BRPI0718400A2 - 4-imidazóis substituídos - Google Patents

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BRPI0718400A2
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Guido Galley
Katrin Groebke Zbinden
Roger Norcross
Henri Stalder
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Hoffmann La Roche
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Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção "4-IMIDAZÓIS SUBSTITUÍDOS".
A presente invenção refere-se aos compostos de fórmula I
em que
R1 é hidrogênio ou alquila inferior;
R2 é hidrogênio ou alquila inferior;
R3 é hidrogênio, alquila inferior, alcóxi inferior, fenilóxi, benzilóxi, halogêneo ou alquila inferior substituída por halogêneo;
R4 é hidrogênio ou alquila inferior;
X é-CH2-,-CH-ou-O-;
Y é -CH2-, -CH2CH2-, -CH- ou uma ligação; quando X for -O-, então Y é - CH2-;
Z é -CH2- ou -CH-;
m é 1 ou 2; quando m for 2, R2 pode ser o mesmo ou não;
n é 1 ou 2; quando n for 2, R3 pode ser o mesmo ou não;
e aos sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis.
A invenção inclui todas as misturas racêmicas, todos os seus enantiômeros correspondentes e/ou isômeros óticos.
Além disso, todas as formas tautoméricas de compostos de fór- mula também são incluídas pela presente invenção.
Foi observado que os compostos de fórmula I possuem uma boa afinidade com os receptores associados com a amina de traço (TAARs), es- pecialmente com relação a TAAR1. Os compostos podem ser usados para o tratamento de depressão, distúrbios de ansiedade, distúrbio bipolar, distúrbio 25 de hiperatividade do déficit de atenção (ADHD)1 distúrbios relacionados com estresse, distúrbios psicóticos tais como esquizofrenia, doenças neurológi- cas tais como Mal de Parkinson, distúrbios neuroaegenerativos tais como a Mal de Alzheimer, epilepsia, dor de cabeça, hipertensão, abuso de substân- cias e distúrbios metabólicos tais como distúrbios da alimentação, diabetes, complicações diabéticas, obesidade, dislipidemia, distúrbios do consumo e assimilação de energia, distúrbios e mal funcionamento da homeostasia da 5 temperatura corporal, distúrbios do sono e ritmo circadiano, e distúrbios car- diovasculares.
As aminas biogênicas clássicas (serotonina, norepinefrina, epi- nefrina, dopamina, histamina) desempenham papéis importantes como neu- rotransmissores no sistema nervoso central e periférico [1]. Sua síntese e 10 armazenagem, assim como sua degradação e recaptação após a liberação, são firmemente reguladas. Um desiquilíbrio nos níveis de aminas biogênicas é conhecido de ser responsável pela função cerebral alterada sob muitas condições patológicas [2-5]. Uma segunda classe de compostos de amina endógenos, as assim chamadas aminas de traço (TAs), significativamente se 15 sobrepõe com as aminas biogênicas clássicas quanto a estrutura, metabo- lismo e localização subcelular. As TAs incluem p-tiramina, β-feniletilamina, triptamina e octopamina, e elas estão presentes no sistema nervoso de ma- mífero em níveis geralmente mais baixos do que as aminas biogênicas clás- sicas [6],
Sua desregulação tem sido ligada às várias doenças psiquiátri-
cas como esquizofrenia e depressão [7] e por outras condições semelhantes ao distúrbio de hiperatividade do déficit de atenção, dor de cabeça de enxa- queca, Mal de Parkinson, abuso de substância e distúrbios de alimentação [8,9],
Durante um longo tempo, os receptores específicos de TA ti-
nham apenas sido hipotetizados com base nos sítios de ligação à TA de alta afinidade anatomicamente distintos no CNS de seres humanos e outros mamíferos [10,11]. Consequentemente, os efeitos farmacológicos das Tas foram supostas de serem mediadas através do mecanismo bem conhecido 30 de aminas biogênicas clássicas, mediante a ativação de sua liberação, inibi- ção de sua recaptação ou mediante a "reação cruzada" com seus sistemas receptores [9,12,13]. Esta visão mudou significativamente com a recente identificação de vários membros de uma nova família de GPCRs1 os recepto- res associados com a amina de traço (TAARs) [7,14]. Existem 9 genes de TAAR no ser humano (incluindo 3 pseudogenes) e 16 genes no camundongo (incluindo 1 pseudogene). Os genes de TAAR não contêm introns (com uma 5 exceção,o TAAR contém 1 íntron) e são localizados próximos um do outro no mesmo segmento cromossômico. A conexão filogenética dos genes re- ceptores, de acordo com uma profunda comparação de similaridade farma- cofórica GPCR, e os dados farmacológicos sugerem que estes receptores formem três subfamílias distintas [7,14]. O TAAR1 está na primeira subclas-
se de quatro genes (TAAR1-4) altamente conservados entre seres humanos e roedores. As TAs ativam o TAAR1 através de Gas. A desregulação das TAs foi mostrada de contribuir com a etiologia de várias doenças como depres- são, psicose, distúrbio de hiperatividade do déficit de atenção, abuso de substância, Mal de Parkinson1 dor de cabeça de enxaqueca, distúrbios da 15 alimentação, distúrbios metabólicos e, portanto, os Iigandos de TAAR1 pos- suem um potencial elevado para o tratamento destas doenças.
Portanto, existe um amplo interesse de se aumentar o conheci- mento a cerca dos receptores associados com a amina de traço.
Referências Usadas:
1 Deutch, A.Y. and Roth, R.H. (1999) Neurotransmitters. In Fundamental Neuroscience (2nd edn) (Zigmond, M.J., Bloom1 F.E., Landis1 S.C., Ro- berts, J.L, and Squire, L.R., eds.), pp. 193-234, Academic Press;
2 Wong, M.L. and Licinio, J. (2001) Research and treatment approaches to depression. Nat. Rev. Neurosci. 2, 343-351;
3 Carlsson1 A. e outros. (2001) Interactions between monoamines, gluta- mate, and GABA in schizophrenia: new evidence. Annu. Rev. Pharma- col. Toxicol. 41, 237-260;
4 Tuite, P. and Riss, J. (2003) Recent developments in the pharmacologi- cal treatment of Parkinson's disease. Expert Opin. Investig. Drugs 12,
1335-1352,
5 Castellanos, F.X. and Tannock, R. (2002) Neuroscience of attention- deficit/hyperactivity disorder: the search for endophenotypes. Nat. Rev. Neurosci. 3, 617-628;
6 Usdin, E. and Sandler1 M. eds. (1984), Trace Amines and the brain, Dekker;
7 Lindemann1 L. and Hoener1 M. (2005) A renaissance in trace amines inspired by a novel GPCR family. Trends in Pharmacol. Sei. 26, 274-
281;
8 Branchek, T.A. and Blackbum, T.P. (2003) Trace amine receptors as targets for novel therapeuties: Iegend, myth and fact. Curr. Opin. Phar- macol. 3, 90-97;
9 Premont, R.T. e outros. (2001) Following the trace of elusive amines. Proc. Natl. Acad. Sei. U. S. A. 98, 9474-9475;
10 Mousseau, D.D. and Butterworth1 R.F. (1995) A high-affinity [3H] tryp- tamine binding site in human brain. Prog. Brain Res. 106, 285-291;
11 McCormack, J.K. e outros. (1986) Autoradiographic Iocalization of tryp- tamine binding sites in the rat and dog central nervous system. J. Neu- rosci. 6, 94-101;
12 Dyck1 L.E. (1989) Release of some endogenous trace amines from rat striatal slices in the presence and absence of a monoamine oxidase i- nhibitor. Life Sei. 44, 1149-1156;
13 Parker, E.M. and Cubeddu, L.X. (1988) Comparative effects of amphe- tamine, phenylethylamine and related drugs on dopamine efflux, dopa- mine uptake and mazindol binding. J. Pharmacol. Exp. Ther. 245, 199- 210;
14 Lindemann1 L. e outros. (2005) Trace amine associated receptors form structurally and functionally distinct subfamilies of novel G protein-
coupled receptors. Genomics 85, 372-385.
Os objetivos da presente invenção são os novos compostos de fórmula I, sua fabricação, medicamentos com base em um composto de a- cordo com a invenção e sua produção assim como o uso dos compostos de 30 fórmula I no controle ou prevenção de enfermidades tais como depressão, distúrbios da ansiedade, distúrbio bipolar, distúrbio de hiperatividade do défi- cit de atenção, distúrbios relacionados com o estresse, distúrbios psicóticos tais como esquizofrenia, doenças neurológicas tais como Mal de Parkinson, distúrbios neurodegenerativos tais como Mal de Alzheimer, epilepsia, enxa- queca, hipertensão, abuso de substância e distúrbios metabólicos tais como distúrbios da alimentação, diabetes, complicações diabéticas, obesidade, 5 dislipidemia, distúrbios do consumo e assimilação de energia, distúrbios e mal funcionamento da homeostasia da temperatura corporal, distúrbios do sono e ritmo circadiano, e distúrbios cardiovasculares.
As indicações preferidas usando os compostos da presente in- venção são depressão, psicose, Mal de Parkinson, distúrbio de ansiedade e hiperatividade do déficit de atenção (ADHD).
Como aqui usado, o termo "alquila inferior" significa um grupo de cadeia reta ou ramificada saturada contendo de 1 a 7 átomos de carbono, por exemplo, metila, etila, propila, isopropila, n-butila, i-butila, 2-butila, t-butila e similares. Os grupos de alquila são grupos com 1-4 átomos de carbono.
Como aqui usado, o termo "alcóxi inferior" significa um grupo em
que o resíduo de alquila é como definido acima e que é ligado através de um átomo de oxigênio.
Como aqui usado, o termo "alquila inferior substituída por halo- gêneo" significa um grupo de alquila como definido acima, em que pelo me- nos um átomo de hidrogênio é substituído por halogêneo, por exemplo CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3, CH2CH2CF3, CH2CF2CF3 e similares.
