BRPI0719050A2 - Sistema veterinário medicado de forma helicoidal, e, métodos para controlar a função reprodutiva em um mamífero não humano fêmea, para otimizar o desempenho reprodutivo em um mamífero não humano fêmea e para fabricar o sistema de liberação de medicamento de três camadas. - Google Patents

Description

"SISTEMA VETERINÁRIO MEDICADO DE FORMA HELICOIDAL, E, MÉTODOS PARA CONTROLAR A FUNÇÃO REPRODUTIVA EM UM MAMÍFERO NÃO HUMANO FÊMEA, PARA OTIMIZAR O DESEMPENHO REPRODUTIVO EM UM MAMÍFERO NÃO HUMANO FÊMEA E PARA FABRICAR O SISTEMA DE LIBERAÇÃO DE MEDICAMENTO DE TRÊS CAMADAS"

A presente invenção diz respeito a um sistema veterinário medicado de forma helicoidal adequado para a liberação de um medicamento na cavidade vaginal de um mamífero não humano e a um método de fabricação.

Os sistemas de liberação de medicamento para a inserção na vagina são conhecidos na técnica. A US 4.237.885 divulga um sistema de liberação de medicamento controlado por taxa que compreende um membro tubular unido em torno de si mesmo para formar uma multiplicidade de membros unidos entrelaçados contínuos, em que o par de extremidades é unido para fabricar um dispositivo curvado fechado.

A taxa de retenção de esponjas intra-vaginais com altrenogest para éguas é descrita em Palmer in Journal of Reproduction and Fertility, supl. 27 (1979), 263 a 270. O WO 9740776 divulga um dispositivo de geometria variável intra-vaginal (CIDR®), para o uso em gado, ovelha, cervo e cabras, que compreende uma matriz de uma borracha de silicona curada que compreende mais do que 5 % em peso de progesterona ao peso da matriz e uma superfície exterior de 75 cm2 ou mais contactável com a membrana vaginal e/ou com os fluidos vaginais.

Uma espiral para dispensar localmente a medicação ao tecido mamífero é descrita em W02004/105854. A espiral é formada a partir de um comprimento de tubo flexível selado nas extremidades opostas contendo um medicamento.

Diversos anéis vaginais são conhecidos na técnica. Por exemplo, a US 4.292.965 divulga um anel intravaginal para o uso como um contraceptivo que compreende um núcleo de elastômero sintético, uma camada medicada eu circunda o núcleo e uma camada de elastômero inerte externa e um método de fabricar o dito anel intravaginal. Os anéis intravaginais feitos de borracha de silicona e que compreende levonorgestrel e 17p-estradiol são exemplificados neste.

Além disso, EP 0876815 divulga um anel vaginal que é projetado para a liberação simultânea de um composto de esteróide progestogênico e um composto de esteróide estrogênico em uma taxa fisiológica fixa em um período prolongado de tempo. O sistema de liberação de medicamento compreende pelo menos um compartimento que compreende um núcleo polimérico termoplástico contendo a mistura dos compostos progestogênicos e estrogênicos e uma película polimérica termoplástica, o composto progestogênico sendo inicialmente dissolvido no material de núcleo polimérico em um grau relativamente baixo de supersaturação. Os polímeros termoplásticos preferidos são copolímeros de etileno-acetato de vinila (EVA). Este anel vaginal contraceptivo é comercializado sob o nome comercial de Nuvaring® da Organon, the Netherlands.

Um inserto vaginal para o tratamento de doença é divulgado em US2003/0149334, que compreende um corpo formado de um material flexível que ao corpo ser enrolado ser enrolado em um estado de espiral, para formar uma configuração cilíndrica, permitindo que o inserto expanda, desse modo, contatando e pressionando contra as paredes interiores da vagina. Este é usado para a liberação controlada e sustentada de medicamento para o tratamento de doenças dentro ou fora do trato genital.

