BRPI0718538A2 - Forma amorfa de n-{2-flúor-5-[3-(tiofeno-2-carbonil)-pirazol [1,5-a] pirimidin-7-il]-fenil}-n-metil-acetamida - Google Patents

Forma amorfa de n-{2-flúor-5-[3-(tiofeno-2-carbonil)-pirazol [1,5-a] pirimidin-7-il]-fenil}-n-metil-acetamida Download PDF

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pyrimidin
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phenyl
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Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "FORMA A- MORFA DE N-{2-FLÚOR-5-[3-(TIOFENO-2-CARBONIL)-PIRAZOL [1, 5-a] PIRIMIDIN-7-IL]-FENIL}-N-METIL-ACETAMIDA".
Descrição
A presente invenção refere-se a uma forma amorfa de N-{2-flúor-
5-[3-(tiofeno-2-carbonil)-pirazol [1, 5-a] pirimidin-7-il]-fenil}-N-metil- acetamida, a processos para a preparação da mesma, ao uso da mesma como um agente terapeuticamente ativo e a composições farmacêuticas que compreendem a forma nova. A N-{2-flúor-5-[3-(tiofeno-2-carbonil)-pirazol [1, 5-a] pirimidin-7-il]-
fenil}-N-metil-acetamida é um potente Iigante de receptores de GABAa (ácido Y-aminobutíricoA) úteis no tratamento ou na prevenção de ansiedade, epilep- sia, distúrbios do sono e insônia, para induzir sedação-hipnose, anestesia e relaxamento muscular e para a modulação do tempo necessário para induzir o sono e a duração do mesmo, tal como descrito em PCT/EP2006/063243 e na US 60/692866.
Em todo o presente pedido de patente o termo "composto (I)" refere-se à N-{2-flúor-5-[3-(tiofeno-2-carbonil)-pirazol [1, 5-a] pirimidin-7-il]- fenil}-N-metil-acetamida. O composto (I) apresentado nos relatórios descritivos menciona-
dos acima no texto é um material cristalino que apresenta um ponto de fusão de 165- 167°C.
No entanto, o uso de composto (I) em forma cristalina tem sido prejudicado por suas características físicas, por exemplo, por sua baixa so- lubilidade. De fato, a forma cristalina do composto (I) é muito pouco solúvel, o que pode afetar a sua aplicabilidade terapêutica e também a fabricação de composições aquosas do mesmo.
Nitidamente, qualquer melhoria nas características físicas do composto (I) ofereceria potencialmente uma terapia mais vantajosa e capa- cidades de fabricação aperfeiçoadas.
Desse modo, seria uma contribuição significativamente para a técnica fornecer um sólido amorfo de composto (I) que tenha maior solubili- dade, processos para a preparação do mesmo, uso do mesmo como agente terapeuticamente ativo e composições farmacêuticas que compreendem as novas formas.
A presente invenção fornece o composto (I) em uma forma a- morfa. Vantajosamente, a solubilidade da forma amorfa é aproximadamente duas vezes maior do que a de um produto cristalino.
Os processos convencionais para a preparação de substâncias amorfas compreendem a fusão das ditas substâncias e o resfriamento rápido da massa fundida. No entanto, tais processos usualmente são limitados à escala de laboratório porque eles são impraticáveis e muito pouco adequa- dos para uso industrial.
Em um outro aspecto, a presente invenção também fornece um processo para a preparação da forma amorfa cujo processo compreende: (i) a dissolução da N-{2-flúor-5-[3-(tiofeno-2-carbonil)-pirazol [1, 5-a] pirimidin-7- il]-fenil}-N-metil-acetamida em diclorometano; (ii) a evaporação do solvente a vácuo e (iii) a secagem do produto para remover o solvente residual.
Em uma modalidade preferida o processo da presente invenção compreende:
(i) a dissolução da N-{2-flúor-5-[3-(tiofeno-2-carbonil)-pirazol [1, 5-a] pirimidin-7-il]-fenil}-N-metil-acetamida em diclorometano;
(ii) a adição de carvão vegetal à solução;
(iii) o aquecimento da mistura até 30 - 50°C;
(iv) a agitação da mistura durante 20 - 45 minutos;
(ν) o resfriamento da suspensão até 15 - 30°C;
(vi) a remoção do carvão vegetal por filtração;
(vii) a evaporação do solvente a vácuo e
(viii) a secagem do produto a vácuo a 40 - 60°C para remover o solvente residual.
Em uma modalidade preferida, a mistura na etapa (iii) é aqueci- da até 40°C (± 5°C).
