BRPI0719006A2 - Sistemas terapêuticos transdérmicos com alto índice de utilização de substância ativa e exatidão de dosagem - Google Patents

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "SISTEMAS TERAPÊUTICOS TRANSDÉRMICOS COM ALTO ÍNDICE DE UTILIZAÇÃO DE SUBSTÂNCIA ATIVA E EXATIDÃO DE DOSAGEM".

Descrição:

Os Sistemas Terapêuticos Transdérmicos (TTS) já foram intro-

duzidos há alguns anos na terapia. Para fins de referência quanto à utiliza- ção, especialmente na área da terapia da dor, é indicada a bibliografia (B. Asmussen, Propriedades e Aplicações dos Sistemas Transdérmicos Tera- pêuticos; em: Likar, Rudolf: Prática da terapia da dor transdérmica, 1a Edição - Bremen 2002).

Especialmente para substâncias altamente ativas com doses diárias abaixo de 30 mg, até mesmo abaixo de 5 mg, nos últimos anos foram introduzidas uma série de substâncias ativas na terapia transdérmica, so- mente para mencionar alguns exemplos: Nicotina, Fentanila, Buprenorfina, Nitroglicerina, Estradiol, Rotigotina. Para todas estas substâncias foram utili- zados sistemas planos mediante utilização de, pelo menos, um dos políme- ros de silicone dos grupos de polímeros, massas adesivas de poli-isobutileno ou massas adesivas de poliacrilato. Em razão das possibilidades favoráveis de reação às exigências da substância ativa através de correspondente deri- vatização e devido à adesão, em geral suficiente sem agentes aditivos adi- cionais, na pele são, de preferência, especialmente utilizados os polímeros de acrilato para os sistemas transdérmicos terapêuticos. Neste caso, são, especialmente, exemplos, o recentemente introduzido Durogesic SMAT®, bem como inúmeros genéricos TTS de Fentanila, os quais foram introduzi- dos no mercado nos anos de 2005 e 2006 pelas empresas Ratiopharm e Hexal na Alemanha. Porém, a preferência também recai sobre outras subs- tâncias ativas que foram colocadas à disposição com o princípio polímero de copolímero de ácido acrílico na pele humana. Deste modo, também foram introduzidos neste mercado bem-sucedido, os sistemas transdérmicos tera- pêuticos com Nicotina (TTS-Nicotinel®) Buprenorfina (Transtec®, Grünen- thal) e Estradiol (Estraderm MX®, Novartis).

As estruturas de tais sistemas transdérmicos compreendem uma ou mais camadas, nas quais, nos anos precedentes, foi especialmente leva- do em consideração o aspecto do controle de transporte pelos próprios sis- temas. Portanto, as típicas estruturas dos anos precedentes previam uma divisão em camada adesiva, camada de membrana e camada de reservató- rio, nas quais uma parcela essencial de substância ativa estava contida na camada de reservatório.

O que todos estes sistemas têm em comum é que freqüente- mente somente uma parcela muito pequena da substância ativa disponível pode ser administrada por via transdérmica, portanto, o denominado índice de utilização do sistema é relativamente insignificante. Isso tem importância, especialmente em sistemas terapêuticos transdérmicos, os quais contêm substâncias ativas dispendiosas, especialmente substâncias ativas sintéticas como Rotigotine, Fentanila, Buprenorfina ou Sufentanila.

Em oposição à reivindicação em atingir um alto índice de utiliza- ção de substância ativa está a necessidade de uma grande espessura de camada (peso de aplicação) necessária para a força de adesão e produtibili- dade das camadas adesivas e camadas de reservatório, bem como a carac- terística da maioria das massas adesivas, de dissolver uma grande parcela da substância ativa, antes que seja atingida a alta atividade termodinâmica (próxima à solubilidade de saturação) necessária para a operação transdér- mica.

