BRPI0718606A2 - Compostos e métodos para inibição da interação de proteínas bcl com parceiros de ligação. - Google Patents

Compostos e métodos para inibição da interação de proteínas bcl com parceiros de ligação. Download PDF

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Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOS- TOS E MÉTODOS PARA INIBIÇÃO DA INTERAÇÃO DE PROTEÍNAS BCL COM PARCEIROS DE LIGAÇÃO".
Pedidos de Patente Relacionados
Este pedido de patente reivindica o benefício de prioridade para o Pedido de Patente dos Estados Unidos número de série 11/600.332, de- positado em 15 de Novembro de 2006; a totalidade do qual é incorporada por referência.
Campo da Invenção
A invenção está no campo de produtos terapêuticos de câncer. Especificamente, a presente invenção está no campo de produtos terapêuti- cos de câncer que promovem apoptose em células de tumor usando análo- gos de isoxazolidina. Os compostos de isoxazolidina da invenção ligam-se as proteínas Bcl e bloqueiam a função antiapoptótica de Bcl em células de câncer e tecido de tumor que expressam as proteínas Bcl. Os compostos, e composições farmacêuticas compreendendo estes compostos, podem ser usados no tratamento de doença cancerosa sozinhos ou em combinação com quimioterápicos ou outros fármacos.
Antecedentes da Invenção
Apoptose. ou morte celular programada, é importante para de- senvolvimento embriológico/ anatômico normal, defesa do hospedeiro e su- pressão de oncogênese. Regulação defeituosa de apoptose foi implicada em câncer e muitas outras doenças humanas que resultam de um desequilíbrio entre o processo de divisão celular e morte celular. Bcl-2 foi originalmente identificada no ponto de ruptura cromossômico de Iinfomas de Célula B transportando t( 14;18) e pertence a uma família em desenvolvimento de pro- teínas que regula apoptose. (Gross. A; McDonneII, JM; Korsmeyer, S. J. Bcl- 2 family members and the mitochondria in apoptosis. Genes & Development
1999, 13, 1899-1911,Cory; S.: Huang, D.C.S.: Adams, J.M. A família Bcl-2: roles in cell survival and oncogenesis. Oncogene, 2003 22. 8590-8607. Da- nial. N.N.; Korsmeyer, S. J. Cell death: Criticai control points. Cell 2004. 116, 205-218. Chao. D. T.; Korsmeyer, S. J. Bcl-2 family: regulators of cell death. Annu. Rev. Immunol. 1998, 16, 395-419; Apoptosis, Christopher Potten, Ja- mes Wilson. Cambridge University Press, 2004). A família Bcl-2 de proteínas inclui tanto moléculas antiapoptóticas, tais como Bcl-2 e Bcl-XL. quanto mo- léculas pró-apoptóticas, tais como Bax, Bak1 Bid e Bad. Bcl-2 contribui para 5 progressão de célula de câncer por prevenção de regeneração celular nor- mal causada por mecanismos de morte celular fisiológicos. Superexpressão de Bcl-2 foi observada em 70% de câncer de mama e muitas outras formas de câncer (Buolaniwini, J. K. Novel anticancer drug discovery. Curr. Opin. Chem. Biol. 1999, 3. 500-509). Os níveis de expressão de proteínas Bcl-2 10 também correlacionam-se com resistência a um amplo espetro de fármacos quimioterápicos e terapia de y-radiação (Reed, J. C.; Miyashita, T.; Takaya- ma, S.; Wang. H.-G.; Sato1 T.; Krajewski, S.; Aime-Sempe, C.; Bodrug. S.; Kitada, S.; Hanada, M. Bcl-2 family proteins: Regulators of cell-death invol- ved in the pathogenesis of cancer and resistance to therapy. J. Cell. Bio- 15 chem. 1996. 60, 23-32: Reed, J. C. Bcl-2 family proteins: strategies for over- coming chemoresistance in cancer. Advances in Pharmocology 1997, 41, 501-553; Strasser. A.: Huang, D. C. S.; Vaux, D. L. The role of the Bcl-2/ced-
9 gene family in cancer and general implications of defects in cell death con- trai for tumorigenesis and resistance to chemotherapy. Biochem. Biophys. Acta 1997,1333, F151-F189; DiPaoIa, R. S.; Aisner, J. Overcoming Bcl-2- and p53-mediated resistance in prostate cancer. Semin. Oncol. 1999, 26. 112-116).
Membros da família Bcl-2 de proteínas representam reguladores chaves de apoptose, com função pró-apoptótica (por exemplo, Bax, Bak, 25 Bid. Bim. Noxa. Puma) e antiapoptótica (por exemplo, Bcl-2, Bcl-xL, Mcl-1). Dimerização seletiva e competitiva entre membros pró- e antiapoptóticos da família determina o destino de uma célula devido ao estímulo proapoptótico. Embora os papéis precisos de Bcl-2 e Bcl-xL no câncer não sejam comple- tamente entendidos, existem diversas linhas de evidência que sugerem que 30 Bcl-2 e Bcl-xL não contribuem apenas para progressão de câncer por pre- venção de regeneração celular normal, porém também desempenham um papel na resistência de células de câncer aos tratamentos de câncer atuais. Superexpressão experimental de Bcl-2 (Bcl-xL) torna células de câncer re- sistentes a um amplo espectro de agentes quimioterápicos e radiação (Bcl-2 family proteins: Regulators of cell-death involved in the pathogenesis of can- cer and resistance to therapy. J. Cell. Biochem. 1996, 60, 23-32; Reed, J. C).
5 Bcl-2 e/ou Bcl-xL são superexpressas em mais do que 50% de todos os tu- mores como mostrado abaixo (de Wang. S.: Yang, D.: Lippman1 M.E. Targe- ting Bcl-2 and Bcl-xL with nonpeptidic small-molecule antagonists. Seminars in Oncology, 2003. 5. 133-142)._____________
Tipo de câncer Superexpressão Superexpressão de Bcl-2 (%) de Bcl-xL (%) Próstata 20-40 100 - resistente ao hormônio 80-100 - Mama 60-80 40-60 Pulmão de célula não-pequena ' 20-40 - Pulmão de célula pequena 60-80 - Colorretal 50-100 83 Melanoma 65 90 Mieloma múltiplo (em reincidências) - 77 Cabeça e Pescoço 13 52-75 Pancreático 23 90 i Carcinoma hepatocelular ■ - 80
Métodos biológicos para modular função de Bcl-2 usando oligo- nucleotídeos antissentido ou anticorpos de cadeia única foram mostrados realçar a quimiossensibilidade de célula de tumor (Ziegler, A.: Luedke. G. H.; Fabbro, D.; Altmann: K. H.; Stahel. R. A.; Zangemeister-Wittke, U. Induction of apoptosis in small-Cell Iung cancer cells by an antisense oligodeoxinucleo- tide targeting the Bcl-2 coding sequence. J. Natl. Cancer. Inst. 1997, 89, 1027-1036; Webb. A.; Cunningham, D.; Cotter. F.; Clarke. P. A.; Di Stefano, F.; Ross, P.; Corpor M.: Dziewanowska, Z. Bcl-2 antisense therapy in pati- ents with non-hodgkin linfoma. Lancet 1997, 349, 1137-1141; Cotter, F. E. Phase I clinicai and pharmacokinetic study of Bcl-2 antisense oligonucleotide therapy in patients with non-hodgkin's linfoma. J. Clin. Oncol. 2000, 18, 1812-1823: Piche, A.; Grim, J.: Rancourt. C.; Gomez-Navarro, J.: Reed, J. C.; Curiel1 D. T. Modulation of Bcl-2 protein leveis by an intracellular anti-Bcl- 2 single-Chain antibody increases drug-induced cytotoxicity in the breast cancer cell Iine MCF-7. Cancer Res. 1998, 58, 2134-2140).
Foi mostrado que um oligonucleotídeo antissentido (G3139) (Raynaud, F. I.; Orr, R. M.; Goddard, P. M.; Lacey, H. A.; Lancashire, H.; Judson1 I. R.; Beck, T.; Bryan, B.; Cotter, F. E. Pharmacokinetics of G3139, a phosphorotioate oligodeoxinucleotide antisense to Bcl-2, after intravenous administration or continuous subcutaneous infusion to mice. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1997. 281, 420-427), designado para hibridizar para sequenciar em mRNA de Bcl-2, inibe expressão de Bcl-2, induz apoptose e inibe cres- cimento celular em células de câncer de mama humanas tendo superex- pressão de Bcl-2 (Chen. Η. X., Marchall1 J. L1 Trocky1 N., Baidas1 S., Rizvi1 N., Ling, Y., Bhagava. P.. Lippman. M. E.. Yang. D.. e Hayes, D. F. A Phase I study of Bcl-2 antisense G3139 (Genta) and weekly docetaxel in patients with advaneed breast cancer and other solid tumors. Proceedings of Ameri- can Society of Clinicai Oncology, 2000). Importantemente, efeitos sinérgicos e regressão de tumor completa foram observados in vivo nos tratamentos combinados de G3139 com docetaxel. Portanto, Bcl-2 representa um alvo altamente atrativo para o desenvolvimento de uma nova terapia para o tra- tamento de muitas formas de cânceres.
Limitações associadas com o uso de moléculas grandes, tais como oligonucleotídeos, proteínas e polipeptídeos, como agentes terapêuti- cos incluem disponibilidade oral pobre, estabilidade in vivo pobre, e custo elevado. Produtos terapêuticos mais desejáveis seriam moléculas pequenas 25 permeáveis à célula, não-peptídeo que se ligam a Bcl-2 e bloqueiam a fun- ção antiapoptótica em câncer e promovem morte celular em tumores.
Várias moléculas pequenas foram mostradas inibir a função de Bcl-2. Por exemplo, acil sulfonamidas foram mostradas inibir a função de Bcl-2 e Bcl-xL em ensaios bioquímicos e in vitro. Nature (2005) 435, 677- 30 681. Todavia, a necessidade existe para moléculas orgânicas pequenas adi- cionais que se ligam a Bcl-2 e bloqueiam sua função antiapoptótica em cân- cer e promovem morte celular em tumores. A presente invenção satisfaz es- ta necessidade e tem outras vantagens relacionadas.
Sumário da Invenção
Um aspecto da presente invenção refere-se aos compostos de isoxazolidina. Em certos exemplos, o átomo de nitrogênio do anel de isoxa- 5 zolidina é ligado a um grupo aralquila substituído. Em certos exemplos, o grupo aralquila substituído é um grupo benzila substituído. Em certos exem- plos. o anel de isoxazolidina é substituído com um grupo hidróxi metila ou hidróxi etila. Em certos exemplos, o anel de isoxazolidina é substituído com um grupo hidróxi metila e hidróxi etila. Em certos exemplos, o anel de isoxa- 10 zolidina é substituído com um grupo amida. A presente invenção também fornece sais farmaceuticamente ativos dos compostos de isoxazolidina aci- ma mencionados. Outro aspecto da presente invenção refere-se As compo- sições farmacêuticas compreendendo um composto de isoxazolidina da in- venção. Outro aspecto da presente invenção refere-se a um método de utili- 15 zação dos compostos acima, ou sais farmaceuticamente ativos destes, sozi- nhos ou em combinação com outros agentes para tratar câncer. Especifica- mente, a invenção fornece um método terapêutico compreendendo tratar uma condição caracterizada pela proliferação patológica de células de ma- mífero, tais como células de tumores, (por exemplo, câncer de mama e Ieu- 20 cemia mieloide), administrando a um mamífero ou um humano sofrendo de tal condição uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção. Em certos exemplos, o composto da presente invenção é administrado com um veículo farmaceuticamente aceitável.
Descrição Detalhada da Invenção A presente invenção geralmente refere-se aos compostos de
isoxazolidina úteis para tratar câncer. Os compostos de isoxazolidina da in- venção ligam-se a uma ou mais proteínas Bcl e bloqueiam a função antia- poptótica de Bcl em células de câncer e tecido de tumor que expressam a proteína Bcl. Em certas modalidades, certos compostos da invenção seleti- 30 vãmente inibem a atividade antiapoptótica de apenas um membro da subfa- rnília Bcl-2 de proteínas antiapoptóticas. Os compostos de isoxazolidina da invenção podem ser usados para tratar um paciente sofrendo de uma doen- ça relacionada a Bcl. Em certos exemplos, os compostos de isoxazolidina da invenção são usados para tratar um paciente sofrendo de câncer. Os com- postos de isoxazolidina da invenção podem ser administrados a um paciente na forma de uma composição farmacêutica. A composição farmacêutica 5 compreende um composto de isoxazolidina da invenção e um ou mais exci- pientes farmaceuticamente aceitáveis. Em certos exemplos, a composição farmacêutica compreende um composto de isoxazolidina da invenção, um agente quimioterápico, e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitá- veis. Em certos exemplos, o agente quimioterápico é Docetaxel, Paclitaxel, 10 cisplatina, 5-FU. Doxrubincina. epipodofilotoxina, camptotecina. 17-AAG, ou ciclofosfamida.
Síntese de Compostos de Isoxazolidina
Os compostos de isoxazolidina da invenção podem ser prepara- dos usando uma reação de cicloadição de [3+2] entre um nítron e um alce- no. O substrato de nítron e alceno pode conter grupos funcionais adequados para derivação química seguindo a síntese do núcleo de isoxazolidina. Em certos exemplos, um ácido de Lewis é adicionado à reação. Em uma moda- lidade preferida, o ácido de Lewis é Ti(Oi-Pr)4. Em certos exemplos, a mistu- ra reacional é submetida á radiação micro-ondas. Em geral, as reações obje- tos são realizadas em um meio de reação líquido, porém podem ser realiza- das em um suporte sólido. As reações podem ser conduzidas em um solven- te aprótico, preferivelmente um em que os ingredientes de reação são subs- tancialmente solúveis. Solventes adequados incluem éteres, tais como éter dietílico, 1,2-dimetoxietano, diglima, éter metil t-butílico, tetra-hidrofurano e similares; solventes halogenados, tais como clorofórmio, diclorometano, di- cloroetano, clorobenzeno, tetracloreto de carbono, e similares; solventes de hidrocarboneto alifáticos ou aromáticos, tais como benzeno, xileno, tolueno, hexano, pentano e similares; ésteres e cetonas, tais como acetato de etila, acetona, e 2-butanona; solventes apróticos polares, tais como acetonitrila, dimetilsulfóxido, dimetilformamida, piridina, e similares; ou combinações de dois ou mais solventes. As reações podem ser conduzidas em uma varieda- de de temperaturas. Geralmente, reações conduzidas em baixas temperatu- ras levarão mais tempo para alcançar a conclusão. Em certos exemplos, a reação de cicloadição é conduzida na faixa de cerca de 15°C a cerca de 60°C. Em certos exemplos, a reação de cicloadição é conduzida na faixa de cerca de 15°C a cerca de 30:C. Em certos exemplos, a reação de cicloadi- 5 ção é conduzida em torno da temperatura ambiente. Em certos exemplos, a reação de cicloadição é conduzida na faixa de cerca de 80''C a cerca de 150°C. Em certos exemplos, a reação de cicloadição é conduzida na faixa de cerca de 90°C a cerca de 120°C. Em certos exemplos, a reação de ciclo- adição é conduzida na faixa de cerca de 95 C a cerca de 105°C. Em certos 10 exemplos, a reação de cicloadição é conduzida usando um substrato ligado a um suporte sólido. Seguindo a síntese do núcleo de isoxazolidina, o com- posto de isoxazolidina pode ser derivado usando uma variedade de reações de funcionalização conhecidas na técnica. Exemplos representativos incluem reações de acoplamento de paládio para alquenil-haletos ou aril haletos. o- 15 xidações, reduções, reações com nucleófilos, reações com eletrófilos, rea- ções pericíclicas, instalação de grupos de proteção, remoção de grupos de proteção, e similares.
Análise de Atividade Biológica
A seguinte ligação in vitro e ensaios celulares podem ser usados para determinar a atividade e especificidade de compostos da presente in- venção ligarem-se a Bcl-2 e inibirem a função de Bcl-2 em uma célula.
Ensaio de Ligação de Bcl-2
Ligação de Bcl-2 e Bcl-xL pode ser determinada usando uma variedade de métodos conhecidos. Um tal ensaio é um ensaio de ligação in 25 vitro sensível e quantitativo usando polarização por fluorescência (FP) des- crito por Wang, J. -L.: Zhang, Z-J.: Choksi. S.: Sjam. S.; Lu, Z.: Croce, C. M.: Alnemri. E. S.: Komgold. R.; Huangr Z. Cell permeable Bcl-2 binding pepti- des: a chemical approach to apoptosis induction in tumor cells. Cancer Res.
2000, 60; 1498-1502).
Ensaios com base em célula
A capacidade de compostos de isoxazolidina da presente inven- ção de inibir a viabilidade celular em células de câncer com superexpressão de proteína Bcl-2 foi demonstrada. Quando células RL são expostas aos compostos de isoxazolidina da presente invenção, os inibidores mostram uma morte de célula dependente de dose nos ensaios de citotoxicidade de azul Alamar com valores de ICfo de cerca de 100 μΜ a cerca de 1 μΜ (Veja 5 os Exemplos). Quando células Pancl são expostas aos compostos de iso- xazolidina da presente invenção em combinação com camptotecina, os inibi- dores mostram uma morte de célula dependente de dose sinérgica no en- saio de sobrevivência celular de exclusão de iodeto de propídio com valores de IC50 de cerca de 100 μΜ a cerca de 1 μΜ (vide os Exemplos).
Inibidores de Bcl-2 foram mostrados ser ativos contra várias li-
nhagens de célula de câncer como agente único. incluindo, porém não limi- tado a, câncer de mama (US 2003/0119894, pedidos de patente PCT publi- cados WO 02/097053 e WO 02/13833). Iinfomas (Nature (2005) 435. 677- 681), câncer de pulmão de célula pequena (Nature (2005) 435, 677-681), 15 câncer de cabeça e pescoço (pedido de patente PCT publicado WO 02/097053), e Ieucemias (pedido de patente PCT publicado WO 02/13833).
