BRPI0718089A2 - Composto, uso do composto, composição, e, métodos para inibir histona desacetilase e para tratar uma doença de expansão da poliglutamina - Google Patents

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BRPI0718089A2
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alkyl
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aryl
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heteroaryl
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BRPI0718089-6A
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Robert Deziel
Silvana Leit
Patrick Beaulieu
Yves Andre Chantigny
John Mancuso
Pierre Tessier
Gideon Shapiro
Richard Chesworth
David Smil
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Methylgene Inc
En Vivo Pharmaceuticals Inc
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Description

"MÉTODO PARA TRATAR EM UM SER HUMANO, UMA DOENÇA OU CONDIÇÃO, E, USO DE UM ANTICORPO ANTI-IL-1-BETA OU FRAGMENTO DO MESMO" REFERÊNCIA A PEDIDOS RELACIONADOS Este pedido reivindica o benefício do pedido provisório U.S.
60/884.287, depositado em 10 de Janeiro de 2007, e pedido provisório U.S. 60/863.347, depositado em 28 de outubro de 2006. FUNDAMENTO DA INVENÇÃO Campo da invenção
Esta invenção refere-se a compostos para a inibição de histona
desacetilase.
Descrição da técnica relacionada
Em células eucarióticas, o DNA nuclear associa-se com histonas para formar um complexo compacto chamado cromatina. As histonas constituem uma família de proteínas básicas que são geralmente altamente conservadas através das espécies eucarióticas. As histonas de núcleo, denominadas H2A, H2B, H3 e H4, associam-se para formar um núcleo proteico. O DNA enrola-se em torno deste núcleo de proteína, com os aminoácidos básicos das histonas interagindo com os grupos fosfato carregados negativamente do DNA. Aproximadamente 146 pares de base de DNA enrolam-se em torno de um núcleo de histona para compor uma partícula de nucleossoma, o motivo estrutural de repetição da cromatina.
Csordas, Biochem. J., 286: 23-38 (1990) ensina que as histonas são submetidas a acetilação pós-translacional dos resíduos de lisina de terminal-N, uma reação que é catalisada por histona acetil transferase (HAT1). A acetilação neutraliza a carga positiva da cadeia lateral de lisina e pensa-se impactar a estrutura da cromatina. De fato, Taunton et al., Science 272:408-411 (1996), ensina que o acesso de fatores de transcrição para padrões de cromatina é aumentado por hiperacetilação de histona. Taunton et al. ainda ensina que um enriquecimento de histona subacetilada H4 foi encontrado em regiões transcricionalmente silenciosas do genoma.
A acetilação de histona é uma modificação reversível, com a desacetilação sendo catalisada por uma família de enzimas denominadas histona desacetilases (HDACs). A clonagem molecular das seqüências genéticas codificando proteínas com atividade HDAC estabeleceu a existência de um conjunto de distintas isoformas de enzima HDAC. Grozinger et al., Proc. Natl. Acad. Sci USA, 96:4868-4873 (1999), ensina que HDACs podem ser divididas em duas classes, a primeira representada por proteínas semelhantes a levedura Rpd3, e a segunda representada por proteínas semelhantes a levedura Hd 1. Grozinger et al. também ensina que as proteínas HDAC-1, HDAC-2 e HDAC-3 humanas são membros da primeira classe das HDACs e descreve novas proteínas, nomeadas HDAC-4, HDAC-5 e HDAC- 6, que são membros da segunda classe de HDACs. Kao et al., Gene & Development 14:55-66 (2000), descreve um membro adicional desta segunda classe, chamado HDAC-7. Mais recentemente, Hu, E. et al J. Bio. Chem. 275:15254-13264 (2000) descreveu outro membro da primeira classe de histona desacetilases, HDAC-8. Zhou et al, Proc. Natl. Acad. Sei. U.S.A., 98: 10572-10577 (2001) ensina a clonagem e caracterização de uma nova histona desacetilase, HDAC-9. Kao et al, J. Biol Chem., 277:187-93 (2002) mostra o isolamento e caracterização de HDAClO de mamífero, uma nova histona desacetilase. Gao et al, J. Biol. Chem. (em impressão) mostra a caracterização de clonagem e funcional de HDAC11, um novo membro da família da histona desacetilase. Shore, Proc. Natl. Acad. Sei. U.S.A. 97: 14030-2 (2000) descreve outra classe de atividade de desacetilase, a família de proteína Sir2. Não ficou claro que papéis estas enzimas HDAC representam.
Estudos utilizando inibidores de HDAC conhecidos estabeleceram um elo entre acetilação e expressão genética. Numerosos estudos examinaram a relação entre HDAC e a expressão genética. Taunton et ai, Science 272:408-411 (1996), descreve uma HDAC humana que é relacionaa co um regulador transcricional de levedura. Cress et ai., J. Cell. Phys. 184:1-16 (2000), revela que, no contexto de câncer humano, o papel da HDAC é como um correpressor da transcrição. Ng et al., TIBS 25: março (2000), descreve HDAC como um aspecto penetrante dos sistemas repressores transcricionais. Magnaghi-Jaulin et al., Prog. Cell Cycle Res. AAl-Al (2000), descreve HDAC como um importante co-regulador transcricional para progressão do ciclo celular.
Richon et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 95: 3003-3007 (1998), descreve que a atividade da HDAC é inibida por tricostatina A (TSA), um produto natural isolado de Streptomyces hygroscopicus, que tem mostrado inibir a atividade da histona desacetilase e deter a progressão do ciclo celular em células das fases Gl e G2 (Yoshida et al., J. Biol. Chem. 265: 17174- 17179, 1990; Yoshida et al., Exp. Cell Res. 177: 122-131, 1988), e por um composto sintético, ácido suberoilanilida hidroxâmico (SAHA). Yoshida e Beppu, Exper. Cell Res., 177: 122-131 (1988), ensina que a TSA e SAHA inibem o crescimento celular, induzem diferenciação terminal e evitam a formação de tumores em camundongos. Suzuki et al., U.S. Pat. No. 6.174.905, EP 0847992 e JP 258863/96, descrevem derivativos de benzamida que induzem a diferenciação celular e inibem HDAC. Delorme et al., WO 01/38322 e WO 2001/070675, descrevem compostos adicionais que servem como inibidores da HDAC. Outros inibidores da atividade da histona desacetilase, incluindo trapoxina, depudecina, FR901228 (Fujisawa Pharmaceuticals), e butirato foram constatados inibirem similarmente a progressão do ciclo celular em células (Taunton et al, Science 272: 408-411, 1996; Kijima et al., J. Biol Chem. 268(30): 22429 - 22435, 1993; Kwon et al., Proc. Natl Acad. Sei. USA 95(7): 3356 - 61, 1998).
A pesquisa na última década descobriu uma nova classificação de doenças neurodegenerativas herdadas, as doenças de expansão da poliglutamina (poliQ). Em cada uma, a mutação subjacente é uma expansão de uma repetição de trinucleotídeo CAG que codifica poliQ na respectiva proteína da doença. Todas são distúrbios progressivos, finalmente fatais, que tipicamente começam na idade adulta e progridem durante 10 a 30 anos. Os aspectos clínicos e padrão da degeneração neuronal diferem entre as doenças, contudo evidência crescente sugere que as doenças poliQ compartilham importantes aspectos patogênicos. Em particular, conformações de proteína anormais, promovidas pela expansão de poliQ, parecem ser centrais à patogênese. Esta classe de doença neurodegenerativa de expansão de PoliQ são Doença de Huntington (HD), atrofia Dentatorrubralpalidoluisiana (DRPLA), atrofia muscular espinhal e bulbar (SBMA) e cinco ataxias espinocerebelar (SCA1, SCA2, SCA3/MJD (Doença de Machado-Joseph), SCA6 e SCA7).
Sabe-se que certos inibidores da HDAC, por exemplo, SAHA, CBHA e prioxiamida podem cruzar a barreira cerebral sangüínea em suficientes quantidades para significativamente inibir a atividade HDAC, provocando o acúmulo das histonas acetiladas no cérebro (WO 03/032921). Esta descoberta, portanto, provê o uso de inibidores de HDAC para inibir a HDAC no cérebro, para o tratamento de doenças de expansão da poliglutamina (poliQ).
A técnica fornece dados de que os inibidores da HDAC são novos terapêuticos promissores para doenças de expansão da poliglutamina. Outros dados sustentam um benefício terapêutico dos inibidores da HDAC para a Doença de Huntington. Sadri-Vakii e Cha (Nature Clinicai Practice Neurology, 2006, 2(6):330-338), e referências ali citadas, por exemplo, recapitulam o estado atual do conhecimento referente ao status das histonas na Doença de Huntington e ensinam que recentes estudos mostraram um papel terapêutico para os inibidores da histona desacetilase em numerosos modelos de Doença de Huntington. Os inibidores de HDAC, in vivo, detêm a degeneração neuronal progressiva atualmente ocorrendo, induzida pela expansão repetida da poliglutamina e reduzem a letalidade em dois modelos de Drosophila de doença de poliglutamina (Steffan et al., 2001, Nature 413: 739-743). Achados similares foram observados com butirato de sódio e TSA (Zhao et al., 2005, J. Expt. Biol, 208:697-705). Gardian et al. (2005, J. Biol. Chem., 280:556-563) mostrou que o fenilbutirato é capaz de melhorar a sobrevivência e atenuar a atropia cerebral no modelo de camundongo transgênico N171-82Q da Doença de Huntington. No modelo R6/2 da Doença de Huntington, o butirato de sódio prolongou a sobrevivência, melhorou os déficits motores e retardou seqüelas neuropatológicas (Ferrante et al., 2003, J. Neurosci., 23:9418 - 9427). Nesse mesmo modelo, o ácido suberoilanilida hidroxâmico (SAHA) era também ativo na melhora da deterioração motora (Hockly, 2003, Proc. Natl. Acad.Sci. USA, 100:2041-0246). Ying et al. (2005, J. Biol. Chem., 281: 12580-12586) mostrou que o butirato de sódio melhorou o período de vida e déficits motores em um modelo de camundongo para DRPLA. Bates et al. (2006, The Journal of NeuroScience, 26(10):2830- 2838) relatou que em Caenorhabditis elegans, expressando um fragmento huntingtin humano com um trato de poliglutamina expandido (Htn-Q150), o abatimento de C. elegans hda-3 suprimiu a toxicidade de Htn-Ql 50. A expressão neuronal de hda-3 restaurou a toxicidade de Htn-Ql 50 e sugeriu que HDAC3 de C. elegans atua dentro dos neurônios para promover a degeneração, em resposta a Htn-Ql50.
Estes achados sugerem que a inibição da atividade de HDAC representa um novo caminho para intervir na regulação do ciclo celular e que os inibidores de HDAC têm grande potencial terapêutico no tratamento das doenças de expansão de poliglutamina (poliQ), tais como Doença de Huntington (HD). Seria altamente desejável terem-se novos inibidores da histona desacetilase. SUMÁRIO DA INVENÇÃO A presente invenção provê compostos para a inibição da histona desacetilase.
Em um primeiro aspecto, a presente invenção provê compostos que são úteis como inibidores da histona desacetilase que têm a fórmula (I) e misturas racêmicas, seus diastereômeros e enantiômeros e seus N-óxidos, hidratos, solvatos, sais farmaceuticamente aceitáveis, promedicamentos e complexos,
(i)
em que , Q, J, L e Z são como definidos abaixo.
Em um segundo aspecto, a invenção fornece uma composição
compreendendo um composto de acordo com o primeiro aspecto e um veículo farmaceuticamente aceitável.
Em um terceiro aspecto, a invenção fornece um método de inibir a histona desacetilase, o método compreendendo contatar a histona desacetilase ou uma célula contendo histona desacetilase com uma quantidade inibidora da histona desacetilase de um composto de acordo com o primeiro aspecto ou uma composição de acordo com o segundo aspecto.
O precedente meramente resume vários aspectos da invenção e não se destina a ser limitante por natureza. Estes aspectos e outros aspectos e formas de realização são descritos mais totalmente abaixo. A patente e literatura científica referidas aqui estabelecem conhecimento de que é disponível para aqueles hábeis na técnica. As patentes, aplicações e referências emitidas que são citadas aqui são por este meio incorporadas por referência na mesma extensão como se cada uma específica e individualmente indicassem ser incorporadas por referência. No caso de inconsistências, a presente descrição prevalecerá. DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
A presente invenção provê compostos que são úteis como inibidores da histona desacetilase.
Em um aspecto, a invenção provê composto de fórmula (I)
O
Q L Z
(I)
e suas misturas racêmicas, diastereômeros e enantiômeros e seus N-óxidos, hidratos, solvatos, sais farmaceuticamente aceitáveis, promedicamentos e
CbV-
complexos, em que os grupos , Q, J, L e Z são como definidos aqui.
No segundo aspecto, a invenção provê uma composição compreendendo um composto de acordo com o primeiro aspecto ou uma sua forma de realização preferida e um veículo farmaceuticamente aceitável.
No terceiro aspecto, a invenção provê um método de inibir a histona desacetilase. Em uma forma de realização, o método compreende contatar a histona desacetilase com uma quantidade inibidora da histona desacetilase de um composto de acordo com o primeiro aspecto ou uma sua forma de realização preferida. Em uma outra forma de realização do terceiro aspecto, o método compreende contatar a histona desacetilase com uma quantidade inibidora da histona desacetilase de uma composição de acordo com o segundo aspecto. Em ainda outra forma de realização, o método compreende inibir a histona desacetilase em uma célula, compreendendo contatar a célula com uma quantidade inibidora da histona desacetilase do composto de acordo com o primeiro aspecto ou uma sua forma de realização preferida. Em ainda outra forma de realização, o método compreende inibir a histona desacetilase em uma célula compreendendo contatar a célula com uma quantidade inibidora da histona desacetilase de uma composição de acordo com o segundo aspecto.
Em uma forma de realização particularmente preferida do terceiro aspecto, os compostos de acordo com o primeiro aspecto são capazes de cruzar a barreira sangüínea cerebral e inibir uma histona desacetilase em uma célula através dela. Em uma forma de realização preferida, a célula é uma célula do sistema nervoso central, mais preferivelmente uma célula cerebral, mais preferivelmente uma célula cortical.
Em outro aspecto, a presente invenção provê um método de inibir HDAC no cérebro de um indivíduo. O método compreende administrar ao indivíduo uma quantidade inibidora de HDAC de um inibidor da histona desacetilase de acordo com a presente invenção ou uma sua composição.
Em outro aspecto, a presente invenção fornece um método de tratar uma doença de expansão de poliglutamina (poliQ), compreendendo administrar a um indivíduo em necessidade de tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com a presente invenção, ou uma sua composição.
Em certas formas de realização preferidas, a doença é selecionada do grupo consistindo de Doença de Huntington (HD), atrofia Dentatorubrapalidoluisiana (DRPLA, atrofia muscular espinhal e bulbar (SBMA) e cinco ataxias espinocerebelares (SCA1, SCA2, SCA3/MJD (Doença Machado- Joseph), SCA6 e SCA7).
Em uma forma de realização preferida, a doença é Doença de
Huntington.
Em uma forma de realização preferida, o indivíduo é um mamífero, preferivelmente um primata, mais preferivelmente um humano.
Para fins da presente invenção, as seguintes definições serão usadas (a menos que expressamente citado de outro modo).
Os termos "tratando", "tratar", "tratamento" ou similar, como aqui usados, cobrem o tratamento de um estado doentio em um animal e inclui pelo menos um de: (i) evitar que o estado doentio ocorra, em particular quando tal animal é predisposto ao estado doentio, porém não desenvolveu ainda sintomas de tê-lo; (ii) inibir o estado doentio, isto é, parcialmente ou completamente deter seu desenvolvimento; (iii) aliviar o estado doentio, isto é, causar regressão dos sintomas do estado doentio ou melhorar um sintoma da doença; e (iv) reversão ou regressão do estado doentio, preferivelmente eliminando ou curando a doença. Em uma forma de realização preferida, os termos "tratando", "tratar", "tratamento", ou similar, cobrem o tratamento de um estado doentio em um animal e inclui pelo menos um de (ii), (iii) e (iv) acima. Em uma forma de realização preferida da presente invenção, o animal é um mamífero, preferivelmente um primata, mais preferivelmente um humano. Como é sabido na técnica, ajustamentos para suprimento sistêmico versus localizado, idade, peso corporal, saúde geral, sexo, dieta, tempo de administração, interação de medicamento e severidade da condição podem ser necessários e serão verificáveis com experimentação de rotina por uma pessoa de habilidade comum na técnica.
Como aqui usados, as expressões "histona desacetilase" e "HDAC" referem-se a qualquer um de uma família de enzimas que removem grupos acetila de uma proteína, tais como, por exemplo, os grupos D-amino de resíduos de lisina no término-N de uma histona. A menos que de outro modo indicado pelo contexto, o termo "histona" refere-se a qualquer proteína de histona, incluindo Hl, H2A, H2B, H3, H4, e H5, de qualquer espécie. As histona desacetilases preferidas incluem enzimas classe I e classe II. Outras histona desacetilases preferidas incluem enzimas classe III. Preferivelmente, a histona desacetilase é uma HDAC humana, incluindo mas não limitado a HDAC-1, HDAC-2, HDAC-3, HDAC-4, HDAC-5, HDAC-6, HDAC-7, HDAC-8, HDAC-9, HDAC-IO e HDAC-11. Em algumas outras formas de realização preferidas, a histona desacetilase é derivada de uma fonte protozoária ou fungica.
A expressão "inibidor da histona desacetilase" destina-se a significar um composto tendo uma estrutura como aqui definida, que é capaz de interagir com uma histona desacetilase e inibir uma atividade enzimática.
A expressão "inibir atividade enzimática da histona desacetilase" significa reduzir a capacidade de uma histona desacetilase remover um grupo acetila de uma proteína, tal como uma histona. A concentração do inibidor que reduz a atividade de uma histona desacetilase a 50% daquela da enzima inibida é determinada como o valor IC50. Em algumas forma de realização preferidas, tal redução da atividade da histona desacetilase é de pelo menos 50%, mais preferivelmente pelo menos cerca de 75% e ainda mais preferivelmente de pelo menos cerca de 90%. Em outras formas de realização preferidas, a atividade da histona desacetilase é reduzida em pelo menos 95% e mais preferivelmente pelo menos 99%.
Preferivelmente, tal inibição é específica, isto é, o inibidor da histona desacetilase reduz a capacidade de uma histona desacetilase remover um grupo acetila de uma proteína, tal como uma histona, emuma concentração é mais baixa do que a concentração do inibidor que é necessário para produzir outro efeito biológico não relacionado. Preferivelmente, a concentração do inibidor requerida para atividade inibitória da histona desacetilase é de pelo menos 2-vezes mais baixa, mais preferivelmente pelo menos 5 vezes mais baixa, mesmo mais preferivelmente pelo menos 10-vezes mais baixa e muitíssimo preferivelmente pelo menos 20-vezes mais baixa do que a concentração necessária para produzir um efeito biológico não relacionado.
Para simplicidade, os componentes químicos são definidos e referidos do princípio ao fim principalmente como componentes químicos univalentes (p. ex., alquila, arila etc.). Contudo, tais termos são também usados para transmitir componentes multivalentes correspondentes, sob as apropriadas circunstâncias estruturais apropriadas óbvias para aqueles hábeis na técnica. Por exemplo, embora um componente "alquila" geralmente refira- se a um radical monovalente (p. ex., CH3-CH2-), em certas circunstâncias um componente de ligação bivalente pode ser "alquila", em cujo caso aqueles hábeis na técnica entenderão a alquila como sendo um radical divalente (p. ex., -CH2-CH2-, que é equivalente ao termo "alquileno" (similarmente, em circunstâncias em que um componente divalente é necessário e é citado como sendo "arila", aqueles hábeis na técnica entenderão que o termo "arila" refere- se ao correspondente componente divalente, arileno). Todos os átomos são entendidos terem seu número normal de valências para formação de ligação (isto é, 4 para carbono, 3 para N, 2 para O e 2, 4 ou 6 para S, dependendo do estado de oxidação do S). Ocasionalmente, um componente pode ser definido, por exemplo, como (A)a-B-, em que a é 0 ou 1. Em tais circunstâncias, quando a for 0 o componente é B- e quando a for 1 o componente é A-B-.
Para simplicidade, referência a "Cn-Cm" heterociclila ou "Cn- Cm" heteroarila significa uma heterociclila ou heteroarila tendo de "n" a "m" átomos anulares, onde "n" e "m" são inteiros. Assim, por exemplo, uma C5-C6 heterociclila é um anel de 5 ou 6 membros tendo pelo menos um heteroátomo e inclui pirrolidinila (C5) e piperidinila (C6); C6-heteroarila inclui, por exemplo, piridila e pirimidila.
O termo "hidrocarbila" refere-se a uma alquila, alquenila ou alquinila reta, ramificada ou cíclica, cada uma como definida aqui. Uma "C0" hidrocarbila é usada para referir-se a uma ligação covalente. Assim, "C0-C3- hidrocarbila" inclui uma ligação covalente, metila, etila, etenila, etinila, propila, propenila, propinila e ciclopropila.
O termo "alquila" significa um grupo alifático de cadeia reta ou ramificada, tendo de 1 a 12 átomos de carbono. Outros grupos alquila preferidos têm de 2 a 12 átomos de carbono, preferivelmente 2-8 átomos de carbono e, mais preferivelmente, 2-6 átomos de carbono. Grupos alquila preferidos incluem, sem limitação, metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila e hexila. Uma "C0" alquila (como em "C0-C3-alquila") é uma ligação covalente. O termo "alquenila" significa um grupo alifático insaturado de cadeia reta ou ramificada, com uma ou mais duplas ligações carbono-carbono, tendo de 2 a 12 átomos de carbono, preferivelmente 2-8 átomos de carbono e, mais preferivelmente, 1-6 átomos de carbono. Grupos alquenila preferidos incluem, sem limitação, etenila, propenila, butenila, pentenila e hexenila.
O termo "alquinila" significa um grupo alifático insaturado de cadeia reta ou ramificada com uma ou mais triplas ligações carbono-carbono, tendo de 2 a 12 átomos de carbono, preferivelmente 2-8 átomos de carbono e, mais preferivelmente, 2-6 átomos de carbono. Grupos alquinila preferidos incluem, sem limitação, etinila, propinila, butinila, pentinila e hexinila.
Os termo "alquileno", "alquenileno" ou "alquinileno" como aqui usados significam um grupo alquila, alquenila ou alquinila, respectivamente, como definido acima, que é posicionado entre e serve para conectar dois outros grupos químicos. Grupos alquileno preferidos incluem, sem limitação, metileno, etileno, propileno, e butileno. Grpos alquenileno preferidos incuem, sem limitação, etinileno, propenileno, e butinileno. Grupos alquinileno preferidos incluem, sem limitação, etinileno, propinileno, e butinileno.
O termo "cicloalquila" significa um grupo hidrocarboneto insaturado, mono, bi, tri ou policíclico, tendo cerca de 3 a 15 carbonos, preferivelmente tendo 3 a 12 carbonos, preferivelmente 3 a 8 carbonos e, mais preferivelmente, 3 a 6 carbonos. Em certas formas de realização preferidas, o grupo cicloalquila é fundido a um grupo arila, heteroarila ou heterociclila. Grupos cicloalquila preferidos incluem, sem limitação, ciclopenten-2-enona, ciclopenten-2-enol, ciclo-hex-2-enona, ciclo-hex-2-enol, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclopentenila, ciclo-hexila, ciclo-hexenila, ciclo- heptila, e ciclooctila.
Em certas formas de realização preferidas, o grupo cicloalquila é um grupo cicloalquila em ponte, preferivelmente um grupo bicíclico em ponte C5-Ci0. Em certas formas de realização preferidas, o grupo cicloalquila em ponte é um grupo bicíclico em ponte C5. Em certas formas de realização preferidas, o grupo cicloalquila em ponte é um grupo bicíclico em ponte C6. Em certas formas de realização preferidas, o grupo cicloalquila em ponte é um grupo bicíclico em ponte C7. Em certas formas de realização preferidas, o grupo cicloalquila em ponte é um grupo bicíclico em ponte Cg. Em certas formas de realização preferidas, o grupo cicloalquila em ponte é um bicíclico em ponte C9. Em certas formas de realização preferidas, o grupo cicloalquila em ponte tem uma ponte de 0, 1, 2 ou 3 átomos de carbono. Uma ponte de 0 átomos de carbono é uma ligação e iguala a um grupo cicloalquila fundido em outra estrutura em anel. Em certas formas de realização preferidas, o grupo cicloalquila em ponte tem uma ponte de 0, 1 ou 3 átomos de carbono. Em certas formas de realização preferidas, o grupo cicloalquila em ponte tem uma ponte de 1 ou 3 átomos de carbono. Em certas formas de realização preferidas, ogrupo cicloalquila em ponte tem uma ponte de 1 átomo de carbono. Em certas formas de realização preferidas o grupo cicloalquila emponte tem uma ponte de 2 átomos de carbono. Em certas formas de realização preferidas, o grupo cicloalquila em ponte tem uma ponte de 3 átomos de carbono. Se um grupo cicloalquila em ponte for descrito como "opcionalmente substituído", ele é opcionalmente substituído em qualquer posição, incluindo a ponte. O grupo cicloalquila em ponte não é limitado a qualquer estereoquímica particular.
O termo "heteroalquila" significa um grupo alifático insaturado, de cadeia reta ou ramificada, em que um oumais átomos de carbono da cadeia são indiretamente substituídos por um heteroátomo
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selecionado do grupo consistindo de O, S(O)0.2, N e N(ITj)-
O termo "arila" significa um componente aromático mono, bi,tri ou policíclico C6-Ci4, preferivelmente compreendendo um a três anéis aromáticos. Preferivelmente, o grupo arila é um grupo C6-Ci0 arila, mais preferivelmente um grupo arila C6. Grupos arila preferidos incluem, sem limitação, fenila, naftila, antracenila e fluorenila.
Os termos "aralquila" ou "arilalquila" significam um grupo compreendendo umgrupo arila covalentemente ligado a um grupo alquila. Se um grupo aralquila for descrito como "opcionalmente substituído", um ou outro ou ambos dos componentes arila e alquila pode(m) ser opcionalmente substituídos ou insubstituídos. Preferivelmente, o grupo aralquila é (Cr C6)alc(C6-Cio)arila, incluem, sem limitação, benzila, fenetila, e naftilmetila. Para simplicidade, quando escrito como "arilalquila" este termo, e termos relacionados com ele, indicam a ordem de grupos em um composto como "aril-alquila". Similarmente, "alquil-arila" indica a ordem dos grupos em um composto como "alquil-arila".
Os termos "heterociclila", "heterocíclicos" ou "heteróciclo" significam um grupo que é uma estrutura mono,bi ou policíclica, tendo de cerca de 3 a 14 átomos, em que um ou mais átomos são independentemente selecionados do grupo consistindo de N, O e S. A estrutura em anel pode ser saturada, insaturada ou parcialmente insaturada. Em certas formas de realização preferidas, o grupo heterocíclico é não-aromático. Em uma estrutura bicíclica ou policíclica, um ou mais anéis pode(m) ser aromatico(s); por exemplo, um anel de um heteróciclo bicíclico ou um ou dois anéis de um heteróciclo tricíclico podem ser aromáticos, como em indano e 9,10-diidro antraceno. Grupos heterocíclicos preferidos incluem, sem limitação, epóxi, aziridinila,tetraidrofuranila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, tiazolidinila, oxazolidinila, oxalidinonila e morfolino. Em certas formas de realização preferidas, o grupo heterocíclico é fundido a um grupo arila, heteroarila ou cicloalquila. Exemplos de tais heteróciclos fundidos incluem, sem limitação, tetraidroquinolina e diidrobenzofurano. Especificamente excluídos do escopo deste termo são os compostos em que um átomo O ou S anular é adjacente a outro átomo O ou S. Em certas formas de realização preferidas, o grupo heterocíclico é um grupo heterocíclico em ponte, preferivelmente um grupo bicíclico em ponte C6-Ci0, em que um ou mais átomos de carbono são independentemente substituídos por um heteroátomo selecionado do grupo consistindo de N, O e S. Em certas formas de realização preferidas, o grupo heterocíclico em ponte é um grupo bicíclico em ponte C6. Em certas formas de realização preferidas, o grupo heterocíclico em ponte é um grupo bicíclico em ponte C7. Em certas formas de realização preferidas,o grupo heterocíclico em ponte é um grupo bicíclico em ponte C8. Em certas formas de realização preferidas, o grupo heterocíclico em ponte é um grupo bicíclico em ponte C9. Em certas formas de realização preferidas, o grupo heterocíclico em ponte tem uma ponte de 0, 1, 2 ou 3 átomos de carbono. Em certas formas de realização preferidas, o grupo heterocíclico em ponte tem uma ponte de 0, 1 ou 3 átomos de carbono. Uma ponte de 0 átomos de carbono é uma ligação e iguala a um grupo heterocíclico fundido a outra estrutura em anel. Em certas formas de realização preferidas, o grupo heterocíclico em ponte tem uma ponte de 1 ou 3 átomos de carbono. Em certas formas de realização preferidas, o grupo heterocíclico em ponte tem uma ponte de 1 átomos de carbono. Em certas formas de realização preferidas, o grupo heterocíclico em ponte tem uma ponte de 2 átomos de carbono. Em certas formas de realização preferidas, o grupo heterocíclico em ponte tem uma ponte de 3 átomos de carbono. Se um grupo heterocíclico em ponte for descrito como "opcionalmente substituído", ele é opcionalmente substituído em qualquer posição, incluindo a ponte. O grupo heterocíclico em ponte não é limitado a qualquer estereoquímica particular.
Em certas formas de realização preferidas, o grupo heterocíclico é um grupo heteroarila. Como aqui usado, o termo "heteroarila" significa um grupo mono, bi, tri ou policíclico tendo 5 a 14 átomos no anel, preferivelmente 5, 6, 9 ou 10 átomos no anel; tendo 6, 10 ou 14 elétrons pi compartilhados em uma formação cíclica; e tendo, além dos átomos de carbono, entre um ou mais heteroátomos independentemente selecionados do grupo consistindo de N, O e S. Por exemplo, um grupo heteroarila pode ser piriidinila, piridinila, benzimidazolila, tienila, benzotiazolila, benzofuranila e indolinila. Grupos heteroarila preferidos incluem, sem limitação, tienila, benzotienila, furila, benzofiirila, dibenzofurila, pirrolila, imidazolila, pirazolila, piridila, pirazinila, pirimidinila, indolila, quinolila, isoquinolila, quinoxalinila, tetrazolila, oxazolila, tiazolila e isoxazolila.
Os termos "arileno," "heteroarileno," ou "heterociclileno" significam um grupo arila, heteroarila ou heterociclila, respectivamente, como definido acima, que é posicionado entre e serve para conectar dois outros grupos químicos.
Heterociclilas e heteroarilas preferidas incluem mas não limitadas a acridinila, azocinila, benzimidazolila, benzofuranoila, benzotiofuranoíla, benzotiofenila, benzoxazolila, benztiazolila, benztriazolila, benztetrazolila, benzisoxazolila, benzisotiazolila, benzimidazolinila, carbazolila, 4aH-carbazolila, carbolinila, cromanila, cromenila, cinolinila, decaidroquinolinila, 2H,6H-l,5,2-ditiazinila, diidrofuro[2,3-b]tetraidrofurano, fiiranoíla, furila, forazanila, imidazolidinila, imidazolinila, imidazolila, IH- indazolila, indolenila, indolinila, indolizinila, indolila, 3H-indolila, isobenzofuranoíla, isocromanila, isoindazolila, isoindolinila, isoindolila, isoquinolinila, isotiazolila, isoxazolila, metilenodioxifenila, morfolinila, naftiridinila, octaidroisoquinolinila, oxadiazolila, 1,2,3-oxadiazolila, 1,2,4- oxadiazolila, 1,2,5-oxadiazolila, 1,3,4-oxadiazolila, oxazolidinila, oxazolila, oxazolidinila, pirimidinila, fenantridinila, fenantrolinila, fenazinila, fenotiazinila, fenoxatiinila, fenoxazinila, ftalazinila, piperazinila, piperidinila, piperidonila, 4-piperidonila, piperonila, pteridinila, purinila, piranila, pirazinila, pirazolidinila, pirazolinila, pirazolila, piridazinila, piridooxazol, piridoimidazol, piridotiazol, piridinila, piridila, pirimidinila, pirrolidinila, pirrolinila, 2H-pirrolila, pirrolila, quinazolinila, quinolinila, 4H-quinolizinila, quinoxalinila, quinuclidinila, tetraidrofuranoíla, tetraidroisoquinolinila, tetraidroquinolinila, tetrazolila, 6H-l,2,5-tiadiazinila, tiadiazolila (e.g., 1,2,3- tiadiazolila, 1,2,4-tiadiazolila, 1,2,5-tiadiazolila, 1,3,4-tiadiazolila), tiantrenila, tiazolila, tienila, tienotiazolila, tienooxazolila, tienoimidazolila, tiofenila, triazinila, triazolila (e.g., 1,2,3-triazolila, 1,2,4-triazolila, 1,2,5- triazolila, 1,3,4-triazolila), e xantenila.
Policiclos aromáticos incluem mas não são limitados a sistemas de anel fundidos bicíclicos e tricíclicos, incluindo, por exemplo, naftila.
Policiclos não-aromáticos incluem mas não limitadas a sistemas de anel fundidos, bicíclicos e tricíclicos em que cada anel pode ter 4 - 9 membros e cada anel pode conter zero, 1 ou mais duplas e/ou triplas ligações. Exemplos adequados de policiclos não-aromáticos incluem mas não limitados a decalina, octaidroindeno, peridrobenzociclo-hepteno e peridrobenzo- \f\- azuleno.
Grupos polieteroarila incluem sistemas de anéis fundidos bicíclicos e tricíclicos, em que cada anel pode independentemente ter 5 ou 6 membros e conter um ou mais heteroátomos, por exemplo, 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos, independentemente escolhidos de O, N e S, de modo que o sistema de anéis fundidos é aromático. Exemplos adequados de sistemas de anel polieteroarila incluem quinolina, isoquinolina, piridopirazina, pirrolopiridino, furopiridino, indol, benzofurano, benzotiofurano, benzindol, benzoxazol, pirroloquinolina, e similares.
Grupos polieterocíclicos não-aromáticos incluem mas não são limitados a sistemas de anéis bicíclicos e tricíclicos, em que cada anel pode ter 4 - 9 membros, conter um ou mais heteroátomo, por exemplo, 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos, independentemente escolhidos de O, N e S, e conter zero, um ou mais duplas ou triplas ligações C-C. Exemplos adequados de polieteróciclos não-aromáticos incluem mas não são limitados a hexitol, cis- peridro-ciclo-hepta[b]piridinila, decaidro-benzo[f][l,4]oxazepinila, 2,8- dioxabiciclo[3.3.0]octano, hexaidro-tieno[3,2-b]tiofeno, peridropirrolo[3,2- b]pirrol, peridronaftiridino, peridrop-lH-diciclopenta[b,e]pirano.
Grupos polieteróciclo arila e não-arila incluem mas não são limitados sistemas de anéis fundidos bicíclicos e tricíclicos, em que cada anel pode ter 4 - 9 membros, conter um ou mais heteroátomos independentemente escolhidos de O, N e S e pelo menos um dos anéis deve ser aromático. Exemplos adeqados de polieteróciclos arila e não-arila incluem 2,3- diidroindol, 1,2,3,4-tetraidroquinolina, 5,11-diidro-lOH-
dibenz[b,e][l,4]diazepina, 5H-dibenzo[b,e][l,4]diazepina, 1,2-
diidropirrolo[3,4-b][l,5]benzodiazepina, l,5-diidropirido[2,3-b][l,4]diazepin- 4-ona, 1,2,3,4,6,1 l-hexaídro-benzo[b]pirido[2,3-e][l,4]diazepino-5-ona, metilenodioxifenila, bis-metilenodioxifenila, 1,2,3,4-tetraidronaftaleno, dibenzosuberano diidroantraceno e 9H-fluoreno.
Como empregado aqui e a menos que de outro modo citado, quando um componente (p. ex., alquila, heteroalquila, cicloalquila, arila, heteroarila, heterociclila, etc.) for descrito como "opcionalmente substituído" significa que o grupo opcionalmente tem de um a quatro, preferivelmente de um a três, mais preferivelmente de um ou dois substituintes não-hidrogênio. Substituintes adequados incluem, sem limitação, grupos halo, hidróxi, oxo (p. ex., um -CH- anular substituído por oxo é -C(O)-) nitro, haloidrocarbila, hidrocarbila, alquila, cicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila, aralquila, alcóxi, arilóxi, amino, acilamino, alquilcarbamoíla, arilcarbamoíla, aminoalquila, acila, carbóxi, hidroxialquila, alcanossulfonila, arenossulfonila, alcanossulfonamido, arenossulfonamido, aralquilsulfonamido,
alquilcarbonila, acilóxi, ciano, e ureído. Substituintes preferidos, que não são eles próprios mais substituídos (a menos que expressamente citado de outro modo) são: (a) halo, ciano, oxo, carbóxi, formila, nitro, amino, amidino,
guanidino,
(b) C1-C5 alquila ou alquenila ou arilalquila imino, carbamoíla, azido, carboxamido, mercapto, hidróxi, hidroxialquila, alquilarila, arilalquila, cl_C8 alquila, Ci-C8 alquenila, cl.C8 alcóxi, Ci-C8 alcoxicarbonila, ariloxicarbonila, C2-C8 acila, C2-C8 acilamino, Ci-C8 alquiltio, arilalquiltio, ariltio, cl_C8 alquilsulfínila, arilalquilsulfmila, arilsulfinila, Ci-C8 alquilsulfonila, arilalquilsulfonila, arilsulfonila, C0-C6 N-alquil carbamoíla, C2-C15 Ν,Ν-dialquilcarbamoíla, C3-C7 cicloalquila, aroíla, arilóxi, arilalquila éter, arila, arila fundida a uma cicloalquila ou heteróciclo ou outro anel arila, C3-C7 heteróciclo, C5-Ci5 heteroarila ou qualquer um destes anéis fundidos ou espiro-fundidos em uma cicloalquila, heterociclila, ou arila, em que cada um dos precedentes é ainda opcionalmente substituído por um ou mais componentes listados em (a) acima; e
(c) -(CR32R3ja)s-NR30R31, em que s é de 0 (em cujo caso o nitrogênio é diretamente ligado ao componente que é substituído) a 6, R32 e R33a são cada um independentemente hidrogênio, halo, hidroxila ou Ci- C4alquila e R30 e R31 são cada um independentemente hidrogênio, ciano, oxo, hidroxila, -CrC8 alquila, Ci-C8 heteroalquila, Ci-C8 alquenila, carboxamido, Cl-C3 alquil-carboxamido, carboxamido-Ci-C3 alquila, amidino, C2- C8hidroxialquila, CrC3 alquilarila, aril-CrC3 alquila, CrC3 alquil-heteroarila, heteroaril-Ci-C3 alquila, CrC3 alquil-heterociclila, heterociclil-CrC3 alquila CrC3 alquilcicloalquila, cicloalquil-CrC3 alquila, C2-C8 alcóxi, C2-C8 alcóxi- CrC4alquila, CrC8 alcoxicarbonila, ariloxicarbonila, aril-CrC3 alcoxicarbonila, heteroariloxicarbonila, heteroaril-CrC3 alcoxicarbonila, Ci-C8 acila, C0-C8 alquil-carbonila, aril-C0_C8 alquil-carbonila, heteroaril-C0.C8 alquil-carbonila, cicloalquil-C0.C8 alquil-carbonila, C0-C8 alquil-NH- carbonila, aril-C0.C8 alquil-NH-carbonila, heteroaril-C0_C8 alquil-NH- carbonila, cicloalquil-C0-C8 alquil-NH-carbonila, C0-C3 alquil-O-carbonila, aril-Co-Cg alquil-O-carbonila, heteroaril-C0-C8 alquil-O-carbonila, cicloalquil- C0-C8 alquil-O-carbonila, CrC8 alquilsulfonila, arilalquilsulfonila, arilsulfonila, heteroarilalquilsulfonila, heteroarilsulfonila, Ci- C8 alquil-NH- sulfonila, arilalquil-NH-sulfonila, aril-NH-sulfonila, heteroarilalquil-NH- sulfonila, heteroaril-NH-sulfonila aroíla, arila, cicloalquila, heterociclila, heteroarila, aril-Ci-C3 alquil-, cicloalquil-Ci-C3 alquil-, heterociclil-Ci-C3 alquil-, Iieteroaril-CrC3 alquil-, ou grupo de proteção, em que cada um dos precedentes é ainda opcionalmente substituído por um ou mais componentes listados em (a), acima; ou R30 e R31 tomados juntos com o N a que são ligados formam uma heterociclila ou heteroarila, cada uma das quais é opcionalmente substituída por de 1 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo de (a) acima, um grupo de proteção, e (X30-Y31-), em que dita heterociclila pode também ser em ponte (formando um componente bicíclico com uma ponte metileno, etileno ou propileno); em que X30 é selecionado do grupo consistindo de Ci_C8alquila, c2-
Cgalquenil-, C2-C8alquinil-, -C0-C3alquil-C2.C8alquenil-C0.C3alquila, C0. C3alquil-C2-C8alquinil-Co-C3alquila, C0-C3alquil-O-C0.C3alquil-, HO-C0. C3alquil-, C0.C4alquil-N(R30)-C0.C3alquil-, N(R30)(R31)-C0.C3alquil-, N(R30)(R31)-C0.C3alquenil-, N(R30)(R31)-C0.C3alquinil-, (N(R30)(R31))2-C=N-, C0_C3alquil-S(O)0_2-C0_C3alquil-, CF3-C0-C3alquil-, Ci_C8heteroalquila, arila, cicloalquila, heterociclila, heteroarila, aril-Ci-C3alquil-, cicloalquil-Cr C3alquil-, heterociclil-CrC3alquil-, heteroaril-CrC3alquil-, N(R30)(R31)- heterociclil-CrC3alquil-, em que a arila, cicloalquila, heteroarila e heterocicila são opcionalmente substituídas por de 1 a 3 substituintes de (a); e Y31 é selecionado do grupo consistindo de uma ligação direta,
-O-, -N(R30)-, -C(O)-, -O-C(O)-, -C(O)-O-, -N(R30)-C(O)-, -C(O)-N(R3g)-, - N(R30)-C(S)-, -C(S)-N(R30)-, -N(R30)-C(O)-N(R31)-, -N(R30)-C(NR30)-N(R31)- , -N(R30)-C(NR31)-, -C(NR31)-N(R30)9 -N(R30)-C(S)-N(R3j)-, -N(R30)-C(O)-O- , -0-C(0)-N(R31)-, -N(R30)-C(S)-O-, -0-C(S)-N(R31)-, -S(O)0.2-, -SO2N(R3t)-, -N(R31)-SO2- e -N(R30)-SO2N(R31)-.
Como um exemplo não limitante, fenilas substituídas incluem 2-flurofenila, 3,4-diclorofenila, 3-cloro-4-fluoro-fenila, 2-fluoro-3- propilfenila. Como outro exemplo não limitante, as n-octilas substituídas incluem 2,4-dimetil-5-etil-octila e 3-ciclopentil-octila. Incluídos dentro desta definição estão os metilenos (-CH2-) substituídos com oxigênio para formar carbonila -CO-.
Quando ha dois substituintes opcionais ligados a átomos adjacentes de uma estrutura de anel, tal como por exemplo fenila, tiofenila, ou piridinila, os substituintes, juntos com os átomos a que eles são ligados, opcionalmente formam uma cicloalquila ou heteróciclo tendo 1, 2 ou 3 heteroátomos anulares.
Em uma forma de realização preferida, hidrocarbila, alquila, alquenila, alquinila, heteroalquila, cicloalquila, heterocíclico, arila, heteroarila, policiclo aromático, policiclo não-aromático, polieteroarila, polieterocíclico não-aromático e grupos polieteróciclos não-arila são insubstituídos.
Em outras formas de realização preferidas, hidrocarbila, alquila, alquenila, alquinila, heteroalquila, cicloalquila, heterocíclico, arila, heteroarila, policiclo aromático, policiclo não aromático, polieteroarila, polieterocíclico não-aromático e grupos polieteróciclos não-arila são substituídos por de 1 a 3 substituintes independentemente selecionados.
Substituintes preferidos nos grupos alquila incluem mas não são limitados a hidroxila, halogênio (p. ex., um único substituinte halogênio ou múltiplos substituintes halo; no último caso, grupos tais como CF3 ou grupo alquila contendo mais do que um Cl), ciano, nitro, alquila, cicloalquila, alquenila, cicloalquenila, alquinila, heteróciclo, arila, -ORu, -SRu, -S(=0)Ry, - S(^O)2Ry, -P(^O)2Ry, -S(^O)2ORy, -P(=0)20Ry, -NRvRw, -NRvS(^O)2Ry, - NRvP(=0)2Ry, -S(=0)2NRvRw, -P(O)2NRvRw, -C(=0)0Ry, C(=0)Ru, - C(=0)NRvRw, -0C(=0)Ru, -0C(=0)NRvRw, -NRvC(=0)0Ry, - NRxC(^O)NRvRw, -NRxS(^O)2NRvRw, NRxP(=0)2NRvRw, -NRvC(=0)Ru ou -NRvP(=0)2Ry, em que Ru é hidrogênio, alquila, cicloalquila, alquenila, cicloalquenila, alquinila, heteróciclo ou arila; Rv, Rw e Rx são independentemente hidrogênio, alquila, cicloalquila, heteróciclo ou arila, ou dito Rv e Rw, juntos com o N a que são ligados, opcionalmente formam um heteróciclo; e Ry é alquila, cicloalquila, alquenila, cicloalquenila, alquinila, heteróciclo ou arila. Nos substituintes exemplares supracitados, grupos tais como alquila, cicloalquila, alquenila, alquinila, cicloalquenila, heteróciclo e arila podem eles próprios ser opcionalmente substituídos.
Substituintes preferidos dos grupos alquenila e alquinila incluem mas não limitados a alquila ou alquila substituída, bem como aqueles grupos citados como substituintes alquila preferidos.
Substituintes preferidos dos grupos cicloalquila incluem mas não limitadas a nitro, ciano, alquila ou alquila substituída, bem como aqueles grupos relacionados como substituintes alquila preferidos. Outros substituintes preferidos incluem mas não são limitados a substituintes cíclicos ligados a espiro ou fundidos, preferivelmente cicloalquila ligada a espiro, cicloalquenila ligada a espiro, heteróciclo ligado a espiro (excluindo heteroarila), cicloalquila fundida, cicloalquenila fundida, heteróciclo fundido ou arila fundida, onde os substituintes cicloalquila, cicloalquenila, heteróciclo e arila mencionados podem eles próprios ser opcionalmente substituídos.
Substituintes preferidos dos grupos cicloalquenila incluem mas não limitadas a nitro, ciano, alquila ou alquila substituída, bem como aqueles grupos relacionados como substituintes alquila preferidos. Outros substituintes preferidos incluem mas não limitados a substituintes cíclicos ligados a espiro ou fundidos, especialmente cicloalquila ligada a espiro, cicloalquenila ligada a espiro, heteróciclo ligado a espiro (excluindo heteroarila), cicloalquila fundida, cicloalquenila fundida, heteróciclo fundido ou arila fundida, onde os substituintes cicloalquila, cicloalquenila, heteróciclo e arila acima mencionados podem eles próprios ser opcionalmente substituídos.
Substituintes preferidos dos grupos arila incluem mas não limitados a nitro, cicloalquila ou cicloalquila substituída, cicloalquenila ou cicloalquenila substituída, ciano, alquila ou alquila substituída, bem como aqueles grupos relacionados acima como substituintes alquila preferidos. Outros substituintes preferidos incluem mas não limitados a grupos cíclicos fundidos, especialmente cicloalquila fundida, cicloalquenila fundida, heteróciclo fundido ou arila fundida, em que os substituintes cicloalquila, cicloalquenila, heteróciclo e arila supracitados podem eles próprios ser opcionalmente substituídos. Ainda outros substituintes preferidos dos grupos arila (fenila, como um exemplo não limitante) incluem mas não limitados a haloalquila e aqueles grupos relacionados como substituintes alquila preferidos.
Substituintes preferidos dos grupos heterocíclicos incluem mas não limitados a cicloalquila, cicloalquila substituída, cicloalquenila, cicloalquenila substituída, nitro, oxo (i.e., =O), ciano, alquila, alquila substituída, bem como aqueles grupos relacionados como substituintes alquila preferidos. Outros substituintes preferidos dos grupos heterocíclicos incluem mas não limitados a substituintes cíclicos ligados a espiro ou fundidos em qualquer ponto ou pontos de ligação disponíveis, mais preferivelmente, cicloalquila ligada por espiro, cicloalquila ligada por espiro, heteróciclo ligado por espiro (excluindo heteroarila), cicloalquila fundida, cicloalquenila fundida, heteróciclo fundido e arila fundida, em que os supracitados substituintes cicloalquila, cicloalquenila, heteróciclo podem eles próprios ser opcionalmente substituídos.
Em uma forma de realização preferida, um grupo heterocíclico é substituído no carbono, nitrogênio e/ou enxofre em uma ou mais posições. Substituintes preferidos de nitrogênio incluem mas não limitados a N-óxido, alquila, arila, aralquila, alquilcarbonila, alquilsulfonila, arilcarbonila, arilsulfonila, alcoxicarbonila ou aralcoxicarbonila. Substituintes preferidas de enxofre incluem mas não são limitados a oxo e CpCô alquila. Em certas formas de realização preferidas, heteroátomos de nitrogênio e enxofre podem independentemente ser opcionalmente oxidados e os heteroátomos de nitrogênio podem ser opcionalmente quaternizados.
Substituintes especialmente preferidos dos grupos alquila incluem halogênio e hidróxi.
Substituintes especialmente preferidos dos grupos de anel, tais como arila, heteroarila, cicloalquila e heterociclila, incluem halogênio, alcóxi e alquila.
Substituintes preferidos dos policiclos aromáticos incluem mas não limitados a oxo, CrQ alquila, cicloalquilalquila (e.g. ciclopropilmetila), oxialquila, halo, nitro, amino, alquilamino, aminoalquila, alquila cetonas, nitrila, carboxialquila, alquilsulfonila, arilsulfonila, aminossulfonila e ORaa, tais como alcóxi, em que Raa é selecionado do grupo consistindo de H, crQ alquila, C4-C9cicloalquila, C4-C9heterocicloalquila, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila e (CH2)0-6ZaRbb, em que Za é selecionado do grupo consistindo de O, NRcc, S e S(O), e Rbb é selecionado do grupo consistindo de H, ci-Cóalquila, C4-C8cicloalquila, C4-C9heterocicloalquila, C4- C9heterocicloalquilalquila, arila, policiclo de arila e não-arila misturadas, heteroarila, arilalquila, (e.g. benzila), e heteroarilalquila (e.g. piridylmetila); e Rcc é selecionado do grupo consistindo de H, ci-Côalquila, C4-Cc>cicloalquila, C4-C8heterocicloalquila, arila, heteroarila, arilalquila (e.g. benzila), heteroarilalquila (e.g. piridilmetila) e amino acila.
Substituintes preferidos dos policiclos não aromáticos incluem mas não limitados a oxo, C3-C9 cicloalquila, tais como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila e similares. A menos que de outromodo citado, os substituintes policiclos não-aromáticos incluem tanto grupos cicloalquila substituídos como grupos cicloalquila que são substituídos por um ou mais substituintes adequados, incluindo mas não limitado a CrC6 alquila, oxo, halo, hidróxi, aminoalquila, oxialquila, alquilamino e ORaa, tais como alcóxi. Substituintes preferidos para tais grupos cicloalquila incluem halo, hidróxi, alcóxi, oxialquila, alquilamino e aminoalquila.
Substituintes preferidos dos átomos de carbono de grupos polieteroarila incluem mas não são limitados a CrC6 alquila reta e ramificada opcionalmente substituída, insaturação (isto é, há um ou mais duplas ou triplas ligações C-C), acila, oxo, cicloalquila, halo, oxialquila, alquilamino, aminoalquila, acilamino, ORaa (por exemplo, alcóxi), e um substituinte de fórmula -O-(Ch2CH=CH(CH3)(CH2))1^H. Exemplos de substituintes C1-C6 alquila reta ou ramificada adequados incluem mas não são limitados a metila, etila, n-propila, 2-propila, n-butila, sec-butila, t-butila e similares. Substituintes preferidos incluem halo, hidróxi, alcóxi, oxialquila, alquilamino e aminoalquila. Preferivelmente, as substituições dos átomos de nitrogênio incluem, por exemplo, N-óxido ou Rcc. Substituintes preferidos dos átomos de nitrogênio incluem H, Ci-C4alquila, acila, aminoacila e sulfonila. Preferivelmente, os átomos de enxofre são insubstituídos. Substituintes preferidos dos átomos de enxofre incluem mas não são limitados a oxo e alquila inferior.
Substituintes preferidos dos átomos de carbono de grupos polieterocíclicos não-aromáticos incluem mas não são limitados a C1-C6 alquila reta e ramificada opcionalmente substituída, insaturação (i.e., ha uma ou mais duplas ou triplas ligações C-C), acila, oxo, cicloalquila, halo, oxialquila, alquilamino, aminoalquila, acilamino e ORaa, por exemplo alcóxi. Exemplos de substituintes de C1-C6 alquila reta e ramificada adequados incluem mas não são limitados a metila, etila, n-propila, 2-propila, n-butila, sec-butila, t-butila e similares. Substituintes preferidos incluem halo, hidróxi, alcóxi, oxialquila, alquilamino e aminoalquila. Preferivelmente, as substituições dos átomos de nitrogênio incluem, por exemplo, N-óxido ou Rcc. Substituintes N preferidos incluem H, CrC4 alquila, acila, aminoacila e sulfonila. Preferivelmente, os átomos de enxofre são insubstituídos.
Substituintes S preferidos incluem oxo e alquila inferior.
Substituintes preferidos dos grupos polieteróciclos de arila e não-arila misturados incluem mas não limitados a nitro ou como descrito acima para os grupos policiclos não-aromáticos. Substituintes preferidos dos átomos de carbono incluem mas não limitados a -N-OH, =N-OH, alquila opcionalmente substituída, insaturação (i.e., há uma ou mais duplas ou triplas ligações C-C), oxo, acila, cicloalquila, halo, oxialquila, alquilamino, aminoalquila, acilamino e ORaa, por exemplo alcóxi. Preferivelmente as substituições dos átomos de nitrogênio incluem, por exemplo, N-óxido ou Rcc. Substituintes N preferidos incluem H, c ^alquila, acila aminoacila e sulfonila. Preferivelmente os átomos de enxofre são insubstituídos. Substituintes S preferidos incluem oxo e alquila inferior.
Uma "haloidrocarbila" é um componente hidrocarbila em que de um ali hidrogênios foram substituídos por um ou mais halo.
O termo "halogênio" ou "halo" significa cloro, bromo, flúor ou iodo. Como aqui empregado, o termo "acila" refere-se a um substituinte alquilcarbonila ou arilcarbonila. O termo "acilamino" refere-se a um grupo amida ligado ao átomo de nitrogênio (i.e., R-CO-NH-). O termo "carbamoíla" refere-se a um grupo amida ligado ao átomo de carbono de carbonila (i.e., Nh2-C0-). O átomo de nitrogênio de um substituinte acilamino ou carbamoíla é adicionalmente substituído opcionalmente. O termo "sulfonamido" refere-se a um substituinte sulfonamida ligado pelo átomo de enxofre ou de nitrogênio. O termo "amino" significa a inclusão de grupos NH2, alquilamino, arilamino e amino cíclicos. O termo "ureído" como empregado aqui refere-se a componente uréia substituído ou insubstituído. O termo "radical" significa um componente químico compreendendo um ou mais elétrons não-pareados.
Onde substituintes opcionais são escolhidos de "um ou mais" grupos, deve ser entendido que esta definição inclui todos os substituintes sendo escolhidos de um dos grupos especificados ou dos substituintes sendo escolhidos de dois ou mais dos grupos especificados.
Além disso, os substituintes dos componentes cíclicos (i.e., cicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila) incluem componentes bicíclicos de 5 - 6 membros mono e 9-14 membros, fundidos ao componente cíclico precursor para formar um sistema de anéis fundidos bi ou tri-cíclicos. Os substituintes dos componentes cíclicos também incluem componentes bi- cíclicos de 5 - 6 membros mono e 9-14 membros, ligados ao componente cíclico precursor por uma ligação covalente para formar um sistema de bi- anéis bi ou tri-cíclico. Por exemplo, uma fenila opcionalmente substituída incluindo mas não é limitada ao seguinte:
Um componente "insubstituído" (p. ex., cicloalquila insubstituída, heteroarila insubstituída, etc.) significa o componente como definido acima que não tem um substituinte opcional. Assim, por exemplo, "arila insubstituída" não inclui fenila substituída por um halo. A expressão "grupo de proteção" é significa um grupo usado
em síntese para temporariamente mascarar a química característica de um grupo funcional porque ele interfere com outra reação. Um bom grupo de proteção deve ser fácil de colocar, fácil de remover e de reações de elevada produção e inerte às condições da reação requerida. Um grupo de proteção ou grupo protetor é introduzido dentro de uma molécula por modificação química de um grupo funcional, a fim de obter-se quimiosseletividade em uma subsequente reação química. Uma pessoa hábil na técnica reconhecerá que, durante qualquer umdos processos para preparação dos compostos da presente invenção pode ser necessário e/ou desejável proteger grupos sensíveis ou reativos em qualquer uma das moléculas envolvidas. Isto pode ser conseguido por meio de grupos de proteção convencionais, tais como mas não limitado a Bn- (ou -CH2Ph), -CHPh2, alloc (ou Ch2=CH-Ch2-O-C(O)-), BOC-, -Cbz (ou Z-), -F-moc, -C(O)-CF3, N-Ftalimida, 1-Adoc-, TBDMS-, TBDPS-, TMS-, TIPS-, IPDMS-, -SiR3, SEM-, t-Bu-, Tr-, THP- e Alil-. Estes grupos de proteção podem ser removidos em um estágio conveniente empregando-se métodos conhecidos na técnica.
A expressão "quantidade terapeuticamente eficaz" como esse termo é usado aqui, refere-se a uma quantidade que elicia o desejado efeito terapêutico. O efeito terapêutico é dependente da doença sendo tratada e os resultados desejados. Como tal, o efeito terapêutico pode ser uma diminuição da severidade dos sintomas associados com a doença e/ou inibição (parcial ou completa) da progressão da doença. Além disso, o efeito terapêutico pode ser inibição da HDAC no cérebro. A quantidade necessária para eliciar a resposta terapêutica pode ser determinada com base na idade, saúde, tamanho e sexo do paciente. Quantidades ótimas podem também ser determinadas com base no monitoramento da resposta do paciente ao tratamento. A administração pode ser por qualquer via, incluindo sem limitação, parenteral, oral, sublingual, transdérmica, tópica, intranasal, intratraqueal ou intrarretal. Em certas formas de realização particularmente preferidas, os compostos da presente invenção são administrados intravenosamente em um cenário de hospital. Em certas formas de realização preferidas, a administração pode preferivelmente ser pela via oral.
Alguns compostos da invenção podem ter um ou mais centros quirais e/ou centros isoméricos geométricos (isômeros E- e Z) e deve ser entendido que a invenção abrange todos tais diastereoisômeros ópticos e isômeros geométricos. A invenção também compreende todas as formas tautoméricas dos compostos aqui descritos.
A presente invenção também inclui promedicamentos de compostos da presente invenção. O termo "promedicamento" e destinado a representar veículos covalentemente ligados, que são capazes de liberar o ia quando o promedicamento é administrado a um indivíduo mamífero. A liberação do ingrediente ativo, quando o promedicamento é administrado a um indivíduo mamífero. A liberação do ingrediente ativo ocorre in vivo. Os promedicamentos pode ser preparados por técnicas conhecidas de uma pessoa hábil na técnica. Estas técnicas geralmente modificam grupos funcionais apropriados em um dado composto. Estes grupos funcionais modificados, entretanto, regeneram os grupos funcionais originais por manipulação de rotina ou in vivo. Os promedicamentos dos compostos da presente invenção incuem compostos em que um grupo hidróxi, amino, carboxílico ou um similar é modificado. Exemplos de promedicamentos incluem mas não são limitados a ésteres (p. ex., derivativos de acetato, formato e benzoato), carbamatos (p. ex., Ν,Ν-dimetilaminocarbonila) de grupos funcionais hidróxi ou amino nos compostos de Fórmula (I)), amidas (p. ex., trifluoroacetilamino, acetilamino e similares) e similares.
Os compostos da presente invenção podem ser administrados como são ou como um promedicamento, por exemplo, na forma de um éster hidrolisável in vivo ou amida hidrolizável in vivo. Um éster hidrolisável in vivo de um composto da presente invenção contendo grupo carbóxi ou hidróxi é, por exemplo, um éster farmaceuticamente aceitável, que é hidrolisado no corpo humano ou animal para produzir o ácido ou álcool precursor. Esteres farmaceuticamente aceitáveis adequados para carbóxi incluem ésteres C1-CValcoximetila (p. ex., metoximetila), ésteres CpC6 alcanoiloximetila (p. ex., pivaloiloximetila), ésteres de ftalidila, ésteres de C3- Cg cicloalcoxicarbonilóxi Ci-C6 alquila (p. ex., 1-ciclo-hexilcarboniloxietila); ésteres de 1,3-dioxolen-l-onilmetila (p. ex., 5-metil-l,3-dioxolen-2- onilmetila; e ésteres de Cj-C6 alcoxicarboniloxietila (p. ex., 1- metoxicarboniloxietila) e podem ser formados em qualquer grupo carbóxi apropriado dos compostos da presente invenção.
Um éster hidrolisável in vivo de um composto da presente invenção contendo um grupo hidróxi inclui ésteres inorgânicos tais como ésteres de fosfato e □-aciloxialquil éteres e compostos relacionados que, como resultado da hidrólise in vivo da decomposição do éster para fornecer o grupo hidróxi precursor. Exemplos de □-aciloxialquil éteres incluem acetoximetóxi e 2,2-dimetilpropionilóxi-metóxi. Uma seleção de éster hidrolisável in vivo formando grupos para hidróxi incluem alcanoíla, benzoíla, fenilacetila e benzoíla substituída e fenilacetila, alcoxicarbonila (para fornecer alquil éstres de carbonato), dialquilcarbamoíla e N-(N,N- dialquilaminoetil)-N-alquilcarbamoila (para fornecer carbamatos), N,N- dialquilaminoacetila e carboxiacetila. Exemplos de substituintes de benzoíla incluem morfolino e piperazino ligados por um átomo de nitrogênio do anel via um grupo metileno na posição 3 ou 4 do anel benzoíla. Um valor adequado para uma amida hidrolisável in vivo de um composto da presente invenção contendo um grupo carbóxi é, por exemplo, uma N-Ci-C6-alquil ou N,N-di-Ci-C6-alquil amida, tal como N-metila, N-etila, N-propila, N5N- dimetila, N-etil-N-metila ou Ν,Ν-dietil amida.
Para simplicidade e a menos que de outro modo citado, um componente é escrito na direção correspondendo à ordem dada na Fórmula (I). Por exemplo, se o componente J for -C0-6alquil-aril-C2-6heteroalquil-, significa que a parte C0^alquil- é ligada a Q e a parte -C2^heteroalquil- é ligada a L.
O precedente meramente resume alguns aspectos e formas de realização preferidas deles e não é destinado a ser limitante por natureza. Estes aspectos e suas formas de realização preferidas são descritos mais totalmente abaixo. Compostos
Em um primeiro aspecto, a invenção fornece novos inibidores de histona desacetilase. Em uma primeira forma de realização, os novos inibidores da histona desacetilase são representados pela Fórmula (I):
O
e seus N-óxidos, hidratos, solvatos, sais, promedicamentos e complexos farmaceuticamente aceitáveis e suas misturas racêmicas, diastereômeros e enantiômeros, em que
Z é selecionado do grupo consistindo de -N(R1)OR2 e H; L é selecionado do grupo consistindo de uma ligação covalente e -N(OR2)-; em que, quando L for -N(OR2)-, Z é H; e
em que, quando Z for H, L é -N(OR2)-; em que, quando L for -N(OR2)-, Z é H; e em que, quando Z for H, L é -N(OR2)-;
J é selecionado do grupo consistindo de uma ligação covalente, =CH-, -CrC8alquil-, -Co.C3alquil-CrC8heteroalquil-Co.C3alquil-, - Co-C3alquil-C2-C8alquenil-Co-C3alquil-, -C0.C3alquil-C2-C8alquinil-Co-
C3alquil-, -C0-C6alquil-aril-C0-C6alquil-, -Co-C6alquil-aril-C2-C6heteroalquil-, -Co-C3alquil-Ci-C6heteroalquil-aril-Co-C6alquil-, -C0.C3alquil-Cr
C6heteroalquil-heteroaril-Co-C6alquil-, -Co-C6alquil-Cicloalquil-Co-C6alquil-, -C0-C6alquil-heterociclil-Co-C6alquil-, C4-C6heterociclil-aril-Co-C6alquil-, C4- C6heterociclil-aril-C0-C6heteroalquil-, -C0-C6alquil-C4-C6heterociclil-C0- C6alquil-, -Co-C6alquil-heteroaril-Co-C6alquil-, -Co-C6alquil-heteroaril-C0- C6heteroalquil-, C4-C0heterociclil-heteroaril-Co-C6alquil-, -C0-C6alquil-aril- C2-C6alquinil-, -Co-C6alquil-heteroaril-C2-C6alquinil-, -C0-C6alquil-aril-C2- C6alquinil-C2-C6alquenil-, -C0-C6aIquil-aril-Co-C6alquenil-, -C0-C6alquil- heteroaril-C2-C6alquenil-, -Co-C3alquil-C2-C6alquenil-aril-Co-C6alquil-, -C0- 10
C3alquil-C2-C6alquenil-heteroaril-Co-C6alquil-, -Co-C3alquil-C2-C6alquinil- aril-C0-C6alquil-, -Co-C3alquil-C2-C6alquinil-heteroaril-Co-C6alquil-, -C0- Cealquilaril-aril-Co-Cóalquil-, -C0-C6alquilaril-heteroaril-Co-C6alquil-, -Co-C3- alquil-heteroaril-heteroaril-Co-C3alquil-, -C0-C3alquil-heteroaril-aril-C0-
C3alquil-, -Co-C3alquil-aril-heteroaril-Co.C3alquil-, -Co-C3alquil-aril-aril-Co- C3alquil-, e -Co-C6alquil-C3-C6cicloalquil-C0-C6alquil-, em que cada componente alquila, alquenila, alquinila, heteroalquila, arila, heteroarila, heterociclila, e cicloalquila é opcionalmente substituído, e em que quando J for =CH-, Q é uma ligação covalente e B é ligado através de um carbono sp a
J;
Q é selecionado do grupo consistindo de um opcionalmente
substituído:
U1-G.
USr* Kr/ N
(a-1) , ° (a-2) (a-3)
„ <3i-u-| -i-isi-Y 6)" G1-U"|- -^-U1-N
R3 Yrri
> >m wP
m > 'P (a-6)
I
! Δ1 U\° ι I V U\° -a
y~r~—R χ^-χ^Χ R
^-U1-G 6)" /—Ni" -I-G V V-N-U-|- /^Λ/Ρ
VSi νΛ
(a-8) , (a-9) , (a-10) .
(a-11) . (a-12) n-i-
/
I-U1-G,
N-U
(a-13)
'-irV
n-U
N
(a-
^ V^ víJH- rj
15), o (a-16),Vn^7 (a-17),l^/ * (a-18), a-a (a-
19), A-A (a-20) e ^ o °(a-21); ou, onde possível, um enantiômero (R,R) ou (S,S) ou uma mistura de seus enantiômeros,
em que G e G1 são independentemente selecionados de carbono e N; as variáveis I, m, η, o e ρ indicam números que são independentemente selecionados de 0, 1, 2 ou 3, desde que a soma total de 1, m, η, o e ρ seja 4, 5, 6 ou 7, de modo que o grupo representado por Q compreenda uma heterociclila em ponte ou fundida de 6, 7, 8 ou 9 membros, respectivamente, e ainda provido que, quando G e G1 forem ambos N, então a soma total de 1 e o não é zero, a soma total de m e ρ não é zero, e em que η é um inteiro variando de 0 a 3; (preferivelmente, Q compreende um anel de 7 ou 8 membros; em uma forma de realização particular, η é zero, de modo que Q compreende um anel bicíclico fundido);
U é selecionado do grupo consistindo de -Co-Cgalquil-C(O)-Co- C3alquil-, -C,-C8alquil-, -C0-C8alquil-N(R3)-C(0)-Co-C3alquil-, -C0-C8alquil- 0-C(0)-C0-C3alquil-, -C0-C8alquil-N(R3)-C(S)-Co-C3alquil-, -C0-C8alquil-O- C(S)-C0-Qalquil-, -C0-C8alquil-N(R3)-S(0)2-C0-C3alquil-, -C0-C8alquil-
heterociclil-C0-C3alquil-, uma ligação covalente e -0-C2-C4alquil-; e
1 · 12 U é selecionado do grupo consistindo de H, -C(R )R )-, -C0-
C8alquil-C(O)-C0-C3alquil-, -C, -C8alquil-, -C0-C8alquil-N(R3)-C(0)-C0-
C3alquil-, -C(R1)(R2)-N(R3)-C(O)-Co-C3aIquil-, -C(R1)(R2)-C(O)-Co-C3aIquil-,
-C0-C8alquil-0-C(0)-C0-C3alquil-, -C(R1)(R2)-0-C(0)-C0.C3alquil-, -C0-
C8alquil-N(R3)-C(S)-C0-C3alquil-, -C0-C8alquil-0-C(S)-Co-C3alquil-, -C0-
C8aIquil-N(R3)-S(O)2-Co-C3aIquil-, -C0-C3alquil-heterociclil-C o-C3alquil-, uma
ligação covalente, (R3)(R3a)N-C2-C4alquil-, -0-C2-C4alquil-, e R3-O-C2-
C4alquil-; ou
Q é selecionado do grupo consistindo de uma ligação covalente, -Ci-C8alquil-, -CrC8alquil-, -CrC3heterociclil-, =N-O-, -C0- C6aIquil-N(R3)-Co-C3aIquil-, -C0-C6alquil-O-C0.C3alquil-, -C0-C6alquil-S(O)0- 2-C0-C3alquil-, -C0-C6alquil-heterociclil-C0-C3alquil-, -Co-CeaIquil-C(O)-Co- C3alquil-, -Co-C6alquil-0-Co-C3alquil-, -C0-C6alquil-cicloalquil-Co.C3alquil-, - Co-C6alquil-N(R3)-C(0)-cicloalquil-Co-C3alquil-, -C0-C6alquil-N(R3)-
cicloalquil-C0-C3alquil-, -C0-C6alquil-S(0)o-2-N(R3)-cicloalquil-Co-C3alquil-, - Co-C6alquil-N(R3)-C(0)-N(R3)-cicloalquil-Co-C3alquil-, -C0-C6alquil-O-C(O)- 0-cicloalquil-Co-C3alquil-, -C0-C6alquil-N(R3)-C(O)-O-cicloalquil-C0_
C3alquil-, -C0-C6alquil-(CR3=CR3)i.2-C0-C6alquil-, -C0-C6alquil-(C ξ On2-C0- C6alquil-, -C0-C6alquil-N(R3)-C(0)-Co-C3alquil-, -C0-C6alquil-N(R3)-C(O)- alquenil-C0-C4alquil-, -Co-C6alquil-C(0)-N(R3)-Co-C4alquil-, -C0-C6alquil- SO2-N(R3)-C0-C3alquil-, -C0-C6alquil-N(R3)SO2-C0-C3alquil-, -C0.C3alquil- N(R3)-S(O)2-N(R3)-C0-C3alquil-, -Co-C6alquil-S-C0.C3alquil-, -C0-C6alquil- S(O)-C0.C3alquil-, -C0-C6alquil-S(O)2-C0.C3alquil-, -C0-C6alquil-N(R3)-C(O)- N(R3)-C0-C3alquil-, =N-O-C0-C3alquil-, -heterociclil-C0_C3alquil-heterociclil- C0.C3alquil-, S02-C0-C6alquil-heterociclil-Co-C3alquil-, -C(O)-C0-C6alquil- heterociclila em ponte-C0-C3alquil-, -N(R3)-C(O)-C0-C6alquil-heterociclil-C0_ C3alquil-, -O-C(O)-C0-C6alquil-heterociclil-C0-C3alquil-, -N(R3)-C(S)-C0- C6alquil-heterociclil-C0_C3alquil-, -O-C(S)-C0-C6alquil-heterociclil-C0.
C3alquil-, -N(R3)-S(O)2-C0-C6alquil-heterociclil-C0.C3alquil-, -C0-C6alquil- heterociclil-C0.C3alquil-SO2-N(R3)-, -C0-C6 alquil-heterociclil-C0.C3alquil- C(O)-N(Rs)- e -C0-C6alquil-heterociclil-C0.C3alquil-C(O)-O-, em que cada componente alquila, alquenila, alquinila, heteroalquila, cicloalquila, hetero-
ciclila, arila e heteroarila é opcionalmente substituído; em que é
selecionado do grupo consistindo de b-laa b-lke b-1 a b-125, e em que
CbY-
quando Q é ligado a via =N-O-, ou =N-O-C0-3alquila for ligado
através do carbono Sola-Penna et al2 em , e em que cada componente
alquila, heteroalquila, cicloalquila, heterociclila e alquenila é opcionalmente substituído; e em que quando Q for uma ligação covalente e J
for ligado a v^y via =CH-, então é ligado através do carbono spz em
^ ; ou quando V^y for selec^rJ~ do grupo consistindo de b-1 a b- 121 e for ligado a Q via um N em ^ então Q é selecionado do grupo consistindo de uma ligação covalente, -C(0)-CrC3alquil-0-, -C1-Qalquil-, - C2-C6alquil-N(R3)-Co-C3alquil-, -Co-C6alquil-heterociclil-Co-C3alquil-, -C0- C6alquil-C(O)-C0.C3alquil-, -C0-C6alquil-O-C0-C3alquil-, -C ι -Qalquil- (CR3=CR3),.2-Co-C6alquil-, -CrC6alquil-(C^C)l-2-C0-C6alquil-, -C2- C6alquil-N(R3)-C(0)-Co-C3alquila, -C2-C6alquil-N(R3)-C(O)-alquenil-C0- C3alquila, -Co-Qalquil-C(O)-N(R3)-Co-Qalquil-, -C(O)-O-C0-Qalquila, -C0- Qalquil-S(O)2-N(R3)-CoQalquila, -C2-Qalquil-N(R3)-S(O)2-Co-Qalquila, - C2-C3alquil-N(R3)-S(O)2-N(R3)-C0-C3alquil-, -Q-Qalquil-S-Q.Qalquila, - C2-C6alquil-S(O)-C0.C3alquila, -C0-C6alquil-S(O)2-C0.C3alquila, -C2-Qalquil- N(R3)-C(O)-N(R3)-C0.C3alquila, -Q-Qalquil-C=N-O-Q-Qalquila, -SO2-Q- C6alquil-heterociclil-C0-C3alquil-, -C(O)-C0-C6alquil-heterociclil-C0-C3alquil-, -C2-C4alquil-N(R3)-C(0)-Co-C6alquil-heterociclil-Co.C3alquil-, -C2-Qalquil- O-C(O)-C0-C6alquil-heterociclil-C0.C3alquil-, -C2-Qalquil-N(R3)-C(S)-Co- C6alquil-heterociclil-Co-C3alquil-, -C2-C4alquil-O-C(S)-C0-C6alquil-
heterociclil-C0.C3alquil-, -C2-C4alquil-N(R3)-S(0)2-Co-C6alquil-heterociclil- C0.C3alquil-, -C0-C6alquil-heterociclil-C0.C3alquil-S(02)-N(R3)-, -C0-C6alquil- heterociclil-C0.C3alquil-C(O)-N(R3)- e -Co-C6alquil-heterociclil-C0.C3alquil- C(O)-O-, em que cada componente alquila, heterociclila e alquenila é opcionalmente substituído, e em que o componente heterociclila é
opcionalmente em ponte com -(CH2)0-3-;
1 2
ReR são independentemente selecionados do grupo consistindo de -H, Ci-C6alquila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila e um grupo de proteção;
cada R é independentemente selecionado do grupo consistindo de -H, alquila, C0.C3alquil-heterociclila, CrC3alquil-C2- C6alquenila, Ci_C3alquil-C2-C3alquinila, -C2-Qalquil-OR1, -C2-Qalquil- NR3bR3c, -C2-Qalquil-NR1R2, heteroalquila, C
o-Qalquil-heteroarila,
C(O)CF3, -C(O)-NH2, -C(O)-NR3bR3c, -C(O)-NR1R2, -C(O)-OR1, -S(O)2- NR1R2, -S(O)2-R1, -C(O)-R1, -C3-C6cicloalquila, -C0-C3alquil-C3- Qcicloalquila, -Q-Qalquilarila, arila, C0-C3alquil-heteroarila e heteroarila, em que cada componente alquila, alquenila, alquinila, heteroalquila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila é opcionalmente substituído com de um a três substituintes independentemente selecionados;
cada R3a é independentemente selecionado do grupo consistindo de -H, alquila, heterociclila, C2-C6alquenila, C2-C3alquinila, C2- C4alquil-ORl, heteroalquila, heteroarila, C0-C6alquil-heteroarila, C(O)CF3, - C(O)-NH2, -C3-C6cicloalquila, -alquil-C3-C6CÍdoalquila, -Ci-Cóalquilarila, arila, alquil-heteroarila e heteroarila, ligação covalente, em que cada componente alquila, alquenila, alquinila, heteroalquila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila é opcionalmente substituído;
em que R3 e R3a, juntos com o átomo a que eles são ligados, opcionalmente formam um anel heterocíclico, em que o componente heterociclila é opcionalmente substituída;
em que R3b e R3c, juntos com o átomo a que eles são ligados, opcionalmente formam um anel heterocíclico, em que o componente heterociclila é opcionalmente substituído;
CSV
desde que esteja ausente quando Q for estrutura (a-1),
(a-2), (a-3), (a-20) ou quando U1 for H, N(R3)(R3a)-C2-C4alquil- ou R3-O-C2- C4alquil-;
é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, arila, aril-alquil-, heteroarila, heteroaril-alquil-, heterociclila, cicloalquila, heterociclil-alquila, cicloalquil-alquila, Ci-C10alquila, (arila)2-CH-C0- C6alquil-, (arila)(heteroarila)CH-Co-C6alquil- e (heteroarila)2CH-C0-C6alquil-, cada um dos quais é opcionalmente substituído; ou
é um radical selecionado do grupo consistindo de (b-la)
R4 A~A R4
(b-lb)
A'A
W >-
N
N
'/ A
(b-lc)
(b-ld)
R4
I , Il
a/a.a
R4 (b-lg)
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(b-le)
(b-lh)
(b-lf)
(b-li)
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A/'^y/ Λ
R4
a^A R4
R4
(b-lj)
R4
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R'
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R4 (b-1)
(b-lk)
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M2 M1
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(b-2)
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M2 M3-^
MlU
v
R4
(b-3) (b-4)
R4
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(b-5)
R4
Aa 4
A -V-R4
R4-Ax
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A-^-Nx N-J R4
(b-8)
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a:
D3
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A-A R4
(b-6)
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/-A
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(b-9)
(b-11)
R
V//A
R4
E1 E2
N-
-3
R4
(b-14)
(b-12)
R4
\ 1 \
R
^ A
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E^E1 Λ \
<~< Vv
- N xA- R3
(b-15)
E1 A-
^ W
A^Ax
R4 (b-16)
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A'A
R4
.A/ Ky 7S
E2
R4
Cb-17)
S'
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R4
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A-A
N-
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R4 (b-18) R4
αΛαΧ Ã-íA
1=1
E^E
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^N Va (b-20)
Rt ,α
AX "Α ι
A-
R4
, A 7 A
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N
(b-21)
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R4 V ΧΕ1 VA
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R
(b-22)
-N
Ν. ^ R4 N
(b-23)
A=V'
R
Α"Αχ Ε1
A-A
N'
N
(b-24)
A^R4
(b-25)
(b-26)
Rl λ ^a
(b-28)
R4a
N ^/O T "Ητ R4
Va
(b-29)
R4
"Ν
,α=Λ R4
V
A-A
0-31)
(b-32)
"9 RV
J aV
(b-33) RVA-A Γ
(b-34)
(b-35)
(b-36)
N-
,4 N
R
(b-37)
(b-38)
A>=aA
VA-A
R4
(b-39)
Ri
A M4
(b-41)
Va^a M4'
(b-43)
R4 A
N-R3
R4x Λ
\ , \ a7A
N
R3
A
(b-45) R4
aV-a
R4^A
O-I-
tf ^
R4
(b-46)
R4
?H aX^AI
έ A 4
N=( ^R4
AV
(b-47)
R R4
HQ
N-V^A7 .
ElJ >
1 \ 'Λ
N
A~
(b-48)
(b-49)
(b-50)
(b-51)
R4 A~A R4
(b-55)
(b-53)
A=A
ΛΛ Λ
OH
A \A Α~λ R4
(b-54)
'A
R4
(b-57)
A^A
R4-Ar
,0
AXY>\-
A \ R3
(b-58)
(b-59) A=A
Q
R4 A
/ A-AXR4
(b-61)
A=A R4 Α~Α
R4
A -^r
Il
α^α
(b-62)
R4
A-A/
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r4—A^-A
Ν;
a^ ν
R4 R3 ο
(b-63)
N
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Ni-
r4-avs a^ 4
Α R4,
(b-64)
R4
-A/ Α" ' A
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R4
7Z \
A/ s A xA=AV
(b-65)
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R4 Α-Α\
(b-66)
R4^a-A
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R4
(b-70)
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ιΛ
R4-
N-?
ΛΑ
R
O
R4
(b-68)
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Αλ > A- 7
R4 Α Α R4
(b-71)
(b-69)
R4XA-A,
A-A
D
N
\
R4
(b-72)
R4
ΛΑ
rVV
N
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R4
(b-73)
R4
α\α-Α A/.
N
R4
O
O
(b-74)
A^A/
R4
R^ ' Α
A " -A
R4
N
-V 0
(b-75) Fi4
* -f η r4
0=< N- N-E3 R3
(b-76)
Α
ατα
R4
(b-77)
A-A/ α A
A '
Yn7
R4
R4
A^ Λ
* A R4 .
(b-78)
R
// A
YVv
^A-A
A δ
Λ I ''
A-A
N
R4
(b-79)
R4 A ν
ο-Κν
R4 Α\
R R4 (b-82)
α\Α-Α
Il ι
Va^a
R4
P
N-
O
(b-80)
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(b-83)
R4 R4
V 4
A^A ο.
(b-81)
(b-84)
N
—\nq
A1 ν A
ν , /;.
Α/Axr4
(b-86)
Ni-
(b-87) (b-88) d4 R4
«4
,o
OH
(b-89)
O.
N
R4,
(b-92)
(b-93) -N.
N-|
(b-97)
Rt
R4
D3D2 (b-100)
(b-95)
(b-98)
R4 R4
Λ Αχ fy A
D? .D2 ^-R3
(b-101)
η
N
Ν"
// X\
(b-96)
N
N'V
//
A="a
(b-99)
R4 F
Xa/
A\ A L·
U A
D,
D
N
R3 (b-102) R4 R4
λΥα/ Α\ Λα n A
D
D:
N
Rj
(b-103)
R4 R4
Λ \ yiA
// 7
r^v -tf
(b-104)
R4
D
R
V τΑ.
R4
Il
R
V ^
/A-A R4
ν
<-α R4
(b-105)
,R3
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A-A
D2 *
(b-106) R4
CH
Q D3
R
y ^
(b-107)
R3-N
R4 D.
D
y ^
(b-108)
(b-109)
(b-110)
R4
Rf
N- ,
.Λ.«
D1 D2
R4
<A-A R
(b-111)
Rl
-S
ArV
D3 n2
R4
(b-112)
Cb-I13)
^A
R4'
D,
R4
A/ ^A
^a-A R4
Cb-I14)
P-A
A / 1
D,
DJ
V -^L
,/A-A R4
5
(b-115)
Rl
A D3
D2
R4 (b-116) R3
π. 4 ^
dWd dWd2 n^r
(b-117) (b-118) (b-119)
s
R4 R4
^a 3 a/ca
R N. I
A^A
ηΓ Γ CT rA
/A-^R4 ^-^R4 (b-122)
R4 , and R4
(b-120) (b-121)
s/=h Va
A
r3-N D2 R3^nx /D
A. ^V \ A N
o' o a^r4
(b-123) (b-124) (b_125)
em que e v^ são independentemente selecionados de fenila ou uma heteroarila de 5 ou 6 membros, cada um dos quais é opcionalmente substituído por um a três substituintes independentemente selecionados;
desde que, quando x^y for selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, arila, aril-alquil-, heteroarila, heteroaril-alquil-, heterociclila, cicloalquila, heterociclil-alquila, cicloalquil-alquila, C1. C]0alquila, (arila)2-CH-Co-C6alquil-, (arila)(heteroarila)CH-Co-C6alquil- e (heteroarila)2CH-Co-C6alquil-, cada um dos quais é opcionalmente substituído, então Q é selecionado do grupo consistindo de a-3, a-4, a-5, a-6, a-7, a-8, a-9, a-10, a-11, a-12, a-13 e a-14, em que
cada A é independentemente selecionado do grupo consistindo de N, -N- óxido, -CH= e -C(R4)=, em que não mais do que dois A por anel de 5 ou 6 15
membros são N em um grupo y^1 , e em que não mais do que um A é -N- óxido;
1 2
o grupo M M é selecionado do grupo consistindo de uma ligação covalente, -N(R3)CH2-, -CH2N(Rs)-, -S(O)0.2-CH2-, -CH2S(O)2-, -O-CH2-, -CH2- O-, -C(O)N(Rs)-, -C(O)-O-, -C(O)-CH2-, -CH(OH)-CH2-, -CH(F)-CH2-, -CH2- C(O)-, -CH2-CH(OH)-, -CH2-CH(F)-, -N(R3)-C(O)-, -SO2N(Rs)-, -N(R3)SO2-, - CH(R4)CH2-, -CH2CH(R4)-, -N=C(R4)-, -C(R4)=N-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, - CH(R3)-CH(Rs)-, -C(R3)=C(Rs)-, -C(R4)=C(R4)-, -CF=CH-, -CH=CF-,
ρ»/- γ*
"yw -y^,
-CH2-, -C(R3)(R3a)-, -S(O)0-2-, -N(R3)-, ou ausente; M é selecionado do grupo consistindo de
.* I *
WW ./VVV
χ V e ^a/
e II*
«A/W
_ , B
ou M3 é ^ ^,em que Q é fixado a via =N-O-, ou =N-O-C0Jalquila
ou J é fixado a vv^ via =CH-, em que * representa o ponto de ligação a Q;
M4 é selecionado do grupo consistindo de
R3 (O)a2 OR3 0
, lSC/, , ^ O^ , ^iArl , ^Jy eligação covalente;
em que, quando M1-M2 for uma ligação covalente, M4 é selecionado do grupo consistindo de
Ψ ^2
W Vy ^cV- e SiSy5
os grupos D1-D2 e Dla-D2a são selecionados do grupo consistindo de
vV* ilW W^ Vv Wt VV
^V^ Tvv -vT"" ^
I ι I I ' i ' J $02
Zy-N^ '^rsV
■ιι 1 ϊ
s/WW «ΛΛΛΛ, ,
I -I JVW
I1 ( I JWV , - ς I ,
VVv Vv- v^s ν ^Vv V^ T , «τ·
ο ο. ο ο i . ί v^7- . ί\
ο , O
ΛΛΛΛ, NA/VV\. , J *
1 < 1 ^^ -S .Jnn.
I -I JWV * . ç
^nYv 'iVv- -V1V vnYv V*"
Il Il Τ. /PN^ ί -AZVVV WWV-
ο , ο , O ο, ο O
* ' '
*
^ V-O R4 s R4
^n OiT ^ N^
R4
, , χ π fr ^
em que * representa ο ponto de ligação a Q;
D3 é selecionado do grupo consistindo de uma ligação
covalente,
R3 R4R1 Çpc
) 0-2
em que e são opcionalmente substituídos;
D4 é selecionado do grupo consistindo de
R3
WV ■ vy- e V0/ ;
em que ^ é opcionalmente substituído; 12 ·
o grupo E -E é selecionado do grupo consistindo de
1 "vT'
J^N , LkZ^O e
em que * representa o ponto de ligação a Q; e
E é selecionado do grupo consistindo de -C(O)-, -C(S)-, - CH2-, -C(OH)2- e -C=N(R3)-; e
R4 é independentemente selecionado do grupo consistindo de -
Λ
Η, Cl-C6alquila, C2-C6alquenila, C2-C6alquinila, CrC6alquil-R , -C0-C6alquil- OR3, -Co-Cealquil-OR1, -C0-C6alquil-C(O)-OR3, -C0-C6alquil-C(O)NR3R3a, - CH=CH-C(O)-OR3, -CH=CH-C(O)-N(R3)(R3a), -N(R3)-C(O)-CF3, -N(R3)-C2- C6alquil-N(R3)(R3a), -C0-C6alquil-N(R3)(R3a), -N(R3)-C(O)-CrC6alquil-R3, - N(R3)-S(O)2-C1-C6Elquil-R3, -S(O)2-N(R3)R3a, -0-C2-C6alquil-N(R3)(R3a), -O- C2-C6Elquil-OR1, -S-R3, -S(0)-CrC6alquil-R3, -S(O)2-CrC6alquil-R3, C3- C6cicloalquila, heterociclila, C4.C7heterociclil-R3, -0-C2-C4alquil- heterociclila, -O-Iieterociclil-C(O)-OR3, -O-C0-C4alquil-arila, -O-C0_C4alquil- heteroarila, -O-C(O)-NR3-C0.C4alquil-arila, -O-C(O)-NR3-C0_C4alquil- heteroarila, -O-C0-C4alquil-heterociclilarila, -O-C0.C4alquil-heterociclil- heteroarila, -N(R3)-C2-C4alquil-heterociclila, -N(R3)C(O)N(R3)-C0_C4alquil- heterociclil-R3, -C0.C4alquil-OC(O)-R3, -C0_C4alquil-N(R3)C(O)-O-R3, -C0- C4alquil-heterociclil-C(0)-0-R3, -N(R3)-C2-C4alquil-heterociclila, F, Cl, Br, I, NO2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -SCF3, -SF55-SO3H, -CN, -C1-C6 alquilarila, arila, heteroarila, cicloalquila, -C1-C6 alquil-heteroarila, em que cada componente alquila, alquenila, alquimia, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila do R4 acima mencionado é opcionalmente substituído; ou
CsY-
é selecionado do grupo consistindo de estruturas b-la to b-lk e (b-1) a (b-125) e Q-J-L tomados juntos são selecionados do grupo consistindo de -C3-C8alquil-, -C(0)-C3-C8alquil-, -C0-C3alquil-O-C3-C8alquil-, -C0-C3alquil-C j -C4alquenil-C0.C3alquil-, =N-O-C ι -C8alquil-, =N-O-C0- C3alquil-aril-C0-C3alquil-, =N-O-C0-C3alquil-aril-C0-C3alquenil-, =N-O-C0- C3alquil-aril-C0.C3alquinil-, =N-0-Co_C3alquil-heteroaril-Co-C3alquil-, =N-O- C0.C3alquil-heteroaril-C0.C3alquenil-, =N-O-C0-C3alquil-heteroaril-C0.