A necessidade de grandes espessuras de camadas juntamente com altas solubilidades de saturação das substâncias ativas nos polímeros condiciona a infelizmente indesejável alta utilização de substância ativa da maioria dos sistemas terapêuticos transdérmicos. Para exemplificar, no nível atual da técnica na área dos sistemas terapêuticos transdérmicos com utili- zação de substância ativa limitada, está mencionada, por exemplo, a US 5. 240.711, na qual, mediante a adição de componentes adicionais, estão des- critas matrizes de poliacrilato com 0,1-20% de base de buprenorfina. Na US 6.090.405 estão descritos sistemas transdérmicos para buprenorfina, os quais contêm um copolímero de acrilato e partículas de polímero acrílico de reticulação transversal contidos nos mesmos. A WO 03/018075 descreve um sistema terapêutico transdérmico com Fentanila ou substâncias de afinidade como substância ativa, o qual contém uma camada matriz com base em po- liacrilato. Neste caso, devido ao índice mais alto de utilização da substância ativa é selecionado um copolímero isento de grupos de ácido acrílico, visto que a solubilidade promovida pelo efeito dos pares de íons da Fentanila e substâncias ativas similares, de outro modo, fica excessivamente elevada por meio dos grupos carboxila. A WO 03/097020 descreve o sistema de du- as camadas, no qual a camada do lado da pele apresenta uma afinidade de substância ativa inferior do que a camada distante da pele e, ao mesmo tempo, apresenta uma espessura maior de camada.

O objetivo de acordo com a doutrina técnica desta publicação é alcançar um índice constante de liberação por períodos mais prolongados de tempo. Com isso, é ainda mais aceito, para todos os propósitos, um índice de aproveitamento inferior por meio de substância ativa remanescente na camada de melhor solubilidade distante da pele.

A EP 1 137 406 B1 descreve um adesivo para aplicação trans- dérmica de substâncias ativas voláteis, especialmente de Nicotina. O adesi- vo tem duas camadas, no qual a camada distante da pele é de um material adesivo de silicone contendo a substância ativa, a camada em contato com a pele consiste em um adesivo acrílico e as duas camadas apresentam a- proximadamente a mesma espessura. É feita referência para o fato de que, após a laminação e alcance de um equilíbrio, a camada adesiva acrílica também contém uma parcela da substância ativa e, na verdade, aproxima- damente 2,5 até 3,0 % em peso. Além dos fatores econômicos especificados, as exigências de

restrição das autoridades de licenciamento em exatidão de dosagens de sis- temas terapêuticos transdérmicos desempenham, cada vez mais, um grande papel. Deste modo é possível atingir inteiramente exatidões de camadas com um desvio padrão de aproximadamente ± 5g/m2 em processos de do- sagem economicamente viáveis. De acordo com o nível da técnica, em pe- sos de revestimento usuais por unidade de área de aproximadamente 50- 100 g/m2, portanto, as difusões para a exatidão do revestimento e posterior- mente o conteúdo de substância ativa dos TTS estampados ficam na faixa de 5 e 10%. De qualquer modo, até então essa exatidão satisfazia os regu- lamentos existentes do processo de licenciamento farmacêutico. Com a revi- são do ano de 2005 da monografia da Farmacopéia Européia, no entanto, são exigidas exatidões até um desvio padrão abaixo de 3%, quando a posi- ção central do peso da camada atingido desvia até 10% do valor exigido. Consequentemente, com esta exigência não é mais economicamente possí- vel revestir com espessuras de camadas de aproximadamente 50 g/m , por exemplo, de acordo com o dispositivo da WO 03/018075, um sistema de po- Iiacrilato monolítico com um conteúdo de substância ativa de 5%, visto que o sistema descrito, no que diz respeito à exatidão da dosagem, de antemão não obteria qualquer licença farmacêutica das autoridades.

