BRPI0718320A2 - Composições farmacêuticas secas granuladas e métodos para produzir as mesmas. - Google Patents
Composições farmacêuticas secas granuladas e métodos para produzir as mesmas. Download PDFInfo
- Publication number
- BRPI0718320A2 BRPI0718320A2 BRPI0718320-8A BRPI0718320A BRPI0718320A2 BR PI0718320 A2 BRPI0718320 A2 BR PI0718320A2 BR PI0718320 A BRPI0718320 A BR PI0718320A BR PI0718320 A2 BRPI0718320 A2 BR PI0718320A2
- Authority
- BR
- Brazil
- Prior art keywords
- microns
- final
- sieve
- tablet
- comil
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 43
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 24
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 25
- 238000000227 grinding Methods 0.000 claims description 16
- 238000003801 milling Methods 0.000 claims description 14
- 238000004513 sizing Methods 0.000 claims description 14
- 239000008188 pellet Substances 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 239000008202 granule composition Substances 0.000 claims 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 53
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 40
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 24
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 18
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 17
- 230000008569 process Effects 0.000 description 13
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 12
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 12
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 239000000463 material Substances 0.000 description 12
- 238000005029 sieve analysis Methods 0.000 description 10
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 8
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 8
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 6
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 5
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 5
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 4
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 4
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 238000013461 design Methods 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 229960005126 tapentadol Drugs 0.000 description 3
- KWTWDQCKEHXFFR-SMDDNHRTSA-N tapentadol Chemical compound CN(C)C[C@H](C)[C@@H](CC)C1=CC=CC(O)=C1 KWTWDQCKEHXFFR-SMDDNHRTSA-N 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 3
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 2
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 2
- 238000013401 experimental design Methods 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 2
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- 238000011194 good manufacturing practice Methods 0.000 description 2
- 238000007542 hardness measurement Methods 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000003921 particle size analysis Methods 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000004576 sand Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N (R,R)-tramadol Chemical compound COC1=CC=CC([C@]2(O)[C@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N 0.000 description 1
- ICLYJLBTOGPLMC-KVVVOXFISA-N (z)-octadec-9-enoate;tris(2-hydroxyethyl)azanium Chemical compound OCCN(CCO)CCO.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ICLYJLBTOGPLMC-KVVVOXFISA-N 0.000 description 1
- CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)oxane-4-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C1(C(=O)O)CCOCC1 CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPBWHPXCWJLQRU-FITJORAGSA-N 4-amino-8-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-oxopyrido[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide Chemical compound C12=NC=NC(N)=C2C(=O)C(C(=O)N)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O SPBWHPXCWJLQRU-FITJORAGSA-N 0.000 description 1
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100021677 Baculoviral IAP repeat-containing protein 2 Human genes 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123150 Chelating agent Drugs 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 1
- 101000896157 Homo sapiens Baculoviral IAP repeat-containing protein 2 Proteins 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 239000003899 bactericide agent Substances 0.000 description 1
- 238000010923 batch production Methods 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N but-3-enoic acid;ethene Chemical compound C=C.OC(=O)CC=C DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002713 calcium chloride Drugs 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 1
- 238000012669 compression test Methods 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000009795 derivation Methods 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007071 enzymatic hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006047 enzymatic hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005038 ethylene vinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 238000005206 flow analysis Methods 0.000 description 1
- 230000009969 flowable effect Effects 0.000 description 1
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 1
- 229920003130 hypromellose 2208 Polymers 0.000 description 1
- 229940031707 hypromellose 2208 Drugs 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 238000007415 particle size distribution analysis Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229960002816 potassium chloride Drugs 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000020183 skimmed milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229960004249 sodium acetate Drugs 0.000 description 1
- 229960002668 sodium chloride Drugs 0.000 description 1
- 239000001540 sodium lactate Substances 0.000 description 1
- 229940005581 sodium lactate Drugs 0.000 description 1
- 235000011088 sodium lactate Nutrition 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004380 tramadol Drugs 0.000 description 1
- TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N tramadol Natural products COC1=CC=CC([C@@]2(O)[C@@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N 0.000 description 1
- 229940117013 triethanolamine oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1682—Processes
- A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSI- ÇÕES FARMACÊUTICAS SECAS GRANULADAS E MÉTODOS PARA PRODUZIR AS MESMAS".
REFERÊNCIA AO PEDIDO RELACIONADO
Este pedido reivindica o benefício de acordo com 35 U.S.C. § 119(e) dos Estados Unidos da América Pedido Número 60/863.317 arquiva- do em 27 de outubro de 2006, que está aqui a seguir incorporado na sua inteireza por referência. CAMPO
A presente invenção refere-se, de um modo geral, aos métodos para processar composições farmacêuticas de granulação a seco e, em par- ticular, às composições farmacêuticas granuladas com características de fluxo melhoradas e uma quantidade reduzida de partículas finas. ANTECEDENTES
Os processos de granulação a seco provêm opções viáveis para compostos sensíveis a umidade, de fluxo deficiente. Entretanto, existe na técnica uma necessidade de desenvolver um processo de granulação a seco melhorado que provê uma composição de fármaco que é uma mistura final capaz de fluir contendo uma quantidade relativamente pequena de partículas finas. SUMÁRIO
A presente invenção provê métodos para o processamento de granulação a seco de uma composição farmacêutica para prover uma com- posição com características de fluxo melhoradas e uma quantidade reduzida de partículas finas. Os métodos preferidos compreendem comprimir uma composição farmacêutica até uma dureza pré determinada (preferivelmente cerca de 800 a 900 kPa) para produzir uma ou mais pastilhas, e triturar a(s) pastilha(s) com um granulador oscilante para formar grânulos. Os grânulos produzidos dessa maneira podem depois ser dimensionados, por exemplo, com uma peneira dentro do granulador oscilante. O granulador oscilante po- de ser um granulador oscilante Stokes. O granulador oscilante pode ter uma peneira de 0,635 cm (0,25 polegada) para triturar as pastilhas e uma peneira de 16 malhas para dimensionar os grânulos. Os grânulos dimensionados podem ter um diâmetro médio de cerca de 100 a cerca de 200 mícrons. Em um aspecto detalhado, os grânulos dimensionados podem ter um diâmetro médio de cerca de 150 mícrons. Em um aspecto adicional detalhado, não mais do que 35% dos grânulos dimensionados têm um diâmetro que possui cerca de 75 mícrons ou menos. BEVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
As Figuras 1A, 1B, e 1C mostram um design experimental para o equipamento de trituração de pastilha, dureza de pastilha, e equipamento de trituração final.
