BRPI0718167A2

BRPI0718167A2 - Inibidores de quimase

Info

Publication number: BRPI0718167A2
Application number: BRPI0718167-1A
Authority: BR
Inventors: Michael N Greco; Michael J Hawkins; Eugene Powell; Lawrence De Garavilla; Bruce E Maryanoff
Original assignee: Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date: 2006-10-18
Filing date: 2007-10-18
Publication date: 2013-11-26
Also published as: US7872044B2; EP2097399A4; WO2008048668A3; AU2007313149A1; US20080096844A1; IL198149A0; WO2008048668A2; CA2666780A1; KR20090068287A; EP2097399A2; CN101558053A; JP2010506928A

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "INIBIDORES DE QUIMASE".

REFERÊNCIA CRUZADA COM PEDIDOS RELACIONADOS

Este presente pedido reivindica o benefício do Pedido de Paten- te Provisório dos Estados Unidos n° 60/852604, depositado em 18 de outu- bro de 2006, que é incorporado aqui por Referência em sua totalidade e para todos os propósitos.

CAMPO DA INVENÇÃO

A presente invenção refere-se a certos novos compostos, méto- 10 dos para preparar compostos, composições, intermediaries e derivados dsestes e métodos para tratar distúrbios inflamatórios ou mediados por seri- na protease. Mais particularmente, os compostos da presente invenção são inibidores de serina protease úteis para tratar distúrbios inflamatórios ou me- diados por serina protease.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

As serina proteases representam uma ampla faixa de enzimas proteolíticas que estão envolvidas em processos fisiológicos tais como coa- gulação sangüínea, ativação complementar, fagocitose e regeneração de tecido celular danificado. Quimase humana (EC.3.4.21.39) é uma serina pro- 20 tease semelhante à quimiotripsina monomérica glicosilada (MW = 30 kDa) localizada principalmente em grânulos secretórios de mastócitos. A quimase é suposta ter uma variedade de funções, incluindo a degradação de proteí- nas de matriz extracelular, clivagem de angiotensina I em angiotensina Il (exceto no rato), a a ativação de proteases matrizes e citocinas. EndogeNo- 25 mente, a quimase é regulada pelas serpinas a1-antiquimiotripsina e a1- protease.

Embora os papéis pato-fisiológicos precisos de quimase tenham ainda de ser determinados, a quimase foi implicada em vazamento micro- vascular, acúmulo de neutrófilo, a estimulação de secreção de muco, e a 30 modulação de citocinas. Um potente inibidor seletivo de quimase pode ser indicado em doenças inflamatórias ou mediadas por serina protease (tal co- rno mastócito) tais como asma, inflamação pulmonar, e doenças pulmonares obstrutivas crônicas (COPD). Por que a quimase pode desempenhar um pa- pel na geração de angiotensina Il de parede cardiac e vascular, um inibidor pode ter uso potencial como um tratamento antihipertensivo para dano de parede vascular e inflamação (aterosclerose/restenose), bem como hipertro- 5 fia cardíaca. Desse modo, inibidores de molécula pequena de quimase são prováveis de representar agentes terapêuticos úteis. A Patente dos Estados Unidos 5.508.273 de Beers, e outro, e Bioorganic & Med. Chem. Lett., 1995, 5 (16), 1801-1806 descrevem compostos de ácido fosfônico úteis no trata- mento de doenças de debilitação óssea.

O Pedido de Patente dos Estados Unidos 2005/0176769 descre-

ve compostos de ácido fosfônico e fosfônico substituídos por arila e heteroa- rila úteis no tratamento doenças inflamatórias e mediadas por serina protea- se.

Portanto, é um objetivo da presente invenção fornecer compos- 15 tos de ácido fosfônico e ácido fosfônico que são inibidores de serina protea- se, em particular, inibidores de quimase, úteis para tratar distúrbios inflama- tórios ou mediados por serina protease. É outro objetivo da invenção forne- cer um processo para preparar compostos de ácido fosfônico ou fosfínico, composições, intermediários, e derivados destes. É um outro objetivo da in- 20 venção fornecer métodos para tratar distúrbios inflamatórios ou mediados por serina protease.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

A presente invenção é direcionada a um composto de Fórmula

(I):

e enantiômeros, diastereômeros, polimorfos ou sais farmaceuticamente acei- táveis destes, em que o Anel A, R1, R2, R31 R4, n, W, X e Y são como aqui definidos. A presente invenção fornece compostos de ácido fosfônico e ácido fosfínico que são inibidores de serina protease.

Um exemplo de uma serina protease inibido por um composto da presente invenção é a quimase.

Outro exemplo da presente invenção inclui compostos de inibi-

dor de quimase úteis para tratar distúrbios inflamatórios ou mediados por serina protease.

A presente invenção também fornece um processo para preparar compos- tos, composições, intermediários de ácido fosfônico ou ácido fosfínico e deri-

i 0 vados destes.

A presente invenção é também direcionada a um método para tratar distúrbios inflamatórios ou mediados por serina protease em um paci- ente em necessidade deste compreendendo administrar ao paciente uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I).

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

A presente invenção é direcionada a um composto de Fórmula

(I):

em que

R1 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e C-Malquila;

Anel A é selecionado do grupo que consiste em arila, heteroarila, heterocicli- Ia benzo fundida, cicloalquila e cicloalquila benzo fundida;

R2 é um, dois ou três substituintes independentemente selecionados do gru- po que consiste em hidrogênio, Ci-6alquila, C2.6alquenila, C2-6alquinila, Ci-6alcóxi, -OCH2-C2-6alquenila, Ci-6alquiltio, -OCF3, -NH2, -NH(Ci-6)alquila, -N(Ci-6)dialquila, arila, heteroarila, arilóxi, heteroarilóxi, halogênio, hidróxi e nitro,

em que, R2 é opcionalmente oxo quando o Anel A é heteroarila ou heteroci- clila benzo fundida,

em que qualquer substituinte contendo arila de R2 é opcionalmente substitu- ído com um substituinte independentemente selecionado do grupo que con- siste em Ci-6alquila, Ci.6alcóxi, C2-6alquenila, Ci-6alquiltio, -NH2, -NH(Ci-6)alquila, -N(Ci-6)dialquila, arila, heteroarila, arilóxi, heteroarilóxi, ha- logênio, hidróxi e nitro, e

em que quaisquer dos anteriores Ci-6alquila, C2-6alquenila ou Ci-6alcóxi con- tendo substituintes de R2 são opcionalmente substituídos com um substituin- te independentemente selecionado do grupo que consiste em -NR11R12, ari- Ia, heteroarila, um, dois ou três átomos de halogênio e hidróxi;

R11 e R12 são independentemente hidrogênio; Ci-6alquila opcionalmente substituída com hidróxi, arila, -C(=0)Ci-4alcóxi, ou -NR15R16; ou arila;

R15 e R16 são substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, Ci-6alquila e arila; opcionalmente, R15 e R16 são ca- da qual empregados juntamente com os átomos aos quais eles são ligados para formar um anel de cinco a sete membros;

R3 é um, dois ou três substituintes independentemente selecionados do gru- po que consiste em hidrogênio, Ci-ealquila, C2-6alquenila, C2-6alquinila, Ci-6alcóxi, Ci-6alquiltio, -OCF3, -OCH2(C2-6)alquenila, -NH2, -NH(Ci-6)alquila, -N(Ci.6)dialquila, -NHC(=0)Cy, -N(Ci.6alquil)C(=0)Cy, -(NC(=0))2NH2, -C(=0)C-i-4alcóxi, -C(=0)NR17R18, -C(=0)NHcicloalquila,

-C(=0)N(Ci.6alquil)cicloalquila, -C(=0)NHCy, -C(=0)N(Ci-6alquil)Cy, -C(=0)Cy, -0C(=0)Ci-6alquila, -0C(=0)NR19R20, -C(=0)0arila, -C(=0)Oheteroarila, -CO2H, ureído, halogênio, hidróxi, nitro, ciano, arila, he- teroarila, heteroarilóxi e arilóxi,

em que quaisquer dos anteriores C-i-6alquila ou Ci-6alcóxi contendo substitu- intes de R3 são opcionalmente substituídos com um, dois ou três substituin- tes independentemente selecionados do grupo que consiste em -NR21R22, -NH(cicloalquil), -N(Ci.6alquil)(cicloalquil), -NHCy, -N(Ci-6alquil)Cy, 30 -NHC(0)-Ci-6alquil-Ci-6alcóxi, arila, heteroarila, hidróxi, halogênio, -C(=0)NR23R24, -0C(=0)NR25R261 -C(=0)Ci-4alcóxi e -C(=0)Cy, em que quaisquer dos anteriores C2-6alqueni!a e C2.6alquinila contendo subs- tituintes de R3 são opcionalmente substituídos com arila ou -C(=0)NR27R28, e

em que a arila, heteroarila e cicloalquila substituintes de R3 são opcional- mente substituídos com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados de R14;

R14 é independentemente hidrogênio, Ci-6alquila, Ci-6alcóxi, C2-6alquenila, Ci-6alquiltio, -NH2, -NH(Ci.6)alquila, -N(C1.6)dialquila, arila, heteroarila, arilóxi, heteroarilóxi, halogênio, hidróxi, ou nitro;

em que cada dos substituintes de R14 contendo Ci-6alquil- ou Ci.6alcóxi é opcionalmente substituído em um átomo de carbono terminal com um substi- tuinte selecionado de -NR29R301 arila, heteroarila, um, dois ou três átomos de halogênio, ou hidróxi;

R17 R18 R19 r20) r2i r22 r23j r24j r25 e r26 são substituintes independen- temente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, C1^alquila e arila,

em que C-i-6alquila e arila são cada qual opcionalmente substituída com hi- dróxi, arila, arilóxi, -C(=0)-arila, -C(=0)C1.4alcóxi, NH2, -NH(Ci.6alquil), ou -N(Ci.6)dialquila; opcionalmente, R17eR18, R19 e R20, R21 e R22, R23 e R24, ou R25 e R26 são cada qual empregados juntamente com os átomos aos quais eles são ligados para formar um anel de cinco a sete membros;

R27 e R28 são independentemente hidrogênio; Ci-6alquila opcionalmente substituída com hidróxi, arila, -C(=0)Ci-4alcóxi, NH2, -NH(Ci-6alquil), ou -N(Ci.6)dialquila; ou arila; opcionalmente, R27 e R28 são cada qual emprega- dos juntamente com os átomos aos quais eles são ligados para formar um anel de cinco a sete membros;

r29 e r3o sgQ independentemente hidrogênio, Ci-6alquila ou arila, em que C-i-6alquila é opcionalmente substituída com hidróxi, arila, -C(=0)Ci-4alcóxi, NH2, -NH(C-i-6alquil), ou -N(Ci-6)dialquila, e, opcionalmente, R29 e R30 são cada qual empregados juntamente com os átomos aos quais eles são Iiga- dos para formar um anel de cinco a sete membros;

Cy é uma heterociclila opcionalmente substituída com um substituinte sele- cionado do grupo que consiste em oxo, Ci-6alquila, -Ci.6alquilC(=0)Ci-6alquila, -Ci-6alquilC(=0)Ci-6alcóxi, -Ci-6alquil-arila, -Ci.6alquilC(=0)arila, -C(=0)(Ci.6)alquila, -C(=0)(Ci-6)alcóxi, -C(=0)arila, -S02arila, arila, heteroarila e heterociclila,

em que a porção arila de qualquer substituinte contend arila de Cy é opcio- 5 nalmente substituído com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em Ci-6alquila, Ci-6alcóxi, Ci-6alquiltio, halogênio, hidróxi, NH2, -NH(Ci-6alquil) e -N(Ci-6)dialquila, e em que a heterociclila é opcionalmente substituída com arila, um, dois ou três átomos de halogênio, ou um, dois ou três substituintes oxo; e heterocicli- 10 Ia é opcionalmente espiro fundida ao referido Cy; n é 0 ou 1;

W é O ou S;

X é hidrogênio ou Ci-3alquila;

Y é independentemente selecionado do grupo que consiste em Ci-6alquila substituída com -OSO2NH2 ou hidróxi; SO3H, CO2H, heteroarila, -0C(=0)NH2 e P(=0)0R5R6; contanto que quando Y for CO2H, Anel A deve ser um sistema de anel bicíclico;

R5 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, Ci^alquila e arila, em que Ci-6alquila é opcionalmente substituída com NH2, -NH(Ci-6)alquila, -N(Ci-6)dialquila, 1,3-dioxolan-2-ila, Ci-6alquilcarbonilóxi-,

Ci-6alcoxicarbonilóxi-, Ci-6alquilcarboniltio-, (Ci-6)alquilaminocarbonil-, di(Ci-6)alquilaminocarbonil-, um, dois ou três átomos de halogênio, ou hidró- xi, e

em que arila é opcionalmente substituída com Ci-6alquila, C-i-6alcóxi, 25 Ci-6alquiltio, C2.6alquenila, -NH2, -NH(Ci-6)alquila, -N(Ci-6)dialquila, arila, he- teroarila, arilóxi, heteroarilóxi, halogênio, hidróxi, ou nitro, e, opcionalmente, quando R6 for Ci-8alcóxi, R5 e R6 são cada qual empregados juntamente com os átomos aos quais eles são ligados para formar um anel monocíclico de 5 a 8 membros;

R6 é selecionado do grupo que consiste em Ci-ealquila, Ci-ealcóxi, C2-8alquenila, heteroarila, arila e hidróxi,

em que Ci-8alquila, Ci.8alcóxi e C2-8alquenila são opcionalmente substituídos com um substituinte selecionado do grupo que consiste em C-i-ealcóxi, arila, heterociclila, heteroarila, NH2, -NH(Ci-6)alquila, -N(Ci-6)dialquila, Ci-6alquilcarbonilóxi-, Ci-6alquilcarboniltio-, Ci-6alcoxicarbonilóxi-, (Ci-6)alquilaminocarbonil-, di(Ci-6)alquilaminocarbonil-, um, dois ou três áto- mos de halogênio e hidróxi,

em que quando R6 é Ci.8alquila, a referida Ci-8alquila é opcionalmente subs- tituída com halogênio selecionado de até três átomos de cloro ou até sete átomos de flúor, and

em que os substituintes heteroarila e arila de R6 são opcionalmente substitu- idos com um substituinte independentemente selecionado do grupo que consiste em Ci-6alquila, Ci-6alcóxi, C2-6alquenila, Ci-ealquiltio, -NH2, -NH(Ci.6)alquila, -N(Ci-6)dialquila, arila, heteroarila, arilóxi, heteroarilóxi, ha- logênio, hidróxi e nitro;

R4 é um, dois ou três substituintes selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, Ci-6alquila, C2-6alquenila, C1^alcoxi, Ci-6alquiltio, aril(Ci-6)alquila, aril(C2.6)alquenila, halogênio, hidróxi, -C(=0)Cy, -C(=0)NR31R32, arila, -CO2H, oxo e ciano,

em que Ci-6alquila, C2.6alquenila e Ci-6alcóxi são cada qual opcionalmente substituído com -NR33R34, arila, heteroarila, cicloalquila, um, dois ou três á- tomos de halogênio, ou hidróxi, e

em que arila e heteroarila são cada qual opcionalmente substituídas com um substituinte independentemente selecionado do grupo que consiste em Ci-6alquila, Ci.6alcóxi, C2.6alquenila, Ci.6alquiltio, -NH2, -NH(Ci-6)alquila, -N(Ci.6)dialquila, arila, heteroarila, arilóxi, heteroarilóxi, um, dois ou três áto- mos de halogênio, hidróxi e nitro;

R31, R32, R33 e R34 são substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, Ci-6alquila e arila,

em que Ci-6alquila é opcionalmente substituída com hidróxi, arila, -C(=0)Ci-4alcóxi, NH2, -NH(Ci-6alquil), ou -N(Ci.6)dialquila, e, opcionalmente, R31 e R32 ou R33 e R34 são cada qual empregados juntamente com os áto- mos aos quais eles são ligados para formar um anel de cinco a sete mem- bros; e enantiômeros, diastereômeros, polimorfos ou sais farmaceuticamente acei- táveis destes.

Ilustrativa da invenção é uma composição farmacêutica compre- endendo um veículo farmaceuticamente aceitável e qualquer dos compostos descritos acima.

