BRPI0718600A2 - Polimorfos de intermediários nicotínicos. - Google Patents
Polimorfos de intermediários nicotínicos. Download PDFInfo
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- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
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Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "BASE LIVRE DE VARENICLINA FORMA C SUBSTANCIALMENTE PURA ADEQUADA PARA ADMINISTRAÇÃO A UM PACIENTE HUMANO, PROCESSO PARA FORMAR A MESMA E COMPOSIÇÃO".
Campo da Invenção
A presente invenção refere-se a formas cristalinas de intermedi- ários usadas no processo para preparar tartarato de vareniclina incluindo base livre de vareniclina.
Antecedentes da Invenção Tartarato de vareniclina (V) é um fármaco aprovado pelo FDA
para uso como facilitador no processo de parar de fumar. Compostos I-IV são intermediários na síntese de V.
COOH
I II III IV V
Tartarato de vareniclina (V) foi isolado e caracterizado na Paten- te US 6890925. Os intermediários (I, Il e III) e a base livre de vareniclina (IV) foram isolados e genericamente caracterizados na Patente US No. 6410550. As divulgações destas patentes são aqui incorporadas por referência às mesmas.
O composto intermediário I é conhecido e identificado como:
Nome CAS: 1,5-metano-1H-3-benzazepina-2,3,4,5-tetra-
hidro-, cloridrato
Número CAS: 230615-52-8
Fórmula molecular: Cu Hi3 N ■ H Cl
Peso molecular: 195,69
O composto intermediário Ii é conhecido e identificado como: O
CF,
-N..
O2N O2N
Nome CAS: 1,5-metano-1H-3-benzazepina-2,3,4,5-tetra-hidro- 7,8-dinitro-3-(trifluoroacetil)
Número CAS: 230615-59-5
Fórmula molecular: C13 H10 F3 N3 O5
Peso molecular: 345,23
O
CFq
-N>
H
N. .N
Composto intermediário Ill é conhecido e identificado como:
Nome CAS: 6,10-metano-6H-pirazino[2,3-h][3]benzazepina,7,8, 9,10-tetra-hidro-8-(trifluoroacetila)
Número CAS: 230615-70-0
Fórmula molecular: C15 H12 F3 N3 O
Peso molecular: 307,27
A base livre de vareniclina, composto intermediário IV é conhe- cida e identificada como:
H
I
-Nv
H
N, ,N
Nome químico: 6,7,8,9-tetra-hidro-6H-pirazino [2,3,-h][3] benzazepina
Fórmula química: C13H13N3 Peso molecular: 211,26
Foi descoberto que os compostos isolados de fórmulas Il e III, bem como o de fórmula IV, base livre de vareniclina, existem em estados de forma cristalina que não foram anteriormente sintetizados, isolados ou mes- mo caracterizados.
Geralmente, a presente invenção inclui formas cristalinas de compostos II, Ill e IV, anteriormente desconhecidas e não-caracterizadas, individualmente d/ou em combinação umas com as outras ou formas cristali- nas previamente isoladas mas não-caracterizadas. O material de partida do composto I, até onde foi determinado, foi somente caracterizado em uma única forma cristalina, mas foi descoberto que os compostos II, Ill e IV , exis- 5 tem em pelo menos duas formas cristalinas distintas (compostos Il e III) ou pelo menos quatro formas cristalinas distintas (composto IV).
Sumário da Invenção
É um objetivo da presente invenção prover formas cristalinas dos compostos intermediários I - IV.
É um outro objetivo da presente invenção prover formas cristali-
nas dos compostos intermediários II, Ill e IV que não foram anteriormente sintetizados, isolados ou caracterizados.
É um outro objetivo da presente invenção prover essas formas cristalinas em forma essencialmente pura e/ou em mistura com formas cris- talinas inerentemente fabricadas pelos processos da arte anterior mas não- caracterizadas como formas cristalinas isoladas.
É um outro objetivo da presente invenção prover métodos para a produção dessas formas cristalinas com identificação de caracterização es- pecífica.
É um outro objetivo da presente invenção prover uma composi-
ção contendo Forma C de base livre de vareniclina substancialmente pura adequada para administração a um paciente humano contendo menos de 2% em peso de aduto de N-formilvareniclina com relação ao peso total de vareniclina e menos de 2% em peso de aduto de N-carboxivareniclina com relação ao peso total de vareniclina.
É um outro objetivo da presente invenção prover uma composi- ção de vareniclina em um adesivo transdérmico em que a forma C de base livre de vareniclina substancialmente pura é uma suspensão particulada.
É um outro objetivo da presente invenção prover um processo para formar a forma C de base livre de vareniclina substancialmente pura adequada para administração a um paciente humano contendo a) menos de 2% em peso de N-formilvareniclina, e b) menos de 2% em peso de aduto de N-carboxivareniclina, incluindo a etapa de cristalizar vareniclina a partir do solvente ou combinação de solventes de cristalização contendo um solvente orgânico não clorado.
É um outro objetivo da presente invenção prover um processo em que o solvente ou combinações de solvente de cristalização usado(s) para isolar a forma C de base livre de vareniclina substancialmente pura in- clui um solvente orgânico não clorado.
É um outro objetivo da presente invenção prover um processo em que o referido solvente ou combinações de solventes não clorados são selecionados no grupo que consiste de tolueno, xilenos, hexanos, ciclo- hexanos, heptanos, n-heptano, octanos, nonanos e decanos.
É um outro objetivo da presente invenção prover um processo contendo adicionalmente uma etapa de semeadura para preparar partículas de tamanho menor de forma C de base livre de vareniclina substancialmente pura.
Estes e outros objetivos, características e vantagens da presente invenção se tornarão mais evidentes a partir da seguinte discussão e dese- nhos.
Breve Descrição dos Desenhos A figura 1 é um padrão de difração de raios X em pó da forma A
do composto I.
As figuras 2a e 2b são padrões de difração de raios X em pó das formas A e B do composto II, respectivamente.
As figuras 3a e 3b são padrões de difração de raios X em pó das forma A e forma A+B do composto III, respectivamente.
A figura 4 é um padrão de difração de raios X em pó da forma A do composto IV (base livre de vareniclina).
A figura 5 é um esquema de processo para produzir a forma C do composto IV (base livre de vareniclina).
As figuras 6a, 6b, 6c, e 6d são um padrão de difração de raios X
em pó da forma C do composto IV (base livre de vareniclina).
A figura 7 padrão de difração de raios X em pó calculado da for- ma D do composto IV (base livre de vareniclina).
A figura 8 é um padrão de difração de raios X em pó da forma E do composto IV (base livre de vareniclina).
A figura 9 é um espectro FT-IR ATR da forma C do composto IV (base livre de vareniclina).
A figura 10 é um espectro FT-Raman da forma C do composto IV (base livre de vareniclina).
A figura 11 é um espectro 13C CPMAS da forma C do composto IV (base livre de vareniclina).
