BRPI0718395A2 - Compostos, composição farmacêutica, método de tratamento terapêutico e/ou profilático de doenças que são moduladas por inibidores de l-cpt1 e usos de compostos - Google Patents

Compostos, composição farmacêutica, método de tratamento terapêutico e/ou profilático de doenças que são moduladas por inibidores de l-cpt1 e usos de compostos Download PDF

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fluoro
difluoromethoxybenzyl
carboxylic acid
indazole
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Jean Ackermann
Konrad Bleicher
Grenz Simona M Ceccarelli
Odile Chomienne
Patrizio Mattei
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Hoffmann La Roche
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Description

COMPOSTOS, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, MÉTODO DE TRATAMENTO TERAPÊUTICO E/OU PROFILÁTICO DE DOENÇAS QUE SÃO MODULADAS POR INIBIDORES DE L-CPTl E USOS DE COMPOSTOS
A presente invenção refere-se a derivados de
X é -C(O) -NH-, -NH-C(O) - ou -(CR7R8)m-S-;
Y é -(CR9R10)n-;
- R1, R2, R3 e R4, independentemente entre si,
são hidrogênio, halogênio, alquila inferior, fluoroalquila inferior, alcóxi inferior, fluoroalcóxi inferior, carbamoila, alquila inferior-NH-C(0) -NH, arilalquila inferior-NH-C(0) -NH ou alquila inferior-S02-NH-alquila inferior;
R5 é fenila ou heteroarila selecionado a partir do grupo que consiste de tiofenila, piridinila, furanila e tiazolila, cujo fenila ou heteroarila é opcionalmente substituído com um a três substituintes selecionados independentemente a partir do grupo que consiste de halogênio, alquila inferior, fluoroalquila inferior, alcóxi inferior, fluoroalcóxi inferior, hidróxi, HO-SO2, NH2-SO2, N (H,alquila inferior) -SO2, N (alquila inferior)2-S02, alquila inferior-S02-NH, carbóxi, carboxialquila inferior, carboxialcóxi inferior, NO2, CN, NH2, N(H,alquila inferior), N(alquila inferior)2, NH2C(O), N(H,alquila inferior)C(0) , N(alquila inferior) 2C (0) , alquila inferior-C(0)NH, lH-tetrazol-5-ila e 5-oxo-4,5-di- hidro-[ 1,2,4] oxadiazol-3-ila;
hidrogênio, alquila inferior, fluoroalquila inferior, alcóxi inferior ou fluoroalcóxi inferior;
R9 e R10, independentemente entre si, são hidrogênio, alquila inferior, fluoroalquila inferior, alcóxi inferior ou fluoroalcóxi inferior;
R11 e R12, independentemente entre si, são hidrogênio, alquila inferior, fluoroalquila inferior, alcóxi inferior ou fluoroalcóxi inferior;
R13, R14 e R15, independentemente entre si, são hidrogênio, alquila inferior, halogênio, fluoroalquila inferior, alcóxi inferior, hidróxi, fluoroalcóxi inferior, NO2 ou NH2-C(O);
R16 é hidrogênio ou alcóxi inferior; m é 0 ou 1; η é 0 ou 1;
e seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis;
R6 é alquila C2-7 ou
R
16
R7 e R8, independentemente entre si, são com a ressalva de que o composto não é selecionado a partir do grupo que consiste de:
N-[1-(fenilmetil) -lH-indazol-3-il] -benzamida;
4-metil-N-[1-(fenilmetil) -ΙΗ-indazol -3-il]
benzamida;
4-nitro-N-[1-(fenilmetil) -ΙΗ-indazol -3-il]
benzamida;
4-cloro-N-[1-(fenilmetil) -ΙΗ-indazol -3-il]
benzamida;
4-metóxi-N-[1-(fenilmetil) -ΙΗ-indazol -3-il]
benzamida;
N-[1-(fenilmetil) -ΙΗ-indazol -3-il]
benzenacetamida; e
N- (l-etil-lH-indazol-3-il) -benzamida. Além disso, a presente invenção refere-se a um
processo de fabricação dos compostos acima, preparações farmacêuticas que contêm esses compostos e utilização desses compostos na produção de preparações farmacêuticas.
Altos níveis de ácidos graxos livres (FFA) geram um aumento da oxidação β mitocôndrica do fígado, que é fundamental para dirigir a gluconeogênese eficiente. A oxidação mitocôndrica de FFA de cadeia longa requer a intervenção de duas palmitoiltransferases dependentes de carnitina (CPTs) unidas por membrana. CPT1, a enzima de membrana mitocôndrica externa, catalisa a formação de acilcarnitinas de cadeia longa. Isoformas CPTl do fígado (L-CPTl) e dos músculos (M-CPTl) são codificadas por dois genes diferentes e inibidas por malonil-CoA. 0 domínio N- ter de L-CPTl confere sua sensibilidade mais baixa a malonil CoA. CPT2, a enzima de membrana mitocôndrica interna, reconverte acilcarnitinas de cadeia longa em ésteres de acil-CoA de cadeia longa. Acil-CoAs de cadeia longa são β-oxidados em seguida em acetil-CoA, que ativa a piruvato carboxilase e a gluconeogênese. Segundo o mecanismo de ação descrito acima, substâncias farmaceuticamente ativas que inibem L-CPTl reduzem a oxidação β do fígado, inibem consequentemente a gluconeogênese e combatem, portanto, a hiperglicemia. A presente invenção refere-se a compostos
inovadores que inibem a atividade de carnitino palmitoil transferase 1 (L-CPTl) do fígado. Os compostos de acordo com a presente invenção podem ser utilizados como agentes farmaceuticamente ativos que são úteis na prevenção e/ou tratamento de doenças que são moduladas por inibidores de L-CPTl, particularmente doenças que são relacionadas à hiperglicemia e/ou distúrbios de tolerância à glicose. Essas doenças incluem, por exemplo, diabete e patologias associadas, diabetes mellitus não dependentes de insulina (também denominada diabete tipo II), obesidade, hipertensão, síndrome de resistência à insulina, síndrome metabólica, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, doença do fígado graxo, arteriosclerose, parada cardíaca congestiva e parada renal.
A menos que indicado em contrário, são
estabelecidas as definições a seguir para ilustrar e definir o significado e o escopo das várias expressões utilizadas para descrever a presente invenção. No presente relatório descritivo, o termo "inferior" é utilizado para indicar um grupo que consiste de um a sete, preferencialmente de um a quatro átomos de carbono.
0 termo "halogênio" designa flúor, cloro, bromo e
iodo, em que flúor, cloro e bromo são preferidos.
0 termo "alquila", isoladamente ou em combinação com outros grupos, indica um radical hidrocarboneto alifático saturado monovalente de cadeia linear ou ramificada com um a vinte átomos de carbono, preferencialmente um a dezesseis átomos de carbono, de maior preferência um a dez átomos de carbono. Grupos alquila inferiores, conforme descrito abaixo, também são grupos alquila preferidos. Grupos alquila podem ser opcionalmente substituídos com hidróxi, NH2, N(H,alquila inferior) ou N(alquila inferior)2 ou COOH. São preferidos grupos alquila não substituídos.
O termo "alquila inferior", isoladamente ou em combinação com outros grupos, indica um radical alquila monovalente de cadeia linear ou ramificada com um a sete átomos de carbono, preferencialmente um a quatro átomos de carbono. Este termo é adicionalmente exemplificado por radicais tais como metila, etila, n-propila, isopropila, n- butila, s-butila, t-butila e similares. Grupos alquila inferiores podem ser opcionalmente substituídos com hidróxi, NH2, N(H,alquila inferior), N(alquila inferior)2 ou COOH. São preferidos grupos alquila inferiores não substituídos. O termo "cicloalquila" designa um radical carbociclico monovalente com três a dez átomos de carbono, preferencialmente três a seis átomos de carbono, tal como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou ciclo-hexila.
A expressão "fluoroalquila inferior" designa
grupos alquila inferiores que são monossubstituidos ou substituídos de forma múltipla com flúor. Exemplos de grupos fluoroalquila inferior são, por exemplo, CFH2, CF2H, CF3, CF3CH2, CF3(CH2)2, (CF3)2CH e CF2H-CF2. 0 termo "alcóxi" indica o grupo R'-0-, em que R'
é alquila. 0 termo "alcóxi inferior" designa o grupo R'-0-, em que R' é alquila inferior.
A expressão "fluoroalcóxi inferior" designa o grupo R"-0-, em que R" é fluoroalquila inferior. Exemplos de grupos fluoroalcóxi inferior são, por exemplo, CFH2-O, CF2H-O, CF3-O, CF3CH2-O, CF3(CH2)2-O, (CF3)2CH-O e CF2H-CF2-O.
A expressão "isóstero ácido" indica grupos que possuem características estéricas e eletrônicas similares de um ácido carboxílico ou que são conhecidos na técnica por imitarem a disposição espacial e as propriedades eletrônicas de um ácido carboxílico. Exemplos de isósteros ácidos são lH-tetrazol-2-ila, 4H-[1,2,4]oxadiazol-3-il-5- ona, 4H-[1,2,4]tiadiazol-3-il-5-ona, 4H-[1,2,4]oxadiazol-3- il-5-tiona, 2-óxido de 3H-[1,2,3,5]oxatiadiazol-4-ila, SO3H, 3-hidróxi-iso-oxazol, 3-hidroxipiran-4-ona ou P (O) (OCH2CH3) OH.
0 termo "arila", isoladamente ou em combinação, designa o grupo fenila ou naftila, preferencialmente o grupo fenila, que pode ser opcionalmente substituído, a menos que indicado especificamente em contrário, por um a cinco, preferencialmente um a três substituintes selecionados independentemente a partir do grupo que consiste de halogênio, hidróxi, amino, NO2, alquila inferior, hidroxialquila inferior, alcóxi inferior, carbóxi, carboxialquila inferior, H2NC(O), (H,alquila inferior)NC(0), (alquila inferior)2NC(0) , fluoroalquila inferior, alquila inferior-S02, alquila inferior-S020, alquila inferior-S02-NH, alquila inferior-S02-N(alquila inferior), H2NSO2, (H, alquila inferior) NSO2, (alquila inferior)2NS02, ciano, heteroarila, cicloalquila, fenila e fenilóxi. Os substituintes preferidos são halogênio, alquila inferior, fluoroalquila inferior, alcóxi inferior e fluoroalcóxi inferior. Além disso, os grupos arila podem ser preferencialmente substituídos conforme detalhado na descrição abaixo.
0 termo "heteroarila" indica um anel monocíclico com cinco a seis membros aromático ou anel bicíclico com nove a dez membros que pode compreender um, dois ou três átomos selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio e/ou enxofre, tais como furila, piridinila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, tienila, isoxazolila, oxazolila, oxadiazolila, imidazolila, pirrolila, pirazolila,
triazolila, tetrazolila, tiazolila, isotiazolila, 1,2,3- tiadiazolila, benzoimidazolila, indolila, indazolila, benzoisotiazolila, benzoxazolila, benzoisoxazolila e quinolinila. Os grupos heteroarila preferidos são tiofenila, piridinila, furanila e tiazolila. A menos que indicado especificamente em contrário, um grupo heteroarila pode possuir opcionalmente um padrão de substituição conforme descrito anteriormente com relação ao termo "arila". Além disso, os grupos heteroarila podem ser preferencialmente substituídos conforme detalhado na descrição abaixo.
Os compostos da fórmula (I) podem formar sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis. Exemplos desses sais farmaceuticamente aceitáveis são sais de compostos da fórmula (I) com ácidos minerais fisiologicamente compatíveis, tais como ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfuroso ou ácido fosfórico. A expressão "sais farmaceuticamente aceitáveis" designa esses sais. Os compostos da fórmula (I) que compreendem um grupo ácido tal como COOH ou um isóstero ácido podem formar sais com bases fisiologicamente compatíveis. Exemplos desses sais são sais alcalinos, alcalinoterrosos e de amônio, tais como sal de sódio, potássio, cálcio e trimetilamônio. A expressão "sais farmaceuticamente aceitáveis" também designa esses sais. A expressão "ésteres farmaceuticamente
aceitáveis" engloba derivados dos compostos da fórmula (I), nos quais um grupo carbóxi foi convertido em um éster. Ésteres alquila inferior, hidroxialquila inferior, alcóxi inferior-alquila inferior, aminoalquila inferior, mono ou dialquilamino inferior-alquila inferior, morfolinoalquila inferior, pirrolidinoalquila inferior, piperidinoalquila inferior, piperazinoalquila inferior, piperazinoalquila inferior-alquila inferior e aralquila são exemplos de ésteres apropriados. Metil, etil, propil, butil e benzil ésteres são ésteres preferidos. A expressão "ésteres farmaceuticamente aceitáveis" engloba ainda compostos da fórmula (I) nos quais grupos hidróxi foram convertidos nos ésteres correspondentes com ácidos orgânicos ou inorgânicos, tais como ácido nitrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido citrico, ácido fórmico, ácido maleico, ácido acético, ácido succinico, ácido tartárico, ácido metanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico e similares, que são não tóxicos para organismos vivos.
Detalhadamente, a presente invenção refere-se a
compostos da fórmula (I):
em que:
X é -C(O) -NH-, -NH-C(O) - ou -(CR7R8)m-S-; - Y é -(CR9R10)n-;
R1, R2, R3 e R4, independentemente entre si, são hidrogênio, halogênio, alquila inferior, fluoroalquila inferior, alcóxi inferior, fluoroalcóxi inferior, carbamoila, alquila inferior-NH-C(0) -NH, arilalquila inferior-NH-C(0) -NH ou alquila inferior-S02-NH-alquila inferior;
- R5 é fenila ou heteroarila selecionado a partir do grupo que consiste de tiofenila, piridinila, furanila e tiazolila, cujo fenila ou heteroarila é opcionalmente substituído com um a três substituintes selecionados independentemente a partir do grupo que consiste de halogênio, alquila inferior, fluoroalquila inferior, alcóxi inferior, fluoroalcóxi inferior, hidróxi, HO-SO2, NH2-SO2, N (H, alquila inferior) -SO2, N (alquila inferior)2-S02, alquila inferior-S02-NH, carbóxi,
carboxialquila inferior, carboxialcóxi inferior, NO2, CN, NH2, N(H,alquila inferior), N(alquila inferior)2, NH2C(O), N(H,alquila inferior)C(0), N(alquila inferior)2C(0) , alquila inferior-C(0)NH, lH-tetrazol-5-ila e 5-oxo-4,5-di- hidro-[1,2,4]oxadiazol-3-ila;
R7 e R8, independentemente entre si, são hidrogênio, alquila inferior, fluoroalquila inferior, alcóxi inferior ou fluoroalcóxi inferior;
R9 e R10, independentemente entre si, são hidrogênio, alquila inferior, fluoroalquila inferior, alcóxi inferior ou fluoroalcóxi inferior;
R11 e R12, independentemente entre si, são hidrogênio, alquila inferior, fluoroalquila inferior, alcóxi inferior ou fluoroalcóxi inferior;
R13, R14 e R15, independentemente entre si, são hidrogênio, alquila inferior, halogênio, fluoroalquila inferior, alcóxi inferior, hidróxi, fluoroalcóxi inferior, NO2 ou NH2-C(O); R16 é hidrogênio ou alcóxi inferior; m é 0 ou 1; η é O ou 1;
e seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis;
com a ressalva de que o composto não é selecionado a partir do grupo que consiste de:
N-[ 1-(fenilmetil) -lH-indazol-3-il] -benzamida; 4-metil-N-[1-(fenilmetil) -lH-indazol-3-il]
benzamida;
4-nitro-N-[1-(fenilmetil) -lH-indazol-3-il]
benzamida;
4-cloro-N-[1-(fenilmetil) -lH-indazol-3-il]
benzamida;
4-metóxi-N-[1-(fenilmetil) -lH-indazol-3-il]
benzamida;
N-[1-(fenilmetil) -lH-indazol-3-il]
benzenacetamida; e
N- (l-etil-lH-indazol-3-il) -benzamida. Os compostos da fórmula (I) são preferidos
individualmente, seus sais fisiologicamente aceitáveis são preferidos individualmente e seus ésteres farmaceuticamente aceitáveis são preferidos individualmente, em que os compostos da fórmula (I) são particularmente preferidos. N-[1-(fenilmetil) -lH-indazol-3-il]
benzenacetamida também é conhecida como N-[1-(fenilmetil) - lH-indazol-3-il] -benzenoacetamida.
Os compostos da fórmula (I) podem possuir um ou mais átomos de C ou S assimétricos e podem existir, portanto, na forma de uma mistura enantiomérica, mistura de estereoisômeros ou como compostos oticamente puros.
Uma realização preferida da presente invenção refere-se a compostos da fórmula (I) conforme descrito acima, em que X é -C(O) -NH- ou -NH-C(O) -. Compostos nos quais X é -C(O) -NH- ou -NH-C(O) - constituem individualmente realizações preferidas separadas da presente invenção.
Outros compostos preferidos de acordo com a presente invenção são aqueles em que R1, R2, R3 e R4, independentemente entre si, são hidrogênio, halogênio, carbamoila, alquila inferior-NH-C(0) -NH, arilalquila inferior-NH-C (0) -NH ou alquila inferior-S02-NH-alquila inferior. Preferencialmente, R1, R2, R3 e R4, independentemente entre si, são hidrogênio ou halogênio. De maior preferência, R1 é hidrogênio. Também se prefere que R2 seja hidrogênio. Além disso, prefere-se que R3 seja hidrogênio ou fluoro. Adicionalmente, prefere-se que R4 seja hidrogênio. Uma outra realização preferida da presente
invenção refere-se a compostos da fórmula (I) conforme descrito acima, em que R5 é fenila ou heteroarila selecionado a partir do grupo que consiste de tiofenila, piridinila, furanila e tiazolila, em que esse fenila ou heteroarila é opcionalmente substituído com um a três substituintes selecionados independentemente a partir do grupo que consiste de halogênio, alquila inferior, alcóxi inferior, carbóxi, carboxialquila inferior, carboxialcóxi inferior, lH-tetrazol-5-ila e 5-oxo-4,5-di-hidro- [1, 2,4]oxadiazol-3-ila. Fenila e heteroarila constituem individualmente realizações preferidas separadas da presente invenção. De maior preferência, R5 é fenila ou tiofenila, em que esse fenila ou tiofenila é opcionalmente substituído com um a três substituintes selecionados independentemente a partir do grupo que consiste de halogênio, alcóxi inferior, carbóxi e lH-tetrazol-5-ila. Prefere-se particularmente que R5 seja 4-carboxifenila, tiofenila, fenila, 3-fluorofenila, 3-metoxifenila ou 4-(lH- tetrazol-5-il) -fenila.