Uma ilustração da invenção é uma composição farmacêutica feita misturan- do-se quaisquer dos compostos descritos acima e um veículo fasrmaceuti- camente aceitável.

Ilustrativo da invenção é um processo para preparar uma com- posição farmacêutica que compreende misturar qualquer dos compostos descritos acima e um veículo farmaceuticamente aceitável.

A presente invenção é também direcionada a métodos para pro- duzir os presentes compostos e composições farmacêuticas e medicamen- tos destes.

A presente invenção é também direcionada a métodos para tratar ou melho- rar um distúrbio inflamatório ou mediado por serina protease. Em particular,

o método da presente invenção é direcionado para tratar ou melhorar um distúrbio inflamatório ou mediado por serina protease (tal como quimase) tal como, porém não limitado a, rinite alérgica, rinite viral, asma, doenças pul- monares obstrutivas crônicas, bronquite, enfizema pulmonar, lesão de pul- mão aguda, psoríase, artrite, dano de reperfusão, isquemia, hipertensão, infarto do miocárdio por hipercardia, dano de insuficiência cardíaca associa- do com infarto do miocárcio e hipertrofia cardíaca, arteriosclerose, sarcoido- se, estenose ou restenose vascular (por exemplo, associada com dano vas- cular, angioplastia, stents vasculares ou enxertos vasculares), fibrose pul- monar, fibrose do rim (por exemplo, associada com glomerulonefrite), fibrose hepática, formação de adesão pós cirurgia, esclerose sistêmica, cicatrizes de quelóide, artrite reumatóide, penfigóide bolhoso e aterosclerose. Adicio- nalmente, estes compostos podem ser utilizados para modular a cicatrização de ferimento e remodelagem (por exemplo, hipertrofia cardíaca) bem como modulação imune.

Uma modalidade da presente invenção inclui um método para tratar ou melhorar um distúrbio inflamatório ou mediado por serina protease selecionado do grupo que consiste em rinite alérgica, asma e dano de insufi- ciência cardíaca associado com infarto do miocárcio e hipertrofia cardíaca.

Uma modalidade da presente invenção inclui compostos de Fórmula (I) em que R1 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e C1^alquila.

Exemplos da presente invenção incluem compostos de Fórmula (I) em que R1 é hidrogênio.

Uma modalidade da presente invenção inclui compostos de Fórmula (I) em que o Anel A é selecionado do grupo que consiste em arila, heteroarila, heterociclila benzo fundida e cicloalquila benzo fundida.

Uma modalidade da presente invenção inclui compostos de Fórmula (I) em que o Anel A é selecionado do grupo que consiste em hete- roarila, heterociclila benzo fundida, ou arila.

Uma modalidade da presente invenção inclui compostos de

Fórmula (I) em que o Anel A é um Anel bicíclico a1a2 da fórmula:

R2-

V__^__

R3

em que a porção a1 do referido Anel a1a2 é opcionalmente substituída com R2; e a porção a2 é opcionalmente substituída com R3.

Uma modalidade da presente invenção inclui compostos de Fórmula (I) em que a porção a2 de Anel a1a2 é um anel aromático.

Uma modalidade da presente invenção inclui compostos de Fórmula (I) em que o Anel A é selecionado do grupo que consiste em naftila, benzotiazolila, benzotiofenila, quinolinila, isoquinolinila, diidronaftila, indanila, tetrazolinila e benzodioxolila quando n é igual a zero; e Anel A é fenila, piri- din-2-ila, ou piridin-3-ila quando n é igual a um.

Em modalidades da presente invenção em que, para compostos de Fórmula (I), um sistema de anel bicíclico é utilizado para Anel A, o anel a2 será aromático. Por exemplo, Anel A é selecionado do grupo que consiste em naftila, benzotiazolila e benzotiofenila, quando n é igual a zero, e Anel A é selecionado de fenila, piridin-2-ila e piridin-3-ila quando n é igual a um.

Modalidades da presente invenção incluem compostos de Fór- mula (I) em que n é 0.

Exemplos da presente invenção incluem compostos de Fórmula (I) em que o Anel A é naftila e n é 0.

Modalidades da presente invenção incluem compostos de Fór- mula (I)

em que R2 é um, dois ou três substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, Ci-6alquila, Ci.6alcóxi, -NH2, -NH(Ci-6alquil), -N(Ci-6)dialquila, arila, heteroarila, halogênio, hidróxi e nitro, e

em que Ci-6alquila e Ci-6alcóxi são opcionalmente substituídos com um substituinte selecionado de -NR11R12, arila, heteroarila, um, dois ou três átomos de halogênio e hidróxi.

Modalidades da presente invenção incluem compostos de Fór-

mula (I) em que R2 é um substituinte independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, Ci-4alquila, Ci-4alcóxi, hidróxi, halogênio e -NH2.

Modalidades da presente invenção incluem compostos de Fór- mula (I) em que R2 é hidrogênio, Ci-4alquila, halogênio, ou -NH2.

Exemplos da presente invenção incluem compostos de Fórmula (I) em que R2 é hidrogênio.

Modalidades da presente invenção incluem compostos de Fór- mula (I)

em que R3 é um, dois ou três substituintes independentemente

selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, Ci-6alquila, C2^alquenila, Ci-6alcóxi, -OCH2(C2.6)alquenila, NH2, -NH(Ci-6alquil), -N(Ci-6)dialquila, -NHC(=0)Cy, -N(Ci.6alquil)C(=0)Cy, -C(=0)Ci.4alcóxi, -C(=0)NR17R18, -C(=0)NHcicloalquila, -C(=0)N(Ci.6alquil)cicloalquila, -C(=0)NHCy, 30 -C(=0)N(Ci.6alquil)Cy, -C(=0)Cy, -0C(=0)NR19R2°, halogênio, hidróxi, nitro, ciano, arila e arilóxi,

em que Ci-6alquila e Ci-6alcóxi são opcionalmente substituídos com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em -NR21R22, -NHcicloalquila, -N(Ci.6alquil)cicloalquila, -NHCy, -N(Ci-6alquil)Cy, arila, heteroarila, halogênio, -C(=0)NR23R24, -0C(=0)NR25R26, -C(=0)(Ci-4)alcóxi e -C(=0)Cy,

em que C2-6alquenila é opcionalmente substituído em um carbono

terminal com arila ou -C(=0)NR27R28, e

em que arila e cicloalquila são opcionalmente substituídos com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados de R14.

Modalidades da presente invenção incluem compostos de Fórmula

(!)

em que R3 é um, dois ou três substituintes independentemente sele- cionados do grupo que consiste em hidrogênio, Ci-6alquila, Ci-6alcóxi, -NR19R20, -NHC(=0)Cy, -C(=0)NR17R18, -C(=0)NHcicloalquila, -C(=0)N(Ci-6alquil)cicloalquila, halogênio e arila,

em que Ci^alquila e C1^alcoxi são opcionalmente substituídos em

um átomo de carbono terminal com um, dois ou três átomos de flúor, -NH2, — NHCy, ou -N(C-i.4alquil)Cy, e

em que arila e cicloalquila são opcionalmente substituídos com um grupo independentemente selecionado de R14.

Modalidades da presente invenção incluem compostos de Fór-

mula (I) em que R3 é um, dois ou três substituintes independentemente sele- cionados de hidrogênio, trifluorometila, Ci-4alcóxi opcionalmente substituído com um, dois ou três átomos de flúor, -NH2, -NHC(=0)Cy, ou halogênio. Modalidades da presente invenção incluem compostos de Fórmula (I)

em que quando R3 é NHC(=0)Cy, então CY é preferivelmente piperi-

dinila opcionalmente substituído com um substituinte selecionado do grupo que consiste em Ci.4alquila, C1.4alquilC(=0)C1.4alquila, -C-i-4alquílC(=0)Ci-4alcóxi, Ci-4alquilC(=0)arila, -C(=0)(C-i-4)alquila, -C(=0)(Ci.4)alcóxi, -C(=0)arila, -S02arila, arila, heteroarila e heterociclila,

em que arila e a porção arila do C^alquilC^OJarila, -C(=0)arila e

-S02arila são cada qual opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em Ci-4alquila, Ci-4alcóxi, halogênio, hidróxi, NH2, -NH(Ci-6alquil) e -N(Ci-4)dialquila, e

em que heterociclila é opcionalmente substituída com arila, um, dois ou três átomos de halogênio, ou um substituinte oxo.

Modalidades da presente invenção incluem compostos de Fór-

mula (I) em que R3 é hidrogênio, trifluorometila, um ou dois átomos de flúor, cloro, metóxi, trifluorometóxi, ou NH2.

Exemplos da presente invenção incluem compostos de Fórmula (I) em que R3 é hidrogênio.

Exemplos da presente invenção incluem compostos de Fórmula

(I) em que W é O.

Modalidades da presente invenção incluem compostos de Fór- mula (I) em que X é Ci-3alquila.

Exemplos da presente invenção incluem compostos de Fórmula

(I) em que X é hidrogênio.

Exemplos da presente invenção incluem compostos de Fórmula (I) em que R1, R2, R3 e X são cada qual hidrogênio e W é O.

Modalidades da presente invenção incluem compostos de Fór- mula (I)

em que Y é independentemente selecionado de um grupo que con-

siste em Ci-3alquila, SO3H1 CO2H, heteroarila, -0C(=0)NH2 e P(=0)0R5R6, e em que Ci-3alquila é substituída com um substituinte selecionado do grupo que consiste em -OSO2NH2 e hidróxi.

Exemplos da presente invenção incluem compostos de Fórmula

(I) em que Y é independentemente SO3H ou P(=0)0R5R6.

Exemplos da presente invenção incluem compostos de Fórmula (I) em que Y é P(=0)0R5R6.

Modalidades da presente invenção incluem compostos de Fór- mula (I)

em que R5 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio;

C-i-6alquila e arila,

em que C-i-6alquila é opcionalmente substituída com NH2, -NH(Ci.6)alquila, -N(Ci-6)dialquila, Ci-6alquilcarbonilóxi-, Ci-6alcoxicarbonilóxi- C-i-6alquilcarboniltio-, (Ci.6)alquilaminocarbonil-,

di(Ci-6)alquilamino-carbonil-, um, dois ou três átomos de halogênio, ou hidró- xi, e

em que arila é opcionalmente substituída com Ci.6alquila, Ci.6alcóxi,

Ci-6alquiltio, C2-6alquenila, -NH2, -NH(Ci-6)alquila, -N(Ci-6)dialquila, arila, he- teroarila, arilóxi, heteroarilóxi, halogênio, hidróxi, ou nitro; opcionalmente, quando R6 é C1-Salcoxi, R5 e R6 são cada qual empregados juntamente com os átomos aos quais eles são ligados para formar um anel monocíclico de 5 a 8 membros.

Modalidades da presente invenção incluem compostos de Fór- mula (I)

em que R5 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1^alquila e arila,

em que C1^alquila é opcionalmente substituída com

Cvealquilcarbonilóxi-, C1^alcoxicarboniloxi-, Ci-6alquil-carboniltio-, (C^alquilaminocarbonil-, di(C1.6)alquilaminocarbonil-, um, dois ou três áto- mos de halogênio, ou hidróxi e, opcionalmente, quando R6 é C1-Salcoxi, R5 e R6 são cada qual empregados juntamente com os átomos aos quais eles são ligados para formar um anel monocíclico de 6 a 7 membros.

Modalidades da presente invenção incluem compostos de Fór- mula (I) em que R5 é hidrogênio ou Cvealquila opcionalmente substituído com C-|.6alquilcarbonilóxi-, Cl-Calcoxicarboniloxi-, C^ealquilcarboniltio-, (C1-6)alquilaminocarbonil-, ou di(Ci-6)alquilaminocarbonil-, e, opcionalmente, 25 quando R6 é C1-Salcoxi, R5 e R6 são cada qual empregados juntamente com os átomos aos quais eles são ligados para formar um anel monocíclico de 6 membros.

Exemplos da presente invenção incluem compostos de Fórmula (I) em que R5 é hidrogênio ou C1^alquila.

Exemplos da presente invenção incluem compostos de Fórmula

(I) em que R5 é hidrogênio ou metila.

Modalidades da presente invenção incluem compostos de Fór- mula (I)

em que R6 é selecionado do grupo que consiste em Ci.8alquila, Ci-8alcóxi, C2.8alquenila, heteroarila, arila e hidróxi,

em que Ci-8alquila, Ci-8alcóxi e C2.8alquenila são cada qual opcio- 5 nalmente substituído em um átomo de carbono terminal com um substituinte independentemente selecionado do grupo que consiste em Ci-4alcóxi, arila, heteroarila, heterociclila, Ci.6alquilcarbonilóxi-, Ci-6alquilcarboniltio-, Ci-6alcoxicarbonilóxi-, (Ci-6)alquilaminocarbonil-, di(Ci-6)alquil-aminocarbonil- e hidróxi, e

em que heteroarila e arila são opcionalmente substituídas com um,

dois ou três substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em arila, hidróxi, Ci-6alcóxi e halogênio.

Modalidades da presente invenção incluem compostos de Fór- mula (I)

em que R6 é selecionado do grupo que consiste em Ci-6alquila,

Ci-6alcóxi, heteroarila, arila e hidróxi,

em que Ci-6alquila é opcionalmente substituída em um átomo de carbono terminal com um substituinte selecionado de Ci-3alcóxi, arila, ou hidróxi; e

em que Ci-6alcóxi é opcionalmente substituído em um carbono ter-

minal com um substituinte independentemente selecionado do grupo que consiste em Ci-6alquilcarbonilóxi- e di(Ci-6)alquilaminocarbonil-, e

em que heteroarila e arila são opcionalmente substituídas com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados do grupo que

consiste em arila, hidróxi, Ci-6alcóxi e halogênio.

Exemplos da presente invenção incluem compostos de Fórmula (I) em que R6 é selecionado do grupo que consiste em Ci^alquila e hidróxi.

Modalidades da presente invenção incluem compostos de Fór- mula (I) em que R6 é selecionado do grupo que consiste em metila, etila, me-

toxipropila, fenetila, benzo[1,3]dioxol-5-il-propila, hidróxi e Ci-3alcóxi opcio- nalmente substituído em C-|.3alcóxi com Ci-6alquilcarbonilóxi- e di(Ci-6)alquilaminocarbonil-. Exemplos da presente invenção incluem compostos de Fórmula (I) em que R6 é selecionado do grupo que consiste em metila e hidróxi.

Modalidades da presente invenção incluem compostos de Fór- mula (I)

em que R4 é um, dois ou três substituintes selecionados do grupo

que consiste em hidrogênio, Ci-6alquila, C2-6alquenila, C-i-6alcóxi, a- ril(C2-6)alquenila, halogênio, hidróxi, -C(=0)Cy, -C(=0)NR31R32, arila, -CO2H, oxo e ciano,

em que Ci-6alquila e C-i-6alcóxi são opcionalmente substituídos em um átomo de carbono terminal com um substituinte selecionado de arila, - NR33R341 um, dois ou três átomos de halogênio, ou hidróxi, e

em que arila é opcionalmente substituída com um, dois ou três subs- tituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em hidro- gênio, Ci-6alquila, Cvealcóxi, C2^alquenila, -NH2, -NHíC^alquila, -N(Ci-6)dialquila, arila, heteroarila, arilóxi, heteroarilóxi, halogênio, hidróxi e nitro.

Modalidades da presente invenção incluem compostos de Fór- mula (I)

em que R4 é um, dois ou três substituintes selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, Ci.6alquila, C2.6alquenila, Ci-6alcóxi, a- ril(C2.6)alquenila, halogênio, hidróxi, -C(=0)Cy, -C(=0)NR31R32, arila, -CO2H, oxo e ciano,

em que Ci^alquila e Ci-6alcóxi são opcionalmente substituídos com a substituent independentemente selecionados de -NR33R34, arila, um, dois ou três átomos de halogênio, ou hidróxi, e

em que arila é opcionalmente substituída com um substituinte inde- pendentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, Ci.6alquila, Cvealcóxi, arila, halogênio, hidróxi e nitro.

Modalidades da presente invenção incluem compostos de Fórmula

(I)

em que R4 é um, dois ou três substituintes selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, Ci-6alquila, C2^alquenila, C-i-ealcóxí, a- ril(C2-6)alquenila, halogênio, hidróxi e -C(=0)Cy,

em que arila é opcionalmente substituída com um substituinte sele- cionado de halogênio e Ci-4alcóxi.