A figura 12 é um padrão de difração de raios X em pó do aduto
de N-carboxivareniclina.
A figura 13 é um FT-Raman do aduto de N-carboxivareniclina.
A figura 14 é um padrão de difração de raios X em pó calculado de N-formilvareniclina.
Descrição Detalhada da Invenção Formas cristalinas do Composto I
I
Composto I, até onde foi determinado, foi somente caracterizado em uma única forma cristalina, Forma A. O padrão de difração de raios X em pó da forma A do composto I é fornecido na figura 1.
O padrão de difração de raios X em pó foi gerado com um difra-
tômetro Siemens D5000 usando radiação CuKa. O instrumento foi equipado com um tubo de raios X de foco linear. A voltagem e amperagem do tubo foram fixadas em 40 kV e 30 mA, respectivamente. As fendas de divergência e espalhamento foram fixadas a 1 mm, e a fenda de recepção foi fixada a 25 0,6 mm. Radiação CuKaI difratada (λ = 1,54056 Â) foi detectada usando um detector Sol-X de energia dispersiva de raios X. Uma varredura contínua teta-dois teta a 2,4°2Θ /min (1 s/passo 0,04°2Θ) de 3,0 a 40°2Θ foi usada. Um padrão de alumina (NIST material de referência padrão (standard reference material) 1976) foi analisado para verificar o alinhamento do instrumento. Dados foram coletados e analisados usando o programa BRUKER AXS DIFFRAC PLUS Versão 2.0. Amostras foram preparadas para análise colo- cando-as em um suporte de quartzo. A amostra em pó foi prensada por um slide de vidro ou equivalente para assegurar uma superfície aleatória e uma altura de amostra apropriada. O suporte de amostra foi, então colocado no instrumento Bruker e o padrão de difração de raios X foi coletado usando os parâmetros instrumentais especificados acima. Diferenças de medição asso- ciadas com essas análises de difração de raios X em pó resultam de vários fatores incluindo: (a) erros na preparação da amostra (por exemplo, altura da amostra), (b) erros do instrumento, (c) erros de calibração, (d) erros do ope- rador (incluindo os erros presentes quando da determinação dos locais de pico), e (e) a natureza do material (por exemplo erros de orientação prefe- rencial). Erros de calibração e erros de altura de amostra frequentemente resultam em um deslocamento de todos os picos na mesma direção. Peque- nas diferenças na altura da amostra quando do uso de um suporte plano levarão a grandes deslocamentos nas posições de pico da difração de raios X em pó. Um estudo sistemático mostrou que uma diferença de altura de amostra de 1 mm poderia levar a deslocamentos de pico tão altos como 1 ° 2-teta (Chen et al.; J Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 2001; 26, 63). Estes desvios podem ser identificados a partir do difratograma de raios X e podem ser eliminados por compensação do desvio (aplicando um fator de correção sistemático a todos os valores de posição de pico) ou recalibrando o instrumento. Como mencionado acima, é possível corrigir diferenças nas medições dos vários instrumentos aplicando um fator de correção sistemáti- co para harmonizar as posições de pico.
Forma cristalina do Composto Il
Foi determinado que o composto Il tem pelo menos duas formas cristalinas, com as duas sendo designadas como forma A e forma B.
A forma A foi obtida evaporando ou transformando em pasta fluida o composto Il em sistemas solventes como álcool isopropílico, meta- nol, THF1 água, água/acetonitrila em várias condições de temperatura.
A forma B foi obtida por um procedimento que abrange pastas fluidas de solventes orgânicos, evaporação rápida, e resfriamento lento de filtrados a partir das soluções saturadas. Cristalização incluiu resfriamento rápido de soluções saturadas e precipitação rápida por adição de antissol- vente (cristalização solvente/antissolvente).
A forma B foi obtida principalmente a partir de evaporações rápi- das de acetato de etila e metil etil cetona, e de um solvente : antissolvente. 10 Estudos realizados em diclorometano, acetato de etila, metanol, e tolueno indicaram que a forma A é mais estável do que a forma B em temperatura ambiente e 60°C. A forma A tem um ponto de fusão de ~177°C e a forma B tem um ponto de fusão de ~170°C.
Foi determinado que a forma A tem um sistema cristalino mono- clínico com grupo espacial P21/c. Os parâmetros de célula unitária são: a =
9,6 Â, b = 7,7 Á, c = 18,7 Λ, α = γ = 90°, β = 96,9°, volume da célula = 1381,8 A3.
Foi determinado que a forma B tem um sistema cristalino triclíni- co com grupo espacial P-1. Os parâmetros de célula são: a = 8,2 Â, b = 9,5 Â, c = 9,8 Á, α = 81,4°, β = 80,6°, γ = 67,8°, volume da célula = 697,4 Â3.
A tabela 1 é uma comparação tabular dos padrões de difração de raios X em pó para as formas AeB (até aproximadamente 33 graus dois- teta; gerados com um difratômero Siemens D5000 como descrito acima; ver figuras 2a e 2b). Estão incluídas reflexões com intensidade relativa superior a 2%.
Tabela 1.
Forma A Forma A Forma B Forma B 2-teta Intensidade relativa 2-teta Intensidade relativa (graus) (%) (graus) (%) 9,2 6,5 9,2 16,9 9,5 2,5 10,1 3,7 12,4 2,5 14,0 13,9 Tabela 1 .-continuação-
Forma A Forma A Forma B Forma B 2-teta Intensidade relativa 2-teta Intensidade relativa (graus) (%) (graus) (%) 14,0 100,0 14,3 71,9 14,7 2,7 15,7 3,1 15,1 2,7 16,8 58,2 15,8 3,6 18,5 15,8 18,1 17,1 19,3 22,1 18,5 7,5 19,9 73,9 19,8 15,0 20,2 96,8 21,3 3,0 21,4 14,8 21,9 8,5 21,9 14,7 22,3 2,5 22,8 13,3 22,9 17,9 23,1 8,1 23,4 14,5 23,5 100,0 25,0 19,5 24,3 13,7 27,2 2,8 25,3 12,9 28,3 17,1 26,1 25,8 30,0 3,5 26,3 19,3 30,6 8,8 28,3 9,4 31,2 4,0 28,8 35,2 30,9 7,1 31,2 4,3 31,5 6,6 32,5 4,2 33,1 30,6 Tabela 2.
Forma A Forma B 2-teta 2-teta (graus) (graus) 9,5 10,1 14,0 14,3 14,7 19,3 15,1 20,2 18,1 24,3 25,0 33,1 As duas formas cristalinas do composto Il acima identificadas foram geradas e designadas como forma A e forma B. A forma A é uma for- ma cristalina anidra, não higroscópica que tem uma fusão com início a apro- ximadamente 177° C.
A forma B é uma forma cristalina anidra, não higroscópica que se converte na forma A ao ser aquecida. A forma A é mais estável que a forma B na temperatura ambiente e a 60°C.