Um sistema para inserto vaginal em éguas, usando-se almofadas de tratamento especialmente projetadas que são ligadas a um sistema carregador 'furcula', é descrito ter dois membros na forma de S que podem flexionar quando inseridos na vagina resultando na tensão eficiente para garantir que o dispositivo seja retido durante o período de tratamento total (Cue Mare®). O sistema, consistentemente, gerou irritação vaginal (J. B., Grimmet, Theriogenology 58 (2002) 585-587).

Além disso, a U. S. 3.892.238 descreve uma âncora de suporte de medicamento de forma helicoidal (PRID) para a inserção e retenção nas cavidades do corpo incluindo uma superfície de suporte de medicamento com uma configuração em espiral para suportar um medicamento a ser administrado e a combinação de uma âncora de suporte de medicamento como descrito acima com um medicamento suportado neste na forma de faixa ou como uma camada uniforme. A âncora de suporte de medicamento prende na vagina com uma configuração helicoidal tendo um diâmetro maior do que o diâmetro durante a inserção. 0 documento descreve que o travamento das espirais espaçadas no tecido é requerido para manter a âncora em um posição bem definida. A âncora exerce uma pressão contínua na parede vaginal para resistir à expulsão deste e fornecer retenção na cavidade corporal para facilitar a liberação de um medicamento carregado, desse modo. Vaginite e descargas purulentas grandes foram detectadas em um número significante de éguas na remoção do dispositivo (Dusart, P. et al (2006). Proc 9th congress of the World Equine Veterinary Association, Marrakech, pp 239-241; Handler, J., et al. (2006). Theriogenology 65, 1145-1158). Deve ser observado que a U. S. 3.892.238 não divulga o uso de um sistema para a liberação de um medicamento que compreende a fibra medicada.

É um objetivo da presente invenção fornecer um sistema de liberação de medicamento cuja taxa de liberação pode ser controlada aos requerimentos de uma variedade de mamíferos não humanos fêmeas e várias aplicações terapêuticas e zootécnicas.

Ainda, é um outro objetivo da invenção fornecer um sistema que possa ser fácil e cuidadosamente inserido na cavidade vaginal do mamífero não humano fêmea e facilmente removido. Ainda, é um outro objetivo da presente invenção fornecer um sistema de liberação de medicamento veterinário que apresenta altas taxas de retenção durante períodos de tratamento de uma ou mais semanas e tolerabilidade alta, isto é, prevenção de irritação e inflamação do tecido vaginal.

Ainda, é um outro objetivo da invenção fornecer um sistema de liberação de medicamento para mamíferos não humanos fêmeas que é fácil de fabricar e que permite o ajuste fino da taxa de liberação do sistema ao peso do mamífero e aos níveis sangüíneos eficazes com relação à identificação terapêutica ou zootécnica cortando-se, antes da inserção, a mola a um comprimento predeterminado.

Ainda, é um outro objetivo da presente invenção fornecer um sistema veterinário com a capacidade de ajustar a taxa de liberação sem afetar as propriedades mecânicas da mola pelo ajuste do comprimento do sistema.

Além disso, é um objetivo da presente invenção fornecer um sistema veterinário com uma alta capacidade de incluir uma faixa de medicamentos veterinários e uma alta eficiência na liberação deste medicamento.

Além disso, é um objetivo da presente invenção fornecer um sistema de liberação que pode ter carga de medicamento baixa a alta e que pode liberar os medicamentos em uma taxa controlada e útil por períodos prolongados de tempo.

Além disso, é um objetivo da presente invenção fornecer um sistema de liberação que libere os medicamentos em uma taxa controlada e útil em um período de mais do que um mês.

Ainda, é um objetivo da presente invenção fornecer um sistema em que tanto as propriedades mecânicas quanto de liberação de medicamento podem ser adaptadas e otimizadas de maneira independente.

É um outro objetivo da invenção fornecer um método para controlar a função reprodutiva e ainda suprimir estro em um mamífero não humano fêmea que compreende as etapas de posicionar um sistema de liberação de medicamento da invenção tema dentro do trato vaginal e retendo

0 sistema dentro do trato vaginal por pelo menos cerca de 7 dias.

