BRPI0718758A2

BRPI0718758A2 - " processo para a sulfinilação de um derivado de pirazol, composto, composição pesticida ou parasiticida, uso de um composto, métodos para o controle de insetos, acarídeos ou nematódeos, para proteger plantas em crescimento, e para tratar, controlar, prevenir ou proteger animais, e, processo para a preparação de uma composição."

Info

Publication number: BRPI0718758A2
Application number: BRPI0718758-0A
Authority: BR
Inventors: Martin Sukopp; Oliver Kuhn; Carsten Groening; Michael Keil; Jon J Longlet
Original assignee: Basf Se
Priority date: 2006-11-10
Filing date: 2007-11-05
Publication date: 2013-12-03
Also published as: AR063648A1; EA200900628A1; CA2667565A1; JP2010509273A; AU2007316721A1; NZ576638A; EP2084137A1; JP5450079B2; EA016304B1; EP2084137B1; ES2422297T3; PL2084137T3; ZA200903973B; WO2008055880A1; DK2084137T3; AU2007316721B2; IL198261A0; MX2009004259A; US20100004307A1; KR20090081421A

Description

I “PROCESSO PARA A SULFINILAÇÃO DE UM DERIVADO DE PIRAZOL, COMPOSTO, COMPOSIÇÃO PESTICIDA OU PARASITICIDA, USO DE UM COMPOSTO, MÉTODOS PARA O CONTROLE DE INSETOS, ACARÍDEOS OU NEMATÓDEOS, PARA 5 PROTEGER PLANTAS EM CRESCIMENTO, E PARA TRATAR, CONTROLAR, PREVENIR OU PROTEGER ANIMAIS, E, PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE UMA COMPOSIÇÃO”

A presente invenção refere-se a um novo processo para a sulfinilação de um derivado de pirazol, caracterizado em que 5-amino-l-[2,6- 10 dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-lH-pirazol-3-carbonitrila (II) é reagida com um agente sulfinilante S na presença de pelo menos um complexo de aminoácido em que a(s) amina(s) são selecionadas dentre aminas secundárias e/ou terciárias e o(s) ácido(s) são selecionados dentre ácido fluorídrico, clorídrico, bromídrico e iodídrico e derivados de ácido sulfônico, e com a 15 adição de um agente halogenante, em que

S é [CF3S(O)J2O; ou CF3S(O)X em que

X significa fluoro, cloro, bromo, iodo, um grupo hidróxi, ou um sal de metal alcalino ou alcalino-terroso do grupo hidróxi; ou misturas dos mesmos,

em que a temperatura da mistura de reação em nenhum momento excede 39°C.

A sulfinilação de um composto tipo pirazol refere-se à substituição de um átomo de hidrogênio em um átomo de carbono do heterociclo pirazol por um grupo RS(=0)-.

A sulfinilação direta de várias moléculas orgânicas (não incluindo derivados de pirazol) empregando uma mistura de P(O)Cl3 e CF3S(O)ONa foi descrita em T. Billard, A. Greiner, B. R. Langlois, Tetrahedron 55 (1999), p. 7243 — 7250. Do mesmo modo, C. Wakselman, M. Tordeux, C. Freslon, L. Saint-Jalmes, Synlett 2001, p. 550-552 ensinam que a sulfinilação direta de compostos aromáticos ocorre por CF3S(O)ONa ou CF3S(O)OK na presença de ácido tríflico (CF3S(0)20H).

Processos para a sulfinilação direta de 5-amino-l-[2,6-dicloro- 4-(trifluorometil)fenil]-lH-pirazol-3-carbonitrila (II) foram descritos em EP- A 668 269, EP-A 1 331 222, CN-A 1374298, e em Y.Huilong, M. Zengeng, W. Shujuan, J. Hebei University of Science of Technology, Vol. 25(2), Sum 69 (2004), Serial no. 1008-1542 (2004) 02-0018-03.

Em EP 668 269, a sulfinilação de 5-amino-l-[2,6-dicloro-4- (trifluorometil)fenil]-lH-pirazol-3-carbonitrila (II) com ácido trifluorometilsulfínico CF3S(O)OH e seus derivados CF3S(O)Cl, CF3S(O)ONa, CF3S(O)N(CH3)2, ou CF3S(O)N(CH2CH3)2 foi descrita. Como agente clorante, fosgênio, cloroformiatos, PCl5 e SOCl2 são mencionados. Descreve-se que um reagente (“composto C”) selecionado dentre o grupo consistindo de tosilatos, cloridratos e mesilatos de uma amina primária, secundária ou terciária, preferivelmente de dimetilamina, de piridina, de trimetilamina, de dietilamina ou de isopropilamina ou cloreto de hidrogênio gasoso, opcionalmente na presença de uma quantidade equimolar de ácido para-toluenossulfônico, podem ser adicionado para completar a reação. A reação pode ser conduzido a temperaturas of 30 a 55°C. Exemplos são dados para as seguintes combinações de reagentes e temperaturas:

CF3S(O)Cl5 p-tosilato de dimetilamina, 50°C;

CF3S(O)Cl, sal cloridrato de piridina, 50°C;

CF3S(O)N(CH3)2, ácido p-toluolsulfônico, ácido clorídrico,

50°C;

CF3S(O)Cl, p-tosilato de dimetilamina, ácido clorídrico, 50°C;

e

CF3S(O)ONa, p-tosilato de dimetilamina, SOCl2; de acordo com este particular exemplo, SOCl2 é primeiro adicionado a 5°C, então a reação é mantida a temperatura ambiente durante várias horas, após que a temperatura é elevada a 50°C. As reações realizadas com CF3S(O)Cl como o agente sulfmilante dá o maior rendimento do produto final.

Processo descrito em CN-A 1374298 foi desenvolvido para superar alguns inconvenientes do processo descrito em EP 668 269. CN-A 1374298 cita que CF3S(O)Cl é extremamente instável, CF3S(O)N(CH3)2 e CF3SOOH são relativamente difíceis de preparar, que a reatividade de CF3S(O)ONa não é elevada, e que o rendimento em uma reação de sulfinilação é correspondentemente relativamente baixo. CN-A 1374298 descreve a sulfinilação de 5-amino-l-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-lH- pirazol-3-carbonitrila (II) com o sal de potássio de ácido trifluorometilsulfínico, CF3S(O)OK, ou misturas do sal de potássio e de sódio de ácido trifluorometilsulfínico, CF3S(O)OK com CF3S(O)ONa5 em que o agente sulfmilante é combinado com POCl3, PCl3, SOCl2, COCl2, ou triclorometilclorometanoato. Opcionalmente, o complexo de aminoácido p- tosilato de dimetilamina pode ser adicionado para completar a reação.

Exemplos são dados para as seguintes combinações de

reagentes:

CF3S(O)OK; p-tosilato de dimetilamina; POCl3; e CF3S(O)OKTNa; p-tosilato de dimetilamina; SOCl2.

Temperaturas das misturas de reação de exemplo são dadas como tendo estado entre 40°C e 60°C.

Huilong et al. descreve a reação de 5-amino-l-[2,6-dicloro-4- (trifluorometil)fenil]-lH-pirazol-3-carbonitrila (II) com o sal de sódio de 25 ácido trifluorometilsulfínico (CF3S(O)ONa), p-tosilato de dimetilamina, e SOCl2, com a adição de quantidades catalíticas de DMF (dimetilformamida). A temperatura foi mantida a 3 0C durante 10 minutos, após que foi elevada a temperatura ambiente (1 hora) e então a 50°C (10 horas).

Como descrito em EP-A 1 331 222, 5-amino-l-[2,6-dicloro-4- (trifluorometil)fenil]-lH-pirazol-3-carbonitrila (II) é sulfinilada usando N- trifluorometilsulfinilsuccinimida como o agente sulfmilante na presença de trietilamina e sem a adição de um agente clorante, com a temperatura sendo elevada de IO0C a temperatura ambiente. O intermediário N- 5 trifluorometilsulfinilamino-pirazol é isolado e sob as condições de um rearranjo de Thia-Fries sob temperaturas de 35°C a 55°C transformado no produto final 5-amino-l-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-

(trifluorometilsulfinil)-pirazol-3-carbonitrila.

Assim, a sulfinilação de 5-amino-l-[2,6-dicloro-4- (trifluorometil)fenil]-lH-pirazol-3-carbonitrila (II) para o produto final 5- amino-l-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-(trifluorometilsulfinil)-pirazol-

3-carbonitrila (nome comum: fipronil) recebeu considerável atenção na literatura, com o foco estando na otimização do agente sulfmilante. Os aperfeiçoamentos nos processos descritos na literatura tem empregado p- tosilato de dimetilamina e temperaturas em tomo 50°C como condições de reação padrões.

No entanto, e também como citado no artigo de revisão recente “research progress on synthesis de fipronil e its main intermediates”, Chinese Journal of Pesticides, 2004, Vol. 43, no.12, 529-531, a sulfinilação de intermediário pirazol foi ainda verificada como não sendo geralmente apropriada para uma produção industrial em larga escala.

O produto de reação da presente sulfinilação é fipronil, que é um inseticida comercial de considerável importância. Geralmente, os processos de fabricação técnicos de pesticidas precisam atender a elevadas 25 exigências com relação ao rendimento e pureza do produto, por razões de lucro mas, também, e o mais importante, a fim de evitar a presença de produtos laterais potencialmente nocivos. Isto é de especial relevância para fipronil como ele é também usado em produtos para a saúde animal e, assim, também entra em contato com animais de estimação. Além disso, durante o escalonamento de um processo da escala laboratorial para a escala técnica, problemas podem surgir que não foram tanto ou não foram na extensão respectiva previsíveis em laboratório.

- Por exemplo, a carga e/ou dissolução de materiais de partida volumosos pode levar muito mais tempo em uma grande escala do que em um

vaso pequeno, com o efeito de que a cinética da reação é mudada de modo significante, e assim a conversão e espectro do produto.

- Outro exemplo que pode ser mencionado é o aparecimento de produtos laterais que são, devido a solubilidade ou textura, difíceis de

separar do produto principal desejado em uma larga escala. Problemas com extração, filtração e entupimento dos filtros pode ocorrer. Materiais de partida insolúveis ou produtos de reação (lateral) podem também desafiar a agitação, dissipação de calor ou bombeamento assim levando a misturas de reação não homogêneas.

- Ainda outro desafio é o controle do curso da temperatura de

reação em processos em larga escala. As taxas de temperatura geralmente são mais baixas que podem ter uma influência sobre o espectro do produto lateral, Como temperaturas de reação elevadas e/ou meios de reação agressivos podem causar corrosão, e também devido a razões econômicas, condições de

reação moderadas (temperaturas baixas) são preferidas.

- Propriedades higroscópicas dos sólidos podem complicar as reações que são conduzidas de modo favorável sob condições essencialmente isentas de água Por exemplo, quando o processo como definido acima é conduzido usando um complexo de aminoácido em que o ácido é H2SO4 — e

não um ácido como definido para o processo inventivo — o rendimento da reação é extremamente pobre.