C3alquinil-, -C0-C3alquil-aril-C0-C3alquil-, -C0.C3alquil-aril-C2-C4alquenil-, - C0-C3alquil-aril-C2-C4alquinil-, -Co.C3alquil-heteroaril-Co-C3alquil-, -C0. Qalquil-heteroaril-CrCgalquenil-, -C0.C3alquil-heteroaril-Ci-C3alquinil-, -C0. C3alquil-N(R3)-C0-C3alquil-aril-C0-C3alquil-, -C0-C3alquil-N(R3)-C0.C3alquil- aril-C2-C3alquenil-, -C0.C3alquil-N(R3)-C0.C3alquil-aril-C2-C3alquinil-, -C0- C3alquil-N(R3)-Co-C3alquil-heteroaril-C0.C3alquil-, -C0.C3alquil-N(R3)-C0- C3alquil-heteroaril-C2-C3alquenil-, -C0.C3alquil-N(R3)-C0.C3alquil-heteroaril- C2-C3alquinil-, -Co-C3alquil-C(0)-N(R3)-Co-C3alquil-aril-Co-C3alquil-, -C0. C3alquil-N(R3)-C(0)-Co.C3alquil-aril-Co.C3alquil-, -C0.C3alquil-C(O)-N(R3)- C0-C3alquil-aril-C2-C3alquenil-, -Co.C3alquil-N(R3)-C(0)-Co.C3alquil-aril-C2- C3alquenil-, -Co-C3alquil-C(0)-N(R3)-Co-C3alquil-aril-C2-C3alquinil-, -C0- C3alquil-N(R3)-C(0)-Co-C3alquil-aril-C2-C3alquinil-, -C0.C3alquil-C(O)- N(R3)-Co-C3alquil-heteroaril-Co-C3alquil-, -C0-C3alqml-N(R3)-C(O)-C0-
C3alquil-heteroaril-Co-C3alquil-, -C0-C3alquil-C(O)-N(R3)-C0.C3alquil-
heteroaril-C2-C3alquenil-, -Co.C3alquil-N(R3)-C(0)-Co.C3alquil-heteroaril-C2- C3alquenil-, -Co-C3alquil-C(0)-N(R3)-C0.C3alquil-heteroaril-C2-C3alquinil-, - Co-C3alquil-N(R3)-C(0)-Co-C3alquil-heteroaril-C2-C3alquinil-, -C0.C3alquil- heterociclil-C0-C3alquil-aril-C0.C3alquil-, -C0.C3alquil-C(O)-heterociclil-C0- C3alquil-aril-C0-C3alquil-, -C0.C3alquil-N(R3)-C(O)-heterociclil-C0-C3alquil- aril-C0.C3alquil-, -Co-C3alquil-0-C(0)-heterociclil-Co-C3alquil-aríl-Co-
C3alquil-, -Co-C3alquil-heterociclil-C0-C3alquil-aril-C2-C4alquenila, -C0- C3alquil-C(O)-heterociclil-C0-C3alquil-aril-C2-C4alquenila, -C0-C3alquil- N(R3)-C(0)-heterociclil-Co-C3alquil-aril-C2-C4alquenila, -C0.C3alquil-O- C(O)-heterociclil-C0-C3alquil-aril-C2-C4alquenila, -C0-C3alquil-heterociclil-C0- C3alquil-aril-C2-C4alquinila, -C0-C3alquil-C(0)-heterociclil-Co-C3alquil-aril- C2-C4alquinila, -Co.C3alquil-N(R3)-C(0)-heterociclil-Co.C3alquil-aril-C2- C4alquinila, -C0-C3alquil-O-C(O)-heterociclil-C0-C3alquil-aril-C2-C4alquinila, -C0-C3alquil-heterociclil-C0-C3alquil-heteroaril-C0-C3alquila, -C0-C3alquil- C(0)-heterociclil-Co-C3alquil-heteroaril-C0-C3alquila, -C0-C3alquil-N(R3)- C(0)-heterociclil-Co-C3alquil-heteroaril-Co.C3alquila, -C0-C3alquil-O-C(O)- heterociclil-C0-C3alquil-heteroaril-C0-C3alquila, -C0.C3alquil-heterociclil-Cr C3alquil-heteroaril-C2-C3alquenil-, -C0-C3alquil-C(O)-heterociclil-Cr
C3alquil-heteroaril-C2-C3alquenil-, -C0.C3alquil-N(R3)-C(O)-heterociclil-Cr C3alquil-heteroaril-C2-C3alquenil-, -C0-C3alquil-O-C(O)-heterociclil-Cr C3alquil-heteroaríl-C2-C3alquenil-, -C0.C3alquil-heterociclil-Ci-C3alquil- heteroaril-C2-C3alquinil-, -C0-C3alquil-C(O)-heterociclil-Ci-C3alquil- 15
20
25
heteroaril-C2-C3alquinil-, -Co-C3alquil-N(R3)-C(0)-heterociclil-Ci-C3alquil- heteroaril-C2-C3alqmnil-, -C0.C3alquil-O-C(O)-heterociclil-C ι -C3alquil-
heteroaril-C2-C3alquinil-, -C2-C4alquil-O-C0-C3alqml-aril-, -C2-Qalquil-O-Co- C3alquil-aril-C0-C3alquil-, -C2-C4alquil-0-Co.C3alquil-aril-C2-C4alquenila, - C2-C4alquil-0-Co-C3alquil-aril-C2-C4alquinila, -C2-C4alquil-O-C0-C3alquil- heteroaril-C0-C3alquila, -C2-C4alquil-0-Ci-C3alquil-heteroaril-C2-C3alquenil-, -C2-C4alquil-0-Ci-C3alquil-heteroaril-C2-C3alquinil-,
-Co-Cóalquil-U-heterociclila em ponte-heteroaril-Co-C6alquil-, -C0-C6alquil-U-heterociclila em ponte-N(R )-heteroaril-C0-
C6alquil-,
C6alquil-,
C6alquenil-, C6alquenil-, C6alquenil-, C6alquenil-, C6alquenil-,
Λ
-C0-C6alquil-U-N(R )-heterociclila em ponte-heteroaril-C0-
-Co-C6alquil-U-heterociclila em ponte-aril-C0-C6alquil-, -C0-C6alquil-U-heterociclila em ponte-N(R )-aril-C0-C6alquil-, -C0-C6alquil-U-N(R )-heterociclila em ponte-aril-C0-C6alquil-, -Co-C6alquil-U-heterociclila em ponte-aril-C2-C6alquenil-,
Λ φ
-C0-C6alquil-U-heterociclila em ponte-N(R )-anl-C2-
Λ
-C0-C6alquil-U-N(R )-heterociclila em ponte-aril-C2-
-C0-C6alquil-U-heterociclila em ponte-heteroaril-C2-
-C0-C6alquil-U-heterociclila em ponte-N(R )-heteroaril-C2-
-C0-C6alquil-U-N(R3)-heterociclila em ponte-heteroaril-C2-
-Co-Côalquil-heterociclila em ponte-U-heteroaril-Co-C6alquil-, -C0-C6alquil-N(R3)-heterociclila em ponte-U-heteroaril-C0-
C6alquil-, Qalquil-, C6alquenil-, C6alquenil-, C6alquenil-, C6alquenil-, e
52
-C0-C6alquil-heterociclila em ponte-N(R3)-U-heteroaril-C0-
-C0-C6alquil-heterociclila em ponte-U-aril-Co-C6alquil-, -C0-C6alquil-N(R3)-heterociclila em ponte-U-aril-C0-C6alquil-, -C0-C6alquil-heterociclila em ponte-N(R3)-U-aril-C0-C6alquil-, -C0-C6alquil-heterociclila em ponte-U-aríl-C2-C6alquenil-, -C0-C6alquil-N(R3)-heterociclila em ponte-U-aril-C2-
-C0-C6alquil-heterociclila em ponte-N(R3)-U-aril-C2-
-C0-C6alquil-heterociclila em ponte-U-heteroari I-C2-
-C0-C6alquil-N(R )-heterociclila em ponte-U-heteroaril-C2-
-C0-C6alquil-heterociclila em ponte-N(R3)-U-heteroaril-C2-
C6alquenil-,
em que cada componente alquila, alquenila, arila, alquinila, heteroarila e heterociclila é opcionalmente substituído; e em que a ponte é metileno ou propileno;
desde que a Fórmula (I) exclua aqueles compostos em que
Q-J-L-C(O)Z é -C1-C13alquil-N(R3)-Co-C6alquil-aril- C2alquenil-C(0)NH0H opcionalmente substituído; e
é selecionado do grupo consistindo de policiclos aromáticos, policiclos não-aromáticos, arila mista e não-arilpoliciclos, polieteroarila, polieteróciclos não-aromáticos, e polieteróciclos de arila mista e não-arila, cada um dos quais é opcionalmente substituído; e desde que a Fórmula (I) exclua os compostos de Fórmula (A)
r906_t906_^^-q906_{^)— L906_JLR906a
em que R906 é selecionado do grupo consistindo de arila e heteroarila; T9°6 é selecionado do grupo consistindo de -C0-6alquil-S(O)2- Qrealquil-, -C0-6alquil-C(O)-C0-6alquil- e Ci-C3alquila, em que T9°6 é substituído no átomo de carbono ligado a R906 por um componente selecionado do grupo consistindo de arila, heteroarila, cicloalquila e heteróciclo;
A906 é um heteróciclo em ponte opcionalmente substituído;
Q906 é uma ligação;
Het é um anel arila de 5 membros opcionalmente substituído;
L906 é uma ligação ou -Cr4alquil-; e R9o6a é -N(R9o6b)OH, em que R9o6b é selecionado do grupo
consistindo de H, alquila opcionalmente substituída e arila opcionalmente substituída; e
desde que a Fórmula (I) exclua aqueles compostos em que
-Q-J-L-C(O)Z é -C0.C4alquil-X-C1-C4alquil-fenil-C2alquenil-
C(O)NHOH opcionalmente substituído;
/·—-
é um grupo heterocíclico aromático de 5 ou 6 membros condensado com um anel de carbono ou outro anel heterocíclico,
que vV^y é substituído por 1 a 4 substituintes selecionados de fenila, outro grupo heterocíclico aromático de 5 ou 6 membros e um grupo heterocíclico, dito grupo heterocíclico sendo opcionalmente substituído por Ci_4alquila, um grupo benzila ou um grupo piridilmetila; e
X é um componente tendo a estrutura selecionada do grupo consistindo de -C(0)N(RA1)-, -O-C(O)-N(Ra1)5 -SO2-, -N(Ra2)SO2-, em que Rai e Ra2 são independentemente -H ou Ci„C4alquila opcionalmente substituída; e
desde que a Fórmula (I) exclua os compostos em que B-Q- é
N -J-L- é
R
3-10
em que R é diretamente ligado ou ligado através de um ligador e é selecionado do grupo consistindo de substituídos ou insubstituídos arila, cicloalquila, cicloalquilamino, nafta, piridinoamino, piperidino, 9-purino-6- amina, grupo tiazolamino, hidroxila, ramificados ou não ramificados alquila, alquenila, alquilóxi, arilóxi, arilalquilóxi e grupo piridino, em que o ligador é selecionado do grupo consistindo de um componente amida, -O-, -S-, -NH- e -CH2-; e
desde que a Fórmula (I) exclua os compostos de Fórmula (B) R\
Xb N H-(C H 2)0_2—Bb~ (C H2)o-2_ CO NH
aB Π OH
O 0H (B)
em que
Rb é H ou fenila;
Ab é um resíduo bi ou tricíclico opcionalmente parcialmente ou totalmente insaturado e que opcionalmente contém um ou mais heteroátomos selecionados do grupo consistindo de N, S e O, e opcionalmente substituído por hidróxi, alcanoilóxi, amino primário, secundário ou terciário, aminoCi_C4alquila, mono- ou di(Ci.C4)alquil-aminoCi.C4alquila, halogênio, C].C4alquila e tri(Ci.C4)alquilamônioCi.C4alquila;
'wwvwx, é uma cadeia de 1 a 5 átomos de carbono opcionalmente contendo uma dupla ligação ou um grupo NR, em que R é H ou Ci.C4alquila;
Xb está ausente, é um átomo e oxigênio ou um grupo NR, em que R é H ou Q^alquila; e
Bb é um anel fenileno ou ciclo-hexileno; e desde que a Fórmula (!) exclua os compostos de Fórmula (D) em que
Ad é selecionado do grupo consistindo de uma heterociclila aromática ou não-aromática de 4 a 10 membros;
Xd é C=O ou S(O)2;
Rdi é H ou C,-C6alquila;
D2 ' ·
R é independentemente selecionado do grupo consistindo de oxo, (C=O)-NH2, CrC6alquil-arila e heterociclila, quando Ad for um heteróciclo não-aromático, em que ditos componentes alquila e arila são opcionalmente substituídos por um a três Rb; ou
D2 ·
Ré independentemente selecionado do grupo consistindo de
OH, NO2, (C=O)0-I-O0-I-Ci-C6alquila, CN, (C=0)o.r0o-1-C3-Ciocicloalquila, halogênio, (C=O)0.!-N(Ra)2, CF3, NH-S(O)0.2-Ra, (C=O)0-rO0-i-heterociclila, (C=OV1-O0.,-arila, S(O)0-2-Ra, NH(C=O)Ra, C,-C6alquil-arila e heterociclila, quando Ad é uma heterociclila aromática, em que dita alquila, cicloalquila,
arila e heterociclila são opcionalmente substituídos por um a três Rb;
Ra é independentemente H ou Cl-C6alquila; e
Rb é independentemente selecionado do grupo consistindo de oxo, NO2, N(Ra)2, OH, CN, halogênio, CF3 e CrC6alquila; e desde que a Fórmula (I) exclua os compostos de Fórmula (E)
Ye-Ze-C(O)NHOH
(E)
em que
E
A é selecionado do grupo consistindo de -CH2-O-, -CH2-S-, - CH2-CH2- e -NH-C0-;
E üo
X é selecionado do grupo consistindo de -N(R )-, =C(O) e -
CH(OH)-; Ye é selecionado do grupo consistindo de O, S e -N(RE4)-;
Ze é selecionado do grupo consistindo de um C4-C8alquileno de cadeia reta, em que um grupo CH2 pode ser substituído por um átomo de oxigênio ou de enxofre, ou em que 2 átomos de carbono formam uma dupla ligação C=C, e que é insubstituído ou substituído por um ou dois substituintes selecionados de Ci.C4alquila e halogênio;
Rei e Re2 são independentemente selecionados do grupo consistindo de H, halogênio, Ci.C4alquila, trifluorometila, hidróxi, Cj. C4alcóxi, benzilóxi, Ci.C3alquilenodióxi, nitro, amino, C].C4alquilamino, di[(Ci_C4)alquil]-amino, e C]_C4alcanoilarnino; e
Re3 e Re4 são independentemente selecionados de H e Q. C4alquila; e desde que a Fórmula (I) exclua os compostos de Fórmula (F)
Af-Qif-Jf-Q2f-C(O)-NH-OH (F)
em que
Af é um grupo C5-C2O arila ou um grupo heteroarila de 5 - 20 membros, cada um tendo um anel ou dois ou mais anéis fundidos, em que pelo menos um anel é aromático, ditos grupos arila e heteroarila sendo opcionalmente substituídos;
Qif é um grupo ligador tendo um comprimento de cadeia principal de pelo menos 2 átomos de carbono, o ligador sendo opcionalmente substituído;
Jf é -N(Rf)-C(O)- ou -C(O)-N(Rf)-;
Q2f é selecionado do grupo consistindo de Ci.Ci0alquila, C3- C20arila, heteroarila de 5 a 20 membros, C5-C2oaril-Ci-Cioalquila, heteroaril- C1-Cioalquila de 5 a 20 membros, Ci.Ci0alquil-C5-C20arila e Ci.Ci0alquil- heteroarila de 5 a 20 membros, cada uma das quais é opcionalmente substituída; e
Rf é selecionado do grupo consistindo de H, Ci.C7alquila, C3- C20heterociclila e C3-C20arila, cada uma das quais é opcionalmente substituída; e
desde que a Fórmula (I) exclua os compostos em que
Z é -N(R1XC)R2);
1 2
R1 e R são independentemente selecionados do grupo consistindo de H, CrC6alquila, arila e heteroarila; L é uma ligação; e
é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, arila, aril-alquil-, heteroarila, heteroaril-alquil-, heterociclila, cicloalquila, heterociclil-alquila, cicloalquil-alquila, CrC]0alquila, (arila)2-CH-C0- C6alquil-, (arila)(heteroarila)CH-C0-C6alquil- e (heteroarila)2CH-C0-C6alquil-, cada um dos quais é opcionalmente substituído; e
Q compreende um anel selecionado do grupo consistindo de
ΧΛ ^CTN ^Χλ
O V- Zf YF— 7F Yf- 7F Vf-
/-. W" W c \ 1 Y
em que Y é nitrogênio ou -CH< e Zf é oxigênio, NH ou -CH2-, se Zf não for
ligado a , ou Zf é nitrogênio ou -CH< se Zf for ligado a (?)
através de uma ligação covalente ou um grupo radical selecionado do grupo consistindo de H, C(R')(R2)-, -C0-C8 alquil-C(O)-C0-C3alquil-, -CrC8alquiil-, -C0-C8alquil-N(R3)-C(O)-C0-C3alquil-, -C(R1)(R2)-N(R3)-C(O)-C0-C3alquil-, - C(R1)(R2)-C(O)-Co-C3aIquil-, -C0-C8alquil-O-C(O)-C0-C3alquil-, -C(R!)(R2)- O-C(O)-C0-C3alquil-, -C0-C8alquil-N(R3)-C(S)-C0-C3alquil-, -C0-C8alquil-O- C(S)-C0-C3alquil-, -C0-C8alquil-N(R3)-S(O)2-C0-C3alquil-, -C0-C8alquil- heterociclil-C0-C3alquil-, uma ligação covalente, (R3)(R3a)N-C2-C4alquil-, -O- C2-C4alquil- e R3-0-C2-C4alquil-; ou
é selecionado do grupo consistindo de b-53, b-62 (em que D3 ^^é ou ), b-69 (em que R4 é H), b-70, b-72 (em que D3 é lilOsl ou b-92eb-93;e
Q-J é selecionado do grupo consistindo de -X^Co-^alquil-aril- C0-4alquil-, -XF-C0-4alquil-heteroaril-C0-4alquil-, e -XF-C0-4alquil-heterociclil- 10
C0_4alquil-, em que dita alquila, arila, heteroarila, e heterociclila are opcionalmente substituídos, e em que dita heterociclila é um anel heterocíclico mono ou bi-saturado ou mono ou bi-insaturado, e em que Xh é selecionado do grupo consistindo de
em que o lado esquerdo liga-se a^^ , e em que r e s são cada um independentemente 0, 1, 2, 3, 4 ou 5, em que r e s não podem ser ambos 0 e quando r ou s for 0 então uma ligação direta é pretendida; cada r' é independentemente 0, 1, 3, 3 ou 4 e r' não pode ser 0 quando s for 0; R4a é H, Ci-C6alquila ou fenila;
Yf é nitrogênio ou -CH<, e Zf é oxigênio, NH ou -CH2- se Zf
não for ligado a ^^ ou Zf é nitrogênio ou -CH< se Z for ligado a ^
15
desde que a Fórmula (!) exclua aqueles compostos tendo a seguinte estrutura:
R
9
9d
R
em que
X9-N.
Yt
R9e /
R
j9a
9b
X9 é selecionado do grupo consistindo de Co, SO2 e CH2; Y9 é selecionado do grupo consistindo de N-R9f, CH-OR9f, CH-NR9fR91 e C=CH-C0-R9g;
A9 e B9 são independentemente selecionados de anéis de 5 ou
6 membros;
R9a, R9b, R9c e R9d são independentemente selecionados do grupo consistindo de H, halogênio, CF3, NO2, NR91R9j, CN, COOH, (CH2V2- CONR91R9j, C1^alquila5 OH, 0-Cr6alquila, O-ciclopropila, O-(CH2)2-O-C1- 6alquila, O-(CH2)2-NR91R9j, O-CONHR91, CH2-Z9-R9h, COR9i, CR9iR9mR9n, SR9i, SO2R90, CR9iNOR9i, CR9iNNR9iR9J, um grupo Q9-(CH2)2.9CONHOH, furano, tiofeno, pirrol, oxazol, tiazol, imidazol, pirazol, isoxazol, isotiazol, 1,2,3-oxatiazol, 1,2,3-triazol, piridino, piridazina, pirimidino, pirazina, morfolina, tiomorfolina, piperidino e pirrolidino;
R9e e R9f são Q9a-(CH2)2. 9CONHOH; R9g é NH-(CH2)2.9CONHOH;
R9h é um grupo (CH2)P-R9k, em que R9k pode ser metila ou
hidroxila;
Z9 é selecionado do grupo consistindo de O, NR9l e S; Q9 é selecionado do grupo consistindo de uma ligação química, -O-, -S-, -NR9l-, -NR9iC0-, -CONR9i-, -W9-, -COW9-, em que W9 é piperidino ou pirrolidino; Q9a é uma ligação ou a -CO-;
R91 e R9j são independentemente H ou a C1-Qalquila; R9l é H ou R9h;
R9m e R9n podem ser um átomo de flúor ou átomos de oxigênio ligados entre si por uma cadeia de alquila consistindo de 2 ou 3 CH2; e R9° é uma CrC6alquila; desde que (1) somente um (CH2)2-
9CONHOH esteja presente na molécula e (2) quando X9 for CO e A9 e B9 forem ambos benzeno então R9c e R9d não podem significar Q9-(CH2)2- 9CONHOH.
Em uma fórmula de realização preferida da presente invenção ^ e são independentemente selecionados do grupo consistindo of
fenila, heteroarila e heterociclila, em que cada fenila, heteroarila e heterociclila é opcionalmente substituída por um a três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo de halo, -CF3, -OCF3, -
NO2, -CN, -CrC6alquila, -CrQalcoxila, -0-C2-C6alquil-0-R53, -O-R53, -C0- C6alquil-S(O)0-2-R53, -C0-C6alquil-C(O)-R53, -C0-C6alquil-C(O)NR50R51, -C0- C6alquil-NR52C(0)-R53, -Q-Qalquil-S(O)2NR50R51, -Co-Qalquil-NR52S(O)2- R53, -C0-C6alquil-OC(O)NR50R51, -C0-C6alquil-NR52C(O)O-R53, -Q-Qalquil- NR52C(O)NR50R51, -Co-C6alquil-C(0)0-R53, -C0-C6alquil-OC(O)-R53, -C0- C6alquil-arila, -C0-C6alquil-heteroarila, -C0-C6alquil-C3-C7cicloalquila, -C0- C6alquil-heterociclila, -C0-C6alquil-NR50R51, -O-C2-C6alquil-NR50R51, -NR53- C2-C6alquil-NR50R51 e -O-heterociclil-R53.
são independentemente selecionados do grupo consistindo de fenila, heteroarila e heterociclila, em que cada fenila, heteroarila e heterociclila é opcionalmente substituída por um a três substituintes
presente invenção, J-Q é selecionado do grupo consistindo de -C1-Qalquila, - C1-Qheteroal quila, fenila, arila, heteroarila, -Ci-C4alquil-fenila, -C1-Qalquil- arila, -Ci-C4alquil-heteroarila, -NR33arila, -NR33-C iC4alquil-arila, NR33heteroarila e NR33-Ci-C4alquil-heteroarila, em Que ca^a alquila e heteroalquila é opcionalmente substituída por um ou três substituintes independentemente selecionados do grupo Consistindo de F, -OH e oxo, e em que cada fenila, arila e heteroarila é opcionalmente substituída por um ou dois substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo de halo, - OH, -OR53, -CrC4alquila, -CrC4alcoxila, -0-C2-C4alquil-0-CrC6alquila, - CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -CrC6alquil-S(O)0-2R53, -NH2, -NR50R51, -C1- Qalquil-NR50R51 e -N(C1-Qalquila)2, em que R é independentemente
Em uma forma de realização preferida da presente invenção,
independentemente selecionados do grupo consistindo de R4.
Em uma forma de realização preferida dos compostos da selecionado do grupo consistindo de -H, -Ci-C6alquila, -C0-C6alquil-C3- C7cicloalquila e -C0-C4alquil-fenila, em que cada fenila e cicloalquila é opcionalmente substituída por um ou três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo de halo, -OH, -NO2, -CF3, -OCF3, amino, - N(ci-C6alquila)2, -CrC6alquil-S(O)0-2R53, -CrC4alcoxi-CN, -0-C2alquil-0- CH3, -NR50R51, -CrC6alquil-NR50R51or -C1-Qalquila.
Em uma forma de realização preferida, a forma de realização A, dos compostos da presente invenção, Q compreende um heteróciclo em
. B ,
ponte, compreende uma primeira estrutura em anel, dita primeira
estrutura em anel ligada via uma ligação covalente a dito heteróciclo em ponte e J compreende uma segunda estrutura em anel, dita segunda estrutura em anel ligada via uma ligação covalente a dito heteróciclo em ponte, cada uma das quais é opcionalmente substituída. Em outra forma de realização preferida, L é uma ligação covalente.
Em outra forma de realização preferida, a forma de realização B dos compostos de acordo com a presente invenção, L é uma ligação covalente, Q é um heteróciclo comr^e^^ndo uma ou três ponte de carbono e
J é heteroarila, em que cada um de , Q e J é opcionalmente substituído.
Em outra forma de realização preferida, a forma de realização B-2, dos compostos de acordo com a presente invenção, L é uma ligação covalente, Q compreende uma heteróciclo compreendendo uma ponte metileno, etileno ou propileno insubstituída, e J é heteroarila, em que cada um
de , Q e J é de outro modo opcionalmente substituídos.
Em outra forma de realização preferida, forma de realização B-3, dos compostos de acordo com a presente invenção, L é uma ligação covalente, Q compreende uma heteróciclo compreendendo uma ponte metileno, etileno ou propileno insubstituída, e J é arila, em que cada um de
^ , Q e J é de outro modo opcionalmente substituído. Em outra forma de realização preferida, forma de realização C, dos compostos de acordo com a presente invenção, L é uma ligação covalente, Q é um heteróciclo compreendendo uma ponte de um ou três
carbonos e J é pirimidino, em que cada um de vy^ , Q e J é opcionalmente substituído.
Em outra forma de realização preferida, forma de realização D, dos compostos de acordo com a presente invenção, L é uma ligação covalente, Q é um heterociclo compreendendo uma ponte metileno
insubstituída, e J é pirimidino, em que cada um de , Q e J é de outro
modo opcionalmente substituído.
Em outra forma de realização preferida, forma de realização E, dos compostos de acordo com a presente invenção, L é uma ligação covalente, Q é um heteróciclo compreendendo uma ponte de três carbonos; e
J é pirimidino, em que cada um de v^y , Q e J é opcionalmente substituído.
Em outra forma de realização preferida, forma de realização F, dos compostos de acordo com a presente invenção, L é uma ligação covalente, Q é um 2,5-diazabiciclo [2.2.1] heptano, e J é pirimidino, em que
cada um de v^y7 , Q e J é opcionalmente substituído.
Em uma forma de realização preferida, forma de realização G,
de cada um dos precedentes, v^-7 é uma opcionalmente substituída arila ou heteroarila, preferivelmente arila, mais preferivelmente fenila.
Em outra forma de realização preferida, forma de realização G-I, de cada uma das formas de realização
AaF, v^y é uma heteroarila opcionalmente substituída, preferivelmente piridino.
Em uma forma de realização preferida, forma de realização H, dos compostos da presente invenção, é um radical selecionado do
grupo consistindo de
P^(R4)0-S
M1-M2
(r4Uac==A'
P^(R4)0-3
(r4I3a^a
Em outra forma de realização preferida, forma de realização I,
dos compostos de acordo com a presente invenção, selecionado do grupo consistindo de
B
é um radical M1-M2
9wP .S—N
, {R\s
(R4)0-S
(R4)0-S
,(R4)0-S
(R4)o-2
em que quando / e M1-M2
(R4)0-S
0-3
=<=N —0-<"
Q é ligado via ? ? e em que, quando 1
Q é ligado via D -D
Em outra forma de realização preferida, forma de realização J,
dos compostos de acordo com a presente invenção selecionado do grupo consistindo de
(RV2
B
é um radical
.(R4) 0-2
N
(R4)o-2
(R4)O-2
(R4)o-2 .
,3-N
N
(R4)0
-2 . Em outra forma de realização preferida, forma de realização K, dos compostos de acordo com a presente invenção, Q é um componente opcionalmente substituído, selecionado do grupo consistindo de
,(/As (/A , (/A s t
-f-N—( G1-U-I- -|-G G1-Ui- -I-U1-G G1|" -|-U1-Gv )— N"|-
^a-HU 1 1 vU2 1 Hi21 MC
x+rr- 1A1'
w2 3 5 K v w2 e
ou, onde possível, um enantiômero (R,R) ou (S,S) ou uma mistura de enantiômeros, preferivelmente um enantiômero (R,R), mais preferivelmente um seu enantiômero (S, S), em que G e G1 são independentemente selecionados de -CH- e N; wl e w2 são independentemente 0, 1, 2 ou 3, desde que, quando tanto G como G1 forem N, então wl e W2 sejam independentemente 1, 2 ou 3; e em que cada estrutura de anel inclui uma ponte de 0 (i.e., uma ligação), 1,2 ou 3 carbonos entre dois átomos de
carbono não-adjacentes, desde que esteja ausente quando U1 for H,
N(R3)(R3a)-C2-C4alquil- ou R3-0-C2-C4alquil-. Preferivelmente o tamanho do anel é 6, 7, 8 ou 9 átomos de anel, excluindo quaisquer átomos de ponte.
Em outra forma de realização preferida, forma de realização L, dos compostos de acordo com a presente invenção, Q é um componente opcionalmente substituído, selecionado do grupo consistindo de
» J/A s ,.,(/Ai (/Af?3
-ν—\ N-U-f- ,N-ui" yU N N-|- -|-U1-N. N"l
w2
'3 \—LÁ 5 5 W/ 5 * V//j , ■ ,,
K ww2 v w2 v 'w2
w2 R3 . e R w2 ou, onde possível, um enantiômero (R,R) ou (S,S) ou uma mistura de enantiômeros, preferivelmente um enantiômero (R,R), mais preferivelmente um seu enantiômero (S, S), em que wl e w2 são independentemente 0, 1, 2 ou 3, desde que, quando o anel incluir dois átomos N, então wl e w2 sejam independentemente 1, 2 ou 3; e em que cada estrutura de anel inclui um ponte de 0 (i.e., uma ligação), 1, 2 ou 3 carbonos entre dois átomos de carbono não-
adjacentes, desde que v^V esteja ausente quando U1 for H, N(R3)(R3a)-C2- C4alquil- ou R3-0-C2-C4alquil-.
Em outra forma de realização preferida, forma de realização M, dos compostos de acordo com a presente invenção, Q é um componente opcionalmente substituído, selecionado do grupo consistindo de H-N^Vl-U-f- fu-N^Nl
-Í-un(^N-f- í-N^y-u-l- ^ / _ _
TNj>-ru| -|- -f-U^N-^N-f- -I-U1-NQ^N-I-
3 λ. \
v·^"* ^fQft-H
R3 -I-U^ J4N4 of^N-u4 VN^N-U4
- -U1-N (V V-N-- ri" "I-U1-Jjl 4'
ViV , R3 , R3 . (a-1) , (a-2)
Vn^/ *
R4 A„ OX 1"N Nj-J "Au1J^N-I- ^//aN-Uv
(a-3)
ou em que possível, um enantiômero (R,R) ou (S,S) ou uma mistura de enantiômeros, preferivelmente um enantiômero (R,R), mais preferivelmente
um seu enantiômero (S, S), em que η é 1, 2 ou 3, e em que esteja
ausente quando Q for estrutura (a-1), (a-2), (a-3) ou quando U i for H, N(R3)(R3a)-C2-C4alquil- ou R3-O-C2-Qalquil-
Em outra forma de realização preferida, forma de realização N, dos compostos de acordo com a presente invenção, Q é um componente opcionalmente substituído, selecionado do grupo consistindo de
-Vu^ i^ui. jxw -K^i- -vu-αΛ
R3
R3 D3
I R
t^foo-t hocw
' ' 5 5
Hfi y,
M1 μ'
& ι ^"Ί—s > /n^ S s , s. s /—--Ν.
--U1-N N- < N-U-I- --U1-N > < N-- --N
R3 R3 R3 r3
ι 1 ς <, „ I
'"'^rVuf -i^Tf1' ~ru1~NfTM ^V^™*
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N-|· I-U1-^Or-Nx ^-^Λ,Ν-υ-^- ' ^
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uT ru1 V-L^n i \
r^aS vOCk
1-N-f I /I-U-S- I-U1-N"
Nf -KJL A " OC" '
^yv R3 R3
J^X .A1v, t^v
J0Zh +"-ΐ-Cn AO Ux Αψχ -V^j Λ
ν < Ν-
ου quando possível, a enantiômero (R,R) ou (S,S) ou uma mistura de enantiômeros, preferivelmente um enantiômero (R, R), mais preferivelmente
um seu enantiômero (S, S), em que esteja ausente quando U1 for H,
N(R3)(R3a)-C2-C4alquil- ou R3-0-C2-C4alquil-.
Em uma forma de realização preferida, forma de realização O,
dos compostos da presente invenção,
Z é -N(R1XC)R2);
L é uma ligação covalente;
J é selecionado do grupo consistindo de uma ligação covalente, =CH-, -CrC3alquil-, -Co-C3alquil-Ci-c8heteroalquil_co-C3alquil-, - Co-C3alquil-C2-C8alquenil-Co-C3alquil-, -Co-C3alquil-C2-C8alquinil-Co-
C3alquil-, -Co-C6alquil-aril-Co-C6alquil-, -C0-C6alquil-aril-Cz-C6heteroalquil-, -C0-C6alquil-cicloalquil-C0-C6alquil-, C4-C6heterociclil-aril-Co-C6alquil-, -C4- C6heterociclil-aril-Co-C6heteroalquil-, -Co-C6alquil-C4-C6heterociclil-Co- C6alquil-, -C0-C6alquil-heteroaril-Co-C6alquil-, -C0-C6alquil-heteroaril-C0- C6heteroalquil-, -C4-C6heterociclil-heteroaril-Co-C6alquil-, -C0-C6alquil-aril- C2-C6alquinil-, -C0-C6alquil-heteroaril-C2-C6alquinil-, -C0-C6alquil-aril-C2- C6alquilanil-C2-C6alquenil-, -Co-C6alquil-aril-C2-C6alquenil-, -C0-C6alquil- heteroaril-C2-C6alquenil-, -C2-C6alquenil-aril-Co-C6alquil-, C2-C6alquenil- heteroaril-Co-C6alquil-, -Co-C6alquilaril-aril-Co-C6alquil-, -C0-C6alquilaril- heteroaríl-C0-C6alquil- e -Co-C6alquil-C3-C6cicloalquil-Co-C6alquil-, em que cada componente alquila, alquenila, alquinila, heteroalquila, arila, heteroarila, heterociclila, e cicloalquila é opcionalmente substituído, em que quando J é =CH-, Q é uma ligação covalente e B é ligado através de um carbono sp2 a J; Q é um componente selecionado do grupo consistindo de ou um enantiômero opcionalmente substituído (R,R) ou (S,S) ou uma mistura de enantiômeros, preferivelmente um enantiômero (R,R), mais preferivelmente um seu enantiômero (S, S), em que η é 0, 1, 2 ou 3; e
U é selecionado do grupo consistindo de -C0-C8alquil-C(0)-C0- C3alquil-, -C,-C8alquil-, -C0.C8alquil-N(R3)-C(O)-C0.C3alquil-, -C0.C8alquil- 0-C(0)-C0.C3alquil-, -C0-C8alquil-N(R3)-C(S)-Co-C3alquil-, -C0.C8alquil-O- C(S)-C0.C3alquil-, -C0-C8alquil-N(R3)-S(0)2-C0.C3alquil-, -C0.C8alquil- heterociclil-C0-C3alquil-, uma ligação covalente e -0-C2-C4alquil-; e
U1 é selecionado do grupo consistindo de H, -C0-C8alquil- C(0)-C0-C3alquil-, -CrC8alquil-, -C0-C8alquil-N(R3)-C(0)-C0-C3alquil-, -C0. C8alquil-O-C(O)-C0-C3alquil-, -C0.C8alquil-N(R3)-C(S)-C0-C3alquil-, -C0. C8alquil-O-C(S)-C0-C3alquil-, -C0.C8alquil-N(R3)-S(0)2-C0.C3alquil-, -C0. C3alquil-heterociclil-C0.C3alquil-, uma ligação covalente, (R3)(R3a)N-C2- C4alquil-, -0-C2-C4alquil-, e R3-0-C2-C4alquil-;
(bV-
em que —J está ausente quando Q for estrutura (a-1), (a- 2), (a-3) ou quando U1 for H, N(R3)(R3a)-C2-Qalquil- ou R3-0-C2-C4alquil-.
Em uma forma de realização preferida da forma de realização O, forma de realização 0-1, dos compostos de acordo com a presente invenção, J é selecionado do grupo consistindo de uma -Co-C3alquil-Cr C3heteroalquil-Co-C3alquil-, -Co-C6alquil-aril-Co-C6alquil-, -C0-C6alquil-aril- C2-C6Iieteroalquil-, -Co-C6alquil-cicloalquil-Co-C6alquil-, -C4-C6heterociclil- aril-Co-C6alquil-, -C4-C6heterociclil-aril-C0-C6heteroalquil-, -C0-C6alquil-C4- C6heterociclil-C0-C6alquil-, -Co-C6alquil-heteroaril-Co-C6alquil-, -C0-C6alquil- heteroaril-C0-C6heteroalquil-, -C4-C6heterociclil-heteroaril-Co-C6alquil-, -C0- C6alquil-aril-C2-C6alquinil-, -Co-C6alquil-lieteroaril-c2-C6alquinil-, -C0- C6alquil-aril-c2-C6alquinil-c2-C6alquenil-, -Co-C6alquil-aril-c2-C6alquenil-, - Co-C6alquil-heteroaril-C2-C6alquenil-, -C2-C6alquenil-aril-Co-C6alquil-, -C2- C6alquenil-heteroaril-C0-C6alquil-, -Co-C6alquilaríl-aril-Co-C6alquil-, -C0- C6alquilaril-heteroaril-Co-C6alquil-e -Co-C6alquil-C3-C6cicloalquil-C0-
C6alquil-, em que cada componente alquila, alquenila, alquinila, heteroalquila, arila, heteroarila, heterociclila, e cicloalquila é opcionalmente substituído.
Em uma forma de realização preferida da forma de realização 0-1, forma de realização 0-2, J é -Co-C6alquil-heteroaril-C0-C6alquil- ou -C0- C6alquil-aril-C0-C6alquil-.
Em uma forma de realização preferida da forma de realização
0-2, forma de realização 0-3, Q é selecionado do grupo consistindo de
1-<2n-u-|- f^r -i-u1-n^vf- fn^ni
Em uma forma de realização preferida da forma de realização 0-3, forma de realização 0-4, U e U1 are uma ligação covalente.
Em uma forma de realização preferida da forma de realização 0-3 forma de realização 0-5, U e U1 são -C(O)-.
Em outra forma de realização preferida da forma de realização 0-3, forma de realização 0-6, o componente U é -C(0)-0-C0-C3alquil-.
Em outra forma de realização preferida da forma de realização 0-3, forma de realização 0-7, U1 é -C0-C3alquil-O-C(O)-. Em outra forma de realização preferida, forma de realização P dos compostos de acordo com a presente invenção
J é selecionado do grupo consistindo de -CrC8alquil-, -Co- C6alquil-aril-Co-C3alquil-C2alquenil-Co-C3alquila, -Co-Cóalquil-heteroaril-Co- C3alquil-C2alquenil-Co-C3alquila, -Co-C6alquil-aril-C0-C6alquil- e -C0- C6alquil-heteroaril-Co-C6alquil-, em que cada é opcionalmente substituído;
Q é selecionado do grupo consistindo de uma ligação covalente, -C]-C8alquil-, =N-O-, -C0-C6alquil-N(R3)-Co-C3alquil-, -C0- C6alquil-heterociclil-C0-C3alquil-, -Co-C6alquil-C(0)-C0.C3alquil-, -C0- C6alquil-0-Co-C3alquil-, -Co-C6alquil-(CR3=CR3)1.2-C0-C6alquil-, -C0- C6alquil-aril-C0-C6alquil-, -C0-C6alquil-N(R3)-C(0)-Co-C3alquil-, em que cada componente alquila e heterociclila é opcionalmente substituído; ou Q é selecionado do grupo consistindo de:
<2>-u4,
em que
U1 é selecionado do grupo consistindo de -Co-C8alquil-C(0)-Co-
C3alquil-, -CrC8alquil-, -Co-C8alquil-0-C(0)-Co-C3alquil- e uma ligação covalente;
em que, quando B for ligado a Q via um N de B, então Q é selecionado do grupo consistindo de uma ligação covalente, -C(0)-Ci-C3alquil-0-, -Cj- c8alquil-, -Co-C6alquil-C(0)-Co-C3alquil-, -C2-C6alquil-0-Co-C3alquil-, -C1- C6alquil-(CR3=CR3)i.2-Co-C6alquil-e -C1-C6alquil-(CnC)1.2-Co-C6alquil-, em
que cada componente alquila é opcionalmente substituído;
desde que v^-7 esteja ausente quando Q for On^ V^N-U-
é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, arila, cicloalquila, heterociclila, heteroarila, heteroarilalquila, aril-alquil-, (heteroarila)2-CH-C0- C6alquil- e (arila)2-CH-C0-C6alquil-, cada uma das quais é opcionalmente substituída, desde que Q seja Em uma forma de realização preferida da forma de realização
fiV
P, forma de realização P-1, é
Em outra forma de realização preferida, forma de realização Q, dos compostos de acordo com a presente invenção, o composto tem uma estrutura selecionada do grupo consistindo de
R4V-A^R4
^r Ho
I-Ml
,U1 N
Θ
,U1-N
N
A^rA
O
A—a
0-1 NH
/
HO em que k é O ou 3.
Em outra forma de realização preferida, forma de realização R, dos compostos de acordo com a presente invenção, Z é -NR1OR2, R1 e R2 são H, e L é uma ligação covalente.
Em outra forma de realização preferida, forma de realização S,
dos compostos de acordo com a presente invenção, Z é H e L é -N(OH).
Em outra forma de realização preferida, forma de realização T, dos compostos de acordo com a presente invenção, J é selecionado do grupo consistindo de -C,-C8alquil-, -Co-C3alquil-Ci-C8alquenil-Co-C3-alquila, -Qr C6alquil-aril-Co-C6alquil-, -Co-C6alquil-aril-C2-C6alquenila, -C0-C6alquil- heteroaril-C0-C6alquil-e -C0-C6alquil-heterociclil-heteroaril-Co-C6alquil-.
Em outra forma de realização preferida, forma de realização U, dos compostos de acordo com a presente invenção, J é selecionado do grupo consistindo de Em outra forma de realização preferida, forma de realização V, dos compostos de acordo com a presente invenção, Q é selecionado do grupo consistindo de uma ligação covalente, -Ci-C8alquil-, =N-O-, -C0-C6alquil- N(R3)-C0-C3alquil-, -C0-C6alquil-heterociclil-C0-C3alquil-, -C0-C6alquil-C(O)- C0.C3alquil-, -C0-C6alquil-0-Co.C3alquil-, -C0-C6alquil-(CR3=CR3)i.2-Co- C6alquil-, -C0-C6alquil-(C ξ C)i.2-C0-C6alquil-, -C0-C6alquil-N(R3)-C(0)-C0. C3alquil-, -Co-C6alquil-N(R3)-C(0)-alquenil-Co-C4alquil-, -C0-C6alquil-C(0)- N(R3)-C0-C4alquil-, -C0-C6alquil-SO2-N(R3)-C0-C3alquil-, -C0-C6alquil-N(R3)- S02-C0.C3alquil-, -C0.C3alquil-N(R3)-S(0)2-N(R3)-Co-C3alquil-, -C0-C6alquil- S-C0.C3alquil-, -C0-C6alquil-S(O)-C0.C3alquil-, -C0-C6alquil-S(O)2-C0- C3alquil-, -C0-C6alquil-N(R3)-C(O)-N(R3)-C0-C3alquil-, -C0.C3alquil-C=N-O- C0.C3alquil-, -heterociclil-Co-C3alquil-heterociclil-Co-C3alquil-, -SO2-C0- C6alquil-heterociclil-Co-C3alquil-, -C(O)-C0-C6alquil-em ponte heterociclil-Co- Qalquil-, -N(R3)-C(O)-C0-C6alquil-heterociclil-C0-C3alquil-, -O-C(O)-C0- C6alquil-heterociclil-C0_C3alquil-, -N(R3)-C(S)-C0-C6alquil-heterociclil-C0. C3alquil-, -O-C(S)-C0-C6alquil-heterociclil-C0.C3alquil-, -N(R3)-S(O)2-C0- C6alquil-heterociclil-C0.C3alquil-, -C0-C6alquil-heterociclil-C0.C3alquil-SO2- 10
N(R3)-, -C0-C6 alquil-heterociclil-C0.C3alquil-C(O)-N(R3)-e -C0-C6alquil- heterociclil-Co.C3alquil-C(0)-0-, em que cada componente alquila, heterociclila e alquenila é opcionalmente substituída.
Em outra forma de realização preferida, forma de realização W, dos compostos de acordo com a presente invenção, Q é selecionado do grupo consistindo de ligação covalente, =N-O-, -CrC8 alquil-, -C0-C6 alquil- N(R3)-C0-C3 alquil-, -C0-C6 alquil-C(O)-C0.C3 alquil-, -C0-C6 alquil-C(0)NR3- C0-C3 alquil-, -C0-C6 alquil-O-C0.C3 alquil-e -C0.C3alquil-heterociclil-C0-C3- alquila.
Em outra forma de realização preferida, forma de realização X, dos compostos de acordo com a presente invenção, Q é selecionado do grupo consistindo de
f
-3
f
-ifSsS
R
3-
~H) 1-3
S O2
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o
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O
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Em outra forma de realização preferida, forma de realização Y,
íbV-
dos compostos de acordo com a presente invenção, k^ é selecionado do grupo consistindo de arila, aril-alquil-, heteroarila, heteroaril-alquil-, (arila)2- CH-C0-C6alquil-, (arila)(heteroarila)CH-C0-C6alquil-, (Iieteroarila)2CH-C0- C6alquil-e (arila)2-CH-Co-C6alquil-C(0)-, em que cada grupo é opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituentes independentemente selecionados do grupo consistindo de hidróxi, amino, halo, cl-C6alquila, nitro, ciano, C2- C6alcóxi, c!-Qalquilamino e CF3. Em outra forma de realização preferida, forma de realização Z,
CbV ,
dos compostos de acordo com a presente invenção, é selecionado do
grupo consistindo de
A//l v R4I N^ Ov '
K4
cVV-1= k r*
V Λ R R4A-A 3
A^A
^AA/
Il
,A
:R4
' V-N
ν ^V
R4A-A
R4^aS ' i A^AxR4 ' A
A1
XLfA r;a
R4A
a-vA //
'R3
N
o-f" M A-AR4,
A-^vA ,R3
< JP1L
A A R4,
R
o
ςν..
Rq
A-AR4
O
ST-sW^
° / A
A //
a-\a R4 .
R4
fY»
aVa
Cf
/P-á.
A ^ A
È H
R4S- If A^A
1
A /A A;
/Nx ^
r3 -A
□ A-A R4
fHa
V
A T^ A
ΛΛ/V
I
Em outra forma de realização preferida, forma de realização AA, dos compostos de acordo com a presente invenção, cada componente alquila, alquenila, alquinila, heteroalquila, arila, heteroarila, heterociclila, e cicloalquila de J é opcionalmente substituído por de um a três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo de alquila, heterociclila, C2-C6alquenila, C2-C3alquinila, C2-C4alquil-OR1, heteroalquila, heteroarila, C0-C6alquil-heteroarila, C(O)CF3, -C(O)-Nh2, -C3-C6cicloalquila, -alquil-C3-C6cicloalquila, -CrC6alquilarila, arila, alquil-heteroarila e heteroarila.
Em outra forma de realização preferida, forma de realização
BB, dos compostos de acordo com a presente invenção, Q é selecionado do grupo consistindo de uma ligação covalente, -Ci-C8alquil-, =N-O-, -C0- C6alquil-N(R3)-Co.C3alquil-, -C0-C6alquil-heterociclil-C0-C3alquil-, -C0- C6alquil-C(0)-Co.C3alquil-, -C0-C6alquil-O-C0-C3alquil-, -C0-C6alquil- (CR3=CR3) 1 -2-C0-C6alquil-, -C0-C6alquil-(C □ C) 1 -2-C0-C6alquil-, -C0- C6alquil-N(R3)-C(O)-C0.C3alquil-, -Co-C6alquil-N(R3)-C(0)-alquenil-C0- C4alquil-, -Co-C6alquil-C(0)-N(R3)-Co-C4alquil-, -C0-C6alquil-SO2-N(R3)-C0- C3alquil-, -Co-C6alquil-N(R3)-S02-C0.C3alquil-, -C0-C3alquil-N(R3)-S(O)2- N(R3)-C0.C3alquil-, -C0-C6alquil-S-C0-Qalquil-, -C0-C6alquil-S(0)-Co- C3alquil-, -C0-C6alquil-S(O)2-C0-C3alquil-, -C0-C6alquil-N(R3)-C(O)-N(R3)- C0.C3alquil-, -C0-C3alquil-C=N-O-C0.C3alquil-, -heterociclil-C0-C3alquil- heterociclil-Co-C3alquil-, -S02-C0-C6alquil-heterociclil-Co-C3alquil-, -C(O)- C0-C6alquil-em ponte heterociclil-C0.C3alquil-, -N(R3)-C(O)-C0-C6alquil- heterociclil-C0-C3alquil-, -O-C(O)-C0-C6alquil-heterociclil-C0-C3alquil-, N(R3)-C(S)-Co-C6alquil-heterociclil-Co-C3alquil-, -O-C(S)-C0-C6alquil-
heterociclil-C0-C3alquil-, -N(R3)-S(O)2-C0-C6alquil-heterociclil-C0-C3alquil-, - C0-C6alquil-heterociclil-Co-C3alquil-S02-N(R3)-, -C0-C6 alquil-heterociclil-C0. C3alquil-C(0)-N(R3)-e -Co-C6alquil-heterociclil-Co-C3alquil-C(0)-0-, em que cada componente alquila, heterociclila e alquenila é opcionalmente substituído por de um a três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo de alquila, heterociclila, C2-Cealquenila, C2-C3alquinila, C2- C4alquil-OR1, heteroalquila, heteroarila, C0-C6alquil-heteroarila, C(O)CF3, - C(O)-Nh2, -C3-C6cicloalquila, -alquil-C3-C6cicloalquila, -Ci-C6alquilarila, arila, alquil-heteroarila e heteroarila.
Em outra forma de realização preferida, forma de realização CC, dos compostos de acordo com a presente invenção, Q é um opcionalmente substituído enantiômero (1R,4R) ou (1S,4S) 2,5- diazabiciclo[2.2.1 Jheptano ou uma mistura de enantiômeros, preferivelmente um enantiômero (1R,4R), mais preferivelmente um enantiômero (1S,4S), selecionados do grupo consistindo de
ou
Qé
e v^y esta ausente; ou
o \ N-
Qé
"Ν. \ N
e ^ éH.
Em outra forma de realização preferida, forma de realização
DD, dos compostos de acordo com a presente invenção, quando W for
ligado a Q via um N em então Q é selecionado do grupo consistindo
de -Crc8alquil-, -C2-C6alquil-N(R3)-C0-C3alquil-, -C0-C6alquil-heterociclil-C0- C3alquil-, -C0-C6alquil-C(O)-C0-C3alquil-, -C2-C6alquil-O-C0-C3alquil-, -C1- C6alquil-(CR3=CR3) 1 -2-C0-C6alquil-, -CrC6alquil-(C ξ Q1 -2-C0-C6alquil-, - C2-C6alquil-N(R3)-C(O)-C0-C3alquila, -C2-C6alquil-N(R3)-C(O)-alquenil-C0. C3alquila, -C0-C6alquil-C(0)-N(R3)-Co.C4alquil-, -C(O)-O-C0.C4alquila, -C0- Cealqml-S(O)2-N(R3)-CoAalqmla, -C2-C6alquil-N(R3)-S(O)2-C0-C3alquila, - C2-C3alquil-N(R3)-S(O)2-N(R3)-C0-C3alquil-, -C2-C6alquil-S-C0-C3alquila, - C2-C6alqml-S(0)-Co-C3alquila, -Co-C6alquil-S(0)2-Co.C3alquila, -C2-C6alquil- N(R3)-C(O)-N(R3)-C0-C3alquila, -C2-C3alquil-C=N-O-C0.C3alquila, -SO2-C0- C6alquil-heterociclil-C0.C3alquil-, -C(0)-Co-C6alquil-heterociclil-C0-C3alquil-, -N(R3)-C(O)-C0-C6alquil-heterociclil-C0-C3alquil-, -O-C(O)-C0-C6alquil- heterociclil-C0.C3alquil-, -N(R3)-C(0)-Co-C6alquil-heterociclil-Co-C3alquil-, - O-C(O)-C0-C6alquil-heterociclil-C0.C3alquil-, -N(R3)-S(O)2-C0-C6alquil- heterociclil-Co-C3alquil-, -Co-C6alquil-heterociclil-C0.C3alquil-S(02)-N(R )-, - Co-C6alquil-heterociclil-Co-C3alquil-C(0)-N(R3)-e -C0-C6alquil-heterociclil- Co.C3alquil-C(0)-0-, em que cada componente alquila, heterociclila e alquenila opcionalmente substituído por de um a três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo de alquila, heterociclila, C2-C6alquenila, C2-C3alquinila, C2-C4alquil-OR1, heteroalquila, heteroarila, co-C6alquil-heteroarila, C(O)CF3, -C(O)-Nh2, -C3-C6cicloalquila, -alquil-C3-C6cicloalquila, -Ci-Côalquilarila, arila, alquil-heteroarila e heteroarila, e em que o componente heterociclila opcionalmente tem uma ponte de -(CH2)o-3-·
Em outra forma de realização preferida, forma de realização EE, dos compostos de acordo com a presente invenção, cada R3 é independentemente selecionado do grupo consistindo de -H, alquila, heterociclila, C2-C6alquenila, C2-C3alquinila, C2-C4alquil-OR1, heteroalquila, heteroarila, C0-C6alquil-heteroarila, C(O)CF3, -C(O)-Nh2, -C3-C6cicloalquila, -alquil-C3-C6cicloalquila, -CrC6alquilarila, arila, alquil-heteroarila, heteroarila e uma ligação covalente, em que cada componente alquila, alquenila, alquinila, heteroalquila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila é opcionalmente substituído por de um a três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo de alquila, heterociclila, C2-C6alquenila, C2-C3alquinila, C2-C4alquil-OR1, heteroalquila, heteroarila, C0-C6alquil-heteroarila, C(O)CF3, -C(O)-Nh2, -C3-C6Cicloalquila, -alquil-C3-C6Cicloalquila, -Ci-C6alquilarila, arila, alquil-heteroarila e heteroarila.
Em outra forma de realização preferida, forma de realização
FF, dos compostos de acordo com a presente invenção, Q-J-L é selecionado do grupo consistindo de -C3-C8alquil-, -C(O)-C3-Cgalquil-, -C0.C3alquil-O-C3- C3alquil-, -Co.C3alquil-C,-C4alquenil-Co.C3alquil-, =N-O-CrC8alquil-, =N-O- Co-C3alquil-aril-C0.C3alquil-, =N-0-C0-C3alquil-aril-Co-C3alquenil-, =N-O-C0- C3alquil-aril-Co-C3alquinil-, =N-0-Co-C3alquil-heteroaril-Co-C3alquil-, =N-O- Co.C3alquil-heteroaril-Co-C3alquenil-, =N-0-C0-C3alquil-heteroaril-Co.
C3alquinil-, -C0-C3alquil-aril-, -Co-C3alquil-aril-Co-C3alquil-, -C0.C3alquil-aril- C2-C4alquenil-, -C0-C3alquil-aril-C2-C4alquinil-, -C0_C3alquil-heteroaril-C0_ C3alquil-, -Ci-C3alquil-heteroaril-CrC3alquenil-, -Ci-C3alquil-heteroaril-Ci- C3alquinil-, -Co-C3alquil-N(R3)-Co.C3alquil-aril-Co.C3alquil-, -C0.C3alquil- N(R3)-C0.C3alquil-aril-C2-C3alquenil-, -Co-C3alquil-N(R3)-Co-C3alquil-aril-C2-
Λ
C3alquinil-, -C0.C3alquil-N(R )-Co-C3alquil-heteroaril-Co-C3alquil-, -C0. C3alquil-N(R3)-Co-C3alquil-heteroaril-C2-C3alquenil-, -C0-C3alquil-N(R3)-C0. C3alquil-heteroaril-C2-C3alquinil-, -C0.C3alquil-C(O)-N(R3)-C0-C3alquil-aril- C0-C3alquil-, -C0-C3alquil-C(O)-N(R3)-C0-C3alquil-aril-C2-C3alquenil-, -C0- C3alquil-C(0)-N(R3)-Co-C3alquil-aril-C2-C3alquinil-, -C0-Qalquil-C(O)- N(R3)-C0.C3alquil-heteroaril-C0.C3alquil-, -C0.C3alquil-C(O)-N(R3)-C0.
C3alquil-heteroaril-C2-C3alquenil-, -C0.C3alquil-C(O)-N(R3)-C0.C3alquil- heteroaril-C2-C3alquinil-, -C0.C3alquil-heterociclil-Co.C3alquil-aril-, -C0. C3alquil-heterociclil-C0.C3alquil-aril-C0.C3alquil-, -C0.C3alquil-heterociclil-C0. C3alquil-aril-C2-C4alquenila, -C0.C3alquil-heterociclil-C0-C3alquil-aril-C2- C4alquinila, -C0.C3alquil-heterociclil-C0.C3alquil-heteroaril-C0.C3alquila, -C0. C3alquil-heterociclil-Ci-C3alquil-heteroaril-C2-C3alquenil-, -C0.C3alquil- heterociclil-Ci-C3alquil-heteroaril-C2-C3alquinil-, -C2-C4alquil-O-C0.C3alquil- aril-, -C2-C4alquil-0-Co-C3alquil-aril-Co-C3alquil-, -Q-Qalquil-O-Co-Qalquil- aril-Q-Qalquenila, -C2-C4alquil-0-Co-C3alquil-aril-C2-C4alquinila, -C2- C4alquil-0-Co-C3alquil-heteroaril-Co-C3alquila, -C2-Qalquil-O-C r Qalquil- heteroaril-C2-C3alquenil- e -Q-Qalquil-O-Q-Qalquil-heteroaril-Q- C3alquinil-, em que cada componente alquila, alquenila, arila, alquinila, heteroarila e heterociclila é opcionalmente substituído por de um a três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo de alquila, heterociclila, C2-C6alquenila, C2-C3alquinila, C2-Qalquil-OR1, heteroalquila, heteroarila, C0 tem uma ponte de -Qalquil-heteroarila, C(O)CF3, -C(O)-Nh2, -C3-C6cicloalquila, -alquil-Q-Qcicloalquila, -C1 ceaiquiIarila, arila, alquil-heteroarila e heteroarila.
Em outra forma de realização preferida, forma de realização
ΓbV-
GG, dos compostos de acordo com a presente invenção, é selecionado
do grupo consistindo de hidrogênio, arila, aril-alquil-, heteroarila, heteroaril- alquil-, (aril)2-CH-C0-C6alquil-, (arila)(heteroarila)CH-Co-C6alquil-, (heteroarila)2CH-C0-C6alquil- e (arila)2-CH-Co-C6alquil-C(0)-, cada uma das quais é opcionalmente substituída por de um a três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo de alquila, heterociclila, C2-C6alquenila, C2-Qalquinila, C2-Qalquil-OR1, heteroalquila, heteroarila, Co-Qalquil-heteroarila, C(O)CF3, -C(O)-Nh2, -Q-Qcicloalquila, -alquil-Q-Qcicloalquila, -Ci-C6alquilarila, arila, alquil-heteroarila e heteroarila, desde que a variável η de Q seja O, 1 ou 3.
Em outra forma de realização preferida, forma de realização
HH,...........é selecionado do grupo consistindo de estruturas (b-1) a (b-121) e
Q-J-L tomado junto é selecionado do grupo consistindo de -C3-Qalquil-, - C(O)-C3-Cgalquil-, -C0-C3alquil-O-C3-C8alquil-, -C0-Qalquil-C r Qalquenil- Co-Qalquil-, =N-O-Crcsalquil-, =N-0-C0.C3alquil-aril-Co-C3alquil-, =N-O- Co-Qalquil-aril-QQalquenil-, =N-0-C0-C3alquil-aril-Co-C3alquinil-, =N-O- Co-C3alquil-heteroaril-Co-C3alquil-, =N-0-C0-C3alquil-heteroaril-Co. C3alquenil-, =N-0-Co-C3alquil-heteroaril-Co-C3alquinil-, -C0-C3alquil-aril-Co- C3alquil-, -Co-C3alquil-aril-C2-C4alquenil-, -C0-C3alquil-aril-C2-C4alquinil-, - Co-C3alquil-heteroaril-Co-C3alquil-, -C0.C3alquil-heteroaril-Ci-C3alquenil-, - Co-C3alquil-heteroaril-Ci-C3alquinil-, C3alquil-, -Co-C3alquil-N(R3)-Co.C3alquil-aril-C2-C3alquenil-, -C0.C3alquil- N(R3)-Co.C3alquil-aril-C2-C3alquinil-, -C0-C3alquil-N(R3)-C0-C3alquil-
heteroaril-C0.C3alquil-, -C0-C3alquil-N(R3)-C0-C3alquil-heteroaríl-C2-
C3alquenil-, -Co.C3alquil-N(R3)-Co-C3alquil-heteroaril-C2-C3alquinil-, -C0. C3alquil-C(0)-N(R3)-Co-C3alquil-aril-C0-C3alquil-, -C0-C3alquil-N(R3)-C(O)- Co-C3alqml-aril-Co.C3alquil-, -C0-C3alquil-C(O)-N(R3)-C0-C3alquil-aril-C2- C3alquenil-, -Co-C3alquil-N(R3)-C(0)-C0.C3alquil-aril-C2-C3alquenil-, -C0- C3alquil-C(0)-N(R3)-Co-C3alquil-aríl-C2-C3alquinil-, -C0.C3alquil-N(R3)- C(0)-Co-C3alquil-aril-C2-C3alquinil-, -C0-C3alquil-C(O)-N(R3)-C0-C3alquil- heteroaril-C0.C3alquil-, -Co-C3alquil-N(R3)-C(0)-Co-C3alquil-heteroaril-Co. Qalquil-, -Co-C3alquil-C(0)-N(R3)-Co-C3alquil-heteroaril-C2-C3alquenil-, -C0. C3alquil-N(R3)-C(O)-C0.C3alquil-heteroaril-C2-C3alquenil-, -C0-C3alquil- C(0)-N(R3)-Co.C3alquil-heteroaril-C2-C3alquinil-, -C0.C3alquil-N(R3)-C(O)- C0-C3alquil-heteroaril-C2-C3alquinil-, -Co-C3alquil-heterociclil-C0-C3alquil- aril-Co-C3alquil-, -Co.C3alquil-C(0)-heterociclil-Co-C3alquil-aril-Co-C3alquil-, -Co-C3alquil-N(R3)-C(0)-heterociclil-Co-C3alquil-aril-Co-C3alquil-, -C0.
C3alquil-0-C(0)-heterociclil-Co-C3alquil-aril-Co.C3alquil-, -C0-C3alquil-
heterociclil-C0-C3alquil-aril-C2-C4alquenila, -C0-C3alquil-C(O)-heterociclil-C0- C3alquil-aril-C2-C4alquenila, -C0-C3alquil-N(R3)-C(O)-heterociclil-C0.
C3alquil-aril-C2-C4alquenila, -C0-C3alquil-O-C(O)-heterociclil-C0-C3alquil-aril- C2-C4alquenila, -Co-C3alquil-heterociclil-Co-C3alquil-aril-C2-C4alquinila, -C0- C3alquil-C(O)-heterociclil-C0-C3alquil-aril-C2-C4alquinila, -C0.C3alquil-
N(R3)-C(0)-heterociclil-Co-C3alquil-aril-C2-C4alquiníla, -C0.C3alquil-O-C(O)- heterociclil-Co.C3alquil-aril-C2-C4alquinila, -C0-C3alquil-heterociclil-C0.
C3alquil-heteroaril-C0.C3alquila, -C0-C3alquil-C(0)-heterociclil-Co-C3alquil- heteroaril-C0-C3alquila, -C0-C3alquil-N(R3)-C(0)-heterociclil-Co.C3alquil- heteroaril-C0-C3alquila, -CoAalquil-0-C(0)-heterociclil-CoAalquil-
heteroaril-C0-C3alquila, -C0-C3alquil-heterociclil-C1-C3alquil-heteroaril-C2- C3alquenil-, -Co-C3alquil-C(0)-heterociclil-CrC3alquil-heteroaril-C2-
C3alquenil-, -Co.C3alquil-N(R3)-C(0)-heterociclil-C1-C3alquil-heteroaril-C2- C3alquenil-, -Co-C3alquil-0-C(0)-heterociclil-CrC3alquil-heteroaril-C2- C3alquenil-, -C0-C3alquil-heterociclil-C1-C3alquil-heteroaril-C2-C3alquinil-, - C0-C3alquil-C(O)-heterociclil-CrC3alquil-heteroaril-C2-C3alquinil-, -C0-
C3alquil-N(R3)-C(0)-heterociclil-CrC3alquil-heteroaril-C2-C3alquinil-, -C0. C3alquil-0-C(0)-heterociclil-Ci-C3alquil-heteroaril-C2-C3alquinil-, -C2-
C4alqml-O-C0-C3alquil-aril-, C2-C4 alquil-O-C0-C3alquil-aril-C0-C3 alquil-, - c2-C4alquil-0-Co-C3alquil-aril-C2-C4alquenila, -C2-C4alquil-O-C0-C3alquil- aril-C2-C4alquinila, -C2-C4alquil-0-Co-C3alquil-heteroaril-C0.C3alquila, -C2- C4alquil-0-CrC3alquil-heteroaril-C2-C3alquenil-, -C2-C4alquil-0-CrC3alquil- heteroaril-C2-C3alquinil-,
-C0-C6alquil-U-em ponte heterociclil-heteroaril-Co-C6alquil-, -C0-C6alquil-U-em ponte heterociclil-N(R3)-heteroaril-C0-
C6alquil-,
C6alquil-,
-C0-C6alquil-U-N(R3)-em ponte heterociclil-heteroaril-C0-
-C0-C6alquil-U-em ponte heterociclil-aril-C0-C6alquil-, -C0-C6alquil-U-em ponte heterociclil-N(R3)-aril-C0-C6alquil-, -C0-C6alquil-U-N(R3)-em ponte heterociclil-aril-C0-C6alquil-, -C0-C6alquil-U-em ponte heterociclil-aril-C2-C6alquenil-, -C0-C6alquil-U-em ponte heterociclil-N(R3)-aril-C:
C6alquenil-,
C6alquenil-,
-Co-C6alquil-U-N(R3)-em ponte heterociclil-aril-C2- -C0-C6alquil-U-em ponte heterociclil-heteroaril-C2-C6alquenil-, -C0-C6alquil-U-em ponte heterociclil-N(R3)-heteroaril-C2-
C6alquenil-,
-C0-C6alquil-U-N(R3)-em ponte heterociclil-heteroaril-C2-
C6alquenil-,
-C0-C6alquil-em ponte heterociclil-U-heteroaril-C0-C6alquil-, -C0-C6alquil-N(R3)-em ponte heterociclil-U-heteroaril-C0-
C6alquil-,
-C0-C6alquil-em ponte heterociclil-N(R3)-U-heteroaril-C0-
C6alquil-,
-C0-C6alquil-em ponte heterociclil-U-aril-Co-C6alquil-, -C0-C6alquil-N(R3)-em ponte heterociclil-U-aril-C0-C6alquil-, -C0-C6alquil-em ponte heterociclil-N(R3)-U-aril-C0-C6alquil-, -C0-C6alquil-em ponte heterociclil-U-aril-C2-C6alquenil-, -C0-C6alquil-N(R3)-em ponte heterociclil-U-aril-C2-
C6alquenil-,
-C0-C6alquil-em ponte heterociclil-N(R3)-U-aril-C2-
Cóalquenil-,
-C0-C6alquil-em ponte heterociclil-U-heteroaril-C2-C6alquenil- -C0-C6alquil-N(R )-em ponte heterociclil-U-heteroaril-C2-
Côalquenil-, e
-C0-C6alquil-em ponte heterociclil-N(R3)-U-heteroaril-C2-
Cóalquenil-,
em que cada componente alquila, alquenila, arila, alquimia, heteroarila e heterociclila é opcionalmente substituído; e em que a ponte é metileno ou propileno.
Em outra forma de realização preferida, forma de realização II, dos compostos de acordo com a presente invenção B-Q-J-L- são tomados juntos, em que cada tal grupo B-Q-J-L é opcionalmente substituído por até 4 substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo de hidróxi, amino, halo, CrC6alquila, nitro, ciano, C2-C6alcóxi, Ci-C6amino e CF3, heterociclila, C2-C6alquenila, C2-C3alquinila, C2-C4alquil-OR1, heteroalquila, heteroarila, co-C6alquil-heteroarila, C(O)CF3, -C(O)-Nh2, -C3-C6cicloalquila, -alquil-C3-C6cicloalquila, -CrC6alquilarila, arila e alquil-heteroarila.
Em outra forma de realização preferida, forma de realização JJ, dos compostos de acordo com a presente invenção, R4 é independentemente selecionado do grupo consistindo de -H, Ci-C6alquila, C2- C6alquenila, C2-Qalquinila, CrC6alquil-R3, -C0-C6alquil-OR3, -C0-C6alquil- OR1, -C0-C6alquil-C(O)-OR3, -C0-C6alquil-C(O)NR3 R3a, -CH=CH-C(O)- OR3, -CH=CH-C(O)-N(R3)(R3a), -N(R3)-C(O)-CF3, -N(R3)-C2-C6alquil- N(R3)(R3a), -C0-C6alquil-N(R3)(R3a), -N(R3)-C(O)-C1-C6aIquil-R3, -N(R3)- S(O)2-Ci-C6alquil-R3, -S(O)2-N(R3)R3a, -0-C2-C6alquil-N(R3)(R3a), -S-R3, - S(O)-Ci-C6alquil-R3, -S(0)2-CrC6alquil-R3, C3-C6cicloalquila, heterociclila, C4-Cyheterociclil-R3, -0-C2-C4alquil-heterociclila, -0-heter0ciclil-C(0)-0R3, -O-C0.C4alquil-arila, -O-C0.C4alquil-heteroarila, -O-C(O)-NR3-C0.C4alquil- arila, -O-C(O)-NR3-C0.C4alquil-heteroarila, -O-C0-C4alquil-heterocicilarila, - O-C0-C4alquil-heterociclil-heteroarila, -N(R3)-C2-C4alquil-heterociclila, N(R3)C(O)N(R3)-C0-C4alquil-heterociclil-R3, -C0.C4alquil-OC(O)-R3, -C0- C4alquil-N(R3)C(0)-0-R3, -C0-C4alquil-heterociclil-C(O)-O-R3, -N(R3)-C2- C4alquil-heterociclila, F, Cl, Br, I, NO2, -CF3,-SO3H, -CN, -C1-C6 alquilarila, arila, heteroarila, -C1-C6 alquil-heteroarila, em que cada componente alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila de R4 acima mencionado é opcionalmente substituído por de um a três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo de alquila, heterociclila, C2-C6alquenila, C2-C3alquinila, C2-Qalquil-OR1, heteroalquila, heteroarila, C0-C6alquil-heteroarila, C(O)CF3, -C(O)-Nh2, -C3-C6cicloalquila, -alquil-C3-C6cicloalquila, -CrC6alquilarila, arila, alquil-heteroarila e heteroarila. Em outra forma de realização preferida, forma de realização KK, dos compostos de acordo com a presente invenção, R3a é independentemente selecionado do grupo consistindo de -H, alquila, heterociclila, C2-C6alquenila, C2-C3alquinila, C2-C4alquil-OR1, heteroalquila, heteroarila, co-C6alquil-heteroarila, C(O)CF3, -C(O)-Nh2, -C3-C6cicloalquila, -alquil-C3-C6cicloalquila, -Ci-C6alquilarila, arila, alquil-heteroarila e heteroarila, ligação covalente, em que cada componente alquila, alquenila, alquinila, heteroalquila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila é opcionalmente substituído por de um a três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo de alquila, heterociclila, C2-C6alquenila, C2-C3alquinila, C2-C4alquil-OR1, heteroalquila, heteroarila, C0-C6alquil- heteroarila, C(O)CF3, -C(O)-Nh2, -C3-C6cicloalquila, -alquil-C3- C6cicloalquila, -Ci-C6alquilarila, arila, alquil-heteroarila e heteroarila.
Em outra forma de realização preferida, forma de realização LL, dos compostos de acordo com a presente invenção, Q é selecionado do grupo consistindo de
-!-N^N-Ui ^ fui-N^Nl
fuHM&Nf
i-N
- \ / / ·
V_V - , R3 V , n^v R3 , R3
N-U-
_
TNvJ^N-Uf -l-u 1-N fu1-|/^T>-N-!
R
3
Y-
Y®™*
^V \ R3 , R3 , (a-1) , (a-2)
V
tZ-K
R4
(a-3)
ou um enantiômero opcionalmente substituído (R,R) ou (S,S) ou uma mistura de enantiômeros, preferivelmente um enantiômero (R,R), mais
N preferivelmente um seu enantiômero (S, S), cada um dos quais é opcionalmente substituído por um substituinte selecionado do grupo consistindo de halo, alquila e arila.
Em outra forma de realização preferida, forma de realização MM, dos compostos de acordo
CbV
com a presente invenção, ^' é selecionado do grupo
consistindo de
N—
R3
em que
-M1-M2- é -CH-CH- ou -Cm-Cm-; A é selecionado do grupo consistindo de N, C(R4) e CH; Z é -NHOH; L é ligação covalente;
J é selecionado do grupo consistindo de -Ci-C8alquil-, -C0- C6alquil-aril-Co-C6alquil-, -Co-C6alquil-aril-C2-C6alquenil-, -C0-C6alquil- heteroaril-C0-C6alquil-e -CH=; e
Q é selecionado do grupo consistindo de ligação covalente, =N-O-, -Co-C6alquil-N(R3)-Co-C3alquil-, -Co-C6alquil-N(R3)-C(0)-C0. C3alquil-e -Co-C6alquil-C(0)-Co-C3alquil-.
Na forma de realização preferida da forma de realização MM, forma de realização MM-1, de
B
é ainda selecionado do grupo consistindo
R
V^A
A v
\ ζ/
.A^A
A
Rj-N E1 A'
-λ^Α
A-Ax
R4
R4
R4
Λ.Υ Aa ^ A A
Λ aWa N H 7
O^0 yv
N
.A A \
Λ
V
5θ<: CQt
Em outra forma de realização preferida, NN, dos compostos de acordo com a presente invenção, do grupo consistindo de
.R4
ír\t*m f
R4-^A-Λ/·
a ^r
W
M2 \3Í M1
χ A-- ί
rWr4 AfW
dMd
V χΛ R1 ,
R
--A/-A
^ X
Ai E^-E1
A /
4
X
ρ 3 Λ
tN A
R3
; e
,A^A
Λ
Rit A
R4
de realização é selecionado
R
R4
Ax ^A
// A
Av
D;
D2
Q é -C0-C6alquil-.
Em outra forma de realização preferida, forma de realização
OO, dos compostos de acordo com a presente invenção,
B
w Y- // \ 10
opcionalmente substituído;
W é -CH=CH- ou -Ch2-Ch2-;
Y é selecionado do grupo consistindo de N, C(R4) e CH; Z é -NHOH; L é ligação covalente;
J é selecionado do grupo consistindo de -Ci-C3alquil-, -C0- C6alquil-aril-Co-C6alquil-, -Co-C6alquil-aril-C2-C6alquenil-, -C0-C6alquil- heteroaril-C0-C6alquil-e -CH=; e
Q é selecionado do grupo consistindo de ligação covalente, =N-O-, -C0-C6alquil-N(R )-C0-C3alquil-, -C0-C6alquil-N(R3)-C(0)-Co. C3alquil-e -Co-C6alquil-C(0)-Co-C3alquil-.
Em outra forma de realização preferida, forma de realização
PP, dos compostos da presente invenção, consistindo de
\\ ι W
é selecionado do grupo
f
o
H
u-}
R,
f
.N
N'i
N
N-i
Rs
0
N-I- 10
15
cada uma das quais é opcionalmente substituída em um anel fenila por um ou dois R4;
Z é -NR1OR2 ou H;
R1 e R2 são -H;
L é ligação covalente ou -N(OH)-;
J é -Ci-C3alquil-, -C0-C6alquil-aril-Co-C6alquil-, -C0-C6alquil- heteroaril-C0-C6alquil-, -Co-C3alquil-C2-C6alquenil-Co-C3alquil-, -C0-C6alquil- aril-C2-C6alquenil- e -C2-C6alquenil-aril-Co-C6alquil-;
Q é selecionado do grupo consistindo de ligação covalente, - CrC3alquil-(C ξ C)-C0.C3alquila, -C0-C6alquil-, -CrC3alquil-(CH=CH)-C0- C3alquil-, -C2-C6alquil-O-C0.C3alquil-, -C2-C6alquil-C(O)-C0.C3alquil-e -C2- C6alquil-heterociclil-C0-C3alquil-; ou
Q é selecionado do grupo consistindo de uma ligação covalente, -CrC3alquil-(C = C)-C0-C3alquila, -C0-C6alquil-, -Ci-C3alquil- (CH=CH)-C0-C3alquil-, -C0-C6alquil-0-Co.C3alquil-, -C0-C6alquil-C(O)-C0-
C3alquil- e -Co-C6alquil-heterociclil-Co-C3alquil-quando
B
for
ou
R3 é H ou cicloalquila.
Em outra forma de realização preferida, p.
QQ, dos compostos de acordo com a presente invenção,
rvt»m o
B
de realização é selecionado do grupo consistindo de (aril)2-CH-Co-C6alquil-, (aril)2-CrC6alqml- e (heteroarila)2-Ci-C6alquil-, em que cada componente arila, alquila e heteroarila é opcionalmente substituído; Z é NHOH;
Q é selecionado do grupo consistindo de -C0-C6alquil- heteroaríl-C0-C6alquil-, =N-O-, -Co-C6alquil-heterociclil-Co-C3alquila e -C0- C6alquil-0-Co.C3alquila;
J é -Co-C6alquil-heteroaril-Co-C6alquila; e L é uma ligação covalente.
Em outra forma de realização preferida, forma de realização
RR, dos compostos de acordo com a presente invenção, x^y7 é selecionado do grupo consistindo de arila e (aril)2-alquila, cada uma das quais é opcionalmente substituída e H;
Q é selecionado do grupo consistindo de -C0-C6alquil-em ponte heterociclil-C0.C3alquil- e
C0-C4 alquila-O-C(O)-C0-C3 alquila _ ~ j
J é -Co-C6alquil-heteroaril-Co-C6alquila; L é uma ligação covalente; e Z é NHOH.
Em outra forma de realização preferida, forma de realização SS, dos compostos de acordo com a presente invenção,
Z é -NHOH; R é H ou alquila; L é ligação covalente; J é -CrC3alquil- ou -C0.C3alquil-CrC3alquenil-Co.C3alquil-; e Q é ligação covalente.
Em outra forma de realização preferida, forma de realização
TT, dos compostos de acordo com a presente invenção,
Z é -NHOH;
L é uma ligação covalente;
J é -C1-Cgalquil- ou -Co-C6alquil-aril-C2-C6alquenil-; e Q é uma ligação covalente.
Em outra forma de realização preferida, forma de realização
UU, dos compostos de acordo com a presente invenção, o composto é selecionado de uma das seguintes estruturas:
em que R4 é como definido para a forma de realização (A), e A é selecionado do grupo consistindo de N e -CH=.
Em outra forma de realização preferida, forma de realização
VV, dos compostos de acordo com a presente invenção, os compostos são representados pela Fórmula II:
o
Z
K
L
ι
J
Q
(II) e seus N-óxidos, hidratos, solvatos, sais farmaceuticamente aceitáveis, promedicamentos, polimorfos e complexos, e suas misturas racêmicas, escalêmicas, diastereômeros e enantiômeros, em que
1 2
Z é selecionado do grupo consistindo de -N(R1)ORz e H;
L é selecionado do grupo consistindo de uma ligação covalente
e -N(OR2)-;
em que, quando L for -N(OR2)-, então Z seja H; e
em que, quando Z for H, então L seja
-N(ORz)S
R1 e R2 são independentemente selecionados do grupo consistindo de -H e Ci-C6alquila;
W é nitrogênio ou carbono;
Dla-D2a é selecionado do grupo consistindo de
R44 R44 F*44 R44 O" RV
>0" J1+ _ w , N-A. .V R44
-χΝγ\ xSfí ^yi -ΧΝγΧ
R44
V* ^"f ^yJ
R44 ,1 e Γ
em que, * representa o ponto de ligação a Q;
D3 é independentemente selecionado do grupo consistindo de - C(R55)(R66)-, -C(R55)(OH)-, -C(O)-, -O-, -N(R77)- e -S(O)0-2S
v—W e v^ são independentemente selecionados do grupo
consistindo de fenila, heteroarila e heterociclila, em que cada fenila, heteroarila e heterociclila é opcionalmente substituída por um a três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo de halo, - CF3, -OCF3, -NO2, -CN, -CrC6alquila, -C1-C6aIcoxila, -0-C2-C6alquil-0-R53, -O-R53, -C0-C6alquil-S(O)o-2-R53, -C0-C6alquil-C(O)-R53, -C0-C6alquil- C(O)NR50R51, -C0-C6alquil-NR52C(O)-R53, -C0-C6alquil-S(O)2NR50R51, -C0- C6aIquil-NR52S(O)2-R53, -C0-C6alquil-OC(O)NR50R51, -C0-C6alquil- NR52C(O)O-R53, -C0-C6alquil-NR52C(O)NR50R5-C0-C6alquil-C(0)0-R53, - C0-C6alquil-OC(O)-R53, -C0-C6alquil-arila, -C0-C6alquil-heteroarila, -C0- C6alquil-C3-C7cicloalquila, -Co-Cealquil-heterociclila, -C0- Qalquil-NR50R5', - O-C2-C6alquil-NR50R51, -NR53-C2-C6alquil-NR50R51 e -O-heterociclil-R53;
R44 é independentemente selecionado do grupo consistindo de -H, -Ci-Cóalquila, -Co-C6alquil-C3-C7cicloalquila e -Co-C4alquil-heterociclila;
R50 e R51 são independentemente selecionados do grupo consistindo de H, -CrC6alquila, -C2-C6alquil-0-Ci-C6alquila, -C0-C6alquil- C3-C7Cicloalquila, em que cada alquila e cicloalquila é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo de halo, -OH, amino, -CN ou -Ci-C4alquila; ou
R50 e R51, juntos com o átomo N a que são ligados, opcionalmente formam um anel heterocíclico de 3 - 10 membros, em que a heterociclila é opcionalmente substituída por um a três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo de halo, -OH, amino, - CN ou -CrC4alquila;
52
R é independentemente selecionado do grupo consistindo de -H, -CrC6alquila, -C2-C6alquil-0-C1-C6alquila, -C0-C6alquil- C3C7cicloalquila, em que cada alquila e cicloalquila é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo de halo, -OH, amino, -CN ou -C]-C4alquila;
53 ^
R é independentemente selecionado do grupo consistindo de -C]-C6alquila, -Co-C4alquil-C3-C7cicloalquila, -C0-C4alquil-arila, -C0-C4alquil- heteroarila e -C0-C4alquil-heterociclila, em que cada alquila, arila, heteroarila e heterociclila é opcionalmente substituída por um ou três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo de halo, -OH, amino,
-CN ou -Ci-C4alquila;
R55 e R66 sejam independentemente selecionados do grupo consistindo de -H, -CrC6alquila, -Ci-Cóalcoxila, -C0-C4alquil-C3- c7CÍdoalquila e -C0-C4alquil-heterociclila; ou R55 e R66, juntos com o átomo a que eles são ligados, opcionalmente formam um anel cicloalquila ou heterocíclico de 3 - 7 membros, em que cada cicloalquila e heterociclila é opcionalmente substituída por um a três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo de halo, -OH, amino, -CN ou -Ci-C4alquila;
R77 é independentemente selecionado do grupo consistindo de
53
-H, -C1-Qalquila, -Ci-C6heteroalquila, -C3-Cicicloalquila, -C(O)-R , - C(O)O-R53, -cicloalquila, -CrC4alquil-cicloalquila, fenila, -Ci-C4alquil-
88 99
fenila, -heterociclila, -CrC4alquil-heterociclila e -C2-C6alquil-NR R , em que cada alquila e heteroalquila é opcionalmente substituída por um ou três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo de F, -OH e oxo, em que cada fenila, cicloalquila e heterociclila é opcionalmente substituída por um ou dois substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo de halo, -CN, -Ci-C4alquila, -CrC4alcoxila, -O-C2- Qalquil-O-C1-C4alquila, -CF3, -OCF3, -NO2, -CrC6alquil-S(0)o-2R53, -NH2, - NR50R51, -C1-C6Elquil-NR50R51 e-N(ci-C6alquila)2;
ou R77, junto com o N a que é ligado, pode formar um anel '1'. /B
com em ^-W ou ^ em que o anel é um anel heterocíclico de 5 - 7 membros, e
R88 e R99 são independentemente selecionados do grupo
consistindo de -H, -CrC6alquila, -C2-Qalquil-O-C1-Qalquila e -Q-C4alquil- C3-C7cicloalquila, em que cada cicloalquila e alquila é opcionalmente substituída por um a três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo de halo, -OH, amino, -CN ou -CrQalquil-arila;
ou
R88 e R99, juntos com o átomo N a que são ligados, opcionalmente formam um anel heterocíclico de 3 - 10 membros, em que uma heterociclila é opcionalmente substituída por um a três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo de halo, -OH, amino ou -CN
Em uma forma de realização preferida da forma de realização
VV, forma de realização VV-1, dos compostos da presente invenção,
J-Q é selecionado do grupo consistindo de -Ci-C8alquila, -C1-
Qheteroalquila, fenila, arila, heteroarila, -Ci-C4alquil-fenila, -C1-Qalquil-
arila, -CrC4alquil-heteroarila, -NR3Vila, -NR33-C rC4alquil-arila, -
NR33heteroarila e NR33-CrC4alquil-heteroarila, em que cada alquila e
heteroalquila é opcionalmente substituída por um ou três substituintes
independentemente selecionados do grupo consistindo de F, -OH e oxo, em
que cada fenila, arila e heteroarila é opcionalmente substituída por um ou dois
substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo de halo, -
OH, -OR53, -CrC4alquila, -CrC4alcoxila, -O-C2-Qalquil-O-C1-Qalquila,-
CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -CrC6alquil-S(O)0-2R53, -NH2, -NR50R51, -C1-
Qalquil-NR3uR3' e -N(Ci-C6alquila)2, em que R33 é independentemente
selecionado do grupo consistindo de -H, -C1-Qalquila, -Q-Qalquil-Q-
Qcicloalquila e -C0.C4alquil-fenila, em que cada fenila e cicloalquila é
opcionalmente substituída por um ou três substituintes independentemente
selecionados do grupo consistindo de halo, -OH, -NO2, -CF3, -OCF3, amino, -
N(Ci-C6alquila)2, -Ci-C6alquil-S(0)o-2R53, -C1-Qalcoxila -CN, -O-Qalquil-
O-CH3, -NR50R51, -C1-C6aIquil-NR50R51Or -C1-Qalquila.
Em uma forma de realização preferida da forma de realização VV, forma de realização VV-2, dos compostos da presente invenção, o
AlAz -VV0H
componente H
Em uma forma de realização preferida da forma de realização VV, forma de realização VV-3, dos compostos da presente invenção,
J-Q é selecionado do grupo consistindo de heteroarila de 5 ou
6 membros.
Em uma forma de realização preferida da forma de realização VV, forma de realização VV-4, dos compostos da presente invenção, os compostos são representados pela Fórmula (III):
em que R140 é selecionado do grupo consistindo de H, -OH, halo, -CN, -CrC4alquila, -Ci-C4alcoxila, -0-C2-C4alquil-0-Ci-C4alquila, - CF3, -OCF3, -NO2, -CrC6alquil-S(O)0.2R53, -NH2, -NR50R51, -C1-Qalquil- NR50R51 e -N(crC6alquila)2.
Em uma forma de realização preferida da forma de realização VV-4, forma de realização VV-5, dos compostos da presente invenção, Dla-D2a é selecionado do grupo consistindo de
r Γ f rTo- 0-
XlNyx xSfi , ^yti ^yt
v-r
R44 Jf R^ rT0-
ν . Ή , γ* . tf?
R
J Λ-ί
* J **
Em uma forma de realização preferida da forma de realização
VV-4, forma de realização VV-6, dos compostos da presente invenção, Dla-D2a é
i OU /
Em uma forma de realização preferida da forma de realização VV-4, forma de realização VV-7, dos compostos da presente invenção,
Dla-D2a é
-
ou /
D3 é selecionado do grupo consistindo de -C(R55)(R66)-, - C(R55)(OH)-, -C(O)-, -O-, -N(R77)-e -S(O)0.2. Em uma forma de realização preferida da forma de realização VV-4, forma de realização VV-8, dos compostos da presente invenção, Dla-D2a é
i ou / ^; e D3 é -N(R77)-.
Em uma forma de realização preferida da forma de realização VV-4, forma de realização VV-9, dos compostos da presente invenção, Dla-D2a é
* ou / e
Em uma forma de realização preferida da forma de realização VV-4, forma de realização VV-9, dos compostos da presente invenção,
r»la rv2a £
ou *' e
D3 é -O-.
Em uma forma de realização preferida da forma de realização VV-4, forma de realização VV-10, dos compostos da presente invenção,
Dla-D2a é
I OU /
γλ3
O-; «
B1|. /B
e ^ são independentemente selecionados do grupo consistindo de fenila, piridila, pirimidila, tienila, pirazolila, tiazila e oxazila.
Em uma forma de realização preferida da forma de realização VV-4, forma de realização VV-11, dos compostos da presente invenção,
Dla-D2a é
OU /
D3 é -O-; e
1. /B
e são independentemente selecionados do grupo consistindo de fenila, piridila, pirimidila, tienila, pirazolila, tiazila e oxazila,
!!. /B
em que pelo menos um de v^-W e é fenila, em que a fenila, piridila,
pirimidila, tienila, pirazolila, tiazila e oxazila sejam independente e opcionalmente substituídas.
