou carbonato (por exemplo, NaOH, KOH, Na2CO3, K2CO3), tipicamente em um solvente inerte, tal como o tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, etil éter ou diclorometano. O produto, compostos de Fórmula 5, podem ser isolados a partir das misturas da reação pelos métodos conhecidos pelos técnicos no assunto, incluindo a cristalização,

filtração e extração.

Sem mais elaborações, acredita-se que um técnico no assunto que utilize a descrição anterior possa utilizar a presente invenção ao seu máximo. Os seguintes Exemplos devem, portanto, ser interpretados como meramente ilustrativo e não Iimitantes da descrição de modo algum. Exemplos Experimentais

Os seguintes Exemplos ilustram os procedimentos de síntese e o material de partida de cada Exemplo pode não ter sido necessariamente preparado por uma corrida preparativa particular cujo procedimento é descrito em outros Exemplos, incluindo os Exemplos Referência. O pó de zinco utilizado nos Exemplos 1 a 4, 11 e 13 foi utilizado

conforme recebido pela Aldrich. O pó de zinco ativado utilizado nos Exemplos de 5 a 8 e 12 foi preparado pela agitação do pó de zinco comercial (J. T. Baker, g) em 1 N de ácido clorídrico (~ 20 mL) sob purga de nitrogênio por 10 minutos, então coletando utilizando uma filtração a vácuo, lavando sucessivamente com água (50 mL) e acetonitrila (50 mL), e secando em vácuo em temperatura ambiente. O pó de zinco ativado utilizado nos Exemplos de 9 a foi preparado pela agitação comercial do pó de zinco (J. T. Baker, 50 g) com 1 N de ácido clorídrico (200 mL) por cerca de 15 minutos, então coletando utilizando a filtração a vácuo, lavando sucessivamente com água (2 χ 100 mL) e metanol (3 χ 100 mL), e secagem por sucção sob gás de nitrogênio em

temperatura ambiente.

Conforme utilizado na presente descrição e nas reivindicações, o

termo "desoxigenado" em relação a um solvente se refere à remoção do gás oxigênio dissolvido no solvente. O tetrahidrofurano (THF) utilizado nos Exemplos de 1 a 3 foi seco e desoxigenado por destilação a partir do sódio/ benzofenona sob nitrogênio e armazenado sobre peneiras moleculares recém calcinadas (4 A) em uma caixa com luvas preenchido com nitrogênio. O dioxano utilizado nos Exemplos 4 e 13 era de grau anidro obtido pela Aldrich e armazenado sobre peneiras moleculares. O tetrahidrofurano e a acetonitrila utilizados nos Exemplos 5 a 8 e 12 foram secos e desoxigenados por destilação a partir do sódio/ benzofenona e hidreto de cálcio, respectivamente, sob nitrogênio. A acetonitrila utilizada no Exemplo 9 era de grau anidro obtida pela AMD Chemicals Inc., e foi desoxigenada por três ciclos de aplicação de vácuo (-330 Pa) seguido pela renovação da atmosfera com gás argônio. O tetrahidrofurano utilizado no Exemplo 10 era de grau anidro obtido pela EMD Chemicals Inc., e foi desoxigenada por quatro ciclos de aplicação de um vácuo (~ 330 Pa) seguido pela renovação da atmosfera com gás argônio. A acetonitrila utilizada no Exemplo 11 foi seca e desoxigenada por destilação a

partir do P2O5 sob nitrogênio.

A patente WO 2006/062978 descreve os procedimentos para a preparação de 2-amino-5-bromo-N,3-dimetilbenzamida e 2-amino-5-cloro-N,3- dimetilbenzamida. O Exemplo Referência 1 descreve um procedimento adicional para a preparação do 2-amino-5-cloro-N,3-dimetilbenzamida. Ambos os materiais de partida de 2-amino-5-bromo-N,3-dimetilbenzamida e o 2-amino- 5-cloro-N,3-dimetilbenzamida utilizados nos Exemplos 1 a 4 e 13 foram purificados utilizando solvente de tolueno e um extrator Soxhlet encaixado com dois dedais protegidos, em que o dedal interno continha o material a ser purificado e o espaço entre o dedal interno e externo continha gel sílica, conforme descrito por Halliday, Young and Grushin, Org. Lett., 2003, 5, 2003- 2005. Este equipamento permitiu uma extração simultânea, filtração através do gel de sílica e cristalização do material purificado. Os resultados de alguns exemplos foram analisados por 1H NMR. Os métodos para a preparação e espectro de 1H NMR para os compostos analisados foram previamente relatados. Em particular, a patente WO 2006/062978 descreve os procedimentos de preparação e a referência do espectro de 1H NMR para os seguintes compostos: 2-amino-N,3- dimetilbenzamida - 1H NMR (CDCI3) δ 2,14 (s, 3H), 2,94 (d, 3H, J = 5 Hz), 5,37 (br s, 2H), 6,21 (br s, 1H), 6,56 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 7,5 Hz, 7,5 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 7,5 Hz, 7,5 Hz, 1H); 2-amino-5-bromo-N,3-dimetilbenzamida - 1H NMR (CDCI3) δ 2,14 (s, 3H), 2,95 (d, J = 5 Hz1 3H), 5,55 (br s, 2H), 6,01 (br s, 1H), 7,21 (m, 1H), 7,30 (d, J = 2 Hz, 1H); 2-amino-5-cloro-N,3- dimetilbenzamida - 1H NMR (DMSO-d6) δ 2,08 (s, 3H), 2,72 (d, J = 4,5 Hz, 3H), 6,34 (br s, 2H), 7,12 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,31 (br d, 1H); 2-amino-5-ciano-N,3-dimetilbenzamida - 1H NMR (CDCI3) δ 2,16 (s, 3H), 2,98 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 6,17 (br s, 3H), 7,34 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 1,8 Hz, 1H).

As análises em HPCL nos Exemplos 5 a 10 e 12 foram realizadas utilizando a coluna de fase reversa Zorbax Eclipse XDB-C8 (3,5 μιτι, 4,6 χ 75 mm) eluída com um gradiente de solvente de acetonitrila em água com 0,1% de volume de ácido trifluoroacético e empregando 254 nm de detecção UV. Nos seguintes Exemplos, "% em mol" é uma comparação molar

com relação ao composto de partida de Fórmula 2. De modo similar, "eq" se refere ao número de equivalentes com relação ao composto de partida de Fórmula 2. A seletividade conforme citada nos Exemplos 4 e 13 se refere à seletividade da reação química e é calculada pela divisão do número de mois do produto desejado formado pelo número de mois do material de partida consumido e então multiplicando o quociente por 100%.

O Exemplo Referência 2 ilustra o método do Esquema 6, que é útil para a preparação de um composto de Fórmula 5 a partir de um composto de Fórmula 1 preparado a partir de um composto de Fórmula 2 pelo método do Esquema 1.

Exemplo Referência 1 Preparação do 2-amino-5-bromo-N.3-dimetilbenzamida (um composto de Fórmula 2)

Um frasco de 1.000 ml_ equipado com um agitador mecânico, termopar, condensador e tubo de fluoropolímero de Teflon® (1/16" (0,16) cm LD. χ 1/8" (0,32 cm) O.D.) (posicionado tal que o final do tubo foi submergido abaixo da superfície da mistura de reação) foi carregado com ácido acético (226 ml_). Uma solução de hidróxido de sódio aquosa (50%, 25 g) em água (85 g) foi adicionada durante 15 minutos e, então, o 2-amino-N,3-dimetilbenzamida (50 g, 0,305 mol) (vide a patente WO 2006/062978 para um método de preparação) foi adicionado e a mistura foi aquecida a 55° C. Um frasco de 200 mL de duas bocas encaixado em uma boca com um tubo de imersão com tubulação de Teflon® foi carregado com bromo líquido (50,1 g) e a outra boca foi conectada na tubulação de Teflon® no frasco de 1.000 mL. O gás nitrogênio foi, então, escorrido através do tubo de imersão abaixo da superfície do brometo líquido em uma velocidade de cerca de 0,012 m3 (0,4 cu ft) por h por 2,5 horas, durante este tempo todo o bromo evaporado e o vapor de bromo que entrou no gás nitrogênio fluiu para fora do frasco de duas bocas de 200 mL e entrou na mistura de reação através da tubulação de Teflon®. A temperatura de reação foi mantida em cerca de 55° C durante a adição do vapor de bromo e por 30 minutos depois e então resfriada a 45° C e agitação durante a noite. Uma solução de hidróxido de sódio aquosa (50%, 52 g) em água (88 mL) foi adicionada em uma mistura de reação em uma velocidade de 0,8 mL/ minuto. Após cerca de 10% de volume total da solução de hidróxido de sódio foi adicionada, a adição foi parada e a mistura de reação foi agitada por 1 hora a 45° C. Após 1 hora, a solução de hidróxido de sódio remanescente foi adicionada em uma velocidade de 0,8 ml_/ minuto. Após a adição ter terminada, a reação foi agitada por 30 minutos a 45° C, e então resfriada a 10° C e agitada por 1 hora. A mistura foi filtrada e o sólido coletado foi lavado em metanol (130 mL) e água (260 mL) e então seco em um peso constante em forno a vácuo a 45° C para fornecer o composto título como um sólido (67 g, 99,4% de área de pureza por HPLC, 89,7% de rendimento) fusão a 133 - 135 °C.