- Catalisadores não reativos - como aminas terciárias, por exemplo ácidos de trietilamina - são preferivelmente usados no processo inventivo a fim de evitar reações laterais. As aminas secundárias ou primárias específicas podem reagir com o agente sulfmilante.

- Tendo em vista facilitar o trabalho, reagentes são preferivelmente usados que podem ser removidos por destilação. Sólidos são removidos por lavagem com solventes ácidos ou alcalinos. Não é vantajoso empregar reagentes que tem propriedades catalíticas de transferência de fase que podem impedir uma separação de fase durante o trabalho.

Contra estes antecedentes e defronte do fato de que um dos materiais de partida essenciais para a presente produção industrial de fipronil é CF3Br (ver por exemplo WO 01/30760) que demonstra elevada toxicidade 10 ambiental e é esquematizado para a fase de produção pelo Protocolo de Montreal sobre substâncias que esgotam a camada de ozônio (podem ser então usados como um material de carga de alimentação), foi um objeto da presente invenção desenvolver um novo processo industrial em larga escala para a fabricação de fipronil que dá fipronil em elevada pureza e rendimento 15 enquanto evitando o uso de perigosos reagentes e evitando problemas com o controle de reação técnico.

Assim, o processo definido no início foi encontrado. O produto fipronil obtido é apropriado para uso como um pesticida para usos agrícolas assim como usos não em culturas para combater pragas. Também, o fipronil 20 obtido é apropriado para uso no campo de saúde animal para combater pragas e parasitas contra a saúde de animais, especialmente para a proteção a longo prazo contra pulgas e carrapatos em mamíferos.

Assim, a corrente invenção também pertence a uma composição pesticida ou parasiticida contendo 5-amino-l-[2,6-dicloro-4- (trifluorometil)fenil]-4-(trifluorometilsulfinil)-pirazol-3-carbonitrila como preparada pelo processo inventivo.

Do mesmo modo, a presente invenção refere-se a um método para o controle de insetos, acarídeos ou nematódeos por contato do inseto, acarídeo ou nematódeo ou seu suprimento de alimentação, habitat, área de criação ou seu local com uma quantidade pesticidamente eficaz 5-amino-1- [2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-(trifluorometilsulfmil)-pirazol-3- carbonitrila preparada pelo processo inventivo assim como a um método para proteger plantas em crescimento do ataque ou infestação por insetos, 5 acarídeos ou nematódeos por aplicação à folhagem ou às sementes das plantas, ou ao solo ou água em que elas estão crescendo, uma quantidade pesticidamente eficaz 5-amino-1 -[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4- (trifluorometilsulfinil)-pirazol-3-carbonitrila preparada pelo processo inventivo. De acordo com estes métodos, 5-amino-1-[2,6-dicloro-4- 10 (trifluorometil)fenil]-4-(trifluorometilsulfinil)-pirazol-3-carbonitrila é

geralmente aplicada em uma quantidade de 5 g/ha a 2000 g/ha.

Além disso, a presente invenção refere-se a um método para tratar, controlar, prevenir ou proteger animais contra infestação ou infecção por parasitas que compreende administrar ou aplicar oralmente, topicamente 15 ou parenteralmente aos animais ou a seu habitat uma quantidade parasiticidamente eficaz de 5-amino-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4- (trifluorometilsulfmil)-pirazol-3-carbonitrila preparada pelo processo inventivo ou seus enantiômeros ou sais aceitáveis em veterinária.

Também, a presente invenção refere-se a um processo para a 20 preparação de uma composição para tratar, controlar, prevenir ou proteger animais contra infestação ou infecção por parasitas que compreende misturar 5-amino-l-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-(trifluorometilsulfinil)- pirazol-3-carbonitrila preparada pelo processo inventivo ou seus enantiômeros ou sais aceitáveis em veterinária com um veículo aceitável em veterinária. A 25 composição pode ser um concentrado ou conter 5-amino-l-[2,6-dicloro-4- (trifluorometil)fenil]-4-(trifluorometilsulfmil)-pirazol-3-carbonitrila em uma quantidade parasiticidamente eficaz.

Apesar de serem dados exemplos para alguns complexos de aminoácidos adicionados no começo ou durante o curso de uma reação de sulfinilação, não se encontra nenhum ensinamento sobre a importância crucial da natureza específica do complexo de aminoácido com relação ao controle da reação ou ao rendimento e/ou a pureza do produto final fipronil.

5 Em EP-Al 668 269, uma recomendação geral é dada para

conduzir uma reação entre O0C e 100°C, preferivelmente entre 3°C e 60°C, e o mais preferivelmente entre 3 0°C e 55°C. De acordo com os protocolos de exemplo, a temperatura de reação, em cada caso, alcança 50°C e é mantida neste ponto por várias horas.

Similarmente, tanto em CN-A 1374298 como em Huilong et

al., exemplos são dados para uma faixa de temperatura de 40°C a 60°C (CN- A 1374298) e de 50°C (Huilong et al.).

Os documentos da técnica anterior não mencionam mesmo o problema de otimização do controle de uma reação a fim de obter 15 purezas elevadas do produto final fipronil. Dado o fato de que as temperaturas não receberam uma atenção particular na técnica anterior - enquanto, por exemplo, a escolha do agente sulfmilante foi discutida intensivamente -, foi particularmente surpreendente encontrar a influência forte da temperatura de reação sobre o espectro do produto 20 lateral.

O novo assunto da presente invenção assim é um novo processo para a sulfinilação de um derivado de pirazol, caracterizado em que 5-amino-l-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-lH-pirazol-3-carbonitrila (II) é reagida com um agente sulfmilante S na presença de pelo menos um 25 complexo de aminoácido em que a(s) amina(s) são selecionadas dentre aminas secundárias e/ou terciárias e o(s) ácido(s) são selecionados dentre ácido fluorídrico, clorídrico, bromídrico e iodídrico e derivados de ácido sulfônico, e com a adição de um agente halogenante, em que S é como definido no início, em que a temperatura da mistura de reação em nenhum momento excede 39°C.

Um esquema de reação pode ser mostrado como a seguir:

CN

Complexo de aminoácido f-)—s'CN Agente sulfinilante S; f

Agente halogenante

F P

iI

H2N N

·»-

Cl

temperaturas < 39°C

Il

F F F Fipronil

A temperatura de reação preferivelmente não excede 36°C. A

maior temperatura preferivelmente está entre 25°C e 39°C, mesmo mais preferivelmente entre 31°C e 39°C, preferivelmente entre 32 e 36°C.

fluoreto de trifluorometilsulfinila, cloreto de trifluorometilsulfinila, brometo de trifluorometilsulfmila, iodeto de trifluorometilsulfmila, ácido trifluorometilsulfínico, anidrido de ácido trifluorometilsulfínico, sal de sódio de trifluorometilsulfinato, sal de potássio de trifluorometilsulfinato, e misturas dos mesmos.

dentre ácido trifluorometilsulfínico, anidrido de ácido trifluorometilsulfínico, sal de sódio de trifluorometilsulfinato, sal de potássio de trifluorometilsulfinato, e misturas dos mesmos.

invenção, fluoreto de trifluorometilsulfmila, cloreto de trifluorometilsulfinila, brometo de trifluorometilsulfmila, ou iodeto de trifluorometilsulfmila, mais preferivelmente cloreto de trifluorometilsulfinila, é usado como o agente sulfinilante.

invenção, sal de sódio de trifluorometilsulfinato é usado como o agente sulfinilante.

O agente sulfmilante é preferivelmente selecionado dentre

O agente sulfinilante é mais preferivelmente selecionado

De acordo com uma forma de realização preferida da presente

De acordo com uma forma de realização preferida da presente De acordo com outra forma de realização preferida da presente invenção, sal de potássio de trifluorometilsulfinato é usado como o agente sulfinilante.

De acordo com ainda outra forma de realização preferida da presente invenção, ácido trifluorometilsulfínico é usado como o agente sulfinilante.

De acordo com ainda outra forma de realização preferida da presente invenção, anidrido de ácido trifluorometilsulfínico é usado como o agente sulfmilante.

De acordo com uma forma de realização preferida da presente invenção, uma mistura dos sais de sódio e potássio de trifluorometilsulfinato, em uma relação de misturação de 0,01: 99,99 % em peso a 50: 50 % em peso é usado como o agente sulfmilante.

Preferivelmente, 1,0 a 1,35 equivalentes molares, o mais preferivelmente 1,2 equivalentes molares, do agente sulfinilante com relação a 5-amino-l-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-lH-pirazol-3-carbonitrila são usados.

Em uma forma de realização preferida, o agente sulfinilante é secado antes de seu uso até ficar essencialmente isento de água. “Isento de água” significa que o teor de água no sólido não excede 5 ppm a 100 ppm.

O agente halogenante é selecionado dentre cloreto de tionila, brometo de tionila, oxicloreto de fósforo, cloreto de oxalila, fosgênio, trifosgênio ((CCl3)2C(^O)), cloroformiatos, pentacloreto de fósforo, tricloreto de fósforo, triclorometilclorometanoato, e cloreto de ácido xilenossulfônico.

De acordo com uma forma de realização preferida da presente invenção, um agente clorante é usado como o agente halogenante. Preferivelmente, cloreto de tionila ou oxicloreto de fósforo são usados como o agente clorante.

De acordo com outra forma de realização preferida da presente invenção, oxicloreto de fósforo é usado como o agente clorante.

O mais preferivelmente, cloreto de tionila é usado como o agente clorante.

Preferivelmente, 1,15 a 1,35 equivalentes molares, o mais preferivelmente cerca de 1,2 equivalentes molares, do agente halogenante com relação a 5-amino-l-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-lH-pirazol-3- carbonitrila são usados.

Verificou-se que, além da temperatura de reação, a escolha do complexo de aminoácido desempenha um papel chave em sulfinilação de 5- 10 amino-l-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-lH-pirazol-3-carbonitrila. As propriedades críticas que influenciam a reação de sulfinilação são: propriedades estereoquímicas (grosso), valor de pKs, solubilidade, e peso molecular.

A reação de sulfinilação da presente invenção é uma síntese em um vaso de uma reação em duas etapas. A primeira etapa envolve a adição do grupo CF3S(O)- ao grupo amino do anel pirazol. Em uma segunda etapa, fipronil é formado via um rearranjo de Thia-Fries:

CN F O CN Í\ 'P _/ ' x <r __/ F-?—S CN

·*-& ',„ií “ΊίΥ 15ΓΓ °χ¥' “-,V

pFp pFp FpF

Il intermediário de sulfina amida Fipronila

O complexo de aminoácido tem duas funções nesta reação em duas etapas: (I) (1) quando sulfinilatos são usados como agentes sulfmilantes, 20 ele catalisa a ativação do sulfmilato com o agente halogenante via formação do intermediário de ácido sulfínico. Para isto, quantidades catalíticas de 0,01 a 1,0 equivalentes molares de complexo de aminoácido relativo ao composto pirazol II são necessárias. (2) Ele acelera o rearranjo de Thia-Fries e tem uma influência significante sobre a seletividade. Tendo em vista obter altos rendimentos e alta pureza, as quantidades globais de acima de 1, equivalentes de complexo de aminoácido relativo ao composto pirazol composto II são usadas com vantagem para a etapa dois.