O termo "halogêneo" significa cloro, iodo, flúor e bromo.
O termo "sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis" abrange os sais com ácidos inorgânicos e orgânicos, tais como ácido clorí- drico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmi- co, ácido fumárico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartá- rico, ácido metano-sulfônico, ácido p-toluenossulfônico e similares.
Os compostos preferidos de fórmula I são aqueles, em que X é CH2 e Y é uma ligação.
Tais compostos são
(RS)-I -(1 H-imidazol-4-ilmetil)-2-metil-2,3-di-hidro-1 H-indol
1 -(3H-imidazol-4-ilmetil)-2,3-di-hidro-1 H-indol 5-bromo-1 -(1 H-imidazol-4-ilmetil)-2,3-di-hidro-1 H-indol 5-cloro-1 -(1 H-imidazol-4-ilmetil)-2,3-di-hidro-1 H-indol (RS)-5-cloro-1 -(1 H-imidazol-4-ilmetil)-2-metil-2,3-di-hidro-1 H-indol 7-etil-1 -(1 H-imidazol-4-ilmetil)-2,3-di-hidro-1 H-indol 4-cloro-1 -(1 H-imidazol-4-ilmetil)-2,3-di-hidro-1 H-indol
1 -(1 H-imidazol-4-ilmetil)-5-metóxi-2,3-di-hidro-1 H-indol
1 -(1 H-imidazol-4-ilmetil)-6-metóxi-2,3-di-hidro-1 H-indol 1-(1 H-imidazol-4-ilmetil)-7-metóxi-2,3-di-hidro-1 H-indol
1 -(1 H-imidazol-4-ilmetil)-5-metil-2,3-di-hidro-1 H-indol 1 -(1 H-imidazol-4-ilmetil)-4-metóxi-2,3-di-hidro-1 H-indol 7-cloro-1 -(1 H-imidazol-4-ilmetil)-2,3-di-hidro-1 H-indol 1-(1 H-imidazol-4-ilmetil)-6-metil-2,3-di-hidro-1 H-indol (RS)-I -(1 H-imidazol-4-ilmetil)-3-metil-2,3-di-hidro-1 H-indol
5-flúor-1 -(1 H-imidazol-4-ilmetil)-2,3-di-hidro-1 H-indol 6-flúor-1 -(1 H-imidazol-4-ilmetil)-2,3-di-hidro-1 H-indol
5,6-diflúor-1-(1 H-imidazol-4-ilmetil)-2,3-di-hidro-1 H-indol (RS)-5-flúor-1-(1H-imidazol-4-ilmetil)-2-metil-2,3-di-hidro-1 H-indol 1-(1H-imidazol-4-ilmetil)-7-metil-2,3-di-hidro-1 H-indol ou 1-(1H-imidazol-4-ilmetil)-4-metil-2,3-di-hidro-1 H-indol.
Os compostos preferidos de fórmula I são aqueles, em que X é
CH2 e Y é CH2.
Tais compostos são (RS)-1-(1H-imidazol-4-ilmetil)-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina (RS)-6-flúor-1 -(1 H-imidazol-4-ilmetil)-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina 1 -(3H-imidazol-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina
6-bromo-1 -(1 H-imidazol-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina (-)-1 -(1 H-imidazol-4-ilmetil)-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina 5-benzilóxi-1 -(1 H-imidazol-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina
7-benzilóxi-1 -(1 H-imidazol-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina ou 1 -(1 H-imidazol-4-ilmetil)-5-fenóxi-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina.
Os compostos preferidos de fórmula I são aqueles, em que X é
O e Y é CH2. 10
Tais compostos são 4-(1 H-imidazol-4-ilmetil)-3,4-di-hidro-2H-benzo[1,4]oxazina (RS)-4-(1 H-imidazol-4-ilmetil)-3-metil-3,4-di-hidro-2H-benzo[1,4]oxazina ou (-)-4-(1H-imidazol-4-ilmetil)-3-metil-3,4-di-hidro-2H-benzo[1,4]oxazina.
Os compostos preferidos de fórmula I são aqueles, em que X é CH2 e Y é CH2CH2.
Tais compostos são
1 -(3H-imidazol-4-ilmetil)-7-metóxi-2,3,4,5-tetra-hidro-1 H-benzo[b]azepina ou 1-(3H-imidazol-4-ilmetil)-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-benzo[b]azepina.
Os presentes compostos de fórmula I e seus sais farmaceutica- mente aceitáveis podem ser preparados por métodos conhecidos na técnica, por exemplo, pelos processos descritos abaixo, cujo processo compreende
a) a aminação redutiva de um composto de fórmula
H
e um composto de fórmula
em um composto de fórmula
em que R1, R2, R3, R4, X, n e m são como definidos acima, ou
b) a aminação redutiva de um composto de fórmula
H
(R3)n-
N-(R2)n
IV
e um composto de fórmula em um composto de fórmula
1-1
em que R11 R21 R31 R41 m e n são como definidos acima, ou
c) a amina redutiva de um composto de fórmula
H 2
^R
(R3)n-
r
Vl
x\Y 2 (R)m-I
e um composto de fórmula
em um composto de fórmula
H
1-2
em que R11 R21 R3, R41 X, Y, m e n são como definidos acima; e se desejável, converter os compostos obtidos em sais de adição de ácido farmaceutica- mente aceitáveis.
Os compostos de fórmula I podem ser preparados de acordo com as variantes do processo com descritas acima e com os seguintes es- quemas de 1 a 4. Os materiais de partida são ou comercialmente disponí- veis, são de outra maneira conhecidos na literatura química, ou podem ser preparados de acordo com métodos bem conhecidos na técnica. Método 1
O esquema 1 descreve a aminação redutiva usando uma 1,2,3,4-tetra-hidroquinolina (X=CH2) ou uma 3,4-di-hidro-2H-ben- zo[1,4]oxazina (X=O) de fórmula Il como componente de amina e imidazol-4- carboxaldeído ou (imidazol-4-il)-alquil-cetona de fórmula Ill como componen- te de carbonila.
Método 2 Esquema 2
(RV£T 4h(R2L
OU
THF
O esquema 2 descreve a aminação redutiva usando um com-
posto de indolina como componente de amina de fórmula IV e imidazol-4- carboxaldeído ou (imidazol-4-il)-alquil-cetona de fórmula Ill como componen- te de carbonila. Os compostos de indolina podem ser preparados mediante a redução dos análogos de indol correspondentes de fórmula V. 10
Método 3 Esquema 3
(R3
y *xk.,v"
i. R2MgCl1 THF
ii. NaBH4, AcOH/THF
(R)n
Λγ
R1'
N^R
li
(R)m-,
Vl
O esquema 3 descreve a aminação redutiva usando um com- posto de indolina (-X-Y- = -CH2-) ou um composto de 1,2,3,4-tetra- hidroquinolina (-X—Y- = -CH2-CH2-) ou um composto de 3,4-di-hidro-2H- benzo[1,4]oxazina (-X-Y- = -O-CH2-) de fórmula Vl como componente de amina e imidazol-4-carboxaldeído ou (imidazol-4-il)-alquil-cetona de fórmula
Ill como componente de carbonila. Os compostos de amino podem ser pre- parados a partir do composto de 1,3-di-hidro-indol-2-ona correspondente (- X-Y- = -CH2-) ou um composto de 3,4-di-hidro-2(1H)-quinolinona (-X-Y- = - CH2-CH2-) ou um composto de 2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona (-X-Y- = -O- CH2-) de fórmula Vll mediante a adição de um reagente Grignard seguido pela redução. Método 4
Esquema 4 <0
H
-Nk
Proteção de N
FG
PG
I
N„
T(Ri)-
PG
I
N._
Desproteção de N
~^(R2) + R1 y (R m
Ill
Na(OAc)3BH
AcOH
(CH2CI)2
PG = Um grupo de proteção de nitrogênio estável às condições usadas para transformer FG1 em R3, por exemplo, terc-butoxicarbonila (BOC)).
Nos casos onde o material de partida carrega um grupo funcio- nal reativo (por exemplo, um grupo de hidróxi livre) no anel de arila, pode ser possível executar uma transformação do grupo funcional antes de realizar a etapa de aminação redutiva. De modo a realizar a transformação do grupo funcional desejado, frequentemente se comprovará vantajoso primeiro pro- teger o átomo de nitrogênio que é subsequentemente requerido para partici- par da etapa de aminação redutiva. Por exemplo, este átomo de nitrogênio pode ser protegido mediante a conversão em um componente de carbamato de terc-butila. Exemplos de transformações de grupo funcional incluem as transformações de grupo funcional comuns já descritos na literatura química, tais como a transformação de FG1 = hidróxi em R3 = éter alquílico mediante o tratamento com uma base tal como hidreto de sódio e um agente de alqui- lação tal como um haleto de alquila. Uma outra transformação de grupo fun- cionai possível é a transformação de FG1 = hidróxi em R3 = éter aríiico me- diante o tratamento com um ácido aril borônico e acetato de cobre(ll) de a- cordo com o método de Evans e outros. (Tetrahedron Lett. 1998, 39, 2937- 2940).
Isolamento e Purificação dos Compostos O isolamento e purificação dos compostos e intermediários aqui
descritos podem ser efetuados, se desejável, por qualquer procedimento de separação ou purificação adequado tal como, por exemplo, filtração, extra- ção, cristalização, cromatografia de coluna, cromatografia de camada fina, cromatografia de camada espessa, cromatografia líquida de pressão baixa 10 ou elevada preparativa, ou uma combinação do mesmos procedimentos. Ilustrações específicas de procedimentos de separação e isolamento ade- quados podem ser obtidas por referência às preparações e exemplos mais abaixo. No entanto, outros procedimentos de separação ou isolamento equi- valentes também podem, naturalmente, ser usados. As misturas racêmicas 15 de compostos de quiral de fórmula I podem ser separadas usando HPLC de quiral.
