BRPI0718161A2 - Composto, composição farmacêutica, e, uso do composto. - Google Patents

Composto, composição farmacêutica, e, uso do composto. Download PDF

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Nigel J Liverton
Vincenzo Summa
Francesco Maria Emilia Di
Marco Ferrara
Kevin F Gilbert
Steven Harper
John A Mccauley
Charles J Mcintyre
Alessia Petrocchi
Marco Pompei
Joseph J Romano
Michael T Rudd
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Merck & Co Inc
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Description

“COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, E, USO DO COMPOSTO”
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se a compostos macrocíclicos que são úteis como inibidores da (HCV) NS3 protease do vírus da hepatite C, à síntese de tais compostos e ao uso de tais compostos para tratar infecção por HCV e/ou reduzir a probabilidade ou severidade dos sintomas de infecção por HCV.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
A infecção pelo vírus da hepatite C (HCV) é um problema de saúde principal, que resulta em doença crônica do fígado, tal como cirrose e carcinoma hepatocelular, em um número substancial de indivíduos infectados, estimado ser de 2 - 15% da população mundial. São estimados 3,9 milhões de pessoas infectadas nos Estados Unidos apenas, de acordo com o U.S. Center for Disease Control, aproximadamente cinco vezes o número de pessoas infectadas com o vívus da imunodeficiência humana (HIV). De acordo com a World Health Organization, há mais do que 170 milhões de indivíduos infectados mundialmente, com pelo menos 3 a 4 milhões de pessoas sendo infectadas cada ano. Uma vez infectados, cerca de 20% das pessoas livram-se do vírus, mas cerca de 80% daqueles infectados abrigam o HCV pelo resto de suas vidas. Dez a 20% dos indivíduos cronicamente infectados eventualmente desenvolvem cirrose destruidora do fígado ou câncer. A doença viral é transmitida parenteralmente por sangue ou produtos sanguíneos, agulhas contaminadas ou sexual e verticalmente de mães infectadas ou mães veículo para sua descendência.
Os tratamentos atuais para infecção por HCV, que são restringidas a imunoterapia com apenas interferon-α recombinante, em combinação com a ribavirina análoga de nucleosídeo, são de limitado benefício clínico. Além disso, não há vacina estabelecida para HCV. Consequentemente, há uma urgente necessidade de agentes terapêuticos aperfeiçoados, que eficazmente combatam a infecção crônica por HCV. O estado atual da arte no tratamento de infecção por HCV foi examinada nas seguintes referências: B. Dymock et al., "Novel approaches to the treatment of hepatitis C virus infection," 11 Antiviral Chem. & Chemotherapy 79-96 (2000); H. Rosen et al., "Hepatitis C virus: current understanding and prospects for future therapies," 5 Molec. Med. Today 393-399 (1999); D. Moradpour et al., "Current and evolving therapies for hepatitis C," 11 Euro. J. Gastroenterol. Hepatol. 1189-1202 (1999); R. Bartenschlager, "Candidate Targets for Hepatitis C Virus-Specific Antiviral Therapy," 40(5-6) Intervirology 378-393 (1997); G.M. Lauer & B.D. Walker, "Hepatitis C Virus Infection," 345 N. Engl. J. Med. 41-52 (2001); B.W. Dymock, "Emerging therapies for hepatitis C virus infection," 6 Emerging Drugs 13-42 (2001); and C. Crabb, "Hard- Won Advances Spark Excitement about Hepatitis C," Science: 506-507 (2001).
Diversas enzimas viralmente codificadas são alvos putativos para intervenção terapêutica, incluindo metaloprotease (NS2-3), uma serina protease (NS3), uma helicase (NS3) e uma RNA polimerase (NS5B) dependente de RNA. A NS3 protease é localizada no domínio de terminal-N 20 da proteína de NS3. Em razão de ser responsável por uma clivagem intramolecular no sítio NS3/4A e para processamento intermolecular a jusante nas junções NSEA/4B, NS4B/5A e NS5A/5B, a NS3 protease é considerada um alvo de medicamento principal. Pesquisa anterior identificou classes de peptídeos, tais como hexapeptídeos, bem como tripeptídeos, examinadas nas 25 Publicações de Pedido de Patente U.S. US2005/0020503, US2004/0229818 e US2004/00229776, mostrando graus de atividade na inibição da NS3 protease. O objetivo da presente invenção é prover mais compostos que exibam atividade contra a HCV NS3 protease.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a novos compostos
macrocíclicos de Fórmula (I) e/ou seus sais ou hidratos farmaceuticamente aceitáveis. Estes compostos são úteis na inibição da HCV (vírus da hepatite C) NS3 (não-estrutural 3) protease, na prevenção ou tratamento de um ou 5 mais dos sintomas da infecção HCV, como compostos ou seus sais ou hidratos farmaceuticamente aceitáveis (quando apropriado) ou como ingredientes de composição farmacêutica. Como ingredientes de composição farmacêutica, estes compostos, sais e hidratos podem ser o agente terapêutico ativo principal e, quando apropriado, podem ser combinados com outros 10 agentes terapêuticos, incluindo mas não limitado a outros antivirais, anti- infecciosos, imunomoduladores, antibióticos ou vacinas de HCV. Mais particularmente, a presente invenção refere-se a um composto de Fórmula (I) e/ou um seu sal ou hidrato farmaceuticamente aceitável:
\
R2
(I)
em que:
é um ou mais anéis selecionados do grupo
consistindo de:
15
1) anéis arila,
2) C3-C8 anéis cicloalquila, e
3) anéis heterocíclicos em que o sistema de anéis heterocíclico liga-se a Z e X nos pontos que estão dois átomos de anel independentemente selecionados, que são dois átomos do anel de carbono ou um átomo do anel de carbono e um átomo do anel de nitrogênio, e o sistema de anéis heterocíclico é selecionado do grupo consistindo de:
a) anéis monocíclicos saturados ou insaturados de 5 ou 6
membros com 1, 2, ou 3 átomos do anel de heteroátomos independentemente selecionados do grupo consistindo de N, O ou S,
b) anéis bicíclicos saturados ou insaturados de 8, 9 ou 10 membros com 1, 2, ou 3 átomos do anel de heteroátomos independentemente
selecionados do grupo consistindo de N, O ou S, e
c) anéis tricíclicos saturados ou insaturados de 11 a 15 membros com 1, 2, 3, ou 4 átomos do anel de heteroátomos independentemente selecionados do grupo consistindo de N, O ou S, em que
é substituído por 0 a 4 substituintes independentemente selecionados W, R5 ou oxo; em que para os anéis heterocíclicos estáveis contendo S ou N, o anel heterocíclico é não substituído no átomo S ou N ou é substituído no átomo S ou N por oxo; em que ditas substituições W e R5 são localizadas em um ou mais átomos do anel selecionados de C e N; e desde que o anel bicíclico 20 insaturado de 10 membros não seja quinolina, quinazolina ou isoquinolina com os seguintes modos de ligação
R1 é selecionado do grupo consistindo de -C02R10, - CONR10SO2R6, -CONR10SO2NR8R9, tetrazolila, -CONHP(O)R11R12, e - P(O)R11R12;
2 .
Ré selecionado do grupo consistindo de CrC6 alquila, C2-Có
alquenila, e Cs-Cg cicloalquila, em que ditos R2 são substituídos por 0 a 3 átomos de halogênio independentemente selecionados;
R é selecionado do grupo consistindo de H, CrCg alquila, C3- C8 cicloalquila, C3-C8 cicloalquil(Ci-C8)alquila, fenil(C)-C8)alquila, naftil(C!- C8)alquila, e grupos Het, em que quando R3 não for H, dito R3 é substituído por 0 a 3 substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo de átomos de halogênio, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -N(CrC6 alquil)0(Ci.C6 alquila), CrC6 alquila, C-C6 haloalquila, halo(Ci-C6 alcóxi), -NO2, -CN, -CF3, -S02(CrC6 alquila), -S(0)(Ci-C6 alquila), -NR10SO2R6, SO2N(R6)2, -NHCOOR6, -NHCOR6, -NHCONHR6, -CO2R10, -C(O)R10, e -CON(R10)2;
Het é selecionado do grupo consistindo de anéis heterocíclicos saturados de 5 e 6 membros, substituídos e não substituídos tendo 1 ou 2 heteroátomos independentemente selecionados de N, O e S, em que ditos anéis substituídos são substituídos por 1 a 3 substituintes independentemente selecionados de átomos de halogênio, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -N(Ci-C6 alquil)0(Ci_C6 alquila), CrC6 alquila, CrC6 haloalquila, halo(Ci-C6 alcóxi), - NO2, -CN, -CF3, -S02( C1-C6 alquila), -S(0)(C,-C6 alquila), -NR10SO2R6, SO2N(R6)2, -NHCOOR6, -NHCOR6, -NHCONHR6, -CO2R10, -C(O)R10, e - CON(R10)2;
R5 é selecionado do grupo consistindo de H, átomos de halogênio, grupos -OH, Ci-C6 alcóxi, CrC6 alquila, -CN, -CF3, -OCF3, - C(O)OH, -C(O)CH3, SR10, -S02(C,-C6 alquila), C3-C8 cicloalquila, C3-C8 cicloalcóxi, CrC6 haloalquila, -N(R )2, fenila, naftila, -O-fenila, -O-naftila, heteroarila e heterociclila; em que:
dita heteroarila R5 é selecionada do grupo consistindo de anéis aromáticos de 5 e 6 membros tendo 1, 2 ou 3 heteroátomos independentemente selecionados de N, O e S, e dita heteroarila R5 é ligada através de um átomo do anel selecionado de C ou N,
dita heterociclila R5 é selecionada do grupo consistindo de anéis não-aromáticos, saturados ou insaturados, de 5 a 7 membros tendo 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados de N, O e S, e dita heterociclina R5 é ligada através de um átomo do anel selecionado de C ou N, e
ditos grupos heteroarila, heterociclila, cicloalquila, cicloalcóxi,
alquila e alcóxi R5 são substituídos por O a 4 substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo de átomos de halogênio, -OR10, -SR10, - N(R10)2, -N(CrC6 alquil)0(Ci_C6 alquila), CrC6 alquila, Ci-C6 haloalquila, halo(Ci_C6 alcóxi), -NO2, -CN, -CF3, -S02(C-C6 alquila), -S(0)(C,-C6 alquila), -NR10SO2R6, SO2N(R6)2, -NHCOOR6, -NHCOR6, -NHCONHR6, - 10 CO2R10, -C(O)R10, e -CON(R10)2, e 2 substituintes adjacentes de ditos grupos heteroarila, heterociclila, cicloalquila, cicloalcóxi, alquila e alcóxi R5 podem ser tomados juntos para formar um anel cíclico de 3 - 6 membros contendo O a 3 heteroátomos independentemente selecionados de N, O e S;
R6 é selecionado do grupo consistindo de grupos CrC6 alquila, C3-C6 cicloalquila, C3-C6 cicloalquil(Ci-C5)alquila, fenila, naftila, fenil(C)- C4)alquila, naftil(Ci-C4)alquila, heteroarila, heteroaril(Ci_C4 alquila), heterociclila, e heterocicli^CrQ alquila), em que
ditos R6 são substituídos por O a 2 substituintes W independentemente selecionados,
cada heteroarila R6 é independentemente selecionada do grupo
consistindo de anéis aromáticos de 5 e 6 membros tendo 1, 2 ou 3 heteroátomos independentemente selecionados de N, O e S, e dita heteroarila R6 é ligada através de um átomo do anel selecionado de C ou N, e
cada heterociclila R6 é independentemente selecionada do grupo consistindo de anéis não-aromáticos, saturados ou insaturados, de 5 a 7 membros tendo 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados de N, O e S, e dita heterociclila R6 é ligada através de um átomo do anel selecionado de C ou N;
Y é selecionado do grupo consistindo de -C(O)-, -SO2-, - OC(O)-, -C(O)N(D)L- e -LN(D)C(O)-. e -LN(D)C(O)-, em que D é selecionado do grupo consistindo de H, grupos CrC6 alquila e C1-C6 alquenila,
L é selecionado do grupo consistindo de uma ligação direta, grupos -G-(CrC6 alquileno)-, -(CrC6 alquileno)-G-, -G-(CrC6 alquenileno)-, e -(Ci-C6 alquenileno)-G-, em que dito G é selecionado do grupo consistindo de uma ligação direta, -O-, -N- e -S-, ditos grupos alquileno e alquenileno são substituídos por O a 4 substituintes E independentemente selecionados do grupo consistindo de grupos CrC6 alquila e CrC6 alquenila, e dito DeE podem ser tomados juntos para formar um anel de 3 a 6 membros contendo O a 3 heteroátomos selecionados de N, O e S;
Z é selecionado do grupo consistindo de -C(O)- e uma ligação
direta;
M é selecionado do grupo consistindo de CrC12 alquilenos e C2-Ci2 alquenilenos, em que dito M é substituído por O a 2 substituintes F independentemente selecionados do grupo consistindo de C1-C8 alquila, =CH2, C3-C8 cicloalquil(CrC8 alquila), e aril(Ci-C8 alquila), e 2 F substituintes adjacentes podem ser tomados juntos para formar um anel de 3 a
6 membros contendo O a 3 heteroátomos selecionados do grupo consistindo de N, O e S, e um ou mais substituintes F adjacentes podem ser tomados juntos e/ou com um adjacente D ou E para formar um anel de 3 a 6 membros contendo O a 3 heteroátomos independentemente selecionados do grupo consistindo de N, O e S;
X é selecionado do grupo consistindo de -O-, -CH2O-, - NHC(O)O-, -CH2NHC(O)O-, -C=CCH2O-, -C(O)O-, -(Ch2)3O-, -OC(O)NH-, -(CH2)C(O)NH-, -C(O)NH- e uma ligação direta;
η '
cada R é independentemente selecionado do grupo consistindo de grupos H, CrC6 alquila, C3-C6 cicloalquila, C3-C6 cicloalquil(CrC5)alquila, fenila, naftila, fenil(CrC4)alquila, naftil(Cr C4)alquila, heteroarila, heteroaril(Ci-C4 alquila), heterociclila, e heterociclil(Ci-C8 alquil), em que,
7 7
quando R não for H, ditos R são substituídos por 0 a 2 substituintes W,
n t
cada R heteroarila é independentemente selecionada do grupo
consistindo de anéis aromáticos de 5 e 6 membros tendo 1, 2 ou 3 heteroátomos independentemente selecionados de N, O e S, e dita R7 heteroarila é ligada através de um átomo do anel selecionado de C ou N, e
n
cada R heterociclila é independentemente selecionado do grupo consistindo de anéis não-aromáticos, saturados ou insaturados, de 5 a 7 membros tendo 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados de
• 7 · ·
N, O e S, e dito R heterociclila é ligado através de um átomo do anel selecionado de C ou N, e
dito R7 pode ser tomado junto com o átomo a que é ligado e um segundo substituinte R para formar um anel heterocíclico de 4 a 7 membros;
cada W é independentemente selecionado do grupo consistindo de átomos de halogênio, grupos -OR10, CrC6 alquila, -CN, -CF3, - NO2, -SR10, -CO2R10, -CON(R10)2, -C(O)R10, -N(R10)C(O)R10, -S02(C,-C6 20 alquila), -S(0)(CrC6 alquila), C3-C8 cicloalquila, C3-C8 cicloalcóxi, CrC6 haloalquila, -N(R10)2, -N(C-C6 alquil)0(Ci_C6 alquila), halo(Ci_C6 alcóxi), - NR10SO2R10, -SO2N(R10)2, -NHCOOR10, -NHCONHR10, fenila, naftila, heteroarila e heterociclila; em que
dito W heteroarila é selecionado do grupo consistindo de anéis aromáticos de 5 e 6 membros tendo 1, 2 ou 3 heteroátomos independentemente selecionados de N, O e S, e dito W heteroarila é ligado através de um átomo do anel selecionado de C ou N,
dito W heterociclila é selecionado do grupo consistindo de anéis não-aromáticos, saturados ou insaturados, de 5 a 7 membros tendo 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados de N, O e S, e dito W heterociclila é ligado através de um átomo do anel selecionado de C ou N;
o
R é selecionado do grupo consistindo de grupos CrCs alquila,
C3-C8 cicloalquila, C3-C8 cicloalquil(Ci-C8 alquila), fenila, naftila, fenil(Cr
C4)alquila, naftil(Ci-C4)alquila, heteroarila, heterocíclico, heteroaril(CrC4
alquila), e heterociclil(Cj-C8 alquil), em que • 8
ditos R são substituídos por O a 4 substituintes selecionados do grupo consistindo de fenila, naftila, C3-C8 cicloalquila, heteroarila, heterociclila, CrC6 alquila, halo(C]-Cg alcóxi), átomos de halogênio, -OR10, - SR10, -N(R10)2, -N(C-C6 alquil)0(C-C6 alquila), C-C6 alquila, -C(O)R10, C1-C6 haloalquila, -NO2, -CN, -CF3, -S02(C-C6 alquila), -S(0)(C-C6 alquila), - NR10SO2R6, -SO2N(R6)2, -NHCOOR6, -NHCOR6, -NHCONHR6, -CO2R10, e - C(O)N(R10)2,
8 ·
cada R heteroarila é independentemente selecionada do grupo consistindo de anéis aromáticos de 5 e 6 membros tendo 1, 2 ou 3 heteroátomos independentemente selecionados de N, O e S, e dito R8 heteroarila é ligado através de um átomo do anel selecionado de C ou N,
O
cada R heterociclila é independentemente selecionado do
grupo consistindo de anéis não-aromáticos saturados ou insaturados, de 5 a 7
membros, tendo 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados • 8
de N, O e S, e dito R heterociclila é ligado através de um átomo do anel selecionado de C ou N, e
2 substituintes adjacentes de ditos grupos R8 podem ser tomados juntos para formar um anel de 3 a 6 membros contendo O a 3 heteroátomos independentemente selecionados do grupo consistindo de N, O e S;
R9 é selecionado do grupo consistindo de grupos C1-C8 alquila, C3-C8 cicloalquila, C3-C8 cicloalquil(CrC8 alquila), C1-C8 alcóxi, C3-C8 cicloalcóxi, fenila, naftila, fenil(CrC4)alquila, Uaftil(C1-C4)Blqmla, heteroarila, heterociclila, heteroaril(Ci-C4 alquila), ou heterociclil(C]-C8 alquila), em que
ditos R9 são substituídos por 0 a 4 substituintes selecionados do grupo consistindo de fenila, naftila, C3-C8 cicloalquila, heteroarila, heterociclila, CrC6 alquila, haIo(Ci-C6 alcóxi), átomos de halogênio, -OR10, - SR10, -N(R10)2, -N(C-C6 alquil)0(Ci.C6 alquila), C1-C6 alquila, -C(O)R10, C1- C6 haloalquila, -NO2, -CN, -CF3, -S02(CrC6 alquila), -S(0)(CrC6 alquila), - NR10SO2R6, -SO2N(R6)2, -NHCOOR6, -NHCOR6, -NHCONHR6, -CO2R10, e - C(O)N(R10)2,
cada R heteroarila é independentemente selecionado do grupo consistindo de anéis aromáticos de 5 e 6 membros tendo 1, 2 ou 3 heteroátomos independentemente selecionados de N, O e S, e dito R9 heteroarila é ligado através de um átomo do anel selecionado de C ou N,
cada R9 heterociclila é independentemente selecionado do grupo consistindo de anéis não-aromáticos, saturados ou insaturados, de 5 a 7 membros tendo 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados de N, O e S, e dito R9 heterociclila é ligado através de um átomo do anel selecionado de C ou N, e
2 substituintes adjacentes de ditos grupos R9 podem ser tomados juntos para formar um anel de 3 a 6 membros, contendo O a 3 heteroátomos independentemente selecionados do grupo consistindo de N, O e S, e
O Λ
ReR podem ser tomados juntos, com o N a que eles são ligados, para formar um anel monocíclico de 4 a 8 membros contendo O a 2 heteroátomos adicionais independentemente selecionados de N, O e S;
cada R10 é independentemente selecionado do grupo consistindo de H e C1-C6 alquila;
cada R11 é independentemente selecionado do grupo consistindo de CrC6 alquila, C1-C4 alquenila, -OR13, -N(R10)-V-CO2R10, -O- V-CO2R10, -S-V-CO2R10, -N(R10)(R13), -R14, e -N(R10)SO2R6;
cada R12 é independentemente selecionado do grupo consistindo de -OR13, -N(R10)- V-CO2R10, -O-V-CO2R10, -S-V-CO2R10, e - N(R10)(Rn);
11 12
ReR podem ser tomados juntos, com o átomo de fósforo a
que eles são ligados, para formar um anel monocíclico de 5 a 7 membros;
cada V é independentemente selecionado do grupo consistindo de -CH(R15)- e -(C1-C4 alquileno)-CH(R15)-;
13
cada R é independentemente selecionado do grupo consistindo de grupos H, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C3-C8 cicloalquila, arila, heteroarila, e heterociclila, em que
13 13
quando R não for H, dito R é substituído por O a 2 substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo de fenila, naftila, fenil(C1-C4 alquila), naftil(C1-C4 alquila), C3-C8 cicloalquila, C3-C8 15 cicloalquil(C1-C4 alquila), heteroarila, heteroaril(CrC4 alquila), heterociclila, heterociclil(C!-C4 alquila), C1-C6 alquila, átomos de halogênio, -OC(O)OR6, - OC(O)R6, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -C(O)R10, -NO2, -CN, -CF3, -S02(C-C6 alquila), -S(0)(C-C6 alquila), -NR10SO2R6, -SO2N(R6)2, -NHCOOR6, - NHCOR6, -NHCONHR6, -CO2R10, e -C(O)N(R10)2,
13
cada R heteroarila é independentemente selecionado do
grupo consistindo de anéis aromáticos de 5 e 6 membros tendo 1, 2 ou 3
13
heteroátomos independentemente selecionados de N, O e S, e dito R heteroarila é ligado através de um átomo do anel selecionado de C ou N,
13
cada R heterociclila é independentemente selecionado do grupo consistindo de anéis não-aromáticos saturados ou insaturados de 5 a 7 membros tendo 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados de
13· r
N, O e S, e dito R heterociclila é ligado através de um átomo do anel selecionado de C ou N, e
• · 1 "5
2 substituintes adjacentes de ditos grupos R podem ser tomados juntos para formar um anel de 3 a 6 membros contendo 0 a 3 heteroátomos independentemente selecionados do grupo consistindo de N, O eS;
R14 é selecionado do grupo consistindo de CrC6 alquila, C2-Ce alquenila, fenila, naftila e heteroarila, em que
cada R14 heteroarila é independentemente selecionado do grupo consistindo de anéis aromáticos de 5 e 6 membros tendo 1, 2 ou 3 heteroátomos independentemente selecionados de N, O e S, e dito R14 heteroarila é ligado através de um átomo do anel selecionado de C ou N, e
ditos R14 fenila, naftila ou heteroarila podem ser substituídos por 0 a 2 substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo de CrC6 alquila, átomos de halogênio, -OC(O)OR6, -OC(O)R6, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -C(O)R10, -NO2, -CN, -CF3, -S02(CrC6 alquila), -S(0)(CrC6 alquila), -NR10SO2R6, -SO2N(R6)2, -NHCOOR6, -NHCOR6, -NHCONHR6, - CO2R10, e -C(0)N(R1 °)2; e
cada R15 é independentemente selecionados do grupo consistindo de grupos CrC6 alquila, C2-C6 alquenila, C3-Cg cicloalquila, fenila, naftila, heteroarila, e heterociclila, em que
ditos R15 são substituídos por O a 2 substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo de CrC6 alquila, átomos de halogênio, -OC(O)OR6, -OC(O)R6, -OR10, -SR10, -N(R10)2, - C(O)R10, -NO2, -CN, -CF3, -S02(CrC6 alquila), -S(0)(CrC6 alquila), - NR10SO2R6, -SO2N(R6)2, -NHCOOR6, -NHCOR6, -NHCONHR6, -CO2R10, e - C(O)N(R10)2,
cada R15 heteroarila é independentemente selecionado do grupo consistindo de anéis aromáticos de 5 e 6 membros tendo 1, 2 ou 3 heteroátomos independentemente selecionados de N, O e S, e dito R15 heteroarila é ligado através de um átomo do anel selecionado de C ou N,
cada R15 heterociclila é independentemente selecionado do grupo consistindo de anéis não-aromáticos, saturados ou insaturados, de 5 a 7 membros tendo 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados de N, O e S, e dito R15 heterociclila é ligado através de um átomo do anel selecionado de C ou N, e 2 substituintes adjacentes de ditos grupos R15 são
opcionalmente tomados juntos para formar a anel de 3 a 6 membros contendo
0 a 3 heteroátomos independentemente selecionados do grupo consistindo de N, O e S.
A presente invenção também inclui composições farmacêuticas contendo um composto da presente invenção e métodos de preparar ditas composições farmacêuticas. A presente invenção inclui ainda métodos de tratar ou reduzir a probabilidade ou severidade de um ou mais sintomas de infecção por HCV.
Outras formas de realização, aspectos e características da presente invenção são ainda descritos na ou serão evidentes pela descrição, exemplos e reivindicações anexas a seguir.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
A presente invenção inclui compostos de fórmula (I) acima e seus sais e/ou hidratos farmaceuticamente aceitáveis. Estes compostos e seus sais e/ou hidratos farmaceuticamente aceitáveis são inibidores da HCV protease (p. ex., inibidores da HCV NS3 protease).
Em uma forma de realização da invenção,
é selecionado do grupo consistindo de 1) anéis arila,
2) anéis ciclo-hexila, e
3) anéis heterocíclicos em que o sistema de anéis heterocíclicos liga-se a Z e X nos pontos que são dois átomos do anel independentemente selecionados que são dois átomos do anel de carbono ou um átomo do anel de carbono e um átomo do anel de nitrogênio, e o sistema de anéis heterocíclicos é selecionado do grupo consistindo de:
a) anéis monocíclicos saturados ou insaturados de 5 ou 6 membros contendo 1, 2, ou 3 átomos de nitrogênio, e
b) anéis bicíclicos saturados ou insaturados de 8, 9 ou 10 membros, contendo 1 ou 2 átomos de nitrogênio,
em que dito
é substituído por 0 a 4 substituintes independentemente selecionados W, R5 ou oxo; em que para os anéis heterocíclicos estáveis contendo S ou N, o anel heterocíclico é não substituído no átomo S ou N ou é substituído no átomo S ou N por oxo; em que ditas substituições W e R5 são localizadas em um ou mais átomos do anel selecionado de C e N; e desde que o anel bicíclico insaturado de 10 membros não seja quinolina, quinazolina ou isoquinolina.
Em um grupo preferido desta forma de realização,
é não substituído ou mono-substituído por um componente selecionado do grupo consistindo de -Br, -Cl, -CN, fenila, -O-fenila, -OCF3, -OCH3, - C(O)OH, -CH3 e -C(O)CH3.
Em outra forma de realização da invenção,
é selecionado do grupo de anéis consistindo de: que podem ser substituídos como indicado acima. Em um grupo preferido desta forma de realização da invenção, R5 é independentemente selecionado do grupo consistindo de H, -Br, -Cl, -CN, fenila, -O-fenila, -OCF3, -OCH3, - OH, Cj-C6 alcóxi, CrC6 alquila, -CF3, -C(O)OH, e -C(O)CH3.
Em outra forma de realização da invenção, R1 é -CO2R10 ou -
CONR10SO2R6. Em um grupo preferido desta forma de realização, R1 é - C(O)OH ou -C(0)NHS02ciclopropila. 2 .
Em outra forma de realização da invenção, R is Cj-C6 alquila ou C2-C6 alquenila. Em um grupo preferido desta forma de realização, R é - CH=CH2, -CH2CH3, ou -CH2CH=CH2.
Em outra forma de realização da invenção, R3 is H, CrCs alquila ou C3-C8 cicloalquila. Em um grupo preferido desta forma de realização, R3 é H, -C(CH3)3, -(CH2)3CH3, ciclo-hexila, ou -CH(CH3)2.
Em outra forma de realização da invenção, M é CpCi2 alquileno ou C2-Cj2 alquenileno, em que dito M é substituído por O a 2 substituintes F selecionados do grupo consistindo de Ci-C8 alquila, e =CH2. IO Em um grupo preferido desta forma de realização, M é selecionado do grupo consistindo de -CH=CH(CH2)5, -(CH2)7-, -CH2CH=CH(CH2)4, -(CH2)6-, -CH=CH(CH2)4, -CH=CH(CH2)3C(CH3)2CH2-, -CH=CH(CH2)3, -(CH2)5, -CH=CH(CH2)3, -(CH2)4, -(CH2)3, -CH=CH(CH2)2C(CH3)2CH2-, -(CH2)4C(CH3)2CH2-, -C(=CH2)(CH2)5-, -C(=CH2)(CH2)3,
-CH2CH=CH(CH2)3. Em algumas formas de realização, M é selecionado do
grupo consistindo de
Y e Y
Em outra forma de realização da invenção, Y é selecionado de -C(O)N(D)L- e -LN(D)C(O)-.
Em ainda outra forma de realização, um ou mais substituintes F são tomados juntos e/ou com um ou mais substituintes escolhidos dos substituintes DeE para formar um anel de 3 a 6 membros contendo 0 a 3 heteroátomos selecionados do grupo consistindo de N, O e S. Isto é, dois substituintes F adjacentes podem ser tomados juntos para formar um anel de 3 a 6 membros contendo 0 a 3 heteroátomos independentemente selecionados 5 do grupo consistindo de N, O e S, ou um substituinte F pode ser tomado junto com um D ou E adjacente para formar um anel de 3 a 6 membros contendo O a 3 heteroátomos independentemente selecionados do grupo consistindo de N, Oe S.
Em outra forma de realização da invenção, o composto da invenção é selecionado das espécies exemplares representadas nos Exemplos
1 a 109 mostrados abaixo.
Outras formas de realização da presente invenção incluem o
seguinte:
(a) Uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I) e um veículo
farmaceuticamente aceitável.
(b) A composição farmacêutica de (a), compreendendo ainda um segundo agente terapêutico selecionado do grupo consistindo de agentes antivirais HCV, imunomoduladores e agentes anti-infecciosos.
(c) A composição farmacêutica de (b), em que o agente
antiviral HCV é um antiviral selecionado do grupo consistindo de inibidores da HCV protease e inibidores da HCV NS5B polimerase.
(d) Uma combinação farmacêutica que é (i) um composto de fórmula (I) e (ii) um segundo agente terapêutico selecionado do grupo 25 consistindo de agentes antivirais HCV, imunomoduladores, e agentes anti- infecciosos; em que o composto de Fórmula (I) e o segundo agente terapêutico são empregados em uma quantidade que toma a combinação eficaz para inibir a HCV NS3 protease, ou para tratar a infecção por HCV e/ou reduzir a probabilidade ou severidade dos sintomas de infecção por HCV.
(e) A combinação de (d),em que o agente antiviral HCV é um antiviral selecionado do grupo consistindo de inibidores da HCV protease e inibidores da HCV NS 5 B polimerase.
(f) Um método de inibir a HCV NS3 protease em um indivíduo em necessidade, que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I).
(g) Um método de tratar infecção por HCV e/ou reduzir a probabilidade ou severidade dos sintomas de infecção por HCV em um indivíduo em necessidade de tratamento, que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I).
(h) O método de (g), em que o composto de Fórmula (I) é administrado em combinação com uma quantidade eficaz de pelo menos um segundo agente terapêutico selecionado do grupo consistindo de agentes antivirais HCV, imunomoduladores e agentes anti-infecciosos.
(i) O método de (h), em que o agente antiviral HCV é um antiviral selecionado do grupo consistindo de inibidores da HCV protease e inibidores HCV NS5B polimerase.
(j) Um método de inibir a HCV NS3 protease em um indivíduo em necessidade, que compreende administrar ao indivíduo a composição farmacêutica de (a), (b) ou (c) ou a combinação de (d) ou (e).
(k) Um método de tratar infecção por HCV e/ou reduzir a probabilidade ou severidade dos sintomas de infecção por HCV em um indivíduo em necessidade, que compreende administrar ao indivíduo a composição farmacêutica de (a), (b) ou (c) ou a combinação de (d) ou (e).
Nas formas de realização do composto provido acima, é entendido que cada forma de realização pode ser combinada com um ou mais de outras formas de realização, ao ponto em que tal combinação forneça um composto estável e seja consistente com a descrição das formas de realização. Deve ainda ser entendido que as formas de realização das composições e métodos providos como (a) a (k) acima são incluem todas as formas de realização dos compostos, incluindo tais formas de realização como resultado das combinações das formas de realização.
A presente invenção também inclui um composto da presente invenção para uso (i) em (ii) como um medicamento para, ou (iii) na preparação de um medicamento para: (a) inibir a HCV NS3 protease ou (b) tratar infecção por HCV e/ou reduzir a probabilidade ou severidade dos sintomas de infecção por HCV. Nestes usos, os compostos da presente invenção podem opcionalmente ser empregados em combinação com um ou mais segundos agentes terapêuticos selecionados de agentes antivirais HCV, agentes anti-infecciosos e imunomoduladores.
Formas de realização adicionais da invenção incluem composições farmacêuticas, combinações e métodos expostos em (a)-(k) acima e os usos expostos no parágrafo precedente, em que o composto da presente invenção empregado ali é um composto de uma das formas de realização, aspectos, classes, subclasses ou características dos compostos descritos acima. Em todas estas formas de realização, o composto pode opcionalmente ser usado na forma de um sal ou hidrato farmaceuticamente aceitável como apropriado.
Como usado aqui, todas as faixas são inclusivas e todas as sub- faixas são incluídas dentro de tais faixas, embora não necessariamente exposto explicitamente. Além disso, o termo “ou”, como aqui usado, indica alternativas que podem, onde apropriado, ser combinadas; isto é, o termo “ou” inclui cada alternativa listada separadamente, bem como sua combinação.
Como usado aqui, o termo “alquila” refere-se a qualquer grupo alquila de cadeia linear ou ramificada, tendo um número de átomos de carbono na faixa especificada. Assim, por exemplo, “Ci_6 alquila” (ou “Ci.6 alquila” refere-se a todos os isômeros hexil alquila e pentil alquila, bem como n-, iso-, sec- e t-butila, n- e isopropila, etila e metila. Como outro exemplo, “Cj.4 alquila” refere-se a n-, iso-, sec e t-butila, n- e isopropila, etila e metila. Os grupos alquila podem ser substituídos como indicado.
O termo “halogenado” refere-se a um grupo ou molécula em que um átomo de hidrogênio foi substituído por um halogênio. Similarmente, o termo “haloalquila” refere-se a um grupo alquila halogenado. O termo “halogênio” (ou “halo”) refere-se a átomos de flúor, cloro, bromo e iodo (alternativamente referidos como fluoro, cloro, bromo e iodo).
O termo “alcóxi” refere-se a um grupo “alquila-O”. Os grupos alcóxi podem ser substituídos como indicado.
O termo “alquileno” refere-se a qualquer grupo alquileno de cadeia linear ou ramificada (ou, alternativamente, “alcanodiila”), tendo um número de átomos de carbono na faixa especificada. Assim, por exemplo, “- Ci_6 alquileno” refere-se a qualquer um dos alquilenos lineares ou ramificados Ci_6· Uma classe de alquilenos de interesse particular com respeito à invenção é —(CH2) 1-6" e subclasses de particular interesse incluem -(CH2)^4-, -(CH2)^3-, -(CH2)i_2- e -CH2-. Também de interesse é o alquileno -CH(CH3)-. Os grupos alquileno podem ser substituídos como indicado.
O termo “cicloalquila” refere-se a qualquer anel cíclico de um alcano ou alqueno tendo um número de átomos de carbono na faixa especificada. Assim, por exemplo, “C3.s cicloalquila” (ou “C3.8 cicloalquila”) refere-se a ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila, e ciclooctila. O termo "cicloalcóxi" refere-se a um grupo "cicloalquil-O-". Os grupos cicloalquila podem ser substituídos como indicado.
O termo "carbociclo" (e suas variações, tais como “carbocíclico” ou “carbociclila”) como aqui usado, a menos que de outro modo indicado, refere-se a (i) um anel saturado ou insaturado monocíclico C3_8 ou (ii) um sistema de anéis saturado ou insaturado, bicíclico C7-Ci2. Cada anel de (ii) é independente do ou fundido ao outro anel e cada anel é saturado ou insaturado. Os grupos carbociclos podem ser substituídos como indicado, por exemplo, com C].6 alquila, C]„6 alquenila, C 1.6 alquinila, arila, halogênio, - NH2 ou -OH. O carbociclo pode ser ligado ao resto da molécula em qualquer átomo de carbono que resulte em um composto estável. Os carbociclos 5 bicíclicos fundidos são um subconjunto dos carbociclos; isto é, a expressão “carbociclo bicíclico fundido” geralmente refere-se a um sistema de anéis bicíclico C7-C10, em que cada anel é saturado ou insaturado e dois átomos de carbono adjacentes são compartilhados por cada um dos anéis do sistema de anéis. Um carbociclo bicíclico fundido, em que ambos os anéis são saturados, 10 é um sistema de anéis bicíclicos saturados. Os anéis carbocíclicos saturados são também referidos como anéis cicloalquila, p. ex., ciclopropila, ciclobutila etc. Um carbociclo bicíclico fundido, em que um ou ambos os anéis são insaturados é um sistema de anéis bicíclicos insaturados. Um subconjunto dos carbociclos insaturados bicíclicos fundidos são aqueles carbociclos bicíclicos 15 em que um anel é um anel benzeno e o outro anel é saturado ou insaturado, com ligação via qualquer átomo de carbono que resulte em um composto estável. Exemplos representativos do primeiro subconjunto
Os sistemas de anéis representados incluem, onde apropriado, uma indicação da variável a que um átomo de anel particular é ligado. Por exemplo, a estrutura indol
(R5)n
X
mostra que o átomo de anel 2 é diretamente ligado à variável Xeo átomo de anel 4 é diretamente ligado à variável Z. A variável R5 é mostrada como uma variável flutuante que pode ser ligada a qualquer átomo do anel, desde que tal ligação resulte na formação de um anel estável.
0 termo “arila” refere-se a sistemas de anel aromáticos, mono e poli-carbocíclicos, também referidos como “arenos”, em que os anéis carbocíclicos individuais dos sistemas de polianéis são fundidos ou ligados 5 entre si via uma ligação simples. Grupos arila adequados incluem fenila, naftila e bifenilenila. Os grupos arila podem ser substituídos como indicado.
A menos que de outro modo indicado, o termo “heterociclo” (e suas variações, tais como “heterociclo” ou “heterociclila”) largamente refere- se a (i) um anel monocíclico saturado ou insaturado de 4 a 8 membros, 10 estável, (ii) um sistema de anéis bicíclicos de 7 a 12 membros, estáveis, ou (iii) um sistema de anéis tricíclicos de 11 a 15 membros, estáveis, em que cada anel de (ii) e (iii) é independente do ou fundido no outro anel ou anéis e cada anel é saturado ou insaturado e o sistema de anéis monocíclicos, anéis bicíclicos ou sistema de anéis tricíclicos contém um ou mais heteroátomos (p. 15 ex., de 1 a 6 heteroátomos, ou de 1 a 4 heteroátomos) independentemente selecionados de N, O e S e um equilíbrio de átomos de carbono (o anel monocíclico tipicamente contém pelo menos um átomo de carbono e os sistemas de anéis bicíclicos e tricíclicos tipicamente contêm pelo menos dois átomos de carbono); e em que qualquer um ou mais dos heteroátomos de 20 nitrogênio e enxofre é/são opcionalmente oxidado(s) e qualquer um ou mais dos heteroátomos de nitrogênio é/são opcionalmente quatemizado(s). A menos que de outro modo especificado, o anel heterocíclico pode ser ligado em qualquer heteroátomo ou átomo de carbono, desde que a ligação resulte na criação de uma estrutura estável. Os grupos heterociclos podem ser 25 substituídos como indicado e, a menos que de outro modo especificado, os substituintes podem ser ligados a qualquer átomo do anel, quer um heteroátomo ou um átomo de carbono, desde que resulta em uma estrutura química estável.
Os heterociclos saturados formam um subconjunto dos heterociclos. A menos expressamente citado ao contrário, o termo “heteríciclo saturado” geralmente refere-se a um heterociclo como definido acima, em que o inteiro sistema de anéis (quer mono ou poli-cíclico”) é saturado. O termo “anel heterocíclico saturado” refere-se a um anel monocíclico saturado de 4 a 5 8 membros, um sistema de anéis bicíclicos de 7 a 12 membros, estáveis, ou um sistema de anéis tricíclicos de 11 a 15 membros estáveis, que consiste de átomos de carbono e um ou mais heteroátomos independentemente selecionados de N, O e S. Exemplos representativos incluem piperidinila, piperazinila, azepanila, pirrolidinila, pirazolidinila, imidazolidinila, 10 oxazolidinila, isoxazolidinila, morfolinila, tiomorfolinila, tiazolidinila, isotiazolidinila, e tetraidrofurila (ou tetraidrofuranila).
Os heterocíclicos insaturados formam outro subconjunto dos heterociclos. A menos que expressamente citado ao contrário, a expressão “heterocíclico insaturado” geralmente refere-se a um heterociclo como 15 definido acima, em que o inteiro sistema de anéis (quer mono ou policíclico) não é saturado, isto é, tais anéis são insaturados ou parcialmente insaturados. A menos que expressamente citado ao contrário, a expressão “anel heteroaromático” refere-se a um anel aromático monocíclico de 5 ou 6 membros, estável, um sistema de anéis bicíclicos de 7 a 12 membros, estável, 20 ou um sistema de anéis tricíclicos de 11 a 15 membros, estável, que consiste de átomos de carbono e um ou mais heteroátomos selecionados de N, O e S. No caso de anéis heteroaromáticos substituídos contendo pelo menos um átomo de nitrogênio (p.ex., piridina), tais substituições podem ser aquelas resultantes da formação de N-óxido. Exemplos representativos de anéis 25 heteroaromáticos incluem piridila, pirrolila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, tienila (ou tiofenila), tiazolila, furanila, imidazolila, pirazolila, triazolila, tetrazolila, oxazolila, isooxazolila, oxadiazolila, tiazolila, isotiazolila, e tiadiazolila. Exemplos representativos de heterociclos bicíclicos incluem benzotriazolila, indolila, isoindolila, indazolila, indolinila, isoindolinila, quinoxalinila, quinazolinila, cinolinila, cromanila, isocromanila, tetraidroquinolinila, quinolinila, tetraidroisoquinolinila, isoquinolinila, 2,3- diidrobenzofuranila, 2,3-diidrobenzo-l,4-dioxinila (i.e,
)
imidazo(2,l-b)(l,3)tiazol, (i.e., e benzo-l,3-dioxolila (i.e.,
CO,
Em certos contextos aqui,
Cc°>
é alternativamente referido como fenila tendo como um substituinte metilenodióxi ligado a dois átomos de carbono adjacentes.
A menos que de outro modo especificamente citado como somente “não substituído” ou somente “substituído”, os grupos alquila, cicloalquila, arila e heterociclo são não substituídos ou substituídos. Preferivelmente, os substituintes são selecionados do grupo que inclui mas não é limitado a halo, CrC2O alquila, -CF3, -NH2, -N(C-C6 alquil)2, -NO2, oxo, -CN, -N3, -OH, -0(Ci-C6 alquila), C3-Ci0 cicloalquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, (C0-C6 alquil)S(O)0.2-, aril-S(O)0_2-, (C0-C6 alquil)S(0)o.2(Co-C6 alquila)-, (C0-C6 alquil)C(0)NH-, H2N-C(NH)-, -0(C!-C6 alquil)CF3, (C0-C6 alquil)C(O)-, (C0-C6 alquil)OC(O)-, (C0-C6alquil)O(C1.C6 alquil)-, (C0-C6 alquil)C(O),.2(C0-C6 alquil)-, (C0-C6 alquil)0C(0)NH-, arila, aralquila, heteroarila, heterociclilalquila, halo-arila, halo-aralquila, halo-heterociclo, halo-heterociclilalquila, ciano-arila, ciano-aralquila, ciano-heterociclo e ciano- heterociclilalquila.
A menos que expressamente citado ao contrário, todas as faixas citadas aqui são inclusivas. Por exemplo, um anel heteroarila descrito
O=N como contendo de “1 a 3 heteroátomos” significa que o anel pode conter 1, 2 ou 3 heteroátomos. Deve também ser entendido que qualquer faixa citada aqui inclui dentro de seu escopo todas as sub-faixas dentro daquela faixa. As formas oxidadas dos heteroátomos NeS são também incluídas dentro do escopo da presente invenção.