Em uma outra modalidade, a mistura é agitada na etapa (iv) du- rante 30 minutos (± 5 minutos). Em ainda uma outra modalidade, a suspensão na etapa (v) é resfriada até 20 - 25°C.
Em ainda mais uma outra modalidade, o produto na etapa (viii) é seco a 50°C (± 5°C).
Um outro aspecto da presente invenção é fornecer o uso de uma
forma amorfa de composto (I) como um medicamento.
Um outro aspecto da presente invenção é fornecer uma compo- sição farmacêutica que compreende uma forma amorfa de composto (I) em mistura com um ou mais veículos, excipientes, diluentes ou adjuvantes far- maceuticamente aceitáveis.
Um outro aspecto da presente invenção é fornecer uma compo- sição farmacêutica que compreende uma forma amorfa de composto (I) para uso no tratamento ou na prevenção de ansiedade, epilepsia, distúrbios do sono e insônia, para induzir sedação-hipnose, anestesia e relaxamento mus- cular e para a modulação do tempo necessário para induzir o sono e a dura- ção do mesmo.
As composições farmacêuticas incluem aquelas adequadas para administração oral, retal e parenteral (inclusive subcutânea, intramuscular e intravenosa), embora a via mais adequada de todas dependerá da natureza e da gravidade da condição que está sendo tratada. A via mais preferida de todas da presente invenção é a via oral. As composições podem ser apre- sentadas convenientemente na forma de dosagem unitária e preparadas por qualquer um dos processos bem-conhecidos na técnica farmacêutica.
O composto ativo pode ser combinado com o veículo farmacêu- tico de acordo com técnicas convencionais de preparação farmacêutica. O veículo pode assumir uma ampla variedade de formas dependendo da forma da preparação desejada para administração, por exempo, oral ou parenteral (inclusive injeções ou infusões intravenosas). No preparo das composições para forma de dosagem oral pode ser empregado qualquer um dos meios farmacêuticos usuais. Os meios farmacêuticos usuais incluem, por exemplo, água, glicóis, óleos, álcoois, agentes flavorizantes, conservantes, agentes colorantes e similares no caso de preparações líquidas orais (tais como, por exemplo, suspensões, soluções, emulsões e elixires); aerossóis ou veículos tais como amidos, açúcares, celulose microcristalina, diluentes, agentes para granulação, lubrificantes, aglutinantes, agentes de desintegração e similares, no caso de preparações sólidas orais (tais como, por exemplo, pós, cápsulas e comprimidos) com as preparações sólidas orais sendo preferidas em rela- ção às preparações líquidas orais.
Um outro aspecto da presente invenção é fornecer um processo para o tratamento ou a prevenção de ansiedade, epilepsia, distúrbios do so- no e insônia, para induzir sedação-hipnose, anestesia e relaxamento muscu- lar e para a modulação do tempo necessário para induzir o sono e a duração do mesmo em um ser humano ou em um mamífero que não seja humano, que compreende administrrar ao dito ser humano ou ao mamífero que não seja humano uma quantidade terapeuticamente eficaz da forma amorfa jun- tamente com um ou mais veículos, excipientes, diluentes ou adjuvantes far- maceuticamente aceitáveis.
Por causa de sua facilidade de administração, os comprimidos e as cápsulas representam a forma de unidade de dosagem oral vantajosa, em cujo caso são empregados veículos farmacêuticos. Se desejado, os comprimidos podem ser revestidos por técnicas padronizadas aquosas ou não-aquosas.
Uma faixa de dosagem adequada para uso é de desde aproxi- madamente 0,01 mg até aproximadamente 100,00 mg de dose total diária, fornecida como uma administração uma vez ao dia ou em doses divididas, se necessário.
Um outro aspecto da presente invenção é fornecer o uso de uma
forma amorfa de composto (I) na fabricação de um medicamento para o tra- tamento ou a prevenção de ansiedade, epilepsia, distúrbios do sono e insô- nia, para induzir sedação-hipnose, anestesia e relaxamento muscular e para a modulação do tempo necessário para induzir o sono e a duração do mes- mo.
O composto amorfo (I) de acordo com a presente invenção pode ser caracterizado por Difração de Raios X no pó. A figura 1 anexa apresenta um difractograma RX típico, que é caracterizado por uma ampla auréola, que é a apresentação característica de qualquer material amorfo na Difração de Raios X.
O espectro FT-Raman de composto amorfo (I), figura 2, exibe a apresentação característica de sinais ampliados.