Vários solventes e condições foram utilizados para prover as formas cristalinas A e B, separadamente ou em mistura. As tabelas 3 e 4 resumem os solventes e condições com produções resultantes:
Tabela 3.
Solvente Condições Resultados Acetonitrila (ACN) Evaporação rápida A + B Pasta fluida A Resfriamento lento A + B Resfriamento rápido de A soluções saturadas Cloreto de metileno (DCM) Evaporação rápida A + B Pasta fluida A Resfriamento lento A Tabela 3. -continuação-
Solvente Condições Resultados Dietil éter Evaporação rápida A + B menor Pasta fluida A Resfriamento lento A Etanol (EtOH) Evaporação rápida A + B Pasta fluida A Resfriamento lento A + B Pasta fluida A Resfriamento lento A Resfriamento rápido de A + B solução saturada Metil etil cetona (MEK) Evaporação rápida B Pasta fluida A Resfriamento lento A + B pouco Resfriamento rápido de B solução saturada Tetra-hidrofurano (THF) Evaporação rápida B + A Pasta fluida A Resfriamento lento A Pasta fluida A Pasta fluida (60°C) A Resfriamento lento A + B Isolados a partir de EtOH EtOAc1 Sólidos de evaporação A + B éter, álcool isopropílico (IPA), Me- rápida mantidos a 60°C OH e tolueno - resfriamentos lentos Tabela 4.
Solvente Antissolvente Resultados ACN Éter A + B Metanol (MeOH) Hexanos e éter A + B THF H2O B Formas cristalinas de Composto
A forma A foi obtida a partir de síntese da técnica anterior descri- ta na referida Patente US 6410550. Uma forma em estado sólido adicional foi identificada durante um procedimento que abrangeu pastas fluidas em 5 solvente orgânico, evaporação rápida, e resfriamento lento de filtrados a par- tir das soluções saturadas. Cristalização incluiu resfriamento rápido de solu- ções saturadas e precipitação rápida por adição de antissolvente (cristaliza- ção solvente/antissolvente). A nova forma sólida foi gerada a partir de eva- poração de solvente/antissolvente em metanol e isopropil éter. O sólido foi 10 determinado como sendo uma mistura do material previamente conhecido (forma A, material de partida) e um segundo material cristalino (forma B). Forma B foi observada em misturas com a forma A, mas não foi isolado co- mo uma fase sólida pura. A forma A parece ser a forma em estado sólido termodinamicamente estável.
A forma A do composto Ill é um sólido cristalino, anidro, não-hi-
groscópico. Forma A + B do composto Ill é um sólido cristalino, anidro, não-hi- groscópico.
Forma Cristalina Preparação e Procedimentos Analítico
Difracão de raios X em pó (XRPD)
Análises por difração de raios X em pó (XRPD) da forma A foram realizadas usando um difratômetro Siemens D5000 como descrito acima.
Análises por difração de raios X em pó (XRPD) da forma A+B foram realizadas usando um difratômetro Inel XRG-3000 equipado com um detector CPS (Sensível à posição curva ) com uma faixa 2 Θ de 120°. Dados em tempo real foram coletados usando radiação CuK α (comprimento de onda 1:1,54056) iniciando a aproximadamente 4°2 Θ em uma resolução de
0,03°2 Θ. A voltagem e amperagem do tubo foram fixadas a 40 kV e 30 mA, respectivamente. A fenda do monocromador foi fixada a 5 mm por 160 pm. O padrão é mostrado a partir de 2,5 a 40°2 Θ. Amostras foram preparadas para análise colocando-as em capilares de vidro de paredes finas. Cada ca- pilar foi montando em uma cabeça de goniômetro que é motorizada para permitir o giro do capilar durante a aquisição de dados. As amostras foram 5 analisadas por 5 minutos. Calibração de instrumento foi realizada usando um padrão de referência de silício.
Preparação de Amostra Forma A + B
Uma alíquota de metanol (700 μΙ) foi adicionada ao composto Ill 10 (40 mg). A solução foi filtrada através de um filtro de 0,2 pm em um pequeno frasco contendo isopropil éter (1000 μΙ). Precipitação não foi observada. O pequeno frasco foi tampado e colocado na capela por um dia. Não foram observados sólidos. A amostra foi, então, colocada em um refrigerador por 5 dias. Após 5 dias no refrigerador, a amostra foi transferida para um freezer 15 por 8 dias. Uma solução amarela com sólidos muito finos foi observada. Os sólidos se dissolveram quando a amostra se aqueceu. O frasco foi, então, colocado na capela para evaporar em condições ambientes. Os sólidos re- sultantes foram secos em vácuo por 3 dias.
Duas formas cristalinas foram geradas das quais uma foi nova. 20 Este material foi designado como forma B. A forma B foi obtida da evapora- ção de solvente /antissolvente em metanol e isopropil éter. A forma B foi ob- tida somente como uma mistura com a forma A previamente conhecida. As figuras 2a e 2b são padrões de difração de raios X em pó da forma A e for- ma A + B do composto III.
Caracterização Forma A
Sólidos cristalinos gerados apresentaram padrões de XRPD consistentes com o material de partida sendo designados como forma A. Forma A+B
Um sólido cristalizado gerado a partir de cristalização com antis-
solvente metanol/IPE apresentou um padrão de XRPD similar à Forma A com alguns picos adicionais mostrados na figura 2b. Este material sólido era uma mistura de forma A e um novo material cristalino “Forma B”. A mistura foi designada como forma A + B e formada com uma crstalização solven- te/antissolvente (MeOH e IPE) quando o material de partida foi inicialmente submetido à evaporação. A forma A foi obtida na ausência de pré- evaporação.
As tabelas 5, 6 e 7 contêm os picos XRPD superiores a aproxi- madamente 2% de intensidade relativa obtidos para as formas A, A + B, e os picos atribuídos a B1 respectivamente. A Tabela 8 mostra os picos de identi- ficação única para cada uma das formas cristalinas do Composto III.
Tabela 5.
2-teta Intensidade relativa (graus) (%) 10,5 15,4 11,0 2,1 12,3 11,0 13,0 2,1 14,2 47,4 15,6 3,5 16,2 39,6 17,1 2,0 18,8 100,0 19,6 24,3 20,4 7,1 21,1 13,3 22,0 10,7 22,7 24,7 23,8 3,3 24,5 18,3 26,4 9,8 26,8 35,0 27,7 7,4 Tabela 5.-continuacão-
2-teta Intensidade relativa (graus) (%) 28,2 2,9 28,5 9,9 29,2 4,2 29,8 3,5 30,3 5,4 31,2 2,7 32,0 4,5 32,6 19,6 33,3 5,3 34,4 4,8 35,0 2,7 35,8 4,6 36,8 7,3 Tabela 6.