7 10
Quando qualquer variável (p. ex., ReR) ocorrer mais do que uma vez em qualquer constituinte ou na fórmula (I) ou em qualquer outra fórmula representando e descrevendo os compostos da presente invenção, sua definição em cada ocorrência é independente de sua definição em cada outra ocorrência. Também combinações de substituintes e/ou variáveis são permissíveis somente se tais combinações resultarem em compostos estáveis.
A menos que expressamente citado ao contrário, a substituição por um substituinte citado é permitida em qualquer átomo de um anel (p. ex., arila, um anel heteroaromático ou um anel heterocíclico saturado), desde que tal substituição de anel seja quimicamente permitida e resulte em um composto estável. Um composto “estável” é um composto que pode ser preparado e isolado e cuja estrutura e propriedades permanecem ou podem ser feitas permanecerem essencialmente imutada por um período de tempo suficiente para permitir o uso do composto para os fins descritos aqui (p. ex., administração terapêutica ou profilática em um indivíduo).
Como resultado da seleção de substituintes e padrões substituintes, certos dos compostos da presente invenção podem ter centros assimétricos e podem ocorrer como misturas de estereoisômeros, ou como diastereômeros individuais, ou enantiômeros. Todas as formas isoméricas destes compostos, quer isolados ou em misturas, estão dentro do escopo da presente invenção.
Como seria reconhecido por uma pessoa hábil na arte, certos compostos da presente invenção podem existir como tautômeros. Para fins da presente invenção, uma referência a um composto de Fórmula (I) é uma referência ao composto por si, ou a qualquer um de seus tautômeros por si, ou a misturas de dois ou mais tautômeros.
Os compostos da presente invenção são úteis na inibição de HCV protease (p. ex., HCV NS3 protease) e no tratamento de infecção por HCV e/ou redução da probabilidade ou severidade dos sintomas de infecção por HCV. Por exemplo, os compostos desta invenção são úteis no tratamento de infecção por HCV após exposição passada suspeitada a HCV por tais meios como transfusão de sangue, troca de fluidos corporais, mordidas, picada acidental de agulha ou exposição a sangue de paciente durante cirurgia.
Os compostos desta invenção são úteis na preparação e execução de ensaios de avaliação de compostos antivirais. Por exemplo, os compostos da presente invenção são úteis para isolar mutantes de enzima, que são excelentes ferramentas de avaliação de compostos antivirais mais poderosos. Além disso, os compostos da presente invenção são úteis no estabelecimento ou determinação do sítio de ligação de outros antivirais na HCV protease, p. ex., por inibição competitiva. Assim, os compostos da presente invenção podem ser produtos comerciais a serem vendidos para estas finalidades.
Os compostos da presente invenção podem ser administrados na forma de sais farmaceuticamente aceitáveis. A expressão “sal farmaceuticamente aceitável” refere-se a um sal que possui a eficácia do composto precursor e que não é biologicamente ou de outro modo indesejável (p. ex., não é tóxico nem de outro modo nocivo a seu receptor). Os sais adequados incluem sais de adição de ácido que podem, por exemplo, ser formados por mistura de uma solução do composto da presente invenção com uma solução de um ácido farmaceuticamente aceitável, tal como ácido clorídrico, ácido sulfürico, ácido acético, ácido trifluoroacético ou ácido benzóico. Muitos dos compostos da invenção contêm um componente ácido, em cujo caso seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem incluir sais de metal alcalino (p. ex., sais de sódio ou potássio), sais de metal alcalino terroso (p. ex., sais de cálcio ou magnésio) e sais formados com ligandos orgânicos adequados, tais como sais de amônio quaternário. Também no caso de um 5 ácido (-COOH) ou grupo álcool estando presente, ésteres farmaceuticamente aceitáveis podem ser empregados para modificar as características de solubilidade ou de hidrólise do composto.
O termo “administração” e suas variantes (p. ex., “administrar” um composto) com referência a um composto da presente invenção significa 10 prover o composto ou uma pró-droga do composto ao indivíduo em necessidade de tratamento. Quando um composto da presente invenção ou um seu pró-droga é provido em combinação com um ou mais de outros agentes ativos (p. ex., agentes antivirais úteis para tratar infecção por HCV), “administração” e suas variantes são entendidas incluir provisão concomitante 15 e seqüencial do composto ou sal (ou hidrato) e outros agentes.
Como aqui usado, o termo “pró-droga” é destinado a abranger uma forma ou composto de medicamento inativo que é convertido em uma forma ou composto de medicamento ativo pela ação de enzimas, produtos químicos ou processos metabólicos no corpo de um indivíduo a quem é administrado.
Como aqui usado, o termo “composição” é destinado a abranger um produto compreendendo os ingredientes especificados, bem como qualquer produto que resulte, direta ou indiretamente, da combinação dos ingredientes especificados.
Por “farmaceuticamente aceitável” pretendemos significar que
os ingredientes da composição farmacêutica devem compatíveis entre si e não nocivos a seu receptor.
O termo “indivíduo” (alternativamente referido aqui como “paciente”) como aqui usado refere-se a um animal, preferivelmente um mamífero, muitíssimo preferivelmente um humano, que tenha sido o objeto de tratamento, observação ou experimento.
O termo “quantidade eficaz” como aqui usado significa a quantidade de composto ativo ou agente farmacêutico que elicia a resposta biológica ou medicinal em um tecido, sistema, animal ou humano, que está sendo procurada por um pesquisador, veterinário, médico ou outro clínico. Em uma forma de realização, a quantidade eficaz é uma “quantidade terapeuticamente eficaz” para o alívio de um ou mais sintomas da doença ou condição sendo tratada. Em outra forma de realização, a quantidade eficaz é uma ‘quantidade profilaticamente eficaz” para redução da severidade ou probabilidade de um ou mais sintomas da doença ou condição. O termo também inclui aqui a quantidade de composto ativo suficiente para inibir a HCV NS3 protease e, desse modo, eliciar a resposta sendo procurada (isto é, uma “quantidade eficaz de inibição”). Quando o composto ativo (isto é, ingrediente ativo) é administrado como o sal, referências à quantidade de ingrediente ativo são para a forma de ácido livre ou base livre do composto.
Para fins da inibição de HCV NS3 protease e tratamento da infecção por HCV e/ou redução da probabilidade ou severidade dos sintomas de infecção por HCV, os compostos da presente invenção, opcionalmente na 20 forma de um sal ou um hidrato, podem ser administrados por qualquer meio que produza contato do agente ativo com o sítio de ação do agente. Eles podem ser administrados por qualquer meio convencional disponível para uso em conjunto com farmacêuticos, como agentes terapêuticos individuais ou em uma combinação de agentes terapêuticos. Eles podem ser administrados 25 sozinhos, porém tipicamente são administrados com um veículo farmacêutico selecionado com base na rota de administração escolhida e prática farmacêutica padrão. Os compostos da presente invenção podem, por exemplo, ser administrados oral e parenteralmente (incluindo injeções subcutâneas, injeção intravenosa, intramuscular, intraestemal ou técnicas de infusão), por inalação (tal como em uma forma de spray) ou retalmente, na forma de uma dosagem unitária de uma composição farmacêutica contendo uma quantidade eficaz do composto e veículos, adjuvantes e veículos farmaceuticamente aceitáveis convencionais não-tóxicos. As preparações 5 líquidas adequadas para administração oral (p. ex., suspensões, xaropes, elixires e similares) podem ser preparadas de acordo com técnicas conhecidas na arte e podem empregar qualquer um dos meios usuais, tais como água, glicóis, óleos, álcoois e similares. Preparações sólidas adequadas para administração oral (p. ex., pós, pílulas, cápsulas e tabletes) podem ser 10 preparadas de acordo com técnicas conhecidas na arte e podem empregar tais excipientes sólidos como amidos, açúcares, caulim, lubrificantes, aglutinantes, agentes desintegrantes e similares. As composições parenterais podem ser preparadas de acordo com técnicas conhecidas na arte e tipicamente empregam água estéril como um veículo e, opcionalmente, outros 15 ingredientes, tais como auxiliares de solubilidade. As soluções injetáveis podem ser preparadas de acordo com métodos conhecidos na arte, em que o veículo compreende uma solução salina, uma solução de glicose ou uma solução contendo uma mistura de solução salina e glicose. Mais descrição dos métodos adequados para uso na preparação de composições farmacêuticas da 20 presente invenção e de ingredientes adequados para uso em ditas composições é provida em Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a' edição (ed. A. R. Gennaro, Mack Publishing Co., 1990).
Os compostos da presente invenção podem ser administrados oralmente em uma faixa de dosagem de 0,001 a 1000 mg/kg de peso corporal 25 de mamífero (ou humano) por dia em uma única dose ou em doses divididas. Uma faixa de dosagem é 0,01 a 500 mg/kg de peso corporal por dia oralmente em uma única dose ou em doses divididas. Outra faixa de dosagem é 0.1 a 100 mg/kg de peso corporal por dia oralmente em uma única dose ou em doses divididas. Para administração oral, as composições podem ser providas na forma de tabletes ou cápsulas contendo 1,0 a 500 mg do ingrediente ativo, particularmente 1, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 400, e 500 mg do ingrediente ativo para o ajustamento sintomático da dosagem ao paciente a ser tratado. O nível de dose específica e frequência da dosagem 5 para qualquer paciente particular podem ser variados e dependerão de uma variedade de fatores, incluindo a atividade do composto específico empregado, a estabilidade metabólica e a extensão da ação daquele composto, a idade, peso corporal, saúde geral, sexo,, dieta, modo e tempo de administração, taxa de excreção, combinação de medicamentos, severidade da 10 condição particular e hospedeiro sofrendo a terapia.
Como citado acima, a presente invenção também refere-se a um método de inibir a HCV NS3 protease, inibir a replicação de HCV, tratar infecção por HCV e/ou reduzir a probabilidade ou severidade dos sintomas de infecção por HCV com um composto da presente invenção, em combinação 15 com um ou mais agentes terapêuticos e uma composição farmacêutica compreendendo um composto da presente invenção e um ou mais agentes terapêuticos selecionados do grupo consistindo de um agente antiviral HCV, um imunomodulador e um agente anti-infeccioso. Tais agentes terapêuticos ativos contra HCV incluem mas não são limitados a ribavirina, levovirina, 20 viramidina, timosina alfa-1, R7025 (um interferon intensificado (Roche)), interferon-β, interferon-α, interferon-a pegilado (peginterferon-α), uma combinação de interferon-α e ribavirina, uma combinação de peginterferon-a e ribavirina, uma combinação de interferon-α e levovirina e uma combinação de peginterferon-α e levovirina. O interferon-α inclui mas não é limitado a 25 interferon-a2a recombinante (tal como interferon Roferon disponível na Hoffmann-LaRoche, Nutley, NJ), interferon-a2a pegilado (Pegasys™), interferon-a2b (tal como interferon Intrton-A, disponível na Schering Corp., Kenilworth, NF), interferon-a2b pegilado (Peglntron™), um interferon de consenso recombinante (tal como interferon alfacon-1), albuferon (interferon- α ligado a albumina de soro humano (Human Genome Sciences)) e um produto interferon-α purificado. O interferon de consenso recombinante da Amgen tem o nome comercial Infergen®. Levovirin é o enantiômero-L de ribavirina que mostrou atividade imunomoduladora similar à da ribavirina. A 5 viramidina representa um análogo de ribavirina descrito na Publicação do Pedido de Patente Internacional WO 01/60379. De acordo com o método da presente invenção, os componentes individuais da combinação podem ser administrados separadamente em diferentes tempos durante o curso da terapia e concomitantemente em formas de combinação dividida ou simples.
Para o tratamento de infecção por HCV, os compostos da
presente invenção podem ser também administrados em combinação com um agente que é um inibidor da HCV NS3 serina protease. A HCV NS3 serina protease é uma enzima viral essencial e foi descrita ser um excelente alvo para inibição da replicação de HCV. Inibidores baseados tanto em substrato 15 como em não-substrato dos inibidores da HCV NS3 protease são descritos nas Publicações do Pedido de Patente Internacional WO 98/22496, WO 98/46630, WO 99/07733, WO 99/07734, WO 99/38888, WO 99/50230, WO 99/64442, WO 00/09543, WO 00/59929, WO 02/48116 e WO 02/48172, Patente Britânica No. GB 2 337 262, e Patente U.S. No. 6.323.180.
A ribavirina, levovirina e viramidina podem exercer seus
efeitos anti-HCV pela modulação das cavidades intracelulares de nucleotídeos de guanina via inibição da inosina monofosfato deidrogenase da enzima intracelular (IMPDH). A IMPDH é a enzima limitadora de taxa na rota biossintética da biossíntese de nucleotídeo de guanina de novo. A ribavirina é 25 prontamente fosforilada intracelularmente e o derivativo de monofosfato é um inibidor da IMPDH. Assim, a inibição da IMPDH representa outro alvo útil para a descoberta de inibidores da replicação do HCV. Portanto, os compostos da presente invenção podem também ser administrados em combinação com um inibidor da IMPDH, tal como VX-497, que é descrito nas Publicações de Pedido de Patente Internacional WO 97/41211 e WO 01/00622; outro inibidor da IMPDH, tal como aquele descrito no WO 00/25780; ou miccofenolato mofetila. Vide A.C. Allison e E.M. Eugui, 44 (Suppl.) Agents Action 165 (1993).
Para o tratamento de infecção por HCV, os compostos da
presente invenção podem também ser administrados em combinação com o agente antiviral amantadina (1-aminoadamantano). Para a descrição compreensiva deste agente, vide J. Kirschbaum, 12 Anal. Profiles Drug Subs. 1-36(1983).
Para o tratamento de infecção por HCV, os compostos da
presente invenção podem também ser administrados em combinação com o agente antiviral inibidor da polimerase R7128 (Roche).
Os compostos da presente invenção podem também ser combinados para o tratamento de infecção por HCV com o antiviral ribonucleosídeos ramificados-2’-C descrito em R. E. Harry-0'Kuru et al., 62 J. Org. Chem. 1754-59 (1997); M. S. Wolfe et al., 36 Tet. Lett. 7611-14
(1995); Patente U.S. No. 3.480.613; e Publicações de Pedido de Patente Internacional WO 01/90121, WO 01/92282, WO 02/32920, WO 04/002999, WO 04/003000 e WO 04/002422; o conteúdo de cada um dos quais é 20 incorporado por referência em sua totalidade. Tal ribonucleosídeos ramificados-2’-C incluem mas não são limitados a 2’-C-metil-citidina, 2’-C- metil-uridina, 2’-C-metil-adenosina, 2’-C-metil-guanosina e 9-(2-C-metil-P- D-ribofuranosil)-2,6-diaminopurina e o correspondente éster de amino ácido da ribose C-2’, C-3’ e C-5’ hidroxilas e os correspondentes ésteres de 1,3- 25 propanodiol cíclicos opcionalmente substituídos dos derivativos de 5’-fosfato.
Os compostos da presente invenção podem também ser combinados para o tratamento de infecção por HCV com outros nucleosídeos tendo propriedades anti-HCV, tais como aqueles descritos nas Publicações de Pedido de Patente Internacional WO 02/51425, cedido a Mitsubishi Pharma Corp.; WO 01/79246, WO 02/32920, WO 02/48165 e W02005/003147 (incluindo Rl656, (2'R)-2'-deóxi-2'-fluoro-2'-C-metilcitidina, mostrados como compostos 3-6 na página 77); WO 01/68663; WO 99/43691; WO 02/18404 e W02006/021341, e Publicação de Pedido de Patente U.S. US2005/0038240, incluindo 4'-azido nucleosídeos tais como Rl 626, 4'-azidocitidina; Publicações de Pedido de Patente U.S. US2002/0019363, US2003/0236216, US2004/0006007 e US2004/0063658; e Publicações de Pedido de Patente Internacional WO 02/100415, WO 03/026589, WO 03/026675, WO 03/093290, WO 04/011478, WO 04/013300 e WO 04/028481; o conteúdo de cada um é incorporado aqui por referência em sua totalidade.
Para o tratamento de infecção por HCV, os compostos da presente invenção podem também ser administrados em combinação com um agente que seja um inibidor da HCV NS5B polimerase. Tais inibidores da HCV NS5B polimerase que podem ser usados como terapia de combinação incluem mas não são limitados àqueles descritos nas Publicações de Pedido de Patente Internacional WO 02/057287, WO 02/057425, WO 03/068244, WO 2004/000858, WO 04/003138 e WO 2004/007512; Patente U.S. No. 6.777.392 e Publicação de Pedido de Patente U.S. US2004/0067901; o conteúdo de cada um é incorporado aqui por referência em sua totalidade. Outros tais inibidores da HCV polimerase incluem mas não são limitados a valopicitabina (NM-283; Idenix) e 2'-F-2'-beta-metilcitidina (vide também WO 2005/003147).
Em uma forma de realização, os inibidores da HCV NS5B polimerase de nucleosídeo, que são usados em combinação com os presentes inibidores da HCV NS3 protease, são selecionados dos seguintes compostos: 4-amino-7-(2-C-metil-P-D-arabinofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina; 4- amino-7-(2-C-metil-p-D-ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina; 4-
metilamino-7-(2-C-metil-3-D-ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina; 4- dimetilamino-7-(2-C-metil-P-D- ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina; 4-ciclopropilamino-7-(2-C-metil-p-D-ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3- djpirimidina; 4-amino-7-(2-C-vinil-P-D-ribofuranosil)-7H-pinOlo[2,3-
d]pirimidina; 4-amino-7-(2-C-hidroximetil^-D-ribofuranosil)-7H-
pirrolo[2,3-d]pirimidina; 4-amino-7-(2-C-fluorometil-P-D-ribofuranosil)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidina; 4-amino-5-metil-7-(2-C-metil-P-D-ribofuranosil)- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina; ácido 4-amino-7-(2-C-metil-P-D-ribofüranosil)- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carboxílico; 4-amino-5-bromo-7-(2-C-metil-p- D-ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina; 4-amino-5-cloro-7-(2-C-metil- p-D-ribofaranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina; 4-amino-5-fluoro-7-(2-C- metil-p-D-ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina; 2,4-diamino-7-(2-C- metil-p-D-ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina; 2-amino-7-(2-C-metil- P-D-ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina; 2-amino-4-ciclopropilamino- 7-(2-C-metil-P-D-ribofuranosil)-7H-pirrolo [2,3 -d]pirimidina; 2-amino-7-(2- C-metil- β-0-ΓΛοίυ^ηο8ί1)-7Η-ρΐΓτο1ο [2,3 -d]pirimidina-4(3 H)-ona; 4-amino- 7-(2-C-etil-P-D-ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirímidina; 4-amino-7-(2- C,2-0-dimetil-P-D-ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina; 7-(2-C-metil- P-D-ribofuranosil)-7H-pinOlo[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona; 2-amino-5-metil-7- (2-C,2-0-dimetil-P-D-ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona; 4-amino-7-(3-deóxi-2-C-metil-P-D-ribofuranosil)-7H-pinOlo[2,3- d]pirimidina; 4-amino-7-(3-deóxi-2-C-metil-P-D-arabinofuranosil)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidina; 4-amino-2-fluoro-7-(2-C-metil-P-D-ribofuranosil)- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina; 4-amino-7-(3-C-metil-P-D-ribofuranosil)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidina; 4-amino-7-(3-C-metil-P-D- ribofuranosil)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidina; 4-amino-7-(2,4-di-C-metil-p -D-ribofuranosil)- 7H- pirrolo[2,3-d]pirimidina; 4-amino-7-(3-deóxi-3-fluoro-2-C-metil-p-D-
ribofuranosil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina; e os correspondentes 5'- trifosfatos; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Os compostos da presente invenção podem também ser combinados para o tratamento de infecção por HCV com inibidores de não- nucleosídeo da HCV polimerase, tais como aqueles descritos nas Publicações de Pedido de Patente Internacional WO 01/77091; WO 01/47883; WO 02/04425; WO 02/06246; WO 02/20497; WO 2005/016927 (em particular JTK003); o conteúdo de cada um é incorporado aqui por referência em sua 5 totalidade; e HCV-796 (Viropharma Inc.).
Em uma forma de realização, os inibidores da HCV NS5B polimerase não-nucleosídeo que são usados em combinação com os presentes inibidores da HCV NS3 protease são selecionados dos seguintes compostos: ácido 14-ciclo-hexil-6-[2-(dimetilamino)etil]-7-oxo-5,6,7,8-
tetraidroindolo[2,l-a][2,5]benzodiazocina-l 1-carboxílico; ácido 14-ciclo- hexil-6-(2-morfolin-4-iletil)-5,6,7,8-tetraidroindolo[2,l-a][2,5] benzodiazocina-11-carboxílico; ácido 14-ciclo-hexil-6-[2-(dimetilamino) etil]-3-metóxi-5,6,7,8-tetraidroindolo[2,l-a][2,5]benzodiazocina-l 1- carboxílico; ácido 14-ciclo-hexil-3-metóxi-6-metil-5,6,7,8-tetraidroindolo 15 [2,l-a][2,5]benzodiazocina-l 1-carboxílico; ({[(14-ciclo-hexil-3-metóxi-6- metil-5,6,7,8-tetraidroindolo[2,l-a][2,5]benzodiazocin-l 1-il) carbonil]
amino}sulfonil)acetato de metila; ácido ({[(14-ciclo-hexil-3-metóxi-6-metil- 5,6,7,8-tetraidroindolo[2,l-a][2,5]benzodiazocin-l l-il)carbonil] amino}sulfonil)acético; 14-ciclo-hexil-N-[(dimetilamino)sulfonil]-3-metóxi- 6-metil-5,6,7,8-tetraidroindolo[2,l-a][2,5]benzodiazocina-l 1-carboxamida; ácido 3-cloro-14-ciclo-hexil-6-[2-(dimetilamino)etil]-7-oxo-5,6,7,8-
tetraidroindolo[2,1-a] [2,5]benzodiazocina-l 1-carboxílico; N’-(l 1-carbóxi-H- ciclo-hexil-7,8-diidro^-indolo[ 1,2-e] [ 1,5]benzoxazocin-7-il)-N,N- dimetiletano-1,2-diamínio bis(trifluoroacetato); ácido 14-ciclo-hexil-7,8- 25 diidro-6H-indolo[l,2-e][l,5]benzoxazocina-l 1-carboxílico; 14-ciclo-hexil-6- metil-7-oxo-5,6,7,8-tetraidroindolo ácido [2,l-a][2,5] benzodiazocina-11- carboxílico; ácido 14-ciclo-hexil-3-metóxi-6-metil-7-oxo-5,6,7,8-
tetraidroindolo[2,l-a][2,5]benzodiazocina-l 1-carboxílico; ácido 14-ciclo- hexil-6-[2-(dimetilamino)etil]-3-metóxi-7-oxo-5,6,7,8-tetraidroindolo[2,l- a][2,5]benzodiazocina-l 1-carboxílico; ácido 14-ciclo-hexil-6-[3-
(dimetilamino)propil]-7-oxo-5,6,7,8-tetraidroindolo [2,1-a]
[2,5]benzodiazocina-l 1-carboxílico; ácido 14-ciclo-hexil-7-oxo-6-(2- piperidin-1 -iletil)-5,6,7,8-tetraidroindolo[2,1 -a] [2,5]benzodiazocina-11- carboxílico; ácido 14-ciclo-hexil-6-(2-morfolin-4-iletil)-7-oxo-5,6,7,8- tetraidroindolo[2,1-a] [2,5]benzodiazocina-l 1-carboxílico; ácido 14-ciclo- hexil-6-[2-(dietilamino)etil]-7-oxo-5,6,7,8-tetraidroindolo[2,l-a][2,5] benzodiazocina-11 -carboxílico; ácido 14-ciclo-hexil-6-(l-metilpiperidin-4-il)- 7-oxo-5,6,7,8-tetraidroindolo[2,l-a] [2,5]benzodiazocina-l 1-carboxílico; 14- ciclo-hexil-N-[(dimetilamino)sulfonil]-7-oxo-6-(2-piperidin-l-iletil)-5,6,7,8- tetraidroindolo[2,1 -a] [2,5]benzodiazocina-11 -carboxamida; 14-ciclo-hexil-6- [2-(dimetilamino)etil]-N- [(dimetilamino) sulfonil]-7-oxo-5,6,7,8- tetraidroindolo[2,l-a][2,5]benzodiazocina-l 1-carboxamida; ácido 14- ciclopentil-6-[2-(dimetilamino)etil]-7-oxo-5,6,7,8-tetraidroindolo[2, Ι- α] [2,5]benzodiazocina-l 1-carboxílico; ácido 14-ciclo-hexil-5,6,7,8- tetraidroindolo[2,1-a] [2,5]benzodiazocina-l 1-carboxílico; ácido 6-alil-14- ciclo-hexil-3-metóxi-5,6,7,8- tetraidroindolo [2,l-a][2,5]benzodiazocina-l 1- carboxílico; ácido 14-ciclopentil-6-[2- (dimetilamino)etil]-5,6,7,8- tetraidroindolo[2,1 -a] [2,5] benzodiazocina-11-carboxílico; ácido 14-ciclo- hexil-6-[2-(dimetilamino)etil]-5,6,7,8-tetraidroindolo[2, Ι- α] [2,5]benzodiazocina-l 1-carboxílico; ácido 13-ciclo-hexil-5-metil-4,5,6,7- tetraidrofuro[3',2':6,7][l,4]diazocino[l,8-a] indol-10-carboxílico; ácido 15- ciclo-hexil-6-[2-(dimetilamino)etil]-7-oxo-6,7,8,9-tetraidro-5H-indolo[2,l- a][2,6]benzodiazonina-12-carboxílico; ácido 15-ciclo-hexil-8-oxo-6,7,8,9- tetraidro-5H-indolo[2,l-a][2,5] benzodiazonino-12-carboxílico; ácido 13- ciclo-hexil-6-oxo-6,7-diidro-5H-indolo[l,2-d] [l,4]benzodiazepino-10- carboxílico; e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
A atividade inibitória da HCV NS3 protease dos presentes compostos pode ser testada usando-se ensaios conhecidos na arte. Um tal ensaio é o ensaio de fluorescência resolvida no tempo (TRF) de HCV NS3 protease, como descrito abaixo e na Publicação de Pedido de Patente Internacional WO 2006/102087. Outros exemplos de tais ensaios são descritos, p. ex., na Publicação de Pedido de Patente Internacional WO 5 2005/046712. Os inibidores da HCV NS3 protease, tais como aqueles descritos aqui, têm um Ki menor do que 50 μΜ, tal como menor do que 10 μΜ e menor do que 100 nM. O Ki é determinado por um ensaio de NS3 protease. O ensaio é realizado em um volume final de 100 μΐ em tampão de ensaio contendo 50 mM HEPES, pH 7,5, 150 mM NaCl, 15% glicerol, 0,15% 10 Triton X-100, 10 mM DTT e 0,1% PEG 8000. A NS3 protease é pré-incubada com várias concentrações de inibidores em DMSO por 30 minutos. A reação é iniciada pela adição do substrato de peptídeo TRF (concentração final 100 nM). A hidrólise mediada por NS3 do substrato é extinta após 1 hora em temperatura ambiente com 100 μΐ de 500 mM MES, pH 5,5. A fluorescência 15 produto é detectada usando-se um fluorofotômetro VICTOR V2 ou Fusion (Perkin Elmer Life and Analytical Sciences) com excitação a 340 nm e emissão a 615 nm com um retardo de 400 μ8. As concentrações de teste de diferentes formas de enzima são selecionadas para resultar em uma relação de sinal para segundo plano (S/B) de 10-30. Os valores IC50 são derivados 20 usando-se um ajuste de quatro parâmetros padrão para os dados. Os valores Ki são derivados de valores IC50 usando-se a seguinte fórmula,
IC50 = Ki (I+ [S]/KM), Eq. (1), onde [S] é a concentração do peptídeo do substrato na reação e Km é a constante de Michaelis. Vide P. Gallinari et al., 38 BIOCHEM. 5620- 32(1999); P. Gallinari et al., 72 J. Virol. 6758-69 (1998); M. Taliani et al., 240 ANAL. BIOCHEM. 60-67 (1996).
A presente invenção também inclui processos para produzir compostos de fórmula (I). Os compostos da presente invenção podem ser prontamente preparados de acordo com os seguintes esquemas e exemplos de reação, ou suas modificações, usando-se materiais de partida, reagentes e procedimentos de síntese convencionais prontamente disponíveis. Nestas reações, é também possível fazer uso de variantes que são elas próprias conhecidas daqueles de habilidade comum nesta arte, mas não são 5 mencionadas em maiores detalhes. Além disso, outros métodos para preparar os compostos da invenção serão prontamente evidentes da pessoa de habilidade comum na arte à luz dos seguintes esquemas e exemplos de reação. A menos que de outro modo indicado, todas as variáveis são como acima definidas. Os seguintes esquemas e exemplos de reação servem somente para 10 ilustrar a invenção e sua prática.
espécies baseadas em Rutênio: F. Miller et al., 118 J. AM. CHEM. SOC. 9606
(1996); G. Kingsbury et al., 121 J. Am. Chem. Soc. 791 (1999); H. Scholl et al., I ORG. LETT. 953 (1999); Publicação de Pedido de Patente U.S.
US2002/0107138; K. Furstner et al., 64 J. ORG. CHEM. 8275 (1999). A utilidade destes catalisadores na metástase de fechamento de anel é bem conhecida (p. ex., Tmka e Grubbs, 34 ACC. CHEM. RES. 18 (2001).
Os catalisadores de metástese de olefina incluem as seguintes
Cl/
CJ' *
PCy3
F
G
H
(Catalisador ZHan 1 A, Zaiuian Pharma Ltd.)
K
Catalisador de metátase de rutênio Zhan
(Catalisador Zhan 1B, RC-303, Zaiutan Pharma Ltd.) Catalisador Zhan IA, Zannan Pharma Ltd. - Catalisador de metástase de rutênio Zhan RC-303 (catalisador Zhan 1B, RC-303, Zannan Pharma Ltd.)
Os seguintes exemplos servem somente para ilustrar a invenção e sua prática. Os exemplos não são para ser interpretados como limitações do escopo ou espírito da invenção.
Lista de Abreviações
t-Butiloxicarbonila Trimetil borato
BOP Hexafluorofosfato de Benzotriazol-1 -il-óxi-tris-
(dimetilamino)-fosfônio 4-bromofenil sulfonilcloreto t-Butanol Butil lítio
Nitrato de amônio cérico Deutério-triclorometan Ν,Ν'-Carbonil diimidazol Acetonitrila
Ácido m-cloroperbenzóico Carbonato de césio Iodeto de cobre
Complexo de cobre (I) brometo dimetil sulfeto 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octana Dibenzilideno acetona DBU l,8-Diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
Diciclo-hexilcarbodiimida Dicloroetano Diclorometano Dietil azodicarboxilato
15
20
BOC (também Boc)
B(OMe)3
BOP
Cloreto de brosila
tBuOH
BuLi
CAN
CDCl3
CDI
CH3CN
mCPBA
Cs2CO3
CuI
Cu(I)Br SMe2 DABCO
DBA (também dba)
DBU
DCC
DCE
DCM
DEAD DIAD Diisopropil azodicarboxilato
DIEA Dietilamina
DIPA Dietilpropilamina
DIPEA Diisopropiletilamina
DMAP 4-Dimetilamino piridina
DMF Dimetilformamida
DMSO Dimetil Sulfóxido
DPPF (also dppf) l,r-bid(Difenilfosfino)ferroceno
EDC N-(3-Dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida
IO ESI Ionização por eletropulverização
Et2O Dietil éter
EtOAc Etil Acetato
EtOH Etanol
H2 Hidrogênio ou atmosfera de hidrogênio
HATU Hexafluorofosfato de 0-(7-Azabenzotriazol-1 -il)-
Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrametilurônio
HBr Ácido bromídrico
r
HCl Acido clorídrico
HMPA Hexametilfosforamida
HOAc Ácido acético
HOAt l-hidróxi-7-azabenzotriazol
HOBT 1 -hidróxi benzotriazol
H2O Água
H2O2 Peróxido de hidrogênio
HPLC Cromatografia líquida de elevado desempenho
I2 Iodo
KHSO4 Bissulfato de potássio
K2SO4 Sulfato de potássio
K2CO3 Carbonato de potássio KOH Hidróxido de potássio
LAH Hidreto de lítio alumínio
LCMS Cromatografia líquida de elevado desempenho -
espectrometria de massa
LiOH Hidróxido de lítio
LiOHH2O Monoidrato de hidróxido de lítio
IRMS Espectrometria de massa de baixa resolução
Me3Al Trimetilalumínio
MeLi Metil-lítio
IO MeOH Metanol
MgSO4 Sulfato de magnésio
MsCl Cloreto de mesila
N2 Nitrogênio ou atmosfera de nitrogênio
NH4Cl Cloreto de amônio
NH4OH Hidróxido de amônio
Nle Norleucina
NMP N-Metil pirrolidinona
NaH Hidreto de sódio
NaHCO3 Carbonato de hidrogenado de sódio (bicarbonato de
sódio)
NaHSO3 Bissulfito de sódio
NaOH Hidróxido de sódio
NaOMe Metóxido de sódio
Na2SO3 Sulfito de sódio
Na2S2O3 Tiossulfato de sódio
Na2SO4 Sulfato de sódio (anidro)
PCy3 Triciclo-hexil fosfina
POBr Brometo de fosforila
POBr3 Tribrometo de fosforila P2O5 Pentóxido de fósforo (P4Oi0)
Pd/C Paládio sobre carbono
PhMe Tolueno
PPh3 Trifenilfosfina
RT Temperatura ambiente, aproximadamente 25 C
Ru/C Rutênio sobre carbono
SiO2 Sílica ou gel de sílica
TBAF Fluoreto de tetrabultilamônio
TBTU Tetrafluoroborato de O-Benzotriazol-1 -il- Ν,Ν,Ν',Ν'-
tetrametilurônio
TEA Trietilamina
TFA Ácido trifluoroacético
THF Tetraidofurano
TIPSOTf Triflatodetriisopropilsilila
TMSCl Clorotrimetil silano
TsCl Cloreto de p-toluenossulfonila
Zn(CN)2 Cianeto de zinco
Síntese dos Intermediários Intermediários A
Intermediário # Estrutura Nome Referência Literatura Al 1 - Cloridreto de (1R,2S)-1- US 6.995.174 amino-N-(ciclopropilsulfonil)- 2-vinilciclopropano carboxamida A2 0 (1 R,2S)-1 -amino-2- US 6.323.180 1 HCl vinilciclopropanocarboxilato de etila Intermediário_A3:_(1 R,2R)-1 -amino-N-('ciclopropilsulfonil)-2-
etilciclopropanocarboxamida Etapa I: ((lR,2RM-(r(ciclopropilsulfoniOamino1carboniU-2-etilciclopropil) carbamato de t-butila
(1000 ml) de t-butil ((lR,2S)-l-{[(ciclopropilsulfonil) amino]carbonil}-2- vinilciclopropil)carbamato (164 g, 0.50 mol) (US 6.995.174) e 5% Ru/C (seco, 7.5% em peso, 12,4 g) e agitado. O vaso foi colocado sob N2 (1,4
ventilado à pressão atmosférica. A lama de reação foi então transferida para fora do vaso de reação e filtrada através de SOLKA FLOK (34 g, umedecidos com 100 mL MeOH) para produzir uma solução marrom claro, transparente.
O SOLKA FLOK foi enxaguado com MeOH (200 ml x 2). As soluções de MeOH combinadas foram concentradas sob pressão reduzida para produzir um produto bruto como um sólido branco (153 g). O produto bruto foi transformado em lama em EtOAc (800 ml), aquecido a 40°C e envelhecido por 30 minutos. A solução foi então semeada, envelhecida por 30 minutos e heptano (500 ml) foi adicionado via funil de adição durante 30 minutos. O sólido parcialmente cristalizado foi esfriado à RT e envelhecido durante a noite, após o que heptano adicional (500 ml) foi adicionado. Após 1 hora, heptano adicional (250 ml) foi adicionado via funil de adição e a lama branca envelhecida por 1 hora. A solução foi filtrada e o sólido foi enxaguado com heptano/EtOAc (500 ml, 4:1) e secado sob pressão reduzida para fornecer t- butil ((1 R,2R)-1 - {[(ciclopropilsulfonil)amino]carbonil} -2-
etilciclopropil)carbamato (125,9 g).
Etapa 2: Cloridreto de nR.2R)-l-Amino-N-(ciclopropilsulfonilV2- etilciclopropanocarboxamida (Intermediário A3)
Um vaso de hidrogenação foi carregado com uma lama MeOH
2
kg/m ) e ventilado a pressão atmosférica (3x) para remover oxigênio residual. O vaso foi então colocado sob H2 (3,5 kg/cm ). Após 20 horas, o vaso foi
Uma solução do produto da Etapa 1 (92 g, 0,28 mol) em DCM (1200 mL) foi esfriada a 0°C, e HCl foi borbulhado através da solução for 10 minutos. O banho de esfriamento foi então removido, e a mistura de reação agitada por 2 horas. N2 foi borbulhado através da mistura de reação por 5 minutos e os voláteis evaporados. O resíduo foi azeotropado com DCM (3X) para fornecer um pó não totalmente branco (75 g). IRMS (M+H)+ Calcd. = 233; encontrado 233,
Intermediário A4: Trans-4-pent-4-en-l-iltetraidrofuran-3-ol
Em uma mistura de CuI (1,66 g, 8,71 mmol) em THF (100 mL) a -5°C, uma solução 0,5 M de bromo(pent-4-en-l-il)magnésio (116 mL, 5,81 mmol) foi adicionada. A solução foi agitada por 1 hora e esfriada a - 20°C. 3,6-Dioxabiciclo[3,l,0]hexano (5,0 g, 58,1 mmol) foi adicionado em gotas, e a mistura de reação foi lentamente aquecida à RT e agitada por 15 horas. A mistura de reação foi extinta com NF^Cl^.) e extraída com Et2O (3x). Os orgânicos combinados foram lavados com H2O e salmoura, secados sobre Na2SO4, filtrados e concentrados. O produto bruto foi purificado em SO2 (eluição gradiente, 10-100% EtOAc/hexanos). 1H NMR (500 MH2, CDCl3) δ 5,83 -5,75 (m, 1 H); 5,04 -4,95 (m, 2 H); 4,14 -4,07 (m, 3 H); 3,85 (m, 1 H); 3,70 (m, 1 H); 3,44 (m, 1 H); 2,07 (m, 3 H); 1,45 (m, 3 H) ppm. Intermediário A5: Trans-2-pent-4-en-l-ilciclopentanol
Uma solução de 5-bromopent-l-eno (11,81 mL, 100 mmol) em Et2O (100 mL) foi adicionada em magnésio (2,43 g, 100 mmol) durante minutos. A suspensão resultante foi aquecida sob refluxo por 40 minutos, em seguida esfriada a 20°C, absorvida em uma seringa e adicionada em gotas a -5°C em uma suspensão agitada de CuI (3,17 g, 16,6 mmol) em THF (160 mL). A solução resultante foi agitada por 30 minutos a -5°C, em seguida esfriada a -20°C. Óxido de ciclopenteno (7,21 mL, 83 mmol) foi adicionado em gotas, e a mistura resultante foi aquecida a 20°C durante 2 horas, em seguida agitada por 48 horas. A reação foi extinta pela adição de NH4Cl(aq.); em seguida as camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com Et2O. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com H2O e salmoura, em 5 seguida secadas sobre Na2SO4. Filtragem e remoção dos voláteis forneceram um resíduo que foi purificado por cromatografia de coluna em SiO2 (eluição gradiente, 1-100% EtOAc/éter de petróleo) para propiciar o composto do título (7,92 g, 62%) como um líquido. 1H NMR (400 MH2, CDCl3) δ 5,88-5,76 (m, IH), 5,01 (d, J = 17,2 m, IH), 4,95 (d, J = 10,6 m, IH), 3,83 (br s, IH), 10 2,12-2,00 (m, 2H), 1,99-1,84 (m, 2H), 1,76-1,30 (m, 7H), 1,24-1,11 (m, 2H). Intermediário A6: (1 R,2R)-2-pent-4-en-1 -ilciclopentil acetato
y=o
Q
AMANO LIPASE PS (7,0 g, 64,7 mmol) foi adicionada em uma solução de trans-2-pent-4-en-l-ilciclopentanol (10,0 g, 64,7 mmol) e vinil acetato (19,5 g, 129,4 mmol) em Et2O (275 mL). A mistura foi agitada 15 por 16 horas, em seguida filtrada através de CELITE. O filtrado foi concentrado para propiciar um resíduo que foi purificado por cromatografia de coluna em SiO2 (eluição gradiente, 0-100% Et20/éter de petróleo) para propiciar as primeiras frações do composto do título (5,43 g, 43%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5,89-5,72 (m, IH), 5,00 (d, J = 18,1 Hz, IH), 4,95 (d, J= 20 11,0 Hz, IH), 4,82-4,73 (m, IH), 2,11-1,98 (m, 2H), 2,03 (s, 3H), 1,98-1,85 (m, 3H), 1,71-1,60 (m, 3H), 1,50-1,35 (m, 3H), 1,29-1,14 (m, 2H); [a]D = -
36,1 (c=0,73 em CHCl3). As últimas frações continham (lS,2S)-2-pent-4-enl- ilciclopentano enriquecido por enântio.
Intermediário Al: (TR,2R)-2-pent-4-en-l-ilciclopentanol
Uma solução agitada de (lR,2R)-2-pent-4-en-l-ilciclopentil acetato (3,79 g, 19,3 mmol) em MeOH (320 ml) foi tratada com NaOMe metanólico (25%, 8,1 ml, 35,4 mmol) e agitada por 15 horas at 20°C. Resina de troca de íons DOWEX 50WX8-100 (lavada com MeOH) foi adicionada em porções até o pH ficar neutro, em seguida a mistura foi filtrada através de 5 CELITE. O filtrado foi concentrado em vacuo, e o resíduo foi dividido entre EtOAc e H2O. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, e secada sobre Na2SO4. Filtragem e remoção dos voláteis propiciou o composto do título (2,61 g, 88%) como um líquido que foi usado diretamente nas reações subsequentes. [a]D -37,3 (c = 0,65, CHCl3).
Intermediários B
Intermediário B 1: N-r(Pent-4-en-l-ilóxi)carbonill-l-norleucina
“ \
Em uma solução de 1-penten-4-ol (0,95 g, 11,0 mmol) em DMF (15 mL) a 0°C, carbonildiimidazol (1,79 g, 11,0 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi aquecida à RT e agitada por 30 minutos. Cloridreto de 15 L-norleucina metil éster (2,0 g, 11,0 mmol) foi em seguida adicionado, e a mistura de reação foi aquecida a 50°C e agitada for 15 minutos. No esfriamento, a mistura de reação foi diluída com Et2O e lavada (2x) com H2O. A camada orgânia foi secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia SiO2 (eluição gradiente, 10-90% 20 EtOAc/hexanos) para propiciar 2,1 g (74%) metil N-[(pent-4-en-l- ilóxi)carbonil]-l-norleucinato como um óleo transparente.
Em uma solução agitada de metil N-[(pent-4-enilóxi)carbonil]-
1-norleucinato (8,50 g, 33,03 mmol) em THF (20 mL) foi adicionado IN NaOH (20 mL). Esta solução de reação foi agitada em RT por 3 horas, em seguida acidificada a pH 3 com IN HCl e extraída com (3 x 250 mL) EtOAc. A camada EtOAc combinada foi lavada com 50 mL H2O, 50 mL salmoura, secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para fornecer 7,09 g (88%) do produto do título como um óleo transparente. IRMS (ESI) m/z 244 [(M+H)+; calcd por Ci2H22NO4: 244].
Intermediário B2: Ácido (2S)-3,3-Dimetil-2-{|Ypent-4-en-l-ilóxi) carbonill amino} butanóico
^.0 UL
o --S
DEPEA (9,85 g, 76,2 mmol) foi adicionado em gotas em uma
solução a 0 0C de 4-penten-l-ol (7,22 g, 83,9 mmol) e trifosgênio (11,3 g,
38,1 mmol) em 160 mL dioxano. A suspensão branca resultante foi agitada por 5 minutos a 0°C, em seguida permitida aquecer a 25 0C durante 1 hora. A suspensão foi esfriada a 0 0C com um banho de gelo, e IN NaOH (76,2 mL) e 10 L-t-butilglicina (10,0 g, 76,2 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi aquecida a 25°C e agitada por 18 horas. O dioxano foi removido in vacuo, a mistura de reação foi basificada a pH 12 com IN NaOH. A camada aquosa foi extraída com DCM (3 x 150 mL), em seguida acidificada a pH~l com 6N HCl. A camada aquosa foi extraída novamente com DCM (3 x 150 mL). As 15 camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre MgSO4, e concentradas para fornecer o composto como um óleo bronzeado (13,7 g, 73,9% produção). IRMS (ESI) m/z 244 [(M+H)+; Cale. para Ci2H22NO4 244].
