BRPI0718014A2 - Composto de amida ou sal do mesmo, e inibidor de formação de biopelícula, removedor de biopelícula e bactericida, cada um utilizando o composto de amida ou sal do mesmo. - Google Patents

Composto de amida ou sal do mesmo, e inibidor de formação de biopelícula, removedor de biopelícula e bactericida, cada um utilizando o composto de amida ou sal do mesmo. Download PDF

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salt
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Hiroaki Suga
Jun Igarashi
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Univ Tokyo
Otsuka Chemical Co Ltd
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Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSTO DE AMIDA OU SAL DO MESMO, E INIBIDOR DE FORMAÇÃO DE BIOPE- LÍCULA, REMOVEDOR DE BIOPELÍCULA E BACTERICIDA, CADA UM UTILIZANDO O COMPOSTO DE AMIDA OU SAL DO MESMO".
5 CAMPO TÉCNICO
A presente invenção refere-se a um novo composto de amida e sal do mesmo que é capaz de inibir a formação de biopelícula, separar ou remover as biopelículas depositadas, ou desinfecção. A presente invenção refere-se também a um inibidor de formação de biopelícula, um removedor 10 de biopelícula (agente de extração de biopelícula) e um desinfetante conten- do o composto de amida ou sal do mesmo como um ingrediente ativo, e o uso do mesmo.
TÉCNICA ANTECEDENTE
Certa espécie de micro-organismos, tal como bactérias ou fun- gos, adere-se a uma superfície portadora e forma uma colônia sobre ela. Quando a colônia contém certo número de células bacilo, ela forma/secreta uma substância orgânica tal como polissacarídeo ou glicoproteína que se desenvolve em uma biopelícula. Uma biopelícula é afim com um meio que permite outros micro-organismos entrarem e formarem um grupo de micro- organismo complicado internamente. Tais depósitos de biopelícula podem ser encontrados em toda parte no ambiente natural, em áreas industriais, e em humanos. Tais depósitos de biopelícula causam numerosos problemas, incluindo aqueles em instalações industriais tais como a erosão de tubulação de metal em tubos de drenagem de fábrica ou defeitos durante as operações de válvula, a geração de bactérias Legionella em banheiras tipo circulantes, bem como várias infecções humanas incluindo doenças de pele tais como espinhas cutâneas ou inflamação de pele, infecções de olho tais como cera- tite microbiana por meio de por meio de lentes de contado, doenças intrao- rais tais como cáries ou periodontite, ou outras doenças tais como otite mé- dia, prostatite bacteriana, ou pneumonia porfibrose cística.
Muitas destas infecções causadas por biopelículas (infecção bi- opelícula), por exemplo, periodontite, são intratáveis, e uma razão para a intratabilidade são que os micro-organismos em uma biopelícula são revesti- dos por uma película (uma matriz extracelular), e não virão, portanto, direta- mente em contato com células de sistema imunes ou substâncias antibacte- rianas. Outra razão é que a bactéria em uma biopelícula tem metabolismos 5 mais lentos, que é também pensada a interferir com antibióticos, que mos- tram maior efeito em células de divisão ativa. Pelas razões acima, a fim de curar completamente infecções por biopelícula, é necessário assegurar tanto a prevenção de depósitos de biopelícula por micro-organismos bem como a remoção de biopelículas depositadas.
Biopelículas são geralmente fisicamente removidas, por exem-
plo, raspando-as com uma escova, etc. Entretanto, porque as biopelículas geralmente aderem-se firmemente a uma superfície portadora, isto não é particularmente eficaz, mesmo com uma distribuição maior de esforço.
Levando em consideração tais problemas existentes, compostos 15 que podem controlar o depósito de biopelículas têm atraído a atenção. Por exemplo, Documentos de Patente 1 e 2 descrevem a invenção de um com- posto tendo certa estrutura eficaz no controle de depósito de película. Documento de Patente 1: W02004/016213 Documento de Patente 2: W02002/088298 20 DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO
Entretanto, os compostos descritos nos Documentos de Patente
1 e 2 não são capazes de separar ou remover biopelículas anteriormente formadas. A supressão ou inibição de depósito ou formação de biopelículas podem reduzir a espessura das biopelículas formadas ou depositadas até 25 certo ponto, ou pode ainda destruir a película se os compostos exibirem o efeito desejado. Entretanto, visto que os micro-organismos na película estão ainda vivos, existe a possibilidade de que os micro-organismos podem for- mar uma biopelícula novamente quando o efeito do agente antibacteriano diminui ou desaparece. Em vista disto, esta tecnologia não é a solução final 30 para vários defeitos por biopelícula tais como infecções. Portanto, um tal fármaco para inibir o depósito ou formação de biopelícula não é suficiente para corrigir os vários defeitos causados por biopelículas, ou para curar completamente infecções por biopelícula. Por esta razão, tem havido de- manda para de um fármaco que possa tirar ou remover uma biopelícula de- positada.
Um objeto da presente invenção é fornecer um composto ser- vindo para separar ou remover as biopelículas depositadas, particularmente um novo composto servindo tanto para inibir a formação de biopelículas por micro-organismos quanto para separar ou remover as biopelículas deposita- das. A presente invenção também fornece um removedor de biopelícula (in- cluindo agente de separação) e um inibidor de formação de biopelícula con- tendo o composto como um ingrediente ativo, particularmente a um remove- dor de biopelícula e um inibidor de formação de biopelícula tendo certo efeito sobre as biopelículas formadas por bactérias tais como Pseudomonas aeru- ginosa ou bactéria patogênica de periodontite. A presente invenção também fornece um desinfetante contendo o composto como um ingrediente ativo. A presente invenção também fornece um produto contendo um removedor de película, o inibidor de formação de biopelícula ou o desinfetante, tal como uma composição oral para prevenir ou tratar doenças intraorais tais como periodontite relacionada com bactéria patogênica de periodontite.
Como um resultado de estudos intensivos, os inventores da pre- 20 sente invenção descobriram que um composto tendo certa estrutura de ami- da tem tanto o efeito tanto de separar ou remover as biopelículas deposita- das quanto de inibir a formação de biopelícula por micro-organismos. Os inventores também descobriram que o composto de amida tem atividade desinfetante em comparação com àquela de antibióticos existentes. Por 25 causa desta característica do composto, os inventores foram capazes de completar a presente invenção.
Os seguintes (I) a (V) estão incluídos no escopo da presente in- venção.
(I) Novo composto de amida ou sal do mesmo (1-1). Um composto de amida denotado pela fórmula geral (1) ou sal do mesmo: O R
em que R1 é um átomo de hidrogênio ou um grupo hidroxila, R2 é um grupo C5.12 alquila, e Q é um substituinte denotado pela fórmula (Q1) ou (Q2),
em que nem são O ou 1.
(I-2). Um composto de amida ou um sal do mesmo de acordo com (1-1), em que, na fórmula geral (1), Q é um substituinte denotado pela Fórmula (Q1) em que m é 0.
(I-3). Um composto de amida ou um sal do mesmo de acordo com (1-1), em que, na fórmula geral (1), Q é um substituinte denotado pela fórmula (Q1) em que m é 1.
(I-4). Um composto de amida ou um sal do mesmo de acordo com (1-1), em que, na fórmula geral (1), Q é um substituinte denotado pela fórmula (Q2) em que n é 0.
(I-5). Um composto de amida ou um sal do mesmo de acordo com (1-1), em que, na fórmula geral (1), Q é um substituinte denotado pela fórmula (Q2) em que n é 1.
(I-6). Um composto de amida ou um sal do mesmo de acordo com (1-1), em que o composto de amida denotado pela fórmula geral (1) é pelo menos um composto selecionado do grupo consistindo em:
Amida de N-(pirrolidin-3-il) decanoíla,
Amida de N-(pirrolidin-3-il) dodecanoíla,
(Ql)
(Q 2) Amida de N-(pirrolidin-4-il) decanoíla,
Amida de N-(pirrolidin-4-il) dodecanoíla,
Amida de N-(pirrolidin-l-il) dodecanoíla,
Amida de N-(pirrolidin-1-il)-3-hidróxi dodecanoíla,
Amida de N-(piperidina-l-il) dodecanoíla.
(II) Removedorde biopelícula (Agente de extração de biopelícula)
(11-1). Um removedor de biopelícula contendo o composto de amida ou um sal do mesmo de acordo com qualquer um dentre (1-1) a (I-6), como um in- grediente ativo.
(II-2). Um removedor de biopelícula de acordo com (11-1), em que o remove- dor de biopelícula remove biopelículas formadas por Pseudomonas aerugi- nosa ou bactéria patogênica de periodontite.
(II-3). Uso do composto de amida ou um sal do mesmo de acordo com qual- quer um dentre (1-1) a (I-6) como um removedor de biopelícula.
(II-4). Uso do composto de amida ou um sal do mesmo de acordo com qual- quer um dentre (1-1) a (I-6) para a preparação de um removedor de biopelí- cula.
(II-5). Um composto de amida ou um sal do mesmo de acordo com qualquer um dentre (1-1) a (I-6) utilizado como um ingrediente ativo de um removedor de biopelícula.
(III) Inibidorde formação de biopelícula
(111-1). Um inibidor de formação de biopelícula contendo o composto de ami- da ou um sal do mesmo de acordo com qualquer um dentre (1-1) a (I-6), co- mo um ingrediente ativo.
(III-2). Um inibidor de formação de biopelícula de acordo com (111-1), em que o inibidor de formação de biopelícula inibe a formação de biopelículas for- madas por Pseudomonas aeruginosa ou bactéria patogênica de periodontite. (III-3). Uso do composto de amida ou um sal do mesmo de acordo com qualquer um dentre (1-1) a (I-6), as um inibidor de formação de biopelícula.
(III-4). Uso do composto de amida ou um sal do mesmo de acordo com qualquer um dentre (1-1) a (I-6) para a preparação de um inibidor de forma- ção de biopelícula. (111-5). Um composto de amida ou um sal do mesmo de acordo com qualquer um dentre (1-1) a (I-6) utilizado como um ingrediente ativo de um inibidor de formação de biopelícula.
(IV) Desinfetante
(IV-1). Um desinfetante contendo o composto de amida ou um sal do mesmo de acordo com qualquer um dentre (1-1) a (I-6), como um ingrediente ativo. (IV-2). Um desinfetante contendo o composto de amida ou um sal do mesmo de acordo com (I-2) ou (I-3), como um ingrediente ativo.
(IV-3). Um desinfetante de acordo com (IV-1), em que o composto de amida é pelo menos um composto selecionado do grupo consistindo em:
Amida de N-(pirrolidin-3-il) decanoíla,
Amida de N-(pirrolidin-3-il) dodecanoíla,
Amida de N-(pirrolidin-4-il) decanoíla, e Amida de N-(pirrolidin-4-il) dodecanoíla.
(IV-4). Uso do composto de amida ou um sal do mesmo de acordo com qualquer um dentre (1-1) a (I-6), preferivelmente (I-2) ou (I-3), as um desinfe- tante.
(IV-5). Uso do composto de amida ou um sal do mesmo de acordo com qualquer um dentre (1-1) a (I-6), preferivelmente (I-2) ou (I-3), para a prepa- ração de um desinfetante.
(IV-6). Um composto de amida ou um sal do mesmo de acordo com qualquer um dentre (1-1) a (I-6), preferivelmente (I-2) ou (I-3), utilizado como um in- grediente ativo de um desinfetante.