São preferidos complexos de aminoácidos demonstrando uma

baixa ou essencialmente nenhuma higroscopicidade, como o processo de sulfinilação da presente invenção com vantagem é conduzido na ausência essencial de água (isto é abaixo de 5 a 100 ppm de água).

As aminas preferidas para uso na presente invenção são aminas terciárias como alquil aminas como trimetilamina,

trietilamina, tripropilamina, triisopropilamina, tributilamina, dimetil etil amina, dietil metilamina, dimetil n-propil amina, diisopropiletilamina, DBU (1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno), DBN (1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5- eno), metil morfolina, etil morfolina, Ν,Ν-dimetilanilina, metil piperidina, 15 metil pirrolidina, ou metildibenzilamina; ou aminas aromáticas como piridina, DMAP (dimetilaminopiridina), colidina, lutidina, pirimidina, pirazina, ou piperazina; ou

aminas secundárias como alquil aminas como dimetilamina, dietilamina, dipropilamina, diisopropilamina, dibutilamina, etilmetilamina, isopropilmetilamina, ou isopropiletilamina; ou

12 1

aminas cíclicas secundárias da formula NHR R em que R e R juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles são fixados formam um sistema de anel heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado, de 3 a 10 membros que é não substituído ou substituído com 1 a 3 Ci-Cg-alquila ou 25 grupos C1-C8-Iialoalquila e que pode conter 1 a 3 de outros heteroátomos selecionados dentre oxigênio, nitrogênio e enxofre.

As aminas preferidas para uso na presente invenção são aminas secundárias.

As aminas secundárias preferidas são alquil aminas como dimetilamina, dietilamina, dipropilamina, diisopropilamina, dibutilamina, etilmetilamina, isopropilmetilamina, ou isopropiletilamina.

Preferivelmente, as aminas cíclicas secundárias do complexo

12 1 2 * de aminoácido são definidas pela fórmula NHR R em que ReR juntos com

o átomo de nitrogênio ao qual eles são fixados formam um sistema de anel heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado, de 3 a 10 membros, preferivelmente sistema de anel heterocíclico saturado de 5 a 6 membros, que é não substituído ou substituído com 1 a 3 grupos Ci-C8-alquila ou CrC8- haloalquila, preferivelmente com 1 a 3 grupos Ci-C3-alquila ou Ci-C3- 10 haloalquila, o mais preferivelmente com 1 a 3 grupos Ci-C3-alquila, o mais preferivelmente com 1 a 3 grupos metila, e que pode conter 1 a 3 de outros heteroátomos selecionados dentre oxigênio, nitrogênio e enxofre, preferivelmente de oxigênio ou nitrogênio.

Além disso, aminas secundárias preferidas são aminas cíclicas 15 secundárias como piperidina, piperidina que é substituída por Ci-Cg-alquila ou C i -C8-haloalquila, preferivelmente Ci-C2-alquila ou Ci-C2-haloalquila, como 2-metilpiperidina ou 4-metilpiperidina, pirrolidina, imidazolidina, pirrol, piperazina, ou morfolina, preferivelmente morfolina, piperidina, pirrolidina, pirrolidina que é substituída por CrC8-alquila ou CrC8- 20 haloalquila, como 2-metilpirrolidina e 3-metilpirrolidina.

No caso das aminas secundárias serem usadas, os respectivos ácidos do complexo de aminoácido preferivelmente são selecionados dentre os derivados de ácido sulfônico.

As aminas especialmente preferidas para uso na presente invenção são aminas terciárias.

As aminas terciárias preferidas são

alquil aminas como trimetilamina, trietilamina, tripropilamina, triisopropilamina, dimetil etil amina, dietil metilamina, dimetil n-propil amina, diisopropiletilamina, DBU (l,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno), DBN (l,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno), metil morfolina, etil morfolina, N5N- dimetilanilina, metil piperidina, metil pirrolidina, ou metildibenzilamina; ou

aminas aromáticas como piridina, DMAP (dimetilaminopiridina), colidina, Iutidina5 pirimidina, pirazina, ou piperazina.

Em ainda outra forma de realização preferida, a amina terciária é selecionada dentre

trietilamina, tripropilamina, triisopropilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, DBU (l,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno), DBN (1,5- diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno), metil morfolina, etil morfolina, N5N- dimetilanilina, metil piperidina, metil pirrolidina, ou metildibenzilamina, DMAP (dimetilaminopiridina), colidina, lutidina, pirimidina, pirazina, e piperazina.

Em outra forma de realização preferida, a amina terciária é selecionada dentre

trimetilamina, trietilamina, dimetil etil amina, dietil metilamina, dimetil n-propil amina, metil morfolina, Ν,Ν-dimetilanilina, metil piperidina, metil pirrolidina, metildibenzilamina, e piridina.

Especialmente preferidas são trimetilamina, trietilamina, dimetil etil amina, dimetil n-propil amina, ou piridina. Muito preferidas são trietilamina e piridina. Em uma forma de realização muito preferida, a amina é trietilamina. Também, em uma forma de realização muito preferida a amina é piridina. Também, em uma forma de realização muito preferida a amina é trimetilamina. Também, em uma forma de realização muito preferida pelo menos um dos grupos alquila fixados ao átomo de nitrogênio da amina é um grupo metila. Também, em uma forma de realização muito preferida o átomo de nitrogênio do grupo amina é sp hibridizado, isto é ele não forma uma ligação dupla para um átomo vizinho.

Os ácidos preferidos do complexo de aminoácido para uso na presente invenção são ácido clorídrico, ácido fluorídrico, ácido bromídrico, ácido iodrídico ou derivados de ácido sulfônico como ácidos sulfônicos aromáticos, por exemplo ácido p-toluenossulfônico, ácido benzeno sulfônico, ácido 4-etil benzeno sulfônico, ácido 4-cloro benzeno sulfônico, ácido xileno sulfônico, ácido 2,3-dimetilbenzeno sulfônico, ácido 2,4-dimetilbenzeno 5 sulfônico, ácido 2,5-dimetilbenzeno sulfônico, ácido 2,6-dimetilbenzeno sulfônico, ácido 1 naftalenossulfônico, ácido 2-naftalenossulfônico, misturas de dois ou mais dos isômeros de ácido dimetilbenzeno sulfônicos, ou ácido mesitileno sulfônico; ou ácidos alquil sulfônicos, por exemplo ácido metano sulfônico ou ácido cânfora sulfônico; ou ácidos haloalquil sulfônicos, por 10 exemplo ácido trifluorometilsulfônico. Especialmente preferidos são ácidos com um valor pKs abaixo de 2.

Os ácidos os mais preferidos são ácido clorídrico e ácido p- toluenossulfônico, ácido xileno sulfônico, ácido benzeno sulfônico, ácido metano sulfônico, ácido trifluorometil sulfônico, ácido mesitileno sulfônico, especialmente ácido p-toluenossulfônico, ácido xileno sulfônico, e ácido benzeno sulfônico.

No caso da amina ser uma amina secundária, o uso de derivados de ácido sulfônico é preferido.

A partir da escolha de complexos de aminoácidos como usados na presente invenção, os com um pKa abaixo de 6, preferivelmente 5, e acima de 10 são preferidos.

Os complexos preferidos de aminoácidos Q são listados em Tabela 1 que segue.