Os seguintes intermediários de carbamato (B3-B19) foram preparados usando-se a química descrita para a preparação do Intermediário B2, utilizando-se o apropriado amino ácido e álcool.
Int Amino Acido AIcool Estrutura Nome LMRS (M-H)+ Bl L-Norleucina 4-Penten-l-ol V -1 N-[(Pent-4-en-1 -ilóxi) 244,3 • \ carbonil]-1 -norleucina B2 L-t-butil-glicina 4-penten-l-ol Aeido (2S)-3,3- 244,2 dimetil-2- {[(pent-4- en-1 -ilóxi)carbonil] amino} butanóico B3 L-Norleueina 3-buten-l-ol Vy1A. N-[(but-3-en-l- 230,3 ilóxi)carbonil] -L- norleucina Β4 L-Norleucina 5-hexen-l-ol vS Hg N[(hex-5-en-l- 258,3 * \ ilóxi)carbonil]-l- norleucina Β5 L-Norleueina 6-hepten-l-ol cXul N-[(hept-6-en-l- 272,3 0 \ ilóxi)earbonil] -L- norleucina Β6 L-Norleueina 7-Octen-l-ol JH* N-[(oct-7-en-l- 286,4 • \ ilóxi)carbonil]-l- norleucina Β7 L-Valina 4-penten-l-ol VovUj,., N-[(Pent-4-en-l- 230,3 o ilóxi)earbonil] -1-valina Β8 L-Valina 4-propen-l-ol lUirM* N-[(alilóxi)carbonil] - 202,2 o A, 1-valina Β9 L-Valina 4-buten-l-ol Q .A. N-[(but-3-en-l- 216,3 ilóxi)carbonil]-l- Valina BlO L-t-butil-glicina 5-hexen-l-ol ° N-[(hex-5-en-l- 258,3 ilóxi)carbonil]-3- metil-1-valina Bll L-t-butil-glicina 6-hepten-l-ol N-[(hept-6-4n-l- 272,3 ilóxi)carbonil]-3- metil-l-Valina Β12 L-t-butil-glicina 3-buten-l-ol N-[(but-3-en-l- 230,3 ilóxi)carbonil]-3- metil-1-valina Β13 L-t-butil-glicina 2,2-dimetilex-5- N- {[(2,2-dimetilex-5- 286,3 en-l-ol Ref. 56. J. en-1 -il)óxi]carbonil} - Org. Chem. 1623 3-metil-l-Valina (1991) Β14 L-t-butil-glicina Álcool alílico N-[(alilóxi)carbonil]- 215,2 3-metil-l-Valina Β15 L-t-butil-glicina 7-octen-l-ol ''~βγΜο« 3-metil-N-[(oct-7-en- 286,3 l-ilóxi)carbonil]-1 - Valina Β16 L-ciclo-hexil- 6-hepten-l-ol iO (2S)-ciclo- 298,3 glicina hexil {[(hept-6-en-1 - ilóxi)earbonil] amino} Β17 L-ciclo-hexil- 5-hexen-l-ol °ó (2S)-ciclo- 284,4 glicina hexil {[(hex-5-en-1 - ilóxi)carbonil] amino Β18 L-t-butil-glicina 6-heptin-l-ol X-yy^m N-[(hept-6-em -1- 270,2 ° ilóxi)carbonil]- 3- metil-I-Valina Β19 L-ciclo-hexil- 2,2-dimetilept-6- \ Acido (2s)-ciclo- 326,5 glicina en-l-ol Ref. WO ”ò hexil( {[2,2-dimetilept- 2005/030796 6-en-1 -il)óxi]carbonil} amino) acético Intermediário B20: 3-Metil-N-j rmetil(pent-4-en-l-il)amino1carbonil)-l- valina
Etapa I: Metil 3-metil-N-(rmetil(pent-4-en-l-iQamino1carbonil|-l-valinato
Biomol. Chem. 3006-17 (2004)) (2,0 g, 21,2 mmol) em THF (20 mL), metil 3-metil-N-(oxometilano)-l-valinato (ref: EP 0 486 948 A2) (3,5 g, 20,2 mmol) foi adicionada. Após 2 horas, o solvente foi removido em vacuo, e o material bruto foi purificado em SO2 (40% EtOAc/hexanos) para produzir o composto do título. IRMS (M+H)+ 271,3.
Etapa_2\_N- (IYl. I -Dimeti lpent-4-en-1 -iDaminol carbonil 1-1 - valina
(Intermediário B20)
[metil(pent-4-en-l-il)amino]carbonil}-l-valinato, (3,0 g, 11,2 mmol) em THF (40 mL), IM LiOH (56,0 mL, solução IM 56,0 mmol) foi adicionado. A
mistura de reação foi agitada a 50 0C sob N2 por 1 hora, esfriada a RT, e THF foi removido em vacuo. KHSO^aq.) foi em seguida adicionado e a mistura extraída com DCM (3x). Os extratos orgânicos combinados foram secados sobre Na2SO4 anidro e o solvente foi removido em vacuo para fornecer o composto do título como um óleo incolor (2,95 g). IRMS (M+H)+ = 257,3.
Intermediário B21: Ácido (^SVCiclopentiUYírnR^RK^-penM-en-l- ilciclopentinóxi)carbonil) aminoiacético
I η f 'ΝγΝγ^·°Μβ °
Em uma solução de N-metilpent-4-en-l-amina (ref: 2(20) Org.
Em uma solução do produto da Etapa 1, metil 3-metil-N-{
Etapa I: Metil ('2S)-ciclopentil(isocianato)acetato Uma suspensão de cloridreto de (2S)-amino(ciclopentil)acetato
de metila (3,21 g, 16,57 mmol) em DCM (69 mL) e NaHC03(aq) saturado (132 mL) foi esfriada a 0°C e tratada com trifosgênio (2,21 g, 7,46 mmol). A mistura foi agitada a 0°C por 3 horas, em seguida aquecida a 20°C e diluída 5 com DCM. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi re-extraída com DCM. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secadas sobre Na2SO4j Filtragem e remoção dos voláteis propiciou o composto do título (2,95 g, 97%) como um sólido oleoso, que foi usado diretamente nas etapas subsequentes. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4,36 (d, J= 4,8 Hz,
g, 8,56 mmol) e (lR,2R)-2-pent-4-en-l-ilciclopentanol (1,20 g, 7,78 mmol) 15 em PhMe (56 mL) foi tratada em porções com DMAP (0,95 g, 7,78 mmol). A mistura resultante foi agitada por 5 horas a 85°C, em seguida esfriada a 20°C, e diluída com EtOAc e HCl(aq} (IN ). A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, e secada sobre Na2SO4, Filtragem e remoção dos voláteis forneceram um resíduo que foi purificado pro cromatografia de coluna 20 (eluição gradiente, 4-40% Et20/éter de petróleo) para propiciar o composto do título (1,97 g, 76%) como um óleo. LCMS (ES+) m/z 338 (M+H)+.
Etapa 3: Ácido (2S)-CiclopentiHY(IYlR.2R)-2-pent-4-en-l-ilciclopentin óxp carboni Daminol acético
l-ilciclopentil]óxi}carbonil)amino]acetato (1,97 g, 5,84 mmol) e LiOHH2O
IH), 3,73 (s, IH), 2,35-2,24 (m, IH), 1,76-1,24 (m, 8H).
Etapa_2j_Metil_(2S)-ciclopentil( (r(lR,2R)-2-pent-4-en-l-
ilciclopentillóxi }carbonil)aminol acetato
Uma solução de metil (2S)-ciclopentil(isocianato)acetato (1,57
Uma mistura de metil (2S)-ciclopentil[({[(lR,2R)-2-pent-4-en- (0,74 g, 17,51 mmol) em uma mistura 1:1 de THF:H20 (60 mL) foi aquecida a 40°C. A solução foi agitada por 4 horas, em seguida esfriada a 20°C. O THF foi removido sob pressão reduzida e a solução aquosa residual foi extraída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com H2O e salmoura, em seguida 5 secada sobre Na2SO4. Filtragem e remoção dos voláteis propiciou o composto do título (l,85g, 98%) como um óleo que foi usado diretamente nas etapas subsequentes. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,25 (br s, IH), 7,28 (d, J=
8,1 Hz, IH), 5,84-5,71 (m, IH), 4,98 (d, J = 17,4 Hz, IH), 4,92 (d, 7=10,1 Hz, IH), 4,60-4,52 (m, IH), 3,78 (t, J= 8,0 Hz, IH), 2,18-2,05 (m, IH), 2,04-1,94 (m, 3H), 1,91-1,74 (m, 3H), 1,70-1,06 (m, 15 H).
Intermediários B21a-B24a
Os intermediários B21a-B24a foram preparados de uma maneira similar àquela utilizada para preparar o Intermediário B21.
Int. Amino Acido Alcool Estrutura Nome IRMS (M+H)+ B21A L-ciclopentil- trans-4-pent-4-en- Aeido (2S)- glicina 1-iltetraidrofiiran- ciclopentil( {[(trans-4- 3-ol pent-4-en-l- iltetraidrofurano-3- il)óxi]carbonil} amino aeético B22 L-tBu-glicina trans-2-pent-4-en- 3-metil-N-{[(trans -2- 312,4 1-ilciclopentanol pent-4-en-l- ilciclopentil)óxi] carbonil}- 1-valina B22a L-tBu-glicina (lR,2R)-2-pent - o 3 -metil-N-({[(1 R,2R)-2- 312,4 4-en-l- pent -4-en-l- ilciclopentanol ilciclopentil]óxi} carbonil)-1-valina B23 L-ciclopentil- trans-2-pent-4- / ■ Acido (2S)-ciclopentil 324,2 glicina en-1- X-V^om ({[trans-(2-pent-4 ilciclopentanol °ó -en-1-ilciclopentil) óxijcarbonil} amino) acético B23a L-ciclopentil- (lR,2R)-2-pent - J Ácido (2S)-ciclopentil 324,2 glicina 4-en-l- °ò [({[(lR,2R)-2-pent- 4-en- ilciclopentanol 1-ilciclopentil] óxi}carbonil)amino] acético B23b L-ciclopentil- (lS,2S)-2-pent - / . Acido (2S)- ciclopentil 324,2 glicina 4-en-l- % H H [({[(1 S,2S)-2-pent-4-en- ilciclopentanol /Y0YnYaOh 1-ilciclopentil] u °Õ óxi}carbonil)amino acético B24 L-ciclo-hexil- Trans-2-pent-4 - L-x Ácido (2S)-ciclo- 338,3 glicina en-1- /rVr1· hexil( {[(2-pent-4-1 - ilciclopentanol °Ô ilciclopentil)óxi] carbonil}amino acético B24a L-ciclo-hexil- (lR,2R)-2- pent- l -Λ Acido (2S)-ciclo-hexil 360,3 glicina 4-en-l- Aj0Yk^aOH [({[(lR,2%)-2- pent-4-en- (M+Na)+ ilciclopentanol o .ò 1- ilciclopentil] óxi} carbonil)amino] acético Intermediários B25a e B25b: 3-Metil-N-((r(lR,2RV2-pent-4-en-l- ilciclopropinóxilcarboniQ-l-valina e 3-metil-N-({rnS,2S)-2-pent-4-en-l - ilciclopropilloxilcarbonil)- 1-valina
Ox'' Cf
V-NH Jr-NH
O ,V-CO2H Ò V-OO2H
~A ~A
Etapa 1: r(lE)-Hepta-l,6-dien-l-iloxil(trimeti0silano
Uma solução (0,5M) de brometo de butenil magnésio em THF
(200 ml, 100 mmol) foi adicionada a -70°C no complexo Cu(I)Br-SMe2 (734 mg, 3,57 mmol) e HMPA (29,8 ml, 171 mmol). Após agitar por 10 minutos, uma solução de acroleína (4,00 g, 71,4 mmol) e TMSCl (18,25 mL, 143 mmol) em THF (59,8 mL) foi adicionada durante 30 minutos. Após 2 horas, 10 TEA (20 mL) foi adicionado, e a mistura foi diluída com hexano anidro. H2O (5 mL) foi adicionado e a mistura foi filtrada através de CELITE. O filtrado foi lavado (7x) com porções de 16 mL de H2O e em seguida extraído com hexano. A camada orgânica foi lavada com salmoura e secada sobre Na2SO4, em seguida concentrada para fornecer um resíduo que foi destilado (bp c. 15 80°C, 20 mbar) para fornecer o composto do título (7,68 g, 58%) como um líquido que foi usado diretamente na reação subsequente.
Etapa 2: Trimetil(r(lS,2S)-2-pent-4-en-l-ilciclopropillóxiIsilano
Uma solução de dietil zinco em tolueno (15%, 3,29 mL, 3,62 mmol) foi adicionada em uma solução do produto da Etapa 1 (303 mg, 1,64 mmol) em hexano (3,62 mL), e a solução resultante foi esfriada com um banho de gelo antes de adição cuidadosa de di-iodometano (292 μί, 3,62 mmol). A reação foi agitada a O0C por 1 hora, e em seguida aquecida a 20°C. A reação foi em seguida extinta com piridina (0,80 mL) e agitada por 15 minutos antes de verter em gasolina. A mistura de reação foi filtrada através de CELITE e concentrada para propiciar o composto do título como um óleo que foi usado diretamente na etapa subsequente.
Etapa 3: 2-Pent-4-en-l-ilciclopropanol
Uma solução de trimetil{[(lS,2S)-2-pent-4-en-l- ilciclopropil]óxi}silano (5,81 g, 29,3 mmol) em THF (42 mL) foi esfriada a 0°C e tratada com uma solução de TBAF em THF (1M, 35,2 mL, 35,2 mmol). A mistura foi agitada a O0C por 10 minutos e em seguida aquecida a 15 0C durante 1 hora. A mistura foi vertida em H2O (900 mL) e extraída (2x) com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados sobre Na2SO4 e evaporados para propiciar um resíduo, que foi purificado por cromatografia de coluna em SiO2 eluindo com Et2O em éter de petróleo (0-66%) para fornecer o composto do título (2,63g, 71%) como um óleo que foi usado diretamente na reação subsequente.
Etapa 4: Metil 3-metil-N-( {ΓΠ R,2R)-2-pent-4-en-1 -ilciclopropill óxi) carbonill-l-valinato e metil 3-metil-N-({r(lS,2S)-2-pent-4-en-l- ilciclopropill oxi I carbonil)-1 -valinato
V-NH )r~m
0 V-COjMe o V-CO2Me
_í
7\ V\
O álcool da Etapa 3 foi tratado de acordo com o procedimento acima descrito para Intermediário B21 Etapa 2, com metil 3-metil-N- (oxometileno)-l-valinato (1,221 g, 7,13 mmol) e DMAP (0,871 g, 7,13 mmol) para propiciar um resíduo que foi purificado por cromatografia flash em SiO2 (eluição gradiente, 0-30% Et20/éter de petróleo) para propiciar duas frações do composto do título (815 mg e 598 mg, 38,4% e 28,2%) como óleos. LCMS (ES+) m/z 320,1 (M+Na)+.
Etapa 5: 3 -Metil-N-( (RT R.2R)-2-pent-4-en-1 -ilciclopropillóxi I carbonil)-1 - valina ou 3-metil-N-((r(TS.2R)-2-pent-4-en-l-ilciclopropillóxi} carbonil)-!- valina
Os ésteres da Etapa 4 foram tratados de acordo com o
procedimento descrito para o Intermediário B21 Etapa 3, com LiOH-H2O e o que propiciou o composto do título como óleos (95%). LCMS (ES+) m/z 282,2 (M-H)'.
Intermediário B26: Ácido (2S)-Ciclopentil((r(lR,2R)-l-metil-2-pent-4-en-l- ilciclopentillóxil carboniDaminolacético
OH
Etapa 1: (2RV2-Pent-4-en-l-ilciclopentanona
Dess-Martin periodinano (6,27 g, 14,78 mmol) foi adicionado a uma solução agitada do Intermediário Al (2,00 g, 12,97 mmol) em DCM (120 ml). A mistura foi agitada em RT por 1 hora e em seguida diluída com 15 DCM e lavada diversas vezes com uma mistura 1:1 de NaHC03(aq.) saturado e Na2S203(aq.) (1 M). A mistura foi em seguida com H2O e salmoura. Os orgânicos foram secados sobre Na2SO4 e concentrados para fornecer um resíduo que foi dissolvido em pentano, filtrado e concentrado. O óleo resultante foi usado diretamente na reação subsequente.
Etapa 2: (lR,2RVl-metil-2-pent-4-en-l-ilciclopentanol
Uma solução (2M) de Me3Al em tolueno (9,85 ml, 19,71 mmol) foi adicionada em gotas a uma solução agitada de 2,6-di-t-butil-4- metilfenol (8,68 g, 39,4 mmol) em PhMe (66 mL). Após o desprendimento de gás ter acabado, a mistura foi agitada em RT por 1 hora e em seguida esfriada a -78°C. (2R)-2-pent-4-en-l-ilciclopentanona (1,0 g, 6,57 mmol) foi adicionada seguido por uma solução de MeLi (1,6 M) em Et2O (12,32 ml, 19,71 mmol). A mistura resultante foi agitada a -78°C por 2 horas e em seguida tratada com mais uma porção de solução de MeLi (12,32 mL, 19,71 5 mmol). A mistura foi agitada por 1 hora e em seguida vertida em HCl(aq.) (IN). A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre Na2SO4 e concentrada para fornecer um resíduo que foi purificado por cromatografia de coluna em SiO2 (eluição gradiente, 0-20% EtOAc/éter de petróleo) para fornecer o composto do título (0,77g, 70%) como um óleo transparente.
Etapa 3: Ácido (2S)-ciclopentil(nnR,2R)-l-metil-2-pent-4-en-l- ilciclopentilloxil IcarboniDaminoI acético
O álcool da Etapa 2 (0,77g, 4,58 mmol) foi tratado, de acordo com o procedimento descrito para o Intermediário B21 Etapa 2, com metil (2S)-ciclopentil(isocianato)acetato (3 eq) e DMAP (1,3 eq) propiciou um 15 resíduo que foi purificado por cromatografia flash (eluição gradiente, 5-40% Et20/éter de petróleo). O óleo resultante foi hidrolisado como descrito para o Intermediário B21, Etapa 3 para fornecer o composto do título (0,53g, 34%) como um óleo. LCMS (ES+) m/z 338,8 (M+H)+.
Intermediário B27: N-(üf lR,2S)-2-alilciclopentil1oxilcarbonil)-3-metil-l- valina
Ο’''0ΥΝ>^0Η
vJ
O intermediário B27 foi preparado de uma maneira similar àquela utilizada para preparar Ácido (2S)-ciclopentil[({[(lR,2R)-l-metil-2- pent-4-en-l-ilciclopentil]óxi}carbonil)amino]acético. LCMS (ES+) m/z
283,1.
Intermediário B28: Ácido (^SyiYÜYlR^S^-alilciclopentilIóxi} carbonil)aminol(ciclopeniDacético O intermediário B28 foi preparado de uma maneira similar
àquela utilizada para preparar ácido (2S)-ciclopentil[({[(lR,2R)-l-metil-2- pent-4-en-l-ilciclopentil]óxi}carbonil)amino]acético. LCMS (ES+) m/z
283,1.
Intermediário B29: Ácido (2SV({r(3R)(3S)-3-(Alilóxr)piperidin-l- illcarbonillamino) (ciclo-hexil)acético
forno sob N2 foi carregado com N-Boc-(3R)(3S)-3-hidroxipiperidina (10,0 g, 10 49,7 mmol) e DMSO (100 mL). KOtBu (5,58 g, 49,7 mmol) foi adicionado em uma única porção. A mistura de reação foi agitada a RT por 30 minutos, após o que brometo de alila (4,30 mL, 49,7 mmol) em DMSO (50 mL) foi adicionado em gotas via um funil de adição. Após 20 horas, o conteúdo do frasco de reação foi vertido em 5% KHSO4 e extraído (3x) com Et2O. As 15 porções orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas com MgSO4 anidro, filtradas e evaporadas. O produto bruto foi submetido a cromatografia de coluna flash (90/10 hexanos/EtOAc). A evaporação das frações contendo produto forneceu o composto do título como um óleo incolor. IRMS (M+H) = 242,3.
Etapa 2: (3R)(3S)-3-falilóxi)piperidina
produto da Etapa 1 (9,60 g, 39,8 mmol) e EtOAc (150 mL) e em seguida
Etapa 1: t-butil (3R)(3S)-3-(alilóxi)piperidino-l-carboxilato
Um frasco de fundo redondo de 1 -L, de 3 gargalos, secado em
Um frasco de fundo redondo de 500 ml foi carregado com o esfriado em um banho de gelo sob N2. A solução de reação foi saturada com
HCl(g) e agitada por 1 hora com esfriamento, em seguida por 2 horas em RT. Evaporação sob pressão reduzida forneceu um sólido branco, que foi triturado com Et2O e isolado. O sólido foi vertido em NaOH(aq) IOMe extraído (3x) com DCM, secado com MgSO4 anidro, filtrado e evaporado rotativamente para fornecer o composto do título como um óleo incolor.
Etapa 3: Metil (2S)-ciclo-hexil(isocianato)acetato
NaHCO3 (80 ml) saturado e DCM (80 mL) e esfriado em um banho de gelo 10 com vigorosa agitação. Cloridreto de (2S)-amino(ciclo-hexil)acetato de metila (4,0 g, 19,26 mmol) foi adicionado seguido por trifosgênio (1,886 g, 6,36 mmol). O conteúdo do frasco de reação foi agitado por 1 hora com esfriamento e então o conteúdo foi vertido dentro de um funil separatório. As camadas foram separadas e as camadas aquosas foram extraídas com DCM 15 (20 ML). As partes orgânicas combinadas foram secadas com MgSO4 anidro, filtradas e evaporadas para fornecer o composto do título como um óleo
Etapa 4: (2S)-(rr(3R)(3S)-3-(alilóxi)piperidin-l-iHcarbonil|amino) (ciclo- hexil)acetato de metila
Um frasco de fundo redondo de 500 ml foi carregdo com o produto da Etapa 3 (3,80 g, 19,27 mmol) e THF (50 mL). O produto da Etapa
2 (3,80 g, 19,27 mmol) foi adicionado e a solução resultante agitada por 24 horas em RT. O solvente foi removido por evaporação e o produto bruto foi
Um frasco de fundo redondo de 500 ml foi carregado com
incolor. 1H NMR (CDCl3): δ 3,90 (d, J4, IH), 3,81 (s, 3H), 1,88-1,83 (m, IH), 1,79-1,76 (m, 2H), 1,69-1,62 (m, 2H), 1,54-1,48 (m, IH), 1,29-1,1] (m, 5H) ppm. purificado por cromatografia de coluna flash (60/40 hexanos/EtOAc), para produzir o composto do título como um óleo incolor. IRMS (M+H) = 339,3. Etapa 5: Ácido (2SV((r(3R)(3S)-3-(ahlóxi)piperidin-l-illcarboniH amino)(ciclo-hexil)acético (Intermediário B29)
produto da Etapa4 (7,00 g, 20,68 mmol), MeOH (20 ml) e THF (20 ml). LiOH (1M, 62,0 mL, 62,0 mmol) foi adicionado e a solução resultante foi agitada em RT por 18 horas. Os solventes orgânicos foram removidos sob pressão reduzida e a água remanescente foi vertida dentro de 5% K2SO4. A 10 mistura foi extraída (3x) com EtOAc, as partes orgânicas combinadas secadas com MgSO4 anidro, filtradas e evaporadas rotativamente para fornecer o composto do título como uma espuma/óleo branco. IRMS (M+H) = 325,3. Etapa 6: Ácido (2S)-((IY3S) ou (3R)-3-(alilóxi)piperidin-l-illcarboniH amino)(ciclo-hexil) acético (Intermediário B29a) ácido (2S)-(((IY3R) e (3S)- 15 3-(alilóxi)piperidin-l-il1carbonillamino) (ciclo-hexil) acético (Intermediário
(alilóxi)piperidin-l-il]carbonil} amino)(ciclo-hexil)acético (4,00 g, 12,33 mol) foi resolvida por SFC quiral preparativa usando-se uma CHIRALPAK AD (2 x 25 cm, 10 μ) com uma fase móvel de 80/20 CO2ZMeOH, tendo uma taxa de fluxo de 70 ml/minuto e um detector de λ = 214 nm. A evaporação de
primeiro diasteroisômero eluindo foi ácido (2S)-({[(3S) ou (3R)-3- (Alilóxi)piperidin-l-il]carbonil} amino)(ciclo-hexil) acético (1RMS (M+H) = 325,3) e o segundo diastereômero eluindo foi ácido (2S)-({[(3R) ou (3S)-3- (alilóxi)piperidin-l-il] carbonil }amino)(ciclo-hexil) acético (1RMS (M+l) =
5
Um frasco de fundo redondo de 500 ml foi carregado com o
B29b)
A mistura de diastereômeros, ácido (2S)-({[(3R)(3S)-3-
frações semelhantes forneceu os compostos do título como óleos incolores. O 325,3).
Intermediários B3Q-B34
Os intermediários B30-B34 foram preparados de uma maneira
similar àquela utilizada para preparar o Intermediário B29.
Int. Amino Acido Alcool Estrutura Nome IRMS (M+H)+ B30 L-ciclopentil- N-Boc-(3S)- J . Aeido (3S)- 325,4 glicina pirroidin-3-ol °ò ciclopentil( {[(3 S)-3 -(pent-4- en-1- ilóxi)pirrolidin- 1- il]carbonil}-amino) acético B31 L-ciclopentil- N-Boc-(3R)- "ô Ácido (2S)- 325,4 glicina pirrolidin-3-ol ciclopentil( {[(3R)-3-(pent-4- en-1- ilóxi)pirrolidin- 1- il]carbonil}-amino) acético B32 L-ciclo-hexil- N-Boc- / Ácido (2S)-cic]o-hexil({[4- 353,3 glicina piperidin-4-ol Ογϋγϊ.„ (pent-4-en-1 -ilóxi)piperidin- 0O 1-il) carbonil}amino) acético B33 L-ciclo-hexil- N-Boc- / . Ácido (2S)-ciclo-hexil({[3- 325,3 glicina azetidin-3-ol aO (pent-4-en-1 -ilóxi)piperidin- 1-il) carbonil}amino) acético B34 L-ciclo-hexil- N-Boc-(3S)- / Ácido(2S)-ciclo-hexil([[(3S)- 339,4 glicina pirrolidin-3-ol í 3- (pent-4-en-l-ilóxi) 0 pirrolidin-l-il] carbonil} amino) acético Intermediários C
r
Intermediário Cl: Aeido 4-Bromo-l -metil-lH-indol-2-carboxílico
í
Br
Em uma solução de ácido 4-bromo-lH-indol-2-carboxílico (514 mg, 2,14 mmol) em DMF (16 mL), dimetil carbonato (4,5 mL, 53,4 mmol) e DABCO (25 mg, 0,214 mmol) foi adicionado e a solução foi aquecida a 120°C por 7 horas. A reação foi diluída com EtOAc e os orgânicos foram lavados com H2O (2x), IN HCl (Ix) e salmoura (lx). Os orgânicos foram secados sobre Na2SO4, filtrados, concentrados e o resíduo resultante foi purificado em SiO2 (eluição gradiente, 15-40% EtOAc/hexanos) para produzir 5 o intermediário éster como um sólido branco. MeOH (3 mL), H2O (1,5 mL) e monoidrato de LiOH (3 eq.) foram adicionados em uma solução do éster em THF (3 mL) e deixados agitar por 16 horas. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi dividido entre EtOAc e IN HCl e extraído com EtOAc (2x). Os orgânicos foram combinados, lavados com salmoura (lx), IO secados sobre Na2SO4, filtrados e concentrados para produzir o composto do título como um sólido branco. IRMS (M+H)+ Calcd. = 254; encontrado 254, Intermediário C2: Ácido 4-Bromo-lH-indol-2-carboxílico
mol) em dimethoxietano (70 mL) sob N2 etilbromopiruvato (9,28 g, 0,0428 mol) foi adicionado e a mistura agitada em RT por 18 horas. Os sólidos 20 resultantes foram filtrados e lavados com Et2O em seguida ressuspensos em EtOH absoluto (40 mL) e refluxados por 2 horas. A reação foi concentrada para remover EtOH, diluída com K2CO3^.) e extraída com DCM (2 x 100 mL). Os extratos DCM foram secados sobre Na2SO4, filtrados e concentrados para fornecer uma espuma (9,2 g). A espuma foi dissolvida em THF (230 25 mL) e tratada com IN NaOH (170 mL, 0,170 mol) a 40°C por 2 horas. A reação foi esfriada à RT, diluída com IN HCl (170 mL, 0,170 mol) e concentrada para remover o THF (pH da mistura = 3,0). A mistura foi esfriada a 0°C, envelhecida por 30 minutos e filtrada. A torta foi lavada com
Br
O composto do título é comercialmente disponível.
Intermediário C3: Ácido 8-Bromoimidazor 1,2-alpiridino-2-carboxílico
Em uma solução de 2-amino-3-bromopiridina (7,4 g, 0,0428 H2O (40 mL) e secada sob vácuo para fornecer 7,94 g. IRMS (M+H)+ 241. Intermediário C4: ácido 5-Bromoimidazori,2-a1piridino-2-carboxílico
OisV
N ^ COzH
O composto do título foi preparado de uma maneira similar àquela utilizada para preparar o ácido 8-bromoimidazo[l,2-a]piridino-2- carboxílico de 5-bromoimidazo[l,2-a]piridina-2-carboxilato de etila (ref: WO 91/0821]). IRMS (M+H)+ 241.
Intermediário C5: ácido 4-Bromoindano-2(,R,S)-carboxílico
CXJ2H
Br
Dietilmalonato (3,8 mL, 25 mmol) em THF (25 mL) foi lentamente adicionado em uma solução de NaH (60% em óleo mineral, 2,1 g, 87 mmol) em THF (20 mL) a O0C enquanto sob N2. A solução foi agitada por minutos a O0C e em seguida por 30 minutos a 25°C. A solução foi esfriada a O0C e lentamente adicionada em uma solução de l-bromo-2,3- bis(bromometil)benzeno (8,5 g, 25 mmol) em THF (25 mL) e em seguida aquecida e agitada a 25°C por 2 horas. A mistura de reação foi extinta vertendo-se em 300 mL de IN HCl e 200 mL de Et0Ac/Et20 enquanto agitando. A mistura foi extraída com EtOAc (2x) e os orgânicos foram combinados, lavados com salmoura, secados sobre Na2SO4, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado sobre SiO2 (eluição gradiente, 0-25% EtOAc/hexanos) para produzir o di-éster como um óleo transparente. Em uma solução do di-éster (3,4 g, 9,97 mmol) em MeOH (25 mL), 3N NaOH (16,6 mL, 49,8 mmol) foi adicionado e a mistura foi aquecida a 50°C por 4 horas. A mistura foi em seguida esfriada a 25°C e filtrada para produzir um sólido branco (1,54 g). Este sólido foi dissolvido em 6M HCl e a mistura de reação foi aquecida ao refluxo por 12 horas. A mistura de reação foi extraída com EtOAc (2x), os orgânicos combinados, lavados com salmoura, secados sobre MgSO4, filtrados e concentrados. O composto do título era um sólido bronze após cristalização por hexanos quente (548 mg, 9% produção). 1H NMR (500 Mhz) (CDCl3) δ 7,32(d, IH, J=7,8 Hz), 7,14(d, IH, J=7,6 Hz), 7,04(t, IH, J=7,6 Hz), 3,43-3,3 (m, 4H).
r
Intermediário C6: Acido 4-Bromo-l-fenil-lH-indol-2-carboxílico
*
Em uma solução de ácido 4-bromo-lH-indol-2-carboxílico
(500 mg, 2,08 mmol) em DCM (75 mL), ácido fenilborônico (508 mg, 4,17
mmol), acetato de cobre (II) (757 mg, 4,17 mmol), piridina (0,337 mL, 4,17
mmol), peneiras moleculares 4A (3 g) e TEA (0,581 mL, 4,17 mmol) foram
adicionados. Após 15 horas, a mistura foi diluída com DCM, filtrada através
de CELITE e o filtrado foi lavado com IN HCl (2x) e salmoura (lx). As
camadas orgânicas foram secadas sobre Na2SO4 e o solvente foi removido in
vacuo. O material bruto foi purificado sobre SO2 (98/2/0,2/0,2 de
DCM/Me0H/H0Ae/H20) para produzir o composto do título. IRMS ESI+
(M+H)+272,2.
Intermediário C7: 3-Bromo-5-(trifluorometóxi)benzil metanossulfonato
Bf''^ηΐ
OMs
Etapa 1: r3-Bromo-5-ftrifluorometóxi)fenil1metanol
F
βτ
OH
Em uma solução de LAH (100 mL, IM em Et2O, 100 mmol), que tinha sido esfriada a -70°C, uma solução de ácido 3-bromo-5- (trifluorometóxi)benzóico (12,0 g, 42,1 mmol) foi adicionada lentamente. A mistura foi em seguida lentamente aquecida a RT e agitada durante a noite. Após reesfriamento a -70°C, a reação foi extinta com H2O (4 mL), 2N NaOH (4 mL), mais H2O (8 mL) e em seguida aquecida à RT. A mistura foi em seguida filtrada através de CELITE, MgSO4 foi adicionado e a mistura foi filtrada novamente. O solvente foi removido in vacuo para produzir o composto do título como um óleo incolor. IRMS ESI+ (M+H)+ 272,2.
5 Etapa 2: 3-Bromo-5-(trifluorometóxi)benzil metanosulfonato
Em uma solução do produto da Etapa 1 (11,4 g, 42,1 mmol) em DCM (100 mL), DIEA (16,0 mL, 92,6 mmol) e MsCl (3,6 mL, 46,3 mmol) foram adicionados lentamente a 0°C. Após 1 hora, a reação foi vertida em KHS04(aq.) e extraída com DCM (3x). As camadas orgânicas combinadas 10 foram extraída com salmoura, secadas sobre MgSO4 e o solvente foi removido in vacuo. O material bruto foi purificado sobre SiO2 (eluição gradiente, 0-100% EtOAc/hexanos) para produzir o composto do título como um óleo incolor. 1H NMR (500 MHz) (CDCl3) δ 7,51 (s, IH), 7,42 (s, IH), 7,22 (s, IH), 5,20 (s, 2H), 3,04 (s, 3H).
Intermediário C8: 3-cloro-4-fenilpiridin-2-ol
QH
Etapa 1: 3-cloro-4-iodopiridina
1
O composto do título foi preparado de acordo com a seguinte referência: 35 Heterocycles 151-69 (1993). Em uma solução de DIPA (3,77 mL, 26,4 mmol) em THF (20 mL) sob N2 em um banho de gelo seco, M-BuLi 20 (10,6 mL, 26,4 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada em um banho de gelo por 20 minutos em seguida tratada em gotas durante 10 minutos com uma solução de 3-cloropiridina (2,51 mL, 26,4 mmol) em 5 mL THF, mantendo-se a temperatura a menos do que -70°C. A litiopiridina precipitou- se parcialmente como um sólido incolor em uma solução laranja claro. A 25 mistura foi agitada por 30 minutos em um banho de gelo seco e em seguida I2 (6,71 g, 26,4 mmol) em 15 mL de THF foram adicionados, mantendo-se a temperatura em menos do que -65°C. A solução foi em seguida permitida aquecer a O0C e foi colocada em um banho de gelo por 2 horas e em seguida vertida em 10% NaHSO3 e extraída com éter (150 mL; 3x). Os orgânicos 5 foram lavados com 50 mL de cada de NaHSO3, NaHCO3, H2O e salmoura. O resíduo foi purificado sobre SiO2 (eluição gradiente, 2-20% EtOAc/hexanos) para fornecer o composto do título (3,36 g, 85% puro). Este foi em seguida recristalizado de hexanos quente mais alguns ml de EtOAc para dissolver inicialmente para fornecer o composto do título como um pó branco (1,95 g). 10 IRMS ESI+ (M+H)+ 240,0.
Etapa 2: 3-cloro-4-fenilpiridina
O
Cl
Em uma solução do produto da Etapa 1 (1,3 g, 5,43 mmol), ácido fenilborônico (827 mg, 6,79 mmol), PCy3 (228 mg, 0,814 mmol) e Cs2CO3 (4,25 g, 13,03 mmol) em dioxano (10 mL), Pd2(dba)3 (497 mg, 0,543 15 mmol) foi adicionado sob N2. A mistura foi em seguida aquecida a 95°C por 18 horas, filtrada e extraída com H2O e EtOAc. A camada orgânia foi secada sobre MgSO4 e o solvente foi removido in vacuo. O resíduo foi purificado sobre SiO2 (eluição gradiente, 5-30% EtOAc/hexanos) para fornecer o composto do título como um óleo incolor (1,03 g). IRMS ESI+ (M+H)+ 20 190,2,
Etapa 3: 3-cloro-4-fenilpiridin-2-ol
Em uma solução do produto da Etapa 2 (348 mg, 1,83 mmol) em DCM (10 mL), mCPBA (950 mg, 5,51 mmol) foi adicionado. Após 2 horas, a mistura foi extraída com 10% NaHS03(aq.) e em seguida NaHCO3 e 25 salmoura. A camada orgânia foi secada sobre MgSO4 e o solvente foi removido in vacuo para fornecer 3-cloro-4-fenilpiridino 1-óxido bruto como um sólido branco (230 mg). Este sólido foi em seguida dissolvido em anidrido acético (1,05 mL, 11,18 mmol) e aquecida a 150°C por 18 horas. O resíduo foi purificado sobre SiO2 (eluição gradiente, 5-30% EtOAc/hexanos) para fornecer 150 mg de 3-cloro-4-fenilpiridin-2-il acetato, que foram dissolvidos em MeOH (20 mL), combinados com K2COs (419 mg, 3,03 mmol) e
solvente foi removido in vacuo para produzir o composto do título (125 mg).
4,52 mmol) em DCM (23 mL), TEA (0,88 mL, 6,32 mmol) e MsCl (0,49 mL, 6,32 mmol) em DCM (10 mL) foram adicionados a O0C. Após 4 horas, a mistura foi em seguida extraída com H2O, a camada orgânica foi seca sobre MgSO4 e o solvente foi removido in vacuo. O material bruto foi purificado sobre SiO2 (eluição gradiente, 0-30% EtOAc/hexanos) para produzir o 15 composto do título como um sólido branco (1,03 g). 1H NMR (500 MHz)
procedimento fornecido para o Intermediário C9, empregando-se (3-bromo-5- methoxifenil)metanol (ref: 43 J. Med. Chem. 599 (2000)). 1H NMR (500 MHz) (CDCl3) δ 7,13 (s, IH), 7,05 (s, IH), 6,87 (s, IH), 5,14 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,98 (s, 3H) ppm.
Intermediário Cll: Cloridreto de (4Ry4-rf7-metóxi-3-vinilquinolin-2-il)oxi~l- 1 -prolinato de metila
aquecidos a 65°C por 10 minutos. A mistura foi em seguida filtrada e o
IRMS ESI+ (M+H)+ 206,1.
Intermediário C9: 5-Bromo-2-clorobenzil metanosulfonato
Em uma solução de (5-bromo-2-clorofenil)metanol (1,0 g,
(CDCl3) δ 7,62 (m, IH), 7,43 (m, IH), 7,28 (s, IH), 5,27 (s, 2H), 3,08 (s, 3H)
ppm.
Intermediário CIO: 3-Bromo-5-methoxibenzil metanosulfonato
O
O composto do título foi preparado de acordo com o Etapa 1: 3-Bromo-7-methoxiquinolina 1-óxido T
Br'
Em uma solução de 3-bromo-7-metoxiquinolina (2,0 g, 8,40 mmol) em DCM (42 mL) em RT, mCPBA (2,9 g, 16,8 mmol) foi adicionado
mCPBA (2,9 g, 16,8 mmol) foi em seguida adicionada e a a mistura de reação foi agitada em RT por 18 horas. A mistura de reação foi vertida em 10% Na2S03(aq.) e DCM e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com NaHCO3, secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada. O produto resultante foi usado sem mais purificação. IRMS (M+H)+ = 254,2.
Etapa 2: 3-Bromo-7-metoxiquinolin-2(TH)-ona
g, 8,03 mmol) em EtOAc (50 mL) e 15% K2C03(aq > (15 mL) em RT, TsCl (1,68 g, 8,83 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada vigorosamente em RT por 18 horas, em cujo tempo o produto foi coletado por
mais purificação. IRMS (M+H)+ = 254,1.
Etapa 3: 1-t-Butil 2-metil (2S,4R)-4-r(3-bromo-7-metoxiquinolin-2- il)óxilpirrolidino-l,2-dicarboxilato
e a a mistura de reaão foi agitada em RT por 1 hora. Uma segunda porção de
O
Em uma solução de 3-bromo-7-metoxiquinolino 1-óxido (2,04
filtragem e lavado com EtOAc. O sólido foi secado in vacuo e usado sem
α
■ ^ C BOC
Em uma solução de 3-bromo-7-metoxiquinolin-2(lH)-ona (1,31 g, 5,17 mmol) e 1 -t-butil 2-metil (2S,4S)-4-{[(4- bromofenil)sulfonil]óxi}pirrolidino-l,2-dicarboxilato (2,0 g, 4,31 mmol) em NMP (21,5 mL), CS2CO3 (2,11 g, 6,46 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada por 40 horas a 40°C. Uma porção adicional de 1-t-butil 2- 5 metil (2S,4S)-4-{[(4-bromofenil)sulfonil]óxi}pirrolidino-l,2-dicarboxilato (1,0 g, 2,16 mmol) foi adicionado e a a mistura de reação foi agitada a 40°C por 16 horas. A mistura de reação foi esfriada e vertida em uma mistura de EtOAc e H2O e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com H2O (2x), NaHCO3 (2x) e salmoura, secadas sobre Mg2SO4, filtradas e 10 concentradas. O produto foi usado sem mais purificação. IRMS (M+H-Boc)+ = 381,2.
Etapa 4: 1-t-Butil 2-metil (2S,4R)-4-r(7-metóxi-3-vinilquinolin-2-il)óxi1 pirrolidino-1,2-dicarboxilato
Em uma solução de 1-t-butil 2-metil (2S,4R)-4-[(3-bromo-7-
metoxiquinolin-2-il)óxi]pirrolidino-l,2-dicarboxilato (2,0 g, 4,2 mmol) em EtOH (30 mL), TEA (0,87 mL, 6,23 mmol) foi adicionado. Viniltrifluoroborato de potássio (0,84 g, 6,23 mmol) e aduto de dicloro[l,l'- bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio(II) diclorometano (0,17 g, 0,21 mmol) foram em seguida adicionados e a mistura de reação foi agitada a IOO0C por 2 20 horas. A mistura de reação foi elaborada com EtOAc e H2O e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada. O material bruto foi purificado sobre SiO2 (eluição gradiente, 0-40% EtOAc/hexanos) para produzir o composto do título como um óleo. IRMS (M+H-tBu)+ = 373,3.
Etapa 5: Cloridreto de (4R)-4-r(7-metóxi-3-vinilquinolin-2-il)óxi1-l-prolinato de metila (Intermediário Cl 1) Uma solução de 1-t-butil 2-metil (2S,4R)-4-[(7-metóxi-3- vinilquinolin-2-il)óxi]pirrolidino-1,2-dicarboxilato (0,85 g, 1,98 mmol) em 4M HCl em dioxano (10 mL) foi agitada em RT por 2 horas. A mistura de reação foi concentradaa e o produto foi usado sem mais purificação. IRMS (M+H-tBu)+ = 329,3.
Intermediário C12: Cloridreto (4R)-4-r(3-vinilquinolin-2-il)óxi1-l-prolinato de metila
O intermediário C12 pode ser preparado de acordo com o procedimento descrito para o Intermediário Cll empregando-se 3- bromoquinolina em vez de 3-bromo-7-metoxiquinolina da Etapa 1.
Intermediário C13: Cloridreto de (4R)-4-r(2-cloroquinolin-3-il)óxil-l- prolinato de metila
Etapa 1: 2-cloroquinolin-3-ol
Uma suspensão de ácido 2-cloroquinolino-3-borônico (15 g, 72,3 mmol) e NH4Cl (7,16 g, 134 mmol) em Et20:H20 (600 mL) foi tratada em gotas com H202(aq.) (30%, 62 mL, 709 mmol). A mistura foi agitada por
16 horas, em seguida o precipitado foi filtrado, lavado com H2O e Et2O em seguida secado a 60°C sobre P2O5 para propiciar o composto do título (11,5 g, 89%). LCMS (ES+) m/z 180 (M+H)+.