(V) Uso de um removedor de biopelícula. um inibidor de formação de biope- lícula ou um desinfetante
(V-1). Uma composição oral contendo o removedor de biopelícula de acordo com (II-2) para extração ou remoção de biopelículas formadas por bactéria patogênica de periodontite, o inibidor de formação de biopelícula de acordo com (III-2) para inibir biopelículas formadas por bactéria patogênica de peri- odontite, ou o desinfetante de acordo com (IV-1).
(V-2). Uma composição oral de acordo com (V-1), para prevenção ou melho- ra de doenças intraorais ou odor oral causados por bactéria patogênica de periodontite.
(V-3). Uso do removedor de biopelícula de acordo com (11-2) para extração ou remoção de biopelícula formada por bactéria patogênica de periodontite, o inibidor de formação de biopelícula de acordo com (111-2) para inibir a for- 5 mação de biopelículas formadas por ou bactéria patogênica de periodontite, ou o desinfetante de acordo com (IV-1), para a preparação de uma composi- ção oral.
(V-4). Uso de acordo com (V-3), em que a composição oral previne ou me- lhora doenças intraorais ou odor oral causados por bactéria patogênica de periodontite.
(V-5). Um removedor de biopelícula de acordo com (II-2) para extração ou remoção de biopelículas formadas por bactéria patogênica de periodontite, um inibidor de formação de biopelícula de acordo com (III-2) para inibir a formação de biopelículas formadas por ou bactéria patogênica de periodonti- 15 te, ou o desinfetante de acordo com (IV-1), utilizado como um ingrediente ativo de uma composição oral.
(V-6). Um removedor de biopelícula de acordo com (V-5), em que a compo- sição oral é uma composição oral para prevenção ou melhora de doenças intraorais ou odor oral causados por bactéria patogênica de periodontite.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
Afigura 1 mostra um sistema celular de fluxo. 1: Frasco de meio de cultura (produto de Nunc), 2: Bomba (bomba peristáltica de 4 canais ISM935: produto de ISMATEC), 3: Seção de remoção por ar (uma coluna de vidro tampada modificada), 4: Célula vítrea (Capilar Vítreo de observação 25 FC91 (1mmx1mmx14mm): produto de BioSurface Technology), 5: Frasco de fluido de excreção (produto de Nunc), 6: Tubo de silício (<p1.5mm), 7a, 7b: Válvula giratória de três direções (produto de Termo), 8a, 8b: Filtro de mem- brana (0.44pm: produto de Millipore), 9: Meio de cultura, 10: Fluido de ex- creção.
A figura 2 mostra uma comparação entre o estado de formação
de biopelículas quando utilizando um líquido teste (Composto 1 a-1, 250μΜ) e o estado de formação de biopelículas quando utilizando um líquido teste de controle (controle) (exemplo de experimento 1).
A figura 3 mostra uma comparação entre o estado de formação de biopelículas quando utilizando um líquido teste (composto 1b-1, 250μΜ) e o estado de formação de biopelículas quando utilizando um líquido teste de controle (controle) (exemplo de experimento 1).
A figura 4 mostra uma comparação entre o estado de formação de biopelículas quando utilizando um líquido teste (composto 1c-1, 100μΜ) e o estado de formação de biopelículas quando utilizando um líquido teste de controle (controle) (exemplo de experimento 1).
A figura 5 mostra uma comparação entre o estado de formação
de biopelículas quando utilizando um líquido teste (composto 1c-2, 100μΜ) e o estado de formação de biopelículas quando utilizando um líquido teste de controle (controle) (exemplo de experimento 1).
A figura 6 mostra uma comparação entre o estado de formação de biopelículas quando utilizando um líquido teste (composto 1d-1, 100μΜ) e o estado de formação de biopelículas quando utilizando um líquido teste de controle (controle) (exemplo de experimento 1).
A figura 7 mostra uma comparação entre o estado de formação de biopelículas quando utilizando um líquido teste (compostos comparativos 1 e 2, 100μΜ) e o estado de formação de biopelículas quando utilizando um composto teste de controle (controle) (exemplo de experimento 1).
A figura 8 mostra uma comparação entre o estado de formação de biopelículas quando utilizando um líquido teste (composto comparativo 3, 100μΜ) e o estado de formação de biopelículas quando utilizando um líquido teste de controle (controle) (exemplo de experimento 1).
A figura 9 mostra o estado de remoção de biopelícula quando utilizando um líquido teste de controle (exemplo de experimento 3).
A figura 10 mostra o estado de remoção de biopelícula quando utilizando um líquido teste (composto 1a-1, 100μΜ) (exemplo de experimen- to 3).
A figura 11 mostra o estado de remoção de biopelícula quando utilizando um líquido teste (composto 1b-1, 100μΜ) (exemplo de experimen- to 3).
A figura 12 mostra o estado de remoção de biopelícula quando utilizando um líquido teste (composto 1c-1, 100μΜ) (exemplo de experimen- to 3).
A figura 13 mostra o estado de remoção de biopelícula quando
utilizando um líquido teste (composto 1c-2, 100μΜ) (exemplo de experimen- to 3).
A figura 14 mostra o estado de remoção de biopelícula quando utilizando um líquido teste (composto comparativo 1, 100μΜ) (exemplo de experimento 3).
A figura 15 mostra o estado de remoção de biopelícula quando utilizando um líquido teste (composto comparativo 2, 100μΜ) (exemplo de experimento 3).
A figura 16 mostra o estado de remoção de biopelícula quando utilizando um líquido teste (composto comparativo 3, 100μΜ) (exemplo de experimento 3).
MELHOR MODO PARA REALIZAR A INVENÇÃO (I) Um novo composto de amida ou sal do mesmo
A presente invenção fornece um novo composto de amida ser- 20 vindo para separar ou remover biopelículas depositadas, ou para inibir a formação de biopelículas. O composto de amida ou sal do mesmo é útil para um ingrediente ativo do removedor de biopelícula ou inibidor de formação de biopelícula recentemente descrito. A presente invenção também fornece um novo composto de amida e sal do mesmo tendo atividade desinfetante. O 25 composto de amida ou sal do mesmo é útil para um ingrediente ativo do de- sinfetante recentemente descrito.
A "biopelícula" da presente invenção refere-se à secreção tipo película mucosa, formada por micro-organismos, que se aderem às superfí- cies dos sólidos. Na biopelícula, tipos plurais de micro-organismos coexis- 30 tentes formam um complexo (colônia). A "biopelícula" pode também ser des- crita como uma agregação de micro-organismos, circundados por excremen- to tipo limo gerado pelos micro-organismos. A biopelícula pode aderir-se a sólidos inertes, ou sólidos tais como polímeros, plásticos, cerâmicas, metais, vidro, ou hidroxiapatias que não possuem uma capacidade de auto- orientação. Adicionalmente, o sólido pode, evidente, ser a pele, ossos, den- te, gengiva, tecidos ou quaisquer outras partes de organismos vivos.
em que R1 é um átomo de hidrogênio ou um grupo hidroxila, R2 é um grupo C5--I2 alquila, e Q é um substituinte denotado pela fórmula (Q1) ou (Q2),
grupo C5--I2 alquila de cadeia linear ou de cadeia ramificada, tal como n- pentila, 1-metil-n-butila, 2-metil-n-butila, 3-metil-n-butila, 1,1-dimetil-n-propila,
1.2-dimetil-n-propila, 2,2-dimetil-n-propila, 1-etil-n-propila, n-hexila, 1-metil-n- pentila, 2-metil-n-pentila, 3-metil-n-pentila, 4-metil-n-pentila, 1,1-dimetil-n-
butila, 1,2-dimetil-n-butila, 1,3-dimetil-n-butila, 2,2-dimetil-n-butila, 2,3-dimetil- n-butila, 3,3-dimetil-n-butila, 1-etil-n-butila, 2-etil-n-butila, 1,1,2-trimetil-n- propila, 1,2,2-trimetil-n-propila, 1 -etil-1 -metil-n-propila, 1-etil-2-metil-n-propila,
1 -metil-1 -etil-n-pentila, n-heptila, 2-heptila, 1-etil-1,2-dimetil-n-propila, 1-etil-
2.2-dimetil-n-propila, n-octila, 3-octila, 4-metil-3-n-heptila, 6-metil-2-n-heptila, 2-propil-1-n-heptila, 2,4,4-trimetil-1 -n-pentila, n-nonila, 2-nonila, 2,6-dimetil-4-
5
O composto de amida é expresso pela seguinte fórmula geral
(1)·
0 R
(1)
(Ql)
(H21
(Q 2)
10
em que nem são 0 ou 1.
Na fórmula (1), R2 significa um grupo C5-12 alquila incluindo um n-heptila, 3-etil-2,2-dimetil-3-n-pentila, 3,5,5-trimetil-1-n-hexila, n-decila, 2- decila, 4-decila, 3,7-dimetil-1 -n-octila, 3,7-dimetil-3-n-octila, n-undecila, ou n- dodecila.
mais preferivelmente o grupo C7-n alquila de cadeia linear ou de cadeia ra- mificada, também preferivelmente grupo C7--I0 alquila. Exemplos do grupo alquila particularmente preferível incluem grupo n-undecílico, grupo n-decila, grupo n-nonila, grupo n-octila e grupo n-heptila de cadeia linear.
um substituinte expresso como Q1 em que m = 0 (grupo 3-pirrolidinila) ou em que m = 1 (grupo 4-piperidila). O substituinte expresso como Q pode ser um substituinte expresso como Q2 em que n = 0 (grupo 1-pirrolidinila) ou em que n = 1 (grupo 1-piperidila).
ção denotado pela fórmula (1) pode ser especificamente expresso como um composto de amida denotado pelas seguintes Fórmulas (1a) a (1d).
corresponde a um composto denotado pela fórmula geral (1) em que o subs- tituinte Q é Q1 em que m = 0. O composto denotado pela fórmula (1b) cor- responde a um composto denotado pela fórmula geral (1) em que o substitu- inte Q é Q1 em que m = 1. Similarmente, o composto denotado pela fórmula 25 (1c) corresponde a um composto denotado pela fórmula geral (1) em que o substituinte Q é Q2 em que n = 0. O composto denotado pela fórmula (1d)
O grupo C5.-12 alquila de cadeia linear ou de cadeia ramificada é
Na fórmula geral (1), R2 pode ser um átomo de hidrogênio ou um grupo hidroxila; entretanto, um átomo de hidrogênio é preferido.
Na fórmula geral (1), 0 substituinte expresso como Q pode ser
Mais especificamente, o composto de amida da presente inven-
(la),
HN
O R
O R
20
em que R1 e R2 são iguais como aqueles acima.
Mais especificamente, o composto denotado pela fórmula (1a) corresponde a um composto denotado pela fórmula geral (1) em que o subs- tituinte Q é Q2 em que n = 1.
O composto de amida de acordo com a presente invenção é pre- ferivelmente um composto de amida denotado pelas fórmulas (1a) a (1d) em 5 que R1 é átomo de hidrogênio, R2 é grupo C5-I2 alquila de cadeia linear, mais preferivelmente grupo C7.n alquila, também preferivelmente grupo C7--I0 al- quila. Neste composto, R2 é preferivelmente um grupo alquila de cadeia line- ar tal como grupo n-heptila, grupo n-octila, grupo n-nonila, ou grupo n-decila.
