BRPI0718736A2

BRPI0718736A2 - " compostos inovadores de 4- (heterociclila) alquila -n- (arilasulfonila) indolo e seu uso como ligantes de 5ht6"

Info

Publication number: BRPI0718736A2
Application number: BRPI0718736-0A2A
Authority: BR
Inventors: Nirogi Venkata Satya Ramakrishna; Rama Sastri Kambhampati; Amol Dinkar Deshpande; Venkateswarlu Jasti
Original assignee: Suven Life Sciences Ltd
Priority date: 2007-01-08
Filing date: 2007-07-26
Publication date: 2014-03-25
Also published as: CA2672190A1; JP2010515673A; NO341958B1; NZ578281A; CN101563321A; NO20092400L; US20100041669A1; KR101176894B1; WO2008084491A1; AU2007343062A1; EA200970554A1; MX2009006757A; EA016015B1; KR20090096513A; ZA200904200B; DK2121602T3; CN101563321B; EP2121602B1; IL199300A; HK1135986A1

Description

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"COMPOSTO, PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DO COMPOSTO, MÉTODO PARA O TRATAMENTO DE UMA DESORDEM DO SISTEMA NERVOSO CENTRAL, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA COMPREENDENDO O COMPOSTO, USO DO COMPOSTO, MÉTODO PARA TESTAR ANTAGONISTAS E ANTAGONISTAS COM SELETIVIDADE PARA 0

RECEPTOR 5-HT6"

Campo da Invenção

A presente invenção refere-se a novos compostos de 4- (heterociclila) alquila-N-(arilasulfonila)indolo tendo a fórmula (I) , aos seus derivados, aos seus estereoisômeros, aos seus sais farmaceuticamente aceitáveis e as composições farmaceuticamente aceitáveis contendo os mesmos.

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A presente invenção também refere-se a um processo para a preparação dos novos compostos acima mencionados, seus derivados, seus estereoisômeros, seus sais farmaceuticamente aceitáveis e das composições farmaceuticamente aceitáveis que os contém.

Esses compostos são úteis no tratamento de uma variedade de desordens que estão relacionadas às funções do receptor 5-HTê. Mais especificamente, os compostos de acordo com a presente invenção também são úteis no tratamento de várias desordens do sistema nervoso central (CNS = Central Nervous System), desordens hematológicas, desordens alimentares, doenças associadas a dores, doenças respiratórias, desordens genital urológicas, doenças cardiovasculares e câncer.

Antecedentes e Técnica Anterior da Invenção 5 Acredita-se que uma variedade de desordens do sistema

nervoso central tal como ansiedade, depressão, desordens motoras, etc., envolve um distúrbio do neurotransmissor 5-hidroxitriptamina (5-HT) ou serotonina. A serotonina é localizada no sistema nervoso central e no sistema nervoso periférico e é conhecida pelo fato de 10 afetar, entre outras, vários tipos de condições incluindo as desordens psiquiátricas, a atividade motora, o comportamento alimentar, a atividade sexual e a regulação neuroendócrina.

Os subtipos de receptor 5-HT regulam vários efeitos da serotonina. Uma familia conhecida de receptor 5-HT inclui os subtipos da familia 5-HTi (por exemplo, 5-HT1A) , da familia 5-HT2 (por exemplo, 5-ΗΤ2α) / 5-HT3*, 5-ΗΤ4<, 5-HT5>, 5HT-6 e 5-HT7.

0 subtipo de receptor 5-HT6 foi clonado pela primeira vez a partir de tecido de rato em 1993 (Monsma, F. J.; Shen, Y; Ward, R. P.; Hamblin, M. W., Molecular Pharmacology, 1993, 43, 320 - 327) e subsequentemente a partir de tecido de ser humano) Kohen, R.; Metcalf, M. A.; Khan, N.; Druck, T.; Huebner, K.; Sibley, D.R., Journal of Neurochemistry, 1996, 66, 47 - 56). O receptor é um receptor acoplado a proteina G (G-protein coupled receptor = GPCR) positivamente acoplado ao adenilato ciclase (Ruat, M.; Traiffort, E.; Arrang, J-M.; Tardivel-Lacombe, L.; Diaz, L.; Leurs, R.; Schwartz, J. C., Biochemical Biophysical Research Communications, 1993, 193, 268 - 276) . 0 receptor é encontrado, quase que exclusivamente, em áreas do sistema nervoso central (Central Nervous System = CNS) ambos em ratos e em seres humanos. Estudos de hibridização in situ do receptor 5-HT6 em cérebros de ratos usando mRNA indicaram que a localização principal nas áreas de projeção de 5-HT incluíram striatum, núcleo acumens, tubérculo olfatório e formação do hipocampo (Ward, R. P.; Hamblin, M. W.; Lachowicz, J. E.; Hoffaman, B. J.; Sibley, D. R.;

Dorsa, D. M., Neuroscience, 1995, 64, 1105 - 1111). Os niveis mais altos do receptor 5-HT6 com mRNA foram observados no tubérculo olfatório, no striatum, no núcleo acumens, no giro dentado assim como nas regiões CA1, CA2 e CA3 do hipocampo. Os níveis mais baixos do receptor 5-HT6 com mRNA foram vistos na camada granular do 10 cerebelo, em vários núcleos di encefálicos, nas amídalas e no córtex. Manchas Northern revelaram que o receptor 5-HT6 com mNRA aparenta estar exclusivamente presente no cérebro com pouca evidência da sua presença em tecidos periféricos.

A alta afinidade do número de agentes anti-psicóticos no que diz respeito ao receptor 5-HT6, a localização do seu mRNA no striatum, no tubérculo olfatório e no núcleo acumens sugere que algumas das ações clínicas destes compostos podem ser mediadas através deste receptor. A sua habilidade de ligar uma ampla variedade de compostos terapêuticos usados na psiquiatria, acoplado com a sua intrigante distribuição no cérebro estimulou um interesse significante nos novos compostos, os quais são capazes de interagir com o referido receptor (Ref: Sleigh, A. J. ET AL (1997) receptors: 5-HT6 e 5-HT76, : Molecular Biology, Functional correlates and possible therapeutic indications, Drug News Prospect, 10, 214 - 224). Esforços significativos têm sido feitos para entender a possível função do receptor 5-HT6 em psiquiatria, na disfunção cognitiva, na função e controle motora, na memória, no humor e nos fatores similares. Os compostos os quais demonstram uma afinidade de ligação para o receptor 5-HTe são seriamente procurados tanto como algo auxiliar no estudo do receptor 5-HTe e como agentes terapêuticos potenciais no tratamento das desordens do sistema nervoso central. Por exemplo, refira-se a Reavell C. e Rogers D. C., Current Opinion in Investigational drugs, 2001, 2(1): 104 - 109, Pharma Press Ltd.

Monsma, F. J. et al (1993) e Kohen, R. et al (2001) demonstraram que vários compostos triciclicos anti depressivos , tais como amitriptilina e compostos atipicos anti depressivos tais como mianserina têm uma alta afinidade para o receptor 5-HT6. Estas descobertas acarretaram na hipótese que o receptor 5-HT6 está envolvido na patogênese e/ou no tratamento de desordens afetivas. Modelos de roedores com comportamentos relacionados à ansiedade produziram resultados conflitantes sobre a função do receptor 5-HT6 no que diz respeito à ansiedade. 0 tratamento com antagonistas do receptor 5-HT6 aumenta o limiar de ataque em um teste de choque eletro convulsivo máximo em ratos [Stean, T. ET AL (1999) Anticonvulsant Properties of the Selective 5-HT6 Receptor Antagonist SB-271046 in the Rat Maximal Electroshock Seizure Threshold Test. British Journal of Pharmacology. 127, 131P; Routledge, C. et al (2000) Characterization of SB-271046*. a Potent, Selective and Orally Active 5-HT6 Receptor Antagonist, British Journal of Pharmacology, 130, 1606 - 1612] . Embora isto indique que os receptores 5-HT6 possam regular o limiar de um ataque, o efeito não é tão pronunciado como aquele das drogas anticonvulsivas.

No nosso entender as funções dos ligantes do receptor 5-HT6 são mais avançadas em duas indicações terapêuticas nas quais este receptor é passível de ter uma função principal: na deficiência de aprendizado e de memória e no comportamento alimentar anormal. A função exata do receptor 5-HT6 ainda está para ser estabelecida em outras indicações do CNS tal como no caso da ansiedade. Embora um agonista de 5-HT6 tenha alcançado a Fase I em testes clínicos recentemente, a função exata do receptor ainda está para ser estabelecida e é o foco de uma investigação significativa. Também há vários usos terapêuticos potenciais para 5 os ligantes do receptor 5-HT6 em seres humanos com base em efeitos diretos e em indicações a partir de estudos científicos já disponíveis. Estes estudos incluem a localização do receptor, a afinidade dos ligantes com atividades in vivo conhecidas e vários estudos em animais já conduzidos. Preferivelmente, os compostos 10 antagonistas dos receptores 5-HT6 são procurados como agentes terapêuticos.

Um uso terapêutico potencial dos moduladores das funções do receptor 5-HT6 é na intensificação da cognição e da memória em doenças de seres humano tal como no Mal de Alzheimer. Os altos níveis do receptor encontrados em estruturas tais como na parte frontal do cérebro, incluindo o caudato/putamen, hipocampo, núcleo acumens e córtex sugere uma função para o receptor na memória e na cognição uma vez que estas áreas são conhecidas por desempenharem uma função vital na memória (Gerard, C.; Martres, M. P.; Lefevre, K; Miquel, M. C.; verge, D.; Lanfumey, R.; Doucet, E.; Hamon, M.; El Mestikawy, S., Brain Research, 1997, 746, 207 - 219). A habilidade dos ligantes conhecidos do receptor 5-HT6 para intensificar a transmissão colinérgica também suporta o uso potencial de cognição (Bentley, J. C.; Boursson, A.; Boess, F. G.; Kone, F. C.; Marsden, C. A.; Petit, N.; Sleight, A. J., British Journal of Pharmacology, 1999, 126 (7) , 1537 - 1542) .

Estudos descobriram que um antagonista seletivo do 5- HT6 aumentou significativamente os níveis de glutamato e de aspartato no cortex frontal sem elevar os níveis de noradrenalina, dopamina ou 5-HT. Esta elevação seletiva de certos materiais neuroquimicos, que é observada e notada durante o processo de memória e de cognição sugere, de forma enfática, uma função para os ligantes do 5-HT6 quando da cognição (Dawson, L. A.; Nguyen, H. Q.; Li, P., British Journal of Pharmacology, 2000, 130 (i) , 23 - 26). Estudos realizados com animais no que diz respeito a memória e ao aprendizado com um antagonista seletivo de 5-HT6 conhecido obteviram efeitos positivos (Rodgers, D. C.; Hatcher, P. D.; Hagan, J. J., Society of Neuroscience, Abstracts, 2000, 26, 680).

Um uso terapêutico potencial correlacionado para os ligantes de 5-HT6 é no tratamento dos distúrbios de déficit de atenção (ADD = Attention Déficit Disorders), também conhecido como Distúrbio de Hiperatividade e Déficit de Atenção (ADHD = Attention Deficit Hyperactivity Disorder) em crianças assim como em adultos. Conforme os antagonistas de 5-HT6 aparentam intensificar a atividade da trajetória da dopamina nigrostriatal e ADHA e foram ligadas as anormalidades no caudato (Ernst, M.; Zametkin, A. J.; Matochik, J. H.; Jons, P. A.; Cohen, R. M.; Journal of Neuroscience, 1998, 18(15), 5901 - 5907), os antagonistas de 5-HT6 podem atenuar distúrbios de déficit.

No presente, alguns agonistas seletivos se encontram em disponibilidade. 0 agonista de Wyeth WAY-181187 se encontra correntemente na Fase I de testes alvejando a ansiedade [Cole, D. C. et al (2005), Discovery of a Potent, Selective and Orally Active 5-HT6 Receptor Agonist, WAY-181187. 230th ACS National Meeting (August 28 - Sep. 1, Washington DC) , Abstract MEDI 17] .

0 pedido de patente internacional publicado sob o No. WO 03/066056 Al reporta que o antagonismo do receptor 5-HT6 poderia promover um crescimento neuronal no interior do sistema nervoso central de um mamífero.

0 pedido de patente internacional publicado sob o No. WO 03/065046 Α2 revela uma variante do receptor 5-HT de ser humano e propões que o receptor 5-HT6 é associado com várias outras desordens.

Estudos realizados anteriormente examinando a afinidade de vários ligantes do CNS com uma utilidade terapêutica conhecida ou com uma forte aparência estrutural a drogas conhecidas sugerem uma função para os ligantes de 5-HT6 no tratamento da esquizofrenia e da depressão. Por exemplo, clozapina (um anti psicótico clínico eficiente) tem uma afinidade para o subtipo de receptor 5-HT6. Também, vários antidepressivos clínicos têm uma alta afinidade para o receptor assim como atuam como antagonistas neste site (Branchek, T. A.; Blackburn, T. P., Annual Reviews in Pharmacology and Toxicology, 2000, 40, 319-334). Adicionalmente, estudos recentes realizados em ratos in-vivo indicam que os moduladores de 5-HT6 podem ser úteis no tratamento de desordens de movimento incluindo na epilepsia (Stean, T.; Routledge, C; Upton, N., British Journal of Pharmacology, 1999, 127 Proc. Supplement-131P; and Routledge, C/ Bromidge, S. M.; Moss, S. F.; Price, G. W.; Hirst, W.; Newman, H.; Riley, G.; Gager, T.; Stean, T.; Upton, N.; Clarke, S. E.; Brown, A. M., British Journal of Pharmacology, 2000, 30 (7), 1606-1612).

Considerados em conjunto, os estudos acima mencionados sugerem que os compostos os quais são moduladores de receptor 5-HT6, por exemplo, os ligantes, podem ser úteis para indicações terapêuticas incluindo o tratamento de doenças associadas com o déficit de memória, de cognição e de aprendizado tais como no Mal de Alzheimer e no distúrbio de déficit de atenção; no tratamento de desordens de personalidade tal como esquizofrenia; no tratamento de desordens comportamentais, por exemplo, ansiedade, depressão e desordens obsessivas compulsivas; no tratamento de desordens de moção ou motora tal como o Mal de Parkinson e epilepsia; no tratamento de doenças associadas com a neuro degeneração tal como o derrame ou um trauma na cabeça; ou na abstenção a partir da dependência de drogas incluindo a dependência de nicotina, álcool e outras substâncias abusivas. Também se espera que tais compostos sejam de utilidade no tratamento de certas desordens gastrintestinais (GI = gastrointestinal disorders) tais como a desordem funcional dos intestinos. Nesse sentido, ver como exemplo Roth, B. L. et al., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1994, 268, pages 1403-1412; Sibley, D. R.; et al., Molecular Pharmacology, 1993, 43, 320-327, Sleight, A. J.; et al., Neurotransmission, 1995, 11, 1-5; and Sleight, A. J.; et al., Serotonin ID Research Alert, 1997, 2(3), 115-118.

Adicionalmente, o efeito do antagonista de 5-HT6 e do oligonucleótidos anti senso no que diz respeito à redução da ingestão de alimentos em ratos foi relatado, assim sendo algo com grande potencial no tratamento da obesidade. Ver, por exemplo, Bentey, J. C; Boursson, A.; Boess, F. G.; Kone, F. C; Marsden, C. A.; Petit, N.; Sleight, A. J., British Journal of Pharmacology, 1999, 126 (7), 1537-1542); Wooley et al., Neuropharmacology, 2001, 41: 210-129; and WO 02/098878. Recentemente um exame conduzido por "Holenz, Jo" rg et.al., Drug Discovery Today, 11, 7/8, April 2006, Medicinal chemistry strategies to 5-HT6 receptor ligands as potential cognitive enhancers and antiobesity agents", gerou uma discussão minuciosa sobre a evolução dos ligantes de 5-HT6. Foram assim sumarizadas ferramentas farmacológicas e candidatos pré- clínicos usados na avaliação do receptor 5-HT6 em doenças tais como s esquizofrenia, outras desordens relacionadas a dopamina e a depressão, e ao perfil dos efeitos neuroquimicos e eletrofisiológicos de tanto o bloqueio ou a ativação dos receptores 5-HT6. Adicionalmente, os mesmos foram usados para caracterizar o receptor 5-HÍ6 e para investigar a sua

distribuição.