Tabela 1

No. amina Acido Q-1 N(CH3)3 HF Q-2 N(CH3)3 HCl Q-3 N(CH3)3 HBr Q-4 N(CH3)3 HI Q-5 N(CH3)3 ácido p-tolueno sulfônico Q-6 N(CH3)3 ácido benzeno sulfônico Q-7 N(CH3)3 ácido xileno sulfônico Q-8 N(CH3)3 ácido metano sulfônico No. amina Acido Q-9 N(CH3)3 ácido trifluorometil sulfônico Q-10 N(CH3)3 ácido mesitileno sulfônico Q-11 N(CH2CH3)3 HF Q-12 N(CH2CH3)3 HCl Q-13 N(CH2CH3)3 HBr Q-14 N(CH2CH3)3 HI Q-15 N(CH2CH3)3 ácido p-tolueno sulfônico Q-16 N(CH2CH3)3 ácido benzeno sulfônico Q-17 N(CH2CH3)3 ácido xileno sulfônico Q-18 N(CH2CH3)3 ácido metano sulfônico Q-19 N(CH2CH3)3 ácido trifluorometil sulfônico Q-20 N(CH2CH3)3 ácido mesitileno sulfônico Q-21 N(CH2CH2CH3)3 HF Q-22 N(CH2CH2CH3)3 HCl Q-23 N(CH2CH2CH3)3 HBr Q-24 N(CH2CH2CH3)3 HI Q-25 N(CH2CH2CH3)3 ácido p-tolueno sulfônico Q-26 N(CH2CH2CH3)3 ácido benzeno sulfônico Q-27 N(CH2CH2CH3)3 ácido xileno sulfônico Q-28 N(CH2CH2CH3)3 ácido metano sulfônico Q-29 N(CH2CH2CH3)3 ácido trifluorometil sulfônico Q-30 N(CH2CH2CH3)3 ácido mesitileno sulfônico Q-31 N(CH2CH2CH2CH3)3 HF Q-32 N(CH2CH2CH2CH3)3 HCl Q-33 N(CH2CH2CH2CH3)3 HBr Q-34 N(CH2CH2CH2CH3)3 HI Q-35 N(CH2CH2CH2CH3)3 ácido p-tolueno sulfônico Q-36 N(CH2CH2CH2CH3)3 ácido benzeno sulfônico Q-37 N(CH2CH2CH2CH3)3 ácido xileno sulfônico Q-38 N(CH2CH2CH2CH3)3 ácido metano sulfônico Q-39 N(CH2CH2CH2CH3)3 ácido trifluorometil sulfônico Q-40 N(CH2CH2CH2CH3)3 ácido mesitileno sulfônico Q-41 NlCH(CH3)2I3 HF Q-42 NlCH(CH3)2I3 HCl Q-43 NfCH(CH3)2I3 HBr Q-44 NrCH(CH3)2I3 HI Q-45 N[CH(CH3)213 ácido p-tolueno sulfônico Q-46 NrCH(CH3)2I3 ácido benzeno sulfônico Q-47 NrCH(CH3)2J3 ácido xileno sulfônico Q-48 NfCH(CH3)2I3 ácido metano sulfônico Q-49 NrCH(CH3)2I3 ácido trifluorometil sulfônico Q-50 NrCH(CH3)2J3 ácido mesitileno sulfônico Q-51 N(CH2CH3)KCH(CH3)2I2 HF Q-52 N(CH2CH3)KCH(CH3)2I2 HCl Q-53 N(CH2CH3)f(CH(CH3)2]2 HBr Q-54 N(CH2CH3)KCH(CH3)2I2 HI Q-55 N(CH2CH3)KCH(CH3)2I2 ácido p-tolueno sulfônico Q-56 N(CH2CH3)KCH(CH3)2J2 ácido benzeno sulfônico No. amina Acido Q-57 N(CH2CH3)r(CH(CH3)2l2 ácido xileno sulfônico Q-58 N(CH2CH3)[(CH(CH3)2]2 ácido metano sulfônico Q-59 N(CH2CH3) KCH(CH3)2I2 ácido trifluorometil sulfônico Q-60 N(CH2CH3)[(CH(CH3)2]2 ácido mesitileno sulfônico Q-61 DBU HF Q-62 DBU HCl Q-63 DBU HBr Q-64 DBU HI Q-65 DBU ácido p-tolueno sulfônico Q-66 DBU ácido benzeno sulfônico Q-67 DBU ácido xileno sulfônico Q-68 DBU ácido metano sulfônico Q-69 DBU ácido trifluorometil sulfônico Q-70 DBU ácido mesitileno sulfônico Q-71 DBN HF Q-72 DBN HCl Q-73 DBN HBr Q-74 DBN HI Q-75 DBN ácido p-tolueno sulfônico Q-76 DBN ácido benzeno sulfônico Q-77 DBN ácido xileno sulfônico Q-78 DBN ácido metano sulfônico Q-79 DBN ácido trifluorometil sulfônico Q-80 DBN ácido mesitileno sulfônico Q-81 metil morfolina HF Q-82 metil morfolina HCl Q-83 metil morfolina HBr Q-84 metil morfolina HI Q-85 metil morfolina ácido p-tolueno sulfônico Q-86 metil morfolina ácido benzeno sulfônico Q-87 metil morfolina ácido xileno sulfônico Q-88 metil morfolina ácido metano sulfônico Q-89 metil morfolina ácido trifluorometil sulfônico Q-90 metil morfolina ácido mesitileno sulfônico Q-91 etil morfolina HF Q-92 etil morfolina HCl Q-93 etil morfolina HBr Q-94 etil morfolina HI Q-95 etil morfolina ácido p-tolueno sulfônico Q-96 etil morfolina ácido benzeno sulfônico Q-97 etil morfolina ácido xileno sulfônico Q-98 etil morfolina ácido metano sulfônico Q-99 etil morfolina ácido trifluorometil sulfônico Q-100 etil morfolina ácido mesitileno sulfônico Q-101 N5N-dimetilanilina HF Q-102 N,N-dimetilanilina HCl Q-103 N,N-dimetilanilina HBr Q-104 N,N-dimetilanilina HI No. amina Acido Q-105 N5N-dimetilanilina ácido p-tolueno sulfônico Q-106 Ν,Ν-dimetilanilina ácido benzeno sulfônico Q-107 N,N-dimetilanilina ácido xileno sulfônico Q-108 N5N-dimetilanilina ácido metano sulfônico Q-109 N5N-dimetilanilina ácido trifluorometil sulfônico Q-110 N5N-dimetilanilina ácido mesitileno sulfônico Q-111 metil piperidina HF Q-112 metil piperidina HCl Q-113 metil piperidina HBr Q-114 metil piperidina HI Q-115 metil piperidina ácido p-tolueno sulfônico Q-116 metil piperidina ácido benzeno sulfônico Q-117 metil piperidina ácido xileno sulfônico Q-118 metil piperidina ácido metano sulfônico Q-119 metil piperidina ácido trifluorometil sulfônico Q-120 metil piperidina ácido mesitileno sulfônico Q-121 metil pirrolidina HF Q-122 metil pirrolidina HCl Q-123 metil pirrolidina HBr Q-124 metil pirrolidina HI Q-125 metil pirrolidina ácido p-tolueno sulfônico Q-126 metil pirrolidina ácido benzeno sulfônico Q-127 metil pirrolidina ácido xileno sulfônico Q-128 metil pirrolidina ácido metano sulfônico Q-129 metil pirrolidina ácido trifluorometil sulfônico Q-130 metil pirrolidina ácido mesitileno sulfônico Q-131 metil dibenzil amina HF Q-132 metil dibenzil amina HCl Q-133 metil dibenzil amina HBr Q-134 metil dibenzil amina HI Q-135 metil dibenzil amina ácido p-tolueno sulfônico Q-136 metil dibenzil amina ácido benzeno sulfônico Q-137 metil dibenzil amina ácido xileno sulfônico Q-138 metil dibenzil amina ácido metano sulfônico Q-139 metil dibenzil amina ácido trifluorometil sulfônico Q-140 metil dibenzil amina ácido mesitileno sulfônico Q-141 piridina HF Q-142 piridina HCl Q-143 piridina HBr Q-144 piridina HI Q-145 piridina ácido p-tolueno sulfônico Q-146 piridina ácido benzeno sulfônico Q-147 piridina ácido xileno sulfônico Q-148 piridina ácido metano sulfônico Q-149 piridina ácido trifluorometil sulfônico Q-150 piridina ácido mesitileno sulfônico Q-151 DMAP HF Q-152 DMAP HCl No. amina Acido Q-153 DMAP HBr Q-154 DMAP HI Q-155 DMAP ácido p-tolueno sulfônico Q-156 DMAP ácido benzeno sulfônico Q-157 DMAP ácido xileno sulfônico Q-158 DMAP ácido metano sulfônico Q-159 DMAP ácido trifluorometil sulfônico Q-160 DMAP ácido mesitileno sulfônico Q-161 colidina HF Q-162 colidina HCl Q-163 colidina HBr Q-164 colidina HI Q-165 colidina ácido p-tolueno sulfônico Q-166 colidina ácido benzeno sulfônico Q-167 colidina ácido xileno sulfônico Q-168 colidina ácido metano sulfônico Q-169 colidina ácido trifluorometil sulfônico Q-170 colidina ácido mesitileno sulfônico Q-171 lutidina HF Q-172 lutidina HCl Q-173 lutidina HBr Q-174 lutidina HI Q-175 lutidina ácido p-tolueno sulfônico Q-176 lutidina ácido benzeno sulfônico Q-177 lutidina ácido xileno sulfônico Q-178 lutidina ácido metano sulfônico Q-179 lutidina ácido trifluorometil sulfônico Q-180 lutidina ácido mesitileno sulfônico Q-181 pirimidina HF Q-182 pirimidina HCl Q-183 pirimidina HBr Q-184 pirimidina HI Q-185 pirimidina ácido p-tolueno sulfônico Q-186 pirimidina ácido benzeno sulfônico Q-187 pirimidina ácido xileno sulfônico Q-188 pirimidina ácido metano sulfônico Q-189 pirimidina ácido trifluorometil sulfônico Q-190 pirimidina ácido mesitileno sulfônico Q-191 pirazina HF Q-192 pirazina HCl Q-193 pirazina HBr Q-194 pirazina HI Q-195 pirazina ácido p-tolueno sulfônico Q-196 pirazina ácido benzeno sulfônico Q-197 pirazina ácido xileno sulfônico Q-198 pirazina ácido metano sulfônico Q-199 pirazina ácido trifluorometil sulfônico Q-200 pirazina ácido mesitileno sulfônico No. amina Acido Q-201 piperazina HF Q-202 piperazina HCl Q-203 piperazina HBr Q-204 piperazina HI Q-205 piperazina ácido p-tolueno sulfônico Q-206 piperazina ácido benzeno sulfônico Q-207 Piperazina ácido xileno sulfônico Q-208 Piperazina ácido metano sulfônico Q-209 Piperazina ácido trifluorometil sulfônico Q-210 Piperazina ácido mesitileno sulfônico Q-211 N(CH3)2CH2CH3 HF Q-212 N(CH3)2CH2CH3 HCl Q-213 N(CH3)2CH2CH3 HBr Q-214 N(CH3)2CH2CH3 HI Q-215 N(CH3)2CH2CH3 ácido p-tolueno sulfônico Q-216 N(CH3)2CH2CH3 ácido benzeno sulfônico Q-217 N(CH3)2CH2CH3 ácido xileno sulfônico Q-218 N(CH3)2CH2CH3 ácido metano sulfônico Q-219 N(CH3)2CH2CH3 ácido trifluorometil sulfônico Q-220 N(CH3)2CH2CH3 ácido mesitileno sulfônico Q-221 N(CH3)2CH2CH2CH3 HF Q-222 N(CH3)2CH2CH2CH3 HCl Q-223 N(CH3)2CH2CH2CH3 HBr Q-224 N(CH3)2CH2CH2CH3 HI Q-225 N(CH3)2CH2CH2CH3 ácido p-tolueno sulfônico Q-226 N(CH3)2CH2CH2CH3 ácido benzeno sulfônico Q-227 N(CH3)2CH2CH2CH3 ácido xileno sulfônico Q-228 N(CH3)2CH2CH2CH3 ácido metano sulfônico Q-229 N(CH3)2CH2CH2CH3 ácido trifluorometil sulfônico Q-230 N(CH3)2CH2CH2CH3 ácido mesitileno sulfônico Q-231 NCH3(CH2CH3)2 HF Q-232 NCH3(CH2CH3)2 HCl Q-233 NCH3(CH2CH3)2 HBr Q-234 NCH3(CH2CH3)2 HI Q-235 NCH3(CH2CH3)2 ácido p-tolueno sulfônico Q-236 NCH3(CH2CH3)2 ácido benzeno sulfônico Q-237 NCH3(CH2CH3)2 ácido xileno sulfônico Q-238 NCH3(CH2CH3)2 ácido metano sulfônico Q-239 NCH3(CH2CH3)2 ácido trifluorometil sulfônico Q-240 NCH3(CH2CH3)2 ácido mesitileno sulfônico Q-241 NH(CH3)2 ácido p-tolueno sulfônico Q-242 NH(CH3)2 ácido benzeno sulfônico Q-243 NH(CH3)2 ácido xileno sulfônico Q-244 NH(CH3)2 ácido metano sulfônico Q-245 NH(CH3)2 ácido trifluorometil sulfônico Q-246 NH(CH3)2 ácido mesitileno sulfônico Q-247 NH(CH2CH3)2 ácido p-tolueno sulfônico Q-248 NH(CH2CH3)2 ácido benzeno sulfônico No. amina ' T " " ■■ Acido Q-249 NH(CH2CH3)2 ácido xileno sulfônico Q-250 NH(CH2CH3)2 ácido metano sulfônico Q-251 NH(CH2CH3)2 ácido trifluorometil sulfônico Q-252 NH(CH2CH3)2 ácido mesitileno sulfônico Q-253 NH(CH2CH2CH3)2 ácido p-tolueno sulfônico Q-254 NH(CH2CH2CH3)2 ácido benzeno sulfônico Q-255 NH(CH2CH2CH3)2 ácido xileno sulfônico Q-256 NH(CH2CH2CH3)2 ácido metano sulfônico Q-257 NH(CH2CH2CH3)2 ácido trifluorometil sulfônico Q-258 NH(CH2CH2CH3)2 ácido mesitileno sulfônico Q-259 NH(CH(CH3)2)2 ácido p-tolueno sulfônico Q-260 NH(CH(CH3)2)2 ácido benzeno sulfônico Q-261 NH(CH(CH3)2)2 ácido xileno sulfônico Q-262 NH(CH(CH3)2)2 ácido metano sulfônico Q-263 NH(CH(CH3)2)2 ácido trifluorometil sulfônico Q-264 NH(CH(CH3)2)2 ácido mesitileno sulfônico Q-265 NHCH3(CH(CH3)2) ácido p-tolueno sulfônico Q-266 NHCH3(CH(CH3)2) ácido benzeno sulfônico Q-267 NHCH3(CH(CH3)2) ácido xileno sulfônico Q-268 NHCH3(CH(CH3)2) ácido metano sulfônico Q-269 NHCH3(CH(CH3)2) ácido trifluorometil sulfônico Q-270 NHCH3(CH(CH3)2) ácido mesitileno sulfônico Q-271 NHCH3(CH2CH3) ácido p-tolueno sulfônico Q-272 NHCH3(CH2CH3) ácido benzeno sulfônico Q-273 NHCH3(CH2CH3) ácido xileno sulfônico Q-274 NHCH3(CH2CH3) ácido metano sulfônico Q-275 NHCH3(CH2CH3) ácido trifluorometil sulfônico Q-276 NHCH3(CH2CH3) ácido mesitileno sulfônico Q-277 Morfolina ácido p-tolueno sulfônico Q-278 Morfolina ácido benzeno sulfônico Q-279 Morfolina ácido xileno sulfônico Q-280 Morfolina ácido metano sulfônico Q-281 Morfolina ácido trifluorometil sulfônico Q-282 Morfolina ácido mesitileno sulfônico Q-283 Piperidina ácido p-tolueno sulfônico Q-284 Piperidina ácido benzeno sulfônico Q-285 Piperidina ácido xileno sulfônico Q-286 Piperidina ácido metano sulfônico Q-287 Piperidina ácido trifluorometil sulfônico Q-288 Piperidina ácido mesitileno sulfônico Q-289 4-metilpiperidina ácido p-tolueno sulfônico Q-290 4-metilpiperidina ácido benzeno sulfônico Q-291 4-metilpiperidina ácido xileno sulfônico Q-292 4-metilpiperidina ácido metano sulfônico Q-293 4-metilpiperidina ácido trifluorometil sulfônico Q-294 4-metilpiperidina ácido mesitileno sulfônico Q-295 Pirrolidina ácido p-tolueno sulfônico Q-296 Pirrolidina ácido benzeno sulfônico No. amina Acido Q-297 Pirrolidina ácido xileno sulfônico Q-298 Pirrolidina ácido metano sulfônico Q-299 Pirrolidina ácido trifluorometil sulfônico Q-300 Pirrolidina ácido mesitileno sulfônico Q-301 Imidazol ácido p-tolueno sulfônico Q-302 Imidazol ácido benzeno sulfônico Q-303 Imidazol ácido xileno sulfônico Q-304 Imidazol ácido metano sulfônico Q-305 Imidazol ácido trifluorometil sulfônico Q-306 Imidazol ácido trifluorometil sulfônico Q-307 Imidazol ácido mesitileno sulfônico Q-308 PirroI ácido p-tolueno sulfônico Q-309 Pirrol ácido benzeno sulfônico Q-310 Pirrol ácido xileno sulfônico Q-311 Pirrol ácido metano sulfônico Q-312 Pirrol ácido trifluorometil sulfônico Q-313 Pirrol ácido mesitileno sulfônico Q-314 Piperazina ácido p-tolueno sulfônico Q-315 Piperazina ácido benzeno sulfônico Q-316 Piperazina ácido xileno sulfônico Q-317 Piperazina ácido metano sulfônico Q-318 Piperazina ácido trifluorometil sulfônico Q-319 Piperazina ácido mesitileno sulfônico Q-320 4-metilpiperidina ácido p-tolueno sulfônico Q-321 4-metilpiperidina ácido benzeno sulfônico Q-322 4-metilpiperidina ácido xileno sulfônico Q-323 4-metilpiperidina ácido metano sulfônico Q-324 4-metilpiperidina ácido trifluorometil sulfônico Q-325 4-metilpiperidina ácido mesitileno sulfônico Q-326 2-metilpirrolidina ácido p-tolueno sulfônico Q-327 2-metilpirrolidina ácido benzeno sulfônico Q-328 2-metilpirrolidina ácido xileno sulfônico Q-329 2-metilpirrolidina ácido metano sulfônico Q-330 2-metilpirrolidina ácido trifluorometil sulfônico Q-331 2-metilpirrolidina ácido mesitileno sulfônico Quando a amina é a amina terciária, complexos de

