BRPI0718947A2 - Derivados de 5-sulfanilmetil-[1,2,4] triazol [1,5-a] pirimidin-7-ol como antagonistas de cxcr2 - Google Patents
Derivados de 5-sulfanilmetil-[1,2,4] triazol [1,5-a] pirimidin-7-ol como antagonistas de cxcr2 Download PDFInfo
- Publication number
- BRPI0718947A2 BRPI0718947A2 BRPI0718947-8A BRPI0718947A BRPI0718947A2 BR PI0718947 A2 BRPI0718947 A2 BR PI0718947A2 BR PI0718947 A BRPI0718947 A BR PI0718947A BR PI0718947 A2 BRPI0718947 A2 BR PI0718947A2
- Authority
- BR
- Brazil
- Prior art keywords
- triazolo
- pyrimidin
- benzyl
- compound
- difluorophenylsulfanylmethyl
- Prior art date
Links
- 229940124803 CXCR2 antagonist Drugs 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 98
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 16
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 15
- 102000002791 Interleukin-8B Receptors Human genes 0.000 claims abstract description 13
- 108010018951 Interleukin-8B Receptors Proteins 0.000 claims abstract description 13
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- -1 trifluoromethoxy, phenyl Chemical group 0.000 claims description 49
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims description 18
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 10
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 claims description 8
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 6
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 206010027654 Allergic conditions Diseases 0.000 claims description 5
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 5
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 4
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 claims description 4
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- NPRJMPQCHXQECO-UHFFFAOYSA-N C1=C(F)C(C)=CC=C1SCC1=NC2=NC(CC=3C=CC=CC=3)=NN2C(O)=C1 Chemical compound C1=C(F)C(C)=CC=C1SCC1=NC2=NC(CC=3C=CC=CC=3)=NN2C(O)=C1 NPRJMPQCHXQECO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 21
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 14
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 10
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 8
- 102000004890 Interleukin-8 Human genes 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 7
- 206010012812 Diffuse cutaneous mastocytosis Diseases 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N dichloromethane Natural products ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 6
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 6
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 6
- 102100034221 Growth-regulated alpha protein Human genes 0.000 description 5
- 101001069921 Homo sapiens Growth-regulated alpha protein Proteins 0.000 description 5
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100036150 C-X-C motif chemokine 5 Human genes 0.000 description 4
- 101000947186 Homo sapiens C-X-C motif chemokine 5 Proteins 0.000 description 4
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 4
- 230000003182 bronchodilatating effect Effects 0.000 description 4
- 230000035605 chemotaxis Effects 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine hydrate Chemical compound O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 4
- YUHZIUAREWNXJT-UHFFFAOYSA-N (2-fluoropyridin-3-yl)boronic acid Chemical class OB(O)C1=CC=CN=C1F YUHZIUAREWNXJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QYTSIBBNZWTHMZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-difluorobenzenethiol Chemical compound FC1=CC=CC(S)=C1F QYTSIBBNZWTHMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 3
- 102100035875 C-C chemokine receptor type 5 Human genes 0.000 description 3
- 101710149870 C-C chemokine receptor type 5 Proteins 0.000 description 3
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 3
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 3
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 3
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 3
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 229940124623 antihistamine drug Drugs 0.000 description 3
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 3
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 239000002975 chemoattractant Substances 0.000 description 3
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 3
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 3
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MHCVCKDNQYMGEX-UHFFFAOYSA-N 1,1'-biphenyl;phenoxybenzene Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 MHCVCKDNQYMGEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpentane Chemical compound CCCC(C)C AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMCMPZBLKLEWAF-BCTGSCMUSA-N 3-[(3-cholamidopropyl)dimethylammonio]propane-1-sulfonate Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCC[N+](C)(C)CCCS([O-])(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 UMCMPZBLKLEWAF-BCTGSCMUSA-N 0.000 description 2
- BPOWERXZKXCBFE-UHFFFAOYSA-N 3-morpholin-4-yl-1h-1,2,4-triazol-5-amine Chemical compound N1C(N)=NC(N2CCOCC2)=N1 BPOWERXZKXCBFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YXZWGEFLDLZZKB-UHFFFAOYSA-N 3-n-cyclohexyl-3-n-methyl-1h-1,2,4-triazole-3,5-diamine Chemical compound N=1N=C(N)NC=1N(C)C1CCCCC1 YXZWGEFLDLZZKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCTNTYHJFWMUBD-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-oxobutanoic acid Chemical compound OC(=O)CC(=O)CCl UCTNTYHJFWMUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IHOXNOQMRZISPV-YJYMSZOUSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[[(2r)-1-(4-methoxyphenyl)propan-2-yl]azaniumyl]ethyl]-2-oxo-1h-quinolin-8-olate Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@@H](C)NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C2=C1C=CC(=O)N2 IHOXNOQMRZISPV-YJYMSZOUSA-N 0.000 description 2
- QGLMSZQOJZAPSZ-UHFFFAOYSA-N 5-benzyl-1h-1,2,4-triazol-3-amine Chemical compound NC1=NNC(CC=2C=CC=CC=2)=N1 QGLMSZQOJZAPSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 2
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000000884 Airway Obstruction Diseases 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100036166 C-X-C chemokine receptor type 1 Human genes 0.000 description 2
- 101150015280 Cel gene Proteins 0.000 description 2
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 2
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 2
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- 101000947174 Homo sapiens C-X-C chemokine receptor type 1 Proteins 0.000 description 2
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CLRPXEVKHXQUCH-UHFFFAOYSA-N N=1N2C(O)=CC(CCl)=NC2=NC=1CC1=CC=CC=C1 Chemical compound N=1N2C(O)=CC(CCl)=NC2=NC=1CC1=CC=CC=C1 CLRPXEVKHXQUCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229940123932 Phosphodiesterase 4 inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 2
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 206010069351 acute lung injury Diseases 0.000 description 2
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 2
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001022 anti-muscarinic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003434 antitussive agent Substances 0.000 description 2
- 229940124584 antitussives Drugs 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- CFBUZOUXXHZCFB-OYOVHJISSA-N chembl511115 Chemical compound COC1=CC=C([C@@]2(CC[C@H](CC2)C(O)=O)C#N)C=C1OC1CCCC1 CFBUZOUXXHZCFB-OYOVHJISSA-N 0.000 description 2
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 2
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 2
- FKTUXVQEOXYNMO-UHFFFAOYSA-L cyanoiminomethanedithiolate Chemical compound [S-]C([S-])=NC#N FKTUXVQEOXYNMO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012973 diazabicyclooctane Substances 0.000 description 2
- ZXSBDSGRQIWJPM-UHFFFAOYSA-N dimethylcarbamothioic s-acid Chemical compound CN(C)C(S)=O ZXSBDSGRQIWJPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 2
- 239000012997 ficoll-paque Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 150000005828 hydrofluoroalkanes Chemical class 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 2
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- YEESKJGWJFYOOK-IJHYULJSSA-N leukotriene D4 Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C=C/C=C/[C@H]([C@@H](O)CCCC(O)=O)SC[C@H](N)C(=O)NCC(O)=O YEESKJGWJFYOOK-IJHYULJSSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ZLCQJYYYSBYDJS-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(2,3-difluorophenyl)sulfanyl-3-oxobutanoate Chemical compound COC(=O)CC(=O)CSC1=CC=CC(F)=C1F ZLCQJYYYSBYDJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMOVSIZTKLMRIX-UHFFFAOYSA-N methyl n'-cyano-n-cyclohexyl-n-methylcarbamimidothioate Chemical compound N#CN=C(SC)N(C)C1CCCCC1 XMOVSIZTKLMRIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 2
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000002587 phosphodiesterase IV inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229920002102 polyvinyl toluene Polymers 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001525 receptor binding assay Methods 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- WVWXQUALKLHONM-UHFFFAOYSA-N s-(2,3-difluorophenyl) n,n-dimethylcarbamothioate Chemical compound CN(C)C(=O)SC1=CC=CC(F)=C1F WVWXQUALKLHONM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 2
- XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N (+-)-Terbutaline Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNPVJJQCETWNEU-CYFREDJKSA-N (4,6-dimethyl-5-pyrimidinyl)-[4-[(3S)-4-[(1R)-2-methoxy-1-[4-(trifluoromethyl)phenyl]ethyl]-3-methyl-1-piperazinyl]-4-methyl-1-piperidinyl]methanone Chemical compound N([C@@H](COC)C=1C=CC(=CC=1)C(F)(F)F)([C@H](C1)C)CCN1C(CC1)(C)CCN1C(=O)C1=C(C)N=CN=C1C CNPVJJQCETWNEU-CYFREDJKSA-N 0.000 description 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMGQWSIVQFOFOQ-BDUVBVHRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;(2r)-2-[2-[1-(4-chlorophenyl)-1-phenylethoxy]ethyl]-1-methylpyrrolidine Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.CN1CCC[C@@H]1CCOC(C)(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 PMGQWSIVQFOFOQ-BDUVBVHRSA-N 0.000 description 1
- YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropane Chemical compound FC(F)(F)C(F)C(F)(F)F YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- RPEPGIOVXBBUMJ-UHFFFAOYSA-N 2,3-difluorophenol Chemical compound OC1=CC=CC(F)=C1F RPEPGIOVXBBUMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZUNSHNSPGLEDE-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-5-[(2,3-difluorophenyl)sulfanylmethyl]-1h-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-one Chemical compound FC1=CC=CC(SCC=2N=C3N=C(CC=4C=CC=CC=4)NN3C(=O)C=2)=C1F OZUNSHNSPGLEDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDKCKPBAFOIONK-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethylbenzenethiol Chemical compound CC1=CC=C(S)C=C1C IDKCKPBAFOIONK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDYUBCCTNHWSQM-UHFFFAOYSA-N 3-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-3-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)propanamide Chemical compound COC1=CC=C(C(CC(N)=O)N2C(C3=CC=CC=C3C2=O)=O)C=C1OC1CCCC1 DDYUBCCTNHWSQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSLYOANBFKQKPT-DIFFPNOSSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[[(2r)-1-(4-hydroxyphenyl)propan-2-yl]amino]ethyl]benzene-1,3-diol Chemical compound C([C@@H](C)NC[C@H](O)C=1C=C(O)C=C(O)C=1)C1=CC=C(O)C=C1 LSLYOANBFKQKPT-DIFFPNOSSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005641 Adenomyosis Diseases 0.000 description 1