Em uma forma de realização preferida da forma de realização VV-4, forma de realização VV-12, dos compostos da presente invenção,
Dla-D2a é
^V I=N
! OU /
D3 é -N(R77)-; e ?í. /B
e v^ são independentemente selecionados do grupo consistindo de fenila, piridila, pirimidila e tienila.
Em uma forma de realização preferida da forma de realização
VV-4, forma de realização VV-13, dos compostos da presente invenção,
Dla-D2a é
í OU /
D3 é -N(R77)-; e V.. /B
W e v^y são independentemente selecionados do grupo
consistindo de fenila, piridila, pirimidila e tienila, em que pelo menos um de
B1'. /B
. e é fenila, em que dita fenila, piridila, pirimidila e tienila são
independentemente opcionalmente substituídos.
Em uma forma de realização preferida da forma de realização
VV, forma de realização VV-14, dos compostos da presente invenção, os
compostos são representados pela Fórmula (IV):
ÍR150) -τ- // N
( 'xa^ IJ \
w^(R160)Xb
(IV) em que R , é como definido na Fórmula III;
xa e xb indicam números que são independentemente selecionados de 0, 1 e 2; e
R13u e Riw são independentemente selecionados do grupo
consistindo de H, halo, -CN, -CF3, -OCF3, -CrC6alquila, -CrC6alcoxila, -O- C2-C6alquil-0-R53, -OR53, -C0-C6alquil-S(O)0-2-R53, -C0-C6alquil-C(O)-R53, - C0-C6alquil-C(O)NR50R51, -C0-C6alquil-NR52C(O)-R53, -C0-C6alquil- S(O)2NR50R51, -C0-C6alquil-NR52S(O)2-R53, -C0-C6alquil-OC(O)NR50R51, -C0- C6alquil-NR52C(0)0-R53, -C0-C6alquil-NR52C(O)NR50R51, -C0-C6alquil- C(O)O-R53, -C0-C6alquil-OC(O)-R53, -Co-C6alquil-arila, -C0-C6alquil- heteroarila, -C0-C6alquil-cicloalquila, -C0-C6alquil-heterociclila, -NH2, - NR50R51, -CrC6alquil-NR50R51, -O-C2-C6alquil-NR50R51, -NR53-C2-C6alquil- NR R e -O-heterociclil-R , em que cada alquila e heteroalquila é opcionalmente substituída por um ou três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo de F, -OH e oxo, e em que cada arila, heteroarila, cicloalquila e heterociclila é opcionalmente substituída por um ou dois substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo de halo, -CN, -CrC4alquila, -CrC4alcoxila, -0-C2-C4alquil-0-Ci-C4alquila, - CF3, -OCF3, -NO2, -Ci-C6alquil-S(O)0-2R53, -NH2, -NR50R51, -CrC6alquil- NR50R51 e -N(crC6alquila)2;
VV, forma de realização VV-15, dos compostos da presente invenção, os compostos são representados pela Fórmula (V):
Em uma forma de realização preferida da forma de realização
H
(V) em que R140 é como definido na Fórmula III; xb, R150 e R160 são como definidos na Fórmula IV; xc é 0 ou 1; e
R170 é selecionado do grupo consistindo de H, halo, -CN, -CF3, -OCF3, -C1-Qalquila, -C1-Qalcoxila, -O-C2-Qalquil-O-R53, -OR53, -C0- C6alquil-S(O)0-2-R53, -C0-Qalqml-C(O)-R53, -Co-Qalquil-C(O)NR50R51, -C0- Qalquil-NR52C(O)-R53, -Co-Qalquil-S(O)2NR50R51, -Q-Qalquil-NR52S(O)2- R53, -Co-Qalquil-OC(O)NR50R51, -Co-Qalquil-NR52C(O)O-R53, -Q-Qalquil- NR52C(O)NR50R51, -Co-Qalquil-C(O)O-R53, -C0-Qalquil-OC(O)-R53, -C0- Qalquil-arila, -Q-Qalquil-heteroarila, -Q-Qalquil-cicloalquila, -C0- Qalquil-heterociclila, -NH2, -NR50R51, -C1-Qalquil-NR50R51, -O-C2-Qalquil- NR50R51, -NR53-C2-Qalquil-NR50R51 e -O-heterociclil-R53, em que cada alquila e heteroalquila é opcionalmente substituíds por um ou três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo de F, -OH e oxo, em que cada arila, heteroarila, cicloalquila e heterociclila é opcionalmente substituída por um ou dois substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo de halo, -CN, -C1-Qalquila, -Cr Qalcoxila, -O-C2-Qalquil-O-C1-Qalquila, -CF3, -OCF3, -NO2, -C1-Qalquil- S(O)0-2R53, -Nh2, -NR50R51, -C!-Qalquil-NR50R51 e -N(cl-C6alquila)2.
Em uma forma de realização preferida da forma de realização VV, forma de realização W-16, dos compostos da presente invenção, o compostos representados pela Fórmula (VI):
H
(vi)
em que R170 é como definido na Fórmula V.
Em uma forma de realização preferida da forma de realização VV, forma de realização W-17, dos compostos da presente invenção, os compostos são representados pela Fórmula (VII):
H
em que R140 é como definido na Fórmula III, xa, xb, R150 e R160 são como definidos na Fórmula IV; e R3 é como definido na Fórmula I.
Em uma forma de realização preferida da forma de realização VV, forma de realização VV-18, dos compostos da presente invenção, R3 é
D 180
R ,em que
180 '
R é selecionado do grupo consistindo de H, -CrQalquila, - C,-C6alquenila, -CrC6alquinila, -C2-C6alcoxila, -C2-C6alquil-0-R53, -OR53, - C2-C6alquil-S(O)0-2-R53, -C2-Qalquil-C(O)-R53, -C2-C6alquil-C(O)NR50R51, - C2-C6alquil-NR52C(0)-R53, C2-C6alquil0S(O)2NR50R51, -C2-Qalquil- NR52S(O)2-R53, -C2-Cealquil-OC(O)NR50R51, -C2-Qalquil-NR52C(O)O-R53, - C2-Qalquil-NR52C(O)NR50R51, C2-Qalquil-C(O)O-R53, -C2-Qalquil- OC(O)R53, -Q-Qalquila-heterociclil-R53, -Q-Qalquil-heterociclil-O-R53, - C0-Qalquil-heterociclil-S(O)0-2-R53, -C0-C6alquil-heterociclil-C(O)-R53, -C0- Qalquil-heterociclil-C(O)NR50R51, -C0-C6alquil-heterociclil-NR52C(O)-R53, - Co-C6alquil-heterociclil-S(0)2NR50R51, -C0-Qalquil-heterociclil-NR52S(O)2- R53, -C0-C6alquil-heterociclil-OC(O)NR50R51, -C0c6alquil-heterociclil- NR52C(O)O-R53, -C0-C6alquil-heterociclil-NR52C(O)NR50R51, -Q-Qalquil- heterociclil-C(0)0-R53, -C0-C6alquil-heterociclil-OC(O)-R53, -Q-Qalquil- cicloalquil-R53, -C0-C6alquil-cicloalquil-O-R53, -C0-C6alquil-cicloalquila-
53 53
S(O)fr2-R , -C0-Qalquil-cicloalquil-C(O)-R , -Q-Qalquil-cicloalquila- C(O)NR50R51, -Co-Qalquil-cicloalquil-NR52C(0)-R53, -Q-Qalquil- cicloalquil-S(O)2NR50R51, -C0-C6alquil-cicloalquil-NR52S(O)2-R53, -C0- C6alquil-cicloalquil-OC(O)NR50R51, -C0-C6alquil-cicloalquil-NR52C(O)O-R53, -C0-C6alquil-cicloalquil-NR52C(O)NR50R51, -C0-C6alquil-cicloalquil-C(O)O- R53, -C0-C6alquil-cicloalquil-OC(O)-R53, -C0-Qalquila -heteroaril-R53, -C0- C6alquil-heteroarila-0-R53, -C0-C6alquil-heteroarila -S(O)0-2-R5\ -C0-C6alquil- heteroarila-C(0)-R53, -C0-C6alquil-heteroarila-C(O)NR50R51, -Co-Qalquil- heteroarila -NR52C(O)-R53, -Co-C6alquil-heteroarila -S(O)2NR50R51, -C0- C6alquil-heteroarila -NR52S(O)2-R53, -C0-C6alquil-heteroarila -OC(O)NR50R51, -C0-C6alquil-heteroaril-NR52C(O)O-R53, -Q-Qalquil-heteroarila-
NR52C(O)NR50R51, -C0-C6alquil-heteroarila -C(O)O-R53, -Q-Qalquil- heteroarila -OC(O)-R53, -C0-C6alquila -aril-R53, -C0-C6alquil-arila-O-R53, -C0- C6alquil-arila-S(O)0-2-R53, -C0-C6alquil-arila-C(O)-R53, -Q-Qalquil-arila - C(O)NR50R51, -C0-C6alquil-aríla-NR52C(O)-R53, -Q-Qalquil-arila- S(O)2NR50R51, -C0-C6alquil-arila -NR52S(O)2-R53, -C0-C6alquil-arila - OC(O)NR50R51, -C0-C6alquil-aril-NR52C(O)O-R53, -Q-Qalquil-arila- NR52C(O)NR50R51, -C0-Qalquil-arila-C(O)O-R53, -C0-C6alquil-arila-OC(O)-
53
R , -C0-C6alquil-arila, -C0-C6alquil-heteroarila, -C0-C6alquil-cicloalquila, - C0-C6alquil-heterociclila e -C2-Cealqiiil-NR50R51, em que cada alquila e heteroalquila é opcionalmente substituída por um a três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo de F, -OH e oxo, em que cada arila, heteroarila, cicloalquila e heterociclila é opcionalmente substituída por um ou dois substituintes.
Em uma forma de realização preferida da forma de realização VV, forma de realização VV-19, o composto é selecionado do grupo consistindo de:
(Z)-4-(dibenzo[b,f] [ 1,4]oxazepin-11 -il)-N-hidroxibenzamida,
(Z)-4-(dibenzo[b,f][l,4]tiazepin-ll-il)-N-hidroxibenzamida,
4-(10,11 -diidrodibenzo[b,f] [ 1,4]oxazepin-11 -il)-N-hidroxibenzamida,
N-hidróxi-4-( 10-metil-10,11 -diidrodibenzo[b,f] [ 1,4]oxazepin-11 -
il)benzamida, (Z)-4-(8-cloro-5H-dibenzo[b,e][l,4]diazepin-ll-il)-N-hidroxibenzamida, (Z)-4-(benzo[b]pirido[3,2-f][l,4]oxazepin-5-il)-N-hidroxibenzamida, (Z)-4-(2-fluorodibenzo[b,f][l,4]oxazepin-ll-il)-N-hidroxibenzamida, (Z)-N-hidróxi-4-(2-metoxidibenzo[b,f][l,4]oxazepin-ll-il)benzamida, (Z)-4-(benzo[b]pirido[4,3-f][l,4]oxazepin-5-il)-N-hidroxibenzamida, (Z)-4-(2-(2-(dimetilamino)etóxi)dibenzo[b,f][l,4]oxazepin-ll-il)-N- hidroxibenzamida,
(Z)-N-hidróxi-4-(8-(trifluorometila)dibenzo[b,f][l,4]oxazepin-l 1- ila)benzamida,
(Z)-4-(dibenzo[b,fj [l,4]oxazepin-l l-il)-2-fluoro-N-hidroxibenzamida,
(Z)-5-(4-(hidroxicarbamoíla)fenil)benzo[b]pirido[4,3-f][l,4]oxazepino 2- óxido,
(Z)-N-hidróxi-4-(3-metoxidibenzo[b,f][l,4]oxazepin-l l-il)benzamida, (Z)-3-(dibenzo[b,f] [ 1,4]oxazepin-11 -il)-N-hidroxibenzamida, (Z)-N-hidróxi-4-(8-metildibenzo[b,f][l,4]oxazepin-l l-il)benzamida, (Z)-N-hidróxi-4-(4-metoxidibenzo[b,f][l,4]oxazepin-l l-il)benzamida, (Z)-4-(9-fluorodibenzo[b,f][l,4]oxazepin-l l-il)-N-hidroxibenzamida, (Z)-N-hidróxi-4-(7-(trifluorometila)dibenzo[b,f][l,4]oxazepin-l 1- il)benzamida,
(Z)-4-(7-clorodibenzo[b,f][l,4]oxazepin-l l-il)-N-hidroxibenzamida, (Z)-4-(2-clorodibenzo[b,f][l,4]oxazepin-l l-il)-N-hidroxibenzamida, (Z)-4-(8-cianodibenzo[b,f][l,4]oxazepin-11 -il)-N-hidroxibenzamida, (Z)-N-hidróxi-4-(4-metildibenzo[b,f][l,4]oxazepin-l l-il)benzamida, (Z)-N-hidróxi-4-(3-metildibenzo[b,f][l,4]oxazepin-l l-il)benzamida, (Z)-4-(benzo[b]tieno[2,3-f][l,4]oxazepin-10-il)-N-hidroxibenzamida, (Z)-4-(3-fluorodibenzo[b,f][l,4]oxazepin-l 1-il)-N-hidroxibenzamida, (Z)-4-(8-clorodibenzo[b,f][l,4]oxazepin-l l-il)-N-hidroxibenzamida, (Z)-N-hidróxi-4-(3-(trifluorometila)dibenzo[b,f] [l,4]oxazepin-11 - il)benzamida, (Z)-4-(6-fluorodibenzo[b,fJ [1,4]oxazepin-11 -il)-N-hidroxibenzamida, (Z)-4-(7-cianodibenzo[b,f][l,4]oxazepin-l l-il)-N-hidroxibenzamida, (Z)-N-hidróxi-4-(4-hidroxidibenzo[b,f] [l,4]oxazepin-11 -il)benzamida, (Z)-N-hidróxi-4-( 1 -metoxidibenzo[b,f][l,4]oxazepin-l l-il)benzamida, (Z)-N-hidróxi-4-(4-(2-metoxietóxi)dibenzo[b,f][l,4]oxazepin-l 1- il)benzamida,
(Z)-4-( 1 -fluorodibenzo[b,f] [ 1,4]oxazepin-11-il)-N-hidroxibenzamida,
(Z)-N-hidróxi-4-(2-(trifluorometia)benzo[f]pirido[2,3-b][l,4]oxazepin-6-
il)benzamida,
(Z)-4-(l 1-ciclopropil-l lH-benzo[b]pirido[2,3-e][l,4]diazepin-5-il)-N- hidroxibenzamida,
(Z)-4-(5-ciclopropil-5H-dibenzo[b,e][l,4]diazepin-ll-il)-N-hidroxibenzamida, (Z)-4-(5H-dibenzo[b,e] [ 1,4]diazepin-11 -il)-N-hidroxibenzamida, (Z)-N-hidróxi-4-(4-(2-morfolinaoetóxi)dibenzo[b,f][ 1,4]oxazepin-11 - il)benzamida,
(Z)-4-(benzo[f]pirido[2,3-b][l,4]oxazepin-6-il)-N-hidroxibenzamida, (Z)-4-(2-fluoro-4-metoxidibenzo[b,f][l,4]oxazepin-l 1 -il)-N- hidroxibenzamida,
(Z)-N-hidróxi-4-(4-(metiltio)dibenzo[b,f][l,4]oxazepin-l l-il)benzamida, (Z)-N-hidróxi-4-(4-(trifluorometila)dibenzo[b,f][l,4]oxazepin-l 1- il)benzamida,
(Z)-N-hidróxi-4-(4-(metilsulfinila)dibenzo[b,f][l,4]oxazepin-ll-il)benzamida, (Z)-4-(5H-benzo[e]pirrolo[l,2-a][l,4]diazepin-l l-il)-N-hidroxibenzamida, (Z)-N-hidróxi-4-(4-(metilsulfonila)dibenzo[b,f] [l,4]oxazepin-l 1 - il)benzamida,
(E)-4-((dibenzo[b,f][l,4]oxazepin-l l-ylamino)metil)-N-hidroxibenzamida, (Z)-N-hidróxi-4-(4-metóxi-8-(trifluorometila)dibenzo[b,f] [l,4]oxazepin-11 - il)benzamida,
(Z)-N-hidróxi-4-(3-morfolinaodibenzo[b,f] [ 1,4]oxazepin-11 -il)benzamida, (Z)-N-hidróxi-4-(4-propildibenzo[b,f][l,4]oxazepin-l l-il)benzamida, (Z)-N-hidróxi-4-(4-(trifluorometóxi)dibenzo[b,f][l,4]oxazepin-l 1- il)benzamida,
(Z)-N-hidróxi-4-(6-metildibenzo[b,f][l,4]oxazepin-l l-il)benzamida, (E)-4-(dibenzo [b,f] [1,4] oxazepin-11 -il)-3 -fluoro-N-hidroxibenzamida, (E)-ó-(dibenzo [b,f][l,4]oxazepin-l l-il)-N-hidroxinicotinamida, (E)-5-(dibenzo[b,f][l,4]oxazepin-l l-il)-N-hidroxifurano-2-carboxamida, (E)-5-(dibenzo[b,f][l,4]oxazepin-11 -il)-N-hidroxitiofeno-2-carboxamida, (Z)-4-(5-etil-5H-dibenzo[b,e][l,4]diazepin-l 1-il)-N-hidroxibenzamida, (Z)-4-(5-ciclopropil-5H-dibenzo[b,e][l,4]diazepin-l l-il)-N-hidróxi-N- metilbenzamida,
(Z)-N-hidróxi-4-(5-isopropil-5H-dibenzo[b,e][l,4]diazepin-l l-il)benzamida, (E)-4-((5-ciclopropil-5H-dibenzo[b,e] [l,4]diazepin-11 -ylamino)metil)-N- hidroxibenzamida,
(Z)-4-(4-fluorodibenzo[b,f][l,4]oxazepin-l 1-il)-N-hidroxibenzamida, (Z)-N-hidróxi-4-(5-(2-metoxietil)-5H-dibenzo[b,e] [l,4]diazepin-11 - il)benzamida,
(E)-4-(2-(dibenzo[b,f] [l,4]oxazepin-11 -ilamino)etil)-N-hidroxibenzamida, (Z)-4-(l 1-etil-l lH-benzo[b]pirido[2,3-e][l,4]diazepin-5-il)-N- hidroxibenzamida,
(Z)-4-(5-ciclopropil-2-fluoro-5H-dibenzo[b,e][l,4]diazepin-l l-il)-N- hidroxibenzamida,
(Z)-N-hidróxi-4-( 11 -isopropil-11 H-benzo[b]pirido[2,3-e] [l,4]diazepin-5- il)benzamida,
(Z)-4-(benzo[f]tieno[2,3-b][l,4]oxazepin-5-il)-N-hidroxibenzamida,
Ácido (Z)-6-(4-(dibenzo[b,f][l,4]oxazepin-l l-il)benzamidóxi)-3,4,5-
triidroxitetraídro-2H-piran-2-carboxílico,
(Z)-N-hidróxi-4-(l l-(3-morfolinopropil)-l lH-benzo[b]pirido[2,3- e][l,4]diazepin-5-il)benzamida, (Z)-N-hidróxi-4-( 1 l-(2-morfolinoetil)-l lH-benzo[b]pirido[2,3- e][l,4]diazepin-5-il)benzamida,
(Z)-4-(ll-(ciclopropilmetil)-llH-benzo[b]pirido[2,3-e][l,4]diazepin-5-il)-N- hidroxibenzamida,
(Z)-N-hidróxi-4-(5-(2-morfolinoetil)-5H-dibenzo[b,e][l,4]diazepin-l 1- il)benzamida,
Em uma forma de realização preferida, forma de realização WW, dos compostos de acordo com a presente invenção, os compostos são representados pela Fórmula VIII:
(VIII)
e seus N-óxidos, hidratos, solvatos, sais farmaceuticamente aceitáveis, promedicamentos, polimorfos e complexos, e suas misturas racêmicas, escalêmicas, diastereômeros e enantiômeros, em que
covalente, -Crc8alquil-, -C(R300)(R40q)-, -C(O)-C(R301)(R401)-, -C0.C2alquil-
C(0)-0-Co-C4alquil-,-Co-C2alquil-C(0)-Co-C4alquil-,-Co-C2alquil-C(0)-NR3- Co-C4alquil-, -C(O)-O-C(R301)(R401)-, -C(O)-C(R30I)(R401)-e -C(O)-NR3-
15
em que R4 e A são como definidos na Fórmula I; Z é -N(R1)OR2 ou H; L é uma ligação covalente ou
-C0-C3alquil-N(OR )-; em que, quando L for CoAalquil-N(ORz)-, então Z é H; e em que, quando Z for H, então L é -C0.C3alquil-N(OR )-; G é carbono ou N;
U2 é selecionado do grupo consistindo de uma ligação C(R300)(R40g)-,
em que R3 e R3a são como definidos na Fórmula I;
R300 e R400 são independentemente selecionados do grupo consistindo de -H, -F, -CrQalquila, arila, heteroarila, heterociclila e cicloalquila;
R301 e R401 são independentemente selecionados do grupo consistindo de -H, F, OR1, -NR3R3a-, -Q-Qalquila, arila, heteroarila, heterociclila e cicloalquila;
R200, R201, R202 e R203 são independentemente selecionados do grupo consistindo de -H, -CrC6alquila, arila, heteroarila, heterociclila e cicloalquila; e
6TV-
VjV é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, arila, heteroarila, alquila, heterociclila, cicloalquila, em que cada arila, heteroarila, cicloalquila e heterociclila é opcionalmente substituída por um a três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo de halo, -CF3, -OCF3, -SCF3, -SF5, -NO2, -CN, -C1-Qalquila, -C1-Qalcoxila, -O- C2-Qsalquil-O-R1, -O-R1, -OCF2H, -Q-Qalquil-SCO^-R1, -Q-Qalquil- C(O)-R1, -Co-Qalquil-C(O)NR3R3a, -Co-Qalquil-NR3C(O)-R2, -Q-Qalquil- S(O)2NR3R3a, -Co-Qalquil-NR3S(O)2-R2, -C0-C6alquil-OC(O)NR3R3a, -C0- Cealquil-NR3C(O)O-R1, -Co-Cealquil-NR1C(O)NR3R3n, -C0-C6alquil-C(O)O- R1, -Co-Cealquil-OC(O)-Rl, -Co-Qalquil-arila, -Q-Qalquil-heteroarila, -C0- Qalquil-Q-Qcicloalquila, -Q-Qalquil-heterociclila, -C0-Qalquil-NR3R3a e - O-C2-Cealquil-NR3R3a;
Em uma forma de realização preferida da forma de realização
WW, forma de realização WW-1, o componente
O O
AL-aZ í -\AN"0H
H
Em uma forma de realização preferida da forma de realização WW, forma de realização WW-2, o componente O OH
'-Λ é ^th
o
Em uma forma de realização preferida da forma de realização WW, forma de realização WW-3, o componente
f
Va
É um radical selecionado do grupo consistindo de
,O^ yO^ S ^ V
N , N , N ,
F
V1Oiie JsJL^a
Em uma forma de realização preferida da forma de realização WW, forma de realização WW-4, o componente
R2·?2 R203^"
R201 é um radical
-N \ Ni- i N Ni- OU \—'J
um seu enantiômero, um seu escalêmico ou uma mistura de seus enantiômeros.
Em uma forma de realização preferida da forma de realização WW, forma de realização WW-5, U é uma ligação covalente.
Em uma forma de realização preferida da forma de realização WW, forma de realização WW-6, U é selecionado do grupo consistindo de - CrC4alquila, -CH(aril)-, -CH(heteroaril)-, -C(O)-, -C(0)-CH(aril)-, -C(O)- CH(heteroaril)-, -C(0)0-CrC2alquil-, -C(0)0-e -C(O)NH-. Em uma forma de realização preferida da forma de realização
WW, forma de realização WW-7, o componente................. é um radical
selecionado do grupo consistindo de H, alquila, arila, heteroarila, cicloalquila e heterociclila, em que cada arila, heteroarila, cicloalquila e heterociclila é opcionalmente substituída por um a três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo de halo, -CF3, -OCF3, -SCF3, -SF5, -CN, - CrC6alquila, -O-Cz-Cealquil-O-R1, -O-R1, -OCF2H, -C0-Cealquil-S(O)O.^1, - C0-C6alquil-C(O)NR3R3a, -C0-C6alquil-NR3C(O)-R2, -C0-C6alquil- S(O)2NR3R3a, -C0-C6alquil-NR3S(O)2-R2, -C0-C6alquil-OC(O)NR3R3a, -C0- C6aIquil-NR3C(O)O-R1, -Co-C6^quil-NR1C(O)NR3R3n, -C0-C6alquil-C(O)O- R1, -Co-Cealquil-OC(O)-Rl, -C0-C6alquil-arila, -C0-C6alquil-heteroarila, -C0- C6alquil-C3-C7cicloalquila, -C0-C6alquil-heterociclila, -Co-C6alquil-NR3R3a e - 0-C2-C6alquil-NR3R3a.
Em uma forma de realização preferida da forma de realização
^SL
WW, forma de realização WW-8, o componente é um radical
selecionado do grupo consistindo de
N
)θ-3
O
15
Em uma forma de realização preferida da forma de realização WW, forma de realização WW-9, os compostos são representados pela Fórmula (IX): 10
GM
N'
R4
O
R
M-aRi
2
(IX)
ou, onde possível, um enantiômero (R,R) ou (S,S), escalêmico ou uma mistura de seus enantiômeros, em que e U2 são como definidos na Fórmula (VIII); e
A, R', Rz e R4 são como definidos na Fórmula I.
Em uma forma de realização preferida da forma de realização WW, forma de realização WW-10, os compostos são representados pela Fórmula (X):
N'
-OH
(X)
ou, onde possível, a enantiômero (R,R) ou (S,S), escalêmico ou uma mistura
(*)-
de seus enantiômeros, em que Vi^ é como definido na Fórmula (VIII); e A e R4 são como definidos na Fórmula I. Em uma forma de realização preferida da forma de realização WW, forma de realização WW-11, o componente
,202
R203
G2
Va 0
200
R
201
é um radical selecionado do grupo consistindo de
o
-OH
-OH Em uma forma de realização preferida da forma de realização WW, forma de realização WW-12, o composto é selecionado do grupo consistindo de:
2-((lS,4S)-5-benzil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-N-hidroxipirimidino-5- carboxamida,
N-hidróxi-2-(( 1 S,4S)-5 -p-tolil-2,5 -diazabiciclo [2.2.1 ]heptan-2- ila)pirimidino-5 -carboxamida,
2-((lS,4S)-5-benzidril-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-N- hidroxipirimidino-5-carboxamida,
2-((lS,4S)-5-(4-clorofenil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-N- hidroxipirimidino-5-carboxamida,
(lS,4S)-terc-butil 5 -(5 -(hidroxicarbamoíl)pirimidin-2-il)-2,5 -diazabiciclo [2.2. l]heptano-2-carboxilato,
2-((lS,4S)-5-(3-fluorofenil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-N- hidroxipirimidino-5-carboxamida,
2-((lS,4S)-5-(4-fluorofenil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-N- hidroxipirimidino-5-carboxamida,
2-((lS,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-N-hidroxipirimidino-5- carboxamida,
N-hidróxi-2-(( 1S ,4S)-5 -o-tolil-2,5 -diazabiciclo [2.2.1 ]heptan-2-
ila)pirimidino-5 -carboxamida,
N-hidróxi-2-((lS,4S)-5-fenil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-ila)pirimidino-5- carboxamida,
2-((lS,4S)-5-benzoil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-N-hidroxipirimidino- 5-carboxamida,
N-hidróxi-2-((lS,4S)-5-(3-(trifluorometil)fenil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1 ]heptan-2-il)pirimidino-5 -carboxamida,
2-((lS,4S)-5-(2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2- il)-N-hidroxipirimidino-5 -carboxamida,
N-hidróxi-2-((lS,4S)-5-(2-(trifluorometil)fenil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan- 2-ila)pirimidino-5 -carboxamida,
N-hidróxi-2-((lS,4S)-5-(4-(trifluorometil)fenil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1 ]heptan-2-ila)pirimidino-5 -carboxamida,
2-((lS,4S)-5-(benzo[c][l,2,5]oxadiazol-5-il)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2- il)-N-hidroxÍpirimidino-5 -carboxamida, 2-((lS,4S)-5-(benzo[c][l,2,5]tiadiazol-5-il)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)- N-hidroxipirimidino-5 -carboxamida,
N-hidróxi-2-((lS,4S)-5-(3-(trifluorometil)benzoil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1 ]heptan-2-il)pirimidino-5 -carboxamida,
2-((lS,4S)-5-(benzo[d][l,3]dioxol-5-il)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-N- hidroxipirimidino-5 -carboxamida,
2-((lS,4S)-5-(ciclo-hexanocarbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-N- hidroxipirimidino-5 -carboxamida,
2-((lS,4S)-5-(2,2-difenilacetil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-N- hidroxipirimidino-5 -carboxamida, N-hidróxi-4-((lS,4S)-5-p-tolil-2,5-diazabiciclo[2.2.1 ]heptan-2-il)benzamida, (lS,4S)-benzil-5-(5-(hidroxicarbamoil)pirimidin-2-il)-2,5-diazabiciclo[2.2.1] heptano-2-carboxilato,
(lS,4S)-isobutila 5-(5-(hidroxicarbamoil)pirimidin-2-il)-2,5-diazabiciclo [2.2.1] heptano-2-carboxilato, N-hidróxi-2-((lS,4S)-5-(3-(trifluorometóxi)fenil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1 ]heptan-2-il)pirimidino-5 -carboxamida, 2-((lS,4S)-5-(2,2-difluorobenzo[d][l,3]dioxol-5-il)-2,5- diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-N-hidroxipirimidino-5 -carboxamida, N-hidróxi-2-((lS,4S)-5-(3-(trifluorometiltio)fenil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1 ]heptan-2-il)pirimidino-5 -carboxamida,
N-hidróxi-2-((lS,4S)-5-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)-2,5-diazabiciclo[2.2.1 ]heptan-2-il)pirimidino-5 -carboxamida, N-hidróxi-2-((lS,4S)-5-(2-(trifluorometil)quinolino-4-il)-2,5- diazabiciclo[2.2.1 ]heptan-2-il)pirimidino-5 -carboxamida, 2-((lS,4S)-5-(3-(difluorometóxi)fenil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-N- hidroxipirimidino-5 -carboxamida, N-hidróxi-2-((lS,4S)-5-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-2,5- diazabiciclo[2.2. l]heptan-2-il)pirimidino-5 -carboxamida, (1 S,4S)-ciclopentil 5-(5-(hidroxicarbamoil)pirimidin-2-il)-2,5-diazabiciclo [2.2.1 ]heptano-2-carboxilato,
2-((lS,4S)-5-(benzo[c] [l,2,5]oxadiazol-4-il)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2- il)-N-hidroxipirimidino-5 -carboxamida,
N-hidróxi-2-((lS,4S)-5-(5-(trifluorometil)piridin-3-il)-2,5-diazabiciclo[2.2.1] heptan-2-il)pirimidino-5 -carboxamida,
N-hidróxi-2-((lR,4R)-5-p-tolil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)pirimidino- 5-carboxamida,
(lS,4S)-isopropil 5-(5-(hidroxicarbamoil)pirimidin-2-il)-2,5-diazabiciclo [2.2.1] heptano-2-carboxilato,
(lS,4S)-piridin-3-ilmetil 5-(5-(hidroxicarbamoil)pirimidin-2-il)-2,5-
diazabiciclo[2.2.1 ]heptano-2-carboxilato,
(lS,4S)-ciclopropilmetil 5-(5-(hidroxicarbamoil)pirimidin-2-il)-2,5-
diazabiciclo[2.2.1 ]heptano-2-carboxilato,
(lS,4S)-tetraídro-2H-piran-4-il 5-(5-(hidroxicarbamoil)pirimidin-2-il)-2,5- diazabiciclo[2.2.1 ]heptano-2-carboxilato,
2-((lS,4S)-5-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)- N-hidroxipirimi dino-5 -carboxami da,
2-((lS,4S)-5 -(benzo [d]isoxazol-3 -il)-2,5 -diazabiciclo [2.2.1 ]heptan-2-il)- N-hidroxipirimidino-5 -carboxamida, 2-((lS,4S)-5-(3-(dimetilcarbamoíl)fenil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)- N-hidroxipirimidino-5 -carboxamida,
2-((lS,4S)-5-(3-((dimetilamino)metil)fenil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2- il)-N-hidroxipirimidino-5 -carboxamida, N-hidróxi-2-((lS,4S)-5-(3-metoxifenil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1 ]heptan-2- il)pirimidino-5-carboxamida,
N-hidróxi-2-((lS,4S)-5-m4olil-2,5-diazabiciclo[2.2J]heptan-2-il)pirimidino- 5-carboxamida,
N-hidróxi-6-(5-p-tolil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)nicotinamida, N-hidróxi-5-((lS,4S)-5-(3-(trifluorometil)fenil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1 ]heptan-2-il)pirazina-2-carboxamida, 2-fluoro-N-hidróxi-4-((lS,4S)-5-(3-(trifluorometil)fenil)-2,5- diazabiciclo[2.2.1 ]heptan-2-il)benzamida,
N-hidróxi-2-((lS,4S)-5-(pirrolidino-l-carbomoil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1] heptan-2-il)pirimidino-5 -carboxamida,
N-hidróxi-2-((lS,4S)-5-(4-(trifluorometil)pirimidin-2-il)-2,5- diazabiciclo[2.2. l]heptan-2-il)pirimidino-5 -carboxamida, N-hidróxi-6-((lS,4S)-5-(3-(trifluorometil)fenil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1 ]heptan-2-il)piridazina-3 -carboxamida, N-hidróxi-2-((lR,4R)-5-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)-2,5- diazabiciclo[2.2. l]heptan-2-il)pirimidino-5 -carboxamida, N-hidróxi-2-((lR,4R)-5-m-tolil-2,5-diazabiciclo [2.2.1]heptan-2-
il)pirimidino-5 -carboxamida,
2-(5-(3-cianofenil)-2,5-diazabiciclo[2.2J]heptan-2-il)-N-hidroxipirimidino-5- carboxamida,
N-hidróxi-4-(5-(3-metoxifenil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)benzamida, N-hidróxi-4-(5-m-tolil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)benzamida, N-hidróxi-4-((lS,4S)-5-(3-(trifluorometil)fenil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1 ]heptan-2-il)benzamida, N-hidróxi-4-((lS,4S)-5-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)-2,5-diazabiciclo[2.2.1 ]heptan-2-il)benzamida,
4-((lS,4S)-5-(3-cianofenil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-N- hidroxibenzamida,
N-hidróxi-4-((lR,4R)-5-m-tolil-2,5-diazabiciclo[2.2J]heptan-2-il)benzamida, N-hidróxi-4-((lR,4R)-5-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)-2,5-diazabiciclo [2.2.1 ]heptan-2-il)benzamida,
N-hidróxi-4-((lS,4S)-5-(4-(trifluorometil)pirimidin-2-il)-2,5- diazabiciclo[2.2.1 ]heptan-2-il)benzamida,
N-hidróxi-N-metil-4-((lS,4S)-5-p-tolil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2- il)benzamida e
F-S-F
\=/ v_s/ hn—OH
Em uma forma de realização preferida dos compostos de acordo com a presente invenção, forma de realização XX, os compostos são representados pela Fórmula (XI):
qoV
(XI)
e seus N-óxidos, hidratos, solvatos, sais farmaceuticamente aceitáveis, promedicamentos, polimorfos e complexos, e suas misturas racêmicas, escalêmicas, diastereômeros e enantiômeros,
em que * e
rV^r4 rVvr4
A
y2 r «M-
Mf- D3 D2
,A Ay X..A
\
R4 OU
Q1 é selecionado do grupo consistindo de-CrC6alquila, ligação covalente, -Co-C6alquil-0-Co-C6alquil-,-Co-C6alquil-NR3-Co-C6alquil-,-Co- C6alquil-S(O)0-2-C0-C6alquil-, -C0-C6alquil-NR3C(0)-Co-C6alquil-,-Co-
C6alquil-C(0)NR3-Co-C6alquil- e -C0-C6alquil-OC(O)NR3-C0-C6alquil-; e
R3, R4, M1-M2, M\ A, D1D", Oi são como definidoS na
γλ3
Fórmula I.
Em uma forma de realização preferida da forma de realização
(TU
XX, forma de realização XX-I, o componente vO/ s é selecionado de um radical consistindo de
o
ν
o
N
Q
R4\\
Q
O
O N-.
Ά
R4
em que R é como definido na Fórmula I.
Em uma forma de realização preferida, forma de realização YY, dos compostos de acordo com a presente invenção, os compostos são representados pela Fórmula (XII):
(XII)
e seus N-óxidos, hidratos, solvatos, sais farmaceuticamente aceitáveis, promedicamentos, polimorfos e complexos, e suas misturas racêmicas, escalêmicas, diastereômeros e enantiômeros,
em que
. e
rV.A
rWr4
M
/
M
1 M3-A
D3 D2
R4 OU R K
Q2 é selecionado do grupo consistindo de -Ci-C6alquila, ligação covalente, -Co-C6alquil-0-Co-C6alquil-,-Co-C6alquil-NR3-Co-C6alquil- ,-Co-C6alquil-S(0)o-2-Co-C6alquil-, -C0-C6alquil-NR3C(0)-Co-C6alquil-,-Co- C6alquil-C(0)NR3-Co-C6alquil-e -C0-C6alquil-OC(O)NR3-C0-C6alquil-; e R3, R4, M1-M2, M3, A, D1-D2, D3 são como definidos na
Fórmula I;
Em uma forma de realização preferida da forma de realização YY, forma de realização YY-I, o componente é selecionado de um radical consistindo de
ι Rd ο
fcr*
R4
em que R4 é como definido na Fórmula I .
Em uma forma de realização preferida, forma de realização ZZ, dos compostos de acordo com a presente invenção, os compostos são representados pela Fórmula (XIII):
fíA
(XIII)
NH OH
e seus N-óxidos, hidratos, solvatos, sais farmaceuticamente aceitáveis, promedicamentos, polimorfos e complexos, e suas misturas racêmicas, escalêmicas, diastereômeros e enantiômeros,
em que R4
é um radical selecionado do grupo consistindo de
rV.A
Λχ -"a
// o A.
Dl D2
r/A-A^R4
M2 MV M < M2 J^ Rzr γ R A A n Υ R A A II
- .A
R4
R4 α,-α R4A & , e
123
A
R , M1-M2, M3, Α, D1-D2, D3 são como definidos na Fórmula I.
Em uma forma de realização preferida, forma de realização AAA, dos compostos de acordo com a presente invenção, os compostos são representados pela Fórmula (XIV):
(XIV)
e seus N-óxidos, hidratos, solvatos, sais farmaceuticamente aceitáveis, promedicamentos, polimorfos e complexos, e suas misturas racêmicas, escalêmicas, diastereômeros e enantiômeros,
em que ^ um radical selecionado do grupo consistindo de arila,
heteroarila, heterociclila, cicloalquila,
Tl V *
^Di_R4 M2
/ --- IVI 1 í
Dv3 D2 M1 /ΜΥ-
Α
R4 R e R4
em que cada arila, heteroarila, cicloalquila e heterociclila é opcionalmente
Λ IO "Ι í A Λ
substituída; e em que Q, R4, M1Mz, M', A, D-Dz, Dj são como definidos na Fórmula I.
Alguns dos exemplos dos compostos de acordo com o primeiro aspecto da invenção são dados abaixo. Estes exemplos meramente serve para exemplificar alguns dos compostos do primeiro aspecto da invenção e não limitar o escopo da invenção: 10
Esquemas Sintéticos e Procedimentos Experimentais
Os compostos da presente invenção podem ser preparados de acordo com os esquemas de reação para os exemplos ilustrados abaixo, utilizando-se métodos conhecidos de uma pessoa de habilidade comum na técnica. Estes esquemas serve para exemplificar alguns procedimentos que podem ser usados para produzir os compostos da invenção. Uma pessoa hábil na técnica reconhecerá que outros procedimentos sintéticos gerais podem ser usados. Os compostos da presente invenção podem ser preparados dos componentes de partida que são comercialmente disponíveis. Quaisquer espécies de substituições podem ser feitas nos componentes de partida para obterem-se os compostos da invenção, de acordo com procedimentos que são bem conhecidos daqueles hábeis na técnica. Esquema 1
[Procedin^A^
POCI3, RjefltLXO
Ácido 4-(rnetoxicaxboiul)propiIborôriico Na2CO3, Pd(PPh3)4 DME1 H2O1 90 0C
50% NH2OH em água KOH1 THF1 MeOH
Procedim. B g
[Procedim. C |
3: Exemplo 1 2
Exemplo 1
(Z)-4-(Dibenzo[b,f][l,4]oxazepin-l 1-il)-N-hidroxibenzamida (3)
Etapa 1: (E)-I l-Clorodibenzorb,f|[l,4]oxazepina (1)
Uma solução de 10,1 l-diidrodibenz[b,f][l,4]oxazepin-l 1-ona (1,00 g, 4,74 mmol) e oxicloreto de fósforo (40 mL), foi agitada por 5h ao refluxo. A mistura de reação foi então esfriada à temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em AcOEt e lavado com água e salmoura. A camada orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada e concentrada para fornecer um óleo laranja. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica com EtOAc (10%) em Hexanos para propiciar 1 (939 mg, 86%) como um sólido amarelo. LRMS (ESI): (calc) 229,0 (encontrado) 230,1 (MH)+.
Etapa 2: (Z)-Metil 4-(dibenzofb,firi,41oxazepin-l l-il)benzoato (2)
Em uma solução de 1 (229 mg, 1,00 mmol) em DME (3 mL), foi adicionado ácido 4-metoxicarbonilfenilborônico (216 mg, 1,20 mmol), Pd(PF3)4 (0,065 mg, 0,056 mmol) e Na2C03(aq) 2 N (1,5 mL, 3,0 mmol). A mistura de reação foi agitada por 2 h a 90°C. A solução foi então esfriada à temperatura ambiente e vertida em AcOEt. A camada orgânica foi lavada com água, salmoura e secada (Na2SO4), filtrada e concentrada, para fornecer um óleo amarelo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica com EtOAc (15%) em Hexanos para propiciar 2 (327 mg, 99%) como uma espuma amarela. LRMS (ESI): (calc) 329,1 (encontrado) 330,3 (MH)+. Etapa 3: (Z)-4-(Dibenzolb,firL41oxazepin-l 1-iD-N-hidroxibenzamida (3)
Em uma solução agitando do éster 2 (327 mg, 1,00 mmol) em MeOH (4,0 mL) e THF (4,0 mL), foi adicionada hidroxilamina (1,2 mL, excesso, 50% em água) seguido por KOH (212 mg, 4,00 mmol) e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 15 min. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo. HCl 3N foi adicionado ao resíduo para alcançar pH= 7-8. A mistura foi extraída com acetato de etila (3x). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (2x) e salmoura, secadas sobre sulfato de sódio e concentradas in vácuo a um volume de um terço. Hexano foi adicionado à mistura e o sólido foi filtrado. O produto bruto foi purificado por flash eluindo com 75% acetato de etila em hexanos, para propiciar o composto do título (3) como um sólido amarelo (35 mg, 11%). 1HRMN (DMSO-4) δ (ppm): 11,37 (br s, 1H), 9,14 (br s, 1H), 7,86 (d, J = 8,8 Hz, 2Η), 7,81 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,66-7,62 (m, 1H), 7,43-7,39 (m, 2H), 7,32- 7,25 (m, 4H), 7,17 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H). LRMS (ESI): (calc) 330,1 (encontrado) 331,4 (MH)+.
Esquema 2
υ
H Cul
Na2CO3lPd(PPh3)4 DME1H20,90 0C
H2l PtO2 EtOH1THF
f ftjjcedm^
50 0ZoNH2OH em água KOH1THF1 MeOH
NH
6: Exemplo 2
Exemplo 2
4-(10,l l-diidrodibenzo[b,f][l,4]oxazepin-l 1-il)-N-hidroxibenzamida (6) Etapa 1: (Z)-etil 4-(dibenzo[b,fl[l,4]oxazepin-l l-il)benzoato (4)
Usando-se o Procedimento B (Tabela 1) com o composto 1 e ácido 4-(etoxicarbonil)fenilborônico, o composto do título 4 foi obtido (2,76g, 83%) como uma espuma amarela. LRMS (ESI): (calc) 343,12 (encontrado) 344,3 (MH)+.
Etapa 2: etil 4-(10,l l-diidrodibenzorb,firL41oxazepin-l l-il)benzoato (5)
O composto do título 4 foi dissolvido em etanol (25 mL) e THF (5 mL), óxido de Platina (IV) (0,075 g, 10% em peso) foi adicionado. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 3 h sob uma atmosfera de hidrogênio. O catalisador foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida a um volume de um terço. O precipitado foi filtrado para propiciar o composto do título 5 (510 mg, 67%) como um sólido branco. LRMS (ESI): (calc) 345,14 (encontrado) 346,3 (MH)+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7,88 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,48 (dd, J = 7,5, 1,7 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,33 (td, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,19 (td, J = 7,4, 1,2 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 8,0, 1,2 Hz, 1H), 6,90-6,83 (m, 3H), 6,77 (dd, J = 7,9, 1,4 Hz, 1H), 6,50 (td, J = 7,3, 1,6 Hz, 1H), 5,55 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 4,28 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 1,28 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
Etapa 3: 4-Π0Jl-diidrodibenzorb,flΓl,41oxazepin-ll-il)-N-hidroxibenzamida
composto do título 6 foi obtido (133 mg, 66%) como um sólido branco. 1H
RMN (DMSO-úfó) δ (ppm): 11,12 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 7,65 (d, J = 8,4Hz, 2H), 7,45 (dd, J = 7,6, 1,8Hz, 1H), 7,35-7,30 (m, 3H), 7,18 (td, J = 7,4, 1,2Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 8,0, 1,4Hz, 1H), 6,89-6,75 (m, 4H), 6,52-6,48 (m, 1H), 5,51 (d, J = 6,0Hz, 1H). LRMS(ESI): (calc) 332,12 (encontrado) 333,19 (MH)+. Esquema 3
(6)
Usando-se o Procedimento C (Tabela 1) com o composto 5, o
NaBH4, HCO2H 4 0C to r.t.
[ Pracedim. E j
4
7
50% NH2OH em água
U/0 IMI IjUI I CJIHlgU
KOH1 THF1 MeOH
8: Exemplo 3
15
Exemplo 3
N-hidróxi-4-(10-metil-10,l l-diidrodibenzo[b,f][l,4] oxazepin-11-
il)benzamida (8) Etapa 1: etil 4-qO-metil-lO.l 1 -diidrodibenzorb.fi Γ1,41oxazepin-1 1-iQbenzoato (7) O composto do título 4 (0,508 g, 1,48 mmol) foi dissolvido em ácido fórmico (5,0 mL) e a mistura foi esfriada a 4°C. Boroidreto de sódio (0,502 g) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 90 min. A mistura foi diluída em água (50 mL) e bicarbonato de sódio sólido foi adicionado até alcalina (pH= 8-9). Esta mistura foi extraída duas vezes com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água e salmoura, secados sobre sulfato de sódio e evaporados. O bruto foi purificado por cromatografia flash com 10% de acetato de etila em hexanos, para propiciar o composto do título 7 (408 mg, 77%) como um óleo incolor. LRMS(ESI): (calc) 359,15 (encontrado) 360,3 (MH)+. Etapa 2: N-hidróxi-4-(!0-metil-10J l-diidrodibenzorb,f1 Γ Mloxazepin-I1- il)benzamida (8)
Usando-se o Procedimento C (Tabela 1) com o composto 7, o composto do título 8 (175 mg, 44%) foi obtido como um sólido não totalmente branco. 1H RMN (MeOD-d4) δ (ppm): 7,60 (d, J = 8,4Hz, 2H), 7,43-7,39 (m, 1H), 7,35-7,29 (m, 2H), 7,20-7,13 (m, 5H), 7,09-7,05 (m, 1H), 6,94 (dd, J = 8,0Hz, 1,6Hz, 1H), 6,02 (s, 1H), 3,27 (s, 3H). LRMS(ESI): (calc) 346,13 (encontrado) 347,28 (MH)+. Esquema 4
OH
Na2CO3. PdCPPh3Ji DME1 H2O Exemplo 4
(Z)-4-(7-cloro-5H-dibenzo[b,e][l,4]diazepin-l 1 -il)-N-hidroxibenzamida (12) Etapa 1: 8-cloro-5H-dibenzorb.el Γ Mldiazepin-I KlOHVona (9)
O ácido 2-(2-amino-4-clorofenilamino)benzóico (2,00 g, 7,63 mmol) foi misturado com difenil éter (5 mL). A mistura de reação foi agitada a 175 0C por 2 horas. A mistura foi esfriada até a temperatura ambiente e colocada diretamente na coluna eluindo com 10% a 50% de acetato de etila em hexanos, para propiciar o composto do título 9 (1,42 g, 76%) como um sólido roxo.
Etapa 2: (E)-8,l l-dicloro-5H-dibenzorb,e1 Γ Mldiazepina (10)
Uma mistura de amida 9 (1,39 g, 5,70 mmol), oxicloreto de fósforo (1,6 mL, 17,1 mmol) e N-dimetilanilina (2,9 mL, 22,8 mmol) em benzeno (10 mL) foi aquecida ao refluxo por 2 horas. A mistura de reação foi então esfriada à temperatura ambiente e excesso de oxicloreto de fósforo, N- dimetilanilina e benzeno foram removidos a pressão reduzida. O resíduo resultante foi dissolvido em dioxano (20 mL) e Na2CO3 2 M (30 mL 0,06 mol) e então aquecido a 8o°c por 1 hora. A mistura de reação foi esfriada à temperatura ambiente e dioxano foi removido a pressão reduzida e a solução aquosa resultante foi extraída com EtOAc (30 mL). A fase orgânica foi lavada com água, salmoura, secada (Na2SO4), filtrada e o solvente evaporado. O resíduo bruto resultante foi purificado por cromatografia de coluna (10% acetato de etila em hexanos) para propiciar o composto do título 10 (869 mg, 58%) como um sólido laranja. LRMS(ESI): (calc) 262,01 (encontrado) 263,1 (MH)+.
Etapa 3: (Z)-etil 4-(8-cloro-5H-dibenzo[b.el Γ Mldiazepin-I l-il)benzoato (11)
Usando-se o Procedimento B (Tabela 1) com o composto 10, o composto do título 11 (610 mg, 49%) foi obtido como uma espuma vermelha. LRMS(ESI): (calc) 376,10 (encontrado) 377,2 (MH)+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8,03, (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,73 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,50 10
15
(s, 1Η), 7,40 (t, J = 7,6 Hz, 1Η), 7,21 (s, 1Η), 7,13 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,95 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 6,85 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 4,35 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 1,34 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
Etapa_4:_(Z)-4-( 8-cloro-5H-dibenzorb,el Γ1,41diazepin-11 -il)-N-
hidroxibenzamida (12)
Usando-se o Procedimento C (Tabela 1) com o composto 11, o composto do título 12 (48 mg, 20%) foi obtido como um sólido laranja. 1H RMN (DMSO-dó) δ (ppm): 11,33 (s, 1H), 9,12 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,4Hz, 2H), 7,64 (d, J = 8,4Hz, 2H), 7,46 (s, 1H), 7,40-7,36 (m, 1H), 7,19 (d, J = 2,4Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 8,8, 2,8Hz, 1H), 7,01-6,90 (m, 3H), 6,85 (dd, J = 7,6, 1,6Hz, 1H). LRMS(ESI): (calc) 363,08 (encontrado) 364,22 (MH)+. Esquema 5
OH
cò
YJ/- NH2 EtOAc1 DIPEA
W Cl 25 5% NaOKetanoI , THF N Cl
(Pniceiim. G J
13
HO „
OEt
NaOH DMF N 0 f.Procedim. Hj 1 POCI3 reiluAü Cl
Na2CO3, PdtPPti3M DM E, H2O
N
N 0 15
NH2OH1 KOH THF1 MeOH
Exemplo 5
(Z)-4-(benzo[b]pirido[3,2-f][l,4]oxazepin-5-il)-N-hidroxibenzamida (17) Etapa 1: 2-cloro-N-(2-hidroxifenil)nicotinamida (13)
Uma solução de cloreto de 2-cloronicotinoíla (2,91 g, 16,6 mmol) em acetato de etila (50 mL) foi adicionada a uma mistura de 2- aminofenol (2,00 g, 18,3 mmol) e DIPEA (4,8 mL, 27,5 mmol) em acetato de etila (50 mL) a 4 0C. A mistura de reação foi agitada por 1 hora. A mistura orgânica foi lavada com água e salmoura e então concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em etanol / THF 1:1 (75 mL) e 15% de hidróxido de sódio (25 mL) e a mistura foi agitada a 5o°c por 45 min. A mistura foi esfriada até a temperatura ambiente e concentrada in vácuo a um volume de um terço e então acidificada a pH = 2 com HCl 3M. O sólido foi filtrado, lavado com água e secado, para propiciar o composto do título 13 (3,69 g, 81%) como um sólido bege. LRMS (ESI): (calc) 248,04 (encontrado) 249,2 (MH)+.
Etapa 2: benzorblpiridor3,2-firL41oxazepin-5(6HVona (14)
O composto do título 13 (3,65 g, 14,7 mmol) foi dissolvido em DMF (25,0 mL) e hidróxido de sódio (0,706 g, 17,7 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a 13o°c por 5 horas. A mistura foi esfriada até a temperatura ambiente e uma mistura de gelo/água foi adicionada. O precipitado foi filtrado, em seguida triturado em etanol para propiciar o composto do título 14 (1,798 g, 58%) como um sólido branco. LRMS (ESI): (calc) 212,06 (encontrado) 213,2 (MH)+. Etapa 3: (E)-5-clorobenzorblpiridor3,2-fin,41oxazepina(15)
Usando-se o Procedimento A (Tabela 1) com o composto 14, o composto do título 15 (741 mg) foi obtido como um óleo amarelo. LRMS (ESI): (calc) 230,02 (encontrado) 231,2 (MH)+.
Etapa 4: (Z)-etil 4-(benzorblpiridor3,2-firi,41oxazepin-5-il)benzoato (16)
Usando-se o Procedimento B (Tabela 1) com o composto 15, o composto do título 16 (675 mg, 69% por 2 etapas) foi obtido como uma espuma amarela. LRMS (ESI): (calc) 344,12 (encontrado) 345,2 (MH)+. Etapa 5: (Z)-4-(benzo[blpiridor3,2-f1[l,41oxazepin-5-il)-N-hidroxibenzamida (17)
Usando-se o Procedimento C (Tabela 1) com o composto 16, o composto do título 17 (80 mg, 36%) foi obtido como um sólido amarelo. 1H RMN (DMSO-d6) δ (ppm): 11,39 (s, 1H), 9,16 (s,lH), 8,52 (dd, J = 5,2, 2,OHζ, 1H), 7,88 (d, J = 8,4Hz, 2H), 7,84 (d, J = 8,4Hz, 2H), 7,75 (dd, J = 8,0, 2,0Hz, 1H), 7,48-7,41 (m, 2H), 7,34-7,30 (m, 3H). LRMS(ESI): (calc) 331,12 (encontrado) 332,18 (MH)+. Esquema 6
ÇProtedim. 11 _
0 un. (ProeedimTj
^hO' JO^l rXlvQ
Cs2CO3lACN 0 OMe N°2 Etanol-A=OH 0^0Me NH2 18 19
[ΡτοίβίϊιηΓκ
O AIMe3
^f λ Λ dcm
(Γ] 0Et Cl O
_p^JV) js^rfu
N O Na2CO3lPd(PPh3)4 refluxo ^iAnV/ x)
1^J 22 DME1H2O 21
NH2OH1KOH THF1MeOH,,
F
O
0 ν/\ΰΝ"0Η
J ^=7O 23: Exemplo 6
Exemplo 6
(Z)-4-(2-fluorodibenzo[b,f] [l,4]oxazepin-11 -il)-N-hidroxibenzamida (23) Etapa 1: metil 5-fluoro-2-(2-nitrofenóxi)benzoato (18)
Metil 5-fluoro-2-hidroxibenzoato (2,65 g, 15,6 mmol) e 1- fluoro-2-nitrobenzeno (2,02 g, 14,2 mmol) foram dissolvidos em acetonitrila (30 mL) e carbonato de césio (6,10 g, 18,7 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a 8o°c por 60 horas. A mistura foi esfriada até a temperatura ambiente e vertida em acetato de etila. Esta mistura orgânica foi lavada com água e salmoura, secada sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada. O bruto foi purificado por cromatografia flash com 10-20% de acetato de etila em hexanos e triturado em etanol, para propiciar o composto do título 18 (3,49 g, 84%) como um sólido branco. LRMS(ESI): (calc) 291,05 (encontrado) 292,2 (MS)+. Etapa 2: metil 2-(2-aminofenóxi)-5-fluorobenzoato (19)
Em uma solução agitando do composto do título 18 (3,48 g, 11,9 mmol) em etanol (30 mL), ácido acético (1,0 mL) e THF (10 mL), foi adicionado 10% de paládio sobre carvão vegetal (0,37 g, 10% p/p). A mistura de reação foi agitada sob atmosfera de hidrogênio por 20 horas. O catalisador foi filtrado e o filtrado foi concentrado in vácuo. O resíduo foi diluído com éter e esta mistura orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de bicarbonato, água e salmoura, em seguida, o solvente evaporado, para propiciar o composto do título 19 (2,95 g, 95%) como um sólido bege. LRMS(ESI): (calc) 261,08 (encontrado) 262,3 (MS)+. Etapa 3: 2-fluorodibenzorKfHT.41oxazepin-l 1(1 OHVona (20)
Composto do título 19 (802 mg, 3,07 mmol) foi dissolvido em DCM (10 mL) e a mistura foi esfriada to o°c. Trimetilalumínio 2M em tolueno (1,8 mL, 3,69 mmol) foi adicionado em gotas e a mistura de reação foi permitida aquecer à temperatura ambiente. A mistura foi então aquecida a 45 0C por 45 h. A mistura foi esfriada à temperatura ambiente por lenta adição de água. A solução foi extraída com acetato de etila, em seguida lavada duas vezes com HCl (10%), água e solução saturada de bicarbonato. A camada orgânica foi então secada sobre sulfato de sódio e concentrada in vácuo até o produto precipitado. O sólido foi filtrado e secado para propiciar o composto do título 20 (511 mg, 73%) como um sólido branco. LRMS(ESI): (calc) 229,05 (encontrado) 230,1 (MS)+.
Etapa 4: (E)-I l-cloro-2-fluorodibenzorb,firi41oxazepina (21)
Usando-se o Procedimento A (Tabela 1) com o composto 20, o composto do título 21 foi obtido (545 mg, 65%) como um sólido amarelo. LRMS(ESI): (calc) 247,02 (encontrado) 248,0 (MS)+. Etapa 5: (Z)-etil 4-(2-fluorodibenzorb,f1 ΓMloxazepin-I l-il)benzoato (22)
Usando-se o Procedimento B (Tabela 1) com o composto 21, o composto do título 22 foi obtido (680 mg, 86%) como uma espuma amarela. LRMS(ESI): (calc) 361,11 (encontrado) 362,2 (MS)+.
Etapa 6: (Z)-4-(2-fluorodibenzorb,fl Γ Mloxazepin-I1-ilVN-hidroxibenzamida (23}
Usando-se o Procedimento C (Tabela 1) com o composto 22, o composto do título 23 foi obtido (341 mg, 52%) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHZ, DMSO-d6) δ (ppm): 11,39 (s, 1H), 9,16 (s, 1H), 7,88 (d, J = 8,8Hz, 2H), 7,85 (d, J = 8,8Hz, 2H), 7,53-7,40 (m, 3H), 7,34-7,25 (m, 3H), 6,99 (dd, J = 8,6, 2,4Hz, 1H). LRMS(ESI): (calc) 348,09 (encontrado) 349,19 (MH)+. Esquema 7
CProcedim. G ^
NH2OH1KOH THF1MeOH
29:Exemplo 7
Exemplo 7
(Z)-4-(benzo[b]pirido[4,3-f][l,4]oxazepin-5-il)-N-hidroxibenzamida (29) Etapa 1: N-(2-(benzilóxi)fenil)-3-fluoroisonicotinamida (24)
Em uma mistura de ácido 3-fluoroisonicotínico (2,20 g, 15,6 mmol), 2-(benzilóxi)anilina (2,84 g, 14,2 mmol) e BOP (6,94 g, 15,6 mmol) em DMF (20,0 mL), foi adicionado TEA (4,4 mL, 31,2 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 20 min e vertida em água. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2 X). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água e salmoura, secados sobre sulfato de sódio e concentrados in vácuo a um volume de um quarto. O sólido resultante foi constatado ser o composto desejado. O filtrado foi concentrado in vácuo à secura. O resíduo foi triturado em 30% acetato de etila em hexanos e os dois sólidos foram combinados para propiciar o composto 24 (4,45 g, 97%) como um sólido branco. LRMS(ESI): (calc) 322,11 (encontrado) 323,2 (MH)+. Etapa 2: 3-fluoro-N-(2-hidroxifenil)isonicotinamida (25)
O composto do título 24 (4,40 g, 13,6 mmol) foi dissolvido em 33% HBr em ACoH (30 mL) e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. A mistura foi diluída com água e bicarbonato de sódio sólido (até alcalina), então extraída duas vezes com acetato de etila. Os extratos orgânicos concentrados foram lavados com água e salmoura, secados sobre sulfato de sódio e concentrados in vácuo. O bruto foi triturado em 30% de acetato de etila em hexanos, para propiciar o composto do título 25 (2,36 g, 75%) como um sólido bege. LRMS(ESI): (calc) 232,06 (encontrado) 233,1 (MH)+. Etapa 3: benzorblpiridor4,3-fH~1.41oxazepin-5(6H)-ona (26)
Usando-se o Procedimento H (Tabela 1) com o composto 25, o composto do título 26 foi obtido (1,86 g, 88%) como um sólido marrom. LRMS(ESI): (calc) 212,06 (encontrado) 213,1 (MH)+. 1H RMN (400 MHz, DMSOd6) δ (ppm): 10,86 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,55 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 4,9,0,6 Hz, 1H), 7,40-7,37 (m, 1H), 7,25-7,15 (m, 3H).
Etapa 4: (E)-5-clorobenzorblpiridor4,3-flΓMloxazepina (27) Usando-se o Procedimento A (Tabela 1) com o composto 26, o composto do título 27 foi obtido (1,79 g, 92%) como um sólido amarelo claro. LRMS(ESI): (calc) 230,02 (encontrado) 231,1 (MH)+. Etapa 5: (Z)-etil 4- (benzorblpiridor4,3-firi,41oxazepin-5-il)benzoato (28)
Usando-se o Procedimento B (Tabela 1) com o composto 27, o composto do título 28 foi obtido (2,39 g, 92%) como um sólido amarelo claro. LRMS(ESI): (calc) 344,12 (encontrado) 345,0 (MH)+. Etapa 6: (Z)-4-(benzorblpiridoí4,3-flíl41oxazepin-5-il)-N-hidroxibenzarnida (29) Usando-se o Procedimento C (Tabela 1) com o composto 28, o composto do título 29 foi obtido (18 mg, 7%) como um sólido amarelo. (DMSO- d6) d(ppm) 1H: 11,41 (s, 1H), 9,19 (s, 1H), 8,78 (d, J = 0,4Hz, 1H), 8,55 (d, J - 4,8Hz, 1H), 7,92-7,87 (m, 4H), 7,50-7,48 (m, 1H), 7,42-7,31 (m, 3H), 7,22 (dd, J = 4,8, 0,4Hz, 1H). LRMS(ESI): (calc) 331,32 (encontrado) 332,15.
Esquema 8
o
Ό' OH
NO2 F
Cs2CQj1ACN 0 OMe NOj 30
Pd/C. H2 etannl /THF
✓O
0
V^OB
Cl0^
0 OMe NH2 31
AIMe3 ' DCM
HO
OB
0 Na2CQjlPd(PPh3)4 DME1H2O
POCI3i
re fluxo
[ PwceiimM)
OEt
CK
o Aietora, DMF1 Cs2CO5
OEt
J vüN"0H if^fN ^=/ 0
37: Exemplo 8
Exemplo 8
(Z)-4-(2-(2-(dimetilamino)etóxi)dibenzo[b,f][l,4] oxazepin-1 l-il)-N-
hidroxibenzamida Etapa 1: metil 5-metóxi-2-(2-nitrofenóxi)benzoato (30) Usando-se o Procedimento I (Tabela 1) com metil 2-hidróxi-5-
metoxibenzoato e 1 -fluoro-2-nitrobenzeno, o composto do título 30 foi obtido (4,20 g, 95%) como um sólido amarelo. LRMS(ESI): (calc) 303,07 (encontrado) 304,1 (MH)+. 1H RMN (400 MHz, DMSOd6) δ (ppm): 8,02 (dd, J = 8,1 Hz, 1H), 7,57 (ddd, J - 8,6, 7,4, 1,8 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 2,1, 1,4 Hz, 1H), 7,30-7,29 (m, 2H), 7,23 (ddd, J = 8,4, 7,4, 1,1 Hz, 1H), 6,77 (dd, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,64 (s, 3H). Etapa 2: metil 2-(2-aminofenóxi)-5-metoxibenzoato (31)
Usando-se o Procedimento J (Tabela 1) com o composto 30, o composto do título 31 foi obtido (3,71 g, 100%) como um sólido branco. LRMS(ESI): (calc) 273,10 (encontrado) 274,1 (MH)+. 1H RMN (400 MHz, DMSOd6) δ (ppm): 7,27 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 9,1, 3,2 Hz, 1H), 6,88-6,83 (m, 2H), 6,78 (dd, J = 7,9, 1,7 Hz, 1H), 6,63 (dd, J = 8,0, 1,4 Hz, 1H), 6,50 (ddd, J = 8,0, 7,2, 1,7 Hz, 1H), 4,97 (s, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,76 (s, 3H). Etapa 3: 2-metoxidibenzorb,firi.41oxazepin-l UlOHVona (32)
Usando-se o Procedimento K (Tabela 1) com o composto 31, o composto do título 32 foi obtido (3,00 g, 92%) como um sólido branco. LRMS(ESI): (calc) 241,07 (encontrado) 242,0 (MH)+.
1H RMN (400 MHz, DMSOd6) δ (ppm): 10,55 (s, 1H), 7,34- 7,26 (m, 2H), 7,22 (d, J = 3,1Hz, 1H), 7,19-7,09 (m, 4H), 3,76 (s, 3H). Etapa 4: (E)-ll-cloro-2-metoxidibenzorb,fl Γ Mloxazepina (33)
Usando-se o Procedimento A (Tabela 1) com o composto 32, o composto do título 33 foi obtido (1,83 g, 84%) como um sólido amarelo claro. LRMS(ESI): (calc) 259,04 (encontrado) 260,1 (MH)+. Etapa 5: (Z)-etil 4-(2-metoxidibenzorb,f|[ Mloxazepin-1 1-il)benzoato (34)
Usando-se o Procedimento B (Tabela 1) com o composto 33, o composto do título 34 foi obtido (2,23 g, 85%) como uma espuma amarela. LRMS(ESI): (calc) 373,40 (encontrado) 374,1 (MH)+. Etapa 6: (Z)-etil 4-(2-hidroxidibenzorb,fl TMloxazepin-I1 -iDbenzoato (35)
Em uma solução agitando do Composto 34 (1,57 g, 4,21 mmol) em DCM (30 mL), foi adicionado BBr3 (1M em DCM, 13,0 mL, 13,0 mmol) a 4 0C em gotas e a mistura de reação foi agitada por 2 h. Etanol (20 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 30 min. MeOH suficiente para manter tudo solúvel foi adicionado e esta mistura foi vertida em acetato de etila (600 mL). Esta fase orgânica foi lavada com água e salmoura, secada sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash com 30% acetato de etila em hexanos, para propiciar o composto do título 35 (453 mg, 30%) como um sólido bege. LRMS(ESI): (calc) 359,12 (encontrado) 360,2 (ΜΗ)+.
Etapa 7: (Z)-etil 4-(2-(2-(dimetilamino)etóxi)dibenzorb,firK41oxazepin-l 1- il)benzoato (36)
Usando-se o Procedimento I (Tabela 1) com o composto 35, o composto do título 36 foi obtido (445 mg, 83%) como um óleo amarelo. LRMS(ESI): (calc) 430,19 (encontrado) 431,4 (MH)+.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8,15-8,12 (m, 2H), 7,91-7,88 (m, 2H), 7,41-7,39 (m, 1H), 7,28-7,16 (m, 5H), 6,63 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 4,41 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,95 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 2,66 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 2,25 (s, 6H), 1,41 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Etapa 8: (Z)-4-(2-(2-(dimetilamino)etóxi)dibenzorb,firi.41oxazepin-l1-il)-N- hidroxibenzamida (37)
Usando-se o Procedimento C (Tabela 1) com o composto 36, o composto do título 37 foi obtido (38 mg, 27%) como um sólido amarelo. 1H RMN (400MHz, MeOH-d4) δ (ppm): 7,91-7,86 (m, 4H), 7,42-7,39 (m, 1H), 7,32-7,21 (m, 5H), 6,70 (d, J = 3,2Hz, 1H), 4,11 (t, J = 5,2Hz, 2H), 3,12 (t, J = 5,2Hz, 2H), 2,61 (s, 6H) LRMS(ESI): (calc) 417,17 (encontrado) 418,47 (MH)+. Esquema 9
f3C 42
NH2OH1KOH THF1MeOH
43: Exemplo 9 Exemplo 9
(Z)-N-hidróxi-4-(8-(trifIuorometil)dibenzo[b,fl[l,4] oxazepin-1 l-il)benzamida
(43)
Etapa 1: metil 2-(2-nitro-4-(trifluorometil)fenóxi)benzoato (38) Usando-se o Procedimento I (Tabela 1) com metil 2-
hidroxibenzoato e l-fluoro-2-nitro-4-(trifluorometil)benzeno, o composto do título 38 foi obtido (1,70 g, 52%). LRMS(ESI): (calc) 341,05 (encontrado) 342,0 (MH)+.
Etapa 2: metil 2-(2-amino-4-(trifluorometi0fenóxi)benzoato (39) O composto do título 38 (1,70 g, 1,98 mmol), Pd (C) 10%
(0,17 g, 10% p/p) e MeOH foram colocados em um aparelho Parr-Shaker e a mistura de reação foi pressurizada a 3,87 kg/cm2 de H2. A mistura foi agitada durante a noite. O catalisador foi filtrado e o filtrado foi concentrado para propiciar o composto do título 39 (1,55 g, 100%) como um óleo claro. LRMS(ESI): (calc) 311,08 (encontrado) 312,1 (MH)+.
Etapa 3: 8-(trifluorometil)dibenzorb,f]ΓMloxazepin-I UlOHVona (40)
Usando-se o Procedimento K (Tabela 1) com o composto 39, o composto do título 40 foi obtido (1,20 g, 86%). LRMS(ESI): (calc) 279,05 (encontrado) 280,1 (MH)+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 10,73 (s, 1H), 7,80 (dd, J = 7,6, 1,8 Hz, 1H), 7,66 (ddd, J = 8,1, 7,3, 1,8 Hz, 1H), 7,58- 7,51 (m, 3H), 7,41 (dd, J = 8,2, 1,0 Hz, 1H), 7,36 (td, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H). Etapa 4: (E)-ll-cloro-8-(trifluorometil)dibenzorb,f|[l,41oxazepina (41)
Usando-se o Procedimento A (Tabela 1) com o composto 40, o composto do título 41 foi obtido (0,83 g, 65%). LRMS(ESI): (calc) 297,02 (encontrado) 298,1 (MH)+.
Etapa 5: (Z)-etil 4-(8-(trifluorometil )dibenzorb,fl í 1,41oxazepin-1 1-iDbenzoato (42)
Usando-se o Procedimento B (Tabela 1) com o composto 41, o composto do título 42 foi obtido (0,82 g, 72%). LRMS(ESI): (calc) 411,11 (encontrado) 412,4 (MH)+. Etapa 6: (Z)-N-hidróxi-4-(8-(trifluorometil)dibenzorb,f1íl41oxazepin-l 1- il)benzamida (43)
Usando-se o Procedimento C (Tabela 1) com o composto 42, o composto do título 43 foi obtido (0,166 g, 43%), IH RMN (400MHz, DMSO- d6) δ (ppm): 11,38 (s, 1H), 9,17 (s,lH), 7,95-7,84 (m, 4H), 7,76 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,72-7,64 (m, 2H), 7,55 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,33 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 7,7 e 1,4 Hz, ÍH).LRMS(ESI): (calc.) 398,1 (encontrado) 399,2 (MH)+. Esquema 10
Exemplo 10
2-óxido de (Z)-5-(4-(hidroxicarbamoil)fenil)benzo[b] pirido[4,3-
f][l,4]oxazepina (45) Etapa 1: N-(2-(benzilóxi)fenil)-3-fluoroisonicotinamida (44)
em DCM (5,0 mL), foi adicionado metiltrioxorênio (0,027 g, 0,107 mmol) e a mistura foi agitada por 5 min. Peróxido de hidrogênio (35% em peso, 0,11 mL, 1,29 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 2 h. A mistura foi concentrada in vácuo e o bruto foi purificado por cromatografía flash com 75% de acetato de etila em hexanos, para propiciar o composto do título 44 (0,132 g, 34%) como um óleo
amarelo. LRMS(ESI): (calc) 360,11 (encontrado) 361,3 (MH)+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8,50-8,49 (m, 1H), 8,17-8,12 (m, 3H), 7,92- 7,89 (m, 2H), 7,49-7,46 (m, 1H), 7,36-7,29 (m, 3H), 7,24-7,22 (m, 1H), 4,40
NH2OH1 KOH THF1 MeOH
O
Em uma solução agitando do composto 28 (0,37 g, 1,08 mmol) (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,41 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Etapa 2: 2-óxido de (Z)-5-^4-fhidroxicarbamoil)fenil)benzorblpiridor4J- f|[l,4] oxazepina(45)
Usando-se o Procedimento C (Tabela 1) com o composto 44, o composto do título 45 foi obtido (13 mg, 35%). ]H RMN (400MHz, MeOH- d4) δ (ppm): 8,51 (d, J = 1,8Hz, 1H), 8,18 (dd, J = 6,8, 1,8Hz, 1H), 7,94-7,89 (m, 4H), 7,51-7,49 (m, 1H), 7,37-7,31 (m, 3H), 7,26 (d, J = 6,7Hz, 1H). LRMS(ESI): (calc) 347,09 (encontrado) 348,1 (MH)+. Esquema 11
Exemplo 11 (49)
Etapa 1: (E)-I l-clorodibenzorb,flΓMltiazepina (46)
Usando-se o Procedimento A (Tabela 1) com dibenzo[b,f][l,4]tiazepin-1 l(10H)-ona, o composto do título 46 foi obtido. Etapa 2: (Z)-etil 4-(dibenzorb.fl 14 Jltiazepin-11-iPbenzoato (47)
Usando-se o Procedimento B (Tabela 1) com o composto 46, o composto do título 47 foi obtido (1,60 g, 81%) como uma espuma amarela. LRMS(ESI): (calc) 359,10 (encontrado) 360,3 (MH)+. Etapa 3: (48)
Ácido periódico (1,30 g, 5,71 mmol) foi adicionado a acetonitrila (30 mL) e a mistura foi agitada por 30 min. Óxido de cromo (VI) (0,091 g, 0,91 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada por 5 min. Esta mistura acima foi adicionada a uma solução do composto 47 (0,684 g, 1,90 mmol) em acetonitrila (20 mL). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 1 h. O sólido foi filtrado e lavado com acetonitrila. O filtrado foi concentrado a um volume de 20 mL e acetato de etila foi adicionado. Esta fase orgânica foi lavada com água e salmoura, secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O bruto foi purificado por cromatografia flash com 10% a 30% de acetato de etila em hexanos, para propiciar o composto do título 48 (545 mg, 73%) como um sólido amarelo. LRMS(ESI): (calc) 391,09 (encontrado) 392,2 (MH)+. 1H RMN (400 MHz, DMSOd6) δ (ppm): 8,13- 8,10 (m, 3H), 8,01 (dd, J = 8,0, 1,4 Hz, 1H), 7,94-7,78 (m, 5H), 7,65 (dd, J = 8,0, 1,0 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 7,5, 1,3 Hz, 1H), 7,52 (ddd, J = 8,3, 7,2, 1,4 Hz, 1H), 4,37 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 1,35 (t, J = 7,0 Hz, 3H). Etapa 4: (49)
Usando-se o Procedimento C (Tabela 1) com o composto 48, o composto do título 49 foi obtido (365 mg, 71%) como um sólido amarelo claro. 1H RMN (400MHz, DMSOd6) δ (ppm): 11,42 (s, 1H), 9,20 (s, 1H), 8,13-8,10 (m, 1H), 7,99 (dd, J = 8,0, 1,2Hz, 1H), 7,93-7,83 (m, 6H), 7,81-7,77 (m, 1H), 7,63 (dd, J = 8,0, 0,8Hz, 1H), 7,59-7,57 (m, 1H), 7,53-7,49 (m, 1H). LRMS(ESI): (calc) 378,40 (encontrado) 379,1 (MH)+. Esquema 12
NH2OH1KDH MeOH1THF
55: Exemplo 12
20 Exemplo 12
(Z)-4-(7-clorodibenzo[b,f][l,4]oxazepin-l l-il)-N-hidroxibenzamida (55) Etapa 1: metil 2-(5-cloro-nitrofenóxi)benzoato (50)
Usando-se o Procedimento I (Tabela 1) com 4-cloro-2-fluoro- 1-nitrobenzeno e metil 2-hidroxibenzoato, o composto do título 50 foi obtido (4,40 g, 100%) como um óleo vermelho. LRMS(ESI): (calc) 307,02 (encontrado) 308,2 (MH)+.
Etapa 2: metil 2-(2-amino-5-clorofenóxi)benzoato (51)
Uma mistura do composto 50 (4,40 g, 14,30 mmol) e SnCl2.2H20 (16,13 g, 71,5 mmol) em etanol (100 mL), foi agitada a 8o°c por 3h. Água e solução saturada de bicarbonato (-250 ml) foram adicionadas (muito efervescente). A mistura de reação foi diluída com acetato de etila e então Celite® foi adicionado e a mistura foi agitada por 15 min e em seguida filtrada. O filtrado foi extraído com acetato de etila duas vezes e o extrato orgânico foi secado sobre Na2SO4, filtrado e concentrado. O bruto foi purificado por cromatografia flash, carregado seco com THF em 80 g de SiO2 e eluído com 0% a 50% de acetato de etila em hexanos, para propiciar o composto do título 51 (2,10 g, 51%) como um sólido bege. LRMS(ESI): (calc) 277,05 (encontrado) 278,2 (MH)+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7,89 (dd, J = 7,9, 1,7 Hz, 1H), 7,46 (ddd, J = 7,9, 7,4, 1,8 Hz, 1H), 7,17 (td, J = 7,6, 1,2 Hz, 1H), 6,97 (dd, J = 8,3, 0,9 Hz, 1H), 6,94 (dd, J = 8,4, 2,3 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,05 (s, 2H), 3,87 (s, 3H).
Etapa 3: 7-clorodibenzorb,flΓMloxazepin-I KlOHVona (52)
Usando-se o Procedimento K (Tabela 1) com o composto 51, o composto do título 52 foi obtido (1,60 g, 86%). LRMS(ESI): (calc) 245,02 (encontrado) 246,0 (MH)+.
Etapa 4: (EV7,11 -diclorodibenzoib.firi41oxazepina (53)
Usando-se o Procedimento A (Tabela 1) com o composto 52, o composto do título 53 foi obtido (1,00 g, 93%) como um sólido branco. Etapa 5: (Z)-etil 4-(7-clorodibenzorb,firi,41oxazepin-ll-il)benzoato (54)
Usando-se o Procedimento B (Tabela 1) com o composto 53, o composto do título 54 foi obtido (0,50 g, 39%). LRMS(ESI): (calc) 377,08 (encontrado) 377,7 (MH)+.
Etapa 6: (ZV4-(7-clorodibenzorb,firi,41oxazepin-l 1-iD-N- hidroxibenzamida (55)
Usando-se o Procedimento C (Tabela 1) com o composto 54, o composto do título 55 foi obtido (0,21 g, 82%), 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ (ppm): 11,37 (s, 1H), 9,16 (s, 1H), 7,87 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,82 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,70-7,64 (m, 1H), 7,52-7,41 (m, 3H), 7,38-7,28 (m, 2H), 7,22- 7,17 (m, 1H). LRMS(ESI): (calc) 364,06 (encontrado) 365,1 (MH)+. Esquema 13
Exemplo 13 Composto (57)
Etapa 1: Composto (56)
Em uma solução agitando do composto do título 47 (0,359 g, 1,0 mmol) em DCM (5,0 mL), foi adicionado AcOH (5,0 mL) e peróxido de oxigênio (2,5 mL, excesso) e a mistura de reação foi agitada 20 h à temperatura ambiente. A mistura de reação foi esfriada à temperatura ambiente e diluída com acetato de etila. Esta fase orgânica foi lavada com uma solução saturada de bicarbonato (2 vezes) e salmoura (1 vez), secada sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash com 20-30% acetato de etila em hexanos, para propiciar o composto do título 56 (345 mg, 92%) como um sólido amarelo. LRMS(ESI): (calc) 375,09 (encontrado) 376,4 (MH)+. Etapa 2: (57)
Usando-se o Procedimento C (Tabela 1) com o composto 56, o composto do título 57 foi obtido (27 mg, 16%) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 11,42 (s, 1H), 9,20 (s, 1H), 7,91-7,80 (m, 6H), 7,64-7,47 (m, 4H), 7,41 (d, J = 7,6Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,0Hz, 1H). LRMS(ESI): (calc) 362,07 (encontrado) 363,3 (MH)+. Esquema 14
[Procedim. Q j
HCI1 H2SO4 MeO H180 0C
58 0H CX.
O
Il
o-
Qs-, .CrMeO .^O
N 1
Cs2CO3 ACN ,90 0C
Pd(C) 10% H2lEtOH
POCI3
re fluxo
AMe3
MeO____-0
DCM refluxo
OH
I B-.
OH
Na2CO3lPd(PPh3)4 DME.95 0C
NH2OH1KOH THF1MeOH
NHO H
'N '-' 0
64: Exemplo 14
Exemplo 14
(Z)-N-hidróxi-4-(3-(trifluorometil)dibenzo[b,f][l,4] oxazepin-11-il)benzamida (64)
Etapa 1: metil 2-hidróxi-4-(trifluorometil)benzoato (58)
Ácido 2-Hidróxi-4-(trifluorometil)benzóico (5,0 g, 24,26 mmol), ácido clorídrico (0,2 mL, 2,40 mmol), ácido sulfurico (1,5 mL, 28,1 mmol) e metanol (40 mL) foram misturados juntos e a mistura de reação foi agitada a 8o°c durante a noite. A mistura foi concentrada e recarregada, agitada a 10o°c durante a noite. Mais H2SO4 foi adicionado (aquecido a 10o°c durante a noite). A mistura foi concentrada e éter foi adicionado. A camada orgânica foi lavada com água duas vezes, solução saturada de bicarbonato, em seguida salmoura, secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi dissolvido em 20 ml Et2O e filtrado (para remover material de partida) e o filtrado foi evaporado para propiciar o composto do título 58 (3,9 g, 73%) como um óleo transparente.
Etapa 2: metil 2-(2-nitrofenóxi)-4-(trifluorometil)benzoato (59) Usando-se o Procedimento I (Tabela 1) com o composto 58, o
composto do título 59 foi obtido (4,8 g, 87%) como um sólido branco. LRMS(ESI): (calc) 341,05 (encontrado) 342,3 (MH)+. Etapa 3: metil 2-(2-aminofenóxi)-4-(trifluorometil)benzoato (60)
Usando-se o Procedimento J (Tabela 1) com o composto 59, o composto do título 60 foi obtido (3,9 g, 89%) como um óleo marrom. LRMS(ESI): (calc) 311,08 (encontrado) 312,3 (MH)+. Etapa 4: 3-rtrifluorometil)dibenzorb,flΓMloxazepin-I l(10H)-ona (61)
Usando-se o Procedimento K (Tabela 1) com o composto 60, o composto do título 61 foi obtido (2,7 g, 77%) como um sólido branco. LRMS(ESI): (calc) 279,05 (encontrado) 280,2 (MH)+.
Etapa 5: (E)-I l-cloro-3-(trifluorometil)dibenzorb,fin,41 oxazepina (62)
Usando-se o Procedimento A (Tabela 1) com o composto 61, o composto do título 62 foi obtido (1,1 g, 72%) como um sólido amarelo. LRMS(ESI): (calc) 297,02 (encontrado) 298,2 (MH)+. Etapa 6: (Z)-etil 4-(3-ftrifluorometil)dibenzorb,f1Fl,41oxazepin-l 1 -iDbenzoato (63)
Usando-se o Procedimento B (Tabela 1) com o composto 62, o composto do título 63 foi obtido (1,0 g, 66%). LRMS(ESI): (calc) 411,11 (encontrado) 412,4 (MH)+.
30 Etapa 7: (Z)-N-hidróxi-4-(3-(trifluorometilMibenzorb.firi41oxazepin-l 1- il)benzamida (64)
Usando-se o Procedimento C (Tabela 1) com o composto 63, o composto do título 64 foi obtido (0,38 g, 75%) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSOd6) δ (ppm): 11,39 (s,lH), 9,17 (s, 1H), 7,94-7,82 (m, 5H), 7,66 (d, J = 7,8 HZ, 1H), 7,48-7,39 (m, 3H), 7,36-7,28 (m, 2H). LRMS(ESI): (calc) 398,09 (encontrado) 399,4 (MH)+. Esquema 15
EtO2C
NO,
o --
Cs2CO3 ACN180 0C
J^no2 ^CO3lPd(PPh3)4 65 Γ JJ DME195 0C
71: Exemplo 15
Exemplo 15
(E)-N-hidróxi-4-(l l-morfolinodibenzo[b,f][l,4]oxazepin-2-il)benzamida (71) Etapa 1: metil 5-bromo-2-(2-nitrofenóxi)benzoato (65)
Usando-se o Procedimento I (Tabela 1) com metil 5-bromo-2- hidroxibenzoato e l-fluoro-2-nitrobenzeno, o composto do título 65 foi obtido (3,12 g, 67%) como um óleo amarelo. LRMS(ESI): (calc) 350,97 (encontrado) 354,2 (ΜΗ)+.
Etapa 2: 4'-etil 3-metil 4-(2-nitrofenóxnbifenil-3,4'-dicarboxilato (66)
Usando-se o Procedimento B (Tabela 1) com o composto 65, o composto do título 66 foi obtido (2,16 g, 58%) como um sólido bege. LRMS(ESI): (calc) 421,12 (encontrado) 422,4 (MH)+.
Etapa 3: 4'-etil 3-metil 4-(2-aminofenóxi)bifenil-3,4'-dicarboxilato (67)
Usando-se o Procedimento J (Tabela 1) com o composto 66, o composto do título 67 foi obtido (1,98 g, 100%) como um óleo amarelo. LRMS(ESI): (calc) 391,14 (encontrado) 392,5 (MH)+. Etapa 4: etil 4-(l 1-οχο-10,1 l-diidrodibenzorb,fin,41oxazepin-2-il) benzoato
m
Usando-se o Procedimento K (Tabela 1) com o composto 67, o composto do título 68 foi obtido (0,58 g, 26%) como um sólido bege. LRMS(ESI): (calc) 359,12 (encontrado) 360,4 (MH)+. Etapa 5: (E)-etil 4-(l l-clorodibenzorb,firh41oxazepin-2-il)benzoato (69)
Usando-se o Procedimento A (Tabela 1) com o composto 68, o composto do título 69 foi obtido e usado bruto na etapa seguinte. Etapa 6: (EVetil 4-(l l-morfolinodibenzorb,fllT.41oxazepin-2-il)benzoato (70) Em uma solução agitando do composto do título 69 (285 mg, 0,754 mmol) em tolueno (5,0 mL), foi adicionado morfolina (1,00 g, 11,48 mmol) e a mistura de reação foi agitada a 13o°c por 4 h. Ela foi esfriada à temperatura ambiente e diluída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada in vácuo. O bruto foi purificado por cromatografia flash com 10%-30% de acetato de etila em hexanos, para propiciar o composto do título 70 (223 mg, 69%) como um sólido branco. LRMS(ESI): (calc) 428,17 (encontrado) 429,5 (MH)+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8,09 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,84 (dd, J = 8,4, 2,3 Hz, 1H), 7,71-7,69 (m, 3H), 7,40 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,17-7,01 (m, 4H), 4,38 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,90-3,75 (m, 4H), 3,60-3,48 (m, 4Η), 1,40 (t, J = 7,1 Hz, 3Η).
Etapa 7: (E)-N-hidróxi-4-( 1 l-morfolinodibenzorb,f||T,41oxazepin-2- i Dbenzamida (71)
Usando-se o Procedimento C (Tabela 1) com o composto 70, o composto do título 71 foi obtido (74 mg, 35%) como um sólido branco. IH RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 11,28 (s, 1H), 9,08 (s, 1H), 7,90 (dd, J = 8,4, 2,0Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,6Hz, 2H), 7,73 (d, J - 8,6Hz, 2H), 7,68 (d, J - 2,4Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,4Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 8,0, 1,2Hz, 1H), 7,12-7,06 (m, 2H), 7,03-6,99 (m, 1H), 3,08-3,07 (m, 4H), 3,55-3,54 (m, 4H). LRMS(ESI): (calc) 415,15 (encontrado) 416,6 (MH)+. Esquema 16
OBn
xr
F3C N Cl
(COCI)2, Et3N DMF1THF
[ ProcedimTs^
N H
OBn
OH O
Ν 33% HBr/AcOH
ΙΪ B
CF3
Cl
72
OH OH
73
(Procedim. H j
NaOMe
tetraglina
220 0C
Na2CO3, Pd(PPh3)4 DME195 0C
-K^n PQCI3
0 refluxo (t?