Até o presente momento vários candidatos clínicos

formam a parte das estruturas do tipo indolo e são proximamente e estruturalmente relacionados ao ligante endógeno 5-HT, por exemplo, os compostos de Glennon, R.A. et al. 2-Substituted tryptamines: Agents with Selectivity for 5-HT6 Serotonin 10 Receptors, J. Med. Chem. 43, 1011-1018, 2000; Tsai, Y. et al. Nl- (Benzenesulphonyl)tryptamines as Novel 5-HT6 Antagonists, Bioorg. Med. Chem. Lett. 10, 2295-2299, 2000; Demchyshyn L. et al., ALX- 1161: Pharmacological Properties of a Potent and Selective 5-HT6 Receptor Antagonist, 31st Annual Meeting Society Neuroscience (Nov 15 10-15), Abstract 266.6, 2001; Slassi, A. et al. Preparação de 1- (arylsulphonyl)-3- (tetrahydropyridinyl)índoles as 5-HT6 Receptor Inhibitors, pedido de patente internacional publicado sob o No. WO 200063203, 2000; Mattsson, C. et al., Novel, Potent and Selective

2-alkyl-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-ΙΗ-indolo as 5-HT6 Receptor Agonists, XVIIth International Symposium on Medicinal Chemistry, 2002; Mattsson, C. et al., 2-Alkyl-3-(1,2,3,6- tetrahydropyridin-4-yl)-ΙΗ-indolos as novel 5-HT6 receptor agonists, Bioorg. Med. Chem. Lett. 15, 4230- 4234, 2005].

A estrutura de relacionamentos de funcionalidade é 25 descrita na seção sobre estruturas similares a indolo (e num estudo modelar de receptor no qual Pullagurla et al reivindicam sites de ligação diferentes para agonistas e para agonistas [Pullagurla, M.R. et al. (2004) Possible Differences in Modes of Agonist and Antagonist Binding at Human 5-HT6 Receptors. Bioorg. 30 Med. Chem. LeIl. 14, 4569- 4573]. A maioria dos antagonistas são relatados como formando parte das classes monocíclicas, bicíclicas e tricíclicas de arila-piperazina [Bromidge, S.M. et al. (1999) 5-cloro-N-(4- metoxi-3-piperazin-l-ylfenila) -3-metila-2-benzothiophenesulfon 5 amide (SB-271046): A potent, Selective and Orally Bioavailable 5- HT6 Receptor Antagonist. J. Med. Chem. 42, 202-205; Bromidge, S.M. et al. (2001) Fenila Benzenesulfonamides are Novel and Selective

5-HT6 Antagonists: Identification of N-(2,5-dibromo-3- fluorofenila) -4-metoxi-3-piperazin-l-ylbenzenesulfonamide (SB-

357134). Bioorg. Med. Chem. Lett. 1 1, 55- 58; Hirst, W.D. et al. (2003) Characterisation of SB-399885, a Potent and Selective 5-HT6 Receptor Antagonist. 33rd Annu. Meet. Soc. Neurosci. (Nov. 8-12, New Orleans), Abstract 576.7; Stadler, H. et al. (1999) 5-HT6 Antagonists: a Novel Approach for the Symptomatic Treatment of 15 Alzheimer's Disease. 37th IUPAC Cong. Berlin, Abstract MM-7; Bonhaus, D. W. et al. (2002) Ro-4368554, a High Affinity, Selective, CNS Penetrating 5-HT6 Receptor Antagonist. 32nd Annu. Meet. Soc. Neurosci., Abstract 884.5.; Beard, CC. et al. (2002) Preparation of new índole Derivatives with 5-HT6 Receptor 20 Affinity. pedido de patente internacional publicado sob o No. WO 2002098857]. Ro 63-0563: Potent and Selective Antagonists at Human and Rat 5-HT6 Receptors. British Journal of Pharmacology, 124, (556-562).

O candidato a antagonista da Fase II a partir da 25 GlaxoSmithKline, SB-742457 para a indicação terapeutica da disfunção cognitiva associada com o Mal de Alzheimer [Ahmed, M. et al. (2003) Novel Compounds. pedido de patente internacional publicado sob o No. WO 2003080580] e o composto de Lilly LY-483518 [Filia, S.A. et al. (2002) Preparation of Benzenesulfonic Acid 30 Indol-5-yl Esters as Antagonists of the 5-HT6 Receptor. Pedido de patente internacional publicado sob o No. WO 2002060871]. SB- 271046, o primeiro antagonista de receptor 5-HT6 a entrar na Fase

I de desenvolvimento clínico foi descontinuado (talvez devido ao fato que da sua baixa penetração na barreira de sangue - cérebro) 5 Adicionalmente, o antagonista de receptor 5-HT6 SB-271046 é inativo em testes animais relacionados a tanto os sintomas positivos ou negativos da esquizofrenia [Pouzet, B. et al. (2002) Effects of the 5-HT6 Receptor Antagonist, SB-271046, in Animal Models for Schizophrenia. Pharmacol. Biochem. Behav. 71, 635-643]. 10 Os pedidos de patente internacional publicados sob os

Nos. WO 2004/055026 Al, WO 2004/048331 Al, WO 2004/048330 Al e WO 2004/048328 A2 (todas cedidas a Suven Life Sciences Limited) descrevem a técnica anterior correlacionada. Adicionalmente os pedidos de patente internacional publicados sob os Nos. WO 15 98/27081, WO 99/02502, WO 99/37623, WO 99/42465 e WO 01/32646 (todas cedidas a Glaxo SmithKline Beecham PLC) revelam uma série de compostos de arila sulfonamido e sulfóxido como antagonistas do receptor 5-HT6 e é reivindicado que os compostos são de utilidade no tratamento de várias desordens do sistema nervoso central. 20 Enquanto alguns moduladores têm sido revelados, ainda continua a necessidade de compostos que são úteis para a modulação do 5-HT6.

Surpreendentemente foi descoberto que os compostos de 4-(heterociclila)alquila-Nl-(arilasulfonila) indolo da fórmula (I) demonstram uma alta afinidade do receptor 5-HTe. Portanto, é um 25 objetivo desta invenção proporcionar compostos os quais são úteis como agentes terapêuticos no tratamento de uma variedade de desordens do sistema nervoso central ou desordens afetadas pelo receptor 5-HT6.

Sumário da Invenção A presente invenção refere-se a novos compostos de 4- (heterociclila) alquila—NI-(arilasulfonila) indolo, tendo a fórmula geral (I) , seus derivados, seus estereoisômeros, seus sais farmaceuticamente aceitáveis e as composições farmaceuticamente aceitáveis que os contém.

onde Ar representa fenila, naftila, anéis

monocíclicos ou bicíclicos, os quais podem ser substituídos por um ou mais substituintes independentes selecionados a partir de Ri.

Ri representa vim ou mais substituintes independentes selecionados a partir de hidrogênio, hidroxila, halogênio, alquila (Cx-C3), halo alquila (Ci-C3), alcoxi (C1-C3), halo alcoxi (C1- C3), ciclo alquila (C3-C6) ou ciclo alcoxi (C3-C6) ;

R2 representa hidrogênio, halogênio, alquila (Ci-C3), halo alquila (Ci-C3) , alcoxi (Ci-C3) ou halo alcoxi (C1 -C3) ;

R3 representa hidrogênio, halogênio, alquila (C1-C3) ou halo alquila (C1-C3) , alcoxi (C1-C3) ou halo alcoxi (C1-C3) ;

R representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquila (Ci-C3) ou halo alquila (Ci-C3) ;

R4 e R5 representam hidrogênio, halogênio, alquila (Ci-C3), halo alquila (Ci-C3) , alcoxi (Ci- C3) ou halo alcoxi (C1 -C3). A presente invenção refere-se ao uso de uma

quantidade terapeuticamente efetiva do composto da fórmula (I) , para a fabricação de um medicamento no tratamento ou na prevenção de uma desordem envolvendo a afinidade seletiva para o receptor 5- HT6.

Especificamente, os compostos de acordo com a

presente invenção também são úteis no tratamento de varias desordens do CNS, desordens hematológieas, desordens alimentares, doenças associadas à dor, doenças respiratórias, desordens genital urológicas, doenças cardiovasculares e câncer.

Sob um outro aspecto, a presente invenção refere-se a composições farmacêuticas contendo uma quantidade terapeuticamente efetiva de pelo menos um composto da fórmula (I), ou de estereoisômeros individuais, misturas racêmicas ou não racêmicas de estereoisômeros, ou de sais ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em uma ad mistura com pelo menos um transportador adequado.

Sob um outro aspecto, a presente invenção refere-se a composições correspondentes e aos métodos para usar os compostos da fórmula (I) .

Ainda sob um outro aspecto, a presente invenção refere-se ao uso de uma quantidade terapeuticamente efetiva do composto da fórmula (I) para a fabricação de um medicamento para o tratamento ou para a prevenção de uma desordem envolvendo a afinidade seletiva para o receptor 5-HT6.

Em ainda um outro aspecto, a presente invenção refere-se adicionalmente ao processo para a preparação dos compostos da fórmula (I).

A seguir abaixo se encontra uma lista parcial dos compostos que pertence a fórmula geral (I):

l-benzenosulfonila-4- (4-metilapiperazin-l-ilametila) -

1 H-indolo;

1-(4-bromobenzenosulfonila) -4-(4-metilapiperazin-l- ilametila) -lH-indolo;

1-(2-bromo-4-metoxibenzenosulfonila)-4- (4- metilapiperazin-l-ilametila)-lH-indolo;

1- [4- (1-metilaetila)benzenosulfonila]-4- (4- metilapiperazin-l-ilametila)-1 H-indolo;

1- (4-metilabenzenosulfonila)-4-(4-metilapiperazin-l- ilametila)-1 H-indolo;

1-(2-bromobenzenosulfonila) -4-(4-metilapiperazin-l- ila metila)-1 H-indolo;

1- (4-fluorobenzenosulfonila)-4-(4-metilapiperazin-l-

ilametila)-! H-indolo;

1- (4-metoxibenzenosulfonila) -4-(4-metilapiperazin-l- ilametila)-l H-indolo;

1- (3-fluorobenzenosulfonila)-4-(4-metilapiperazin-l- ilametila) -lH-indolo;

1-(2,4-difluoro benzenosulfonila)-4- (4- metilapiperazin-l-ilametila)-1 H-indolo;

1-(2,5-dicloro-3-tiofenesulfonila)-4 - (4-

metilapiperazin-l-ilametila)-lH-indolo;

1-(5-bromo-2-metoxi benzenosulfonila)-4- (4- metilapiperazin-l-ilametila)-1 H-indolo;

1-(2-clorobenzenosulfonila) -4-(4-metilapiperazin-l- ilametila)-l H-indolo;

1-(2,6-difluoro benzenosulfonila)-4- (4- metilapiperazin-l-ilametila)-1 H-indolo;

1-(2,6-dicloro benzenosulfonila)-4- (4- metilapiperazin-l-ilametila)-IH-indolo;

1-(3-cloro-2-metila benzenosulfonila)-4-(4-

metilapiperazin-l-ilametila)-IH-indolo;

1- (2-cloro-4-fluoro bezenesulfonila)-4- (4- metilapiperazin-l-ilametila)-1 H-indolo;

l-benzenosulfonila-3-bromo-4-(4-metilapiperazin-l- ilametila)-lH-indolo;

3-bromo-l-(2-bromo-4-metoxibenzenosulfonila)-4- (4- metilapiperazin-l-ilametila)-1 H-indolo;

3-bromo-l-[4-(I-metilaetila) benzenosulfonila]-4-(4- metilapiperazin-1-ilametila)-lH-indolo;

3-bromo-l-(4-metila benzenosulfonila)-4-(4- metilapiperazin-l-ilametila)-1 H-indolo;

3-bromo-l-(4-fluorobenzenosulfonila)-4- (4- metilapiperazin-l-ilametila)-1 H-indolo;

3-bromo-l-(4-metoxi benzenosulfonila)-4- (4- metilapiperazin-1-ilametila)-IH-indolo;

3-bromo-l-(3-cloro benzenosulfonila)-4- (4- metilapiperazin-l-ilametila)-1 H-indolo;

3-bromo-l-(1-naftilasulfonila)-4-(4-metilapiperazin- l-ilametila) -lH-indolo;

3-bromo-l- (5-cloro-2-metoxi-4-metilabenzenosulfonila) -4- (4-metilapiperazin-l-ilaraetila)-1 H-indolo;

3-cloro-l-benzenosulfonila-4-(4-metilapiperazin-l- ilametila) -lH-indolo;

3-cloro-l-[4-(1-metilaetila) benzenosulfonila]-4-(4- metilapiperazin-l-ilametila)-1 H-indolo;

3-cloro-l-(4-metila benzenosulfonila)-4- (4- metilapiperazin-l-ilametila)-lH-indolo;

3-cloro-l-(2-bromo benzenosulfonila)-4- (4- metilapiperazin-l-ilametila)-IH-indolo;

3-cloro-l-(4-fluoro benzenosulfonila)-4- (4- metilapiperazin-l-ilametila)-1 H-indolo;

3-cloro-l-(4-metoxi benzenosulfonila)-4- (4- metilapiperazin-l-ilametila)-lH-indolo;

3-cloro-l-(3-cloro benzenosulfonila)-4- (4- metilapiperazin-l-ilametila)-1 H-indolo;

3-cloro-l-(1-naftilasulfonila)-4-(4-metilapiperazin- l-ilametila) -1 H-indolo;

3-cloro-l-(5-cloro-2-metoxi-4-metila benzenosulfonila)-4-(4-metilapiperazin-l-ilametila)-1 H-indolo;

1-(2-bromo benzenosulfonila)-4-(piperazin-1- ilametila)-1 H-indolo dihidrocloreto;

l-benzenosulfonila-4-(piperazin-l-ilametila)-I H- indolo dihidrocloreto;

1-(4-metila benzenosulfonila-4-(piperazin-1- ilametila)-1 H-indolo dihidrocloreto;

l-naftilasulfonila-4-(4-metilapiperazin-l-ilametila)-

1 H-indolo;

1-(2,4-dicloro benzenosulfonila)-4- (4- metilapiperazin-l-ilametila)-1 H-indolo;

1-(3-cloro benzenesulfonila)-4-(4-metilapiperazin-l-

ilametila) -1 H-indolo;

l-benzenosulfonila-5-hidroxi-3-metila-4-(4- metilapiperazin-l-ilametila)-lH-indolo;

l-(4-cloro benzenosulfonila)-4-(4-metila piperazin-1- ilametila)-6-hidroxi-l H-indolo;

1-(4-hidroxi benzenosulfonila)-5-metila-4- (4-metila piperazin-l-ilametila)-lH-indolo;

1-(4-cloro benzenosulfonila)-6-metoxi-4-(4-metila piperazin-l-ilametila)-lH-indolo;

6-cloro-l-(4-clorobenzenosulfonila)-4-(3,4-dimetila

piperazin-l-ilametila)-3-metiIa-IH-indolo;

6-cloro-l-(4-hidroxi benzenosulfonila)-3-metila-4-(4- metila piperazin-l-ilametila)-1 H-indolo;

4-(3,4-dimetila piperazin-l-ilametila)-1-(4-metoxi benzenosulfonila)-1 H-indolo;

1-(4-fluoro benzenosulfonila) -4-(3-metoxi-4-metila piperazin-l-ilametila)-1 H-indolo;

4-(3-cloro-4-metila piperazin-l-ilametila)-1- (4- metila benzenosulfonila)-1 H-indolo;

4-(4-metila-3-trifluorometila piperazin-l-ilametila)- 1-(4-metila benzenosulfonila)-1 H-indolo;

l-benzenosulfonila-4-(4-metila piperazin-l- ilametila) -2-trifluorometila-lH-indolo;

um estereoisômero dos mesmos; e um sal dos mesmos.

Descrição Detalhada da Invenção

A não ser que declarado de outra maneira, os seguintes termos usados na especificação e nas reivindicações têm os significados abaixo fornecidos:

"Halogênio" significa fluor, cloro, bromo e iodo.

"Alquila (Ci - C3)" significa radicais alquila de

cadeia reta ou ramificada contendo a partir de um a três átomos de carbono e inclui metila, etila, n-propila e iso-propila.