1H NMR (DMSO-de) δ 8,30 (m, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,22 (d, 1H), 6,35 (br s, 2H), 2,70 (d, 3H), 2,06 (s, 3H).

Exemplo 1

Preparação do 2-amino-5-ciano-N.3-dimetilbenzamida (um composto de Fórmula 1)a partir do 2-amino-5-bromo-N.3-dimetilbenzamida (um composto de Fórmula 2) utilizando o NaCN. Pd2(dbaR r-Bu*P e pó de zinco em THF

Neste exemplo, os reagentes foram transferidos utilizando uma caixa com luvas preenchida de nitrogênio. Uma solução catalisadora foi preparada pela agitação do tris(dibenzilídenoacetona)dipaládio(0) (Pd2(dba)3, Aldrich, 25 mg, 0,027 mmol, 0,055 mmol Pd) e tri -íerc-butilfosfina (t-Bu3P, Strem, 99%, 9 mg, 0,044 mmol) em THF (4 mL) a 25 0C por 1,5 h. Na caixa com luva, quadro frascos de cintilação de 20 mL padrão contendo barras de agitação magnéticas de 22 χ 5 revestidas com Teflon® cilíndricas foram carregadas para os Experimentos A, B, C e D conforme segue:

Experimento A. 2-amino-5-bromo-N,3-dimetilbenzamida (500 mg, 2,06 mmol), pó de zinco (Zn) (Aldrich, 30 mg, 0,46 mmol), cianeto de sódio (NaCN, Fluka1 97+%, moído com pilão e almofariz na caixa com luva, 130 mg, 2,65 mmol, 1,3 eq), THF (5 mL), e 1,5 mL da solução catalisadora (~ 1 mol%

Pd, ~ 0,8 mol% P).

Experimento Β. O mesmo Experimento A mas a quantidade de pó

de Zn foi reduzida a 10 mg (0,15 mmol).

Experimento C. O mesmo Experimento A mas a quantidade de solução catalisadora foi reduzida a 0,6 mL e 6 mL de THF foram utilizados.

Experimento D. O mesmo Experimento C mas a quantidade de pó

de Zn foi reduzida a 10 mg (0,15 mmol).

Os frascos foram selados sob nitrogênio dentro da caixa seca e

as misturas foram agitadas vigorosamente a 25° C por 63 horas. A análise das misturas de reação (1H NMR) indicou a formação do produto cianado de 2- amino-5-ciano-N,3-dimetilbenzamida em rendimentos >99% (Experimento A), >99% (Experimento B), 95% (Experimento C) e 83% (Experimento D).

Exemplo 2

Outra Preparação do 2-amino-5-ciano-N.3-dimetilbenzamida (um composto

de fórmula 1) a partir do 2-amino-5-bromo-n.3-dimetilbenzamida (um

composto de Fórmula 2) utilizando o NaCN, Pd2(dbaR r-BusP ε pó de zinco

em THF

Neste exemplo, os reagentes foram transferidos utilizando uma caixa com luvas preenchida de nitrogênio. Uma solução catalisadora foi preparada pela agitação do tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (Pd2(dba)3, Aldrich, 36,2 mg, 0,040 mmol, 0,079 mmol Pd) e í-Bu3P (Strem, 99%, 14,5 mg, 0,072 mmol) em THF (3 mL), então adicionando o 2-amino-5-bromo-N,3- dimetilbenzamida (80 mg, 0,33 mmol), a 25 0C durante a noite. Na caixa com luva, um frasco de cintilação de 20 mL padrão contendo barras de agitação magnéticas de 22 χ 5 revestidas com Teflon® cilíndricas foi carregada com 2- amino-5-bromo-N,3-dimetilbenzamida (isto é, o produto do Exemplo Referência 1) (1,00 g, 4,11 mmol), pó de Zn (Aldrich, 10 mg, 0,15 mmol, 3,6 mol%), NaCN (Fluka, 97+%, moído com pilão e almofariz na caixa com luva, 215 mg, 4,39 mmol, 1,06 eq), THF (4 mL), e 0,32 mL as solução do catalisador (-0,19 mol% Pd, ~ 0,17 mol% Ρ). O frasco foi selado sob nitrogênio dentro da caixa seca e a mistura foi agitada vigorosamente a 25° C por 24 horas. A análise 1H NMR da mistura de reação indicou a formação do produto cianado de 2-amino-5-ciano- N,3-dimetilbenzamida em um rendimento de 95%.

Exemplo 3

Outra Preparação do 2-amino-5-ciano-N.3-dimetilbenzamida (um composto de Fórmula a partir do 2-amino-5-bromo-N.3-dimetilbenzamida (um composto de fórmula 2) utilizando o NaCN. Pp2(DBAÍ*. r-BUaP e pó de zinco

em THF

Neste exemplo, os reagentes foram transferidos utilizando uma caixa com luvas preenchida de nitrogênio. Uma solução catalisadora foi preparada pela agitação do Pd2(dba)3, (Aldrich, 38 mg, 0,041 mmol, 0,083 mmol Pd) e í-Bu3P (Strem, 99%, 17 mg, 0,084 mmol) em THF (3 mL) a 25 0C por 3 horas. Na caixa com luva, quadro frascos de cintilação de 20 mL padrão foram carregados para os Experimentos A, B, C e D conforme segue:

Experimento A. 2-amino-5-bromo-N,3-dimetilbenzamida (1,00 g, 4,11 mmol), pó de Zn (Aldrich, 10 mg, 0,15 mmol, 3,6% em mol), NaCN (Fluka, 97+%, moído com pilão e almofariz na caixa com luva, 210 mg, 4,28 mmol, 1,04 eq), THF (4 mL), e 0,3 mL da solução catalisadora (~ 0,2 mol% Pd, ~ 0,2 mol% P).

Experimento Β. O mesmo que o Experimento A (verificação da reprodutibilidade).

Experimento C. O mesmo Experimento A mas a quantidade de

solução catalisadora foi reduzida a 0,15 mL (~ 0,1% em mol de Pd, ~ 0,1% em mol de P).

Experimento D. mesmo que o Experimento C (verificação da reprodutibilidade).

Os frascos foram selados sob nitrogênio dentro da caixa seca e

as misturas foram sonicadas vigorosamente em um banho ultrasônico Aquasonic 50HT a 25° C por 24 horas. A análise das misturas de reação (1H NMR) indicou a formação do produto danado de 2-amino-5-ciano-N,3- dimetilbenzamida em rendimentos >99% (Experimento A), >99% (Experimento B), 95% (Experimento C) e 88% (Experimento D).

Exemplo 4

Preparação do 2-amino-5-ciano-N.3-dimetilbenzamida (um composto de Fórmula 1)a partir do 2-amino-5-bromo-N.3-dimetilbenzamida (um composto de Fórmula 2) utilizando o KCN. r-Bu^P. pó de zinco ε 18-coroa-6 em

Dioxano

Neste exemplo, os reagentes foram transferidos utilizando uma caixa com luvas preenchida de nitrogênio. Uma mistura de 2-amino-5-cloro- N,3-dimetilbenzamida (1,00 g, 5,03 mmol), pó de Zn (Aldrich, 15 mg, 0,23 mmol, 4,6 mol%), cianeto de potássio (KCN, Aldrich, 97%, moído com pilão e almofariz na caixa com luva, 0,33 g, 5,07 mmol, 1,0 eq), bis(tri-terc- butilfosfina)paládio(O) (f-Bu3P)2Pd, preparado conforme descrito em J. Am. Chem. Soc., 2001, 123, 2719; 25 mg, 0,049 mmol, 0,97% em mol de Pd), 18- coroa-6 (Aldrich, 99,5+%, 15 mg, 0,057 mmol, 1,1 mol%) e dioxano (7 mL) em um frasco de fundo redondo Schlenk foi agitado em refluxo e uma atmosfera de nitrogênio por 24 horas. As análises de 1H NMR da mistura de reação indicaram a formação do 2-amino-5-ciano-N,3-dimetilbenzamida em 65% de rendimento com > 98% de seletividade.