aminoácidos de Tabela 1 em que o ácido é ácido clorídrico ou ácido bromídrico, especialmente ácido clorídrico, são preferidos.

Também, os complexos de aminoácidos de Tabela 1 em que a amina é a amina terciária e o ácido é ácido p-tolueno sulfônico, ácido benzeno sulfônico, ou ácido xileno sulfônico são preferidos.

Os complexos de aminoácido de Tabela 1 em que a amina é a amina terciária Q-2, Q-5, Q-12, Q-17, Q-22, Q-32, Q-42, Q-52, Q-142, Q- 145, Q-147, Q-162, Q-165, Q-172, Q-175, Q-212, Q-215, Q-222, Q-225, Q- 232, ou Q-235 são preferidos.

Ainda mais preferidos são complexos de aminoácidos de Tabela 1 em que a amina é uma amina terciária Q-2, Q-5, Q-6, Q-7, Q-12, Q- 5 82, Q-85, Q-86, Q-87, Q-102, Q-105, Q-106, Q-107, Q-112, Q-115, Q-116, Q-117, Q-122, Q-125, Q-126, Q-127, Q-132, Q-135, Q-136, Q-137, Q-142, Q-145, Q-146, Q-147, Q-212, Q-215, Q-216, Q-217, Q-222, Q-225, Q-226, Q-227, Q-232, Q-235, Q-236, ou Q-237.

Os mais preferido são complexos de aminoácidos de Tabela 1 em que a amina é uma amina terciária Q-2, Q-5, Q-6, Q-7, Q-12, Q-142, Q- 145, Q-146, Q-147, Q-212, Q-215, Q-216, Q-217, Q-222, Q-225, Q-226, Q- 227, Q-232, Q-235, Q-236, ou Q-237.

Os complexos de aminoácido de Tabela 1 em que a amina é uma alquil amina Q-241, Q-242, Q-243, Q-247 ou Q-249 são preferidos.

Os complexos de aminoácido de Tabela 1 em que a amina é

uma amina secundária cíclica Q-277, Q-278, Q279, Q-283, Q-284, Q285, Q- 295, Q-296, Q-297, Q-314, Q-315, Q-316, Q-320, Q-321, Q-323, Q-326, Q- 327, ou Q-328 são preferidos.

Com relação a seu uso no processo inventivo, as combinações de agente sulfinilante e complexo de aminoácido dadas nas tabelas abaixo são especialmente preferidas.

Tabela 2

Sal de sódio de trifluorometilsulfinato é usado como o agente sulfinilante, e o complexo de aminoácido em cada caso é uma fileira da tabela 1.

Tabela 3

Sal de potássio de trifluorometilsulfinato é usado como o agente sulfinilante, e o complexo de aminoácido em cada caso é uma fileira da tabela 1. Tabela 4 F

Acido trifluorometilsulfínico é usado como o agente sulfinilante, e o complexo de aminoácido em cada caso é uma fileira da tabela 1.

Tabela 5

Anidrido de ácido trifluorometilsulfínico é usado como o agente sulfinilante, e o complexo de aminoácido em cada caso é uma fileira da tabela 1.

Tabela 6

Uma mistura de sal de sódio e potássio de trifluorometilsulfinato em uma relação de misturação de 0,01: 99,99 % em peso a 50: 50 % em peso é usado como o agente sulfinilante, e o complexo de aminoácido em cada caso é uma fileira da tabela 1.

Tabela 7

Fluoreto de trifluorometilsulfinila é usado como o agente sulfinilante, e o complexo de aminoácido em cada caso é uma fileira da tabela 1.

Tabela 8

Cloreto de trifluorometilsulfinila é usado como o agente sulfinilante, e o complexo de aminoácido em cada caso é uma fileira da tabela 1.

Tabela 9

Brometo de trifluorometilsulfinila é usado como o agente sulfinilante, e o complexo de aminoácido em cada caso é uma fileira da tabela 1.

Tabela 10

Iodeto de trifluorometilsulfinila é usado como o agente sulfinilante, e o complexo de aminoácido em cada caso é uma fileira da tabela Também, em uma outra forma de realização da presente invenção, um ácido de Lewis como AlCl3, FeCl3, CaCh, ZnCl2, BF3, T1CI4, ou ZrCl4 pode ser usados em troca para os ácidos protônicos citados acima.

Pode ser vantajoso adicionar o complexo de aminoácido em mais do que uma, como em duas porções, por exemplo uma porção para etapa

1 e uma porção após a adição do pirazol de fórmula II.

Pode ser vantajoso usar dois complexos de aminoácidos diferentes durante o curso da reação. Por exemplo, o primeiro complexo de aminoácido pode ser adicionado na etapa 1 em quantidades de 0,2 a 1 equivalentes molares com relação a pirazol II, catalisando a ativação de sulfinilato com o agente halogenante. Após adição do pirazol de fórmula II, na etapa 2, o rearranjo de Thia-Fries, um segundo complexo de aminoácido diferente do primeiro é adicionado, em quantidades de 0,2 a 1 equivalentes molares com relação a pirazol II.

Preferivelmente, 1,4 a 2,2 equivalentes molares, o mais preferivelmente 1,5 a 1,8 equivalentes molares, do complexo de aminoácido de acordo com a presente invenção com relação a 5-amino-1 -[2,6-dicloro-4- (trifluorometil)fenil]-lH-pirazol-3-carbonitrila são usados.

Quando o agente sulfinilante é ácido trifluorometilsulfínico ou uma mistura contendo ácido trifluorometilsulfínico, a quantidade molar de complexo de aminoácido que é um equivalente molar a quantidade molar de ácido trifluorometilsulfínico é preferivelmente gerada in situ por adição de amina, e a quantidade molar restante necessária para obter os requeridos 1,4 a 2,2 equivalentes molares é adicionada como complexo de aminoácido.

Em uma forma de realização preferida, o complexo de aminoácido é secado antes de seu uso até ficar essencialmente isento de água. “Isento de água” significa que 0 teor de água no sólido não excede 5 ppm a 100 ppm.

Outros aditivos podem ser adicionados com vantagem à mistura de reação, como fluoreto de potássio, pentafluorofenol, dimetilformamida, ou 2,4- dinitrofenol. Estes aditivos são preferivelmente adicionados a uma mistura de reação ou solução ou suspensão de materiais de partida, respectivamente, antes ou no início da reação. O mais preferivelmente, os aditivos são adicionados em temperatura baixa de 5 0C a 10°C.

Em uma forma de realização preferida, 0,1 a 1,5 equivalentes molares of fluoreto de potássio com relação a 5-amino-1-[2,6-dicloro-4- (trifluorometil)fenil]-lH-pirazol-3-carbonitrila são adicionados a uma mistura de reação ou solução ou suspensão de materiais de partida, respectivamente, a 50C a 10°C em ou antes do início da reação.

E vantajoso adicionar pentafluorofenol, dimetilformamida, ou 2,4-dinitrofenol em quantidades catalíticas ou em 0,10 equivalentes molares com relação a 5-amino-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-lH-pirazol-3- carbonitrila.