Inibidores de Bcl-2 foram mostrados ser ativos contra várias li- nhagens de célula de câncer em combinação com outros agentes anticâncer e radiação, incluindo, porém não limitado a. câncer de mama (com doceta- 20 xel, pedido de patente PCT publicado WO 02/097053). câncer de próstata (com docetaxel, pedido de patente PCT publicado WO 02/097053), câncer de cabeça e pescoço (com docetaxel, pedido de patente PCT publicado WO 02/097053). e câncer de pulmão de célula não-pequena (com paclitaxel, Na- ture (2005) 435. 677-681). Além dos quimioterápicos de combinação anteri- 25 ormente mencionados, inibidores de molécula pequena de proteínas Bcl-2 exibem sinergia com outros agentes anticâncer, incluindo, porém não limita- do a etoposídeo, doxorubicina. cisplatina, paclitaxel, e radiação (Nature (2005)435, 677-681).
Métodos de Terapia e Tratamento A presente invenção também fornece métodos para tratar e re-
duzir a severidade de câncer bem como outros distúrbios ou condições me- diados por Bcl. Cânceres ou doenças neoplásicas e distúrbios relacionados que podem ser tratados por administração de compostos e composições da pre- sente invenção, incluem, porém não são limitados àqueles listados na Tabe- la 1 (para uma revisão de tais distúrbios, vide Fishman e outros, 1985, Medi- cine, 2a Ed., J. B. Lippincott Co., Philadelphia):
JABELA 1_ ____ ______________________
CÂNCERES E DISTÚRBIOS NEOPLÁSICOS ______
Leucemia
leucemia aguda leucemia linfocítica aguda
leucemia mielocítica aguda mieloblástica promielocítica mielomonocítica monocítica
eritroleucemia leucemia crônica
leucemia mielocítica crônica (granulocítica) leucemia linfocítica crônica Policitemia vera Linfoma
doença de Hodgkin doença de não-Hodgkin Mieloma múltiplo Macroglobulinemia de Waldenstrom Doença de cadeia pesada Tumores sólidos
sarcomas e carcinomas fibrossarcoma mixossarcoma
lipossareoma
condrossarcoma sarcoma osteogênico
cordoma
angiossarcoma
Iinfangiossarcoma
Iinfangioendoteliossarcoma
sinovioma
mesotelioma
tumor de Ewing
Ieiomiossarcoma
rabdomiossarcoma
carcinoma do cólon
câncer pancreático
câncer de mama
câncer ovariano
câncer de próstata
carcinoma de célula escamosa
carcinoma de célula basal
adenocarcinoma
carcinoma das glândulas sudoríparas carcinoma das glândulas sebáceas carcinoma papilar adenocarcinomas papilares cistadenocarcinoma carcinoma medular carcinoma broncogênico carcinoma celular renal hepatoma
carcinoma do duto biliar
coriocarcinoma
seminoma
carcinoma embrionário tumor de Wilms câncer cervical câncer uterino tumor testicular carcinoma de pulmão 5 carcinoma de pulmão de célula pequena
carcinoma de bexiga carcinoma epitelial glioma astrocitoma meduloblastoma
craniofaringioma ependimoma pinealoma hemangioblastoma neuroma acústico
oligodendroglioma meningioma melanoma neuroblastoma retinoblastoma
Em uma modalidade preferida, os compostos da presente inven- ção são usados para tratar cânceres incluindo, porém não limitado a Iinfo- mas (preferivelmente linfoma folicular, linfoma de célula B grande difuso, linfoma de célula de revestimento, ou leucemia linfocítica crônica), câncer de 25 próstata (mais preferivelmente insensível ao hormônio), câncer de mama (preferivelmente positivo de receptor de estrogênio), neuroblastoma, colorre- tal, endometrial. ovariano, pulmão (preferivelmente célula pequena), carci- noma hepatocelular, mieloma múltiplo, câncer de cabeça e pescoço ou testi- cular (preferivelmente célula germinativa).
Tratamento de Câncer em Combinação com Quimioterapia ou Radioterapia Em certas modalidades, um ou mais compostos da presente in- venção são usados para tratar ou prevenir câncer ou doença neoplásica em combinação com um ou mais agentes quimioterápicos, anticâncer incluindo, porém não limitado a, metotrexato.. taxol, mercaptopurina: tioguanina, hidro- xiureia, citarabina, ciclofosfamida, ifosfamida, nitrosoureias, cisplatina, car- boplatina, mitomicina, dacarbazina, procarbizina, etoposídeos, prednisolona, 5 dexametasona, citarbina. campatecinas, bleomicina, doxorubicina, idarubici- na, daunorubicina, dactinomicina, plicamicina, mitoxantrona, asparaginase. vinblastina, vincristina, vinorelbina, paclitaxel, e docetaxel. Em uma modali- dade preferida, um ou mais compostos da presente invenção são usados para tratar ou prevenir câncer ou doença neoplásica em combinação com 10 um ou mais agentes quimioterápicos ou outros anticâncer incluindo, porém não limitados àqueles apresentados na Tabela 2.
TABELA 2
AGENTES QUIMIOTERÁPICOS E OUTROS ANTICÂNCER
Radiação:
Agentes de alquilacão Mostardas de nitrogênio:
γ-radiação
ciclofosfamida
Ifosfamida
trofosfamida
Clorambucil
Estramustina
melfalana
25
Alquilsulfonatos
Compostos contendo platina:
Triazenos:
Nitrosoureias:
carmustina (BCNU)
Lomustina (CCNU)
bussulfano
Treossulfano
Dacarbazina
Cisplatina
carboplatina
oxaplatina Alcalóides de Planta
Alcalóides de vinca:
vincristina
Vinblastina Taxoides:
Inibidores de DNA Topoisomerase Epipodofilinas:
10
mitomicinas mitomicina C Antimetabólitos Antifolatos:
Inibidores de DHFR:
Inibidores de IMP desidrogenase:
20
Inibidores de Ribonucleotídeo redutase
Análogos de Pirimidina:
Análogos de uracila
Vindesina
Vinorelbina
paclitaxel
Docetaxol
etoposideo
Teniposideo
Topotecano
9-aminocamptotecina
campto irinotecano
crisnatol
Mitomicina C
metotrexato
Trimetrexato
ácido micofenólico
Tiazofurina
Ribavirina
EICAR
hidroxiureia
deferoxamina
5-Fluorouracila
Floxuridina
Doxifluridina
Ratitrexato
capecitabina Análogos de citosina
citarabina (ara C) Arabinosideo de Citosina fludarabina Análogos de purina:
Terapias hormonais: Antagonistas de receptor: Antiestrogênios
Agonistas de LHRH:
Anti-androgens:
Retinóides/Deltóides Análogos de Vitamina D3:
15
Terapias fotodinâmicas:
20
Citocinas:
Outros:
Inibidores de Isoprenilação: Neurotoxinas Dopaminérgicas: Inibidores de ciclo celular: Actinomicinas:
Bleomicinas:
mercaptopurina
Tioguanina
Tamoxifeno
Raloxifeno
megestrol
goscrclin
Acetato de Leuprolida fl utam ida bicalutamida
EB 1089 CB 1093 KH 1060
vertoporfina (BPD-MA) Ftalocianina fotossensibilizante Pc4 Demetóxi-hipocrelina A (2BA-2-DMHA)
Interferon α Interferon γ
Fator de necrose de tumor Lovastatina
íon 1 -metil-4-fenilpiridinio estaurosporina Actinomicina D Dactinomicina bleomicina A2 Bleomicina B2 Peplomicina Antraciclinas:
daunorubicina Doxorubicina (adríamicina)
Anticorpos Erbitux Rituxano Outros
5
Inibidores de MDR: Inibidores de Ca2+ATPase:
Idarubicina
Epirubieina
Pirarubieina
Zorubieina
Mitoxantrona
verapamil
tapsigargina
Avastina
Prednisilona
Imatinib 15 Talidomida Lenalidomida Bortezomib Geneitabina Erlotinib 20 Gefitinib Sorafenib Sutinib
O agente quimioterápico e/ou terapia de radiação podem ser
administrados de acordo com protocolos terapêuticos bem conhecidos na 25 técnica. Será evidente para aqueles versados na técnica que a administra- ção do agente quimioterápico e/ou terapia de radiação pode ser variada de- pendendo da doença a ser tratada e os efeitos conhecidos do agente quimi- oterápico e/ou terapia de radiação naquela doença. Também, de acordo com o conhecimento do clínico experiente, os protocolos terapêuticos (por exem- 30 pio. quantidades de dosagem e tempos de administração) podem ser varia- dos em vista dos efeitos observados dos agentes terapêuticos administrados (isto é, agente antineoplásico ou radiação) no paciente, e em vista das res- postas observadas da doença aos agentes terapêuticos administrados.
Tambóm, em geral, compostos da presente invenção e o agente quimioterápico nfio devem ser administrados na mesma composição farma- cêutica. e podem, por causa de características físicas e químicas diferentes, 5 ter de ser administrados por rotinas diferentes. Por exemplo, compostos da presente Invenção podem ser administrados intravenosamente para gerar e manter nfvels sanguíneos bons. ao mesmo tempo que o agente qulmloterá- pico pode ser administrado oralmente. A determinação do modo de adminis- tração e da recomendação de administração, onde possível, na mesma 10 composição farmacêutica, Inclui-se bem no conhecimento do clinico experi- ente. A administração inicial pode ser feita de acordo com protocolos estabe- lecidos conhecidos na técnica, e em seguida, baseada nos efeitos observa- dos. na dosagem, modos de administração e tempos de administração po- dem ser modificados pelo clinico experiente.
A escolha particular do agente quimioterápico ou radiação de-
penderá do diagnóstico dos módicos assistentes e seu diagnóstico da condi- ção do paciente e do protocolo de tratamento apropriado.
Um composto da presente Invenção, e o agente quimioterápico e/ou radiação podem ser administrados concomitantemente (por exemplo. 20 simultaneamente, essencialmente simultaneamente ou dentro do mesmo protocolo de tratamento) ou seqüencialmente, dependendo da natureza da doença prollferativa, da condição do paciente, e da escolha atual do agente quimioterápico e/ou radiação a ser administrado em conjunção (Isto ó. dentro de um únlco protocolo de tratamento) com um composto da presente Inven- 25 ção.
Se um composto da presente Invenção, e o agente qulmiaterápl- co e/ou radiação não são administrados simultaneamente ou essencialmente simultaneamente, em seguida a ordem ideal de administração do composto da presente Invenção, e o agente quimioterápico e/ou radiação, pode ser 30 diferente para tumores diferentes. Desse modo. em certas situações o com- posto da presente Invenção pode ser administrado primeiro seguido pela administração do agente quimioterápico e/ou radiação; e em outras situa- ções o agente quimioterápico e/ou radiação podem ser administrados primei- ro seguido pela administração de um composto da presente invenção. Esta administração alternada pode ser repetida durante um único protocolo de tratamento. A determinação da ordem de administração, e do número de repetições de administração de cada agente terapêutico durante um protoco-
lo de tratamento, inclui-se bem no conhecimento do médico versado após avaliação da doença a ser tratada e da condição do paciente. Por exemplo, o agente quimioterápico e/ou radiação podem ser administrados primeiro, especialmente se for um agente citotóxico, e em seguida o tratamento conti-
nuou com a administração de um composto da presente invenção seguida, onde vantagem determinada, pela administração do agente quimioterápico e/ou radiação, e assim por diante até o protocolo de tratamento ser concluí- do.
Desse modo, de acordo com a experiência e conhecimento, o médico praticante pode modificar cada protocolo para a administração de um componente (agente terapêutico, isto é, composto da presente invenção, agente quimioterápico ou radiação) do tratamento de acordo com as neces- sidades do paciente individuais, quando o tratamento procede.
Definições
Por conveniência, certos termos empregados na especificação,
exemplos, e reivindicações anexas são coletados aqui.
Os termos "coadministração” e "coadministrar" referem-se tanto a administração concomitante (administração de dois ou mais agentes tera- pêuticos ao mesmo tempo) quanto a tempo de administração variado (admi- 25 nistração de uma ou mais agentes terapêuticos em um tempo diferente da- quele da administração de um agente ou agentes terapêuticos adicionais), contanto que os agentes terapêuticos estejam presentes no paciente em alguma extensão ao mesmo tempo.
O termo "heteroátomo" como usado aqui significa um átomo de qualquer elemento exceto carbono ou hidrogênio. Heteroátomos preferidos são boro, nitrogênio, oxigênio, fósforo, enxofre e selênio.
O termo "alquila” refere-se ao radical de grupos alifáticos satura- dos, incluindo grupos alquila de cadeia linear, grupos alquila de cadeia rami- ficada, grupos cicloalquila (alicíclico), grupos cicloalquila substituídos por alquila, e grupos alquila substituídos por cicloalquila. Em modalidades prefe- ridas, uma alquila de cadeia linear ou cadeia ramificada tem 30 ou menos 5 átomos de carbono em sua cadeia principal (por exemplo, CrC30 para ca- deia linear, C3-CrjQ para cadeia ramificada), e mais preferivelmente 20 ou menos. Da mesma maneira, cicloalquilas preferidas têm de 3-10 átomos de carbono em sua estrutura de anel, e mais preferivelmente têm 5, 6 ou 7 car- bonos na estrutura de anel.
A menos que o número de carbonos é especificado de outra
maneira, "alquila inferior" como usado aqui significa um grupo alquila, como definido acima, porém tendo de um a dez carbonos, mais preferivelmente de um a seis átomos de carbono em sua estrutura de cadeia principal. Da mesma maneira, "alquenila inferior" e "alquinila inferior" têm comprimentos 15 de cadeia similares. Grupos alquila preferidos são alquilas inferiores. Em modalidades preferidas, um substituinte designado aqui como alquila é uma alquila inferior.
O termo “haloalquila". como usado aqui, refere-se a um grupo alquila onde em qualquer lugar de 1 a todos os hidrogênios foram substituí- dos com um haleto. Uma "perhaloalquila” está onde todos os hidrogênios foram substituídos com um haleto.
O termo "aralquila". como usado aqui. refere-se a um grupo al- quila substituída com um grupo arila (por exemplo, um grupo aromático ou heteroaromático).
Os termos "alquenila” e "alquinila" referem-se aos análogos de
grupos alifáticos insaturados em comprimento e possível substituição para as alquilas descritas acima, porém que contêm pelo menos uma dupla ou tripla ligação respectivamente.
O termo "arila” como usado aqui inclui grupos aromáticos de a- nel único de 5. 6 e 7 membros que podem incluir de zero a quatro heteroá- tomos. por exemplo, benzeno. antraceno, naftaleno, pireno. pirrol, furano, tiofeno. imidazol, oxazol, tiazol, triazol. pirazol, piridina. pirazina, piridazina e pirimidina, e similares. Aqueles grupos arila tendo heteroátomos na estrutura de anel podem também ser referidos como "aril heterociclos" ou "heteroaro- máticos." O anel aromático pode ser substituído em uma ou mais posições de anel com tais substituintes como descrito acima, por exemplo, halogênio, 5 azida, alquila, aralquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, hidroxila, alcoxila, amino, nitro, sulfidrila, imino. amido, fosfonato, fosfinato, carbonila, carboxila, silila, éter, alquiltio, sulfonila, sulfonamido, cetona, aldeído, éster, heterocicli- Ia1 porções aromáticas ou heteroaromáticas, -CF3, -CN, ou os similares. O
termo “arila” também inclui sistemas de anel policíclicos tendo dois ou mais
anéis cíclicos em que dois ou mais carbonos são comuns a dois anéis adja- centes (os anéis são "anéis fundidos") em que pelo menos um dos anéis é aromático, por exemplo, os outros anéis cíclicos podem ser cicloalquilas, cicloalquenilas, cicloalquinilas, arilas e/ou heterociclilas.
Os termos orto, meta e para aplicam-se a benzenos 1,2-, 1,3- e 1,4-dissubstituídos, respectivamente. Por exemplo, os nomes 1.2- dimetilbenzeno e orto-dimetilbenzeno são sinônimos.
Os termos "heterociclila" ou "grupo heterocíclico" referem-se às estruturas de anel de 3 a 10 membros, mais preferivelmente anéis de 3 a 7 membros, cujas estruturas de anel incluem um a quatro heteroátomos. Hete- 20 rociclos podem também ser policiclos. Grupos heterociclila incluem, por e- xemplo, tiofeno, tiantreno. furano, pirano, isobenzofurano, cromeno, xanteno, fenoxatiina, pirrol, imidazol. pirazol, isotiazol, isoxazol. piridina. pirazina, piri- midina, piridazina, indolizina, isoindol. indol, indazol, purina, quinolizina, iso- quinolina, quinolina. ftalazina, naftiridina, quinoxalina, quinazolina. cinolina, 25 pteridina, carbazol, carbolina, fenantridina. acridina, pirimidina, fenantrolina. fenazina, fenarsazina, fenotiazina, furazana. fenoxazina. pirrolidina, oxolano. tiolano, oxazol, piperidina, piperazina, morfolina. Iactonas1 Iactans tais como azetidinonas e pirrolidinonas. sultans, sultonas, e similares. O anel heterocí- clico pode ser substituído em uma ou mais posições com tais substituintes 30 como descrito acima, como por exemplo, halogênio, alquila, aralquila, alque- nila, alquinila, cicloalquila, hidroxila. amino, nitro, sulfidrila, imino. amido, fos- fonato, fosfinato. carbonila. carboxila, silila, éter. alquiltio. sulfonila. cetona. aldeído, éster, uma heterociclila, uma porção aromática ou heteroaromática, -CF3, -CN, ou os similares.
Os termos "policiclila” ou "grupo policíclico" referem-se a dois ou mais anéis (por exemplo, cicloalquilas. cicloalquenilas. cicloalquinilas, arilas 5 e/ou heterociclilas) em que dois ou mais carbonos são comuns a dois anéis adjacentes, por exemplo, os anéis são "anéis fundidos". Anéis que são uni- dos através de átomos não adjacentes são denominados anéis "em ponte". Cada um dos anéis do policiclo pode ser substituído com tais substituintes como descrito acima, como por exemplo, halogênio, alquila, aralquila, alque-
nila. alquinila, cicloalquila, hidroxila, amino. nitro. sulfidrila, imino, amido, fos- fonato. fosfinato, carbonila. carboxila, silila, éter, alquiltio, sulfonila, cetona, aldeído, éster. uma heterociclila, uma porção aromática ou heteroaromática, -CF3, -CN1 ou os similares.
Como usado aqui. o termo "nitro" significa -NO2; o termo "halo-
gênio" designa -F, -Cl, -Br ou -I; o termo "sulfidrila” significa -SH; o termo "hidroxila” significa -OH: e 0 termo "sulfonila” significa -SO2-.