Exemplo 5

Outra Preparação do 2-amino-5-ciano-N.3-dimetilbenzamida (um composto

de Fórmula 1) a partir do 2-amino-5-bromo-N,3-dimetilbenzamida (um composto de Fórmula 2) utilizando o NaCN. Pd?(dba)^. r-Bu^P ε pó de zinco

em Acetonitrila ε THF

Neste exemplo, as reações foram realizadas em uma caixa com luvas preenchida de nitrogênio utilizando vidraria padrão e agitação magnética. Uma solução de Pd2(dba)3 (0,039 g, 0,040 mmol, 0,42 mol% Pd) e tri-terc- butilfosfina (0,018 g, 0,087 mmol, 0,43% em mol de P) em tetrahidrofurano (5 mL) foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos e então adicionada a uma mistura de 2-amino-5-bromo-N,3-dimetilbenzamida (5,00 g, 20,4 mmol), cianeto de sódio (1,30 g, 25,7 mmol, 1,26 eq) e pó de zinco ativado (0,20 g, 3,1 mmol) em acetonitrila (35 mL). A mistura heterogênea verde-amarronzada foi agitada a 50° C por 4,5 horas, durante este tempo a mistura se tornou verde- amarelada e muito espessa com sólidos. As análises por HPLC mostraram uma proporção molar de 98:2 de 2-amino-5-ciano-N,3-dimetilbenzamida para 2-amino-5-bromo-N,3-dimetilbenzamida, com uma quantidade traço de subproduto de 2-amino-N,3-dimetilbenzamida. Exemplo 6

Preparação do 2-amino-5-ciano-N.3-dimetilbenzamida (um composto de Fórmula 1) a partir do 2-amino-5-bromo-N,3-dimetilbenzamida (um composto de Fórmula 2) utilizando o NaCN. KO-r-Bu. t-Bu3PH BFd. Pd?(dba)t ε pó de

zinco em acetonitrila e THF

Neste exemplo, as reações foram realizadas em uma caixa com

luvas preenchida de nitrogênio utilizando vidraria padrão e agitação magnética. Para preparar a solução catalisadora, uma solução de THF contendo terc- butóxido de potássio (1,0 M em THF; 0,10 mL, 0,10 mmol, 0,49% em mol) foi combinada com uma solução de tetrafluoroborato de tri-terc-butilfosfônio (Aldrich, 0,025 g, 0,084 mmol, 0,41 mol% P) em acetonitrila (1 mL), e a mistura resultante foi agitada por 5 minutos em temperatura ambiente. Para realizar esta mistura, foi adicionado THF (4 mL) e Pd2(dba)3 (0,038 g, 0,040 mmol, 0,41% em mol de Pd), e a mistura vermelho escura resultante foi agitada em temperatura ambiente. Após 30 minutos, esta solução catalisadora foi adicionada a uma mistura de 2-amino-5-bromo-N,3-dimetilbenzamida (5,00 g, 20,4 mmol), cianeto de sódio (1,30 g, 25,7 mmol, 1,26 eq) e pó de zinco ativado (0,20 g, 3,1 mmol) em acetonitrila (35 mL) à temperatura ambiente. A mistura homogênea verde-amarronzada foi agitada a 50° C por 4,5 horas, durante este tempo a mistura se tornou amarelo-esverdeada e muito espessa com sólidos. A analise por HPLC mostrou uma proporção molar de 99:1 de 2-amino-5-ciano- N,3-dimetilbenzamida para 2-amino-5-bromo-N,3-dimetilbenzamida, com uma quantidade traço de subproduto de 2-amino- N,3-dimetilbenzamida. Exemplo 7

Preparação do 2-amino-5-ciano-N.3-dimetilbenzamida (um composto de Fórmula 1)a partir do 2-amino-5-bromo-N.3-dimetilbenzamida (um composto de Fórmula 2) utilizando NaCN. Na2CO3. r-BusPH BRt. Pd?(dbaU ε pó de

zinco em acetonitrila e THF

-I0 Neste exemplo, as reações foram realizadas em uma caixa com

luvas preenchida de nitrogênio utilizando vidraria padrão e agitação magnética. Uma mistura de carbonato de sódio (0,109 g, 1,0 mmol, 5,0% em mol) Pd2(dba)3 (0,038 g, 0,040 mmol, 0,41% em mol de Pd), e tri-íerc-butilfosfônio tetrafluoroborato (Aldrich, 0,025 g, 0,084 mmol, 0,41% em mol de P) em THF (5 mL) foi agitado em temperatura ambiente. Após 30 minutos, a mistura do catalisador foi adicionada em uma mistura pré-aquecida de 2-amino-5-bromo- N,3-dimetilbenzamida (5,00 g, 20,4 mmol), cianeto de sódio (1,30 g, 25,7 mmol, 1,26 eq) e pó de zinco ativado (0,20 g, 3,1 mmol) em acetonitrila (35 mL) a 79 °C. Após a calda verde ser agitada por 5 horas a 79° C, a mistura foi analisada por HPLC. A análise por HPLC mostrou uma proporção molar de 2-amino-5- ciano-N,3-dimetilbenzamida para 2-amino-5-bromo-N,3-dimetilbenzamida de 94:6, com cerca de 0,8% do subproduto 2-amino-N,3-dimetilbenzamida.

Exemplo 8

Preparação do 2-amino-5-ciano-N.3-dimetilbenzamida (um composto de Fórmula 1)a partir do 2-amino-5-bromo-N,3-dimetilbenzamida (um composto de Fórmula 2) utilizando KCN. NA7CQ3, r-Bu^PH BFd. Pd?(dbaU ε pó de zinco

em acetonitrila e THF

Neste exemplo, as reações foram realizadas em uma caixa com luvas preenchida de nitrogênio utilizando vidraria padrão e agitação magnética. Uma mistura de carbonato de sódio (0,109 g, 1,0 mmol, 5,0% em mol) Pd2(dba)3 (0,038 g, 0,040 mmol, 0,41% em mol de Pd), e tri-terc- butilfosfônio tetrafluoroborato (Aldrich, 0,025 g, 0,084 mmol, 0,41% em mol de P) em THF (5 mL) foi agitado em temperatura ambiente. Após 30 minutos, a mistura do catalisador foi adicionada em uma mistura pré- aquecida de 2-amino-5-bromo-N,3-dimetilbenzamida (5,00 g, 20,4 mmol), cianeto de sódio (1,30 g, 25,7 mmol, 1,26 eq) e pó de zinco ativado (0,20 g, 3,1 mmol) em acetonitrila (35 mL) a temperatura ambiente. Após a calda verde ser agitada por 17 horas a 50° C, a mistura foi analisada por HPLC. A análise por HPLC mostrou uma proporção molar de 2-amino-5-ciano-N,3- dimetilbenzamida para 2-amino-5-bromo-N,3-dimetilbenzamida de 91:9, com uma quantidade traço do subproduto de 2-amino-N,3- dimetilbenzamida. Exemplo 9

Preparação do 2-amino-5-ciano-N.3-dimetilbenzamida (um composto de fórmula 1) a partir do 2-amino-5-bromo-N.3-dimetilbenzamida (um composto

de Fórmula 2) utilizando o NaCN. Ρρ?(ρβα)3. benzil-di-1-adamantilfosfina.

pó de zinco ativado in acetonitrila

Uma calda de 2-amino-5-bromo-N,3-dimetilbenzamida (5 g, 20,4

mmol), Pd2(dba)3 (Aldrich, 93 mg, 0,1 mmol, 1% em mol de Pd), benzil-di-1- adamantilfosfina (Strem, 94 mg, 0,2 mmol, 1% em mol), NaCN (moído sob atmosfera ambiente, 1,08 g, 21,4 mmol, 1,05 eq) e pó de zinco ativado (134 mg, 2,1 mmol, 10% em mol) em acetonitrila (40 mL) foi aquecida ao refluxo (cerca de 81 - 82°C) enquanto é agitada sob nitrogênio. A calda foi agitada por 17 horas e amostrada após a diluição com N,N-dimetilformamida (40 mL). A análise da mistura do produto por HPLC mostrou 86% por área de 2-amino-5- ciano-N,3-dimetil-benzamida. Exemplo 10

