BRPI0718993A2 - Derivados de melatonina e seu uso como antioxidantes. - Google Patents

Derivados de melatonina e seu uso como antioxidantes. Download PDF

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Rosaleen Joy Anderson
Paul William Groundwater
David Antony Philip Small
Yu Gong
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Univ Sunderland
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Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOS DE MELATONINA E SEU USO COMO ANTIOXIDANTES".
Campo da Invenção
A presente invenção refere-se, em geral, aos compostos antioxi- dantes tendo a fórmula (I):
R3
em que cada um de R-ι, R2, R3, e R4 é como definido abaixo. Estes compos- tos são potencialmente úteis como, por exemplo, antioxidantes.
Antecedentes da Invenção
As principais zonas da pele são as regiões epidérmica e dérmi- ca, com diversos apêndices, tais como os folículos pilosos, as glândulas su- doríparas, e as glândulas sebáceas. A camada mais externa da pele é cha- mada estrato córneo e é uma parte da epiderme. O estrato córneo forma a barreira que mantém a água dentro, e os materiais indesejados fora, do cor- po. Abaixo do estrato córneo situa-se a epiderme viável, que consiste em 10 camadas de células. A epiderme é o tecido viável constituído principalmente (cerca de 90 - 95%) de ceratinócitos. Os três substratos de células vivas na pele são as camadas basal, espinhosa, e granular. Estas três camadas pro- porcionam estágios progressivos de diferenciação e ceratinização dos cera- tinócitos vivos à medida que eles se movem para a superfície da pele para tornarem-se parte do estrato córneo.
vermelha, e marrom que são grandes polímeros ligados a proteínas. A me- Ianina é produzida pelos melanócitos nas organelas ligadas à membrana
/
H
(!)
Os melanócitos sintetizam as biocromesmelaninas amarela, * xima à camada basal do estrato germinativo. A melanina absorve luz sobre uma ampla faixa de comprimentos de ondas (200 - 2400 nm), assim servin- do como um excelente anteparo contra os efeitos cutâneos nocivos da radi- ação ultravioleta solar. Durante um processo chamado "melanização", os melanossomos são transferidos dos melanócitos para os ceratinócitos.
Os derivados de melatonina têm atividade antioxidante. A ativi- dade antioxidante pode ocorrer (a) através de varredura direta dos radicais livres e/ou (b) através da suprarregulação de genes envolvidos na resposta antioxidante. Os compostos que exercem a sua atividade antioxidante so- mente através da varredura direta dos radicais livres exercem um efeito a- gudo, que é limitado pela meia-vida do composto, enquanto que os compos- tos que exercem o seu efeito antioxidante através da regulação do gene têm potencialmente uma duração muito mais longa do efeito. As células mamífe- ras possuem mecanismos de sinalização que controlam a capacidade das células de metabolizar os eletrófilos, por exemplo, através de indução das enzimas de fase II, tais como a glutationa transferase, através de elementos de resposta a antioxidantes/eletrófilos (ARE) em suas seqüências regulado- ras. Estes elementos de resposta a antioxidantes não são induzíveis por es- pécies de oxigênio reativo (ROS) per se; entretanto, um grupo de genes é ■ 20 induzido em resposta à exposição às ROS e auxilia a célula a lidar com o dano oxidativo por controle dos processos de proliferação celular e restaura- ção de DNA/proteína, grandemente independentes daqueles associados com a resposta a antioxidantes.
As espécies de oxigênio reativo (ROS) são produzidas constitu- tivamente nos ceratinócitos epidérmicos por processos específicos, tais co- mo as oxidações enzimáticas e a respiração aeróbica. Além disso, as ROS podem ser induzidas por diversas citocinas, fatores de crescimento, e outros estímulos fisiológicos. O dano à pele causado por radiação ultravioleta (UV) está também associado com as ROS. Após exposição prolongada, a parte de UV da luz solar pode
causar dano significativo à pele. A radiação UV solar que atinge a superfície da terra é compreendida de dois componentes: UVB1 em um comprimento de ondas de 280-320 nm, e UVA, em um comprimento de ondas de 320-380 nm. A UVA é fracamente absorvida pela maior parte das biomoléculas, ela é absorvida na pele pela melanina e pela hemoglobina, porém é de natureza oxidativa. A natureza oxidativa da radiação UVA absorvida pela melanina e pela hemoglobina resulta na geração de espécies de oxigênio reativo. Além disso, há evidência a partir de estudos sob vácuo que a irradiação de ma- cromoléculas com radiação UVA pode causar a geração de peróxido de hi- drogênio (H2O2) e que a redução catalisada por ferro do H2O2 pelo ânion su- peróxido pode adicionalmente gerar o radical hidroxila (OH") altamente reati- vo.
Também, altas doses de UVB também geram radicais hidroxila (OH") e resultam em dano ao DNA. Entretanto, altos níveis de superóxido dismutase (SOD) nas células podem proteger as células contra a radiação UVB. A superóxido dismutase (SOD), a catalase (CAT), a glutationa peroxi- dase (GSH-Px) e a glutationa redutase (GSH-Rd) são enzimas antioxidantes nas células humanas. Estas enzimas são importantes na defesa celular con- tra o estresse oxidativo induzido por UV. O estresse oxidativo de ceratinóci- tos não diferenciados desencadeia a formação de uma camada córnea de- feituosa, o mecanismo-chave da psoríase.
A melatonina é um varredor de radicais livres. Além de OH", O2" e ROO", a melatonina neutraliza o óxido nítrico (NO), o ânion de peroxinitrito e o ácido hipocloroso. A melatonina também ativa as enzimas antioxidantes, tais como a superóxido dismutase (SOD), a catalase (CAT), a glutationa pe- roxidase (GSH-Px) e a glutationa redutase (GSH-Rd).
Por varredura de O2", a melatonina reduz a formação de ONOO" e impede a ativação da poli(ADP-ribose)sintase. A melatonina também res- tringe a síntese de NO, com isso reduzindo a formação de ONOO". Além disso, a melatonina varre ONOO" e OH" diretamente. Visto que a superpro- dução de ROS contribui para a resposta inflamatória aguda, as pequenas moléculas que permeiam as membranas biológicas e funcionam como var- redores de radicais intracelulares, tais como a melatonina, podem ser úteis na terapia de condições associadas com a inflamação local ou sistêmica. O estresse oxidativo tem estado ligado às doenças inflamatórias da pele, tais como a psoríase, e as doenças da pele poderiam resultar de um desequilíbrio entre estímulos pró-oxidantes e antioxidantes. As citocinas e os fatores do crescimento podem atuar para estimular, especificamente, a ge- ração do ânion superóxido (O2") e do peróxido de hidrogênio (H2O2)1 que a- tuam como segundos mensageiros na modulação da condição redox de componentes individuais das vias de sinalização. Os componentes individu- ais desse modo modulados incluem os receptores do fator do crescimento e os fatores de transcrição. A geração excessiva de O2" e H2O2 pode ser sufi- ciente para induzir o equilíbrio redox celular até um estado mais pró-oxidante que favoreça o dano oxidativo e uma via apoptótica.
A radiação UV induz a geração de radicais livres em tecidos bio- lógicos, tais como a pele. Entre estes radicais livres, o ânion superóxido (O2 ) e o radical hidroxila (OH ) altamente tóxico causam o dano ao tecido por rea- ção com as biomoléculas, tais como os lipídios e as proteínas, e resultam na formação de peróxidos de lipídios.
A melatonina é um participante ativo no sistema de defesa antio- xidante de um organismo. Os estudos sugerem que a melatonina é protetora contra o dano por radicais livres em concentrações fisiológicas e é pronta- mente absorvida quando administrada via qualquer rota. A melatonina pro- vou ser efetiva na redução do dano oxidativo em condições onde o envolvi- mento dos radicais livres tenha sido estabelecido, tais como a radiação de ionização. O impedimento do dano por radicais livres é uma característica da melatonina e a melatonina pode proteger contra uma ampla faixa de danos por radicais e espécies reativas.
Acredita-se que a melatonina seja um agente protetor antioxi- dante contra o dano ao DNA e a peroxidação do lipídio in vitro e in vivo. Os mecanismos de inibição pela melatonina da peroxidação do lipídio incluem a varredura direta dos radicais de iniciação, especialmente OH"1 e ONOO". Além disso, existe uma relação possível entre a psoríase, as ROS, a mela- tonina e os seus derivados.
Ademais, há muito tempo os indóis são sabidos possuírem pro- priedades químicas antioxidantes e protegerem contra a carcinogênese. Es- tas funções têm sido atribuídas à capacidade dos indóis de reagir com os radicais livres e os eletrófilos. Todas as indolaminas compartilham um siste- ma de anel heteroaromático de alta reatividade de elétrons e somente dife- rem nos grupos funcionais fixados nas cadeias laterais. Estas cadeias late- rais determinam em grande parte a potência de reatividade e a eficiência da varredura dos radicais.
Os consumidores por muito tempo têm desejado composições cosméticas e farmacêuticas que proporcionem tratamento ou proteção cos- mética ou farmaceuticamente efetiva dos efeitos dos radicais livres. Em res- posta a este desejo, através dos anos têm sido formulados antioxidantes para proteger do, ou impedir o, dano associado com os radicais livres. Em- bora a melatonina seja um agente varredor de radicais, a reação da melato- nina e de seus análogos com as ROS não tinha sido totalmente estudada, nem tinham sido avaliados os efeitos da melatonina ou de seus metabólitos e análogos sobre a psoríase. Similarmente, não existe atualmente um antio- xidante satisfatório derivado da melatonina que proporcione toda a proteção necessária dos efeitos nocivos dos radicais livres.
Por esta razão, há uma necessidade na técnica por compostos e composições de derivados de melatonina que protegerão adequadamente os efeitos nocivos dos radicais livres. A presente matéria aborda esta neces- sidade.
Sumário da Invenção
A presente invenção refere-se em geral aos compostos de fór- mula I
R3
(I) em que:
Ri é hidrogênio, alquila, alquenila, alcóxi, ou alquenóxi;
R2 é hidrogênio, CrC6 alquila (CH2NO2)n, C2-C6 alquenila (CH2NO2)n, C1-C6 alquila-NHCOCH3, C2-C6 alquenila-NHCOCH3, cicloalquila, cicloalquenila, arila, heteroarila, C1-C6 alquíla-NH2, ou C2-C6 alquenila-NH2;
R3 é hidrogênio, CO(CrC6 alquila), CO(C2-C6 alquenila), C1-C6 alquila-NHCOCH3, C2-C6 alquenila-NHCOCH3, alcóxi, alquenóxi, C1-C6 alqui- la (CH2NO2)n, C2-C6 alquenila (CH2NO2)n, cicloalquila, cicloalquenila, arila, ou heteroarila;
R4 é alcóxi ou alquenóxi; e
N representa 1, 2, ou 3;
desde que:
quando R2 for CH2CH2NHCOCH3, então R1 e R3 não sejam am- bos hidrogênio;
quando R2 for CH2CH2NH2 e R1 for hidrogênio ou alcóxi, então R3 não seja hidrogênio ou alcóxi;
quando R2 for CH2CH2NH2 e R3 for hidrogênio ou alcóxi, então R1 não seja hidrogênio ou alcóxi; e R1, R2, e R3 não sejam todos hidrogênio.
Nesse aspecto, uma modalidade preferida da presente invenção refere-se a um composto de fórmula (I), onde:
R1 é hidrogênio, alquila, alquenila, alcóxi, ou alquenóxi;
R2 é hidrogênio, CrC6alquila (CH2NO2)n, C2-C6 alquenila (CH2NO2)n, C1-C6 alquila-NHCOCH3, C2-C6 alquenila-NHCOCH3, cicloalquila, cicloalquenila, arila, heteroarila, C1-C6 alquila-NH2, ou C2-C6 alquenila-NH2;
R3 é hidrogênio, CO(CrC6 alquila), CO(C2-C6 alquenila), C1-C6 alquila-NHCOCH3, C2-C6 alquenila-NHCOCH3, alcóxi, alquenóxi, C1-C6 alqui- la (CH2NO2)n, C2-C6 alquenila (CH2NO2)n, cicloalquila, cicloalquenila, arila, ou heteroarila;
R4 é hidrogênio, alcóxi, ou alquenóxi; e
η representa 1, 2, ou 3; e
em que o composto é efetivo como um antioxidante. Descrição Detalhada da Invenção Definições Conforme usados neste documento, os termos "administrar", "administração", e termos similares referem-se a qualquer método que, na prática médica ou cosmética acertada, distribua a composição para um paci- ente em um modo tal de forma a proporcionar um efeito positivo sobre um distúrbio, uma condição, ou aspecto dermatológico. As composições são preferivelmente administradas de modo tal que elas cubram a área inteira a ser tratada. A "administração direta" refere-se a qualquer método que, na prática médica ou cosmética acertada, distribua a composição para um paci- ente sem o uso de uma outra composição, agente de distribuição, ou dispo- sitivo. A "administração indireta" refere-se a qualquer método que, na prática médica ou cosmética acertada, distribua a composição para um paciente com o uso de pelo menos uma outra composição, agente de distribuição, ou dispositivo.
Conforme usado neste documento, o termo "alquenóxi" refere-se aos radicais de éter alifáticos, ramificados ou não-ramificados, contendo, sem limitação, 2 a cerca de 24 átomos de carbono e pelo menos uma liga- ção dupla. Também, conforme usado neste documento, "alcóxi" refere-se aos radicais de éter alifáticos, ramificados ou não-ramificados, contendo, sem limitação, 1 a cerca de 24 átomos de carbono. O termo "alquenóxi infe- rior" pretende um grupo alquenóxi de cerca de dois a cerca de seis átomos de carbono, preferivelmente cerca de dois a cerca de quatro átomos de car- bono, tal como, sem limitação, etenóxi, propenóxi, isopropenóxi, n-butenóxi, isobutenóxi, sec-butenóxi, e terc-butenóxi.