Observe que, o composto de amida denotado pela fórmula (1a) inclui um isômero denotado pela seguinte fórmula (1a') ou (1a"). Mais espe- cificamente, os isômeros 1a' e 1a" podem ser utilizados unicamente ou em combinação, como um ingrediente ativo de um removedor de biopelícula, inibidor de formação de biopelícula ou desinfetante.
HNA 9 f L>'nh-c^Ar2 (ian)
em que R1 e R2 são iguais como aqueles acima.
O composto de amida denotado pela fórmula (1) da presente
invenção forma sal com um ácido. O ácido que forma sal com o composto de amida (1) não é particularmente limitado, porém um ácido para uso farma- cêutico é preferido. Exemplos do ácido incluem ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ou ácido fosfórico; e ácidos 20 orgânicos tais como ácido fórmico, ácido acético, ácido tartárico, ácido ma- léico, ácido málico, ácido cítrico, ácido salicílico, ácido benzóico ou ácido ascórbico.
O composto de amida (1) utilizado pela presente invenção pode ser fabricado pelo método denotado pela fórmula de reação 1, por exemplo. Fórmula de Reação 1
0 R1 0 A1
°"NH + HO-CsJL2 ^ Q-NH-C
R
(2) (3) (1)
R2
em que Q1 R1 e R2 são iguais como aqueles acima.
De acordo com fórmula de reação 1, o composto de amida (1) da presente invenção pode ser produzido reagindo o composto de amina denotado pela fórmula (2) e o composto de ácido carboxílico denotado pela 5 fórmula (3).
Esta reação é realizada em um solvente inativo na presença de um agente de condensação apropriado. Exemplos do agente de condensa- ção incluem um agente de formação de haleto de ácido tal como tricloreto de fósforo, tribrometo de fósforo, pentacloreto de fósforo, oxicloreto de fósforo, 10 cloreto de tionila; um agente de formação de anidrido de ácido misto tal co- mo cloroformiato de etila, ou sulfonila de metano clorado; carbodi-imidas tais como carbodi-imida de Ν,Ν'-diciclo-hexila (DCC), carbodi-imida de di- isopropila, ou carbodi-imida de 1 -etil-3- dimetilaminopropila. Outros agentes de condensação tais como Ν,Ν-carbonildi-imidazol, 2-etóxi-N-etoxicarbonil- 15 1,2-di-hidroquinolina (EEDQ), ou tetracloreto de trifenilfosfina-carbono (com- plexo) podem ser utilizados.
O solvente inativo não é particularmente limitado, exemplos do solvente inativo inclui hidrocarbonetos aromáticos tais como benzeno, tolue- no, ou xileno; hidrocarbonetos aromáticos halogenados tais como cloroben- 20 zeno, ou dicloro benzeno; hidrocarbonetos alifáticos tais como hexano, ciclo- hexano, ou éter de petróleo; hidrocarbonetos alifáticos halogenados tais co- mo diclorometano, 1,2-cloroetano, clorofórmio, ou carbono tetracloreto; éte- res tais como dietiléter, di-isopropiléter, dioxano, tetra-hidrofurano, etilenogli- coldimetiléter, ou etilenoglicoldietiléter; cetonas tais como acetona, 2- 25 butanona, ou metilisobutilcetona; nitrilos tais como acetonitrilo, propionitrilo, ou benzonitrilo; amidas tais como Ν,Ν-dimetilformamida, ou triamida hexa- metilfosfórica (HMPA); sulfóxidos tais como dimetilsulfóxido; e misturas da- queles.
De acordo com fórmula de reação 2, o composto de amida (1) da presente invenção pode também ser produzido reagindo o composto de amina denotado pela fórmula (2) e o halogeneto de ácido carboxílico deno- tado pela fórmula (4) em um solvente apropriado, e se necessário, na pre- sença de uma base.
Fórmula de Reação
Q-NH + .. »
O R1 0 R1
X-Cs^Ar2 Q-NH-CxAr2
(2) (4) (1)
em que Q, R1 e R2 são iguais como aqueles acima, e X denota átomo de halogênio.
Um solvente inativo similar àquele utilizado na reação denotado
pela fórmula de reação 1 pode ser utilizado nesta reação.
Como acima mencionado, a reação pode ser realizada na pre- sença de uma base como necessário. Exemplos da base incluem hidróxidos de metal de álcali ou metal alcalino terroso tais como hidróxido de sódio, hi- dróxido de potássio ou hidróxido de cálcio; carbonato de metal de álcali ou carbonatos de hidrogênio tais como carbonato de sódio, carbonato de potás- sio, hidrogencarbonato de sódio, ou hidrogencarbonato de potássio; acetatos de metal de álcali ou metal alcalino terroso tais como acetato de sódio, ace- tato de potássio, ou acetato de cálcio; hidretos de metal de álcali ou metal alcalino terroso tais como hidreto de sódio, hidreto de potássio ou hidreto de cálcio; sais de amônio tais como hidróxido de amônio, bicarbonato de amô- nio ou acetato de amônio; e aminas terciárias tais como trimetil amina, trietil amina, Ν,Ν-dimetilanilina, piridina, 4-(dimetilamino) piridina, diaza-biciclo- octano (DABCO), diaza-biciclononeno (DBN), ou diaza-bicicloundecen (DBU).
As quantidades de reagentes utilizados na reação não são parti- cularmente limitadas, porém a quantidade do composto de amina (2) preferi- velmente variam de 0,8 a 5 mol, mais preferivelmente 1 a 3 mol, por mol do composto de ácido carboxílico (3) ou do halogeneto de ácido carboxílico (4). Na reação denotada pela fórmula de reação 1, a quantidade do agente de condensação tipicamente varia de 0,8 a 5 mol, mais preferivelmente 1 a 3 5 mol, por mol do composto de ácido carboxílico (3). Quando utilizando uma base na reação denotada pela fórmula de reação 2, a quantidade da base tipicamente varia de 0,8 a 5 mol, mais preferivelmente 1 a 3 mol, por mol do halogeneto de ácido carboxílico (4).
A temperatura de reação não é particularmente limitada, porém tipicamente fixada em uma faixa de -10°C até o ponto de ebulição do solven- te. O tempo de reação varia dependendo da temperatura ou quantidade a- cima mencionada, porém é tipicamente controlado entre 5 a 10 horas.
Observe que, o composto de amina (2), o composto de ácido carboxílico (3) e o halogeneto de ácido carboxílico (4) utilizado nas reações anteriores são todos comerciamente disponíveis ou podem ser facilmente fabricados por um método conhecido.
O composto de amida-alvo (1) desse modo obtido pode ser fa- cilmente refinado sendo isolado da mistura reacional por meio de isolamento geral tal como cromatografia de coluna ou recristalização.
(II) Removedor de biopelícula (Agente de extração de biopelícula). Inibidor de formação de biopelícula. Desinfetante
Como mostrado no exemplo de experimento recentemente des- crito, o composto de amida (1) e sal do mesmo de acordo com a presente invenção é capaz de separar ou remover biopelículas, inibir a formação de 25 biopelículas, e atividade desinfetante. Com estas propriedades, o composto de amida (1) e sal do mesmo de acordo com a presente invenção é útil para um ingrediente ativo de uma composição para extração ou remoção de bio- películas, ou prevenção de formação biopelículas (removedor de biopelícula ou inibidor de formação de biopelícula), ou em ingrediente ativo de uma 30 composição para uma composição bacterida (bactericida).
O composto de amida (1) e sal do mesmo de acordo com a pre- sente invenção serve como um removedor eficaz de biopelícula ou inibidor de formação de biopelícula, e é eficaz contra várias biopelículas de formação de bactérias e biopelículas formadas pelas bactérias. O raio de ação das bactérias é ilimitado, e inclui PseucSomonas aeruginosa (Pseudomonas aeru- ginosa), bactéria patogênica de periodontite, E. Coli, e staphylococcus au- 5 reus. O composto de amida (1) e sal do mesmo da presente invenção é par- ticularmente eficaz contra Pseudomonas aeruginosa (Pseudomonas aerugi- nosa), bactéria patogênica de periodontite, e biopelículas formadas por estas bactérias.
O composto de amida (1) e sal do mesmo de acordo com a pre- sente invenção serve como um desinfetante particularmente eficaz contra Pseudomonas aeruginosa (Pseudomonas aeruginosa), E. Coli, e staphylo- coccus aureus.
A presente invenção, desse modo, fornece um removedor de biopelícula, inibidor de formação de biopelícula, ou desinfetante contendo o composto de amida (1) ou o sal do mesmo como um ingrediente ativo (um removedor de película, inibidor de formação de biopelícula ou desinfetante pode ser a seguir referido como "formulação").
A formulação da presente invenção pode ser o composto de a- mida (1) ou o sal do mesmo sozinho, ou uma composição feita misturando 20 um aditivo ou veículo arbitrário com o composto de amida (1) ou um sal do mesmo e processando a mistura em uma forma desejada com um método conhecido de acordo com o uso. Embora não seja particularmente limitada, a forma da presente invenção inclui produtos sólidos tais como comprimidos, pós, grânulos, pílulas, xaropes em pó ou cápsulas (cápsulas duras); produ- 25 tos em pasta ou gel tais como cremes, unguentos ou géis e produtos líqui- dos tais como soluções, suspensões ou emulsões, xaropes, elixires, sprays ou aerossóis.
A medida em que a formulação resultante assegura efeito de remoção de biopelícula suficiente, efeitos inibidores contra a formação de biopelículas, ou atividade desinfetante, o teor do composto de amida (1) ou sal do mesmo na formação da presente invenção não é limitado. Em outras palavras, para assegurar o efeito de remoção de biopelícula desejado, o teor do composto de amida (1) ou sal do mesmo deve ser ajustado em uma faixa de 0,001 a 99 % em peso, preferivelmente 0,01 a 50 % em peso ou 0,05 a 10 % em peso, por 100% em peso da formulação.
A formulação da presente invenção desse modo contém o com- 5 posto de amida (1) ou sal do mesmo em uma relação para assegurar o efeito de remoção de biopelícula, efeitos inibidores contra a formação de biopelícu- las, ou atividade desinfetante, e pode conter outros componentes de acordo com o uso ou o propósito da formulação, a medida em que o efeito de remo- ção de biopelícula, efeito inibidor contra a formação de biopelículas, ou ativi- 10 dade desinfetante não é prejudicado. Embora não sejam particularmente limitados, exemplos possíveis dos outros componentes incluem veículos ge- rais para formulação de fármaco tal como bases de diluente, aglutinantes, dispersantes, melhoradores de viscosidade, lubrificantes, ajustadores de pH, agentes de solubilização; e outros agentes tais como agentes antimicrobia- 15 nos, antibióticos, desinfetantes, antissépticos, reforçadores, branqueadores, enzimas, agentes de quelação, agentes antiespumação, colorantes (tinturas, pigmentos, etc.), agentes de amaciamento, umectantes, tensoativos, antioxi- dantes, perfumes, substâncias corretivas, agentes de mascaramento de odor e solventes.
Além do composto de amida (1) ou sal do mesmo, a formulação
da presente invenção pode conter um agente antimicrobiano ou um desinfe- tante, por exemplo, um desinfetante de tetraciclina tal como hidrocloreto de minociclina; desinfetantes de cátion tal como triclosano, cloreto de cetilpiridí- nio, ou cloreto benzetônio; ou antibiótico macrolídeo.