"Alcoxi (Ci - C3)" significa radicais alquila de cadeia reta ou ramificada contendo a partir de um a três átomos de carbono e inclui metoxi, etoxi, propiloxi e iso-propiloxi.

"Halo alquila (Ci - C3)" significa radicais alquila de cadeia reta ou ramificada contendo a partir de um a três átomos de carbono e inclui fluorometila, difluorometila, trifluorometila, tri fluoroetila, fluoroetila, difluoroetila e os similares.

"Halo alcoxi (Ci - C3)" significa radicais alquila de

cadeia reta ou ramificada contendo a partir de um a três átomos de carbono e inclui fluorometoxi, difluorometoxi, trifluormetoxi, trifluoroetoxi, fluoroetoxi, difluoroetoxi e os similares.

"Ciclo alquila (C3 - C6)" significa radicais alquila cíclico e cíclico ramificado contendo a partir de três a seis átomos de carbono e inclui ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou ciclohexila.

"Ciclo alcoxi (C3 - C6)" significa radicais alquila cíclico e cíclico ramificado contendo a partir de três a seis átomos de carbono e inclui ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi ou ciclohexiloxi.

"Sistema de anel monociclico ou bicíclico" é intencionado para significar ambos os anéis heteroarila e heterociclico.

"Heteroarila" significa anel aromático monociclico

com 5 a 6 membros ou anéis aromáticos biciclicos fundidos com 8 a 10 membros contendo de 1 a 3 hetero átomos selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio e enxofre. Os exemplos adequados de anéis aromáticos mono ciclicos incluem tienila, furila, pirrolila, 10 triazolila. Imidazolila, oxazolila, tiazolila, oxadiazolila, isotiazolila, isoxazolila, tiadizolila, pirazolila, pirimidinila, piridazinila, pirazinila e piridila. Os exemplos adequados de anéis aromáticos fundidos incluem anéis aromáticos benzo fundidos tais como quinolinila, isoquinolinila, quinazolinila,

quinoxalinila, cinolinila, naftiridinila, indolila, isoindolila, indazolila, pirrolopiridinila, benzofuranila, isobenzofuranila, benzotienila, benzimidazolila, benzoxazolila, benzisoxazolila, benzotiazolila, benzisotiazolila, benzoxadiazolila,

benzotiadiazolila, benzotriazolila e os similares. Os grupos heteroarila, conforme acima descritos, podem ser ligados ao remanescente da molécula via um átomo de carbono ou, quando presente, um átomo de nitrogênio adequado exceto se indicado acima de outra maneira.

"Anel hetero cíclico" significa anel não aromático com 5 a 7 membros contendo de 1 a 3 hetero átomos selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio e enxofre. Tais anéis podem ser parcialmente não saturados. Os exemplos adequados de anéis hetero cíclicos incluem piperidinila, tetrahidropiridinila,

pirrolidinila, morfolinila, azepanila, diazepanila e piperazinila. O anel hetero cíclico com 5 a 7 membros , conforme acima descrito, pode ser ligado ao remanescente da molécula vis um átomo de carbono ou um átomo de nitrogênio adequado.

O termo "esquizofrenia" significa esquizofrenia, uma desordem esquizofrênica, uma desordem esquizo afetiva e uma desordem psicótica onde o termo "psicótico" refere-se à ilusões, alucinações proeminentes, fala desorganizada ou comportamento desorganizado ou catatônico. Por favor, refira-se ao trabalho Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorder, quarta edição, American Psychiatric Association, Washington, D.C.

A frase "farmaceuticamente aceitável" indica que a substância ou a composição deve ser quimicamente e/ou toxicologicamente compativel com os outros ingredientes compreendendo a formulação e/ou com o mamifero sendo tratado com tal medicamento.

"Quantidade terapeuticamente efetiva" é definida como 'uma quantidade de um composto da presente invenção que (i) trata ou previne contra uma doença, condição ou desordem em particular; (ii) atenua, melhora ou elimina um ou mais dos sintomas da doença, condição ou desordem em particular; (iii) previne ou retarda o inicio de um ou mais sintomas da doença, condição ou desordem em particular aqui descrita7.

Os termos "tratando", "trata" ou "tratamento" englobam todos os significados tais como preventivo, profilático e paliativo.

0 termo "estereoisômeros" é um termo geral para todos os isômeros das moléculas individuais que diferem apenas na orientação dos seus átomos no espaço. Ou seja, incluem isômeros de imagem de espelho (enanciômeros), isômeros geométricos (cis-trans) e isômeros de compostos com mais de um centro quiral que não sejam imagens de espelho um do outro (diaestereômeros). Certos compostos da fórmula (I) são capazes de existir em formas estereoisoméricas (por exemplo, diaestereômeros e enanciômeros) e a invenção estendem-se a cada uma dessas formas estereoisoméricas e as misturas das mesmas incluindo as racêmicas. As diferentes formas estereoisoméricas podem ser separadas, uma a partir da outra, por meio de métodos usuais, ou qualquer um dos isômeros pode ser obtido por meio da sintese estérea específica ou assimétrica. A invenção também se estende a quaisquer formas tautoméricas e as misturas das mesmas.

Como uma regra, os estereoisômeros são geralmente obtidos como racêmicos que podem ser separados em isômeros oticamente ativos de uma maneira conhecida por si própria. No caso dos compostos da fórmula geral (I) tendo um átomo de carbono assimétrico, a presente invenção está relacionada à forma D, a forma L a as misturas D5L e no caso de um número de átomos de carbono assimétrico, as formas diaestereoméricas e a invenção estendem a cada uma dessas formas estereoisoméricas e as misturas das mesmas incluindo as racêmicas. Esses compostos da fórmula geral (I) os quais têm um carbono assimétrico e como uma regra são obtidos como racêmicos podem ser separados, um a partir do outro, por meio dos métodos usuais, ou qualquer um dos isômeros pode ser obtido por meio da síntese estérea específica ou assimétrica. Todavia, também é possível empregar um composto oticamente ativo a partir do começo, um composto oticamente ativo ou diaestereomérico então sendo obtido como o composto final.

Os estereoisômeros dos compostos da fórmula geral (I) podem ser preparados por meio de uma ou mais maneiras apresentadas abaixo.

i) Um ou mais dos reagentes pode ser usado na sua forma oticamente ativa. ii) Catalisadores oticamente puros ou ligantes quirais junto com catalisadores metálicos podem ser empregados no processo de redução. O catalisador metálico pode ser RódiO/ Rutênio, índio ou os similares. Os ligantes quirais podem,

preferivelmente, ser fosfinos quirais (Principies of Asymmetric synthesis, J. E. Baldwin Ed., Tetrahedron Series, 14, 311-316).

iii) A mistura dos estereoisômeros pode ser resolvida por meio de métodos convencionais tais como a formação de sais diaestereoméricos com ácidos quirais ou aminos quirais, ou alcoóis

de amino quirais, ácidos amino quirais. A mistura resultante dos diaestereômeros pode então ser separada por métodos tais como cristalização fracional, cromatografia e os similares, algo que é seguido por uma etapa adicional de isolamento do produto oticamente ativo pela hidrólise do derivado (Jacques et. al. , 15 "Enantiomers, Racemates and Resolution", Wiley Inlerscience, 1981).

iv) A mistura dos estereoisômeros pode ser resolvida por meio de métodos convencionais tais como resolução microbial, resolução dos sais diaestereoméricos formados com ácidos quirais

ou bases quirais.

Os ácidos quirais que podem ser empregados podem ser o ácido tartárico, o ácido mandélico, o ácido lático, o ácido canforsulfônico, amino ácidos e os similares. As bases quirais que podem ser empregadas podem ser cinchona alcalóide, brucina ou 25 amino ácidos básicos tais como lisina, arginina e os similares. No caso dos compostos da fórmula geral (I) contendo isomerismo geométrico, a presente invenção está relacionada a todos esses isômeros geométricos.

Os sais farmaceuticamente adequados serão aparentes parta aqueles indivíduos com especialização na técnica e incluem aqueles descritos nos J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19, tais como sais de adição de ácido formados com ácidos inorgânicos, por exemplo, ácido hidroclórico, hidrobrômico, sulfúrico, nitrico ou fosfórico; e ácidos orgânicos, por exemplo, ácido succinico, maleico, acético, fumárico, citrico, tartárico, benzóico, p- toluenosulfônico, metanosulfônico ou naftalenosulfônico. A presente invenção inclui, dentro do seu escopo, todas as formas estequiométricas e não estequiométricas possiveis.

Os sais farmaceuticamente aceitáveis formando parte desta invenção podem ser preparados pelo tratamento do composto da fórmula (I) com 1-6 equivalentes de uma base tal como hidretò de sódio, metóxido de sódio, etóxido de sódio, hidróxido de sódio, t- butóxido de sódio, hidróxido de cálcio, acetato de cálcio, cloreto de cálcio, hidróxido de magnésio, cloreto de magnésio e os similares. Os solventes tais como água, acetona, éter, THF, metanol, etanol, t-butanol, dioxano, isopropanol, éter de isopropila ou as misturas dos mesmos podem ser usadas. Adicionalmente aos sais farmaceuticamente aceitáveis, outros sais são inclusos na invenção. Eles podem servir como intermediários quando da purificação dos compostos, na preparação de outros sais, ou na identificação e caracterização dos compostos ou dos intermediários.

Os compostos da fórmula (I) podem ser preparados em uma forma cristalina ou em uma forma não cristalina e, se cristalina, podem ser opcionalmente solvatos, por exemplo, como um hidrato. Esta invenção inclui, dentro do seu escopo, solvatos estequiométricós (por exemplo, hidratos) assim como os compostos contendo quantidades variáveis de solvente (por exemplo, água).

A presente invenção também proporciona um processo para a preparação de um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, o qual compreende a seguinte rota, na qual o intermediário chave é sintetizado por meio de vários métodos conhecidos na literatura.

O intermediário é adicionalmente processado conforme

a seguir:

Composto da Fórmula (I)

(a) Esquema I: O processo desta invenção inclui contatar um composto da seguinte fórmula (a),

(a) Í811

na qual todos os substituintes são conforme os descritos anteriormente, com um composto de arila sulfonila da fórmula ArSO2Cl, no qual Ar é conforme foi definido para os compostos da fórmula (I), na presença de solvente inerte e base apropriada em temperatura adequada para obter um composto da fórmula (I), o qual é requerido que seja derivado adicionalmente. O nosso pedido de patente internacional publicado sob o No. WO 2004/048330 Al fornece mais detalhes sobre as condições de reação e sobre os reagentes úteis nas referidas inter conversões dos compostos da fórmula (I) .

A reação do derivado de indolo com cloreto de arila sulfonila (ArSO2Cl) , pode ocorrer na presença de um solvente orgânico inerte o qual inclui hidrocarbonetos aromáticos tais como tolueno, o-, m-, p-xileno; hidrocarbonetos halogenados tais como cloreto de metileno, clorofórmio e clorobenzeno; éteres tais como éter de dietila, éter de difenila, éter de disopropila, éter de tert-butila metila, dioxano, anisole e tetrahidrofurano; nitrilas tais como acetonitrila e proprionitrila; alcoóis tais como metanol, etanol, n-propanol, n-butanol, tert-butanol e também DMF (N5N-dimetilaformamido) , DMSO (sulfóxido de N, N-dimetila) e água.

A lista preferida de solventes inclui DMSO, DMF, acetonitrila e THF. As misturas destes em várias razões também podem ser usadas.

As bases adequadas, geralmente, compostos inorgânicos tais como hidróxidos de metais álcali e hidróxidos de metal de terra alcalina, tais como hidróxido de litio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio e hidróxido de cálcio; óxidos de metal álcali e óxidos de metal de terra alcalina tais como óxido de litio, óxido de sódio, óxido de magnésio e óxido de cálcio; hidretos de metal álcali e hidretos de metal de terra alcalina tais como hidreto de litio, hidreto de sódio, hidreto de potássio e hidreto de cálcio; amidos de metal álcali e amidos de metal de terra alcalina tais como amido de litio, amido de sódio, amido de potássio e amido de cálcio; carbonatos de metal álcali e carbonatos de metal de terra alcalina tais como carbonato de litio e carbonato de cálcio; e também carbonatos de hidrogênio de metal álcali e carbonatos de hidrogênio de terra alcalina tais como carbonato de hidrogênio de sódio; compostos organometálicos, particularmente alquila de metal álcali tais como litio metila, litio butila, litio fenila; haletos de magnésio alquila tais como cloreto de magnésio metila, e alcóxidos de metal álcali e alcóxidos de metal de terra alcalina tais como metóxido de sódio, etóxido de sódio, etóxido de potássio, tert-butóxido de potássio e di metóxidomagnésio, e mais bases orgânicas adicionais, por exemplo, trietilamino, triisopropilamino e N-metilapiperidino, piridino. Hdróxido de sódio, metóxido de sódio, etóxido de sódio, hidróxido de potássio, carbonato de potássio e trietilamino são especialmente preferidos. Adequadamente, a reação pode ser efetuada na presença de um catalisador de transferência de fase tal como sulfato de hidrogênio tetra-n-butilamônio e os similares. A atmosfera inerte pode ser mantida por meio do uso de gases inertes tais como N2, Ar ou He, a duração da reação pode ser mantida em uma taxa de 1 a 24 horas, preferivelmente de 2 a 6 horas. Se for desejado, o composto resultante é continuado até a formação de um sal do mesmo.

Os compostos obtidos por meio do método de preparação acima mencionado da presente invenção podem ser transformados em outros compostos desta invenção por meio de modificações quimicas adicionais de reações bastante conhecidas tais como oxidação, redução, proteção, desproteção, reação de rearranjo, halogenação, hidroxilação, alquilação, alquilatiolação, demetilação, 0- alquilação, 0-acilação, N-alquilação, N-alquenilação, N-acilação, N-cianação, N-sulfonilação, reação de acoplamento usando metais de transição e os similares.

Se for necessário, qualquer uma ou mais do que uma das seguintes etapas podem ser realizadas:

i) converter um composto da fórmula (I) em outro composto da fórmula (I).

ii) remover quaisquer grupos protetores, ou

iii) formar um sal, um solvato ou uma pró-droga farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

0 processo (i) pode ser realizado usando um procedimento de inter conversão convencional tal como epimerização, oxidação, redução, alquilação, substituição aromática nucleofilica ou eletrofilica e hidrólise de éster ou formação de ligação de amido.

No processo (ii) os exemplos de grupos protetores incluem sulfonila (por exemplo, tosila), acila (por exemplo, acetila, 2', T, 2'-tricloroetoxicarbonila, benziloxicarbonila ou T-butoxicarbonila) e arilalquila (por exemplo, benzila), os quais podem ser removidos por meio de hidrólise (por exemplo, usando um ácido tal como ácido hidroclórico ou trifluoroa'cetico) ou redutivamente (por exemplo, hidrogenólise de um grupo benzila ou remoção redutiva de um grupo 2', 2', 2'-tricloroetoxicarbonila usando zinco em ácido acético) conforme for apropriado. Outros 5 grupos protetores de amino adequados incluem trifluoroacetila, o qual pode ser removido por meio de hidrólise de base catalisada ou um grupo de benzila ligado a uma fase de resina sólida, tal como um grupo de 2,6-dimetoxibenzila ligado a resina de Merrifield (ligador de Ellman)., o qual pode ser removido por meio de 10 hidrólise catalisada de ácido, por exemplo com ácido trifluoroacético.

No processo (iii) a halogenização, hidroxilação, alquilação e/ou os sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser preparados convencionalmente por meio de uma reação com o ácido apropriado ou derivado de ácido conforme descrito em detalhe.