Em uma forma de realização preferida, o aditivo é secado

antes de seu uso até ficar essencialmente isento de água. “Isento de água” significa que o teor de água no sólido não excede 5 ppm a 100 ppm.

A reação pode ser conduzida em um solvente orgânico inerte, preferivelmente selecionado dentre - hidrocarbonetos alifáticos, alicíclicos ou aromáticos,

opcionalmente halogenados como hidrocarbonetos orgânicos aromáticos, por exemplo tolueno, xileno, trifluorometilbenzeno, benzeno, nitrobenzeno, monoclorobenzeno, diclorobenzeno, e etilbenzeno, preferivelmente tolueno, etilbenzeno e xileno, o mais preferivelmente tolueno; ou hidrocarbonetos 25 alifáticos ou alicíclicos opcionalmente halogenados como hexano, ciclohexano, benzina, 1,2 dicloroetano, diclorometano, triclorometano (clorofórmio), tetraclorocarboneto, preferivelmente 1,2 dicloroetano, diclorometano, triclorometano; e

- éteres, por exemplo éter dietílico, dioxano, tetraidrofurano, 2- metil-tetraidrofurano ou éter dimetil- ou dietílico de etileno glicol; e

- cetonas, por exemplo acetona ou butanona ; e

- nitrilas, por exemplo acetonitrila ou propionitrila ; e

- amidas, por exemplo dimetilformamida, DMI (l,3-dimetil-2- imidazolidinona), dimetilacetamida, N-metilformanilida, N-metilpirrolidona

ou triamida de ácido hexametilfosfórico ; e

- sulfóxidos, por exemplo sulfóxido de dimetila,

ou misturas dos mesmos.

Em uma forma de realização preferida, solventes que são essencialmente isentos de água são usados. “Isento de água” significa que o teor de água no solvente não excede 5 ppm a 100 ppm. O solvente o mais preferido é tolueno isento de água.

A reação é realizada sob atmosfera de gás inerte, como sob uma atmosfera de argônio ou nitrogênio.

Em uma forma de realização preferida, um total de 3,0 a 8,0

equivalentes molares, mais preferivelmente 4,0 a 7,5 equivalentes molares, e o mais preferivelmente 4,5 a 6,5 equivalentes molares do solvente com relação a 5-amino-1 -[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]- lH-pirazol-3- carbonitrila são usados. Esta concentração relativamente elevada de materiais de partida maximiza a conversão para o intermediário sulfinamida.

Em casos onde os materiais de partida são dissolvidos e/ou colocados em suspensão, respectivamente, separadamente antes de sua combinação, cerca de 25% a 40 % do solvente são empregados para dissolver e/ou colocar em suspensão 5-amino-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]- lH-pirazol-3-carbonitrila.

Geralmente, a seqüência de adição dos materiais de partida 5- amino-l-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-lH-pirazol-3-carbonitrila, complexo de aminoácido, o agente sulfinilante e o agente halogenante geralmente pode ser escolhida livremente. Preferivelmente, os respectivos materiais de partida são dissolvidos ou colocados em suspensão, respectivamente, em um solvente de reação antes da adição à mistura de reação.

O agente halogenante é preferivelmente não adicionado a 5- 5 amino-1 -[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-1 H-pirazol-3-carbonitrila na ausência do complexo de aminoácido ou o agente sulfinilante em uma mistura de reação. Em uma forma de realização preferida, o agente halogenante é dissolvido no solvente e adicionados a uma mistura de reação contendo 5- amino-1 -[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]- lH-pirazol-3-carbonitrila,

complexo de aminoácido e o agente sulfinilante, todos dissolvidos ou colocados em suspensão, respectivamente, no solvente.

Em uma forma de realização preferida, o agente halogenante e o complexo de aminoácido são misturados com o solvente e dissolvidos ou colocados em suspensão. O agente sulfinilante é adicionado a uma mistura de reação antes 5-amino-l-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-lH-pirazol-3- carbonitrila ser adicionado.

Em uma forma de realização preferida, 5-amino-1-[2,6- dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-lH-pirazol-3-carbonitrila (II) é combinada com uma mistura contendo o agente sulfmilante, o complexo de aminoácido e 20 o agente halogenante. Neste caso, pode ser vantajoso incluir uma primeira porção (igualando cerca de 1 equivalente molar com relação a composto II) do agente halogenante na mistura contendo o agente sulfmilante, o complexo de aminoácido e o agente halogenante e então adicionar a segunda porção (igualando cerca de 0,1 to 0,2 equivalentes molares com relação a composto 25 II) após adição do composto II e agitando durante aproximadamente 30 a 60 minutos e logo antes de elevar a temperatura a 30 a 39°C.

Quando o agente sulfinilante é ácido trifluorometilsulfínico, prefere-se adicionar simultaneamente o ácido trifluorometilsulfínico e o agente halogenante a uma solução ou suspensão do complexo de aminoácido, seguido por adição de uma solução de 5-amino-1-[2,6-dicloro-4- (trifluorometil)fenil]-lH-pirazol-3-carbonitrila à mistura de reação.

Em outra forma de realização preferida, uma mistura dissolvida ou colocada em suspensão do agente sulfinilante, o complexo de 5 aminoácido e o agente halogenante no solvente (preferivelmente tolueno) é resfriada a cerca de 3°C a IO0C, e a solução de 5-amino-1-[2,6-dicloro-4- (trifluorometil)fenil]-lH-pirazol-3-carbonitrila no solvente (preferivelmente tolueno) que foi aquecida a cerca de 90°C a IlO0C é combinado com a mistura resfriada. As relações em volume dos solventes são selecionadas em 10 um modo para assegurar que uma temperatura de reação não excede 39°C.

Em uma forma de realização preferida, após combinação de 5- amino-1 -[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]- lH-pirazol-3-carbonitrila, o agente sulfinilante, o complexo de aminoácido, e o agente clorante, a temperatura é elevada a 30°C a 39 °C, preferivelmente não acima de 35°C, em 5 a 60 minutos.

Prefere-se também manter a temperatura de reação inicialmente a -20°C a 10°C durante 5 a 60 minutos, preferivelmente 20 a 40 minutos, seguido por elevação da temperatura a 30°C a 55 0C a uma taxa de 5°C/min a 45°C/min. Preferivelmente, a fim de obter produtos de pureza 20 elevada, a mistura de reação é elevada a uma temperatura não acima de 35°C. quando o agente sulfmilante é ou contém CF3S(O)OH, a temperatura de reação inicial preferivelmente é -20°C a 5°C, no caso de sais de metal alcalino ou alcalino-terroso de trifluorometilsulfinato, a temperatura de reação inicial preferivelmente é -5°C a 10°C.

Tipicamente, um tempo de reação será de cerca de 5 a 15

horas, preferivelmente 10 a 15 horas.

Em ainda outra forma de realização preferida, a reação é realizada em vaso de pressão a uma pressão de 1,013 bar (1 atm) a cerca de 4 bar.

Após completar a reação, fipronil pode ser isolado empregando métodos convencionais como resfriar bruscamente a reação com carbonatos de hidrogênio, como NaHCO3, carbonatos como NaCO3, ou hidróxidos, como NaOH, extraindo fipronil com um solvente orgânico não polar como acetato de etila ou éter metil-terc-butílico, lavando o extrato, por exemplo com carbonatos de 5 hidrogênio como NaHCO3, concentrando o extrato, por exemplo in vacuo, cristalização de fipronil, e outros. O fipronil isolado pode ser purificado por uma técnica como cromatografia, recristalização e outros, se necessário.

A cristalização do produto final 5-amino-1-[2,6-dicloro-4- (trifluorometil)fenil]-4-(trifluorometilsulfinil)-pirazol-3-carbonitrila é

tipicamente conduzida de uma solução em um solvente não polar, inerte, preferivelmente aromático, com substituintes não reativos, como cloro, fluoro, ciano, nitro, Ci-Cg-alquila, ou Ci-C8-haloalquila, particularmente de uma solução em benzeno, etilbenzeno, monoclorobenzeno, monofiuorobenzeno, 1,2-diclorobenzeno, 1,3-diclorobenzeno, 1,4-diclorobenzeno, tolueno, o- 15 xileno, m-xileno, p-xileno, estireno, i-propil benzeno, n-propil benzeno, 2- clorotolueno, 3-clorotolueno, 4-clorotolueno, terc-butil benzeno, sec.-butil benzeno, iso-butil benzeno, n-butil benzeno, 1,3-diisopropilbenzeno, 1,4- diisopropilbenzeno, 2-nitrotolueno, 3-nitrotolueno, 4-nitrotolueno, nitrobenzeno, benzonitrila, mesitileno, trifluorometil benzeno, 1,2- 20 dicloroetano, acetonitrila, sulfóxido de dimetila, tetraidrofurano, acetona, álcoois como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, 2-butanol, ou terc-butanol, ou misturas dos mesmos, preferivelmente de uma solução em monoclorobenzeno, diclorobenzeno, etilbenzeno ou tolueno.

Pode ser vantajoso adicionar cerca de 1 a 30 por cento de um 25 solvente polar como cetonas, amidas, álcoois, ésteres ou éteres, preferivelmente ésteres, cetonas ou éteres, como acetona metil etil cetona, pentan-2-ona, dietilcetona, 4-metil-2-pentanona, 3-metil-butan-2-ona, terc- butil-metil-cetona, ciclohexanona, acetato de etila, acetato de etila, isopropilacetato, N-butilacetato, isobutilacetato, dietilcarbonato, 2- butoxiacetato de etila, dimetilformamida, dimetilacetamida, sulfóxido de dimetila, nitrometano, nitroetano, água, etanol, metanol, propan-l-ol, propan- 2-ol, butan-l-ol, butan-2-ol, terc-butanol, 2-metil-propan-l-ol, 2-metil- propan-2-ol, pentan-3-ol, 2-metil butan-l-ol, 3-metil butan-l-ol, 1,2- 5 etanodiol, 1,3-propandiol, 1,2-propandiol, ciclohexanol, dioxano, tetraidrofurano, éter dietílico, éter metil terc-butílico, 2-metil tetraidrofurano, acetonitrila, propionitrila, ou misturas dos mesmos.

Em outra forma de realização, fipronil é cristalizado a partir de água, opcionalmente com a adição de cerca de 1 a 30 por cento de um solvente orgânico polar.

Preferivelmente, a cristalização é feita a partir de monoclorobenzeno.

Preferivelmente, a cristalização é feita a partir de diclorobenzeno.

Preferivelmente, a cristalização é feita a partir de etilbenzeno.

Preferivelmente, a cristalização é feita a partir de tolueno.

Purificação do produto bruto também pode ser obtida via filtração sobre carvão ou sílica ou lavagem com água.

Quando obtido de acordo com o processo inventivo, o produto obtido fipronil na mistura de reação bruta antes cristalização contém menos do que 3,0 % em peso, calculado sem solvente, de composto F, um produto lateral típico, biologicamente ativo, de sínteses de fipronil. Após purificação do produto bruto por métodos apropriados como lavagem e (re-) cristalização, fipronil obtido pelo processo inventivo contém menos do que 1,0 % em peso de composto F.