Os termos "arnina" e “amino" são reconhecidos na técnica e refe- rem-se tanto às aminas não-substituídas quanto substituídas, por exemplo,
uma porção que pode ser representada pelas fórmulas gerais:
R 5()
R 50 I
/ I -
-\ -N-R 53
\
K-sI R52
em que R50, R51 e R52 cada qual independentemente representa um hi- drogênio, uma alquila. uma alquenila, -(CH2)m-Rei, ou R50 e R51, emprega- dos juntos com o átomo de N ao qual eles são ligados completam um hete- rociclo tendo de 4 a 8 átomos na estrutura de anel: R61 representa uma ari- la, uma cicloalquila, uma cicloalquenila, um heterociclo ou um policiclo; emé 25 zero ou um número inteiro na faixa de 1 a 8. Em certas modalidades, apenas um de R50 ou R51 pode ser uma carbonila, por exemplo, R50, R51 e o ni- trogênio juntos não formam uma imida. Em outras modalidades, R50 e R51 (e opcionalmente R52) cada qual independentemente representa um hidro- gênio, uma alquila. uma alquenila, ou -(CHa)m-Rei. Desse modo. o termo 10
15
20
“alquilamina" inclui um grupo amina, como definido acima, tendo uma alquila
substituída ou não-substituída ligada a ele, isto é, pelo menos um de R50 e
R51 é um grupo alquila.
O termo “acilamino" é reconhecido na técnica e refere-se a uma
porção que pode ser representada pela fórmula geral:
O
-N-
R 50
-R54
em que R50 é como definido acima, e R54 representa um hidrogênio, uma alquila, uma alquenila ou -(CH2)m-Rei. onde m e R61 são como definidos acima.
O termo “amido" é conhecido na técnica como uma carbonila substituída por amino e inclui uma porção que pode ser representada pela fórmula geral:
O
/
R 51
N
R 50
em que R50 e R51 são como definidos acima. Certas modalidades da amida na presente invenção não incluirão imidas que podem ser instáveis.
O termo “alquiltio" refere-se a um grupo alquila, como definido acima, tendo um radical de enxofre ligado a ele. Em certas modalidades, a porção “alquiltio" é representada por uma das -S-alquila, -S-alquenila, -S- alquinila, e -S-(CH2)m-Rei, em que m e R61 são definidos acima. Grupos alquiltio representativos incluem metiltio, etiltio, e similares.
O termo “carboxila" é reconhecido na técnica e inclui tais por- ções como podem ser representadas pelas fórmulas gerais:
o P
R55 \
\50 Χ5θ" R5íi
em que X50 é uma ligação ou representa um oxigênio ou um enxofre, e R55 e R56 representam um hidrogênio, uma alquila, uma alquenila. -(CH2)m- R61ou um sal farmaceuticamente aceitável, R56 representa um hidrogênio, uma alquila, uma alquenila ou -(CH2)m-Rei, onde m e R61 são definidos a- cima. Onde X50 é um oxigênio e R55 ou R56 não é hidrogênio, a fórmula representa um “éster’. Onde X50 é um oxigênio, e R55 é como definido aci- 5 ma, a porção é referida aqui como um grupo carboxila, e particularmente quando R55 for um hidrogênio, a fórmula representará um "ácido carboxíli- co". Onde X50 é um oxigênio, e R56 é hidrogênio, a fórmula representa a "formiato". Em geral, onde o átomo de oxigênio da fórmula acima é substituí- do por enxofre, a fórmula representa um grupo “tiolcarbonila”. Onde X50 é
um enxofre e R55 ou R56 não é hidrogênio, a fórmula representa um “tiolés- ter". Onde X50 é um enxofre e R55 é hidrogênio, a fórmula representa um "ácido tiolcarboxílico". Onde X50 é um enxofre e R56 é hidrogênio, a fórmula representa um "tiolformiato". Por outro lado, onde X50 é uma ligação, e R55 não é hidrogênio, a fórmula acima representa um grupo "cetona". Onde X50 15 é uma ligação, e R55 é hidrogênio, a fórmula acima representa um grupo "aldeído”.
O termo "alcoxila” ou "alcóxi" como usado aqui refere-se a um grupo alquila, como definido acima, tendo um radical oxigênio ligado a ele. Grupos alcoxila representativos incluem metóxi, etóxi. propilóxi, terc-butóxi e 20 similares. Um "éter" é dois hidrocarbonetos covalentemente ligados por um oxigênio. Consequentemente, o substituinte de uma alquila que torna aquela alquila um éter é ou parece com uma alcoxila. tal como pode ser representa- do por uma das -O-alquila, -O-alquenila, -O-alquinila, -0-(CH2)m-R8’ onde m
e Rs são descritos acima.
O termo "sulfonato" é reconhecido na técnica e inclui uma por-
ção que pode ser representada pela fórmula geral:
O
Il
—s—
Il
o
em que R41 é um par de elétron, hidrogênio, alquila. cicloalquila. ou arila.
Os termos triflila, tosila. mesila, e nonaflila são reconhecidos na técnica e referem-se aos grupos trifluorometanossulfonila, d- toluenossulfonila, metanossulfonila. e nonafluorobutanossulfonila. respecti- vãmente. Os termos triflato. tosilato, mesilato, e nonaflato são reconhecidos na técnica e referem-se aos grupos funcionais éster trifluorometanossulfona- to, éster p-toluenossulfonato, éster metanossulfonato, e éster nonafluorobu- tanossulfonato e moléculas que contêm os referidos grupos, respectivamen- te.
O termo "carbamoila" refere-se a -O(C=O)NRRI1 onde R e R1 são independentemente H. grupos alifáticos, grupos arila ou grupos heteroa- rila.
O termo "alquilamino" refere-se a -NHR, onde R é um grupo al-
quila.
O termo "dialquilamino" refere-se a -NRR1, onde ambos R e R1 são grupos alquila.
O termo "hidroxialquila" refere-se a -R-OH, onde R é um grupo
alifático.
O termo "aminoalquila” refere-se a -R-NH2, onde R é um grupo
alifático.
O termo "alquilaminoalquila" refere-se a -R-NH-R1, onde ambos R e R1 são grupos alifáticos.
O termo "dialquilaminoalquila" refere-se a -R-N(RI)-R", onde R1 R1. e R" são grupos alifáticos.
O termo "arilaminoalquila" refere-se a -R-NH-R1. onde R é um alifático e R1 é um grupo arila.
O termo "oxo" refere-se a um oxigênio de carbonila (=O).
O termo "dirradical" ou '^bivalente'1 como usado aqui é usado al- ternadamente e refere-se a qualquer um de uma série de grupos divalentes de grupos alquila. alquenila. alquinila, alquilamino, alcoxila, cicloalquila, hete- rocicloalquila, arila, aralquila, heterociclila, heteroarila, e heteroaralquila. Por
7..
exemplo. é uma alquila bivalente ou dirradical de alquila:
Λ.
é também uma alquila bivalente ou dirradical de alquila;
< // \\ < I, // 'v.
ζ--j- í 3 \
" r' é uma arila bivalente ou dirradical de arila; ' % > u ,V--''
uma aralquila bivalente ou dirradical de aralquila: e é uma
(alquil)heteroaralquila bivalente ou dirradical de (alquil)heteroaralquila.
As abreviações Me1 Et, Ph1 Tf, Nf, Ts. Ms representam metila, etila, fenila, trifluorometanossulfonila, nonafluorobutanossulfonila, p- 5 toluenossulfonila e metanossulfonila, respectivamente. Uma lista mais com- preensiva das abreviações utilizadas por químicos orgânicos versados na técnica aparece na primeira publicação de cada volume do Journal of Orga- nic Chemistry; esta lista é tipicamente apresentada em uma Tabela intitulada Standard List of Abbreviations. As abreviações contidas na referida lista, e 10 todas as abreviações utilizadas por químicos orgânicos versados na técnica são por meio deste incorporadas por referência.
O termo "sulfato" é reconhecido na técnica e inclui uma porção
que podem ser representada pela fórmula geral:
o
Il
—o-s— -r-..
Il
o
em que R41 é como definido acima.
O termo "sulfonilamino" é reconhecido na técnica e inclui uma
porção que pode ser representada pela fórmula geral:
O
Il
-N—S--
I I'
I O
Γ-
Ο termo "sulfamoíla" é reconhecido na técnica e inclui uma por- ção que pode ser representada pela fórmula geral:
o
II X
-S-N
Il \
0
O termo ‘sulfonila". como usado aqui. refere-se a uma porção
que pode ser representada pela fórmula geral:
O
Il
-S-R.,.
Il
O
em que R44 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, al- quenila, alquinila, cicloalquila, heterociclila, arila, ou heteroarila.
O termo "sulfóxido" como usado aqui, refere-se a uma porção que pode ser representada pela fórmula geral:
_Il
em que R44 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, al- quenila, alquinila, cicloalquila, heterociclila, aralquila, ou arila.
Uma "selenoalquila” refere-se a um grupo alquila tendo um gru- po seleno substituído ligado a ele. "Selenoéteres" exemplares que podem ser substituídos na alquila são selecionados de uma das -Se-alquila. -Se- alquenila, -Se-alquinila, e -Se-(CH2)m~R7> m e R7 sendo definidos acima.
Substituições análogas podem ser feitas em grupos alquenila e alquinila para produzir, por exemplo, aminoalquenilas, aminoalquinilas. ami- doalquenilas, amidoalquinilas, iminoalquenilas, iminoalquinilas, tioalquenilas, tioalquinilas, alquinilas ou alquenilas substituídas por carbonila.
Como usado aqui, a definição de cada expressão, por exemplo, alquila. m, n. etc.. quando ocorre mais do que uma vez em qualquer estrutu- ra, destina-se a ser independente de sua definição em outro lugar na mesma estrutura.
Será entendido que "substituição" ou "substituído com" inclui o implícito contanto que tal substituição seja de acordo com a valência permiti- da do átomo substituído e do substituinte, e que a substituição resulte em um composto estável, por exemplo, que espontaneamente passa por trans- formação tal como por rearranjo, ciclização, eliminação, etc.
Como usado aqui. o termo "substituído" é contemplado incluir todos os substituintes permissíveis de compostos orgânicos. Em um amplo aspecto, os substituintes permissíveis incluem substituintes acíclicos e cícli- cos, ramificados e não-ramificados, carbocíclicos e heterocíclicos, aromáti- cos e não aromáticos de compostos orgânicos. Substituintes ilustrativos in- cluem. por exemplo, aqueles descritos aqui acima. Os substituintes permis- síveis podem ser um ou mais e os mesmos ou diferentes para compostos orgânicos apropriados. Para o propósito desta invenção, os heteroátomos tai como nitrogênio podem ter substituintes de hidrogênio e/ou quaisquer substi- tuintes permissíveis de compostos orgânicos descritos aqui que satisfazem as valências dos heteroátomos. Esta invenção não destina-se a ser limitada de qualquer maneira pelos substituintes permissíveis de compostos orgâni- 5 cos.
A expressão "grupo de proteção" como usado aqui significa substituintes temporários que protegem um grupo funcional potencialmente reativo de transformações químicas indesejáveis. Exemplos de tais grupos de proteção incluem ésteres de ácidos carboxílicos, éteres de silila de álco- 10 ois, e acetais e cetais de aldeidos e cetonas, respectivamente. O campo de química de grupo de proteção foi revisado (Greene, T.W.: Wuts1 P.G.M. Pro- tective grupos in Organic Synthesis1 2a ed.; Wiley: New York, 1991). Formas protegidas dos compostos inventivos são incluídas no escopo desta inven- ção.
Certos compostos da presente invenção podem existir em for-
mas estereoisoméricas ou geométricas particulares. A presente invenção contempla todos tais compostos, incluindo isômeros cis e trans, R- e S- enantiômeros, diastereômeros, (D)-isômeros. (L)-isômeros, as misturas ra- cêmicas destes, e outras misturas destes, como incluindo no escopo da in- 20 venção. Átomos de carbono assimétricos adicionais podem estar presentes em um substituinte tal como um grupo alquila. Todos tais isômeros, bem como misturas destes, destinam-se ser incluídos nesta invenção.
Se, por exemplo, um enantiômero particular de um composto da presente invenção for desejado, ele pode ser preparado por síntese assimé- 25 trica, ou por derivação com um auxiliar quiral, onde a mistura diastereoméri- ca resultante é separada e o grupo auxiliar clivado para fornecer os enanti- ômeros desejados puros. Alternativamente, onde a molécula contém um grupo funcional básico, tal como amino, ou um grupo funcional acídico. tal como carboxila. sais diastereoméricos são formados com um ácido ou base 30 oticamente ativo apropriado, seguido por resolução dos diastereômeros des- se modo formados por cristalização fracional ou métodos cromatográficos bem conhecidos na técnica, e subsequente recuperação dos enantiômeros puros.
Equivalentes contemplados dos compostos descritos acima in- cluem compostos que de outra maneira correspondem a eles, e que têm as mesmas propriedades gerais destes (por exemplo, funcionando como anal- 5 gésicos), em que uma ou mais variações simples de substituintes são feitas as quais não adversamente afetam a eficácia do composto em ligar-se aos receptores sigma. Em geral, os compostos da presente invenção podem ser preparados pelos métodos ilustrados nos esquemas de reação gerais como, por exemplo, descritos abaixo, ou por modificações destes, usando materiais
de partida facilmente disponíveis, reagentes e procedimentos de síntese convencionais. Nestas reações, é também possível fazer uso de variantes que são por si próprios conhecidos, porém não são mencionados aqui.
Para o propósito desta invenção, os elementos químicos são identificados de acordo com a Tabela Periódica dos Elementos, versão CAS, HandbookofChemistryand Physics, 67a Ed., 1986-87, cobertura interna.
O termo "indivíduo" como usado aqui, refere-se a um animal, tipicamente um mamífero ou um humano, que foi o objeto de tratamento, observação, e/ou experimento. Quando o termo for usado em conjunção com a administração de um composto ou fármaco, então o indivíduo foi o 20 objeto de tratamento, observação, e/ou administração do composto ou fár- maco.
O termo "quantidade terapeuticamente eficaz" como usado aqui, significa que a quantidade de composto ativo ou agente farmacêutico que evoca a resposta biológica ou medicinal em uma cultura celular, sistema te- 25 cidual, animal, ou humano que está sendo procurado por um pesquisador, veterinário, clínico, ou médico, que inclui alívio dos sintomas da doença, condição, ou distúrbio a ser tratado. Na presente invenção, uma tal quanti- dade será suficiente para ligar-se a Bcl-2 em uma célula e inibir pelo menos parte da atividade antiapoptótica da proteína. Uma tal quantidade pode ser 30 suficiente para fornecer a eficácia terapêutica em um paciente ou pode servir para sensibilizar a célula ao tratamento com outro agente anticâncer.
O termo "composição" destina-se a abranger um produto com- preendendo os ingredientes específicos nas quantidades específicas, bem como qualquer produto que resulta, diretamente ou indiretamente, de combi- nações dos ingredientes específicos nas quantidades específicas.
O termo "veículo farmaceuticamente aceitável" refere-se a um meio que é usado para preparar uma forma de dosagem desejada de um composto. Um veículo farmaceuticamente aceitável pode incluir um ou mais solventes, diluentes. ou outros veículos líquidos: auxiliares de suspensão ou dispersão; agentes ativos de superfície; agentes isotônicos; agentes espes- santes ou emulsificantes; conservantes; aglutinantes sólidos; lubrificantes; e similares. Remington's Pharmaceutical Sciences, Décima Quinta Edição, E. W. Martin (Mack Publishing Co.. Easton, Pa., 1975) e Handbook of Pharma- ceutical Excipients. Terceira Edição, A. H. Kibbe ed. (American Pharmaceu- tical Assoc. 2000). descrevem vários veículos usados em composições far- macêuticas de formulação e técnicas conhecidas para a preparação destes. As expressões ‘'distúrbio mediado por Bcl" e “distúrbio mediado
por células que expressam proteínas Bcl" referem-se às condições de doen- ça e patológicas em que uma proteína Bcl desempenha um papel. Tais pa- péis podem ser diretamente relacionados à condição patológica ou podem ser indiretamente relacionados à condição. A característica comum a esta 20 classe de condições é que elas podem ser melhoradas por inibição da ativi- dade de, função de: ou associação com proteínas Bcl.
Como usados aqui, os termos ‘‘Bcl” e “proteína Bcl” destinam-se a abranger uma ou mais da subfamília Bcl-2 de proteínas antiapoptóticas Bcl-2, Bcl-w. Mcl-1. Bcl-XL, Al. BfM, Bcl-B, BOO/DIVA. e seus homólogos.
Compostos da Invenção
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se a um composto de Fórmula 1:
(R')n ..
Γ:"ύ R:j
"--I'-'---, O H .
Ii li. % ' R·7 'N' T O
H
HO'·..' - \.
\ H V...QM 1
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; em que independentemente para cada ocorrência; n é 0. 1, 2, 3. ou 4;
R1 independentemente para cada ocorrência é H, alquila, alquenila, alquinila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, heteroaralquila. haleto, hidroxila. alcoxila, arilóxi, acilóxL amino, alquilamino, arilamino. aci- lamino, aralquilamino, nitro. aciltio. carboxamida, carboxila, nitrila, -COR51 - CO2R5, -N(R5)CO2R6. -OC(O)N(R5)(R6)1 -N(R5)SO2R61 ou 10 N(R5)C(O)N(R5)(Re);
R2 e R° independentemente para cada ocorrência são H5 alquila, alquenila, alquinila, arila. aralquila, heterociclila, heterociclilalquila. heteroarila, heteroa- ralquila, ou -[C(R5)(Rb)]p-R4; ou têm a fórmula 1a
·. . ..c
(R* ).Ti"p"" , j
1a
em que
m é 0, 1, 2. 3, 4, ou 5;
R7 para cada ocorrência independentemente é H1 alquila, arila. alquenila. haleto, hidroxila, alcoxila, alquenilóxi, arilóxi, acilóxi, amino, alqui- lamino, arilamino, acilamino, aralquilamino, nitro, aciltio. carboxamida. car- 20 boxila, nitrila, - OSO3R5. -SO2R5, -S(O)R5. -SR5, -PO2OR5, -OPO2OR5, - COR5, -CO2R0, -OCH2CO2R5, ou -OCH2C(O)N(R5)(Re); ou duas ocorrências de R'' empregados juntos podem formar um anel monocíclico entre 5 - 8 á- tomos de anel, dos quais, um, dois, ou três átomos são independentemente S, O, ou N;
R - é haleto. hidroxila. alcoxila, arilóxi, acilóxi, amino, alquilamino,
arilamino. acilamino, aralquilamino, nitro, aciltio. carboxamida, carboxila, ni- trila, - OSO3R5, -SO2R5, -S(O)R5, -PO2OR5, -OPO2OR5, -COR51-CO2R5,
-N(R5)CO2R61 -OC(O)N(R5)(R6)1 -N(R5)SO2R61 ou N(R5)C(O)N(R5)(Re); e cada um de R5 e R6 independentemente para cada ocorrência é
H1 alquila, alquenila, alquinila, arila, aralquila, cicloalquila, heterociclila, hete- rociclilalquila, heteroarila, ou heteroaralquila: ou R5 e R6 empregados juntos formam um anel monocíclico com 4-8 átomos de anel: dos quais um, dois: ou três átomos de anel são independentemente S1 O, ou N.