Outros compostos preferidos da presente invenção são aqueles em que R6 é:
e R11, R12, R13, R14, R15 e R16 são conforme definido
acima.
Os compostos preferidos da fórmula (I) conforme descrito acima são aqueles em que R7 é hidrogênio. Outros compostos preferidos são aqueles em que R8 é hidrogênio. Outros compostos preferidos são aqueles em que R9 é hidrogênio. Também se prefere que R10 seja hidrogênio. Além disso, prefere-se que R11 seja hidrogênio. Também são preferidos compostos nos quais R12 é hidrogênio.
Em uma realização preferida da presente invenção, R13, R14 e R15, independentemente entre si, são hidrogênio, halogênio, fluoroalquila inferior, alcóxi inferior, fluoroalcóxi inferior, NO2 ou NH2-C(O). Preferencialmente, R13, R14 e R15, independentemente entre si, são hidrogênio, halogênio, fluoroalquila inferior, fluoroalcóxi inferior ou NH2~C(0). De maior preferência, R13 é hidrogênio, trifluorometila ou cloro. Também se prefere que R14 seja hidrogênio, difluorometóxi ou NH2~C(0). Preferencialmente, R15 é hidrogênio. Além disso, prefere-se que R16 seja hidrogênio.
Outros compostos preferidos são aqueles em que m é 1. Compostos nos quais η é O ou 1 constituem individualmente modalidades preferidas separadas da presente invenção.
Particularmente, os compostos preferidos são os compostos da fórmula (I) descritos nos exemplos como compostos individuais bem como sais farmaceuticamente aceitáveis, bem como seus ésteres farmaceuticamente aceitáveis. Além disso, os substituintes encontrados nos exemplos específicos descritos abaixo constituem individualmente modalidades preferidas separadas da presente invenção. Os compostos preferidos da Fórmula (I) são
selecionados a partir do grupo que consiste de:
ácido N-[1-(4-difluorometoxibenzil) -lH-indazol- 3-il] -tereftalâmico;
N-[ 1-(4-difluorometoxibenzil) -lH-indazol-3-il] -
benzamida;
[1-(4-difluorometoxibenzil) -lH-indazol-3-il] amida de ácido tiofeno-2-carboxílico;
N-[1-(4-difluorometoxibenzil) -lH-indazol-3-yl] - 3-fluorobenζamida; N- [ 1-(4-difluorometoxibenzil) -lH-indazol-3-il] - 3-metoxibenzamida;
N-[1-(4-difluorometoxibenzil) -lH-indazol-3-il] - isonicotinamida;
ácido N-[1-(4-difluorometoxibenzil) -5-fluoro
lH-indazol-3-il] -tereftalâmico;
N-[1-(4-difluorometoxibenzil) -5-fluoro -IH- indazol -3-il] -benzamida;
N-[1-(4-difluorometoxibenzil) -5-fluoro -IH- indazol -3-il] -3-fluorobenzamida;
[1-(4-difluorometoxibenzil) -5-fluoro -IH-
indazol-3-il] -amida de ácido tiofeno-2-carboxilico;
N-[1-(4-difluorometoxibenzil) -5-fluoro -IH- indazol-3-il] -3-metoxibenzamida; N-[1-(4-difluorometoxibenzil) -5-fluoro -IH-
indazol-3-il] -isonicotinamida;
N-[1-(4-difluorometoxibenzil) -5-fluoro -IH- indazol-3-il] -nicotinamida;
ácido N-[1-(3-clorobenzil) -5-fluoro -IH-indazol- 3-il] -tereftalâmico;
N-[1-(3-clorobenzil) -5-fluoro -lH-indazol-3-il] -benzamida;
N-[1-(3-clorobenzil) -5-fluoro -lH-indazol-3-il] -3-fluorobenzamida; N-[1-(3-clorobenzil) -5-fluoro -lH-indazol-3-il]
-3-metoxibenzamida;
[1-(3-clorobenzil) -5-fluoro -lH-indazol-3-il] amida de ácido tiofeno-2-carboxílico; [1-(3-clorobenzil) -5-fluoro -lH-indazol-3-il] amida de ácido furan-2-carboxilico;
ácido N-[1-(4-difluorometoxibenzil) -7-fluoro lH-indazol-3-il] -tereftalâmico;
ácido N-[ 1-(3-clorobenzil) -7-fluoro -lH-indazol-
3-il] -tereftalâmico;
[ 1-(3-clorobenzil) -7-fluoro -lH-indazol-3-il] amida de ácido tiofeno-2-carboxílico;
ácido N-[ 1-(3-clorobenzil) -6-fluoro -lH-indazol- 3-il] -tereftalâmico;
[1-(4-difluorometoxibenzil) -β-fluoro -IH-
indazol-3-il] -amida de ácido tiofeno-2-carboxílico;
(l-benzil-lH-indazol-3-il) -amida de ácido tiofeno-2-carboxílico; (tiofen-2-ilmetil) -amida de ácido l-etil-5-(3-
propilureido) -lH-indazolo -3-carboxilico;
(tiofen-2-ilmetil) -amida de ácido l-etil-5-(3- isopropilureido) -ΙΗ-indazolo -3-carboxilico;
(tiofen-2-ilmetil) -amida de ácido l-etil-5-(3- fenetilureido) -ΙΗ-indazolo -3-carboxilico;
(tiofen-2-ilmetil) -amida de ácido l-etil-5-(3- etilureido) -ΙΗ-indazolo -3-carboxilico;
(piridin-3-ilmetil) -amida de ácido l-(4- nitrobenzil) -ΙΗ-indazolo -3-carboxilico; (tiofen-2-ilmetil) -amida de ácido l-(4-
difluorometoxibenzil) -ΙΗ-indazolo -3-carboxilico;
(tiofen-2-ilmetil) -amida de ácido l-(3- trifluorometilbenzil) -ΙΗ-indazolo -3-carboxilico; ácido 4-({[1-(4-difluorometoxibenzil) -5-fluoro - ΙΗ-indazolo -3-carbonil] -amino} -metil) -benzoico;
ácido (2-{[ 1-(4-difluorometoxibenzil) -5-fluoro - ΙΗ-indazolo -3-carbonil] -amino} -tiazol-4-il) -acético;
[4-(lH-tetrazol-5-il) -fenil] -amida de ácido 1-
(4-difluorometoxibenzil) -5-fluoro -lH-indazolo -3- carboxilico;
4-(lH-tetrazol-5-il) -benzilamida de ácido l-(4- difluorometoxibenzil) -5-fluoro -lH-indazolo -3-
carboxilico;
ácido (4-{[1-(4-difluorometoxibenzil) -5-fluoro - ΙΗ-indazolo -3-carbonil] -amino} -2-metilfenóxi) -acético;
[4 - (5-oxo-4,5-di-hidro-[1,2,4]oxadiazol-3-il) fenil] -amida de ácido 1-(4-difluorometoxibenzil) -5-fluoro -ΙΗ-indazolo -3-carboxíIico;
ácido 4-{ [5-fluoro -1-(3-trifluorometilbenzil) ΙΗ-indazolo -3-carbonil] -amino} -benzoico;
[ 4-(lH-tetrazol-5-il) -fenil] -amida de ácido 5- fluoro -1-(3-trifluorometilbenzil) -lH-indazolo -3- carboxilico;
4-(lH-tetrazol-5-il) -benzilamida de ácido 5- fluoro -1-(3-trifluorometilbenzil) -lH-indazolo -3- carboxilico;
4-(lH-tetrazol-5-il) -benzilamida de ácido l-(4- carbamoilbenzil) -ΙΗ-indazolo -3-carboxílico;
4-(lH-tetrazol-5-il) -benzilamida de ácido l-(4- carbamoilbenzil) -5-fluoro -ΙΗ-indazolo -3-carboxílico;
1-(5-cloro-2-metoxibenzil) -5-fluoro —3 — [ 4 — (IH- tetrazol-5-il) -fenilsulfanilmetil] -lH-indazol; 6-amida 3-[4-(lH-tetrazol-5-il) -benzilamida] de ácido 1-(4-difluorometoxibenzil) -lH-indazolo -3,6- dicarboxilico; e
[4-(lH-tetrazol-5-il) -fenil] -amida de ácido 1- (4-difluorometoxibenzil) -6-(metanossulfonilaminometil) ΙΗ-indazolo -3-carboxílico;
e seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis.
Os compostos particularmente preferidos da Fórmula (I) são selecionados a partir do grupo que consiste de:
ácido N-[1-(4-difluorometoxibenzil) -lH-indazol- 3-il] -tereftalâmico;
ácido N-[1-(4-difluorometoxibenzil) -5-fluoro lH-indazol-3-il] -tereftalâmico;
N-[1-(4-difluorometoxibenzil) -5-fluoro -IH- indazol-3-il] -benzamida;
N-[1-(4-difluorometoxibenzil) -5-fluoro -IH- indazol-3-il] -3-fluorobenzamida; [1-(4-difluorometoxibenzil) -5-fluoro -IH-
indazol-3-il] -amida de ácido tiofeno-2-carboxílico;
N-[1-(4-difluorometoxibenzil) -5-fluoro -IH- indazol-3-il] -3-metoxibenzamida;
ácido N-[1-(3-clorobenzil) -5-fluoro -lH-indazol- 3-il] -tereftalâmico;
[ 1-(3-clorobenzil) -5-fluoro -lH-indazol-3-il] amida de ácido tiofeno-2-carboxilico;
(tiofen-2-ilmetil) -amida de ácido l-(3- trifluorometilbenzil) -ΙΗ-indazolo -3-carboxílico; e 4-(lH-tetrazol-5-il) -benzilamida de ácido l-(4- carbamoilbenzil) -ΙΗ-indazolo -3-carboxilico;
e seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis.
Apreciar-se-á que os compostos da fórmula geral (I) na presente invenção podem ser derivados em grupos funcionais para fornecer derivados que sejam capazes de conversão de volta no composto parental ín vivo.
A presente invenção também se refere a um processo de fabricação de compostos da fórmula (I) conforme definido acima, que compreende a reação de um composto da fórmula (VII):
com um composto da fórmula hal-R6, em que R1, R2, R3, R4, R5, R6, XeY são conforme definido acima e hal é selecionado a partir do grupo que consiste de cloro, bromo e iodo.
A reação de um composto da fórmula (VII) com um composto da fórmula hal-R6 pode ser conduzida sob condições bem conhecidas dos técnicos no assunto. 0 composto da fórmula (VII) é reagido, por exemplo, com um composto da fórmula hal-R6, tal como um derivado de benzil halogenida, em uma reação de substituição nucleofilica, utilizando métodos bem conhecidos dos técnicos no assunto. Como halogenidas, podem ser utilizados brometos, iodetos ou cloretos. A reação pode ser conduzida sob temperatura da temperatura ambiente a 200 °C, opcionalmente sob irradiação de micro-ondas, em vários solventes, preferencialmente solventes apróticos polares tais como acetona, dimetilformamida, sulfóxido de dimetila e similares. Pode- se adicionar convenientemente uma base. Como bases, podem ser utilizadas bases orgânicas e inorgânicas, tais como terc-butilato de potássio, hidreto de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio ou outros. A presente invenção também se refere a compostos
da fórmula (I) conforme definido acima, quando preparados por meio de um processo conforme descrito acima.
Os compostos da fórmula (VII) e hal-R6 podem ser preparados por meio de métodos conhecidos na técnica ou conforme descrito abaixo ou de forma análoga. A menos que indicado em contrário, R1, R2, R3, R4, R5, R6, XeY são conforme descrito acima.
Os compostos da Fórmula I em que X é -NH-C(O) - são parte da presente invenção e são representados pela fórmula geral II:
Os compostos da fórmula geral II podem ser acessados de acordo com o esquema geral 1 a seguir: Etapa 3
_ Ri
Etapa 1
R4 Ν-7 -s N R1 R6
Esquema 1
Etapa 4
R4 NH2 fi^^Γ N R2/ R1 R6
Etapa 2
Etapa 5
Na etapa 1, esquema 1, uma 2-fluorobenzonitrila 1 é reagida com hidrazina para produzir um 3-aminoindazol 2, de acordo com métodos bem conhecidos dos técnicos no assunto. Isso envolve o tratamento da 2-fluorobenzonitrila com hidrazina ou hidrato de hidrazina sob temperaturas de O 0C a 200 0C. A reação pode ser conduzida na ausência de solvente ou na presença de um solvente alcoólico como etanol, butanol ou outros solventes alcoólicos.
Na etapa 2, esquema 1, o grupo amino livre de 3- aminoindazol 2 é protegido para o derivado de formamidino correspondente 3. Isso envolve a reação do aminoindazol 2 com um equivalente de formamida, tal como com dimetilformamida dimetilacetal, clorometileno-cloreto de dimetilamônio e similares. A reação normalmente é conduzida sem solvente ou em um solvente alcoólico, tal como metanol ou etanol, sob temperaturas de 0 0C a 100 °C.
Na etapa 3, esquema 1, o 3-aminoindazol protegido 2 é reagido com uma benzil ou alquil halogenida em uma reação de substituição nucleofilica, utilizando métodos bem conhecidos dos técnicos no assunto. Como alquil ou benzil halogenidas, podem ser utilizados brometos, iodetos ou cloretos de alquila ou benzila. A reação pode ser conduzida sob temperatura da temperatura ambiente a 200 °C, opcionalmente sob irradiação de micro-ondas, em vários solventes, preferencialmente solventes apróticos polares tais como acetona, dimetilformamida, sulfóxido de dimetila e similares. Como bases, podem ser utilizadas bases orgânicas e inorgânicas, tais como terc-butilato de potássio, hidreto de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio ou outros.
Na etapa 4, esquema 1, o grupo protetor de formamidina é removido para gerar o 3-aminoindazol livre 5 de acordo com métodos bem conhecidos dos técnicos no assunto, tais como por meio de tratamento com uma base similar a hidrato de hidrazina, hidróxido de sódio ou outra em solvente alcoólico à temperatura ambiente.
Na etapa 5, esquema 1, o grupo amino de 3- aminoindazóis 5 é convertido, com o ácido apropriado R5-Y- CO2H, no produto correspondente da fórmula geral II, utilizando métodos bem conhecidos dos técnicos no assunto, tais como formação de amida utilizando um reagente de acoplamento. A reação é tipicamente conduzida em solventes apróticos tais como diclorometano, tetra-hidrofuran, N,N- dimetilformamida, N-metilpirrolidinona e suas misturas sob temperaturas de 0 0C a 80 0C na presença ou ausência de uma base tal como trietilamina, di-isopropiletilamina, 4- metilmorfolina e/ou 4-(dimetilamino)piridina. Os agentes acopladores tipicamente utilizados são Nr iV-diciclo- hexilcarbodi-imida, cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodi-imida, hexafluorofosfato de O-(benzotriazol- 1-il) -NrNrN', W - tetramet ilurônio, hexaf luorof osf ato de O- (7-azabenzotriazol-l-il) -NrNrN', N'-tetrametilurônio e hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidinofosfônio. Alternativamente, essa reação pode ser realizada por meio de acoplamento do grupo amino de 3-aminoindazóis 5 com um haleto de acila apropriado, tipicamente um cloreto de acila da fórmula geral R5-Y-COCl na presença de uma base. A reação é geralmente conduzida em um solvente aprótico, como diclorometano, tetra-hidrofuran ou acetona, na presença de uma base. As bases típicas são trietilamina, 4- metilmorfolina, piridina, di-isopropiletilamina ou 4- (dimetilamino)piridina ou suas misturas. Bases unidas por fase sólida, tais como carbonato unido por poliestireno, podem ser utilizadas. Ocasionalmente, observa-se acilação dupla do grupo amino de 3-aminoindazóis 5. Nesses casos, o produto diacilado pode ser reconvertido no produto desejado II por meio de tratamento com uma base, tipicamente NaOH, KOH ou LiOH aquoso. Bases unidas por fase sólida, tais como dietilenotriamina unida por fase sólida, podem também ser utilizadas.
Os compostos da Fórmula I em que X é -C(O) -NH- são parte da presente invenção e são representados pela fórmula geral III: -R3
(III)
Os compostos da fórmula geral III podem ser acessados de acordo com o esquema geral 2 a seguir:
Esquema 2
Na etapa 1, esquema 2, os ácidos indazolo -3- carboxilicos 6 são convertidos, com a amina apropriada R5- Y-NH2, nas amidas correspondentes da fórmula geral 7, utilizando métodos bem conhecidos dos técnicos no assunto, tais como formação de amida utilizando um reagente de acoplamento. A reação é tipicamente conduzida em solventes apróticos tais como diclorometano, tetra-hidrofuran, N,N- dimetilformamida, N-metilpirrolidinona e suas misturas sob temperaturas de 0 0C a 80 0C na presença ou ausência de uma base tal como trietilamina, di-isopropiletilamina, 4- metilmorfolina e/ou 4-(dimetilamino)piridina. Os agentes acopladores tipicamente utilizados são Nr Nf-diciclo- hexilcarbodi-irrdda, cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodi-imida, hexafluorofosfato de O-(benzotriazol- 1-il) -NrNfNf ,Nf-tetrametilurônio, hexafluorofosfato de 0- (7-azabenzotriazol-l-il) -NrNrNfr iV-tetrametilurônio e hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidinofosfônio. Alternativamente, essa reação pode ser realizada em duas etapas que envolvem, em primeiro lugar, a formação do derivado de haleto de acila de 6 e reação de acoplamento subsequente com uma amina apropriada na presença de uma base. Os reagentes tipicamente empregados para a formação do cloreto de acila são cloreto de tionila, pentacloreto de fósforo, cloreto de oxalila, (l-cloro-2-metilpropenil) dimetilamina ou cloreto cianúrico e a reação é geralmente conduzida na ausência de um solvente ou na presença de um solvente aprótico tal como diclorometano, tolueno ou acetona. Pode-se adicionar opcionalmente uma base, tal como piridina, trietilamina, di-isopropiletilamina ou 4- metilmorfolina. 0 cloreto de acila obtido pode ser isolado ou reagido, tal como com amina R5-Y-NH2 em um solvente aprótico, tal como diclorometano, tetra-hidrofuran ou acetona, na presença de uma base. As bases típicas são trietilamina, 4-metilmorfolina, piridina, di-
isopropiletilamina ou 4-(dimetilamino)piridina ou suas misturas.