Como o espectro Raman, o espectro ATR-IV do material amorfo, figura 3, apresenta sinais significativamente mais amplos do que aqueles dos materiais cristalinos. Uma absorção particularmente intensa é encontra- da em 1099 cm"1.
Depois da preparação in situ, a forma amorfa apresenta uma Tg
(temperatura de transição vítrea) de 61,3° C. No entanto, a curva de DSC de uma amostra amorfa envelhecida, na figura 4, apresenta uma Tg ligeiramen- te mais alta de 64° C. Acima de Tg a amostra recristalizou-se com um máxi- mo exotérmico a 117° C e fundiu de novo a 167° C.
Como o composto (I) cristalino, a forma amorfa é um Iigante po-
tente de GABAa e é útil no tratamento ou na prevenção de ansiedade, epi- lepsia, distúrbios do sono e insônia, para induzir sedação-hipnose, anestesia e relaxamento muscular e para a modulação do tempo necessário para in- duzir o sono e a duração do mesmo.
A figura 1 é a curva de Difração de Raios X no Pó do composto
(I) na forma amorfa. A Intensidade, na ordenada, é expressa em cps.
A figura 2 é a Transformada de Fourier- (FT) - Espectro de Ra- man do composto (I) na forma amorfa.
A figura 3 é a Reflexão Atenuada Total (ATR) - Espectro IV do
composto (I) na forma amorfa.
A figura 4 é a curva de Calorimetria Diferencial de Varredura (DSC) do composto (I) na forma amorfa.
Para que a invenção possa ser entendida mais completamente, são fornecidos os exemplos a seguir para fins de ilustração apenas.
Preparação de uma amostra analítica (exemplo de referência): Forma amor- fa de N-{2-flúor-5-[3-(tiofeno-2-carbonil)-pirazol [1, 5-a] pirimidin-7-il]-fenil}-N- metil-acetamida A N-{2-flúor-5-[3-(tiofeno-2-carbonil)-pirazol [1, 5-a] pirimidin-7-il]- fenil}-N-metil-acetamida (200 mg) foi fundida em uma cuba de alumínio so- bre uma bancada quente de Kofler. A cuba foi removida depois de uns dois minutos e colocada sobre o topo da bancada fria. A amostra solidificou-se dentro de alguns minutos e foi levemente moída em um almofariz para análi- se. As características do produto resultante, que compreende Difração de Raios X no Pó, Espectroscopia FT-Raman, Espectroscopia ATR-IV e DSC, são descritas na seção de CARACTERIZAÇÃO DA FORMA AMORFA. Exemplo de preparação: Forma amorfa de N-{2-flúor-5-[3-(tiofeno-2- carbonil)-pirazol [1, 5-a] pirimidin-7-il]-fenil}-N-metil-acetamida
Um recipiente de 250 mL foi purgado com nitrogênio e carregado com 9,23 g (0,023 mol) de N-{2-flúor-5-[3-(tiofeno-2-carbonil)-pirazol [1, 5-a] pirimidin-7-il]-fenil}-N-metil-acetamida e diclorometano (92,3 mL, 10 volu- mes). A mistura foi mantida com agitação para garantir dissolução completa, então foi adicionado carvão vegetal (0,92 g) e a mistura foi aquecida até 40°C e agitada durante pelo menos 30 minutos. A suspensão foi resfriada até 20 - 25°C e a mistura resultante foi filtrada para remover o carvão vege- tal, que foi lavado com mais diclorometano (2 □ 18,5 mL). Os extratos em diclorometano foram misturados e evaporados sob vácuo e secos ainda mais sob vácuo a 50°C (± 5°C) para remover solvente residual. Foi obtida a N-{2-flúor-5-[3-(tiofeno-2-carbonil)-pirazol [1, 5-a] pirimidin-7-il]-fenil}-N-metil- acetamida como um sólido (7,9 g) que foi identificado como sendo um mate- rial amorfo. Rendimento 85 %. Pureza > 95 %.
1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 1,98 (3H, s,), 3,3 (3H, s), 7,13 (1H, d, J = 4 Hz), 7,18 - 7,20 (1H, m), 7,42 (1H, t, J = 8,8 Hz), 7,71 (1H, d, J = 5,2 Hz), 8,02 - 8,08 (2H, m), 8,12 (1H, dd, J = 2,4 e 7,6 Hz), 8,71 (1H, s), 8,82 (1H, d, J = 4 Hz).