É um outro objetivo da invenção fornecer um método para

otimizar desempenho reprodutivo em um mamífero não humano fêmea que compreende as etapas de posicionar um sistema de liberação de medicamento da invenção tema dentro do trato vaginal e retendo o sistema dentro do trato vaginal por pelo menos cerca de 7 dias.

De acordo com a presente invenção um sistema veterinário

medicado de forma helicoidal adequado para a liberação de um medicamento na cavidade vaginal de um mamífero não humano fêmea é fornecido, compreendendo uma fibra polimérica de três camadas que compreende um núcleo polimérico que compreende um medicamento, uma camada

intermediária polimérica que compreende um medicamento cobrindo o núcleo e uma película polimérica que compreende um medicamento cobrindo a camada intermediária,

- o sistema compreende diversos arcos na faixa de mais do que

1 a 10,

- a dimensão externa do sistema - quando inserido na dita

cavidade - substancialmente coincide com a dimensão interna no ponto do cérvix da dita cavidade e

- o material polimérico no dito núcleo polimérico, a dita camada intermediária de polímero na dita película polimérica compreende

copolímero de etileno-acetato de vinila.

Um sistema de liberação de medicamento de forma helicoidal de acordo com a invenção pode ser aplicado nas cavidades vaginais em mamíferos não humanos fêmeas.

A presente invenção será descrita agora em maiores detalhes por uma forma de realização em que o sistema tem a forma de um sistema de liberação de medicamento de forma helicoidal para a aplicação vaginal. No contexto da presente invenção "mola vaginal", "mola", "sistema veterinário medicado de forma helicoidal" e "um sistema de liberação de medicamento de forma helicoidal" são usados de maneira intercambeável.

Visto que a invenção diz respeito a um dispositivo de liberação vaginal para o uso intra-vaginal em um mamífero não humano fêmea, em particular em um animal de companhia ou de fazenda tal como um cavalo (égua), um suíno (porca ou leitoa) ou uma cabeça de gado (vaca ou novilha), seu uso é focalizado tipicamente em indicações femininas, incluindo contracepção, controle da função reprodutiva, manutenção da gravidez, supressão de estro, otimização do desempenho reprodutivo e regulação da função ovariana permitindo usar inseminação artificial, tecnologias relacionadas com IVF (fertilização in vitro) e transferência de embrião. As indicações zootécnica como a otimização dos padrões de desenvolvimento e de qualidade da carne também podem ser obtidos usando-se a via vaginal de liberação.

O controle da função reprodutiva inclui a sincronização de estro e ovulação de grupos de mamíferos não humanos fêmeas durante a estação de procriação (para espécies que têm uma estação de procriação) bem como indução e sincronização de estro e ovulação em grupos de mamíferos não humanos fêmeas que não são circulantes no tempo de tratamento (estação que não de procriação, anestro pós-parto). O controle de função reprodutiva ainda inclui a supressão de estro de mamíferos de desempenho não humano em que o estro negativamente interfere como desempenho, tais como éguas de desempenho em que o estro interferirá negativamente com a corrida, saltos ou apresentação.

Otimizar o desempenho reprodutivo inclui resultados de fertilidade melhorados associados com a temporização precisa da ovulação (isto permite realizar a inseminação artificial algumas horas antes da ovulação). Este ainda inclui a prevenção de mortalidade embriônica precoce em mamíferos não humanos fêmeas que têm concentrações de progesterona sub-ótimas seguindo a ovulação.

No contexto da presente invenção, com de forma helicoidal é

entendido a forma de uma hélice de fibra com mais do que uma volta e as duas extremidades que não são unidas (Figura 2). As voltas do sistema abrangem muitas formas, tais como oval, elipse, toroidal, triangular, quadrada, hexagonal, octagonal e outras e combinações destas. A forma circular substancial das voltas é preferida.

As voltas da mola espiralada podem ser entrelaçadas.

Os anéis vaginais não são de forma helicoidal e foram mostrados não serem retidos eficazmente na cavidade vaginal de mamíferos não humanos.