Na etapa 2, esquema 2, as amidas de ácido indazolo -3-carboxílico são reagidas no indazol NH livre com uma benzil ou alquil halogenida em uma reação de substituição nucleofílica, utilizando métodos bem conhecidos dos técnicos no assunto. Como alquil ou benzil halogenidas, podem ser utilizados brometos, iodetos ou cloretos de alquila ou benzila. A reação pode ser conduzida sob temperatura da temperatura ambiente a 200 °C, opcionalmente sob irradiação de micro-ondas, em vários solventes, preferencialmente solventes apróticos polares tais como acetona, sulfóxido de dimetila e similares. Como bases, podem ser utilizadas bases orgânicas e inorgânicas, tais como terc-butilato de potássio, hidreto de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio ou outros.
Alternativamente, os compostos da fórmula geral III podem ser acessados de acordo com o esquema geral 3 a seguir:
10
Esquema 3
R
/
O
Etapa 2
8
R = Me, Et, (CH3)3SiCH2CH2-
Etapa 3
Etapa 4
(III)
Na etapa 1, esquema 3, o grupo de ácido carboxilico de ácidos indazolo -3-carboxílicos 6 é protegido de acordo com métodos bem conhecidos dos técnicos no assunto, tais como por meio de formação de ésteres. A reação é realizada por meio de tratamento dos ácidos indazolo -3-carboxílicos 6 com um álcool apropriado na presença de um agente de acoplamento. A reação é tipicamente conduzida em solventes apróticos tais como diclorometano, tetra-hidrofuran, N,N-dimetilformamida, N- metilpirrolidinona e suas misturas sob temperaturas de 0 0C a 80 0C na presença ou ausência de uma base tal como trietilamina, di-isopropiletilamina, 4-metilmorfolina e/ou 4-(dimetilamino)piridina. Os agentes acopladores
tipicamente utilizados são NrN'-diciclo-hexilcarbodi-imida, carbonildi-imidazol, cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodi-imida, hexafluorofosfato de O-(benzotriazol- 1-il) -Ν, N, Nr, Λ/'-tetrametilurônio, hexaf luorof osf ato de O- (7-azabenzotriazol-l-il) -N1 N, Nf, Nf-tetrametilurônio e hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidinofosfônio.
Alternativamente, a reação pode ser realizada por meio de tratamento de uma mistura do ácido 6 e do álcool desejado com um ácido mineral, tal como ácido clorídrico anidro ou ácido sulfúrico concentrado. A reação é tipicamente conduzida sob temperaturas de 0 0C a 100 0C e o álcool desejado é utilizado como solvente. Como álcoois, pode-se utilizar metanol, etanol e 2-trimetilsililetanol.
Na etapa 2, esquema 3, os ésteres de ácido indazolo -3-carboxíIico 8 são reagidos no indazol NH livre com uma benzil ou alquil halogenida em uma reação de substituição nucleofilica, utilizando métodos bem conhecidos dos técnicos no assunto. Como alquil ou benzil halogenidas, podem ser utilizados brometos, iodetos ou cloretos de alquila ou benzila. A reação pode ser conduzida sob temperatura da temperatura ambiente a 200 °C, opcionalmente sob irradiação de micro-ondas, em vários solventes, preferencialmente solventes apróticos polares tais como acetona, sulfóxido de dimetila e similares. Como bases, podem ser utilizadas bases orgânicas e inorgânicas, tais como terc-butilato de potássio, hidreto de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio ou outros.
Na etapa 3, esquema 3, os ésteres de ácido indazolo -3-carboxíIico 9 são convertidos nos ácidos carboxilicos correspondentes da fórmula 10, utilizando métodos bem conhecidos dos técnicos no assunto, tais como hidrólise de éster mediada por base. A reação é tipicamente conduzida em solventes tais como água, metanol, etanol, tetra-hidrofuran e suas misturas sob temperaturas de -20 0C a 120 °C. Os reagentes típicos são hidróxido de lítio, mono-hidrato hidróxido de lítio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, carbonato de hidrogênio e sódio, carbonato de sódio, carbonato de hidrogênio e potássio e carbonato de potássio aquosos ou anidros. Caso R seja 2- trimetilsililetila, a reação de hidrólise pode ser realizada utilizando uma fonte de fluoreto no lugar de uma base aquosa. A reação é conduzida em um solvente orgânico, tal como diclorometano, tetra-hidrofuran, N, N- dimetilformamida, sob temperaturas de -10 0C a 100 °C. As fontes de fluoreto tipicamente utilizadas são fluoreto de tetrabutilamônio, fluoreto de hidrogênio e piridina e ácido fluorídrico, bem como outros bem conhecidos dos técnicos no assunto.
Na etapa 4, esquema 3, os ácidos indazolo -3- carboxilicos 10 são convertidos, com a amina apropriada R5- Y-NH2, nas amidas correspondentes da fórmula geral III, de forma análoga à descrita no esquema 2, etapa 1. Os compostos da Fórmula I em que X é -CH2-S- são parte da presente invenção e são representados pela fórmula geral IV:
-R5
R ^ (IV)
Os compostos da fórmula geral IV podem ser
acessados de acordo com o esquema geral 4 a seguir:
Etapa
Esquema 4
11
Cl
12
R = Me, Et, (CH3)3SiCH2CH2-
Etapa 3
(IV)
Na etapa 1, esquema 4, os ésteres de ácido indazolo -3-carboxilico 9 já descritos são convertidos nos derivados de (indazol-3-il) -metanol correspondentes 11 de acordo com métodos bem conhecidos dos técnicos no assunto, tal como por meio da redução de éster. A reação é tipicamente conduzida em um solvente aprótico, tal como tetra-hidrofuran, dietil éter ou similares, sob temperaturas de -10 0C a 25 °C. Os agentes redutores tipicamente empregados são diborano, boro-hidreto de sódio, boro-hidreto de litio, hidreto de di-isobutilaluminio, hidreto de alumínio e lítio e outros bem conhecidos dos técnicos no assunto.
Na etapa 2, esquema 4, os derivados de (indazol- 3-il) -metanol 11 são convertidos nos cloretos correspondentes 12 de acordo com métodos bem conhecidos dos técnicos no assunto. A reação é conduzida na ausência de solvente ou na presença de um solvente aprótico tal como cloreto de metileno, clorofórmio, tetracloreto de carbono e similares. Os reagentes tipicamente utilizados são pentacloreto de fósforo, cloreto de tionila e outros bem conhecidos na técnica. Na etapa 3, esquema 4, os derivados de 3-
clorometilindazol 12 são convertidos em compostos da fórmula geral IV de acordo com métodos bem conhecidos dos técnicos no assunto, tais como substituição nucleofílica com um derivado de tiol apropriado R5-Y-SH. A reação é tipicamente conduzida em um solvente aprótico polar, tal como tetra-hidrofuran, acetona, acetonitrila,
dimetilformamida, sulfóxido de dimetila ou similares, sob temperaturas de -10 0C a 100 0C na presença de uma base. As bases tipicamente utilizadas são bases orgânicas ou inorgânicas, tais como terc-butilato de potássio, hidreto de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio ou outros.
Os compostos da fórmula geral 6 que são necessários para a preparação de compostos da fórmula geral II, III e IV podem ser acessados de acordo com o esquema geral 5 a seguir:
Esquema 5
Etapa
Etapa 2
13
14
Etapa Ia
Na etapa 1, esquema 5, derivados de indol 13, que são disponíveis comercialmente ou preparados de acordo com métodos bem conhecidos na técnica, são convertidos nos IH- indazolo -3-carbaldeídos 14 correspondentes de acordo com o método descrito em J. Med. Chem. 1997, 2843. Isso envolve o tratamento do indol 13 com nitrito de sódio aquoso em meio ácido, tal como em ácido clorídrico aquoso.
Na etapa 2, esquema 5, os lH-indazolo -3- carbaldeídos 14 são convertidos nos ácidos lH-indazolo -3- carboxílicos 6 de acordo com métodos bem conhecidos dos técnicos on assunto, tais como oxidação de aldeídos. A reação pode ser conduzida sob uma série de métodos e condições. Os reagentes tipicamente utilizados são clorito de sódio tamponado, dicromato de potássio ácido, peróxido de hidrogênio ou outros agentes oxidantes adequados bem conhecidos na técnica.
carboxilicos 6 são preparados diretamente a partir de isatinas de acordo com a metodologia de múltiplas etapas descrita em J. Am. Chem. Soe. 1952, 2009. Isso envolve o tratamento das isatinas 15 com uma base aquosa, tal como hidróxido de sódio, seguido pela diazotização da amina livre com nitrito de sódio em meio ácido, tal como ácido clorídrico ou sulfúrico aquoso. O sal de diazônio é reduzido em seguida com cloreto de estanho (II) em meios ácidos na hidrazina correspondente, que se cicliza para formar os ácidos ΙΗ-indazolo -3-carboxílicos 6 desejados. Os compostos da Fórmula I em que X é -C(O) -NH- e
R3 é alquila inferior-NH-C(0) -NH- ou arilalquila inferior- NH-C(O) -NH- são parte da presente invenção e são representados pela fórmula geral V:
Alternativamente, ácidos lH-indazolo -3-
R
5
20 Esquema 6
16 17 (V)
Na etapa 1, esquema 6, amidas de ácido 5- nitroindazolo -3-carboxíIico da fórmula 16, que podem ser obtidas de acordo com qualquer dos métodos descritos nos esquemas acima, são convertidas nas amidas de ácido 5- aminoindazolo -3-carboxíIico 17 correspondentes de acordo com métodos bem conhecidos dos técnicos no assunto, tais como redução nitro. A reação é tipicamente conduzida utilizando metais redutores tais como ferro ou estanho em um solvente tal como metanol, etanol, ácido acético, água ou suas misturas, opcionalmente na presença de um ácido tal como cloreto de amônio, ácido clorídrico ou ácido sulfúrico sob temperaturas de 20 a 100 °C.
Na etapa 2, esquema 6, as amidas de ácido 5- aminoindazolo -3-carboxíIico 17 são convertidas nos produtos da fórmula geral V de acordo com métodos bem conhecidos dos técnicos no assunto, tais como formação de uréia. 0 reagente tipicamente utilizado é um isocianato de alquila ou arila adequado. A reação pode ser conduzida em um solvente aprótico, tal como diclorometano, dimetilformamida, acetonitrila e similares, na presença de uma base tal como trietilamina, di-isopropiletilamina, N- metilmorfolina e similares. Os compostos da Fórmula I em que X é -C(O) -NH- e R2 é alquila inferior-S02-NH-alquila inferior são parte da presente invenção e são representados pela fórmula geral VI:
-R5
(VI)
Os compostos da fórmula geral VI podem ser acessados de acordo com o esquema geral 7 a seguir:
Esquema 7
18
R' = Me1 Et, (CH3)3SiCH2CH2-
19
20
Etapa 3
H,N
21
22 Na etapa 1, esquema 7, ésteres de ácido 5-ciano- ΙΗ-indazolo -3-carboxíIico da fórmula 18, que podem ser obtidos de acordo com qualquer dos métodos descritos nos esquemas acima são convertidos nos ésteres de ácido 5- aminometil-lH-indazolo -3-carboxíIico 19 correspondentes de acordo com métodos bem conhecidos dos técnicos no assunto, tais como redução de nitrila. A reação pode ser conduzida por meio de qualquer dos métodos conhecidos para reduzir uma nitrila em amina, tal como hidrogenação catalítica com óxido de platina.
Na etapa 2, esquema 7, o grupo amino livre de ésteres de ácido 5-aminometil-lH-indazolo -3-carboxílico 19 é protegido com um grupo terc-butoxicarbonila, de acordo com métodos bem conhecidos dos técnicos no assunto, tal como por meio de reação da amina com dicarbonato de di- terc-butila na presença de uma base, tal como trietilamina, di-isopropiletilamina ou outras bases orgânicas ou inorgânicas.
Na etapa 3, esquema 7, os ésteres de ácido 5- aminometil-lH-indazolo -3-carboxílico 20 protegidos são reagidos no NH indazol livre com uma benzil ou alquil halogenida em uma reação de substituição nucleofíIica, de forma análoga à descrita no esquema 3, etapa 2.
Na etapa 4, esquema 7, o grupo carbamato de terc- butila de compostos 21 é removido para gerar os compostos da fórmula 22, utilizando métodos bem conhecidos dos técnicos no assunto, tais como desproteção de carbamato de terc-butila mediada por ácido. Isso é conduzido tipicamente com ou sem solventes tais como diclorometano, dioxano e tetra-hidrofuran e suas misturas, sob uma temperatura de 0 0C a 60 °C. Os ácidos tipicamente utilizados são cloreto de hidrogênio, ácido clorídrico aquoso e ácido trifluoroacético.
Na etapa 5, esquema 7, o grupo amino livre de
ésteres de ácido 5-aminometilindazolo -3-carboxíIico 22 é reagido com um cloreto de sulfonila de acordo com métodos bem conhecidos dos técnicos no assunto para gerar as sulfonamidas 23 correspondentes. A reação é tipicamente conduzida em solventes tais como diclorometano, tetra- hidrofuran, acetonitrila, tolueno, piridina, trietilamina ou suas misturas sob temperaturas de 0 0C a 110 °C.
Na etapa 6, esquema 7, o grupo éster de compostos 23 é removido para gerar os ácidos correspondentes 24, de forma análoga ao descrito no esquema 3, etapa 3.
Na etapa 7, esquema 7, os compostos da fórmula geral VI são obtidos a partir dos ácidos 24 de forma análoga à descrita no esquema 2, etapa 1.
A conversão de um composto da fórmula (I) em um sal farmaceuticamente aceitável pode ser conduzida por meio de tratamento desse composto com um ácido inorgânico, tal como um ácido halo-hídrico, por exemplo, como ácido clorídrico ou ácido bromídrico, ou outros ácidos inorgânicos, tais como ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico etc. Os sais podem ser obtidos por meio de métodos padrão conhecidos dos técnicos no assunto, tais como por meio de dissolução do composto da fórmula (I) em um solvente apropriado, tal como dioxano ou tetra- hidrofuran, ou adição de uma quantidade apropriada do ácido correspondente. Os produtos podem ser convenientemente isolados por meio de filtragem ou de cromatograf ia. Os compostos da fórmula (I) que compreendem um grupo ácido tal como COOH ou um isóstero ácido podem formar sais com bases fisiologicamente compatíveis. Exemplos desses sais são sais alcalinos, alcalinoterrosos e de amônio, tais como sal de sódio, potássio, cálcio e trimetilamônio. Um método de formação desse sal é, por exemplo, por meio da adição de l/n equivalentes de um sal básico tal como M(OH)n, em que M = cátion de amônio ou metal e η = número de ânions de hidróxido, a uma solução do composto em um solvente apropriado (tal como etanol, mistura de água e etanol, mistura de água e tetra-hidrofuran) e para remover o solvente por meio de evaporação ou Iiofilização. A conversão de compostos da fórmula (I) em
ésteres farmaceuticamente aceitáveis pode ser conduzida, por exemplo, por meio de tratamento de um grupo carbóxi apropriado presente na molécula com um álcool apropriado utilizando, por exemplo, um reagente de condensação tal como hexafluorofosfato de benzotriazol-1-
iloxitris (dimetilamino)fosfônio (BOP), N,N-diciclo-
hexilcarbodi-imida (DCC), cloridrato de N-(3-
dimetilaminopropi1) -N'-etilcarbodi-imida (EDCI) ou tetrafluoroborato de O-(1,2-di-hidro-2-oxo-l-piridil) Ν, Ν, N, N-tetrametilurônio (TPTU) ou de reação direta com um álcool apropriado sob condições ácidas, tal como na presença de um ácido mineral forte como ácido clorídrico, ácido sulfúrico e similares. Até o momento, como a sua preparação não é descrita nos exemplos, os compostos da fórmula (I), bem como todos os produtos intermediários, podem ser preparados de acordo com métodos análogos ou de acordo com os métodos descritos acima. Os materiais de partida são disponíveis comercialmente, conhecidos na técnica ou podem ser preparados por meio de métodos conhecidos na técnica ou análogos.
Conforme descrito acima, concluiu-se que os compostos inovadores de acordo com a presente invenção inibem a atividade de carnitino palmitoil transferase 1 (L- CPTl) do fígado. Os compostos de acordo com a presente invenção podem ser utilizados, portanto, no tratamento e/ou profilaxia de doenças que são moduladas por inibidores de L-CPTl, particularmente doenças que são relacionadas à hiperglicemia e/ou distúrbios de tolerância à glicose. Essas doenças incluem, por exemplo, diabete e patologias associadas, diabetes mellitus não dependente de insulina, obesidade, hipertensão, síndrome de resistência à insulina, síndrome metabólica, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, doença do fígado graxo, arteriosclerose, parada cardíaca congestiva e parada renal.
A presente invenção também se refere, portanto, a composições farmacêuticas que compreendem um composto conforme definido acima e um veículo e/ou adjuvante farmaceuticamente aceitável.
A presente invenção engloba, de forma similar, compostos conforme descrito acima para uso como substâncias terapeuticamente ativas, especialmente como substâncias terapeuticamente ativas para o tratamento e/ou profilaxia de doenças que são moduladas por inibidores de L-CPT1, particularmente como substâncias terapeuticamente ativas para o tratamento e/ou profilaxia de hiperglicemia, distúrbios de tolerância à glicose, diabete e patologias associadas, diabetes mellitus não dependente de insulina, obesidade, hipertensão, síndrome de resistência à insulina, síndrome metabólica, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, doença do fígado graxo, arteriosclerose, parada cardíaca congestiva e parada renal.
Em uma outra modalidade preferida, a presente invenção refere-se a um método de tratamento terapêutico e/ou profilático de doenças que são moduladas por inibidores de L-CPT1, particularmente para o tratamento terapêutico e/ou profilático de hiperglicemia, disfunções de tolerância à glicose, diabete e patologias associadas, diabetes mellitus não dependente de insulina, obesidade, hipertensão, síndrome de resistência à insulina, síndrome metabólica, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, doença do fígado graxo, arteriosclerose, parada cardíaca congestiva e parada renal, que compreende a administração de um composto conforme definido acima a seres humanos ou animais.
A presente invenção também engloba o uso de compostos conforme definido acima para o tratamento terapêutico e/ou profilático de doenças que são moduladas por inibidores de L-CPT1, particularmente para o tratamento terapêutico e/ou profilático de hiperglicemia, disfunções de tolerância à glicose, diabete e patologias associadas, diabetes mellitus não dependente de insulina, obesidade, hipertensão, sindrome de resistência à insulina, sindrome metabólica, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, doença do fígado graxo, arteriosclerose, parada cardíaca congestiva e parada renal.