Preparação da 2-amino-5-ciano-N.3-dimetilbenzamida (um composto de Fórmula 1)a partir do 2-amino-5-bromo-N.3-dimetilbenzamida (um composto de Fórmula 2) utilizando NaCN. NA7COa. t-Bu3PH BF*. Pp7(DBA)3. pó de zinco ativado e água em THF

Uma calda de 2-amino-5-bromo-N,3-dimetilbenzamida (5 g, 20,4 mmol), Pd2(dba)3 (Aldrich, 37 mg, 0,040 mmol, 0,40% em mol de Pd), tri-ferc-butilfosfônio tetrafluoroborato (Strem, 25 mg, 0,084 mmol, 0,41% em mol), Na2CO3 (0,109 g, 1,0 mmol) e pó de zinco ativado (0,2 g, 3,1 mmol, 15% em mol) em THF (40 mL) foi aquecida por 30 minutos à temperatura ambiente e, então, NaCN (1,3 g, 25,7 mmol, 1,26 eq) e água (0,1 g, 5,6 mmol) foram adicionados. A mistura foi amostrada após 2,5 horas. A análise por HPLC mostrou 21% por área de 2-amino-5-ciano-N,3- dimetil-benzamida. Exemplo 11

Preparação do 2-amino-5-ciano-N.3-dimetilbenzamida (um composto de Fórmula 1)a partir do 2-amino-5-bromo-N,3-dimetilbenzamida (um composto de Fórmula 2) utilizando KCN. (dppf)PdPhHI). ε pó de zinco em acetonitrila Neste exemplo, os reagentes foram transferidos utilizando uma caixa com luvas preenchida de nitrogênio. Uma mistura de 2-amino-5-cloro- N,3-dimetilbenzamida (2,43 g, 10,0 mmol), pó de Zn (Aldrich, 130 mg, 1,99 mmol), cianeto de potássio (Aldrich, não moído, 0,73 g, 11,2 mmol, 1,12 eq), (dppf)Pd(Ph)(l) (preparado conforme descrito em J. Am. Chem. Soc., 1997, 119, 8232 - 45; 86 mg, 0,099 mmol, 0,99% em mol de Pd) e acetonitrila (12 mL) em um frasco de fundo redondo Schlenk foi agitada sob refluxo e atmosfera de nitrogênio por 1 hora e 40 minutos. As análises de 1H NMR da mistura da reação indicaram a formação do 2-amino-5-ciano-N,3- dimetilbenzamida com 40% de rendimento. exemplo 12

preparação do 2-amino-5-ciano-n.3-dimetilbenzamida (um composto de

fórmula 1) a partir do 2-amino-5-bromo-n.3-dimetilbenzarnida (um composto de fórmula 2) utilizando NaCN. KO-t-BU. r-BU?(neopentil)PH BFa. PD?(dbak e pó de zinco em acetonitrila e THF

Neste exemplo, as reações foram realizadas em uma caixa com luvas preenchida de nitrogênio utilizando vidraria padrão e agitação magnética. Para preparar a solução de catalisador, uma solução de THF de terc-butóxido de potássio (1,0 M em THF; 0,10 ml_, 0,10 mmol, 0,49% em mol) foi combinada com uma solução de di-terc-butilneopentilfosfônio tetrafluoroborato (FMC Corp., 98%, 0,025 g, 0,081 mmol, 0,40% em mol de P) em acetonitrila (1 ml_), e a mistura resultante foi agitada por 5 minutos à temperatura ambiente. Para realizar esta mistura, foram adicionados THF (4 mL) e Pd2(dba)3 (0,038 g, 0,040 mmol, 0,41% em mol de Pd), e a mistura vermelho escura resultante foi agitada em temperatura ambiente. Após 30 minutos, esta solução catalisadora foi adicionada a uma mistura de 2-amino-5-bromo-N,3-dimetilbenzamida (5,00 g, 20,4 mmol), cianeto de sódio (1,30 g, 25,7 mmol, 1,26 eq) e pó de zinco ativado (0,20 g, 3,1 mmol) em acetonitrila (35 mL) à temperatura ambiente. A mistura homogênea verde-amarronzada foi agitada a 50° C. Após 6 horas, a analise por HPLC mostrou uma proporção molar de 36:64 de 2-amino-5-ciano- N,3-dimetilbenzamida para 2-amino-5-bromo-N,3-dimetilbenzamida, com uma quantidade traço de subproduto de 2-amino-N,3-dimetilbenzamida.

exemplo 13

preparação do 2-amino-5-ciano-n.3-dimetilbenzamida (um composto de fórmula 1)a partir do 2-amino-5-bromo-n,3-dimetilbenzarnida (um

composto de fórmula 2) utilizando zn(cn)?, (r-buapbpp ε pó de zinco em

dioxano

Neste exemplo, os reagentes foram transferidos utilizando uma caixa com luvas preenchida de nitrogênio. Uma mistura de 2-amino-5-cloro- N,3-dimetilbenzamida (1,00 g, 5,03 mmol), pó de Zn (Aldrich, 60 mg, 0,92 mmol), cianeto de zinco (Zn(CN)2, Aldrich, 98%, 0,32 g, 2,73 mmol, 1,08 eq), (t- Bu3P)2Pd (preparado conforme descrito em J. Am. Chem. Soc., 2001, 123, 2719; 25 mg, 0,049 mmol, 0,97% em mol de Pd) e dioxano (Aldrich, anidro, armazenado sobre peneiras moleculares, 8 ml_) em um frasco de fundo redondo Schlenk foi agitada sob refluxo e atmosfera de nitrogênio por 11 horas. As análises de 1H NMR da mistura da reação indicaram a formação do 2- amino-5-ciano-N,3-dimetilbenzamida com 83% de rendimento e com mais de 98% de seletividade. Este exemplo ilustra que os solventes éter, tais como o dioxano são particularmente úteis também com cianeto de zinco para a cianação dos compostos menos reativos da Fórmula 2, em que X é Cl.

Exemplo Referência 2 Preparação do 3-bromo-1 -(3-cloro-2-piRiDiNiü-N-r4-ciANO-2-metil-6- r(METILAMINO)-CARBONILlFENILl-1H-PIRAZOL-5-CARBOXAMIDA (UM COMPOSTO DE

FÓRMULA 5)

A uma mistura de ácido 3-bromo-1-(3-cloro-2-piridinil)-1 H-pyrazol- 5-carboxílico (vide patente WO 2003/015519 para um método de preparação) (97,4% de pureza, 15,4 g, 49,6 mmol) e 2-amino-5-ciano-N,3-dimetilbenzamida (10,0 g, 52,5 mmol) em acetonitrila (80 ml_) foi adicionado 3-picolina (13,9 g, 148 mmol). A mistura foi resfriada de 15 a 20° C, e então o cloreto de metanosulfonila (8,2 g, 71,2 mmol) foi adicionado em gotas de 15 a 20° C. Após 1 hora, a água (37,3 g) foi adicionada em gotas na mistura de reação enquanto mantinha a temperatura de 15 a 20° C. Após a adição ter terminado, a mistura foi aquecida de 45 a 50° C por 30 minutos, e então resfriada de 15 a 25° C por 1 hora. A mistura foi filtrada e os sólidos coletados foram lavados com acetonitrila - água (cerca de uma mistura de 5:1, 2 χ 10 ml_) e acetonitrila (2 χ 10 ml_), e então secos sob nitrogênio para fornecer 24,0 g (93,6% de rendimento corrigido com base no teste de 91,6%, com um teor de água de 6%) do composto título como um sólido branco.

1H NMR (DMSO-de) δ 10,53 (br s, 1H) 8,49 (dd, 1H), 8,36 (m, 1H), 8,16 (dd, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,41 (s, 1H), 2,67 (d,

3H), 2,21 (s, 3H).

A Tabela 1 ilustra as transformações particulares para preparar os compostos de Fórmula 1, a partir dos compostos de Fórmula 2 de acordo com o método da presente invenção. Em particular, a conversão de um composto de Fórmula 2 a um composto de Fórmula 1 pode ser realizada de acordo com o método do Esquema 1. Para estas transformações, por exemplo, o complexo de paládio compreende o paládio(O) e o tri-terc-butilfosfina (por exemplo, em uma proporção molar de 1:1 quando X é Br, e em uma proporção molar 1:2 molar quando X é Cl), o solvente é tetrahidrofurano quando X é Br e dioxano quando X é Cl, e a mistura de reação contém pó de zinco. Nas Tabelas 1 e 2: t significa terciário, s significa secundário, η significa normal, i significa iso, c significa ciclo, Me significa metila, Et significa etila, Pr significa propila e Bu significa butila. As concatenações dos grupos são abreviadas de modo similar; por exemplo, "C-PrCH2" significa ciclo-propilmetila.