Etapa 2: 1-t-butil 2-metil (2S,4R)-4-rí2-cloroquinolin-3-iDóxi1pirrolidino-1.2- dicarboxilato Uma solução de 2-cloroquinolin-3-ol (4,00 g, 22,27 mmol), 1 - t-butil 2-metil (2S,4S)-4-hidroxipirrolidino-l,2-dicarboxilato (5,74 g, 23,38 mmol) e PPh3 (7,01 g, 26,7 mmol) em THF anidro (250 mL) foi esfriada a 0°C e tratada em gotas com DEAD (4,65 g, 26,7 mmol). A mistura foi agitada por 3 horas a 20°C em seguida tratada a 0°C com mais PPh3 (1,75 g, 6,67 mmol) e DEAD (1,16 g, 6,67 mmol). Após agitar por 3 horas a 20°C, a mistura foi concentrada e o resíduo foi purificado sobre SiO2 (15% EtOAc/éter de petróleo) para fornecer o composto do título (5,08 g, 56%) como um sólido branco. LCMS (ES+) m/z 307 (M+H-Boc)+.
Etapa 3: Cloridreto de (4R)-4-IY2-cloroquinolin-3-il)óxi1-l-prolinato de metila.
3-il)óxi]pirrolidino-l,2-dicarboxilato (8,9 g, 21,9 mmol) em HCl/dioxano (4 N, 80 mL) foi preparada a O0C. A mistura foi agitada por 1 hora a O0C em seguida a 20°C por 2 horas. Mais HCl/dioxano (4N, 10 mL) foram adicionados e a mistura foi agitada por 1 hora. Remoções dos voláteis e trituração do resíduo com Et2O propiciou o composto do título (7,19 g, 96%) como um sólido que foi usado diretamente nas etapas subsequentes. LCMS (ES+) m/z 307 (M+H)+.
Intermediário C 14: Cloreto de (2S,4R)-4-|Y2-bromo-6-metoxiquinolin-3- il)oxil-2-(metoxicarbonil) pirrolidínio
Uma solução de 1-t-butil 2-metil (2S-4R)-4-[(2-cloroquinolin-
NQ f~\
H
Etapa 1: 2-Bromo-6-metoxiquinolina Br
6-Metoxiquinolin-2(lH)-ona (6,81 g, 38,9 mmol) foi cuidadosamente adicionada em POBr3 (18,9 g, 66,1 mmol) a 60°C e a solução resultante foi agitada a 140°C por 2,5 horas. A mistura de reação foi esfriada e vertida em gelo moído e o sólido foi coletado por filtragem. Purificação 5 deste material sobre SiO2 (eluição gradiente, 5-12% EtOAc/éter de petróleo) propiciou o composto do título (4,57 g, 49,3%) como um sólido. LCMS (ES+) m/z 238, 240 (M+H)+.
Etapa 2: Acido (2-Bromo-6-metoxiquinolin-3-il)borônico
Br
HO'0Oh
n-BuLi (1,6 N em hexanos, 14,4 mL, 23,0 mmol) foi adicionado a -78 0C em uma solução de 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (3,11 g,
22,05 mmol) em THF anidro (59 mL) e a mistura foi em seguida aquecida à O0C por 30 minutos. A mistura foi esfriada de volta a -78°C e tratada com uma solução de 2-bromo-6-metoxiquinolina (4,57 g, 19,17 mmol) em THF (14 mL). Após agitar por 1 hora, a solução de B(OMe)3 (2,46 mL, 22,05 15 mmol) em THF (14 mL) foi adicionada e a mistura foi mantida a -78°C por mais 2 horas. Uma mistura de THF (14 mL) e H2O (3,5 mL) foi adicionada, em seguida a solução foi aquecida à -IO0C e tratada com H2O (70 mL) e Et2O (70 mL). NaOH(aq ) (IN, 75 mL) foi adicionado e a camada aquosa foi separada e acidificada a pH 4 com HCl(aq) (3N). A fase aquosa foi extraída 20 com Et2O e os extratos combinados foram lavados com salmoura e secados sobre Na2SO4. Filtragem e remoção dos voláteis propiciou o composto do título (4,64 g, 86% produção) como um óleo sólido que foi usado diretamente na etapa subsequente. LCMS (ES+) m/z 282, 284 (M+H)+.
Etapa 3: 2-Bromo-6-metoxiquinolin-3-ol H202(aq) (30%, 32,8 mL, 321 mmol) foi adicionado em gotas a uma solução agitada de ácido (2-bromo-6-metoxiquinolin-3-il)borônico (4,64 g, 16,45 mmol) e NH4Cl (3,29 g, 61,5 mmol) em Et2O (82 mL) e H2O (82 mL). Após 13 horas, NH4Cl (3,29 g, 61,5 mmol) e H202(aq) (30%, 32,8 mL, 5 321 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada por 48 horas. O precipitado foi coletado e lavado com H2O em seguida secado a 5O0C para propiciar o composto do título (4,18 g, 100%) como um sólido que foi usado diretamente na etapa subsequente. LCMS (ES+) m/z 254, 256 (M+H)+.
Etapa 4: 1-t-Butil 2-metil (2S,4R)-4-(2-bromo-6-metoxiquinolin-3- iPóxilpirrolidino-1,2-dicarboxilato
Cs2CO3 (10,7g, 32,9 mmol) foi adicionado a uma mistura agitada de 1-t-butil 2-metil (2S,4S)-4-{[(4-bromofenil)sulfonil] óxi}pirrolidino-l,2-dicarboxilato (8,78 g, 18,9 mmol) e 2-bromo-6- metoxiquinolin-3-ol (4,18 g, 16,45 mmol) em NMP (46 mL). A mistura 15 resultante foi agitada a 50°C por 3 horas em seguida esfriada e diluída com EtOAc. Os orgânicos foram lavados com NaHC03(aq) saturado, H2O e salmoura em seguida secados sobre Na2SO4. Filtragem e remoção dos voláteis forneceram um resíduo que foi purificado por cromatografia de coluna em SiO2 (eluição gradiente, 1-100% EtOAc/éter de petróleo) para fornecer o 20 composto do título (5,56 g, 70,2%). LCMS (ES+) m/z 481, 483 (M+H)+.
Etapa 5: Cloreto de (2S-4R)-4-IY2-bromo-6-metoxiquinolin-3-iQoxil-2- (metoxicarbonil)pirrolidínio
Uma solução de 1-t-butil 2-metil (2S,4R)-4-[(2-bromo-6- metoxiquinolin-3-il)oxilpirrolidino-l,2-dicarboxilato (5,01 g, 10,40 mmol) em HCl/dioxano (4N, 31 ml) foi preparada a O0C e a mistura foi agitada a
com Et2O para propiciar uma mistura de aproximadamente: 1 do composto do título e cloreto de (2S,4R)-4-[(2-cloro-6-metoxiquinolin-3-il)oxil-2- 5 (metoxicarbonil) pirrolidínio (4,34 g) como um sólido que foi usada diretamente nas etapas subsequentes. LCMS (ES+) m/z 381, 383 (M+H)+. Intermediário C15: Cloreto de (2S,4R)-4-r('3-cloroquinoxalin-2-il)oxil-2- f metoxicarbonil)pirrolidínio
Etapa 1: 1-t-Butil 2-metil (2S-4R)-4-IY3-cloroquinoxalin-2-iPóxi1 pirrolidíno- 1,2-dicarboxilato
1-t-butil 2-metil (2S,4S)-4-hidroxipirrolidino-l,2-dicarboxilato (2,05 g, 8,37 mmol) em THF (190 ml) foi esfriada a 0°C em seguida tratada com PPh3 (2,51 g, 9,57 mmol). DIAD (1,86 ml, 9,57 mmol) foi adicionado em gotas e a 15 mistura foi agitada a 20°C por 1 hora. Após evaporação dos voláteis, o resíduo foi purificado sobre SiO2 (eluição gradiente, 0-70% EtOAc/éter de petróleo) para propiciar o composto do título (2,5 g, 77%). LCMS (ES+) m/z 408 (M+H)+.
Etapa 2: Cloreto de f2S.4R)-4-r(3-cloroquinoxalin-2-il)oxil-2- (metoxicarbonil)pirrolidínio
cloroquinoxalin-2-il)oxilpirrolidino-1,2-dicarboxilato (1,05 g, 2,57 mmol) em
20°C por 40 minutos. Os voláteis foram evaporados e o resíduo foi triturado
COjMfi
Bcc
Uma solução de 3-cloroquinoxalin-2-ol (1,44 g, 7,97 mmol) e
Uma solução de 1-t-butil 2-metil (2S,4R)-4-[(3-
HCl/dioxano (4 N, 5 mL) foi preparada a 0°C em seguida agitada por 2 horas a 20°C. A mistura de reação foi concentrada para propiciar um resíduo que foi triturado com Et2O para propiciar o composto do título (0,88 g, 98%) como um sólido branco, que foi usado diretamente em reações subsequentes. LCMS (ES+) m/z 308 (M+H)+.
5 Intermediário C16: Cloridreto de (4R)-4-r(2-bromo-6-cloroquinolin-3-i0óxi~|-
1-prolinato de metila
Etapa 1: Ácido 2-Bromo-6-cloroquinolin-3-il)borônico
Uma solução de 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (1,34 g, 9,52 mmol) em THF (25 mL) foi esfriada a -78°C e tratada com BuLi (6,21 mL, 1,6N em hexanos, 9,93 mmol). A mistura foi aquecida à O0C por 30 minutos em seguida esfriada de volta a -78°C. Uma solução de 2-bromo-6- cloroquinolina (2,01 g, 8,28 mmol) em THF (6 mL) foi adicionada em gotas e a mistura foi agitada por 1 hora. Uma solução de B(OMe)3 (0,99 g, 9,52 mmol) em THF (6 ml) foi adicionada em gotas e a mistura resultante foi mantida a -78°C por 2 horas. A reação foi extinta pela adição de uma mistura 4:1 de THF:H20 (7,5 mL) em seguida a mistura foi aquecida à -IO0C e diluída com H2O e Et2O. NaOH(aq) (IN, 75 mL) foi adicionado e em seguida a camada aquosa foi separada e acidificada a pH 4 pela adição de HCl(aq) (3N). A mistura foi extraída com Et2O e a fase orgânica foi lavada com salmoura e secada sobre Na2SO4. Remoção dos voláteis propiciou o composto do título como um óleo que foi usado diretamente na etapa subsequente (2,04 g, 86%). LCMS (ES+) m/z 258,1, 260,1 (M+H)+.
Etapa 2: 2-Bromo-6-cloroquinolin-3-ol Cl OH
Uma mistura de ácido 2-bromo-6-cloroquinolin-3-il)borônico (2,04 g, 7,11 mmol) e NH4Cl (0,71 g, 13,30 mmol) em uma mistura 1:1 de H20:Et20 (55 mL) foi tratada em gotas com H202(aq.) (30%, 7,10 mL). A mistura foi agitada a 20°C e mais porções de H2O2iaq.) (30%, 7,10 mL) foram 5 adicionadas após 3 horas e após 24 horas. A reação foi julgada completa após 48 horas e a mistura foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura e secada sobre Na2SO4. Filtragem e remoção dos voláteis propiciou o composto do título (1,52 g, 83%) como um sólido. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,41 (s, IH), 8,04 (s, IH), 7,88 (d, J = 8,9 Hz, IH), 7,62 10 (s, IH), 7,56 (d, J= 8,9 Hz, IH).
Etapa 3: (4R)-4-IY2-bromo-6-cloroquinolin-3-il)óxi1-l-prolinato de metila
Cs2CO3 (2,27 g, 6,96 mmol) foi adicionada a uma solução agitada de 1 -t-butil 2-metil (2S,4S)-4-{[(4-bromofenil)sulfonil]óxi} pirrolidino-1,2-dicarboxilato (1,62 g, 3,48 mmol) e 2-bromo-6- metoxiquinolin-3-ol (0,90 g, 3,48 mmol) em NMP (46 mL). A mistura resultante foi agitada a 5O0C por 3 horas em seguida esfriada e diluída com EtOAc e NaHC03(aq) saturado. A fase orgânica foi separada, lavada com H2O e salmoura em seguida secada sobre Na2SO4. Filtragem e remoção dos voláteis forneceram um resíduo que foi absorvido em DCM (22 mL) em seguida tratado com TFA (4,5 mL). A solução resultante foi agitada por 1 hora em seguida diluída com NaHC03(aq) saturado. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura e secada sobre Na2SO4. Filtragem e remoção dos voláteis propiciou o composto do título (0,67 g, 81%) como um sólido que foi usado diretamente em reações subsequentes. LCMS (ES+) m/z 385,0, 387,0 (M+H)+.
Intermediário C17: Cloridreto de (4R)-4-r(3-but-3-en-l-il-7-
metoxiquinoxalin-2-il)oxi1-l-prolinato de metila Etapa 1: 1-t-Butil 2-metil (,4R)-4-[Y3-but-3-en-l-il-7-metoxiquinoxalin-2- iPóxilpirrolidino-1 .,2-dicarboxilato
(24,1 mL) e a mistura resultante foi aquecida a 50°C por 1 hora. A mistura foi esfriada e concentradaa sob pressão reduzida to fornecer um sólido que foi absorvido em NMP (18 ml). Esta solução foi tratada com 1-t-butila 2-metil (2S,4S)-4-{[(4-bromofenil)sulfonil]óxi}pirrolidino-l,2-dicarboxilato (3,23 g, 6,95 mmol) e CS2CO3 (3,40 g, 10,42 mmol). A mistura resultante foi agitada a 10 60°C por 12 horas e em seguida esfriada e diluída com EtOAc e HCl(aq.) (1 N). A fase orgânica foi separada e lavada com HCliaq.) (IN ), NaHC03(aq.) saturado e salmoura. Os orgânicos secados (Na2SO4) foram concentrados para fornecer um resíduo contendo uma mistura de isômeros que foi purificada sobre SO2 (15% EtO Ac/éter de petróleo) para fornecer o composto do título (0,57 g, 15 17%) como um sólido. LCMS (ES+) m/z 458,3 (M+H)+.
Etapa 2: Cloridreto de (4R)-4-r(3-but-3-en-l-il-7-metoxiquinoxalin-2-iDóxi1-
1 -prolinato de metila
Intermediário C15, Etapa 2, para propiciar o composto do título (98%) como um sólido. LCMS (ES+) m/z 3S8,3 (M+H)+.
Intermediário C18: (4RV4- \ (2-bromo-6-metóxi-l,5 -naftiridin-3 -il)oxil -1 - prolinato de metila
2-oxoex-5-enoato de etila (1,130 g, 7,24 mmol) e 4- metoxibenzeno -1,2-diamina (1 g, 7,24 mmol) foram dissolvidos em EtOH
O produto of Etapa 1 foi tratado como descrito para o socN^y
Λ°ν
2-Bromo-6-metóxi-l,5-naftiridina foi tratada de acordo com os procedimentos descritos para o Intermediário C15, Etapas 1-3, para propiciar o composto do título (11%) como um sólido. LCMS (ES+) m/z 480,2 (M+H)+.
Intermediário C19: Cloreto de (2S,4R)-4-IY3-Bromo-2-naftil)óxi1-2- (metoxicarbonil )pirrolidínio
O Intermediário C19 pode ser preparado de acordo com o procedimento descrito para o Intermediário C14, Etapas 4-5, using 3-bromo-
2-naftol em vez de 2-bromo-6-metoxiquinolin-3-ol. LCMS (ES) m/z 3SO,4 (M+H)+.
Intermediário C20: Cloreto de (2S,4R)-4-r(3-Bromo-l,8-naftiridin-2-il)óxi1-2- (metoxicarboniPpirrolidínio
Etapa 1: 2-hidróxi-l,8-naftiridino-3-carboxilato de metila
O
xO OH
Uma solução de 30% em peso NaOMe em MeOH (27,9 g, 155 mmol) foi adicionada em uma solução de 2-aminonicotinaldeído (5 g, 40,9 mmol) e dimetil malonato (8,11 g, 61,4 mmol) em MeOH (200 mL). A suspensão amarela foi agitada por 3 dias e os sólidos amarelos foram filtrados, suspensos em H2O, filtrados e lavados com MeOH. O produto bruto (5,30 g) foi levado bruto para a etapa seguinte. M+H = 204,9.
r
Etapa 2: Acido 2-Hidróxi-l,8-naftiridino-3-carboxílico
Uma mistura do produto da Etapa 1 (5,30 g, 26,0 mmol) e
LiOH (3,11 g, 130 mmol) foi aquecida a 65°C e agitada em THF/H20 (20 mL cada) por 2 horas. A reação foi esfriada e o precipitado branco filtrado e lavado com H2O e THF. Os sólidos foram secados in vacuo, fornecendo o produto desejado (4,94 g). M+H = 190,9.
Etapa 3: 3-Bromo-1,8-naftiridin-2-ol
Uma solução de bromo (3,78 g, 23,7 mmol) em piridina (4 mL) e DMF (8 mL) foi adicionada ao produto da Etapa 2 (450 mg, 2,37 mmol) e aquecida a 105 0C por 1 hora. A reação foi esfriada; H2O foi adicionado e a mistura filtrada. O filtrado foi extraído com EtOAc (2x). As 15 camadas orgânicas lavadas com salmoura e NH4Cliaq.) saturado e secadas sobre Na2SO4. O solvente foi concentrado in vacuo e a goma resultante foi triturada com DCM e filtrada para fornecer um sólido marrom (156 mg) como o produto desejado. M+H = 224,9.
Etapa 4: Cloreto de (2S-4R)-4-r(3-Bromo-l,8-naftiridin-2-il)óxi]-2- (metoxicarboniPpirrolidínio
O Intermediário C20 pode ser preparado de acordo com o procedimento descrito para o Intermediário C14, Etapas 4-5, empregando-se
3-bromo-l,8-naftiridin-2-ol em vez de 2-bromo-6-metoxiquinolin-3-ol. LCMS (ES) m/z 3 SO,4 (M+H)+.
Intermediário C21: Cloreto de (2S.4R)-4-r(3-bromo-l,6-naftiridin-2-il)óxi1-2- (metoxicarbonil) pirrolidínio
O Intermediário C21 pode ser preparado de acordo com o procedimento descrito para o Intermediário C20, empregando-se 4- aminonicotinaldeído em vez de 2-aminonicotinaldeído. LCMS (ES) m/z 3S3,5 (M+H)+.
Intermediário C22: Cloreto de (2S,4R)-4-r(3-Bromo-l.,5-naftiridin-2-il)óxi1-2- (metoxicarbonil) pirrolidínio
O Intermediário C22 pode ser preparado de acordo com o procedimento descrito para o Intermediário C20, empregando-se 5- aminonicotinaldeído em vez de 2-aminonicotinaldeído. LCMS (ES) m/z
3S3,5 (M+H)+.
Intermediário C23: Cloreto de (2S,4R)-4-r(3-bromo-L7-naftiridin-2-il)óxi1-2- (metoxicarbonil) pirrolidínio
O Intermediário C22 pode ser preparado de acordo com o procedimento descrito para o Intermediário C20, empregando-se 3- aminonicotinaldeído em vez de 2-aminonicotinaldeído. LCMS (ES) m/z 353,5 (M+H)+.
Exemplo 1 (2R,4R<7S,16EV7-t-Butil-N-(,(lR,2S)-l-{r(ciclopropilsulfonilamino) carbonil) -2-vinilciclopropilV6.9-dioxo-3,4,6,7,8,9,12,13.14.15-decaídro-
2H,1 lH-2,5-metanopiridor2,3-klíl,10,3,61_dioxadiazaciclononadecina-4-
carboxamida
Etapa 1: 1-t-Butil 2-metil (2S,4R)-4-r(3-bromopiridin-2-il)óxi1 pirrolidino- 1,2-dicarboxilato
bromofenil)sulfonil]óxi} pirrolidino-1,2-dicarboxilato (1,718 g, 3,70 mmol) e
3-bromopiridin-2-ol (0,773 g, 4,44 mmol) em NMP (18,50 mL) sob N2, 10 Cs2CO3 (1,808 g, 5,55 mmol) foi adicionado. A mistura foi em seguida aquecida a 40°C. Após 17 horas, a reação estava completa e H2O e EtOAc foram adicionados. A camada orgânica foi em seguida extraída com H2O (3x), NaHCO3 (2x) e salmoura (2x). A camada orgânica foi secada sobre MgSO4 e o solvente foi removido in vacuo. O produto bruto foi purificado 15 sobre SiO2 (eluição gradiente, 0-40% EtOAc/hexanos) para produzir 1,04 g do composto do título. IRMS ESI+ ((M-Boc)+H)+ 301,2.
Etapa 2: 1-t-Butil 2-metil (2S,4R)-4-r(3-vinilpiridin-2-il)óxi1pirrolidino-l,2- dicarboxilato
Em uma solução de uma porção do produto da Etapa 1 (1,0 g, 2,49 mmol) em EtOH (25 mL), TEA (0,52 mL, 3,74 mmol), viniltrifluoroborato de potássio (0,50 g, 3,74 mmol) e complexo PdCl2(dppf)-
Em uma solução de 1-t-butil 2-metil (2S,4S)-4-{[(4-
' IyI
BOC DCM (0,102 g, 0,125 mmol) foram adicionados. A mistura foi em seguida aquecida ao refluxo por 17 horas. O EtOH foi removido in vacuo, absorvido em EtOAc e lavado com H2O. A camada orgânica foi em seguida secada sobre MgSO4 e o solvente foi removido in vacuo. O produto bruto foi 5 purificado sobre SiO2 (eluição gradiente, 0-40% EtOAc/hexanos) para produzir 565 mg do composto do título. IRMS ESI+ ((M-Boc)+H)+ 249,2, Etapa 3: Cloridreto de (4R)-4-[(3-vinilpiridin-2-iQóxi1-l-prolinato de metila
Uma porção do produto da Etapa 2 (360 mg, 1,0 mmol) foi dissolvida em 4M HCl em dioxano (12,9 mL, 51,6 mmol). Após 1 hora, o
removido in vacuo novamente para produzir 294 mg do composto do título. IRMS ESI+ (M+H)+ 249,3.
Etapa_4;_N- Γ (hept-6-en-1 -iloxi)carbonil1 -3 -metil-1 - valil-f 4RV4- ÍY3 -
vinilpiridin-2-il)óxi~|-l -prolinato de metila
em DMF (10 mL) foi adicionado o Intermediário B7 (336 mg, 1,24 mmol), DIEA (0,72 mL, 4,13 mmol) e HATU (550 mg, 1,48 mmol). Após 1 hora, a mistura foi extraída com H2O e EtOAc. A camada orgânica foi lavada com H2O e salmoura e em seguida secada sobre MgSO4. O solvente foi removido 20 in vacuo e o produto bruto foi purificado sobre SiO2 (eluição gradiente, 0- 40% EtOAc/hexanos) para produzir 453 mg do composto do título. IRMS
solvente foi removido in vacuo, Et2O (50 mL) foi adicionado e o solvente foi o.
" I "
Em uma solução do produto da Etapa 3 (294 mg, 1,0 mmol)
15
ESI+ (M+H)+ 502,4.
Etapa 5: (2R,4S ,7S, 16E)-7-t-butil-6.9-dioxo-3,4.6,7,8,9,12,13,14,15-decaidro- 2H,1 lH-2,5-metanopiridor2,3kHTJ0,3,61_dioxadiazaciclononadecina-4-
carboxilato de metila
\ N N c0S**0
0 .
Em uma solução de uma porção do produto da Etapa 4 (450
õ
mg, 0,90 mmol) em DCM (179 mL), o catalisador Zhan Ib (79 mg, 0,11 mmol) foi adicionado. Após 16 horas, a reação foi concentrada in vacuo e o produto bruto foi purificado sobre SiO2 (eluição gradiente, 0-45% EtOAc/hexanos) para produzir 396 mg do composto do título. IRMS ESI+
mg, 0,42 mmol) em THF (1,5 mL), MeOH (1,5 mL) e H2O (0,75 mL), LiOH H2O (177 mg, 4,22 mmol) foi adicionado. Após 1 hora, IN HCl e Et2O foram 15 adicionados. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi lavada com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram em seguida secadas sobre MgSO4 e o solvente foi removido in vacuo para produzir 194 mg do composto do título. IRMS ESI+ (M+H)+ 460,3.
Etapa 7: (2R,4S,7S, 16E)-7-t-Butil-N-(Y 1 R.2S V1 - (r(ciclopropilsulfonil) aminolcarbonil I -2-vinilciclopropil V6,9-dioxo-3,4,6,7,8,9,12,13,14,15-
(M+H)+ 474,3,
Etapa 6: Ácido (2R,4S,7S,16E)-7-t-butil-6,9-dioxo-3,4,6,7,8,9,12, 13,14,15- decaidro-2H,l lH-2,5-metanopiridor2,3-kiri,10,3,61
dioxadiazaciclononadecina-4-carboxílico
Em uma solução de uma porção do produto da Etapa 5 (200
decaídro-2H,l lH-2,5-metanopiridor2,3-kiri dioxadiazaciclononadecina-4-carboxamida Em uma solução de uma porção do produto da Etapa 6 (100 mg, 0,218 mmol) em DMF (2,2 mL), o Intermediário Al (70 mg, 0,26 mmol), DIEA (0,114 mL, 0,65 mmol) e HATU (108 mg, 0,283 mmol) foram adicionados. Após 15 minutos, a mistura foi dividida entre EtOAc e IN HCl.
A camada orgânica foi separada, secada sobre MgSO4 e o solvente foi removido in vacuo. O produto bruto foi purificado sobre SiO2 (eluição gradiente, 0-70% EtOAc/hexanos) para produzir 129 mg do composto do título. IRMS ESI+ (M+H)+ 672,4.
Exemplo 2
(2R.4S.7S, 16E)-7-6-butil-N-( (1 R,2RV 1-ΙΓΓ ciclopropilsulfoniDaminol carbonil)-2-etilciclopropir)-6,9-dioxo-,3,4,6,7,8,19,12,12,14,15-decaídro 2H,1 lH-2,5-metanopiridor2,3-kiri,10,3.61fioxadiazaciclononadecina-4- carboxamida
VnY4sO0
0 Hj-V
Em uma solução de uma porção do produto da Exemplo 1, 15 Etapa 6 (90 mg, 0,196 mmol) em DMF (2,2 mL), Intermediário A3 (63 mg, 0,23S mmol), DIEA (0,137 mL, 0,78 mmol) e HATU (97 mg, 0,255 mmol) foi adicionada. Após 1 hora, a mistura foi dividida entre EtOAc e IN HCl. A camada orgânica foi separada, secadas sobre MgSO4 e o solvente foi removido in vacuo. O produto bruto foi purificado sobre SiO2 (eluição 20 gradiente, 0-70% EtOAc/hexanos) para produzir 110 mg do composto do título. IRMS ESI+ (M+H)+ 674,4,
Exemplo 3
(2R,4S,7S)-7-t-butil-N-(nR,2S)-l-(IYciclopropilsulfonil) aminolcarbonil}-2-
vinilciclopropin-6,9-dioxo-3,4,6,7.8.9.12,13,14,15,_16,17-dodecaídro-
2H,1 lH-2,5-metanopiridor2,3-k1íl. 10.3.61 dioxadiazaciclononadecina-4- carboxamida Etapa I: Metil (2R.4S.7SV7-t-butil-6.9-dioxo-3.4.6,7.8.9,12,13,14,15.16, 17- dodecaídro-2H, 1 lH-2,5-metanopiridor2,3-kiri, 10,3,61
dioxadiazaciclononadecina-4-carboxilato
0
Em uma solução de uma porção do produto do Exemplo 1,
Etapa 5 (200 mg, 0,422 mmol) em EtOAc (4,5 mL), 10% Pd/C (22,5 mg, 0,021 mmol) foram adicionados. A mistura foi em seguida colocada sob H2, agitada por 17 horas e filtrada através de uma almofada de lã de vidro. O solvente foi em seguida removido in vacuo para produzir 195 mg do composto do título. IRMS ESI+ (M+H)+ 476,4.
Etapa 2: Ácido (2R.4S.7SV7-t-Butil-6,9-dioxo-3,4,6.7.8.9.12,13, 14.15.16,17- dodecaídro-2H,l lH-2,5-metanopiridor2,3-kiri, 10,3,61 dioxadiazaciclononadecina-4-carboxílico
mg, 0,40 mmol) em THF (1,5 mL), MeOH (1,5 mL) e H2O (0,75 mL) LiOH 15 H2O (168 mg, 4,0 mmol) foi adicionado. Após 1 hora, IN HCl e Et2O foram adicionados. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi lavada com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram em seguida secadas sobre MgSO4 e o solvente foi removido in vacuo para produzir 184 mg do composto do título. IRMS ESI+ (M+H)+ 462,3.
0 -T-
Em uma solução de uma porção do produto da Etapa 1 (190 Etapa 3: (2R,4S.7SV7-t-butil-N-(nR,2S)-l-(ÍYciclopropilsulfonil)aminol carbonil I -2-vinilciclopropi0-6.9-dioxo-3.4.6,7,8,9.12.13.14,15.16.17- dodecaídro-2H, 1 lH-2,5-metanopiridor2,3-k1 Γ1,10,3,61 dioxadiazaciclononadecina -4-carboxamida Em uma solução de uma porção do produto da Etapa 2 (93 mg,
0,201 mmol) em DMF (2,0 mL), o Intermediário Al (64,5 mg, 0,242 mmol), DIEA (0,141 mL, 0,81 mmol) e HATU (100 mg, 0,262 mmol) foram adicionados. Após 1 hora, a mistura foi dividida entre EtOAc e IN HCl. A camada orgânica foi separada, secada sobre MgSO4 e o solvente foi removido 10 in vacuo. O produto bruto foi purificado sobre SiO2 (eluição gradiente, 0-70% EtOAc/hexanos) para produzir 107 mg do composto do título. IRMS ESI+ (M+H)+ 674,4.
Exemplo 4
(2R,4S,7S)-7-t-butil-N-((1 R,2R)-1 - (IYciclopropilsulfonil)aminol carbonil)-2- etilciclopropilV 6,9-dioxo-3,4,6,7,8,9.12,13,14,15,16,17-dodecaídro-2H, IlH- 2,5-metanopiridor2,3-kir 1,10,3,61 dioxadiazaciclononadecina-4-carboxamida
Em uma solução de uma porção do produto do Exemplo 3, Etapa 2 (95 mg, 0,206 mmol) em DMF (2,2 mL), o Intermediário A3 (66 mg, 0,247 mmol), DIEA (0,144 mL, 0,82 mmol) e HATU (102 mg, 0,268 mmol) 20 foram adicionados. Após 1 hora, a mistura foi dividida entre EtOAc e IN HCl. A camada orgânica foi separada, secada sobre MgSO4 e o solvente foi removido in vacuo. O produto bruto foi purificado sobre SiO2 (eluição gradiente, 0-70% EtOAc/hexanos) para produzir 106 mg do composto do título. IRMS ESI+ (M+H)+ 676,4.
Exemplo 5
Ácido nR.2SVl-((r(2R.4S.7SV7-Butil-6.9-dioxo-3.4.6.7.8.9.12.13.14. 15,16,17-dodecaídro-2H, 11 H-2,5-metano-1,10,5,8- benzodioxadiazaciclononadecin-4-illcarbonil I amino)-2- vinilciclopropanocarboxílico
Etapa 1: (2S,4R)-r2-alilfenóxi)pirrolidino-l,2-dicarboxilato de 1-t-butil 2- metila
Q
Boc
Em uma solução de 1-t-butil 2-metil (2S,4S)-4- hidroxipirrolidino-l,2-dicarboxilato (0,2 g, 0,815 mmol), 2-alilfenol (0,117 mL, 0,897 mmol) e PPh3 (0,233 g, 0,889 mmol), DEAD (0,139 mL, 0,881 mmol) foi adicionado a O0C. A mistura foi em seguida aquecida à RT. Após 10 23 horas, a reação estava completa e o solvente foi removido in vacuo. O produto bruto foi purificado sobre SiO2 (eluição gradiente, 0-30% EtOAc/hexanos) para produzir 0,21 g do composto do título. IRMS ESI+ ((M-Boc)+H)+ 262,3.
Etapa 2: Cloridreto de (4R)-4-(2-alilfenóxi)-1 -prolinato de metila
Etapa 3: N-r(hex-5-en-l-ilóxi)carbonill prolinato de metila Em uma solução do produto da Etapa 2 (165 mg, 0,55 mmol) em DMF (10 mL), o Intermediário B4 (214 mg, 0,83 mmol), DIEA (0,49 mL, 2,76 mmol) e TBTU (0,267 mg, 0,83 mmol) foram adicionados. Após 1 hora, a mistura foi extraída com IN HCl e EtOAc. A camada orgânica foi lavada com H2O e salmoura e em seguida secada sobre MgSO4. O solvente foi removido in vacuo e o produto bruto foi purificado sobre SiO2 (eluição gradiente, 5-40% EtOAc/hexanos) para produzir 270 mg do composto do título. IRMS ESI+ (M+H)+ 501,4.
Etapa 4: (2R.4S.7S, 15E/ZV7-butil-6.9-dioxo-3.4.6.7,8,9,12.13.14.17- decaídro-2H, 11 H-2,5-metano-1,10,5,8-benzodioxadiazaciclononadecina-4- carboxilato de metila
O K ,
Vwv^>
O v,
V
Em uma solução de uma porção do produto da Etapa 3 (196 mg, 0,39 mmol) em DCE (80 mL), o catalisador Zhan Ia (26 mg, 0,039 mmol) foi adicionado e a mistura foi aquecida ao reflux sob N2. Após 2 horas, a reação foi concentrada in vacuo e o produto bruto foi purificado sobre SiO2 (eluição gradiente, 10-60% EtOAc/hexanos) para produzir 185 mg do composto do título as uma mistura de isômeros de olefina. IRMS ESI+ (M+H)+473,3.
Etapa 5: í2R.4S.7S)-7-butil-6.9-dioxo-3,4,6,7,8,9,12,13,14,15.16,17-
dodecaídro-2H, 1 lH-2,5-metano-1.10,5,8-benzodioxadiazaciclononadecina-4- carboxilato de metila Em uma solução de uma porção do produto da Etapa 4 (185 mg, 0,39 mmol) em EtOAc (10 mL), 10% Pd/C(15 mg, 0,014 mmol) foram adicionados. A mistura foi em seguida colocada sob H2, agitada por 5 horas e filtrada através de uma almofada de lã de vidro. O solvente foi em seguida 5 removido in vacuo para produzir 158 mg do composto do título. IRMS ESI+ (M+H)+ 475,4.
Etapa 6: Ácido qR,4S,7S)-7-butil-6,9-dioxo-3.4,6,7.8.9.12,13,14,15. 16.17- dodecaídro-2H. 1 lH-2,5-metano-1.10,5,8-benzodioxadiazaciclononadecina-4- carboxílico
Em uma solução de uma porção do produto da Etapa 5 (158
mg, 0,33 mmol) em THF (10 mL), MeOH (5 mL) e H2O (2 mL), LiOH H2O (80 mg, 3,3 mmol) foi adicionado. Após 1 hora, IN HCl e Et2O foram adicionados. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi lavada com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram em seguida secadas 15 sobre MgSO4 e o solvente foi removido in vacuo para produzir 150 mg do composto do título. IRMS ESI+ (M+H)+ 461,4.
Etapa 7: Ácido (TR,2S)-l-í(rí2R.4S.7Sy7-butil-6,9-dioxo-3,4,6.7.8.9,
12,13.14.15,16,17-dodecaídro-2H. 11 H-2,5-metano-l, 10,5,8- benzodioxadiazaciclononadecin-4-il1carbonil}amino)-2- vinilciclopropanocarboxílico.
Em uma solução de uma porção do produto da Etapa 6 (150 mg, 0,218 mmol) em DMF (15 mL), o Intermediário A2 (128 mg, 0,66 mmol), DIEA (0,595 mL, 3,3 mmol) e TBTU (214 mg, 0,66 mmol) foram adicionados. Após 30 minutos, a mistura foi dividida entre EtOAc e IN HCl. A camada orgânica foi separada, secada sobre MgSO4 e o solvente foi 5 removido in vacuo. O éster bruto foi absorvido em THF (10 mL), MeOH (5 mL) e H2O (2 mL) e LiOH H2O (80 mg, 3,3 mmol) foi adicionado. Após 1 hora, IN HCl e Et2O foram adicionados. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi lavada com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram em seguida secadas sobre MgSO4 e o solvente foi removido in vacuo. 10 O produto bruto foi purificado por cromatografia de fase inversa (95/5 H2O/ACN com 0,15% TFA a 5/95) para produzir 100 mg do composto do título. IRMS ESI+ (M+H)+ 570,3.
Exemplo 6
(2R,4S,7S>7-butil-N-(( 1R,2S)-1-{1( ciclopropilsulfonil) aminolcarbonill-2-
vinilciclopropil)-6,9-dioxo-3,4,6,7,8,9,12,13,14.15,_16,17-dodecaídro-
2H,1 lH-2.5-metano-l,10,5,8-benzodioxadiazaciclononadecina-4-carboxamida
Em uma solução do ácido do Exemplo 5, Etapa 7 (30 mg,
0,053 mmol) em DMF (0,34 mL), sob N2, carbonildiimidazol (13 mg, 0,079 mmol) foi adicionado e a mistura agitada a 40°C por 1 hora.
Ciclopropilsulfonamida (10 mg, 0,079 mmol) e DBU (8 mg, 0,053 mmol) foram adicionados e a reação agitada durante a noite (15 horas) a 40°C. A reação foi diretamente purificada por cromatografia de fase inversa e o produto resultante foi concentrado in vacuo para fornecer o composto do título como um sólido branco (24 mg). IRMS ESI+ (M+H)+ 673,3.
Exemplo 7 (2R,4S,7S, 15Ey20-Bromo-7-t-butil-N-(YlR,2SM-(IYciclopropilsulfonir) amino1carbonill-2-vinilciclopropir)-6,9-dioxo-3,4,6,7,8,9,12,13,14,17- decaídro-2H, 11 H-2,5-metano-1,10,5,8-benzodioxadiazaciclononadecina-4- carboxamida
Preparada de acordo com o Exemplo 5, Etapas 1-4 e 6-7 e
Exemplo 6 partindo-se de 2-alil-5-bromofenol em lugar de 2-alilfenol do Exemplo 5, Etapa I. IRMS ESI+ (M+H)+ 751,3.
Exemplo 8
(2R.4S.7S V20-Bromo-7-t-butil-N-(( 1 R.2R)- 1 - (ríciclopropilsulfonil)
aminol carbonil I -2-etilciclopropi0-6,9-dioxo-3,4,6,7,8,9 , 1 2 , 1 3,14,15,16, 17- dodecaídro-2H, 1 lH-2,5-metano-l,10,5,8-benzodioxadiazaciclononadecina-4- carboxamida
Em uma solução do produto do Exemplo 7 (280 mg, 0,373 mmol) em EtOAc (15 mL) foi adicionado Pd/C(30 mg). A mistura foi em seguida colocada sob H2 e agitada por 4 horas. Após filtragem através de lã de vidro, o solvente foi removido in vacuo para produzir 280 mg do composto do título. IRMS ESI+ (M+H)+ 755,3.
Exemplo 9
(2R,4S,7S)-7-t-butil-20-ciano-N-(' (1 R.2RV 1 - (IY ciclopropilsulfonil)
aminolcarbonil I -2-etilciclopropil)-6,9-dioxo-3,4,6,7,8,9,12,13,14,15,16, 17- dodecaídro-2H. 11H-2.5-metano-1.10,5.8-benzodioxadiazaciclononadecina-4- carboxamida Em uma solução do produto do Exemplo 8 (25 mg, 0,033 mmol) em DMF (3 mL) e H2O (0,5 mL), Zn(CN)2 (3,9 mg, 0,033 mmol), Pd2(dba)3 (3 mg, 3,3 μηιοί) e DPPF (1,8 mg, 3,3 μιηοΐ) foram adicionados sob N2. A mistura foi em seguida aquecida a 120 0C por 20 horas. A mistura foi 5 em seguida filtrada e em seguida purificada cromatografia de fase inversa para produzir o composto do título. IRMS ESI+ (M+H)+ 700,3.
Exemplo 10
(2R,4S, 7 S )-7-t-butil-N-((1 R,2R)-1 - {IYciclopropilsulfoniDaminol carbonil) -2- etilciclopropil)-6,9-dioxo-20-fenil-3,4,6,7,8,9,12,13,14,15, 16,17-dodecaídro- 2H, 11 H-2,5-metano-1,10,5,8-benzodioxadiazaciclononadecina-4- carboxamida
Pq %
VrV
Em uma solução do produto do Exemplo 8 (20 mg, 0,027 mmol) em dioxano (1,75 mL), ácido fenilborônico (9,7 mg, 0,08 mmol), Cs2CO3 (21 mg, 0,064 mmol) Pd2(dba)3 (2,4 mg, 2,6 μηιοί) e PCy3 (1,1 mg, 15 3,9 μηιοί) foram adicionados sob N2. A mistura foi em seguida aquecida a 95 0C por 9 horas. A mistura foi em seguida filtrada e em seguida purificada por cromatografia de fase inversa para produzir o composto do título. IRMS ESI+ (M+H)+ 751,4,
Exemplo 11
(2R,4S,7S)-7-t-butil-N-((1 R,2R> 1 - (Γ(ciclopropilsulfoniDaminol carbonil}-2- etilciclopropil)-6,9-dioxo-3,4,6,7,8,9,12,13,14,15,16,17-dodecaídro-2H, IlH- 2,5-metano-1,10.5,8-benzodioxadiazaciclononadecina-4-carboxamida
Em uma solução do produto do Exemplo 8 (21 mg, 0,028 mmol) em THF (5 mL) e 2N HO Ac (5 mL), acetato de sódio (34 mg, 0,42 mmol) e 10% Pd/C (2 mg) foram adicionados. A mistura foi em seguida 5 hidrogenada em um aparelho PARR por 18 horas. A mistura foi em seguida filtrada, basificada com NaHCO3 e extraída com EtOAc. Após secar sobre MgSO4, o solvente foi removido in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de fase inversa para produzir o composto do título. IRMS ESI+ (M+H)+ 675,3.
Empregando-se os procedimentos apropriados, os apropriados
Intermediários B em lugar do Intermediário B4 ou Intermediário B5 e fenol apropriado ou hidróxil-heterociclo em lugar de 3-bromopiridin-2-ol ou 2- alilfenol, os seguintes compostos foram preparados, empregando-se os apropriados Intermediários de acordo com os procedimentos indicados. Para 15 cada Exemplo, a Etapa 1 do procedimento utiliza fenol ou hidroxil heterociclo como indicado.