Sais de Compostos de Fórmula I
Os compostos de fórmula I são básicos e podem ser convertidos em um sal de adição de ácido correspondente. A conversão é executada mediante o tratamento com pelo menos uma quantidade estequiométrica de um ácido apropriado, tal como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfú- rico, ácido nítrico, ácido fosfórico e similares, e ácidos orgânicos tais como ácido acético, ácido propiônico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido málico, ácido malônico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzóico, ácido cinâmico, ácido mandéli- co, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido p-toluenos- sulfônico, ácido salicílico e similares. Tipicamente, a base livre é dissolvida em um solvente orgânico inerte tal como éter dietílico, acetato de etila, cloro- fórmio, etanol ou metanol e similares, e o ácido adicionado em um solvente similar. A temperatura é mantida entre 0°C e 50°C. O sal resultante se preci- pita espontaneamente ou pode ser levado para fora da solução com um sol- vente menos polar. Os sais de adição de ácido dos compostos básicos de fórmula I podem ser convertidos nas bases livres correspondentes mediante o trata- mento com pelo menos um equivalente estequiométrico de uma base ade- quada tal como hidróxido de sódio ou potássio, carbonato de potássio, bi- 5 carbonato de sódio, amônia, e similares.
Os compostos de fórmula I e seus sais de adição farmaceutica- mente utilizáveis possuem propriedades farmaológicas valiosas. Especifica- mente, foi observado que os compostos da presente invenção possuem uma boa afinidade com os receptores associados com amina de traço (TAARs), especialmente TAAR1.
Os compostos foram investigados de acordo com o teste forne- cido mais abaixo.
Materiais e Métodos
Construção de Plasmídeos de Expressão TAAR e Linhagens Celulares Es- tavelmente Transfectadas
Para a construção de plasmídeos de expressão as seqüências de TAAR 1 de ser humano, rato e camundongo foram amplificadas a partir do DNA genômico essencialmente descrito por Lindemann e outros. [14]. The Expand High Fidelity PCR System (Roche Diagnostics) foi usado com 20 1,5 mM Mg2+ e produtos de PCR purificados foram clonados no vetor de clo- nagem pCR2.1-TOPO (Invitrogen) seguindo as instruções do fabricante. OS produtos de PCR foram subclonados no vetor plRESneo2 vector (BD Clon- tech, Palo Alto, Califórnia), e os vetores de expressão foram verificados na seqüência antes da introdução nas linhagens celulares.
As células HEK293 (ATCC # CRL-1573) foram cultivadas essen-
cialmente como Lindemann e outros. (2005) descreveram. Para a geração de linhagens celulares estavelmente transfectadas células HEK293 foram transfectadas com os plasmídeos de expressão plRESneo2 contendo as seqüências de codificação TAAR (descritas acima) com Lipofectamine 2000 30 (Invitrogen) de acordo com as instruções do fabricante, e 24 h pós- transfecção o meio de cultura foi suplementado com 1 mg/ml G418 (Sigma, Buchs, Switzerland). Após um período de cultivo ao redor de 10 dias os cio- nes foram isolados, expandidos e testados com relação a sensibilidade das aminas de traço (todos os compostos adquiridos da Sigma) com o cAMP Biotrak Enzyme immunoassay (EIA) Sistem (Amersham) seguindo o proce- dimento EIA sem acetilação fornecido pelo fabricante. As linhagens celulares 5 monoclonais que apresentaram uma EC50 estável durante um período de cultura de 15 passagens foram usadas para todos os estudos subsequentes. Preparação da Membrana e Ligação de Radioligando
As células em confluência foram enxaguadas com salina tampo- nada de fosfato gelada sem Ca2+ e Mg2+ contendo 10 mM EDTA e transfor- madas em glóbulos em 1000 rpm durante 5 min a 4°C. O glóbulo foi depois lavado duas vezes com salina tamponada de fosfato gelada e o glóbulo de célula foi congelado imediatamente mediante a imersão em nitrogênio líqui- do e armazenado até o uso a -80°C. O glóbulo de célula foi então colocado em suspensão com 20 ml de HEPES-NaOH (20 mM), pH 7,4 contendo 10 mM EDTA, e homogeneizado com um Polytron (PT 3000, Kinematica) em 10.000 rpm durante 10 s. O homogenato foi centrifugado em 48.000 * g du- rante 30 min em 4°C e o glóbulo foi colocado novamente em suspensão com ml de HEPES-NaOH (20 mM), pH 7,4 contendo 0,1 mM EDTA (tampo- nante A), e homogeneizado com um Polytron em 10,000 rpm durante 10 s. O homogenato foi depois centrifugado em 48.000 * g durante 30 min em 4°C e o glóbulo colocado novamente em suspensão com 20 ml de tampão A, e homogeneizado com um Polytron em 10.000 rpm durante 10 s. A concentra- ção de proteína foi determinada pelo método de Pierce (Rockford, IL). O homogenato foi depois centrifugado em 48.000 * g durante 10 min em 4°C, colocado novamente em suspensão em HEPES-NaOH (20 mM), pH 7,0 in- cluindo MgCI2 (10 mM) e CaCI2 g proteína per ml e (2 mM) (tampão B) em 200 homogeneizados com um Polytron em 10,000 rpm durante 10 s.
O ensaio de ligação foi executado em 4°C com um volume final de 1 ml, e com um tempo de incubação de 30 min. O radioligando [3H]-rac-2- (1,2,3,4-tetra-hidro-1-naftil)-2-imidazolina foi usado em uma concentração igual ao valor Kd calculado de 60 nM para fornecer uma ligação em cerca de
0,1 % da concentração de radioligando adicionado total, e uma ligação es- pecífica que representou aproximadamente de 70 a 80 % da ligação total. A ligação não específica foi definida como a quantidade de [3H]-rac-2-(1,2,3,4- tetra-hidro-1-naftil)-2-imidazolina ligada na presença do ligando não-rotulado apropriado (10 μΜ). Os Iigandos de competição foram testados em uma fai- xa ampla de concentrações (10 pM - 30 μΜ). A concentração final de dime- tilsulfóxido no ensaio foi de 2 %, e não afetou a ligação de radioligando. Ca- da experiência foi executada em duplicata. Todas as incubações foram ter- minadas por filtração rápida através de placas UniFilter-96 (Packard Instru- ment Company) e filtro de vidro GF/C, pré-embebida durante pelo menos 2 h em polietilenimina 0,3 %, e usando um Filtermate 96 Cell Harvester (Packard Instrument Company). Os tubos e filtros foram depois lavados 3 vezes com alíquotas de 1 ml do tampão B gelado. Os filtros não foram secados e em- bebidos em Ultima gold (45 μΙ/poço, Packard Instrument Company) e a ra- dioatividade ligada foi contada por um TopCount Microplate Scintillation Counter (Packard Instrument Company).
Os compostos preferidos apresentam um valor Ki (μΜ) em ca- mundongo em TAAR1 na faixa de 0,001 - 0,100 como mostrado na tabela abaixo.
emplo Ki (μΜ) camundongo Exemplo Ki Exemplo Ki 1 0,0688 27 0,0389 40 0,0405 2 0,0104 28 0,0409 41 0,0104 3 0,0258 29 0,0115 43 0,0538 4 0,0091 31 0,0243 44 0,0151 6 0,0598 32 0,0403 45 0,017 7 0,0264 33 0,003 47 0,0872 14 0,0102 34 0,0133 49 0,0573 16 0,0345 35 0,0323 55 0,0046 18 0,0578 36 0,0277 57 0,0702 23 0,0042 37 0,0106 61 0,0027 0,0016 38 0,0144 26 0,0834 39 0,0493 Os compostos de fórmula I e os sais farmaceuticamente aceitá- veis dos compostos de fórmula I podem ser usados como medicamentos, por exemplo, na forma de preparações farmacêuticas. As preparações far- macêuticas podem ser administradas oralmente, por exemplo, na forma de comprimidos, comprimidos revestidos, drágeas, cápsulas de gelatina sólidas 5 e macias, soluções, emulsões ou suspensões. A administração pode, no entanto, também ser efetuada de modo retal, por exemplo, na forma de su- positórios, parenteralmente, por exemplo, na forma de soluções de injeção.
Os compostos de fórmula I podem ser processados com veícu- los inorgânicos ou orgânicos farmaceuticamente inertes para a produção de preparações farmacêuticas. Lactose, amido de milho ou derivados dos mesmos, talco, ácidos esteáricos ou seus sais e similares podem ser usa- dos, por exemplo, como tais veículos para comprimidos, comprimidos reves- tidos, drágeas e cápsulas de gelatina sólidas. Os veículos adequados para cápsulas de gelatina macias são, por exemplo, óleos vegetais, ceras, gordu- ras, polióis semi-sólidos e líquidos e similares. Dependendo da natureza da substância ativa nenhum veículo é, entretanto, geralmente requerido no caso de cápsulas de gelatina macias. Os veículos adequados para a produção de soluções e xaropes são, por exemplo, água, polióis, glicerol, óleo vegetal e similares. Os veículos adequados para supositórios são, por exemplo, óleos naturais ou hidrogenados, ceras, gorduras, polióis semilíquidos ou líquidos e similares.
As preparações farmacêuticas podem, além do mais, conter conservantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes umectantes, emulsifi- cantes, adoçantes, colorantes, flavorizantes, sais para a variação da pressão osmótica, tamponantes, agentes de mascaramento, ou antioxidantes. Elas também podem conter ainda outras substâncias terapeuticamente valiosas.
Os medicamentos contendo um composto de fórmula I ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e um veículo terapeuticamente inerte também são um objetivo da presente invenção, como é um processo para a 30 sua produção, que compreende levar um ou mais compostos de fórmula I e/ou sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis e, se desejável, uma ou mais de outras substâncias terapeuticamente valiosas em uma for- ma de administração galênica juntamente com um ou mais veículos terapeu- ticamente inertes.