Para que os compostos da fórmula (I) sejam usados em terapia, os mesmos serão, normalmente, formulados em uma composição farmacêutica em conformidade com a prática farmacêutica padrão. As composições farmacêuticas da presente invenção podem 20 ser formuladas de uma maneira convencional usando um ou mais transportadores farmaceuticamente aceitáveis. Assim sendo, os compostos ativos da invenção podem ser formulados para uma administração oral, bucal, intranasal, parental (por exemplo, intravenosa, intramuscular ou subcutânea) ou retal ou em uma forma

2 5 adequada para a administração por inalação ou insuflação. Para a administração oral, as composições farmacêuticas podem ter a forma de, por exemplo, comprimidos ou cápsulas preparadas por meio dos meios convencionais com excipientes farmaceuticamente aceitáveis tais como agentes de ligação (por exemplo, amido de milho pré- 30 gelatinado, polivinilapirrolidona ou metila celulose de hidroxipropila); enchedores (por exemplo, lactose, celulose de microcristalino ou fosfato de cálcio); lubrificantes (por exemplo, estearato de magnésio, talco ou silica); desintegrantes (por exemplo, amido de batata ou glicolato de amido de sódio); ou agentes de umedecimento (por exemplo, sulfato de laurila de sódio). Os comprimidos podem ser revestidos por meio de métodos bastante conhecidos na técnica. As preparações liquidas para a administração oral podem ter a forma de, por exemplo, soluções, xaropes ou suspensões, ou podem Ser apresentadas como um produto seco para a constituição com água ou com outros veículos adequados antes do seu uso. Tais preparações líquidas podem ser preparadas por meio de meios convencionais com aditivos farmaceuticamente aceitáveis tais como agentes de suspensão (por exemplo, xarope de sorbitol, celulose de metila ou gorduras comestíveis hidrogenadas); agentes emulsificadores (por exemplo, lecitina ou acácia); veículos não aquosos (por exemplo, óleo de amêndoa, ésteres oleosos ou álcool de etila) e preservativos (por exemplo, p-hidrobenzoatos de metila ou propila ou ácido ascórbico).

Para a administração bucal, a composição pode ter a forma de comprimidos ou de pastilhas formuladas por meio da maneira convencional. Os compostos ativos da invenção podem ser formulados para uma administração parenteral por injeção, incluindo o uso de técnicas de cateteres ou infusão convencionais. As formulações para injeção podem ser apresentadas em formas de unidades de dosagem, por exemplo, em ampolas ou em contêineres de dosagem múltipla com um preservativo adicional. As composições podem ter tais formas como suspensões, soluções ou emulsões em veículos oleosos ou aquosos e podem conter agentes de formulação tais como agentes de suspensão, de estabilização e/ou de dispersão. Alternativamente, o ingrediente ativo pode ser na forma de um pó para reconstituição com um veículo adequado, por exemplo, água estéril livre de pirogênio, antes do uso.

Os compostos ativos da invenção também podem ser formulados como composições retais tais como supositórios ou injetores de retenção, por exemplo, contendo bases de supositórios convencionais tais como manteiga de cacau ou outros glicerídeos.

Para a administração intranasal ou para a administração por inalação, os compostos ativos da invenção são convenientemente liberados na forma de um aerossol borrifador a partir de um contêiner pressurizado ou um nebulizador ou a partir de uma cápsula usando um inalador ou um insuflador. No caso de um aerossol pressurizado, um propelente adequado, por exemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano,

diclorotetrafluorometano, dióxido de carbono ou outro gás adequado e a unidade de dosagem podem ser determinados pela proporção de uma válvula para liberar uma quantidade medida. 0 medicamento para o contêiner pressurizado ou o nebulizador podem conter uma solução ou uma suspensão do composto ativo enquanto que para uma cápsula, o mesmo preferivelmente deveria estar na forma de um pó. As cápsulas e os cartuchos (fabricados, por exemplo, a partir de gelatina) para o uso em um inalador ou um insuflador podem ser formulados contendo uma mistura de pós de um composto da invenção e uma base de pó adequada tal como lactose ou amido.

As formulações de aerossol para o tratamento das condições referidas acima (por exemplo, enxaqueca) no ser humano adulto em média são preferivelmente arranjadas de tal maneira que cada dose medida ou cada "borrifada do aerossol" contenha de 20 μg a 1000 μg do composto da invenção. A dose diária em geral com um aerossol será dentro da taxa de 100 yg a 10 mg.

A administração pode ser feita várias vezes por dia, por exemplo, 2, 3, 4 ou 8 vezes, dando, por exemplo, 1, 2 ou 3 doses cada vez.

Uma quantidade efetiva de um composto da fórmula geral (I) ou de seus derivados conforme acima definido pode ser usada para produzir um medicamento, em conjunto com auxiliares, transportadores e aditivos farmacêuticos convencionais.

Tal terapia inclui múltiplas escolhas: por exemplo, a administração de dois compostos compatíveis simultaneamente em uma única forma de dose ou a administração de cada um dos compostos 10 individualmente em uma dosagem separada; ou se for necessário no mesmo intervalo de tempo ou separadamente com o objetivo de maximizar o efeito benéfico ou minimizar os efeitos colaterais em potencial das drogas de acordo com os princípios conhecidos de farmacologia.

A dose de compostos ativos pode variar dependendo de

fatores tais como a rota de administração, a idade e o peso do paciente, a natureza e a severidade da doença a ser tratada e de fatores similares. Portanto, qualquer referência aqui feita a uma quantidade farmacologicamente efetiva dos compostos da fórmula 20 geral (I) refere-se aos fatores acima mencionados. Uma dose proposta dos compostos ativos desta invenção, tanto para uma administração oral, parenteral, nasal ou bucal a um ser humano adulto em média para o tratamento das condições acima referidas é 0.1 a 200 mg do ingrediente ativo por unidade de dose a qual pode 25 ser administrada, por exemplo, de 1 a 4 vezes por dia.

Com um propósito ilustrativo, o esquema de reação representado aqui proporciona rotas potenciais para sintetizar os compostos da presente invenção assim como os intermediários chave. Para uma descrição mais detalhada das etapas de reação individuais, refira-se a seção de exemplos. Aqueles indivíduos com especialização na técnica apreciarão que outras rotas sintéticas podem ser usadas para sintetizar os compostos inventivos. Embora materiais de disparo e reagentes especificos são representados nos esquemas e são discutidos abaixo, outros materiais de disparo e reagentes podem ser facilmente substituídos para proporcionar uma variedade de derivados e/ou condições de reação. Adicionalmente, vários dos compostos preparados pelos métodos abaixo descritos podem ser adicionalmente modificados no que diz respeito a esta revelação usando procedimentos químicos convencionais bastante conhecidos por aqueles indivíduos com especialização na técnica.

Os reagentes comerciais foram utilizados sem purificação adicional. A temperatura ambiente refere-se a 25 - 30° C. 0 espectro de IR foi realizado usando KBr e em um estado sólido. A não ser que seja declarado de outra maneira, todos os espectros de massa foram realizados usando as condições ESI. Os espectros IH NMR foram gravados a 400 MHz em um instrumento Bruker. Clorofórmio com, deutério (99.8 % D) foi usado como um solvente. TMS foi usado com o padrão de referência interna. Valores de mudança química são expressos em valores de partes por milhão (δ) . As seguintes abreviações são usadas para a multiplicidade para os sinais de NMR: s = simples, bs = simples e amplo, d = duplo, t = triplo, q = quarto, qui = quinto, h = sétimo, dd = duplo dobrado, dt = duplo triplicado, tt = triplo triplicado, m = múltiplo. Cromatografia refere-se a cromatografia de coluna realizada usando gel de sílica em uma trama de 60 a 120 e executada sob condições de pressão de nitrogênio (cromatografia relâmpago) .

Os novos compostos da presente invenção foram preparados de acordo com os procedimentos dos seguintes esquemas e exemplos usando materiais apropriados e são adicionalmente exemplificados pelos seguintes exemplos específicos. Os compostos mais preferidos da invenção são quaisquer ou todos aqueles especificamente mencionados nestes exemplos. Todavia, estes compostos não devem ser interpretados como algo que forma um único gênero, algo que é considerado como a invenção e, qualquer combinação dos compostos ou das suas metades podem por elas próprias formar um gênero. Adicionalmente, os seguintes exemplos ilustram detalhes para a preparação dos compostos da presente invenção. Aqueles indivíduos com especialização na técnica irão prontamente entender que variações conhecidas das condições e dos processos dos seguintes procedimentos preparativos podem ser usados para preparar estes compostos.

Exemplo 1: Preparação de (4-metilapiperazina-l- ilmetila)-lH-indolo

Etapa (i): Preparação de (2-metila-3-nitrofenila)-(4- metilapiperazin-lila) metanona.

Ácido 2-metila-3-nitrobenzóico (5.525 mmol, 1.0 grama) foi colocado em um frasco com dois gargalos de fundo arredondado de 25 mL fixado com um condensador, proporcionado com um tubo de guarda. A isto, cloreto de tionila (6.07 mmol, 0.735 grama e 1 ,2-dicloroetano (5 mL) foram adicionados e a solução foi levada ao refluxo por um período de 3 horas. Esta mistura de reação foi adicionada em um outro frasco de 100 mL flask, contendo uma solução de N-metilapiperazina (16.57 mmol, 1.66 gramas) em 10 mL de 1,2-dicloroetano, mantendo a temperatura abaixo de 5o C. A mistura de reação foi então agitada por 0.5 hora a 25° C. Depois de completar a reação, a mistura de reação foi derramada sobre 50 mL de água. Uma camada de 1,2-dicloroetano foi coletada, foi lavada com água (2 x 10 mL) , com salmoura (10 mL) e foi seca sobre sulfato de sódio anídrico. 0 material volátil foi removido sob pressão reduzida para obter uma massa similar a um xarope espesso. Este composto como uma massa similar a um xarope espesso foi usada na próxima etapa de reação sem purificação.

Etapa (ii): preparação de (4-metilapiperazin-l-ila)- [3-nitro-2-(2-Pirrolidina-l-ila-vinilafenilal metanona

(2-metila-3-nitrofenila)-(4-metilapiperazin-lila) metanona (3.8022 mmol, 1.0 grama) (obtida a partir da etapa (i)) foi colocada em um frasco de dois gargalos de fundo arredondado de mL com um condensador sob uma atmosfera de nitrogênio. A isto,

3 mL de N5N-dimetilaformamido, N,N-dimetilaformamido dimetilacetal (5.7033 mmol) e pirrolidina (5.7033 mmol) foram adicionados e foi levado ao refluxo por um período de 6 horas. Depois de completada a reação, a mistura de reação foi derramada sobre 20 gramas de água gelada, basificada com uma solução de NaOH a 20 % (pH de 10) e a mistura foi extraída com acetato de etila (2 x 30 mL) . Os extratos combinados de acetato de etila foram então lavados com água (2 x 30 mL) , com salmoura 30 mL e foram secos sobre sulfato de sódio anídrico. O material volátil foi removido sob pressão reduzida para obter uma massa de xarope espesso. Esta massa de xarope espesso foi usada na próxima etapa da reação sem purificação.

Etapa (iii): Preparação de (1 H-indol-4-ila)-(4- metilapiperazina-1 -lila)metanona

(4-metilapiperazina-l-ila)-[3-nitro-2-(2-pirrolidina- 1-ila-vinila)fenila]metanona (2.907 mmol, 1.0 gram) (obtida a partir da etapa (ii)) foi colocada em um frasco com dois gargalos de fundo arredondado de 25 mL, fixado com um condensador sob atmosfera de nitrogênio. A isto, THF (7 mL) foi adicionado seguido de Raney-Nickel (Ra-Ni) (0.1 grama, 10 % w/w). Hidrato de hidrazino (14.54 mmol, 0.73 grama) foi adicionado a mistura de reação acima mencionada de tal maneira que a mistura de reação começou a entrar em refluxo. A mistura de reação foi, adicionalmente, mantida em refluxo por 3 horas. Depois de completar a reação, Ra-Ni foi removido por meio de filtração, THF e metanol foram destilados para fora e o material concentrado foi diluído com água (20 mL) , foi basificada com uma solução de hidróxido de sódio a 20 % em um pH 10 e a mistura foi extraída com acetato de etila (2 x 30 mL) . Os extratos de acetato de etila foram então lavados com água (2 x 30 mL) , com salmoura 30 mL e foram secos sobre sulfato de sódio anídrico. O material volátil foi removido sob pressão reduzida para obter uma massa de xarope espesso. Esta massa de xarope espesso foi purificada sobre uma coluna de gel de sílica com acetato de etila e com trietilamino (0.2 to 1.0 %) como purificadores.

Etapa (iv) : Preparação de Hidreto de alumínio de litio (4-metilapiperazina-l-ilmetila)-lH-indolo (LAH)

(2.4691 mmol, 0.0938 grama) foi colocado em um frasco com dois gargalos de fundo arredondado de 25 mL, fixado com um condensador sob uma atmosfera de nitrogênio. A isto foi adicionado (lH-indol-4-ila)-(4-metilapiperazina-l-ila) metanona (2.0576 mmol, 0.5 grama) (obtido a partir da etapa (iii) ) dissolvido em 5 mL de THF e foi levado ao refluxo da massa por um período de 2 horas. Depois de completada a reação, a mistura de reação foi resfriada até 25o C e foi saciada pela adição de água gelada, lentamente, para decompor o excesso de LAH. 0 material precipitado resultante de hidróxido de alumínio foi removido por meio de filtração sobre alto fluxo. THF foi destilado para fora a partir desta emulsão e o material concentrado foi diluído com água (20 mL) , basificado com uma solução de hidróxido de sódio a 20 % com um pH de 10 e a mistura foi extraída com acetato de etila (2 x 20 mL) . Os extratos de acetato de etila combinados foram então lavados com água (2 x 20 mL) , com salmoura 20 mL e foram secos sobre sulfato de sódio anidrico. O material volátil foi removido sob pressão reduzida para obter uma massa de xarope espesso. O composto bruto foi 5 purificado sobre uma coluna de gel de sílica com acetato de etila e com trietilamino (0.2 to 1.0 %) como purificadores.

Exemplo 2: Preparação de l-benzenesulfonila-4-(4- metilapiperazina-l-ilametila)-IH-indolo

(4-metilapiperazina-l-ilmetila)-lH-indolo (0.8733

mmol, 0.2 grama) [obtida a partir do Exemplo 1] foi dissolvido em

2 mL N, N-dimetila formamido. A solução acima mencionada foi então adicionada lentamente em um frasco de 25 mL, contendo uma suspensão de hidreto de sódio (1.31 mmol, 31.4 mg) em I mL de DMF sob uma atmosfera de nitrogênio, enquanto mantendo a temperatura 15 abaixo de 10° C. A mistura de reação foi então agitada por um período de 1 hora a 25° C. A esta solução bem agitada, foi adicionado lentamente cloreto de benzenosulfonila (1.31 mmol, 0.2312 grama) enquanto mantendo a temperatura abaixo de 10° C. A mistura de reação foi adicionalmente agitada por um período de 2

horas. Depois de completada a reação, a mistura de reação foi derramada em 20 grams de uma mistura de água gelada sob agitação e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila (2 x 20 mL) . Os extratos combinados de acetato de etila foram então lavados com água (20 mL) , com salmoura (20 mL) e seco sobre 25 sulfato de sódio anidrico. O material volátil foi removido sob pressão reduzida para obter uma massa de xarope espesso. O composto foi purificado sobre uma coluna de gel de sílica com acetato de etila e trietilamino (0.2 to 1.0 %) como purificadores. Espectro de IR (cm'l): 1676, 1447, 1292, 1164, 1371; Massa (m/z): 30 370 (M+H)"*1; IH-NMR (ppm) : 2.26 (3H, s) , 2.42 (8H, bs), 3.68 (2H, s)t 6.90-6.91 (IH, d), 7.16-7.18 (IH, d), 7.22-7.26 (IH, m) , 7.42- 7.46 (2H, m) , 7.51-7.53 (IH, m) , 7.55-7.56 (IH, d), 7.88-7.90 (3H,

m) .

Exemplo 3:

Os seguintes compostos da invenção (2-42) foram preparados seguindo o procedimento conforme descrito no Exemplo 2,

com algumas variações não críticas.