Tabela 1

R1 é NHR31 X é Bre M1 é Na. R1 é NHR31 X é Cl e M1 é Na. R1 é NHR31 X é Bre M1 é K. R2 R3 R2 R3 R2 R3 Me H Me H Me H R1 é NHR31 X é Bre R1 é NHR31 X é Cl e R1 é NHR3, X é Bre M1 é Na. M1 é Na. M1 é K. Me Me Me Me Me Me Me Et Me Et Me Et Me n-Pr Me n-Pr Me n-Pr Me /-Pr Me /'-Pr Me /'-Pr Me n-Bu Me n-Bu Me n-Bu Me /'-Bu Me /'-Bu Me /'-Bu Me s-Bu Me s-Bu Me s-Bu Me f-Bu Me f-Bu Me f-Bu Me c-Pr Me c-Pr Me c-Pr Me c- PrCH2 Me c- PrCH2 Me c- PrCH2 Me I-CH3-C-Pr Me I-CH3-C-Pr Me I-CH3-C-Pr Me 2-CHs-c-Pr Me 2-CH3-c-Pr Me 2-CH3-c-Pr

R1 é NHR3, X é Cl e M1 é K. R1 é NHR31 X é Cl e M1 é K. R1 é NHR3, X é Cl e M1 é K. R2 R3 R2 R3 R2 R3 Me H Me D-Bu Me C-PrCH2 Me Me Me /'-Bu Me I-CH3-C-Pr Me Et Me s-Bu Me 2-CH3-c-Pr Me n-Pr Me f-Bu Me /'-Pr Me c-Pr

R1 é NHR31 X é Bre M1 é Na. R1 é NHR3, X é Bre M1 é K. R2 R3 R2 R3 R2 R3 R2 R3 Cl H Cl s-Bu Cl H Cl s-Bu Cl Me Cl f-Bu Cl Me Cl f-Bu R1 é NHR31 X é Bre M1 é Na. R1 é NHR3, X é Bre M1 é K. Cl Et Cl c-Pr Cl Et Cl c-Pr Cl n-Pr Cl C-PrCH2 Cl n-Pr Cl c- PrCH2 Cl /-Pr Cl I-CH3-C-Pr Cl /-Pr Cl I-CH3-C- Pr Cl n-Bu Cl 2-CH3-c-Pr Cl n-Bu Cl 2-C H3-C- Pr Cl /'-Bu Cl /'-Bu

R1 é OR41 X é Br e M1 é Na. R1 é OR4, X é Cl e M1 é Na. R1 é OR41 X é Bre M1 é K. R2 R4 R2 R4 R2 R4 Me H Me H Me H Me Me Me Me Me Me Me Et Me Et Me Et

R1 é OR41 X é Cl e M1 é K. R1 é OR4, X é Bre M1 é Na. R1 é OR4, X é Bre M1 é K. R2 R4 R2 R4 R2 R4 Me H Cl H Cl H Me Me Cl Me Cl Me Me Et Cl Et Cl Et

A Tabela 2 ilustra as transformações particulares para preparar os compostos de Fórmula 5 a partir dos compostos de Fórmulas 2 e 3 de acordo com o método da presente invenção. A conversão do composto de Fórmula 2 para o composto de Fórmula 1 pode ser realizado de acordo com o método do Esquema 1, em que R1 é NHR3 utilizando, por exemplo, o cianeto de sódio (isto é, M1 é Na), o complexo de paládio e o solvente descrito para a Tabela 1. A conversão do compostos de Fórmula 1 para o composto de Fórmula 5 pode, por exemplo, ser realizda de acordo com o método do Esquema 6 utilizando um cloreto de sulfonila, tal como o cloreto de metanosulfonila na presença de um solvente, tal como a acetonitrila e uma base, tal como a 3-picolina.

Tabela 2

Ri

J^NH2

+ M1CN

C(O)NHR 4

Tabela 6

R2 é Me1 X é Br1 R16 é H eZé N. R2 é Me1 X é Br1 R16 é H eZé N. R2 é Me1 X é Br, R16 é H e Z é N. R3 R14 R15 R3 R14 R15 R3 R14 R15 H Br F H Br Cl H Br Br Me Br F Me Br Cl Me Br Br Et Br F Et Br Cl Et Br Br n- Pr Br F n-Pr Br Cl n-Pr Br Br /-Pr Br F /-Pr Br Cl /-Pr Br Br n-Bu Br F n-Bu Br Cl n-Bu Br Br /'-Bu Br F /'-Bu Br Cl /'-Bu Br Br s-Bu Br F s-Bu Br Cl s-Bu Br Br f-Bu Br F f-Bu Br Cl f-Bu Br Br R2 é Me1 X é Br, R16 é H e Z é N. R2 é Me, X é Br1 R16 é H eZé N. R2 é Me1 X é Br1 R16 é H eZé N. c-Pr Br F c-Pr Br Cl c-Pr Br Br c- PrCH2 Br F c- PrCH2 Br Cl C-PrCH2 Br Br I-CH3-C-Pr Br F I-CH3-C-Pr Br Cl I-CH3-C-Pr Br Br 2-CH3-c-Pr Br F 2-CH3-c-Pr Br Cl 2-CH3-c-Pr Br Br H Cl F H Cl Cl H Cl Br Me Cl F Me Cl Cl Me Cl Br Et Cl F Et Cl Cl Et Cl Br n-Pr Cl F n-Pr Cl Cl n-Pr Cl Br /-Pr Cl /-Pr Cl Cl i- Pr Cl Br n-Bu Cl F n-Bu Cl Cl n-Bu Cl Br /-Bu Cl F /'-Bu Cl Cl /'-Bu Cl Br s-Bu Cl F s-Bu Cl Cl s-Bu Cl Br f-Bu Cl F f-Bu Cl Cl f-Bu Cl Br c-Pr Cl F c-Pr Cl Cl c-Pr Cl Br C-PrCH2 Cl F c- PrCH2 Cl Cl c- PrCH2 Cl Br I-CH3-C-Pr Cl F I-CH3-C-Pr Cl Cl I-CH3-C-Pr Cl Br 2-CH3-c-Pr Cl F 2-CH3-c-Pr Cl Cl 2-CH3-c-Pr Cl Br H OCH2CF3 F H OCF2H F H CF3 Br Me OCH2CF3 F Me OCF2H F Me CF3 Br f-Bu OCH2CF3 F f-Bu OCF2H F f-Bu CF3 Br H OCH2CF3 Cl H OCF2H Cl I-CH3-C-Pr CF3 Br Me OCH2CF3 Cl Me OCF2H Cl 2-CH3-c-Pr CF3 Br f-Bu OCH2CF3 Cl f-Bu OCF2H Cl H CF3 Cl H OCH2CF3 Br H OCF2H Br Me CF3 Cl Me OCH2CF3 Br Me OCF2H Br f-Bu CF3 Cl R2 é Me, X é Br1 R16 é H eZé N. R2 é Me1 X é Br, R16 é H e Z é N. R2 é Me, X é Br, R16 é H eZé N. f-Bu OCH2CF3 Br f-Bu OCF2H Br I-CH3-C-Pr CF3 Cl H CF3 F f- Bu CF3 F 2-CHa-c-Pr CF3 Cl Me CF3 F I-CH3-C-Pr CF3 F 2-CH3-c-Pr CF3 F

