BRPI0718591A2 - Compostos antiangiogênicos. - Google Patents
Compostos antiangiogênicos. Download PDFInfo
- Publication number
- BRPI0718591A2 BRPI0718591A2 BRPI0718591-0A BRPI0718591A BRPI0718591A2 BR PI0718591 A2 BRPI0718591 A2 BR PI0718591A2 BR PI0718591 A BRPI0718591 A BR PI0718591A BR PI0718591 A2 BRPI0718591 A2 BR PI0718591A2
- Authority
- BR
- Brazil
- Prior art keywords
- substituted
- unsubstituted
- group
- seq
- alkyl
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 277
- 230000001772 anti-angiogenic effect Effects 0.000 title claims description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 74
- 230000008685 targeting Effects 0.000 claims abstract description 64
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 claims abstract description 19
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 516
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 199
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 198
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 181
- -1 dichlorobenzoyl Chemical group 0.000 claims description 171
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims description 122
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 106
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 84
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 65
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 64
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 claims description 62
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 51
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 39
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 36
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 34
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 33
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 31
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 30
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 claims description 29
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 27
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 26
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000006333 difluoro benzoyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 21
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 20
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 claims description 19
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 17
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 claims description 13
- 125000004415 heterocyclylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 13
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 12
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 12
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000004474 heteroalkylene group Chemical group 0.000 claims description 9
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 9
- PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N Maleimide Chemical compound O=C1NC(=O)C=C1 PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 claims description 8
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 7
- 230000002491 angiogenic effect Effects 0.000 claims description 7
- 108010071579 antibody aldolase Proteins 0.000 claims description 7
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 7
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 7
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 7
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 7
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 claims description 6
- SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N picolinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=N1 SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 6
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 5
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 101000731000 Homo sapiens Membrane-associated progesterone receptor component 1 Proteins 0.000 claims description 3
- 102100032399 Membrane-associated progesterone receptor component 1 Human genes 0.000 claims description 3
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005313 fatty acid group Chemical group 0.000 claims 2
- UKAUYVFTDYCKQA-UHFFFAOYSA-N -2-Amino-4-hydroxybutanoic acid Natural products OC(=O)C(N)CCO UKAUYVFTDYCKQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N L-homocysteine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCS FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N 0.000 claims 1
- UKAUYVFTDYCKQA-VKHMYHEASA-N L-homoserine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCO UKAUYVFTDYCKQA-VKHMYHEASA-N 0.000 claims 1
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 claims 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 abstract description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 199
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 99
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 63
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 60
- SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N 2-aminopentanoic acid Chemical compound CCCC(N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 46
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 43
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 42
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 41
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 38
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 35
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 34
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 34
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 30
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 30
- 108010068561 Fructose-Bisphosphate Aldolase Proteins 0.000 description 29
- 102000001390 Fructose-Bisphosphate Aldolase Human genes 0.000 description 29
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 29
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 29
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 27
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 26
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 26
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 25
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 24
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 23
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 23
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 23
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 23
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 22
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 22
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 22
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 22
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 22
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 22
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 21
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 20
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 20
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 20
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 20
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 19
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 19
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 18
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 18
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 18
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 17
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 17
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 17
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 125000005594 diketone group Chemical group 0.000 description 16
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 16
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 15
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 15
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 15
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 15
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 15
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 14
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 description 14
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 14
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 14
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 14
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 14
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 14
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 14
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 13
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 13
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 13
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 13
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 13
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 13
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 13
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 13
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 13
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 102100033177 Vascular endothelial growth factor receptor 2 Human genes 0.000 description 12
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 12
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N guanidine group Chemical group NC(=N)N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 description 11
- 101000851007 Homo sapiens Vascular endothelial growth factor receptor 2 Proteins 0.000 description 11
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 11
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 11
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 11
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 11
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 11
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 11
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 11
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 11
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 10
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 description 10
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 10
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 10
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 10
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 10
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 10
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 10
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 10
- 101000851018 Homo sapiens Vascular endothelial growth factor receptor 1 Proteins 0.000 description 9
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 9
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 9
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 9
- 102100033178 Vascular endothelial growth factor receptor 1 Human genes 0.000 description 9
- 239000003518 caustics Substances 0.000 description 9
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 9
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 9
- 150000002466 imines Chemical group 0.000 description 9
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 9
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 9
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 9
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 9
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 9
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 8
- 206010055113 Breast cancer metastatic Diseases 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 8
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 8
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 8
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 8
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 8
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 8
- 238000002638 palliative care Methods 0.000 description 8
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 8
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 8
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 8
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 8
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 8
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 7
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 7
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 7
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 7
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 7
- 125000005021 aminoalkenyl group Chemical group 0.000 description 7
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 7
- 125000005014 aminoalkynyl group Chemical group 0.000 description 7
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 7
- KVUAALJSMIVURS-ZEDZUCNESA-L calcium folinate Chemical compound [Ca+2].C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC([O-])=O)C([O-])=O)C=C1 KVUAALJSMIVURS-ZEDZUCNESA-L 0.000 description 7
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 7
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 7
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 7
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 7
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 7
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 7
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 7
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 7
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 7
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 7
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 7
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 7
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 7
- 125000005188 oxoalkyl group Chemical group 0.000 description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 7
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 7
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 7
- VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 6S-folinic acid Natural products C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 6
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 6
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 6
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010078049 Interferon alpha-2 Proteins 0.000 description 6
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 6
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 6
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108091007491 NSP3 Papain-like protease domains Proteins 0.000 description 6
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 6
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 6
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 6
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 6
- 125000004419 alkynylene group Chemical group 0.000 description 6
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 6
- JKOQGQFVAUAYPM-UHFFFAOYSA-N amifostine Chemical compound NCCCNCCSP(O)(O)=O JKOQGQFVAUAYPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 6
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 6
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000008191 folinic acid Nutrition 0.000 description 6
- 239000011672 folinic acid Substances 0.000 description 6
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 6
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 6
- 229960001691 leucovorin Drugs 0.000 description 6
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 6
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 6
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 6
- 125000004964 sulfoalkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 6
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- ZWDFMOMBVDVEHE-UHFFFAOYSA-N 1,2-dicyclohexylethane-1,2-dione Chemical compound C1CCCCC1C(=O)C(=O)C1CCCCC1 ZWDFMOMBVDVEHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 1-methylethyl 11-methoxy-3,7,11-trimethyl-2,4-dodecadienoate Chemical compound COC(C)(C)CCCC(C)CC=CC(C)=CC(=O)OC(C)C NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FZTIWOBQQYPTCJ-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(4-carboxyphenyl)phenyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1C1=CC=C(C=2C=CC(=CC=2)C(O)=O)C=C1 FZTIWOBQQYPTCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 5
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 101000851030 Homo sapiens Vascular endothelial growth factor receptor 3 Proteins 0.000 description 5
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 5
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 5
- 235000014680 Saccharomyces cerevisiae Nutrition 0.000 description 5
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 5
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102100033179 Vascular endothelial growth factor receptor 3 Human genes 0.000 description 5
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 5
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 5
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 5
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 5
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 5
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 5
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 5
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 238000009093 first-line therapy Methods 0.000 description 5
- 230000006870 function Effects 0.000 description 5
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 5
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 5
- 125000004449 heterocyclylalkenyl group Chemical group 0.000 description 5
- 108091008039 hormone receptors Proteins 0.000 description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 5
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 5
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 5
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 5
- 229960003507 interferon alfa-2b Drugs 0.000 description 5
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 5
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 5
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 5
- 125000001360 methionine group Chemical group N[C@@H](CCSC)C(=O)* 0.000 description 5
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 5
- 238000002823 phage display Methods 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 229940063179 platinol Drugs 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 5
- 230000004044 response Effects 0.000 description 5
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 5
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 5
- MIXCUJKCXRNYFM-UHFFFAOYSA-M sodium;diiodomethanesulfonate;n-propyl-n-[2-(2,4,6-trichlorophenoxy)ethyl]imidazole-1-carboxamide Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)C(I)I.C1=CN=CN1C(=O)N(CCC)CCOC1=C(Cl)C=C(Cl)C=C1Cl MIXCUJKCXRNYFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 125000005017 substituted alkenyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 5
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 5
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 5
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 5
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 4
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 4
- 102100034608 Angiopoietin-2 Human genes 0.000 description 4
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 4
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 4
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229920002567 Chondroitin Polymers 0.000 description 4
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 4
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 4
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 description 4
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 4
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 4
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 4
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 4
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 4
- 125000001176 L-lysyl group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(N([H])[H])([H])[H] 0.000 description 4
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 4
- LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N L-norleucine Chemical compound CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 4
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 4
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 4
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 125000000729 N-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 4
- 102100026547 Platelet-derived growth factor receptor beta Human genes 0.000 description 4
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 4
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 4
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 4
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 4
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 4
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 4
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 4
- DLGJWSVWTWEWBJ-HGGSSLSASA-N chondroitin Chemical compound CC(O)=N[C@@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1OC1[C@H](O)[C@H](O)C=C(C(O)=O)O1 DLGJWSVWTWEWBJ-HGGSSLSASA-N 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 4
- 238000013461 design Methods 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 4
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 4
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 4
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 description 4
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 4
- 125000005677 ethinylene group Chemical group [*:2]C#C[*:1] 0.000 description 4
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 4
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 4
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 4
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 4
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical class ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 4
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 4
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 4
- ZAHQPTJLOCWVPG-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO ZAHQPTJLOCWVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940086322 navelbine Drugs 0.000 description 4
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 4
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 4
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 4
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 4
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 125000004426 substituted alkynyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 4
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 description 4
- JXLYSJRDGCGARV-CFWMRBGOSA-N vinblastine Chemical compound C([C@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-CFWMRBGOSA-N 0.000 description 4
- CILBMBUYJCWATM-PYGJLNRPSA-N vinorelbine ditartrate Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC CILBMBUYJCWATM-PYGJLNRPSA-N 0.000 description 4
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 4
- 229940053867 xeloda Drugs 0.000 description 4
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 4
- PSMXGKUBAXWYNH-UHFFFAOYSA-N 2-(ethylamino)prop-2-enoic acid Chemical compound CCNC(=C)C(O)=O PSMXGKUBAXWYNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 3
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 101150015280 Cel gene Proteins 0.000 description 3
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 3
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010070675 Glutathione transferase Proteins 0.000 description 3
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 3
- 102100029100 Hematopoietic prostaglandin D synthase Human genes 0.000 description 3
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 101000692455 Homo sapiens Platelet-derived growth factor receptor beta Proteins 0.000 description 3
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 3
- 235000008694 Humulus lupulus Nutrition 0.000 description 3
- 244000025221 Humulus lupulus Species 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 3
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 3
- 206010026673 Malignant Pleural Effusion Diseases 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- 102100027754 Mast/stem cell growth factor receptor Kit Human genes 0.000 description 3
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 3
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 3
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 3
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 3
- 108010039918 Polylysine Proteins 0.000 description 3
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 3
- 101710146427 Probable tyrosine-tRNA ligase, cytoplasmic Proteins 0.000 description 3
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 3
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100025336 Tyrosine-tRNA ligase, mitochondrial Human genes 0.000 description 3
- 101710107268 Tyrosine-tRNA ligase, mitochondrial Proteins 0.000 description 3
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N Uric Acid Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1NC(=O)N2 LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N Uric acid Natural products N1C(=O)NC(=O)C2NC(=O)NC21 TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 3
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 3
- PFUQSACCWFVIBW-UHFFFAOYSA-N [C].C1=CC=CC=C1 Chemical compound [C].C1=CC=CC=C1 PFUQSACCWFVIBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GMLCDIVXKUWJFO-UHFFFAOYSA-N [C].C1=CC=NC=C1 Chemical compound [C].C1=CC=NC=C1 GMLCDIVXKUWJFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000009098 adjuvant therapy Methods 0.000 description 3
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 3
- 238000012867 alanine scanning Methods 0.000 description 3
- 150000003973 alkyl amines Chemical group 0.000 description 3
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 3
- 229960001097 amifostine Drugs 0.000 description 3
- AJXBTRZGLDTSST-UHFFFAOYSA-N amino 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CC(=C)C(=O)ON AJXBTRZGLDTSST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 3
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940078010 arimidex Drugs 0.000 description 3
- 150000004982 aromatic amines Chemical group 0.000 description 3
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 3
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 3
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 3
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 3
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 3
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 3
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 3
- 238000009096 combination chemotherapy Methods 0.000 description 3
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 3
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 3
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 3
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 3
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 3
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 3
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005266 diarylamine group Chemical group 0.000 description 3
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 150000002081 enamines Chemical group 0.000 description 3
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 3
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 3
- 229940098617 ethyol Drugs 0.000 description 3
- LIQODXNTTZAGID-OCBXBXKTSA-N etoposide phosphate Chemical compound COC1=C(OP(O)(O)=O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 LIQODXNTTZAGID-OCBXBXKTSA-N 0.000 description 3
- 229960000752 etoposide phosphate Drugs 0.000 description 3
- 230000003325 follicular Effects 0.000 description 3
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 230000003760 hair shine Effects 0.000 description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 3
- 229940022353 herceptin Drugs 0.000 description 3
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 3
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 3
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 3
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 3
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 3
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N mithramycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N 0.000 description 3
- 238000000302 molecular modelling Methods 0.000 description 3
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 3
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 description 3
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 3
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 3
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 3
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 3
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 3
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 3
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 238000002428 photodynamic therapy Methods 0.000 description 3
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 3
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 3
- 229960003171 plicamycin Drugs 0.000 description 3
- 229920000724 poly(L-arginine) polymer Polymers 0.000 description 3
- 229920000191 poly(N-vinyl pyrrolidone) Polymers 0.000 description 3
- 108010011110 polyarginine Proteins 0.000 description 3
- 229920000155 polyglutamine Polymers 0.000 description 3
- 108010040003 polyglutamine Proteins 0.000 description 3
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 description 3
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 3
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 3
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 3
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 3
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 3
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- 125000002653 sulfanylmethyl group Chemical group [H]SC([H])([H])[*] 0.000 description 3
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 3
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 3
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 3
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 3
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 229940116269 uric acid Drugs 0.000 description 3
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 3
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 3
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 3
- GBABOYUKABKIAF-IELIFDKJSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-IELIFDKJSA-N 0.000 description 3
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 3
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 3
- 150000003952 β-lactams Chemical group 0.000 description 3
- WBZIGVCQRXJYQD-YFKPBYRVSA-N (2s)-2-amino-3-(1,3-thiazol-4-yl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CSC=N1 WBZIGVCQRXJYQD-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- FMUMEWVNYMUECA-LURJTMIESA-N (2s)-2-azaniumyl-5-methylhexanoate Chemical compound CC(C)CC[C@H](N)C(O)=O FMUMEWVNYMUECA-LURJTMIESA-N 0.000 description 2
- MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 1,2-Divinylbenzene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1C=C MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OMGHIGVFLOPEHJ-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydro-1h-pyrrol-1-ium-2-carboxylate Chemical compound OC(=O)C1NCC=C1 OMGHIGVFLOPEHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VDNJGYSBTLOSGU-UHFFFAOYSA-N 2-(diethylamino)prop-2-enoic acid Chemical compound CCN(CC)C(=C)C(O)=O VDNJGYSBTLOSGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTOFYLAWDLQMBZ-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-3-thiophen-2-ylpropanoate Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=CS1 WTOFYLAWDLQMBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HSJKGGMUJITCBW-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybutanal Chemical compound CC(O)CC=O HSJKGGMUJITCBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YXDGRBPZVQPESQ-QMMMGPOBSA-N 4-[(2s)-2-amino-2-carboxyethyl]benzoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 YXDGRBPZVQPESQ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- 125000004042 4-aminobutyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWZJKEYRGINDBY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-nitrophenyl)hexane-2,4-dione Chemical compound CC(=O)CC(=O)CCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 NWZJKEYRGINDBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000036762 Acute promyelocytic leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 102000052866 Amino Acyl-tRNA Synthetases Human genes 0.000 description 2
- 108700028939 Amino Acyl-tRNA Synthetases Proteins 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010048036 Angiopoietin-2 Proteins 0.000 description 2
- 108010009906 Angiopoietins Proteins 0.000 description 2
- 102000009840 Angiopoietins Human genes 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 2
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000004736 B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 2
- 201000004569 Blindness Diseases 0.000 description 2
- 101150052142 CML1 gene Proteins 0.000 description 2
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 2
- 208000031229 Cardiomyopathies Diseases 0.000 description 2
- 241001227713 Chiron Species 0.000 description 2
- JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N Chloditan Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(Cl)Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1 JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001287 Chondroitin sulfate Polymers 0.000 description 2
- PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N Cladribine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 2
- 108010069514 Cyclic Peptides Proteins 0.000 description 2
- 102000001189 Cyclic Peptides Human genes 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N D-xylopyranose Chemical compound O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N 0.000 description 2
- 108010019673 Darbepoetin alfa Proteins 0.000 description 2
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N Ethylbenzene Chemical compound CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091008794 FGF receptors Proteins 0.000 description 2
- 208000002633 Febrile Neutropenia Diseases 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 101000924533 Homo sapiens Angiopoietin-2 Proteins 0.000 description 2
- 101100186490 Homo sapiens NAT8 gene Proteins 0.000 description 2
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 2
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010067060 Immunoglobulin Variable Region Proteins 0.000 description 2
- 102000017727 Immunoglobulin Variable Region Human genes 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N L-2-aminopentanoic acid Chemical compound CCC[C@H](N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- JTTHKOPSMAVJFE-VIFPVBQESA-N L-homophenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC1=CC=CC=C1 JTTHKOPSMAVJFE-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 2
- HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N Levamisole Chemical compound C1([C@H]2CN3CCSC3=N2)=CC=CC=C1 HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 2
- 102100030412 Matrix metalloproteinase-9 Human genes 0.000 description 2
- QXKHYNVANLEOEG-UHFFFAOYSA-N Methoxsalen Chemical compound C1=CC(=O)OC2=C1C=C1C=COC1=C2OC QXKHYNVANLEOEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M Methylprednisolone sodium succinate Chemical compound [Na+].C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(=O)CCC([O-])=O)CC[C@H]21 FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M 0.000 description 2
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100032394 N-acetyltransferase 8 Human genes 0.000 description 2
- 150000001204 N-oxides Chemical group 0.000 description 2
- 206010029113 Neovascularisation Diseases 0.000 description 2
- 230000004989 O-glycosylation Effects 0.000 description 2
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 2
- SHGAZHPCJJPHSC-UHFFFAOYSA-N Panrexin Chemical compound OC(=O)C=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 2
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 2
- 102000006486 Phosphoinositide Phospholipase C Human genes 0.000 description 2
- 108010044302 Phosphoinositide phospholipase C Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000033826 Promyelocytic Acute Leukemia Diseases 0.000 description 2
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 2
- 108010067787 Proteoglycans Proteins 0.000 description 2
- 102000016611 Proteoglycans Human genes 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100496428 Rattus norvegicus Cml6 gene Proteins 0.000 description 2
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 2
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 2
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 108010003723 Single-Domain Antibodies Proteins 0.000 description 2
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N Styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000031673 T-Cell Cutaneous Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 108020005038 Terminator Codon Proteins 0.000 description 2
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 2
- 102000005488 Thioesterase Human genes 0.000 description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 2
- 241000723873 Tobacco mosaic virus Species 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical compound O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000863480 Vinca Species 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N acetylacetone Chemical compound CC(=O)CC(C)=O YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011360 adjunctive therapy Methods 0.000 description 2
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 125000005083 alkoxyalkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- OFCNXPDARWKPPY-UHFFFAOYSA-N allopurinol Chemical compound OC1=NC=NC2=C1C=NN2 OFCNXPDARWKPPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AVJBPWGFOQAPRH-FWMKGIEWSA-N alpha-L-IdopA-(1->3)-beta-D-GalpNAc4S Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](C(O)=O)O1 AVJBPWGFOQAPRH-FWMKGIEWSA-N 0.000 description 2
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003527 anti-angiogenesis Effects 0.000 description 2
- 230000000719 anti-leukaemic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 2
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 2
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 2
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 2
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 2
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 2
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 2
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003124 biologic agent Substances 0.000 description 2
- 230000001851 biosynthetic effect Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940112129 campath Drugs 0.000 description 2
- 125000001314 canonical amino-acid group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 230000003196 chaotropic effect Effects 0.000 description 2
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- KXKPYJOVDUMHGS-OSRGNVMNSA-N chondroitin sulfate Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C(O)=O)O1 KXKPYJOVDUMHGS-OSRGNVMNSA-N 0.000 description 2
- 229940059329 chondroitin sulfate Drugs 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 2
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 2
- 230000004540 complement-dependent cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 230000003750 conditioning effect Effects 0.000 description 2
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 201000007241 cutaneous T cell lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 2
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 2
- 229960000605 dexrazoxane Drugs 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 125000005105 dialkylarylsilyl group Chemical group 0.000 description 2
- GNGACRATGGDKBX-UHFFFAOYSA-N dihydroxyacetone phosphate Chemical compound OCC(=O)COP(O)(O)=O GNGACRATGGDKBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 2
- 230000006334 disulfide bridging Effects 0.000 description 2
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940115080 doxil Drugs 0.000 description 2
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 2
- 239000012039 electrophile Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 150000002085 enols Chemical group 0.000 description 2
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 2
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 2
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 2
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 2
- 229940087476 femara Drugs 0.000 description 2
- 102000052178 fibroblast growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N floxuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940020967 gemzar Drugs 0.000 description 2
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 2
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 2
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- 229960002913 goserelin Drugs 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 210000002768 hair cell Anatomy 0.000 description 2
- 125000005283 haloketone group Chemical group 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N hexamethylmelamine Chemical compound CN(C)C1=NC(N(C)C)=NC(N(C)C)=N1 UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 2
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 2
- 150000007857 hydrazones Chemical group 0.000 description 2
- 229940071826 hydroxyethyl cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 2
- 229940099279 idamycin Drugs 0.000 description 2
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 2
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 2
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003949 imides Chemical group 0.000 description 2
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 description 2
- 230000008676 import Effects 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000011396 initial chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 2
- 108090000237 interleukin-24 Proteins 0.000 description 2
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 2
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 2
- WFKAJVHLWXSISD-UHFFFAOYSA-N isobutyramide Chemical compound CC(C)C(N)=O WFKAJVHLWXSISD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 2
- 229940063725 leukeran Drugs 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 2
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N megestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 2
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 2
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 description 2
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 2
- 201000005962 mycosis fungoides Diseases 0.000 description 2
- 230000003039 myelosuppressive effect Effects 0.000 description 2
- 210000003739 neck Anatomy 0.000 description 2
- 230000014399 negative regulation of angiogenesis Effects 0.000 description 2
- IXOXBSCIXZEQEQ-UHTZMRCNSA-N nelarabine Chemical compound C1=NC=2C(OC)=NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O IXOXBSCIXZEQEQ-UHTZMRCNSA-N 0.000 description 2
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical group 0.000 description 2
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 2
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 210000003300 oropharynx Anatomy 0.000 description 2
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 2
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 2
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002923 oximes Chemical group 0.000 description 2
- 238000009116 palliative therapy Methods 0.000 description 2
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 2
- TVIDEEHSOPHZBR-AWEZNQCLSA-N para-(benzoyl)-phenylalanine Chemical compound C1=CC(C[C@H](N)C(O)=O)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 TVIDEEHSOPHZBR-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 229960001218 pegademase Drugs 0.000 description 2
- 108010027841 pegademase bovine Proteins 0.000 description 2
- WBXPDJSOTKVWSJ-ZDUSSCGKSA-N pemetrexed Chemical compound C=1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2C=1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 WBXPDJSOTKVWSJ-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 2
- 230000007030 peptide scission Effects 0.000 description 2
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 2
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NJBFOOCLYDNZJN-UHFFFAOYSA-N pipobroman Chemical compound BrCCC(=O)N1CCN(C(=O)CCBr)CC1 NJBFOOCLYDNZJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000952 pipobroman Drugs 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 229920002704 polyhistidine Polymers 0.000 description 2
- 229920002338 polyhydroxyethylmethacrylate Polymers 0.000 description 2
- 108010000222 polyserine Proteins 0.000 description 2
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 2
- 230000004481 post-translational protein modification Effects 0.000 description 2
- 208000025638 primary cutaneous T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 2
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 230000003439 radiotherapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000020615 rectal carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000009987 spinning Methods 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 125000005504 styryl group Chemical group 0.000 description 2
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 2
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 2
- 125000001174 sulfone group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003375 sulfoxide group Chemical group 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 238000009121 systemic therapy Methods 0.000 description 2
- 229940099419 targretin Drugs 0.000 description 2
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 2
- ISXSCDLOGDJUNJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl prop-2-enoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C=C ISXSCDLOGDJUNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002381 testicular Effects 0.000 description 2
- BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N testolactone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(OC(=O)CC4)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N 0.000 description 2
- 229960005353 testolactone Drugs 0.000 description 2
- RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N tetrahydrothiophene Chemical compound C1CCSC1 RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 2
- 108020002982 thioesterase Proteins 0.000 description 2
- 125000000101 thioether group Chemical group 0.000 description 2
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 2
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 2
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 2
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 2
- 229960005267 tositumomab Drugs 0.000 description 2
- FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N trans-L-hydroxy-proline Natural products ON1CCCC1C(O)=O FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 2
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005106 triarylsilyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- UZNHKBFIBYXPDV-UHFFFAOYSA-N trimethyl-[3-(2-methylprop-2-enoylamino)propyl]azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC(=C)C(=O)NCCC[N+](C)(C)C UZNHKBFIBYXPDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001515965 unidentified phage Species 0.000 description 2
- 229940001814 uvadex Drugs 0.000 description 2
- ZOCKGBMQLCSHFP-KQRAQHLDSA-N valrubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@](CC2=C(O)C=3C(=O)C4=CC=CC(OC)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)(O)C(=O)COC(=O)CCCC)[C@H]1C[C@H](NC(=O)C(F)(F)F)[C@H](O)[C@H](C)O1 ZOCKGBMQLCSHFP-KQRAQHLDSA-N 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 229940033942 zoladex Drugs 0.000 description 2
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEFVFTRODODFBH-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 5-[4-(3,5-dioxohexyl)anilino]-5-oxopentanoate Chemical compound C1=CC(CCC(=O)CC(=O)C)=CC=C1NC(=O)CCCC(=O)ON1C(=O)CCC1=O DEFVFTRODODFBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical class OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-acetamido-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4,4-dimethylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid Chemical compound NC(=N)NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(C)=O VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N 0.000 description 1
- YXTKHLHCVFUPPT-YYFJYKOTSA-N (2s)-2-[[4-[(2-amino-5-formyl-4-oxo-1,6,7,8-tetrahydropteridin-6-yl)methylamino]benzoyl]amino]pentanedioic acid;(1r,2r)-1,2-dimethanidylcyclohexane;5-fluoro-1h-pyrimidine-2,4-dione;oxalic acid;platinum(2+) Chemical compound [Pt+2].OC(=O)C(O)=O.[CH2-][C@@H]1CCCC[C@H]1[CH2-].FC1=CNC(=O)NC1=O.C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 YXTKHLHCVFUPPT-YYFJYKOTSA-N 0.000 description 1
- KYBXNPIASYUWLN-WUCPZUCCSA-N (2s)-5-hydroxypyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC1CC[C@@H](C(O)=O)N1 KYBXNPIASYUWLN-WUCPZUCCSA-N 0.000 description 1
- UOTYAGNULUYTHR-NSHDSACASA-N (2s)-6-amino-2-(pyridin-3-ylmethylamino)hexanoic acid Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NCC1=CC=CN=C1 UOTYAGNULUYTHR-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- VEEGZPWAAPPXRB-BJMVGYQFSA-N (3e)-3-(1h-imidazol-5-ylmethylidene)-1h-indol-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2\C1=C/C1=CN=CN1 VEEGZPWAAPPXRB-BJMVGYQFSA-N 0.000 description 1
- MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M (3r,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-[methyl-[(1r)-1-phenylethyl]carbamoyl]-4-propan-2-ylpyrazol-3-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound C1([C@@H](C)N(C)C(=O)C2=NN(C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C2C(C)C)C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=CC=C1 MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M 0.000 description 1
- OWFJMIVZYSDULZ-PXOLEDIWSA-N (4s,4ar,5s,5ar,6s,12ar)-4-(dimethylamino)-1,5,6,10,11,12a-hexahydroxy-6-methyl-3,12-dioxo-4,4a,5,5a-tetrahydrotetracene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2[C@](O)(C)[C@H]3[C@H](O)[C@H]4[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]4(O)C(=O)C3=C(O)C2=C1O OWFJMIVZYSDULZ-PXOLEDIWSA-N 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N (8S)-3-(2-deoxy-beta-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NCC2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 1
- DHBXNPKRAUYBTH-UHFFFAOYSA-N 1,1-ethanedithiol Chemical compound CC(S)S DHBXNPKRAUYBTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGUHFDPGDQDVGX-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1 UGUHFDPGDQDVGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004504 1,2,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- YGTAZGSLCXNBQL-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-thiadiazole Chemical compound C=1N=CSN=1 YGTAZGSLCXNBQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004506 1,2,5-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- UDGKZGLPXCRRAM-UHFFFAOYSA-N 1,2,5-thiadiazole Chemical compound C=1C=NSN=1 UDGKZGLPXCRRAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPQZRTPDYXLVSD-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(trimethylsilyl)ethane-1,2-diol Chemical compound C[Si](C)(C)C(O)C(O)[Si](C)(C)C PPQZRTPDYXLVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001781 1,3,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- MBIZXFATKUQOOA-UHFFFAOYSA-N 1,3,4-thiadiazole Chemical compound C1=NN=CS1 MBIZXFATKUQOOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUIOPHXTILULQC-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dithiane-2,5-diol Chemical compound OC1CSC(O)CS1 YUIOPHXTILULQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQUYSHZXSKYCSY-UHFFFAOYSA-N 1,4-diazepane Chemical compound C1CNCCNC1 FQUYSHZXSKYCSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBYHSSAVUBIJMK-UHFFFAOYSA-N 1,4-oxathiane Chemical compound C1CSCCO1 JBYHSSAVUBIJMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 125000004343 1-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 101150072531 10 gene Proteins 0.000 description 1
- QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 1H-1,2,3-Triazole Chemical compound C=1C=NNN=1 QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanone Chemical group ClC(Cl)(Cl)[C]=O UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLCJBICVQSYOIF-UHFFFAOYSA-N 2,2-diaminobutanoic acid Chemical compound CCC(N)(N)C(O)=O BLCJBICVQSYOIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1H-isoindole-1,3(2H)-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical compound O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000979 2-amino-2-oxoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(=O)N([H])[H] 0.000 description 1
- WAVYAFBQOXCGSZ-UHFFFAOYSA-N 2-fluoropyrimidine Chemical compound FC1=NC=CC=N1 WAVYAFBQOXCGSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 3',5'-cyclic GMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- AXRCEOKUDYDWLF-UHFFFAOYSA-N 3-(1-methyl-3-indolyl)-4-[1-[1-(2-pyridinylmethyl)-4-piperidinyl]-3-indolyl]pyrrole-2,5-dione Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C)C=C1C(C(NC1=O)=O)=C1C(C1=CC=CC=C11)=CN1C(CC1)CCN1CC1=CC=CC=N1 AXRCEOKUDYDWLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZFPOOOQHWICKY-UHFFFAOYSA-N 3-[13-[1-[1-[8,12-bis(2-carboxyethyl)-17-(1-hydroxyethyl)-3,7,13,18-tetramethyl-21,24-dihydroporphyrin-2-yl]ethoxy]ethyl]-18-(2-carboxyethyl)-8-(1-hydroxyethyl)-3,7,12,17-tetramethyl-22,23-dihydroporphyrin-2-yl]propanoic acid Chemical compound N1C(C=C2C(=C(CCC(O)=O)C(C=C3C(=C(C)C(C=C4N5)=N3)CCC(O)=O)=N2)C)=C(C)C(C(C)O)=C1C=C5C(C)=C4C(C)OC(C)C1=C(N2)C=C(N3)C(C)=C(C(O)C)C3=CC(C(C)=C3CCC(O)=O)=NC3=CC(C(CCC(O)=O)=C3C)=NC3=CC2=C1C UZFPOOOQHWICKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHFDRBXTEDBWCZ-ZROIWOOFSA-N 3-[2,4-dimethyl-5-[(z)-(2-oxo-1h-indol-3-ylidene)methyl]-1h-pyrrol-3-yl]propanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC=CC=C3NC\2=O)=C1C NHFDRBXTEDBWCZ-ZROIWOOFSA-N 0.000 description 1
- NJUMHPXJVKDMAW-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy]ethoxy]propanoic acid Chemical compound OCCOCCOCCOCCC(O)=O NJUMHPXJVKDMAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUIABRMSWOKTOF-OYALTWQYSA-N 3-[[2-[2-[2-[[(2s,3r)-2-[[(2s,3s,4r)-4-[[(2s,3r)-2-[[6-amino-2-[(1s)-3-amino-1-[[(2s)-2,3-diamino-3-oxopropyl]amino]-3-oxopropyl]-5-methylpyrimidine-4-carbonyl]amino]-3-[(2r,3s,4s,5s,6s)-3-[(2r,3s,4s,5r,6r)-4-carbamoyloxy-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)ox Chemical compound OS([O-])(=O)=O.N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1NC=NC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C WUIABRMSWOKTOF-OYALTWQYSA-N 0.000 description 1
- PECYZEOJVXMISF-UHFFFAOYSA-N 3-aminoalanine Chemical compound [NH3+]CC(N)C([O-])=O PECYZEOJVXMISF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXJWYDDUDKYVKI-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy]-6-methoxy-7-[3-(1-pyrrolidinyl)propoxy]quinazoline Chemical compound COC1=CC2=C(OC=3C(=C4C=C(C)NC4=CC=3)F)N=CN=C2C=C1OCCCN1CCCC1 XXJWYDDUDKYVKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQLULIPDIGXMGG-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[2-[(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)methyl]-1,3-dioxolan-2-yl]ethyl]aniline Chemical compound O1CCOC1(CCC=1C=CC(N)=CC=1)CC1(C)OCCO1 RQLULIPDIGXMGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWUITAARNKUOMJ-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(3,5-dioxohexyl)phenylcarbamoyl]butyric acid Chemical compound CC(=O)CC(=O)CCC1=CC=C(NC(=O)CCCC(O)=O)C=C1 KWUITAARNKUOMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002672 4-bromobenzoyl group Chemical group BrC1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- 125000000242 4-chlorobenzoyl group Chemical group ClC1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- 125000004920 4-methyl-2-pentyl group Chemical group CC(CC(C)*)C 0.000 description 1
- VOLRSQPSJGXRNJ-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzyl bromide Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(CBr)C=C1 VOLRSQPSJGXRNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTVVZTAFGPQSPC-UHFFFAOYSA-N 4-nitrophenylalanine Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 GTVVZTAFGPQSPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 5-[bis(2-chloroethyl)amino]uracil Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CNC(=O)NC1=O IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-(trifluoromethoxy)pyridine Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=C(Br)C=N1 SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTSFYTDPSSFCLU-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-1,3-benzothiazole Chemical compound ClC1=CC=C2SC=NC2=C1 YTSFYTDPSSFCLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940117976 5-hydroxylysine Drugs 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBCZSGKMGDDXIJ-HQCWYSJUSA-N 7-hydroxystaurosporine Chemical compound N([C@H](O)C1=C2C3=CC=CC=C3N3C2=C24)C(=O)C1=C2C1=CC=CC=C1N4[C@H]1C[C@@H](NC)[C@@H](OC)[C@]3(C)O1 PBCZSGKMGDDXIJ-HQCWYSJUSA-N 0.000 description 1
- PBCZSGKMGDDXIJ-UHFFFAOYSA-N 7beta-hydroxystaurosporine Natural products C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3C(O)NC(=O)C3=C2C2=CC=CC=C2N1C1CC(NC)C(OC)C4(C)O1 PBCZSGKMGDDXIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-ZVCIMWCZSA-N 9-cis-retinoic acid Chemical compound OC(=O)/C=C(\C)/C=C/C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-ZVCIMWCZSA-N 0.000 description 1
- TYMIFYJJOPYXBG-UHFFFAOYSA-N 9h-fluoren-9-ylmethyl piperidine-1-carboxylate Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CC=CC=C2C1COC(=O)N1CCCCC1 TYMIFYJJOPYXBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OONFNUWBHFSNBT-HXUWFJFHSA-N AEE788 Chemical compound C1CN(CC)CCN1CC1=CC=C(C=2NC3=NC=NC(N[C@H](C)C=4C=CC=CC=4)=C3C=2)C=C1 OONFNUWBHFSNBT-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- BUROJSBIWGDYCN-GAUTUEMISA-N AP 23573 Chemical compound C1C[C@@H](OP(C)(C)=O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 BUROJSBIWGDYCN-GAUTUEMISA-N 0.000 description 1
- 101150094949 APRT gene Proteins 0.000 description 1
- 108010024223 Adenine phosphoribosyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 208000036832 Adenocarcinoma of ovary Diseases 0.000 description 1
- 241000427202 Adria Species 0.000 description 1
- WQVFQXXBNHHPLX-ZKWXMUAHSA-N Ala-Ala-His Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(O)=O WQVFQXXBNHHPLX-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- IPWKGIFRRBGCJO-IMJSIDKUSA-N Ala-Ser Chemical compound C[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@@H](CO)C([O-])=O IPWKGIFRRBGCJO-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- BUQICHWNXBIBOG-LMVFSUKVSA-N Ala-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)N BUQICHWNXBIBOG-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 102000003677 Aldehyde-Lyases Human genes 0.000 description 1
- 108090000072 Aldehyde-Lyases Proteins 0.000 description 1
- 108700023418 Amidases Proteins 0.000 description 1
- 108010079709 Angiostatins Proteins 0.000 description 1
- 206010059313 Anogenital warts Diseases 0.000 description 1
- 101000719121 Arabidopsis thaliana Protein MEI2-like 1 Proteins 0.000 description 1
- OMLWNBVRVJYMBQ-YUMQZZPRSA-N Arg-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O OMLWNBVRVJYMBQ-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- PTVGLOCPAVYPFG-CIUDSAMLSA-N Arg-Gln-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O PTVGLOCPAVYPFG-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- WYBVBIHNJWOLCJ-IUCAKERBSA-N Arg-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N WYBVBIHNJWOLCJ-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- GOLCXWYRSKYTSP-UHFFFAOYSA-N Arsenious Acid Chemical compound O1[As]2O[As]1O2 GOLCXWYRSKYTSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTNFNTOBUDWHNZ-GUBZILKMSA-N Asn-Arg-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O PTNFNTOBUDWHNZ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- IIFDPDVJAHQFSR-WHFBIAKZSA-N Asn-Glu Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O IIFDPDVJAHQFSR-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 description 1
- 102000015790 Asparaginase Human genes 0.000 description 1
- 102100022005 B-lymphocyte antigen CD20 Human genes 0.000 description 1
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006143 Brain stem glioma Diseases 0.000 description 1
- 125000001433 C-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O Chemical compound CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100540159 Candida albicans (strain SC5314 / ATCC MYA-2876) TFP1 gene Proteins 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710132601 Capsid protein Proteins 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-OUBTZVSYSA-N Carbon-13 Chemical compound [13C] OKTJSMMVPCPJKN-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000701489 Cauliflower mosaic virus Species 0.000 description 1
- 231100000023 Cell-mediated cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 206010057250 Cell-mediated cytotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- 241000251730 Chondrichthyes Species 0.000 description 1
- 208000006332 Choriocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000006154 Chronic hepatitis C Diseases 0.000 description 1
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000008733 Citrus aurantifolia Nutrition 0.000 description 1
- 101710094648 Coat protein Proteins 0.000 description 1
- 102000057710 Coatomer Human genes 0.000 description 1
- 108700022408 Coatomer Proteins 0.000 description 1
- 102000047200 Collagen Type XVIII Human genes 0.000 description 1
- 108010001463 Collagen Type XVIII Proteins 0.000 description 1
- 206010052358 Colorectal cancer metastatic Diseases 0.000 description 1
- 206010010099 Combined immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000000907 Condylomata Acuminata Diseases 0.000 description 1
- 108091035707 Consensus sequence Proteins 0.000 description 1
- 238000011537 Coomassie blue staining Methods 0.000 description 1
- 241000759568 Corixa Species 0.000 description 1
- 241000557626 Corvus corax Species 0.000 description 1
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 1
- 102100021906 Cyclin-O Human genes 0.000 description 1
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- AMRLSQGGERHDHJ-FXQIFTODSA-N Cys-Ala-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O AMRLSQGGERHDHJ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- 206010011793 Cystitis haemorrhagic Diseases 0.000 description 1
- IGXWBGJHJZYPQS-SSDOTTSWSA-N D-Luciferin Chemical compound OC(=O)[C@H]1CSC(C=2SC3=CC=C(O)C=C3N=2)=N1 IGXWBGJHJZYPQS-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N D-alanine Chemical compound C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 1
- 230000009946 DNA mutation Effects 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- CYCGRDQQIOGCKX-UHFFFAOYSA-N Dehydro-luciferin Natural products OC(=O)C1=CSC(C=2SC3=CC(O)=CC=C3N=2)=N1 CYCGRDQQIOGCKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 102100024746 Dihydrofolate reductase Human genes 0.000 description 1
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 206010063045 Effusion Diseases 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 206010014967 Ependymoma Diseases 0.000 description 1
- YQYJSBFKSSDGFO-UHFFFAOYSA-N Epihygromycin Natural products OC1C(O)C(C(=O)C)OC1OC(C(=C1)O)=CC=C1C=C(C)C(=O)NC1C(O)C(O)C2OCOC2C1O YQYJSBFKSSDGFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010074604 Epoetin Alfa Proteins 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000206602 Eukaryota Species 0.000 description 1
- 201000006107 Familial adenomatous polyposis Diseases 0.000 description 1
- 102000003971 Fibroblast Growth Factor 1 Human genes 0.000 description 1
- 108090000386 Fibroblast Growth Factor 1 Proteins 0.000 description 1
- 102000003974 Fibroblast growth factor 2 Human genes 0.000 description 1
- 108090000379 Fibroblast growth factor 2 Proteins 0.000 description 1
- 241000724791 Filamentous phage Species 0.000 description 1
- 108010029961 Filgrastim Proteins 0.000 description 1
- BJGNCJDXODQBOB-UHFFFAOYSA-N Fivefly Luciferin Natural products OC(=O)C1CSC(C=2SC3=CC(O)=CC=C3N=2)=N1 BJGNCJDXODQBOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010915 Glioblastoma multiforme Diseases 0.000 description 1
- WQWMZOIPXWSZNE-WDSKDSINSA-N Gln-Asp-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O WQWMZOIPXWSZNE-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- 108010022901 Heparin Lyase Proteins 0.000 description 1
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- 101000897405 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD20 Proteins 0.000 description 1
- 101000897441 Homo sapiens Cyclin-O Proteins 0.000 description 1
- 101001057504 Homo sapiens Interferon-stimulated gene 20 kDa protein Proteins 0.000 description 1
- 101001055144 Homo sapiens Interleukin-2 receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 1
- 101000990902 Homo sapiens Matrix metalloproteinase-9 Proteins 0.000 description 1
- 101000934338 Homo sapiens Myeloid cell surface antigen CD33 Proteins 0.000 description 1
- 101000932478 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein kinase FLT3 Proteins 0.000 description 1
- 101000857677 Homo sapiens Runt-related transcription factor 1 Proteins 0.000 description 1
- 206010062904 Hormone-refractory prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 108010091358 Hypoxanthine Phosphoribosyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 102100029098 Hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 102000026633 IL6 Human genes 0.000 description 1
- JWBXCSQZLLIOCI-GUBZILKMSA-N Ile-Leu Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(C)C JWBXCSQZLLIOCI-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- UWBDLNOCIDGPQE-GUBZILKMSA-N Ile-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN UWBDLNOCIDGPQE-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- WMDZARSFSMZOQO-DRZSPHRISA-N Ile-Phe Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 WMDZARSFSMZOQO-DRZSPHRISA-N 0.000 description 1
- IPFKIGNDTUOFAF-CYDGBPFRSA-N Ile-Val-Arg Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N IPFKIGNDTUOFAF-CYDGBPFRSA-N 0.000 description 1
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108700005091 Immunoglobulin Genes Proteins 0.000 description 1
- 208000026350 Inborn Genetic disease Diseases 0.000 description 1
- 229940123038 Integrin antagonist Drugs 0.000 description 1
- 108010038453 Interleukin-2 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000010789 Interleukin-2 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 102100026878 Interleukin-2 receptor subunit alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 125000002435 L-phenylalanyl group Chemical group O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000002842 L-seryl group Chemical group O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- 125000000769 L-threonyl group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])[C@](O[H])(C([H])([H])[H])[H] 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 125000003580 L-valyl group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])[H] 0.000 description 1
- 239000002147 L01XE04 - Sunitinib Substances 0.000 description 1
- 239000005511 L01XE05 - Sorafenib Substances 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035561 Leukaemic infiltration brain Diseases 0.000 description 1
- 102000003960 Ligases Human genes 0.000 description 1
- 108090000364 Ligases Proteins 0.000 description 1
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 1
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 1
- DDWFXDSYGUXRAY-UHFFFAOYSA-N Luciferin Natural products CCc1c(C)c(CC2NC(=O)C(=C2C=C)C)[nH]c1Cc3[nH]c4C(=C5/NC(CC(=O)O)C(C)C5CC(=O)O)CC(=O)c4c3C DDWFXDSYGUXRAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 208000008771 Lymphadenopathy Diseases 0.000 description 1
- 208000028018 Lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010052178 Lymphocytic lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 108010046938 Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100028123 Macrophage colony-stimulating factor 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100027998 Macrophage metalloelastase Human genes 0.000 description 1
- 101710187853 Macrophage metalloelastase Proteins 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710125418 Major capsid protein Proteins 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 102000000380 Matrix Metalloproteinase 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010016113 Matrix Metalloproteinase 1 Proteins 0.000 description 1
- 108010015302 Matrix metalloproteinase-9 Proteins 0.000 description 1
- 208000000172 Medulloblastoma Diseases 0.000 description 1
- 208000015021 Meningeal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 1
- XOGTZOOQQBDUSI-UHFFFAOYSA-M Mesna Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)CCS XOGTZOOQQBDUSI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010027457 Metastases to liver Diseases 0.000 description 1
- 206010027480 Metastatic malignant melanoma Diseases 0.000 description 1
- 206010050513 Metastatic renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 101100261636 Methanothermobacter marburgensis (strain ATCC BAA-927 / DSM 2133 / JCM 14651 / NBRC 100331 / OCM 82 / Marburg) trpB2 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 1
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 1
- 102100026933 Myelin-associated neurite-outgrowth inhibitor Human genes 0.000 description 1
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 102100025243 Myeloid cell surface antigen CD33 Human genes 0.000 description 1
- 238000005666 Myers alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-CBQIKETKSA-N N-Acetyl-D-Galactosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-CBQIKETKSA-N 0.000 description 1
- WYBVBIHNJWOLCJ-UHFFFAOYSA-N N-L-arginyl-L-leucine Natural products CC(C)CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCCN=C(N)N WYBVBIHNJWOLCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUEJLPRZGVVDNU-UHFFFAOYSA-N N-L-tyrosyl-L-leucine Natural products CC(C)CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 AUEJLPRZGVVDNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBLBDJOUHNCFQT-UHFFFAOYSA-N N-acetyl-D-galactosamine Natural products CC(=O)NC(C=O)C(O)C(O)C(O)CO MBLBDJOUHNCFQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004988 N-glycosylation Effects 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- 101710141454 Nucleoprotein Proteins 0.000 description 1
- GFRROZIJVHUSKZ-FXGMSQOLSA-N OS I Natural products C[C@@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CO)[C@@H]2NC(=O)C)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GFRROZIJVHUSKZ-FXGMSQOLSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061328 Ovarian epithelial cancer Diseases 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150038994 PDGFRA gene Proteins 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 108090000526 Papain Proteins 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 102000057297 Pepsin A Human genes 0.000 description 1
- 108090000284 Pepsin A Proteins 0.000 description 1
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical class OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 101100124346 Photorhabdus laumondii subsp. laumondii (strain DSM 15139 / CIP 105565 / TT01) hisCD gene Proteins 0.000 description 1
- 108010004729 Phycoerythrin Proteins 0.000 description 1
- 102000013566 Plasminogen Human genes 0.000 description 1
- 108010051456 Plasminogen Proteins 0.000 description 1
- 102000004211 Platelet factor 4 Human genes 0.000 description 1
- 108090000778 Platelet factor 4 Proteins 0.000 description 1
- 108010051742 Platelet-Derived Growth Factor beta Receptor Proteins 0.000 description 1
- 208000002151 Pleural effusion Diseases 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 208000037062 Polyps Diseases 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710083689 Probable capsid protein Proteins 0.000 description 1
- 241000282335 Procyon Species 0.000 description 1
- WDVSHHCDHLJJJR-UHFFFAOYSA-N Proflavine Chemical compound C1=CC(N)=CC2=NC3=CC(N)=CC=C3C=C21 WDVSHHCDHLJJJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101800004937 Protein C Proteins 0.000 description 1
- 102000009516 Protein Serine-Threonine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108010009341 Protein Serine-Threonine Kinases Proteins 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 102100020718 Receptor-type tyrosine-protein kinase FLT3 Human genes 0.000 description 1
- 102100025373 Runt-related transcription factor 1 Human genes 0.000 description 1
- 101100316793 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) VMA1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101800001700 Saposin-D Proteins 0.000 description 1
- 102400000827 Saposin-D Human genes 0.000 description 1
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 1
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 1
- DKGRNFUXVTYRAS-UBHSHLNASA-N Ser-Ser-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O DKGRNFUXVTYRAS-UBHSHLNASA-N 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical group [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020004682 Single-Stranded DNA Proteins 0.000 description 1
- 208000031709 Skin Manifestations Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIRKNQLZZXALBI-MSVGPLKSSA-N Squalamine Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2O)[C@@H](NCCCNCCCCN)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@H](C)CC[C@H](C(C)C)OS(O)(=O)=O)[C@@]2(C)CC1 UIRKNQLZZXALBI-MSVGPLKSSA-N 0.000 description 1
- UIRKNQLZZXALBI-UHFFFAOYSA-N Squalamine Natural products OC1CC2CC(NCCCNCCCCN)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCC(C(C)C)OS(O)(=O)=O)C1(C)CC2 UIRKNQLZZXALBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010042971 T-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000027585 T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 101150052863 THY1 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000013530 TOR Serine-Threonine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108010065917 TOR Serine-Threonine Kinases Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKLVYJBZJHMRIY-OUBTZVSYSA-N Technetium-99 Chemical compound [99Tc] GKLVYJBZJHMRIY-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temozolomide Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPWFISCTZQNZAU-UHFFFAOYSA-N Thiane Chemical compound C1CCSCC1 YPWFISCTZQNZAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNVMUORYQLCPJZ-UHFFFAOYSA-M Thiocarbamate Chemical compound NC([S-])=O GNVMUORYQLCPJZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000006601 Thymidine Kinase Human genes 0.000 description 1
- 108020004440 Thymidine kinase Proteins 0.000 description 1
- 235000011941 Tilia x europaea Nutrition 0.000 description 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWEQQRMGNVVKQW-OQKDUQJOSA-N Toremifene citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 IWEQQRMGNVVKQW-OQKDUQJOSA-N 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 1
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 1
- AUEJLPRZGVVDNU-STQMWFEESA-N Tyr-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 AUEJLPRZGVVDNU-STQMWFEESA-N 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 101150117115 V gene Proteins 0.000 description 1
- 108091008605 VEGF receptors Proteins 0.000 description 1
- VEYJKJORLPYVLO-RYUDHWBXSA-N Val-Tyr Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 VEYJKJORLPYVLO-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 1
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N [(2R)-1-[[4-[(3-phenylmethoxyphenoxy)methyl]phenyl]methyl]pyrrolidin-2-yl]methanol Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC=1C=C(OCC2=CC=C(CN3[C@H](CCC3)CO)C=C2)C=CC=1 SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N 0.000 description 1
- XAEMHHAVNYDWEO-CVEVMTCXSA-N [1-[(4e,9e,12e)-hexadeca-4,9,12-trienoyl]oxy-3-[(6e,10e,12e)-hexadeca-6,10,12-trienoyl]oxypropan-2-yl] 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate;(2r,3r)-3,5,7-trihydroxy-2-[3-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-2-(hydroxymethyl)-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl]-2,3- Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC(C2C(OC3=CC=C(C=C3O2)[C@@H]2[C@H](C(=O)C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)O)CO)=C1.CCC\C=C\C\C=C\CCC\C=C\CCC(=O)OCC(OP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCC\C=C\CC\C=C\C=C\CCC XAEMHHAVNYDWEO-CVEVMTCXSA-N 0.000 description 1
- VHSPRUFVQLFKKA-UHFFFAOYSA-N [Cl-].CC=CC(=O)NCCC[N+](C)(C)C Chemical compound [Cl-].CC=CC(=O)NCCC[N+](C)(C)C VHSPRUFVQLFKKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229930183665 actinomycin Natural products 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 125000005041 acyloxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940060205 adagen Drugs 0.000 description 1
- 201000009628 adenosine deaminase deficiency Diseases 0.000 description 1
- 238000011226 adjuvant chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 208000024447 adrenal gland neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229940064305 adrucil Drugs 0.000 description 1
- 208000014619 adult acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 201000011184 adult acute lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000009824 affinity maturation Effects 0.000 description 1
- 108700025316 aldesleukin Proteins 0.000 description 1
- 229940110282 alimta Drugs 0.000 description 1
- 229960001445 alitretinoin Drugs 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001508 alkali metal halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008045 alkali metal halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000002009 alkene group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 229940098174 alkeran Drugs 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006307 alkoxy benzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000278 alkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N allene Chemical group C=C=C IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003459 allopurinol Drugs 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
- 125000000266 alpha-aminoacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000473 altretamine Drugs 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000005922 amidase Human genes 0.000 description 1
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002431 aminoalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229940126575 aminoglycoside Drugs 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010002224 anaplastic astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940121369 angiogenesis inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 210000004102 animal cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000010208 anthocyanin Nutrition 0.000 description 1
- 229930002877 anthocyanin Natural products 0.000 description 1
- 239000004410 anthocyanin Substances 0.000 description 1
- 150000004636 anthocyanins Chemical class 0.000 description 1
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 229920006187 aquazol Polymers 0.000 description 1
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940115115 aranesp Drugs 0.000 description 1
- 108010068380 arginylarginine Proteins 0.000 description 1
- 229940087620 aromasin Drugs 0.000 description 1
- 229940014583 arranon Drugs 0.000 description 1
- 229910052785 arsenic Inorganic materials 0.000 description 1
- RQNWIZPPADIBDY-UHFFFAOYSA-N arsenic atom Chemical compound [As] RQNWIZPPADIBDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005018 aryl alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 125000000613 asparagine group Chemical group N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 229950003462 atiprimod Drugs 0.000 description 1
- SERHTTSLBVGRBY-UHFFFAOYSA-N atiprimod Chemical compound C1CC(CCC)(CCC)CCC11CN(CCCN(CC)CC)CC1 SERHTTSLBVGRBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000036556 autosomal recessive T cell-negative B cell-negative NK cell-negative due to adenosine deaminase deficiency severe combined immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 229940120638 avastin Drugs 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002047 benzodioxolyl group Chemical group O1OC(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 1
- 125000004622 benzoxazinyl group Chemical group O1NC(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 1
- 229940108502 bicnu Drugs 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000013 bile duct Anatomy 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Chemical group 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 201000008274 breast adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000005178 buccal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 229940112133 busulfex Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 235000008207 calcium folinate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011687 calcium folinate Substances 0.000 description 1
- 229950009823 calusterone Drugs 0.000 description 1
- 229940088954 camptosar Drugs 0.000 description 1
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-BJUDXGSMSA-N carbon-11 Chemical compound [11C] OKTJSMMVPCPJKN-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 230000021523 carboxylation Effects 0.000 description 1
- 238000006473 carboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000006244 carboxylic acid protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229960002412 cediranib Drugs 0.000 description 1
- 229940047495 celebrex Drugs 0.000 description 1
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 238000003163 cell fusion method Methods 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000005890 cell-mediated cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 1
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000012829 chemotherapy agent Substances 0.000 description 1
- 238000009104 chemotherapy regimen Methods 0.000 description 1
- 235000019365 chlortetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 101150040681 cho1 gene Proteins 0.000 description 1
- 229940107161 cholesterol Drugs 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 238000011210 chromatographic step Methods 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 208000022831 chronic renal failure syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- AMLYAMJWYAIXIA-VWNVYAMZSA-N cilengitide Chemical compound N1C(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H]1CC1=CC=CC=C1 AMLYAMJWYAIXIA-VWNVYAMZSA-N 0.000 description 1
- 229950009003 cilengitide Drugs 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960002436 cladribine Drugs 0.000 description 1
- 208000029664 classic familial adenomatous polyposis Diseases 0.000 description 1
- 229940103380 clolar Drugs 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000010989 colorectal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940127271 compound 49 Drugs 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 238000007596 consolidation process Methods 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 1
- 238000005260 corrosion Methods 0.000 description 1
- 238000011262 co‐therapy Methods 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- DMSZORWOGDLWGN-UHFFFAOYSA-N ctk1a3526 Chemical compound NP(N)(N)=O DMSZORWOGDLWGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003280 cupric chloride Drugs 0.000 description 1
- 238000011498 curative surgery Methods 0.000 description 1
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003678 cyclohexadienyl group Chemical group C1(=CC=CCC1)* 0.000 description 1
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- OOTFVKOQINZBBF-UHFFFAOYSA-N cystamine Chemical compound CCSSCCN OOTFVKOQINZBBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940099500 cystamine Drugs 0.000 description 1
- 238000009799 cystectomy Methods 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 238000011393 cytotoxic chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- YSMODUONRAFBET-UHFFFAOYSA-N delta-DL-hydroxylysine Natural products NCC(O)CCC(N)C(O)=O YSMODUONRAFBET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010017271 denileukin diftitox Proteins 0.000 description 1
- CFCUWKMKBJTWLW-UHFFFAOYSA-N deoliosyl-3C-alpha-L-digitoxosyl-MTM Natural products CC=1C(O)=C2C(O)=C3C(=O)C(OC4OC(C)C(O)C(OC5OC(C)C(O)C(OC6OC(C)C(O)C(C)(O)C6)C5)C4)C(C(OC)C(=O)C(O)C(C)O)CC3=CC2=CC=1OC(OC(C)C1O)CC1OC1CC(O)C(O)C(C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940070968 depocyt Drugs 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 125000004985 dialkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- AEGACTCEKVOUDB-UHFFFAOYSA-N dichotone Natural products C1CC2(C)CCCC(=C)C22C(O)C(CCC(=O)C(C)C)(C)C1(O)O2 AEGACTCEKVOUDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020001096 dihydrofolate reductase Proteins 0.000 description 1
- 125000005046 dihydronaphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004925 dihydropyridyl group Chemical group N1(CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002224 dissection Methods 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 125000002228 disulfide group Chemical group 0.000 description 1
- LOZWAPSEEHRYPG-UHFFFAOYSA-N dithiane Natural products C1CSCCS1 LOZWAPSEEHRYPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 239000003118 drug derivative Substances 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 229940121647 egfr inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940120655 eloxatin Drugs 0.000 description 1
- 210000002308 embryonic cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940000733 emcyt Drugs 0.000 description 1
- 210000003372 endocrine gland Anatomy 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 229950002189 enzastaurin Drugs 0.000 description 1
- 230000007071 enzymatic hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006047 enzymatic hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 238000002641 enzyme replacement therapy Methods 0.000 description 1
- 210000002409 epiglottis Anatomy 0.000 description 1
- HESCAJZNRMSMJG-HGYUPSKWSA-N epothilone A Natural products O=C1[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)CCC[C@H]2O[C@H]2C[C@@H](/C(=C\c2nc(C)sc2)/C)OC(=O)C[C@H](O)C1(C)C HESCAJZNRMSMJG-HGYUPSKWSA-N 0.000 description 1
- QXRSDHAAWVKZLJ-TYFQHMATSA-N epothilone b Chemical compound C/C([C@@H]1C[C@@H]2O[C@@]2(C)CCC[C@@H]([C@H]([C@H](C)C(=O)C(C)(C)[C@H](O)CC(=O)O1)O)C)=C\C1=CSC(C)=N1 QXRSDHAAWVKZLJ-TYFQHMATSA-N 0.000 description 1
- 229940082789 erbitux Drugs 0.000 description 1
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 1
- YSMODUONRAFBET-UHNVWZDZSA-N erythro-5-hydroxy-L-lysine Chemical compound NC[C@H](O)CC[C@H](N)C(O)=O YSMODUONRAFBET-UHNVWZDZSA-N 0.000 description 1
- 230000000925 erythroid effect Effects 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N ethionamide Chemical compound CCC1=CC(C(N)=S)=CC=N1 AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- SUPCQIBBMFXVTL-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)=C SUPCQIBBMFXVTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEIPQQODRKXDSB-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(6-hydroxynaphthalen-2-yl)-1H-indazole-5-carboximidate dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=C(O)C=CC2=CC(C3=NNC4=CC=C(C=C43)C(=N)OCC)=CC=C21 CEIPQQODRKXDSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 1
- 208000024519 eye neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229940043168 fareston Drugs 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 210000005002 female reproductive tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000011354 first-line chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229960000961 floxuridine Drugs 0.000 description 1
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 1
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 1
- 229960005304 fludarabine phosphate Drugs 0.000 description 1
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- JYEFSHLLTQIXIO-SMNQTINBSA-N folfiri regimen Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O.C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1.C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 JYEFSHLLTQIXIO-SMNQTINBSA-N 0.000 description 1
- 201000003444 follicular lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- VWUXBMIQPBEWFH-LQKBAPIOSA-N fulvestrant Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4C3[C@H](CCCCCCCCCS(=O)CCCC(F)(F)C(F)(F)F)CC2=C1 VWUXBMIQPBEWFH-LQKBAPIOSA-N 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 238000001502 gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 229960003297 gemtuzumab ozogamicin Drugs 0.000 description 1
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 1
- 208000016361 genetic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002070 germicidal effect Effects 0.000 description 1
- VANNPISTIUFMLH-UHFFFAOYSA-N glutaric anhydride Chemical compound O=C1CCCC(=O)O1 VANNPISTIUFMLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 201000009277 hairy cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000011066 hemangioma Diseases 0.000 description 1
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 108060003552 hemocyanin Proteins 0.000 description 1
- 201000002802 hemorrhagic cystitis Diseases 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 208000010710 hepatitis C virus infection Diseases 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005844 heterocyclyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000833 heterodimer Substances 0.000 description 1
- 229940003183 hexalen Drugs 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 101150113423 hisD gene Proteins 0.000 description 1
- 230000006197 histone deacetylation Effects 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 238000001794 hormone therapy Methods 0.000 description 1
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 1
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940088013 hycamtin Drugs 0.000 description 1
- 229940096120 hydrea Drugs 0.000 description 1
- 125000002349 hydroxyamino group Chemical group [H]ON([H])[*] 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004464 hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003026 hypopharynx Anatomy 0.000 description 1
- 229960001001 ibritumomab tiuxetan Drugs 0.000 description 1
- 229940090411 ifex Drugs 0.000 description 1
- YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N imatinib methanesulfonate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 229940127121 immunoconjugate Drugs 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001861 immunosuppressant effect Effects 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- APFVFJFRJDLVQX-AHCXROLUSA-N indium-111 Chemical compound [111In] APFVFJFRJDLVQX-AHCXROLUSA-N 0.000 description 1
- 229940055742 indium-111 Drugs 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 1
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 1
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 102000003898 interleukin-24 Human genes 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940047889 isobutyramide Drugs 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005304 joining Methods 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 238000002647 laser therapy Methods 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N lenalidomide Chemical compound C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002293 leucovorin calcium Drugs 0.000 description 1
- 229960001614 levamisole Drugs 0.000 description 1
- 239000004571 lime Substances 0.000 description 1
- 210000000088 lip Anatomy 0.000 description 1
- 230000029226 lipidation Effects 0.000 description 1
- 238000007443 liposuction Methods 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 description 1
- 208000018555 lymphatic system disease Diseases 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 229940100029 lysodren Drugs 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000009115 maintenance therapy Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 208000006178 malignant mesothelioma Diseases 0.000 description 1
- 201000005282 malignant pleural mesothelioma Diseases 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 229940087732 matulane Drugs 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 229940090004 megace Drugs 0.000 description 1
- 229960004296 megestrol acetate Drugs 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- JABGXPCRNXUENL-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1N=CNC2=NC=N[C]12 JABGXPCRNXUENL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 1
- 229940101533 mesnex Drugs 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 208000037819 metastatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000011645 metastatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000011575 metastatic malignant neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000021039 metastatic melanoma Diseases 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- DASQOOZCTWOQPA-GXKRWWSZSA-L methotrexate disodium Chemical compound [Na+].[Na+].C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC([O-])=O)C([O-])=O)C=C1 DASQOOZCTWOQPA-GXKRWWSZSA-L 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N micophenolic acid Natural products OC1=C(CC=C(C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 1
- BMGQWWVMWDBQGC-IIFHNQTCSA-N midostaurin Chemical compound CN([C@H]1[C@H]([C@]2(C)O[C@@H](N3C4=CC=CC=C4C4=C5C(=O)NCC5=C5C6=CC=CC=C6N2C5=C43)C1)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 BMGQWWVMWDBQGC-IIFHNQTCSA-N 0.000 description 1
- 229950010895 midostaurin Drugs 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000116 mitigating effect Effects 0.000 description 1
- 229960000350 mitotane Drugs 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- RAHBGWKEPAQNFF-UHFFFAOYSA-N motesanib Chemical compound C=1C=C2C(C)(C)CNC2=CC=1NC(=O)C1=CC=CN=C1NCC1=CC=NC=C1 RAHBGWKEPAQNFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126619 mouse monoclonal antibody Drugs 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 229940087004 mustargen Drugs 0.000 description 1
- 229960000951 mycophenolic acid Drugs 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N mycophenolic acid Chemical compound OC1=C(C\C=C(/C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N 0.000 description 1
- 210000000066 myeloid cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940090009 myleran Drugs 0.000 description 1
- LBWFXVZLPYTWQI-IPOVEDGCSA-N n-[2-(diethylamino)ethyl]-5-[(z)-(5-fluoro-2-oxo-1h-indol-3-ylidene)methyl]-2,4-dimethyl-1h-pyrrole-3-carboxamide;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C LBWFXVZLPYTWQI-IPOVEDGCSA-N 0.000 description 1
- FLEYLGCAQDCGHN-UHFFFAOYSA-N n-methyl-α-β-dehydroalanine Chemical compound CNC(=C)C(O)=O FLEYLGCAQDCGHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001133 nandrolone phenpropionate Drugs 0.000 description 1
- UBWXUGDQUBIEIZ-QNTYDACNSA-N nandrolone phenpropionate Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@H]4CCC(=O)C=C4CC3)CC[C@@]21C)C(=O)CCC1=CC=CC=C1 UBWXUGDQUBIEIZ-QNTYDACNSA-N 0.000 description 1
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-acid Natural products C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001989 nasopharynx Anatomy 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 229960000801 nelarabine Drugs 0.000 description 1
- 208000025189 neoplasm of testis Diseases 0.000 description 1
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- XZXHXSATPCNXJR-ZIADKAODSA-N nintedanib Chemical compound O=C1NC2=CC(C(=O)OC)=CC=C2\C1=C(C=1C=CC=CC=1)\NC(C=C1)=CC=C1N(C)C(=O)CN1CCN(C)CC1 XZXHXSATPCNXJR-ZIADKAODSA-N 0.000 description 1
- 229960004378 nintedanib Drugs 0.000 description 1
- 229940109551 nipent Drugs 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 125000006502 nitrobenzyl group Chemical group 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940085033 nolvadex Drugs 0.000 description 1
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- HYFHYPWGAURHIV-JFIAXGOJSA-N omacetaxine mepesuccinate Chemical compound C1=C2CCN3CCC[C@]43C=C(OC)[C@@H](OC(=O)[C@@](O)(CCCC(C)(C)O)CC(=O)OC)[C@H]4C2=CC2=C1OCO2 HYFHYPWGAURHIV-JFIAXGOJSA-N 0.000 description 1
- 229940099216 oncaspar Drugs 0.000 description 1
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 description 1
- 229940100027 ontak Drugs 0.000 description 1
- 238000009806 oophorectomy Methods 0.000 description 1
- 108010046821 oprelvekin Proteins 0.000 description 1
- 229940100691 oral capsule Drugs 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 230000000010 osteolytic effect Effects 0.000 description 1
- 229940127084 other anti-cancer agent Drugs 0.000 description 1
- 208000013371 ovarian adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000006588 ovary adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- KLAKIAVEMQMVBT-UHFFFAOYSA-N p-hydroxy-phenacyl alcohol Natural products OCC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 KLAKIAVEMQMVBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003232 p-nitrobenzoyl group Chemical group [N+](=O)([O-])C1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- 210000003254 palate Anatomy 0.000 description 1
- 210000002741 palatine tonsil Anatomy 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N pamidronate Chemical compound NCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940096763 panretin Drugs 0.000 description 1
- 229940055729 papain Drugs 0.000 description 1
- 235000019834 papain Nutrition 0.000 description 1
- 201000010198 papillary carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000003681 parotid gland Anatomy 0.000 description 1
- 229950007460 patupilone Drugs 0.000 description 1
- 108010001564 pegaspargase Proteins 0.000 description 1
- 108010044644 pegfilgrastim Proteins 0.000 description 1
- 229960005079 pemetrexed Drugs 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 210000003899 penis Anatomy 0.000 description 1
- 229960002340 pentostatin Drugs 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 229940111202 pepsin Drugs 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940109328 photofrin Drugs 0.000 description 1
- 125000001557 phthalyl group Chemical group C(=O)(O)C1=C(C(=O)*)C=CC=C1 0.000 description 1
- 230000037081 physical activity Effects 0.000 description 1
- 230000006461 physiological response Effects 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011518 platinum-based chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 108010054442 polyalanine Proteins 0.000 description 1
- 229920002851 polycationic polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 1
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 1
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 1
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920003053 polystyrene-divinylbenzene Polymers 0.000 description 1
- UVSMNLNDYGZFPF-UHFFFAOYSA-N pomalidomide Chemical compound O=C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UVSMNLNDYGZFPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000688 pomalidomide Drugs 0.000 description 1
- 229960004293 porfimer sodium Drugs 0.000 description 1
- 230000001323 posttranslational effect Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 1
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 1
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 1
- 230000004952 protein activity Effects 0.000 description 1
- 229960000856 protein c Drugs 0.000 description 1
- 239000003909 protein kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 1
- 229940117820 purinethol Drugs 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- SBYHFKPVCBCYGV-UHFFFAOYSA-N quinuclidine Chemical compound C1CC2CCN1CC2 SBYHFKPVCBCYGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009929 raf Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108010077182 raf Kinases Proteins 0.000 description 1
- 238000002708 random mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 108010084837 rasburicase Proteins 0.000 description 1
- 239000012048 reactive intermediate Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 238000007670 refining Methods 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 229940120975 revlimid Drugs 0.000 description 1
- PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N rhodamine B Chemical compound [Cl-].C=12C=CC(=[N+](CC)CC)C=C2OC2=CC(N(CC)CC)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1C(O)=O PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-VAZQATRQSA-N s1150_selleck Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3(C21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-VAZQATRQSA-N 0.000 description 1
- 108010038379 sargramostim Proteins 0.000 description 1
- 239000003229 sclerosing agent Substances 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000009094 second-line therapy Methods 0.000 description 1
- 238000011519 second-line treatment Methods 0.000 description 1
- 150000003334 secondary amides Chemical class 0.000 description 1
- 229940116949 sensipar Drugs 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000002864 sequence alignment Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000002491 severe combined immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000007056 sickle cell anemia Diseases 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- SEBFKMXJBCUCAI-DBMPWETRSA-N silybin Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC(C2C(OC3=CC=C(C=C3O2)[C@@H]2[C@H](C(=O)C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)O)CO)=C1 SEBFKMXJBCUCAI-DBMPWETRSA-N 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 229940079827 sodium hydrogen sulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229940001482 sodium sulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 description 1
- IVDHYUQIDRJSTI-UHFFFAOYSA-N sorafenib tosylate Chemical compound [H+].CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1.C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 IVDHYUQIDRJSTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- VIDRYROWYFWGSY-UHFFFAOYSA-N sotalol hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)NCC(O)C1=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C1 VIDRYROWYFWGSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 229950001248 squalamine Drugs 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 108010004034 stable plasma protein solution Proteins 0.000 description 1
- 238000011255 standard chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000005415 substituted alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 229940034785 sutent Drugs 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 238000011521 systemic chemotherapy Methods 0.000 description 1
- VAZAPHZUAVEOMC-UHFFFAOYSA-N tacedinaline Chemical compound C1=CC(NC(=O)C)=CC=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1N VAZAPHZUAVEOMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940120982 tarceva Drugs 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229940061353 temodar Drugs 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- 208000001608 teratocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- QUSLQIYNPWASRR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-[2-(2-azidoethoxy)ethoxy]ethoxy]propanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CCOCCOCCOCCN=[N+]=[N-] QUSLQIYNPWASRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMYVNJWLHUFVQR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-[2-[2-(4-methylphenyl)sulfonylsulfonyloxyethoxy]ethoxy]ethoxy]propanoate Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)S(=O)(=O)OCCOCCOCCOCCC(=O)OC(C)(C)C)C=C1 HMYVNJWLHUFVQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHIYLCSRPCKLGF-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-[2-[2-[2-[2-[3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-3-oxopropoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]propanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CCOCCOCCOCCOCCOCCOCCC(=O)OC(C)(C)C OHIYLCSRPCKLGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003511 tertiary amides Chemical class 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- UWHCKJMYHZGTIT-UHFFFAOYSA-N tetraethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCO UWHCKJMYHZGTIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- ISXOBTBCNRIIQO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrothiophene 1-oxide Chemical compound O=S1CCCC1 ISXOBTBCNRIIQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- MPLHNVLQVRSVEE-UHFFFAOYSA-N texas red Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC(S(Cl)(=O)=O)=CC=C1C(C1=CC=2CCCN3CCCC(C=23)=C1O1)=C2C1=C(CCC1)C3=[N+]1CCCC3=C2 MPLHNVLQVRSVEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940034915 thalomid Drugs 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000000341 threoninyl group Chemical group [H]OC([H])(C([H])([H])[H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- ZRXXHPDJLAQCPC-SFJRRRFZSA-N tigapotide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CSCNC(C)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CSCNC(C)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CSCNC(C)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRXXHPDJLAQCPC-SFJRRRFZSA-N 0.000 description 1
- 210000002105 tongue Anatomy 0.000 description 1
- 239000012443 tonicity enhancing agent Substances 0.000 description 1
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 1
- XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N toremifene Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- 229960005026 toremifene Drugs 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 230000005026 transcription initiation Effects 0.000 description 1
- 230000005030 transcription termination Effects 0.000 description 1
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZIBGPFATKBEMQZ-UHFFFAOYSA-N triethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCO ZIBGPFATKBEMQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940086984 trisenox Drugs 0.000 description 1
- GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N triton Chemical compound [3H+] GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 101150081616 trpB gene Proteins 0.000 description 1
- 101150111232 trpB-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010078580 tyrosylleucine Proteins 0.000 description 1
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 241000701447 unidentified baculovirus Species 0.000 description 1
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 1
- 229940035893 uracil Drugs 0.000 description 1
- 229960001055 uracil mustard Drugs 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 229960000653 valrubicin Drugs 0.000 description 1
- 229940054937 valstar Drugs 0.000 description 1
- 108010009962 valyltyrosine Proteins 0.000 description 1
- 229960000241 vandetanib Drugs 0.000 description 1
- 239000004066 vascular targeting agent Substances 0.000 description 1
- 229950000578 vatalanib Drugs 0.000 description 1
- YCOYDOIWSSHVCK-UHFFFAOYSA-N vatalanib Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1NC(C1=CC=CC=C11)=NN=C1CC1=CC=NC=C1 YCOYDOIWSSHVCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003501 vero cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 229950001212 volociximab Drugs 0.000 description 1
- 210000003905 vulva Anatomy 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 238000002424 x-ray crystallography Methods 0.000 description 1
- 229940053890 zanosar Drugs 0.000 description 1
- XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N zoledronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CN1C=CN=C1 XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940002005 zometa Drugs 0.000 description 1
- 229940088909 zyloprim Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/46—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
- C07K14/47—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/18—Growth factors; Growth regulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/475—Growth factors; Growth regulators
- C07K14/515—Angiogenesic factors; Angiogenin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
- C07K2319/30—Non-immunoglobulin-derived peptide or protein having an immunoglobulin constant or Fc region, or a fragment thereof, attached thereto
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Immunology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOS- TOS ANTIANGIOGÊNICOS".
CAMPO DA DESCRIÇÃO
A presente invenção refere-se aos novos compostos que possu- em atividade antiangiogênica, e aos métodos de fazer e usar esses compos- tos.