Ex. Estrutura Nome IRMS Procedi¬ Etapa 1 Int. (M+H)+ mento 13 / „ Acido (1R,2S)-1- 632,4 Vide 2-alil-5-fenil - Bl o° ^ ({[(2R,4S,7S)-7- Exemplo 5 fenol. o Lv 1 butil-6,9-dioxo-19- Ref. US fenil-3,4,6,7, 2.548.704 8,9,11,12,13,14,15, 16-dodecaídro- 2H-2,5-metano 1,10, 5,8- benzodioxadiaza ciclooctadecin-4- il]carbonil} amino)-2- vinilciclopropano carboxílico 14 r α (2R,4S,7S)-7- 73,5 Vide 2-alil-5-fenil- Bl J d ° butil-N- ((1R,2S)- Exemplo 6 fenol. Ref: US τ^"?’ 1- {[ciclopropilsul- 2.548.704 fonil) amino] carbonil}-2- vinilciclopropil) - 6,9-dioxo-19-fenil- 3,4,6,7,8, 9,11,12,13,14, 15,16-dodecaí-dro- 2H-2,5- metano- 1,10,5,8- benzodioxadiaza ciclooctadecino-4- carboxamida 16 ο ,Jk (8R,10S,13S, 721,4 Vide 1 -bromo-2-nafitol Bll \*Js, 22E)-13-t-butil - Exemplo 1 6 Il N-((1R,2S)-1- {[(ciclopropil- sulfonil)amino] carbonil}-2- vinilciclopropil) - 12,15-dioxo- 9,10,12,13,14, 15,18,19,20,21- decaídro-8H-l 7H- 8,11- metanonafto [2,1-k] [1,10,3,6] dioxadiaza ciclononadecina - 10-carboxamida 17 Jls--N (2R,4S,7S,16E) - 722,5 Vide 3-bromo Bll / ο OjK 7-t-butil-N- Exemplo 1 quinolin-2-ol. S^Sf*r {[(ciclopropil- Ref. 70 J.Org. sulfonil)amino] Chem. 175 (2005 carbonil}-2- vinilciclopropil) - 6,9-dioxo-3,4, 6,7,8,9,12,13, 14,15-decaídro- 2H-1 lH-2,5- metano[l,10,3, 6]dioxadiaza-ciclo nonadecino [11,12- b]quinolino-4- carboxamida 18 Xi (2R,4S,7S,16E)-7- 748,7 Vide 3-bromo B16 Kj^-VSrix ciclo-hexil-N- Exemplo 1 quinolin-2- ol. Hq 1 ((1R,2S)-1- Ref. 70 J.Org. {[(ciclopropil- Chem. 175 sulfonil)amino] (2005) carbonil}-2- vinilciclo-propil)- 6,9-dioxo- 3,4,6,7,8,9,12, 13,14,15- decaídro-2H, 11H- 2,5- metanol [1,10,3,6] dioxadiazaciclonon adecino [11,12-b] quinolino-4- carboxamida 19 \ q- (2R,4S,7S,15E) - 734,6 Vide 3-bromo B17 ( * Ov0 Vt O K 7-cicIo-hexil-N- Exemplo quinolin-2- ol. VM, "ScM ((1R,2S)-1- Ref: 70 J.Org. Õ » {[(ciclopropil- Chem. 175 sulfonil) amino] (2005) carbonil}-2- vinilciclopropil) - 6,9-dioxo- 3,4,6,7,8,9,11, 12,13,14- decaídro-2H- 2,5- metano[l, 10,3,6]dioxadiazac iclooctadecino [11,12-b] quinolino-4- carboxamida 5Io " (2R,4S,7S,16E)-7- 776,8 Vide 3-bromo B19 ciclo-hexil-N- Exemplo 1 quinolin-2-ol. ((1R,2S)-1- Ref. 70 J.Org. {[(ciclopropil- Chem. 175 sulfonil)amino] (2005) carbonil}-2- vinilciclopropil) - 12,12-dimetil- 6,9- dioxo-3,4, 6,7,8,9,12,13, 14,15-decaídro --- 2H,1 lH-2,5- metanol[l,10,3, 6]dioxadiaza ciclo nonadecino [11,12- b] quinolino-4- carboxamida 21 VsiXt v (2R,4S,7S,16E)-7- 672,4 Vide 2-bromo piridin- Bll 0 4» t-butil-N- Exemplo 1 3-ol ((1R,2S)-1- {[(ciclopropil- sulfonil)amino] carbonil}-2- vinilciclopro-pil)- 6,9-dioxo- 3,4,6,7,8,9,12, 13,14-decaídro- 2H,llH-2,5- metanopirido [3,2- k][l,10,3, 6]dioxadiaza ciclononadecino-4- carboxamida 22 'X .......1 ' (2R,4S,7S, 16E)-7 - 672,4 Vide 3-bromo piridin- Bll ro(p ^ t-butil-4- Exemplo 1 4(lH)-ona VvA0 0 ^ {[((1R,2S)-1- 0 sjs. {[(ciclopropil- sulfonil)amino] carbonil}-2- vinilciclopropil) amino] carbonil }- 6,9-dioxo- 3,4,6,7,8,9,12, 13,14,15-decaídro- 2H,1 lH-2,5- metanopirido [4,3- k][l,10,3, 6]dioxadiaza ciclononadecin- 19-ío trifluoroacetato 23 Z5? (lR,4S,7S,16E)-7- Vide 3-cloro-4-fenil Bll t-butil-N-((lR,2S)- Exemplo 1 piridin-2-ol 1- {[(ciclopropilsulfo nil)amino]carbonil }-2- vinilciclopropil)- 6,9-dioxo-l 8-fenil- 3,4,6,7,8,9,12, 13,14,15- decaídro-2H- IlH- 2,5- metanopirido [2,3-k][l,10,3, 6]dioxadiaza ciclononadecino-4- carboxamida Exemplo 24
(1 R,2SV I -((Í4R,6S,9S, 16E)-9-butil-8,11 -dioxo-3,12-dioxa-7,1 0- diazatriciclor 16.3.1.147Itricosa-1(22), 16,18,20-tetraen-6-illcarbonil} amino)- 2-vinilciclopropanocarboxílico
Υ'Ύ '"'í o
Etapa 1: 1-t-butil 2-metil (2S,4R)-4-IY3-iodobenziDóxilpirrolidino-l,2- dicarboxilato
BQC O
Em uma solução de 1-t-butil 2-metil (2S,4R)-4- hidroxipirrolidino-l,2-dicarboxilato (1,5 g, 6,12 mmol) e l-(bromometil)-3- iodobenzeno (2,18 g, 7,34 mmol) em DMF (20 mL), Cs2CO3 (5,98 g, 18,4 mmol) foi adicionado em RT. Após 3 dias, EtOAc foi adicionado e a mistura foi extraída com IN HCl e em seguida H2O. A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4 e o solvente foi removido in vacuo. O produto bruto foi purificado sobre SiO2 (eluição gradiente, 5-70% EtOAc/hexanos) para produzir 1,5 g do composto do título. IRMS ESI+ ((M-Boc)+H)+ 362,2.
Etapa 2: 1-t-butil 2-metil (2S,4R)-4-r(3-vinilbenzil)óxilpirrolidino-l,2- dicarboxilato
Em uma solução desgaseificada do produto da Etapa 1 (1,4 g,
3,03 mmol) em PhMe (20 mL), viniltributilestanho (1,06 mL, 3,64 mmol) e Pd(PPh3)4 (70 mg, 0,06 mmol) foram adicionados. A mistura foi em seguida
bruto foi purificado em SiO2 (eluição gradiente, 5-50% EtOAc/hexanos) para produzir 700 mg do composto do título. IRMS ESI+ ((M-Boc)+H)+ 262,3. Etapa 3: Cloridreto (4R)-4-IY3-vinilbenzil)óxil-l-prolinato de metila
Ao produto da Etapa 2 (700 mg, 1,94 mmol) foi adicionado HCl/dioxano (20 mL, 4M, 60 mmol). Após 1 hora, o solvente foi removido in vacuo para produzir 575 mg do composto do título. IRMS ESI+ (M+H)+
Em uma solução do produto da Etapa 3 (300 mg, 1,0 mmol) em DMF (5 mL), o Intermediário Bl (368 mg, 1,51 mmol), DIEA (0,702 mL,
4,03 mmol), EDC (386 mg, 2,01 mmol) e HOAt (274 mg, 2,01 mmol) foram
Q,
aquecida ao reflux por 1 hora. 0 solvente foi removido in vacuo e o material
H Q
262,3
Etapa_4j_N-r(pent-4-en-l-iloxi)carbonill-l-norleucil-(4RV4-r(3-
vinilbenzil)óxil-l-prolinato de metila
Q
\ adicionados em RT. Após 2 horas, a reação diluída com NaHC03(aq) e extraída com EtOAc (3x). As camadas orgânicas combinadas foram extraídas com H2O e em seguida salmoura, secadas sobre Na2SO4 e o solvente foi removido in vacuo. O resíduo foi purificado sobre SiO2 (eluição gradiente, 5- 75% EtOAc/hexanos) para produzir o composto do título. IRMS ESI+ (M+H)+ 487,4.
Etapa_5:_(4R,6S,9S, 16E)-9-butil-8,11 -dioxo-3,12-dioxa-7,10-
diazatriciclor 16,3,1,147Itricosa-1(22), 16,18,20-tetraeno-6-carboxilato_de
metila
0 \oh
O composto do título foi preparado de acordo com o Exemplo
I, Etapa 5 empregando-se o produto da Etapa 4, IRMS ESI+ (M+H)+ 459,4. Etapa 6: ácido (4R,6S,9S,16E)-9-Butil-8,l 1 -dioxo-3,12-dioxa-7,l O- diazatriciclor 16.3.1.147Itricosa-1 (22), 16,18,20-tetraeno-6-carboxílico
Em uma solução do produto da Etapa 5 (160 mg, 0,35 mmol) em THF (3 mL) e MeOH (0,5 mL), LiOH (3,49 mL, solução 1M, 3,49 mmol) foi adicionada. Após 1 hora, a solução foi acidificada a pH 6 com IN HCl e extraída com EtOAc (3x). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com H20 e em seguida salmoura, secadas sobre Na2S04 e o solvente foi removido in vacuo para produzir o composto do título. IRMS ESI+ (M+H)+
445,4.
Etapa 7: Ácido (lR,2S)-l-(fIY4R,6S,9S,16E)-9-butil-8,l 1-dioxo-3,12-dioxa-
7,10-diazatriciclor 16.3.1.147Itricosa-1 (22), 16,18,20-tetraen-6-ill carbonil} amino)-2-vinilciclopropanocarboxílico
Empregando-se o produto da Etapa 6, o composto do título foi preparado de acordo com o Exemplo 5, Etapa 7, IRMS ESI+ (M+H)+ 554,4. Exemplo 25
Ácido_(1R,2S)- 1 -({r(4R,6S,9S)-9-butil-8, 11 -dioxo-3,12-dioxa-7,10-
diazatriciclor 16.3.1.14 7Itricosa-1 (22), 18,20-trien-6-ill carbonil I amino)-2- vinilciclopropanocarboxílico
Etapa I: Cloridreto de 2-(Trimetilsilil)etil (4R)-4-r(3-vinilbenzil)óxil-l- prolinato
H o-,
\_
TMS
Empregando-se 1-t-butil 2-[2-(trimetilsilil)etil] (2S,4R)-4-
hidroxipirrolidino-l,2-dicarboxilato, o composto do título foi preparado de acordo com o Exemplo 24, Etapas 1-3. IRMS ESI+ (M+H)+ 348,3.
Etapa 2: 2-(Trimetilsilil)etil N-r(pent-4-en-l-ilóxi)carbonill-l-norleucil-(4R)- 4-Γ(3 -vinilbenziDóxil-1 -prolinato
oOl,
q
Empregando-se o produto da Etapa 1, o composto do título foi
preparado de acordo com o Exemplo 24, etapa 4, IRMS ESI+ (M+H)+ 573,4. Etapa 3: 2-(TrimetilsiliDetil (4R,6S,9S,16E)-9-butil-8,l 1-dioxo-3,12-dioxa-
7,10-diazatricicloí 16,3,1,147Itricosa-1 (22), 16,18,20-tetraeno-6-carboxilato TiAS
Empregando-se o produto da Etapa 2, o composto do título foi preparado de acordo com o Exemplo 24, Etapa 5, IRMS ESI+ (M+H)+ 545,4. Etapa 4: 2-(Trimetilsilil)etil (4R,6S,9S)-9-butil-8,l 1 -dioxo-3,12-dioxa-7.10- diazatriciclor 16.3.1.14l7Itricosa-1 (22), 18,20-trieno-6-carboxilato
TWS
Empregando-se o produto da Etapa 3, o composto do título foi preparado de acordo com o Exemplo 3, Etapa I. IRMS ESI+ (M+H)+ 547,4.
Etapa_5j_Ácido (4R,6S,9S)-9-butil-8,l 1-dioxo-3,12-dioxa-7,10-
diazatriciclor 16.3.114l7Itricosa-1(22), 18,20-trieno-6-carboxílico
2-(Trimetilsilil)etil (4R,6S,9S)-9-butil-8,l 1 -dioxo-3,12-dioxa- 10 7,10-diazatriciclo[16.3.1.147]tricosa-l(22),18,20-trieno-6-carboxilato (60 mg, 0,11 mmol) em THF (3 mL), TBAF (0,137 mL, solução IM em THF, 0,137 mmol) foram adicionados a uma solução do produto da Etapa 4. Após 2 horas, o solvente foi removido in vacuo para produzir o composto do título como um óleo. IRMS ESI+ (M+H)+ 447,3.
Etapa 6: Ácido (lR.2S)-l-((r(4R.6S.9S)-9-butil-8,l 1-dioxo-3,12-dioxa-7,10-
diazatriciclor 16.3.1. l4'7ltricosa-l(22). 18,20-trien-6-il1carbonil}_amino)-2-
vinilciclopropanocarboxílico
Empregando-se o produto da Etapa 5, o composto do título foi preparado de acordo com o Exemplo 5, Etapa 7. IRMS ESI+ (M+H)+ 556,4. Exemplo 26 (4R,6S,9S, 16E)-9-butil-N-((lR,2S)-l-I IYciclopropilsulfoniDaminoI carbonilj-
2-vinilciclopropil)-8,11 -dioxo-3.12-dioxa-7,10-diazatriciclo
Γ16.3.1.147Itricosa-1(22), 16,18.20-tetraeno-6-carboxamida
ò
α
Em uma solução do produto do Exemplo 24, Etapa 6 (150 mg, 0,337 mmol) em DMF (5 mL), o Intermediário Al (108 mg, 0,41 mmol), DIEA (0,147 mL, 0,844 mmol) e TBTU (163 mg, 0,51 mmol) foram adicionados. Após 2 horas, a mistura foi diluída com NaHCO3iaq) e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre Na2SO4 e o solvente foi removido in vacuo. O material bruto foi purificado por cromatografia de fase inversa (eluição gradiente, 5-95% acetonitrila/H20 (com 0,15% TFA)) para produzir o composto do título. IRMS ESI+ (M+H)+
657,5.
Exemplo 27
(4R,6S,9S)-N-(flR,2S)-l-(r(ciclopropilsulfonil)aminol_carbonill-2-
vinilciclopropil-9-isopropil-8,11 -dioxo-3,12-dioxa-7,10- diazatriciclof 16.3.1.14,71tricosa-1(22), 18,20-trieno-6-carboxamida
Etapa 1: (4R,6S,9S.16E)-9-isopropil-8,l 1-dioxo-3.2-dioxa-7,l O-diazatriciclo [16.3.1.14 7Itricosa-1 (22), 16,18,20-tetraeno-6-carboxilato de metila Seguindo-se o procedimento geral resumido no Exemplo 24, o composto do título foi preparado empregando-se o Intermediário B7 em lugar de Intermediário BI. IRMS ESI+ (M+H)+ 445,3·
Vt
° ^ oH
Etapa 2: (4R,6S,9S)-9-isopropil-8,l 1 -dioxo-3,12-dioxa-7,10-diazatriciclo Γ16.3.114l7I tricosa-l(22)18,20-trieno-6-carboxilato de metila
Empregando-se o produto da Etapa 1, o composto do título foi preparado de acordo com o Exemplo 3, Etapa I, IRMS ESI+ (M+H)+ 447,4. Etapa 3: (4R,6S,9S) -N-((lR,2S)-l-(r(ciclopropilsulfonir)aminol carbonill-2- vinilciclopropil)-9-isopropil-8,11 -dioxo-3,12-dioxa-7,10- diazatriciclor 16.3.1.14’7]tricosa-1 (22), 18,20-trieno-6-carboxamida
Empregando-se o produto da Etapa 2, o composto do título foi preparado de acordo com o Exemplo 26, IRMS ESI+ (M+H)+ 645,4.
Empregando-se os procedimentos apropriados, os Intermediários B apropriados em lugar do Intermediário Bl ou Intermediário B 7 e reagente benzilante apropriado da Etapa 1 em lugar de l-bromo-3- (bromometil)benzeno, os seguintes compostos foram preparados.
Ex. Estrutura Nome IRMS Procedi¬ Etapa 1 Int. (M+H)+ mento 29 f η η N Ácido (lR,2S)-l-({[ 570,4 Vide l-iodo-3- B4 l * í T mI^cm (4R,6S,9S)-9-butil- Exemplo 25 (bromo metil) *-ογΝ^Α0ο k 8,11-dioxo -3,12- benzeno y dioxa-7,10- diazatriciclo [17.3.1.14'7] tetracosa- 1(23), 19,21-trien-6- iljcarbonil} amino)-2- vinil ciclopropano carboxílico rJX, Ácido (1R,2S) -1- 542,4 Vide l-iodo-3- B7 Vjl^ ({[(4R,6S,9S) -9- Exemplo 25 (bromo metil) isopropil-8,11 -dioxo- benzeno 3,12-dioxa-7,10 - diazatriciclo [16.3.1.14’7] tricosa- 1(22), 18,20-trien-6- il]carbonil} amino)-2- vinilciclo propano carboxílico 31 °γ"Λ4 S (4R,6S,9S, 16E)-9-t- 657,3 Vide l-iodo-3- B2 °4 * butil-N- ((1R,2S)-1- Exemplo 26 (bromo metil) {[(ciclopropil sulfonil) benzeno amino] carbonil}-2- vinilciclopropil) - 8,11-dioxo-3,12- dioxa-7,10 - diazatriciclo [16.3.1.14’7] tricosa- 1(22), 16,18,20- tetraeno-6 - carboxamida 32 -YW S (4R,6S,9S,16E)-9-t- 670,4 Vide l-iodo-3- B2 O " butil-N- ((1R,2S)-1- Exemplo 26 (bromo metil) {[(ciclopropil benzeno sulfonil)amino] carbonil}-2- vinilciclopropil) -12- metil-8,11-dioxo-3- oxa-7,10,12 diazatriciclo [ 16.3.1.14’7] tricosa- 1(22), 16,18,20- tetraeno-6- carboxamida 33 ΧϊΓΟ (4R,6S,9S)-1- Vide l-iodo-3- B7 ) k 1\Λ {[(ciclopropil Exemplo 26 (bromo metil) S cxn?"h sulfonil)amino] benzeno iOrKrS, ° * carbonil}-2- * Α, vinilciclopropil)-9- isopropil-8,11 -dioxo- 21- fen'xi-3,12-dioxa- 7,10- triazatriciclo [16.3.1.1.4,7] tricosa-1 (22), 18,20-trieno-6- carboxamida 34 rQ, fpT1°' (4R,6S,9S)-9-t- butil- 661,3 Vide (6-bromo B2 < *9 F 6- Exemplo 26 piridin-2- r Cyιγ {[((1R,2S)-1- il)metil γΜ*0-Φ V {[(ciclopropil metano 1 sulfonil)amino] sulfonato. carbonil}-2- vinilciclo Ref. 62 propil)amino] Tetrahedron carbonil}-8,ll- dioxo- 12100(2005) 3,12-dioxa-7,10- diaza-22- azoniatriciclo [16.3.1.14,7] tricosa- 1 (22), 18,20-trieno trifluoroacetato 1 Òy. .v (4R,6S,9S,16E)-9- 691,3 Vide 5-bromo-2- Bl butil-21- cloro- Exemplo 26 cloro benzil N((1R,2S)-1- metano {[(ciclopropil sulfonato sulfonil)amino] (C9) carbonil}-2- vinilciclo propil)-8,11 -dioxo- 3,12- dioxa-7,10- diazatriciclo [16.3.1.14,7] tricosa- 1(22), 16,18,20- tetraeno-6- carboxamida 36 Ã (4R,6S,9S, 16E)-9- 741,3 Vide 3-bromo-5- Bl 1 \ butil-N-(( 1 R,2S)-1 - Exemplo 26 (trifluoro {[(ciclopropil sulfonil) metóxi) amino] carbonil}-2- benzil metano vinilciclo propil)-8,l 1- sulfonato dioxo-20- (C7) (trifluorometóxi)-3,12- dioxa- 7,10-diazatri ciclo[ 16.3.1. l4,7]tricosa-l (22), 16,18,20- tetraeno-6- carboxamida 37 A (4R,6S,9S, 16E)-20- 736,3 Vide 1,3-dibromo- Bl bromo-9- butil-N- Exemplo 26 5- (bromo ((1R,2S)-1- metil) {[(ciclopropil benzeno sulfonil)amino] carbonil} -2-vinilciclo propil)-8,l 1-dioxo- 3,12- dioxa-7,10- diazatriciclo [16.3.1.14'7] tricosa- 1(22), 16,18,20- tetraeno- 6- carboxamida 38 ΚαλΧ*· ξΑ (4R,6S,9S,16E) -9- 687,6 Vide 3-bromo-5- Bl \ V butil-N- ((1R,2S)-1- Exemplo 26 metóxi benzil {[(ciclopropil metano sulfonil)amino] sulfonato carbonil}-2- (CIO vinilciclopropil) -20- metóxi- 8,11 -dioxo- 3,12-dioxa-7,10 - diazatriciclo [16.3.1.14,7] tricosa- 1(22), 16,18,20 - tetraeno-6- carboxamida Exemplo 40
(5R,7S,10S)-10-butil-N-(YlR,2S)-l-{r(ciclopropilsulfonil)aminol carbonill-2-
vinilciclopropil)-3,9,12-trioxo-4.13-dioxa-2.,8,11 -
triazatriciclor 17.3.1.158Itetracosa-1(23), 19,21 -trieno-7-carboxamida Etapa 1: 1-t-butil 2-metil (2S,4R)-4-({r(3-bromofenil)aminol carbonil} óxi)pirrolidino-1 ,2-dicarboxilato
Em uma solução de 1-t-butil 2-metil (2S,4R)-4- hidroxipirrolidino-1,2-dicarboxilato (1,0 g, 4,08 mmol) em DCM (15 mL), 1- 5 bromo-3-isocianatobenzeno (807 mg, 4,08 mmol), TEA (0,97 mL, 6,93 mmol) e DMAP (100 mg, 0,815 mmol) foram adicionados. Após 15 horas, a mistura foi diluída com NaHCO3 e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com H2O e em seguida salmoura, secada sobre Na2SÜ4 e o solvente foi removido in vacuo. O material bruto foi purificado sobre SiO2 (eluição 10 gradiente, 5-75% EtOAc/hexanos) para produzir o composto do título. IRMS ESI+ ((M-Boc)+H)+ 343,1.
Etapa_2;_(5R,7S, I OS)-10-butil-N-f (1 R,2 S)-1 - (Γ (ciclopropilsulfonil)
aminolcarbonil I -2-vinilciclopropil)-3,9,12-trioxo-4,13-dioxa-2,8,11- triazatriciclo 17,3,1,15,8ltetracosa-1(23)19,21 -trieno-7-carboxamida Empregando-se o produto da Etapa 1, o composto do título foi
preparado de acordo com o Exemplo 3, IRMS ESI+ (M+H)+ 688,4.
Exemplo 41
(5R,7S,10S)-10-t-butil-N-((lR,2S)-{r(ciclopropilsulfonil)amino1 carbonil|-2-
vinilciclopropil)-22-metóxi-3,9,12-trioxo-4.13-dioxa-1,8,11- triazatriciclor 19.3.1.25,8lhexacosa-1 (25),21,23-trieno-7-carboxamida O composto do título foi preparado empregando-se os procedimento do Exemplo 40 e substituindo-se 3-bromoanilina por 3-bromo- 4-metoxianilina.
Exemplo 42
(6R,8S, IlSJ 8E)-N-(Y1R,2S)-1 -(r(ciclopropilsulfonil)aminolcarbonin-2- vinilciclopropil)- 11 -isopropil-4,10,13 -trioxo-5,14-dioxa-3,9,12- triazatriciclor 18,3,1, l6,9lpentacosa-1 (24), 18,20,22-tetraeno-8-carboxamida
Etapa 1: 1-t-butil 2-metil (2S,4R)-4-({r(3-bromobenzil)aminolcarbonil| óxi)pirrolidino-1,2-dicarboxilato
hidroxipirrolidino-1,2-dicarboxilato (4,41 g, 17,97 mmol) em DMF (70 niL) esfriada a 0°C, CDI (2,91 g, 17,97 mmol) foi adicionado. Após agitar em RT por 30 minutos, cloridreto de l-(3-bromofenil) metanamina (4,0 g, 17,97
foi em seguida diluída com EtOAc, lavada com H2O e em seguida salmoura,
purificado sobre SiO2 (eluição gradiente, 5-75% EtOAc/hexanos) para produzir o composto do título. IRMS ESI+ ((M-Boc)+H)+ 359,2.
Etapa_2;_(6R,8S, 11S, 18E)-N-f(1R,2S)-Í TfciclopropilsulfoniDaminoI
Em uma solução de 1-t-butil 2-metil (2S,4R)-4-
mmol) foi adicionado e a mistura foi aquecida a 50°C por 15 horas. A reação
secada sobre Na2SO4 e o solvente foi removido in vacuo. O material bruto foi carbonil I -2-vinilciclopropilV 11 -isopropil-4.10.13 -trioxo-5.14-dioxa-3.9.12- triazatriciclor 18,3,1.16'9lpentacosa-l(24). 18.20,22-tetraeno-8-carboxamida
Empregando-se o produto da Etapa 1 e Intermediário B7, o composto do título foi preparado de acordo com o Exemplo I. IRMS ESI+ (M+H)+ 686,4.
Empregando-se os procedimentos apropriados, os Intermediários B apropriados em lugar do Intermediário Bl ou Intermediário B7 ou N-[(Hept-6-en-l-ilóxi)carbonil]-3-metil-l-valina e o apropriado composto amino da Etapa 1, os seguintes compostos foram preparados.
Ex. Estrutura Nome IRMS Procedi¬ Etapa 1 Int. (M+H)+ mento 43 C α Acido (1R,2S)-1- 599,3 Vide 2-bromo- B4 * ({[(4R,6S,9S)- 9-butil- Exemplo 39 fenil 2,8,11-trioxo- isocianato I,2,5,6,8,9,10, II,13,14,15,16, 17,18- tetradecaídro- 4H-4,7- metano- 3,12,1,7,10- benzodioxatria-za cicloicosin ---6-il] carbonil} amino)-2- vinilciclo- propano carboxílico 44 y (4R,6S,9S)-9-butil-N- 702,4 Vide 2- B4 ((1R,2S)-1- {[(ciclopropil Exemplo 40 bromofeni sulfonil) amino] carbonil- 1 2- vinilciclopropil) --- isocianato 2,8,11-trioxo- I,2,5,6,8,9,10, II,13,14,15,16,17,18- tetradecaídro -4Η-4.7- metano ---3,12,1,7,10- benzodioxa- triazaciclo icosino-6- carboxamida 46 a3t . (5R,7S,10S)-10 -butil-N- 674,4 Vide 3- B3 y ((1R,2S)-1- {[(ciclopropil Exemplo 40 bromofeni sulfonil)amino] carbonil}- 1 2- vinilciclopropil) - isocianato 3,9,12-trioxo -4,13-dioxa- 2,8,11 -triazatriciclo [16.3.1.15’8] tricosa-l(22), 18,20-trieno-7- carboxamida 47 y (5R,7S,10S)-10 -butil-N- 702,4 Vide 3- B4 ((1R,2S)-1- {[(ciclopropil Exemplo 40 bromofeni sulfonil)amino] carbonil} - 1 2- vinilciclopropil) - isocianato 3,9,12-trioxo -4,13-dioxa- 2,8,11 -triazatriciclo [18.3.1.15,8] pentacosa- 1(24) 20,22-trieno-7- carboxamida 48 ' q 0Sp (5R,7S, 10S, 19E)-10-t- Vide 2-bromo- Bll °4- butil-N-(( 1 R,2S)-1 - Exemplo 40 4- {[(ciclopropil isocianato sulfonil)amino] carbonil}- -1- 2- vinilciclopropil)-22- metoxiben metóxi- 3,9,12-trioxo- zeno. Ref: 4,13-dioxa-2,8,l 1- 16 Biorg. triazatriciclo [19.3.1.15-8] Med. hexacosa-l(25), 18,21,23- Chem. tetraeno-7- carboxamida Ltt. 404 (2006) 49 ) Acido (5R,7S,10S)- 10-t- Vide Acido 4- Bll & ---j--- butil-7-{[((lR,2S)- 1- Exemplo 40 amino-2- {[(ciclopropil bromo sulfonil)amino] carbonil}- benzóico 2- vinilciclopropil)(amino] carbonil}- 3,9,12-trioxo- 4,13-dioxa- 2,8,11- triazatriciclo [19.3.1.15'8] hexacosa-l(25), 21,23- trieno- 22-carboxílico 50 (6R,8S,11S)-N-((1R,2S)- 660,4 Vide l-(3- B8 1- {[(ciclopropil Exemplo 41 bromo sulfonil)amino] carbonil}- fenil) 2- vinilciclopropil) - 11- metanami isopropil -4,10,13 -trioxo na -5,14-dioxa -3,9,12- triazatriciclo [16.3.1.16’9] tricosa-l(22), 18,20- trieno-8- carboxamida 51 (5R,7S, I OS, 17E)-N- 686,4 Vide l-(3- B7 ((1R,2S)-1- {[(ciclopropil Exemplo 42 bromo sulfonil)amino] carbonil}- fenil) 2-vinilciclopropil -10- metanami isopropil- 3,9,12-trioxo- na I,2,3,6,7,9,10, II,12,14,15,16- dodecaídro-5H-5,8- metano-4,13,2,8,11- benzodioxatriazaciclo icosina-7 -carboxamida Exemplo 52
(5R,7S>N-(YlR,2S)-l-(r(ciclopropilsulfonil)amino1carbonil1-2- vinilciclopropin-15,15,24-trimetil-3,9,12-trioxo-6,7,9,10,11,12,14,15, 16,17- decaídro-3H.5H-2,23-epimino-5,8-metano-4,13,8,11-benzodioxadiazaciclo- henicosina-7-carboxamida Etapa 1: 1-t-butil 2-r2-(trimetilsilil)etill r2S,4R)-4-hidroxipirrolidino-l,2- dicarboxilato
Em uma solução de N-Boc-1-4-hidroxiprolina (14,5 g, 0,0591 mol) em tolueno (175 mL), 0-2-trimetilsilil-N,N'-diisopropilisouréia (29,0 g, 0,118 mol) (T. Eicher, SYNTHESIS 755-762 (1996)) foi adicionada e a
concentrada em um óleo e redissolvida em DCM (150 mL) e H2O (I mL). A mistura foi agitada por 1 hora, filtrada e o filtrado concentrado em um óleo. O óleo foi dissolvido em 20% EtOAc/hexanos (200 mL) e agitado, os sólidos foram filtrados e o filtrado foi concentrado em um óleo e purificado sobre SiO2 (20-60% EtOAc/hexanos) para produzir 9,4 g (48% produção) do composto do título. IRMS (M+H)+ Calcd. = 332; encontrado 332.
Etapa 2: 1-t-butil 2-r2-(trimetilsilil)etill (2S,4R>-4-{|Y4-bromo-l -metil-lH- indol-2-il)carbonillóxi) pirrolidino-1,2-dicarboxilato
DMF (10 mL), carbonil diimidizol (230 mg, 1,4 mmol) foi adicionado e aquecido a 40 0C por 2 horas enquanto sob N2. Em uma solução de reação, o composto do título da Etapa 1 (564 mg, 1,7 mmol) e DBU (0,318 mL, 2,12
HQ
mistura aquecida ao refluxo por 3 horas. A mistura de reação foi esfriada,
/
Em uma solução do Intermediário Cl (360 mg, 1,4 mmol) em mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi aquecida a 40 C por mais 12 horas. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e os orgânicos foram lavados com IN HCl (2x), salmoura, NaHCO3 saturado (2x) e salmoura. Is orgânicos foram em seguida secados sobre Na2SO4, filtrados e concentrados.
O resíduo resultante foi purificado em SiO2 (eluição gradiente, 10-40% EtOAc/hexanos) para produzir o produto como uma espuma branca (556 mg, 69% produção). IRMS (M+H)+ Calcd. = 567, 569; encontrado 567, 569,
Etapa 3: 2-r2-(Trimetilsilil)etill (2S,4RV4-{|Y4-bromo-l -metil-lH-indol-2- iDcarbonill óxi)pirrolidino-2-carboxilato
em DCM (4 mL), TFA (1 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada por 1 hora. A mistura de reação foi concentrada. O resíduo resultante foi dividido entre EtOAc e NaHCO3 saturado e extraído com EtOAc (2x); Os orgânicos foram combinados, lavados com salmoura, secados sobre Na2SO4, filtrados e 15 concentrados para produzir o composto do título como um óleo amarelo pálido (340 mg). IRMS (M+H)+ Calcd. = 467, 469; encontrado 467, 469. Etapa 4: 2-(Trimetilsilil)etil N-(IY2,2-dimetil-hex-5-en-l-iQóxi1carbonil|-3- metil-1 -valil-(4R)-4- (IY 4-bromo-1 -metil-1 H-indol-2-il)carbonill óxi} -1 -
/
10
'—TMS
Em uma solução do composto da Etapa 2 (554 mg, 0,98 mmol)
prolinato
/
,o
f O /p-
Em uma solução do composto da Etapa 3 (340 mg, 0,727
VYi*0 0I-TMS
20 mmol) e o Intermediário B13 (249 mg, 0,873 mmol) em DMF (5 mL), HATU (332 mg, 0,873 mmol) e DEEA (0,36 mL, 2,2 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada por 15 horas. A mistura de reação é diluída com EtOAc; os orgânicos foram lavados com IN HCl (2x), salmoura, NaHCO3 saturado 5 (2x), salmoura. Os orgânicos foram em seguida secados sobre Na2SO4, filtrados e concentrados. O resíduo resultante foi purificado sobre SiO2 (eluição gradiente, 1,5% acetona/DCM) para produzir o composto do título como uma espuma branca (402 mg). IRMS (M+H)+ Calcd. = 734, 736; encontrado 734, 736.
Etapa 5: 2-CTrímetilsiliOetil N-(IY2,2-dimetil-hex-5-en-l-i0óxncarbonill -3- metil-1 -valil-(4R)-4-1Γ(l-metiM-vinil-1 H-indol-2-il )carbonillóxi I -1 -
Etapa 4 (400 mg, 0,54 mmol) em PhMe (8 mL) por 30 minutos e em seguida 15 tributil(vinil)estanho (0,19 mL, 0,65 mmol) e tracistrifenilfosfino paládio (63 mg, 0,05 mmol) foram adicionados. A solução de reação foi aquecida ao refluxo por 2 horas, concentrada e purificado o resíduo resultante sobre SiO2 (eluição gradiente, 0-1,5% acetona/DCM) para produzir o composto do título como um óleo amarelo (320 mg). IRMS (M+H)+ Calcd. = 682; encontrado
682.
Etapa 6: 2-(Trimetilsilil)etil f5R,7SV15,15,24-trimetil-3,9,12-trioxo-
prolinato
N2 foi borbulhado através de uma solução do composto da
6,7,9,10,1L12,14,15,16,17-decaídro-3H,5H-2,23-epimino-5,8-metano-4,
13,8,11 -benzodioxadiazaciclo enicosina-7-carboxilato N2 foi borbulhado através de uma solução do composto da Etapa 5 (320 mg, 0,47 mmol) em DCM (80 mL) por 30 minutos e em seguida catalisador Neolyst Ml (75 mg, 23% em peso) foi adicionado. A solução escura foi agitada por 6 horas e N2 foi borbulhado através da solução por 30 5 minutos, após o que catalisador NEOLYST Ml adicional (75 mg, 23% em peso) foi adicionado e a solução foi agitada por 15 horas. Concentrado e purificado o resíduo resultante sobre SiO2 (eluição gradiente, 10-40% EtOAc/hexanos) para produzir o composto do título como um óleo amarelo (259 mg). IRMS (M+H)+ Calcd. = 654; encontrado 654.
Etapa 7: (5R,7S )-N-fnR,2S)-l-(r(ciclopropilsulfonil)aminolcarbonill-2- vinilciclopropil)- 15,15,24-trimetil-3,9,12-trioxo-6,7,9,10,11.12,14,15, 16,17- decaídro-3H,5H-2,23-epimino-5,8-metano-4,13,8,11 -benzodioxadiazaciclo- henicosina-7-carboxamida
Em uma solução do composto da Etapa 6 (86 mg, 0,13 mmol) 15 em THF (3 mL), TBAF (1M em THF, 0,66 mL, 0,66 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada por 30 minutos. A solução de reação foi concentrada à secura e o resíduo resultante foi dissolvido em DMF (4 mL). A esta solução, o Intermediário Al (84 mg, 0,32 mmol), HATU (120 mg, 0,32 mmol) e DIEA (0,22 mL, 0,66 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada por 18 horas. 20 A mistura de reação bruta foi purificada por HPLC de fase inversa para produzir o composto do título como um sólido branco (40 mg). IRMS (M+H)+ Calcd. = 766; encontrado 766.
Exemplo 53
f5R,7S)-N-(YlR,2S)-l-(r(Ciclopropilsulfonil)amino1carbonil1-2- vinilciclopropil)-15,15,24-trimetil-3.9,12-trioxo-6,7,9,10,11,12,14,15, 16,17,18,19-dodecaídro-3H.5H-2,23-epimino-5.8-metano-4.13.8,11- benzodioxadiazaciclo-henicosina-7-carboxamida
Etapa 1: 2-fTrimetilsilil)etil (5R,7SV15,15,24-trimetil-3,9,12-trioxo-
6,7,9,10,11.12,14,15.16.17,18,19-dodecaídro-3H,5H-2.23-epimino-5.8- metano-4.13,8,11 -benzodioxadiazaciclo enicosina-7-carboxilato
Em uma solução do composto do Exemplo I Etapa 6 (173 mg, 0,27 mmol) em EtOAc (6 mL), 10% Pd/C(42 mg) foi adicionado e a mistura de reação foi colocada sob H2 por 15 horas. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado concentrado para produzir o composto do título como um óleo transparente (170 mg). IRMS (M+H)+ Calcd. = 656; encontrado 656.
Etapa 2: f5R,7S)-N-(YlR,2SV l-IIYciclopropilsulfonil)amino1carbonil)-2- vinilciclopropil)-1.15.24-trimetil-3.9,12-trioxo-6,7,9,10.11.12.14.15,16.
17,18.19-dodecaídro-3H.5H-2,23-epimino-5.8-metano-4,13,8,11- benzodioxadiazaciclo-henicosina-7-carboxamida Hidrólise do trimetilsililetil éster e acoplamento com
Intermediário Al foram realizados como descrito no Exemplo 52 Etapa 7 para propiciar o composto do título. IRMS (M+H)+ Calcd. = 768; encontrado 768. Exemplo 54
(5R,7S)-N-(nR,2R)-{r(ciclopropilsulfonil)amino1carboniH-2-etilciclopropil)- 15,15,24-trimetil-3,9,12-trioxo-6.7.9.10.11,12,14,15,16, 17.18,19-dodecaídro- 3H,5H-2,23-epimino-5.8-metano-4J3.8,l 1-benzodioxadiazaciclo-henicosina- 7-carboxamida
Hidrólise do trimetilsililetil éster (Exemplo 52 Etapa 1) e acoplamento no Intermediário A3 como descrito no Exemplo 52 Etapa 7 propiciou o composto do título. IRMS (M+H)+ Calcd. = 770; encontrado 770.
Empregando-se os apropriados Intermediários A, B e C em
lugar do Intermediários Al, B13 e Cl. respectivamente,, os seguintes
com 30SÍ0S foram preparados. Ex. Estrutura Nome IRMS Procedi¬ Int. (M+H)+ mento 55 4 /-NH (55,7S, I OS)-10-t-butil-N- 756 Vide 3, B13, / °'· ((1R,2R)-1- Exemplo 54 C2 ) CXf0 o 0 {[(ciclopropilsulfonil) amino]carbonil}-2- etilciclopropil)-l,15 - dimetil-3,9,12-trioxo- 6,7,9,10,11,12,14,15, 16,17,17,19- dodecaídro- 3H-,5H- 2,23-epimino-5,8- metano-4,13,8,11- benzodioxadiazaciclo enicosino-7- carboxamida 56 4 V-Nli (55,7S,10S)-10-t-butil-N- 752 Vide 1, B13, H J O0 ((1R,2R)-1- Exemplo 52 C2 {[(ciclopropilsulfonil) amino]carbonil}-2- vinilciclopropil)-5,15- dimetil-3,9,12-trioxo- 6,7,9,10,11,12,14,15,16,17 -decaídro-3H-,5H,2,23- epimino-5,8-metano- 4,13,8,11 -benzodioxa diazaciclo-henicosina-7- carboxamida 57 pr (5R,7S, I OS)-10-t-butil-N- 755 Vide 3, B13, -JL»v ((1 R,2R)-1 - {[(ciclopropil Exemplo 52 C3 YnV4O IjY8V, sulfonil)amino]carbonil} - 2-etilciclopropil)-1,15- dimetil-3,9,12-trioxo- 6,7,9,10,11,12,14,15,16,17 -decaídro-5H-5,8-metano - 23,2-metenopirido[2,3-n] [1,10,3,6,13 ldioxatriaza ciclo-henicosina-7- carboxamida 58 C (5R,7S, I OS)-10-t-butil-N- 755 Vide 3, B13, /· α-, ((1 R,2R)-1 - {[(ciclopropil Exemplo 52 C4 } 0 ο sulfonil)amino]carbonil} - -AohL ην^Λ ^U0 2-etilciclopropil)-15,15- 7^yn-A. tfsv dimetil-3,9,12-trioxo- ° Φ· > 6,7,9,10,11,12,14,15,16,17 -decaídro-3H,5H,2,23- epiazeno-5,8- metanopirido[ 1,2-n] [1,10, 3,6,14]fíoxatriazaciclo enicosina-7-carboxamida 59 / °·. (5R,7S, I OS)-10-t-butil-N- 725 Vide I, B10, J Η Ç^J Op ((1 R,2S)-1 - {[(ciclopropil Exemplo 52 C3 0 φ > ν sulfonil)amino]carbonil] - 2-vinilciclopropil)-3,9,12- trioxo-6,7,9,10,11,12,14, 15,16,17-decaídro-5H-5,8 - metano-23,2-meteno pirido[2,3-n][l, 10,3,6,13] dioxatriazaciclo-henicosina -7-carboamida 60 Cty (2R ou S,5R,7S,10S)-10-t- 757 Vide 3, B13, J Η Oi0 butil-N-(( 1 R,2R)-1 - Exemplo 54 C5 7^όγΝγ40ΜΝ^^^ {[(ciclopropilsulfonil) amino]carbonil}-2- etilciclopropil)-15,15- dimetil-3,9,12-trioxo- 2,3,6,7,9,10,11,12,14,15, 16,17,18,19-tetradecaídro- 1 H,5H-2,23:5,8-dimetano- 4,13,8,11-benzodioxadiaza ciclo-henicosino-7- carboxamida Diastereômero mais cedo eluindo por cromatografia de fase inversa 61 P^Y0 (2S ou R,5R,7S,10S)-10-t- 757 Vide 3, B13, / butil-N-(( 1 R,2R)-1 - Exemplo 54 C5 J Η Qy0 Po0 {[(ciclopropilsulfonil) 7Wv^VriC amino] carbonil} -2-etil o^ > ν ciclopropil)-15,15-dimetil - 3,9,12-trioxo-2,3,6,7,9, 10,11,12,14,15,16,17,18, 19-tetradecaídro-1 H,5H- 2,23:5,8-dimetano- 4,13,8,11 -benzodioxadiaza ciclo-henicosino-7- carboxamida Diastereômero eluindo mais tarde por cromatografia de fase inversa 62 £όγ> (2R ou S, 5R,7S,10S)-10-1- 753 Vide 1, B13, / <3·. butil-N-(( 1 R,2S)-1 - {[( Exemplo 52 C5 I Qy0 ι q0 ciclopropilsulfonil) TWmYVwAsV amino]carbonil} -2-vinil ciclopropil)-15,15-dimetil - 3,9,12-trioxo 2,3,6,7,9, 10,11,12,14,15,16,17- dodecaídro-lH,5H- 2,23: 5,8-dimetano-4,13,8,ll - benzodioxadiaza ciclo- henicosino-7- carboxamida Diastereômero eluindo mais cedo por cromatografia de fase inversa 63 I ■ (2S ou R, 5R,7S,10S)-10-1- 753 Vide 1, B13, ° φ / ^ butil-N-(( 1 R,2S)-1 - Exemplo 52 C5 {[(ciclopropilsulfonil) amino]carbonil} -2- vinilciclopropil)-15,15- dimetil-3,9,12-trioxo- 2,3,6,7,9,10,11,12,14, 15,16,17-dodecaídro- lH,5H,2,23:5,8-dimetano- 4,13,8,11 -benzodioxadiaza ciclo-henicosino-7- carboxamida Diastereômero eluindo mais tarde por cromatografia de fase inversa 64 OkT (5R,7S,10S)-10-t-butil-N- 726 Vide I, B10, ) ((1 R,2 S)-1 - {[(ciclopropil Exemplo 53 C2 / Q"í° Po0 sulfonil)amino] carbonil} - W^o^r^t 2-vinilciclopropil)- 3,9,12- O Xv trioxo-6,7,9,10,11,12, ^Tv ^ 14,15,16,17,18,19- dodecaídro-3H,5H- 2,23- epimino-5,8-metano- 4,13,8,11- benzodioxadiaza ciclo-henicosino-7- carboxamida 65 Or (5R,7S, I OS)-10-t-butil-N- 728 Vide 3, B10, /NJÍ^·^0 ((1 R,2R)-1 - {[(ciclopropil Exemplo 54 C2 «Wfoe sulfonil)amino]carbonil} - WsrV"iA< 2-etilciclopropil)-3,9,12- 0 -r· > v trioxo- 6,7,9,10,11,12,14,15,16,17, 18,19-dodecaídro-3H, 5H- 2,23-epimino-5,8 -metano- 4,13,8,11- benzodioxadiaza ciclenicosina-7- carboxamida 66 v> (5R,7S, I OS)-10-butil-N- 757,5 Vide 3, B13, y T^o 1(pír y> ((1 R,2R)-1 - {[(ciclopro Exemplo 54 C3 ° φ' X pilsulfonil)amino] carbonil}-2-etilciclopropil)- 15,15- dimetil-3,9,12- trioxo- 6,7,9,10,11,12,14,15,16, 17,18,19-dodecaídro -5H- 5,8-metano-23,2- (meteno)pirido[2,3 - n][l, 10,3,6,13] dioxatriaza ciclo-henisosino-7 - carboxamida 67 V-νΙγθ (5R.7S, I OS, 18E)-10-t-butil- 828,6 Vide 1, B13, Λ. η I*. N-((1R,2S)-1- Exemplo 52 C6 -+-VA1VirsV, {[(ciclopropilsulfonil) amino]carbonil}-2- vinilciclopropil)-15,15- dimetil-3,9,12-trioxo-24- fenil-6,7,9,10,11,12,14, 15,16,17-decaídro-3H, 5H- 2,23-epimino-5,8- metano- 4,13,8,11- benzodioxa diaxaciclo-henicosino-7- carboxamida 68 <Çy q«rai (5R,7S, I OS, 18E)-10-t-butil- 830,6 Vide 3, B13, Cvs^liTfa-lV N-((1R,2S)-1- Exemplo 52 C6 ° Φ ^ {[(ciclopropilsulfonil) amino] carbonil} -2- etilciclopropil)-15,15- dimetil-3,9,12-trioxo-24- fenil-6,7,9,10,11,12,14, 15,16,17-decaídro-3H, 5H- 2,23-epimino-5,8- metano- 4,13,8,11- benzodioxa diaxaciclo-henicosino-7- carboxamida 69 ’Ί ÇV 9 O (5R,7S, I OS, 18E)-10-t-butil- 830,6 Vide 1, B13, OhnA1V N-((1R,2S)-1- Exemplo 53 C6 {[(ciclopropilsul fonil) amino]carbonil}-2- vinilciclopropil)-15,l 5- dimetil-3,9,12-trioxo-24- fenil-6,7,9,10,11,12,14, 15,16,17,18,19-decaídro- 3H, 5H-2,23-epimino-5,8- metano-4,13,8,11- benzodioxa diaxaciclo- henicosino-7- carboxamida 70 O·"1? (5R,7S, I OS, 18E)-10-t-butil- 832,7 Vide 3, B13, r Q- N-((1R,2S)-1- Exemplo 54 C6 S H J 9 o {[(ciclopropilsulfonil) amino]carbonil}-2- etilciclopropil)-15,15- dimetil-3,9,12-trioxo-24- fenil-6,7,9,10,11,12,14, 15,16,17,18,19-decaídro- 3H, 5H-2,23-epimino-5,8- metano-4,13,8,11- benzodioxa diaxaciclo- henicosino-7- carboxamida Exemplo 71
(T OS, 13 S, 1 5R)-10-ciclo-hexil-N-(Y 1 R,2SV1 - {Γ (ciclopropilsulfonil)aminol carbonil) -2-vinilciclopropil)-1 -metileno-8,11 -dioxo-1,2,3,4,5,6,8,9,10,
11,14,15-dodecaídro-13H-12,15-metanonaftor2.1 -kl Γ1,10,3,61
dioxadiazaciclooctadecina-13-carboxamida Etapa 1: 1-t-butil 2-metil (2S,4RV4-r(l-bromo-2-naftil)óxilpirrolidino-L2- dicarboxilato
Q
BOC
Em uma solução de 1-t-butil 2-metil (2S,4S)-4-{[(4- bromofenil)sulfonil]óxi}pirrolidino-l,2-dicarboxilato (0,5 g, 1,08 mmol) e 1- bromo-2-naftol (0,29 g, 1,29 mmol) em NMP (5,5 ml) sob N2, Cs2COs (1,808 g, 5,55 mmol) foi adicionado. A mistura foi em seguida aquecida a 40°C. Após 17 horas, a reação estava completa e H2O e EtOAc foram adicionados. A camada orgânica foi em seguida extraída com H2O (3x), NaHCOa (2x) e salmoura (2x). A camada orgânica foi secada sobre MgSO4 e o solvente foi removido in vacuo. O produto bruto foi purificado sobre SiO2 (eluição gradiente, 10-60% EtOAc/hexanos) para produzir 320 mg do composto do título. IRMS ESI+ ((M-Boc)+H)+ 350.1.