As indicações mais preferidas de acordo com a presente inven- ção são aquelas que incluem distúrbios do sistema nervoso central, por e- xemplo, o tratamento ou prevenção da depressão, psicose, Mal de Parkin- son, ansiedade e distúrbio de hiperatividade do déficit de atenção (ADHD).
A dosagem pode variar dentro de amplos limites e, naturalmen- te, terão de ser ajustada às necessidades individuais em cada caso particu- lar. No caso de administração oral a dosagem para adultos pode variar de 10 cerca de 0,01 mg a cerca de 1000 mg per dia de um composto de fórmula geral I ou da quantidade correspondente de um sal farmaceuticamente acei- tável do mesmo. A dosagem diária pode ser administrada como dose única ou em doses divididas e, além disso, o limite superior também pode ser ex- cedido quando este for observado ser indicado.
Formulação de Comprimido (Granulação Úmida)
20
Item Ingredientes mg/comDrimido 5 mg 25 mg 100 mg 500 mg 1. Composto de fórmula I 5 25 100 500 2. Lactose Anidrica DTG 125 105 30 150 3. Sta-Rx 1500 6 6 6 30 4. Celulose Microcristalina 30 30 30 150 5. Estearato de Magnésio 1 1 1 1 Total 167 167 167 831 Procedimento de Fabricação 1. Misturar os itens 1, 2, 3 e 4 e granular com água purificada.
2. Secar os grânulos em 50°C.
3. Passar os grânulos através de equipomento de moagem adequado.
4. Adicionar o item 5 e misturar durante três minutos; comprimir em uma prensa adequada.
Formulação de Cápsula
Item Ingredientes mg/cápsula
5 mg 25 mg 100 mg 500mg 1. Composto de fórmula I 5 25 100 500 2. Lactose Hidratada 159 123 148 --- 3. Amido de Milho 25 35 40 70 4. Talco 10 15 10 25 5. Estearato de Magnésio 1 2 2 5 Total 200 200 300 600 Procedimento de Fabricação
1. Misturar os itens 1, 2 e 3 em um misturador adequado durante 30 minutos.
2. Adicionar os itens 4 e 5 e misturar durante 3 minutos.
3. Encher em uma cápsula adequada.
Experimental
Os seguintes exemplos ilustram a invenção, mas não destinados a limitar o seu escopo.
Exemplo 1
(RS)-I -(1 H-imidazol-4-ilmetil)-2-metil-2,3-di-hidro-1 H-indol
H
A uma solução de 2-metilindolina (0,50 g, 5,20 mmols) em 1,2- dicloroetano (12 ml) foram adicionados seqüencialmente imidazol-4- carboxaldeído (0,75 g, 7,81 mmols), triacetoxiboro-hidreto de sódio (3,31 g, 15,6 mmols) e ácido acético (0,06 ml, 1,04 mmol). A mistura de reação foi 20 agitada em 40°C durante 16 horas, depois trietilamina (0,5 ml) foi adicionada e a mistura agitada durante mais 5 min. A suspensão resultante foi filtrada e
0 filtrado foi concentrado in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (eluente: gradiente metanol/diclorometano) para produzir o composto do título como um sólido branco (0,28 g, 25 %); MS (ISP): 214,1
([M + H]+).
Analogamente ao Exemplo 1 foram obtidos:
Exemplo 2
1 -(3H-imidazol-4-ilmetil)-2,3-di-hidro-1 H-indol A partir de indolina, imidazol-4-carboxaldeído, triacetoxiboro- hidreto de sódio e ácido acético em 1,2-dicloroetano. MS (ISP): 200,1 ([M + H]+).
Exemplo 3
(RS)-I -(1 H-imidazol-4-ilmetil)-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina
A partir de 1,2,3,4-tetraidroquinaldina, imidazol-4-carboxaldeído, triacetoxiboro-hidreto de sódio e ácido acético em 1,2-dicloroetano. MS (ISP): 228,4 ([M + H]+).
Exemplo 4
5-Bromo-1 -(1 H-imidazol-4-ilmetil)-2,3-di-hidro-1 H-indol
A partir de 5-bromoindolina, imidazol-4-carboxaldeido, triacetoxi- boro-hidreto de sódio e ácido acético em 1,2-dicloroetano. MS (ISP): 280,1 ([(81Br)M + H]+), 278,1 ([{79Br}M + H]+).
Exemplo 5
1 -(1 H-imidazol-4-ilmetil)-6-trifluorometil-2,3-di-hidro-1 H-indol
A partir de 6-(trifluorometil)indolina, imidazol-4-carboxaldeido, triacetoxiboro-hidreto de sódio e ácido acético em 1,2-dicloroetano. MS (ISP): 268,3 ([M + H]+)·
Exemplo 6
(RS)-6-Flúor-1-(1 H-imidazol-4-ilmetil)-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina A partir de 6-flúor-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina, imidazol-4- carboxaldeído, triacetoxiboro-hidreto de sódio e ácido acético em 1,2- dicloroetano. MS (ISP): 246,3 ([M + H]+).
Exemplo 7
1 -(3H-imidazol-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina
A partir de 1,2,3,4-tetra-hidroquinolina, imidazol-4-carboxaldeído, triacetoxiboro-hidreto de sódio e ácido acético em 1,2-dicloroetano. MS (ISP): 214,4 ([M + H]+).
Exemplo 8
(RS)-2-Metil-1-(2-metil-1H-imidazol-4-ilmetil)-2,3-di-hidro-1H-indol
A partir de 2-metilindolina, 2-metil-imidazol-4-carboxaldeído, tria- cetoxiboro-hidreto de sódio e ácido acético em 1,2-dicloroetano. MS (ISP): 228,4 ([M + H]+).
Exemplo 9
2-Metil-1 -(2-metil-1 H-imidazol-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina
A partir de 1,2,3,4-tetraidroquinaldina, 2-metil-imidazol-4- carboxaldeído, triacetoxiboro-hidreto de sódio e ácido acético em 1,2- dicloroetano. MS (ISP): 242,3 ([M + H]+).
Exemplo 10
5-Bromo-1 -(2-metil-l H-imidazol-4-ilmetil)-2,3-di-hidro-1 H-indol A partir de 5-bromoindolina, 2-metil-imidazol-4-carboxaldeído, triacetoxiboro-hidreto de sódio e ácido acético em 1,2-dicloroetano. MS (ISP): 294,0 ([{81Br}M + H]+), 292,0 ([(79Br)M + H]+).
Exemplo 11
1 -(2-Metil-1 H-imidazol-4-ilmetil)-6-trifluorometil-2,3-di-hidro-1 H-indol
A partir de 6-(trifluorometil)indolina, 2-metil-imidazol-4- carboxaldeído, triacetoxiboro-hidreto de sódio e ácido acético em 1,2- dicloroetano. MS (ISP): 282,3 ([M + H]+).
Exemplo 12
(RS)-6-Flúor-2-metil-1 -(2-metil-1 H-imidazol-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetra- hidroquinolina
A partir de 6-flúor-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina, 2-metil- imidazol-4-carboxaldeído, triacetoxiboro-hidreto de sódio e ácido acético em
1,2-dicloroetano. MS (ISP): 260,3 ([M + H]+).
Exemplo 13
1 -(2-Metil-1 H-imidazol-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina
A partir de 1,2,3,4-tetra-hidroquinolina, 2-metil-imidazol-4- carboxaldeído, triacetoxiboro-hidreto de sódio e ácido acético em 1,2- dicloroetano. MS (ISP): 228,6 ([M + H]+).
Exemplo 14 5-Cloro-1-(1 H-imidazol-4-ilmetil)-2,3-di-hidro-1 H-indoi
Cl
A partir de 5-cloroindolina, imidazol-4-carboxaldeído, triacetoxi-
boro-hidreto de sódio e ácido acético em 1,2-dicloroetano. MS (ISP): 236,2 ([{37CI}M + H]+), 234,2 ([(35CI)M + H]+).
Exemplo 15
5-Cloro-1 -(2-metil-1 H-imidazol-4-ilmetil)-2,3-di-hidro-1 H-indol
cetoxiboro-hidreto de sódio e ácido acético em 1,2-dicloroetano. MS (ISP): 250,1 ([(37CI)M + H]+), 248,2 ([(35CI)M + Hf).
Exemplo 16
(RS)-5-Cloro-1-(1H-imidazol-4-ilmetil)-2-metil-2,3-di-hidro-1 H-indol
ácido acético (7 ml) foi adicionado em partes cianoboro-hidreto de sódio 15 (0,76 g, 12,1 mmols) e a mistura de reação foi agitada em temperatura am- biente durante 16 horas. A solução resultante foi diluída com acetato de etila e lavada seqüencialmente com água e com 5 N solução aq. de hidróxido de sódio. A fase orgânica foi secada por sulfato de sódio e concentrada in vá- cuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (eluente: gradi- 20 ente heptano/acetato de etila) para produzir o composto do título como um
A partir de 5-cloroindolina, 2-metil-imidazol-4-carboxaldeído, tria-
(a) (RS)-5-Cloro-2-metil-2.3-di-hidro-1 H-indol
H
A uma solução de 5-cloro-2-metilindol (1,00 g, 6,04 mmols) em óleo incolor (1,00 g, 100 %); MS (ISP): 170,2 ([(37CI)M + H]+), 168,3 ([(35CI)M + H]+).
(b) (RS)-5-Cloro-1-(1H-imidazol-4-ilmetin-2-metil-2,3-di-hidro-1 H-indol
2-metil-2,3-di-hidro-1 H-indol, imidazol-4-carboxaldeido, triacetoxiboro-hidreto de sódio e ácido acético em 1,2-dicloroetano. MS (ISP): 250,2 ([(37CI)M + H]+), 248,3 ([(35CI)M + H]+).