R2 é Me, X é Cl1 R16 é H eZé N. R2 é Me1 X é Cl1 R16 é H e Z é N. R2 é Me, X é Cl1 R16 é H e Z é N. R3 R14 R15 R3 R14 R15 R3 R14 R15 H Br F H Br Cl H Br Br Me Br F Me Br Cl Me Br Br Et Br F Et Br Cl Et Br Br n-Pr Br F n-Pr Br Cl n-Pr Br Br /-Pr Br F /-Pr Br Cl /-Pr Br Br n-Bu Br F n-Bu Br Cl n-Bu Br Br /'-Bu Br F /'-Bu Br Cl /'-Bu Br Br s-Bu Br F s-Bu Br Cl s-Bu Br Br f-Bu Br F f-Bu Br Cl f-Bu Br Br c-Pr Br F c-Pr Br Cl c-Pr Br Br c- PrCH2 Br F C-PrCH2 Br Cl C-PrCH2 Br Br I-CH3-C-Pr Br F I-CH3-C-Pr Br Cl I-CH3-C-Pr Br Br 2-CH3-c-Pr Br F 2-CH3-c-Pr Br Cl 2-CH3-c-Pr Br Br H Cl F H Cl Cl H Cl Br Me Cl F Me Cl Cl Me Cl Br Et Cl F Et Cl Cl Et Cl Br n-Pr Cl F n-Pr Cl Cl n-Pr Cl Br /-Pr Cl F /-Pr Cl Cl /-Pr Cl Br n-Bu I ci I F n-Bu Cl Cl n-Bu Cl Br R2 é Me1 X é Cl1 R16 é H e Z é Ν. R2 é Me1 X é Cl1 R16 é H e Z é N. R2 é Me1 X é Cl, R16 é H eZé N. /-Bu Cl F /'-Bu Cl Cl /'-Bu Cl Br s-Bu Cl F s-Bu Cl Cl s-Bu Cl Br f-Bu Cl F f-Bu Cl Cl f-Bu Cl Br c-Pr Cl F c-Pr Cl Cl c-Pr Cl Br C-PrCH2 Cl F C-PrCH2 Cl Cl c- PrCH2 Cl Br I-CH3-C-Pr Cl F I-CH3-C-Pr Cl Cl I-CH3-C-Pr Cl Br 2-CH3-c-Pr Cl F 2-CH3-c-Pr Cl Cl 2-CH3-c-Pr Cl Br H OCH2CF3 F H OCF2H F H CF3 Br Me OCH2CF3 F Me OCF2H F Me CF3 Br f-Bu OCH2CF3 F f-Bu OCF2H F f-Bu CF3 Br H OCH2CF3 Cl H OCF2H Cl I-CH3-C-Pr CF3 Br Me OCH2CF3 Cl Me OCF2H Cl 2-CH3-c-Pr CF3 Br f-Bu OCH2CF3 Cl f-Bu OCF2H Cl H CF3 Cl H OCH2CF3 Br H OCF2H Br Me CF3 Cl Me OCH2CF3 Br Me OCF2H Br f-Bu CF3 Cl f-Bu OCH2CF3 Br f-Bu OCF2H Br I-CH3-C-Pr CF3 Cl H CF3 F f-Bu CF3 F 2-CH3-c-Pr CF3 Cl Me CF3 F I-CH3-C-Pr CF3 F 2-CH3-c-Pr CF3 F

R2 é Cl1 X é Br, R16 é H e Z é N. R2 é Cl, X é Br1 R16 é H e Z é N. R2 é Cl1 X é Br, R16 é H e Z é N. R3 R14 R15 R3 R14 R15 R3 R14 R15 H Br F H Br Cl H Br Br Me Br F Me Br Cl Me Br Br Et Br F Et Br Cl Et Br Br n-Pr Br F n-Pr Br Cl n-Pr Br Br R2 é Cl, X é Br1 R16 é H e Z é Ν. R2 é Cl1 X é Br1 R16 é H eZé N. R2 é Cl1 X é Br1 R16 é H eZé N. /-Pr Br F /-Pr Br Cl /-Pr Br Br η- Bu Br F n-Bu Br Cl n-Bu Br Br /-Bu Br F /'-Bu Br Cl /'-Bu Br Br s-Bu Br F s-Bu Br Cl s-Bu Br Br f-Bu Br F í-Bu Br Cl í-Bu Br Br c-Pr Br F c-Pr Br Cl c-Pr Br Br c- PrCH2 Br F C-PrCH2 Br Cl c- PrCH2 Br Br I-CH3-C-Pr Br F I-CH3-C-Pr Br Cl I-CH3-C-Pr Br Br 2-CH3-c-Pr Br F 2-CH3-c-Pr Br Cl 2-CH3-c-Pr Br Br H Cl F H Cl Cl H Cl Br Me Cl F Me Cl Cl Me Cl Br Et Cl F Et Cl Cl Et Cl Br n-Pr Cl F n-Pr Cl Cl n-Pr Cl Br /-Pr Cl F /-Pr Cl Cl /-Pr Cl Br n-Bu Cl F n-Bu Cl Cl n-Bu Cl Br /'-Bu Cl F /'-Bu Cl Cl /'-Bu Cl Br s-Bu Cl F s-Bu Cl Cl s-Bu Cl Br í-Bu Cl F í-Bu Cl Cl f-Bu Cl Br c-Pr Cl F c-Pr Cl Cl c-Pr Cl Br C-PrCH2 Cl F C-PrCH2 Cl Cl c- PrCH2 Cl Br I-CH3-C-Pr Cl F I-CH3-C-Pr Cl Cl I-CH3-C-Pr Cl Br 2-CH3-c-Pr Cl F 2-CH3-c-Pr Cl Cl 2-CH3-c-Pr Cl Br H OCH2CF3 F H OCF2H F H CF3 Br Me OCH2CF3 F Me OCF2H F Me CF3 Br í-Bu OCH2CF3 F í-Bu OCF2H F í-Bu CF3 Br R2 é Cl, X é Br1 R16 é H eZé N. R2 é Cl, X é Br, R16 é H eZé N. R2 é Cl, X é Br, R16 é H e Z é N. H OCH2CF3 Cl H OCF2H Cl I-CH3-C-Pr CF3 Br Me OCH2CF3 Cl Me OCF2H Cl 2-CH3-c-Pr CF3 Br f- Bu OCH2CF3 Cl f-Bu OCF2H Cl H CF3 C! H OCH2CF3 Br H OCF2H Br Me CF3 Cl Me OCH2CF3 Br Me OCF2H Br f-Bu CF3 Cl f- Bu OCH2CF3 Br f-Bu OCF2H Br I-CH3-C-Pr CF3 Cl H CF3 F f-Bu CF3 F 2-CH3-c-Pr CF3 Cl Me CF3 F I-CH3-C-Pr CF3 F 2-CH3-c-Pr CF3 F