75
VO
HN
/n 74
CF3
p yj X
F3C ' 77: Exemplo 16
Exemplo 16
(Z)-N-hidróxi-4-(2-(trifluorometil)benzo[f]pirido[2,3-b] [l,4]oxazepin-6-
il)benzamida (77)
Etapa 1: 2-(benzilóxi)-N-(2-cloro-6-(trifluorometil)piridin-3-il) benzamida (72)
Em uma solução agitando do ácido 2-(benzilóxi)benzóico (2,55 g, 11,19 mmol) e cloreto de oxalila (2,84 g, 22,39 mmol) em THF (20 mL), foram adicionadas algumas gotas de DMF (0,012 mL, 0,153 mmol) a o°c. A mistura de reação foi permitida aquecer à temperatura ambiente e ainda agitada 30 minutos, diluída com tolueno e em seguida o solvente evaporado. O resíduo foi absorvido em THF (20 mL) e a esta solução foi adicionado 2- cloro-6-(trifluorometil)piridin-3-amina (2,0 g, 10,18 mmol) a o°c, seguido pela adição de trietilamina (4,68 mL, 33,6 mmol). A mistura de reação foi permitida agitar por 3 dias à temperatura ambiente, em seguida extinta com solução saturada de bicarbonato, extraída com EtOAc e solvente evaporado, para propiciar o composto do título 72 (3,0 g, produção de 73%) após purificação por cromatografia flash (0 a 100% de acetato de etila em hexano). LRMS(ESI): (calc) 406,07 (encontrado) 407,4 (MH)+. Etapa 2: N-('2-cloro-6-rtrifluorometinpiridin-3-il)-2-hidroxibenzamida (73)
Usando-se o Procedimento L (Tabela 1) com o composto 72, o composto do título 73 foi obtido (1,54 g, 82%) como um sólido branco. LRMS(ESI): (calc) 316,02 (encontrado) 317,2 (MH)+. Etapa 3: 2-(trífluorometinbenzorflpirídor2,3-birL41oxazepin-6('5H)-ona (74)
Em uma solução agitando do composto do título 73 (0,76 g, 2,4 mmol) em tetraglina (10 mL), foi adicionado metóxido de sódio (0,220 g, 4,08 mmol) e a mistura de reação foi agitada a 22o°c por 3h. A mistura de reação foi esfriada à temperatura ambiente, diluída com água (25 mL), agitada por 20 min, em seguida filtrada, para fornecer um sólido marrom claro que foi purificado por cromatografia flash (0% a 60% de acetato de etila em hexanos) para propiciar o composto do título 74 (0,37g, 55%). LRMS(ESI): (calc) 280,05 (encontrado) 281,3 (MH)+.
Etapa 4: (E)-6-cloro-2-(trifluorometil)benzorf|piridor2,3-biri,41 oxazepina (75)
Usando-se o Procedimento A (Tabela 1) com o composto 74, o composto do título 75 (0,32 g, 50%) foi obtido como um sólido amarelado. Etapa 5: (Z)-etil 4-(2-(trifluorometil)benzorflpiridor2,3-biri,41oxazepin-6- il)benzoato (76)
Usando-se o Procedimento B (Tabela 1) com o composto 75, o 10
15
composto do título 76 (220 mg, 25%) foi obtido como um sólido amarelo. LRMS(ESI): (calc) 412,10 (encontrado) 413,4 (MH)+.
Etapa_6:_(Z)-N-hidróxi-4-(2-
ftrifluorometiPbenzorf)piridoΓ2.3bl Γ1,41 oxazepin-6-il)benzamida (77)
Usando-se o Procedimento C (Tabela 1) com o composto 76, o composto do título 77 (31 mg, 13%) foi obtido como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSOd6) δ (ppm): 11,43 (s,lH), 9,20 (s, 1H), 8,18 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,97-7,86 (m, 5H), 7,78-7,72 (m, 1H), 7,55 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,40 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 6,6 Hz, 1H). LRMS(ESI): (calc) 399,08 (encontrado) 400,4 (MH)+.
Esquema 17
NO
2 |>-NH2 DMSO
NO2 H2 (50 PSI)
NH Pd(C)1 EtOH
78A
U
NH2 I X Cl
X Cl
NH DIPEA 79 J^ THF
H O N
NH Cl
I 80a (X =N) Δ 80b (X=CH)
[Procedim. T
\ /=^ N^Me
—' o
84c: Bceitqilo ISb(X=CH)
NaH1 80 0O piridina
1) UOH THF/MeOH
^-B(OH)J/
2) BOP1EtiJ MeNHOH DMF
ÍProc. C| ^5J /
* EtO2C j^Psr
r= Na2CO11Pd(PPh3)i
(jj^COÍt DM E1 95 0C
83a (X=N) 83b (X = CH)
ΝΗ,ΟΗ KOH MdDH1YHF
ΌγCl O-n^
^ s
4
OU
KHMDS Iolueno
14 O0C
N POCI3, Na2CO3
retluxo
N
çr
82a(X = N) 82b (X = CH)
XylL-O NH
O
81a (X=N) 81b (X=CH)
84a: Exeim>lol7 (X = N) 84b: Exemplo 18a (X = CH)
Exemplo 17
(Z)-4-(ll-ciclopropil-l lH-benzo[b]pirido[2,3-e][l,4] diazepin-5-il)-N-
hidroxibenzamida (84a) Exemplo 18b
(Z)-4-(5-ciclopropil-5H-dibenzo[b,e][l,4]diazepin-l l-il)-N-hidróxi-N-
metilbenzamida (84c) Etapa 1: N-ciclopropil-2-nitroanilina (78)
Usando-se o Procedimento I (Tabela 1) com l-fluoro-2- nitrobenzeno, o composto do título 78 (18 g, 100%) foi obtido como um óleo laranja.
Etapa 2: Nl-ciclopropilbenzeno-l,2-diamina (79)
Usando-se o Procedimento N (Tabela 1) com o composto 78, o composto do título 79 (1,9 g, 76%) foi obtido como um óleo marrom escuro. Etapa 3: 2-cloro-N-(2-(ciclopropilamino)fenil)nicotinamida (80a)
Usando-se o Procedimento G (Tabela 1) com o composto 79, o composto do título 80a (1,7 g, 55%) foi obtido como um sólido branco. LRMS(ESI): (calc) 287,08 (encontrado) 288,1 (MH)+.
Etapa 4: 1 l-ciclopropil-6,1 l-diidro-5H-benzorblpiridor2,3-eiri41 diazepin-5- ona(81a)
Em uma solução do composto do título 80a (1,9 g, 6,6 mmol) em piridina (60 mL), foi adicionado hidreto de sódio lavado (0,8g, 19,8 mmol, 60% em óleo). Ocorreu borbulhamento e a solução clara tornou-se amarela. A mistura foi aquecida a 8o°c por lhe durante a noite à temperatura ambiente. Ela foi em seguida aquecida a 12o°c por 1 h (a mistura tornou-se preta). A mistura foi esfriada até a temperatura ambiente e HCl 1 N (20 mL) foi adicionado lentamente. Esta mistura foi extraída com DCM (2 X). Os extratos orgânicos combinados foram secados sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados. O bruto foi purificado por cromatografia flash (SiO2, 0% a 50% de acetato de etila em hexanos durante 20 min, em seguida 50% por 10 min) para propiciar o composto do título 81a (1,12 g, 68%) como um sólido bege. Etapa 5: (E)-5-cloro-l 1-ciclopropil-l l-H-benzorblpiridor2,3-e"líl41 diazepina (82a)
Usando-se o Procedimento A (Tabela 1) com o composto 81a, o composto do título 82a (0,25 g, 93%) foi obtido. LRMS(ESI): (calc) 269,07 (encontrado) 270,2 (MH)+. Etapa 6: (Z)-etil 4-(ll-ciclopropil-llH-benzorblpiridor2,3- e][l,4] diazepin-5-il)benzoato (83a)
Usando-se o Procedimento B (Tabela 1) com o composto 82a, o composto do título 83a (164 mg, 62%) foi obtido como um sólido amarelo.
LRMS(ESI): (calc) 383,16 (encontrado) 384,4 (MH)+.
Etapa 7: (Z)-4-( 11-ciclopropil-1 lH-benzorblpiridor2,3-ein.41diazepin-5- il)N-hidroxibenzamida (84a)
Usando-se o Procedimento C (Tabela 1) com o composto 83a, o composto do título 84a (31 mg, 13%) foi obtido como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSOd6) δ (ppm): 11,33 (s, 1H), 9,16 (s, 1H), 8,50- 8,46 (m, 1H), 7,83 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,68 (d, J =8,2 Hz, 2H), 7,45-7,41 (m, 1H), 7,36 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,27-7,21 (m, 2H), 7,20-7,11 (m, 2H), 3,05- 3,48 (m, 1H), 0,95-0,80 (m, 2H), 0,51-0,45 (m, 1H), 0,31-0,23 (m, 1H). LRMS(ESI): (calc) 370,14 (encontrado) 371,2 (MH)+. Etapa 8: (Z)-4-(5-ciclopropil-5H-dibenzorb,e1 Γ Mldiazepin-I1-ilVN-hidróxi- N-metilbenzamida (84c)
Em uma solução do composto do título 83b (0,5 g, 1,307 mmol) em THF (5 mL) e MeOH (5 mL) foi adicionada uma solução aquosa de hidróxido de lítio (2,5 mL, 5 mmol). A mistura foi agitada por 2 h à temperatura ambiente, em seguida diluída com DCM e HCl 1 N e extraída com DCM. As camadas orgânicas foram secadas sobre Na2SO4, filtradas e o solvente evaporado, para propiciar o ácido intermediário. LRMS(ESI): (calc) 354,14 (encontrado) 355,4 (MH)+.
Em uma solução do ácido intermediário (0,3 g, 0,846 mmol) em DMF (5 mL), foi adicionado BOP (0,412 g, 0,931 mmol) e trietilamina (0,354 mL, 2,54 mmol). A mistura foi agitada por 15 min, em seguida cloridreto de N-metilidroxilamina (0,106 g, 1,270 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada por 1 h, vertida em água e o sólido resultante foi filtrado, em seguida purificado por coluna Phenomenex (50 a 100% MeOH em H2O), para propiciar o composto do título 84c (92 mg, 28%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 10,10 (s, 1H), 7,66 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,63 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,52 (t, J= 7,2 Hz, 1H), 7,45 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,32 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 7,23 a 7,15 (m, 2H), 7,14 a 7,06 (m, 2H), 6,94 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 3,44 a 3,35 (m, 1H), 0,9 a 0,6 (m, 2H), 0,50 a 0,40 (m, 1H), 0,35 a 0,27 (m, 1H). LRMS(ESI): (calc) 354,14 (encontrado) 355,4 (MH)+.
(Z)-4-(5-ciclopropil-5H-dibenzo[b,e] [l,4]diazepin-11 -il)-N-hidroxibenzamida
(13,67 g, 6,84 mmol, 0,5M em tolueno) foi aquecida a 14o°c durante a noite. A mistura foi esfriada à temperatura ambiente e água foi adicionada. Esta mistura foi extraída com uma mistura de acetato de etila e THF duas vezes. Os orgânicos foram lavados com salmoura e secados sobre Na2SO4, filtrados e evaporados. O resíduo foi triturado com DCM, em seguida purificado por cromatografia flash (SiO2, 0% a 50% de acetato de etila em hexanos durante 30 min), para propiciar o composto do título 81b (0,45 g, 57%) como um sólido bege. LRMS(ESI): (calc) 369,15 (encontrado) 370,5 (MH)+. Esquema 18
Exemplo 18a
10
(84b)
Seguindo-se os mesmos procedimentos como para o composto 84a (exemplo 17), exceto para a etapa 4.
Etapa 4: 5-ciclopropil-5H-dibenzorb,eirL41diazepin-l I(IOH)-Qna (81b)
Uma solução do Composto 83b (0,84 g, 3,11 mmol) e KHMDS
α
POCI5
Na2CO3 Pd(PPh3)4 DME1 90°C Exemplo 19
(Z)-4-(5H-dibenzo[b,e] [l,4]diazepin-11 -il)-N-hidroxibenzamida (89) Etapa 1: 7-cloro-5H-dibenzorb,e1 Γ Mldiazepin-Il(10H)-ona (85)
Usando-se o Procedimento F (Tabela 1) com ácido 2-(2- amino-5-clorofenilamino)benzóico, o composto do título 85 (7,45 g, 80%) foi obtido como um sólido marrom claro. LRMS(ESI): (calc) 244,04 (encontrado) 245,2 (MH)+.
Etapa 2: 5H-dibenzorb,el Γ Mldiazepin-I UlOHVona (86)
Uma suspensão do composto do título 85 (1,75 g, 7,15 mmol) em uma solução de formato de sódio (2,43 g, 35,8 mmol) em água (32 mL) foi agitada a 50°C por 8 horas e em seguida à temperatura ambiente. A mistura de reação foi filtrada e o sólido resultante foi dissolvido em THF (20 mL), diluído com acetato de etila (200 mL), em seguida filtrado através de Celite® e concentrado. O resíduo bruto foi triturado em 30% de acetato de etila em hexanos, para propiciar o composto do título 86 (1,17 g, 78%) como um sólido amarelo. LRMS(ESI): (calc) 210,08 (encontrado) 211,2 (MH)+.
1H RMN (400 MHz, DMSOd6) δ (ppm): 9,84 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,67 (dd, J = 7,9, 1,7 Hz, 1H), 7,33 (ddd, J = 8,1, 7,2, 1,8 Hz, 1H), 7,00- 6,86 (m, 6H).
Etapa 3: (E)-ll-cloro-5H-dibenzorb,e1 Γ Mldiazepina (87)
Usando-se o Procedimento A (Tabela 1) com 86, o composto do título 87 (1,125 g, 90%) foi obtido como um óleo laranja. LRMS(ESI): (calc) 228,05 (encontrado) 229,2 (MH)+.
Etapa 4: (Z)-etil 4-(5H-dibenzorb.e1 Γ Mldiazepin-I l-il)benzoato (88) Usando-se o Procedimento B (Tabela 1) com 87, o composto
do título 88 (0,954 g, 57%) foi obtido como um sólido laranja. LRMS(ESI): (calc) 342,14 (encontrado) 343,5 (MH)+.
Etapa 5: (Z)-4-(5H-dibenzorb,eirM1diazepin-l 1-ilVN-hidroxibenzamida (89) Usando-se o Procedimento C (Tabela 1) com 88, o composto do título 89 (14 m g, 3%) foi obtido como um sólido laranja. 1H RMN (400 MHz, DMSOd6) δ (ppm): 11,33 (s, 1H), 9,13 (s,lH), 7,81 (d, J = 8,4Hz, 2H), 7,65 (d, J = 8,4Hz, 2H), 7,39-7,34 (m, 2H), 7,16 (dd, J = 7,6, 1,6Hz, 1H), 7,09-6,91 (m, 5H), 7,85 (dd, J = 7,6, 1,2Hz, 1H). LRMS(ESI): (calc) 329,12 (encontrado) 330,4 (MH)+.
Esquema 19
α
o
11J.
Nt
K2CO3 ACN ,90° C
-o „íNt 90 0
jProcedim. J )
W4ClZn
MeOH1H2O
re fluxo
91
-1 Piridina
Procedim. GJ D^Ap
benzeno
NH'
[ Procedim. U )
NH2OH1NaOH MeOH1THF
94: Exemplo 20
Exemplo 20
(Z)-4-(2-fluoro-4-metoxidibenzo[b,f][l,4]oxazepin-ll-il)-N-hidroxibenzamida
(94)
Etapa 1: 4-fluoro-2-metóxi-l-(2-nitrofenóxi)benzeno (90)
Usando-se o Procedimento I (Tabela 1) com l-fluoro-2- nitrobenzeno e 4-fluoro-2-metoxifenol, o composto do título 90 (9,32 g, 100%) foi obtido como um óleo amarelo. LRMS(ESI): (calc) 263,06 (encontrado) 264,3 (MH)+. Etapa 2: 2-(4-fluoro-2-metoxifenóxi)anilina (91)
Em uma solução do composto do título 90 (9,32 g, 35,4 mmol) em MeOH (30 mL) e água (5 mL), foi adicionado cloreto de amônio (3,79 g, 70,8 mmol) e cloreto de zinco (20,83 g, 319 mmol) e a mistura de reação foi aquecida ao refluxo por 2 horas. A mistura foi esfriada à temperatura ambiente e filtrada e o solvente removido. O resíduo foi diluído com acetato de etila e água e a fase orgânica foi bem lavada com água, secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada, para propiciar o composto do título 91 (8,3 g, 100%). LRMS(ESI): (calc) 233,09 (encontrado) 234,1 (MH)+. Etapa 3: metil 4-(2-f4-fluoro-2-metoxifenóxi)fenilcarbamoil)benzoato (92)
Em uma lama do composto do título 91 (4 g, 17,15 mmol) e metil 4-(clorocarbonil)benzoato (3,58 g, 18,01 mmol) em benzeno (60 mL) a O0C, foi adicionada piridina (4,85 mL, 60,0 mmol) em gotas, seguido por um único cristal de DMAP. A temperatura foi aumentada à temperatura ambiente e a mistura de reação foi deixada agitar por 1H. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi diluído com 5% de HCl aq e acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com 5% de HCl aq, água e salmoura, em seguida deixada no refrigerador durante o fim de semana. O precipitado sólido foi filtrado, lavado com água e hexanos, para propiciar o composto do título 92 (6,38 g, 94%) como um sólido não totalmente branco. LRMS(ESI): (calc) 395,12 (encontrado) 396,4 (MH)+. Etapa 4: (Z)-metil 4-('2-fluoro-4-metoxidibenzo[b,f1[K41oxazepin-l 1- il)benzoato (93)
Uma mistura agitando do composto do título 92 (2 g, 5,06 mmol) em ácido polifosfórico (4,76 ml, 41,7 mmol) foi aquecida a 13 O0C por 3h. A mistura de reação foi esfriada, diluída com diclorometano e água e agitada durante a noite. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre MgSO4, filtradas e o solvente evaporado. O resíduo bruto foi purificado via ISCO (0-25% Hex/EtOAc; coluna de gel de sílica de 40g) para propiciar o composto do título 93 (125 mg, 6,5%) como um sólido amarelo claro. LRMS(ESI): (calc) 377,11 (encontrado) 378,4 (MH)+. Etapa 5: (Z)-4-(2-fluoro-4- metoxidibenzo[b,firi,41oxazepin-l 1-il)-N-hidroxibenzamida (94)
Usando-se o Procedimento C (Tabela 1) com o composto 93, o composto do título 94 (102 mg, 81%) foi obtido como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7,88 (s, 4H), 7,41 (m, 1H), 7,26 (m, 3H), 7,11 (dd, J = 2,8 Hz, 10,4 Hz, 1H), 6,38 (dd, J = 2,8 Hz, 8,4 Hz, 1H), 3,97 (s, 3H). LRMS(ESI): (calc) 378,10 (encontrado) 377,3 (MH)-. Esquema 20
α
0"
DH
K2CO3 ACN1 90 0C (Procedim. i)
95 0 o·
NHtCI, Zn M e0 H H2O
re fluxo
CO2Me
H5IO6 FeCb
ACN
96
piridina
DMAP
benzeito
NH2
Cl
CO2Me
NH 97
NH2OH1 NaOH M eOH, THF
HN-OH
100: Exemplo 21
Exemplo 21
(Z)-N-hidróxi-4-(4-(metilsulfinil)dibenzo[b,f][l ,4] oxazepin-1 l-il)benzamida
(100)
Etapa 1: metil(2-(2-nitrofenóxi)fenil)sulfano (95)
Usando-se o Procedimento I (Tabela 1) com l-fluoro-2- nitrobenzeno e 2-(metiltio)fenol, o composto do título 95 (9,25 g, 100%) foi obtido como um óleo amarelo. Etapa 2: 2-(2-(metiltio)fenóxi)anilina (96")
Usando-se o Procedimento J (Tabela 1) com o composto 95, o composto do título 96 (5,82 g, 71%) foi obtido como um óleo amarelo. LRMS(ESI): (calc) 231,07 (encontrado) 232,2 (MH)+.
Etapa 3: metil 4-(2-(2-(metiltio)fenóxi)fenilcarbamoil)benzoato (97)
Usando-se o Procedimento G (Tabela 1) com o composto 96, o composto do título 97 (6,77 g, 100%) foi obtido como um sólido branco. LRMS(ESI): (calc) 393,10 (encontrado) 394,5 (MH)+. Etapa 4: (Z)-metil 4-(4-(metiltio)dibenzorb,fl Γ Mloxazepin-I1-il) benzoato (98)
Usando-se o Procedimento U (Tabela 1) com o composto 97, o composto do título 98 (341 mg, 36%) foi obtido como um sólido amarelo. LRMS(ESI): (calc) 375,09 (encontrado) 376,4 (MH)+. Etapa 5: (Z)-metil 4-(4-(metilsulfmil)dibenzorb,:fl Γ Mloxazepin-I 1- iDbenzoato (99)
Em uma suspensão agitando do Composto 98 (100 mg, 0,266 mmol) e cloreto de ferro (III) (1,296 mg, 7,99 μιτιοί) em acetonitrila (2 mL), após 5 minutos foi adicionado ácido periódico (66,8 mg, 0,293 mmol) em uma parte. A mistura de reação foi deixada agitar à temperatura ambiente durante a noite, em seguida extinta com solução saturada de tiossulfato de sódio e diluída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água, salmoura, secada sobre MgSO4, filtrada e o solvente evaporado. A purificação via ISCO (0-40% EtOAc/Hexanos; coluna de gel de sílica de 40 g) propiciou o composto do título 99 (60 mg, 57%) como um sólido amarelo. LRMS(ESI): (calc) 391,09 (encontrado) 392,4 (MH)+.
Etapa 6: (Z)-N-hidróxi-4-(4-(metilsulfínil)dibenzorb,firi,41oxazepin-l 1- iDbenzamida (100)
Usando-se o Procedimento C (Tabela 1) com o composto 99, o composto do título 100 (53 mg, 88%) foi obtido como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8,00 (d, J = 7,6 Hz, 1Η), 7,87 (s, 4H), 7,52 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,37 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,31 (m, 3H), 3,06 (s, 3H). LRMS(ESI): (calc) 392,08 (encontrado) 391,4 (MH)-. £squema 21
o-4
^VNH
PQCb
re fluxo HO.
CY 101
Cl
Pd(PPh3)4lKbCQ3 DME195 0C
Et3N1KCN Me2C(OH)CN MeOH ,40 0C
Proced-V ]
NH2OH1KOH MeOH.THF
104: Exemplo 22
F 103
Exemplo 22
(E)-4-(dibenzo [b,f] [ 1,4] oxazepin-11 -il)-3 -fluoro-N-hidroxibenzamida (104) Etapa 1: (E)-I l-clorodibenzolb,f11L4"loxazepina (101)
Usando-se o Procedimento A (Tabela 1) com dibenzo[b,f][l,4]oxazepin-l l(10H)-ona, o composto do título 101 (2,20g, 100%) foi obtido.
Etapa 2: (E)-4-(dibenzorb,fHT,41oxazepin-l l-il)-3-fluorobenzaldeído (102)
Usando-se o Procedimento B (Tabela 1) com o composto 101, o composto do título 102 (1,21 g, 87%) foi obtido como uma espuma amarela. LRMS(ESI): (calc) 317,09 (encontrado) 318,4 (MH)+. Etapa 3: (EVmetil 4-(dibenzorb,firi41 oxazepin-1 l-il)-3-fluorobenzoato (103)
Uma mistura do Composto 102 (0,59 g, 1,90 mmol), trietilamina (1,6 mL, 11,48 mmol), cianeto de potássio (0,061 g, 0,93) e 2- hidróxi-2-metilpropanonitrila (1 mL, 10,93) em metanol (15 mL), foi agitada a 4o°c por 24 h, em seguida o solvente evaporado. O resíduo bruto resultante foi purificado em ISCO (0-100% EtOAc em hexanos) para propiciar o 10
15
composto do título 103 (0,364 g, 56%) como um sólido amarelo. LRMS(ESI): (cale) 347,10 (encontrado) 348,4 (MH)+.
Etapa 4: (E)-4-(dibenzorb,fin,41oxazepin-l l-il)-3-fluoro-N-hidroxibenzamida Í104)
Usando-se o Procedimento C (Tabela 1) com o composto 103, o composto do título 104 (0,357 g, 55%) foi obtido como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 11,47 (s, 1H), 9,28 (s, 1H), 7,93 (t, J = 7,6Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 8,4, 1,6, 1H), 7,66-7,60 (m, 2H), 7,44-7,39 (m, 2H), 7,35-7,22 (m, 4H), 7,08 (d, J = 7,6Hz, 1H). LRMS(ESI): (calc) 348,09 (encontrado) 349,3 (MH)+. Esquema 22
NH2 Cl^k^CI N a M
H2O1 HCl BOH
Cl HH2 f \\ N1 N
105
Pd(C) 10%, H2 BOAc1 EtCH
NH2 f \\
N1 A-H —N X- 106
□ o-
Piridina, DMAP
COOH
N N
109
Ms3SnOH
(CH2CI)2 [ Procedim-W |
PPA
110 0C
V?
C^l-NHj
^0' 0 ( Procedim.XJ
HATU1B3N -*
DMF
AcOH1THr
H2O180 0C [ Procedím.T)
HN- OH 111: Exemplo 23
Exemplo 23 Composto (111) Etapa 1: 4-cloro-6-(indolin-l-il)pirimidin-5-amina (105)
Em uma lama agitando de 5-amino-4,6-dicloropirimidino (3 g, 18,29 mmol) e indolina (2,057 mL, 18,29 mmol) em etanol (7 mL) e água (43 mL), foi adicionado HCl aquoso concentrado (600 μΕ) e a mistura foi refluxada por 3h e deixada agitar à temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi extraída com acetato de etila, lavada com água, salmoura, secada sobre MgS04 e o solvente evaporado. O resíduo resultante foi triturado em 25% de acetato de etila em hexanos por 1H, em seguida filtrado, para propiciar o composto do título 105 (1,55 g, 34%) como um sólido castanho amarelado. LRMS(ESI): (calc) 246,07 (encontrado) 247,2 (MH)+.
Etapa 2: 4-(indolin-l-il)pirimidin-5-amina (106)
Usando-se o Procedimento J (Tabela 1) com o composto 105, o composto do título 106 (1,33 g, 100%) foi obtido. LRMS(ESI): (calc) 212,11 (encontrado) 213,1 (MH)+.
Etapa 3: metil 4-(4-(indohn-l-il)pirimidin-5-ilcarbamoi0benzoato (107)
Usando-se o Procedimento G (Tabela 1) com o composto 106, o composto do título 107 (1,40 g, 60%) foi obtido como um sólido marrom claro. LRMS(ESI): (calc) 374,14 (encontrado) 375,4 (MH)+. Etapa 4: Composto (108)
Usando-se o Procedimento U (Tabela 1) com o composto 107, o composto do título 108 (282 mg, 47%) foi obtido como um sólido vermelho. LRMS(ESI): (calc) 356,13 (encontrado) 357,4 (MH)+. Etapa 5: Composto (109)
Uma suspensão agitando do Composto 108 (282 mg, 0,791 mmol) e hidróxido de trimetilestanho (858 mg, 4,75 mmol) em dicloroetano (5 mL) foi aquecida a 9o°c durante a noite. A mistura foi esfriada, diluída com acetato de etila e lavada com 5% de HCl aq. O produto precipitou fora da camada aquosa, portanto, ele foi filtrado e secado para propiciar o composto do título 109 (155 mg, 57%) como um pó vermelho escuro. LRMS(ESI): (calc) 342,11 (encontrado) 343,4 (MH)+. Etapa 6: Composto (110)
Em uma solução agitando do Composto 109 (155 mg, 0,453 mmol) em DMF seco (15 mL), foi adicionado HATU (207 mg, 0,543 mmol) e a suspensão foi agitada por 10 min à temperatura ambiente. 0-(tetraidro-2H- piran-2-il)hidroxilamina (106 mg, 0,906 mmol) foi adicionado e a solução vermelha clara resultante foi agitada por 20 min, antes trietilamina (0,150 mL, 1,076 mmol) foi adicionada. A mistura foi agitada por 16 h à temperatura ambiente, extinta com água e extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura, secadas sobre MgSO4, filtradas e o solvente evaporado. O resíduo bruto foi purificado via ISCO (50-100% EtOAc/Hexanos) para propiciar o composto do título 110 (87 mg, 43%) como um sólido vermelho escuro. LRMS(ESI): (calc) 441,18 (encontrado) 442,5 (MH)+. Etapa 7: Composto (111)
Em uma solução agitando do composto 110 (87 mg, 0,197 mmol) em THF (1,0 mL) e água (0,5 mL), foi adicionado AcOH (1 mL). A reação foi então aquecida a 8o°c durante a noite e em seguida esfriada à temperatura ambiente. O produto precipitou e foi filtrado para propiciar o composto do título 111 (16 mg, 23%) como um pó vermelho. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 11,3 (bs, 1H), 9,12 (bs, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,78 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,25 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,78 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,52 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,00 (t, J - 8,4 Hz, 2H), 2,94 (t, J = 8,4 Hz, 2H). LRMS(ESI): (calc) 357,12 (encontrado) 356,4 (MH)+. Esquema 23
H2N
HN ò
// O
to Iue no, piridiiLa
ην -X^jI
Bu2SnCl2, PhSiH3 MeCHO1THF
112 [Procedim. Z J
115: Εχεηφίο 24
NH2OH1KOH MeOH1THF Exemplo 24
(Z)-4-(5-etil-5H-dibenzo[b,e] [ 1,4]diazepin-11 -il)-N-hidroxibenzamida (115) Etapa 1: metil 4-(2-(fenilamino)fenilcarbamoil)benzoato (112)
Usando-se o Procedimento G (Tabela 1) com Nl-fenilbenzeno- 1,2-diamina e metil 4-(clorocarbonil)benzoato, o composto do título 112 (3,46 g, 92%) foi obtido como um sólido vermelho. LRMS(ESI): (calc) 346,13 (encontrado) 347,4 (MH)+.
Etapa 2: metil 4-(2-(etil(fenil)amino)fenilcarbamoil)benzoato (113)
Em uma solução agitando do composto 112 (1,00 g, 2,89 mmol) em THF, foi adicionado dicloreto de dibutilestanho (0,175 g, 0,577 mmol) e acetaldeído (1,182 g, 26,8 mmol) e a mistura de reação foi agitada 15 minutos. Fenilsilano (0,375 g, 3,46 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente 60 h, em seguida o solvente evaporado. O produto bruto resultante foi purificado por ISCO (coluna de 80 g, 10%-50%) para propiciar o composto do título 113 (1,145 g, 100%) como um óleo amarelado. LRMS(ESI): (calc) 374,16 (encontrado) 375,4 (MH)+. Etapa 3: (Z)-metil 4-(5-etil-5H-dibenzorb,e1 TMldiazepin-I1-iDbenzoato (114)
Usando-se o Procedimento U (Tabela 1) com o composto 113, o composto do título 114 (353 mg, 54%) foi obtido como uma espuma laranja. LRMS(ESI): (calc) 356,15 (encontrado) 357,5 (MH)+.
Etapa_4:_(Z)-4-(5-etil-5H-dibenzoTb,e1THldiazepin-l l-il)-N-
hidroxibenzamida (115)
Usando-se o Procedimento C (Tabela 1) com o composto 114, o composto do título 115 (248 mg, 72%) foi obtido como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ (ppm): 7,83 (d, J = 8,8Hz, 2H), 7,77 (d, J = 8,8Hz, 2H), 7,49 (ddd, J = 8,2, 7,2, 1,6Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 1,6Hz, 1H), 7,23-7,18 (m, 2H), 7,13-7,03 (m, 3H), 7,96 (dd, J = 7,6, 1,2, 1H), 3,83-3,68 (m, 2H), 1,24 (t, J = 6,8Hz, 3H). LRMS(ESI): (calc) 357,15 (encontrado) 358,3 (ΜΗ)+. Esquema 24
CO2Et
NH2OH1KOH MeOH1THF
Exemplo 25
(E)-2-(4-(2-clorodibenzo[b,f] [l,4]oxazepin-11 -il) piperazin-l-il)-N- hidroxipirimidino-5 -carboxamida (117) Etapa 1: (E)-etil 2-(4-(2-clorodibenzorb,fllT,41oxazepin-l l-il)piperazin-l- il)pirimidino-5-carboxilato (116)
Uma solução de (E)-2-cloro-l 1-(piperazin-l-il)dibenzo [b,f][l,4]oxazepina (0,25 g, 0,8 mmol) e etil 2-(metilsulfonil)pirimidino-5- carboxilato (0,13 g, 0,57 mmol) em DME, foi agitada à temperatura ambiente por 1 h. A mistura de reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila. O extrato orgânico foi lavado com solução aquosa saturada de bicarbonato, água, ácido acético e acetato de sódio (pH = 4), secada sobre sulfato de sódio e o solvente evaporado. O resíduo bruto resultante foi purificado por cromatografia flash (0% a 30% acetato de etila em hexano) para propiciar o composto do título 116 (0,265 g, quant.). Etapa 2: (E)-2-(4-(2-clorodibenzorb,firi41oxazepin-l 1-il)piperazin-l-il)-N- hidroxipirimidino-5-carboxamida (117)
Usando-se o Procedimento C (Tabela 1) com o composto 116, 10
o composto do título 117 (0,2 g, 78%) foi obtido como um sólido marrom. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8,69 (s, 2H), 7,62 (dd, J=8,6, 2,4Hz, 1H), 7,52 (d, J=2,3Hz, 1H), 7,41 (d, J=8,8Hz, 1H), 7,18 (d, J=7,8Hz, 1H), 7,12-7,04 (m, 2H), 7,03-6,96 (m, 1H), 4,12-3,76 (m, 4H), 3,68-3,44 (m, 4H). LRMS(ESI): (calc) 450,12 (encontrado) 451,1 (MH)+. Esquema 25
Cl
Ό -N+
O
C^·
OH
Cs2CO3lACN 90° C
[ Procedim-ABj
Fe1AiOH
IOO0C
c ι
'W}
122 s^
POCb
IOO0C
NH
121
[ Procedim. W
HgO1AcOH
re fluxo ^Procedim. AC |
NaOH1EtOH THF1 55°C
^yCO2Et (HO)2B ^^
Pd(PPh3)4, Na2CO3 DME1 90° C
OB
NH2OH1 KOPH MeOH1THF
124: Exemplo 26
Exemplo 26
(Z)-4-(benzo[f]tieno[2,3-b][l,4]oxazepin-5-il)-N-hidroxibenzamida (124) Etapa 1: metil 5-(2-(metoxicarbonil)fenóxi)-4-nitrotiofeno-2-carboxilato (118)
Usando-se o Procedimento I (Tabela 1) com metil 5-cloro-4- nitrotiofeno-2-carboxilato e metil 2-hidroxibenzoato, o composto do título 118 (1,918 g, 93%) foi obtido como um óleo laranja. LRMS(ESI): (calc) 337,03 (encontrado) 338,0 (MH)+. Etapa 2: metil 5-oxo-4,5-diidrobenzorfltienor2,3-b1íL41oxazepino-2- carboxilato (119)
Em uma solução agitando do Composto 118 (1,918 g, 5,69 mmol) em ácido acético, foi adicionado ferro (2,223 g, 39,8 mmol) e a mistura de reação foi agitada a 85 0C por 1 h, em seguida a 10o°c por 1 h. A mistura foi esfriada à temperatura ambiente, vertida em 150 mL de água gelada e o precipitado branco resultante foi filtrado, para propiciar o composto do título 119 (1,261 g, 81%) como um sólido bege. LRMS(ESI): (calc) 275,03 (encontrado) 276,2 (MH)+.
Etapa 3: Ácido 5-oxo-4,5-diidrobenzorf1tienor2J-bl|T,41oxazepino-2- carboxílico (120)
Em uma solução agitando do Composto 119 (0,856 g, 3,11 mmol) em etanol (16 mL) e THF (8 mL), foi adicionada uma solução aquosa de hidróxido de sódio (5 mL, 31,3 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 55 0C por 2 h. A mistura de reação foi evaporada por solvente a um volume de um terço, acidificada com HCl 3N a pH 2 e o precipitado branco resultante foi filtrado para propiciar 120 (0,801 g, 99% ) como um sólido bege. LRMS(ESI): (calc) 261,01 (encontrado) 262,1 (MH)+. Etapa 4: benzorfltienor2,3-biri,41oxazepin-5(4H)-ona (121)
Em uma solução agitando do Composto 120 (0,801 g, 3,07 mmol) em ácido acético (30 mL), foi adicionado óxido de mercúrio (vermelho) (0,664 g, 3,07 mmol) e a mistura de reação foi agitada ao refluxo por 8 horas. A mistura foi em seguida esfriada à temperatura ambiente e vertida em água gelada (75 mL). O sólido resultante foi filtrado e triturado em etanol para propiciar o composto do título 121 (0,527 g, 79%) como um sólido bege. LRMS(ESI): (calc) 217,02 (encontrado) 217,9 (MH)+. 1H RMN (DMSO-d6) δ (ppm): 10,45 (s, 1H), 7,80 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,59 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,33 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 6,1 Hz, 1H). Etapa 5: (E)-5-clorobenzorfltienor2,3-biri,41oxazepina (122)
Usando-se o Procedimento A (Tabela 1) com o composto 121, o composto do título 122 foi obtido como um óleo marrom e usado bruto na etapa seguinte.
Etapa 6: (Z)-etil 4-(benzo[fltienor2,3-bl[l,41oxazepin-5-il)ben2:oato (123)
Usando-se o Procedimento B (Tabela 1) com o composto 122, o composto do título 123 (0,461 g, 55%) foi obtido como uma espuma amarela. LRMS(ESI): (calc) 349,08 (encontrado) 350,2 (MH)+.
1H RMN (DMSO-d6) δ (ppm): 8,06 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,83 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,70-7,66 (m, 1H), 7,35 (dd, J = 8,1, 1,1 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 7,5, 1,1 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 7,7, 1,7 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 6,97 (dd, J = 6,1, 0,4 Hz, 1H), 4,35 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,34 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Etapa 7: (Z)-4-(benzo|"f|tieno[2,3-b1[l,41oxazepin-5-il)-N-hidroxibenzamida (124)
Usando-se o Procedimento C (Tabela 1) com o composto 123, o composto do título 124 (0,366 g, 83%) foi obtido como um sólido amarelo. 1H RMN (DMSOd6) δ (ppm): 11,36 (s, 1H), 9,16 (s, 1H), 7,86 (d, J = 8,4Hz, 2H), 7,76 (d, J = 8,4Hz, 2H), 7,70-7,65 (m, 1H), 7,35-7,31 (m, 2H), 7,16-7,12 (m, 2H), 6,96 (d, J = 6,1 Hz, 1H). LRMS(ESI): (calc) 336,06 (encontrado) 337,28 (MH)+. Tabela 1
Proc
Sc Ex.
Etapa
Condições de reação
o
R«T í V\
=A R4
POCI3
benaeno ou tolueno ou puro ^
95 cC até reflixc A
Cl
-Xjr\
ÁR4
A A
1 4
1 4
1
2
Ri ■
-JC
Dí
A'R4
POCI3
tohieno ou dioxano
N,N-dimetílmiliiia (Na5CO3l H7O), 95 0C
Cl
'4T IL ^ D3Or Proc Sc Ex. Etapa Condições de reação H 5 5 2 NaOH1DMF H OHO A"N\ 90-130 0C _ Vw Λ MeONatetiaglina A^ V Xv H Cl 220 0C A'A OU N aH, dioxano re fluxo I I I 17 6 8 17 6 8 1 1 7 Ar RNH2l DMSO ou puro AlVh ,.R ΛΓ^ ρ -f\J t.arnb.-80 0C H ROH1 Cs2CO3 or K2CO3 Ar^ ACN180-90 0C ^ AivfyR X = F ou CI 011 ROH, Cs2CO3 R, χ AceouDMF ^ R1^Oo X = Br ou Cl J J J J J 6 12 19 18 22 6 12 20 19 23 2 2 2 2 2 k.NO. H2lPd(C) 10% ^ ,NHo MeOHou EDH ouTHFou EtOAc .NO. SnCI2 2H2 O ^ ^NI-U ΒΟΗ, reiium ft.N0, NH«CI'Zn r k-NH, M eOH , H2O H2l Pd(C) NaOCHO Ar -- Ar H2O1500C n H2, Pd(C) Ar -Ar EtOH Proc
Sc
Ex
Etapa
Condições de Reação
o
A1Av^NH A ^Af
K
NH2
A. ZhrX^
kK^A Α,^-,Α 4
AlM e3l DC M (ou tolueno) t.amb. -1 OO 0C _
R-
O Ph
33% HBr/ACOH
Ρ-
ΟΗ
M
R-OMe
BBr3lDCM
-78 0C até t.amb.
R-OH
N
R
-NO2
H2l 45-65 PSI
Pd/C 10% EtOHouMeOHouTHF
,NH2
O
10
10
ReO3 H2O2, DCM
+ .O N
R
P P
11 13
11 13
A-*
Me3SnOH DCM
LiOH (ou NaO H) THF1MeOH (°*EtOH)
O
R^
14
14
O
A
R OH
HCI e/ou H2SO4 MeOH1 70-9 5 0C
O
/o·
R
15
15
R4A- A
Cl
A-A r4
R2NH1 tolueno, re fluxo _ou_
R2NH1DIPEA (ou Et^O tolueno, refluxo
R
R-ti.
Á
sA
A'
Λ
AiA
Ar
,Cl
R2NH1HCI
EtOH1H2O
Ar
.NR2
16
16
R^OH
RNH2
(COCI)2lDMF1Pmdim DCM oubenzeno
(COCI)2lDMF1Et3N1THF
O
A -
R Jj Proc Sc Ex Etapa Condições de Reação T 17 17 4 R' χ o A-^A NaH' Puldma °VN A JL IL Jl δ 1^fluxo a-J V A A Δ R' Kl ou KHMDS1ToluenD χ ^ Λ^Ν A iA" P' M AsA 1 A RH 120-140 0C A A R X =CIorF U 19 20 4 AA Ar A ^A A ;-A l f^A-JL Λ ~ÃR4 PPAOU POCI3 100-145 0C ][ y\ HNyO ' ^ 0^A=AF Ar V 21 22 3 OH 1 __. X^ R H Et3N, KCN, MeOH, 40 0C R O W W 22 25 23 26 5 3 Me3SnOH 0 DCM 0 rAo., -. LiOH (ou NaO H) THF1MeOH (<™EtOH) LiOH Γαα NaOH) OAc -=-L·* OH K THF1MeOH(^EtOH) X 22 23 6 I 0-o'NH2 A .O. rAoh O -^ R Ν THP HATU, Et3N Y 22 23 7 O AcOH fí A .o. -^ A -OH R N THP THF1H2O R N Z 23 24 2 Bu2SnCI2 r, H1 O PhSiH3, THF ι R R' + X -^-- H R" K AA 24 25 1 Oi Υ'\ N^Sr0R! H W NaH1DMF W NnA^OR* <« DME,80°C T ou K2CO3l D ME1 50 0C O Proc Sc Ex Etapa Condições de Reação AB 25 26 2 0Y0^ O I0O Fe1AcOH A KTP — O2N s AC 25 26 4 HgO /CO2H AcOH Ar 2 -- Ar
Os compostos da seguinte tabela de exemplos (tabela 2) são preparados partindo do material de partida correspondente e seguindo a seqüência preparativa (procedimento geral A a C) indicada. Esquema 30
\ V
HW \ N-BOC
( Proctdim. C-Stj
EtQ
l· f-H t
-NOO
K2CO3 DME1SO0C
' WI-OH
SQT% NH2OH eraáffia KOH1 THF1 MeCH
P
OEt
WI-OH HProcedim. D2J /=\ v^ N"
- \J
203: Exemplo 100 202
Exemplo 100
2-((lS,4S)-5-Benzidril-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-N-hidroxi- pirimidino -5-carboxamida (203) Etapa 1: (1 S,4S)-terc-Butil 5-benzidril-2,5-diazabiciclor2.2.11heptano-2- carboxilato (200)
Em uma solução agitada de clorodifenilmetano (0,39 g, 1,94 mmol) em DMF (5 mL), foi adicionado (IS, 4S)-diazabiciclo[2,2,l]-heptano (0,5 g, 2,52 mmol), Na2CO3 (0,41 g, 3,88 mmol) e NaI (0,31 g, 2,04 mmol). A mistura foi agitada por 2 h a llo°c, em seguida esfriada à temperatura ambiente e diluída com 75% AcOEt em hexanos. A mistura foi lavada com água, salmoura, secada (Na2SO4), filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica com gradiente de EtOAc (0-30%) em hexanos, para propiciar 200 (0,5 g, 71%) como um sólido bege. LRMS (ESI): (calc) 364,2 (encontrado) 365,5 (MH)+.
Etapa 2: (lS,4S)-2-Benzidríl-2,5-diazabiciclo[2.2.11heptano2HCl (201)
Uma solução do Composto 200 (0,5 g, 1,37 mmol) em HCl 4N em dioxano (5 mL), foi agitada por 1 h à temperatura ambiente e então concentrada. O resíduo foi purificado por trituração com Et2O e filtrado, para propiciar 201 (0,24 g, 59%) como um sólido bege. LRMS (ESI): (calc) 264,2 (encontrado) 265,3 (MH)+
Etapa 3: etil 2-((lS,4SV5-benzidril-2,5-diazabiciclor2.2.11heptan-2- il)pirimidino-5-carboxilato (202)
O composto do título 201 (0,250 g, 0,741 mmol), etil 2- (metilsulfonil)pirimidino-5-carboxilato (0,122 g, 0,529 mmol), carbonato de potássio (0,280 g, 2,645 mmol) e DME (5 mL) foram combinados. Uma mistura de reação foi agitada a 5o°c por 2 horas. A mistura foi esfriada e extinta com água. A camada aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados sobre sulfato de sódio, filtrados e evaporados. O bruto foi purificado por cromatografia flash eluindo com 0% a 30% de acetato de etila em hexanos, para propiciar o composto do título 202 (0,141 g, 64%). LRMS (ESI): (calc) 414,21 (encontrado) 415,0 (MH)+.
Etapa 4: ((lS,4S)-5-Benzidríl-2,S-diazabiciclor2.2.11heptan-2-in-N- hidroxipirimidino-5-carboxamida (203)
O composto do título 202 (0,140 g, 0,338 mmol), hidróxido de potássio (4M, 0,34 mL), hidroxilamina (50% em água, 0,34 mL), MeOH (2 mL) e THF (2 mL) foram combinados e a mistura de reação foi agitada por 1 hora. HCL 3N foi adicionado para ajustar o pH a 8. Após 15 minutos agitando o sólido foi filtrado e bem secado, para propiciar o composto do título 203 (0,107 g, 79%) como um pó branco. IH RMN (DMSO-d6) δ (ppm): 7,80 (dd, J - 8,0, 2,0 Hz, 1H), 7,61 (ddd, J = 8,4, 6,8, 1,2 Hz, 1H), 7,46-7,41 (m, 3H), 7,38-7,30 (m, 3H), 3,62 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,06 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,61-1,51 (m, 4H), 1,44-1,28 (m, 4H). LRMS: (calc) 390,12 (encontrado) 391,3 (MH)+.
25 10
15
Esquema 31
o ,=
HO '
OH
-NBoc
o^-W
Cl x—1
Piridina, O 0C ( Procedim- E-IJ
TsO'
OTs
H9N
-NBoc 204
tubo vedado com toJueno 1 20 0C
(Procedim. F-2|
HCO2H
-C OiEt
208
H2lPd(C)
MeOHlFA I Procedim- H-2J
Bnl/T\l
.N 205
4 N HCI/ dioxaiio C O2Et
f[ NBoc
CO2Et
207
K2C03, D MSO 140 0C
/IlH BnN^-/ 2HC|
206
IProcedim-
//
£2J
PdCf-Bu3P)2, Cs2CO3
TH F, vaso de pressão 110°C
(Procedim- I-2j
\ JT^ ° ΝΗϊΟΗ,ΚΟΗ y_ ^ =V 0
v , ■■ N-f —{ -^ ({ VtJ N —<í )—(
\=J \=/ 0Et MeOH1THF λ=/ V—J NHOH
209 50°c
210: Exemplo 101
Exemplo 101
N-hidróxi-4-((lR,4R)-5-m-tolil-2,5-diazabiciclo[2.2.1] heptan-2-il)benzamida
(210)
Etapa 1: (2S,4R)-terc-butil 4-(tosilóxi)-2-(tosiloximetil)pirrolidino-l- carboxilato (204)
(2 S ,4R)-terc-butil 4-hidróxi-2-(hidroximetil)pirrolidino-l - carboxilato (5,40 g, 25,84 mmol) e cloreto de 4-metilbenzeno-l-sulfonila (14,22g, 74,6 mmol) foram combinados em piridina (50 mL) a o°c e armazenados no refrigerador por 3 dias. A mistura de reação foi concentrada até -metade do volume sob vácuo e alguma água (-300 mL) foi adicionada lentamente. A mistura foi agitada 1 h até que um sólido branco formou-se. O sólido foi filtrado e secado na bomba em elevado vácuo durante a noite. O sólido foi recristalizado de MeOH (-20 ml) e água (algumas gotas) para propiciar o composto do título 204 (6,40 g, 49%). LRMS: (calc) 525,15 (encontrado) 426,4 (MH-Boc)+. Etapa_2j_terc-butil 5-benzil-2.5-diazabiciclor2.2.1 ]heptano-2-carboxilato
(205}
Uma solução agitando do composto do título 204 (3 g, 5,71 mmol) e benzilamina (1,78 mL, 16,27 mmol) em tolueno (50 mL), foi aquecida a 12o°c em um tubo selado por 18h. A mistura foi esfriada, refrigerada por Ih e o PTSA formado foi filtrado e enxaguado com tolueno frio. O filtrado foi diluído com uma solução diluída de bicarbonato em água (25 mL) e extraído com acetato de etila (x3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas. O bruto foi purificado por cromatografia flash: 40 g de SiO2, 0% a 100% de acetato de etila em hexanos durante 30 min, para propiciar o composto do título 205 (0,56 g, 36%). LRMS: (calc) 288,18 (encontrado) 289,3 (MH)+.
Etapa 3: diidrocloreto de 2-benzil-2,5-diazabiciclor2.2. Hheptano (206)
Usando-se o Procedimento B-2 (Tabela 3) com o composto 205, o composto do título 106 foi obtido (0,5 g, 99%) como uma espuma sólida bege. LRMS: (calc) 188,13 (encontrado) 189,1 (MH)+ Etapa 4: etil 4-((lR,4RV5-benzil-2,5-diazabiciclor2.2.11heptan-2-in benzoato (207)
Uma solução agitando do composto do título 206 (0,5 g, 1,914 mmol) e etil 4-fluorobenzoato (0,421 ml, 2,87 mmol) em DMSO (19,14 mL), foi agitada a 14o°c durante a noite. A mistura foi esfriada e vertida sobre uma solução aquosa diluída de bicarbonato e extraída com acetato de etila (duas vezes). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados sobre Na2SO4, filtrados e evaporados. O bruto foi purificado por cromatografia flash: 0% a 60% de acetato de etila em hexanos durante 20 min em 20g de SiO2, para propiciar o composto do título 207 (0,33g, 51%) como um óleo bege. LRMS: (calc) 336,18 (encontrado) 337,4 (MH)+. Etapa 5: etil 4-(dR,4RV2<S-diazabiciclor2.2.nheptan-2-il)benzoato formato (208)
O composto do título 207 (0,32 g, 0,878 mmol) e Pd/C (0,093 g, 0,088 mmol) foram combinados em metanol (16,73 mL) e ácido fórmico (0,836 mL). A mistura de reação foi agitada ao refluxo por 2h. A mistura foi filtrada e concentrada para propiciar o composto do título 208 (0,278 g, 99%) como um óleo claro. LRMS: (calc) 246,14 (encontrado) 247,3 (MH)+. Etapa 6: etil 4-((lR,4R)-5-m-tolil-2.5-diazabiciclor2.2.11heptan-2-il) benzoato (109)
Em uma solução agitando do composto do título 208 (0,145 g, 0,496 mmol), carbonato de césio (0,485 g, 1,488 mmol), bis(tri-t- butilfosfino)paládio (0) (0,013 g, 0,025 mmol) em THF (15 mL), foi adicionado 3-iodotolueno (0,083 mL, 0,645 mmol) e a suspensão resultante foi colocada sob N2 e agitada a IlooC durante a noite. A reação foi esfriada, filtrada através de Celite® e lavada com THF. O filtrado foi evaporado para propiciar um resíduo marrom. Este resíduo foi dissolvido em DCM e purificado por cromatografia: 0% a 50% de acetato de etila em hexanos durante 30 minutos, para propiciar o composto do título 209 (110 mg, 66%) como um óleo. LRMS: (calc) 336,18 (encontrado) 337,5 (MH)+. Etapa 7: N-hidróxi-4-((lR,4R)-5-m-tolil-2,5-diazabiciclor2.2.11heptan-2- il)benzamida (210)
Usando-se o Procedimento D-2 (Tabela 3) com o composto 209, o composto do título 210 foi obtido (50 mg, 47%) como um sólido cinza. (MeOH-d4) δ (ppm): 7,55 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,99 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,43 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,42-6,35 (m, 2H), 4,61 (s, 1H), 4,55 (s, 1H), 3,60 (t, J = 9,0 Hz, 2H), 3,23 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,08 (d, J - 8,8 Hz, 1H), 2,22 (s, 3H), 2,18-2,03 (m, 2H). LRMS: (calc) 323,16 (encontrado) 324,4 (MH)+' Esquema 32
NaOH1 NH2OH MeOH1 THF
ι
ATX Ν=χ 0
Λ N^S
/=( ^ HN-OH
F3° ~~214: Exemplo 102
Exemplo 102
N-hidróxi-2-((lS,4S)-5-(3-(trifluorometil)benzoil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1] heptan-2-il)pirimidino-5-carboxamida (214) Etapa 1: (lS,4S)-terc-butil 5-(5-íetoxicarbonil)pirimidin-2-il)2,5- diazabicicloΓ2.2.11 heptano-2-carboxilato (211)
Usando-se o Procedimento C-2 (Tabela 3) com (lS,4S)-terc- butil 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato e etil 2- (metilsulfonil)pirimidino-5-carboxilato, o composto do título 211 foi obtido (1,11 g, 63%) como um sólido branco. 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ (ppm): 8,84-8,82 (m, 2H), 5,08 (s, 1H), 4,70-4,55 (m, 1H), 4,34 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,70-3,34 (m, 4H), 2,02-1,94 (m, 2H), 1,47-1,43 (m, 9H), 1,37 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Etapa 2: etil 2-((lS,4S)-2,5-diazabiciclor2.2.11heptan-2-inpirimidino-S- carboxilato (212)
Usando-se o Procedimento B-2 (Tabela 3) com o composto 211, o composto do título 212 foi obtido. LRMS: (calc) 248,13 (encontrado) 249,2 (MH)+. Etapa 3: etil 2-rnS,4S)-5-(3-(trifluorometil)benzoil)-2,5-
diazabiciclor2.2.11heptan-2-inpirimidino-5-carboxilato (213)
Em uma suspensão agitando do composto do título 212 (160 mg, 0,562 mmol) em piridina (3 mL), foi adicionado cloreto de benzoíla (0,10 mL, 0,674 mmol) em gotas. A mistura de reação foi agitada durante a noite à temperatura ambiente, em seguida evaporada. O bruto foi purificado por ISCO (10% a 90% de acetato de etila em hexanos) para propiciar o composto do título 213 (202 mg, 85%) como uma espuma branca. LRMS: (calc) 420,14 (encontrado) 421,2 (MH)+.
Etapa_4:_N-hidróxi-2-((l S,4S)-5-(3-(trifluorometil)benzoil)-2,5-
diazabiciclor2.2.1 lheptan-2-il)pirimidino-5-carboxamida (214)
Usando-se o Procedimento D-2 (Tabela 3) com o composto 213, o composto do título 214 foi obtido (100 mg, 51%) como um sólido branco. 1H RMN (CD3OD) δ (ppm) 1H: 8,70 (bs, 1H), 8,64 (bs, 1H), 7,62- 7,85 (m, 4H), 5,20 (s, 1H), 5,10 (m, 1H), 4,53 (s, 1H), 3,56-3,80 (m, 3H), 2,13 (m, 2H). LRMS(ESI): (calc.) 407,1 (encontrado) 406,3 (M)-.
Esquema 33
El3N , sonicadordÊ dioxano
218: Exemplo 103
Exemplo 103
N-hidróxi-2-((lS,4S)-5-(3-(trifluorometil)fenil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1] heptan-2-il)tiazol-5-carboxamida (218) Etapa 1: (lS,4S)-terc-butil 5-(3-(trifluorometil)fenil)-2,5-diazabiciclo Γ2.2.1 lheptano-2-carboxilato (215)
Usando-se o Procedimento 1-2 (Tabela 3) com l-iodo-3- (trifluorometil)benzeno e (lS,4S)-terc-butil 2,5-diazabiciclo[2.2.1] heptano-2- carboxilato, o composto do título 215 foi obtido (8,88 g, 70%) como um sólido branco. LRMS: (calc) 342,16 (encontrado) 343,3 (MH)+. Etapa 2: cloreto de qS,4S)-5-(3-(trifluorometil)fenil)-5-aza-2- azoniabiciclor2.2.1]heptano (216)
Usando-se o Procedimento B-2 (Tabela 3) com o composto 215, o composto do título 216 foi obtido (7,17 g, 100%) como um sólido amarelo. LRMS: (calc) 242,0 (encontrado) 243,2 (MH)+. Etapa 3: etil 2-((lS,4S)-5-(3-(trifluorometil)fenil)-2,5-diazabiciclor2.2.11 heptan-2-il)tiazol-5-carboxilato (217)
Uma suspensão de etil 2-bromotiazol-5-carboxilato (0,125 mL, 0,834 mmol), composto do título 216 (425 mg, 1,525 mmol) e trietilamina (0,465 mL, 3,34 mmol) em dioxano (1,525 mL), foi sonicada por 1 h. Mais THF (2 mL) foi adicionado e a mistura foi sonicada por outras 2 h. A mistura foi dividida entre água e acetato de etila e a camada orgânica foi lavada com água (x2), em seguida com salmoura. O extrato orgânico foi secado (sulfato de magnésio) e o solvente evaporado. O resíduo foi purificado via ISCO (0- 50% Hex/EtOAc; coluna de gel de sílica de 40g) para obter-se o composto do título 217 (316 mg, 95%) como uma espuma branca. LRMS: (calc) 397,11 (encontrado) 398,1 (MH)+.
Etapa_4:_N-hidróxi-2-((lS,4S)-5-(3-(trifluorometil)fenil)-2,5-
diazabiciclor2.2. llheptan-2-il)tiazol-5-carboxamida (218)
Usando-se o Procedimento D-2 (Tabela 3) com o composto 217, o composto do título 218 foi obtido (124 mg, 82%) como um sólido não totalmente branco. 1H RMN (CD3OD) δ (ppm): 7,66 (bs, 1H), 7,33 (t, J = 8 Hz, 1H), 6,82-6,91 (m, 3H), 4,76 (s, 1H), 4,74 (s, 1H),3,70 (dd, J = 9,2 Hz, 18 Hz, 2Η), 3,40 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 3,23 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 2,19 (s, 2H). LRMS(ESI): (calc.) 384,09 (encontrado) 383,2 (M)-. Esquema 34
Exemplo 104
(1 S,4S)-ciclopentil 5-(5-(hidroxicarbamoil)pirimidin-2-il)-2,5- diazabiciclo[2.2.l]heptano-2-carboxilato (220) Etapa 1: (lS,4S)-ciclopentil 5-(5-íetoxicarbonil)pirimidin-2-il)-2,5- diazabiciclor2.2.1 lheptano-2-carboxilato (219)
DSC (0,225 g, 0,878 mmol) em ACN (3 mL) e DCM (3 mL) a o°c, foi adicionada 2,6-lutidina (0,102 mL, 0,878 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. À mistura resultante foi adicionada uma solução do composto do título 212 (0,25 g, 0,878 mmol) e DIPEA (0,306 mL, 1,756 mmol) em DCM. A mistura foi agitada por Ih à temperatura ambiente, em seguida a 45 0C durante a noite. Mais da solução de DCS substituindo DIPEA por bases foi produzida e a mistura foi amadurecida 4h antes da adição à mistura de reação. A mistura de reação foi agitada a 45 0C durante a noite, em seguida concentrada e purificada por cromatografia flash: 40g Si02, EA / H 0% a 50% durante 20 min, para propiciar o composto do título 219 (83 mg, 26%) como um óleo transparente que solidificou sob
repouso. LRMS: (calc) 360,18 (encontrado) 361,3 (MH)+. 1H RMN (CDCl3, 400MHz) δ (ppm): 8,84-8,83 (m, 2H), 5,10 (m, 2H), 4,73-4,58 (m, 1H), 4,34
□
KOH1NH2OH THF1 MeOH
22)0: Exemplo 104
Em uma solução de ciclopentanol (0,096 mL, 1,054 mmol) e (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,72-3,35 (m, 4H), 2,00-1,60 (m, 10H), 1,37 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
Etapa_2:_(lS,4S)-ciclopentila S-(5-(hidroxicarbamoil)pirimidin-2-ilV2,5-
diazabiciclor2.2.11heptano-2-carboxilato (220)
Usando-se o Procedimento D-2 (Tabela 3) com o composto 219, o composto do título 220 foi obtido (62mg, 78%) como um sólido branco. 1H RMN (DMSOd6) δ (ppm): 11,07 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,65 (s, 2H), 4,93 (m, 2H), 4,49 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,60-3,50 (m, 1H), 3,49-3,25 (m, 2H), 3,24-3,10 (m, 1H), 1,93 (d, J = 10,4 Hz, 2H), 1,85-1,40 (m, 8H). LRMS(ESI): (calc.) 347,2 (encontrado) 348,3 (MH)+. Esquema 35
Exemplo 105
(lS,4S)-piridin-3-ilmetil 5-(5-(hidroxicarbamoil) pirimidin-2-il)-2,5- diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato (222) Etapa 1: (lS,4S)-piridin-3-ilmetil 5-(5-(etoxicarbonil)pirimidin-2-il)-2,5- diazabiciclor2.2.11heptano-2-carboxilato (221)
Em uma solução de piridin-3-ilmetanol (0,086 mL, 0,878 mmol) em THF (2,5 mL) foi adicionado N,N-carbonildiimidazol (0,142 g, 0,878 mmol). Após agitar por lh, uma solução de TEA (0,245 mL, 1,756 mmol), DBU (0,132 mL, 0,878 mmol) e o composto do título 212 (0,25 g, 0,878 mmol) em THF (2,5 mL) foi adicionada. A mistura de reação foi
o
N
NH2OH1 KOH THF1MeOH
222 Exemple 105 agitada durante a noite a 45 0C. A mistura foi esfriada e diluída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água, salmoura, secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O bruto foi purificado por cromatografia flash (duas vezes): 40 g SiO2, MeOH / EA 0% a 20% durante 20 min, para
propiciar o composto do título 221 (80 mg, 24%) como um óleo. 1H RMN (400 MHz, CDC13) δ (ppm): 8,81-8,77 (m, 2H), 8,60-8,57 (m, 2H), 7,83-7,76 (m, 1H), 7,42-7,35 (m, 1H), 5,21-5,05 (m, 1H), 5,21 (s, 2H), 4,79 (s, 1H), 4,72-4,64 (m, 1H), 4,31 (qd, J = 7,1, 1,8 Hz, 2H), 3,69-3,41 (m, 3H), 1,98 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 1,34 (td, J = 7,1, 2,5 Hz, 3H).
Etapa 2: (lS,4S)-piridin-3-ilmetil 5-(5-(hidroxicarbamoil)pirimidin-2-il)-2,5- diazabiciclor2.2. nheptano-2-carboxilato (222)
221, o composto do título 222 foi obtido (30 mg, 39%) como um sólido branco. 1H RMN (MeOD-d4) δ (ppm): 8,66 (s, 2H), 8,59 e 8,52 (2s, 1H), 8,50 e 8,46 (2d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,90 e 7,82 (2d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,50-7,39 (m, 1H), 5,21 (s, 1H), 5,07 (s, 1H), 5,20-5,08 (m, 1H), 4,69 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 3,66-3,36 (m, 4H), 2,05-1,99 (m, 2H) LRMS(ESI): (calc.) 370,1 (encontrado) 371,2 (MH)+. Esquema 36
Usando-se o Procedimento D-2 (Tabela 3) com o composto
o
o
OEt
Cl
CIH2N
212
D BU; Piridina 110 0C
O,
O
NH2OH1NaOH MeOH;THF Exemplo 106
2-((lS,4S)-5-(benzo[d]isoxazol-3-il)-2,5-diazabiciclo [2.2.1]heptan-2-il)-N-
Etapa 1: etil 2-((lS,4SV5-(benzordlisoxazol-3-ilV2,5-diazabiciclor2.2.11 heptan-2-il)pirimidino-5-carboxilato (223)
212, o composto do título 223 foi obtido (53,6 mg, 21%) como um sólido branco. LRMS(ESI): (calc.) 365,15 (encontrado) 366,3 (MH)+. Etapa 2: 2-((lS,4S)-5-(benzord1isoxazol-3-il)-2,5-diazabiciclor2.2.11 heptan- 2-il)-N-hidroxipirimidino-5-carboxamida (25)
Usando-se o Procedimento D-2 (Tabela 1) com o composto 223, o composto do título 224 foi obtido (35,6 mg, 69%) como um sólido não totalmente branco. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8,66 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 7,82 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,53 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,25 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 5,20 (s, 1H), 3,99 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,80 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 3,68 (m, 2H), 2,20 (dd, J=IO Hz, 13,6 Hz, 2H). LRMS(ESI): (calc.) 352,1 (encontrado) 351,0 (M-H). Esquema 37
hidroxipirimidino-5-carboxamida (224)
Usando-se o Procedimento G-2 (Tabela 3) com o composto
o
F3C
[Procedim, L-2
HCI1 MeOH
Exemplo 107
2-fluoro-N-hidróxi-4-((lS,4S)-5-(3-(trifluorometil)fenil)-2,5- diazabiciclo[2.2.1 ]heptan-2-il)benzamida (227) Etapa 1: ácido 2-fluoro-4-(gS.4SV5-(3-(trifluorometil)fenil)-2,5- diazabiciclo[2.2.11heptan-2-il)benzóico (225)
Usando-se o Procedimento 1-2 (Tabela 3) com o composto 216 e ácido 4-bromo-2-fluorobenzóico, o composto do título 225 foi obtido (250 mg, 75%) como uma pasta marrom. LRMS(ESI): (calc.) 380,11 (encontrado) 377,3 (M-3).
Etapa 2: metil 2-fluoro-4-((lS,4S)-5-(3-(trifluorometil)fenin-2,5- diazabiciclor2.2. llheptan-2-il)benzoato (226)
Uma solução agitando do composto do título 225 (250 mg 0,657 mmol), HCl 2N em éter (1 mL, 2,00 mmol) e metanol (25 mL), foi refluxada durante o fim de semana. A mistura foi concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia: 20g SiO2, carregado seco em uma amostra, 0% a 50% de acetato de etila em hexanos durante 20 minutos, para propiciar o composto do título 226 (120 mg, 46%) como uma espuma branca. LRMS(ESI): (calc.) 394,13 (encontrado) 395,3 (MH)+.
1H RMN (CDCl3, 400MHz) δ (ppm): 7,77 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 7,28 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,71 (s, 1H), 6,67 (dd, J = 8,3, 2,4 Hz, 1H), 6,28 (dd, J = 8,9, 2,3 Hz, 1H), 6,17 (dd, J = 14,1, 2,3 Hz, 1H), 4,56 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,69 (dd, J = 8,7, 1,8 Hz, 1H)3,63 (dd, J = 9,0, 1,8 Hz, 1H), 3,30 (dd, J = 9,0, 0,8 Hz, 1H), 3,22 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 2,20-2,13 (m, 2H).
Etapa 3: 2-fluoro-N-hidróxi-4-((lS.4S)-5-(3-(trifluorometinfenin-2,5- diazabiciclo[2.2. llheptan-2-il)benzamida (227)
Usando-se o Procedimento D-2 (Tabela 3) com o composto 226, o composto do título 227 foi obtido (60 mg, 47%) como um sólido branco. 1H RMN (400MHz, (DMSOd6) δ (ppm): 10,47 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 7,37 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 7,31 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 6,88-6,81 (m, 2H), 6,78 (s, 1H), 6,44 (s, 1H), 6,41 (s, 1H), 4,74 (d, J = 13,7 Hz, 2H), 3,63-3,53 (m, 2H), 3,04 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 3,01 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 2,05 (s, 2H). LRMS(ESI): 10
15
(cale.) 395,13 (encontrado) 396,3 (MH)+. Esquema 38
Xk
CHpiBnNH2lAoOH
MeOH , reflixo [Procedim. M-S )
Bqc O y Bn 228
1) H2N-NH
O^rVJr 0
EtOH , t.airib. até rcflaxo
2) NaBHi1 T HF , H->0 t.amb. até refluxo
( Procedim. N-2 |
Boc
lI 229
Bn
Br
F3C
"'"N H
rv
k^N 232
HCO2H
PdCQ, _ FA
MeCH
N^N
CJ
.Bn
N=v
MeO2S —^ ^-CO2Et
N—^ DME, 50 0C
231
NsOf-Bu1PdCi-Bu^ )2 THF1HO 0C
4N HCI dioxano
H 2 HCI 'N ^
ι 230
Bn
Fr1C
,N
CO2Et
N N
3TY
^iN 233
NHiOH1 KOH -i
THF1 MeOH
F3C
N
N N
NHOH
234: Exemplo 108
Exemplo 108
N-hidróxi-2-(7-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)-3,7-diazabiciclo[3.3.1^
il)pirimidino-5-carboxamida (234) Etapa 1: terc-butil 7-benzil-9-oxo-3,7-diazabiciclor3.3.11nonano-3- carboxilato (29)
Em uma solução de l-Boc-4-piperidona (3 g, 15,06 mmol), benzilamina (1,73 mL, 15,81 mmol) e ácido acético (0,86 mL, 15,06 mmol) em MeOH (20 ml), foi adicionada uma suspensão agitada de paraformaldeído (Ig) em MeOH (30 ml) ao refluxo. A mistura foi agitada por Ih e mais paraformaldeído (Ig) foi adicionado e a mistura foi agitada por 4h. A mistura foi esfriada e concentrada. O resíduo foi dissolvido em éter (40 mL) e solução de KOH 1M (20 mL) foi adicionada. As camadas foram divididas e a mistura aquosa foi extraída com éter quatro vezes. Os orgânicos combinados foram secados sobre Na2S04 por 20 min, filtrados e concentrados. O resíduo amarelo foi purificado por cromatografia flash: 0% a 50% EA/H durante 20 min em 80g SiO2, para propiciar o composto do título 228 (5 g, 100%). LRMS(ESI): (calc.) 330,19 (encontrado) 362,9 (MH+MeOH)+. Etapa 2: terc-butil 7-benzil-3,7-diazabiciclo[3.3.1~lnonano-3-carboxilato (229) Em uma solução agitando do composto do título 228 (3,6 g,
10,90 mmol) em EtOH (100 mL), foi adicionada /?-toluenossulfanidrazina (2,435 g, 13,07 mmol) à temperatura ambiente, em seguida a mistura de reação foi aquecida ao refluxo por 2h. A mistura foi esfriada à temperatura ambiente e concentrada. O resíduo foi dissolvido em THF (60 mL) e água (15 mL) e NaBH4 (4,12 g, 109 mmol) foi adicionado em porções a o°c durante 5 min (efervescência). A mistura de reação foi agitada por 30 minutos à temperatura ambiente, em seguida 3h ao refluxo. A mistura foi esfriada, água foi adicionada e a mistura foi extraída com Et2O (4 vezes). Os extratos orgânicos foram secados sobre Na2SO4, filtrados e concentrados. O resíduo purificado por cromatografia flash: 40g SiO2, 0% a 50% EA / hexanos durante 30 min, para propiciar o composto do título 229 (1,35 g, 27%). LRMS(ESI): (calc.) 316,22 (encontrado) 317,5 (MH)+. Etapa 3: diidrocloreto de 3-benzil-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano (230)
Usando-se o Procedimento B-2 (Tabela 3) com o composto 229, o composto do título 230 foi obtido (1,54 g, 100%) como uma espuma cor-de-rosa clara. LRMS(ESI): (calc.) 216,16 (encontrado) 217,3 (MH)+.
1H RMN (CDCl3) δ (ppm): 7,72-7,71 (m, 2H), 7,44-7,41 (m, 3H), 4,46 (s, 2H), 3,51-3,46 (m, 4H), 2,67 (s, 4H), 2,55 (m, 2H), 2,12-2,00 (m, 2H).
Etapa_4:_3-benzil-7-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)-3 J-diazabiciclo
Γ3.3. Ilnonano (231)
Usando-se o Procedimento 1-2 (Tabela 3) com o composto 230, o composto do título 231 foi obtido (0,41 g, 66%). LRMS(ESI): (calc.) 361,18 (encontrado) 362,4 (MH)+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8,30 (d, J = 5,1, 1H), 7,12-7,04 (m, 3H), 6,88-6,86 (m, 3H), 6,76 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 4,37-4,15 (m, 2H), 3,23 (s, 2H), 3,15 (dd, J = 12,9, 2,3 Hz, 2H), 2,84 (d, J = 10,8 Hz, 2H), 2,20 (d, J = 11,0 Hz, 2H), 1,99 (s, 2H), 1,78 (m, 1H), 1,64 (m, 1H). Etapa 5: 3-(4-(trifluorometinpiridin-2-il)-3,7-diazabiciclor3.3.1 Inonano formato (232)
Usando-se o Procedimento H-2 (Tabela 3) com o composto
231, o composto do título 232 foi obtido (0,36 g, 80%) como um óleo claro. LRMS(ESI): (calc.) 271,13 (encontrado) 272,3 (MH)+.
1H RMN (CDCl3) δ (ppm): 8,38 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,04 (s,
3H), 7,06 (s, 1H), 6,98 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 4,40 (d, J = 12,7 Hz, 2H), 3,65 (d, J = 13,1 Hz, 2H), 3,35 (d, J = 13,1 Hz, 2H), 3,14 (d, J = 12,5 Hz, 2H), 2,34 (s, 2H), 2,04-1,93 (m, 1H), 1,74 (dd, J = 17,5, 5,0 Hz, 1H).
Etapa 6: etil 2-(7-(4-(trifluorometil)pirídin-2-il)-3,7-diazabiciclor3.3.11 nonan-3 -i l)pirimidino- 5 -carboxilato (233)
Usando-se o Procedimento C-2 (Tabela 3) com o composto
232, o composto do título 233 foi obtido (0,28 g, 76%) como um óleo transparente. LRMS(ESI): (calc.) 421,17 (encontrado) 422,6 (MH)+.
1H RMN (CDCl3) δ (ppm): 8,52 (s, 2H), 8,07 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 6,59 (s, 1H), 6,50 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 5,18 (d, J = 14,1 Hz, 2H), 4,47 (d, J = 13,1 Hz, 2H), 4,25 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,32-3,20 (m, 4H), 2,18 (s, 2H), 2,11-1,97 (m, 2H), 1,32 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Etapa 7: N-hidróxi-2-(7-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)-3,7-diazabiciclo [3,3Jlnonan-3-il)pirimidino-5-carboxamida (234) Usando-se o Procedimento D-2 (Tabela 3) com o composto
233, o composto do título 234 foi obtido (0,18 g, 64%) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSOd6) δ (ppm): 10,82 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,36 (s, 2H), 8,01 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,68 (s, 1H), 6,45 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 4,88 (d, J = 23,3 Hz, 2H), 4,46 (d, J = 22,9 Hz, 2H), 3,14 (d, J = 23,3 Hz, 2H), 10
15
3,05 (d, J = 23,1 Hz, 2H), 2,07 (s, 2H), 2,00-1,90 (m, 2H). LRMS(ESI): (calc.) 408,15 (encontrado) 409,6 (MH)+. Esquema 39
U
HO-Í^T 0H
Bn
x^NH
k 2HCI
Boe2O1EI3N MeOH HO'· ' Proced- óTl
CH
'NBo o 235
CH2N^ THF HO·
LDH
OMe
THF
HO"
-NBoc 236
0 0C até t.-amb. 237 [ Preted. P-2 J
_4N HCI em dioxano
2Λ0
Bn 23g
Boc
BnN H2
toiieno, 120 0C
TsO'
OH
O=s5HiS
Cl
Piiidina, O0C
OTs NBoc
238
N a OfBu, PdCf-Bu3Ph THF1 1100C
r<>-Bn
HCO2H Í<>H
211
Pd(C)1 AeOH
MeOH, 80 0C
N ^N 242
CF3
CF3
N =\
MeO2S —(\ HcO2Et ^
j—?
MP-carbonato D ME,90 0C
Ρ \
= N
243
N —Jj—C O2Et
N- 1
NH2OH1KOH MeOH1 THF
WN —J N HN-OH 244: Exemplo 109
Exemplo 109
N-hidróxi-2-((lR,4R)-5-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)-2,5- diazabiciclo[2.2. l]heptan-2-il)pirimidino-5-carboxamida (244) Etapa 1: ácido (2S,4R)-l-(terc-butoxicarbonil)-4-hidroxipirrolidino-2- carboxílico (235)
Em uma suspensão de trans-D-hidroxiprolina (3 g, 22,88 mmol) em Et3N (6 mL) e MeOH (30 mL), foi adicionado anidrido Boc (5,49 g, 25,2 mmol). A mistura foi agitada a 4o°c até que uma solução transparente foi obtida. A mistura foi em seguida concentrada, diluída com NaOH IN (20 mL), lavada com hexanos, acidificada com HCl 3N, salgada e extraída com quantidades abundantes de acetato de etila (quatro vezes). Orgânicos foram secados sobre Na2S04 e concentrados, para propiciar o composto do título 235 (5,2 g, 98%) como uma espuma branca. LRMS(ESI): (calc.) 231,11 (encontrado) 230,2 (MH)-.
Etapa 2: (2S,4R)-l-terc-butil 2-metil 4-hidroxipirrolidino-l2-dicarboxilato
(236)
Em uma solução do composto 235 (5,2 g, 22,49 mmol) em
THF (50 mL), foi adicionado diazometano (38,5 mL, 27,0 mmol, 0,7M) em gotas até persistir a cor amarela. A mistura foi concentrada para propiciar o composto do título 236 (5,3 g, 96%) como um óleo transparente. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 4,50-4,47 (m, 1H), 4,44 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 3,76- 3,43 (m, 2H), 3,73(s, 3H), 2,33-2,22 (m, 1H), 2,11-2,03 (m, 1H), 1,91 (m, 1H), 1,45-1,41 (m, 9H).
LRMS(ESI): (calc.) 245,13 (encontrado) 146,0 (M-Boc+H)+. Etapa 3: (2S,4R)-terc-butil 4-hidróxi-2-(hidroximetinpirrolidino-l-carboxilato
(237)
Em uma solução do Composto 236 (6,4 g, 26,09 mmol) em
THF (80 mL) a o°c foi adicionada uma solução de LiBH4 (2,063 g, 94,76 mmol) em uma carga. A suspensão foi agitada a o°c por lh, em seguida à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi esfriada a o°c e água (52 mL), em seguida, HCl 6N (20 mL) foi adicionado. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (3 χ 70 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com NaOH 2N, HCl 2N e salmoura (20 mL de cada). As camadas orgânicas foram secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas, para propiciar o composto do título 237 (5,4 g, 95%) como um óleo transparente. LRMS(ESI): (calc.) 217,13 (encontrado) 256,3 (M+K). Etapa 4: (2S,4R)-terc-butil 4-(tosilóxiV2-(tosiloximetil)pirrolidino-l- carboxilato (238)
Usando-se o Procedimento E-2 (Tabela 3) com o composto 237, o composto do título 238 foi obtido (6,4 g, 49%) como um sólido branco. LRMS(ESI): (calc.) 525,15 (encontrado) 426,4 (M- Boc+H).
Etapa 5: (lR,4R)-terc-butil 5-benzil-2,5-diazabiciclor2.2.11heptano-2- carboxilato (239)
Usando-se o Procedimento F-2 (Tabela 3) com o composto 238, o composto do título 239 foi obtido (0,7 g, 26%). LRMS(ESI): (calc.) 288,18 (encontrado) 289,3 (MH)+.
Etapa 6: (lR,4R)-2-benzil-2.5-diazabiciclor2.2.Ilheptano (240)
Usando-se o Procedimento B-2 (Tabela 3) com o composto
239, o composto do título 240 foi obtido (0,59 g, 93%) como um sólido bege. Etapa_1\_(lR,4R)-2-benzil-5-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)-2,5-
diazabiciclor2.2.11heptano(241)
Usando-se o Procedimento 1-2 (Tabela 3) com o composto
240, o composto do título 241 foi obtido (0,32 g, 84%). LRMS(ESI): (calc.) 333,15 (encontrado) 334,5 (MH)+.
Etapa 8: aR,4R)-2-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)-2,5-diazabiciclor2.2.11 heptano formato (242)
Usando-se o Procedimento H-2 (Tabela 3) com o composto
241, o composto do título 242 foi obtido (0,30 g, 100%) como um óleo transparente. LRMS(ESI): (calc.) 243,10 (encontrado) 244,2 (MH)+.
Etapa 9: etil 2-((lR,4R)-5-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)-2,5-diazabiciclo Γ2.2.1 lheptan-2-il)pirimidino-5-carboxilato (243)
Usando-se o Procedimento C-2 (Tabela 3) com o composto
242, o composto do título 243 foi obtido (0,21 g, 70%) como um sólido branco. LRMS(ESI): (calc.) 393,14 (encontrado) 394,5 (MH)+.
1H RMN (CDCl3) δ (ppm): 8,81 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 8,23 (d, J
= 5,3 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 6,49 (s, 1H), 5,24 (s, 1H), 5,10 (s, 1H), 4,31 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,75-3,68 (m, 3H), 3,43 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 2,13 (s, 2H), 1,34 (t, J = 7,1 Hz, 3H). 10
15
Etapa 10: N-hidróxi-2-(( 1 R^R)-5-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)-2,5- diazabiciclo[2.2. llheptan-2-il)pirimidino-5-carboxamida (244)
Usando-se o Procedimento D-2 (Tabela 3) com o composto 243, o composto do título 244 foi obtido (0,15 g, 71%) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSOd6) δ (ppm): 11,06 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,27 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,73 (s, 1H), 5,08 (s, 1H), 5,05 (s, 1H), 3,70-3,60 (m, 2H), 3,46 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 3,40-3,30 (m, 1H), 2,18-2,00 (m, 2H). LRMS(ESI): (calc.) 380,12 (encontrado) 381,4 (MH)+. Esquema 40
r
Boc
NH
CN
NC
Br
Pd (J-Bu3P)2, Cs2CO3 THF1120°C
NC
HCI
N-Boc
dioxano
NH. HCI
245
246
tBuO2C
K2CO3 DMSO1UO <C
248
[Procedim. Q-2j
HCI (g) PhNO2
247
BOP, Hjvl NH2OH HCI pindinã NC.
249: Exemplo 110
Exemplo 110
4-((lS,4S)-5-(3-cianofenil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-N-
hidroxibenzamida (249) Etapa 1: (Ί S,4SVterc-butil 5-(3-cianofeniO-2,5-diazabiciclor2.2.11 heptano-2- carboxilato (245)
Usando-se o Procedimento 1-2 (Tabela 3) com (lR,4R)-terc- butil 2,5-diazabiciclo[2.2.1 ]heptano-2-carboxilato e 3-bromobenzonitrila, o composto do título 245 foi obtido (2,4 g, 79%) como uma pasta não totalmente branca. LRMS(ESI): (calc.) 299,16 (encontrado) 300,3 (MH)+. Etapa 2: cloridreto de 3-((lS,4SV2,5-diazabiciclo[2.2.11heptan-2- il)benzonitrila (246)
Usando-se o Procedimento B-2 (Tabela 3) com o composto
245, o composto do título 246 foi obtido (1,85 g, 98%) como um sólido branco. LRMS(ESI): (calc.) 199,11 (encontrado) 200,2 (MH)+.
Etapa 3: terc-butil 4-((lS,4S)-5-(3-cianofenil)-2,5-diazabiciclor2.2.11 heptan- 2-il)benzoato (247)
Usando-se o Procedimento G-2 (Tabela 3) com o composto
246, o composto do título 247 foi obtido (0,45 g, 33%) como um óleo transparente. LRMS(ESI): (calc.) 375,19 (encontrado) 376,5 (MH)+.
1H RMN (DMSO-d6) δ (ppm): 7,65 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,28 (dd, J = 8,4, 7,4 Hz, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,96 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,89 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 4,75 (s, 2H), 3,59 (dt, J = 10, 2,5 Hz, 2H), 3,08 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 3,02 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 2,08 (s, 2H), 1,48 (s, 9H).
Etapa 4: ácido 4-((lS,4S)-5-(3-cianofenil)-2,5-diazabiciclor2.2.11heptan-2- iDbenzóico (248)
Em uma mistura saturada de HCl (gas) e nitrometano (25 mL),
foi adicionado o composto do título 247 (0,85 g, 2,264 mmol). A solução transparente foi agitada 2h, em seguida concentrada. O resíduo bege foi triturado com éter durante a noite e filtrado, para propiciar o composto do título 248 (315 mg, 39%) como um sólido bege. LRMS(ESI): (calc.) 319,13 (encontrado) 320,3 (MH)+.
Etapa 5: 4-((lS,4S)-5-(3-cianofenil)-2,5-diazabiciclor2.2.11heptan-2-il)-N- hidroxibenzamida (249)
O composto do título 248 (0,21 g, 0,590 mmol) e BOP (0,287 g, 0,649 mmol) foram combinados e piridina (5,90 ml) foi adicionada. A mistura foi agitada 15 min. Cloridreto de hidroxilamina (0,045 g, 0,649 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi concentrada, água e HCl 3N foram adicionados (até alcançar pH=5). Esta mistura aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados sobre Na2SO4, filtrados e concentrados. O resíduo foi dissolvido em THF (3mL) e MeOH (3mL), KOH 4M (0,3 ml) foi adicionado e a mistura homogênea foi parcialmente concentrada. A solução aq. resultante foi diluída com água e HCl 3N (0,4 ml) foi adicionado. O precipitado foi filtrado, lavado com água e éter, e bombeado em elevado vácuo durante a noite, para propiciar o composto do título 249 (0,18 g, 91%) como um sólido cor-de-rosa. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 10,81 (s, 1H),8,70 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,27 (t, J - 7,9 Hz, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,95 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,58 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 4,73 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 3,57 (d, J = 9,4 Hz, 2H), 3,03 (t, J = 10,1 Hz, 2H), 2,06 (s, 2H). LRMS(ESI): (calc.) 334,1 (encontrado) 333,4 (MH)-.
Os procedimentos gerais A-2 a Q-2, utilizados para sintetizar compostos desta invenção, são descritos na Tabela 3. Um exemplo específico de cada procedimento geral é fornecido na etapa indicada de um exemplo particular. Percebe-se que substratos e métodos podem ser modificados e/ou adaptados por aqueles hábeis na técnica, a fim de facilitar a síntese dos compostos dentro do escopo da presente invenção.
Tabela 3
Proc Sc Ex Etapa Condições de reação A-2 30 100 1 HNR2, Na2CO3, Nal Ar""^CI * Ar/^NR2 DMF1 80 0C B-2 30 100 2 HCI / dioxano R2NBoc - * R2NH Proc Sc Ex Etapa Condições de reação C-2 30 100 3 O3 N^.OR! H CBVNH2 -(BV VN NaHou K2CO3 ^ N^A^OR2 C s2C O 3 cru nenhuma base 11 DMFou DME150-100 0C 0 D-2 30 100 4 Q 50% NH2OH emigoa Π DH ^_0R2 NaOHouKOH V NH (b)-^ L THF1MeOH @-QJ~L E-2 31 101 1 ?oc Cl-S^y- Bgc Piridina, O0C ( OH OTs F-2 F-2 31 39 101 109 2 5 Boc BnNH2, tubo selado com ^N tolueno , 120 0C />-\ TsO \ ) Bn-N Λ N-Boc OTs ou Boc BnN H2, tubo selado com tolueno 120 0C \ TsO -~ Bn-N^ ^N-Boc ÒTs G-2 G-2 31 36 101 106 4 1 R2NH ,DMSO ou pino Ar-. R F -" N K2CO3 ou nenhuma base H calor R2NH DBU ou Et3N ou piridina Ar ou MP-carbonato ou ■ Cs2CO3 Ar·- .R ^vCi -^ W DMEou tolueno ou ^-PrOH ou DMF ou puro t.arnb. -140 0C H-2 31 101 5 Pd/C, MeOH R2NBn * R2NH FA, 80 0C Proc Sc Ex Etapa Condições de reação 1-2 31 101 6 Pd(JBu3P)2lCs2CQ3JHF vaso de pressão, 110 0 C ArX « R2NH -^ A-NR2 OU Pd(íBu3P)2, NaOfBu tolueno oubenzerio ou THF ' vaso de pressão, 10 0C ou Et3N, sonicadorde dioBaiio J-2 32 102 3 Dl P Ba ™ Et3 N ou NaHCO3 ou piridira r,NHj . -PMAPi-__ r.KtR. THFou DCM oubenzeno ou tolueno 0 O-IGO0C K-2 K-2 34 35 104 105 1 1 R2NH < ROH -Aqr. B3Noii-DIPEAe XX 0 1 ZTJ ΝΛ N=^ ^N V R2NH . ROH -. R2N-jkOR' Et3N1 DBU L-2 37 107 2 O HCI e/ou - H2SO4 O »A™ M=OH1Za95-C ou CH2N2, THF Proc Sc Ex Etapa Condições de Reação M-2 38 108 1 Boc Boc N H2CO,BnNH2 ,N. f ^ AcOH1 MeOH ,refluxo [q ] V ' W 0 rç Bn N-2 38 108 2 1) EtOH1 refluxo ?oc H2N O „ Boc ΓοΊ rNi ---- |\| 2) NaBH4l THF1 água N ' 0 0C até refluxo Λ Bn Bn 0-2 39 109 1 Boc2O1 Et3N R2NH -R2NBoc MeOH1 40 0C P-2 39 109 3 LÍBH4, THF RCOOMe -- RCH2OH 0 0C até t.airib. Q-2 40 110 4 O I HCI (g) O X —^ Jl R Cl^ PhNO2 Fi QH
Os exemplos descritos na Tabela 4 foram preparados
seguindo-se as seqüências preparativas (procedimentos gerais A-I a Q-2), como indicado na Tabela 3 ou outra(s) sequência(s) preparativa(s) da Tabela 1 e/ou Tabela 5. Tt-
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VO VO Esquema 50
o
OHC
Bu2SnCI2, PhSiH3 THF
[ Proced- A-3~l
COOMe
351: Exemplo 200
5
Exemplo 200
(Z)-4-((5H-dibenzo[b,f]azepin-5-il)metil)-N-hidroxibenzamida (351) Etapa 1: (ZVmetil 4-((5H-dibenzofb,f]azepin-5-il)metil)benzoato (350)
(Z)-5H-Dibenzo[b,f]azepina (100 mg, 0,52 mmol), dicloreto
de dibutilestanho (54 mg, 0,16 mmol) e metil 4-formilbenzoato (260 mg, 1,60 mmol) foram agitados em THF (2 mL) por 30 minutos. Fenilsilano foi adicionado e a mistura de reação foi agitada por 3 dias. O solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado por cromatografia flash (0% a 40% EtOAc em hexanos). As frações contendo algum produto foram lavadas com Na2S2O4. As camadas foram divididas e a camada orgânica foi evaporada para propiciar o composto do título 350 (147 mg, 83%) como um sólido amarelo. Etapa 2: (Z)-4-((5H-dibenzo[b,flazepin-5-il)metil)-N-hidroxibenzamida (351)
(50% em água, 6 mL) e hidróxido de sódio (138 mg, 3,40 mmol) foram agitados em metanol (3 mL) e THF (3 mL) à temperatura ambiente durante a noite. O solvente orgânico foi evaporado e o precipitado foi filtrado e lavado com um pouquinho de metanol frio, para propiciar o composto do título 351 (39 mg, 26%) como um sólido amarelo. 1H RMN (DMSO-d6) δ (ppm):
1 l,06(s, 1H), 8,96(s, 1H), 7,57(d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,47(d, J - 8,4 Hz, 2H), 7,21(td, J = 1,6 e 7,2 Hz, 2H), 7,18-7,13 (m, 2H), 7,10(dd, J = 1,6 e 7,6 Hz, 2H), 6,6(td, J = 1,2 e 7,2 Hz, 2H), 6,85 (s, 2H), 5,00(s, 2H). LRMS: 342,1 (calc) 343,2 (encontrado).