Etapa 2: (4R)-4-[(l-bromo-2-naftinóxil-l-prolinato cloridreto de metila
o,
rk
HCt ^^COjMe H
Uma porção do produto da Etapa 1 (320 mg, 0,77 mmol) foi dissolvida em 4M HCl em dioxano (12,4 mL, 49,7 mmol). Após 1 hora, o solvente foi removido in vacuo, Et2O (50 mL) foi adicionado e o solvente foi
removido in vacuo novamente para produzir o composto do título. IRMS ESI+ (M+H)+350,1.
Etapa 3: Metil (4RV4-r(l-bromo-2-naftil)óxil-l-((2SV2-ciclo-hexil-2-
Il
{IY hept-6-en-1 -ilóxi)carbonil')amino {acetil)-1 -prolinato
Em uma solução do produto da Etapa 2 (297 mg, 0,77 mmol) em DMF (7 mL), o Intermediário B16 (254 mg, 0,85 mmol), DIEA (0,62 mL, 3,55 mmol), HOBT (131 mg, 0,85 mmol) e EDC (163 mg, 0,85 mmol) foram
EtOAc. A camada orgânica foi lavada com H2O e salmoura e em seguida secada sobre MgSO4. O solvente foi removido in vacuo e o produto bruto foi purificado sobre SiO2 (eluição gradiente, 0-40% EtOAc/hexanos) para produzir 111 mg do composto do título. IRMS ESI+ (M+H)+ 631,3.
Etapa 4: Metil (T0S,13S,15R)-10-ciclo-hexil-l-metileno,8,l 1-dioxo- 1,2,3,4,5,6,8,9,10,11,14,15-dodecaídro-13H-12,15-metanonaftor2,1 -kl Γ1,
10,3,61dioxadiazaciclooctadecina-13-carboxilato
Em uma solução de uma porção do produto da Etapa 3(111 mg, 0,176 mmol) em EtOH (3,5 mL) foi adicionado complexo de TEA (0,037
adicionados. Após agitar durante a noite, a mistura foi extraída com IN HCl e
α
j ’Λ mL, 0,26 mmol) e PdCl2(dppf)-DCM (7,2 mg, 0,008 mmol). A mistura foi em seguida aquecida ao reflux por 48 horas. O EtOH foi removido in vacuo, absorvido em EtOAc e lavado com H2O. A camada orgânica foi em seguida secada sobre MgSO4 e o solvente foi removido in vacuo. O produto bruto foi purificado sobre SiO2 (eluição gradiente, 0-40% EtOAc/hexanos) para produzir 51 mg do composto do título. IRMS ESI+ ((M-Boc)+H)+ 549,3. Etapa 5: Ácido (T0S.13S,15R)-10-Ciclo-hexil-l-metileno-8.11-dioxo-
1,2,3,4,5,6,8,9,10,11,14,15-dodecaídro-13H-12,15-metanonaftor2,1 - kl Γ1,10,3,61dioxadiazaciclooctadecina-13-carboxílico
Em uma solução de uma porção do produto da Etapa 4 (37 mg, 0,067 mmol) em THF (1,0 mL), EtOH (1,0 mL) e H2O (1,0 mL), LiOH H2O (16 mg, 0,67 mmol) foram adicionados. Após 1 hora, IN HCl e Et2O foram adicionados. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi lavada com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram em seguida secadas sobre MgSO4 e o solvente foi removido in vacuo para produzir 34 mg do composto do título. IRMS ESI+ (M+H)+ 53S,3.
Etapa 6: (10S,13S,15R)-10-ciclo-hexil-N-( 1 R,2S)-1 - {lYciclopropilsulfonil) aminolcarbonili-2-vinilciclopropiD-1 -metileno-8,11 -dioxo-1,2,3,4,5,6,8,
9,10,11,14,15-dodecaídro-13H-12,15-metanonaftor2,1 -kl Γ1,10,3,61 dioxadiazaciclooctadecina-13-carboxamida
Em uma solução de uma porção do produto da Etapa 5 (34 mg, 0,064 mmol) em DCM (6,4 mL), o Intermediário Al (19 mg, 0,070 mmol), DIEA (0,028 mL, 0,16 mmol), HATU (27 mg, 0,070 mmol) e DMAP (2,3 mg, 0,019 mmol) foram adicionados. Após agitar durante a noite, a mistura foi dividida entre EtOAc e IN HCL A camada orgânica foi separada, secada sobre MgSO4 e o solvente foi removido in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia de fase inversa para produzir o composto do título como um pó branco. IRMS ESI+ (M+H)+ 747,3.
Exemplo 72
(4R,6S,9S)-19-bromo-9-butil-N-( (1 R,2S)-1 - ![(ciclopropilsulfonil) aminol carbonil i -2-vinilciclopropil)-6-metileno-8,11 -dioxo-3,12-dioxa-7,10- diazatriciclor 15.3.1.14,7ldocosa-1 (21), 17,19-trieno-carboxamida
Etapa 1: Metila N-í(pent-4-en-l-ilóxi)carbonill-l-norleucil-(4R)-4-r(3,5- dibromobenzil)óxil-1 -prolinato
O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento dado no Exemplo 24, Etapas 1-3 empregando-se l,3-dibromo-5- (bromometil)benzeno em lugar de l-bromo-3-(bromometil) benzeno.
Etapa 2: Metil ^R.óS^SV^-bromo^-butil-ló-metileno-SJ 1 -dioxo-3,12- dioxa-7,10-diazatriciclor 15,3,1, l4,71docosa-1 (21), 17,19-trieno-6-carboxilato Sr
Em uma solução de uma porção do produto da Etapa 1 (250 mg, 0,404 mmol) em EtOH (81 mL), complexo de TEA (0,085 mL, 0,61 mmol) e PdCl2(dppf)-DCM (16,5 mg, 0,02 mmol) doi adicionado. A mistura
vacuo, absorvido em EtOAc e lavado com H2O. A camada orgânica foi em seguida secada sobre MgSO4 e o solvente foi removido in vacuo. O produto bruto foi purificado sobre SiO2 (eluição gradiente, 0-50% EtOAc/hexanos) para produzir o composto do título. IRMS ESI+ ((M-Boc)+H)+ 549,3,
Etapa_3j_(4R,6S,9S)- 19-bromo-9-butil-N-(( 1 R,2S)-1 - (ITciclopropil-
sulfonipaminol carbonil)-2-vinilciclopropilV16-metileno-8,11 -dioxo-3,12- dioxa-7,10-diazatriciclor 15.3.1. l4,7ldocosa-1 (21), 17,19-trieno-6-carboxamida
preparado de acordo com o Exemplo 1 empregando-se o Intermediário Al.
IRMS ESI+ ((M-Boc)+H)+ 737,4.
Exemplo 73
((5R,7S,10S,19E)-10-t-butil-N-((lR,2S)-l-{r(ciclopropilsulfonil)aminol carbonil} -2-vinilciclopropil)-9,12-dioxo-1,2-dideídro-3,6,7,9,10,11,12,
14,15,16,17,18-dodecadeídro-5H-5,8-metano-4,13,8,11- benzodioxadiazaciclodocosino-7-carboxamida
Etapa 1: 1-t-butil 2-metil (2S.4R)-4-(prop-2-il)-l-ilóxi)pirrolidino-l,2-
foi em seguida aquecida ao refluxo durante a noite. O EtOH foi removido in
Empregando-se o produto da Etapa 2, o composto do título foi dicarboxilato
CX
Boc
Em uma solução de 1-t-butil 2-metil (2S-4R)-4-
hidroxipirrolidino-1,2-dicarboxilato (1,0 g, 4,08 mmol) e brometo de propargila (2,262 ml, 20,39 mmol) em PhCH3 (40,8 mL) esfriada a 0°C, NaH 5 (0,815 g, 20,39 mmol) foi adicionado. Após 3,5 horas, a reação foi aquecida à RT. Após 3 dias, a reação estava completa e foi elaborada com H2O e EtOAc e em seguida salmoura. A camada orgânica foi secada sobre MgSO4 e o solvente foi removido in vacuo para fornecer 1,33 g de material bruto. Este foi purificado sobre SiO2 (eluição gradiente, 0-40% EtOAc/hexanos) para 10 produzir 737 mg do composto do título. IRMS ESI+ ((M-Boc)+H)+ 184,2.
Etapa 2: 1-t-butil 2-metil (2S,4R)-4-{r3-(2-bromofeniDprop-2-in)-l- illóxi Ipirrolidino-1,2-dicarboxilato
Em uma solução desgaseificada do produto da Etapa 1 (735 mg, 2,59 mmol) e l-bromo-2-iodobenzeno (0,366 mL, 2,85 mmol) em TEA
mmol) foram adicionados. A reação foi em seguida aquecida a 50°C. Após 2,5 horas, a reação foi elaborada com H2O e EtOAc. A camada orgânica foi lavada com H2O e salmoura, secada sobre MgSO4 e o solvente foi removido in vacuo para produzir 1,35 g do composto do título que foi usado diretamente em outras reações. IRMS ESI+ ((M-Boc)+H)+ 340,2.
Etapa 3: Cloridreto de metil (4RV4-(L3-í2-bromofeniL)prop-2-in-l-iL|óxil-l- prolinato
O-,
N CO2Me
Boc
(8,647 mL), PdCl2(PPh3)2 (18,21 mg, 0,026 mmol) e CuI (4,94 mg, 0,026 Ao produto da Etapa 2 (1,14 g, 2,60 mmol), HCl/dioxano (32,5 mL, 130 mmol) foi adicionado em RT. Após 1 hora e 45 minutos, o dioxano foi removido in vacuo para produzir 1,0 g do composto do título como um óleo escuro. IRMS ESI+ (M+H)+ 340,2.
Etapa 4: N- Γ (hept-6-en-1 -ilóxi)carbonill-3 -metil-1 -valil-( 4RV4- {Γ3 -(2- bromofenil) prop-2-in-l-il]óxi}-l-prolinato de metila
Empregando-se o procedimento do Exemplo I Etapa 4, o composto do título foi preparado partindo-se com o produto da Etapa 3 e o Intermediário B7. IRMS ESI+ (M+H)+ 593,2.
Etapa 5: N-[Yhept-6-en-1 -ilóxi)carbonill -3 -metil-1 -valil-( 4RV4- U3 -(2- vinilfenil) prop-2-in-l-inóxil -1-prolinato de metila
À solução desgaseificada do produto da Etapa 4 (715 mg, 1,209 mmol) em PhMe (12,100 mL), viniltributilestanho (0,500 mL, 1,450 mmol) e Pd(PPh3)4 (27,9 mg, 0,024 mmol) foram adicionados. A reação foi 15 em seguida aquecida ao refluxo. Após 24 horas, o solvente foi em seguida removido in vacuo e o material bruto foi purificado em SiO2 (eluição gradiente, 0-40% EtOAc/hexanos) para produzir 292 mg do composto do título. IRMS ESI+ (M+H)+ 539,3,
Etapa 6: Complexo de metil N-r(hept-6-en-l-ilóxi)carbonil1-3-metil-l-valil- (4RV4- {Γ3 -(2-vinilfenil)prop-2-in-1 -ill óxi M -prolinato-dicobalto hexaearbonila
em DCM (8 mL), dicobaltoctacarbonila (121 mg, 0,353 mmol) foi adicionada sob N2. Isto produz uma solução vermelho escuro. Após 30 minutos, o solvente foi concentrado in vacuo a aproximadamente 1 mL e o material bruto foi purificado em SiO2 (eluição gradiente, 0-35% EtOAc/hexanos) para produzir 75 mg do composto do título como um óleo vermelho.
Etapa 7: Complexo de Metil (5R,7S,10S,19E)-10-t-butil-9,12-dioxo-l,2- dideídro-3,6,7,9,10,11,12,14,15,16.17,18-dodecaídro-5H-5,8-metano-
4,13,8,11 -benzodioxadiazaciclodocosino-7-carboxilato-dicobalto hexaearbonila
CQ2Me
Γ1 ; V/
0 -'f'*
Em uma solução desgaseificada do produto da Etapa 6 (75 mg, 0,090 mmol) em DCE (18.100 mL), o catalisador Zhan Ib (6,63 mg, 9,03
19 horas, a mistura foi em seguida concentrada a aproximadamente 1 mL e purificada sobre SiO2 (eluição gradiente, 0-30% EtOAc/hexanos) para produzir 25 mg do composto do título como um óleo vermelho juntamente
Em uma solução do produto da Etapa 5 (95 mg, 0,176 mmol)
ocçqpco
μηιοί) foi adicionado. A mistura foi em seguida agitada em RT sob N2. Após com 43 mg of complexo de metil N-[(hept-6-en-l-ilóxi)carbonil]-3-metil-l- valil-(4R)-4- {[3-(2-vinilfenil) prop-2-in-1 -il]óxi} -1 -prolinato-dicobalto
hexaearbonila.
Etapa 8: (5R.7S, I OS, 19EV10-t-butil-9,12-dioxo-1,2-dideídro-3,6,7,9,10, 11,12,14,15,16,17,18-dodecaídro-5H-5,8-metano-4,13,8,11- benzodioxadiazaciclodocosina-7-carboxilato de metila
/ CX 0
Em uma solução do produto da Etapa 7 (25 mg, 0,031 mmol) em acetona (2 mL) esfriada a -10°C, CAN (102 mg, 0,187 mmol) foi adicionado em porções. Após término, a reação foi extinta com DIE A (0,098 10 mL, 0,561 mmol), que fez com que um precipitado marrom se formasse. A mistura foi em seguida filtrada através de alumina neutra com acetona como o eluente para produzir 35 mg do material bruto. Este foi purificado sobre SiO2 (eluição gradiente, 0-35% EtOAc/hexanos) para produzir 12 mg do composto do título. IRMS ESI+ (M+H)+ 511,5.
Etapa_9:_(Y5R.7S,10S,19E)-10-t-butil-N-(( 1 R,2S V1 -
{r(ciclopropilsulfonil)aminol carbonil)-2-vinilciclopropil)9,l 2-dioxo-1,2- dideídro-3,6,7,9,10,11,12,14,15,16,17,18-dodecaídro-5H-5,8-metano- 4,13,8,1 l-benzodioxadiazaciclodocosina-7-carboxamida
Empregando-se o produto da Etapa 8, o composto do título foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 1, Etapas 6 e 7. IRMS ESI+ (M+H)+ 709,3 Exemplo 74
(5R.7S, I OS)-10-t-butil-N-( 1 R.2SV 1-ΙΓΓciclopropilsulfoniDaminol carbonil}- 2-vinilciclopropil)-9,12-dioxo-1,2.3,6.7.9,10,11,12,14,15,16, 17,18,19,20- hexadecaídro-5H-5.8-metano-4.13.8.1 l-benzodioxadiazaciclodocosina-7- carboxamida 0 Vj-v Etapa 1: (5R.7S. IOSV10-t-butil-9.12-dioxo-1.2.3.6.7.9.10.11.12.14.15.
16,17,18,19,20-hexadecaídro-5H-5.8-metano-4,13,8,11- benzodioxadiazaciclodocosina-7-carboxilato de metila
Em uma solução do produto do Exemplo 73 Etapa 8 (24 mg, 5 0,047 mmol) em EtOAc (2 mL), 10% Pd/C(2,501 mg, 2,350 μηιοί) foram adicionados sob H2. Após 90 minutos, a mistura foi em seguida filtrada através de uma almofada de lã de vidro com EtOAc como o eluente. O solvente foi removido in vacuo para produzir 22 mg do composto do título. IRMS ESI+ (M+H)+517,5.
Etapa 2: f 5R,7S, I OS)-10-t-butil-N-f (1 R,2SV1 - {IYciclopropilsulfonil) aminol carbonil | -2-vinilciclopropil V9,12-dioxo-1,2,3,6,7,9,10,11,12,14,
15,16,17,18,19,20-hexadecaídro-5H-5,8-metano-4,13,8,11- benzodioxadiazaciclodocosina-7-carboxamida
O composto do título foi preparado de acordo com o o procedimento em Exemplo 1 Etapas 6 e 7, partindo-se do produto da Etapa 1. IRMS ESI+ (M+H)+715,4.
Exemplo 75
(9R, 11S, 14SV14-t-Butil-N-( (1 R.2S V1 - {Γ (ciclopropilsulfoniDaminol carbonil I -2-vinilciclopropil V 13,16-dioxo-6,7,10,11,13,14,15,16,18,19,
20,21,22,23-tetradecaídro-5H.9H-9.12-metanopiridor3.2-nl Γ1,10,3,61 dioxadiazaciclo-henicosina-11 -carboxamida O composto do título foi preparado de acordo com o Exemplo
73 Etapas 1-9, empregando-se 2-cloro-3-iodopiridina em lugar do l-bromo-2- iodobenzeno da Etapa 2. IRMS ESI+ (M+H)+ 702,6.
Exemplo 76
(6R,8S, 11 S,20E)-11 -t-butil-N-( (1 R,2SV 1 -1IY ciclopropilsulfoniQamino] carbonil) -2-vinilciclopropiQ-10,13 -dioxo-5,14-dioxa-9,12-diazatriciclo Γ20,3, U 6,9lheptacosa-l(26),20,22,24-tetraen-2-ina-8-carboxamida
73 Etapas 1-9, empregando-se l-bromo-3-iodobenzeno em lugar do 1-bromo- 2-iodobenzeno da Etapa 2. IRMS ESI+ (M+H)+ 709,5.
Exemplo 77
(6R,8S ,11 S)-l l-?-Butil-N-(( lR,2S)-l-ir(ciclopropilsulfonil)amino1 carbonil }-
2-vinilciclopropin-10,13 -dioxo-5,14-dioxa-9,12-
diazatriciclor20.3.1.169Iheptacosa-1 f2,6),22,24-trieno-8-carboxamida
0
O composto do título foi preparado de acordo com o Exemplo
15
O composto do título foi preparado de acordo com os procedimentos dos Exemplos 73, Etapas 1-8 e Exemplo 74, Etapas 1-2, usando-se l-bromo-3-iodobenzeno no lugar de 1-bromo-2-iodobenzeno do Exemplo 73, Etapa 2. IRMS ESI+ (M + H)+ 715,5.
Exemplo 78
Ácido_(1 R,2S)- 1 -({RT R, 16S, 19S)-1 6-isopropil-14,17-dioxo-2,13-dioxa-
5,6,7,15.18-pentaazatriciclori6.2.1. l4,7ldocosa-4(22),5-dien-l 9- illcarbonil I aminoV2-vmilciclopropanocarboxílico
Etapa 1: 1-f-Butil 2-metil f2S,4R)-4-((l-r5-(acetilóxi)pentill-lH-l,2,3,- triazol-4-il I metóxi)pirrolidino-1,2-dicarboxilato
CO3Me
Em uma solução do produto do Exemplo 77 Etapa 1 (803 mg,
2,834 mmol) e acetato de 5-azidopentila (509 mg, 2,97 mmol) em í-BuOH (6,67 mL) e H2O (6,67 mL), ácido ascórbico (112 mg, 0,567 mmol) e sulfato de cobre (II) (23 mg, 0,142 mmol) foram adicionados. Após 24 horas, a mistura foi extraída com H2O e DCM. A camada orgânica foi secada sobre 15 MgSO4 e o solvente foi removido in vacuo. O produto bruto foi purificado em SiO2 (eluição gradiente, 0-10% MeOH/DCM) para produzir 1,2 g do composto do título. IRMS ESI+(M+H)+ 455,5.
Etapa 2: 1-f-Butil 2-metil (2S4RV4-r(l-i5-r(ír(lS)-l-('^-butoxicarbonilV2- metilpropillamino I carboniDóxi jpentil I -1H-1,2,3 -triazol-4- il)metóxi1pirrolidino-l,2-dicarboxilato Em uma solução do produto da Etapa 1 (120 mg, 0,264 mmol) em MeOH (5 mL), K2CO3 (365 mg, 2,64 mmol) foi adicionado. Após 30 minutos, os sólidos foram filtrados e a mistura foi extraída com EtOAc e 0,5N HCl. A camada orgânica foi secada sobre K2CO3 e o solvente foi removido in vacuo para produzir 1-t-butil 2-metil (2S,4R)-4-{[l-(5-hidroxipentil)-l//-l,2,3- triazol-4-il]metóxi}pirrolidino-l,2-dicarboxilato. Em uma solução deste material em PhMe (5 mL), N-(oxometileno)-1-valinato de í-butila (46 mg, 230 mmol) foi adicionado, e a solução foi aquecida ao refluxo por 3 dias. O solvente foi em seguida removido in vacuo e o produto bruto foi purificado em SiO2 (eluição gradiente, 0-10% MeOH/DCM) para produzir 130 mg do composto do tílulo. IRMS ESI+ (M+H)+ 612,5.
Etapa 3: (1R,16S, 19S)-16-isopropil-14,17-dioxo-2,13-dioxa-5,6,7,15,18- pentaazatriciclori6.2.1.14,7ldocosa-4(22),5-dieno-19-carboxilato de metila
Ao produto da Etapa 2 (60 mg, 0,098 mmol), 4N HCl/dioxano (1,7 mL, 6,8 mmol) foi adicionado. Após 12 horas, o solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi absorvido em DCM (25 mL), e DIEA (0,088 mL, 0,49 mmol) e TBTU (47 mg, 0,147 mmol) foram adicionados. Após 19 horas a mistura foi extraída com IN HCl. A camada orgânica foi secada sobre MgSO4 e o solvente foi removido in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia de fase inversa para produzir o composto do título. IRMS ESI+ (Μ+Η)+ 438,4.
Etapa 4: Ácido (TR,2S)-l-f(r(TR,16S,19S)-16-Isopropil-14,17-dioxo-2,13- dioxa-5,6,7,15,18-pentaazatriciclor 16.2.1.14,7~|docosa-4(22),5-dien-19- illcarbonil) amino)-2-vinilciclopropanocarboxílico Partindo-se do produto da Etapa 3, o composto do título foi
preparado de acordo com os procedimentos do Exemplo 5, Etapa7. IRMS ESI+ (M+H)+ 533,3.
Exemplo 79
(T R, 16S, 19S)-N-(Y 1 R.2S)- 1 -1 IYCiclopropilsulfonil)aminolcarbonil} -2- vinilciclopropil)-16-isopropil-14,17-dioxo-2,13-dioxa-5,6,7,15.18- pentaazatriciclori6.2.1.14,7]docosa-4(22),5-dieno-19-carboxamida
O composto do título foi preparado partindo-se do produto do Exemplo 78, Etapa 4, usando-se o procedimento resumido no Exemplo 6. IRMS ESI+ (M+H)+ 636,4.
Exemplo 80
Trifluoroacetato_de_(4R,6S,9S)-9-t-Butil-6- {\(( 1R2S)-1 - (Γ
(ciclopropilsulfonil)amino1carbonin-2-vinilciclopropil)amino1carbonil)-8,ll- dioxo-3,12-dioxa-7,10-diaza-22-azoniatriciclo Γ16.3.1.147Itricosano
Etapa_Ij_(4R,6S,9S. 16E)-9-t-butil-8.11 -dioxo-3,12-dioxa-7,10,22-
triazatriciclo Γ 16.3.1.14’7]tricosa-lí22). 16.18.20-tetraeno-6-carboxilato_de metila
O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 26, usando-se (6-bromopiridin-2-il)metil metanossulfonato no lugar de l-bromo-3-(bromometil)benzeno da Etapal e o Intermediário B2 no lugar de BI. IRMS ESI+ (M+H)+ 460,4.
Etapa 2: (4R,6S,9S V9-f-butil-8,l 1 -dioxo-3,12-dioxa-7,10,22-triazatriciclo Í16.3.1,!4,7! tricosano-6-carboxilato de metila
Em uma solução do produto da Etapa 1 (210 mg, 0,457 mmol) em EtOH (5 mL), 10% Pd/C (20 mg) foram adicionados. A mistura foi então colocada sob H2. Após 18 horas, o material de partida foi consumido e (4R,6S,9S)-9-t-butil-8,ll]-dioxo-3,12-dioxa-7,10,22-
triazatriciclo[16.3.1.14’7]tricosa-l(22),18,20-trieno-6-carboxilato de metila foi formado juntamente com o composto do título em uma relação de -1,5:1. IRMS ESI+ (M+H)+ 468,4.
Etapa 3: Trifluoroacetato de (4R,6S,9S)-9-f-butil-6-(IY(lR,2S)-l- (r(ciclopropilsulfonil)aminolcarbonill-2-vinilciclopropil)aminol
carbonil 18,11 -dioxo-3,12-dioxa-7,10-diaza-22-azoniatriciclo_Γ16.3.1,!4,7!
tricosano
Usando-se o produto da Etapa 2, o composto do título foi
preparado usando-se os procedimentos resumidos no Exemplo 1, Etapas 6 e 7. IRMS ESI+ (M+H)+ 666,4.
Exemplo 82 (4R,6S,9S. 19-aS,23aSV9-t-Butil-N-((lR,2SV 1 - ([(ciclopropilsulfonil) aminolcarbonil}-2-vinilciclopropil-2.,8,ll-trioxoicosaidro-2H,13H-4,7- metano-1,12,3,7,10-benzodioxatriazaciclo-henicosino-6-carboxamida
CW00 ¥
YVVn " v
à ^K
Etapa 1: Cloridreto de ^RM-fdP-alilciclo-hexillóxijcarboniDamino]-!- prolinato de metila
mg, 1,42 mmol) em DMF (2 mL), CDI (0,23 g, 1,42 mmol) foi adicionado. Após 1 hora, 1-t-butil 2-metil (2S,4R)-4-aminopirrolidino-l,2-dicarboxilato (0,35 g, 1,42 mmol) foi adicionado e a mistura foi aquecida a 60°C. Após completa conversão, a mistura foi extraída com EtOAc e NH4Cliaq). A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4 e o solvente foi removido in vácuo. O material bruto foi purificado em SiO2 (eluição gradiente, 5-45% EtOAc/hexanos) para produzir 170 mg de 1-í-butil 2-metil (2R,4R)-4-({[(2- alilciclo-hexil)óxi]carbonil}amino) pirrolidino-l,2-dicarboxilato. Este material foi dissolvido em DCM/THF (5 mL) e gás HCl foi borbulhado através da
Em uma solução de /rara^-alilciclo-hexanol racêmico (200
Etapa 2: N-r(hex-5-en-l-ilóxi)carbonil1 hexil)óxi]carbonil} amino)-1 -prolinato
Em uma solução do produto da Etapa 1 (170 mg, 0,49 mmol)
em DCM (10 mL), o Intermediário BlO (132 mg, 0,515 mmol), Et3N (0,27 mL, 1,96 mmol), EDC (113 mg, 0,588 mmol) e HOBT (90 mg, 0,588 mmol) foram adicionados. Após 24 horas, a mistura foi extraída com H2O e em seguida KHSO4iaq). A camada orgânica foi secada sobre MgSO4 e o solvente foi removido in vácuo. O material bruto foi purificado em SiO2 (50% EtOAc/hexanos) para produzir 222 mg do composto do título como uma mistura de trans-diastereômeros. IRMS ESI+ (M+H)+ 550,5. Etapa 3: (4R,6S,9S,17£/Z)-9-t-butil-2,8,l l-trioxo-3,4.5.6,8,9,10.11. 14,15,16.19.19a,20,21.22.23,23 a-octadecaidro-2//, 13//-4,7-metano- 1,12,3,7,10-benzodioxatriazaciclo-henicosino-6-carboxilato de metila
0,40 mmol) em DCE (80 mL), o catalisador Zhan Ia (30 mg, 0,04 mmol) e a mistura foram aquecidos ao refluxo sob N2. Após 90 minutos, a mistura foi concentrada in vácuo e o produto bruto foi purificado em SiO2 (eluição gradiente, 10-50% EtOAc/hexanos) para produzir 105 mg do composto do título como uma mistura de isômeros e trans-diastereômeros de olefina. IRMS ESI+ (M+H)+ 522,5.
Etapa 4: (4R,6S,9S)-9-t-butil-2.8,ll-trioxoicosaidro-2//, 13Z/-4,7-metano- 1,12,3,7,10-benzodioxatriazaciclo-henicosino-6-carboxilato de metila
Em uma solução de uma parte do produto da Etapa 3 (222 mg, 0,20 mmol) em EtOAc (15 mL), foram adicionados 10% Pd/C (10 mg). A mistura foi em seguida colocada sob H2, agitada por 3 dias e filtrada através de uma almofada de lã de vidro. O solvente foi em seguida removido in vácuo para produzir 105 mg do composto do título como uma mistura de trans- diastereômeros. IRMS ESI+ (M+H)+ 524,3.
Etapa_5:_(4R,6S,9S, 19aS,23aS)-9-t-Butil-N-(Y 1 R,2S V1 -
{[(ciclopropilsulfonil)aminolcarbonil}-2-vinilciclopropil)-2,8,l 1-
trioxoicosaidro-2H- 13H-4 J-metano-1,12,3,7,10-benzodioxatriaza_ciclo-
henicosino-6-carboxamida
preparado pelo procedimento resumido no Exemplo 1, Etapas 6 e 7. IRMS ESI+ (M+H)+ 722,4. Exemplo 83
Usando-se o produto da Etapa 4, o composto do título foi
Ácido_(lR,2S)-l-(,(r(2R,4S,7S)-7-isopropil-6,9,15-trioxo-3,4,6,7,8,9,
12,13,14,15-decaidro-2H, 11 Η, 17H-16,18-etano-2,5-metano-1,10,5,8,16-
benzodioxatriazaciclononadecin-4-illcarbonil)amino)-2-
vinilciclopropanocarboxílico
Etapa 1: 8-[(Triisopropilsilil)óxil-l,2,3,4-tetraidroisoquinolina 8-Metóxi-l,2,3,4-tetraidroisoquinolina (3,5 g, 17,5 mmol) foi dissolvida em 48% HBriaq) (50 mL) e a mistura foi agitada por 18 horas. Os sólidos foram em seguida filtrados e o filtrado foi concentrado para produzir 3,43 g de bromidreto de l,2,3,4-tetraidroisoquinolin-8-ol. Em uma solução de bromidreto de l,2,3,4-tetraidroisoquinolin-8-ol (2,85 g, 12,4 mmol) em THF (75 mL), DIEA (7,57 mL, 43,3 mmol) e TIPSOTf (8,3 g, 27,2 mmol) foram adicionados. A mistura foi em seguida aquecida ao refluxo por 8 horas. O solvente foi em seguida removido in vácuo e o resíduo dividido entre EtOAc e H2O. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada, e o solvente foi removido in vácuo. O produto bruto foi purificado em SiO2 (eluição gradiente, 50/50 EtOAc/hexanos - 90/10/1 EtOAcZMeOHTNH4OH) para produzir 4,2 g do composto do título. IRMS ESI+ (M+H)+ 306,4. Etapa 2: 5-Oxo-5-[8-r(triisopropilsilil)óxi1-3,4-diidroisoquinolin-2(l//)- illpentan-l-ol
Em uma solução de uma parte do produto da Etapa 1 (900 mg,
2,94 mmol) em DMF (9 mL) e H2O (9 mL), TEA (0,74 mL, 5,3 mmol), 5- hidroxipentanoato de sódio (1,24 g, 8,8 mol), EDC (621 mg, 3,24 mmol) e HOBT (495 mg, 3,24 mmol) foram adicionados. Após 2 horas, a mistura foi extraída com EtOAc e H2O. A camada orgânica foi lavada com NaHC03(aq) e salmoura, secada sobre Na2SO4 e o solvente foi removido in vácuo. O produto bruto foi purificado em SiO2 (eluição gradiente, 40-100% EtOAc/hexanos) para produzir o composto do título. IRMS ESI+ (M+H)+ 406,3. Etapa 3: t-Butil N-({r5-(8-hidróxi-3,4-diidroisoquinolin-2(l//)-ilV5-oxopentill óxi} carbonil)-1 -valinato ο
Em uma solução de uma parte do produto da Etapa 2 (285 mg,
0,7 mmol) em tolueno (1 mL), N-(oxometileno)-l-valinato de í-butila (0,28 g, 1,4 mmol) foi adicionado. A mistura foi em seguida aquecida ao refluxo por 18 horas. O solvente foi em seguida removido in vácuo e o produto bruto foi absorvido em THF (5 mL), e TBAF (1,05 mL, solução IM em THF, 1,05 mmol) foi adicionado. Em seguida, durante a noite, o solvente foi removido in vácuo e o resíduo foi absorvido em EtOAc, extraído com NaHCO3iaq) e secado sobre Na2SO4. O solvente foi removido in vácuo. O material bruto foi purificado em SiO2 (eluição gradiente, 25-80% EtOAc/hexanos) para produzir o composto do título. IRMS ESI+ (M+H)+ 449,5.
Etapa 4: cloridreto de (4R)-4-r(2-{5-r((raS)-l-a-butoxicarbonil)-2- metilpropillamino j carboniDóxilpentanoil 1-123,4-tetraidroisoquinolin-8- il)óxil-1 -prolinato
0,53 mmol) e 1-t-butil 2-metil (2,S,45)-4-{[(4-bromofenil)sulfonil] óxi}pirrolidino-l,2-dicarboxilato (0,25 g, 0,53 mmol) em NMP (5 ml) sob N2, Cs2CO3 (0,259 g, 0,796 mmol) foi adicionado. A mistura foi em seguida aquecida a 40°C. Após 24 horas a reação foi completada, e H2O e EtOAc foram adicionados. A camada orgânica foi em seguida extraída com H2O (3x), NaHCO3 (2x) e salmoura (2x). A camada orgânica foi secada sobre MgSO4 e o solvente foi removido in vácuo. O produto bruto foi purificado em SiO2 (eluição gradiente, 30-100% EtOAc/hexanos) para produzir 1-t-butil 2-
o
Em uma solução de uma parte do produto da Etapa 3 (0,24 g, metil
(2S,4S)-4-[(2-{5-[({ [(IS)-I-(t-butoxicarbonil)-2-
metilpropil]amino} carbonil)óxi] pentanoil} -1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-8- il)óxi]pinOlidino-l,2-dicarboxilato. Este material foi em seguida dissolvido em 4N HCl/dioxano (5 mL) e agitado em RT por 3 horas. O solvente foi em
seguida removido in vácuo para produzir o composto do título como um óleo marrom. IRMS ESI+ (M+H)+ 520,4.
Etapa 5: Ácido (2R,4S,7S)-7-Isopropil-6,915-trioxo-3,4,67,8,912,13, 14,15- decaidro-2H, 11H, 17H-16,18-etano-2,5-metano-1,10,5,8,16-
em DCM (40 mL), TEA (0,128 mL, 1,3 mmol), EDC (93 mg, 0,49 mmol) e HOBT (66 mg, 487 mmol) foram adicionados. Após 18 horas, a mistura foi extraída com NaHC03(aq), secada sobre MgSÜ4, e concentrada in vácuo. O produto bruto foi purificado em SiO2 (eluição gradiente, 50% EtOAc/hexanos - 90/10/1 EtOAcZMeOHMH4OH) para produzir (2R,4S,7S)-7-isopropil- 6,9,15-trioxo-3,4,6,7,8,9,12,13,14,15-decaidro-2H, 11 Η, 17H-16,18-etano-2,5- metano-1,10,5,8,16-benzodioxatriazaciclononadecino-4-carboxilato de metila. Este material foi em seguida dissolvido em MeOH (0,5 mL), THF (5 mL) e LiOH IN (5 mL, 5 mmol), e LiOH sólido (100 mg, 2,3 mmol) foi adicionado. Após 1 hora, 10% de ácido cítrico foram adicionados para ajustar o pH a ~3. EtOAc foi em seguida adicionado, e em seguida à extração, a camada orgânica foi secada sobre Na2SO4 e solvente foi removido in vácuo para produzir 100 mg do composto do título. IRMS ESI+ (M+H)+ 488,3. Etapa 6: Ácido flR,2S)-l-(ír(2R,4S.7SV7-Isopropil-6,9a5-trioxo- 3,4,6,7,8,9,12,13,14,15-decaidro-2H. 11 Η, 17H-16,18-etano-2,5-metano-
benzodioxatriazaciclononadecino-4-carboxílico
o
10
Em uma solução do produto da Etapa 4 (230 mg, 0,44 mmol) 1 J0,5,8J6-benzodioxatriazaciclononadecin-4-illcarbonillamino)-2- vinilciclopropanocarboxílico
O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento resumido no Exemplo 5, Etapa 7, usando-se o produto da Etapa 5. IRMS ESI+ (M+H)+ 597,3. Exemplo 84
(2R,4S,7S)-7-t-Butil-N-(Y 1 R,2R)-1 - {Γ(ciclopropilsulfonil)aminol carbonil) -2-
etilciclopropil)-6,9-dioxo-10-oxa-1,5,8,17,18-
pentaazatriciclor 14,2,1,1licosa-16( 19), 17-dieno-4-carboxamida
i
V Λ Ν·.
m ι ?Λ.
m
Etapa 1: 7V-(r(5-l-l-r(3R,5S)-l-q-Butoxicarbonil)-5-(metoxicarbonin pirrolidin-3-ill-lH-l,2,3-triazol-4-il}pentil)óxi1carbonin-3-metil-l-valina
/ Bo
Boc
k H O^N^COjH
0 ^jx
Em uma solução de 1-í-butil 2-metil (2S,4R)-4- azidopirrolidino-l,2-dicarboxilato (400 mg, 1,48 mmol) e Intermediário B18 (438 mg, 1,63 mmol) em í-BuOH (6 mL) e H2O (6 mL), ácido ascórbico (59 mg, 0,296 mmol) e sulfato de cobre (II) (16,5 mg, 0,074 mmol) foram
Etapa 2: Cloridreto de 7V-ir(5-(-l-f(3R,5S)5-(metoxicarb lH-l,2,3-triazol-4-iHpentil)óxilcarbonil}-3-metil-l-valina W=N
,AAv
Ή ο™
H HCI
'OvNvzCOJH
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Ao produto da Etapa 1 (799 mg, 1,48 mmol) foi adicionado HCl/dioxano 4N (11,1 mL, 44,4 mmol). Após agitação durante a noite, o solvente foi removido in vácuo para produzir 705 mg do composto do título. IRMS ESI+ ((M-Boc)+H)+ 440,4.
Etapa_3j_(2R,4S,7S)-7-f-butil-6,9-dioxo-10-oxa-l,5,8,17,18-
pentaazatriciclori4.2.1.l2,5"|icosa-l6(19), 17-dieno-4-carboxilato de metila
Em uma solução do produto da Etapa 2 (705 mg, 1,604 mmol) em DCM (200 mL), DIEA (0,84 mL, 4,8 mmol) e HATU (640 mg, 1,68 mmol) foram adicionados. Após agitação durante a noite, o solvente foi removido in vácuo e a mistura bruta foi dissolvida em EtOAc e HCl 1 ,ΟΝ. A camada de EtOAc foi lavada com NaHCO3, secada sobre MgSÜ4 e o solvente foi removido in vácuo. O material bruto foi purificado em SiO2 (eluição gradiente, 0-100% EtOAc/hexanos) para produzir o composto do título. IRMS ESI+ (M+H)+ 422,4. Etapa 4: (2R,4S ,7S)-7-t-Butil-N-(T 1 R,2R> 1 - {lYciclopropilsulfonil) amino]carbonil I -2-etilciclopropil)-6,9-dioxo-10-oxa-l,5,8,17,18- pentaazatriciclolT 4.2.1.125Iicosa-16( 19), 17-dieno-4-carboxamida
Usando-se o produto da Etapa 3, o composto do título foi preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1, Etapas 6 e 7, usando-se o Intermediário Al. IRMS ESI+ (M+H)+ 622,4. Exemplo 85 (3R,5S,8SVN-(Y 1 R,2S V1 - {ITCiclopropilsulfoninaminolcarbonil} -2- vinilciclopropil)-8-isopropil-l,7,1 0-trioxo-4,5,7,8,9,10, 12,13,14,17-decaidro- 1 H,3H-3,6-metanoí 1.10.3.6.131dioxatriazaciclononadecino Γ13,12-g~|indol-5- carboxamida
Etapa 1: 1 -alil-l//-indol-2-carboxilato de etila
CQ-* <
Em uma suspensão de NaH (254 mg, 60% em peso, 10,57 mmol) em THF (5 mL), foi adicionada uma solução de l//-indol-2-carboxilato de etila (1 g, 5,29 mmol) em DMF (10 mL). Após 1 hora, a mistura foi esfriada a 0°C e brometo de alila (0,55 mL, 6,34 mmol) foi adicionado. Após agitação por 2 horas a 0°C, a mistura foi lentamente aquecida em RT e agitada por mais 15 horas. A reação foi extinta com H2O e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi secada sobre MgSC>4 e o solvente foi removido in vácuo. O produto bruto foi purificado em SiO2 (eluição gradiente, 15-40% EtOAc/hexanos) para produzir o composto do título como um óleo transparente. IRMS ESf (M+H)+ 230,2.