A presente invenção também refere-se a um composto selecio- nado do grupo consistindo em: I ι-i ο
I-I
N
Η0 , \
i H
I ίΟ ·ν
H
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I H O
Η0 η V
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OH CN CO
I N1
H
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N - N
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H O
HO ν
Η V Gi:
Outro aspecto da presente invenção refere-se a uma composi- ção farmacêutica compreendendo um composto como descrito acima; e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
Métodos da invenção Um aspecto da presente invenção refere-se a um método de
tratamento de um distúrbio mediado por Bcl. compreendendo a etapa de:
administrar a um paciente em necessidade deste uma quantida- de terapeuticamente eficaz de um composto descrito acima.
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se ao méto- do anteriormente mencionado, em que o referido distúrbio mediado por Bcl é câncer ou doença neoplásica.
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se ao méto- do anteriormente mencionado, em que o referido câncer ou doença neoplá- sica é selecionado do grupo consistindo em leucemia aguda, leucemia Iinfo- 15 cítica aguda, leucemia mielocítica aguda, mieloblástica, promielocítica, mie- lomonocítica. monocítica. eritroleucemia, leucemia crônica, leucemia mielocí- tica crônica (granulocítica), leucemia linfocítica crônica, policitemia Vera. do- ença de Hodgkin, doença de não-Hodgkin: mieloma múltiplo, macroglobuli- nemia de Waldenstrom. doença de cadeia pesada, fibrossarcoma, mixossar- 20 coma. lipossarcoma, condrossarcoma, sarcoma osteogênico, cordoma, an- giossarcoma, endoteliossarcoma, linfangiossarcoma, Iinfangioendoteliossar- coma, sinovioma. mesotelioma, tumor de Ewing, leiomiossarcoma, rabdomi- ossarcoma, carcinoma do cólon, câncer pancreático, câncer de mama, cân- cer ovariano, câncer de próstata, carcinoma de célula escamosa, carcinoma 5 de célula basal, adenocarcinoma. carcinoma das glândulas sudoríparas, car- cinoma das glândulas sebáceas, carcinoma papilar, adenocarcinomas papi- lares. estadenocarcinoma, carcinoma medular, carcinoma broncogênico, carcinoma celular renal, hepatoma. carcinoma do duto biliar, coriocarcinoma, seminoma, carcinoma embrionário, tumor de Wilms, câncer cervical, câncer 10 uterino, tumor testicular, carcinoma de pulmão, carcinoma de pulmão de cé- lula pequena, carcinoma de bexiga, carcinoma epitelial, glioma, astrocitoma, meduloblastoma, craniofaringioma, ependimoma, pinealoma. hemangioblas- toma, neuroma acústico, oligodendroglioma. meningioma, melanoma, neu- roblastoma, retinoblastoma, e câncer endometrial.
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se ao méto-
do anteriormente mencionado, em que o referido câncer é Iinfoma folicular, Iinfoma de célula B grande difuso, Iinfoma de célula de revestimento, câncer de próstata de leucemia linfocítica crônica, câncer de mama. neuroblastoma, câncer colorretal. endometrial. ovariano, de pulmão, carcinoma hepatocelu- lar, mieloma múltiplo, câncer de cabeça e pescoço ou testicular.
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se ao méto- do anteriormente mencionado, em que o referido câncer superexpressa uma proteína Bcl.
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se ao méto- do anteriormente mencionado, em que o referido câncer é dependente de uma proteína Bcl para crescimento e sobrevivência.
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se ao méto- do anteriormente mencionado, em que a referida proteína Bcl é Bcl-2.
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se ao méto- do anteriormente mencionado, em que a referida proteína Bcl é Bcl-xL.
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se ao méto- do anteriormente mencionado, em que o câncer exibe uma translocação cro- mossômica t(14:18).
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se ao méto- do anteriormente mencionado, em que o referido composto é administrado parenteralmente.
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se ao méto-
do anteriormente mencionado, em que o referido composto é administrado intramuscularmente, intravenosamente, subcutaneamente, oralmente, pul- monarmente, intratecalmente. topicamente ou intranasalmente.
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se ao méto- do anteriormente mencionado, em que o referido composto é administrado sistemicamente.
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se ao méto- do anteriormente mencionado, em que o referido paciente é um mamífero.
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se ao méto- do anteriormente mencionado, em que o referido paciente é um primata.
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se ao méto- do anteriormente mencionado, em que o referido paciente é um humano.
Em outro aspecto, a presente invenção refere-se a um método de tratamento de um distúrbio mediado por Bcl, compreendendo a etapa de: 20 administrar a um paciente em necessidade deste uma quantidade terapeuti- camente eficaz de um agente quimioterápico em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto do composto descrito acima.
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se ao méto- do anteriormente mencionado, em que o referido distúrbio mediado por Bcl é câncer ou doença neoplásica.
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se ao méto- do anteriormente mencionado, em que o referido câncer ou doença neoplá- sica é selecionado do grupo consistindo em leucemia aguda, leucemia Iinfo- 30 cítica aguda, leucemia mielocítica aguda, mieloblástica. promielocítica. mie- lomonocítica, monocítica. eritroleucemia, leucemia crônica, leucemia mielocí- tica crônica (granulocítica). leucemia linfocítica crônica, policitemia Vera. do- ença de Hodgkin, doença de não-Hodgkin; mieloma múltiplo, macroglobuli- neniia de Waldenstrom, doença de cadeia pesada, fibrossarcoma, mixossar- coma, lipossarcoma, condrossarcoma, sarcoma osteogênico, cordoma, an- giossarcoma, endoteliossarcoma, linfangiossarcoma, Iinfangioendoteliossar- 5 coma, sinovioma, mesotelioma, tumor de Ewing. leiomiossarcoma, rabdomi- ossarcoma, carcinoma do cólon, câncer pancreático, câncer de mama. cân- cer ovariano, câncer de próstata, carcinoma de célula escamosa, carcinoma de célula basal, adenocarcinoma. carcinoma das glândulas sudoríparas, car- cinoma das glândulas sebáceas, carcinoma papilar, adenocarcinomas papi- 10 lares, estadenocarcinoma, carcinoma medular, carcinoma broncogênico, carcinoma celular renal, hepatoma, carcinoma do duto biliar, coriocarcinoma. seminoma, carcinoma embrionário, tumor de Wilms, câncer cervical, câncer uterino, tumor testicular, carcinoma de pulmão, carcinoma de pulmão de cé- lula pequena, carcinoma de bexiga, carcinoma epitelial, glioma, astrocitoma. 15 meduloblastoma, craniofaringioma, ependimoma, pinealoma, hemangioblas- toma, neuroma acústico, oligodendroglioma, meningioma, melanoma, neu- roblastoma, retinoblastoma, e câncer endometrial.
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se ao méto- do anteriormente mencionado, em que o câncer superexpressa uma proteí- na Bcl.
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se ao méto- do anteriormente mencionado, em que o referido câncer é dependente de uma proteína Bcl para crescimento e sobrevivência.
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se ao méto- do anteriormente mencionado, em que a referida proteína Bcl é Bcl-2.
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se ao méto- do anteriormente mencionado, em que a referida proteína Bcl é Bcl-xL.
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se ao méto- do anteriormente mencionado, em que o referido câncer exibe uma translo- cação cromossômica t(14; 18).
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se ao méto- do anteriormente mencionado, em que a quantidade do composto descrito aqui é tal que os níveis celulares de proteínas cliente Bcl são reduzidos, e a quantidade do referido agente quimioterápico é tal que as referidas proteínas cliente Bcl são eficazmente inibidas pelo referido agente quimioterápico.
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se ao méto- do anteriormente mencionado, em que o referido composto é administrado parenteralmente.
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se ao méto- do anteriormente mencionado, em que o referido composto é administrado intramuscularmente. intravenosamente, subcutaneamente, oralmente, pul- monarmente, intratecalmente, topicamente ou intranasalmente.
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se ao méto- do anteriormente mencionado, em que o referido composto é administrado sistemicamente.
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se ao méto- do anteriormente mencionado, em que o referido paciente é um mamífero.
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se ao méto- do anteriormente mencionado, em que o referido paciente é um primata.
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se ao méto- do anteriormente mencionado, em que o referido paciente é um ser-humano. Composições farmacêuticas
Em outro aspecto, a presente invenção fornece composições farmaceuticamente aceitáveis que compreendem uma quantidade terapeuti- camente eficaz de um ou mais dos compostos descritos acima, formulados juntamente com um ou mais veículos (aditivos) e/ou diluentes farmaceutica- 25 mente aceitáveis. Como descrito em detalhes abaixo, as composições far- macêuticas da presente invenção podem ser especialmente formuladas para administração em forma sólida ou líquida, incluindo aquelas adaptadas para os seguintes: (1) administração oral, por exemplo, purgantes (suspensões ou soluções aquosas ou não-aquosas), comprimidos, por exemplo, aqueles al- 30 vejados para absorção bucai, sublingual, e sistêmica, em bolos, pós, grânu- los, pastas para aplicação à língua; (2) administração parenteral, por exem- plo. por injeção subcutânea. intramuscular, intravenosa ou epidural como, por exemplo, uma suspensão ou solução estéril, ou formulação de liberação sustentada; (3) aplicação tópica, por exemplo, como um creme, unguento. ou um emplastro de liberação controlada ou spray aplicado à pele; (4) intra- vaginalmente ou intrarretalmente, por exemplo, como um pessário, creme ou espuma; (5) sublingualmente: (6) ocularmente; (7) transdermicamente; (8) nasalmente; (9) pulmonarmente; ou (10) intratecalmente.
A frase "quantidade terapeuticamente eficaz" como usada aqui significa que a quantidade de um composto, material, ou composição com- preendendo um composto da presente invenção é eficaz para produção de algum efeito terapêutico desejado em pelo menos uma subpopulação de células em um animal em uma relação risco/benefício razoável aplicável a qualquer tratamento médico.
A expressão "farmaceuticamente aceitável" é empregada aqui para referir-se àqueles compostos, materiais, composições, e/ou formas de dosagem que estão, dentro do escopo de diagnóstico médico seguro, ade- quados para uso em contato com os tecidos de seres humanos e animais sem toxicidade excessiva, irritação, resposta alérgica, ou outro problema ou complicação, comensurável com uma relação risco/benefício razoável.
A expressão "veículo farmaceuticamente aceitável" como usado aqui significa um material, composição ou veículo farmaceuticamente aceitá- vel· tal como uma carga líquida ou sólida, diluente, excipiente, auxiliar de fabricação (por exemplo, lubrificante, magnésio de talco, estearato de zinco ou cálcio, ou ácido estérico), ou material de encapsulação de solvente, en- volvido em carregar ou transportar o composto objeto de um órgão, ou por- ção do corpo, para outro órgão, ou porção do corpo. Cada veículo deve ser "aceitável" no sentido de ser compatível com os outros ingredientes da for- mulação e não prejudicial ao paciente. Alguns exemplos de materiais que podem servir como veículos farmaceuticamente aceitáveis incluem: (1) açú- cares, tais como lactose. glicose e sacarose; (2) amidos, tais como amido de milho e amido de batata; (3) celulose, e seus derivados, tais como carboxi- metil celulose de sódio, etil celulose e acetato de celulose; (4) tragacanto em pó; (5) malte; (6) gelatina; (7) talco; (8) excipientes, tais como manteiga de cacau e ceras de supositório; (9) óleos, tais como óleo de amendoim, óleo de caroço de algodão, óleo de girassol, óleo de sésamo, óleo de oliva, óleo de milho e óleo de soja; (10) glicóis, tais como propileno glicol; (11) polióis, tais como glicerina, sorbitol, manitol e polietileno glicol; (12) ésteres, tais co- 5 mo oleato de etila e Iaurato de etila; (13) ágar; (14) agentes de tamponamen- to, tais como hidróxido de magnésio e hidróxido de alumínio; (15) ácido algí- nico; (16) água livre de pirogênio; (17) salina isotônica; (18) solução de Rin- ger; (19) álcool etílico: (20) soluções tamponadas por pH; (21) poliésteres, policarbonatos e/ou polianidridos; e (22) outras substâncias compatíveis 10 não-tóxicas empregadas em formulações farmacêuticas.
Como mencionado acima, certas modalidades dos presentes compostos podem conter um grupo funcional básico, tal como amino ou al- quilamino, e são, desse modo, capazes de formar sais farmaceuticamente aceitáveis com ácidos farmaceuticamente aceitáveis. O termo "sais farma- 15 ceuticamente aceitáveis" neste respeito, refere-se aos sais de adição de áci- do orgânicos e inorgânicos, relativamente não-tóxicos de compostos da pre- sente invenção. Estes sais podem ser preparados in situ na administração de veículo ou no processo de fabricação de forma de dosagem, ou separa- damente reagindo-se um composto purificado da invenção em sua forma de 20 base livre com um ácido orgânico ou inorgânico adequado, e isolando-se o sal desse modo formado durante purificação subsequente. Sais representa- tivos incluem os sais de hidrobrometo, cloridrato, sulfato, bissulfato. fosfato, nitrato, acetato, valerato. oleato, palmitato, estearato, laurato, benzoato, Iac- tato, fosfato, tosilato, citrato, maleato, fumarato, sucinato. tartarato, naftilato. 25 mesilato, glucoeptonato, lactobionato, e Iaurilsulfonato e similares, (vide, por exemplo, Berge e outros (1977) "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sei. 66:1- 19).
Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos objetos incluem os sais de amônio quaternário ou sais não-tóxicos convencionais dos compostos, por exemplo, de ácidos orgânicos ou inorgânicos não- tóxicos. Por exemplo, tais sais não-tóxicos convencionais incluem aqueles derivados de ácidos inorgânicos tais como cloridrato. hidrobrômico, sulfúrico, sulfâmico, fosfórico, nítrico. e similares; e os sais preparados de ácidos or- gânicos tais como acético. propiônico, sucínico, glicólico, esteárico, lático, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, palmítico, maleico, hidroximaleico, fenila- cético, glutâmico, benzoico, salicíclico, sulfanílico, 2-acetoxibenzoico, fumá- rico, toluenossulfônico, metanossulfônico, etano dissulfônico, oxálico. isotiô- nico, e similares.
Em outros casos, os compostos da presente invenção podem conter um ou mais grupos funcionais acídicos e, desse modo, são capazes de formar sais farmaceuticamente aceitáveis com bases farmaceuticamente aceitáveis. O termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" nestes casos refe- rem-se aos sais de adição de base inorgânicos e orgânicos, relativamente não-tóxicos de compostos da presente invenção. Estes sais podem da mesma maneira ser preparados in situ na administração de veículo ou no processo de fabricação de forma de dosagem, ou separadamente reagindo- se o composto purificado em sua forma de ácido livre com uma base ade- quada. tal como o hidróxido, carbonato ou bicarbonato de um cátion de me- tal farmaceuticamente aceitável, com amônia. ou com uma amina primária, secundária ou terciária orgânica farmaceuticamente aceitável. Sais alcalinos terrosos ou de álcali representativos incluem os sais de lítio, sódio, potássio, cálcio, magnésio, e alumínio e similares. Aminas orgânicas representativas úteis para a formação de sais de adição de base incluem etilamina, dietila- mina, etilenodiamina. etanolamina, dietanolamina. piperazina e similares, (vide, por exemplo. Berge e outros, supra)
Agentes umectantes. emulsificantes e lubrificantes, tais como sulfato de Iaurila de sódio e estearato de magnésio, bem como agentes colo- rantes, agentes de liberação, agentes de revestimento, agentes adoçantes, aromatizantes e perfumantes. conservantes e antioxidantes podem também estar presentes nas composições.
Exemplos de antioxidantes farmaceuticamente aceitáveis inclu- em: (1) antioxidantes solúveis em água. tais como ácido ascórbico, cloridrato de cisteína, bissulfato de sódio, metabissulfito de sódio, sulfito de sódio e similares; (2) antioxidantes solúveis em óleo. tais como palmitato de ascorbi- Ia, hidroxianisol butilado (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT), lecitina, gaiato de propila, alfa-tocoferol, e similares: e (3) agentes de quelação de metal, tais como ácido cítrico, ácido etilenodiamina tetraacético (EDTA), sorbitol, ácido tartárico, ácido fosfórico, e similares.
5 Formulações da presente invenção incluem aquelas adequadas
para administração oral, nasal, tópica (incluindo bucal e sublingual), retal, vaginal e/ou parenteral. As formulações podem convenientemente ser apre- sentadas em forma de dosagem unitária e podem ser preparadas por quais- quer métodos bem conhecidos na técnica de farmácia. A quantidade de in- 10 grediente ativo que pode ser combinada com um material veículo para pro- duzir uma forma de dosagem única variará dependendo do hospedeiro a ser tratado, do modo particular de administração. A quantidade de ingrediente ativo que pode ser combinada com um material veículo para produzir uma forma de dosagem única geralmente será aquela quantidade do composto 15 que produz um efeito terapêutico. Geralmente, além de cem por cento, esta quantidade variará de cerca de 0,1 por cento a cerca de noventa e nove por cento de ingrediente ativo, preferivelmente de cerca de 5 por cento a cerca de 70 por cento, mais preferivelmente de cerca de 10 por cento a cerca de 30 por cento.
Em certas modalidades, uma formulação da presente invenção
compreende um excipiente selecionado do grupo consistindo em ciclodextri- nas, celuloses, lipossomas, agentes de formação de micela. por exemplo, ácidos biliares, e veículos poliméricos, por exemplo, poliésteres e polianidri- dos: e um composto da presente invenção. Em certas modalidades, uma 25 formulação anteriormente mencionada torna oralmente biodisponível um composto da presente invenção.