Exemplos da presente invenção incluem compostos de Fórmula (I)

em que R4 é um, dois ou três substituintes selecionados do grupo que con- siste em hidrogênio, Ci-6alquila, C-i-6alcóxi, halogênio e hidróxi.

Modalidades da presente invenção incluem compostos em que R4 é um ou dois ou três substituintes selecionados do grupo que consiste em hi- drogênio, flúor, cloro, bromo, hidróxi, metila e metóxi.

Exemplos da presente invenção incluem compostos de Fórmula (I)

em que R4 é um ou dois ou três substituintes selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, cloro, bromo, hidróxi, metila e metóxi.

A presente invenção é também direcionada a um composto de Fór- mula (Ia):

em que

Anel A é arila; n é 0 ou 1;

R5 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e Ci-6alquila;

R6 é selecionado do grupo que consiste em Ci-ealquila e hidróxi;

R4 é um, dois ou três substituintes selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, Ci-6alquila, Ci-6alcóxi, halogênio e hidróxi; e enantiômeros, diastereômeros, polimorfos ou sais farmaceuticamente acei- táveis destes.

Exemplos da presente invenção incluem compostos de Fórmula (Ia) em que o Anel A é naftila e n é 0.

Exemplos da presente invenção incluem compostos de Fórmula (Ia) em que R5 é hidrogênio ou metila. 10

Exemplos da presente invenção incluem compostos de Fórmula (Ia) em que R6 é selecionado do grupo que consiste em metila e hidróxi.

Exemplos da presente invenção incluem compostos de Fórmula (Ia) em que R4 é um ou dois ou três substituintes selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, cloro, bromo, hidróxi, metila e metóxi.

Modalidades dos ácidos fosfônico e fosfínico da presente inven- ção incluem aqueles compostos de Fórmula (Ia) em que os substituintes de R5 e R6 são como previamente definidos para a Fórmula (I) (que também inclui substituições em qualquer combinação).

Modalidades da presente invenção incluem o composto ou um enantiômero, diastereômero, polimorfo ou sal farmaceuticamente aceitável deste selecionado de:

NH o

NH O

Comp. 4 Comp. 5 Comp. 6 Comp. 13 Comp. 8

Comp. 9

,O

Comp. 14 NH O

NH O

,0

Comp. 22

Comp. 23

Comp. 24

Um composto representativo de Fórmula (I) ou um enantiômero, diastereômero, polimorfo ou sasl farmaceuticamente aceitável deste inclui um composto selecionado do grupo consistindo em: Comp. Nome_

1 ácido [benzofuran-3-il-(naftalen-2-ilcarbamoil)-metil]-fosfônico,

2 ácido [(5-metil-benzofuran-3-il)-(naftalen-2-ilcarbamoil)-metil]- fosfônico,

3 ácido [(5-metóxi-benzofuran-3-il)-(naftalen-2-ilcarbamoil)-metil]- fosfônico,

4 ácido [(6-metóxi-benzofuran-3-il)-(naftalen-2-ilcarbamoil)-metil]- fosfônico,

ácido [(5,7-dibromo-benzofuran-3-il)-(naftalen-2-ilcarbamoil)-metil]- fosfônico,

6 ácido [(5,7-dibromo-6-metil-benzofuran*3-il)-(naftalen-2- ilcarbamoil)-metil]-fosfônico,

7 ácido [(5,7-dibromo-6-metóxi-benzofuran-3-il)-(naftalen-2- ilcarbamoil)-metil]-fosfônico,

8 ácido [(5-cloro-benzofuran-3-il)-(naftalen-2-ilcarbamoil)-metil]- fosfônico,

9 ácido [(4-hidróxi-benzofuran-3-il)-(naftalen-2-ilcarbamoil)-metil]- fosfônico,

ácido [(5-bromo-benzofuran-3-il)-(naftalen-2-ilcarbamoil)-metil]- fosfônico,

11 ácido [(7-metóxi-benzofuran-3-il)-(naftalen-2-ilcarbamoil)-metil]- fosfônico,

12 ácido [(5-hidróxi-benzofuran-3-il)-(naftalen-2-ilcarbamoil)-metil]- fosfônico,

13 ácido [benzofuran-3-il-(naftalen-2-ilcarbamoil)-metil]-metil-fosfínico,

14 ácido metil-[(5-metil-benzofuran-3-il)-(naftalen-2-ilcarbamoil)-metil]- fosfínico,

ácido [(5-metóxi-benzofuran-3-il)-(naftalen-2-ilcarbamoil)-metil]- metil-fosfínico,

16 ácido [(6-metóxi-benzofuran-3-il)-(naftalen-2-ilcarbamoil)-metil]- metil-fosfínico, Comp. Nome__

17 ácido [(5,7-dibromo-benzofuran-3-il)-(naftalen-2-ilcarbamoil)-metil]- metil-fosfínico,

18 ácido [(5,7-dibromo-6-metil-benzofuran-3-il)-(naftalen-2- ilcarbamoil)-metil]-metil-fosfínico,

19 ácido [(5,7-dibromo-6-metóxi-benzofuran-3-il)-(naftalen-2- ilcarbamoil)-metil]-metil-fosfínico,

20 ácido [(5-cloro-benzofuran-3-il)-(naftalen-2-ilcarbamoil)-metil]-metil- fosfínico,

21 ácido [(4-hidróxi-benzofuran-3-il)-(naftalen-2-ilcarbamoil)-metil]- metil-fosfínico,

22 ácido [(5-bromo-benzofuran-3-il)-(naftalen-2-ilcarbamoil)-metil]- metil-fosfínico,

23 ácido [(7-metóxi-benzofuran-3-il)-(naftalen-2-ilcarbamoil)-metil]- metil-fosfínico, e

24 ácido [(5-hidróxi-benzofuran-3-il)-(naftalen-2-ilcarbamoil)-metil]- metil-fosfínico.

Formas de Composto

Os compostos da invenção podem estar presente na forma de sais farmaceuticamente aceitáveis. Para uso em medicamentos, os "sais farmaceuticamente aceitáveis" dos compostos desta invenção referem-se às formas de sal acídicas/aniônicas ou básicas/catiônicas não tóxicas.

Formas de sal adequadas incluem sais de adição de ácido que podem, por exemplo, ser formadas misturando-se uma solução do composto de acordo com a invenção com uma solução de um ácido tal como ácido acético, adípico, benzóico, carbônico, cítrico, fumárico, glicólico, hidroclórico, 10 maléico, malônico, fosfórico, sacarínico, sucínico, sulfúrico, tartárico, trifluo- roacético e similares.

Além disso, quando os compostos da presente invenção trans- portam uma porção acídica, sais adequados destes podem incluir sais de metal de álcali, por exemplo, sais de sódio ou potássio; sais de metal alcali- no terroso, por exemplo, sais de calico ou magnésio; e sais formados com Iigantes orgânicos adequados, por exemplo, sais de amônio quaternário.

Desse modo, sais representatives incluem os seguintes: acetato, adipato, benzenossulfonato, benzoato, bicarbonato, bissulfato, bitartarato, borato, brometo, cálcio, cansilato (ou canfossulfonato), carbonato, cloreto, 5 clavulanato, citrato, diidrocloreto, edetato, fumarato, gluconato, glutamato, gliconato, hidrabamina, hidrobromo, hidrocloreto, iodeto, isotionato, lactato, malato, maleato, malonato, mandelato, mesilateo, nitrato, oleato, pamoato, palmitato, fosfato/difosfato, sacarinato, salicilato, estearato, sulfato, sucinato, tartarato, tosilato, tricloroacetato, trifIuoroacetato e similares.

A presente invenção inclui dentro de seu escopo profármacos

dos compostos desta invenção. Em geral, tais profármacos serão derivados funcionais dos compostos, que são facilmente convertíveis em vivo em um composto ativo.

Desse modo, nos métodos de tratamento da presente invenção, o termo "administração" deve abranger o tratamento dos vários distúrbios descritos com o composto especificamente descrito ou um composto de profásrmaco que seria obviamente incluído no escopo da invenção embora não especifi- camente descrito. Procedimentos convencionais para a seleção e prepara- ção de derivados de pró-fármaco adequados são descritos, por exemplo, em "Design de Prodrugs", ed. H. Bundgaard1 Elsevier1 1985. Profármacos de ácido fosfônico (como descrito em De Lombaert S., e outro, Non-Peptidic inibidores de Neutral Endopeptidase 24.11; Design e Pharmacology de Oral- Iy Active Fosphonato Prodrugs, Bioorganic e Medicinal Chemistry Letters, 1995, 5(2), 151-154; e, De Lombaert S., e outro, /V-Fosphonometila Dipepti- des and Their Fosphonato Prodrugs, a New Generation Neutral Endopepti- dase (NEP, EC 3.424.11) Inhibitors, J. Med. Chem., 1994, 37, 498-511) e profármacos de ácido fosfônico destinam-se a ser incluídos no escopo da presente invenção.

Os compostos de acordo com esta invenção podem ter pelo me- nos um centro quiral e desse modo podem existir como enantiômeros. Além disso, os compostos da presente invenção podem também possuir dois ou mais centros quirais e desse modo podem também existir como diastereô- meros. Onde os processos para a preparação dos presentes compostos dão origem a uma mistura de estereoisômeros, estes isômeros podem ser sepa- rados por técnicas convencionais tais como cromatografia preparativa. Con- sequentemente, os compostos podem ser preparados como uma misgtura racêmica ou, por ou sintase enantioespecífica ou resolução, como enantiô- meros individuais. Os compostos podem, por exemplo, ser resolvidos de uma mistura racêmica em seus componentes de racematos por técnicas pa- drões, tais como a formação de pares diastereoméricos por formação de sal com uma base oticamente ativa, seguido por cristalização fracional e rege- neração dos compostos desta invenção. A mistura racêmica pode também ser resolvida por formação de ésteres diastereoméricos ou amidas, seguido por separação cromatográfica e remoção do auxiliar quiral. Alternativamente, os compostos podem ser resolvidos utilizando uma coluna de HPLC quiral. Deve ser entendido que todos os tais isômeros e misturas destes são abran- gidos dentro do escopo da presente invenção.

Durante qualquer dos processos para a preparação dos compos- tos da presente invenção, pode ser necessário e/ou desejável proteger gru- pos sensíveis ou reativos em qualquer das moléculas concernidas. Isto pode ser obtido por métodos de grupos de proteção convencionais, tais como a- 20 queles descritos em Protective Groups em Orqanic Chemistrv. ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; e T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups em Orqanic Svnthesis, John Wiley & Sons, 1991. Os grupos de pro- teção podem ser removidos em um estágio subsequente conveniente utili- zando métodos conhecidos na técnica.

Além disso, algumas das formas cristalinas para os compostos

podem existir como polimorfos e como tal destinam-se a ser incluídos na presente invenção. Além disso, Alguns dos compostos podem formar solva- tos com água (isto é, hidratos) ou solventes orgânicos comuns e como tal são também destinados a ser abrangidos dentro do escopo desta invenção. Definições Químicas

Como aqui utilizado, a menos que de outro modo observado, "alquiia" se utilizado sozinha ou comp parte de um grupo substituinte refere- se a cadeias de carbono lineares e ramificadas tendo 1 a 8 átomos de car- bono ou qualquer número dentro desta faixa. Exemplos incluem metila, etila,

1 -propila, 2-propila, 1-butila, 2-butila, butila terciária, 1 -pentila, 2-pentila, 3- pentila, 1-hexila, 2-hexila, 3-hexila e similares.

O termo "alcóxi" refere-se a um grupo substituinte -O-alquila, em

que a alquila é como definida supra. Exemplos incluem metóxi, etóxi, propóxi e similares.

O termo "alquiltio" refere-se a um grupo substituinte -S-alquila, em que a porção alquila pode ser também substituída onde permitido por valências disponíveis.

Os termos "alquenila" e "alquinila" referem-se à cadeias de carbono lineares e ramificadas que têm 2 a 8 átomos de carbono ou qualquer número dentro desta faixa, em que uma cadeia alquenila tem pelo menos uma ligação dupla na cadeia e uma alquinila tem pelo menos uma ligação tripla na cadeia. E- 15 xemplos para alquenila incluem etenila (também referido como vinila), iso- propenila, alila (também referido como propenila), propilideno e similares. Exemplos para alquinila incluem etinila, propinila e similares. Radicais al- quenila e alquinila podem ser ligados a uma molécula núcleo e também substituído em qualquer átomo quando permitido por valências disponíveis. 20 Uma cadeia alquila e alcóxi pode ser substituída em um átomo

de carbono terminal ou, quando agindo como um grupo de ligação, dentro da cadeia de carbono onde permitido por valências disponíveis.

O termo "Ci-6alquilcarbonilóxiM refere-se a um grupo substituinte de -0-C(0)-Ci.6alquila, em que a porção alquila pode ser também substituí- da onde permitido por valências disponíveis.

O termo "alcoxicarbonila" refere-se a um grupo substituinte de -C(0)-0-Ci.6alquila, em que a porção alquila pode ser também substituída onde permitido por valências disponíveis.

O termo "Ci-6alcoxicarboniloxi" refere-se a um grupo substituinte de -0-C(0)-0-Ci-6alquila, em que a porção alquila pode ser também substi- tuída onde permitido por valências disponíveis.

O termo "Ci-6alquilcarboniltion refere-se a um grupo substituinte de -S-C(0)-C-|.6alquila, em que a porção alquila pode ser também substituída onde permitido por valências disponíveis.

O termo "(Ci-6)alquilaminocarbonila" refere-se a um grupo substi- tuinte de -C(0)-NH-Ci-6alquila ou -CíOJ-NHÍCveJalquila, em que a porção amino ou alquila pode ser também substituída onde permitido por valências disponíveis.

O termo "di(Ci-6)alquilaminocarbonila" refere-se a um grupo

substituinte de -C(0)-N(C1.6alquil)2 ou -C(0)-N(Ci-6)dialquila, em que a por- ção alquila pode ser também substituída onde permitido por valências dispo- níveis.

O termo "cicloalquila" refere-se a anéis hidrocarboneto monocí- 15 clicos ou policíclicos, saturados ou parcialmente insaturados de 3 a 20 membros de átomo de carbono (preferivelmente de 3 a 14 membros de áto- mo de carbono). Além disso, um anel cicloalquila pode opcionalmente ser fundido a um ou mais anéis cicloalquila. Exemplos de tais anéis incluem, e não estão limitados a, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, ciclo- 20 heptila, e adamantanila.

O termo "heterociclila" refere-se a um anel cíclico não aromático de 5 a 10 membros em que 1 a 4 membros são nitrogênio ou um anel cíclico não aromático de 5 a 10 membros em que zero, um ou dois membros são nitrogênio e até dois membros é oxigênio ou enxofre; em que, opcionalmen- 25 te, o anel contém zero, uma ou duas ligações duplas. Alternativamente, o anel heterociclila pode ser fundido a um anel benzeno (heterociclila benzo fundido), um anel heteroarila de 5 ou 6 membros (contendo um de O, S ou N e, opcionalmente, um nitrogênio adicional), um anel cicloalquila ou cicloal- quenila de 5 a 7 membros, um anel heterociclila de 5 a 7 membros (da 30 mesma definição como acima, porém ausente a opção de um outro anel fundido) ou fundido com o carbono de ligação de um anel cicloalquila, ciclo- alquenila ou heterociclila para formar uma porção espiro (espiro-fundida). Para os presentes compostos da invenção, os membros de anel de átomo de carbono que formam o anel heterociclila são totalmente saturados. Outros compostos da invenção podem ter um anel heterociclila parcialmente satu- rado. Adicionalmente, a heterociclila pode ser em ponte para formar anéis 5 bicíclicos. Anéis heterociclila parcialmente saturados preferidos podem ter de uma a duas ligações duplas. Tais compostos não são considerados serem totalmente aromáticos e não são referidos como compostos heteroarila. E- xemplos de grupos heterociclila incluem, e não são limitados a, pirrolinila (incluindo 2/-/-pirrol, 2-pirrolinila ou 3-pirrolinil), pirrolidinila, 2-imidazolinila, 10 imidazolidinila, 2-pirazolínila, pirazolidinila, piperidinila, morfolinila, tiomorfoli- nila, e piperazinila.