ANTECEDENTES
A angiogênese é o processo fundamental, através do qual novos vasos sangüíneos são formados e é essencial para uma variedade de ativi- dades normais do corpo tais como reprodução, desenvolvimento e reparo de lesão. Embora a angiogênese seja um processo altamente regulado sob condições normais, muitas doenças (caracterizadas como "doenças angio- gênicas") são causadas ou exacerbadas pela angiogênese não regulada. Por exemplo, a neovascularização ocular tem sido implicada como a causa mais comum da cegueira. Em certas condições existentes tais como artrite, os vasos sangüíneos capilares recém formados invadem as juntas e destro- em a cartilagem. Em diabetes, novos capilares formados na retina invadem o vítreo, sangram e causam a cegueira. Crescimento e metástase de tumores sólidos são também dependentes da angiogênese (J. Folkman, Câncer Res., 46:467-473 (1986), J. Folkman, J. Natl. Câncer Inst., 82:4-6 (1989)). Tem sido mostrado, por exemplo, que tumores que aumentam mais do que 2 mm obtêm seu suprimento de sangue induzindo o crescimento de novos vasos sangüíneos capilares. Uma vez que esses novos vasos sangüíneos ficam mais embutidos no tumor, eles provêm um meio para as células do tumor entrarem em circulação e serem metastáveis para sítios distantes tais como o fígado, os pulmões e ossos (N. Weidner, et. al., N. Engl. J. Med., 324:1-8 (1991)).
Vários peptídeos têm sido identificados que ligam para a angio- gênese relacionada ao fator angiopoietin-2 ("Ang-2") (Oliner, J. etal., Câncer Cell, 204(6), 507-516 (2004)). O Ang-2 liga peptídeos que têm demonstrado possuir atividade antiangiogênica.
A referência a qualquer técnica neste relatório descritivo não é, e não deve ser tomada como qualquer forma ou sugestão de que a técnica referida faz parte do conhecimento geral comum.
BREVE SUMÁRIO
A presente invenção provê compostos alvo antiangiogênico (compostos alvo AA) baseados nos peptídeos de ligação de Ang-2 com es- pecificidade única e propriedades biológicas que são úteis em muitas aplica- ções. Os compostos alvo antiangiogênicos da invenção são formados por covalentemente ligar um agente alvo antiangiogênico a um sítio de combina- ção de um anticorpo. Composições farmacêuticas compreendendo compos- tos alvo da invenção e um veículo farmaceuticamente aceitável são também providos. Em algumas modalidades, a presente invenção provê um agente alvo compreendendo um peptídeo eu compreende uma seqüência substan- cialmente homóloga para:
X1 X2 X3 X4 X5 X6 D X8 X9 x10 x11 x12 x13 x14 x15 x16 x17 x18 x19 x20 x21 x22 (SEQ ID NO:161) em que
X1 pode ser qualquer resíduo, x2 pode ser qualquer resíduo, x3 pode ser qualquer resíduo de aminoácido aromático, x4 pode ser qualquer resíduo’ x5 pode ser P, hP, dhP, ou BnHP x6 pode ser qualquer resíduo, x8 pode ser D ou E, x9 pode ser qualquer resíduo compreendendo uma cadeia lateral nucleofílica ou eletrofílica, x10 pode ser D ou E, x11 pode ser qualquer resíduo compreendendo uma cadeia lateral nucleofílica ou eletrofílica, x12 pode ser qualquer resíduo’x13 pode ser selecionado do grupo consistindo em L, HL, Nva, I, HchA, HF, e ThA. x14 pode ser um resíduo de aminoácido aro- mático, x15 pode ser D ou E,
x16 pode ser qualquer resíduo’ x17 pode ser qualquer resíduo de aminoácido aromático, x18 pode ser qualquer resíduo’
x19 pode ser qualquer resíduo’ x20 pode ser qualquer resíduo, ou pode estar ausente quando x22 e x21 estão ausentes, x21 pode ser qualquer resíduo, ou pode estar ausente quando x22 está ausente, x22 pode ser qual- quer resíduo, ou ausente.
X1 pode ser Q. x1 pode ser T. x1 pode ser S. x1 pode ser R. x1 po- * de ser H. x2 pode ser K. x2 pode ser N. x2 pode ser R. x2 pode ser H. x2 pode ser AcK. x2 pode ser Nick. x2 pode ser CbcK. Em algumas modalidades, x2 pode ser selecionado do grupo consistindo em K, N, R, H1 AcK, Nick, ou CbcK. X2 pode ser selecionado do grupo consistindo em N, R, H, AcK, Nick, ou CbcK. X2 pode ser selecionado do grupo consistindo em R, H, AcK, Nick, ou CbcK. X2 pode ser selecionado do grupo consistindo em R, H, AcK, ou CbcK. X2 pode ser selecionado do grupo consistindo em R, H, ou AcK. x3 po- de ser F. X3 pode ser Y. x3 pode ser W. x3 pode ser BPA. x3 pode ser CF. x3 pode ser ou NF. x4 pode ser Q. x4 pode ser M. x4 pode ser E. x4 pode ser K. X5 pode ser P. x5 pode ser HP. x5 pode ser DHP. x5 pode ser BnHP. x6 pode ser M. X6 pode ser L. x6 pode ser I. x8 pode ser E. x8 pode ser D. x9 pode ser L. X9 pode ser I. x9 pode ser TA. x9 pode ser ThA. x9 pode ser K. x9 pode ser AcK. x10 pode ser E. x10 pode ser D. x11 pode ser Q. x11 pode ser N. x11 pode ser C. x11 pode ser K. x11 pode ser AcK. x11 pode ser Dab. X11 pode ser Dap. X12 pode ser T. x12 pode ser R. x12 pode ser K. x13 pode ser L. x13 pode ser HL. X13 pode ser Nva. x13 pode ser I. x13 pode ser HchA. x13 pode ser HF. x13 pode ser ThA. x13 pode ser K. Em algumas modalidades, x13 pode ser sele- cionado do grupo consistindo em L, HL, Nva, I, HchA, HF, e ThA. Em algu- mas modalidades, x13 pode ser selecionado do grupo consistindo em L, HL1 >■ 20 e Nva. x14 pode ser F. x14 pode ser Y. x14 pode ser W. x14 pode ser BPA. x14 pode ser CF. x14 pode ser ou NF. x15 pode ser D. x15 pode ser E. x16 pode ser Q. x16 pode ser N. x17 pode ser F. x17 pode ser Y. x17 pode ser W. x17 pode ser BPA. X17 pode ser CF. x17 pode ser NF. x18 pode ser M. x19 pode ser L. x19 pode ser I. x20 pode ser Q. x20 pode ser N. x21 pode ser Q. x21 pode ser N. x22 pode ser G.
Em algumas modalidades, a presente invenção provê um agente alvo compreendendo um peptídeo que compreende uma seqüência subs- tancialmente homóloga para:
x1 X2 X3 X4 X5 x6 D E X9 D x11 x12 x13 x14 D x16 x17 x18 x19 x20 x21 x22 (SEQ ID 30 NO:162) em que
cada um de x1, x2, x4, x6, x12, x16, x18, x19 pode individualmente ser qualquer resíduo,
cada um de x3 x14 e x17 pode individualmente ser qualquer resí- duo de aminoácido aromático,
X5 pode ser um de P, hP, dhP, ou BnHP cada um de x9 e x11 pode individualmente ser qualquer resíduo
compreendendo uma cadeia lateral nucleofílica ou eletrofílica,
x13 pode ser selecionado do grupo consistindo em L, HL, Nva, I, HchA, HF, e ThA.
x20 pode ser qualquer resíduo, ou pode ser ausente quando x22 e x21 são ausentes,
x21 pode ser qualquer resíduo, ou pode ser ausente quando x22 é
ausente,
x22 pode ser qualquer resíduo, ou ausente. x1 pode ser Q. x1 pode ser T. x1 pode ser S. x1 pode ser R. x1 po- de ser H. x2 pode ser K. x2 pode ser N. x2 pode ser R. x2 pode ser H. x2 pode ser AcK. x2 pode ser Nick. x2 pode ser CbcK. Em algumas modalidades, x2 pode ser selecionado do grupo consistindo em K, N, R, H, AcK, Nick, ou CbcK. X2 pode ser selecionado do grupo consistindo em N, R, H, AcK, Nick, ou CbcK. X2 pode ser selecionado do grupo consistindo em R, H, AcK, Nick, ou CbcK. X2 pode ser selecionado do grupo consistindo em R, H, AcK, ou CbcK. X2 pode ser selecionado do grupo consistindo em R, H, ou AcK. x3 po- de ser F. X3 pode ser Y. x3 pode ser W. x3 pode ser BPA. x3 pode ser CF. x3 pode ser NF. x4 pode ser Q. x4 pode ser M. x4 pode ser E. x4 pode ser K. x5 pode ser P. x5 pode ser HP. x5 pode ser DHP. x5 pode ser BnHP. x6 pode ser M. X6 pode ser L. x6 pode ser I. x9 pode ser L. x9 pode ser I. x9 pode ser TA. X9 pode ser ThA. x9 pode ser K. x9 pode ser AcK. x11 pode ser Q. x11 pode ser N. x11 pode ser C. X11 pode ser K. x11 pode ser AcK. x11 pode ser Dab.
X11 pode ser Dap. x12 pode ser T. x12 pode ser R. x12 pode ser K. x13 pode ser L. x13 pode ser HL. x13 pode ser Nva. x13 pode ser I. x13 pode ser HchA. x13 pode ser HF. x13 pode ser ThA. Em algumas modalidades, x13 pode ser sele- cionado do grupo consistindo em L, HL, Nva, I, HchA, HF, e ThA. Em algu- mas modalidades, x13 pode ser selecionado do grupo consistindo em L, HL, e Nva. x14 pode ser F. x14 pode ser Y. x14 pode ser W. x14 pode ser BPA. x14 pode ser CF. x14 pode ser NF. x16 pode ser Q. x16 pode ser N. x17 pode ser F. x17 pode ser Y. x17 pode ser W. x17 pode ser BPA. x17 pode ser CF. x17 pode ser NF. x18 pode ser M. x19 pode ser L. x19 pode ser I. x20 pode ser Q. x20 po- 5 de ser N. x21 pode ser Q. x21 pode ser N. x22 pode ser G.
Em algumas modalidades, a presente invenção provê um agente alvo compreendendo um peptídeo compreendendo uma seqüência substan- cialmente homóloga para:
X1 AcK X3 X4 X5 x6 D E x9 D x11 x12 x13 x14 D x16 x17 x18 x19 x20 x21 x22(SEQ ID NO:163)
em que cada um de x1, x4, x6, x12, x16, x18, x19 pode individual- mente ser qualquer resíduo, cada um de x3 x14 e x17 pode individualmente ser qualquer resíduo de aminoácido aromático, x5 pode ser P, hP, dhP, ou BnHP.
Cada um de x9 e X11 pode individualmente ser qualquer resíduo
compreendendo uma cadeia lateral nucleofílica ou eletrofílica, x13 pode ser selecionado do grupo consistindo em L, HL, Nva, I, HchA, HF, e ThA, x20 po- de ser qualquer resíduo, ou pode ser ausente quando x22e x21 são ausentes, x21 pode ser qualquer resíduo, ou pode ser ausente quando x22 é ausente, 20 x22 pode ser qualquer resíduo, ou ausente. Compostos 22, 24, 29, 30, 31, 32, 33, 44, 45, 56, 57, 58, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 34, 35, e 42 na Tabela 7 exemplificam aspectos da invenção cobertos por essa fórmula.
X1 pode ser Q. x1 pode ser T. x1 pode ser S. x1 pode ser R. x1 po- 25 de ser H. x3 pode ser F. x3 pode ser Y. x3 pode ser W. x3 pode ser BPA. x3 pode ser CF. x3 pode ser ou NF. x4 pode ser Q. x4 pode ser M. x4 pode ser E. X4 pode ser K. x5 pode ser P. x5 pode ser HP. x5 pode ser DHP. x5 pode ser BnHP. X6 pode ser M. x6 pode ser L. x6 pode ser l.x9 pode ser L. x9 pode ser I. X9 pode ser TA. x9 pode ser ThA. x9 pode ser K. x9 pode ser AcK. x11 pode 30 ser Q. x11 pode ser N. x11 pode ser C. x11 pode ser K. x11 pode ser AcK. x11 pode ser Dab. x11 pode ser Dap. x12 pode ser T. x12 pode ser R. x12 pode ser K. x13 pode ser L. x13 pode ser HL. x13 pode ser Nva. x13 pode ser I. x13 pode ser HchA. x13 pode ser HF. x13 pode ser ThA. Em algumas modalidades, x13 pode ser selecionado do grupo consistindo em L, HL1 Nva, I, HchA, HF, e ThA. Em algumas modalidades, x13 pode ser selecionado do grupo consis- tindo em L, HL, e Nva. x14 pode ser F. x14 pode ser Y. x14 pode ser W. x14 5 pode ser BPA. x14 pode ser CF. x14 pode ser ou NF. x16 pode ser Q. x16 pode ser N. x17 pode ser F. x17 pode ser Y. x17 pode ser W. x17 pode ser BPA. X17 pode ser CF. x17 pode ser ou NF. x18 pode ser M. x19 pode ser L. x19 pode ser
I. x20 pode ser Q. x20 pode ser N. x21 pode ser Q. x21 pode ser N. x22 pode ser G.
Em algumas modalidades, a presente invenção provê um agente
alvo compreendendo um peptídeo compreendendo uma seqüência substan- cialmente homóloga para:
X1 N X3 X4 X5 X6 D E X9 D x11 x12 x13 x14 D x16 x17 x18 x19 x20 x21 x22 (SEQ ID NO:164)
em que
cada um de X11 x4, x6, x12, x16, x18, x19 pode individualmente ser qualquer resíduo, cada um de x3 x14 e x17 pode individualmente ser qualquer resíduo de aminoácido aromático, x5 pode ser P, hP, dhP, ou BnHP, cada um de X9 e x11 pode individualmente ser qualquer resíduo compreendendo 20 uma cadeia lateral nucleofílica ou eletrofílica, x13 pode ser selecionado do grupo consistindo em L, HL, Nva, I, HchA, HF, e ThA, x20 pode ser qualquer resíduo, ou pode ser ausente quando x22 e x21 são ausente, x21 pode ser qualquer resíduo, ou pode ser ausente quando x22 é ausente, x22 pode ser qualquer resíduo, ou ausente. Compostos 23, 25, 28, 56, 57, e 58 na Tabela 25 7 exemplifica esses aspectos da invenção.
X1 pode ser Q. x1 pode ser T. x1 pode ser S. x1 pode ser R. x1 po- de ser H. X3 pode ser F. x3 pode ser Y. x3 pode ser W. x3 pode ser BPA. x3 pode ser CF. x3 pode ser ou NF. x4 pode ser Q. x4 pode ser M. x4 pode ser E. X4 pode ser K. x5 pode ser P. x5 pode ser HP. x5 pode ser DHP. x5 pode ser BnHP. X6 pode ser M. x6 pode ser L. x6 pode ser I. x9 pode ser L. x9 pode ser
I. X9 pode ser TA. x9 pode ser ThA. x9 pode ser K. x9 pode ser AcK. x11 pode ser Q. x11 pode ser N. x11 pode ser C. x11 pode ser K. x11 pode ser AcK. x11 pode ser Dab. X11 pode ser Dap. x12 pode ser T. x12 pode ser R. x12 pode ser K. X13 pode ser L. x13 pode ser HL. x13 pode ser Nva. x13 pode ser I. x13 pode ser HchA. x13 pode ser HF. x13 pode ser ThA. Em algumas modalidades, x13 pode ser selecionado do grupo consistindo em L, HL, Nva, I, HchA, HF, e 5 ThA. Em algumas modalidades, x13 pode ser selecionado do grupo consis- tindo em L, HL, e Nva. x14 pode ser F. x14 pode ser Y. x14 pode ser W. x14 pode ser BPA. X14 pode ser CF. x14 pode ser ou NF. x16 pode ser Q. x16 pode ser N. x17 pode ser F. x17 pode ser Y. x17 pode ser W. x17 pode ser BPA. X17 pode ser CF. x17 pode ser ou NF. x18 pode ser M. x19 pode ser L. x19 pode ser 10 I. x20 pode ser Q. x20 pode ser N. x21 pode ser Q. x21 pode ser N. x22 pode ser
G.
Em algumas modalidades, a presente invenção provê a agente alvo compreendendo a peptídeo compreendendo a seqüência substancial- mente homólogo para:
X1 X2 X3 X4 X5 X6 D E X9 D K x12 x13 x14 D x16 x17 x18 x19 x20 x21 x22 (SEQ ID NO:165) em que
cada um de x1, x2, x4, x6, x12, x16, x18, x19 pode individualmente ser qualquer resíduo, cada um de x3 x14 e x17 pode individualmente ser qual- quer resíduo de aminoácido aromático, x5 pode ser P, hP, dhP, ou BnHP
X9 e pode ser qualquer resíduo, e pode ser selecionado do grupo L, I, K, ThA, e AcK, x13pode ser selecionado do grupo consistindo em L, HL, Nva, I, HchA1 HF, e ThA, x20 pode ser qualquer resíduo, ou pode estar au- sente quando x22 e x21 estão ausentes, x21 pode ser qualquer resíduo, ou po- 25 de estar ausente quando x22 é ausente, x22 pode ser qualquer resíduo, ou ausente.
X1 pode ser Q. x1 pode ser T. x1 pode ser S. x1 pode ser R. x1 po- de ser H. X2 pode ser K. x2 pode ser N. x2 pode ser R. x2 pode ser H. x2 pode ser AcK. x2 pode ser Nick. x2 pode ser CbcK. Em algumas modalidades, x2 30 pode ser selecionado do grupo consistindo em K, N, R, H, AcK, Nick, ou CbcK. X2 pode ser selecionado do grupo consistindo em N, R, H, AcK, Nick, ou CbcK. X2 pode ser selecionado do grupo consistindo em R, H, AcK, Nick, ou CbcK. X2 pode ser selecionado do grupo consistindo em R, H, AcK, ou CbcK. X2 pode ser selecionado do grupo consistindo em R, H1 ou AcK. x3 pode ser F. x3 pode ser Y. x3 pode ser W. x3 pode ser BPA. x3 pode ser CF. X3 pode ser ou NF. x4 pode ser Q. x4 pode ser M. x4 pode ser E. x4 pode ser 5 K. x5 pode ser P. x5 pode ser HP. x5 pode ser DHP. x5 pode ser BnHP. x6 pode ser M. x6 pode ser L. x6 pode ser l.x9 pode ser L. x9 pode ser I. x9 pode ser TA. x9 pode ser ThA. x9 pode ser K. x9 pode ser AcK. x12 pode ser T. x12 pode ser R. x12 pode ser K. x13 pode ser L. x13 pode ser HL. x13 pode ser Nva. x13 pode ser I. x13 pode ser HchA. x13 pode ser HF. x13 pode ser ThA. Em 10 algumas modalidades, x13 pode ser selecionado do grupo consistindo em L, HL, Nva, I, HchA, HF, e ThA. Em algumas modalidades, x13 pode ser sele- cionado do grupo consistindo em L, HL, e Nva. x14 pode ser F. x14 pode ser Y. x14 pode ser W. x14 pode ser BPA. X14 pode ser CF. x14 pode ser ou NF. x16 pode ser Q. x16 pode ser N. x17 pode ser F. x17 pode ser Y. x17 pode ser W. 15 x17 pode ser BPA. X17 pode ser CF. x17 pode ser ou NF. x18 pode ser M. x19 pode ser L. x19 pode ser I. x20 pode ser Q. x20 pode ser N. x21 pode ser Q. x21 pode ser N. x22 pode ser G.
Em algumas modalidades, a presente invenção provê um agente alvo compreendendo um peptídeo compreendendo uma seqüência substan- cialmente homóloga à:
Q X2 X3 Q X5 L D E X9 D x11 T x13 x14 D Q x17 M L Q Q G (SEQ ID NO:166) em que
X2 pode ser AcK, N, R, H, Nick, CbcK, cada um de x3 x14 e x17 pode individualmente ser qualquer resíduo de aminoácido aromático, x5 pode ser P, hP, dhP, ou BnHP, x9 pode ser qualquer um de K, AcK, lie, L ou ThA, x11 pode ser qualquer um de K, Dab, Dap, AcK, C, ou R, x13 pode ser sele- cionado do grupo consistindo em L, HL, Nva, I, HchA1 HF, e ThA.
X2 pode ser K. x2 pode ser N. x2 pode ser R. x2 pode ser H. x2 po- de ser AcK. x2 pode ser Nick. x2 pode ser CbcK. Em algumas modalidades, x2 pode ser selecionado do grupo consistindo em K, N, R, H, AcK, Nick, ou CbcK. X2 pode ser selecionado do grupo consistindo em N, R, H, AcK, Nick, ou CbcK. X2 pode ser selecionado do grupo consistindo em R, H, AcK, Nick, <· ou CbcK. X2 pode ser selecionado do grupo consistindo em R, H, AcK, ou CbcK. X2 pode ser selecionado do grupo consistindo em R1 H, ou AcK. x3 pode ser F. x3 pode ser Y. x3 pode ser W. x3 pode ser BPA. x3 pode ser CF. X3 pode ser NF. x5 pode ser P. x5 pode ser HP. x5 pode ser DHP. x5 pode ser 5 BnHP.x9 pode ser L. x9 pode ser I. x9 pode ser TA. x9 pode ser ThA. x9 pode ser K. X9 pode ser AcK.x11 pode ser Q. x11 pode ser N. x11 pode ser C. x11 pode ser K. x11 pode ser AcK. x11 pode ser Dab.x13 pode ser L. x13 pode ser HL. x13 pode ser Nva. x13 pode ser I. x13 pode ser HchA. x13 pode ser HF. x13 pode ser ThA. Em algumas modalidades, x13 pode ser selecionado do grupo 10 consistindo em L, HL, Nva, I, HchA, HF, e ThA. Em algumas modalidades, x13 pode ser selecionado do grupo consistindo em L, HL, e Nva. x14 pode ser F. x14 pode ser Y. x14 pode ser W. x14 pode ser BPA. X14 pode ser CF. x14 po- de ser ou NF. x17 pode ser F. x17 pode ser Y. x17 pode ser W. x17 pode ser BPA. X17 pode ser CF. x17 pode ser ou NF.
Em algumas modalidades, a presente invenção provê um agente
alvo compreendendo um peptídeo compreendendo uma seqüência substan- cialmente homóloga à:
Q X2 X3 Q X5 L D E X9 D KT x13 x14 D Q x17 M L Q Q G (SEQ ID NO:167) em que
20 X2 pode ser qualquer um de K, N, R, H, AcK, Nick, ou CbcK. ca-
da um de X3 x14 e x17 pode individualmente ser qualquer resíduo de aminoá- cido aromático, x5 pode ser P, hP, dhP, ou BnHP x9 pode ser qualquer um de K, AcK, lie, L ou ThA, x13 pode ser selecionado do grupo consistindo em L, HL, Nva, I, HchA, HF, e ThA. x2 pode ser K. x2 pode ser N. x2 pode ser R. x2 25 pode ser H. x2 pode ser AcK. x2 pode ser Nick. x2 pode ser CbcK. Em algu- mas modalidades, x2 pode ser selecionado do grupo consistindo em K, N, R,
H, AcK, Nick, ou CbcK. X2 pode ser selecionado do grupo consistindo em N, R, H, AcK, Nick, ou CbcK. X2 pode ser selecionado do grupo consistindo em R, H, AcK, Nick, ou CbcK. X2 pode ser selecionado do grupo consistindo em 30 R, H, AcK, ou CbcK. X2 pode ser selecionado do grupo consistindo em R, H, or AcK.
X3 pode ser F. x3 pode ser Y. x3 pode ser W. x3 pode ser BPA. x3 pode ser CF. x3 pode ser ou NF. x5 pode ser P. x5 pode ser HP. x5 pode ser DHP. X5 pode ser BnHP. x9 pode ser L. x9 pode ser I. x9 pode ser TA. x9 po- de ser ThA. x9 pode ser K. x9 pode ser AcK.x13 pode ser L. x13 pode ser HL. x13 pode ser Nva. x13 pode ser I. x13 pode ser HchA. x13 pode ser HF. x13 po- 5 de ser ThA. Em algumas modalidades, x13 pode ser selecionado do grupo consistindo em L, HL, Nva, I, HchA, HF, e ThA. Em algumas modalidades, x13 pode ser selecionado do grupo consistindo em L, HL, e Nva.x14 pode ser F. X14 pode ser Y. x14 pode ser W. x14 pode ser BPA. X14 pode ser CF. x14 po- de ser ou NF. x17 pode ser F. x17 pode ser Y. x17 pode ser W. x17 pode ser 10 BPA. X17pode ser CF. x17pode ser ou NF.
Em algumas modalidades, a presente invenção provê um agente alvo compreendendo um peptídeo compreendendo uma seqüência substan- cialmente homóloga à:
Q AcK X3 Q X5 L D E X9 D K T x13 x14 D Q x17 M L Q Q G (SEQ ID NO:168)
em que
cada um de x3 x14 e x17 pode individualmente ser qualquer resí- duo de aminoácido aromático, x5 pode ser P, hP, dhP, ou BnHP x9 pode ser qualquer um de K, AcK, He, L ou ThA, x13 pode ser selecionado do grupo consistindo em L, HL, Nva, I, HchA, HF, e ThA. x3 pode ser F. x3 pode ser Y. 20 X3 pode ser W. x3 pode ser BPA. x3 pode ser CF. x3 pode ser ou NF. x5 pode ser P. X5 pode ser HP. x5 pode ser DHP. x5 pode ser BnHP. x9 pode ser L. x9 pode ser I. x9 pode ser TA. x9 pode ser ThA. x9 pode ser K. x9 pode ser AcK. x13 pode ser L. x13 pode ser HL. x13 pode ser Nva. x13 pode ser I. x13 pode ser HchA. x13 pode ser HF. x13 pode ser ThA. Em algumas modalidades, x13 po- 25 de ser selecionado do grupo consistindo em L, HL, Nva, I, HchA, HF, e ThA. Em algumas modalidades, x13pode ser selecionado do grupo consistindo em L, HL, e Nva. x14 pode ser F. x14 pode ser Y. x14 pode ser W. x14 pode ser BPA. X14 pode ser CF. x14 pode ser ou NF. x17 pode ser F. x17 pode ser Y. x17 pode ser W. x17 pode ser BPA. X17 pode ser CF. x17 pode ser ou NF.
Em algumas modalidades, a presente invenção provê um agente
alvo compreendendo um peptídeo compreendendo uma seqüência substan- cialmente homóloga à: * Q Nx3 Q X5 LD E X9 D KT χ13 X14D Q X17M LQQG (SEQ ID NO: 169)
Em que cada um de x3 x14 e x17 pode individualmente ser qual- quer resíduo de aminoácido aromático,
X5 pode ser P1 hP, dhP, ou BnHP x9 pode ser qualquer um de K, 5 AcK1 He, L ou ThA
x13 pode ser selecionado do grupo consistindo em L1 HL1 Nva1 I1 HchA1 HF, e ThA.
Em algumas modalidades, a presente invenção provê um agente alvo compreendendo um peptídeo compreendendo uma seqüência substan- 10 cialmente homóloga à:
X1 X2 X3 X4 X5 X6 D E X9 D x11 x12 L x14 D x16 x17 x18 x19 x20 x21 x22 (SEQ ID
N0:170)
em que
cada um de x1, x4, x6, x12, x16, x18, x19 pode individualmente ser 15 qualquer resíduo, x2 pode ser AcK, N, R1 H1 Nick1 CbcK1 cada um de x3 x14 e x17 pode individualmente ser qualquer resíduo de aminoácido aromático,
X5 pode ser um de P, hP, dhP, ou BnHP cada um de x9 e x11 po- de individualmente ser qualquer resíduo compreendendo uma cadeia lateral nucleofílica ou electrofílica, x20 pode ser qualquer resíduo, ou pode ser au- »■ 20 sente quando x22 e x21 são ausentes, x21 pode ser qualquer resíduo, ou pode ser ausente quando x22 é ausente, x22 pode ser qualquer resíduo, ou ausen- te.
Em algumas modalidades, a presente invenção provê um agente alvo compreendendo um peptídeo compreendendo uma seqüência substan- 25 cialmente homóloga à:
X1 AcK X3 X4 X5 X6 D E x9 D x11 x12 L x14 D x16 x17 x18 x19 x20 x21 x22 (SEQ ID NO:171)
em que cada um de x1, x4, X61 x12, x16, x18, x19 pode individualmente ser qual- quer resíduo, cada um de x3 x14 e x17 pode individualmente ser qualquer re- 30 síduo de aminoácido aromático, x5 pode ser P, hP, dhP, ou BnHP
cada um de x9e X11 pode individualmente ser qualquer resíduo compreendendo uma cadeia nucleofílica ou electrofílica, x20 pode ser qual- qüer resíduo, ou pode ser ausente quando x22 e x21 são ausente, x21 pode ser qualquer resíduo, ou pode ser ausente quando x22 é ausente, x22 pode ser qualquer resíduo, ou ausente.
Compostos 22, 24, 29, 30, 33, 34, 35, 36, 37, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 54, 55, e 62 na Tabela 7 exemplificam aspectos da inven- ção cobertos por esta fórmula.
Em algumas modalidades, a presente invenção provê um agente alvo compreendendo um peptídeo compreendendo uma seqüência substan- cialmente homóloga à:
X1 N X3 X4 X5 X6 DEx9D x11 x12 L x14 D x16 x17 x18 x19 x20 x21 x22 (SEQ ID NO:172) em que
cada um de x1, x4, x6, x12, x16, x18, x19 pode individualmente ser qualquer resíduo, cada um de x3 x14 e x17 pode individualmente ser qualquer resíduo de aminoácido aromático, x5 pode ser P, hP, dhP, ou BnHP
cada um de x9 e x11 pode individualmente ser qualquer resíduo compreendendo uma cadeia lateral nucleofílica ou electrofílica, x20 pode ser qualquer resíduo, ou pode ser ausente quando x22 e x21 são ausente, x21 po- de ser qualquer resíduo, ou pode ser ausente quando x22 é ausente, x22 pode ser qualquer resíduo, ou ausente.
Os compostos 23, 25, 28, 56, 57, e 58 na Tabela 7 exemplificam aspectos da invenção cobertos por esta fórmula.
Em algumas modalidades, a presente invenção provê um agente alvo compreendendo um peptídeo compreendendo uma seqüência substan- cialmente homóloga à:
X1 X2 X3 X4 X5 X6 D E x9 D K x12 L x14 D x16 x17 x18 x19 x20 x21 x22 (SEQ ID NO:173)
em que cada um de x1, x4, x6, x12, x16, x18, x19 pode individualmente ser qual- quer resíduo, x2 pode ser AcK, N, R, H, Nick, CbcK, cada um de x3 x14 e x17 pode individualmente ser qualquer resíduo de aminoácido aromático, x5 pode ser P, hP, dhP, ou BnHP x9 e pode ser qualquer resíduo, e pode ser selecio- nado do grupo L, I, K, ThA, e AcK, x20 pode ser qualquer resíduo, ou pode * ser ausente quando x22 e x21 são ausentes, x21 pode ser qualquer resíduo, ou pode ser ausente quando x22 é ausente, x22 pode ser qualquer resíduo, ou ausente.
Em algumas modalidades, a presente invenção provê um agente alvo compreendendo um peptídeo compreendendo uma seqüência substan- cialmente homóloga à:
Q X2 X3 Q X5 L D E X9 D x11 T L x14 D Q x17 M L Q Q G (SEQ ID NO:174)
Em que x2 pode ser AcK, N, R, H, Nick, CbcK, cada um de x3 x14 e x17 pode individualmente ser qualquer resíduo de aminoácido aromático, x5 pode ser P, hP, dhP, ou BnHP, x9 pode ser qualquer um de K, AcK, lie, L ou ThA, x11 pode ser qualquer um de K, Dab, AcK1 C, ou R.
Em algumas modalidades, a presente invenção provê um agente alvo compreendendo um peptídeo compreendendo uma seqüência substan- cialmente homóloga à:
Q X2 X3 Q X5 L D E X9 D K T L x14 D Q x17 M L Q Q G (SEQ ID
NO:175)
Em que x2 pode ser qualquer um de K, N, R, H, AcK, Nick, ou CbcK, cada um de x3 x14 e x17 pode individualmente ser qualquer resíduo de aminoácido aromático, x5 pode ser P, hP, dhP, ou BnHP, x9 pode ser qual- quer um de K, AcK1 He, L ou ThA,
Em algumas modalidades, a presente invenção provê um agente alvo compreendendo um peptídeo compreendendo uma seqüência substan- cialmente homóloga à:
Q AcK X3Q X5 L D E X9 D KT L x14 D Q x17 M L Q Q G (SEQ ID NO:176)
em que,
cada um de x3 x14 e x17 pode individualmente ser qualquer resí- duo de aminoácido aromático,
X5 pode ser P, hP, dhP, ou BnHP1 x9 pode ser qualquer um de K1 AcK, He, L ou ThA.
Em algumas modalidades, a presente invenção provê um agente
alvo compreendendo um peptídeo que compreende uma seqüência subs- tancialmente homóloga à: Q N X3Q X5 L D E χ9 D KT L χ14 D Q χ17 M L Q Q G (SEQ ID NO:177) em que
cada um de x3 x14 e x17 pode individualmente ser qualquer resí- duo de aminoácido aromático, x5 pode ser P, hP, dhP, ou BnHP, x9 pode ser 5 qualquer um de K, AcK, lie, L ou ThA.
Os compostos da invenção podem compreender um grupo de capeamento de terminação amino (terminação N) ou um grupo de capea- mento de terminação carbóxi (terminação C). O grupo de capeamento de terminação N pode ser "ac": C(O)CH3) (por exemplo compostos 21, 22, 23, 24, 25, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40,41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63 na Tabela 7). Os compostos da invenção podem compreender um grupo DCB como grupo de capeamento de terminação N (por exemplo, composto 49 na Tabela 7). Os compostos da invenção podem compreender um grupo DFB como grupo de capeamento de terminação N (por exemplo, composto 50 na Tabela 7). Os compostos da invenção podem compreender um grupo PyC como grupo de capeamento de terminação N (or exemplo o composto 51 na Tabela 7). Os compostos da invenção podem compreender um grupo 2-PEG como grupo de capeamento de terminação N (por exemplo, o composto 52 na Tabela 7). O grupo de capeamento de terminação C pode ser "am": NH2.
Em algumas modalidades, a presente invenção provê um agente alvo (AA) antagonista de receptor de Angiopoietina (AA) compreendendo um peptídeo compreendendo uma seqüência substancialmente homóloga à:
Q1 X2 Y3 Q4 X5 L6 D7 E8 X9 D10 x11 T12 x13 x14 x15 x16 F17 x18 x19 Q20 Q21 G22 (SEQ ID NO:178) em que
X2 é selecionado do grupo que consiste em K, N, R, H, AcK, Nick, CbcK e um resíduo de ligação, e x5 é selecionado do grupo consistindo em P, hP, dhP, ou BnHP, e x9 é selecionado do grupo consistindo em L, I, 30 ThA, AcK e um resíduo de ligação, e x11 é selecionado do grupo consistindo em Q, N, C, K, AcK, Dab, Dap e um resíduo de ligação, e x13 é selecionado do consistindo em L, HL, Nva, I, HchA, HF, ThA e um resíduo de ligação, e 14
* x é selecionado do grupo consistindo em resíduos aromáticos e um resíduo de ligação, e x15 é selecionado do grupo consistindo em D e um resíduo de ligação, e x16é selecionado do grupo consistindo em Q, N e um resíduo de ligação, e x18 é selecionado do grupo consistindo em M e um resíduo de Ii- 5 gação, e x19 é selecionado do grupo consistindo em L, I e um resíduo de li- gação, e em que um de Q1, x9, x11, x13, x15, x16, x18, x19 e G22 é um resíduo de ligação compreendendo uma cadeia lateral nucleofílica covalentemente ligável ao sítio de combinação de um anticorpo diretamente ou através de Iigante intermediário, o resíduo de ligação sendo selecionado do grupo que 10 compreende K, R, Y,C, T, e S, ou a terminação N ou a terminação C.
Em algumas modalidades, a presente invenção provê um agente alvo (AA) de receptor antagonista de Angiopoietina compreendendo um pep- tídeo compreendendo uma seqüência substancialmente homóloga à:
Q1 X2 Y3 Q4 X5 L6 D7 X8 X9 D10 x11 x12 x13 x14 x15 x16 F17 x18 x19 Q20 Q21 G22 15 (SEQ ID NO:193) em que
X2 é selecionado do grupo consistindo em K, N, R, H, AcK, Nick, CbcK e um resíduo de ligação, e x5 é selecionado do grupo consistindo em P, hP, dhP, ou BnHP, e x8 é E ou um resíduo de ligação, x9 é selecionado do 20 grupo consistindo em L, I, ThA, AcK e um resíduo de ligação, e x11 é sele- cionado do grupo consistindo em Q, N, C, K, AcK, Dab, Dap e um resíduo de ligação, e x12 é T ou um resíduo de ligação, e x13 é selecionado do grupo consistindo em L, HL, Nva, I, HchA, HF, ThA, e x14 é selecionado do grupo consistindo em resíduos aromáticos e um resíduo de ligação, e x15 é selecio- 25 nado do grupo consistindo em D e um resíduo de ligação, e x16é seleciona- do do grupo consistindo em Q, N e um resíduo de ligação, e x18 é seleciona- do do grupo consistindo em M e um resíduo de ligação, e x19 é selecionado do grupo consistindo em L, I e um resíduo de ligação, e em que um de Q1, χ9, χ8, χ11, χ12, x15, x16, x18, x19 e G22 é um resíduo de ligação compreendendo 30 uma cadeia lateral nucleofílica covalentemente ligável ao sítio de combina- ção de um anticorpo diretamente ou através de um lígante intermediário, o resíduo de ligação sendo selecionado do grupo compreendendo K, R, Y,C, T, S, Dap, Dab, homólogos de S, homólogos de C, homólogos de K1 ou a terminação N ou terminação C.
O resíduo de ligação pode ser selecionado do grupo consistindo em K, Y, T, Dap1 e Dab. O resíduo de ligação pode ser localizado em um de 5 X9, X11, X12, X151 X161 X18 e X19. Em algumas modalidades, X11 é o resíduo de ligação. As Tabelas 7 e 8 provêm exemplos de compostos da invenção co- valentemente ligados ao sídio de combinação de h38C2 em resíduos de li- gação diferentes.
X2 pode ser selecionado do grupo consistindo em K, N, AcK. 10 Compostos exemplares da invenção em que x2 é N são 23, 25, 28, 56, 57 e 58. Compostos exemplares da invenção em que x2 é AcK são 22, 24, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 43(a), 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 54, 55, 62, 63, 64, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, e 91 15 X5 pode ser selecionado do grupo consistindo em P, hP, e dhP.
Compostos exemplares da invenção em que x5 é P são 21, 23, 24, 25, 26,
27, 28, 29, 30, 31, 32, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 43(a), 44, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, e 91. Compostos exemplares da invenção em que x5 é HP são 35, 45, 46, e 47. Compostos exemplares da invenção em que x5 é DHP é 34.
x8 pode ser E.
x11 pode ser selecionado do grupo consistindo em K, AcK, Dab e Dap. Compostos exemplares da invenção em que x11 é AcK são 30 e 32. Compostos exemplares da invenção em que x11 é Dab são 54. Compostos exemplares da invenção em que x11 é Dap são 55.
X12 pode ser T.
x13 pode ser selecionado do grupo consistindo em K, L, HL, Nva, e I. Compostos exemplares da invenção em que x13 é K são 31 e 32 Com- postos exemplares da invenção em que x13 é HL são 42. Compostos exem- plares da invenção em que x13 é Nva são 41. Compostos exemplares da in- venção em que x13 é I são 36. 1 χ14 pode ser selecionado do grupo consistindo em F1 Y, W, BPA,
CF, e NF. Compostos exemplares da invenção em que x14 é F são 44. Com- postos exemplares da invenção em que x14 é BPA são 46 e 56. Compostos exemplares da invenção em que x14 é CF são 47, 57 e 62. Compostos e- 5 xemplares da invenção em que x14é NF são 45, 48 e 58.
Agentes alvo AA da invenção podem compreender um peptídeo compreendendo uma seqüência substancialmente homóloga a um ou mais compostos selecionados do grupo consistindo em: 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27,
28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 43(a) 44, 45, 46, 10 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, e 91
Agentes alvo AA da invenção podem compreender um peptídeo compreendendo uma seqüência substancialmente homóloga a um ou mais 15 compostos selecionado do grupo consistindo em: 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30,
34, 35, 37, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61,62, 75, 76, 77, 78, e 79.
Agentes alvo AA da invenção podem compreender um peptídeo compreendendo uma seqüência substancialmente homóloga a um ou mais - 20 compostos selecionados do grupo consistindo em: 24, 25, 27, 28, 29, 30, 34,
35, 37, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 56, 57, 58, 60, 62, 75, 76, 77, 78, e 79.
Agentes alvo AA da invenção podem compreender um peptídeo compreendendo uma seqüência substancialmente homóloga a um ou mais compostos selecionados do grupo consistindo em: 22, 34, 41, 43, 44, 48 e 25 91.
Agentes alvo AA da invenção podem compreender um peptídeo compreendendo uma seqüência substancialmente homóloga a um ou mais compostos selecionados do grupo consistindo em: 27, 28, 29, 43, 45, e 48.
Os compostos da invenção são úteis no direcionamento de Ang2 e demonstram propriedades vantajosas sobre os agentes alvo de Ang2 exis- tentes. Em alguns aspectos da invenção, agentes e compostos vantajosos da invenção provêm um equilíbrio atraente entre a média de vida e os valo- res de IC50.
Em algumas modalidades da invenção pelo menos um resíduo de X9 ex11 é um resíduo de ligação compreendendo um aminoácido cuja ca- deia lateral é capaz de covalentemente ligar aos grupos químicos compre- endendo electrófilos ou nucleófilos respectivamente.
A presença do resíduo de ligação provê para os agentes alvo da invenção grande flexibilidade para ligações às estruturas, macromoléculas e outras porções. Em particular, os compostos da invenção podem ser confia- velmente, seguramente e eficientemente covalentemente ligados às estrutu- 10 ras, tais como um anticorpo. Surpreendentemente, foi descoberto que locali- zando o resíduo de ligação em certas posições chave no peptídeo resulta em estabilidade aumentada e/ou ligação do peptídeo.
O resíduo de ligação é um resíduo de aminoácido disponível pa- ra covalentemente ligar através da terminação amino, a terminação carbóxi, 15 ou a cadeia lateral do resíduo de ligação. O resíduo de ligação pode ser K. Em outras modalidades, o resíduo de ligação pode ser Y. Em outras modali- dades, o resíduo de ligação pode ser T. O resíduo de ligação pode ser Dab. O resíduo de ligação pode ser Dap. Em algumas modalidades, o resíduo de ligação é selecionado do grupo que consiste em K, Dab, Dap, Y, e T.
Em outras modalidades, o resíduo de ligação pode ser C. O re-
síduo de ligação pode ser R. O resíduo de ligação pode ser S. O resíduo de ligação pode ser N. O resíduo de ligação pode ser Q. O resíduo de ligação pode ser D. O resíduo de ligação pode ser E.
O resíduo de ligação pode ser qualquer um resíduo. Em algu- 25 mas modalidades, o resíduo de ligação pode ser x9. O resíduo de ligação pode ser x11. Em algumas modalidades, usando a cadeia lateral de Iisina e resíduos de Iisina modificados como o resíduo de ligação foi descoberto pro- ver certas vantagens, incluindo permitir específicas, confiáveis, direcionais e eficientes ligações covalentes químicas no local.
Com referência às formulas anteriores (SEQ ID NOs: 161-178, e
SEQ ID NO: 193) e mais geralmente:
x1 pode ser Q. x1 pode ser T. x1 pode ser S. x1 pode ser R. x1 po- * de ser H. x2 pode ser N. x2 pode ser R. x2 pode ser H. x2 pode ser AcK. x2 pode ser Nick. x2 pode ser CbcK. Em algumas modalidades, x2 pode ser se- lecionado do grupo consistindo em K, N, R, H, AcK1 Nick, ou CbcK. X2 pode ser selecionado do grupo consistindo em N, R, H, AcK, Nick, ou CbcK. X2
5 pode ser selecionado do grupo consistindo em R, H, AcK, Nick, ou CbcK. X2 pode ser selecionado do grupo consistindo em R, H, AcK, ou CbcK. X2 pode ser selecionado do grupo consistindo em R, H, ou AcK. Em algumas modali- dades da invenção compreendendo Iigantes e anticorpos, x2 pode ser K.x3 pode ser F. x3 pode ser Y. x3 pode ser W. x3 pode ser BPA. x3 pode ser CF. 10 X3 pode ser ou NF. x4 pode ser Q. x4 pode ser M. x4 pode ser E. x4 pode ser K. X6 pode ser M. x6 pode ser L. x6 pode ser l.x8 pode ser E. x8 pode ser D.X9 pode ser L. x9 pode ser I. X9 pode ser TA. X9 pode ser ThA. X9 pode ser K. X9 pode ser AcK. X9 pode ser um resíduo de ligação, x10 pode ser E. x10 pode ser D.x11 pode ser Q. X11 pode ser N. X11 pode ser C. X11 pode ser K. X11 15 pode ser AcK. X11 pode ser Dab. X11 pode ser Dap. X11 pode ser a resíduo de ligação, x12 pode ser T. x12 pode ser R. x12 pode ser K. x13 pode ser L. x13 pode ser HL. x13 pode ser Nva. x13 pode ser I. x13 pode ser HchA. x13 pode ser HF. x13 pode ser ThA. Em algumas modalidades, x13 pode ser seleciona- do do grupo consistindo em L, HL, Nva, I, HchA1 HF, e ThA. Em algumas
* 20 modalidades, x13 pode ser selecionado do grupo consistindo em L, HL, e
Nva.x14 pode ser F. x14 pode ser Y. x14 pode ser W. x14 pode ser BPA. X14 po- de ser CF. x14 pode ser ou NF. x15 pode ser D. x15 pode ser E.x16 pode ser Q. x16 pode ser N. x17 pode ser F. x17 pode ser Y. x17 pode ser W. x17 pode ser BPA. X17 pode ser CF. x17 pode ser ou NF. x18 pode ser M. x19 pode ser L. x19 25 pode ser I. x20 pode ser Q. x20 pode ser N. x21 pode ser Q. x21 pode ser N.x22 pode ser G.
Em alguns aspectos da invenção, agentes alvo AA da invenção podem compreender qualquer antagonista Angiopoietina 2.
Em alguns aspectos da invenção, agentes alvo AA da invenção 30 podem compreenderum peptídeo compreendendo uma seqüência substan- cialmente homóloga a uma ou mais seqüências selecionadas do grupo con- sistindo em: SEQ ID NQ:21, SEQ ID NO:22, SEQ ID NO:23, SEQ ID NO:24, SEQ ID ΝΟ:25, SEQ ID ΝΟ:26, SEQ ID ΝΟ:27, SEQ ID ΝΟ:28, SEQ ID ΝΟ:29, SEQ ID Ν0:30, SEQ ID ΝΟ:31, SEQ ID ΝΟ:32, SEQ ID ΝΟ:33, SEQ ID ΝΟ:34, SEQ ID ΝΟ:35, SEQ ID ΝΟ:36, SEQ ID ΝΟ:37, SEQ ID ΝΟ:38, SEQ ID ΝΟ:39, SEQ ID Ν0:40, SEQ ID ΝΟ:41, SEQ ID ΝΟ:42, SEQ ID 5 ΝΟ:43, SEQ ID ΝΟ:44, SEQ ID ΝΟ:45, SEQ ID ΝΟ:46, SEQ ID ΝΟ:47, SEQ ID ΝΟ:48, SEQ ID ΝΟ:49, SEQ ID Ν0:50, SEQ ID ΝΟ:51, SEQ ID ΝΟ:52, SEQ ID ΝΟ:53, SEQ ID ΝΟ:54, SEQ ID ΝΟ:55, SEQ ID ΝΟ:56, SEQ ID ΝΟ:57, SEQ ID ΝΟ:58, SEQ ID ΝΟ:59, SEQ ID Ν0:60, SEQ ID ΝΟ:61, SEQ ID ΝΟ:62, SEQ ID ΝΟ:63, SEQ ID ΝΟ:64, SEQ ID ΝΟ:65, SEQ ID ΝΟ:66, 10 SEQ ID ΝΟ:67, SEQ ID ΝΟ:68, SEQ ID ΝΟ:69, SEQ ID Ν0:70, SEQ ID ΝΟ:71, SEQ ID ΝΟ:72, SEQ ID ΝΟ:73, SEQ ID ΝΟ:74, SEQ ID ΝΟ:75, SEQ ID ΝΟ:76, SEQ ID ΝΟ:77, SEQ ID ΝΟ:78, SEQ ID ΝΟ:79, SEQ ID Ν0:80, SEQ ID ΝΟ:81, SEQ ID ΝΟ:82, SEQ ID ΝΟ:83, SEQ ID ΝΟ:84, SEQ ID ΝΟ:85, SEQ ID ΝΟ:86, SEQ ID ΝΟ:87, SEQ ID ΝΟ:88, SEQ ID ΝΟ:89, SEQ 15 ID Ν0:90, SEQ ID ΝΟ:91, SEQ ID ΝΟ:92, SEQ ID ΝΟ:93, SEQ ID ΝΟ:94, SEQ ID ΝΟ:95, SEQ ID ΝΟ:96, SEQ ID ΝΟ:97, SEQ ID ΝΟ:98, SEQ ID ΝΟ:99, SEQ ID Ν0:100, SEQ ID Ν0:101, SEQ ID Ν0:102, SEQ ID Ν0:103, SEQ ID NO: 104, SEQ ID Ν0:105, SEQ ID ΝΟ.ΊΟΘ, SEQ ID Ν0:107, SEQ ID
Ν0:108, SEQ ID Ν0:109, SEQ ID NO: 110, SEQ ID ΝΟ:111, SEQ ID ΝΟ:112, SEQ ID ΝΟ:113, SEQ ID ΝΟ:114, SEQ ID ΝΟ:115, SEQ ID NO: 116, SEQ ID ΝΟ:117, SEQ ID ΝΟ:118, SEQ ID ΝΟ:119, SEQ ID Ν0:120, SEQ ID ΝΟ:121, SEQ ID ΝΟ:122, SEQ ID ΝΟ:123, SEQ ID ΝΟ:124, SEQ ID ΝΟ:125, SEQ ID Ν0.126, SEQ ID ΝΟ:127, SEQ ID ΝΟ:128, SEQ ID ΝΟ:129, SEQ ID Ν0:130, SEQ ID ΝΟ:131, SEQ ID ΝΟ:132, SEQ ID ΝΟ:133, SEQ ID ΝΟ:134, SEQ ID ΝΟ:135, SEQ ID NO: 136, SEQ ID ΝΟ:137, SEQ ID ΝΟ:138, SEQ ID ΝΟ:139, SEQ ID Ν0:140, SEQ ID ΝΟ:141, SEQ ID ΝΟ:142, SEQ ID NO: 143, SEQ ID ΝΟ:144, SEQ ID ΝΟ:145, SEQ ID NO: 146, SEQ ID ΝΟ:147, SEQ ID ΝΟ:148, SEQ ID ΝΟ:149, SEQ ID Ν0:150, SEQ ID ΝΟ:151, SEQ ID ΝΟ:152, SEQ ID ΝΟ:153, SEQ ID ΝΟ:154, SEQ ID NO: 155, SEQ ID ΝΟ:156, SEQ ID ΝΟ:157, SEQ ID NO: 158, SEQ ID ΝΟ:159, SEQ ID NO: 160, SEQ ID ΝΟ:161, SEQ ID ΝΟ:162, SEQ ID ΝΟ:163, SEQ ID NO:164, SEQ ID NO:165, SEQ ID NO:166, SEQ ID NO:167, SEQ ID NO:168, SEQ ID NO:169, SEQ ID N0:170, SEQ ID NO:171, SEQ ID NO:172, SEQ ID NO:173, SEQ ID NO:174, SEQ ID NO:175, SEQ ID NO:176, SEQ ID NO:177, SEQ ID NO:178, SEQ ID NO:191, SEQ ID 5 ΝΟ.Ί92, e SEQ ID NO: 193.
Em alguns aspectos, a invenção provê um agente alvo AA sele- cionado do grupo que consiste em:
R1-Q(AcK)Y QPL DEL DKT LYD QFM LQQ G- R2; (SEQ ID NO:29)
R1-QNY QPL DEL DKT LYD QFM LQQ G- R2; (SEQ ID NO:28)
10 R1-Q(AcK)Y QPL DEK D(AcK)T LYD QFM LQQ G- R2; (SEQ ID N0:30) R1-Q(AcK)Y QPL DEK DET LYD QFM LQQ G- R2; (SEQ ID NO:33) R1-Q(AcK)Y Q(DHP)L DEL DKT LYD QFM LQQ G- R2; (SEQ ID NO:34) R1-Q(AcK)Y Q(HP)L DEL DKT LYD QFM LQQ G- R2; (SEQ ID NO:35) R1-Q(AcK)Y QPL DEL DKT IYD QFM LQQ G- R2; (SEQ ID NO:36)
15 R1-Q(AcK)Y QPL DEI DKT LYD QFM LQQ G- R2; (SEQ ID NO:37)
R1-Q(AeK)Y QPL DEL DKT (HChA)YD QFM LQQ G- R2; (SEQ ID NO:38) R1-Q(AeK)Y QPL DEL DKT (HF)YD QFM LQQ G- R2; (SEQ ID NO:39) R1-Q(AeK)Y QPL DEL DKT (ThA)YD QFM LQQ G- R2; (SEQ ID N0:40) R1-Q(AeK)Y QPL DEL DKT (Nva)YD QFM LQQ G- R2; (SEQ ID NO:41)
> 20 R1-Q(AeK)Y QPL DEL DKT (HL)YD QFM LQQ G- R2; (SEQ ID NO:42) R1-Q(AeK)Y QPL DE(AeK) DKT LYD QFM LQQ G- R2; (SEQ ID NO:43) R1-Q(AeK)Y QPL DEL DKT LFD QFM LQQ G- R2; (SEQ ID NO:44) R1-Q(AeK)Y Q(HP)L DE(ThA) DKT L(N02F)D QFM LQQ G- R2; (SEQ ID NO:45)
25 R1-Q(AeK)Y Q(HP)L DE(ThA) DKT L(BPA)D QFM LQQ G- R2; (SEQ ID NO:46)
R1-Q(AeK)Y Q(HP)L DE(ThA) DKT L(C02H)FD QFM LQQ G- R2; (SEQ ID NO:47)
R1-Q(AeK)Y QPL DE(AeK) DKT L(N02F)D QFM LQQ G- R2; (SEQ ID 30 NO:48)
R1-Q(AeK)Y QPL DE(AeK) DKT LFD QFM LQQ G- R2 (SEQ ID NO:63) DCB-Q(AeK)Y QPL DEL DKT LYD QFM LQQ G- R2; (SEQ ID NO:49) DFB-Q(AcK)Y QPL DEL DKT LYD QFM LQQ G- R2; (SEQ ID N0:50) PyC-Q(AcK)Y QPL DEL DKT LYD QFM LQQ G- R2; (SEQ ID N0:51)
Amido 2-PEG-Q(AcK)Y QPL DEL DKT LYD QFM LQQ G- R2; (SEQ ID NO:52)
R1-Q(CIBnCarbamatoK)Y QPL DEL DKT LYD QFM LQQ G- R2; (SEQ ID NO:53)
R1-Q(AeK)Y QPL DEL D(Dab)T LYD QFM LQQ G- R2; (SEQ ID NO:54) R1-Q(AeK)Y QPL DEL D(Dap)T LYD QFM LQQ G- R2; (SEQ ID NO:55) R1-Q(AeK)Y QPL DEL DKT L(N02F)D QFM LQQ G-R2; (SEQ ID NO:91)
R1-QNY QPL DEL DKT L(BPA)D QFM LQQ G-R2; (SEQ ID NO:56)
R1-QNY QPL DEL DKT L(CF)D QFM LQQ G-R2; (SEQ ID NO:57) R1-Q(Niek)Y QPL DEL DKT LYD QFM LQQ G-R2; (SEQ ID N0:61) R1-Q(AeK)Y QPL DE(AeK) DKT L(CF)D QFM LQQ G-R2; (SEQ ID NO:62) e R1-Q(AeK)Y QPL DE(AeK) DKT LFD QFM LQQ G-R2; (SEQ ID NO: 63)
em que
R1 é CH3, C(O)CH3, C(O)CH3, C(O)CH2CH3, C(O)CH2CH2CH3l C(O)CH(CH3)CH3l C(O)CH2CH2CH2CH3l C(O)CH(CH3)CH2CH3l C(O)C6H5l C(0)CH2CH2(CH2CH20)i-5Me, diclorobenzoíla (DCB)1 difluorobenzoíla (DFB), carboxilato de piridinila (PyC) ou amido-2-PEG, um grupo de prote- ção amino, um grupo de ácido graxo de lipídeo ou um carboidrato; e
R2 é OH1 NH2l NH(CH3)1 NHCH2CH3l NHCH2CH2CH3l NH- CH(CH3)CH3l NHCH2CH2CH2CH3i NHCH(CH3)CH2CH3i NHC6H5l NH- CH2CH2OCH3l NHOCH3l NHOCH2CH3l um grupo de proteção carbóxi, um grupo de ácido graxo de lipídeo ou um carboidrato.
Em alguns aspectos, a invenção provê agente alvo AA-Iigante
conjugado tendo a Fórmula I:
L - [agente alvo AA] (I)
em que:
[agente alvo AA] é um peptídeo selecionado do grupo que con-
siste em:
R1-QKY QPL DEL DKT LYD QFM LQQ G- R2; (SEQ ID N0:21)
R1-Q(AcK)Y QPL DEL DKT LYD QFM LQQ G- R2; (SEQ ID NO:22) R1-QNY QPL DEL DKT LYD QFM LQQ G- R2; (SEQ ID NO:23) R1-Q(AcK)Y QPL DEK D(AcK)T LYD QFM LQQ G- R2; (SEQ ID N0:30) R1-Q(AeK)Y QPL DEK DET LYD QFM LQQ G- R2; (SEQ ID NO:33) R1-Q(AeK)Y Q(DHP)L DEL DKT LYD QFM LQQ G- R2; (SEQ ID NO:34)
R1-Q(AeK)Y Q(HP)L DEL DKT LYD QFM LQQ G- R2; (SEQ ID NO:35) R1-Q(AeK)Y QPL DEL DKT IYD QFM LQQ G- R2; (SEQ ID NO:36) R1-Q(AeK)Y QPL DEI DKT LYD QFM LQQ G- R2; (SEQ ID NO:37) R1-Q(AeK)Y QPL DEL DKT (HChA)YD QFM LQQ G- R2; (SEQ ID NO:38) R1-Q(AeK)Y QPL DEL DKT (HF)YD QFM LQQ G- R2; (SEQ ID NO:39)
R1-Q(AeK)Y QPL DEL DKT (ThA)YD QFM LQQ G- R2; (SEQ ID N0:40) R1-Q(AeK)Y QPL DEL DKT (Nva)YD QFM LQQ G- R2; (SEQ ID NO:41) R1-Q(AeK)Y QPL DEL DKT (HL)YD QFM LQQ G- R2; (SEQ ID NO:42) R1-Q(AeK)Y QPL DE(AeK) DKT LYD QFM LQQ G- R2; (SEQ ID NO:43) R1-Q(AeK)Y QPL DEL DKT LFD QFM LQQ G- R2; (SEQ ID NO:44)
R1-Q(AeK)Y Q(HP)L DE(ThA) DKT L(N02F)D QFM LQQ G- R2; (SEQ ID NO:45)
R1-Q(AeK)Y Q(HP)L DE(ThA) DKT L(BPA)D QFM LQQ G- R2; (SEQ ID NO:46)
R1-Q(AeK)Y Q(HP)L DE(ThA) DKT L(C02H)FD QFM LQQ G- R2; (SEQ ID NO:47)
R1-Q(AeK)Y QPL DE(AeK) DKT L(N02F)D QFM LQQ G- R2; (SEQ ID NO:48)
R1-Q(AeK)Y QPL DE(AeK) DKT LFD QFM LQQ G- R2; (SEQ ID NO:68) DCB-Q(AeK)Y QPL DEL DKT LYD QFM LQQ G- R2; (SEQ ID NO:49)
DFB-Q(AeK)Y QPL DEL DKT LYD QFM LQQ G- R2; (SEQ ID N0:50) PyC-Q(AeK)Y QPL DEL DKT LYD QFM LQQ G- R2; (SEQ ID NO:51)
Amido 2-PEG-Q(AeK)Y QPL DEL DKT LYD QFM LQQ G- R2; (SEQ ID NO:52)
R1-Q(CIBnCarbamatoK)Y QPL DEL DKT LYD QFM LQQ G- R2; (SEQ ID NO:53)
R1-Q(AeK)Y QPL DEL D(Dab)T LYD QFM LQQ G- R2; (SEQ ID NO:54) R1-Q(AeK)Y QPL DEL D(Dap)T LYD QFM LQQ G- R2; (SEQ ID NO:55) R1-Q(AcK)Y QPL DEL DKT L(N02F)D QFM LQQ G-R2; (SEQ ID NO:91) R1-QNY QPL DEL DKT L(BPA)D QFM LQQ G-R2; (SEQ ID NO:56)
R1-QNY QPL DEL DKT L(CF)D QFM LQQ G-R2; (SEQ ID NO:57)
R1-QNY QPL DEL DKT LYD QFM LQQ G-R2; (SEQ ID NO:58)
R1-Q(Niek)Y QPL DEL DKT LYD QFM LQQ G-R2; (SEQ ID N0:61)
R1-Q(AeK)Y QPL DE(AeK) DKT L(CF)D QFM LQQ G-R2; (SEQ ID NO:62) e R1-Q(AeK)Y QPL DE(AeK) DKT LFD QFM LQQ G-R2; (SEQ ID NO:63) em que
R1 refere-se à porção do grupo amino do resíduo da terminação 10 amino de um agente alvo e é NH2, NHC(0)CH3, NHC(O)CH2CH3, NHC(O)CH2CH2CH3, NHC(O)CH(CH3)CH3, NHC(0)CH2CH2CH2CH3, NHC(0)CH(CH3)CH2CH3, NHC(O)C6H5, Nh(CH3)C(O)CH2CH2(CH2CH2O)1. 5Me, um grupo de proteção amino, um grupo de ácido graxo de lipídeo ou um carboidrato;
R2 refere-se à porção de terminação carbóxi do resíduo de ter-
minação carbóxi de um agente alvo e é COOH1 C(O)NH2, C(O)NH(CH3), C(O)NHCH2CH3, C(O)NHCH2CH2CH3, C(O)NHCH(CH3)CH3,
C(0)NHCH2CH2CH2CH3, C(0)NHCH(CH3)CH2CH3, C(O)NHC6H5, C(0)NHCH2CH20CH3,C(O)NHOCH3, C(O)NHOCH2CH3, um grupo de prote- ção carbóxi, um grupo de ácido graxo de lipídeo ou um carboidrato; e
L é uma porção de Iigante que tem a fórmula -X-Y-Z, em que:
X é opcionalmente presente, e é um polímero biologicamente compatível, copolímero de bloco C, Η, N, O, P, S, halogênio (F, Cl, Br, I), ou um sal dos mesmos, polímero, alquila, alquenila, alquinila, oxoalquila, oxoal- 25 quenila, oxoalquinila, aminoalquila, aminoalquenila, aminoalquinila, sulfoal- quila, sulfoalquenila, sulfoalquinila, fosfoalquila, fosfoalquenila, ou grupo fos- foalquinila, ligados a um dos resíduos que compreendem um agente alvo AA;
Y é um grupo de reconhecimento opcionalmente presente com- preendendo pelo menos uma estrutura de anel; e
Z é um grupo reativo que é capaz de covalentemente fazer a ligação para uma cadeia lateral em um sítio de combinação de um anticorpo; sais, estereoisômeros, tautômeros, solvatos, e profármacos dos mesmos farmaceuticamente aceitáveis.
Ao descerver aspectos da invenção como acima, o grupo NH inicial ou R1 é provido pelo resíduo de aminoácido do terminal N do peptídeo em questão: dessa maneira, NHC(O)CH3 representa um grupo C(O)CH3 co- valentemente ligado à terminação N do peptídeo, e pode em outros lugares nesta especificação e reivindicações ser escrito como C(O)CH3, e assim por diante. Consequentemente, R1 pode ser escrito como:
R1 é CH3, C(O)CH3, C(O)CH3, C(O)CH2CH3, C(O)CH2CH2CH3, C(O)CH(CH3)CH3, C(O)CH2CH2CH2CH3, C(O)CH(CH3)CH2CH3, C(O)C6H5, C(O)CH2CH2(CH2CH2O)-I-SMe, diclorobenzoíla (DCB), difluorobenzoíla (DFB), carboxlato de piridinla (PyC) ou amido-2-PEG, um grupo de proteção amino, um grupo de ácido graxo de lipídeo ou um carboidrato; e
similarmente, ao descrever aspectos da invenção como acima, o grupo C(O) inicial de R2 provido pelo resíduo de aminoácido de terminal C do peptídeo em questão: dessa maneira, C(O)NH2 representa um grupo NH2 covalentemente ligado à terminação C do peptídeo, e pode em outros luga- res ser escrito como NH2, e assim por diante. Em conseqüência, R2 pode ser escrito como:
R2 é OH, NH2, NH(CH3), NHCH2CH3, NHCH2CH2CH3, NH- CH(CH3)CH3, NHCH2CH2CH2CH3, NHCH(CH3)CH2CH3, NHC6H5, NH- CH2CH2OCH3, NHOCH3, NHOCH2CH3, um grupo de proteção carbóxi, um grupo de ácido graxo de lipídeo ou um carboidrato.
Nas seqüências de peptídeo listadas, resíduos de aminoácidos não-padrão são cercados dentro de parênteses. Em alguns casos, a termi- nação amino de um peptídeo é ligada a um dos grupos de capeamento a seguir: diclorobenzoíla (DCB), difluorobenzoíla (DFB), carboxlato de piridinila (PyC) ou amido-2-PEG.
Em outros aspectos, a invenção provê compostos de acordo
com:
um composto tendo a fórmula selecionada do grupo que consis- te em:
R1-Q(AcK)Y QPL DEL DK(L)T LYD QFM LQQ G-R2 (SEQ ID NO: 132); R1-Q(AcK)Y QPL DEL DK(L)T L(N02F)D QFM LQQ G- R2; (SEQ ID NO:133) R1-Q(AeK)Y QPL DEK(L) DK(Ae)T LYD QFM LQQ G-R2 (SEQ ID NO:134); e R1-Q(AeK)Y QPL DEK(Ae) DK(L)T LYD QFM LQQ G-R2 (SEQ ID NO:135); em que
R1 é CH3, C(O)CH3, C(O)CH3, C(O)CH2CH3, C(O)CH2CH2CH3, C(O)CH(CH3)CH3, C(O)CH2CH2CH2CH3, C(O)CH(CH3)CH2CH3, C(O)C6H5, C(0)CH2CH2(CH2CH20)i-5Me, diclorobenzoíla (DCB), difluorobenzoíla (DFB), carboxlato de piridinlas (PyC) ou amido-2-PEG, um grupo de prote- ção amino, um grupo de ácido graxo de lipídeo ou um carboidrato; e
R2 é OH, NH2, NH(CH3), NHCH2CH3, NHCH2CH2CH3, NH- CH(CH3)CH3, NHCH2CH2CH2CH3, NHCH(CH3)CH2CH3, NHC6H5, NH- CH2CH2OCH3, NHOCH3, NHOCH2CH3, um grupo de proteção carbóxi, um grupo de ácido graxo de lipídeo ou um carboidrato; e
K(L) é um resíduo de Iisina ligado a um Iigante L em que L é ca- paz de formar uma ligação covalente com uma cadeia lateral de aminoácido em um sítio de combinação de um anticorpo.
Em algumas modalidades, K(L) é
em que L uma porção de Iigante tendo a fórmula -X-Y-Z-, em que: Xé:
em que vew são selecionados de tal maneira que o comprimento da estru- tura principal de X é de 6 a 12 átomos;
Y é um grupo de reconhecimento compreendendo pelo menos uma estrutura de anel; e Z é um grupo reativo que é capaz de formar uma ligação cova- Iente com uma cadeia lateral de aminoácido em um sítio de combinação de um anticorpo aldolase.
Em algumas modalidades Y tem a estrutura opcionalmente
substituída:
em que a, b, c, d, e e são independentemente carbono ou nitrogênio; f é car- bono, nitrogênio, oxigênio e enxofre; Y é ligado a X e Z independentemente em qualquer uma das duas posições de anel de valência suficiente; e não mais do que quatro dentre a, b, c, d, e, ou f são simultaneamente nitrogênio.
do em óxidos de polioxialquileno tais como óxido de polietileno, polietiloxazo- lina, poli-N-vinil pirrolidona, álcool de polivinila, acrilato de poli-hidroxietila, 20 poli-hidróxi de etilmetacrilato e poliacrilamida, poliaminas tendo grupos ami- na na estrutura principal do polímero ou nas cadeias laterais do polímero, tais como polilisina, poliornitina, poliarginina, e poli-histidina, nonpeptídeo poliaminas tais como poliaminostireno, poliaminoacrilato, poli(N-metil amino- acrilato), poli(N-etilaminoacrilato), poli(N,N-dimetil aminoacrilato), poli(N,N- 25 dietilaminoacrilato), poli(aminometacrilato), poli(N-metil amino-metacrilato), poli(N-etil aminometacrilato), poli(N,N-dimetil aminometacrilato), poli(N,N- dietil aminometacrilato), poli(etilenoimina), polímeros de aminas quaterná-
ou
6
C
e
10
Em algumas modalidades, Z é selecionado do grupo que consis- te em 1,3-dicetonas ou acil beta-lactamas substituídas.
Em algumas modalidades Z tem a estrutura:
15
em que q=0, 1,2,3, 4, ou 5. Em outras modalidades, q=1, 2, ou 3.
Em algumas modalidades de compostos de Fórmula I, X é: -R22-P-R23- ou -R22-P-R21-P1-R23-
em que:
PeP' são independentemente selecionados do grupo consistin- rias, tais como cloreto de poli(N,N,N-trimetilaminacrilato), (cloreto de amônio de poli(metilacrilamidopropiltrimetila), proteoglicanos tais como sulfato-A (sulfato 4) de condroitina sulfato-C (sulfato 6) de condroitina e sulfato-B de condroitina, polipeptídeos tais como poliserina, politreonina, poliglutamina, 5 polissacarídeos naturais ou sintéticos tais como quitosan, hidróxi etil celulo- se, e lipídeos;
R21, R22, e R23 são cada um independentemente uma ligação covalente, -O-, -S-, -NRb-, amida, Ci-50 alquileno de cadeia linear ou ramifi- cada substituída ou insubstituída, ou C1-50 heteroalquileno de cadeia linear ou ramificada substituída ou insubstituída;
Rb é hidrogênio, Cmo alquila substituída ou insubstituída, C3-7 cicloalquila-Co-6 alquila substituída ou insubstituída, ou aril-Co-6 alquila substi- tuída ou insubstituída; e
R21, R22, e R23 são selecionados de tal maneira que o compri- mento da estrutura principal de X permanece cerca de 200 átomos ou me- nos.
Em algumas modalidades de compostos de Fórmula I, X é ligado a um resíduo de aminoácido em [agente alvo AA], e uma -R22-[CH2-CH2-0]t- R23-, -R22-CiCloaIquiIa-R23-, -R22-aril-R23-, ou -R22-heterociclil-R23- opcional- mente substituída, em que t é 0 to 50.
Em algumas modalidades de compostos de Fórmula I, R22 is - (CH2)v-, -(CH2)U-C(O)-(CH2)v-, -(CH2)u-C(O)-O-(CH2)v-, -(CH2)u-C(S)-NRb- (CH2)v-, -(CH2)u-C(O)-NRb-(CH2)v-, -(CH2)u-NRb-(CH2)v-, -(CH2)u-O-(CH2)v-, - (CH2)u-S(O)0-2-(CH2)v-, -(CH2)u-S(O)0-2-NRb-(CH2)v-, ou -(CH2)u-P(O)(ORb)-O- (CH2)v-, em que u e v são independentemente 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10,
11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19or20.
Em algumas modalidades de compostos de Fórmula I, R21 e R23 são independentemente -(CH2)s-, -(CH2)r-C(O)-(CH2)s-, -(CH2)r-C(O)-O- (CH2)v-, -(CH2)r-C(S)-NRb-(CH2)s-, -(CH2)r-C(O)-NRb-(CH2)s-, -(CH2)r-NRb- 30 (CH2)s-, -(CH2)r-O-(CH2)s-, -(CH2)rS(O)0-Jr(CH2)s-, -(CH2)r-S(O)0-2-NRb- (CH2)s-, ou -(CH2)r-P(O)(ORb)-O-(CH2)s-, em que r, s, e v são independente- mente 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 ou 20. 22
Em algumas modalidades de Fórmula I, se t>1 ou se X é -R' [CH2-OH2-O]t-R23-, -R22-CiCloaIquiI-R23, -R22-aril-R23-, ou -R22-heterociclil-R23-, Y está presente.
Compostos exemplares de acordo com a Fórmula I, em que R1 é NHC(O)CH3 ou DFB, R2 é C(O)NH2, e a porção X da porção do Iigante é "O" PEG, incluem:
& o O OO „
HN-Q-CNH-ÇH-CNH-Y-Q-P-L-D-E-L-D-CNH-ÇH-CNH-T-L-Y-D-Q-F-M-L-Q-Q-G-^
NH2
HN
r
O
HNY^Y%
N_
O O
.0
i/ Vv /P OO O O
( Il Il \\ Il _//-
=< HN-Q-CNH-CH-CNH-Y-Q-P-L-D-E-L-D-CNH-CH-CNH-T-L-Y-D-Q-F-M-L-Q-Q-G-Λ F I NH2
HN
r
O
HN
O O
NO2 N.
Ó O
OO O O 0/0 H2N\=o
\ Il Il Il Il Il I Il J^0
HN-Q-CNH-ÇH-CNH-Y-Q-P-L-D-E-L-D-CNH-ÇH-CNH-T-L-CNH-CH-CNH-D-Q-F-M-L-Q-Q-G
HN
r
o
O 0 N.