- 101710186708 Agglutinin Proteins 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 208000033116 Asbestos intoxication Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 102100022718 Atypical chemokine receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- 239000007989 BIS-Tris Propane buffer Substances 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 208000009137 Behcet syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010056375 Bile duct obstruction Diseases 0.000 description 1
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 description 1
- 102100031172 C-C chemokine receptor type 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710149814 C-C chemokine receptor type 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100024167 C-C chemokine receptor type 3 Human genes 0.000 description 1
- 101710149862 C-C chemokine receptor type 3 Proteins 0.000 description 1
- 102100037853 C-C chemokine receptor type 4 Human genes 0.000 description 1
- 101710149863 C-C chemokine receptor type 4 Proteins 0.000 description 1
- 102100036302 C-C chemokine receptor type 6 Human genes 0.000 description 1
- 101710149871 C-C chemokine receptor type 6 Proteins 0.000 description 1
- 102100036301 C-C chemokine receptor type 7 Human genes 0.000 description 1
- 101710149858 C-C chemokine receptor type 7 Proteins 0.000 description 1
- 102100036305 C-C chemokine receptor type 8 Human genes 0.000 description 1
- 101710149872 C-C chemokine receptor type 8 Proteins 0.000 description 1
- 102100036303 C-C chemokine receptor type 9 Human genes 0.000 description 1
- 101710149857 C-C chemokine receptor type 9 Proteins 0.000 description 1
- 102100028990 C-X-C chemokine receptor type 3 Human genes 0.000 description 1
- 102100031650 C-X-C chemokine receptor type 4 Human genes 0.000 description 1
- 102100031658 C-X-C chemokine receptor type 5 Human genes 0.000 description 1
- YIZDSVVPNDWOMM-UHFFFAOYSA-N C1=C(C)C(C)=CC=C1SCC1=NC2=NC(CC=3C=CC=CC=3)=NN2C(O)=C1 Chemical compound C1=C(C)C(C)=CC=C1SCC1=NC2=NC(CC=3C=CC=CC=3)=NN2C(O)=C1 YIZDSVVPNDWOMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFQRXQOIIXWIAY-UHFFFAOYSA-N C1=C(O)N2N=C(SC)N=C2N=C1CSC1=CC=CC(F)=C1F Chemical compound C1=C(O)N2N=C(SC)N=C2N=C1CSC1=CC=CC(F)=C1F GFQRXQOIIXWIAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- ZKLPARSLTMPFCP-UHFFFAOYSA-N Cetirizine Chemical compound C1CN(CCOCC(=O)O)CCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZKLPARSLTMPFCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940122444 Chemokine receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 206010008479 Chest Pain Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010008609 Cholangitis sclerosing Diseases 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010009137 Chronic sinusitis Diseases 0.000 description 1
- LUKZNWIVRBCLON-GXOBDPJESA-N Ciclesonide Chemical compound C1([C@H]2O[C@@]3([C@H](O2)C[C@@H]2[C@@]3(C[C@H](O)[C@@H]3[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]32)C)C(=O)COC(=O)C(C)C)CCCCC1 LUKZNWIVRBCLON-GXOBDPJESA-N 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 102000011412 Complement 3d Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010023729 Complement 3d Receptors Proteins 0.000 description 1
- 241000711573 Coronaviridae Species 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 206010011416 Croup infectious Diseases 0.000 description 1
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 208000021709 Delayed Graft Function Diseases 0.000 description 1
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 1
- 206010014824 Endotoxic shock Diseases 0.000 description 1
- 241000709661 Enterovirus Species 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- RRJFVPUCXDGFJB-UHFFFAOYSA-N Fexofenadine hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 RRJFVPUCXDGFJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- VPNYRYCIDCJBOM-UHFFFAOYSA-M Glycopyrronium bromide Chemical compound [Br-].C1[N+](C)(C)CCC1OC(=O)C(O)(C=1C=CC=CC=1)C1CCCC1 VPNYRYCIDCJBOM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000590002 Helicobacter pylori Species 0.000 description 1
- 206010019799 Hepatitis viral Diseases 0.000 description 1
- 101000678892 Homo sapiens Atypical chemokine receptor 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000777558 Homo sapiens C-C chemokine receptor type 10 Proteins 0.000 description 1
- 101000916059 Homo sapiens C-X-C chemokine receptor type 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000916050 Homo sapiens C-X-C chemokine receptor type 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000922348 Homo sapiens C-X-C chemokine receptor type 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000922405 Homo sapiens C-X-C chemokine receptor type 5 Proteins 0.000 description 1
- 101001055222 Homo sapiens Interleukin-8 Proteins 0.000 description 1
- 101000973997 Homo sapiens Nucleosome assembly protein 1-like 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000947178 Homo sapiens Platelet basic protein Proteins 0.000 description 1
- 101710146024 Horcolin Proteins 0.000 description 1
- 241000430519 Human rhinovirus sp. Species 0.000 description 1
- 201000009794 Idiopathic Pulmonary Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N Isophenergan Chemical compound C1=CC=C2N(CC(C)N(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012659 Joint disease Diseases 0.000 description 1
- 101710189395 Lectin Proteins 0.000 description 1
- 101710179758 Mannose-specific lectin Proteins 0.000 description 1
- 101710150763 Mannose-specific lectin 1 Proteins 0.000 description 1
- 101710150745 Mannose-specific lectin 2 Proteins 0.000 description 1
- 208000001940 Massive Hepatic Necrosis Diseases 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010027480 Metastatic malignant melanoma Diseases 0.000 description 1
- UCHDWCPVSPXUMX-TZIWLTJVSA-N Montelukast Chemical compound CC(C)(O)C1=CC=CC=C1CC[C@H](C=1C=C(\C=C\C=2N=C3C=C(Cl)C=CC3=CC=2)C=CC=1)SCC1(CC(O)=O)CC1 UCHDWCPVSPXUMX-TZIWLTJVSA-N 0.000 description 1
- 206010028561 Myeloid metaplasia Diseases 0.000 description 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAUOIFJMECXRGI-UHFFFAOYSA-N Neoclaritin Chemical compound C=1C(Cl)=CC=C2C=1CCC1=CC=CN=C1C2=C1CCNCC1 JAUOIFJMECXRGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033078 Otitis media Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000002606 Paramyxoviridae Infections Diseases 0.000 description 1
- BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N Phenolsulfonephthalein Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1(C=2C=CC(O)=CC=2)C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)O1 BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100036154 Platelet basic protein Human genes 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 description 1
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- 241000725643 Respiratory syncytial virus Species 0.000 description 1
- 206010062106 Respiratory tract infection viral Diseases 0.000 description 1
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 1
- RUOGJYKOQBFJIG-UHFFFAOYSA-N SCH-351591 Chemical compound C12=CC=C(C(F)(F)F)N=C2C(OC)=CC=C1C(=O)NC1=C(Cl)C=[N+]([O-])C=C1Cl RUOGJYKOQBFJIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N Serevent Chemical compound C1=C(O)C(CO)=CC(C(O)CNCCCCCCOCCCCC=2C=CC=CC=2)=C1 GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010001 Silicosis Diseases 0.000 description 1
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 description 1
- 239000004147 Sorbitan trioleate Substances 0.000 description 1
- 241000209140 Triticum Species 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 108010046516 Wheat Germ Agglutinins Proteins 0.000 description 1
- YEEZWCHGZNKEEK-UHFFFAOYSA-N Zafirlukast Chemical compound COC1=CC(C(=O)NS(=O)(=O)C=2C(=CC=CC=2)C)=CC=C1CC(C1=C2)=CN(C)C1=CC=C2NC(=O)OC1CCCC1 YEEZWCHGZNKEEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPFLFUJKZDAXRA-UHFFFAOYSA-N [3-(carbamoylamino)-2-(2,4-dichlorobenzoyl)-1-benzofuran-6-yl] methanesulfonate Chemical compound O1C2=CC(OS(=O)(=O)C)=CC=C2C(NC(N)=O)=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1Cl YPFLFUJKZDAXRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- YBCVMFKXIKNREZ-UHFFFAOYSA-N acoh acetic acid Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O YBCVMFKXIKNREZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000910 agglutinin Substances 0.000 description 1
- 208000037883 airway inflammation Diseases 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 208000037884 allergic airway inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 208000010123 anthracosis Diseases 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- GVTLDPJNRVMCAL-UHFFFAOYSA-N arofylline Chemical compound C1=2N=CNC=2C(=O)N(CCC)C(=O)N1C1=CC=C(Cl)C=C1 GVTLDPJNRVMCAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009746 arofylline Drugs 0.000 description 1
- 206010003441 asbestosis Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229940124748 beta 2 agonist Drugs 0.000 description 1
- 102000014974 beta2-adrenergic receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108040006828 beta2-adrenergic receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 210000000013 bile duct Anatomy 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- HHKZCCWKTZRCCL-UHFFFAOYSA-N bis-tris propane Chemical compound OCC(CO)(CO)NCCCNC(CO)(CO)CO HHKZCCWKTZRCCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 238000010322 bone marrow transplantation Methods 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 201000003848 bronchiolitis obliterans Diseases 0.000 description 1
- 208000023367 bronchiolitis obliterans with obstructive pulmonary disease Diseases 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- BQRGNLJZBFXNCZ-UHFFFAOYSA-N calcein am Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC(CN(CC(=O)OCOC(C)=O)CC(=O)OCOC(C)=O)=C(OC(C)=O)C=C1OC1=C2C=C(CN(CC(=O)OCOC(C)=O)CC(=O)OCOC(=O)C)C(OC(C)=O)=C1 BQRGNLJZBFXNCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 229950010713 carmoterol Drugs 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 229960004342 cetirizine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- PSXYVGKHUFEEHN-UHFFFAOYSA-N chembl3104907 Chemical compound C1=C(Cl)C(C)=CC(SCC2=NC3=NC(CC=4C=CC=CC=4)=NN3C(O)=C2)=C1C PSXYVGKHUFEEHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000002559 chemokine receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000003399 chemotactic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005482 chemotactic factor Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 208000024035 chronic otitis media Diseases 0.000 description 1
- 201000009151 chronic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 208000027157 chronic rhinosinusitis Diseases 0.000 description 1
- 229960003728 ciclesonide Drugs 0.000 description 1
- 235000019504 cigarettes Nutrition 0.000 description 1
- 229950001653 cilomilast Drugs 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 229960002689 clemastine fumarate Drugs 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 201000010549 croup Diseases 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N dcm dichloromethane Chemical compound ClCCl.ClCCl DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 208000010643 digestive system disease Diseases 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000525 diphenhydramine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFMYDTVEBKDAKJ-UHFFFAOYSA-L disodium;(2',7'-dibromo-3',6'-dioxido-3-oxospiro[2-benzofuran-1,9'-xanthene]-4'-yl)mercury;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Na+].O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC(Br)=C([O-])C([Hg])=C1OC1=C2C=C(Br)C([O-])=C1 BFMYDTVEBKDAKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 1