Métodos de preparar estas formulações ou composições incluem a etapa de trazer em associação um composto da presente invenção com o veículo e, opcionalmente, um ou mais ingredientes acessórios. Em geral, as 30 formulações são preparadas uniformemente e intimamente trazendo-se em associação um composto da presente invenção com veículos líquidos, ou veículos sólidos bem divididos, ou ambos, e em seguida, se necessário, moldando-se o produto.
Formulações da invenção adequadas para administração oral podem ser na forma de cápsulas, selos, pílulas, comprimidos, lozangos (uti- lizando uma base aromatizada. habitualmente sacarose e acácia ou traga- 5 canto), pós, grânulos, ou como uma solução ou uma suspensão em um lí- quido aquoso ou não-aquoso. ou como uma emulsão líquida óleo-em-água ou água-em-óleo, ou como um elixir ou xarope, ou como pastilhas (utilizando uma base inerte, tal como gelatina e glicerina, ou sacarose e acácia) e/ou como antissépticos bucais e similares, cada contendo uma quantidade pré- 10 determinada de um composto da presente invenção como um ingrediente ativo. Um composto da presente invenção pode também ser administrado como um bolo, eletuário ou pasta.
Em formas de dosagem sólidas da invenção para administração oral (cápsulas, comprimidos, pílulas, drágeas, pós, grânulos, trociscos e si- milares), o ingrediente ativo é misturado com um ou mais veículos farmaceu- ticamente aceitáveis, tais como citrato de sódio ou fosfato de dicálcio, e/ou qualquer um dos seguintes: (1) cargas ou extensores. tais como amidos, lactose, sacarose, glicose, manitol, e/ou ácido silícico; (2) aglutinantes, tais como, por exemplo, carboximetilcelulose, alginatos, gelatina, polivinil pirroli- dona, sacarose e/ou acácia: (3) umectantes, tais como glicerol; (4) agentes desintegrantes, tais como ágar-ágar, carbonato de cálcio, amido de batata ou tapioca, ácido algínico. certos silicatos. e carbonato de sódio; (5) agentes de retardo de solução, tais como parafina; (6) aceleradores de absorção, tais como compostos de amônio quaternário e tensoativos, tais como poloxâme- ro e sulfato de Iaurila de sódio; (7) agentes umectantes, tais como, por e- xemplo, álcool cetílico, monoestearato de glicerol, e tensoativos não-iônicos: (8) absorventes, tais como caulim e argila de bentonita; (9) lubrificantes, tais como talco, estearato de cálcio, estearato de magnésio, polietileno glicóis sólidos, sulfato de Iaurila de sódio, estearato de zinco, estearato de sódio. ácido esteárico, e misturas destes; (10) agentes colorantes: e (11) agentes de liberação controlada tais como crospovidona ou etil celulose. No caso de cápsulas, comprimidos e pílulas, as composições farmacêuticas podem tam- bém compreender agentes de tamponamento. Composições sólidas de um tipo similar podem também ser empregadas como cargas em cápsulas de gelatina de casca macia e dura usando tais excipientes como Iactose ou a- çúcares de leite, bem como polietileno glicóis de peso molecular elevado e 5 similares.
Um comprimido pode ser feito por compressão ou moldagem, opcionalmente com um ou mais ingredientes acessórios. Comprimidos pren- sados podem ser preparados usando aglutinante (por exemplo, gelatina ou hidroxipropilmetil celulose), lubrificante, diluente inerte, conservante, desin- 10 tegrante (por exemplo, glicolato de amido de sódio ou carboximetil celulose de sódio reticulada), agente dispersante ou ativo de superfície. Comprimidos moldados podem ser feitos moldando-se em uma máquina adequada uma mistura do composto em pó umedecido com um diluente líquido inerte.
Os comprimidos, e outras formas de dosagem sólidas das com- posições farmacêuticas da presente invenção, tais como drágeas, cápsulas, pílulas e grânulos, podem opcionalmente ser marcados ou preparados com revestimentos e cascas, tais como revestimentos entéricos e outros revesti- mentos bem conhecidos na técnica de formulação farmacêutica. Eles podem também ser formulados a fim de fornecer liberação lenta ou controlada do ingrediente ativo nesse particular usando, por exemplo, hidroxipropilmetil celulose em proporções variantes para fornecer o perfil de liberação deseja- do, outras matrizes de polímero, Iipossomas e/ou microesferas. Eles podem ser formulados para liberação rápida, por exemplo, secados por congela- mento. Eles podem ser esterilizados por, por exemplo, filtração através de um filtro de retenção de bactérias, ou por incorporação de agentes esterili- zantes na forma de composições sólidas estéreis que podem ser dissolvidas em água estéril, ou algum outro meio injetável estéril imediatamente antes do uso. Estas composições podem também opcionalmente conter agentes opacificantes e podem ser de uma composição que libera o(s) ingrediente(s) ativo(s) apenas, ou preferencialmente, em uma certa porção do trato gastro- intestinal, opcionalmente, de uma maneira retardada. Exemplos de composi- ções de embutimento que podem ser usadas incluem substâncias poliméri- cas e ceras. O ingrediente ativo pode também ser em forma microencapsu- lada, se apropriado, com um ou mais dos excipientes descritos acima.
Formas de dosagem líquidas para administração oral dos com- postos da invenção incluem emulsões, microemulsões, soluções, suspen- 5 sões, xaropes e elixires farmaceuticamente aceitáveis. Além do ingrediente ativo, as formas de dosagem líquidas podem conter diluentes inertes comu- mente usados na técnica, tais como, por exemplo, água ou outros solventes, agentes solubilizantes e emulsificantes, tais como álcool etílico, álcool iso- propílico, carbonato de etila. acetato de etila, álcool benzílico, benzoato de 10 benzila. propileno glicol, 1,3-butileno glicol, óleos (em particular, óleos de caroço de algodão, amendoim, milho, germe, oliva, rícino e sésamo), glice- rol, álcool tetra-hidrofurílico, polietileno glicóis e ésteres de ácido graxo de sorbitan, e misturas destes.
Além de diluentes inertes, as composições orais podem também incluir adjuvantes tais como agentes umectantes, agentes emulsificantes e de suspensão, agentes adoçantes, aromatizantes, colorantes, perfumantes e conservantes.
Suspensões, além dos compostos ativos, podem conter agentes de suspensão como. por exemplo, álcoois isoestearílicos etoxilados, sorbitol de polioxietileno e ésteres de sorbitan, celulose microcristalina, meta- hidróxido de alumínio, bentonita, ágar-ágar e tragacanto, e misturas destes.
Formulações das composições farmacêuticas da invenção para administração retal ou vaginal podem ser apresentadas como um supositó- rio, que pode ser preparado misturando-se um ou mais compostos da inven- 25 ção com um ou mais veículos ou excipientes não-irritantes adequados com- preendendo, por exemplo, manteiga de cacau, polietileno glicol, uma cera de supositório ou um salicilato, e que é sólido em temperatura ambiente, porém líquido em temperatura corporal e, portanto, derreterá no reto ou cavidade vaginal e liberará o composto ativo.
Formulações da presente invenção que são adequadas para
administração vaginal também incluem pessários, tampões, cremes, géis, pastas, espumas ou formulações em spray contendo tais veículos como são conhecidas na técnica ser apropriadas.
Formas de dosagem para a administração tópica ou transdérmi- ca de um composto desta invenção incluem pós, sprays, unguentos, pastas, cremes, loções, géis, soluções, emplastros e inalantes. O composto ativo 5 pode ser misturado sob condições estéreis com um veículo farmaceutica- mente aceitável, e com quaisquer conservantes, tampões, ou propelentes que podem ser requeridos.
Os unguentos. pastas, cremes e géis podem conter, além de um composto ativo desta invenção, excipientes, tais como gorduras animais e vegetais, óleos, ceras, parafinas, amido, tragacanto. derivados de celulose, polietileno glicóis, silicones, bentonitas, ácido silícico, talco e óxido de zinco, ou misturas destes.
Pós e sprays podem conter, além de um composto desta inven- ção, excipientes tais como lactose, talco, ácido silícico. hidróxido de alumí- 15 nio, silicatos de cálcio e pó de poliamida, ou misturas destas substâncias. Sprays podem adicionalmente conter propelentes costumeiros, tais como clorofluoro-hidrocarbonetos e hidrocarbonetos não-substituídos voláteis, tais como butano e propano.
Emplastros transdérmicos têm a vantagem adicionada de forne- 20 cer distribuição controlada de um composto da presente invenção ao corpo. Tais formas de dosagem podem ser feitas dissolvendo-se ou dispersando-se o composto no meio apropriado. Realçadores de absorção podem também ser usados para aumentar o fluxo do composto através da pele. A taxa de tal fluxo pode ser controlada fornecendo-se uma membrana de controle de taxa 25 ou dispersando-se o composto em uma matriz de polímero ou gel.
Formulações oftálmicas. unguentos oculares, pós, soluções e similares, são também contempladas como estando dentro do escopo desta invenção.
Composições farmacêuticas desta invenção adequadas para administração parenteral compreendem um ou mais compostos da invenção em combinação com uma ou mais soluções, dispersões, suspensões ou emulsões aquosas ou não-aquosas isotônicas estéreis farmaceuticamente aceitáveis, ou pós estéreis que podem ser reconstituídos em soluções ou dispersões injetáveis estéreis exatamente antes do uso, que podem conter açúcares, álcoois, antioxidantes, tampões, bacteriostatos, solutos que tor- nam a formulação isotônica com o sangue do recipiente pretendido ou agen- 5 tes de suspensão ou espessantes.
Exemplos de veículos aquosos e não-aquosos adequados que podem ser empregados nas composições farmacêuticas da invenção inclu- em água, etanol. polióis (tais como glicerol, propileno glicol, polietileno glicol, e similares), e misturas adequadas destes, óleos vegetais, tais como óleo de 10 oliva, e ésteres orgânicos injetáveis, tal como oleato de etila. Fluidez apro- priada pode ser mantida, por exemplo, pelo uso de materiais de revestimen- to. tal como lecitina, pela manutenção do tamanho de partícula requerido no caso de dispersões, e pelo uso de tensoativos.
Estas composições podem também conter adjuvantes tais como 15 conservantes, agentes umectantes, agentes emulsificantes e agentes dis- persantes. Prevenção da ação de micro-organismos sobre os compostos objetos pode ser assegurada pela inclusão de vários agentes antibacterianos e antifúngicos, por exemplo, parabeno, clorobutanol, ácido fenol sórbico, e similares. Pode também ser desejável incluir agentes isotônicos, tais como 20 açúcares, cloreto de sódio, e similares nas composições. Além disso, absor- ção prolongada da forma farmacêutica injetável pode ser realizada pela in- clusão de agentes que retardam a absorção tais como monoestearato de alumínio e gelatina.
Em alguns casos, a fim de prolongar o efeito de um fármaco, é 25 desejável diminuir a absorção do fármaco de injeção subcutânea ou intra- muscular. Isto pode ser realizado pelo uso de uma suspensão líquida de ma- terial cristalino ou amorfo tendo solubilidade em água pobre. A taxa de ab- sorção do fármaco em seguida depende de sua taxa de dissolução que, su- cessivamente. pode depender do tamanho de cristal e forma cristalina. Al- 30 ternativamente, absorção retardada de uma forma de fármaco parenteral- mente administrada é realizada dissolvendo-se ou suspendendo-se o fárma- co em um veículo óleo. Formas de depósito injetáveis são feitas formando-se matrizes microencapsuladas dos compostos objetos em polímeros biodegradáveis tais como polilactídeo-poliglicolídeo. Dependendo da relação de fármaco para polímero, e da natureza do polímero particular empregado, a taxa de 5 liberação de fármaco pode ser controlada. Exemplos de outros polímeros biodegradáveis incluem poli(ortoésteres) e poli(anidridos). Formulações inje- táveis de depósito são também preparadas capturando-se o fármaco em Iipossomas ou microemulsões que são compatíveis com o tecido corporal.
Quando os compostos da presente invenção forem administra- 10 dos como produtos farmacêuticos, aos seres-humanos e animais, eles pode- rão ser fornecidos por si próprios ou como uma composição farmacêutica contendo, por exemplo, 0,1 a 99% (mais preferivelmente, 10 a 30%) de in- grediente ativo em combinação com um veículo farmaceuticamente aceitá- vel.
As preparações da presente invenção podem ser fornecidas o-
ralmente, parenteralmente, topicamente. ou retalmente. Elas são de fato for- necidas em formas adequadas para cada rotina de administração. Por e- xemplo, elas são administradas na forma de comprimidos ou cápsula, por injeção, inalação, loção ocular, unguento. supositório, etc. Administração por 20 injeção, infusão ou inalação; tópica por loção ou unguento; e retal por supo- sitórios. Administrações orais são preferidas.
As expressões "administração parenteral" e "administrado paren- teralmente" como usadas aqui significam modos de administração exceto administração enteral e tópica, habitualmente por injeção, e incluem, sem 25 limitação, injeção e infusão intravenosa, intramuscular. intra-arterial, intrate- cal. intracapsular, intraorbital. intracardíaca, intradérmica, intraperitoneal, transtraqueal, subcutânea, subcuticular, intra-articular, subcapsular, suba- racnoide, intraespinhal e intraesternal.
As expressões "administração sistêmica," "administrado sistemi- camente," "administração periférica" e "administrado perifericamente" como usadas aqui significam a administração de um composto, fármaco ou outro material exceto diretamente no sistema nervoso central, de modo que ele ' penetre no sistema do paciente e, desse modo, é submetido ao metabolismo e outros processos similares, por exemplo, administração subcutânea.
Estes compostos podem ser administrados a seres humanos e outros animais para terapia por qualquer rotina de administração adequada, 5 incluindo oralmente, nasalmente, como por, por exemplo, um spray, retal- mente, intravaginalmente. parenteralmente, intracisternalmente e topicamen- te, como por pós, unguentos ou gotas, incluindo bucalmente e sublingual- mente.
Independente da rotina de administração selecionada, os com- 10 postos da presente invenção, que podem ser usados em uma forma hidrata- da adequada, e/ou as composições farmacêuticas da presente invenção, são formulados em formas de dosagem farmaceuticamente aceitáveis por métodos convencionais conhecidos por aqueles versados na técnica.
Níveis de dosagem reais dos ingredientee ativos nas composi- 15 ções farmacêuticas desta invenção podem ser variados a fim de obter uma quantidade do ingrediente ativo que é eficaz para alcançar a resposta tera- pêutica desejada para um paciente particular, composição, e modo de admi- nistração, sem ser tóxica ao paciente.
O nível de dosagem selecionado dependerá de uma variedade 20 de fatores incluindo a atividade do composto particular da presente invenção empregada, ou o éster, sal ou amida deste, a rotina de administração, o tempo de administração, a taxa de excreção ou metabolismo do composto particular a ser empregado, a taxa e extensão de absorção, a duração do tratamento, outros fármacos, compostos e/ou materiais usados em combina- 25 ção com o composto particular empregado, a idade, sexo, peso, condição, saúde geral e história médica anterior do paciente a ser tratado, e fatores similares bem conhecidos nas técnicas médicas.
Um médico ou veterinário sendo versado na técnica pode facil- mente determinar e prescrever a quantidade eficaz da composição farma- 30 cêutica requerida. Por exemplo, o médico ou veterinário pode iniciar doses dos compostos da invenção empregadas na composição farmacêutica em níveis menores do que aquele requerido a fim de alcançar o efeito terapêuti- co desejado e gradualmente aumentar a dosagem até o efeito desejado ser alcançado.
Em geral, uma dose diária adequada de um composto da inven- ção será aquela quantidade do composto que é a dose mais baixa eficaz 5 para produzir um efeito terapêutico. Uma tal dose eficaz geralmente depen- derá dos fatores descritos acima. Geralmente, doses orais, intravenosas, intracerebroventriculares e subcutâneas dos compostos desta invenção para um paciente, quando usadas para os efeitos analgésicos indicados, variarão de cerca de 0.0001 a cerca de 100 mg por quilograma de peso corporal por 10 dia.
Se desejado, a dose diária eficaz do composto ativo pode ser administrada como duas. três. quatro, cinco, seis ou mais subdoses adminis- tradas separadamente em intervalos apropriados durante todo o dia, opcio- nalmente, em formas de dosagem unitárias. Dosagem preferida é uma ad- ministração por dia.
Ao mesmo tempo que é possível para um composto da presente invenção ser administrado sozinho, é preferível administrar o composto co- mo uma formulação farmacêutica (Composição).
Os compostos de acordo com a invenção podem ser formulados para administração de qualquer maneira conveniente para uso em medicina humana ou veterinária, por analogia com outros produtos farmacêuticos.
Em outro aspecto, a presente invenção fornece composições farmaceuticamente aceitáveis que compreendem uma quantidade terapeuti- camente eficaz de um ou mais dos compostos objetos, como descrito acima, 25 formuladas juntamente com um ou mais veículos farmaceuticamente aceitá- veis (aditivos) e/ou diluentes. Como descrito em detalhes abaixo, as compo- sições farmacêuticas da presente invenção podem ser especialmente formu- ladas para administração em forma sólida ou líquida, incluindo aquelas a- daptadas para os seguintes: (1) administração oral, por exemplo, purgantes 30 (suspensões ou soluções aquosas ou não-aquosas), comprimidos, bolos, pós, grânulos, pastas para aplicação à língua; (2) administração parenteral, por exemplo, por injeção subcutânea. intramuscular ou intravenosa como. por exemplo, uma suspensão ou solução estéril: (3) aplicação tópica, por exemplo, como um creme, unguento ou spray aplicado à pele, pulmões, ou membranas mucosas; ou (4) intravaginalmente ou intrarretalmente, por e- xemplo, como um pessário. creme ou espuma: (5) sublingualmente ou bu- calmente; (6) ocularmente: (7) transdermicamente; ou (8) nasalmente.
O termo "tratamento" destina-se a abranger também profilaxia, terapia e cura.
O paciente que recebe este tratamento é qualquer animal em necessidade, incluindo primatas. em particular seres humanos, e outros mamíferos tais como eqüinos, gado vacum, porco e ovelha; e aves domésti- cas e animais de estimação em geral.
O composto da invenção pode ser administrado como tal ou em misturas com veículos farmaceuticamente aceitáveis e pode também ser administrado em conjunção com agentes antimicrobianos tais como penicili- 15 nas. cefalosporinas, aminoglicosídeos e glicopeptídeos. Terapia conjuntiva. desse modo inclui administração seqüencial, simultânea e separada do composto ativo de uma maneira que os efeitos terapêuticos do primeiro ad- ministrado não desapareçam inteiramente quando o subsequente for admi- nistrado.
