BRPI0718263A2 - Dmae como agente único para o tratamento de déficit cognitivo leve - Google Patents

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DMAE COMO AGENTE ÚNICO PARA O TRATAMENTO DE DÉFICIT COGNITIVO LE- VE".

A presente invenção refere-se à utilização a título de princípio 5 ativo único de dimetil amino etanol (deanol ou DMAE) sob sua forma livre, sua forma de sais ou de ésteres, assim como aos seus hidratos e solvatos para a fabricação de um medicamento destinado ao tratamento de um déficit cognitivo leve não demencial.

Portanto, é importante frisar bem que essa utilização, objetivo da 10 presente invenção, visa a um medicamento destinado a indivíduos, e, em particular indivíduos idosos, tendo uma queixa cognitiva (tipicamente mnê- mica), isto é, apresentando uma baixa de desempenhos aos testes cogniti- vos (e notadamente aqueles da memória) e, em particular, com economia do funcionamento cognitivo e intelectual global e integridade das atividades da 15 vida de todos os dias. Esses indivíduos são, além disso, indenes de todas as síndromes de demências patentes, não respondendo, em particular, aos cri-

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térios clínicos da demência, tais como definidos no DSM-IV (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4a edição), a CIM-10 (Classificação Internacional das Doenças 10 edição) ou Mal de Alzheimer possível ou pro- 20 vável, segundo o NINCDS-ADRA (National Institute of Neurologic and Com- municative Disorders and Stroke (NINCDS) and AIzheimer1S Disease and Related Disorders Association (ADRDA) criteria: McKhann G, Drachman D, Folstein M, Katzman R, Price D, Stadlan EM. Clinicai diagnosis of Alzhei- mer’s disease: report of the NINCDS-ADRDA work group under the auspices 25 of Departement of Health and Human Services Task Force on Alzheimer’s disease. Neurology 1984; 34: 939-44).

A presente invenção visa, portanto, mais particularmente, a utili- zação de DMAE sob as diferentes formas pré-citadas, isto é, notadamente sob a forma de sais ou de ésteres escolhidos dentre o pirog luta mato, o clori- 30 drato, o ascorbato, o bitartrato, o di-hidrogeno-fosfato, o orotato, o succinato, o carbamato, o fenil acetato, o benzoato, o para-acetamido benzoato e o aceglutamato. De acordo com uma característica particular da invenção, a utili- zação do derivado de DMAE é mais particularmente destinada ao tratamento da síndrome amnésica de tipo hipocâmpico.

De acordo com uma característica da invenção, o derivado de 5 DMAE será mais particularmente destinado o tratamento de um alteração cognitiva moderada correspondente ao estágio 0,5 da escala “Clinicai De- mentia Rating”(CDR). Essa escala foi descrita por Hugues CP, Berg L, Dan- zinger WL et al. “A new clinicai scale for the stating of dementia” BrJ Psy- chiatric 1982; 140: 566-72). Esse estágio 0,5 da escala CDR corresponde, 10 na realidade, a uma baixa da velocidade dos desempenhos cognitivos que caracteriza o indivíduo que apresenta uma alteração cognitiva muito mode- rada, mas, todavia, significativa.

A natureza do distúrbio da memória desse indivíduo se traduz, em geral, por leves esquecimentos, sem conseqüência, uma restituição uni- camente parcial dos acontecimentos com um comportamento social, uma via doméstica, lazeres e interesses intelectuais praticamente não perturbados.

Com atividades da vida cotidiana praticamente intactas, esses pacientes são também totalmente ausentes de qualquer sinal de demência.

A partir da metade do último século, vários conceitos foram pro- 20 postos para tentar isolar indicadores de diagnósticos ótimos que permitirão discriminar ao máximo os indivíduos idosos com distúrbios cognitivos leves e estáveis, daqueles que evoluem para uma demência, já que todos os indiví- duos idosos com ligeiros distúrbios cognitivos não evoluem obrigatoriamente para uma demência. A finalidade desses conceitos é de identificar as pesso- 25 as capazes de se beneficiar de uma tomada em carga no mínimo preventiva, senão paliativa ou curativa.

Esses conceitos baseados em diferentes tipos de abordagens (clínicas, neuropsicológicos) e utilizando diferentes instrumentos diagnósti- cos (testes neuropsicológicos) têm em comum a presença de um distúrbio cognitivo no indivíduo idoso.