Exemplo 17
(RS)-5-Cloro-2-metil-1 -(2-metil-1 H-imidazol-4-ilmetil)-2,3-di-hidro-1 H-indol
imidazol-4-carboxaldeído, triacetoxiboro-hidreto de sódio e ácido acético em
1,2-dicloroetano. MS (ISP): 264,2 ([(37CI)M + H]+), 262,2 ([(35CI)M + H]+). Analogamente ao Exemplo 1 foram obtidos:
Exemplo 18
4-(1 H-imidazol-4-ilmetil)-3,4-di-hidro-2H-benzo[1,4]oxazina
carboxaldeído, triacetoxiboro-hidreto de sódio e ácido acético em 1,2- dicloroetano. MS (ISP): 216,4 ([M + H]+).
Exemplo 19
4-(2-Metil-1H-imidazol-4-ilmetil)-3,4-di-hidro-2H-benzo[1,4]oxazina
Preparado analogamente ao Exemplo 1, a partir de (RS)-5-cloro-
Analogamente ao Exemplo 16 foi obtido:
A partir de (RS)-5-cloro-2-metil-2,3-di-hidro-1 H-indol, 2-metil-
A partir de 3,4-di-hidro-2H-benzo[]1,4]oxazina, imidazol-4- HN -λ
N
CO
A partir de 3,4-di-hidro-2H-benzo[]1,4]oxazina, 2-metil-imidazol-
4-carboxaldeído, triacetoxiboro-hidreto de sódio e ácido acético em 1,2- dicloroetano. MS (ISP): 230,4 ([M + H]+).
Exemplo 20
1-(2-Butil-3H-imidazol-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina N.
A partir de 1,2,3,4-tetra-hidroquinolina, 2-n-butil-imidazol-4- carboxaldeído, cianoboro-hidreto de sódio e ácido acético em THF. MS (ISP): 270,4 ([M + H]+).
Exemplo 21
1 -(2-Butil-3H-imidazol-4-ilmetil)-2,3-di-hidro-1 H-indol
CP
A partir de indolina, 2-n-butil-imidazol-4-carboxaldeído, cianobo- ro-hidreto de sódio e ácido acético em THF. MS (ISP): 256,4 ([M + H]+). Analogamente ao Exemplo 16 foram obtidos:
Exemplo 22
(2RS,3RS)-1 -(1 H-imidazol-4-ilmetil)-2,3-dimetil-2,3-di-hidro-1 H-indol
A partir de 2,3-dimetilindol e cianoboro-hidreto de sódio em ácido acético, depois tratamento com imidazol-4-carboxaldeído, triacetoxiboro- hidreto de sódio e ácido acético em 1,2-dicloroetano. MS (ISP): 228,6 ([M + H]+). Exemplo 23
7-Etil-1 -(1 H-imidazol-4-ilmetil)-2,3-di-hidro-1 H-indol
A partir de 7-etilindol e cianoboro-hidreto de sódio em ácido acé- tico, depois tratamento com imidazol-4-carboxaldeído, triacetoxiboro-hidreto de sódio e ácido acético em 1,2-dicloroetano. MS (ISP): 228,6 ([M + H]+). Exemplo 24
6-Cloro-1-(1H-imidazol-4-ilmetil)-2,3-di-hidro-1 H-indol
A partir de 6-cloroindol e cianoboro-hidreto de sódio em ácido acético, depois tratamento com imidazol-4-carboxaldeído, triacetoxiboro- hidreto de sódio e ácido acético em 1,2-dicloroetano. MS (ISP): 236,2 ([{37CI}M + H]+), 234,1 ([(35CI)M + H]+).
Exemplo 25
4-Cloro-1 -(1 H-imidazol-4-ilmetil)-2,3-di-hidro-1 H-indol
A partir de 4-cloroindol e cianoboro-hidreto de sódio em ácido acético, depois tratamento com imidazol-4-carboxaldeído, triacetoxiboro- hidreto de sódio e ácido acético em 1,2-dicloroetano. MS (ISP): 236,2 ([(37CI)M + H]+), 234,1 ([(35CI)M + H]+)·
Exemplo 26
1-(1 H-imidazol-4-ilmetil)-5-metóxi-2,3-di-hidro-1 H-indol A partir de 5-metóxi-indol e cianoboro-hidreto de sódio em ácido acético, depois tratamento com imidazol-4-carboxaldeído, triacetoxiboro- hidreto de sódio e ácido acético em 1,2-dicloroetano. MS (ISP): 230,4 ([M + H]+).
Exemplo 27
1 -(1 H-imidazol-4-ilmetil)-6-metóxi-2,3-di-hidro-1 H-indol
A partir de 6-metóxi-indol e cianoboro-hidreto de sódio em ácido acético, depois tratamento com imidazol-4-carboxaldeído, triacetoxiboro- hidreto de sódio e ácido acético em 1,2-dicloroetano. MS (ISP): 230,4 ([M + Hf).
Exemplo 28
1 ~(1 H-imidazol-4-ilmetil)-7-metóxi-2,3-di-hidro-1 H-indol
A partir de 7-metóxi-indol e cianoboro-hidreto de sódio em ácido acético, depois tratamento com imidazol-4-carboxaldeído, triacetoxiboro- hidreto de sódio e ácido acético em 1,2-dicloroetano. MS (ISP): 230,4 ([M + H]+).
Exemplo 29
1 -(1 H-imidazol-4-ilmetil)-5-metil-2,3-di-hidro-1 H-indol
A partir de 5-metilindol e cianoboro-hidreto de sódio em ácido acético, depois tratamento com imidazol-4-carboxaldeído, triacetoxiboro- hidreto de sódio e ácido acético em 1,2-dicloroetano. MS (ISP): 214,3 ([M + H]+). Exemplo 30
(RS)-I-(1H-imidazol-4-ilmetil)-5-metóxi-2-metil-2,3-di-hidro-1 H-indol
A partir de 5-metóxi-2-metilindol e cianoboro-hidreto de sódio em ácido acético, depois tratamento com imidazol-4-carboxaldeído, triacetoxibo- ro-hidreto de sódio e ácido acético em 1,2-dicloroetano. MS (ISP): 244,4 ([M + H]+).
Exemplo 31
1-(1 H-imidazol-4-ilmetil)-4-metóxi-2,3-di-hidro-1 H-indol
A partir de 4-metóxi-indol e cianoboro-hidreto de sódio em ácido acético, depois tratamento com imidazol-4-carboxaldeído, triacetoxiboro- hidreto de sódio e ácido acético em 1,2-dicloroetano. MS (ISP): 230,4 ([M + H]+).
Exemplo 32
7-Cloro-1 -(1 H-imidazol-4-ilmetil)-2,3-di-hidro-1 H-indol
A partir de 7-cloroindol e cianoboro-hidreto de sódio em ácido
acético, depois tratamento com imidazol-4-carboxaldeído, triacetoxiboro- hidreto de sódio e ácido acético em 1,2-dicloroetano. MS (ISP): 236,2 (K37CI)M + H]+), 234,1 ([(35CI)M + H]+).
Analogamente ao Exemplo 1 foi obtido:
Exemplo 33
6-Bromo-1-(1H-imidazol-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina '"W
N
A partir de 6-bromo-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina, imidazol-4- carboxaldeído, triacetoxiboro-hidreto de sódio e ácido acético em 1,2- dicloroetano. MS (ISP): 294,1 ([(81BrJM + H]+), 292,1 ([(79Br)M + Hf). Analogamente ao Exemplo 16 foram obtidos:
Exemplo 34
1-(1H-imidazol-4-ilmetil)-6-metil-2,3-di-hidro-1 H-indol Ό.
A partir de 6-metilindol e cianoboro-hidreto de sódio em ácido acético, depois tratamento com imidazol-4-carboxaldeído, triacetoxiboro- hidreto de sódio e ácido acético em 1,2-dicloroetano. MS (ISP): 214,1 ([M + Hf).
Exemplo 35
(RS)-I -(1 H-ímidazol-4-ilmetil)-3-metil-2,3-di-hidro-1 H-indol
A partir de 3-metilindol e cianoboro-hidreto de sódio em ácido acético, depois tratamento com imidazol-4-carboxaldeído, triacetoxiboro- hidreto de sódio e ácido acético em 1,2-dicloroetano. MS (ISP): 214,1 ([M + H]+).
Exemplo 36
5-Flúor-1 -(1 H-imidazol-4-ilmetil)-2,3-di-hidro-1 H-indol
Tl
A partir de 5-fluoroindol e cianoboro-hidreto de sódio em ácido acético, depois tratamento com imidazol-4-carboxaldeído, triacetoxiboro- hidreto de sódio e ácido acético em 1,2-dicloroetano. MS (ISP): 218,3 ([M + Hf).
Exemplo 37
6-Flúor-1-(1H-imidazol-4-ilmetil)-2,3-di-hidro-1 H-indol
A partir de 6-fluoroindol e cianoboro-hidreto de sódio em ácido
acético, depois tratamento com imidazol-4-carboxaldeído, triacetoxiboro- hidreto de sódio e ácido acético em 1,2-dicloroetano. MS (ISP): 218,3 ([M + Hf).
Exemplo 38
5,6-Diflúor-1-(1H-imidazol-4-ilmetil)-2,3-di-hidro-1 H-indol
A partir de 5,6-difluoroindol e cianoboro-hidreto de sódio em áci- do acético, depois tratamento com ímidazol-4-carboxaldeído, triacetoxiboro- hidreto de sódio e ácido acético em 1,2-dicloroetano. MS (ISP): 236,4 ([M + Hf).
Exemplo 39
(RS)-5-Flúor-1-(1H-imidazol-4-ilmetil)-2-metil-2,3-di-hidro-1 H-indol
A partir de 5-flúor-2-metil-indol e cianoboro-hidreto de sódio em ácido acético, depois tratamento com imidazol-4-carboxaldeído, triacetoxibo- ro-hidreto de sódio e ácido acético em 1,2-dicloroetano. MS (ISP): 232,1 ([M + Hf).
Exemplo 40
1 -(1 H-imidazol-4-ilmetil)-7-metil-2,3-di-hidro-1 H-indol A partir de 7-metil-indol e cianoboro-hidreto de sódio em ácido acético, depois tratamento com imidazol-4-carboxaldeído, triacetoxiboro- hidreto de sódio e ácido acético em 1,2-dicloroetano. MS (ISP): 214,1 ([M + Hf).