2-teta Intensidade relativa (graus) (%) 10,5 35,6 10,8 42,7 11,0 31,1 11,6 69,7 12,3 38,1 12,5 32,0 13,7 52,3 14,0 50,3 14,2 55,1 15,5 41,2 16,1 58,5 16,5 64,6 Tabela 6. -continuação-
2-teta Intensidade relativa (graus) (%) 17,6 100,0 18,8 95,2 19,6 52,7 19,9 81,9 20,4 34,8 21,0 34,8 21,9 38,9 22,6 48,4 22,9 82,0 23,3 33,8 23,7 33,0 24,0 69,5 24,4 39,7 25,8 37,2 26,4 41,8 26,8 78,2 27,5 47,9 28,0 35,8 28,5 38,8 29,2 26,0 29,7 31,0 30,2 25,6 30,8 26,6 32,4 24,0 32,6 28,4 33,2 22,3 35,0 18,9 35,3 20,8 Tabela 6. -continuação-
2-teta Intensidade relativa (graus) (%) 35,7 22,5 36,7 18,5 Tabela 7.
2-teta Intensidade relativa (graus) (%) 10,8 42,7 11,6 69,7 12,5 32,0 13,7 52,3 14,0 50,3 16,5 64,6 17,6 100,0 19,9 81,9 22,9 82,0 23,3 33,8 24,0 69,5 25,8 37,2 30,8 26,6 32,4 24,0 35,3 20,8 Tabela 8.
Forma A Forma B 2-teta 2-teta (graus) (graus) 10,5 11,6 16,2 13,7 18,8 16,5 19,6 17,6 Formas cristalinas do Composto IV
IV
Novas formas cristalinas de base livre de vareniclina, composto IV, foram descobertas. As respectivas formas cristalinas são designadas a- qui como forma A, forma C, forma D, e forma E.
Os seguintes métodos foram usados para preparar cada uma das formas cristalinas de base livre de vareniclina:
Forma A
Aproximadamente 1 mg do composto IV (base livre de varenicli- na) foi aquecido para formar um fundido. O fundido cristalizou entre 120- 10 155°C para formar cristais com morfologias de placa e lâmina. Estes cristais foram adicionados à pasta fluida do composto IV cristalino em acetato de etila. A pasta fluida foi agitada por 1 hora em condições ambientes. O sólido foi isolado por filtração.
Forma C A. Processo não-semeado
Tartarato de vareniclina (15 g) foi dissolvido em água (75 ml_), sendo, então adicionado tolueno (255 ml_). A mistura foi aquecida a aproxi- madamente 38 °C, sendo então adicionado NaOH 50% (7,29 g). Após 1,5 horas, a mistura foi tratada com uma pasta fluida de carvão ativado (0,75 g) 20 em tolueno (5 mL), e então filtrada através de uma torta de terra diatomácea. A torta de filtração foi lavada com tolueno (22,5 mL).
As camadas de filtrado foram separadas, e então a camada a- quosa foi extraída uma vez com tolueno (75 mL). As camadas foram separa- das, e então as duas camadas de tolueno foram combinadas e filtradas atra- 25 vés de um filtro de 0,2 μιη. O filtrado foi transferido para um vaso de reação pré-enxaguado com tolueno filtrado através de um filtro de 0,2 μιη. A mistura foi destilada em cerca de 40 Kpa (300 Torr) até ser alcançado um volume de pote de cerca de 75 mL, e, então levada a 60°C.
Enquanto se mantinha o processo a 60°C, n-heptano foi acres- centado (144 mL). 0 processo foi mantido a 60 0C por 40 minutos. A batela- da foi, então, resfriada a 45 0C durante 20 minutos. Uma vez que a tempera- tura da batelada alcançou 45 °C, cristalização espontânea ocorreu. A bate- Iada foi mantida a 45 0C por 1 hora, e então resfriada a 15 0C durante 30 5 minutos e deixada granular de um dia para o outro nesta temperatura (total de 16 horas).
A pasta fluida foi filtrada, a torta de filtração foi lavada com n- heptano (20 mL), e seca a 40°C, 20 " Hg, sem nenhuma sangria de nitrogê- nio, por três dias para isolar 82% de base livre de vareniclina.
B. Processo semeado
Tartarato de vareniclina (4,92 g) foi dissolvido em água (25 mL), sendo, então, adicionado tolueno (85 mL). A mistura foi aquecida a aproxi- madamente 38 °C, sendo, então adicionado NaOH 50 % (p/p) (2,43 g). Após 1,5 horas, a pasta fluida de carbono ativado (0,25 g) em tolueno (1,75 mL) 15 foi carregada. A mistura agitada por 1,5 horas, foi, então filtrada através de uma torta de filtração de terra diatomácea. A torta de filtração foi lavada com tolueno (7.5 mL).
As camadas do filtrado foram separadas, e a camada aquosa foi extraída uma vez com tolueno (25 mL). As camadas foram separadas e as 20 duas camadas de tolueno foram combinadas e filtradas através de um filtro de 0,2 μιη. Este filtrado foi transferido para um vaso de reação pré- enxaguado com tolueno filtrado através de um filtro de 0,2 μιη. A mistura foi destilada sob vácuo até ser obtido um volume de pote de cerca de 25 mL. A mistura foi retornada à pressão atmosférica e trazida a 60°C.
Enquanto se mantinha o processo a 60°C, n-heptano foi adiciona-
do (48 mL) durante 10 minutos. O processo foi mantido a 60 0C por 20 minutos. Base livre de vareniclina forma C foi adicionada como semente (30 mg, 0,6 % em peso) e o processo foi mantido por 10 minutos. A batelada foi resfriada a 50°C, mantida por 1 hora a 50 °C, e então resfriada a 15 0C durante 70 minu- 30 tos. A mistura granulada 15 horas, foi, então, filtrada. A torta de filtração foi la- vada com n-heptano (10 mL) e seca a 60-65°C SOB 17 "Hg com uma sangria de nitrogênio por 22 horas. Foi isolado um produto com 80 % de rendimento. Dados de Pureza:
Processo não-semeado Processo semeado Potência de HPLC 98,4% 100,0% Pureza de HPLC 99,81% API 100,0% API 0,18% tolueno 0,01% desconhecido XRPD Em conformidade com a Em conformidade com a forma C forma C TGA 1,693% em peso de perda 0,513% em peso de perda entre 30-143,5 0C entre 30 - 143,5 0C Tolueno residual 0,62% 0,03% Heptano residual 0,84% 0,02% Outros solventes que poderiam ser adequados para este pro- cesso são solventes ou combinações de solventes não-clorados seleciona- dos no grupo que consiste de tolueno, xilenos, hexanos, ciclo-hexanos, hep-
tanos, n-heptano, octanos, nonanos e decanos.
O processo de semeadura é preferido para produzir uma faixa menor de tamanho de partícula de base livre de vareniclina forma C. Uma faixa de tamanho de partícula preferida é de 100 a 250 mícrons, mais preferida é de 50 a 150 mícrons, e no máximo da preferência é de 25 a 100 mícrons.