Conforme usado neste documento, o termo "alquenila" refere-se a um grupo hidrocarboneto ramificado ou não-ramificado, contendo, sem limitação, cerca de 2 a cerca de 24 átomos de carbono e pelo menos uma ligação dupla, tal como etenila, n-propenila, isopropenila, n-butenila, isobute- nila, octenila, decenila, e similares. De preferência, os grupos alquenila neste documento contêm cerca de 2 a cerca de 12 átomos de carbono. O termo "alquenila inferior" pretende um grupo alquenila de cerca de dois a cerca de seis átomos de carbono, preferivelmente dois a quatro átomos de carbono. A < "alquenila substituída" refere-se a um grupo alquenila substituído com um ou mais grupos substituintes, e os termos "alquenila contendo heteroátomo" e "heteroalquenila" referem-se a um grupo alquenila no qual pelo menos um átomo de carbono é substituído por um heteroátomo. A "alquenila contendo heteroátomo" e a "heteroalquenila" são usadas de modo intercambiável nes- te documento.
Conforme usado neste documento, o termo "alcoxila" refere-se aos radicais de éter alifáticos, ramificados ou não-ramificados, contendo, sem limitação, cerca de 1 a cerca de 24 átomos de carbono. De preferência, os grupos alcóxi neste documento contêm cerca de 1 a cerca de 12 átomos de carbono. O termo "alcoxila inferior" pretende um grupo alcóxi de cerca de um a cerca de seis átomos de carbono, preferivelmente cerca de um a cerca de quatro átomos de carbono, tal como metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, n- butóxi, isobutóxi, sec-butóxi, e terc-butóxi. Conforme usado neste documento, o termo "alquila" refere-se a
um grupo hidrocarboneto saturado, ramificado ou não-ramificado, contendo, sem limitação, cerca de 1 a cerca de 24 átomos de carbono, tal como metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, t-butila, octila, decila, e simila- res, bem como grupos cicloalquila, tais como ciclopentila, ciclo-hexila, e simi- - 20 lares. De preferência, os grupos alquila neste documento contêm cerca de 1 a cerca de 12 átomos de carbono. O termo "alquila inferior" pretende um grupo alquila de cerca de um a cerca de seis átomos de carbono, preferivel- mente cerca de um a cerca de quatro átomos de carbono. A "alquila substi- tuída" refere-se à alquila substituída com um ou mais grupos substituintes, e os termos "alquila contendo heteroátomo" e "heteroalquila" são usados de modo intercambiável neste documento e referem-se à alquila na qual pelo menos um átomo de carbono é substituído por um heteroátomo. Se não in- dicados de outro modo, os termos "alquila" e "alquila inferior" incluem os grupos alquila ou alquila inferior lineares, ramificados, cíclicos, não- substituídos, substituídos, e/ou contendo heteroátomos.
Conforme usado neste documento, o termo "amida" significa um grupo representado pela fórmula -CO-NH2. Conforme usado neste documento, o termo "arila" refere-se a um substituinte aromático contendo um único anel aromático ou múltiplos anéis aromáticos que são fundidos juntos, ligados covalentemente, ou liga- dos a um grupo comum, por exemplo, uma porção de metileno ou etileno. O grupo de ligação comum pode também ser uma carbonila como na benzofe- nona, um átomo de oxigênio como no éter difenílico, ou um átomo de nitro- gênio como na difenilamina. Os grupos arila preferidos contêm um anel aro- mático e são referidos como "arila monocíclica". A "arila substituída" refere- se a uma porção de arila substituída com um ou mais grupos substituintes, e os termos "arila contendo heteroátomo" e "heteroarila" são usados de modo intercambiável e referem-se a um grupo arila no qual pelo menos um átomo de carbono é substituído por um heteroátomo.
Conforme usados neste documento, os termos "carreadores" ou "veículos" são usados de modo intercambiável e referem-se aos materiais carreadores farmaceuticamente aceitáveis, adequados para a administração de ativos tópica, oral, ou outra administração de ativos. Os carreadores e os veículos úteis neste documento incluem quaisquer tais materiais conhecidos na técnica que sejam não-tóxicos e não interajam com outros componentes da composição em um modo deletério.
Conforme usadas neste documento, as expressões uma "quan- tidade efetiva" ou uma "quantidade terapeuticamente efetiva" de um agente ou ingrediente ativo, ou agente ou ingrediente farmaceuticamente ativo, são usadas de modo intercambiável e referem-se a uma quantidade do agente farmaceuticamente ativo, suficiente para ter um efeito desejado sobre a área de aplicação. Desse modo, estas quantidades são suficientes para modificar o distúrbio, a condição, ou o aspecto da pele a ser tratada, porém as quanti- dades são baixas o suficiente para evitar sérios efeitos colaterais, dentro do escopo da opinião médica ou dermatológica acertada. Uma quantidade tera- peuticamente efetiva do agente farmaceuticamente ativo causará um alívio substancial dos sintomas, quando aplicada repetidamente ao longo do tem- po. As quantidades efetivas do agente farmaceuticamente ativo variarão com base em diversos fatores, os quais incluem, sem limitação, a condição ou as * condições particulares que estão sendo tratadas, a gravidade da condição, a duração do tratamento, os componentes específicos da composição que es- tá sendo usada, e outros tais fatores.
Conforme usada neste documento, a expressão "tendo a fórmu- Ia" ou "tendo a estrutura" não é pretendida ser Iimitativa e é usada no mes- mo modo que o termo "compreendendo" é comumente usado.
Conforme usado neste documento, o termo "contendo heteroá- tomo" refere-se a uma molécula ou fragmento molecular no qual um ou mais átomos de carbono são substituídos por um átomo que não o carbono. O átomo que substitui o átomo de carbono é referido como um "heteroátomo". Os átomos de substituição adequados incluem, sem limitação, o nitrogênio, o oxigênio, o enxofre, o fósforo, ou o silício. Por exemplo, o termo "heteroal- quila" refere-se a um substituinte alquila que contém um heteroátomo, o ter- mo "heterocíclico" refere-se a um substituinte cíclico que contém um hetero- átomo, o termo "heteroarila" refere-se a um substituinte arila que contém um heteroátomo. Quando o termo "contendo heteroátomo" surgir antes de uma lista de grupos contendo heteroátomos possíveis, pretende-se que o termo aplique-se a cada membro deste grupo. Quanto a um exemplo não-limitativo, a expressão "alquila, alquenila, e alquinila contendo heteroátomo" é para ser 1 20 interpretada como "alquila contendo heteroátomo, alquenila contendo hete- roátomo, e alquinila contendo heteroátomo".
Conforme usado neste documento, o termo "mamífero" refere-se a qualquer animal de sangue quente, tal como, porém não limitado aos ani- mais de estimação, tais como os gatos e os cães, primatas, tais como os macacos e os chimpanzés, e animais de fazenda, tais como os cavalos, as vacas, os porcos, e as ovelhas. De preferência, o mamífero é o ser humano.
Conforme usada neste documento, a expressão "farmaceutica- mente aceitável" refere-se a um composto que não é biologicamente, ou de outro modo, indesejável, isto é, o composto pode ser incorporado em uma formulação aqui contida e administrado a um paciente sem causar quaisquer efeitos biológicos indesejáveis ou interagir em um modo deletério com quaisquer dos outros componentes da formulação na qual ele está contido. Um composto "farmacologicamente ativo" refere-se a um agente ativo, como definido abaixo, ou a um análogo ou derivado dele tendo o mesmo tipo de atividade farmacológica que o composto de origem.
Conforme usada neste documento, a expressão "sais farmaceu- ticamente aceitáveis" refere-se aos sais de certo(s) ingrediente(s) que pos- suem a mesma atividade que o(s) composto(s) não modificado(s) e que não são nem biologicamente nem de outro modo indesejáveis. Um sal pode ser formado com, por exemplo, ácidos orgânicos ou inorgânicos. Os exemplos não-limitativos de ácidos adequados incluem o ácido acético, o ácido acetil- salicílico, o ácido adípico, o ácido algínico, o ácido ascórbico, o ácido aspár- tico, o ácido benzóico, o ácido benzenossulfônico, o ácido bissúlfico, o ácido bórico, o ácido butírico, o ácido canfórico, o ácido canforassulfônico, o ácido carbônico, o ácido cítrico, o ácido ciclopentanopropiônico, o ácido diglucôni- co, o ácido dodecilsúlfico, o ácido etanossulfônico, o ácido fórmico, o ácido fumárico, o ácido glicérico, o ácido glicerofosfórico, a glicina, o ácido glico- heptanóico, o ácido glicônico, o ácido glutâmico, o ácido glutárico, o ácido glícólico, o ácido hemissúlfico, o ácido heptanóico, o ácido hexanóico, o áci- do hipúrico, o ácido bromídrico, o ácido clorídrico, o ácido iodídrico, o ácido hidroxietanossulfônico, o ácido láctico, o ácido maléico, o ácido málico, o ácido malônico, o ácido mandélico, o ácido metanossulfônico, o ácido múci- co, o ácido naftilanossulfônico, o ácido naftílico, o ácido nicotínico, o ácido nitroso, o ácido oxálico, o pelargônico, o ácido fosfórico, o ácido propiônico, a sacarina, o ácido salicílico, o ácido sórbico, o ácido succínico, o ácido sul- fúrico, o ácido tartárico, o ácido tiociânico, o ácido tioglicólico, o ácido tiossul- fúrico, o ácido tosílico, o ácido undecilênico, e os aminoácidos natural e sin- teticamente derivados.
Os exemplos não-limitativos de sais de bases incluem os sais de amônio; os sais de metais alcalinos, tais como os sais de sódio e potássio; os sais de metais alcalino-terrosos, tais como os sais de cálcio e magnésio; os sais com bases orgânicas, tais como os sais de diciclo-hexilamina; a me- til-D-glucamina; e os sais com aminoácidos, tais como a arginina, a Iisina e assim por diante. Também, os grupos contendo nitrogênio básico podem ser quaternizados com tais agentes como os halogenetos de alquila inferior, tais como os cloretos, os brometos, e os iodetos de metila, etila, propila, e butila; os sulfatos de dialquila, tais como os sulfatos de dimetila, dietila, dibutila, e diamila; os halogenetos de cadeias longas, tais como os cloretos, os brome- tos, e os iodetos de decila, laurila, miristila, e estearila; os halogenetos de asma, tais como os brometos de benzila e fenetila; e outros. Desse modo são obtidos produtos solúveis ou dispersáveis em água ou óleo. Os sais pre- feridos incluem o acetato, o butirato o hemissuccinato e o fosfato.
Conforme usadas neste documento, as expressões "agente far- macologicamente ativo", "base farmacologicamente ativa" e "agente ativo" são usadas de modo intercambiável neste documento para referirem-se a um composto básico ou composição de matéria que, quando administrada a um paciente humano, induz um efeito farmacológico e/ou fisiológico deseja- do por ação local e/ou sistêmica. Em um exemplo não-limitativo, a adminis- tração tópica de um "agente ativo" resulta no umedecimento da pele ou na restauração ou manutenção da função de barreira da pele. Os derivados e os análogos destes compostos ou classes de compostos especificamente mencionadas estão também incluídos que também induzem o efeito deseja- do.
Conforme usado neste documento, a expressão "protetor de pe- le" refere-se a um ingrediente ou ingredientes que têm a capacidade de res- taurar as camadas de lipídios intersticiais, proporcionar restauração dos Iipi- dios, proporcionar restauração da barreira da pele, aumentar as quantidades de água intercelularmente dentro de pelo menos uma camada da pele, e/ou resultar em melhoras na integridade da pele.
Conforme usado neste documento, "substituído" refere-se a pelo menos um átomo de hidrogênio ligado a um átomo de carbono em uma por- ção química que é substituído por um ou mais substituintes que são grupos funcionais. Os exemplos não-limitativos de grupos funcionais incluem a hi- droxila, o alcóxi, o tio, o amino, o halo, e similares.
Conforme usada neste documento, a expressão "composição terapêutica" refere-se a uma composição que, com a administração, de- monstra um efeito terapêutico sobre um mamífero.
Conforme usada neste documento, a expressão "administração tópica" é usada em seu sentido convencional para significar a distribuição de um agente farmacologicamente ativo para o tecido da pele ou mucoso. A administração tópica de um agente farmacologicamente ativo freqüentemen- te resulta no umedecimento da pele ou na restauração ou manutenção da função de barreira da pele.
Os outros termos como usados neste documento são pretendi- dos serem definidos por seus significados bastante conhecidos na técnica. Derivados de Melatonina
A melatonina varre o H2O2, resultando na formação de N1-acetil- N2-formil-5-metoxiquinuramina (AFMK). Além disso, há uma cascata que poderia aumentar a eficiência da melatonina como um antioxidante, visto que os produtos formados na cascata podem também ser varredores de ra- dicais livres. Ademais, a AFMK freqüentemente funciona como um antioxi- dante potente, reduzindo a peroxidação do lipídio, bem como o dano ao DNA.
Desse modo, um aspecto preferido da presente invenção refere- se aos derivados de melatonina que atuam como antioxidantes. Em particu- lar, a presente invenção preferivelmente refere-se aos compostos que prote- gem dos, ou impedem os, efeitos nocivos dos radicais livres. De preferência, a presente invenção é dirigida aos derivados de melatonina que são efetivos como antioxidantes.
Os derivados de melatonina preferidos da presente invenção são os indóis. A natureza exata da substituição de hidróxi ou metóxi, bem como a posição (4, 5, 6, ou 7) dos substituintes, no indol pode afetar as atividades antioxidantes e antipsoriáticas do indol.