A adição do composto ativo da invenção à alimentação do ani-
mal é preferivelmente realizada preparando-se uma pré-mistura alimentar apropriada contendo o composto ativo em uma quantidade eficaz e incorpo- rando-se a pré-mistura na ração completa.
Alternativamente, um concentrado intermediário ou suplemento 25 alimentar contendo o ingrediente ativo pode ser misturado na alimentação. A maneira na qual tais pré-misturas alimentares e rações completas podem ser preparadas e administradas são descritas em livros de referência (tais como "Applied Animal Nutrition", W.H. Freedman e CO., San Francisco. U.S.A., 1969 ou "Livestock Feeds e Feeding" OeB books, Corvallis, Ore., U.S.A., 30 1977).
Micelas
Recentemente, a indústria farmacêutica introduziu tecnologia de microemulsificação para melhorar a biodisponibilidade de alguns agentes farmacêuticos lipofílicos {insolúveis em água). Exemplos incluem Trimetrina (Dordunoo, S. K., e outros, Drug Development and Industrial Pharmacy1 17(12), 1685-1713, 1991 e REV 5901 (Sheen, P. C., e outros, J Pharm Sci 5 80(7), 712-714, 1991). Entre outras coisas, microemulsificação fornece bio- disponibilidade realçada preferencialmente dirigindo-se a absorção para o sistema linfático em vez do sistema circulatório, que desse modo desvia-se do fígado, e previne destruição dos compostos na circulação hepatobiliar.
Ao mesmo tempo que todos os veículos anfifílicos adequados são contem- 10 piados, os veículos atualmente preferidos são geralmente aqueles que têm estado Geralmente-Reconhecido-como-Seguro (GRAS), e que podem tanto solubilizar o composto da presente invenção quanto microemulsificá-lo em um estágio mais tardio quando a solução entra em um contato com uma fase de água complexa (tal como uma encontrada em trato gastrointestinal hu- 15 mano). Habitualmente, ingredientes anfifílicos que satisfazem estes requisi- tos têm valores de HLB (equilíbrio hidrofílico a lipofílico) de 2-20, e suas es- truturas contêm radicais alifáticos de cadeia linear na faixa de C-6 a 020. Exemplos são glicerídeos graxos glicolizados de polietileno e polietileno gli- cóis.
Veículos anfifílicos comercialmente disponíveis são particular-
mente contemplados, incluindo série de Gelucire, Labrafil, Labrasol, ou Lau- roglicol (todos fabricados e distribuídos por Gattefosse Corporation, Saint Priest, França), PEG-mono-oleato, PEG-dioleato, PEG-monolaurato e dilau- rato, Lecitina, Polissorbato 80, etc (produzidos e distribuídos por várias com- panhias nos USA e mundialmente).
Polímeros
Polímeros hidrofílicos adequados para uso na presente invenção são aqueles que são facilmente solúveis em água, podem ser covalentemen- te ligados a um lipídeo de formação de vesícula, e que são tolerados in vivo 30 sem efeitos tóxicos (isto é, são biocompatíveis). Polímeros adequados inclu- em polietileno glicol (PEG), polilático (também denominado polilactídeo), á- cido poliglicólico (também denominado poliglicolídeo), um copolímero de á- cido polilático-poliglicólico, e álcool polivinílico. Polímeros preferidos são a- queles tendo um peso molecular de cerca de 100 ou 120 dáltons até cerca de 5.000 ou 10.000 dáltons, e mais preferivelmente de cerca de 300 dáltons a cerca de 5.000 dáltons. Em uma modalidade particularmente preferida, o 5 polímero é polietilenoglicol tendo um peso molecular de cerca de 100 a cer- ca de 5.000 dáltons. e mais preferivelmente tendo um peso molecular de cerca de 300 a cerca de 5.000 dáltons. Em uma modalidade particularmente preferida, o polímero é polietilenoglicol de 750 dáltons (PEG(750)). Políme- ros podem também ser definidos pelo número de monômeros inclusos; uma 10 modalidade preferida da presente invenção utiliza polímeros de pelo menos cerca de três monômeros, tais polímeros PEG consistindo em três monôme- ros (aproximadamente 150 dáltons).
Outros polímeros hidrofílicos que podem ser adequados para uso na presente invenção incluem polivinilpirrolidona, polimetoxazolina, poli- etiloxazolina, poliidroxipropil metacrilamida, polimetacrilamida, polidimetilacri- lamida, e celuloses derivadas tais como hidroximetilcelulose ou hidroxietilce- lulose.
Em certas modalidades, uma formulação da presente invenção compreende um polímero biocompatível selecionado do grupo consistindo 20 em poliamidas. policarbonatos, polialquilenos, polímeros de ésteres acrílicos e metacrílicos, polímeros de polivinila, poliglicolídeos, polissiloxanos, poliure- tanos e copolímeros destes, celuloses, polipropileno, polietilenos, poliestire- no, polímeros de ácido lático e ácido glicólico, polianidridos, po- li(orto)ésteres, poli(ácido bútico), poli(ácido valérico), poli(lactídeo-co- 25 caprolactona), polissacarídeos, proteínas, ácidos polihialurônicos, policiano- acrilatos, e combinações, misturas, ou copolímeros destes.
Ciclodextrinas
Ciclodextrinas são oligossacarídeos cíclicos, consistindo em 6, 7 ou 8 unidades de glicose, designadas pela letra de Greek .alfa., .beta. ou .gama., respectivamente. Ciclodextrinas com menos do que seis unidades de glicose não são conhecidas existir. As unidades de glicose são ligadas por ligações alfa-1,4-glicosídicas. Como uma conseqüência da conformação de cadeia das unidades de açúcar, todos os grupos hidroxila secundários (em C-2, C-3) são localizados em um lado do anel, ao mesmo tempo que todos os grupos hidroxila primários em C-6 são situados do outro lado. Co- mo um resultado, as faces externas são hidrofílicas. tornando as ciclodextri- 5 nas solúveis em água. Em contraste, as cavidades das ciclodextrinas são hidrofóbicas, uma vez que elas são revestidas pelo hidrogênio de átomos C- 3 e C-5, e por oxigênios similares a éter. Estas matrizes permitem comple- xação com uma variedade de compostos relativamente hidrofóbicos, incluin- do, por exemplo, compostos esteroides tais como 17.beta.-estradiol (vide, 10 por exemplo, van Uden e outro. Plant Cell Tiss. Org. Cult. 38:1-3-113 (1994)). A complexação ocorre por interações de Van der Waals e por for- mação de ligação de hidrogênio. Para uma revisão geral da química de ci- clodextrinas, veja, Wenz, Agnew. Chem. Int. Ed. Engl., 33:803-822 (1994).
As propriedades fisicoquímicas dos derivados de ciclodextrina 15 dependem fortemente do tipo e do grau de substituição. Por exemplo, sua solubilidade em água varia de insolúvel (por exemplo, triacetil-beta- ciclodextrina) a 147% solúvel (peso/volume) (G-2-beta-ciclodextrina). Além disso, eles são solúveis em muitos solventes orgânicos. As propriedades das ciclodextrinas permitem o controle sobre a solubilidade de vários componen- 20 tes de formulação por aumento ou diminuição de sua solubilidade.
Numerosas ciclodextrinas e métodos para sua preparação foram descritos. Por exemplo, Parmeter (I). e outros (Patente dos Estados Unidos n° 3.453.259) e Gramera. e outros (Patente dos Estados Unidos n° 3.459.731) descrevem ciclodextrinas eletroneutras. Outros derivados inclu- 25 em ciclodextrinas com propriedades catiônicas [Parmeter (II), Patente dos Estados Unidos n° 3.453.257], ciclodextrinas reticuladas insolúveis (Solms, Patente dos Estados Unidos n° 3.420.788), e ciclodextrinas com proprieda- des aniônicas [Parmeter (III). Patente dos Estados Unidos n° 3.426.011]. En- tre os derivados de ciclodextrina com propriedades aniônicas, ácidos carbo- 30 xílicos. ácidos fosforosos, ácidos fosfinosos. ácidos fosfônicos, ácidos fosfó- ricos, ácidos tiofosfônicos. ácidos tiossulfínicos, e ácidos sulfônicos foram anexados á ciclodextrina origem [veja. Parmeter (III), supra]. Além disso, ‘ derivados de ciclodextrina de éter sulfoalquilico foram descritos por Stella, e outro (Patente dos Estados Unidos n° 5.134.127).
Lipossomas
Lipossomas consistem em pelo menos uma membrana de bica- 5 mada Iipidica circundando um compartimento interno aquoso. Lipossomas podem ser caracterizadas por tipo de membrana e por tamanho. Vesículas unilamelares pequenas (SUVs) têm uma única membrana e tipicamente va- riam entre 0.02 e 0,05 ,um em diâmetro; vesículas unilamelares grandes (LUVS) são tipicamente maiores do que 0,05 um; vesículas grandes oligo- 10 Iamelares e vesículas multilamelares têm múltiplas, habitualmente concêntri- cas, camadas de membrana e são tipicamente maiores do que 0,1 μίτι. Li- possomas com diversas membranas não-concêntricas. isto é: diversas vesí- culas menores contidas dentro de uma vesícula maior, são denominadas vesículas multivesiculares.
Um aspecto da presente invenção refere-se às formulações
compreendendo Iipossomas contendo um composto da presente invenção, onde a membrana de Iipossoma é formulada para fornecer uma Iipossoma com capacidade de transporte aumentada. Alternativamente ou em adição, o composto da presente invenção pode estar contido dentro de, ou adsorvido 20 sobre, a bicamada de Iipossoma da lipossoma. O composto da presente in- venção pode ser agregado com um tensoativo lipídico e transportado dentro do espaço interno da lipossoma; nestes casos, a membrana de lipossoma é formulada para resistir aos efeitos disruptivos do agregado de agente ativo- tensoativo.
De acordo com uma modalidade da presente invenção, a bica-
mada lipídica de uma lipossoma contém lipídeos derivados com polietileno glicol (PEG), de modo que as cadeias de PEG estendem-se da superfície interna da bicamada lipídica no espaço interior encapsulado pela lipossoma, e estendem-se do exterior da bicamada lipídica no ambiente circunjacente.
Agentes ativos contidos dentro de Iipossomas da presente in-
venção são em forma solubilizada. Agregados de tensoativo e agente ativo (tal como emulsões ou micelas contendo o agente ativo de interesse) podem ser capturados dentro do espaço interior de Iipossomas de acordo com a presente invenção. Um tensoativo age para dispersar e solubilizar o agente ativo, e pode ser selecionado de qualquer tensoativo alifático, cicloalifático ou aromático adequado, incluindo porém não limitado a Iisofosfatidilcolinas biocompatíveis (LPCs) de comprimentos de cadeia variantes (por exemplo, de cerca de C.sub.14 a cerca de C.sub.20). Lipídeos derivados de polímero tais como lipídeos de PEG podem também ser utilizados para formação de micela como eles agirão para inibir fusão de micela/membrana, e como a adição de um polímero às moléculas de tensoativo diminui a CMC do tenso- ativo e ajuda na formação de micela. Preferidos são tensoativos com CMCs na faixa micromolar; tensoativos de CMC maior podem ser utilizados para preparar micelas capturadas dentro de Iipossomas da presente invenção, entretanto, monômeros de tensoativo de micela podem afetar a estabilidade de bicamada de lipossoma e seriam um fator no planejamento de uma lipos- soma de uma estabilidade desejada.
Lipossomas de acordo com a presente invenção podem ser pre- paradas por qualquer de uma variedade de técnicas que são conhecidas na técnica. Vide, por exemplo, Patente dos Estados Unidos n° 4.235.871; Pedi- dos de PCT publicados WO 96/14057; New RRC, Liposomes: A practical ap- proach, IRL Press, Oxford (1990), páginas 33-104; Lasic DD, Liposomes from physics to applications, Elsevier Science Publishers BV, Amsterdam. 1993.
Por exemplo. Iipossomas da presente invenção podem ser pre- paradas difundindo-se um lipídeo derivado com um polímero hidrofílico em Iipossomas pré-formadas, tal como por exposição de Iipossomas pré- formadas às micelas compostas de polímeros enxertados por lipídeo, em concentrações de lipídeo correspondendo à porcentagem de mol final de lipídeo derivado que é desejada na lipossoma. Lipossomas contendo um polímero hidrofílico podem também ser formadas por técnicas de homogeni- zação, hidratação de campo de lipídeo, ou extrusão, como são conhecidas na técnica.
Em um aspecto da presente invenção, as Iipossomas são prepa- radas para terem tamanhos substancialmente homogêneos em uma faixa de tamanho selecionada. Um método de delimitação de tamanho eficaz envolve extmsfio de uma suspensão aquosa das Ilpossomas através de uma série de membranas de pollcarbonato tendo um tamanho de poro uniforme sele- cionado; o tamanho de poro da membrana corresponderá aproximadamente 5 aos maiores tamanhos de Ilpossomas produzidos por extrusão através da- quela membrana. Vide por exemplo, Patente dos Estados Unidos n° 4.737.323 (12 de abril de 1988).
Modlflcadores de Liberação
As característica de liberação de uma formulação da presente Invenção dependem do material encapsulante. a concentração de fármaco encapsulado. e a presença de modIficadores de liberação. Por exemplo, a liberação pode ser manipulada para ser dependente de pH, por exemplo, usando um revestimento sensível a pH que libera apenas em um pH baixo, como no estômago, ou um pH maior, como no Intestino. Um revestimento entérlco pode ser usado para prevenir liberação de ocorrência até após pas- sagem através do estfimago. Múltiplos revestimentos ou misturas de clana- mlda encapsulados em diferentes materiais podem ser usados para obter uma liberação Inlclal no estfimago, seguida por liberação mais tardia no In- testino. A liberação pode também ser manipulada por Inclusão de sais ou agentes de formação de poro. que podem aumentar a captação de água ou liberação de fármaco por difusão da cápsula. Excipientes que modificam a solubilidade do fármaco podem também ser usados para controlar a taxa de liberação. Agentes que realçam a degradação da matriz ou liberação da ma- triz podem também ser Incorporados. Eles podem ser adicionados ao fárma- co. adicionados como uma fase separada (Isto é, como partlculados), ou po- dem ser co-dlssolvidos na fase de polímero dependendo do composto. Em todos os casos a quantidade deve ser entre 0,1 e trinta por cento (peso/peso de polímero). Tlpos de realçadores de degradação incluem sais Inorgânicos tais como sulfato de amfink) e cloreto de amônk), ácidos orgânicos tais como ácido cítrico, áddo benzolco. e ácido ascórbico, bases Inorgânicas tais como carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de cálcio, carbonato de zinco, e hidróxido de zinco, e bases orgânicas tais como sulfato de pro- tamina, espermina, colina, etanolamina, dietanolamina, e trietanolamina e tensoativos tais como Tween® e Pluronic®. Agentes de formação de poro que adicionam microestrutura às matrizes (isto é, compostos solúveis em água tais como sais inorgânicos e açúcares) são adicionados como particu- lados. A faixa deve ser entre um e trinta por cento (peso/peso de polímero).
Captação pode também ser manipulada alterando-se o tempo de residência das partículas no intestino. Isto pode ser alcançado, por exemplo, por revestimento da partícula com. ou selecionando como o material encap- sulante. um polímero adesivo mucosal. Exemplos incluem mais polímeros 10 com grupos carboxila livres, tais como quitosana, celuloses, e especialmente poliacrilatos (como usados aqui, poliacrilatos referem-se aos polímeros inclu- indo grupos acrilato e grupos acrilato modificados tais como cianoacrilatos e metacrilatos).
Exemplificacão
A invenção atualmente sendo geralmente descrita, será mais
facilmente entendida por referência aos seguintes exemplos, que são incluí- dos meramente para propósitos de ilustração de certos aspectos e modali- dades da presente invenção, e não são destinados a limitar a invenção. Exemplo 1
20
O
ü
O
I H^O
HO
N
(
H \
OH
Parte A
Cl-IO
I. NH CiH-HCI. MeOH-THF.H-O rl
:·. MaC-NEH... PH= S - 3 NHOH
A uma solução de 3-iodobenzaldeído 2 (5,8 g, 25 mmols, 1 eq) em MeOH/THF (40 ml_, 3:1) foi adicionada uma solução aquosa de NH2OH HCI (2.04 g, 29,5 mmols. 1,2 eq, em 10 mL de água). O pH foi ajus- tado para 9 usando de KOH a 6 N. A reação foi agitada em temperatura am- biente durante 2 h e NaCNBH3 (1,5 g, 25 mmols, 1 eq) foi adicionado segui- do por um cristal de metila laranja. O pH 2 foi ajustado para 2 e o rubi de cor vermelha resultante foi mantido durante o curso da reação pela adição de Hcl a 1 N. Após 2 h. outra porção de NaCNBH3 (1,5 g, 25 mmol, 1 eq) foi 5 adicionada. A mistura foi agitada durante 14 h, em cujo ponto, 2/3 de solven- te foram evaporados e o pH foi elevado para 9-10 por adição de uma solu- ção aquosa de KOH a 6 N. Esta mistura foi extraída com DCM (3 x 100 ml_). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com água em seguida salmoura. A camada orgânica foi secada sobre MgSO.], filtrada e evaporada 10 em vácuo para fornecer 5,7 g de 3 como um sólido não totalmente branco. 85% de produção.
Parte B
U
,! ■ NHOH I ^
" ' .......* I OMl-
I
3 4
A uma solução de N-(3-iodobenzil)hidroxilamina 3 (16 g, 64 mmols, 1 eq) em benzeno (320 ml_) foi adicionado glioxilato de metila (6,8 g, 15 80 mmols, 1,25 eq). A mistura foi aquecida para 120r,C durante 3 h usando uma armadilha Dean Stark. A solução foi resfriada para a temperatura ambi- ente e o solvente foi concentrado em vácuo para fornecer 19,1 g de 4 como um sólido amarelo. 93% de produção.