A Figura 2 mostra o efeito do equipamento de trituração sobre a trituração da pastilha como medido pela análise de peneira através de uma peneira de 20 malhas.
A Figura 3 mostra o efeito da dureza da pastilha como medido pela análise de peneira da granulação pré-mistura final.
A Figura 4 mostra o efeito de Comil1 Fitzmill, e Oscillator sobre a trituração final como medido pela análise de peneira da granulação pré- mistura final.
A Figura 5 mostra o efeito de Oscillator sobre a trituração da pastilha como medido pela análise de peneira da granulação de pré-mistura final.
A Figura 6 mostra o efeito de Fitzmill sobre a trituração da pasti- lha como medido pela análise de peneira da granulação pré-mistura final.
A Figura 7 mostra o efeito da força de compressão sobre a dure- za do comprimido para trituração de Comil-Comil, Comil-Fitzmill, ou Comil- Oscillator.
A Figura 8 mostra o efeito da força de compressão sobre a dure- za do comprimido para trituração de Comil-Comil, e Oscillator -OsciIIator ou Fitzmill -Fitzmill.
A Figura 9 mostra o efeito da força da compressão sobre a dure- za do comprimido para Comil-Comil, trituração em 58,84 N, 78,45 N ou 98,06 N (6 kp, 8 kp, ou 10 kp). A Figura 10 mostra taxas de dissolução de composições farma- cêuticas trituradas através de um processo de peneirar o Oscillator - tritura- ção de Oscillator. DESCRIÇÃO DETALHADA
A presente invenção provê métodos para processamento da granulação a seco de uma composição farmacêutica para melhorar o fluxo da composição farmacêutica. Acredita-se que tais métodos sejam aplicáveis a qualquer composição que inclui pelo menos um ingrediente farmacêutico ativo (API). APIs particularmente preferidos são aqueles que são sensíveis a umidade e/ou ao calor, e por isso não podem ser granulados úmidos, e a- queles APIs que têm variação de batelada para batelada em morfologia, ta- manho médio de partícula, distribuição média de partícula, densidade, natu- reza eletrostática e outras propriedades de massa que resultam em fluxo pobre e variável, ou distribuição do API na mistura final. As composições farmacêuticas de acordo com a invenção podem também incluir um ou mais veículo, excipiente, diluente, estabilizador, tampão ou outros aditivos farma- ceuticamente aceitáveis, tais como ácido ascórbico ou glutationa, agentes quelantes, proteínas de peso molecular baixo, composições que reduzem a depuração ou hidrólise da formulação farmacêutica. APIs e aditivos repre- sentativos são conhecidos do técnico versado e são descritos em detalhes na literatura científica e de patentes, como por rexemplo, Remington's Pharmaceutical Science, 18a Edição, 1990, Mack Publishing Company, Eas- ton, Pa. ("Remington's"), ou Physicians Desk Reference, Thompson, 2006. Acredita-se que os métodos da invenção são particularmente úteis para pro- cessar composições sensíveis a umidade.
Os métodos da invenção envolvem comprimir uma composição farmacêutica, preferível mente até uma dureza de cerca de 68,65 N (7 kilo- ponds) a cerca de 88,26 N (9 kiloponds), preferivelmente cerca de 78,45 N (8 kiloponds), para produzir uma ou mais pastilhas. A medida da dureza é equivalente a cerca de 600 kPa a cerca de 1100 kPa, ou preferivelmente cerca de 800 kPa. O teste de dureza é destinado a determinar, sob condi- ções definidas, a resistência ao esmagamento de pastilhas, grânulos ou comprimidos, medidos pela força necessária para rompê-los através do es- magamento. Os resultados são usualmente expressos em Newton ou kilo- ponds. Nesse trabalho a máquina de Teste de Dureza do comprimido de 8M, Dr. Scheuniger Pharmatron com S.N. 02228 foi usada. A descrição da técni- ca pode ser encontrada em European Pharmacopeia-2006 (Farmacopéia Européia-2006) (01/2005:20909). Qualquer um dos muitos tipos de apare- lhos conhecidos na técnica pode ser usado para comprimir a composição e produzir as pastilhas. Aparelhos preferidos incluem, por exemplo, prensas de comprimidos rotativas que têm um sistema de monitorar e controlar o perfil da compressão incluindo, mas não limitados ás marcas Manesty, Betapress e SMI Directory System, modelo V3.0200 (SMI Inc.).
Os métodos da invenção também envolvem trituração das pasti- lhas para formar grânulos. Embora qualquer um dos muitos tipos de apare- lhos de trituração conhecidos na técnica pode ser usado, é preferido um granulador oscilante que é possível de ser usado, por exemplo, um granula- dor oscilante Stokes ou um granulador oscilante de outro fabricante. O gra- nulador preferivelmente produz grânulos que têm um tamanho médio de par- tícula de cerca de 100 mícrons a cerca de 200 mícrons (preferivelmente cer- ca de 150 mícron). Nas modalidades da invenção em que um granulador oscilante é usado, é preferivelmente que ele seja equipado com uma peneira (preferivelmente uma peneira de 0,635 cm (0,25 polegada) para triturar as pastilhas.