O termo "heterociclilcarbonila" refere-se a um grupo substituinte de -C(0)-heterociclila, em que a porção heterociclila pode ser também subs- tituída onde permitido por valências disponíveis.

O termo "arila" refere-se a um anel monocíclico insaturado, aro-

mático de 6 membros de carbono ou a um anel policíclico insaturado, aromá- tico de 10 a 20 membros de carbono. Exemplos de tais anéis arila incluem, e não estão limitados a, fenila, naftalenila e antracenila.

O termo "cicloalquila benzo fundida" refere-se a uma estrutura 20 de anel bicíclico ou tricíclico em que pelo menos um dos substituintes de anel é fenila ou naftalenila e pelo menos um dos outros substituintes é um anel cicloalquila (como cicloalquila foi previamente definido). Para o propósi- to destas definições, os anéis cicloalquila podem ser fundidos a um anel benzeno adicional (para fornecer sistemas de anel múltiplos fundidos tais 25 como fluoreno). Exemplo de tal cicloalquila benzo fundida inclui, porém não está limitado a, indanila, 1,2,3,4-tetrahidronaftalenila e fluorenila.

O termo "heteroarila" refere-se a um anel aromático de 5 ou 6 membros em que o anel consiste em átomos de carbono e tem pelo menos um membros de heteroátomo. Heteroátomos adequados incluem nitrogênio, 30 oxigênio ou enxofre. No caso de anéis de 5 membros, o anel heteroarila con- tém um membro de nitrogênio, oxigênio ou enxofre e, além disso, pode con- ter até três nitrogênios adicionais. No caso de anéis de 6 membros, o anel heteroarila pode conter de um, dois ou três átomos de nitrogênio. Para o ca- so em que o anel de 6 mebros tem três nitrogênios, no máximo dois átomos de nitrogênio são adjacentes. Opcionalmente, o anel heteroarila é fundido a um anel benzeno (heteroarila benzo fundida), um anel heteroarila de 5 ou 6 5 membros (contendo um de 0, S ou N e, opcionalmente, um nitrogênio adi- cional), um anel cicloalquila de 5 a 7 membros ou um anel heterociclo de 5 a

7 membros (como definido supra porém ausente a opção de um outro anel fundido). Exemplos de grupos heteroarila incluem, e não estão limitados a, furila, tienila, pirrolila, oxazolila, tiazolila, imidazolila, pirazolila, isoxazolila, 10 isotiazolila, oxadiazolila, triazolila, tiadiazolila, piridinila, piridazinila, pirimidini- Ia ou pirazinila; grupos heteroarila fundidos incluem indolila, isoindolila, indo- linila, benzofurila, benzotienila, indazolila, benzimidazolila, benztiazolila, ben- zoxazolila, benzisoxazolila, benzotiadiazolila, benzotriazolila, quinolizinila, quinolinila, isoquinolinila, e quinazolinila.

O termo "ari^Ci-eJalquila" significa um grupo C-i-6alquila substitu-

ído com um grupo arila (por exemplo, benzila e fenetila), como na fórmula - C^ealquil-arila, em que arila pode ser substituída em qualquer átomo de car- bono de cadeia alquila onde permitido por valências disponíveis.

O termo ”aril(C2-6)alquenila" significa um grupo C2^alquenila substituído com um grupo arila, como na fórmula - C2-6alquenil-arila, em que arila pode ser substituída em qualquer átomo de carbono de cadeia alquenila onde permitido por valências disponíveis.

O termo "arilalcóxi" indica um grupo alcóxi substituído com um grupo arila (por exemplo, benzilóxi), como na fórmula -O-alquil-arila, em que arila pode ser substituída em qualquer átomo de carbono de cadeia alquila onde permitido por valências disponíveis.

O termo "arilóxi" indica um grupo oxi substituído com um grupo arila (por exemplo, benzóxi), como na fórmula -O-arila.

O termo "heteroarilóxi" indica um grupo alcóxi substituído com um grupo heteroarila, como na fórmula -O-alquil-heteroarila, em que heteroa- rila pode ser substituída em qualquer átomo de carbono de cadeia alquila onde permitido por valências disponíveis. O termo "halogênio" refere-se a flúor, cloro, bromo, e iodo. Subs-

tituintes que são substituídos com múltiplos átomos de halogênio são substi- tuídos de uma maneira que forneça compostos que são estáveis (por exem- plo -CF3 ou -OCF3).

de prefixo aparecem em um nome de um substituinte (por exemplo, arilalqui- Ia e alquilamino), ele deve ser interpretado como incluindo aquelas limita- ções mencionadas acima para "alquila" e "arila." Os numerous designados de átomos de carbono (por exemplo, CrC6) devem referir-se independente- 10 mente ao número de átomos de carbono em uma porção alquila ou a uma porção alquila de um substituinte maior em que a alquila aparece como sua prefixo raiz. Para os substituintes de alquila e alcóxi o número designado de átomos de carbono inclui todo membro independente incluído na faixa espe- cificada individualmente e toda a combinação de faixas dentro da faixa es- 15 pecificada.

em toda esta descrição, a porção termian da cadeia lateral designada é des- crita primeiro seguido pela funcionalidade adjacente com respeito ao ponto de ligação. Desse modo, por exemplo, um substituinte "fenilCi-C6 alquilami- doCrCealquila" refere-se a um grupo da fórmula:

em uma localização particular em uma molécula é independente de suas definições em outro lugar naquela molécula. É entendido que substituintes e padrões de substituição nos compostos desta invenção podem ser selecio- 25 nados por alguém versado na técnica para fornecer compostos que são quimicamente estáveis e que podem ser facilmente sintetizados por técnicas conhecidas na arte, bem como aqueles métodos mencionados aqui. Composições Farmacêuticas e Métodos de Utilização

culo farmaceuticamente aceitável e quaisquer dos compostos descritos aci-

5

Quando o termo "alquila" ou "arila" ou qualquer de suas raízes

Em geral, sob as normas de nomenclatura padrão empregadas

o

É entendido que a definição de qualquer substituinte ou variável

Ilustrativo da invenção é a composição compreendendo um veí- ma. É também ilustrativa da invenção uma composição preparada misturan- do-se quaisquer dos compostos descritos acima e um veículo farmaceutica- mente aceitável. Uma outra ilustração da invenção é um processo para pre- parar composição compreendendo misturar quaisquer dos compostos des- 5 critos acima e um veículo farmaceuticamente aceitável. A presente invenção também fornece composições compreendendo um ou mais compostos desta invenção em associação com um veículo farmaceuticamente aceitável.

Os compostos da presente invenção são inibidores úteis de seri- na protease (em particular, inibidores de quimase) úteis para tratar distúrbios inflamatórios ou mediados por serina protease. Serine proteases tais como quimase produzida por mastócitos foram reconhecidas estarem envolvidas em uma variedade de eventos inflamatórios e cicatrização de ferimento (por exemplo, angiogênese, deposição de colágeno e proliferação celular). Qui- mase desempenha estes papéis ativando uma variedade de fatores pré- existentes presentes no microambiente que circunda os mastócitos. Por e- xemplo, a quimase ativa SCF, angiotensina I em angiotensina II, endotelina 1, procolágeno tipo 1, metaloproteinases, IL-1B, TGF-β, bem como, degrada a matriz extracelular (de Paulis e outro. Int Arch Allerg Immunol 118 (1999) 422-425; Longley e outro. Proc Natl Acad Sci USA 94 (1997) 9017-9021). Consequentemente, a liberação de quimase desempenho significante papel em uma variedade de condições patológicas associadas com proliferação vascular, fibrose, remodelagem de tecido, inflamação, e similares.

Alguns destes distúrbios inflamatórios ou mediados por serina protease incluem, e não estão limitados a, rinite alérgica, rinite viral, asma, 25 doenças pulmonares obstrutivas crônicas, bronquite, enfizema pulmonar, lesão de pulmão aguda (por exemplo síndrome da angústia respiratória adul- ta (aguda)), psoríase, artrite, dano de reperfusão, isquemia, hipertensão, infarto do miocárdio por hipercardia, dano de insuficiência cardíaca associa- do com infarto do miocárcio e hipertrofia cardíaca, arteriosclerose, sarcoido- 30 se, estenose ou restenose vascular (por exemplo, associada com dano vas- cular, angioplastia, stents vasculares ou enxertos vasculares), fibrose pul- monar, fibrose do rim (por exemplo, associada com glomeruíonefrite), fibrose hepática, formação de adesão pós cirurgia, esclerose sistêmica, cicatrizes de quelóide artrite reumatóide, penfigóide bolhoso e aterosclerose.

Adicionalmente, estes compostos podem ser utilizados para mo- dular a cicatrização de ferimento e remodelagem (por exemplo, hipertrofia 5 cardíaca) bem como modulação imune. A utilidade dos compostos para tra- tar distúrbios inflamatórios ou mediados por serina protease é ilustrada pelas seguintes descrições não Iimitantes dos mecanismos de ação propostos de quimase. Outros distúrbios que podem ser tratados com inibidores de qui- mase podem ser determinados de acordo com os procedimentos descritos 10 aqui e o uso de modelos de nocaute animal e similares.

Como acima mencionado, quimase converte angiotensina I em angiotensina II, e esta atividade foi associada com proliferação vascular. Em extratos vasculares humanos apenas cerca de 8% de atividade de angioten- sina Il é inibida com um inibidor de enzima conversora de angiotensina (lisi- 15 nopril) ao mesmo tempo que 95% são inibidos por um inibidor de quimase. Em enxertos de veia, dano vascular associado com catéter ou dano de ba- lão, a quimase induz hiperplasia vascular e restenose em cães (Takai e Mi- yazaki, 21 (2003) 185-189). Este mesmo mecanismo de ação também seria esperado aplicar-se à restenose associada com o uso de stents vasculares. 20 Distúrbios mediados por serina protease patológica associados com angio- tensina II, incluindo, porém não limitados à hipertensão, infarto do miocárdio por hipercardia, arteriosclerose, sarcoidose, estenose ou restenose vascular (por exemplo, associada com dano vascular, angioplastia, stents vasculares ou enxertos vasculares), e similares.

Fibrose patológica pode estar associada com a degeneração de

órgãos (por exemplo, pele, coração, rins ou fígado) ou como um resultado indesejável de cirurgia. A prevenção da formação de fibrose patológica seria benéfica em uma variedade de doenças. Por exemplo, quimase de mastócito tem sido implicada em fibrose pulmonar, fibrose renal, fibrose hepática, for- 30 mação de adesão pós cirurgia, esclerose sistêmica, cicatrizes de quelóide, e similares.

No coração, os mastócitos foram implicados em hipertrofia car- díaca, que envolve tanto a fibrose quanto a remodelagem. Hipertrofia cardí- aca desenvolve-se para preservar sua função por normalização do estresse da parede da câmara. Os mastócitos têm sido implicados como estando envolvidos no desenvolvimento de fibrose miocardial e pressão sistólica em 5 hipertrofia induzida por carga (Hara e outro, J. Exp. Med. 195 (2002) 375- 381). A remodelagem do coração associada sob estas condições é acredita- da envolver quimase de mastócitos, que ativa a endotelina 1, metaloprotei- nases matrizes e TGF-β. Inibidores de quimase têm sido mostrados exercer ação cardioprotetora favorável em um modelo de cão de hipertrofia (Matsu- 10 moto e outro., Circulation 107 (2003) 2555-2558).

Nos rins, a quimase de mastócito foi também implicada em fibro- se patológica. Por exemplo, glomerulonefrite foi também reportada envolver mastócitos (Ehara e Shigematsu, Kidney Inter. 54 (1998) 1675-1683). Os resultados disto descobriu que os mastócitos foram um dos tipos celulares 15 constitutivos no interstício de pacientes de nefrite de IgA e contribuiu para fibrose intersticial resultando em deterioração de função renal. Similarmente, a fibrose hepática foi associada com mastócitos (Yamashiro e outro, Vir- chows Arch. 433 (1998) 471-479). Embora os mecanismos para fibrose no rim e fígado tenham sido também definidos como para fibrose coronária, é 20 muito provável que a quimase esteja operando por meio de séries de reação de sinalização similares para causar fibrose (especialmente em fibrose hepá- tica onde a fibrose parece estar ocorrendo mais frequentemente onde os mastócitos mancharam positivo quanto à quimase).

A quimase está também envolvida na formação de adesões fi- 25 brosas associadas com cirurgia. Inibidores de quimase foram testados em dois diferentes modelos animais e descobertos reduzir o número de adesões (Okamoto e outro, J. Surg. Res. 107 (2002) 219-222 e Lucas e outro, J. Surg. Res. 65 (1999) 135). Foi sugerido que a prevenção de adesões está associada com o bloqueio da ativação de TGF-β latente por quimase (Yoa e 30 outro., J. Surg. Res. 92 (2000) 40-44).

Camundongos artríticos induzidos por colágeno mostraram nú- meros aumentados de mastócitos e expressão de quimase em inflamação fibroproliferativa (Kakizoe e outro., Inflamm. Res. 48 (1999) 318-324). Em artrite reumatóide humana a densidade de mastócitos aumentada no sinóvio superficial está associada com a severidade da doença (Grotis-Graham e McNeiI, Artrite & Rheumatism 40 (1997) 479-489). Foi teorizado por estes 5 autores que a quimase e sua capacidade de ativar as metaloproteinases de- sempenham um significante papel na rápida deterioração funcional observa- da em artrite reumatóide.

A quimase de mastócito foi implicada em aterosclerose por meio de sua capacidade de clivar a apolipoproteína B-100 de LDL que facilita a 10 agregação de lipoproteína e recaptação por macrófagos (Paananen e outro., J. Biol. Chem. 269 (1994) 2023-2031). A quimase também degrada a apoli- poproteína A de HDL1 que reduz o efluxo de colesterol e aumenta a deposi- ção de lipídeo (Lindstedt e outro, J. Clin. Invest. 97 (1996) 2174-2182). Des- se modo, a quimase está envolvida em duas séries de reação diferentes pa- 15 ra a aterosclerose.

Uma modalidade da invenção é um método para tratar distúrbios inflamatórios ou mediados por serina protease em um paciente em necessida- de deste que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuti- camente eficaz de qualquer dos compostos ou composições descritos acima.

Um exemplo da invenção é um método para tratar um distúrbio

inflamatório ou mediado por quimase selecionado do grupo que consiste em rinite alérgica, rinite viral, asma, doenças pulmonares obstrutivas crônicas, bronquite, enfizema pulmonar, psoríase, artrite, dano de reperfusão, isque- mia, hipertensão, infarto do miocárdio por hipercardia, dano de insuficiência 25 cardíaca associado com infarto do miocárcio e hipertrofia cardíaca, arterios- clerose, sarcoidose, estenose ou restenose vascular, fibrose pulmonar, fi- brose renal, fibrose hepática, formação de adesão pós cirurgia, esclerose sistêmica, cicatrizes de quelóide, artrite reumatóide, penfigóide bolhoso e aterosclerose em um indivíduo em necessidade destes compreendendo ad- 30 ministrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de qualquer dos compostos de Fórmula (I) ou Fórmula (Ia) ou composições destes como descrito acima. Um exemplo da invenção é uma utilização de um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (Ia) para a preparação de um medicamento para tra- tar um distúrbio inflamatório ou mediado por serina protease em um indiví- duo em necessidade deste.

5 Uma modalidade de uma serina protease inibida de acordo com a utilização de um composto em um medicamento é a quimase.

Um exemplo da utilização de um composto em um medicamento para o tratamento de distúrbios inflamatórios ou mediados por quimase é um distúrbio selecionado do grupo que consiste em rinite alérgica, rinite viral, 10 asma, doenças pulmonares obstrutivas crônicas, bronquite, enfizema pul- monar, psoríase, artrite, dano de reperfusão, isquemia, hipertensão, infarto do miocárdio por hipercardia, dano de insuficiência cardíaca associado com infarto do miocárcio e hipertrofia cardíaca, arteriosclerose, sarcoidose, este- nose ou restenose vascular, fibrose pulmonar, fibrose renal, fibrose hepática, 15 formação de adesão pós cirurgia, esclerose sistêmica, cicatrizes de quelói- de, artrite reumatóide, penfigóide bolhoso e aterosclerose.