O composto do título 350 (147 mg, 0,43 mmol), hidroxilamina Esquema 51
o
o
O
(PtO)2POCH2CO2Et NsH1DMSO
I Proced. C-3~)|
1 00-140 0C
NH2OH1NaOH
MeCH1THF
352
Exemplo 201 Composto (353)
353: Exemplo 201
Etapa 1: Composto (352)
5
Em uma suspensão de hidreto de sódio (0,55 g, 14,0 mmol,
60% em óleo, lavada com hexanos) em DMSO (20 mL), foi adicionada uma solução de etil 2-(dietoxifosforil)acetato (2,8 mL, 14,0 mmol) em DMSO (5 mL). A mistura foi agitada por 30 minutos. A solução de cetona (2,5 g, 12,1 mmol) em DMSO (20 mL) foi adicionada e a mistura de reação foi agitada a
IOooC por 30 horas. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente e vertida em uma mistura de água-gelo e agitada vigorosamente por 1 hora. O precipitado foi em seguida filtrado e secado, para propiciar o composto do título 352 (2,75 g, 82% de produto bruto) como um sólido bege. MS (m/z): 277,0 (M+H).
Etapa 2: Composto (353)
352, o composto do título 353 foi obtido (220 mg, 75%) como um sólido amarelo. 1H RMN (DMSO-d6) δ (ppm): 10,7-10,4 (1H, br s), 8,9-8,7 (1H, br s), 7,44-7,25 (8H, m), 6,99 e 6,91 (2H, AB dupleto, J= 12,1 Hz), 5,75 (1H, s), MS (m/z): 264,0 (M+H).
Usando-se o Procedimento B-3 (Tabela 5) com o composto Esquema 52
Br
-CQ
H Q
POT1 Pd2db a3 B3M1 DMF 100 0C
O
MeO
O
N ^
H ,0
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N
355
Ph
NH2OH, NaOH MeOH. THF
O
U
Q
3 56: Exemplo 202
N
Exemplo 202
(E)-N-hidróxi-3-((Z)-2-oxo-5-fenil-2,3-diidro-lH-benzo[e][l,4]diazepin-8-
il)acrilamida (356)
Etapa 1: (Z)-8-bromo-5-fenil-lH-benzoreiri,41diazepin-2(3H)-ona (354)
2-aminoacetato (2,23 g, 16 mmol) e piridina (40 mL) foram agitados juntos a 8o°c por cerca de 3 dias. A piridina foi evaporada e o resíduo foi triturado em 5% de metanol em acetato de etila, para propiciar o composto do título 354 (1,6 g, 51%) como um sólido amarelo.
Etapa 2: (E)-metil 3-((Z)-2-oxo-5-fenil-2,3-diidro-lH-benzole11l41 diazepin- 8-il)acrilato (355)
metila (132 mg, 1,54 mmol), Pd2(dba)3 (16 mg, 0,038 mmol), POT (24 mg, 0,07 mmol) e trietilamina (0,446 mL, 3,2 mmol) foram misturados em DMF (15 mL). A mistura foi desgasificada com nitrogênio por 5 minutos e a mistura de reação foi aquecida a 1 OooC por 2 horas. O DMF foi removido e o resíduo foi dividido entre acetato de etila e água. As duas camadas foram divididas e a camada aquosa foi extraída com 2 outras partes de acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre MgS04, filtradas e evaporadas. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash (50% a 65% de acetato de etila em hexanos), para
2-Amino-4-bromofenil)(fenil)metanona (1,75 g, 10 mmol), etil
O composto do título 354 (400 mg, 1,28 mmol), acrilato de propiciar o composto do título 355 (135 mg, 33%) como um sólido amarelo claro. 1H RMN (DMSO-d6) δ (ppm): 10,56 (s, 1H), 7,77 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,68 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 7,58-7,54 (m, 1H), 7,49 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,24 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 7,16 (td, J = 7,5, 1,0 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 4,12 (s, 2H), 3,72 (s, 3H),
Etapa 3: (E)-N-hidróxi-3-((Z)-2-oxo-5-fenil-2,3-diidro-lH-benzorelíl,41 diazepin-8-il)acrilamida (356)
Usando-se o Procedimento B-3 (Tabela 5) com o composto 355, o composto do título 356 foi obtido (20 mg, 24%) como um sólido amarelo. 1H RMN(DMSOd6) δ (ppm): 10,54 (s, 1H), 7,61 -7,53 (m, 3H), 7,50 -7,44 (m, 3H), 7,26 -7,22 (m, 2H), 7,17 (td, J=7,2, 1,0 Hz, 1H), 6,51 (d, J=5,9 Hz, 1H), 4,12 -4,01 (br s, 2H), MS (m/z): 322,2 (M+H). Esquema 53
H O (Procedim- r3J ι
.OMe
354Ph 357 phJ Et3N1DMF
POT, Pd2Oba3 I3N1DMI IOO0C
NH2OH1 NaOH MeOH1 THF
^ .0
359: Exemplo 203
Exemplo 203
(E)-N-hidróxi-3-((Z)-l-metil-2-oxo-5-fenil-2,3-diidro-lH-
benzo[e][l,4]diazepin-8-il)acrilamida (359) Etapa 1: (ZV8-bromo-l-metil-5-fenil-lH-benzoreiri,41diazepin-2(3H)-ona (357)
O composto do título 354 (3,1 g, 11,8 mmol), hidreto de sódio (565 mg, 14,14 mmol) e iodeto de metila (0,88 mL, 14,14 mmol), foram agitados juntos em DMF (60 mL) à temperatura ambiente por 6 horas. DMF foi removido e o resíduo foi dividido em EtOAc e água. A camada orgânica 10
15
20
foi secada, filtrada e evaporada. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash (3:1 a 1:2 hexano: acetato de etila), para propiciar o composto do título 357 (2,3 g, 60%) como um sólido branco. Etapa 2: (E)-metil 3-((Z)-l-metil-2-oxo-5-fenil-2,3-diidro-lH- benzo[e1[l,4]diazepm-8-il)acrilato (358)
Usando-se o Procedimento E-3 (Tabela 5) com o composto 357, o composto do título 358 foi obtido (380 mg, 45%) como um sólido marrom claro. 1H RMN (DMSOd6) δ (ppm): 7,78 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,69 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 7,67-7,63 (m, 1H), 7,58-7,55 (m, 3H), 7,26-7,25 (m, 2H), 6,71 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 4,56 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 3,73 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,30 (s, 3H).
Etapa 3: (EVN-hidr6xi-3-((ZH-metil-2-oxo-5-fenil-23-diidro-lH-
benzofe] [ 1,41diazepin-8-il)acrilamida (359)
Usando-se o Procedimento B-3 (Tabela 5) com o composto 358 o composto do título 359 foi obtido (60 mg, 17%) como um sólido bege. 1H RMN (CD3OD) δ (ppm): 7,70 -7,56 (m, 7H), 7,29 (d, J = 4,1 Hz, 2H), 6,55 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 4,63 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 3,83 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 3,43 (s, 3H), MS (m/z): 336,1 (M+H). Esquema 54
MeO
O MeO
H2. Pd(C)
MeOH
Ph í Proced- C-3]
N H2OH1 NaOH MeOH1 THF
Ph
36 1: Evemplo 204
25
Exemplo 204
(Z)-N-hidróxi-3-(l-metil-2-oxo-5-fenil-2,3-diidro-lH-benzo[e][l,4]diazepin-8-
il)propanamida (361) Etapa 1: (Z)-metil 3-(l-metil-2-oxo-5-fenil-2,3-diidro-lH-benzoreiri,41 diazepin-8-il)propanoato (360)
O composto do título 358 (410 mg, 1,23 mmol) foi dissolvido em metanol (30 mL) e Pd(C) (250 mg) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada sob atmosfera de hidrogênio por 2 horas. O catalisador foi filtrado e o filtrado foi evaporado, para propiciar o composto do título 360 (370 mg, 90%) como um óleo claro. IH RMN (DMSO-d6) δ (ppm): 7,65-7,61 (m, 1H),
7,55 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,28-7,22 (m, 4H), 4,51 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 3,69 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 3,56 (s, 3H), 3,29 (s, 3H), 2,88 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,64 (t, J = 7,5 Hz, 2H).
Etapa 2: (Z)-N-hidróxi-3-(,l-metil-2-oxo-5-fenil-23-diidro-lH-benzorel íh41diazepin-8-il)propanamida (361) Usando-se o Procedimento B-3 (Tabela 5) com o composto
360, o composto do título 361 foi obtido (50 mg, 14%) como um óleo claro. IH RMN (CD3OD) δ (ppm): 7,68 -7,63 (m, 1H), 7,56 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,45 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,29 -7,23 (m, 4H), 4,58 (d, J=I 1,0 Hz, 1H), 3,79 (d, J=I 1,0 Hz, 1H), 3,42 (s, 3H), 2,97 (t, J=7,6 Hz, 2H), 2,40 (t, J=7,8 Hz, 2H), MS (m/z): 338,2 (M+H). Esquema 55
NH2 O
O
EtO
O
K2CO3, DMF 80 0C
363 Rh
NH2OH1 NaOH MeOH1 THF
HOHN
Ph
364: Exeniplo 305
Exemplo 205
(Z)-N-hidróxi-6-(2-oxo-5-fenil-2,3-diidro-lH-benzo[e][l,4]diazepin-l-
il)hexanamida (364) Etapa 1: (ZV5-fenil-lH-benzoreiri,41diazepin-2(3H)-ona (362)
Usando-se o Procedimento D-3 (Tabela 5) com (2- aminofenil)(fenil)metanona, o composto do título 362 foi obtido (2,0 g, 34%) como um sólido amarelo claro. IH RMN (DMSO-d6) δ (ppm): 10,56 (s, 1H), 7,56 (ddd, J = 8,5, 7,1, 1,7 Hz, 1H), 7,50-7,39 (m, 5H), 7,25-7,21 (m, 2H), 7,18-7,14 (m, 1H), 4,20-4,18 (m, 2H).
Etapa 2: (Z)-etil 6-(2-oxo-5-fenil-2,3-diidro-lH-benzore11l41diazepin-l- il)hexanoato (363)
O composto do título 362 (400 mg, 1,69 mmol), etil 6- bromoexanoato (0,3 mL, 1,69 mmol) e carbonato de potássio (584 mg, 4,23 mmol) foram misturados em DMF (20 mL) e a mistura de reação foi aquecida a 8o°c por 24 horas. A DMF foi removida e o resíduo foi dividido entre água e acetato de etila. As duas camadas foram divididas e a camada aquosa foi extraída com 2 outras partes de acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas, filtradas e evaporadas. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash (2:1 a 1:2, hexanos:acetato de etila) para propiciar o composto do título 363 (400 mg, 63%) como um óleo claro.
Etapa 3: (Z)-N-hidróxi-6-(2-oxo-5-fenil-2,3-diidro-lH-benzorel[l,41 diazepin- l-il)hexanamida (364)
Usando-se o Procedimento B-3 (Tabela 5) com o composto 363, o composto do título 364 foi obtido (100 mg, 26%) como um sólido oleoso amarelo. 1H RMN (CD3OD) δ (ppm): 7,69 -7,61 (m, 2H), 7,55 -7,49 (m, 3H), 7,47 -7,42 (m, 2H), 7,32 -7,25 (m, 2H), 4,58 (d, J=10,6 Hz, 1H), 4,43 -4,36 (m, 1H), 3,81 (d, J=10,7 Hz, 1H), 3,78 -3,71 (m, 1H), 1,85 (t, J=7,7 Hz, 2H), 1,56 -1,37 (m, 4H), 1,16 -1,09 (m, 2H), MS (m/z): 366,1 (M+H). Esquema 56
(RmceJiii^^J
Br'^CN
TBA-HSOi NaOH (a φ. D CM
N H2OH1 NaOH MeOH1 THF
367: Exemplo 206
Exemplo 206
(Z)-2-(5H-dibenzo[b,í]azepin-5-il)-N-hidroxiacetamida (367) Etapa 1: (Z)-2-(5H-dibenzorb,f|azepin-5-il)acetonitrila (365) (Z)-5H-dibenzo[b,f]azepina (0,1 g, 0,5 mmol), sulfato de
tetrabutilamônio (0,35 g, 1,0 mmol), 2-bromoacetonitrila (0,4 mL, 5,0 mmol) e 50% de hidróxido de sódio aquoso (1 mL) foram misturados em DCM (1 mL) e a mistura de reação foi agitada por 5 dias. A mistura foi diluída em água e a camada aquosa foi extraída com DCM (2 vezes). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash (0% a 50% de acetato de etila em hexanos), para propiciar o composto do título 365 (60 mg, 50%). 1H RMN (CDCl3) δ (ppm): 7,36-7,31 (m, 2H), 7,26-7,23 (m, 2H), 7,17-7,11 (m, 4H), 6,76 (s, 2H), 4,47 (s, 2H). Etapa 2: (Z)-metil 2-(5H-dibenzofb,f|azepin-5-il)acetato (366)
Ao composto do título 365 (60 mg, 0,26 mmol) foram adicionados HCl concentrado e metanol e a mistura de reação foi agitada por horas. A mistura foi concentrada e o resíduo foi dividido entre bicarbonato de sódio e acetato de etila. As camadas foram divididas e a camada aquosa foi extraída outra vez com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram evaporadas para propiciar o composto do título 366 (40 mg, 58% de produto bruto).MS (m/z): 266,0 (M+H).
Etapa 3: (Z)-2-(5H-dibenzo[b,flazepin-5-in-N-hidroxiacetamida (367)
Usando-se o Procedimento B-3 (Tabela 5) com o composto 366, o composto do título 367 foi obtido (30 mg, 24%) como um sólido bege. 1H RMN (CDCl3) δ (ppm): 7,28 (2H, t, J=7,lHz), 7,16-7,11 (4H, m), 7,04 (2H, t, J=7,lHz), 6,83 (2H, s), 4,42 (2H, s), MS (m/z): 267,0 (M+H). Esquema 57
ÍProcedim- L-3
Ii
Procedim. K-3
NH2OH.HCI
piridina, EtOH re fluxo
"T^0'
368 H .
OH
K2C 03, ace.toiva
43 0C
NH2OH1 NjOH MeOH. THF
OH
370·. Exemplo 207
Exemplo 207 Composto (370)
Etapa 1: Composto (368)
Cetona (3,0 g, 14,4 mmol), cloridreto de hidroxilamina (3,0 g) e piridina (3 mL) foram misturados em etanol (3 mL) e a mistura de reação foi refluxada por 4 horas. O etanol e a piridina foram evaporados e o resíduo foi diluído com água. A camada aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por trituração em acetato de etila (15 mL) e hexanos (5 mL), filtrado, lavado com hexanos e secado, para propiciar o composto do título 368 (1,2 g, 46%) como um sólido marrom. MS (m/z): 223 (M+H).
20 Etapa 2: Composto (369)
O composto do título 368 (100 mg, 0,45 mmol), carbonato de
potássio (187 mg, 1,35 mmol) e 8-bromooctanoato de metila (0,14 mL, 0,67 mmol) foram misturados em acetona (1 mL) e a mistura de reação foi aquecida a 4o°c por 4 horas. A mistura foi esfriada e concentrada, PS trisamina (0,3 g) e DCM foram adicionados ao resíduo e a mistura foi agitada por 3 horas. A mistura foi filtrada e concentrada para propiciar o composto do título bruto 369 que foi usado diretamente na etapa seguinte. Etapa 3: Composto (370) Usando-se o Procedimento B-3 (Tabela 5) com o composto
369, o composto do título 370 foi obtido (67 mg, 39% para 2 etapas). (CD3OD) δ (ppm): 7,51 (dd, J=7,8, 1,5Hz, 1H), 7,30-7,25 (m, 4H), 7,24-7,15 (m, 2H), 7,13 (d, J=7,6Hz, 1H), 4,13 (t, J=6,5Hz, 2H), 3,12-3,00 (m, 4H), 2,06 (t, J=7,5Hz, 2H), 1,67-1,56 (m, 4H), 1,40-1,20 (m, 6H). MS (m/z): 381,2 (M+H).
Esquema 58
[ Proced- M-3^
COCI2H2O
HaBHt. MeOH
2) NaBHt
MeOH
368 N.
OH
371 NH2
NH2OH1 NaOH MeOH1 THF
H
373: Exemplo 308 Exemplo 208 Composto (373)
Etapa 1: Composto (371)
O composto do título 368 (50 mg, 0,224 mmol) e fosgênio (107 mg, 0,448) foram dissolvidos em metanol (5 mL). Boroidreto de sódio (8,5 mg, 2,24 mmol) foi adicionado em porções e a mistura de reação foi agitada por 5 minutos. A mistura foi diluída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução de 5% de NaOH em água (duas vezes), água e salmoura, secada sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada, para propiciar o composto do título 371. Etapa 2: Composto (372)
Usando-se o Procedimento A-3 (Tabela 5) com o composto 371, o composto do título 372 foi obtido (295 mg, 83%). Etapa 3: Composto (373) Em uma solução de hidróxido de potássio (232 mg, 4,13
mmol) em metanol (10 mL), foi adicionado o cloridreto de hidroxilamina (287 mg, 4,13 mmol) seguido por uma solução do composto do título 372 (295 mg, 0,826 mmol) em THF (5 mL). A mistura de reação foi agitada em r.t. por 1 hora. A mistura foi acidificada com 40% de HCl até alcançar pH = 2. O precipitado foi filtrado e o sólido foi triturado em água, em seguida em metanol e hexanos para propiciar o composto do título 373 (65 mg, 22%) como um sólido não totalmente branco. 1H RMN (MeOH-d4) δ (ppm): 7,80 (d, J = 8,4Hz, 2H), 7,53 (d, J = 8,4Hz, 2H), 7,42-7,38 (m, 4H), 7,33-7,27 (m, 4H), 5,49 (br s, 1H), 4,20 (s, 2H), 3,44-3,42 (m, 2H), 3,08 (m, 2H). MS (m/z): 359,1 (M+H). Esquema 59
10
15
Procedim. N-3
(KSO3)^O jj s^ N 32H POt (tampão)
N ^^ H2O, acetona
|fooceJii|iOO
O Na2S2Oi
H2O1 CHCI3
(Ph3P)2PdCl2 Et3N1 D MF1110 0C
NH2OHi NaOH MeOH.THF
Ό H
373: Exemplo 209
Exemplo 209
(E)-3-((Z)-5-(ciclopropilmetil)-5H-dibenzo[b,f]azepin-2-il)-N-
hidroxiacrilamida (379) Etapa 1: (4aZJ0Z)-2H-dibenzorb,f|azepin-2-ona (374)
Em uma solução de Na2HPO4 (2,5 g, 9,32 mmol) em água (95 mL) foi adicionado (KSOs)2NO (1,8 g, 12,7 mmol). Esta solução foi adicionada em uma solução de (Z)-5H-dibenzo[b,f]azepina (0,5 g, 2,59 mmol) em acetona (50 mL). Esta mistura de reação foi agitada a 4 0C durante a noite. O sólido foi filtrado e o filtrado foi evaporado. O resíduo foi dissolvido em éter e água. As 2 camadas foram divididas. A camada orgânica e o sólido foram misturados e evaporados. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash para propiciar o composto do título 374 (170 mg, 34%). MS (m/z): 207 (M+H).
Etapa 2: (Z)-5H-dibenzo[b,f]azepin-2-ol (375)
O composto do título 374 (170 mg, 0,82 mmol) foi solubilizado em CHCl3 (5 mL) e uma solução saturada de Na2S2O4 em água foi adicionada (20 mL). A mistura foi agitada por 3 horas. As 2 camadas foram divididas e a camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada, para propiciar o composto do título 375 (110 mg, 65%). MS (m/z): 209,9 (M+H).
Etapa 3: (Z)-5-(ciclopropilmetil)-5H-dibenzorb,f1azepin-2-ol (376)
Usando-se o Procedimento A-3 (Tabela 5) com o composto 375, o composto do título 376 foi obtido (40 mg, 64%).
Etapa_4:_(Z)-5-(ciclopropilmetil)-5H-dibenzo[b,flazepin-2-il
trifluorometanesulfonato (377)
O composto do título 376 (90 mg, 0,34 mmol) e 2,6-di-terc- butil-4-metilpiridina (105 mg, 0,44 mmol) foram solubilizados em THF (0,5 mL). Esta solução foi adicionada a uma solução de anidrido trifluorometanossulfônico (74 μΙ., 0,44 mmol) em THF (0,5 mL) a o°c.
O frasco foi enxaguado com THF (2 X 0,5 mL). A mistura de reação foi agitada em r.t. por 3 horas. Mais anidrido trifluorometanossulfônico (15 μι) foi adicionado e a mistura foi agitada por 1 hora. A solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada e a mistura foi agitada por 5 minutos antes da extração com DCM (2 vezes). As camadas orgânicas combinadas foram evaporadas e o resíduo foi purificado por cromatografia flash (0% a 20% de EtOAc em hexanos) para propiciar o composto do título 377 (190 mg) misturado com alguma base. MS (m/z): 396,1 (M+H).
Etapa 5: (E)-metil 3-((Z)-5-(ciclopropilmetil)-5H-dibenzorb,f|azepin-2- iPacrilato (378)
Usando-se o Procedimento E-3 (Tabela 5) com o composto 377, o composto do título 378 foi obtido (50 mg, 44%). MS (m/z): 332 (M+H). 1H RMN (CDCl3) δ (ppm): 7,38 (d, J = 16,0 Ρϊζ, 1H), 7,18 (dd, J = 8,2, 2,2 Hz, 1H), 7,05-6,97 (m, 2H), 6,84-6,75 (m, 4H), 6,53 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 6,46 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 3,57 (s, 3H), 3,37 (d, J = 4,7 Hz, 2H), 0,83-0,79 (m, 1H), 0,24-0,19 (m, 2H), 0,04-0,00 (m, 2H). Etapa 6: ("E)-3-((Z)-5-(ciclopropilmetil)-5H-dibenzorb,f|azepin-2-il')-N- hidroxiacrilamida (379)
Usando-se o Procedimento B-3 (Tabela 5) com o composto 378, o composto do título 379 foi obtido (7 mg, 14%). 1H RMN (CD3OD) δ (ppm): 7,5-7,4 (2H, m), 7,25-7,2 (2H, m), 7,05-7,0 (3H, m), 6,99-9,93 (1H, m), 6,75-6,65 (2H, observado 2d), 6,33 (1H, d, J=I5,7 Hz), 3,57 (2H, d, J=6,4Hz), 1,05-0,95 (1H, m), 0,45-0,37 (2H, m), 0,25-0,18 (2H, m). MS (m/z): 333,1 (M+H). Esquema 60
o
385: Ecemplo 210
Exemplo 210
4-(l l-ciclopropil-5-oxo-5H-benzo[b]pirido[2,3-e][l,4]diazepin-6(l lH)-il)-N-
hidroxibutanamida (385) Etapa 1: N-ciclopropil-2-nitroanilina (380)
l-fluoro-2-nitrobenzeno (1,85 mL, 175 mmol) e ciclopropanamina (2,43 mL, 35 mmol) foram agitados em DMSO por 3 horas. Água foi adicionada (250 mL) e a mistura foi extraída com éter (2 X 250 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados sobre sulfato de sódio, filtrados e evaporados, para propiciar o composto do título 380 (3,1 g, 99%) como um óleo laranja. MS (m/z): 178,9 (M+H). 1H RMN (CDCl3) δ (ppm): 8,15 (dd, J = 8,6, 1,6 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,49-7,45 (m, 1H), 7,32 (dd, J = 8,6, 1,4 Hz, 1H), 6,72-6,67 (m, 1H), 2,60-2,58 (m, 1H), 0,94-0,89 (m, 2Η), 0,68-0,64 (m, 2Η).
Etapa 2: Nl-ciclopropilbenzeno-l,2-diamina (381)
O composto do título 380 (3,1 g, 17,4 mmol) e paládio em 10% de carvão vegetal (0,3 g, 10% p/p) foram misturados em etanol (100 mL) e a mistura de reação foi agitada sob 3,16 kg/cm2 de hidrogênio por 4 horas. A mistura foi filtrada para remover o catalisador e o filtrado foi evaporado para propiciar o composto do título 381 como um óleo preto que foi usado sem outra purificação. MS (m/z): 148,9 (M+H). Etapa 3: 2-cloro-N-(2-(ciclopropilamino)fenil)nicotinamida (382) Em uma solução do composto do título 381 (0,83 g, 5,84 mmol)
e diisopropiletilamina (1,02 mL, 0,74 mmol) em THF (50 mL) foi adicionada uma solução de cloreto de 2-cloronicotinoíla (1,03 g, 5,84 mmol) em THF a o°c. A mistura de reação foi agitada durante a noite e concentrada. Ao resíduo foi adicionada uma solução saturada de bicarbonato (3 mL) e esta camada aquosa foi extraída com DCM (2X). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e evaporadas. O sólido foi triturado em DCM (3 mL) e filtrado. O filtrado foi evaporado e purificado por cromatografia flash (0% a 80% de acetato de etila em hexanos). Os 2 sólidos foram misturados para propiciar o composto do título 382 (1,1 g, 65%) como um sólido branco. MS (m/z): 288,0 (M+H).
Etapa 4: 1 l-ciclopropil-6,1 l-diidro-5H-benzo[b]pirido[2,3-e][ 1,4] diazepin-5- ona (383)
O composto do título 382 (0,7 g, 2,4 mmol), hidreto de sódio (0,292 g, 7,3 mmol) e piridina (20 mL) foram agitados juntos a 8o°c por 5 horas, em seguida à temperatura ambiente durante o final de semana. A mistura de reação foi em seguida vertida em uma mistura de água-gelo e agitada por 1 hora. O sólido bege foi filtrado e o filtrado foi extraído com acetato de etila (2 vezes). Os extratos orgânicos combinados foram secados e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (10-70% de acetato de etila em hexanos). Os 2 sólidos foram misturados juntos para propiciar o composto do título 383 (0,51 g, 85%) como um sólido bege. MS (m/z): 251,9 (M+H).
Etapa 5: metil 4-(l l-ciclopropil-5-oxo-5H-benzo[blpiridor2,3-eiri,41 diazepin-6(l lH)-il)butanoato (384)
383, o composto do título 384 foi obtido (50 mg, 71%). MS (m/z): 352 (M+H). 1H RMN (CDCl3) δ (ppm): 8,38 (dd, J = 4,8, 2,1 Hz, 1H), 8,04 (dd, J = 7,6, 2,0 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 7,9, 1,8 Hz, 1H), 7,24-7,13 (m, 3H), 7,02 (dd, J = 7,6, 4,7 Hz, 1H), 4,68-4,61 (m, 1H), 3,69-3,54 (m, 2H), 3,60 (s, 3H), 2,31- 2,26 (m, 2H), 1,96 (sept., J = 6,9 Hz, 1H), 1,77-1,69 (m, 1H), 1,07-1,02 (m, 1H), 0,93-0,87 (m, 1H), 0,66-0,60 (m, 1H), 0,51-0,45 (m, 1H). Etapa 6: 4-(l l-ciclopropil-5-oxo-5H-benzo[b]pirido[2,3-el[l,4]diazepin- 6( 11 H)-il)-N-hidroxibutanamida (385) Usando-se o Procedimento B-3 (Tabela 5) com o composto 384, o
composto do título 385 foi obtido (24 mg, 49%). 1H RMN (CD3OD) δ (ppm): 8,36 (1H, dd, J=4,9, 1,7Hz), 8,00 (1H, dd, J=7,6, 1,7Hz), 7,52 (1H, dd, J=8,l, 1,3Hz), 7,38 (1H, dd, J=8,0, 1,1Hz), 7,26 (1H, td, J=7,8, 1,3Hz), 7,23-7,17 (1H, td observado), 7,12 (1H, dd, J=7,6, 4,9Hz), 4,58-4,48 (1H, m), 3,76-3,68 (1H, m), 3,60-3,55 (1H, m), 2,06 (2H, t, J=7,6Hz), 1,95-1,80 (1H, m), 1,79-1,73 (1H, m), 1,05-0,87 (2H, m), 0,60-0,42 (2H, m). MS (m/z): 353,1 (M+H). Esquema 61
Usando-se o Procedimento H-3 (Tabela 5) com o composto
o
-, Md1DBU
Proced. U-3 I ACN1THF Exemplo 211 Composto (388)
Etapa 1: Composto (386)
Usando-se o Procedimento A-3 (Tabela 5) com amina de partida, o composto do título 386 foi obtido (71 mg, 40%). 1H RMN (CD3OD) δ (ppm): 7,61-7,53 (3H, m), 7,35 (2H, d, J=8,2Hz), 7,28-7,14 (8H, m), 6,48 (1H, d, J=15,9Hz), 5,05 (1H, s), 3,84 (2H, s), 3,65-3,52 (2H, m), 3,03-2,93 (2H, m). MS (m/z): 368 (M-H). Etapa 2: Composto (387) O composto do título 386 (71 mg, 0,19 mmol), DBU (30 μ!.,
0,20 mmol) e iodeto de metila (12 μΙ,, 0,20 mmol) foram agitados em acetonitrila (1 mL) por 30 minutos. Mais DBU e iodeto de metila foram adicionados e a mistura de reação foi agitada durante o fim de semana. A mistura foi concentrada e o resíduo foi dividido entre a solução saturada de bicarbonato e acetato de etila. A camada aquosa foi extraída com outra parte de acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e evaporadas, para propiciar o composto bruto 387 que foi utilizado diretamente na etapa seguinte. Etapa 3: Composto (388)
Usando-se o Procedimento B-3 (Tabela 5) com o composto 387, o composto do título 388 foi obtido (50 mg, 50%). 1H RMN (CD3OD) δ (ppm): 7,70-7,55 (3H, m), 7,47 (2H, d, J=7,8Hz), 7,42-7,34 (4H, m), 7,33- 7,21 (5H, m), 6,56 (1H, d, J=15,9Hz), 5,49 (1H, br s), 4,16 (1H, br s), 3,50- 3,36 (2H, m), 3,25-2,98 (2H, m). MS (m/z): 385,1 (M+H). Esquema 62
o
[ Proce A. W-Tj
COCI2, DMF DCM
393: Exemplo 212
Exemplo 212
(Z)-2-(4-((5H-dibenzo[b,f]azepin-5-il)metil)fenil)-N-hidroxiacetamida (393) Etapa 1: (Z)-metil 4-((5H-dibenzorb,f1azepin-5-il)metil)benzoato (389)
Usando-se o Procedimento A-3 (Tabela 5) com (Z)-5H- dibenzo[b,f]azepina, o composto do título 389 foi obtido (1,9 g mg, 100%). MS (m/z): 342,0 (M+H).
Etapa 2: (ZVmetil 4-((5H-dibenzorb,flazepin-5-il)metil)benzoato (390)
O composto do título 389 (1,0 g, 2,93 mmol) e hidróxido de lítio (2N em água, 10 mL) foram agitados em uma mistura de THF (20 mL) e metanol (20 mL) durante a noite. A mistura de reação foi em seguida aquecida a 5o°c por 3 horas. Os solventes foram evaporados e o resíduo foi acidificado a pH = 4-5 com HCl 3N. O sólido foi filtrado, lavado com água e secado. O líquido mãe foi extraído com acetato de etila (3 vezes). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e evaporadas. O resíduo foi triturado em éter e os 2 sólidos foram misturados juntos para propiciar o composto do título 390 (0,71 g, 74%) como um sólido marrom. 1H RMN (DMSO-d6) δ (ppm): 7,74 (2H, d, J=7,8Hz), 7,48 (2H, d, J=7,6Hz), 7,22-7,05 (6H, m), 6,98-6,91 (2H, m), 6,83 (2H, s), 5,00 (2H, s). MS (m/z): 326,1 (M-H).
Etapa 3: cloreto de (Z)-4-((5H-dibenzorb.flazepin-5-il)metil)benzoíla (391) O composto do título 390 (0,72 g, 2,2 mmol) e o cloreto de
oxalila (0,58 mL, 6,6 mmol) foram misturados em DCM (10 mL) e algumas gotas de DMF foram adicionadas. A mistura de reação foi agitada por 30 minutos e o solvente foi evaporado (e extraído com tolueno duas vezes) para propiciar o composto do título 391 que foi usado bruto na etapa seguinte. Etapa 4: (Z)-metil 2-(4-((5H-dibenzo[b,f|azepin-5-il)metil)fenil)acetato (392)
A metil uréia nitrosa (4,3 g, 42 mmol) foi combinada com hidróxido de potássio (40% em água, 7,75 mL) em éter a o°c. A mistura de reação foi agitada por 30 minutos e esfriada a -78 0C. A fase orgânica foi decantada para propiciar uma solução de diazometano em éter. Em metade desta solução a o°c foi adicionado o composto do título 391 (2,2 mmol) em THF (20 mL) e esta mistura de reação foi agitada a o°c por 2 horas. O excesso de diazometano foi evaporado (fluxo de ar) e uma solução saturada de bicarbonato foi adicionada. Esta mistura foi extraída com acetato de etila (2 vezes). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados sobre sulfato de sódio, filtrados e evaporados. O resíduo foi purificado por cromatografía flash (0% a 50% de acetato de etila em hexanos) para propiciar o composto do título 392 (0,40 g, 50%) como um sólido. MS (m/z): 356,1 (M+H).
Etapa_5j_(Z)-2-(4-((5H-dibenzorb,flazepin-5-il)metil)fenil)-N-
hidroxiacetamida (393)
Usando-se o Procedimento B-3 (Tabela 5) com o composto 392, o composto do título 393 foi obtido (40 mg, 36%) como um sólido amarelo. 1H RMN (DMSO-d6) δ (ppm): 10,57 (1H, s), 8,74 (1H, s), 7,31 (2H, d, J=8,2Hz), 7,19 (2H, td, J=7,2, 1,6Hz), 7,11 (2H, d, J=7,2Hz), 7,10-7,04 (4Η, m), 6,92 (2Η, m), 6,81 (2Η, s), 4,89 (2Η, s), 3,13 (2Η, s). MS (m/z): 357,1 (M+H). Esquema 63
3M μ
0
EtO^ fj "^0
395: Exemplo 213
Exemplo 213 Composto (395)
Etapa 1: Composto (394)
O composto do título 368 (0,26 g, 1,16 mmol) e terc-butóxido de potássio (0,143 g, 1,17 mmol) foram agitados em THF (1 mL) por 20 minutos. Uma solução de 4-fluorobenzoato de etila (0,171 mL, 1,16 mmol) em DMSO (0,3 mL) foi adicionada. A mistura de reação foi agitada 1 hora à temperatura ambiente, 1 hora a 5o°c e 2 horas a 75 0C. A mistura foi diluída com acetato de etila. Esta camada orgânica foi lavada com água (3 vezes) e salmoura, secada sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada. O bruto foi purificado por cromatografia flash (0% a 30% de acetato de etila em hexanos) para propiciar o composto do título 394 (0,1 g, 23%). MS (m/z): 372 (M+H). Etapa 2: Composto (395)
Usando-se o Procedimento B-3 (Tabela 5) com o composto 394, o composto do título 395 foi obtido (71 mg, 73%) como um sólido branco. 1H RMN (DMSOd6) δ (ppm): 11,13 (1H, s), 8,94 (1H, s), 7,74 (2H, d, J=8,8Hz), 7,67 (1H, d, J=7,4Hz), 7,42-7,34 (4H, m), 7,32-7,26 (2H, m), 7,26-7,19 (3H, m), 3,21-2,99 (4H, m). MS (m/z): 359,0 (M+H). Esquema 64
( Proced- Y-3 \
HN
'CH
397: Exemplo 214
Exemplo 214 Composto (397)
Etapa 1: Composto (396) A amina (0,4 g, 1,9 mmol) e o hidreto de sódio (60% em óleo,
84 mg, 2,1 mmol) foram agitados em THF (2 mL) por 1 hora. A esta mistura a o°c foi adicionada uma suspensão de 2-(metilsulfonil)pirimidino-5- carboxilato de etila (754 g, 1,9 mmol) em THF (1 mL). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. Alguma água foi adicionada e o sólido foi filtrado e descartado. O filtrado foi extraído com acetato de etila (2 vezes). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados sobre sulfato de sódio, filtrados e evaporados. O bruto foi purificado por cromatografia flash (0% a 100% de acetato de etila em hexanos), em seguida com HPLC, para propiciar o composto do título 396 (15 mg, produção de 2,5%) como um sólido branco. MS (m/z): 360,1 (M+H). Etapa 2: Composto (397)
Usando-se o Procedimento B-3 (Tabela 5) com o composto 396, o composto do título 397 foi obtido (8 mg, 57%) como um sólido branco. 1H RMN (MeOD) δ (ppm): 8,62 (2H,s), 7,44 (2H, d, J=7,lHz), 7,17-7,09 (6H, m), 6,66 (1H, s), 3,38-3,30 (2H, m), 3,28-3,18 (2H, m). MS (m/z): 345,1 (Μ- Η). Esquema 65 o.
o
NH
V/
[ Proced. Z-3 ^
BH3 .SMe2
THF re fluxo
[ Proced. AA-3 )
.OEt
Ov NH
Ü
398
K2CO3lACN
oet
NH2OH1KOH
vi li?1·
THF1 MèOH
400: Exemplo 215
Exemplo 215
7-(dibenzo[b,f] [ 1,4]oxazepin-10(11 H)-il)-N-hidroxieptanamida (400) Etapa 1: 10,1 l-diidrodibenzo[b,f)[l,4]oxazepina (398) Dibenzo[b,fJ[l,4]oxazepin-ll(10H)-ona (1,001 g, 4,7 mmol)
foi dissolvido em THF (20 mL) e borano (2M em THF, 20 mL, 40,0 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi refluxada por 3 horas. A mistura foi esfriada até a temperatura ambiente e um excesso de etanol foi adicionado para extinguir a reação. A mistura resultante foi refluxada por 2 horas. A mistura foi esfriada e concentrada in vácuo. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila e a camada orgânica foi lavada com água e salmoura, secada sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada, para propiciar o composto do título 398 (0,945 g, quantitativa). MS (m/z): 198,1 (M+H). 1H RMN (CD3OD) δ (ppm): 7,29-7,19 (m, 2H), 7,16-7,04 (m, 2H), 7,01-6,99 (m, 1H), 6,82-6,78 (m, 1H), 6,63-6,59 (m, 2H), 4,88 (s, 1H), 4,39 (s, 2H). MS (m/z): 198,1 (M+H).
Etapa 2: etil 7-ídibenzo [b,fl[ Mloxazepin-10(1 lHyil)heptanoato (399)
O composto do título 398 (0,304 g, 1,54 mmol) foi dissolvido em acetonitrila (5,0 mL), e 7-iodoeptanoato de etila (0,613 g, 2,16 mmol) e carbonato de potássio (0,639 g, 4,62 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada a 7o°c por 60 horas. A mistura foi esfriada e diluída com acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com água e salmoura, secada sobre
sulfato de sódio, filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado por
cromatografia flash com 10% de acetato de etila em hexanos para propiciar o
composto do título 399 (201 mg, 37%). MS (m/z): 354,2 (M+H).
Etapa 3: 7-(dibenzo[b,f1íl.4]oxazepin-10(l lH)-il)-N-hidroxieptanamida
(400)
Usando-se o Procedimento B-3 (Tabela 5) com o composto 399, o composto do título 400 foi obtido (21 mg, 10%) como um óleo. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7,71 (m, 1H), 7,60 (t, J = 8,0Hz, 1H), 7,52-7,48 (m, 2H), 7,43 (d, J = 7,8Hz, 1H), 7,39-7,36 (m, 2H), 7,27 (t, J = 7,4Hz, 1H), 5,01 (s, 2H), 3,56 (t, J = 8,0Hz, 2H), 2,15 (br s, 2H), 1,73-1,70 (m, 2H), 1,59-1,55 (m, 2H), 1,31 (br s, 4H). MS (m/z): 341,1 (M+H).
Esquema 66
HCO2H CDI1 THF
O
Exemplo 216
N-hidróxi-N-(6-( 11 -oxodibenzo[b,f] [l,4]oxazepin-10(11 H)-il)hexil)
formamida (404)
Etapa 1: 10-(6-bromoexil)dibenzorb,fin,4]oxazepin-l l(10H)-ona (401)
Usando-se o Procedimento H-3 (Tabela 5) com dibenzo[b,f][l,4]oxazepin-l l(10H)-ona, o composto do título 401 foi obtido (740 mg, 83%) como um óleo incolor. MS (m/z): 374,1 (M+H). Etapa 2: 10-(6-(benziloxiamino)hexil)dibenzo[b,fl [l,4]oxazepin-11(1 OHVona (402)
Usando-se o Procedimento 1-3 (Tabela 5) com o composto 401 o composto do título 402 foi obtido (648 mg, 79%) como um óleo incolor.
MS (m/z): 417,3 (M+H).
Etapa 3: N-(benzilóxi)-N-(6-( 1 l-oxodibenzorb,firi4"loxazepin-10(l IH)- il)hexil)formamida (403)
Ι,Γ-Carbonildiimidazol (1,26 g, 7,8 mmol) foi dissolvido em THF (15 mL) e a mistura foi esfriada a o°c. O composto do título 402 (0,646 g, 1,56 mmol) e ácido fórmico em solução em THF (5 mL) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas, em seguida diluída em acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de bicarbonato, água e salmoura, em seguida evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (30-50% acetato de etila em hexanos) para propiciar o composto do título 403 (348 mg, 50%) como um óleo incolor. MS (m/z): 445,2 (M+H).
Etapa 4: N-hidróxi-N-(6-( 1 l-oxodibenzorb,fHT,4"|oxazepin-10( 1IH)- il)hexil)formamida (404)
O composto do título 403 (348 mg, 0,783 mmol) foi dissolvido em metanol (10 mL). Os 10% de paládio em carvão vegetal (120 mg, 33% em peso) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada por 3 horas sob 1 atmosfera de hidrogênio à temperatura ambiente. A mistura de reação foi filtrada para remover o catalisador e o filtrado foi evaporado. O resíduo foi dividido entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada, para propiciar o composto do título 404 (18 mg, 6%) como um sólido branco. 1H RMN (CD3OD) δ (ppm): 8,24, 7,89 (2s, rotâmeros, 1H), 7,74 (d, J = 7,6Hz, 1H), 7,54-7,46 (m, 2H), 7,33 (dt, J = 7,4, 2,0Hz, 1H), 7,28-7,21 (m, 4H), 4,19 (br s, 2H), 3,50 (t, J = 6,8Hz, 1H), 3,44 (t, J = 6,8Hz, 1H), 1,70-1,55 (m, 4H), 1,44-1,29 (m, 4H). MS (m/z): 355,2 (Μ+Η). Esquema 67
NH2OH1 NsOH MeOH1 THF
° 407: Exemplo 217
Exemplo 217
2-(dipiridin-2-ilmetilamino)-N-hidroxipirimidino-5-carboxamida (407) Etapa 1: dipiridin-2-ilmetanamina (405)
Dipiridin-2-ilmetanona oxima (500 mg, 2,510 mmol) e acetato de amônio foram solubilizados em etanol e a mistura foi refluxada por 3 horas adicionando-se parte do zinco a Oh, lhe 2h. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente e agitada durante a noite. O pH foi ajustado a 12 com hidróxido de sódio e a mistura foi filtrada através de celite. A mistura foi diluída com acetato de etila e a camada orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e evaporada, para propiciar o composto do título 405 (282 mg, 61%) como um óleo amarelo claro. MS (m/z): 186,2 (M+H). 1H RMN (CDCl3) δ (ppm): 8,50-8,49 (m, 2H), 7,56 (td, J = 7,7, 1,8 Hz, 2H), 7,33 (dt, J = 8,0, 0,9 Hz, 2H), 7,08 (ddd, J = 7,4, 4,9, 1,2 Hz, 2H), 5,26 (s, 1H), 2,38 (s, 2H).
Etapa 2: etil 2-(dipiridin-2-ilmetilamino)pirimidino-5-carboxilato (406)
Usando-se o Procedimento Y-3 (Tabela 5) com o composto 405, o composto do título 406 foi obtido (27 mg, 10%) como um sólido amarelo. MS (m/z): 336,2 (M+H). Etapa 3: 2-(dipiridin-2-ilmetilamino)-N-hidroxipirimidino-5-carboxamida (407)
Usando-se o Procedimento B-3 (Tabela 5) com o composto 406, o composto do título 407 foi obtido (8 mg, 31%) como um sólido amarelo. 1H RMN (CD3OD) δ (ppm): 8,65 (bs, 2H), 8,54 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 7,79 (dt, J = 2 Hz, 7,6 Hz, 2H), 7,56 (d, J - 7,6 Hz, 2H), 7,31 (dd, J-2Hz, 6,8 Hz, 2H), 6,43 (s, 1H), MS (m/z): 323,4 (M+H).
Esquema 68
1)
NO2
Oi'
NaH1 DMAc
2) Mel
IProcedijn- AB-3 |
1) SnCI2 2H20, EIOH
--ι
2) AIMejDCM
O
S
409
1H
NaH1DMF
.OH
NH2OH1KOH
Xfc. MeOH1THF
411: Exemplo 218
0
K
W7
S
410
Exemplo 217
N-hidróxi-7-(l l-oxodibenzo[b,f][l,4]tiazepin-10(l lH)-il) heptanamida (411) Etapa 1: metil 2-(2-nitrofeniltio)benzoato (408)
Uma solução de ácido 2-mercaptobenzóico (6,0 g, 39,0 mmol) em dimetilacetamida (20 mL) foi adicionada em uma suspensão de hidreto de sódio (60% em óleo, 3,1 g, 77,5 mmol) em dimetilacetamida (15 mL). A mistura foi agitada por 5 minutos e l-fluoro-2-nitrobenzeno (5,0 g, 35,5 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi aquecida a 8o°c por uma hora. A mistura foi esfriada até a temperatura ambiente e iodeto de metila (7,3 mL, 117,15 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente 16 horas. A mistura foi em seguida vertida em água e extraída com uma mistura de 75% de acetato de etila em hexanos (3 vezes). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e evaporadas. O resíduo foi dissolvido em uma quantidade mínima de diclorometano e hexanos foram adicionados para precipitar o produto. O sólido foi filtrado e secado para propiciar o composto do título 408 (7,81 g, 76%) como um sólido amarelo. MS (m/z): 312,2 (M+H).
Etapa 2: dibenzo[b,fin,41tiazepin-l 1(1 OHVona (409)
Usando-se o Procedimento J (Tabela 1) com o composto 408 seguido pelo procedimento K (Tabela 1), o composto do título 409 foi obtido (1,15 g, 40%) como um sólido branco. MS (m/z): 228,2(M+H). 1H RMN (DMSO-d6) δ (ppm): 10,70 (s, 1H), 7,68 (ddd, J = 7,4, 1,9, 0,5 Hz, 1H), 7,57- 7,42 (m, 4H), 7,36 (ddd, J = 8,0, 7,3, 1,5 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 8,0, 1,2 Hz, 1H), 7,15 (td, J = 7,5, 1,4 Hz, 1H). Etapa 3: etil 7-( 11 -oxodibenzoRxflíl,41tiazepin-10( 1 IHViDheptanoato (410)
Composto do título 409 (0,403 g, 1,77 mmol) foi dissolvido em DMF (5,0 mL) e hidreto de sódio (60% em óleo, 0,086 g, 2,13 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a 5o°c por 30 minutos. 7-bromo- heptanoato de etila (0,631 g, 2,66 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada a 5o°c por 16 horas. A mistura foi esfriada até a temperatura ambiente e extinta com água. A camada aquosa foi extraída 3 vezes com a mistura de 75% acetato de etila em hexanos. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água e salmoura, secados sobre sulfato de sódio, filtrados e evaporados. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (30% de acetato de etila em hexanos) para propiciar o composto do título 410 (470 mg, 69%). MS (m/z): 384,4 (M+H).
Etapa_4;_N-hidróxi-7-( 1 l-oxodibenzorb,fl Γ Mltiazepin-10(1 IHV
i Qheptanamida (411)
Usando-se o Procedimento B-3 (Tabela 5) com o composto 410, o composto do título 411 foi obtido (220 mg, 48%) como um sólido branco. 1H RMN (CD3OD) δ (ppm): 7,63-7,59 (m, 2H), 7,52-7,46 (m, 2H), 7,42-7,34 (m, 3H), 7,19 (td, J = 7,4, 1,4Hz, 1H), 4,70 (dt, J = 13,7, 1,4Hz, 1H), 3,67 (ddd, J = 13,7, 7,4, 5,9Hz, 1H), 2,04 (t, J = 7,0Hz, 2H), 1,65-1,52 (m, 4H), 1,44-1,22 (m, 4H). MS (m/z): 371,4 (M+H). Esquema 69
[ Proced- AC-3 ^
O
414. Exemplo 219
Exemplo 219 Composto (414)
Etapa 1: Composto (414^ 2-Aminofenol (0,676 g, 6,2 mmol) foi dissolvido em piridina
(4,0 mL) e o cloreto de 2-fluorobenzeno-l-sulfonila (1,80 mL, 13,6 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 20 horas, em seguida 10% de HCl (20 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada 24 horas à temperatura ambiente. A mistura foi diluída com acetato de etila (e um pouquinho de metanol). A camada orgânica foi lavada com 10% de HCl (5 vezes), salmoura, secada sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada. O resíduo foi dissolvido em etanol (20 mL) e hidróxido de potássio em água (4M, 6 mL) foi adicionado. Esta mistura de reação foi agitada a 10o°c em um tubo selado por 24 horas. A mistura foi esfriada até a temperatura ambiente e o pH foi ajustado a pH = 2 com 10% de HCl. A camada aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e evaporadas. O resíduo foi diluído com piridina e carbonate de césio foi adicionado (2,02 g, 6,2 mmol). A mistura de reação foi agitada a 13o°c por 36 horas. A mistura foi esfriada até a temperatura ambiente e o pH foi ajustado para pH = 2 com HCl 3N. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (3X). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água e salmoura, secados sobre sulfato de sódio, filtrados e evaporados. O bruto foi purificado por cromatografia flash (40% de acetato de etila em hexanos), em seguida triturado em uma mistura de 30% de acetato de etila em hexano, para propiciar o composto do título 412 (685 mg, 45%) como um sólido branco. MS (m/z): 246,0 (M-H), 1H RMN (DMSO-d6) δ (ppm): 10,88 (s, 1H), 7,78 (dd, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H), 7,72 (ddd, J - 8,1, 7,4, 1,7 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 8,2, 0,8 Hz, 1H), 7,42 (td, J = 7,6, 1,2 Hz, 1H), 7,39-7,35 (m, 1H), 7,20-7,15 (m, 2H), 7,08-7,05 (m, IH).' Etapa 2: Composto (413)
Usando-se o Procedimento H-3 (Tabela 5) com o composto 412, o composto do título 413 foi obtido (536 mg, 94%) como um sólido branco. MS (m/z): 404,2 (M+H). 1H RMN (DMSO-d6) δ (ppm): 7,80 (dd, J = 7,9, 1,7 Hz, 1H), 7,68 (ddd, J = 8,4, 7,2, 1,8 Hz, 1H), 7,50-7,43 (m, 4H), 7,40- 7,33 (m, 2H), 4,02 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,56 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,22 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,49-1,40 (m, 4H), 1,33-1,18 (m, 4H), 1,15 (t, J = 7,1 Hz, 3H). Etapa 3: (414)
Usando-se o Procedimento B-3 (Tabela 5) com o composto 413, o composto do título 414 foi obtido (439 mg, 85%) como um sólido branco. 1H RMN (CD3OD) δ (ppm): 7,80 (dd, J = 8,0, 2,0Hz, 1H), 7,61 (ddd, J = 8,4, 6,8, 1,2Hz, 1H), 7,46-7,41 (m, 3H), 7,38-7,30 (m, 3H), 3,62 (t, J = 7,2Hz, 2H), 2,06 (t, J = 7,2Hz, 2H), 1,61-1,51 (m, 4H), 1,44-1,28 (m, 4H). MS (m/z): 391,3 (M+H). Esquema 70
418 Exemplo 220
Exemplo 220
N-hidróxi-3-(4-((l l-oxodibenzo[b,f][l,4]oxazepin-10(l 1 H)- il)metil)fenil)propanamida (418) Etapa 1: 10-(4-iodobenzil)dibenzorb,fl \ 1,41oxazepin-11(10H)-ona (415)
Usando-se o Procedimento H-3 (Tabela 5) com dibenzo[b,f][l,4]oxazepin-ll(10H)-ona e l-(bromometil)-4-iodobenzeno, o composto do título 415 foi obtido (1,92 g, 78%) como uma espuma bege. MS (m/z): 500 (M-H), 1H RMN (CD3OD) δ (ppm): 7,81 (dd, J = 8,0, 1,8 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,55 (td, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,38-7,36 (m, 1H), 7,31-7,27 (m, 3H), 7,19-7,12 (m, 2H), 7,10 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,33 (s, 2H). Etapa 2: (E)-etil 3-(4-((l l-oxodibenzo[b,fl Γ Mloxazepin-10(1 IH)- il)metil)fenil)acrilato(416)
Usando-se o Procedimento E-3 (Tabela 5) com o composto 415, o composto do título 416 foi obtido (743 mg, 78%) como uma espuma cor de rosa. MS (m/z): 400,4 (M+H).
Etapa 3: etil 3-(4-((l l-oxodibenzorb,firi41oxazepin-10(l IH)- il)metil)fenil)propanoato (417)
O composto 416 (0,364 g, 0,912 mmol) foi dissolvido em etanol (10,0 mL) e o paládio em carvão vegetal (0,037 g, 10% w/w) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada sobre 1 atmosfera de hidrogênio à temperatura ambiente por 1 hora. O catalisador foi filtrado e o filtrado foi concentrado, para propiciar o composto do título 417 (346 mg, 95%) que foi usado bruto na etapa seguinte. MS (m/z): 402,4 (M+H).
Etapa 4: N-hidróxi-3-(4-(Yl l-oxodibenzorb,fl Γ Mloxazepin-10(1 IH)- il)metil)fenil)propanamida (418)
Usando-se o Procedimento B-3 (Tabela 5) com o composto 417, o composto do título 418 foi obtido (132 mg, 40%) como um sólido branco. 1H RMN (DMSOd6) δ (ppm): 10,33 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 7,74 (dd, J = 7,6, 1,6Hz, 1H), 7,60-7,56 (m, 1H), 7,48-7,44 (m, 1H), 7,36-7,28 (m, 3H), 7,19-7,10 (m, 6H), 5,31 (s, 2H), 2,73 (t, J = 7,2Hz, 2H), 2,20 (t, J = 7,2Hz, 2H). MS (m/z): 389,4 (M+H).
Esquema 71
Exemplo 221
4-(2-(7-cloro-11 -oxodibenzo[b,f] [ 1,4]oxazepin-10(11 H)-il)etóxi)-N-
hidroxibenzamida (421) Etapa 1: metil 2-(5-cloro-nitrofenóxi)benzoato (419)
Metil 2-hidroxibenzoato (2,75 mL, 21,3 mmol) e 4-cloro-2- fluoro-l-nitrobenzeno (1,85 g, 10,6 mmol) foram dissolvidos em acetonitrila (25,0 mL). O carbonato de césio (6,94 g, 21,3 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada a 8o°c por 24 horas. A mistura foi esfriada até a temperatura ambiente, em seguida vertida em acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, secada sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada. O bruto foi purificado por cromatografia flash (10-30% acetato de etila em hexanos) para propiciar o composto do título 419 (2,55 g, 78%). MS (m/z): 308,2 (M+H). 1H RMN (DMSOd6) δ (ppm): 8,14 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,98 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H), 7,74 (ddd, J = 8,1, 7,4, 1,8 Hz, 1H), 7,47 (td, J = 7,6, 1,2 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1H), 7,36 (dd, J - 8,3, 1,1 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 3,69 (s, 3H). Etapa 2: 7-clorodibenzorb,fl|T,41oxazepin-l KlOHVona (420)
Usando-se o Procedimento AB-3 (Tabela 5) com o composto
419, o composto do título 420 foi obtido (200 mg, 10%) como um sólido branco. MS (m/z): 246,1 (M+H). 1H RMN (DMSOd6) δ (ppm): 10,63 (s, 1H), 7,77 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H), 7,64 (ddd, 8,2, 7,3, 1,8 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 8,1, 0,9 Hz, 1H), 7,34 (td, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 8,6, 2,3 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,6 Hz, 1H).
Etapa 3: metil 4-(2-(7-cloro-l l-oxodibenzorb,fl Γ Mloxazepin-10(1 IH)- il)etóxi)benzoato (421)
Usando-se o Procedimento H-3 (Tabela 5) com o composto
420, o composto do título 421 foi obtido (189 mg, 56%) como um sólido branco. MS (m/z): 424,4 (M+H).
Etapa 4: 4-(2-(7-cloro-l l-oxodibenzorb,flΓMloxazepin-10(1 lH)-il)etóxi)-N- hidroxibenzamida (422)
Usando-se o Procedimento B-3 (Tabela 5) com o composto
421, o composto do título 422 foi obtido (55 mg, 29%) como um sólido branco. 1H RMN (DMSOd6) δ (ppm): 11,04 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 7,74-7,71
(m, 2H), 7,68 (d, J = 8,8Hz, 2H), 7,61-7,57 (m, 2H), 7,39-7,36 (m, 2H), 7,32 (td, J = 7,4, 1,2Hz, 1H), 6,91 (d, J = 8,8Hz, 2H), 4,42 (br s, 2H), 4,30 (t, J = 5,2Hz, 2H). MS (m/z): 447,4 (M+Na). 10
Esquema 72
( Proced- AJ>Tj
NBS1HFPvr
Et2O115 0C
[ Proted- AMJ
DBU, tolieno -p.
DCM1O0Cto r.t.
° 423
424 o
Proced- AF-3
J
CsF DMSO 13S 0C
H2N 427
xy
MeO2S N DME ,90 0C
Zn, NH PAc NHtCHlEtOH
fluxo
CO ft
NHsOH
pinrlma, EtOH refluxo
425
CO2Et
[I NH2OH1KOH
MeOH1THF
428
γ-A -τ n ν H
429: KxempIo 222
,OH
Exemplo 222 Composto (429)
Etapa 1: Composto (423)
O ácido fluorídrico-piridina (70%, 20 mL) foi combinado com éter (20 mL) (em um recipiente plástico) e a mistura foi esfriada a o°c. A N- bromosuccinimida (2,5 g, 14 mmol) foi adicionada, seguida por 5- dibenzosuberenona (2,06 g, 10 mmol). A mistura de reação foi agitada a 15- 2o°c por cerca de 5 horas, em seguida vertida sobre uma mistura de água gelada (100 mL). A camada aquosa foi lavada com água, solução aquosa saturada de bicarbonato (até ficar básica), água e salmoura. A camada orgânica foi deixada evaporando sobre a bancada durante a noite. A agulha que se formou foi filtrada e lavada com um pouquinho de éter, para propiciar o composto do título 423 (2,06 g, 69%) como um sólido bege.
15 Etapa 2: Composto (424)
O composto do título 423 (2,0 g, 6,6 mmol) foi dissolvido em tolueno (20 mL) e diclorometano (2 mL) e a mistura foi esfriada to o°c. DBU foi adicionado e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. A mistura foi diluída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com HCl IN (2 vezes), água e salmoura, secada sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada, para propiciar o composto do título 424 (1,3 g, 88%) como um sólido branco. MS (m/z): 285,2 (M+H). Etapa 3: Composto (425) O composto do título 424 (3,60 g, 12,63 mmol) foi dissolvido
em DMSO (50 mL) e fluoreto de césio (13,43 g, 88,38 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a 135 0C por 5 horas. A mistura foi vertida sobre água e extraída com éter. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e evaporadas. O bruto foi purificado por cromatografia flash (0% a 20% de acetato de etila em hexanos) para propiciar o composto do título 425 (260 mg, 9%).
Etapa 4: Composto (426)
Usando-se o Procedimento K-3 (Tabela 5) com o composto 425, o composto do título 426 foi obtido e usado bruto na etapa seguinte. Etapa 5: Composto (427)
Usando-se o Procedimento M-3 (Tabela 5) com o composto
426, o composto do título 427 foi obtido (300 mg, 85% para 2 etapas). MS (m/z): 209,1 (M-NH2).
Etapa 6: Composto (428)
Usando-se o Procedimento Y-3 (Tabela 5) com o composto
427, o composto do título 428 foi obtido (200 mg, 63%). 1H RMN (CDCl3) δ (ppm):8,86-8,68 (m, 2H), 7,78-7,29 (m, 8H), 6,93 (d, J = 20,3 Hz, 1H), 6,45- 6,43 (m, 2H), 4,31 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 1,34 (t, J = 7,0 Hz, 3H). Etapa 7: Composto (429)
Usando-se o Procedimento B-3 (Tabela 5) com o composto 428, o composto do título 429 foi obtido (121 mg, 49%) como um sólido branco. 1H RMN (DMSOd6) δ (ppm): 9,46 (s, 0,1H), 8,58 (br s, 2H), 7,80 (d, J = 7,8 HZ, 1H), 7,73 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,56 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,39 (t, J=7,6 Hz, 2H), 7,27 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 21,7 Hz, 1H), 5,92 (s, 1H). MS (m/z): 361,4 (M-H). Esquema 73
flCc
OH
Cl
NH; DIPEA, EtOAc
O
N Cl
Procedim.
S,
NaOH1DMF
O
N Cl
OH
430
130 0C
0
431
CO2Me
NaH1 DMF1 SO0C
0
1
4XiH
0
,0
N 0
rs
NHpHlKOH MeOH1 THF
/^CO2Me
N' / 432
433: Eiap1223
Exemplo 223
N-hidróxi-4-(2-(5-oxobenzo[b]pirido[3,2-f][l,4]oxazepin-6(5H)-
il)etóxi)benzamida (433) Etapa 1: N-hidróxi-4-(2-(5-oxobenzorblpiridor3,2-firi.,41oxazepin-6(5H) - il)etóxi)benzamida (430)
Usando-se o Procedimento S-3 (Tabela 5) com o composto cloreto de 2-cloronicotinoíla e 2-aminofenol, o composto do título 430 foi obtido (3,69 g, 81%). MS (m/z): 249,2 (M+H). Etapa 2: benzolblpirido[3,2-fl[l,4]oxazepin-5(6H)-ona (431)
O composto do título 430 (3,65 g, 14,7 mmol) foi dissolvido em DMF (25,0 mL) e pó de hidróxido de sódio (0,706 g, 17,7 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a 13o°c por 5 horas. A mistura foi esfriada até a temperatura ambiente e água gelada foi adicionada. O precipitado foi filtrado. O sólido foi triturado em etanol para propiciar o composto do título 431 (1,798 g, 58%) como um sólido branco. 1H RMN (DMSOd6) δ (ppm): 10,75 (s, 1H), 8,50 (dd, J = 4,8, 2,1 Hz, 1H), 8,27 (dd, J = 7,6, 2,0 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 7,5, 4,8 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 7,8, 1,2 Hz, 1H), 7,25-7,14 (m, 3H). MS (m/z): 213,2 (M+H).
Etapa 3: metil 4-(2-(5-oxobenzorb1piridor3,2-f||T,4"loxazepin-6(5H)- il)etóxi)benzoato (432)
Usando-se o Procedimento H-3 (Tabela 5) com o composto 431, o composto do título 432 foi obtido (0,360 g, 92%). MS (m/z): 391,3 (M+H).
Etapa 4: N-hidróxi-4-(2-(5-oxobenzorb1piridor3,2-fj [ 1,41oxazepin-6(5H)- il)etóxi)benzamida (433)
Usando-se o Procedimento B-3 (Tabela 5) com o composto 432, o composto do título 433 foi obtido (27 mg, 8%). 1H RMN (DMSO-d6) δ (ppm): 11,05 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,46 (dd, J = 4,8, 2,0Hz, 1H), 8,23 (dd, J = 7,6, 1,6Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 8,0, 1,6Hz, 1H), 7,67 (d, J = 9,2Hz, 2H), 7,44 (dd, J = 7,6, 4,4Hz, 1H), 7,39-7,25 (m, 3H), 6,90 (d, J = 9,2Hz, 2H), 4,47 (m, 2H), 4,32 (t, J = 5,2Hz, 2H). MS (m/z): 392,3 (M+H). Esquema 74
I Proce Jim- AG-3 j
434
NH2OH1 KOH ]r MeOH1 THF
436: Exemplo 223 Exemplo 224
N-hidróxi-4-(3 -(11 -oxodibenzo[b,f] [l,4]oxazepin-10(11 H)-il)prop-1 -
inil)benzamida (436) Etapa 1: 10-(prop-2-inil)dibenzorb.firi41oxazepin-l UlOHVona (434) Usando-se o Procedimento H-3 (Tabela 5) com
dibenzo[b,f][l,4]oxazepin-l l(10H)-ona e 3-bromoprop-l-ina, o composto do título 85 foi obtido (1,58 g, 89%) como um sólido não totalmente branco. 1H RMN (DMSO-d6) δ (ppm): 7,76 (ddd, J = 7,5, 1,7, 0,4 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 8,0, 1,7 Hz, 1H), 7,61 (ddd, J = 8,2, 7,2, 1,8 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H), 7,37 (ddd, J = 8,2, 1,0, 0,4 Hz, 1H), 7,34-7,24 (m, 3H), 4,83 (d, J - 2,3 Hz, 2H), 3,31 (t, J = 2,3 Hz, 1H). MS (m/z): 250,0 (M+H). Etapa 2: metil 4-(3-(l 1-oxodibenzorb.fi ri41oxazepin-10(1 lH)-il)prop-l- iniPbenzoato (435)
O composto do título 434 (0,310 g, 1,24 mmol) e 4- iodobenzoato de metila (0,390 g, 1,48 mmol) foram agitados em acetonitrila (10,0 mL). Iodeto de cobre (24 mg, 0,124 mmol) e diclorobis(trifenilfosfina)paládio (87 mg, 0,124 mmol) foram adicionados seguido por trietilamina (0,44 mL, 3,11 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 4 horas. A mistura foi vertida em acetato de etila e a camada orgânica foi lavada com água e salmoura, secada sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada. O bruto foi purificado por cromatografia flash (10-30% de acetato de etila em hexanos) para propiciar o composto do título 435 (285 mg, 60%) como um sólido marrom claro. MS (m/z): 384,3 (M+H).
Etapa 3: N-hidróxi-4-(3-(l l-oxodibenzofoflΓMloxazepin-10(1 1 HViDprop-1- iniPbenzamida (436)
Usando-se o Procedimento B-3 (Tabela 5) com o composto 435, o composto do título 436 foi obtido (185 mg, 66%) como um sólido branco. 1H RMN (DMSOd6) δ (ppm): 11,30 (s, 1H), 9,11 (s, 1H), 7,79 (dd, J = 8,0, 1,6Hz, 1Η), 7,'74-7,72 (m, 3Η), 7,64-7,59 (m, 1Η), 7,47-7,26 (m, 7Η), 5,11 (s, 2Η). LRMS(ESI):(calc) 384,11 (encontrado) 385,16 (ΜΗ)+ Esquema 75
AlMe3
DCM1 45 0C
441: Exemplo TlB
Exemplo 225
4-(2-(2-fluoro-11 -oxodibenzo[b,f] [ 1,4]oxazepin-10(11 H)-il)etóxi)-N-
hidroxibenzamida (441) Etapa 1: metil 5-fluoro-2-(2-nitrofenóxi)benzoato (437)
Usando-se o procedimento descrito no Esquema 71, etapa 1, com 5-fluoro-2-hidroxibenzoato de metila e l-fluoro-2-nitrobenzeno, o composto do título 437 foi obtido (3,49 g, 84%) como um sólido branco. 1H RMN (DMSO-d6) δ (ppm): 8,06 (dd, J = 8,1, 1,7 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 8,8, 3,3 Hz, 1H), 7,63-7,58 (m, 2H), 7,38 (dd, J = 9,0, 4,5 Hz, 1H), 7,29 (ddd, J = 8,3, 7,3, 1,1 Hz, 1H), 6,88 (dd, J = 8,5, 1,0 Hz, 1H), 3,67 (s, 3H). MS (m/z): 292,2 (M+H).
Etapas 2 e 3: 2-fluorodibenzoíb,firi,41oxazepin-l I(IOH)-Qna (438 e 439)
O composto do título 437 (3,48 g, 11,9 mmol) foi dissolvido em etanol (30,0 mL), ácido acético (1,0 mL) e THF (10 mL). O paládio em carvão vegetal foi adicionado e a mistura de reação foi agitada sob 1 atmosfera de hidrogênio durante 20 horas. O catalisador foi filtrado e o filtrado foi evaporado. O resíduo foi diluído em éter e a camada orgânica foi lavada com solução saturada de bicarbonato de sódio, água e salmoura, em seguida concentrado, para propiciar o composto do título 438 (2,95 g, 95%) como um sólido bege. MS (m/z): 262,3 (M+H). O sólido 438 (1,51 g, 5,78 mmol) foi dissolvido em
diclorometano (20,0 mL) e a mistura foi esfriada a o°c. O trimetilalumínio (2M em tol., 3,2 mL, 6,38 mmol) foi adicionado em gotas. A mistura de reação foi permitida aquecer à temperatura ambiente, em seguida aquecida a 45 0C por 48 horas. A mistura foi esfriada até a temperatura ambiente e alguma água foi adicionada lentamente. Esta mistura foi diluída com diclorometano. Esta camada orgânica foi lavada com 10% de HCl (2 vezes), água e solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, secada sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada. O bruto foi triturado em 30% de acetato de etila em hexanos, para propiciar o composto do título 439 (1,05 g, 79%) como um sólido branco. 1H RMN (DMSO-d6) δ (ppm): 10,68 (s, 1H), 7,51-7,46 (m, 2H), 7,44-7,39 (m, 1H), 7,34 (ddd, J = 7,6, 1,5, 0,6 Hz, 1H), 7,22-7,12 (m, 3H). MS (m/z): 230,1 (M+H).
Etapa 4: metil 4-r2-(2-fluoro-l l-oxodibenzorb,firi,41oxazepin-10(l IH)- il)etóxi)benzoato (440) Usando-se o Procedimento H-3 (Tabela 5) com o composto
439, o composto do título 440 foi obtido (0,344 g, 64%) como uma espuma branca. MS (m/z): 408,3 (M+H).
Etapa 5: 4-(2-(2-fluoro-ll-oxodibenzo[b,fl[l,41oxazepin-10(llH)-il) etóxi)- N-hidroxibenzamida (441) Usando-se o Procedimento B-3 (Tabela 5) com o composto
440, o composto do título 441 foi obtido (210 mg, 62%) como um sólido branco. 1H RMN (DMSOd6) 6 (ppm): 11,05 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 7,70-7,65 (m, 3H), 7,49-7,38 (m, 4H), 7,33-7,23 (m, 2H), 6,89 (d, J = 9,0Hz, 2H), 4,45 (br s, 2H), 4,31 (t, J = 5,2Hz, 2H). MS (m/z): 409,3 (M+H). Esquema 76
.XT1
C O2Me
O ( Proced. AI-3 ]
H2SOt. NaN3
O
NH 0r-
J -
O . N
υ
r1
NaH1 DMF
442
443
NH2OH1 KOH MeOH, THF
O
sV O
444: Exemplo 226
H
N-OH
Exemplo 226
N-hidróxi-4-(2-(5-oxo-2,3-diidrobenzo[f][l,4]oxazepin-4 (5H)-
il)etóxi)benzamida (444) Etapa 1: 3,4-diidrobenzorflfl,41oxazepin-5(2H)-ona (442)
A croman-4-ona (5,0 g, 33,8 mmol) foi dissolvida em ácido sulfurico (10 mL) e a mistura foi esfriada a o°c. Azida de sódio (2,88 g, 44,3 mmol) foi adicionada em porções, seguido por algum ácido sulfurico (5 mL). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi em seguida vertida em água gelada e basificada a pH = 7 com pelotas de hidróxido de potássio. Esta camada aquosa foi extraída com éter (duas vezes).
A camada orgânica combinada foi lavada com água e salmoura, secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e evaporada. O bruto foi purificado por cromatografia flash (50% a 100% acetato de etila em hexanos) para propiciar o composto do título 442 (2,47 g, 45%) como um sólido branco. IH RMN (DMSO-d6) δ (ppm): 8,33 (s, 1H), 7,76 (dd, J = 7,8, 2,0 Hz, 1H), 7,45 (ddd, J = 7,6, 7,2, 2,0 Hz, 1H), 7,12 (ddd, J = 7,8, 7,2, 1,2 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 8,3, 1,1 Hz, 1H), 4,27 (dd, J = 5,4, 4,4 Hz, 2H), 3,30 (dd, J = 9,5, 5,5 Hz, 2H). MS (m/z): 164,0 (M+H). 10
15
Etapa 2: metil 4-(2-(5-oxo-2,3-diidrobenzorfin,41oxazepin-4(5H)- il)etóxi)benzoato (443)
Usando-se o Procedimento H-3 (Tabela 5) com o composto
442, o composto do título 443 foi obtido (300 mg, 59%) como um sólido branco. MS (m/z): 342,3 (M+H).
Etapa 3: N-hidróxi-4-(2-(5-oxo-2,3-diidrobenzorfl Γ1,4]oxazepin-4(5H)- il)etóxi)benzamida (444)
Usando-se o Procedimento B-3 (Tabela 5) com o composto
443, o composto do título 444 foi obtido (256 mg, 87%) como um sólido branco. 1H RMN (DMSOd6) δ (ppm): 11,08 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 7,73 (d, J = 8,8Hz, 2H), 7,64 (dd, J = 7,6, 1,6Hz, 1H), 7,48-7,44 (m, 1H), 7,16 (td, J = 7,6, 1,2Hz, 1H), 7,05-7,01 (m, 3H), 4,36 (t, J = 4,7Hz, 2H), 4,23 (t, J = 5,7Hz, 2H), 3,92 (t, J = 5,5Hz, 2H), 3,64 (t, J = 5,1Hz, 2H). MS (m/z): 343,2 (M+H). Esquema 77
íV^H
α
NH,
OBn
BOP1 DMF1 TEA
Procedim. AJ-3
HBr
OBn
AcOH
445
n^S dJE
NaOH DMF 115 0C W.
^ M
,0
N—ι )
448
C
CO2Me
NaH.DMF,60 0C
NH
449: Exemplo 227
447
Exemplo 227
20
Etapa 1: N-(2-(benzilóxi)fenil)-3-fluoroisonicotinamida (445)
Usando-se o Procedimento S-3 (Tabela 5) com ácido 3- fluoroisonicotínico e 2-(benzilóxi)anilina, o composto do título 96 foi obtido (4,01 g, 88%) como um sólido branco. MS (m/z): 323,2 (M+H). Etapa 2: 3-fluoro-N-(2-hidroxifenil)isonicotinamida (446)
O composto do título 445 (1,99 g, 6,18 mmol) foi dissolvido na solução de HBr (33% em AcOH, 15,0 mL) e ácido acético (10,0 mL). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 4 horas. A mistura foi diluída com água e basificada com bicarbonato de sódio sólido até alcalina. Mais água foi adicionada para dissolver o sal e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (duas vezes). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e evaporadas. O resíduo foi triturado em 30% de acetato de etila em hexanos, para propiciar o composto do título 446 (1,21 g, 84%) como um sólido bege- amarelo. 1H RMN (DMSOd6) δ (ppm): 10,02 (s, 1H), 9,75 (s, 1H), 8,75 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,59 (dd, J = 4,8, 1,3 Hz, 1H), 7,94 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 6,1, 4,9 Hz, 1H), 7,03 (ddd, J = 8,0, 7,4, 1,6 Hz, 1H), 6,92 (dd, J = 8,0, 1,4 Hz, 1H), 6,84 (td, J = 7,6, 1,3 Hz, 1H). MS (m/z): 233,2 (M+H). Etapa 3: benzofblpiridor4,3-fin,41oxazepin-5(6H)-ona (447)
Usando-se o Procedimento AG-3 (Tabela 5) com o composto
446, o composto do título 447 foi obtido (940 mg, 93%) como um sólido bege. MS (m/z): 213,1 (M+H).
Etapa 4: metil 4-(2-(5-oxobenzorblpirido[4,3-fl|T,41oxazepin-6(5H)- il)etóxi)benzoato (448)
Usando-se o Procedimento H-3 (Tabela 5) com o composto
447, o composto do título 448 foi obtido (530 mg, 63%) como um sólido branco. MS (m/z): 391,3 (M+H).
Etapa 5: N-hidróxi-4-(2-(5-oxobenzorblpiridor4,3-firi,41oxazepin-6(5H)- il)etóxi)benzamida (449)
Usando-se o Procedimento B-3 (Tabela 5) com o composto
448, o composto do título 449 foi obtido (35 mg, 26%) como um sólido branco. 1H RMN (DMSOd6) δ (ppm): 11,06 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,71 (s, 1Η), 8,54 (d, J = 4,8Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 8,4, 1,8Hz, 1H), 7,69-7,66 (m, 3H), 7,44 (dd, J = 8,0, 1,8Hz, 1H), 7,35-7,26 (m, 2H), 6,89 (d, J = 8,8Hz, 2H), 4,48-4,47 (m, 2H), 4,32 (t, J = 5,4Hz, 2H). MS (m/z): 392,3 (M+H). Esquema 78
(~Proce<L AK-3 ]
1) NaH3, DMSO
__ K \j
Br ""^O ^ o Ti0H^i HHjHH. KOH 'λ O N ^n
I^J \ -to 85, CuSOt ^J ^ Q
On_/~Λ 2) HijO, ascoAato de sódio Me 0H, THF ,
434
451: Exemplo 228 ,NH
HO
Exemplo 228
metil 3-(4-((l l-oxodibenzo[b,f][l,4]oxazepin-10(l lH)-il) metil)-lH-l,2,3-
triazol-l-il)propanoato (451) Etapa 1: metil 3-(4-((l l-oxodibenzo[b,fl[l,41oxazepin-10(l 1 HViDmetil Vl H- 1,2,3-triazol-l-iDpropanoato (450) Metil 3-bromopropanoato (0,227 g, 1,37 mmol) foi dissolvido
em uma solução de azida de sódio em DMSO (0,5M, 2,7 mL, 1,37 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas. Água (3,0 mL), seguida por ascorbato de sódio (0,027 g, 0,137 mmol), seguido pelo composto 434 (0,340 g, 1,37 mmol), seguido por sulfato de cobre (1M, 0,27 mL, 0,274 mmol), foram adicionados. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas. O sólido viscoso formado foi dissolvido em um mínimo de DCM e a mistura foi vertida em acetato de etila (150 mL). A camada orgânica foi lavada com água (2 vezes) e salmoura, secada sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada. O bruto foi purificado por cromatografia flash (100% de acetato de etila) para propiciar o composto do título 450 (160 mg, 31%) como um óleo incolor. MS (m/z): 379,3 (M+H). Etapa 2: metil 3-(4-((l l-oxodibenzo[b,fir Mloxazepin-10(1 1 HViPmetilVlH- 1,2,3-triazol-l -iDpropanoato (451)
Usando-se o Procedimento B-3 (Tabela 5) com o composto 450, o composto do título 451 foi obtido (44 mg, 28%) como um sólido branco. 1H RMN (CD3OD) δ (ppm): 7,97 (s, 1H), 7,79 (dd, J = 8,4, 1,8Hz, 1H), 7,68-7,65 (m, 1H), 7,56-7,52 (m, 1H), 7,32-7,20 (m, 5H), 5,28 (s, 2H), 4,69 (t, J - 6,8Hz, 2H), 2,71 (t, J = 6,8Hz, 2H). MS (m/z): 380,3 (M+H). Esquema 79
Exemplo 229
N-hidróxi-4-(2-(2-metil-5-oxo-1,2,3,4-tetraidrobenzo[b] pirido[4,3- f] [ 1,4]oxazepin-6(5H)-il)etóxi)benzamida (453) Etapa 1: metil 4-(2-(2-metil-5-oxo-l,2,3,4-tetraidrobenzorb1piridor4,3- fl n,41oxazepin-6(5H)-il)etóxi)benzoato (452)
solubilizado em acetona (15,0 mL) e iodeto de metila (2,0 mL) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada em um tubo selado a 6o°c por 18 horas. A mistura foi esfriada e evaporada. O resíduo foi dissolvido em metanol (15 mL) e Pt preta (55 mg) foi adicionada. A mistura de reação foi agitada sobre 3,87 kg/cm2 de hidrogênio por 3 horas. O catalisador foi filtrado e o filtrado foi evaporado. O bruto foi purificado por cromatografia flash (75- 100% de acetato de etila em hexanos com 1,5% de hidróxido de amônio), para propiciar o composto do título 452 (133 mg, 51%). 1H RMN (DMSO-d6)
δ (ppm): 7,89 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,26 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,19 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 7,4, 1,2 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 4,38 (t, J = 4,9 Hz, 2H), 4,31 (t, J = 4,9 Hz, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,17 (s, 2H), 2,52-2,51 (m, 2H), 2,44 (m, 2H), 2,36 (s, 3H). MS (m/z): 409,4
1 )Mel acetona 60 0C
2)H2,Pt preto MeOH
O composto do título 448 (0,249 g, 0,638 mmol) foi
(M+H). Etapa 2: N-hidróxi-4-(2-(2-metil-5-oxo-l2,3,4-tetraidrobenzorblpirido [4,3- f| n,41oxazepin-6(5H)-inetóxi)benzamida (453)
Usando-se o Procedimento B-3 (Tabela 5) com o composto 452, o composto do título 453 foi obtido (45 mg, 36%) como um sólido branco. 1H RMN (CD3OD) δ (ppm): 7,65 (d, J = 8,8Hz, 2H), 7,55 (dd, J = 8,0, 1,2Hz, 1H), 7,27 (td, J = 7,6, 1,6Hz, 1H), 7,20 (td, J = 8,0, 1,6Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 8,0, 1,6Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8,8Hz, 2H), 4,38 (t, J = 5,2Hz, 2H), 4,30 (t, J = 5,2Hz, 2H), 3,34-3,33 (m, 2H), 2,68 (t, J = 5,8Hz, 2H), 2,48 (br s, 5H). MS (m/z): 410,4 (M+H). Esquema 80
CO2Me
Exemplo 230
4-(2-(dibenzo[b,f] [ 1,4]oxazepin-10(11 H)-il)-2-oxoetóxi)-N-hidroxibenzamida
(457)
Etapa 1: 10,1 l-diidrodibenzofb^fl^loxazepina (454) Usando-se o Procedimento Z-3 (Tabela 5) com
dibenzo[b,f][l,4]oxazepin-l l(10H)-ona, o composto do título 454 foi obtido (2,075 g, 100%) como um sólido bege. 1H RMN (CD3OD) δ (ppm): 7,29-7,19 (m, 2H), 7,16-7,04 (m, 2H), 7,01-6,99 (m, 1H), 6,82-6,78 (m, 1H), 6,63-6,59 (m, 2H), 4,88 (s, 1H), 4,39 (s, 2H). MS (m/z): 198,1 (M+H). Etapa 2: 2-bromo-l-(dibenzorb,f|[l,41oxazepin-10(l lH)il)etanona (455)
Usando-se o Procedimento S-3 (Tabela 5) com o composto 454, o composto do título 455 foi obtido (900 mg, 88%) como um óleo marrom. MS (m/z): 318,1 (M+H).
Etapa 3: metil 4-(2-(dibenzo|"b,,f]f Mloxazepin-10(1 lH)-il)-2-oxoetóxi) benzoato (456)
O composto do título 455 (0,890 g, 2,81 mmol) e 4- hidroxibenzoato de metila (0,512 g, 3,37 mmol) foram dissolvidos em acetonitrila (10,0 mL) e carbonato de césio (1,83 g, 5,62 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a 10o°c em um tubo selado por 4 horas. A mistura foi esfriada até a temperatura ambiente e diluída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água (2 vezes) e salmoura, secada sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada. O bruto foi purificado por cromatografia flash (30-40% acetato de etila em hexanos) para propiciar o composto do título 456 (355 mg, 32%) como uma espuma branca. MS (m/z): 390,3 (M+H).
Etapa 4: 4-(2-(dibenzoíb,firi4"|oxazepin-10(l lH)-il)-2-oxoetóxi)-N- hidroxibenzamida (457)
Usando-se o Procedimento B-3 (Tabela 5) com o composto 456, o composto do título 457 foi obtido (305 mg, 89%) como um sólido branco. 1H RMN (DMSO-d6) δ (ppm): 11,03 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 7,70 (d, J = 7,6Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,8Hz, 2H), 7,47-7,41 (m, 2H), 7,30-7,22 (m, 4H), 7,10-7,06 (m, 1H), 6,75 (d, J = 8,8Hz, 2H), 5,01-4,66 (m, 4H). MS (m/z): 391,1 (M+H).
25 Esquema 81
KOH,N H2OH THF1MeOH
Exemplo 231 Composto (460)
Etapa 1: Composto (458) Em uma suspensão de cloreto de amônio (0,976 g, 18,242
mmol) em tolueno (2,5 mL), foi adicionado trimetilalumínio (2M em tolueno, 9,1 mL, 18,242 mmol). Esta mistura foi agitada por 1 hora e em seguida adicionada a uma solução do composto ciano (2,000 g, 9,121 mmol) em tolueno (2,5 mL). A mistura de reação foi aquecida a 8o°c por 3 horas. A mistura foi esfriada até a temperatura ambiente e vertida em uma suspensão de SiO2 em clorofórmio. A mistura foi agitada por 5 minutos, filtrada e lavada com metanol (100 mL). O filtrado foi evaporado, para propiciar o composto do título 458 (2,3 g, 100%) como um sólido bege. MS (m/z): 236,2 (M+2H). Etapa 2: Composto (459) O composto do título 458 (0,500 g, 1,833 mmol), (Z)-2-
(dimetoximetil)-3-metóxi-3-oxoprop-l-en-l-olato de sódio (0,418 g, 2,108 mmol) e dimetilformamida (4 mL) foram combinados e agitados a 10o°c por 1 hora. Água foi adicionada e o precipitado foi filtrado. O sólido foi purificado por cromatografia flash (0-30% de acetato de etila em hexanos), para propiciar o composto do título 459 (200 mg, 34%) como um sólido branco. 1H RMN (CDCl3) δ (ppm): 8,77 (s, 2H), 7,51-7,36 (m, 8H), 6,92 (s, 2H), 3,83 (s, 3Η). MS (m/z): 330,2 (Μ+Η). Etapa 3: Composto (460)
Usando-se o Procedimento B-3 (Tabela 5) com o composto
459, o composto do título 460 foi obtido (240 mg, 136%,) como um sólido branco. 1H RMN (DMSOd6) δ (ppm): 11,06 (s, 1H), 9,06 (s, 1H), 8,59 (s, 2H), 7,58-7,47 (m, 6H), 7,40-7,31 (m, 2H), 7,01 (s, 2H). Esquema 82
Exemplo 232
N-hidróxi-3-(2-(l l-oxodibenzo[b,f] [1,4]oxazepin-10(11H) -il)etóxi)
benzamida (464)
Etapa 1: 10-(2-(terc-butildimetilsililóxi)etil)dibenzolb,f][l,41oxazepin-l 1(1 QHVona (461)
Usando-se o Procedimento H-3 (Tabela 5) com dibenzo[b,f][l,4]oxazepin-l l(10H)-ona e (2-bromoetóxi)(terc-butil) dimetilsilano, o composto do título 461 foi obtido (4,35 g, 100%) como um óleo incolor. MS (m/z): 370,4 (M+H).
Etapa 2: 10-(2-hidroxietil)dibenzorKfllT,41oxazepin-l l(10H)-ona (462)
O composto do título 461 (4,29 g, 11,6 mmol) foi dissolvido em THF (30,0 mL) e fluoreto de tetrabutilamônio (1M em THF, 13,4 mL, 13,4 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada à temperatura
,OH
463
464: Exemplo 232 ambiente por 1 hora. A mistura foi evaporada a 1/3 do volume e em seguida vertida em éter. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, secada sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada. O bruto foi purificado por cromatografia flash (50-70% acetato de etila em hexanos) para propiciar o composto do título 462 (2,51 g, 85%) como um sólido branco. MS (m/z): 256,1 (M+H).
Etapa 3: metil 3-(2-(T l-oxodibenzo|"b,f||T,41oxazepin-10(l lH)-il)etóxi) benzoato (463)
O composto do título 462 (0,300 g, 1,18 mmol), 3- hidroxibenzoato de metila (0,179 g, 1,18 mmol) e trifenilfosfma (0,401 g, 1,53 mmol) foram dissolvidos em THF (5 mL), em seguida dietilazodicarboxilato (0,222 mL, 1,41 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas. O solvente foi evaporado para fornecer o composto do título 463. Etapa 4: N-hidróxi-3-(2-(l l-oxodibenzorb,firi41oxazepin-10(l IHViD etóxi)benzamida (464)
Usando-se o Procedimento B-3 (Tabela 5) com o composto 463, o composto do título 464 foi obtido (18gm, 11%) como um sólido branco. 1H RMN (CD3OD) δ (ppm): 7,77 (dd, J = 8,0,1,8 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 7,8,1,8 Hz, 1H), 7,58-7,53 (m,lH), 7,38-7,22 (m,8H), 7,09-7,04 (m,lH), 4,59-4,51 (br s,2H), 4,42 (t, J = 5,3 Hz, 2H). MS (m/z): 389,2 (M-H).
Esquema 83
466: Exemplo 233
Exemplo 233
N-hidróxi-4-(l l-oxodibenzo[b,f][l,4]oxazepin-10(l lH)-il) benzamida (466)
25 Etapa 1: etil 4-(l l-oxodibenzo[b,f||T,4"|oxazepin-10n lH)-il)benzoato (465)
Em uma suspensão de dibenzo[b,f][l,4]oxazepin-l l(10H)-ona (0,623 g, 2,95 mmol) em THF (10,0 mL), diclorometano (10,0 mL) e trietilamina (2,0 mL, 14,7 mmol), foi adicionado diacetóxicobre (0,587 g, 3,25 mmol) seguido por ácido 4-(etoxicarbonil)fenilborônico (1,15 g, 5,91 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 5 dias. Ela foi diluída com acetato de etila e esta camada orgânica foi lavada com 10% de HCl (2 vezes), água e salmoura, secada sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada. O não refinado foi purificado por cromatografia flash (o primeiro com 20% de acetato de etila em hexanos e o segundo com 0,5% de metanol em diclorometano) para propiciar o composto do título 465 (248 mg, 23%) como um sólido branco. MS (m/z): 360,3 (M+H).