2 1-(4-bromobenzeno Espectro de IR (cm-1) 1774, 1163, 745; sulfonila)-4- (4- Massa (m/z): 448, 450 (M+H)+; metilapiperazina-1- 1H-NMR (ppm): 2.26 (3H, s), 2.43 (8H, ilmetila)-lH-indolo bs), 3.68 (2H, s), 6.92-6.93 (IH, d), 7.18-7.20 (IH, d), 7.23-7.27 (IH, t), 7.51-7.52 (IH, d), 7.56-7.58 (2H, m), 7.72-7.74 (2H, m), 7.84-7.87 (IH, d) . 3 1-(2-bromo-4-metoxi Espectro de IR (cmx) 1583, 1480, benzenosulfonila)-4- (4- 1372, 1278; metilapiperazina-1- Massa (m/z): 478, 480 (M+H)+; ilmetila)-lH-indolo 1H-NMR (ppm): 2.26 (3H, s), 2.43 (8H, bs), 3.69 (2H, s), 3.89 (3H, s), 6.86-6.88 (IH, d), 6.91-6.92 (IH, d), 7.17-7.19 (IH, d), 7.24-7.28 (IH, t), 7.52-7.53 (IH, d), 7.82-7.87 (2H, m), 8.04-8.04 (IH, d). 4 1-[4-(1-metiletila) ESPECTRO DE IR (CM-1) 1583, 1480, benzenosulfonila]-4- (4- 1372, 1278; metilapiperazina-1- MASSA (M/Z): 412 (M+H)+; ilmetila)-lH-indolo 1H-NMR (ppm): 1.18-1.20 (6H, d), 2.26 (3H, s), 2.43 (8H, bs), 2.88- 2.91 (1H, m), 3.69 (2H, s), 6.89-6.90 (IH, d), 7.16-7.18 (IH, d), 7.23-7.29 (3H, m), 7.56-7.56 (IH, d), 7.79-7.82 (2H, m), 7.89-7.91 (IH, d). I- (4- Espectro de IR (cm ) 1583, 1480, metilbenzenosulfonila)- 1372; 4-{4-metilapiperazina-l- Massa (m/z): 384 (M+H)+; ilmetila)-lH-indolo 1H-NMR (ppm): 2.28 (3H, s) , 2.41 (3H, s), 2.45 (8H, bs), 3.70 (2H, s) , 6.90-6.91 (IH, d), 7.17-7.19 (IH, d), 7.24-7.28 (3H, m), 7.57-7.58 (IH, d), 7.78-7.80 (2H, m) , 7.89-7.91 (IH, d). 6 I Espectro de IR (cm4) 1373, 1184, 758; CM I I---I bromobenzenosulfonila)- Massa (m/z): 448, 450 (M+H)+; 4-(4-metilapiperazina-l- 1H-NMR (ppm): 2.28 (3H, s) , 2.45 (8H, ila metil)-lH-indolo bs), 3.73 (2H, s), 6.91-6.92 (IH, d), 7.16-7.17 (2H, m), 7.40-7.66 (4H, m), 7.76-7.77 (IH, d), 8.11-8.13 (IH, m) . 7 l-(4- Espectro de IR (cm-1) 1588, 1371, fluorobenzenosulfonila)- 1188; 4-(4-metilapiperazina-l- Massa (m/z): 388 (M+H)+; ilmetila)-lH-indolo 1H-NMR (ppm): 2.26 (3H, s) , 2.43 (8H, bs), 3.68 (2H, s), 6.91-6.92 (IH, d), 7.0-7.13 (2H, t), 7.17-7.19 (IH, d), 7.23-7.26 (IH, t), 7.52-7.53 (IH, d), 7.86-7.92 (3H, m) . 8 1- (4- Espectro de IR (cm-1) 1595, 1367, metoxibenzenosulfonila)- 1264, 1160; 4-(4-metilapiperazina-l- Massa (m/z): 400 (M+H)+; ilmetila)-lH-indolo 1H-NMR (ppm): 2.26 (3H, s), 2.43 (8H, bs), 3.68 (2H, s), 3.79 (3H, s) , 6.87-6.89 (3H, m) , 7.15-7.17 (IH, d), 7.22-7.26 (IH, t), 7.54-7.55 (IH, d), 7.82-7.84 (2H, m) , 7.86-7.88 (IH, d). 9 I-* I Espectro de IR (cm"1) 1594, 1376, I W 1 fluorobenzenosulfonila) - 1132; 4-(4-metilapiperazina-l- Massa (m/z): 388 (M+H)+; ilmetila)-lH-indolo 1H-NMR (ppm): 2.30 (3H, s), 2.49 (8H, bs), 3.70 (2H, s), 6.93-6.94 (IH, d), 7.18-7.29 (3H, m) , 7.43-7.44 (IH, m), 7.53-7.54 (IH, d), 7.56-7.59 (IH, m), 7.67-7.69 (IH, m), 7.86-7.89 (IH, d). I- (2,4-difluoro Espectro de IR (em-1) 1382, 1134/ benzenosulfonila)-4- (4- Massa (m/z): 406 (M+H)+; metilapiperazina-1- 1H-NMR (ppm): 2.34 (3H, s) , 2.54 (8H, ilmetila)-lH-indolo bs), 3.72 (2H, s), 6.81-6.88 (IH, m), 6.91-6.91 (IH, d), 6.99-7.05 (IH, m), 7.17-7.25 (2H, m), 7.61-7.64 (IH, m), 7.70-7.73 (IH, d), 8.08-8.15 (IH, m) 11 1- (2,5-dicloro-3- Espectro de IR (cm-1) 1383, 1130, 765, thiophenesulfonila)- A- 664; (4-metilapiperazina- l- Massa (m/z): 444, 446 (M+H)+; ilmetila)-lH-indolo 1H-NMR (ppm): 2.30 (3H, s), 2.51 (8H, bs), 3.73 (2H, s), 6.94-6.94 (IH, d), 7.12 (IH, s), 7.22-7.29 (2H, m), 7.58-7.59 (IH, d), 7.78-7.80 (IH, d) . 12 1- (5-bromo-2-metoxi Espectro de IR (cm-1) 1480, 1371, benzenosulfonila)-4- (4- 1280, 1138, 1010, 559, 528; metilapiperazina-1- Massa (m/z): 478, 480 (M+H)+; ilmetila)-lH-indolo 1H-NMR (ppm): 2.17 (3H, s), 2.53 (8H, bs), 3.68 (3H, s), 3.72 (2H, s), 6.75-6.77 (IH, d), 6.84-6.85 (IH, d), 7.15-7.23 (2H, m) , 7.58-7.61 (2H, m), 7.66-7.68 (IH, d), 8.22-8.23 (IH, d) . 13 1- (2- Espectro de IR (cm'1) 1373, 1281, clorobenzenosulfonila)- 1184; 4-(4-metilapiperazina-l- Massa (m/z): 404.5 (M+H)+; ilmetila)-lH-indolo 1H-NMR (ppm): 2.26 (3H, s), 2.56 (8H, bs), 3.74 (2H, s), 6.89-6.89 (IH, d), 7.16-7.17 (2H, m), 7.43-7.58 (4H, m), 7.73-7.74 (IH, d), 8.18-8.20 (IH, m) . 14 1-(2,6-difluoro Espectro de IR (Cm'1) 1389, 1189, benzenosulfonila)-4- (4- 1007; metilapiperazina-1- Massa (m/z): 406 (M+H)+; ilmetila)-lH-indolo 1H-NMR (ppm): 2.29 (3H, s), 2.49 (8H, bs), 3.72 (2H, s), 6.91-6.92 (IH, d), 6.95-7.00 (2H, m) , 7.19-7.26 (2H, m), 7.47-7.52 (IH, m), 7.63-7.64 (IH, m), 7.81-7.83 (IH, d). 1-(2,6-dicloro Espectro de IR (cm-1) 1380, 1184, benzenosulfonila)-4- (4- 1134, 822; metilapiperazina-1- Massa (m/z): 438, 440 (M+H)+; ilmetila)-lH-indolo 1H-NMR (ppm): 2.32 (3H, s), 2.61 (8H, bs), 3.73 (2H, s), 6.90-6.91 (IH, d), 7.17-7.19 (2H, m), 7.40-7.45 (2H, m), 7.53-7.55 (IH, m), 7.69-7.70 (IH, d), 8.12-8.14 (IH, d). 16 1- (3-cloro-2-metil Espectro de IR (cm-1) 1454, 1365, benzenosulfonila)-4-(4- 1287, 1178, 1084; metilapiperazina-1- Massa (m/z) : 418, 420 (M+H)+; ilmetila)-lH-indolo 1H-NMR (ppm): 2.31 (3H, s), 2.52 (8H, bs), 2.60 (3H, s), 3.74 (2H, s) , 6.95-6.96 (IH, d), 7.16-7.26 (3H, m), 7.56-7.57 (2H, m), 7.62-7.63 (IH, d), 7.65-7.67 (IH, d). 17 1- (2-cloro-4-fluoro Espectro de IR (cm-1) 1586, 1458, bezenesulfonila)-4- (4- 1392, 1293, 1184; metilapiperazina-1- Massa (m/z) : 422, 424 (M+H)+; ilmetila)-lH-indolo 1H-NMR (ppm): 2.31 (3H, s), 2.51 (8H, bs), 3.73 (2H, s), 6.90-6.91 (IH, d), 7.12-7.18 (4H, m), 7.53-7.55 (IH, m), 7.70-7.71 (IH, d), 8.23-8.27 (IH, m). 18 l-benzenosulfonila-3- Espectro de IR (cm-1) 1373, 1185, bromo-4-(4- 1092, 773, 594; metilapiperazina-1- Massa (m/z): 448, 450 (M+H)+; ilmetila)-lH-indolo 1H-NMR (ppm): 2.26 (3H, s), 2.61 (8H, bs), 3.95 (2H, s), 7.23-7.27 (2H, m) , 7.45-7.49 (2H, m), 7.55-7.57 (IH, m), 7.64 (IH, s), 7.89-7.94 (3H, m) . 19 3-bromo-l-(2-bromo-4- Espectro de IR (cm-1) 1593, 1372, metoxi 1169, 1093, 773, 576; benzenosulfonila)-4- (4- Massa (m/z): 556, 558, 560 (M+H)+; metilapiperazina-1- 1H-NMR (ppm): 2.26 (3H, s), 2.54 (8H, ilmetila)-lH-indolo bs), 3.91 (3H, s), 3.96 (2H, s), 6.88-6.90 (IH, d), 7.23-7.31 (2H, m), 7.61 (IH, s), 7.82-7.84 (IH, m), 7.89-7.92 (IH, m), 8.06-8.06 (IH, weak d). 3-bromo-l-[4 ---(1 --- Espectro de IR (cm-1) 1372, 1182, metiletila) 1089, 775, 586; benzenosulfonila]-4- (4- metilapiperazina-1- ilmetila)-lH-indolo

Massa (m/z): 490, 492 (M+H)+;

1H-NMR (ppm): 1.19-1.21 (6H, d), 2.26 (3H, s), 2.53 (8H, bs), 2.89-2.93 (IH, m), 3.95 (2H, s), 7.21-7.31 (4H, m), 7.64 (IH, s), 7.80-7.82 (2H, m), 7.94-7.96 (IH, d).

Espectro di IR (cm-1) 1373, 1177, 1092, 773, 575;

Massa (m/z): 462, 464 (M+H)+;

1H-NMR (ppm): 2.26 (3H, s), 2.36 (3H, s), 2.51 (8H, bs), 3.95 (2H, s), 7.27-7.28 (4H, m) , 7.63 (IH, s), 7.76-7.78 (2H, m), 7.91-7.93 (IH, m).

21 3-bromo-l-(4-metil

benzenosulfonila)-4- Η- πιε ti lapiperazina-1- ilmetila)-lH-indolo

Espectro di IR (cm'1) 1590, 1377, 1183, 1092, 773, 575;

Massa (m/z): 466, 468 (M+H)+;

1H-NMR (ppm): 2.26 (3H, s), 2.61 (8H, bs), 3.95 (2H, s), 7.12-7.16 (2H, t), 7.23-7.30 (2H, m), 7.62 (IH, s) , 7.90-7.93 (3H, m) .

22 3-bromo-l-(4-

fluorobenzenosulfonila) -

4-(4-metilapiperazina-l- ilmetila)-lH-indolo

Espectro dê IR (cm-1) 1580, 1380, 1279, 1178, 1097, 593;

Massa (m/z): 478, 480 (M+H)+;

1H-NMR (ppm): 2.26 (3H, s), 2.43 (8H, bs), 3.81 (3H, s), 3.95 (2H, s), 6.89-6.92 (2H, m), 7.21-7.28 (2H, m), 7.63 (IH, s), 7.82-7.84 (2H, m) , 7.90 -7.93 (IH, m).

23 3-bromo-l-(4-metoxi

benzenosulfonila)-4-(4- metilapiperazina-1- ilmetila)-lH-indolo

Espectro di IR (CTfr) 1458, 1376, 1183, 774, 681, 588;

Massa (m/z): 482, 484, 486 (M+H)+; 1H-NMR (ppm): 2.26 (3H, s), 2.61 (8H, bs), 3.96 (2H, s), 7.26-7.30 (2H, m) , 7.39-7.43 (IH, t), 7.53 (IH, m), 7.61 (IH, s), 7.76-7.76 (IH, m) , 7.87-7.88 (IH, weak t), 7.90-7.92 (IH, m).

24 3-bromo-l-(3-cloro

benzenosulfonila)-4-(4- metilapiperazina-1- ilmetila)-lH-indolo

Espectro di IR (Cirfr) 1372, 1284, 1136, 1010, 767, 594;

Massa (m/z): 498, 500 (M+H)+;