Ò Õ
H2N
OO O O O O ‘ \_r
11 11 11 11 Jl S >c
^Q-CNH-CH-CNH-Y-Q-P-L-D-E-CNH-CH-CNH-D-CNH-CH-CNH-T-L-Y-D-Q-F-M-L-Q-Q-G
HN
HN
Y
O
H
r
O O
0
o o
H2N^O
■-C
H—N fi-N. J1-Y-Q-P-L-D-E-N^ Λτ-D-N >t-T-L-Y-D-Q-F-M-L-Q-Q-Ns^j-NH;
hY
Outro aspecto da invenção, ilustrado na Fórmula II, é um com- posto alvo AA compreendendo um agente alvo AA covalentemente ligado a um sítio de combinação de um Anticorpo através de um Iigante de interven- ção L'. A porção do Anticorpo de um composto alvo AA pode incluir o anti- corpo todo (corpo inteiro), fragmentos de anticorpo únicos, ou quaisquer ou- tras formas de um anticorpo como este termo é usado aqui a seguir. Em 5 uma modalidade, o Anticorpo é uma versão humanizada de um anticorpo de murino aldolase compreendendo uma região constante de um anticorpo hu- mano IgG, IgA, IgM, IgD, ou IgE. Em outra modalidade, o Anticorpo é um anticorpo quimérico compreendendo a região variável de um anticorpo de murino aldolase e uma região constante de um anticorpo de ser humano 10 IgG1 IgA, IgM, IgD, ou IgE. Em uma modalidade adicional, o Anticorpo é uma versão de ser humano inteira de um anticorpo de murino aldolase compre- endendo uma seqüência de polipeptídeo de um anticorpo de ser humano natural ou nativo IgG, IgA, IgM, IgD, ou IgE
Anticorpo - L' - [agente alvo AA] (II)
em que:
[agente alvo AA] é um peptídeo selecionado do grupo consistin- do em:
R1-QKY QPL DEL DKT LYD QFM LQQ G- R2; (SEQ ID NO:21)
R1-Q(AcK)Y QPL DEL DKT LYD QFM LQQ G- R2; (SEQ ID NO:22)
R1-QNY QPL DEL DKT LYD QFM LQQ G- R2; (SEQ ID NO:23)
R1-Q(AcK)Y QPL DEK D(AcK)T LYD QFM LQQ G- R2; (SEQ ID N0:30) R1-Q(AcK)Y QPL DEK DET LYD QFM LQQ G- R2; (SEQ ID NO:33) R1-Q(AcK)Y Q(DHP)L DEL DKT LYD QFM LQQ G- R2; (SEQ ID NO:34) R1-Q(AcK)Y Q(HP)L DEL DKT LYD QFM LQQ G- R2; (SEQ ID NO:35)
R1-Q(AcK)Y QPL DEL DKT IYD QFM LQQ G- R2; (SEQ ID NO:36) R1-Q(AcK)Y QPL DEI DKT LYD QFM LQQ G- R2; (SEQ ID NO:37) R1-Q(AcK)Y QPL DEL DKT (HChA)YD QFM LQQ G- R2; (SEQ ID NO:38) R1-Q(AcK)Y QPL DEL DKT (HF)YD QFM LQQ G- R2; (SEQ ID NO:39) R1-Q(AcK)Y QPL DEL DKT (ThA)YD QFM LQQ G- R2; (SEQ ID N0:40)
R1-Q(AcK)Y QPL DEL DKT (Nva)YD QFM LQQ G- R2; (SEQ ID NO:41) R1-Q(AcK)Y QPL DEL DKT (HL)YD QFM LQQ G- R2; (SEQ ID NO:42) R1-Q(AcK)Y QPL DE(AcK) DKT LYD QFM LQQ G- R2; (SEQ ID NO:43) * R1-Q(AcK)Y QPL DEL DKT LFD QFM LQQ G- R2; (SEQ ID NO:44)
R1-Q(AcK)Y Q(HP)L DE(ThA) DKT L(N02F)D QFM LQQ G- R2; (SEQ ID NO:45)
R1-Q(AeK)Y Q(HP)L DE(ThA) DKT L(BPA)D QFM LQQ G- R2; (SEQ ID 5 NO:46)
R1-Q(AeK)Y Q(HP)L DE(ThA) DKT L(C02H)FD QFM LQQ G- R2; (SEQ ID NO:47)
R1-Q(AcK)Y QPL DE(AeK) DKT L(N02F)D QFM LQQ G- R2; (SEQ ID NO:48)
10 R1-Q(AeK)Y QPL DE(AeK) DKT LFD QFM LQQ G- R2; (SEQ ID NO:68) DCB-Q(AeK)Y QPL DEL DKT LYD QFM LQQ G- R2; (SEQ ID NO:49) DFB-Q(AeK)Y QPL DEL DKT LYD QFM LQQ G- R2; (SEQ ID N0:50) PyC-Q(AeK)Y QPL DEL DKT LYD QFM LQQ G- R2; (SEQ ID NO:51)
Amido 2-PEG-Q(AeK)Y QPL DEL DKT LYD QFM LQQ G- R2; (SEQ ID NO:52)
R1-Q(CIBnCarbamatoK)Y QPL DEL DKT LYD QFM LQQ G- R2; (SEQ ID NO:53)
R1-Q(AeK)Y QPL DEL D(Dab)T LYD QFM LQQ G- R2; (SEQ ID NO:54) R1-Q(AeK)Y QPL DEL D(Dap)T LYD QFM LQQ G- R2; (SEQ ID NO:55)
> 20 R1-Q(AeK)Y QPL DEL DKT L(N02F)D QFM LQQ G-R2; (SEQ ID NO:91) R1-QNY QPL DEL DKT L(BPA)D QFM LQQ G-R2; (SEQ ID NO:56)
R1-QNY QPL DEL DKT L(CF)D QFM LQQ G-R2; (SEQ ID NO:57)
R1-QNY QPL DEL DKT LYD QFM LQQ G-R2; (SEQ ID NO:58)
R1-Q(Niek)Y QPL DEL DKT LYD QFM LQQ G-R2; (SEQ ID NO:61)
25 R1-Q(AeK)Y QPL DE(AeK) DKT L(CF)D QFM LQQ G-R2; (SEQ ID NO:62) e R1-Q(AeK)Y QPL DE(AeK) DKT LFD QFM LQQ G-R2; (SEQ ID NO:63) em que
R1 é CH3, C(O)CH3, C(O)CH3, C(O)CH2CH3, C(O)CH2CH2CH3, C(O)CH(CH3)CH3, C(O)CH2CH2CH2CH3, C(O)CH(CH3)CH2CH3, C(O)C6H5, 30 C(0)CH2CH2(CH2CH20)i-5Me, diclorobenzoíla (DCB), difluorobenzoíla (DFB), carboxilato de piridinila (PyC) ou amido-2-PEG, um grupo de prote- ção amino, um grupo de ácido graxo de lipídeo ou um carboidrato; e R2 é OH, NH2, NH(CH3), NHCH2CH3, NHCH2CH2CH3, NH- CH(CH3)CH3, NHCH2CH2CH2CH3, NHCH(CH3)CH2CH3, NHC6H5, NH- CH2CH2OCH3, NHOCH3, NHOCH2CH3, um grupo carbóxi, um grupo de áci- do graxo de lipídeo ou um carboidrato, e
L' uma porção de Iigante que tem a fórmula -X-Y-Z', em que:
X é um polímero biologicamente compatível ou copolímero de bloco ligado a um dos resíduos que compreendem um agente alvo AA;
Y é um grupo de reconhecimento opcionalmente presente com- preendendo pelo menos uma estrutura de anel; e
Z é um grupo que é covalentemente ligado a uma cadeia lateral em um sítio de combinação de um anticorpo;
e sais, estereoisômeros, tautômeros, solvatos, e profármacos dos mesmos farmaceuticamente aceitáveis.
Nas seqüências de peptídeos listadas, resíduos de aminoácidos não-padrão estão incluídos ente parênteses. Em alguns casos, a terminação amino de um peptídeo é ligada a dos grupos de capeamento a seguir: diclo- robenzoíla (DCB), difluorobenzoíla (DFB), carboxilato de piridinila (PyC) ou amido-2-PEG.
Em algumas modalidades de compostos de Fórmula Il1 X é: -R22-P-R23- or -R22-P-R21-P1-R23- em que:
PeP' são independentemente selecionados do grupo que con- siste em óxidos de polioxialquileno tais como óxido de polietileno, polietilo- xazolina, poli-N-vinil pirrolidona, álcool de polivinila, acrilato de poli- hidroxietila, etilmetacrilato de poli-hidróxi e poliacrilamida, poliaminas tendo grupos amina na estrutura principal de polímero ou nas cadeias laterais de polímero, tais como polilisina, poliornitina, poliarginina, e poli-histidin, polia- minas de não peptídeo tais como poliaminostireno, poliaminoacrilato, polí(N- metil aminoacrilato), poli(N-etilaminoacrilato), poli(N,N-dimetil aminoacrilato), poli(N,N-dietilaminoacrilato), poli(aminometacrilato), poli(N-metil amino- metacrilato), poli(N-etil aminometacrilato), poli(N,N-dimetil aminometacrilato), poli(N,N-dietil aminometacrilato), poli(etilenoimine), polímeros de aminas quaternárias, tais como cloreto de poli(N,N,N-trimetilaminacrilato), cloreto de amôno poli(metiacrilamidopropiltrimetil), proteoglicanos tais como sulfato-A (4-sulfato) de condroitina sulfato-C (6-sulfato) de condroitina e sulfato-B de condroitina, polipeptídeos tais como polisserina, politreonina, poliglutamina, 5 polissacarídeos naturais ou sintéticos tais como quitosan, hidróxi etil celulo- se, e lipídeos;
R21, R22, e R23 são cada um independentemente uma ligação covalente, -O-, -S-, -NRb-, C1-50 alquileno de cadeia lateral linear ou ramifica- da substituída ou insubstituída C1-50 heteroalquileno de cadeia lateral linear ou ramificada substituída ou insubstituída;
Rb é hidrogênio, C1--I0 alquila substituída ou insubstituída, C3-7 - Co-6 cicloalquila substituída ou insubstituída -C0.6 alquila, ou aril-C0_6 alquila substituída ou insubstituída; e
R21, R22, e R23 são selecionados de tal maneira que o compri- mento da estrutura principal de X permanece cerca de 200 átomos ou me- nos.
Em algumas modalidades de compostos de Fórmula II, X é liga- do a um resíduo de aminoácido em [agente alvo AA], e é um -R22-[CH2-CH2- 0]t-R23-, -R22-CiCloaIquiIa-R23-, -R22-aril-R23-, ou -R22-heterociclil-R23- opcio- nalmente substituída, em que t é 0 a 50.
Em algumas modalidades de compostos de Fórmula II, R22 é - (CH2)v-, -(CH2)u-C(O)-(CH2)v-, -(CH2)u-C(O)-O-(CH2)v-, -(CH2)u-C(S)-NRb- (CH2)v-, -(CH2)u-C(O)-NRb-(CH2)v-, -(CH2)u-NRb-(CH2)v-, -(CH2)u-O-(CH2)v-, - (CH2)u-S(O)0.2-(CH2)v-, -(CH2)u-S(0)o-2-NRb-(CH2)v-, ou -(CH2)u-P(O)(ORb)-O- (CH2)v-, em que u e v são independentemente 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10,
11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 ou 20.
Em algumas modalidades de compostos de Fórmula II, R21 e R23 são independentemente -(CH2)s-, -(CH2)r-C(O)-(CH2)s-, -(CH2)r-C(O)-O- (CH2)v-, -(CH2)r-C(S)-NRb-(CH2)s-, -(CH2)r-C(O)-NRb-(CH2)s-, -(CH2)r-NRb- 30 (CH2)s-, -(CH2)r-O-(CH2)s-, -(CH2)rS(O)0-Z-(CH2)s-, -(CH2)r-S(O)0.2-NRb- (CH2)s-, ou -(CH2)r-P(O)(ORb)-O-(CH2)s-, em que r, s, e v são independente- mente 0, 1,2,3,4,5,6,7,8,9,10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 ou 20. Alguns aspectos da invenção provêm um composto selecionado dos grupos consistindo em:
R1-Q(AcK)Y QPL DEL DK(L1)T LYD QFM LQQ G-R2; (SEQ ID NO: 136) R1-Q(AcK)Y QPL DEL DK(L1)T L(N02F)D QFM LQQ G- R2; (SEQ ID NO: 137)
R1-Q(AcK)Y QPL DEK(U) DK(Ac)T LYD QFM LQQ G-R2; (SEQ ID NO: 138) e
R1-Q(AcK)Y QPL DE(AcK) DK(L1)T LYD QFM LQQ G-R2; (SEQ ID NO: 139) em que
R1 é CH3, C(O)CH3, C(O)CH3, C(O)CH2CH3, C(O)CH2CH2CH3,
C(O)CH(CH3)CH3, C(O)CH2CH2CH2CH3, C(O)CH(CH3)CH2CH3, C(O)C6H5, C(0)CH2CH2(CH2CH20)1.5Me, diclorobenzoíla (DCB)1 difluorobenzoíla (DFB), carboxilato de piridinila (PyC) ou amido-2-PEG, um grupo de prote- ção amino, um grupo de ácido graxo de lipídeo ou um carboidrato; e R2 é OH, NH2, NH(CH3), NHCH2CH3, NHCH2CH2CH3, NH-
CH(CH3)CH3, NHCH2CH2CH2CH3, NHCH(CH3)CH2CH3, NHC6H5, NH- CH2CH2OCH3, NHOCH3, NHOCH2CH3, um grupo de proteção carbóxi, um grupo de ácido graxo de lipídeo ou um carboidrato; e
K(L') é um resíduo de Iisina ligado a um Iigante L1 em que L é ligado covalente com uma cadeia lateral de aminoácido em um sítio de com- binação de um anticorpo.
Em algumas modalidades K(L') é
H S
—N-HC-C—
HN^
L'
L1 é uma porção de Iigante que tem a fórmula -X-Y-Z1-, em que: Xé:
O
VN'
K ■ - V - · W Íb
em que v e w são selecionados de tal maneira que o comprimento da estru- tura principal de X é de 6 a 12 átomos;
Y é um grupo de reconhecimento compreendendo pelo menos uma estrutura de anel; e
Z' é uma porção de ligação compreendendo uma ligação cova- lente a uma cadeia lateral de aminoácido em um sítio de combinação de um anticorpo.
Em algumas modalidades Y tem a estrutura opcionalmente
substituída:
em que a, b, c, d, e e são independentemente carbono or nitrogênio; f é car- bono, nitrogênio, oxigênio, ou enxofre; Y é ligado a X e Z', independente- mente, em qualquer uma das duas posições de anel de valência suficiente; e não mais do que quatro de a, b, c, d, e, ou f são simultaneamente nitrogênio.
ção covalente a uma cadeia lateral de aminoácidos em um sítio de combina- ção de um anticorpo portanto um grupo amino. Em outros aspectos, q=1, 2 ou 3.
posto alvo AA em que dois agentes alvo AA, que podem ser os mesmos ou diferentes, são cada um covalentemente ligado a um sítio de combinação de um anticorpo. A porção de Anticorpo de um composto alvo AA pode incluir o anticorpo todo (comprimento inteiro), fragmentos únicos de anticorpo, ou quaisquer outras formas de um anticorpo como esse termo é usado a seguir.
Em uma modalidade, o Anticorpo é uma versão humanizada de um anticor-
Em algumas modalidades Z' tem a estrutura:
O
O
q
N
H
^Antibody
OU
15
L Jq
[legendas:] Antibody = Anticorpo
Em que q=0, 1, 2, 3, 4, ou 5 e -Anticorpo-N refere-se uma Iiga-
Outro aspecto da invenção, ilustrado na Fórmula III, é um com- po de murino aldolase compreendendo uma região constante de um anticor- po de ser humano IgG, IgA, IgM, IgD, ou IgE. Em outra modalidade, o Anti- corpo é um anticorpo quimérico compreendendo a região variável de um an- ticorpo de murino aldolase e uma região constante de um anticorpo de ser 5 human IgG, IgA, IgM, IgD, ou IgE. Em uma modalidade adicional, o Anticor- po é uma versão de ser humano completa de um anticorpo de aldolase de murino compreendendo uma seqüência de polipeptídeos de anticorpoa IgG, IgA, IgM, IgD, ou IgE de ser humano natural ou nativo.
Anticorpo[-L'-[agente alvo AA]]2 (III)
em que:
[agente alvo AA], Anticorpo, e L' são como definido de acordo com a Fórmula II.
Também são providos métodos de distribuição ou administração de compostos alvo AA da invenção e métodos de tratamento usando com- 15 postos alvo AA da invenção. Por exemplo, os métodos de tratar (incluindo prevenir) uma doença ou condição associada com angiogênese anormal em um sujeito, inclue administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto alvo AA da invenção para o sujeito. Doenças e condições que podem ser tratadas incluem câncer, artrite, hipertensão, doença renal, psorí- 20 ase, angiogênese do olho associada com distúrbio ocular, infecção ou inter- venção cirúrgica, degeneração macular, retinopatia diabética e similares.
Outro aspecto da invenção inclui métodos de usar compostos alvo AA da invenção para fins de diagnóstico. Por exemplo, os compostos alvo AA podem ser usados para o diagnóstico de uma doença ou condição 25 associada com angiogênese anormal, incluindo câncer, artrite, psoríase, an- giogênese do olho associada com um distúrbio ocular, infecção ou interven- ção cirúrgica, degeneração macular, retinopatia diabética, e similares. BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
Figura 1 ilustra uma modalidade de acordo com a Fórmula Il ou
Fórmula III.
Figura 2 ilustra uma modalidade de acordo com a Fórmula Il ou
Fórmula III. Figura 3 ilustra uma modalidade de acordo com a Fórmula Il ou
Fórmula III.
Figuras 4A e 4b cada uma ilustra uma modalidade de acordo com a Fórmula Il ou Fórmula III.
5 Figuras 5A e 5b cada uma ilustram uma modalidade de acordo
com a Fórmula Il ou Fórmula III.
Figuras 6A e Figura 6B ilustram a síntese da fase sólida do a- gente alvo- conjugado de Iigante da presente invenção.
Figura 7A ilustra o alinhamento da seqüência de aminoácidos 10 dos domínios variáveis de m38c2, h38c2, e linhagens germicidas de ser hu- mano. As regiões da estrutura (FR) e regiões que determinam a complemen- taridade (CDR) são definidas de acordo com Kabat et al. Os asteriscos mar- cam as diferenças entre m38c2 e h38c2 ou entre h38c2 e as linhagens de germes de ser humano. A Figura 7B ilustra a seqüência de aminoácdos das 15 cadeias leve e pesada (SEQ ID NOs:189 e 190, respectivamente) de um modalidade de um 38c2 IgGI humanizado.
Figura 8 mostra várias estruturas que podem servir como grupos reativos de ligantes. As estruturas A-C formam ligações covalentes reversí- veis com grupos neofílicos reativos de superfície acessivel (por exemplo, 20 Iisina ou cadeia lateral de cisteína) de um sítio de combinação de um anti- corpo. R'i, R2, R'3, e R4 nas estruturas A-C representam substituintes que incluem, por exemplo, C, Η, N, O, P, S, halogênio (F, Cl, Br, I) ou um sal dos mesmos. X é N, C, ou qualquer outro heteroátomo. Esses substituintes po- dem também incluir um grupo tal como um grupo alquila, alquenila, alquinila, 25 oxoalquila, oxoalquenila, oxoalquinila, aminoalquila, aminoalquenila, amino- alquinila, sulfoalquila, sulfoalquenila, ou sulfoalquinila, grupo fosfoalquila, fosfoalquenila, fosfoalquinila. R12 e R3 poderão ser cíclicos como exemplifi- cado nas estruturas B e C, enquanto X poderá ser um heteroátomo. Por e- xemplo, a estrutura A poderá formar uma ligação covalente irreversível com 30 um nucleófilo reativo, se X é N e se R'1 e R3 fazem parte de uma estrutura cíclica. As estruturas D-G podem formar ligações covalentes não-reversíveis com grupos nucleofílicos reativos em um sítio de combinação de um anticor- pó. Nessas estruturas, R"i e Rn2 representam C, O, N, haleto ou grupos de saída tais como mesila ou tosila.
Figura 9 mostra vários electrófilos que são apropriados para mo- dificação reativa com uma cadeia lateral reativa de aminoácidos em um sítio 5 de combinação de um anticorpo e, dessa maneira, podem servir como gru- pos reativos de ligante. Chave: (A) acil beta-lactam; (B) dicetona simples; (C) éster ativo de sucinimida; (D) maleimida; (E) haloacetamida com ligante; (F) halocetona; (G) dicetona de cicloexila; e (H) aldeído. A linha em rabisco indi- ca o ponto de ligação para o resto do ligante ou agente alvo. X refere-se a 10 um halogênio.
Figura 10 mostra a adição de uma cadeia lateral nucleofílica ("nu") em um sítio de combinação de anticorpo aos compostos A-G na Figu- ra 8. Anticorpo- Nu- refere-se a uma ligação covalente a uma cadeia lateral de aminoácidos portando um nucleófilo em um sítio de combinação de um anticorpo.
Figura 11 mostra a adição de uma cadeia lateral nucleofílica em um anticorpo combinando aos compostos A-H na Figura 9. Anticorpo- Nu- refere-se a uma ligação covalente a uma cadeia lateral de aminoácidos por- tando um nucleófilo em um sítio de combinação de um anticorpo.
Figura 12 mostra uma síntese de:
o
,o.’
Figura 13 mostra uma síntese de:
O
,o"
VZ
Figura 14 mostra uma síntese de:
O r.
---- h/1 • · U ■ · V - ■ W Rb • ■ O
rVZ
\
Figura 15 mostra uma síntese de: Figura 16 mostra uma síntese de: o.
N' w Rb
O O
νΛ
p Rb
=V, Z
Figura 17 mostra uma síntese de:
,o.
N
r Rb
rVZ
\
Figura 18 mostra uma síntese de:
Rb
^ Y
uO
O
-O-
N
L
w Rb
N
p Rb
\Ω
Figura 19 mostra uma síntese de:
vfV
o
N
r Rb
V7
Figura 20 mostra uma síntese de: O
HO
Q-^vOk NHFmoc n
Figura 21 mostra uma síntese de:
°ΗΠ OO
HO'^'^^)'|j/^NHFmoc HO^ N O e \ In
Figura 22 mostra uma síntese de:
O O
HO
O^V0
n
OH
Figura 23 mostra uma síntese de: O
,Λ.ο
HO
O
OH
n O
Figura 24 mostra uma síntese de:
NHFmoc Figura 25 mostra uma síntese de: o
Figura 26 mostra uma síntese de:
Figura 28 mostra uma síntese de:
H
Figura 29 lustra uma modalidade da nvenção. Figura 30 lustra uma modalidade da nvenção. Figura 31 lustra uma modalidade da nvenção. Figura 32 lustra uma modalidade da nvenção. Figura 33 lustra uma modalidade da nvenção. Figura 34 lustra uma modalidade da nvenção. Figura 35 lustra uma modalidade da nvenção. Figura 36 lustra uma modalidade da nvenção. Figura 37 lustra uma modalidade da nvenção. Figura 38 lustra uma modalidade da nvenção Figura 39 lustra uma modalidade da nvenção. Figura 40 lustra uma modalidade da nvenção. Figura 41 lustra uma modalidade da nvenção. DESCRIÇÃO DETALHADA * Definições
As abreviaturas, termos e expressões a seguir são usadas aqui como definido abaixo.
Tabela 1: Abreviaturas de aminoácidos
Aminoácido Abreviatura de uma letra Abreviatura de três letras
Alanina A ou outras Ala Arginina R Arg Asparagina N Asn Ácido aspártico D Asp Cisteína C Cys Ácido glutâmico E Glu Glutamina Q Gln Glicina G Gly Histidina H His Isoleucina I Ile Leucina L Leu Lisina K Lys Metionina M Met Fenilalanina F Phe Prolina P Pro Serina S Ser Treonina T Thr Triptofano W Trp Tirosina Y Tyr Valina V Val Deidroprolina --- DHP Hidroxiprolina --- HP Homocicloexil alanina --- HChA Homofenil alanina HF Tiazolil alanina ThA Norvalina Nva Homoleucina HL Epsilon acil Iisina AcK 4-benzoíla fenilalanina BPA 4-Carbóxi fenilalanina (C02H)F: também: CF Aminoácido
Epsilon cloro benzil Carbamato Iisina Ácido diaminobutírico Ácido diaminopropiônico 4-Nitro fenilalanina (2S,4R)-4-Hidroxiprolina Nictinil Iisina Tienil Alanina
Abreviatura de uma letra Abreviatura de três letras
ou outras (CIBnCarbamato)K-. tam- bém: CbcK Dab Dap
N02F: também: NF BnHP NicK TA
Toda cadeia lateral portando amino de um agente alvo pode ser terminada por R1 como definido aqui a seguir. Toda cadeia lateral portando COOH/COO' de um agente alvo pode ser terminada por R2 como definido aqui a seguir.
Deidroprolina ou DHP refere-se a
Hidroxiprolina ou HP refere-se a:
HO
Homocicloexil alanina ou HChA refere-se a: Homofenil alanina ou HF refere-se a:
H2N. .CO2H
Tiazolil alanina ou ThA refere-se a:
Norvalina ou Nva refere-se a:
Homoleucina ou HL refere-se a: Epsilon acil Iisina ou AcK refere-se a:
H2N .CO2H
HN\^°
4-benzoil fenilalanina ou BPA refere-se a:
H2N. .CO2H
ΓΊ
4-Carbóxi fenilalanina ou (C02H)F ou CF refere-se a:
Epsilon cloro benzil carbamato Iisina ou (CIBn Carbamato)K ou CbcK refere-se a: O
Ácido diaminobutírico ou Dab refere-se a:
Ácido diaminopropiônico ou Dap refere-se a:
4-Nitro fenilalanina ou N02F ou NF refere-se a
5
Tienil Alanina ou TA refere-se a Nicotinil Lisina (NicK) refere-se a: O
H9N
OH
H
.N
O
Amido 2-PEG refere-se a: N.
Diclorobenzoíla ou DCB refere-se a:
Cl
Difluorobenzoíla ou DFB refere-se a: ΛΛΛΤ
Carboxilato de piridinida ou PyC refere-se a:
"O" PEG ou OP refere-se a:
"4" PEG ou 4P refere-se a:
mostraram ligação a um resíduo de lisina.
A menos que seja indicado de outra maneira através de um pre-
fixo "D", por exemplo, D-Ala ou N-Me-D-lle, a estereoquímica do carbono alfa dos aminoácidos e resíduos de aminoacila em peptídeos descritos nesta especificação e as reivindicações em anexo, é a configuração natural ou "L". As designações Cahn-Ingold-Prelog "R" e "S" são usadas para especificar a 10 estereoquímica de centros quirais em certos substituintes de acila na termi- nação N dos peptídeos. A designação "R,S" é destinada a indicar uma mis- tura racêmica das duas formas enantioméricas. Esta nomenclatura segue aquela descrita em R. S. Cahn, et ai, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 5:385- 415(1966).
"Polipeptídeo," "peptídeo," e "proteína" são usados intercambi- almente para se referir a um polímero de resíduos de aminoácido. Como usado aqui a seguir, esses termos se aplicam a polímeros de aminácido em 5 que um ou mais resíduos de aminoácido é um análogo químico artificial de um aminoácido de ocorrência natural correspondente. Esses termos também se aplicam aos polímeros de aminoácido de ocorrência natural. Aminoácidos podem ser em forma de L ou D, desde que a função de ligação do peptídeo seja mantida. Peptídeos podem ser cíclicos, tendo uma ligação intramolecu- 10 Iar entre dois aminoácidos não-adjacentes dentro do peptídeo, por exemplo, estrutura principal para estrutura principal, cadeia lateral para estrutura prin- cipal e cadeia lateral para ciclização de cadeia lateral. Os peptídeos cíclicos podem ser preparados por métodos bem-conhecidos na ténica. Vide, por exemplo, a Patente U.S. No. 6.013.625.
Todas as seqüências de peptídeos são escritas de acordo com a
convenção geralmente aceita, dessa maneira o resíduo de aminoácido do terminal alfa-N está à esquerda do resíduo de aminoácido de terminal alfa-C que está à direita. Como usado aqui a seguir, o termo "terminação N" refere- se ao grupo alfa amino livre de um aminoácido em um peptídeo, e o termo 20 "terminação C" refere-se a uma terminação de ácido α-carboxílico livre de um aminoácido em um peptídeo. Um peptídeo que é N-terminado com um grupo refere-se a um peptídeo portando um grupo no nitrogênio alfa amino do resíduo de aminoácido de terminal N. Um aminoácido que é N-terminado com um grupo refere-se a um aminoácido portando um grupo no nitrogênio 25 alfa amino.
"Substancialmente homólogo" significa pelo menos cerca de 75% (preferivelmente pelo menos cerca de 80%, e mais preferivelmente pelo menos cerca de 90% ou o mais preferivelmente pelo menos cerca de 95%, dos resíduos de aminoácidos combinando o comprimento definido das se- 30 quências de peptídeo. Seqüências substancialmente homólogas incluem seqüências que compartilham pelo menos 65% dos resíduos de aminoácido sobre o seu comprimento, e pelo menos 10% das seqüências não- *· compartilhadas sendo substituições conservadoras. Seqüências que são substancialmente homólogas podem ser identificadas por comparar as se- qüências usando software padrão disponível em bancos de dados em se- qüência, tais como programas BLAST disponíveis a partir do National Can- cer Center for Biotechology Information em ncbi.nlm.nih.gov.
Em geral, "substituído" refere-se a um grupo como definido abai- xo, em que uma ou mais ligações para um átomo de hidrogênio contidas aqui a seguir são substituídas por uma ligação de não-hidrogênio ou átomos de não-carbono tais como, mas não-limitados a, um átomo de halogênio tal 10 como F, Cl, Br, e I; um átomo de oxigênio em grupos tais como grupos hi- droxila, grupos alcóxi, grupos arilóxi, e grupos éster; um átomo de enxofre em grupos tais como grupos tiol, grupos sulfeto de alquila e arila, grupos sul- fona, grupos sulfonila, e grupos sulfóxido; um átomo de nitrogênio em grupos tais como aminas, amidas, alquilaminas, dialquilaminas, arilaminas, alquilari- 15 laminas, diarilaminas, N-óxidos, imidas, e enaminas; um átomo de silicone em grupos tais como em grupos trialquilasilila, grupos dialquilarilsilila, grupos alquiladiarilsilila e grupos triarilsilila; e ougtros heteroátomos em vários ou- tros grupos. Grupos alquila substituída e também grupos cicloalquila substi- tuída e outros também incluem grupos em que uma ou mais ligações para 20 um(uns) átomo(s) de carbono(s) ou hidrogênio(s) é (são) substituído por uma ligação para um heteroátomo tais como oxigênio em grupos carbonoíla, carboxila, e éster; nitrogênio em grupos tais como iminas, oximas, hidrazo- nas, e nitrilas. Como empregado aqui a seguir, um grupo que é "opcional- mente substituído" pode ser substituído ou insubstituído. Dessa maneira, por 25 exemplo, "opcionalmente alquila substituída" refere-se a ambos os grupo alquila substituída e grupo alquila insubstituída.
A expressão "alquila insubstituída" refere-se a grupos alquila que não contêm heteroátomos. Dessa maneira, a expressão inclui grupos alquila de cadeia linear tais como metila, etila, propila, butila, pentila, hexila, heptila, 30 octila, nonila, decila, undecila, dodecila e similares. A expressão também inclui isômeros de cadeia ramificada de grupos alquila de cadeia linear inclu- indo, mas não-limitado a, os seguintes que são providos a título de exemplo: -CH(CH3)2, -CH(CH3)(CH2CH3), -CH(CH2CH3)2, -C(CH3)3, -C(CH2CH3)3, - CH2CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)(CH2CH3), -CH2CH(CH2CH3)2, -CH2C(CH3)3, - CH2C(CH2CH3)3, -CH(CH3)CH(CH3)(CH2CH3), -CH2CH2CH(CH3)2, - Ch2CH2CH(CH3)(CH2CH3), -CH2CH2CH(CH2CH3)2, -CH2CH2C(CH3)3, - 5 CH2CH2C(CH2CH3)3, -CH(CH3)CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)CH(CH3)CH(CH3)2, - CH(CH2CH3)CH(CH3)CH(CH3)(CH2CH3), e outros. A expressão não inclui grupos cicloalquila. Dessa maneira, a expressão grupos alquila insubstituída inclui grupos alquila primária, grupos alquila secundária, e grupos alquila terciária. Grupos alquila insubstituídos podem ser ligados a um ou mais áto- 10 mo(s) de carbono, átomo(s) de oxigênio, átomo(s) de nitrogênio(s), e/ou á- tomo(s) de enxofre em um composto original. Grupos alquila insubstituída possíveis incluem grupos alquila de cadeia linear ou ramificada tendo 1 a 20 átomos de carbono. Alternativamente, tais grupos alquila insubstituídos têm de 1 a 10 átomos de carbono ou são grupos alquila inferior tendo de 1 a cer- 15 ca de 6 átomos de carbono. Outros grupos alquila insubstituídos incluem grupos alquila de cadeia linear ou ramificada tendo de 1 a 3 átomos de car- bono e incluem metila, etila, propila, e -CH(CH3)2.
A expressão "alquila substituída" refere-se a um grupo alquila em que uma ou mais ligações para um (uns) carbono(s) ou hidrogênio(s) são substituídas por uma ligação para não-hidrogênio e não átomos de carbono tais como, mas não-limitado a, um átomo de halogênio em haletos tais como F, Cl, Br, e I; um átomo de oxigênio em grupos tais como grupos hidroxila, grupos alcóxi, grupos arilóxi, e grupos éster; um átomo de enxofre em gru- pos tais como grupos tiol, grupos sulfeto de alquila e arila, grupos sulfona, grupos sulfonila e grupos sulfóxido; um átomo de nitrogênio em grupos tais como aminas, amidas, alquilaminas, dialquilaminas, arilaminas, alquilarilami- nas, diarilaminas, N-óxidos, imidas, e enaminas; um átomo de siicone em grupos tais como em grupos trialquilasilila, grupos dialquilarilsilila, grupos alquiladiarilsilila e grupos triarilsilila; e outros heteroátomos em vários outros grupos. Grupos alquila substituída também incluem grupos em que uma ou mais ligações para um átomo(s) de carbono(s) ou hidrogênio(s) são subtituí- das por uma ligação para um heteroátomo tal como oxigênio em carbonoíla, carboxila, e grupos éster; nitrogênio em grupos tais como iminas, oximas, hidrazonas, e nitrilas. Grupos alquila substituídos incluem, entre outros, gru- pos alquila em que uma ou mais ligações para um átomo de carbono ou hi- drogênio é/são substituída(s) por uma ou mais lligações para átomos de fuo- 5 rina. Um exemplo de um grupo alquila substituído é o grupo trifluorometila e outros grupos alquila que contêm o grupo trifluorometila. Outros grupos al- quila incluem aqueles em que uma ou mais ligações de um átomo de carbo- no ou hidrogênio é(são) substituída(s) por uma ligação para um átomo de oxigênio de tal maneira que o grupo alquila substituído contem um grupo 10 hidroxila, alcóxi, arilóxi ou grupo heterociclilóxi. Ainda outros grupos alquila incluem grupos alquila que têm uma amina, alquilamina, dialquilamina, ari- lamina, (alquila)(aril)amina, diarilamina, heterociclilamina, (al- quil)(heterociclil)amina, (aril)(heterociclil)amina, ou grupo dieterociclilamina.
A expressão "alquileno insubstituído" refere-se a um grupo alqui- 15 Ia divalente insubstituído como definido acima. Dessa maneira metileno, eti- leno, e propileno são, cada um, exemplos de alquilenos insubstituídos. A expressão "alquileno substituído" refere-se a um grupo alquila divalente substituído como definido acima. Grupos alquileno inferior substituídos ou insubstituídos têm de 1 a cerca de 6 carbonos.
A expressão "cicloalquila insubstituída" refere-se a grupos alqui-
la cíclicos tais como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloepti- la, e ciclo-octila, e tais anéis substituídos com grupos alquila de cadeia linear e ramificada como definido acima. A expressão também inclui grupos alquila policíclicos tais como, mas não-limitado a, adamantila norbornila, e bici- 25 clo[2.2.2]octila e similares, como também tais anéis substituídos com grupos alquila de cadeia linear e ramificada como definido acima. Dessa maneira, a expressão incluiria grupos metilcilcoexila entre outros. A expressão não in- clui grupos alquila cíclicos contendo heteroátomos. Grupos cicloalquila in- substituídos podem ser ligados a um ou mais átomo(s) de carbono, átomo(s) 30 de oxigênio, átomo(s) de nitrogênio, e/ou átomo(s) de enxofre no composto original. Em algumas modalidades grupos cicloalquila insubstituídos têm de 3 a 20 átomos de carbono. Em outras modalidades, tais grupos alquila in- substituídos têm e 3 a 8 átomos de carbono enquanto em outros, tais grupos têm de 3 a 7 átomos de carbono.
A expressão "cicloalquila substituída" tem o mesmo significado com respeito a grupos cicloalquila insubstituída. Dessa maneira, a expressão 5 inclui, mas não é limitada a grupos oxocicloexila, clorocicloexila, hidroxiciclo- pentila, e clorometilcicloexila.
A expressão "arila insubstituída" refere-se a grupos arila que não contêm heteroátomos. Dessa manera a expressão inclui, mas não é limitada a, grupos tais como fenila, bifenila, antracenila, e naftenila, a título de exem- 10 pios. Embora a expressão "arila insubstituída" inclua grupos contendo anéis condensados tais como naftaleno, eles não incluem grupos arila que têm outros grupos tais como grupos alquila ou halo, ligados a um dos membros do anel, como grupos arila tais como tolila são considerados aqui a seguir como sendo grupos arila substituída como descrito abaixo. Tipicamente, 15 uma arila insubstituída pode ser uma arila inferior, tendo de 6 a cerca de 10 átomos de carbono. Um grupo arila insubstituído é fenila. Grupos arila in- substituídos podem ser ligados a um ou mais átomo(s) de carbono, átomo(s) de oxigênio, átomo(s) de nitrogênio, e/ou átomo(s) de enxofre no composto original, entretanto.
A expressão "grupo arila substituída" tem o mesmo signficado
com respeito aos grupos arila insubstituída que os grupos alquila substituída têm com respeito aos grupos alquila insubstituída. Entretanto, um grupo arila substituída também inclui grupos arila em que um dos carbonos aromáticos é ligado a um dos átomos de não-carbono ou não-hidrogênio descritos aci- 25 ma, e também inclui grupos arila em que um ou mais carbonos aromáticos do grupo arila é ligado a um grupo alquila, alquenila, ou alquinila substituída e/ou insubstituída como definido aqui a seguir. Isso inclui arranjos de ligação em que dois átomos de carbono de um grupo arila são ligados a dois átomos de um grupo alquila, alquenila, ou alquinila para definir um sistema de anel 30 fundido (por exemplo, di-hidronaftila ou tetra-hidronaftila). Dessa maneira, a expressão "arila substituída" inclui, mas não é limitada a tolila e hidroxifenila entre outras. A expressão "alquenila insubstituída" refere-se a cadeia linear e ramificada e grupos cíclicos tais como aqueles descritos com respeito a gru- pos alquila insubstituída como definido acima, exceto que pelo menos uma ligação dupla existe entre dois átomos de carbono. Os exemplos incluem, 5 mas não são Iimtiados a vinila, -CH=C(H)(CH3), -CH=C(CH3)2, - C(CH3)=C(H)2, -C(CH3)=C(H)(CH3), -C(CH2CH3)=CH2, cicloexenila, ciclopen- tenila, cicloexadienila, butadienila, pentadienila, e hexadienila entre outros. Grupos alquenila inferior insubstituída têm de 1 a cerca de 6 carbonos.
A expressão "alquenila substituída" tem o mesmo significado 10 com respeito aos grupos alquenila insubstituída que os dos grupos alquila substituída têm com respeito a grupos alquila insubstituída. Um grupo alque- nila substituída inclui grupos alquenila em que um átomo de não-carbono ou não-hidrogênio é ligado um carbono de ligação dupla de carbono a outro carbono, e aqueles em que um átomo de não-carbono ou não-hidrogênio é 15 ligado a um carbono não envolvido em uma ligação dupla para outro carbo- no. Por exemplo, -CH=CH-OCH3 e -CH=CH-CH2-OH são ambos alquenilas substituídas. Oxoalquenilas em que a grupo CH2 é substituído por uma car- bonoíla, tais como -CH=CH-C(O)-CH3, são também alquenilas substituídas.
A expressão "alquinileno insubstituído" refere-se a um grupo al- quinila divalente insubstituído como definido acima. Por exemplo, -CH=CH- é um alquinileno exemplar insubstituído. A expressão "alquinileno substituído" refere-se a um grupo alquinila divalente substituído como definido acima.
A expressão "alquinila insubstituída" refere-se a grupos de ca- deia linear e ramificada tais como aqueles descritos com respeito aos grupos 25 alquila insubstituída como definido acima, exceto que pelo menos uma liga- ção tripla existe entre dois átomos de carbono. Os exemplos inclue, mas não são limitados a, -C=C(H), -CsC(CH3), -C=C(CH2CH3), -C(H2)C=C(H), -C(H)2C=C(CH3), e -C(H)2C=C(CH2CH3) entre outros. Grupos alquinila inferi- or insubstituída têm de 1 a cerca de 6 carbonos.
A expressão "alquinila substituída" tem o mesmo significado com
respeito aos grupos alquinila insubstituída que os grupos alquila substituída têm com respeito aos grupos alquila insubstituída. Um grupo alquinila substi- tüída inclui grupos alquinila em que um átomo de não-carbono ou não- hidrogênio é ligado a um carbono de ligação tripla a outro carbono, e aque- les em que um átomo de não-carbono ou não-hidrogênio é ligado a um car- bono não envolvido em uma ligação tripla a outro carbono. Os exemplos in- 5 cluem, mas não são limitados a, oxoalquinilas em que um grupo CH2 é subs- tituído por uma carbonoíla, tal como -C(O)-CHeCH-CH3 e -C(O)-CH2- CHeCH.
A expressão "alquinileno insubstituído" refere-se a um grupo al- quinila divalente insubstituída como definido acima. Um -CsC- é um exem- pio de um alquinileno insubstituído. A expressão "alquinileno substituído" refere-se a um grupo alquinila divalente substituído como definido acima.
A expressão "aralquila insubstituída" refere-se a grupos alquila insubstituída como definido acima em que a ligação de hidrogênio ou carbo- no do grupo alquila insubstituída é substituído com uma ligação para um 15 grupo arila como definido acima. Por exemplo, metil (-CH3) é um grupo alqui- la insubstituída. Se um átomo de hidrogênio do grupo metila é substituído por uma ligação para um grupo fenila, tal como se o carbono de metila fosse ligado a um carbono de benzeno, depois o composto é um grupo alquila in- substituída (isto é, um grupo benzila). Dessa maneira, a expressão inclui, 20 mas não é limitada a, grupos tais como benzila, difenilmetila, e 1-feniletil (-CH(C6H5)(CH3)).
A expressão "aralquila substituída" tem o mesmo significado com respeito aos grupos alquila insubstituída que grupos arila substituída tem com respeito aos grupos arila insubstituída. Entretanto, aralquilas substi- 25 tuídas também incluem grupos em que uma ligação de carbono ou hidrogê- nio da parte alquila do grupo é substituído por uma ligação de um átomo de não-carbono ou um não-hidrogênio. Os exemplos de grupos aralquila substi- tuída incluem, mas não são limitados a, -CH2C(=0)(C6H5), e -CH2(2- metilfenila).
A expressão "aralquenila insubstituída" refere-se a grupos al-
quenila insubstituída como definido acima em que uma ligação de hidrogênio ou carbono do grupo alquinila insubstituída é substituída com uma ligação <■ para um grupo arila como definido acima. Por exemplo, vinila é um grupo alquenila insubstituída. Se um átomo de hidrogênio do grupo vinila é substi- tuído por uma ligação para um grupo fenila, tais como se um carbono da vi- nila fosse ligado a um carbono de benzeno, depois o composto é um grupo 5 aralquenila insubstituída (isto é, um grupo estirila). Dessa maneira, a expres- são inclui, mas não é limitada a, grupos tais como estirila, difenilvinila, e 1- feniletenila (-C(C6H5)(CH2)).
A expressão "aralquenila substituída" tem o mesmo significado com respeito aos grupos aralquenila insubstituída que os grupos arila in- 10 substituída. Um grupo aralquenila substituída também inclui grupos em que uma ligação de carbono ou hidrogênio da parte de alquenila do grupo é substituída por uma ligação de um átomo não arbono ou um não-hidrogênio. Exemplos de grupos alquenila substituída incluem, mas não são limitados a, -CH=C(CI)(C6H5), e -CH=CH(2-metilfenila).
15 A expressão "aralquinila insubstituída" refere-se aos grupos al-
quinila insubstituída como definido acima, em que uma ligação de hidrogênio ou carbono do grupo alquinila insubstituída é substituída com uma ligação para um grupo arila como definido acima. Por exemplo, acetileno é um grupo alquinila insubstituída. Se um átomo de hidrogênio do grupo acetileno é 20 substituído por uma ligação para um grupo fenila, tal como se um carbono do acetileno fosse ligado a um carbono de benzene, depois o composto é um grupo aralquinila insubstituída. Dessa maneira, a expressão inclui, mas não é limitada a, grupos tais como -CEC-fenila e -CH2-CsC-fenila.
A expressão "aralquinila substituída" tem o mesmo significado 25 com respeito aos grupos aralquinila insubstituída que os grupos arila substi- tuída têm com respeito aos grupos arila insubstituída. Entretanto, um grupo aralquinila substituída também inclui grupos em que uma ligação de carbono ou hidrogênio, da parte alquinila do grupo, é substituída por uma ligação pa- ra um átomo de não-carbono ou um não-hidrogênio. Exemplos de grupos 30 aralquinila substituída incluem, mas não são limitados a, -CEC-C(Br)(C6H5) e -C=C(2-metilfenila).
A expressão "heteroalquila insubstituída" refere-se aos grupos alquila insubstituída como definido acima em que a cadeia de carbono é in- terrompida por um ou mais heteroátomos escolhidos de N, O, e S. Heteroal- quilas insubstituídas contendo N podem ter NH ou N (alquila insubstituída) na cadeia de carbono. Por exemplo, heteroalquilas insubstituídas incluem 5 alcóxi, alcoxialquila, alcoxialcóxi, tioéter, alquilaminoalquila, aminoalquilóxi, e outros tais grupos. Tipicamente, grupos heteroalquila insubstituída contêm 1 a 5 heteroátomos, e particularmente 1 a 3 heteroátomos. Em algumas moda- lidades heteroalquilas insubstituídas incluem, por exemplo, grupos alcoxial- coxialcóxi grupos tais como etiloxietiloxietilóxi.
A expressão "heteroalquila substituída" tem o mesmo significado
com respeito aos grupos heteroalquila insubstituída que os grupos alquila substituída têm com respeito aos grupos alquila insubstituída.
A expressão "heteroalquileno insubstituído" refere-se a um grupo heteroalquila insubstituída divalente como definido acima. Por exemplo, - CH2-O-CH2- e -CH2-NH-CH2CH2- são ambos heteroalquilenos insubstituídos exemplares. A expressão "heteroalquileno substituído" refere-se a um grupo alquila substituída divalente como definido acima.
A expressão "heteroalquenila insubstituída" refere-se aos grupos alceno insubstituído como definido acima, em que a cadeia de carbono é 20 interrompida por um ou mais heteroátomos escolhidos de N, O, e S. Hetero- alquenilas insubstituídas contendo N podem ter NH ou N(alquila ou alqueno insubstituídos) na cadeia de carbono. A expressão "heteroalquenila substitu- ída" tem o mesmo significado com respeito aos grupos heteroalquenila in- substituída que os grupos heteroalquila substituída têm com respeito aos 25 grupos heteroalquila insubstituída.
A expressão "heteroalquenileno insubstituído" refere-se a um grupo heteroalquenila insubstituída divalente como definido acima. Dessa maneira -CH2-O-CH=CH- é um exemplo de um heteroalquenileno insubstitu- ído. A expressão "heteroalquenileno substituído" refere-se a um grupo hete- roalquenila substituída divalente como definido acima.
A expressão "heteroalquinila insubstituída" refere-se aos grupos alquinila insubstituída como definido acima, em que a cadeia de carbono é interrompida por um ou mais heteroátomos escolhidos de N, O, e S. Hetero- alquinilas insubstituídas contendo N podem ter NH ou N (alquila, alceno, ou alquina insubstituídas) na cadeia de carbono. A expressão "heteroalquinila substituída" tem o mesmo significado com respeito aos grupos heteroalquini- 5 Ia insubstituída que os heterogrupos alquila substituída têm com respeito aos grupos heteroalquila insubstituída.
A expressão "heteroalquinileno insubstituído" refere-se a um grupo heteroalquinila insubstituída divalente como definido acima. Dessa maneira, -CH2-O-CH2-C=C- é um exemplo de um heteroalquinileno insubsti- tuída. A expressão "heteroalquinilaeno substituído" refere-se a um grupo heteroalquinila substituída divalente como definido acima.
A expressão "heterociclila insubstituída" refere-se a ambos os compostos, de anel aromático e não aromático, incluindo compostos de anel monocíclico, bicíclico, e policíclico tais como, mas não-limitados a, quinuclidi- 15 Ia, contendo 3 ou mais membros de anel dos quais um ou mais é um hetero- átomo tal como, mas não-limitado a, N, O, e S. Embora a expressão "hete- rociclila insubstituída" inclua anéis heterocíclicos condensados tais como benzimidazolila, ela não inclui grupos heterociclila que têm outros grupos tais como grupos alquila ou halo, ligados a um dos membros do anel como com- 20 postos tais como 2-metilbenzimidazolila são grupos heterociclila substituí- dos. Exemplos de grupos heterociclila incluem, mas não são limitados a: a- néis insaturados de 3 a 8 elementos contendo 1a 4 átomos de nitrogênio tais como, mas não-limitados pirrolila, pirrolinila, imidazolila, pirazolila, piridi- la, di-hidropiridila, pirimidila, pirazinila, piridazinila, triazolila (por exemplo, 25 4H-1,2,4-triazolila, 1H-1,2,3-triazolila, 2H-1,2,3-triazolila etc.), tetrazolila, (por exemplo, 1 H-tetrazolila, 2H tetrazolila, etc.); anéis de 3 a 8 elementos satu- rados contendo 1 a 4 átomos de nitrogênio tais como, mas não-limitados a, pirrolidinila, imidazolidinila, piperidinila, piperazinila; grupos heterocíclico in- saturados condensados contendo de 1 a 4 átomos de nitrogênio tais como, 30 mas não-limitados a, indolila, isoindolila, indolinila, indolizinila, benzimidazoli- la, quinolila, isoquinolila, indazolila, benzotriazolila; 3 a 8 elementos de anel insaturados contendo 1 a 2 átomos de oxigênio e 1 a 3 átomos de nitrogênio tais como, mas não-limitado a, oxazolila, isoxazolila, oxadiazolila (por exem- plo, 1,2,4-oxadiazolila, 1,3,4-oxadiazolila, 1,2,5-oxadiazolila, etc.); 3 a 8 ele- mentos de anel saturado contendo 1 a 2 átomos de oxigênio e 1 a 3 átomos de nitrogênio tal como, mas não-limitados a, morfolinila; grupos heterocíclico 5 insaturados condensados contendo 1 a 2 átomos de oxigênio e 1 a 3 átomos de nitrogênio, por exemplo, benzoxazolila, benzoxadiazolila, benzoxazinila (por exemplo, 2H-1,4-benzoxazinila, etc.); 3 a 8 elementos de anel insatura- dos contendo 1 a 3 átomos de enxofre e 1 a 3 átomos de nitrogênio tais co- mo, mas não-limitado a, tiazolilla, isotiazolilla, tiadiazolilla (por exemplo, 10 1,2,3-tiadiazolilla, 1,2,4-tiadiazolilla, 1,3,4-tiadiazolilla, 1,2,5-tiadiazolilla, etc.); anéis de 3 a 8 elementos saturados contendo 1 a 2 átomos de enxofre e 1 a 3 átomos de nitrogênio tal como, mas não-limitado a, tiazolodinila; anéis de 3 8 elementos saturados e insaturados contendo 1 a 2 átomos de enxofre tais como, mas não-limitado a, tienila, di-hidroditi-inila, di-hidroditionila, tetra- 15 hidrotiofeno, tetra-hidrotiopirano; anéis heterocíclicos insaturados condensa- dos contendo 1 a 2 átomos de enxofre e 1 a 3 átomos de nitrogênio tais co- mo, mas não-limitado a, benzotiazolilla, benzotiadiazolilla, benzotiazinila (por exemplo, 2H-1,4-benzotiazinila, etc.), di-hidrobenzotiazinila (por exemplo, 2H-3,4-di-hidrobenzotiazinila, etc.), anéis de 3 a 8 elementos insaturados 20 contendo átomos de oxigênio tal como, mas não-limitado a furila; anéis hete- rocíclicos insaturados condensados contendo 1 a 2 átomos de oxigênio tal como benzodioxolila (por exemplo, 1,3-benzodioxoila, etc.); anéis insatura- dos de 3 a 8 elementos contendo um átomo de oxigênio e 1 a 2 átomos de enxofre tal como, mas não-limitado a, di-hidrooxatiinila; anéis de 3 a 8 ele- 25 mentos saturados contendo 1 a 3 átomos de oxigênio e 1 a 2 átomos de en- xofre tal como 1,4-oxatiano; anéis insaturados condensados contendo 1 a 2 átomos de enxofre tais como benzotienila, benzoditiinila; e anéis heterocícli- cos insaturados condensados contendo um átomo de oxigênio e 1 a 3 áto- mos de oxigênio tal como benzoxatiinila. O grupo heterociclila também inclui 30 aqueles descritos acima em que um ou mais átomos no anel é de ligação dupla para um ou dois átomos de oxigênio (sulfóxidos e sulfonas). Por e- xemplo, grupos heterociclila incluem tetra-hidrotiofeno, óxido de tetra- hidrotiofeno, e 1,1 -dióxido de tetra-hidrotiofeno. Em algumas modalidades os grupos heterociclila contêm 5 ou 6 elementos de anel. Em outras modalida- des os grupos heterociclila incluem morfolina, piperazina, piperidina, pirroli- dina, imidazol, pirazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, tetrazol, tiomorfolina, tio- 5 morfolina em que o átomo S da tiomorfolina é ligado a um ou mais átomos de O, pirrol, homopiperazina, oxazolidin-2-ona, pirrolidin-2-ona, oxazol, qui- nuclidina, tiazol, isoxazol, furano, e tetra-hidrofurano.
A expressão "heterociclila substituída" refere-se a um grupo he- terociclila insubstituída como definido acima em que um dos elementos de 10 anel é ligado a um não átomo de hidrogênio, tal como descrito acima com respeito aos grupos alquila substituída e grupos arila substituída. Os exem- plos incluem, mas não são limitados a, 2-metilbenzimidazolila, 5- metilbenzimidazolila, 5-clorobenztiazolilla, 1-metil piperazinila, e 2- cloropiridila.
A expressão "heteroarila insubstituída" refere-se a grupos hete-
rociclila aromática insubstituída como definido acima. Dessa maneira, grupos heteroarila insubstituída incluem mas não são limitados a furila, imidazolila, oxazolila, isoxazolila, piridinila, benzimidazolila, e benzotiazolilla. A expres- são "heteroarila substituída" refere-se aos grupos heterociclila aromática substituída como definido acima.
A expressão "heterociclilalquila insubstituída" refere-se aos gru- pos alquila insubstituída como definido acima, em que uma ligação de hidro- gênio ou carbono do grupo alquila insubstituída é substituída com uma liga- ção a um grupo heterociclila como definido acima. Por exemplo, metila (- 25 CH3) é um grupo alquila insubstituída. Se um átomo de hidrogênio do grupo metila é substituído por uma ligação para um grupo heterociclila, tal como se o carbono de metila fosse ligado ao carbono 2 de piridina (um dos carbonos ligados ao N da piridina) ou os carbonos 3 ou 4 da piridina, então o compos- to é um grupo heterociclilalquila insubstituída.
A expressão "heterociclilalquila substituída" tem o mesmo signi-
ficado com respeito aos grupos heterociclilalquila insubstituída que os gru- pos aralquila substituída têm com respeito aos grupos aralquila insubstituída. Um grupo heterociclilalquila substituída também inclui grupos em que um não átomo de hidrogênio é ligado a um heteroátomo no grupo heterociclila do grupo heterociclilalquila tal como, mas não-limitado a, um átomo de nitro- gênio no anel de piperidina de um grupo piperidinilalquila.
5 A expressão "heterociclilalquila insubstituída" refere-se aos gru-
pos alquenila insubstituída como definido acima, em que uma ligação de hi- drogênio ou carbono do grupo alquenila insubstituída é substituída com uma ligação para um grupo heterociclila como definido acima. Por exemplo, vinila é um grupo alquenila insubstituída. Se um átomo de hidrogênio do grupo 10 vinila é substituído por uma ligação para um grupo heterociclila, tal como se o carbono da vinila é ligado ao carbono 2 de piridina ou aos carbonos 3 ou 4 de piridina, então o composto é um grupo heterociclilalquenila insubstituída.
A expressão "heterociclilalquenila substituída" tem o mesmo sig- nificado com respeito a grupos heterociclilalquenila insubstituída que os gru- 15 pos aralquenila substituída têm com respeito aos grupos aralquenila insubsti- tuída. Entretanto, um grupo heterociclilalquenila substituída também inclui grupos em que um não átomo de hidrogênio é ligado a um heteroátomo no grupo heterociclila do grupo heterociclilalquenila tal como, mas não-limitado a, um átomo de nitrogênio no anel de piperidina de um grupo piperidinilal- 20 quenila.
A expressão "heterociclilalquinila insubstituída" refere-se aos grupos alquinila insubstituída como definido acima em que uma ligação de hidrogênio ou carbono do grupo alquinila insubstituída é substituída com uma ligação para um grupo heterociclila como definido acima. Por exemplo, 25 acetileno é um grupo alquinila insubstituída. Se um átomo de hidrogênio do grupo de acetileno é substituído por uma ligação para um grupo heterociclila, tal como se o carbono do acetileno é ligado ao carbono 2 de piridina ou os carbonos 3 ou 4 de piridina, então o composto é um grupo heterociclilalquini- la insubstituída.
A expressão "heterociclilalquinila substituída" tem o mesmo sig-
nificado com respeito aos grupos heterociclilalquinila insubstituída que os grupos aralquinila substituída tem com respeito aos grupos aralquinila in- * substituída. Um grupo heterociclilalquinila substituída também inclui grupos em que um não átomo de hidrogênio é ligado a um heteroátomo no grupo heterociclila do grupo heterociclilalquinila tal como, mas não-limitado a, um átomo de nitrogênio no anel de piperidina de um grupo piperidinilalquinila.
5 A expressão "alcóxi insubstituído" refere-se a um grupo hidroxila
(-OH) em que a ligação para o átomo de hidrogênio é substituída por uma ligação para um átomo de carbono de um grupo alquila insubstituída de ou- tra maneira como definido acima.
A expressão "alcóxi substituída" refere-se a um grupo hidroxila (- 10 OH) em que a ligação para o átomo de hidrogênio é substituída por uma li- gação para um átomo de carbono de um grupo alquila de outra maneira substituída como definido acima.
Um "sal farmaceuticamente aceitável" inclui um sal com uma base inorgânica, base orgânica, ácido inorgânico, ácido orgânico, ou amino- ácido básico ou acídico. Sais de bases inorgânicas incluem, por exemplo, metais de álcali tais como sódio ou potássio; metais alcalinos terrosos tais como cálcio e magnésio ou alumínio; e amônia. Sais de bases orgânicas incluem, por exemplo, trimetilamina, trietilamina, piridina, picolina, etanola- mina, dietanolamina, e trietanolamina. Sais de ácidos inorgânicos incluem, - 20 por exemplo, ácido clorídrico, ácido bórico, ácido nítrico, ácido enxofreico, e ácido fosfórico. Sais de ácidos orgânicos incluem por exemplo, ácido fórmi- co, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido rnálico, ácido metanossulfônico, ácido benzenossulfônico, e ácido p-toluenossulfônico. Sais de aminoácidos básicos incluem, por exemplo, arginina, Iisina e orniti- na. Aminoácidos acídicos incluem, por exemplo, ácido aspártico e ácido glu- tâmico.
"Tautômeros" refere-se a formas isoméricas de um composto que estão em equilíbrio umas com as outras. As concentrações das formas 30 isoméricas dependerão do ambiente em que o composto é encontrado e po- de ser diferente dependendo de, por exemplo, o composto ser um sólido ou estar em solução orgânica ou aquosa. Por exemplo, em solução aquosa, as cetonas estão tipicamente em equilíbrio com suas formas de enol. Dessa maneira, cetonas e seus enois são referidos como tautômeros uns dos ou- tros. Como prontamente compreendido pela pessoa versada na técnica, uma ampla variedade de grupos funcionais e outras estruturas podem exibir tau- 5 tomerismo, e todos os tautômeros de compostos de Fórmulas I, II, e Ill estão dentro do escopo da presente invenção.
Os compostos de acordo com a invenção podem ser solvatados, especialmente hidratados. A hidratação pode ocorrer durante a fabricação dos compostos ou composições compreendendo os compostos, ou a hidrat- ção pode ocorrer no decorrer do tempo devido à natureza higroscópica dos compostos.
Certas modalidades são derivadas referidas como profármacos. A expressão "profármaco" denota um derivado de um fármaco farmaceuti- camente ou terapeuticamente ativo, por exemplo, ésteres e amidas, em que o derivado tem uma característica intensificada tal como, por exemplo, distri- buição e valor terapêutico intensificados quando comparados ao fármaco e podem ser transformados no fármaco através de processo químico ou enzi- mático. Vide, por exemplo, R.E. Notari, Methods Enzymol. 112:309-323 (1985); N. Bodor, Drugs of the Future 6:165-182 (1981); H. Bundgaard, Chapter 1 in Design of Prodrugs (H. Bundgaard, ed.), Elsevier, New York (1985); e A. G. Gilman et al., Goodman E Gilman's The Pharmacological Ba- sis of Therapeuties, 8th ed., McGraw-HiII (1990). Dessa maneira, o profárma- co pode ser designado para alterar a estabilidade metabólica ou as caracte- rísticas de transporte de um fármaco, mascarar os efeitos colaterais ou a toxicidade de um fármaco, melhorar o sabor de um fármaco, ou alterar ou- tras características ou propriedades de um fármaco.
Compostos da presente invenção incluem isômeros ópticos enri- quecidos ou transformados em qualquer ou todos os átomos assimétricos como estão evidentes a partir das ilustrações. Ambas as misturas, racêmicas 30 e diastereoméricas, como também isômerosopticos individuais podem ser isolados ou sintetizados de maneira a ser substancialmente livres de seus parceiros enantioméricos ou diastereoméricos. Todos tais estereoisômeros estão dentro do escopo da invenção.
O termo "grupo de proteção de carbóxi" como usado aqui a se- guir refere-se a um grupo éster de proteção de ácido carboxílico empregado para bloquear ou proteger a funcionalidade do ácido carboxílico enquanto as 5 reações que envolvem outros sítios funcionais do composto são realizadas. Grupos de proteção de carbóxi são descritos em, por exemplo, Greene, Pro- tective Grupos in Organic Synthesis, pp. 152-186, John Wiley & Sons, New York (1981), que estão, pelo presente, incorporados aqui a seguir por refe- rência. Além disso, um grupo de proteção carbóxi pode ser usado como um 10 profármaco, por meio do qual o grupo de proteção carbóxi pode ser pronta- mente clivado in vivo, por exemplo, por hidrólise enzimática para liberar o original biologicamente ativo. T. Higuchi e V. Stella provêm uma discussão do conceito de profármaco em "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", Vol.
14 of the A.C.S. Symposium Series, American Chemical Society (1975), o qual é pelo presente incorporado aqui a seguir por referência. Tais grupos de proteção carbóxi são bem-conhecidos daqueles versados na técnica, tendo sido amplamente usados nos grupos de proteção carboxila, nos campos de penicilina e cefalosporina, como descrito nas Patentes U.S. Nos. 3.840.556 e 3.719.667, S. Kukolja, J. Am. Chem. Soe. 93:6267-6269 (1971), e G.E. Gu- towski, Tetrahedron Lett. 21:1779-1782 (1970), cujas descrições são pelo presente incorporadas aqui a seguir por referência. Exemplos de ésteres úteis como profármacos para compostos contendo grupos carboxila podem ser encontrados, por exemplo, em pp. 14-21 em Bioreversible Carriers in Drug Design: Theory and Application (E.B. Roche, ed.), Pergamon Press, New York (1987), que são pelo presente incorporados aqui a seguir por refe- rência. Grupos de proteção carbóxi representativos são C1 a C8 alquila (por exemplo, metila, etila ou butila terciária, e similares); haloalquila; alquenila; cicloalquila e derivados substituídos dos mesmos tais como cicloexila, ciclo- pentila e similares; cicloalquilalquila e derivados substituídos dos mesmos tais como cicloexilmetila, ciclopentilmetila e similares; arilalquila, por exem- plo, fenetila ou benzila e derivados substituídos dos mesmos tais como gru- pos alcoxibenzila ou nitrobenzila e similares; arilalquenila, por exemplo, feni- Ietenila e similares; arila e derivados substituídos das mesmas, por exemplo, 5-indanila e similares; dialquilaminoalquila (por exemplo, dimetilaminoetila e similares); grupos alcanoiloxialquila tais como acetoximetila, butiriloximetila, valeritoximetila, isobutiriloximetila, isovaleriloximetila, 1-(propionilóxi)-1-etila, 5 1 -(pivaloiloxil)-l -etila, 1 -metil-1 -(propionilóxi)-l -etila, pivaloiloximetila, propio- niloximetila e similares; grupos cicloalcanoiloxialquila tais como ciclopropil- carbonoiloximetila, ciclobutilcarbonoiloximetila, ciclopentilcarbonoiloximetila, cicloexilacarbonoiloximetila e similares; aroiloxialquila, tais como benzoiloxi- metila, benzoiloxietila e similares; arilalquilacarbonoiloxialquila, tais como 10 benzilcarbonoiloximetil, 2-benzilcarbonoiloxietila e similares; alcoxicarbonoí- lalquila, tais como metoxicarbonoilmetila, cicloexiloxicarbonoilmetila, 1- metoxicarbonoil-1-etila, e similares; alcoxicarbonoiloxialquila, tais como me- toxicarbonoiloximetila, t-butiloxicarbonoiloximetila, 1 -etoxicarbonoilóxi-1 -etila, 1-cicloexiloxicarbonoilóxi-1-etila e similares; alcoxicarbonilaminoalquila, tais 15 como t-butiloxicarbonilaminometila e similares; alquilaminocarbonilaminoal- quila, tais como metilaminocarbonilaminometila e similares; alcanilaminoal- quila, tais como acetilaminometila e similares; heterociclicocarboniloxialquila, tais como 4-metilpiperazinilcarboniloximetil e similares; dialquilaminocarboni- lalquila, tais como dimetilaminocarbonilmetila, dietilaminocarbonilmetila e 20 similares; (5-(alquila)-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)alquila, tais como (5-t-butil-2- oxo-1,3-dioxolen-4-il)metil e similares; e (5-fenil-2-oxo-1,3-dioxolen-4- il)alquila, tais como (5-fenil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metila e similares.
O termo "grupo de proteção N" ou "N-protegido" como usado aqui a seguir refere-se àqueles grupos destinados a proteger a terminção N 25 de um aminoácido ou peptídeo, ou para proteger um grupo amino contra reações indesejáveis durante os procedimentos sintéticos. Os grupos de pro- teção N comumente usados são descritos em, por exemplo, Greene, Protec- tive Grupos in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York (1981), que são dessa maneira incorporados por referência. Por exemplo, os grupos de 30 proteção N podem compreender grupos acila grupos tais como formila, aceti- la, propionila, pivaloila, t-butilacetila, 2-cloroacetila, 2-bromoacetila, trifluoro- acetila, tricloroacetila, ftalila, o-nitrofenoxiacetila, a-clorobutirila, benzoíla, 4- clorobenzoíla, 4-bromobenzoíla, 4-nitrobenzoíla, e similares; grupos sulfonila tais como benzenossulfonila, p-toluenossulfonila e similares; grupos de for- mação de carbamato tais como benziloxicarbonoíla, p- clorobenziloxicarbonoíla, p-metoxibenxiloxicarbonoíla, p-
nitrobenziloxicarbonoíla, 2-nitrobenziloxicarbonoíla, p-
bromobenziloxicarbonoíla, 3,4-dimetoxibenxiloxicarbonoíla, 3,5- dimetoxibenziloxicarbonoíla, 2,4-dimetoxibnziloxicarbonoíla, 4-
metoxibenziloxicarbonoíla, 2-nitro-4,5-dimetoxibenziloxicarbonoíla, 3,4,5- trimetoxibenziloxicarbonoíla, 1-(p-bifenilil)-1-metiletoxicarbonoíla, α,α-di me- til-3,5-dimetoxibenziloxicarbonoíla, benzidriloxicarbonoíla, t-
butiloxicarbonoíla, diisopropilmetoxicarbonoíla, isopropiloxicarbonila, etoxi- carbonila, metoxicarbonila, aliloxicarbonila, 2,2,2,-tricloroetoxicarbonila, fe- noxicarbonila, 4-nitrofenoxicarbonila, fluorenil-9-metoxicarbonila, ciclopenti- loxicarbonila, adamantiloxicarbonila, cicloexiloxicarbonila, feniltiocarbonila e 15 similares; grupos alquila tais como benzila, trifenilmetila, benziloximetila e similares; e grupos silila tais como trimetilsilila e similares. Em algumas mo- dalidades os grupos de proteção N são formila, acetila, benzoíla, pivaloila, t- butilacetila, fenilsulfonila, benzila, 9-fluorenilmetiloxicarbonila (Fmoc), t- butiloxicarbonila (Boc), e benziloxicarbonila (Cbz).
Como usados aqui a seguir, "halo," "halogênio" ou "haleto" refe-
rem-se a F, Cl, Br ou I.
Como usadas aqui a seguir, as abreviaturas para quaisquer gru- pos protetores, aminoácidos ou outros compostos, estão, a menos que indi- cado de outra maneira, de acordo com seu uso comum, abreviaturas reco- nhecidas, ou a IUPAC-IUB Commission on Biochemical Nomenclature, Bio- chem. 11:942-944(1972).
Como usado aqui a seguir, "substancialmente puro" significa su- ficientemente homogêneo para parecer livre de impurezas prontamente de- tectáveis como determinado pelos métodos de análise padrão, tais como 30 cromatografia de camada fina (TLC), eletroforese de gel, e cromatografia líquida de alto desempenho (HPLC), usados por aqueles versados na técni- ca para acessar tal pureza, ou suficientemente puro de tal maneira que a purificação adicional não iria detectavelmente alterar as propriedades físicas e químicas, tais como atividades enzimáticas e biológicas, da substância. Substancialmente puro inclui composições em que o agente alvo AA ou o composto alvo AA formam o principal componente da composição, tal como 5 constituindo cerca de 50%, cerca de 60%, cerca de 70%, cerca de 80%, cer- ca de 90%, ou cerca de 95% ou mais das substâncias na composição. Mé- todos para purificação de compostos para produzir compostos substancial- mente quimicamente puros são conhecidos daqueles versados na técnica. Um composto substancialmente quimicamente puro pode, entretanto, ser 10 uma mistura de estereoisômeros. Em tais casos, a purificação adicional po- de aumentar a atividade específica do composto. Entretanto, agentes alvo AA não necessitam sempre ser providos em um estado purificado específico. Composições parcialmente purificadas terão utilidade em certas modalida- des e dependendo do uso desejado. Por exemplo, métodos de purificação 15 que podem render uma recuperação total maior do agente alvo pode produ- zir um grau inferior de purificação relativa.
Como usado aqui a seguir, "atividade biológica" refere-se às ati- vidades in vivo de um composto, composição, ou outra mistura, ou a respos- tas fisiológicas que resultam mediante administração in vivo de um compos- 20 to, composição ou outra mistura. Dessa maneira, atividade biológica abrange os efeitos terapêuticos, efeitos de diagnóstico e atividade farmacêutica de tais compostos, composições, e misturas. O termo "biologicamente ativo" ou "funcional", quando usado como um modificador da invenção do agente alvo AA contendo polipeptídeos ou composições do mesmo, refere-se a um poli- 25 peptídeo que exibe pelo menos uma atividade que é característica de ou similar a um agente alvo AA.
Como usado aqui a seguir, "farmacocinéticos" refere-se à con- centração de um composto administrado no soro ao longo do tempo. Farma- codinâmica refere-se à concentração de um composto administrado em teci- 30 dos alvo e não-alvo ao longo do tempo e os efeitos sobre o tecido alvo (por exemplo, eficácia) e o tecido não-alvo (por exemplo, toxicidade). Os melho- ramentos em, por exemplo, farmacocinéticos ou farmacodinâmicos podem ser projetados para um agente alvo ou agente biológico em particular, tal como usando ligações lábeis ou modificando a natureza química de qualquer Iigante (por exemplo, mudando a solubilidade, carga, e similares).
Como empregado aqui a seguir, a expressões "uma quantidade eficaz" e "quantidade terapeuticamente eficaz" se referem a uma quantidade de um agente alvo AA, ou composto compreendendo um agente alvo AA, que é útil ou capaz de suportar uma mudança observável no nível de uma ou mais características de atividade biológica de um agente alvo AA, ou uma dose suficiente para conferir um efeito benéfico, por exemplo, uma melhoria de um sintoma de um receptor do mesmo. O nível de dose terapeuticamente eficaz específica para qualquer sujeito particular dependenderá de uma vari- edade de fatores incluindo o sintoma ou distúrbio que está sendo tratado, a gravidade do sintoma ou distúrbio, a atividade do composto específico, a via de administração, a taxa de depuração do composto, a duração do tratamen- to, os fármacos usados em combinação ou coincidentes com o composto, a idade, peso corporal, sexo, dieta, e a saúde em geral do sujeito, e similares, como também outros fatores bem-conhecidos na técncia e ciência médica. Uma quantidade terapeuticamente eficaz pode ser uma quantidade do com- posto alvo AA suficiente para produzir uma inibição mensurável de angiogê- nese no tecido que está sendo tratado, isto é, uma quantidade inibidora de angiogênese. A inibição de angiogênese pode ser medida in situ por imu- noistoquímica, ou por outros métodos conhecidos da pessoa versada na técnica. Várias considerações gerais levadas em consideração para deter- minar a "quantidade terapeuticamente eficaz" são conhecidas daqueles ver- sados na técnica e são descritas, por exemplo, em Gilman, A.G., et ai, Go- odman and Giiman1S The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8th ed., McGraw-HiII (1990); e Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Co., Easton, PA (1990).
Em um aspecto, a presente invenção provê vários compostos alvo em que os agentes alvo AA estão covalentemente ligados a um sítio de combinação de um anticorpo.
Em outro aspecto, a presente invenção inclui métodos de alterar pelo menos uma característica física ou biológica de um agente alvo AA. Os métodos incluem covalentemente ligar um agente alvo AA a um sítio de combinação de um anticorpo, quer diretamente ou através de um ligante. As características de um agente alvo AA que podem ser modificadas incluem, 5 mas não são limitados a, afinidade, susceptibilidade de ligação à degrada- ção (por exemplo, através de proteases), farmacocinética, farmacodinâmica, imunogenicidade, solubilidade, lipofilicidade, hidrofilicidade, hidrofobicicade, estabilidade (mais ou menos estável, como também degradação planejada), rigidez, flexibilidade, modulação de ligação de anticorpo, e similares. Tam- 10 bém, a potência biológica de um agente alvo AA particular pode ser aumen- tada pela adição da(s) função(ões) do efector provida(s) pelo anticorpo. Por exemplo, um anticorpo provê funções de efetor tais como funções de efetor mediadas por complemento. Sem querer estar preso a qualquer teoria, a porção de anticorpo de um composto alvo AA pode geralmente prolongar a 15 média de vida de um agente alvo de tamanho menor in vivo. Dessa maneira, em um aspecto, a invenção provê um método para aumentar a média de vida de circulação eficaz de um agente alvo AA.
Em outro aspecto, a presente invenção provê métodos para mo- dular a atividade de ligação de um anticorpo covalentemente ligando um a- gente alvo AA para um sítio de combinação do anticorpo. Embora não que- rendo estar preso a nenhuma teoria, a ligação de um anticorpo substancial- mente reduzido para um antígeno pode resultar do(s) agente(s) alvo(s) AA ligado estericalmente, retardando o antígeno de contatar o sítio de combina- ção do anticorpo. Alternativamente, pode resultar uma ligação de antígeno reduzida substancialmente, se a cadeia lateral de aminoácidos do sítio de combinação de anticorpo modificado por ligação covalente é importante para a ligação para o antígeno. Ao contrário, uma ligação de anticorpo aumentada substancialmente anticorpo para um antígeno pode resultar quando um(uns) agente(s) alvo AA não impede(m) estericamente o antígeno de contatar o sítio de combinação de anticorpo e/ou quando uma cadeia lateral de amino- ácidos do sítio de combinação de anticorpo modificado por ligação covalente não é importante para a ligação para o antígeno. Em outro aspecto, a presente invenção inclui métodos de modifi- cação do sítio de combinação de um anticorpo para gerar especificidade de ligação para Ang-2. Tais métodos incluem ligar covalentemente uma cadeia lateral reativa de aminoácidos em um sítio de combinação do anticorpo para 5 uma porção química em um Iigante de um agente alvo AA composto ligante, como descrito aqui a seguir em que um agente alvo AA é baseado em um peptídeo de ligação de Ang-2. A porção química do ligante é suficientemente distanciada do agente alvo AA de tal maneira que um agente alvo AA pode ligar seu cognato quando um agente alvo AA-composto de ligante é covalen- 10 temente ligado a um sítio de combinação de anticorpo. Tipicamente, o anti- corpo não será considerado específico para a molécula alvejada. Em certas modalidades, um anticorpo anterior a ligação covalente deverá ter uma afini- dade a Ang-2 de menos do que cerca de 1 χ 10"5 mols/litro. Entretanto, de- pois do anticorpo estar covalentemente ligado ao agente alvo AA composto 15 de ligante, o anticorpo modificado preferivelmente tem uma afinidade com a molécula alvo de pelo menos cerca de 1 χ 10'6 mols/litro, alternativamente, pelo menos cerca de 1 χ 10"7 mols/litro, alternativamente, pelo menos 1x10" 8 mols/litro, alternativamente pelo menos 1 χ 10'9 mols/litro, ou alternativa- mente, pelo menos cerca de 1 χ 10'10 mols/litro.