A formulação da presente invenção pode também conter com-
postos para melhorar o efeito desinfetante ou a atividade do agente antimi- crobiano ou desinfetante. Exemplos do composto incluem aminoácidos bási- cos tais como arginina, lisina, ou histidina; várias enzimas incluindo enzimas de modificação de amido tais como farnesol, transglicosidase, ou CGTase; e hidrolases de amido tais como a-amilase.
A formulação da presente invenção é aplicável onde quer que uma biopelícula tenha sido desenvolvida para efeito prejudicial, ou onde quer que requerendo a desinfecção.
A formulação da presente invenção pode ser utilizada, por e- xemplo, da seguinte maneira para remover biopelículas depositadas em á- reas industriais, banheiras tipo circulantes, ou similares. A formulação da 5 presente invenção, foi processada em uma suspensão líquida, pó dispersível em água, ou pó solúvel em água, é circulada nos tubos do equipamento- alvo, ou vaporizada na porção-alvo do equipamento. A formulação da pre- sente invenção pode também tomar a forma de um líquido de alta concen- tração, ou uma preparação sólida tal como comprimido, pó, ou um agente de 10 textura fornecido em um tanque de água a fim de que o removedor diluído ou dissolvido na água seja aplicado à porção-alvo. Também, a formulação da presente invenção pode ser processada em preparações medicinais ade- quadas para administração oral, administração parenteral, ou administração local. Além disso, recentemente descrito, a formulação da presente invenção 15 pode ser processada em vários produtos de sanitarização oral tais como a- gentes escovação dentária, desodorantes bucais, antissépticos bucais, me- dicamentos gengivais, gomas, gargarejos, dentes artificiais, ou agentes de quelação para materiais dentais.
A quantidade apropriada de uso da formulação da presente in- 20 venção varia dependendo do objeto-alvo ou forma de dosagem (ela difere particularmente para formulação de liberação sustentada), e, portanto, não pode ser claramente definida. Entretanto, quando utilizado para prevenir ou tratar infecção biopelícula, por exemplo, uma quantidade de dosagem por dia apropriada da formulação da presente invenção é tipicamente 1 ng/ ml 25 a100mg/ml_, preferivelmente 10ng/ ml a 10mg/mL, na quantidade absoluta, tipicamente 1n g a 500mg, com base na dosagem do composto de amida (1) ou sal do mesmo da presente invenção (por exemplo, a quantidade bruta para humanos é 300mg).
(III) Composição Oral A presente invenção fornece uma composição oral contendo um
removedor de película, o inibidor de formação de biopelícula, ou o desinfe- tante. A presente invenção foi feita com base no fato de que o removedor de biopelícula ou o inibidor de formação de biopelícula da presente invenção contendo o composto de amida (1) ou sal do mesmo como um ingrediente ativo tem um efeito particularmente notável de remover/inibir a biopelícula formada por bactéria patogênica de periodontite, e que o desinfetante da 5 presente invenção contendo o composto de amida (1) ou sal do mesmo co- mo um ingrediente ativo tem atividade desinfetante particularmente notável com respeito às bactérias.
Exemplos de bactérias patogênica de periodontite formando bio- películas incluem Porphyromonas gingivalis, Tannerella forsythensis, Actino- bacillusactinomycetemcomitans, Prevotella intermedia, Eikenellacorrodens, Campylobacter reetus, Fusobaeterium neeleatum, e Treponemadentieola.
A composição oral de acordo com a presente invenção é tipica- mente uma composição dedicadamente utilizada para tratamentos orais para prevenir ou tratar doenças orais tais como periodontite relacionada com bac- téria patogênica. Exemplos de tais composições incluem agentes de esco- vação de dentes tais como pastas de dentes, pós de escovação dentária, líquidos de escovação dentária, ou agentes infiltrativos de escovação de dentes; desodorantes bucais e antissépticos bucais na forma de pastilhas, comprimidos, líquidos, gomas, oleastros ou películas; e medicamentos gen- givais na forma de cremes, unguentos, ou géis. A composição oral de acordo com a presente invenção pode também ser uma composição dedicadamente utilizada para o cuidado de materiais orais médicos, tais como dente artificial ou outros materiais dentais, para prevenir doenças orais. Exemplos de tais composições incluem agente de clareamento para dente artificial ou materi- ais dentais.
A proporção de um removedor de película, o inibidor de forma- ção de biopelícula, ou o desinfetante em uma composição oral é preferivel- mente ajustada a fim de que o teor (quantidade bruta) do composto de ami- da (1) ou sal do mesmo, que é em ingrediente ativo do removedor, inibidor 30 ou desinfetante, inclui-se em uma faixa de 0,001 a 99 % em peso, preferi- velmente 0,01 a 50 % em peso, mais preferivelmente 0,05 a 10 % em peso, por 100 % em peso da composição. De acordo com o tipo ou forma da composição, como necessá- rio, a composição oral da presente invenção pode conter os seguintes com- ponentes e uma faixa de uso geral, além dos componentes anteriores. Abrasivo
Abrasivos de sílica tais como sílica-gel, sílica precipitável, sílica ígnea, ácido silícico hidroso, ácido silícico anidroso, silicato de titânio, zeóli- to, aluminossilicato e zirconossilicato; e fosfato de cálcio monobásico, di- hidrato de fosfafo de cálcio dibásico, não-hidrato de fosfato de cálcio dibási- co, pirofosfato de cálcio, fosfato de magnésio tribásico, fosfato de cálcio tri- básico, hidróxido de alumínio, alumina, carbonato de cálcio leve, carbonato de cálcio pesado, carbonato de magnésio, fosfato de magnésio tribásico, silicato de zircônio, metafosfato de sódio insolúvel, metafosfato de cálcio in- solúvel, óxido de titânio, e abrasivo de resina sintético. Estes abrasivos po- dem ser utilizados unicamente ou em combinação. Quando incorporando tais abrasivos (por exemplo, em dentifrícios), a quantidade não é particular- mente limitada, porém preferivelmente 3 a 80 % em peso, e mais preferivel- mente 10 a 50 % em peso, por 100 % em peso de composição oral.
Agente Viscoso e Umectante
Álcoois poli-hídricos tais como glicerina, glicerina concentrada, diglicerina, etileno glicol, dipropileno glicol, polietileno glicol, propileno glicol, polipropileno glicol, ou 1,3-butilenoglicol; e álcoois de açúcar tais como xilitol, maltitol, ou lactol. Estes agentes viscosos e umectantes podem ser utilizados unicamente ou em combinação.
Aglutinante
Alginatos e derivados dos mesmos tais como ácido algínico, al- ginato de sódio, éster de alginato de propileno glicol, alginato de sódio con- tendo cálcio, alginato de potássio, alginato de cálcio, alginato de amônio; gomas tais como carragenina (principalmente lota; Lambda; e Kappa), goma xantana, tragacanto, goma caraia, goma arábica, goma de feijão alfarrobeira, ou goma guar; celuloses tais como sódio de carboximetilcelulose, metilcelu- lose, etilcelulose, celulose acetato, ou sódio de hidroxietilcelulose; gelatina, ágar, álcool polivinílico, sodium poliacrilato, polímero de carboxivinila, polivi- nil pirrolidona, carbopol, sílica-gel, sílica-gel de alumínio, e sílica de natureza espessante. Estes aglutinantes podem ser utilizados unicamente ou em combinação. Quando incorporando tais aglutinantes (por exemplo, em denti- frício), a quantidade não é particularmente limitada, porém preferivelmente 5 0,1 a 10 % em peso, por 100 % em peso de composição oral.
Agente de Espumação
Sulfato de Iaurila de sódio, sódio de lauroilsarcosina, sucinato de sulfo monossódio de alquila, sódio de sulfona de monoglicerol de ácido gra- xo de óleo de palma, sódio de sulfona de α-olefina, sal de ácido de N- 10 acilamino tal como N-acilglutamato, betaína de imidazolínio de 2-alquil-N- carboximetil-N-hidroxietila, éster de ácido graxo de maltitol, éster de ácido graxo de sacarose, éster de ácido graxo de poliglicerila, dietanolamida de ácido graxo de, monoestearato de polioxietilenosorbitan, óleo de rícino de polioxietileno hidrogenado, ou éster de ácido graxo de polioxietileno. Estes 15 agentes de espumação podem ser utilizados unicamente ou em combina- ção.
Tensoativo
Como o tensoativo, tensoativos de ânion, tensoativos de cátion, tensoativos não-iônicos, e tensoativos anfotéricos são todos aplicáveis.
Exemplos de tensoativos ânion incluem sulfato de Iaurila de só-
dio, sulfato de miristila de sódio, sal de sódio de ácido N-lauroilsarcosínico, sal de sódio de ácido N-miristoilsarcosínico, dodecilbenzenossulfonato de sódio, sulfato de monossódio de monoglicerídeo de ácido graxo de coco de hidrogenação, sulfossulfato de Iaurila de sódio, sódio de sulfato de a-olefina, 25 N-acilglutamatos tais como glutamato de sódio de N-palmitoíla, e N- aciltauratos tais como sódio de N-metil-N-aciltaurina. Exemplos de tensoati- vos não-iônicos incluem ésteres de ácido graxos de tais como éster de ácido graxo de sacarose ou éster de ácido graxo de maltose, ésteres de ácido gra- xos de álcool do açúcar tais como éster de ácido graxo de maltitol e éster de 30 ácido graxo de lactol, amida de alquilol, ésteres de ácido graxos de polioxie- tileno sorbitan tais como monostearato de polioxietilenosorbitan, polioxietile- no ésteres de ácido graxos de tais como óleo de rícino hidrogenado de poli- oxietileno, etanolamidas de ácido graxo tais como mono- ou di-etanolamida de ácido de laurila, éster de ácido graxo de sorbitan, éter de álcool superior de polioxietileno, copolímero de polioxietileno polioxipropíleno, éster de ácido graxo de polioxietileno polioxipropíleno, éster de ácido graxo de poliglicerila, 5 e plurônico. Exemplos de tensoativos anfotéricos incluem betaína de imida- zólio de 2-alquil-N-carboximetil-N-hidroxietila, N-glicina de alquildiaminoetila tal como glicina de diaminoetila de N-Iaurila ou glicina de diaminoetila de N- miristila, e sódio de betaína de N-alquil-1-hidroxietilimidazolina. Estes tenso- ativos podem ser utilizados unicamente ou em combinação.
Agente Adoçante
Sódio de sacarina, aspartame, esteviosídeo, extrato de estevia, aldeído cinâmico de parametóxi, neoesperidil di-hidrocalcona, perilartina, glicirrizina, e taumatina. Estes agentes adoçantes podem ser utilizados uni- camente ou em combinação.
Antissépticos
Parabenos tais como metilparabeno, etilparabeno, propilparabe- no, ou butilparabeno; benzoato de sódio, fenoxietanol, e cloridrato alquildia- minoetilglicina. Estes antissépticos podem ser utilizados unicamente ou em combinação.
Componente Aromático
l-mentol, entol, mentona, cineol, limoneno, carvol, salicilato de metila, butirato de etila, eugenol, timol, n-decilálcool, citronelol, a-terpineol, acetato de citronelila, linalol, Iinalol de etila, vanilina, hortelã-pimenta, aldeído cinâmico, e trans-2-hexenal. Estes componentes aromáticos podem ser utili- 25 zados unicamente ou em combinação. Observe que, estes componentes podem ser produtos purificados, ou podem ser produtos crus de óleos es- senciais contendo estes componentes (por exemplo, óleo de limão, óleo de laranja, óleo salva, óleo de alecrim, óleo de canela e cássia, óleo de pimen- to, óleo de folha de canela, óleo de planta bife, óleo de gualtéria, óleo de 30 cravos-da-ínida, ou óleo de eucalipto).