Em uma modalidade preferida, os presentes compostos referem- se aos derivados de melatonina da fórmula (I): R3
(I)
em que:
Ri é hidrogênio, alquila, alquenila, alcóxi, ou alquenóxi; R2 é hidrogênio, CrC6 alquila (CH2NO2)n, C2-C6 alquenila (CH2NO2)n, C1-C6 alquila-NHCOCH3, C2-C6 alquenila-NHCOCH3, cicloalquila, cicloalquenila, arila, heteroarila, CrC6 alquila-NH2, ou C2-C6 alquenila-NH2;
R3 é hidrogênio, CO(CrC6 alquila), CO(C2-C6 alquenila), C1-C6 alquila-NHCOCHs, C2-C6 alquenila-NHCOCH3, alcóxi, alquenóxi, C1-C6 alqui- la (CH2NO2) n, C2-C6 alquenila (CH2NO2)n, cicloalquila, cicloalquenila, arila, ou heteroarila;
R4 é alcóxi ou alquenóxi; e η representa 1, 2, ou 3; desde que:
quando R2 for CH2CH2NHCOCH3, então R1 e R3 não sejam am- bos hidrogênio;
quando R2 for CH2CH2NH2 e R1 for hidrogênio ou alcóxi, então R3 não seja hidrogênio ou alcóxi;
quando R2 for CH2CH2NH2 e R3 for hidrogênio ou alcóxi, então R1 não seja hidrogênio ou alcóxi; e
R1, R2, e R3 não sejam todos hidrogênio.
Um outro composto presentemente preferido é um composto de acordo com a fórmula (I), em que:
R1 é hidrogênio, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C1-C6 alcóxi, ou C2-C6 alquenóxi;
R2 é C1-C6 alquila (CH2NO2)n ou C2-C6 alquenila (CH2NO2)n; R3 é hidrogênio, C1-C6 alcóxi, ou C2-C6 alquenóxi; F?4 é CrC6 alcóxi ou C2-C6 alquenóxi; e η é 1, 2, ou 3.
Ainda um outro composto presentemente preferido é um com- posto de acordo com a fórmula (I), em que:
Ri é hidrogênio, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, CrC6 alcóxi, ou C2-C6 alquenóxi;
R2 é CrC6 alquila-NHCOCH3 ou C2-C6 alquenila-NHCOCH3; R3 é hidrogênio, CO(CrC6 alquila), CO(C2-C6 alquenila), C1-C6 alcóxi, ou C2-C6 alquenóxi; e
R4 é C1-C6 alcóxi ou C2-C6 alquenóxi; desde que:
quando R2 for CH2CH2NHCOCH3, então R1 e R3 não sejam am- bos hidrogênio.
Um composto presentemente preferido adicional é um composto de acordo com a fórmula (I), em que:
R1 é hidrogênio, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C1-C6 alcóxi, ou C2-C6 alquenóxi;
R2 é hidrogênio;
R3 é C1-C6 alquila-NHCOCH3 ou C2-C6 alquenila-NHCOCH3; e R4 é C1-C6 alcóxi ou C2-C6 alquenóxi.
Um outro composto presentemente preferido é um composto de acordo com a fórmula (I), em que:
R1 é hidrogênio, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C1-C6 alcóxi, ou C2-C6 alquenóxi;
R2 é C1-C6 alquila-NH2 ou C2-C6 alquenila-NH2; R3 é hidrogênio, C1-C6 alcóxi, ou C2-C6 alquenóxi; e R4 é CrC6 alcóxi ou C2-C6 alquenóxi; desde que:
quando R2 for CH2CH2NH2 e R1 for hidrogênio ou C1-C6 alcóxi, então R3 não seja hidrogênio ou C1-C6 alcóxi;
quando R2 for CH2CH2NH2 e R3 for hidrogênio ou C1-C6 alcóxi, então R1 não seja hidrogênio ou C1-C6 alcóxi. Um composto presentemente preferido adicional é um composto de acordo com a fórmula (I), em que:
Ri é hidrogênio, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C1-C6 alcóxi, ou C2-C6 alquenóxi;
R2 é hidrogênio, C1-C6 alcóxi, ou C2-C6 alquenóxi;
R3 é C1-C6 alquila (CH2NO2)n ou C2-C6 alquenila (CH2NO2)n; e
R4 é C1-C6 alcóxi ou C2-C6 alquenóxi.
Ainda um outro composto presentemente preferido é um com- posto de acordo com a fórmula (I), em que:
R1 é hidrogênio, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C1-C6 alcóxi, ou C2-C6 alquenóxi;
R2 ê hidrogênio, C1-C6 alcóxi, ou C2-C6 alquenóxi; R3 é cicloalquila, cicloalquenila, arila, ou heteroarila; e R4 é C1-C6 alcóxi ou C2-C6 alquenóxi.
Em uma modalidade particularmente preferida, R2 é uma hete- roarila compreendendo heteroátomos de nitrogênio. Nos compostos particu- larmente preferidos adicionais, a heteroarila é um pirazol.
Um outro composto presentemente preferido é um composto de acordo com a fórmula (I), em que:
R1 é hidrogênio, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C1-C6 alcóxi, ou C2-C6 alquenóxi;
R2 é cicloalquila, cicloalquenila, arila, ou heteroarila; R3 é hidrogênio, C1-C6 alcóxi, ou C2-C6 alquenóxi; e R4 é C1-C6 alcóxi ou C2-C6 alquenóxi.
Em uma modalidade preferida, R2 é uma heteroarila compreen- dendo heteroátomos de nitrogênio. Em uma modalidade particularmente pre- ferida, a heteroarila é um pirazol.
Os compostos particularmente preferidos adicionais da presente matéria são os seguintes compostos:
1. um composto de fórmula I em que R1 é hidrogênio, R2 é CH(CH2NO2)2, R3 é hidrogênio, e R4 é OCH3, desse modo formando o com- posto da fórmula h3co
ch(ch2no2)2
que é conhecido pelo nome de 5-Metóxi-3-bis(2-nitrometil)metilindol;
2. um composto de fórmula I em que R1 é hidrogênio, R2 é Ch2CH2NHCOCH3, R3 é COCH3, e R4 é OCH3, desse modo formando o composto da fórmula
COCH3
CH2CH2NHCOCH3 H3CO v
que é conhecido pelo nome de 4-Acetilmelatonina;
3. um composto de fórmula I em que R1 é hidrogênio, R2 é uma porção da fórmula
.N
nv
coch3
R3 é hidrogênio, e R4 é OCH3, desse modo formando o compos- to da fórmula
H
H3CO
COCH3
que é conhecido pelo nome de 1-Acetil-4,5-diidro-4-(5,-metoxiindol-3'-il)-1H- pirazol;
4. um composto de fórmula I em que Ri é OCH3, R2 é uma por- ção da fórmula
N'
COCH3
R3 é hidrogênio, e R4 é OCH3, desse modo formando o compos- to da fórmula
H3CO
OCH3
o qual é conhecido pelo nome de 1-Acetil-4,5-diidro-4-(5',7,-dimetoxiindol-3'- il)-1 H-pirazol;
5. um composto de fórmula I em que R1 é hidrogênio, R2 é uma porção da fórmula
N
N
σ
R3 é hidrogênio, e R4 é OCH3, desse modo formando o compos- to da fórmula
H3CO.
N+' O-
N o qual é conhecido pelo nome de 415-Diidro-4-(5'-metoxiindol-3'-il)-3H- pirazol-N1-oxido;
6. um composto de fórmula I em que R1 é hidrogênio, R2 é Ch2CH2NHCOCH3, R3 é OCH3, e R4 é OCH3, desse modo formando o com- posto da fórmula
och3
H
o qual é conhecido pelo nome de 4-Metoximelatonina;
7. um composto de fórmula I em que Ri é hidrogênio, R2 é CH=CHNO2, R3 é OCH3, e R4 é OCH3l desse modo formando o composto da fórmula
och3
o qual é conhecido pelo nome de 4,5-Dimetóxi-3-(2-nitroetenil)-indol;
8. um composto de fórmula I em que Ri é hidrogênio, R2 é uma porção da fórmula
COCH3
R3 é OCH3, e R4 é OCH3l desse modo formando o composto da
fórmula OCH3
H3CO
COCH3
o qual é conhecido pelo nome de 1-Acetil-4,5-diidro-4-(4',5,-dimetoxiindol-3'- il)-1 H-pirazol;
9. um composto de fórmula I em que R1 é OCH3, R2 é hidrogê- nio, R3 é CH2CH2NHCOCH3> e R4 é OCH3, desse modo formando o compos- to da fórmula
CH2CH2NH2COCH3
H3CO
OCH3
o qual é conhecido pelo nome de 4-[2(N-Acetil)-aminoetil]-5,7-dimetoxiindol;
10. um composto de fórmula I em que R1 é OCH3, R2 é CH (CH2NO2)2, R3 é hidrogênio, e R4 é OCH3, desse modo formando o compos- to da fórmula H3CO
CH(CH2NO2)2
OCH3
o qual é conhecido pelo nome de 5,7-Dimetóxi-3-[bis(2-nitrometil)metil]indol;
11. um composto de fórmula I em que Ri é hidrogênio, R2 é CH(CH2N02)2, R3 é OCH3, e R4 é OCH3, desse modo formando o composto da fórmula
OCH3
H3CO
CH(CH2NO2)2
o qual é conhecido pelo nome de 4,5-Dimetóxi-3-[bis(2-nitrometil)metil]indol;
12. um composto de fórmula I em que Ri é OCH3l R2 é H1 R3 é CH(CH2NO2)2l e R4 é OCH3l desse modo formando o composto da fórmula
CH(CH2NO2)2
H3CO
OCH-
o qual e conhecido peío nome u6 S.Z-Diiiieíóxi^-bÍSíriiíromeíilyiTietiiindol; 13. um composto de fórmula I em que R1 é OCH3, R2 é H1 R3 é
COCH3
e R4 é OCH3, desse modo formando o composto da fórmula
N-N
/
COCH3
H3CO
OCH3
o qual é conhecido pelo nome de Ι-ΑοβίίΜ,δ^^ΓΟ^-ίδν'Η^ΐΌβίοχί^οΙ-^'- il)-1 H-pirazol;
14. um composto do nome 5,7-Dimetóxi-4-{2'-nitro-1'-
(nitrometil)etil}indol, cuja síntese é descrita no Exemplo 12;
15. um composto do nome 1-Acetil-4,5-diidro-4-(5',7'- dimetoxiindol-4'-il)-1 H-pirazol, cuja síntese é descrita no Exemplo 13; ou os enantiômeros deles; e um sal farmaceuticamente aceitável ou deriva- do deles.
Métodos de Tratamento
A peie possuí mecanismos de defesa antioxiaanies na forma de enzimas específicas nos ceratinócitos. Tal enzima é a superóxido dismutase (SOD). Sob irradiação UV, os radicais livres esgotam os antioxidantes enzi- máticos e não-enzimáticos endógenos da pele, deixando-a vulnerável ao estresse oxidativo. Portanto, a suplementação de antioxidantes para a pele pode limitar ou impedir o dano à pele ou o câncer induzido por UV. Além dis- so, os diversos efeitos da melatonina indicam que ela desempenha uma fun- ção na modulação da inflamação aguda devido às suas propriedades varre- doras de radicais livres e antioxidantes.
Desse modo, um aspecto preferido da presente matéria refere- se ao uso de composições de derivados de melatonina contendo as mesmas como antioxidantes. Em particular, a presente invenção preferivelmente refe- re-se às composições que protegem dos, ou impedem os, efeitos nocivos dos radicais livres.
Ainda um outro aspecto preferido da presente invenção é dirigi- do para um método de usar os compostos expostos como um antioxidante. Um aspecto adicional da presente invenção é uma composição nutricional, farmacêutica ou cosmética compreendendo uma ou mais das composições expostas e um veículo farmaceuticamente aceitável. Ainda em um outro as- pecto preferido, o método compreende proteger um mamífero contra os efei- tos dos radicais livres por administração a um mamífero necessitado dele de uma quantidade de uma composição compreendendo um ou mais dos com- postos preferidos, que seja efetiva para proteger contra o efeito dos ditos radicais livres. Um outro aspecto preferido da invenção é o uso de um ou mais dos compostos da invenção na manufatura de um medicamento para proteger um mamífero contra os efeitos dos radicais livres. Um outro aspecto preferido da invenção é um ou mais dos compostos da invenção para uso na proteção de um mamífero contra os efeitos dos radicais livres.
Um outro aspecto presentemente preferido é dirigido para um método que compreende proteger um mamífero contra os efeitos dos radi- cais livres, por administração a um mamífero necessitado de uma quantida- de de um ou mais de um composto exposto antioxidante, o qual é efetivo para proteger contra o efeito dos ditos radicais livres. Um outro aspecto pre- < ferido da invenção é o uso de um ou mais dos compostos expostos antioxi- dantes, os quais são efetivos para proteger contra o efeito dos radicais li- vres, na manufatura de um medicamento para proteger um mamífero contra os efeitos dos radicais livres. Um outro aspecto preferido da invenção é um ou mais dos compostos expostos antioxidantes, os quais são efetivos para proteger contra o efeito dos radicais livres, para uso na proteção de um ma- mífero contra os efeitos dos radicais livres.
A melatonina é eficientemente absorvida por meio de diversas rotas de administração e tem um perfil de distribuição único devido a ela es- tar livremente distribuída por todos os compartimentos subcelulares. A mela- tonina cruza as barreiras biológicas, tais como a barreira hematoencefálica e a placenta, com facilidade. Além disso, a melatonina tem uma alta solubili- dade em lipídios, o que permite a administração tópica. Desse modo, seria esperado que os presentes derivados de melatonina possuíssem atributos similares.