Agentes alvo AA
Um agente alvo AA é um peptídeo selecionado do grupo que consiste em:
R1-Q(AcK)Y QPLDEL DKT LYD QFM LQQ G- R2; (SEQ ID NO:29)
R1-QNY QPL DEL DKT LYD QFM LQQ G- R2; (SEQ ID NO:28)
R1-Q(AcK)Y QPL DEK D(AcK)T LYD QFM LQQ G- R2; (SEQ ID N0:30) R1-Q(AcK)Y QPL DEK DET LYD QFM LQQ G- R2; (SEQ ID NO:33) R1-Q(AcK)Y Q(DHP)L DEL DKTLYD QFM LQQ G- R2; (SEQ ID NO:34) R1-Q(AcK)Y Q(HP)L DEL DKT LYD QFM LQQ G- R2; (SEQ ID NO:35) R1-Q(AcK)Y QPL DEL DKT IYD QFM LQQ G- R2; (SEQ ID NO:36)
R1-Q(AcK)Y QPL DEI DKT LYD QFM LQQ G- R2; (SEQ ID NO:37)
R1-Q(AcK)Y QPL DEL DKT (HChA)YD QFM LQQ G- R2; (SEQ ID NO:38) R1-Q(AcK)Y QPL DEL DKT (HF)YD QFM LQQ G- R2; (SEQ ID NO:39) R1-Q(AcK)Y QPL DEL DKT (ThA)YD QFM LQQ G- R2; (SEQ ID N0:40) R1-Q(AeK)Y QPL DEL DKT (Nva)YD QFM LQQ G- R2; (SEQ ID NO:41) R1-Q(AeK)Y QPL DEL DKT (HL)YD QFM LQQ G- R2; (SEQ ID NO:42) R1-Q(AeK)Y QPL DE(AeK) DKT LYD QFM LQQ G- R2; (SEQ ID NO:43)
R1-Q(AeK)Y QPL DEL DKT LFD QFM LQQ G- R2; (SEQ ID NO:44)
R1-Q(AeK)Y Q(HP)L DE(ThA) DKT L(N02F)D QFM LQQ G- R2; (SEQ ID NO:45)
R1-Q(AeK)Y Q(HP)L DE(ThA) DKT L(BPA)D QFM LQQ G- R2; (SEQ ID NO:46)
R1-Q(AeK)Y Q(HP)L DE(ThA) DKT L(C02H)FD QFM LQQ G- R2; (SEQ ID NO:47)
R1-Q(AeK)Y QPL DE(AeK) DKT L(N02F)D QFM LQQ G- R2; (SEQ ID NO:48)
R1-Q(AeK)Y QPL DE(AeK) DKT LFD QFM LQQ G- R2 (SEQ ID NO:63)
DCB-Q(AeK)Y QPL DEL DKT LYD QFM LQQ G- R2; (SEQ ID NO:49) DFB-Q(AeK)Y QPL DEL DKT LYD QFM LQQ G- R2; (SEQ ID N0:50) PyC-Q(AeK)Y QPL DEL DKT LYD QFM LQQ G- R2; (SEQ ID NO:51)
Amido 2-PEG-Q(AeK)Y QPL DEL DKT LYD QFM LQQ G- R2; (SEQ ID NO:52)
R1-Q(CIBnCarbamatoK)Y QPL DEL DKT LYD QFM LQQ G- R2; (SEQ ID NO:53)
R1-Q(AeK)Y QPL DEL D(Dab)T LYD QFM LQQ G- R2; (SEQ ID NO:54) R1-Q(AeK)Y QPL DEL D(Dap)T LYD QFM LQQ G- R2; (SEQ ID NO:55) R1-Q(AeK)Y QPL DEL DKT L(N02F)D QFM LQQ G-R2; (SEQ ID NO:91)
R1-QNY QPL DEL DKT L(BPA)D QFM LQQ G-R2; (SEQ ID NO:56)
R1-QNY QPL DEL DKT L(CF)D QFM LQQ G-R2; (SEQ ID NO:57) R1-Q(Niek)Y QPL DEL DKT LYD QFM LQQ G-R2; (SEQ ID NO:61) R1-Q(AeK)Y QPL DE(AeK) DKT L(CF)D QFM LQQ G-R2; (SEQ ID NO:62) e R1-Q(AeK)Y QPL DE(AeK) DKT LFD QFM LQQ G-R2; (SEQ ID NO: 63)
em que
R1 é CH3, C(O)CH3, C(O)CH3j C(O)CH2CH3, C(O)CH2CH2CH3, C(O)CH(CH3)CH3, C(O)CH2CH2CH2CH3l C(O)CH(CH3)CH2CH3l C(O)C6H5-, C(0)CH2CH2(CH2CH20)i_5Me, diclorobenzoíla (DCB), difluorobenzoíla (DFB), carboxiiato de piridinila (PyC) ou amido-2-PEG, um grupo de prote- ção de amido, um grupo de ácido graxo de lipídeo ou um carboidrato; e
R2 é OH, NH2, NH(CH3), NHCH2CH3, NHCH2CH2CH3, NH- 5 CH(CH3)CH3, NHCH2CH2CH2CH3, NHCH(CH3)CH2CH3, NHC6H5, NH- CH2CH2OCH3, NHOCH3, NHOCH2CH3, um grupo de proteção carbóxi, um grupo de ácido graxo de lipídeo ou um carboidrato; e
um composto alvo AA pode ser preparado usando técnicas bem- conhecidas na técnica. Tipicamente, a síntese do agente alvo AA de peptidi- 10 Ia é a primeira etapa, e é realizado como descrito aqui a seguir. O agente alvo é depois derivatizado para ligação para um componente de conexão (o ligante), que é depois combinado com o anticorpo. A pessoa versada na téc- nica vai prontamente perceber que as etapas sintéticas específicas usadas dependem da natureza exata dos três componentes. Dessa maneira, o a- 15 gente alvo AA - conjugados de ligante descritos aqui a seguir podem ser prontamente sintetizados.
O agente alvo AA de peptídeos pode ser sintetizado através de muitas técnicas que são conhecidas daqueles versados na técnica. Para a síntese de peptídeo de fase sólida, um sumário de técnicas exemplares po- de ser encontrado em Chemical Approaches to the Synthesis of Peptídeos and Proteins (Williams et ai, eds.), CRC Press, Boca Raton1 FL (1997).
Tipicamente, o agente alvo AA peptídico desejado é sintetizado seqüencialmente na fase sólida, de acordo com procedimentos bem- conhecidos na técnica. Vide, por exemplo, o Pedido de Patente U.S. No. 25 2003/0045477). O ligante pode ser ligado ao peptídeo em parte ou na totali- dade na fase sólida, ou pode ser adicionado usando técnicas de fase de so- lução depois da remoção do peptídeo da resina (vide Figuras 6A e 6B). Por exemplo, uma porção de ligação contendo amino e ácido carboxílico de pro- teção N, pode ser ligada a uma resina tal como 4-hidroximetil-fenoximetil- 30 poli(estireno-1 % divinilbenzeno). O grupo de proteção N pode ser removido pelo ácido apropriado (por exemplo, TFA por Boc) ou base (por exemplo, piperidina por Fmoc), e a seqüência de peptídeo desenvolvida na terminação C normal para o modelo de terminação N (vide a Figura 6A). Alternativamen- te, a seqüência de peptídeo pode ser sintetizada primeiro e o ligante adicio- nado ao último resíduo de aminoácido do terminal N (vide a Figura 6B). Ain- da outro método vincula desproteger uma cadeia lateral apropriada durante 5 a síntese e derivatização com um ligante reativo apropriado. Por exemplo, uma cadeia lateral de Iisina pode ser desprotegida e reagida com um ligante tendo um éster ativo. Alternativamente, um derivado de aminoácido com uma porção de ligante apropriadamente protegida ligada à cadeia lateral (vi- de a Figura 6B) ou, em alguns casos, o nitrogênio alfa-amino, pode ser adi- 10 cionado como parte da seqüência de peptídeo crescente.
No fim da síntese de fase sólida, o agente alvo-conjugado de ligante é removido da resina e desprotegido, em sucessão ou em uma única operação. A remoção do agente alvo-conjugado de ligante e desproteção pode ser realizada em uma única operação tratando o peptídeo de ligação 15 de resina - conjugado de ligante com um reagente de clivagem, por exem- plo, ácido trifluoroacético contendo depuradores tais como tianisol, água, ou etanoditiol. Depois da desproteção e liberação do agente alvo, pode ser rea- lizada uma derivatização adicional do peptídeo do agente alvo.
O agente alvo - conjugado de ligante totalmente desprotegido é 20 purificado por uma seqüência de etapas cromatográficas, empregando qual- quer um ou todos os tipos a seguir: troca de íon em uma resina básica se- manalmente na forma de acetato; cromatografia de absorção hidrofóbica em poliestireno-divinilbenzeno não-derivatizado (por exemplo, AMBERLITE XAD); cromatografia de absorção de sílica-gel; cromatografia de troca de íon 25 em carboximetilcelulose; cromatografia de desmembramento, por exemplo, em SEPHADEX G-25, LH-20 ou distribuição contra a corrente; cromatografia líquida de alto desempenho (HPLC), especialmente HPLC de fase reversa em acondicionamento de coluna de octila- ou sílica de octadecilsilila de fase ligada.
Anticorpos
"Anticorpo" como usado aqui a seguir inclui moléculas de poli- peptídeos compreendendo cadeias pesadas e/ou leves que têm atividade imunorreativa. Anticorpos incluem imunoglobulinas que são o produto de células B e variantes das mesmas, como também o receptor de célula T (T- cR) que é o produto de células T e variantes das mesmas. Uma imunoglobu- Iina é uma proteína compreendendo um ou mais polipeptídeos substancial- 5 mente codificados pela imunoglobulina de genes da região constante de kappa e lambda, alfa, gama, delta, epsilon e mu, como também uma grande quantidade de genes de região variável de imunoglobulina. As cadeias leves são classificadas como kappa ou lambda. As cadeias pesadas são classifi- cadas como gama, mu, alfa, delta, ou epsilon, que por sua vez definem as 10 classes de imunoglobulina, IgG, IgM, IgA, IgD, e IgE, respectivamente. Sub- classes de cadeias pesadas são também conhecidas. Por exemplo, cadeias pesadas IgG em seres humanos podem ser qualquer uma das subclasses de IgGI, lgG2, lgG3, e lgG4.
Uma unidade estrutural de imunoglobulina é conhecida para 15 compreender uma tetrâmera. Cada tetrâmera é composta de dois pares de cadeia de polipeptídeo idênticos, cada par tendo uma cadeia "leve" (cerca de 25 kD) e uma "pesada" (cerca de 50-70 kD). A terminação N de cada cadeia define uma região variável de cerca de 100 a 110 ou mais aminoácidos prin- cipalmente responsáveis por reconhecimento de antígeno. Os termos cadeia 20 leve variável (Vl) e cadeia pesada variável (Vh) referem-se a essas cadeias leves e pesadas respectivamente. Os aminoácidos de um anticorpo podem ser de ocorrência natural ou não-natural.
Anticorpos que contêm dois sítios de combinação são bivalentes pelo fato de que eles têm duas complementaridades ou sítios de reconheci- 25 mento de antígeno. Um anticorpo bivalente natural típico é um IgG. Embora anticorpos vertebrados geralmente compreendam duas cadeias pesadas e duas cadeias leves, cadeia pesada somente anticorpos são também conhe- cidos. Vide Muyldermans et a/., TRENDS em Biochem. Sei. 26(4):230-235 (1991). Tais anticorpos são bivalentes e são formados por emparelhamento 30 de cadeias pesadas. Os anticorpos podem também ser multivalentes, como no caso de formas diméricas de IgA e molécula de Igm pentamérica. Os an- ticorpos também incluem anticorpos híbridos em que as cadeias de anticor- pos são separadamente homólogos, com cadeias de anticorpos de mamífe- ros referenciados. Um par de cadeias pesada e leve tem um sítio de combi- nação específico para um antígeno e o outro par de cadeias pesadas e leves tem um sítio de combinação específico para um antígeno diferente. Tais an- 5 ticorpos são referidos como biespecíficos porque eles são capazes de ligar dois antígenos diferentes ao mesmo tempo. Os anticorpos também podem ser univalentes, tais como, por exemplo, no caso de fragmentos de Fab ou Fab'.
Os anticorpos existem como anticorpos intactos de comprimento total ou como um número de fragmentos bem caracterizados produzidos pe- la digestão com várias peptidases ou produtos químicos. Dessa maneira, por exemplo, a pepsina digere um anticorpo abaixo das ligações de dissulfeto na região da articulação para produzir F(ab')2, um dímero de Fab que ele pró- prio é uma cadeia leve ligada ao Vh-CHi através de uma ligação de dissulfi- to. F(ab')2 pode ser reduzida sob condições moderadas para quebrar a liga- ção de dissulfeto na região da articulação, dessa maneira convertendo o dí- mero de F(ab')2 em um monômero de Fab'. O monômero de Fab' é essenci- almente um fragmento de Fab com parte da região da articulação (vide, por exemplo, Fundamental Immunology (W. E. Paul, ed.), Raven Press, N.Y. (1993) para uma descrição mais detalhada de outros fragmentos de anticor- po). Como outro exemplo, a digestão parcial com papaína pode render um fragmento Fab/c monovalente. Vide M.J. Glennie et ai, Nature 295:712-714 (1982). Enquanto vários fragmentos de anticorpos são definidos em termos da digestão de um anticorpo intacto, a pessoa versada na técnica perceberá que qualquer um de uma variedade de fragmentos de anticorpos pode ser sintetizado de novo quimicamente ou utilizando a metodologia de DNA re- combinante. Dessa maneira, o termo anticorpo como usado aqui a seguir também inclui fragmentos de anticorpo produzidos pela modificação de anti- corpos todos, sintetizados de novo, ou obtidos de metodologias de DNA re- combinante. A pessoa versada na técnica reconhecerá que existem circuns- tâncias em que é vantajoso usar fragmentos de anticorpo em vez de anticor- pos inteiros. Por exemplo, o tamanho menor dos fragmentos de anticorpo * permite rápida depuração e pode resultar em acesso melhorado a tumores sólidos.
Anticorpos recombinantes podem ser anticorpos de comprimento inteiro convencional, anticorpos híbridos, anticorpos de cadeia pesada, 5 fragmentos de anticorpo conhecidos a partir da digestão proteolítica, frag- mentos de anticorpo tais como Fv ou Fv (scFv) de cadeia única, fragmentos de domínio único tais como Vh ou Vl, diacorpos, anticorpos deletados do domínio, minicorpos, e similares. Um anticorpo de Fv é cerca de 50 kD em tamanho e compreende as regiões variáveis das cadeias leve e pesada. As 10 cadeias leves e pesadas podem ser expressas em bactérias em que elas se juntam em um fragmento Fv. Alternativamente, as duas cadeias podem ser engenheiradas para formar uma ligação de dissulfeto de intercadeias para dar um dsFv. Uma cadeia única Fv ("scFv") é um polipeptídeo único com- preendendo os domínios de seqüências Vh e Vl ligados por uma seqüência 15 de ligante interveniente, de tal modo que quando o polipeptídeo dobra a es- trutura terciária resultante imita a estrutura do sítio de ligação do antígeno. Vide J.S. Huston et al., Proc. Nat. Acad. Sei. U.S.A. 85:5879-5883 (1988). Uma pessoa versada na técnica reconhecerá que, dependendo do método de expressão e/ou molécula de anticorpo em particular desejada, processa- " 20 mento apropriado dos anticorpos recombinantes pode ser realizado para obter um anticorpo reconstituído ou remontado desejado. Vide, por exemplo, Vallejo and Rinas, Biomed Central., disponível na rede mundial URL micro- bialcellfactories.com/content/3/1 /11.
Anticorpos de domínio único são as menores unidades de Iiga- 25 ção funcional de anticorpos (aproximadamente 13 kD de tamanho), corres- pondendo à regiões variáveis das cadeias de Vh pesado ou Vl leve. Vide a Patente U.S. No. 6.696.245, W004/058821, W004/003019 e W003/002609. Anticorpos de domínio único são bem expressos em bactérias, levedura e outros sistemas de expressão eucariótica inferior. Anticorpos de domínio 30 deletado têm um domínio, tal como CH2, relativo deletado para o anticorpo de comprimento inteiro. Em muitos casos tais anticorpos de domínio deleta- dos particularmente anticorpos deletados CH2, oferecem depuração relativa melhorada para seus contrapartidos de comprimento inteiro. Diacorpos são formados pela associação de uma primeira proteína de fusão compreenden- do dois domínios de Vh com uma segunda proteína de fusão compreenden- do dois domínios de VL. Diacorpos, como anticorpos de comprimento inteiro, 5 são bivalentes e podem ser biespecíficos. Minicorpos são proteínas de fusão compreendendo um Vh, Vl, ou scFv ligado a CH3, diretamente ou através de uma articulação de IgG de intervenção. Vide T. Olafsen et ai, Protein Eng. Des. Sei. 17:315-323 (2004). Minicorpos, como anticorpos de domínio dele- tado, são construídos para preservar a especificidade da ligação de anticor- 10 pos de comprimento inteiro mas com depuração melhorada devido ao seu peso molecular inferior.
O receptor de célula T (TcR) é um dissulfeto ligado ao heterodí- mero composto de duas cadeias. As duas cadeias são geralmente ligadas ao dissulfeto justamente fora da membrana de plasma da célula T em uma 15 extensão de aminoácidos pouco prolongada smilar à região da articulação do anticorpo. Cada cadeia de TcR é composta de um domínio variável tipo anticorpo e um domínio constante. O TcR inteiro tem uma massa molecular de cerca de 95 kD, com as cadeias individuais variando em tamanho de 35 a 47 kD. Também contidas dentro do significado de TcR estão as porções do 20 receptor, tais como, por exemplo, a região variável, que pode ser produzida como uma proteína solúvel usando métodos bem-conhecidos na técnica. Por exemplo, a Patente U.S. No. 6.080.840 e A.E. Slanetz and A.L. Bothwell, Eur. J. Immunol. 21:179-183 (1991) descrevem um receptor de célula T so- lúvel preparado enlaçando os domínios extracelulares de uma TcR às se- 25 quências de proteção da membrana de fosfatidilinositol glicosila (GPI) de Thy-1. A molécula é expressa na ausência de CD3 na superfície da célula, e pode ser clivada da membrans através de tratamento com fosfolipase C es- pecífica de fosfatidilinositol (PI-PLC). O TcR solúvel também pode ser prepa- rado por acoplamento dos domínios variáveis de TcR para um domínio de 30 cadeia pesada de anticorpo CH2 ou CH3, essencialmente como descrito na Patente U.S. No. 5.216.132 e em G.S. Basi et ai, J. Immunol. Methods 155:175-191 (1992), ou como cadeias simples de TcR solúvel, como descrito por E.V. Shusta et ai, Nat. Biotechnol. 18:754-759 (2000) ou P.D. Holler et ai, Proc. Natl. Acad. Sei. U.S.A. 97:5387-5392 (2000). Certas modalidades da invenção usam "anticorpos" de TcR como um anticorpo solúvel. O sítio de combinação do TcR pode ser identificado por referência às regiões de CDR 5 e outros resíduos de estruturas usando os mesmos métodos discutidos aci- ma para anticorpos.
O sítio de combinação refere-se à parte de uma molécula de an- ticorpo que participa na ligação de antígeno. O sítio de ligação de antígenos é formado pelos resíduos de aminoácido das regiões varáveis ("V") de ter- 10 minai N das cadeias pesada ("H") e leve ("L"). As regiões variáveis de anti- corpo compreendem três alongamentos altamente divergentes referidos co- mo "regiões hipervariáveis" ou "regiões determinantes de complementarida- de" (CDRs), que são interpostas entre alongamentos de flancos mais con- servados conhecidos como "regiões da estrutura" (FRs). As três regiões hi-
pervariáveis de uma cadeia leve (LCDR1, LCDR2, e LCDR3) e as três regi- ões hipervariáveis de uma cadeia pesada (HCDR1, HCDR2, e HCDR3) são dispostas em relação umas às outras em três espaços dimensionais para formar uma superfície ou bolsa de ligação de antígeno. Em anticorpos de cadeia pesada ou domínios de VH, o sítio de ligação de antígeno é formado 20 por três regiões hipervariáveis das cadeias pesadas. Em domínios de Vl, o sítio de ligação de antígeno é formado por três regiões hipervariáveis da ca- deia leve.
A identidade dos resíduos de aminoácido em um anticorpo parti- cular que forma um sítio de combinação pode ser determinada usando mé- 25 todos bem-conhecidos na técnica. Por exemplo, CDRs de anticorpo podem ser identificadas com regiões hipervariáveis originalmene definidas por Ka- bat et al. Vide E.A. Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological In- terest, 5a ed., Public Health Service, NIH, Washington D.C. (1992). As posi- ções das CDRs podem também ser identificadas como estruturas de Ioop 30 estrutural, originalmente descritas por Chothia e outros. Vide, por exemplo, C. Chothia and A.M. Lesk, J. Mol. Biol. 196:901-917 (1987); C. Chothia et ai, Nature 342:877-883 (1989); e A. Tramontano et al., J. Mol. Biol. 215:175-182 (1990). Outros métodos incluem a "defiição de AbM," que é um compromiss- so entre Kabat e Chothia e é derivado usando o software de modelagem de anticorpo AbM de Oxford Molecular (agora Accelrys), ou a "definição de con- tato" de CDRs relatada em R.M. MacCaIIum et ai, J. Mol. Biol. 262:732-745 5 (1996). A Tabela 2 identifica CDRs baseadas de várias definições conheci- das:
Tabela 2: definições i de CDR CDR Kabat AbM Chothia Contato L1 L24-L34 L24-L34 L24-L34 L30-L36 L2 L50-L56 L50-L56 L50-L56 L46-L55 L3 L89-L97 L89-L97 L89-L97 L89-L96 H1 (numeração H31-H35B H26-H35B H26- H30-H35B de Kabat) H32..H34 H1 (numeração H31-H35 H26-H35 H26-H32 H30-H35 de Chothia) H2 H50-H56 H50-H58 H52-H56 H47-H58 H3 H95-H102 H95-H102 H95-H102 H93-H101 As diretrizes gerais através das quais a pessoa pode identificar as CDRs em um anticorpo a partir da seqüência sozinha são como a seguir: LCDR1:
Início - Aproximadamente resíduo 24.
Antes o resíduo é sempre um Cys.
Depois o resíduo é sempre um Trp, tipicamente seguido por Tyr- Gln1 mas também seguido por Leu-GIn, Phe-GIn, ou Tyr-Leu.
O comprimento é 10 a 17 resíduos.
LCDR2:
Início - 16 resíduos depois do fim de L1.
A seqüência antes é geralmente Ile-Tyr1 mas também pode ser Val-Tyr, Ile-Lys, ou Ile-Phe.
O comprimento é geralmente 7 resíduos.
LCDR3:
Início - 33 resíduos depois do fim de L2.
Antes o resíduo é um Cys. * Depois a seqüência é Phe-Gly-X-Gly.
O comprimento é de 7 a 11 resíduos.
HCDR1:
Início - aproximadamente 26 resíduos, quatro resíduos depois 5 de um Cys sob as definições de Chothia/AbM; Início é 5 resíduos mais tarde sob definição de Kabat.
Antes a seqüência é Cys-X-X-X.
Depois o resíduo é um Trp, tipicamente seguido por Vai, mas também seguido por Ile ou Ala.
O comprimento é 10 a 12 resíduos sob a definição de AbM; a
definição de Chothia exclui os 4 últimos resíduos.
HCDR2:
Início -15 resíduos depois do fim da definição de Kabat /AbM de
CDR-H1.
Antes a seqüência é tipicamente Leu-Glu-Trp-Ile-Gly, mas um
número de variações é possível.
Depois a seqüência é Lys/Arg-Leu/lle/Val/Phe/Thr/Ala- Thr/Ser/lle/Ala.
O comprimento é de 16 a 19 resíduos de acordo com a definição
* 20 de Kabat; a definição de AbM exclui os 7 últimos resíduos.
HCDR3:
Início -33 resíduos depois do fim de CDR-H2 (dois resíduos de- pois de um Cys).
Antes a seqüência é Cys-X-X (tipicamente Cys-Ala-Arg).
Depois a seqüência é Trp-GIy-X-Gly.
O comprimento é de 3 a 25 resíduos.
Para identificar os resíduos de aminoácido em um anticorpo par- ticular os quais estão fora das CDRs1 contudo fazem parte do sítio de com- binação por terem uma cadeia lateral que é parte do revestimento do sítio de
30 combinação(isto é, que é disponível para a ligação através do local de com- binação), podem ser determinados usando métodos bem-conhecidos na téc- nica, tais como modelação molecular e cristalografia de raios X. Vide, por exemplo, L. Riechmann etal., Nature 332:323-327 (1988).
Como discutido, os anticorpos que podem ser usados na prepa- ração dos compostos alvo AA com base em anticorpo exigem uma cadeia lateral reativa no sítio de combinação do anticorpo. Uma cadeia lateral reati- 5 va pode estar presente naturalmente ou pode ser colocada em um anticorpo por mutação. O resíduo reativo do sítio de combinação de anticorpo pode estar associado ao anticorpo, tal como quando o resíduo é codificado pelo ácido nucleico presente na célula Iinfoide primeiro identificada para fazer o anticorpo. Alternativamente, o resíduo de aminoácido pode surgir pela muta- 10 ção proposital do DNA de modo a codificar o resíduo particular (vide, por exemplo, WO 01/22922 para Meares et al.). O resíduo reativo pode ser um resíduo não natural surgindo, por exemplo, por incorporação biossintética usando um códon único, tRNA, e aminoacil-tRNA como discutido aqui a se- guir. Em outra abordagem, o resíduo de aminoácido ou seus grupos funcio- 15 nais reativos (por exemplo, um grupo amino nucleofílico ou grupo sulfidrila) podem ser fixados a um resíduo de aminoácido no sítio de combinaçãodo anticorpo. Assim, a ligação covalente com o anticorpo que ocorre "através de um resíduo de aminoácido em um sítio de combinaçãode um anticorpo" como usado aqui a seguir significa que a ligação pode ser diretamente a um 20 resíduo de aminoácido de um sítio de combinaçãode anticorpo ou através de uma porção química que é ligada a uma cadeia lateral de um resíduo de a- minoácido de um sítio de combinaçãode anticorpo.
Anticorpos catalíticos são uma fonte de anticorpos com sítios de combinaçãoque compreendem uma ou mais cadeias laterais de aminoácido reativas. Tais anticorpos incluem anticorpos de aldolase, anticorpos de beta lactamase, anticorpos de esterase, anticorpos de amidase, e os similares.
Uma modalidade compreende um anticorpo de aldolase tal como o anticorpo monoclonal de camundongo mAb 38C2 ou mAb 33F12, assim como as versões adequadamente quiméricas e humanizadas de tais anti- 30 corpos. mAb 38C2 de camundongo tem uma Iisina reativa perto de porém fora de HCDR3, e é o protótipo de uma nova classe de anticorpos catalíticos que foram gerados por imunização reativa e enzimas de aldolase naturais mecanisticamente mímicas. Vide C.F. Barbas 3rd et ai, Science 278:2085- 2092 (1997)). Outros anticorpos catalíticos de aldolase que podem ser usa- dos incluem os anticorpos produzidos pelo hibridoma 85A2, tendo o número de acesso ATCC PTA-1015; hibridoma 85C7, tendo o número de acesso 5 ATCC PTA-1014; hibridoma 92F9, tendo o número de acesso ATCC PTA- 1017; hibridoma 93F3, tendo o número de acesso ATCC PTA-823; hibrido- ma 84G3, tendo o número de acesso ATCC PTA-824; hibridoma 84G11, tendo o número de acesso ATCC PTA-1018; hibridoma 84H9, tendo o núme- ro de acesso ATCC PTA-1019; hibridoma 85H6, tendo o número de acesso 10 ATCC PTA-825; hibridoma 90G8, tendo o número de acesso ATCC PTA- 1016. Através de uma Iisina reativa, estes anticorpos catalisam reações de aldol e retroaldol usando o mecanismo de enamina de aldolases naturais. Vide, por exemplo, J. Wagner et ai, Science 270:1797-1800 (1995); C.F. Barbas 3rd et ai, Science 278:2085-2092 (1997); G. Zhong et ai, Angew. 15 Chem. Int. Ed. Engl. 38:3738-3741 (1999); A. Karlstrom et al., Proc. Natl. Acad. Sei. U.S.A., 97:3878-3883 (2000). Anticorpos de aldolase e métodos de geração de anticorpos de aldolase são descritos nas patentes U.S. Nos. 6.210.938, 6.368.839, 6.326.176, 6.589.766, 5.985.626, e 5.733.757.
Os compostos alvo AA podem também ser formados pela Iiga- ção de um agente alvo AA a uma cisteína reativa, tal como aquelas encon- tradas nos sítios de combinação dos anticorpos catalíticos de tioesterase e esterase. Os anticorpos catalíticos de tioesterase adequados são descritos por K.D. Janda et al., Proc. Natl. Acad. Sei. U.S.A. 91:2532-2536 (1994). Os anticorpos de esterase adequados são descritos por P. Wirsching et al., Sci- ence 270:1775-1782 (1995). Os anticorpos que contêm aminoácido reativo podem ser preparados por meios bem-conhecidos na técnica, incluindo a mutação de um sítio de combinação de resíduo de anticorpo para codificar o aminoácido reativo ou derivatizar quimicamente uma cadeia lateral de ami- noácido em um sítio de combinação de anticorpo com um Iigante que con- tém o grupo reativo.
Anticorpos adequados para uso aqui a seguir podem ser obtidos por imunização convencional, imunização reativa in vivo, ou por seleção rea- tiva in vitro, tal como com exibição de fago. Anticorpos podem também ser obtidos por hibridoma ou métodos de fusão celular ou sistema de expressão de células hospedeiras in vitro. Anticorpos podem ser produzidos em seres humanos ou em outras espécies animais. Anticorpos de uma espécie de a- 5 nimal podem ser modificados para refletir outras espécies de animais. Por exemplo, anticorpos quiméricos humanos são aqueles em que pelo menos uma região do anticorpo é de uma imunoglobulina humana. Entende-se tipi- camente que um anticorpo quimérico humano tenha seqüências de aminoá- cido de região variável homólogas às de um animal não-humano, por exem- 10 pio, um roedor, com a seqüência de aminoácido tendo região constante ho- móloga a uma imunoglobulina humana. Em contraste, um anticorpo humani- zado usa as seqüências de CDR de um anticorpo não-humano com a maio- ria ou toda a seqüência de região de estrutura variável e toda a seqüência de região constante de uma imunoglobulina humana. Anticorpos humaniza- 15 dos e quiméricos podem ser preparados por métodos bem-conhecidos na técnica incluindo abordagens de enxerto de CDR (vide, por exemplo, N. Hardman et al., Int. J. Cancer 44:424-433 (1989); C. Queen et al., Proc. Natl. Acad. Sei. U.S.A. 86:10029-10033 (1989)), estratégias de embaralhamento de cadeia (vide, por exemplo, Rader et al., Proc. Natl. Acad. Sei. U.S.A. 20 95:8910-8915 (1998), estratégias de modelamento molecular de engenharia genética (vide, por exemplo, M.A. Roguska et al., Proc. Natl. Acad. Sei. U.S.A. 91:969-973 (1994)), e os similares.
Métodos para humanizar os anticorpos não-humanos têm sido descritos na técnica. Preferivelmente, um anticorpo humanizado tem um ou 25 mais resíduos de aminoácido introduzidos nele de uma fonte que é não- humana. Estes resíduos de aminoácido não-humanos são frequentemente referidos como resíduos de importação ("import"), os quais são tipicamente tirados de um domínio variável "de importação". A humanização pode ser essencialmente realizada seguindo os métodos de Winter e outros (vide, por 30 exemplo, P.T. Jones et al., Nature 321:522-525 (1986); L. Riechmann et al., Nature 332:323-327 (1988); M. Verhoeien et al., Science 239:1534-1536 (1988)) pela substituição de seqüências de região hipervariável pelas se- quências correspondentes de um anticorpo humano. Consequentemente, tais anticorpos "humanizados" são anticorpos quiméricos em que substanci- almente menos do que um domínio variável humano intacto tem sido substi- tuído pela seqüência correspondente de uma espécie não-humana. Na práti- 5 ca, anticorpos humanizados são tipicamente anticorpos humanos em que alguns resíduos de região hipervariável e possivelmente alguns resíduos de estrutura (FR) são substituídos por resíduos de sítios análogos em anticor- pos de roedores.
A escolha de domínios variáveis humanos, ambos leves e pesa- dos, a serem usados na produção de anticorpos humanizados é muito im- portante para reduzir a antigenicidade e a resposta ao anticorpo anticamun- dongo humano (HAMA) quando o anticorpo é destinado ao uso terapêutico humano. De acordo com o método assim chamado de "best-fit", o domínio variável humano utilizado para a humanização é selecionado de uma biblio- teca de domínios conhecidos com base em alto grau de homologia com a região variável dos roedores de interesse (M.J. Sims et al., J. Immunol., 151:2296-2308 (1993); M. Chotia and A.M. Lesk, J. Mol. Biol. 196:901-917 (1987)). Um outro método usa uma região de estutura derivada da seqüên- cia de consenso de todos os os anticorpos humanos de um subgrupo parti- >· 20 cular de cadeias leves ou pesadas. A mesma estrutura pode ser usada para vários anticorpos humanizados diferentes (vide, por exemplo, P. Carter et al., Proc. Natl. Acad. Sei. U.S.A. 89:4285-4289 (1992); L.G. Presta et al., J. Im- munol., 151:2623-2632 (1993)).
É ainda importante que os anticorpos sejam humanizados com 25 retenção de alta afinidade de ligação ao grupo Z. Para alcançar este objetivo de acordo com um método, anticorpos humanizados são preparados pela análise das seqüências de origem e de vários produtos humanizados concei- tuais, usando modelos tridimensionais das seqüências humanizadas e de origem. Modelos de imunoglobulina tridimensionais estão comumente dispo- 30 níveis e são familiares àqueles versados na técnica. Os programas de com- putador estão disponíveis os quais ilustram e exibem estruturas conformaci- onais tridimensionais prováveis de seqüências de imunoglobulina candidatas selecionadas. A inspeção destas exibições permite a análise do papel pro- vável dos resíduos bo funcionamento da seqüência de imunoglobulina can- didata com relação à ligação ao grupo Z. deta maneira, os resíduos de FR podem ser selecionados e combinados das seqüências recipientes e de im- 5 portação de modo que as características do anticorpo desejado, tais como a aumentada afinidade ao antígeno (s) alvo, é alcançada.
Várias formas de anticorpos de aldolase de murinos humaniza- dos são contempladas. Uma modalidade usa o anticorpo catalítico de aldo- lase humanizado h38c2 IgGI ou h38c2 Fab com domínios constantes hu- 10 manos Cn e Cn11. C. Rader et al., J. Mol. Bio. 332:889-899 (2003) descreve as seqüências de gene e vetores que podem ser usados para produzir h38c2 Fab e h38c2 IgGI. O gene Vk DPK-9 e o gene Jk JK4 da linhagem germinativa humana foram usados como estruturas para a humanização do domínio variável de cadeia leve capa de m38c2, e o gene DP-47 e o gene Jh 15 JH4 humanos da linhagem germinativa humana foram usados como estrutu- ras para a humanização do domínio variável de cadeia pesada de m38c2. A figura 7A ilustra um alinhamento da seqüência entre as cadeias leves e pe- sadas variáveis nas linhagens germinativas m38c2, h38c2, e humanas. h38c2 pode utilizar os domínios constantes IgGI, lgG2, lgG3, ou lgG4, inclu- 20 indo qualquer um dos alótipos dos mesmos. A figura 7B ilustra uma modali- dade de h38c2 IgGI usando o alótipo de G1m(f), onde as seqüências de aminoácido de cadeia leve e pesada deste h38c2 IgGI são ajustadas na figura. Em certas modalidades dos compostos alvo AA da fórmula Il ou Ill em que o anticorpo é h38c2 IgGI com o alótipo de G1m(f), Z se liga à cadeia 25 lateral do resíduo de Iisina na posição 99 da cadeia pesada. Este resíduo é denotado por impressão em negrito na figura 7B. Uma outra modalidade usa um anticorpo quimérico que compreende os domínios variáveis (VL e VH) de h38c2 e os domínios constantes de uma IgGI, lgG2, lgG3, ou lgG4.
Várias formas de fragmentos de anticorpo de aldolase humani- zada são também contempladas. Uma modalidade usa h38c2 F(ab')2. h38c2 F(ab')2 pode ser produzido pela digestão proteolítica de h38c2 IgGI. uma outra modalidade usa um h38c2 scFv compreendendo os domínios Vl e Vh de h38c2 os quais são opcionalmente conectados pelo Iigante acessório (GIi4Ser)3,
Como uma alternativa para a humanização, os anticorpos hu- manos podem ser gerados. Por exemplo, é agora possível produzir animais 5 transgênicos (por exemplo, camundongos) que sejam capazes, mediante a imunização (ou imunização reativa no caso de anticorpos catalíticos) de pro- duzir um repertório completo de anticorpos humanos na ausência da produ- ção de imunoglobulina endógena. Por exemplo, foi descrito que a deleção homozigótica do gene da região de união de cadeia pesada do anticorpo (Jh) 10 na disposição do gene de imunoglobulina de linhagem germinativa e quimé- rica em tal camundongo mutante de linhagem germinativa resultará na pro- duction de anticorpos humanos mediante o desafio do antígeno. Vide, por exemplo, B.D. Cohen etal, Clin. Cancer Res. 11:2063-2073 (2005); J.L. Tee- Iing et al., Blood 104:1793-1800 (2004); N. Lonberg et al., Nature 368:856- 15 859 (1994); A. Jakobovits et al., Proc. Natl. Acad. Sei. U.S.A. 90:2551-2555 (1993); A. Jakobovits etal., Nature 362:255-258 (1993); M. Bruggemann et al., Iear Immunol. 7:33-40 (1993); L.D. Tailor, et al. Nucleic Acids Res. 20:6287-6295 (1992); M. Bruggemann et al., Proc. Natl. Acad. Sei. U.S.A. 86:6709-6713 (1989)); e WO 97/17852.
Alternativamente, a tecnologia de exibição de fago (vide, por e-
xemplo, J. McCafferti et al., Nature 348:552-553 (1990); H.J. de Haard etal., J Biol Chem 274, 18218-18230 (1999); e A.Kanppik et al., J Mol Biol, 296, 57-86 (2000)) pode ser usada para produzir anticorpos humanos e fragmen- tos de anticorpos in vitro usando repertórios do gene de domínio variável de 25 imunoglobulina (V) de doadores não imunizados. De acordo com esta técni- ca, os genes de domínio V do anticorpo são clonados na estrutura tanto em um gene de proteína de revestimento principal ou secundário de um bacteri- ófago filmantoso, tal como M13 ou fd, e se apresentaram como fragmentos de anticorpo funcionais sobre a superfície da partícula do fago. Visto que a 30 partícula filamentosa contém uma cópia de DNA de fita única do genoma do fago, as seleções baseadas nas propriedades funcionais do anticorpo tam- bém resultaram na seleção do gene que codifica o anticorpo que exibe aaue- Ias propriedades. Assim, o fago imita algumas das propriedades da célula B. a exibição de fago pode ser realizada em uma variedade de formatos, e é revista em, por exemplo, K.S. Johnson e D.J. Chiswell, Curr. Opin. Struct. Biol. 3:564-571 (1993). Várias fontes dos segmentos do gene V podem ser 5 usadas para a exibição de fago. T. Clackson et al., Nature, 352:624-628
(1991) isolaram uma disposição diversa de anticorpos antioxazolonas a par- tir de uma biblioteca combinatorial aleatória pequena de genes V derivados dos baços de camundongos imunizados. Um repertório de genes V de doa- dores humanos não imunizados pode ser construído e anticorpos para uma 10 disposição diversa de antígenos (incluindo autoantígenos) podem ser isola- dos essencialmente seguindo as técnicas descritas por J.D. Marks et al., J. Mol. Biol. 222:581-597 (1991) ou A.D. Griffits et al., EMBO J. 12:725-734 (1993). Vide também as patentes U.S. Nos. 5.565.332 e 5.573.905; e L.S. Jespers etal., Biotechnology 12:899-903 (1994).
Como indicado acima, os anticorpos humanos podem também
ser gerados por células B ativadas in vitro. Vide, por exemplo, as Patentes U.S. Nos. 5.567.610 e 5.229.275; e C.A.K. Borrebaeck et al., Proc. Natl. A- cad. Sei. U.S.A. 85:3995-3999 (1988).
As modificações nas seqüências de aminoácido dos anticorpos descritos aqui a seguir são contempladas. Por exemplo, pode ser desejável melhorar a afinidade de ligação e/ou outras propriedades biológicas do anti- corpo. As variantes da seqüência de aminoácido de um anticorposão prepa- radas pela introdução de alterações apropriadas dos nucleotídeos no ácido nucleico do anticorpo, ou por síntese de peptídio. Tais modificações incluem, por exemplo, deleções de, inserções em, e/ou substituições de resíduos dentro das seqüências de aminoácido do anticorpo. Qualquer combinação de deleção, inserção, e substituição é feita chegar ao construto final contanto que o construto final possua as características desejadas. As alterações no aminoácido também podem alterar os processos pós-translacionais do anti- corpo, tais como a alteração do número ou da posição dos sítios de glicosi- lação.
Um método útil para a identificação de certos resíduos ou regi- ões de um anticorpoque são os locais preferidos para a mutagênese é cha- mado "mutagênese de varredura de alanina," como descrito em B.C. Cun- ningham e J.A. Wells, Science 244:1081-1085 (1989). Aqui, um resíduo ou grupo de resíduos alvo é identificado (por exemplo, resíduos carregados tais 5 como Arg, Asp, His, Lis, e Glu) e substituído por um aminoácido neutro ou negativamente carregado (mais preferivelmente Ala ou Polialanina) para afe- tar a interação dos aminoácidos com o grupo Z do ligante. Aqueles locais de aminoácido, que demonstram sensibilidade funcional às substituições, são então refinados pela introdução de adicionais ou outros variantes em, ou 10 para, os sítios de substituição. Assim, enquanto o sítio para a introdução de uma variação da seqüência de aminoácido é predeterminada, a natureza da mutação per se não precisa ser predeterminada. Por exemplo, para analisar o desempenho de uma mutação em um sítio dado, a varredura de alanina ou a mutagênese aleatória é conduzida em um códon ou região alvo e as vaian- 15 tes do anticorpo expresso são triadas quanto à capacidade de formar uma ligação covalente com Z.
As inserções da seqüência de aminoácido incluem fusões ami- no- e/ou carboxil-terminais que variam em comprimento, de um resíduo a polipeptídios, que contêm cem ou mais resíduos, assim como inserções in- 20 trassequenciais de resíduos de aminoácido únicos ou múltiplos. Os exem- plos de inserções terminais incluem um anticorpo com um resíduo metionila N-terminal ou o anticorpo fundido a um polipeptídio citotóxico. Outras varian- tes insercionais de uma molécula de anticorpo incluem a fusão do término N ou C de um antianticorpo a uma enzima ou um polipeptídio que aumenta a 25 meia-vida do soro do anticorpo.
Um outro tipo de variante é uma variante de substituição de ami- noácido. Estas variantes têm pelo menos um resíduo de aminoácido em uma molécula de anticorpo substituída por um resíduo diferente. Os sítios de maior interesse para a mutagênese substitucional incluem as regiões hiper- 30 variáveis, mas as alterações de FR são também contempladas. As substitui- ções conservativas são exibidas na tabela 3 abaixo sob o título de "substitui- ções preferidas". Se tais substituições resultarem em uma mudança na ativi- dade biológica, então mais mudanças substanciais, denominadas de "substi- tuições exemplares", como ainda descrito abaixo em referência às classes de aminoácido, podem ser introduzidas e os produtos triados.
As modificações substanciais nas propriedades biológicas do 5 anticorpo são realizadas pela seleção de substituições que diferem signifi- cantemente em seu efeito na manutenção da (a) estrutura da estrutura prin- cipal do polipeptídio na área da substituição, por exemplo, como uma lâmina ou conformação hélica, (b) da carga ou hidrofobicidade da molécula no sítio alvo, ou (c) do volume da cadeia lateral. Os resíduos de ocorrência natural 10 são divididos em grupos com base nas propriedades comuns da cadeia late- ral:
(1) hidrofóbica: Nle, Met, Ala, Vai, Leu, lie;
(2) hifrofílica neutra: Cis, Ser, Tr;
(3) ácida: Asp, Glu;
(4) básica: Asn, Gin, His, Lis, Arg;
(5) resíduos que influenciam a orientação da cadeia: Gli, Pro; e
(6) aromática: Trp, Tir, Fe.
As substituições não-conservativas irão impor a troca de um membro de uma destas classes por um membro de uma outra classe.
Qualquer resíduo de cisteína não envolvido na manutenção da
conformação apropriada do anticorpo pode ser substituído, geralmente por serina, para melhorar a estabilidade oxidativa da molécula e impedir a reticu- lação aberrante. Pelo contrário, a (s) ligação (ões) de cisteína pode (m) ser adicionada (s) ao anticorpo para melhorar a sua estabilidade (particularmen- 25 te onde o anticorpo é um fragmento de anticorpo tal como um fragmento de Fv).
Um tipo de variante substitucional que envolve a substituição de um ou mais resíduos de região hipervariável de um anticorpo de origem (por exemplo, um anticorpo humanizado ou não-humanizado). Geralmente, a (s) 30 vaiante (s) resultante (s) selecionadas para desenvolvimento adicional terá (ao) propriedades biológicas relativas ao anticorpo de origem do qual eles são gerados. Uma maneira conveniente de gerar tais variantes substitucio- nais envolve a maturação da afinidade usando exibição de fago. De forma breve, os sítios de região hipervariável (por exemplo, os sítios 6-7) são mu- tados para gerar todas as substituições de amino possíveis em cada sítio. As variantes de anticorpo assim geradas são exibidas em modo monovalente a 5 partir de partículas de fago filamentas como fusões para o produto de gene Ill de M13 acondicionado com cada partícula. As variantes que exibem fago são então triadas quanto à sua atividade biológica (por exemplo, afinidade de ligação) como aqui a seguir descrito. A fim de indentificar os sítios de re- gião hipervariável candidatos para a modificação, a mutagênese de varredu- 10 ra de alanina pode ser realizada para identificar os resíduos de região hiper- variável que contribuem significantemente para a ligação do antígeno. Alter- nativa ou adicionalmente, pode ser benéfico analisar uma estrutura do com- plexo do conjugado do anticorpo para identificar os pontos de contato entre o anticorpo e o grupo Z. Tais resíduos de contato e resíduos de vizinhança são 15 candidatos à substituição de acordo com as técnicas elaboradas aqui a se- guir. Uma vez tais variantes sejam geradas, o painel das variantes está su- jeito à triagem como descrito aqui a seguir e os anticorpos com preoprieda- des superiores em um ou mais ensaios relevantes podem ser selecionados para desenvolvimento adicional.
> 20 Um outro tipo de variante de aminoácido do anticorpo altera o
padrão de glicosilação original do anticorpo pela deleção de uma ou mais porções de carboidrato encontradas no anticorpo e/ou adição de um ou mais sítios de glicosilação que não estão presentes no anticorpo.
A glicosilação de anticorpos é tipicamente ou ligada a N ou Iiga- 25 da a O. Ligada a N se refere a uma ligação da porção de carboidrato à ca- deia lateral de um resíduo de asparagina. As seqüências de tripeptídio Asn- Χ''-Ser e Asn-Xn-Tr, onde X" é qualquer aminoácido exceto prolina, são ge- ralmente as seqüências de reconhecimento para a ligação enzimática da porção de carboidrato à cadeia lateral de asparagina. Assim, a presença ou 30 não destas seqüências de tripeptídio em um polipeptídio cria um sítio de gli- cosilação potencial. A glicosilação ligada a O se refere à ligação de um açú- car N-acetilgalactosamina, galactose, ou xilose a um ácido hidroxiamino. mais comumente serina ou treonina, embora 5-hidroxiprolina ou 5- hidroxilisina pode também ser usado.
A adição de sítios de glicosilação aos anticorpois se realizou convenientemente pela alteração da seqüência de aminoácido tal que ela 5 contenha uma ou mais das seqüências de tripeptídio descritas acima (para os sítios de glicosilação ligados a N). A alteração pode também ser feita pela adição de ou substituição por um ou mais resíduos de serina ou treonina à seqüência do anticorpo original (para os sítios de glicosilação ligados a O).
Pode ser desejável modificar um anticorpo com relação à função 10 do efector, por exemplo, para melhorar a citotoxicidade mediada por célula dependente de antígeno (ADCC) e/ou citotoxicidade dependente de com- plemento (CDC) do anticorpo. Isto pode ser alcançado pela introdução de uma ou mais substituições de aminoácido em uma região de Fc region do anticorpo. Alternativamente, um anticorpo pode ser produzido por engenha- 15 ria genética o qual tem regiões de Fc duais e pode desse modo ter Iise de complemento melhorada e capacidades de ADCC. Vide G.T. Stevenson et al., Anticancer Drug Des. 3:219-230 (1989).
Para aumentar a meia-vida do soro de um anticorpo, pode-se incorporar um epitopo de ligação de receptor de salvamento no anticorpo 20 (especialmente um fragmento de anticorpo) como descrito na patente U.S. No. 5.739.277, por exemplo. Como usado aqui a seguir, o termo "epitopo de ligação de receptor de salvamento" se refere a um epitopo se refere a um epitopo da região de Fc de uma molécula de IgG (por exemplo, IgGi, IgG2, IgG3, ou IgG4) que é responsável pelo aumento da meia-vida do soro in vivo 25 da molécula de IgG.
Tabela 3: substituições de aminoácido
Resíduo original Substituições exemplares Substituições preferidas Ala (A) Vai; Leu; Ile Val Arg I Lis; Gin; Asn Lis Asn (N) Gin; His; Asp; Lis; Arg Gln Asp (D) Glu; Asn Glu CI(C) Ser; Ala Ser VJin (u) Asn; Giu Asn Resíduo original Substituições exemplares Substituições preferidas Glu (E) Asp; Gln Asp Gli (G) Ala Ala His(H) Asn; Gin; Lis; Arg Arg IIe(I) Leu; Vai; Met; Ala; Fe; Nle Leu Leu (L) Nle; lie; Vai; Met; Ala; Fe Ile Lis (K) Arg; Gin; Asn Arg Met (M) Leu; Fe; Ile Leu Fe(F) Leu; Vai; lie; Ala; Tyr Tir Pro (P) Ala Ala Ser (S) Tr Tr Tr(T) Ser Ser Trp (W) Tyr; Fe Tir Tir(I) Trp; Fe; Tr; Ser Fe Val (V) lie; Leu; Met; Fe; Ala; Nle Leu Várias técnicas têm sido desenvolvidas para a produção de anti-
corpos completos e fragmentos de anticorpo. Tradicionalmente, os fragmen- tos de anticorpo foram derivados por meio de digestão proteolítica de anti- corpos intactos (vide, por exemplo, K. Morimoto e K. Inouie, J. Biochem. Bio- fis. Métodos 24:107-117 (1992); M. Brennan et al., Science 229:81-83 (1985)). No entanto, estes fragmentos podem agora ser produzidos direta- mente pelas células hospedeiras recombinantes. Fragmentos de anticorpo Fab, Fv, Vh, Vl, e scFv podem todos ser expressos em e secretados de E. coli como é detalhado abaixo, assim permitindo a produção fácil em grandes quantidades destes fragmentos. Os fragmentos de anticorpo podem ser iso- lados das bibliotecas de fago do anticorpo discutidas acima. Alternativamen- te, os fragmentos de Fab1-SH podem ser diretamente recuperados de E. coli e quimicamente acoplados para formar os fragmentos de F(ab')2 (P. Carter etal., Biotechnology 10:163-167 (1992)). De acordo com uma outra aborda- gem, os fragmentos de F(ab')2 podem ser isolados diretamente a partir da cultura de célula hospedeira recombinante.
Uma variedade de sistemas de hospedeiros / vetores de expres- são pode ser utilizada para expressar anticorpos. Estes sistemas incluem, mas não são limitados a, micro-organismos tais como bactérias transforma- das com vetores de expressão de DNA de bacteriófago recombinante, plas- mídeo ou cosmídeo; levedura transformada com vetores de expressão de levedura; sistemas de célula de insetos infectados com vetores de expres- 5 são de vírus (por exemplo, baculovírus); sistemas de células de plantas transfectadas com vetores de expressão de vírus (por exemplo, vírus do mo- saico da couve-flor, CaMV; vírus do mosaico do tabaco, TMV) ou transfor- madas com vetores de expressão bacterianos (por exemplo, plasmídeo Ti ou pBR322); ou sistemas de células animais.
As células mamíferas que são úteis na expressão do anticorpo
recombinante incluem, mas não são limitados a, células VERO, células He- La, linhagens de células de ovário de hamster chinês (CHO), células COS (tais como COS-7), células W138, BHK, HepG2, 3T3, RIN, MDCK, A549, PC12, K562 e 293, assim como as linhagens de célula de hibridoma como 15 descrito aqui a seguir. As células mamíferas são preferidas para a prepara- ção daqueles anticorpos que são tipicamente glicosilados e requerem redo- bragem apropriada para a atividade. As células mamíferas preferidas inclu- em as células CHO1 as células de hibridoma, e as células mieloides.
Alguns protocolos exmplares para a expressão recombinante de anticorpos são descritos aqui a seguir abaixo.
O termo "vetor de expressão" ou "vetor" se refere a um plasmí- deo, fago, vírus ou vetor para a e expressão de um polipeptídio a partir de uma seqüência de DNA (RNA). Um vetor de expressão pode compreender uma unidade transcricional compreendendo (1) uma ou mais seqüências 25 regulatórias que controlam a expressão do gene, por exemplo, promotores ou intensificadores, (2) uma ou mais seqüências que codificam um ou mais polipeptídios, e (3) seqüências apropriadas de iniciação e terminação de transcrição. Os vetores de expressão destinados ao uso em levedura ou sis- temas de expressão eucarióticos preferivelmente incluem uma seqüência 30 líder que é capaz de secreção extracelular da proteína traduzida por uma célula hospedeira. Alternativamente, onde um polipeptídio(s) de anticorpo é expresso sem uma seqüência líder ou de transporte, pode-se incluir um re- síduo de metionina amino terminal. Este resíduo pode ser ou não subse- quentemente clivado da proteína recombinante expressa para prover um produto de anticorpo final.
Anticorpos, especificamente fragmentos de anticorpo, podem ser expressos em sistemas procarióticos tais como E. coli. Em um outro exem- plo, a seqüência de DNA que codifica o peptídio agente de ligação específi- co pode ser amplificada por PCR e clonada em um vetor apropriado, tal co- mo por exemplo pGEX-3x (Farmacia). O vetor pGEX é projetado para pro- duzir uma proteína de fusão compreendendo glutationa-S-transferase (GST), codificada pelo vetor, e um peptídio codifcado por um fragmento de DNA inserido no sítio de clonagem do vetor. Os iniciadores para PCR podem ser gerados para incluir, por exemplo, um sítio de clivagem apropriado. O cons- truto peptídico do anticorpo pGEX-3x é transformado em células XL-1 Blue de E. coli (Stratagene, La Jolla Calif.), e transformantes individuais são iso- lados e desenvolvidos. A proteína de fusão do peptídio expresso pode então ser clivada da porção de GST da proteína de fusão.
A expressão dos polinucleotídeos que codificam os anticorpos usando os sistemas recombinantes descritos acima pode resultar na produ- ção de anticorpos ou fragmentos dos mesmos que devem ser "redobrados" (para criar apropriadamente várias pontes de dissulfeto) a fim de ser biologi- camente ativo.
Anticorpos, especificamente fragmentos de anticorpo, feitos nas células bacterianas podem ser produzidos como um corpo de inclusão inso- lúvel nas bactérias. Tais anticorpos podem ser purificados como a seguir. As 25 células hospedeiras podem ser sacrificadas por centrifugação; lavadas com NaCI a 0,15 M, 10 mM Tris1 pH 8, 1 mM EDTA; e tratadas com 0,1 mg/ml de Iisozima (Sigma, St. Louis, Mo.) por 15 minutos à temperatura ambiente. O Iisado pode ser purificado por sonicação, e os debris de célula podem ser peletizados por centrifugação por 10 minutos a 12,000 x g. O anticorpo que 30 contém o pélete pode ser ressuspenso em 50 mM Tris, pH 8, e 10 mM ED- TA, colocado em camadas sobre 50% de glicerol, e centrifugado por 30 min. a 6000 x g. O pélete pode ser ressuspenso em solução salina tamponada com fosfato padrão (PBS) livre de íons de Mg e Ca. O anticorpo pode ser ainda purificado por fracionamento do pélete ressuspenso em um gel de po- Iiacrilamida SDS de desnaturação (Sambrook et al., supra). O gel pode ser encharcado em KCI a 0,4 M para visualizar a proteína, a qual pode ser exci- 5 sada e eletroeluída em SDS que carece de tampão de processamento de gel.
Os sistemas hospedeiros de mamíferos para a expressão de anticorpos são bem-conhecidos por aqueles versados na técnica. As cepas de célula hospedeira podem ser escolhidas quamto a uma capacidade parti- 10 cular de processar a proteína expressa ou produzir certas modiificações pós- translação que serão úteis no fornecimento da atividade da proteína. Tais modificações do polipeptídio incluem, mas não são limitados a, acetilação, carboxilação, glicosilação, fosforilação, lipidação e acilação. As células hos- pedeiras diferentes tais como CHO, HeLa, MDCK, 293, W138, assim como 15 as linhagens de célula de hibridoma, e os similares têm maquinaria celular específica e mecanismos característicos para tais atividades pós- translacionais e podem ser escolhidos para assegurar a correta modificação e processamento da proteína entranha introduzida.
Vários sistemas de seleção podem ser usados para recuperar as células que têm sido transformadas para a produção do anticorpo recombi- nante. Tais sistemas de seleção incluem, mas não são limitados a, genes de HSV timidina cinase, hipoxantina-guanina fosforibosiltransferase e adenina fosforibosiltransferase, em células tk, hgprt ou aprt, respectivamente. Tam- bém, a resistência ao antimetabolito pode ser usada como a base da sele- ção para DHFR que confere resostência ao metotrexato; gpt que confere resistência ao ácido micofenólico; neo que confere resistência ao aminogli- cosídeo G418 e confere resistência ao clorenxofreon; e higro que confere resistência á higromicina. Os genes selecionáveis adicionais que podem ser úteis incluem trpB, que permite que as células utilizem indol no lugar de trip- tofan, ou hisD, que permite que as células utilizem histinol no lugar de histi- dina. Os marcadores que dão uma indicação visual para a identificação de transformantes incluem antocianinas, beta.-glucuronidase e seu substrato, GUS, e Iuciferase e seu substrato, luciferin.
Em alguns casos, os anticorpos produzidos usando os procedi- mentos descritos acima podem precisar ser "redobrados" e oxidizados em uma estrutura terciária apropriada e deixada gerar ligações de dissulfeto a fim de serem biologicamente ativas. A redobragem pode ser realizada usan- do vários procedimentos bem-conhecidos na técnica. Tais métodos incluem, por exemplo, expor o agente polipeptídico solubilizado a um pH geralmente acima de 7 na presença de um agente caotrópico. A seleção do caotropo é similar às escolhas usadas para a inclusão da solubilização do corpo. No entanto, um caotropo é tipicamente usado em uma concentração inferior. Um agente caotrópico exemplificativo é a guanidina. Na maioria dos casos, a solução redobragem / oxidação também conterá um agente de redução mais sua forma oxidada em uma razão específica para gerar um potencial redox particular que permite que o embaralhamento de dissulfeto ocorra para a formação de pontes de cisteína. Alguns pares de redox comumente usados incluem cisteina / cistamina, glutationa / ditiobisGSH, cloreto cúprico, ditio- treitol DTT / ditiano DTT, e 2-mercaptoetanol (bME) / ditio-bME. Em muitos casos, um cossolvente pode ser usado para aumentar a eficiência da redo- bragem. Os cossolventes comumente usados incluem glicerol, polietileno glicol de vários pesos moleculares, e arginina.
Ligantes e Compostos ligados
Um agente alvo AA pode ser ligado covalentemente a um sítio de combinação em um anticorpo seja diretamente ou por meio de um Iigan- te. Um Iigante apropriado pode ser escolhido para prover distância suficiente 25 entre o agente alvo e o anticorpo. O design geral de uma modalidade de um Iigante para uso na preparação de compostos alvo AA é representado pela fórmula: -X-l-Z, em que X é uma cadeia de conexão, I é um grupo de reco- nhecimento e Z é um grupo reativo. O Iigante pode ser linear ou ramificado, e opcionalmente incluir um ou mais grupos carbocíclicos ou heterocíclicos. O 30 comprimento do Iigante pode ser visto em termos do número de átomos li- neares, com porções cíclicas tais como anéis aromáticos e similares a serem contados ao tomarem a rota mais curta em torno do anel. Em algumas mo- dalidades, o Iigante tem um estiramento linear dentre 5-15 átomos, em ou- tras modalidades 15-30 átomos, em ainda outras modalidades 30-50 áto- mos, em ainda outras modalidades 50-100 átomos, e ainda em outras moda- lidades 100-200 átomos. Outras considerações sobre o Iigante incluem o 5 efeito sobre as propriedades físicas ou farmacocinéticas do Iigante do com- posto alvo AA resultante ou do agente alvo AA, tais como solubilidade, lipofí- licoidade, hidrofílicoidade, hidrofobicidade, estabilidade (mais ou menos es- táveis assim como a degradação planejada), rigidez, flexibilidade, imunoge- nicidade, modulação da ligação do anticorpo, a capacidade de ser incorpo- 10 rada em uma micela ou lipossoma, e os similares.
A cadeia de conexão X do Iigante inclui qualquer átomo do grupo C, Η, N, O, P, S, halogênio (F, Cl, Br, I), ou um sal dos mesmos. X também pode incluir um grupo tal como um grupo alquila, alquenila, alquinila, oxoal- quila, oxoalquenila, oxoalquinila, aminoalquila, aminoalquenila, aminoalquini- 15 Ia, sulfoalquila, sulfoalquenila, sulfoalquinila, fosfoalquila, fosfoalquenila, ou fosfoalquiniia. Em algumas modalidades, X pode incluir uma ou mais estrutu- ras de anel. Em algumas modalidades, o Iigante é um polímero de repetição tal como polietileno glicol compreendendo 2-100 unidades.
O grupo de reconhecimento Y do Iigante é opcional, e se presen- 20 te é localizado entre o grupo reativo e a cadeia de conexão. Em algumas modalidades, Y é localizado de 1-20 átomos de Z. Embora não desejando estar limitado por qualquer teoria, acredita-se que o grupo de reconhecimen- to aja para posicionar apropriadamente o grupo reativo no sítio de combina- ção do anticorpo de modo que ele possa reagir com uma cadeia lateral de 25 aminoácido reativo. Grupos de reconhecimento exemplares incluem anéis carbocíclicos e heterocíclicos, preferivelmente tendo cinco ou seis átomos. No entanto, estruturas de anel maiores também podem ser usadas. Em al- gumas modalidades, um agente alvo AA é ligado diretamente a Y sem o uso de um Iigante acessório.
Zé capaz de formar uma ligação covalente com uma cadeia la-
teral reativa em um sítio de combinação de anticorpo. Em algumas modali- dades, Z inclui um ou mais grupos C=O dispostos para formar uma dicetona, * uma acil beta-lactama, um éster ativo, uma halocetona, um grupo ciclo-hexil dicetona, um aldeído, uma maleimida, um alqueno ativado, uma alquina ati- vada ou, em geral, uma molécula compreendendo um grupo de partida sus- cetível ao deslocamento nucleofílico ou eletrofílico. Outros grupos podem 5 incluir uma lactona, um anidrido, uma alfa-haloacetamida, uma imina, uma hidrazida, ou um epóxido. Os grupos reativos eletrofílicos Iigantes exempla- res, que podem se ligar covalentemente a um grupo nucleofílico reativo (por exemplo, uma cadeia lateral de Iisina ou cisteína) em um sítio de combina- ção de anticorpo, incluem grupos acil beta-lactama, dicetona simples, éster 10 ativo de succinimida, maleimida, haloacetamida com ligante, halocetona, ciclo-hexil dicetona, aldeído, amidina, guanidina, imina, enoamine, fosfato, fosfonato, epóxido, aziridina, tioepóxido, uma dicetona mascarada ou prote- gida (um cetal, por exemplo), lactama, sulfonato, e os similares, grupos C=O mascarados tais como iminas, cetais, acetais, e qualquer outro grupo eletro- 15 fílico conhecido. Em certas modalidades, o grupo reativo inclui um ou mais grupos C=O dispostos para formar uma acil beta-lactama, dicetona simples, éster de succinimida ativo, maleimida, haloacetamida com ligante, haloceto- ne, ciclo-hexil dicetona, ou aldeído.
O grupo reativo ligante ou similar tal grupo reativo é escolhido - 20 para o uso com um resíduo reativo em um sítio de combinação particular. Por exemplo, uma porção química para a modificação por um anticorpo de aldolase pode ser uma cetona, dicetona, beta lactama, uma halocetona de éster ativo, lactona, anidrido, maleimida, alfa-haloacetamida, ciclo-hexil dice- tona, epóxido, aldeído, amidina, guanidina, imina, enoamina, fosfato, fosfo- 25 nato, epóxido, aziridina, tioepóxido, dicetona mascarada ou protegida (cetal, por exemplo), lactama, halocetona, aldeído, e os similares.
Uma porção química do grupo reativo ligante adequado para a modificação covalente por um grupo sulfidrila reativo em um anticorpo pode ser um dissulfeto, haleto de arila, maleimida, alfa-haloacetamida, isocianato, 30 epóxido, tioéster, éster ativo, amidina, guanidina, imina, enoamina, fosfato, fosfonato, epóxido, aziridina, tioepóxido, dicetona mascarada ou protegida (cetal, por exemplo), lactama, halocetona, aldeído, e os similares. Alguém versado na técnoca apreciará prontamente que as ca- deias laterais de aminoácido reativo nos sítios de combinação de anticorpo possam possuir um grupo eletrofílico que reage com um grupo nucleofílico em um agente alvo AA ou seu ligante, ao passo que em outras modalidades, 5 um grupo nucleofílico reativo em uma cadeia lateral de aminoácido reage com um grupo eletrofílico em um agente alvo AA ou ligante.
Um composto alvo AA pode ser preparado por várias aborda- gens. Em uma abordagem, um composto ligante do agente alvo AA é sinteti- zado com um ligante que inclui um ou mais grupos reativos projetados para 10 a reação covalente com uma ão covalente com uma cadeia lateral de um aminoácido em um sítio de combinação de um anticorpo. O composto ligante do agente alvo e o anticorpo são combinados sob condições onde o grupo reativo ligante forma uma ligação covalente com a cadeia lateral de aminoá- cido.
Em uma outra abordagem, a ligação pode ser alcançada pela
sintetização de um composto ligante de anticorpo compreendendo um anti- corpo e um ligante em que o ligante inclui um ou mais grupos reativos proje- tados para a reação covalente com uma porção química apropriada de um agente alvo AA. Um agente alvo AA pode precisar ser modificado para pro- 20 ver a porção apropriada para a reação com o grupo reativo ligante. O ligante de anticorpo e o agente alvo AA são combinados sob condições onde o gru- po reativo ligante se liga covalentemente ao agente alvo e/ou biológico.
Uma abordagem adicional para a formação de composto alvo AA de anticorpo usa um design ligante dual. Em certas modalidades, um 25 composto ligante do agente alvo AA é sintetizado o qual compreende um agente alvo AA e um ligante com um grupo reativo. Um composto ligante de anticorpo é sintetizado o qual compreende um anticorpo e um ligante com um grupo químico suscetível à reatividade com o grupo reativo do ligante do agente alvo AA da primeira etapa. Estes dois compostos que contêm ligante 30 são a seguir combinados sob condições pelas quais os Iigantes se ligam co- valentemente formando o composto alvo AA do anticorpo.
Grupos funcionais exemplares que podem estar envolvidos na ligação incluem, por exemplo, ésteres, amidas, éteres, fosfatos, amino, ceto, amidina, guanidina, iminas, enoaminas, fosfatos, fosfonatos, epóxidos, aziri- dinas, tioepóxidos, dicetonas mascaradas ou protegidas (cetais, por exem- plo), lactamas, halocetonas, aldeídos, tiocarbamato, tioamida, tioéster, sulfe- 5 to, dissulfeto, fosforamida, sulfonamida, ureia, tioureia, carbamato, carbona- to, hidroxamida, e os similares.
Os Iigantes incluem qualquer átomo do grupo C, Η, N, O, P, S, halogênio (F, Cl, Br, I), ou um sal dos mesmos. O ligante pode também inclu- ir um grupo tal como um grupo alquila, alquenila, alquinila, oxoalquila, oxoal- 10 quenila, oxoalquinila, aminoalquila, aminoalquenila, aminoalquinila, sulfoal- quila, sulfoalquenila, sulfoalquinila, fosfoalquila, fosfoalquenila, ou fosfoalqui- nila. O ligante também pode incluir uma ou mais estruturas de anel. Como usado aqui a seguir, uma "estrutura de anel" inclui anéis saturados, insatu- rados, e aromáticos carbocíclicos e anéis saturados, insaturados, e aromáti- 15 cos heterocíclicos. As estruturas de anel podem ser mono-, bi-, ou policícli- cas, e incluem anéis fundidos ou não fundidos. Ainda, as estruturas de anel são opcionalmente substituídas com grupos funcionais bem-conhecidos na técnica, incluindo, mas não-limitado ao grupo halogênio, oxo, -OH, -CHO, - COOH, -NO2, -CN, -NH2, -C(O)NH2, C1^ alquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, 20 C1-6 oxoalquila, oxoalquenila, oxoalquinila, aminoalquila, aminoalquenila, a- minoalquinila, sulfoalquila, sulfoalquenila, sulfoalquinila, fosfoalquila, fosfoal- quenila, ou fosfoalquinila. Combinações dos grupos e anéis acima podem estar também presentes nos Iigantes dos compostos alvo AA.
Um aspecto da invenção é um conjugado ligante do agente alvo AA tendo a Fórmula I:
L - [agente alvo AA] (I) em que [o agente alvo AA] é um peptídio do agente alvo AA.
A porção ligante L nos compostos da Fórmula I pode ser fixada ao término amino, término carbóxi ou qualquer cadeia lateral de aminoácido de um agente alvo AA. Em certas modalidades, L é ligado ao término carbóxi de um agente alvo AA. Em certas outras modalidades, L é ligado ao término amino de um agente alvo AA. Em ainda outras modalidades, L é ligado tanto a uma cadeia nucleofílica quanto a uma cadeia lateral eletrofílica. Para o caso da ligação a uma cadeia lateral, L deveria possuir um grupo nucleofílico suscetível à reação covalente com a cadeia eletrofílica lateral. As cadeias laterais eletrofílicas exemplares são Asp e Glu. As cadeias laterais nucleofíli- 5 cas exemplares são Cis, Lis, Ser, Tr, e Tir. Para o caso da ligação a uma cadeia lateral nucleofílica, L deveria compreender um grupo eletrofílico sus- cetível à reação covalente com a cadeia lateral nucleofílica. Em uma outra modalidade, um aminoácido nucleofílico é adicionado tanto ao término car- bóxi quanto ao término amino de um agente alvo AA e o ligante. L é covalen- 10 temente fixado à cadeia lateral de stes amnioácido adicional. Em certas mo- dalidades, Lis é adicionado ao témino amino de um agente alvo AA. Em cer- tas outras modalidades, Lis é adicionado ao término carbóxi de um agente alvo AA.
Assim, naquelas modalidades compreendendo agente alvo AA com base em R1-QKI QPL DEL DKT LID QFM LQQ G-R2, os compostos e- xemplares da Fórmula I formados pela ligação i) às cadeias laterais de D, E, K, T, e I ou ii) os términos amino ou carbóxi incluem o seguinte, onde (Li) segue um resíduo de aminoácido indica a ligação àquele resíduo:
Q(Li)KI QPL DEL DKT LID QFM LQQ G-R2 (SEQ ID N0:140)
R1-QK(Li)I QPL DEL DKT LID QFM LQQ G-R2 (SEQ ID NO:141)
R1-QKI(Li) QPL DEL DKT LID QFM LQQ G-R2 (SEQ ID NO:142)
R1-QKI QPL D(Li)EL DKT LID QFM LQQ G-R2 (SEQ ID NO:13)
R1-QKI QPL DE(Li)L DKT LID QFM LQQ G-R2 (SEQ ID NO:144)
R1-QKI QPL DEL D(Li)KT LID QFM LQQ G-R2 (SEQ ID NO:145)
R1-QKI QPL DEL DK(Li)T LID QFM LQQ G-R2 (SEQ ID NO:146)
R1-QKI QPL DEL DKT(Li) LID QFM LQQ G-R2 (SEQ ID NO:147)
R1-QKI QPL DEL DKT LI(Li)D QFM LQQ G-R2 (SEQ ID NO:148)
R1-QKI QPL DEL DKT LID(Li) QFM LQQ G-R2 (SEQ ID NO:149)
R1-QKI QPL DEL DKT LID QFM LQQ G(Li) (SEQ ID N0:150)
Similarmente, naquelas modalidades compreendendo agentes
alvo AA com base em R1-Q-[ACK]-I QPL DEL DKT LID QFM LQQ G-R2, compostos exemplares da Fórmula I formados pela ligação tanto a i) cadeias laterais de D, E, K, T, e I ou ii) término amino ou carbóxi, incluem: Q(Li)-[AcK]l QPL DEL DKT LID QFM LQQ G-R2 (SEQ ID NO:151) R1-Q-[AcK]-l(Li) QPL DEL DKT LID QFM LQQ G-R2 (SEQ ID NO: 152) R1-Q-[AcK]-l QPL D(Li)EL DKT LID QFM LQQ G-R2 (SEQ ID NO:153)
R1-Q-[AcK]-l QPL DE(Li)L DKT LID QFM LQQ G-R2 (SEQ ID NO:154) R1-Q-[AcK]-l QPL DEL D(Li)KT LID QFM LQQ G-R2 (SEQ ID NO:155) R1-Q-[AcK]-l QPL DEL DK(Li)T LID QFM LQQ G-R2 (SEQ ID NO:156) R1-Q-[AcK]-l QPL DEL DKT(Li) LID QFM LQQ G-R2 (SEQ ID NO:157) R1-Q-[AcK]-l QPL DEL DKT LI(Li)D QFM LQQ G-R2 (SEQ ID NO:158)
R1-Q-[AcK]-l QPL DEL DKT LID(Li) QFM LQQ G-R2 (SEQ ID NO: 159) R1-Q-[AcK]-l QPL DEL DKT LID QFM LQQ G(Li) (SEQ ID NO: 160)
Em compostos da Fórmula I, L é uma porção ligante tendo a fórmula -X-l-Z, em que:
X é um polímero ou copolímero em bloco opcionalmente pre- sente biologicamente compatível fixado a um dos resíduos que comprrende um agente alvo AA;
Y é um grupo de reconhecimento opcionalmente presente com- preendendo pelo menos uma estrutura em anel; e
Z é um grupo reativo que capaz de se ligar covalentemente a uma cadeia lateral em um sítio de combinação de um anticorpo.
Em algumas modalidades dos compostos na Fórmula I, X é: -R22-P-R2--OU-R22-P-R21-P1-R23-
em que:
PeP' são independentemente selecionados do grupo que con- 25 siste em óxidos de polioxialquileno tais como óxido de polietileno, polietilo- xazolina, poli-N-vinil pirrolidona, polivinil álcool, poli-hidroxietil acrilato, poli- hidróxi etilmetacrilato e poliacrilamida, poliaminas tendo grupos amina tanto na estrutura principal do polímero quanto nas cadeias laterais do polímero, tais como polilisina, poliornitina, poliarginina, e poli-histidina, poliaminas não- 30 peptídio tais como poliaminoestireno, poliaminoacrilato, poli (N-metil aminoa- crilato), poli (N-etilaminoacrilato), poli (Ν,Ν-dimetil aminoacrilato), poli (N,N- dietil aminoacrilato), poli(amino metacrilato), poli (N-metil amino-metacrilato), poli(N-etil aminometacrilato), poli(N,N-dimetil aminometacrilato), poli(N,N- dietil aminometacrilato), poli(etiienoimina), polímeros de aminas quaterná- rias, tais como poli (cloreto de Ν,Ν,Ν-trimetilaminoacrílato), poli (cloreto de metiacrilamidopropiltrimetil amônio), proteoglicanos tais comoc condroitina 5 sulfato-A (4-sulfato) condroitina sulfato-C (6-sulfato) e condroitina sulfato-B, polipeptídios tais como polisserina, politreonina, poliglutamina, polissacarí- deos naturais ou sintéticos tais como quitosano, hidróxi etil celulose, e Iipf- dios;
R21, R22, e R23 são cada um independentemente uma ligação covalente, -O-, -S-, -NRb-, substituído ou não-substituído de cadeia reta ou ramificada C1-50 alquileno de cadeia reta ou ramificada substituído ou não- substituído, ou Ci_5o heteroalquileno de cadeia reta ou ramificada substituído ou não-substituído;
Rb é hidrogênio, C-mo alquila substituída ou não-substituída, C3.7 cicloalquil-Co-6 alquila substituída ou não-substituída, ou aril-Co-6 alquila substituída ou não-substituída; e
R21, R22, e R23 são selecionados tal que o comprimento da estru- tura principal de X permaneça cerca de 200 átomos ou menos.
Em algumas modalidades de compostos da Fórmula I, R22 é -(CH2)v-, -(CH2)u-C(OHCH2)v-, -(CH2)u-C(O)-O-(CH2)v-, -(CH2)u-C(S)-NRb- (CH2)v-, -(CH2)u-C(O)-NRb-(CH2)v-, -(CH2)u-NRb-(CH2)v-, -(CH2)u-O-(CH2)v-, - (CH2)u-S(O)0-2-(CH2)v-, -(CH2)u-S(0)o-2-NRb-(CH2)v-, ou -(CH2)u-P(O)(ORb)-
O-(CH2)v-, em que u e v são cada um independentemente 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 ou 20.
Em ainda outras modalidades de compostos da Fórmula I, R22 é
(CH2)v-, -(CH2)u-C(O)-(CH2)v-, -(CH2)u-C(O)-O-(CH2)v-, -(CH2)u-C(O)-NRb- (CH2)v-, or -(CH2)u-NRb-(CH2)v. Em ainda outras modalidades, R~2 é -(CH2)u- C(O)-NRb-(CH2)v-.
Em algumas modalidades de compostos da Fórmula I, R21 e R23 são cada um independentemente -(CH2)s-, -(CH2)r-C(O)-(CH2)s-, -(CH2)r- C(O)-O-(CH2)v-, -(CH2)r-C(S)-NRb-(CH2)s-, -(CH2)r-C(O)-NRb-(CH2)s-, -(CH2)r NRb-(CH2)s-, -(CH2)r-O-(CH2)s-, -(CH2)r-S(O)0-2-(CH2)s-, -(CH2)rS(O)cV2-NRb- (CH2)s-, or -(CH2)r-P(O)(ORb)-O-(CH2)s-, em que r, s, e v são cada um inde- pendentemente 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7,8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18,
19 ou 20.
Em ainda outras modalidades, R21 e R23 são cada um indepen- dentemente -(CH2)s-, -(CH2)rC(O)-(CH2)s-, -(CH2)r-C(O)-O-(CH2)s-, -(CH2)r- C(O)-NRb-(CH2)s-, ou -(CH2)r-NRb-(CH2)s, e -(CH2)r-C(O)-NRb-(CH2)s-.
Em ainda outras modalidades, R21 e R23, cada um, têm indepen- dentemente a mesma estrutura:
0 O
s ou s
em que p é 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 10 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33,34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 32, 43, 44, ou 45; w, r, e s são cada um independentemente 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 ou 20; e Rb em cada ocor- rência é independentemente hidrogênio, C-mo alquila substituída ou não- substituída, C3-7 cicloalquil-Co-6 alquila substituída ou não-substituída, ou aril- 15 C0-6 alquila substituída ou não-substituída.