Também, além dos componentes aromáticos anteriores, outros componentes ou óleos essenciais tais como álcool alifático ou ésteres do mesmo, hidreto de carbono de terpeno, fenoléter, aldeído, cetona, ou Iactona podem ser utilizados à medida que os efeitos da presente invenção não são prejudicados. A quantidade dos mesmos componentes aromáticos é preferi- velmente 0,02 a 2 % em peso, por 100 % em peso da composição oral total.
5 Componente Antimicrobiano
Materiais antimicrobianos tais como prata, cobre, zinco, ou sais de metal dos mesmos com baixa solubilidade em água, por exemplo, óxido de prata, cloreto de prata, carbonato de prata, fosfato de prata, hidróxido de cobre, gliconato de cobre, óxido de cobre, óxido de zinco, citrato de zinco, 10 estearato de zinco, e triclorofenato de zinco, hidróxido de zinco, oxalato de zinco, fosfato de zinco), clorofila de cobre, cloreto de cetilpirídio, cloreto de benzalcônio, triclosan, hinoqui tiol, cloreto de lisozima.
Componente Antisséptico
Agentes antimicrobianos não-iônicos tais como parabenos, ben- zoato de sódio ou triclosano; agentes antissépticos catiônicos tais como clo- reto de benzetônio ou cloreto de cetilpirídinio.
Ingrediente Ativo Oral
Cloreto de lisozima, fluoreto de sódio, fluoreto de potássio, mo- nofluorofosfato de sódio, polietilenoglicol, polivinil pirrolidona, hinoqui tiol, ácido ascórbico, sais de ácido ascórbico, sais de clorexidina, cloreto de cetil- piridínio, cloreto de benzalcônio, cloreto de benzetônio, bisabolol, triclosan, isopropilmetilfenol, acetato de tocoferol, ácido (£)-aminocapróico de épsilon, ácido tranexâmico, alantoína de hidroxila de alumínio, Iactato de alumínio, di- hidrocolesterol, ácido glicirretínico, glicirrizinatos, sal clorofilina de cobre, clo- reto de sódio, sulfonato de guaiazuleno, dextranase, cloridrato de piridoxina, ácido tranexâmico, cloreto de sódio, Vitaminas CeE, várias enzimas (por exemplo, dextranase, amilase, protease, mutanase, ou pectinase), agentes de controle de tártaro tais como azuleno ou polifosfato, removedores de ni- cotina tais como polietileno glicol ou polivinil pirrolidona, e agentes profiláti- cos de hiperestesia tais como Iactato de alumínio ou nitrato de potássio. Es- tes ingredientes orais ativos podem ser utilizados unicamente ou em combi- nação. Outros Aditivos
Pigmentos tais como Food Blue No. 1, óxido de titânio, antioxi- dantes tais como dibutil-hidroxitolueno, e substâncias flavorizantes tais como solução destilada de chá de folha seca ou glutamato de sódio.
A composição oral da presente invenção pode ser fabricada por
qualquer procedimento comum. A produção da composição oral na forma de, por exemplo, pasta de dentes, é concluída sendo embalada em um tubo de alumínio, tubo laminado, tubo de evaporação de vidro, tubo plástico, frasco plástico, recipiente de aerossol ou similares antes de ser comercializada pa- ra permitir o comsumidor aplicá-la à porção-alvo.
A composição oral da presente invenção previne a formação de biopelículas por bactéria patogênica de periodontite na boca e remove as biopelículas intraorais formadas, desse modo, eficazmente prevenindo a ge- ração de flora bacterial. Também, incorporando um agente antimicrobiano no 15 removedor, o efeito antimicrobiano melhorado também aumentará a qualida- de da composição oral. Portanto, a composição oral da presente invenção é eficaz para a prevenção ou tratamento de doenças periodentais e periodon- tose (por exemplo, gengivite). Também, a composição oral da presente in- venção é eficaz para a prevenção ou remoção de odor oral devido à perio- 20 dontose ou doenças periodontais (por exemplo, gengivite).
EXEMPLOS
Os seguintes descrevem os Exemplos de Produção e Exemplos de Experimento do composto de amida 1 de acordo com a presente inven- ção para explicar mais especificamente a presente invenção. Entretanto, a presente invenção não está limitada a estes Exemplos.
Exemplo de produção 1
Produção de amida de N-(pirrolidin-3-il) dodecanoíla (1a-1)
0,22 g (1 mmol) de cloreto de dodecanoíla e 0,18 g (2,1 mmols) de 3-aminopirrolidina são dissolvidos em 10 ml de diclorometano. A solução foi agitada ao mesmo tempo que resfriada com gelo durante 12 horas. O lí- quido de reação foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi submetido à extração com acetato de etila. A camada de acetato de etila obtida foi lavada com ácido clorídrico diluído e solução salina saturada, se- cada com sulfato de magnésio, e concentrada sob pressão reduzida. O resí- duo resultante foi purificado por cromatografia de sílica-gel (solvente de de- senvolvimento: hexano/acetato de etila = 3/7) para obter uma amida de N- (pirrolidin-3-il) dodecanoíla (Composto 1a-1) denotado pela seguinte Fórmu- la.
(Ia-I)
Produção Quantitativa: 0,18 g (0,69 mmol)
Produção Percentual: 69%
1H-RMN(CDCI3, 500 MHz):0,90 ppm (t, 3H), 1,28 ppm (m, 16H), 1,64 ppm (t, 2H), 1,76 ppm (m, 1H), 2,00 ppm (br, 1H), 2,13 ppm (m, 1H), 2,27 ppm (t, 2H), 3,24 ppm (m, 1H), 3,51 ppm (m, 1H), 3,67 ppm (m, 3H).
Exemplo de produção 2
Produção de amida de N-(pirrolidin-3-il) decanoíla (Composto 1a-2)
O mesmo processo como aquele do Exemplo de produção 1 foi conduzido exceto que cloreto de decanoíla foi utilizado no lugar de cloreto de dodecanoíla para obter a amida de N-(pirrolidin-3-il) decanoíla (Composto 1a-2) denotado pela seguinte Fórmula.
(Id-I)
Produção Percentual: 62%
1H-RMN(CDCI3, 500 MHz):0,88 ppm (t, 3H), 1,29 ppm (m, 12H), 1,65 ppm (m, 2H), 1,88 ppm (m, 1H), 2,10 ppm (m, 1H), 2,26 ppm (m, 2H), 3,21 ppm (m, 1H), 3,49 ppm (m, 1H), 3,65 ppm (m, 3H), 8,59 ppm (br, 1H).
Exemplo de produção 3
Produção de amida de N-(pjperídina-4-iP dodecanoíla (1b-1)
O mesmo processo como aquele do Exemplo de produção 1 foi conduzido exceto que 4-aminopiperidina foi utilizada no lugar de 3- aminopirrolidina para obter amida de N-(piperidina-4-il) dodecanoíla (1 b-1) denotado pela seguinte Fórmula.
0
(Ib-I)
Produção Quantitativa: 0,16 g (0,56 mmol)
Produção Percentual: 56%
1H-RMN(CDCI3, 500 MHz):0,88 ppm (t, 3H), 1,27 ppm (m, 18H), 1,59 ppm (m, 2H), 1,86 ppm (m, 2H), 2,30 ppm (t, 2H), 2,68 ppm (t, 1H), 2,89 ppm (m, 1H), 3,05 ppm (t, 1H), 3,71 ppm (d, 1H), 4,51 ppm (d, 1H).
Exemplo de produção 4
Produção de amida de N-(piperidina-4-il) decanoíla (1b-2)
O mesmo processo como aquele do Exemplo de produção 1 foi conduzido exceto que 4-aminopiperidina foi utilizada no lugar de 3- aminopirrolidina, e cloreto de decanoíla foi utilizado no lugar de cloreto de dodecanoíla para obter N-(piperidina-4-il) decanoíla amida(1b-2) denotado pela seguinte Fórmula.
L·, J
Produção Quantitativa: 0,16 g (0,64 mmol)
Produção Percentual: 64%
1H-RMN(CDCI3, 500 MHz):0,87 ppm (t, 3H), 1,25 ppm (m, 14H), 1,59 ppm (m, 2H), 1,82 ppm (m, 2H), 2,31 ppm (m, 2H), 2,67 ppm (t, 1H), 2,90 ppm (m, 1H), 3,06 ppm (m, 1H), 3,81 ppm (m, 1H), 4,50 ppm (m, 1H), 8,00 ppm (br, 1H).
Exemplo de produção 5
Produção de amida de N-(pirrolidin-l-il) dodecanoíla (Composto 1c-1)
O mesmo processo como aquele do Exemplo de produção 1 foi conduzido exceto que 1-aminopirrolidina foi utilizada no lugar de 3- aminopirrolidina para obter amida de N-(pirrolidin-l-il) dodecanoíla (Compos- to 1 c-1) denotado pela seguinte Fórmula. 0
Γ \ H
I N-NH-
(Ic-I)
Produção Quantitativa: 0,21 g (0,78 mmol)
Produção Percentual: 78%
1H-RMN(CDC)I3, 500 MHz):0,88 ppm (t, 3H), 1,28 ppm (m, 16H), 1,62 ppm (m, 2H), 1,88 ppm (m, 5H), 2,06 ppm (m, 1H), 2,47 ppm (m, 2H), 2,91 ppm (t, 2H), 6,11 ppm (br, 1H).
Exemplo de produção 6
Exemplo de produção 6 de amida de N-(pirrolidin-1-il)-3-hidróxi dodecanoíla (Composto 1c-2)
(1) Síntese de éster etílico de ácido 3-hidroxidecanóico
7,8 g de zinco ativado por um ácido clorídrico e 25 ml de benze- no foram colocados em um dispositivo de circulação incorporando o disposi- tivo Dean e Stark. A solução foi circulada ao mesmo tempo que aquecida. À solução resultante, uma solução mista de 15,6 g (100 mmols) de decanal e 18,4 g (110 mmols) de etila de ácido bromoacético foi gotejada. Após seis horas, a solução foi resfriada à temperatura ambiente. A 50%(peso/peso) ácido sulfúrico adicionado para dividir solvente, e a camada orgânica foi se- parada. A camada orgânica foi secada com sulfato de magnésio, e concen- trada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromato- grafia de sílica-gel (solvente de desenvolvimento: hexano/acetato de etila = 2/8). Como um resultado, um éster etílico de ácido 3-hidroxidecanóico foi obtido.
Produção Quantitativa: 30.6 g (93 mmols)
Produção Percentual: 93%
1H-RMN(CDCI3, 500 MHz):0,91 ppm (t, 3H), 1,28 ppm (m, 17H), 1,44 ppm (m, 2H), 2,43 ppm (m, 2H), 4,02 ppm (m, 1H), 4,18 ppm (q, 2H).
(2) Produção de ácido 3-hidroxidecanóico
16,5 g (50 mmols) do éster etílico de ácido 3-hidroxidecanóico obtido no processo 1 e 10,0 g (250 mmols) de hidróxido de lítio foram dissol- vidos em uma solução mista de 50 ml de tetra-hidrofurano e 100 ml de água, e a solução foi agitada em temperatura ambiente durante 12 horas. O líquido de reação foi neutralizado por ácido clorídrico diluído, e foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido à extração com acetato de etila. A camada de acetato de etila obtida foi lavada com solução salina saturada, 5 secada com sulfato de magnésio, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de sílica-gel (solvente de desenvolvimento: acetato de etila/metanol = 4/6) para obter o ácido 3- hidroxidecanóico (Produção Percentual = 90%).