3-bromo-l-(1-

naftilasulfonila)-A- (4- metilapiperazina-1- ilmetila)-lH-indolo 1H-NMR (ppm): 2.26 (3H, s), 2.52 (8H, bs), 3.93 (2H, s), 7.19-7.20 (2H, m), 7.53-7.59 (2H, m) , 7.69-7.74 (2H, m) , 7.84 (IH, s), 7.90 (IH, d), 8.08-8.10 (IH, d), 8.21-8.23 (IH, m), 8.65-8.68 (IH, d). 26 3-bromo-l-(5-cloro-2- Espectro de IR (cm-1) 1595, 1478, metoxi-4- 1383, 1179, 1092; metilbenzenosulfonila)- Massa (m/z): 526, 528, 530 (M+H)+; 4- (4-metilapiperazina-l- 1H-NMR (ppm): 2.27 (3H, s), 2.36 (3H, ilmetila)-lH-indolo s), 2.61 (8H, bs), 3.69 (3H, s), 3.98 (2H, s), 6.73 (IH, s), 7.20-7.24 (2H, m), 7.68-7.72 (2H, m), 8.07 (IH, s) . 27 3-cloro-l- Espectro de IR (cm-1) 2963, 1450, benzenosulfonila-4- (4- 1381, 1220; metilapiperazina-1- Massa (m/z): 404, 406 (M+H)+; ilmetila)-lH-indolo 1H-NMR (ppm): 2.26 (3H, s), 2.52 (8H, bs), 3.92 (2H, s), 7.22-7.30 (2H, m), 7.45-7.49 (2H, m) , 7.55 - 7.59 (2H, m), 7.88-7.93 (3H, m) . 28 3-cloro-l-[4- (1- Espectro de IR (cm-1) 1457, 1374, metiletila) 1179, 1091; benzenosulfonila]-4- (4- Massa (m/z): 446, 448 (M+H)+; metilapiperazina-1- 1H-NMR (ppm): 1.19-1.21 (6H, d), 2.28 ilmetila)-lH-indolo (3H, s), 2.61 (8H, bs), 2.87-2.93 (IH, m), 3.93 (2H, s), 7.21-7.23 (IH, d), 7.26-7.31 (3H, m), 7.56 (IH, s) , 7.79-7.82 (2H, m), 7.93-7.95 (IH, dd) . 3-cloro-l-(2-bromo Espectro de IR (cm-1) 1374, 1185, benzenosulfonila)-4-(4- 748, 580; metilapiperazina-1- Massa (m/z): 482, 484, 486 (M+H)+; ilmetila)-lH-indolo 1H-NMR (ppm): 2.27 (3H, s), 2.55 (8H, bs), 3.97 (2H, s), 7.11-7.24 (2H, m), 7.43-7.43 (IH, m), 7.51-7.51 (IH, m) , 7.55 - 7.57 (IH, m), 7.68-7.70 (IH, m), 7.77 (IH, s), 8.17-8 .19 (IH, m). 31 3-cloro-l-(4-fluoro Espectro de IR (cm-1) 3133, 2935, benzenosulfonila)-4- (4- 1587, 1491, 1369; metilapiperazina-1- Massa (m/z): 422, 424 (M+H)+; ilmetila)-lH-indolo 1H-NMR (ppm): 2.29 (3H, s), 2.54 (8H, bs), 3.93 (2H, s), 7.11-7.17 (2H, m), 7.23-7.31 (2H, m) , 7.54 (IH, s) , 7.89-7.94 (3H, m) . 32 3-cloro-l-(4-metoxi Espectro de IR (cm-1) 2932, 1596, benzenosulfonila)-4- (4- 1269, 1166; metilapiperazina-1- Massa (m/z): 434, 436 (M+H)+; ilmetila)-lH-indolo 1H-NMR (ppm) : 2.26 (3H, s), 2.53 (8H, bs), 3.81 (3H, s), 3.93 (2H, s), 6.88-6.92 (2H, m) , 7.21-7.29 (2H, m), 7.55 (IH, s), 7.81-7.84 (2H, m) , 7.89-7.91 (IH, d). 33 3-cloro-l-(3-cloro Espectro de IR (cm-1) 1379, 1183, 752, benzenosulfonila)-4-(4- 674; metilapiperazina-1- Massa (m/z) : 438 (M+H)+; ilmetila)-lH-indolo 1H-NMR (ppm): 2.27 (3H, s), 2.54 (8H, bs), 3.93 (2H, s), 7.27-7.33 (2H, m), 7.39-7.43 (IH, t), 7.53-7.54 (2H, m), 7.75-7.77 (IH, m) , 7.87-7.88 (IH, weakt), 7.89-7.91 (IH, d). 34 3-cloro-l-(1- Espectro de IR (cm-1) 1373, 1285, naftilasulfonila)-4- (4- 1136, 1078; metilapiperazina-1- Massa (m/z): 454, 456 (M+H)+; ilmetila)-lH-indolo 1H-NMR (ppm): 2.25 (3H, s), 2.51 (8H, bs), 3.92 (2H, s), 7.19-7.21 (2H, m), 7.52-7.58 (2H, m) , 7.68-7.73 (2H, m) , 7.76 (IH, s), 7.89 (IH, d), 8.07-8.09 (IH, d), 8.20-8.22 (IH, dd), 8.65- 8.68 (IH, d) . 3-cloro-l-(5-cloro-2- Espectro de IR (cm-1) 1595, 1477, metoxi-4-metil 1378, 1179; benzenosulfonila)-4-Η¬ Massa (m/z): 482, 484 (M+H)+; πιε ti lapiperazina-1- 1H-NMR (ppm): 2.34 (3H, s), 2.37 (3H, ilmetila)-lH-indolo s), 2.60 (8H, bs), 3.70 (3H, s), 3.97 (2H, s), 6.74 (IH, s), 7.19-7.25 (2H, m), 7.61 (IH, s), 7.68-7.71 (IH, m), 8.07 (IH, s). 36 1-(2-bromo Espectro de IR (cm-1) 1371, 1141, 758; benzenosulfonila)-4- Massa (m/z): 434.2, 436.2 (M+H)+; (piperazina-l-ilmetila)- 1H-NMR (ppm): 3.46 (8H, bs), 4.57 lH-indolo dihidrocloreto (2H, s), 7.11 (IH, d), 7.35-7.37 (IH, m), 7.45-7.46 (IH, m), 7.55 - 7.57 (IH, dt), 7.62 - 7.65 (IH, t), 7 .76 - 7.8 (2H, m), 7.99-8.00 (IH, d), 8.33- 8.35 (IH, dd). 37 l-benzenosulfonila-4- Espectro de IR (cnf·1) 1365, 1186, 731; (piperazina-l-ilmetila)- Massa (m/z): 356.2 (M+H)+; lH-indolo dihidrocloreto 1H-NMR (ppm): 3.21 (8H, bs), 4.32 (2H, s), 6.89 - 6.90 (IH, d, J = 3.5 Hz), 7.25 - 7.27 (IH, d), 7.32 -7.34 (IH, t), 7.38-7.42 (2H, m) , 7. 51 - 7.54 (IH, t), 7.74 - 7.75 (IH, d , J = 3.55 Hz), 7.83 - 7.85 (2H, d, J = 7.88 Hz), 7.96 - 7.98 (IH, d, J = 8.18 Hz). 38 1-(4-metil Espectro de IR (cm-1) 1363, 1165, 578; benzenosulfonila-4- Massa (m/z): 370.2 (M+H)+; (piperazina-l-ilmetila)- 1H-NMR (ppm): 2.11 (3H, s), 3.23 (8H, lH-indolo dihidrocloreto bs), 4.31 (2H, s), 6.82 (IH, d, J = 3.59 Hz), 7.12 - 7.14 (2H, d, J = 8.13), 7.19-7.28 (2H, m) , 7.63 -7.67 (3H, m), 7.88 - 7.90 (IH, d, J = 8.16). 39 l-naftilasulfonila-4-(4- Espectro de IR (cm-1) 1361, 1171, metilapiperazina-1- 1129, 765; ilmetila)-lH-indolo Massa (m/z): 420.5 (M+H)+; 1H-NMR (ppm): 2.27 (3H, s), 2.45 (8H, bs), 3.68 (2H, s), 6.92 - 6.93 (IH, d, J = 3.4 Hz), 7.15-7.17 (2H m), 7.50-7.56 (2H, m) , 7.62 - 7.72 (2H, m), 7.78-7.79 (IH, d, J = 3.76), 7.88 - 7.91 (IH, d) 8.04 - 8.06 (IH, d, J = 8.28), 8.14 - 8.16 (IH, dd, J = 7.48), 8.69 - 8.71 (IH, d, J = 8.72 Hz) . 40 1- (2,4-dicloro Espectro de IR (cm-1) 1380, 1184, benzenosulfonila)-4-(4- 1134, 822; metilapiperazina-1- Massa (m/z): 438.4, 440.4, 442.4 ilmetila)-lH-indolo (M+H)+; 1H-NMR (ppm): 2.32 (3H, s) , 2.45 - 2.55 (8H, bs), 3.73 (2H, s) , 6.90 - 6.91 (IH, d, J = 3.84), 7.17-7.19 (2H, m), 7.40-7.45 (2H, m) , 7.54-7.55 (IH, m), 7.69-7.70 (IH, d, J = 3.76 Hz), 8.12 - 8.14 (IH, d, J = 8.48). 41 1-(3-cloro Espectro de IR (cm-1) 1377, 1184, benzenosulfonila)-4-(4- 1134, 759; metilapiperazina-1- Massa (m/z): 404 (M+H)+; ilmetila)-lH-indolo 1H-NMR (ppm): 2.30 (3H, s), 2.48 (8H, bs), 3.69 (2H, s), 6.93-6.94 (IH, d, J = 3.92), 7.18-7.20 (IH, d, J = 7.08), 7.25-7.29 (IH, m), 7.36-7.4 (IH, t, J = 7.96), 7.49-7.52 (IH, m) , 7.53-7.54 (IH, d, J = 3.68), 7.75- 7.78 (IH, m), 7.85-7.88 (2H, m) . 42 1-benzenosulfonila-5- Massa (m/z): 400.2 (M+H)+; hidroxi-3-metil-4- (4- 1H-NMR (ppm): 2.29 (3H, s), 2.31 (3H, metilapiperazina-1- s), 2.40-2.70 (8H, bs), 4.04 (2H, s), ilmetila)-lH-indolo 6.80-6.82 (IH, d, J = 8.92), 7.22 (IH, s), 7.40-7.44 (2H, m) , 7.49-7.51 (IH, m), 7.78-7.80 (IH, d, J = 8.92), 7.82-7.84 (2H, m) . Exemplo 4:

Os seguintes compostos da invenção (43 - 52) podem ser preparados por um indivíduo com especialização na técnica

seguindo o procedimento descrito no exemplo 2.

4-cloro benzenosulfonila)-4-(4-metil piperazina-l-ilmetila)- 6-hidroxi-lH-indolo; 4-hidroxi benzenosulfonila)-5-metil-4-(4-metil piperazina-l- ilmetila) -lH-indolo; 4-cloro benzenosulfonila)-6-metoxi-4-(4-metil piperazina-l- ilmetila) -lH-indolo; Loro-I-(4-clorobenzenosulfonila)-4- (3,4-dimetil piperazina-1- ilmetila) -3-metil-lH-indolo; loro-1-(4-hidroxi benzenosulfonila)-3-metil-4- (4-metil piperazina-l-ilmetila)-lH-indolo; 3,4-dimetil piperazina-l-ilmetila)-1-(4-metoxi benzenosulfonila)-lH-indolo; 4-fluoro benzenosulfonila)-4-(3-metoxi-4-metil piperazina-l- ilmetila) -lH-indolo; 3-cloro-4-metil piperazina-l-ilmetila)-1-(4-metil benzenosulfonila)-lH-indolo; 4-metil-3-trifluorometil piperazina-l-ilmetila)-1-(4-metil benzenosulfonila)-lH-indolo; enzenosulfonila-4-(4-metil piperazina-l-ilmetila)-2- trifluorometi1-lH-indolo; Exemplo 5: Medição de ingestão de alimentos (Modelo Comportamental)

Ratos machos da espécie Wister (120-140 gramas) obtidos a partir do N. I. N. (National Institute of Nutrition (Instituto Nacional de Nutrição), Hyderabad, índia) foram usados. 0 efeito crônico dos compostos da fórmula geral (I) sobre a ingestão de alimentos em ratos bem alimentados foi então determinada conforme a seguir.

Os ratos foram alojados em gaiolas de moradia simples por 28 dias. Durante este período os ratos receberam doses orais ou "ip", de lima composição compreendendo um composto da fórmula (I) ou uma composição correspondente (veiculo) sem o referido composto (grupo de controle), uma vez por dia. 0 rato é proporcionado com alimento e água ad libitum.

Nos 0, Io, 7o, 14°, 21° e 28° dias os ratos foram deixados sem a quantidade pré-pesada do alimento. A ingestão de alimento e o ganho de peso foram medidos com base na rotina. Também, um método de ingestão de alimento é revelado na literatura (Kask et al., European Journal of Pharmacology, 414, 2001, 215- 224, e Turnball et. AL, Diabetes, vol 51, August, 2002, e em algumas modificações realizadas em casa). As respectivas partes das descrições são aqui incorporadas como uma referência e as mesmas formam parte da revelação.

Alguns compostos representativos demonstraram uma redução estatisticamente significante na ingestão de alimentos quando conduzida da maneira acima mencionada nas dosagens de tanto mg/Kg, ou 30 mg/Kg ou ambos.

Exemplo 6: Comprimido compreendendo um composto da

fórmula

Composto de acordo com o Exemplo 2 5 mg Lactose 60 mg Celulose de cristalino 25 mg K 90 Povidone 5 mg Amido pré-gelatinado 3 mg Dióxido de silicone coloidal 1 mg Estearato de Magnésio 1 mg Peso total por comprimido 100 mg Os ingredientes foram combinados e foram granulados usando um solvente tal como metanol. A formulação foi então seca e formada em comprimidos (contendo cerca de 20 mg do composto ativo) com uma máquina de comprimidos apropriada.

Exemplo 7: Composição para a administração oral

Ingrediente % Wt./wt. Ingrediente ativo 20.0% Lactose 79.5% Estearatode magnésio 0.5% Os ingredientes foram misturados e foram dispensados em cápsulas contendo cerca de 100 mg cada uma; uma cápsula seria aproximadamente uma dosagem diária total.

Exemplo 8: Formulação líquida oral

Ingrediente Quantidade Composto ativo 1.0 g Ácido fumárico 0.5 g Cloreto de sódio 2.0 g Paraben de metila 0.15 g Paraben de propila 0.05 g Açúcar granulado 25.5 g Sorbitol (solução a 70%) 12.85 g Veegum K (Vanderbilt Co.) 1.0 g Condimento 0.035 g Colorante 0.5 g Água destilada q.s. para 100 mL 5

Os ingredientes foram misturados para formar uma suspensão para a administração oral.

Exemplo 9: Formulação parenteral

Ingrediente % Wt./wt. Ingrediente ativo 0.25 g Cloreto de sódio q.s. para tornar isotônico Água para injetar 100 mL 0 ingrediente ativo foi dissolvido em uma porção da

água para injeção. Uma quantidade suficiente de cloreto de sódio foi então adicionada com agitação para tornar a solução isotônica. A solução foi feita para ser pesada com o remanescente da água para injeção, foi filtrada através de um filtro de membrana de 0.2 mícron e foi embalada sob condições estéreis.

Exemplo 10: Formulação em supositórios

Ingredientes % Wt. /wt. Ingrediente ativo 1.0% Glicol de polietileno 1000 74 . 5% Glicol de polietileno 4000 24.5% Os ingredientes foram derretidos conjuntamente e foram misturados em um banho de vapor e foram colocados em moldes contendo um peso total de 2.5 gramas.

Exemplo 11: Formulação tópica

Ingredientes Gramas Composto ativo 0.2-2 g Span 60 2 g Tween 60 2 g Óleo mineral 5 g Petrolatum 10 g Paraben de metila 0.15 g Paraben de propila 0.05 g BHA (butylated hidroxi anisole = anisole 0.01 g hidróxi butilado) Água 100 mL Todos os ingredientes, exceto água, foram combinados e aquecidos até cerca de 60° C com agitação. Uma quantidade suficiente de água a cerca de 60° C foi então adicionada com uma agitação vigorosa para purificar os ingredientes, e a água então adicionada q.s cerca de 100 gramas.

Exemplo 12: Objeto de Reconhecimento do Modelo

Funcional

As propriedades de intensificação de cognição dos compostos desta invenção foram estimadas usando um modelo de cognição animal: o objeto de reconhecimento de modelo funcional. Ratos machos da espécie Wister (230 - 280 gramas) obtidos a partir 10 do N. I. N. (National Institute of Nutrition, Hyderabad, índia) foram usados como os animais experimentais. Quatro animais foram alojados em cada uma das gaiolas. Os animais foram mantidos desprovidos de alimentos numa cota de 20% um dia antes e foram dados água ad libitum durante todo o experimento e foram mantidos 15 sob um ciclo de luz/escuridão de 12 horas. Também, os ratos foram habituados em arenas individuais por 1 hora na ausência de quaisquer objetos.

Um grupo de 12 ratos recebeu um veículo (1 mL/Kg) oralmente e um outro grupo de animais recebeu o composto da fórmula (I) tanto oralmente ou "i.p", uma hora antes do teste familiar (Tl) e do teste de escolha (T2).

O experimento foi realizado em um campo aberto de 50 x 50 x 50 cm feito de acrílico. Na fase de familiarização (Tl), os ratos foram posicionados individualmente no campo aberto por 3 25 minutos, no qual dois objetos idênticos (garrafas plásticas, 12.5 cm de altura x 5.5 cm de diâmetro) cobertas apenas com uma fita de mascaragem amarela (al e a2) , foram posicionadas em duas esquinas adjacentes, 10 cm a partir das paredes. Depois de 24 horas do teste (Tl) para o teste de memória a longo prazo, os mesmos ratos 30 foram posicionados na mesma arena conforme foram posicionados no teste de Tl. Foi permitido aos ratos da fase de escolha (T2) explorar o campo aberto por 3 minutos na presença de um objeto familiar (a3) e um objeto novo (b) (garrafas de coloração âmbar, 12 cm de altura e 5 cm de diâmetro) . Os objetos familiares 5 apresentaram texturas, cores e tamanhos similares. Durante o teste Tl e T2, explorações de cada um dos objetos (definidos por meio de cheiros, lambidas, mastigações ou tendo movimentos vibratórios enquanto direcionando seus focinhos em direção ao objeto a certa distância menor do que 1 cm) foram registradas separadamente 10 utilizando também um cronógrafo. Sentar sobre um objeto não foi considerado como uma atividade exploratória, todavia, fora algo raramente observado. Tl é o tempo total gasto explorando os objetos familiares (al + a2) . T2 é o tempo total gasto explorando o objeto familiar e o objeto novo (a3 + b).

O teste de reconhecimento de objeto foi realizado

conforme descrito por Ennaceur, A., Delacour, J., 1988, A new one- trial test for neurobiological studies of memory in rats- Behavioral data, Behav. Brain Res., 31, 47-59.

Alguns compostos representativos demonstraram efeitos positivos indicando o crescimento da cognição do objeto novo viz- a-viz o aumento do tempo de exploração com o objeto novo e um índice de descriminação mais alto.

Exemplo 13: Indução a mastigar, bocejar, e alongamento por meio do antagonista 5-ΗΤβ R.