Ainda um outro aspecto preferido da presente invenção exposta é dirigida a um método de tratar um estado de doença induzido por radicais livres, selecionado a partir do grupo que consiste em enfisema, hepatite viral, câncer, tuberculose, psoríase, aterosclerose, Iupo eritematoso sistêmico, e 1 20 colesterol LDL elevado, compreendendo a administração de um composto presentemente preferido ou composição contendo um dito composto preferi- do a um mamífero necessitado dele. Um outro aspecto preferido da invenção é o uso de um ou mais dos compostos da invenção na manufatura de um medicamento para o tratamento de estado de doença induzido por radicais livres, selecionado a partir do grupo que consiste em enfisema, hepatite viral, câncer, tuberculose, psoríase, aterosclerose, Iupo eritematoso sistêmico, e colesterol LDL elevado. Um outro aspecto preferido da invenção é um ou mais dos compostos da invenção para uso no tratamento de um estado de doença induzido por radicais livres, selecionado a partir do grupo que consis- te em enfisema, hepatite viral, câncer, tuberculose, psoríase, aterosclerose, Iupo eritematoso sistêmico, e colesterol LDL elevado. Um método preferido adicional compreende tratar um paciente que sofre de uma doença inflama- tória crônica por administração de uma quantidade terapeuticamente efetiva de um ou mais dos compostos presentemente preferidos a um mamífero necessitado dele. Um outro aspecto preferido da invenção é o uso de um ou mais dos compostos da invenção na manufatura de um medicamento para tratar um paciente que sofre de uma doença inflamatória crônica. Um outro aspecto preferido da invenção é um ou mais dos compostos da invenção para uso no tratamento de um paciente que sofre de uma doença inflamató- ria crônica.
Os derivados de melatonina acima mencionados e as composi- ções contendo estes derivados como agentes ativos atuam como antioxidan- tes e varredores de radicais livres efetivos. Portanto, os derivados de mela- tonina acima mencionados são efetivos no tratamento dos estados de doen- ça induzidos por radicais livres acima mencionados.
Um outro aspecto preferido é dirigido a um método de prolongar a meia-vida dos artigos para o cuidado cosmético e pessoal que sejam sus- cetíveis ao ranço, compreendendo misturar um ou mais compostos preferi- dos com um artigo para o cuidado cosmético ou pessoal.
Os compostos antioxidantes preferidos da presente matéria, Ci- teis nestes métodos, incluem os compostos de fórmula (I), em que:
Ri é hidrogênio, alquila, alquenila, alcóxi, ou alquenóxi;
R2 é hidrogênio, Ci-C6 alquila (CH2NO2)n, C2-C6 alquenila (CH2NO2)n, C1-C6 alquila-NHCOCH3, C2-C6 alquenila-NHCOCH3, cicloalquila, cicloalquenila, arila, heteroarila, C1-C6 alquila-NH2, ou C2-C6 alquenila-NH2;
R3 é hidrogênio, CO(CrC6 alquila), CO(C2-C6 alquenila), CrC6 alquila-NHCOCH3, C2-C6 alquenila-NHCOCH3, alcóxi, alquenóxi, CrC6 alqui- la (CH2NO2)n, C2-C6 alquenila (CH2NO2)n, cicloalquila, cicloalquenila, arila, ou heteroarila;
R4 é hidrogênio, alcóxi, ou alquenóxi; e
η representa 1, 2, ou 3.
Ainda em uma outra modalidade preferida, um composto antio- xidante da presente invenção está presente como um agente ativo juntamen- te com um veículo farmaceuticamente aceitável, em uma composição nutri- cional, farmacêutica ou cosmética.
Ainda em um outro método particularmente preferido, um com- posto antioxidante da presente invenção é administrado para proteger um mamífero contra os efeitos dos radicais livres. Administração dos Derivados de Melatonina
A presente invenção também se caracteriza pela formulação dos derivados de melatonina preferidos de fórmula geral (I) como agentes ativos antirradicais livres em composições cosméticas para melhorar o aspecto da pele, do couro cabeludo, ou do cabelo.
As composições preferidas são preferivelmente composições cosméticas para controlar o dano causado pelos radicais livres à pele, ao couro cabeludo ou ao cabelo. Assim, a presente invenção também se carac- teriza por um tratamento ou regime cosmético que envolva melhorar o as- pecto da pele, do couro cabeludo e/ou do cabelo, aplicando-se topicamente à pele e/ou ao couro cabeludo e/ou ao cabelo uma composição compreen- dendo, como um agente ativo antirradicais livres, uma quantidade efetiva de um derivado de melatonina preferido, conforme descrito neste documento.
Além disso, as composições preferidas podem também ser composições dermatológicas e, neste caso, a presente invenção também inclui a formulação dos derivados de melatonina preferidos, conforme descri- tos neste documento, em composições farmacêuticas para o tratamento dermatológico do dano causado pelos radicais livres.
As composições cosméticas ou dermatológicas nas quais os de- rivados de melatonina preferidos são formulados podem existir em qualquer forma farmacêutica para aplicação tópica, oral, ou outra aplicação que seja normal nesta técnica. As composições preferidas podem estar em qualquer forma, incluindo, sem limitação, uma solução aquosa, uma suspensão oleo- sa, uma dispersão em uma loção, emulsões de consistência líquida ou semi- líquida, obtidas por dispersão de uma fase graxa em uma fase aquosa (óleo em água) ou, inversamente, por dispersão de uma fase aquosa em uma fase graxa (água em óleo), cremes, géis, comprimidos, cápsulas, microcápsulas ou micropartículas, ou dispersões de vesículas do tipo iônico e/ou não- iônico. A formulação das composições nas formas acima mencionadas é bastante conhecida na técnica.
As composições de acordo com a presente invenção podem também estar na forma de preparações sólidas, incluindo, sem limitação, os sabões ou as barras de limpeza.
As composições preferidas podem também ser acondicionadas na forma de uma composição de aerossol também compreendendo um pro- pulsor sob pressão.
As composições cosméticas ou dermatológicas preferidas po- dem também conter aditivos e adjuvantes que sejam comuns nas técnicas cosméticas ou dermatológicas, tais como agentes gelificantes hidrofílicos ou lipofílicos, aditivos hidrofílicos ou lipofílicos, conservantes, antioxidantes, sol- ventes, fragrâncias, cargas, agentes protetores, absorvedores do odor e co- rantes e colorantes. As quantidades destes diversos aditivos e adjuvantes são aquelas convencionalmente usadas nestes campos.
Na medida em que eles não interfiram com a atividade dos deri- vados de melatonina expostos, as composições de acordo com a presente matéria podem conter outros agentes ativos, pretendidos, em particular, para a prevenção e/ou o tratamento das condições/doenças da pele. Veículos Tópicos Farmaceuticamente Aceitáveis
As composições presentemente preferidas nos métodos de tra- tamento descritos utilizam um veículo tópico farmaceuticamente aceitável para administrar as composições de derivados de melatoriina à pele de um paciente necessitado delas.
Os veículos tópicos farmaceuticamente aceitáveis preferidos po- dem incluir pelo menos uma substância que forme estruturas Iamelares com a água, os exemplos não-limitativos, preferidos, das substâncias que formam estruturas Iamelares com a água, úteis neste documento, incluem os mono- glicerídeos, os diglicerídeos, os monoglicerídeos de cadeias médias destila- dos, os esfinoglipídeos, os fosfolipídios, os álcoois graxos, os ácidos graxos, os sabões, os monoésteres de ácidos graxos, os diésteres de ácidos graxos, a sacarose, a glicose, os esteróis, os monoésteres de ácidos graxos e este- <· róis, os diésteres de ácidos graxos e esteróis, os derivados de glicol dos es- teróis, os seus derivados, os seus metabólitos, e as suas misturas.
Em uma outra modalidade preferida, os presentes veículos tópi- cos podem adicionalmente incluir pelo menos um componente selecionado a partir do grupo que consiste em S-adenosilmetionina, acetil-colina, colina, glicofosfocolina, fosfatidilcolina, lisofosfatidilcolina, carnatina, acilcarnatina, esfingomielina, seus derivados, seus metabólitos, e suas misturas.
Ainda em uma outra modalidade preferida, os presentes veículos tópicos contêm e/ou são formados como um meio hidrofílico. Excipientes Dermatoloqicamente Aceitáveis
As composições preferidas discutidas neste documento podem adicionalmente compreender pelo menos um excipiente dermatologicamente aceitável, comumente conhecido para aqueles versados na técnica como úteis nas composições tópicas. Os exemplos preferidos, não-limitativos de excipientes dermatologicamente aceitáveis, úteis nestes métodos, são aque- les selecionados a partir do grupo que consiste em umidificantes, conservan- tes, agentes gelificantes, colorantes ou pigmentos, varredores de radicais, tensoativos, emulsificantes, modificadores do pH, agentes quelantes, seus derivados, e suas misturas.
1 20 Umidificantes
As composições presentemente preferidas podem opcionalmen- te conter adicionalmente pelo menos um umidificante. De preferência, os métodos presentemente preferidos podem compreender cerca de 0,01% a cerca de 10% em peso de pelo menos um umidificante. Os exemplos não- limitativos, preferidos, de umidificantes incluem a glicerina, o pentileno glicol, o butileno glicol, o polietileno glicol, o pirrolidona carboxilato de sódio, os al- fa-hidróxi ácidos, os beta-hidróxi ácidos, os álcoois poliídricos, os polióis eto- xilados e propoxilados, os polióis, os polissacarídeos, o pantenol, o hexileno glicol, o propileno glicol, o dipropileno glicol, o sorbitol, os seus derivados, e as suas misturas. Conservantes
As composições presentemente preferidas podem opcionalmen- te conter adicionalmente pelo menos um conservante. Os exemplos não- limitativos, preferidos, de conservantes incluem o glicerol, o sorbitol, o álcool benzílico, o metil parabeno, o etil parabeno, os seus derivados, e as suas misturas.
O conservante está preferivelmente presente em uma quantida- de de cerca de 0,1% a cerca de 2,5% em peso do peso total da composição. Agentes Gelificantes
As composições presentemente preferidas podem opcionalmen- te conter adicionalmente um agente gelificante. Os exemplos não-limitativos, preferidos, de agentes gelificantes incluem os diversos agentes de celulose, tais como os polímeros celulósicos, a metilcelulose, a hidroxietilcelulose, a hidroxipropilcelulose, e a hidroxipropilmetilcelulose. Os exemplos não- limitativos adicionais de agentes gelificantes incluem a goma-arábica, a go- ma de tragacanto, a goma de alfarroba, a goma guar, a goma xantana, a goma de celulose, o carbômero de sódio, o carbômero, os polímeros polia- crílicos, os seus derivados, e as suas misturas. Os outros agentes gelifican- tes adequados que podem ser úteis nas presentes composições incluem os agentes gelificantes aquosos, tais como os polímeros neutros, aniônicos, e catiônicos, os seus derivados, e as suas misturas.
Os polímeros ilustrativos que podem ser úteis nas composições preferidas sob esse aspecto incluem os polímeros de carbóxi vinila, tais co- mo o carboxipolimetileno. Os agentes gelificantes adicionalmente preferidos incluem os polímeros Carbopol® e Carbomer® (isto é, os polímeros poliacríli- cos), tal como está disponível da Noveon Inc., Cleveland, OH. Os outros a- gentes gelificantes preferidos incluem o polímero Pemulen® (isto é, o políme- ro poliacrílico), tal como está disponível da Noveon Inc., Cleveland, OH.
O agente gelificante está preferivelmente presente nas presen- tes composições em uma quantidade de cerca de 0,01% a cerca de 10%, mais preferivelmente de cerca de 0,1% a cerca de 5%, e mais preferivelmen- te ainda de cerca de 0,1% a cerca de 2%, em peso. Emulsificantes
As composições presentemente preferidas podem opcionalmen- te conter adicionalmente um emulsificante. De preferência, as composições presentemente preferidas compreendem cerca de 0,05% a cerca de 15% em peso, e mais preferivelmente de cerca de 0,5% a cerca de 10% em peso de pelo menos um emulsificante. Em uma modalidade preferida, o emulsificante pode ser um emulsificante poliacrílico.
Os exemplos não-limitativos, preferidos de emulsificantes espe- cíficos, úteis neste aspecto, incluem os ésteres de glicol, os ácidos graxos, os álcoois graxos, os ésteres de glicol de ácidos graxos, os ésteres graxos, os éteres graxos, os ésteres de glicerina, os ésteres de propileno glicol, os ésteres de ácidos graxos de polietileno glicol, os ésteres de ácidos graxos de polipropileno glicol, os ésteres de sorbitol, os ésteres de anidridos de sorbi- tan, os copolímeros de ácidos carboxílicos, os ésteres e os éteres de glico- se, os éteres etoxilados, os álcoois etoxilados, os fosfatos de alquila, os fos- fatos de éteres de polioxietileno graxos, as amidas de ácidos graxos, os Iac- tilatos de adia, os sabões, o monolaurato de sorbitan de polietileno glicol 20 (polissorbato 20), o esterol de soja de polietileno glicol 5, o steareth-2, o ste- areth-20, o steareth-21, o ceteareth-20, o diestearato de éter de metil glicose de PPG-2, o ceteth-10, o polissorbato 80, o fosfato de cetila, o cetil fosfato de potássio, o cetil fosfato de dietanolamina, o polissorbato 60, o estearato de glicerila, o estearato de PEG-100, os seus derivados, e as suas misturas.
Quaisquer outros emulsificantes, conhecidos para aqueles ver- sados na técnica como úteis na formação de composições tópicas, são adi- cionalmente contemplados neste documento. Modificadores do pH
As composições presentemente preferidas podem opcionalmen- te conter adicionalmente um modificador do pH. De preferência, as composi- ções presentemente preferidas compreendem cerca de 0,001% a cerca de 1% em peso de um modificador do pH. Os exemplos não-limitativos preferi- dos de modificadores do pH incluem os hidróxidos inorgânicos, os óxidos inorgânicos, os sais inorgânicos de ácidos fracos, os seus derivados, e as suas misturas.
Os exemplos não-limitativos preferidos de hidróxidos inorgâni- cos, úteis como modificadores do pH, incluem o hidróxido de amôriio, o hi- dróxido de metal alcalino, os hidróxidos de metais alcalino-terrosos, os seus derivados, e as suas misturas.