Etapa_2:_N-hidróxi-4-(l l-oxodibenzo[b,f][l,4]oxazepin-10(l lH)-il)
benzamida (466)
465, o composto do título 466 foi obtido (40 mg, 17%) como um sólido cor de rosa. 1H RMN (DMSOd6) δ (ppm): 11,33 (s, 1H), 9,14 (s, 1H), 7,87 (d, J = 8,8Hz, 2H), 7,81 (dd, J = 8,0, 2,0Hz, 1H), 7,66-7,62 (m, 1H), 7,51-7,43 (m, 4H), 7,36 (td, J = 7,8, 0,8Hz, 1H), 7,22 (td, J = 7,4, 1,6Hz, 1H), 7,11 (td, J = 7,8, 1,6Hz, 1H), 6,76 (dd, J = 8,0, 1,6Hz, 1H). MS (m/z): 347,2 (M+H). Esquema 84
Usando-se o Procedimento B-3 (Tabela 5) com o composto
o
«7
O
468
0
vN
47 OC Exemplo 34
HN-OH
O
NHpH1 KOH
MeOH1 THF
O Exemplo 234
(Z)-N-hidróxi-4-(l-metil-2-oxo-2,3-diidro-lH-benzo[e][l,4] diazepin-5-
il)benzamida (470) Etapa 1: l-metil-3,4-diidro-lH-benzoreirL41diazepino-2,5-diona (467) 1 -Metil-lH-benzo [d] [1,3 ] oxazina-2,4-diona (11,0 g, 62,1
mmol) e ácido 2-aminoacético (5,13 g, 68,3 mmol) foram dissolvidos em DME (60 mL) e água (20 mL), e trietilamina foi adicionada. A mistura de reação foi agitada a 6o°c por 4 horas. A mistura foi concentrada in vácuo para obter-se um resíduo oleoso pesado castanho amarelado claro, que foi dissolvido em ácido acético (75 mL). Esta mistura foi refluxada 4 horas, em seguida esfriada até a temperatura ambiente. O solvente foi evaporado para obter-se um óleo pesado castanho amarelado. O óleo foi permitido repousar à temperatura ambiente durante a noite em éter (50 mL). O sólido cristalino bege foi filtrado e lavado com éter. O sólido foi em seguida triturado em éter para propiciar o composto do título 467 (7,95 g, 67%) como um sólido cristalino bege. 1H RMN (DMSOd6) δ (ppm): 8,70 (s, 1H), 7,70 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,60 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,32 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 3,75-3,72 (m, 1H), 3,51-3,46 (m, 1H), 3,28 (s, 3H). MS (ESI): 190,90 (MH)+.
Etapa 2: (Ey5-cloro-l-metil-lH-benzo[e1[Mldiazepin-2(3 HVona (468)
O composto do título 467 (1,54 g, 8,10 mmol) foi aquecido em oxicloreto de fósforo (15 mL) a 95 0C por 2 horas. A mistura de reação foi em seguida esfriada à temperatura ambiente e excesso de oxicloreto de fósforo foi removido sob pressão reduzida. O óleo preto foi dissolvido em acetato de etila e a fase orgânica foi lavada com bicarbonato de sódio (solução saturada) e salmoura, secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada, para propiciar o composto do título bruto 468 que foi usado como tal na etapa seguinte. MS (ESI): 209,12 (MH)+.
Etapa 3: (Z)-etil 4-(l-metil-2-oxo-2,3-diidro-lH-benzo[e1[l,4]diazepin-5- il)benzoato
O composto do título 468 (1,69 g, 8,10 mmol) foi dissolvido em DME (50 mL) e ácido 4-(metoxicarbonil)fenilborônico (1,47 g, 7,58 mmol) foi adicionado, seguido por tetracis(trifenilfosfma) paládio (0) (0,301 g, 0,260 mmol) e em seguida carbonato de sódio (2M em água, 12 mL, 24,00 mmol). A mistura de reação foi agitada a 90°C por 1H, esfriada à temperatura ambiente e vertida em acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O não refinado foi purificado por cromatografia flash (10% de acetato de etila em hexanos), para propiciar o composto do título 469 (1,41 g, 54%) como uma espuma vermelha. MS (ESI): 323,42 (MH)+.
Etapa 4: (Z)-N-hidróxi-4-(l-metil-2-oxo-2,3-diidro-lH-benzoreiri,41 diazepin- 5-il)benzamida (470)
Usando-se o Procedimento B-3 (Tabela 5) com o composto 469, o composto do título 470 foi obtido (323 mg, 24%) como um sólido cor de rosa. 1H RMN (DMSOd6) δ (ppm): 11,33 (s, 1H), 9,12 (s, 1H), 7,81 (d, J = 8,4Hz, 2H), 7,69-7,65 (m, 1H), 7,62-7,58 (m, 3H), 7,31-7,23 (m, 2H), 4,59 (d, J = 10,4Hz, 1H), 3,76 (d, J = 10,4Hz, 1H), 3,32 (s, 3H). MS (m/z): 310,3 (M+H). Esquema 85
Procedim. AU-3
[Procedim. AV-3_
N _CI
CI
HiN-NH1
,N ^ ,Cl
C <X .NH2
N Cl Et°H.80oC V^N'""2 471 H
120 C
r «Λ ** pd(ci
N
Cl 472
EtOH
473 MaD2S
If % N.
CO^t
TEA1 DME1 35 C
V ^ y=\ 0
Ν. N —(s h-
N
HN-OH
475: £χ£ΐιφΙο 23í
NH2OH1 KOH
MeOH1ΤΗΓ Exemplo 235
N-hidróxi-2-(3-fenil-5,6-diidro-[l,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-7(8H)- il)pirimidino-5-carboxamida (475) Etapa 1: 2-cloro-3-hidrazinilpirazma (471) 2,3-Dicloropirazina (2 g, 13,42 mmol), hidrazina (1,324 g,
26,8 mmol) e etanol (40 ml) foram combinados e a mistura de reação foi agitada a 8o°c por l,5h. A mistura foi esfriada à temperatura ambiente e os frascos amarelos foram filtrados. O sólido foi lavado com uma pequena quantidade de água e secado. O líquido mãe foi concentrado para propiciar um sólido amarelo triturado com uma pequena quantidade de água e secado. Os 2 sólidos foram combinados para propiciar o produto do título 471 (1,15 g, 59%) como um sólido amarelo. MS (m/z): 145,0 (M+H). Etapa 2: 8-cloro-3-fenil-ri,2,41triazolor4,3-alpirazina (472)
O composto do título 471 (0,8 g, 5,53 mmol) e Ortobenzoato de trimetila (5 mL, 29,1 mmol) foram combinados e a mistura de reação foi agitada a 12o°c por 3h. A mistura foi esfriada à temperatura ambiente e o sólido foi filtrado e lavado com hexanos, para propiciar o composto do título 472 (1,35 g, 100%) como um sólido bege. MS (m/z): 231,1 (M+H) Etapa 3: 3-fenil-5,6,7,8-tetraidro-[l,2,41triazolor4,3-a1pirazina (473) O composto do título 472 (310 mg, 1,34 mmol) foi dissolvido
em EtOH (25 mL) e 10% de Pd/C (75 mg, 25% p/p) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada sob 1 atmosfera de hidrogênio durante a noite. O catalisador foi filtrado e o filtrado foi evaporado, para propiciar o composto do título 473 (269 mg, 100%). MS (m/z): 201,1 (M+H). Etapa 4: etil 2-(3-fenil-5,6-diidro-ri2,41triazolor4,3-a1pirazin-7(8H)-il) pirimidino-5-carboxilato (474)
Usando-se o Procedimento Y-3 (Tabela 5) com o composto 473, o composto do título 474 foi obtido (85 mg, 18%) como um óleo transparente. MS (m/z): 353,5 (M+3). Etapa 5: N-hidróxi-2-(3-fenil-5,6-diidro-ri,2,41triazolor4,3-alpirazin-7(8H)- il)pirimidino-5-carboxamida (475)
Usando-se o Procedimento B-3 (Tabela 5) com o composto 474, o composto do título 475 foi obtido (85 mg, 93%) como um sólido branco. 1H RMN (DMSOd6) δ (ppm): 11,19 (s, 1H), 9,09 (s, 1H), 8,79 (s, 2H), 7,78-7,77 (m, 2H), 7,76-7,75 (m, 3H), 5,20-5,15 (m, 2H), 4,35-4,20 (m, 4H). MS (m/z): 338,4 (M+H). Esquema 86
o o
SA'^ (Proced. AW-3^ VS^Y0*
476 H ' 47? H 478 CF3
120 0C
CO2H MeO2S
|Vv N=VO NHPH,K0H ^00* "CO
Y Ν.
H2lPd(C) EtOH
FaC \ / /Zk m-< \ DME ,50 0C
λ—/ N— NHOH THF1MeOH ^ki _/^0 479 CF3
481: EwiiipIo 136
N^1
CF3
Exemplo 236
N-hidróxi-2-(3-(trifluorometil)-5,6-diidro-[l,2,4]triazolo [4,3-a]pirazin-7(8H)-
il)pirimidino-5-carboxamida (481) Etapa 1: 2-hidrazinilpirazina (476)
Usando-se o Procedimento AU-3 (Tabela 5) com 2- cloropirazina, o composto do título 476 foi obtido (4,4 g, 46%) como um sólido amarelo. MS (m/z): 111,0 (M+H).
Etapa 2: 2,2,2-trifluoro-N'-(pirazin-2-il)acetohidrazida (477)
Em um RB de 100 ml, anidrido trifluoroacético (15 mL, 106 mmol) foi adicionado lentamente ao composto do título 476 (1,7 g, 15,44 mmol) a o°c (exoterma). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2h, em seguida concentrada para fornecer o composto 477 como uma pasta vermelha que foi usada bruta na etapa seguinte. (>3.5g). Etapa 3: 3-(trifluorometil)-rL2,41triazoloí4.3-alpirazina (478)
Ao composto do título 477 (3,12 g, 15,14 mmol) foi adicionado PPA (15 mL). A mistura foi aquecida a 15o°c por 1H, em seguida vertida sobre água. A aquosa foi basificada com NH4OH conc. (exoterma) a o°c. Água foi adicionada até tudo ser dissolvido. A mistura foi extraída com acetato de etila (x4). Os orgânicos foram lavados com salmoura, secados sobre Na2SO4, filtrados e concentrados a uma pasta marrom. O resíduo foi purificado por cromatografia flash ( 0% a 70% de acetato de etila em hexanos) para propiciar o composto do título 478 (0,9 g, 32%) como um sólido marrom. MS (m/z): 189,1 (M+H).
Etapa 4: 3-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetraidro-ri,2,41triazolol4,3-a1pirazina (479}
Usando-se o Procedimento G-3 (Tabela 5) com o composto
478, o composto do título 479 (bruto) foi obtido (130 mg, 89%) como um óleo marrom MS (m/z): 193,1 (M+H).
Etapa 5: etil 2-(3-(trífluorometil)-5,6-diidro-n,2,41triazolor4J-alpirazin- 7(8H)-il)pirimidino-5-carboxilato (480)
Usando-se o Procedimento Y-3 (Tabela 5) com o composto
479, o composto do título 480 foi obtido (550 mg, 49%) como um sólido bege. MS (m/z): 343,4 (M+H).
Etapa 6: N-hidróxi-2-(3-(trifluorometil)-5,6-diidro-rK2.41triazolor4,3- alpirazin- 7(8HVil)pirimidino-5 -carboxami da (481)
Usando-se o Procedimento B-3 (Tabela 5) com o composto
480, o composto do título 481 foi obtido (198 mg, 59%) como um sólido branco. 1H RMN (DMSO-d6) δ (ppm): 11,19 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 8,77 (s,
2H), 5,20 (s, 2H), 4,32 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 4,25 (t, J = 4,9 Hz, 2H). MS (m/z): 330,2 (M+H). Esquema 87
o o
o
fXaOV
FF F F
BF3OEt2, DCM140 0C
[ Proced. AX^Tfr
HO
483
Zn1 NH4GAc WH40H, EtOH
re fluxo
OHC
NaBHi1 MeC
484
O O.
\
OH
Exemplo 237
4-((6,11 -diidrodibenzo[b,e]oxepin-11 -ilamino)metil)-N-hidroxibenzamida
(486)
Etapa 1: dibenzorb.,eloxepin-l l(6H)-ona (482)
O ácido 2-(fenoximetil)benzóico (22,18 g, 97 mmol) foi dissolvido em DCM (200 mL) e anidrido trifluoroacético (20,59 mL, 146 mmol) foi adicionado, seguido por uma quantidade catalítica de borotrifluoreto de eterato (2,22 mL, 17,5 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 4o°c por 2 horas. A solução foi em seguida lavada com água, bicarbonato de sódio (solução saturada) e água. As fases orgânicas foram secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado em gel de sílica (10-20% de acetato de etila em hexanos) para propiciar o composto do título 482 (19,937 g, 98%) como um sólido cor de rosa claro. MS (m/z): 211,1 (M+H).
Etapa 2: (E)-dibenzorb,eloxepin-l l(6H)-ona oxima (483)
Usando-se o Procedimento K-3 (Tabela 5) com o composto 482, o composto do título 483 foi obtido (4,458 g, 40%) como um sólido branco. MS (m/z): 226,2 (M+H).
20 Etapa 3: 6,1 l-diidrodibenzorb,eloxepin-l 1-amina (484)
Usando-se o Procedimento M-3 (Tabela 5) com o composto
483, o composto do título 484 foi obtido (2,87 g, 100%) como um óleo amarelo. MS (m/z): 212,2 (M+H).
Etapa 4: metil 4-((6,ll-diidrodibenzo[b,e]oxepin-l l-ilamino)metil) benzoato £485)
Usando-se o Procedimento A-3 (Tabela 5) com o composto
484, o composto do título 485 foi obtido (1,436 g, 93%) como um óleo amarelo. 1H RMN (DMSO-d6) δ (ppm): 7,89 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,44 (d, J =
8,2 Hz, 2H), 7,37-7,14 (m, 5H), 6,93-6,78 (m, 2H), 6,44 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 4,91 (d, J= 12,1 Hz, 1H), 4,65 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 3,83 (d, J = 0,4 Hz, 3H), 3,69 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 3,19-3,14 (m, 1H). MS (m/z): 360,4 (M+H).
Etapa_5j_4-((6,1 l-diidrodibenzorb,eloxepin-11 -ilamino)metil)-N-
hidroxibenzamida (486) Usando-se o Procedimento B-3 (Tabela 5) com o composto
485, o composto do título 486 foi obtido (56 m g, 4%) como um sólido cor de rosa claro. 1H RMN (DMSO-d6) δ (ppm): 11,14 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 7,70- 7,68 (d, J = 7,6Hz, 2H), 7,38-7,23 (m, 6H), 7,18-7,14 (m, 2H), 6,87 (t, J = 7,0Hz, 1H), 6,78 (d, J = 7,6Hz, 1H), 6,44 (d, J = 12,4Hz, 1H), 4,91 (d, J =
12,4Hz, 1H), 4,65 (d, J = 2,8Hz, 1H), 3,63 (d, J = 5,6Hz, 2H), 3,07 (br s, 1H). MS (m/z): 361,4 (M+H). Esquema 88
o,
\
α
α'
■f
Cl
N
( Proced. AY-3 j
O(Me^i)2NNa THF1 -15 a 4 cC
2) BH3SMe2 THF -5a40<t
Cl
Cl
EtO2C
CS2CO3 DMF1600C
N
N'' SO2Me
.0
* J
N —* HN-OH 49QC Exemplo 238
NH2OH1 NaCH Cl %//
MeOHlTHr
N-\\ //-CO2H N- 7
489
Exemplo 238
2-((lR,5S)-l-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3,l,0]hexan-3-il)-N- hidroxipirimidino-5-carboxamida (490) Etapa 1: ((lS,2R)-2-(aminometil)-2-(3,4-diclorofenil)ciclopropil)metanol (487)
Em uma solução de 2-(3,4-Diclorofenil)acetonitrila (3,5 g, 18,81 mmol) e (S)-(+)-Epicloroidrina (1,877 ml, 23,99 mmol) em tetraidrofurano (18,5 mL) a -15 0C (banho de gelo seco /etanol/água, temperatura interna monitorada com termopar) sob atmosfera de N2, foi adicionada bis(trimetilsilil)amida de sódio (16,5 mL, 33,0 mmol) em gotas durante 3 horas. A mistura de reação foi agitada por mais 3 horas a -15 °C, em seguida, durante a noite a 4 0C (recinto frio). A mistura foi esfriada a -5 0C e complexo de borano-metil sulfeto (4,4 mL, 44,0 mmol) foi adicionado durante 2 horas via bomba de seringa. A mistura de reação foi então gradualmente aquecida a 4o°c durante 3 horas. Após agir 1,5 hora a 4o°c, a mistura de reação foi esfriada a 20-25 0C e lentamente extinta em uma solução de HCl 2N (27,7 L). A mistura extinta foi em seguida agitada por 1 h a 4o°c. Hidróxido de amônio concentrado (6,3 L) foi adicionado e a camada aquosa foi descartada. /-PrOAc (18,5 L) e 5% de fosfato de sódio dibásico (18,5 L) foram carregados. A fase orgânica foi em seguida lavada com salmoura saturada (18,5 L), secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e evaporada, para propiciar o composto do título 487 (4,63 g, 100%).
Etapa 2: qR,5S)-l-(3,4-diclorofenin-3-azabiciclor3,LOlhexano (488)
O composto do título 487 (4,63 g, 18,81 mmol) foi dissolvido em acetato de isopropila (24,5 mL). A solução não refinada de amino álcool em acetato de isopropila acima foi lentamente adicionada à subsuperfície em uma solução de cloreto de tionila (1,61 ml, 22,06 mmol) em acetato de isopropila (17,5 mL) à temperatura ambiente durante 2 horas. Após agir mais 1-5 h, hidróxido de sódio 5 N (16,4 mL) foi adicionado durante 1 hora, enquanto a temperatura da batelada era mantida a <3o°c com resfriamento externo. A fase dois da mistura de reação foi agitada por 1 hora à temperatura ambiente, para permitir que o pH estabilizasse (geralmente a 8,5-9,0) com titulação de pH de hidróxido de sódio. A fase orgânica foi lavada com 40% de isopropanol aquoso (21 mL) seguido por água (10,5 mL). HCl concentrado (1,69 mL) foi adicionado. O acetato de isopropila aquoso foi azeotropicamente concentrado in vácuo em cerca de 24,5 mL. Metilciclo- hexano (17,5 mL) foi adicionado em gotas durante 2 horas. O composto não cristalizou. O pH foi ajustado a neutro e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado por ISCO (EtOAc a 60% de MeOH em EtOAc, coluna de sílica de 40g), para propiciar o composto do título 488 (1,8 g, 42%) como um óleo amarelo grosso. 1H RMN (CD3OD) δ (ppm): 7,44 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 3,31-3,30 (m, 2H), 3,23-3,17 (m, 2H), 1,97-1,93 (m, 1H), 1,20-1,04 (m, 2H). MS (m/z) = 228,15 (M+H). Etapa 3: etil 2-mR,5S)-l-(3,4-diclorofenin-3-azabiciclor3,l,01hexan-3- il)pirimidino-5-carboxilato (489)
Usando-se o Procedimento Y-3 (Tabela 5) com o composto 488, o composto do título 489 foi obtido (176 mg, 43%) como um sólido amarelo. MS (mJz): 378,5 (M+H).
Etapa 4: 2-( (IR, 5 S)-l-( 3,4-diclorofenil-3 -azabiciclo Γ3,1,0]hexan-3 -il)-N-
hidroxipirimidino-5-carboxamida (490)
Usando-se o Procedimento B-3 (Tabela 5) com o composto 489, o composto do título 490 foi obtido (132 mg, 78%) como um sólido branco. 1H RMN (CD3OD) δ (ppm): 8,67 (s, 2H), 7,46 (m, 2H), 7,23 (dd, J = 2,4 Hz, 8,4 Hz, 1H), 4,31 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 4,07 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 3,76 (d, J - 11,2 Hz, 2H), 2,14 (quin, J = 4 Hz, 1H), 1,22 (m, 1H), 0,90 (t, J = 4,8 Hz, 1H). MS (m/z): 363,4 (M-H). Esquema 89 HO.
Oi
TEADMF,60°C ( ProceA. BÃTj
495: Exemnlo 239 0
Exemplo 239
(Z)-4-(7-bromo-2-oxo-2,3-diidro-lH-tieno[2,3-e][l,4] diazepin-5-il)-N-
hidroxibenzamida (495) Etapa 1: metil 4-(2-aminotiofeno-3-carbonil)benzoato (491)
Trietilamina (1,331 mL, 9,55 mmol) foi adicionada com agitação em uma solução de metil 4-(2-cianoacetil)benzoato (4,85 g, 23,87 mmol) e l,4-ditiano-2,5-diol (1,817 g, 11,93 mmol) em dimetilformamida (10 mL), para fornecer uma solução amarela. Após 15 min a solução foi aquecida a 6o°c por 2 horas e agitada à temperatura ambiente durante a noite. Água (50 mL), acetato de etila (50 mL), e ácido acético glacial (cerca de 1-3 mL) foram adicionados ao resíduo oleoso até a camada orgânica tornar-se transparente. Após a separação da camada orgânica e outra extração da camada aquosa com acetato de etila (50 mL), as camadas orgânicas combinadas foram lavadas subseqüentemente com 5% de NaHCO3 aquoso e H2O, secadas sobre MgS04 anidro. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado via ISCO (0-50% de EtOAc/Hexanos; coluna de gel sílica de 80 g) para propiciar o composto do título 491 (3,7g, 59%) como um sólido amarelo. MS (m/z): 357,4 (M+H).
Etapa 2: metil 4-(2-(2-aminoacetamido)tiofeno-3-carbonil)benzoato (492)
Em um frasco de fundo redondo de 100 mL foram dissolvidos o composto do título 491 (1 g, 2,96 mmol) e iodeto de sódio (0,533 g, 3,55 mmol) em tetraidrofurano (20 mL), para fornecer uma suspensão amarela. A mistura foi aquecida ao refluxo por 2 horas. A mistura foi esfriada a -78 0C.
Um condensador tipo-Dewar foi ligado e carregado com gelo seco /acetona. Amônia foi introduzida como um gás e aproximadamente 30 mL foram condensados dentro do frasco. A mistura de reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente durante o fim de semana. O solvente foi removido in vácuo e o resíduo foi purificado via ISCO (50-100% de EtOAc/Hexanos;
coluna de gel de sílica de 40g) para obter-se o produto como um pó castanho amarelado. O sólido foi purificado suspendendo-o em 1:1 diclorometano/éter e filtrando-o, para propiciar o composto do título 492 (265 mg, 28%) como um pó castanho amarelado que ficou suficientemente puro para a etapa seguinte. MS (m/z): 319,3 (M+H).
Etapa 3: (Z)-metil 4-(2-oxo-2,3-diidro-lH-tienor23-eirL41diazepin-5- il)benzoato (493)
Em um frasco de pressão de 75 mL foi suspenso o composto 492 (0,265 g, 0,832 mmol) e ácido acético (0,071 mL, 1,249 mmol) em metanol (20 mL), para fornecer uma suspensão amarela. A mistura de reação foi aquecida a IOooC durante a noite. O solvente foi removido para propiciar o composto do título 493 (250 mg, 100%) como um pó castanho amarelado. MS (m/z): 301,3 (M+H).
Etapa_4: (Z)-metil 4-f7-bromo-2-oxo-2,3-diidro-lH-tienor2,3-ein,41
diazepin-5-il)benzoato (494)
Em um frasco com tampa de rosca de 20 mL com septo foi dissolvido o composto 493 (0,140 g, 0,466 mmol) em piridino (3 mL), para fornecer uma solução laranja. A mistura foi esfriada a o°c e bromo (0,029 mL, 0,559 mmol) foi adicionado em gotas. A mistura de reação foi deixada agitar a o°c por 1 hora. A mistura foi extinta com solução saturada de tiossulfato e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada diversas vezes com água, em seguida salmoura, secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e evaporada. O resíduo foi suspenso em éter e filtrado, para propiciar o composto do título 494 (101 mg, 57%) como um sólido castanho amarelado. MS (m/z): 379,33 (M+H).
Etapa 5: (Z)-4-(7-bromo-2-oxo-2,3-diidro-lH-tienor2,3-eiri,41diazepin-5-il)- N-hidroxibenzamida (495)
Usando-se o Procedimento B-3 (Tabela 5) com o composto 494, o composto do título 495 foi obtido (40 mg, 40%) como um sólido castanho amarelado. 1H RMN (CD3OD) δ (ppm): 7,84 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,66 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,85 (s, 1H), 4,36 (s, 2H). MS (m/z): 378,2 (M-H).
Exemplo 240
N-hidróxi-4-((2-fenil-1 H-indol-1 -il)metil)benzamida (497) Etapa 1: ácido 4-((2-fenil-lH-indol-l-inmetinbenzóico (496)
Usando-se o Procedimento H-3 (Tabela 5) com ácido 2-fenil- ΙΗ-indol e 4-(bromometil)benzóico, o composto do título 496 foi obtido (332 mg, 22%) como um sólido castanho amarelado. 1H RMN (DMSOd6) δ (ppm): 7,78 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,61 (dd, J = 7,0, 1,7 Hz, 1H), 7,50-7,41 (m, 5H), 7,34 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,14-7,06 (m, 2H), 6,93 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,67 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 5,51 (s, 2H). MS (m/z) = 326,2 (M-H). Etapa 2: N-hidróxi-4-((2-fenil-lH-indol-l-il)metil)benzamida (497)
O composto do título 496 (332 mg, 1,014 mmol), cloridreto de hidroxilamina (85 mg, 1,217 mmol), BOP (583 mg, 1,318 mmol), trietilamina (0,424 mL, 3,04 mmol) e piridina (7 mL) foram agitados juntos à temperatura ambiente por 1 hora. Todos os solventes foram em seguida removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com acetato de etila e salmoura. Em seguida à extração com acetato de etila, as camadas orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi em seguida purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica empregando-se 50-100% de EtOAc/hexanos como o eluente, para propiciar o composto do título 497 (0,058 g, 17%) como um sólido branco. 1H RMN (CD3OD) δ (ppm): 7,66-7,62 (m,3H), 7,50-7,38 (m,5H), 7,28-7,23 (m,lH), 7,17-7,08 (m,2H), 7,03 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,65 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 5,51 (s,2H). MS (m/z): 343,5 (M+H). Esquema 91
o
o
\_1 499
O
OEt
Q o
OEt Exemplo 241
(S)-2-(2-(lH-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-l-il)-N-hidroxipirimidm^
carboxamida (502)
Etapa 1: (S)-etil 2-(2-fterc-butoxicarbonil)pirrolidin-l-inpirimidino-5- carboxilato (498)
Usando-se o Procedimento Y-3 (Tabela 5) com (S)-terc-butil pirrolidino-2-carboxilato e etil 2-(metilsulfonil)pirimidino-5-carboxilato, o composto do título 498 foi obtido (278 mg, 66%). MS (m/z): 322,3 (M+H). Etapa 2: ácido (S)-l-(5-(etoxicarbonil)pirimidin-2-il)pirrolidino-2-carboxílico (499)
HCl em dioxano (3 mL) foi adicionado ao composto 498 (278 mg, 0,865 mmol) e a mistura de reação foi agitada durante a noite. A reação foi em seguida concentrada para propiciar o composto 499 que foi utilizado sem outra purificação. MS (m/z): 266,2 (M+H). Etapa 3: (S)-etil 2-(2-(2-aminofenilcarbamoil)pirrolidin-l-il)pirimidino-5- carboxilato (500)
Usando-se o Procedimento S-3 (Tabela 5) com o composto 499, o composto do título 500 foi obtido (117 mg, 51%). Etapa 4: (S)-etil 2-(2-(lH-benzordlimidazol-2-il)pirrolidin-l-il)pirimidino-5- carboxilato (501)
AcOH (2 mL) foi adicionado ao composto 500 (117 mg, 0,329 mmol) e a solução foi aquecida a 9o°c por 30 minutos. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi em seguida dividido entre acetato de etila e água e o pH ajustado a pH=10. A fase orgânica foi separada, secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica eluindo com 50-100% de EtOAc em hexanos, para propiciar o composto do título 501 (72 mg, 65%). MS(m/z): 338,4 (M+H).
Etapa_5:_(S)-2-(2-(lH-benzordlimidazol-2-il)pirroridin-l-il)-N- hidroxipirimidino-5-carboxamida (502)
Usando-se o Procedimento B-3 (Tabela 5) com o composto 501, o composto do título 502 foi obtido (17 mg, 25%). 1H RMN (CD3OD) δ (ppm): 8,72 (bs, 1H), 8,50 (bs, 1H), 7,46 (s, 2H), 7,17 (m, 2H), 5,48 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,04 (m, 1H), 3,79 (m, 1H), 2,53 (m, 1H), 2,28 (m, 1H), 2,14 (m, 2H). MS (m/z): 325,3 (M+H).
Os procedimentos gerais A-3 a BC-3 usados para sintetizar compostos desta invenção estão descritos na Tabela 5. Um exemplo específico de cada procedimento geral é fornecido na etapa indicada de um exemplo particular. Percebe-se que os substratos e métodos podem ser modificados e/ou adaptados por aqueles hábeis na técnica, a fim de facilitar a síntese dos compostos dentro do escopo da presente invenção. Tabela 5
Proc. Sc Ex. Etapa Condições de reação A-3 50 200 1 Bu2SnCI2 R. Π O PhSiH3lTHF ι R'% + hXr„ -^-- R-n~r· NaBH4ZMeOH B-3 50 200 2 O SO0ZoNH2OH em água Q Q_| ^yiJg NaCH1THF1MeOH * ^ rVri - ΓΥ_ V^/ 50% NH2OH em água Vv^/ ^ KDH1THF1 MeCH C-3 51 201 1 O (EtO)2P(O)CH2CO2R Y NaH, DMSO, 100-140°C R" O R R' /W/X .Et R ^^ O D-3 52 202 1 O HO NH2 O Ã mm A ,N—& λe'° hci XJ R't A L A Py, 80°c A........ fN a rTa J \\A R4 E-3 52 202 2 r2 (Ph3P)2PdCI2, r2 /Ox XF3 0" Et3N, DMF, 1100C θ' Ar S + ι -—-:-ι O2 ^0 or Ar^A) 2 Pd2(dba)2, POT, 2 Y 0'R Et3N, DMF, 100-110 0C O F-3 53 203 1 l_l NaH, Mel | DMF ^n r. R Y -- R γ o o G-3 54 204 1 H2, Pd/C 10% χ D„ MeOH, EtOH, THFor AcOEt ^ D„ -- H2, Pd/C 10% n MeOH or EtOH ημ R" Bn ' R H-3 55 205 2 H , NaH ou K9Caou KOH J'K R'. N. + _ . Y R Br K ■ R. N q DMF ou THF ou DMSO T R t.aHÍb.-80 0C 0 Proc. Sc Ex. Etapa Condições de reação 1-3 56 206 1 HNR2, K2CO3 DMF, 90 0C R' Br -R1 NR2 R2NH1TBA-HSO4 ^ NaOH (aq),DCM _ R' Br -κ R'^ NR2 OU R2NH1 NaOH1DMF 1-3 56 206 1 HNR2, K2CO3 DMF, 90 0C R1 Br -R' NR2 R2NH1TBA-HSO4 __ IMaOH (aq).DCM _ R Br -κ- R"'"NR2 OU R2NH1 NaOH1DMF J-3 56 206 2 HCI R^V0V R CN -" R Tl MeOH o K-3 57 207 1 o H% II NH2OKHCI ι R R' -" R-jSc Piridina, EtOH K K reftixo L-3 57 207 2 R' OH R,/XBr O / R N -- R-N K2CO3 acetona, 40 0C M-3 58 208 1 COCl2 H2O OH NaBH*, MeO^ p_NH RN ou NH4OAc1Zn NH4OH1 EIOH N-3 59 209 1 fT^V^V (KSO3)2NO rT^V^X I W1 Na2HPO4lH^O | Wv Ul 7 -W Vo |\| acetona 0-3 59 209 2 Na2S2O4lH2O K-^K \=n * Jj V-OH CHCI3 N P-3 59 209 4 Λκ RNH2, DMSO ou puro ^r ^ ,R Λ OU f-( X = Fou Cl Proc. Sc Ex. Etapa Condições de reação Q-3 60 210 1 „ RNH2, DMSO ou puro Af^ ^r a ou H X = Fon Cl RSH, NaH Ar. DMAc r Ar^wR OU ROH1 Cs2CO3 Ar- ACN r Ar^O'R OU ROH, Cs2CO3 RV.Br ACN1IOO0C , V R R-3 60 210 2 H2, 45-65 PSI Pd/C 10%, EtOH MU ^NOp -!-^NH2 R2 R S-3 60 210 3 ΜΗ. , j? DlPEA1THF(ou EtOAc) r,N_R· R Cl R1 ou Et3N1DCM 5 oupuio 110C n BOP1Et3N R" R"NHR + J DMF , R-fV*' μη D1 ou' " H° R CDI1THF 0 T-3 60 210 4 R' X O A-^A NaHpmdma O ^ R' 011KHMDS1Iolueno Λ ^/^N A X R' "Η 120-140 0C A"A R X = CI ou F U-3 61 211 2 í? Mel, DBU j? R^OH ACN'THf R^V V-3 62 212 2 LiOH H2O 9 MeOH1THF1H2O 9 ^ -R2 -" RO R OH W-3 62 212 3 Cbieto de oxalüa O DCM1DMF ° X -^ A R OH ou DCM R Cl Cl Proc. Sc Ex. Etapa Condições de reação Χ-3 62 212 4 1. DiazometariD, TH F ° 2. AgOBz1 Et3N1MeOH _ nMp R^CI R T O Υ-3 64 214 1 Cb ,S^N (bVxh -S_ (JVxYnI NaH, K2CO3 ou-Cs2C03—^ N^^nR2 DMF1 DME oudioxano (| t.airib. até SO 0C O X =NHou O U2 (BVN -5—- 1^A v^y NaH1 DMF1 t.amb. ou DME,80°C T Ι ou K2CO3,DME,500C N^A^OR2 O Ζ-3 65 215 1 O λ tMU BH3SMe2 Δ,Α^ΝΗ n α*α/Λη ——- R4- Il V-A R4T I H THF ^ \ refiu^ A dT^ar4 AA- 3 65 215 2 O H + K£Qs p , J * R' ou O CH3CN (ou acetona) ^If^Otf EkV^CRP R ΑΒ-3 68 218 2 _ _ IaiO2lSH2O1BDH o T^ ou ^Kw M ^^ A^A 2. AlM^1 DCM (outol) A 4 5-1 OOcC AC- 3 69 219 1 1) Piridiria Op hznY^r. o J , c Il Tfi ^,Js -NH RfY Cl HO-1^j , Jrs ^T 2) KOH1H2 O1 EtOH 0X^R' AD- 3 72 222 1 NBS1 HF-piridina ._v Et2Ojs0C F\_P( ' R-R' Proc. Sc Ex. Etapa Condições de reação ΑΕ-3 72 222 2 P R DBU, toluene gr \_( Γ DCM, O 0C to r.t. ^ RR' RR' AF-3 72 222 3 Br CsF, DMSO ρ s=L 135 °C r s=L RR' RR' AG- 3 73 223 2 Γ ? í^· }yA tetraglina, 23D cC A^ '! * « H Y on "" A' VnjV Δ ^ A Π v ' O A aV NaCH1DMF A-A 90-130 0C AH- 3 74 224 2 (Ph3P)2PdCI2lCuI . Et3N1 ACN1 t.amb. ^ X + ^ -^--Ar^ Ar R R OU Pd2(Clba)2 ,POT1 Et3N1 DMF1 110 0C ΑΙ-3 76 226 1 οΛ — còH ♦ AJ-3 77 227 2 R. 33% HBr / ACOH R. O Ph -- OH AK- 3 78 228 1 NaN3lR1Br1CuSO4 ^n H2O, ascoibato de sódio ( ^ ^ I1J-P1 AL-3 79 229 1 11^) π Ό 1) Mel.acetona k^J^0 0, N^R η N-R \—( 2) Pt preto, , Me OH V—< H2 (55 PSI) wv/^-V- AM- 3 81 231 1 AIMeS1 NH4CI NH tolueno J-I R-CN -^ R NH2 AN- 3 81 231 2 NH ? ? N=\ Ã + DMF1IOO0C ^ COOMe R NH2HCI [I ' N^7 ONa AO- 3 82 232 2 TBAF THF R OTBDMS -»► R OH Proc. Sc Ex. Etapa Condições de reação ΑΡ-3 82 232 3 Λ Ar R 0H DEAD1PPh3' R^O' THF AQ- 3 83 233 1 O O ^rV Cu(AOaTfeTMEÍHF fY^ 1A^)-~ 1A--O AR- 3 84 234 1 (Vr0 ^W0 ^Ύ TEA1 DME ^V-NH O H2O160 0C Il O AS-3 84 234 2 o α — lí ^1L- berizeno ou tolueno ou puro Á<( 95cfc emiefluxo^ ΑΤ-3 84 234 3 Ar1B(OH)2l Pd(PPh3)4 χ Na2Co3Ou^Co3OuCsF Af. Ar" -Ar" DME1 H^D ,90-95 0C X = ClouBr AU- 3 85 235 1 .N^X H2N-NH2 /N^X í T —- í T \ ctnu on °r- ^ ^NHo N Cl EtOH, 80 C NN H AV- 3 85 235 2 J^OMe rpY^OMe ph (Y - rrí kN n'NH2 120 °c nY^N' H Cl OU Γΐ H PPA '^'"Y"·,, 0 CF3 AW- 3 86 236 2 O O H F3C^O^CF3 S, Λ R ^NH2 —-^ R ü CF3 O 0C atét.amb. H Proc. Sc Ex. Etapa Condições de reação AX- 3 87 237 1 1 XX 0^ /=x [f^V™ F3C O CF3^ /) BF3OEt2 U^c/ DCM1 40 0C AY- 3 88 238 1 1) (IVteS)2MMa U χ 2) B^SMe2 ΐ a 40<t AZ-3 88 238 2 . [T^Lx SOCI2, . If^Lx iPrOAc (Y^ NH2 HN BA-3 89 239 1 HOxQ f> 8 0H- OCXJr N^II^ TEA1 DMF, 60 0C 0 O BB-3 89 239 4 pNrS Br2 RVS XJ Pujdma ^ X/~Br R' R' BC-3 91 241 4 NH2 μ rf^V O AcOH /γϊ U- A —^ í/X R^ NR 90 0C y^^-N H R
Os exemplos descritos na Tabela 6 foram preparados
seguindo-se as seqüências preparativas (procedimentos gerais A-3 a BC-3) indicadas na Tabela 5 ou empregando-se uma(s) sequência(s) preparativa(s) já descrita(s) (por exemplo, Tabela 1 e/ou Tabela 3). CS
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Em um segundo aspecto, a invenção fornece composições compreendendo um inibidor de histona desacetilase de acordo com a invenção e um veículo, excipiente ou diluente farmaceuticamente aceitável. Os compostos da invenção podem ser formulados por qualquer método conhecido na técnica e podem ser preparados para a administração por qualquer via, incluindo, sem limitação, parenteral, oral, sublingual, transdérmica, tópica, intranasal, intratraqueal ou intrarretal. Em certas formas de realização preferidas, os compostos da invenção são administrados intravenosamente em um cenário de hospital. Em certas outras formas de realização preferidas, a administração pode preferivelmente ser por via oral. As composições podem ser em qualquer forma, incluindo mas não limitadas a soluções ou suspensões líquidas; para administração oral, as formulações podem ser na forma de tabletes ou cápsulas; e para as formulações intranasais, na forma de pós, gotas nasais ou aerosóis. As composições da invenção podem ser administradas sistemática ou localmente.
As características do veículo dependerão da via de administração. Como aqui usada, a expressão "farmaceuticamente aceitável" significa um material não tóxico que é compatível com um sistema biológico, tal como uma célula, cultura de célula, tecido ou organismo, e que não interfere com a eficácia da atividade biológica do(s) ingrediente(s) ativo(s). Assim, as composições de acordo com a invenção podem conter, além do inibidor, diluentes, cargas, sais, tampões, estabilizadores, solubilizadores ou outros materiais bem conhecidos na técnica. A preparação das formulações farmaceuticamente aceitáveis é descrita em, por exemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a. Edition, ed. A. Gennaro, Mack Publishing Co., Easton, PA, 1990.
Como aqui usada, a expressão "sais farmaceuticamente aceitáveis" significa sais que retêm a atividade biológica desejada dos compostos identificados acima e mostram mínimos ou não indesejados efeitos toxicológicos. Os exemplos de tais sais incluem, mas não são limitados aos sais de adição de ácido formados com ácidos inorgânicos (por exemplo, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfórico, ácido fosfórico, ácido nítrico e similares), e sais formados com ácidos orgânicos, tais como ácido acético, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido málico, ácido ascórbico, ácido benzóico, ácido tânico, ácido pamóico, ácido algínico, ácido poliglutâmico, ácido naftalenossulfônico, ácido naftalenodissulfônico e ácido poligalacturônico. Os compostos podem também ser administrados como sais quaternários farmaceuticamente aceitáveis conhecidos por aqueles hábeis na técnica, os quais especificamente incluem o sal de amônio quaternário da fórmula -NR + Z-, em que R é hidrogênio, alquila ou benzila, e Zé um contra-íon, incluindo cloreto, brometo, iodeto, -O-alquila, toluenossulfonato, metilsulfonato, sulfonato, fosfato ou carboxilato (tais como, benzoato, succinato, acetato, glicolato, maleato, malato, citrato, tartarato, ascorbato, benzoato, cinamoato, mandeloato, benziloato e difenilacetato). Como aqui usado, o termo "sal" destina-se também a abranger complexos, tais como com um metal alcalino ou um metal alcalino terroso.
O composto ativo é incluído no veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável em uma quantidade suficiente para liberar uma quantidade eficaz de inibição sem causar sérios efeitos tóxicos. A faixa de dosagem eficaz dos derivados farmaceuticamente aceitáveis pode ser calculada com base no peso do composto precursor a ser liberado. Se os derivados exibirem atividade própria, a dosagem eficaz pode ser estimada como acima, usando-se o peso do derivado, ou por outros meios conhecidos daqueles hábeis na técnica.
Em certas formas de realização preferidas do segundo aspecto da invenção, a composição ainda compreende um oligonucleotídeo antissentido que inibe a expressão de um gene de histona desacetilase. O uso combinado de um inibidor do nível de ácido nucléico (por exemplo, oligonucleotídeo antissentido) e um inibidor do nível da proteína (isto é, inibidor da atividade da enzima de histona desacetilase) resulta em um efeito inibitório melhorado, reduzindo assim as quantidades necessárias dos inibidores para obter-se um dado efeito inibitório, quando em comparação com as quantidades necessárias quando um ou outro é usado individualmente. O oligonucleotídeo antissentido, de acordo com este aspecto da invenção, é complementar às regiões de RNA ou DNA de filamento duplo que codificam uma ou mais de, por exemplo, HDAC-I, HDAC-2, HDAC-3, HDAC-4, HDAC-5, HDAC-6, HDAC-7, HDAC-8, HDAC-9, HDAC-IO e HDAC-Il (vide, por exemplo, GenBank Accession Number U50079 para HDAC-I, GenBank Accession Number U31814 para HDAC-2, e GenBank Accession Number U75697 para HDAC-3). Inibição de Histona desacetilase
Em um terceiro aspecto, a presente invenção fornece um método de inibição de histona desacetilase, compreendendo contatar a histona desacetilase com uma quantidade eficaz de inibição de um inibidor de histona desacetilase da presente invenção.
Em outra forma de realização do terceiro aspecto, a invenção fornece um método de inibição de histona desacetilase em uma célula, compreendendo contatar a célula em que a inibição de histona desacetilase é desejada com uma quantidade eficaz de inibição de um inibidor de histona desacetilase ou sua composição, de acordo com a presente invenção.
Em razão de os compostos da invenção inibirem a histona desacetilase, eles são ferramentas de pesquisa úteis para estudo in vitro de histona desacetilase e seu papel nos processos biológicos.
As medições da atividade enzimática de uma histona desacetilase pode ser obtida usando-se metodologias conhecidas. Por exemplo, Yoshida et ai, J. Biol. Chem., 265: 17174-17179 (1990), descreve a avaliação da atividade enzimática de histona desacetilase pela detecção de histonas acetiladas em células tratadas com tricostatina A. Taunton et ai, Science, 272: 408-411 (1996), similarmente descreve métodos para medir a atividade enzimática de histona desacetilase utilizando endógenos e HDAC-I recombinante.
Em algumas formas de realização preferidas, o inibidor de histona desacetilase interage com e reduz a atividade de todas as histonas desacetilases em uma célula. Em algumas outras formas de realização preferidas de acordo com este aspecto da invenção, o inibidor de histona desacetilase interage com e reduz a atividade de algumas das histonas desacetilases da célula. Em certas formas de realização preferidas, o inibidor interage com e reduz a atividade de uma histona desacetilase (por exemplo, HDAC-1), porém não interage com ou reduz as atividades de outras histonas desacetilases (por exemplo, HDAC-2, HDAC-3, HDAC-4, HDAC-5, HDAC- 6, HDAC-7, HDAC-8, HDAC-9, HDAC-IO e HDAC-11).
A expressão "quantidade eficaz de inibição" significa uma dosagem suficiente para causar inibição da atividade de histona desacetilase em uma célula, cuja célula pode ser em um organismo multicelular. O organismo multicelular pode ser uma planta ou um animal, preferivelmente um mamífero, mais preferivelmente um humano. Se em um organismo multicelular, o método de acordo com este aspecto da invenção compreender administrar ao organismo um composto ou composição de acordo com a presente invenção. A administração pode ser por qualquer via, incluindo, sem limitação, parenteral, oral, sublingual, transdérmica, tópica, intranasal, intratraqueal ou intrarretal. Em certas formas de realização particularmente preferidas, os compostos da invenção são administrados intravenosamente em um cenário de hospital. Em certas outras formas de realização preferidas, a administração pode ser preferivelmente por via oral.
Em certas formas de realização preferidas do terceiro aspecto da invenção, o método ainda compreende contatar uma enzima de histona desacetilase ou uma célula expressando atividade de histona desacetilase com um oligonucleotídeo antissentido que inibe a expressão de um gene de histona desacetilase. O uso combinado de um inibidor do nível de ácido nucléico (por exemplo, oligonucleotídeo antissentido) e um inibidor do nível da proteína (isto é, inibidor da atividade da enzima de histona desacetilase) resulta em um efeito inibitório melhorado, reduzindo assim as quantidades necessárias dos inibidores para obter-se um dado efeito inibitório, quando em comparação com as quantidades necessárias quando um ou outro é usado individualmente. Os oligonucleotídeos antissentido, de acordo com este aspecto da invenção, são complementares às regiões de RNA ou DNA de filamento duplo que codificam, por exemplo, HDAC-1, HDAC-2, HDAC-3, HDAC-4, HDAC-5, HDAC-6, HDAC-7, HDAC-8, HDAC-9, HDAC-IO e HDAC-Il (vide, por exemplo, GenBank Accession Number U50079 para HDAC-1, GenBank Accession Number U31814 para HDAC-2, e GenBank Accession Number U75697 para HDAC-3).
Para fins da invenção, o termo "oligonucleotídeo" inclui polímeros de dois ou mais resíduos de desoxirribonucleosídeos, ribonucleosídeos ou ribonucleosídeo substituído-2', ou quaisquer suas combinações. Preferivelmente, tais oligonucleotídeos têm aproximadamente 6 a cerca de 100 resíduos de nucleosídeos, mais preferivelmente aproximadamente 8 a cerca de 50 resíduos de nucleosídeos e muitíssimo preferivelmente aproximadamente 12 a cerca de 30 resíduos de nucleosídeos. Os resíduos de nucleosídeos podem ser acoplados entre si por quaisquer das numerosas ligações de internucleosídeos conhecidas. Tais ligações de internucleosídeos incluem sem limitação, fosforotioato, fosforoditioato, alquilfosfonato, alquilfosfonotioato, fosfotriéster, fosforamidato, siloxano, carbonato, carboximetiléster, acetamidato, carbamato, tioéter, fosforamidato em ponte, fosfonato de metiIeno em ponte, fosforotioato em ponte e ligações internucleosídicas de sulfona. Em certas formas de realização preferidas, estas ligações internucleosídicas podem ser ligações de fosfodiéster, fosfotriéster, fosforotioato ou fosforamidato, ou suas combinações. O termo oligonucleotídeo também abrange tais polímeros tendo bases ou açúcares quimicamente modificados e/ou tendo substituintes adicionais, incluindo, sem limitação, grupos liofílicos, agentes de intercalação, diaminas e adamantano.
Para fins da invenção, a expressão "ribonucleosídeo T- substituído" inclui ribonucleosídeos em que o grupo hidroxila na posição 2' do componente pentose é substituído para produzir um ribonucleosídeo 2'-O- substituído. Preferivelmente, tal substituição é com um menor grupo alquila contendo 1-6 átomos de carbono saturados ou insaturados, ou com um grupo arila ou alila tendo 2-6 átomos de carbono, em que tal grupo alquila, arila ou alila pode ser insubstituído ou pode ser substituído, por exemplo, com grupos halo, hidróxi, trifluorometila, ciano, nitro, acila, acilóxi, alcóxi, carboxila, carbalcóxila ou grupos amino. A expressão "ribonucleosídeo 2'-substituído" também inclui ribonucleosídeos em que o grupo 2'-hidroxila é substituído com um grupo amino ou com um grupo halo, preferivelmente fluoro.
Os oligonucleotídeos antissentido particularmente preferidos utilizados neste aspecto da invenção incluem oligonucleotídeos quiméricos e oligonucleotídeos híbridos.
Para fins da invenção, um "oligonucleotídeo quimérico" refere-se a um oligonucleotídeo tendo mais do que um tipo de ligação internucleosídica. Um exemplo preferido de tal oligonucleotídeo quimérico é um oligonucleotídeo quimérico compreendendo uma região de fosforotioato, fosfodiéster ou fosforoditioato, preferivelmente compreendendo de cerca de 2 a cerca de 12 nucleotídeos, e uma região de alquilfosfonato ou alquilfosfonotioato (vide por exemplo, Pederson et al. U.S. Patent Nos, 5.635.377 e 5.366.878). Preferivelmente, tais oligonucleotídeos quiméricos contêm pelo menos três ligações internucleosídicas consecutivas selecionadas das ligações de fosfodiéster e fosforotioato ou suas combinações.
Para fins da invenção, um "oligonucleotídeo híbrido" refere-se a um oligonucleotídeo tendo mais do que um tipo de nucleosídeo. Um exemplo preferido de tal oligonucleotídeo híbrido compreende uma região de ribonucleotídeo ou ribonucleotídeo 2'-substituído, preferivelmente compreendendo cerca de 2 a cerca de 12 nucleotídeos T-substituídos e uma região de deoxirribonucleotídeo. Preferivelmente, tal oligonucleotídeo híbrido contém pelo menos três deoxirribonucleosídeos consecutivos e também contém ribonucleosídeos, ribonucleosídeos T-substituídos, preferivelmente ribonucleosídeos 2'-0-substituídos ou suas combinações (vide, por exemplo, Metelev e Agrawal, U.S. Patent No. 5.652.355).
A seqüência de nucleotídeos exata e a estrutura química de um oligonucleotídeo antissentido utilizadas na invenção podem variar, contanto que o oligonucleotídeo mantenha sua capacidade para inibir a expressão do gene de interesse. Isto é prontamente determinado testando-se se o oligonucleotídeo antissentido particular está ativo. Os ensaio úteis para esta finalidade incluem quantificar o mRNA codificando um produto do gene, um ensaio de análise Western blotting para o produto do gene, um ensaio de atividade para um produto genético enzimaticamente ativo ou um ensaio de crescimento de ágar brando ou um ensaio de construção de gene repórter, ou um ensaio de crescimento de tumor in vivo, todos sendo conhecidos na técnica, ou sendo descritos em detalhes neste relatório ou em, por exemplo, Ramchandani et al. (1997) Proc. Natl. Acad. Sei. USA 94: 684-689.
Os oligonucleotídeos antissentido utilizados na invenção podem convenientemente ser sintetizados em um suporte sólido adequado empregando-se abordagens químicas bem conhecidas, incluindo química de H-fosfonato, química de fosforamitidita ou uma combinação de química de H-fosfonato e química de fosforamidita (isto é, química de H-fosfonato para alguns ciclos e química de fosforamidita para outros ciclos). Os suportes sólidos adequados incluem quaisquer dos suportes sólidos padrão usados para a síntese de oligonucleotídeo de fase sólida, tais como vidro de poros controlados (CPG) (vide, por exemplo, Pon. R.T. (1993) Methods in Molec. Biol. 20: 465-496).
Os oligonucleotídeos particularmente preferidos têm
seqüências de nucleotídeos de cerca de 13 a cerca de 35 nucleotídeos, que incluem as seqüências de nucleotídeos mostradas na Tabela 4. No entanto, os oligonucleotídeos particularmente preferidos adicionais têm seqüências de nucleotídeos de cerca de 15 a cerca de 26 nucleotídeos, que incluem as seqüências de nucleotídeos mostradas na Tabela 7. -C
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Seq ID No. Seq ID No: 1 Seq ID No:2 Seq ID No:3 Seq ID No:4 Seq ID No:5 Seq ID No:6 Seq ID No:7 Seq ID No: 8 Seq ID No:9 Seq ID No: 10 Seq ID No: 11 Posição no gene 3'-UTR 3'-UTR 3'-UTR 3'-UTR 5'-UTR 3'-UTR 3'-UTR 3'-UTR 3'-UTR 5'-UTR 3'-UTR Sequencia 5'-GAAACGTGAGGGACTC AGCA-3' 5'-GGAAGCC AGAGCTGGAGAGG-3' 5' -GCTG AGCTGTTCTGATTTGG-3' 5 '-CGCTTTCCTTGTCATTGACA-3' 5-GCTGCCTGCCGTGCCCACCC-3' 5 '-TACAGTCCATGCAACCTCCA-3' 5 '-CTTCGGTCTCACCTGCTTGG-3' 5' -C AGGCTGG AATGAGCTAC AG-3' 5 '-CTTCAGCCAGGATGCCCACA-3' 5' -CTCCGGCTCCTCC ATCTTCC-3' 5' -AGCCAGCTGCC ACTTG ATGC-3' Posição do nucleotídeo 1585-1604 1565-1584 1643-1622 1276-1295 514-33 7710-29 2663-2682 3791-3810 2896-2915 51-70 1328-1347 Número de acesso U50079 U50079 U31814 AF039703 AB006626 AB006626 AF039691 AJOl1972 AF239243 AF230097 AF230097 Alvo HDACl Humano HDACl Humano HDAC2 Humano k- HDAC3 Humano IHDAC4 Humano HDAC4 Humano HDAC5 Humano HDAC6 Humano HDAC7 Humano HDAC 8 Humano HDAC8 Humano Oligo I HDACl ASl HDACl AS2 HDAC2AS HDAC3AS HDAC4 ASl HDAC4 AS2 HDAC5AS HDAC6AS HDAC7AS HDAC8 ASl HDAC8 AS2 Em certas formas de realização preferidas da invenção, o oligonucleotídeo antissentido e o inibidor de HDAC da presente invenção são administrados separadamente em um mamífero, preferivelmente um humano. Por exemplo, o oligonucleotídeo antissentido pode ser administrado ao mamífero antes da administração ao mamífero do inibidor de HDAC da presente invenção. O mamífero pode receber uma ou mais dosagens de oligonucleotídeo antissentido antes de receber uma ou mais dosagens do inibidor de HDAC da presente invenção.
Em outra forma de realização, o inibidor de HDAC da presente invenção pode ser administrado ao mamífero antes da administração do oligonucleotídeo antissentido. O mamífero pode receber uma ou mais dosagens do inibidor de HDAC da presente invenção antes de receber uma ou mais dosagens de oligonucleotídeo antissentido.
Em outras certas formas de realização preferidas da presente invenção, o inibidor de HDAC da presente invenção pode ser administrado junto com outro inibidor de HDAC conhecido na técnica ou a ser descoberto. A administração de tal(is) inibidor(es) de HDAC pode ser feita seqüencial ou simultaneamente. Em certas formas de realização preferidas da presente invenção a composição compreende um inibidor de HDAC da presente invenção e/ou um oligonucleotídeo antissentido e/ou outro inibidor de HDAC conhecido na técnica ou a ser descoberto. Os ingredientes ativos de tais composições preferivelmente agem sinergicamente para produzir um efeito terapêutico.
Em certas formas de realização, o inibidor de HDAC conhecido é selecionado do grupo consistindo de mas não limitado a tricostatina A, depudecina, trapoxin, ácido suberoilanilida hidroxâmico, FR901228, MS-27-275, butirato de sódio CI-994, MGCDO103 e aqueles compostos encontrados em WO 2003/024448, WO 2004/069823, WO 2001/038322, US 6.541.661, WO 01/70675, WO 2004/035525 e WO 2005/030705.
Os seguintes exemplos são destinados ainda a ilustrar certas formas de realização preferidas da invenção e não são destinados a limitar o escopo da invenção. EXEMPLOS DE ENSAIOS Exemplo de Ensaio I
Inibição da Atividade Enzimática de Histona Desacetilase
O seguinte protocolo é utilizado no ensaio dos compostos da invenção. No ensaio, o tampão usado é 25 mM HEPES, pH 8,0, 137 mM NaCl, 2,7 mM KCl, ImM MgCl2 e o substrato é Boc-Lis(Ac)-AMC em uma solução estoque de 50 mM em DMSO. A solução estoque da enzima é 4,08 μg/mL no tampão.
Os compostos são pré-incubados (2 ml em DMSO diluído a 13 ml de tampão para transferir para a placa de ensaio) com enzima (20 ml de 4,08 μg/ml) por 10 minutos à temperatura ambiente (volume de pré-incubação de 35 ml). A mistura é pré-incubada por 5 minutos à temperatura ambiente. A reação é iniciada trazendo-se a temperatura para 37 0C e adicionando-se 16 ml de substrato. O volume de reação total é 50 ml. A reação é interrompida após minutos pela adição de revelador de 50 ml, preparada como instruções de Biomol (revelador Fluor-de-Lys, Cat. #KI-105). Uma placa é incubada no escuro por 10 minutos à temperatura ambiente antes da leitura (λΕχ=360ηιη, λΕιτ1=470ηηι, filtro de corte a 435nm).
Todos os compostos exemplificados têm um valor de IC50 menor do que ou igual a 10 mM em relação a um ou mais de HDAC-1, HDAC-2, HDAC-3, HDAC-4, HDAC-5, HDAC-6, HDAC-7, HDAC-8, HDAC-9, HDAC-IO e HDAC-11. As tabelas 8, 9 e 10 mostram exemplos selecionados. Nas Tabelas 8, 9 e 10, A □ 0,05 μΜ; 0,05 μΜ < B □ 0,1 μΜ; 0,1 μΜ < C □ 1 μΜ; e 1 μΜ < D □ 10 μΜ. Exemplo de Ensaio 2 Ensaio de Inibição de Histona Desacetilase (HDAC) de Célula inteira em Culturas Primárias Corticais de Camundongo
As culturas neocorticais primárias são estabelecidas através da dissecação do neocórtex de embriões El7 colhidos de camundongos Balb/C grávidos de tempo. Em seguida à dissecação, os espécimes de tecido neocortical sofrem digestão por incubação a 37 0C por 10 minutos em meio de dissecação (lxHBSS/lOmM HEPES/lmM Piruvato de Sódio) suplementado com (0,25%) Tripsina e (0,1%) Dnase I. O tecido digerido é lavado e ressuspenso em meio de disseminação de placa (NeuroBasal/10%HS/0,5mM L-Glutamina (Invitrogen Corporation)) para titulação. O meio de disseminação em placa adicional é adicionado e o conteúdo é passado através de um coador de célula de 70 mm. A densidade celular é quantificada usando- se um hemocitômetro e as diluições são feitas para permitir a disseminação em placa de 50000 células/poço/100 mL em placas revestidas por PDL de 96 poços. As placas são incubadas por 4-5 horas em incubador de 5% CO2 a 37 0C, após cujo tempo o volume completo é trocado para o meio de alimentação (NeuroBasal/suplemento livre de soro B-27 2%/0,5mM L-Glutamina/1% Penicilina-Estreptomicina (Invitrogen Corporation)). As culturas sofrem duas trocas de meios de alimentação novos de 50% em 3 dias in vitro (DIV3), e novamente em DIV7.
Os compostos para testagem são ressuspensos em sulfóxido de dimetila (DMSO) e ainda diluídos em DMSO por uma curva de resposta de dose de dez pontos, com controles apropriados. Cada placa padrão é ensaiada em triplicata. 3,5 uL/poço da placa de diluição padrão são transferidos para uma placa filha de fundo redondo de 96 poços, em que 175uL/poço de meio de alimentação aquecido são adicionados e completamente misturados. Três placas de cultura DIV9 são niveladas a 50uL/poço, nas quais cada uma tem uma cobertura de 50uL/poço de placa filha diluída. As placas são retornadas ao incubador de 5% CO2 a 37 0C por 16-18 horas. A etapa seguinte do ensaio envolve a exposição de um substrato colorimétrico de HDAC, compreendendo uma cadeia lateral de lisina acetilada às culturas neuronais tratadas por composto. Com base na capacidade do composto de inibir a atividade de HDAC nas culturas neuronais, o substrato é desacetilado por HDACs e subseqüentemente sensibilizado. Uma solução de substrato de 7,5 mM BOC-Lys(Ac)-AMC (Bachem Bioscience, Inc.) é preparada produzindo-se uma diluição 1:1 de 15mM BOC-Lys(Ac)-AMC com Ensaio de Tampão de HDAC (25mM Tris- Cl/137mM NaCl/2,7mM KCl/lmM MgCl2). As placas de cultura incubadas por composto são novamente niveladas a 50uL/poço e 2uL/poço de substrato de 7,5 mM BOC-Lys(Ac)-AMC são adicionados e completamente misturados. As placas são retornadas ao incubador de 5% CO2 a 37 0C por 1 hora.
A adição final às placas de cultura requer o tratamento com um revelador com base em Fluor de Lys™ (BIOMOL Research Laboratories. Inc.) para produzir um fluoroforo, que é analisado usando-se um espectrofotômetro. A solução reveladora (Ix Fluor de Lis™/1% ΝΡ-40/luM de TSA em solução tampão de HDAC) é preparada e 50 uL/poço são adicionados a cada um dos poços das placas de cultura. Tricostatina A é tipicamente adicionada como uma "parada de inibidor" para HDACs classe I e II. As placas são retornadas ao incubador de 5% CO2 a 37 0C por 10-15 minutos, após cujo tempo, elas são removidas e colocadas no escuro à temperatura ambiente por 5-10 minutos. As placas são lidas e os resultados usados para determinar o percentual de atividade de HDAC de cada composto, em comparação com os controles de DMSO, e subseqüentemente usados para calcular os valores de IC50 correspondentes. Exemplo de Ensaio 3
Análise de acetilação de histona ex vivo via Western blotting de tecidos de fígado de camundongo e estriatais de camundongos dosados oralmente com inibidores de histona desacetilase (HDAC)
Espécimes pré-pesados de fígado e estriatais são tranferidos a -80°C para gelo-úmido a ser processado por homogenização de tecido. Para os espécimes de fígado, um excesso de 20 vezes de tampão de amostra Ix XT LDS (B io-Rad Laboratories, Inc.) esfriado é adicionado sobre o peso de cada amostra de fígado individual e um excesso de 10 vezes sobre o peso das amostras estriadas. Após adicionar l,0mm de contas de Zircônia-Sílica (BioSpec Products, Inc.) em cada amostra, os tubos são carregados dentro de Mini-Beadbeater™ (BioSpec Products, Inc.), as amostras de fígado são homogeneizadas por 4 minutos e as amostras estriatais por 3 minutos.
Os homogenados resgatados são então aquecidos a 95 0C por 10-15 minutos, brevemente vortiçados e centrifugados a 13200 rpm por 4 min. As amostras são diluídas 1:10 e o agente de redução 20x XT (Bio-Rad Laboratories, Inc.) é adicionado na preparação para o carregamento.
15uL de cada amostra diluída são carregados em CRITERION™ 4-12%-Tris gels (Bio-Rad Laboratories, Inc.) e ficam a 150V (constante) em um sistema tampão Ix XT MES (Bio-Rad Laboratories, Inc.) até a frente de corante atingir o fundo.
As membranas-PVDF Immobilon-FL (Milipore Corporation) são brevemente ativadas em Metanol, hidratadas em H2Odi e então equilibradas em de tampão de transferência Ix Tris-Glicina (Bio-Rad Laboratories, Inc.) esfriado, suplementado com 10% de metanol, até os sanduíches de tranferência serem prontamente agrupados. Os géis são removidos dos cartuchos e equilibrados por 15 minutos em tampão de transferência esfriado. Os sanduíches de tranferência são reunidos, carregados em CRITERION™ Blotter System e transferidos por 40 minutos a 100 V (constante).
As membranas-PVDF são removidas, enxaguadas brevemente em H2Odi e então bloqueadas por 1 hora em diluição de 1:1 (em PBS) de solução Odyssey Blocking Buffer (LI-COR Bioscience, Inc.).
A solução de anticorpo primária é preparada como a seguir: Em 40 mL de Odyssey Blocking Buffer diluídos 1:1 são adicionados 4uL de anticorpo (AC-15) anti-Actina (Sigma-Aldrich Co.), 8uL de anticorpo H2A anti-acetilado (Millipore Corporation) e 20uL de anticorpo H4 anti-Acetilado (Millipore Corporation). As membranas PVDF são incubadas em solução de anticorpo primária durante a noite a 4 0C.
As membranas são lavadas 4x5 min em TBS-T (Sigma- Aldrich Co.). A solução de anticorpo secundária é preparada como a seguir: Em 40 mL de solução de TBS-T, suplementada com 0,02% SDS (Sigma- Aldrich Co.), são adicionados 4 uL de anticorpo IRDye800 de anti coelho de cabra (Rockland, Inc.) e 4uL de anticorpo AlexaFluor 680 de anti camundongo de cabra (Invitrogen Corporation). As membranas PVDF são incubadas em solução de anticorpo secundária, protegidas da luz, por Ih à temperatura ambiente. As membranas são lavadas 4x5 min em TBS-T, seguido por lavagens de 2 χ 2 min em solução de PBS.
As membranas PVDF são escaneadas empregando-se LI- COR/Odissey Infrared Imaging System. A acetilação induzida de histona 2A ou Histona 4 é calculada para cada amostra dividindo-se a intensidade integrada da banda designada de histona acetilada pela intensidade integrada da banda de actina da mesma amostra, corrigindo-se por variabilidade de carga. Os valores das amostras individualmente normalizados de cada grupo de tratamento, ensaiados em triplicata, têm sua média calculada e são plotados como um nível de acetilação relativo de Histona 2A ou Histona 4. Exemplo de ensaio 3
Ensaio de Inibição (HDAC) de Células Integrais de Histona Desacetilase em Culturas de Astrócitos Humanas Normais
Culturas de astrócitos humanas normais (Lonza, Inc.) são passadas empregando-se técnicas de passagem padrão. Células pelotizadas são ressuspensas em Meio de Crescimento de Astrócitos (Meio Basal de Astrócitos/3% FBS/L-Glutamina 1%/0,1% Ácido ascórbico/0,1 % rhEGF/0,25% Insulina/O, 1% Gentamicina Sulfato-Anfotericina; (Lonza, Inc.)). A densidade celular é quantificada usando-se um hemacitômetro e diluições são feitas para permitir a disseminação em placa de 10000 células/ poço/ IOOuL em placas tratadas por TC de fundo plano de 96 poços. As placas de culturas são incubadas durante a noite a 5% CO2 a 37 0C.
Os compostos para testagem são ressuspensos em sulfóxido de dimetila (DMSO) e ainda diluídos em DMSO para uma curva de resposta de dose de dez pontos, com controles apropriados. Cada placa padrão é ensaiada em triplicata. 3,5 uL/poço da placa de diluição padrão são transferidos para uma placa filha de fundo redondo de 96 poços, na qual 175uL/poço de Meio de Crescimento de Astrócitos aquecido são adicionados e completamente misturados. Três placas de cultura são niveladas a 50uL/poço, nas quais cada uma tem uma cobertura de 50uL/poço de placa filha diluída. As placas são retornadas ao incubador de 5% CO2 a 37 0C por 16-18 horas.
A etapa seguinte do ensaio envolve a exposição de um substrato colorimétrico de HDAC, compreendendo uma cadeia lateral de lisina acetilada às culturas de astrócitos humanas tratadas por composto. Com base na capacidade do composto de inibir a atividade de HDAC nas culturas de astrócitos humanas, o substrato é desacetilado por HDACs e subseqüentemente sensibilizado. Uma solução de substrato de 7,5 mM BOC- Lys(Ac)-AMC (Bachem Bioscience, Inc.) é preparada produzindo-se uma diluição 1:1 de 15mM BOC-Lys(Ac)-AMC com Ensaio de Tampão de HDAC (25mM Tris-Cl/137mM NaCl/2,7mM KCl/lmM MgCl2). As placas de cultura incubadas por composto são novamente niveladas a 50uL/poço e 2uL/poço de substrato de 7,5 mM BOC-Lys(Ac)-AMC são adicionados e completamente misturados. As placas são retornadas ao incubador de 5% CO2 a 37 0C por 1 hora. A adição final às placas de cultura requer o tratamento com um revelador com base em Fluor de Lys™~ (BIOMOL Research Laboratories. Inc.) para produzir um fluoróforo que é analisado usando-se um espectrofotômetro. A solução reveladora (Ix Fluor de Lis™/1% ΝΡ-40/luM de TSA em solução tampão de HDAC) é preparada e 50 uL/poço são adicionados a cada um dos poços das placas de cultura. Tricostatina A é tipicamente adicionada como uma "parada de inibidor" para HDACs classe I e II. As placas são retornadas ao incubador de 5% CO2 a 37 0C por 10-15 minutos, após cujo tempo, elas são removidas e colocadas no escuro à temperatura ambiente por 5-10 minutos. As placas são lidas e os resultados usados para determinar o percentual de atividade de HDAC de cada composto, em comparação aos controles de DMSO, e subseqüentemente usados para calcular os valores de IC50 correspondentes.
A atividade (IC50 mM) dos compostos selecionados nas células neuronais mencionadas acima com base no ensaio é apresentada nas Tabelas 8, 9 e 10. Nas Tabelas 8, 9 e 10, W < 1 μΜ; 1 < X < 5 μΜ; 5 < Y <15 μΜ; e <Z. Tabela 8
NOME DO COMPOSTO Inibição de HDAC (IC50 mM) Enzima HDAC Neurônios corticais de camundongo WC (E)-2-(4-(2-clorodibenzo[b,f][l,4]oxazepin- 1 l-il)piperazin-l-il)-N-hidroxipirimidino-5- carboxamida A Y (z)-4-(dibenzo[b,f][l ,4]oxazepin-11 -il)-N- hidroxibenzamida A W (z)-4-(dibenzo[b,f][l ,4]tiazepin-11 -il)-N- hidroxibenzamida C - 4-( 10,11 -diidrodibenzo[b,f] [ 1,4]oxazepin- 1 l-il)-N-hidroxibenzamida A X N-hidróxi-4-( 10-metil-10,11- diidrodibenzo[b,f] [l,4]oxazepin-l 1- il)benzamida C Y (Z)-4-(8-cloro-5H- dibenzo[b,e] [l,4]diazepin-11 -il)-N- hidroxibenzamida B X (Z)-4-(benzo[b]pirido[3,2-f][l,4]oxazepin-5- il)-N-hidroxibenzamida B X (Z)-4-(2-fluorodibenzo[b,f][l,4]oxazepin- 1 l-il)-N-hidroxibenzamida A X (Z)-N-hidróxi-4-(2- metoxidibenzo[b,f][l,4]oxazepin-ll- il)benzamida C Y (Z)-4-(benzo[b]pirido[4,3-f][l,4]oxazepin- 5-il)-N-hidroxibenzamida C W (Z)-4-(2-(2- (dimetilammo)etóxi)dibenzo[b,f] [l,4]oxazepin-l l-il)-N-hidroxibenzamida n/d Z (Z)-N-hidróxi-4-(8- (trifluorometil)dibenzo[b,f] [l,4]oxazepin-ll- il)benzamida C Y (Z)-4-(dibenzo[b,f][l,4]oxazepin-l l-il)-2- fluoro-N-hidroxibenzamida C Y 2-óxido de (Z)-5-(4- (hidroxicarbamoil)fenil) benzo[b]pirido[4,3- f][l,4]oxazepina C Y (Z)-N-hidróxi-4-(3-metoxidibenzo[b,f][l,4] oxazepin-ll-il)benzamida C X (Z)-3-(dibenzo[b,f] [ 1,4]oxazepin-11 -il)-N- hidroxibenzamida C Z (Z)-N-hidróxi-4-(8-metildibenzo[b,f][l,4] oxazepin-1 l-il)benzamida B X (Z)-N-hidróxi-4-(4-metoxidibenzo[b,f][l,4] oxazepin-ll-il)benzamida B X 0X f~\ r\ f^VN x^ O D Y (Z)-4-(9-fluorodibenzo[b,f][l,4]oxazepin-ll- il)-N-hidroxibenzamida
B
X
(Z)-N-hidróxi-4-(7- (trifluorometil)dibenzo[b,f] 1 l-il)benzamida
C
[l,4]oxazepin-
(Z)-4-(7-clorodibenzo[b,f][l,4]oxazepin-ll- I)-N-hidroxibenzam ida
C
Y
(Z)-4-(2-clorodibenzo[b,f][l,4]oxazepin-ll- il)-N-hidroxibenzamida_
A
Y
C
X
(E)-N-hidróxi-11 -(4-meti lpiperazin-1 - il)dibenzo [bf][l,4]oxazepino-8-
carboxamida
n/d
(Z)-4-(8-cianodibenzo[b,f)[l,4]oxazepin-ll- il)-N-hidroxibenzamida
B
X
(Z)-N-hidróxi-4-(4-metildibenzo[b,f][l,4] oxazepin-1 l-il)benzamida
B
X
(Z)-N-hidróxi-4-(3 -metildibenzo[b,f] [1,4] oxazepin-1 l-il)benzamida
X
(Z)-N-hidróxi-11 -(piridin-4-il)dibenzo[b,f] [l,4]oxazepino-8-carboxamida
C
n/d
(Z)-4-(benzo[b]tieno[2,3-f][l,4]oxazepin- 1 Q-il)-N-hidroxibenzamida
X
(Z)-4-(3-fluorodibenzo[b,f][l,4]oxazepin- 1 l-il)-N-hidroxibenzamida_
(Z)-4-(8-clorodibenzo[b,f][l,4]oxazepin-l 1- il)-N-hidroxibenzami da
C
Y
(Z)-N-hidróxi-4-(3 - (trifluorometil)dibenzo[b,f] l-il)benzamida_
B
[l,4]oxazepin-l
(Z)-4-(6-fluorodibenzo[b,f][l,4]oxazepin- 1 l-il)-N-hidroxibenzamida
B
Y
(Z)-4-(7-cianodibenzo[b,fJ[l,4]oxazepin-ll- il)-N-hidroxibenzamida
A
Y
(Z)-N-hidróxi-4-(4-hidroxidibenzo[b,f][l,4] oxazepin-1 l-il)benzamida_
B
W
(Z)-N-hidróxi-4-(l-metoxidibenzo[b,f][l,4] oxazepin-1 l-il)benzamida_
C
(Z)-N-hidróxi-4-(4-(2- metoxietóxi)dibenzo[b,f] il)benzamida__
[l,4]oxazepin-ll-
X
(E)-N-hidróxi-4-(l 1-
morfolinodibenzo[b,f][l,4]
il)benzamida
oxazepin-2-
(Z)-4-( 1 -fluorodibenzo[b,f][ 1,4]oxazepin- 1 l-il)-N-hidroxi benzamida
Y
(Z)-N-hidróxi-4-(2-(trifluorometil)benzo[í] pirido[2,3-b][l,4]oxazepin-6-il)benzamida
B
Y
(Z)-4-(l 1-ciclopropil-l IH- benzo[b]pirido[2,3-e][l,4]diazepin-5-il)-N-
W h idroxibenzam ida (Z)-4-(5-ciclopropiI-5H-dibenzo[b,e][l,4] diazepin-1 l-il)-N-hidroxibenzamida C X (Z)-4-(l- fluorodibenzo[b,f][l,4]oxazepinl ll-il)-N- hidroxibenzamida A Y (Z)-4-(5H-dibenzo[b,e] [ 1,4]diazepin-11 -il)- N-hidroxibenzamida C X (Z)-N-hidróxi-4-(4-(2- morfolinoetóxi)dibenzo [b,f][l ,4]oxazepin- 1 l-il)benzamida A W (Z)-4-(benzo[f]pirido[2,3-b][l,4]oxazepin- 6-il)-N-hidroxibenzamida A X (Z)-4-(2-fluoro-4-metoxidibenzo[b,f][l,4] oxazepin-1 l-il)-N-hidroxibenzamida A X (Z)-N-hidróxi-4-(4- (metiltio)dibenzo[b,f][l,4] oxazepin-1 1- il)benzamida A X (Z)-N-hidróxi-4-(4- (trifluorometil)dibenzo[b,f| [l,4]oxazepin- 1 l-il)benzamida A Z (Z)-N-hidróxi-4-(4- (metilsulfinil)dibenzo[b,fj [l,4]oxazepin-l 1- il)benzamida B X (Z)-4-(5H-benzo[e]pirrolo[l,2- a][l,4]diazepin-l l-il)-N-hidroxibenzamida A X (Z)-N-hidróxi-4-(4- (metilsulfonil)dibenzo[b,f] [l,4oxazepin-l 1- il)benzamida A X (E)-4-((dibenzo[b,f] [l,4]oxazepin-11 - ilamino) metil)-N-hidroxibenzamida A W (Z)-N-hidróxi-4-(4-metóxi-8- (trifluorometil) dibenzo[b,f][l,4]oxazepin-I l-il)benzamida C Y (Z)-N-hidróxi-4-(3-morfolinodibenzo[b,fJ [l,4]oxazepin-l l-il)benzamida C Y (Z)-N-hidróxi-4-(4-propildibenzo[b,f][l,4 Joxazepin-I l-il)benzamida C Z (Z)-N-hidróxi-4-(4- (trifluorometóxi)dibenzo[b,f] [l,4]oxazepin- 11 -il)benzamida C Z (Z)-N-hidróxi-4-(6-metildibenzo[b,f][l,4] oxazepin-1 l-il)benzamida C Y (E)-4-(dibenzo[b,f][l,4]oxazepin-l l-il)-3- fluoro-N-hidroxibenzamida D Y (E)-6-(dibenzo[b,f][l,4]oxazepin-l l-il)-N- hidroxinicotinamida C Y (E)-5-(dibenzo[b,f][l,4]oxazepin-l l-il)-N- hidroxifuran-2-carboxamida D Z f X ι / Vs( N-' HN-OH C Y (E)-5-(dibenzo[b,f] [l,4]oxazepin-11 -il)-N- hidroxitiofeno-2-carboxamida A X (Z)-4-(5-etil-5H-dibenzo[b,e][l,4]diazepin- 1 l-il)-N-hidroxibenzamida B X (Z)-4-(5-ciclopropil-5H-dibenzo[b,e][l,4] diazepin-1 l-il)-N-hidróxi-N- metilbenzamida D n/d (Z)-N-hidróxi-4-(5-isopropil-5H- dibenzo[b,e] [l,4]diazepin-ll-il)benzamida A W (E)-4-((5-cicIopropil-5H-dibenzo[b,e][l,4] diazepin-ll-ilamino)metil)-N- hidroxibenzamida C Y (Z)-4-(4-fluorodibenzo[b,f][l,4]oxazepin- 11 -il)-N-hidroxibenzamida C Y (Z)-N-hidróxi-4-(5 -(2-metoxietil)-5 H- dibenzo [b,e][l,4]diazepin-ll-il)benzamida C X (E)-4-(2-(dibenzo[b,f] [l,4]oxazepin-11 - ilamino)etil)-N-hidroxibenzamida C Y (Z)-4-(l 1-etil-l lH-benzo[b]pirido[2,3-e] [l,4]diazepin-5-il)-N-hidroxibenzamida A W (Z)-4-(5-ciclopropil-2-fluoro-5H- dibenzo[b,e] [l,4]diazepin-l l-il)-N- hidroxibenzam i da B X (Z)-N-hidróxi-4-( 11-isopropil-l IH- benzo[b] pirido[2,3-e][l,4]diazepin-5- il)benzamida A W (Z)-4-(benzo[f]tieno[2,3-b][l,4]oxazepin-5- il)-N-hidroxibenzamida C X ácido (Z)-6-(4-(dibenzo[b,f][l,4]oxazepin- 11 - i l)benzam idóxi)-3,4,5 -triidroxitetraídro- 2H-piran-2-carboxílico - Z (Z)-N-hidróxi-4-(l l-(3-morfolinopropil)- 1 lH-benzo[b]pirido[2,3-e][l,4]diazepin-5-iI) benzamida C X (Z)-N-hidróxi-4-(l l-(2-morfolinoetil)-l IH- benzo[b]pirido[2,3-e][l,4]diazepin-5-il) benzamida B X (Z)-4-(l l-(ciclopropilmetil)-l IH- benzo[b]pirido [2,3-e][l,4]diazepin-5-il)-N- hidroxibenzamida D n/d (Z)-N-hidróxi-4-(5-(2-morfolinoetil)-5H- dibenzo[b,e][l,4]diazepin-l l-il)benzamida C n/d Tabela 9
NOME DO COMPOSTO Inibição de HDAC (IC50 mM) Enzima HDAC Neurônios corticais de camundongo WC 2-((IS,4S)-5-benzil-2,5-diazabiciclo[2.2.l] heptan-2-il)-N-hidroxipirimidino-5- carboxamida C X N-hidróxi-2-(( 1 S,4S)-5-p-tolil-2,5- diazabiciclo [2.2.1]heptan-2-il)pirimidino- 5-carboxamida A W 2-((lS,4S)-5-benzidril-2,5- diazabiciclo[2.2.1] heptan-2-il)-N- hidroxipirimidino-5-carboxamida A X 2-((lS,4S)-5-(4-clorofenil)-2,5-diazabiciclo [2.2.1]heptan-2-il)-N-hidroxipirimidino-5- carboxamida A W (1 S,4S)-terc-butil 5-(5-(hidroxicarbamoil) pirimidin-2-il)-2,5- diazabiciclof2.2.1]heptano-2-carboxilato A W 2-((lS,4S)-5-(3-fluorofenil)-2,5-diazabiciclo [2.2.1]heptan-2-il)-N-hidroxipirimidino-5- carboxamida A W 2-((lS,4S)-5-(4-fluorofenil)-2,5-diazabiciclo [2.2.1]heptan-2-il)-N-hidroxipirimidino-5- carboxamida B W 2-((lS,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2- il)-N-hidroxipirimidino-5-carboxamida C Y N-hidróxi-2-(( 1 S,4S)-5-o-tolil-2,5- diazabiciclo [2.2.1]heptan-2-il)pirimidino- 5-carboxamida B X 2-(2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptan-5-il)-N- hidroxipirimidino-5-carboxamida C X N-hidróxi-2-((lS,4S)-5-fenil-2,5- diazabiciclo [2.2.1]heptan-2-i])pirimidino- 5-carboxamida B W 2-((lS,4S)-5-benzoil-2,5-diazabiciclo[2.2.1] heptan-2-il)-N-hidroxipirimidino-5- carboxamida A W N-hidróxi-2-((lS,4S)-5-(3- (trifluorometil)fenil)-2,5- diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)pirimidino-5- carboxamida A W 2-(( 1 S,4S)-5-(2-fluoro-4- (trifluorometil)feni l)-2,5 - diazabiciclo[2.2.1 ]heptan-2-il)-N- hidroxipirimidino-5 -carboxamida A X N-hidróxi-2-((lS,4S)-5-(2- (trifluorometil)fenil)-2,5- diazabiciclo[2.2.1 ]heptan-2-il)pirimidino-5- carboxamida C X N-hidróxi-2-(( 1 S,4S)-5-(4- (trifluorometil)fenil)-2,5- diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)pirimidino-5- carboxamida A X 2-(( 1 S,4S)-5 -(benzo[c] [l,2,5]oxadiazol-5 - il)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-N- hidroxipirimidino-5-carboxamida A W 2-((lS,4S)-5-(benzo[c][l,2,5]tiadiazol-5-il)- 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-N- hidroxipirimidino-5 -carboxamida A W N-hidróxi-2-((lS,4S)-5-(3-(trifluorometiI) benzoil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il) pirimidino-5-carboxamida B X 2-((l S,4S)-5-(benzo[d][l,3]dioxol-5-il)-2,5- diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-N- hidroxipirimidino-5-carboxamida A W 2-((l S,4S)-5-(ciclo-hexanocarbonil)-2,5- diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-N- hidroxipirimidino-5 -carboxamida n/d X 2-(( 1 S,4S)-5-(2,2-difenilacetil)-2,5- diazabiciclo [2.2.1]heptan-2-il)-N- hidroxipirimidino-5-carboxamida B X N-hidróxi-4-(( 1 S,4S)-5-p-tolil-2,5- diazabiciclo [2.2.l]heptan-2-il)benzamida C X N-hidróxi-2-(( 1 S,4S)-5-(3- (trifluorometil)fenil)-2,5- diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)tiazol-5- carboxamida A X (lS,4S)-benzil 5-(5- hidroxicarbamoil)pirimidin-2-il)-2,5- diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato A W (lS,4S)-isobutil 5-(5-(hidroxicarbamoil) pirimidin-2-il)-2,5- diazabiciclo[2.2.1 ]heptano-2-carboxilato A W N-hidróxi-2-((lS,4S)-5-(3-(trifluorometóxi) fenil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2- il)pirimidino-5-carboxamida A W 2-((lS,4S)-5-(2,2- difluorobenzo[d][l,3]dioxol-5-il)-2,5- diazabiciclo[2.2.1 ]heptan-2-il)-N- hidroxipirimidino-5-carboxamida A X N-hidróxi-2-(( 1 S,4S)-5-(3 - (trifluorometiltio) fenil)-2,5- diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il) pirimidino- 5-carboxamida A X N-hidróxi-2-(( 1 S,4S)-5-(4-(trifluorometil) piridin-2-il)-2,5-diazabiciclo[2.2.1 Jheptan- 2-il)pirimidino-5-carboxamida A W N-hidróxi-2-(( 1 S,4S)-5-(2-(trifluorometil) quinolin-4-il)-2,5-diazabiciclo[2.2.1 Jheptan- 2-il) pirimidino-5 -carboxamida A W 2-((lS,4S)-5-(3-(difluorometóxi)fenil)-2,5- diazabiciclo[2.2.1 ]heptan-2-il)-N- hidroxipirimid ino-5 -carboxamida A W N-h idróxi-2-(( 1S ,4 S)-5 -(6-(trifluorometil) piridin-2-il)-2,5-diazabiciclo[2.2.1 Jheptan- 2-il) pirimidino-5-carboxamida A W (1 S,4S)-ciclopentila 5-(5- (hidroxicarbamoil) pirimidin-2-il)-2,5- diazabiciclof2.2.1]heptano-2-carboxilato A W 2-((lS,4S)-5-(benzo[cJ[l,2,5]oxadiazol-4- il)-2,5-diazabicicIo[2.2.1 ]heptan-2-il)-N- hidroxipirimidino-5-carboxamida A W N-hidróxi-2-(( 1 S,4S)-5-(5-(trifluorometil) piridin-3-il)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan- 2-il)pirimidino-5-carboxamida A W N-hidróxi-2-((lR,4R)-5-p-tolil-2,5- diazabiciclo [2.2.1]heptan-2-iI)pirimidino- 5-carboxamida A W (1 S,4S)-isopropil 5-(5-(hidroxicarbamoil) pirimidin-2-il)-2,5- diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxiIato A W (lS,4S)-piridin-3-ilmetil 5-(5- (hidroxicarbamoil)pirimidin-2-il)-2,5- diazabiciclo[2.2.1 ]heptano-2-carboxilato A W (1 S,4S)-ciclopropilmetiI 5-(5- (hidroxicarbamoi 1 pirimidin-2-i l)-2,5 - diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato A W (1 S,4S)-tetraídro-2H-piran-4-il 5-(5- (hidroxicarbamoil)pirimidin-2-il)-2,5- diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato A W 2-((lS,4S)-5-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)- 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-N- hidroxipirimidino-5-carboxamida A X 2-((lS,4S)-5-(benzo[d]isoxazol-3-il)-2,5- diazabicic!o[2.2.1]heptan-2-il)-N- hidroxipirimidino-5-carboxamida A W 2-((lS,4S)-5-(3-(dimetilcarbamoil)fenil)- 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-N- hidroxipirimidino-5-carboxamida A W 2-((lS,4S)-5-(3-((dimetilamino)metiI)fenil)- 2,5-diazabiciclo[2.2.1 ]heptan-2-il)-N- hidroxipirimidino-5-carboxamida A W N-hidróxi-2-((lS,4S)-5-(3-metoxifenil)-2,5- diazabiciclo[2.2.1 ]heptan-2-il)pirimidino-5 - carboxamida A W N-hidróxi-2-(( 1 S,4S)-5-m-tolil-2,5- diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)pirimidino-5- carboxamida A W N-hidróxi-6-(5-p-tolil-2,5- diazabicicIo[2.2.1]heptan-2-il)nicotinamida A W N-hidróxi-5-((lS,4S)-5-(3- (trifluorometil)fenil)-2,5- diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)pirazino-2- carboxamida C Y 2-fluoro-N-hidróxi-4-(( 1 S,4S)-5-(3- (trifluorometil)fenil)-2,5- diazabiciclo[2.2.11heptan-2-il)benzamida C Y N-hidróxi-2-((l S,4S)-5-(pirrolidino-l- carbonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1] heptan-2- il)pirimidino-5-carboxamida B W N-hidróxi-2-((lS,4S)-5-(4- (trifluorometil)pirimidin-2-il)-2,5- diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)pirimidino-5- carboxamida A W N-hidróxi-6-(( 1 S,4S)-5-(3 - (trifluorometil)feniI)-2,5- diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)piridazino-3- carboxamida C Y N-hidróxi-2-(7-(4-(trifluorometil) piridin-2- il)-3,7-diazabiciclo[3.3.1] nonan-3-il)pirimidino-5-carboxamida C Z N-h idróxi-2-(( 1 R,4R)-5 -(4- (trifluorometil)piridin-2-il)-2,5-diazabiciclo [2.2.1]heptan-2-il)pirimidino-5- carboxamida A W N-hidróxi-2-((lR,4R)-5-m-tolil-2,5- diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)pirimidino-5- carboxamida B W F-S-F \=/ \_y HN-OH A X 2-(5-(3-cianofenil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1] heptan-2-il)-N-hidroxipirimidino-5- carboxamida A W N-hidróxi-4-(5-(3-metoxifenil)-2,5- diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)benzamida C X N-hidróxi-4-(5-m-tolil-2,5- diazabiciclo[2.2.1 ]heptan-2-il)benzamida C X N-hidróxi-4-(( 1 S,4S)-5-(3- (trifluorometil)fenil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1 ]heptan-2-il)benzamida C X N-hidróxi-4-((lS,4S)-5-(4-(trifluorometil) piridin-2-il)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan- 2-il) benzamida C X 4-((lS,4S)-5-(3-cianofenil)-2,5-diazabiciclo [2.2.1 ]heptan-2-il)-N-hidroxibenzamida C X N-hidróxi-4-((lR,4R)-5-m-tolil-2,5- diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)benzamida C X N-hidróxi-4-((lR,4R)-5-(4-(trifluorometil) piridin-2-il)-2,5-diazabiciclo[2.2.1 Jheptan- 2-il) benzamida D Y N-hidróxi-4-((lS,4S)-5-(4-(trifluorometil) pirimidin-2-il)-2,5- diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-iI)benzamida n/d X n/d = Não Determinado TABELA 10 NOME DO COMPOSTO Inibição de HDAC (IC50 mM) Enzima HDAC Neurônios corticais de camundongo WC (Z)-4-((5H-dibenzo[b,f]azepin-5-il)metil)-N- hidroxibenzamida A Y C n/d (Z)-4-(5H-dibenzo[b,f]azepin-5-il)-N- hidroxibutanamida D Y (E)-N-hidróxi-3-((Z)-2-oxo-5-fenil-2,3- diidro-lH-benzo[e][l,4]diazepin-8- il)acrilamida B X (E)-N-hidróxi-3-((Z)-l-metil-2-oxo-5-fenil- 2,3-diidro-lH-benzo[e][l,4]diazepin-8- il)acrilamida C X (Z)-6-(5H-dibenzo[b,f]azepin-5-il)-N- hidroxiexanamida A X (Z)-N-hidróxi-3 -(l-metil-2-oxo-5-fenil-2,3 - diidro-lH-benzo[e][l,4]diazepin-8-il) propanamida C Y (Z)-N-hidróxi-6-(2-oxo-5 -fenil-2,3 -diidro- lH-benzo[e][l,4]diazepin-l-il)hexanamida C X (Z)-N-hidróxi-8-(2-oxo-5-fenil-2,3-diidro- lH-benzo[e][l,4]diazepin-l-il)octanamida C X D n/d (Z)-2-(5H-dibenzo[b,f]azepin-5-il)-N- hidroxiacetamida D n/d C X C X Cl C Y Cl C Y cÇo A Y ΗΝ. fi) HN O OH C Y (E)-3-((Z)-5-(ciclopropilmetil)-5H- dibenzo[b,f]azepin-2-il)-N-hidroxiacrilamida C Y 4-(1 l-ciclopropil-5-oxo-5H- benzo[b]pirido[2,3-e][l,4]diazepin-6(l IH)- il)-N-hidroxibutanamida D n/d 6-(l l-ciclopropil-5-oxo-5H- benzo[b]pirido[2,3-e][I,4]diazepin-6(l IH)- il)-N-hidroxiexanamida C X 7-(l l-ciclopropil-5-oxo-5H- benzo[b]pirido[2,3-e][l,4]diazepin-6(l IH)- il)-N-h idroxiheptanam ida B X 4-(l l-ciclopropil-5-oxo-5H- benzo[b]pirido[2,3-e][l,4]diazepin-6(llH)- il)metil)-N-hidroxibenzamida C Y 8-(l l-cicIopropil-5-oxo-5H- benzo[b]pirido[2,3-e][l,4]diazepin-6(l IH)- il)-N-hidroxioctanamida C W (E)-N-hidróxi-3-(4-(((Z)-2-oxo-5-fenil-2,3- diidro-lH-benzo[e][l,4]diazepin-l-il)metil) fenil)acrilamida B X (E)-3-(4-(((Z)-5H-dibenzo[b,f]azepin-5- il)metil) fenil)-N-hidroxiacrilamida B X l\ / C/)—^ ^ih 1>-NH ^ HO B Y (E)-3 -(4-(( 11 -ciclopropiI-5 -oxo-5 H- benzo[b]pirido[2,3-e][l,4]diazepin-6(l lH)-il) metil)fenil)-N-hidroxiacrilato A W (Z)-2-(4-((5H-dibenzo[b,f]azepin-5-il)metil) fenil)-N-hidroxiacetamida | C Y ζ// /=\ HN-OH rCKH C Y o jrO A n/d fjS--( N=\ HN-OH w hn-<\ N 0 6-( 10,1 l-diidro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-il)- N-hidroxiexanamida A X (Z)-5-(5H-dibenzo[b,f]azepin-5-il)-N- hidroxipentanamida C Y (Z)-7-(5H-dibenzo[b,f]azepin-5-il)-N- hidroxieptanamida A X C Y >—N ^ ^^ ^^ N S==3C H O O C Y Γ /=N^ -OH k_/ O ^ ^^ N N-hidróxi-7-(l 1- oxodibenzo[b,f] [l,4]tiazepin-10(11 H)-il) heptanamida A W 7-(dibenzo[b,f][ 1,4]oxazepin-10(11 H)-il)-N- hidroxieptanamida C Z 2-(benzidrilamino)-N-hidroxipirimidino-5- carboxamida A W 2-(difenilmetilenoaminóxi)-N- hidroxipirimidino -5-carboxamida D Y N-hidróxi-6-(l 1- oxodibenzo[b,f] [ 1,4]oxazepin-10(11 H)- il)hexanamida A W N-hidróxi-8-(ll- oxodibenzo[b,f][l,4]oxazepin-10(l IH)- il)octanamida B X 2-(9H-fluoren-9-i lamino)-N- hidroxipirimidino-5-carboxamida C Y C /1 Jj~~~\ - N HN-OH C Y N-hidróxi-N-(6-( 11 -oxodibenzo[b,f] [1,4] oxazepin-10(11 H)-il)hexil)formamida A n/d fS A Y η^γΝΐ Η O 2-(dipiridin-2-ilmetilamino)-N- hidroxipirimidino-5-carboxamida - W 8-(dibenzo[b,f] [ 1,4]oxazepin-10(11 H)-il)-N- hidróxi-8-oxooctanamida C X N-hidróxi-7-(l 1- oxodibenzo[b,f] [ 1,4]tiazepin-10( 11H)- il)heptanamida A W ifS* Λ^!Γ0Η I N A X N-hidróxi-4-((l 1- oxodibenzo[b,f] [ 1,4]oxazepin-10( 11H)- il)metil)benzamida A W cÇo A W hnYnI ?» O 2-(bis(4-fluorofenil)metilamino)-N- hidroxipirimidino-5-carboxamida A n/d N-hidróxi-4-((6-oxofenantridin-5(6H)- il)metil) benzamida A W N-hidróxi-4-(2-( 11 -oxodibenzo[b,f| [ 1,4] oxazepin-10(11 H)-il)etiloxodibenzo[b,f] [ 1,4] oxazepin-10(11 H)-il)etóxi)benzamida A W N-hidróxi-7-(fenantridin-6-ilóxi)heptanamida A Y N-hidróxi-7-(6-oxofenantridin-5(6H)- il)heptanamida A W N-hidróxi-2-(4-(( 11 -oxodibenzo[b,f][ 1,4] oxazepin-10(11 H)-il)metil)fenil)acetamida C X 6-(5-ciclopropil-11 -oxo-5H-dibenzo[b,e] [ 1,4] diazepin-10(1 lH)-il)-N-hidroxiexanamida C X 7-(5-ciclopropil-11 -oxo-5H-dibenzo[b,e] [ 1,4] diazepin-10(11 H)-il)-N-hidroxieptanamida C X C X O (E)-N-hidróxi-3 -(4-(( 11 -oxodibenzo [b,f] [ 1,4] oxazepin-10(1 lH)-il)metil)fenil)acrilamida A X N-hidróxi-3-(4-(( 11 -oxodibenzo[b,f] [ 1,4] oxazepin-10(1 lH)-il)metil)fenil)propanamida C X N-hidróxi-4-((6-oxo-11,12-diidrobenzo[b,f] azocin-5(6H)-il)metil)benzamida C X 4-(2-(7-cloro-l 1- oxodibenzo[b,f] [ 1,4]oxazepin-10( 1IH)- il)etilcloro-11 -oxodibenzo[b,f] [ 1,4] oxazepin-10(1 lH)-il)etóxi)-N- hidroxibenzamida A X 2-(bis(4-fluorofenil)metóxi)-N- hidroxipirimidino-5-carboxamida C Z O HN'^—\/Nv 0H C X (Z)-8-(5H-dibenzo[b,f]azepin-5-il)-N- hidróxi-8-oxooctanamida C Y (Z)-7-(5H-dibenzo[b,f]azepin-5-il)-N- hidróxi-7-oxoeptanamida A W O HN-\ HN-OH N—' 0 C X YlD A W ll)—( N=\ .0 N— HN-OH N-hidróxi-4-(2-(5-oxobenzo[b]piridof3,2- f] [ 1,4]oxazepin-6(5H)-il) etiloxobenzo[b]pirido[3,2-f][l,4]oxazepin- 6(5H)-il)etóxi)benzamida A W N-hidróxi-4-(3-(l l-oxodibenzo[b,f][l,4] oxazepin-10(l lH)-il)prop-l-enil)benzamida B W N-hidróxi-4-(3-(l l-oxodibenzo[b,f][l,4] oxazepin-10( 11 H)-il)propil)benzamida B W N-hidróxi-4-(3-(l l-oxodibenzo[b,f][I,4] oxazepin-10( 1 lH)-il)prop-1 -inil)benzamida A X 4-(2-(2-fluoro-l 1- oxodibenzo[b,f] [ 1,4]oxazepin-10(1 IH)- il)etilfluoro-11 -oxodibenzo[b,f] [ 1,4] oxazepin-10( 11 H)-il)etóxi-N- hidroxibenzamida A W N-hidróxi-4-(2-(5-oxo-2,3-diidrobenzo[f|[l,4] oxazepin-4(5H)-il)etiloxo-2,3-diidrobenzo[f] [l,4]oxazepin-4(5H)-il)etóxi)benzamida A X N-hidróxi-4-(2-(4-oxo-3,4- diidrobenzo[b][l,4] oxazepin-5(2H)- il)etiloxo-3,4-diidrobenzo[b] [ 1,4]oxazepin- 5(2H)-il)etóxi)benzamida A W N-hidróxi-4-(2-(5-oxobenzo[b]pirido[4,3- f] [ 1,4]oxazepin-6(5H)-il)etiloxobenzo [b]pirido[4,3-f][l,4]oxazepin-6(5H)- il)etóxi)benzamida A W N-hidróxi-3 -(4-(( 11 -oxodibenzo[b,f] [ 1,4] oxazepin-10(11 H)-il)metil)-1H-1,2,3 -triazol- 1 -il)propanamida C X N-hidróxi-4-(2-(2-metil-5-oxo-l,2,3,4- tetraidrobenzo[b]pirido[4,3-f)[l,4]oxazepin- 6(5H)-il)etilmetil-5-oxo-l,2,3,4- tetraidrobenzo[b]pirido[4,3-f][l,4]oxazepin- 6(5H)-il)etóxi)benzamida A W 4-(2-(dibenzo[b,f] [ 1,4]oxazepin-10(1 lH)-il)- 2-oxoetildibenzo[b,f|[l ,4]oxazepin-10(11 H)- il)-2-oxoetóxi)-N-hidroxibenzamida C X (TYJn-Omp -( N— HN-OH A W ^X) C Z N=\ .0 ( nV-^. N— HN-OH 2-fluoro-N-hidróxi-4-(2-(l l-oxodibenzo[b,f] [ 1,4]oxazepin-10(11 H)-il)etiloxodibenzo [b,f] [ 1,4]oxazepin-10(11 H)- il)etóxi)benzamida B n/d N-hidróxi-3-(2-( 11 -oxodibenzo[b,f] [ 1,4] oxazepin-10( 11 H)-il)etiloxodibenzo[b,f][ 1,4] oxazepin-10( 11 H)-il)etóxi)benzamida C Z 3-fluoro-N-hidróxi-4-(2-(l l-oxodibenzo[b,f] [ 1,4]oxazepin-10(11 H)-il)etiloxodibenzo[b,f] [ 1,4]oxazepin-10(11 H)-il)etóxi)benzamida B W O C n/d Λτν x^T Cj N-hidróxi-4-(l 1- oxodibenzo[b,f] [ 1,4]oxazepin-l 0( 11H)- il)benzamida C Z (Z)-3-((5H-dibenzo[b,f]azepin-5-il)metil)-N- hidroxibenzamida C n/d Benzil 4-(5-(hidroxicarbamoil)pirimidin-2- il)-1,4-diazepano-1 -carboxilato B X O C n/d C^jCrV" X) 4-((10,l l-diidro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5- il)metil)-N-hidroxibenzamida A n/d 2-(4-(3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)- 1,4-diazepan-1 -il)-N-hidroxipirimidino-5- carboxamida A Y ο η» C n/d (S)-2-(2-( 1 H-benzo[d] imidazol-2- il)pirrolidin-l-il)-N-hidroxipirimidina-5- carboxamida C n/d 2-cloro-N-hidróxi-4-(2-( 11 -oxodibenzo[b,f] [ 1,4]oxazepin-10(11 H)-il)etiloxodibenzo [b,f| [ 1,4]oxazepin-10(1 IH)- il)etóxi)benzamida D n/d (Z)-N-hidróxi-4-(l-metil-2-oxo-2,3-diidro- 1 H-benzo[e] [ 1,4]diazepin-5-iI)benzamida C Y 3-(( 1 OH-fenotiazin-10-il)metil)-N- hidroxibenzamida C n/d 4-(dibenzo [b,f] [ 1,4]oxazepin-10(11H)- ilmetil)-N-hidroxibenzamida A n/d 4-((benzidrilamino)metil)-N- hidroxibenzamida A n/d VVn-a^m-OH X) C n/d N-hidróxi-2-(3-fenil-5,6-diidro- [l,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)- il)pirimidino-5-carboxamida A X 4-((6,7,8,9,10,11 -hexaidro-5H-cicloocta[b] indol-5-il)metil)-N-hidroxibenzamida C n/d N-hidróxi-2-(3-(trifIuorometil)-5,6-diidro- [l,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il) ρ irim idino- 5 -carboxamida B X N-hidróxi-2-metil-2,3,4,5-tetraidro-1H- pirido[4,3-b]indol-8-carboxamida D n/d N-hidróxi-9H-pirido[3,4-b]indol-3- carboxamida D n/d 4-((6,l l-diidrodibenzo[b,e]oxepin-l 1- ilamino)metil)-N-hidroxibenzaraida C n/d 2-(( 1R, 5 S)-1 -(3,4-dic lorofen i I)-3 - azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il)-N- hidroxipirimidino-5-carboxamida C n/d 2-((lS,5R)-l -(3,4-diclorofenil)-3 -azabiciclo [3.1.0]hexan-3-il)-N-hidroxipirimidino-5- carboxamida C n/d N-hidróxi-2-((lR,5S)-l-fenil-3- azabiciclo[3.1.0] hexan-3-il)pirimidino-5- carboxamida C n/d N-hidróxi-4-((2-fenil-1 H-indol-1 - il)metil)benzamida C Nd 3-((10H-fenoxazin-10-il)metil)-N- hidroxibenzamida D n/d (Z)-4-(7-bromo-2-oxo-2,3-diidro-lH- tieno[2,3-e] [ 1,4]diazepin-5-il)-N- hidroxibenzamida C n/d 4-((difenilamino)metil)-N-hidroxibenzamida C n/d 3-((difeniIamino)metil)-N-hidroxibenzamida D n/d (Z)-N-(5 H-d ibenzo [b,f] azep in- 5 - il)metil)benzil)-N-hidroxiformamida C n/d N-hidróxi-2-(( 1 R,5 S)-1 -(3 - (trifluorometil)fenil)-3- azabiciclo[3.1.0]hexan-3-i])pirimidino-5- carboxamida C n/d N-hidróxi-2-((lR,5S)-1 -(4- (trifluorometil)fenil)-3- azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il)pirimidino-5- carboxamida C n/d
n/d - Não Determinado Exemplo de Ensaio 4
Ensaio de Mosca Drosophila in vivo para Tratamento de Doença de Huntington
A presente invenção descreve métodos e composições farmacêuticas para tratar doenças de expansão de poliglutamina (poliQ). Em certas formas de realização preferidas, a doença é selecionada do grupo consistindo de Doença de Huntington (HD), atrofia Dentatorrubralpalidoluisiana (DRPLA), atrofia muscular espinhal e bulbar (SBMA) e cinco ataxias espinocerebelares (SCA1, SCA2, SCA3/MJD (Doença de Machado- Joseph), SCA6 e SCA7.