Considerando-se resultados obtidos e o mecanismo de ação a- vançado, um certo benefício poderia também ser esperado em pacientes que respondem a essas diversas classificações. A título de ilustração, será mencionada a seguir uma lista de principais denominações descritas na lite- ratura para os distúrbios cognitivos do indivíduo idoso:

. Prodromal AD1

. Amnesic Mci (single domain ou multiple domain),

. Mild Cognitive Impairment (MCI) - Petersen et al. (1999),

. Cognitively Impaired Non Dementiel (CINDI) - 1995,

. Aging-Associated Cognitive Decline (AACD) - Levy (1994),

. Mild Cognitive Decline (MCD) - OMS (1994),

. Age-Related Cognitive Decline (ARCD) -DSM IV,

. Late-Life Forgetfulness (LLF) De Blakford et La Rue,

. Age-Consistent Memory Impairment (ACMI),

. Age-Associated Memory Impairment (AAMI) - Crook et al.

(1986),

. Malignant Seneseent Forgetfulness (MSF),

. Benign Senescent Forget fulness (BSF),

Uma das denominações as mais recentes, o Mild Cognitive Im- pairment (MCI) permite caracterizar um estado não correspondente mais à normalidade (declínio cognitivo ligado à idade que seria “normal”), mas não 20 ainda a uma demência (Tipo Mal de Alzheimer). Clinicamente, o MCI se apli- ca a uma população de indivíduos idosos que apresentam uma queixa cog- nitiva, com teoricamente um risco elevado de evoluir para uma demência.

Petersen RC, “Mild Cognitive Impairment as a diagnostic entity”, J Intern Med 2004; 256: 183-194, propôs várias definições do distúrbio:

. Queixa cognitiva, corroborada pelo meio ambiente;

. Anormal para a idade;

. Ausência de demência;

. Declínio cognitivo;

. Essencialmente atividades funcionais anormais.

Há atualmente um consenso sobre a classificação (classificação

de síndrome) de MCI em 4 subcategorias:

. MCI simples domínio amnésico (deterioração unicamente no domínio da memória;

. MCI multidomínios amnésicos (deterioração em vários domí- nios cognitivos, dos quais aquele da memória;

. MCI simples domínio não amnésico (deterioração em um único domínio cognitivo, além daquele da memória;

. MCI multidomínios não amnésicos (deterioração em vários do- mínios cognitivos, mas não poupando aquele da memória).

De um ponto de vista evolutivo, o MCI tipo amnésico “simples” (single domain) e o MCI multidomínios amnésicos evoluiriam principalmente para uma demência de Mal de Alzheimer.

De acordo com uma característica particular da invenção, a utili- zação do derivado de DMAE é mais particularmente destinada ao tratamento do déficit cognitivo leve, tal como definido pelo International Working Group on Mild Cognitive Impairment em 2004.

Deve ser observado que o conceito etiopatogênico apresenta,

todavia, limites, ligados, por um lado, a modalidades de diagnóstico ainda mal estabelecidas, responsáveis por dados muito variáveis de um estudo com o outro, e, por outro lado, a sua heterogeneidade etiológica.

Isto torna difícil considerar uma abordagem terapêutica unívoca e predizer a evolução dos distúrbios para um indivíduo determinado.

Outras definições foram propostas que tendem a individualizar e caracterizar o MCI por seu modo evolutivo. O “MCI de tipo Alzheimer” ou ”Mal de Alzheimer pré-sintomático” se caracteriza por:

. uma queixa mnésica do indivíduos ou de seus próximos;

. um começo progressivo; sem toque ou com pouco toque sobre

as atividades da via cotidiana (iADL);

. uma síndrome amnésica de tipo hipocampo (má lembrete livre, apesar de uma boa codificação, lembrete diferido alterado que não se bene- ficia de índices, múltiplas intrusões);

. uma persistência dos distúrbios mnésicos, quando de uma ava-

liação posterior; ausência de demência;

. e ausência de qualquer outra causa potencial de MCI (se ne- cessário, realização de exames paramédicos: radiografias, biologia...).