Os hidróxidos inorgânicos preferidos, úteis como modificadores do pH, incluem o hidróxido de amônio, os hidróxidos de metais alcalinos mo- novalentes, tais como o hidróxido de sódio e o hidróxido de potássio, os hi- dróxidos de metais alcalino-terrosos divalentes, tais como o hidróxido de cál- cio e o hidróxido de magnésio, os seus derivados, e as suas misturas.
Os exemplos não-limitativos, preferidos, de óxidos inorgânicos, úteis como modificadores do pH, incluem o óxido de magnésio, o óxido de cálcio, os seus derivados, e as suas misturas.
Os exemplos não-limitativos, preferidos, de sais inorgânicos de ácidos fracos, úteis como modificadores do pH, incluem o fosfato de amônio (dibásico), os sais de metais alcalinos de ácidos fracos, tais como o acetato de sódio, o borato de sódio, o metaborato de sódio, o carbonato de sódio, o bicarbonato de sódio, o fosfato de sódio (tribásico), o fosfato de sódio (dibá- sico), o carbonato de potássio, o bicarbonato de potássio, o citrato de potás- sio, o acetato de potássio, o fosfato de potássio (dibásico), o fosfato de po- tássio (tribásico), os sais de metais alcalino-terrosos de ácidos fracos, tais como o fosfato de magnésio e o fosfato de cálcio, os seus derivados, e as suas misturas. Umectantes
As composições presentemente preferidas podem opcionalmen- te conter adicionalmente um umectante. Os exemplos não-limitativos preferi- dos de umectantes, úteis neste aspecto, incluem o sorbitol, o xarope de sor- bitol, o maltitol E965, o maltitol, o xarope de maltitol, a polidextrose E1200, o triacetato de glicerila E1518, a triacetina, o triacetato de glicerila, o triacetato de 1,2,3-propanotriíla, o triacetato de 1,2,3-propanotriol, o triacetilglicerol, o propileno glicol E1520, o 1,2-propanodiol, o 1,2-diidroxipropano, o metiletile- no glicol, o propano-1,2-diol, o sorbitol E420, o propileno glicol, os ésteres de polietileno glicol (PEG), o estearato de PEG-20, o estearato de PEG-40, o estearato de PEG-150, o diestearato de PEG-150, o estearato de PEG-100, 0 laureth-12, ο ceteareth-20, ο laureth-23, ο glycereth-7, ο glycereth-12, ο glycereth-26, ο PEG-4, ο PEG-6, ο PEG-8, ο PEG-12, ο PEG-32, ο PEG-75, ο PEG-150, os seus derivados, e as suas misturas.
Agentes Quelantes
As composições presentemente preferidas podem opcionalmen- te conter adicionalmente um agente quelante. De preferência, as composi- ções presentemente preferidas compreendem cerca de 0,01% a cerca de
1 % em peso de um agente quelante. Os exemplos não-limitativos preferidos de agentes quelantes incluem o ácido cítrico, o (mono) citrato de isopropila, o citrato de estearila, o citrato de lecitina, o ácido glicônico, o ácido tartárico, o ácido oxálico, o ácido fosfórico, o tetrapirofosfato de sódio, o monofosfato de potássio, o hexametafosfato de sódio, o hexametafosfato de cálcio, o sorbitol, a glicina (ácido aminoacético), a metil glucamina, a trietanolamina (trolamina), o EDTA, a DEG (diidroxietilglicina), o DPTA (ácido dietileno tria- mina pentaacético), o NTA (Ácido Nitrilotriacético), o HEDTA (ácido N- (hidroxietil)-etilenotriaminatriacético), os aminocarboxilatos, o dimercaperol (BAL), o ácido larixínico (Maltol), os aglutinantes unidentados (íons fluoreto e cianeto), a difeniltiocarbazona, a O-fenantrolina, o difenilamina sulfonato de bário, o glico-heptonato de sódio, a 8-hidroxiquinolina, os complexos de ole- fina (tais como o diciclopentadienil ferro), as porfirinas, os fosfonatos, os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, os seus derivados, e as suas mistu- ras.
Além daqueles enumerados acima, qualquer outro umidificante, conservante, agente gelificante, colorante ou pigmento, varredor de radical, tensoativo, emulsificante, modificador do pH, agente quelante, ou outro exci- piente dermatologicamente aceitável, comumente conhecido para aqueles versados na técnica como úteis em composições tópicas, é contemplado como útil nos métodos descritos neste documento. Ademais, qualquer veícu- lo tópico não-tóxico, inerte, e efetivo pode ser usado para formular as com- posições descritas neste documento. Serão úteis nestas composições veícu- los bastante conhecidos, usados para formular outras composições terapêu- ticas tópicas para administração aos seres humanos. Os exemplos destes componentes que são bastante conhecidos para aqueles de habilidade na técnica são descritos no The Merck Index. Décima Terceira Edição, Budavari e col., Eds., Merck & Co., Inc., Rahway, N.J., (2001); na CTFA (Cosmetic, Toiletry, and Fragrance Association) International Cosmetic Inqredient Dicti- onarv and Handbook. Décima Edição (2004); e no "Inactive Ingredient Gui- de", U.S. Food and Drug Administration (FDA) Center for Drug Evaluation and Research (CDER) Office of Management, janeiro de 1996, cujos conte- údos são, pelo presente, incorporados por referência em sua totalidade. Os exemplos de tais excipientes, veículos e diluentes farmaceuticamente acei- táveis, úteis, incluem a água destilada, a solução salina fisiológica, a solução de Ringer, a solução de dextrose, a solução de Hank, e o DMSO, que estão entre aqueles preferidos para uso neste documento.
Estes outros componentes inativos adicionais, bem como as formulações efetivas e os procedimentos de administração, são bastante conhecidos na técnica e são descritos em compêndios padrões, tais como Goodman and Gillman's: The Pharamcoloqical Bases of Therapeutics. 8â Ed., Gilman e col. Eds. Pergamon Press (1990) e Reminqton1S Pharmaceuti- cal Sciences, M- Ed., Mack Publishing Col., Easton, Pa. (1990), ambos os quais são incorporados por referência neste documento em sua totalidade.
Em uma outra modalidade particularmente preferida, as compo- sições farmacêuticas presentemente preferidas, nos métodos descritos, são formuladas em uma loção, creme, unguento, gel, suspensão, emulsão, es- puma, aerossol, ou outra forma de dosagem tópica farmaceuticamente acei- tável. Dosagem
Os níveis de dosagem apropriados para os agentes de deriva- dos de melatonina contemplados nos métodos preferidos são bastante co- nhecidos para aqueles versados na técnica e são selecionados para maxi- mizar o tratamento das condições da pele anteriormente descritas.
Se desejado, outros agentes terapêuticos podem ser emprega- dos em conjunção com aqueles proporcionados nos métodos acima descri- tos. A quantidade de ingredientes farmaceuticamente ativos que podem ser combinados com os materiais veículos, para produzir uma forma de dosa- gem individual, variará dependendo do hospedeiro tratado, da natureza da doença, do distúrbio, ou da condição, e da natureza dos ingredientes ativos.
Os métodos farmacêuticos preferidos podem ser doses diárias individuais ou múltiplas. Em uma modalidade preferida, as composições far- macêuticas dos métodos descritos são dadas de uma a três vezes diaria- mente. Uma estratégia preferida é começar com uma dose baixa duas vezes ao dia e lentamente desenvolver até doses maiores, se necessário.
Entende-se, entretanto, que um nível de dose específico para qualquer paciente particular variará dependendo de uma variedade de fato- res, incluindo a atividade do protetor e/ou do emoliente e do agente farma- ceuticamente ativo da pele específico; a idade, o peso do corpo, a saúde geral, o sexo e a dieta do paciente; o tempo de administração; a taxa de ex- creção; as possíveis combinações de fármacos; a gravidade da condição particular que está sendo tratada; e a forma de administração. Alguém ver- sado na técnica reconheceria a variabilidade de tais fatores e seria capaz de estabelecer níveis de doses específicos usando não mais do que experimen- tação de rotina.
As formulações farmacêuticas ideais serão determinadas por alguém versado na técnica, dependendo de considerações tais como a combinação de agentes farmaceuticamente ativos particulares e a dosagem desejada. Ver, por exemplo, "Remington's Pharmaceutical Sciences", 18aed (1990, Mack Publishing Co., Easton, PA 10842), págs. 1435-1712, cuja di- vulgação é pelo presente incorporada por referência. Tais formulações po- dem influenciar o estado físico, a estabilidade, a taxa de liberação in vivo, e a taxa de depuração in vivo dos lipídios essenciais.
Em uma outra modalidade preferida, as presentes composições preferidas podem ser usadas em combinação com uma forma de dosagem farmacêutica adicional, para aumentar a sua eficácia no tratamento de quaisquer dos distúrbios descritos neste documento. Neste aspecto, as pre- sentes composições preferidas podem ser administradas como parte de um regime que adicionalmente inclui qualquer outra substância farmacêutica e/ou forma de dosagem farmacêutica conhecida na técnica como efetiva pa- ra o tratamento de quaisquer destes distúrbios.
Similarmente, um agente farmaceuticamente ativo, tópico, adi- cional, pode ser adicionado às presentes composições preferidas para au- mentar a sua eficácia. Desse modo, este agente adicional ou forma de do- sagem farmacêutica adicional pode ser aplicada a um paciente direta ou in- diretamente, e concomitante ou seqüencialmente, com as composições pre- feridas descritas neste documento.
Em uma modalidade neste aspecto, a presente composição pre- ferida e a forma de dosagem farmacêutica adicional podem ser administra- das a um paciente ao mesmo tempo. Em uma modalidade alternativa, uma das presentes composições preferidas e a forma de dosagem farmacêutica adicional podem ser administradas de manhã e a outra pode ser administra- da à noite. EXEMPLOS
VISÃO GERAL DOS EXEMPLOS
Desenvolveu-se uma série de derivados de melatonina com ati- vidade antioxidante, conforme determinada por um ensaio de peroxidação de lipídio em extratos de cérebro. Os exemplos a seguir mostram os méto- dos e os resultados de testes da melatonina e dos derivados de melatonina e a sua capacidade de proteger contra a peroxidação do lipídio e a capaci- dade de varrer os radicais de hidroxila. A melatonina e os derivados de me- latonina mostraram atividade significativa nesta área. Síntese dos Derivados de Melatonina
Os exemplos a seguir ilustram o processo pelo qual foram sinte- tizados os presentes derivados de melatonina. Além disso, os exemplos a seguir são ilustrativos dos métodos preferidos e não são pretendidos serem limitações sobre eles. Todas as porcentagens são baseadas na porcenta- gem em peso das formulações finais preparadas, a não ser que de outro modo indicado, e todos os totais são iguais a 100% em peso. EXEMPLO 1
5-Metóxi-3-bis(nitrometil)metilindol Uma solução de 5-metoxiindol-3-carbaldeído (7,96 g, 0,045 mol) e acetato de amônio (2,75 g, 0,035 mol) em nitrometano (50 cm3) foi refluxa- da sob nitrogênio, por 7 horas, usando o método de John E. Macor e col. A mistura foi concentrada sob vácuo e dividida entre a água e o acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada com Na2SO4, e evaporada sob vácuo para produzir o 5-metóxi-3-bis(nitrometil)metilindol. EXEMPLO 2
N-Acetilmelatonina, 2-Acetilmelatonina, e 4-Acetilmelatonina
A uma solução de melatonina (0,47 g, 2,02 mmols) em dicloro- metano (15 cm3) foi adicionado o cloreto de alumínio (0,28 g, 2,05 mmols), seguido pelo cloreto de acetila (0,15 cm3, 2,06 mmols), e a mistura foi reflu- xada por 7 horas, sob nitrogênio. O HCI (20 cm3, 0,1 M) foi adicionado para reagir com o cloreto de alumínio em excesso e a mistura foi ajustada para pH 11 usando o NaOH aquoso a 1 M; então extraída com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com Hidrocarbonato de sódio aquoso saturado e Cloreto de sódio aquoso saturado, então secada sobre sulfato de magnésio. Após evaporação do solvente, o resíduo foi cromatografado sobre sílica, u- sando éter de petróleo e isopropanol (8:2, v/v), para produzir a 1- acetilmelatonina (0,12 g, 23 %) como um sólido marrom. O segundo produto, 1 20 2-acetilmelatonina, na forma de um sólido branco. O terceiro produto era a 4- acetilmelatonina. EXEMPLO 3
1-Aceti 1-4. 5-diidro-4-(5'-metoxiindol-3'-il)-1/-7-pirazol