Uma vez formados, os grânulos de acordo com a invenção são dimensionados, isto é, grânulos de tamanho(s) desejável(is), ou que estão dentro de uma ou mais faixas de tamanho desejáveis são separados de grâ- nulos de tamanho(s) indesejável(is) ou estão dentro de uma ou mais faixas de tamanho indesejável. Qualquer uma das muitas técnicas e aparelhos de dimensionamento conhecidos na técnica podem ser usados, embora é prefe- rido usar um granulador oscilante que é equipado com uma peneira (preferi- velmente uma peneira de 16 malhas) apropriadamente posicionado para dimensionar os grânulos que são produzidos na etapa de trituração. Grânu- los dimensionados preferivelmente têm uma diâmetro médio de cerca de 150 a cerca de 200 mícrons (mais preferivelmente cerca de 170 mícrons) e/ou não mais do que cerca de 35% dos grânulos dimensionados têm um diâme- tro que é cerca de 75 mícrons ou menos.
Em uma modalidade representativa da presente invenção, uma formulação farmacêutica exemplar, como na Tabela 1 contendo um ingredi- ente farmacêutico ativo, foi processada para nivelar de forma arredondada as pastilhas de 14,3 mm que foram comprimidas até 58,84 N (6 kilo-ponds (kp)), 78,45 N (8kp), e dureza de 98,06 N (10kp) em um Manesty Betapress. 626 kPa é equivalente a 6 kp, 833 kPa é equivalente a 8 kp, e 1041 kPa (1,041 MPa) é equivalente a 10 kp. As pastilhas foram ainda processadas através de Quadro Comil 197s com um impulsionador redondo e sem ne- nhum espacejador para trituração de pastilha ou 3,175 mm (0,125 polegada) de espacejadores para trituração final; Stokes Oscillator 43A; e/ou Fitzmill Homoloid JT6 equipado com peneira de 6,35mm (0,635 cm (0,25 polegada)) para trituração inicial e peneira de 1,18mm (16 malhas) para dimensiona- mento final. As Figuras 1A, 1B, e 1C resumem o design do método de tritu- ração do experimento.
Tapentadol é um API que é um anlagésico altamente solúvel na água que atua centralmente. O Tapentadol é predominantemente retangular ou um pó cristalino em forma de bastão. A distribuição do tamanho de partí- cula da substância do fármaco usado nesse trabalho tem uma faixa de D50 a partir de 50 até 250 mícrons. O D10 pode sertão baixo quanto 5 mícrons, enquanto o D99 pode ser tão alto quanto 500 mícrons. Entretanto, a distribu- ição do tamanho de partícula da substância do fármaco é controlada durante a cristalização, trituração ou micronização do API que até um tamanho me- nor do que um mícron não terá a processabilidade afetada, como descrito aqui a seguir, ou o atributo do produto de fármaco. É esperado que outros APIs com propriedades similares, tal como o Tramadol, tenham um compor- tamento similar. Tabela 1. Formulação farmacêutica exemplar para um ingrediente farmacêu- tico ativo (API)_____
Matéria Prima Alvo % em p/p Faixa (% em p/p) Tapentadol HCI 33 8-50 Hipromelose 2208 14 10-40 Celulose Microcristalina 51 20-80 Dióxido de Silicone Co- Ioidal 0,5 0.10-0.75 Estearato de Magnésio 0,3 0.10-0.75 Adições Extra- granulares Dióxido de Silicone Co- Ioidal 0,5 0.10-0.75 Estearato de Magnésio 0,3 0.10-0.75 Totais 100 100
Os fatores a ser considerados no design do método de trituração incluem dureza da pastilha (força de compressão), e técnicas de trituração para a primeira passagem da trituração e trituração final. As propriedades do processo de granulação a seco foram medidas como distribuição de tama- nho de partícula, densidade, teste de fluxo, perfil de compressão e proprie- dades do comprimido.
A análise do tamanho de partícula pós a trituração inicial das pastilhas, foi medida pelo percentual de material triturado para pastilhas que foi passado através de uma peneira de 20 malhas.
As densidades de volume e batida, tamanho de partícula e aná- lise de fluxo foram obtidas para o material triturado misturado final. O Sotax Flow Tester produziu os dados de fluxo, em que a taxa de fluxo da amostra foi medida como uma proproção (a/aref) para aquela de referência (areia granular).
As Figuras 1A, 1B, e 1C mostram o design experimental para equipamento de trituração de pastilha, dureza de pastilha e equipamento de trituração final. A Figura 1A mostra um processo de batelada de fazer pasti- Iha que varia a dureza de comprimido de força de compressão do alvo de 6 kp, 8 kp, ou 10 kp, com uma peneira de 0,635 cm (0,25 polegada) Comil pa- ra trituração inicial e Comil de 16 malhas para o dimensionamento final. 626 kPa é equivalente a 6 kp, 833 kPa é equivalente a 8 kp, e 1041kPa (1,041MPa) é equivalente a 10kp. A Figura 1B mostra um processo de for- mação de pastilha variando o equipamento de trituração de pastilha usando a dureza tab da força de compressão de 78,45 N (8 kp), com uma peneira Comil de 0,635 cm (0,25 polegada) para a trituração inicial, e mesh Comil 16 para o dimensionamento final; um Stokes Oscillator de peneira de 0,635 cm (0,25 polegada) para trituração inicial e mesh Stoke Oscillator 16 para o di- mensionamento final; ou uma peneira Fitzmill de 0,635 cm (0,25 polegada) para trituração inicial e mesh Fitzmill 16 para o dimensionamento final. A Fi- gura 1C mostra um processo de batelada de produção de pastilha variando o equipamento final de trituração, usando uma dureza tab de força da com- pressão alvo de 8 kp, com uma peneira Comil de 0,635 cm (0,25 polegada) para a trituração inicial e uma mesh Comil 16 para o dimensionamento final; com uma peneira Comil de 0,635 cm (0,25 polegada) para trituração inicial e mesh Stoke Oscillator 16 para o dimensionamento final; ou com uma peneira Comil de 0,635 cm (0,25 polegada) para a trituração inicial e uma mesh Fitzmill 16 para o dimensionamento final.