Exemplo 41
1 -(1 H-imidazol-4-ilmetil)-4-metil-2,3-di-hidro-1 H-indol
O
A partir de 4-metil-indol e cianoboro-hidreto de sódio em ácido acético, depois tratamento com imidazol-4-carboxaldeído, triacetoxiboro- hidreto de sódio e ácido acético em 1,2-dicloroetano. MS (ISP): 214,1 ([M + H]+).
Exemplo 42
1 -(5-Flúor-1 H-imidazol-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina
(a) éster etílico de ácido 5-flúor-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-4- carboxílico
'0^0
A uma suspensão agitada de NaH (276 mg; 55 % dispersão em óleo mineral) em O0C em DMF (15 ml) sob uma atmosfera de argônio foi adi- cionados em partes éster etílico de ácido 5-flúor-3H-imidazol-4-carboxílico (1,0 g) durante um período de 10 min (borbulhamento forte!). O banho de gelo foi removido e a mistura (solução marrom clara quase transparente) foi agitada em T.A. durante 1 h 30 min. A mistura foi esfriada novamente em um banho de gelo e 2-(trimetilsilil)-etoximetilcloreto (1,24 ml) foi adicionado du- rante um período de 5 min. A mistura (lentamente aquecendo até a T.A.) foi depois agitada durante 16 h. A pasta fluida esbranquiçada foi diluída com 5 EtOAc e lavada com H2O. A fase aquosa foi extraída de volta com EtOAc (25 ml). Os orgânicos combinados foram lavados com H2O e salmoura, se- cados por MgS04, filtrados e concentrados. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (sílica-gel; gradiente: ciclo-hexano -> ciclo- hexano/EtOAc 3:2) para fornecer éster etílico de ácido 5-flúor-1-(2- 10 trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-4-carboxílico (1,57 g) como óleo amare- lo claro. MS (ISP): 288,9 ([M + H]+).
(b) f5-Flúor-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-4-ill-metanol
trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-4-carboxílico (400 mg) em tolueno (10 ml) a -78°C sob uma atmosfera de argônio foi adicionado por gotejamento DIBAL (1,72 ml; 20 % em peso de solução em tolueno) durante 10 min (tem- peratura abaixo de -75°C) durante a adição. Após 2 h de agitação em -78°C a conversão do éster foi observada de estar incompleta. Mais solução de DIBAL (1,17 ml) foi adicionada durante um período de 5 min e a agitação em -78°C continuou durante 1 h 30. A mistura foi extinta mediante a adição de ml de solução aquosa concentrada de tártarato de potássio-sódio. A fase aquosa foi extraída de volta com EtOAc. Os orgânicos combinados foram lavados com H2O e salmoura, secados por MgSO4, filtrados e concentrados para deixar [5-flúor-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-4-il]-metanol (346 mg) como sólido esbranquiçado. O produto bruto foi usado na próxima etapa de reação sem mais purificação. MS (ISP): 247,3 ([M + H]+).
(c) 5-Flúor-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-4-carbaldeído
\/
Si—
OH
A uma solução agitada de éster etílico de ácido 5-flúor-1-(2- /-ο
ο
A uma solução agitada de [5-flúor-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-
1H-imidazol-4-il]-metanol (339 mg) na T.A. em diclorometano (15 ml) sob uma atmosfera de argônio foi adicionado MnO2 (1,20 g). A suspensão de retorno foi aquecida em refluxo e a agitação nesta temperatura continuou 5 durante 18 h, depois foi esfriada para a T.A., filtrada e o bolo foi lavado com diclorometano. O filtrado foi concentrado para deixar 5-flúor-1-(2- trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-4-carbaldeído (262 mg) como óleo vis- coso amarelo claro. O produto bruto foi usado na próxima etapa de reação sem mais purificação. MS (El): 171,1 ([M - Si(Me)3]).
(d) 1-f5-Flúor-1-(2-trimetilsilanil-etoximetiO-1H-imidazol-4-ilmetin-1.2,3,4-te- tra-hidroquinolina
1H-imidazol-4-carbaldeído (202 mg) na T.A. em metanol (10 ml) sob uma atmosfera de argônio foram adicionados cloreto de zinco (409 mg) e 1,2,3,4- 15 tetra-hidroquinolina (100 mg). A solução amarela clara transparente foi agi- tada durante 4 h 30 min. Depois, NaBH3CN (141 mg) foi então adicionado de uma vez. A mistura foi aquecida para 60°C e a agitação nesta temperatura continuou durante 22 h. A reação foi diretamente adsorvida em sílica-gel. O produto bruto foi isolado por cromatografia de coluna (sílica-gel; gradiente: 20 ciclo-hexano -> ciclo-hexano/EtOAc 65:35) para fornecer 1-[5-flúor-1-(2- trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-4-ilmetil]-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina (238 mg) como óleo viscoso incolor. MS (ISP): 362,3 ([M + H]+).
(e) 1 -(5-Flúor-1 H-imidazol-4-ilmetiD-1.2.3,4-tetra-hidroauinolina
A uma solução agitada de 5-flúor-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)- A uma solução agitada de 1 -[5-flúor-1 -(2-trimetilsilanil-
etoximetil)-1H-imidazol-4-ilmetil]-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina (103 mg) na T.A. em THF (5 ml) sob uma atmosfera de argônio foi adicionado TBAF (1,1 ml; 1M solução em THF). A mistura foi aquecida para 60°C e a agitação nes- 5 ta temperatura continuou durante 20 min, depois a mistura foi adsorvida dire- tamente em sílica-gel. O produto bruto foi isolado por cromatografia de colu- na (sílica-gel; gradiente: ciclo-hexano -> EtOAc) para fornecer 1-(5-flúor-1H- imidazol-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina (32 mg) como sólido amarelo claro. (MS (ISP): 232,1 ([M + H]+).
Analogamente ao Exemplo 1 foram obtidos:
Exemplo 43
1-(3H-imidazol-4-ilmetil)-7-metóxi-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-benzo[b]azepina
A partir de cloridrato de 7-metóxi-2,3,4,5-tetra-hidro-1H- benzo[b]azepina (CAS: 23561-82-2), imidazol-4-carboxaldeído, triacetoxibo- ro-hidreto de sódio e ácido acético em 1,2-dicloroetano. MS (ISP): 258,3 ([M
+ Hf).
Exemplo 44
1-(3H-imidazol-4-ilmetil)-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-benzo[b]azepina
A partir de 2,3,4,5-tetra-hidro-1H~benzo[b]azepina, imidazol-4- carboxaldeído, triacetoxiboro-hidreto de sódio e ácido acético em 1,2- dicloroetano. MS (ISP): 228,1 ([M + H]+). Exemplo 45
(RS)-4-(1H-imidazol-4-ilmetil)-3-metil-3,4-di-hidro-2H-benzo[1,4]oxazina
(a) (RS)-3-Metil-3.4-di-hidro-2H-benzof1,41oxazina
A uma solução de 2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona (2,00 g, 13,4 mmols) em tetra-hidrofurano (20 ml) foi adicionado por gotejamento a 5°C um solução de THF de cloreto de metilmagnésio (17,9 ml, 3 M, 53,7 mmols) e a mistura de reação foi depois agitada em 50°C durante 90 min. A mistura de reação foi depois esfriada para 5°C e extinta mediante a adição por gote- jamento de 20 ml ácido acético. Boroidreto de sódio (1,27 g, 33,5 mmols) foi depois adicionado em partes e a mistura foi agitada na temperatura ambien- te durante a noite. A suspensão resultante foi depois esfriada para O0C e 3 N solução aq. de hidróxido de sódio foi adicionada por gotejamento até que a mistura ficasse pH 10. Acetato de etila foi depois adicionado, as fases sepa- radas, e a fase orgânica secada por sulfato de sódio e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (eluente: gradiente heptano/acetato de etila) para produzir o composto do título como um óleo incolor (0,92 g, 46 %); MS (ISP): 150,3 ([M + H]+).
(b) (RS)-4-(1 H-imidazol-4-ilmetil)-3-metil-3.4-di-hidro-2H-benzoí1.41 oxazina
Preparados analogamente ao Exemplo 1, a partir de (RS)-3- metil-3,4-di-hidro-2H-benzo[1,4]oxazina, imidazol-4-carboxaldeído, triaceto- xiboro-hidreto de sódio e ácido acético em 1,2-dicloroetano. MS (ISP): 230,4 ([M + H]+).
Exemplo 46 (+)-1 -(1 H-imidazol-4-ilmetil)-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina
I V
,N
Separação dos enantiômeros de (RS)-I-(1H-imidazol-4-ilmetil)-
2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina (Exemplo 3) com HPLC de quiral (coluna Chiracel OD; eluente isopropanol/heptano 10:90; taxa de fluxo 35 ml min'1; pressão 1,5 Kpa (15 bar); tempo de retenção 65 min). MS (ISP): 228,4 ([M + Hf). [a]D20 = +6,54° (c = 0,52, MeOH).
Exemplo 47
(-)-1 -(1 H-imidazol-4-ilmetil)-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina
2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina (Exemplo 3) com HPLC de quiral (coluna Chiracel OD; eluente isopropanol/heptano 10:90; taxa de fluxo 35 ml min"1; pressão 0,5 MPa (15 bar); tempo de retenção 87 min). MS (ISP): 228,4 ([M + Hf). [a]D20 = -6,28° (c = 0,52, MeOH). 96 % ee.
Exemplo 48
(+)-4-(1 H-imidazol-4-ilmetil)-3-metil-3,4-di-hidro-2H-benzo[1,4]oxazina
3-metil-3,4-di-hidro-2H-benzo[1,4]oxazina (Exemplo 45) com HPLC de quiral (coluna Chiracel OD; eluente isopropanol/heptano 10:90; taxa de fluxo 35 ml min'1; pressão 15 bar; tempo de retenção 59 min). MS (ISP): 228,4 ([M + Hf). [a]D20 = + 31,8° (c = 0,60, MeOH).