Por outro lado, o especialista dá preferência a polímeros bem solúveis e de boa aderência para a adesão à pele, para melhorar a aceita- ção e biodisponibilidade de tais sistemas. Nos últimos anos, como polímeros aderentes à pele, destacaram-se como ideais os poliacrilatos, os quais, no entanto, apresentam como desvantagem a alta capacidade de dissolução para as substâncias farmacêuticas ativas normalmente levadas em conside- ração para a terapia transdérmica. Portanto, o objetivo da presente invenção é a preparação de um

sistema terapêutico transdérmico com uma camada em contato com a pele de copolímero de acrílato, um índice aperfeiçoado de utilização de substân- cia ativa comparada ao nível da técnica e uma exatidão de dosagem elevada comparada ao nível da técnica. O objetivo é atingido de acordo com a invenção por meio da

preparação de um sistema terapêutico transdérmico (TTS), que compreende uma camada posterior essencialmente impermeável à substância ativa, uma camada distante da pele com base em poli-isobutileno, uma camada adesiva em contato com a pele com base em copolímero de acrilato, a qual é mais fina do que a camada distante da pele e após a fabricação do TTS contém a parte preponderante da substância ativa, bem como uma camada protetora essencialmente impermeável à substância ativa que pode ser removida. A camada distante da pele apresenta, de acordo com a invenção, um peso de aplicação de, pelo menos, 80 g/m2, de preferência 100-200 g/m2; a camada em contato com a pele apresenta, de acordo com a invenção, um peso de aplicação de, no máximo, 50 g/m2, de preferência de 20-30 g/m2.

Em uma forma de configuração preferencial, o peso de aplicação

da camada distante da pele em relação à camada em contato com a pele, é de, pelo menos, 2:1, especialmente preferível de 3:1 até 5:1. Apesar de o poli-isobutileno associado como base da camada distante da pele apresentar uma difusibilidade mais baixa do que o polissiloxano utilizado de acordo com o nível da técnica, surpreendentemente, revela-se que o sistema terapêutico transdérmico de acordo com a invenção é superior aos sistemas conhecidos ao nível da técnica, no que diz respeito ao índice de utilização de substância ativa e exatidão de dosagem.

O TTS acima mencionado descrito pode ser produzido da se- guinte maneira:

A substância ativa ou a mistura de substância ativa é dissolvida em um agente diluente volátil apropriado ou em uma mistura de tal agente diluente, a solução obtida é misturada com a massa de polímero com base em poli-isobutileno, determinada para a camada distante da pele, a mistura obtida é uniformemente aplicada em uma espessura de camada de, pelo menos, 200 pm (correspondente a 200 g/m2) sobre uma camada base apro- priada, por exemplo, uma camada sintética siliconizada. Após a secagem e evaporação dos componentes do agente diluente, a camada de polímero que contém a substância ativa é coberta com uma película adicional, a qual representa a subsequente camada posterior do TTS de acordo com a inven- ção. Sobre o laminado resultante, após a remoção da película sintética que serve de camada base, é laminada uma camada adesiva de contato com a pele baseada em copolímero de acrilato isenta de substância ativa, bem co- mo uma película protetora que pode ser removida, de modo que, a camada distante da pele que contém a substância ativa e a camada adesiva em con- tato com a pele, fica disposta uma sobre a outra. Imediatamente após a e- qualização da difusão que se estabelece, a maior parte da(s) substância(s) ativa(s) migra da camada distante da pele para a camada em contato com a pele.