MS (ES) m/z = 395 (MH+)
As características do produto resultante estão totalmente de a- cordo com aquelas obtidas no exemplo de referência. Exemplo de composição 1: Comprimidos de 5 mg Forma amorfa do composto (I) 5,0 mg Dióxido de silício coloidal 0,6 mg Croscarmelose de sódio 12,0 mg Talco 4,0 mg Estearato de magnésio 1,5 mg Polysorbate 80 1,0 mg Lactose 75,0 mg Hidroxipropil metilcelulose 3,0 mg Polietileno glicol 4000 0,5 mg Dióxido de titânio E171 1,5 mg Celulose microcristalina q.s. to 125,0 mg Exemplo de composição 2: Cápsulas de 10 mq Forma amorfa do composto (I) 10,0 mg Dióxido de silício coloidal 0,6 mg Crospovidone 12,0 mg Talco 4,0 mg Estearato de magnésio 1,5 mg Lauril sulfato de sódio 1,5 mg Lactose 77,0 mg Gelatina 28,5 mg Dióxido de titânio E171 1,5 mg Indigotin E132 0,02 mg Celulose microcristalina q.s. to 155,0 mg Exemplo de composição 3: qotas orais Forma amorfa do composto (I) 0,5 g Propileno glicol 10,Og Glicerina 5,0 g Sacarina de sódio 0,1 g Polysorbate 80 1,0 g Sabor de limão 0,2 g 8 Etanol Água purificada q.s. até 25,0 mL 100,0 mL Exemplo de composição 4: comprimidos de 2,5 mp Forma amorfa do composto (I) 2,5 mg Dióxido de silício coloidal Croscarmelose de sódio Talco Estearato de magnésio Polysorbate 80 Lactose Hidroxipropil metilcelulose Polietileno glicol 4000 Dióxido de titânio E171 Celulose microcristalina q.s. to 0,6 mg 12,0 mg 4,0 mg 1,5 mg 1,0 mg 75,0 mg 3,0 mg 0,5 mg 1,5 mg 125,0 mg Exemplo de composição 5: cápsulas de 5 ma Forma amorfa do composto (I) 5,0 mg Dióxido de silício coloidal Crospovidone Talco Estearato de magnésio Lauril sulfato de sódio Lactose Gelatina Dióxido de titânio E171 Indigotin E132 Microcristalina q.s. até 0,6 mg 12,0 mg 4,0 mg 1,5 mg 1,5 mg 77,0 mg 28,5 mg 1,5 mg 0,02 mg 155,0 mg Exemplo de composição 6: Gotas orais Forma amorfa do composto (I) 0,25 g Propileno glicol Glicerina Sacarina de sódio 10,Og 5,0 g 0,1 g Polysorbate 80 1,0g Sabor de limão 0,2 g Etanol 25,0 mL Purificado q.s. até 100,0 mL
CARACTERIZAÇÃO DA FORMA AMORFA
A forma amorfa do composto (I) foi caracterizada usando-se os seguintes procedimentos: Condições instrumentais e experimentais Difração de Raios X no Pó: Bruker D8 Advance. Radiação Cu
Κα; potência do tubo 35kV/45mA; detector VANTEC1; 0.017° 2Θ tamanho da etapa, 105 ± 5 s por etapa, 2°-50° 2Θ faixa de varredura (a faixa impressa pode ser diferente). Foram usados suportes da amostra de cristal simples de silício, diâmetro da amostra 12 mm, profundidade 0,1 mm. Espectroscopia FT-Raman: Bruker RFS100. Nd:YAG 1064 nm
excitação, 100 mW potência de laser, Ge-detector, 64 varreduras, faixa 50- 3500 cm"1, 2 cm"1 resolução. Suporte de alumínio para a amostra. DSC: Perkin Elmer DSC 7. Cadinhos de ouro, taxas de aquecimento de 2° C min"1 ou 10° C min"1, variando-se as temperaturas inicial e final. Características da forma amorfa
Difração de Raios X no Pó: O difractograma de raios X apresen- ta uma auréola ampla, que é o aspecto característico de qualquer material amorfo em difração de raios X. O difractograma de raios X é apresentado na figura 1. A Intensidade, na ordenada, é expressa em cps. Espectroscopia FT-Raman: O espectro FT-Raman é apresenta-
do na figura 2.
Espectroscopia ATR-IV': Uma absorção particularmente intensa é encontrada a 1099 cm"1. O espectro ATR-IV é apresentado na Figura 3.