A presente invenção também se refere ao uso de compostos conforme definido acima para a preparação de medicamentos para o tratamento terapêutico e/ou profilático de doenças que são moduladas por inibidores de L-CPT1, particularmente para o tratamento terapêutico e/ou profilático de hiperglicemia, disfunções de tolerância à glicose, diabete e patologias associadas, diabetes mellitus não dependente de insulina, obesidade, hipertensão, sindrome de resistência à insulina, sindrome metabólica, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, doença do fígado graxo, arteriosclerose, parada cardíaca congestiva e parada renal. Esses medicamentos compreendem um composto conforme descrito acima.
A prevenção e/ou o tratamento de hiperglicemia e diabetes mellitus não dependente de insulina é a indicação preferida.
Foram conduzidos os testes a seguir para determinar a atividade dos compostos de acordo com a presente invenção. Informações de antecedentes sobre os testes realizados podem ser encontradas em: Jackson et al, 1999, Biochem. J. 341, 483-489 e Jackson et al, 2000, J. Biol. Chem. 275, 19560-19566.
cDNAs CPTl de fígado e músculo humano e cDNA de CPT2 de ratos foram subclonados em pGAPZB ou pGAPZA, respectivamente. Estes plasmídeos foram utilizados para transformar linhagem X-33 de P. pastoris por meio de eletroporação após a preparação de células eletrocompetentes. Clones com alto número de cópias foram selecionados quando necessário, utilizando 0,5 ou 1 mg/ml de Zeocin. Os cultivos para medidas de atividade foram induzidos por dezesseis horas em meio YPD (1% extrato de levedura, 2% peptona, 2% glicose). Extratos celulares brutos foram preparados por meio de rompimento das células com esferas de vidro ou prensa francesa, dependendo dos tamanhos dos fermentadores. Após a centrifugação, os extratos livres de células foram novamente suspensos em tampão de rompimento de células (50 mM de Tris, pH 7,4, 100 mM de KCl, 1 mM de EDTA) na presença de um coquetel inibidor de protease, antes da divisão e congelamento a -20 °C.
A atividade de CPT foi medida utilizando um teste espectrofotométrico empregando ácido 5,5' -ditio-bis-(2- nitrobenzoico) (DTNB) , também denominado reagente de Ellman. O HS-CoA liberado sobre a formação de acilcarnitina a partir de carnitina (500 μΜ) e palmitoil-CoA (80 μΜ) reduziu DNTB (300 μΜ), formando ácido 5-mercapto-(2- nitrobenzoico) que foi absorvido a 410 nm com um coeficiente de extinção molar de 13600 M"1-cm"1. 0 tampão de teste continha 120 mM de KCl, 25 mM de Tris, pH 7,4 e 1 mM de EDTA. Este teste foi utilizado para identificação de inibidores seletivos da isoforma de CPTl do fígado contra as isoformas CPTl e CTP2 dos músculos.
Os compostos de acordo com a fórmula (I) possuem preferencialmente um valor IC50 de menos de 10 μΜ, preferencialmente de 10 nM a 10 μΜ, de maior preferência de nM a 5 μΜ. A tabela a seguir exibe os dados para alguns exemplos.
Exemplo Inibição de L-CPT1IC50 [μπιοΐ/ΐ] 1 0,26 28 0, 6 32 0, 026
Os compostos da Fórmula I e/ou seus sais
farmaceuticamente aceitáveis podem ser utilizados como medicamentos, tal como na forma de composições farmacêuticas para administração enteral, parenteral ou tópica. Eles podem ser administrados, por exemplo, de forma peroral, tal como na forma de pastilhas, pastilhas revestidas, drágeas, cápsulas de gelatina mole e dura, soluções, emulsões ou suspensões, por via retal, tal como na forma de supositórios, parenteral, tal como na forma de suspensões ou soluções de injeção ou soluções de infusão, ou tópica, tal como na forma de unguentos, cremes ou óleos. Prefere-se administração oral.
A produção das preparações farmacêuticas pode ser efetuada de uma forma que será familiar para qualquer técnico no assunto trazendo os compostos da fórmula I descritos e/ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, opcionalmente em combinação com outras substâncias terapeuticamente valiosas, para uma forma de administração galênica junto com materiais veículos líquidos ou sólidos terapeuticamente compatíveis inertes e não tóxicos apropriados e, se desejado, adjuvantes farmacêuticos habituais.
Os materiais veículos apropriados não são apenas materiais veículos inorgânicos, mas também materiais veículos orgânicos. Desta forma, por exemplo, lactose, amido de milho ou seus derivados, talco, ácido esteárico ou seus sais podem ser utilizados como materiais veículos para pastilhas, pastilhas revestidas, drágeas e cápsulas de gelatina duras. Materiais veículos apropriados para cápsulas de gelatina mole são, por exemplo, óleos vegetais, ceras, gorduras e polióis líquidos e semissólidos (dependendo da natureza do ingrediente ativo, nenhum veículo poderá, entretanto, ser necessário no caso de cápsulas de gelatina moles). Materiais veículos apropriados para a produção de soluções e xaropes são, por exemplo, água, polióis, sacarose, açúcar invertido e similares. Os materiais veículos apropriados para soluções de injeção são, por exemplo, água, álcoois, polióis, glicerol e óleos vegetais. Materiais veículos apropriados para supositórios são, por exemplo, óleos naturais ou endurecidos, ceras, gorduras e polióis líquidos ou semilíquidos. Materiais veículos apropriados para preparações tópicas são glicérides, glicérides sintéticas e semissintéticas, óleos hidrogenados, ceras líquidas, parafinas líquidas, álcoois graxos líquidos, esteróis, polietileno glicóis e derivados de celulose.
Estabilizantes, conservantes, agentes umectantes e emulsificantes, agentes aprimoradores da consistência, agentes aprimoradores do sabor, sais para variação da pressão osmótica, substâncias tampão, solubilizantes, corantes, agentes mascaradores e antioxidantes habituais são considerados como adjuvantes farmacêuticos.
A dosagem dos compostos da fórmula I pode variar dentro de limites amplos, dependendo da doença a ser controlada, da idade e da condição individual do paciente e do modo de administração e, naturalmente, será adequada às necessidades individuais em cada caso especifico. Para pacientes adultos, pode ser considerada uma dosagem diária de cerca de 1 a 2000 mg, especialmente cerca de 1 a 500 mg. Dependendo da severidade da doença e do perfil farmacocinético preciso, o composto poderá ser administrado com uma ou mais unidades de dosagem diárias, tal como em uma a três unidades de dosagem.
As preparações farmacêuticas contêm
convenientemente cerca de 1 a 500 mg, preferencialmente 1 a 200 mg, de um composto da fórmula I.
Os exemplos a seguir servem para ilustrar a presente invenção com mais detalhes. Eles não se destinam, entretanto, a limitar o seu escopo de nenhuma forma. Exemplos
Exemplo 1
Ácido N- [1-(4-difluorometoxibenzil) -lH-indazol-3-il] -
tereftalâmico O composto título foi preparado de acordo com o procedimento ilustrado no Esquema 1.
Etapa 1. Procedimento geral: mono-hidrato de hidrazina (10 equiv.) foi adicionado em gotas a uma solução agitada de 2-fluorobenzonitrila em etanol (2,5 ml/mmol) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi aquecida sob refluxo por dezesseis horas, resfriada à temperatura ambiente e concentrada a vácuo. 0 resíduo foi dissolvido em diclorometano (20 ml/g), seco sobre sulfato de magnésio e concentrado a vácuo. 0 material foi recristalizado a partir de acetato de etila e heptano para gerar 3-aminoindazol.
Etapa 2. Procedimento geral: Dimetilformamida dimetilacetal (2,0 ml/mmol) foi adicionado a 3-aminoindazol e a suspensão resultante foi agitada à temperatura ambiente por dezesseis horas e despejada em seguida sobre água com gelo (cinco volumes). 0 precipitado foi recolhido por meio de filtragem, dissolvido em acetato de etila (20 ml/g), seco sobre sulfato de magnésio e concentrado a vácuo em seguida para gerar N1 -(lH-indazol-3-il) -N, N-
dimetilformamidina.
Etapa 3. Terc-butóxido de potássio (1,4 g, 12,8 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de N'-(IH- indazol-3-il) -N,N-dimetilformamidina (2,0 g, 10,6 mmol) em tetra-hidrofuran (50 ml). Brometo de 4-
difluorometoxibenzila (3,0 g, 12,8 mmol) foi adicionado em seguida e a mistura de reação foi aquecida a 50 0C com agitação sob uma atmosfera de nitrogênio por dezesseis horas. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, adicionou-se água (20 ml) e a mistura foi extraída com diclorometano (3 χ 20 ml) . A camada orgânica foi lavada com salmoura (20 ml), seca sobre sulfato de sódio e concentrada a vácuo. O material bruto foi purificado por meio de cromatograf ia de coluna de flash (50% acetato de etila e heptano) para gerar N'-[l-(4- difluorometoxibenzil) -lH-indazol-3-il] -N,N-
dimetilf ormamidina, 1,08 g (30%). LC a 215 nm; Rt 1,24: 95%, m/z (ES+) : 345, 3 (M+H) .
Etapa 4. Mono-hidrato de hidrazina (1,4 ml, 30,0 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de N'-[l-(4- difluorometoxibenzil) -lH-indazol-3-il ] -N, N-
dimetilformamidina (1,1 g, 3,1 mmol) em acetonitrila (50 ml) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi aquecida a 60 0C por dezesseis horas, resfriada à temperatura ambiente e concentrada a vácuo em seguida. 0 resíduo foi suspenso em água (15 ml) e extraído com diclorometano (3 χ 15 ml) . As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com salmoura (15 ml), secas sobre sulfato de sódio e concentradas a vácuo. 0 resíduo foi purificado por meio de cromatograf ia de coluna de flash (2:1 acetato de etila e heptano) para gerar 1 — (4 — difluorometoxibenzil) -lH-indazol-3-ilamina, 0,63 g (70%). LC a 215 nm; Rt 1,27: 60%, m/z (ES+): 290,2 (M+H).
Etapa 5. Uma solução de metil éster de ácido 4- clorocarbonilbenzoico (0,074 g, 0,37 mmol) em acetonitrila (2,0 ml) foi adicionada a uma suspensão de l-(4- difluorometoxibenzil) -lH-indazol-3-ilamina (0,055 g, 0,15 mmol) e resina de carbonato Ambersep 900 (0, 12 g, 0,45 mmol) em acetonitrila (3,0 ml). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por dezesseis horas. Dietilenotriamina sustentada por polímero (0,060 g, 0,45 mmol) foi adicionada à mistura de reação e a agitção prosseguiu por dezesseis horas adicionais. A reação foi filtrada e concentrada a vácuo. 0 resíduo foi purificado por meio de HPLC preparativa para gerar metil éster de ácido N-[1-(4-difluorometoxibenzil) -lH-indazol-3-il] tereftalâmico, 0, 067 g (97%). LC a 215 nm; Rt 1, 55: 98%, m/z (ES+): 452,3 (M+H). Etapa 6. Hidróxido de lítio (0,019 g, 0,45 mmol)
foi adicionado a uma solução agitada de metil éster de ácido N- [1-(4-difluorometoxibenzil) -lH-indazol-3-il] tereftalâmico (0,067 g, 0,15 mmol) em 1:1 tetra- hidrofuran/água (2,0 ml). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por seis horas e acidificada em seguida com IN HCl (1,0 ml). Um precipitado foi recolhido e seco por meio de filtragem de sucção para gerar ácido N-[1- (4-difluorometoxibenzil) -lH-indazol-3-il] -tereftalâmico, 0,059 g (90%). LC a 215 nm; Rt 1,42: 100%, m/z (ES+): 438,1 (M+H) .
Exemplo 2
N-[1-(4-difluorometoxibenzil) -lH-indazol-3-il] -benzamida
O composto título foi preparado conforme descrito para o Exemplo 1, etapas 1 a 5. A etapa 5 foi realizada utilizando cloreto de benzoíla. Rendimento, 0,057 g (48%). LC a 215 nm; Rt 1,55: 92%, m/z (ES+): 394,1 (M+H).
Exemplo 3
[1-(4-Difluorometoxibenzil) -lH-indazol-3-il] -amida de ácido tiofeno-2-carboxílico O composto título foi preparado conforme descrito para o Exemplo 1, etapas 1 a 5. A etapa 5 foi realizada utilizando cloreto de tiofeno-2-carbonila. Rendimento, 0,050 g (42%). LC a 215 nm; Rt 1,54: 100%, m/z (ES+): 400,0 (M+H) .
Exemplo 4
N-[1-(4-difluorometoxibenzil) -lH-indazol-3-il] -3-
fluorobenzamida
0 composto título foi preparado conforme descrito para o Exemplo 1, etapas 1 a 5. A etapa 5 foi realizada utilizando cloreto de 3-fluorobenzoíIa. Rendimento, 0,058 g (47%). LC a 215 nm; Rt 1,60: 92%, m/z (ES+): 412,0 (M+H).
Exemplo 5
N-[1-(4-difluorometoxibenzil) -lH-indazol-3-il] -3- metoxibenzamida
0 composto título foi preparado conforme descrito para o Exemplo 1, etapas 1 a 5. A etapa 5 foi realizada utilizando cloreto de 3-metoxibenzoíIa. Rendimento, 0,050 g (40%). LC a 215 nm; Rt 1,57: 100%, m/z (ES+): 424,1 (M+H). Exemplo 6
N-[1-(4-difluorometoxibenzil) -lH-indazol-3-il] -
isonicotinamida
0 composto título foi preparado conforme descrito para o Exemplo 1, etapas 1 a 5. A etapa 5 foi realizada utilizando cloreto de isonicotinoíIa. Rendimento, 0,0044 g (4%). LC a 215 nm; Rt 1,29: 100%, m/z (ES+): 395,2 (M+H).
Exemplo 7
Ácido N-[1-(4-difluorometoxibenzil) -5-fluoro -lH-indazol-
3-il] -tereftalâmico O composto título foi preparado conforme descrito para o Exemplo 1, etapas 1 a 6. A etapa 1 foi realizada utilizando 2,5-difluorobenzonitrila e gerou 5-fluoro -IH- indazol-3-ilamina, que foi convertida em N'-(5-fluoro -IH- indazol-3-il) -N,N-dimetilformamidina na etapa 2. A etapa 3 foi realizada com brometo de 4-difluorometoxibenzila, gerando N'-[ 1-(4-difluorometoxibenzil) -5-fluoro -IH- indazol-3-il] -N,N-dimetilformamidina, que foi desprotegida em 1-(4-difluorometoxibenzil) -5-fluoro -lH-indazol-3- ilamina na etapa 4. Esta foi acoplada a metil éster de ácido 4-clorocarbonilbenzoico na etapa 5 e o metil éster de ácido N-[1-(4-difluorometoxibenzil) -5-fluoro -lH-indazol- 3-il] -tereftalâmico resultante hidrolisado no composto título da etapa 6. Rendimento, 0,0075 g (5%) ao longo das duas últimas etapas. LC a 215 nm; Rt 1,50: 93%, m/z (ES+): 455,9 (M+H).
Exemplo 8
N-[1-(4-difluorometoxibenzil) -5-fluoro -lH-indazol-3-il] -
benzam!da
0 composto título foi preparado conforme descrito
para o Exemplo 7, etapas 1 a 5. A etapa 5 foi realizada utilizando cloreto de benzoíla. Rendimento, 0,0077 g (6%). LC a 215 nm; Rt 1,58: 95%, m/z (ES+): 412,1 (M+H).
Exemplo 9
N-[1-(4-difluorometoxibenzil) -5-fluoro -lH-indazol-3-il] -
3-fluorobenzamida
0 composto título foi preparado conforme descrito para o Exemplo 7, etapas 1 a 5. A etapa 5 foi realizada utilizando cloreto de 3-fluorobenzoila. Rendimento, 0,0092 g (7%). LC a 215 nm; Rt 1,59: 98%, m/z (ES+): 430,1 (M+H).
Exemplo 10
[1-(4-Difluorometoxibenzil) -5-fluoro -lH-indazol-3-il] - amida de ácido tiofeno-2-carboxilico
0 composto titulo foi preparado conforme descrito para o Exemplo 7, etapas 1 a 5. A etapa 5 foi realizada utilizando cloreto de tiofeno-2-carbonila. Rendimento, 0,0059 g (5%). LC a 215 nm; Rt 1,59: 100%, m/z (ES+): 418,1 (M+H) .
Exemplo 11
N-[1-(4-difluorometoxibenzil) -5-fluoro -lH-indazol-3-il] -
3-metoxibenζamida
0 composto titulo foi preparado conforme descrito para o Exemplo 7, etapas 1 a 5. A etapa 5 foi realizada utilizando cloreto de 3-metoxibenzoíIa. Rendimento, 0,0066 g (5%). LC a 215 nm; Rt 1,61: 98%, m/z (ES+): 442,2 (M+H).
Exemplo 12
N-[1-(4-difluorometoxibenzil) -5-fluoro -lH-indazol-3-il] - isonicotinamida
0 composto titulo foi preparado conforme descrito para o Exemplo 7, etapas 1 a 5. A etapa 5 foi realizada utilizando cloreto de isonicotinoila. Rendimento, 0,0056 g (5%). LC a 215 nm; Rt 1,32: 95%, m/z (ES+): 413,2 (M+H). Exemplo 13
N-[1-(4-difluorometoxibenzil) -5-fluoro -lH-indazol-3-il] -
nicotinamida
0 composto titulo foi preparado conforme descrito para o Exemplo 7, etapas 1 a 5. A etapa 5 foi realizada utilizando cloreto de nicotinoila. Rendimento, 0,0065 g (5%). LC a 215 nm; Rt 1,35: 97%, m/z (ES+): 413,2 (M+H).
Exemplo 14
Ácido N-[1-(3-clorobenzil) -5-fluoro -lH-indazol-3-il] - tereftalâmico
O composto titulo foi preparado conforme descrito no Exemplo 7, etapas 1 a β. A etapa 3 foi realizada com brometo de 3-clorobenzila, gerando N'-[1-(3-clorobenzil) - 5-fluoro -lH-indazol-3-il] -N,N-dimetilformamidina, que foi desprotegida em 1-(3-clorobenzil) -5-fluoro -lH-indazol-3- ilamina na etapa 4. Esta foi acoplada a metil éster de ácido 4-clorocarbonilbenzoico na etapa 5 e o metil éster de ácido N-[ 1-(3-clorobenzil) -5-fluoro -lH-indazol-3-il] tereftalâmico resultante hidrolisado no composto titulo na etapa 6. Rendimento, 0, 0059 g (5%) ao longo das duas últimas etapas. LC a 215 nm; Rt 1,51: 88%, m/z (ES+): 423,9 (M+H).