A uma suspensão agitada de LiAIH4 (1,83 g) em THF anidro (17 cm3), sob N2, foi adicionada, gota a gota, uma mistura de 5-metóxi-3-(2'- nitroetenil)indol e 5-metóxi-3-bis(nitrometil)metilindol (1,76 g) no THF (17 cm3). Então, a mistura foi refluxada por 3 horas usando o método de Spado- ni e col. Após esfriar para 0°C, a água foi adicionada, gota a gota, para rea- gir com o hidreto em excesso. A mistura foi filtrada através de Celite e o fil- trado concentrado sob vácuo e dividido entre a água e o acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada (MgSO4) e concentrada sob vácuo para dar um sólido bruto. Sem ser purificada, a mistura foi dissol- vida em THF (25 cm3) em um banho de água-gelo, ao qual foram adiciona- dos a TEA (2,8 cm3) e o anidrido acético (1,8 cm3). O banho de gelo foi re- movido e a solução foi agitada por 15 horas, usando o método de Spadoni e col. O solvente foi evaporado sob vácuo e o resíduo foi absorvido em acetato de etila e lavado com uma solução aquosa saturada de NaHCO3, seguida por solução saturada de NaCI. A camada orgânica foi secada com MgSO4 e concentrada para dar um sólido bruto, o qual foi cromatografado sobre sílica, usando diclorometano : metanol (98 : 2), para dar 0,16 g de 1-acetil-4,5- diidro-^õ-metoxiindol-S-iO-IH-pirazol como um óleo marrom. EXEMPLO 4
1-Acetil-4, 5-diidro-4-C5'. 7'-dimetoxiindol-3'-il)-1H-pirazol
A uma solução agitada de LiAIH4 (0,45 g, 12,2 mmols) em THF anidro (10 cm3), sob N2, foi adicionada, gota a gota, uma solução de 5, 7- dimetóxi-3-bis(nitrometil)-metilindol (0,48 g, 1,7 mmol) em THF anidro, então a mistura foi refluxada por 4 horas usando o método de Spadoni e col. Após esfriar até 0°C, a água foi adicionada, gota a gota, para reagir com o hidreto em excesso. A mistura foi filtrada através de Celite e o filtrado concentrado sob vácuo e dividido entre água e acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada com MgSO4 e concentrada sob vácuo para dar um sólido bruto. Sem ser purificada, a mistura foi dissolvida em THF (14 cm3) em um banho de água-gelo e a TEA (1,2 cm3) e o anidrido acético (0,74 cm3) foram adicionados. O banho de gelo foi removido e a solução agi- tada por 15 horas usando o método de Gilberto Spadoni e col. O solvente foi evaporado sob vácuo, e o resíduo foi absorvido em acetato de etila e lavado com solução aquosa saturada de NaHCO3, seguida por solução saturada de NaCI. A camada orgânica foi secada com MgSO4 e concentrada para dar um sólido bruto, o qual foi cromatografado sobre sílica, usando acetato de etila : gasolina (8 : 2), para dar 60,8 mg (13 %) de 1-acetil-4, 5-diidro-4-(5', T- dimetoxiindol-3'-il)-1H-pirazol como um óleo marrom. EXEMPLO 5
4, 5-Diidro-4-(5'-metoxiindol-3'-il)-3H-pirazol-N1 -óxido
A uma solução de ditionito de sódio (85%, 16 g) em água desti- *■ Iada (68 cm3) foi adicionada, gota a gota, uma solução de 5-metóxi-3- bis(nitrometil)metilindol 17 (1,00 g, 3,6 mmols) em NaOH (2%, 54 cm3), com agitação, usando o método de Bezverkhii. A mistura foi aquecida a 70°C por 4 horas. Após a mistura ser esfriada e ajustada para pH 10, ela foi extraída com acetato de etila. A camada de acetato de etila foi secada com MgSO4 e concentrada para coletar um óleo bruto, o qual foi cromatografado sobre síli- ca, usando gasolina : acetato de etila (4 : 6) para dar o 4, 5-diidro-4-(5'- metoxiindol-3'-il)-3H-pirazol-N1-óxido (0,17 g, 20 %). EXEMPLO 6 4-Metoximelatonina
A uma solução gelada de 4, 5-dimetoxitriptamina (0,24 g, 1,1 mmol) em THF (10 cm3) foram adicionados a TEA (0,75 cm3) e o anidrido acético (0,44 cm3). O banho de gelo foi removido e a solução foi agitada por 7 horas usando o método de Spadoni e col. O solvente foi evaporado sob vácuo e o resíduo foi absorvido em acetato de etila e lavado com uma solu- ção aquosa saturada de NaHCO3, seguida por solução saturada de NaCI. A camada orgânica foi secada com MgSO4 e concentrada para dar um sólido bruto, o qual foi cromatografado sobre sílica, usando acetato de etila : gaso- lina (9:1), para dar 0,24 g (48 %) de 4-metoximelatonina como um óleo vis- 1 20 coso marrom. EXEMPLO 7
4, 5-Dimetóxi-3-(2-nitroetenil)-indol
Uma solução de 4, 5-dimetoxiindol-3-carbaldeído (0,21 g, 1,02 mmol) e acetato de amônio (0,1268 g, 160 mmol), em nitrometano (10 cm3), foi agitada a 70-75°C, sob nitrogênio, por 11 horas, usando o método de Macor e col. A mistura foi concentrada sob vácuo e dividida entre a água e o acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada com MgSO4, e evaporada sob vácuo para proporcionar o dimetóxi-3-(2- nitroetenil)indol (0,25 g, 99 %) como um sólido marrom. EXEMPLO 8
1 -Acetil-4,5-diidro-4-(4'.5'-dimetoxiindol-3'-il)-1 H-pirazol
A uma suspensão agitada de LiAIH4 (0,97 g, 21,1 mmoles) em THF anidro (15 cm3), sob N2, foi adicionada, gota a gota, uma mistura de 4, 5-dimetóxi-3-(2'-nitroetenil)indol e 4, 5-dimetóxi-3-bis(nitrometil)metilindol (1,1 g) em THF (15 cm3), então a mistura foi refluxada por 3 horas usando o método de Gilberto Spadoni e col. Após esfriar para O0C1 a água foi adicio- nada, gota a gota, para reagir com o hidreto em excesso. A mistura foi filtra- da através de Celite e o filtrado concentrado sob vácuo e dividido entre a água e o acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, se- cada com MgSO4, e concentrada sob vácuo para dar um sólido bruto. Sem ser purificada, a mistura foi dissolvida no (15 cm3) em um banho de água- gelo, então a TEA (1,3 cm3) e o anidrido acético (0,80 cm3) foram adiciona- dos. O banho de gelo foi removido e a solução foi agitada por 15 horas u- sando o método de Spadoni e col. O solvente foi evaporado sob vácuo, e o resíduo foi absorvido em acetato de etila e lavado com uma solução aquosa saturada de NaHCO3, seguida por solução saturada de NaCI. A camada or- gânica foi secada com MgSO4 e concentrada para dar um sólido bruto, o qual foi cromatografado sobre sílica, usando acetato de etila : gasolina (9 : 1), para dar 0,13 g de 1-acetil-4, õ-diidro^^.õ-dimetoxiindol-SMO-IH- pirazol como um óleo marrom. EXEMPLO 9
4-[2'-(N-Acetil)aminoetil1-5. 7-dimetoxiindol
A uma solução gelada de 4- (2'-aminoetil)-5, 7-dimetoxiindol (0,29 g, 1,3 mmol) no (10 cm3) foram adicionados a TEA (0,9 cm3) e o ani- drido acético (0,5 cm3). O banho de gelo foi removido e a solução agitada por 15 horas, usando o método de Spadoni e col. O solvente foi evaporado sob vácuo, e o resíduo foi absorvido em acetato de etila e lavado com uma solução aquosa saturada de NaHCO3, seguida por solução saturada de Na- Cl. A camada orgânica foi secada com MgSO4 e concentrada para dar um sólido bruto, o qual foi cromatografado sobre sílica, usando acetato de etila: metanol (95 : 5), para dar o 4-[2*-(N-acetil)aminoetil]-5, 7-dimetoxiindol (0,19 g, 54 %) como um óleo viscoso marrom. EXEMPLO 10
5. 7-Dimetóxi-3-bis(nitrometiOmetilindol * Uma solução de uma mistura contendo 5, 7-dimetoxiindol-3-
carbaldeído e 4-carbóxi-5, 7-dimetoxiindol (2,93 g, 14 mmoles) e acetato de amônio (0,89 g, 11,6 mmoles) em nitrometano (40 cm3) foi aquecida a 80°C, sob nitrogênio, por 7 horas. A mistura foi concentrada sob vácuo e dividida entre a água e o acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com NaH- CO3 saturado aquoso e salmoura, secada com MgSO4, e evaporada sob vácuo para coletar um sólido bruto, o qual foi cromatografado sobre sílica, usando gasolina : acetato de etila (7 : 3), para dar o 5, 7-dimetóxi-3- bis(nitrometil)metilindol como um sólido marrom. EXEMPLO 11
4,5-Dimetóxi-3-bis(nitrometinmetilindol
Uma solução de 4, 5-dimetoxiindol-3-carbaldeído (0,10 g, 0,48 mmol) e hidróxido de sódio (20 mg, 98%) em nitrometano (5 cm3) foi refluxa- da sob nitrogênio, por 4 horas. A mistura foi concentrada sob vácuo e dividi- da entre a água e o acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com NaHCO3 saturado aquoso e salmoura, secada com MgSO4, e evaporada sob vácuo para coletar um sólido bruto, o qual foi cromatografado sobre síli- ca, usando gasolina : acetato de etila (8 : 2), para dar o 4, 5-dimetóxi-3- bis(nitrometil)metilindol como um sólido amarelo-claro (77 mg, 51%).
- 20 EXEMPLO 12
J-Dimetóxi-4-(2'-nitro-1 WnitrometiOetiIlindoI
Uma solução de 5,7-dimetóxi-4-nitroetenilindol (0,82 g, 3,3 mmo- les) e NaHCO3 (0,33 g) em nitrometano (15 cm3) foi refluxada sob nitrogênio, por 30 horas. A mistura foi então concentrada sob pressão reduzida e então dividida entre a água (10 cm3) e o acetato de etila (10 cm3). A camada orgâ- nica foi lavada com NaHCO3 aquoso saturado (10 cm3), então salmoura (10 cm ), secada sobre MgSO4 e evaporada sob pressão reduzida para dar um sólido bruto, o qual foi purificado por cromatografia sobre sílica, eluindo com gasolina : acetato de etila (80 : 20) para dar o õJ-dimetóxi^-^-nitro-r- (nitrometil)etil}indol como um sólido amarelo claro (0,64 g, 63 %). EXEMPLO 13
1-Acetil-4,5-diidro-4-(5'.7'-dimetoxiindol-4'-il)-1 H-Dirazol
A uma suspensão agitada de LiAIH4 (0,44 g, 11,6 mmoles) em THF anidro (15 cm3), sob nitrogênio, foi adicionada, gota a gota, uma mistura de 5,7-dimetóxi-4-{2'-nitro-1'-(nitrometil)etil}indol (0,6 g, 1,9 mmol) em THF (15 cm3), então a solução foi refluxada por 1 hora, de acordo com o método de Spadoni e col. Após esfriar para O0C, a água foi adicionada, gota a gota, para decompor o hidreto em excesso, a mistura foi filtrada através de celite e o filtrado concentrado sob pressão reduzida, então dividido entre a água (10 cm ) e o acetato de etila (10 cm ). A camada orgânica foi lavada com sal- moura (10 cm3), secada sobre MgSO4 e concentrada sob pressão reduzida para dar um sólido bruto. Este sólido bruto foi dissolvido em THF (10 cm3) em um banho de gelo-água, então a trietilamina (1,2 cm3) e o anidrido acéti- co (0,73 cm3) foram adicionados. O banho de gelo foi removido e a solução foi agitada por 15 horas. O solvente foi evaporado sob vácuo e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila (15 cm3), lavado com uma solução aquosa saturada de NaHCO3 (15 cm3), seguida por solução saturada de NaCI (15 cm3). A camada orgânica foi secada sobre MgSO4 e concentrada para dar um sólido bruto, o qual foi purificado por cromatografia sobre sílica, eluindo com acetato de etila : gasolina (60 : 40), para dar o 1-acetil-4,5-diidro-4- (5',7'-dimetoxiindol-4'-il)-1/-/-pirazol (0,086 g, 16%). EXEMPLO 14
Teste antioxidante - ensaio de TBA Reagentes1 Substâncias Químicas e Equipamento
O ácido ascórbico e o gaiato de propila foram adquiridos da Al- drich. O n-butanol e o etanol foram adquiridos da BDH. O hidroxitolueno buti- Iado (BHT), o extrato de cérebro bovino, o FeCI3,' o ácido tiobarbitúrico (TBA) e os comprimidos de PBS (solução salina tamponada com fosfato) foram adquiridos da Sigma. Para as medições espectroscópicas foi usado um Es- pectrômetro UNICAM UVNIS (UV2). Um banho de água bem controlado foi utilizado para incubar o sistema de teste nas temperaturas requeridas. Os tubos plásticos falcon foram usados para acomodar o ensaio. As pipetas a- curadas foram usadas para distribuir os reagentes. Preparação dos Iipossomos e dos reagentes
Os Iipossomos e os reagentes a seguir foram preparados para realizar os experimentos.
1. O extrato de cérebro (50 mg) foi pesado para um recipiente universal limpo. Cerca de 7 bolas de vidro e 10 cm3 de PBS foram adiciona- dos. A mistura foi sonicada em um banho de gelo-água até o Iipidio estar suspenso e a suspensão era de aspecto homogêneo e leitoso. A suspensão foi mantida fria durante a sonicação, embora tenha sido tomado cuidado pa- ra não encher demais o banho com gelo, visto que a sonicação tornar-se-ia relativamente ineficaz. 2. O ácido ascórbico (0,0176 g) foi dissolvido em água deioniza-
da e diluído em 100 cm3 de frasco volumétrico.
3. O cloreto férrico hexaidrato (0,0270 g) foi dissolvido em água deionizada e diluído em 100 cm3 de frasco volumétrico.
4. O hidróxido de sódio (1 g) foi dissolvido em 500 cm3 de água
deionizada.
5. A solução salina tamponada com fosfato foi preparada (PBS,
pH = 7,4). 6. O HCI (338 cm3, 37%) foi diluído com 162 cm3 de água deio- nizada, para dar 500 cm3 de HCI a 25%.
7. O BHT (5 g) foi dissolvido em 250 cm3 de etanol.
8. O TBA (5 g) foi adicionado a 500 cm3 de NaOH a 50 mM, e a solução foi aquecida com agitação para dissolver todo o TBA.
9. O PG (0,1061 g) foi dissolvido em 500 cm3 de água deioniza- da.
10. Uma solução estoque de composto de teste a 10 mg/cm3 foi preparada, a concentração dependia da atividade estimada da substância, e foram feitas diluições em série para obter 5,0, 2,5 1,25, 0,625, 0,3125 e 0,15625 mg/cm3. A solução de estoque e estas seis diluições foram exami- nadas no teste de peroxidação de Iipidio - TEA, na tentativa de obter uma curva de resposta à dose para a eficácia antioxidante contra a concentração para a substância.
Procedimento
Os sessenta e oito tubos de centrífuga foram numerados.