DSC: Após a preparação in situ, a forma amorfa apresentou uma Tg de 61,3° C. A curva de DSC de uma amostra amorfa envelhecida apre- sentou uma Tg um pouco mais alta de 64° C com um pico de relaxamento acentuado de em torno de 7 J/g. Acima da Tg a amostra recristalizou-se com um máximo exotérmico a 117° C e fundiu de novo a 167° C. A temperatura de fusão e a entalpia de fusão indicam que ocorreu a recristalização em ma- terial cristalino. É notável que a entalpia de recristalização de 61 J/g até 67 J/g é mais do que 10 % menor do que a entalpia de fusão. Isto sugere forte- mente que existia alguma disposição adicional já no estado vítreo compara- do à fusão acima de 167° C. Uma explicação possível podia ser que a for- mação de dímero já tinha ocorrido no estado "amorfo" vítreo, porém sem qualquer disposição de faixa longa na amostra. A suposição de uma certa disposição no estado vítreo é corroborada por uma avaliação dos valores de ACp. A ACp da Tg chega até 0,3 J/ (g K) ao passo que seria tipicamente es- perado um valor próximo a 0,4 J/ (g K) para um composto amorfo de baixa massa molar. Além disso, a ACp ligada com o pico de fusão a 167° C chega até mais do que 0,4 J/ (g K) e é sabido que os valores de ACp no pico de fusão na transição vítrea são tipicamente muito similares. De tudo isso preci- sou ser concluído que o chamado estado amorfo contém uma fração (pré) cristalina que não contribui para a transição vítrea e diminui a energia de recristalização liberada. A curva de DSC é apresentada na figura 4.

Claims (12)

1. Forma amorfa de N-{2-flúor-5-[3-(tiofeno-2-carbonil)-pirazol [1,5-a] pirimidin-7-il]-fenil}-n-metil-acetamida.
2. Forma amorfa de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que ela apresenta o difratograma de Raios X da figura 1.
3. Processo para a preparação de uma forma amorfa como defi- nida em qualquer uma das reivindicações 1-2, cujo processo compreende: (a) a dissolução da N-{2-flúor-5-[3-(tiofeno-2-carbonil)-pirazol [1,5-a] pirimidin-7-il]-fenil}-n-metil-acetamida em diclorometano; (b) a evaporação do solvente a vácuo e (c) a secagem do produto para remover o solvente residual.
4. Processo de acordo com a reivindicação 3, cujo processo compreende: (i) dissolver a N-{2-flúor-5-[3-(tiofeno-2-carbonil)-pirazol [1, 5-a] pirimidin-7-il]-fenil}-N-metil-acetamida em diclorometano; (ii) adicionar carvão vegetal à solução; (iii) aquecer a mistura até 30-50°C; (iv) agitar a mistura durante 20 - 45 minutos; (v) resfriar a suspensão até 15 - 30°C; (vi) remover o carvão vegetal por filtração; (vii) evaporar o solvente a vácuo e (viii) secar o produto a vácuo a 40 - 60°C para remover o solven- te residual.
5. Processo de acordo com a reivindicação 4, em que a mistura na etapa (iii) é aquecida até 40 0C (± 5°C).
6. Processo de acordo com a reivindicação 4, em que a mistura é agitada na etapa (iv) durante 30 minutos (± 5 minutos).
7. Processo de acordo com a reivindicação 4, em que a suspen- são na etapa (v) é resfriada até 20 - 25°C.
8. Processo de acordo com a reivindicação 4, em que o produto na etapa (viii) é seco a 50°C (± 5°C).
9. Forma amorfa de acordo com a reivindicação 1 para uso co- mo um medicamento.
10. Composição farmacêutica que compreende uma forma a- morfa como definida na reivindicação 1 em mistura com um ou mais veícu- los, excipientes, diluentes ou adjuvantes farmaceuticamente aceitáveis.
11. Composição farmacêutica que compreende uma forma a- morfa como definida na reivindicação 1 para uso no tratamento ou na pre- venção de ansiedade, epilepsia, distúrbios do sono e insônia, para reduzir sedação-hipnose, anestesia e relaxamento muscular e para a modulação do tempo necessário para induzir o sono e sua duração.
12. Uso de uma forma amorfa como definida na reivindicação 1 na fabricação de um medicamento para uso no tratamento ou na prevenção de ansiedade, epilepsia, distúrbios do sono e insônia, para induzir sedação- hipnose, anestesia e relaxamento muscular e para a modulação do tempo necessário para induzir o sono e sua duração.
BRPI0718538-3A 2006-11-08 2007-11-07 Forma amorfa de n-{2-flúor-5-[3-(tiofeno-2-carbonil)-pirazol [1,5-a] pirimidin-7-il]-fenil}-n-metil-acetamida BRPI0718538A2 (pt)

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