- 201000009274 endometriosis of uterus Diseases 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- OLAMWIPURJGSKE-UHFFFAOYSA-N et2o diethylether Chemical compound CCOCC.CCOCC OLAMWIPURJGSKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCLXJTCGWSSVOE-UHFFFAOYSA-N ethanol etoh Chemical compound CCO.CCO OCLXJTCGWSSVOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N etoac etoac Chemical compound CCOC(C)=O.CCOC(C)=O OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000374 eutectic mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 229960001022 fenoterol Drugs 0.000 description 1
- 229960000354 fexofenadine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 239000011152 fibreglass Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 229960000289 fluticasone propionate Drugs 0.000 description 1
- WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N fluticasone propionate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(OC(=O)CC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N 0.000 description 1
- 229960002848 formoterol Drugs 0.000 description 1
- BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N formoterol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229940124750 glucocorticoid receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 229940015042 glycopyrrolate Drugs 0.000 description 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 229940037467 helicobacter pylori Drugs 0.000 description 1
- 102000055357 human CXCR2 Human genes 0.000 description 1
- 230000035874 hyperreactivity Effects 0.000 description 1
- 230000004047 hyperresponsiveness Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 238000002664 inhalation therapy Methods 0.000 description 1
- 208000036971 interstitial lung disease 2 Diseases 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001361 ipratropium bromide Drugs 0.000 description 1
- KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M ipratropium bromide hydrate Chemical compound O.[Br-].O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N@@+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 201000010260 leiomyoma Diseases 0.000 description 1
- VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-N leukotriene B4 Chemical compound CCCCC\C=C/C[C@@H](O)\C=C\C=C\C=C/[C@@H](O)CCCC(O)=O VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 229960003088 loratadine Drugs 0.000 description 1
- JCCNYMKQOSZNPW-UHFFFAOYSA-N loratadine Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCC1=C1C2=NC=CC=C2CCC2=CC(Cl)=CC=C21 JCCNYMKQOSZNPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000005296 lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000005265 lung cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004199 lung function Effects 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- BCVXHSPFUWZLGQ-UHFFFAOYSA-N mecn acetonitrile Chemical compound CC#N.CC#N BCVXHSPFUWZLGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N meoh methanol Chemical compound OC.OC COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000021039 metastatic melanoma Diseases 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- XPIWVCAMONZQCP-UHFFFAOYSA-N methyl 2-oxobutanoate Chemical compound CCC(=O)C(=O)OC XPIWVCAMONZQCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFUOPVPMCDGIRK-UHFFFAOYSA-N methyl n'-cyano-n,n-dimethylcarbamimidothioate Chemical compound CSC(N(C)C)=NC#N WFUOPVPMCDGIRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STUDYASYNMISQR-UHFFFAOYSA-N methyl n-cyanomorpholine-4-carboximidothioate Chemical compound N#CN=C(SC)N1CCOCC1 STUDYASYNMISQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 239000003068 molecular probe Substances 0.000 description 1
- 229960002744 mometasone furoate Drugs 0.000 description 1
- WOFMFGQZHJDGCX-ZULDAHANSA-N mometasone furoate Chemical compound O([C@]1([C@@]2(C)C[C@H](O)[C@]3(Cl)[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]2C[C@H]1C)C(=O)CCl)C(=O)C1=CC=CO1 WOFMFGQZHJDGCX-ZULDAHANSA-N 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229960005127 montelukast Drugs 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010028537 myelofibrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- DPHDSIQHVGSITN-UHFFFAOYSA-N n-(3,5-dichloropyridin-4-yl)-2-[1-[(4-fluorophenyl)methyl]-5-hydroxyindol-3-yl]-2-oxoacetamide Chemical compound C1=C(C(=O)C(=O)NC=2C(=CN=CC=2Cl)Cl)C2=CC(O)=CC=C2N1CC1=CC=C(F)C=C1 DPHDSIQHVGSITN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000011242 neutrophil chemotaxis Effects 0.000 description 1
- 230000003448 neutrophilic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 229960001609 oxitropium bromide Drugs 0.000 description 1
- LCELQERNWLBPSY-KHSTUMNDSA-M oxitropium bromide Chemical compound [Br-].C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3[N+]([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)(C)CC)=CC=CC=C1 LCELQERNWLBPSY-KHSTUMNDSA-M 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- 229960003531 phenolsulfonphthalein Drugs 0.000 description 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 206010035653 pneumoconiosis Diseases 0.000 description 1
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 1
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 201000000742 primary sclerosing cholangitis Diseases 0.000 description 1
- 229960002288 procaterol Drugs 0.000 description 1
- FKNXQNWAXFXVNW-BLLLJJGKSA-N procaterol Chemical compound N1C(=O)C=CC2=C1C(O)=CC=C2[C@@H](O)[C@@H](NC(C)C)CC FKNXQNWAXFXVNW-BLLLJJGKSA-N 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 229960003910 promethazine Drugs 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002731 protein assay Methods 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 1
- 238000011555 rabbit model Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- MNDBXUUTURYVHR-UHFFFAOYSA-N roflumilast Chemical compound FC(F)OC1=CC=C(C(=O)NC=2C(=CN=CC=2Cl)Cl)C=C1OCC1CC1 MNDBXUUTURYVHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002586 roflumilast Drugs 0.000 description 1
- 229960004017 salmeterol Drugs 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 208000010157 sclerosing cholangitis Diseases 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 208000013223 septicemia Diseases 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 208000007056 sickle cell anemia Diseases 0.000 description 1
- 208000004003 siderosis Diseases 0.000 description 1
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 description 1
- 239000000779 smoke Substances 0.000 description 1
- 235000019337 sorbitan trioleate Nutrition 0.000 description 1
- 229960000391 sorbitan trioleate Drugs 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000195 terbutaline Drugs 0.000 description 1
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Substances C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LERNTVKEWCAPOY-DZZGSBJMSA-N tiotropium Chemical class O([C@H]1C[C@@H]2[N+]([C@H](C1)[C@@H]1[C@H]2O1)(C)C)C(=O)C(O)(C=1SC=CC=1)C1=CC=CS1 LERNTVKEWCAPOY-DZZGSBJMSA-N 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 1
- 230000005747 tumor angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 1
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 1
- 201000001862 viral hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
- 229960004764 zafirlukast Drugs 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
- A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/16—Central respiratory analeptics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
- A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Virology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOS DE 5-SULFANILMETIL-[1,2,4]TRIAZOL[1,5-A]PIRIMIDIN-7-OL COMO AN- TAGONISTAS DE CXCR2".
A presente invenção refere-se a triazolopirimidinas, por exemplo, compostos de fórmula (I), e usos dos mesmos.
Em um aspecto a presente invenção provê um composto de
fórmula
(I)
em que
R1 e R2 independentemente são hidrogênio, (C-i.8)alquila, (C3.8) cicloalquila, (Ci-8)alquiltio, (C6-i8)arila, (Ci-8)alquil(C6-i8)arila, (C6-i8)aril(Ci.8) alquila, heterociclila lendo 5 a 6 membros no anel e 1 a 4 heteroátomos se- lecionados entre N, O, S,
R3 é (C6-i8)arila ou heterociclila tendo 5 a 6 membros no anel e 1 a 4 heteroátomos selecionados entre N, O, S1 não-substituído ou 1- ou mais vezes substituídos por (C-|.6)alquila, halo(Ci-6)alquila, halogênio, halo(C-i-6) alcóxi, ciano, fenila não-substituída ou substituída, heterociclila tendo 5 a 6 membros no anel e 1 a 4 heteroátomos selecionados entre N, O, S,
ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em outro aspecto a presente invenção provê um composto de fórmula (I) em que
R1 e R2 independentemente são hidrogênio, (C1^alquila, (C3.6) cicloalquila, (C1.4)alquiltio, fenila, fenil(C1.4)alquila, heterociclila tendo 5 a 6 membros no anel e 1 a 4 heteroátomos selecionados entre N, O, S,
R3 é fenila, naftila ou heterociclila tendo 6 membros no anel e 1 a 2 heteroátomos selecionados entre N, O, S, não-substituídos ou 1 ou 3 ve- zes substituídos por (C1-4)alquila, halogênio, halo(C1.4)alquila, halo(C-i_4) al- cóxi, ciano, fenila, heterociclila tendo 5 a 6 membros no anel e 1 a 2 heteroá- tomos selecionados entre N, O, S.
Em outro aspecto a presente invenção provê um composto de fórmula (I) em que
R1 é hidrogênio, metila, etila, i-propila, ciclopropila, ciclo-hexila, metiltio, fenila, benzila, fenetila,
R2 é hidrogênio,
R3 é naftila ou fenila não-substituídas, fenila 1 a 3 vezes substi-
tuída por metila, cloro, flúor, trifluorometila, trifluorometóxi, fenila, fenóxi, 4- metilfenila, naftila não-substituída, piridinila substituída por trifluorometila ou 2-5-dimetilfuran-3-ila.
Em um composto de fórmula (I) Ri preferivelmente é hidrogênio, metila, etila, i-propila, ciclopropila, ciclo-hexila, metiltio, fenila, benzila, feneti- la.
Em um composto de fórmula (I) R2 é preferivelmente hidrogênio. Em um composto de fórmula (I) R3 preferivelmente é naftila ou fenila não-substituída, fenila 1- ou 3-vezes substituída por metila, cloro, flúor, trifluorometila, trifluorometóxi, fenila, fenóxi, 4-metilfenila, naftila não-substi- tuída, piridinila substituída por trifluorometila ou 2-5-dimetilfuran-3-ila.
Em um composto de fórmula I cada substituinte definido pode ser um substituinte preferido independentemente de cada outro substituinte definido.
Se não for definido o contrário neste contexto
alquila inclui (C-i-8)alquila linear ou ramificada, como (C-i-6)alquila ou (C-i-4)alquila, por exemplo, (C-|.2)alquila, incluindo alquila não-substituída ou substituída, por exemplo, alquila substituída por grupos que são conven- cionais em química orgânica, por exemplo, halogênio, OH, NH2 ou halo(C-|.6) alquila, por exemplo, metila, etila, propila, i-propila, butila;
cicloalquila inclui (C3.8)cicloalquila, como (C3-6)cicloalquila, por exemplo, ciclopropila, ciclo-hexila;
halogênio inclui flúor, cloro, bromo, iodo, por exemplo, flúor, clo- ro, bromo, preferivelmente fluoro ou cloro;
- alcóxi inclui (C-|.4)alcóxi, como (C-|.2)alcóxi, por exemplo, metóxi;
alquiltio inclui (C1^alquiltio, como (C1.4)alquiltio, por exemplo,
metiltio; - arila inclui (C6-Ie)SriIa1 por exemplo, fenila, naftila, e (C6.i8)aril(Ci-8) alquila, por exemplo, benzila, fenetila, não-substituída ou 1- ou mais vezes, por exemplo, 1- a 3-vezes, substituída por grupos que são convencionais em química orgânica, por exemplo, halogênio, como cloro ou flúor, (Ci.6)alquila,
por exemplo, metila, ou halo(Ci-6)alquila, por exemplo, trifluorometila; opcio- nalmente formando em anel (annelated) com heterociclila tendo 5 ou 6 membros no anel e 1 a 4 heteroátomos selecionados entre N, O, S;
- heterociclila inclui heterociclila tendo 5 ou 6 membros no anel e 1 a 4 heteroátomos selecionados entre N, O, S, preferivelmente N, O, como
heterociclila alicíclica e aromática, por exemplo, heterociclila tendo 6 mem- bros no anel e 1 a 2 heteroátomos selecionados entre N, O, S, como piridini- la, furanila, não-substituída ou substituída, por exemplo, substituída por meti- la.