1. A substância de teste (0,1 cm3) foi adicionada aos tubos; 10 mg/cm3 aos N— 13-20 dos tubos, 5 mg/cm3 aos N25 21-28, 2,5 mg/cm3 aos N25 29-36, 1,25 mg/cm3 aos N25 37-44, 0,625 mg/cm3 aos N2s 45-52, 0,3125 mg/cm3 aos N25 53-60, 0,15625 mg/cm3 aos Nss 61-68.
2. O PG (0,1 cm3) foi adicionado aos 9-12.
3. O etanol (0,1 cm3) foi adicionado aos N- 5-8.
4. A água deionizada (0,3 cm3) foi adicionada aos N- 1-4, a á- gua deionizada (0,4 cm3) foi adicionada aos Ns5 17-20, 25-28, 33-36, 41-44, 49-52, 57-60, e 65-68.
5. O Iipossomo (0,2 cm3) foi adicionado aos N- 1-4, 5-8, 9-12, 13-16, 21-24, 29 - 32, 37 - 40, 45 - 48, 53 - 56 e 61 - 64.
6. A PBS (0,5 cm3) foi adicionada a todos os tubos.
7. O cloreto férrico (0,1 cm3, 1 mM) foi adicionado aos N- 5 - 8, 9 - 12, 13 - 16, 21 - 24, 29 - 32, 37 - 40, 45 - 48, 53 - 56, e 61-64.
8. O ácido ascórbico (0,1 cm3, 1 mM) foi adicionado aos N- 5-8, 9-12, 13-16, 21-24, 29-32, 37-40, 45-48, 53-56 e 61-64. 9. Os tubos foram incubados a 37°C por 30 min.
10. O BHT (0,1 cm3, 2%), o TBA (0,5 cm3, 1%) e o HCI (0,5 cm3, 25%) foram adicionados a todos os tubos.
11. Os tubos foram aquecidos a 85-90°C por 30 mM.
12. Os tubos foram removidos do aquecedor e esfriados.
13. O n-butanol (2,5 cm3) foi adicionado a todos os tubos. Os tubos foram então agitados para misturar e girados a 3500 rpm, na tempera- tura ambiente, por 10 min.
14. O n-butanol (2,5 cm ) foi removido e colocado em cubetas.
15. A absorbância a 532 nm sobre um espectrofotômetro foi re- gistrada, usando o n-butanol como branco.
16. A média e o desvio padrão foram calculados. A % de inibição foi calculada usando a equação (1).
% de Inibição= 100 χ (FRM-B) - (ST-B-SA) Eq. (1)
(FRM-B)
Todos os dados são expressos e média ± SEM (n = 4). A % de inibição foi usada para construir o gráfico e calcular a IC50. EXEMPLO 15
Teste da linhagem celular (MTT)
Reaqentes, substâncias químicas e equipamento
O brometo de 3-[4', 5'-dimetiltiazol-2'-il]-2,5-difeniltetrazólido (MTT), o sulfóxido de dimetila (DMSO), o isopropanol, o soro de bezerro fe- tal, e o azul tripano foram adquiridos da Sigma-AIdrich. A tripsina 250 foi ad- quirida da DIFCO. O ácido etilenodiaminotetracético (EDTA), a glicose, o vermelho de fenol sódico, o cloreto de sódio, o cloreto de potássio, o hidro- geno carbonato de sódio, o diidrogeno fosfato de potássio, e o hidrogeno fosfato de dissódio foram adquiridos da BDH. O ceratinótico-SFM foi adquiri- do da GIBCO. Para as medições espectroscópicas, a Leitora de Microplacas MRX foi usada, a qual foi controlada por Revelation Version 3.04. Preparação das soluções
As soluções a seguir foram preparadas para uso no teste de li- nhagem celular (MTT). 1. O cloreto de sódio (8 g), o cloreto de potássio (0,2 g), o hidro- geno fosfato de dissódio (1,15 g) e o diidrogeno fosfato de potássio (0,2 g) foram dissolvidos em água deionizada (1 L). Esta solução de PBS foi aque- cida para 37°C na hora do uso.
2. A tripsina 250 (2,5 g), o EDTA (0,2 g), a glicose (1,0 g), o clo- reto de potássio (0,4 g), o cloreto de sódio (8,0 g), o vermelho de fenol sódi- co (0,002 g), e o hidrogeno carbonato de sódio (0,58 g) foram dissolvidos em água deionizada (1 L). Esta solução foi aquecida para 37°C na hora do uso.
3. A solução inibidora de tripsina foi criada por utilização de be- zerro fetal (1 ml) e foi diluída em 100 ml de PBS.
4. O pó de MTT (0,125 g) foi dissolvido em tampão de PBS (25 ml) para dar 5 mg/ml de solução de estoque de MTT, que foi armazenada a - 20°C e enrolada em folha metálica para proteger da luz, para criar a solução de estoque de MTT.
5. A solução de estoque de MTT foi descongelada e diluída 1 em em tampão de PBS, para dar 0,5 mg/ml de solução de trabalho, que foi preparada na hora do uso para criar uma solução de trabalho de MTT.
6. A solução de azul tripano foi criada por dissolução do Azul tripano (0,04 g) em água deionizada (10 ml).
Preparação das células de teste
A cultura de células consistia em uma linhagem celular de cera- tinócitos humana imortalizada em HPV-16 da American Type Culture Collec- tion (ATCC).
As células foram cultivadas em Meio de Ceratinócito Sem Soro (Ceratinócito-SFM), suplementado com fator do crescimento epidérmico re- combinante (rEGF) e extrato pituitário bovino (ΒΡΕ), em um frasco T-75, sob condições de 5% de CO2 a 37°C. O fluido no frasco foi trocado com meio completo novo a cada 3 dias.
Quando as células desenvolveram-se até 60 - 80 % de confluên- cia, como determinado sob um microscópico, o frasco foi lavado com PBS. Uma pequena quantidade de solução de tripsina-EDTA (1-2 ml) foi adiciona- da ao frasco e incubada por 5 minutos, a 37°C. Quando aproximadamente 90 % das células foram liberadas, a solução inibidora de tripsina (10 ml) foi adicionada para interromper a reação da tripsina. As células foram giradas a 500 rpm por 10 minutos, na temperatura ambiente. O precipitado de células foi suavemente suspenso em 10 ml de meio. As células basais foram conta- das com um hemocitômetro por adição de solução de azul tripano para de- terminar as células viáveis. As células foram ajustadas na densidade para 1 X 105 células/mL no meio. Preparação das soluções de composto de teste
Uma solução de estoque de cada composto foi preparada por dissolução do composto (20 mg) em DMSO (1 ml), para dar 20 mg/mL de solução de estoque.
Uma solução de trabalho foi preparada por diluição de uma solu- ção de estoque (20 μΙ) em meio (1,98 ml), para dar 200 μg/mL de solução de trabalho. Procedimento
As etapas a seguir foram efetuadas para realizar o experimento de MMT. 100 μΙ de suspensão celular suspensa novamente foram adiciona- dos aos poços de teste na placa de 96 poços, excluindo a coluna 11. O meio foi aspirado de cada poço após a placa ser incubada por 24 horas, a 37°C, 5% de CO2, então os poços foram lavados com PBS. 100 μΙ de meio con- tendo 1 % de DMSO foram adicionados a cada poço de teste, excluindo a coluna 2. 200 μΙ de solução de trabalho de composto foram adicionados a cada um dos poços, B2 a G2. 100 μΙ de solução foram transferidos para efe- tuar as diluições em série através da placa a partir da coluna 2 até a coluna 9, e 100 μΙ de solução foram descartados da coluna 9. A placa foi incubada por 3 dias, a 37°C, 5 % de CO2. O meio foi removido, e os poços foram lava- dos com PBS. Então 200 μΙ de solução de trabalho de MTT foram adiciona- dos a cada poço. Após a placa ser incubada por 2 horas a 37°C, a solução de MTT foi removida e as células foram lavadas com PBS. 200 μΙ de solução de DMSO - isopropanol (1:9) foram adicionados a cada poço, e a placa foi deixada na temperatura ambiente por 10 minutos, enrolada em folha metáli- ca. A placa foi lida usando a Leitora de Microplacas MRX a 595 η e 630 nm como referência.
Resultados dos ensaios de de TBA e MTT
Com base nos ensaios de TBA e MTT, os compostos testados foram classificados em diferentes grupos por suas atividades (Ver a Tabela 1).
A melatonina, a AMK1 a N-acetilserotonina e a serotonina eram inativas contra a proliferação de ceratinócitos imortalizada no vírus do papi- Ioma humano 16 (HPV-16), porém elas mostraram atividade significativa na varredura de radicais hidroxila, com valores de IC50 abaixo de 1 mM. Diver- sos estudos fortemente sugeriram que a melatonina era também um varre- dor de óxido nítrico, o que envolvia a melatonina e os seus análogos como agentes anti-inflamatórios potenciais. Qualquer atividade antipsoriática nes- tes compostos é provável de depender da capacidade antioxidante. 4,5-Dimetóxi-3-rbis(2-nitrometinmetil1indol: 5-metóxi-3-(2'-nitroetenil)indol: e 5, 7-dimetóxi-3-bis(nitrometinmetilindol
Estes três compostos mostraram um efeito antiproliferativo, es- pecialmente o 5-metóxi-3-(2'-nitroetenil)indol e o 5, 7-dimetóxi-3- bis(nitrometil)metilindol. Entretanto, comparados com o grupo da melatonina, estes compostos mostraram menos capacidade de varrer os radicais hidroxi- la e proteger contra a peroxidação de lipídio.
5.7-Dimetóxi-4-(2'-nitroeteniOindol; 5. 7-dimetóxi-3-(2'-nitroetenil)indol; 4. 5- dimetóxi-3-(2'-nitroetenil) indol: e 5-metoxitriptamina
Estes compostos mostraram boa atividade como antioxidantes e agentes antiproliferativos; em particular o 5,7-dimetóxi-4-(2'-nitroetenil)indol, o 5, 7-dimetóxi-3-(2'-nitroetenil)indol, o 4, 5-dimetóxi-4-(2'-nitroetenil)indol tiveram valores de IG50 muito baixos comparados ao ditranol. Entretanto, estes compostos pareceram induzir a apoptose na linhagem celular de cera- tinócitos e podem exibir maior toxicidade.
4-(2'-Aminoetil)-5. 7-dimetoxiindol; 4. 5-dimetoxitriptamina; 4 - metoximelato- nina; 1-acetil-4. 5-diidro-4-(5'-dimetoxiindol-3-in-1H-pirazol; e N- etilformilmelatonina
Estes cinco compostos tiveram seus valores de IG50 abaixo de 200 μΜ e valores de IC50 abaixo de 0,30 mM (Tabela 1), em particular o A- (2'-aminoetil)-5, 7-dimetoxiindol e a 4, 5-dimetoxitriptamina foram significati- vamente ativos nos testes tanto de antiproliferação quanto antioxidante, com o valor de IG50 abaixo de 100 μΜ e o valor de IC50 abaixo de 0,10 mM. A A- metoximelatonina, o 1-acetil-4, 5-diidro-4-(5'-dimetoxiindol-3-il)-1H-pirazol e a N-etilformilmelatonina, que são derivados de melatonina, mostraram quase a mesma atividade antioxidante que a melatonina, porém muito mais ativida- de do que a melatonina como agentes antiproliferativos. Os resultados su- portam consideração adicional destes compostos como agentes antipsoriáti- cos potenciais porque eles mostraram não somente atividade antioxidante, como também atividade antiproliferativa.
A Tabela 1 mostra os resultados dos ensaios de MTT e TBA pa- ra os compostos antes mencionados.
Tabela 1
Composto Ensaio de MTT IG50 (μΜ) Ensaio de TBA IC50 (mM) Melatonina >862,07 0,14 AMK 407,8 0,28 N-Acetilseratonina >917,43 0,75 5-Metóxi-3-(2-nitroetenil)-indol 15,54 2,51 5,7-Dimetóxi-3-bis(2-nitrometil)metil- indol 20,24 1,66 4,5-Dimetóxi-3-bis(2-nitrometil)metil- indol 126,10 1,91 5,7-Dimetóxi-4-(2-nitroetenil)-indol 6,62 0,60 5,7-Dimetóxi-3-(2-nitroetenil)-indol 13,54 0,81 4,5-Dimetóxi-3-(2-nitroetenil)-indol 22,04 0,44 4-(2-Aminoetil)-5,7-dimetoxiindol 53,90 0,051 4,5-Dimetoxitriptamina 82,53 0,097 4-Metoximelatonina 118,70 0,28 1-Acet!!-4,5-d!!dro-4-(5'-metox!!ndo!-3'-i!)- 1H-pirazol 150,30 0,21 Composto Ensaio de MTT IG50 (μΜ) Ensaio de TBA IC50 (mM) 5,7-Dimetóxi-4-bis(nitrometil)metilindol 145 3,97 1-Acetil-4,5-diidro-4-(5,,7'-dimetoxiindol- 4'-il)-1 H-pirazol 355 1,79
Desse modo, seria adicionalmente esperado que os métodos de
administrar as presentes composições de derivados de melatonina fossem mais efetivos na redução ou no tratamento de sintomas associados com o dano oxidativo a um paciente do que os métodos que não incluem um deri- vado de melatonina como um agente ativo.
Adicionalmente, seria esperado que os resultados descritos nes- te documento fossem similarmente observados para qualquer período de tratamento ou regime de tratamento útil para tratar pacientes com sintomas associados com o dano oxidativo ou para prevenir o dano oxidativo a um paciente. Isto inclui a administração diária dos derivados de melatonina e dos veículos farmacêutica mente aceitáveis topicamente durante o período de tratamento, uma ou mais administrações diárias das composições tópi- cas, ou a administração intermitente das composições tópicas. Ademais, o período de tratamento contemplado neste documento pode ser qualquer pe- ríodo de tempo suficiente para observar o efeito fisiológico desejado, por exemplo, de cerca de 2 minutos a cerca de 4 horas, porém, não maioria dos casos, mais do que 30 minutos, no mínimo.