Produção Quantitativa: 12,2 g (45 mmols)
Produção Percentual: 90%
1H-RMN(CDC)I3, 500 MHz):0,86 ppm (t, 3H), 1,25 ppm (m, 14H), 1,33 ppm (m, 2H), 2,31 ppm (m, 2H), 3,79 ppm (m, 1H).
(3) Produção de amida de N-(pirrolidin-1-il)-3-hidróxi dodecanoíla
cesso 2 e 0,09 g (1 mmol) de 1-aminopirrolidina foram dissolvidos em 10 ml de diclorometano. 0,13 g (1,1 mmol) de piridina de dimetil amino e 0,15 g (1,2 mmol) de di-isopropiletilamina foram adicionados à solução. Também, 0,21 g (1,1 mmol) de carbodi-imida de 1-etil-3-dimetilaminopropila foi adicio- nado. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 12 horas, e foi 20 concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi submetido à ex- tração com acetato de etila. A camada de acetato de etila obtida foi lavada com solução salina saturada, secada com sulfato de magnésio, e concentra- da sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatogra- fia de sílica-gel (solvente de desenvolvimento: acetato de etila/metanol = 8/2) 25 para obter amida de N-(pirrolidin-1-il)-3-hidróxi dodecanoíla (Composto 1c-2) denotado pela seguinte Fórmula.
Produção Percentual: 35%
1H-RMN(CDCI3, 500 MHz):0,88 ppm (t, 3H), 1,26 ppm (m, 14H), 1,43 ppm
0,24 g (1,1 mmol) de ácido 3-hidroxidodecanóico obtido no pro-
0 OH
(lc'2)
Produção Quantitativa: 0,01 g (0,35 mmol) (m, 2Η), 1,58 ppm (m, 1 Η), 2,24 ppm (m, 3Η), 2,55 ppm (m, 2Η), 3,81 ppm (m, 2Η), 3,86 ppm (m, 2Η), 4,04 ppm (m, 1Η).
Exemplo de produção 7
Produção de amida de N-(piperidina-l-il) dodecanoíla (Composto 1d-1)
5
O mesmo processo como aquele do Exemplo de produção 1 foi
conduzido exceto que 1-aminopiperidina foi utilizada no lugar de 3- aminopirrolidina para obter amida de N-(piperidina-1-il)decanoíla (1 d-1) de- notado pela seguinte fórmula.
Produção Percentual: 84%
1H-RMN(CDCI3, 500 MHz):0,87 ppm (t, 3H), 1,31 ppm (m, 17H), 1,55 ppm (m, 7H), 2,06 ppm (dt, d = 440Hz, 2H), 2,48 ppm (dm, d = 440Hz, 2H), 2,67 ppm (dm, d = 400Hz, 2H), 6,32 ppm (br, 1H).
Exemplo de Experimento 1
Teste de avaliação quanto o efeito de inibição de formação de biopelículas contra Pseudomonas aeruginosa
inibidor contra a formação de biopelículas por Pseudomonas aeruginosa foi avaliado para cada um dos compostos de amida produzidos nos Exemplos de Produção 1, 3, 5, 6 e 7 (Compostos 1a-1, 1b-1, 1c-1, 1c-2, 1 d-1), e para cada um dos compostos Comparativos (Exemplo Comparativo) 1 a 3 deno- tado pelas seguintes fórmulas.
Composto Comparativo 1
o
o
N-NH-
Produção Quantitativa: 0,24 g (0,84 mmol)
Com o sistema celular de fluxo mostrado na figura 1, um efeito
H Composto Comparativo 2
Composto Comparativo 3
Sistema celular de fluxo (figura 1)
Um frasco de meio de cultura 1, uma bomba peristáltica 2, a cé- lula vítrea 4 e um frasco de fluido de excreção 5 são conectados por meio de um tubo de silício 6 a fim de que um meio de cultura 9 seja suprido para a célula vítrea 4 do frasco de meio de cultura 1 utilizando a bomba peristáltica
2. O sistema inclui uma seção de remoção por ar 3 entre a bomba peristálti- ca 2 e um "turncock 7a, para remover o ar entrado. Todos os instrumentos no sistema celular de fluxo são esterilizados utilizando raios gama ou uma autoclave.
Como especificamente recentemente descrito, o efeito inibidor
contra formação de biopelículas de cada um dos compostos de amida é e- xaminado da seguinte maneira. As bactérias são cultivadas em uma célula vítrea 4 para desenvolver uma biopelícula na parede interna da célula, e um líquido teste contendo um dos compostos de amida é aplicado à biopelícula.
Em seguida o estado da biopelícula é observado para avaliar o efeito inibidor contra formação de biopelículas do composto utilizando um microscópio con- focal de fluorescência (Leica TCS SP2: produto de Leica).
Materiais
Bactéria
A bactéria foi preparada inserindo um plasmídeo pTdk-LVAgfp
em uma linhagem de Pseudomonas aeruginosa PA01 utilizando o método de eletroporção a fim de que a linhagem de Pseudomonas aeruginosa PA01 seja transformada para expressar a Proteína Fluorescente Verde (a seguir referida como "linhagem PA01 de expressão de gfp ") (veja, Teresa R. e ou- tros, Applied and Environmental Microbiology, Abril de 2001, páginas 1865- 1873).
Meio de cultura
Um meio de cultura FAB de 30 mM contendo glicose foi utilizado para a pré-incubação, e um 0,3 mM de meio de cultura FAB contendo glico- se foi utilizado para a cultura principal.
Meio de Cultura FAB contendo Glicose
O meio de cultura FAB contendo glicose foi preparado adiciona- do 200pg/ ml de carbenicilina a uma solução aquosa contendo 30 mM de glicose ou 0,3 mM de glicose, 15 mM de sulfato de amônio, 33,7 mM de di- hidrato de hidrogenofosfato de dissódio, 22,1 mM de fosfato de di-hidrogênio de potássio, 51,7 mM de cloreto de sódio, 0,47 mM de cloreto de magnésio,
0,08 mM de cloreto de cálcio e a seguinte solução de metal de traço a 0,1%. Solução de Metal de Traco
Uma solução aquosa contendo 1,16 mM de di-hidrato de sulfato de cálcio, 0,72 mM de hepta-hidrato de sulfato de ferro, 0,08 mM de mono- hidrato de sulfato manganoso, 0,08 mM de penta-hidrato de sulfato de cobre,
0,07 mM de hepta-hidrato de sulfato de zinco, 0,04 mM de hepta-hidrato de sulfato de colbato, 0,04 mM de mono-hidrato de permaganato de sódio, e
0,08 mM de ácido bórico.
Suspensão Bacteriana Uma linhagem PA01 de expressão de 1 gfp foi inoculada em um
meio de cultura FAB de 30 mM contendo glicose , e foi submetida à cultura em agitação a 37°C em um tanque isotérmico durante a noite. O líquido de cultura obtido durante a noite foi diluído por um meio de cultura FAB de 30 mM contendo glicose em OD590 = 0,1.
Líquido Teste e Líquido Teste de Controle Líquido Teste
O líquido teste foi preparado dissolvendo 100-250 μΜ de cada um dos compostos 1a-1, 1b-1, 1c-1, 1c-2, ou 1 d-1 de acordo com os Exem- plos de Produção 1, 3 e 5 a 7 e 100-250 μΜ de Compostos Comparativos 1 a 3 como Exemplos Comparativos em sulfóxido de dimetila (DMSO), e su- prindo as soluções de DMSO resultantes para um meio de cultura FAB de 5 0,3 mM contendo glicose a fim de que a concentração de cada composto torne-se 0,1%(volume/volume).
Líquido Teste de Controle
Um DMSO não contendo o composto foi utilizado como um lí- quido teste de controle.
Método teste
O sistema celular de fluxo foi carregado com etanol hidroso de 70% em volume, e foi deixado repousar durante pelo menos 12 horas para esterilizar o sistema. Em seguida, ar foi filtrado por um filtro de membrana 8a foi suprido no sistema celular de fluxo utilizando a bomba peristáltica 2 para 15 secar o sistema. Depois disso, o sistema foi carregado com um meio de cul- tura FAB de 0,3 mM contendo glicose. 500 pL de uma suspensão bacteriana foram injetados na célula vítrea 4 da superfície superior, e a célula vítrea foi selada girando a válvula giratória de três direções 7a,7b. A célula como tal foi deixada repousar durante 1 hora em temperatura ambiente.
Após a cultura estática, dois dos "turncocks" de três direções
7a,7b foram ligados, de modo a suprir cada líquido teste e líquido teste de controle em uma taxa de fluxo de 200 pL por minuto. Com um microscópio confocal de fluorescência, o processo de formação de biopelículas (deposi- ção) pelas Pseudomonas aeruginosa (linhagem PA01 de expressão de gfp) 25 aderidas à parede interna da célula vítrea foram observados tridimensional- mente a partir do acima mudanças em tempo prolongado (após 1 hora, 48 horas, 60 horas, 72 horas, e 84 horas). Observe que líquido teste e o líquido teste de controle foram substituídos com líquidos frescos a cada 36 horas.
As figuras 2 a 8 mostram resultados de comparação entre a condição de biopelícula nos experimentos quanto o líquido teste de controle (teste de controle) e a condição de biopelícula nos experimentos quanto os líquidos testes (Compostos 1a-1, 1 b-1, 1 c-1, 1c-2, 1 d-1, ou Compostos Comparativos 1 a 3). As figuras 2 a 8 mostram condições tridimensionais de Pseudomonas aeruginosa (linhagem PA01 de expressão de gfp) aderidas à parede interna da célula vítrea nos respectivos experimentos, com vistas frontais da parede interna da célula vítrea e as vistas transversais (verticais e horizontais) das células vítreas.
De acordo com aqueles resultados, no teste de controle utilizan- do o líquido teste de controle, foi observado que Pseudomonas aeruginosa (linhagem PA01 de expressão de gfp) formaram biopelícula espessa, enor- me; entretanto, no teste utilizando um líquido teste contendo os compostos 10 1 a-1, 1 b-1, 1 c-1, 1 c-2, ou 1 d-1, tal formação de biopelículas não foi observa- da. Entretanto, no teste utilizando um líquido teste contendo Compostos Comparativos 1, 2 ou 3, a biopelícula espessa, enorme foi observada como no controle teste. Isto mostrou que os Compostos 1a-1, 1 b-1, 1 c-1, 1c-2 e
1 d-1 obtidos nos Exemplos de Produção 1, 3 e 5 a 7 são capazes de inibir a formação de biopelícula por Pseudomonas aeruginosa.
Exemplo de Experimento 2
Teste de avaliação quanto o efeito de inibição de formação de biopelículas contra bactéria patogênica de periodontite
Como com o Exemplo de Experimento 1, utilizando o sistema celular de fluxo da figura 1, um efeito inibidor contra formação de biopelícu- las por bactéria patogênica de periodontite foi avaliado quanto cada um dos compostos de amida produzidos nos Exemplos de Produção 1, 3, 5, e 6 (Compostos 1 a-1, 1 b-1, 1 c-1, 1c-2).