Parte C
O
O -; C: ■ -L o
P- hI 1ZPs,. LieO- OT Hl·'
MeO ■ ÍOCH.CF.I.· + * __
5 6 7
Uma solução de éster metílico de ácido bis(2,2,2-
trifluoroetil)fosfonoacético 5 (28 g. 0.1 mmol, 1 eq) e 18-Coroa-6 (132 g. 0,50 mmol. 5 eq) em THF (2 L) foi resfriada para -78°C sob nitrogênio. À solução resfriada foi adicionado bis(trimetilsilil)amida de potássio em tolueno (20 g, 0,6 M em tolueno 0,1 mmol. 1 eq). (S)-2-(tetra-hidropiranilóxi)propanal 6 (sín- 25 tese descrita em J. Chem. Soc., Perkin. Trans. 1, 1994, 2791) (16 g: 0,1 mmol, 1 eq) foi em seguida adicionado e a mistura resultante foi agitada du- rante 30 min a -78CC. Uma solução de NH4CI aquosa saturada foi em segui- da adicionada e o produto foi extraído com éter (3 * 500 ml_). As fases orgâ- nicas foram combinadas, secadas sobre Na^SO4, filtradas e concentradas em vácuo. O material bruto foi purificado por meio de cromatografia de sílica- gel para fornecer 13.5 g de 13 como um óleo. 63% de produção.
Parte P
MeO ■■ O-IIP D B^LI-^ ■ -rm-IP
7 8
Éster metílico de ácido 4(S)-(tetra-hidro-piran-2-ilóxi)-pent-2- enóico 7 (10 g, 46.7 mmols. 1 eq) foi reduzido com DIBAL-H de acordo com o procedimento descrito em J. Chem. Soc.. Perkin. Trans. 1, 1994, 2791 pa- ra fornecer 7,6 g de 8 4(S)-(Tetra-hidro-piran-2-ilóxi)-pent-2-en-1-ol. 88% de produção.
Parte E
„TI In TBSCl1 Imidaso1
"OTHP -:-tbso -λ /—OTHP
A uma solução de 4(S)-(tetra-hidro-piran-2-ilóxi)-pent-2-en-1-ol 8 (4.0 g, 22 mmols, 1 eq) em THF (20 ml_) foi adicionado imidazol (3,66 g,
53,5 mmols, 2,4 eq) seguido por TBSCI (3,89 g, 25.8 mmols, 1,2 eq). A mis- 15 tura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 4 h, saciada com água (20 mL) e extraída com éter (3x10 ml_). Os extratos orgânicos combi- nados foram lavados com água (5 χ 50 mL), salmoura (50 mL), secados so- bre MgSO4, filtrados e concentrados em vácuo. O óleo foi purificado por cromatografia de sílica-gel (30% de Hexano/EtOAc) para fornecer 5.9 g de 9 20 como um óleo. 92 % de produção.
Parte F
TBSO - OTHP ■ -fcUMiILTbSO - -OH
9
10
O grupo de proteção THP foi removido de t-butil-dimetil-[4(S)- (tetra-hidro-piran-2-ilóxi)-pent-2-enilóxi]-silano 9 (10 g. 33 mmols, 1 eq) de acordo com o procedimento descrito em Tetrahedron Letters 1984, 25, 663 para fornecer 5,9 g de 10 como um óleo. 83% de produção. Parte G
1) Ti(0>-Pr)41 Hicro-onda3 OH--
2) 6 N HCI
OH
4
IO
Il
A uma solução de éster metílico de nitrona 4 (8,1 g, 38 mmols, 1
eq) e álcool 10 (12 g, 38 mmols, 1 eq) em tolueno (40 mL) foi adicionado 5 Ti(OCH(CHi)2)4 (16 g, 17 mL, 56 mmols, 1,5 eq). A suspensão foi aquecida em forno de micro-ondas para 140CC durante 30 min., e deixada resfriar pa- ra a temperatura ambiente. A solução foi diluída com EtOAc (150 mL) e 3- (dimetilamino)-1,2-propanodiol (7 g, 7 mL, 58 mmols, 1 ,5 eq) e agitada em temperatura ambiente durante 8 h. À solução foi adicionada água (100 mL), 10 a fase orgânica foi separada e a aquosa foi lavada com EtOAc (3 χ 30 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (100 mL), sal- moura (100 mL), secados sobre Na2SO.]. filtrados e concentrados em vácuo. O material bruto foi purificado por cromatografia de sílica-gel (1:29 de Et20/DCM) para fornecer 13.5 g de 11 como um sólido. 71% de produção.
A uma solução da isoxazolidina protegida por TBS (13,5 g, 26
mmols. 1 eq) em THF (120 mL) foram adicionados HCI a 6 N (67 mL). A so- lução foi agitada em temperatura ambiente durante 1,5 h, diluída água (25 mL) e extraída com EtOAc (3 χ 80 mL). os extratos orgânicos foram combi- nados e lavados com NaHCOs saturado (50 mL). salmoura (50 mL), secados 20 sobre Na2SO4 e concentrados em vácuo. O material bruto foi purificado por cromatografia de sílica-gel (20-33% de DCM/éter) para fornecer 9,5 g de 9 como um sólido amarelo. 64% de produção total durante 2 etapas.
Parte H
9. H
-N
o i o
NM
Mt=. Al. DCM. ri
-"TY
OH
11
12
13 A uma solução de (+) isopinocanfeilamina 12 (0,2 g, 1,3 mmol,
6,5 eq) em DCM (10 mL) em temperatura ambiente foi adicionado ΑΙΜββ
(0,85 mL de uma solução de tolueno a 2 M, 1,7 mmol, 8,5 eq) gota a gota durante 2,5 min. A solução foi agitada em temperatura ambiente durante 10 5 min antes da adição gota a gota de uma solução de Iactona 11 (0,5 g, 0,02 mmol, 1 eq) em DCM (10 mL). A reação foi agitada durante 1 h, diluída com DCM (125 mL) e uma solução aquosa saturada de sal de Rochelle (125 mL). A mistura foi vigorosamente agitada durante 2 h até as duas fases se forma- rem. A fase orgânica foi separada, lavada com água. salmoura, secada so- 10 bre MgSO.-, filtrada e concentrada em vácuo para fornecer um sólido. Este material foi utilizado sem outra purificação.
paládio tetracis (0,61 g, 0,53 mmol, 0,2 eq) foram pesados em um frasco de 100 ml. O frasco foi em seguida purgado com argônio e o conteúdo foi dis- solvido em uma relação de 4:1 de tolueno/água (30 mL) e aquecido a 65'C durante 3 h. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraí- da com EtOAc (3 χ 20 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, Iava- 20 das com salmoura, secadas sobre MgSO.i e concentradas em vácuo. O ma- terial bruto foi purificado por cromatografia de sílica-gel (sistema de solvente) para fornecer 1,17 g de 15. 85% de produção.
Parte I
; Toluenci / I H 20
Na2CO3; Γ:1!Ι·'ΡΙι3)·:
15
Iodeto de arila 13 (1,44 g, 2,65 mmols, 1 eq), ácido vinil borônico
14 (1,57 g, 10,6 mmols, 10,0 eq), Na2CO3 (1,12 g, 10,6 mmols, 10,0 eq) e
Parte J
o
I:
i> OsO-1: ίΓϊυΟΙ I.THKH20 li.· Ν?ΙΟ·ΐ' THr H-O
O
CHO
16 A uma solução de 15 (0,11 g, 0,21 mmol, 1 eq) em tBuOH (16 ml), THF (8 ml), água (2 ml) foi adicionado NMO (0.11 g, 0,82 mmol, 4 eq) e uma solução a 2,5 % de OsO4 (2 mL, 0,21 g, 0,021 mmol, 1 eq) em tBuOH. Após 4 h de agitação, a reação foi saciada com uma solução de Na2S2O3 e 5 dividida entre EtOAc/salmoura. A camada aquosa foi lavada, os orgânicos secados sobre MgSO4, filtrados e concentrados em vácuo para fornecer um óleo.
O material bruto (10 mg, 18 pmols, 1 eq) foi em seguida apreen- dido em THF (0,2 mL), ao qual foram adicionados água (20 pL), e periodato 10 de sódio (4,1 mg, 19 pmols, 1,05 eq) e a mistura reacional foi agitada duran- te a noite. A reação foi saciada com Na2S2Os, lavada com salmoura, secada sobre MgSO4 e concentrada em vácuo. O material bruto foi purificado por cromatografia de sílica-gel para fornecer 6,8 mg de 16 como um sólido não totalmente branco. 85% de produção.
ParteK
H N
O
O
NaBH: CHO
CHO
18
M N
IhIo ° ,N^n
■ 1 1 MoU DPM I 1
HO
NaH.BCN J O
H ^ OH ........ - HO ; H V
16
OH
1
Uma solução de aldeído 16 (40 mg, 90 pmols, 1 eq) em MeOH aq. a 1% (2 mL) foi tratada com amina 17 (41 pL, 0,23 mmol. 2,6 eq.) e agi- tada durante 1h. NaBH4 (4 mg. 90 pmols. 1 eq.) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 0,5 h e a reação foi saciada com AcOH (10 uL).
Metade desta mistura reacional bruto foi tratada com 2,3-
metilenodioxibenzaldeído 18 (34 mg, 0,23 mmol, 5 eq.); após 0,25 h, Na- BH3CN (12 mg, 0,23 mmol. 5 eq.) foi adicionado e a agitação continuada du- rante a noite. A mistura reacional foi purificada diretamente por HPLC de fase reversa (CH3CN/água com 40 mM de NH4HCO3), para produzir 20 mg de 1 como um sólido branco. 63% de produção. MS (ESI(+)) m/z 707,76 (M+H)+. Exemplo 2
OEt
HO
! '
■ : ο '■ N
19
O Composto 19 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1. usando 3-etoxissalicaldeído em vez de 2,3- metilenodioxibenzaldeído. 34% de produção. MS (ESI(+)) m/z 723,82 (M+Hf.
Exemplo 3
HO
20
O Composto 20 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1, usando 6-metoxissalicaldeído em vez de 2,3- metilenodioxibenzaldeído. 29% de produção. MS (ESI(+)) m/z 709,79 (M+H)+.
Exemplo 4
21
O Composto 21 foi sintetizado de acordo com o procedimento
descrito no Exemplo 1, usando 6-fluorossalicaldeído em vez de 2.3- metilenodioxibenzaldeído. 38% de produção. MS (ESI(+)) m/z 711,83 (M+H)+. Exemplo 5
22
O Composto 22 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1, usando 2-Clorobenzaldeído em vez de 2,3- metilenodioxibenzaldeído. 35% de produção.
MS (ESI(+)) m/z 740,68 (M+H)+.
Exemplo 6
23
O Composto 23 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1, usando 2-aliloxibenzaldeído em vez de 2,3- metilenodioxibenzaldeído. 50% de produção. MS (ESI(+)) m/z 719,82 (M+H)+.
Exemplo 7
O Composto 24 foi sintetizado de acordo com o procedimento
descrito no Exemplo 1, usando 2-etoxibenzaldeído em vez de 2,3- metilenodioxibenzaldeído. 25% de produção. MS (ESI(+)) m/z 707,82 (M+Hf. Exemplo 8
25
O Composto 25 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1, usando 2-(metiltio)benzaldeído em vez de 2,3- metilenodioxibenzaldeído. 38% de produção. MS (ESI(+)) m/z 709,72 (M+H)+.
Exemplo 9
26
O Composto 26 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1, usando 4-formilindol em vez de 2,3- metilenodioxibenzaldeído. 25% de produção. MS (ESI(+)) m/z 702,80 (M+H)+.
Exemplo 10
27
O Composto 27 foi sintetizado de acordo com o procedimento
descrito no Exemplo 1, usando 3-hidroxibenzaldeído em vez de 2,3- metilenodioxibenzaldeído e (S)-N1,N1-dimetil-2-feniletano-1,2-diamina em vez de amina 17. 45% de produção. MS (ESI(+)) m/z 666,89 (M+H)+. < Exemplo 11
28
O Composto 28 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1, usando 3-hidroxibenzaldeído em vez de 2,3- metilenodioxibenzaldeído e (S)-N1,N1,3-trimetilbutano-1,2-diamina em vez de amina 17. 47% de produção. MS (ESI(+)) m/z 665,85 (M+H)+.
Exemplo 12
29
O Composto 29 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1, usando ciclopentanocarboxaldeído em vez de 2,3- metilenodioxibenzaldeído e (S)-N1,N1,4,4-tetrametilpentano-1,2-diamina em vez de amina 17.37% de produção. MS (ESI(+)) m/z 669,91 (M+H)+. Exemplo 13
30
O Composto 30 foi sintetizado de acordo com o procedimento
descrito no Exemplo 1, usando 3-hidroxibenzaldeído em vez de 2,3- metilenodioxibenzaldeído e amina (S)-N1,N1,4,4-tetrametilpentano-1,2- diamina em vez de amina 17. 48% de produção. MS (ESI(+)) m/z 693,92 (M+H)+. Exemplo 14
31
O Composto 31 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1, usando 2-Cloro-6-fluorobenzaldeído em vez de 2,3- metilenodioxibenzaldeído e (S)-N1,N1,4,4-tetrametilpentano-1,2-diamina em vez de amina 17. 52% de produção. MS (ESI(+)) m/z 729,86 (M+H)+. Exemplo 15
32
O Composto 32 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1, usando 2-Cloro-6-fluorobenzaldeído em vez de 2,3- metilenodioxibenzaldeído e (S)-N1,N1,3-trimetilbutano-1,2-diamina em vez de amina 17. 35% de produção. MS (ESI(+)) m/z 701,79 (M+H)+.
Exemplo 16
33
O Composto 44 foi sintetizado de acordo com o procedimento
descrito no Exemplo 1, usando 2-Cloro-6-fluorobenzaldeído em vez de 2,3- metilenodioxibenzaldeído e (S)-N1,N1-dimetil-2-feniletano-1,2-diamina em vez de amina 17. 21% de produção. MS (ESI(+)) m/z 735,83 (M+H)+. Exemplo 17
Cl
34
O Composto 34 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1, usando 2-Clorobenzaldeído em vez de 2,3- metilenodioxibenzaldeído e (S)- N1,N1-dimetilpentano-1,2-diamina em vez de amina 17. 53% de produção. MS (ESI(+)) m/z 683,75 (M+H)+.
Exemplo 18
35
O Composto 35 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1, usando 2-Cloro-6-fluorobenzaldeído em vez de 2,3- metilenodioxibenzaldeído e (S)-1-(1-pirrolidinil)-2-amino-4-metil-pentano em vez de amina 17. 30% de produção. MS (ESI(+)) m/z 741,86 (M+H)+. Exemplo 19
36
O Composto 36 foi sintetizado de acordo com o procedimento
descrito no Exemplo 1, usando 2-trifluorometil-6-fluorobenzaldeído em vez de 2,3-metilenodioxibenzaldeído e (S)-1-(1-pirrolidinil)-2-amino-4-metil- pentano em vez de amina 17. 23% de produção. MS (ESI(+)) m/z 775,90 (M+H)+. Exemplo 20
37
O Composto 37 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1, usando 6-fluorossalicaldeído em vez de 2,3- metilenodioxibenzaldeído e (S)-1-(1-pirrolidinil)-2-amino-4-metil-pentano em vez de amina 17. 31% de produção. MS (ESI(+)) m/z 723,89 (M+H)+. Exemplo 21
38
Parte A
F O
Na(OAc)3BH
1Jl CICH2CH2CI
39
40
A uma solução de cetona 39 (500 mg, 2,42 mmols, 1 eq) em
DCE (5 mL) foi adicionado N1,N1-dimetiletano-1,2-diamina (641 mg, 7,27 mmols, 3 eq) seguido por Na(OAc)3BH (771 mg, 3,64 mmol, 1,5 eq) e a rea- ção foi aquecida para 40°C. Após agitação durante 48 h, a mistura reacional foi diluída com água (100 mL), EtOAc (100 mL), salmoura (100 mL) e o pH 15 foi ajustado para 12 com NaOH a 6 N. A mistura foi extraída com EtOAc (2 χ 100 mL) e os orgânicos combinados foram secados sobre MgS04, filtrados e concentrados em vácuo para fornecer 200 mg de diamina 40 como um óleo marrom escuro. O óleo bruto foi usado diretamente sem outra purificação. I 70
t
Parte B
Q:
Na(OAc)3BH
CICH2CH2CI
16
40
38
A uma solução de aldeído 16 (30 mg, 0,07 mmol) em DCE (1
10
mL) foi adicionado diamina 40 (0,02 mg, 0,07 mmol) seguido por Na(OAc)3BH (20 mg, 0,1 mmol) e a reação foi aquecida para a 40°C. Após agitação durante 48 h, uma porção adicional de aldeído (30 mg, 0,02 mmol) e Na(OAc)3BH (20 mg, 0,1 mmol) foi adicionada e a reação foi agitada a 40°C. Após 24 h, a mistura reacional foi purificada diretamente por HPLC de fase reversa (CH3CN/água com 40 mM de NH4HCO3) para produzir 20 mg de 38. Produção de 42%. MS (ESI(+)) m/z 707,5. (M+H)+.
Exemplo 22
descrito no Exemplo 1, usando 2-bromo-5-(hidroxil)benzaldeído em vez de 2,3-metilenodioxibenzaldeído. Produção de 38%. MS (ESI(+)) m/z 757,6 (M+H)+.
Exemplo 23
OH
41
O Composto 41 foi sintetizado de acordo com o procedimento
42 O Composto 42 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1, usando ácido 2-formiltiofeno-2-carboxílico em vez de
2,3 metilenodioxibenzaldeído. Produção de 48%. MS (ESI(+)) m/z 713,8 (M+H)+.
Exemplo 24
43
O Composto 43 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1, usando 2,4-dicloro-6-hidroxilbenzaldeído em vez de
2,3 metilenodioxibenzaldeído. Produção de 27%. MS (ESI(+)) m/z 747,8 (M+H)+.
Exemplo 25
44
O Composto 44 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1, usando ácido 2-formilfenoxiacético em vez de 2,3 metilenodioxibenzaldeído. Produção de 47%. MS (ESI(+)) m/z 737,7 (M+H)+. Exemplo 26
45 O Composto 45 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1, usando tiofeno-2-carboxaldeído em vez de 2,3 meti- lenodioxibenzaldeído. Produção de 69%. MS (ESI(+)) m/z 669,8 (M+H)+. Exemplo 27
46
O Composto 46 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1, usando o-tolualdeído em vez de 2,3 metilenodioxi- benzaldeído. Produção de 51%. MS (ESI(+)) m/z 677,9 (M+H)+.