R2 é Me, X é Br, R16 é H e Z é CH. R2 é Me, X é Br, R16 é H e Z é CH. R2 é Me, X é Br1 R16 é H e Zé CH. R3 R14 R15 R3 R14 R15 R3 R14 R15 H Br F Me OCF2H F H Br Br Me Br F Et OCF2H F Me Br Br f-Bu Br F C-PrCH2 OCF2H F f-Bu Br Br c-Pr Br F c-Pr OCF2H Cl c-Pr Br Br C-PrCH2 Br F C-PrCH2 OCF2H Cl c- PrCH2 Br Br H Cl F Me OCF2H Br H Cl Cl Me Cl F Et OCF2H Br Me Cl Cl f-Bu Cl F Me OCH2CF3 F f-Bu Cl Cl c-Pr Cl F Et OCH2CF3 F c-Pr Cl Cl c- PrCH2 Cl F c-Pr OCH2CF3 F C-PrCH2 Cl Cl H Cl Br c- PrCH2 OCH2CF3 Cl Et CF3 Br Me Cl Br Me OCH2CF3 Br c-Pr CF3 Br f-Bu Cl Br Et OCH2CF3 Br C-PrCH2 CF3 Br c-Pr Cl Br H Br Cl H CF3 Cl R2 é Me1 X é Br, R16 é H e Z é CH. R2 é Me1 X é Br1 R16 é H e Z é CH. R2 é Me1 X é Br1 R16 é H e Z é CH. c- PrCH2 Cl Br Me Br Cl Me CF3 Cl H CF3 F f-Bu Br Cl f-Bu CF3 Cl Me CF3 F c-Pr Br Cl Me CF3 Cl f-Bu CF3 F c- PrCH2 Br Cl 2-CH3-c-Pr CF3 F R2 é Me, X é Cl, R16 é H e Z é CH. R2 é Me1 X é Cl1 R16 é H e Z é CH. R2 é Me1 X é Cl, R16 é H eZé CH. R3 R14 R15 R3 R14 R15 R3 R14 R15 H Br F Me OCF2H F H Br Br Me Br F Et OCF2H F Me Br Br f-Bu Br F C-PrCH2 OCF2H F f-Bu Br Br c-Pr Br F c-Pr OCF2H Cl c-Pr Br Br c- PrCH2 Br F C-PrCH2 OCF2H Cl C-PrCH2 Br Br H Cl F Me OCF2H Br H Cl Cl Me Cl F Et OCF2H Br Me Cl Cl f-Bu Cl F Me OCH2CF3 F f-Bu Cl Cl c-Pr Cl F Et OCH2CF3 F c-Pr Cl Cl C-PrCH2 Cl F c-Pr OCH2CF3 F c- PrCH2 Cl Cl H Cl Br C-PrCH2 OCH2CF3 Cl Et CF3 Br Me Cl Br Me OCH2CF3 Br c-Pr CF3 Br f-Bu Cl Br Et OCH2CF3 Br c- PrCH2 CF3 Br c-Pr Cl Br H Br Cl H CF3 Cl c- PrCH2 Cl Br Me Br Cl Me CF3 Cl H CF3 F f-Bu Br Cl f-Bu CF3 Cl Me CF3 F c-Pr Br Cl Me CF3 Cl f-Bu CF3 F c- PrCH2 Br Cl 2-CH3-c-Pr CF3 F R2 é Cl, X é Br, R16 é H e Z é CH. R2 é Cl, X é Br1 R16 é H e Z é CH. R2 é Cl, X é Br, R16 é H e Z é CH. R3 R14 R15 R3 R14 R15 R3 R14 R15 H Br F Me OCF2H F H Br Br Me Br F Et OCF2H F Me Br Br f- Bu Br F C-PrCH2 OCF2H F í-Bu Br Br c-Pr Br F c-Pr OCF2H Cl c-Pr Br Br C-PrCH2 Br F c- PrCH2 OCF2H Cl C-PrCH2 Br Br H Cl F Me OCF2H Br H Cl Cl Me Cl F Et OCF2H Br Me Cl Cl f- Bu Cl F Me OCH2CF3 F f-Bu Cl Cl c-Pr Cl F Et OCH2CF3 F c-Pr Cl Cl C-PrCH2 Cl F c-Pr OCH2CF3 F C-PrCH2 Cl Cl H Cl Br C-PrCH2 OCH2CF3 Cl Et CF3 Br Me Cl Br Me OCH2CF3 Br c-Pr CF3 Br f-Bu Cl Br Et OCH2CF3 Br c- PrCH2 CF3 Br c-Pr Cl Br H Br Cl H CF3 Cl C-PrCH2 Cl Br Me Br Cl Me CF3 Cl H CF3 F f-Bu Br Cl f-Bu CF3 Cl Me CF3 F c-Pr Br Cl Me CF3 Cl f-Bu CF3 F c- PrCH2 Br Cl 2-CH3-c-Pr CF3 F R2 é Me, X é Br, R16 é F eZé N. R2 é Me1 X é Br, R16 é F e Z é N. R2 é Me, X é Br1 R16 é F e Z é N. R3 R14 R15 R3 R14 R15 R3 R14 R15 H Br F H Cl Cl H Br Br Me Br F Me Cl Cl Me Br Br f-Bu Br F f-Bu Cl Cl f-Bu Br Br R2 é Me, X é Br1 R16 é FeZé N. R2 é Me1 X é Br, R16 é FeZé N. R2 é Me, X é Br, R16 é F eZé N. c-Pr Br F c-Pr Cl Cl c-Pr Br Br C-PrCH2 Br F C-PrCH2 Cl Cl C-PrCH2 Br Br H Cl F Me OCF2H F H Cl Br Me Cl F Et OCF2H F Me Cl Br f- Bu Cl F c-Pr OCF2H Cl f-Bu Cl Br c-Pr Cl F C-PrCH2 OCF2H Cl c-Pr Cl Br c- PrCH2 Cl F Me OCF2H Br c- PrCH2 Cl Br H Br Cl Et OCF2H Br H CF3 F Me Br Cl Me OCH2CF3 F Me CF3 F f-Bu Br Cl Et OCH2CF3 F f-Bu CF3 F c-Pr Br Cl c-Pr OCH2CF3 Cl 2-CH3-c-Pr CF3 F C-PrCH2 Br Cl c- PrCH2 OCH2CF3 Cl Et CF3 Br H CF3 Cl Me OCH2CF3 Br c-Pr CF3 Br Me CF3 Cl Et OCH2CF3 Br c- PrCH2 CF3 Br f- Bu CF3 Cl Me CF3 Br

R2 é Me, X é Cl, R16 é F e Z é N. R2 é Me1 X é Cl1 R16 é F e Z é N. R2 é Me1 X é Cl1 R16 é F e Z é N. R3 R14 R15 R3 R14 R15 R3 R14 R15 H Br F H Cl Cl H Br Br Me Br F Me Cl Cl Me Br Br f-Bu Br F f-Bu Cl Cl f-Bu Br Br c-Pr Br F c-Pr Cl Cl c-Pr Br Br C-PrCH2 Br F c- PrCH2 Cl Cl c- PrCH2 Br Br H Cl F Me OCF2H F H Cl Br Me Cl F Et OCF2H F Me Cl Br R2 é Me, X é Cl, R16 é F e Z é N. R2 é Me, X é Cl, R16 é F e Z é N. R2 é Me, X é C R16 é F eZ é N ■ f- Bu Cl F c-Pr OCF2H Cl f-Bu Cl Br c-Pr Cl F C-PrCH2 OCF2H Cl c-Pr Cl Br C-PrCH2 Cl F Me OCF2H Br c- PrCH2 Cl Br H Br Cl Et OCF2H Br H CF3 F Me Br Cl Me OCH2CF3 F Me CF3 F f-Bu Br Cl Et OCH2CF3 F f-Bu CF3 F c-Pr Br Cl c-Pr OCH2CF3 Cl 2-CH3-c-Pr CF3 F c- PrCH2 Br Cl C-PrCH2 OCH2CF3 Cl Et CF3 Br H CF3 Cl Me OCH2CF3 Br c-Pr CF3 Br Me CF3 Cl Et OCH2CF3 Br C-PrCH2 CF3 Br f-Bu CF3 Cl Me CF3 Br

R2 é Cl, X é Br1 R16 é F eZé N. R2 é Cl, X é Br, R16 é F eZé N. R2 é Cl, X é B R16 éFeZéf r, R3 R14 R15 R3 R14 R15 R3 R14 R15 H Br F H Cl Cl H Br Br Me Br F Me Cl Cl Me Br Br f-Bu Br F f-Bu Cl Cl f-Bu Br Br c-Pr Br F c-Pr Cl Cl c-Pr Br Br C-PrCH2 Br F C-PrCH2 Cl Cl c- PrCH2 Br Br H Cl F Me OCF2H F H Cl Br Me Cl F Et OCF2H F Me Cl Br f-Bu Cl F c-Pr OCF2H Cl f-Bu Cl Br c-Pr Cl F c- PrCH2 OCF2H Cl c-Pr Cl Br c- PrCH2 Cl F Me OCF2H Br c- PrCH2 Cl Br H Br Cl Et OCF2H Br H CF3 F R2 é Cl, X é Br, R16 é F e Z é Ν. R2 é Cl1 X é Br, R16 é F e Z é N. R2 é Cl, X é Br1 R16 é F e Z é N. Me Br Cl Me OCH2CF3 F Me CF3 F f- Bu Br Cl Et OCH2CF3 F f-Bu CF3 F c-Pr Br Cl c-Pr OCH2CF3 Cl 2-C H3-C- Pr CF3 F C-PrCH2 Br Cl C-PrCH2 OCH2CF3 Cl Et CF3 Br H CF3 Cl Me OCH2CF3 Br c-Pr CF3 Br Me CF3 Cl Et OCH2CF3 Br C-PrCH2 CF3 Br f-Bu CF3 Cl Me CF3 Br

R2 é Me1 X é Br1 R16 é Cl e Z é N. R2 é Me, X é Br1 R16éCleZé N. R2 é Me, X é Br1 R16 é Cl e Z é N. R3 R14 R15 R3 R14 R15 R3 R14 R15 H Br F H Cl Cl H Br Br Me Br F Me Cl Cl Me Br Br f-Bu Br F f-Bu Cl Cl f-Bu Br Br c-Pr Br F c-Pr Cl Cl c-Pr Br Br C-PrCH2 Br F c- PrCH2 Cl Cl c- PrCH2 Br Br H Cl F Me OCH2CF3 F H Cl Br Me Cl F Et OCH2CF3 F Me Cl Br f-Bu Cl F c-Pr OCH2CF3 Cl f-Bu Cl Br c-Pr Cl F c- PrCH2 OCH2CF3 Cl c-Pr Cl Br c- PrCH2 Cl F Me OCH2CF3 Br C-PrCH2 Cl Br H Br Cl Et OCH2CF3 Br H CF3 Cl Me Br Cl Me OCF2H F Me CF3 Cl f-Bu Br Cl Et OCF2H F f-Bu CF3 Cl c-Pr Br Cl c-Pr OCF2H Cl Me CF3 Br R2 é Me1 X é Br, R16 é Cl e Z é N. R2 é Me1 X é Br, R16 é Cl e Z é N. R2 é Me1 X é Br1 R16 é Cl e Z é N. C-PrCH2 Br Cl C-PrCH2 OCF2H Cl Et CF3 Br H CF3 F Me OCF2H Br c-Pr CF3 Br Me CF3 F Et OCF2H Br c- PrCH2 CF3 Br f- Bu CF3 F 2-CH3-c-Pr CF3 F