Ratos machos da espécie Wister pesando entre 200-250

gramas foram usados. Foram aplicadas nos ratos injeções veículos e foram colocados em câmaras individuais e transparentes por 1 hora a cada dia, dois dias antes do dia do teste para habituar os ratos as câmaras de observação e ao procedimento do teste. No dia do teste, os ratos foram colocados nas câmaras de observação imediatamente depois da administração da droga e foram observados continuamente no que diz respeito ao comportamento de bocejar, alongar e mastigar a partir de 60 a 90 minutos depois da droga ou da injeção veículo. 60 minutos antes da administração da droga, Physostigmine, 0.1 mg/Kg i.p. foi administrado em todos os animais. O número médio de bocejos, alongamentos e movimentos de mastigação inexpressiva durante um período de 30 minutos de observação foi registrado.

Referência: (A) King M. V., Sleight A., J., Wòley M. L., and et. al., Neuropharmacology, 2004, 47, 195-204. (B) Bentey J. C, Bourson A., Boess F. G., Fone K. C. F., Marsden C.

A., Petit N., Sleight A. J., British Journal of Pharmacology, 1999, 126 (7) , 1537-1542) .

Exemplo 14: Labirinto Aquático

0 aparelho do labirinto aquático consistiu de uma bacia circular (1.8 m de diâmetro, 0.6 m de altura) construída com Perspex preto (TSE Systems, Alemanha) cheia com água (24 + 2o C) e posicionada embaixo de uma câmera de vídeo com ângulo aberto para rastrear o animal. A plataforma de Perspex de 10 cm2 repousando 1 cm embaixo da superfície da água foi posicionada no centro de um dos quatro quadrantes imaginários, algo que permaneceu constante para todos os ratos. O Perspex preto usado na construção do labirinto e da plataforma ofereceu pistas intra labirinto para guiar o comportamento de fuga. Em contraste, o quarto de treinamento ofereceu várias e fortes pistas visuais extras labirinto para auxiliar a formação do mapa espacial necessário para aprender o caminho da fuga. Um sistema de rastreamento automático [Videomot 2 (5.51), TSE Systems, Germany] foi empregado. Este programa analisa imagens de vídeo conseguidas via uma câmera digital e uma placa de aquisição de imagem que determina o comprimento da trajetória, a velocidade da natação e o número de entradas e a duração do tempo de natação gasto em cada um dos quadrantes do labirinto aquático.

Referência: (A) Yamada N., Hattoria A., Hayashi T., 5 Nishikawa T., Fukuda H. et. Al., Pharmacology, Biochem. And Behaviour, 2004, 78, 787-791. (B) Linder M. D., Hodges D. B., Hogan J. B., Corsa J. A., et al The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2003, 307 (2), 682-691.

Exemplo 15: Aparelho de Evitação Passiva Os animais foram treinados em um único teste, através

de uma etapa, um paradigma de evitação passiva luz-escuridão. O aparelho de treinamento consistiu de uma câmara com 300 mm de comprimento, 260 mm de largura, e 270 mm de altura construida para estabelecer o desenho. A parte da frente e de cima eram 15 transparentes assim permitindo ao experimentador observar o comportamento do animal no lado de dentro do aparelho. A câmara era dividida em dois compartimentos, separados por uma comporta que continha uma pequena abertura de 50 mm de largura e 75 mm de altura localizada perto da parte da frente da câmara. 0 menor dos 20 compartimentos media 9 mm de largura e continha uma fonte de iluminação de baixa potência (6V). 0 maior compartimento media 210 mm de largura e não era iluminado. 0 chão deste compartimento escuro consistia de uma grade com 16 barras de aço horizontais que tinham 5 mm de diâmetro e eram espaçadas 12.5 mm uma da outra. Um

gerador de corrente alimentava 0.75 mA a grade do chão, a qual recebia uma interferência elétrica uma vez a cada 0.5 segundos por todas as 16 barras. Uma variação de resistência de 40 - 60 micro ohms foi calculada para o grupo de ratos de controle e o aparelho foi calibrado em conformidade. Um circuito eletrônico detectando a 30 resistência do animal assegurava uma liberação de corrente exata por meio de uma variação automática da voltagem com mudança em resistência.

Procedimento experimental:

Isto foi realizado conforme descrito previamente (Fox et al. , 1995).

Ratos adultos da espécie Wister pesando entre 200 - 230 gramas foram usados. Os animais foram trazidos para o laboratório 1 hora antes do experimento. No dia do treinamento, os animas foram colocados de face para a parte posterior do compartimento de luz do aparelho. O temporizador foi disparado uma vez que o animal tivesse virado sua face diretamente para a parte da frente da câmara. A latência de entrar na câmara escura foi registrada (usualmente < 20 segundos) e uma vez ter entrado completamente no compartimento escuro, um choque na pata inevitável de 0.75 mA por 3 segundos era administrado no animal. Então os animais eram levados de volta para as suas gaiolas residenciais. Entre cada uma das sessões de treinamento, ambos os compartimentos da câmara eram limpos para remover quaisquer pistas olfatórias que gerassem confusão. Uma re chamada deste estímulo inibitório era avaliada 24 horas, 72 horas e no 7o dia depois do treinamento por meio do retorno do animal na câmara de luz e registrando a sua latência de entrar na câmara escura, um critério de tempo de 300 segundos foi empregado.

Reference: (A) Callahan P. M., Ilch C. P., Rowe N.

B., Tehim A., Abst. 776.19.2004, Society for neuroscience, 2004. (B) Fox G. B., Connell A. W. U., Murphy K. J., Regan C. M., Journal of Neurochemistry, 1995, 65, 6, 2796-2799.

Exemplo 16: Teste de Ligação para o receptor humano

5-ΗΤβ

Materiais e Métodos: Fonte de receptor: recombinante humano expresso em células HEK293

Radio ligante: [3H]LSD (60-80 Ci/mmol) concentração final de ligante-[1.5 nM]

Determinante não específico: mesilato de metiotepina

- [0.1 μΜ]

Composto de referência: mesilato de metiotepina Controle positivo: mesilato de metiotepina Condições de incubação: as reações foram conduzidas em 50 μΜ TRIS-HCl (pH 7.4) contendo 10 μΜ MgCl2, 0.5 mM EDTA por 60 minutos a 37° C. A reação foi terminada por meio de uma rápida filtração a vácuo por sobre filtros de fibra de vidro. A radioatividade retida por sobre os filtros foi determinada e foi comparada aos valores de controle com o objetivo de verificar quaisquer interações dos compostos de teste com o site de ligação da serotonina clonada 5-HT6.

Ex. No Ri R2 R3 Ri* R1"' Dados de ligação radioligante no 5-HT6 R (h) Ki (nM) 1 H H CH3 H H H 6.51 2 H H CH3 H H Br 23.40 3 H H CH3 Br H OCH3 8.58 4 H H CH3 H H i-Pr 11.10 H H CH3 H H CH3 7.92 6 H H CH3 Br H H 1.43 7 H H CH3 H H F 9.89 8 H H CH3 H H OCH3 29.10 18 H Br CH3 H H H 30.20 H Br CH3 H H i-Pr 278 22 H Br CH3 H H F 122.00 24 H Br CH3 H Cl H 75.30 H Br CH3 Fenila H 97. 60 27 H Cl CH3 H H H 53. 60 28 H Cl CH3 H H i-Pr 99.70 29 H Cl CH3 H H CH3 222 .00 H Cl CH3 Br H H 90. 70 33 H Cl CH3 H Cl H 27.10 34 H Cl CH3 Fenila H 165.00 36 H H H Br H H 0.94 37 H H H H H H 7.84 38 H H H H H CH3 10.7 39 H H CH3 Fenila H 4 .82 41 H H CH3 H Cl H 13.10 Literatura de referência: Monsma F. J. Jr., et a 1., Molecular Cloning and Expression of Novel Serotonin Receptor with High Affinity for Tricyclic Psychotropic Drugs. MoI. Pharmacol. (43): 320-327 (1993).

Exemplo 17: Teste funcional de 5-ΗΤβ AMP ciclico

A propriedade antagonista dos compostos nos receptores humanos 5-HT6 foi determinada por meio do teste dos seus efeitos sobre a acumulação cAMP em células HEK293 estavelmente transfixadas. A ligação de um agonista ao receptor humano 5-HT6 acarretará em um aumento da atividade de adenila ciclase. Um composto que é um agonista demonstrará um aumento na produção de cAMP e um composto que é um antagonista bloqueará o efeito agonista.

Os receptores humanos 5-HT6 foram clonados e foram estavelmente expressos em células HEK293. Estas células foram posicionadas em placas de 6 cubas de cultura em um meio DMEM/F12 com soro fetal de bezerro a 10% (fetal calf serum = FCS) e 500 μς/mL G418 e foram incubados a 37°C em um incubador de CO2. Foi permitido com que as células crescessem até cerca de 70% de confluência antes de iniciar o experimento. No dia do experimento,

o meio de cultura foi removido, e as células foram lavadas com soro de meio livre (serum free medium = SFM) . Dois mL de meio SFM + IBMX foi adicionado e incubado a 37 0C por 10 minutos. 0 meio foi removido e um novo meio de SFM + IBMX contendo vários compostos e 1 μΜ de serotonina (como um antagonista) foram adicionados nas cubas de cultura apropriadas e foram incubados por minutos. Seguindo a incubação, o meio foi removido e todas as células foram lavadas uma vez com 1 mL de salina de fosfato compensador (phosphate buffered saline = PBS). Cada cuba de cultura foi tratada com 1 mL de etanol frio a 95% e 5 μΜ EDTA (2 : 1) a 4 0C por 1 hora. As células foram então raspadas e transferidas para tibos de Eppendorf. Os tubos foram centrifugados por 5 minutos a 4 0C e os supernatantes foram armazenados a 4 0C até estudados. 0 conteúdo de cAMP foi determinado por meio de teste imuno enzimático (enzyme immuno assay = EIA) usando um conjunto de Amersham Biotrak cAMP ElA (Amersham RPN 225) . 0 procedimento usado é conforme aquele descrito para o conjunto. Brevemente, cAMP é determinado pela competição entre cAMP não etiquetado e uma quantidade fixa de cAMP etiquetado com peroxidase para os sites de ligação sobre o anticorpo anti-cAMP. O anticorpo é imobilizado por sobre cubas de cultura de poliestireno microtitre pré-revestidas com um segundo anticorpo. A reação é iniciada pela adição de 50 μΐ. de cAMP etiquetado com peroxidase a amostra (100 μΐ,) pré-incubado com anti soro (100 mL) por 2 horas a

4 °C. Seguindo 1 hora de incubação a 4 °C, o ligante não ligado é separado por meio de um simples procedimento de lavagem. Então um 5 substrato de enzima, trimetilabenzidino (1) é adicionado e incubado em temperatura ambiente por 60 minutos. A reação é paralisada pela adição de 100 mL de 1.0 M ácido sulfúrico e a coloração resultante é lida por meio de um espectrofotômetro de placa de microtitre a 450 nm dentro de 30 minutos. No teste 10 funcional de adenila ciclase, foi descoberto que alguns dos compostos desta invenção são um antagonista competitivo com uma boa seletividade além de um número de outros receptores incluindo outros receptores de serotonina tais como 5-HTlA e 5HT7.

Exemplo 18: Estudo Farmacocinético de Roedores Ratos machos da espécie Wister (230 - 280 gramas)

obtidos a partir do N.I.N. (National Institute of Nutrition, Hyderabad, índia), foram usados como animais experimentais.

Três a cinco animais foram colocados em cada uma das gaiolas. Os animais foram mantidos desprovidos de alimentos numa 20 cota de 20% um dia antes e foram dados água ad libitum durante todo o experimento e foram mantidos sob um ciclo de luz/escuridão de 12 horas. Um grupo de ratos recebeu o composto NCE (3-30 mg/kg) oralmente e o outro grupo de animais recebeu o mesmo composto intravenosamente.

2 5 Em cada ponto de tempo sangue foi coletada por meio

da veia jugular. Plasma foi armazenado e congelado a-20 0C até a análise. As concentrações do composto NCE no plasma foram determinadas usando o método LC-MS/MS.

Planejamento de pontos de tomada de tempo:

Pré dose 0,25, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12 e 24 horas depois da dosagem (n = 3) . Os compostos NCE foram quantificados no plasma pelo método validado de LC-MS/MS usando a técnica de extração de fase sólida. Os compostos NCE foram quantificados na variação de calibração de 2 - 2000 mg/mL no 5 plasma e no homogenato cerebral. As amostras de estudo foram analisadas usando as amostras de calibração nas amostras em lotes e de controle de qualidade espalhadas por todo o lote. Os parâmetros farmacocinéticos Cmax, Tmax, AUCt, AUCinf, meia vida, volume de distribuição, espaço livre, tempo médio de residência e 10 bio disponibilidade oral dos mesmos foram calculados por meio de um modelo não comportamental usando o software WinNonlin versão 4,1.

Exemplo 19: Estudo de Penetração Cerebral em Roedores

Ratos machos da espécie Wister (230 - 280 gramas) obtidos a partir do N.I.N. (National Institute of Nutrition, Hyderabad, índia), foram usados como os animais experimentais.

Três a cinco animais foram colocados em cada uma das gaiolas. Os animais foram mantidos desprovidos de alimentos numa cota de 20% um dia antes e foram dados água ad libitum durante 20 todo o experimento e foram mantidos sob um ciclo de luz/escuridão de 12 horas. Um grupo de ratos recebeu o composto NCE (3 - 30 mg/kg) oralmente ou "ip".

Em cada ponto de tempo sangue foi coletada por meio da veia jugular. Os animais foram sacrificados para coletar tecido 25 cerebral e foram homogeneizados. Plasma e cérebro foram armazenados e congelados a-20 0C até a análise. As concentrações do composto NCE no plasma e no cérebro foram determinadas usando o método LC-MS/MS.

Planejamento de pontos de tomada de tempo:

Pré dose 0,25, 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12 e 24 horas depois da dosagem (n - 3) . Os compostos NCE foram quantificados no plasma e no homogenato cerebral pelo método validado de LC-MS/MS usando a técnica de extração de fase sólida.

Os compostos NCE foram quantificados na variação de calibração de 2 - 2000 mg/mL no plasma e no homogenato cerebral. As amostras de estudo foram analisadas usando as amostras de calibração nas amostras em lotes e de controle de qualidade espalhadas por todo o lote. Os parâmetros farmacocinéticos Cmax, Tmax, AUCt, AUCinf, meia vida, volume de distribuição, espaço livre, tempo médio de residência e Cb/Cp dos mesmos, razão de NCE cérebro versus plasma foram calculados por meio de um modelo não comportamental usando o software WinNonlin versão 4,1.

Exemplo 20: Estudo de Microdiálise de Cérebro de Roedor para Possivel Modulação de Neurotransmissores

Alocação de Grupos: Grupo 1: Veiculo (água; 5 mL/kg; p.o.), Grupo 2: NCE (3 mg/kg; p.o.), Grupo 3: NCE (10 mg/kg; p.o.) .

Procedimento - cirúrgico: os ratos foram anestesiados— com hidrato cloral e foram colocados em uma estrutura Stereotaxic. Uma cânula guia (CMA/12) foi posicionada na AP-5.2 mm, ML: +5.0 mm relativo a Bregma e DV:-3.8 mm a partir da superfície do cérebro de acordo com o Atlas de Paxinos & Watson (1986). Enquanto o animal ainda estava anestesiado, uma sonda de microdiálise (CMA/12, 4 mm, PC) foi inserida através da cânula guia e foi fixada no seu lugar. Depois da cirurgia um período de recuperação de 48 - 72 horas foi observado antes de sujeitar o animal ao estudo. Um dia antes do estudo os animais foram transferidos para gaiolas residenciais para a devida aclimatização e a sonda implantada foi perfundida durante a noite com uma solução de Ringer compreendida de: 1,3 μΜ CaCl2 (Sigma), 1,0 μΜ MgCl2 (Sigma), 3,0 μΜ KCl (Sigma), 147,0 μΜ NaCl (Sigma), 1,0 μΜ 5 Na2HPO4.7H20 e 0,2 μΜ Na2HPO4.2H20 e 0,3 μΜ brometo de neostigmina (Sigma) (pH a 7,2) em uma taxa de 0,2 μΐ^/ιηϊηυ^β estabelecido por meio de uma bomba de microinfusão (PicoPlus, Harward) . No dia do experimento a taxa de perfusão foi mudada para 1 ^/minutos e foram permitidas 3 horas para a estabilização. Depois do período 10 de estabilização, quatro basais foram coletados em intervalos de 20 minutos antes da dosagem. As amostras dialisadas foram coletadas em frascos de vidro usando um coletor de fração refrigerado CMA/170.