Em certas modalidades de compostos da Fórmula I, X tem a mesma estrutura:
Rb
em que H1 e H1 em cada ocorrência são independentemente N, O, S, ou CH2; r e s são cada um independentemente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, ou 20; t e t' são cada um independentemente 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 32, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49 ou 50; e Rb é hidrogênio, C-M0 alquila substituída ou 5 não-substituída, C3-7 cicloalquil-C0-6 alquila substituída ou não-substituída, ou aril-Co-6 alquil substituída ou não-substituída.
Em certas modalidades de compostos da Fórmula I, X tem a es- trutura:
T °
O Os Rb
em que H1 e Hr em cada ocorrência são independentemente N, O, S, ou 10 CH2; r e s são cada um independentemente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, ou 20; t e t1 são cada um independentemente 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 32, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49 ou 50; e Rb em cada ocorrência é independentemente 15 hidrogênio, Cmo alquila substituída ou não-substituída, C3-7 cicloalquil-C0-6 alquila substituída ou não-substituída, ou aril-C0-6 alquila substituída ou não- substituída.
Em certas modalidades de compostos da Fórmula I, X tem a es- trutura:
Rb Rb
t r n wS t' I
u R0
em que H1 e H1 em cada ocorrência são independentemente N, O, S, ou CH2; r e s são cada um independentemente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, ou 20; t e t' são cada um independentemente 0, 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 32, 43, 25 44, 45, 46, 47, 48, 49 ou 50; e Rb em cada ocorrência é independentemente hidrogênio, Cmo alquila substituída ou não-substituída, C3.7 cicloalquil-Co-e alquila substituída ou não-substituída, ou aril-C0-6 alquila substituída ou não- substituída.
Em certas modalidades de compostos da Fórmula I, X tem a es- trutura:
O O
0 S
em que H1 e H1 em cada ocorrência são independentemente N, O, S, ou CH2; r e s são cada um independentemente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, ou 20; t e t' são cada um independentemente
0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 32, 43, 10 44, 45, 46, 47, 48, 49 ou 50; e Rb em cada ocorrência é independentemente hidrogênio, C-M0 alquila substituída ou não-substituída, C3-7 cicloalquil-C0-6 alquila substituída ou não-substituída, ou aril-Co-6 alquila substituída ou não- substituída.
Em certas modalidades de compostos da Fórmula I, X tem a es-
trutura:
O Rb O
li b t I,
Rb
em que H1 e H1 em cada ocorrência são independentemente N, O, S, ou CH2; r e s são cada um independentemente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, ou 20; t e t' são cada um independentemente
0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 20 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 32, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49 ou 50; e Rb em cada ocorrência é independentemente hidrogênio, Cmo alquila substituída ou não-substituída, C3-7 cicloalquil-Co-e alquila substituída ou não-substituída, ou aril-C0-6 alquila substituída ou não- substituída.
Em certas modalidades de compostos da Fórmula I, X tem a es-
trutura: 10
15
20
em que H1 e Hr em cada ocorrência são independentemente N, O, S, ou CH2; r e s são cada um independentemente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, ou 20; t e t' são cada um independentemente
0, 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 32, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49 ou 50; e Rb é hidrogênio, Cmo alquila substituída ou não-substituída, C3-7 cicloalquil-C0-6 alquila substituída ou não-substituída, ou aril-Co-6 alquila substituída ou não-substituída.
Em certas modalidades de compostos da Fórmula I, X tem a es- trutura:
H1
N
Rb
em que H1 e H1 em cada ocorrência são independentemente N, O, S, ou CH2; r e s são cada um independentemente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, ou 20; t e t' são cada um independentemente
0, 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 32, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49 ou 50; e Rb é hidrogênio, C-M0 alquila substituída ou não-substituída, C3.7 cicloalquil-C0-6 alquila substituída ou não-substituída, ou aril-Co-6 alquila substituída ou não-substituída.
Em certas modalidades de compostos da Fórmula I, X tem a es- trutura:
n o
N
V W Rb
em que v e w são cada um independentemente 1, 2, 3, 4, ou 5 e Rb é hidro- gênio, C-M0 alquila substituída ou não-substituída, C3-7 cicloalquil-Co-6 alquila substituída ou não-substituída, ou aril-Co-e alquila substituída ou não-
. . substituída. Em certas destas modalidades, v é 1, 2 ou 3, w é 1, 2, ou 3, e Rb é hidrogênio.
Em certas modalidades da Fórmula I, L é uma porção Iigante tendo a fórmula -X-Y-Z, em que:
X é ligado a um dos resíduos que compreende um agente alvo
AA1 e é um -R22-[CH2-CH2-0]rR23-, -R22-cicloalquil-R23- opcionalmente subs- tituído, -R22-aril-R23-, ou -R22-heterociclil-R23-, em que;
R22 e R23 são cada um independentemente uma ligação covalen- te, -O-, -S-, -NRb-, Ci-5o alquileno de cadeia reta ou ramificada substituído ou 10 não-substituído, C1-50 heteroalquileno de cadeia reta ou ramificada substituí- do ou não-substituído, C2-50 alquenileno de cadeia reta ou ramificada substi- tuído ou não-substituído, ou C2-50 heteroalquenileno de cadeia reta ou ramifi- cada substituído ou não-substituído;
Rb é hidrogênio, Cmo alquila substituída ou não-substituída, C3.7 cicloalquil-Co-6 alquila substituída ou não-substituída, ou aril-C0-6 alquila substituída ou não-substituída;
téO, 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 32, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49 ou 50;
e os tamanhos de R22 e R23 são tais que o comprimento da es-
trutura principal de X permaneça cerca de 200 átomos ou menos;
Y é um grupo de reconhecimento opcionalmente presente com- preendendo pelo menos uma estrutura em anel; e
Z é um grupo reativo que é capaz de se ligar covalentemente a uma cadeia lateral em um sítio de combinação de um anticorpo. Em algumas modalidades de compostos da Fórmula I, se t > 1 ou se -X for -R22- cicloalquil-R23-, -R22-arif-R23-, ou -R22-heterociclil-R23-, Y está presente.
Em algumas modalidades de compostos da Fórmula I, X é:
-R22-[CH2-CH2-0]rR23-,
em que:
R22 é -(CH2)v-, -(CH2)u-C(O)-(CH2)v-, -(CH2)u-C(O)-O-(CH2)v-, -
(CH2)u-C(O)-NRb-(CH2)v-, -(CH2)u-C(S)-NRb-(CH2)v-, -(CH2)u-NRb-(CH2)v-, - (CH2)u-O-(CH2)v-, -(CH2)u-S(O)0-2-(CH2)v-, -(CH2)u-S(O)0-2-NRb-(CH2)v-, ou - (CH2)u-P(O)(ORb)-O-(CH2)v-;
u e v são cada um independentemente 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 ou 20 e t é 0 a 50.
R23 tem a estrutura:
OO O
em que:
p é 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33,34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41,32, 43, 44, ou 45;
w e r são cada um independentemente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9,
10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 ou 20;
s é 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19
ou 20; e
Rb em cada ocorrência é independentemente hidrogênio, C-mo alquila substituída ou não-substituída, C3.7 cicloalquil-Co-6 alquila substituída ou não-substituída, ou aril-C0-6 alquila substituída ou não-substituída;
e os valores de t, u, w, p, v, r e s são tais que o comprimento da estrutura principal de X permaneça cerca de 200 átomos ou menos.
Em certas modalidades de compostos da Fórmula I, X tem a
fórmula:
em que os valores de v, t, w, e p são selecionados tal que o comprimento da estrutura principal de X seja menor do que 200 átomos, alternativamente seja menor do que 100 átomos, alternativamente seja menor do que 75 áto- mos, alternativamente seja menor do que 50 átomos, alternativamente seja menor do que 25 átomos,ou alternativamente seja menor do que 15 átomos.
Em certas modalidades de compostos da Fórmula I, X tem a es- trutura: em que os valores de v, t, r, e s são selecionados tal que o comprimento da estrutura principal de X seja menor do que 200 átomos, alternativamente seja menor do que 100 átomos, alternativamente seja menor do que 75 áto- mos, alternativamente seja menor do que 50 átomos, alternativamente seja menor do que 25 átomos, ou alternativamen seja é menor do que 15 átomos.
Em certas modalidades de compostos da Fórmula I, X tem a es- trutura:
em que os valores de u, v, t, w, e p são selecionados tal que o comprimento da estrutura principal de X seja menor do que 200 átomos, alternativamente
seja menor do que 100 átomos, alternativamente seja menor do que 75 áto- mos, alternativamente seja menor do que 50 átomos, alternativamente seja menor do que 25 átomos, ou alternativamente seja menor do que 15 átomos.
Em certas modalidades de compostos da Fórmula I, X tem a es- trutura:
r\
uV
S
em que os valores de u, v, t, r, e s são selecionados tal que o comprimento da estrutura principal de X seja menor do que 200 átomos, alternativamente seja menor do que 100 átomos, alternativamente seja menor do que 75 áto- mos, alternativamente seja menor do que 50 átomos, alternativamente seja menor do que 25 átomos, ou alternativamente seja menor do que 15 átomos.
Em certas modalidades de compostos da Fórmula I, X tem a es-
trutura:
em que os valores de u, v, t, w, e p são selecionados tal que o comprimento da estrutura principal de X seja menor do que 200 átomos, alternativamente seja menor do que 100 átomos, alternativamente seja menor do que 75 áto- mos, alternativamente seja menor do que 50 átomos, alternativamente seja menor do que 25 átomos, ou alternativamente seja menor do que 15 átomos.
Em certas modalidades de compostos da Fórmula I, X tem a es-
trutura:
O
em que os valores de u, v, t, r, e s são selecionados tal que o comprimento da estrutura principal de X seja menor do que 200 átomos, alternativamente seja menor do que 100 átomos, alternativamente seja menor do que 75 áto- mos, alternativamente seja menor do que 50 átomos, alternativamente seja menor do que 25 átomos, ou alternativamente seja menor do que 15 átomos.
Em certas modalidades de compostos da Fórmula I, X tem a es- trutura:
Rb
em que os valores de u, v, t, w, e p são selecionados tal que o comprimento da estrutura principal de X seja menor do que 200 átomos, alternativamente seja menor do que 100 átomos, alternativamente seja menor do que 75 áto- mos, alternativamente seja menor do que 50 átomos, alternativamente seja menor do que 25 átomos, ou alternativamente seja menor do que 15 átomos.
Em certas modalidades de compostos da Fórmula I, X tem a es-
trutura:
Rb
em que os valores de u, v, t, r, e s são selecionados tal que o comprimento da estrutura principal de X seja menor do que 200 átomos, alternativamente seja menor do que 100 átomos, alternativamente seja menor do que 75 áto- 10
15
20
25
mos, alternativamente seja menor do que 50 átomos, alternativamente seja menor do que 25 átomos, ou alternativamente seja menor do que 15 átomos.
Em certas modalidades de compostos da Fórmula I, X tem a es- trutura:
Rb
O O
em que os valores de u, v, t, w, e p são selecionados tal que o comprimento da estrutura principal de X seja menor do que 200 átomos, alternativamente seja menor do que 100 átomos, alternativamente seja menor do que 75 áto- mos, alternativamente seja menor do que 50 átomos, alternativamente seja menor do que 25 átomos, ou alternativamente seja menor do que 15 átomos.
Em certas modalidades de compostos da Fórmula I, X tem a es- trutura:
Rb
o
u v t r Ku s
em que os valores de u, v, t, r, e s são selecionados tal que o comprimento da estrutura principal de X seja menor do que 200 átomos, alternativamente seja menor do que 100 átomos, alternativamente seja menor do que 75 áto- mos, alternativamente seja menor do que 50 átomos, alternativamente seja menor do que 25 átomos, ou alternativamente seja menor do que 15 átomos.
Em compostos que têm a Fórmula I em que L tem a fórmula -X- l-Z, a estrutura em anel de I inclui anéis carbocíclicos saturados, insatura- dos, e aromáticos e anéis heterocíclicos saturados, insaturados, e aromáti- cos. A estrutura em anel(s) pode ser mono-, bi-, ou policíclica, e inclui anéis fundidos ou não fundidos. Além disso, a estrutura em anel(s) é opcionalmen- te substituída com grupos funcionais bem-conhecidos na técnica incluindo, mas não-limitado a, grupos halogênio, oxo, -OH, -CHO, -COOH, -NO2, -CN, - NH2, amidina, guanidina, hidroxilamina, -C(O)NH2, amidas secundárias ou terciárias, sulfonamidas, alquila substituída ou não-substituída, alquenila substituída ou não-substituída, alquinila substituída ou não-substituída, oxo- alquila, oxoalquenila, oxoalquinila, aminoalquila, aminoalquenila, aminoal- quinila, sulfoalquila, sulfoalquenila, sulfoalquinila, fosfoalquila, fosfoalquenila, e fosfoalquinila.
Em algumas modalidades de compostos que têm a Fórmula I, a estrutura em anel de I tem a estrutura opcionalmente substituída:
3 c aX Xc
em que a, b, c, d, e e são cada um independentemente carbono ou nitrogê- nio; f é carbono, nitrogênio, oxigênio, ou enxofre; I é ligado a X e Z indepen- dentemente em quaisquer duas posições no anel de suficiente valência; e não mais do que quatro dentre a, b, c, d, e, ou f são simultaneamente nitro- 10 gênio.
Quaisquer valências abertas restantes nos átomos que constitu- em a estrutura em anel podem ser preenchidas pelo hidrogênio ou outros substituintes, ou por ligações covalentes a X e Z. Por exemplo, se b for car- bono, sua valência pode ser preenchida pelo hidrogênio, um substituente tal 15 como halogênio, uma ligação covalente a X, ou uma ligação covalente a Z. Em algumas modalidades, a, b, c, d, e e são cada um carbono, enquanto em outras a, c, d e f são cada um carbono. Em outras modalidades, pelo menos um dentre a, b, c, d, ou e é nitrogênio, e ainda em outras, f é oxigênio ou enxofre. Em ainda outra modalidade, a estrutura em anel de Y é não- 20 substituída. Em certas modalidades, Y é fenila.
Em certas modalidades de compostos da Fórmula I, X-I tem a
estrutura:
.Z
V/
I.
v 'w
Em certas destas modalidades, v é 1, 2, 3, 4, ou 5; w é 1, 2, 3, 4, ou 5; e Rb é hidrogênio, C-mo alquila substituída ou não-substituída, C3.7 ci- 25 cloalquil-Co-6 alquila substituída ou não-substituída, ou aril-Co-6 alquila substi- tuída ou não-substituída. Em certas outras modalidades, vé1,2ou3ewé 1, 2, ou 3. Em ainda outras modalidades, v é 1 ou 2 e w é 1 ou 2.
. Em certas modalidades de compostos da Fórmula I, X tem a es- trutura:
9 o _ z
Rb
em que H1 e H1 são cada um independentemente N, O, S, ou CH2; r e s são cada um independentemente 1, 2, 3, 4, ou 5; e t e t' são cada um indepen- dentemente 0, 1,2, 3, 4, ou 5. Em certas destas modalidades, H1 e H1 são cada um independentemente O ou CH2; r e s são cada um independente- mente 1 ou 2; e t e t' são cada um independentemente 0 ou 1.
Em certas modalidades de compostos da Fórmula I, X tem a es- trutura:
O „.z
t n s *· I u
O U Rb
em que H1 e Hr são cada um independentemente N, O, S, ou CH2; r e s são cada um independentemente 1, 2, 3, 4, ou 5; t e t' são cada um independen- temente 0, 1,2, 3, 4, ou 5, e Rb em cada ocorrência é independentemente hidrogênio, C-mo alquila substituída ou não-substituída, C3.7 cicloalquil-C0-6 alquila substituída ou não-substituída, ou aril-Co-6 alquila substituída ou não-
substituída. Em certas destas modalidades, H1 e H1 são cada um indepen- dentemente O ou CH2; r e s são cada um independentemente 1 ou 2; e t e t' são cada um independentemente 0 ou 1.
Em certas modalidades de compostos da Fórmula I, X tem a es- trutura:
Rb Rb
O Il O /=7>
Ct - « „ v-,r n VV - ^
U Rb
em que H1 e H1 são cada um independentemente N, O, S, ou CH2; r e s são cada um independentemente 1, 2, 3, 4, ou 5; t e t' são cada um independen- temente 0, 1, 2, 3, 4, ou 5, e Rb em cada ocorrência é independentemente hidrogênio, Cmo alquila substituída ou não-substituída, C3-7 cicloalquil-C0-6 alquila substituída ou não-substituída, ou arii-C0-6 aiquiia substituída ou não- substituída. Em certas destas modalidades, H1 e Hr são cada um indepen- dentemente O ou CH2; r e s são cada um independentemente 1 ou 2; e t e t' são cada um independentemente O ou 1.
Em certas modalidades de compostos da Fórmula I, X tem a es- trutura:
o 'i' o /=Vz
,o
O
em que H1 e Hr são cada um independentemente N, O, S, ou CH2; r e s são cada um independentemente 1, 2, 3, 4, ou 5; t e t' são cada um independen- temente O1 1,2, 3, 4, ou 5, e Rb em cada ocorrência é independentemente hidrogênio, C-mo alquila substituída ou não-substituída, C3-7 cicloalquil-C0-6 10 alquila substituída ou não-substituída, ou aril-C0-6 alquila substituída ou não- substituída. Em certas destas modalidades, H1 e H1 são cada um indepen- dentemente O ou CH2; r e s são cada um independentemente 1 ou 2; e t e t' são cada um independentemente O ou 1.
Em certas modalidades de compostos da Fórmula I, X tem a es-
trutura:
O Rb O
z
tf 'h Rb
em que H1 e Hr são cada um independentemente N, O, S, ou CH2; r e s são cada um independentemente 1, 2, 3, 4, ou 5; t e t' são cada um independen- temente 0, 1,2, 3, 4, ou 5, e Rb em cada ocorrência é independentemente hidrogênio, C-mo alquila substituída ou não-substituída, C3.7 cicloalquil-Co-6 20 alquila substituída ou não-substituída, ou aril-Co-6 alquila substituída ou não- substituída. Em certas destas modalidades, H1 e H1 são cada um indepen- dentemente O ou CH2; r e s são cada um independentemente 1 ou 2; e t e t' são cada um independentemente 0 ou 1.
Em certas modalidades de compostos da Fórmula I, X tem a es-
trutura: 10
15
20
em que H1 e H1 são cada um independentemente N, O, S, ou CH2; res são cada um independentemente 1, 2, 3, 4, ou 5; t e t' são cada um independen- temente 0,1,2, 3, 4, ou 5, e Rb é hidrogênio, Cw0 alquila substituída ou não- substituída, C3-7 cicloalquil-Co-6 alquila substituída ou não-substituída, ou aril- Co-6 alquila substituída ou não-substituída. Em certas destas modalidades, H1 e Hr são cada um independentemente O ou CH2; res são cada um in- dependentemente 1 ou 2; e t e t' são cada um independentemente 0 ou 1.
Em certas modalidades de compostos da Fórmula I, X tem a es- trutura:
o
em que H1 e H1 são cada um independentemente N, O, S, ou CH2; res são cada um independentemente 1, 2, 3, 4, ou 5; ete t’ são cada um indepen- dentemente 0, 1, 2, 3, 4, ou 5. Em certas destas modalidades, H1 e Hr são cada um independentemente O ou CH2; res são cada um independente- mente 1 ou 2; e t e t' são cada um independentemente 0 ou 1.
Em certas destas modalidades de compostos da Fórmula I, X-Y tem a estrutura:
Em certas destas modalidades, v é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; t é 1, 2, 3,
4, 5, ou 6; w é 1, 2, 3, 4, ou 5; p é 1, 2, 3, 4, ou 5, e Rb em cada ocorrência é independentemente hidrogênio, Cmo alquila substituída ou não-substituída, C3.7 cicloalquil-Co-6 alquila substituída ou não-substituída, ou aril-Co-6 alquila substituída ou não-substituída. Em certas modalidades, v é 0; t é 1, 2, 3, 4,
5, ou 6; w é 1; e p é 3. Em algumas modalidades, v é 0; t é 1, 2, ou 3, w é 1; e p é 1 ou 2. 15
20
estrutura:
Em certas modalidades de compostos da Fórmula I, X-Y tem a
° -\^z
Em certas destas modalidades, v é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; t é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; r é 1, 2, 3, 4, ou 5; s é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; e Rb é hidrogênio, Cm0 alquila substituída ou não-substituída, C3.7 cicloalquil-Co-6 alquila substituída ou não-substituída, ou aril-C0-6 alquila substituída ou não-substituída. Em certas modalidades, v é 0; t é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; r é 1 ou 2; e s é 3. Em algu- mas modalidades, v é 0; t é 1, 2, ou 3, r é 1; e s é 1 ou 2.
Em certas modalidades de compostos da Fórmula I, X-Y tem a
estrutura:
Em certas destas modalidades, u é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; v é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; t é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; w é 1, 2, 3, 4, ou 5; p é 1, 2, 3, 4, ou 5; e Rb em cada ocorrência é independentemente hidrogênio, C-mo alquila substituí- da ou não-substituída, C3-7 cicloalquil-C0-6 alquila substituída ou não- substituída, ou aril-Co-6 alquila substituída ou não-substituída. Em certas mo- dalidades, u é 0; v é 0; t é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; w é 1; e p é 3. Em algumas mo- dalidades, u é 0 ou 1; v é 0; t é 1 ou 2; w é 1; e p é 1 ou 2.
Em certas modalidades de compostos da Fórmula I, X-Y tem a
estrutura:
O n
=V, Z
u v
Em certas destas modalidades, u é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; v é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; t é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; r é 1, 2, 3, 4, ou 5; s é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; e Rb é hidrogênio, Cm0 alquila substituída ou não-substituída, C3.7 cicloalquil-Co-6 alquila substituída ou não-substituída, ou aril-Co-6 alquila substituída ou não- substituída. Em certas modalidades, u é 0; v é 0; t é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; r é 1 10
15
20
ou 2; e s é 3. Em algumas modalidades, u é 0 ou 1; v é 0; t é 1, 2, ou 3; r é 1; e s é 1 ou 2.
Em certas modalidades de compostos da Fórmula I, X-Y tem a
estrutura:
\^z.
Em certas destas modalidades, u é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; v é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; t é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; w é 1, 2, 3, 4, ou 5; p é 1, 2, 3, 4, ou 5; e Rb em cada ocorrência é independentemente hidrogênio,'Cmo alquila substituí- da ou não-substituída, C3-7 cicloalquil-C0-6 alquila substituída ou não- substituída, ou aril-Co-6 alquila substituída ou não-substituída. Em certas mo- dalidades, u é 0; v é 0; t é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; w é 1; e p é 3. Em algumas mo- dalidades, u é 0 ou 1; v é 0; t é 1 ou 2; w é 1; e p é 1 ou 2.
Em certas modalidades de compostos da Fórmula I, X-Y tem a
estrutura:
u
Vz
o
Em certas destas modalidades, u é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; v é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; t é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; r é 1, 2, 3, 4, ou 5; s é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; e Rb é hidrogênio, Cm0 alquila substituída ou não-substituída, C3-7 cicloalquil-C0-6 alquila substituída ou não-substituída, ou aril-C0-6 alquila substituída ou não- substituída. Em certas modalidades, u é 0; v é 0; t é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; r é 1 ou 2; e s é 3. Em algumas modalidades, u é 0 ou 1; v é 0; t é 1, 2, ou 3, r é 1; e s é 1 ou 2.
Em certas modalidades de compostos da Fórmula I, X-Y tem a
estrutura:
Rb
O D /=\ ^Z
Em certas destas modalidades, u é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; v é 0, 1, 2,
3, 4, ou 5; t é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; w e 1, 2, 3, 4, ou 5; p é 1, 2, 3, 4, ou 5; e Rb em cada ocorrência é independentemente hidrogênio, C-mo alquila substituí- da ou não-substituída, C3.7 cicloalquil-Co-6 alquila substituída ou não- substituída, ou aril-Co-6 alquila substituída ou não-substituída. Em certas mo- dalidades, u é 0; v é 0; t é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; w é 1; e p é 3. Em algumas mo- dalidades, u é 0 ou 1; v é 0; t é 1 ou 2; w é 1; e p é 1 ou 2.
Em certas modalidades de compostos da Fórmula I, X-Y tem a
estrutura:
Rb
Em certas destas modalidades, u é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; v é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; t é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; r é 1, 2, 3, 4, ou 5; s é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; e Rb 10 em cada ocorrência é independentemente hidrogênio, C1-10 alquila substituí- da ou não-substituída, C3-7 cicloalquil-Co-6 alquila substituída ou não- substituída, ou aril-Co-6 alquila substituída ou não-substituída. Em certas mo- dalidades, u é 0; v é 0; t é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; r é 1 ou 2; e s é 3. Em algumas modalidades, u é 0 ou 1; v é 0; t é 1, 2, ou 3, r é 1; e s é 1 ou 2.
Em certas modalidades de compostos da Fórmula I, X-Y tem a
estrutura:
Rb
Em certas destas modalidades, u é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; v é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; t é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; w é 1, 2, 3, 4, ou 5; p é 1, 2, 3, 4, ou 5; e Rb em cada ocorrência é independentemente hidrogênio, C-mo alquila substituí- 20 da ou não-substituída, C3-7 cicloalquil-C0-6 alquila substituída ou não- substituída, ou aril-Co-6 alquila substituída ou não-substituída. Em certas mo- dalidades, u é 0; v é 0; t é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; w é 1; e p é 3. Em algumas mo- dalidades, u é 0 ou 1; v é 0; t é 1 ou 2; w é 1; e p é 1 ou 2.
Em certas modalidades de compostos da Fórmula I, X-Y tem a
estrutura: 10
15
,20
VZ
Em certas destas modalidades, u é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; v é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; t é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; r é 1, 2, 3, 4, ou 5; s é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; e Rb em cada ocorrência é independentemente hidrogênio, C-mo alquila substituí- da ou não-substituída, C3.7 cicloalquil-Co-6 alquila substituída ou não- substituída, ou aril-Co-6 alquila substituída ou não-substituída. Em certas mo- dalidades, u é 0; v é 0; t é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; r é 1 ou 2; e s é 3. Em algumas modalidades, u é 0 ou 1; v é 0; t é 1, 2, ou 3, r é 1; e s é 1 ou 2.
Em certas modalidades de compostos da Fórmula I, X-Y tem a
estrutura:
Em certas destas modalidades, u é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; v é 0, 1, 2,
3, 4, ou 5; t é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; w é 1, 2, 3, 4, ou 5; p é 1, 2, 3, 4, ou 5; e Rb em cada ocorrência é independentemente hidrogênio, C-mo alquila substituí- da ou não-substituída, C3.7 cicloalquil-Co-6 alquila substituída ou não- substituída, ou aril-Co-6 alquila substituída ou não-substituída. Em certas mo- dalidades, u é 0; v é 0; t é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; w é 1; e p é 3. Em algumas mo- dalidades, u é 0 ou 1; v é 0; t é 1 ou 2; w é 1; e p é 1 ou 2.
Em certas modalidades de compostos da Fórmula I, X-Y tem a
estrutura:
Xi u' 1Γ- ~1Γ 1 ° 1
u
Em certas destas modalidades, u é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; v é 0, 1, 2,
3, 4, ou 5; t é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; r é 1, 2, 3, 4, ou 5; s é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; e Rb é hidrogênio, Cmo alquila substituída ou não-substituída, C3-7 cicloalquil-Co-6 alquila substituída ou não-substituída, ou aril-Co-6 alquila substituída ou não- substituída. Em uma certaa modalidade, u é 0; v é 0; t é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; r é 1 ou 2; e s é 3. Em algumas modalidades, uéO ou 1; v é 0; t é 1, 2, ou 3, r é 1; e s é 1 ou 2.
Em compostos que têm a Fórmula I em que L tem a fórmula -X-
l-Z, o grupo reativo Z contém uma porção capaz de formar uma ligação co- valente com um aminoácido em um sítio de combinação de um anticorpo.
5 Por exemplo, Z pode ser alquila substituída, cicloalquila substituída, arila substituída, arilalquila substituída, heterociclila substituída, ou heterociclilal- quila substituída, em que pelo menos um substituente é uma porção de 1,3- dicetona, uma acil beta-lactama, um éster ativo, uma alfa-halocetona, um aldeído, uma maleimida, uma lactona, um anidrido, uma alfa-haloacetamida, 10 uma amina, uma hidrazida, ou um epóxido. Em algumas tais modalidades, Z é alquila substituída.
Z pode ser um grupo que forma uma ligação covalente reversível ou orreversível. Em algumas modalidades, as ligações reversíveis podem ser formadas usando grupos dicetona Z tais como aqueles conhecidos na 15 figura 8. Assim, as estruturas A-C podem formar ligações covalentes rever- síveis com grupos nucleofílicos reativos (por exemplo, cadeia lateral de Iisina ou cisteína) em um sítio de combinação de um anticorpo. R'i, R12, R13, e R4 nas estruturas A-C da figura 8 representam substituintes que podem ser C, Η, N, O, P, S, halogênio (F1 Cl, Br, I) ou um sal dos mesmos. Estes substitu- 20 intes podem também incluir um grupo tal como um grupo alquila, alquenila, alquinila, oxoalquila, oxoalquenila, oxoalquinila, aminoalquila, aminoalqueni- la, aminoalquinila, sulfoalquila, sulfoalquenila, ou sulfoalquinila, grupo fosfo- alquila, fosfoalquenila, fosfoalquinila. R12 e R13 também poderiam formar uma estrutura em anel como exemplificada nas estruturas B e C. X na figura 8 25 poderia ser um heteroátomo. Outros grupos Z que formam ligações covalen- tes reversíveis incluem a amidina, imina, e outros grupos reativos abrangidos pela estrutura G da Figura 8. A Figura 9 inclui as estruturas de outros grupos Iigantes reativos que formam ligações covalentes reversíveis, por exemplo, estruturas B, G, H, e, onde X não é um grupo de partida, EeF.
Os grupos reativos Z que fomam uma ligação covalente reversí-
vel com um sítio de combinação de um anticorpo incluem as estruturas D-G na figura 8 (por exemplo, quando G é um imidato) e estruturas A, C e D de Figura 9. Quando X é um grupo de partida, estruturas E e F da Figura 9 po- dem também formar ligações covalentes irreversíveis. Tais estruturas são úteis para a ligação irreversível de um Iigante do agente alvo a um grupo nucleofílico reativo a um sítio de combinação de um anticorpo.
Em outras tais modalidades, Z é uma porção de 1,3-dicetona.
Em ainda outras tais modalidades, Z é alquila substituída por uma porção de
1,3-dicetona. Em certas modalidades, Z tem a estrutura:
q
em que q = 0-5. Em certas outras modalidades, Z tem a estrutura:
o o
10
15
20
Um ligante, para o uso em compostos alvo AA e para a prepara- ção de compostos Iigantes de um agente alvo AA, inclui um grupo reativo
1,3-dicetona como Z. Em certas modalidades da Fórmula I, L tem a estrutu- ra:
V
N
Rb
O O
N
Rb
O
O
\ /
v "t" ~w Rd 'p k“ q
Em certas destas modalidades, v é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; t é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; w é 1, 2, 3, 4, ou 5; p é 1, 2, 3, 4, ou 5; q é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; e Rb em cada ocorrência é independentemente hidrogênio, C-mo alquila substituí- da ou não-substituída, C3.7 cicloalquil-Co-6 alquila substituída ou não- substituída, ou aril-Co-6 alquila substituída ou não-substituída. Em certas mo- dalidades é 0; t é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; w é 1; p é 3; e q é 0, 1, 2, ou 3. Em al- gumas modalidades, v é 0; t é 1 ou 2; w é 1; p é 1 ou 2; e q é 1 ou 2.
Em certas modalidades da Fórmula I, L tem a estrutura:
Em certas destas modalidades, v é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; t é 1, 2, 3,
4, 5, ou 6; w é 1, 2, 3, 4, ou 5; p é 1, 2, 3, 4, ou 5; q é 0, 1,2, ou 3; e Rb em 10
15
20
cada ocorrência é independentemente hidrogênio, C1-I0 alquila substituída ou não-substituída, C3-7 cicloalquil-Co-6 alquila substituída ou não-substituída, ou aril-Co-6 alquila substituída ou não-substituída. Em certas modalidades, v é 0; t é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; w é 1; p é 3; e q é 0, 1, 2, ou 3. Em algumas moda- lidades, v é 0; t é 1 ou 2; w é 1; p é 1 ou 2; e q é 2 ou 3.
Em certas modalidades da Fórmula I, L tem a estrutura:
Em certas destas modalidades, v é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; t é 1, 2, 3,
4, 5, ou 6; w é 1, 2, 3, 4, ou 5; p é 1, 2, 3, 4, ou 5; q é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; e Rb em cada ocorrência é independentemente hidrogênio, Cmo alquila substituí- da ou não-substituída, C3-7 cicloalquil-Co-6 alquila substituída ou não- substituída, ou aril-Co-6 alquila substituída ou não-substituída. Em certas mo- dalidades, v é 0; t é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; w é 1; p é 3; e q é 0, 1, 2, ou 3. Em algumas modalidades, v é 0; t é 1 ou 2; w é 1; p é 1 ou 2; e q é 1 ou 2.
Em certas modalidades da Fórmula I, L tem a estrutura:
O
,0
o
Em certas destas modalidades, v é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; t é 1, 2, 3,
4, 5, ou 6; r é 1, 2, 3, 4, ou 5; s é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; q é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; e Rb é hidrogênio, Cm0 alquila substituída ou não-substituída, C3-7 cicloalquil- Co-6 alquila substituída ou não-substituída, ou aril-C0-6 alquila substituída ou não-substituída. Em certas modalidades, v é 0; t é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; r é 1 ou 2; s ê 3; e q é 0, 1, 2, ou 3. Em algumas modalidades, v é 0; t é 1, 2, ou 3, r é 1; s é 1 ou 2; e q é 1 ou 2.
Em certas modalidades da Fórmula I, L tem a estrutura:
Em certas destas modalidades, v é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; t é 1, 2, 3,
4, 5, ou 6; r é 1, 2, 3, 4, ou 5; s é 0, 1,2, 3, 4, ou 5; q é 0, 1,2,3, 4, ou 5; e 10
15
20
Rb é hidrogênio, Cm0 alquila substituída ou não-substituída, C3.7 cicloalquil- Co-6 alquila substituída ou não-substituída, ou aril-C0-6 alquila substituída ou não-substituída. Em certas modalidades, v é 0; t é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; r é 1 ou 2; s é 3; e q é 0, 1, 2, ou 3. Em algumas modalidades, v é 0; t é 1, 2, ou 3, r é 1; s é 1 ou 2; e q é 1 ou 2.
Em certas modalidades da Fórmula I, L tem a estrutura:
O
N
r Rb
Em certas destas modalidades, v é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; t é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; r é 1, 2, 3, 4, ou 5; s é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; q é 0, 1, 2, ou 3; e Rb é hidrogênio, Cwo alquila substituída ou não-substituída, C3-7 cicloalquil-Co-6 alquila substituída ou não-substituída, ou aril-Co-6 alquila substituída ou não- substituída. Em certas modalidades, v é 0; t é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; r é 1 ou 2; s é 3; e q é 0, 1, 2, ou 3. Em algumas modalidades, v é 0; t é 1, 2, ou 3, r é 1; s é 1 ou 2; e q é 2 ou 3.
Em certas modalidades da Fórmula I, L tem a estrutura:
00
U
W
N
Rb
O
'
Em certas destas modalidades, u é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; v é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; t é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; wé 1, 2, 3, 4, ou 5; p é 1, 2, 3, 4, ou 5; q é 0,
1, 2, 3, 4, ou 5; e Rb em cada ocorrência é independentemente hidrogênio, C1-10 alquila substituída ou não-substituída, C3.7 cicloalquil-Co-6 alquila substi- tuída ou não-substituída, ou aril-Co-6 alquila substituída ou não-substituída. Em certas modalidades, u é 0; v é 0; t é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; w é 1; p é 3; e q é
0, 1, 2, ou 3. Em algumas modalidades, ué0ou1;vé0;té1 ou 2; w é 1; p é 1 ou 2; e q é 1 ou 2.
Em certas modalidades da Fórmula I, L tem a estrutura:
/ O n
S ■ U • ■ V t ■ ■ Rb • ■ W K P K- q
Em certas destas modalidades, u é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; v é 0, 1,2, 10
15
20
3, 4, ou 5; t é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; w é 1, 2, 3, 4, ou 5; p é 1, 2, 3, 4, ou 5;q é 0,
1, 2, 3, 4, ou 5; e Rb em cada ocorrência é independentemente hidrogênio, C1-10 alquila substituída ou não-substituída, C3-7 cicloalquil-C0-6 alquila substi- tuída ou não-substituída, ou aril-C0-6 alquila substituída ou não-substituída. Em certas modalidades, u é 0; v é 0; t é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; w é 1; p é 3; e q é
0,1,2, ou 3. Em algumas modalidades, v é 0; t é 1 ou 2; w é 1; p é 1 ou 2; e q é 1 ou 2.
Em certas modalidades da Fórmula I, L tem a estrutura:
o
ΚΛ ■ · U • ■ V ■ t - · Rb ■ - W K iVO
N
Rb
Em certas destas modalidades, u é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; v é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; t é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; w é 1, 2, 3, 4, ou 5; p é 1, 2, 3, 4, ou 5; q é 0,
1, 2, ou 3; e Rb em cada ocorrência é independentemente hidrogênio, Cmo alquila substituída ou não-substituída, C3-7 cicloalquil-Co-6 alquila substituída ou não-substituída, ou aril-C0.6 alquila substituída ou não-substituída. Em certas modalidades, u é 0; v é 0; t é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; w é 1; p é 3; e q é 0,
1, 2, ou 3. Em algumas modalidades, v é 0; t é 1 ou 2; w é 1; p é 1 ou 2; e q é 2 ou 3.
Em certas modalidades da Fórmula I, L tem a estrutura:
O
25
Em certas destas modalidades, u é 0, 1, 2, 3, 5, ou 5; v é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; t é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; r é 1, 2, 3, 4, ou 5; s é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; q é
0, 1,2, 3, 4, ou 5; e Rb é hidrogênio, Cm0 alquila substituída ou não- substituída, C3.7 cicloalquil-Co-6 alquila substituída ou não-substituída, ou aril- Co-6 alquila substituída ou não-substituída. Em certas modalidades, u é 0; v é 0; t é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; r é 1 ou 2; s é 3; e q é 0, 1, 2, ou 3. Em algumas mo- dalidades, u é 0 ou 1; v é 0; t é 1 ou 2; w é 1; p é 1 ou 2; e q é 1 ou 2.
Em certas modalidades da Fórmula I, L tem a estrutura: 10
15
*20
Em certas destas modalidades u é 0, 1, 2, 3, 5, ou 5; v é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; t é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; r é 1, 2, 3, 4, ou 5; s é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; q é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; e Rb é hidrogênio, Cmo alquila substituída ou não- substituída, C3-7 cicloalquil-Co-6 alquila substituída ou não-substituída, ou aril- Co-6 alquila substituída ou não-substituída. Em certas modalidades, u é 0; v é 0; t é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; r é 1 ou 2; s é 3; e q é 0, 1, 2, ou 3. Em algumas mo- dalidades, u é 0 ou 1; v é 0; t é 1, 2, ou 3, r é 1; s é 1 ou 2; e q é 1 ou 2.
Em certas modalidades da Fórmula I, L tem a estrutura:
O
Em certas destas modalidades, u é 0, 1, 2, 3, 5, ou 5; v é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; t é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; r é 1, 2, 3, 4, ou 5; s é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; q é 0, 1,2, ou 3; e Rb é hidrogênio, Cm0 alquila substituída ou não-substituída, C3-7 cicloalquil-Co-6 alquila substituída ou não-substituída, ou aril-Co-e alquila substituída ou não-substituída. Em certas modalidades, u é 0; v é 0; t é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; r é 1 ou 2; s é 3; e q é 0, 1, 2, ou 3. Em algumas modalidades, u é 0 ou 1; v é 0; t é 1, 2, ou 3, r é 1; s é 1 ou 2; e q é 2 ou 3.
Em certas modalidades da Fórmula I, L tem a estrutura:
o o
víir
o
N
Rb
N
Rb
\ /
O v t w Klj p Kky q
Em certas destas modalidades, u é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; v é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; t é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; w é 1, 2, 3, 4, ou 5; p é 1, 2, 3, 4, ou 5; q é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; e Rb em cada ocorrência é independentemente hidrogênio, Cmo alquila substituída ou não-substituída, C3.7 cicloalquil-C0-6 alquila substi- tuída ou não-substituída, ou aril-Co-6 alquila substituída ou não-substituída. Em certas modalidades, u é 0; v é 0; t é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; w é 1; p é 3; e q é 0,1,2, ou 3. Em algumas modalidades, u é 0 ou 1; v é 0; t é 1 ou 2; w é 1; p é 1 ou 2; e q é 1 ou 2. 10
15
20
Em certas modalidades da Fórmula I, L tem a estrutura:
o o
o v I W K“ p Ku q
Em certas destas modalidades, u é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; v é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; t é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; w é 1, 2, 3, 4, ou 5; p é 1, 2, 3, 4, ou 5; q é 0,
1, 2, 3, 4, ou 5; e Rb em cada ocorrência é independentemente hidrogênio, C-mo alquila substituída ou não-substituída, C3-7 cicloalquil-Co-6 alquila substi- tuída ou não-substituída, ou aril-Co-6 alquila substituída ou não-substituída. Em certas modalidades, u é 0; v é 0; t é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; w é 1; p é 3; e q é
0, 1, 2, ou 3. Em algumas modalidades, u é 0 ou 1; v é 0; t é 1 ou 2; w é 1; p é 1 ou 2; e q é 1 ou 2.
Em certas modalidades da Fórmula I, L tem a estrutura:
v. .V
uO v t w Ku p K“ q
Em certas destas modalidades, u é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; v é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; t é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; w é 1, 2, 3, 4, ou 5; p é 1, 2, 3, 4, ou 5; q é 0,
1, 2, ou 3; e Rb em cada ocorrência é independentemente hidrogênio, Cmo alquila substituída ou não-substituída, C3-7 cicloalquil-Co-6 alquila substituída ou não-substituída, ou aril-Co-6 alquila substituída ou não-substituída. Em certas modalidades, u é 0; v é 0; t é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; w é 1; p é 3; e q é 0,
1, 2, ou 3. Em algumas modalidades, u é 0 ou 1; v é 0; t é 1 ou2; wé 1; pé
1 ou 2; e q é 2 ou 3.
u
Em certas modalidades da Fórmula I, L tem a estrutura:
o
vj \ / rsi 1/ \
N
O v 1 I Rb
25
Em certas destas modalidades, u é 0, 1, 2, 3, 5, ou 5; v é 0, 1, 2,
3, 4, ou 5; t é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; r é 1, 2, 3, 4, ou 5; s é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; q é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; e Rb é hidrogênio, Cmo alquila substituída ou não- substituída, C3-7 cicloalquil-Co-6 alquila substituída ou não-substituída, ou aril- Co-6 alquila substituída ou não-substituída. Em certas modalidades, u é 0; v é 0; t é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; r é 1 ou 2; s é 3; e q é 0, 1, 2, ou 3. Em algumas mo- 10
15
20
dalidades, u é 0 ou 1; v é 0; t é 1, 2, ou 3, r é 1; s é 1 ou 2; e q é 1 ou 2. Em certas modalidades da Fórmula I, L tem a estrutura:
O
Em certas destas modalidades, u é 0, 1, 2, 3, 5, ou 5; v é 0, 1, 2,
3, 4, ou 5; t é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; r é 1, 2, 3, 4, ou 5; s é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; q é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; e Rb é hidrogênio, Cmo alquila substituída ou não- substituída, C3-7 cicloalquil-Co-6 alquila substituída ou não-substituída, ou aril- Co-6 alquila substituída ou não-substituída. Em certas modalidades, u é 0; v é 0; t é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; r é 1 ou 2; s é 3; e q é 0, 1, 2, ou 3. Em algumas mo- dalidades, u é 0 ou 1; v é 0; t é 1, 2, ou 3, ré 1; s é 1 ou 2; e q é 1 ou 2.
Em certas modalidades da Fórmula I, L tem a estrutura:
Em certas destas modalidades, u é 0, 1, 2, 3, 5, ou 5; v é 0, 1, 2,
3, 4, ou 5; t é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; r é 1, 2, 3, 4, ou 5; s é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; q é
0, 1,2, ou 3; e Rb é hidrogênio, Cmo alquila substituída ou não-substituída, C3-7 cicloalquil-Co-6 alquila substituída ou não-substituída, ou aril-C0.6 alquila substituída ou não-substituída. Em certas modalidades, u é 0; v é 0; t é 1, 2,
3, 4, 5, ou 6; r é 1 ou 2; s é 3; e q é 0, 1, 2, ou 3. Em algumas modalidades, u é 0 ou 1; v é 0; t é 1, 2, ou 3, r é 1; s é 1 ou 2; e q é 2 ou 3.
Em certas modalidades da Fórmula I, L tem a estrutura:
Rb
Em certas destas modalidades, u é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; v é 0, 1, 2,
3, 4, ou 5; t é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; w é 1, 2, 3, 4, ou 5; p é 1, 2, 3, 4, ou 5; q é 0,
1, 2, 3, 4, ou 5; e Rb em cada ocorrência é independentemente hidrogênio, C1-I0 alquila substituída ou não-substituída, C3.7 cicloalquil-Co-6 alquila substi- tuída ou não-substituída, ou aril-Co-6 alquila substituída ou não-substituída. 10
15
20
Em certas modalidades, u é 0; v é 0; t é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; w é 1; p é 3; e q é 0,1,2, ou 3. Em algumas modalidades, u é 0 ou 1; v é 0; t é 1 ou 2; w é 1; p é 1 ou 2; e q é 1 ou 2.
Em certas modalidades da Fórmula I, L tem a estrutura:
Rd
O
N
O v t w K“ - 'p Rb q
Em certas destas modalidades, u é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; v é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; t é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; w é 1, 2, 3, 4, ou 5; p é 1, 2, 3, 4, ou 5; q é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; e Rb em cada ocorrência é independentemente hidrogênio, C-mo alquila substituída ou não-substituída, C3.7 cicloalquil-Co-6 alquila substi- tuída ou não-substituída, ou aril-Co-6 alquila substituída ou não-substituída. Em certas modalidades, u é 0; v é 0; t é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; w é 1; p é 3; e q é 0, 1, 2, ou 3. Em algumas modalidades, u é 0 ou 1; v é 0; t é 1 ou 2; w é 1; p é 1 ou 2; e q é 1 ou 2.
Em certas modalidades da Fórmula I, L tem a estrutura:
Rb
O
u,
N
Λ
ΚΛ)
N
p Rb
w Rd
Em certas destas modalidades, u é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; v é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; t é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; w é 1, 2, 3, 4, ou 5; p é 1, 2, 3, 4, ou 5; q é 0, 1, 2, ou 3; e Rb em cada ocorrência é independentemente hidrogênio, Cm0 alquila substituída ou não-substituída, C3-7 cicloalquil-C0-6 alquila substituída ou não-substituída, ou aril-C0-6 alquila substituída ou não-substituída. Em certas modalidades, u é 0; v é 0; t é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; w é 1; p é 3; e q é 0, 1, 2, ou 3. Em algumas modalidades, u é 0 ou 1; v é 0; t é 1 ou 2; w é 1; p é 1 ou 2; e q é 2 ou 3.
Em certas modalidades da Fórmula I, L tem a estrutura:
Rb
Irnr . , , 0
N.
U0 V I Γ rv- S --q'
Em certas destas modalidades, u é 0, 1, 2, 3, 5, ou 5; v é 0, 1, 2, 10
15
20
25
3, 4, ou 5; t é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; r é 1, 2, 3, 4, ou 5; s é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; q é 0, 1,2, 3, 4, ou 5; e Rb em cada ocorrência é independentemente hidrogênio, C-mo alquila substituída ou não-substituída, C3.7 cicloalquil-C0-6 alquila substi- tuída ou não-substituída, ou aril-C0-6 alquila substituída ou não-substituída. Em certas modalidades, u é 0; v é 0; t é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; r é 1 ou 2; s é 3; e q é 0, 1, 2, ou 3. Em algumas modalidades, u é 0 ou 1; v é 0; t é 1, 2, ou 3, r é 1; s é 1 ou 2; e q é 1 ou 2.
Em certas modalidades da Fórmula I, L tem a estrutura:
Rb
Em certas destas modalidades, uéO, 1,2, 3, 5, ou 5; v é 0, 1, 2,
3, 4, ou 5; t é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; r é 1, 2, 3, 4, ou 5; s é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; q é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; e Rb em cada ocorrência é independentemente hidrogênio, C-mo alquila substituída ou não-substituída, C3.7 cicloalquil-Co-6 alquila substi- tuída ou não-substituída, ou aril-C0-6 alquila substituída ou não-substituída. Em certas modalidades, u é 0; v é 0; t é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; r é 1 ou 2; s é 3; e q é 0, 1, 2, ou 3. Em algumas modalidades, u é 0 ou 1; v é 0; t é 1, 2, ou 3, r é 1; s é 1 ou 2; e q é 1 ou 2.
Em certas modalidades da Fórmula I, L tem a estrutura:
Rb
O
O v 1 r iv- s --q
Em certas destas modalidades, u é 0, 1, 2, 3, 5, ou 5; v é 0, 1, 2,
3, 4, ou 5; t é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; r é 1, 2, 3, 4, ou 5; s é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; q é 0, 1,2, ou 3; e Rb em cada ocorrência é independentemente hidrogênio, C-t. alquila substituída ou não-substituída, C3.7 cicloalquil-Co-6 alquila substituí- da ou não-substituída, ou aril-C0-6 alquila substituída ou não-substituída. Em certas modalidades, u é 0; v é 0; t é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; r é 1 ou 2; s é 3; e q é
0,1,2, ou 3. Em algumas modalidades, u é 0 ou 1; v é 0; t é 1, 2, ou 3, r é 1; s é 1 ou 2; e q é 2 ou 3.
Em certas modalidades da Fórmula I, L tem a estrutura: /J
Rb
I
Λ
Rb
I
,NL
Em certas destas modalidades, u é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; ν é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; t é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; w é 1, 2, 3, 4, ou 5; p é 1, 2, 3, 4, ou 5; q é 0,
1, 2, 3, 4, ou 5; e Rb em cada ocorrência é independentemente hidrogênio, C-mo alquila substituída ou não-substituída, C3.7 cicloalquil-Co-6 alquila substi- tuída ou não-substituída, ou aril-Co-6 alquila substituída ou não-substituída. Em certas modalidades, u é 0; v é 0; t é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; w é 1; p é 3; e q é
0, 1, 2, ou 3. Ainda em algumas modalidades, u é 0 ou 1; v é 0; t é 1 ou 2; w é 1; p é 1 ou 2; e q é 1 ou 2.
Em certas modalidades da Fórmula I, L tem a estrutura:
o o o o
,,, ,I, ,jkRSiOHV-
u v t w Rb p R q \
Em certas destas modalidades, u é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; v é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; t é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; w é 1, 2, 3, 4, ou 5; p é 1, 2, 3, 4, ou 5; q é 0,
1, 2, 3, 4, ou 5; e Rb em cada ocorrência é independentemente hidrogênio, Cm0 alquila substituída ou não-substituída, C3-7 cicloalquil-Co-6 alquila substi- tuída ou não-substituída, ou aril-C0-6 alquila substituída ou não-substituída. Em certas modalidades, u é 0; v é 0; t é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; w é 1; p é 3; e q é
0, 1, 2, ou 3. Em algumas modalidades, u é 0 ou 1; v é 0; t é 1 ou 2; w é 1; p
é 1 ou 2; e q é 1 ou 2.
Em certas modalidades da Fórmula I, L tem a estrutura:
o o
P q
Em certas destas modalidades, u é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; v é 0, 1, 2,
3, 4, ou 5; t é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; w é 1, 2, 3, 4, ou 5; p é 1, 2, 3, 4, ou 5; q é 0,
1, 2, ou 3; e Rb em cada ocorrência é independentemente hidrogênio, Cm0 alquila substituída ou não-substituída, C3-7 cicloalquil-C0-6 alquila substituída ou não-substituída, ou aril-Co-6 alquila substituída ou não-substituída. Em
Rb
I
u 10
15
20
certas modalidades, u é 0; v é 0; t é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; w é 1; p é 3; e q é 0,
1, 2, ou 3. Em algumas modalidades, ué0ou1;vé0;té1 ou 2; w é 1; p é
1 ou 2; e q é 2 ou 3.
Em certas modalidades da Fórmula I, L tem a estrutura:
Rb
Rb
Em certas destas modalidades, u é 0, 1, 2, 3, 5, ou 5; v é 0, 1, 2,
3, 4, ou 5; t é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; r é 1, 2, 3, 4, ou 5; s é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; q é 0, 1,2, 3, 4, ou 5; e Rb em cada ocorrência é independentemente hidrogênio, C-mo alquila substituída ou não-substituída, C3.7 cicloalquil-Co-6 alquila substi- tuída ou não-substituída, ou aril-Co-6 alquila substituída ou não-substituída. Em certas modalidades, u é 0; v é 0; t é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; r é 1 ou 2; s é 3; e q é 0, 1, 2, ou 3. Em algumas modalidades, u é 0 ou 1; v é 0; t é 1, 2, ou 3, r é 1; s é 1 ou 2; e q é 1 ou 2.
Em certas modalidades da Fórmula I, L tem a estrutura:
Rb
u v
Em certas destas modalidades, u é 0, 1, 2, 3, 5, ou 5; v é 0, 1, 2,
3, 4, ou 5; t é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; r é 1, 2, 3, 4, ou 5; s é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; q é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; e Rb em cada ocorrência é independentemente hidrogênio, Cm0 alquila substituída ou não-substituída, C3.7 cicloalquil-Co-6 alquila substi- tuída ou não-substituída, ou aril-Co-6 alquila substituída ou não-substituída. Em certas modalidades, u é 0; v é 0; t é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; r é 1 ou 2; s é 3; e q é 0, 1, 2, ou 3. Em algumas modalidades, u é 0 ou 1; v é 0; t é 1, 2, ou 3, r é 1; s é 1 ou 2; e q é 1 ou 2.
Em certas modalidades da Fórmula I, L tem a estrutura:
O
Λ
Em certas destas modalidades, u é 0, 1, 2, 3, 5, ou 5; v é 0, 1, 2, 10
15
20
25
3, 4, ou 5; t é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; r é 1, 2, 3, 4, ou 5; s é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; q é 0, 1,2, ou 3; e Rb em cada ocorrência é independentemente hidrogênio, C-i. io alquila substituída ou não-substituída, C3.7 cicloalquil-C0-6 alquila substituí- da ou não-substituída, ou aril-C0.6 alquila substituída ou não-substituída. Em certas modalidades, u é 0; v é 0; t é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; r é 1 ou 2; s é 3; e q é
0,1,2, ou 3. Em algumas modalidades, u é 0 ou 1; v é 0; t é 1, 2, ou 3, r é 1; s é 1 ou 2; e q é 2 ou 3.
Em certas modalidades da Fórmula I, L tem a estrutura:
■ A
U
O
O
N
w Rb
Rb
\ /
Em certas destas modalidades, u é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; v é 0, 1, 2,
3, 4, ou 5; t é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; w é 1, 2, 3, 4, ou 5; p é 1, 2, 3, 4, ou 5; q é 0,
1, 2, 3, 4, ou 5; e Rb em cada ocorrência é independentemente hidrogênio, Cmo alquila substituída ou não-substituída, C3.7 cicloalquil-Co-6 alquila substi- tuída ou não-substituída, ou aril-Co-6 alquila substituída ou não-substituída. Em certas modalidades, u é 0; v é 0; t é 1, 2, 3, 4, 5, or 6; w é 1; p é 3; e q é 0,1,2, or 3. Em ainda outras modalidades, u é 0 or 1; v é 0; t é 1 or 2; w é 1; p é 1 or 2; e q é 1 or 2.
Em certas modalidades da Fórmula I, L tem a estrutura:
P q
Em certas destas modalidades, u é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; v é 0, 1, 2,
3, 4, ou 5; t é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; w é 1, 2, 3, 4, ou 5; p é 1, 2, 3, 4, ou 5; q é 0, 1,2,3, 4, ou 5; e Rb em cada ocorrência é independentemente hidrogênio, C1-10 alquila substituída ou não-substituída, C3-7 cicloalquil-Co-6 alquila substi- tuída ou não-substituída, ou aril-Co-6 alquila substituída ou não-substituída. Em certas modalidades, u é 0; v é 0; t é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; w é 1; p é 3; e q é 0, 1,2, ou 3. Em algumas modalidades, u é 0 ou 1; v é 0; t é 1 ou 2; w é 1; p é 1 ou 2; e q é 1 ou 2.
Em certas modalidades da Fórmula I, L tem a estrutura: 10
15
20
u
W
N
Rb
O
Al
P q
Em certas destas modalidades, u é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; v é 0, 1, 2,
3, 4, ou 5; t é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; w é 1, 2, 3, 4, ou 5; p é 1, 2, 3, 4, ou 5; q é 0,
1, 2, ou 3; e Rb em cada ocorrência é independentemente hidrogênio, Cmo
alquila substituída ou não-substituída, C3-7 cicloalquil-C0-6 alquila substituída
ou não-substituída, ou aril-C0-6 alquila substituída ou não-substituída. Em
certas modalidades, u é 0; v é 0; t é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; w é 1; p é 3; e q é 0,
1, 2, ou 3. Em algumas modalidades, u é 0 ou 1; v é 0; t é 1 ou 2; w é 1; p é
1 ou 2; e q é 2 ou 3.
Em certas modalidades da Fórmula I, L tem a estrutura:
O
Em certas destas modalidades, u é 0, 1,2, 3, 5, ou 5; v é 0, 1, 2,
3, 4, ou 5; t é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; r é 1, 2, 3, 4, ou 5; s é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; q é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; e Rb é hidrogênio, Cmo alquila substituída ou não- substituída, C3.7 cicloalquil-Co-6 alquila substituída ou não-substituída, ou aril- Co-6 alquila substituída ou não-substituída. Em certas modalidades, u é 0; v é 0; t é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; r é 1 ou 2; s é 3; e q é 0, 1, 2, ou 3. Em algumas mo- dalidades, u é 0 ou 1; v é 0; t é 1, 2, ou 3, r é 1; s é 1 ou 2; e q é 1 ou 2.
Em certas modalidades da Fórmula I, L tem a estrutura:
o
Em certas destas modalidades, u é 0, 1, 2, 3, 5, ou 5; v é 0, 1, 2,
3, 4, ou 5; t é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; r é 1, 2, 3, 4, ou 5; s é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; q é 0, 1,2, 3, 4, ou 5; e Rb é hidrogênio, Cm0 alquila substituída ou não- substituída, C3-7 cicloalquil-Co-6 alquila substituída ou não-substituída, ou aril- Co-6 alquila substituída ou não-substituída. Em certas modalidades, u é 0; v é 0; t é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; r é 1 ou 2; s é 3; e q é 0, 1, 2, ou 3. Em algumas mo- dalidades, u é 0 ou 1; v é 0; t é 1, 2, ou 3, r é 1; s é 1 ou 2; e q é 1 ou 2. 10
15
20
Em certas modalidades da Fórmula I, L tem a estrutura:
o
Em certas destas modalidades, u é 0, 1, 2, 3, 5, ou 5; v é 0, 1, 2,
3, 4, ou 5; t é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; r é 1, 2, 3, 4, ou 5; s é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; q é 0, 1,2, ou 3; e Rb é hidrogênio, Cm0 alquila substituída ou não-substituída, C3-7 cicloalquil-Co-6 alquila substituída ou não-substituída, ou aril-C0-6 alquila substituída ou não-substituída. Em certas modalidades, u é 0; v é 0; t é 1, 2,
3, 4, 5, ou 6; r é 1 ou 2; s é 3; e q é 0, 1, 2, ou 3. Em algumas modalidades, u é 0 ou 1; v é 0; t é 1, 2, ou 3, r é 1; s é 1 ou 2; e q é 2 ou 3.
Como usado aqui a seguir, "AA1-AA2—AAn" se refere a um a- gente alvo AA em que "AA1" é o primeiro aminoácido na seqüência do agen- te alvo AA, como medido a partir do término N, "AA2" é o segundo aminoáci- do na seqüência do agente alvo AA, como medido a partir do término N, e "AAn" éo n* aminoácido na seqüência do agente alvo AA, como medido a partir do término N.
Certas modalidades de acordo com a Fórmula I têm a estrutura:
0 Z-X 0 0
AAn-AA2-AA1-N
-0>
N
W Rb
Em certas destas modalidades, v é 1, 2, 3, 4, ou 5; w é 1, 2, 3, 4, ou 5; q é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; e Rb é hidrogênio, Cmo alquila substituída ou não-substituída, C3-7 cicloalquil-Co-6 alquila substituída ou não-substituída, ou aril-Co-6 alquila substituída ou não-substituída. Em certas modalidades, v é 1, 2, ou 3; w é 1, 2, ou 3; e q é 0, 1, 2, ou 3. Em algumas modalidades, v é 1 ou 2; w é 1 ou 2; e q é 1 ou 2.
Certas modalidades de acordo com a Fórmula I têm a estrutura:
0 /~\
AAn-AA2-AA1-N
.Os
N
W Rb
Em certas destas modalidades, v é 1, 2, 3, 4, ou 5; w é 1, 2, 3, 4, ou 5; q é 0, 1, 2, ou 3; e Rb é hidrogênio, substituída ou não-substituídaC-Mo alquila, substituída ou não-substiíuídaC3_7 cicloalquil-Co-6 alquila, ou substitu- 10
15
ida ou não-substituídaaril-Co-6 alquil. Em certas modalidades, v é 1, 2, ou 3; w é 1, 2, ou 3; e q é 0, 1, 2, 3. Em algumas modalidades, v é 1 ou 2; w é 1 ou 2; e q é 2 ou 3.
Certas modalidades de acordo com a Fórmula I têm a estrutura:
o
V ■ · AAn-AA2-AA1-N
Em certas destas modalidades, v é 1, 2, 3, 4, ou 5; w é 1, 2, 3, 4, ou 5; q é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; e Rb é hidrogênio, C-mo alquila substituída ou não-substituída, C3-7 cicloalquil-C0-6 alquila substituída ou não-substituída, ou aril-Co-6 alquila substituída ou não-substituída. Em certas modalidades, v é 1, 2, ou 3; w é 1, 2, ou 3; e q é 0, 1, 2, 3. Em algumas modalidades, v é 1 ou 2; w é 1 ou 2; e q é 2 ou 3.
Certas modalidades de acordo com a Fórmula I têm a estrutura:
o o
AAn--AA2-AA1-N'
O
p Rb q
Em certas destas modalidades, v é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; t é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; w é 1, 2, 3, 4, ou 5; p é 1, 2, 3, 4, ou 5; q é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; e Rb em cada ocorrência é independentemente hidrogênio, C-mo alquila substituí- da ou não-substituída, C3.7 cicloalquil-Co-6 alquila substituída ou não- substituída, ou aril-Co-6 alquila substituída ou não-substituída. Em certas mo- dalidades, v é 0; t é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; w é 1; p é 3; e q é 0, 1, 2, ou 3. Em algumas modalidades, v é 0; t é 1 ou 2; w é 1; p é 1 ou 2; e q é 1 ou 2.
Certas modalidades de acordo com a Fórmula I têm a estrutura:
0 o _ o /=X o o
\ /
AAn-AA2-AA1-N'
Em certas destas modalidades, v é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; t é 1, 2, 3,
4, 5, ou 6; w é 1, 2, 3, 4, ou 5; p é 1, 2, 3, 4, ou 5; q é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; e Rb em cada ocorrência é independentemente hidrogênio, C-mo alquila substituí- da ou não-substituída, C3-7 cicloalquil-C0-6 alquila substituída ou não- substituída, ou aril-Co-6 alquila substituída ou não-substituída. Em certas mo- dalidades, v é 0; t é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; w é 1; p é 3; e q é 0, 1, 2, ou 3. Em 10
15
20
algumas modalidades, v é 0; t é 1 ou 2; w é 1; p é 1 ou 2; e q é 1 ou 2.
Certas modalidades de acordo com a Fórmula I têm a estrutura:
o
AAn-AA2-AA! -N'
s/ V t ■ ■ Rb W K Em certas destas modalidades, v é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; t é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; w é 1, 2, 3, 4, ou 5; p é 1, 2, 3, 4, ou 5; q é 0, 1, 2, ou 3; e Rb em cada ocorrência é independentemente hidrogênio, Cmo alquila substituída ou não-substituída, C3-7 cicloalquil-C0-6 alquila substituída ou não-substituída, ou aril-Co-6 alquila substituída ou não-substituída. Em certas modalidades, v é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; t é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; w é 1, 2, 3, 4, ou 5; p é 1, 2, 3, 4, ou 5; e q é 0, 1, 2, ou 3. Em certas modalidades, v é 0; t é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; w é 1; e p é 3, eem algumas modalidades, v é 0; t é 1 ou 2; w é 1; p é 1 ou 2; e q é 2 ou 3.
Certas modalidades de acordo com a Fórmula I têm a estrutura: o
AAn-AA2-AA1 -N'
v
O
N
Rb
\ /
q
o
Em certas destas modalidades, v é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; t é 1, 2, 3,
4, 5, ou 6; r é 1, 2, 3, 4, ou 5; s é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; q é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; e Rb é hidrogênio, Cmo alquila substituída ou não-substituída, C3-7 cicloalquil- Co-6 alquila substituída ou não-substituída, ou aril-C0_6 alquila substituída ou não-substituída. Em certas modalidades, v é 0; t é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; r é 1 ou 2; s é 3; e q é 0, 1, 2, ou 3. Em algumas modalidades, v é 0; t é 1, 2, ou 3, r é 1; s é 1 ou 2; e q é 1 ou 2.
Certas modalidades de acordo com a Fórmula I têm a estrutu- ra:
o
AAn-AA2-AA1 -N'
Em certas destas modalidades, v é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; t é 1, 2, 3,
4, 5, ou 6; r é 1, 2, 3, 4, ou 5; s é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; q é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; e Rb é hidrogênio, Cmo alquila substituída ou não-substituída, C3-7 cicloalquil- 10
15
20
Co-6 alquila substituída ou não-substituída, ou aril-Co-6 alquila substituída ou não-substituída. Em certas modalidades, v é 0; t é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; r é 1 ou 2; s é 3; e q é 0, 1, 2, ou 3. Em algumas modalidades, v é 0; t é 1, 2, ou 3, r é 1; s é 1 ou 2; e q é 1 ou 2.
Certas modalidades de acordo com a Fórmula I têm a estrutu- ra:
AAn-AA2-AA1-N'
O
N
Rb
\ /
Em certas destas modalidades, v é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; t é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; r é 1, 2, 3, 4, ou 5; s é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; q é 0, 1, 2, ou 3; e Rb é hidrogênio, C1-I0 alquila substituída ou não-substituída, C3-7 cicloalquil-C0-6 alquila substituída ou não-substituída, ou aril-C0-6 alquila substituída ou não- substituída. Em certas modalidades, v é 0; t é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; r é 1 ou 2; s é 3; e q é 0, 1, 2, ou 3. Em algumas modalidades, v é 0; t é 1, 2, ou 3, r é 1; s é 1 ou 2; e q é 2 ou 3.
Certas modalidades de acordo com a Fórmula I têm a estrutu-
ra:
AAn-AA2-AAj-
0„
N
w Rb
O O /=X
O
O
o v t w Ru p r\ q
Em certas destas modalidades, v é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; t é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; w é 1, 2, 3, 4, ou 5; p é 1, 2, 3, 4, ou 5; q é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; e Rb em cada ocorrência é independentemente hidrogênio, C1--I0 alquila substituí- da ou não-substituída, C3-7 cicloalquil-C0_6 alquila substituída ou não- substituída, ou aril-C0.6 alquila substituída ou não-substituída. Em certas mo- dalidades, v é 0; t é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; w é 1; p é 3; e q é 0, 1, 2, ou 3. Em algumas modalidades, v é 0; t é 1 ou 2; w é 1; p é 1 ou 2; e q é 1 ou 2.
Certas modalidades de acordo com a Fórmula I têm a estrutu- ra:
AAn-AA2-AA1 -N\ ^O 0
O
o
V V t W Rb p Rb 25
Em certas destas modalidades, v é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; t é 1, 2, 3, 10
15
4, 5, ou 6; w é 1, 2, 3, 4, ou 5; p é 1, 2, 3, 4, ou 5; q é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; e Rb em cada ocorrência é independentemente hidrogênio, Cm0 alquila substituí- da ou não-substituída, C3-7 cicloalquil-Co-6 alquila substituída ou não- substituída, ou aril-Co-6 alquila substituída ou não-substituída. Em certas mo- dalidades, v é 0; t é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; w é 1; p é 3; e q é 0, 1, 2, ou 3. Em algumas modalidades, v é 0; t é 1 ou 2; w é 1; p é 1 ou 2; e q é 1 ou 2.
Certas modalidades de acordo com a Fórmula I têm a estrutu- ra:
ou ^ Xr d Λ ?
AAn--AA2-AA1-Nv^
O
Em certas destas modalidades, v é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; t é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; w é 1, 2, 3, 4, ou 5; p é 1, 2, 3, 4, ou 5; q é 0, 1, 2, ou 3; e Rb em cada ocorrência é independentemente hidrogênio, C-mo alquila substituída ou não-substituída, C3-7 cicloalquil-C0-6 alquila substituída ou não-substituída, ou aril-Co-6 alquila substituída ou não-substituída. Em certas modalidades, v é 0; t é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; w é 1; p é 3; e q é 0, 1, 2, ou 3. Em algumas moda- lidades, v é 0; t é 1 ou 2; w é 1; p é 1 ou 2; e q é 2 ou 3.
Certas modalidades de acordo com a Fórmula I têm a estrutu- ra:
AAn-AA2-AA1 -Ϊ
0
N
Rb
\ /
Em certas destas modalidades, v é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; t é 1, 2, 3,
4, 5, ou 6; r é 1, 2, 3, 4, ou 5; s é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; q é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; e 20 Rb é hidrogênio, Cm0 alquila substituída ou não-substituída, C3-7 cicloalquil- C0-6 alquila substituída ou não-substituída, ou aril-Co-6 alquila substituída ou não-substituída. Em certas modalidades, v é 0; t é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; r é 1 ou 2; s é 3; e q é 0, 1, 2, ou 3. Em algumas modalidades, v é 0; t é 1, 2, ou 3, r é 1; s é 1 ou 2; e q é 1 ou 2.
Certas modalidades de acordo com a Fórmula I têm a estrutu-
ra: 10
15
20
AAn—AA 2—AAj
Em certas destas modalidades, v é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; t é 1, 2, 3,
4, 5, ou 6; r é 1, 2, 3, 4, ou 5; s é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; q é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; e Rb é hidrogênio, Cmo alquila substituída ou não-substituída, C3-7 cicloalquil- Co-6 alquila substituída ou não-substituída, ou aril-C0-6 alquila substituída ou não-substituída. Em certas modalidades, v é 0; t é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; r é 1 ou 2; s é 3; e q é 0, 1, 2, ou 3. Em algumas modalidades, v é 0; t é 1, 2, ou 3, r é 1; s é 1 ou 2; e q é 1 ou 2.
Certas modalidades de acordo com a Fórmula I têm a estrutu- ra:
AAn—AA2—AA i
O
IK
N
Rb
\ /
Em certas destas modalidades, v é 0, 1,2, 3, 4, ou 5; t é 1, 2, 3,
4, 5, ou 6; r é 1, 2, 3, 4, ou 5; s é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; q é 0, 1, 2, ou 3; e Rb é hidrogênio, Cmo alquila substituída ou não-substituída, C3-7 cicloalquil-Co-6 alquila substituída ou não-substituída, ou aril-Co-6 alquila substituída ou não- substituída. Em certas modalidades, v é 0; t é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; r é 1 ou 2; s é 3; e q é 0, 1, 2, ou 3. Em algumas modalidades, v é 0; t é 1, 2, ou 3, r é 1; s é 1 ou 2; e q é 2 ou 3.
Certas modalidades de acordo com a Fórmula I têm a estrutu- ra:
Rb
O O
AAn-AA,-AA,-N·
Em certas destas modalidades, v é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; t é 1, 2, 3,
4, 5, ou 6; w é 1, 2, 3, 4, ou 5; p é 1, 2, 3, 4, ou 5; q é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; e Rb em cada ocorrência é independentemente hidrogênio, Cmo alquila substituí- da ou não-substituída, C3-7 cicloalquil-C0-6 alquila substituída ou não- substituída, ou aril-Co-6 alquila substituída ou não-substituída. Em certas mo- dalidades, v é 0; té 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; wé 1; p é 3; e q é 0, 1,2, ou 3. Em 10
15
20
algumas modalidades, v é 0; t é 1 ou 2; w é 1; p é 1 ou 2; e q é 1 ou 2.
Certas modalidades de acordo com a Fórmula I têm a estrutu- ra:
Rb _
o o /=\ o o
AAn-AA2-AArN-
/°- S V t • · w Rb N>
O
Em certas destas modalidades, v é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; t é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; w é 1, 2, 3, 4, ou 5; p é 1, 2, 3, 4, ou 5; q é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; e Rb em cada ocorrência é independentemente hidrogênio, Cmo alquila substituí- da ou não-substituída, C3-7 cicloalquil-Co-6 alquila substituída ou não- substituída, ou aril-Co-6 alquila substituída ou não-substituída. Em certas mo- dalidades, v é 0; t é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; w é 1; p é 3; e q é 0, 1, 2, ou 3. Em algumas modalidades, v é 0; t é 1 ou 2; w é 1; p é 1 ou 2; e q é 1 ou 2.
Certas modalidades de acordo com a Fórmula I têm a estrutu- ra:
ob
O . 0
AAn--AA2-AArN
Rb
I
NL
O
O
N, V t W Rb Em certas destas modalidades, v é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; t é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; w é 1, 2, 3, 4, ou 5; p é 1, 2, 3, 4, ou 5; q é 0, 1, 2, ou 3; e Rb em cada ocorrência é independentemente hidrogênio, Cmo alquila substituída ou não-substituída, C3-7 cicloalquil-C0-6 alquila substituída ou não-substituída, ou aril-C0-6 alquila substituída ou não-substituída. Em certas modalidades, v é 0; t é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; w é 1; p é 3; e q é 0, 1, 2, ou 3. Em algumas moda- lidades, v é 0; t é 1 ou 2; w é 1; p é 1 ou 2; e q é 2 ou 3.
Certas modalidades de acordo com a Fórmula I têm a estrutu-
ra:
AAn-AA2-AA1-N
Rb
I
NL
O
V
Em certas destas modalidades, v é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; t é 1, 2, 3,
4, 5, ou 6; r é 1, 2, 3, 4, ou 5; s é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; q é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; e
Rb em cada ocorrência é independentemente hidr
rogenio, Cmo alquila substi- 10
15
20
tuída ou não-substituída, C3.7 cicloalquil-Co-6 alquila substituída ou não- substituída, ou aril-C0-6 alquila substituída ou não-substituída. Em certas mo- dalidades, v é 0; t é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; r é 1 ou 2; s é 3; e q é 0, 1, 2, ou 3. Em algumas modalidades, v é 0; t é 1, 2, ou 3, r é 1; s é 1 ou 2; e q é 1 ou 2.
Certas modalidades de acordo com a Fórmula I têm a estrutu- ra:
AAn-AA2-AA1-N
Rb
I
NL
O
N
Rb
\ /
Em certas destas modalidades, v é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; t é 1, 2, 3,
4, 5, ou 6; r é 1, 2, 3, 4, ou 5; s é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; q é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; e Rb em cada ocorrência é independentemente hidrogênio, C-M0 alquila substi- tuída ou não-substituída, C3.7 cicloalquil-Co-6 alquila substituída ou não- substituída, ou aril-Co-6 alquila substituída ou não-substituída. Em certas mo- dalidades, v é 0; t é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; r é 1 ou 2; s é 3; e q é 0, 1, 2, ou 3. Em algumas modalidades, v é 0; t é 1, 2, ou 3, r é 1; s é 1 ou 2; e q é 1 ou 2.
Certas modalidades de acordo com a Fórmula I têm a estrutu- ra:
AAn-AA2-AA1-N-
°; fVI v~y - - V • t ■ - I Rb
I
NL
Em certas destas modalidades, v é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; t é 1, 2, 3,
4, 5, ou 6; ré 1, 2, 3, 4, ou 5; s é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; q é 0, 1, 2, ou 3; e Rb em cada ocorrência é independentemente hidrogênio, C-mo alquila substituída ou não-substituída, C3.7 cicloalquil-Co-6 alquila substituída ou não-substituída, ou aril-Co-6 alquila substituída ou não-substituída. Em certas modalidades, v é 0; t é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; r é 1 ou 2; s é 3; e q é 0, 1, 2, ou 3. Em algumas modalidades, v é 0; t é 1, 2, ou 3, r é 1; s é 1 ou 2; e q é 2 ou 3.
Certas modalidades de acordo com a Fórmula I têm a estrutu- ra:
Rb o
AA1-AA2-AAn-^ O
O 10
15
20
25
Em certas destas modalidades, v é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; t é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; w é 1, 2, 3, 4, ou 5; p é 1, 2, 3, 4, ou 5; q é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; e Rb em cada ocorrência é independentemente hidrogênio, Cmo alquila substituí- da ou não-substituída, C3.7 cicloalquil-Co-6 alquila substituída ou não- substituída, ou aril-Co-6 alquila substituída ou não-substituída. Em certas mo- dalidades, v é 0; t é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; w é 1; p é 3; e q é 0, 1, 2, ou 3. Em algumas modalidades, v é 0; t é 1 ou 2; w é 1; p é 1 ou 2; e q é 1 ou 2.