Em outro aspecto a presente invenção provê um composto sele- cionado no grupo que consiste em
- 2-benzil-5-(2,3-difluorofenilsulfanilmetil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a] pi-
rimidin-7-ol
- 2-metil-5-(4-clorofenilsulfanilmetil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-
7-ol
- 2-metil-5-(4-metilfenilsulfanilmetil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-
7-ol
- 5-(2,3-difluorofenilsulfanilmetil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-
ol
2-metil-5-(2,3-difluorofenilsulfanilmetil)-[1,2,4]triazolo[1,5-
a]pirimidin-7-ol
- 2-etil-5-(2,3-difluorofenilsulfanilmetil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a] piri-
midin-7-ol
- 2-isopropil-5-(2,3-difluorofenilsulfanilmetil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a] pirimidin-7-ol
- 2-ciclopropil-5-(2,3-difluorofenilsulfanilmetil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]
pirimidin-7-ol
2-metiltio-5-(2,3-difluorofenilsulfanilmetil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a] pirimidin-7-ol 2-fenetil-5-(2,3-difluorofenilsulfanilmetil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]
pirimidin-7-ol
- 2-fenil-5-(2,3-difluorofenilsulfanilmetil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a] piri-
midin-7-ol
- 2-ciclo-hexil-5-(2,3-difluorofenilsulfanilmetil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a] pirimidin-7-ol
- 2-benzil-5-fenilsulfanilmetil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-ol
- 2-benzil-5-(3,4-difluorofenilsulfanilmetil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a] pi-
rimidin-7-ol
- 2-benzil-5-(5-trifluorometil-piridin-2-il-sulfanilmetil)-[1,2,4] triazo- Io [1,5-a]pirimidin-7-ol
- 2-benzil-5-(2,3-diclorofenilsulfanilmetil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a] pi-
rimidin-7-ol
- 2-benzil-5-(3-trifluorometil-fenilsulfanilmetil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]
pirimidin-7-ol
- 2-benzil-5-(naftalen-2-il-sulfanilmetil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a] piri-
midin-7-ol
- 2-benzil-5-(3,4-diclorofenilsulfanilmetil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a] pi-
rimidin-7-ol
- 2-benzil-5-(3,5-dicloro-fenilsulfanilmetil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a] pi-
rimidin-7-ol
2-benzil-5-(2,4-dicloro-fenilsulfanilmetil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]
pirimidin-7-ol
- 2-benzil-5-(3-trifluorometóxi-fenilsulfanilmetil)-[1,2,4] triazolo
[1,5-a]pirimidin-7-ol
2-benzil-5-(4-cloro-2,5-dimetil-fenilsulfanilmetil)-[1,2,4]triazolo [1,5-a]pirimidin-7-ol
- 2-benzil-5-(4-fenóxi-fenilsulfanilmetil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a] piri-
midin-7-ol
2-benzil-5-(2,5-diflúor-fenilsulfanilmetil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]
pirimidin-7-ol - 2-benzil-5-(4'-metil-bifenil-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a] pirimidin-7-ol
- 2-benzil-5-(3-flúor-4-metil-fenilsulfanilmetil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a] pirimidin-7-ol e
- 2-benzil-5-(2,5-dimetil-furan-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]triazolo[1,5-
a] pirimidin-7-ol
Compostos de fórmula I em forma livre ou de sal farmaceutica- mente aceitável são a partir daqui referidos alternativamente como compos- tos da invenção.
Um composto da presente invenção pode existir na forma de
isômeros e misturas dos mesmos; por exemplo, isômeros ópticos, diastere- oisômeros, isômeros cis/trans. Um composto da presente invenção pode, por exemplo, conter átomos de carbono assimétricos e podem, assim, existir na forma de enantiômeros ou diastereoisômeros e misturas dos mesmos, 15 por exemplo, racematos. Substituintes em qualquer átomo de carbono assi- métrico podem estar presentes na configuração (R), (S) ou (R,S), preferivel- mente na configuração (R) ou (S). Por exemplo, isômeros cis/trans podem estar presentes, no caso em que uma dupla ligação alifática está presente em um composto da presente invenção. Misturas isoméricas podem ser se- 20 paradas como apropriado, por exemplo, de acordo com ou analogamente a um método como um método convencional, para obter isômeros puros. A presente invenção inclui um composto da presente invenção em qualquer forma isomérica e em qualquer mistura isomérica.
A presente invenção também inclui tautômeros de um composto da presente invenção, por exemplo, um composto da presente invenção po- de estar presente nas seguintes formas:
OH
^R2
(O - ■-»· d')
sX
Qualquer composto descrito aqui, por exemplo, um composto da presente invenção, pode ser preparado como apropriado, por exemplo, de acordo com ou analogamente a um método como um método convencional, ou como aqui especificado. Materiais de partida são conhecidos ou podem ser preparados de acordo, por exemplo, analogamente a um método con- vencional como aqui descrito.
em que R2 e R3 são como definido acima, em condições apropriadas, por exemplo, na presença de ácido acético a 100°C por 16 horas, para obter um composto de fórmula (I) da presente invenção.
outro composto de fórmula I, por exemplo, ou um composto de fórmula I ob- tido em forma livre pode ser convertido em um sal de um composto de fór- mula I e vice-versa.
Assim, a invenção também provê um composto de fórmula (I) em forma livre ou de sal farmaceuticamente aceitável em que os substituintes são como definidos acima para uso como produto farmacêutico. Em outro aspecto a presente invenção provê o uso de um composto de fórmula (I) em que os 20 substituintes são como definido acima como um produto farmacêutico. Em outro aspecto a presente invenção provê o uso de um composto de fórmula (I) em que os substituintes são como definido acima na preparação de um medicamento.
CXCR2, inibindo assim a infiltração e ativação de células inflamatórias, em particular neutrófilos, monócitos e células T CD8+ e mediadores envolvidos
Em outro aspecto a presente invenção provê um processo para preparação de um composto da presente invenção consistindo em reagir um composto de fórmula
H (A)
NH2
em que R1 é como definido acima, com um composto de fórmula
O O
(B)
Um composto de fórmula I assim obtido pode ser convertido em
15
Compostos da invenção são úteis como produtos farmacêuticos.
Os compostos da invenção agem como antagonistas de receptor em doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD). Os compostos da invenção fornecem assim alívio dos sintomas e reduzem a progressão da doença.
As vias aéreas de um paciente com COPD exibem uma resposta inflamatória que é predominantemente neutrofílica. Quando as vias aéreas 5 são expostas a fumaça de cigarro, macrófagos, células T CD8+ e células epiteliais são ativadas e liberam mediadores pró-inflamatórios, oxidantes, citocinas e fatores quimiotáticos neutrofílicos, IL-8, GROa, ENA-78 e Ieuco- trienos. IL-8, GROa e ENA-78 são quimioatraentes seletivos para neutrófi- los. Em neutrófilos humanos, IL-8 se liga a dois receptores distintos com afi- 10 nidade similar, CXCR1 e CXCR2. Quimioquinas intimamente relacionadas incluindo GROa, β, γ, NAP-2 e ENA-78 se ligam somente a CXCR2. A inibi- ção de recrutamento de neutrófilos é, assim, uma estratégia terapêutica re- conhecida para tratamento de várias doenças pulmonares. O bloqueio de ligação de IL-8, GROa e ENA-78 ao receptor de quimioquina CXCR2 pode 15 proporcionar efeitos benéficos em pacientes com COPD suprimindo a infil- tração e ativação de células chave inflamatórias, reduzindo, assim, subse- quente dano a tecido, secreção de muco, obstrução do fluxo de ar e pro- gressão da doença.
As propriedades inibitórias de quimioquina IL-8 e GROa dos compostos da invenção podem ser demonstradas nos seguintes ENSAIOS: Ensaio de ligação a receptor
[125I] IL-8 (recombinante humano) são obtidos na Amersham Pharmacia Biotech, com atividade específica de 2000 Ci/mmol. Todos os outros químicos são de grau analítico. Receptor humano recombinante CX- 25 CR2 expresso em células ovarianas de hamster chinês (CHO-K1) é adquiri- do na Euroscreen. As membranas de ovário de hamster chinês são prepara- das de acordo com protocolo fornecido pela Euroscreen. Concentração de proteína na membrana é determinada usando um ensaio de proteína Bio- Rad. Os ensaios são realizados em um formato de microplaca de 96 cavida- 30 des de acordo com o método descrito em White, e outros., J Biol Chem., 1998, 273, 10095). Cada mistura de reação contém 0,05 mg/ml de proteína de membrana CXCR2 em 20 mM Bis-Tris-propano, pH 8,0, contendo 1,2 mM MgSO4, 0,1 mM EDTA, 25 mM NaCI e 0,03% CHAPS. Além disso, é adicionado o composto de interesse pré-dissolvido em dimetilsulfóxido (DM- SO) de modo a alcançar uma concentração final entre 10 QM e 0,0005 μΜ (concentração final de DMSO 2% (v/v)). A ligação é iniciada por adição de 5 0,02 nM 125l-IL-8. Após 2 horas à temperatura ambiente, é feita a coleta da placa usando um coletor de 96 cavidades Brandell™ em uma placa de filtro de fibra de vidro (GF/c) bloqueada com 1% polietilenoimina + 0,5% BSA e lavada 3 vezes com 25 mM NaCI, 10 mM TrisHCI, 1 mM MgSO4, 0,5 mM EDTA, 0,03% CHAPS, pH 7,4. O filtro é seco a 50°C de um dia para o outro. 10 Um selo de fundo ("backseal") é aplicado à placa e 50 Dl de líquido de cinti- lação são adicionados. As contagens são feitas no contador de cintilação Packard Topcount™.
Ensaio de ligação de [35SI-GTPyS para receptor humano CXCR2 usando tecnologia SPA
[35SJ-GTPyS (com atividade específica de 1082 Ci/mmol) e esfe-
ras de aglutinina de gérmen de trigo-polivinil tolueno para ensaio de cintila- ção por proximidade (wheat germ agglutinin poly vinyl toluene scintillation proximity beads) são adquiridos na Amersham Pharmacia Biotech. As mem- branas de células de ovário de hamster chinês (CHO-K1) expressando re- 20 ceptores humanos CXCR2 são adquiridos da Biosignal Packard Inc. Todos os outros químicos são de grau analítico. Microplacas Optiplate™ de 96 ca- vidades de superfícies brancas não Iigantes são obtidas da Packard. IL-8 recombinante humano é sintetizado, clonado e expresso em Escherichia coli como descrito anteriormente (Lindley I, e outros., Proc. Natl. Acad. Sci., 25 1988, 85(23):9199).
O ensaio é realizado em duplicata em microplaca Optiplate™ de 96 cavidades em um volume final de 250 pl por cavidade. Compostos são diluídos em DMSO (0,5% de concentração final) e incubados em tampão HEPES 20 mM de pH 7,4 contendo 10 mM MgCI2,100 mM NaCI, 1 mM ED- 30 TA mais 100 nM IL-8, 50 μΜ GDP e 500 pM [35S]GTPyS por cavidade. Esfe- ras para SPA (1 mg/cavidade de concentração final) foram pré-misturadas com as membranas (10 μg/cavidade de concentração final) em um tampão de ensaio: tampão 20 mM HEPES pH 7,4 contendo 10 mM MgCI2,100 mM NaCI, 1 mM EDTA. A mistura de esfera / membrana é adicionada a cada cavidade, as placas são seladas e incubadas à temperatura ambiente por 60 minutos. A placa é centrifugada e lida em um contador de cintilação Packard 5 TopCount™, programa [35S dpm] por 1 min/cavidade. Dados são expressos como % resposta a 100 nM IL-8 menos basal.