Um exemplo da utilização de um composto em um medicamento para tratar um distúrbio inflamatório ou mediado por serina protease é um distúrbio selecionado do grupo que consiste em rinite alérgica, asma, doença 20 pulmonar obstrutiva crônica, bronquite, enfizema pulmonar, lesão de pulmão aguda, dano de insuficiência cardíaca associado com infarto do miocárcio e hipertrofia cardíaca.

Um exemplo da utilização de um composto em um medicamento para tratar um distúrbio inflamatório ou mediado por serina protease é um distúrbio selecionado do grupo que consiste em rinite alérgica, asma e dano de insuficiência cardíaca associado com infarto do miocárcio e hipertrofia cardíaca.

O termo "tratar" como aqui utilizado refere-se a um método para melhorar, deter, retardar ou mitigar um distúrbio inflamatório ou mediado por serina protease no indivíduo em necessidade deste. Todos os tais métodos de tratamento são destinados a incluírem-se no escopo da presente inven- ção. De acordo com os métodos da presente invenção, os compo- nentes individuaos das composições aqui descritas podem também ser ad- ministrados separadamente em diferentes vezes durante o curso de terapia ou concomitantemente em formas de combinação dividida ou única. A pre- 5 sente invenção deve portanto ser entendida como abrangendo todos os tais regimes de tratamento simultâneo ou alternado e o termo "administração" deve ser interpretado consequentemente.

O termo "indivíduo" como aqui utilizado, refere-se a um animal (preferivelmente, um mamífero; mais preferivelmente, um humano), que foi o objeto de tratamento, observação, ou experimento.

O termo "quantidade terapeuticamente eficaz" como aqui utiliza- do, significa que a quantidade de composto ativo ou agente farmacêutico que elicia a resposta biológica ou medicinal em um sistema de tecido, animal ou humano, que está sendo pesquisado por um pesquisador, veterinário, 15 médico, ou outro clínico, que inclui o alívio dos sintomas da doença ou dis- túrbio que está sendo tratado.

Como aqui utilizado, o termo "composição" destina-se a abran- ger um produto compreendendo os ingredientes especificados nas quantida- des especificadas, bem como qualquer produto que resulte, diretamente ou indiretamente, de combinações dos ingredientes especificados nas quanti- dades especificadas.

Para preparar as composições desta invenção, um ou mais compostos de Fórmula (I) ou sal destes como o ingrediente ativo, são inti- mamente misturados com um veículo farmacêutico de acordo com técnicas 25 de composição farmacêutica convencional, cujo veículo pode tomar uma variedade ampla de formas dependendo da forma de preparação desejada para administração (por exemplo oral ou parenteral). Veículos farmaceuti- camente aceitáveis adequados são bem conhecidos na técnica. Descrições de alguns destes veículos farmaceuticamente aceitáveis podem ser encon- 30 trados no The Handbook de Pharmaceutical Excipients. publicado pela Ame- rican Pharmaceutical Association e a Pharmaceutical Society de Great Brita- in. Métodos de formulação de composições foram descritos em numerosas publicações tais como Pharmaceutical Dosaqe Forms: Tablets, Seounda Edição. Revisada e Expandida. Volumes 1-3, editada por Lieber- man e outro; Pharmaceutical Dosaqe Forms: Parenteral Medications. Volu- 5 mes 1-2, editada por Avis e outro; e Pharmaceutical Dosaqe Forms: Disper- se Systems. Volumes 1-2, editada por Lieberman e outro; publicada por Marcel Dekker, Inc.

Na preparação de uma composição da presente invenção em forma de dosagem líquida para administração oral, tópical, inala- 10 ção/insuflação e administração parenteral, quaisquer dos meios farmacêuti- cos usuais ou excipientes podem ser empregados. Desse modo, para for- mas de dosagem líquida, tais como suspensões (isto é, colóides, emulsões e dispersões) e soluções, veículos adequados e aditivos incluem, porém não estão limitados a agentes umectantes farmaceuticamente aceitáveis, disper- 15 santes, agentes de floculação, espessantes, agentes de controle do pH (isto é, tampões), agentes osmóticos, agentes colorantes, aromatizantes, fragrân- cias, preservativos (isto é, para controlar o crescimento microbiano, etc.) e um veículo líquido pode ser empregado. Nem todos os componentes lista- dos acima serão requeridos para cada forma de dosagem líquida.

Em preparações orais sólidas, tal como, por exemplo, pós, grânulos, cápsu- las, capselas, cápsulas de gel, pílulas e comprimidos (cada qual incluindo formulações de liberação imediata, liberação cronometrada e liberação sus- tentada), veículos e aditivos adequados incluem, porém não estão limitados a diluentes, agentes de granulação, lubrificantes, aglutinantes, deslizantes, 25 agentes de desintegração, e similares. Por causa de sua facilidade de ad- ministração, comprimidos e cápsulas representam a forma de unidade de dosagem oral mais vantajosa, em cujo caso os veículos farmacêuticos sóli- dos são obviamente empregados. Se desejado, comprimidos podem ser re- vestidos por açúcar, revestidos por gelatina, revestidos por película ou re- 30 vestidos por entérico por técnicas padrões.

Preferivelmente estas composições são em formas de dosagem unitária de tais como comprimidos, pílulas, cápsulas, pós, grânulos, Iozan- gos, soluções ou suspensões parenterais estéreis, aerosol medido ou sprays líquidos, gotas, ampolas, dispositivos autoinjetores ou supositórios para ad- ministração oral, intranasal, sublingual, intraocular, transdérmica, parenteral, retal, vaginal, inalação ou recursos de insuflação. Alternativamente, a com- 5 posição pode ser apresentada em uma forma adequada para administração uma vez por semana ou uma vez por mês; por exemplo, um sal insolúvel do composto ativo, tal como o sal de decanoato, pode ser adaptado para forne- cer uma preparação de depósito para injeção intramuscular.

Para preparar composições sólidas tais como comprimidos, o ingrediente ativo principal é misturado com um veículo farmacêutico, por e- xemplo, ingredientes de tabletagem convencionais tais como diluentes, aglu- tinantes, adesivos, disintegrantes, lubricantes, antiaderentes, e deslizantes.

Diluentes adequados incluem, porém não estão limitados a, a- mido (isto é, amido de milho, trigo, ou batata, que pode ser hidrolizado), Iac- 15 tose (granulado, secado por spray ou anidroso), sacarose, diluentes com base em sacarose (açúcar de confeiteiro; sacarose mais cerca de 7 a 10 por cento em peso de açúcar invertido; sacarose mais cerca de 3 por cento em peso de dextrinas modificadas; sacarose mais açúcar invertido, cerca de 4 por cento em peso de açúcar invertido, cerca de 0,1 a 0,2 por cento em peso 20 de amido de milho e estearato de magnésio), dextrose, inositol, manitol, sor- bitol, celulose microcristalina, fosfato de dicálcio, diidrato de sulfato de cálcio, triidrato de Iactato de cálcio, e similares.

Aglutinantes e adesivos adequados incluem, porém não estão limitados a goma acácia, goma guár, goma tragacanto, sacarose, gelatina, 25 glicose, amido, e celulósicos (isto é, metilcelulose, carboximetil-celulose só- dica, etilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxipropilcelulose, e simila- res), aglutinantes solúveis ou dispersíveis em água (isto é, ácido algínico e sais destes, silicato de alumínio de magnésio, hidroxietilcelulose, polietileno glicol, ácidos polissacarídeos, bentonitas, polivinilpirrolidona, polimetacrilatos 30 e amido pregelatinizado), e similares.

Desintegrantes adequados incluem, but não estão limitados a, amidos (mi- lho, batata, etc.), glicolatos de amido de sódio, amido pregelatinizado, argilas (silicato de alumínio de magnésio), celuloses (tal como carboximetilcelulose de sódio reticulada e celulose microcristalina), alginatos, amido pregelatini- zado (isto é, amido de milho, etc.), gomas (isto é, ágar, guár, feijão alfarro- beira, caraia, pectina, e goma tragacanto), polivinilpirrolidona reticulada, e similares.

Lubrificantes e antiaderentes adequados incluem, but não estão limitados a, estearatos (magnésio, cálcio e sódio), esteárico, ceras de talco, stearowet, bórico, cloreto de sódio, DL-leucina, carbowax 4000, carbowax 6000, oleato de sódio, benzoato de sódio, acetato de sódio, sulfato de Iaurila 10 de sódio, sulfato de Iaurila de magnésio, e similares. Os deslizantes adequa- dos incluem, but não estão limitados a, talco, amido de milho, sílica, e simila- res. Adoçantes e aromatizantes podem ser adicionados às formas de dosa- gem sólida mastigáveis para melhorar a saborosidade da forma de dosagem oral. Adicionalmente, colorantes e revestimentos podem ser adicionados ou 15 aplicados à forma de dosagem sólida para facilidade de identificação do fár- maco ou para propósitos estéticos. Estes veículos são formulados com o ativo farmacêutico para fornecer uma dose apropriada, precisa do ativo far- macêutico com um perfil de liberação terapêutico.

Geralmente estes veículos são misturados com o ativo farma- cêutico para formar uma composição de preformulação sólida contendo uma mistura homogênea do ativo farmacêutico da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste. Geralmente a preformulação será for- mada por um dos três métodos comuns: (a) granulação úmida, (b) granula- ção seca, e (c) combinação seca. Quando se referindo a estas composições de preformulação como homogêneas, entende-se que o ingrediente ativo é disperso uniformemente em toda a composição de modo que a composição possa ser facilmente subdividida em formas de dosagem igualmente efica- zes tais como comprimidos, pílulas e cápsulas. Esta composição de prefor- mulação sólida é então subdividida em gformas de dosagem unitária do tipo acima descrito contendo de cerca de 0,01 mg a cerca de 500 mg do ingredi- ente ativo da presente invenção.

Os comprimidos ou pílulas contendo as novas composições po- dem também ser formulados em comprimidos ou pílulas de múltiplas cama- das para fornecer um produto de liberação sustentada ou liberação dual. Por exemplo, um comprimido ou pílula de liberação dual pode compreender um componente de dosagem interna e um de dosagem externa, o último sendo

na forma de um envelope sobre o primeiro. Os dois componentes podem ser separados por uma camada entérica, que serve para resistir à desinte- gração no estômago e permite o componente interno passar intacto no duo- deno ou ser de liberação retardada. Uma variedade de materiais pode ser utilizada para tais camadas ou revestimentos entéricos, tais materiais inclu-

indo diveros materiais poliméricos tais como goma-laca, acetato de celulose, ftalato de acetato de celulose, ftalato de acetato de polivinila, ftalato de hi- droxipropil metilcelulose, sucinato de acetado de hidroxipropil metilcelulose, copolímeros de metacrilato e etilacrilato, e similares. Comprimidos de libe- ração sustentada podem também ser preparados por revestimento de pelí-

cuia ou granulação úmida utilizando substâncias ligeiramente solúveis ou insolúveis em solução (que para uma granulação úmida age como os agen- tes de ligação) ou sólidos de baixa fusão, uma forma fundida (que em uma granulação úmida pode incorporar o ingrediente ativo). Estes materiais in- cluem ceras de polímeros naturais e sintéticos, óleos hidrogenados, ácidos

graxos e álcoois (isto é, cera de abelha, cera de carnaúba, álcool cetílico, álcool de cetilestearila, e similares), ésteres de sabões metálicos de ácidos graxos, e outros materiais aceitáveis que podem ser utilizados para granular, revestir, capturar ou de outro modo limitar a solubilidade de um ingrediente ativo para obter um produto de liberação prolongada ou sustentada.

As formas líquidas em que as novas composições da presente

invenção podem ser incorporadas para administração oral ou por injeção incluem, porém não estão limitadas a soluções aquosas, xaropes adequa- damente saborizados, suspensões aquosas ou oleosas, e emulsões sabori- zadas com óleos comestíveis tais como óleo de semente de algodão, óleo 30 de sésamo, óleo de coco ou óleo de amendoim, bem como elixires e veícu- los farmacêuticos similares.

Agentes de suspensão adequados para suspensões aquosas, incluem gomas sintéticas e naturais tais como, acácia, ágar, alginato (isto é, alginato de propileno, alginato de sódio, e similares), guár, caraia, feijão al~ farrobeira, pectina, tragacanto, e goma xantana, celulósicos tais como car- boximetilcelulose sódica, metilcelulose, hidroximetilcelulose, hidroxietilcelu- lose, hidroxipropil celulose e hidroxipropil metilcelulose, e combinações des- tes, polímeros sintéticos tais como polivinil pirrolidona, carbômero (isto é, carboxipolimetileno), e polietileno glicol; argilas tais como bentonita, hectori- ta, atapulgita ou sepiolita; e outros agentesde suspensão farmaceuticamente aceitáveis tais como lecitina, gelatina, ou similares. Tensoativos adequados incluem, porém não estão limitados a docusato de sódio, sulfato de Iaurila de sódio, polissorbato, octoxinol-9, nonoxinol-10, polissorbato 20, polissorbato 40, polissorbato 60, polissorbato 80, polioxâmero 188, polioxâmero 235, e combinações destes. Agente desfloculação ou dispersão adequado inclui Iecitinas de grau farmacêutico. Agente de floculação adequado inclui, porém não está limitado a eletrólitos neutros simples (isto é, cloreto de sódio, po- tássio, cloreto, e similares), polímeros insolúveis altamente carregados e es- pécies de polieletrólito, íons divalentes ou trivalentes solúveis em água (isto é, sais de cálcio, alumes ou sulfatos, citratos e fosfatos (que podem ser utili- zados juntos em formulações como tampões de pH e agentes de floculação). Preservativos adequados incluem, porém não estão limitados a

parabenos (isto é, metila, etila, n-propila e /7-butila), sórbicos, timerosal, sais de amônio quaternário, álcool benzílico, benzóico, fluconato de clorhexidina, feniletanol, e similares. Existem muitos veículos líquidos que podem ser uti- lizados em formas de dosagem farmacêutica líquidas, entretanto, o veículo 25 líquido que é utilizado em uma forma de dosagem particular deve ser com- patível com o(s) agente(s) de suspensão.

Por exemplo, veículos líquidos não polares tais como ésteres graxos e veí- culos líquidos oleosos são melhor utilizados com agentes de suspensão tais como tensoativos de baixo HLB (Equilíbrio Hidrófilo-Lipófilo), hectorita de 30 estearalcônio, resinas insolúveis em água, polímeros formadores de película insolúvel em água, e similares. Ao contrário, líquidos polares tais como á- gua, álcoois, polióis e glicols são melhor utilizados com agentes de suspen- são tais como tensoativos de HLB mais elevados, silicatos de argilas, go- mas, celulósicos solúveis em água, polímeros solúveis em água, e similares. Para administração parenteral, suspensões e soluções estéreis são deseja- das. Formas líquidas úteis para administração parenteral incluem soluções, 5 emulsões e suspensões estéreis. Preparações isotônicas que geralmente contêm preservativos adequados são empregadas quando a administração intravenosa é desejada.

Além disso, os compostos da presente invenção podem ser ad- ministrados em uma forma de dosagem intranasal por meio de uso tópico de veículos intranasais adequados ou por meio de emplastros de pele trans- dérmicos, a composição dos quais é bem conhecida por aqueles versados naquela técnica. A ser administrado na forma de um sistema de liberação transdérmico, a administração de uma dose terapêutica será, de fato, contí- nua em vez de intermitente em todo o regime de dosagem. Compostos da presente invenção podem também ser administrados em uma forma ade- quada para terapia intranasal ou de inalação. Para tal terapia, os compostos da presente invenção são convenientemente liberados na forma de uma so- lução ou suspensão de um recipiente de spray de bomba que é espremido ou bombeado ou como um spray aerosol de um recipiente pressurizado ou nebulizador (tal como, um inalador de dose medida, um inalador de pó seco ou outros modos convencionais ou não convencionais ou dispositivos para liberação por inalação) utilizando um propelente adequado (tal como, diclo- rodifluorometano, triclorofIuorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono ou outro gás adequado). No caso de um aerosol pressurizado, a unidade de dosagem pode ser determinada fornecendo uma válvula para liberar uma quantidade medida. O recipiente o pressurizado ou nebulizador pode conter uma solução ou suspensão do composto ativo. Cápsulas e car- tuchos (tal como, aqueles feitos de gelatina) para uso em um inalador ou insufiador para uso em um inalador ou insuflador pode ser formulado con- tendo uma mistura de pó de um composto da invenção e uma base de pó adequada tal como Iactose ou amido.