Exemplo 15
N-[1-(3-clorobenzil) -5-fluoro -lH-indazol-3-il] -benzamida
O composto titulo foi preparado conforme descrito
no Exemplo 14, etapas 1 a 5. A etapa 5 foi realizada utilizando cloreto de benzoila. Rendimento, 0,0075 g (7%). LC a 215 nm; Rt 1,62: 93%, m/z (ES+): 380,1 (M+H).
Exemplo 16
N-[1-(3-clorobenzil) -5-fluoro -lH-indazol-3-il] -3-
fluorobenzamida
O composto titulo foi preparado conforme descrito no Exemplo 14, etapas 1 a 5. A etapa 5 foi realizada utilizando cloreto de 3-fluorobenzoila. Rendimento, 0,0074 g (6%). LC a 215 nm; Rt 1,63: 96%, m/z (ES+): 398,1 (M+H).
Exemplo 17
N-[1-(3-clorobenzil) -5-fluoro -lH-indazol-3-il] -3-
metoxibenzamida
0 composto titulo foi preparado conforme descrito no Exemplo 14, etapas 1 a 5. A etapa 5 foi realizada utilizando cloreto de 3-metoxibenzoíIa. Rendimento, 0,011 g (9%). LC a 215 nm; Rt 1,64: 95%, m/z (ES+): 410,1 (M+H).
Exemplo 18
[1-(3-Clorobenzil) -5-fluoro -lH-indazol-3-il] -amida de ácido tiofeno-2-carboxílico
0 composto titulo foi preparado conforme descrito no Exemplo 14, etapas 1 a 5. A etapa 5 foi realizada utilizando cloreto de tiofeno-2-carbonila. Rendimento, 0,0046 g (4%). LC a 215 nm; Rt 1,62: 100%, m/z (ES+): 386,1 (M+H).
Exemplo 19
[1-(3-Clorobenzil) -5-fluoro -lH-indazol-3-il] -amida de
ácido furan-2-carboxílico
0 composto titulo foi preparado conforme descrito no Exemplo 14, etapas 1 a 5. A etapa 5 foi realizada utilizando cloreto de furan-2-carbonila. Rendimento, 0,0048 g (4%). LC a 215 nm; Rt 1,54: 98%, m/z (ES+): 370,1 (M+H).
Exemplo 20
Ácido N-[1- (4-difluorometoxibenzil) -7-fluoro -lH-indazol-
3-il] -tereftalâmico
0 composto titulo foi preparado conforme descrito para o Exemplo 1, etapas 1 a 6. A etapa 1 foi realizada utilizando 2,3-difluorobenzonitrila e gerou 7-fluoro -IH- indazol-3-ilamina, que foi protegida em N1-(7-fluoro -IH- indazol-3-il) -N,N-dimetilformamidina na etapa 2. A etapa 3 foi realizada utilizando brometo de 4—difluorometoxibenzila e gerou N'-[1-(4-difluorometoxibenzil) -7-fluoro -IH- indazol-3-il] -N,N-dimetilformamidina, que foi desprotegida em 1-(4-difluorometoxibenzil) -7-fluoro -lH-indazol-3- ilamina na etapa 4. Esta foi acoplada a metil éster de ácido 4-clorocarbonilbenzoico na etapa 5 e o metil éster de ácido N-[1-(4-difluorometoxibenzil) -7-fluoro -lH-indazol- 3-il] -tereftalâmico resultante foi hidrolisado no composto titulo na etapa 6. Rendimento, 0,004 g (3%) ao longo das duas últimas etapas. LC a 215 nm; Rt 1,50: 97%, m/z (ES+): 456,1 (M+H). Exemplo 21
Ácido N-[1-(3-clorobenzil) -7-fluoro -lH-indazol-3-il] -
teref talâmico 0 composto titulo foi preparado conforme descrito no Exemplo 20, etapas 1 a β. A etapa 3 foi realizada com brometo de 3-clorobenzila, gerando N'-[1-(3-clorobenzil) - 7-fluoro -lH-indazol-3-il] -N,N-dimetilformamidina, que foi desprotegida em 1-(3-clorobenzil) -7-fluoro -lH-indazol-3- ilamina na etapa 4. Esta foi acoplada a metil éster de ácido 4-clorocarbonilbenzoico na etapa 5 e o metil éster de ácido N-[1-(3-clorobenzil) -7-fluoro -lH-indazol-3-il]
tereftalâmico hidrolisado no composto titulo na etapa 6. Rendimento, 0,0032 g (3%) ao longo das duas últimas etapas. LC a 215 nm; Rt 1,52: 86%, m/z (ES+): 424,1 (M+H).
Exemplo 22 [1-(3-Clorobenzil) -7-fluoro -lH-indazol-3-il] -amida de ácido tiofeno-2-carboxilico
0 composto titulo foi preparado conforme descrito no Exemplo 21, etapas 1 a 5. A etapa 5 foi realizada utilizando cloreto de tiofeno-2-carbonila. Rendimento, 0,0036 g (3%). LC a 215 nm; Rt 1,71: 97%, m/z (ES+): 386,1 (M+H).
Exemplo 23
Ácido N- [1- (3-clorobenzil) -6-fluoro -lH-indazol-3-il] - tereftalâmico
0 composto titulo foi preparado conforme descrito para o Exemplo 1, etapas 1 a 6. A etapa 1 foi realizada utilizando 2,4-difluorobenzonitrila e gerou 6-fluoro -IH- indazol-3-ilamina, que foi protegida em N'-(6-fluoro -IH- indazol-3-il) -N,N-dimetilformamidina na etapa 2. A etapa 3 foi realizada utilizando brometo de 3-clorobenzila, gerando N'-[1-(3-clorobenzil) -6-fluoro -lH-indazol-3-il] -N, N- dimetilformamidina, que foi desprotegida em l-(3- clorobenzil) -6-fluoro -lH-indazol-3-ilamina na etapa 4. Esta foi acoplada a metil éster de ácido 4- clorocarbonilbenzoico na etapa 5 e o metil éster de ácido N-[1-(3-clorobenzil) -6-fluoro -lH-indazol-3-il] tereftalâmico resultante foi hidrolisado no composto titulo na etapa 6. Rendimento, 0,0016 g (1%) ao longo das duas últimas etapas. LC a 215 nm; Rt 1,50: 86%, m/z (ES+): 424,1 (M+H).
Exemplo 24
[1-(4-Difluorometoxibenzil) -6-fluoro -lH-indazol-3-il] - amida de ácido tiofeno-2-carboxíIico O composto título foi preparado conforme descrito no Exemplo 23, etapas 1 a 5. A etapa 3 foi realizada com brometo de 4-difluorometoxibenzila, gerando N'-[l-(4- difluorometoxibenzil) -6-fluoro -lH-indazol-3-il] -N, N- dimetilformamidina, que foi desprotegida em l-(4- difluorometoxibenzil) -6-fluoro -lH-indazol-3-ilamina na etapa 4. Esta foi acoplada a cloreto de tiofeno-2-carbonila na etapa 5. Rendimento, 0, 0038 g (3%). LC a 215 nm; Rt 1,59: 98%, m/z (ES+): 418,1 (M+H). Exemplo 25
(l-Benzil-lH-indazol-3-il) -amida de ácido tiofeno-2-
carboxilico
0 composto título foi preparado conforme descrito para o Exemplo 1, etapas 1 a 5. A etapa 3 foi realizada utilizando brometo de benzila, gerando N'-(1-benzil-lH- indazol-3-il) -N,N-dimetilformamidina, que foi desprotegida em l-benzil-lH-indazol-3-ilamina na etapa 4. Esta foi acoplada a cloreto de tiofeno-2-carbonila na etapa 5. Rendimento, 0,056 g (56%). LC a 215 nm; Rt 1,47: 100%, m/z (ES + ) : 334, 1 (M+H) .
Exemplo 2 6
(Tiofen-2-ilmetil) -amida de ácido l-etil-5-(3- propilureido) -ΙΗ-indazolo -3-carboxílico
0 composto título foi preparado de acordo com o procedimento ilustrado nos Esquemas 3 e 6.
Etapa 1. Adicionou-se iodoetano (11,6 ml, 145 mmol) a uma suspensão de ácido 5-nitro-lH-indazolo -3- carboxílico (10,0 g, 48 mmol) e K2CO3 (20,3 g, 145 mmol) em dimetilformamida (100 ml). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por dezoito horas. Novamente, iodoetano (11,6 ml, 145 mmol) e K2CO3 (20,3 g, 145 mmol) foram adicionados à mistura de reação, agitados por mais dezoito horas e aquecidos em seguida a 80 0C por dezoito horas adicionais. A mistura de reação foi saturada com água (300 ml) e extraída com diclorometano (3 χ 300 ml) . As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com salmoura (300 ml), secas sobre sulfato de magnésio e concentradas a vácuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna de flash (10% a 50% acetato de etila e heptano) para gerar etil éster de ácido l-etil-5-nitro-lH-indazolo - 3-carboxílico, 4,45 g (35%). LC a 215 nm; Rt 1,41: 94%, m/z (ES+): 264,2 (M+H).
Etapa 2. Hidróxido de lítio (2,5 g, 59,6 mmol) foi adicionado a uma solução de etil éster de ácido 1-etil- 5-nitro-lH-indazolo -3-carboxílico (3,8 g, 14,4 mmol) em uma mistura 1:1 de tetra-hidrof uran e água (60 ml). A mistura de reação foi agitada por dezoito horas. A mistura de reação foi acidificada até pH 1 com HCl concentrado e extraída com acetato de etila (3 χ 50 ml) . As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio e concentradas a vácuo. O sólido resultante foi suspenso em tolueno e o solvente foi evaporado para gerar ácido 1-etil- 5-nitro-lH-indazolo -3-carboxílico, 3,85 g (97%). LC a 215 nm; Rt 1, 08: 100%, m/z (ES+): 236, 2 (M+H).
Etapa 3. Trifluoroacetato de pentafluorofenila (1,85 ml, 10,8 mmol) foi adicionado em gotas a uma solução de ácido 1-etil-5-nitro-lH-indazolo -3-carboxílico (1,59 g, 6,77 mmol) em uma mistura 1:1 de tetra-hidrofuran e piridina (16 ml) a O °C. A mistura de reação foi mantida em aquecimento à temperatura ambiente e agitada por dezesseis horas. A solução foi concentrada a vácuo e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila (50 ml) . A solução foi lavada com 0,1 N HCl (3 χ 40 ml) seguida por uma solução saturada de bicarbonato de sódio (40 ml). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio e concentrada a vácuo. O resíduo foi dissolvido em dimetilformamida (16 ml) e trietilamina (1,3 ml, 9,36 mmol) ao qual adicionou-se tiofeno-2-metilamina (1,16 g, 10,2 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por dezesseis horas, diluída em seguida com diclorometano (50 ml) e lavada com IN HCl (3 χ 40 ml) e salmoura (3 χ 40 ml) . A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio e concentrada a vácuo. O resíduo foi recristalizado a partir de diclorometano para gerar (tiofen-2-ilmetil) -amida de ácido l-etil-5-nitro-lH-indazolo -3-carboxílico, 1,67 g (75%). LC a 215 nm; Rt 1,45: 96%, m/z (ES+): 331,3 (M+H).
Etapa 4. IN HCl (2,0 ml) foi adicionado a uma suspensão de pó de ferro (3,0 g) e (t iof en-2-ilmetil)
amida de ácido l-etil-5-nitro-lH-indazolo -3-carboxílico (1,67 g, 5,37 mmol) em uma mistura 1:1 de etanol e água (15 ml) . A mistura de reação foi aquecida a 80 0C por oito horas, resfriada em seguida à temperatura ambiente, filtrada através de Celite® e concentrada a vácuo. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila (20 ml) e lavado com IN HCl (3 χ 10 ml), seguido por bicarbonato de sódio saturado (10 ml). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatograf ia de coluna de flash (20% a 50% acetato de etila e heptano) para gerar (tiofen-2-ilmetil) - amida de ácido 5-amino-l-etil-lH-indazolo -3-carboxílico, 0,44 g (29%). LC a 215 nm; Rt 1,03: 88%, m/z (ES+): 301,3 (M+H).
Etapa 5. Isocianato de propila (0,011 g, 0,13 mmol) foi adicionado a uma solução de (tiofen-2-ilmetil) - amida de ácido 5-amino-l-etil-lH-indazolo -3-carboxílico (0,027 g), 0,089 mmol em dicloroetano (2,0 ml). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por dezesseis horas e concentrada a vácuo em seguida. O resíduo foi purificado por meio de HPLC preparativa para gerar (tiofen- 2-ilmetil) -amida de ácido l-etil-5-(3-propilureido) -IH- indazolo -3-carboxílico, 0, 0099 g (29%). LC a 215 nm; Rt 1, 38: 92%, m/z (ES + ): 386, 4 (M+H).
Exemplo 27
(Tiofen-2-ilmetil) -amida de ácido l-etil-5-(3- isopropilureido) -lH-indazolo -3-carboxílico
0 composto título foi preparado conforme descrito no Exemplo 26, etapas 1 a 5. A etapa 5 foi realizada utilizando isocianato de isopropila. Rendimento, 0,014 g (42%). LC a 215 nm; Rt 1,37: 97%, m/z (ES+): 386,4 (M+H).
Exemplo 28
(Tiofen-2-ilmetil) -amida de ácido l-etil-5-(3- fenetilureido) -ΙΗ-indazolo -3-carboxílico
0 composto título foi preparado conforme descrito no Exemplo 26, etapas 1 a 5. A etapa 5 foi realizada utilizando isocianato de fenetila. Rendimento, 0,011 g (27%). LC a 215 nm; Rt 1,51: 97%, m/z (ES+): 448,4 (M+H). Exemplo 29
N-[l-Etil-5-(3-etilureido) -lH-indazol-3-il] -2-tiofen-2-
ilacetamida
0 composto titulo foi preparado conforme descrito no Exemplo 26, etapas 1 a 5. A etapa 5 foi realizada utilizando isocianato de etila. Rendimento, 0,017 g (51%). LC a 215 nm; Rt 1,30: 97%, m/z (ES+): 372,3 (M+H).
Exemplo 30
(Piridin-3-ilmetil) -amida de ácido 1-(4-nitrobenzil) -IH- indazolo -3-carboxílico
O composto titulo foi preparado de acordo com o procedimento ilustrado no Esquema 3.
Etapa 1. Uma solução de ácido indazolo -3- carboxilico (10,0 g, 61,7 mmol) em tetra-hidrofuran (150 ml) foi tratada com carbonildi-imidazol (10,5 g, 64,7 mmol) . A mistura foi aquecida até refluxo e agitada por quatro horas. Adicionou-se 2-trimetilsilaniletanol (9,70 ml, 67,8 mmol) e a mistura foi aquecida sob refluxo por dez horas adicionais. Agregou-se uma parcela adicional de 2- trimetilsilaniletanol (7,0 ml, 49 mmol) e a mistura foi aquecida sob refluxo por 2 4 horas. A mistura foi resfriada com água (20 ml) e parte do solvente foi evaporado. A calda residual foi repartida entre água e dietil éter. A fase orgânica foi lavada três vezes com água e, em seguida, com NH4Cl saturado e água. A fase orgânica foi seca em seguida com sulfato de sódio e evaporada. O resíduo foi suspenso em hexano, sonicado e o precipitado foi retirado por meio de filtragem, gerando 2-trimetilsilaniletil éster de ácido IH- indazolo -3-carboxílico, 12,6 g (77,8%), que foi utilizado bruto.
Etapa 2. Uma solução de 2-trimetilsilaniletil éster de ácido ΙΗ-indazolo -3-carboxílico (3,50 g, 13,3 mmol) em dimetilformamida (50 ml) foi tratada com cloreto de 4-nitrobenzila (2,40 g, 14,0 mmol). A solução resultante foi resfriada a 0 0C e adicionou-se hidreto de sódio (55% em óleo mineral, 0,750 g, 17,3 mmol) em quatro parcelas. Após agitação por dez minutos a 0 °C, a mistura foi mantida em aquecimento à temperatura ambiente e agitada por vinte horas. A mistura foi repartida entre dietil éter e uma solução de KHSO4 a 10%. A fase orgânica foi separada e lavada com água e salmoura, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada. 0 resíduo foi purificado por meio de cromatografia de flash (gradiente de heptano e diclorometano) , gerando 2-trimetilsilaniletil éster de ácido 1-(4-nitrobenzil) -ΙΗ-indazolo -3-carboxílico na forma de um sólido amorfo amarelo, 1,53 g (29%), m/z (ISP): 370,1 (M+H).
Etapa 3. Uma solução de 2-trimetilsilaniletil
éster de ácido 1-(4-nitrobenzil) -lH-indazolo -3- carboxílico (1,24 g, 3,12 mmol) em tetra-hidrofuran (35 ml) foi resfriada a 0 0C e tratada com uma solução de mono- hidrato fluoreto de tetrabutilamônio (1,20 g, 3,75 mmol) em tetra-hidrof uran (15 ml) . A mistura foi agitada à temperatura ambiente por uma hora. Após resfriamento de volta para 0 °C, foi novamente adicionada em gotas uma solução de mono-hidrato fluoreto de tetrabutilamônio (0,79 g, 2,5 mmol) em tetra-hidrof uran (10 ml). A mistura foi agitada por uma hora adicional à temperatura ambiente e repartida em seguida entre dietil éter e uma solução de KHSO4 a 10%. A fase orgânica foi separada e lavada com água e salmoura, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada.
Ácido 1-(4-nitrobenzil) -ΙΗ-indazolo -3-carboxíIico bruto foi obtido na forma de um sólido amarelo, 0,99 g (100%), m/z (ISP): 296,5 (M-H).
Etapa 4. Uma solução de ácido 1-(4-nitrobenzil) - ΙΗ-indazolo -3-carboxíIico (0,15 g, 0,50 mmol) em diclorometano (4,0 ml) foi tratada à temperatura ambiente com piridin-3-ilmetilamina (0,055 g, 0,50 mmol), cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodi-imida (0,12 g, 0,61 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (0,092 g, 0,76 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por duas horas. O solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de flash (gradiente de heptano e acetato de etila) para gerar (piridin-3-ilmetil) -amida de ácido 1-(4-nitrobenzil) -ΙΗ-indazolo -3-carboxíIico na forma de um sólido amarelo claro, 0,033 g (17%), m/z (ISP): 388, 0 (M+H) .
Exemplo 31
(Tiofen-2-ilmetil) -amida de ácido 1-(4- difluorometoxibenzil) -ΙΗ-indazolo -3-carboxíIico
0 composto título foi preparado de acordo com o procedimento ilustrado no Esquema 2.