Ensaio de quimiotaxia
As propriedades inibitórias in vitro destes compostos são deter- minadas no ensaio de quimiotaxia de neutrófilos. Os ensaios são realizados em um formato de placa de 96 cavidades de acordo com método publicado anteriormente (Frevert C W, e outros., J Immunolog. Methods, 1998, 213, 41). Câmaras de quimiotaxia de 96 cavidades 5 μιη são obtidas da Neuro Probe, todos os tampões de células são obtidos da Invitrogen Paisley, UK, meios de centrifugação de densidade de gradiente dextrana -T500 e Ficoll- Paque Plus™ são adquiridos de Pharmacia Biotech Buckinghamshire, UK. Corante CaIceina-AM é obtido da Molecular Probes. Neutrófilos são isolados como previamente descrito (Haslett, C., e outros. Am J Path., 1985, 119:101). Sangue integral citrado é misturado com 4% (p/v) de dextrana- T500 e deixado em repouso em gelo por 30 minutos para remover eritróci- tos. Granulócitos (PMN) são separados das células mononucleares do san- gue periferal colocando 15 ml de suspensão de células em 15 ml de gradien- te de densidade Ficoll-Paque PLUS e centrifugando a 250 xg por 25 minu- tos. Após a centrifugação qualquer contaminação por eritrócitos de pélete de PMN é removida por Iise por choque hipotônico usando 10 ml de água estéril isenta de endotoxina gelada por 50 segundos com neutralização com 10 ml de salina fria tamponada com 2x fosfato. Neutrófilos isolados (1 x107) são rotulados com fluorocromo calceína-AM (5 pg) em um volume total de 1 ml e incubados por 30 minutos a 37°C. As células rotuladas são lavadas com RPMI sem vermelho fenol + 0,1% albumina de soro bovino, antes do uso as células são contadas e ajustadas a uma concentração final de 5 x 106 célu- las /ml. Os neutrófilos rotulados são, então, misturados com compostos de teste (0,001-1000 nM) diluídos em DMSO (0,1% de concentração final) e incubados por 10 minutos à temperatura ambiente. Os quimioatraentes (29 μΙ) são colocados em uma câmara de fundo de uma câmara de quimiotaxia de 96 cavidades em uma concentração entre (0,1-5 nM). O filtro de policar- bonato (5 Gm) é coberto na placa, e as células (25 μΙ) são carregadas no filtro de topo. As células são deixadas migrar a 90 minutos a 37° C em um incubador umidificado com 5% de CO2. No final do período de incubação, células migradas são quantificadas usando um leitor de placas multi- cavidades fluorescentes (Fluroskan II™, Labsystems) a 485 nm excitação e 538 nm emissão. Cada composto é testado em quadrupleto usando 4 dife- rentes doadores. Células de controle positivo, isto é células que não foram tratadas com composto, são adicionadas a cavidade de fundo. Estas repre- sentam a resposta quimiotática máxima das células. Células de controle ne- gativo, isto é aquelas que não foram estimuladas por um quimioatraente, são adicionadas à câmara de fundo. A diferença entre o controle positivo e o controle negativo representa a atividade quimiotática das células.
Os compostos dos exemplos abaixo geralmente possuem valo- res IC50 abaixo de 10 μΜ no ensaio de ligação de [35SJ-GTPyS. Por exemplo, os compostos dos exemplos 1 e 4 possuem valores IC5o de 0,3 e 2,4 μΜ, respectivamente.
Tendo em vista sua inibição da ligação de CXCR2, os compos-
tos da invenção são úteis no tratamento de condições ou doenças mediados por CXCR2, por exemplo, condições ou doenças inflamatórias ou alérgicas, particularmente doença de obstrução crônica das vias aéreas pulmonares ou doença do pulmão (COPD, COAD ou COLD), incluindo bronquite crônica ou 25 dispnéia associada com a mesma, enfisema, síndrome de bronquiolite cons- tritiva e asma grave.
Compostos da presente invenção são, além disso, úteis no tra- tamento de várias doenças, como câncer, por exemplo, câncer do ovário, câncer de próstata, melanoma incluindo melanoma metastático, câncer pul- 30 monar, por exemplo, câncer pulmonar de células não pequenas, carcinoma de células renais; angiogênese de tumor, lesão de isquemia/reperfusão, fun- ção retardada de enxerto, osteoartrite, metaplasia mieloide com mielofibrose, adenomiose, hipersensibilidade de contato (pele) e em cicatrização de feri- das.
Tratamento de acordo com a invenção pode ser sintomático ou
profilático.
5 Eficácia profilática no tratamento de bronquite crônica ou COPD
será evidenciada por redução da frequência ou gravidade, proporcionará alívio dos sintomas e redução da progressão da doença, melhoria na função pulmonar. Pode também ser evidenciada por necessidade reduzida de ou- tras terapias, terapia sintomática, isto é terapia para ou projetada para res- 10 tringir ou interromper ataque sintomático quando este ocorre, por exemplo, antiinflamatório (por exemplo, corticosteroide) ou broncodilatador.
Outras doenças e condições inflamatórias ou de obstrução das vias aéreas às quais a presente invenção é aplicável incluem dano agudo ao pulmão (ALI), síndrome de dificuldade respiratória aguda / adulto (ARDS), 15 fibrose pulmonar idiopática, pulmão fibroide, hiper-resposta das vias aéreas, dispnéia, fibrose pulmonar, inflamação alérgica das vias aéreas, doença das pequenas vias aéreas, carcinoma de pulmão, síndrome de dor aguda no pei- to em pacientes com doença de células falciformes e hipertensão pulmonar, bem como exacerbação da hiper-reatividade das vias aéreas em conse- 20 quência de outra terapia de fármaco, em particular, de outra terapia de inala- ção de fármaco. A invenção é também aplicável ao tratamento de bronquite de qualquer tipo ou gênese incluindo, por exemplo, bronquite aguda, araquí- dica, catarral, cruposa, crônica ou ftinoide. Outras doenças inflamatórias ou de obstrução das vias aéreas às quais a presente invenção é aplicável inclu- 25 em pneumoconiose (uma doença inflamatória, comumente ocupacional, dos pulmões, frequentemente acompanhada de obstrução das vias aéreas, seja crônica ou aguda, e ocasionada por inalação repetida de pós) de qualquer tipo ou gênese incluindo, por exemplo, aluminose, antracose, asbestose, calicose, ptilose, siderose, silicose, tabacose e bissinose.
Compostos da invenção são também úteis para tratar infecções
respiratórias virais, que exacerbam condições crônicas subjacentes como asma, bronquite crônica, COPD, otite média, e sinusite. A infecção viral res- piratória tratada pode ser associada com infecção bacteriana secundária, como otite média, sinusite ou pneumonia.
Compostos da invenção são também úteis no tratamento de condições inflamatórias da pele, por exemplo, psoríase, dermatite atópica, 5 Iupo eritematoso e outras condições inflamatórias ou alérgicas da pele.
Compostos da invenção podem também ser usados para o tra- tamento de outras doenças ou condições, em particular, doenças ou condi- ções tendo um componente inflamatório, por exemplo, doenças que afetam o nariz incluindo rinite alérgica, por exemplo rinite atrófica, crônica ou sazo- 10 nal, condições inflamatórias do trato gastrointestinal, por exemplo, doença inflamatória do intestino como colite ulcerativa e doença de Crohn, doença dos ossos e juntas incluindo artrite reumatoide, artrite psoriática e outras do- enças como aterosclerose, esclerose múltipla e rejeição aguda e crônica de aloenxerto, por exemplo após transplante de coração, rim, fígado, pulmão ou 15 medula óssea.
Compostos da invenção são também úteis no tratamento de choque endotóxico, glomerulonefrite, isquemia cerebral e cardíaca, doença de Alzheimer, fibrose cística, infecções por vírus e as exarcebações associ- adas com os mesmos, síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS), es- 20 clerose múltipla (MS), gastrite associada a Helicobacter pylorí, e cânceres, particularmente o desenvolvimento de câncer ovariano.
Compostos da invenção também são úteis para o tratamento de sintomas causados por infecção viral em um humano, que é causada pelo rinovírus humano, outros enterovírus, coronavírus, viruses do herpes, vírus da influenza (gripe), vírus da parainfluenza, vírus sincitial respiratório ou a- denovírus.
Compostos da invenção são também úteis para o tratamento de doenças como pancreatite, doença de Behçet e doenças hepatobiliares as- sociadas com duto biliar reativo como hepatite viral crônica, cirrose do fíga- do, septicemia, obstrução biliar extra-hepática, hepatite fulminante, cirrose biliar primária e colangite esclerosante primária.
A eficácia de um composto da invenção em inibir condições in- flamatórias, por exemplo, em doenças inflamatórias das vias aéreas, pode ser demonstrada em um modelo animal, por exemplo, modelo de camun- dongo, rato ou coelho, inflamação das vias aéreas ou outras condições in- flamatórias, por exemplo, como descrito por Wada e outros, J. Exp. Med 5 (1994) 180:1135-40; Sekido e outros, Nature (1993) 365:654-57; Modelska e outros., Am. J. Respir. Crit. Care. Med (1999) 160:1450-56; e Laffon e outros (1999) Am. J. Respir. Crit. Care Med. 160:1443-49.
Os compostos da invenção são também úteis como coterapêuti- ca para uso em combinação com outros fármacos como fármacos antiinfla- matórios, broncodilatadores, anti-histamínicos ou antitussígenos, particular- mente no tratamento de doenças obstrutívas ou inflamatórias das vias aé- reas, como as mencionadas anteriormente, por exemplo como potenciado- res de atividade terapêutica desses fármacos ou como um meio de redução da dosagem requerida ou efeitos colaterais potenciais desses fármacos. Um composto da invenção pode ser misturado com o outro fármaco em uma composição farmacêutica fixa ou pode ser administrada separadamente, antes, simultaneamente com ou após o outro fármaco. Assim a invenção inclui a combinação de um composto da invenção como aqui descrito com um fármaco antiinflamatório, broncodilatador, antihistamínico ou antitussíge- no, o referido composto da invenção e o referido fármaco estando na mesma composição ou em composições diferentes.
Fármacos antiinflamatórios adequados incluem esteroides, em particular glucocorticoesteroides como budesonida, beclametasona dipropio- nato, fluticasona propionato, ciclesonida ou mometasona furoato, ou esteroi- 25 des descritos em WO 02/88167, WO 02/12266, WO 02/100879, WO 02/00679 (especialmente aqueles dos exemplos 3, 11, 14, 17, 19, 26, 34, 37, 39, 51, 60, 67, 72, 73, 90, 99 e 101), WO 03/35668, WO 03/48181, WO 03/62259, WO 03/64445, WO 03/72592, WO 04/39827 e WO 04/66920; a- gonistas de receptores glicocorticoides não-esteroidais, como os descritos 30 em DE 10261874, WO 00/00531, WO 02/10143, WO 03/82280, WO 03/82787, WO 03/86294, WO 03/104195, WO 03/101932, WO 04/05229, WO 04/18429, WO 04/19935 e WO 04/26248; antagonistas de LTD4 como montelukast e zafirlukast; inibidores de PDE4 como cilomilast (Ariflo® GIaxoSmithKIine), Roflumilast (Byk Gulden),V-11294A (Napp), BAY19-8004 (Bayer), SCH-351591 (Schering-Plough), Arofylline (Almirall Prodesfarma), PD189659 / PD168787 (Parke-Davis), AWD-12-281 (Asta Medica), CDC-801 (Celgene), SeICID(TM) CC-10004 (Celgene), VM554/UM565 (Vernalis), T-440 (Tanabe), KW-4490 (Kyowa Hakko Kogyo), e aqueles descritos em WO 92/19594, WO 93/19749, WO 93/19750, WO 93/19751, WO 98/18796, WO 99/16766, WO 01/13953, WO 03/104204, WO 03/104205, WO 03/39544, WO 04/000814, WO 04/000839, WO 04/005258, WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/018431, WO 04/018449, WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/019944, WO 04/019945, WO 04/045607 e WO 04/037805; agonistas de A2A como os descritos em EP 1052264, EP 1241176, EP 409595A2, WO 94/17090, WO 96/02543, WO 96/02553, WO 98/28319, WO 99/24449, WO 99/24450, WO 99/24451, WO 99/38877, WO 99/41267, WO 99/67263, WO 99/67264, WO 99/67265, WO 99/67266, WO 00/23457, WO 00/77018, WO 00/78774, WO 01/23399, WO 01/27130, WO 01/27131, WO 01/60835, WO 01/94368, WO 02/00676, WO 02/22630, WO 02/96462, e WO 03/086408; e antagonistas de A2b como os descritos em WO 02/42298.