Certas modalidades de acordo com a Fórmula I têm a estrutu- ra:
o /sV ° 0 \ /
Rb
I
,Nk
AA1-AA2-AAn-^
O
N
Rb
Em certas destas modalidades, v é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; t é 1, 2, 3,
4, 5, ou 6; w é 1, 2, 3, 4, ou 5; p é 1, 2, 3, 4, ou 5; q é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; e Rb em cada ocorrência é independentemente hidrogênio, Cmo alquila substituí- da ou não-substituída, C3.7 cicloalquil-Co-6 alquila substituída ou não- substituída, ou aril-Co-6 alquila substituída ou não-substituída. Em certas mo- dalidades, v é 0; t é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; w é 1; p é 3; e q é 0, 1, 2, ou 3. Em algumas modalidades, v é 0; t é 1 ou 2; w é 1; p é 1 ou 2; e q é 1 ou 2.
Certas modalidades de acordo com a Fórmula I têm a estrutu- ra:
nb
O o
Rb
I
/nN
V t □b w K AA1-AA2-AAn-^
O
Em certas destas modalidades, v é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; t é 1, 2, 3,
4, 5, ou 6; w é 1, 2, 3, 4, ou 5; p é 1, 2, 3, 4, ou 5; q é 0, 1, 2, ou 3; e Rb em cada ocorrência é independentemente hidrogênio, Cmo alquila substituída ou não-substituída, C3-7 cicloalquil-Co-6 alquila substituída ou não-substituída, ou aril-C0_6 alquila substituída ou não-substituída. Em certas modalidades, v é 0; t é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; w é 1; p é 3; e q é 0, 1, 2, ou 3. Em algumas moda- lidades, v é 0; t é 1 ou 2; w é 1; p é 1 ou 2; e q é 2 ou 3.
Certas modalidades de acordo com a Fórmula I têm a estrutu-
ra: AA1-AA2-AAn-^
O
Em certas destas modalidades, v é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; t é 1, 2, 3,
4, 5, ou 6; r é 1, 2, 3, 4, ou 5; s é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; q é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; e Rb em cada ocorrência é independentemente hidrogênio, C-mo alquila substi- tuída ou não-substituída, C3.7 cicloalquil-Co-6 alquila substituída ou não- substituída, ou aril-Co-6 alquila substituída ou não-substituída. Em certas mo- dalidades, v é 0; t é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; r é 1 ou 2; s é 3; e q é 0, 1, 2, ou 3. Em algumas modalidades, v é 0; t é 1, 2, ou 3, r é 1; s é 1 ou 2; e q é 1 ou 2.
Certas modalidades de acordo com a Fórmula I têm a estrutu- ra:
A A ] - AA2- A An-Ç O
Em certas destas modalidades, v é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; t é 1, 2, 3,
4, 5, ou 6; r é 1, 2, 3, 4, ou 5; s é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; q é 0, 1,2,3, 4, ou 5; e Rb em cada ocorrência é independentemente hidrogênio, Cmo alquila substi- tuída ou não-substituída, C3-7 cicloalquil-Co-6 alquila substituída ou não- substituída, ou aril-Co-6 alquila substituída ou não-substituída. Em certas mo- 15 dalidades, v é 0; t é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; r é 1 ou 2; s é 3; e q é 0, 1, 2, ou 3. Em algumas modalidades, v é 0; t é 1, 2, ou 3, r é 1; s é 1 ou 2; e q é 1 ou 2.
Certas modalidades de acordo com a Fórmula I têm a estrutu- ra:
AA1-AA2- AAn-(^
O
Em certas destas modalidades, v é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; t é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; r é 1, 2, 3, 4, ou 5; s é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; q é 0, 1, 2, ou 3; e Rb em cada ocorrência é independentemente hidrogênio, Cm0 alquila substituída ou não-substituída, C3-7 cicloalquil-C0-6 alquila substituída ou não-substituída, ou aril-C0-6 alquila substituída ou não-substituída. Em certas modalidades, v 10
15
20
é' 0; t é 1,2,3, 4, 5, ou 6; r é 1 ou 2; s é 3; e q é 0, 1, 2, ou 3. Em algumas modalidades, v é 0; t é 1, 2, ou 3, r é 1; s é 1 ou 2; e q é 2 ou 3.
Certas modalidades de acordo com a Fórmula I têm a estrutu- ra:
,ol
AA1-AA2--AAn-^j
O
w
N
Rb
O
Al
Em certas destas modalidades, v é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; t é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; w é 1, 2, 3, 4, ou 5; p é 1, 2, 3, 4, ou 5; q é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; e Rb em cada ocorrência é independentemente hidrogênio, C-mo alquila substituí- da ou não-substituída, C3-7 cicloalquil-Co-6 alquila substituída ou não- substituída, ou aril-C0-6 alquila substituída ou não-substituída. Em certas mo- dalidades, v é 0; t é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; w é 1; p é 3; e q é 0, 1, 2, ou 3. Em algumas modalidades, v é 0; t é 1 ou 2; w é 1; p é 1 ou 2; e q é 1 ou 2.
Certas modalidades de acordo com a Fórmula I têm a estrutu- ra:
.0.
O
AA1-AA2-AAn-C
O
Em certas destas modalidades, v é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; t é 1, 2, 3,
4, 5, ou 6; w é 1, 2, 3, 4, ou 5; p é 1, 2, 3, 4, ou 5; q é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; e Rb em cada ocorrência é independentemente hidrogênio, Cm0 alquila substituí- da ou não-substituída, C3-7 cicloalquil-C0.6 alquila substituída ou não- substituída, ou aril-Co-6 alquila substituída ou não-substituída. Em certas mo- dalidades, véO; té 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; wê 1; p é 3; e q é 0, 1, 2, ou 3. Em algumas modalidades, v é 0; t é 1 ou 2; w é 1; p é 1 ou 2; e q é 1 ou 2.
Certas modalidades de acordo com a Fórmula I têm a estrutu- ra:
o
AA1-AA2-AAn-^ -v. d t. O L J V L t pb W K 25
Em certas destas modalidades, v é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; t é 1, 2, 3,
4, 5, ou 6; w é 1, 2, 3, 4, ou 5; p é 1, 2, 3, 4, ou 5; q é 0, 1, 2, ou 3; e Rb em cada ocorrência é independentemente hidrogênio, Cm0 alquila substituída ou não-substituída, C3-7 cicloalquil-Co-6 alquila substituída ou não-substituída, ou aril-Co-6 alquila substituída ou não-substituída. Em certas modalidades, v é 0; t é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; w é 1; p é 3; e q é 0, 1, 2, ou 3. Em algumas moda- lidades, v é 0; t é 1 ou 2; w é 1; p é 1 ou 2; e q é 2 ou 3.
Certas modalidades de acordo com a Fórmula I têm a estrutura:
o
AA1-AA2--AAn-^
O
N
Rb
Em certas destas modalidades, v é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; t é 1, 2, 3,
4, 5, ou 6; r é 1, 2, 3, 4, ou 5; s é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; q é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; e Rb é hidrogênio, Cmo alquila substituída ou não-substituída, C3.7 cicloalquil- Co-e alquila substituída ou não-substituída, ou aril-Co-6 alquila substituída ou 10 não-substituída. Em certas modalidades, v é 0; t é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; r é 1 ou 2; S é 3; e q é 0, 1, 2, ou 3. Em algumas modalidades, v é 0; t é 1, 2, ou 3, r é 1; s é 1 ou 2; e q é 1 ou 2.
Certas modalidades de acordo com a Fórmula I têm a estrutura:
AA1-AA2-AAn-Ç O
Em certas destas modalidades, v é 0, 1,2, 3, 4, ou 5; t é 1, 2, 3, 15 4, 5, ou 6; r é 1, 2, 3, 4, ou 5; s é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; q é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; e Rb é hidrogênio, Cmo alquila substituída ou não-substituída, C3-7 cicloalquil- Co-6 alquila substituída ou não-substituída, ou aril-Co-6 alquila substituída ou não-substituída. Em certas modalidades, v é 0; t é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; r é 1 ou 2; s é 3; e q é 0, 1, 2, ou 3. Em algumas modalidades, v é 0; t é 1, 2, ou 3, r é 20 1; s é 1 ou 2; e q é 1 ou 2.
Certas modalidades de acordo com a Fórmula I têm a estrutura:
o
AA1-AA2-AAn-^ O
Em certas destas modalidades, v é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; t é 1, 2, 3,
4, 5, ou 6; r é 1, 2, 3, 4, ou 5; s é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; q é 0, 1, 2, ou 3; e Rb é
hidrogênio, Cmo alquila substituída ou não-substituída, C3-7 cicloaiquil-C0-6 alquila substituída ou não-substituída, ou aril-Co-6 alquila substituída ou não- substituída. Em certas modalidades, v é 0; t é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; r é 1 ou 2; s é 3; e q é 0, 1, 2, ou 3. Em algumas modalidades, v é 0; t é 1, 2, ou 3, r é 1; s é 1 ou 2; e q é 2 ou 3.
refere a um agente alvo AA em que "ΑΑΓ é o primeiro aminoácido em uma seqüência do agente alvo AA como medido a partir do término N, "AA2" é o segundo aminoácido em uma seqüência do agente alvo AA como medido a partir do término N, e "AAn" é o n‘ aminoácido em uma seqüência do agente
alvo AA como medido a partir do término N. O agente alvo ainda compreen- de um resíduo Lis em uma posição arbitrária m+1 como medido a partir do término N. Será apreciado que em adição à ligação a uma cadeia lateral Lis no corpo de um agente alvo AA, também seja possível se ligar a uma cadeia lateral Lis no término N ou no término C de um agente alvo AA.
Certas modalidades de acordo com a Fórmula I têm a estrutura:
5, ou 6; q é 1, 2, 3, 4, ou 5; e Rb em cada ocorrência é independentemente hidrogênio, Cmo alquila substituída ou não-substituída, C3-7 cicloalquil-C0-6 alquila substituída ou não-substituída, ou aril-Co-6 alquila substituída ou não- substituída. Em certas modalidades, v é 1, 2 ou 3; w é 1, 2 ou 3; e q é 1, 2, ou 3. Em algumas modalidades, v é 1 ou 2; w é 1 ou 2; e q é 2, ou 3.
5
HN
como usado aqui a seguir se
Em certas destas modalidades, v é 1, 2, 3, 4, ou 5; w é 1, 2, 3, 4,
Certas modalidades de acordo com a Fórmula I têm a estrutu-
ra: Em certas destas modalidades, v é 1, 2, 3, 4, ou 5; w é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; q é 1, 2, 3, 4, ou 5; e Rb em cada ocorrência é independentemente hidrogênio, C-M0 alquila substituída ou não-substituída, C3-7 cicloalquil-Co-6 alquila substituída ou não-substituída, ou aril-Co-6 alquila substituída ou não- substituída. Em certas modalidades, v é 1, 2 ou 3; w é 1, 2 ou 3; e q é 1, 2, ou 3. Em algumas modalidades, v é 1 ou 2; w é 1 ou 2; e q é 2, ou 3.
Certas modalidades de acordo com a Fórmula I têm a estrutura:
■ H í?
AA j - A A2—AA^-C C AAm+2—AAn
‘ L jO
Il
o
N
VW q
Em certas destas modalidades, v é 1, 2, 3, 4, ou 5; w é 1, 2, 3, 4,
5, ou 6; q é 1, 2, 3, 4, ou 5; e Rb em cada ocorrência é independentemente hidrogênio, C-mo alquila substituída ou não-substituída, C3-7 cicloalquil-C0-6 alquila substituída ou não-substituída, ou aril-C0-6 alquila substituída ou não- substituída. Em certas modalidades, v é 1, 2 ou 3; w é 1, 2 ou 3; e q é 1, 2, ou 3. Em algumas modalidades, v é 1 ou 2; w é 1 ou 2; e q é 2, ou 3.
Certas modalidades de acordo com a Fórmula I têm a estrutura:
H M*
AAj-AA2—AA^p C C AAm+2—AAn
/ \
qo
o
o tO
Em algumas destas modalidades, v é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; t é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; w é 1, 2, 3, 4, ou 5; p é 1, 2, 3, 4, ou 5; q é 0, 1, 2, 3, 4 ou 5; e Rb em cada ocorrência é independentemente hidrogênio, Cmo alquila substi- tuída ou insubstituída, C3.7 cicloalquil-C0-6 alquila substituída ou insubstituída, ou aril-Co-6 alquila substituída ou insubstituída. Em certas modalidades, v é 0; t é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; w é 1; p é 3; e q é 0, 1, 2, ou 3. Em algumas modali- dades, v é 0; t é 1 ou 2; w é 1; p é 1 ou 2; e q é 1 ou 3.
Certas modalidades de acordo com a Fórmula I têm a estrutura:
H M1
AA1 -AA2—AA-C C AAm+2~AAn
O tO
Em algumas destas modalidades, v é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; t é 1, 2,
3, 4, 5, ou 6; w é 1, 2, 3, 4, ou 5; p é 1, 2, 3, 4, ou 5; q é 0, 1, 2, 3, 4 ou 5; e Rb em cada ocorrência é independentemente hidrogênio, Cmo alquila substi- tuída ou insubstituída, C3-7 cicloalquil-Co-6 alquila substituída ou insubstituída, ou aril-Co-6 alquila substituída ou insubstituída. Em certas modalidades, v é 10 0; t é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; w é 1; p é 3; e q é 0, 1, 2, ou 3. Em algumas modali- dades, v é 0; t é 1 ou 2; w é 1; p é 1 ou 2; e q é 1 ou 3.
Certas modalidades de acordo com a Fórmula I têm a estrutura:
Λ A » . » » H Hl
A A ] - A A 2—A A^~ C C AAm+2--AAn
HN
ov t w oFo n==/ qo O
Em algumas destas modalidades, v é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; t é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; w é 1, 2, 3, 4, ou 5; p é 1, 2, 3, 4, ou 5; q é 0, 1, 2 ou 3; e Rb em 15 cada ocorrência é hidrogênio, Cmo alquila substituída ou insubstituída, C3.7 cicloalquil-Co-6 alquila substituída ou insubstituída, ou aril-Co-6 alquila substi- tuída ou insubstituída. Em certas modalidades, v é 0; t é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; w é 1; p é 3; e q é 0, 1, 2, ou 3. Em algumas modalidades, v é 0; t é 1 ou 2, w é 1; p é 1 ou 2; e q é 2 ou 3.
Certas modalidades de acordo com a Fórmula I têm a estrutura: 10
15
20
Em algumas destas modalidades, v é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; t é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; r é 1, 2, 3, 4, ou 5; s é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; q é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; e Rb é hidrogênio, C-mo alquila substituída ou insubstituída, C3-7 cicloalquil-Co-6 alquila substituída ou insubstituída, ou aril-C0-6 alquila substituída ou insubs- tituída. Em certas modalidades, v é 0; t é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; r é 1 ou 2; s é 3; e q é 0, 1, 2, ou 3. Em algumas modalidades, v é 0; t é 1, 2, ou 3, r é 1; s é 1 ou 2; e q é 1 ou 2.
Certas modalidades de acordo com a Fórmula I têm a estrutura:
Em algumas destas modalidades, v é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; t é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; r é 1, 2, 3, 4, ou 5; s é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; q é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; e
Rb é hidrogênio, C-mo alquila substituída ou rnsubstituida, Ü3-7 cicioaiquii-üo-6
i _ _ . .
alquila substituída ou insubstituída, ou aril-C0-6 alquila substituída ou insubs- tituída. Em certas modalidades, v é 0; t é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; r é 1 ou 2; s é 3; e q é 0, 1, 2, ou 3. Em algumas modalidades, v é 0; t é 1, 2, ou 3, r é 1; s é 1 ou 2; e q é 1 ou 2.
Certas modalidades de acordo com a Fórmula I têm a estrutura:
H ?i
AAi-AA2-AAjj-C—C—AAm+2-AAn
Em algumas destas modalidades, v é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; t é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; r é 1, 2, 3, 4, ou 5; s é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; q é 0, 1, 2, ou 3; e Rb é hidrogênio, Cmo alquila substituída ou insubstituída, C3.7 cicloalquil-Co-6 al- quila substituída ou insubstituída, ou aril-Co-6 alquila substituída ou insubsti- tuída. Em certas modalidades, v é 0; t é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; r é 1 ou 2; s é 3; e q é 0, 1, 2, ou 3. Em algumas modalidades, v é 0; t é 1, 2, ou 3, r é 1; s é 1 ou 2; e q é 2 ou 3.
Certas modalidades de acordo com a Fórmula I têm a estrutura:
H tf
AA1-AA2—AA-^p C C AAm+2--AAn
10
V
o
N
w Rb
UKti/ ■
Rb
O
O v I W K“ p K“ q
Em algumas destas modalidades, v é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; t é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; w é 1, 2, 3, 4, ou 5; p é 1, 2, 3, 4, ou 5; q é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; e Rb em cada ocorrênia é independentemente hidrogênio, Cmo alquila substi- tuída ou insubstituída, C3.7 cicloalquil-Co-6 alquila substituída ou insubstituída, ou aril-Co-6 alquila substituída ou insubstituída. Em certas modalidades, v é 0; t é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; w é 1; p é 3; e q é 0, 1, 2, ou 3. Em algumas modali- dades, v é 0; t é 1 ou 2; w é 1; p é 1 ou 2; e q é 1 ou 2.
Certas modalidades de acordo com a Fórmula I têm a estrutura:
H tf
AA1-AA2--AAsr^C—C—AAm+2-AAn
hn^0X
S V t Ih • ■ w Rb O
o
O
N
Rb
\ /
Em algumas destas modalidades, v é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; t é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; w é 1, 2, 3, 4, ou 5; p é 1, 2, 3, 4, ou 5; q é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; e Rb em cada ocorrência é independentemente hidrogênio, Cmo alquila substi- tuída ou insubstituída, C3.7 cicloalquil-Co-6 alquila substituída ou insubstituída, 15 ou aril-Co-6 alquila substituída ou insubstituída. Em certas modalidades, v é 0; t é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; w é 1; p ê 3; e q ê 0, 1, 2, ou 3. Em algumas modali- dades, v é 0; t é 1 ou 2; w é 1; p é 1 ou 2; e q é 1 ou 2.
Certas modalidades de acordo com a Fórmula I têm a estrutura:
H tf
AAj-AA2—AA-C C AAm-i-2--AAn 10
15
20
Em algumas destas modalidades, v é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; t é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; w é 1, 2, 3, 4, ou 5; p é 1, 2, 3, 4, ou 5; q é 0, 1, 2 ou 3; e Rb em cada ocorrência é independentemente hidrogênio, C-mo alquila substituída ou insubstituída, C3-7 cicloalquil-C0-6 alquila substituída ou insubstituída, ou aril-Co-6 alquila substituída ou insubstituída. Em certas modalidades, v é 0; t é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; w é 1; p é 3; e q é 0, 1, 2, ou 3. Em algumas modalida- des, v é 0; t é 1 ou 2; w é 1; p é 1 ou 2; e q é 2 ou 3.
Certas modalidades de acordo com a Fórmula I têm a estrutura: o
H Il
—AA--C ~C AAm^-AAn
Em algumas destas modalidades, v é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; t é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; w é 1, 2, 3, 4, ou 5; p é 1, 2, 3, 4, ou 5; q é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; e Rb em cada ocorrência é independentemente hidrogênio, C-mo alquila substi- tuída ou insubstituída, C3-7 cicloalquil-C0-6 alquila substituída ou insubstituída, ou aril-Co-6 alquila substituída ou insubstituída. Em certas modalidades, v é 0; t é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; r é 1 ou 2; s é 3; e q é 0, 1, 2, ou 3. Em algumas mo- dalidades, v é 0; t é 1, 2, ou 3, r é 1; s é 1 ou 2; e q é 1 ou 2.
Certas modalidades de acordo com a Fórmula I têm a estrutura:
O
H Il
AAI - AA2—AA55- C G AAm+2—AAn
Em algumas destas modalidades, v é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; t é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; r é 1, 2, 3, 4, ou 5; s é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; q é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; e Rb é independentemente hidrogênio, C1-10 alquila substituída ou insubstituí- da, C3.7 cicloalquil-Co-6 alquila substituída ou insubstituída, ou aril-C0-6 alquila substituída ou insubstituída. Em certas modalidades, v é 0; t é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; r é 1 ou 2; s é 3; e q é 0, 1, 2, ou 3. Em algumas modalidades, v é 0; t é
1, 2, ou 3, r e 1; s s 1 ou 2; e q e 1 ou 2. Certas modalidades de acordo com a Fórmula I têm a estrutura: o
H Il
AA1 -AA2-AA^-C—C—AAm+2--AAn
HN O.
N ■ · V - t ■ · ■ - Ιχ/ΐ Em algumas destas modalidades, v é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; t é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; r é 1, 2, 3, 4, ou 5; s é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; q é 0, 1, 2 ou 3; e Rb é hidrogênio, Cm0 alquila substituída ou insubstituída, C3-7 cicloalquil-C0-6 al- quila substituída ou insubstituída, ou aril-C0-6 alquila substituída ou insubsti- tuída. Em certas modalidades, v é 0; t é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; r é 1 ou 2; s é 3; e q é 0, 1, 2, ou 3. Em algumas modalidades, v é 0; t é 1, 2, ou 3, r é 1; s é 1 ou 2; e q é 2 ou 3.
Certas modalidades de acordo com a Fórmula I têm a estrutura: o
H Il
AA1-AA2--AAjrC—C—AAm+2--AAn Rb
HN
Y
o
O O
Em algumas destas modalidades, v é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; t é 1, 2,
3, 4, 5, ou 6; w é 1, 2, 3, 4, ou 5; p é 1, 2, 3, 4, ou 5; q é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; e Rb em cada ocorrência é independentemente hidrogênio, C-M0 alquila substi- tuída ou insubstituída, C3.7 cicloalquil-Co-6 alquila substituída ou insubstituída, ou aril-Co-6 alquila substituída ou insubstituída. Em certas modalidades, v é 15 0; t é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; w é 1; p é 3; e q é 0, 1, 2, ou 3. Em algumas modali- dades, v é 0; t é 1 ou 2; w é 1; p é 1 ou 2; e q é 1 ou 2.
Certas modalidades de acordo com a Fórmula I têm a estrutura: o
H Il
AA1-AA2--AAjrC C AAmt2--AAn
hV
o
Rb
I
Nk
O
N-
P Rb
O
O
\ /
Em algumas destas modalidades, v é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; t é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; w é 1, 2, 3, 4, ou 5; p é 1, 2, 3, 4, ou 5; q é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; e Rb em cada ocorrência é independentemente hidrogênio, C-M0 alquila substi- tuída ou insubstituída, C3.7 cicloalquil-C0-6 alquila substituída ou insubstituída, ou aril-Co-6 alquila substituída ou insubstituída. Em certas modalidades v é 0; t é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; w é 1; p é 3; e q é 0, 1, 2, ou 3. Em algumas modalida- des, v é 0; t é 1 ou 2; w é 1; p é 1 ou 2; e q é 1 ou 2.
Certas modalidades de acordo com a Fórmula I têm a estrutura:
o
. H Il
AAj-AA2—AAm C -C AAm+2—AAn
HN
r
O
Rb
I
Nx
N
w Rb
O
Λ
jP Rb
Em algumas destas modalidades, v é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; t é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; w é 1, 2, 3, 4, ou 5; p é 1, 2 ou 3; q ê 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; e Rb em 10 cada ocorrência é independentemente hidrogênio, C-mo alquila substituída ou insubstituída, C3-7 cicloalquil-C0-6 alquila substituída ou insubstituída, ou aril-Co-6 alquila substituída ou insubstituída. Em certas modalidades, v é 0; t é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; w é 1; p é 3; e q é 0, 1, 2, ou 3. Em algumas modalida- des, v é 0; t é 1 ou 2; w é 1; p é 1 ou 2; e q é 2 ou 3.
Certas modalidades de acordo com a Fórmula I têm a estrutura:
o
H Il
AA1-AA2—AAqj-C1 C AAm+2—AAn
20
HN
O
O IA.
\ /
o o
Em algumas destas modalidades, v é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; t é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; r é 1, 2, 3, 4, ou 5; s é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; q é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; e Rb em cada ocorrência é independentemente hidrogênio, C-mo alquila substi- tuída ou insubstituída, C3-7 cicloalquil-C0-6 alquila substituída ou insubstituída, ou aril-Co-6 alquila substituída ou insubstituída. Em certas modalidades, v é 0; t é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; r é 1 ou 2; s é 3; e q é 0, 1, 2, ou 3. Em algumas mo- dalidades, v é 0; t é 1, 2, ou 3, r é 1; s é 1 ou 2; e q é 1 ou 2.
Certas modalidades de acordo com a Fórmula I têm a estrutura: ο
H Il
AA1 -AA2--AA^-C—C—AAm+2-AAn
10
15
20
hY
ο
ο
.a Ν·λ λ V t ■ ■ w Rb P Rb - Em algumas destas modalidades, v é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; t é 1, 2,
3, 4, 5, ou 6; r é 1, 2, 3, 4, ou 5; s é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; q é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; e Rb em cada ocorrência é independentemente hidrogênio, Cmo alquila substi- tuída ou insubstituída, C3_7 cicloalquil-C0-6 alquila substituída ou insubstituída, ou aril-Co-6 alquila substituída ou insubstituída. Em certas modalidades, v é 0; t é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; r é 1 ou 2; s é 3; e q é 0, 1, 2, ou 3. Em algumas mo- dalidades, v é 0; t é 1, 2, ou 3, r é 1; s é 1 ou 2; e q é 1 ou 2.
Certas modalidades de acordo com a Fórmula I têm a estrutura:
o
H Il
AA1 -AA2--AAgj-C—C—AAm+2~AAn
HN
r
Rb
I
O
N
Rb
\ /
O
Em algumas destas modalidades, v é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; t é 1, 2,
3, 4, 5, ou 6; r é 1, 2, 3, 4, ou 5; s é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; q é 0, 1, 2 ou 3; e Rb em cada ocorrência é independentemente hidrogênio, C-mo alquila substituí- da ou insubstituída, C3-7 cicloalquil-Co-6 alquila substituída ou insubstituída, ou aril-Co-6 alquila substituída ou insubstituída. Em certas modalidades, v é 0; t é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; r é 1 ou 2; s é 3; e q é 0, 1, 2, ou 3. Em algumas mo- dalidades, v é 0; t é 1, 2, ou 3, r é 1; s é 1 ou 2; e q é 2 ou 3.
A administração de um Composto alvo AA para um indivíduo imunocompetente pode resultar na produção de anticorpos contra o conju- gado. Tais anticorpos podem ser direcionados para a região variável, inclu- indo o anticorpo idiotipo, como também para o agente alvo ou qualquer Ii- gante usado para conjugar o agente alvo ao anticorpo. A redução da imuno- genicidade de um composto alvo AA pode ser realizada através de métodos bem-conhecidos na técnica, tais como ligando os espacejadores baseados em (PEG) de poietileno glicol de cadeia longa e similares ao composto alvo AA. PEG de cadeia longa e outros polímeros são conhecidos por sua capa- cidade de mascarar epítopos estrangeiros, resultando em imunogenicidade reduzida de proteínas terapêuticas que exibem epítopos estrangeiros (N.V.
Katre, J. Immunol. 144:209-213 (1990); G.E. Francis et al., Int. J. Hematol. 68:1-18 (1998). Alternativamente, ou em adição, para o indivíduo que foi administrado o conjugado anticorpo-agente de marcação conjugado pode ser administrado um imunosupressor tal como ciclosporina A, anticorpo anti- CD3, e similares.
Em uma modalidade, um composto alvo AA é como mostrado
pela Fórmula II, e inclui estereoisômeros, tautômeros, solvatos, profármacos e sais dos mesmos farmaceuticamente aceitáveis.
Anticorpo - L' - [agente alvo AA] (II)
Em compostos de Fórmula II, [agente alvo AA] é definido como 15 na Fórmula I. L' é uma porção de Iigante que liga um anticorpo ao agente alvo e tendo a fórmula -X-Y-Z'-. Em compostos de Fórmula II, XeY são de- finidos como na Fórmula I, e anticorpo é um anticorpo como definido aqui a seguir. As Figuras 10 e 11, respectivamente, ilustram o mecanismo de aadi- ção de uma cadeia lateral necleofílica reativa em um sítio de combinação de 20 um anticorpo às porções Z ilustradas nas Figuras 8 e 9.
Em certas modalidades, em que o Anticorpo é um anticorpo ca- talítico de aldolase, o anticorpo Z'- tem a estrutura:
„ Antibody
O HN
χ<^γ· R4
R'í R3
[legenda:] Anticorpo
em que o Anticorpo HN refere-se a uma cadeia lateral arbitrária no sítio de combinação de um anticorpo portando um grupo amino.
Em certas modalidades, em que o anticorpo é um anticorpo ca- talítico de aldolase, o anticorpo Z1- tem a estrutura:
Antibody
O HN
^vVVr4
M *3
0-5 * [legenda:] anticorpo
em que anticorpo HN- refere-se a uma cadeia lateral arbitrária no sítio de combinação de um anticorpo que porta um grupo amino.
Em certas modalidades, em que o anticorpo é um anticorpo ca- 5 talítico de aldolase, o anticorpo T- tem a estrutura:
Antibody
O HN
'“Xc
[legenda:] Anticorpo
em que anticorpo HN- refere-se a uma cadeia lateral arbitrária no sítio de combinação de um anticorpo que porta um grupo amino.
Em certas modalidades, em que o anticorpo é um anticorpo ca-
talítico de aldolase, o anticorpo Z - tem a estrutura:
0
Il
^Antibody
1 N ;/° H
[legenda:] Anticorpo
em que o anticorpo refere-se a uma cadeia lateral no sítio de combinação de um anticorpo que porta um grupo amino.
Em certas modalidades, em que o anticorpo é um anticorpo ca-
,15 talítico de aldolase, o anticorpo Z1- tem a estrutura:
o
Il
^-Sv. .,Antibody
Il N
O H
[legenda:] Anticorpo
em que anticorpo HN refere-se a uma cadeia lateral arbitrária no sítio de
combinação de um anticorpo portando um grupo amino.
Em certas modalidades, em que o anticorpo é um anticorpo ca-
talítico de aldolase, o anticorpo Z'- tem a estrutura:
o
Il
s ,Antibody
I Il N
5 O H
[legenda:] Anticorpo
em que anticorpo HN refere-se a uma cadeia lateral arbitrária no sítio de combinação de um anticorpo portando um grupo amino. Em certas modalidades, em que o anticorpo é um anticorpo ca- talítico de aldolase, o anticorpo T- tem a estrutura:
R"i
s Jk. ,Antibody
I N ζ H
[legenda:] Anticorpo
em que anticorpo HN refere-se a uma cadeia lateral arbitrária no sítio de combinação de um anticorpo portando um grupo amino.
Em certas modalidades, em que o anticorpo é um anticorpo ca- talítico de aldolase, o anticorpo T- tem a estrutura:
o o
n, Antibody H H
[legenda:] Anticorpo
em que Anticorpo NH refere-se a uma cadeia lateral arbitrária no sítio de combinação de um anticorpo que porta um grupo amino.
Em certas modalidades, em que o anticorpo é um anticorpo ca- talítico de aldolase, o anticorpo T- tem a estrutura:
,I-L „ Antibody
[legenda:] Anticorpo
em que Anticorpo NH refere-se a uma cadeia lateral arbitrária no sítio de combinação de um anticorpo portando um grupo amino.
Em certas modalidades, em que o anticorpo é um anticorpo ca- talítico de aldolase, o anticorpo T- tem a estrutura:
o
I ,Antibody
I N H
[legenda:] Anticorpo
em que Anticorpo NH refere-se a uma cadeia lateral arbitrária no sítio de combinação de um anticorpo portando um grupo amino.
Em certas modalidades, em que o anticorpo é um anticorpo ca- talítico de aldolase, o anticorpo T- tem a estrutura:
o
Vn
X V-VrrAntibody 0 H
[legenda:] Anticorpo em que Anticorpo NH refere-se a uma cadeia lateral arbitrária no sítio de combinação de um anticorpo portando um grupo amino.
Em certas modalidades, em que o anticorpo é um anticorpo ca- talítico de aldolase, o anticorpo Z - tem a estrutura:
è H
Antibody
o H
em que Anticorpo NH refere-se a uma cadeia lateral arbitrária no sítio de combinação de um anticorpo portando um grupo amino.
Em certas modalidades, em que o anticorpo é um anticorpo ca- talítico de aldolase, o anticorpo Z1- tem a estrutura:
,Antibody
N
O H
[legenda:] Anticorpo
em que Anticorpo NH refere-se a uma cadeia lateral arbitrária no sítio de combinação de um anticorpo que porta um grupo amino.
Em certas modalidades, em que Anticorpo é um anticorpo catalí-
tico de aldolase, o anticorpo Z1- tem a estrutu.1
,I-L Antibody O N
|AÓ
[legenda:] Anticorpo
em que Anticorpo NH refere-se a uma cadeia lateral arbitrária no sítio de combinação de um anticorpo portando um grupo amino.
Em certas modalidades, em que Anticorpo é um anticorpo catalí- tico de aldolase, o anticorpo Z'- tem a estrutura:
,Antibody
Λ
[legenda:] Anticorpo
em que Anticorpo NH refere-se a uma cadeia lateral arbitrária no sítio de combinação de um anticorpo que porta um grupo amino.
Em compostos que têm a Fórmula II, Z1 é uma porção de ligação compreendendo uma ligação covalente e 0 a 20 átomos de carbono aos quais o Anticorpo é ligado. Isto é mostrado abaixo no caso em que o Iigante tem uma porção de dicetona como o grupo reativo e a iigação ocorre com o
OE
£-\J grupo amino de cadeia lateral de um resíduo de Iisina em um sítio de combi- nação de anticorpo. O Anticorpo é mostrado esquematicamente como um bivalente com uma cadeia lateral de aminoácido reativo para cada sítio de combinação indicado.
gante tem uma porção de beta Iactama como o grupo reativo e a ligação o- corre com o grupo amino de cadeia lateral de um resíduo de Iisina em um sítio de combinação de anticorpo. O Anticorpo é mostrado esquematicamen- te como bivalente com uma cadeia lateral de aminiácido reativo para cada sítio de combinação indicado.
h2n- Antibody —nh:
Antibody -NH2
[legendas:] Anticorpo
Outra modalidade mostrada abaixo é para o caso em que o Ii-
R
R
H
[legendaas:] Anticorpo
Certas modalidades de acordo com a Fórmula Il têm a estrutura: Antibody
AAn—ΑΑ2 -AA 1 -N'
[legenda:] Anticorpo
Em algumas destas modalidades, v é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; t é 1, 2,
3, 4, 5, ou 6; w é 1, 2, 3, 4, ou 5; p é 1, 2, 3, 4, ou 5; q é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; e Rb em cada ocorrência é independentemente hidrogênio, Cm0 alquila substi- tuída ou insubstituída, C3-7 cicloalquil-Co-6 alquila substituída ou insubstituída, ou aril-Co-6 alquila substituída ou insubstituída. Em certas modalidades, v é 0; t é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; w é 1; p é 3; e q é 0, 1, 2, ou 3. Em algumas modali- dades, v é 0; t é 1 ou 2; w é 1; p é 1 ou 2; e q é 2 ou 3.
Certas modalidades de acordo com a Fórmula Il têm a estrutura:
AAn-AA2-AArN'
N
tL J w Rl
Antibody
[legenda:] Anticorpo
Em algumas destas modalidades, v é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; t é 1, 2,
3, 4, 5, ou 6; vv e 1, 2, 3, 4, ou 5; ρ e 1, 2, 3, 4, ou 5; q e 0, 1,2,3, 4, ou 5j e Rb em cada ocorrência é independentemente hidrogênio, Ci-I0 alquila substi- tuída ou insubstituída, C3.7 cicloalquil-C0-6 alquila substituída ou insubstituída, ou aril-Co-6 alquila substituída ou insubstituída. Em certas modalidades, v é 0; t é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; w é 1; p é 3; e q é 0, 1, 2, ou 3. Em algumas modali- dades, v é 0; t é 1 ou 2; w é 1; p é 1 ou 2; e q é 1 ou 2.
Certas modalidades de acordo com a Fórmula Il têm a estrutura:
.Antibody
O HN
O .0
„01
AAn--AA2-AA1-N'
[legenda:] Anticorpo
Em algumas destas modalidades, v é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; t é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; w é 1, 2, 3, 4, ou 5; p é 1, 2, 3, 4, ou 5; e Rb em cada ocorrência é independentemente hidrogênio, C-mo alquila substituída ou insubstituída, C3-7 cicloalquil-Co-6 alquila substituída ou insubstituída, ou aril-Co-e alquila substituída ou insubstituída. Em certas modalidades, v é 0; t é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; w é 1; p é 3. Em algumas modalidades, v é 0; t é 1 ou 2; w é 1; p é 1 ou 2.
10
15
20
Certas modalidades de acordo com a Fórmula Il têm a estrutura:
^Antibody
0
AAn--AA2-AA1-N
0
,0.
N
W Rb
/ Y
HN
[legenda:] Anticorpo
Em algumas destas modalidades, v é 1, 2, 3, 4, ou 5; w é 1, 2, 3,
4, ou 5; q é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; e Rb é hidrogênio, Cmo alquila substituída ou insubstituída, C3-7 cicloalquil-C0-6 alquila substituída ou insubstituída, ou aril- Co-6 alquila substituída ou insubstituída. Em certas modalidades, v é 1, 2, ou 3; w é 1, 2, ou 3; e q é 0, 1,2,3. Em algumas modalidades, v é 1 ou 2; w é 1 ou 2; e q é 1 ou 2.
Certas modalidades de acordo com a Fórmula Il têm a estrutura:
o o
,0.
Antibody
AAn-AA2-AA1-N
L J v L ' w R6 q
[legenda:] Anticorpo
Em algumas destas modalidades, v é 1, 2, 3, 4, ou 5; w é 1, 2, 3,
4, ou 5; q é 0, 1, 2 ou 3; e Rb é hidrogênio, Cmo alquila substituída ou in- substituída, C3-7 cicloalquil-Co-6 alquila substituída ou insubstituída, ou aril-C0. β alquila substituída ou insubstituída. Em certas modalidades, v é 1, 2, ou 3; w é 1, 2, ou 3; e q é 0, 1, 2, 3. Em algumas modalidades, v é 1 ou 2; w é 1 ou 2; e q é 2 ou 3.
Certas modalidades de acordo com a Fórmula Il têm a estrutura:
o o
UJ 1
AAn-AA2-AA1-N
vAntibody
[legenda:] Anticorpo
Em algumas destas modalidades, v é 1, 2, 3, 4, ou 5; w é 1, 2, 3,
4, ou 5; e Rb é hidrogênio, Cmo alquila substituída ou insubstituída, C3-7 ci- cloalquil-C0-6 alquila substituída ou insubstituída, ou aril-Co-6 alquila substituí- da ou insubstituída. Em certas modalidades, v é 1, 2, ou 3; e w é 1, 2, ou 3. Em aigumas modalidades, v é 1 ou 2 e w é 1 ou 2. 10
15
20
AAn--AA2-AAi -N'
Certas modalidades de acordo com a Fórmula Il têm a estrutura: o
oJ
Rb
O
\ /
HN
Antibody
[legenda:] Anticorpo
Em algumas destas modalidades, v é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; t é 1, 2,
3, 4, 5, ou 6; r é 1, 2, 3, 4, ou 5; s é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; q é 0,1, 2, 3, 4, ou 5; e Rb é hidrogênio, C-mo alquila substituída ou insubstituída, C3_7 cicloalquil-Co-6 alquila substituída ou insubstituída, ou alquil aril-Co-6 substituída ou insubsti- tuída. Em certas modalidades,. Em algumas modalidades, v é 0; t é 1, 2, 3,
4, 5 ou 6, r é 1 ou 2; s é 3; e q é 0, 1, 2 ou 3. Em algumas modalidades v é 0; t é 1, 2 ou 3; r é 1; s é 1 ou 2; e q é 1 ou 2.
AAn-AA2-AA1-N
Certas modalidades de acordo com a Fórmula Il têm a estrutura:
o
x>J
\l U" \ Λ
‘Antibody
25
[legnda:] Anticorpo
Em algumas destas modalidades, v ê 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; t é 1, 2,
3, 4, 5, ou 6; r é 1, 2, 3, 4, ou 5; s é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; q é 0, 1, 2, ou 3; e Rb é hidrogênio, Cmo alquila substituída ou insubstituída, C3-7 cicloalquil-Co-6 al- quila substituída ou insubstituída, ou alquil aril-Co-6 substituída ou insubstituí- da. Em certas modalidades, v é 0; t é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; r é 1 ou 2; s é 3 e q é 0, 1, 2, ou 3. Em algumas modalidades, v é 0; t é 1, 2, ou 3, r é 1; s é 1 ou 2; e q é 2 ou 3.
Certas modalidades de acordo com a Fórmula Il têm a estrutura:
Antibody
0 n O HN
[legenda:] Anticorpo
Em algumas destas modalidades, v é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; t é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; r é 1, 2, 3, 4, ou 5; s é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; e Rb é hidrogênio, Cm0 alquila substituída ou insubstituída, C3.7 cicloalquil-C0-6 alquila substituída ou insubstituída, ou alquil aril-C0-6 substituída ou insubstituída. Em certas moda- lidades, v é 0; t é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; r é 1 ou 2; e s é 3. Em algumas modali-
- ■ V • t - · r Rb ■ ■ 10
15
20
25
dades, v é 0; t é 1, 2, ou 3, r é 1; e s é 1 ou 2.
Certas modalidades de acordo com a Fórmula Il têm a estrutura:
,Antibody
AAn—AA-2 - A_A ] -N-
o„
V t W Rb ■ - o
[legenda:] Anticorpo
Em algumas destas modalidades, v é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; t é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; w é 1, 2, 3, 4, ou 5; p é 1, 2, 3, 4, ou 5; q é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; e Rb em cada ocorrência é independentemente hidrogênio, Cm0 alquila substi- tuída ou insubstituída, C3.7 cicloalquil-Co-6 alquila substituída ou insubstituída, ou aril-Co-6 alquila substituída ou insubstituída. Em certas modalidades, v é 0; t é 1ou 2; w é 1; p é 1 ou 2; e q é 1 ou 2.
AAn--AA2-AA1-
Certas modalidades de acordo com a Fórmula Il têm a estrutura:
o o /=\ 9 o
Y*HS
tL j w Rb p Rl
Antibody
[legenda:] Anticorpo
Em algumas destas modalidades, v é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; t é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; w é 1, 2, 3, 4, ou 5; p é 1, 2, 3, 4, ou 5; q é 0, 1, 2, ou 3; e Rb em cada ocorrência é independentemente hidrogênio, C-mo alquila substituí- da ou insubstituída, C3-7 cicloalquil-C0-6 alquila substituída ou insubstituída, ou aril-Co-6 alquila substituída ou insubstituída. Em certas modalidades, v é 0; t é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; w é 1; p é 3; e q é 0, 1, 2, ou 3. Em algumas modali- dades, v é 0; t é 1 ou 2; w é 1; p é 1 ou 2; e q é 2 ou 3.
Certas modalidades de acordo com a Fórmula Il têm a estrutura:
.Antibody
00 — 9 hn
/ΉΝ
W Rb p Rb
[legenda:] Anticorpo
Em algumas destas modalidades, v é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; t é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; w é 1, 2, 3, 4, ou 5; p é 1, 2, 3, 4, ou 5; e Rb em cada ocorrência é independentemente hidrogênio, C1-10 alquila substituída ou insubstituída, C3-7 cicloalquil-Co-6 alquila substituída ou insubstituída, ou aril-Co-6 alquila substituída ou insubstituída. Em certas modalidades, v é 0; t é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; w é 1; e p é 3. Em algumas modalidades, v é 0; t é 1 ou 2; wé 1; epé 1 ou 2.
10
15
20
25
AAn--AA2--AA1-
Certas modalidades de acordo com a Fórmula Il têm a estrutura:
o
N
Rb
\ /
,0 HN„
n Antibody
[legenda:] Anticorpo
Em algumas destas modalidades, v é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; t é 1, 2,
3, 4, 5, ou 6; r é 1, 2, 3, 4, ou 5; s é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; q é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; e Rb em cada ocorrência é independentemente hidrogênio, C-mo alquila substi- tuída ou insubstituída, C3.7 cicloalquil-Co-6 alquila substituída ou insubstituída, ou aril-Co-6 alquila substituída ou insubstituída. Em certas modalidades, v é 0; t é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; r é 1 ou 2; s é 3 e q é 0, 1, 2, ou 3. Em algumas mo- dalidades, v é 0; t é 1, 2, ou 3, r é 1; s é 1 ou 2; e q é 1 ou 2.
AAn-AA2-AAr:
Certas modalidades de acordo com a Fórmula Il têm a estrutura:
o
'-N
N
Rb
'Antibody
[iegenda:] Anticorpo
Em algumas destas modalidades, v é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; t é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; r é 1, 2, 3, 4, ou 5; s é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; q é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; e Rb em cada ocorrência é independentemente hidrogênio, Cmo alquila substi- tuída ou insubstituída, C3-7 cicloalquil-Co-6 alquila substituída ou insubstituída, ou aril-Co-6 alquila substituída ou insubstituída. Em certas modalidades, v é 0; t é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; ré 1 ou 2; s é 3 e q é 0, 1, 2, ou 3. Em algumas mo- dalidades, v é 0; t é 1, 2, ou 3, r é 1; s é 1 ou 2; e q é 2 ou 3.
AAn—AA2—AA1-
Certas modalidades de acordo com a Formula Il tem a estrutura:
Antibody
O HN
[legenda:] Anticorpo
Em algumas destas modalidades, v é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; t é 1, 2,
3, 4, 5, ou 6; r é 1, 2, 3, 4, ou 5; s é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; e Rb em cada ocorrên- cia é independentemente hidrogênio, Cmo alquila substituída ou insubstituí- da, C3-7 cicloalquil-Co-6 alquila substituída ou insubstituída, ou arü-Co-e alquila 10
15
20
25
substituída ou insubstituída. Em certas modalidades, v é 0; t é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; r é 1 ou 2; s é 3. Em algumas modalidades, v é 0; t é 1, 2, ou 3, r é 1; e s é 1 ou 2.
Certas modalidades de acordo com a Fórmula Il têm a estrutura:
Rb _ __^Antibody
N
w Rb
O O
N' \ / P Rb
O HN
[legenda:] Anticorpo
Em algumas destas modalidades, v 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; t é 1, 2, 3,
4, 5, ou 6; w é 1, 2, 3, 4, ou 5; p é 1, 2, 3, 4, ou 5; q é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; e Rb em cada ocorrência é independentemente hidrogênio, C-mo alquila substituí- da ou insubstituída, C3.7 cicloalquil-C0-6 alquila substituída ou insubstituída, ou aril-Co-6 alquila substituída ou insubstituída. Em certas modalidades, v é 0; t é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; w é 1; p é 3; e q é 0, 1, 2, ou 3. Em algumas modali- dades, v é 0; t é 1 ou 2; w é 1; p é 1 ou 2; e q é 1 ou 2.
Certas modalidades de acordo com a Fórmula Il têm a estrutura:
AAn-AA2-AA1-N-
N
I
w R
O
Antibody
[legenda:] Anticorpo
Em algumas destas modalidades, v é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; t é 1, 2,
3, 4, 5, ou 6; w é 1, 2, 3, 4, ou 5; p é 1, 2, 3, 4, ou 5; q é 0, 1, 2, ou 3; e Rb em cada ocorrência é independentemente hidrogênio, C-mo alquila substituí- da ou insubstituída, C3-7 cicloalquil-Co-6 alquila substituída ou insubstituída, ou aril-Co-6 alquila substituída ou insubstituída. Em certas modalidades, v é 0; t é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; w é 1; p é 3; e q é 0, 1, 2, ou 3. Em algumas modali- dades, v é 0; t é 1 ou 2; w é 1; p é 1 ou 2; e q é 2 ou 3.
Certas modalidades de acordo com a Fórmula Il têm a estrutura:
.Antibody
Ra "o ° H
AAn--AA7-AAi-N-
N-
JO.
O
N
w Rb
O o
[legenda:] Anticorpo
Em algumas destas modalidades, v é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; t é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; w é 1, 2, 3, 4, ou 5; p é 1, 2, 3, 4, ou 5; e Rb em cada ocorrência 10
15
20
é independentemente hidrogênio, C1-Io alquila substituída ou insubstituída, C3-7 cicloalquil-Co-6 alquila substituída ou insubstituída, ou aril-Co-6 alquila substituída ou insubstituída. Em certas modalidades, v é 0; t é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; w é 1; e p é 3. Em algumas modalidades, v é 0; t é 1 ou 2; w é 1; e p é
1 ou 2.
Certas modalidades de acordo com a Fórmula Il têm a estrutura:
Rb
O
AAn--AA2-AA1-N^ ,Nv
N
Rb
Antibody
[legnda:] Anticorpo
Em algumas destas modalidades, v é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; t é 1, 2,
3, 4, 5, ou 6; r é 1, 2, 3, 4, ou 5; s é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; q é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; e Rb em cada ocorrência é independentemente hidrogênio, C1-10 alquila substi- tuída ou insubstituída, C3-7 cicloalquil-Co-6 alquila substituída ou insubstituída, ou aril-Co-6 alquila substituída ou insubstituída. Em certas modalidades, v é 0; t é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; r é 1 ou 2; s é 3 e α é Oi 15 2, ou 3. Em algumas mo- dalidades, v é 0; t é 1, 2, ou 3, r é 1; s é 1 ou 2; e q é 1 ou 2.
Certas modalidades de acordo com a Fórmula Il têm a estrutura:
AAn-AA2-AAj -N-
O
"Antibody
[legenda:] Anticorpo
Em algumas destas modalidades, v é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; t é 1, 2,
3, 4, 5, ou 6; r é 1, 2, 3, 4, ou 5; s é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; q é 0, 1, 2, ou 3; e Rb em cada ocorrência é independentemente hidrogênio, C-M0 alquila substituí- da ou insubstituída, C3-7 cicloalquil-C0-6 alquila substituída ou insubstituída, ou aril-Co-6 alquila substituída ou insubstituída. Em certas modalidades, v é 0; t é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; r é 1 ou 2; s é 3 e q é 0, 1, 2, ou 3. Em algumas mo- dalidades, v é 0; t é 1, 2, ou 3, r é 1; s é 1 ou 2; e q é 2 ou 3.
Certas modalidades de acordo com a Fórmula Il têm a estrutura:
Rb Antibody
O HN
AAn-AA2-AA1-N-
N- 10
15
20
25
[legenda:] Anticorpo
Em algumas destas modalidades, v é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; t é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; r é 1, 2, 3, 4, ou 5; s é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; e Rb em cada ocorrên- cia é independentemente hidrogênio, C-M0 alquila substituída ou insubstituí- da, C3-7 cicloalquil-Co-6 alquila substituída ou insubstituída, ou aril-Co-6 alquila substituída ou insubstituída. Em certas modalidades, v é 0; t é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; r é 1 ou 2; e s é 3. Em algumas modalidades, v é 0; t é 1, 2, ou 3, r é 1; e s é 1 ou 2.
Certas modalidades de acordo com a Fórmula Il têm a estrutura:
-Antibody
0 HN
AAr AA2-AAn-^ O
O
N
W Rb
O
N
p Rb
[legenda:] Anticorpo
Em algumas destas modalidades, v é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; t é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; w é 1, 2, 3, 4, ou 5; p é 1, 2, 3, 4, ou 5; q é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; e Rb em cada ocorrência é independentemente hidrogênio, Ci_10 alquila substi- tuída ou insubstituída, C3-7 cicloalquil-Co-6 alquila substituída ou insubstituída, ou aril-Co-6 alquila substituída ou insubstituída. Em certas modalidades, v é 0; t é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; w é 1; p é 3; e q é 0, 1, 2, ou 3. Em algumas modali- dades, v é 0; t é 1 ou 2; w é 1; p é 1 ou 2; e q é 1 ou 2.
Certas modalidades de acordo com a Fórmula Il têm a:
O
,Antibody
Em algumas destas modalidades, v é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; t é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; w é 1, 2, 3, 4, ou 5; p é 1, 2, 3, 4, ou 5; q é 0, 1, 2, ou 3; e Rb em cada ocorrência é independentemente hidrogênio, C-mo alquila substituí- da ou insubstituída, C3-7 cicloalquil-Co-6 alquila substituída ou insubstituída, ou aril-Co-6 alquila substituída ou insubstituída. Em certas modalidades, v é 0; t é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; w é 1; p é 3; e q é 0, 1, 2, ou 3. Em algumas modali- dades, v é 0; t é 1 ou 2; w é 1; p é 1 ou 2; e q é 2 ou 3.
Certas modalidades de acordo com a Fórmula Il têm a estrutura: 10
15
20
Antibody
AAj-AA2--AAn-^
O
[legeda:] Anticorpo
Em algumas destas modalidades, v é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; t é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; w é 1, 2, 3, 4, ou 5; p é 1, 2, 3, 4, ou 5; e Rb em cada ocorrência é independentemente hidrogênio, C-mo alquila substituída ou insubstituída, C3.7 cicloalquil-Co-6 alquila substituída ou insubstituída, ou aril-C0-6 alquila substituída ou insubstituída. Em certas modalidades, v é 0; t é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; w é 1; e p é 3. Em algumas modalidades, v é 0; t é 1 ou 2; w é 1; e p é 1 ou 2.
Certas modalidades de acordo com a Fórmula Il têm a estrutura:
o
N'
Rb
\ /
HN,
AA1-AA2-AAn-C O
^Antibody
[legenda:] Anticorpo
Em algumas destas modalidades, v é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; t é 1, 2,
3, 4, 5, ou 6; r é 1, 2, 3, 4, ou 5; s é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; q é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; e Rb é hidrogênio, Cmo alquila substituída ou insubstituída, C3-7 cicloalquil-Co-6 alquila substituída ou insubstituída, ou aril-C0-6 alquila substituída ou insubs- tituída. Em certas modalidades, v é 0; t é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; r é 1 ou 2; s é 3 e q é 0, 1, 2, ou 3. Em algumas modalidades, v é 0; t é 1, 2, ou 3, r é 1; s é 1 ou 2; e q é 1 ou 2.
Certas modalidades de acordo com a Fórmula Il têm a estrutura:
o
AAj-AA2—A Â n_Çj'
O
‘Antibody
25
[legenda:] Anticorpo
Em algumas destas modalidades, v é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; t é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; r é 1, 2, 3, 4, ou 5; s é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; q é 0, 1, 2, ou 3; e Rb é hidrogênio, Cmo alquila substituída ou insubstituída, C3-7 cicloalquil-Co-6 al- quila substituída ou insubstituída, ou aril-C0-6 alquila substituída ou insubsti- tuída. Em certas modalidades, v é 0; t é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; r é 1 ou 2; s é 3 e q é 0, 1, 2, ou 3. Em algumas modalidades, v é 0; t é 1, 2, ou 3, r é 1; s é 1 10
15
20
ou 2; e q é 2 ou 3.
Certas modalidades de acordo com a Fórmula Il têm a estrutura:
Antibody
r ... O ___O HN
• ■ V • t • · r Rb AA1-AA2--AAn-^
O
[legenda:] Anticorpo
Em algumas destas modalidades, v é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; t é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; ré 1, 2, 3, 4, ou 5; s é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; e Rb é hidrogênio, C-mo alquila substituída ou insubstituída, C3-7 cidoalquil-Co-β alquila substituída ou insubstituída, ou aril-Co-6 alquila substituída ou insubstituída. Em certas mo- dalidades, v é 0; t é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; r é 1 ou 2; e s é 3. Em algumas moda- lidades, v é 0; t é 1, 2, ou 3, r é 1; e s é 1 ou 2.
Certas modalidades de acordo com a Fórmula Il têm a estrutura:
,Antibody
0 0 / \ O HN
„0J
Rb
I
,N^
AA1-AA2-AAn-Ç 0
[legenda:] Anticorpo
Em algumas destas modalidades, v é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; t é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; w é 1, 2, 3, 4, ou 5; p é 1, 2, 3, 4, ou 5; q é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; e Rb em cada ocorrência é independentemente hidrogênio, Cmo alquila substi- tuída ou insubstituída, C3.7 cicloalquil-Co-6 alquila substituída ou insubstituída, ou aril-Co-6 alquila substituída ou insubstituída. Em certas modalidades, v é 0; t é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; w é 1; p é 3; e q é 0, 1, 2, ou 3. Em algumas modali- dades, v é 0; t é 1 ou 2; w é 1; p é 1 ou 2; e q é 1 ou 2.
Certas modalidades de acordo com a Fórmula Il têm a estrutura:
Rb
O . _ O
AA1-AA2-AAn-^
O
Antibody
ZO
[legenda:] Anticorpo
Em algumas destas modalidades, v é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; t é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; w é 1, 2, 3, 4, ou 5; p é 1, 2, 3, 4, ou 5; q é 0, 1, 2, ou 3; e Rb em cada ocorrência é independentemente hidrogênio, Cmo alquila substituí- da ou insubstituída, C3.7 cicloalquil-C0-6 alquila substituída ou insubstituída, ou arii-Co-6 alquila substituída ou insubstituída. Em certas modalidades, v é 10
15
20
0; t é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; w é 1; p é 3; e q é 0, 1, 2, ou 3. Em algumas modali- dades, v é 0; t é 1 ou 2; w é 1; p é 1 ou 2; e q é 2 ou 3.
Certas modalidades de acordo com a Fórmula Il têm a estrutura:
Antibody
_ O HN
0 O
AA1-AA2--AAn-^
O
/nN
N
Rb
[legenda:] Anticorpo
Em algumas destas modalidades, v é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; t é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; w é 1, 2, 3, 4, ou 5; p é 1, 2, 3, 4, ou 5; e Rb em cada ocorrência é independentemente hidrogênio, Cmo alquila substituída ou insubstituída, C3-7 cicloalquil-Co-6 alquila substituída ou insubstituída, ou aril-Co-6 alquila substituída ou insubstituída. Em certas modalidades, v é 0; t é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; w é 1; e p é 3. Em algumas modalidades, v é 0; t é 1 ou 2; w é 1; e p é 1 ou 2.
Certas modalidades de acordo com a Fórmula Il têm a estrutura:
o
N
Rb
\ / HN.
AA1-AA2-AAn-^
O
^Antibody
[legenda:] Anticorpo
Em algumas destas modalidades, v é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; t é 1, 2,
3, 4, 5, ou 6; r é 1, 2, 3, 4, ou 5; s é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; q é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; e Rb em cada ocorrência é independentemente hidrogênio, Cmo alquila substi- tuída ou insubstituída, C3.7 cicloalquil-Co-e alquila substituída ou insubstituída, ou aril-Co-6 alquila substituída ou insubstituída. Em certas modalidades, v é 0; t é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; r é 1 ou 2; s é 3 e q é 0, 1, 2, ou 3. Em algumas mo- dalidades, v é 0; t é 1, 2, ou 3, r é 1; s é 1 ou 2; e q é 1 ou 2.
Certas modalidades de acordo com a Fórmula Il têm a estrutura:
Rb
O
AA1-AA2--AAn-^''
O
‘Antibody
[legenda:] Anticorpo
Em algumas destas modalidades, v é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; t é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; r é 1, 2, 3, 4, ou 5; s é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; q é 0, 1, 2, ou 3; e Rb em cada ocorrência é independentemente hidrogênio, Cm0 alquila substituí- da ou insubstituída, C3.7 cicloalquil-C0-6 alquila substituída ou insubstituída, ou aril-Co-6 alquila substituída ou insubstituída. Em certas modalidades, v é 0; t é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; r é 1 ou 2; s é 3 e q é 0, 1, 2, ou 3. Em algumas mo- dalidades, v é 0; t é 1, 2, ou 3, r é 1; s é 1 ou 2; e q é 2 ou 3.
Certas modalidades de acordo com a Fórmula Il têm a estrutura:
Rb ^.Antibody
D
-N,
AA1-AA2--AAn-^
O A.
[legenda:] Anticorpo
Em algumas destas modalidades, v é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; t é 1, 2,
3, 4, 5, ou 6; r é 1, 2, 3, 4, ou 5; s é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; e Rb em cada ocorrên- 10 cia é independentemente hidrogênio, Cm0 alquila substituída ou insubstituí- da, C3-7 cicloalquil-Co-6 alquila substituída ou insubstituída, ou aril-C0-6 alquila substituída ou insubstituída. Em certas modalidades, v é 0; t é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; r é 1 ou 2; e s é 3. Em algumas modalidades, v é 0; t é 1, 2, ou 3, r é 1; e s é 1 ou 2.
Certas modalidades de acordo com a Fórmula Il têm a estrutura:
H 9
AAj-AA.2—AArtl C C AAm+2—AAn
20
Antibody
[legenda:] Anticorpo
Em algumas destas modalidades, v é 1, 2, 3, 4, ou 5; w é 1, 2, 3,
4, 5, ou 6; q é 1, 2, 3, 4, ou 5; e Rb em cada ocorrência é independentemen- te hidrogênio, C-mo alquila substituída ou insubstituída, C3-7 cicloalquil-Co-6 alquila substituída ou insubstituída, ou aril-Co-6 alquila substituída ou insubs- tituída. Em certas modalidades, v é 1, 2 ou 3; w é 1, 2 ou 3; e q é 1, 2, ou 3. Em algumas modalidades, v é 1 ou 2; w é 1 ou 2; e q é 2, ou 3.
Certas modalidades de acordo com a Fórmula Il têm a estrutura: [legenda:] Anticorpo
Em algumas destas modalidades, v é 1, 2, 3, 4, ou 5; e w é 1, 2,
3, 4, 5; e Rb em cada ocorrência é independentemente hidrogênio, C1-I0 al- quila substituída ou insubstituída, C3.7 cicloalquil-Co-6 alquila substituída ou insubstituída, ou aril-C0-6 alquila substituída ou insubstituída. Em certas mo- dalidades, v é 1, 2 ou 3; e w é 1, 2 ou 3. Em algumas modalidades, v é 1 ou 2; e w é 1 ou 2.
Certas modalidades de acordo com a Fórmula Il têm a estrutura:
U 0
H li
C—AAm+2--AAn
AA1-AA2-AA-C
HN
xIiI
O
hrO
O
w
O HN
Λ /
γλI »tivwy
[legenda:] Anticorpo
Em algumas destas modalidades, v é 1, 2, 3, 4, ou 5; w é 1, 2, 3,
4, 5, ou 6; q é 1, 2, 3, 4, ou 5; e Rb em cada ocorrência é independentemen- te hidrogênio, Cm0 alquila substituída ou insubstituída, C3-7 cicloalquil-Co-6 alquila substituída ou insubstituída, ou aril-Co-6 alquila substituída ou insubs- tituída. Em certas modalidades, vé1,2ou3;wé1,2 ou 3; e q é 1, 2, ou 3. Em algumas modalidades, v é 1 ou 2; w é 1 ou 2; e q é 2, ou 3.
Certas modalidades de acordo com a Fórmula Il têm a estrutura:
H
AA i -AA2—AA^- C C AAm+2“AAn
HN
I
,N„
R0
WmnTHW
O Pn N==/ cIO HNL
u Antibody
[legenda:] Anticorpo
Em algumas destas modalidades, véu, 1, 2, 3, 4, ou 5; t é 1, 2, 10
15
20
3, 4, 5, ou 6; w é 1, 2, 3, 4, ou 5; p é 1, 2, 3, 4, ou 5; q é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; e Rb em cada ocorrência é independentemente hidrogênio, Cmo alquila substi- tuída ou insubstituída, C3.7 cicloalquil-Co-6 alquila substituída ou insubstituída, ou aril-Co-6 alquila substituída ou insubstituída. Em certas modalidades, v é 0; t é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; w é 1; p é 3; e q é 0, 1, 2, ou 3. Em algumas modali- dades, v é 0; t é 1 ou 2; w é 1; p é 1 ou 2; e q é 1 ou 2.
Certas modalidades de acordo com a Fórmula Il têm a estrutura:
H 9
AAj "AA2-AAnj-C—C-AAmt2--AA,
HN
Antibody
Em algumas destas modalidades, v é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; t é 1, 2,
3, 4, 5, ou 6; w é 1, 2, 3, 4, ou 5; p é 1, 2, 3, 4, ou 5; q é 0, 1, 2, ou 3; e Rb em cada ocorrência é independentemente hidrogênio, substituída ou insubs- tituída Cmo alquil, substituída ou insubstituída C3-7 cicloalquil-Co-6 alquila, ou substituída ou insubstituída aril-Co-6 alquil. Em certas modalidades, v é 0; t é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; w é 1; p é 3; e q é 0, 1, 2, ou 3. Em algumas modalidades, v é 0; t é 1 ou 2; w é 1; p é 1 ou 2; e q é 2 ou 3.
Certas modalidades de acordo com a Fórmula Il têm a estrutura:
H Μ*
AAj-AA2—AAjjj-ρ C AAm+2~AAn
Antibody
[legenda:] Anticorpo
Em algumas destas modalidades, v é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; t é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; w é 1, 2, 3, 4, ou 5; p é 1, 2, 3, 4, ou 5; e Rb em cada ocorrência é independentemente hidrogênio, Cmo alquila substituída ou insubstituída, C3-7 cicloalquil-Co-6 alquila substituída ou insubstituída, ou aril-Co-6 alquila substituída ou insubstituída. Em certas modalidades, v é 0; t é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; w é 1; e p é 3. Em algumas modalidades, vé0;té1 ou 2; w é 1; e p é
1 ou 2.
Certas modalidades de acordo com a Fórmula Il têm a estrutura: [legenda:] Anticorpo
Em algumas destas modalidades, v é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; t é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; r é 1, 2, 3, 4, ou 5; s é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; q é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; e Rb é hidrogênio, Cmo alquila substituída ou insubstituída, C3.7 cicloalquil-Co-6 alquila substituída ou insubstituída, ou aril-Co-6 alquila substituída ou insubs- tituída. Em certas modalidades, v é 0; t é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; r é 1 ou 2; s é 3; e q é 0, 1, 2, ou 3. Em algumas modalidades, v é 0; t é 1, 2, ou 3, r é 1; s é 1 ou 2; e q é 1 ou 2.
Certas modalidades de acordo coma Fórmula Il têm a estrutura:
Antibody
[legenda:] Anticorpo
Em algumas destas modalidades, v é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; t é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; r é 1, 2, 3, 4, ou 5; s é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; q é 0, 1, 2, ou 3; e Rb é hidrogênio, Cmo alquila substituída ou insubstituída, C3-7 cicloalquil-Co-6 al- quila substituída ou insubstituída, ou aril-C0-6 alquila substituída ou insubsti-
tuída. Em certas modalidades, v é 0; t é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; r é 1 ou 2; s é 3; e q é 0, 1, 2, ou 3. Em algumas modalidades, v é 0; t é 1, 2, ou 3, r é 1; s é 1 ou 2; e q é 2 ou 3.
Certas modalidades de acordo com a Fórmula Il têm a estrutura: 10
15
20
Em algumas destas modalidades, v é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; t é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; r é 1, 2, 3, 4, ou 5; s é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; e Rb é hidrogênio, Cm0 alquila substituída ou insubstituída, C3.7 cicloalquil-Co-6 alquila substituída ou insubstituída, ou aril-Co-6 alquila substituída ou insubstituída. Em certas mo- dalidades, v é 0; t é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; r é 1 ou 2; e s é 3. Em algumas moda- lidades, v é 0; t é 1, 2, ou 3, r é 1; e s é 1 ou 2.
Certas modalidades de acordo com a Fórmula Il têm a estrutura:
H « ■
AAj-AA2—AAm C C AArri.»-2—AAn
HNn
0
V
N
w Rb
o o
Antibody
N
p Rb
\ /
0 HN
[legenda:] Anticorpo
Em algumas destas modalidades, v é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; t é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; w é 1, 2, 3, 4, ou 5; p é 1, 2, 3, 4, ou 5; q é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; e Rb em cada ocorrência é independentemente hidrogênio, C1-10 alquila substi- tuída ou insubstituída, C3.7 cicloalquil-Co-6 alquila substituída ou insubstituída, ou aril-Co-6 alquila substituída ou insubstituída. Em certas modalidades, v é 0; t é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; w é 1; p é 3; e q é 0, 1, 2, ou 3. Em algumas modali- dades, v é 0; t é 1 ou 2; w é 1; p é 1 ou 2; e q é 1 ou 2.
Certas modalidades de acordo com a Fórmula Il têm a estrutura:
Antibody
[legenda:] Anticorpo
Em algumas destas modalidades, v é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; t é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; w é 1, 2, 3, 4, ou 5; p é 1, 2, 3, 4, ou 5; q é 0, 1, 2, ou 3; e Rb em cada ocorrência é independentemente hidrogênio, Cmo alquila substituída ou insubstituída, C3-7 cicloalquil-Co-6 alquila substituída ou insubstituída, ou aril-Co-6 alquila substituída ou insubstituída. Em certas modalidades, v é 0; t é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; w é 1; p é 3; e q é 0, 1, 2, ou 3. Em algumas modalida- des, v é 0; t é 1 ou 2; w é 1; p é 1 ou 2; e q é 2 ou 3. 10
Certas modalidades de acordo com a Fórmula Il têm a estrutura:
H tf
AA|-AA2~ AAgj-C—C—AAmt2-AAn
Antibody
[legenda:] Anticorpo
Em algumas destas modalidades, v é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; t é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; w é 1, 2, 3, 4, ou 5; p é 1, 2, 3, 4, ou 5; e Rb em cada ocorrência é independentemente hidrogênio, Ci_10 alquila substituída ou insubstituída, C3-7 cicloalquil-Co-6 alquila substituída ou insubstituída, ou aril-C0-6 alquila substituída ou insubstituída. Em certas modalidades, v é 0; t é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; w é 1; e p é 3. Em algumas modalidades, v é 0; t é 1 ou 2; w é 1; e p é
1 ou 2.
Certas modalidades de acordo com a Fórmula Il têm a estrutura: o
H Il
AA1-AA2-AA5-C-C-AAmt2-AAn
HN
N
Rb
\ /
HN
\
Antibody
[legenda:] Anticorpo
Em algumas destas modalidades, v é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; t é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; r é 1, 2, 3, 4, ou 5; s é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; q é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; e Rb é hidrogênio, C-mo alquila substituída ou insubstituída, C3-7 cicloalquil-Co-6 15 alquila substituída ou insubstituída, ou aril-Co-6 alquila substituída ou insubs- tituída. Em certas modalidades, v é 0; t é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; r é 1 ou 2; s é 3; eqéO, 1,2, ou 3. Em algumas modalidades, v é 0; t é 1, 2, ou 3, r é 1; s é 1 ou 2; e q é 1 ou 2.
Certas modalidades de acordo com a Fórmula Il têm a estrutura:
o
H Il
AAj-AA2--AAj^-C—C—AAmt2-AAn „0.
IA..
Rb
"Antibody 10
15
20
[legenda:] Anticorpo
Em algumas destas modalidades, v é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; t é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; r é 1, 2, 3, 4, ou 5; s é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; q é 0, 1, 2, ou 3; e Rb é hidrogênio, Ci„10 alquila substituída ou insubstituída, C3-7 cicloalquil-Co-6 al- quila substituída ou insubstituída, ou aril-Co-6 alquila substituída ou insubsti- tuída. Em certas modalidades, v é 0; t é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; r é 1 ou 2; s é 3; e q é 0, 1, 2, ou 3. Em algumas modalidades, v é 0; t é 1, 2, ou 3, r é 1; s é 1 ou 2; e q é 2 ou 3.
Certas modalidades de acordo com a Fórmula Il têm a estrutura:
o
H Il
AA1-AA2--AAs-C-C—AAm+2~AAn
O
HN
Ov
O
N
Rb
Antibody
[legenda:] Anticorpo
Em algumas destas modalidades, v é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; t é 1, 2,
3, 4, 5, ou 6; r é 1, 2, 3, 4, ou 5; s é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; e Rb é hidrogênio, C1-10 alquila substituída ou insubstituída, C3-7 cicloalquil-C0-6 alquila substituída ou insubstituída, ou aril-Co-6 alquila substituída ou insubstituída. Em certas mo- dalidades, v é 0; t é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; r é 1 ou 2; e s é 3. Em algumas moda- lidades, v é 0; t é 1, 2, ou 3, r é 1; e s é 1 ou 2.
Certas modalidades de acordo com a Fórmula Il têm a estrutura:
o
H Il
AA j -AA2—AAni C G AAm+2—AAn
Antibody
[legenda:] Anticorpo
Em algumas destas modalidades, v é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; t é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; w é 1, 2, 3, 4, ou 5; p é 1, 2, 3, 4, ou 5; q é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; e Rb em que cada ocorrência é independentemente hidrogênio, C-M0 alquila substituída ou insubstituída, C3.7 cicloalquil-Co-6 alquila substituída ou insubs- tituída, ou aril-Co-6 alquila substituída ou insubstituída. Em certas modalida- 10
15
20
des, v é 0; t é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; w é 1; p é 3; e q é 0, 1, 2, ou 3. Em algumas modalidades, v é 0; t é 1 ou 2; w é 1; p é 1 ou 2; e q é 1 ou 2.
Certas modalidades de acordo com a Fórmula Il têm a estrutura:
o
H Il
AAj-AA2 -AAgj-C—C—AAm+2-AAn
hV
N
w Rb
Antibody
[legenda:] Anticorpo
Em algumas destas modalidades, v é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; t é 1, 2,
3, 4, 5, ou 6; w é 1, 2, 3, 4, ou 5; p é 1, 2, 3, 4, ou 5; q é 0, 1, 2, ou 3; e Rb em que cada ocorrência é independentemente hidrogênio, Cm0 alquila subs- tituída ou insubstituída, C3-7 cicloalquil-Co-6 alquila substituída ou insubstituí- da, ou aril-Co-6 alquila substituída ou insubstituída. Em certas modalidades, v é 0; t é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; w é 1; p é 3; e q é 0, 1, 2, ou 3. Em algumas moda- lidades, v é 0; t é 1 ou 2; w é 1; p é 1 ou 2; e q é 2 ou 3.
Certas modalidades de acordo com a Fórmula Il têm a estrutura:
o
H Il
AA1-AA2—AAqjpC C AAm+2“_AAn
HN
r
O HN'
, Antibody
V t W Rb Rb
[legenda:] Anticorpo
Em algumas destas modalidades, v é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; t é 1, 2,
3, 4, 5, ou 6; w é 1, 2, 3, 4, ou 5; p é 1, 2, 3, 4, ou 5; e Rb em que cada ocor- rência é independentemente hidrogênio, Cmo alquila substituída ou insubsti- tuída, C3-7 cicloalquil-Co-6 alquila substituída ou insubstituída, ou aril-Co-6 al- quila substituída ou insubstituída. Em certas modalidades, v é 0; t é 1, 2, 3,
4, 5, ou 6; w é 1; e p é 3. Em algumas modalidades, v é 0; t é 1 ou 2; w é 1; e p é 1 ou 2.
Certas modalidades de acordo com a Fórmula Il têm a estrutura:
o
H Il
AA1-AA2--AA^rC—C—AAmt2-AAn
hV
O
O
a° Hrvk
T Antihnrjv 10
15
20
[legenda:] Anticorpo
Em algumas destas modalidades, v é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; t é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; r é 1, 2, 3, 4, ou 5; s é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; q é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; e Rb em que cada ocorrência é independentemente hidrogênio, Cmo alquila substituída ou insubstituída, C3-7 cicloalquil-C0-6 alquila substituída ou insubs- tituída, ou aril-Co-6 alquila substituída ou insubstituída. Em certas modalida- des, v é 0; t é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; r é 1 ou 2; s é 3; e q é 0, 1, 2, ou 3. Em al- gumas modalidades, v é 0; t é 1, 2, ou 3, r é 1; s é 1 ou 2; e q é 1 ou 2.
Certas modalidades de acordo com a Fórmula Il têm a estrutura:
o
H Il
AA1-AA2--AAspC—C—AAmt2--AAn
hV
O IA.
Antibody
[legenda:] Anticorpo
Em algumas destas modalidades, v é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; t é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; r é 1, 2, 3, 4, ou 5; s é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; q é 0, 1, 2, ou 3; e Rb em que cada ocorrência é independentemente hidrogênio, Cm0 alquila subs- tituída ou insubstituída, C3-7 cicloalquil-C0-6 alquila substituída ou insubstituí- da, ou aril-Co-6 alquila substituída ou insubstituída. Em certas modalidades, v é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; t é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; r é 1 ou 2; s é 3; e q é 0, 1, 2, ou 3. Em algumas modalidades, v é 0; t é 1, 2, ou 3, r é 1; s é 1 ou 2; e q é 2 ou 3.
Certas modalidades de acordo com a Fórmula Il têm a estrutura:
o
H Il
AAj “AA2—AA-C Ò~~ AAfYi+2--AAn Rb
I
,Nn
hV
O
Antibody
[legenda:] Anticorpo
Em algumas destas modalidades, v é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; t é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; r é 1, 2, 3, 4, ou 5; s é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5; e Rb em que cada o- corrência é independentemente hidrogênio, Cmo alquila substituída ou in- substituída, C3.7 cicloalquil-Co-6 alquila substituída ou insubstituída, ou aril-C0.
6 alquila substituída ou insubstituída. Em certas modalidades, v é 0; t é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; r é 1 ou 2; e s é 3. Em algumas modalidades, v é 0; t é 1, 2, ou 3, r é 1; e s é 1 ou 2.