Etapa 1. Uma solução de ácido indazolo -3- carboxílico (1,50 g, 9,25 mmol) em dimetilformamida (70 ml) foi tratada com tiofeno-2-ilmetilamina (1,57 g, 13,9 mmol), di-isopropiletilamina (3,59 g, 4,70 ml, 27,8 mmol) e hexaflurofosfato de 0-(benzotriazol-l-il) -NrNrN', Nf- tetrametilurônio (4,46 g, 13,9 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por dezesseis horas e diluída com água em seguida. A calda resultante foi extraída três vezes com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio e evaporadas. O resíduo foi suspenso em diclorometano e sonicado. O precipitado foi filtrado e seco a vácuo para gerar (tiofen-2-ilmetil) amida de ácido ΙΗ-indazolo -3-carboxílico, 1,46 g (61%), m/z (ISP) : 256, 0 (M-H) .
Etapa 2. Uma solução de (tiofen-2-ilmetil) -amida de ácido ΙΗ-indazolo -3-carboxílico (0,030 g, 0,12 mmol) em tetra-hidrofuran (0,44 ml) foi tratada com uma solução de terc-butilato de potássio (0,13 mmol) em tetra-hidrofuran (0,40 ml). A mistura foi agitada a 60 0C por trinta minutos e tratada em seguida com uma solução de brometo de 4- difluorometoxibenzila (0,034 g, 0,14 mmol) em tetra- hidrofuran (0,40 ml). A mistura foi agitada a 60 0C por três horas e, em seguida, os voláteis foram evaporados. 0 resíduo foi novamente dissolvido em acetonitrila e purificado por meio de HPLC preparativa (coluna: Zorbax Eclipse XBD-C18, 21,2 χ 50 mm, 5 ym, PN 970050-902, SN USDN001065. Gradiente: 0-0,5 min: 10% acetonitrila em (água + 0,1% HCO2H), 0,5-2,4 min: aumento de acetonitrila de 10% para 95%, 2,4-4,75 min: 95% de acetonitrila; 4,75-4,8 min: redução de acetonitrila de 95% para 10%. Fim do programa em cinco minutos. Fluxo: 30 ml/min) para gerar (tiofen-2- ilmetil) -amida de ácido 1-(4-difluorometoxibenzil) -IH- indazolo -3-carboxílico, 0,036 g (73%), m/z (ISP): 414,1 (M+H).
Exemplo 32 (Tiofen-2-ilmetil) -amida de ácido 1-(3- trifluorometilbenzil) -ΙΗ-indazolo -3-carboxílico
0 composto título foi obtido conforme descrito para o Exemplo 32, utilizando brometo de 3- trifluorometilbenzila na etapa 2. Rendimento 0,036 g (73%), m/z (ES+): 416,0 (M+H). Exemplo 33
Ácido 4- ({ [1-(4-difluorometoxibenzil) -5-fluoro -IH- indazolo -3-carbonil] -amino} -metil) -benzoico
0 composto título foi preparado conforme ilustrado nos Esquemas 3 e 5. Etapa 1. Uma solução de 5-fluoroisatina (10,0 g,
60,6 mmol) em IN NaOH (61 ml) foi agitada a 60 0C por vinte minutos. A solução foi resfriada a 3 °C, adicionou-se uma solução de nitrito de sódio (4,59 g, 66,6 mmol) em água (20 ml) e a mistura foi agitada por vinte minutos. A solução resultante foi adicionada em gotas a uma solução resfriada de ácido sulfúrico concentrado (3,64 ml, 67,9 mmol) em água (130 ml), de forma que a temperatura permanecesse entre 0 e 4 °C. A mistura foi agitada a 0-5 0C por duas horas e adicionada em parcelas em seguida a uma solução de SnCl2 (22, 0 g, 116 mmol) em HCl concentrado (46 ml) . A mistura foi mantida por cinco horas, mediante o quê teve lugar a cristalização. Os cristais foram retirados por meio de filtragem e lavados com água, para gerar ácido 5-fluoro - ΙΗ-indazolo -3-carboxílico na forma de um sólido branco (9,76 g) . O material bruto foi dissolvido em seguida em tetra-hidrofuran (100 ml) e tratado com carbonildi-imidazol (CDI, 9,82 g, 60,6 mmol) . A mistura foi aquecida até refluxo e agitada por duas horas. Adicionou-se em seguida EtOH (100 ml) e a mistura foi agitada sob refluxo por cinco horas adicionais. Os voláteis foram evaporados e o resíduo foi novamente dissolvido em acetato de etila quente. A solução orgânica foi lavada com IN HCl e água em seguida, seca com sulfato de sódio e evaporada. O material bruto foi purificado por meio de cromatografia de flash (heptano e acetato de etila 1:1, seguida por uma segunda cromatografia com diclorometano e dietil éter 9:1) para gerar etil éster de ácido 5-fluoro -ΙΗ-indazolo -3-carboxíIico na forma de um sólido esbranquiçado, 6,22 g (49,3%). Etapa 2. Uma solução de etil éster de ácido 5-
fluoro -ΙΗ-indazolo -3-carboxíIico (2,50 g, 12,0 mmol) em dimetilformamida (30 ml) foi tratada com cloreto de 4- difluorometoxibenzila (2,59 g, 13,2 mmol). A solução resultante foi resfriada a 0 0C e adicionou-se hidreto de sódio (55% em óleo mineral, 0,680 g, 15,6 mmol) em três parcelas. Após agitação por dez minutos a 0 °C, a mistura foi mantida em aquecimento à temperatura ambiente e agitada por duas horas. A mistura foi repartida entre dietil éter e uma solução de KHSO4 a 10%. A fase orgânica foi separada e lavada com água e salmoura, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada. 0 resíduo foi purificado por meio de cromatografia de flash (gradiente de heptano e acetato de etila), gerando etil éster de ácido l-(4- difluorometoxibenzil) -5-fluoro -ΙΗ-indazolo -3-carboxíIico na forma de um sólido cristalino amarelo, 1,76 g (40%), m/ζ (ISP): 365,0 (M+H).
Etapa 3. Uma solução de etil éster de ácido l-(4- difluorometoxibenzil) -5-fluoro -ΙΗ-indazolo -3-carboxilico (1,68 g, 4,61 mmol) em tetra-hidrofuran (20,0 ml) foi tratada com uma solução de IN hidróxido de litio a 0 °C. A mistura foi agitada a 0 0C por quinze minutos, em seguida à temperatura ambiente por três horas e a 50 0C por quatro horas. Após resfriamento à temperatura ambiente, a mistura foi acidificada com IN HCl (14 ml) e extraída com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram secas com sulfato de magnésio e evaporadas. 0 resíduo foi suspenso em heptano e o precipitado foi filtrado e seco a vácuo. Ácido 5-fluoro -ΙΗ-indazolo -3-carboxíIico foi obtido na forma de um sólido amarelo, 1,5 g (97%), m/z (ISP): 335,2 (M-H).
Etapa 4. Uma solução de ácido 5-fluoro -IH- indazolo -3-carboxíIico (0,25 g, 0,74 mmol) em diclorometano (5,0 ml) foi tratada com trietilamina (0,083 g, 0,11 ml, 0,82 mmol), 4-dimetilaminopiridina (0,14 g, 1,1 mmol) e cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil) -3- etilcarbodi-imida (0,17 g, 0,89 mmol). Adicionou-se metil éster de ácido 4-aminometilbenzoico (0,16 g, 0,82 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por dezesseis horas e repartida em seguida entre dietil éter e IN HCl. A fase orgânica foi lavada com água e salmoura, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada. 0 resíduo foi purificado por meio de cromatografia de flash (gradiente de heptano e acetato de etila) para gerar metil éster de ácido 4-({[l- (4-difluorometoxibenzil) -5-fluoro -lH-indazolo -3- carbonil] -amino} -metil) -benzoico na forma de um sólido amarelo, 0,19 g (54%), m/z (ISP): 484,5 (M+H).
Etapa 5. Metil éster de ácido 4- ({ [1- (4- difluorometoxibenzil) -5-fluoro -ΙΗ-indazolo -3-carbonil] - amino} -metil) -benzoico (0,16 g, 0,32 mmol) foi dissolvido em tetra-hidrofuran (2,0 ml) e tratado a 0 0C com IN LiOH. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por três horas e, em seguida, a 50 0C por cinco horas. Após resfriamento à temperatura ambiente, a mistura de reação foi acidificada com IN HCl (1,0 ml) e extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio e evaporada. O resíduo foi suspenso em uma mistura de heptano e dietil éter e o precipitado foi filtrado para gerar ácido 4 — ({ [ 1 — (4-difluorometoxibenzil) -5-fluoro -lH-indazolo -3- carbonil] -amino} -metil) -benzoico na forma de um sólido esbranquiçado, 0,13 g (89%), m/z (ISP): 468,0 (M-H).
Exemplo 34
Ácido (2-{ [1-(4-difluorometoxibenzil) -5-fluoro -IH- indazolo -3-carbonil] -amino} -tiazol-4-il) -acético
O composto título foi preparado conforme
ilustrado para o Exemplo 33, etapas 1 a 5. A etapa 4 foi realizada utilizando etil éster de ácido (2-aminotiazol-4- il) -acético, gerando etil éster de ácido 2 — { [1— (4 — difluorometoxibenzil) -5-fluoro -ΙΗ-indazolo -3-carbonil] - amino} -tiazol-4-il) -acético, que foi hidrolisado no composto título na etapa 5. Rendimento, 0,045 g (72%), m/z (ISP): 475,1 (M-H).
Exemplo 35 [4-(lH-tetrazol-5-il) -fenil] -amida de ácido l-(4- difluorometoxibenzil) -5-fluoro -lH-indazolo -3-carboxilico
0 composto titulo foi preparado conforme ilustrado para o Exemplo 33, etapas 1 a 4. A etapa 4 foi realizada utilizando cloridrato de 4-(lH-tetrazol-5-il) - f enilamina. Rendimento, 0, 027 g (13%), m/z (ISP) : 480,0 (M+H).
Cloridrato de 4-(lH-tetrazol-5-il) -fenilamina foi preparado conforme descrito abaixo. Uma solução de 4-aminobenzonitrila (5,00 g, 42,3
mmol) em diclorometano (50 ml) foi tratada com dicarbonato de di-terc-butila (9,52 g, 42,3 mmol) e dimetilaminopiridina (0,300 g, 2,46 mmol) e aquecida sob refluxo por vinte horas. Agregou-se dicarbonato de di-terc- butila adicional (2,00 g, 9,16 mmol) e a mistura foi mantida em refluxo por mais dez horas. Adicionou-se uma outra parcela de dicarbonato de di-terc-butila (1,00 g, 4,08 mmol) e a mistura foi mantida em refluxo por dezoito horas adicionais. A mistura foi repartida entre acetato de etila e IN NH4Cl. A fase orgânica foi separada, lavada com água, seca em seguida com sulfato de magnésio e evaporada, gerando terc-butil éster de ácido (4-cianofenil) -carbâmico bruto (11,0 g). O material bruto foi dissolvido em dimetilformamida (100 ml) e tratado com NaN3 (8,25 g, 127 mmol) e NH4Cl (6,79 g, 127 mmol). A mistura foi aquecida a 140 0C e agitada por quatro horas. A mistura foi repartida em seguida entre dietil éter e IN HCl. A fase orgânica foi separada e lavada com água, seca com sulfato de magnésio e evaporada. 0 resíduo foi absorvido em dietil éter e filtrado para gerar terc-butil éster de ácido [4-(IH- tetrazol-5-il) -fenil] -carbâmico bruto na forma de um sólido esbranquiçado (7,30 g) .
0 material bruto (4,55 g) foi dissolvido em seguida em dioxano (25 ml) e tratado com uma solução 4N de HCl em dioxano (75 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por vinte horas, os voláteis foram evaporados em seguida e o resíduo seco sob alto vácuo. O composto título foi obtido na forma de um sólido cristalino esbranquiçado, 4, 0 g (76%) .
Exemplo 36
4-(lH-tetrazol-5-il) -benzilamida de ácido l-(4- difluorometoxibenzil) -5-fluoro -lH-indazolo -3-carboxílico
0 composto título foi preparado conforme ilustrado para o Exemplo 33, etapas 1 a 4. A etapa 4 foi realizada utilizando cloridrato de 4-(lH-tetrazol-5-il) - benzilamina. Rendimento, 0,041 g (19%), m/z (ISP): 494,4 (M+H).
Cloridrato de 4-(lH-tetrazol-5-il) -benzilamina foi preparado de forma análoga à descrita no Exemplo 35 para a síntese de cloridrato de 4-(lH-tetrazol-5-il) fenilamina, utilizando 4-aminometilbenzonitrila (10 g, 75,7 mmol) como material de partida. Cloridrato de 4-(lH- tetrazol-5-il) -benzilamina foi obtido na forma de um sólido cristalino esbranquiçado, 17,5 g (94%).
Exemplo 37
Ácido (4-{ [1-(4-difluorometoxibenzil) -5-fluoro -IH- indazolo -3-carbonil] -amino} -2-metilfenóxi) -acético O composto titulo foi preparado conforme ilustrado para o Exemplo 33, etapas 1 a 5. A etapa 4 foi realizada utilizando metil éster de ácido (4-amino-2- metilfenóxi) -acético, gerando metil éster de ácido (4 — { [1 — (4-difluorometoxibenzil) -5-fluoro -lH-indazolo -3- carbonil] -amino} -2-metilfenóxi) -acético que foi hidrolisado no composto titulo na etapa 5. Rendimento, 0, 095 g (50%), m/z (ISP) : 500, 3 (M+H) .
Exemplo 38
[4-(5-Oxo-4,5-di-hidro-[1,2,4]oxadiazol-3-il) -fenil] - amida de ácido 1-(4-difluorometoxibenzil) -5-fluoro -IH-
indazolo -3-carboxílico
0 composto titulo foi preparado conforme ilustrado para o Exemplo 33, etapas 1 a 4. A etapa 4 foi realizada utilizando 3-(4-aminofenil) -4H-[1,2,4]oxadiazol- 5-ona. Rendimento, 0,11 g (57%), m/z (ISP): 494,0 (M-H).
3-(4-Aminofenil) -4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona foi preparada conforme segue:
Terc-butil éster de ácido (4-cianofenil) carbâmico bruto (vide Exemplo 35) (3,00 g, 13,7 mmol) foi dissolvido em metanol (30 ml) e tratado com cloridrato de hidroxilamina (1,91 g, 27,5 mmol) e hidrogeniocarbonato de sódio (2,31 g, 27,5 mmol). A mistura foi aquecida até refluxo por quatro horas e, em seguida, os voláteis foram evaporados. O resíduo foi absorvido em dietil éter e a solução foi lavada com água, hidrogeniocarbonato de sódio saturado e salmoura, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada. Parte do resíduo bruto (0,502 g) foi dissolvida em tetra-hidrofuran (10 ml) e tratada com carbonil di- imidazol (0,42 g, 2,6 mmol). A mistura foi aquecida sob refluxo por duas horas e repartida em seguida entre acetato de etila e IN HCl. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio e evaporada. O bruto (0,45 g) foi dissolvido em uma solução 4N de HCl em dioxano (10 ml) e agitado à temperatura ambiente por vinte horas. Os voláteis foram evaporados para gerar 3-(4-aminofenil) -4H-
[1,2,4]oxadiazol-5-ona na forma de um sólido esbranquiçado, 0,35 g (rendimento bruto de 99%), que foi utilizado bruto.
Exemplo 39
Ácido 4-{[5-fluoro -1-(3-trifluorometilbenzil) -lH-indazolo
-3-carbonil] -amino} -benzoico
0 composto título foi preparado conforme
ilustrado no Exemplo 33, etapas 1 a 5. A etapa 2 foi realizada utilizando cloreto de 3-trifluorometilbenzila e gerou etil éster de ácido 1-(3-trifluorometilbenzil) -5- fluoro -ΙΗ-indazolo -3-carboxílico, que foi hidrolisado em ácido 1-(3-trifluorometilbenzil) -5-fluoro -lH-indazolo -3- carboxílico na etapa 3. Este foi acoplado a etil éster de ácido 4-aminobenzoico na etapa 4 e o etil éster de ácido 4- { [5-fluoro -1-(3-trifluorometilbenzil) -5-fluoro -IH- indazolo -3-carbonil] -amino} -benzoico foi hidrolisado no composto título na etapa 5. Rendimento ao longo das duas últimas etapas, 0,087 g (41%), m/z (ISP): 458,5 (M+H).
Exemplo 40
4-(lH-tetrazol-5-il) -fenil] -amida de ácido 5-fluoro -1- (3-trifluorometilbenzil) -ΙΗ-indazolo -3-carboxílico O composto título foi preparado como no Exemplo 39, etapas 1 a 4. A etapa 4 foi realizada utilizando cloridrato de 4-(lH-tetrazol-5-il) -fenilamina (vide Exemplo 35). Rendimento, 0,015 g (7%), m/z (ISP): 480,1 (M- H) .
Exemplo 41
4-(lH-tetrazol-5-il) -benzilamida de ácido 5-fluoro -1-(3- trifluorometilbenzil) -lH-indazolo -3-carboxílico
O composto título foi preparado como no Exemplo 39, etapas 1 a 4. A etapa 4 foi realizada utilizando cloridrato de 4-(lH-tetrazol-5-il) -benzilamina (vide Exemplo 36). Rendimento, 0, 034 g (16%), m/z (ISP) : 494,4 (M-H).
Exemplo 42
4-(lH-tetrazol-5-il) -benzilamida de ácido 1-(4-
carbamoilbenzil) -ΙΗ-indazolo -3-carboxilico
O composto título foi preparado conforme segue:
Etapa 1. Etil éster de ácido lH-indazolo -3- carboxílico (2,00 g, 10,5 mmol) foi dissolvido em acetonitrila (20,0 ml) e tratado com carbonato de césio (4,45 g, 11,0 mmol) e 4-bromometil benzonitrila (2,20 g, 11,0 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por duas horas, diluída em seguida com dimetilformamida (10 ml) e agitada por dezesseis horas adicionais. A mistura foi repartida entre dietil éter e água e a fase orgânica foi lavada com IN HCl (30 ml), água e salmoura, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de flash (gradiente de heptano e acetato de etila) para gerar etil éster de ácido l-(4- cianobenzil) -ΙΗ-indazolo -3-carboxíIico na forma de um sólido amarelo claro, 1,94 g (60%), m/z (ISP): 306,3 (M+H).
Etapa 2. Etil éster de ácido 1-(4-cianobenzil) - ΙΗ-indazolo -3-carboxíIico (0,80 g, 2,6 mmol) foi absorvido em ácido sulfúrico concentrado e aquecido a 50 °C. Após trinta minutos a 50 °C, a mistura foi despejada sobre gelo e a calda resultante foi extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com água e salmoura até pH neutro, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada. 0 resíduo foi suspenso em heptano e o precipitado foi filtrado para gerar etil éster de ácido 1-(4-carbamoilbenzil) -lH-indazolo -3- carboxílico na forma de um sólido incolor, 0,79 g (93%), m/z (ISP): 324,4 (M+H).