Meios medicados carregados com um medicamento. Na

produção de uma fibra polimérica de três camadas medicada um medicamento pode ser carregado em uma camada intermediária apenas, na camada intermediária e no núcleo, na camada intermediária e na película ou na camada intermediária, núcleo e película. A fibra medicada com pelo menos um medicamento.

O medicamento de expressão como usado neste inclui amplamente um ou mais compostos que podem ser liberados em quantidades eficazes para a produção de um efeito terapêutico. Em uma forma de realização preferida, o medicamento é um esteróide. Os esteróides incluem substâncias progestogênicas, androgênicas e estrogênicas. Em uma forma de realização mais preferida, o medicamento é selecionado do grupo que consiste de progesterona, acetato de trenbolona, estradiol, altrenogest e acetato de melengestrol (MGA). Em uma forma de realização mais preferida, o medicamento é altrenogest. Em uma forma de realização, medicamentos com uma solubilidade de saturação maior do que 0,03 % em peso em uma matriz de acetato de polietileno vinila, contendo 28 % de acetato de vinila em peso (EVA 28), são preferidos. Em uma forma de realização, medicamentos com uma solubilidade de saturação de > 0,3 % em peso são preferidos, ainda, em uma outra forma de realização, os medicamentos com uma solubilidade de saturação de > 1,0 % em peso são preferidos e mesmo em uma outra forma de realização, os medicamentos com uma solubilidade de saturação de > 3,0 % em peso são preferidos. A solubilidade pode ser medida como descrito em Laarhoven, J. A. H., et al. (2002). International Journal of Pharmaceutics 232, página 165. Resumidamente, as películas de poli-EVA foram imersas em soluções aquosas saturadas de medicamento de 25 a 37° C. após o equilíbrio ser atingido, as películas foram analisadas quanto ao teor de medicamento por meio de HPLC.

Em uma forma de realização, os medicamentos com um peso

molecular de < 1000 Dalton são preferidos, em uma forma de realização, os medicamentos com um peso molecular de < 700 Dalton são preferidos, ainda, em uma outra forma de realização, os medicamentos com um peso molecular de < 500 Dalton são preferidos e mesmo em uma outra forma de realização, os medicamentos com um peso molecular de < 400 Dalton são preferidos.

Em uma forma de realização, a quantidade de medicamento contida na camada intermediária é de 1 a 70 % em peso, em uma outra forma de realização esta é de 10 a 70 % em peso, ainda, em uma outra forma de realização, esta é de 25 a 65 % em peso e, ainda, em uma outra forma de realização esta é de cerca de 35 a 45 % em peso.

Nos dispositivos de liberação da invenção, todos as camadas poliméricas compreendem um medicamento. Quando um medicamento no processo de fabricação da mola é carregado em, como um exemplo, uma das camadas poliméricas da mola, isto é, na película, na camada intermediário ou no núcleo, o medicamento difunde durante o processo de produção e/ou durante a armazenagem da mola às outras camadas poliméricas até a concentração de equilíbrio.

A apresentação de seção transversal de uma fibra de um sistema de liberação de medicamento de três camadas é apresentado na Figura 1. A forma da seção transversal é substancialmente circular ou substancialmente elíptica. A forma circular substancial da seção transversal é preferida.

A mola vaginal de forma helicoidal pode ter um grande número de voltas para fornecer uma área de superfície para a liberação de uma quantidade eficaz de medicamento em uma taxa controlada por um período prolongado de tempo. E uma vantagem da mola em forma helicoidal que logo antes da inserção, parte das voltas da mola possam ser cortadas em um comprimento pré-determinado a fim de ajustar a taxa de liberação do sistema ao peso do mamífero fêmea.

Para melhorar a acomodação adaptando-se a posição do sistema na cavidade vaginal, o sistema compreende diversas voltas na faixa de mais do que 1 a 10, preferivelmente na faixa de 1,5 a 5, mais preferivelmente na faixa de 2 a 5.