Compostos da presente invenção podem também ser adminis- trados na forma de sistemas de liberação de lipossoma, tais como pequenas vesículas unilamelares, grandes vesículas unilamelares, vesículas multila- melares e similares. Os Lipossomos podem ser formados de uma variedade de fosfolipídeos, tais como colesterol, estearilamina, fosfatidilcolinas, e simi- lares.

Compostos da presente invenção podem também ser liberados pelo uso de anticorpos monoclonais como veículos individuais aos quais as moléculas de composto são acopladas. Os compostos da presente invenção pode também ser acoplados com polímeros solúveis como veículos de fár- 10 maco alvejáveis. Tais polímeros podem incluir, porém não estão limitados à polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, polihidroxipropilmetacrilamidafenol, polihidróxi-etilaspartamidafenol, e polietilenooxidepolilisina substituído com resíduo de palmitoíla. Além disso, os compostos da presente invenção po- dem ser acoplados a uma classe de polímeros biodegradáveis úteis na ob- 15 tenção de liberação controlada de um fármaco, por exemplo, a homopolíme- ros e copolímeros (que significa polímeros contendo duas ou mais unidades de repetição quimicamente distinguíveis) de lactídeo (que inclui d-, I- e meso lactídeo de ácido lático), glicolídeo (incluindo ácido glicólico), ε-caprolactona, p-dioxanona (1,4-dioxan-2-ona), carbonato de trimetileno (1,3-dioxan-2-ona), 20 derivados de alquila de carbonato de trimetileno, δ-valerolactona, β- butirolactona, γ-butirolactona, ε-decalactona, hidroxibutirato, hidroxi vale rato,

1,4-dioxepan-2-ona (incluindo seus dímeros 1,5,8,12- tetraoxaciclotetradecano-7,14-diona), 1,5-dioxepan-2-one, 6,6-dimetil-1,4- dioxan-2-ona, poliortoésteres, poliacetais, polidiidropiranos, policianoacrila- tos, e copolímeros de bloco reticulados ou anfipáticos de hidrogéis e mistu- ras destes.

A quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou com- posição destes pode ser de cerca de 0,001 mg/kg/dose a cerca de 300 mg/kg/dose. Preferivelmente, a quantidade terapeuticamente eficaz pode ser 30 de cerca de 0,001 mg/kg/dose a cerca de 100 mg/kg/dose. Mais preferivel- mente, a quantidade terapeuticamente eficaz pode ser de cerca de 0,001 mg/kg/dose a cerca de 50 mg/kg/dose. O mais preferivelmente, a quantidade terapeuticamente eficaz pode ser de cerca de 0.001 mg/kg/dose a cerca de 30 mg/kg/dose. Portanto, a quantidade terapeuticamente eficaz do ingredien- te ativo contido por unidade de dosagem (por exemplo, comprimido, cápsula, pó, injeção, supositório, colher de chá, e similares) como descrito aqui será 5 na faixa de cerca de 1 mg/dia a cerca de 21.000 mg/dia para um paciente, por exemplo, que têm um peso médio de 70 kg. Para administração oral, as composições são preferivelmente fornecidos na forma de comprimidos con- tendo, 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100, 150, 200, 250 e 500 miligramas do ingrediente ativo para o ajuste sintomático da do- 10 sagem ao indivíduo a ser tratado.

Dosagens ideais a serem administradas podem ser facilmente determinadas por aqueles versados na técnica, e variarão com o composto particular utilizado, o modo de administração, a intensidade da preparação, e o avanço da condição de doença. Além disso, fatores associados com o in- 15 divíduo particular que está sendo tratado, incluindo a idade do indivíduo, pe- so, dieta e tempo de administração, resultará na necessidade de ajustar a dose a um nível terapêutico apropriado. Vantajosamente, os compostos da presente invenção podem ser administrados em uma dose diária única ou a dosagem diária total pode ser administrada em doses divididas de duas, três 20 ou quatro vezes diariamente.

Abreviações utilizadas na presente especificação, particularmen- te os Esquemas e Exemplos, são como segue:

Abreviação Significado_

Boc íe/t-butoxicarbonila BOC-ON 2-(tert-butoxicarboniloxiimino)-2-fenilacetonitrilo BuLi π-butil lítio t-BuOH tert-butanol Comp. composto LiOH hidróxido de lítio min/h/d minutos/hora/horas/dia/dias rt/RT Temperatura ambiente TEA ou Et3N trietilamina Abreviação Significado_

THF tetraidrofurano

TFA ácido trifluoroacético

TMSBr bromotrimetilsilano

Métodos Sintéticos Gerais

Compostos representativos da presente invenção podem ser sintetizados de acordo com os métodos sintéticos gerais descritos abaixo e são ilustrados mais particularmente nos esquemas que seguem. Uma vez 5 que os esquemas são uma ilustração, a invenção não deve ser construída como sendo limitada pelas reações químicas e condições expressas. A pre- paração dos vários materiais de partida utilizados nos esquemas inclui-se bem na experiência de pessoas versadas na técnica.

Os seguintes esquemas descrevem métodos sintéticos gerais pelos quais os compostos intermediários e alvo da presente invenção podem ser preparados. Compostos e estereoisômeros representativos adicio- nais, misturas racêmicas, diastereômeros e enantiômeros destes podem ser sintetizados utilizando os intermediários preparados de acordo com os es- quemas gerais e outros materiais, compostos e reagentes conhecidos por aqueles versados na técnica. Todos os tais compostos, estereoisômeros, mistura racêmicas, diastereômeros e enantiômeros destes são destinados a ser abrangidos dentro do escopo da presente invenção. Visto que o esque- ma é uma ilustração, a invenção não deve ser construída como sendo limi- tada pelas reações e condições químicas expressas. A preparação dos vá- rios materiais de partida utilizados no esquema inclui-se bem na experiência de pessoas versadas na técnica.

ESQUEMAA

O Esquema A ilustra o método geral para a preparação de com- postos representativos da presente invenção. Um ânion de fosfonato ou fosfinato (preparado de seu corres- pondente Composto A2 de fosfonato ou fosfinato e uma base organometáli- ca tal como n-butil lítio) é reagido com um Composto A1 de isocianato em um solvente tal como THF para fornecer um composto A3 de amidofosfonato 5 ou amidofosfinato. Alguém versado na técnica reconheceria que transforma- ções químicas convencionais podem ser utilizadas para preparar certos substituintes de R2 e R3 da presente invenção. Por exemplo, para a prepara- ção de um composto em que R3 é amino, um grupo nitro pode ser reduzido com hidrato de hidrazina na presença de um catalisador de paládio; ou, para 10 a preparação de um composto em que R3 é ureído, um composto em que R3 é um grupo amino pode ser reagido com um sal de cianato ou similares. Composto A2, em que R5e R6 são como previamente definido, pode ser pre- parado de acordo com métodos conhecidos (Katritsky e outro, Org. Prep. Proced. Int., 1990, 22(2), 209-213; J. Am. Chem. Soc., 2002, 124, 9386- 15 9387; e Chem. Ber., 1963, 96, 3184-3194), pode ser preparado de um anel heteroarila substituído por haloalquila comercialmente disponível ou conhe- cido .

Os compostos de R6 fluorados podem ser preparados seguindo métodos conhecidos na técnica, tais como os métodos similares àqueles mencionados em Garabadzhia e outro, Journal General Chemistry USSR, English translation, 1981, pages 1905-1910.

O Composto A3 pode ser desalquilado com bromotrimetilsilano em um solvente tal como piridina, seguido por tratamento com HCI diluído para fornecer o Composto A4.

Esquema B

O Esquema B mostra um método para preparar Composto B3 em que R6 é um substituinte alquila ou alquenila utilizando métodos descri- tos na literatura (J. Organomet. Chem. 2002, 643-644, 154-163; J. Amer: Chem. Soc. 2002, 124, 9386-9387).

o 1. TFA-H2N(CH2)3Si(OMe)3 u V 6 H-P-H _► H-P-R

OH 2. Pd2(Clba)3 0CH3

1. NaH

^R6

0Γ^

R = alkenyl or alkynyl

B1

O Composto B2 (em que R4 é exceto hidrogênio) é conhecido; certos análogos do qual podem ser comercialmente disponíveis e podem ser 10 alternativamente preparados de acordo com J. Med. Chem 1997, 40 (17) 2706-2725. Outro método para preparar tais compostos (em que R4 é exceto hidrogênio) é descrito na literatura (Med. Chem. 1995, 38(17), 3297-3312; Bioorg. Med. Chem. 1999, 7, 2697-2704).

O Composto B2 (em que R4 é hidrogênio) é preparado de acor- do com um procedimento descrito em J. Med. Chem., 1997, 40 (17) 2706- 2725.

r

■xA M

O Composto B4 é reagido com uma solução de propiolato de etila (na presença de um solvente tal como TEA e THF) para fornecer um Composto B5. O Composto B5 é reagido na presença de um catalisador (tal como Pd(OAc)2 e PPH3) e uma solução básica (tal como NaHCO3 em DMF) para fornecer um Composto B6.

O Composto B6 é reagido com uma solução reagente (tal como DIBAL-H em um solvente tal como CH2CI2) para fornecer um intermediário não isolado que é então reagido na presença de uma solução de catalisador (tal como PPh3Br2 em um solvente tal como CCI4) para fornecer o Composto B2.

O Composto B2 é reagido com uma solução de trietilfosfito (em um solvente tal como tolueno seco) para fornecer um Composto B7 que é tratado de acordo com o procedimento de Esquema A para fornecer com- postos representativos da presente invenção.

.Br

Me-P(OEt)2 -►

B8 R

Composto B2 é reagido com uma solução de metil-dietilfosfito (em um sol- 10

15

vente tal como tolueno seco) para fornecer um Composto B8 que é tratado de acordo com o procedimento de Esquema A para fornecer compostos re- presentativos da presente invenção.

Esquema C

O Esquema C ilustra um método geral para a preparação de compostos representativos da presente invenção em que o Anel A de Fór- mula (I) é um substituinte de arila e n de Fórmula (I) é igual a 1.

PhCL *0

N-X

R2 Ri

C1

CO2H

3 OPh C2 _

N,

r

R2 Rd

C3

R2 Rj

C4

NCO

Reação de um carboxílico GCMnsaturado, Composto C1, com éster de dialquila de ácido fosforazídico Composto C2 fornece o Composto C3. O Composto C3 pode subsequentemente sofrer uma redisposição Curti- us para fornecer um intermediário de isocianato, Composto C4.

R4 XU 04

NCO

R2 R

O Composto C4 é reagido com um ânion de fosfonato ou fosfina- to (utilizando o Composto C2 de Esquema A ou Composto B3 de Esquema B) em uma mistura de um solvente aprótico tal como THF e uma base orga- nometálica (tal como n-butil-lítio) produz amidofosfonato ou amidofosfinato Composto C5.

H V-Or5 0^"N

R2 R3

O Composto C5 pode ser desalquilado com bromotrimetilsilano, seguido por tratamento com HCI diluído para fornecer o Composto C6. Esquema D

O Esquema D também ilustra a preparação de compostos repre- sentativos da presente invenção em que Y de Fórmula (I) é um substituinte heteroarila.

O Composto D1 (onde R4 é hidrogênio) é conhecido e comerci-

almente disponível.

O Composto D1 pode ser dissolvido em um solvente aprótico, tratado com uma base organometálica tal como /i-BuLi, e subsequentemente reagido com isocianato Composto A1 para fornecer o Composto D2.

O Composto D2 pode sofrer uma reação de cicloadição com a-

zida de sódio para fornecer o Composto D3.

Esquema E

Esquema E mostra a preparação de compostos representativos da presente invenção em que Y de Fórmula (I) é um ácido sulfônico.

O Composto B2 pode ser tratado com sulfito de sódio para for-

necer o Composto E1. O Composto E1 pode então ser tratado com uma ba- se organometálica tal como brometo de isopropilmagnésio e reagido com isocianato Composto A1 para produzir o Composto E2. Esquema F

O Esquema F ilustra a preparação de compostos representativos da presente invenção em que Y de Fórmula (I) é um ácido carboxílico.

O Composto F1 pode ser reagido com isobutileno sob condições acídicas para fornecer o éster Composto F3.

O Composto F3 pode então ser tratado com uma base forte tal como dietilamida de lítio e também reagido com isocianato Composto A1 para fornecer o Composto F4.

boxílico Composto F5 por tratamento com TFA.

Esquema G

Esquema G ilustra a preparação de compostos representativos da presente invenção em que Y de Fórmula (I) é hidroximetila.

F4 R

F5 R4

O Composto F4 é Convertido em seu correspondente ácido car- O nitrilo Composto D2 pode ser convertido em um imidato na presença de gás de HCI1 seguido por hidrólise para produzir o Composto G1.

O Composto G1 pode ser reduzido para um álcool primário na presença de fonte de hidreto, tal como boroidreto de sódio, para fornecer álcool metílico Composto G2.

Esquema H

O Esquema H ilustra a preparação de compostos representati- vos da presente invenção em que Y de Fórmula (I) é um grupo metila de á- cido sulfâmico.

O Composto G2 pode ser tratado com uma base tal como hidre-

to de sódio, seguido pela adição de cloreto de sulfamoíla para produzir o Composto H1.

Esquema I

O Esquema I ilustra o método geral para a preparação de com- postos representativos da presente invenção em que R3 é um substituinte de amida no Anel A como definido pela invenção. NO9

NH2

^NOT^

11 l2

BOC-ON

NH2

ά

Ι3

NHBOC

O composto dinitro-substituído 11 pode ser reduzido por hidroge- nação na presença de um catalisador de paládio para fornecer o Composto

12 que então pode ser acilado com BOC-ON para fornecer o Composto 13.

EtO2C |4

CO2Et

CO2H

O Composto 14 pode ser acilado com cloreto de ácido Composto

15 para produzir o Composto 16, seguido por saponificação do Composto 16 (utilizando um reagente tal como LiOH) para fornecer o ácido carboxílico Composto 17.

O composto 18 pode ser preparado acoplando o Composto 13 ao Composto 17 utilizando um agente de acoplamento apropriado, agente de ativação, e solvente. O grupo de proteção Boc de Composto 18 foi removido sob condições acídicas para fornecer a amina livre, Composto 19. Tratamento de Composto A2 com uma base organometálica tal como /7-butil lítio, seguido por reação com dióxido de carbono forneceu o éster fosfônico carboxilado, Composto 110.

O Composto 110 foi convertido em seu cloreto de ácido por tra- tamento com cloreto de tionila seguido por condensação com a amina Com- posto 19 para fornecer a amida Composto 111.

O Composto 111 foi desalquilado utilizando bromotrimetilsilano e tratado com HCI para fornecer o Composto 112.

EsquemaJ

O Esquema J ilustra um método para a preparação de compos- tos representativos da presente invenção. J1 FT

Um Composto J1, em que R3 é um substituinte de alcoxicarboni- la, pode ser reduzido na presença de uma fonte de hidreto no corresponden- te álcool, Composto J2.

O Composto J2 pode ser oxidado em aldeído, Composto J3. O

0 e O 0 6 W ^R6 N W /R6 P Yp^ORe Y ^OR5 h H <Μί?Ί \ j J3 R4 O O J4 F A reação de Composto J3 com um reagente Wittig fornece alce- no, Composto J4.

J4 R

Saponificação de Composto J4 fornece o ácido carboxílico, Composto J5. O Composto J5 pode ser acoplado com uma amina, tal como benzil amina, na presença de um agente de acoplamento apropriado como descrito supra, para fornecer amida Composto J6.

Composto J6 pode ser desalquilado utilizando o procedimento previamente descrito no Esquema A para produzir o Composto J7.

Alternativamente, outros compostos da presente invenção em que R3 é alcóxi ou -C(=0)NR11R12 pode ser derivado de Composto J2. O grupo hidróxi de Composto J2 pode ser alquilado utilizando reagentes e mé- todos conhecidos por alguém versasdo na técnica para fornecer compostos em que R3 é alcóxi.