A Figura 2 mostra o efeito do equipamento de trituração sobre a trituração da pastilha como medida pela análise da peneira através de uma peneira de mesh 20. O Stokes Oscillator produz a percentagem mais baixa de partículas finas que é menos do que 840 mícrons.
A Figura 3 mostra o efeito da dureza da pastilha como medido pela análise de peneira da granulação de pré-mistura final. A Figura mostra que a dureza da pastilha de 8 kp com uma peneira Comil de 0,635 cm (0,25 polegada) e um processo de mesh Comil 16 malhas provê um tamanho mé- dio de partícula maior em seguida à granulação de pré-mistura final.
A Figura 4 mostra os efeitos da Comil, Fitzmill, e Oscillator sobre a trituração final como mensurado pela análise de peneira da granulação de pré-mistura final. A Figura mostra que a dureza da pastilha de 78,45 N (8kp) cm uma peneira Comil de 0,635 cm (0,25 polegada) e processo de mesh Oscillator 16 provê um tamanho médio de partícula maior em seguida à gra- nulação de pré-mistura final.
A Figura 5 mostra os efeitos do Oscillator sobre a trituração da pastilha como mensurado pela análise de peneira da granulação de pré- mistura final. A Figura mostra que a dureza da pastilha de 78,45 N (8kp) com uma peneira Oscillator de 0,635 cm (0,25 polegada) e processo de mesh Oscillator 16 provê um tamanho médio de partícula maior seguindo a granu- lação de pré-mistura final.
A Figura 6 mostra os efeitos do Fitzmill sobre a trituração da pastilha como mensurado pela análise de peneira da granulação de pré- mistura final. A Figura mostra que a dureza da pastilha de 8 kp com uma peneira Fitzmill de 0,635 cm (0,25 polegada) e o processo de mesh Fitzmill 16 provê um tamanho médio de partícula ligeiramente maior do que uma peneira Comil de 0,635 cm (0,25 polegada) e uma mesh Fitzmill 16 em se- guida à granulação de pré-mistura final.
Tabela 2 mostra o efeito da dureza da pastilha sobre as caracte- rísticas físicas da mistura final. A tabela mostra que a dureza da pastilha de 78,45 N (8kp) com uma peneira Comil de 0,635 cm (0,25 polegada) e pro- cesso de Comil 16 mesh provê um tamanho médio de partícula de 75 mí- crons e cerca de 50,5% das partículas são inferiores a 75 mícron. Tabela 2 - Efeito da dureza da pastilha sobre as características físicas da mistura final
Comil-Comil=6kp Comil-Comil=8kp ComiI-ComiI=IOkp Fluxo (proporção- Sotax) Trituração Pós Final 0,31 0,24 0,2 Mistura Final 0,3 0,34 0,29 Densidade Densidade apa- rente (g/mL) 0,45 0,47 0,45 Densidade Batida (fl/mL) 0,68 0,74 0,71 Tamanho de Par- tícula D50 (mícrons) 56 75 64 <75 mícrons (%) 66,5 50,5 59,9
A Tabela 3 mostra o efeito do equipamento de trituração sobre
as características físicas da mistura final. A tabela mostra que uma dureza de pastilha de 8kp com uma peneira de Oscillator de 0,635 cm (0,25 polega- da) e um processo de mesh Oscillator 16 provê um tamanho médio de partí- cuia de cerca de 172 mícrons e cerca de 34,5 % das partículas são menores do que 75 mícron.
Tabela 3. Efeito do equipamento de trituração sobre as características físicas da mistura final.
Comil-Comil Fitzmill-Fitzmill Oscilator-Oscill. Fluxo (propor- ção- Sotax) Trituração Pós Final 0,31 0,39 0,4 Mistura Final 0,3 0,55 0,55 Densidade Densidade apa- rente (g/mL) 0,45 0,48 0,45 Densidade Bati- da (g/mL) 0,68 0,69 0,71 Tamanho de Partícula D50 (mícrons) 56 85 172 <75 mícrons 66,5 47 34,5
A Tabela 4 mostra um resumo dos resultados experimentais dis- cutidos acima. Pastilhas lisas redondas com 14,3 mm de diâmetro foram comprimidas até uma dureza de 58,84 N, 78,45 N e 98,06 N (6 kilo-ponds (kp), 8kp, e 10kp.) 626 kPa é equivalente a 6 kp, 833 kPa é equivalente a 8 kp, e 1041kPa (1,041 MPa) é equivalente a 10 kp. As fresadoras utilizadas foram Quadro Comil 197s, Stokes Oscillator 43A, e Fitzmill Homoloid JT6 equipadas com peneira de 6,35 mm para a trituração inicial e uma peneira de 1,18 mm para o dimensionamento final. As densidades de Volume e De- rivação, tamanho de particular e teste de fluxo foram obtidos usando o Sotax Flow Tester, em que a taxa de fluxo das amostras é obtida como uma pro- porção (α/otref) para aquela de uma referência (areia granular).