Materiais Bactéria
A linhagem Porphvromonas gingivalis 381 de bactérias patogê- nicas de periodontite (linhagem clínica) foi utilizada.
Meio de cultura
Um meio de cultura GAM contendo hemina 5pg/L e menadiona 1 pg/L foi utilizado.
Suspensão Bacteriana
A linhagem 381 foi inoculada no meio de cultura GAM, e cultiva- da até a fase estacionária (OD550 = 1,8). Em seguida o meio de cultura foi diluído 20 vezes por um meio de cultura GAM fresco contendo as substân- cias acima mencionadas.
Líquido teste e Líquido teste de controle Líquido teste
O líquido teste foi preparado dissolvendo 100 μΜ de cada um dos compostos 1 a-1, 1 b-1, 1 c-1, ou 1c-2 de acordo com os Exemplos de Produção 1, 3, 5 e 6 e 100 μΜ de Compostos Comparativos 1 e 2 como E- xemplos Comparativos em sulfóxido de dimetila (DMSO), e suprindo as so- 10 luções de DMSO resultantes para as substâncias bacterianas acima men- cionadas a fim de que a concentração de cada composto tome-se
0,1 %(volume/volume).
Líquido teste de controle
Um DMSO não contendo o composto foi utilizado como um Ii- quido teste de controle.
Método de Teste
A célula vítrea 4 do sistema celular de fluxo (veja, a figura 1) foi substituída com uma célula sem mancha (3 x 7 x 120 mm), e 10 discos de hidroxiapatita (HA) (6 mM de em diâmetro, 1 mM de em espessura) foram 20 colocados na célula. Os discos de HAforam submetidos a tratamento salivar durante a noite. Cada um dos líquidos teste e líquidos teste de controle foi circulado no sistema em uma taxa de fluxo de 8mL/minuto durante 14 dias. Observe que os líquidos teste e os líquidos teste de controle foram substituí- dos com líquidos frescos a cada dois dias.
Após a cultura, os discos de HA foram mergulhados em 300 pL
de água destilada estéril, e tratados por onda supersônica durante 30 minu- tos a 4°C. As biopelículas formadas nos discos de HA foram descascadas e suspensas em água destilada. Em seguida, 100 pL do líquido de suspensão foram avaliados quanto à turvação com um absorptiômetro (C07500 colorí- metro, produto de Funakoshi) (medida do comprimento de onda= 550 nm).
Um OD médio foi encontrado com base nos valores OD resultan- tes, excluindo os valores máximos e mínimos. Também, um valor médio das turvações para os líquidos teste de controle foi encontrado da mesma manei- ra como o valor OD médio de controle. Uma taxa de inibição de formação de biopelícula (Taxa de Inibição) foi encontrada pela seguinte Fórmula.
Taxa de Inibição de Formação de Biopelículas (%)
= {(Valor OD Médio)/(Valor OD de Comparação Média)} χ 100 ATabeIa 1 mostra os valores s.
Tabela 1
Composto Valor OD Valor OD de Taxa de inibição de for¬ médio comparação mé¬ mação de biopelículas dia (%) 1a-1 0,49 0,79 37,4 1 b-1 0,32 0,39 19,1 1 c-1 0,522 0,585 11,0 1c-2 0,041 0,34 87,8 Composto 0,629 0,464 -36,0 Comparativo 1 Composto 0,719 0,483 -49,0 Comparativo 2 De acordo com os resultados, os Compostos Examinados 1 a-1,
1 b-1, 1c-1 e 1c-2 são capazes de inibir a formação de biopelícula causada por bactéria patogênica de periodontite.
Exemplo de Experimento 3
Teste de avaliação quanto o efeito de remoção de biopelícula com respeito às Pseudomonas aeruginosa
Com o sistema celular de fluxo da figura 1, um efeito de remoção contra biopelículas formadas por Pseudomonas aeruginosa foi avaliado para cada um dos compostos de amida produzidos nos Exemplos de Produção 1,
3, 5, e 6 (Compostos 1 a-1, 1 b-1, 1 c-1, 1c-2), e para Compostos Comparati- vos 1 a 3 como Exemplos Comparativos.
A avaliação quanto o efeito de remoção de biopelícula foi reali- zada como segue. Após cultura de bactérias na célula vítrea 4 do sistema celular de fluxo para desenvolver uma biopelícula na parede interna, um lí- quido teste contendo um dos compostos de amida foi aplicado à biopelícula. Em seguida a condição da biopelícula foi observada com um microscópio confocal de fluorescência (Leica TCS SP2).
Materiais
Bactéria
Como com o Exemplo de Experimento 1, a linhagem PA01 de expressão de gfp foi utilizada.
Quanto ao meio de cultura, o meio de cultura FAB contendo gli-
cose, solução de metal de traço, e suspensão de bactéria I como aquele de Exemplo de Experimento 1 foram utilizados.
Líquido teste e Líquido teste de controle Líquido teste
O líquido teste foi preparado dissolvendo 100μΜ de cada um dos
compostos 1a-1, 1 b-1, 1c-1 e 1c-2 de acordo com os Exemplos de Produção
1, 3, 5 e 6 e 100 μΜ de Compostos Comparativos 1 a 3 como Exemplos Comparativos denotado pela seguinte Fórmula em sulfóxido de dimetila (DMSO), e suprindo as soluções de DMSO resultantes para um 0,3 mM de meio de cultura FAB contendo glicose a fim de que a concentração de cada composto tome-se 0,1%(volume/volume).
Líquido teste de controle
Um DMSO não contendo o composto foi utilizado como um lí- quido teste de controle.
Método de Teste
O sistema celular de fluxo foi carregado com etanol hidroso (70 % em volume), e foi deixado repousar durante pelo menos 12 horas para esterilizar o sistema. Em seguida, ar foi filtrado por um filtro de membrana 8a foi suprido no sistema celular de fluxo utilizando a bomba peristáltica 2 para 30 secar o sistema. Depois disso, o sistema foi carregado com um meio de cul- tura FAB de 0,3 mM contendo glicose. 500 pL da suspensão de bactéria 1 foram injetados na célula vítrea 4 da superfície superior, e a célula vítrea foi selada girando a válvula giratória de três direções 7a,7b. A célula como tal foi deixada repousar durante uma hora em temperatura ambiente.
Após a cultura estática, dois dos "turncocks" de três direções 7a,7b foram ligados, de modo a suprir cada líquido teste e líquido teste de 5 controle em uma taxa de fluxo de 200 μΙ_ por minuto. Com um microscópio confocal de fluorescência, o processo de formação de biopelículas (deposi- ção) pelas Pseudomonas aeruginosa (linhagem PAOI de expressão de gfp) aderidas à parede interna da célula vítrea foi observado tridimensionalmente a partir do acima para observar as alterações em tempo prolongado (após 3 10 dias, 4 dias, 5 dias, 6 dias, 7 dias, e 10 dias). Observe que o líquido teste e o líquido teste de controle foram substituídos com líquidos frescos a cada 36 horas.
A figura 9 mostra uma condição de biopelícula no experimento para o líquido teste de controle (teste de controle). Cada imagem de Gravura 15 na figura 9 mostra condições tridimensionais de biopelículas formadas por Pseudomonas aerugincsa (linhagem PA01 de expressão de gfp) aderidas à parede interna da célula vítrea, com vistas frontais da parede interna da célu- la vítrea e as vistas transversais (verticais e horizontais) das células vítreas. As figuras 10 a 13 mostram condições de biopelícula nos experimentos para 20 diferentes líquidos testes: Compostos 1a-1, 1 b-1, 1c-1, e 1c-2, respectiva- mente. As figuras 14 a 16 mostram as condições de biopelícula nos experi- mentos para líquidos testes contendo Compostos Comparativos 1 a 3, res- pectivamente.
De acordo com aqueles resultados, no teste de controle utilizan- do o líquido teste de controle, foi observado que Pseudomonas aeruginosa (linhagem PA01 de expressão de gfp) formaram uma biopelícula espessa, enorme que também se desenvolveu ainda maior após uma cultura de dez dias. Ao contrário, no teste utilizando o líquido teste contendo Composto 1a-
1, 1 b-1, 1c-1 ou 1c-2, o desaparecimento gradual da biopelícula depositada com o tempo foi observado (As figuras 10 a 13). Também, a esfoliação gra- dual da biopelícula depositada da parede celular, e o fluxo de flocos da esfo- liação de biopelícula na célula também foram visualmente observados. Nos líquidos testes contendo os Compostos 1c-1 e 1c-2, a biopelícula foi primeiro reduzida e em seguida aumentada novamente após uma cultura de seis di- as, antes ela foi reduzida novamente até desaparecer (As figuras 12 e 13). Isto mostra que a formação e remoção de biopelículas ocorrem alternada- 5 mente. Entretanto, no teste utilizando os líquidos testes contendo Compos- tos Comparativos 1 a 3, tal desaparecimento de biopelícula não foi observa- do (As figuras 14 a 16). Este resultado mostrou que os Compostos 1 a-1, 1b-
1, 1 c-1, e 1c-2 preparados nos Exemplos de Produção 1, 3, 5 e 6 são efica- zes para separar ou remover as biopelículas depositadas.
Exemplo de Experimento 4
Teste de avaliação quanto ao efeito desinfetante
Os seguintes compostos testes foram examinados quanto às atividades desinfetantes contra Pseudomonas aeruginosa, E. Coli e staph- ylococcus aureus, de acordo com um método de diluição de caldo de "CL- 15 SI(M7-A7)2006" (Clinicai and Laboratory Standards Institute, M7-A7, Me- thods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bactéria That Grow Aerobically; Sétima Edição Padrão Aprovada, 2006).
Composto teste
(1) Carbenicilina (CBPC),
(2) Ceftazidima (CAZ),
(3) Tobramicina (TOB),
(4) Azitromicina (AZM),
(5) Sal de cloridrato de Composto 1 a-1 (Exemplo de produção 1)
(6) Sal de cloridrato de Composto 1a-2 (Exemplo de produção 2)
(7) Sal de cloridrato de Composto 1 b-1 (Exemplo de produção 3)
(8) Sal de cloridrato de Composto 1 b-2 (Exemplo de produção 4)
Observe que, (1) a (4) são antibióticos conhecidos.
Bactérias avaliadas (fornecida por Professor Pr. Suqa de Tokvo Universitv Research CenterforAdvanced Science and Technology)
Pseudomonas aeruginosa PA01
Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853 Eseherichia eoli ATCC 25922 Staphylococcus aureus ATCC 29213
Staphylococcus aureus Methicillin resistente (MRSA) ATCC 43300 Método de Teste
Cada uma das bactérias acima mencionadas foi inoculada em um meio de cultura TSB (Caldo Bacto TSB1 produto de BD) para cultura du- rante a noite a 37°C. A solução de cultura foi aplicada a uma placa de ágar de TSB durante uma cultura de cerca de 20 horas para formar colônias. Três a cinco colônias foram tiradas da placa de ágar, e uma colônia média delas foi inoculada em um meio de cultura TSB de 4 ml. A colônia foi cultivada a 35°C até diversos micro-organismos tornarem-se 1 * 108 a 2 χ 108 CFU/mL. Diversos micro-organismos com o tempo foram encontrados avaliando as alterações na absorvência em 590 nm de solução de cultura com o tempo. Quando a turvação tornou-se equivalente a 0,5 McFarIand padrão, foi de- terminado que diversos micro-organismos alcançaram o nível alvo = 1 χ 108 a 2 χ 108 CFU/mL.