O veiculo ou NCE (3 mg/kg ou 10 mg/kg) foi 15 administrado por meio de gavage depois de quatro frações terem sido coletadas. O material perfundido foi coletado depois de 6 horas da administração. As concentrações de acetilacolina nas amostras dialisadas foram medidas pelo método LC-MS/MS (API 4000, MDS SCIEX). Acetilacolina é quantificada na variação de calibração 20 de 0,250 a 8,004 ng/mL em material dialisado.

Quando os experimentos de microdiálise foram completados, os animais foram sacrificados e os seus cérebros foram removidos e foram armazenados em uma solução de formaliha a 10%. Cada um dos cérebros foi fatiado a 50 μ sobre um criostato 25 vitral (Leica) e foi examinado microscopicamente para confirmar o posicionamento da sonda. Dados a partir dos animais com a sonda incorretamente posicionada forma descartados.

Os dados de microdiálise foram expressos como mudanças percentuais (Médio ± S.E.M.) da linha de base que foi definida como o valor médio absoluto (em f M ^ilf) das quarto amostras antes da administração da droga.

Os efeitos dos tratamentos de NCE (3 & 10 mg/kg) e de veiculo foram estatisticamente avaliados por uma via de ANOVA por meio de testes de comparação múltipla de Dunnett. Em todas as medidas estatísticas um p < 0,05 foi considerado algo significante. O programa Graph Pad Prism avaliou os dados estatisticamente. Reivindicações 1. Composto da formula (I)

caracterizado pelo fato que

Ar representa fenila, naftila, anéis monocíclicos ou biciclicos, os quais podem ser substituídos por um ou mais de substituintes independentes a partir de Ri;

R1 representa um ou mais substituintes independentes selecionados a partir de hidrogênio, hidroxila, halogênio, alquila (Ci-C3), halo alquila (Ci-C3), alcoxi (Ci-C3), halo alcoxi (Ci-C3), ciclo alquila (C3-C6) ou ciclo alcoxi (C3-C6) ;

R2 representa hidrogênio, halogênio, alquila (Ci-C3) , halo alquila (Ci-C3) , alcoxi (Ci-C3) ou halo alcoxi (Ci-C3) ;

R3 representa hidrogênio, halogênio, alquila (C1-C3) ou halo alquila (Ci-C3) , alcoxi (Ci-C3) ou halo alcoxi (Ci-C3) ;

R representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquila (Ci-C3) ou halo alquila (Ci-C3) ; e

R4 e R5 representa hidrogênio, halogênio, alquila (C1- C3) , halo alquila (Ci-C3) , alcoxi (Ci-C3) ou halo alcoxi (Ci -C3) .

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato que At é fenila, naftila, indolila, indazolila, pirrolopiridinila, behzoruranila, benzotienila ou benzimidazolila.

3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato que Ri é hidrogênio, halogênio, alquila (Ci-C3), halo alquila (Ci-C3), alcoxi (Ci-C3), halo alcoxi (Ci-C3), alcoxi alcoxi (Ci-C3) , alcoxi hidroxi (Ci-C3), ciclo alquila (C3-C6) ou ciclo alcoxi (C3-C6) .

4. Composto de acordo com de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato que R2 é hidrogênio, halogênio, alquila (Ci-C3), halo alquila (Ci-C3), alcoxi (Ci-C3) ou halo alcoxi (Ci-C3) .

5. Composto de acordo com de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato que R3 é hidrogênio, halogênio, alquila (Ci-C3) ou halo alquila (Ci-C3) , alcoxi (Ci-C3) ou halo alcoxi (Ci-C3) .

6. Composto de acordo com de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato que ambos R4 e R5 são hidrogênio.

7. Composto de acordo com de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato que é selecionado a partir do grupo consistindo de:

l-benzenosulfonila-4-i- (4-metilapiperazin-l-ilametila) -

1 H-indolo;

1- (4-bromobenzenosulfonila)-4-(4-metilapiperazin-l- ilametila)-lH-indolo;

1-(2-bromo-4-metoxibenzenosulfonila)-4-(4- metilapiperazin-l-ilametila)-lH-indolo;

1-[4-(1-metilaetila)benzenosulfonila]-4-(4- metilapiperazin-l-ilametila)-1 H-indolo; 1-(4-metilabenzenosulfonila)-4-(4-metilapiperazin- ilametila)-l H-indolo;

1-(2-bromobenzenosulfonila)-4-(4-metilapiperazin-l ila metila)-l H-indolo;

1-(4-fluorobenzenosulfonila)-4-(4-metilapiperazin- ilametila)-1 H-indolo;

1-(4-metoxibenzenosulfonila)-4-(4-metilapiperazin- ilametila)-l H-indolo;

1-(3-fluorobenzenosulfonila)-4-(4-metilapiperazin- ilametila)-lH-indolo;

1-(2,4-difluoro benzenosulfonila)-4-(4- metilapiperazin-l-ilametila)-1 H-indolo;

1-(2,5-dicloro-3-tiofenesulfonila)-4- (4- metilapiperazin-l-ilametila)-lH-indolo;

1-(2-clorobenzenosulfonila)-4-(4-metilapiperazin-l ilametila)-l H-indolo;

1-(2,6-dicloro benzenosulfonila)-4-(4- metilapiperazin-l-ilametila)-lH-indolo;

1-(3-cloro-2-metila benzenosulfonila)-4-(4- metilapiperazin-l-ilametila)-lH-indolo;

1-(2-cloro-4-fluoro bezenesulfonila)-4- (4- metilapiperazin-l-ilametila)-1 H-indolo;

1-benzenosulfonila-3-bromo-4-(4-metilapiperazin-l- ilametila)-lH-indolo; 3-bromo-l-(2-bromo-4-metoxibenzenosulfonila)-4-(4- metilapiperazin-l-ilametila)-1 H-indolo;

3-bromo-l-[4-(I-metilaetila) benzenosulfonila]-4-(4- metilapiperazin-l-ilametila)-lH-indolo;

3-bromo-l-(4-metoxi benzenosulfonila)-4-(4- metilapiperazin-l-ilametila)-lH-indolo;

3-bromo-l-(1-naftilasulfonila)-4-(4-metilapiperazin- 1-ilametila)-lH-indolo;

3-bromo-l- (5-cloro-2-metoxi-4-metilabenzenosulfonila) -4-(4-metilapiperazin-l-ilaraetila)-1 H-indolo;

3-cloro-l-benzenosulfonila-4-(4-metilapiperazin-l- ilametila)-lH-indolo;

3-cloro-l-[4-(1-metilaetila) benzenosulfonila]-4- (4- metilapiperazin-l-ilametila)-1 H-indolo;

3-cloro-l-(2-bromo benzenosulfonila)-4-(4- metilapiperazin-l-ilametila)-lH-indolo;

3-cloro-l-(4-fluoro benzenosulfonila)-4-(4- metilapiperazin-l-ilametila)-1 H-indolo;

3-cloro-l-(4-metoxi benzenosulfonila)-4-(4- metilapiperazin-l-ilametila)-lH-indolo; 3-cloro-l-(3-cloro benzenosulfonila)-4- (4- metilapiperazin-l-ilametila)-1 H-indolo;

3-cloro-l-(1-naftilasulfonila)-4-(4-metilapiperazin- l-ilametila) -1 H-indolo;

3-cloro-l-(5-cloro-2-metoxi-4~metila

benzenosulfonila)-4-(4-metilapiperazin-l-ilametila)-1 H-indolo;

1-(2-bromo benzenosulfonila)-4-(piperazin-1- ilametila)-l H-indolo dihidrocloreto;

l-benzenosulfonila-4-(piperazin-l-ilametila)-I H- indolo dihidrocloreto;

1-(4-metila benzenosulfonila-4-(piperazin-l- ilametila)-! H-indolo dihidrocloreto;

1-naftilasulfonila-4-(4-metilapiperazin-l-ilametila)-

1 H-indolo;

1-(2,4-dicloro benzenosulfonila)-4-(4-

metilapiperazin-l-ilametila)-1 H-indolo;

1-(3-cloro benzenesulfonila)-4-(4-metilapiperazin-l- ilametila) -1 H-indolo;

l-benzenosulfonila-5“hidroxi-3-metila-4-(4- metilapiperazin-l-ilametila)-lH-indolo;

l-(4-cloro benzenosulfonila)-4-(4-metila piperazin-l- ilametila) -6-hidroxi-l H-indolo;

1-(4-hidroxi benzenosulfonila)-5-metila-4-(4-metila piperazin-l-ilametila)-lH-indolo;

l-(4-cloro benzenosulfonila)-6-metoxi-4-(4-metila

piperazin-l-ilametila)-lH-indolo;

6-cloro-l-(4-clorobenzenosulfonila)-4-(3,4-dimetila piperazin-l-ilametila)-3-metila-lH-indolo; 6-cloro-l-(4-hidroxi benzenosulfonila)-3-metila-4-(4- metila piperazin-l-ilametila)-1 H-indolo;

4-(3,4-dimetila piperazin-l-ilametila)-1-(4-metoxi benzenosulfonila)-! H-indolo;

piperazin-l-ilametila)-1 H-indolo;

4-(3-cloro-4-metila piperazin-l-ilametila)-1- (4- metila benzenosulfonila)-! H-indolo;

4- (4-metila-3-trifluorometila piperazin-l-ilametila)- 1-(4-metila benzenosulfonila)-1 H-indolo;

1-benzenosulfonila-4-(4-metila piperazin-l- ilametila) -2-trifluorometila-lH-indolo;

na qual

Ar representa fenila, naftila, anéis monociclicos ou biciclicos, os quais podem ser substituídos por um ou mais der um substituintes independentes a partir de R1;

R1 representa um ou mais substituintes independentes selecionados a partir de hidrogênio, hidroxila, halogênio, alquila

5

1-(4-fluoro benzenosulfonila)-4-(3-metoxi-4-metila

um estereoisômero dos mesmos; e um sal dos mesmos.

8. Processo para a preparação do composto da formula

(!)

O (Ci-C3)/ halo alquila (Ci-C3), alcoxi (Ci-C3), halo alcoxi (Ci- C3), ciclo alquila (C3-C6) ou ciclo alcoxi (C3-C6) ;

R2 representa hidrogênio, halogênio, alquila (Ci-C3) , halo alquila (Ci-C3), alcoxi (Ci-C3) ou halo alcoxi (Ci-C3) ;

R3 representa hidrogênio, halogênio, alquila (Ci-C3) ou halo alquila (Ci-C3), alcoxi (Ci-C3) ou halo alcoxi (C1-C3);

R representa um átomo de hidrogênio, um grupo de alquila (Ci-C3) ou halo alquila (Ci-C3) ;

R4 e R5 representam hidrogênio, halogênio, alquila (Ci-C3), halo alquila (Ci-C3) , alcoxi (Ci- C3) ou halo alcoxi (Ci- C3);

caracterizado pelo fato que compreende contatar um composto da fórmula

\

H

(a)

na qual Ar representa fenila, naftila, anéis mono ciclicos oui bi ciclicos, os quais podem ser substituidos por um ou mais substituintes independentes selecionados a partir de Rl; Ri representa um ou mais substituintes independents selecionados a partir de hidrogênio, hidroxila, halogênio, alquila (Ci-C3), halo alquila (C1-C3), alcoxi (C1-C3), halo alcoxi ( C1-C3), ciclo alquila (C3-C6) * ou ciclo alcoxi (C3-C6) ; R2 representa hidrogênio, halogênio, alquila (Ci-C3) , halo alquila (C1-C3) , alcoxi (C1- C3) ou halo alcoxi (C1-C3); R3 representa hidrogênio, halogênio, alquila 5 (C1-C3) ou halo alquila (C1-C3), alcoxi (C1-C3) ou halo alcoxi (C1- C3) ; R3 representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquila (C1-C3) ou halo alquila (C1-C3) ; R4 e R5 representam hidrogênio, halogênio, alquila (C1-C3), halo alquila (C1-C3), alcoxi (C1-C3) ou halo alcoxi (C1-C3) ; com o composto de arila sulfonila da fórmula ArSO2Cl, na 10 qual Ar é fenila, naftila, anéis mono ciclicos ou bi ciclicos, os quais podem ser substituídos por um ou mais substituintes independentes selecionados a partir do grupo compreendendo hidrogênio, hidroxila, halogênio, alquila (C1-C3) , halo alquila (C1-C3) , alcoxi (C1-C3) , halo alcoxi (C1-C3) , ciclo alquila (C3-C6) 15 ou ciclo alcoxi (C3-C6) ; na presença de um solvente inerte apropriado e uma base em temperatura adequada

9. Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato que os solventes inertes são selecionados a partir do grupo compreendendo DMSO, DMF, acetonitrila, THF, éter

de dietila e/ou éter de difenila.

10. Processo de acordo com as reivindicações 8 e 9, caracterizado pelo fato que as bases são selecionadas a partir de hidretos de metal álcali e de hidretos de metal de terra alcalina.

11. Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato que adicionalmente compreende as etapas

de: converter um composto da formula (I) em outro composto da fórmula (I); remover qualquer grupo protetor; ou formar um sal, um solvato ou uma pró-droga farmaceuticamente aceitável dos mesmos. 12. Método para o tratamento de uma desordem do sistema nervoso central relacionada à ou afetada pelo receptor 5— HT6 em um paciente necessitado de tal tratamento, caracterizado pelo fato que compreende proporcionar ao referido paciente uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto da fórmula (I) conforme é reivindicado em qualquer uma das reivindicações precedentes.

13- Método de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato que a referida desordem é uma desordem motora, uma desordem de ansiedade, uma desordem cognitiva, ou uma desordem neuro degenerativa.

14. Método de acordo com as reivindicações 12 e/ou 13, caracterizado pelo fato que a referida desordem é selecionada a partir do grupo consistindo de desordem de deficiência de atenção; desordem compulsiva obsessiva; abstinência causada pelo vício em drogas, álcool ou nicotina; esquizofrenia e depressão, Mal de Alzheimer; Mal de Parkinson; derrame ou trauma na cabeça; desordem alimentar ou obesidade.

15. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato que compreende o composto conforme reivindicado em qualquer uma das reivindicações precedentes e transportadores farmaceuticamente aceitáveis da mesma.

16. Composto da formula (I), conforme reivindicado em qualquer uma das reivindicações precedentes caracterizado pelo fato de ser para uso como um medicamento.

17. Uso do composto da formula (I), conforme reivindicado em qualquer uma das reivindicações precedentes caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma desordem do sistema nervoso central relacionada a ou afetada pelo receptor 5-ΗΤβ·

18. Método para testar antagonistas e antagonistas com seletividade para o receptor 5-HT6 caracterizado pelo fato que compreende: a administração de um composto da reivindicação Iea observação das respostas do referido animal, comparando as referidas respostas a animais de controle; e a administração de outros compostos com atividade desconhecida aos referidos animais experimentais.

Claims

1."COMPOSTO, PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DO COMPOSTO, MÉTODO PARA O TRATAMENTO DE UMA DESORDEM DO SISTEMA. NERVOSO CENTRAL, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA COMPREENDENDO O COMPOSTO, USO DO COMPOSTO, MÉTODO PARA TESTAR ANTAGONISTAS E ANTAGONISTAS COM SELETIVIDADE PARA O RECEPTOR 5-HT6" A presente invenção está relacionada a compostos inovadores de 4-(Heterociclila)alquila-N-(arilasulfonila)indolo da fórmula (I), seus derivativos, seus estereoisômeros, seus sais farmaceuticamente aceitáveis e as composições farmaceuticamente aceitáveis que os contém. A presente invenção também está relacionada a um processo para a preparação dos compostos inovadores acima mencionados, dos seus derivativos, dos seus estereoisômeros, dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis e das composições farmaceuticamente aceitáveis que os contém. Esses compostos são úteis no tratamento de uma variedade de desordens que estão relacionadas às funções do receptor 5-HT6. Especificamente, os compostos desta invenção também são úteis no tratamento de várias desordens do CNS (Central Nervous System = Sistema Nervoso Central), desordens hematológicas, desordens alimentares, doenças associadas a dores, doenças respiratórias, desordens genital urológicas, doenças cardiovasculares e câncer. <formula>formula see original document page 73</formula>