Os resultados indicam que a dureza de ponto médio de 8kp ren- de o fluxo de mistura final mais desejável, a menor quantidade de granula- ção fina, um tamanho médio de partícula maior, e uma granulação mais densa.
Tabela 4. Efeitos de Dureza da pastilha sobre as propriedades dos grânulos
Dureza da pastilha (kp) Delgados (<75pm) (%) Tamanho Mé- dio de Partícu- la D50 (pm) Proporção relativa de fluxo (a/aref) Densidade (g/mL) Aparente Batida (6) 58,84 66,5 56 0,3 0,45 0,68 (8) 78,45 50,5 75 0,34 0,47 0,74 (10) 98,06 59,9 64 0,29 0,45 0,71
A comparação entre as diferentes técnicas de trituração indica que os Stokes Oscillator e Fitzmill Holomoid produzem um fluxo de mistura final similar (a/aref = 0,55) enquanto aquele do Comil foi consideravelmente mais baixo (a/aref = 0,30). O Stokes Oscillator produz grânulos de tamanho de partícula médio maior com menos quantidade de partículas sob 75 mí- crons (Stokes: D50 = 172 mícron e 34,5% < 75 mícrons; Fitzmill: D50 = 85 mí- cron e 37,0% < 75 mícrons; Comil: D50 = 56 mícron e 66,5% < 75 mícrons).
O estudos sugerem que a mistura final mais fluida contendo a menor quantidade de partícula fina para essa formulação é alcançada utili- zando o Stokes Granulador oscillator e uma dureza de pastilha inicial de 8kp.
Em formulações exemplares, a proporção de ingrediente farma- cêutico ativo (API) para a celulose microcristalina (MCC) variou de uma pro- porção de 1:10 para 5:2. A proporção do API para Hipromelose varia de 1:5 a 5:1. A proporção de MCC para Hipromelose teve uma variação de 1:2 a 8:1. O processo de fabricação de pastilha inclui, mas não está limitado às etapas a seguir:
1. Peneirar API1 Metolose e MCC e dioxide de silicone Coloidal a- través de mesh #20.
2. Transferir os materiais peneirados para o Bohle Bin Blender 20 L, e misturar durante 10 minutos a uma velocidade de 25 rpm.
3. Peneirar o estearato de magnésio através de uma mesh #30 e
carregar para o misturador na etapa 2 e misturar por 5 minutos em uma ve- locidade de 25 rpm.
4. Fazer a amostragem de materiais misturados para fluidez, umi- dade, densidades de volume e batida, e análise de distribuição de tamanho
de partícula.
5. Transferir o material para compressão no Manesty Betapress. Usar 16 estações e utensílio formatado redondo e liso, com uma faixa de diâmetro de 14 a 20mm (preferivelmente 20mm). Comprimir as pastilhas até uma dureza especificada.
6. Usar o Stoke Oscillator equipado com uma peneira de 3 malhas
para triturar (Primeira Fase) se não estiver especificado no registro de bate- Iada fornecido
7. Peneirar os grânulos da Etapa 6 e dióxido de silicone coloidal (extra-granular) através de mesh #20. Carregar os materiais rastreados para
o 20 L Bohle Bin Blender. Misturar os materiais por 5 minutos em uma velo- cidade de 25 rpm.
8. Peneira o estearato de magnésio através de uma mesh #30. Carregar o material no misturador da etapa anterior e misturar por 5 minutos.
9. As amostras foram tiradas da mistura final para fluidez, umidade, densidades de volume e batida, e análise de distribuição de tamanho de par- tícula.
10. Transferiro material para compressão. 11. Comprimir o material usando o Manesty Betapress com 16 esta-
ções usando utensílio de formato de cápsula modificada 17x7mm.
A resistência mecânica de um pó farmacêutico compacto é uma função complexa das propriedades dos materiais, que constituem o compac- to e a tensão do processo dinâmico, ao qual as partículas individuais estão sujeitas. Dessa maneira é importante selecionar um procedimento que resul- te em compactos que têm as propriedades requeridas. É também importante identificar um procedimento padrão que capacita a pessoa para indicar a resistência mecânica do compacto. Devido a sua natureza frágil, os compac- tos farmacêuticos usualmente perdem a tensão durante o estresse. Resis- tência tênsil é a propriedade de um compacto resistir a uma falha de estres- se tênsil. Essa técnica não depende da espessura da pastilha ou do com- primido. A caracterização de compactos farmacêuticos é realizada pelo pe- dido de compressão diametral (J.T. Fell and J.M. Newton, "Determination of comprimido strength by the diametral-compression test," J. Pharm. Sei. 59: 688-691, 1970). σ = 2P/aDT
Quando o é a resistência tênsil (Pa), Pé a força de ruptura (N), Dê o diâmetro do comprimido (m) e T é a espessura de comprimido (m). (Fell and Newton, 1970)
As pastilhas foram comprimidas para ter 626 kPa (equivalente a 6 kp), 833 kPa (equivalente a 8 kp) e 1041 kPa (1,041 MPa) (equivalente a kp). As pastilhas foram produzidas com aproximadamente 1000 mg em peso (800 a 1500 mg). A espessura das pastilhas varia inversamente com o diâmetro. A faixa de diâmetro da pastilha nesse projeto foi de 14 mm a 20mm com a respectiva espessura de pastilha aproximada de 6mm e 3mm. Os comprimidos com dureza diferente resultaram, tipicamente na faixa de 800 a 900 kPa.