A invenção acima mencionada descrita possibilita uma dosagem muito exata e eficiente da substância ativa ou das substâncias ativas por meio da introdução da massa de polímero de poli-isobutileno, a qual, por um lado, é aplicada em uma espessura relativamente alta de camada e, por ou- tro lado, apresenta uma capacidade muito insignificante de solubilidade para as substâncias ativas utilizadas de acordo com a invenção, bem como uma exatidão muito elevada no revestimento de uma película com a mistura de polímero/substância ativa devido à espessura relativamente alta de camada. Vantagens adicionais resultam do fato de que a camada adesiva em contato com a pele, a base de polímeros de acrilato, não necessita mais ser revesti- da com a ou as substância(s) ativa(s), de modo que a espessura desta ca- mada, de acordo com o usual nível da técnica até então e o peso de aplica- ção necessário para uma dosagem exata, pode ser reduzida de mais de 50 g/m2 e, preferencialmente, até pode ser limitada a um peso de aplicação es- pecífico de 20-30 g/m2.

Como camada posterior, essencialmente impermeável para a ou as substâncias ativas, serve uma película de tereftalato de polietileno reves- tida, conforme o caso, com um poli-isobutileno, um poliacrilato ou um polissi- loxano.

A camada matriz que está em contato com a pele (camada em contato com a pele) consiste em copolímeros de acrilato. Entre estes se compreendem copolímeros de ácido acrílico monômero, ácido metacrílico e/ou derivados apropriados e, conforme o caso, compostos vinílicos monô- meros. Por exemplo, ficam mencionados os seguintes monômeros: ácido acrílico, ácido metacrílico, éster de ácido acrílico e metacrílico, por exemplo, especialmente acrilato de n-butila, metacrilato de n-butila, acrilato de etila, acrilato de 2-etilhexila, metacrilato de etila, acrilato de metila, metacrilato de metila, acrilato de terc-butila, acrilato de sec.-butila, metacrilato de terc- butila, metacrilato de ciclo-hexila, metacrilato de 2-etilhexila, metacrilato de isobornila, metacrilato de isobutila, acrilato de isopropila, metacrilato de iso- propila e misturas destes monômeros. No caso destes monômeros, trata-se de Éster do ácido acrílico ou metacrílico que possui substituintes-C1-C12 alifáticos ramificados ou cíclicos. Estes substituintes podem, por sua parte, ser substituídos, por exemplo, por grupos hidróxi. Por exemplo, são mencio- nados metacrilato de 2-hidrometila, acrilato de 3-hidroxipropila e metacrilato de 3-hidroxipropila como Éster. Como composto de vinila apropriado fica mencionado o acetato de vinila.

Para os fins da presente invenção são, sobretudo, apropriadas tais substâncias ativas que são altamente ativas. Entre estas, geralmente, a pessoa versada na técnica entende substâncias ativas cuja dose diária está situada na faixa, por exemplo, de 1-500 mg. De acordo com a invenção, no entanto, é dada preferência a substâncias ativas cuja dose diária é de, no máximo, 30 mg.

As substâncias ativas apropriadas para a utilização nos TTS de acordo com a invenção são, por exemplo, analgésicos, broncolíticos, antidi- abéticos, vasodila-tadores, agentes de desintoxicação e agentes contra o mal de Parkinson.

Os TTS de acordo com a invenção, no entanto, são especial- mente apropriados para a terapia da dor, de preferência com substâncias ativas do grupo dos opióides. Neste grupo estão compreendidas as substân- cias ativas farmacêuticas, entre outras, a morfina, a heroína e outros deriva- dos da morfina; derivados de di-hidromorfina como Hidromorfona (Di- hidrocodeína), Oxicodona; derivados de morfina como Levorfanol, Buprenor- fina; analgésicos do grupo Petidina como Petidina, Cetobemidona, Lopera- mida, Difenoxilato; Metadona e derivados de Levometadona, Dextromorami- ta, Dextropropoxifeno; Fentanila e seus derivados (por exemplo, Alfentanila, Sufentanila, Remifentanila), derivados de Benzomorfana como Pentazocina e derivados de Fenilaminociclo-hexila como Tilidina; Tramadol. Para o trata- mento de dores resistentes à medicação normal contra dor (Durchbruchs- chmerzen) é dada preferência a opióides, que atuam rapidamente e em cur- to espaço de tempo, como Morfina, Tramadol, Tilidina, Oxicodona, Hidromor- fona, Buprenordina, Fentanila e Levometadona. Além disso, do grupo dos analgésicos, por exemplo, são levados em consideração os seguintes: Metamizol, Fenazon, Propifenazon, Flupirtin, Nefopam, do grupo dos antiepiléticos: Carbamazepina1 Gabapentina, Clona- zepam e também antidepressivos como Amitriptilina.