Além disso, o produto obtido fipronil contém menos do que 10 ppm do composto D que é um produto lateral comum do processo industrial em escala atualmente grande como descrito por exemplo em WO 01/30760, mesmo após purificação. Fipronil quando preparado pelo processo inventivo em uma atmosfera inerte contém menos do que 200 ppm de compostos contendo enxofre em seu estado de oxidação (IV). Ele também é isento de composto E que tipicamente pode aparecer como um produto lateral do processo industrial corrente.

Compound D Compound E

Além disso, o produto obtido fipronil é também livre de ácido trifluoracético, que é um reagente usado no processo industrial corrente.

Além disso, quando um agente clorante é usado como o agente halogenante, o fipronil obtido produto é praticamente livre de bromo, significando que ele não contém mais do que 5 a 20 ppm de bromo.

Exemplos

HPLCs foram tomados em um Hewlett Packard HP 1200, Chemstation, equipado com um J'Sphere ODS-H8O, 4 μιη, coluna 4,6 x 250 mm (YMC), eluente A: 90 % em peso água + 10 % em peso acetonitrila, eluente B: 10 % em peso água + 90 % em peso acetonitrila, fluxo: 0,85 ml/min, detecção: 235 nm, tempo [min] 0 2 17 A [%] 60 60 25 B [%] 40 40 75 35 O O 100 100.

Rendimentos dados abaixo são em mol por cento do produto cristalino purificado obtido após trabalho. Pureza é dada em porcentagem em peso do sólido obtido.

Exemplo 1: Sulfinilação de 5-amino-l-[2,6-dicloro-4- (trifluorometil)fenil]-lH-pirazol-3-carbonitrila com hidrocloreto de trietilamina, trifluorometilsulfinato de potássio e cloreto de tionila, em 4,5 equivalentes molares de tolueno a 35°C

Em um frasco de fundo redondo, 50 mL, 3 gargalos, equipado com um agitador magnético e um termômetro foram colocados trifluorometilsulfinato de potássio secado a vácuo (5,16 g, 30 mmol), hidrocloreto de trietilamina secado a vácuo (5,16 g, 37,5 mmol), e 10,4 g tolueno anidro (4,5 equivalentes molares com relação a 5-amino-1-[2,6- dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-lH-pirazol-3-carbomtrila) sob uma atmosfera de argônio. Após resfriar a O0C a 5 0C com resfriamento externo, cloreto de tionila (3,57 g, 30 mmol) foi adicionado em 15 min enquanto mantendo a temperatura de reação abaixo de 5 °C. Após agitar por mais 30 min, 5-amino- l-(2,6-dicloro-4-trifluorometil-fenil)-lH-pirazol-3-carbonitrila secada a vácuo (8,03 g, 25 mmol, 99 % pureza) foi adicionado a 5 °C, e a mistura de reação foi mantida a 5 0C durante 60 min e então aquecida a 35 0C em 45 min. A temperatura de 35 0C foi mantida durante 3 horas antes de adicionar 4,6 g de tolueno. Após outro 7 horas a 35 0C a reação foi resfriada bruscamente com 20 g de solução de hidróxido de sódio (10 % em peso).

A suspensão resultante foi diluída com 30 mL de acetato de etila. Após separação de fase, a camada orgânica foi lavada uma vez com hidróxido de sódio solução (10 % em peso). Após separação de fase, a camada orgânica foi analisada por HPLC quantitativo (80,4 % de rendimento ). O teor de composto F foi abaixo de 4,9 por cento em peso na mistura bruta (sem solvente). O produto foi cristalizado a partir de uma mistura de acetato de etila e tolueno dando o composto titular como um pó cristalino branco (7,98 g, 73 % de rendimento, 98 % pureza por HPLC 5 quantitativo).

Exemplo 2: Sulfinilação de 5-amino-1 -[2,6-dicloro-4- (trifluorometil)fenil]-lH-pirazol-3-carbonitrila com hidrocloreto de trietilamina, trifluorometilsulfinato de potássio e cloreto de tionila, em 6,5 equivalentes molares de tolueno a 3 5 0C Em um reator de 750 mL com um agitador mecânico e um

termômetro foram colocados trifluorometilsulfinato de potássio secado a vácuo (50,4 g, 296 mmol), hidrocloreto de trietilamina secado a vácuo (51,1 g, 368 mmol), e 147 g tolueno anidro (6,5 equivalentes molares com relação a 5-amino-l-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-lH-pirazol-3-carbonitrila) sob 15 uma atmosfera de argônio. Após resfriar a O0C a 5 0C com resfriamento externo, cloreto de tionila (35,7 g, 294 mmol) foi adicionado em 15 min enquanto mantendo a temperatura de reação abaixo de 5 °C. Após agitar por mais 30 min, 5-amino-1-(2,6-dicloro-4-trifluorometil-fenil)-lH-pirazol-3- carbonitrila secada a vácuo (79,5 g, 245 mmol, 99 % pureza) foi adicionado a 20 5 °C, e a mistura de reação foi mantida a 5 0C durante 60 min e então aquecida a 35°C em 45 min. A temperatura foi mantida por mais 10 horas antes de resfriar bruscamente a reação com 200 g de solução de hidróxido de sódio (10 % em peso). A suspensão resultante foi diluída com 176 mL de acetato de etila. Após separação de fase, a camada orgânica foi lavada uma 25 vez com hidróxido de sódio solução (10 % em peso). Após separação de fase, a camada orgânica foi analisada por HPLC quantitativo, dando o rendimento de fipronil não isolado.

Exemplo Comparativo Cl: Sulfinilação de 5-amino-l-[2,6- dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-lH-pirazol-3-carbonitrila com hidrocloreto de trietilamina, trifluorometilsulfinato de potássio e cloreto de tionila, em 6,5 equivalentes molares de tolueno a 45°C

Exemplo comparativo Cl foi conduzido de acordo com o procedimento descrito em exemplo 2, mas uma mistura de reação foi mantida 5 a 5 0C durante 60 min e então aquecida a 45°C em vez 35°C em 45 min.

Exemplo temperatura de reação rendimento não isolado de composto F Fipronil % p/p sem solventes 2 35 0C 78,9 % 3,0 % Cl 45 0C 72,3 % 6,0 % Exemplo 3: Sulfinilação de 5-amino-1-[2,6-dicloro-4-

(trifluorometil)fenil]-lH-pirazol-3-carbonitrila com cloreto de tionila, hidrocloreto de trietilamina e dosagem de trifluorometilsulfinato de potássio Em um reator de 750 mL com um agitador mecânico e um termômetro foram colocados hidrocloreto de trietilamina secado a vácuo (51,1 g, 368 mmol), 147 g tolueno anidro (6,5 equivalentes molares com relação a 5-amino-1 -[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]- lH-pirazol-3-carbonitrila), e cloreto de tionila (35,7 g, 294 mmol) sob uma atmosfera de argônio. Após resfriar a 0°C a 5 0C com resfriamento externo, secado a vácuo trifluorometilsulfinato de potássio (50,4 g, 296 mmol) foi adicionado em três porções iguais a cada 10 min enquanto mantendo a temperatura de reação abaixo de 5 °C. Após agitar por mais 30 min, 5-amino-1-(2,6-dicloro-4- trifluorometil-fenil)-lH-pirazol-3-carbonitrila secada a vácuo (79,5 g, 245 mmol, 99 % pureza) foi adicionado a 5 °C, e a mistura de reação foi mantida a 5 0C durante 60 min e então aquecida a 35 0C em 45 min. A temperatura de 0C foi mantida por mais 10 horas antes de resfriar bruscamente a reação com 200 g de solução de hidróxido de sódio (10 % em peso).

A suspensão resultante foi diluída com 176 mL de acetato de etila. Após separação de fase, a camada orgânica foi lavada uma vez com hidróxido de sódio solução (10 % em peso). Após separação de fase, a camada orgânica foi analisada por HPLC quantitativo (86 % de rendimento ). O teor de composto F foi abaixo de 2,5 por cento em peso na mistura bruta (sem solvente). O produto foi cristalizado a partir de uma mistura de acetato de etila e tolueno dando o composto titular como um pó cristalino branco (80.3 g, 75 % de rendimento, 98 % pureza por HPLC quantitativo).

Exemplo 4: Sulfinilação de 5-amino-l-[2,6-dicloro-4- 5 (trifluorometil)fenil]-lH-pirazol-3-carbonitrila com cloreto de tionila, tosilato de morfolina e dosagem de trifluorometilsulfinato de potássio

A preparação foi conduzida como descrito por exemplo 3 acima. Após separação de fase, a camada orgânica foi analisada por HPLC quantitativo (83 % de rendimento ). O teor de composto F foi abaixo de 0,5 10 por cento em peso na mistura bruta (sem solvente). O produto foi cristalizado a partir de tolueno dando o composto titular como um pó cristalino branco (67 g, 72 % de rendimento, 98 % pureza por HPLC quantitativo).

Exemplo comparativo C2 foi conduzido de acordo com o procedimento descrito em exemplo 4, ma uma mistura de reação foi mantida a 15 5 0C durante 60 min e então aquecida a 50°C em vez d 35°C em 45 min. O produto foi cristalizado a partir de tolueno dando o composto titular como um pó cristalino branco (69 % de rendimento, 98 % pureza por HPLC quantitativo). O exemplo foi repetido 2 vezes.

Exemplo temperatura de reação rendimento não isolado de composto F Fipronil % p/p sem solventes 4 35 0C 83 % 0,5 % C2 50°C 72-79 % 0,9-1,4%

Claims

1. Processo para a sulfinilação de um derivado de pirazol, caracterizado em que 5-amino-l-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-lH- pirazol-3-carbonitrila (II) é reagida com um agente sulfinilante S na presença de pelo menos um complexo de aminoácido em que a(s) amina(s) é(são) selecionada(s) dentre aminas secundárias e/ou terciárias e o(s) ácido(s) são selecionados dentre ácido clorídrico, ácido fluorídrico, ácido p- toluenossulfônico, ácido benzeno sulfônico, ácido 4-etil benzeno sulfônico, ácido 4-cloro benzeno sulfônico, ácido xileno sulfônico, ácido 2,3- dimetilbenzeno sulfônico, ácido 2,4-dimetilbenzeno sulfônico, ácido 2,5- dimetilbenzeno sulfônico, ácido 2,6-dimetilbenzeno sulfônico, ácido 1- naftalenossulfônico, ácido 2-naftalenossulfônico, misturas de dois ou mais dos isômeros de ácido dimetilbenzeno sulfônico, ácido mesitileno sulfônico, ácido metanossulfônico, ácido cânfora sulfônico, e ácido trifluorometilsulfônico, e com a adição de um agente halogenante, em que S é [CF3S(0)]20; ou CF3S(O)X em que X significa fluoro, cloro, bromo, iodo, um grupo hidróxi, ou um sal de metal alcalino ou alcalino-terroso do grupo hidróxi; ou misturas dos mesmos, em que a temperatura da mistura de reação em nenhum momento excede 39°C.