A adequabilidade de um composto para traamento de uma doença de expansão de poliglutamina (poliQ) pode ser avaliaa em qualquer um de números modelos animais. Por exemplo, camundongos transgênicos para um mutante de repetição de poliglutamina expandida de ataxina-1 desenvolvem ataxia típica de ataxia espinocerebelar tipo 1 (SCA-I) são conhecidos (Burright et al., 1995, Cell 82: 937-948; Lorenzetti et ai, 2000, Hum. Mol. Genet. 9: 779-785; Watase, 2002, Neuron 34: 905-919) e podem ser usados para deterjinar a eficácia de um dado composto no tratamento ou prevenção de doença neurodegenerativa. Modelos animais adicionais, por exemplo, para Doença de Huntington (vide, p. ex., Mangiarini et al., 1996, Cell 87: 493 - 506, Lin et al., 2001, Hum. Mol. Genet. 10: 137 - 144) podem ser usados para avaliar a eficácia dos compostos da presente invenção de uma maneira similar.
Modelos animais não são limitados a modelos mamíferos. Por exemplo, as cepas Drosophila provêem modelos aceitos para numerosos distúrbios neurodegenerativos.
O ensaio de Doença de Huntington de Drosophila usados para triar os compostos da presente invenção seguiu aquele doWO 2007/002497, que é por este meio incorporado por referência em sua totalidade. Produção de Mosca melanogaster Drosophila·.
Resumidamente, linhagens parenterais (modelo e condutora) são mantidas em suficientes quantidades para prover virgens e machos para cruzamentos de ensaio, bem como perpetuar as linhagens. As moscas de modelo de doença são mantidas com os gentes da doença "silenciosos", funcionalmente ligados a um elemento intensificador UAS. As linhagens "condutoras" contêm um elemento GAL4 sob o controle de um promotor específico de tecido. Estas são cruzadas entre si para gerar as moscas de ensaio, que têm expressão específica de tecido (isto é, CNS) dos gene(s) da doença.
Cruzamentos de ensaio semanais são estabelecidos com suficientes virgens e machos para gerar suficientes embriões de ensaio para seleção. Aproximadamente 50.000 machos e 75.000 virgens são cruzados em gaiolas de população. Os embriões são coletados durante uma janela de oito horas dois dias mais tarde. Os embriões são então selecionados em frascos de ensaio de 16 mm contendo meio de mosca regular e permitidos se desenvolverem. As moscas contendo tanto o elemento condutor GAL4 como o(s) gene(s) da doença são detectados pela presença de GFP, uma proteína fluorescente. Aproximadamente 10 moscas de ensaio eclodem por frasco, o número ótimo para o ensaio comportamental. Uma vez as moscas eclodam, elas são transferidas para frascos de ensaio contendo alimento líquido de Drosophila. Similarmente, cruzamentos de controle são estabelecidos com virgens do condutor e machos de uma linhagem UAS não-de-doença. Por toda a produção de mosca e os dias de ensaio todas as moscas são mantidas em constante temperatura e umidade, com ciclo de luz pré-ajustado, otimizado para as linhagens e cruzamentos particulares.
Controle de qualidade (QC) para as linhagens parenterais é realizado semanalmente coletando-se uma amostra de moscas macho aleatórias de cada linhagem. PCR de mosca única é realizado para verificar a presença do elemento GAL4 ou UAS. Se mais do que 5% dos indivíduos não tiverem o apropriado elemento, o cruzamento de ensaio é abortado. Uma segunda forma de QC é também realizado para assegurar que o elemento GAL4 seja capaz de acionar a expressão de um transgene. Uma amostra de virgens "condutoras" individuais é cruzada com machos UAS-GFP. Sua progênie é visualmente verificada quanto à expressão GFP nos apropriados tecidos. A falta de GFP em mais do que 4% dos cruzamentos resulta no ensaio sendo abortado. Manuseio e dosagem do composto: Os compostos de teste têm uma quantidade desejada pesada e
dissolvida em DMSO em concentrações de estoque de IOOx, o que é desejado no ensaio, e dispostos em placas mestre de 96 poços, incluindo poços para controles somente de DMSO e o(s) controle(s) positivo(s). Um único poço é reservado para um corante colorido usado para assegurar apropriada orientação dos compostos durante a distribuição de medicamento e transferência de mosca. Placas filhas em replicata para cada dia do ensaio são marcadas. As placas são codificadas em barra e armazenadas a -20 C até usadas para o ensaio.
Pra um dia de ensaio particular, as placas são descongeladas em um manipulador de líquidos robótico é usado para diluir o composto de teste no alimento líquido de mosca e apliar a mistura dentro dos frascos de ensaio. Para modelos de Doença de Huntington (FtD), oito réplicas por único tratamento (um composto, uma concentração) são aplicadas. Os meios frescos tratados com o composto de teste é preparado diariamente durante um ensaio. Ensaio comportamental automatizado
No dia em que as moscas do ensaio eclodem (emergem das larvas, Dia de ensaio 0), elas são transferidas para os frascos tratados com composto de teste. No Dia de ensaio 1, as moscas são transferidas para os frascos limpos tratados com o composto de teste uma hora antes do tempo do ensaio. Elas são então colocadas na máquina de ensaio, para aclimatarem-se às apropriadas condições de clima.
A máquina de ensaio é um robô ambientalmente-incluído e controlado, que pode manter a temperatura e umidade do aparelho de usuário. A máquina pode manter até dezesseis prateleiras de 96 frascos em quatro quadrantes, para um total de 1536 frascos. Há quatro estações de câmera, que mantêm quatro frascos cada e uma câmera de CCD para captura de filme. Um braço robótico contêm um agarrador que pega quatro frascos de cada vez, coloca-os em uma estação de câmera designada, bate de leve mos frascos para estimular o comportamento de subida das moscas, então move-se para a próxima prateleira para pegar quatro frascos para a próxima estação de câmera etc. Para ensaios de HD, cada frasco é gravados quatro vezes por 7,5 segundos, o registro começando após os frascos receberem pancadinhas.
Após a realização do ensaio, as prateleiras das moscas são retornadas para os recintos quentes nas temperatura e umidade designadas. Este processo é repetido por todos os dias do ensaio (10 para os ensaios de HD).
Os filmes são então "rastreados"; usando-se numerosos parâmetros fornecidos na aplicação sob encomenda TrackingServer, o movimento das moscas em cada filme é convertido no arquivo de rastreio. Cada arquivo de rastreio é então processado pelo servidor de classificação, convertendo o movimento das moscas em numerosas medições para cada filme para cada frasco individual para um dia de experimento particular. As medições para cada filme são retiradas como um arquivo.CSV.
Análise e determinação de sucesso:
Exemplos de métrica são incluídos abaixo:
(1) xpos: A média de todas as posições-x de todas as regiões detectadas (isto é, moscas) antes de 7,5 segundos no arquivo de rastreio.
(2) xspeed: A média de todas as x-speeds de todas as regiões detectadas antes de 7,5 segundos no arquivo de rastreio.
(3) speed: A média de todas as velocidades de todas as regiões detectadas antes de 7,5 segundos no arquivo de rastreio.
(4) turning: A média de todos os ângulos de desvio de todas as regiões detectadas antes de 7,5 segundos. O desvio é determinado pelo ângulo entre um vetor de velocidade e o anterior.
(5) stumbling: A média de todos os ângulos de vacilação de todas as regiões detectadas antes de 7,5 segundos. A vacilação é determinada pelo ângulo entre um vetor de velocidade e a orientação da correspondente região.
(6) tamanho: A área média de todas as regiões detectadas.
(7) tcount: O número total de trajetórias.
(8) pcount: O número total de regiões detectadas
(9) tlength: A soma total de todos os comprimentos de
trajetória.
(10) crosshigh: O número de trajetórias que cruzam ou iniciam acima de um certo limiar elevado
(11) crosslow: O número de trajetórias que cruzam ou iniciam acima de um certo limiar elevado
(12) fcount: O número máximo de regiões detectadas em qualquer uma estrutura. Usado como uma estimativa do número de moscas dentro do vidro.
O espectro particular de métrica para detectar a melhoria de comportamento de uma mosca doentia tratada vs. um mosca doentia não tratada de modelo de doença para modelo de doença. A métrica é escolhida com base na faixa dinâmica i) da diferença entre doença não tratada e controle positivo e ii) da diferença entre doença não tratada e não-doença. Para o modelo de triagem de doença de Huntington, a velocidade é a melhor métrica. A métrica resumo para desempenho é usada para determinar os tamanhos de efeito de tratamentos vs. controle. A métrica resumo usada para o modelo HD são "velocidade precoce", a velocidade média para os dias 1-7 e "velocidade tardia", a velocidade média para os dias 8-10. Estas faixas de dia foram escolhidas com base no formato das curvas de velocidade e de estatística-t para todas as diferentes faixas de dia. A toxicidade para um tratamento de composto é determinada pela perda de mosca por todo o ensaio.
Os tamanhos de efeito para a métrica de dessempenho são calculados para os diferentes tamanhos dividindo-se o valor para a métrica pelo desvio padrão reunido para o ensaio. Certas variações sistemáticas dos dados podem ser modeladas e integradas na análise. Por exemplo, um modelo estatístico linear para posição de prateleira ou ordem de aplicação de medicamento pode ser aplicado para corrigir os tamanhos de efeito. Uma avaliação final do ensaio e qualidade de dados é realizada pelos experimentadores.
Para tratamentos com o composto de teste, uma estratégia de
múltiplas repetições é usada para definir os sucessos do composto. A potência estatística é ajustada para diminuir o número de positivos falsos e para aumentar o número de positivos verdadeiros. Um limiar do tamanho do efeito é ajustado para cada um dos três ensaios por tratamento. Um tratamento abaixo do limiar para a primeira ou segunda passagem não é realizado em uma terceira passagem sem análise racional convincente. Para triagem atual com o modelo HD, o limiar de tamanho de efeito para um sucesso após três passagens é > 0,4 velocidade inicial (tamanho de efeito) ou >0,6 velocidade tardia (tamanho do efeito). Sucessos robustos são definidos como tamanhos de efeito de >0,8 velocidade inicial e >1,2 velocidade tardia. O tamanho do efeito é definido como a diferença entre controle DMSO-veículo e composto de teste dividido pelo desvio padrão reunido no inteiro ensaio (os compostos de teste preferidos têm tamanho de efeito inicial > 0,4 ou tamanho de efeito tardio > 0,6; compostos de teste mais preferidos têm tamanho de efeito inicial > 0,6 ou tamanho de efeito tardio > 1,2). TSA foi usado como o controle positivo HDAC. _
Velocidade 1 a 7 (concentração) Velocidade 8 a 10 (concentração) 30uM IOOuM 150uM 200uM 300uM 30uM IOOuM 150uM 200uM 300uM iVjCX^ τ «vVNM α 0,02 0,48 0,506 -0,14 0,3 -0,112 ■vO^h MN. qh 0,188 -0,004 0,444 -0,108 0,139 0,47 ^xyr- 0,05 -0,01 0,68 0,15 0,16 0,35 o 1N1ikY1--V. CCK 0,28 0,64 0,66 0.22 0,46 0,68 α 0,63 0,38 0,03 0,28 0,02 -0,29 α H F f 0,468 0,82 0,3 0,087 0,82 0,54 ha vih 0,781 0,549 0,411 0,291 0,376 0.471 hq 0,84 0,68 0,26 0,5 • mns a η -0,007 0,046 0,829 -0,134 -0,369 -0,107 'Ma-NM i^M a 0,495 0,33 -0,469 0,388 0,368 0,512 □ 0,493 0,588 0,412 0,036 0,359 0,439
Os compostos de acordo com a presente invenção são capazes
de cruzar a barreira sangüínea cerebral em camundongos tratados e inibir uma histona desacetilase em uma célula através dela, desse modo aumentando a acetilação da histona no cérebro.
Embora a invenção tenha sido descrita com relação a suas
formas de realização específicas, deve ser entendido que ela é capaz de outras modificações e este pedido é destinado a cobrir quaisquer variações, usos ou adaptações da invenção seguindo-se, em geral, os princípios da invenção e incluindo tais desvios da presente descrição que se situem dentro do conhecimento ou prática costumeira dentro da técnica a que a invenção pertence e que possam ser aplicados aos aspectos essenciais aqui antes expostos e como segue no escopo das reivindicações anexas.

Claims (98)

1. Composto, caracterizado pelo fato de ser da Fórmula (I): <formula>formula see original document page 366</formula> e N-óxidos, hidratos, solvatos, seus sais, pró-drogas e complexos farmaceuticamente aceitáveis, e suas misturas racêmicas, diastereômeros e enanciômeros, em que Z é selecionado do grupo consistindo de -N(R )OR e H; L é selecionado do grupo consistindo de uma ligação covalente e -N(OR2)- em que, quando L for -N(ORz)-, Z é H; e em que, quando Z for H, L é -N(ORz)-; J é selecionado do grupo consistindo de uma ligação covalente, =CH-, -Ci_C8alquil-, -C0-C3alquil-Ci.C8heteroalquil-Co-C3alquil-, - Co.C3alquil-C2-C8alquenil-Co-C3alquil-, -C0-C3alquil-C2-C8alquinil-C0- C3alquil-, -Co-C6alquil-aril-Co-C6alquil-, -Co-C6alquil-aril-C2-C6heteroalquil-, - Co-C3alquil-CrC6heteroalquil-aril-Co-C6alquil-, -C0.C3alquil-Cr C6heteroalquil-heteroaril-Co-C6alquil-, -C0-C6alquil-Cicloalquil-C0-C6alquil-, - Co-C6alquil-heterociclil-Co-C6alquil-, C4-C6lieterociclil-aril-Co-C6alquil-, C4. C6heterociclil-aril-Co.C6heteroalquil-, -Co-Cealquil-C4-C6Iieterociclil-Co- C6alquil-, -Co-C6alquil-heteroaril-Co-C6alquil-, -C0.C6alquil-heteroaril-C0- C6Iieteroalquil-, C4-Coheterociclil-heteroaril-Co-C6alquil-, -C0-C6alquil-aril-C2- C6alquinil-, -Co-C6alquil-heteroaril-C2-C6alquinil-, -Co-C6alquil-aril-C2- C6alquinil-C2-C6alquenil-, -C0-C6alquil-aril-Co-C6alquenil-, -C0-C6alquil- heteroaril-C2-C6alquenil-, -Co-C3alquil-C2-C6alquenil-aril-Co-C6alquil-, -C0- C3alquil-C2-C6alquenil-heteroaril-Co-C6alquil-, -C0-C3alquil-C2-C6alquinil- aril-C0-C6alquil-, -Co-C3alquil-C2-C6alquinil-heteroaril-Co-C6alquil-, -C0- C6alquilaril-aril-C0-C6alquil-, -Co-C6alquilaril-heteroaril-Co-C6alquil-, -C0-C3- alquil-heteroaríl-heteroaril-Co-C3alquil-, -Co-C3alquil-heteroaril-aril-Co- C3alquil-, -C0-C3alquil-aril-heteroaríl-Co-C3alquil-, -Co-C3alquil-aril-aril-Co. C3alquil-, e -Co-C6alquil-C3-C6CÍcloalquil-Co.C6alquil-, em que cada componente alquila, alquenila, alquimia, heteroalquila, arila, heteroarila, heterociclila, e cicloalquila é opcionalmente substituído, e em que quando J for =CH-, Q for uma ligação covalente e B é ligado através de um carbono sp a J; Q é selecionado do grupo consistindo de um opcionalmente substituído: <formula>formula see original document page 367</formula> ou, onde possível, um enanciômero (R,R) ou (S5S) ou uma mistura de seus enanciômeros, em que G e G1 são independentemente selecionados de carbono e N; as variáveis I, m, η, o e ρ indicam números que são independentemente selecionados de 0, 1, 2 ou 3, desde que a soma total de 1, m, η, o e ρ seja 4, 5, 6 ou 7, de modo que o grupo representado por Q compreenda uma heterociclila em ponte ou fundida de 6, 7, 8 ou 9 membros, respectivamente, e ainda provido que, quando G e G1 forem ambos N, então a soma total de 1 e o não é zero, a soma total de m e ρ não é zero, e em que η é um inteiro variando de 0 a 3; (preferivelmente, Q compreende um anel de 7 ou 8 membros; em uma forma de realização particular, η é zero, de modo que Q compreende um anel bicíclico fundido); U é selecionado do grupo consistindo de -Co- Cgalquil-C(O)-C0. C3alquil-, -Ci_C8alquil-, -C0-C8alquil-N(R3)-C(0)-Co-C3alquil-, -C0-C8alquil- 0-C(0)-Co-C3alquil-, -C0-C8alquil-N(R3)-C(S)-Co-C3alquil-, -C0.C8alquil-O- C(S)-C0-C3alquil-, -C0-C8alquil-N(R3)-S(0)2-C0.C3alquil-, -C0.C8alquil- heterociclil-Co-C3alquil-, uma ligação covalente e -0-C2-C4alquil-; e U1 é selecionado do grupo consistindo de H, -C(R )R )-, -C0- C8alquil-C(O)-C0-C3alquil-, -C,.C8alquil-, -C0-C8alquil-N(R3)-C(0)-C0- C3alquil-, -C(R1)(R2)-N(R3)-C(O)-Co-C3aIquil-, -C(R1)(R2)-C(O)-Co-C3aIquil-, -C0-C8alquil-0-C(0)-C0-C3alquil-, -C(R1)(R2)-O-C(O)-Co-C3aIquil-, -C0. C8alquil-N(R3)-C(S)-C0-C3alquil-, -C0-C8alquil-O-C(S)-C0.C3alquil-, -C0. C8alquil-N(R3)-S(O)2-C0-C3alquil-, -C0-C3alquil-heterociclil-C0.C3alquil-, uma ligação covalente, (R3)(R3a)N-C2-C4alquil-, -0-C2-C4alquil-, e R3-O-C2- C4alquil-; ou Q é selecionado do grupo consistindo de uma ligação covalente, -Ci_C8alquil-, -C,.C8alquil-, -CrC3heterociclil-, =N-O-, -C0. C6alquil-N(R3)-C0.C3alquil-, -Co-C6alquil-0-C0.C3alquil-, -C0-C6alquil-S(O)0-2- Co-C3alquil-, -C0.C6alquil-heterociclil-Co.C3alquil-, -Co-C6alquil-C(0)-C0- C3alquil-, -Co-C6alquil-0-Co-C3alquil-, -C0-C6alquil-cicloalquil-Co-C3alquil-, - Co.C6alquil-N(R3)-C(0)-cicloalquil-Co.C3alquil-, -C0.C6alquil-N(R3)- cicloalquil-Co-C3alquil-, -C0-C6alquil-S(0)o-2-N(R3)-cicloalquil-Co-C3alquil-, - C0.C6alquil-N(R3)-C(O)-N(R3)-cicloalquil-C0-C3alquil-, -C0_C6alquil-O-C(O)- O-cicloalquil-C0.C3alquil-, -Co-C6alquil-N(R3)-C(0)-0-cicloalquil-C0. C3alquil-, -C0-C6alquil-(CR3=CR3)1.2-Co.C6alquil-, -Co.C6alquil-(CsC)i.2-Co. C6alquil-, -C0.C6alquil-N(R3)-C(0)-Co.C3alquil-, -C0_C6alquil-N(R3)-C(O)- alquenil-C0-C4alquil-, -Co-C6alquil-C(0)-N(R3)-Co-C4alquil-, -C0_C6alquil- SO2-N(R3)-C0-C3alquil-, -Co.C6alquil-N(R3)S02-Co.C3alquil-, -C0.C3alquil- N(R3)-S(O)2-N(R3)-C0.C3alquil-, -Co-C6alquil-S-C0.C3alquil-, -C0.C6alquil- S(O)-C0.C3alquil-, -Co-C6alquil-S(0)2-C0.C3alquil-, -C0_C6alquil-N(R3)-C(O)- N(R3)-C0.C3alquil-, =N-O-C0.C3alquil-, -heterociclil-C0.C3alquil-heterociclil- Co-C3alquil-, S02-Co-C6alquil-heterociclil-Co-C3alquil-, -C(O)-C0_C6alquil- heterociclila em ponte-C0-C3alquil-, -N(R3)-C(O)-C0-C6alquil-heterociclil-C0- C3alquil-, -O-C(O)-C0-C6alquil-heterociclil-C0-C3alquil-, -N(R3)-C(S)-C0. C6alquil-heterociclil-C0-C3alquil-, -O-C(S)-C0-C6alquil-heterociclil-C0- C3alquil-, -N(R3)-S(0)2-C0-C6alquil-heterociclil-Co-C3alquil-, -C0.C6alquil- heterociclil-C0.C3alquil-SO2- -C0-C6 alquil-heterociclil-C0.C3alquil- C(O)-N(Rs)- e -Co.C6alquil-heterociclil-Co.C3alquil-C(0)-0-, em que cada componente alquila, alquenila, alquinila, heteroalquila, cicloalquila, (b)-. heterociclila, arila e heteroarila é opcionalmente substituído; em que <formula>formula see original document page 369</formula>é selecionado do grupo consistindo de b-la a b-lk e b-1 a b-125, e em que quando Q é ligado a<formula>formula see original document page 369</formula> via =N-O-, ou =N-O-C0-3alquila for ligado através do carbono Sola-Penna et ai.2 em <formula>formula see original document page 369</formula> , e em que cada componente alquila, heteroalquila, cicloalquila, heterociclila e alquenila é opcionalmente substituído; e em que quando Q for uma ligação covalente e J for ligado a <formula>formula see original document page 370</formula> via =CH-, então é ligado através do carbono sp em <formula>formula see original document page .370</formula> ; ou quando <formula>formula see original document page .370</formula> é selecionado do grupo consistindo de b-1 a b-121 e for ligado a Q via um N em <formula>formula see original document page 370</formula> então Q é selecionado do grupo consistindo de uma ligação covalente, -C(O)-C1-C3alquil-0-, -C1-C8alquil-, -C2-C6alquil-N(R3)- C0-C3alquil-, -C0-C6alquil-heterociclil-C0-C3alquil-, -C0-C6alquil-C(0)-C0- C3alquil-, -C0-C6alquil-0-C0-C3alquil-, -CrC6alquil-(CR3:=CR3)1-2-Co-C6alquil- , -Ci.C6alquil-(C=C)l-2-C0-C6alquil-, -C2-C6alquil-N(R3)-C(0)-Co.C3alquila, - C2-C6alquil-N(R3)-C(0)-alquenil-Co.C3alquila, -C0-C6alquil-C(0)-N(R3)-Co- C4alquil-, -C(O)-O-C0-C4alquila, -C0-C6alquil-S(0)2-N(R3)-Co-C3alquila, -C2- C6alquil-N(R3)-S(O)2-C0-C3alquila, -C2-C3alquil-N(R3)-S(O)2-N(R3)-C0. C3alquil-, -C2-C6alquil-S-C0-C3alquila, -C2-C6alquil-S(O)-C0-C3alquila, -C0. C6alquil-S(O)2-C0-C3alquila, -C2-C6alquil-N(R3)-C(0)-N(R3)-Co-C3alquila, - C2-C3alquil-C=N-0-Co.C3alquila, -S02-C0-C6alquil-heterociclil-C0-C3alquil-, - C(0)-Co-C6alquil-heterociclil-Co-C3alquil-, -C2-C4alquil-N(R3)-C(O)-C0- C6alquil-heterociclil-Co-C3alquil-, -C2-C4alquil-O-C(O)-C0-C6alquil- heterociclil-C0-C3alquil-, -C2-C4alquil-N(R3)-C(S)-C0-C6alquil-heterociclil-Co- C3alquil-, -C2-C4alquil-O-C(S)-C0-C6alquil-heterociclil-C0-C3alquil-, -C2- C4alquil-N(R3)-S(O)2-C0-C6alquil-heterociclil-C0.C3alquil-, -C0.C6alquil- heterociclil-C0.C3alquil-S(02)-N(R3)-, -Co-C6alquil-heterociclil-C0-C3alquil- C(O)-N(Rs)- e -Co-C6alquil-heterociclil-C0-C3alquil-C(0)-0-, em que cada componente alquila, heterociclila e alquenila é opcionalmente substituído, e em que o componente heterociclila é opcionalmente em ponte com -(CH2)0-3-; R1 e R2 são independentemente selecionados do grupo consistindo de -H, C1_C6alquila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila e um grupo de proteção; cada R3 é independentemente selecionado do grupo consistindo de -H, alquila, C0-C3alquil-heterociclila, C1-C3alquil-C2- C6alquenila, Ci.Qalquil-CrCaalquinila, -C2-C4alquil-OR1, -C2-C4alquil- NR3bR3c, -C2-C4alquil-NR1R2, heteroalquila, C0.C6alquil-heteroarila, C(O)CF3, -C(O)-NH2, -C(O)-NR3bR3c, -C(O)-NR1R2, -C(O)-OR1, -S(O)2- NR1R2, -S(O)2-R1, -C(O)-R1, -C3-C6cicloalquila, -C0-C3alquil-C3- C7cicloalquila, -Ci.C6alquilarila, arila, C0.C3alquil-heteroarila e heteroarila, em que cada componente alquila, alquenila, alquinila, heteroalquila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila é opcionalmente substituído com de um a três substituintes independentemente selecionados; cada R3a é independentemente selecionado do grupo consistindo de -H, alquila, heterociclila, C2-C6alquenila, C2-C3alquinila, C2- C4alquil-OR1, heteroalquila, heteroarila, C0Qalqui 1 -heteroarila, C(O)CF3, - C(O)-NH2, -C3-C6cicloalquila, -alquil-C3-C6CÍcloalquila, -CiQalquilarila, arila, alquil-heteroarila e heteroarila, ligação covalente, em que cada componente alquila, alquenila, alquinila, heteroalquila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila é opcionalmente substituído; em que R3 e R3a, juntos com o átomo a que eles são ligados, opcionalmente formam um anel heterocíclico, em que o componente heterociclila é opcionalmente substituída; em que R3b e R3c, juntos com o átomo a que eles são ligados, opcionalmente formam um anel heterocíclico, em que o componente heterociclila é opcionalmente substituída; (bV desde que <formula>formula see original document page 371</formula> esteja ausente quando Q for estrutura (a-1), (a-2), (a-3), (a-20) ou quando U for H, N(R3)(R3a)-C2-Qalquil- ou R3-O-C2- C4alquil-; <formula>formula see original document page 371</formula> ' é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, arila, aril-alquil-, heteroarila, heteroaril-alquil-, heterociclila, cicloalquila, heterociclil-alquila, cicloalquil-alquila, CrCi0alquila, (aril)2-CH-C0-C6alquil-, (aril)(heteroaril)CH-Co-C6alquil- e (heteroaril)2CH-C0-C6alquil-, cada um dos 7 quais é opcionalmente substituído; ou <formula>formula see original document page 372</formula>é um radical selecionado do grupo consistindo de (<formula>formula see original document page 372</formula>rd <formula>formula see original document page 373</formula> <formula>formula see original document page 374</formula> <formula>formula see original document page 375</formula> <formula>formula see original document page 376</formula> <formula>formula see original document page 377</formula> <formula>formula see original document page 378</formula> <formula>formula see original document page 379</formula> <formula>formula see original document page 380</formula> <formula>formula see original document page 381</formula> em que <formula>formula see original document page 381</formula> são independentemente selecionados de fenila ou uma heteroarila de 5 ou 6 membros, em que cada um dos quais é opcionalmente substituído por um a três substituintes; desde que, quando<formula>formula see original document page 381</formula> for selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, arila, aril-alquil-, heteroarila, heteroaril-alquil-, heterociclila, cicloalquila, heterociclil-alquila, cicloalquil-alquila, Ci. Cioalquila, (aril)2-CH-C0-C6alquil-, (aril)(heteroaril)CH-C0-C6alquil- e (heteroaril)2CH-Co-C6alquil-, cada um dos quais é opcionalmente substituído, então Q é selecionado do grupo consistindo de a-3, a-4, a-5, a-6, a-7, a-8, a-9, a-10, a-11, a-12, a-13 e a-14, em que cada A é independentemente selecionado do grupo consistindo de Ν, -N-óxido, -CH= e -C(R4)=, em que não mais do que dois A por anel de 5 ou 6 membros são N em um grupo <formula>formula see original document page 382</formula> , e em que não mais do que um A é -N-óxido; o grupo MM é selecionado do grupo consistindo de uma ligação covalente, -N(R3)CH2-, -CH2N(Rs)-, -S(O)0-2-CH2-, -CH2S(O)2-, -O- CH2-, -CH2-O-, -C(O)N(Rs)-, -C(O)-O-, -C(O)-CH2-, -CH(OH)-CH2-, - CH(F)-CH2-, -CH2-C(O)-, -CH2-CH(OH)-, -CH2-CH(F)-, -N(R3)-C(O)-, - SO2N(Rs)-, -N(R3)SO2-, -CH(R4)CH2-, -CH2CH(R4)-, -N=C(R4)-, -C(R4)=N-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -CH(R3)-CH(Rs)-, -C(R3)=C(Rs)-, -C(R4)=C(R4)-, - CF=CH-, -CH=CF<formula>formula see original document page 382</formula>, -CH2-, -C(R3)(R3a)-, -S(O)0.2-, -N(Rs)-, M3 é selecionado do grupo consistindo de<formula>formula see original document page 382</formula> ou M3 é <formula>formula see original document page 382</formula> em que Q é ligado a<formula>formula see original document page 382</formula> via =N-O-, ou =N- 0-Co-3alquila, ou J é ligado a via =CH-, em que * representa o ponto de ligação a Q; M4 é selecionado do grupo consistindo de <formula>formula see original document page 382</formula> covalente; em que, quando M1-M2 for uma ligação covalente, M4 é selecionado do grupo consistindo de (<formula>formula see original document page 382</formula>os grupos D1-D2 e Dla-D2a são selecionados do grupo consistindo de <formula>formula see original document page 383</formula> em que * representa ο ponto de ligação a Q; D3 é selecionado do grupo consistindo de uma ligação covalente, <formula>formula see original document page 383</formula>;em que <formula>formula see original document page 383</formula> são opcionalmente substituídos; D4 é selecionado do grupo consistindo de <formula>formula see original document page 383</formula>; em que <formula>formula see original document page 383</formula>; é opcionalmente substituído; o grupo E1-E2 é selecionado do grupo consistindo de <formula>formula see original document page 383</formula>; em que * representa o ponto de ligação a Q; e E é selecionado do grupo consistindo de -C(O)-, -C(S)-, -CH2-, -C(OH)2- e -C=N(R3)-; e R4 é independentemente selecionado do grupo consistindo de - Η, Cl-C6alquila, C2-C6alquenila, C2-C6alquinila, Ci_C6alquil-R3, -C0.C6alquil- OR3, -C0-C6alquil-OR], -C0.C6alquil-C(O)-OR3, -C0.C6alquil-C(O)NR3R3a, - CH=CH-C(O)-OR35 -CH=CH-C(O)-N(R3)(R3a), -N(R3)-C(O)-CF3, -N(R3)-C2- C6alquil-N(R3)(R3a), -C0.C6alquil-N(R3)(R3a), -N(R3)-C(0)-C,.C6alquil-R3, - N(R3)-S(O)2-C1Aalquil-R3, -S(O)2-N(R3)R3a, -0-C2-C6alquil-N(R3)(R3a), -O- C2-Cealquil-OR1, -S-R3, -S(O)-C1Aalquil-R3, -S(0)2-C,.C6alquil-R3, C3- C6Cicloalquila, heterociclila, C4.C7heterociclil-R3, -O-C2-Qalquil- heterociclila, -O-Iieterociclil-C(O)-OR3, -O-C0-C4alquil-arila, -O-C0.C4alquil- heteroarila, -O-C(O)-NR3-C0-C4alquil-arila, -O-C(O)-NR3-C0.C4alquil- heteroarila, -O-C0.C4alquil-heterociclilarila, -O-C0_C4alquil-heterociclil- heteroarila, -N(R3)-C2-C4alquil-heterociclila, -N(R3)C(O)N(R3)-C0.C4alquil- heterociclil-R3, -C0.C4alquil-OC(O)-R3, -C0.C4alquil-N(R3)C(O)-O-R3, -C0. C4alquil-heterociclil-C(0)-0-R3, -N(R3)-C2-C4alquil-heterociclila, F, Cl, Br, I, NO2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -SCF3, -SF55-SO3H, -CN, -CrC6 alquilarila, arila, heteroarila, cicloalquila, -CrC6 alquil-heteroarila, em que cada componente alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila do R4 acima mencionado é opcionalmente substituído; ou <formula>formula see original document page 384</formula>é selecionado do grupo consistindo de estruturas b-la to b-lk e (b-1) a (b-125) e Q-J-L tomado junto é selecionado do grupo consistindo de -C3-Cgalquil-, -C(0)-C3-C8alquil-, -Co-C3alquil-0-C3-C8alquil-, -C0-C3alquil-C1.C4alquenil-C0-C3alquil-, =N-0-Ci.C8alquil-, =N-O-C0. C3alquil-aril-C0-C3alquil-, =N-0-Co-C3alquil-aril-Co-C3alquenil-, =N-O-C0. C3alquil-aril-C0.C3alquinil-, =N-O-C0.C3alquil-heteroaril-C0.C3alquil-, =N-O- C0.C3alquil-heteroaril-C0.C3alquenil-, =N-0-C0.C3alquil-heteroaril-Co. C3alquinil-, -Co.C3alquil-aril-C0.C3alquil-, -Co.C3alquil-aril-C2-C4alquenil-, - C0.C3alquil-aril-C2-C4alquinil-, -Co.C3alquil-heteroaril-C0.C3alquil-, -C0. C3alquil-heteroaril-Ci.C8alquenil-, -C0.C3alquil-heteroaril-Ci.C3alquinil-, -C0. C3alquil-N(R3)-C0.C3alquil-aril-C0.C3alquil-, -C0.C3alquil-N(R3)-C0.C3alquil- aril-C2-C3alquenil-, -C0.C3alquil-N(R3)-Co-C3alquil-aril-C2-C3alquinil-, -C0- C3alquil-N(R3)-Co-C3alquil-heteroaril-Co-C3alquil-, -CoAalquil-N(R3)-Co- C3alquil-heteroaril-C2-C3alquenil-, -Co-C3alquil-N(R3)-Co-C3alquil-heteroaril- C2-C3alquinil-, -Co-C3alquil-C(0)-N(R3)-Co-C3alquil-aril-Co-C3alquil-, -C0- C3alquil-N(R3)-C(0)-Co-C3alquil-aril-Co-C3alquil-, -C0.C3alquil-C(O)-N(R3)- Co-C3alquil-aril-C2-C3alquenil-, -Co-C3alquil-N(R3)-C(0)-Co-C3alquil-aril-C2- C3alquenil-, -Co-C3alquil-C(0)-N(R3)-Co-C3alquil-aril-C2-C3alquinil-, -C0. C3alquil-N(R3)-C(0)-Co-C3alquil-aril-C2-C3alquinil-, -C0.C3alquil-C(O)- N(R3)-Co-C3alquil-heteroaril-Co-C3alquil-, -Co-C3alquil-N(R3)-C(0)-C0- C3alquil-heteroaril-Co-C3alquil-, -C0-C3alquil-C(0)-N(R3)-Co-C3alquil- heteroaril-C2-C3alquenil-, -Co-C3alquil-N(R3)-C(0)-Co-C3alquil-heteroaril-C2- C3alquenil-, -Co-C3alquil-C(0)-N(R3)-Co-C3alquil-heteroaril-C2-C3alquinil-, - Co-C3alquil-N(R3)-C(0)-Co-C3alquil-heteroaril-C2-C3alquinil-, -C0-C3alquil- heterociclil-Co-C3alquil-aril-Co-C3alquil-, -C0-C3alquil-C(0)-heterociclil-Co- C3alquil-aril-Co-C3alquil-, -C0.C3alquil-N(R3)-C(0)-lieterociclil-Co-C3alquil- aríl-C0.C3alquil-, -Co-C3alquil-0-C(0)-heterociclil-Co-C3alquil-aril-Co- C3alquil-, -Co-C3alquil-heterociclil-Co-C3alquil-aril-C2-C4alquenila, -Co- C3alquil-C(O)-heterociclil-C0-C3alquil-aril-C2-C4alquenila, -C0-C3alquil- N(R3)-C(O)-heterociclil-C0-C3alquil-aril-C2-C4alquenila, -C0-C3alquil-O- C(O)-heterociclil-C0-C3alquil-aril-C2-C4alquenila, -C0-C3alquil-heterociclil-C0- C3alquil-aril-C2-C4alquinila, -C0-C3alquil-C(0)-heterociclil-Co-C3alquil-aril- C2-C4alquinila, -Co-C3alquil-N(R3)-C(0)-heterociclil-Co-C3alquil-aril-C2- C4alquinila, -Co-C3alquil-0-C(0)-lieterociclil-Co-C3alquil-aril-C2-C4alquinila, -Co-C3alquil-heterociclil-Co-C3alquil-heteroaril-Co-C3alquila, -Co-C3alquil- C(0)-heterociclil-Co-C3alquil-heteroaril-Co-C3alquila, -C0.C3alquil-N(R3)- C(0)-heterociclil-Co-C3alquil-heteroaril-Co-C3alquila, -C0.C3alquil-O-C(O)- heterociclil-Co-C3alquil-heteroaril-Co-C3alquila, -Co-C3alquil-heterociclil-Ci. C3alquil-heteroaril-C2-C3alquenil-, -C0-C3alquil-C(O)-heterociclil-Ci.C3alquil- heteroaril-C2-C3alquenil-, -Co.C3alquil-N(R3)-C(0)-heterociclil-C1.C3alquil- heteroaril-C2-C3alquenil-, -Co-C3alquil-0-C(0)-heterociclil-C1.C3alquil- heteroaríl-C2-C3alquenil-, -Co.C3alquil-heterociclil-Ci.C3alquil-heteroaril-C2- C3alquinil-, -Co.C3alquil-C(0)-heterociclil-Ci.C3alquil-heteroaril-C2- C3alquinil-, -C0.C3alquil-N(R3)-C(O)-heterociclil-C,.C3alquil-heteroaril-C2- C3alquinil-, -C0.C3alquil-O-C(O)-heterociclil-Ci.C3alquil-heteroaril-C2- C3alquinil-, -C2-C4alquil-O-C0-C3alquil-aril-, -C2-C4alquil-O-C0-C3alqiiil-aril- C0.C3alquil-, -C2-C4alquil-0-Co-C3alquil-aril-C2-C4alquenila, -C2-C4alquil-0- Co-C3alqml-aril-C2-C4alquinila, -C2-C4alquil-0-C0.C3alquil-heteroaril-Co. C3alquila, -C2-C4alquil-0-C,.C3alquil-heteroaril-C2-C3alquenil-, -C2-C4alquil- 0-Ci.C3alquil-heteroaril-C2-C3alquínil-, -C0.C6alquil-U-heterociclila em ponte-heteroaril-C0.C6alquil-, -C0.C6alquil-U-heterociclila em ponte-N(R3)- heteroaril-C0.C6alquil-, -C0.C6alquil-U-N(R3)-heterociclila em ponte- heteroaril-Co.C6alquil-, -C0.C6alquil-U-heterociclila em ponte-aríl-C0-C6alquil- , -C0-C6alquil-U-heterociclila em ponte-N(R3)-aril-Co.C6alquil-, -C0-C6alquil- U-N(R3)-heterociclila em ponte-aril-Co.C6alquil-, -C0.C6alquil-U-heterociclila em ponte-aril-C2-C6alquenil-, -C0-C6alquil-U-heterociclila em ponte-N(R3)- aril-C2-C6alquenil-, -C0-C6alquil-U-N(R3)-heterociclila em ponte-aril-C2- C6alquenil-, -C0.C6alquil-U-heterociclila em ponte-heteroaril-C2-C6alquenil-, - C0.C6alquil-U-heterociclila em ponte-N(R3)-heteroaril-C2-C6alquenil-, -C0-C6alquil-U-N(R3)-heterociclila em ponte-heteroaril-C2-C6alquenil-, -C0-C6alquil-heterociclila em ponte-U-heteroaril-Co-C6alquil-, -C0- C6alquil-N(R3)- heterociclila em ponte-U-heteroaril-C0.C6alquil-, -C0-C6alquil-heterociclila em ponte-N(R3)-U-heteroaril-C0.C6alquil-, -C0.C6alquil-heterociclila em ponte-U- aril-C0.C6alquil-, -C0.C6alquil-N(R3)-heterociclila em ponte-U-aril-C0. C6alquil-, -C0.C6alquil-heterociclila em ponte-N(R3)-U-aríl-C0-C6alquil-, -C0. C6alquil-heterociclila em ponte-U-aril-C2-C6alquenil-, -C0-C6alquil-N(R3)- heterociclila em ponte-U-aril-C2-C6alquenil-, -C0-C6alquil-heterociclila em ponte-N(R3)-U-aril-C2-C6alquenil-, -C0.C6alquil-heterociclila em ponte-U- heteroaril-C2-C6alquenil-, -C0.C6alquil-N(R3)-heterociclila em ponte-U- heteroaril-C2-C6alquenil-, e -C0.C6alquil-heterociclila em ponte-N(R3)-U- heteroaril-C2-C6alquenil-, em que cada componente alquila, alquenila, arila, alquinila, heteroarila e heterociclila é opcionalmente substituída; e em que a ponte é metileno ou propileno; desde que a Fórmula (I) exclua aqueles compostos em que -Q-J-L-C(O)Z é -Ci.C13alquil-N(R3)-Co.C6alquil-aril- C2alquenil-C(0)NH0H opcionalmente substituído; e <formula>formula see original document page 387</formula> é selecionado do grupo consistindo de policiclos aromáticos, policiclos não-aromáticos, arila mista e não-arilpoliciclos, polieteroarila, polieterociclos não-aromáticos, e polieterociclos de arila mista e não-arila, cada um dos quais é opcionalmente substituído; e desde que a Fórmula (I) exclua os compostos de Fórmula (A) <formula>formula see original document page 387</formula> em que R906 é selecionado do grupo consistindo de arila e T906 é selecionado do grupo consistindo de -C0-6alquil-S(O)2- C0-6alquil-, -C0-6alquil-C(O)-C0-6alquil- e C1-C3alquila, em que T906 é substituído no átomo de carbono ligado a R906 por um componente selecionado do grupo consistindo de arila, heteroarila, cicloalquila e heterociclo; A906 é um heterociclo em ponte opcionalmente substituído; Q906 é uma ligação; Het é um anel arila de 5 membros opcionalmente substituído; L906 é uma ligação ou -Ci_4alquil-; e R906a é -N(R906b)OH, em que R906b é selecionado do grupo consistindo de H, alquila opcionalmente substituída e arila opcionalmente substituída; e desde que a Fórmula (I) exclua aqueles compostos em que -Q-J-L-C(O)Z seja -C0-C4alquil-X-C1.C4alquil-fenil- C2alquenil-C(0)NH0H opcionalmente substituído; <formula>formula see original document page 388</formula>é um grupo heterocíclico aromático de 5 ou 6 membros condensado com um anel de carbono ou outro anel heterocíclico, que <formula>formula see original document page 388</formula> é substituído por 1 a 4 substituintes selecionados de fenila, outro grupo heterocíclico aromático de 5 ou 6 membros e um grupo heterocíclico, dito grupo heterocíclico sendo substituído por Ci.4alquila, um grupo benzila ou um grupo piridilmetila; e X é um componente tendo a estrutura selecionada do grupo consistindo de -C(0)N(RA1)-, -O-C(O)-N(Rai)9 -SO2-, -N(Ra2)SO2-, em que Rai e Ra2 são independentemente -H ou QX^alquila opcionalmente substituída; e desde que a Fórmula (I) exclua os compostos em que B-Q- é <formula>formula see original document page 388</formula> , em que R é diretamente ligado ou ligado através de um ligador e é selecionado do grupo consistindo de substituídos ou não substituídos arila, cicloalquila, cicloalquilamino, nafta, piridinoamino, piperidina, 9-purino-6-amina, grupo tiazolamino, hidroxila, ramificados ou não ramificados alquila, alquenila, alquilóxi, arilóxi, arilalquilóxi e grupo piridina, em que o ligador é selecionado do grupo consistindo de um componente amida, -O-, -S-, -NH- e -CH2-; e desde que a Fórmula (I) exclua os compostos de Fórmula (B) <formula>formula see original document page 388</formula>(B) em que RB é H ou fenila; AB é um resíduo bi ou tricíclico opcionalmente parcialmente ou totalmente insaturado e que opcionalmente contém um ou mais heteroátomos selecionados do grupo consistindo de N, S e O, e opcionalmente substituído por hidróxi, alcanoilóxi, amino primário, secundário ou terciário, aminoCi_C4alquila, mono- ou di(Ci.C4)alquil-aminoCi.C4alquila, halogênio, Ci.C4alquila e tri(Ci.C4)alquilamônioCi.C4alquila; é uma cadeia de 1 a 5 átomos de carbono opcionalmente contendo uma dupla ligação ou um grupo NR, em que R é H ou C].C4alquila; XB está ausente, é um átomo e oxigênio ou um grupo NR, em que R é H ou C].C4alquila; e BB é um anel fenileno ou cicloexileno; e desde que a Fórmula (I) exclua os compostos de Fórmula (D) <formula>formula see original document page 389</formula> em que AD é selecionado do grupo consistindo de uma heterociclila aromática ou não-aromática de 4 a 10 membros; XD é C=O ou S(O)2; RD1 é H ou C1_C6alquila; RD2 é independentemente selecionado do grupo consistindo de oxo, (C=O)-NH2, C1-C6alquil-arila e heterociclila, quando Ad for um heterociclo não-aromático, em que ditos componentes alquila e arila são opcionalmente substituídos por um a três Rb; ou R é independentemente selecionado do grupo consistindo de OH, NO2, (C=O)0-1-O0-1-C1-C6alquila, CN, (C=0){M-O0.,-C3-C10cicloalquila, halogênio, (C=OV1-N(Ra)2, CF3, NH-S(OV2-Ra, (C=OVi-O0.rheterociclila, (C=O)0.ι-O0-1-arila, S(O)0-2-Ra, NH(C=O)Ra, C,.C6alquil-arila e heterociclila, quando Ad é uma heterociclila aromática, em que dita alquila, cicloalquila, arila e heterociclila são opcionalmente substituídos por um a três Rb; Ra é independentemente H ou Cl-C6alquila; e Rb é independentemente selecionado do grupo consistindo de oxo, NO2, N(Ra)2, OH, CN, halogênio, CF3 e Ci.C6alquila; e desde que a Fórmula (I) exclua os compostos de Fórmula (E) <formula>formula see original document page 390</formula> em que Ae é selecionado do grupo consistindo de -CH2-O-, -CH2-S-, - CH2-CH2- e -NH-C0-; Xe é selecionado do grupo consistindo de -N(RE3)-, =C(O) e - CH(OH)-; Ye é selecionado do grupo consistindo de O, S e -N(RE4)-; Ze é selecionado do grupo consistindo de um C4-C8alquileno de cadeia reta, em que um grupo CH2 pode ser substituído por um átomo de oxigênio ou de enxofre, ou em que 2 átomos de carbono formam uma dupla ligação C=C, e que é não substituído ou substituído por um ou dois substituintes selecionados de Ci.C4alquila e halogênio; Rei e Re2 são independentemente selecionados do grupo consistindo de H, halogênio, C1_C4alquila, trifluorometila, hidróxi, C1_ C4alcóxi, benzilóxi, C1_C3alquilenodióxi, nitro, amino, C1_C4alquilamino, d1[(C].C4)alquil]-amino, e C].C4alcanoilamino; e Re3 e Re4 são independentemente selecionados de H e C]. C4alquila; e desde que a Fórmula (I) exclua os compostos de Fórmula (F) Af- Qif-Jf-Q2f-C(O)-NH-OH (F) em que AF é um grupo C5-C20 arila ou um grupo heteroarila de 5 - 20 membros, cada um tendo um anel ou dois ou mais anéis fundidos, em que pelo menos um anel é aromático, ditos grupos arila e heteroarila sendo opcionalmente substituídos; Q1F é um grupo ligador tendo um comprimento de cadeia principal de pelo menos 2 átomos de carbono, o ligador sendo opcionalmente substituído; Jf é -N(Rf)-C(O)- ou -C(O)-N(Rf)-; Q2F é selecionado do grupo consistindo de C1-C10alquila, C3- C2oarila, heteroarila de 5 a 20 membros, C5-C2oaril-C1-C10alquila, heteroaril- C1-C10alquila de 5 a 20 membros, Ci.Ci0alquil-C5-C20arila e Ci.Cioalquil- heteroarila de 5 a 20 membros, cada uma das quais é opcionalmente substituída; e RF é selecionado do grupo consistindo de H, C1_C7alquila, C3- C2oheterociclila e C3-C20arila, cada uma das quais é opcionalmente substituída; e desde que a Fórmula (I) exclua os compostos em que Z é -N(R1XORz); R1 e R2 são independentemente selecionados do grupo consistindo de H, Ci_C6alquila, arila e heteroarila; L é uma ligação; e é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, arila, aril-alquil-, heteroarila, heteroaril-alquil-, heterociclila, cicloalquila, heterociclil-alquila, cicloalquil-alquila, Ci-Ci0alquila, (aril)2-CH-Co-C6alquil-, (aril)(heteroaril)CH-Co-C6alquil- e (heteroaril)2CH-C0.C6alquil-, cada um dos quais é opcionalmente substituído; e Q compreende um anel selecionado do grupo consistindo <formula>formula see original document page 392</formula> em que Y e nitrogênio ou -CH< e Zf é oxigênio, NH ou -CH2-, se Zf não for ligado a<formula>formula see original document page 392</formula> , ou Zf é nitrogênio ou -CH< se Zf for ligado a <formula>formula see original document page 392</formula> ou <formula>formula see original document page 392</formula> — é selecionado do grupo consistindo de b-53, b-62 (em que D3 <formula>formula see original document page 392</formula> b-69 (em que R4 é H), b-70, b-72 (em que D3 <formula>formula see original document page 392</formula> b-92 e b-93; e Q-J é selecionado do grupo consistindo de -XF-C0-4alquil-aril- C0-4alquil-, -XF-Co-4alquil-heteroaril-Co-4alquil-, e -XF-C0-4alquil-heterociclil- Co_4alquil-, em que dita alquila, arila, heteroarila, e heterociclila are opcionalmente substituídos, e em que dita heterociclila é um anel heterocíclico mono ou bi-saturado ou mono ou bi-insaturado, e em que XF e selecionado do grupo consistindo de <formula>formula see original document page 392</formula> em que o lado esquerdo liga-se a <formula>formula see original document page 392</formula> , e em que r e s são cada um independentemente 0, 1, 2, 3, 4 ou 5, em que r e s não podem ser ambos 0 e quando r ou s for 0 então uma ligação direta é pretendida; cada r' é independentemente 0, 1, 3, 3 ou 4 e r' não pode ser 0 quando s for 0; R4A é H, C1-C6alquila ou fenila; Yf é nitrogênio ou -CH<, e Zf é oxigênio, NH ou - CH2- se Z não for ligado a<formula>formula see original document page 393</formula> ou Z é nitrogênio ou -CH< se Z for ligado a<formula>formula see original document page 393</formula> ; e desde que a Fórmula (I) exclua aqueles compostos tendo a seguinte estrutura: <formula>formula see original document page 393</formula> , em que X9 é selecionado do grupo consistindo de C0, SO2 e CH2; Y é selecionado do grupo consistindo de N-R9f, CH-OR9f, CH-NR9fR9' e C=CH-C0-R9g; A9 e B9 são independentemente selecionados de anéis de 5 ou 6 membros; R9a, R9b, R9c e R9d são independentemente selecionados do grupo consistindo de H, halogênio, CF3, NO2, NR91R9j, CN, COOH, (CH2)0-2- CONR91R9j, Ci_6alquila, OH, 0-Ci_6alquila, O-ciclopropila, O-(CH2)2-O-C1. 6alquila, O-(CH2)2-NR91R9j, O-CONHR91, CH2-Z9-R9h, COR91, CR91R9mR9n, SR9i, SO2R90, CR9iNOR9i, CR91NNR9iR9J, um grupo Q9-(CH2)2.9CONHOH, furano, tiofeno, pirrol, oxazol, tiazol, imidazol, pirazol, isoxazol, isotiazol, 1,2,3-oxatiazol, 1,2,3-triazol, piridina, piridazina, pirimidina, pirazina, morfolina, tiomorfolina, piperidina e pirrolidina; R9e e R9f são Q9a-(CH2)2.9CONHOH; R9g é NH-(CH2)2.9CONHOH; R9h é um grupo (CH2)P-R9k, em que R9k pode ser metila ou hidroxila; Z9 é selecionado do grupo consistindo de O, NR9l e S; Q9 é selecionado do grupo consistindo de uma ligação química, -O-, -S-, -NR9l-, -NR9iC0-, -CONR91-, -W9-, -COW9-, em que W9 é piperidina ou pirrolidina; ligados entre si por uma cadeia de alquila consistindo de 2 ou 3 CH2; e R9° é uma Ci.C6alquila; desde que (1) somente um (CH2)2- 9CONHOH esteja presente na molécula e (2) quando X9 for CO e A9 e B9 9CONHOH.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado uma primeira estrutura em anel, dita primeira estrutura em anel ligada via uma ligação covalente a dito heterociclo em ponte <formula>formula see original document page 394</formula> compreender uma segunda estrutura em anel, dita segunda estrutura em anel ligada via uma ligação covalente a dito heterociclo em ponte, cada um dos quais é opcionalmente substituído. Em outra forma de realização preferida, L é uma ligação covalente forem ambos benzeno então R9c e R9d não podem significar Q9-(CH2)2- pelo fato de Q compreender um heterociclo em ponte, compreender
3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato fr <formula>formula see original document page 394</formula> ser um radical selecionado do grupo consistindo de <formula>formula see original document page 395</formula>
4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações (iV 1 a 3, caracterizado pelo fato de ser um radical selecionado do grupo consistindo de<formula>formula see original document page 395</formula> <formula>formula see original document page 396</formula> em que, quando <formula>formula see original document page 396</formula> é Q é ligado via <formula>formula see original document page 396</formula> eQ em que<formula>formula see original document page 396</formula> , Q é ligado ViaD1-D2.
5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações1 a 4, caracterizado pelo fato de <formula>formula see original document page 396</formula> ser um radical selecionado do grupo consistindo de <formula>formula see original document page 397</formula>
6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações1 a 5, caracterizado pelo fato de Q ser um componente opcionalmente substituído, selecionado do grupo consistindo de <formula>formula see original document page 397</formula> <formula>formula see original document page 398</formula> ou, onde possível, um enanciômero (R,R) ou (S,S) ou uma mistura de enanciômeros, preferivelmente um enanciômero (R,R), mais preferivelmente um seu enanciômero (S,S), em que G e G1 são independentemente selecionados de -CH- e N; wl e w2 são independentemente 0, 1, 2 ou 3, desde que, quando tanto G como G1 forem N, então wl e W2 são independentemente 1, 2 ou 3; e em que cada estrutura de anel inclui um 0 (isto é, uma ligação), 1, 2 ou 3 pontes de carbono entre dois átomos de carbono não adjacentes, desde que<formula>formula see original document page 398</formula> esteja ausente quando U1 for H, N(R3)(R3a)-C2-C4alquil- ou R3-0-C2-C4alquil-. Preferivelmente o tamanho do anel é de 6, 7, 8 ou 9 átomos de anel, excluindo quaisquer átomos de ponte
7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de Q ser um componente opcionalmente substituído, selecionado do grupo consistindo de <formula>formula see original document page 398</formula> ou, onde possível, um enanciômero (R,R) ou (S,S) ou uma mistura de enanciômeros, preferivelmente um enanciômero (R,R), mais preferivelmente um seu enanciômero (S,S), em que wl e w2 são independentemente 0, 1, 2 ou 3, desde que, quando o anel incluir dois átomos N, então wl sejam independentemente 1, 2 ou 3; em que cada estrutura de anel inclui uma 0 (isto é, uma ligação), 1, 2 ou 3 pontes de carbono entre dois átomos de carbono não adjacentes, desde que<formula>formula see original document page 398</formula> esteja ausente quando U 34 for Η, N(R3)(R3a)-C2-C4alquil- ou R3-0-C2-C4alquil-.
8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações1 a 5, caracterizado pelo fato de Q ser um componente opcionalmente substituído, selecionado do grupo consistindo de <formula>formula see original document page 399</formula>ou em que possível, um enanciômero (R,R) ou (S,S) ou uma mistura de enanciômeros, preferivelmente um enanciômero (R,R), mais preferivelmente um seu enanciômero (S,S), em que η é 1, 2 ou 3 e em que<formula>formula see original document page 399</formula> esteja ausente quando Q for uma estrutura (a-1), (a-2), (a-3) ou quando U1 for H, N(R3)(R3a)-C2-C4alquil- ou R3-O-C2-Qalquil-.
9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações1 a 5, caracterizado pelo fato de que Q ser um componente opcionalmente substituído selecionado do grupo consistindo de <formula>formula see original document page 400</formula> <formula>formula see original document page 401</formula> ou em que possível, um enanciômero (R,R) ou (S5S) ou uma mistura de enanciômeros, preferivelmente um enanciômero (R,R), mais preferivelmente um seu enanciômero (S,S), em que <formula>formula see original document page 401</formula> esteja ausente quando U1 for H, N(R3)(R3a)-C2-C4alquil- ou R3-0-C2-C4alquil-.
10. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de Z ser -N(R1XC)R2); L for uma ligação covalente; J ser selecionado do grupo consistindo de uma ligação covalente, =CH-, -Ci.C8alquil-, -C0-C3alquil-Ci_C8heteroalquil-C0-C3alquil-, - Co-C3alquil-C2-C3alquenil-Co-C3alquil-, -Co-C3alquil-C2-C8alquinil-Co- C3alquil-, -Co-Cealquil-aril-CoAalquil-, -Co-C6alquil-aril-C2-C6heteroalquil-, - Co-C6alquil-Cicloalquil-Co-C6alquil-, -Co.C6heterociclil-aril-Co-C6alquil-, -C4- C6heterociclil-aril-Co-C6heteroalquil-, -Co-C6alquil-C4.C6heterociclil-Co- C6alquil-, -C0-C6alquil-heteroaril-Co-C6alquil-, -Co-C6alquil-heteroaril-Co- C6heteroalquil-, -C4-C6heterociclil-heteroaril-C0-C6alquil-, -C0-C6alquil-aril- C2-C6alquinil-, -C0-C6alquil-heteroaril-C2-C6alquinil-, -C0-C6alquil-aril-C2- C6alquinil-C2-C6alquenil-, -Co.C6alquil-aril-C2-C6alquenil-, -C0.C6alquil- heteroaril-C2-C6alquenil-, -C2-C6alquenil-aril-Co-C6alquil-, -C2-C6alquenil- heteroaril-C0-C6alquil-, -Co.C6alquilaril-aril-Co-C6alquil-, -C0.C6alquilaril- heteroaril-C0.C6alquil- e -Co-C6alquil-C3-C6cicloalquil-C0.C6alquil-, em que cada componente alquila, alquenila, alquinila, heteroalquila, arila, heteroarila, heterociclila, e cicloalquila é opcionalmente substituído, em que quando =CH-, Q é uma ligação covalente e B é ligado através de um carbono sp a J; Q é um componente selecionado do grupo consistindo de <formula>formula see original document page 402</formula> ou um opcionalmente substituído enanciômero (R,R) ou (S,S) ou uma mistura de enanciômeros, preferivelmente um enanciômero (R,R), mais preferivelmente um seu enanciômero (S, S), em que η é O, 1, 2 ou 3; e U é selecionado do grupo consistindo de -C0-C8alquil-C(0)-Co- C3alquil-, -C,.C8alquil-, -C0.C8alquil-N(R3)-C(0)-Co.C3alquil-, -C0.C8alquil- 0-C(0)-Co-C3alquil-, -Co-C8alquil-N(R3)-C(S)-Co-C3alquil-, -C0.C8alquil-O- C(S)-Co-C3alquil-, -C0.C8alquil-N(R3)-S(0)2-Co-C3alquil-, -C0-C8alquil- heterociclil-C0.C3alquil-, uma ligação covalente e -0-C2-C4alquil-; e U1 é selecionado do grupo consistindo de H, -Co-C8alquil- C(O)-C0-C3alquil-, -Ci.C8alquil-, -C0-C8alquil-N(R3)-C(O)-C0-C3alquil-, -C0. C8alquil-O-C(O)-C0.C3alquil-, -Co-C8alquil-N(R3)-C(S)-Co-C3alquil-, -C0- C8alquil-O-C(S)-C0.C3alquil-, -C0-C8alquil-N(R3)-S(O)2-C0-C3alquil-, -C0- C3alquil-heterociclil-C0.C3alquil-, uma ligação covalente, (Rj)(Rja)N-C2- C4alquil-, -0-C2-C4alquil-, e R3-0-C2-C4alquil-; em que <formula>formula see original document page 403</formula>está ausente quando Q for estrutura (a-1), (a-2), (a-3) ou quando U1 for H, N(R3)(R3a)-C2-C4alquil- ou R3-O-C2-Qalquil-.
11. Composto de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de J ser selecionado do grupo consistindo de uma -C0-C3alquil-Ci_ C8heteroalquil-C0-C3alquil-, -Co-C6alquil-aril-Co-C6alquil-, -C0-C6alquil-aril- C2-C6Iieteroalquil-, -Co-C6alquil-Cicloalquil-Co-C6alquil-, -C-rC6heterociclil- aril-C0-C6alquil-, -C4.C6heterociclil-aril-C0-C6heteroalquil-, -C0.C6alquil-C- rC6heterociclil-C0-C6alquil-, -Co.C6alquil-heteroaril-Co.C6alquil-, -C0.C6alquil- heteroaril-C0-C6heteroalquil-, -C4-C6heterociclil-heteroaril-Co-C6alquil-, -C0- C6alquil-aril-C2-C6alquinil-, -C0.C6alquil-heteroaril-C2-C6alquinil-, -C0- C6alquil-aril-C2-C6alquinil-C2-C6alquenil-, -C0.C6alquil-aril-C2-C6alquenil-, - Co.C6alquil-heteroaril-C2-C6alquenil-, -C2-C6alquenil-aril-Co.C6alquil-, -C2- C6alquenil-heteroaril-C0-C6alquil-, -Co-C6alquilaril-aril-Co-C6alquil-, -C0- C6alquilaril-heteroaril-Co.C6alquil- e -Co-C6alquil-C3-C6cicloalquil-Co- C6alquil-, em que cada componente alquila, alquenila, alquinila, heteroalquila, arila, heteroarila, heterociclila, e cicloalquila componente é opcionalmente substituído.
12. Composto de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de J ser -Co-C6alquil-heteroaril-Co-C6alquil- ou -Co-C6alquil-aril-Co- C6alquil-.
13. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações10 a 12, caracterizado pelo fato de Q ser selecionado do grupo consistindo de <formula>formula see original document page 403</formula> <formula>formula see original document page 404</formula>
14. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações a 13, caracterizado pelo fato de U e U1 serem uma ligação covalente
15. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações IOa 13, caracterizado pelo fato de U e U1 serem -C(O)-.
16. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações IOa 13, caracterizado pelo fato de U ser -C(O)-O-C0.C3alquil-.
17. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações IOa 13, caracterizado pelo fato de U1 ser -Co-C3alquil-0-C(0)-.
18. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de J ser selecionado do grupo consistindo de -Ci_C8alquil-, -C0- C6alquil-aril-Co-C3alquil-C2alquenil-Co-C3alquila, -Co-Cealquil-heteroaril-Co- C3alquil-C2alquenil-Co.C3alquila, -Co-C6alquil-aril-Co-C6alquil- e -C0.C6alquil- heteroaril-Co-Cóalquil-, em que cada uma é opcionalmente substituída; Q ser selecionado do grupo consistindo de uma ligação covalente, -Ci.C8alquil-, =N-O-, -Co-C6alquil-N(R3)-Co-C3alquil-, -C0. C6alquil-heterociclil-Co-C3alquil-, -C0.C6alquil-C(O)-C0-C3alquil-, -C0- C6alquil-O-C0-C3alquil-, -C0.C6alquil-(CR3=CR3) 1 -2-C0.C6alquil-, -C0. C6alquil-(C=C)^2-Co-Cealquil-, -C0.C6alquil-N(R3)-C(0)-Co.C3alquil-, em que cada componente alquila e heterociclila componente é opcionalmente substituído; ou Q ser selecionado do grupo consistindo de: <formula>formula see original document page 404</formula> em que U1 é selecionado do grupo consistindo de -C0.C8alquil-C(O)- C0-C3alquil-, -Ci_C8alquil-, -Co-C8alquil-0-C(0)-Co-C3alquil- e uma ligação covalente; em que, quando B for ligado a Q via um N de B, então Q é selecionado do grupo consistindo de uma ligação covalente, -C(O)-Ci. C3alquil-0-, -C,.C8alquil-, -Co-C6alquil-C(0)-Co-C3alquil-, -C2-C6alquil-O-C0- C3alquil-, -Q.CéalquiHCR^CR^i^-Co-Qalquil- e -C1.C6alquil-(C=C)i.2-Co. C6alquil-, em que cada componente alquila é opcionalmente substituído; desde que <formula>formula see original document page 405</formula>esteja ausente quando Q for <formula>formula see original document page 405</formula> <formula>formula see original document page 405</formula>é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, arila, cicloalquila, heterociclila, heteroarila, heteroarilalquila, aril-alquil-, (heteroaril)2-CH-Co-C6alquil- e (aril)2-CH-Co-C6alquil-, cada um dos quais é opcionalmente substituído, desde que Q seja <formula>formula see original document page 405</formula> ; ou <formula>formula see original document page 405</formula>é um radical selecionado do grupo consistindo de <formula>formula see original document page 405</formula> <formula>formula see original document page 406</formula>
19. Composto de acordo com a reivindicação 18, caracterizado <formula>formula see original document page 406</formula>
20. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de o composto ter uma estrutura selecionada do grupo consistindo de <formula>formula see original document page 407</formula>, em que k é 0 ou 3.
21. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações1 a 9, caracterizado pelo fato de Z ser -NR1OR2, R1 e R2 serem H e L ser uma ligação covalente
22. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações1 a 9, caracterizado pelo fato de Z ser H e L ser -N(OH).
23. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações1 a 9, caracterizado pelo fato de J ser selecionado do grupo consistindo de - Ci_C8alquil-, -C0-C3alquil-Ci.C8alquenil-C0-C3-alquila, -Co-C6alquil-aril-C0. C6alquil-, -Co-C6alquil-aril-C2-C6alquenila, -Co-C6alquil-heteroaril-C0. C6alquil- e -C0.C6alquil-heterociclil-heteroaril-Co-C6alquil-.
24. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações1 a 9, caracterizado pelo fato de J ser selecionado do grupo consistindo de <formula>formula see original document page 408</formula>
25. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações1 a 5, caracterizado pelo fato de Q ser selecionado do grupo consistindo de uma ligação covalente, -Ci_C8alquil-, =N-O-, -C0-C6alquil-N(R )-C0-C3alquil-, -Co-C6alquil-heterociclil-Co-C3alquil-, -C0-C6alquil-C(0)-Co-C3alquil-, -C0- C6alquil-O-C0-C3alquil-, -C0.C6alquil-(CR3=CR3),.2-Co.C6alquil-, -C0.C6alquil- (CsC) ι -2-C0-C6alquil-, -C0-C6alquil-N(R3)-C(O)-C0-C3alquil-, -C0.C6alquil- N(R3)-C(0)-alquenil-Co-C4alquil-, -C0-C6alquil-C(0)-N(R3)-Co.C4alquil-, -C0- C6alquilS02-N(R3)-Co-C3alquil-, -C0.C6alquil-N(R3)S02-Co-C3alquil-, -C0. C3alquil-N(R3)-S(0)2-N(R3)-Co.C3alquil-, -C0-C6alquil-S-C0-C3alquil-, -C0. C6alquil-S(O)-C0.C3alquil-, -Co-C6alquil-S(0)2-C0.C3alquil-, -Co-C6alquil-N(R3)-C(O)-N(R3)-C0-C3alquil-, -C0-C3alquil-C=N-O-C0.C3alquil-, heterociclil-Co.C3alquil-heterociclil-Co-C3alquil-, SO2-C0-C6alquil-heterociclil-Co-C3alquil-, -C(O)-C0.C6alquil-heterociclila em ponte-C0_C3alquil-, -N(R3)-C(0)-Co-C6alquil-heterociclil-Co-C3alquil-, -O-C(O)-C0.C6alquil-heterociclil-Co-C3alquil-, -N(R3)-C(S)-Co-C6alquil-heterociclil-Co-C3alquil-, -0-C(S)-Co-C6alquil-heterociclil-C0-C3alquil-, -N(R3)-S(0)2-Co-C6alquil-heterociclil-Co- C3alquil-, -C0-C6alquil-heterociclil-Co.C3alquil-S02-N(R3)-, -C0-C6 alquil-heterociclil-Co.C3alquil-C(0)-N(R3)- e -Co-C6alquil-heterociclil-Co-C3alquil-C(0)-0-, em que cada componente alquila, heterociclila e alquenila é opcionalmente substituído.
26. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de Q ser selecionado do grupo consistindo de ligação covalente, =N-0-, -Cj.Cg alquil-, -Co-Có alquil-N(R3)-Co-C3 alquil-, -C0.C6 alquil-C(O)-C0-C3 alquil-, -C0.C6 alquil-C(O)NR3-C0.C3 alquil-, -C0-C6 alquil-O-C0.C3 alquil- e -Co-C3alquil-heterociclil-Co-C3-alquila.
27. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações1 a 5, caracterizado pelo fato de Q ser selecionado do grupo consistindo de <formula>formula see original document page 409</formula>
28. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de<formula>formula see original document page 410</formula> ser selecionado do grupo consistindo de arila, aril-alquil-, heteroarila, heteroaril-alquil-, (aril)2-CH-C0-C6alquil-, (aril)(heteroaril)CH-C0- C6alquil-, (heteroaril)2CH-Co-C6alquil- e (aril)2-CH-Co-C6alquil-C(0)-, em que cada grupo é opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo de hidróxi, amino, halo, Ci_C6alquila, nitro, ciano, C2-Cealcoxi, Ci.Côalquilamino e CF3.
29. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de <formula>formula see original document page 410</formula>ser selecionado do grupo consistindo de <formula>formula see original document page 410</formula> <formula>formula see original document page 411</formula> <formula>formula see original document page 412</formula>
30. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 29, caracterizado pelo fato de cada componente alquila, alquenila, alquinila, heteroalquila, arila, heteroarila, heterociclila, e cicloalquila de J ser opcionalmente substituído por de um a três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo de alquila, heterociclila, C2-C6alquenila, C2-C3alquinila, C2-C4alquil-OR1, heteroalquila, heteroarila, C0.C6alquil- heteroarila, C(O)CF3, -C(O)-NH2, -C3-C6cicloalquila, -alquil-C3- C6cicloalquila, -Ci.C6alquilarila, arila, alquil-heteroarila e heteroarila.
31. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de Q ser selecionado do grupo consistindo de uma ligação covalente, -Ci.C8alquil-, =N-O-, -Co-C6alquil-N(R )-C0.C3alquil-, -Co-C6alquil-heterociclil-Co-C3alquil-, -C0-C6alquil-C(0)-Co-C3alquil-, -Co- C6alquil-0-Co.C3alquil-, -C0.C6alquil-(CR3=CR3)i.2-Co.C6alquil-, -C0.C6alquil- (C=C),.2-Co-C6alquil-, -C0.C6alquil-N(R3)-C(0)-Co-C3alquil-, -C0.C6alquil- N(R3)-C(0)-alquenil-Co.C4alquil-, -C0.C6alquil-C(0)-N(R3)-Co.C4alquil-, -C0- C6alquilSO2-N(R3)-C0-C3alquil-, -C0.C6alquil-N(R3)S02-Co-C3alquil-, -C0. C3alquil-N(R3)-S(O)2-N(R3)-C0-C3alquil-, -Co.C6alquil-S-Co.C3alquil-, -C0. C6alquil-S(0)-Co-C3alquil-, -C0.C6alquil-S(0)2-Co-C3alquil-, -C0.C6alquil- N(R3)-C(O)-N(R3)-C0.C3alquil-, -C0.C3alquil-C=N-0-Co-C3alquil-, heterociclil-C0-C3alquil-heterociclil-C0-C3alquil-, -SO2-C0-C6alquil- heterociclil-C0.C3alquil-, -C(O)-C0-C6alquil-heterociclila em ponte-C0. C3alquil-, -N(R3)-C(0)-Co-C6alquil-heterociclil-C0.C3alquil-, -O-C(O)-C0. C6alquil-heterociclil-Co-C3alquil-, -N(R3)-C(S)-C0.C6alquil-heterociclil-Co- C3alquil-, -O-C(S)-C0.C6alquil-heterociclil-C0.C3alquil-, -N(R3)-S(O)2-C0. C6alquil-heterociclil-C0.C3alquil-, -C0.C6alquil-heterociclil-Co.C3alquil-S02- N(R3)-, -C0.C6 alquil-heterociclil-C0.C3alquil-C(O)-N(R3)- e -C0.C6alquil- heterociclil-C0_C3alquil-C(O)-O-, em que cada componente alquila, heterociclila e alquenila é opcionalmente substituído por de um a três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo de alquila, heterociclila, C2-C6alquenila, C2-C3alquinila, C2-C4alquil-OR1, heteroalquila, heteroarila, C0.C6alquil-heteroarila, C(O)CF3, -C(O)-NH2, -C3- C8-cicloalquila, -alquil-C3-C6cicloalquila, -Ci.C6alquilarila, arila, alquil- heteroarila e heteroarila.
32. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de Q ser um opcionalmente substituído enanciômero (1R,4R) ou (1S,4S) 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano ou uma mistura de enanciômeros, preferivelmente um enanciômero (IR, 4R), mais preferivelmente um enanciômero (1S, 4S), selecionado do grupo consistindo de <formula>formula see original document page 413</formula>
33. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de, quando <formula>formula see original document page 413</formula> for ligado a Q via um N de<formula>formula see original document page 413</formula> , então Q é selecionado do grupo consistindo de -Ci.Cgalquil-, -C2-C6alquil-N(R )-C0. 49 C3alquil-, -Co-C6alquil-heterociclil-C0-C3alquil-, -Co-C6alquil-C(0)-C0- C3alquil-, -C2-C6alquil-O-C0.C3alquil-, -Ci.C6alquil-(CR3=CR3)l-2-Co. C6alquil-, -C1.C6alquil-(C=C)l-2-Co.C6alquil-, -C2-C6alquil-N(R3)-C(O)-C0. C3alquila, -C2-C6alquil-N(R3)-C(O)-alquenil-C0-C3alquila, -C0.C6alquil-C(O)- N(R3)-C0-C4alquil-, -C(O)-O-C0.C4alquila, -C0.C6alquil-S(0)2-N(R3)-Co. C3alquila, -C2-C6alquil-N(R3)-S(O)2-C0.C3alquila, -C2-C3alquil-N(R3)-S(0)2- N(R3)-C0.C3alquil-, -C2-C6alquil-S-Co.C3alquila, -C2-C6alquil-S(O)-C0. C3alquila, -Co-C6alquil-S(0)2-C0.C3alquila, -C2-C6alquil-N(R3)-C(0)-N(R3)- C0.C3alquila, -C2-C3alquil-C=N-O-C0-C3alquila, SO2-C0.C6alquil-heterociclil- Co-C3alquil-, -C(0)-C0.C6alquil-heterociclil-Co.C3alquil-, -N(R3)-C(O)-C0. C6alquil-heterociclil-Co-C3alquil-, -0-C(0)-Co_C6alquil-heterociclil-C0. Qalquil-, -N(R3)-C(S)-C0.C6alquil-heterociclil-Co.C3alquil-, -O-C(S)-C0. C6alquil-heterociclil-C0.C3alqml-, -N(R3)-S(0)2-C0.C6alquil-heterociclil-Co. C3alquil-, -C0.C6alquil-heterociclil-Co-C3alquil-S(02)-N(R3)-, -C0.C6alquil- heterociclil-C0.C3alquil-C(O)-N(R3)- e -Co-C6alquil-heterociclil-C0.C3alquil- C(O)-O-, em que cada componente alquila, heterociclila e alquenila é opcionalmente substituído por de um a três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo de alquila, heterociclila, C2-C6alquenila, C2-C3alquinila, C2-C4alquil-OR1, heteroalquila, heteroarila, C0.C6alquil- heteroarila, C(O)CF3, -C(O)-NH2, -C3-C6cicloalquila, -alquil-C3- C6cicloalquila, -Ci.C6alquilarila, arila, alquil-heteroarila e heteroarila, e em que o componente heterociclila opcionalmente tem uma ponte de -(CH2)0.3-.
34. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações1 a 33, caracterizado pelo fato de cada R3 ser independentemente selecionado do grupo consistindo de -H, alquila, heterociclila, C2-C6alquenila, C2- C3alquinila, C2-C4alquil-OR1 heteroalquila, heteroarila, C0.C6alquil- heteroarila, C(O)CF3, -C(O)-NH2, -C3-C6cicloalquila, -alquil- C3C6cicloalquila, -Ci_C6alquilarila, arila, alquil-heteroarila, heteroarila e uma ligação covalente, em que cada componente alquila, alquenila, alquinila, heteroalquila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila é opcionalmente substituído por de um a três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo de alquila, heterociclila, C2-C6alquenila, C2-C3alquinila, C2- C4alquil-OR1, heteroalquila, heteroarila, C0.C6alquil-heteroarila, C(O)CF3, - C(O)-NH2, -C3-C6cicloalquila, -alquil-C3-C6cicloalquila, -C1X^alquilarila, arila, alquil-heteroarila e heteroarila.
35. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de Q-J-L ser selecionado do grupo consistindo de -C3-Cgalquil-, -C(O)-C3-Cgalquil-, -C0.C3alquil-O-C3-C8alquil-, -C0. C3alquil-Ci_C4alquenil-Co-C3alquil-, =N-O-C1Aalquil-, =N-O-C0-C3 alquil- aril-C0-C3alquil-, =N-0-C0.C3alquil-aril-Co-C3alquenil-, =N-O-C0.C3alquil- aril-C0-C3alquinil-, =N-0-Co-C3alquil-heteroaril-C0_C3alquil-, =N-O-C0. C3 alquil-heteroaril-C0.C3 alquenil-, =N-O-C0.C3alquil-heteroaril-C0.C3alquinil- -C0.C3alquil-aril-, -C0-C3alquil-aril-C0.C3alquil-, -C0.C3alquil-aril-C2- C4alquenil-, -C0_C3alquil-aril-C2-C4alquinil-, -C0-C3alquil-heteroaril-C0. C3alquil-, -Ci.C3alquil-heteroaril-Ci.C8alquenil-, -Ci_C8alquil-heteroaril-Ci_ Cgalquinil-, -C0.C3alquil-N(R3)-C0-C3alquil-aril-C0.C3alquil-, -C0.C3alquil- N(R3)-C0.C3alquil-aril-C2-C3alquenil-, -Co-C3alquil-N(R3)-Co.C3alquil-aril-C2- C3alquinil-, -C0.C3alquil-N(R3)-Co.C3alquil-heteroaril-Co.C3alquil-, -C0. C3alquil-N(R3)-C0.C3alquil-heteroaril-C2-C3alquenil-, -Co.C3alquil-N(R3)-C0. C3alquil-heteroaril-C2-C3alquinil-, -C0.C3alquil-C(O)-N(R3)-C0-C3alquil-aril- C0.C3alquil-, -Co.C3alquil-C(0)-N(R3)-C0.C3alquil-aril-C2-C3alquenil-, -C0. C3alquil-C(O)-N(R3)-C0-C3alquil-aril-C2-C3alquinil-, -C0.C3alquil-C(O)- N(R3)-Co.C3alquil-heteroaril-Co-C3alquil-, -C0.C3alquil-C(O)-N(R3)-C0. C3alquil-heteroaril-C2-C3alquenil-, -C0.C3alquil-C(O)-N(R3)-C0.C3alquil- heteroaril-C2-C3alquinil-, -C0-C3alquil-heterociclil-Co_C3alquil-aril-, -C0- C3alquil-heterociclil-C0.C3alquil-aril-C0.C3alquil-, -C0.C3alquil-heterociclil-C0. C3alquil-aril-C2-C4alquenila, -C0.C3alquil-heterociclil-C0.C3alquil-aril-C2- C4alquinila, -C0.C3alquil-heterociclil-Co.C3alquil-heteroaril-C0.C3alquila, -C0. Caalquil-heterociclil-C^Csalquil-heteroaril-Ca-Csalquenil-, -C0-C3alquil- heterociclil-Ci.C3alquil-heteroaril-C2-C3alquinil-, -C2-C4alquil-O-C0-C3alquil- aril-, -C2-C4alquil-0-Co.C3alquil-aril-Co-C3alquil-, -C2-C4alquil-O-C0-C3alquil- aril-C2-C4alquenila, -C2-C4alquil-0-Co-C3alquil-aril-C2-C4alquinila, -C2- C4alquil-0-Co-C3alquil-heteroaril-C0.C3alquila, -C2-C4alquil-0-C1.C3alquil- heteroaril-C2-C3alquenil- e -C2-C4alquil-0-Ci_C3alquil-heteroaril-C2- C3alquinil-, em que cada componente alquila, alquenila, arila, alquimia, heteroarila e heterociclila é opcionalmente substituída por de um a três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo de alquila, heterociclila, C2-C6alquenila, C2-C3alquinila, C2-Qalquil-OR1, heteroalquila, heteroarila, C0-C6alquil-heteroarila, C(O)CF3, -C(O)-NH2, -C3- C6Cicloalquila, -alquil-C3-C6cicloalquila, -Ci.C6alquilarila, arila, alquil- heteroarila e heteroarila.
36. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de <formula>formula see original document page 416</formula> ser selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, arila, aril-alquil-, heteroarila, heteroaril-alquil-, (aril)2-CH-C0-C6alquil-, (aril)(heteroaril)CH-Co.C6alquil-, (heteroaril)2CH-C0-C6alquil- e (aril)2-CH-C0. C6alquil-C(0)-, cada um dos quais é opcionalmente substituído por de um a três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo de 20 alquila, heterociclila, C2-C6alquenila, C2-C3alquinila, C2-C4alquil-OR1, heteroalquila, heteroarila, C0-C6alquil-heteroarila, C(O)CF3, -C(O)-NH2, -C3- C6Cicloalquila, -alquil-C3-C6cicloalquila, -Ci_C6alquilarila, arila, alquil- heteroarila e heteroarila, desde que a variável η de Q seja O, 1 ou 3.
37. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de<formula>formula see original document page 416</formula> ser selecionado do grupo consistindo de estruturas (b-1) a (b-121) e Q-J-L tomados juntos serem selecionados do grupo consistindo de - C3-Cgalquil-, -C(0)-C3-C8alquil-, -C0-C3alquil-O-C3-C8alquil-, -C0.C3alquil- C,.C4alquenil-C0-C3alquil-, =N-O-C ,.C8alquil-, =N-O-C0-C3alquil-aril-C0- C3alquil-, =N-O-C0Aalquil-aril-C0.C3alquenil-, =N-0-C0_C3alquil-aril-Co- C3alquinil-, =N-O-C0.C3alquil-heteroaril-C0-C3alquil-, =N-O-C0-C3 alquil- heteroaril-C0.C3alquenil-, =N-O-C0-C3alquil-heteroaril-C0-C3alquinil-, -C0- C3alquil-aril-C0.C3alquil-, -C0.C3alquil-aríl-C2-C4alquenil-, -C0-C3alquil-aril- C2-C4alquinil-, -C0-C3alquil-heteroaril-C0-C3alquil-, -C0-C3alquil-heteroaril-Ci. C3alquenil-, -C0.C3alquil-heteroaril-C,.C3alquinil-, -C0.C3alquil-N(R )-C0. C3alquil-aril-C0.C3alquil-, -C0-C3alquil-N(R3)-Co.C3alquil-aril-C2-C3alquenil-, -C0-C3alquil-N(R3)-C0.C3alquil-aril-C2-C3alquinil-, -Co.C3alquil-N(R3)-C0. C3alquil-heteroaril-C0.C3alquil-, -C0-C3alquil-N(R3)-C0.C3alquil-heteroaril-C2- C3alquenil-, -C0.C3alquil-N(R3)-C0-C3alquil-heteroaril-C2-C3alquinil-, -C0. C3alquil-C(O)-N(R3)-C0.C3alquil-aril-C0.C3alquil-, -C0.C3alquil-N(R3)-C(O)- C0.C3alquil-aril-C0-C3alquil-, -C0-C3alquil-C(O)-N(R3)-C0.C3alquil-aril-C2- C3alquenil-, -Co.C3alquil-N(R3)-C(0)-C0.C3alquil-aríl-C2-C3alquenil-, -C0. C3alquil-C(O)-N(R3)-C0.C3alquil-aril-C2-C3alquinil-, -C0.C3alquil-N(R3)- C(O)-C0-C3alquil-aril-C2-C3alquinil-, -Co.C3alquil-C(0)-N(R3)-C0.C3alquil- heteroaril-C0.C3alquil-, -Co.C3alquil-N(R3)-C(0)-C0.C3alquil-heteroaril-C0. C3alquil-, -Co.C3alquil-C(0)-N(R3)-Co.C3alquil-heteroaril-C2-C3alquenil-, -C0. C3alquil-N(R3)-C(O)-C0.C3alquil-heteroaril-C2-C3alquenil-, -C0.C3alquil- C(O)-N(R3)-C0.C3alquil-heteroaril-C2-C3alquinil-, -C0.C3alquil-N(R3)-C(O)- Co-C3alquil-heteroaril-C2-C3alquinil-, -Co.C3alquil-heterociclil-C0.C3alquil- aril-C0.C3alquil-, -C0.C3alquil-C(O)-heterociclil-C0.C3alquil-aril-C0.C3alquil-, -Co-C3alquil-N(R3)-C(0)-heterociclil-Co.C3alquil-aril-Co-C3alquil-, -C0. C3alquil-0-C(0)-heterociclil-Co.C3alquil-aril-Co.C3alquil-, -C0.C3alquil- heterociclil-C0-C3alquil-aril-C2-C4alquenila, -Co_C3alquiÍ-C(0)-heterociclil-Co_ C3alquil-aril-C2-C4alquenila, -C0.C3alquil-N(R3)-C(O)-heterociclil-C0. C3alquil-aril-C2-C4alquenila, -C0-C3alquil-O-C(O)-heterociclil-C0.C3alquil- aril-C2-C4alquenila, -Co.C3alquil-heterociclil-Co.C3alquil-aril-C2-C4alquinila, - C0.C3alquil-C(O)-heterociclil-C0.C3alquil-aril-C2-C4alquinila, -C0.C3alquil- N(R3)-C(O)-heterociclil-C0.C3alquil-aril-C2-C4alquinila, -C0.C3alquil-O-C(O)- heterociclil-Co.C3alquil-aril-C2-C4alquinila, -C0-C3alquil-heterociclil-Co- C3alquil-heteroaril-C0-C3alquila, -C0-C3alqml-C(O)~heterociclil-C0-C3alquil- heteroaril-C0.C3alquila, -Co-C3alquil-N(R3)-C(0)-heterociclil-C0-C3alquil- heteroaril-C0.C3alquila, -Co-C3alquil-0-C(0)-heterociclil-C0-C3alquil- heteroaril-C0.C3alquila, -C0-C3alquil-heterociclil-Ci_C8alquil-heteroaril-C2- C3alquenil-, -C0-C3alquil-C(O)-heterociclil-Ci.C3alquil-heteroaril-C2- C3alquenil-, -C0-C3alquil-N(R3)-C(O)-heterociclil-Ci.C3alquil-heteroaril-C2- C3alquenil-, -C0-C3alquil-O-C(O)-heterociclil-Ci.C3alquil-heteroaril-C2- C3alquenil-, -C0-C3alquil-heterociclil-Ci.C3alquil-heteroaril-C2-C3alquinil-, - C0-C3alquil-C(O)-heterociclil-Ci.C3alquil-heteroaril-C2-C3alquinil-, -C0- C3alquil-N(R3)-C(0)-heterociclil-Ci.C3alquil-heteroaríl-C2-C3alquinil-, -C0- C3alquil-0-C(0)-heterociclil-Ci.C3alquil-heteroaríl-C2-C3alquinil-, -C2- C4alquil-0-Co-C3alquil-aril-, C2-C4alquil-0-C0-C3alquil-aril-Co-C3alquil-, -C2- C4alquil-0-Co-C3alquil-aril-C2-C4alquenila, -C2-C4alquil-0-Co-C3alquil-aril- C2-C4alquinila, -C2-C4alquil-0-Co-C3alquil-heteroaril-Co-C3alquila, -C2- C4alquil-0-Ci-C3alquil-heteroaril-C2-C3alquenil-, -C2-C4alquil-0-Ci_C3alquil- heteroaril-C2-C3alquinil-, -C0-C6alquil-U-heterociclila em ponte-heteroaril-C0. C6alquil-, -C0-C6alquil-U-heterociclila em ponte-N(R3)-heteroaril-Co.C6alquil- , -C0.C6alquil-U-N(R )-heterociclila em ponte-heteroaril-Co-C6alquil-, -C0. C6alquil-U-heterociclila em ponte-aril-C0-C6alquil-, -C0-C6alquil-U- heterociclila em ponte-N(R3)-aril-Co-C6alquil-, -C0.C6alquil-U-N(R3)- heterociclila em ponte-aril-C0-C6alquil-, -C0-C6alquil-U-heterociclila em ponte-aril-Co-Cóalquenil-, -C0-C6alquil-U-heterociclila em ponte-N(R3)-aril- C2-C6alquenil-, -C0.C6alquil-U-N(R3)-heterociclila em ponte-aril-C2- C6alquenil-, -Co-Cóalquil-U-heterociclila em ponte-heteroaril-C2-C6alquenil-, -C0.C6alquil-U-heterociclila em ponte-N(R3)-heteroaril-C2-C6alquenil-, -C0- C6alquil-U-N(R3)-heterociclila em ponte-heteroaril-C2-C6alquenil-, -C0. C6alquil-heterociclila em ponte-U-heteroaril-C0-C6alquil-, -C0-C6alquil-N(R )- heterociclila em ponte-U-heteroaril-Co-C6alquil-, -Co-Cóalquil-heterociclila em ponte-N(R )-U-heteroaril-Co-C6alquil-, -C0.C6alquil-heterociclila em ponte-U- aril-C0.C6alquil-, -C0.C6alquil-N(R3)-heterociclila em ponte-U-aril-C0- C6alquil-, -C0-C6alquil-heterociclila em ponte-N(R3)-U-aril-C0-C6alquil-, -C0. C6alquil-heterociclila em ponte-U-aril-C2-C6alquenil-, -C0-C6alquil-N(R3)- heterociclila em ponte-U-aril-C2-C6alquenil-, -C0.C6alquil-heterociclila em ponte-N(R )-U-aril-C2-C6alquenil-, -Co-C6alquil-heterociclila em ponte-U- heteroaril-C6alquenil-, -C0-C6alquil-N(R3)-heterociclila em ponte-U- heteroaril-C2-C6alquenil-, e -C0-C6alquil-heterociclila em ponte-N(R3)-U- heteroaril-C2-Q,alquenil-, em que cada componente alquila, alquenila, arila, alquinila, heteroarila e heterociclila é opcionalmente substituída; em que a ponte é metileno ou propileno.
38. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de B-Q-J-L-are tomados juntos, em que cada tal grupo B-Q-J-L é opcionalmente substituído por até 4 substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo de hidróxi, amino, halo, Ci_C6alquila, nitro, ciano, C2-C6alcóxi, Ci_C6amino e CF3, heterociclila, C2-C6alquenila, C2- C3alquinila, C2^alquil-OR1, heteroalquila, heteroarila, Co-Cóalquil-heteroarila, C(O)CF3, -C(O)-NH2, -C3C8cicloalquila, -alquil-C3-C6Cicloalquila, -C]. C6alquilarila, arila e alquil-heteroarila.
39. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 38, caracterizado pelo fato de cada R4 ser independentemente selecionado do grupo consistindo de -H, Ci.Cóalquila, C2-C6alquenila, C2-C6alquinila, Ci. C6alquil-R3, -C0.C6alquil-OR3, -Co-Côalquil-OR1, -C0.C6alquil-C(O)-OR3, -C0-C6alquil-C(0)NR3 R3a, -CH=CH-C(O)-OR3, -CH=CH-C(O)-N(R3)(R3a), - N(R3)-C(O)-CF3, -N(R3)-C2-C6alquil-N(R3)(R3a), -C0.C6alquil-N(R3)(R3a), - N(R3)-C(0)-Ci.C6alquil-R3, -N(R3)-S(0)2-Ci.C6alquil-R3, -S(O)2-N(R3)R3a, -0-C2-C6alquil-N(R3)(R3a), -S-R3, -S(0)-C1.C6alquil-R3, -S(0)2-C1-C6alquil-R3, C3-C6CÍcloalquila, heterociclila, C4-C7heterociclil-R , -O-C2-Qalquil- heterociclila, -0-heter0ciclil-C(0)-0R3, -0-Co.C4alquil-arila, -O-C0.C4alquil- heteroarila, -O-C(O)-NR3-C0-C4alquil-arila, -O-C(O)-NR3-Co-Qalquil- heteroarila, -O-C0-C4alquil-heterociclilarila, -0-Co-C2talquil-heterociclil- heteroarila, -N(R3)-C2-C4alquil-heterociclila, -N(R3)C(O)N(R3)-Co-Qalquil- heterociclil-R3, -C0.C4alquil-OC(O)-R3, -Co-Qalquil-N(R3)C(O)-O-R3, -C0. C4alquil-heterociclil-C(0)-0-R3, -N(R3)-C2-C4alquil-heterociclila, F, Cl, Br, I, NO2, -CF3, -SO3H, -CN, -Ci.C6 alquilarila, arila, heteroarila, -CnC6 alquil- heteroarila, em que cada componente alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila do R4 acima mencionado é opcionalmente substituído por de um a três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo de alquila, heterociclila, C2-C6alquenila, C2-C3alquinila, C2-Qalquil-OR1, heteroalquila, heteroarila, C0-Qalquil- heteroarila, C(O)CF3, -C(O)-NH2, -C3-C6cicloalquila, -alquil-Q- C6Cicloalquila, -Ci_C6alquilarila, arila, alquil-heteroarila e heteroarila.
40. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 39, caracterizado pelo fato de cada R3a ser independentemente selecionado do grupo consistindo de -H, alquila, heterociclila, C2-C6alquenila, C2- C3alquinila, C2-Qalquil-OR1, heteroalquila, heteroarila, C0-Qalquil- heteroarila, C(O)CF3, -C(O)-NH2, -C3-C6cicloalquila, -alquil-C3- C6cicloalquila, -Ci.C6alquilarila, arila, alquil-heteroarila e heteroarila, ligação covalente, em que cada componente alquila, alquenila, alquinila, heteroalquila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila é opcionalmente substituído por de um a três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo de alquila, heterociclila, C2-C6alquenila, C2-C3alquinila, C2- Qalquil-OR1, heteroalquila, heteroarila, C0-C6alquil-heteroarila, C(O)CF3, - C(O)-NH2, -C3-C6cicloalquila, -alquil-Q-Qcicloalquila, -Q.Qalquilarila, arila, alquil-heteroarila e heteroarila.
41. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações1 a 5, caracterizado pelo fato de Q ser selecionado do grupo consistindo de <formula>formula see original document page 421</formula> ou um opcionalmente substituído enanciômero (R,R) ou (S,S) ou uma mistura de enanciômeros, preferivelmente um enanciômero (R,R), mais preferivelmente um seu enanciômero (S, S), cada um dos quais é opcionalmente substituído por um substituinte selecionado do grupo consistindo de halo, alquila e arila.
42. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de <formula>formula see original document page 421</formula> ser selecionado do grupo consistindo de <formula>formula see original document page 421</formula> <formula>formula see original document page 422</formula> , em que -M1-M2- é -CH=CH- ou -CH2-CH2-; A é selecionado do grupo consistindo de N, C(R4) e CH; Z é -NHOH; L é ligação covalente; 5 J é selecionado do grupo consistindo de -Ci-Cgalquil-, -C0- C6alquil-aril-Co-C6alquil-, -CO-C6alquil-aril-C2-C6alquenil-, -C0-C6alquil- heteroaril-Co-C6alquil- e -CH=; e Q é selecionado do grupo consistindo de ligação covalente, =N-O-, -Co-C6alquil-N(R3)-Co-C3alquil-, -C0-C6alquil-N(R3)-C(O)-C0. C3alquil- e -C0.C6a\qm\-C(OyC0.C3a\qm\-.
43. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de<formula>formula see original document page 422</formula> ser ainda selecionado do grupo consistindo de <formula>formula see original document page 422</formula>
44. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de<formula>formula see original document page 422</formula> ser selecionado do grupo consistindo de <formula>formula see original document page 423</formula> e Q ser -C0-C6alquil-.
45. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser opcionalmente substituído <formula>formula see original document page 423</formula> , W ser -CH=CH- ou -CH2-CH2-; Y ser selecionado do grupo consistindo de N, C(R4) e CH; Z ser -NHOH; L ser ligação covalente; J ser selecionado do grupo consistindo de -Ci_C8alquil-, -C0. C6alquil-aril-Co-C6alquil-, -CO-C6alquil-aril-C2-C6alquenil-, -C0-C6alquil- heteroaril-C0-C6alquil- e -CH=; e Q ser selecionado do grupo consistindo de ligação covalente, =N-O-, -C0-C6alquil-N(R )-CO-C3alquil-, -C0.C6alquil-N(R3)-C(O)-C0. C3alquil- e -C0.C6alquil-C(0)-Co.C3alquil-.
46. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser selecionado do grupo consistindo de <formula>formula see original document page 424</formula> cada um dos quais é opcionalmente substituído em um anel fenila por um ou dois R4; Z é -NR1OR2 ou H; R1 e R2 são -H; L é ligação covalente ou -N(OH)-; J é -C].C8alquil-, -Co-C6alquil-aril-C0-C6alquil-, -Co-Cóalquil- heteroaril-Co-C6alquil-, -Co-C3alquil-C2-C6alquenil-Co-C3alquil-, -Co-C6alquil- aril-C2-C6alquenil- e -C2-C6alquenil-aril-Co-C6alquil-; Q é selecionado do grupo consistindo de ligação covalente, - Ci.C3alquil-(C=C)-Co-C3alquila, -C0-C6alquil-, -C1-Caalquil-(CH=CH)-Co. C3alquil-, -C2-C6alquil-0-Co.C3alquil-, -C2-C6alquil-C(O)-C0.C3alquil- e -C2- C6alquil-heterociclil-C0-C3alquil-; ou Q é selecionado do grupo consistindo de uma ligação covalente, -Ci_C3alquil-(C=C)-C0-C3alquila, -C0-C6alquil-, -Ci_C3alquil- (CH=CH)-C0-C3alquil-, -C0.C6alquil-0-Co.C3alquil-, -C0-C6alquil-C(O)-C0. C3alquil- e -C0.C6alquil-heterociclil-Co-C3alquil- quando for <formula>formula see original document page 425</formula> R3 é H ou cicloalquila.
47. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado <image>image see original document page 425</image> ser selecionado do grupo consistindo de (aril)2-CH-Co- C6alquil-, (aril)2-Ci.C6alquil- e (Iieteroaril)2-Ci.C6alquil-, em que cada componente arila, alquila e heteroarila é opcionalmente substituído; Z ser NHOH; Q ser selecionado do grupo consistindo de -Co-Cóalquil- heteroaril-Co-C6alquil-, =N-O-, -C0-C6alquil-heterociclil-C0-C3alquila e -C0- C6alquil-O-C0-C3alquila; J ser -Co-C6alquil-heteroaril-Co-C6alquila; e L ser uma ligação covalente
48. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de <image>image see original document page 425</image> ser selecionado do grupo consistindo de arila e (aril)2- alquila, cada um dos quais é opcionalmente substituído e H; Q ser selecionado do grupo consistindo de -Co-Cóalquil- heterociclila em ponte-C0.C3alquil- e C0-C4alquil-O-C(O)-C0- C3alquil <formula>formula see original document page 426</formula> J ser -Co-C6alquil-heteroaril-Co-C6alquila; L ser uma ligação covalente; e Z ser NHOH.
49. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de <formula>formula see original document page 426</formula> ser Z ser-NHOH; R3 ser H ou alquila; L ser ligação covalente; J ser -C]_C8alquil- ou -Co-C3alquil-Ci_C8alquenil-Co-C3alquil-; e Q ser ligação covalente
50. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de <formula>formula see original document page 426</formula> ser Z ser -NHOH; L ser uma ligação covalente; J ser -Ci_C8alquil- ou -Co-C6alquil-arilA-C6alquenil-; e Q ser uma ligação covalente
51. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser selecionado de uma das seguintes estruturas: <formula>formula see original document page 427</formula> em que A é N ou -CH=.
52. Composto, caracterizado pelo fato de ser da Fórmula (II): <formula>formula see original document page 427</formula> e N-óxidos, hidratos, solvatos, seus sais, pró-drogas, polimorfos e complexos farmaceuticamente aceitáveis, e suas misturas racêmicas e escalêmicas, diastereômeros e enanciômeros, em que Z é selecionado do grupo consistindo de -N(R )OR e H; L é selecionado do grupo consistindo de uma ligação covalente e -N(OR2)-; em que, quando L for -N(ORz)-, então Z é H: e em que, quando Z for H, então L é -N(ORz)-; R1 e R2 são independentemente selecionados do grupo consistindo de -H e Ci_C6alquila; W é nitrogênio ou carbono; D1-D2a é selecionado do grupo consistindo de <formula>formula see original document page 427</formula> <formula>formula see original document page 428</formula> em que * representa ο ponto de ligação a Q; D é independentemente selecionado do grupo consistindo de - C(R55)CR66)-, -C(R55)(OH)-, -C(O)-, -O-, -N(R77)- e -S(O)0.2-; <formula>formula see original document page 428</formula> são independentemente selecionados do grupo consistindo de fenila, heteroarila e heterociclila, em que cada fenila, heteroarila e heterociclila é opcionalmente substituída por um a três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo de halo, - CF3, -OCF3, -NO2, -CN, -Ci.C6alquila, -C1^alcoxila, -0-C2-C6alquil-0-R53, -O-R53, -Co.C6alquil-S(0)o-2-R53, -C0.C6alquil-C(O)-R53, -C0.C6alquil- C(O)NR50R51, -C0-C6alquil-NR52C(O)-R53, -C0.C6alquil-S(O)2NR50R51, -C0- C6alquil-NR52S(0)2-R53, -C0-C6alquil-OC(O)NR50R51, -C0.C6alquil- NR52C(O)O-R53, -C0-C6alquil-NR52C(O)NR50R51, -C0-C6alquil-C(0)0-R53, -C0- C6alquil-0C(0)-R53, -C0-C6alquil-arila, -Co-C6alquil-heteroarila, -C0-C6alquil- C3-C7cicloalquila, -Co-Côalquil-heterociclila, -C0. C6alquil-NR50R51, -O-C2- C6alquil-NR50R51, -NR53-C2-C6alquil-NR50R51 e -O-heterociclil-R53; R44 é independentemente selecionado do grupo consistindo de -H, -Ci_C6alquila, -C0-C6alquil-C3-C7cicloalquila e -C0-C4alquil-heterociclila; R50 e R51 são independentemente selecionados do grupo consistindo de H, -Ci.C6alquila, -C2-C6alquil-0-Ci_C6alquila, -Co-C6alquil-C3- C7-cicloalquila, em que cada alquila e cicloalquila é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo de halo, -OH, amino, -CN ou -Ci.C4alquila; ou R50 e R51, juntos com o átomo N a que são ligados, formam opcionalmente um anel heterocíclico de 3 - 10 membros, em que a heterociclila é opcionalmente substituída por um a três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo de halo, -OH, amino, - CN ou -Ci_C4alquila; R52 é independentemente selecionado do grupo consistindo de -H, -Ci.C6alquila, -C2-C6alquil-0-Ci.C6alquila, -Co-C6alquil-C3-C7cicloalquila, em que cada alquila e cicloalquila é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo de halo, -OH, amino, -CN ou -Ci_C4alquila; R 53é independentemente selecionado do grupo consistindo de -Ci_C6alquila, -C0-C4alquil-C3-C7cicloalquila, -C0-C4alquil-arila, -C0-C4alquil- heteroarila e -C0.C4alquil-heterociclila, em que cada alquila, arila, heteroarila e heterociclila é opcionalmente substituída por um ou três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo de halo, -OH, amino, - CN ou -Ci.C4alquila; R55 e R66 são independentemente selecionados do grupo consistindo de -H, -Ci_C6alquila, -C].C6alcoxila, -Co-C4alquil-C3- C7cicloalquila e -C0.C4alquil-heterociclila; ou R55 e R66, juntos com o átomo a que eles são ligados, opcionalmente formam um anel cicloalquila ou heterocíclico de 3 - 7 membros, em cada cicloalquila e heterociclila é opcionalmente substituída por um a três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo de halo, -OH, amino, -CN ou -C].C4alquila; R77 é independentemente selecionado do grupo consistindo de -H, -C1XVilquila, -C1-C6Iieteroalquila, -C3-C7cicloalquila, -C(O)-R53, -C(O)O- R53, -cicloalquila, -Ci_C4alquil-Cicloalquila, fenila, -C1.C4alquil-fenila, -heterociclila, -C1.C4alquil-heterociclila e -C2-C6alquil-NR R , em que cada alquila e heteroalquila é opcionalmente substituída por um ou três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo de F, -OH e oxo, em que cada fenila, cicloalquila e heterociclila é opcionalmente substituída por um ou dois substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo de halo, -CN, -Ci_C4alquila, -Ci_C4alcoxila, -O-C2-Qalquil- 0-Ci_C4alquila, -CF3, -OCF3, -NO2, -Ci.C6alquil-S(0)o-2R53, -NH2, -NR50R51, -C ι.Cealquil-NR50R51 e -N(C1-Cealquil)2; ou R77, junto com o N a que é ligado, pode formar um anel com <formula>formula see original document page 430</formula> ou " em que o anel é um anel heterocíclico de 5 - 7 membros, e R88 e R99 são independentemente selecionados do grupo consistindo de -H, -Ci_C6alquila, -C2-C6alquil-0-Ci_C6alquila e -C0.C4alquil- C3-C7cicloalquila, em que cada cicloalquila e alquila é opcionalmente substituída por um a três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo de halo, -OH, amino, -CN ou -Ci.C6alquil-arila; ou R88 e R", juntos com o átomo N a que são ligados, formam opcionalmente um anel heterocíclico de 3 - 10 membros, em que uma heterociclila é opcionalmente substituída por um a três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo de halo, -OH, amino ou -CN.
53. Composto de acordo com a reivindicação 52, caracterizado pelo fato de J-Q ser selecionado do grupo consistindo de -Ci.Cgalquila, -Ci. Cgheteroalquila, fenila, arila, heteroarila, -Ci_C4alquil-fenila, -Ci_C4alquil- arila, -Ci_C4alquil-heteroarila, -NR33arila, -NR33-C i.C4alquil-arila, NR33heteroarila e NR33-C 1.C4alquil-heteroarila, em que cada alquila e heteroalquila é opcionalmente substituída por um ou três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo de F, -OH e oxo, e em que cada fenila, arila e heteroarila é opcionalmente substituída por um ou dois substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo de halo, - OH, -OR53, -C1Aalquila, -CrC4alcoxila, -0-C2-C4alquil-0-Ci.C6alquila,-CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -Ci.C6alquil-S(0)o-2R53, -NH2, -NR50R51, -C1Aalquil- NR50R51 e -N(C1-C6aIquil)2, em que R33 é independentemente selecionado do grupo consistindo de -H, -C1-C6aIquila, -C0-C6alquil-C3-C7cicloalquila e -C0- C4alquil-fenila, em que cada fenila e cicloalquila é opcionalmente substituída por um ou três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo de halo, -OH, -NO2, -CF3, -OCF3, amino, -N(C1-Qalquil)2, -C1. C6alquil-S(O)0-2R53, -C1Aalcoxila -CN, -0-C2alquil-0-CH3, -NR50R51, -C1. C6alquil-NR50R51or -C1Aalquila.
54. Composto de acordo com a reivindicação 52 ou 53, caracterizado pelo fato de <formula>formula see original document page 431</formula>
55. Composto de acordo com quâlquer uma das reivindicações 52 a 54, caracterizado pelo fato de J-Q ser selecionado do grupo consistindo de heteroarila de 5 ou 6 membros.
56. Composto de acordo com a reivindicação 52, caracterizado pela Fórmula (III): <formula>formula see original document page 431</formula> em que R140 é selecionado do grupo consistindo de H, -OH, halo, -CN, -C1Aalquila, -C1Aalcoxila, -0-C2-C4alquil-0-C1.C4alquila, -CF3, -OCF3, - NO2, -C1.C6alquil-S(O)0-2R53, -NH2, -NR50R51, -C1Aalquil-NR50R51 e -N(A C6alquil)2.
57. Composto de acordo com a reivindicação 56, caracterizado pelo fato de Dla-D2a ser selecionado do grupo consistindo de <formula>formula see original document page 432</formula>
58. Composto de acordo com a reivindicação 56, caracterizado pelo fato de <formula>formula see original document page 432</formula>
59. Composto de acordo com a reivindicação 56, caracterizado pelo fato de <formula>formula see original document page 432</formula> D3 ser selecionado do grupo consistindo de -C(R55)(R66)-, - C(R55)(OH)-, -C(O)-, -O-, -N(R77)- e -S(O)0.2.
60. Composto de acordo com a reivindicação 56, caracterizado pelo fato de <formula>formula see original document page 432</formula>
61. Composto de acordo com a reivindicação 56, caracterizado pelo fato de <formula>formula see original document page 432</formula>
62. Composto de acordo com a reivindicação 56, caracterizado pelo fato de <formula>formula see original document page 433</formula> serem independentemente selecionados do grupo consistindo de fenila, piridila, pirimidila, tienila, pirazolila, tiazila e oxazila.
63. Composto de acordo com a reivindicação 56, caracterizado pelo fato de <formula>formula see original document page 433</formula> e serem independentemente selecionados do grupo consistindo de fenila, piridila, pirimidila, tienila, pirazolila, tiazila e oxazila, em que pelo menos um de<formula>formula see original document page 433</formula> é fenila, em que a fenila, piridila, pirimidila, tienila, pirazolila, tiazila e oxazila são independentemente opcionalmente substituídos.
64. Composto de acordo com a reivindicação 56, caracterizado pelo fato de <formula>formula see original document page 433</formula> serem independentemente selecionados do grupo consistindo de fenila, piridila, pirimidila e tienila.
65. Composto de acordo com a reivindicação 56, caracterizado pelo fato de <formula>formula see original document page 433</formula> <formula>formula see original document page 434</formula>serem independentemente selecionados do grupo consistindo de fenila, piridila, pirimidila e tienila, em que pelo menos um de e vJ*' é fenila, em que dita fenila, piridila, pirimidila e tienila são independentemente opcionalmente substituídos.
66. Composto de acordo com a reivindicação 56, caracterizado pela Fórmula (IV): <formula>formula see original document page 434</formula> em que R140 é selecionado do grupo consistindo de H, -OH, halo, -CN, -C1Aalquila, -C1Aalcoxila, -O-C2Aalquil-O-C1Aalquila, -CF3, -OCF3, - NO2, -Ci_C6alquil-S(0)o-2R53, -NH2, -NR50R51, -C1Aalquil-NR50R51 e -N(Cj_ C6alquil)2; xa e xb indicam números que são independentemente selecionados de 0, 1 e 2; e R150 e R160 são independentemente selecionados do grupo consistindo de H, halo, -CN, -CF3, -OCF3, -C1Aalquila, -C1Aalcoxila, -O- C2-C6alquil-0-R53, -OR53, -C0.C6alquil-S(O)0-2-R53, -CoAalquil-C(O)-R53, - CoAalquil-C(O)NR50R51, -CoAalquil-NR52C(O)-R53, AAalquil- S(O)2NR50R51, -CoAalquil-NR52S(O)2-R53, -CoAalquil-OC(O)NR50R51, A- C6alquil-NR52C(0)0-R53, -CoAalquil-NR52C(O)NR50R51, -CoAalquil- C(O)O-R53, -CoAalquil-OC(O)-R53, -C0Aalquil-arila, AAalquil- heteroarila, -C0.C6alquil-Cicloalquila, -C0.C6alquil-heterociclila, -NH2, - NR50R51, -CuC6aIquil-NR50R51, -O-C2-C6alquil-NR50R51, -NR53-C2-C6alquil- NR R e -O-heterociclil-R , em que cada alquila e heteroalquila é opcionalmente substituída por um ou três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo de F, -OH e oxo, e em que cada arila, heteroarila, cicloalquila e heterociclila é opcionalmente substituída por um ou dois substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo de halo, -CN, -Ci.C4alquila, -C,.C4alcoxila, -0-C2-C4alquil-0-Ci.C4alquila, -CF3, -OCF3, -NO2, -C,.C6alquil-S(O)0-2R53, -NH2, -NR50R51, -C1Aalqml-NR50R51 e -N(C,.C6alquil)2; R50 e R51 são independentemente selecionados do grupo consistindo de H, -Ci.C6alquila, -C2-C6alquil-0-Ci_C6alquila, -Co-C6alquil-C3. C7cicloalquila, em que cada alquila e cicloalquila é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo de halo, -OH, amino, -CN ou -Ci_C4alquila; ou R50 e R51, juntos com o átomo N a que são ligados, formam opcionalmente um anel heterocíclico de 3 - 10 membros, em que a heterociclila é opcionalmente substituída por um a três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo de halo, -OH, amino, - CN ou -C1.C4alquila; R52 é independentemente selecionado do grupo consistindo de -H, -C].C6alquila, -C2-C6alquil-0-Ci_C6alquila, -Co-C6alquil-C3-C7cicloalquila, em que cada alquila e cicloalquila é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo de halo, -OH, amino, -CN ou -C].C4alquila; R53 é independentemente selecionado do grupo consistindo de -Cj.Cóalquila, -C0-C4alquil-C3-C7cicloalquila, -C0.C4alquil-aríla, -Co-C4alquil- heteroarila e -C0-C4alquil-heterociclila, em que cada alquila, arila, heteroarila e heterociclila é opcionalmente substituída por um ou três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo de halo, -OH, amino, - CN ou -Ci„C4alquila.
67. Composto de acordo com a reivindicação 66, caracterizado pela Fórmula (V): <formula>formula see original document page 436</formula> (V) em que R140 é selecionado do grupo consistindo de H, -OH, halo, -CN, -C1-C4alquila, -Ci_C4alcoxila, -0-C2-C4alquil-0-Ci.C4alquila, -CF3, -OCF3, - NO2, -Ci.C6alquil-S(0)o.2R53, -NH2, -NR50R51, -C1Aalquil-NR50R51 e -NCC1. C6alquil)2; xb indica um número selecionado de O, 1 e 2; e R150 e R160 são independentemente selecionados do grupo consistindo de H, halo, -CN, -CF3, -OCF3, -C1X^alquila, -C1X^alcoxila, -O- C2-C6alquil-0-R53, -OR53, -C0.C6alquil-S(O)0.2-R53, -Co-Qalquil-C(O)-R53, - Co-C6alquil-C(0)NR50R51, -C0.C6alquil-NR52C(O)-R53, -C0-C6alquil- S(O)2NR50R51, -Co-C6alquil-NR52S(0)2-R53, -CoX^alquil-OC(O)NR50R51, -C0. C6alquil-NR52C(0)0-R53, -C0.C6alquil-NR52C(O)NR50R51, -C0.C6alquil- C(O)O-R53, -C0.C6alquil-OC(O)-R53, -C0.C6alquil-arila, -C0.C6alquil- heteroarila, -C0-C6alquil-Cicloalquila, -C0.C6alquil-heterociclila, -NH2, - NR50R51, -C].Cealquil-NR50R51, -O-C2-C6alquil-NR50R51, -NR53-C2-C6alquil- NR50R51 e -O-heterociclil-R53, em que cada alquila e heteroalquila é opcionalmente substituída por um ou três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo de F, -OH e oxo, e em que cada arila, heteroarila, cicloalquila e heterociclila é opcionalmente substituída por um ou dois substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo de halo, -CN, -CuQalquila, -CuQalcoxila, -0-C2-C4alquil-0-C1.C4alquila, -CF3, -OCF3, -NO2, -C1.C6alquil-S(O)0-2R53, -NH2, -NR50R51, -C1Aalqml-NR50R51 e -N(CuCealqml)2; xc é O ou 1; e R 170é selecionado do grupo consistindo de H, halo, -CN, -CF3, -OCF3, -Q.Qalquila, -Ci.C6alcoxila, -O-C2-Qalqml-O-R53, -OR53, -C0. C6alquil-S(O)0.2-R53, -C0-C6alquil-C(O)-R53, -C0.C6alquil-C(O)NR50R51, -C0. C6alquil-NR52C(0)-R53, -C0-C6alquil-S(O)2NR50R51, -Q-Qalquil-NR52S(O)2- R53, -Co-C6^quil-OC(O)NR50R51, -C0.C6alquil-NR52C(O)O-R53, -Q-Qalquil- NR52C(O)NR50R51, -C0.C6alquil-C(O)O-R53, -C0.C6alquil-OC(O)-R53, -C0- Qalquil-arila, -Q-Qalquil-heteroarila, -C0-C6alquil-Cicloalquila, -Q- C6alquil-heterociclila, -NH2, -NR50R51, -CuQalquil-NR50R51, -O-C2-Qalquil- NR50R51, -NR53-C2-Qalquil-NR50R51 e -O-heterociclil-R53, em que cada alquila e heteroalquila é opcionalmente substituída por um ou três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo de F, -OH e oxo, em que cada arila, heteroarila, cicloalquila e heterociclila é opcionalmente substituída por um ou dois substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo de halo, -CN, -CuQalquila, -Ci_C4alcoxila, -O-C2-Qalquil-O-Cι.C4alquila, -CF3, -OCF3, -NO2, -CuQalquil-S(O)02R53, - NH2, -NR50R51, -CuCealquil-NR50R51 e -N(CuQalquil)2 R50 e R51 são independentemente selecionados do grupo consistindo de H, -CuQalquila, -C2-Qalquil-O-CuQalquila, -Q.Qalquil-Q. Qcicloalquila, em que cada alquila e cicloalquila é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo de halo, -OH, amino, -CN ou -CuQalquila; ou R50 e R51 , juntos com o átomo N a que são ligados, formam opcionalmente um anel heterocíclico de 3 - 10 membros, em que a heterociclila é opcionalmente substituída por um a três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo de halo, -OH, amino, - CN ou -C].C4alquila; R52 é independentemente selecionado do grupo consistindo de -H, -Ci.C6alquila, -C2-C6alquil-0-Ci_C6alquila, -Co-C6alquil-C3.C7cicloalquila, em que cada alquila e cicloalquila é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo de halo, -OH, amino, -CN ou -Ci_C4alquila; R é independentemente selecionado do grupo consistindo de -Ci.Côalquila, -C0-C4alquil-C3-C7cicloalquila, -Co-C4alquil-arila, -C0.C4alquil- heteroarila e -Co-C4alquil-heterociclila, em que cada alquila, arila, heteroarila e heterociclila é opcionalmente substituída por um ou três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo de halo, -OH, amino, - CN ou -C].C4alquila;
68. Composto de acordo com a reivindicação 67, caracterizado pela Fórmula (VI): <formula>formula see original document page 438</formula>
69. Composto de acordo com a reivindicação 56, caracterizado pela Fórmula (VII): <formula>formula see original document page 439</formula> em que R140 é selecionado do grupo consistindo de H, -OH, halo, -CN, -Ci„C4alquila, -Ci_C4alcoxila, -0-C2-C4alquil-0-Ci.C4alquila, -CF3, -OCF3, - NO2, -C,.C6alquil-S(0)o-2R, 53, -NH2, -NR50R51, -C1Aalquil-NR50R51 e - N(CuC6aIquil)2; xa e xb indicam números que são independentemente selecionados de O, 1 e 2; e R150 e R160 são independentemente selecionados do grupo consistindo de H, halo, -CN, -CF3, -OCF3, -Ci_C6alquila, -Ci_C6alcoxila, -O- C2-C6alquil-0-R53, -OR53, -C0.C6alquil-S(O)0-2-R53, -C0-C6aIquil-C(O)-R53, - C0-C6alquil-C(O)NR50R51, -C0.C6alquil-NR52C(O)-R53, -C0-C6alquil- S(O)2NR50R51, -C0.C6alquil-NR52S(O)2-R53, -Co-C6^quil-OC(O)NR50R51, -C0. C6alquil-NR52C(0)0-R53, -C0.C6alquil-NR52C(O)NR50R51, -C0.C6alquil- C(O)O-R53, -C0.C6alquil-OC(O)-R53, -C0-C6alquil-arila, -C0.C6alquil- heteroarila, -Co-C6alquil-Cicloalquila, -C0.C6alquil-heterociclila, -NH2, - NR50R51, -C ι.C6aIquil-NR50R51, -O-C2-C6alquil-NR50R51, -NR53-C2-Qalquil- NR50R51 e -O-heterociclil-R53, em que cada alquila e heteroalquila é opcionalmente substituída por um ou três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo de F, -OH e oxo, e em que cada arila, heteroarila, cicloalquila e heterociclila é opciondmente substituída por um ou dois substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo de halo, -CN, -C!.C4alquila, -Ci_C4alcoxila, -0-C2-C4alquil-0-Ci_C4alquila, -CF3, -OCF3, -NO2, -Cι-C6alquil-S(O)0-2R53, -NH2, -NR50R51, -CuC6aIquil-NR50R51 e -N(Ci.C6alquil)2; R50 e R51 são independentemente selecionados do grupo consistindo de H, -Ci_C6alquila, -C2-C6alquil-0-Ci.C6alquila, -C0-C6alquil-C3. C7cicloalquila, em que cada alquila e cicloalquila é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo de halo, -OH, amino, -CN ou -Ci.C4alquila; ou R50 e R51 , juntos com o átomo N a que são ligados, formam opcionalmente um anel heterocíclico de 3 - 10 membros, em que a heterociclila é opcionalmente substituída por um a três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo de halo, -OH, amino, - CN ou -C].C4alquila; R52 é independentemente selecionado do grupo consistindo de -H, -Ci.C6alquila, -C2-C6alquil-0-Ci_C6alquila, -Co-C6alquil-C3.C7cicloalquila, em que cada alquila e cicloalquila é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo de halo, -OH, amino, -CN ou -Ci_C4alquila; R53 é independentemente selecionado do grupo consistindo de -C].C6alquila, -Co-C4alquil-C3-C7cicloalquila, -Co-C4alquil-arila, -C0-C4alquil- heteroarila e -Co-C4alquil-heterociclila, em que cada alquila, arila, heteroarila e heterociclila é opcionalmente substituída por um ou três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo de halo, -OH, amino, - CN ou -Q.Qalquila; e R3 ser independentemente selecionado do grupo consistindo de -H, alquila, C0-C3alquil-heterociclila, Ci.C3alquil-C2-C6alquenila, C].C3alquil- C2-C3alquinila, -C2-C4alquil-OR1, -C2-Qalquil-NR3bR3c, -C2-Qalquil-NR1R2, heteroalquila, C0.C6alquil-heteroarila, C(O)CF3, -C(O)-NH2, -C(O)-NR3bR3c, - C(O)-NR1R2, -C(O)-OR1, -S(O)2-NR1R2, -S(O)2-R1, -C(O)-R1, -C3- C6Cicloalquila, -C0.C3alquil-C3-C7cicloalquila, -Q.Qalquilarila, arila, C0. C3alquil-heteroarila e heteroarila, em que cada componente alquila, alquenila, alquinila, heteroalquila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila é opcionalmente substituído por de um a três substituintes independentemente selecionados; em que R1 e R2são independentemente selecionados do grupo consistindo de -H, Ci„C6alquila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila e um grupo de proteção; e em que R3b e R3c, juntos com o átomo a que eles são ligados, opcionalmente formam um anel heterocíclico, em que o componente heterociclila é opcionalmente substituído.
70. Composto de acordo com a reivindicação 69, caracterizado pelo fato de R3 ser R 180 Rlou ser selecionado do grupo consistindo de H, -C1. C6alquila, -Ci_C6alquenila, -Ci.C6alquinila, -C2-C6alcoxila, -C2-Qalquil-O- R53, -OR53, -C2-C6alquil-S(0)o-2-R53, -C2-C6alquil-C(0)-R53, -C2-Qalquil- C(O)NR50R51, -C2-C6alquil-NR52C(0)-R53, -C2-C6alquil-S(O)2NR50R51, -C2- Qalquil-NR52S(O)2-R53, -C2-Qalquil-OC(O)NR50R51, -C2-Qalquil- NR52C(O)O-R53, -C2-Cealquil-NR52C(O)NR50R51, -C2-Qalquil-C(O)O-R53, - C2-Qalquil-OC(O)-R53, -C0.C6alquila -heterociclil-R53, -Q-Qalquil- heterociclil-O-R53, -Co-Qalquil-heterociclil-S(0)o-2-R53, -Q.Qalquil- heterociclil-C(0)-R53, -C0-C6alquil-heterociclil-C(O)NR50R51, -Q.Qalquil- heterociclil-NR52C(0)-R53, -C0-C6alquil-heterociclil-S(O)2NR50R51, -C0. Qalquil-heterociclil-NR52S(0)2-R53, -C0.C6alquil-heterociclil-OC(O)NR5oR51, -C0.C6alquil-heterociclil-NR52C(O)O-R53,-C0.C6alquil-heterociclil- NR52C(O)NR5oR51, -C0.C6alquil-heterociclil-C(O)O-R53, -C0.C6alquil- heterociclil-OC(0)-R53, -C0.C6alquila -cicloalquil-R53, -Q-Qalquil- cicloalquila -O-R53, -C0.C6alquil-cicloalquila -S(O)0-2-R53, -Q.Qalquil- cicloalquil-C(0)-R53, -C0-C6alquil-cicloalquila-C(O)NR50R51, -Q.Qalquil- cicloalquil-NR52C(0)-R53, -C0-C6alquil-cicloalquil-S(O)2NR50R51, -C0. C6alquil-cicloalquil-NR52S(0)2-R53, -Co-C6alquil-cicloalquil-OC(0)NR50R51, - Co-C6alquil-cicloalquil-NR52C(0)0-R53, -C0.C6alquil-cicloalquil- NR52C(O)NR50R51, -C0.C6alquil-cicloalquil-C(O)O-R53, -C0-C6alquil- cicloalquil-OC(0)-R53, -C0.C6alquila -heteroaril-R53, -C0.C6alquil-heteroaril - O-R53, -C0-C6alquil-heteroaril -S(O)0-2-R53, -Co-C6alquil-heteroaril -C(O)-R53, -C0.C6alquil-heteroaril -C(O)NR50R51, -C0-C6alquil-heteroaril -NR52C(O)-R53, -Co-C6alquil-heteroaril -S(O)2NR50R51, -C0.C6alquil-heteroaril -NR52S(O)2- R53, -Co.C6alquil-heteroaril -OC(O)NR50R51, -C0.C6alquil-heteroaril- NR52C(O)O-R53, -Co-C6alquil-heteroaril -NR52C(O)NR50R51, -C0-C6alquil- heteroarila -C(O)O-R53, -C0-C6alquil-heteroaril -OC(O)-R53, -C0.C6alquila- aril-R53, -C0-C6alquil-aril-O-R53, -C0-C6alquil-arila -S(O)cr2-R53, -C0.C6alquil- aril-C(0)-R53, -C0.C6alquil-arila-C(O)NR50R51, -Co-C6alquil-arila -NR52C(O)- R53, -Co-C6alquil-aril-S(0)2NR50R51, -C0.C6alquil-aril-NR52S(O)2-R53, -C0. C6alquil-aril-OC(O)NR50R51, -C0-C6alquil-aril-NR52C(0)0-R53, -C0-C6alquil- aril-NR52C(O)NR50R51, -C0.C6alquil-aríl-C(O)O-R53, -C0.C6alquil-aril-OC(O)- R53, -C0-C6alquil-arila, -C0-C6alquil-heteroarila, -C0.C6alquil-Cicloalquila, -C0- C6alquil-heterociclila e -C2-C6alquil-NR50R51, em que cada alquila e heteroalquila é opcionalmente substituída por um a três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo de F, -OH e oxo, em que cada arila, heteroarila, cicloalquila e heterociclila é opcionalmente substituída por um ou dois substituintes.
71. Composto, caracterizado pelo fato de ser selecionado do grupo consistindo de: (Z)-4-(dibenzo[b,f] [ 1,4]oxazepin-11 -il)-N-hidroxibenzamida, (Z)-4-(dibenzo[b,fj [ 1,4]tiazepin-11 -il)-N-hidroxibenzamida,4-( 10,11 -diidrodibenzo[b,f] [ 1,4]oxazepin-1 l-il)-N- hidroxibenzamida, N-hidróxi-4-( 10-metil-10,11 -diidrodibenzo[b,f] [ 1,4]oxazepin-11 -il)benzamida, (Z)-4-(8-cloro-5H-dibenzo[b,e] [l,4]diazepin-l l-il)-N- hidroxibenzamida, (Z)-4-(benzo[b]pirido[3,2-f][l,4]oxazepin-5-il)-N- hidroxibenzamida, (Z)-4-(2-fluorodibenzo[b,f][l,4]oxazepin-l l-il)-N- hidroxibenzamida, (Z)-N-hidróxi-4-(2-metoxidibenzo[b,f] [l,4]oxazepin-11 - il)benzamida, (Z)-4-(benzo[b]pirido[4,3-f][l,4]oxazepin-5-il)-N- hidroxibenzamida, (Z)-4-(2-(2-(dimetilamino)etóxi)dibenzo[b,f][l,4]oxazepin-l 1- il)-N-hidroxibenzamida, (Z)-N-hidróxi-4-(8-(trifluorometil)dibenzo[b,f][l,4]oxazepin-11 -il)benzamida, (Z)-4-(dibenzo[b,f][l,4]oxazepin-l l-il)-2-fluoro-N- hidroxibenzamida, (Z)-5-(4-(hidroxicarbamoil)fenil)benzo[b]pirido[4,3- f][l,4]oxazepina 2-óxido, (Z)-N-hidróxi-4-(3-metoxidibenzo[b,f][l,4]oxazepin-l 1- il)benzamida, (Z)-3-(dibenzo[b,f] [ 1,4]oxazepin-11 -il)-N-hidroxibenzamida, (Z)-N-hidróxi-4-(8-metildibenzo[b,f][l,4]oxazepin-l 1- il)benzamida, (Z)-N-hidróxi-4-(4-metoxidibenzo[b,f] [l,4]oxazepin-11- il)benzamida, (Z)-4-(9-fluorodibenzo[b,f][l,4]oxazepin-l l-il)-N- hidroxibenzamida, (Z)-N-hidróxi-4-(7-(trifluorometil)dibenzo[b,f][l,4]oxazepin-1 l-il)benzamida, (Z)-4-(7-clorodibenzo[b,f][l,4]oxazepin-l l-il)-N- hidroxibenzamida, (Z)-4-(2-clorodibenzo[b,f][l,4]oxazepin-l l-il)-N- hidroxibenzamida, (Z)-4-(8-cianodibenzo[b,f][l,4]oxazepin-l l-il)-N- hidroxibenzamida, (Z)-N-hidróxi-4-(4-metildibenzo[b,f][l,4]oxazepin-l 1- il)benzamida, (Z)-N-hidróxi-4-(3-metildibenzo[b,í][l,4]oxazepin-l 1- il)benzamida, (Z)-4-(benzo[b]tieno[2,3-f][l,4]oxazepin-10-il)-N- hidroxibenzamida, (Z)-4-(3-fluorodibenzo[b,f][l,4]oxazepin-l l-il)-N- hidroxibenzamida, (Z)-4-(8-clorodibenzo[b,f][l,4]oxazepin-l l-il)-N- hidroxibenzamida, (Z)-N-hidróxi-4-(3-(trifluorometil)dibenzo[b,f] [l,4]oxazepin- I l-il)benzamida, (Z)-4-(6-fluorodibenzo[b,f] [l,4]oxazepin-11 -il)-N- hidroxibenzamida, (Z)-4-(7-cianodibenzo[b,f][l,4]oxazepin-l l-il)-N- hidroxibenzamida, (Z)-N-hidróxi-4-(4-hidroxidibenzo[b,f][l,4]oxazepin-l 1- il)benzamida, (Z)-N-hidróxi-4-( 1 -metoxidibenzo[b,f] [ 1,4]oxazepin-11 - il)benzamida, (Z)-N-hidróxi-4-(4-(2-metoxietóxi)dibenzo[b,f] [l,4]oxazepin- II -il)benzamida, (Z)-4-( 1 -fluorodibenzo[b,f] [ 1,4]oxazepin-11 -il)-N- hidroxibenzamida, (Z)-N-hidróxi-4-(2-(trifluorometil)benzo[f]pirido[2,3- b][l,4]oxazepin-6-il)benzamida, (Z)-4-(l 1-ciclopropil-l lH-benzo[b]pirido[2,3-e][l,4]diazepin-5-il)-N-hidroxibenzamida, (Z)-4-(5-ciclopropil-5H-dibenzo[b,e][l,4]diazepin-l l-il)-N- hidroxibenzamida, (Z)-4-(5H-dibenzo[b,e] [ 1,4]diazepin-11 -il)-N- hidroxibenzamida, (Z)-N-hidróxi-4-(4-(2- morfolinoetóxi)dibenzo[b,f] [ 1,4]oxazepin-11 -il)benzamida, (Z)-4-(benzo [fjpirido [2,3 -b] [ 1,4] oxazepin-6-il)-N- hidroxibenzamida, (Z)-4-(2-fluoro-4-metoxidibenzo[b,f][l,4]oxazepin-l l-il)-N- hidroxibenzamida, (Z)-N-hidróxi-4-(4-(metiltio)dibenzo[b,f][l,4]oxazepin-ll- il)benzamida, (Z)-N-hidróxi-4-(4-(trifluorometil)dibenzo[b,f][l,4]oxazepin- I l-il)benzamida, (Z)-N-hidróxi-4-(4-(metilsulfinil)dibenzo[b,f][l,4]oxazepin- II -il)benzamida, (Z)-4-(5H-benzo [e]pirrolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazepin-11 -il)-N- hidroxibenzamida, (Z)-N-hidróxi-4-(4-(metilsulfonil)dibenzo[b,f][l,4]oxazepin-11 -il)benzamida, (E)-4-((dibenzo[b,f] [l,4]oxazepin-11 -ilamino)metil)-N- hidroxibenzamida, (Z)-N-hidróxi-4-(4-metóxi-8- (trifluorometil)dibenzo[b,f][l,4]oxazepin-l l-il)benzamida, (Z)-N-hidróxi-4-(3-morfolinodibenzo[b,f][l ,4]oxazepin-l 1- il)benzamida, (Z)-N-hidróxi-4-(4-propildibenzo[b,f][l,4]oxazepin-l 1- il)benzamida, (Z)-N-hidróxi-4-(4-(trifluorometóxi)dibenzo[b,f][l,4]oxazepin -11 -il)benzamida, (Z)-N-hidróxi-4-(6-metildibenzo[b,f|[l,4]oxazepm-l 1- il)benzamida, (E)-4-(dibenzo[b,f] [l,4]oxazepin-11 -il)-3-fluoro-N- hidroxibenzamida, (E)-ó-(dibenzo [b,f] [ 1,4]oxazepin -11 -il)-N- hidroxinicotinamida, (E)-5-(dibenzo[b,f][l,4]oxazepin-l l-il)-N-hidroxifurano-2- carboxamida, (E)-5-(dibenzo[b,f][l,4]oxazepin-l l-il)-N-hidroxitiofeno-2- carboxamida, (Z)-4-(5-etil-5H-dibenzo[b,e][l,4]diazepin-l l-il)-N- hidroxibenzamida, (Z)-4-(5-ciclopropil-5H-dibenzo[b,e][l,4]diazepin-l l-il)-N- hidróxi-N-metilbenzamida, (Z)-N-hidróxi-4-(5-isopropil-5H-dibenzo[b,e] [l,4]diazepin-11 - il)benzamida, (E)-4-((5-ciclopropil-5H-dibenzo[b,e][l,4]diazepin-l 1- ilamino)metil)-N-hidroxibenzamida, (Z)-4-(4-fluorodibenzo[b,f] [l,4]oxazepin-11 -il)-N- hidroxibenzamida, (Z)-N-hidróxi-4-(5-(2-metoxietil)-5H-dibenzo[b,e] [1,4] diazepin-1 l-il)benzamida, (E)-4-(2-(dibenzo[b,f] [l,4]oxazepin -11 -ilamino)etil)-N- hidroxibenzamida, (Z)-4-(l 1-etil-l lH-benzo[b]pirido[2,3-e][l,4]diazepin-5-il)-N- hidroxibenzamida, (Z)-4-(5-ciclopropil-2-fluoro-5H-dibenzo[b,e][l,4]diazepin-l 1- il)-N-hidroxibenzamida, (Z)-N-hidróxi-4-(l 1-isopropil-l lH-benzo[b]pirido[2,3- e] [l,4]diazepin-5-il)benzamida, (Z)-4-(benzo[f]tieno[2,3-b][l,4]oxazepin-5-il)-N- hidroxibenzamida, Ácido (Z)-6-(4-(dibenzo[b,f][l,4]oxazepin-l l-il)benzamidóxi)-3,4,5-triidroxitetraidro-2H-piran-2-carboxílico, (Z)-N-hidróxi-4-(l 1 -(3-morfolinopropil)-11 H-benzo[b]pirido [2,3-e][l,4]diazepin-5-il)benzamida, (Z)-N-hidróxi-4-(l l-(2-morfolinoetil)-l lH-benzo[b]pirido [2,3-e][l,4]diazepin-5-il)benzamida, (Z)-4-(l 1 -(ciclopropilmetil)-1 lH-benzo[b]pirido[2,3-e][l,4] diazepin-5-il)-N-hidroxibenzamida, (Z)-N-hidróxi-4-(5-(2-morfolinoetil)-5H-dibenzo[b,e][l,4] diazepin-11-il)benzamida, <formula>formula see original document page 447</formula>
72. Composto, caracterizado pelo fato de ser da Fórmula VIII: <formula>formula see original document page 447</formula> (VIII) e seus N-óxidos, hidratos, solvatos, farmaceuticamente aceitável sais, pró-drogas, polimorfos e complexos, e suas misturas racêmicas e escalêmicas, diastereômeros e enanciômeros, em que R4 ser independentemente selecionado do grupo consistindo de -H, Ci.C6alquila, C2-C6alquenila, C2-Cealquinila, Ci.C6alquil-R3, -Co-C6alquil- OR3, -Co-Qalquil-OR1, -C0.C6alquil-C(O)-OR3, -C0.C6alquil-C(O)NR3 R3a, - CH=CH-C(O)-OR3, -CH=CH-C(O)-N(R3)(R3a), -N(R3)-C(O)-CF3, -N(R3)-C2- C6alquil-N(R3)(R3a), -C0.C6alquil-N(R3)(R3a), -N(R3)-C(0)-C,.C6alquil-R3, - N(R3)-S(O)2-C1Aalquil-R3, -S(O)2-N(R3)R3a, -0-C2-C6alquil-N(R3)(R3a), -O- C2-Cealquil-OR1, -S-R3, -S(0)-Ci.C6alquil-R3, -S(O)2-C1-C6aIquil-R3, C3- C6cicloalquila, heterociclila, C4.C7heterociclil-R3, -0-C2-C4alquil- heterociclila, -0-heter0ciclil-C(0)-0R3, -O-C0.C4alquil-arila, -O-C0.C4alquil- heteroarila, -O-C(O)-NR3-C0.C4alquil-arila, -O-C(O)-NR3-C0.C4alquil- heteroarila, -O-C0-C4alquil-heterociclilarila, -O-C0.C4alquil-heterociclil- heteroarila, -N(R3)-C2-C4alquil-heterociclila, -N(R3)C(O)N(R3)-C0.C4alquil- heterociclil-R3, -C0.C4alquil-OC(O)-R3, -C0.C4alquil-N(R3)C(O)-O-R3, -C0. C4alquil-heterociclil-C(0)-0-R3, -N(R3)-C2-C4alquil-heterociclila, F, Cl, Br, I, NO2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -SCF3, -SF55-SO3H, -CN, -C,.C6 alquilarila, arila, heteroarila, cicloalquila, -Ci-C6 alquil-heteroarila, em que cada componente alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila do R4 acima mencionado é opcionalmente substituído; cada A ser independentemente selecionado do grupo consistindo de N, -N-óxido, -CH= e -C(R4)=, e em que não mais do que dois A por anel de 5 ou 6 membros são N, e em que não mais do que um A é -N- óxido; Z ser -N(R1)OR2 ou H; L ser uma ligação covalente ou -Co-C3alquil-N(OR )-; em que, quando L for Co-C3alquil-N(OR )-, então Z é H; e em que, quando Z for H, então L é -C0.C3alquil-N(OR")-; G ser carbono ou N; U2 ser selecionado do grupo consistindo de uma ligação covalente, -C,.C8alquil-, -C(R300)(R40q)-, -C(O)-C(R301)(R401)-, -C0.C2alquil- C(0)-0-Co-C4alquil-,-Co-C2alquil-C(0)-Co-C4alquil-, -C0-C2alquil-C(O)-NR- C0.C4alquil-, -C(O)-O-C(Ri01)(R401)-, -C(O)-C(Ri01)(R401)- e -C(O)-NR3- C(R300)(R40g)-, cada R ser independentemente selecionado do grupo consistindo de -H, alquila, C0-C3alquil-heterociclila, Ci_C3alquil-C2- C6alquenila, d-C3alquil-C2-C3alquinila, -C2-C4alquil-OR1, -C2-C4alquil- NR3bR3c, -C2-C4Qlquil-NR1R2, heteroalquila, C0-C6alquil-heteroarila, C(O)CF3, -C(O)-NH2, -C(O)-NR3bR3c, -C(O)-NR1R2, -C(O)-OR1, -S(O)2- NR1R2, -S(O)2-R1, -C(O)-R1, -C3-C6cicloalquila, -C0.C3alquil-C3- C7cicloalquila, -Ci.Côalquilarila, arila, Co-C3alquil-heteroarila e heteroarila, em que cada componente alquila, alquenila, alquinila, heteroalquila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila é opcionalmente substituído por de um a três substituintes independentemente selecionados; cada R3a ser independentemente selecionado do grupo consistindo de -H, alquila, heterociclila, C2-C6alquenila, C2-C3alquinila, C2- Qalquil-OR1, heteroalquila, heteroarila, Co-C6alquil-heteroarila, C(O)CF3, - C(O)-NH2, -C3-C6cicloalquila, -alquil-C3-C6cicloalquila, -Ci.Côalquilarila, arila, alquil-heteroarila e heteroarila, ligação covalente, em que cada componente alquila, alquenila, alquinila, heteroalquila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila é opcionalmente substituído; em que R3 e R3a, juntos com o átomo a que eles são ligados, opcionalmente formam um anel heterocíclico, em que o componente heterociclila é opcionalmente substituído; R300 e R400 serem independentemente selecionados do grupo consistindo de -H, -F, -Ci_C6alquila, arila, heteroarila, heterociclila e cicloalquila; R301 e R401 serem independentemente selecionados do grupo consistindo de -H, F, OR1, -NR3R3a-, -Ci.C6alquila, arila, heteroarila, heterociclila e cicloalquila; R200, R201, R202 e R203 serem independentemente selecionados do grupo consistindo de -H, -Ci„C6alquila, arila, heteroarila, heterociclila e cicloalquila; e <formula>formula see original document page 450</formula> arila, heteroarila, alquila, heterociclila, cicloalquila, em que cada arila, heteroarila, cicloalquila e heterociclila é opcionalmente substituída por um a três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo de halo, -CF3, -OCF3, -SCF3, -SF5, -NO2, -CN, -C1Aalquila, -CNC6alcoxila, -O- C2-C6^quil-O-R1, -O-R1, -OCF2H, -Co-Côalquil-SCOX^-R1, -Co-C6alquil- C(O)-R1, -C0.C6alquil-C(O)NR3R3a, -C0.C6alquil-NR3C(O)-R2, -C0.C6alquil- S(O)2NR3R3a, -C0.C6alquil-NR3S(O)2-R2, -C0.C6alquil-OC(O)NR3R3a, -C0- C6^quil-NR3C(O)O-R1, -Co-Qalquil-NR1 C(O)NR3R3", -C0.C6alquil-C(0)0- R1, -C0.C6alquil-OC(O)-R1, -Co.C6alquil-arila, -Co-Cóalquil-heteroarila, -C0- C6alquil-C3-C7cicloalquila, -Co-C6alquil-heterociclila, -Co-C6alquil-NR3R3a e - o-C2-C6alquil-NR3R3a; e consistindo de -H, Ci.C6alquila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila e um grupo de proteção. ser selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, R1 e R2 serem independentemente selecionados do grupo
73. Composto de acordo com a reivindicação 72, caracterizado pelo fato do componente<formula>formula see original document page 450</formula>
74. Composto de acordo com a reivindicação 72, caracterizado pelo fato do componente<formula>formula see original document page 450</formula>
75. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 72 a 74, caracterizado pelo fato do componente<formula>formula see original document page 450</formula> selecionado do grupo consistindo de ser um radical <formula>formula see original document page 451</formula>
76. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações R202 K 72 a 75, caracterizado pelo fato de o componente r201 ser um radical selecionado do grupo consistindo de e v^ ; ou um seu enanciômero, um seu escalêmico ou uma mistura de seus enanciômeros.
77. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 72 a 76, caracterizado pelo fato de U for uma ligação covalente
78. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 72 a 76, caracterizado pelo fato de U ser selecionado do grupo consistindo de uma -C,.C4alquila, -CH(aril)-, -CH(heteroaril)-, -C(O)-, -C(0)-CH(aril)-, - C(0)-CH(heteroaril)-, -C(0)0-Ci_C2alquil-, -C(O)O- e -C(O)NH-.
79. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações Qh- 72 a 78, caracterizado pelo fato de o componente v— , ser um radical selecionado do grupo consistindo de H, alquila, arila, heteroarila, cicloalquila e heterociclila, em que cada arila, heteroarila, cicloalquila e heterociclila é opcionalmente substituída por um a três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo de halo, -CF3, -OCF3, -SCF3, -SF5, -CN, - C,_C6alquila, -O-C2-C6^quil-O-R1, -O-R1, -OCF2H, -C0-C6alquil-S(0)o-2-R1, - C0-Cealquil-C(O)NR3R3a, -C0-C6alquil-NR3C(O)-R2, -C0.C6alquil- S(O)2NR3R3a, -Co-C6alquil-NR3 S(O)2-R2, -C0.C6alquil-OC(O)NR3R3a, -C0. Qalquil-NR3C(O)O-R1, -Co-Cealquil-NR1C(O)NR3R3", -C0-C6alquil-C(O)O- R1, -Co-Qalquil-OC(O)-Rl, -C0-C6alquil-arila, -C0.C6alquil-heteroarila, -C0- C6alquil-C3-C7cicloalquila, -Co-Cóalquil-heterociclila, -C0.C6alquil-NR3R3a e - O-C2-Qalquil-NR3R3a.
80. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 72 a 78, caracterizado pelo fato do componente —y ser um radical selecionado do grupo consistindo de <formula>formula see original document page 452</formula>
81. Composto de acordo com a reivindicação 72, caracterizado pela Fórmula (IX): <formula>formula see original document page 452</formula> ou, onde possível, um enanciômero (R,R) ou (S,S), escalêmico ou uma mistura de seus enanciômeros.
82. Composto de acordo com a reivindicação 72, caracterizado pela Fórmula (X): <formula>formula see original document page 453</formula> ou, onde possível, a enanciômero (R,R) ou (S,S), escalêmico ou uma mistura de seus enanciômeros.
83. Composto de acordo com a reivindicação 72, caracterizado pelo fato do componente <formula>formula see original document page 453</formula>
84. Composto, caracterizado pelo fato de ser selecionado do grupo consistindo de: 2-((lS,4S)-5-benzil-2,5-diazabiciclo[2.2.1] heptan-2-il)-N- hidroxipirimidina-5-carboxamida, N-hidróxi-2-((lS,4S)-5-p-tolil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il) pirimidina-5 -carboxamida, 2-((lS,4S)-5-benzidril-2,5-diazabiciclo[2.2.1 ]heptan-2-il)-N- hidroxipirimidina-5-carboxamida, 2-((lS,4S)-5-(4-clorofenil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)- N-hidroxipirimidina-5-carboxamida, (1S,4S)-terc-butil 5-(5-(hidroxicarbamoil)pirimidin-2-il)-2,5- diazabiciclo [2.2.1 ]heptano-2-carboxilato, 2-((lS,4S)-5-(3-fluorofenil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1 ]heptan-2-il)-N-hidroxipirimidina-5-carboxamida, 2-((lS,4S)-5-(4-fluorofenil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1 ]heptan-2-il)-N-hidroxipirimidina-5-carboxamida, 2-((lS,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-N- hidroxipirimidina-5-carboxamida, N-hidróxi-2-((lS,4S)-5-o-tolil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)pirimidina-5 -carboxamida, N-hidróxi-2-((lS,4S)-5-fenil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2- il)pirimidina-5-carboxamida, 2-((lS,4S)-5-benzoil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-N-hidroxipirimidina-5-carboxamida, N-hidróxi-2-((lS,4S)-5-(3-(trifluorometil)fenil)-2,5- diazabiciclo[2.2.1] heptan-2-il)pirimidina-5 -carboxamida, 2-((lS,4S)-5-(2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1 ] heptan-2-il)-N-hidroxipirimidina-5 -carboxamida, N-hidróxi-2-((lS,4S)-5-(2-(trifluorometil)fenil)-2,5- diazabiciclo[2.2.1] heptan-2-il)pirimidina-5 -carboxamida, N-hidróxi-2-((lS,4S)-5-(4-(trifluorometil)fenil)-2,5- diazabiciclo[2.2.1 ] heptan-2-il)pirimidina-5 -carboxamida, 2-((lS,4S)-5-(benzo[c][l,2,5]oxadiazol-5-il)-2,5-diazabiciclo[2.2.1] heptan-2-il)-N-hidroxipirimidina-5 -carboxamida, 2-((lS,4S)-5-(benzo[c][l,2,5]tiadiazol-5-il)-2,5-diazabiciclo[2.2.1 ]heptan-2-il)-N-hidroxipirimidina-5 -carboxamida, N-hidróxi-2-((lS,4S)-5-(3-(trifluorometil)benzoil)-2,5- diazabiciclo[2.2.1 ]heptan-2-il)pirimidina-5 -carboxamida, .2-((lS,4S)-5-(benzo[d][l,3]dioxol-5-il)-2,5- diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-N-hidroxipirimidina-5 -carboxamida, 2-((lS,4S)-5-(ciclohexanocarbonoil)-2,5- diazabiciclo[2.2.1 ]heptan-2-il)-N-hidroxipirimidina-5 -carboxamida, 2-((lS,4S)-5-(2,2-difenilaC6til)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan- 2-il)-N-hidroxipirimidina-5-carboxamida, N-hidróxi-4-((lS,4S)-5-p-tolil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2- il)benzamida, (lS,4S)-benzil 5-(5-(hidroxicarbamoil)pirimidin-2-il)-2,5 diazabiciclo [2.2. l]heptano-2-carboxilato, (lS,4S)-isobutil 5-(5-(hidroxicarbamoil)pirimidin-2-il)-2,5 diazabiciclo [2.2. l]heptano-2-carboxilato, N-hidróxi-2-((lS,4S)-5-(3-(trifluorometóxi)fenil)-2,5- diazabiciclo[2.2.1] heptan-2-il)pirimidina-5 -carboxamida, 2-((lS,4S)-5-(2,2-difluorobenzo[d][l,3]dioxol-5-il)-2,5- diazabiciclo [2.2.1 ]heptan-2-il)-N-hidroxipirimidina-5 -carboxamida, N-hidróxi-2-((lS,4S)-5-(3-(trifluorometiltio)fenil)-2,5- diazabiciclo[2.2.1] heptan-2-il)pirimidina-5 -carboxamida, N-hidróxi-2-(( 1 S,4S)-5-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)-2,5- diazabiciclo [2.2.1 ]heptan-2-il)pirimidina-5 -carboxamida, N-hidróxi-2-(( 1 S,4S)-5-(2-(trifluorometil)quinolin-4-il)-2,5- diazabiciclo [2.2.1 ]heptan-2-il)pirimidina-5 -carboxamida, 2-((lS,4S)-5-(3-(difluorometóxi)fenil)-2,5- diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-N-hidroxipirimidina-5 -carboxamida, N-hidróxi-2-((lS,4S)-5-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-2,5- diazabiciclo [2.2.1]heptan-2-il)pirimidina-5 -carboxamida, (lS,4S)-ciclopentila 5-(5-(hidroxicarbamoil)pirimidin-2-il) 2,5-diazabiciclo[2.2.1 ]heptano-2-carboxilato, 2-((lS,4S)-5-(benzo[c][l,2,5]oxadiazol-4-il)-2,5- diazabiciclo[2.2.1] heptan-2-il)-N-hidroxipirimidina-5 -carboxamida, N-hidróxi-2-((lS,4S)-5-(5-(trifluorometil)piridin-3-il)-2,5- diazabiciclo [2.2.1] heptan-2-il)pirimidina-5 -carboxamida, N-hidróxi-2-((lR,4R)-5-p-tolil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan- 2-il)pirimidina-5-carboxamida, (lS,4S)-isopropil 5-(5-(hidroxicarbamoil)pirimidin-2-il)-2,5- diazabiciclo [2.2. l]heptano-2-carboxilato, (lS,4S)-piridin-3-ilmetila 5-(5-(hidroxicarbamoil)pirimidin-2- il)-2,5-diazabiciclo[2.2.1 ]heptano-2-carboxilato, (lS,4S)-ciclopropilmetila 5-(5-(hidroxicarbamoil)pirimidin-2- il)-2,5-diazabiciclo[2.2.1 ]heptano-2-carboxilato, (lS,4S)-tetraidro-2H-piran-4-ila 5-(5-(hidroxicarbamoil) pirimidin-2-il)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato,2-((lS,4S) -5-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-2,5- diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-N-hidroxipirimidina-5 -carboxamida, 2-((lS,4S)-5-(benzo[d]isoxazol-3-il)-2,5-diazabiciclo [2.2.1 ]heptan-2-il)-N-hidroxipirimidina-5 -carboxamida, 2-((lS,4S)-5-(3-(dimetilcarbamoil)fenil)-2,5- diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-N-hidroxipirimidina-5 -carboxamida, 2-((lS,4S)-5-(3-((dimetilamino)metil)fenil)-2,5- diazabiciclo[2.2.1] heptan-2-il)-N-hidroxipirimidina-5 -carboxamida, N-hidróxi-2-((lS,4S)-5-(3-metoxifenil)-2,5- diazabiciclo[2.2. l]heptan-2-il)pirimidina-5 -carboxamida, N-hidróxi-2-((lS,4S)-5-m-tolil-2,5-diazabiciclo[2.2.1 Jheptan- 2-il)pirimidina-5-carboxamida, N-hidróxi-6-(5-p-tolil-2,5-diazabiciclo[2.2.1 ]heptan-2- il)nicotinamida, N-hidróxi-5-((lS,4S)-5-(3-(trifluorometil)fenil)-2,5- diazabiciclo[2.2.1 ] heptan-2-il)pirazina-2-carboxamida, .2-fluoro-N-hidróxi-4-((lS,4S)-5-(3-(trifluorometil)fenil)-2,5- diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)benzamida, N-hidróxi-2-((lS,4S)-5-(pirrolidina-l-carbonoil)-2,5- diazabiciclo[2.2.1] heptan-2-il)pirimidina-5 -carboxamida, N-hidróxi-2-(( 1 S,4S)-5-(4-(trifluorometil)pirimidin-2-il)-2,5- diazabiciclo[2.2.1 ]heptan-2-il)pirimidina-5 -carboxamida, N-hidróxi-6-((lS,4S)-5-(3-(trifluorometil)fenil)-2,5- diazabiciclo[2.2.1] heptan-2-il)piridazina-3 -carboxamida, N-hidróxi-2-((lR,4R)-5-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)-2,5- diazabiciclo [2.2.1]heptan-2-il)pirimidina-5 -carboxamida, N-hidróxi-2-((lR,4R)-5-m-tolil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)pirimidina-.5 -carboxamida, 2-(5-(3-cianofenil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-N- hidroxipirimidina-5-carboxamida, N-hidróxi-4-(5-(3-metoxifenil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)benzamida, N-hidróxi-4-(5-m-tolil-2,5-diazabiciclo[2.2.1 ]heptan-2- il)benzamida, N-hidróxi-4-((lS,4S)-5-(3-(trifluorometil)fenil)-2,5- diazabiciclo[2.2.1 ]heptan-2-il)benzamida, N-hidróxi-4-((lS,4S)-5-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)-2,5- diazabiciclo [2.2.1 ]heptan-2-il)benzamida, 4-((lS,4S)-5-(3-cianofenil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)- N-hidroxibenzamida, N-hidróxi-4-((lR,4R)-5 -m-tolil-2,5 -diazabiciclo [2.2.1 ]heptan-2-il)benzamida, N-hidróxi-4-((lR,4R)-5-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)-2,5- diazabiciclo [2.2.1 ]heptan-2-il)benzamida, N-hidróxi-4-((lS,4S)-5-(4-(trifluorometil)pirimidin-2-il)-2,5- diazabiciclo[2.2.1 ]heptan-2-il)benzamida, N-hidróxi-N-metil-4-((lS,4S)-5-p-tolil-2,5-diazabiciclo[2.2.1] heptan-2-il)benzamida e <formula>formula see original document page 458</formula>
85. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pela Fórmula (XI): <formula>formula see original document page 458</formula> e N-óxidos, hidratos, solvatos, seus sais, pró-drogas, polimorfos e complexos farmaceuticamente aceitáveis, e suas misturas racêmicas e escalêmicas, diastereômeros e enanciômeros, <formula>formula see original document page 458</formula> Q1 é selecionado do grupo consistindo de-Ci_C6alquila, ligação covalente, -Co-C6alquil-0-Co.C6alquil-,-Co-C6alquil-NR3-Co.C6alquil-,-Co- C6alquil-S(0)o-2-Co-C6alquil-, -C0-C6alquil-NR3C(0)-Co-C6alquil-,-Co-C6alquil- C(0)NR3-Co-C6alquil- e -Co.C6alquil-OC(0)NR3-Co.C6alquil-.
86. Composto de acordo com a reivindicação 85, caracterizado pelo fato do componente <formula>formula see original document page 458</formula> ser selecionado de um radical consistindo de <formula>formula see original document page 459</formula>
87. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pela Fórmula (XII): <formula>formula see original document page 459</formula> (XII) e N-óxidos, hidratos, solvatos, seus sais, pró-drogas, polimorfos e complexos farmaceuticamente aceitáveis, e suas misturas racêmicas e escalêmicas, diastereômeros e enanciômeros, <formula>formula see original document page 460</formula> Q2 é selecionado do grupo consistindo de -Ci_C6alquila, ligação covalente, -Co.C6alquil-0-Co.C6alquil-,-Co-C6alquil-NR3-Co.C6alquil-,- Co-C6alquil-S(0)o-2-Co-C6alquil-, -Co-C6alquil-NR3C(0)-Co.C6alquil-,-Co. C6alquil-C(0)NR3-Co.C6alquil-e-Co-C6alquil-OC(0)NR3-Co-C6alquil-.
88. Composto de acordo com a reivindicação 87, caracterizado pelo fato do componente <formula>formula see original document page 460</formula>ser selecionado de um radical consistindo de <formula>formula see original document page 460</formula> <formula>formula see original document page 461</formula>
89. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pela Fórmula (XIII): <formula>formula see original document page 461</formula> (XIII) e seus N-óxidos, hidratos, solvatos, sais, pró-drogas, polimorfos e complexos farmaceuticamente aceitáveis, e suas misturas racêmicas e escalêmicas, diastereômeros e enanciômeros, em que <formula>formula see original document page 461</formula> um radical selecionado do grupo consistindo de <formula>formula see original document page 461</formula>
90. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pela Fórmula (XIV): <formula>formula see original document page 462</formula> e seus N-óxidos, hidratos, solvatos, sais, pró-drogas, polimorfos e complexos farmaceuticamente aceitáveis, e suas misturas racêmicas e escalêmicas, diastereômeros e enanciômeros, em que<formula>formula see original document page 462</formula> é um radical selecionado do grupo consistindo de arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila, <formula>formula see original document page 462</formula> em que cada arila, heteroarila, cicloalquila e heterociclila é opcionalmente substituída.
91. Composto de acordo com a reivindicação 52, caracterizado pelo fato de que <formula>formula see original document page 462</formula> são independentemente selecionados do grupo consistindo de fenila, heteroarila e heterociclila, em que cada fenila, heteroarila e heterociclila é opcionalmente substituída por um a três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo de R4 em que R4 é independentemente selecionado do grupo consistindo de - H, C].C6alquila, C2-C6alquenila, C2-C6alquinila, Cj.Cóalquil-R3, -C0.C6alquil- OR3, -Co-Qalquil-OR1, -C0.C6alquil-C(O)-OR3, -C0.C6alquil-C(O)NR3 R3a, - CH=CH-C(O)-OR3, -CH=CH-C(O)-N(R3)(R3a), -N(R3)-C(O)-CF3, -N(R3)-C2- C6alquil-N(R3)(R3a), -C0.C6alquil-N(R3)(R3a), -N(R3)-C(0)-C1.C6alquil-R3, - N(R3)-S(0)2-C1.C6alquil-R3, -S(O)2-N(R3)R3a, -0-C2-C6alquil-N(R3)(R3a), -O- C2-Cealquil-OR1, -S-R3, -S(0)-C1.C6alquil-R3, -S(O)2-C1-C6^quil-R3, C3- C6cicloalquila, heterociclila, C4.C7heterociclil-R3, -O-C2-Qalquil- heterociclila, -O-heterociclil-C(0)-OR3, -O-C0-C4alquil-arila, -O-C0-C4alquil- heteroarila, -O-C(O)-NR3-C0.C4alquil-arila, -O-C(O)-NR3-C0.C4alquil- heteroarila, -O-C0-C4alquil-heterociclilarila, -O-C0-C4alquil-heterociclil- heteroarila, -N(R3)-C2-C4alquil-heterociclila, -N(R3)C(O)N(R3)-C0-C4alquil- heterociclil-R3, -C0.C4alquil-OC(O)-R3, -C0.C4alquil-N(R3)C(O)-O-R3, -C0- C4alquil-heterociclil-C(0)-0-R3, -N(R3)-C2-C4alquil-heterociclila, F, Cl, Br, I, NO2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -SCF3, -SF55-SO3H, -CN, -C,.C6 alquilarila, arila, heteroarila, cicloalquila, -Ci.C6alquil-heteroarila, em que cada componente alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila do R4 acima mencionado é opcionalmente substituído; em que cada R3 é independentemente selecionado do grupo consistindo de -H, alquila, C0-C3alquil-heterociclila, CrC3alquil-C2- C6alquenila, Ci„C3alquil-C2-C3alquinila, -C2-Qalquil-OR1, -C2-C4alquil- NR3bR3c, -C2-Qalquil-NR1R2, heteroalquila, C0-C6alquil-heteroarila, C(O)CF3, -C(O)-NH2, -C(O)-NR3bR3c, -C(O)-NR1R2, -C(O)-OR1, -S(O)2- NR1R2, -S(O)2-R1, -C(O)-R1, -C3-C6cicloalquila, -C0-C3alquil-C3- C7cicloalquila, -Ci.C6alquilarila, arila, C0-C3alquil-heteroarila e heteroarila, em que cada componente alquila, alquenila, alquinila, heteroalquila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila é opcionalmente substituído com de um a três substituintes independentemente selecionados, cada R3a é independentemente selecionado do grupo consistindo de -H, alquila, heterociclila, C2-C6alquenila, C2-C3alquinila, Q- C2Ialquil-OR1, heteroalquila, heteroarila, C0-C6alquil-heteroarila, C(O)CF3, - C(O)-NH2, -C3-C6cicloalquila, -alquil-C3-C6cicloalquila, -Ci.C6alquilarila, arila, alquil-heteroarila e heteroarila, ligação covalente, em que cada componente alquila, alquenila, alquinila, heteroalquila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila é opcionalmente substituído; em que R3 e R3a, juntos com o átomo a que eles são ligados, opcionalmente formam um anel heterocíclico, em que o componente heterociclila é opcionalmente substituído; em que R3b e R3c, juntos com o átomo a que eles são ligados, opcionalmente formam um anel heterocíclico, em que o componente heterociclila é opcionalmente substituído; e R1 e R2 são independentemente selecionados do grupo consistindo de -H, Ci_C6alquila, arila, heteroarila, heterociclila, cicloalquila e um grupo de proteção.
92. Uso do composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 91, caracterizado pelo fato de ser para inibição da histona desacetilase.
93. Composição, caracterizada pelo fato de compreender um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 91 e um carreador farmaceuticamente aceitável.
94. Método para inibir histona desacetilase, caracterizado pelo fato de compreender contatar a histona desacetilase com um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 91 ou uma sua composição.
95. Método para inibir histona desacetilase em uma célula, caracterizado pelo fato de compreender contatar a célula com um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 91 ou uma sua composição.
96. Método para tratar uma doença de expansão da poliglutamina (poliQ), caracterizado pelo fato de compreender administrar a um indivíduo em necessidade de tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 91, ou uma sua composição.
97. Método de acordo com a reivindicação 96, caracterizado pelo fato da doença ser selecionada do grupo consistindo de Doença de Huntington (HD), atrofia Dentatorrubralpalidoluisiana (DRPLA), atrofia muscular espinhal e bulbar (SBMA) e cinco ataxias espinocerebelares (SCA1, SCA2, SCA3/MJD (Machado- Joseph Disease), SCA6 e SCA7).
98. Método de acordo com a reivindicação 97, caracterizado pelo fato da doença ser Doença de Huntington.
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