O processo acima produz base livre de vareniclina forma C
substancialmente pura adequada para administração a um paciente huma- no. Por “substancialmente pura” entende-se que a base livre de vareniclina forma C produzida contém preferivelmente menos de 5% em peso de N-formilvareniclina, com relação ao peso total de vareniclina e menos de 5% 15 em peso de aduto de N-carboxivareniclina com relação ao peso total de vareni- clina. Mais preferivelmente, menos de 2% em peso de N-formilvareniclina, com relação ao peso total de vareniclina e menos de 2% em peso de aduto de N-carboxivareniclina, com relação ao peso total de vareniclina é formado. No máximo da preferência menos de 1% em peso de N-formilvareniclina, 20 com relação ao peso total de vareniclina e menos de 1% em peso de aduto de N-carboxivareniclina, com relação ao peso total de vareniclina é formado por meio do processo acima.
Método B
200 Mg de composto IV (base livre de vareniclina) foram dissol- 5 vidos em um solvente selecionado entre cloreto de metileno, álcool isopropí- lico, metanol, e água. Uma vez que verificada visualmente a dissolução completa, a solução foi evaporada em pressão reduzida até secura. O sólido cristalino resultante foi deixado secar em pressão reduzida a 45-50°C por três dias.
Foi determinado que a forma C possui um sistema de cristal mo-
noclínico com um grupo espacial P2(1)/n. Os parâmetros de célula em tem- peratura ambiente são : a = 10,086 Â, b = 10,258 Â, c = 10,423 Â, α = 90,00°, β = 99,68°, γ =90,00 °, volume de célula = 1063,03 A3.
Forma D
Um cristal de composto IV forma E foi montado para análise de
cristal único e resfriado a aproximadamente -150°C. (15 g) foram dissolvidos em água (75 mL), sendo então adicionado tolueno (255 mL). A mistura foi aquecida a aproximadamente 38 °C, sendo, então adicionados NaOH 50% (p/p) (7,29 g). Após 1,5 horas, a mistura foi tratada com uma pasta fluida de
carbono ativado (0,75 g) em tolueno (5 mL), e então filtrada. A torta de filtra- ção foi lavada com tolueno (22,5 mL).
Forma E
Composto IV (50 mg) e metil t-butil éter saturado com água (3,5 mL) foram adicionados a um vaso de reação de polipropileno. A mistura foi
aquecida a aproximadamente 40°C a aproximadamente 1°C/minuto, mantida a 40°C por dez minutos, e então resfriada a -25°C a aproximadamente 3°C/minuto. O sistema foi mantido a -25°C de um dia para o outro. O sistema foi aquecido a 5°C a aproximadamente 3°C/minuto e então filtrado; a torta de filtração isolada e armazenada em um frasco de vidro selado a 5°C.
Sólidos de composto IV (base livre de vareniclina forma A, forma
C, e forma E) foram caracterizados por difração de raios X em pó em um difratômetro Siemens D5000 como acima. Sólidos do composto IV (base Ii- vre de vareniclina, forma D) foram caracterizados por difração de raios X de cristal único e o padrão de difração de raios X em pó foi calculado a partir dos dados de cristal único.
A tabela 9 lista ο 2Θ e intensidades relativas de todos os picos que possuem uma intensidade relativa de aproximadamente >5% entre 3 e 40° 2Θ na amostra para a forma A do composto IV.
Tabela 9.
2-teta Intensidade relativa* (graus) (%) 7,9 6,8 8,5 41,4 8,8 20,2 11,5 9,7 15,4 26,4 15,9 13,4 16,2 14,9 17,1 100 17,8 43,2 19,0 34,4 20,5 11,3 21,0 13,1 22,0 12,1 22,9 11,9 24,0 12,2 24,3 15,2 25,4 14,2 26,1 7,8 26,7 8,1 27,6 7,5 Tabela 9. -continuação-
2-teta Intensidade relativa* (graus) (%) 29,4 10,8 30,4 6,8 30,8 7,2 31,7 6,8 32,8 7,2 34,7 6,8 37,4 5,4 39,6 5,4 * A intensidade relativa pode variar dependendo do tamanho e formato de partícula.
A tabela 10 lista ο 2Θ e intensidades relativas de todos os picos que possuem uma intensidade relativa de aproximadamente >3% entre 3 e 40 ° 2Θ na amostra para a forma C do composto IV.
Tabela 10.
2-teta Intensidade relativa* (graus) (%) 11,3 100,0 12,2 13,4 13,4 8,2 14,2 10,5 16,0 6,8 17,3 40,0 19,4 84,3 19,8 29,4 20,4 58,0 20,6 73,5 22,0 65,5 Tabela 10.
2-teta Intensidade relativa* (graus) (%) 22,5 6,4 22,8 6,8 24,4 3,7 25,4 4,7 26,9 30,8 27,2 4,6 27,4 16,4 28,3 13,0 29,4 12,2 31,4 4,4 31,8 5,3 32,2 5,8 33,8 10,0 34,6 4,7 34,9 4,2 36,1 6,1 37,3 19,5 39,6 3,2 A intensidade relativa pode variar dependendo do tamanho e formato de partícula.
A tabela 11 lista ο 2Θ e intensidades relativas de todos os picos que possuem uma intensidade relativa de aproximadamente >2% entre 3 e 40 ° 2Θ na amostra para a forma D do composto IV (base livre de vareniclina). Tabela 11.
2-teta Intensidade relativa* (graus) (%) 5,5 76,3 Tabela 11. -continuação-
2-teta Intensidade relativa* (graus) (%) 5,5 76,3 6,9 25,5 7,6 23,6 9,9 54,3 11,1 58,6 11,4 100,0 13,1 6,3 13,4 19,3 13,8 8,4 14,5 77,0 15,3 64,7 15,5 33,5 15,9 14,6 16,1 13,9 16,3 13,9 16,7 20,3 17,5 22,1 18,0 6,6 18,8 44,8 19,0 54,8 19,7 10,5 20,0 13,8 20,8 16,7 21,2 25,2 21,6 8,2 21,7 7,6 22,4 6,0 Tabela 11. -continuação-
2-teta Intensidade relativa* (graus) (%) 23,0 11,5 23,2 12,5 23,7 20,6 24,3 8,2 24,5 9,9 24,9 12,9 25,2 5,7 25,6 4,3 26,0 15,9 26,5 32,7 26,7 53,4 27,1 89,5 27,8 20,7 28,1 15,1 28,4 50,3 29,2 8,1 29,6 18,1 29,9 48,7 30,3 38,3 30,6 15,5 31,1 23,6 31,9 2,2 32,3 8,3 32,6 4,4 33,0 6,8 33,3 12,5 33,9 4,7 Tabela 11. -continuação-
2-teta Intensidade relativa* (graus) (%) 34,3 8,6 34,5 6,4 35,1 6,9 36,4 9,4 36,8 3,2 37,0 2,8 37,2 2,4 37,6 4,0 37,9 3,8 38,2 2,9 38,9 8,3 39,4 6,2 *A intensidade relativa pode variar dependendo do tamanho e formato de partícula.