A invenção também abrange a utilização de combinações de

substâncias ativas que consistem em dois ou mais medicamentos, especi- almente as combinações dos analgésicos acima mencionados.

As camadas de polímero, preferencialmente a camada em con- tato com a pele dos TTS, de acordo com a invenção, podem conter, além disso, diversas substâncias auxiliares e aditivas, por exemplo, do grupo de promotores de diluição, agentes diluentes, emolientes, agentes de viscosi- dade, agentes de aperfeiçoamento de permeação, reguladores de pH, antio- xidantes e conservantes.

A seguir a invenção é explicada por meio de exemplos: Exemplo 1: Uma solução de ácido poliacrílico-co-(2-

etilhexil)acrilato-co-vinilacetato, 30% (g/g) em acetato de etila é aplicada em uma espessura de camada de aproximadamente 65-70 pm sobre uma pelí- cula de tereftalato de polietileno siliconizado (espessura de 100 pm) e seca em um forno por duas horas a 25°C, de modo que resulta uma camada ade- siva de 20 g/m2. Em uma preparação separada são introduzidos 2 g de base de fentanila, 70 g de poli-isobutileno-100, 28 g de poli-isobutileno-10, 100 g de metil-etilcetona e 200 g de n-heptano em uma solução viscosa e ainda agitados por 2 horas. Esta fase é aplicada com uma espessura de camada de aproximadamente 500 pm sobre uma película de 15 pm de espessura de tereftalato de polietileno, de modo que resulta uma camada adesiva seca de 100 g/m2 que contém substância ativa. Esta camada é laminada com seu lado adesivo com a camada de copolímero de acrilato previamente prepara- da (camada adesiva sobre camada adesiva) de modo que se origina uma matriz de duas camadas conectadas entre si. Após a separação da película protetora origina-se um sistema com capacidade adesiva, o qual pode ser colado na pele com o seu lado de poliacrilato. O sistema pode ser estampa- do no tamanho necessário por meio de dispositivos de estampagem. Exemplo 2: Uma solução de Poli(2-etilhexil)acrilato-co- vinilacetato-co-(2-hidroxietil)acrilato-co-(2,3-epoxipropil)metacrilato, 30% (g/g) em acetato de etila é aplicada em uma espessura de camada de apro- ximadamente 65-70 μηι sobre uma película de tereftalato de polietileno sili- conizado (espessura de 100 Mm) e seca em um forno por duas horas a 25°C, de modo que resulta uma camada adesiva de 20 g/m2. Em uma preparação separada são introduzidos 1,5 g de base de fentanila, 70 g de poli- isobutileno-100, 28 g de poli-isobutileno-10, 100 g de metil-etilcetona e 200 g de n-heptano em uma solução viscosa e ainda agitados por 2 horas. Esta fase é aplicada com uma espessura de camada de aproximadamente 500 pm sobre uma película de 15 pm de espessura de tereftalato de polietileno, de modo que resulta uma camada adesiva seca de 100 g/m2 que contém substância ativa.

Esta camada é laminada com seu lado adesivo com a camada de copolímero de acrilato previamente preparada (camada adesiva sobre camada adesiva) de modo que se origina uma matriz de duas camadas co- nectadas entre si. Após a separação da película protetora origina-se um sis- tema com capacidade adesiva, o qual pode ser colado na pele com o seu lado de poliacrilato. O sistema pode ser estampado no tamanho necessário por meio de dispositivos de estampagem.

Claims (1)

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