A administração intermitente contemplada neste documento in- clui a administração conduzida que não seja a administração diária. Tal ad- ministração intermitente é tipicamente conduzida quando um paciente come- ça um novo tratamento, no momento em que um tratamento está em seus estágios finais (isto é, no momento em que o paciente é liberado do trata- mento), ou como parte de um regime de manutenção. Tipicamente, a admi- nistração intermitente é conduzida mais do que uma vez por semana, porém menos do que uma vez por dia. Este tratamento intermitente é especialmen- te útil quando um paciente inicia um novo regime de tratamento, para desen- volver a sua tolerância ao novo medicamento, e é tipicamente seguido por um regime de administração mais regular.
Desse modo, contempla-se adicionalmente neste documento a administração intermitente da composição tópica após o dito período ter ter- minado, para manter reduzidos os efeitos nocivos melhorados com os méto- dos descritos neste documento.
A presente invenção sendo assim descrita, será aparente que a mesma pode ser modificada ou variada em muitos modos. Tais modificações e variações não são para serem consideradas como uma saída do espírito e do escopo da presente matéria, e todas as tais modificações e variações são pretendidas estarem incluídas no escopo das reivindicações que se seguem.

Claims (47)

1. Composto tendo a fórmula: <formula>formula see original document page 52</formula> em que: Ri é hidrogênio, alquila, alquenila, alcóxi, ou alquenóxi; R2 é hidrogênio, C1-C6 alquila (CH2NO2)n, C2-C6 alquenila (CH2NO2)n, C1-C6 alquila-NHCOCH3, C2-C6 alquenila-NHCOCH3, cicloalquila, cicloalquenila, arila, heteroarila, C1-C6 alquila-NH2, ou C2-C6 alquenila-NH2; R3 é hidrogênio, CO(CrC6 alquila), CO(C2-C6 alquenila), C1-C6 alquila-NHCOCH3, C2-C6 alquenila-NHCOCH3, alcóxi, alquenóxi, C1-C6 alqui- la (CH2NO2)n, C2-C6 alquenila (CH2NO2)n, cicloalquila, cicloalquenila, arila, ou heteroarila; R4 é alcóxi ou alquenóxi; e N representa 1, 2, ou 3; desde que: quando R2 for CH2CH2NHCOCH3, então R1 e R3 não sejam ambos hidrogê- nio; quando R2 for CH2CH2NH2 e R1 for hidrogênio ou alcóxi, então R3 não seja hidrogênio ou alcóxi; quando R2 for CH2CH2NH2 e R3 for hidrogênio ou alcóxi, então Ri não seja hidrogênio ou alcóxi; e R1, R2, e R3 não sejam todos hidrogênio.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que: Ri é hidrogênio, CrC6 alquila, C2-C6 alquenila, CrC6 alcóxi, ou C2-C6 alquenóxi; R2 é C1-C6 alquila (CH2NO2)n ou C2-C6 alquenila (CH2NO2)n; R3 é hidrogênio, C1-C6 alcóxi, ou C2-C6 alquenóxi; R4 é C1-C6 alcóxi ou C2-C6 alquenóxi; e η é 1, 2, ou 3.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que: R1 é hidrogênio, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C1-C6 alcóxi, ou C2-C6 alquenóxi; R2 é C1-C6 alquila-NHCOCH3 ou C2-C6 alquenila-NHCOCH3; R3 é hidrogênio, COÍCrCe alquila), CO(C2-C6 alquenila), C1-C6 alcóxi, ou C2-C6 alquenóxi; e R4 é C1-C6 alcóxi ou C2-C6 alquenóxi; desde que: quando R2 for CH2CH2NHCOCH3, então R1 e R3 não sejam ambos hidrogê- nio.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que: R1 é hidrogênio, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C1-C6 alcóxi, ou C2-C6 alquenóxi; R2 é hidrogênio; R3 é C1-C6 alquila-NHCOCH3 ou C2-C6 alquenila-NHCOCH3; e R4 é C1-C6 alcóxi ou C2-C6 alquenóxi.
5. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que: R1 é hidrogênio, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C1-C6 alcóxi, ou C2-C6 alquenóxi; R2 é C1-C6 alquila-NH2 ou C2-C6 alquenila-NH2; R3 é hidrogênio, C1-C6 alcóxi, ou C2-C6 alquenóxi; e R4 é C1-C6 alcóxi ou C2-C6 alquenóxi; desde que: quando R2 for CH2CH2NH2 e R1 for hidrogênio ou CrC6 alcóxi, então R3 não seja hidrogênio ou CrC6 alcóxi; quando R2 for CH2CH2NH2 e R3 for hidrogênio ou CrC6 alcóxi, então Ri não seja hidrogênio ou C1-C6 alcóxi.
6. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que: R1 é hidrogênio, Ci-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C1-C6 alcóxi, ou C2-C6 alquenóxi; R2 é hidrogênio, C1-C6 alcóxi, ou C2-C6 alquenóxi; R3 é C1-C6 alquila (CH2NO2)n ou C2-C6 alquenila (CH2NO2)n; e R4 é C1-C6 alcóxi ou C2-C6 alquenóxi.
7. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que: R1 é hidrogênio, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C1-C6 alcóxi, ou 15 C2-C6 alquenóxi; R2 é hidrogênio, C1-C6 alcóxi, ou C2-C6 alquenóxi; R3 é cicloalquila, cicloalquenila, arila, ou heteroarila; e R4 é C1-C6 alcóxi ou C2-C6 alquenóxi.
8. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R é uma heteroarila compreendendo heteroátomos de nitrogênio.
9. Composto de acordo com a reivindicação 8, em que a dita heteroarila é um pirazol.
10. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que: R1 é hidrogênio, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C1-C6 alcóxi, ou C2-C6 alquenóxi; R2 é cicloalquila, cicloalquenila, arila, ou heteroarila; R3 é hidrogênio, C1-C6 alcóxi, ou C2-C6 alquenóxi; e R4 é C1-C6 alcóxi ou C2-C6 alquenóxi.
11. Composto de acordo com a reivindicação 10, em que R2 é uma heteroarila compreendendo heteroátomos de nitrogênio.
12. Composto de acordo com a reivindicação 11, em que a dita heteroarila é um pirazol.
13. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que Ri é hidrogênio, R2 é CH(CH2NO2)2, R3 é hidrogênio, e R4 é OCH3.
14. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que Ri é hidrogênio, R2 é CH2CH2NHCOCH3, R3 é COCH3, e R4 é OCH3.
15. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que Ri é hidrogênio, R2 é uma porção da fórmula <formula>formula see original document page 55</formula> R3 é hidrogênio, e R4 é OCH3.
16. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que Ri é OCH3, R2 é uma porção da fórmula COCH3 R3 é hidrogênio, e R4 é OCH3.
17. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que Ri é hidrogênio, R2 é uma porção da fórmula <formula>formula see original document page 56</formula> R3 é hidrogênio, e R4 é OCH3.
18. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que Ri é hidrogênio, R2 é CH2CH2NHCOCH3, R3 é OCH3, e R4 é OCH3.
19. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que Ri é hidrogênio, R2 é CH=CHNO2, R3 é OCH3, e R4 é OCH3.
20. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que Ri é hidrogênio, R2 é uma porção da fórmula R3 é OCH3, e R4 é OCH3.
21. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que Ri é OCH3, R2 é hidrogênio, R3 é CH2CH2NHCOCH3, e R4 é OCH3.
22. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que COCH3 Ri é OCH3l R2 é CH (CH2NO2)2, R3 é hidrogênio, e R4 é OCH3.
23. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que Ri é hidrogênio, R2 é CH(CH2NO2)2, R3 é OCH3, e R4 é OCH3.
24. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que Ri é OCH3, R2 é H1 R3 é CH(CH2NO2)2l e R4 é OCH3.
25. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que Ri é OCH3l R2éH, R3 é <formula>formula see original document page 57</formula> R4 é OCH3.
26. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o dito composto é selecionado a partir do grupo que consiste em:5-Metóxi-3-bis(2-nitrometil)metilindol;4-Acetilmelatonina;1 -Acetil^.õ-diidro^-^-metoxiindol-S-iO-l H-pirazol; .1 -Acetil-4,5-diidro-4-(5',7’-dimetoxiindol-3,-il)-1 H-pirazol;4,5-Diidro-4-(5'-metoxiindol-3'-il)-3H-pirazol-N1-óxido;4-Metoximelatonina;4,5- Dimetoxitriptamina;4,5-Dimetóxi-3-(2-nitroetenil)-indol;1 -Acetil-4,5-diidro-4-(4',5,-dimetoxiindol-3,-il)-1 H-pirazol;4-[2 (N-Acetil)-aminoetil]-5, 7-dimetoxiindol;5,7-Dimetóxi-3-[bis(2-nitrometil)metil]indol;4,5-Dimetóxi-]-[bis(2-nitrometil)metil]indol;5,7-Dimetóxi-4-bis(nitrometil)metilindol;1-Acetil-4,5-diidro-4-(5',7'-dimetoxiindol-4'-il)-1 H-pirazol;5,7-Dimetóxi-4-{2'-nitro-1'-(nitrometil)etil}indol;1 -Acetil-4,5-diidro-4-(5,,7'-dimetoxiindol-4'-il)-1 H-pirazol; um enantiômero dele; e um sal farmaceuticamente aceitável ou derivado dele.
27. Composição nutricional, farmacêutica ou cosmética compre- endendo o composto como definido em quaisquer das reivindicações anteri- ores ,e um veículo farmaceuticamente aceitável.
28. Composto de acordo com quaisquer das reivindicações ante- riores, em que o composto é um antioxidante.
29. Método de proteger um mamífero contra os efeitos dos radi- cais livres compreendendo administrara um mamífero necessitado dele uma quantidade do composto como definido em quaisquer das reivindicações anteriores, o qual é efetivo para proteger contra o efeito dos ditos radicais livres.
30. Composto de acordo com quaisquer das reivindicações ante- riores, para uso na proteção de um mamífero contra os efeitos dos radicais livres.
31. Uso de um composto como definido em quaisquer das rei- vindicações anteriores na manufatura de um medicamento para a proteção de um mamífero contra os efeitos dos radicais livres.
32. Método de inibir ou tratar os estados de doença induzidos por radicais livres, selecionados a partir do grupo que consiste em enfisema, hepatite viral, tuberculose, psoríase, aterosclerose, Iupo eritematoso sistêmi- co, e colesterol LDL elevado, por administração do composto como definido em quaisquer das reivindicações anteriores.
33. Composto de acordo com quaisquer das reivindicações ante- riores, para uso na inibição ou no tratamento de estados de doença induzi- dos por radicais livres, selecionados a partir do grupo que consiste em enfi- sema, hepatite viral, tuberculose, psoríase, aterosclerose, Iupo eritematoso sistêmico, e colesterol LDL elevado.
34. Uso de um composto como definido em quaisquer das rei- vindicações anteriores, na manufatura de um medicamento para inibir ou tratar estados de doença induzidos por radicais livres, selecionados a partir do grupo que consiste em enfisema, hepatite viral, tuberculose, psoríase, aterosclerose, Iupo eritematoso sistêmico, e colesterol LDL elevado.
35. Método de prolongar a meia-vida dos artigos para o cuidado cosmético e pessoal que sejam suscetíveis ao ranço, em que o composto como definido em quaisquer das reivindicações anteriores é misturado com um artigo para o cuidado cosmético ou pessoal.
36. Método de tratar um paciente que sofre de uma doença in- flamatória crônica compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente efetiva do composto como definido em quaisquer das rei- vindicações anteriores.
37. Composto como definido em quaisquer das reivindicações anteriores, para uso no tratamento de um paciente que sofre de uma doença inflamatória crônica.
38. Uso de um composto como definido em quaisquer das rei- vindicações anteriores, na manufatura de um medicamento para o tratamen- to de um paciente que sofre de uma doença inflamatória crônica.
39. Método, o uso ou o composto como definido em quaisquer das reivindicações 27 a 28, em que o composto é selecionado a partir do grupo de compostos listados na reivindicação 26.
40. Composto tendo a fórmula: <formula>formula see original document page 60</formula> em que: Ri é hidrogênio, alquila, alquenila, alcóxi, ou alquenóxi; R2 é hidrogênio, C1-C6 alquila (CH2NO2)n, C2-C6 alquenila (CH2NO2)n, C1-C6 alquila-NHCOCHs, C2-C6 alquenila-NHCOCH3, cicloalquila, cicloalquenila, arila, heteroarila, C1-C6 alquila-NH2, ou C2-C6 alquenila-NH2; R3 é hidrogênio, CO(CrC6 alquila), CO(C2-C6 alquenila), C1-C6 alquila-NHCOCH3, C2-C6 alquenila-NHCOCH3, alcóxi, alquenóxi, C1-C6 alqui- la (CH2NO2)n, C2-C6 alquenila (CH2NO2)n, cicloalquila, cicloalquenila, arila, ou heteroarila; R4 é hidrogênio, alcóxi ou alquenóxi; e N representa 1, 2, ou 3; e em que o composto é efetivo como um antioxidante.
41. Composição nutricional, farmacêutica ou cosmética compre- endendo o composto como definido na reivindicação 40 e um veículo farma- ceuticamente aceitável.
42. Método de proteger um mamífero contra os efeitos dos radi- cais livres compreendendo administrar a um mamífero necessitado dele uma quantidade do composto da reivindicação 32 o qual é efetivo para proteger contra o efeito dos ditos radicais livres.
43. Composto como definido na reivindicação 32, para uso na proteção de um mamífero contra os efeitos dos radicais livres.
44. Uso de um composto como definido na reivindicação 32, na manufatura de um medicamento para a proteção de um mamífero contra os
45. Composto substancialmente como descrito mais acima.
46. Composição substancialmente como descrita mais acima.
47. Método ou uso substancialmente como descrito mais acima.
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