As composições farmacêuticas de acordo com a invenção po- dem ser incorporadas em formulações farmacêuticas líquidas ou sólidas. Formulações líquidas representativas são aquelas em que a composição farmacêutica é dissolvida em um veículo farmaceuticamente aceitável, por exemplo, um veículo aquoso se a composição é solúvel na água. Exemplos de soluções aquosas que podem ser usadas em formulações para distribui- ção enteral, parenteral ou transmucosal incluem, por exemplo, água, sal, sal tamponado de fosfato, solução de Hank1 solução de Ringer, dextrose/salina, soluções de glicose e similares. As formulações podem conter substâncias auxiliares farmaceuticamente aceitáveis como requerido para aproximar condições fisiológicas, tais como agentes de tamponagem, agentes de ajus- te de tonicidade, agentes umectantes, detergentes e similares. Os aditivos podem também incluir ingredientes aditivos adicionais tais como os agentes bactericidas, ou estabilizadores. Por exemplo, a solução pode conter acetato de sódio, Iactato de sódio, cloreto de sódio, cloreto de potássio, cloreto de cálcio, monolaurato de sorbitan ou oleato de trietanolamina. Essas composi- ções podem ser esterilizadas através de técnicas de esterilização conven- cionais bem conhecidas, ou podem ser filtrado estéril. As soluções aquosas resultantes podem ser embaladas para uso no estado em que se encontram, ou liofilizadas, a preparação Iiofilizada sendo combinada com uma solução aquosa estéril antes da administração. A concentração do composto ativo nessas formulações pode variar largamente, e será selecionada principal- mente com base nos volumes de fluidos, viscosidades, peso corporal e simi- lares, de acordo com o modo particular de administração selecionado e as necessidades do paciente.
As formulações farmacêuticas sólidas podem ser formuladas como, por exemplo, pílulas, comprimidos, pós ou cápsulas. Por tais formula- ções, veículos sólidos convencionais não tóxicos podem ser usados que in- cluem, por exemplo, graus farmacêuticos de manitol, lactose, amido, estea- rato de magnésio, sacarina de sódio, talco, celulose, glicose, sacarose, car- bonato de magnésio, e similares. Para a administração oral, uma composi- ção não tóxica farmaceuticamente aceitável é formada pela incorporação de qualquer um dos excipientes normalmente empregados, tais como aqueles veículos previamente listados, de geralmente 10% a 95% do ingrediente ati- vo. Uma formulação não sólida pode também ser usada para administração enteral. O veículo pode ser selecionado de vários óleos incluindo aqueles de petróleo, animal, de origem vegetal ou sintética, por exemplo, óleo de amen- doim, óleo de soja, óleo mineral, óleo gergelim, e similares. Excipientes far- macêuticos apropriados incluem por exemplo, amido, celulose, talco, glicose, lactose, sacarose, gelatina, malte, arroz, farinha, carbonato de cálcio, sílica gel, estearato de magnésio, estearato de sódio, monoestearato de glicerol, cloreto de sódio, leite desnatado seco, glicerol, propileno glicol, água, etanol.
As formulações farmacêuticas da invenção, quando administra- das oralmente podem ser protegidas de digestão. Isso pode ser realizado por complexação da formulação farmacêutica com uma composição para torná-la resistente à hidrólise acídica e enzimática, ou através de acondicio- namento das formulações farmacêuticas em um veículo apropriadamente resistente tal como um lipossoma. Os meios de proteger os compostos da digestão são bem conhecidos na técnica, veja, por exemplo, Fix, Pharm Res. 13: 1760-1764, 1996; Samanen, J. Pharm. Pharmacol. 48: 119-135, 1996; U.S. Pat. No. 5,391,377, que descrevem composições lipídicas para distribu- ição oral de agentes terapêuticos (a distribuição Iipossomal é discutida com detalhes adicionais, abaixo).
Na preparação das formulações farmacêuticas da presente in- venção, a variedade de modificações pode ser usada e manipulada para alterar farmacocinéticos e biodistribuição. Diversos métodos para alterar farmacocinéticos e biodistribuição são conhecidos daqueles versados na técnica. Os exemplos de tais métodos incluem a proteção das composições da invenção em vesículas compostas de substâncias tais como proteínas, lipídeos (por exemplo, lipossomas, veja abaixo), carboidratos, ou polímeros sintéticos (discutidos acima). Para uma discussão geral sobre farmacocinéti- cos,veja, por exemplo, Remington's, Chapters 37-39.
Em uma modalidade, os compostos ativos são preparados com veículos que vão proteger o composto contra a eliminação rápida do corpo, tal como uma formulação de liberação controlada, incluindo implantes e sis- temas de distribuição de microencapsulados. Polímeros biodegradáveis, bio- compatíveis podem ser usados, tais como acetato de etileno vinila, poliani- dridos, ácido poliglicólico, colágeno, poliortoésteres, e ácido poliláctico. Mé- todos para a preparação de tais formulações serão evidentes para aqueles versados na técnica. Os materiais podem também ser obtidos comercial- mente de Alza Corporation e Nova Pharmaceuticals, Inc. As suspensões de Iipossomais (incluindo Iipossomas alvejados para infectar células com anti- corpos monoclonais para antígenos virais) podem também ser usadas como veículos farmaceuticamente aceitáveis. Esses podem ser preparados de a- cordo com os métodos conhecidos daqueles versados na técnica, por exem- plo, como descrito na Patente U.S. de N°. 4.522.811.
É vantajoso formular composições orais ou parenterais na forma de unidade de dosagem para facilitar a administração e uniformidade da do- sagem. A forma de unidade de dosagem como usado aqui a seguir refere-se a unidades fisicamente discretas apropriadas como dosagens unitárias para o sujeito a ser tratado, cada unidade contendo uma quantidde predetermina- da de composto ativo calculada para o efeito terapêutico desejado em asso- ciação com o veículo farmacêutico requerido.