Alternativamente, o Iigante pode ter uma amina ou hidrazida co- mo o grupo reativo, e o anticorpo pode ser construído para ter uma porção 5 de dícetona. Um amínoácido contendo dicetona artificial pode ser pronta- mente incorporado em sítio de combinação de um anticorpo usando técnicas bem-conhecidas na técnica; proteínas contendo aminoácidos artificiais têm sido produzidas em levedura e bactérias. Vide, por exemplo, J.W. Chin et al., Science 301:964-966 (2003); L. Wang et ai, Science 292:498-500 (2001); 10 J.W. Chin et ai, J. Am. Chem. Soc. 124:9026-9027 (2002); L. Wang, et ai, J. Am. Chem. Soc. 124:1836-1837 (2002); J.W. Chin e P.G. Schultz, Chembio- chem. 3:1135-1137 (2002); J.W. Chin et al., Proc. Natl. Acad. Sei. U.S.A. 99:11020-11024 (2002); L. Wang e P.G. Schultz, Chem. Commun. (1): 1 -11 (2002); Z. Zhang et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 41:2840-2842 (2002); L. 15 Wang, Proc. Natl. Acad. Sei. U.S.A. 100:56-61 (2003). Dessa maneira, por exemplo, para inserir um aminoácido artificial contendo uma porção de dice- tona na Ievadura Saccharomyces cerevisiae requer a adição de novos com- ponentes para o mecanismo biossintético da proteína incluindo um códon único, tRNA, e sintetase de aminoacil-tRNA (aa RS). Por exemplo, o par de 20 supressores de sintetase de trosil-tRNA âmbar (TyrRS)-tRNAcuA de E. coli pode ser usado as repotado para eucariotes em J.W. Chin et al., Science 301:964-966 (2003). O códon de âmbar é usado para codificar o aminoácido artificial de interesse. Coleções de TyrRS e íRNAcua mutantes podem depois ser produzidos e selecionados a partir desses pares de aaRS-tRNAcuA em 25 que o TyrRS carrega o tRNAcuA com o aminoácdo artificial de interesse, por exemplo, o amínoácido contendo dicetona. Subsequentemente, anticorpos que incorporam aminoácido contendo dicetona podem ser produzidos clo- nando e expressando um gene contendo o códon de âmbar em uma ou mais sítios de combinação de anticorpos.
Em algumas modalidades de compostos de Fórmula II, o Anti-
corpo é um anticorpo de comprimento inteiro. Em outras modalidades, o An- ticorpo é Fab, Fab' F(ab')2, Fv, VH, VL, ou scFv. Em certas modalidades, o Anticorpo é um anticorpo de ser humano, anticorpo humanizado ou anticorpo de ser humano quimérico. Em certas modalidades, o Anticorpo é um anticor- po catalítico. Em uma modalidade, o Anticorpo é uma versão humanizada de um murino 38c2 compreendendo uma região constante de um IgG1 IgA, IgM1 5 IgD, ou IgE anticorpo de ser humano. Em outra modalidade, o Anticorpo é um anticorpo quimérico compreendendo a região variável do murino 38c2 e uma região constante de um IgG, IgA, IgM1 IgD, ou IgE anticorpo de ser hu- mano.
Em alguns casos, dois ou mais Agentes alvo AA podem ser Iiga- dos a um Anticorpo bivalente de comprimento inteiro único. Isto é mostrado abaixo como Fórmula III:
Anticorpo[-L'-[Agente alvo AA]k (III)
São também providos os estereoisômeros, tautômeros, solvatos, profármacos, e sais dos mesmos farmaceuticamente aceitáveis.
Em compostos de Fórmula III, [Agente alvo AA], L' e Anticorpo
são, cada um, definido como na Fórmula II.
Compostos alvo tais como aqueles de Fórmula Il podem também ser prontamente sintetizados ligando covalentemente um composto de Iigan- te de agente alvo descrito aqui a seguir para um sítio de combinação de um 20 anticorpo multivalente. Por exemplo, um conjugado de Iigante de agente alvo AA, em que o Iigante inclui uma porção reativa de dicetona, pode ser incu- bado com equivalentes a 0,5 de um anticorpo aldolase, tais como h38C2 IgGI para produzir um Composto alvo AA. Alternativamente, um Composto alvo AA tal como aqueles de Fórmula Ill pode ser produzido pela ligação co- 25 valentemente um Agente alvo AA-Iigante composto como descrito aqui a seguir a cada sítio de combinação de um anticorpo bivalente.
Métodos de uso para Composto alvo AAs
Um aspecto da invenção provê métodos para modular a ativida- dede Ang-2 in vivo que compreende administrar uma quantidade eficaz de um Composto alvo de AA como descrito no presente para um sujeito. Exis- tem ainda métodos providos para tratar angiogênese anormal ou uma condi- ção mediada por angiogênese em um sujeito. Tais métodos incluem admi- * nistrar para o sujeito uma quantidade terapeuticamente eficaz de um Com- posto alvo de AA como descrito no presente. Como usado no presente, uma condição mediada por angiogênese é uma condição que é causada pela ati- vidade de angiogênese anormal, ou uma em que os compostos que modu- 5 Iam a atividade de angiogênese têm uso terapêutico. Doenças e condições que podem ser tratadas incluem câncer, atrite, psoríase, angiogênese do olho associada com infecção ou intervenção cirúrgica, degeneração macular ou retinopatia diabética. Em particular, métodos de tratar câncer incluem carcinomas do seio, cólon, reto, pulmão, orofaringe, hipofaringe, esôfago, 10 estômago, pâncreas, fígado, vesícula biliar e dutos biliares, intestino delga- do, trato urinário, trato genital feminino, trato genital masculino, glândulas endócrinas, e pele; hemangiomas; melanomas; sarcomas; tumores do cére- bro, nervos, olhos e meninges; leucemia; ou linfoma.
Composições farmacêuticas e Métodos de Administração 15 Outro aspecto da invenção provê composições farmacêuticas do
Composto alvo AA. O Composto alvo AAs pode ser misturado com veículos farmaceuticamente aceitáveis para formar uma composição farmacêutica para administrar para uma célula ou sujeito, só ou em combinação com uma ou mais modalidades de terapia.
Uma composição farmacêutica é geralmente formulada para ser
compatível com a via de administração pretendida. Aqueles versados na técnica vão saber que certas modalidades de escolha do meio farmacêutico e a preparação apropriada da composição dependerão do uso e modo de administração pretendidos. Exemplos de vias de administração incluem pa- 25 renteral (por exemplo intravenosa, intramuscular, intramedular, intradérmica, subcutânea), oral (por exemplo inalação, ingestão), intranasal, transdérmica (por exemplo tópica), transmucosal, e administração retal. As vias de admi- nistração de compostos alvo AA podem também incluir intratecal, intraventri- cular direta e distribuição intraperitoneal. Os compostos alvo AA podem ser 30 administrados através de qualquer uma das vias parenterais, por injeção direta da formulação ou por infusão de uma mistura de formulação do com- posto AA alvo da formulação com uma matriz de infusão tal como salina normal, D5W, solução de Ringers Iactada ou outros meio de infusão comu- mente usados.
Os compostos alvo AA podem ser administrados usando as téc- nicas bem-conhecidas daqueles na técnica. Preferivelmente, os agentes são formulados e administrados sistemicamente. Técnicas para formulação e administração podem ser encontradas em "Remington's Pharmaceutical Sci- ences," 18a Ed., 1990, Mack Publishing Co., Easton, PA. Para injeção, os compostos alvo AA podem ser formulados em soluções, emulsões ou sus- pensões aquosas. Os compostos alvo AA são preferivelmente formulados em soluções aquosas contendo tampões fisiologicamente compatíveis tais como citrato, acetato, histidina ou fosfato. Quando necessário, tais formula- ções podem também conter vários agentes de ajuste de tonicidade, agentes solubilizantes e/ou agentes estabilizadores (por exemplo sais tais como clo- reto de sódio, ou açúcares tais como sacarose, manitol, e trealose, ou prote- ínas tais como albumina ou aminoácidos tais como glicina e histidina ou ten- soativos tais como polissorbatos (Tweens) ou cossolventes tais como etanol, polietileno glicol e propileno glicol.
A composição farmacêutica pode conter materiais de formulação para modificar, manter ou preservar, por exemplo, o pH, osmolaridade, vis- cosidade, clareza, cor, isotonicidade, odor, ésterilidade, estabilidade, taxa de dissolução ou liberação, adsorção ou penetração da composição. Materiais de formulação apropriados incluem, mas não são limitados a, aminoácidos (tais como glicina, glutamina, asparagina, arginina ou lisina); antimicrobia- nos; antioxidantes (tais como ácido ascórbico, sulfito de sódio ou hidrogênio- sulfito de sódio); tampões (tais como borato, bicarbonato, Tris-HCI, citratos, fosfatos, outros ácidos orgânicos, agentes quelantes [tais como ácido tetra- cético etilenodiamina (EDTA)]; solventes (tais como glicerina, propileno glicol ou polietileno glicol); álcoois de açúcar (tais como manitol ou sorbitol); agen- tes de suspensão; tensoativos ou agentes umidificantes (tais como plurôni- cos, PEG, ésteres de sorbitan, polissorbatos tais como polissorbato 20, po- Iissorbato 80, triton, trometamina, lecitina, colésterol, tiloxapal); agentes in- tensificadores de estabilidade (sacarose ou sorbitol); agentes intensificado- <· res de tonicidade (tais como haletos de metal de álcali (preferivelmente clo- reto de sódio ou potássio, manitol sorbitol); veículos de distribuição; diluen- tes; excipientes e/ou adjuvantees farmacêuticos. (Remington's Pharmaceuti- cal Sciences, 18a Edição, A. R. Gennaro, ed., Mack Publishing Company, 1990).
Quando a administração parenteral é observada, as composi- ções terapêuticas podem ser na forma de uma solução aquosa livre de piro- gênio, parenteralmente aceitável compreendendo um composto alvo AA em um veículo farmaceuticamente aceitável. Um veículo para injeção parenteral 10 é água destilada estéril em que um composto alvo AA é formulado com uma solução isotônica estéril. Ainda outra formulação pode envolver a formulação de um composto alvo AA com um agente, tal como microsferas injetáveis, partículas biodegradáveis, compostos poliméricos (ácido poliláctico, ácido poliglicólico), esferas ou lipossomas, que garantem a liberação controlada ou 15 sustentada do produto que pode depois ser distribuído através de uma inje- ção de depósito. Ácido hialurônico pode também ser usado, e este pode ter o efeito de promover a duração sustentada na circulação. Outros meios a- propriados para a introdução da molécula desejada incluem dispositivos de distribuição de fármaco implantáveis.
> 20 Em outro aspecto, formulações farmacêuticas apropriadas para
administração parenteral podem ser formuladas em soluções aquosas, pre- ferivelmente em tampões fisiologicamente compatíveis tais como solução de Hanks, solução de Ringer, ou uma salmoura fisiologicamente tamponada. Suspensões de injeção aquosas podem conter substâncias que aumentam a 25 viscosidade da suspensão, tais como carboximetil celulose de sódio, sorbitol, ou dextran. Solventes ou veículos liofílicos apropriados incluem óleos gra- xos, tais como óleo de gergelim, ou ésteres de ácido graxo sintético, tais como oleato de etila, triglicerídeo, ou lipossomas. Polímeros amino policatiô- nicos não-lipídicos podem também ser usados para distribuição. Opcional- 30 mente, a suspensão pode também conter estabilizadores ou agentes apro- priados para aumentar a solubilidade dos compostos e calcular a preparação de soluções altamente concentradas. A composição farmacêutica a ser usada para administração in vivo tipicamente deve ser estéril. Isto pode ser realizado por filtragem atra- vés de membranas de filtragem estéreis. Quando a composição é liofilizada, a esterilização usando este método pode ser conduzida antes ou em segui- 5 da a liofilização e reconstituição. A composição para administração parente- ral pode ser armazenada em forma liofilizada ou em solução. Além disso, composições parenterais geralmente são colocadas em um recipiente tendo um porto de acesso estéril, por exemplo, um bolso ou frasco de solução in- travenosa que tem uma tampa perfurável por uma agulha de injeção hipo- 10 dérmica.
Uma vez formulada a composição farmacêutica, ela pode ser armazenada em frascos estéreis como uma solução, suspensão, gel, emul- são, sólido, ou um pó desidratado ou liofilizado. Tais formulaçãos podem ser armazenadas em forma pronta para uso ou em uma forma (por exemplo Iiofi- lizada) que requer a reconstituição antes da administração.
Uma modalidade é dirigida para kits para produzir uma unidade de administração de dose única. Os kits podem, cada um, conter ambos, um primeiro recipiente que tem um composto alvo AA e um segundo recipiente que tem uma formulação aquosa. Tabém incluído dentro do escopo desta 20 invenção estão os kits contendo seringas pré-preenchidas de com multi câ- maras ou únicas.
Tratando-se de mamíferos, inclusive seres humanos, que têm um distúrbio com um componente angiogênico para o distúrbio, uma quanti- dade terapeuticamente eficaz de um composto alvo AA ou um derivado far- 25 maceuticamente aceitável é administrado. A frequência da dosagem vai de- pender dos parâmetros farmacocinéticos do composto alvo AA na formula- ção usada. Tipicamente, uma composição é administrada até que uma do- sagem seja alcançada que realiza o efeito desejado. A composição pode, portanto, ser administrada como uma dose única, ou como doses múltiplas 30 (nas mesmas ou diferentes concentrações/dosagens) no período, ou como uma infusão contínua. Vias e frequência de administração de uma composi- ção como também a dosagem podem variar de indivíduo para indivíduo e podem ser prontamente estabelacidas usando as técnicas padrão. O refina- mento adicional da dosagem apropriada é rotineiramente feito. Dosagens apropriadas podem ser desenvolvidas pela pessoa versada na técnica atra- vés do uso de dados de resposta de dose apropriados.
5 Um regime de dosagem e tratamento apropriado provêm o(s)
composto(s) ativo(s) em uma quantidade suficiente para prover benefício terapêutico e/ou profilático. Tal resposta pode ser monitorada estabelecendo um resultado clínico melhorado (por exemplo, número reduzido de vasos sanguíneos na área alvo, tamanho ou volume do tumor diminuídos) em pa- 10 cientes tratados quando comparados com pacientes não tratados. Tipica- mente, uma dose apropriada é uma quantidade de um composto que, quan- do administrado como descrito no presente é capaz de promover uma res- posta de antiangiogênese, e/ou está pelo menos 10 a 50% acima do nível basal ou não tratado.
Em algumas modalidades, o modo mais eficaz de regime de
administração e dosagem, para as composições da invenção, depende da gravidade e do curso da doença, a saúde do paciente e a resposta ao trata- mento, e o julgamento do médico que está tratando. Por conseguinte, as dosagens das composições da invenção deverão ser tituladas para o pacien- 20 te individual. Uma dose eficaz dos compostos está na faixa de cerca de 0,1 ug a cerca de 40 mg por quilograma, por dia. Um composto alvo de AA pode ser administrado como uma infusão intravenosa diária de cerca de 0,1 mg/kg de peso corporal a cerca de 15 mg/kg de peso corporal. Por conseguinte, uma modalidade provê uma dose de cerca de 0,5 mg/kg de peso corporal. 25 Outra modalidade provê uma dose de cerca de 0,75 mg/kg de peso corporal. Outra modalidade provê uma dose de cerca de 1,0 mg/kg de peso corporal. Outra modalidade provê uma dose de cerca de 2,5 mg/kg de peso corporal. Outra modalidade provê uma dose de cerca de 5 mg/kg de peso corporal. Outra modalidade provê uma dose de cerca de 10.0 mg/kg de peso corporal. 30 Outra modalidade provê uma dose de cerca de 15,0 mg/kg de peso corporal. Doses de um composto alvo de AA ou de um derivado farmaceuticamente aceitável deverão ser administradas em intervalos de cerca de uma por dia a 2 vezes por semana, ou alternativamente, de cerca de uma vez em cada semana a uma vez por mês. Em uma modalidade, uma dose é administrada para alcançar concentrações de pico de plasma de um composto alvo de AA ou um derivado do mesmo farmaceuticamente aceitável, de cerca de .002 5 mg/ml a 30 mg/ml. Isto pode ser realizado por injeção estéril de uma solução dos ingredientes administrados em uma formulação apropriada (quaisquer soluções de formulação apropriada conhecida daqueles versados na técnica de química podem ser usadas). Os níveis de sangue desejados podem ser mantidos por uma infusão contínua de um composto alvo de AA como de- 10 terminado pelos níveis de plasma leveis medidos por uma metodologia analí- tica válida.
Um método para administrar um composto alvo de AA para um indivíduo compreende administrar um agente alvo de AA - Iigante conjugado para o indivíduo e permitindo formar um composto covalente com um sítio de combinação de um anticorpo apropriado in vivo. A porção do anticorpo de um composto alvo de AA que forma in vivo pode ser administrada para o indivíduo antes, ao mesmo tempo, ou depois da administração do agente alvo - Iigante conjugado. Como já discutido, um Agente alvo AA pode incluir uma porção de ligante/reativa, ou o sótio de combinação de anticorpo pode ser apropriadamente modificado para covalentemente ligar para o agente de direcionmento. Alternativamente, ou em adição, um anticorpo pode estar presente na circulação do indivíduo em seguida à imunização com um imu- nógeno apropriado. Por exemplo, anticorpos catalíticos podem ser gerados por imunização com um intermediário reativo do substrato conjugado para uma proteína de carreador. Vide R.A. Lerner e C.F. Barbas 3rd, Acta Chem. Scand. 50:672-678 (1996). Em particular, anticorpos catalíticos de aldolase podem ser gerados administrando com "keyhole Iimpet hemocyanin" ligada a uma porção de dicetona como descrito por P. Wirsching et ai., Science 270:1775-1782 (1995) (comentário em J. Wagner et al., Science 270:1797- 1800(1995)).
A invenção também provê um método de visualizar ou localizar Ang-2 ou alvo antiangiogênese (isto é, receptor de agente alvo de AA) em * tecidos e células. Em uma modalidade, os tecidos submetidos à biópsia po- dem ser examinados para verificar a presença de receptor de agente alvo de AA. Em outra modalidade, a neovascularização em um sujeito pode ser des- crita com imagens administrando para o sujeito um agente alvo AA ou com- 5 posto incluindo um rótulo detectável. Como usado no presente, o termo "ró- tulo detectável" refere-se a qualquer molécula que pode ser administrada in vivo e subsequentemente detectada. Rótulos detectáveis exemplares inclu- em radiorótulos e moléculas fluorescentes. Radionucleideos exemplares in- cluem indium-111, tecnetium-99, carbono-11, e carbono-13. As moléculas 10 fluorescentes incluem, sem limitação, fluoresceina, aloficocianina, ficoeritri- na, rodamina, e vermelho Texas.
Terapias de Combinação
A vasculatura dentro de um tumor geralmente sofre angiogênese ativa, resultando na formação contínua de novos vasos sanguíneos para 15 apoiar o tumor que está crescendo. Tais vasos sanguíneos angiogênicos são distinguíveis da vasculatura amadurecida em que a vasculatura angio- gênica expressa marcadores de superfície de célula endotelial única, inclu- indo integrina w -■ (Brooks, Cell 79:1157-1164 (1994); WO 95/14714, Int. Filing Date Nov. 22, 1994) e receptores para os fatores de crescimento angi- -20 ogênico (Mustonen and Alitalo, J. Cell Biol. 129:895-898 (1995); Lappi, Se- min. Câncer Biol. 6:279-288 (1995)).
A invenção também inclui a administração de um ou mais agen- tes alvo AA em combinação com um ou mais produtos terapêuticos oncoló- gicos, cada um sendo administrado de acordo com um regime apropriado 25 para aqueles produtos terapêuticos. Os componentes da terapia de combi- nação podem ser administrados concurrentemente ou não concurrentemen- te. Como usado no presente, os termos "concorrentemente administrados" e "administração concorrente" abrangem administração substancialmente si- multânea de um ou mais compostos alvo AA e um outro produto terapêutico 30 de oncologia.
Como usado no presente, o termo, administração "não concor- rente" abrange administrar um ou mais Compostos alvo AA em vezes dife- rentes, em qualquer ordem, seja superpondo ou não. Isso inclui, mas não é limitado a, tratamento seqüencial (tal como pretratamento, postratamento, ou tratamento de superposição) com os componentes da combinação, como também regimes nos quais os fármacos são alternados, ou em que um com- 5 ponente é administrado a longo prazo e o(s) outro (s) é(são) administrado(s) intermitentemente. Os componentes podem ser administrados na mesma ou em composições separadas, e pela mesma ou diferentes vias de administra- ção.
Produtos terapêuticos de oncologia apropriados e combinações que podem ser usadas em combinação com um Composto alvo AA estão relacionados nas Tabelas 4 a 6.
Tabela 4: Indicações e fármacos de oncologia aprovados
Genérico Nome co¬ Indicação Companhia mercial Aldesleu- Proleukin Proleukin é indicado para o trata¬ Chiron Corp kin mento de adultos com carcinoma de célula renal metástatico (RCC me- tástatico) e para o tratamento de adultos com melanoma metástatico. Alemtuzu- Campath Campath é indicado para o trata¬ mab mento de leucemia linfocítica crônica da célula B (B-CLL) em pacientes que têm sido tratados com agentes de alquilação e em quem a terapia com fludarabina não funcionou. Alitretinoin Panretin Tratamento tópico de lesões cut⬠Ligand Phar- neas em pacientes com sarcoma de maceuticals Kaposi relacionado a AIDS. Allopurinol Zylo prim Pacientes com leucemia, Iinfoma e GIaxoSmith- malignidades de tumor sólido que Kline estão recebendo terapia para câncer que causa elevações dos níveis de ácido úrico do soro e urinário que não podem tolerar terapia oral. Palonose- Alóxi Para o tratamento de náusea MGI Pharma- tron ceuticals Genérico Nome co¬ Indicação Companhia mercial Altretamine Hexalen Tratamento paliativo de agente úni¬ US Bioscience co de pacientes com câncer ovaria- no persistente ou recorrente, segui¬ do de terapia de primeira linha com cisplatina e/ou combinação baseada em agente de alquilação. Amifostine Ethyol Para reduzir a toxidade renal cumu¬ US Bioscience lativa associada com administração de cisplatina em pacientes com cân¬ cer ovariano avançado. Amifostine Ethyol Reduz a toxidade platina em câncer US Bioscience de pulmão de célula pequena Amifostine Ethyol Para reduzir querostomia de pós US Bioscience radiação para câncer de cabeça e pescoço, em que o porte da radia¬ ção inclui uma substancial porção das gândulas parótidas. Anastrozo- Arimidex Tratamento adjuvante de mulheres AstraZeneca Ie em fase pósmenopausa com recep¬ tor de hormônio de câncer de mama inicial positivo Anastrozo- Arimidex Tratamento de câncer de mama AstraZeneca Ie avançado em mulheres em fase Pharmaceuti- pós-menopausa com doença de cals progressão seguida à terapia com tamoxifen. Anastrozo- Arimidex Tratamento de primeira linha de mu¬ AstraZeneca Ie lheres em fase de pós-menopausa, Pharmaceuti- com hormônio receptor positivo ou cals receptor de hormônio desconhecido localmente avançado câncer de mama ou metástatico. Nelarabine Arranon Para o tratamento de leucemia Iinfo- GIaxoSmith- blástica aguda de célula T Kline Arsenic Trisenox Tratamento de segunda linha de Cell Thera- trioxide APL reincidente ou refratário se¬ peutic guindo ATRA mais uma antraciclina. Genérico Nome co¬ Indicação Companhia mercial Asparagi- Elspar ELSPAR é indicado na terapia de Merck & Co, nase pacientes com leucemia linfocítica Inc aguda. Este agente é útil principal¬ mente em combinação com outros agentes quimioterápicos na indução de remissões da doença em pacien¬ tes pediátricos. Bevacizu- Avastin Para o tratamento de câncer colorre- Genentech mab tal metástico. Bexarote- Targretin Para o tratamento por cápsula oral Ligand Phar- ne capsu- de manifestações cutâneas de Iin- maceuticals Ies foma de célula T em pacientes que são refratários a pelo menos uma terapia sistêmica anterior. Bexarote- Targretin Para o tratamento tópico de mani¬ Ligand Phar- ne gel festações cutâneas Iinfoma de célula maceuticals T cutâneo em pacientes que são refratários a pelo menos uma terapia sistêmica anterior. Bleomycin Blenoxane Agentes paliativos para o gerencia¬ Bristol-Myers mento dos neoplasmas a seguir. Squibb Carcinoma de Célula Escamosa (cabeça e pescoço incluindo boca, língua, amígdala, nasofaringe, orofa- ringe, sinus, palato, lábio, mucosa bucal, gengiva, epiglote, pele, Iarin- ge, pênis, cervix, e vulva. Linfomas (Doença de Hodgkin e Iinfoma de não Hodgkin). Carcinoma Testicular (célula embri- onal, coriocarcinoma, e teratocarci- noma). Bleomycin Blenoxane Agente esclerosante para o trata¬ Bristol-Myers mento de efusão pleural maligna Squibb (MPE) e prevenção de efusões pleu- rais recorrentes. Genérico Nome co¬ Indicação Companhia mercial Busulfan Busulfex Uso em combinação com ciclofosa- Orphan Medi¬ intrave- mida como regime de condiciona¬ cai, Inc. nous mento anterior a transplante de célu¬ la progenitora hematopoiética alo- gênica para leucemia mielógena crônica. Busulfan Myleran Terapia paliativa para Leucemia GIaxoSmith- oral Mielógena Crônica - Kline Calustero- Methosarb Andrógeno sintético para o trata¬ Pharmacia & ne mento de cânceres sensíveis a an¬ Upjohn Com- drógeno pany Capecita- Xeloda Tratamento de câncer de mama Roche bine metástatico resistante a ambos, pa- clitaxel e uma antraciclina, contendo regime de quimioterapia ou resisten¬ te ao paclitaxel, e para quem ainda a terapia com antraciclina pode ser contraindicada, por exemplo, pacien¬ tes que receberam doses cumulati¬ vas de 400 mg/m2 de doxorrubicina ou equivalentes à doxorrubicina Capecita- Xeloda Terapia inicial de pacientes com Roche bine carcinoma colorretal metastático quando o tratamento com terapia com fluoropirimidina sozinha é prefe¬ rida. A quimioterapia de combinação tem mostrado um benefício de so¬ brevivência comparado à 5-FU/LV sozinha. Um benefício de sobrevi¬ vência sobre 5_FU/LV não tem sido demonstrado como monoterapia de Xeloda. Capecita- Xeloda Tratamento em combinação com Roche bine docetaxel de pacientes com câncer de mama metástatico depois da in¬ suficiência da quimioterapia anterior contendo antraciclina Genérico Nome co¬ Indicação Companhia mercial Carbopla- Paraplatin Tratamento paliativo de pacientes Bristol-Myers tin com carcinoma ovariano recorrente Squibb depois de quimioterapia anterior, incluindo pacientes que tiveram sido previmente tratadas com cisplatina. Carbopla- Paraplatin Quimioterapia inicial de carcinoma Bristol-Myers tin ovariano avançado em combinação Squibb com outros agentes quimioterápicos aprovados. Carmusti- BCNU1 Terapia paliativa como um agente Bristol-Myers ne BiCNU único ou em terapia de combinação Squibb estabelecida com outros agentes quimioterápicos nos seguintes: tu¬ mores do cérebro (glioblastoma, glioma do tronco encefálico, medu- loblastoma, astrocitoma, ependimo- ma, e tumores do cérebro metástati- cos); mieloma múltiplo; Doença de Hodgkin; e Iinfomas de não Hodgkin. Carmusti- Giladel Para uso em adição a cirurgia para Guilford ne com Wafer prolongar a sobrevivência de pacien¬ Pharmaceuti- implante tes com glioblastoma multiforme cals Inc. de Polife- recorrente que qualificaram para prosan 20 cirurgia. Celecoxib Celebrex Redução do número de pólipos em Searle pacientes com o distúrbio genético raro de polipose adenomatosa fami¬ liar. Cetuximab Erbitux Para o tratamento de câncer colorre- tal metástico expressando EGFR Chloram- Leukeran Leucemia Linfocítica Crônica- tera¬ GIaxoSmith- bucil pia paliativa Kline Chloram- Leukeran Tratamento para CLL ou NHL indo¬ GIaxoSmith- bucil lente. Kline Cinacal- Sensipar Para o tratamento de hiparatiroidis- Amgen chet mo secundário Genérico Nome co¬ Indicação Companhia mercial Cisplatin Platinol Testicular metástatico - em terapia Bristol-Myers de combinação estabelecida com Squibb outros agentes quimioterápicos a- provados em pacientes com tumores testiculares metastáticos que já te¬ nha recebido procedimentos cirúrgi¬ cos e/ou radioterapêuticos apropria¬ dos. Uma terapia de combinação estabelecida consiste em Platinol1 Blenoxano e Velbam. Cisplatin Platinol Tumores ovarianos metástaticos - Bristol-Myers em terapia de combinação estabele¬ Squibb cida com outros agentes quimioterᬠpicos aprovados: Ovariano - em te¬ rapia de combinação estabelecida com outros agentes quimioterápicos aprovados em pacientes com tumo¬ res ovarianos metastáticos que já tiveram recebido procedimentos cirúrgicos e/ou radioterapêuticos apropriados. Uma combinação esta¬ belecida consiste em Platinol e Adri- amicina. Platinol1 como um agente único, é indicado como terapia se¬ cundária em pacientes com tumores ovarianos metástaticos refratários à quimioterapia padrão que não rece¬ beram previamente terapia com Pla- tinol. Cisplatin Platinol Câncer de bexiga transicional que Bristol-Myers não é mais acessível a tratamentos Squibb locais tais como cirurgia e/ou radio¬ terapia. Cladribine Leustatin1 Tratamento de leucemia da célula R.W. Johnson 2-CdA pilosa ativa. Pharmaceuti- cal Research Institute Clofarabi- Clolar Tratamento para leucemia linfoblás- Genzyme ne tica aguda Ciclofos- Cytoxa n, Tratamento para ovário, mama, be¬ Bristol-Myers famida Neosar xiga e CLL. Squibb Genérico Nome co¬ Indicação Companhia mercial Cytarabine Cytosar-U Tratamento para AML Pharmacia & Upjohn Com- pany Cytarabine DepoCyt Terapia intratecal de meningite Iin- Skye Pharma- Liposomal fomatosa ceuticals Dacarbazi- DTIC- Tratamento para melanoma e Iinfo- Bayer ne Dome ma de Hodgkins Dacti- Cosmegan Tratamento para Ieucemias pediátri¬ Merck nomycin, cas actinomy- cin D Darbepoe- Aranesp Tratamento de anemia associada Amgen, Inc. tin alfa com insuficiência renal crônica. Darbepoe- Aranesp Aranesp é indicado para o tratamen¬ Amgen, Inc. tin alfa to de anemia em pacientes com ma- Iignidades não mieloides em que a anemia é devido ao efeito da quimio¬ terapia concomitantemente adminis¬ trada. Daunoru- DanuoXo- Terapia citotóxica de primeira linha Nexstar, Inc. bicin Iipos- me para sarcoma de Kaposi relatado a somal HIV, avançado. Daunoru- Daunoru- Leucemi- Bedford Labs' bicin, dau- bicin a/mielógena/monocítica/eritroide de nomycin adultos/remissão indução em leu¬ cemia linfocítica de crianças e adul¬ tos. Daunoru- Cerubidine Em combinação com fármacos anti- Wyeth Ayerst bicin, dau- câncer aprovados para indução de nomycin remissão em adulto ALL. Danileukin Ontak Tratamento de pacientes com Iinfo- Seragen, Inc. diftitox ma de célula T cutâneo persistente ou recorrente cujas células malignas expressam o componente CD25 do receptor de IL-2 Dexrazo- Zinecard Prevenção de cardiomiopatia asso¬ Pharmacia & xane ciada com administração de doxor¬ Upjohn Com- rubicina pany Genérico Nome co¬ Indicação Companhia mercial Dexrazo- Zinecard Usado para reduzir a incidência e Pharmacia & xane gravidade de cardiomiopatia associ¬ Upjohn Com- ado com administração de doxorubi- pany cin em mulheres com câncer de mama metastático que receberam uma dose cumulativa de doxorrubi¬ cina de 300 mg/m2 e que continua¬ rão a receber terapia com doxorrubi¬ cina para manter o controle do tu¬ mor. Docetaxel Taxotere Tratamento de pacientes com cân¬ Aventis Phar- cer de mama localmente avançado maceutical ou metástatico que progrediu duran¬ te a terapia baseada em antraciclina ou reincidiu durante a terapia adju- vante baseada em antraciclina. Doeetaxel Taxotere Para o tratamento de câncer de Aventis Phar- mama localmente avançado ou me¬ maceutical tástatico que progrediu durante o tratamento baseado em antraciclina ou reincidiu durante a terapia adju- vante baseada em antraciclina. Doeetaxel Taxotera Para câncer de pulmão de célula Aventis Phar- não pequena avançado ou metastᬠmaceutical tico depois de insuficiência de qui¬ mioterapia anterior baseada em pla¬ tina. Docetaxel Taxotere Aventis Phar- maceutical Doeetaxel Taxotere Usado em combinação com cisplati¬ na para o tratamento de pacientes com câncer de pulmão de célula não pequena não ressecavel, localmente avançado ou metastático que não receberam quimioterapias anterior¬ mente para esta condição. Doxorubi- Adriamici- Agente antibiótico, antitumor. Pharmacia & cin na PFS Upjohn Com- Injeção pany intraveno- sa Genérico Nome co¬ Indicação Companhia mercial Doxorubi- Doxil Tratamento de sarcoma de Kapois Sequus cin Iiposo- relacionado à AIDS - em pacientes Pharmaceuti- mal com doença que progrediu em qui¬ cals, Inc. mioterapia de combinação anterior ou em pacientes que são intoleran¬ tes a tal terapia. Doxorubi- Doxil Tratamento de carcinoma metástati¬ Sequus cin Iiposo- co do ovário em paciente com doen¬ Pharmaceuti- mal ça que é refratária a ambos os regi¬ cals, Inc. mes baseados em paclitaxel e plati¬ na. Dromosta- Dromosta- Andrógeno sintético para uso em Eli Lilly nolone nolone cânceres sensíveis a androgênio Propionate EiIiott1S B Elliotfs B Diluente para administração intrate- Orphan Medi¬ Solução Solução cal de metotrexato de sódio e citara- cai, Inc. bina para a prevenção ou tratamento de leucemia meningeal ou Iinfoma linfocítico. Epoetin Epogen EPOGEN é indicado para o trata¬ Amgen, Inc. alfa/beta mento de anemia. Erlotinib Tarceva Para o tratamento de câncer de OSI Pharma- pulmão de célula não pequena a- ceuticals vançado metástico Estramus- Emcyt Paliação de câncer de próstata Pharmacia & tine Upjohn Com- pany Etoposide Etopophos Gerenciamento de tumores testicula- Bristol-Myers phosphate res, em combinação com outros Squibb agentes quimioterápicos aprovados. Etoposide Etopophos Gerenciamento de câncer de pul¬ Bristol-Myers phosphate mão de célula pequena, primeira Squibb linha, em combinação com outros agentes quimioterápicos aprovados. Etoposide Etopophos Gerenciamento de tumores testicula- Bristol-Myers phosphate res refratários, e câncer de pulmão Squibb de célula pequena. Genérico Nome co¬ Indicação Companhia mercial Etoposide, Vepesid Tumores testiculares refratários em Bristol-Myers VP-16 terapia de combinação com outros Squibb agentes quimioterápicos aprovados, em pacientes com tumores testicula¬ res refratários que já receberam terapia cirúrgica, quimioterápica e radioterapica apropriada. etoposide, VePesid Em combinação com outros agentes Bristol-Myers VP-16 quimioterápicos aprovados como Squibb tratamento de primeira linha em pa¬ cientes com câncer de pulmão de célula pequena. Etoposide, Vepesid Em combinação com outros agentes Bristol-Myers VP-.16 quimioterápicos aprovados como Squibb tratamento de primeira linha em pa¬ cientes com câncer de pulmão de célula pequena. Exemesta- Aromasin Tratamento de câncer de mama Pharmacia & ne avançado em mulheres em fase Upjohn Com- pósmenopausa cuja doença progre¬ pany diu em seguida à terapia com tamo- xifen. Filgrastim Neupogen NEUPOGEN é indicado para reduzir Amgen, Inc. o tempo de recuperação neutrófila e a duração de febre, seguida à indu¬ ção ou consolidação de tratamento de hemoterapia de adultos com A- ML. Floxuridine FUDR Um análogo para 5-flurouracil. FU- Roche (intraatem- DR tem sido aprovado no tratamento peratura dirigido de metástases de fígado ambientee- usando infusão arterial hepática. rial) Fludarabi- Fludara Tratamento paliativo de pacientes Berlex Labo¬ ne com leucemia linfocítica de célula B ratories Inc. (CLL) que não respondeu, ou que progrediu, durante o tratamento com pelo menos um agente de alquilação padrão contendo regimen. Fluoroura- Adrucil Prolonga a sobrevivência em combi¬ ICN Porto cil, 5-FU nação com Ieucovorin Rico Genérico Nome co¬ Indicação Companhia mercial Fulvestrant Faslodex Tratamento de câncer de mama IPR metastático positivo receptor de hormônio em mulheres em fase pósmenopausa com progressão da doença em seguida à terapia de antiestrogênio Gemcitabi- Gemzar Tratamento de pacientes com ade- Eli Lilly ne nocarcinoma do pâncreas localmen¬ te avançado (não ressecável estágio Il ou III) ou metastático (estágio IV). Indicado para tratamento de primeira linha e para pacientes previamente tratados com um regime contendo 5- fluorouracil. Gemcitabi- Gemzar Para uso em combinação com cis¬ Eli Lilly ne platina para o tratamento de primeira linha de pacientes com câncer de pumão de célula não pequena, não operável, Iocalmene avançado (Es¬ tágio IIIA ou I NB) ou metastático (Estágio IV). Gemtuzu- Mylotarg Tratamento de leucemia mieloide Wyeth Ayerst mab ozo- aguda positiva CD33 em pacientes gamicin em primeira reincidência, que têm 60 anos de idade ou mais velhos que não são considerados candida¬ tos para quimioterapia citotóxica. Acetato de Implante Tratamento paliativo de câncer de AstraZeneca Goserelin de Zoladex mama avançado em mulheres na Pharmaceuti- fase pre- e perimenopausa. cals Acetato de Zoladex Usado para o tratamento de câncer AstraZeneca Goserelin de próstata Pharmaceuti- cals Hidroxiu- Hydrea Diminui a necessidade de transfu¬ Bristol-Myers rea sões em anemia de célula falciforme Squibb Genérico Nome co¬ Indicação Companhia mercial Ibritumo- Zevalin Tratamento de pacientes com Iinfo- IDEC Phar- mab tiuxe- ma de não Hodgkin de célula B, re¬ maceuticals tan incidente ou refratário de grau baixo, Corp. folicular, ou transformado, incluindo pacientes com Iinfoma de não Hodgkin folicular refratário a Rituxi- mab. Idarubicin Idamycin Para uso em combinação com ou¬ Adria Labora¬ tros fármacos antileucêmicos apro¬ tories vados para o tratamento de leuce¬ mia mieloide aguda (AML) em adul¬ tos. Idarubicin Idamycin Em combinação com outros fárma¬ Pharmacia & cos antileucêmicos aprovados para Upjohn Com- o tratamento de leucemia não Iinfo- pany cítica aguda em adultos. Ifosfamide IFEX Quimioterapia de terceira linha de Bristol-Myers câncer testicular de célula de germe, Squibb quando usada em combinação com certos outros agentes antineoplásti- cos aprovados. Imatinib Gleevec Terapia inicial de leucemia mielóge¬ Novartis mesylate na crônica Imatrinib Gleevac Tratamento de tumores estromaís Novartis mesylate gastrointestinais malignos metástati¬ cos ou não ressecáveis Imatinib Gleevec Tratamento inicial de leucemia mie¬ Novartis mesylate lógena crônica Ph+ recém diagnos¬ ticada (CML). Interferona Roferon-A Tratamento de hepatite C crônica, Hoffmann-La alfa-2a leucemia de célula pilosa e sarcoma Roche Inc. de Kaposi relacionado à AIDS, em pacientes adultos e para a fase crô¬ nica, leucemia mielógena crônica positiva (CML) de cromossoma Fila¬ délfia (Ph) em pacientes que são minimamente pretratados (dentro de 1 ano de diagnóstico). Genérico Nome co- mercial Indicação Companhia Interferona alfa-2b Intron A Interferona alfa-2b, recombinante para injeção é indicada como adju- vante para tratamento cirúrgico em pacientes com 18 anos de idade ou mais velhos com melanoma maligno que estão livres da doença, mas em alto risco para recorrência sistêmica dentro de 56 dias de cirurgia. A Interferona alfa-2b, recombinante para injeção é indicada para o tra- tamento inicial de Iinfoma de Não Hodgkin folicular clinicamente a- gressivo em conjunto com quimiote- rapia de combinação, contendo an- traciclina em pacientes com 18 anos de idade ou mais velhos. A Interferona alfa-2b, recombinante para injeção é indicada para o tra- tamento intralesional de pacientes selecionados de 18 anos de idade ou mais velhos com condilomata acuminata envolvendo superfícies externas das áreas genital e peria- nal. A Interferona alfa-2b, recombinante para injeção é indicada para o tra- tamento de pacientes de 18 anos de idade ou mais velhos com leucemia de célula pilosa. A Interferona alfa-2b, recombinante para injeção é indicada para o tra- tamento de pacientes selecionados de 18 anos de idade ou mais velhos com Sarcoma de Kaposi relacionado à AIDS. A probabilidade de resposta para a terapia de INTRON A é maior em pacientes que estão sem sinto- mas sistêmicos, que têm Iinfadeno- patia limitada e que têm um sistema imune relativamente intacto como indicado pela conta de CD4 total. Schering Corp. Genérico Nome co- mercial Indicação Companhia Irinotecan Camptosar Tratamento de pacientes com carci- noma metástatico do cólon ou reto cuja doença tem recorrido ou pro- gredido em seguida à terapia base- ada em 5-FU. Pharmacia & Upjohn Com- pany Letrozole Femara Tratamento de primeira linha em mulheres na fase pós-menopausa com câncer de mama, de receptor de hormônio positivo ou receptor de hormônio desconhecido localmente avançado ou metástatico. Novartis Letrozole Femara Usado para o tratamento de mulhe- res em fase de pós-menopausa com câncer de mama em estágio inicial Novartis Leucovorin Wellcovo- rin, Leuco- vorin Leucovorin cálcio é indicado para o uso em combinação com 5- fluororacil para prolongar a sobrevi- vência no tratamento paliativo de pacientes com câncer colorretal a- vançado. Immunex Corporation Leucovorin Leucovorin Em combinação com fluorouracil para prolongar a sobrevivência no tratamento palliative de pacientes com câncer colorretal avançado. Lederle Iabo- ratories Levamisole Ergamisol Tratamento adjuvante em combina- ção com 5-fluororacil depois de res- secamento cirúrgico em pacientes com câncer de cólon de Estágio C de Dukes. Janssen Re- search Foun- dation Lomustine, CCNU CeeNu Um agente de alquilação usado para o tratamento de câncer do cérebro e NHL. Bristol-Myers Squibb Meclore- tamina, m ustarda de nitrogê- nio Mustargen Uma mustarda de nitrogênio usada no tratamento de linfoma. Merck Acetato de Megestrol Megace Uma progesterona sintética usada para o tratamento de cânceres sen- síveis a estrogênio. Bristol-Myers Squibb Genérico Nome co- mercial Indicação Companhia Melphalan, L-PAM Alkeran Administração sistêmica para trata- mento paliativo de pacientes com mieloma múltiplo para quem a tera- pia oral não é apropriada. GIaxoSmith- Kline Mercapto- purine, 6- MP Purinethol Purinetol é indicado para a remis- são, indução e terapia de manuten- ção de leucemia linfática aguda. GIaxoSmith- Kline Mesna Mesnex Prevenção de cistite hemorrágica induzida por ifosfamida Asta Medica Methotre- xate Methotre- xate É usado para tratar câncer de ma- ma, cabeça e pescoço, pulmão, sangue, osso e linfa, e tumores no útero. Laderle Labo- ratories Methoxsa- Ien Uvadex Para o uso de UVADEX com o Sis- tema de Fotoferese UVAR no trata- mento paliativo de manifestações na pele de Iinfoma cutâneo de célula T (CTCL) que é insensível a outras formas de tratamento. Therakos Mitromycin C Mitozytrex Terapia de adenocarcinoma disse- minado do estômago ou pâncreas em combinações comprovadas com outros agentes quimioterápicos a- provados, e como tratamento paliati- vo quando outras modalidades fra- cassaram. Supergen Mitotano Lysodren Usado para o tratamento de cânce- res adrenais. Bristol-Myers Squibb Mitoxan- trone Novantro- ne Para uso em combinação com coti- costeroides como quimioterapia ini- cial para o tratamento de pacientes com dor relacionada ao câncer de próstata refratário a hormônio avan- çado. Immunex Corporation Mitoxan- trone Novantro- ne Para uso com outros fármacos apro- vados na terapia inicial para leuce- mia não linfocítica aguda (ANLL) em adultos. Laderle Labo- ratories Genérico Nome co- mercial Indicação Companhia Nandrolo- ne phen- propionate Durabolin- 509 É indicado como um tratamento para mitigação de câncer de mama me- tástico inoperável em mulheres na fase pós-menopausa. Organon Nofetu- momab Verluma Verluma é um anticorpo monoclonal Fab de fragmento ligado a 99mTc. Verluma identifica a doença em es- tágio avançado em pacientes com câncer de pulmão de célula pequena (SCLC). Boehringer Ingelheim Pharma KG (formerly Dr. Karl Thomae GmbH) Oprelvekin Neumega Neumega é indicado para a preven- ção de trombocitopenia grave e a redução da necessidade de transfu- sões de plaquetas em seguida à quimioterapia mielosupressiva em pacientes adultos com malignidades não mieloides que estão em alto risco de trombocitopenia grave. Genetics Insti- tute, Inc. Oxaliplatin Eloxatin Usado em combinação com 5-FU/LV infusional, é indicado para o trata- mento de pacientes com carcinoma metastático do cólon ou reto cuja doença tem reocorrido ou progredi- do durante ou depois de 6 meses da conclusão da terapia de primeira linha, com a combinação de bolus 5- FU/LV e irinotecan. Sanofi Syn- thelabo Paclitaxel Paxene Tratamento de sarcoma de Kaposi relacionado à AIDS avançado de- pois da insuficiência da quimiotera- pia sistêmica subsequente ou de primeira linha Baker Norton Pharmaceuti- cals, Inc. Genérico Nome co- mercial Indicação Companhia Paclitaxel Taxol Tratamento de pacientes com carci- noma metastático do ovário depois da insuficiência da quimioterapia de primeira linha ou subsequente. Tratamento de câncer de mama depois da insuficiência da quimiote- rapia de combinação para doença metastática, ou reincidência dentro de 6 meses de quimioterapia adju- vante. A terapia anterior deverá ter incluído uma antraciclina a menos que clinicamente contraindicado. Novo regime de dose para pacientes nos quais a quimioterapia inicial ou subsequente não tenha sido bem sucedida para carcinoma metastáti- co de ovário Terapia de segunda linha para sar- coma de Kaposi relacionado à AIDS. Para terapia de primeira linha para o tratamento de carcinoma avançado do ovário em combinação cisplatina. Para uso em combinação com cis- platina, para o tratamento de primei- ra linha de câncer de pulmão de célula não pequena em pacientes que não são candidatos à cirurgia potencialmente curativa e/ou terapia de radiação. Para o tratamento adjuvante de cân- cer de mama de nódulo positivo ad- ministrado seqüencialmente para a terapia de combinação contendo doxorubicin padrão. Câncer ovariano de primeira linha com infusão de 3 horas. Bristol-Myers Squibb Pamidro- nate Aredia Tratamento de metástase de osso osteolítico de câncer de mama em conjunto com terapia antineoplástica padrão. Novartis Genérico Nome co- mercial Indicação Companhia Pegade- mase Adagen (Pegade- mase Bo- vine) Terapia de reposição de enzima para pacientes com imunodeficiên- cia combinada grave como resultado de deficiência de adenosina deami- nase. Enzon Pegaspar- gase Oncaspar PEG asparginase usada no trata- mento de ALL. Enzon, Inc. Pegfilgras- tim Neulasta Neulasta é indicado para diminuir a incidência de ínfecção, quando ma- nifestada pela neutropenia febril, em pacientes com malignidades não mieloides recebendo fármacos anti- câncer mielosupressivos associados com uma incidência clinicamente significativa de neutropenia febril. Amgen, Inc. Pemetre- xed Alimta Tratamento de mesotelioma pleural maligno Eli Lilly Pentostatin Nipent Tratamento de agente único para pacientes adultos com leucemia de célula pilosa refratário à alfa interfe- rona. Parke-Davis Pharmaceuti- cal Co. Pipobro- man Vercyte Usado no tratamento de CRC. Abbott Labs Plicamycin, mithramy- cin Mithracin Usado no tratamento de câncer tes- ticular. Pfizer Labs Genérico Nome co- mercial Indicação Companhia Porfimer sodium Photofrin Para uso em terapia fotodinâmica (PDT) para paliativo de pacientes com câncer esofageal obstrindo completamente, ou pacientes com câncer esofageal obstruindo parci- almente que não podem ser tratados satisfatoriamente com terapia a laser N D-YAG. Para uso em terapia fotodinâmica para tratamento de câncer de pul- mão de célula não pequena endo- bronquial microinvasivo em pacien- tes para os quais cirurgia e radiote- rapia não são indicadas. Para uso em terapia fotodinâmica (PDT) para redução de obstrução e alívio de sintomas em pacientes com câncer de pulmão de célula não pe- quena endobranquial com obstrução completa ou parcial (NSCLC). QLT Photo- therapeutics Inc. Procarba- zine Matulane Um componente do regime de MOPP. Sigma Tau Pharms Rasburica- se Elitek ELITEK é indicado para o gerecia- mento inicial dos níveis de ácido úrico no plasma em pacientes pediá- tricos com leucemia, linfoma, e ma- Iignidades de tumor sólido que estão recebendo terapia anticâncer espe- rada resultar em Iise do tumor e subsequente elevação do ácido úri- co do plasma. Sanofi- Synthelabo, Inc. Rituximab Rituxan Usado no tratamento de NHL. Genentech, Inc. Sargra- mostim Prokine GM-CSF usado no tratamento de NHL, Leucemia de Hodgkins e leu- cemia linfoblástica aguda. Immunex Corp. Sorafenib Nexavar Tratamento de RCC Bayer/Onyx Streptozo- cin Zanosar Agente antineoplástico. Pharmacia & Upjohn Com- pany Genérico Nome co- mercial Indicação Companhia Talc Slerosol Para a prevenção da recorrência de efusão pleural maligna em pacientes sintomáticos. Bryan Tamoxifen Nolvadex Como um agente único para retardar a recorrência do câncer de mama em seguida a mastectomia total, e dissecação axilar em mulheres na fase pósmenopausa com câncer de mama (T1-3, N1, MO). Para uso em mulheres na fase pré- menopausa com câncer de mama metastático como uma alternativa para ooforectomia ou irradiação ova- riana. Para uso em mulheres com terapia adjuvante de câncer de mama de nódulo negativo. Câncer de mama metástico em ho- mens. AstraZeneca Pharmaceuti- cals Temozo- Iomide Temodar Para tratamento de pacientes adul- tos com astrocitoma anaplástico refratário, isto é, pacientes na pri- meira recaída com progressão da doença em uma nitrosuréia e pro- carbazine contendo regime Scherine Teniposi- de, VM-26 Vumon Em combinação com outros agentes anticâncer aprovados para terapia de indução em pacientes com leu- cemia linfoblástica aguda refratária da infância (ali). Bristol-Myers Squibb Testolac- tone Teslac Usado no tratamento de câncer de mama. Bristol-Myers Squibb Thioguani- ne, 6-TG Thioguani- ne Antimetabolito usado no tratamento de AML1 CML1 CLL. GIaxoSmith- Kline Genérico Nome co- mercial Indicação Companhia Thiotepa Thioplex Thiotepa é um agente citotóxico do tipo polifuncional, relacionado quimi- camente e farmacologicamente à mustarda de nitrogênio. Thiotepa tem sido experimentado com resul- tados variáveis no alívio de uma ampla variedade de doenças neo- plásticas. Entretanto, s resultados mais consistentes têm sido vistos nos tumores a seguir: 1. Adenocar- einoma da mama. 2. Adenocarcino- ma do ovário. 3. Para controlar efu- sões intracavitárias secundárias para doenças neoplásticas difusas ou localizadas de vários poços sero- sais. 4. Para o tratamento de carci- noma papilar superficial da bexiga urinária. Embora agora largamente sobrepujada por outros tratamentos, tiotepa tem sido eficaz contra outros linfomas, tais como Iinfosarcoma e doença de Hodgkin. Immunex Corporation Topotecan Hycamtin Tratamento de pacientes com carci- noma metástatico do ovário depois da insuficiência da quimioterapia inicial ou subsequente. Tratamento de câncer de pulmão de célula pequena sensível à doença depois da insuficiência da quimiote- rapia de primeira linha. GIaxoSmith- Kline Toremifene Fareston Tratamento de câncer de mama avançado em mulheres na fase pós- menopausa. Chiron Corp. Tositumo- mab Bexxar Accel. Approv. (benefício clínico não estabelecido) Tratamento de pacien- tes com CD20 positivo, folicular, Iinfoma de não Hodgkin, com e sem transformação, cuja doença é refra- tária à Rituximab e tem reincidência em seguida à quimioterapia Corixa Corpo- ration Genérico Nome co- mercial Indicação Companhia Trastuzu- mab Herceptin HERCEPTIN como um agente único é indicado para o tratamento de pa- cientes com câncer de mama metas- tático cujos tumores superexpres- sam a proteína HER2 e que recebe- ram um ou mais regimes de quimio- terapia para sua doença metastáti- ca. Herceptin em combinação com pa- clitaxel é indicado para o tratamento de pacientes com câncer de mama metastático cujos tumores supere- xressam a proteína HER-2 e não receberam quimioterapia para sua doença metastática Genentech, Inc. Tretinoin, ATRA Vesanoid Indução de remissão em pacientes com leucemia promielocítica aguda (APL) que são refratários à ou inca- pazes de tolerar regimes quimiote- rápicos citotóxicos baseados em antraciclina. Roche Mustarda de Uracil C[apsulas de Mustar- da de Ura- cil Usado no tratamento de CML1 NHL e CLL. Robetempera- tura ambien- tes Labs Valrubicin Valstar Para terapia intravesical de carci- noma refratário à BCG in situ (CIS) da bexiga urinária em pacientes pa- ra os quais cistectomia imediata seria associada a mortalidade ou morbidez inaceitável. Anthra □ Me- de va Vinblastine Velban Vinca alquiloide usada no tratamen- to de muitos tipos de câncer. Eli Lilly Vincristine Oncovin Vinca alquiloide usada no tratamen- to de muitos tipos de câncer. Eli Lilly Vinorelbine Navelbine Agente único ou em combinação com cisplatina para o tratamento de primeira linha de pacientes de am- bulatório com câncer de pulmão de célula não pequena (NSCLC) não ressecável, avançado. GIaxoSmith- Kline Genérico Nome co- mercial Indicação Companhia Vinorelbine Navelbine Navelbina é indicada como um a- gente único ou em combinação com cisplatina para o tratamento de pri- meira linha de pacientes de ambula- tório com câncer de pulmão de célu- la não pequena não ressecável, a- vançado (NSCLC). Em pacientes com NSCLC no Estágio IV, Navelbi- na é indicado como um agente único ou em combinação com cisplatina. Em NSCLC no Estágio III, a Navel- bina é indicada em combinação com cisplatina. GIaxoSmith- Kline Zoledrona- to Zometa Usado no tratamento de pacientes com mieloma múltiplo, em pacientes com metástase de osso documenta- da de tumores sólidos, em conjunto com terapia antineoplástica padrão. O câncer de próstata deverá ter pro- gredido após o tratamento com pelo menos uma terapia hormonal Novartis
Tabela 5: Compostos antiangiogênicos avançados na clínica
Produto Mecanismo de Ação Fase Clíni- ca Marketing Co. Sorafenib Inibe VEGFR2, VEGFR3, Raf Kinase e PDGFRa Pré- registro Bayer/Onyx Sutent Inibe VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3, PDGFR, CSF- 1, Fit-3, e C-Kit Pré- registro Pfizer Thalomid Composto antiangiogêni- co de mecanismo de a - ção desconhecido Ill Celgene Revlimid Composto antiangiogêni- co de mecanismo de a - ção desconhecido Ill Celgene Vatalanib Inibe VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3, PDGFR, e C- Kit Ill Novar- tis/Schering ZD-6474 Inibe VEGFR2, e EGFR Ill AstraZeneca Neovastat Extrato líquido derivado de cartilagem de tubarão que bloqueia VEGFR2 e inibe MMP-1, MMP-9 e MMP-12 Ill AEterna GSK-786024 Inibe VEGFR1, VEGFR2 e VEGFR3 Il GIaxoSmithKIi- ne AEE-788 Inibe EGFR, HER2 e VEGFR Il Novartis AG-13736 Inibe VEGFR1, VEGFR2 e PDGF Il Pfizer AMG706 Inibe VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3, PDGFR1 Ret1 e C-Kit Il Amgen AZD-2171 Inibe VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3, e EGFR Il AstraZeneca BIBF-1120 Inibe VEGFR1 FGFR, e PDGFR Il Boehringer In- gelheim CP-547,632 Inibe VEGFR1 e VEGFR2 Il Pfizer/OS I Pharma Midostaurin Inibe Cinase FLT3, VEG- FR2, e várias cinases de PKC Il Novartis SU-6668 Inibe VEGFR1, PDGFe FGFR Il Pfizer/Taiho CDP-791 Inibe VEFR2 Il UCB/lmclone Systems PI-88 Inibe heparinase, liga pa- ra VEGF1 FGF1, FGF2 e estimula a liberação de TFP1 Il Progen PCK-3145 Liga ao receptor de Iami- nin e VEGFR2, e regula- gem descendente da ex- pressão de MMP9 Il Procyon Bio- pharma Atiprimod Inibe IL6 e secreção de VEGF Il Callisto Phar- maceuticals A6 Oitavo aminoácido, pep- tídeo derivado de uPA Il Angstrom Pharmaceuti- que inibe a atividade de u PAR cais Angiostatin Inibidorde angiostatina peptídica que é um frag- mento do plasminogênio do fator de coagulação saguínea Il Alchemgen Therapeutics Cilengitide Peptídeo Cíclico que é um antagonista de inte- grina alfa-v Il Merck Enodstatin Inibidor de angiogênese peptídica baseado em fragmento de Colágeno XVIII Il Alchemgen Therapeutics rPF4 Forma recombinante de Fator de Plaqueta 4 Il Repligen Clini- cai Partners Vitakin Antagonista de anticorpo de ingrinas alfa-v-beta-3 Il Medlmmune Volociximab Antagonista de anticorpo de ingrinas alfa-v-beta-3 Il Biogen I- dec/Protein Design Labs 2- metoxiestra- diol Metabolito de estrógeno que inibe a tradução de HIFIa Il EntreMed AP-23573 Inibe mTOR Il Ariad Pharma- ceuticals TK1 que inibe EGFR TKI que inibe EGFR Il Pfizer Actimid Derivado de Talomida Il Celgene Combretasta- tin A4 pró- fármaco Agente desestabilizante de Tubulin Il Oxigene Endo Tag 1 Agente antineovasculatu- ra, formação de paclitaxel encapsulado em Iiposso- mas positivamente carre- gados Il Medigene Enzastaurin Inibidor de proteína cina- se C-beta Il Eli Lilly Ceflatonin Induz apoptose Il ChemGenex Pharmaceuti- cals Silipide Um complexo de silibin e fosfatidiilcolina Il Indena INGN-241 Terapia de gene baseada na codificação do gene mda-7 para IL-24 Introgen The- rapeutics OS1-461 Inibe fosfodiesterase de cGMP Il OSI Pharma- ceuticals Patupilona Um agente estabilizador de microtúbulo não taxa- no Il Novartis Squalamina Bloqueia cofatores angio- gênicos múltiplos Il Genaera Tacedinalina Inibidorde desacetilação de histona cistostática Il Pfizer UCN-01 Inibidor de serina- treonina cinases, incluin- do proteína cinase C Il NCI UK-356202 Ativador de plaminogenio tipo Urocinase Il Pfizer Tabela 6: Terapias de Combinação para uso em oncoloqia
ABVD Doxorrubicina, Bleomicina, Vinblastina, e Da- carbazina AC Doxorrubicina e Ciclofosfamida BEP Bleomicina, Etoposide e Cisplatina CAF Ciclofosfamida, Doxorrubicina e 5-Fluorouracil (5FU) CAV Ciclofosfamida, Doxorrubicina, Vincristina Carboplatin-Etoposide Carboplatina e Etoposide ChIVPP Clorambucil, Vinblastina, Procarbazina, e Prednisolona CHOP Ciclofosfamida, Doxorrubicina, Vincristina, e Prednisolona CHOP-R Ciclofosfamida, Doxorrubicina, Vincristina, Prednisolona, e Rituximab ABVD Doxorrubicina, Bleomicina, Vinblastina, e Da- carbazina CMF Cielofosfamide, Metotrexato e 5FU CVAMP Cielofosfamida, Doxorrubicina, Vincristina, e Metilprednisolona De Gramont 5FU e leueovorin DHAP Dexametasona1 Citarabina, e Cisplatina DAHP-R Dexametasona, Citarabina, Cisplatina e Ritu- ximab Doxorubicin-Ifostamito Doxorrubicina e Ifostamida EC Epirubicina e Cielofosfamida ECF Epirubicina, Cielofosfamida, e 5FU ECMF Epirubicina, Cielofosfamida, Metotrexato, e 5FU EEX Epirubicina, Oxaliplatina, e Capecitabina ECX Epirubicina, Cisplatina, e Capecitabina ESHAP Etoposida, Metil-prednisolona, Citarabina e Cisplatina FEC 5FU, Epirubicina, e Cielofosfamida Gemcarbo Gemcitabina e Carboplatina Gemcitabina-Cisplatina Gemeitabina e Cisplatina Irinoteean-De Gramont Irinotecan1 5FU e Leueovorin MIC Mitomicina1 Ifosamida e Cisplatina MM Metotrexato e Mitoxantrona MMM Metotrexato, Mitomicina, e Mitoxantrona MVP Mitomicina, Vinblastina e Cisplatina FOLFOX 5FU, Oxilaplatina e Leucovorina FOLFIRI 5FU, Leucovorina e Irinoteean Paclitaxel-Carboplatina Paclitaxel e Carboplatina PmitCebo Prednisolona, Mitoxantrona, Cielofosfamida, Etoposida, Bleomicina e Vincristina VAD Vincristina, Doxorrubicina, e Dexametasona VAPEC-B Vincristina, Doxorrubicina, Prednisolona, Eto- poside, Ciclosfosfamida e Bleomicina Vinorelabina-Cisplatina Vinorelabina e Cisplatina
A versatilidade da invenção é ilustrada através dos Exemplos a seguir, que ilustram modalidades típicas da invenção e não estão limitadas
às reivindicações ou à especificação de maneira alguma.
EXEMPLOS
EXEMPLO 1: Síntese de compostos exemplares:
Esquema 1. Síntese de fase sólida de uma cadeia de peptídeo usando a química Fmoc
OMe
RinK Amide Resin
NHFmoc
FmocNH-CH(R)-COH
Generic formula for ali amino acids used in the synthesis. R = H or an amino acid side chain Fmoc = 9-Flourenyl methoxy
Steps for SPPS usinq Fmoc chemistrv
1. Fmoc Removal - 20% Piperidine/DMF
2. AminoAeid Coupling - 1:5:5:5:20 of Resin: HBTU: Amino Acid: HOBt: NMM in NMP Repeat Steps 1 & 2 for each position
Repeat steps for each amino acid coupling
OMe
o O
" II Il Il )r
FmoeHN-Q-CNH-ÇH-CNH-Y-Q-P-L-D-E-L-D-CNH-ÇH-CNH-T-L-Y-D-Q-F-M-L-Q-Q-G \
^ Ί HN- OMe
V
O
NH(Mtt)
Acvlation of N-terminus
1. Fmoc Removal - 20% Piperidine/DMF
2. Acylation: Ae20/NMP OR 2. for Structure 2. HBTU, NMM & l|
CO2H
OMe
Il OO
/^N--Q-CNH-CH-CNH-Y-Q-P-L-D-E-L-D-CNH-CH-CNH-T-L-Y-D-Q-F-M-L-Q-Q-G-^C
u Ύ 1 HN-< OMe
NH(Mtt)
[legendas:] (1) Resina de amida rink (2) Fórmula genérica para todos os a- minoácidos usados na síntese. R = H ou uma cadeia lateral de aminoácidos Fmoc = 9-fluorenila metóxi (3) Remoção de Fmoc - 20%Piperidina/DMF (4) Acoplamento de Aminoácidos - 1:5:5:5:20 de Resina: HBTU: Aminoáci- do: HOBI: NMM em NMP Repetir Etapas 1 & 2 para cada posição
(5) Repetir Etapas para cada acoplamento de aminoácido
(6) Aquilação de terminação N (7) 1. Remoção de Fmoc- 20% Piperidi- na/DMF
(8) 2. Aquilação: Ac2/NMP
OR 2. para a Estrutura 2. HBTU, NMM & EXEMPLO 2: Clivagem de resina do peptídeo preparado como no EXEM- PLO 1.
Clivagem de peptídeo da resina
OMe
Q O
O O
fΛ
FmocHN-q-CNH-CH-CNH-y-q-p-l-d-e-l-d-CNH-CH-CNH-t-l-y-d-q-f-m-l-q-q-G-^t /=X
HN—( OMe
HN
r
o
o o
NH(Mtt)
Peptide Cleavaqe 1.95% TFA/5% H2O
0 0
o
Λ Il Il Il Il /Y
/~~n—q-cnh-çh-cnh-y-q-p-l-d-e-l-d-cnh-çh-cnh-t-l-y-d-q-f-m-l-q-q-g \ Hl l NH2
HN
Y
O
NH2
[legenda:] (1) Clivagem de Peptídeo
EXEMPLO 3: Acoplamento para o Iigante do composto preparado como no EXEMPLO 2. Acoplamento de Iigante
0 o o o
1 Il Il Il
/~~n—q-cnh-çh-cnh-y-q-p-l-d-e-l-d-cnh-çh-cnh-t-l-y-d-q-f-m-l-q-q-g
1-1 NH2
HN
Y
o
NH2
H
O O
HBTU, NMM1 DMSO
Nv Õ Ò
O O
hn-q-cnh-çh-cnh-y-q-p-l-d-e-l-d-cnh-çh-cnh-t-l-y-d-q-f-m-l-q-q-g-^
NH2
HN
Y
o
EXEMPLO 4: Síntese de:
HN
O 0
O O
V ,0.
o o Γ=\ζ
W RD
Rb é provida na Figura 12. EXEMPLO 5: Síntese de:
t r Rl
é provida na Figura 13.
EXEMPLO 6: Síntese de:
o
t w
O
N
ρ Rb
=VZ
é provida na Figura 14.
EXEMPLO 7: Síntese de
o
é provida na Figura 15. EXEMPLO 8: Síntese de:
,o
r Rb
zN-Z
\
O O
rVZ
N
- L
t W Rb
P Rb
é provida na Figura 16. EXEMPLO 9: Síntese de:
o
Iv0I \ — J U11 un L -I V t 1- -I r Rb ■ -
=VZ
V?
é provida na Figura 17. EXEMPLO 10: Síntese de:
Rb
ν. γ
uO ,o.
N I.
w Rl
O o /=\^z
•N^V/
p Rb
é provida na Figura 18.
EXEMPLO 11: Síntese de:
Rb
O ,O.
1O
N
r Rb
=V Z
V?
é provida na Figura 19. EXEMPLO 12: Síntese de:
10
15
HO
é provida na Figura 20. EXEMPLO 13: Síntese de:
O
NHFmoc
O
HO
H\n
N)iT
O
NHFmoc HOl e
NHFmoc
é provida na Figura 21. EXEMPLO 14: Síntese de:
o
HO
OH
é provida na Figura 22. EXEMPLO 15: Síntese de:
O
HO
O
OH
O
é provida na Figura 23. EXEMPLO 16: Síntese de:
O
HO
OH
é provida na Figura 24. EXEMPLO 17: Síntese de:
AA1-AA2-AAnHN
O O
é provida na Figura 25. Embora este EXEMPLO use o composto do EXEM- PLO 12, ele poderá também suficientemente empregar os compostos do EXEMPLO 13. Além disso, embora este EXEMPLO mostre ligação à termi- nação Ν, o ácido livre no lado esquerdo dos compostos dos EXEMPLOS 12 e 13 pode também estar ligado a qualquer uma cadeia lateral nucleofílica em um peptídeo, tais como as cadeias laterais C, K, S, T ou Y. Como é também mostrado neste EXEMPLO, o grupo de proteção Fmoc amino no lado direito dos compostos dos EXEMPLOS 12 e 13 é usado para ligar ao grupo de re- conhecimento, Y, através de uma ligação de amida. EXEMPLO 18: Síntese de:
O H O 0
AA1-AA2AAnHN
é provida na Figura 26. Embora este EXEMPLO use o composto do EXEM- PLO 15, ele poderá também suficientemente empregar os compostos dos EXEMPLOS 14 e 16. Além disso, embora este EXEMPLO mostre ligação à terminação Ν, o ácido livre no lado esquerdo dos compostos dos EXEM- PLOS 14 a 16 pode também estar ligado a qualquer uma cadeia lateral nu- cleofílica em um peptídeo, tais como as cadeias laterais C, K, S, T ou Y. Como é também mostrado neste EXEMPLO, o grupo de proteção Fmoc a- mino no lado direito dos compostos dos EXEMPLOS 14 a 16 é usado para ligar ao grupo de reconhecimento, Y, através de uma ligação de amida. EXEMPLO 19: Síntese de: terc-butil éster de ácido 3-r2-f2-(2-|2-í2-(2-terc-Butoxicarbonil-etóxi)-etóxil- etóxi)-etóxi)-etóxi1etóxi)-propiônico
I O O
O composto do título foi preparado usando um método reportado (O. Seitz e H. Kunz1 J. Org. Chem. 62:813-826 (1997)). Uma pequena por- ção de metal de sódio foi adicionada a uma solução de tetra(etileno glicol) (47,5 g, 244 mmols) em THF (200 ml) e agitada até que o sódio estivesse dissolvido completamente. Acrilato de tButiIa (94 g, 730 mmols) foi depois adicionado e agitado continuando por 2 dias a TA (temperatura ambiente). Outra batelada de acrilato de tButiIa (94 g, 730 mmols) foi adicionada e agi- tada continuando por outros 2 dias. A mistura de reação foi neutralizada com umas poucas gotas de 1N HCI e concentrada sob presão reduzida. O resí- duo foi suspenso em água e extraído com acetato de etila (3 X 150 ml). Ca- madas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secadas sobre sulfato de sódio. A evaporação de voláteis sobre pressão reduzida proveu o produto bruto como um líquido incolor que foi purificado usando coluna de sílica-gel (42 g, 51%). EXEMPLO 20: Síntese de:
Ácido_3-f2-r2-(2-(2-f2-(2-Carbóxi-etóxi)-etóxn-etóxi)-etóxi)-etóxn-etóxi}-
propiônico
O O
Uma solução de terc-butil éster de ácido 3-{2-[2-(2-{2-[2-(2-terc-
Butoxicarbonil-etóxi)-etóxi]-etóxi}-etóxi)-etóxi]-etóxi}-propiônico (6 g, 18,6 mmols) em anisol (20 ml) foi resfriada em um banho de gelo e ácido trifluro- acético (65 g) foi adicionado. Depois de 3 horas a temperatura ambiente os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi particionados entre acetato de etila (50 ml) e 5% de solução de bicarbonato de sódio. A camada aquosa foi acidificada com 1 N HCI, saturada com NaCI e depois extraída com acetato de etila (3 X 50 ml). As camadas orgânicas combina- das foram lavadas com salmoura e secadas sobre sulfato de sódio. A remo- ção de voláteis sob a pressão reduzida proveu o produto como um líquido incolor que solidificou mediante refrigeração (3,8 g, 82%). EXEMPLO 21: Síntese de:
Ácido_3-(2-{2-r2-(2-(2-r2-(4-(2-r2-(2-Metil-f1,31dioxolan-2-ilm etiO-
ri.31dioxolan-2-il1-etilHenilcarbamoil)-etóxn^^ propiônico
O composto do EXEMPLO 20 (0,6 g, 1,8 mmol) foi dissolvido em
diclorometano (10 ml) e 4-{2-[2-(2-Metil-[1,3]dioxolan-2-ilmetil)-[1,3]dioxolan- 2-il]-eti!}-fenilamina (0,3 g, 1,4 mmol) seguido por EDCI (0,28 g, 1,8 mmol) foi adicionado a temperatura ambiente. Depois de 1 hora a temperatura ambi- ente o RM foi lavado com água e secado sobre sulfato de sódio. A evapora- ção de voláteis e purificação sobre coluna de silica gel com 1 a 15% de me- tanol em diclorometano proveu o composto do título como uma goma (0,47 g, 32%).
EXEMPLO 22: Síntese de: 4-{2-r2-(2-Metil-M .31dioxolan-2-ilmetilH1,3ldioxolan-2-in-etilMenilamina
/^=V-V /9 O I-TMSO7-aOTMS
o2N—^5—-
2. H2 Pd/C
Um frasco secado em forno limpo foi carregado com o 6-(4-nitro- fenil)-hexano-2,4-diona (3,7g, 15,72 mmols), CH2CI2 seco (20 ml) seguido por bisTMS etileno glicol (38,5 ml, 157,3 ml) foram adicionados a um frasco e a solução resultante foi resfriada até -5°C com agitação sob argônio. TM- SOTf (300μΙ) foi adicionado à mistura de reação e a solução foi agitada a - 5°C durante 6 horas. A reação foi resfriada com piridina (10 ml) e despejado em NaHCO3 saturado. A mistura foi extraída com EtOAc e a camada orgâni- ca foi lavada com água, salmoura, secada (Na2SO4) e concentrada para dar um sólido amarelo. O sólido foi triturado com hexanos para dar um sólido amarelo pálido fluindo livre (3,5g, 72%) que foi dissolvido em EtOAc (50 ml) e hidrogenado em uma batedeira Parr começando com 50 psi de pressão de hidrogênio. Depois de duas horas a reação foi filtrada através de um envoltó- rio de celite, a celite foi totalmente lavada com CH2CI2/MeOH e os orgânicos combinados foram concentrados para dar o composto do título (1,46 g, 100%) como um óleo que solidifica mediante a duração da experiência. EXEMPLO 23: Síntese de:
Síntese de 2,5-dioxo pirrolidin-1-il éster de ácido 4-r4-(3,5-Dioxo-hexiD-
fenilcarbamoill-butírico (10) O O
O O V-Λ
H O
Etapa 1: 6-(4-Nitro-feniO-hexano-2,4-diona (11)
A um frasco de reação (quente e secado a vácuo e equipado com uma barra giratória magnética) foi adicionado tetra-hidrofurano e lítio diisopropilamida (2M heptano / etilbenzeno / tetra-hidrofurano; 69,4 mL, 138,9 mmols). A solução resfriada até -78°C. Pentano-2,4-diona (7,13 mL, 69m4 mmols) foi adicionado em gotas e a solução agitada 30 minutos a - 78°C. 4-nitrobenzil bromida (15,0 g, 69,4 mmols) foi adicionado em uma por- ção. A solução foi removida do banho de gelo seco/acetona, deixada para esquentar até a temperatura ambiente e agitada 16 horas. A solução foi res- friada até aproximadamente O0 C e a reação resfriada com 1M HCI. Tetra- hidrofurano foi removido sob pressão reduzida. O material bruto foi absorvi- do em diclorometano e lavado com 1M HCI e salmoura. As camadas aquo- sas foram novamente lavadas com diclorometano. As camadas de dicloro- metano combinadas foram secas (NaaSO4) e removidas sob pressão reduzi- da. A cromatografia de coluna instantânea gradiente (FCC) foi realizada u- sando 5% e 15% de acetato de etila/hexanos para render o composto do título (8,5 g, 52%; sólido amarelo). 1H NMR (CDCI3): δ 8.14 (d, J = 9.0 Hz, 2 Η), δ 7. 4 (d, J = 8.4 Hz, 2 Η), δ 5.45 (s, 1 Η), δ 3.06 (t, J = 7.5 Hz, 2 Η), δ 2.64 (t, J = 7.8 Hz, 2 Η), δ 2.04 (s, 3 H). Etapa 2: ácido 4-r4-(3.5-Dioxo-hexil)-fenilcarbamoin-butírico (12)
200 mL de tetra-hidrofurano, 6-(4-nitro-fenil)-hexano-2,4-diona (8,0 g, 34,0 mmols) e di-hidro-piran-2,6-diona (3,88 g, 34,0 mmols) foram adicionados a um frasco de reação. O frasco de reação foi purgado três ve- zes com argônio. Aproximadamente 200 mg de paládio (10 % em peso so- bre carbono ativado) foram adicionadas. O frasco de reação foi purgado no- vamente com argônio e o excesso de hidrogênio introduzido através de um balão. A solução agitada 16 horas a temperatura ambiente. O hidrogênio removido sob pressão reduzida e o catalisador removido por filtragem atra- vés de celite. Tetra-hidrofurano removido sob pressão reduzida para render o composto do título (10,5 g, 97%, sólido amarelo).