Etil éster de ácido 1-(4-carbamoilbenzil) -IH- indazolo -3-carboxíIico foi processado adicionalmente de forma análoga ao Exemplo 33, etapas 3 e 4. 0 composto foi hidrolisado em ácido 1-(4-carbamoilbenzil) -lH-indazolo -3- carboxílico na etapa 3 e acoplado a cloridrato de 4-(lH- tetrazol-5-il) -benzilamina (vide Exemplo 36) na etapa 4 para gerar o composto título. Rendimento ao longo das duas últimas etapas, 0,114 g (26%), m/z (ISP): 453,3 (M+H).
Exemplo 43
4-(lH-tetrazol-5-il) -benzilamida de ácido 1-(4- carbamoilbenzil) -5-fluoro -ΙΗ-indazolo -3-carboxílico
0 composto título foi preparado conforme segue:
4-(lH-tetrazol-5-il) -benzilamida de ácido 1— (4 — cianobenzil) -5-fluoro -ΙΗ-indazolo -3-carboxíIico (0,17 g, 0,37 mmol) foi absorvido em ácido sulfúrico concentrado e agitado à temperatura ambiente por seis horas. A mistura foi despejada sobre gelo e a suspensão resultante foi filtrada, lavando-se o precipitado com água. 0 filtrado foi seco a vácuo para gerar o composto titulo na forma de um sólido amarelo claro, 0,063 g (36%), m/z (ISP): 471,4 (M+H).
4-(lH-tetrazol-5-il)benzilamida de ácido l-(4- cianobenzil) -5-fluoro -ΙΗ-indazolo -3-carboxíIico foi preparada de forma análoga ao Exemplo 33, etapas 1 a 4. A etapa 2 foi realizada com 4-bromometil benzonitrila, gerando etil éster de ácido 1-(4-cianobenzil) -5-fluoro - ΙΗ-indazolo -3-carboxílico, que foi hidrolisado em ácido 1- (4-cianobenzil) -5-fluoro -ΙΗ-indazolo -3-carboxílico na etapa 3. Este foi acoplado a cloridrato de 4-(lH-tetrazol- 5-il) -benzilamina (vide Exemplo 36) na etapa 4, para gerar 4-(lH-tetrazol-5-il) -benzilamida de ácido l-(4- cianobenzil) -5-fluoro -ΙΗ-indazolo -3-carboxílico na forma de um sólido amarelo claro. Rendimento, 0,203 g (53%), m/z (ISP): 453,1 (M+H).
Exemplo 44
1-(5-Cloro-2-metoxibenzil) -5-fluoro -3-[4-(lH-tetrazol-5-
il) -fenilsulfanilmetil] -lH-indazol
0 composto título foi preparado de acordo com o ilustrado nos Esquemas 3 e 4.
Etapa 1. Uma solução de etil éster de ácido 5- fluoro -ΙΗ-indazolo -3-carboxílico (vide Exemplo 33) (1,70 g, 8,30 mmol) em dimetilformamida (25 ml) foi tratada com 4-cloro-2-clorometil-l-metoxibenzeno (1,75 g, 9,10 mmol) e resfriada a 0 °C. Hidreto de sódio (suspensão a 55% em óleo mineral, 0,470 g, 10,8 mmol) foi adicionado em parcelas por dez minutos. Após agitação por quinze minutos a 0 °C, a mistura foi mantida em aquecimento à temperatura ambiente e agitada por dezesseis horas. A mistura de reação foi repartida entre dietil éter e IN HCl (30 ml) . A fase orgânica foi lavada com água e salmoura até tornar-se neutra, seca com sulfato de magnésio e evaporada. O resíduo foi purificado por meio de cromatograf ia de flash (gradiente de heptano e acetato de etila) para gerar etil éster de ácido 1-(5-cloro-2-metoxibenzil) -5-fluoro -IH- indazolo -3-carboxíIico na forma de um sólido amarelo, 2,1 g (70%), m/z (ISP): 363,3 (M+H).
Etapa 2. Etil éster de ácido 1-(5-cloro-2- metoxibenzil) -5-fluoro -ΙΗ-indazolo -3-carboxíIico (1,2 g, 3,3 mmol) foi dissolvido em tetra-hidrofuran (15 ml) e a solução foi resfriada a -75 °C. Uma solução de 1,2 M de hidreto de di-isobutilalumínio em tolueno (9,10 ml, 10,9 mmol) foi adicionada em quinze minutos, de forma que a temperatura não excedesse -67 °C. A mistura foi agitada em seguida à temperatura ambiente por uma hora. Após resfriamento a 0 °C, a reação foi resfriada com 2N HCl (11 ml) e agitada vigorosamente por quinze minutos. A calda resultante foi extraída com dietil éter. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura até pH neutro, secas sobre sulfato de magnésio e evaporadas. 0 resíduo foi purificado por meio de cromatografia de flash (gradiente de heptano e acetato de etila) para gerar [1-(5-cloro-2- metoxibenzil) -5-fluoro -lH-indazol-3-il] -metanol na forma de um sólido cristalino amarelo, 0,83 g (78%), m/z (ISP) : 321, 0 (M+H) . Etapa 3. Uma solução de [ 1-(5-cloro-2- metoxibenzil) -5-fluoro -lH-indazol-3-il] -metanol (0,78 g, 2,4 mmol) em diclorometano (8,0 ml) foi tratada a 0 0C com cloreto de tionila (0,23 ml, 3,2 mmol). Após agitação a 0 0C por dez minutos, a mistura foi aquecida à temperatura ambiente e agitada por uma hora. A mistura foi repartida entre água e diclorometano e a fase orgânica foi seca com sulfato de magnésio e evaporada. 0 sólido cristalino residual foi 1-(5-cloro-2-metoxibenzil) -3-clorometil-5- fluoro -ΙΗ-indazol bruto, que foi utilizado como tal. Rendimento, 0,81 g (98%), m/z (ISP): 339,1 (M+H).
Etapa_4. 1-(5-Cloro-2-metoxibenzil) -3-
clorometil-5-fluoro -lH-indazol (0,2 g, 0,6 mmol) foi dissolvido em acetonitrila (3,0 ml) e tratado com 4- mercaptobenzonitrila (0,080 g, 0,60 mmol) e carbonato de césio (0,27 g, 0,80 mmol). Após dez minutos, a suspensão foi diluída com dimetilformamida (1,0 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por dezesseis horas e repartida em seguida entre dietil éter e água. A fase orgânica foi lavada com água e salmoura, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada. 0 resíduo foi suspenso em dietil éter e o precipitado foi filtrado e seco sob alto vácuo para gerar 4-[1-(5-cloro-2-metoxibenzil) -5-fluoro -IH- indazol-3-ilmetilsulfanil] -benzonitrila na forma de um sólido branco, 0,16 g (63%), m/z (ISP): 438,1 (M+H).
Etapa 5. 4-[1-(5-Cloro-2-metoxibenzil) -5-fluoro -lH-indazol-3-ilmetilsulfanil] -benzonitrila (0,14 g, 0,30 mmol) foi dissolvida em dimetilformamida (1,0 ml) e tratada com cloreto de amônio (0,050 g, 0,95 mmol) e azida de sódio (0, 060 g, 0,95 mmol) . A mistura foi aquecida a 140 0C e agitada por 24 horas. Após resfriamento à temperatura ambiente, a mistura de reação foi tratada com IN HCl e agitada por vinte minutos. A calda foi diluida com acetona 5 e extraída com dietil éter. A fase orgânica foi lavada com água e salmoura, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de flash (gradiente de diclorometano e metanol) para gerar 1- (5-cloro-2-metoxibenzil) -5-fluoro - 10 3-[4-(lH-tetrazol-5-il) -fenilsulfanilmetil] -ΙΗ-indazol na forma de um sólido amarelo claro, 0, 009 g (6%), m/z (ISP) :
481,2 (M+H).
4-Cloro-2-clorometil-l-metoxibenzeno, utilizado na etapa 1, foi preparado conforme segue.
Uma solução resfriada (0 °C) de (5-cloro-2-
metoxifenil) -metanol (4,54 g, 26,3 mmol) em diclorometano (50 ml) foi tratada com cloreto de tionila (2,01 ml, 27,7 mmol), que foi adicionado em gotas por dez minutos. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por dezesseis 20 horas e repartida em seguida entre dietil éter e água. A fase orgânica foi seca com sulfato de sódio e evaporada. O resíduo foi 4-cloro-2-clorometil-l-metoxibenzeno, 4,93 g (98%), e foi utilizado como tal.
Exemplo 45
6-Amida-3-[4-(lH-tetrazol-5-il) -benzilamida] de ácido 1- (4-difluorometoxibenzil) -lH-indazolo -3,6-dicarboxilico
0 composto título foi preparado conforme segue:
4-(lH-tetrazol-5-il) -benzilamida de ácido 6- ciano-1-(4-difluorometoxibenzil) -lH-indazolo -3- carboxílico (0,077 g, 0,15 mmol) foi dissolvida em tetra- hidrofuran (0,6 ml) e etanol (0,6 ml) e tratada com uma solução IN de LiOH (0,6 ml, 0,6 mmol). A mistura foi agitada a 50 0C por nove horas e resfriada em seguida com 5 IN HCl (0,65 ml) . A suspensão resultante foi filtrada com lavagem com água e o resíduo foi seco a vácuo para gerar o composto título na forma de um sólido amarelo claro, 0,034 g (43%), m/z (ISP): 519,3 (M+H).
4-(lH-tetrazol-5-il) -benzilamida de ácido 6- ciano-1-(4-difluorometoxibenzil) -lH-indazolo -3-
carboxílico foi preparada de forma análoga ao Exemplo 33, etapas 2 a 4. A etapa 2 foi realizada utilizando etil éster de ácido 6-ciano-lH-indazolo -3-carboxíIico (preparado a partir de 6-cianoindol de acordo com o método descrito em 15 J. Med. Chem. 1997, 2843) e gerou etil éster de ácido 6- ciano-1-(4-difluorometoxibenzil) -lH-indazolo -3-
carboxílico, que foi hidrolisado em ácido 6-ciano-l-(4- difluorometoxibenzil) -lH-indazolo -3-carboxíIico na etapa
3. Este foi acoplado a cloridrato de 4-(lH-tetrazol-5-il) - benzilamina (vide Exemplo 36) na etapa 4, para gerar 4-(lH- tetrazol-5-il) -benzilamida de ácido 6-ciano-l-(4- difluorometoxibenzil) -lH-indazolo -3-carboxíIico na forma de um sólido incolor. Rendimento, 0,083 g (38%), m/z (ISP):
501,2 (M+H).
Exemplo 46
[4-(lH-tetrazol-5-il) -fenil] -amida de ácido 1-(4- difluorometoxibenzil) -6-(metanossulfonilaminometil) -IH-
indazolo -3-carboxílico O composto titulo foi preparado conforme ilustrado no Esquema 7.
Etapa 1. Uma suspensão de etil éster de ácido 6- ciano-lH-indazolo -3-carboxíIico (J. Med. Chem. 1997, 2843)
(2,50 g, 11,6 mmol) em etanol (50 ml) e clorofórmio (2,5 ml) foi tratada com óxido de platina. 0 frasco foi evacuado e cheio com hidrogênio. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por duas horas. Adicionou-se em seguida metanol (30 ml) e a mistura foi agitada por 28 horas adicionais. Os 10 sólidos foram filtrados e o filtrado foi evaporado. O material bruto foi purificado por meio de trituração em dietil éter para gerar cloridrato de etil éster de ácido 6- aminometil-lH-indazolo -3-carboxíIico na forma de um sólido cristalino marrom, 2,45 g (96%). m/z (ISP) : 220, 3 (M+H+) ; 15 NMR 1H (300 MHz; CDCl3): 14,20 (1H, s); 8,54 (3H, bs); 8,08 (1H, d); 7,84 (1H, s); 7,45 (1H, d); 4,40 (2H, q) ; 4,20 (2H, s); 1,38 (3H, t).
Etapa 2. Uma solução de cloridrato de etil éster de ácido 6-aminometil-lH-indazolo -3-carboxíIico (1,2 g, 20 4, 9 mmol) em diclorometano (30 ml) foi tratada com trietilamina (1,50 g, 14,7 mmol) e uma solução de dicarbonato de di-terc-butila (1,15 g, 5,10 mmol) em dimetilformamida (10 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por uma hora. A mistura de reação foi 25 repartida entre dietil éter e IN HCl. A fase orgânica foi lavada com água e salmoura até pH neutro, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada. 0 resíduo foi purificado por meio de cromatografia de flash (gradiente de heptano e acetato de etila) para gerar etil éster de ácido 6-(terc- butoxicarbonilaminometil) -lH-indazolo -3-carboxíIico na forma de um sólido branco cristalino, 0,99 g (63%), m/z (ISP): 320,1 (M+H).
Etapa 3. Etil éster de ácido 6-(terc- butoxicarbonilaminometil) -lH-indazolo -3-carboxíIico (0,94 g, 2,9 mmol) foi reagido com brometo de 4- difluorometoxibenzila de forma análoga ao Exemplo 42, etapa
I. Etil éster de ácido 6-(terc-butoxicarbonilaminometil) - 1-( 4-difluorometoxibenzil) -lH-indazolo -3-carboxíIico foi obtido na forma de um sólido branco cristalino, 0,74 g (53%), m/z (ISP): 476,3 (M+H).
Etapa 4. Etil éster de ácido 6-(terc- butoxicarbonilaminometil ) -1-(4-difluorometoxibenzil) -IH- indazolo -3-carboxíIico (0,2 g, 0,4 mmol) foi dissolvido em 15 uma solução 4N de HCl em dioxano (2,0 ml) e agitado à temperatura ambiente por trinta minutos. Os voláteis foram evaporados para gerar cloridrato de etil éster de ácido 6- aminometil-1-(4-difluorometoxibenzil) -lH-indazolo -3- carboxílico bruto na forma de um sólido cristalino branco, 20 0, 17 g (100%), m/z (ISP) : 376, 1 (M+H).
Etapa 5. Uma solução de cloridrato de etil éster de ácido 6-aminometil-1-(4-difluorometoxibenzil) -IH- indazolo -3-carboxíIico (0,16 g, 0,40 mmol) em diclorometano (2,0 ml) foi resfriada a 0 0C e tratada com 25 trietilamina (0,064 g, 0,63 mmol) e cloreto de metanossulfonila (0,064 g, 0,44 mmol). A mistura foi agitada a 0 0C por quinze horas e, em seguida, à temperatura ambiente por 45 minutos. Agregou-se uma parcela adicional de trietilamina (0,087 g) e a mistura foi agitada por mais 45 minutos. A mistura foi repartida entre acetato de etila e IN HCl. A fase orgânica foi lavada com água e salmoura até pH neutro, seca em seguida sobre sulfato de magnésio e evaporada. 0 resíduo foi etil éster de ácido 1- 5 (4-difluorometoxibenzil) -6-(metanossulfonilaminometil) lH-indazolo -3-carboxíIico bruto, 0,18 g (96%), m/z (ISP): 454,4 (M+H).
Etapa_6. Etil éster de ácido l-(4-
difluorometoxibenzil) -6-(metanossulfonilaminometil) -IH- 10 indazolo -3-carboxíIico (0,18 g, 0,4 mmol) foi hidrolisado de forma análoga ao Exemplo 33, etapa 4. Ácido l-(4- difluorometoxibenzil) -6-(metanossulfonilaminometil) -IH- indazolo -3-carboxíIico foi obtido na forma de um sólido branco cristalino, 0,17 g (100%), m/z (ISP): 426,0 (M+H).
Etapa 7. Ácido 1-(4-difluorometoxibenzil) -6-
(metanossulfonilaminometil) -lH-indazolo -3-carboxíIico (0,08 g, 0,2 mmol) foi acoplado a cloridrato de 4-(lH- tetrazol-5-il) -fenilamina de forma análoga ao Exemplo 33, etapa 4. [4-(lH-tetrazol-5-il) -fenil] -amida de ácido 1- (4-difluorometoxibenzil) -6-(metanossulfonilaminometil)
lH-indazolo -3-carboxíIico foi obtida na forma de um sólido cristalino amarelo, 0,053 g (49%), m/z (ISP): 567,2 (M-H).
Exemplo Ά
Pastilhas revestidas com filme que contêm os ingredientes a seguir podem ser fabricadas de forma convencional:
Ingredientes Por pastilha
Semente:
Composto da Fórmula (!) 10,0 mg 200,0 mg Celulose microcristalina 23,5 mg 43,5 mg
Lactose hidrosa 60,0 mg 70,0 mg
Polivinilpirrolidona K30 12,5 mg 15,0 mg
Glicolato de amido e sódio 12,5 mg 17,0 mg
Estearato de magnésio 1,5 mg 4,5 mg
(peso da semente) 120,0 mg 350,0 mg
Revestimento de filme:
Hidroxipropil metil celulose 3,5 mg 7,0 mg
Polietileno glicol 6000 0,8 mg 1,6 mg
Talco 1,3 mg 2,6 mg
Óxido de ferro (amarelo) 0,8 mg 1,6 mg
Dióxido de titânio 0,8 mg 1,6 mg
0 ingrediente ativo é peneirado, misturado com celulose microcristalina e a mistura é granulada com uma solução de polivinilpirrolidona em água. 0 granulado é misturado com glicolato de amido e sódio e estearato de 5 magnésio e comprimido para gerar sementes de 120 ou 350 mg, respectivamente. As sementes são revestidas com uma solução/suspensão aquosa do revestimento de filme mencionado acima.
Exemplo B
Cápsulas que contêm os ingredientes a seguir
podem ser fabricadas de forma convencional:
Ingredientes Por cápsula
Composto da Fórmula (I) 25,0 mg
Lactose 150,0 mg
Amido de milho 20,0 mg
Talco 5,0 mg Os componentes são peneirados, misturados e colocados em cápsulas do tamanho 2.