A tabela 12 lista ο 2Θ e intensidades relativas de todos os picos que possuem uma intensidade relativa de aproximadamente >0,5% entre 3 e 40 ° 2Θ na amostra para a forma E do composto IV (base livre de vareniclina). Tabela 12.
2-teta Intensidade relativa* (graus) (%) 5,5 38,4 6,8 2,1 7,5 9,4 7,8 1,1 9,1 3,5 9,8 4,4 11,0 44,8 Tabela 12. -continuação-
2-teta Intensidade relativa* (graus) (%) 11,3 100,0 13,3 2,9 13,6 0,9 14,4 8,8 15,1 27,4 16,1 13,0 16,5 20,1 17,2 1,0 18,5 3,3 18,8 1,4 19,5 2,7 20,5 3,6 20,9 1,6 21,3 5,7 22,2 2,7 22,7 11,1 23,6 1,4 24,1 0,9 24,7 0,7 25,9 1,6 26,7 6,5 27,5 3,4 27,8 3,6 28,1 6,3 29,1 1,0 29,5 1,1 29,9 1,8 Tabela 12. -continuação-
2-teta Intensidade relativa* (graus) (%) 30,4 4,4 32,2 1,4 32,6 5,7 33,0 1,5 33,5 1,3 34,3 1,3 34,8 1,1 36,1 1,2 37,4 1,4 38,4 1,1 38,9 0,9 39,3 1,8 39,8 1,0 *A intensidade relativa pode variar dependendo do tamanho e formato de partícula.
O Composto IV da presente invenção pode existir em formas anidras bem como em formas hidratadas e solvatadas que devem ser cober- tas pelo escopo da presente invenção. A tabela 13 mostra os conjuntos úni- cos de pico de identificação (± 0,2 °2Θ) para cada uma das formas cristalinas do Composto IV.
Tabela 13.
Forma A Forma C Forma D Forma E 2-teta 2-teta 2-teta 2-teta (graus) (graus) (graus) (graus) 8,5 11,3 5,5 5,5 8,8 17,3 9,9 9,1 15,4 19,8 15,3 9,8 17,1 20,6 17,5 16,5 19,0 22,0 27,1 22,7 10
Sólidos do composto IV (base livre de vareniclina forma C) foram caracterizados por espectroscopia de infravermelho usando um microespec- trômetro de transformada de Fourier - infravermelho (FT-IR) llluminatIR™ (SensIR Technologies) equipado com uma fonte de IR de cerâmica de 10 volts, um divisor de feixe de Iuz de brometo de potássio (KBr)1 e um detector de telureto de mercúrio e cádmio (MCT). Uma objetiva de refletância total atenuada com diamante (ATR) (ContactIR, SensIR Technologies) foi usada para aquisição de dados. Cada espectro representa 100 varreduras coadi- cionadas usando abertura de máscara de 100 μιη coletadas em uma resolu- ção espectral de 4 cm-1, usando apodização Happ-Genzel. A preparação de amostra consistiu em colocar a amostra em uma lâmina de microscópio de vidro padrão em condições ambientes. Um espectro de fundo foi primeira- mente adquirido usando a objetiva de refletância total atenuada com diaman- te. Espectros foram adquiridos para três diferentes regiões de cada amostra para assegurar amostragem adequada. Os espectros apresentados resulta- ram da média aritmética dos três espectros individuais. Picos foram identifi- cados usando o programa ThermoNicoIet Omnic versão 7.3 algoritmo de seleção de picos usando um ajuste de sensibilidade de 85 e um limite de intensidade de 90,0 para a região de 650-1900 cm'1 e um ajuste de sensibili- dade de 85 e um limite de intensidade de 82,8 para a região de 2400-3400 cm'1. Tipicamente, o erro associado com este método instrumental é de ± 4 cm'1. Características espectrais do diamante na região entre 2400-1900 cm'1 estão presentes em todos os espectros FT-ATR (Ferrer, N.; Nogués-Carulla, J.M. Diamond and Related Materials 1996, 5, 598-602. Thongnopkun, P.; Ekgasit, S. Diamond and Related Materials 2005, 14, 1592-1599). O espec- tro FT-IR do Composto IV forma C é fornecido na figura 9.
Tabela 14.
Número de onda (cm'1)
_693_
_733_
_765_
791 Tabela 14. -continuação-
Número de onda (cm1)
814
861
867
903
913
921
939
974
1007
1029
1053
1085
1096
1128
1139
1165
1185
1202
1221
1234
1263
1292
1324
1341
1353
1385
1449 Tabela 14. -continuação-
Número de onda (crrf1)
1464
1472
1488
1506
1520
1539
1558
1574
1633
1684
1803
1821
2445
2539
2577
2676
2729
2852
2869
2899
2923
2942
2950
2972
3013
3035
3044 Tabela 14. -continuação-
Número de onda (cm'1)
_3055_
_3085_
_3342_
Sólidos do composto IV (base livre de vareniclina) Forma C fo- ram caracterizados por espectroscopia Raman usando um espectrômetro ThermoNicoIet 960 FT-Raman equipado com um laser 1064 nm NdYAG e detector InGaAs. Antes da aquisição de dados, foram conduzidas verifica- ções de desempenho e calibração de instrumento usando poliestireno. A- mostras foram analisadas em tubos de vidro RMN. Os espectros foram cole- tados usando 0,5 W de potência de laser e 100 varreduras coadicionadas. Todos os espectros foram registrados usando resolução de 2 cm'1 e apodi- zação Happ-Genzel. Quatro espectros foram registrados para cada amostra, com 45° de rotação de amostra entre coletas espectrais. Foi tirada a média dos espectros para cada amostra, sendo, então, realizada normalização de intensidade antes da seleção de picos. Picos foram identificados usando o programa ThermoNicoIet Omnic versão 7.3 algoritmo de seleção de picos. Seleção de picos para o composto IV forma C foi primeiramente realizada para a região de 2800-3400 cm-1 usando limite de intensidade de 0,008 e uma sensibilidade de 75. Subsequentemente, seleção de picos foi realizada para a região de 100-1700 cm-1 usando um limite de intensidade de 0,017 e uma sensibilidade de 88. Com este método, a acurácia posicionai destes picos é de +/- 2 cm'1. O espectro FT-Raman do composto IV forma C é for- necido na figura 10.
Tabela 15.