2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o agente halogenante é selecionado dentre cloreto de tionila, brometo de tionila, oxicloreto de fósforo, cloreto de oxalila, fosgênio, trifosgênio ((CCl3)2C(rO)), cloroformiatos, pentacloreto de fósforo, tricloreto de fósforo, triclorometilclorometanoato, e cloreto de ácido xilenossulfônico.

3. Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o agente halogenante é um agente clorante selecionado dentre cloreto de tionila e oxicloreto de fósforo.

4. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que a amina do complexo de aminoácido é selecionada dentre as alquil aminas terciárias trimetilamina, trietilamina, tripropilamina, triisopropilamina, tributilamina, dimetil etil amina, dietil metilamina, dimetil n-propil amina, diisopropiletilamina, DBU (1,8- diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno), DBN (l,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno), metil morfolina, etil morfolina, Ν,Ν-dimetilanilina, metil piperidina, metil pirrolidina, e metildibenzilamina; e as aminas aromáticas terciárias piridina, DMAP (dimetilaminopiridina), colidina, lutidina, pirimidina, pirazina, e piperazina; e as alquil aminas secundárias dimetilamina, dietilamina, dipropilamina, diisopropilamina, dibutilamina, etilmetilamina, isopropilmetilamina, e isopropiletilamina, e as aminas secundárias cíclicas piperidina, piperidina que é substituída por Ci-C8-alquila ou Ci-Cs-haloalquila, como 2-metilpiperidina ou 4-metilpiperidina, e pirrolidina, imidazolidina, pirrol, piperazina, e morfolina.

5. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que a amina do complexo de aminoácido é selecionada dentre trimetilamina, trietilamina, tripropilamina, triisopropilamina, dimetil etil amina, dietil metilamina, dimetil n-propil amina, diisopropiletilamina, DBU (l,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno), DBN (l,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno), metil morfolina, etil morfolina, N,N- dimetilanilina, metil piperidina, metil pirrolidina, metildibenzilamina, piridina, DMAP (dimetilaminopiridina), colidina, lutidina, pirimidina, pirazina, e piperazina.

6. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que a amina do complexo de aminoácido é selecionada de trimetilamina, trietilamina, dimetiletilamina, dietilmetilamina, dimetil n-propilamina, metil morfolina, Ν,Ν-dimetilalanina, metilpiperidina, metilpirrolidina, metil dibenzilamina, e piridina.

7. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que a amina do complexo de aminoácido é selecionada dentre dimetilamina, dietilamina, dipropilamina, diisopropilamina, dibutilamina, etilmetilamina, isopropilmetilamina, isopropiletilamina, piperidina, piperidina que é substituída por CrC8-alquila ou Ci-Cg-haloalquila, como 2-metilpiperidina e 4-metilpiperidina, pirrolidina, 10 pirrolidina que é substituído por Ci-Cg-alquila ou Ci-C8-haloalquila, como 2- metilpirrolidina e 3-metilpirrolidina, imidazolidina, pirrol, piperazina, e morfolina.

8. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que o ácido do complexo de aminoácido é selecionado dentre ácido clorídrico, ácido p-toluenossulfônico, ácido benzeno sulfônico e ácido xileno sulfônico.

9. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que o ácido do complexo de aminoácido é selecionado dentre ácido p-toluenossulfônico, ácido benzeno sulfônico, ácido 4-etil benzeno sulfônico, ácido 4-cloro benzeno sulfônico, ácido xileno sulfônico, ácido 2,3-dimetilbenzeno sulfônico, ácido 2,4-dimetilbenzeno sulfônico, ácido 2,5-dimetilbenzeno sulfônico, ácido 2,6-dimetilbenzeno sulfônico, ácido 1 naftalenossulfônico, ácido 2-naftalenossulfônico, misturas de dois ou mais dos isômeros de ácido dimetilbenzeno sulfônico, ácido mesitileno sulfônico, ácido metanossulfônico, ácido cânfora sulfônico, e ácido trifluorometilsulfônico, preferivelmente de ácido p-toluenossulfônico, ácido benzeno sulfônico e ácido xileno sulfônico.

10. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que o agente sulfmilante S é selecionado dentre CF3S(O)Clj CF3S(O)OH, [CF3S(0)]20, CF3S(O)ONa5 CF3S(O)OK5 e misturas dos mesmos.

11. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a IO5 caracterizado pelo fato de que a reação é conduzida em um solvente orgânico selecionado dentre tolueno, benzeno, xileno, trifluorometilbenzeno, monoclorobenzeno, etilbenzeno e diclorobenzeno.

12. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ali, caracterizado pelo fato de que o agente sulfmilante é adicionado a uma mistura da solução de reação do complexo de aminoácido e o agente halogenante antes da 5-amino-l-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-lH- pirazol-3-carbonitrila ser adicionada.

13. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que 5-amino-l-[2,6-dicloro-4- (trifluorometil)fenil]-lH-pirazol-3-carbonitrila é adicionada a uma mistura de reação do agente sulfmilante, o complexo de aminoácido e o agente halogenante.

14. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de que 1,4 a 2,2 equivalentes molares do complexo de aminoácido com relação a 5-amino-l-[2,6-dicloro-4- (trifluorometil)fenil]-lH-pirazol-3-carbonitrila são usados.

15. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de que 1,15 a 1,35 equivalentes molares do agente halogenante com relação a 5-amino-l-[2,6-dicloro-4- (trifluorometil)fenil]-lH-pirazol-3-carbonitrila são usados.

16. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo fato de que 1,0 a 1,35 equivalentes molares do agente sulfmilante com relação a 5-amino-l-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-lH- pirazol-3-carbonitrila são usados.

17. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizado pelo fato de que, após combinação de 5-amino-l-[2,6- dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-lH-pirazol-3-carbonitrila, o agente sulfinilante, o complexo de aminoácido, e o agente halogenante, a temperatura é elevada a 30°C a 39 0C em 5 a 60 minutos.

18. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, caracterizado pelo fato de que, o produto de reação 5-amino-l-[2,6- dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-lH-pirazol-3-carbonitrila é cristalizada de uma solução de monoclorobenzeno, dicorobenzeno, etilbenzeno ou tolueno.

19. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18, caracterizado pelo fato de que, em uma etapa adicional, 5-amino-l-[2,6- dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-lH-pirazol-3-carbonitrila é formulada em uma composição pesticida.

20. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18, caracterizado pelo fato de que em uma etapa adicional, 5-amino-l-[2,6- dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-lH-pirazol-3-carbonitrila é formulada em uma composição parasiticida aceitável em veterinária.

21. Composto, caracterizado pelo fato de ser 5-amino-l-[2,6- dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-(trifluorometilsulfinil)-pirazol-3-carbonitrila preparada pelo processo como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 18.

22. Composto, caracterizado pelo fato de ser 5-amino-l-[2,6- dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-(trifluorometilsulfinil)-pirazol-3-carbonitrila preparada por um processo como definido em qualquer uma das reivindicações 3 a 18, que contém menos do que 20 ppm de bromo.

23. Composto, caracterizado pelo fato de ser 5-amino-l-[2,6- dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-(trifluorometilsulfinil)-pirazol-3-carbonitrila preparada por um processo como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 18, ou o composto como definido nas reivindicações 21 ou22, que contém menos do que 10 ppm de composto D <formula>formula see original document page 43</formula>

24. Composto, caracterizado pelo fato de ser 5-amino-l-[2,6- dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-(trifluorom preparada por um processo como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 18, ou o composto como definido nas reivindicações 22 ou 23, e em uma atmosfera inerte, que contém menos do que 200 ppm de compostos contendo enxofre em seu estado de oxidação (IV).

25. Composição pesticida ou parasiticida, caracterizada pelo fato de conter 5-amino-l-[2,6-dicloro-4-(trifiuorometil)fenil]-4- (trifluorometilsulfinil)-pirazol-3-carbonitrila como definida em qualquer uma das reivindicações 21a 24.

26. Uso de um composto, caracterizado pelo fato de ser para combater pragas, o composto sendo 5-amino-l-[2,6-dicloro-4- (trifluorometil)fenil]-4-(trifluorometilsulfinil)-pirazol-3-carbonitrila preparada por um processo como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 18, ou o composto como definido em qualquer uma das reivindicações 21a 24.

27. Uso de um composto, caracterizado pelo fato de ser para combater pragas e parasitas contra a saúde de animais, o composto sendo 5- amino-l-[2,6-dicloro-4-(trifiuorometil)fenil]-4-(trifluorometilsulfinil)-pirazol-3-carbonitrila preparada por um processo como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 18, ou o composto como definido em qualquer uma das reivindicações 21 a 24.

28. Método para o controle de insetos, acarídeos ou nematódeos, caracterizado pelo fato de ser por contato do inseto, acarídeo ou nematódeo ou seu suprimento de alimentação, habitat, área de criação ou seu local com uma quantidade pesticidamente eficaz de 5-amino-l-[2,6-dicloro-4- (trifluorometil)fenil] -4-(trifluorometilsulfinil)-pirazol-3 -carbonitrila preparada por um processo como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 18, ou o composto como definido em qualquer uma das reivindicações 21 a 24.

29. Método para proteger plantas em crescimento do ataque ou infestação por insetos, acarídeos ou nematódeos, caracterizado pelo fato de ser por aplicação à folhagem ou às sementes das plantas, ou ao solo ou água em que elas estão crescendo, de uma quantidade pesticidamente eficaz 5- amino-l-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-(trifluorometilsulfinil)- pirazol- 3-carbonitrila preparada por um processo como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 18, ou o composto como definido em qualquer uma das reivindicações 21 a 24.

30. Método de acordo com as reivindicações 28 ou 29, caracterizado pelo fato em que 5-amino-l-[2,6-dicloro-4- (trifluorometil)fenil]-4-(trifiuorometilsulfinil)-pirazol-3-carbonitrila é aplicada em uma quantidade de 5 g/ha a 2000 g/ha.

31. Método para tratar, controlar, prevenir ou proteger animais contra infestação ou infecção por parasitas, caracterizado pelo fato de que compreende administrar ou aplicar oralmente, topicamente ou parenteralmente aos animais ou a seu habitat uma quantidade parasiticidamente eficaz de 5-amino-l-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4- (trifiuorometilsulfinil)-pirazol-3-carbonitrila preparada por um processo como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 18, ou o composto como definido em qualquer uma das reivindicações 21 a 24 ou seus enantiômeros ou sais aceitáveis em veterinária.

32. Processo para a preparação de uma composição para tratar, controlar, prevenir ou proteger animais contra infestação ou infecção por parasitas, caracterizado pelo fato de compreender misturar 5-amino-l-[2,6- dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-(trifiuorometilsulfinil)-pirazol-3-carbonitrila preparada por um processo como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 18, ou o composto como definido em qualquer uma das reivindicações 21 a 24, ou seus enantiômeros ou sais aceitáveis em veterinária com um veículo aceitável em veterinária.

33. Processo de acordo com a reivindicação 32, caracterizado pelo fato de que 5-amino-l-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4- (trifluorometilsulfinil)-pirazol-3-carbonitríla ou seu enantiômero ou sal aceitável em veterinária está presente em uma quantidade parasiticidamente eficaz.