Exemplo 49
(-)-4-(1H-imidazol-4-ilmetil)-3-metil-3,4-di-hidro-2H-benzo[1,4]oxazina
Separação dos enantiômeros de (RS)-I -(1H-imidazol-4-ilmetil)-
Separação dos enantiômeros de (RS)-4-(1H-imidazol-4-ilmetil)- Separação dos enantiômeros de (RS)- 4-(1H-imidazol-4-ilmetil)-
3-metil-3,4-di-hidro-2H-benzo[1,4]oxazina (Exemplo 45) com HPLC de quiral (coluna Chiracel OD; eluente isopropanol/heptano 10:90; taxa de fluxo 35 ml min"1; pressão 15 bar; tempo de retenção 67 min). MS (ISP): 228,4 ([M + H]+). [a]D20 = - 24,4° (c = 0,58, MeOH). 76 % ee.
Analogamente ao Exemplo 45 foi obtido:
Exemplo 50
(RS)-2-Etil-1-(1H-imidazol-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina
A partir de 3,4-di-hidro-2(1H)-quinolinona e cloreto de etilmagné- sio em tetra-hidrofurano, depois tratamento com boroidreto de sódio em áci- do acético e tetra-hidrofurano, depois tratamento com imidazol-4- carboxaldeído, triacetoxiboro-hidreto de sódio e ácido acético em 1,2- dicloroetano. MS (ISP): 242,3 ([M + H]+).
Analogamente ao Exemplo 1 foi obtido:
Exemplo 51
1-(3H-imidazol-4-ilmetil)-6-metóxi-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina
A partir de 6-metóxi-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina, imidazol-4- carboxaldeído, triacetoxiboro-hidreto de sódio e ácido acético em 1,2- dicloroetano. MS (ISP): 244,4 ([M + H]+).
Exemplo 52
1-(3H-imidazol-4-ilmetil)-7-metóxi-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina HN-^
,N
(a) éster terc-butílico de ácido 7-hidróxi-3,4-di-hidro-2H-quinolina-1- carboxílico
3,35 mmols) em diclorometano (40 ml) foram adicionados diterc- 5 butildicarbonato (1,54 g, 7,04 mmols) e trietilamina (1,86 ml, 13,4 mmols) e a mistura de reação foi agitada em 45°C durante 48 h. A mistura foi depois acidificada para pH 6 mediante a adição de 10 % solução aq. de ácido cítrico e extraída com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram lava- das com salmoura saturada, secadas por sulfato de sódio, e concentradas in 10 vacuo. O resíduo foi dissolvido em metanol (40 ml) e solução aq. de hidróxi- do de sódio (6,70 ml, 13,4 mmols, 2M) foi adicionada. Após agitação durante
16 h em 60°C, a mistura foi esfriada para a temperatura ambiente e acidifi- cada para pH 6 mediante a adição de 10 % solução aq. de ácido cítrico e extraída com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram secadas 15 por sulfato de sódio e concentradas in vacuo para produzir o composto do título como um óleo incolor que foi usado na próxima etapa sem mais purifi- cação (0,33 g, 40 %); MS (ISP): 250,3 ([M + H]+), 194,4 ([M + H- Me2C=CH2J+).
(b) éster terc-butílico de ácido 7-metóxi-3,4-di-hidro-2H-quinolina-1- carboxílico
A uma suspensão de 1,2,3,4-tetra-hidro-quinolin-7-ol (0,50 g,
°Y°
""CO
A uma solução de éster terc-butílico de ácido 7-hidróxi-3,4-di- hidro-2H-quinolina-1-carboxílico (120 mg, 0,48 mmol) em N,N- dimetilformamida (6 ml) foi adicionado hidreto de sódio (23 mg, 0,57 mmol, 60 % dispersão em óleo) e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 10 min. A mistura foi depois esfriada para 0°C e iodeto de metila (0,04 ml, 0,64 mmol) foi adicionado por gotejamento. Após agitação 5 durante 16 h em temperatura ambiente, a mistura foi extinta mediante a adi- ção de água (10 ml) e extraída três vezes com acetato de etila. As fases or- gânicas combinadas foram lavadas com salmoura saturada, secadas por sulfato de sódio, e concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado por cro- matografia em sílica-gel (eluente: gradiente heptano/acetato de etila) para 10 produzir o composto do título como um óleo incolor (52 mg, 41 %); MS (ISP): 264,0 ([M + H]+), 208,1 ([M + H-Me2C=CH2]+).
(c) 7-Metóxi-1.2,3.4-tetra-hidroquinolina
hidro-2H-quinolina-1-carboxílico (52 mg, 0,20 mmol) em diclorometano (7 ml) a 0°C foi adicionado por gotejamento ácido trifluoroacético (0,23 ml, 3,01 mmols) e a mistura de reação foi depois agitada em temperatura ambiente durante 24 h. A mistura depois tornou-se básica em pH 9 mediante a adição por gotejamento de solução aq. saturada de carbonato de sódio. A mistura 20 foi extraída três vezes com uma 1:1 mistura de acetato de etila e tetra- hidrofurano, as fases separadas, e a fase orgânica secada por sulfato de sódio e concentrada in vacuo para produzir o composto do título como um óleo marrom claro (37 mg, 92 %); MS (ISP): 164,4 ([M + H]+).
(d) 1 -(3H-imidazol-4-ilmetil)-7-metóxi-1.2.3,4-tetra-hidroquinolina
1,2,3,4-tetra-hidroquinolina, imidazol-4-carboxaldeído, triacetoxiboro-hidreto de sódio e ácido acético em 1,2-dicloroetano. MS (ISP): 244,4 ([M + H]+). Analogamente ao Exemplo 52 foram obtidos:
H
A uma solução de éster terc-butílico de ácido 7-metóxi-3,4-di-
25
Preparados analogamente ao Exemplo 1, a partir de 7-metóxi- Exemplo 53
1 -(1 H-imidazol-4-ilmetil)-5-metóxi-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina
HN—λ
A partir de 1,2,3,4-tetra-hidro-quinolin-5-ol, diterc-butildicar-
bonato e trietilamina em diclorometano, depois tratamento com hidróxido de sódio em metanol, depois tratamento com iodeto de metila e hidreto de sódio em Ν,Ν-dimetilformamida, então tratamento com ácido trifluoroacético, de- pois tratamento com imidazol-4-carboxaldeído, triacetoxiboro-hidreto de só- dio e ácido acético em 1,2-dicloroetano. MS (ISP): 244,4 ([M + H]+).
Exemplo 54
6-Benzilóxi-1 -(1 H-imidazol-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina
bonato e trietilamina em diclorometano, depois tratamento com hidróxido de sódio em metanol, então tratamento com brometo de benzila e hidreto de sódio em Ν,Ν-dimetilformamida, depois tratamento com ácido trifluoroacéti- 15 co, depois tratamento com imidazol-4-carboxaldeído, triacetoxiboro-hidreto de sódio e ácido acético em 1,2-dicloroetano. MS (ISP): 320,3 ([M + H]+). Exemplo 55
5-Benzilóxi-1 -(1 H-imidazol-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina
A partir de 1,2,3,4-tetra-hidro-quinolin-5-ol, diterc-butildicarbo- nato e trietilamina em diclorometano, depois tratamento com hidróxido de sódio em metanol, depois tratamento com brometo de benzila e hidreto de sódio em Ν,Ν-dimetilformamida, então tratamento com ácido trifluoroacético,
A partir de 1,2,3,4-tetra-hidro-quinolin-6-ol, diterc-butildicar- depois tratamento com imidazol-4-carboxaldeído, triacetoxiboro-hidreto de sódio e ácido acético em 1,2-dicloroetano. MS (ISP): 320,3 ([M + H]+). Exemplo 56
1 -(1 H-imidazol-4-ilmetil)-5-isopropóxi-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina
.O
A partir de 1,2,3,4-tetra-hidro-quinolin-5-ol, diterc-
butildicarbonato e trietilamina em diclorometano, depois tratamento com hi- dróxido de sódio em metanol, depois tratamento com brometo de isopropila e hidreto de sódio em Ν,Ν-dimetilformamida, então tratamento com ácido trifluoroacético, depois tratamento com imidazol-4-carboxaldeído, triacetoxi- 10 boro-hidreto de sódio e ácido acético em 1,2-dicloroetano. MS (ISP): 272,3 ([M + H]+).
Exemplo 57
7-Benzilóxi-1 -(1 H-imidazol-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina
A partir de 1,2,3,4-tetra-hidro-quinolin-7-ol, diterc- 15 butildicarbonato e trietilamina em diclorometano, depois tratamento com hi- dróxido de sódio em metanol, então tratamento com brometo de benzila e hidreto de sódio em Ν,Ν-dimetilformamida, depois tratamento com ácido tri- fluoroacético, depois tratamento com imidazol-4-carboxaldeído, triacetoxibo- ro-hidreto de sódio e ácido acético em 1,2-dicloroetano. MS (ISP): 320,3 ([M 20 + Hf).
Exemplo 58
7-Etóxi-1 -(1 H-imidazol-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina A partir de 1,2,3,4-tetra-hidro-quinolin-7-ol, diterc-butildicarbo-
nato e trietilamina em diclorometano, depois tratamento com hidróxido de sódio em metanol, então tratamento com iodoetano e hidreto de sódio em Ν,Ν-dimetilformamida, depois tratamento com ácido trifluoroacético, depois tratamento com imidazol-4-carboxaldeído, triacetoxiboro-hidreto de sódio e ácido acético em 1,2-dicloroetano. MS (ISP): 258,0 ([M + H]+).