Etapa 2: Ácido 1-Alil-l//-indol-2-carboxílico
<
Uma solução do produto da Etapa 1 (560 mg, 2,44 mmol) em 1:1:1 KOH 2M, dioxano, MeOH (10 mL), foi refluxada por 2 horas e agitada em RT durante a noite. O solvente foi em seguida removido in vácuo e o resíduo foi acidificado com HCl IN. O sólido resultante foi filtrado para produzir o composto do título como um sólido branco. IRMS ESI+ (M+H)+ 202,2.
Etapa 3: 1-f-Butil 2-r2-ítrimetilsilil)etill (2S,4RM-{|Yl-alil-lH-indol-2-il) carbonil]óxi}pirrolidino-l,2-dicarboxilato
em DMF (5 mL), CDI (201 mg, 1,24 mmol) foi adicionado e a mistura resultante foi aquecida a 40°C por 1 hora. Neste momento, 1 -í-butil 2-[2- (trimetilsilil)etil](2S,4R)-4-hidroxipinOlidino-l,2-dicarboxilato de (494 mg, 1,49 mmol) e DBU (0,279 mL, 1,86 mmol) foram adicionados e a agitação continuou por 2 horas. A mistura foi diluída com Et2O, lavada com HCl IN, salmoura, NaHCO3 saturado, salmoura, secada sobre Na2SO4 e o solvente foi removido in vácuo. O produto bruto foi purificado em SiO2 (eluição gradiente, 0-40% EtOAc/hexanos) para produzir o produto do tílulo como um óleo transparente. IRMS ESI+ (M+H)+ 515,4.
Etapa 4: 2-(Trimetilsilil)etil N4(pent-4-en-l-ilóxi)carbonill-l-valil-(4R)-4- {|Y 1 -alil-lH-indol-2-il)carbonillóxi 1-1 -prolinato
em DCM (3 mL), TFA (1,5 mL) foi adicionado. Após 30 minutos, a mistura foi concentrada in vácuo, absorvida em PhMe (2x) e concentrada, e finalmente absorvida em Et2O (2x) e concentrada. O resíduo foi em seguida dividido em EtOAc e NaHCO3 e extraída com EtOAc (2x). As camadas orgânicas combinadas foram em seguida lavadas com salmoura, secadas sobre
Em uma solução do produto da Etapa 2 (250 mg, 1,24 mmol)
Em uma solução do produto da Etapa 3 (550 mg, 1,07 mmol) Na2SO4 e o solvente foi removido in vácuo para produzir (3R,5S)-5-{[2- (trimetilsilil)etóxi]carbonil} pirrolidin-3-il l-alil-lH-indol-2-carboxilato. A este material bruto (328 mg, 0,791 mmol) em DMF (5 mL), foram adicionados o Intermediário B7 (200 mg, 0,870 mmol), TBTU (279 mg, 0,87 mmol) e DIEA (0,262 mL, 1,58 mmol). Após 4 horas, EtOAc foi adicionado e a mistura foi extraída com HCl IN, NaHCO3 e salmoura. A camada orgânica foi em seguida secada sobre Na2SO4 e o solvente foi removido in vácuo. O material bruto foi purificado em SiO2 (eluição gradiente, 10-50% EtOAc/hexanos) para produzir o composto do título. IRMS ESI+ (M+H)+
Etapa 5: (3R,5S,8S,15E)-8-isopropil-l,7,10-trioxo-4,5,7,8,9,l0,12,13,14, 17- decaidro-lH,3H-3,6-metano [1,10,3,6,13] dioxatriazaciclononadecino \ 13,12- alindol-5-carboxilato de 2-(trimetilsilil)etila
mg, 0,767 mmol) em DCE (160 mL), o catalisador Zhan IB (51 mg, 0,077 mmol) foi adicionado e a mistura foi aquecida ao refluxo por 2 horas. O solvente foi em seguida removido in vácuo e a mistura foi purificada em SiO2 (eluição gradiente, 10-50% EtOAc/hexanos) para produzir o composto do título como uma espuma castanha amarelada. IRMS ESI+ (M+H)+ 598,4.
Etapa 6: í3R,5S,8SVN-((lR,2S>l-ír(Ciclopropilsulfoninamino1carbonil) -2- vinilciclopropil)-8-isopropil-1,7,10-trioxo-4,5,7,8,9,10,12,13,14,17-decaidro- 1 H,3H-3,6-metanoΓ1,10,3,6,13ldioxatriazaciclononadecino Γ13,12-a]indol-5-
626,3.
o
Em uma solução desgaseificada do produto da Etapa 4 (480
25
carboxamida
Em uma solução do produto da Etapa 5 (50 mg, 0,084 mmol) em THF (2 mL), TBAF (0,42 mL, solução IM em THF, 0,42 mmol) foi adicionado. Após 30 minutos, o solvente foi removido irt vácuo e o resíduo foi dissolvido em DMF (2 mL). O Intermediário Al (50 mg, 0,187 mmol), TBTU (60 mg, 0,187 mmol) e DIEA (0,086 mL, 0,52 mmol) foram em seguida adicionados. Após 15 horas, a mistura de reação foi diretamente purificada por cromatografia de fase inversa (0-100% CH3CN/H20 (com 0,15% TFA) para produzir o composto do título como um pó branco. IRMS ESI+ (M+H)+ 710,4. Exemplo 86
(3R,5S,8S)-N-((lR,2S)-l-{rrCiclopropilsulfonil)aminolcarbonil>-2- vinilciclopropil)-8-isopropil-1,7 , 1 0-trioxo-4,5,7,8,9,10,12,13,14,15,1617 dodecaidro-lH,3H-3,6-metano[l,10,3,6,13]dioxatriazaciclononadecino Γ13,12-q]indol-5-carboxamida
υ κ\
Etapa 1: (3R,5S,8S)-8-isopropil-l,7,10-trioxo-4,5,7,8,9,10,12,13,14, 15,16,17- dodecaidro-lH,3H-3,6-metano[ 1,10,3,6,13~ldioxatriazaciclo nonadecino|T3,12-alindol-5-carboxilato de 2-(Trimetilsilil)etila
0,236 mmol), em EtOAc (3 mL), 10% Pd/C (14 mg) foram adicionados. A mistura foi em seguida colocada sob H2 por 1 hora e então filtrada através de CELITE. O solvente foi removido in vácuo para produzir o composto do título como uma espuma laranja. 1RMS ESI+ (M+H)+ 600,4.
Em uma solução do produto do Exemplo 85, Etapa 5 (141 mg, Etapa 2: (3R,5S,8SVN-raR.2S)-l-{r(Ciclopropilsulfoninaminol carbonil)-2- vinilciclopropiP-8-isopropil-1,7,10-trioxo-4,5,7,8,9,10,12, 13,14,15,16,17- dodecaidro-1 H,3H-3,6-metano[ 1,10,3,6,131 dioxatriazaciclononadecino[13,12-a]indol-5-carboxamida
preparado de acordo com o Exemplo 85, Etapa 6. IRMS ESI+ (M+H)+ 712,4. Exemplo 87
(5R,7S, 1 OS, 19E)-10-t-Butil-N-(( 1 R,2S)-1 - { KCiclopropilsulfoninaminol carbonil I -2-vinilciclopropil)-3,9,12-trioxo-1,2,3,4,5,6,7,9,10,11,12,14, 15,16,17,18-hexadecaidro-5,8-metano 13,4,8,11 -benzoxatriazaciclo docosino- 7-carboxamida
Etapa 1: 1 -t-butil 2-metil (2S,4R)-4-(r3-(7-bromofenil)propanoil1amino| pirrolidino-l,2-dicarboxilato
aminopirrolidino-l,2-dicarboxilato (1 g, 3,56 mmol), ácido 3-(2- bromofenil)propanóico (0,898 g, 3,92 mmol), DMF (10 mL), EDC (0,751 g, 3,92 mmol), HOBT (0,600 g, 3,92 mmol) e DIEA (2,177 mL, 12,47 mmol) foram adicionados e a mistura foi deixada agitar por 2 dias. A reação foi em seguida diluída com EtOAc, lavada com HCl IN (2x) e salmoura (Ix) e a camada orgânica foi secada sobre Na2SO4 e o solvente foi removido in vácuo. O óleo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em SiO2 (eluição
Usando-se o produto da Etapa 1, o composto do título foi
-r
Em uma solução de cloridreto de 1-t-butil 2-metil (2S,4R)-4- gradiente, 20%-60% EtOAc/hexanos) para produzir o composto do título como um óleo transparente que solidificou lentamente. IRMS ESI+ (M+H)+ 455,2, 457,2.
Etapa_2\_(5RJS, 1 OS, 19E)-10-f-Butil-N-(( 1 R,2S V1 -
(r('Ciclopropilsulfonil)aminolcarbonil}-2-vinilciclopropil)-3,9,12-trioxo-
1,2,3,4.5.6.7.9.10.1 l,12.14.15.16,17,18-hexadecaidro-5.8-metano-13A 8,11- benzoxatriazaciclodocosino-7-carboxamida
Usando-se o produto da Etapa 1, o composto do título foi preparado de acordo com os procedimentos do Exemplo 1, Etapas 2-7, IRMS ESI+(M+H)+726,5. Exemplo 88
(5R,7S, 1 OS, 19E V10-f-Butil-N-(( 1 R,2R)-1 - {IYciclopropilsulfoniDaminol carbonil) -2-etilciclopropil-3,9,12-trioxo-1,2,3,4,5,6,7,9,10,11,12,14,15, 16,17,18-hexadecaidro-5,8-metano-13,4,8,11 -benzoxatriazaciclo docosino-7- carboxamida
-r
Usando-se o produto do Exemplo 87, o composto do título foi preparado de acordo com os procedimentos do Exemplo 1, Etapas 2-7, usando-se o Intermediário A3 no lugar do Intermediário Al da Etapa 7. IRMS ESI+ (M+H)+ 728,5. Exemplo 89
(5R,7S, 10SV10-f-Butil-N-(( 1 R,2SV1 -{r(ciclopropilsulfonil)aminol carboniü- 2-vinilciclopropil)-3,9,12-trioxo-1,2,3.4,5,6,7,9,10,11, 12,14,15,16,17,18-
octadecaidro-5,8-metano-13,4,8,11 -benzoxatriaza_ciclodocosino-7-
carboxamida &
τ
Usando-se ο produto do Exemplo 87, o composto do título foi
preparado de acordo com os procedimentos do Exemplo 3. IRMS ESI+ (M+H)+ 728,6. Exemplo 90
(5R JSJ OSV10-f-Butil-N-(( 1 R,2RV 1 - {rfciclopropilsulfoniDaminol carbonil I -2-etilciclopropil)-3,9,12-trioxo-1,2,3,4,5,6,7,9,10,11, 12,14,15,16,17,18,19,20-octadecaidro-5,8-metano-13,4,8,11 - benzoxatriazaciclodocosino-7-carboxamida
preparado de acordo com os procedimentos do Exemplo 4. IRMS ESI+ (M+H)+ 730,6. Exemplo 91
(5R,7S,1 OS, 18E)-10-/-Butil-N-((l R,2R)-1-I rCciclopropilsulfoninaminol carbonil} -2-etilciclopropil)-15,15,24-trimetil-3,9,12-trioxo- 4,5,6,7,9,10,11,12,14,15,16,17-dodecaidro-3H-2,23-epimino-5,8-metano- 13,4,8,1 l-benzoxatriazaciclo-henicosino-7-carboxamida
-r
Usando-se o produto do Exemplo 87, o composto do título foi
Etapa 1: 1-t-butil 2-metil (2S,4Ry4-{|Y4-bromo-lH-indol-2- il)carbonil1amino} pirrolidino-1,2-dicarboxilato
aminopirrolidino-1,2-dicarboxilato de (350 mg, 1,247 mmol), Intermediário C2 (299 mg, 1,247 mmol) e HATU (569 mg, 1,496 mmol) em DMF (8 mL), DIEA (0,871 mL, 4,99 mmol) foi adicionado e deixado agitar durante a noite. A mistura de reação foi em seguida diluída com EtOAc, lavada com HCl (1M), salmoura, NaHCO3 saturado e salmoura, secada sobre Na2SO4 e filtrada e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em SiO2 (eluição gradiente, 20-60% EtOAc/hexanos) para fornecer o composto do título como uma espuma branca. IRMS ESI+ (M+H)+ 468,1. Etapa 2: 1-t-butil 2-metil (2S,4R)-4-{rr4-bromo-l-metil-lH-indol-2- iPcarbonil] aminojpirrolidino-1,2-dicarboxilato
Em uma mistura do produto da Etapa 1 (471 mg, 1,010 mmol) e K2CO3 (154 mg, 1,111 mmol) em DMF (8 ml), iodometano (0,069 mL, 1,111 mmol) foi adicionado e a mistura foi deixada agitar durante a noite. A mistura de reação foi em seguida diluída com Et2O e H2O e as camadas foram
Em uma solução de cloridreto de 1-t-butil 2-metil (2S,4R)-4-
B
HN separadas. O orgânicos foram em seguida lavados com NaHCO3 saturado e salmoura. A camada orgânica foi então secada sobre Na2SO4, filtrada, concentrada e reconcentrada em Et2O, para produzir o composto do título como uma espuma branca. IRMS ESI+ (M+H)+ 480,1/482,1. Etapa 3: (4RV4- í \( 4-bromo-1 -metil-lH-indol-2-iQcarbonillamino I -1 - prolinato trifluoroacetato de metila
OH
JW- t^
F-H H O
F °
Em uma solução do produto da Etapa 2 (440 mg, 0,916 mmol) em DCM (4 ml), TFA (1 mL) foi adicionado e deixado agitar por 1 hora. A mistura de reação foi em seguida concentrada, reconcentrada de PhMe (Ix) e DCM (2x), para produzir o composto do título como um óleo amarelo. IRMS ESI+ (M+H)+ 380,0/382,0.
Etapa 4: N- (IY2,2-dimetilex-5-en-1 -iDoxilcarbonil}-3-metil-1 -valiH4RV4- í IY4-bromo-1 -metil-lH-indol-2-iQcarbonillamino I -1 -prolinato de metila
ι
Usando-se o produto da Etapa 3, o composto do título foi preparado usando-se o procedimento do Exemplo 1, Etapa 4, usando-se o Intermediário B13 no lugar do Intermediário B7. IRMS ESI+ (M+H)+ 647,3 / 649,3.
Etapa 5: N-{r(2,2-dimetilex-5-en-l-il)óxilcarbonilj-3-metil-l- valil-(4R)-4- {Γ (l-metil-4-vinil-lH-indol-2-il)carbonillamino 1-1 -prolinato de metila "Τ
Em uma solução desgaseificada (N2 borbulhado por 30 minutos) do produto da Etapa 4 (532 mg, 0,821 mmol) em PhMe (10 mL), tributilvinilestanho (0,288 ml, 0,986 mmol) e Pd(PPh3)4 (95 mg, 0,082 mmol) foram adicionados e a mistura foi aquecida ao refluxo por 90 minutos. A mistura de reação foi em seguida concentrada e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em SiO2 (eluição gradiente, 20% - 45% EtOAc/hexanos) para produzir o composto do título como um óleo transparente. IRMS ESI+ (M+H)+ 595,5.
Etapa_6:_(5R,7S, IOSJ 8E> 10-t-Butil-N-(Y 1 R,2RV 1 -
{r(ciclopropilsulfonil)aminolcarbonil}-2-etilciclopropil)-15,15,24-trimetil- 3,9,12-trioxo-4,5,6,7,9,10,11,12,14,15,16,17-dodecaidro-3H-2,23-epimino- 5,8-metano-13,4,8,11 -benzoxatriazaciclo-henicosino-7-carboxamida
Usando-se o produto da Etapa 5, o composto do título foi preparado usando-se os procedimentos do Exemplo 1, Etapas 5-7, com o Intermediário A3 usado no lugar do Intermediário Al da Etapa 7. IRMS ESI+ (M+H)+ 767,6. Exemplo 92
(5R,7S, 1 OS, 18EV10-t-Butil-N-(Tl R,2S V1 - {rfciclopropilsulfonin amino] carbonil | -2-vinilciclopropil)-15,15,24-trimetil-3,9,12-trioxo- 4,5,6,7,9,10,11,12,14,15,16,17-dodecaidro-3H-2,23-epimino-5,8-metano- 13,4,8,11 -benzoxatriazaciclo-henicosino-7-carboxamida O composto do título foi preparado de acordo com os procedimentos do Exemplo 91, usando-se o Intermediário Al no lugar do Intermediário A3. IRMS ESI+ (M+H)+ 765,6. Exemplo 93
(5R,7S, 1OSV10-f-Butil-N-(( 1 R,2S V1 -{ITciclopropilsulfoninaminoI carbonil 1 - 2-vinilciclopropilV 15,15,dimetil-9,12-dioxo-6,7,9,10,11,12, 14,15,16,17,18,19-dodecaidro-5H-5,8-metano-23,2-fmeteno)piridor2,3- ttiru 0-3,6,131dioxatriazaciclo-henicosino-7-carboxamida
Etapa 1: Cloridreto de 8-bromo-2-(clorometil)imidazo[l,2-fl]piridina
Em uma solução de 3-bromo-2-aminopiridina (10 g, 57,8
mmol) em EtOAc (200 mL), uma solução de 1,3-diicloroacetona (7,34 g, 57,8 mmol) em EtOAc (50 mL) foi adicionada em gotas. A mistura foi agitada em RT por 5 dias. O sólidos foram em seguida filtrados; Os licores mãe separados; e os sólidos lavados com Et2O, secados in vácuo para fornecer um sólido branco. O sólidos foram em seguida transformados em lama em 15 mL de HOAc e aquecidos a 90°C por 15 minutos, para fornecer uma solução transparente. A mistura foi em seguida esfriada em RT e concentrada para remover mais do OHOAc. O resíduo foi tratado com 30 mL de Et2O e deixado agitar durante a noite para fornecer o composto do título como um
sólido branco (3,0 g).
IRMS ESI+ (M+H)+ 245,0/247,0.
Etapa_2ά_(4R)-4-r(8-Bromoimidazon,2-alpiridin-2-il)metóxil-l-^-
butoxicarbonil)-1 -prolina
Em uma solução de (4R)-l-(t-butoxicarbonil)-4-hidróxi-l- prolina (1,0 g, 4,32 mmol) em DMF (20 mL), NaH (692 mg, 60%, 17,3 mmol) foi adicionado em RT. Após 20 minutos, o produto da Etapa 1 (1,22 g, 4,32 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada por 30 minutos em RT e a 45°C por 1 hora. A reação foi em seguida diluída com KHSO4 e EtOAc. O pH foi em seguida ajustado para 5,5 com NaOH 2N. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi lavada com EtOAc adicional. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4 e o solvente foi removido in vácuo. O material bruto foi purificado em SiO2 (90/10/1 DCM/MeOH/HOAc) para fornecer o composto do título como uma espuma (1,7 g). IRMS ESI+ (M+H)+ 440,0/442,0.
Etapa 3: Cloridreto de (4R)-4-[(8-bromoimidazo[l,2-fllpiridin-2-il)metóxil-l- prolinato de etila
Em uma solução do produto da Etapa 2 (1,7 g, 3,86 mmol) em EtOH (200 mL), foi borbulhado HCl (g) por 30 minutos. A mistura foi em seguida agitada mais umas 2 horas. O solvente foi então removido in vácuo e em seguida à titulação o composto do título foi isolado como um sólido (1,5 g). IRMS ESI+ (M+H)+ 340,0/342,0. Etapa 4: N-(\(2,2-dimetilex-5-en-1 -iDóxilcarbonilI-3-metil-1 -valil-(4RV4- rCS-bromoimidazoir 1,2-fllpiridin-2-il)metóxil-1 -prolinato de etila
em DMF (12 mL), Intermediário B13 (698 mg, 2,45 mmol), DIEA (1,16 mL, 6,67 mmol) e HATU (1,26 g, 3,34 mmol) foram adicionados. Após 1 hora, a mistura foi extraída com KHSO4 e EtOAc. A camada orgânica foi lavada com H2O e salmoura e em seguida secada sobre Na2SO^ O solvente foi removido in vácuo e o produto bruto foi purificado em SiO2 (20% EtOAc/hexanos) para produzir 1,4 g do composto do título. IRMS ESI+ (M+H)+ 635,3/637,3.
Etapa 5: N- {\(2,2-dimetilex-5-en-1 -il)óxil-carbonil} -3-metil-1 -valil-f4R)-4- IY8-vinilimidazor 1,2-a1piridin-2-il)metóxil-1 -prolinato de etila
preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 1, Etapa 2. IRMS ESI+ (M+H)+ 583,5.
Etapa 6: (5R,7S, 1OS)-10-/-Butil-N-(T 1 R,2S)-1 - {lYciclopropilsulfonil) amino] carbonil | -2-vinilciclopropil)-15,15,dimetil-9,12-dioxo-6,7,9,10, 11,12,14,15,16,17,18,19-dodecaidro-5H-5,8-metano-232-( meteno) pirido[2,3-re] [1,10,3,6,13]dioxatriazaciclo-henicosino-7-carboxamida
preparado de acordo com os procedimentos do Exemplo 2, Etapas 1-3. IRMS ESI+ (M+H)+ 741,6.
Usando-se o produto da Etapa 5, o composto do título foi Exemplo 94
(1 R,18R,22R.26S.29SV26-ciclopentil-N-(Y 1 R.2S V1 - (r(ciclopropilsulfonil)amino1carbonil}-2-vinilciclopropilV24,27-dioxo-2,23- dioxa-1 l,25.28-triazapentacicloí26.2.1.03'12.05'10.Q18,221hentriaconta- 3(12),4,5,7,9., 10-hexaeno-29-carboxamida
Etapa 1: (4RV4-rí2-cloroquinolin-3-inóxil-l-((2S)-2-ciclopentil-2- rcira R,2R)-2-pent-4-en-1 -ilciclopentillóxi} carboniPaminolacetil)-1 - prolinato de metila
Intermediário B23 em DMF (10 mL), foi tratada com DIPEA (1,53 mL, 8,74 mmol) e HATU (0,83 g, 2,19 mmol). A mistura foi agitada por 1 hora, em seguida dividida entre HCl(aq) (IN) e EtOAc. A camada orgânica foi separada, lavada com NaHC03(aq) saturado e salmoura e em seguida secada sobre Na2SC^. Filtragem e remoção dos voláteis forneceu um resíduo que foi purificado por cromatografia flash em SiO2 (eluição gradiente, 1-100% EtOAc/éter de petróleo) para propiciar o composto do título (671 mg, 75%) como um sólido. LCMS (ES+) m/z 612 (M+H)+. Etapa 2: (4R)-l-{(2S)-2- ciclopentil-2-[( {[Ytrans)-2-pent-4-en-1 -
ilciclopentil1óxi}carbonil)aminolacetin-4-í(2-vinilquinolin-3-il)óxil-l-
Uma solução do Intermediário C13 (0,50 g, 1,46 mmol) e prolinato de metila
Uma solução do produto da Etapa 1 (669 mg, 1,09 mmol) em EtOH absoluto (10,9 mL), foi tratada com viniltrifluoroborato de potássio (234 mg, 1,75 mmol) e TEA (244 μ]^, 1,75 mmol). Pd(dppf)DCM (178 mg, 0,22 mmol) foi adicionado e a mistura foi aquecida sob refluxo por 15 minutos. A mistura foi esfriada e diluída com H2O e EtOAc. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura e secada sobre Na2SO4, A solução filtrada foi concentrada para propiciar um resíduo que foi purificado por cromatografia de coluna em SiO2 (eluição gradiente, 1-100% EtOAc/éter de petróleo) para fornecer o composto do título (485 mg, 74%) como um sólido. LCMS (ES+) m/z 604 (M+H)+.
Etapa_3j_(3aR JS, 1 OS, 12R,20E,24aRV 7-ciclopentil-5,8-dioxo-
1,2,3,3a,5,6,7,8,11,12,22,23,24,24a-tetradecaidro-10H-9J2- metanociclopental" 18,19] |" 1,10,3,61dioxadiazaciclononadecino[ 12, Il-Z?]- quinolino-10-carboxilato de metila e (3aS ,7S,10S,12R,20E,24aS)-7- ciclopentil-5,8-dioxo-1,2,3,3a,5,6,7,8,11,12,22,23,24,24a-tetradecaidro-1OH- 9,12-metanociclopenta[ 18,19] |~ 1,10,3,61dioxadiazaciclononadecino [12,11- ^lquinolino-10-carboxilato de metila DCE (80 mL) foi tratada com catalisador Zhan (79 mg, 0,120 mmol), em seguida aquecida a 90°C por 90 minutos. A mistura foi esfriada e em seguida concentrada in vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em S1O2 (eluição gradiente, 15-65% EtOAc/éter de petróleo) para fornecer as primeiras frações de (3aR,7S,10S,12R,20E,24aR)-7-ciclopentil-5,8-dioxo- 1,2,3,3a,5,6,7,8,11, 12,22,23,24,24a-tetradecaidro-10H-9,12-
metanociclopenta[ 18,19] [ 1,10,3,6]dioxadiazaciclononadecino[ 12,11 -
6]quinolino-10-carboxilato de metila (194 mg, 42%). LCMS (ES+) m/z 576 (M+H)+. As frações posteriores continham (3aS,7S,10S,12R,20E,24aS)-7- ciclopentil-5,8-dioxo-1,2,3,3a,5,6,7,8,11,12,22,23,24,24a-tetradecaidro-1OH- 9,12-metanociclopenta[ 18,19] [ 1,10,3,6] dioxadiazaciclononadecino[ 12,11 quinolino-10-carboxilato de metila (148 mg, 32%). LCMS (ES+) m/z 576 (M+H)+.
Etapa 4: (3aR,7Sa0SJ2R,24aRV7-ciclopentil-5,8-dioxo-L2,33a,5,6.7, 8,11,12,20,21,22,23,24,24a-hexadecaidro-1OH-9,12-metanociclopenta Γ18,19] [1,10,3,61dioxadiazaciclononadecinor 12,11 -frlquinolino-10- carboxilato de metila
(3aR,7S, 1 OS, 12R,20E,24aR)-7-ciclopentil-5,8-dioxo-1,2,3,3 a,5,6,7,8,11, 12,22,23,24,24a-tetradecaidro-1 OH-9,12-metanociclopenta[ 18,19]
[1,10,3,6]dioxadiazaciclononadecino[ 12,11 -Z?]quinolino-10-carboxilato (115 mg, 0,20 mmol) em MeOH (20 mL) e a mistura foi agitada sob H2 por 1 hora. A solução foi filtrada através de CELITE e O filtrado foi concentrado para propiciar o composto do título (95 mg, 83%) como um sólido que foi usado diretamente na etapa seguinte. LCMS (ES+) m/z 578 (M+H)+.
Pd/C (10%), 29 mg) foi adicionado em uma solução de Etapa 5: Ácido (3aR,7S,10Sq2R.24aRV7-ciclopentil-5,8-dioxo- 1,2,3,3a,5,6.7,8,11.12.20.21.22,23,24,24a-hexadecaidro-10H-9,12- metanociclopentar 18.191Γ1.10.3,61dioxadiazaciclononadecinor 12,11 -b\ quinolino-10-carboxílico
solução agitada do produto da Etapa 4 (95,3 mg, 0,165 mmol), em uma mistura 1:1 de H2OiTHF (5,4 mL). A solução foi aquecida a 40°C por 1 hora, em seguida o THF foi evaporado in vácuo e a solução aquosa remanescente foi acidificada a pH 4 por adição de HCl(aq) (IN ). EtOAc foi adicionado e a camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, em seguida secada sobre Na2SO4, A mistura foi filtrada e os voláteis foram removidos para propiciar o composto do título (61,4 mg, 66%) como um sólido que foi usado diretamene na etapa seguinte. LCMS (ES+) m/z 564 (M+H)+.
Etapa_6:_(1R, 18R,22R,26S,29S)-26-ciclopentil-N-(Y 1 R,2SV 1 -
{r(ciclopropilsulfonil)aminolcarbonil}-2-vinilciclopropil)-24,27-dioxo-2,23- dioxa-ll,25,28-triazapentaciclor26.2.1.03'12.05'10.018'22lhentriaconta- 3( 12),4,5,7,9,10-hexaeno-29-carboxamida
DIPEA (124 μΐ, 0,708 mmol), DMAP (6,65 mg, 0,054 mmol) e TBTU (45,5 mg, 0,142 mmol) foram adicionados a uma solução agitada do
LiOHH2O (34,6 mg, 0,825 mmol) foi adicionado em uma produto da Etapa 5 (61,4 mg, 0,109 mmol) e Intermediário Al (43,6 mg, 0,163 mmol) em DCM (5,7 mL). Após 15 horas, os voláteis foram evaporados e o resíduo foi purificado por HPLC automatizada acionada por massa (FractionLynx) para propiciar, após liofilização, o composto do título (51,9 mg, 61 %) como um pó branco. LCMS (ES+) m/z 776,3 (M+H)+. Exemplo 95
(1 R,13E, 18R,22R.26S,29SV26-ciclopentil-N-(Y 1 R,2S V1 - {r(ciclopropilsulfonil)aminolcarbonil|-2-vinilciclopropil)-24,27-dioxo-2,23- dioxa-1 L25,28-triazapentaciclor26.2.1.03,12.05,1°.018,22lhentriaconta- 3 (12) ,4,5.7,9,10,13-heptaeno-29-carboxamida
Tratamento de (3aS,7S,10S,12R,20E,24aS)-7-ciclopentil-5,8- dioxo-1,2,3,3 a,5,6,7,8,11,12,22,23,24,24a-tetradecaidro-1OH-9,12- metanociclopenta[ 18,19] [ 1,10,3,6]dioxadiazaciclononadecino[ 12,11 -b] quinolino-10-carboxilato de metila (87 mg, 0,151 mmol) como descrito no Exemplo 94, Etapas 4-6, propiciou o composto do título (72,8 mg, 62%) como um pó branco. LCMS (ES+) m/z 776,3 (M+H)+.
Usando-se os intermediários A, B, e C apropriados, os seguintes compostos foram preparados de acordo com os procedimentos do Exemplo 1. Ex. Estrutura I Nome IRMS (M+H)+ Intermediários de acordo com o Procedimento Int. 96 O ο^Ίνϋ'Ν? (1R, 13E, 18R,22R,26S,29 S)-26-ciclopentil-N- ((1R,2S)-1- {[(ciclopropilsulfonil)ami no]carbonil}-2- vinilciclopropiI)-24,27- dioxo-2,23-dioxa- 11,25,28-triazapentaciclo [26.2.1.03,12.05'10.018,22]hen triaconta-3 (12), 4,5,7,9,10, 13-heptaeno-29- carboxamida 774,3 Vide Exemplo 94, omitir a Etapa 4, isômeros separados Al, B23, C13 97 ι H O ^f YYWH O0 0 o r^W (1R,18R,22R,26S, 29 S)-26-ci clopentil -N- ((1R,2S)-1- {[(ciclopropilsulfonil)ami no]carbonil}-2- vinilciclopropil)-24,27- dioxo-2,23-dioxa- 4,11,25,28- tetraazapentaciclo [26.2.1.0312.05'10.018'22]hen triaconta-3 (12),4,5,7,9,10- hexaeno-29-carboxamida 777,2 Vide Exemplo 94, isômeros separados Al, B23, C15 98 Q-' I V^Qb O00 (1R,18S,22S,26S, 29S)-26-ciclopentil-N- ((1R,2S)-1- {[(ciclopropilsulfonil)ami no]carbonil}-2- vinilciclopropil)-24,27- dioxo-2,23-dioxa- 4,11,25,28- tetraazapentaciclo[26.2.1. Q3, i2 Q5, io Q 18 22JjieiJtr Jacont a-3(12),4,5,7, 9,10,13- hexaeno-29-carboxamida 777,2 Vide Exemplo 94, isômeros separados Al, B23, C15 99 0Yi^O o o 1 IV0 O ΓΊ^Τ V (1R, 13 Ε, 18R,22R,26S,29 S)-26-ciclopentil-N- ((1R,2S)-1- {[(ciclopropilsulfonil)ami no]carbonil}-2- vinilciclopropil)-7- metóxi-24,27-dioxo-2,23 - dioxa-4,25,28- triazapentaciclo[26.2.1.03' 12 Q5,10 Q 18,22J hentriaconta-3 (12), 4,5,7,9,10,13-heptaeno- 29-carboxamida 804,5 Vide Exemplo 1, Etapas 4-7, isômeros separados Al, B23, C15 100 ΛΡ^,ΰΜβ Q.....\7J (1R,13E,18S,22S,26S, 29S)-26-ciclopentil-N- ((1R,2S)-1- {[(ciclopropilsulfonil)ami no]carbonil}-2- vinilciclopropil)-7- metóxi-24,27-dioxo-2,23- dioxa-4,25,28- triazapentaciclo[26.2.1.03' 12 q5,10 q 18,22j hentriaconta-3 (12), 4,5,7,9,10,13-heptaeno- 29-carboxamida 804,5 Vide Exemplo 1, Etapas 4-7, isômeros separados Al, B23, C15 101 Mvio „„ °ό > ν (1R,13E,18R,22S,26S,29 S)-26-ciclopentil-N- ((1R,2S)-1- {[(ciclopropilsulfonil)ami no]carbonil}-2- vinilciclopropil)-7- metóxi-24,27-dioxo- 2,20,23-trioxa-4,25,28- triazapentaciclo [26.2.1.03'12.05'10.018'22]hen triaconta- 3(12),4,5,7,9,10,13- heptaeno-29-carboxamida 806,5 Vide Exemplo 1, Etapas 4-7, isômeros separados Al, B21a Cll 102 Xr0" <Q...../-^Vn VvXnt. (1R,13E,18S,22R,26S,29 S)-26-ciclopentil-N- ((1R,2S)-1- {[(ciclopropilsulfonil)ami no]carbonil}-2- vinilciclopropil)-7- metóxi-24,27-dioxo- 2,20,23-trioxa-4,25,28- triazapentaciclo [26.2.1.03'12.05'10.018'22]hen triaconta- 3(12),4,5,7,9,10,13- heptaeno-29-carboxamida 806,4 Vide Exemplo 1, Etapas 4-7, isômeros separados Al, B21a Cll 103 ^AJLrS f H § Ο,,ο O r^SrS (1R,18R,22R,26S, 29S)-26-ciclopentil -N- ((1R,2S)-1- {[(ciclopropilsulfonil)ami no]carbonil}-2- vinilciclopropil)-7- metóxi-24,27-dioxo-2,23- dioxa-11,25,28- triazapentaciclo [26.2.1.03'12.05'10.018'22]hen triaconta-3 (12),4,5,7,9,10- hexaeno-29-carboxamida 806,3 Vide Exemplo 94 Al, B23a C14 104 (1R,18R,22R,26S, 29S)- 26-ciclopentil-N- ((1R,2S)-1- {[(ciclopropilsulfonil)ami no]carbonil}-2- etilciclopropil)-7-metóxi- 24,27-dioxo-2,23-dioxa- 11,25,28-triazapentaciclo [26.2.1.0312.05 1°.018,22]hen triaconta-3(12),4,5,7,9,10- 808,3 Vide Exemplo 94 A3, B23a C14 hexaeno-29-carboxamida 105 • H β Ô ΓΐΊΤν (1R,18R,22R,26S, 29S)-26-ciclo-hexil-N- ((1R,2S)-1- {[(ciclopropilsulfonil)ami no]carbonil}-2- vinilciclopropil)-7- metóxi-24,27-dioxo-2,23- dioxa-11,25,28- triazapentaciclo [26.2.1.03'12.05'lo.018'22]hen triaconta-3(12),4,5,7,9,10- hexaeno-29-carboxamida 820,3 Vide Exemplo 94 Al, B24a C14 106 °Ó (1R,18R,22R,26S, 29S)-7-cIoro-26- ciclopentil-N-(( 1 R,2S)-1 - {[(ciclopropilsulfonil)ami no]carbonil}-2- vinilciclopropil)-24,27- dioxo-2,23 -dioxa- 11,25,28-triazapentaciclo [26.2.1.03'12.05'lo.018'22]hen triaconta-3 (12),4,5,7,9,10- hexaeno-29-carboxamida 810,6 Vide Exemplo 94, isômeros separados Al, B23, C16 107 Q.....^jT IvMrt Trv, tifi o n?^ (1R,18S,22S,26S, 29S)-7-cloro-26- ciclopentil-N-(( 1 R,2 S)-1 - {[(ciclopropilsulfonil)ami no]carbonil}-2- vinilciclopropil)-24,27- dioxo-2,23-dioxa- 11,25,28- triazapentaciclo[26.2.1.03' 12.05lo.018'22]hentriaconta- 3(12), 4,5,7,9,10-hexaeno -29-carboxamida 810,6 Vide Exemplo 94, isômeros separados Al, B23, C16 108 «-9 VVj-Qph μ 0 (1R, 18R,22R,26S,29S)- 26-t-butil-N-(( 1 R,2 S)-1 - {[(ciclopropilsulfonil)ami no]carbonil}-2- vinilciclopropil)-24,27- dioxo-2,23-dioxa- 4,11,25,28- tetraazapentaciclo[26.2.1. 03,12 05,10 0 18.22]hentriacont a-3(12),4,5,7,9,10- hexaeno-29-carboxamida 765,2 Vide Exemplo 94 Al, B22 a, C15
Exemplo 109
(1RJ 8R,22R,26S,29S)-26-t-butil-N-(Y 1 R,2S V1 - (rfciclopropilsulfonin amino1carbonil|-2-vinilciclopropil)-7-metóxi-24,27-dioxo-2,23-dioxa- 11,25,284riazapentaciclor26.2 JO3,12.05'10.018,22lhentriaconta-3n2),4,5,7,9,10-
hexaeno-29-carboxamida Etapa 1: 3-metil-N-({r(lR,2R)-2-pent-4-en-l-ilciclopentil1óxi IcarbonilV 1- valil-(4R)-4- r(6-metóxi-2-vinilquinolin-3 -il)óxi]-1 -prolinato de metila
Intermediário B23, foi tratada como descrito para o Exemplo 94, Etapa 1, para produzir um resíduo que foi em seguida absorvido em EtOH absoluto. A solução resultante (0,2 M) foi tratada com viniltrifluoroborato de potássio (1,6 eq) e TEA (1,6 eq). Pd(dppf).CH2Cl2 (0,2 eq) foi adicionado e a mistura foi aquecida sob refluxo por 1 hora. A mistura foi esfriada e diluída com H2O e EtOAc. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura e secada sobre Na2S04. A solução filtrada foi concentrada para propiciar um resíduo que foi purificado por cromatografia de coluna em SiO2 (eluição gradiente, 1-100% EtOAc/éter de petróleo), para fornecer o composto do título (30%) como um sólido. LCMS (ES+) m/z 622 (M+H)+.
Etapa 2: (3aR,7S,10S,12R,20E,24aR)-7^butil-16-metóxi-5,8-dioxo- 1,2,3,3a,5,6,7,8,11,12,22,23,24,24a-tetradecaidro-1OH-9,12-
metanociclopenta[ 18,19] [ 1,10,3,6"|dioxadiazaciclononadecino|T2,11- blquinolino-10-carboxilato de metila
Uma solução do Intermediário C14 (0,50 g, 1,46 mmol) e Uma solução do produto da Etapa 1 (300 mg, 0,48 mmol) em
DCE (30 mL) foi tratada com catalisador Zhan (48 mg, 0,07 mmol), em seguida aquecida a 90°C por 2 horas. A mistura foi esfriada e concentrada in vácuo para fornecer um resíduo que foi purificado por cromatografia flash em SiO2 (eluição gradiente, 10-80% EtOAc/éter de petróleo), para fornecer o composto do título (228 mg, 84%). LCMS (ES+) m/z 594 (M+H)+. Etapa 3: Ácido (3aR,7S,10S,12R,24aR)-7^butil-16-metóxi-5,8-dioxo- l,2,3,3a.5.6.7.8.11.12,20,21,22,23,24,24a-hexadecaidro-10H-9,12- metanociclopentar 18,191Γ1,10,3,61dioxadiazaciclononadecinor 12,11 - blquinolino-10-carboxílico
uma mistura 1:2 de H2OiMeOH (30 mL) e tratado com Li0H.H20 (35 mg, 0,84 mmol). A solução foi aquecida a 50°C por 3 horas. O MeOH foi evaporado in vácuo e a solução aquosa foi diluída com EtOAc e acidificada a pH 4 com HCl(aq) (IN). A camada orgânica foi separada, em seguida lavada com salmoura e secada sobre Na2SO4. Após filtragem e remoção dos voláteis, o resíduo foi dissolvido em MeOH (55 mL) e tratado com Pd / C (10%, 10 mg). A solução foi agitada sob H2 por 2 horas, em seguida filtrada através de CELITE. O filtrado foi concentrado para propiciar o composto do título (120 mg, 98%) como um sólido que foi usado diretamente na etapa seguinte. LCMS (ES+) m/z 582 (M+H)+.
Etapa 4: (3aR,7SJ0S,12R,24aRV7-r-Butil-N-((lR,2S)-l- {[(ciclopropilsulfonil)amino1carbonil}-2-vinilciclopropil)-16-metóxi-5,8- dioxo-1.2.3,3a,5,6,7,8,11,12,20,21,22,23,24,24a-hexadecaidro-1OH-9,12- metanociclopentaf 18,19] [ 1,10,3 ,óldioxadiazaciclononadecino_[12,11-
O produto da Etapa 2 (125 mg, 0,21 mmol) foi dissolvido em blquinolino-10-carboxamida
,Oa
α—T
i H 0
TtcWP*
O produto da Etapa 3 foi tratado como descrito no Exemplo 94, Etapa 6, para propiciar um resíduo que foi purificado por HPLC automatizada acionada por massa (FractionLynx) para fornecer, após secagem por congelamento, o composto do título (112 mg, 68%) como um sólido branco. LCMS (ES+) m/z 794 (M+H)+.
Usando-se os Intermediários A, B, e C apropriados, os seguintes
compostos foram preparados de acordo com os procedimentos do Exemplo 94.