A maior parte dos tratamentos que mostraram uma certa eficácia no Mal de Alzheimer foi também testada no MCI, aí incluídos os produtos que receberam, na Autorização de Colocação no Mercado, uma indicação 5 para o tratamento do Mal de Alzheimer, tal como os anticolinesterásicos ou a memantina). É importante notar até hoje que nenhum desses produtos mos- trou efeito específico no tratamento do MCI.

Será indicada a seguir a lista dos principais medicamentos para os quais se reconheceu uma atividade no tratamento do Mal de Alzheimer, cuja eficácia foi também testada no MCI:

. Rofecoxib (Merck): 3, then 4 yr, N = 1457 conversão para AD, ADAS cog., SRT, CDR, Blessed;

. Donepezil and Vit E (ADCS): 3 yr, N = 769 conversão para AD;

. Donepezil (Pfizer): 6 mo, N = 269 symptom change;

. Rivastigmine (Novartis): 3, then 4 yr, N = 1018 conversão para

Ad, composite neurocognitive change;

. Piracetam (UCB): 1 yr N ~ 600 symptom progression, rate of

decline;

. Galantamine (INT-11) (Janssen): 2 yr, N = 900 symptom pro- gression M-ADAS cog. DSST, CDR;

. Galantamine (INT-18) (Janssen): 2 yr, N « 1000 symptom pro- gression M-ADAS cog. DSST, CDR and MRI;

. CX 516, AMPA modulator (Córtex, Servier): 1 mo., N = 168 Symptomatic.

Nenhuma experiência feita com esses medicamentos sobre o

MCI demonstrou efeito significativo sobre os principais critérios, nem sobre os prazos de conversão. A maior parte dos testes tendo sido realizada com, como critério principal, a taxa de conversão (Schneider, Mild Cognitive Impa- irment, Am. J. Geriatr. Psychiatry. 2005; 13: 629 - 632).

Assim é que a Requerente constatou, de forma surpreendente,

que o déficit cognitivo leve não demencial, em particular, o MCI, que se ca- racteriza essencialmente por um distúrbio isolado da memória, era um mo- delo específico que se beneficia de forma ótima dos efeitos terapêuticos do DMAE e de seus sais e outros derivados, tais como ésteres, assim como seus hidratos e solvatos, demonstrando um efeito específico sobre a melho- ria da memória.

A população-alvo é aquela dos indivíduos que apresentam um

déficit cognitivo leve com uma síndrome amnésica de tipo hipocâmpico obje- tivado por uma alteração dos resultados do teste de Grober e Buschke de- nominado ainda teste de lembrete livre/ lembrete indiciado com 16 itens (RL/RI - 16 itens) (Van der Linden M. et al., A avaliação dos distúrbios da 10 memória, Eds Solai, p. 25-45). Assim, esse teste permite selecionar a popu- lação-alvo.

Com efeito, a síndrome amnésica de tipo hipocâmpico é definida pelas seguintes características (Dubois B. et al., Lancet Neurol., 2004, 246 - 248; Dubois B. et al., Lancet Neurol., 2007, 734 - 746):

- déficit do lembrete livre, apesar de uma codificação controlada;

- ineficácia do indiciamento ou alcance do reconhecimento que prova uma falha de armazenagem;

- numerosas intrusões.

O teste de Grober et Buschke permite controlar as etapas de codificação e de recuperação, a fim de isolar uma etapa de armazenagem falha, o que, na realidade, um instrumento com grande desempenho par au- tenticar uma síndrome amnésica de tipo hipocâmpico.

Esse teste se desenrola da seguinte maneira:

Uma lista com 16 palavras (ou itens), pertencentes a 16 catego- rias semânticas diferentes, deve ser memorizada segundo 4 fases:

1. uma fase de apresentação de 16 palavras, apresentadas 4 a 4, correspondentes a uma fase de identificação e de codificação controlada das 16 palavras com lembrete imediato, seguida de uma tarefa de distração (20 segundos, por exemplo, contagem ao contrário por 1, a partir de 374);

2. uma fase de três lembretes livres e de três lembretes indicia-

dos aplicada ao conjunto das 16 palavras (o indiciamento categorial utilizado quando da codificação é fornecido para os itens não evocados em lembrete livre), com uma tarefa de distração de 20 segundos entre cada lembrete;

3. uma fase de reconhecimento dos 16 itens dentre os 16 itens,

16 distraidores semânticos e 16 distraidores neutros; e

4. uma fase de lembrete livre/ indiciado após 20 minutos.