Número de onda (cm'1)
_115_
_130_
195 Tabela 15. -continuação-
Número de onda (cm'1)
213
243
248
283
320
358
381
420
449
471
493
577
597
617
736
791
814
849
859
868
912
921
940
975
1004
1029
1038 Tabela 15. -continuação-
Número de onda (cm'1)
1054
1085
1097
1132
1154
1169
1185
1204
1225
1236
1243
1266
1289
1323
1355
1362
1446
1471
1523
1549
1573
1634
2854
2873
2903
2925
2949 Tabela 15. -continuação-
Número de onda (cm'1)
_2955_
_2973_
_3007_
_3029_
_3035_
_3055_
_3087_
_3343_
Sólidos do composto IV (base livre de vareniclina) forma C foram caracterizados por Espectroscopia de ressonância nuclear no estado sólido a temperatura e pressão ambientes em uma sonda Bruker-Biospin de 4mm 5 BL CPMAS posicionada em um espectrômetro de sondagem ampla Bruker- Biospin Avance DSX 500 MHz RMN. Aproximadamente 80 mg de amostra foram empacotados densamente em um dispositivo giratório de ZrO2 de 4 mm e a amostra foi posicionada no ângulo mágico e girada a 15,0 kHz. A rápida velocidade de giro minimizou as intensidades das bandas laterais di- 10 latadas. O número de varreduras foi ajustado para obter S/N adequado.
O espectro de estado sólido de 13C foi coletado usando um ex- perimento de polarização cruzada e rotação no ângulo mágico com desaco- plamento de próton (CPMAS; tabela 16). O tempo de contato de polarização cruzada foi fixado em 2,0 ms. Um campo de desacoplamento de próton de 15 aproximadamente 90 kHz foi aplicado. 480 varreduras foram coletadas. O retardo de reciclo foi ajustado em 380 segundos. O espectro foi referenciado usando um padrão externo de adamantano cristalino, ajustando sua resso- nância de alto campo a 29,5 ppm. Tipicamente, o erro associado com este método instrumental é de ± 0,2 ppm. Os espectros 13C CPMAS do Composto 20 IV forma C é fornecido na figura 11. Bandas laterais são indicadas com um asterisco. Tabela 16.
13C Deslocamentos químicos3 Intensidadeb [ppm] 149,8 9,2 144,6 11,2 143,9 12,0 122,9 9,7 50,8 9,2 43,3C _ 42,5 9,9 (a) Referenciados a uma amostra externa de adamantano em estado sólido a 29,5 ppm.
(b) Definidas como alturas de pico. Intensidades podem variar dependendo do atual conjunto de parâmetros experimentais CPMAS e da
história térmica da amostra. Intensidades de CPMAS não são necessaria- mente quantitativas.
(c) Inflexão do pico (Peak shoulder).
Composto IV forma C, produzido usando o processo descrito neste relatório, pode conter um aduto de N-carboxivareniclina e um aduto de N-formila do Composto IV. O aduto N-carbóxi de Composto IV tem a estrutura
e é observado quando a forma C é armazenada em altas umidades. A forma cristalina conhecida do aduto de N-carboxivareniclina exibe o padrão de di- fração de raios X em pó fornecido na figura 12 e o espectro Raman é forne- cido na figura 13. O lote usado para gerar estes dados de difração de raios X em pó e Raman pode conter o composto IV forma C residual.
O aduto de N-formilvareniclina tem a estrutura e é observado no licor mãe do processo de cristalização descrito no relató- rio. Pode ser detectado por HPLC usando as seguintes condições:
tampão aquoso H3PO4 0,1%, 5mM OSA em água: Metanol
(66:34, v/v)
Coluna Agilent Zorbax SB-C18, 150mm de comprimento x 4,6 mm
I.D.
Temperatura da coluna - 50 graus Celsius; detecção de UV (210 nm Vazão 1,5 mL/min usando um volume de injeção de 5 microli-
tros).
O aduto de N-formilvareniclina é um composto conhecido e foi divulgado no Pedido de Patente dos Estados Unidos Número de Publicação 2004/0235850. A forma cristalina conhecida do aduto de N-formila exibe um padrão de difração de raios X em pó consistente com o padrão calculado fornecido na figura 14.
Sólidos do aduto de N-carboxivareniclina foram caracterizados por difração de raios X em pó em um difratômetro Siemens D5000 como a- cima. Estes sólidos podem conter composto IV forma C residual. Sólidos do aduto de N-formilvareniclina foram caracterizados por difração de raios X de cristal único e o padrão de difração de raios X em pó foi calculado a partir de dados de cristal único.
A tabela 17 lista os 2Θ e intensidades relativas de todos os picos que possuem uma intensidade relativa de aproximadamente >0,5% entre 3 e 40 ° 2Θ na amostra do aduto de N-carboxivareniclina. Esta amostra pode conter composto IV forma C residual. Tabela 17.
2-teta Intensidade relativa* (graus) (%) 7,9 7,8 9,2 100,0 11,1 1,7 11,6 16,3 14,5 1,8 16,0 1,1 16,8 2,7 17,3 2,9 17,6 2,0 18,0 2,1 18,5 10,3 19,3 2,5 19,7 1,3 20,1 4,0 20,5 5,0 21,0 7,0 21,5 2,1 23,0 1,4 23,3 1,5 23,7 3,2 24,8 1,2 25,4 3,2 25,8 6,9 26,5 2,0 27,5 6,5 27,8 1,7 28,5 4,4 Tabela 17. -continuação-
2-teta Intensidade relativa* (graus) (%) 29,1 7,3 29,6 5,4 30,2 1,4 30,6 2,5 32,2 1,8 33,5 1,9 34,5 1,4 35,4 1,5 35,8 1,7 36,2 2,0 36,6 1,5 37,3 3,4 *A intensidade relativa pode variar dependendo do tamanho e formato de partícula.
A tabela 18 lista os 2Θ e intensidades relativas de todos os picos que possuem uma intensidade relativa de aproximadamente >0,5% entre 3 e 40 ° 2Θ na amostra para o aduto de N-formilvareniclina do Composto IV. Tabela 18.
2-teta Intensidade relativa* (graus) (%) 8,8 16,9 12,4 6,1 14,6 35,9 15,8 100,0 16,5 68,2 17,6 5,3 17,8 9,1 Tabela 18. -continuação-
2-teta Intensidade relativa* (graus) (%) 19,6 57,8 19,9 18,9 21,2 6,4 22,4 9,5 22,8 4,8 23,3 22,5 23,7 28,6 24,9 42,4 26,2 21,1 26,9 26,7 27,3 23,9 29,2 6,8 29,3 8,6 29,6 3,5 30,3 2,0 30,5 1,0 32,0 2,4 32,3 4,8 32,8 3,3 33,3 3,5 34,1 9,4 34,8 0,7 35,8 1,9 37,3 2,7 37,5 3,8 38,0 2,0 Tabela 18. -continuação-
2-teta Intensidade relativa* (graus) (%) 39,0 3,9 39,2 3,5 39,7 1,4 *A intensidade relativa pode variar dependendo do tamanho e formato de partícula.
A tabela 19 mostra os conjuntos únicos de reflexões de difração de 5 raios X em pó de identificação para o aduto de N-carboxivareniclina e N-for- milvareniclina.
Tabela 19.