Alternativamente, o grupo hidróxi de Composto J2 pode ser rea- gido com uma variedade de agentes de acilação conhecidos por alguém versado na técnica, tais como isocianatos, para chegar em compostos da presente invenção em que R3 é um carbamato.

Esquema K

Esquema K ilustra um método para a preparação de compostos representativos da presente invenção. Como mostrado no Esquema K, o Composto J3 pode ser reagi- do com uma variedade de aminas na presença de uma fonte de hidreto sob condições acídicas para produzir o Composto K1.

Desalquilação do Composto K1 pelo método descrito no Es- quema A fornece o Composto K2.

Esquema L

A preparação de compostos representativos da presente inven- ção em que R3 é -C(=0)Cy, como previamente definido, e o referido CY está ligado por meio de um átomo de nitrogênio, é mostrada no Esquema L.

O Composto J1 pode ser saponificado sob condições básicas para fornecer o Composto L1 (em que o Anel A é fenila ou naftila).

O Composto L1 pode ser tratado com cloreto de tionila para for- necer o Composto L2. O Composto L2 pode ser reagido com uma amina substituída (em que CY é como previamente definido) para fornecer o Composto L3.

Desalquilação do Composto L3 utilizando métodos previamente descritos fornece o Composto L4.

Esquema M

O Esquema M ilustra um método para a preparação de compos- tos representativos da presente invenção em que R5 e R6 são substituintes alcóxi apropriadamente substituídos como aqui definido.

O2N

A composto de Fórmula M1 em que R5 é hidrogênio e R6 é hi- dróxi, pode ser acoplado com um álcool apropriadamente substituído na pre- sença de MSNT (1-(mesitileno-2-sulfonil)-3-nitro-1,2,4-triazol) para fornecer um composto de Fórmula M2 em que R5 é uma alquila substituída e R6 é um alcóxi substituído como aqui definido.

Alternativamente, compostos de Fórmula M1 podem ser elabo- rados utilizando um agente de alquilação apropriadamente substituído para fornecer compostos da presente invenção onde qualquer um ou ambos os grupos hidróxi do ácido fosfônico são alquilados. Um agente de alquilação neste caso é um substituinte alquila que é opcionalmente substituído como definido para R5 ou R61 e o referido substituinte alquila é substituído com um grupo de saída. Um grupo de saída é definido como um substituinte que é 5 ativado para deslocamento nucleofílico, incluindo hálitos, tosilatos, e simila- res.

Esquema N

O Esquema N ilustra a preparação de compostos representati- vos da presente invenção em que R5 e R6 (quando R6 é alcóxi) são emprega- dos juntamente com os átomos aos quais eles são ambos ligados para for- mar um anel monocíclico.

com a diclorofosfito (em que Rc é benzil- ou alquila inferior-) para formar um fosfonato de Fórmula N2.

de refluxo com um composto de Fórmula B2 para formar um composto de Fórmula N3.

HO^MfTvOH

N1

A diol de Fórmula N1 (em que s é 0, 1 ou 2) pode ser tratado

15

A composto de Fórmula N2 pode ser condensado sob condições A elaboração de um composto de Fórmula N3 em um composto de Fórmula N4 pode ser obtida utilizando os métodos descritos para o Es- quema A.

Exemplos Sintéticos Específicos

5 Os seguintes Exemplos são mencionados para ajudar no enten-

dimento da invenção, e não se destinam e não devem ser construídos para limitar de qualquer modo a invenção mencionada nas reivindicações que seguem a seguir. Os intermediários representados podem também ser utili- zados em exemplos subseqüentes para produzir compostos adicionais da 10 presente invenção. Nenhuma tentativa foi feita de otimizar as produções ob- tidas em qualquer das reações. Alguém versado na técnica saberia como aumentar tais produções por meio de variações de rotina em tempos de rea- ção, temperaturas, solventes e/ou reagentes.

Todos os produtos químicos foram obtidos de fornecedores co- merciais e utilizados sem outra purificação. Espectros de 1H e 13C NMR fo- ram registrados em um espectrômetro Bruker AC® 300B (300 MHz próton) ou um Bruker ® AM-400 (400 MHz próton) com Me4Si como um padrão inter- no (s = singleto, d = dubleto, m= multipleto, t = tripleto, br = amplo). ES-MS foi registrada em um espectrômetro de massa Micromass® mass spectrome- ter ou em um espectrômetro de massa de HPLC Agilent®. TLC foi realizada com placas de sílica gel Whatman® 250-Dm. TLC Preparativa foi realizada com placas GF de sílica gel tampadas Analtech®. Separações por HPLC Preparativa foram realizadas em uma HPLC Gilson® HPLC utilizando uma coluna C18 Phenomenex® Kromasil 100A (25 cm x 50 mm, ou 10 cm x 21,2 mm) utilizando gradientes de CH3CN / água / 0,2% TFA; separações de H- PLC Analítica foram realizadas em uma coluna Supelco® ABZ+Plus (5 cm x 2,1 mm) ou uma coluna YMC® J’Sphere H80 S4 (5 cm x 2 mm) com detec- ção a 220 nm e 254 nm em um detector de UV Hewlett Packard® 1100. O gradiente utilizado foi de 10% a 90% CH3CN/água/0,1% TFA em 6 minutos. Os dados de pureza percentual reportados são baseados nos dados de 220 nm. Microanálise foi realizada por Robertson Microlit Laboratories, Inc. EXEMPLO 1

Ácido [benzofuran-3-il-(naftalen-2-ilcarbamoil)-metil]-fosfônico (Comp. 1) Composto 1d foi preparado de acordo com um procedimento des- crito em J. Med. Chem., 1997, 40(17) 2706-2725, como segue:

O Composto 1a foi reagido com propiolato de etila na presença

de TEA e THF em temperatura ambiente para fornecer o Composto 1b.

DMF

Composto 1 b foi reagido na presença de Pd(OAc)2 e PPH3 e a base NaHCO3 em DMF a 110 0C durante 16 horas para fornecer o Compos- to 1c.

PPh3Br2,

CCI4

O Composto 1c foi reagido com uma solução de DIBAL-H em

CH2CI2 a -78 0C e deixado aquecer para a RT para fornecer um intermediário que não foi isolado. O intermediário foi reagido na presença de PPh3Br2 e CCI4 a -0 0C para fornecer o Composto 1d. A uma solução de Composto 1d (0,29 g; 1,36 mmol) em 10 mL de tolueno seco foi adicionado trietilfosfito (1,35 mL; 7,8 mmol) e a solução foi aquecida ao refluxo durante um total de 23 horas. A reação foi concentra- da sob vácuo elevado (<0,5 mTorr) a 90°C. O produto cru foi purificado por 5 coluna flash (Gradiente de EtOAc/heptano) para produzir 0,30 g de Compos- to 1e como um óleo viscoso claro (HPLC: 100% 3,09 minutos; MS (ES): MH+ = 269).

A uma solução de n-butil lítio (1.49 mmol) em 7 mL de THF seco sob Ar a -78°C foi adicionado uma solução de Composto Ie (0,30 g; 1,10 mmol) em 7 mL de THF seco em gotas. A solução amarela foi agitada a - 78°C durante 45 minutos, e uma mistura de isocianato de 2-naptila, Compos- to 1f (0,20 g; 1,21 mmol) em 7 mL de THF seco foi adicionado em gotas. A reação foi deixada aquecer lentamente em um ban ho de gelo seco/acetona durante 2 horas antes de ser saciada com NH4CI aquoso saturado (2 mL). A mistura foi aquecida para rt, e água foi adicionada até duas camadas claras aparecerem. As camadas foram separadas, e a porção aquosa foi extraída três vezes com 5 mL de EtOAc. Os orgânicos combinados foram lavados uma vez com 10 mL de salmoura e secados sobre Na2SO4. A mistura foi filtrada, os orgânicos foram concentrados sob pressão reduzida, e o produto cru foi triturado com MeCN para produzir o Composto 1g (0,29 g) como um sólido branco. HPLC: 100% 3,93 minutos de tempo de retenção; MS (ES): MH+ = 438.

NH O

A uma solução de Composto 1g (0,29 g; 0,65 mmol) em 5 mL de piridina seca foi adicionado TMS-Br (0.,69 mL; 5.,24 mmol) em três porções, 15 minutos de distância. Após 90 minutos de tempo de reação total, a mistu-

ra reacional foi concentrada, e MeOH e 1N HCI foram adicionados para for- necer uma solução clara. A solução foi concentrada, e o resíduo agitado du- rante 1 hora em 1N de HCI. 0 sólido foi coletado e secado em um funil fil- trante sob N2, em seguida ressuspenso em MeCN, agitado durante 45 minu- tos, em seguida coletado. Uma segunda colheita foi isolada do filtrado da

mesma maneira, e o produto combinado foi suspenso em um pequeno vo- lume de MeOH e trometamina (1 equivalente; 63 mg) foi adicionado para produzir uma solução clara. A solução foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida, e o sal cru foi recristalizado de MeCN contendo uma pequena quantidade de EtOAc para produzir o Composto 1 como um pó branco. H-

PLC: 3,75 minutos de tempo de retenção; MS (ES) MH+ = 382; 1H NMR (DMSO-de) □ 4,30 (d, 1H, J = 21,8 Hz), 7,12 - 7,16 (m, 1H), 7,21 - 7,26 (m, 1H), 7,32 - 7,45 (m, 2H), 7,49 - 7,58 (m, 2H), 7,72 - 7,80 (m, 2H), 7,98 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 8,26 (d, 1H, J = 1,1 Hz), 11,44 (s, 1H).

Utilizando o procedimento de Exemplo 1 e materiais de partida apropriados,

reagentes e condições conhecidos por aqueles versados na técnica, outros compostos ou um enantiômero, diastereômero, polimorfo ou sal farmaceuti- camente aceitável destes, que são representativos da presente invenção, podem ser preparados: Comp. Nome_________

2 ácido [(5-metil-benzofuran-3-il)-(naftalen-2'ilcarbamoil)-metil]- fosfônico

3 ácido [(5-metóxi-benzofuran-3-il)-(naftalen-2'ilcarbamoil)-metil]- fosfônico

4 ácido [(6-metóxi-benzofuran-3-il)-(naftalen-2'ilcarbamoil)-metil]- fosfônico

ácido [(5,7-dibromo-benzofuran-3-il)-(naftalen-2-ilcarbamoil)- metil]-fosfônico

6 ácido [(5,7-dibromo-6-metil-benzofuran-3-il)-(naftalen-2- ilcarbamoil)-metil]-fosfônico

7 ácido [(5,7-dibromo-6-metóxi-benzofuran-3-il)-(naftalen-2- ilcarbamoil)-metil]-fosfônico

8 ácido [(5-cloro-benzofuran-3-il)-(naftalen-2-ilcarbamoil)-metil]- fosfônico

9 ácido [(4-hidróxi-benzofuran-3-il)-(naftalen-2-ilcarbamoil)-metil]- fosfônico

ácido [(5-bromo-benzofuran-3-il)-(naftalen-2-ilcarbarnoil)-metil]- fosfônico

11 ácido [(7-metóxi-benzofuran-3-il)-(naftalen-2-ilcarbamoil)-metil]- fosfônico

12 ácido [(5-hidróxi-benzofuran-3-il)-(naftalen-2-ilcarbamoil)-metil]- fosfônico

13 ácido [benzofuran-3-il-(naftalen-2-ilcarbamoil)-metil]-metil- fosfínico

14 ácido metil-[(5-metil-benzofuran-3-il)-(naftalen-2-ilcarbamoil)- metil]-fosfínico

ácido [(5-metóxi-benzofuran-3-il)-(naftalen-2-ilcarbamoil)-metil]- metil-fosfínico

16 ácido [(6-metóxi-benzofuran-3-il)-(naftalen-2-ilcarbamoil)-metil]- metil-fosfínico Comp. Nome____

17 ácido [(5,7-dibromo-benzofuran-3-il)-(naftalen-2-ilcarbamoil)- metil]-metil-fosfínico

18 ácido [(5,7-dibromo-6-metil-benzofuran-3-il)-(naftalen-2- ilcarbamoil)-metil]-metil-fosfínico

19 ácido [(5,7-dibromo-6-metóxi-benzofuran-3-il)-(naftalen-2- ilcarbamoil)-metil]-metil-fosfínico

20 ácido [(5-cloro-benzofuran-3-il)-(naftalen-2-ilcarbamoil)-metil]- metil-fosfínico

21 ácido [(4-hidróxi-benzofuran-3-il)-(naftalen-2-ilcarbamoil)-metil]- metil-fosfínico

22 ácido [(5-bromo-benzofuran-3-il)-(naftalen-2-ilcarbamoil)-metil]- metil-fosfínico

23 ácido [(7-metóxi-benzofuran-3-il)-(naftalen-2-ilcarbamoil)-metil]- metil-fosfínico

24 ácido [(5-hidróxi-benzofuran-3-il)-(naftalen-2-ilcarbamoil)-metil]- metil-fosfínico

Exemplos Experimentais Biológicos

A utilidade dos compostos da presente invenção como um inibidor de serina protease e, particularmente, como um inibidor de quimase útil para o tratamento de distúrbios inflamatórios ou mediados por serina pro- tease pode ser determinada de acordo com os procedimentos descritos aqui. EXEMPLO 1

Ensasios de Hidrólise Catalisada por Enzima

Taxas de hidrólise catalisada por enzima foram medidas espec- tro-fotometricamente utilizando quimase de pele humana (Cortex Biochem), 10 um substrato cromogênico (Suc-Ala-Ala-Pro-Phe-pNa) (Bachem) em tampão aquoso (450 mM de Tris, 1800 mM de NaCI1 pH 8,0), e uma leitora de mi- croplaca (Molecular Devices). Experimentos de IC50 foram conduzidos fi- xando as concentrações de enzima e substrato (10 nM de enzima, 0,7 mM de substrato) e variando a concentração de inibidor. Mudanças em absor- vência a 405 nM foram monitoradas utilizando o programa de software Soft- max (Molecular Devices), em adição da enzima, com e sem o inibidor pre- sente a 37°C durante 30 minutos. Inibição percentual foi calculada compa- rando-se as inclinações de reação inicial das amostras sem inibidor àquelas com inibidor.

O valor de IC50 (2,54 ± 0,56 DM; N = 4) para o Composto 1 como um inibidor de quimase foi determinado utilizando um modelo de logísticos de ajuste de parâmetro quatro.

Ao mesmo tempo que a especificação anterior ensina os princí- pios da presente invenção, com exemplos fornecidos para o propósito de ilustração, será entendido que a prática da invenção abrange todas as varia- ções, adaptações e/ou modificações usuais que se incluem no escopo das seguintes reivindicações e seus equivalentes.