As composições farmacêuticas são geralmente formuladas como estéreis, substancialmente isotônicas e totalmente de acordo com todas os regulamentos das Boas Práticas de Fabricação (Good Manufacturing Practi- ce) (GMP) da U.S. Food and Drug Administration. Todas as publicações e pedidos de patente citados neste relató-
rio descritivo são incorporadas aqui a seguir por referência em sua inteireza para todas as finalidades como se cada publicação individual ou pedido de patente fossem especificamente e individualmente indicadas para serem incorporadas por referência para todos os fins. Embora a invenção anterior tenha sido descrita em alguns deta-
lhes a título de ilustração e exemplo, para fins de esclarecimento e compre- ensão, ficará prontamente evidente para aquele versado na técnica, à luz dos ensinamentos desta invenção, que certas mudanças e modificações po- dem ser feitas para esse fim sem se afastar do espírito ou escopo das rei- vindicações em anexo.
Claims (8)
1. Método para produzir uma composição de grânulos seca, que compreende comprimir uma composição farmacêutica para 800 a 900 kPa de rigidez para produzir uma ou mais pastilhas, e moer o um ou mais lingotes com um granulador oscilador para formar grânulos.
2. Método, de acordo com a reivindicação 1, que compreende ainda dimensionar os grânulos.
3. Método, de acordo com a reivindicação 2, em que o dito di- mensionamento é realizado com um granulador oscilador.
4. Método, de acordo com a reivindicação 1, em que o granula- dor oscilador tem uma tela de 0,635 cm (0,25 polegada) para moagem das pastilhas.
5. Método, de acordo com a reivindicação 3, em que o granula- dor oscilador tem uma tela de mesh 16 para dimensionar os grânulos.
6. Método, de acordo com a reivindicação 2, em que os grânulos dimensionados têm um diâmetro médio de cerca de 100 mícrons a cerca de 200 mícrons.
7. Método, de acordo com a reivindicação 6, em que os grânulos dimensionados têm um diâmetro medido de cerca de 150 mícrons.
8. Método, de acordo com a reivindicação 2, em que não mais que 35% dos grânulos dimensionados têm um diâmetro que e de cerca de 75 micra ou menos.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US86331706P | 2006-10-27 | 2006-10-27 | |
| US60/863,317 | 2006-10-27 | ||
| PCT/US2007/022762 WO2008051617A2 (en) | 2006-10-27 | 2007-10-26 | Dry granulated pharmaceutical compositions and methods for producing same |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BRPI0718320A2 true BRPI0718320A2 (pt) | 2013-11-26 |
Family
ID=39272398
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BRPI0718320-8A BRPI0718320A2 (pt) | 2006-10-27 | 2007-10-26 | Composições farmacêuticas secas granuladas e métodos para produzir as mesmas. |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20080102130A1 (pt) |
| EP (1) | EP2086512A2 (pt) |
| JP (1) | JP2010508270A (pt) |
| KR (1) | KR20090074263A (pt) |
| CN (1) | CN101568329A (pt) |
| AU (1) | AU2007309408A1 (pt) |
| BR (1) | BRPI0718320A2 (pt) |
| CA (1) | CA2667925A1 (pt) |
| MX (1) | MX2009004557A (pt) |
| WO (1) | WO2008051617A2 (pt) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20160136112A1 (en) * | 2013-08-02 | 2016-05-19 | Ratiopharm Gmbh | Composition comprising tapentadol in a dissolved form |
| PL3875077T3 (pl) | 2020-03-02 | 2024-03-11 | Grünenthal GmbH | Postać dawkowania zapewniająca przedłużone uwalnianie soli kwasu fosforowego tapentadolu |
| WO2021175773A1 (en) | 2020-03-02 | 2021-09-10 | Grünenthal GmbH | Dosage form providing prolonged release of tapentadol phosphoric acid salt |
| PE20240113A1 (es) | 2020-11-10 | 2024-01-22 | Gruenenthal Chemie | Formas de dosificacion de liberacion sostenida de una sal de tapentadol con acido l-(+)-tartarico |
| DE202020005470U1 (de) | 2020-11-10 | 2022-01-25 | Grünenthal GmbH | Darreichungsformen mit verlängerter Freisetzung eines Salzes von Tapentadol mit L-(+)-Weinsäure |
| RS63521B1 (sr) | 2020-11-10 | 2022-09-30 | Gruenenthal Gmbh | Oblici doze sa produženim oslobađanjem soli tapentadola sa l-(+)-vinskom kiselinom |
| WO2025262646A1 (en) * | 2024-06-22 | 2025-12-26 | Biophore India Pharmaceuticals Pvt. Ltd | Dosage forms of trofinetide and its pharmaceutically acceptable salt thereof |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4522811A (en) * | 1982-07-08 | 1985-06-11 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Serial injection of muramyldipeptides and liposomes enhances the anti-infective activity of muramyldipeptides |
| US4670251A (en) * | 1984-05-30 | 1987-06-02 | Igene Biotechnology, Inc. | Microcrystalline tableting excipient derived from whey |