Fase 1: as palavras são apresentadas quatro por quatro sobre

uma ficha, seja quatro fichas. Durante a fase de “codificação”, o psicólogo apresenta ao paciente uma ficha de cada vez. Para cada ficha de quatro i- tens, o psicólogo pede ao paciente para procurar e Ier em voz alta o item (por exemplo, junquilho) correspondente ao índice categorial fornecido (por exemplo, flor).

Quando os quatro itens de uma ficha tiverem sido corretamente identificados, o psicólogo retira a ficha e administra um teste de “lembrete indiciado imediato"dass quatro palavras: ele fornece o índice categorial em voz alta e o paciente deve lembrar o item pertencente a essa categoria. Se 15 determinadas palavras não forem recuperadas desse “lembrete indiciado imediato”, o psicólogo apresenta de novo a ficha correspondente e dá o no- me da categoria do item não lembrado, a fim de que o paciente identifique e leia o item-alvo. Em seguida, o psicólogo procede de novo a um “lembrete indiciado imediato”, escondendo a ficha e pedindo ao paciente que se Iem- 20 bre do item, correspondente à categoria, não citado no primeiro teste. Três testes de “lembrete indiciado imediato” podem ser propostos para cada item.

O psicólogo procede do mesmo modo para as três outras fichas de quatro itens. Após a apresentação e o lembrete indiciado imediato conseguido da quarta ficha o paciente é submetido a uma tarefa de distração de 20 segun- dos (contagem de trás para a frente).

Fase 2: o psicólogo procede em seguida à fase de lembrete li- vre, quando da qual o paciente deve lembrar o conjunto das palavras que Ihe foram apresentadas anteriormente sobre as fichas em qualquer ordem. Essa fase de lembrete livre dura dois minutos, depois o psicólogo procede à fase 30 de “lembrete indiciado” unicamente para as palavras não lembradas em fase de “lembrete livre”. O psicólogo dá, então, a categoria dessas palavras para que o paciente possa lembrar o item correspondente. Se for o caso, o psicó- logo fornece a resposta correta. O mesmo procedimento de “lembrete livre” e de “lembrete indiciado” antes da tarefa de distração ser repetida três vezes, a fim de se conseguir três testes de lembrete. No terceiro teste, o paciente não é corrigido.

Fase 3: o psicólogo Ihe propõe então a fase de “reconhecimento”

exatamente após a tarefa de distração. O paciente deve reconhecer os 16 itens-alvos, dentre 32 de distração.

Fase 4: vinte minutos após a fase de reconhecimento, se desen- rola uma fase de “lembrete livre” e de “lembrete indiciado”.

Esse teste tem, portanto, por finalidade:

. controlar os distúrbios de atenção pelo procedimento de lem- brete indiciado imediato;

. distinguir a capacidade de recuperar palavras espontaneamen- te (lembrete livre) da capacidade de armazenar (lembrete indiciado) e de consolidar as palavras (lembrete indiciado, após 20 minutos de prazo).

A população-alvo que apresenta uma síndrome amnésica de tipo hipocâmpico é então selecionada segundo os critérios abaixo:

- uma nota de lembrete livre inferior ou igual a 20, essa nota sendo obtida, desmembrando os itens corretamente citados, quando dos

três testes de lembrete livre da fase 2; e

- uma nota de lembrete total inferior ou igual a 40, essa nota sendo obtida, desmembrando os itens corretamente citados, quando dos três testes de lembrete livre e de lembrete indiciado da fase 2.

No âmbito da presente invenção, a atividade do DMAE e de seus sais e ésteres, assim como de seus hidratos e solvatos foi avaliada so- bre uma população na qual esse distúrbio mnésico foi induzido por injeção de escopolamina para reduzir o perfil da população-alvo.

A Requerente fez notadamente um estudo em 24 indivíduos sa- dios (em cross-over), sobre os efeitos do DMAE, assim como de certos sais e ésteres particulares e notadamente do piroglutamato de DMAE (p-Glu- DMAE), após administração de doses repetidas, sobre os distúrbios mnési- cos induzidos por injeção de escopolamina, bloqueando a transmissão coli- nérgica. Os medicamentos administrados foram apresentados sob formas aptas à administração por via oral correspondente a unidades de dosagem, que permitem administrações diárias da ordem de 100 mg a 3 g, vantajosa- mente de 300 mg a 3 g de princípio ativo no indivíduo adulto e em particular 5 da ordem de 1500 mg por dia. Os medicamentos testados levaram a uma taxa plasmática correspondente a um pico Cmax de aproximadamente 1,5 pg/ml de DMAE e/ou de aproximadamente 24 ng/ml de pGlu (ácido piroglu- tâmico).