Exemplo C
Soluções de injeção podem possuir a composição a
seguir:
Composto da Fórmula (I) 3,0 mg
Polietileno glicol 400 150,0 mg
Ácido acético qs ad pH 5,0
Água para soluções de injeção ad 1,0 ml
de polietileno glicol 400 e água para injeção (parte). 0 pH é ajustado em 5,0 por ácido acético. 0 volume é ajustado em
1,0 ml por meio da adição da quantidade residual de água. A solução é filtrada, colocada em ampolas utilizando uma cobertura apropriada e esterilizada.
ingredientes a seguir podem ser fabricadas de forma convencional:
Conteúdo das cápsulas
0 ingrediente ativo é dissolvido em uma mistura
Exemplo D
Cápsulas de gelatina mole que contêm os
Composto da Fórmula (I)
5, 0 mg
Cera amarela
8, 0 mg
Óleo de soja hidrogenado
8, 0 mg
Óleos vegetais parcialmente hidrogenados
34,0 mg
Óleo de soja
110,0 mg
Peso do conteúdo das cápsulas
165,0 mg
Cápsula de gelatina
Gelatina
7 5,0 mg
Glicerol 85%
32,0 mg Karion 83 8,0 mg (matéria
seca)
Dióxido de titânio 0,4 mg
Óxido de ferro amarelo 1,1 mg
0 ingrediente ativo é dissolvido em uma fusão quente dos demais ingredientes e a mistura é preenchida em cápsulas de gelatina mole com tamanho apropriado. As cápsulas de gelatina mole cheias são tratadas de acordo com os procedimentos habituais.
Exemplo E
Sachês que contêm os ingredientes a seguir podem
ser fabricados de forma convencional: 50,0 mg Composto da Fórmula (I) Lactose, pó fino 1015,0 mg Celulose microcristalina (AVICEL PH 102) 14 00,0 mg Carboxilmetil celulose de sódio 14,0 mg Polivinilpirrolidona K 30 10,0 mg Estearato de magnésio 10,0 mg Aditivos aromatizantes 1, 0 mg 0 ingrediente ativo é misturado com lactose, celulose microcristalina e carboximetil celulose de sódio e granulado com uma mistura de polivinilpirrolidona em água.
0 granulado é misturado com estearato de magnésio e os aditivos aromatizantes e colocado em sachês.

Claims (37)

1. Compostos da Fórmula (I): <formula>formula see original document page 85</formula> caracterizado pelo fato de que: X é -C(O) -NH-, -NH-C(O) - ou -(CR7R8)m-S-; Y é -(CR9R10)n-; R1, R2, R3 e R4, independentemente entre si, são hidrogênio, halogênio, alquila inferior, fluoroalquila inferior, alcóxi inferior, fluoroalcóxi inferior, carbamoíla, alquila inferior-NH-C(0) -NH, arilalquila inferior-NH-C(0) -NH ou alquila inferior-S02-NH-alquila inferior; R5 é fenila ou heteroarila selecionado a partir do grupo que consiste de tiofenila, piridinila, furanila e tiazolila, cujo fenila ou heteroarila é opcionalmente substituído com um a três substituintes selecionados independentemente a partir do grupo que consiste de halogênio, alquila inferior, fluoroalquila inferior, alcóxi inferior, fluoroalcóxi inferior, hidróxi, HO-SO2, NH2-SO2, N (H, alquila inferior) -SO2, N (alquila inferior) 2-S02, alquila inferior-S02-NH, carbóxi, carboxialquila inferior, carboxialcóxi inferior, NO2, CN, NH2, N(H,alquila inferior), N(alquila inferior)2, NH2C(O), N(H,alquila inferior)C(0), N(alquila inferior)2C(0), alquila inferior-C(O)NH, lH-tetrazol-5-ila e 5-oxo-4,5-di- hidro-[1,2,4]oxadiazol-3-ila; R6 é alquila C2-7 ou <formula>formula see original document page 86</formula> R7 e R8, independentemente entre si, são hidrogênio, alquila inferior, fluoroalquila inferior, alcóxi inferior ou fluoroalcóxi inferior; R9 e R10, independentemente entre si, são hidrogênio, alquila inferior, fluoroalquila inferior, alcóxi inferior ou fluoroalcóxi inferior; R11 e R12, independentemente entre si, são hidrogênio, alquila inferior, fluoroalquila inferior, alcóxi inferior ou fluoroalcóxi inferior; R13, R14 e R15, independentemente entre si, são hidrogênio, alquila inferior, halogênio, fluoroalquila inferior, alcóxi inferior, hidróxi, fluoroalcóxi inferior, NO2 ou NH2-C(O); R16 é hidrogênio ou alcóxi inferior; m é 0 ou 1; - n é 0 ou 1; e seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis; com a ressalva de que o composto não é selecionado a partir do grupo que consiste de: N-[1-(fenilmetil) -lH-indazol-3-il] -benzamida; . 4-metil-N-[I-(fenilmetil) -lH-indazol-3-il] benzamida; 4-nitro-N-[1-(fenilmetil) -lH-indazol-3-il] benzamida;4-cloro-N-[1-(fenilmetil) -lH-indazol-3-il] benzamida;4-metóxi-N-[1-(fenilmetil) -lH-indazol-3-il] benzamida; N-[1-(fenilmetil) -lH-indazol-3-il] benzenacetamida; e N- (l-etil-lH-indazol-3-il) -benzamida.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que X é -C(O) -NH- ou -NH-C(O) -
3. Compostos, de acordo com qualquer das reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que R1, R2, R3 e R4, independentemente entre si, são hidrogênio, halogênio, carbamoíla, alquila inferior-NH-C(0) -NH, arilalquila inferior-NH-C(0) -NH ou alquila inferior-S02- NH-alquila inferior.
4. Compostos, de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que R1, R2, R3 e R4, independentemente entre si, são hidrogênio ou halogênio.
5. Compostos, de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que R1 é hidrogênio.
6. Compostos, de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que R2 é hidrogênio.
7. Compostos, de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que R3 é hidrogênio ou fluoro.
8. Compostos, de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que R4 é hidrogênio.
9. Compostos, de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que R5 é fenila ou heteroarila selecionado a partir do grupo que consiste de tiofenila, piridinila, furanila e tiazolila, em que o fenila ou heteroarila é opcionalmente substituído com um a três substituintes selecionados independentemente a partir do grupo que consiste de halogênio, alquila inferior, alcóxi inferior, carbóxi, carboxialquila inferior, carboxialcóxi inferior, lH-tetrazol-5-ila e 5- oxo-4,5-di-hidro-[1,2,4]oxadiazol-3-ila.
10. Compostos, de acordo com qualquer das reivindicações Ia 9, caracterizado pelo fato de que R5 é fenila ou tiofenila, em que o fenila ou tiofenila é opcionalmente substituído com um a três substituintes selecionados independentemente a partir do grupo que consiste de halogênio, alcóxi inferior, carbóxi e IH- tetrazol-5-ila.
11. Compostos, de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que R5 é .4-carboxifenila, tiofenila, fenila, 3-fluorofenila, 3- metoxifenila ou 4-(lH-tetrazol-5-il) -fenila.
12. Compostos, de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que R6 é: na reivindicação 1.
13. Compostos, de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que R7 é hidrogênio.
14. Compostos, de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de que R8 é hidrogênio.
15. Composto, de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de que R9 é hidrogênio.
16. Compostos, de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo fato de que R10 é hidrogênio.
17. Compostos, de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 16, caracterizado pelo fato de que R11 é hidrogênio.
18. Compostos, de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 17, caracterizado pelo fato de que R12 é hidrogênio.
19. Composto, de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 18, caracterizado pelo fato de que R13, R14 e R15, independentemente entre si, são hidrogênio, halogênio, fluoroalquila inferior, alcóxi inferior, fluoroalcóxi inferior, NO2 ou NH2-C(O).
20. Compostos, de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 19, caracterizado pelo fato de que R13, R14 e R15, independentemente entre si, são hidrogênio, halogênio, fluoroalquila inferior, fluoroalcóxi inferior ou NH2-C (0) .
21. Compostos, de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 20, caracterizado pelo fato de que R13 é hidrogênio, trifluorometila ou cloro.
22. Compostos, de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 21, caracterizado pelo fato de que R14 é hidrogênio, difluorometóxi ou NH2-C(O).
23. Compostos, de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 22, caracterizado pelo fato de que R15 é hidrogênio.
24. Compostos, de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 23, caracterizado pelo fato de que R16 é hidrogênio.
25. Compostos, de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 24, caracterizado pelo fato de que m é 1.
26. Compostos, de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 25, caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir do grupo que consiste de: ácido N-[I-(4-difluorometoxibenzil) -lH-indazol- 3-il] -tereftalâmico; N-[1-(4-difluorometoxibenzil) -ΙΗ-indazol -3-il] -benzamida; [1-(4-difluorometoxibenzil) -ΙΗ-indazol -3-il] amida de ácido tiofeno-2-carboxílico; N-[1-(4-difluorometoxibenzil) -ΙΗ-indazol -3-yl] - 3-fluorobenzamida; N-[1-(4-difluorometoxibenzil) -ΙΗ-indazol -3-il] -3-metoxibenzamida; N-[1-(4-difluorometoxibenzil) -ΙΗ-indazol -3-il] -isonicotinamida; ácido N-[ 1-(4-difluorometoxibenzil) -5-fluoro IH-indazol-3-il] -tereftalâmico; N-[1-(4-difluorometoxibenzil) -5-fluoro -IH- indazol-3-il] -benzamida; N-[1-(4-difluorometoxibenzil) -5-fluoro -IH- indazol-3-il] -3-fluorobenzamida; [1-(4-difluorometoxibenzil) -5-fluoro -IH- indazol-3-il] -amida de ácido tiofeno-2-carboxilico; N-[1-(4-difluorometoxibenzil) -5-fluoro -IH- indazol-3-il] -3-metoxibenzamida; N-[1-(4-difluorometoxibenzil) -5-fluoro -IH- indazol-3-il] -isonicotinamida; N-[1-(4-difluorometoxibenzil) -5-fluoro -IH- indazol-3-il] -nicotinamida; ácido N-[1-(3-clorobenzil) -5-fluoro -lH-indazol-3-il] -tereftalâmico; N-[I- (3-clorobenzil) -5-fluoro -ΙΗ-indazol -3-il] -benzamida; N-[ 1-(3-clorobenzil) -5-fluoro -ΙΗ-indazol -3-il] -3-fluorobenzamida; N-[1-(3-clorobenzil) -5-fluoro -ΙΗ-indazol -3-il] -3-metoxibenzamida; [ 1-(3-clorobenzil) -5-fluoro -ΙΗ-indazol -3-il] - amida de ácido tiofeno-2-carboxílico; [ 1-(3-clorobenzil) -5-fluoro -ΙΗ-indazol -3-il] - amida de ácido furan-2-carboxílico; ácido N-[1-(4-difluorometoxibenzil) -7-fluoro -IH -indazol-3-il] -tereftalâmico; ácido N-[1-(3-clorobenzil) -7-fluoro -lH-indazol- 3-il] -tereftalâmico; [ 1-(3-clorobenzil) -7-fluoro -lH-indazol-3-il] amida de ácido tiofeno-2-carboxilico; ácido N-[ 1-(3-clorobenzil) -β-fluoro -lH-indazol- 3-il] -tereftalâmico; [ 1-(4-difluorometoxibenzil) -6-fluoro -IH- indazol-3-il] -amida de ácido tiofeno-2-carboxilico; (l-benzil-lH-indazol-3-il) -amida de ácido tiofeno-2-carbóxiIico; (tiofen-2-ilmetil) -amida de ácido l-etil-5-(3- propilureido) -IH-indazol-3-carbóxilico; (tiofen-2-ilmetil) -amida de ácido l-etil-5-(3- isopropilureido) -lH-indazolo -3-carboxílico; (tiofen-2-ilmetil) -amida de ácido l-etil-5-(3- fenetilureido) -lH-indazolo -3-carboxílico; (tiofen-2-ilmetil) -amida de ácido l-etil-5-(3- etilureido) -lH-indazolo -3-carboxílico; (piridin-3-ilmetil) -amida de ácido l-(4- nitrobenzil) -lH-indazolo -3-carboxílico; (tiofen-2-ilmetil) -amida de ácido l-(4- difluorometoxibenzil) -lH-indazolo -3-carboxílico; (tiofen-2-ilmetil) -amida de ácido 1 — (3 — trifluorometilbenzil) -lH-indazolo -3-carboxílico; ácido 4-({[1-(4-difluorometoxibenzil) -5-fluoro - lH-indazolo -3-carbonil] -amino} -metil) -benzoico; ácido (2-{ [1-(4-difluorometoxibenzil) -5-fluoro -lH-indazolo -3-carbonil] -amino} -tiazol-4-il) -acético; [ 4-(lH-tetrazol-5-il) -fenil] -amida de ácido 1- (4-difluorometoxibenzil) -5-fluoro -lH-indazolo -3- carboxílico; 4-(lH-tetrazol-5-il) -benzilamida de ácido l-(4- difluorometoxibenzil) -5-fluoro -lH-indazolo -3- carboxílico; ácido (4-{[1-(4-difluorometoxibenzil) -5-fluoro - lH-indazolo -3-carbonil] -amino} -2-metilfenóxi) -acético; [4-(5-oxo -4,5-di-hidro-[1,2,4] oxadiazol-3-il) - fenil] -amida de ácido 1-(4-difluorometoxibenzil) -5-fluoro -lH-indazolo -3-carboxílico; ácido 4-{ [5-fluoro -1-(3-trifluorometilbenzil)lH-indazolo -3-carbonil] -amino} -benzoico; [4-(lH-tetrazol-5-il) -fenil] -amida de ácido 5- fluoro -1-(3-trifluorometilbenzil) -lH-indazolo -3- carboxílico; .4-(lH-tetrazol-5-il) -benzilamida de ácido 5- fluoro -1-(3-trifluorometilbenzil) -IH-indazolo -3- carboxilico; 4-(lH-tetrazol-5-il) -benzilamida de ácido 1 — (4 — carbamoilbenzil) -lH-indazolo -3-carboxílico; 4-(lH-tetrazol-5-il) -benzilamida de ácido l-(4- carbamoilbenzil) -5-fluoro -lH-indazolo -3-carboxílico; 1-(5-cloro-2-metoxibenzil) -5-fluoro -3-[4-(lH- tetrazol-5-il) -fenilsulfanilmetil] -lH-indazol;6-amida 3-[4-(lH-tetrazol-5-il) -benzilamida] de ácido 1-(4-difluorometoxibenzil) -lH-indazolo -3,6- dicarboxílico; e [4- (lH-tetrazol-5-il) -fenil] -amida de ácido 1- (4-difluorometoxibenzil) -6-(metanossulfonilaminometil) lH-indazolo -3-carboxílico; e seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis.
27. Compostos, de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 26, caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir do grupo que consiste de: ácido N-[1-(4-difluorometoxibenzí1) -lH-indazol- 3-il] -tereftalâmico; ácido N-[1-(4-difluorometoxibenzil) -5-fluoro lH-indazol-3-il] -tereftalâmico; N-[1-(4-difluorometoxibenzil) -5-fluoro -IH- indazol-3-il] -benzamida; N-[1-(4-difluorometoxibenzil) -5-fluoro -IH- indazol-3-il] -3-fluorobenzamida; [1-(4-difluorometoxibenzil) -5-fluoro -IH- indazol-3-il] -amida de ácido tiofeno-2-carboxílico; N-[1-(4-difluorometoxibenzil) -5-fluoro -IH- indazol-3-il] -3-metoxibenzamida; ácido N-[1-(3-clorobenzil) -5-fluoro -lH-indazol- 3-il] -tereftalâmico; [ 1-(3-clorobenzil) -5-fluoro -lH-indazol-3-il] amida de ácido tiofeno-2-carboxílico; (tiofen-2-ilmetil) -amida de ácido l-(3- trifluorometilbenzil) -lH-indazolo -3-carboxílico; e 4-(lH-tetrazol-5-il) -benzilamida de ácido l-(4- carbamoilbenzil) -lH-indazolo -3-carboxílico; e seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis.
28. Processo de fabricação de compostos da fórmula I conforme definido em qualquer das reivindicações 1a 27, caracterizado pelo fato de que o processo compreende a reação de um composto da fórmula (VII): <formula>formula see original document page 95</formula> com um composto da fórmula hal-R6, em que R1, R2, R3, R4, R5, R6, XeY são conforme definido em qualquer das reivindicações 1 a 27 e hal é selecionado a partir do grupo que consiste de cloro, bromo e iodo.
29. Compostos, de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 27, caracterizado pelo fato de que é fabricado por meio de um processo conforme definido na reivindicação 28.
30. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto conforme definido em qualquer das reivindicações 1 a 27 e um veículo e/ou adjuvante farmaceuticamente aceitável.
31. Compostos, de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 27, caracterizado pelo fato de que se destina a uso como substância ativa terapêutica.
32. Compostos, de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 27, caracterizado pelo fato de que se destina a uso como substância ativa terapêutica para o tratamento e/ou profilaxia de doenças que são moduladas por inibidores de L-CPTl.
33. Método de tratamento terapêutico e/ou profilático de doenças que são moduladas por inibidores de L-CPT1, particularmente para o tratamento terapêutico e/ou profilático de hiperglicemia, disfunções de tolerância à glicose, diabete e patologias associadas, diabetes mellitus não dependente de insulina, obesidade, hipertensão, síndrome de resistência à insulina, síndrome metabólica, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, doença do fígado graxo, arteriosclerose, parada cardíaca congestiva e parada renal, caracterizado pelo fato de que compreende a administração de um composto conforme definido em qualquer das reivindicações 1 a 27 a seres humanos ou animais.
34. Uso de compostos conforme definido em qualquer das reivindicações 1 a 27, caracterizado pelo fato de que se destina ao tratamento terapêutico e/ou profiláctico de doenças que são moduladas por inibidores de L-CPTl.
35. Uso de compostos conforme definido em qualquer das reivindicações 1 a 27, caracterizado pelo fato de que se destina ao tratamento terapêutico e/ou profilático de hiperglicemia, disfunções de tolerância à glicose, diabete e patologias associadas, diabetes mellitus não dependente de insulina, obesidade, hipertensão, síndrome de resistência à insulina, síndrome metabólica, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, doença do fígado graxo, arteriosclerose, parada cardíaca congestiva e parada renal.
36. Uso de compostos conforme definido em qualquer das reivindicações 1 a 27, caracterizado pelo fato de que se destina à preparação de medicamentos para o tratamento terapêutico e/ou profiláctico de doenças que são moduladas por inibidores de L-CPTl.
37. Uso de compostos conforme definido em qualquer das reivindicações 1 a 27, caracterizado pelo fato de que se destina à preparação de medicamentos para o tratamento terapêutico e/ou profilático de hiperglicemia, disfunções de tolerância à glicose, diabete e patologias associadas, diabetes mellitus não dependente de insulina, obesidade, hipertensão, síndrome de resistência à insulina, síndrome metabólica, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, doença do fígado graxo, arteriosclerose, parada cardíaca congestiva e parada renal.
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