Fármacos broncodilatadores adequados incluem compostos an- ticolinérgicos ou antimuscarínicos, em particular brometo de ipratrópio, bro- meto de oxitrópio, sais de tiotrópio e CHF 4226 (Chiesi), e glicopirrolato, mas também os descritos em EP 424021, US 3714357, US 5171744, WO 25 01/04118, WO 02/00652, WO 02/51841, WO 02/53564, WO 03/00840, WO 03/33495, WO 03/53966, WO 03/87094, WO 04/018422 e WO 04/05285; e agonistas de beta-2 adrenoceptor como albuterol (salbutamol), metaprotere- nol, terbutalina, salmeterol fenoterol, procaterol, e especialmente, formoterol, carmoterol e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, e compostos 30 (livre ou em forma de sal ou de solvato) de fórmula I de WO 00/75114, cujo documento é aqui incorporado por referência, preferivelmente compostos dos exemplos da mesma, especialmente um composto de fórmula ο
OH
e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, bem como compostos (li- vres ou em forma de sal ou solvato) de fórmula I de WO 04/16601, e tam- bém compostos de EP 1440966, JP 05025045, WO 93/18007, WO 99/64035, US 2002/0055651, WO 01/42193, WO 01/83462, WO 02/66422, 5 WO 02/ 70490, WO 02/76933, WO 03/24439, WO 03/42160, WO 03/42164, WO 03/72539, WO 03/91204, WO 03/99764, WO 04/16578, WO 04/22547, WO 04/32921, WO 04/33412, WO 04/37768, WO 04/37773, WO 04/37807, WO 04/39762, WO 04/39766, WO 04/45618 WO 04/46083 e WO 04/80964.
Estes fármacos antihistamínicos incluem cloridrato de cetirizina, acetaminofeno, clemastina fumarato, prometazina, loratidina, desloratidina, difenidramina e cloridrato de fexofenadina.
Combinações de compostos da invenção e compostos anticoli- nérgicos ou antimuscarínicos, esteroides, beta-2 agonistas, inibidores de PDE4, agonistas de receptores de dopamina, antagonistas de LTD4 ou an- tagonistas de LTB4 também podem ser usados. Outras combinações úteis de compostos da invenção com fármacos antiinflamatórios são aqueles com outros antagonistas de receptores de quimioquina, por exemplo, CCR-1, CCR-3, CCR-4, CCR-5, CCR-6, CCR-7, CCR-8, CCR-9 e CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5, particularmente antagonistas de CCR-5 como antagonistas da Schering-Plough SC-351125, SCH-55700 e SCH-D, antagonistas da Takeda como cloreto de N-[[4-[[[6,7-di-hidro-2-(4-metilfenil)- 5H-benzociclo-hepten-8-il]carbonil]amino]fenil]-metilJ-tetra-hidro-N,N-dimetil- 2H-piran-4-amínio (TAK-770), antagonistas de CCR-5 descritos em US 6166037 (particularmente nas reivindicações 18 e 19), WO 0066558 (particu- Iarmente reivindicação 8), e WO 0066559 (particularmente reivindicação 9).
De acordo com o exposto acima, a invenção também provê um método para o tratamento de uma condição ou doença mediada por CXCR2, por exemplo uma condição inflamatória ou alérgica, particularmente uma doença inflamatória ou obstrutiva das vias aéreas, que inclui administrar a um paciente, particularmente um paciente humano, com necessidade de tratamento de um quantidade efetivo de um composto de fórmula I em forma 5 livre ou de sal farmaceuticamente aceitável como acima descrito. Em outro aspecto a invenção provê o uso de um composto de fórmula I, em forma livre ou de sal farmaceuticamente aceitável, como acima descrito para a fabrica- ção de um medicamento para o tratamento de uma condição ou doença me- diada por CXCR2, por exemplo uma condição ou doença inflamatória ou a- 10 lérgica, particularmente uma doença inflamatória ou obstrutiva das vias aé- reas.
Os compostos da invenção podem ser administrados por uma rota apropriada, por exemplo, oralmente, por exemplo na forma de um com- primido ou cápsula; parenteralmente, por exemplo intravenosamente; por 15 inalação, por exemplo no tratamento de doença inflamatória ou obstrutiva das vias aéreas; intranasalmente, por exemplo no tratamento de rinite alérgi- ca; topicamente na pele, por exemplo no tratamento de dermatite atópica; ou retalmente, por exemplo no tratamento de doença inflamatória do intestino.
Em um outro aspecto, a invenção também provê uma composi- ção farmacêutica contendo como ingrediente ativo um composto de fórmula (I) em forma livre ou de sal farmaceuticamente aceitável, opcionalmente jun- to com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável para o mesmo. A composição pode conter um composto coterapêutico como um fármaco anti- inflamatório broncodilatador ou antihistamínico como acima descrito. Essas composições podem ser preparadas usando diluentes ou excipientes con- vencionais e técnicas conhecidas na técnica galênica. Assim, formas de do- sagem oral podem incluir comprimidos e cápsulas. Formulações para admi- nistração tópica podem tomar a forma de cremes, pomadas, géis ou siste- mas de transferência transdérmica, por exemplo, adesivos. Composições para inalação podem incluir aerossol ou outras formulações atomizáveis ou formulações de pó seco.
Quando uma composição inclui uma formulação aerossol, ela preferivelmente contém, por exemplo, um propelente hidro-flúor-alcano (HFA) como HFA134a ou HFA227 ou uma mistura dos mesmos, e pode con- ter um ou mais cosolventes conhecidos na técnica como etanol (até 20% em peso), e/ou um ou mais tensoativos como ácido oleico ou trioleato de sorbi- tan, e/ou um ou mais agentes de massa como lactose. Quando a composi- ção compreende uma formulação de pó seco, ela preferivelmente contém, por exemplo, o composto de fórmula I tendo um diâmetro de partícula de até mícrons, opcionalmente junto com um diluente ou veículo, como lactose, da distribuição de tamanho de partícula desejada e um composto que ajuda a proteger contra deterioração do desempenho do produto devido a umida- de, por exemplo, estearato de magnésio. Quando a composição inclui uma formulação nebulizada, esta preferivelmente contém, por exemplo, o com- posto de fórmula I dissolvido, ou suspenso, em um veículo contendo água, um cosolvente como etanol ou propileno glicol e um estabilizante, que pode ser um tensoativo.
A invenção inclui (A) um composto da invenção em forma inalá- vel, por exemplo, em um aerossol ou outra composição atomizável ou em particulado inalável, por exemplo, forma micronizada, (B) um medicamento inalável contendo um composto da invenção em forma inalável; (C) um pro- 20 duto farmacêutico contendo um composto da invenção em forma inalável em associação com um dispositivo de inalação; e (D) um dispositivo de inalação contendo um composto da invenção em forma inalável.
Dosagens de compostos da invenção empregadas na prática da presente invenção naturalmente variarão dependendo, por exemplo, da con- 25 dição particular a ser tratada, do efeito desejado e do modo de administra- ção. Em geral, dosagens diárias adequadas para administração por inalação são da ordem de 0,01 a 1 mg/kg por dia enquanto para administração oral doses diárias adequadas são da ordem de 0,005 a 100 mg/kg do peso cor- poral total. O regime de dosagem parenteral diária é de cerca de 0,001 a 30 cerca de 80 mg/kg do peso corporal total. O regime de dosagem tópica diária ficará preferivelmente entre 0,1 mg e 150 mg, com administração uma a qua- tro vezes, preferivelmente duas ou três vezes diariamente. Em outro aspecto, a presente invenção provê um composto de
fórmula
(!)
em que
R1 e R2 independentemente são hidrogênio, (C1-^alquila, (C3-8) cicloalquila, (Ci.8)alquiltio, (C6-ie)arila, (Ci-8)alquil(C6-18)arila,
R3 é (C6-i8)arila não-substituída, heterociclila não-substituída tendo 5 a 6 membros no anel e 1 a 4 heteroátomos selecionados entre N, O,
S, ou (C6-i8)arila ou heterociclila tendo 5 a 6 membros no anel e 1 a 4 hete- roátomos selecionados entre N, O, S uma ou mais vezes substituída(s) por (C-i-6)alquila, halogênio, halo(C-i_6)alquila, halo(Ci-6)alcóxi, ciano, fenila, hete- rociclila tendo 5 a 6 membros no anel e 1 a 4 heteroátomos selecionados entre N, O, S,
ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Nos seguintes exemplos todas as temperaturas são em graus (°)
Celsius.
Condições Gerais para dados de caracterização dos compostos exemplificados:
espectros de massa são realizados em um sistema "open ac- cess" de HPLC/Espectrômetro de massa Waters 600/ZQ HPLC/Mass Spec- trometer usando ionização por electrospray). [M+H]+ refere-se a pesos mole- culares monoisotópicos. As seguintes ABREVIAÇÕES são usadas nos exemplos:
AcOH ácido acético DABCO 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano DBU 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno DCM diclorometano DMF N,N-dimetilformamida EtOAc acetato de etila EtOH etanol Et2O dietil éter MeCN acetonitrila MeOH metanol NaOMe metóxido de sódio THF tetra-hidrofurano. TA temperatura ambiente EXEMPLOS: Exemplo 1:
2-Benzil-5-(2,3-difluorofenilsulfanilmetil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]
pirimidin-7-ol
0,675 g de éster de metila de ácido 4-(2,3-Difluorofenilsulfanil)-3- 20 oxo-butírico e 0,451 g de 5-benzil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilamina são dissolvidos em 10 nl de AcOH e agitado a 100° por 5 horas. Ao ser resfriada, a mistura obtida é diluída com 20 ml de EtOAc1 lavada 2x com 20 ml de H2OZsaImoura e seca. O resíduo obtido é filtrado e o solvente é evaporado. O produto obti- do é agitado com Et2O a TA por 16 horas. Um precipitado obtido é retirado 25 por filtração e seco. 2-benzil-5-(2,3-difluorofenilsulfanilmetil)-[1,2,4]triazolo [1,5-a]pirimidin-7-ol é obtido. [M+H]+: 385/386 Exemplos 2 a 17 são preparados de uma maneira análoga ao exemplo 1, mas usando os materiais de partida apropriados.