Ex. Estrutura Nome IRMS (M+H)+ Int. 110 P r aV r CM0 (1 aR,5 S, 8 S, 10R,22aR)-5 -t-butil-N- ((1R,2S)-1- {[(ciclopropilsulfonil) amino]carbonil} -2-vinilciclopropil)-14- metóxi-3,6-dioxo- 1,1 a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a- tetradecaidro-8H -7,10- metanociclopropa [18,19][ 1,10,3,6] dioxadiazaciclononadecino[ 12,11- b]quinolino-8-carboxamida 766,6 Al, B25a, C14 111 .....^ LJ Xryi Xt^yv (1 aS,5 S,8S, 10R,22aS)-5-t-butil-N- ((1R,2S)-1- {[(ciclopropilsulfonil) amino]carbonil}-2-vinilciclopropil)-14- metóxi-3,6-dioxo- 1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a- tetradecaidro-8H -7,10- metanociclopropa [18,19][1,10,3,6] dioxadiazaciclononadecino[ 12,11 - b]quinolino-8-carboxamida 766,5 Al, B25a, C14 112 (laR,5S,8S,10R,22aR)-5-t-butil-N- ((1R,2S)-1- {[(ciclopropilsulfonil) amino]carbonil}-2-etilciclopropil)-14- metóxi-3,6-dioxo-1,1 a,3,4,5,6,9, 10,18,19,20,21,22,22a-tetradecaidro- 8H-7,10-metanociclopropa[ 18,19] [1,10,3,6]dioxadiazaciclononadecino[ 12 , 11 -b] quinolino-8-carboxamida 768,5 A3, B25a, C14 113 YhO ê Ί> El V (laS,5S,8S,10R,22aS)-5-t-butil-N- ((1R,2S)-1- {[(ciclopropilsulfonil) amino]carbonil} -2-etilciclopropil)-14- metóxi-3,6-dioxo-1,1 a,3,4,5,6,9, 10,18,19,20,21,22,22a-tetradecaidro- 8H-7,10-metanociclopropa[ 18,19] [1,10,3,6]dioxadiazaciclononadecino[ 12 , 11-b] quinolino-8-carboxamida 768,5 A3, B25a, C14 114 Λγ" CULrT TK %aJLv O ι va ν (3aR,7S, 1 OS, 12R,24aR)-7-ciclopentil- N-((1R,2S)-1- {[(ciclopropilsulfonil) amino]carbonil}-2-vinilciclopropil)-16- metóxi -5,8-dioxo-l,2,3,3a,5,6,7,8, 11,12,20,21,22,23,24,24a-hexadecaidro- 10H-9,12-metanociclopenta[ 18,19] [1,10,3,6] dioxadiazaciclononadecino[ 12,11 -b]- 1,5 -naftiridino-10-carboxamida 807,9 Al, B23a, C18 115 χ X XK iy ό 7 (3aS,7S, 1 OS, 12R,24aS)-7-ciclopentil-N- ((1R,2R)-1- {[(ciclopropilsulfonil)amino]carbonil}- 2-etiIciclopropil)-16-metóxi-5,8-dioxo- I,2,3,3a,5,6,7,8, II,12,20,21,22,23,24,24a-hexadecaidro- 1 OH-9,12- metanociclopentaf 18,19] [ 1,10,3,6]dioxa diazaciclononadecino[12,l 1-b]- quinolino-10-carboxamida 19-óxido 824,6 A3, B23a, C14 116 r; °' CK ι ν ό ? (3aS,7S, 1 OS, 12R,24aS)-7-ciclopentil-N- ((1R,2R)-1- {[(ciclopropilsulfonil)amino]carbonil}- 2-etilciclopropil)-16-metóxi-5,8-dioxo- I,2,3,3a,5,6,7,8, II,12,20,21,22,23,24,24a-hexadecaidro- 1 OH-9,12- metanociclopentaf 18,19] [ 1,10,3,6]dioxa diazaciclononadecino[12,l 1-b]- quinolino-10-carboxamida 19-óxido 820,6 Al, B26, C14 117 rT^ tM° ? ν C^VUL VirS O > (3aR,7S, 10S,12R,24aR)-7-ciclopentil- N-((1R,2S)-1- {[(ciclopropilsulfonil) amino]carbonil} -2-vinilciclopropil)-16- metóxi -3a-metil-5,8-dioxo-l,2,3, 3a,5,6,7,8,11,12,20,21,22, 23,24,24a-hexadecaidro-1OH-9,12- metanociclopenta[ 18,19] [1,10,3,6]dioxadiazaciclo nonadecino[ 12,11 -b]-quinolino-10- carboxamida 822,7 A3, B26, C14 118 CV^Af- (3aR,7S,10S,12R,24aR)-7-ciclopentil- N-((1R,2R)-1- {[(ciclopropilsulfonil) amino]carbonil} -2-etilciclopropil)-16- metóxi-3a-metil-5,8-dioxo-l,2,3, 3a,5,6,7,8,11,12,20,21,22, 23,24,24a-hexadecaidro-1 OH-9,12- metanociclopentaf 18,19] [ 1,10,3,6]dioxadiazaciclo nonadecino [ 12,11-b]-quinolino-10- 795,8 Al, B27, C17 I_I___carboxamida___
Exemplo 119
(3aR,7S, 1 OS. 12R,24aR)-7-t-butil-N-(Y 1 R,2SV1 - {ríciclopropilsulfonil) amino1carbonil}-2-vinilciclopropilV16-metóxi-5,8-dioxo-l,2,3,3a,5,6,7, 8,1 U 2,20,21.22,23,24,24a-hexadecaidro-1OH-9,12-metanociclopenta Γ18,191Γ1,10,3,61dioxadiazaciclononadecino|" 12,11 -&1-quinoxalino-10- carboxamida
Etapa 1: QaS,7S,10S,12R,24aS)-7-ciclopentil-5,8-dioxo-l,2,3,3a,5,6,7,8, 11,12,20,21,22,23,24,24a-hexadecaidro-1 OH-9,12-metanociclopenta [18,19] [ 1,10,3,61dioxadiazaciclononadecino[ 12,11 -Z?]-quinolino-l 0- carboxilato de metila
CGjMe
Seguindo-se o procedimento descrito para o exemplo 94, Etapas 1-4, uma combinação de Intermediários B23b e C14 forneceu o composto do título como um sólido.
Etapa 2: Metil QaS,7S,10S,12R,24aS)-7-ciclopentil-16-metóxi-5,8-dioxo- 1,2,3,3 a,5,6,7,8,11,12,20,21,22,23,24,24a-hexadecaidro-1 OH-9,12-
metanociclopentaí 18,19] Γ1,10,3 ,óldioxadiazaciclononadecinor 12,11 -b\ quinolino-10-carboxilato 19-óxido COiMe
m-CPBA (46,6 mg, 0,27 mmol) foi adicionado em uma solução agitada do produto da Etapa 1 (130 mg, 0,225 mmol) em DCM (1,13 ml) a 0 C. mCPBA adicional foi adicionado após 1 hora (66,0 mg, 0,383 mmol) e após 4 horas (38,8 mg, 0,225 mmol). A mistura foi diluída com DCM (1 mL) e agitada por 1 hora. A reação foi diluída com DCM e a camada orgânica foi lavada com 10% de Na2S2O3iaq) e 10% de NaHC03(aq). O orgânicos foram lavados com salmoura e secados sobre Na2SO4 e concentrados, para fornecer o composto do título como um sólido que foi usado diretamente na etapa subsequente. LCMS (ES+) m/z 363,8 (M+H)+.
Etapa_3:_(3aS,7S, 1 OS. 12R,24aS V7-Ciclopentil-N-(( 1R,2RV 1 -
{r(ciclopropilsulfonil)aminolcarbonil|-2-etilciclopropil)-16-metóxi-5,8- dioxo-l,2,3,3a,5,6,7,8,11,12,20,21,22.23,24,24a-hexadecaidro-1OH-9,12- metanociclopentar 18,191Γ1,10.3 ,óldioxadiazaciclononadecinor 12, Il-M- quinolino-10-carboxamida 19-óxido
O tratamento do produto da Etapa 2, pelos procedimentos descritos no Exemplo 94, Etapas 5-6, forneceu o composto do título (12% sobre 3 etapas) como um sólido. LCMS (ES+) m/z 824,6 (M+H)+.
Usando-se os Intermediários A, B, e C apropriados, os seguintes compostos foram preparados de acordo com os procedimentos do Exemplo 94. Ex. Estrutura Nome IRMS (M+H)+ Exemplo Int. 120 OrJj °ò (1R, 13E, 19S,25S,28S)-25- ciclopentil-N-(( 1 R,2S)-1 - {[(ciclopropilsulfonil)amino] carbonil}-2-vinilciclopropil) -7-metóxi-23,26-dioxo-2,18 -dioxa-4,22,24,27- tetraazapentaciclo [25.2.1.119'22.03'12.05'10] hentriaconta-3(12),4,5,7,9, 10,13-heptaeno-28-carboxamida 805,5 Vide Exemplo 1, Etapas 1-7 Al, B30, Cll 121 Λ/yH Γ S—y O9 Vi WV-Iv °Ó (lR,19S,25S,28S)-25- ciclopentil-N-(( 1 R,2S)-1 - {[(ciclopropilsulfonil)amino] carbonil}-2-vinilciclopropil) -7-metóxi-23,26-dioxo-2,18 -dioxa-4,22,24,27- tetraazapentaciclo [25.2.1.119·22.03 12.05 10] hentriaconta-3( 12),4,5,7,9,10 -hexaeno-28-carboxamida 807,4 Vide Exemplo 3, Etapas 1 & 3, usando- se o produto do Exemplo 120, Etapa 6 Al, B30, Cll 122 f ~ΓΛ ? ? η YTP °Ó (lR,13E,19S,25S,28S)-25- ciclopentil-N-(( 1 R,2R)-1 - {[(ciclopropilsulfonil)amino] carbonil}-2-etilciclopropil) -7-metóxi-23,26-dioxo-2,18 -dioxa-4,22,24,27- tetraazapentaciclo [25.2.1.119,22.03'12.05'10.] hentriaconta-3(12),4,5,7,9, 10,13-heptaeno-28-carboxamida 807,5 Vide Exemplo 2 A3, B30, Cll 123 Γ tJIIW^tIfc 0 0 O N AO °Ó (lR,19S,25S,28S)-25- ciclopentil -N-(( 1 R,2R)-1 - {[(ciclopropilsulfonil)amino] carbonil}-2-etilciclopropil) -7-metóxi-23,26-dioxo-2,18 -dioxa-4,22,24,27- tetraazapentaciclo [25.2.1.119'22.03'12.05'10] hentriaconta-3 (12),4,5,7,9,10, -hexaeno-2 8-carboxamida 809,4 Vide Exemplo 3, Etapas 1 & 3, e Exemplo 2, usando-se o produto do Exemplo 120, Etapa 6 A3, B30, Cll 124 P 0^r-. o 0 V W^-tv V-1YmVvO0 (lR,13E,19S,25S,28S)-25- ciclopentil-N-(( 1 R,2S)-1 - {[(ciclopropilsulfonil)amino] carbonil}-2-vinilciclopropil) -7-metóxi-23,26-dioxo-2,18 -dioxa-4,22,24,27- tetraazapentaciclo [25.2.1.1,9'22.03',2.05·10.] hentriaconta-3(12),4,5,7,9, 10,13-heptaeno-28-carboxamida 805,4 Vide Exemplo 1, Etapas 1-7 Al, B31, Cll 125
r\ ϊ^Ρ
γ">Α0 O U
Q
(4S,7S,9R,21 E)-4-ciclo-hexil-N- ((1R,2S)-1-
{[(ciclopropilsulfonil)amino] carbonil} -2-vinilciclopropil) -15-metóxi-2,5-dioxo-10,26 -dioxa-1,3,6,12- tetraazapentaciclo [25.2.2.16'9.Οπ'20.013'18] dotriaconta-11 (20), 12,13,15, 17,18,21 -heptano-7-carboxamida
834,1
Vide
Exemplo 1, Etapas 1-7
126
o ~
(IR, 13E,24S,27S)-24-
ciclo-hexil-N-((lR,2S)-l-
{[(ciclopropilsulfonil)amino]
carbonil}-2-vinilciclopropil)
-7-metóxi-22,25-dioxo-2,18
-dioxa-4,21,23,26-
tetraazapentaciclo
[24.2.1.119'21.03'12.05'10]
triaconta-3(12),4,5,7,9,
10,13-heptaeno-27-carboxamida
805,2
Vide Exemplo 1, Etapas 1-7
127
(lR,13E,19S,25S,28S)-25- ciclopentil-N-(( 1 R,2S)-1 - {[(ciclopropilsulfonil)amino] carbonil} -2-vinilciclopropil) -23,26-dioxo-2,18-dioxa- 22,24,27-triaazapentaciclo [25.2.1.119'22.03'12.05'10] hentriaconta-3(12),4,5,7,9, 10,13-heptaeno-28-carboxamida
774,0
Vide Exemplo 1,
Etapas 4, 2 &
5-7
128
V
'Ν T /-N'
Ov-nVN* m
Ύ
°o
(IR, 19S,25S,28S)-25- ciclopentil-N-(( 1 R,2S)-1 - {[(ciclopropilsulfonil)amino] carbonil} -2-vinilciclopropil) -23,26-dioxo-2,18-dioxa- 22,24,27-triaazapentaciclo [25.2.1.119'22.03'12.05'10] hentriaconta-3 (12),4,5,7,9, 10-hexaeno-28-carboxamida
776,0
Vide
Exemplo 3, Etapas 1 & 3, usando- se o
produto do Exemplo 127, Etapa 6
129
.Oo cU0
Qxc ^ -
o i ntCn n^7
V^NvA0 μ °Ó
(lR,13E,19S,25S,28S)-25- ciclo-hexil-N-((lR,2S)-l- {[(ciclopropilsulfonil)amino] carbonil}-2-vinilciclopropil) -7- metóxi-23,26-dioxo-2,18-dioxa- 4,22,24,27-tetraazapentaciclo [25.2.1.119'22.03'12.05'10] hentriaconta-3(12),4,5,7,9, 10,13-heptaeno-28-carboxamida
819,0
Vide
Exemplo 1, Etapas 1-7 130 ^Y0"- \ P < CVvX7 0O ^ (lR,19S,25S,28S)-25- ciclo-hexil-N-(( 1 R,2S)-1 - {[(ciclopropilsulfonil)amino] carbonil}-2-vinilciclopropil)-7- metóxi- 23,26-dioxo-2,18-dioxa-4, 22,24,27-tetraazapentaciclo [25.2.1.119,22.03'12.05'10] hentriaconta-3 (12),4,5,7,9, 10-hexaeno-28-carboxamida 821,0 Vide Exemplo 3, Etapas 1 & 3, usando- se o produto do Exemplo 129, Etapa 6 Al, B34, Cll 131 % ^0I0C η ι h4:h V X-NyNx^A0 te °Ó ' (lR,13E,19S,25S,28S)-25- ciclopentil-N-((lR,2S)-l- {[(ciclopropilsulfonil)amino] carbonil} -2-vinilciclopropil) -23,26-dioxo-2,18-dioxa-4, 22,24,27-tetraazapentaciclo [25.2.1.119'22.03'12.05'10] hentriaconta-3(12),4,5,7,9, 10,13-heptaeno-28-carboxamida 775,2 Vide Exemplo 1, Etapas 1-7 Al, B30, C12 132 fY°^ Jlv-N A l INIV v\ ^Tn' sV V-NyNlvA0 0 V °ó (1R, 13E,22S,25S)-22- ciclo-hexil-N-(( 1 R,2S)-1 - {[(ciclopropilsulfonil)amino] carbonil} -2-vinilciclopropil) -I- metóxi-20,23-dioxo-2,16-dioxa- 4,19,21,24-tetraazapentaciclo [22.2.1.117'19.03'12.0 ] octacosa-3( 12),4,5,7,9,10,13 heptaeno-25-carboxamida Vide Exemplo 1, Etapas 1-7 Al, B33, Cll 133 N C Q-- Ó ι n^tn V VNyN^A0 >< 0O » (lR,13E,19S,25S,28S)-25- ciclopentil-N-(( 1 R,2 S)-1 - {[(ciclopropilsulfonil)amino] carbonil}-2-vinilciclopropil) -23,26-dioxo-2,18-dioxa-4,8, 22,24,27-pentaazapentaciclo [25.2.1.119'22.03'12.05'10] hentriaconta-3(12),4,5,7,9, 10,13-heptaeno-28-carboxamida 776,1 Vide Exemplo 1, Etapas 4, 2 & 5-7 Al, B30, C21 134 < Wl^ Õ ι nJ^n V V-NyN^Ao 0O ' (1R, 13E, 19S,25S,28S)-25- ciclopentil-N-(( 1 R,2S)-1 - {[(ciclopropilsulfonil)amino] carbonil}-2-vinilciclopropil) -23,26-dioxo-2,18-dioxa-4,9, 22,24,27-pentaazapentaciclo [25.2.1.119,22.03'12.05'10] hentriaconta-3(12),4,5,7,9, 10,13-heptaeno-28-carboxamida 776,1 Vide Exemplo 1, Etapas 4, 2& 5-7 Al, B30, C22 135 Ó I NnTN V VN^NvyA0 v °ó · (lR,13E,19S,25S,28S)-25- ciclopentil-N-(( 1 R,2S)-1 - {[(ciclopropilsulfonil)amino] carbonil} -2-vinilciclopropil) -23,26-dioxo-2,18-dioxa-4,6, 22,24,27-pentaazapentaciclo [25.2.1.119'22.03,12.05'10] hentriaconta-3(12),4,5,7,9, 10,13-heptaeno-28-carboxamida 776,1 Vide Exemplo 1, Etapas 4, 2& 5-7 Al, B30, C20 136 °Ô ' (lR,13E,19S,25S,28S)-25- ciclopentil-N-(( 1 R,2S)-1 - {[(ciclopropilsulfonil)amino] carbonil}-2-vinilciclopropil) -23,26-dioxo-2,18-dioxa-4,7, 22,24,27-pentaazapentaciclo [25.2.1.11922.03'12.05·10] hentriaconta-3 (12),4,5,7,9, 10,13-heptaeno-28-carboxamida 776,2 Vide Exemplo 1, Etapas 4, 2& 5-7 Al, B30, C23
Exemplo 137
(1 R,20S,26S,29S)-26-ciclopentil-N-(( 1 R,2S V1 - { Kciclopropilsulfonin amino1carbonil|-2-vinilciclopropil)-7-metóxi-24,27-dioxo-2,19-dioxa- 4,23,25,28-tetraazaexaciclor26.2.1.120'23,03,12.05,10.013,151dotriaconta- 3(12),4,5,7,9,10-hexaeno-29-carboxamida
dioxa-4,22,24,27-tetraazapentaciclor25.2.1.1 .0 .C 3(12),4,5,7,9,10,13-heptaeno-28-carboxilato de metila ο.
°ò
(1R, 13Ε, 19S,25 S,28S)-25-ciclopentil-7-metóxi-23,26-dioxo-
2,18-dioxa-4,22,24,27-tetraazapentaciclo[25.2.1.1,9'22.03'12.05J0.] hentriaconta- 3(12),4,5,7,9,10,13-heptaeno-28-carboxilato de metila foi preparado usando- se os procedimentos do Exemplo 1, Etapas 1-5, empregando-se os Intermediários B30 e C11. LCMS (ES) m/z 607,1 (M+H)+.
Etapa 2: qR,20S.26S,29S)-26-ciclopentil-7-metóxi-24,27-dioxo-2,19-dioxa-
4,23,25,28-tetraazaexaciclor26.2.1.120'23,03,12.05,1°.013'15l_dotriaconta-
3(12),4,5,7,9,10-hexaeno-29-carboxilato de metila
do produto da Etapa 1 (90 mg, 0,15 mmol) em Et2O (6 mL). A solução recentemente preparada de diazometano em Et2O foi em seguida adicionada em gotas a esta solução. Repetidas adições da solução de diazometano forneceram -60% de conversão ao produto. N2 foi borbulhado através da mistura de reação. A mistura de reação foi concentrada e purificada por HPLC de fase inversa para fornecer o produto do título. LCMS (ES) m/z 621,1 (M+H)+.
Etapa 3: qR,20S,26S,29S)-26-ciclopentil-N-(YlR2SVl- {r(ciclopropilsulfonil)amino]carbonil} -2-vinilciclopropil)-7-metóxi-24,27- dioxo-2,19-dioxa-4,23,25,28-tetraazaexaciclo
Pd(OAc)2 (6,7 mg, 0,03 mmol) foi adicionado em uma solução r26.2.1.120,23,.03,12.05,10.Q13'15ldotriaconta-3ri2),4<5,7.9.10-hexaeno-29- carboxamida
O composto do título foi preparado do produto da Etapa 2, usando-se os procedimentos do Exemplo 1, Etapas 6 e 7. LCMS (ES) m/z 819,9 (M+H)+. Exemplo 138
(1R,1 8R,22R,26S,29S>26-Ciclopentil-N-(Y 1 R.2SV-1 - {r(ciclopropilsulfoninamino1carbonill-2-vinilciclopropil)-11,24,27-trioxo- 2,23-dioxa-12,25,28-triazapentaciclor26.2.1.03'12.05J°.018'22l hentriaconta- 3,5 .,7.,9-tetraeno-29-carboxamida
Etapa 1: 2-But-3-en-l-ilisoquinolino-13(2H,4H)-diona
o
Uma solução de anidrido homoftálico (250 mg, 1,54 mmol) e 3-buten-l-amina (132 mg, 1,85 mmol) em PhMe (5 mL), foi aquecida ao refluxo e agitada por 18 horas. A mistura de reação foi concentrada e purificada por cromatografia de SO2 (eluição gradiente, 10-40% EtOAc/hexanos) para fornecer o composto do título. LCMS (ES) m/z 353,5 (M+H)+216,0.
Etapa_2:_Π R, 18R,22R,26S,29S)-26-Ciclopentil-N-(T 1 R,2S V1 -
{r(ciclopropilsulfonil)aminolcarbonill-2-vinilciclopropil)-l 1.,24,27-trioxo- 2,23-dioxa-12,25,28-triazapentaciclor26.2.1.03'12.05,10.018'22l hentriaconta- 3,5,7,9-tetraeno-29-carboxamida
O composto do título foi preparado do produto da Etapa 1, usando-se a seguinte seqüência de procedimentos: Exemplo 1 Etapas 1, 3, 4 (usando-se o Intermediário B24) e 5; e Exemplo 3 Etapas 1-3. LCMS (ES) m/z 792,2 (M+H)+.
Observamos que vários dos aspectos e funções acima examinados e outros, ou suas alternativas, podem ser desejavelmente combinados em muitos outros diferentes sistemas ou aplicações. Também que várias alternativas, modificações, variações ou melhorias atualmente imprevistas ou não antecipadas podem ser subseqüentemente feitas por aqueles hábeis na arte, que se pretende também sejam abrangidas pelas seguintes reivindicações.

Claims (22)

1. Composto, caracterizado pelo fato de ser da fórmula (I): <formula>formula see original document page 174</formula> em que: <formula>formula see original document page 174</formula> é um ou mais anéis selecionados do grupo consistindo de:1) anéis arila,2) anéis C3-C8cicloalquila e3) anéis heterocíclicos em que o sistema de anéis heterocíclicos liga-se a Z e X nos pontos que são dois átomos de anel independentemente selecionados que são dois átomos de anel de carbono ou um átomo de anel de carbono e um átomo de anel de nitrogênio e o sistema de anéis heterocíclicos é selecionado do grupo consistindo de: a) anéis monocíclicos saturados ou insaturados de 5 ou 6 membros com 1, 2, ou 3 átomos de anel de heteroátomos independentemente selecionados do grupo consistindo de N, O ou S, b) anéis bicíclicos saturados ou insaturados de 8, 9 ou 10 membros com 1, 2, ou 3 átomos de anel de heteroátomos independentemente selecionados do grupo consistindo de N, O ou S e c) anéis tricíclicos saturados ou insaturados de 11 a 15 membros com 1, 2, 3. ou 4 átomos de anel de heteroátomos independentemente selecionados do grupo consistindo de Ν, O ou S, em que <formula>formula see original document page175</formula> é substituído por 0 a 4 substituintes independentemente selecionados W, R5 ou oxo; em que para os anéis heterocíclicos estáveis contendo S ou Ν, o anel heterocíclico é não substituído no átomo S ou N ou é substituído no átomo S ou N por oxo; em que ditas substituições W e R5 são localizadas em um ou mais átomos de anel selecionado de C e N; e desde que o anel bicíclico insaturado de 10 membros não seja quinolina, quinazolina ou isoquinolina com os seguintes modos de ligação <formula>formula see original document page 175</formula> R1 é selecionado do grupo consistindo de -C02R1°, -CONR10SO2R6, -CONR10SO2NR8R9, tetrazolila, -CONHP(O)R11R12, e -P(O)R11R12; R 2é selecionado do grupo consistindo de CrC6 alquila, C2-C6 alquenila, e C3-C8 cicloalquila, em que ditos R2 são substituídos por O a 3 átomos de halogênio independentemente selecionados; R3 é selecionado do grupo consistindo de H, CrC8 alquila, C3-C8 cicloalquila, C3-C8 cicloalquil(CrC8)alquila, fenil(CrC8)alquila, naftiI(CrC8)aIquila, e grupos Het, em que quando R3 não for H, dito R3 é substituído por O a 3 substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo de átomos de halogênio, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -N(Ci-C6 alquil)0(Ci.C6 alquila), CrC6 alquila, C-C6 haloalquila, halo(CrC6 alcóxi), - NO2, -CN, -CF3, -S02(C,-C6 alquila), -S(O)CCrC6 alquila), -NR10SO2R6, SO2N(R6)2, -NHCOOR6, -NHCOR6, -NHCONHR6, -CO2R10, -C(O)R10, e -CON(R10)2; Het é selecionado do grupo consistindo de anéis heterocíclicos saturados de 5 e 6 membros, substituídos e não substituídos tendo 1 ou 2 heteroátomos independentemente selecionados de Ν, O e S, em que ditos anéis substituídos são substituídos por 1 a 3 substituintes independentemente selecionados de átomos de halogênio, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -N(Ci-C6 alquil)0(Ci_C6 alquila), CrC6 alquila, CrC6 haloalquila, halo(Ci-C6 alcóxi), - NO2, -CN, -CF3, -S02( C1-C6 alquila), -S(O)CC1-C6 alquila), -NR10SO2R6, SO2N(R6)2, -NHCOOR6, -NHCOR6, -NHCONHR6, -CO2R10, -C(O)R10, e -CON(R10)2; R5 é selecionado do grupo consistindo de H, átomos de halogênio, grupos -OH, C1-C6 alcóxi, C1-C6 alquila, -CN, -CF3, -OCF3, -C(O)OH, -C(O)CH3, SR10, -S02(CrC6 alquila), C3-C8 cicloalquila, C3-C8 cicloalcóxi, C1-C6 haloalquila, -N(R7)2, fenila, naftila, -O-fenila, -O-naftila, heteroarila e heterociclila; em que: dita heteroarila R5 é selecionada do grupo consistindo de anéis aromáticos de 5 e 6 membros tendo 1, 2 ou 3 heteroátomos independentemente selecionados de N, O e S, e dita heteroarila R5 é ligada através de um átomo do anel selecionado de C ou N, dita heterociclila R5 é selecionada do grupo consistindo de anéis não-aromáticos, saturados ou insaturados, de 5 a 7 membros tendo 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados de N, O e S, e dita heterociclina R5 é ligada através de um átomo do anel selecionado de C ou N, e ditos grupos heteroarila, heterociclila, cicloalquila, cicloalcóxi, alquila e alcóxi R5 são substituídos por O a 4 substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo de átomos de halogênio, -OR10, -SR10, - N(R10)2, -NCCi-C6 alquil)0(Ci_C6 alquila), C1-C6 alquila, CrC6 haloalquila, halo(Cj.C6 alcóxi), -NO2, -CN, -CF3, -S02(C-C6 alquila), -S(O)CC1-C6 alquila), -NR10SO2R6, SO2N(R6)2, -NHCOOR6, -NHCOR6, -NHCONHR6, - CO2R10, -C(O)R10, e -CON(R10)2, e 2 substituintes adjacentes de ditos grupos heteroarila, heterociclila, cicloalquila, cicloalcóxi, alquila e alcóxi R5 podem ser tomados juntos para formar um anel cíclico de 3 - 6 membros contendo 0 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de Ν, O e S; R6 é selecionado do grupo consistindo de grupos CrC6 alquila, C3-C6 cicloalquila, C3-C6 cicloalquil(CrC5)alquila, fenila, naftila, fenil(Cr C4)alquila, naftil(CrC4)alquila, heteroarila, heteroaril(Ci.C4 alquila), heterociclila, e heterociclil(Ci-C8 alquila), em que ditos R6 são substituídos por 0 a 2 substituintes W independentemente selecionados, cada heteroarila R6 é independentemente selecionada do grupo consistindo de anéis aromáticos de 5 e 6 membros tendo 1, 2 ou 3 heteroátomos independentemente selecionados de N, O e S, e dita heteroarila R6 é ligada através de um átomo do anel selecionado de C ou N, e cada heterociclila R6 é independentemente selecionada do grupo consistindo de anéis não-aromáticos, saturados ou insaturados, de 5 a 7 membros tendo 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados de Ν, O e S, e dita heterociclila R6 é ligada através de um átomo do anel selecionado de C ou N; Y é selecionado do grupo consistindo de -C(O)-, -SO2-, -OC(O)-, -C(O)N(D)L- e -LN(D)C(O)-. e -LN(D)C(O)-, em que D é selecionado do grupo consistindo de H, grupos CrC6 alquila e Cj-C6 alquenila, L é selecionado do grupo consistindo de uma ligação direta, grupos -G-(Ci-C6 alquileno)-, -(CrC6 alquileno)-G-, -G-(CrC6 alquenileno)-, e -(CrC6 alquenileno)-G-, em que dito G é selecionado do grupo consistindo de uma ligação direta, -O-, -N- e -S-, ditos grupos alquileno e alquenileno são substituídos por O a 4 substituintes E independentemente selecionados do grupo consistindo de grupos CrC6 alquila e CrC6 alquenila, e dito DeE podem ser tomados juntos para formar um anel de 3 a 6 membros contendo 0 a 3 heteroátomos selecionados de Ν, O e S; Z é selecionado do grupo consistindo de -C(O)- e uma ligação direta; M é selecionado do grupo consistindo de C1-C12 alquilenos e C2-Cj2 alquenilenos, em que dito M é substituído por O a 2 substituintes F independentemente selecionados do grupo consistindo de CrC8 alquila, =CH2, C3-C8 cicloalquil(CrC8 alquila), e aril(Ci_C8 alquila), e 2 F substituintes adjacentes podem ser tomados juntos para formar um anel de 3 a 6 membros contendo O a 3 heteroátomos selecionados do grupo consistindo de Ν, O e S, e um ou mais substituintes F adjacentes podem ser tomados juntos e/ou com um adjacente D ou E para formar um anel de 3 a 6 membros contendo 0 a 3 heteroátomos independentemente selecionados do grupo consistindo de Ν, O e S; X é selecionado do grupo consistindo de -O-, -CH2O-, -NHC(O)O-, -CH2NHC(O)O-, -C=CCH2O-, -C(O)O-, -(Ch2)3O-, -OC(O)NH-, -(CH2)C(O)NH-, -C(O)NH- e uma ligação direta; cada R é independentemente selecionado do grupo consistindo de grupos H, CrC6 alquila, C3-C6 cicloalquila, C3-C6 cicloalquil(CrC5)alquila, fenila, naftila, fenil(CrC4)alquila, naftil(Cr C4)alquila, heteroarila, heteroaril(Ci-C4 alquila), heterociclila, e heterociclil(Ci-C8 alquil), em que, quando R não for H, ditos R sejam substituídos por O a 2 substituintes W, cada R heteroarila é independentemente selecionada do grupo consistindo de anéis aromáticos de 5 e 6 membros tendo 1, 2 ou 3 heteroátomos independentemente selecionados de N, O e S, e dita R7 heteroarila é ligada através de um átomo do anel selecionado de C ou N, e cada R heterociclila é independentemente selecionado do grupo consistindo de anéis não-aromáticos, saturados ou insaturados, de 5 a 7 membros tendo 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados de Ν, O e S, e dito R7 heterociclila é ligado através de um átomo do anel selecionado de C ou N, e dito R pode ser tomado junto com o átomo a que é ligado e um segundo substituinte R para formar um anel heterocíclico de 4 a 7 membros; cada W é independentemente selecionado do grupo consistindo de átomos de halogênio, grupos -OR10, C1-C6 alquila, -CN, -CF3, - NO2, -SR10, -CO2R10, -CON(R10)2, -C(O)R10, -N(R10)C(O)R10, -S02(CrC6 alquila), -S(0)(CrC6 alquila), C3-C8 cicloalquila, C3-C8 cicloalcóxi, CrC6 haloalquila, -N(R10)2, -N(C-C6 alquil)0(C1.C6 alquila), halo(C1.C6 alcóxi), - NR10SO2R10, -SO2N(R10)2, -NHCOOR10, -NHCONHR10, fenila, naftila, heteroarila e heterociclila; em que dito W heteroarila é selecionado do grupo consistindo de anéis aromáticos de 5 e 6 membros tendo 1, 2 ou 3 heteroátomos independentemente selecionados de N, O e S, e dito W heteroarila é ligado através de um átomo do anel selecionado de C ou N, dito W heterociclila é selecionado do grupo consistindo de anéis não-aromáticos, saturados ou insaturados, de 5 a 7 membros tendo 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados de N, O e S, e dito W heterociclila é ligado através de um átomo do anel selecionado de C ou N; R é selecionado do grupo consistindo de grupos Ci-C8 alquila, C3-C8 cicloalquila, C3-C8 cicloalquil(Ci-C8 alquila), fenila, naftila, fenil(Ci- Cz^alquila, naftil(Ci-C4)alquila, heteroarila, heterocíclico, heteroaril(Ci-C4 alquila), e heterociclil(C]-C8 alquil), em que ditos R são substituídos por O a 4 substituintes selecionados do grupo consistindo de fenila, naftila, C3-C8 cicloalquila, heteroarila, heterociclila, CrC6 alquila, halo(C]-Cô alcóxi), átomos de halogênio, -OR10, - SR10, -N(R10)2, -N(C-C6 alquil)0(C-C6 alquila), C-C6 alquila, -C(O)R10, C1-C6 haloalquila, -NO2, -CN, -CF3, -S02(C-C6 alquila), -S(O)(C-C)6 alquila), - NR10SO2R6, -SO2N(R6)2, -NHCOOR6, -NHCOR6, -NHCONHR6, -CO2R10, e - C(O)N(R10)2, cada R8 heteroarila é independentemente selecionada do grupo consistindo de anéis aromáticos de 5 e 6 membros tendo 1, 2 ou 3 heteroátomos independentemente selecionados de N, O e S, e dito R8 heteroarila é ligado através de um átomo do anel selecionado de C ou N, cada R heterociclila é independentemente selecionado do grupo consistindo de anéis não-aromáticos saturados ou insaturados, de 5 a 7 membros, tendo 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados de N, O e S, e dito R8 heterociclila é ligado através de um átomo do anel selecionado de C ou N, e
2. substituintes adjacentes de ditos grupos R8 podem ser tomados juntos para formar um anel de 3 a 6 membros contendo O a 3 heteroátomos independentemente selecionados do grupo consistindo de Ν, O e S; R9 é selecionado do grupo consistindo de grupos CrC8 alquila, C3-C8 cicloalquila, C3-C8 cicloalquil(CrC8 alquila), C1-C8 alcóxi, C3-C8 cicloalcóxi, fenila, naftila, fenil(CrC4)alquila, naftil(Ci-C4)alquila, heteroarila, heterociclila, heteroaril(Ci-C4 alquila), ou heterociclil(C]-C8 alquila), em que ditos R9 são substituídos por O a 4 substituintes selecionados do grupo consistindo de fenila, naftila, C3-C8 cicloalquila, heteroarila, heterociclila, CrC6 alquila, halo(Ci-C6 alcóxi), átomos de halogênio, -OR10, - SR10, -N(R10)2, -N(C-C6 alquil)0(C1.C6 alquila), C1-C6 alquila, -C(O)R10, C1- C6 haloalquila, -NO2, -CN, -CF3, -S02(CrC6 alquila), -S(0)(CrC6 alquila), - NR10SO2R6, -SO2N(R6)2, -NHCOOR6, -NHCOR6, -NHCONHR6, -CO2R10, e - C(O)N(R10)2, cada R9 heteroarila é independentemente selecionado do grupo consistindo de anéis aromáticos de 5 e 6 membros tendo 1, 2 ou 3 heteroátomos independentemente selecionados de N, O e S, e dito R9 heteroarila é ligado através de um átomo do anel selecionado de C ou N, cada R9 heterociclila é independentemente selecionado do grupo consistindo de anéis não-aromáticos, saturados ou insaturados, de 5 a 7 membros tendo 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados de Ν, O e S, e dito R9 heterociclila é ligado através de um átomo do anel selecionado de C ou N, e .2 substituintes adjacentes de ditos grupos R9 podem ser tomados juntos para formar um anel de 3 a 6 membros, contendo 0 a 3 heteroátomos independentemente selecionados do grupo consistindo de Ν, O e S, e R8 e R9 podem ser tomados juntos, com o N a que eles são ligados, para formar um anel monocíclico de 4 a 8 membros contendo 0 a 2 heteroátomos adicionais independentemente selecionados de Ν, O e S; cada R10 é independentemente selecionado do grupo consistindo de H e CrC6 alquila; cada R11 é independentemente selecionados do grupo consistindo de C1-C6 alquila, CrC4 alquenila, -OR13, -N(R10)-V-CO2R10, -O- V-CO2R10, -S-V-CO2R10, -N(R10)(Rn), -R14, e -N(R10)SO2R6; cada R12 é independentemente selecionado do grupo consistindo de -OR13, -N(R10)- V-CO2R10, -O-V-CO2R10, -S-V-CO2R10, e -N(R10)(Rn); R11 e R12,z podem ser tomados juntos, com o átomo de fósforo a que eles são ligados, para formar um anel monocíclico de 5 a 7 membros; cada V é independentemente selecionado do grupo consistindo de -CH(R15)- e -(C1-C4 alquileno)-CH(R15)-; cada R13 é independentemente selecionado do grupo consistindo de grupos H, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C3-C8 cicloalquila, arila, heteroarila, e heterociclila, em que quando R13 não for H, dito R13 é substituído por 0 a 2 substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo de fenila, naftila, fenil(CrC4 alquila), naftil(CrC4 alquila), C3-C8 cicloalquila, C3-C8 cicloalquil(Ci-C4 alquila), heteroarila, heteroaril(Ci-C4 alquila), heterociclila, heterociclil(Ci-C4 alquila), CrC6 alquila, átomos de halogênio, -OC(O)OR6, -OC(O)R6, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -C(O)R10, -NO2, -CN, -CF3, -S02(C-C6 alquila), -S(0)(C-C6 alquila), -NR10SO2R6, -SO2N(R6)2, -NHCOOR6, -NHCOR6, -NHCONHR6, -CO2R10, e -C(O)N(R10)2, cada R13 heteroarila é independentemente selecionado do grupo consistindo de anéis aromáticos de 5 e 6 membros tendo 1, 2 ou 3 heteroátomos independentemente selecionados de N, O e S, e dito R13 heteroarila é ligado através de um átomo do anel selecionado de C ou N, cada R13 heterociclila é independentemente selecionado do grupo consistindo de anéis não-aromáticos saturados ou insaturados de 5 a 7 membros tendo 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados de N, O e S, e dito R heterociclila é ligado através de um átomo do anel selecionado de C ou N, e 2. substituintes adjacentes de ditos grupos R podem ser tomados juntos para formar um anel de 3 a 6 membros contendo O a 3 heteroátomos independentemente selecionados do grupo consistindo de Ν, O e S; R14 é selecionado do grupo consistindo de CrC6 alquila, C2-C6 alquenila, fenila, naftila e heteroarila, em que cada R14 heteroarila é independentemente selecionado do grupo consistindo de anéis aromáticos de 5 e 6 membros tendo 1, 2 ou 3 heteroátomos independentemente selecionados de N, O e S, e dito R14 heteroarila é ligado através de um átomo do anel selecionado de C ou N, e ditas R14 fenila, naftila ou heteroarila podem ser substituídas por 0 a 2 substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo de C1-C6 alquila, átomos de halogênio, -OC(O)OR6, -OC(O)R6, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -C(O)R10, -NO2, -CN, -CF3, -S02(CrC6 alquila), -S(0)(C,-C6 alquila), -NR10SO2R6, -SO2N(R6)2, -NHCOOR6, -NHCOR6, -NHCONHR6, - CO2R10, e -C(O)N(R10)2; e cada R15 é independentemente selecionado do grupo consistindo de grupos CrC6 alquila, C2-C6 alquenila, C3-Cg cicloalquila, fenila, naftila, heteroarila, e heterociclila, em que ditos R15 são substituídos por O a 2 substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo de CrC6 alquila, átomos de halogênio, -OC(O)OR6, -OC(O)R6, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -C(O)R10, -NO2, -CN, -CF3, -SO2(C)-C6 alquila), -S(0)(CrC6 alquila), -NR10SO2R6, -SO2N(R6)2, -NHCOOR6, -NHCOR6, -NHCONHR6, -CO2R10, e -C(O)N(R10)2, cada R15 heteroarila é independentemente selecionado do grupo consistindo de anéis aromáticos de 5 e 6 membros tendo 1, 2 ou 3 heteroátomos independentemente selecionados de N, O e S, e dito R15 heteroarila é ligado através de um átomo do anel selecionado de C ou N, cada R15 heterociclila é independentemente selecionado do grupo consistindo de anéis não-aromáticos, saturados ou insaturados, de 5 a 7 membros tendo 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados de Ν, O e S, e dito R15 heterociclila é ligado através de um átomo do anel selecionado de C ou N, e 2 substituintes adjacentes de ditos grupos R15 são opcionalmente tomados juntos para formar a anel de 3 a 6 membros contendo O a 3 heteroátomos independentemente selecionados do grupo consistindo de Ν, O e S. 2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que <formula>formula see original document page 184</formula> é selecionado do grupo consistindo de:1) anéis arila,2) anéis ciclo-hexila e3) anéis heterocíclicos em que o sistema de anéis heterocíclicos liga-se a Z e X nos pontos que são dois átomos de anel independentemente selecionados que são dois átomos de anel de carbono ou um átomo de anel de carbono e um átomo de anel de nitrogênio e o sistema de anéis heterocíclicos é selecionado do grupo consistindo de: a) anéis monocíclicos saturados ou insaturados de 5 ou 6 membros contendo 1, 2, ou 3 átomos de nitrogênio e b) anéis bicíclicos saturados ou insaturados de 8, 9 ou 10 membros, contendo 1 ou 2 átomos de nitrogênio, Θ em que dito <formula>formula see original document page 184</formula> é substituído por 0 a 4 substituintes independentemente selecionados W, R5 ou oxo; em que para os anéis heterocíclicos estáveis contendo S ou Ν, o anel heterocíclico é não substituído no átomo S ou N ou é substituído no átomo S ou N por oxo; em que ditas substituições W e R5 são localizadas em um ou mais átomos de anel selecionado de C e N; e desde que o anel bicíclico insaturado de 10 membros não seja quinolina, quinazolina ou isoquinolina.
3. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de<formula>formula see original document page 184</formula> ser não substituído ou mono-substituído por um componente selecionado do grupo consistindo de -Br, -Cl, -CN, fenila, -O- fenila, -OCF3. -OCH3. -C(O)OH, -CH3 e -C(O)CH3.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de <formula>formula see original document page 184</formula>ser selecionado do grupo consistindo do grupos de anéis <formula>formula see original document page 185</formula>
5. Composto de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de cada R5 ser independentemente selecionado do grupo consistindo de H, -Br, -Cl, -CN, fenila, -O-fenila, -OCF3. -OCH3. -OH, C1-C6 alcóxi, C1-C6 alquila, -CF3. -C(O)OH e -C(O)CH3.
6. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de R1 ser selecionado do grupo consistindo de -CO2R10 e - CONRioSO2R6.
7. Composto de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de R1 ser selecionado do grupo consistindo de -C(O)OH e -C(0)NHS02ciclopropila.
8. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de R ser selecionado do grupo consistindo de C1-C6 alquila é C2-C6 alquenila.
9. Composto de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de R ser selecionado do grupo consistindo de -CH=CH2, -CH2CH3 e -CH2CH=CH2.
10. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de R3 ser selecionado do grupo consistindo de H, C1-C8 alquila é C3-C8 cicloalquila.
11. Composto de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de R ser selecionado do grupo consistindo de H, -C(CH3)3 -(CH2)3CH3. ciclo-hexila e -CH(CH3)2.
12. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de M ser selecionado do grupo consistindo de C1-C12 alquileno ou C2-C12 alquenileno, em que M é substituído por O a 2 substituintes F selecionados do grupo consistindo de C1-C8 alquila e =CH2.
13. Composto de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de M ser selecionado do grupo consistindo de -CH=CH(CH2)5, -(CH2)7-, -CH2CH=CH(CH2)4-, -(CH2)6-, -CH=CH(CH2)4-, -CH=CH(CH2)3C(CH3)2CH2-, -CH=CH(CH2)3-, -(CH2)5-, -CH=CH(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)3-, -CH=CH(CH2)2C(CH3)2CH2-, -(CH2)4C(CH3)2CH2-, -C(CH2)(CH2)5-, -C(CH2)(CH2)3-, -CH2CH=CH(CH2)3-.
14. Composto de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de M ser selecionado do <formula>formula see original document page 187</formula>
15. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de Y ser -C(O)N(D)L- e -LN(D)C(O)-.
16. Composto de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo fato de um ou mais substituintes F serem tomados juntos e/ou com um ou mais substituintes escolhidos dos substituintes DeE para formar um anel de 3 a 6 membros contendo O a 3 heteroátomos selecionados do grupo consistindo de Ν, O e S.
17. Composto selecionado do grupo consistindo de: <formula>formula see original document page 187</formula> <formula>formula see original document page 188</formula> <formula>formula see original document page 189</formula> <formula>formula see original document page 190</formula> <formula>formula see original document page 191</formula> <formula>formula see original document page 192</formula> <formula>formula see original document page 193</formula> <formula>formula see original document page 194</formula> <formula>formula see original document page 195</formula> <formula>formula see original document page 196</formula>
18. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender uma quantidade eficaz do composto como definido na reivindicação 1 e um veículo farmaceuticamente aceitável.
19. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação16, caracterizada pelo fato de compreender ainda um segundo agente terapêutico selecionado do grupo consistindo de agentes antivirais HCV, imunomoduladores e agentes anti-infecciosos.
20. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação16, caracterizada pelo fato de compreender ainda um segundo agente terapêutico selecionado do grupo consistindo de inibidores da HCV protease e inibidores da HCV NS5B polimerase.
21. Uso do composto como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser na preparação de um medicamento para inibir a atividade da HCV NS3 protease em um indivíduo em necessidade do mesmo.
22. Uso do composto como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser na preparação de um medicamento para evitar ou tratar infecção por HCV em um indivíduo em necessidade do mesmo.
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