O material polimérico no núcleo polimérico, a camada intermediária polimérica e a película polimérica compreende o copolímero de etileno-acetato de vinila termoplástico (EVA). O EVA é usado na mola de três camadas de acordo com a invenção devido às suas propriedades mecânicas e físicas excelentes, incluindo sua flexibilidade. O material polimérico pode ser uma mistura de copolímero de etileno-acetato de vinila e qualquer polímero termoplástico extrusável ou material de elastômero adequado para o uso farmacêutico, tal como copolímeros de polietileno, poliuretanos e estireno-butadieno de baixa densidade. O material polimérico do núcleo, a camada intermediária e a película compreendem preferivelmente pelo menos 50 % p/p, mais preferivelmente pelo menos 80 % p/p e mais preferivelmente pelo menos 95 % p/p de copolímero de etileno-acetato de vinila. O copolímero EVA usando para o núcleo, a camada intermediária e a película podem ser do mesmo grau ou diferente. O copolímero pode ser qualquer copolímero de etileno-acetato de vinila comercialmente disponível, tais como os produtos disponíveis sob os nomes comerciais: Elvax, Evatane, Lupolen, Movriton, Ultrathene, Ateva e Vestypar. Estes copolímeros de etileno-acetato de vinila estão disponíveis em graus diferentes com respeito à quantidade de acetato de vinila presente no copolímero.

Por exemplo, EVA 28 (Ateva 2820A) é um copolímero tendo um teor de acetato de vinila (VA) de aproximadamente 28 %; EVA 33 (Ateva 3325AC) contém aproximadamente 33 % de VA; EVA 18 (Ateva 182IA) contém aproximadamente de 18 % VA e EVA 9 (Ateva 1070) contém aproximadamente 9 % de VA.

Em uma forma de realização o núcleo da mola de três camadas compreende copolímero de etileno-acetato de vinila com um teor de acetato de vinila menor do que 18 % e preferivelmente menor do que 10 %.

Em uma outra forma de realização, tanto o núcleo quanto a camada intermediária são feitas do mesmo grau de copolímero de etileno- acetato de vinila. A espessura da película e o teor de acetato de vinila da película influencia a taxa de liberação do medicamento. Quanto mais fina a película e quanto mais alto o teor de acetato de vinila da película, mais alta a taxa de liberação do medicamento.

Em uma forma de realização, os copolímeros de EVA tendo um teor de acetato de vinila de 0 a 40 % são usados. Em uma forma de realização, os copolímeros de EVA tendo um teor de acetato de vinila de 6 a 40 % são usados. Ainda, em uma outra forma de realização, os copolímeros de EVA tendo um teor de acetato de vinila de 6 a 33 % são usados. Ainda, em uma outra forma de realização, copolímeros de EVA tendo um teor de acetato de vinila de 9 a 33 % são usados. Em uma outra forma de realização, o núcleo é feito de EVA 9 ou 28. Ainda, em uma outra forma de realização, a película é feita de copolímeros de EVA tendo um teor de acetato de vinila de 6 a 33 % ou de 9 a 33 %, por exemplo, EVA 9, EVA 15, EVA 18, EVA 28 ou EVA 33.

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Em uma outra forma de realização, a película é feita de EVA 33. E conhecido na técnica que quanto menor o teor de acetato de vinila dos copolímeros de EVA usados, mais alta a dureza da mola vaginal feita a partir destes. Além disso, um diâmetro de fibra maior também resultará em menos flexibilidade.

A dimensão externa do sistema substancialmente coincide com a dimensão interna da vagina no ponto do cérvix da vagina. O termo "substancialmente coincide" neste contexto significa que após a inserção do sistema no ponto do cérvix, sua forma helicoidal e suas propriedades mecânicas incluindo flexibilidade fornecem a coincidência e acomodação desejadas da dimensão externa do sistema com a parede vaginal naquele ponto. Isto ocorre pela mola adaptar-se tanto à sua configuração externa quanto pela posição, tal que sua presença cria uma pressão baixa contra as partes da parede da cavidade. As propriedades mecânicas e a forma helicoidal permitem que a mola adapte sua configuração ao lado da direção de seu eixo, perpendicular em direção ao seu eixo e todas as direções entre as condições fisiológicas da cavidade vaginal. As propriedades permitem a distorção lateral da mola em forma helicoidal.