| GB9022788D0 (en) * | 1990-10-19 | 1990-12-05 | Cortecs Ltd | Pharmaceutical formulations |
| US5403593A (en) * | 1991-03-04 | 1995-04-04 | Sandoz Ltd. | Melt granulated compositions for preparing sustained release dosage forms |
| BR0307331A (pt) * | 2002-02-01 | 2004-12-07 | Pfizer Prod Inc | Formulações granuladas a seco de azitromicina |
-
2007
- 2007-10-26 BR BRPI0718320-8A patent/BRPI0718320A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2007-10-26 JP JP2009534680A patent/JP2010508270A/ja not_active Withdrawn
- 2007-10-26 US US11/925,614 patent/US20080102130A1/en not_active Abandoned
- 2007-10-26 AU AU2007309408A patent/AU2007309408A1/en not_active Abandoned
- 2007-10-26 KR KR1020097010721A patent/KR20090074263A/ko not_active Withdrawn
- 2007-10-26 MX MX2009004557A patent/MX2009004557A/es not_active Application Discontinuation
- 2007-10-26 WO PCT/US2007/022762 patent/WO2008051617A2/en not_active Ceased
- 2007-10-26 CN CNA2007800483895A patent/CN101568329A/zh active Pending
- 2007-10-26 EP EP07867292A patent/EP2086512A2/en not_active Withdrawn
- 2007-10-26 CA CA002667925A patent/CA2667925A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR20090074263A (ko) | 2009-07-06 |
| CN101568329A (zh) | 2009-10-28 |
| JP2010508270A (ja) | 2010-03-18 |
| WO2008051617A9 (en) | 2008-06-26 |
| WO2008051617A3 (en) | 2009-03-05 |
| CA2667925A1 (en) | 2008-05-02 |
| AU2007309408A1 (en) | 2008-05-02 |
| WO2008051617A2 (en) | 2008-05-02 |
| MX2009004557A (es) | 2009-05-11 |
| EP2086512A2 (en) | 2009-08-12 |
| US20080102130A1 (en) | 2008-05-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Ngwuluka et al. | Formulation and evaluation of paracetamol tablets manufactured using the dried fruit of Phoenix dactylifera Linn as an excipient | |
| JP2021178871A (ja) | エンザルタミドの製剤 | |
| BRPI0820308B1 (pt) | Composição farmacêutica compreendendo oxi-hidróxido de ferro em alta carga, seus usos e seus processos de preparação, e comprimido | |
| BRPI0809282A2 (pt) | ''material granular, material de partida para uma forma de dosagem, forma de dosagem,processo de compressão direta para preparar uma forma de dosagem,uso do material granular e processo para granular um pó polímero'' | |
| BRPI0918530B1 (pt) | Granulado, seu uso e seu processo de produção, e composição. | |
| IE76142B1 (en) | Solvent-free pharmaceutical formulation to be administered orally having delayed release of active ingredient and process for its preparation | |
| KR20100099113A (ko) | 만니톨 및/또는 미세결정질 셀룰로스를 포함하는 지보텐탄 조성물 | |
| US20080102130A1 (en) | Dry granulated pharmaceutical compositions and methods for producing same | |
| BRPI0708880A2 (pt) | comprimidos de domperidona orodispesÍveis | |
| KR101503083B1 (ko) | 고형 제제의 제조 방법 | |
| EP2477609A1 (en) | Orally disintegrating pharmaceutical dosage form containing aripiprazole | |
| EP4061328B1 (en) | Zonisamide orodispersible tablets | |
| CN106511291A (zh) | 一种盐酸阿考替胺缓释片剂及其制备方法 | |
| Ratnaparkhi | Formulation and development of taste masked orally disintegrating tablets of perindopril erbumine by direct compression method | |
| CN101340896A (zh) | 含有低溶解性药物的压缩的固体剂型和其制备方法 | |
| KR20080071557A (ko) | 고형 제제 및 제제 조성물 | |
| JP4842960B2 (ja) | 低水溶性薬物とともに使用することによく適した圧縮固体状投与形態の製造方法およびそれにより製造された圧縮固体状投与形態 | |
| CN104027316B (zh) | 一种格列美脲片剂及其制备方法 | |
| KR100763105B1 (ko) | 용해도가 향상된 시부트라민의 분립체 조성물 및 이를이용한 시부트라민 경구 제형 제제와 그 제조방법 | |
| CN114796182B (zh) | 益母草碱在用于制备防治间歇性跛行的药物中的应用 | |
| Patel | Formulation and evaluation of gastroretentive floating pellets of nizatidine | |
| JP2015537013A (ja) | 速崩性錠剤 | |
| KR100944121B1 (ko) | 콩 다당체를 포함하는 속효성이 향상된 약제학적 조성물 | |
| JP2003160474A (ja) | 難溶性薬物含有固形製剤の製造方法 | |
| WO2007049626A1 (ja) | カベルゴリン含有経口固形製剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B08L | Patent application lapsed because of non payment of annual fee [chapter 8.12 patent gazette] |
Free format text: REFERENTE AO NAO RECOLHIMENTO DAS 6A E 7A ANUIDADES. |
|
| B08I | Publication cancelled [chapter 8.9 patent gazette] |
Free format text: ANULADA A PUBLICACAO CODIGO 8.12 NA RPI NO 2277 DE 26/08/2014 POR TER SIDO INDEVIDA. |
|
| B08F | Application dismissed because of non-payment of annual fees [chapter 8.6 patent gazette] |
Free format text: REFERENTE AS 6A, 7A, 8A, 9A, 10A, 11A, 12A E 13A ANUIDADES. |
|
| B08K | Patent lapsed as no evidence of payment of the annual fee has been furnished to inpi [chapter 8.11 patent gazette] |
Free format text: EM VIRTUDE DO ARQUIVAMENTO PUBLICADO NA RPI 2602 DE 17-11-2020 E CONSIDERANDO AUSENCIA DE MANIFESTACAO DENTRO DOS PRAZOS LEGAIS, INFORMO QUE CABE SER MANTIDO O ARQUIVAMENTO DO PEDIDO DE PATENTE, CONFORME O DISPOSTO NO ARTIGO 12, DA RESOLUCAO 113/2013. |