Exemplo 59
1 -(1 H-imidazol-4-ilmetil)-7-isopropóxi-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina
nato e trietilamina em diclorometano, depois tratamento com hidróxido de sódio em metanol, depois tratamento com 2-bromopropano e hidreto de só- dio em Ν,Ν-dimetilformamida, então tratamento com ácido trifluoroacético, depois tratamento com imidazol-4-carboxaldeído, triacetoxiboro-hidreto de sódio e ácido acético em 1,2-dicloroetano. MS (ISP): 272,5 ([M + H]+).
Exemplo 60
1 -(1 H-imidazol-4-ilmetil)-7-fenóxi-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina
A uma solução de 0,15 g (1,01 mmol) de 1,2,3,4-tetra-hidro- quinolin-7-ol em 10 ml de diclorometano foram adicionados 0,19 g (1,56 mmol) de ácido fenilborônico, 0,27 g (1,49 mmol) de acetato de cobre(ll),
A partir de 1,2,3,4-tetra-hidro-quinolin-7-ol, diterc-butildicarbo-
(a) 7-Fenóxi-1,2.3.4-tetra-hidroquinolina uma extremidade de espátula de peneiras moleculares 4Â e 0,64 ml (5,03 mmols) de trietilamina. A mistura de reação foi agitada em temperatura am- biente durante 72 h e depois filtrada através de celita, lavagem com dicloro- metano. O filtrado foi concentrado in vacuo e o resíduo foi purificado por 5 cromatografia cintilante (sílica-gel, acetato de etila/heptano gradiente) para proporcionar 15 mg (7 %) do composto do título como um óleo amarelo cla- ro. MS (ISP): 226,3 ([M + H]+).
(b) 1 -(1 H-imidazol-4-ilmetil)-7-fenóxi-1,2,3.4-tetra-hidroquinolina
1,2,3,4-tetra-hidroquinolina, imidazol-4-carboxaldeído, triacetoxiboro-hidreto de sódio e ácido acético em 1,2-dicloroetano. MS (ISP): 306,4 ([M + H]+).
acetato de cobre(ll) e trietilamina em diclorometano, depois tratamento com imidazol-4-carboxaldeído, triacetoxiboro-hidreto de sódio e ácido acético em
1,2-dicloroetano. MS (ISP): 306,1 ([M + H]+).
Preparados analogamente ao Exemplo 1, a partir de 7-fenóxi-
Analogamente ao Exemplo 60 foi obtido:
Exemplo 61
1-(1H-imidazol-4-ilmetil)-5-fenóxi-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina
15
A partir de 1,2,3,4-tetra-hidro-quinolin-5-ol, ácido fenilborônico,

Claims (15)

1. Composto de fórmula em que R1 é hidrogênio ou alquila Ci_7; R2 é alquila C1.7; R3 é alquila C1.7, alcóxi C1.7, fenilóxi, benzilóxi, halogêneo ou alquila C1-7 substituída por halogêneo; R4 é hidrogênio ou alquila C-|.7; X é -CH2-, -CHR2- ou -O-; Y é -CH2-, -CH2CH2-, ou uma ligação; quando X for -O-, então Y é -CH2-; Z é -CH2- ou -CHR2-; se R2 ocorre duas vezes simultaneamente para XeZ sendo CHR2, então R2 pode ser a mesma alquila ou não; n é 0, 1 ou 2; quando n for 2, R3 pode ser o mesmo ou não; e aos sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis, com a exceção dos seguintes compostos 1 -(1 H-imidazol-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina e 1 -(3H-imidazol-4-ilmetil)-2,3-di-hidro-1 H-indol.
2. Composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 1, em que X é CH2 e Y é uma ligação.
3. Composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 2, cujos compostos são (RS)-I -(1 H-imidazol-4-ilmetil)-2-metil-2,3-di-hidro-1 H-indol1 -(3H-imidazol-4-ilmetil)-2,3-di-hidro-1 H-indol 5-bromo-1 -(1 H-imidazol-4-ilmetil)-2,3-di-hidro-1 H-indol 5-cloro-1-(1H-imidazol-4-ilmetil)-2,3-di-hidro-1 H-indol (RS)-5-cloro-1 -(1 H-imidazol-4-ilmetil)-2-metil-2,3-di-hidro-1 H-indol 7-etil-1 -(1 H-imidazol-4-ilmetil)-2,3-di-hidro-1 H-indol . 4-cloro-1-(1H-imidazol-4-ilmetil)-2,3-di-hidro-1 H-indol 1 -(1 H-imidazol-4-ilmetil) -5-metóxi-2,3-di-hidro-1 H-indol1 -(1 H-imidazol-4-ilmetil)-6-metóxi-2,3-di-hidro-1 H- indol 1 -(1 H-imidazol-4-ilmetil)-7-metóxi-2,3-di-hidro-1 H-indol1-(1H-imidazol-4-ilmetil)-5-metil-2,3-di-hidro-1 H-indol1 -(1 H-imidazol-4-ilmetil)-4-metóxi-2,3-di-hidro-1 H-indol7-cloro-1-(1H-imidazol-4-ilmetil)-2,3-di-hidro-1 H-indol1 -(1 H-imidazol-4-ilmetil)6-metil -2,3-di-hidro-1 H-indol (RS)-I -(1 H-imidazol-4-ilmetil)-3-metil-2,3-di-hidro-1 H-indol5-flúor-1-(1 H-imidazol-4-ilmetil)-2,3-di-hidro-1 H-indol 6-flúor-1 -(1 H-imidazol-4-ilmetil)-2,3-di-hidro-1 H-indol5,6-diflúor-1-(1H-imidazol-4-ilmetil)-2,3-di-hidro-1 H-indol (RS)-5-flúor-1 -(1 H-imidazol-4-ilmetil)-2-metil-2,3-di-hidro-1 H-indol1-(1H-imidazol-4-ilmetil)-7-metil-2,3-di-hidro-1 H-indol ou15 1 -(1 H-imidazol-4-ilmetil)-4-metil-2,3-di-hidro-1 H-indol.
4. Composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 1, em que X é CH2 e Y é CH2.
5. Composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 4, cujos compostos são (RS)-I -(1 H-imidazol-4-ilmetil)-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina (RS)-6-flúor-1 -(1 H-imidazol-4-ilmetil)-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina 1 -(3H-imidazol-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina6-bromo-1 -(1 H-imidazol-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina (-)-1-(1H-imidazol-4-ilmetil)-2-metil-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina5-benzilóxi-1 -(1 H-imidazol-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina7-benzilóxi-1-(1 H-imidazol-4-ilmetil) -1,2,3,4-tetra-hidroquinolina ou1 -(1 H-imidazol-4-ilmetil)-5-fenóxi-1,2,3,4-tetra-hidroquinolina.
6. Composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 1, em que X é O e Y é CH2.
7. Composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 6, cujos compostos são 4-(1 H-imidazol-4-ilmetil)-3,4-di-hidro-2H-benzo[1,4]oxazina (RS)-4-(1 H-imidazol-4-ilmetil)-3-metil-3,4-di-hidro-2H-benzo[1,4]oxazina ou (-)-4-(1H-imidazol-4-ilmetil)-3-metil-3,4-di-hidro-2H-benzo[1,4]oxazina.
8. Composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 1, em que X é CH2 e Y é CH2CH2.
9. Composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 6, cujos compostos são 1 -(3H-imidazol-4-ilmetil)-7-metóxi-2,3,4,5-tetra-hidro-1 H-benzo[b]azepina ou 1-(3H-imidazol-4-ilmetil)-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-benzo[b]azepina.
10. Processo para a preparação de compostos de fórmula I, cujo processo compreende a) aminação redutiva de um composto de fórmula <formula>formula see original document page 47</formula> e um composto de fórmula <formula>formula see original document page 47</formula> em um composto de fórmula <formula>formula see original document page 47</formula> em que R11 R2, R31 R41 X, Z e n são como definidos na reivindicação 1, ou b) aminação redutiva de um composto de fórmula <formula>formula see original document page 47</formula> e um composto de fórmula <formula>formula see original document page 47</formula> em um composto de fórmula <formula>formula see original document page 47</formula> em que R11 R21 R31 R41 Z e n são como definidos na reivindicação 1, ou c) aminação redutiva de um composto de fórmula <formula>formula see original document page48</formula> e um composto de fórmula <formula>formula see original document page48</formula> em um composto de fórmula <formula>formula see original document page48</formula> em que R11 R2, R31 R41 X, Y1 Z e n são como definidos na reivindicação 1; e se desejável, converter os compostos obtidos em sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis.
11. Composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 1, as- sim que preparado por um processo como definido na reivindicação 10.
12. Medicamento contendo um ou mais compostos de fórmula I como definidos na reivindicação 1 e excipientes farmaceuticamente aceitá- veis.
13. Medicamento como reivindicado de acordo com a reivindica- ção 12 para o tratamento de depressão, distúrbios de ansiedade, distúrbio bipolar, distúrbio de hiperatividade do déficit de atenção, distúrbios relacio- nados com o estresse, distúrbios psicóticos, esquizofrenia, doenças neuro- lógicas, Mal de Parkinson, distúrbios neurodegenerativos, Mal de Alzheimer, epilepsia, enxaqueca, abuso de substância e distúrbios do sono e ritmo cir- cadiano.
14. Medicamento de acordo com a reivindicação 13 contendo um ou mais compostos como definidos nas reivindicações de 1 a 9 para o tratamento de depressão, psicose, Mal de Parkinson, ansiedade e distúrbio de hiperatividade do déficit de atenção (ADHD).
15. Uso de um composto de fórmula I como definido na reivindi- cação 1 para a preparação de um medicamento para o tratamento de de- pressão, distúrbios de ansiedade, distúrbio bipolar, distúrbio de hiperativida- de do déficit de atenção, distúrbios relacionados com o estresse, distúrbios psicóticos, esquizofrenia, doenças neurológicas, Mal de Parkinson, distúr- bios neurodegenerativos, Mal de Alzheimer, epilepsia, enxaqueca, abuso de substância e distúrbios do sono e ritmo circadiano.
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