Estará claro que a dimensão externa do sistema na forma "como liberado" diferirá da dimensão externa do sistema quando inserido na cavidade vaginal. O formador pode, por exemplo, ser circular, enquanto o último adaptar-se-á mais ou até certo ponto - em comparação com um círculo - à forma interna irregular da cavidade vaginal próximo do cérvix.

Esta coincidência substantiva do sistema de acordo com a invenção é relevante na moderação da pressão contra as paredes interiores da cavidade vaginal e, como uma conseqüência, na regulagem do tempo de retenção do sistema no mamífero fêmea e na regulagem da tolerabilidade em termos de irritação e inflamação do tecido na cavidade vaginal, após a inserção do sistema. A pressão alta pode fornecer uma taxa de retenção alta do sistema no período de tratamento mas também, tolerabilidade baixa. O sistema de acordo com a invenção demonstra tanto uma taxa de retenção alta no período de tratamento quanto uma tolerabilidade alta como um resultado de sua forma helicoidal e suas propriedades mecânicas que são ajustadas para fornecer uma pressão baixa contra as paredes vaginais. O sistema é projetado como tal, de modo que o sistema mova-se progressivamente para trás na cavidade.

A lei de Fick de difusão controla a liberação de medicamentos

a partir de uma mola vaginal de três camadas que compreende uma película

polimérica. As cinéticas de liberação de medicamento de uma mola vaginal de

três camadas pode ser do tipo não linear ou da ordem de essencialmente zero.

Um modelo bem apreciado para descrever a liberação de

medicamento a partir de um dispositivo de reservatório de forma cilíndrica

coberto por uma membrana de controle de taxa (ver Figura 1): dM = 2ttLDpKp/sAC dt Ln (r0 / r,)

L= o comprimento da fibra

Dp = o coeficiente de difusão do composto em um

polímero de película

Kp/S= coeficiente de divisão do composto entre a película

e o polímero e camada intermediária

AC = a diferença na concentração entre a camada

intermediária do núcleo e o local

r0 = o diâmetro da fibra (b na Figura 2))

T1 = é o raio do núcleo mais a camada intermediária.

A equação mostra que a taxa de liberação de ordem zero

substancial é obtida quando o termo na lateral direita da equação é constante, isto é, não uma função de tempo. De acordo com esta lei, a quantidade de massa transferida na fronteira é uma função inversa a distância através da fronteira. Foi observado que para uma taxa de liberação constante é preferido concentrar o composto em uma camada intermediária entre uma película e um núcleo. Visto que o composto é então concentrado em uma camada relativamente fina, o alongamento da distância de difusão durante a liberação é mínimo, resultando em uma taxa de liberação mais constante durante o tempo (o termo (r0 / ri) pode ser considerado quase constante). A concentração do composto em uma camada relativamente fina ou volume de camada intermediária pequena é vantajosa para obter molas com uma carga de medicamento inicial baixa. Ainda foi observado que no caso, o composto na camada intermediária está apenas presente no estado dissolvido, o gradiente de concentração (AC) diminuirá constantemente em tempo e consequentemente a taxa de liberação dM/dt diminuirá (desvia das cinéticas de liberação de ordem zero). Portanto, preferido ter o composto presente em sua forma sólida em um projeto de mola de três camadas.

Em comparação com um sistema de duas camadas, o sistema de três camadas é vantajoso em que tanto as propriedades mecânicas quanto de liberação de medicamento pode ser cortado e otimizado de maneira independente. Os copolímeros de EVA com um teor de acetato de vinila relativamente baixo são eleitos para a aplicação no núcleo para atingir taxas de retenção altas em períodos de tratamento e tolerabilidade alta. Os teores de acetato de vinila relativamente altos podem ser aplicados para atingir as taxas desejadas de liberação de medicamento controlada a uma variedade de mamíferos não humanos fêmeas e várias indicações terapêuticas e zootécnicas. No sistema de três camadas de acordo com a invenção, os copolímeros com um teor de acetato de vinila relativamente baixo pode ser usado como material de núcleo, visto que a camada intermediária carregada com medicamento pode compreender copolímeros com um teor de acetato de vinila relativamente alto. No sistema, o material usado no núcleo pode ser variado a fim de ajustar as propriedades mecânicas sem afetar significantemente a taxa de liberação de medicamento para o sistema e reverso, o material na camada intermediária carregada com medicamento pode ser variado às taxas de liberação de medicamento desejadas sem afetar significantemente as propriedades mecânicas do sistema.