Exemplo 28
47
O Composto 47 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1, usando 1-metilpirrol-2-carboxaldeído em vez de 2,3 metilenodioxibenzaldeído. Produção de 43%. MS (ESI(+)) m/z 666,9 (M+H)+. Exemplo 29
48
O Composto 48 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1, usando 2-carboxbenzaldeído em vez de 2,3 metile- nodioxibenzaldeído. Produção de 65%. MS (ESI(+)) m/z 707,9 (M+H)+. Exemplo 30
49
O Composto 49 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1, usando tiofeno-3-carboxaldeído em vez de 2,3- metilenodioxibenzaldeído. Produção de 69%. MS (ESI(+)) m/z 669,8 (M+H)+. Exemplo 31
50
O Composto 50 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1, usando 4-flúor-2-hidroxbenzaldeído em vez de 2,3 metilenodioxibenzaldeído. Produção de 15%. MS (ESI(+)) m/z 697,8 (M+H)+. Exemplo 32
51 Parte A
ΌΗ
PyBop, Et3N DMF
250C,12 h
52
A uma solução de Boc-L-Leucina 53 (5 g, 22 mmols, 1 eq) e Py-
Bop (15 g, 28 mmol, 1,3) em DCM (60 mL) foi adicionada pirrolidina a 0°C. A solução foi agitada durante 10 min seguido por adição gota a gota de DIPEA (6 g, 8 mL, 48 mmol, 2,2 eq). Após agitação durante 6 h, a solução foi diluída com NaHCO3 saturado (40 mL) e a fase aquosa foi extraída com DCM (2 χ
50 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, sepa- radas, secadas sobre MgSO4, filtradas e concentradas em vácuo para forne- cer um óleo. O óleo resultante foi purificado por cromatografia de sílica-gel (50-100% de hexano/EtOAc) para fornecer 53 como um óleo claro.
(100 mL) foi adicionado TFA (10 mL) a 0°C. Após agitação durante 2 h em temperatura ambiente, o solvente foi removido em vácuo para fornecer um 15 óleo. O óleo resultante foi suspenso em THF e resfriado para 0°C, ao qual foi adicionado LiAIH4 (4 g, 108 mmols, 6,8 eq) em porções, e aquecido ao refluxo durante 12 h sob argônio. A solução foi resfriada para a temperatura ambiente e saciada com água (4 mL), deixada agitar durante 5 min, seguido por NaOH a 15% (4 mL) e agitada durante um adicional de 5 min., e final-
mente água (12 mL) foi adicionada e a suspensão foi agitada até o precipita- do branco se formar. O sólido foi filtrado e lavado com EtOAc e o filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer 54 como um óleo que foi utilizado sem
Parte B
A uma solução de amida 53 (4,5 g, 15,8 mmols, 1 eq) em DCM outra purificação. Parte C
H2Nv
54
A uma solução de 16 (250 mg, 0,56 mmol, 1 eq) em MeOH (25 mL) foi adicionado 54 (96 mg, 0,56 mmol, 1 eq) e agitado em temperatura ambiente durante 3 h, seguido pela adição de NaBH4 (21 mg, 0,56 mmol, 1 eq). Após agitação em temperatura ambiente durante 12 h a mistura reacio- nal foi diluída com AcOH (0,08 mL) e concentrada em vácuo para fornecer um óleo que foi usado com outra purificação.
Parte D
^TN OHC^JL
Na(OAc)3BH CH2Q2 0C,12h
56
51
A uma solução de 55 (15 mg, 25 pmols, 1 eq) em DCM (1,0 mL)
foi adicionado 2-hidroxbenzaldeído (5 mg, 38 pmols, 1,5 eq) seguido pela adição de Na(OAc)3BH (11 mg, 50 pmols, 2 eq). Após agitação em tempera- tura ambiente durante 12 h a mistura reacional foi diluída com AcOH (0,1 mL) e agitada durante 10 min. A mistura reacional foi diluída com DCM (2,5 15 mL) e lavadas com NaHCO3 sat. (2,5 mL), a fase orgânica foi separada, se- cada sobre Na2SO4 e concentrada em vácuo para fornecer um óleo. O óleo foi purificado diretamente por HPLC de fase reversa (CH3CN/água com 40 mM de NH4HCO3) para fornecer 7 mg de 51 como um sólido branco. Produ- ção de 40%. MS (ESI(+)) m/z 705,9 (M+H)+. Exemplo 33
57
O Composto 57 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no exemplo 32, usando ácido 2-formilbenzenossulfônico em vez de 2-hidroxibenzaldeído. Produção de 39%. MS (ESI(+)) m/z 705,9 (M+H)\ Exemplo 34
58
O Composto 58 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no exemplo 32, usando 2-(2-hidroxietóxi)benzaldeído em vez de 2- hidroxibenzaldeído. Produção de 32%. MS (ESI(+)) m/z 749,9 (M+H)+. Exemplo 35
59
O Composto 59 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no exemplo 32, usando 5-bromotiofeno-2-carboxaldeído em vez de
2-hidroxibenzaldeído. Produção de 54%. MS (ESI(+)) m/z 775,7 (M+H)+. Exemplo 36
60
O Composto 60 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no exemplo 32, usando 2-(2-formil-fenóxi)-acetamida em vez de 2- hidroxibenzaldeído. Produção de 35%. MS (ESI(+)) m/z 762,9 (M+H)+. Exemplo 37
61
O Composto 61 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no exemplo 32, usando ácido 2-formilfenoxiacético em vez de 2- hidroxibenzaldeído. Produção de 59%. MS (ESI(+)) m/z 775,7 (M+H)+. Exemplo 38
62 A uma solução de 61 (10 mg, 10 pmols, 1 eq) em DMF (0,5 ml_) foram adicionados PyBop (10 mg, 20 pmols, 2 eq), morfolina (2 mg, 30 pmols, 3 eq) e Et3N (4 mg, 5 uL, 40 pmols, 4 eq). A solução foi agitada du- rante 12 h, diluída com água (0,5 mL) e a mistura reacional foi purificada di- 5 retamente por HPLC de fase reversa (CH3CN/água com 40 mM de NH4HCO3) para fornecer 3 mg de 62 como um sólido branco. Produção de 28%. MS (ES!(+)) m/z 833 (M+H)+.
Exemplo 39
_ / N
63
O Composto 63 foi sintetizado de acordo com o procedimento
descrito no exemplo 38, usando dimetilamina em vez de morfolina. Produção de 59%. MS (ESI(+)) m/z 775,7 (M+H)+.
Exemplo 40 O Composto 64 foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito no exemplo 21, usando cicloexil(fenil)metanona em vez de cicloe- xil(2-fluorofenil)metanona. Produção de 29%. MS (ESI(+)) m/z 689,49 (M+H)+.
Exemplo 41
Dados de afinidade de ligação a Bcl-2 são apresentados abaixo por vários compostos da invenção. Como tabulado abaixo, “****” indica que a Ki é < 1 nM; “***” indica que a Ki é 1 - 5 nM; “**” indica que a Ki é 5 - 9 nM; e indica que a Ki é > 9 nM.
Dados de afinidade de ligação a Bcl-xL são apresentados abaixo por vários compostos da invenção. Como tabulado abaixo, “ttt” indica que a Ki é < 0,2 μΜ; “tt” indica que a Ki é 0,2 -1 μΜ; e “f” indica que a Ki é > 1 μΜ.
Atividade de Bcl-2 Símbolo < 1 nM **** 1 - 5 nM *** 5 - 9 nM ** > 9 nM * Atividade de BcI-XL Símbolo < 0,2 uM ttt 0,2 - 1 uM tt > 1 uM t Composto Bcl-2 BcI-XL 1 *** tt 19 *** tt 20 ** tt 21 * tt 22 * ttt 23 *** tt 24 *** tt 25 *** tt 26 * tt 27 ttt 28 ** tt 29 **** tt ieie-k ttt 31 **** ttt 32 *** ttt 33 *** ttt 34 ** ttt •kifk ttt 36 ** ttt 37 *** ttt 38 tt 41 ** ttt 42 *** ttt 43 * ttt 44 ** ttt 45 *** ttt 46 *** ttt 47 *** ttt 48 *** tt 49 *** tt 50 *** tt 51 *** ttt 57 ** tt 58 * tt 59 *** ttt 60 *** ttt 62 *** ttt 63 *** ttt 64 *** t Incorporação por Referência
Todas as publicações de pedido de patente dos Estados Unidos e patentes dos Estados Unidos citadas aqui são desse modo incorporadas por referência.
Equivalentes
Aqueles versados na técnica reconhecerão, ou serão capazes de verificar usando não mais do que experimentação de rotina, muitos equi- valentes às modalidades específicas da invenção descritas aqui. Tais equi- valentes destinam-se a ser abrangidos pelas seguintes reivindicações.

Claims (27)

1. Composto de Fórmula 1: (R1)n <formula>formula see original document page 83</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; em que independentemente para cada ocorrência; n é 0, 1, 2, 3, ou 4; R1 independentemente para cada ocorrência é H, alquila, alque- nila, alquinila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroarila, he- teroaralquila, haleto, hidroxila, alcoxila, arilóxi, acilóxi, amino, alquilamino, arilamino, acilamino, aralquilamino, nitro, aciltio, carboxamida, carboxila, ni- trila, -COR51 -CO2R51 -N(R5)CO2R61 -OC(O)N(R5)(R6)1 -N(R5)SO2R61 ou -N(R5)C(O)N(R5)(Re); R2 e R3 independentemente para cada ocorrência são H1 alquila, alquenila, alquinila, arila, aralquila, heterociclila, heterociclilalquila, heteroari- Ia, heteroaralquila, ou -[C(R5)(R6)Jp-R4; ou têm a fórmula 1a <formula>formula see original document page 83</formula> em que m é O1 1, 2, 3, 4, ou 5; R7 para cada ocorrência independentemente é H1 alquila, arila, alquenila, haleto, hidroxila, alcoxila, alquenilóxi, arilóxi, acilóxi, amino, alqui- lamino, arilamino, acilamino, aralquilamino, nitro, aciltio, carboxamida, car- boxila, nitrila, - OSO3R5, -SO2R5, -S(O)R5, -SR5, -PO2OR51 -OPO2OR5, - COR51 -CO2R51 -OCH2CO2R5, ou -OCH2C(O)N(R5)(Re); ou duas ocorrências de R7 empregados juntos podem formar um anel monocíclico entre 5 - 8 á- tomos de anel, dos quais, um, dois, ou três átomos são independentemente S, O, ou N; R é Haleto, hidroxila, alcoxila, arilóxi, acilóxi, amino, alquilami- no, arilamino, acilamino, aralquilamino, nitro, aciltio, carboxamida, carboxila, nitrila, - OSO3R5, -SO2R5, -S(O)R5, -PO2OR5, -OPO2OR5, -COR5, -CO2R5, -N(R5)CO2R6, -OC(O)N(R5)(R6)1 -N(R5)SO2R6, ou N(R5)C(O)N(R5)(Re); e cada um de R5 e R6 independentemente para cada ocorrência é H, alquila, alquenila, alquinila, arila, aralquila, cicloalquila, heterociclila, hete- rociclilalquila, heteroarila, ou heteroaralquila; ou R5 e R6 empregados juntos formam um anel monocíclico com 4-8 átomos de anel, dos quais um, dois, ou três átomos de anel são independentemente S, O, ou N.
2. Compostos selecionados do grupo consistindo em: <formula>formula see original document page 84</formula> <formula>formula see original document page85</formula> <formula>formula see original document page 86</formula> <formula>formula see original document page 87</formula>
3. Composição farmacêutica, compreendendo um composto co- mo definido na reivindicação 1 ou 2; e pelo menos um excipiente farmaceuti- camente aceitável.
4. Método de tratamento de câncer, compreendendo a etapa de administrar a um paciente em necessidade deste uma quantidade terapeuti- camente eficaz de um composto como definido na reivindicação 1 ou 2.
5. Método de acordo com a reivindicação 4, em que o câncer é Iinfoma folicular, Iinfoma de célula B grande difuso, Iinfoma de célula de re- vestimento, câncer de próstata de leucemia linfocítica crônica, câncer de mama, neuroblastoma,câncer colorretal, endometrial, ovariano, de pulmão, carcinoma hepatocelular, mieloma múltiplo, câncer de cabeça e pescoço ou testicular.
6. Método de acordo com a reivindicação 4, em que o câncer superexpressa uma proteína Bcl.
7. Método de acordo com a reivindicação 4, em que o câncer é dependente de uma proteína Bcl para crescimento e sobrevivência.
8. Método de acordo com a reivindicação 6 ou 7, em que a refe- rida proteína Bcl é Bcl-2.
9. Método de acordo com a reivindicação 6 ou 7, em que a refe- rida proteína Bcl é Bcl-xL.
10. Método de acordo com a reivindicação 4, em que o câncer exibe uma translocação cromossômica t(14;T8).
11. Método de tratamento de um distúrbio mediado por bcl, compreendendo a etapa de: administrar a um paciente em necessidade deste uma quantida- de terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com a reivindicação 1ou 2.
12. Método de acordo com a reivindicação 11, em que o distúr- bio mediado por bcl é câncer ou doença neoplásica.
13. Método de acordo com a reivindicação 12, em que o referido câncer ou doença neoplásica é selecionado do grupo consistindo em leuce- mia aguda, leucemia linfocítica aguda, leucemia mielocítica aguda, mielo- blástica, promielocítica, mielomonocítica, monocítica, eritroleucemia, leuce- mia crônica, leucemia mielocítica crônica (granulocítica), leucemia linfocítica crônica, policitemia Vera, doença de Hodgkin, doença de não-Hodgkin; mie- Ioma múltiplo, macroglobulinemia de Waldenstrom, doença de cadeia pesa- da, fibrossarcoma, mixossarcoma, lipossarcoma, condrossarcoma, sarcoma osteogênico, cordoma, angiossarcoma, endoteliossarcoma, Iinfangiossarco- ma, linfangioendoteliossarcoma, sinovioma, mesotelioma, tumor de Ewing, leiomiossarcoma, rabdomiossarcoma, carcinoma do cólon, câncer pancreáti- co, câncer de mama, câncer ovariano, câncer de próstata, carcinoma de cé- lula escamosa, carcinoma de célula basal, adenocarcinoma, carcinoma das glândulas sudoríparas, carcinoma das glândulas sebáceas, carcinoma papi- lar, adenocarcinomas papilares, estadenocarcinoma, carcinoma medular, carcinoma broncogênico, carcinoma celular renal, hepatoma, carcinoma do duto biliar, coriocarcinoma, seminoma, carcinoma embrionário, tumor de Wilms, câncer cervical, câncer uterino, tumor testicular, carcinoma de pul- mão, carcinoma de pulmão de célula pequena, carcinoma de bexiga, carci- noma epitelial, glioma, astrocitoma, meduloblastoma, craniofaringioma, e- pendimoma, pinealoma, hemangioblastoma, neuroma acústico, oligodendro- glioma, meningioma, melanoma, neuroblastoma, retinoblastoma, e câncer endometrial.
14. Método de tratamento de um distúrbio mediado por bcl, compreendendo a etapa de: co-admínistrar a um paciente em necessidade deste uma quan- tidade terapeuticamente eficaz de um agente quimioterapêutico; e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como definido na rei- vindicação 1 ou 2.
15. Método de acordo com a reivindicação 14, em que o distúr- bio mediado por bcl é câncer ou doença neoplásica.
16. Método de acordo com a reivindicação 15, em que o referido câncer ou doença neoplásica é selecionado do grupo consistindo em leuce- mia aguda, leucemia linfocítica aguda, leucemia mielocítica aguda, mielo- blástica, promielocítica, mielomonocítica, monocítica, eritroleucemia, leuce- mia crônica, leucemia mielocítica crônica (granulocítica), leucemia linfocítica crônica, policitemia Vera, doença de Hodgkin, doença de não-Hodgkin; mie- Ioma múltiplo, macroglobulinemia de Waldenstrom, doença de cadeia pesa- da, fibrossarcoma, mixossarcoma, lipossarcoma, condrossarcoma, sarcoma osteogênico, cordoma, angiossarcoma, endoteliossarcoma, Iinfangiossarco- ma, linfangioendoteliossarcoma, sinovioma, mesotelioma, tumor de Ewing, leiomiossarcoma, rabdomiossarcoma, carcinoma do cólon, câncer pancreáti- co, câncer de mama, câncer ovariano, câncer de próstata, carcinoma de cé- lula escamosa, carcinoma de célula basal, adenocarcinoma, carcinoma das glândulas sudoríparas, carcinoma das glândulas sebáceas, carcinoma papi- lar, adenocarcinomas papilares, estadenocarcinoma, carcinoma medular, carcinoma broncogênico, carcinoma celular renal, hepatoma, carcinoma do duto biliar, coriocarcinoma, seminoma, carcinoma embrionário, tumor de Wilms, câncer cervical, câncer uterino, tumor testicular, carcinoma de pul- mão, carcinoma de pulmão de célula pequena, carcinoma de bexiga, carci- noma epitelial, glioma, astrocítoma, meduloblastoma, craniofaringioma, e- pendimoma, pinealoma, hemangioblastoma, neuroma acústico, oligodendro- glioma, meningioma, melanoma, neuroblastoma, retinoblastoma, e câncer endometrial.
17. Método de acordo com a reivindicação 14, em que o distúr- bio mediado por bcl superexpressa uma proteína Bcl.
18. Método de acordo com a reivindicação 14, em que o distúr- bio mediado por bcl é dependente de proteína Bcl para crescimento e sobre- vivência.
19. Método de acordo com a reivindicação 17 ou 18, em que a referida proteína Bcl é Bcl-2.
20. Método de acordo com a reivindicação 17 ou 18, em que a referida proteína Bcl é Bcl-xL.
21. Método de acordo com a reivindicação 14, em que o distúr- bio mediado por bcl exibe uma translocação cromossômica t(14;18).
22. Método de acordo com a reivindicação 4, 11, ou 14, em que o referido composto ou compostos são administrados parenteralmente.
23. Método de acordo com a reivindicação 4, 11, ou 14, em que o referido composto ou compostos são administrados intramuscularmente, intravenosamente, subcutaneamente, oralmente, topicamente ou intrana- salmente.
24. Método de acordo com a reivindicação 4, 11, ou 14, em que o referido composto ou compostos são administrados sistemicamente.
25. Método de acordo com a reivindicação 4, 11, ou 14, em que o referido paciente é um mamífero.
26. Método de acordo com a reivindicação 4, 11, ou 14, em que o referido paciente é um primata.
27. Método de acordo com a reivindicação 4, 11, ou 14, em que o referido paciente é um ser humano.
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