A Requerente realizou os seguintes testes:

. teste da memória; Buschke Seletive Reminding test;

. teste de atenção; Digit Symbol Substitution Test (90”);

. avaliação da vigilância e do humor: EVA de Bond et Lader;

. testes de desempenho sensório-motor: tempo de reação (total, decisional e motor).

Os principais resultados observados foram consignados sobre

os gráficos mencionados nas figuras anexadas 1 a 4, nas quais:

. LTS designa o número de palavras adquiridas na memória a longo prazo;

. LTR designa o número de palavras armazenadas na memória a longo prazo, para cada teste, isto é, as palavras pertencentes a LTS e que são ditas de novo para o teste em curso; e

. CLTR designa o número de palavras que são adquiridas defini- tivamente, isto é, que serão lembradas quando dos testes seguintes.

O DMAE, assim como seus derivados, em particular o piroglu- tamato de DMAE, mostrou um efeito específico sobre os desempenhos da memória sem efeito sobre os outros componentes cognitivos testados, tais como a vigil6ancia, a atenção, etc.

Por conseguinte, o mecanismo de ação do DMAE ou de seus sais aparece diferente daquele dos anticolinesterásicos clássicos pré- citados, cujo efeito sobre a memória aparece apenas como a resultante de um efeito global sobre diversos aspectos cognitivos, tais como a vigilância, a atenção, a aprendizagem, etc. Na seqüência de diversas outras experiências feitas pela Reque- rente, aparece que o DMAE e seus sais ou ésteres com atividade pró- colinérgica, parecem agir mais especificamente pela via colinérgica septo- hipocâmpica, implicada nos processos mnésicos, antes de tudo sobre o sis- 5 tema colinérgico inominato-cortical, mais implicado no processo intencional considerando-se sua distribuição frontal.

Claims (7)

REIVINDICAÇÕES

1. Utilização a título de princípio ativo único de dimetil amino e- tanol (DMAE) sob a forma livre, de sais ou de ésteres, assim como seus hi- dratos e solvatos, para a fabricação de um medicamento destinado ao tra- tamento de um déficit cognitivo leve, não demencial, caracterizado por uma síndrome amnésica de tipo hipocâmpico.

2. Utilização, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de esse DMAE ser utilizado sob a forma de um sal ou éster esco- lhido dentre os seguintes derivados: o poliglutamato, o cloridrato, o ascorba- to, o bitartarato, o di-hidrogenofosfato, o orotato, o succinato, o carbamato o fenil acetato, o benzoato, o para-acetamido benzoato e o aceglutamato.

3. Utilização, de acordo com uma das reivindicações 1 e 2, ca- racterizada pelo fato de o medicamento ser apresentado sob uma forma des- tinada à administração oral de uma unidade de dosagem, permitindo a ad- ministração diária de 300 mg a 3 g, em particular de 1500 mg, de princípio ativo em um indivíduo adulto.

4. Utilização, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de o medicamento ser apresentado sob uma forma de unidade de dosagem para a administração por via oral, permitindo uma administração diária de dimetil amino etanol, levando a uma taxa plasmática corresponden- te a uma Cmax de aproximadamente 1,5 μς/ml de dimetil amino etanol.

5. Utilização, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de se utilizar o piroglutamato de deanol.

6. Utilização, de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de o medicamento ser apresentado sob uma forma destinada à administração oral de uma unidade de dosagem, permitindo a administração diária de 300 mg a 3g, em particular de 1500 mg de piroglutamato de deanol em um indivíduo adulto.

7. Utilização, de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de o medicamento ser apresentado sob uma forma de unidade de dosagem para a administração por via oral, permitindo uma administração diária de piroglutamato de dimetil amino etanol, levando a uma taxa plasmá- tica correspondente a uma Cmax de aproximadamente 1,5 pg/ ml de dimetil amino etanol e uma taxa plasmática correspondente a um Cmax de aproxi- madamente 24 ng/ml de ácido piroglutâmico.