EX. Estrutura [M+H]+ (a não ser que fornecido o contrário) 2 OH 294/295 3 LL 309/310 CO X I O 4 OH 323/324 CH- \ // N F OH 337/338 CH- Wn 1 cHn^N^svVF 6 OH 335/336 7 OH 341/342 CH7 3\ // F 8 OH 399 \\ /7 \ M f 9 OH 371 mxiuxy OH 377 CKX^^y 11 / \ OH 349 η 12 Q I 385 "‘'Άχ. 13 \L/"N η 418 "'λΛ"ιΧ 14 Cl 417/420 n^n^S^^CI O I 417/418 16 Q r 399 17 Q I 417 Exemplo 18:
2-benzil-5-(3,4-dimetil-fenilsulfanilmetil)-[1,2,4]tnazolo[1,5-
a]pirimidin-7-ol
Uma solução de 50 mg de 2-benzil-5-clorometil-[1,2,4]triazolo [1,5-a]pirimidin-7-ol (Intermediário C) em 1 ml de MeCN é tratado com 28 mg de DBU e 25 mg de 3,4-dimetil-benzenotiol. A mistura de reação obtida é agitada a TA por 16 horas e diluída com 1 ml de HCI 1M e 2 ml de DCM. A porção orgânica obtida é isolada usando um cartucho de separação de fa- ses, lavada com H2O e o solvente é evaporado. O resíduo bruto obtido é tri- turado com Et2O1 o precipitado obtido é coletado por filtração e o filtrado ob- tido é seco. 2-benzil-5-(3,4-dimetil-fenilsulfanilmetil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a] pi- rimidin-7-ol é obtido.
Exemplos 19 a 27 são preparados de maneira análoga ao e-
xemplo 18, mas usando os materiais de partida apropriados.
Exemplo Estrutura [M+H]+ (a não ser que for¬ necido de outra forma) 19 OH 417/421 ^An^s^ç^-ci Cl /==\ 0H 417/421 Cl N S \ 21 /=r\ OH 433 22 0H 411/413 \ //"ί CH3 γ ci CH3 23 /=\ OH 441 W -x^TX-O 24 / \ 0H 385 η^-'Λ F /==\ °H 439 26 /rirrX OH 381 'A--1TX, 27 / \ 0H 367 -Λ N----.,-'''Wv \ // V η cH3 ° CH3 Preparação de Intermediários
Intermediário A: éster metila de ácido 4-(2,3-diflúor-fenilsulfanil)-3-oxo- butírico
308 mg de Na sólido são adicionados aos poucos a 20 ml de 5 MeOH anidro em uma atmosfera inerte de argônio a temperatura ambiente (RT). Após todo o Na ser dissolvido, a mistura de reação obtida é resfriada a 0°. 2,22 g de 4-cloroacetoacetato e 1,96 g de 2,3-diflúor-benzenotiol (Inter- mediário B) são adicionados. A mistura de reação obtida é aquecida a TA e agitada de um dia para o outro. Solvente é evaporado e o resíduo de evapo- 10 ração obtido é dissolvido em EtOAc, lavado com solução de NH4CI saturada, seco, filtrado e concentrado. Purificação por cromatografia de coluna em síli- ca com EtOAc:iso-hexano (10-30%) pode ser realizada.
Éster metila de ácido 4-(2,3-difluorofenilsulfanil)-3-oxo-butírico é
obtido. Intermediário B: 2,3-diflúor-benzenotiol
a) Éster 0-(2,3-diflúor-fenila) de ácido dimetil-tiocarbâmico
Uma solução de 8,39 g de 2,3-difluorofenol em 100 ml de DMF anidro é tratada com 14,45 g de DABCO e 12 g de cloreto de dimetiltiocar- 5 bonila em atmosfera inerte de argônio. A mistura de reação obtida é aqueci- da a 35° por 30 minutos e a 75° por 4 horas. A mistura de reação obtida é resfriada a TA, diluída com 200 ml de H2O e agitada a TA por 48 horas. O precipitado obtido é coletado por filtração, o filtrado obtido é lavado com H2O e solvente é evaporado. Éster 0-(2,3-diflúor-fenila) de ácido dimetil- 10 tiocarbâmico é obtido.
b) Éster S-(2,3-diflúor-fenila) de ácido dimetil-tiocarbâmico
5,55 g de éster 0-(2,3-diflúor-fenila) de ácido dimetil-
tiocarbâmico, 20 ml de dowtherm® A (mistura eutética de 25,6% difenila + 73,5% de óxido de difenila) e 70 mg de K2CO3 são misturados e aquecidos a 15 250° por 3,5 horas. Após resfriamento a TA a mistura de reação obtida é pu- rificada por cromatografia rápida em sílica eluindo inicialmente com iso- hexanos para remover o dowtherm®’ aumentando, assim, o gradiente para iso-hexanos:EtOAc (3:1). As frações apropriadas são combinadas, concen- tradas e secas. O composto do título é obtido.
c) 2,3-diflúor-benzenotiol
620 mg de Na sólido são adicionados aos poucos a 90 ml de MeOH anidro em uma atmosfera inerte de argônio para fornecer uma solu- ção de NaOMe. A solução obtida é tratada com 3,8 g de éster S-(2,3-diflúor- fenila) de ácido dimetil-tiocarbâmico em 9 ml de MeOH e a mistura de rea- 25 ção obtida é aquecida em refluxo por 3 horas. Após resfriamento a TA a mis- tura de reação obtida é agitada de um dia para o outro por 16 horas, solven- te é evaporado e o resíduo obtido é diluído com Et2O e lavado 2x com HCI 2M. O resíduo orgânico obtido é seco, filtrado e o resíduo obtido é concen- trado. O composto do título é obtido.
Assim, uma faixa de benzenotióis pode ser preparada usando os
materiais de partida apropriados.
Intermediário C: 2-benzil-5-clorometil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-ol Uma solução de 2 g de 4-cloroacetoacetato e 3,45 g de 5-benzil- 1H-1,2,4-triazol-3-amina em 60 ml de AcOH é aquecida a 80° por 20 horas. No resfriamento à TA a mistura de reação obtida é diluída com EtOAc e H2O, a porção orgânica é separada, seca, filtrada e concentrada. O resíduo obtido é triturado com Et2O, filtrado e seco.
O composto do título é obtido. [M+H]+ 274.
Intermediário D: 5-morfolin-4-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilamina
a) N-cianomorfolina-4-carbimidotioato de metila
Uma solução de 500 mg de N-cianoditiocarbonimidato em 4 ml de DCM é tratada com 326,7 mg de morfolina e a mistura de reação obtida é agitada a TA por 30 minutos. A mistura de reação obtida é diluída com DCM e lavada com H2O, a porção orgânica obtida é seca, filtrada e concentrada.
O composto do título é obtido.
b) 5-morfoJin-4-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilamina
Uma solução de 490 mg de N-cianomorfolina-4-carbimidotioato
de metila e 188 mg de hidrazina mono-hidrato em 4 ml de MeCN é aquecida usando radiação de forno microondas a 150° por 10 minutos e a mistura de reação obtida é concentrada.
O composto do título é obtido. [M+H]+170 Intermediário E: Ν*5*,Ν*5*^ΐΓηβΙιΜΗ-[1,2,4]ΙΠ3ΖθΙ··3,5<Η3ηΉη3
a) N'-ciano-N,N-dimetilcarbamimidotioato de metila
Uma solução de 500 mg de N-cianoditiocarbonimidato em 8 ml de DCM é tratada com 216 mg de dimetilamina 2M em THF como uma solu- ção em 4 ml de DCM e a mistura de reação obtida é aquecida a 50° por 1 25 hora. Após resfriamento à TA a mistura de reação obtida é diluída com DCM e lavada com HCI 1M, a fase aquosa é neutralizada e extraída com DCM. As porções orgânicas combinadas obtidas são secas, filtradas e concentradas. Purificação do resíduo bruto por cromatografia rápida em sílica eluindo com EtOAc:/'so-hexanos (20% para 50% EtOAc) pode ser realizada. O composto 30 do título é obtido.
b) N*5*,N*5*-dimetil-1 H-[1,2,4]triazol-3,5-diamina
Este composto é preparado analogamente ao Intermediário D, etapa b, usando os materiais de partida apropriados.
Intermediário F: N-ciclo-hexil-N-metil-4H-[1,2,4]triazol-3,5-diamina
a) N’-ciano-N-ciclo-hexil-N-metilcarbamimidotioato de metila
Este composto é preparado analogamente ao Intermediário D, etapa 1, usando os materiais de partida apropriados.
b) N-Ciclo-hexil-N-metil-4H-[1,2,4]triazol-3,5-diamina
Uma solução de 1,44 g de N'-ciano-N-ciclo-hexil-N-metilcarba- mimidotioato de metila e 375 mg de monohidrato de hidrazina em 40 ml de MeCN é aquecida a 100° por 5 horas. Após resfriamento à TA a mistura de 10 reação obtida é concentrada a vácuo e o resíduo bruto é purificado por cro- matografia rápida em sílica eluindo com MeOHiCHCb (7% a 10% MeOH). As frações apropriadas são combinadas, solvente é evaporado e o resíduo re- sultante é triturado com MeCN:iso-hexanos. O composto do título é obtido. [Μ+Η]Ί96.
Claims (10)
1. Composto de fórmula <formula>formula see original document page 28</formula> Ri e R2 independentemente são hidrogênio, (Ci_8)alquila, (C3.8) cicloalquila, (Ci-8)alquiltio, (C6.i8)arila, (Ci-8)alquil(C6-i8)arila, (C6-i8)aril(Ci-8) alquila, heterociclila tendo 5 a 6 membros no anel e 1 a 4 heteroátomos se- lecionados entre N, O, S, a 4 heteroátomos selecionados entre N, O, S, não-substituído ou 1- ou mais vezes substituídos por (C-i-6)alquila, halo(C1.6)alquila, halogênio, halo(Ci-6) alcóxi, ciano, fenila, heterociclila tendo 5 a 6 membros no anel e 1 a 4 hete- roátomos selecionados entre N, O, S, ou um sal ou solvato farmaceutica- mente aceitável do mesmo.