Uma solução de cultura de bacilo, desse modo obtida foi diluída 10 vezes em 15 minutos, e uma porção de 5 pL foi inoculada em cada cavi- dade de uma microplaca de 96 cavidades de avaliação. Esta microplaca de 96 cavidades foi uma microplaca de 96 cavidades esterilizada com bases em 20 forma de U (Falcon 35-3918: produto de BD), e cada cavidade foi carregada com uma porção de 100 pL de meio de cultura MH (Caldo BBL MH: produto de BD). 15 minutos após a inoculação das soluções de cultura de bacilo, os compostos teste foram supridos para a cavidade de um modo de diluição graduada de 2 vezes. A cultura foi em seguida realizada a 37°C durante 18 25 horas.
O MIC foi determinado como segue. "S (Suscetível)" indica uma concentração que causou redução de 80% ou mais no diâmetro da agrega- ção depositada na base da cavidade, comparado com quando o líquido teste não é utilizado. "R (Resistente)" indica uma concentração que causou a re- 30 dução menor do que 80% no diâmetro. A redução visualmente avaliada. "I (Intermediária)" indica uma concentração que não pode ser visualmente ava- liada. Resultado do Teste
A Tabela 2 mostra as avaliações das propriedades desinfetantes dos compostos conhecidos (1) a (4) (CBPC, CAZ, TOB, AZM). A coluna direi- ta da Tabela 2 mostra avaliações publicadas de suas atividades desinfetan- tes, de acordo com o método de diluição líquida "CLSI(M100-S16)2006" (Clinicai and Laboratory Standards Institute, M100-S16, Performance Stan- dards for Antimicrobial Susceptibility Testing; Sexto Suplemento Informal, 2006).
Tabela 4 Resultado de teste P. aeruginosa PA01 MIC ^g/mL) R I S CBPC <64 --- >128 CAZ <0,5 1 >2 TOB <0,25 0,5 >1 AZM <32 64 >128 P. aeruginosa ATCC 27853 MIC (μς/ιηΙ_) R I S CBPC <64 128 >256 CAZ <1 2 >4 TOB <0,25 0,5 >1 AZM <32 64 >128 E. coli ATCC 25922 MIC (μς/ιηΙ_) R I S CBPC <8 16 >32 CAZ <0,063 0,125 >0,25 TOB <0,25 0,5 >1 AZM <2 4 >8 P. aeruginosa ATCC 27853 MIC ^g/mL) de M100-S16 CBPC nenhum CAZ 1 -4 TOB 0,25 -1 AZM nenhum E. coli ATCC 25922 MIC ^g/mL) de M100-S16 CBPC nenhum CAZ 0,06-0,5 TOB 0,25 -1 AZM nenhum S. aereus ATCC 29213 S MIC ^g/mL) R I CBPC <8 --- >16 CAZ <2 4 >8 TOB <0,125 0,25 >0,5 AZM <0,5 1 >2 MRSA ATCC 43300 S MIC ^g/mL) R I CBPC <16 32 >64 CAZ <4 8 >16 TOB <64 128 >256 AZM <1024 --- --- S. aereus ATCC 29213 MIC ^g/mL) de M100-S16 CBPC nenhum CAZ 4-16 TOB 0,12-1 AZM 0,5-2 Devido ao fato dos mesmos dados serem consistentes com os dados fornecidos pelo teste acima, confirmou-se que o teste acima avaliou apropriadamente as atividades desinfetantes dos Compostos (1) a (4).
A Tabela 3 mostra o resultado para cada cloridrato de Compos- tos 1a-1, 1a-2, 1b-1 e 1b-2 da presente invenção._
Sal de cloridrato de Composto 1a-1 MIC (μς/ηιΙ_) R I S P. aeruginosa PA01 <32 64 >128 P. aeruginosa ATCC 27853 <32 64 >128 E. coli ATCC 25922 <4 8 >16 S. aereus ATCC 29213 <4 8 >16 MRSA ATCC 43300 <4 8 >16 Sal de cloridrato de Composto 1a-2 MIC ^g/mL) R I S P. aeruginosa PA01 <512 --- >1024 P. aeruginosa ATCC 27853 <512 --- >1024 E. coli ATCC 25922 <128 --- >256 S. aereus ATCC 29213 <128 --- >256 MRSA ATCC 43300 <128 --- >256 Sal de cloridrato de Composto 1 b-1 MIC ^g/mL) R I S P. aeruginosa PA01 <32 64 >128 P. aeruginosa ATCC 27853 <32 64 >128 E. coli ATCC 25922 <8 --- >16 S. aereus ATCC 29213 <4 8 >16 MRSA ATCC 43300 <4 8 >16 Sal de cloridrato de Composto 1b-2 MIC (μςΛη1_) R I S P. aeruginosa PA01 <512 --- >1024 P. aeruginosa ATCC 27853 <512 --- >1024 E. coli ATCC 25922 <128 --- >256 S. aereus ATCC 29213 <128 --- >256 MRSA ATCC 43300 <128 --- >256 De acordo com a Tabela 3, aqueles compostos têm atividade desinfetante comparadas àquelas dos antibióticos existentes.
EFEITO DA INVENÇÃO
O composto da presente invenção é capaz de inibir a formação de biopelícula e remover biopelículas formadas, desse modo solucionando vários defeitos causados por biopelículas formadas por micro-organismos.
Com as características particulares de inibir a formação de bio- película por bactéria patogênica de periodontite ou Pseudomonas aerugino- sa e também separar ou remover as biopelículas anteriormente formadas, o 10 composto da presente invenção é útil para vários propósitos. O composto da presente invenção é também eficaz para o tratamento de infecções intratá- veis por biopelícula. Com estas características, o composto da presente in- venção contribuirá grandemente para uma cura completa das infecções por biopelícula.
Por exemplo, Pseudomonas aeruginosa, que existem em toda a
parte no ambiente natural, requerem uma pequena quantidade de matéria orgânica e umidade para reproduzirem-se e desenvolverem-se em uma bio- película. Portanto, Pseudomonas aeruginosa frequentemente causam infec- ções hospitalares, microbismo substituído, infecção oportunística e defeitos sanitários em tubos de água ou tanques de armazenagem de água.
5 Também, bactéria patogênica de periodontite forma uma biopelí-
cula denominada placa, que causa odor oral ou doenças intraorais tais como periodontite ou piorréia alveolar. Foi publicamente conhecido que uma remo- ção de placa é importante em sanitarização intraoral ou para o tratamento de doenças intraorais. Entretanto, como acima descrito, as biopelículas são re- sistentes a fármacos tais como desinfetantes até certo ponto.
Em vista do mesmo problema, o removedor de biopelícula ou inibidor de formação de biopelícula da presente invenção inibe a formação de biopelículas por Pseudomonas aeruginosa em tubos ou tanques de ar- mazenagem de água em instalações hospitalares ou residências privadas, e 15 também facilita a remoção de biopelículas depositadas, desse modo preve- nindo infecções hospitalares ou outros defeitos causados por biopelículas e melhorando a sanitarização ambiental. O removedor de biopelícula ou inibi- dor de formação de biopelícula da presente invenção é também capaz de inibir a formação de biopelícula por bactéria patogênica de periodontite e 20 remover as biopelículas formadas por bactéria patogênica de periodontite, encontradas no dente, gengiva ou materiais dentais intraorais, desse modo eficazmente prevenindo ou tratando doenças gengivais tais como periodonti- te ou piorréia alveolar, doenças intraorais tais como estomatite, bem como reduzir o odor oral.
O composto da presente invenção, particularmente um compos-
to denotado pela fórmula geral (1) contendo um substituinte Q denotado pela Fórmula (Q1) ou a sal do mesmo, tem excelente atividade desinfetante com respeito às muitas espécies de bactéria incluindo Pseudomonas aeruginosa, E. Coli, e staphylococcus aureus. O composto é, portanto, útil para desinfe- tantes.

Claims (14)

1. Composto de amida denotado pela fórmula geral (1) ou sal do mesmo:<formula>formula see original document page 45</formula> em que R1 é um átomo de hidrogênio ou um grupo hidroxila, R2 é um grupo C5--12 alquila, e Q é um substituinte denotado pela Fórmula (Q1) ou (Q2), <formula>formula see original document page 45</formula> em que nem são 0 ou 1.
2. Composto de amida ou um sal do mesmo de acordo com a reivindicação 1, em que, na fórmula geral (1), Q é um substituinte denotado pela Fórmula (Q1) em que m é 0.
3. Composto de amida ou um sal do mesmo de acordo com a reivindicação 1, em que, na fórmula geral (1), Q é um substituinte denotado pela Fórmula (Q1) em que m é 1.
4. Composto de amida ou um sal do mesmo de acordo com a reivindicação 1, em que, na fórmula geral (1), Q é um substituinte denotado pela Fórmula (Q2) em que n é 0.
5. Composto de amida ou um sal do mesmo de acordo com a reivindicação 1, em que, na fórmula geral (1), Q é um substituinte denotado pela Fórmula (Q2) em que n é 1.
6. Composto de amida ou um sal do mesmo de acordo com a reivindicação 1, em que o composto de amida denotado pela fórmula geral (1) é pelo menos um composto selecionado do grupo consistindo em: Amida de N-(pirrolidin-3-il) decanoíla, Amida de N-(pirrolidin-3-il) dodecanoíla, Amida de N-(pirrolidin-4-il) decanoíla, Amida de N-(pirrolidín-4-il) dodecanoíla, Amida de N-(pirrolidin-l-il) dodecanoíla, Amida de N-(pirrolidin-1-il)-3-hidróxi dodecanoíla, Amida de N-(piperidina-l-il) dodecanoíla.
7. Removedor de biopelícula contendo o composto de amida ou um sal do mesmo como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, como um ingrediente ativo.
8. Removedor de biopelícula de acordo com a reivindicação 7, em que a biopelícula é película formada por Pseudomonas aeruginosa ou bactéria patogênica de periodontite.
9. Inibidor de formação de biopelícula contendo o composto de amida ou um sal do mesmo como definido em qualquer uma das reivindica- ções 1 a 6, como um ingrediente ativo.
10. Inibidor de formação de biopelícula de acordo com a reivindi- cação 9, em que a biopelícula é película formada por Pseudomonas aerugi- nosa ou bactéria patogênica de periodontite.
11. Desinfetante contendo o composto de amida ou um sal do mesmo como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, como um ingrediente ativo.
12. Desinfetante de acordo com a reivindicação 11, em que o composto de amida é denotado pela fórmula geral (1) em que Q é um substi- tuinte denotado pela Fórmula (Q1) em que m é 0 ou 1.
13. Desinfetante de acordo com a reivindicação 11, em que o composto de amida é pelo menos um composto selecionado do grupo con- sistindo em: amida de N-(pirrolidin-3-il) decanoíla, amida de N-(pirrolidin-3-il) dodecanoíla, amida de N-(pirrolidin-4-il) decanoíla, e amida de N-(pirrolidin-4-il) dodecanoíla.
14. Composição oral contendo o removedor de biopelícula como definido na reivindicação 8, para remover biopelículas formadas por bactéria patogênica de periodontite, o inibidor de formação de biopelícula como defi- nido na reivindicação 10, para inibir biopelículas formadas por bactéria pato- gênica de periodontite, ou o desinfetante como definido na reivindicação 11.
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