R2 é Me1 X é Cl, R16 é Cl eZé N. R2 é Me1 X é Cl, R16 é Cl e Z é N. R2 é Me1 X é Cl, R16 é Cl e Z é N. R3 R14 R15 R3 R14 R15 R3 R14 R15 H Br F H Cl Cl H Br Br Me Br F Me Cl Cl Me Br Br f- Bu Br F f-Bu Cl Cl f-Bu Br Br c-Pr Br F c-Pr Cl Cl c-Pr Br Br C-PrCH2 Br F C-PrCH2 Cl Cl C-PrCH2 Br Br H Cl F Me OCH2CF3 F H Cl Br Me Cl F Et OCH2CF3 F Me Cl Br f-Bu Cl F c-Pr OCH2CF3 Cl f-Bu Cl Br c-Pr Cl F C-PrCH2 OCH2CF3 Cl c-Pr Cl Br C-PrCH2 Cl F Me OCH2CF3 Br c- PrCH2 Cl Br H Br Cl Et OCH2CF3 Br H CF3 Cl Me Br Cl Me OCF2H F Me CF3 Cl f-Bu Br Cl Et OCF2H F f-Bu CF3 Cl c-Pr Br Cl c-Pr OCF2H Cl Me CF3 Br C-PrCH2 Br Cl C-PrCH2 OCF2H Cl Et CF3 Br H CF3 F Me OCF2H Br c-Pr CF3 Br Me CF3 F Et OCF2H Br C-PrCH2 CF3 Br f-Bu CF3 F 2-CH3-c-Pr CF3 F R2 é Cl, X é Br, R16 é Cl e Z é N. R2 é Me1 X é Br1 R16 é Cl e Z é N. R2 é Me1 X é Br, R16 é Cl e Z é N. R3 R14 R15 R3 R14 R15 R3 R14 R15 H Br F H Cl Cl H Br Br Me Br F Me Cl Cl Me Br Br f-Bu Br F f-Bu Cl Cl f-Bu Br Br c-Pr Br F c-Pr Cl Cl c-Pr Br Br C-PrCH2 Br F c- PrCH2 Cl Cl c- PrCH2 Br Br H Cl F Me OCH2CF3 F H Cl Br Me Cl F Et OCH2CF3 F Me Cl Br f-Bu Cl F c-Pr OCH2CF3 Cl f-Bu Cl Br c-Pr Cl F C-PrCH2 OCH2CF3 Cl c-Pr Cl Br c- PrCH2 Cl F Me OCH2CF3 Br c- PrCH2 Cl Br H Br Cl Et OCH2CF3 Br H CF3 Cl Me Br Cl Me OCF2H F Me CF3 Cl f-Bu Br Cl Et OCF2H F f-Bu CF3 Cl c-Pr Br Cl c-Pr OCF2H Cl Me CF3 Br c- PrCH2 Br Cl C-PrCH2 OCF2H Cl Et CF3 Br H CF3 F Me OCF2H Br c-Pr CF3 Br Me CF3 F Et OCF2H Br C-PrCH2 CF3 Br f-Bu CF3 F 2-CHa-c-Pr CF3 F

Claims

1. MÉTODO PARA A PREPARAÇÃO DE UM COMPOSTO, de Fórmula 1: <formula>formula see original document page 66</formula> em que: - R1 é NHR3 ou OR4; - R2 é Cl ou CH3; - R3 é H1 alquila CrC4, ciclo-propil, ciclo-propilmetil ou metil-ciclo- propil; e - R4 é H ou alquila Ci-C4; que compreende o contato (1) de um composto de Fórmula 2: <formula>formula see original document page 66</formula> em que X é Br ou Cl; com (2) pelo menos um composto de Fórmula 3: <formula>formula see original document page 66</formula> - em que M1 é um metal alcalino na presença de (3) um solvente que compreende um ou mais solventes orgânicos selecionados a partir de éteres e nitrilas; e (4) uma quantidade cataliticamente eficaz de um complexo de paládio que compreende pelo menos um Iigante de fosfina terciário de Fórmula 4: <formula>formula see original document page 66</formula> em que: - R5 é uma alquila secundária C3-Ci0, alquila terciária C4-Ci0, neopentila, ciclo-alquila C3-C8, fenila ou -L-P(R6)R7; - cada R6 e R7 é independentemente ferc-butila, 1-adamantil ou fenila; e - L é -(CH2)3-, -(CH2)4- ou 1,1 '-ferrocenediil; contanto que quando R2 for Cl, então X é Br e quando X for Cl, então R51 R6 e R7 são cada um ferc-butila.

2. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1, em que o complexo de paládio é gerado in situ.

3. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1, em que o paládio é complexado com pelo menos um Iigante selecionado a partir do grupo que consiste em benzil-di-1-adamantil-fosfina, 1,1- bis(difenilfosfino)ferroceno, di-ferc-butilneopentilfosfina e tri-ferc-butilfosfina.

4. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 3, em que o paládio é complexado com a tri-ferc-butilfosfina.

5. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1, em que o solvente compreende um ou mais solventes orgânicos selecionados a partir do grupo que consiste em tetrahidrofurano, dioxano e acetonitrila.

6. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1, em que o solvente compreende o éter coroa.

7. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1, em que o composto de Fórmula 2, pelo menos um composto de Fórmula 3, o complexo de paládio e o solvente são colocados em contato em uma temperatura entre cerca de 0 e cerca de 140° C.

8. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 7, em que o composto de Fórmula 2, pelo menos um composto de Fórmula 3, o catalisador de paládio e o solvente são colocados em contato em uma temperatura entre cerca de 20 e cerca de 100° C.

9. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1, em que o composto de Fórmula 2, pelo menos um composto de Fórmula 3, o catalisador de paládio e o solvente são colocados em contato na presença de um promotor de catalisador.

10. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1, em que o composto de Fórmula 2, pelo menos um composto de Fórmula 3, o catalisador de paládio e o solvente são colocados em contato na presença de zinco metálico.

11. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1, em que R1 é NHR3.

12. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1, em que R3 é alquila Ci-C4 ou ciclopropilmetila.

13. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 12, em que R3 é metila.

14. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1, em que R2 é metila.

15. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1, em que M1 é Na ou K.

16. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1, em que R1 é NHR3, R2 é metila, R3 é metila, X é Br, M1 é Na, o complexo de paládio compreende o tri-ferc-butilfosfina e o solvente é o tetrahidrofurano.

17. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 16, em que o composto de Fórmula 2, pelo menos um composto de Fórmula 3, o catalisador de paládio e o solvente são colocados em contato na presença de zinco metálico.

18. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1, em que uma solução do complexo de paládio em um solvente que compreende éter está em contato com uma mistura que compreende o composto de Fórmula 2, pelo menos um composto de Fórmula 3, e o solvente de nitrila.

19. MÉTODO PARA A PREPARAÇÃO DE UM COMPOSTO, de Fórmula 5: <formula>formula see original document page 69</formula> em que: - R2 é Cl ou CH3; - R3 é H1 alquila Ci-C4, ciclo-propil, ciclo-propilmetil ou metil-ciclo- propil; -Zé CR17 ou N; - R14 é Cl, Br, CF3, OCF2H ou OCH2CF3; - R15 é F, Cl ou Br; - R16 é H1 F ou Cl; e - R17 é H, F, Cl ou Br; - utilizando um composto de Fórmula 1: <formula>formula see original document page 69</formula> em que: - R1 é NHR3 ou OR4; e - R4 é H ou alquila C1-C4; na qual compreende a preparação de dito composto de Fórmula 1 conforme descrito pelo método da reivindicação 1.

20. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 19, em que R1 é NHR3, R2 é metila, R3 é metila, R14 é Br, R15 é Cl, R16 é H e Z é N.