Aduto de N-carboxivareniclina N-formilvareniclina 2-teta 2-teta (graus) (graus) 7,9 8,8 9,2 12,4 11,6 16,5 16,8 17,8 18,5 19,6 Sólidos do aduto de N-carboxivareniclina foram caracterizados por espectroscopia Raman em um espectrômetro ThermoNicoIet 960 FT- 10 Raman equipado com um laser 1064 nm NdYAG e detector InGaAs como acima (tabela 20). Estes sólidos podem conter composto IV forma C residu- al. Seleção de picos para o aduto de N-carboxivareniclina foi primeiramente realizada para a região de 2800-3400 cm-1 usando um limite de intensidade de 0,045 e uma sensibilidade de 70. Subsequentemente, seleção de picos 15 foi realizada para a região de 100-1700 cm-1 usando um limite de intensida- de de 0,051 e uma sensibilidade de 81. Com este método, a acurácia posi- cionai destes picos é de +/- 2 cm-1. Tabela 20.
Número de onda (cm'1)
134
160
196
218
245
284
311
343
359
364
382
402
420
450
470
487
494
550
577
597
616
658
730
738
796
814
854 Tabela 20. -continuação-
Número de onda (cm'1)
866
887
915
920
937
975
1005
1012
1030
1038
1056
1085
1111
1139
1187
1209
1225
1236
1248
1266
1290
1306
1316
1361
1446
1458
1472 Tabela 20. -continuação-
Número de onda (cm'1)
1483
1528
1550
1574
1581
1637
2854
2871
2900
2926
2955
2973
3031
3054
3344
A tabela 21 mostra bandas únicas de FT-Raman para o aduto de N-carboxivareniclina que podem ser usadas para diferenciar o aduto de N- carboxivareniclina do composto IV forma C.
Tabela 21.
Número de onda
(cm'1)
343
402
550
887
1012
1458
Todas as formas cristalinas acima e misturas das mesmas po- dem ser efetivamente usadas no esquema de processo descrito acima em todas as várias permutações e combinações. As várias formas cristalinas podem ser utilizadas como intermediários ou produtos finais como aplicável para a aplicação específica . Nessa forma final, o composto IV tem utilidade para uso em um adesivo transdérmico como um maio para introdução de medicamento em uma base extensa.
Exemplo 1 - Adesivo transdérmico do tipo matriz
Base livre de vareniclina forma C é misturada com a dispersão aquosa de NACOR 72-9965 (copolímero acrílico hidrofóbico da National Starch) para obter uma concentração de 2% (p/p) de ingrediente ativo no 10 filme seco após formação de filme plano. A mistura adesiva é moldada em um filme polimérico revestido com material de soltura (Rexam Release Te- chnologies; W. Chicago, IL) e é seco a 60°C em um forno de convecção e cortado para obtenção de uma dose de 2 mgA do ingrediente ativo. O filme seco é laminado até formação de um laminado de filme de poliéster (SCOT- 15 CHPACK #1012, 3M Pharmaceuticals; St. Paul, MN).
Exemplo 2 - Sistemas de adesivos transdérmicos do tipo matriz
(1) Base livre de vareniclina forma C é dissolvida ou dispersa em uma solução de poliacrilato, como adesivo Duro-Tak® 387-2052. Solvente, intensificador e/ou carga é adicionado(a) na dispersão adesiva, e bem mistu-
rada. Ar é removido da mistura resultante e esta é laminada em um revesti- mento de liberação, como Medirelease® 2228, para formar uma espessura de revestimento de 0,5 - 2 mm. A camada adesiva é seca em temperatura ambiente por 5-10 min e então a 40-80°C por 15-30 min para remover to- dos os solventes voláteis. Uma lâmina de reforço, como Mediflex® 1200, é 25 revestido no lado adesivo. Os adesivos resultantes de um tamanho desejado são armazenados em embalagens seladas.
(2) Base livre de vareniclina forma C é dissolvida ou dispersa em um adesivo de base de poli-isobutileno (PIB), como Duro-Tak® 87-6173. Os procedimentos que se seguem são similares aos descritos na seção anterior.
(3) Base livre de vareniclina forma C é dissolvida ou dispersa em
um adesivo de base de silicone, como Bio-PSA® 7-4302. Os procedimentos que se seguem são similares aos descritos na seção anterior.
Claims (9)
1. Base livre de vareniclina forma C substancialmente pura ade- quada para administração a um paciente humano, caracterizada pelo fato de que inclui: a) menos de 2% em peso, com relação ao peso total de vareni- clina, de uma primeira impureza N-formilvareniclina, e b) menos de 2% em peso, com relação ao peso total de vareni- clina, de uma segunda impureza aduto de N-carboxivareniclina, em que a forma C é caracterizada por um padrão de difração de raios X em pó obtido usando radiação CuKa que inclui picos a 2Θ (graus) 11,3, 17,3, 19,8, 20,6 e 22,0+ /-0,2.
2. Base livre de vareniclina forma C substancialmente pura ade- quada para administração a um paciente humano, caracterizada pelo fato de que inclui: a) menos de 2% em peso, com relação ao peso total de vareni- clina, de uma primeira impureza N-formilvareniclina, e b) menos de 2% em peso, com relação ao peso total de vareni- clina, de uma segunda impureza aduto de N-carboxivareniclina, em que a forma C é caracterizada por um espectro RMN de es- tado sólido de 13C coletado por polarização cruzada e rotação no ângulo mágico com desacoplamento de próton (CPMAS) que inclui picos a 149,8, 144,6, 143,9, 122,9, 50,8, e 42,5 +/- 0,2 ppm referenciados a uma amostra externa de adamantano em fase sólida a 29,5 ppm
3. Base livre de vareniclina forma C substancialmente pura de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que contem : a) menos de 1% em peso, com relação ao peso total de vareni- clina, de uma primeira impureza N-formilvareniclina, e b) menos de 1% em peso, com relação ao peso total de vareni- clina, de uma segunda impureza aduto de N-carboxivareniclina.
4. Composição, caracterizada pelo fato de que inclui base livre de vareniclina forma C substancialmente pura como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 3.
5. Composição de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que a referida composição inclui um adesivo transdérmico e em que a base livre de vareniclina forma C substancialmente pura é uma sus- pensão particulada dispersa.
6. Processo para formar base livre de vareniclina forma C subs- tancialmente pura como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que compreende a etapa de cristalizar vareniclina a partir do solvente ou combinação de solventes contendo um solvente or- gânico não-clorado.
7. Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o referido solvente ou combinação de solventes não-clorados é selecionado(a) no grupo que consiste de tolueno, xilenos, hexanos, ciclo- hexanos, heptanos, n-heptano, octanos, nonanos e decanos.
8. Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que o solvente ou combinação de solventes é tolueno e n-heptano.
9. Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que compreende adicionalmente o uso de semeadura para preparar partículas de tamanho menor de base livre de vareniclina forma C substan- cialmente pura.
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