Claims

1. Composto de Fórmula (I) <formula>formula see original document page 66</formula> em que R1 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e Ci-4alquila; Anel A é selecionado do grupo que consiste em arila, heteroarila, heterocicli- Ia benzo fundida, cicloalquila e cicloalquila benzo fundida; R2 é um, dois ou três substituintes independentemente selecionados do gru- po que consiste em hidrogênio, C-i-6alquila, C2.6alquenila, C2.6alquinila, Ci.6alcóxi, -OCH2-C2.6alquenila, Ci-6alquiltio, -OCF3, -NH2, -NH(Ci.6)alquila, -N(Ci-6)dialquila, arila, heteroarila, arilóxi, heteroarilóxi, halogênio, hidróxi e nitro, em que, R2 é opcionalmente oxo quando o Anel A é heteroarila ou heteroci- clila benzo fundida, em que qualquer substituinte contendo arila de R2 é opcionalmente substitu- ído com um substituinte independentemente selecionado do grupo que con- siste em Ci-6alquila, Ci.6alcóxi, C2.6alquenila, Ci-6alquiltio, -NH2, -NH(Ci-6)alquila, -N(Ci-6)dialquila, arila, heteroarila, arilóxi, heteroarilóxi, ha- logênio, hidróxi e nitro, e em que quaisquer dos anteriores Ci-6alquila, C2-6alquenila ou C1^ alcóxi con- tendo substituintes de R2 são opcionalmente substituídos com um substituin- te independentemente selecionado do grupo que consiste em -NR11R12, ari- la, heteroarila, um, dois ou três átomos de halogênio e hidróxi; R11 e R12 são independentemente hidrogênio; C1^ alquila opcionalmente substituída com hidróxi, arila, -Ci=(D)C1.4alcóxi, OU-NR15R16; ou arila; R15 e R16 são substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, C1^alquila e arila; opcionalmente, R15 e R16 são ca- da qual empregados juntamente com os átomos aos quais eles são ligados para formar um anel de cinco a sete membros; R3 é um, dois ou três substituintes independentemente selecionados do gru- po que consiste em hidrogênio, Ci-6alquila, C2^alquenila, C2-6alquinila, Ci-6alcóxi, Ci-6alquiltio, -OCF3, -OCH2(C2.6)alquenila, -NH2, -NH(Ci-6)alquila, -N(Ci-6)dialquila, -NHC(=0)Cy, -N(Ci-6alquil)C(=0)Cy, -(NC(=0))2NH2, -C(=0)Ci-4alcóxi, -C(=0)NR17R18, -C(=0)NHcicloalquila, -C(=0)N(Ci-6alquil)cicloalquila, -C(=0)NHCy, -C(=0)N(Ci-6alquil)Cy, -C(=0)Cy, -0C(=0)C1.6alquila, -0C(=0)NR19R2°, -C(=0)0arila, -C(=0)Oheteroarila, -CO2H, ureído, halogênio, hidróxi, nitro, ciano, arila, he- teroarila, heteroarilóxi e arilóxi, em que quaisquer dos anteriores C-i-6alquila ou Ci-6 alcóxi contendo substitu- intes de R3 são opcionalmente substituídos com um, dois ou três substituin- tes independentemente selecionados do grupo que consiste em -NR21R22, -NH(cicloalquil), -N(Ci-6alquil)(cicloalquil), -NHCy, -N(Ci-6alquil)Cy, -NHC(0)-Ci-6alquil-Ci-6alcóxi, arila, heteroarila, hidróxi, halogênio, -C(=0)NR23R24, -0C(=0)NR25R26, -C(=0)Ci.4alcóxi, e -C(=0)Cy; em que quaisquer dos anteriores C2.6alquenila e C2.6alquinila contendo subs- tituintes de R3 são opcionalmente substituídos com arila ou -C(=0)NR27R28, e em que a arila, heteroarila e cicloalquila substituintes de R3 são opcional- mente substituídos com um, dois ou até três substituintes independentemen- te selecionados de R14; R14 é independentemente hidrogênio, C^galquila, Ci-6alcóxi, C2-6alquenila, Ci.6alquiltio, -NH2, -NHÍC^alquila, -NíC^dialquila, arila, heteroarila, arilóxi, heteroarilóxi, halogênio, hidróxi, ou nitro; em que cada dos Ci-6alquil- ou Ci-6alcóxi-contendo substituintes de R14 é opcionalmente substituído em um átomo de carbono terminal com um substi- tuinte selecionado de -NR29R30, arila, heteroarila, um, dois ou três átomos de halogênio, ou hidróxi; R17, R18, R19, R20, R211 R22, R231 R24, R25 e R26 são substituintes independen- temente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, C1-6 alquila, e arila, em que C1^alquila e arila são cada qual opcionalmente substituída com hi- dróxi, arila, arilóxi, -C(=0)-arila, -C(=0)C-i-4alcóxi, NH2, -NH(C1^aIquiI), ou -N(C1.6)dialquila; opcionalmente, R17 8 R18, R19 6 R20, R21 e R22, R23 e R24, ou R25 e R26 são cada qual empregados juntamente com os átomos aos quais eles são ligados para formar um anel de cinco a sete membros; R27 e R28 são independentemente hidrogênio; C-i-6 alquila opcionalmente substituída com hidróxi, arila, -C(=0)C1.4alcóxi, NH2, -NH(C1-SaIquiI), ou -N(C1-6)dialquila; ou arila; opcionalmente, R27 e R28 são cada qual emprega- dos juntamente com os átomos aos quais eles são ligados para formar um anel de cinco a sete membros; R29 e R30 são independentemente hidrogênio, Ci^alquila ou arila, em que C1^alquila é opcionalmente substituída com hidróxi, arila, -C(=0)C-i-4alcóxi, NH2, -NH(C1-BaIquiI), ou -NÍC^dialquila, e, opcionalmente, R29 e R30 são cada qual empregados juntamente com os átomos aos quais eles são Iiga- dos para formar um anel de cinco a sete membros; Cy é uma heterociclila opcionalmente substituída com um substituinte sele- cionado do grupo que consiste em oxo, C1^alquila, -C1-6alquilC(=0)C1.6alquila, -C1-6alquilC(=0)C1.6alcóxi, -Cí-ealquil-arila, -C1.6alquilC(=0)arila, -C(=0)(Ci-6)alquila, -C^OXC^alcóxi, -C(=0)arila, -S02arila, arila, heteroarila, e heterociclila, em que a porção arila de qualquer substituinte contendo arila de Cy é opcio- nalmente substituído com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em C^alquila, C-i-6alcóxi, C1^alquiltio, halogênio, hidróxi, NH2, -NH(C1^aIquiI), e -N(Ci-6)dialquila, e em que heterociclila é opcionalmente substituída com arila, um, dois ou três átomos de halogênio, ou um, dois ou três substituintes oxo; e heterociclila é opcionalmente espiro fundida ao referido Cy; n é O ou 1; W é O ou S; X é hidrogênio ou C-i-3alquila; Y é independentemente selecionado do grupo que consiste em C-i^alquila substituída com -OSO2NH2 ou hidróxi; SO3H, CO2H, heteroarila, -0C(=0)NH2, e P(=0)0R5R6; contanto que quando Y for CO2H, Anel A deve ser um sistema de anel bicíclico; R5 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio; Ci-6alquila e arila, em que C-i-6alquila é opcionalmente substituída com NH2, -NH(Ci-6)alquila, -N(Ci-6)dialquila, 1,3-dioxolan-2-ila, Ci-6alquilcarbonilóxi-, C1^alcoxicarboniloxi-, C-i-6alquilcarboniltio-, (Cí-ejalquilaminocarbonil-, di(C1-6)alquilaminocarbonil-, um, dois ou três átomos de halogênio, ou hidró- xi, e em que arila é opcionalmente substituída com C-i-ealquila, C1-Salcoxi, C1-6alquiltio, C2-salquenila, -NH2, -NHÍC^alquila, -N(Ci-6)cíialquila, arila, he- teroarila, arilóxi, heteroarilóxi, halogênio, hidróxi, ou nitro, e, opcionalmente, quando R6 é C1-Salcoxi, R5 e R6 podem cada qual ser empregados juntamen- te com os átomos aos quais eles estão ligados para formar um anel monocí- clico de 5 a 8 membros; R6 é selecionado do grupo que consiste em C1-Salquila, C-i-ealcóxi, C2-8alquenila, heteroarila, arila, e hidróxi, em que C1-Salquila, C-i-8alcóxi, e C2.8alquenila são opcionalmente substituí- dos com um substituinte selecionado do grupo que consiste em C1^alcoxi, arila, heterociclila, heteroarila, NH2, -NHiC1^aIquiIa, -N(C-i-6)dialquila, C1^alquilcarboniloxi-, C1^alquilcarboniltio-, C^ealcoxicarbonilóxi-, (Ci.6)alquilaminocarbonil-, di(C1.6)alquilaminocarbonil-, um, dois ou três áto- mos de halogênio e hidróxi, em que quando R6 é C1-Salquila, a referida C1-Salquila é opcionalmente subs- tituída com halogênio selecionado de até três átomos de cloro ou até sete átomos de flúor, e em que os substituintes heteroarila e arila de R6 são opcionalmente substitu- ídos com um substituinte independentemente selecionado do grupo que consiste em C1-Salquilal C-i-6alcóxi, C2.6alquenila, C1-Salquiltio, -NH2, -NHíC^alquila, -N(C1-S)CJiaIquiIa, arila, heteroarila, arilóxi, heteroarilóxi, ha- logênio, hidróxi e nitro; R4 é um, dois ou três substituintes selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, C1-Calquila, C2-6alquenila, C-i-salcóxi, C1-Salquiltio, ariKC^alquila, aril(C2-6)alquenila, halogênio, hidróxi, -C(=0)Cy, -C(=0)NR31R32, arila, -CO2H, oxo e ciano, em que Ci-6alquila, C2.6alquenila e Ci.6alcóxi são cada qual opcionalmente substituído com -NR33R34, arila, heteroarila, cicloalquila, um, dois ou três átomos de halogênio, ou hidróxi, e em que arila e heteroarila são cada qual opcionalmente substituídas com um substituinte independentemente selecionado do grupo que consiste em Ci-6alquila, Ci-6alcóxi, C2.6alquenila, Ci.6alquiltio, -NH2, -NH(Ci-6)alquila, -N(Ci-6)dialquila, arila, heteroarila, arilóxi, heteroarilóxi, um, dois ou três áto- mos de halogênio, hidróxi e nitro; R31, R32, R33 e R34 são substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, Ci.6alquila e arila, em que C1^alquila é opcionalmente substituída com hidróxi, arila, -C(=0)Ci-4alcóxi, NH2, -NH(Ci.6alquil), ou -N(Ci-6)dialquila, and,opcionalmente, R31 e R32 ou R33 e R34 são cada qual empregados jun- tamente com os átomos aos quais eles são ligados para formar um anel de cinco a sete membros; e enantiômeros, diastereômeros, polimorfos ou sais farmaceuticamente acei- táveis destes.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o Anel A é naftila e n é 0.

3. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R1, R2, R3 e X são cada qual hidrogênio e W é O.

4. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que Y é inde- pendentemente SO3H ou P(=0)0R5R6.

5. Composto de acordo com a reivindicação 4, em que Y é P(=0)0R5R6.

6. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R5 é hi- drogênio ou Ci-6alquila.

7. Composto de acordo com a reivindicação 6, em que R5 é hi- drogênio ou metila.

8. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R6 é se- lecionado do grupo que consiste em C1^alquila e hidróxi.

9. Composto de acordo com a reivindicação 8, em que R6 é se- lecionado do grupo que consiste em metila e hidróxi.

10. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R4 é um, dois ou três substituintes selecionados do grupo que consiste em hidro- gênio, Ci-6alquila, C1-Galcoxi, halogênio e hidróxi.

11. Composto de acordo com a reivindicação 10, em que R4 é um ou dois ou três substituintes selecionados do grupo que consiste em hi- drogênio, cloro, bromo, hidróxi, metila e metóxi.

12.Composto de Fórmula (Ia): <formula>formula see original document page 71</formula> em que Anel A é arila; n é O ou 1; R5 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e C-i-6alquila; R6 é selecionado do grupo que consiste em C-i-ealquila e hidróxi; R4 é um, dois ou três substituintes selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, Ci-6alquila, C-i.6alcóxi, halogênio e hidróxi; e enantiômeros, diastereômeros, polimorfos ou sais farmaceuticamente acei- táveis destes.

13. Composto de acordo com a reivindicação 12, em que o Anel A é naftila e n é 0.

14. Composto de acordo com a reivindicação 12, em que R5 é hidrogênio ou metila.

15. Composto de acordo com a reivindicação 12, em que R6 é selecionado do grupo que consiste em metila e hidróxi.

16. Composto de acordo com a reivindicação 12, em que R4 é um ou dois ou três substituintes selecionados do grupo que consiste em hi- drogênio, cloro, bromo, hidróxi, metila e metóxi.

17. Composto ou um enantiômero, diastereômero, polimorfo ou sal farma- ceuticamente aceitável destes selecionados do grupo consistindo em: ácido [benzofuran-3-il-(naftalen-2-ilcarbamoil)-metil]-fosfônico, ácido [(5-metil-benzofuran-3-il)-(naftalen-2-ilcarbamoil)-metil]- fosfônico, ácido [(5-metóxi-benzofuran-3-il)-(naftalen-2-ilcarbamoil)-metil]- fosfônico, ácido [(6-metóxi-benzofuran-3-il)-(naftalen-2-ilcarbamoil)-metil]- fosfônico, ácido [(5,7-dibromo-benzofuran-3-il)-(naftalen-2-ilcarbamoil)-metil]- fosfônico, ácido [(5,7-dibromo-6-metil-benzofuran-3-il)-(naftalen-2-ilcarbamoil)- metil]-fosfônico, ácido [(5,7-dibromo-6-metóxi-benzofuran-3-il)-(naftalen-2- ilcarbamoil)-metil]-fosfônico, ácido [(5-cloro-benzofuran-3-il)-(naftalen-2-ilcarbamoil)-metil]- fosfônico, ácido [(4-hidróxi-benzofuran-3-il)-(naftalen-2-ilcarbamoil)-metil]- fosfônico, ácido [(5-bromo-benzofuran-3-il)-(naftalen-2-ilcarbamoil)-metil]- fosfônico, ácido [(7-metóxi-benzofuran-3-il)-(naftalen-2-ilcarbamoil)-metil]- fosfônico, ácido [(5-hidróxi-benzofuran-3-il)-(naftalen-2-ilcarbamoil)-metil]- fosfônico, ácido [benzofuran-3-il-(naftalen-2-ilcarbamoil)-metil]-metil-fosfínico, ácido metil-[(5-metil-benzofuran-3-il)-(naftalen-2-ilcarbamoil)-metil]- fosfínico, ácido [(5-metóxi-benzofuran-3-il)-(naftalen-2-ilcarbamoil)-metil]-metil- fosfínico, ácido [(6-metóxi-benzofuran-3-il)-(naftalen-2-ilcarbamoil)-metil]-metil- fosfínico, ácido [(5,7-dibromo-benzofuran-3-il)-(naftalen-2-ilcarbamoil)-metil]- metil-fosfínico, ácido [(5,7-dibromo-6-metil-benzofuran-3-il)-(naftalen-2-ilcarbamoil)- metil]-metil-fosfínico, ácido [(5,7-dibromo-6-metóxi-benzofuran-3-il)-(naftalen-2- ilcarbamoil)-metil]-metil-fosfínico, ácido [(5-cloro-benzofuran-3-il)-(naftalen-2-ilcarbamoil)-metil]-metil- fosfínico, ácido [(4-hidróxi-benzofuran-3-il)-(naftalen-2-ilcarbamoíl)-metil]-metil- fosfínico, ácido [(5-bromo-benzofuran-3-il)-(naftalen-2-ilcarbamoil)-metil]-metil- fosfínico, ácido [(7-metóxi-benzofuran-3-il)-(naftalen-2-ilcarbamoil)-metil]-metil- fosfínico, e ácido [(5-hidróxi-benzofuran-3-il)-(naftalen-2-ilcarbamoil)-metil]-metil- fosfínico.

18. Composição compreendendo composto de acordo com a reivindicação 1 e um veículo farmaceuticamente aceitável.

19. Composição compreendendo composto de acordo com a reivindicação 12 e um veículo farmaceuticamente aceitável.

20. Uso de composto de acordo com a reivindicação 1, para a fabricação de um medicamento para tratar distúrbios inflamatórios ou medi- ados por quimase.

21. Utilização de acordo com a reivindicação 20, em que o dis- túrbio é selecionado do grupo que consiste em rinite alérgica, rinite viral, as- ma, doenças pulmonares obstrutivas crônicas, bronquite, enfizema pulmo- nar, psoríase, artrite, dano de reperfusão, isquemia, hipertensão, infarto do miocárdio por hipercardia, dano de insuficiência cardíaca associado com infarto do miocárcio e hipertrofia cardíaca, arteriosclerose, sarcoidose, este- nose ou restenose vascular, fibrose pulmonar, fibrose renal, fibrose hepática, formação de adesão pós cirurgia, esclerose sistêmica, cicatrizes de quelói- de, artrite reumatóide, penfigóide bolhoso e aterosclerose.

22. Utilização de acordo com a reivindicação 21, em que o dis- túrbio é selecionado do grupo que consiste em rinite alérgica, asma, doença pulmonar obstrutiva crônica, bronquite, enfizema pulmonar, lesão de pulmão aguda, dano de insuficiência cardíaca associado com infarto do miocárcio e hipertrofia cardíaca.

23. Utilização de acordo com a reivindicação 22, em que o dis- túrbio é selecionado do grupo que consiste em rinite alérgica, asma e dano de insuficiência cardíaca associado com infarto do miocárcio e hipertrofia cardíaca.