Etapa 3: 2.5-dioxo pirrolidin-1-il éster de ácido 4-r4-(3.5-Dioxo-hexil)- fenilcarbamoill-butírico (10)
Para um frasco de reação (aquecido e secado a vácuo e equi- pado com uma barra giratória magnética) foi adicionado ácido 4-[4-(3,5- dioxo-hexil)-fenilcarbamoil]-butírico (10,53 g, 33,0 mmols), N- hidroxissuccinimida (3,8 g, 33,0 mmols) e cloridrato de 1-[3-(dimetilamino) propil]-3-etilcarbodiimida (6,3 g, 33,0 mmols) e diclorometano (250 mL). A solução foi agitada sob nitrogênio a temperatura ambiente por 16 horas de- pois lavada com 10% de ácido cítrico, salmoura e secada (Na2SO4). O diclo- rometano foi removido sob pressão reduzida. FCC com 70% de acetato de etila / hexanos deu o composto do título (7,4 g, sólido amarelo, 54%). 1H NMR (CDCI3): δ 7.87 (s, 1 Η), δ 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 2 Η), δ 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 2 Η), δ 5.46 (s, 1 Η), δ 2.89 (t (& m), J = 8.1 Hz (for the t), 7 Η), δ 2.73 (t, J = 6.0 Hz, 2 Η), δ 2.56 (t, J = 7.2 Hz, 2 Η), δ 2.47 (t, J = 6.9 Hz, 2 Η), δ 2.21 (ρ, J = 6.6 Hz, 2 Η), δ 2.04 (s, 3 Η). EXEMPLO 24: Síntese de:
Síntese de éster de ácido 3-f2-[2-(2-{4-r4-(3,5-Dioxo-hexil)-fenilcarbamoin-
butirilamino}-etóxi)-etóxfl-etóxi)-propiônico 2,5-dioxo-pirrolidin-1 -il, (20)
o o
Etapa 1: terc-butil éster de ácido 3-(2-r2-(2-Hidróxi-etóxi)-etóxi1-etóxi)- propiônico
Metal Na (catalítico) foi adicionado a uma solução de agitação de terc-butil éster de ácido acrílico (6,7 ml_, 46 mmols), e 2-[2-(2-hidróxi- etóxi)-etóxi]-etanol (20,7 g, 138 mmols) em THF (100 mL) a 0 0C e a mistura foi agitada durante a noite. O solvente foi removido e o óleo remanescente dissolvido em EtOAc (100 mL). A camada orgânica foi lavada com água (3 χ 50 mL), e secada sobre Na2S04 e o solvente removido in vácuo para dar um óleo que corresponde ao composto do título que seria usado como está para a próxima etapa. (M+ 1) = 279. Etapa 2: terc-butil éster de ácido 3-(2-í2-(2-Tosilsulfonilóxi-etóxi)-etóxi1- etóxi)-propiônico
Cloreto de tosila (22,3 g, 117 mmols) foi adicionado em porções para uma solução de agitação de terc-butil éster de ácido 3-{2-[2-(2-hidróxi- etóxi)-etóxi]-etóxi}-propiônico (16,3 g, 58,6 mmols) e 60 mL de piridina em (240 mL) e a mistura foi agitada durante a noite. A reação foi resfriada com água (300 mL) e a camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi ex- traída com CH2CI2 (2 χ 100 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com HCI (1N, 100 mL), água (100 mL), e seca sobre Na2SO4 e o solvente foi removido in vácuo para dar um óleo que corresponde ao composto do título que deverá ser usado como está para a próxima etapa. (M + 1) = 433. Etapa 3: terc-butil éster de ácido 3-(2-f2-(2-Amino-etóxiVetóxil-etóxi}- propiônico
NaN3 (35g, 538 mmol) foi adicionado para uma solução de agi- tação de terc-butil éster de ácido 3-{2-[2-(2-tosilsulfonilóxi-etóxi)-etóxi]-etóxi}- propiônico (20g, 46 mmols) em DMF (150 mL) e a reação foi agitada durante a noite. A reação foi diluída com água (200 mL) e extraída com EtOAc (4 χ 100 mL). A camada orgânica foi lavada com água (100 mL) e salmoura (100 mL) e secada sobre Na2SO4. O solvente foi removido in vácuo para dar um óleo. A cromatografia de coluna EtOAc/Hex (1:4) deu um óleo que corres- ponde ao terc-butil éster de ácido 3-{2-[2-(2-azido-etóxi)-etóxi]-etóxi}- propiônico, (M + 1) = 304. Esse óleo foi hidrogenado usando Pd (5% em carbono) em EtOAc sob hidrogênio (1 atm.) durante 3 dias. O catalisador foi removido por filtragem e o solvente removido in vácuo para dar um óleo cor- respondente ao composto do título, (M + 1) = 278.
Etapa 4: terc-butil éster de ácido 3-(2-í2-(2-{4-r4-(3.5-Dioxo-hexil)- fenilcarbamoill-butirilamino)-etóxi)-etóxn-etóxi)-propiônico
Uma solução de ácido 4-[4-(3,5-dioxo-hexil)-fenilcarbamoil]- butírico 2,5-dioxo-pirrolidin-1-il éster (1,5 g, 3,6 mmols), terc-butil éster de ácido 3-{2-[2-(2-amino-etóxi)-etóxi]-etóxi}-propiônico (1,0 g, 3,6 mmols) e DIEA (1,3 μί, 7,2 mmols) em CH2CI2 (10 mL) foi agitada a temperatura am- biente durante a noite. O solvente foi removido in vácuo e o óleo residual purificado usando cromatografia de coluna EtOAc/MeOH (95:5) para dar o composto do título como um óleo transparente, (M + 1) = 579. Etapa 5: éster de ácido 3-(2-r2-(2-(4-r4-(3.5-Dioxo-hexilVfenilcarbamoin- butirilamino)-etóxi)-etóxi1-etóxi)-propiônico 2.5-dioxo-pirrolidin-1 -ila
terc-butil éster de ácido 3-{2-[2-(2-{4-[4-(3,5-Dioxo-hexil)- fenilcarbamoil]-butirilamino}-etóxi)-etóxi]-etóxi}-propiônico (400 mg, 0,692 mmol) foi dissolvido em TFA/CH2CI2 (1:1, 3 mL) e a mistura agitada durante a noite. O solvente foi removido para dar um óleo como ácido intermediário. Esse óleo foi dissolvido em CH2CI2 (4 mL) contendo DIEA (569 μί, 3,09 mmols), N-hidroxissuccinimida (119 mg, 1,03 mmol) e EDC (197 mg, 1,0 mmol) e a mistura agitada durante a noite. O solvente foi removido e o óleo residual foi purificado usando cromatografia de coluna EtOAc/MeOH (95:5) para dar um óleo como o composto do título, (M + 1) = 620. EXEMPLO 25: Síntese de Composto alvo AA
O composto dos EXEMPLOS 17 ou 18 pode ser ligado ao anti- corpo 38C2 através do procedimento a seguir: Um mL de anticorpo 38C2 em fosfato salino tamponado (10 mg/mL) é adicionado a 12 μί de um 10 mg/mL de solução de estoque do agente alvo AA e a mistura resultante mantida a temperatura ambiente por 2 horas antes de usar.
EXEMPLO 26: Síntese de: oo
^ Λ o
H
. AAg-AA8-AA7-AA6-AA5-AA4-AA3-AA2-AA1 N H Ac
η
é provida na Figura 27. Embora este EXEMPLO use o composto do EXEM- PLO 12, ele pode também suficientemente empregar os compostos do E- XEMPLO 13. EXEMPLO 27:
C. Rader, etal., J. Mol. Biol. 332:889-899 (2003) detalha um mé- todo de fazer h38c2. A seguir estão os detalhes dos resultados, materiais e métodos nesta referência.
A Humanização de gene de Ser Humano Vk DPK-9 e gene de ser humano Jk JK4 foi usada como estrutura para a humanização do domí- nio variável de cadeia leve kappa, e gene de ser humano VH DP-47 e gene Jh de ser humano Jh4 são usados como estruturas para a humanização do domínio variável de cadeia pesada de m38C2. Todo os resíduos da região de determinação da complementaridade (CDR), como definido por Kabat et al., como também os resíduos de estruturas definidos em ambos os domí- nios variáveis de cadeia leve e cadeia pesada, foram enxertados a partir de m38C2 na estrutura de ser humano. A seleção de resíduos de estruturas enxertados pode ser baseada na estrutura de cristal de camundongo mAb 33F12 Fab (PDB 1AXT). mAb 33F12 Fab compartilha uma homologia de seqüência a 92% com m38c2 nos domínios variáveis e comprimentos de CDR idênticos. Além do mais, ambos 33F12 e m38C2 têm atividade catalíti- ca similar. Os resíduos de estrutura consistiam de cinco resíduos na cadeia leve e sete resíduos na cadeia pesada (Figura 7A), e abrangendo os resí- duos que têm probabilidade de participar direta ou indiretamente na ativida- de catalítica de m38C2. Esses incluem Iisina reativa de m38C2, Lyshl93, que é posicionada na região 3 da estrutura (FR3) da cadeia pesada. Seis resí- duos, SerH35, ValH37, TrpH47, Trpm03, e PheL98, que são conservados entre camundongos mAbs 33F12 e 38C2, estão dentro de um raio de 5-Â do gru- po amino ε de LysH93. Esses resíduos foram também conservados na huma- nização. Lysh93 fica no fundo de um substrato altamente hidrofóbico ligando sítios de camundongo mAbs 33F12 e 38C2. Em adição aos resíduos de CDR, um número de resíduos de estruturas marca este bolso. Entre esses,
LeuL37, Glnu2, Seru3, VaP5, Pheu87, ValH5, Serhl40, GIuh42, GlyH88, lleH89, e
os domínios constantes do ser humano Ck e CYi1, h38C2 foi inicialmente gerada como Fab expresso em E. coli. Em seguida, h38c2 IgG foi formado de h38c2 Fab usando o vetor PIGG construído para a expressão de IgGI de ser humano em células de mamíferos. Sobrenadantes de células 293T de ser humano transfectadas transientemente foram submetidas à cromatogra- fia de afinidade na proteína recombinante A, rendendo aproximadamente 1 mg/L h38C2 IgGI. A pureza foi estabelecida por SDS-PAGE seguida por coloração azul Coomassie. β-Compostos de Dicetona -
Thr foram enxertados na estrutura de ser humano.
Expressão: A fusão dos domínios variáveis humanizados para
.H 94
15
O
O
O
O
OH
1
O
O
2 * ο ο
3
A enaminona formada pela adição covalente de uma β-dicetona com m38c2 tem uma característica de absorção de UV a Amax = 318 nm. Como m38C2 IgG1 h38C2 IgG mostrou a absorção de enaminona caracterís- tica depois da incubação com β-dicetona. Como um controle negativo, o an- ti-HIV-1 gp120 mAb b12 de ser humano recombinante com o mesmo isotipo IgGI como h38C2 mas sem a Iisina reativa, não revelou absorção de enami- nona depois da incubação com β-dicetona 2. Para uma comparação quanti- tativa da ligação de β-dicetonas para m38C2 e h38C2, os autores usaram uma ELISA de prova. Os anticorpos foram incubados com concentrações aumentadas de β-dicetonas 2 e 3 e ensaiados contra β-dicetona 1 conjuga- da BSA imobilizada. A dissociação de equilíbrio aparente cotantes foram 38 μΜ (m38C2) e 7,6 μΜ (h38C2) para β-dicetona 2 e 0,43 μΜ (m38C2) e 1,0 μΜ (h38C2) para β-dicetona 3, revelando propriedades de ligação de β- dicetona similares para camundongo e anticorpo humanizado (Figura 6). Modelagem molecular - Um modelo molecular de h38C2 Fab foi
construído por modelagem de homologia usando a estrutura de cristal de uma aldolase de anticorpo relacionada, camundongo 33F12 Fab (D do Ban- co de Dados de Proteína: 1AXT), como um gabarito. A estrutura de cristal de camundongo 33F12 Fab foi previamente determinada em uma resolução de 2,15 Â.4 O alinhamento de camundongo 33F12 e seqüências de aminoáci- dos 38C2 usando o módulo de HOMOLOGIA dentro do software INSIGHT Il (AcceIrys) confirmou que ambas as seqüências são altamente homólogas. Elas diferem umas das outras por 19 for a dos 226 aminoácidos nos dois domínios variáveis, e seus CDRs compartilham os mesmos comprimentos. Além disso, para a homologia de seqüência alta, ambas as exibem similari- dade estrutural considerável, quando observadas por uma estrutura de cris- tal de baixa resolução de 38C2. Os resíduos no modelo foram mudados para adaptar para a seqüência de aminoácido h38C2, e as cadeias laterais foram colocadas com base nos rotâmeros padrão. Esse modelo foi depois minimi- zado com o módulo DISCOVER em INSIGHT Il usando 100 etapas cada da minimização de descida mais escarpada seguida pela minimização gradiente conjugada.
Construção de h38C2 Fab - As seqüências dos domínios de cadeias leve e pesada variáveis de m38C2 (SEQ ID NOs:15 e 16, respecti- vamente) como também as seqüências de linhagens germilinas de ser hu- mano DPK-9 (SEQ ID NO:17), JK4 (SEQ ID NO:18), DP-47 (SEQ ID NO:19), e JH4 (SEQ ID N0s:20, 187 e 188) (V BASE; http://vbase.mrc- cpe.cam.ac.uk/) foram usadas para projetar superpondo oligonucleotídeos para a montagem sintética de Vk e Vh, humanizados, respectivamente. Aos sítios de N-glicosilação com a seqüência NXS/T como também os sítios de restrição interna Hindlll, Xbal, Saci, Apal, e Sfil foram evitados. O PCR foi realizado usando o Sistema Expand High Fidelity PCR (Roche Molecular Systems). Os oligonucleotídeos Vk humanizados foram: senso de flanco L ( Rader, C., Ritter,' G., Nathan, S., Elia1 M., Gout, I., Junbluth1 A.A., J. Biol.- Chem. 275: 13668-13676 (2000)) (senso 5'-
GAGGAGGAGGAGGAGGGCCCAGGCGGCCGAGCTCCAGATGACCCAGT CTCTCCA-3' SEQ ID NO:179); h38C2L1 (senso; 5'- GAG CTCCAG ATG ACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTG CATCTGTAG GTG ACCGCGTCACCATCACTTG-3') (SEQ ID NO:1); h38C2L2 (antissenso; 5'- ATTCAG ATATG G GCTG CCATAAGTGTG CAG G AG GCTCTG ACTGG AG CG GCAAGTGATGGTGACGCGGTC-3') (SEQ ID NO:2); h38C2L3 (sense; 5'- TATGGCAGCCCATATCTGAATTGGTATCTCCAGAAACCAGGCCAGTCTC CTAAGCTCCTGATCTAT-3') (SEQ ID NO:3); h38C2L4 (antissenso; 5'- CTGAAACGTGATGGGACACCACTGAAACGATTGGACACTTTATAGATCA GGAGCTTAGGAGACTG-3') (SEQ ID NO:4); h38C2L5 (senso; 5'- AGTGGTGTCCCATCACGTTTCAGTGGCAGTGGTTCTGGCACAGATTTCA CTCTCACCATCAGCAGTCTGCAACCTGAAGATTTTGCAGTG-3') (SEQ ID NO:5); h38C2L6 (antissenso; 5'-
GATCTCCACCTTGGTCCCTCCGCCGAAAGTATAAGGGAGGTGGGTGCC CTGACTACAGAAGTACACTGCAAAATCTTCAGGTTGCAG-3') (SEQ ID NO:6); flanco antissenso L (C. Rader et al., J. Biol. Chem. 275:13668-13676 (2000)) (antissenso'-
GACAGATGGTGCAGCCACAGTTCGTTTGATCTCCACCTTGGTCCCTCC- 3' SEQ ID N0:180). Os oligonucleotídeos Vh humanizados foram: senso de flanco H (C. Rader et al., J. Biol. Chem. 275:13668-13676 (2000))(senso 5'- GCTGCCCAACCAGCCATGGCCGAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGG A-3' SEQ ID NO:181); h38C2H1 (senso; 5'- GAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGCGGTGGCTTGGTACAGCCTGGCGG TTCCCTGCGCCTCTCCTGTGCAGCCTCTGGCT-3') (SEQ ID NO:7); h38C2H2 (antissenso; 5'-
CTCCAG G CCCTTCTCTG G AG ACTG G CG G ACCCAGCTCATCCAATAGTT GCTAAAGGTGAAGCCAGAGGCTGCACAGGAGAG-3') (SEQ ID NO:8); h38C2H3 (senso; 5'-
TCTCCAGAGAAGGGCCTGGAGTGGGTCTCAGAGATTCGTCTGCGCAGT GACAACTACGCCACGCACTATGCAGAGTCTGTC-3') (SEQ ID NO:9); h38C2H4 (antissenso; 5'-
CAG ATACAG CGTGTTCTTG G AATTGTCACG G G AG ATG GTG AAGCG GCC CTTGACAGACTCTGCATAGTGCGTG-3') (SEQ ID NO: 10); h38C2H5 (sen- so; 5'. CAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGCGCGCCGA GGACACGGGCATTTATTACTGTAAAACG-3') (SEQ ID ΝΟ.Ί1); h38C2H6 (antissenso; 5'- TGAG G AG ACG GTG ACCAGG GTG CCCTG GCCCCAGTAGCTGAAACTGTA GAAGTACGTTTTACAGTAATAAATGCCCGTG-3') (SEQ ID NO:12); H flan- co antissenso (C. Rader et al., J. Biol. Chem. 275:13668-13676 (2000))(antissenso 5'- GACCGATGGGCCCTTGGTGGAGGCTGAGGAGACGGTGACCAGGGTGC C-3' SEQ ID NO: 182). Em seguida à montagem, Vk e Vh humanizados foram fundidos para Ck e CY|1 de ser humano, respectivamente, e os fragmentos de cadeia leve e de cadeia pesada resultantes foram fundidos e Sfil-clonados no vetor fagomida pComb3X como descrito (C. Rader et al, J. Biol. Chem. 275:13668-13676 (2000); C.F. Barbas 3rd et al., Phage Display: A Iaboratory manual, Cold Spring Harbor Laboratory1 Cold Spring Harbor N.Y. (2001)). Para enriquecer os clones com a seqüência h38C2 correta, Fab foi exibido no fago e selecionado por uma rodada de panning contra a β-dicetona 1 i- mobilizada (JW) conjugada ao BSA. Fab solúveis foram produzidos a partir de clones únicos e testados para ligação à JW-BSA imobilizado por ELISA usando anticorpos policlonais F(ab')2 anti-humanos de asno conjugados com peroxidase de rábano silvestre (horseradish) (Jackson ImmunoResearch Laboratories) como anticorpo secundário. A cadeia leve e a cadeia pesada que codificam seqüências de clones positivos foram analizadas por sequên- cia de DNA usando os iniciadores OMPSEQ (5'- AAGACAGCTATCGCGATTGCAG-3' SEQ ID NO: 183) e PELSEQ (5'- CTATTGCCTACGGCAGCCGCTG-3' SEQ ID NO:184) (C.F. Barbas 3rd et ai, Phage Display: A Iaboratory manual, Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor N.Y., (2001)), respectivamente, para confirmar as se- quências de Vk e Vh montadas de h38C2.
Construção, produção, e purificação de h38C2 IgGI - O vetor PIGG recentemente descrito (C. Rader et al, FASEB J., 16:2000-2002 (2002)) foi usado para expressão de mamífero de h38C2 IgGI. O vetor de expressão de mamífero PIGG-h38c2 está ilustrado na Figura 23. O vetor 9kb compreende cassetes de expressão de cadeia pesada D1 e cadeia leve □ dirigidos por um construto promotor bidirecional CM. Usando iniciadores PIGG-h38C2H (senso; 5'-
GAGGAGGAGGAGGAGGAGCTCACTCCGAGGTGCAGCTGGTGGAGTCT G-3') (SEQ ID NO: 13) e GBACK (5'-GCCCCCTTATTAGCGTTTGCCATC-3' SEQ ID NO:185) (C.F. Barbas 3rd et al, Phage Display: A laboratory manual, Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor N.Y. (2001)), a seqüên- cia de codificação VH de h38C2 Fab no vetor fagemídeo pComb3X foi am- pliado, fragmentado com Sacl e Apal, e clonado vetor fragmentado apropria- damente PIGG. Usando iniciadores PIGG-h38C2L (senso: 5'- GAGGAGGAGGAG GAGAAG CTTGTTG CTCTG G ATCTCTG GTG CCT ACG G GGAGCTCCAGATGACCCAGTCTCC-3') (SEQ ID NO:14) e LEADB (5'- GCCATGGCTGGTTGGGCAGC-3' SEQ ID NO: 186) ((C.F. Barbas 3rd et al, * Phage Display: A Iaboratory manual, Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor N.Y. (2001)) a seqüência de codificação de cadeia leve de h38C2 Fab em vetor bactericida pComb3X foi amplificada, fragmentada com Hindlll e Xbal, e clonada no vetor fragmentado apropriadamente PIGG que já continha a cadeia pesada h38C2. Os construtos intermediáio e final do vetor PIGG foram ampliados em cepa E. coli SURE (Stratagene) e prepara- dos com o Kit Maxi de Plasmídeo QIAGEN. h38C2 IgGI foram produzidos a partir do construto de vetor PIGG de preparado final por transfecção transi- ente de células 293T de ser humano usando Lipofectamine 2000 (Invitro- gen). As células transfectadas foram mantidas em GIBCO 10% de IgG ultra baixo (<0.1%) FCS (Invitrogen) em RPMI 1640 (HycIone) por 2 semanas. Durante este tempo, o meio foi coletado e substituído três vezes. O meio coletado foi submetico a cromatografia por afinidade e uma coluna de Prote- ína A HiTrap recombinante (Amersham Biosciences). Essa etapa de purifi- cação rendeu um meio coletado de 2,45 mg de h38C2 IgGI de 2.300 mL como determinado pela mensuração da densidade óptica a 280 nm usando um BioFotômetro Eppendorf. Em seguida à diálise contra PBS em um casse- te de diálise Slide-A-Lyzer 10K (Pierce), o anticorpo foi concentrated até 760 pg/mL usando um Dispositivo de Filtr Cetrífugo Ultrafree-15 (UFV2BTK40;
- 20 Millipore), e filtrado estéril através de um Filtro de Seringa de 0,2-μιτι Acro- disc 13MM S-200 (Pall). O rendimento final foi 2,13 mg (87 %). h38C2 IgGI purificado foi confirmado por não redução de SDS-PAGE seguido por colo- ração Coomassie Azul.
Formação de Enaminona - A um anticorpo (h38C2 IgGI ou b12 IgG 1) foi adicionado β-dicetona 2 até uma concentração final de 25 μΜ de sítio de ligaçãi de anticorpo e 125 μΜ de β-dicetona. Essa mistura foi incu- bada a temperatura ambiente por 10 minutos antes de um espectro UV ser adquirido em uma leitora de placa SpectraMax Plus 384 UV (Dispositivos Moleculares) usando o software SOFTmax Pro (versão 3.1.2). Ligando ensaios - A menos que mencionado de outra maneira,
todas as soluções eram de fosfato tamponado salino (pH 7.4). Uma 2 χ solu- ção de β-dicetona 2 ou 3 (50 pL) foi adicionada a 50 μί do anticorpo (h38C2 ou m38C2) e deixada para incubar a 37°C por 1 hora. As soluções foram misturadas em pipeta. As concentrações finais de anticorpo foram 0,4 a 8 nM de sítio de ligação de anticorpo, e as concentrações finais de β-dicetonas 2 e 3 foram 10"9 a 10"2 M e 10"10 e 10"4 M, respectivamente. Cada poço de uma placa de poço Costar 3690 96- (Corning) foi revestido com 100 ng do conjugado de BSA de β-dicetona 1 em TBS. Os poços foram depois bloque- ados com 3% (p/v) de BSA em TBS. Depois, 50 pL da mistura de anticor- ρο/β-dicetona foram adicionados, seguidos por 50 pL de uma diluição de 1:1,000 de anticorpos policlonais Fc IgG anti-humanos de cabra (Pierce) ou anticorpos policlonais Fc IgG anticamundongo de coelho (Jackson Immuno- Research Laboratories) conjugados a peroxidase de horseradish. Isso foi seguido por 50 pL ABTS de solução de substrato. Entre cada adição, a placa foi coberta, incubada a 37°C por 1 hora, e depois lavada cinco vezes com H2O desionizada. A absorção a 405 nm foi monitorada como descrito acima até que a reação com nenhuma β-dicetona atingiu um valor apropriado (0,5 < A405 < 1,0). Para cada poço, a inibição fracional de sinal de ELISA (v,) foi calculada usando a equação i: Vj=OA0 - A{)/(A0) (i)
em que A0 é a absorção de ELISA obtida na ausência de β-dicetona e A-, é a absorção obtida na presença de β-dicetona. Para proteínas de ligação mo- novalente, a fração de anticorpo ligada a β-dicetona solúvel (ή é igual a V\. Entretanto, o anticorpo IgG é bivalente, e o sinal de ELISA é inibido somente pela presença do anticorpo duplamente Iigante e não por ligação monovalen- te. Dessa maneira, a correção de Stevens para um anticorpo bivalente foi usada:
t = (vtf( ii)
Os seguintes relacionamentos foram usados para determinar a constante dissociação de equilíbrio aparente (modificado de [ref. 37]): f\ = Lin + (fmax ~ fmin)( 1 + Kc/aof ("0 em que ao corresponde à concentração de β-dicetona total, Kd é a constante de dissociação de equilíbrio, e fm/n e fmax representa os valores experimen- talmente determinados quando os sítios de ligação de anticorpo estão deso- cupados ou saturados, respectivamente. Por causa dessa equação ser váli- da somente quando os valores de Ko são, pelo menos, 10 vezes mais altos do que a concentração do anticorpo, foi verificado que os valores de K0 de- terminados a partir da equação iii atendem este critério. Os dados foram a- justados usando um procedimento de ajuste de mínimos quadrados não- Iineares de KaIeidaGraph (versão 3.0.5, software Abelbeck) com KD, fmax, e Zrmin como os parâmetros ajustáveis e normalizados usando a equação iv:
fnorm = (fi " fmin) / (frriax " fmin) (IV)
EXEMPLO 28:
A capacidade de compostos de ligação de Ang-2 para interagir
com Ang-2 foi medida pia prova com Tie-2.
Para ELISA competitivo, a proteína angiopoietin-2 de ser huma- no e Tie-2-Fc (R&D Systems) foram reconstituídas sem proteína de carrea- dor. Tie-2 anti-humano de camundongo (Pharmingen) foi usado como o anti- corpo principal e IgGI-HRP anti-camundongo de cabra (Pierce) foi usado como o anticorpo secundário. O substrato TMB de Pierce foi usado.
As placas de meio poço de ligação alta foram revestidas com Ang-2 (100 ng/poço) em 50 μΙ de PBS e incubadas a 4°C durante a noite. As placas foram lavadas três vezes com tampão de lavagem (0,1% Tween 20, PBS1 pH 7,4) e bloqueadas com Superblock (Scytek), 100 μΙ/poço a tempe- ratura ambiente ("temperatura ambiente") durante 1 hora. Depois de remover a solução de bloqueio, 50 μΙ de um composto de peptídeo de ligação Ang-2 (1 uM e 5 vezes a diluição serial) na presença de 0,25 nM hTie-2-Fc usando Superblock como diluente foi adicionado e incubado a temperatura ambiente por 2 horas. As placas foram lavadas 3 vezes com tampão de lavagem. De- pois, 50 ul de 0,1 ug/ml de Tie-2 anti-humana de camundongo diluídos em Superblock adicionados e incubados a temperatura ambiente por 1 hora. Em seguida à incubação, 50 ul de 1:5,000 de diluição de anticamundongo de cabra IgG-HRP em Superblock foi depois adicionada e incubada a tempera- tura ambiente por uma hora. Depois de lavar 3 vezes, 50 μΙ (25 μΙ TMB + 25 μΙ H2O2) foi adicionado, e incubado por 3 a 5 minutos. O desenvolvimento da cor foi monitorado e interrompido com 25 μΙ de 2 M H2SO4- OD45Q nm e medido com um comprimento de onda de correção de 540 nm. Os valores de IC50 (50% de inibição de ligação de Ang-2-Tie-2) foram calculados usan- do função de ajuste de curva de resposta de dose Sigmoidal não-linear no software Prism 4 (GraphPad).
Para a prova reversa de ELISA, Tie-2-Fc e ser humano, proteína angiopoietin-2, anticorpo Ang-2 anti-humano biotinilado, e estreptavidina HRP (R&D Systems) e substrato de TMB de Pierce foram usados.
Placas de metade de poço de ligação alta foram revestidas com Tie-2-Fc (50 ng/poço) em 50 μΙ PBS e incubadas a 4°C durante a noite. As placas foram lavadas três vezes com tampão de lavagem (0,1% Tween 20, PBS, pH 7,4) e bloqueadas com Superblock, 150 μΙ/poço a temperatura am- biente por 1 hora. As placas foram lavadas três vezes. Em seguida à lava- gem, 50 μΙ de um composto de peptídeo de ligação Ang-2 (50 nM, 5x dilui- ção serial) na presença de 50 ng/ml (0,83 nM) Ang-2 em Superblock foi adi- cionado e incubado a temperatura ambiente por 1 hora. As placas foram la- vadas 3 vezes, 50 μΙ de 1 μg/ml de anticorpo de detecção anti-Ange biotini- lado em Superblock foi adicionado e incubado a temperatura ambiente por 2 horas. As placas foram lavadas 3 vezes, e 50 μΙ de estreptavidina HRP (1:200 de diluição e Superblock) foi adicionada a temperatura ambiente por minutos. As placas foram lavadas 3 vezes, e 50 μΙ (25 μΙ TMB + 25 μΙ H2O2) de solução de substrato foi adicionada e incubada por 20 a 30 minu- tos. O desenvolvimento da cor foi interrompido com 25 μΙ de 2 M H2SO4. OD450 nm com um comprimento de onda de correção de 540 nm foi medi- do. Os valores de IC50 (50% de inibição de ligação de Ang-2-Tie-2) foram calculados usando a função de ajuste da curva de resposta de dose Sigmoi- dal não-linear no software Prism 4.
Os valores de IC50 para compostos de peptídeos de ligação Ang-2 exemplares, como determinado por ELISA concorrente, são apresen- tados na Tabela 7. Os valores de IC50 providos para peptídeo alvo mais Ii- gante (como mostrado na Figura 3, ou na Figura 2 para os compostos 24 e 25) (T) e o peptídeo alvo ligado a um anticorpo (P) através do Iigante da Fi- gura 3, a menos que seja de outra maneira especificado. Na Tabela 7, os <· compostos de SEQ ID NOs: 21-23 são peptídeos de ligação de Ang-2 so- mente, não conjugados a um Iigante ou ligante-anticorpo; os compostos de SEQ ID NOs:65 e 66 peptídeos de ligação de Ang-2 conjugados a um Iigan- te-anticorpo, em que o Iigante é 4P ("4" PEG) e tem a estrutura do Iigante mostrada na Figura 2; e os compostos 26 a 63 são são peptídeos de ligação de Ang-2 conjugados para um ligante-anticorpo, em que o Iigante é OP ("O" PEG) e tem a estrutura do Iigante mostrado na Figura 3. Os compostos 24 a 63 foram conjugados para h38c2 aldolase de anticorpo humanizado e as estruturas do Iigante mostradas na Figura 2 (4P) e na Figura 3 (OP) quando obtendo os dados mostrados abaixo, exceto quando indicado de outra ma- neira. Todos os compostos da invenção mostrados nas Tabelas foram cape- ados com um grupo acila na terminação N- e um grupo amino na terminação C-, exceto quando indicado de outra maneira (por exemplo compostos 26, 49, 50, 51 e 52).
Na Tabela 7, as seqüências de aminoácidos de compostos de
peptídeo são mostradas com a posição de Iigante OP ou 4P indicada entre parênteses em seguida ao resíduo de aminoácido interno ao qual o Iigante é ligado. Para composto de SEQ ID NO:67, o Iigante "OP" de terminal N é in- dicado no início da seqüência de peptídeos. Por exemplo, o composto 24 na Tabela 7 tem a seqüência a se-
guir: QAcKY QPL DEL DK(4P)T LYD QFM LQQ G (SEQ ID NO:65). Neste exemplo, o segundo resíduo de aminoácido é epsilon acil lisina, seguido por tirosina, e a posição de ligação (neste caso um Iigante 4P) é o resíduo de lisina resíduo, seguido por treonina. Também, o composto 52 tem a sequên- cia a seguir: (Amido 2-PEG)QAcKY QPL DEL DK(OP)T LYD QFMLQQ G (SEQ ID NO:93). Neste caso, o resíduo de glutamine de terminal N- écapea- do por um grupo amido-2-PEG, o segundo resíduo de aminoácido é epsilon acil lisina e o Iigante de OP está ligado ao resíduo de lisina 11.
As Tabelas 7 e 8 também mostram media de vida (T Vi) e média de vida de "varredura" (resultados entre parênteses): este é essencialmente um método alternativo de determinar T !4, baseado em um período de teste mais curto. Para a "Varredura" T !4, os compostos de teste foram adminis- trados intravenosamente em camundongos Swiss Webster machos. As a - mostras de sangue foram tiradas de 4 camundongos por espaço de tempo através de sangramento de sinus retroorbital nos seguintes espaços de tem- po: 0,08, 5, e 32 horas. O nível de sangue dos compostos de teste foi deter- minado por ELISA. Os dados foram reportados como a percentagem dos compostos de teste a 32 horas versus 5 minutos. T >2 normal foi calculado de maneira similar, depois de ser submetido à análise de dados adicional usando WinNonIin versão 4.1 (Pharsight Corporation). Os dados foram ajus- tados para um modelo baseado no formato da curva (isto é um declínio bi- exponencial será ajustado a dois modelos de compartimento, etc.) Os crité- rios para melhor se ajustar (isto é inferior at % de CV) foram baseados em quadrados interativos menos pesados.
CN ι-Wo ι— cm χι- ο τ- nT cnj CO n- íC lo o o τ- 77 (33) n- cõ Ang-2 P IC50 nM 17.4 40.456 58.77 55.876 28.63 13.195 65.4 >1000 >1000 88.81 19.75 16.68 152.9 80.05 702.6 258.1 357.8 Ang-2 T IC50 nM 25.81 41.9 27.83 206.7 300.3 32.3 O) cnl lo n- 83.3 σ> n- cm >5K >5K 369.6 224.5 τ— cm 2410 1273 >5K 4894 >5K Seqüência QKY QPL DEL DKT LYD QFM LQQ G (SEQ ID N0:21) Q(AcK)Y QPL DEL DKT LYD QFM LQQ G (SEQ ID NO:22) QNY QPL DEL DKT LYD QFM LQQ G (SEQ ID NO:23) Q(AcK)Y QPL DEL DK(4P)T LYD QFM LQQ G (SEQ ID NO:65) QNY QPL DEL DK(4P)T LYD QFM LQQ G (SEQ ID NO:66) (OP)QKY QPL DEL DKT LYD QFM LQQ G (SEQ ID NO:67) QKY QPL DEL DK(OP)T LYD QFM LQQ G (SEQ ID NO:68) QNY QPL DEL DK(OP)T LYD QFM LQQ G (SEQ ID NO:69) Q(AeK)Y QPL DEL DK(OP)T LYD QFM LQQ G (SEQ ID NQ:70) Q(AeK)Y QPL DEK(OP) D(AcK)T LYD QFM LQQ G (SEQ ID NO:71) Q(AeK)Y QPL DEL DET K(OP)YD QFM LQQ G (SEQ ID NO:72) Q(AeK)Y QPL DEL D(AeK)T K(OP)YD QFM LQQ G (SEQ ID NO:73) Q(AeK)Y QPL DEK(OP) DET LYD QFM LQQ G (SEQ ID NO:74) Q(AeK)Y QD(HP)L DEL DK(OP)T LYD QFM LQQ G (SEQ ID NO:75) Q(AcK)Y Q(HP)L DEL DK(OP)T LYD QFM LQQ G (SEQ ID NO:76) Q(AeK)Y QPL DEL DK(OP)T IYD QFM LQQ G (SEQ ID NO:77) Q(AcK)Y QPL DEI DK(OP)T LYD QFM LQQ G (SEQ ID NO:78) Q(AeK)Y QPL DEL DK(OP)T(HChA)YD QFM LQQ G (SEQ ID NO:79) Q(AeK)Y QPL DEL DK(OP)T(HF)YD QFM LQQ G (SEQ ID NQ:80) Q(AcK)Y QPL DEL DK(OP)T(ThA)YD QFM LQQ G (SEQ ID NO:81) Com- posto cm cm cni co cni xf- cn lo cm co cni LZ co cnj σ> cm o co cõ cnj co co co xt- co lo co co co N- co oo co σ> co o Xf λ
W
O !CO O CO
C
-4—'
C O
O
T 1/2 (Sc) horas CD CO (42) 110(38) 58 (31) 68 (30) cí CO. N^ 64 (35) CO CM^ o? δ oT CM^ (11) Xp CM^ Ang-2 P IC50 nM 23.32 38.15 14.515 11.68 12.7 25.21 | 20.65 15.75 12.45 13.56 19.38 18.14 CM CM 34.54 17.2 15.3 12.9 16.1 14.4 41.3 Ang-2 T ■ IC50 nM 1339 1342 o xf OJ 36.9 24.7 82.7 43.3 82.4 28.4 co co 14.3 133.8 146.9 291.7 CO o IO 92.2 o T— 36.9 176.8 Xf CM 83.9 499 Seqüência Q(AcK)Y QPL DEL DK(OP)T(Nva)YD QFM LQQ G (SEQ ID NO:82) Q(AcK)Y QPL DEL DK(OP)T(HL)YD QFM LQQ G (SEQ ID NO:83) Q(AcK)Y QPL DE(AcK) DK(OP)T LYD QFM LQQ G (SEQ ID NO:84) Q(AcK)Y QPL DEL DK(OP)T LFD QFM LQQ G (SEQ ID NO:85) Q(AcK)Y Q(HP)L DE(ThA) DK(OP)T L(NQ2F)D QFM LQQ G (SEQ ID NO:86) Q(AeK)Y QHPL DEThA DK(OP)T L(BPA)D QFM LQQ G (SEQ ID NO:87) Q(AcK)Y Q(HP)L DE(ThA) DK(OP)T L(CQ2H)FD QFM LQQ G (SEQ ID NO:88) Q(AcK)Y QPL DE(AeK) DK(OP)T L(NQ2F)D QFM LQQ G (SEQ ID NO:89) (DCB)Q(AeK)Y QPL DEL DK(OP)T LYD QFMLQQ G (SEQ ID NQ:90) (DFB)Q(AcK)Y QPL DEL DK(OP)T LYD QFMLQQ G (SEQ ID NO:91) (PyC)Q(AeK)Y QPL DEL DK(OP)T LYD QFMLQQ G (SEQ ID NO:92) (Amido 2-PEG)Q(AcK)Y QPL DEL DK(OP)T LYDQFMLQQ G (SEQ ID NO:93) Q(CIBnCarbamate)KY QPL DEL DK(OP)T LYD QFM LQQ G (SEQ ID NO:94) Q(AcK)Y QPL DEL D(Dab)(OP)T LYD QFM LQQ G (SEQ ID NO:95) Q(AcK)Y QPL DEL D(Dap)(OP)T LYD QFM LQQ G (SEQ ID NO:96) QNY QPL DEL DK(OP)T L(BPA)D QFM LQQ G (SEQ ID NO:97) QNY QPL DEL DK(OP)T L(CF)D QFM LQQ G (SEQ ID NO:98) QNY QPL DEL DK(OP)T LYD QFM LQQ G (SEQ ID NO:99) QRY QPL DEL DK(OP)T LYD QFM LQQ G (SEQ ID NO: 100) QHY QPL DEL DK(OP)T LYD QFM LQQ G (SEQ ID N0:101) Q(Nick)Y QPL DEL DK(OP)T LYD QFM LQQ G (SEQ ID N0:102) Q(AeK)Y QPL DE(AeK) DK(OP)T L(CF)D QFM LQQ G (SEQ ID N0:103) Q(AcK)Y QPL DE(AeK) DK(OP)T LFD QFM LQQ G (SEQ ID N0:104) Com- posto 5 CM Xf co xf Xf xf IO xh CD Xf N- Xf co Xf OJ xt- o IO ín CM IO CO IO Xt- IO IO IO CD LO N LO CO LO O) LO o CD S CM CD CO CD Os valores de IC50 para compostos de peptídeos de ligação Ang-2 exemplares como determinado por ELISA concorrente reversa estão apresentados na Tabela 8. Os valores de IC50 values são providos para o peptídeo alvo mais Iigante (como mostrado na Figura 3) e o peptídeo alvo ligado a um anticorpo (P) através do Iigante de Figura 3, a menos que de outra maneira especificado. Na Tabela 8, os compostos são conjugados pa- ra h38c2 aldolase de anticorpo humanizado e as estruturas do Iigante mos- trado na Figura 3 (OP). CO <
-J
LU
cri í
Ang-2 TY2 Horas ZL ■«t CM CM ΙΟ CO Ang-2 P IC50 nM 36.39 14.41 0.59 0.15 0.41 1.27 >100 0.92 0.41 0.33 0.09 1.61 1.92 T— co o 0.23 N.l. 44.21 z: z! 0.288 Seqüência QKY QPL DEL DKT LYD QFM LQQ G (SEQ ID N0:21) Q(AcK)Y QPL DEL DKT LYD QFM LQQ G (SEQ ID NO:22) QKY QPL DEL DK(OP)T LYD QFM LQQ G (SEQ ID NO:68) QNY QPL DEL DK(OP)T LYD QFM LQQ G (SEQ ID NO:69) Q(AcK)Y QPL DEL DK(OP)T LYD QFM LQQ G (SEQ ID NQ:70) Q(AeK)Y QPL DEK(OP) D(AcK)T LYD QFM LQQ G (SEQ ID NO:71) Q(AeK)Y QPL DEL D(AeK)T K(OP)YD QFM LQQ G (SEQ ID NO:73) Q(AeK)Y QPL DE(AeK) DK(OP)T LYD QFM LQQ G (SEQ ID NO:84) Q(AcK)Y QPL DEL DK(OP)T LFD QFM LQQ G (SEQ ID NO:85) Q(AeK)Y QPL DE(AeK) DK(OP)T L(NQ2F)D QFM LQQ G (SEQ ID NO:89) Q(AeK)Y QPL DEL D(Dab)(OP)T LYD QFM LQQ G (SEQ ID NO:95) Q(AeK)Y QPL DEL D(Dap)(OP)T LYD QFM LQQ G (SEQ ID NO:96) K(OP)(AeK)Y QPL DEL D(AcK)T LYD QFM LQQ G (SEQ ID NQ:105) QK(OP)YQPL DEL D(AcK)T LYD QFM LQQ G (SEQ ID NQ:106) Q(AcK)K(OP) QPL DEL D(AeK)T LYD QFM LQQ G (SEQ ID NQ:107) Q(AcK)Y K(OP)PL DEL D(AeK)T LYD QFM LQQ G (SEQ ID NO: 108) Q(AeK)Y QK(OP)L DEL D(AeK)T LYD QFM LQQ G (SEQ ID N0:109) Q(AcK)Y QPK(OP) DEL D(AeK)T LYD QFM LQQ G (SEQ ID NO:110) Q(AeK)Y QPL K(OP)EL D(AeK)T LYD QFM LQQ G (SEQ ID NO:111) Q(AcK)Y QPL DK(OP)L D(AeK)T LYD QFM LQQ G (SEQ ID N0:112) Compos- to No. "C— CM CM CM LZ CO CM CM o CO CM CO CO Tf CO xí- LO LO LO CO LO CO CO CO N- CO CO CO 05 CO o Ν- <Ν CO ι SjM σι ^ TO CD LO CM LO ΙΟ N- ο C ι_ O IO CD α> CD CO CM CM < X CNJ C 32.82 Ο) 19.53 N- Κ. N- è)Q_ < ο IO O -Ζ. τ- Ο Ò CvJ ο N- O In- ο ò O CM O CM O CO ^ LO <Ω N^ co" σΓ ο τ— CNT co T— τ— τ- τ— τ— τ— CM CM CM CM τ— τ— τ— T— Τ— τ— T— τ— τ— τ— O O O O O O O O O O O :Σ: Z Z Z Z Z Z Z Z Z Z 9 Q g 9 9 9 Q 9 9 9 9 σ σ σ σ ο σ σ σ σ σ σ LU Ill LLl LU UJ UJ LLl LLl UJ LU LU co co co CO ω ω CO cο CO CO CO ο CD ο O CD ο CD CD CD CD αΓ σ O σ σ σ σ σ σ σ Q^ O σ O σ σ σ σ σ σ ST ο Ο, ^ _ι _ι —I —I —I —I —Ι οΓ ^ σ σ —I LL LL LL LL LL π LL ο ο Sf Sf _ι σ _ι 03 "ο σ σ σ σ QlT ο ¥ C Q Q π O Sf LL LL LL LL LL <α) >- _ι >- —Ι CL 1 * O Sf O σ σ σ σ σ CT O Sf Q Q Q Q Q Q Q ω CL ^f >- >- >- >- CO O —I —I —I —I —I —I —I _ι —I ο < ^ H H H I- H H H I- H 2Γ 2Γ ^ 2Γ 2 ^ ^ ^ CL O ο ο ο ο O O ο υ ο O < < < < < < < < < < Q Q Q Q Q Q Q Q Q Q _ι —I —I —I —I —I —Ι —I —I —I —I UJ LU UJ LU LU LU LLI UJ UJ UJ UJ Q Q Q Q Q Q Q Q Q Q Q _ι —I —I —I —I _ι —I —I —I -j —I ο- CL CL CL CL CL Q- CL Ω- CL CL σ σ σ σ σ σ σ σ α σ σ >- >- >- >- > > > >- > > 2Γ 2Γ 2Γ 2Γ Ss 2 5Γ χ. ο ο ο ο υ ο ο ο ο ο ο < < < < < < < < < < < σ σ σ σ σ σ σ σ σ σ σ I ο s ο clZ cm co lo cd ν- οο ο) ο τ— cm ε τ; ν- N- ι*- ν- N- ν- n- ν- co co co O ο O ESTUDO DE TRUNCAMENTO
Ang-2 humano recombinante foi revestido em placas de microti- tulação a 0,5 pg/mL em 100 μΙ_, durante a noite a 2-8°C. As placas foram lavadas entre todas as etapas e todas as incubações subsequentes ocorre- ram a temperatura ambiente. As placas foram bloqueadas com 250 μΙ_ por poço de SuperBIock por 1 a 3 horas. Os compostos de teste foram pre- misturados com o composto 43 ligado ao Iigante (como mostrado na Figura 3) e h38c2 a 10ng/ml_. As misturas de peptídeo em 100 μΐ_ foram depois a - dicionadas em concentrações finais listadas, as placas lacradas e incubadas por 1-2 horas. O composto ligado 43 foi detectado com 100 pL de uma dilui- ção a 1:20.000 de reagente IgG antinumano rotulado de HRP por 1-2 horas.
Finalmente, 100 μΙ_ de substrate TMB doi adicionado por 10 minutos e a re- ação interrompida com 100 μΙ_ de solução de interrupção de 2 N H2SO4. A
placa foi depois lida a 450 nm com correção a 650 nm (valores de IC50 mos- trados na TABELA 9). σ> <
_ι lu
QQ <
Csl c ·- < IC50 ηΜ σ> CO O σ> Tl- 00 >4000 >4000 >4000 >4000 Seqüência τ— σ> O ζ ο σ UJ ω E CO Ô σ σ _ι LL. σ Q _ι H αΓ O CM 0 Z Q σ LLl CO ε TO ι σ σ _ι LL σ Q > _ι H αΓ 01 LO CM O Z g σ UJ CO E 03 ι σ LL O Q >- —I H αΓ ο Sf <Ω Csl — O Z 9 σ UJ CO E TO ι —I Ξ ΐΛ- ο Q —I H Q? O Sf ο N^ CM O Z Q σ LLl CO E CO ι S LL σ Q >- —I H CL O * Q co" CM Ο Z 9 σ LU CO E CO ώ ο O —Ι LL σ Q >- —I H CL σΓ CM τ— O Z 9 σ LU CO E CO Ó σ σ —I LL σ Q > -J I- ο CO O Z 9 σ LLl CO E CO CD σ ο —ι LL σ Q >- —I cõ Ο Z 9 σ LLl CO E CO Ó σ σ —Ι LL σ Q > -J Q ST ο < llí Q _ι Ql σ >- 5Γ ο < σ ό CC X Q ο < UJ Q _ι Ql O > 5Γ ο < σ Ô CC Q ST O < UJ Q —I CL σ ο < σ ύ co O < ϋΓ Q —I Q. σ ^ ο < σ Ò CO Í? ο < LU Q _Ι Q. σ >- ο < σ ι O CO Sf Q Í2 ο < LU Q —I CL σ > ST 0 < 1 O CO CL O ^ Q ST ο < LU Q —I CL σ 6 CO I CL O Sf Q ST ο < LU Q —I CL σ ò CO H CL O Sf Q 52 ο < LU Q -J CL Ó CO Ο ■ζ. ο ,—„ cη ο Cl E ο O ιυ CO CO OO οο ΙΩ οο CO οο h- οο οο co σ> OO O σ> ESTUDOS DE XENOENXERTQ
Células Colo205 foram culturadas com 10% de meio FBS RPMI e células 3 χ 106 em 0,1 ml de solução de sal balanceada de Hank (HBSS) foram injetados subcutaneamente no fianco direito superior de camundongos pelados. Depois de 7 a 9 dias, os animais foram randomizados em número apropriado de grupos com tamanho médio de tumor de 200 a 300 mm3. Os camundongos foram depois tratados com a quantidade de compostos de requisito da invenção e os volumes dos tumores foram medidos duas vezes por semana. Os animais terminaram uma vez que seu volume de tumor vo- lume atingiu 2000 mm3. Mediante o término, os tumores foram pesados e guardados para etudos histológicos adicionais. A eficácia do tratamento foi avaliada através da medida da diferença nos volumes dos turmores de trata- do versus grupos de controle. Os resultados são reportados como % de T/C, em que % de T/C foi calculado como: % de T/C = (Vt-V0)/(Ct-C0)X100, em que, VO e Vt foram os volumes médios dos tumores de grupos tratados no início e no término do grupo. CO e Ct foram os volumes médios dos tumors do grupo de controle no início e no término do grupo (Tabela 10). LU
ω <
Ι-
Ο H
if
σ>
CO
O I—
Cn-> CO
ω 'ο
C <CD ZS cr α) Cο
ο w O CL
CO
Ο)
ο ^
Ç ε I
Ot-
CN LO
OO CD
O
ζ:
Q
σ
UJ
w CD
σ σ
LL
σ
D
_ι
H
Q? O
¥ Q _ι UJ Q _ι GL
σ σ
Oi CO
O Z
Q
σ
UJ CO
CD
O O
LL
O
Q >-
Ω- Ο
Sf
Q _ι LLl Q _ι CL
σ
ζ σ
CM
co
Csl
οο
CM
CO CO
CM
O CD
O
O Z
Q
σ
LU (Ο
CD O
σ
LL
σ
Q >-
_ι H 0.
O *
Q
—I LU Q
—I CL
σ
5Γ
ο <
O
Ο) CM
CM CM
CO IO
O
N-
CD 00
00
σ
LU CO
CD
σ σ
σ
Q
_ι H
CL
ο ^
Q
ο <
LU D
-J θ- α >-
ο <
σ
co
LO
οο
σ
IJJ
ω CD
σ σ
σ
Q
LL
—ι K
ωΓ
ο
Sf
Q _ι LU Q _ι CL
σ >
ο <
σ
σ
UJ CO
CD
σ σ
σ
Q
LL
CM
O
H
CL
O
Sf
Q
UJ Q
—I
οΓ χ
σ >
ο <
σ
IO EXEMPLO 29: Síntese de:
Vo-^Y0h
O O
é provida na Figura 28.
A invenção dessa maneira tem sido descrita amplamente e ilus- trada em referência a modalidades representeativas descritas acima. Aque- Ies versados na técnica recohecerão que várias modificações podem ser feitas para a presente invenção sem se afastar do espírito e escopo da mesma. Todas as publicações, pedidos de patente, e patentes publicadas, estão no presente incorporadas por referência na mesma extensão como se cada publicação individual, pedido de patente ou patente publicada fossem especificamente e individualmente indicadas para serem incorporadas por referência em sua inteireza. Definições que são contidas no texto incorpora- das por referência são excluídas na medida em que contradizem definições nesta descrição.
Como é evidente que that certas características da invenção, que são, por clareza, descritas no contexto de modalidades separadas, po- dem também ser providas em combinação em uma única modalidade. De maneira inversa, várias características da invenção que são, por brevidade, descritas no contexto de uma modalidade única, podem também ser provi- das separadamente ou em qualquer subcombinação apropriada. É especificamente observado que qualquer limitação discutida
com respeito a uma modalidade da invenção pode se aplicar a qualquer ou- tra modalidade da invenção. Além do mais, qualquer composição da inven- ção pode ser usado em qualquer método da invenção, e qualquer método da invenção pode ser usado para produzir ou utilizar qualquer composição da invenção. Em particular, qualquer aspecto da invenção descrito nas reivindi- cações, só ou em combinação com uma ou mais reivindicações adicionais e/ou aspectos da descrição, é para ser compreendido como sendo combiná- vel com outros aspectos da invenção exibido em outro lugar nas reivindica- ções e/ou descrição. O uso do termo "ou" nas reivindicações é usado para significar "e/ou" a menos que explicitamente indicado para referir-se a alternativas somente ou as alternativas são mutualmente exclusivas, embora a descrição apóie uma definição que refere-se somente às alternativas e "e/ou."
Como usado na presente especificação, "um" ou "uma" pode
significar um ou mais, a menos que claramente indicado de outra maneira. Como usado no presente na(s) rivindicação (ões), quando usado em conjun- to com a palavra "compreendendo, "as palavras "um" ou "uma" podem signi- ficar um ou mais do que um. Como usado no presente "outro" pode significar pelo menos um segundo ou mais.
As palvaras "compreende/compreendendo" e as palavras "ten- do/incluindo" quando usadas no presente com referência à presente inven- ção são usadas para especificar a presença de características, números in- teiros, etapas, componentes establecidos mas não impede a presença ou adição de um ou mais outras características, números inteiros, etapas, com- ponentes ou grupos dos mesmos.
Claims (26)
1. Agente alvo antiangiogênico (AA) compreendendo um peptí- deo que compreende uma seqüência substancialmente homóloga a: R1-Q1(AcK)WP5L6D7E8(AcK)9D10x11T12L13Y14D15Q16F17M18L19Q20Q21G22-R2 5 (ID SEQ NO: 43) em que R1 é CH3, C(O)CH3, C(O)CH3, C(O)CH2CH3, C(O)CH2CH2CH3l C(O)CH(CH3)CH3, C(O)CH2CH2CH2CH3l C(O)CH(CH3)CH2CH3, C(O)C6H5l C(O)CH2CH2(CH2CH2O)1-SMel diclorobenzoíla (DCB)1 difluorobenzoíla (DFB), carboxilato de piridinila (PyC) ou amido-2-PEG, um grupo de prote- ção amino, um grupo lipídeo de ácidos graxos ou um carboidrato; e R2 é OH1 NH2l NH(CH3)1 NHCH2CH3, NHCH2CH2CH3l NH- CH(CH3)CH3l NHCH2CH2CH2CH3i NHCH(CH3)CH2CH3, NHC6H5l NH- CH2CH2OCH3, NHOCH3, NHOCH2CH3, um grupo de proteção carbóxi, um grupo de ácidos graxos de lipídeo ou um carboidrato, e em que um de Q1, E81 (AcK)9, K11, T121 D15, Q16, M18, L19 ou G22 é substi- tuído por um resíduo de ligação compreendendo uma cadeia lateral nucleofí- Iica covalentemente ligável ao sítio de combinação de um anticorpo direta- mente ou através de um Iigante intermediário, o resíduo de ligação sendo selecionado do grupo compreendendo K1 Y1 T, homólogos de Iisina1 homo- cisteína, homosserina, Dap1 e Dab, ou a terminação N ou terminação C.
2. Agente alvo AA de acordo com a reivindicação 1, em que o resíduo de ligação é selecionado do grupo consistindo em Κ, Υ, T, Dap1 e Dab.
3. Agente alvo AA de acordo com a reivindicação 2, em que o resíduo de ligação é K.
4. Agente alvo AA de acordo com qualquer reivindicação anteri- or, um de (AcK)9, K111 T121 D151 Q161 M18 e L19 é substituído pelo resíduo de ligação..
5. Agente alvo AA de acordo com qualquer reivindicação anteri- or, em que K11 é substituído por um resíduo de ligação.
6. Agente alvo AA de acordo com qualquer reivindicação anteri- or, em que R1 C(0)CH3.
7. Agente alvo AA de acordo com qualquer reivindicação anterior, em que R2 é NH2.
8. Composto tendo a fórmula: L - [agente alvo AA] ou L' - [agente alvo AA] em que: [agente alvo AA] é um agente alvo AA como definido em qualquer reivindicação anterior, e L é uma porção de ligante tendo a fórmula -X-Y-A-, e L' é uma porção de ligante tendo a fórmula -Y-Y-Z', e em que: X é ligado ao agente alvo através da terminação amino, terminação carbóxi ou cadeia lateral de resíduo de ligação, e é uma cadeia de conexão biologicamente compatível incluindo qualquer átomo selecionado do grupo que consiste em C, H, N, O, P, S, F, CL, BR e I, epode compreender um polímero ou co-polímero de bloco, Y é um grupo de reconhecimento opcionalmente presente compreendendo pelo menos uma estrutura de anel; e Z é um grupo reativo que é capaz de formar uma ligação cova-lente com uma cadeia lateral de aminoácidos em um sítio de combinação de um anticorpo e Z' é uma porção de ligação compreendendo uma ligação cova-lente para um uma cadeia lateral de aminoácidos em um sítio de combinação de um anticorpo.
9. Composto de acordo com reivindicação 8, em que a estrutura de anel Y tem a estrutura opcionalmente substituída: <formula>formula see original document page 251</formula> em que a, b, c, d, e e são independentemente carbono ou nitrogênio; f é carbono, nitrogênio, oxigênio, ou enxofre; Y é ligado a X e Z, independentemente, em qualquer uma das duas posições de anel de valência suficiente; e não mais do que quatro de a, b, c, d, e, ou f são simultaneamente nitrogênio e preferivelmente a, b, c, d, e e, na estrutura de anel são, cada um, carbono.
10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 a 9, em que a estrutura de anel Y é fenila.
11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 a 10, em que Z ou Z' se presente é alquila substituída, cicloalquila substituí- 5 da, arila substituída, arilalquila substituída, heterociclica substituída, ou hete- rociclilalquila substituída, em que pelo menos um substituinte é uma porção de 1,3-dicetona, uma acila beta-lactama, um éster ativo, uma alfa- halocetona, um aldeído, uma maleimida, uma lactona, um anidrido, uma alfa- haloacetamida, uma amina, uma hidrazida, ou um epóxido.
12. Composto de acordo com a reivindicação 11, em que o pelo menos um substituinte é selecionado do grupo que consiste em 1,3- dicetonas ou acila beta-lactamas substituídas.
13. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 a 12, em que Z, se presente, tem as estruturas: <formula>formula see original document page 252</formula> [legenda:] antibody = anticorpo em que q=0-5 e o Anticorpo N,se presente , é uma ligacção covalente a uma cadeia lateral em um slitio de combinacão de um anticorpo .,
14. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 a 13, em que X é ligado ao resíduo de ligação, é substiuído ou insubstiuído e é 4selecionado de -R22 - [CH2-CH2-OJt - R23-, -R22-cicloalquila- R23-, -R22-arila- R23-, ou -R22-heterociclil-R23-, em que: R22 e R^j são independentemente uma ligação covalente, -O-, - S-, -NRb-, ou C-i-50 alquileno de cadeia linear ou ramificada substituída ou insubstituída, ou Ci.50 heteroalquileno de cadeia linear ou ramificada substi- tuída ou insubstituída, ou C2.50 alquenileno de cadeia linear ou ramificada substituída ou insubstituída C2-50 alquenileno, ou C2-so heteroalquenileno substituído ou insubstituída; Rb, em cada ocorrência, é independentemente hidrogênio, C-mo alquila substituída ou insubstituída, C3-7 cicloalquil-Co-6 alquila substituída ou insubstituída, ou aril-C0-6 alquila substituída ou unsubstituída; t = 2-50; e os tamanhos de R22 e R23 são tais que o comprimento da es- trutura principal de X permanece cerca de 200 átomos ou menos;
15. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 a 14, em que: <formula>formula see original document page 253</formula> em que ve w são selecionados de tal maneira que o comprimento da estru- tura principal de X é 6 a 12 átomos;
16. Composto de acordo com a reivindicação 15, em que X-Y é: <formula>formula see original document page 253</formula> v=1 ou 2; w=1 ou 2; R é hidrogênio.
17. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 a 16, compreendendo um peptídeo de acordo com SEQ ID NO: 139
18. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 a 16, tendo a fórmula: <formula>formula see original document page 254</formula>
19. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 a 18, em que o grupo Z é ligado covalentemente ao sítio de combinação de um Anticorpo.
20. Composto de acordo com a reivindicação 19, tendo a estru- tura: <formula>formula see original document page 254</formula>
21. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações, em que o Anticorpo é um anticorpo catalítico, e é preferivelmente um anti- corpo catalítico de aldolase.
22. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações em que o dito Anticorpo é um anticorpo de comprimento inteiro, FAB, Fab', F(ab')2, Fv2 , dsF v2, scF v, Hh diacorpo, ou minicorpo compreendendo os do- mínios Vh e Vl de h38c2 e um domínio constante selecionado do grupo que consiste em IgGI, lgG2, lgG3 e lgG4.
23.Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 19 a 22, em que o Anticorpo é h38c2 IgGI.
24. Composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeticamente eficaz de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 a 23 ou agente alvo AA de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 7.
25. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 24, ainda compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais agentes quimioterápicos, o agente quimioterápico preferivelmente sen- do um composto selecionado do grupo que consiste em 5-Fluoracil, irinote- can, oxiplatina, bevacizumab e cetiximab.
26. Uso de um agente alvo AA como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7 ou um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 8 a 23, ou uma composição farmacêutica como definido em qualquer uma das reivindicações 24-25, em um método de inibir ou re- duzir angiogênese ou para tratar ou prevenir uma doença ou sintoma asso- ciado com um distúrbio angiogênico.
Applications Claiming Priority (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US86536006P | 2006-11-10 | 2006-11-10 | |
| US60/865,360 | 2006-11-10 | ||
| US93983007P | 2007-05-23 | 2007-05-23 | |
| US60/939,830 | 2007-05-23 | ||
| US94532907P | 2007-06-20 | 2007-06-20 | |
| US60/945,329 | 2007-06-20 | ||
| PCT/IE2007/000110 WO2008056346A2 (en) | 2006-11-10 | 2007-11-12 | Anti-angiogenic compounds |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BRPI0718591A2 true BRPI0718591A2 (pt) | 2013-12-03 |
Family
ID=39364902
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BRPI0718591-0A BRPI0718591A2 (pt) | 2006-11-10 | 2007-11-12 | Compostos antiangiogênicos. |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US8288349B2 (pt) |
| EP (2) | EP2368908A3 (pt) |
| JP (2) | JP4897050B2 (pt) |
| KR (2) | KR20120043028A (pt) |
| CN (1) | CN101611053B (pt) |
| AT (1) | ATE520712T1 (pt) |
| AU (1) | AU2007318912B2 (pt) |
| BR (1) | BRPI0718591A2 (pt) |
| CA (1) | CA2669207A1 (pt) |
| DK (1) | DK2089425T3 (pt) |
| IL (1) | IL198581A (pt) |
| MX (1) | MX2009005045A (pt) |
| MY (1) | MY146985A (pt) |
| NO (1) | NO20092203L (pt) |
| NZ (1) | NZ576751A (pt) |
| PL (1) | PL2089425T3 (pt) |
| PT (1) | PT2089425E (pt) |
| WO (1) | WO2008056346A2 (pt) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2368908A3 (en) * | 2006-11-10 | 2011-10-12 | CovX Technologies Ireland Limited | Anti- angiogenic compounds |
| US20090098130A1 (en) * | 2007-01-05 | 2009-04-16 | Bradshaw Curt W | Glucagon-like protein-1 receptor (glp-1r) agonist compounds |
| US8293714B2 (en) * | 2008-05-05 | 2012-10-23 | Covx Technology Ireland, Ltd. | Anti-angiogenic compounds |
| WO2010036930A1 (en) * | 2008-09-26 | 2010-04-01 | Javad Parvizi | Methods and kits for detecting joint infection |
| RU2012157167A (ru) * | 2010-07-12 | 2014-08-20 | КовЭкс Текнолоджиз Айэлэнд Лимитед | Полифункциональные антительные конъюгаты |
| JP2014500248A (ja) * | 2010-11-05 | 2014-01-09 | コヴェックス・テクノロジーズ・アイルランド・リミテッド | 抗糖尿病化合物 |
| WO2013003606A1 (en) | 2011-06-29 | 2013-01-03 | Amgen Inc. | Predictive biomarker of survival in the treatment of renal cell carcinoma |
| CN104125838B (zh) | 2011-12-20 | 2016-12-14 | 辉瑞公司 | 制备肽缀合物和连接基的改进方法 |
| EP3447071A1 (en) | 2012-01-09 | 2019-02-27 | Pfizer Healthcare Ireland | Mutant antibodies and conjugation thereof |
| JP6219923B2 (ja) | 2012-03-28 | 2017-10-25 | アムジェン インコーポレイテッド | Ｄｒ５受容体アゴニストの組み合わせ |
| SMT201800589T1 (it) | 2013-06-12 | 2019-01-11 | Pharis Biotec Gmbh | Peptidi con attivita' antagoniste contro cxcr4 naturale |
| WO2015014376A1 (en) * | 2013-07-31 | 2015-02-05 | Biontech Ag | Diagnosis and therapy of cancer involving cancer stem cells |
| NZ758049A (en) | 2013-10-15 | 2024-03-22 | Seagen Inc | Pegylated drug-linkers for improved ligand-drug conjugate pharmacokinetics |
| WO2016209972A1 (en) | 2015-06-26 | 2016-12-29 | Amgen Inc. | Biomarker of survival in the treatment of renal cell carcinoma with a vegfr inhibitor and an ang2 inhibitor |
| KR20180090290A (ko) | 2015-12-04 | 2018-08-10 | 시애틀 지네틱스, 인크. | 사차화 튜불리신 화합물들의 컨쥬게이트들 |
| US11793880B2 (en) | 2015-12-04 | 2023-10-24 | Seagen Inc. | Conjugates of quaternized tubulysin compounds |
| CN109843919A (zh) | 2016-03-25 | 2019-06-04 | 西雅图基因公司 | 用于制备聚乙二醇化的药物-接头及其中间体的方法 |
| PE20191716A1 (es) | 2017-02-08 | 2019-12-05 | Bristol Myers Squibb Co | Polipeptidos de relaxina modificada que comprenden un mejorador farmacocinetico y sus usos |
| KR102648564B1 (ko) | 2017-03-24 | 2024-03-19 | 씨젠 인크. | 글루쿠로니드 약물-링커의 제조 공정 및 그 중간물 |
| AU2018259856B2 (en) | 2017-04-28 | 2025-05-01 | Ajinomoto Co., Inc. | Compound having substance that has affinity for soluble protein, cleavable moiety, and reactive group, or salt thereof |
Family Cites Families (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3719667A (en) | 1970-08-24 | 1973-03-06 | Lilly Co Eli | Epimerization of 6-acylamido and 6-imido penicillin sulfoxide esters |
| US3840556A (en) | 1971-05-28 | 1974-10-08 | Lilly Co Eli | Penicillin conversion by halogen electrophiles and anti-bacterials derived thereby |
| US5567610A (en) | 1986-09-04 | 1996-10-22 | Bioinvent International Ab | Method of producing human monoclonal antibodies and kit therefor |
| US5216132A (en) | 1990-01-12 | 1993-06-01 | Protein Design Labs, Inc. | Soluble t-cell antigen receptor chimeric antigens |
| DK0527798T3 (da) | 1990-04-06 | 1997-12-15 | Jolla Cancer Res Found | Fremgangsmåde og sammensætning til behandling af thrombose |
| US5229275A (en) | 1990-04-26 | 1993-07-20 | Akzo N.V. | In-vitro method for producing antigen-specific human monoclonal antibodies |
| US5565332A (en) | 1991-09-23 | 1996-10-15 | Medical Research Council | Production of chimeric antibodies - a combinatorial approach |
| US6080840A (en) | 1992-01-17 | 2000-06-27 | Slanetz; Alfred E. | Soluble T cell receptors |
| US5573905A (en) | 1992-03-30 | 1996-11-12 | The Scripps Research Institute | Encoded combinatorial chemical libraries |
| US5981478A (en) | 1993-11-24 | 1999-11-09 | La Jolla Cancer Research Foundation | Integrin-binding peptides |
| US5733757A (en) | 1995-12-15 | 1998-03-31 | The Scripps Research Institute | Aldolase catalytic antibody |
| US5739277A (en) | 1995-04-14 | 1998-04-14 | Genentech Inc. | Altered polypeptides with increased half-life |
| DE19544393A1 (de) | 1995-11-15 | 1997-05-22 | Hoechst Schering Agrevo Gmbh | Synergistische herbizide Mischungen |
| GB9722131D0 (en) | 1997-10-20 | 1997-12-17 | Medical Res Council | Method |
| US6326176B1 (en) | 1997-12-18 | 2001-12-04 | The Scripps Research Institute | Aldol condensations by catalytic antibodies |
| JP2003516121A (ja) | 1999-09-27 | 2003-05-13 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア | 不可逆的に結合するエンジニアリング抗体 |
| US6294374B1 (en) | 1999-10-08 | 2001-09-25 | The Scripps Research Institute | Use of catalytic antibodies for synthesizing epothilone |
| DK1399484T3 (da) | 2001-06-28 | 2010-11-08 | Domantis Ltd | Dobbelt-specifik ligand og anvendelse af denne |
| US20030045477A1 (en) | 2001-07-26 | 2003-03-06 | Fortuna Haviv | Peptides having antiangiogenic activity |
| US7138370B2 (en) | 2001-10-11 | 2006-11-21 | Amgen Inc. | Specific binding agents of human angiopoietin-2 |
| US7205275B2 (en) | 2001-10-11 | 2007-04-17 | Amgen Inc. | Methods of treatment using specific binding agents of human angiopoietin-2 |
| EP1443963B1 (en) * | 2001-10-22 | 2014-05-21 | The Scripps Research Institute | Antibody targeting compounds |
| US6737524B2 (en) * | 2002-03-25 | 2004-05-18 | Paul K. Smith | Activated polyethylene glycol compounds |
| AU2003244817B2 (en) | 2002-06-28 | 2010-08-26 | Domantis Limited | Antigen-binding immunoglobulin single variable domains and dual-specific constructs |
| EP1578801A2 (en) | 2002-12-27 | 2005-09-28 | Domantis Limited | Dual specific single domain antibodies specific for a ligand and for the receptor of the ligand |
| US8143380B2 (en) | 2004-07-08 | 2012-03-27 | Amgen Inc. | Therapeutic peptides |
| WO2006036834A2 (en) | 2004-09-24 | 2006-04-06 | Amgen Inc. | MODIFIED Fc MOLECULES |
| EP2368908A3 (en) * | 2006-11-10 | 2011-10-12 | CovX Technologies Ireland Limited | Anti- angiogenic compounds |
-
2007
- 2007-11-12 EP EP20110170480 patent/EP2368908A3/en not_active Withdrawn
- 2007-11-12 JP JP2009535878A patent/JP4897050B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2007-11-12 KR KR1020127005049A patent/KR20120043028A/ko not_active Ceased
- 2007-11-12 CA CA002669207A patent/CA2669207A1/en not_active Abandoned
- 2007-11-12 NZ NZ576751A patent/NZ576751A/en not_active IP Right Cessation
- 2007-11-12 CN CN200780049649.0A patent/CN101611053B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2007-11-12 DK DK07827123.6T patent/DK2089425T3/da active
- 2007-11-12 MX MX2009005045A patent/MX2009005045A/es active IP Right Grant
- 2007-11-12 WO PCT/IE2007/000110 patent/WO2008056346A2/en not_active Ceased
- 2007-11-12 AT AT07827123T patent/ATE520712T1/de active
- 2007-11-12 PL PL07827123T patent/PL2089425T3/pl unknown
- 2007-11-12 PT PT07827123T patent/PT2089425E/pt unknown
- 2007-11-12 MY MYPI20091889A patent/MY146985A/en unknown
- 2007-11-12 BR BRPI0718591-0A patent/BRPI0718591A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2007-11-12 KR KR1020097011924A patent/KR101309948B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2007-11-12 EP EP07827123A patent/EP2089425B1/en not_active Not-in-force
- 2007-11-12 AU AU2007318912A patent/AU2007318912B2/en not_active Ceased
- 2007-11-12 US US11/938,766 patent/US8288349B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2009
- 2009-05-05 IL IL198581A patent/IL198581A/en active IP Right Grant
- 2009-06-08 NO NO20092203A patent/NO20092203L/no not_active Application Discontinuation
-
2011
- 2011-12-26 JP JP2011283619A patent/JP2012121886A/ja not_active Ceased
-
2012
- 2012-08-13 US US13/584,721 patent/US8912148B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2014
- 2014-10-31 US US14/530,444 patent/US20150057431A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| MY146985A (en) | 2012-10-15 |
| DK2089425T3 (da) | 2011-10-10 |
| WO2008056346B1 (en) | 2008-12-04 |
| KR20090090331A (ko) | 2009-08-25 |
| EP2089425B1 (en) | 2011-08-17 |
| US8912148B2 (en) | 2014-12-16 |
| NZ576751A (en) | 2011-10-28 |
| CA2669207A1 (en) | 2008-05-15 |
| PL2089425T3 (pl) | 2012-02-29 |
| ATE520712T1 (de) | 2011-09-15 |
| US8288349B2 (en) | 2012-10-16 |
| EP2368908A2 (en) | 2011-09-28 |
| CN101611053A (zh) | 2009-12-23 |
| MX2009005045A (es) | 2009-11-10 |
| IL198581A (en) | 2015-10-29 |
| US20150057431A1 (en) | 2015-02-26 |
| JP2012121886A (ja) | 2012-06-28 |
| WO2008056346A3 (en) | 2008-10-23 |
| AU2007318912B2 (en) | 2011-03-03 |
| US20080166364A1 (en) | 2008-07-10 |
| PT2089425E (pt) | 2011-10-17 |
| IL198581A0 (en) | 2011-08-01 |
| JP2010509315A (ja) | 2010-03-25 |
| EP2089425A2 (en) | 2009-08-19 |
| US20120301431A1 (en) | 2012-11-29 |
| AU2007318912A1 (en) | 2008-05-15 |
| NO20092203L (no) | 2009-08-10 |
| JP4897050B2 (ja) | 2012-03-14 |
| KR20120043028A (ko) | 2012-05-03 |
| CN101611053B (zh) | 2015-06-03 |
| WO2008056346A2 (en) | 2008-05-15 |
| EP2368908A3 (en) | 2011-10-12 |
| KR101309948B1 (ko) | 2013-09-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2089425B1 (en) | Anti-angiogenic compounds | |
| US7521425B2 (en) | Anti-angiogenic compounds | |
| AU2008203641B2 (en) | Glucagon-like protein-1 receptor (GLP-1R) agonist compounds | |
| AU2009245324B2 (en) | Anti-angiogenic compounds | |
| AU2011202645B2 (en) | Anti-angiogenic compounds | |
| ES2369587T3 (es) | Compuestos anti-angiogénicos. | |
| CN101287485A (zh) | 抗血管生成化合物 | |
| AU2006218437B2 (en) | Anti-angiogenic compounds | |
| HK1134099A (en) | Anti-angiogenic compounds | |
| HK1125290A (en) | Anti-angiogenic compounds | |
| AU2011254001B2 (en) | Glucagon-like protein-1 receptor (GLP-1R) agonist compounds | |
| HK1135416A (en) | Glucagon-like protein-1 receptor (glp-1r) agonist compounds |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B25G | Requested change of headquarter approved |
Owner name: COVX TECHNOLOGIES IRELAND LIMITED (IE) |
|
| B07D | Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette] | ||
| B07E | Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette] |
Free format text: NOTIFICACAO DE ANUENCIA RELACIONADA COM O ART 229 DA LPI |
|
| B06F | Objections, documents and/or translations needed after an examination request according [chapter 6.6 patent gazette] | ||
| B07A | Application suspended after technical examination (opinion) [chapter 7.1 patent gazette] | ||
| B08F | Application dismissed because of non-payment of annual fees [chapter 8.6 patent gazette] |
Free format text: REFERENTE A 12A ANUIDADE. |
|
| B08K | Patent lapsed as no evidence of payment of the annual fee has been furnished to inpi [chapter 8.11 patent gazette] |
Free format text: EM VIRTUDE DO ARQUIVAMENTO PUBLICADO NA RPI 2540 DE 10-09-2019 E CONSIDERANDO AUSENCIA DE MANIFESTACAO DENTRO DOS PRAZOS LEGAIS, INFORMO QUE CABE SER MANTIDO O ARQUIVAMENTO DO PEDIDO DE PATENTE, CONFORME O DISPOSTO NO ARTIGO 12, DA RESOLUCAO 113/2013. |