2.Composto de acordo com qualquer reivindicão 1 ou 2,em que tuída por metila, cloro, flúor, trifluorometila, trifluorometóxi, fenila, fenóxi, A- metilfenila, naftila não-substituída, piridinila substituída por trifluorometila, 2- 5-dimetilfuran-3-ila. R3 é (C6-i8)arila ou heterociclila tendo 5 a 6 membros no anel e 1
3. Composto de fórmula (I) selecionado no grupo que consiste em - 2-benzil-5-(2,3-difluorofenilsulfanilmetil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a] pirimi- din-7-ol - 2-metil-5-(4-clorofenilsulfanilmetil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-oí - 2-meti!-5-(4-metilfenilsulfanilmetil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin- 7-ol - 5-(2,3-difluorofenilsulfanilmetil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7- ol - 2-metil-5-(2,3-difluorofenilsulfanilmetil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a] pi- rimidin-7-ol - 2-etil-5-(2,3-difluorofenilsulfanilmetil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a] piri- midin-7-ol - 2-isopropil-5-(2,3-difluorofenilsulfanilmetil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a] pirimidin-7-ol - 2-ciclopropil-5-(2,3-difluorofenilsulfanilmetil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a] pirimidin-7-ol - 2-metiltio-5-(2,3-difluorofenilsulfanilmetil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a] pi- rimidin-7-ol - 2-fenetil-5-(2,3-difluorofenilsulfanilmetil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a] pi- rimidin-7-ol - 2-fenil-5-(2,3-difluorofenilsulfanilmetil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a] piri- midin-7-ol - 2-ciclo-hexil-5-(2,3-difluorofenilsulfanilmetil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a] pirimidin-7-ol - 2-benzil-5-fenilsulfanilmetil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-ol - 2-benzil-5-(3,4-difluorofenilsulfanilmetil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a] pi- rimidin-7-ol - 2-benzil-5-(5-trifluorometil-piridin-2-il-sulfanilmetil)-[1,2,4] triazo- Io [1,5-a]pirimidin-7-ol - 2-benzil-5-(2,3-diclorofenilsulfanilmetil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a] pi- rimidin-7-ol - 2-benzil-5-(3-trifluorometil-fenilsulfanilmetil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a] pirimidin-7-ol - 2-benzil-5-(naftalen-2-il-sulfanilmetil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a] piri- midin-7-ol - 2-benzii-5-(3,4-diclorofenilsulfanilmetil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a] pi- rimidin-7-ol - 2-benzil-5-(3,5-dicloro-fenilsulfanilmetil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a] pi- rimidin-7-ol 2-benzil-5-(2,4-dicloro-fenilsulfanilmetil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a] pirimidin-7-ol - 2-benzil-5-(3-trifluorometóxi-fenilsulfanilmetil)-[1,2,4]triazolo [1,5-a] pirimidin-7-ol 2-benzil-5-(4-cloro-2,5-dimetil-fenilsulfanilmetil)-[1,2,4]triazolo [1,5-a]pirimidin-7-ol - 2-benzil-5-(4-fenóxi-fenilsulfanilmetil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a] piri- midin-7-ol - 2-benzil-5-(2,5-diflúor-fenilsulfanilmetil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a] pi- rimidin-7-ol - 2-benzil-5-(4'-metil-bifenil-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a] pirimidin-7-ol 2-benzil-5-(3-flúor-4-metil-fenilsulfanilmetil)-[1,2,4]triazolo[1,5- a]pirimidin-7-ol e - 2-Benzil-5-(2,5-dimetil-furan-3-ilsulfanilmetil)-[1,2,4]triazolo[1,5- a]pirimidin-7-ol
4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3 para uso como produto farmacêutico.
5. Composto de fórmula I de acordo com qualquer uma das rei- vindicações 1 a 3 para uso na fabricação de um medicamento para o trata- mento de uma condição ou doença mediada por receptor CXCR2.
6. Composto de fórmula I de acordo com qualquer uma das rei- vindicações 1 a 3 para a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma condição ou doença inflamatória ou alérgica, particularmente uma doença inflamatória ou obstrutiva de vias aéreas.
7. Método para a prevenção ou tratamento de uma condição ou doença mediada por receptor CXCR2 compreendendo administrar uma quantidade efetiva de pelo menos um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3 a um paciente com necessidade desse trata- mento.
8. Método de acordo com a reivindicação 7, em que a condição ou doença é uma condição inflamatória ou alérgica, particularmente uma doença inflamatória ou obstrutiva das vias aéreas.
9. Composição farmacêutica contendo como ingrediente ativo um composto de fórmula (I) como definido em qualquer uma das reivindica- ções 1 to 3 em forma livre ou de sal farmaceuticamente aceitável, opcional- mente junto com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável para o mesmo.
10. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 9 junto com pelo menos outro composto farmaceuticamente ativo.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP06124679 | 2006-11-23 | ||
| EP06124679.9 | 2006-11-23 | ||
| PCT/EP2007/010098 WO2008061741A1 (en) | 2006-11-23 | 2007-11-21 | 5-sulfanylmethyl-[1,2,4] triazol[1, 5-a] pyrimidin-7-ol derivatives as cxcr2 antagonists |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BRPI0718947A2 true BRPI0718947A2 (pt) | 2013-12-17 |
Family
ID=37891509
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BRPI0718947-8A BRPI0718947A2 (pt) | 2006-11-23 | 2007-11-21 | Derivados de 5-sulfanilmetil-[1,2,4] triazol [1,5-a] pirimidin-7-ol como antagonistas de cxcr2 |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20100069407A1 (pt) |
| EP (1) | EP2094696B1 (pt) |
| JP (1) | JP2010510268A (pt) |
| KR (1) | KR20090080998A (pt) |
| CN (1) | CN101541794A (pt) |
| AT (1) | ATE484505T1 (pt) |
| AU (1) | AU2007323336A1 (pt) |
| BR (1) | BRPI0718947A2 (pt) |
| CA (1) | CA2670202A1 (pt) |
| DE (1) | DE602007009865D1 (pt) |
| MX (1) | MX2009005174A (pt) |
| RU (1) | RU2009123525A (pt) |
| WO (1) | WO2008061741A1 (pt) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2010056631A1 (en) * | 2008-11-12 | 2010-05-20 | Schering Corporation | Inhibitors of fatty acid binding protein (fabp) |
| US8759357B2 (en) | 2009-10-08 | 2014-06-24 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of fatty acid binding protein (FABP) |
| WO2013122575A2 (en) * | 2012-02-14 | 2013-08-22 | Grl | Small molecule having antiviral properties |
| WO2018073248A1 (en) | 2016-10-17 | 2018-04-26 | Icm (Institut Du Cerveau Et De La Moelle Épinière) | Prognosis of demyelinating diseases patients and treatment thereof |
| CN111655288A (zh) | 2017-11-16 | 2020-09-11 | 诺华股份有限公司 | 组合疗法 |
| AR116109A1 (es) | 2018-07-10 | 2021-03-31 | Novartis Ag | Derivados de 3-(5-amino-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona y usos de los mismos |
| KR20210106437A (ko) | 2018-12-20 | 2021-08-30 | 노파르티스 아게 | 3-(1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 유도체를 포함하는 투약 요법 및 약학적 조합물 |
| CN113490528B (zh) | 2019-02-15 | 2024-12-03 | 诺华股份有限公司 | 3-(1-氧代-5-(哌啶-4-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮衍生物及其用途 |
| CA3123519A1 (en) | 2019-02-15 | 2020-08-20 | Novartis Ag | Substituted 3-(1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives and uses thereof |
| PY2011993A (es) | 2019-02-26 | 2021-07-05 | Bayer Ag | Derivados heterocíclos bicíclicos condensados como plaguicida |
| BR112022011902A2 (pt) | 2019-12-20 | 2022-09-06 | Novartis Ag | Terapias de combinação |
| KR20230027056A (ko) | 2020-06-23 | 2023-02-27 | 노파르티스 아게 | 3-(1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 유도체를 포함하는 투약 요법 |
| JP7819176B2 (ja) | 2020-08-03 | 2026-02-24 | ノバルティス アーゲー | ヘテロアリール置換３－（１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン誘導体及びその使用 |
| TW202304979A (zh) | 2021-04-07 | 2023-02-01 | 瑞士商諾華公司 | 抗ＴＧＦβ抗體及其他治療劑用於治療增殖性疾病之用途 |
| AR125874A1 (es) | 2021-05-18 | 2023-08-23 | Novartis Ag | Terapias de combinación |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0208346B1 (en) * | 1985-06-11 | 1991-11-21 | Agfa-Gevaert N.V. | Diffusion transfer reversal process |
| DE3534651A1 (de) * | 1985-09-28 | 1987-04-09 | Bayer Ag | Triazolo-pyrimidine |
| GB0401334D0 (en) * | 2004-01-21 | 2004-02-25 | Novartis Ag | Organic compounds |
| CN1984899B (zh) * | 2004-05-12 | 2011-07-27 | 先灵公司 | Cxcr1和cxcr2趋化因子拮抗剂 |
| EP1676834A1 (en) * | 2004-12-30 | 2006-07-05 | Sanofi-Aventis Deutschland GmbH | Fused bicyclic carboxamide derivates for use as CXCR2 inhibitors in the treatment of inflammation |
-
2007
- 2007-11-21 RU RU2009123525/04A patent/RU2009123525A/ru not_active Application Discontinuation
- 2007-11-21 CN CNA2007800432499A patent/CN101541794A/zh active Pending
- 2007-11-21 DE DE602007009865T patent/DE602007009865D1/de active Active
- 2007-11-21 WO PCT/EP2007/010098 patent/WO2008061741A1/en not_active Ceased
- 2007-11-21 KR KR1020097010517A patent/KR20090080998A/ko not_active Withdrawn
- 2007-11-21 JP JP2009537541A patent/JP2010510268A/ja active Pending
- 2007-11-21 AU AU2007323336A patent/AU2007323336A1/en not_active Abandoned
- 2007-11-21 EP EP07819889A patent/EP2094696B1/en not_active Not-in-force
- 2007-11-21 BR BRPI0718947-8A patent/BRPI0718947A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2007-11-21 AT AT07819889T patent/ATE484505T1/de not_active IP Right Cessation
- 2007-11-21 MX MX2009005174A patent/MX2009005174A/es not_active Application Discontinuation
- 2007-11-21 US US12/514,734 patent/US20100069407A1/en not_active Abandoned
- 2007-11-21 CA CA002670202A patent/CA2670202A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP2094696B1 (en) | 2010-10-13 |
| MX2009005174A (es) | 2009-05-25 |
| DE602007009865D1 (de) | 2010-11-25 |
| WO2008061741A1 (en) | 2008-05-29 |
| EP2094696A1 (en) | 2009-09-02 |
| AU2007323336A1 (en) | 2008-05-29 |
| KR20090080998A (ko) | 2009-07-27 |
| CA2670202A1 (en) | 2008-05-29 |
| RU2009123525A (ru) | 2010-12-27 |
| JP2010510268A (ja) | 2010-04-02 |
| CN101541794A (zh) | 2009-09-23 |
| ATE484505T1 (de) | 2010-10-15 |
| US20100069407A1 (en) | 2010-03-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BRPI0718947A2 (pt) | Derivados de 5-sulfanilmetil-[1,2,4] triazol [1,5-a] pirimidin-7-ol como antagonistas de cxcr2 | |
| BRPI0718956A2 (pt) | Derivados de 5-sulfanilmetil-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ol como antago-nistas de cxcr2 | |
| US20110009429A1 (en) | Heterocyclic compounds as inhibitors of cxcr2 | |
| ES2386489T3 (es) | Compuestos ciclobutanediona sustituidos anti-inflamatorios | |
| BRPI0718948A2 (pt) | Pirimidinas e seu uso como antagonistas de receptores de cxcr2 | |
| CN100567273C (zh) | 有机化合物 | |
| WO2015155306A1 (en) | New trpa1 antagonists | |
| TW201808934A (zh) | 新穎化合物 | |
| TW201629040A (zh) | 新穎化合物 | |
| DK2828261T3 (en) | Crystalline form of a succinic salt | |
| EP1910314B1 (en) | Benzimidazole derivatives for treatment of inflammatory diseases | |
| BRPI0807835A2 (pt) | " derivados de piperidin-acetamida para o tratamento de doenças inflamatórias ou alérgicas, composição farmacêutica compreendendo os mesmos e uso dos referidos compostos na fabricação de medicamento ". | |
| MXPA06008294A (en) | Organic compounds |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B11A | Dismissal acc. art.33 of ipl - examination not requested within 36 months of filing | ||
| B11Y | Definitive dismissal - extension of time limit for request of examination expired [chapter 11.1.1 patent gazette] |