Além disso, o sistema compreende uma película polimérica que evita o contato direto entre a camada intermediária carregada com medicamento e a mucosa vaginal, desta maneira tendo a vantagem de reduzir o risco de liberação de repentina do intermediário carregado com medicamento e a irritação local devido ao contato direto com o medicamento.

Além disso, a mola de três camadas tem um projeto eficiente para obter molas com uma carga de medicamento inicial baixo. Além disso, em molas de três camadas, a espessura da película e intermediário pode ser variado bem como o material de película das molas. Desta maneira, o período de tempo em que uma taxa de liberação terapeuticamente eficaz é sustentada pode ser modificada como tal, cujos teores residuais baixos de medicamento na mola podem ser obtidos no final daquele período pela exaustão da camada intermediária. Adicionalmente, nas molas de três camadas onde um medicamento na camada intermediária apenas é suficiente para obter as cinéticas de liberação de medicamento requeridas, o uso eficiente do medicamento pode ser, vantajosamente, ainda aumentado pelo uso de graus de polímero de núcleo pelo uso nos graus de polímero de núcleo com propriedades de solubilidade muito baixa para aquele medicamento. A eficiência alta em medicamento liberado é vantajosa não apenas a partir de um ponto de vista econômico mas também de um ponto de vista ecológico.

A mola em forma helicoidal de acordo com a invenção tem uma eficiência no medicamento liberado de pelo menos 55 % e preferivelmente de pelo menos 70 %. Na mola em forma helicoidal de acordo com a invenção, a película é um copolímero de etileno-acetato de vinila que compreende película tendo uma espessura que varia de 40 a 300 ppm e um teor de acetato de vinila que varia de 5 a 35 % e mais, particularmente, a película compreende copolímero de etileno-acetato de vinila com um teor de acetato de vinila de 25 a 35 %. Uma tal película tem propriedades de solubilidade e difusão de medicamento excelentes, permitindo que as taxas desejadas de liberação de medicamento controlada a uma variedade de mamíferos não humanos fêmeas e várias indicações terapêuticas e zootécnicas durante um período prolongado de tempo.

Em uma mola em forma helicoidal de acordo com a invenção, o corpo do núcleo está, vantajosamente, compreendendo um copolímero de etileno-acetato de vinila com um teor de acetato de vinila de 2 a 30 %, preferivelmente de 5 a 15 % e mais preferivelmente 8 a 11 %. A porcentagem de acetato de vinila pode ser estabilizada usando-se titulação potenciométrica, IR e RMN como descrito em vários livros didáticos desta matéria do assunto.

A mola vaginal da presente invenção pode fabricada pelo processo conhecido de extrusão, tal como co-extrusão e extrusão em combinação. Para obter o material para a fibra medicada, núcleo ou camada intermediária, o medicamento é misturado com um copolímero de EVA. A etapa principal no processo de mistura é extrusão em combinação. Subseqüentemente, a mistura de medicamento/copolímero de EVA (isto é, camada intermediária que compreende um medicamento) é co-extrusada com os materiais de núcleo e de película em uma fibra de três camadas. A fibra de três camadas desta maneira obtida é cortada em pedaços de um comprimento desejado e cada pedaço é montado a um dispositivo na forma de mola de qualquer maneira adequada para a pessoa habilitada nesta técnica. As molas são então embaladas, por exemplo, em um sachê adequado, opcionalmente após ser esterilizado ou desinfectado. Uma pessoa habilitada na técnica de extrusão não terá dificuldade na descoberta das condições de processamento ótimas, tais como determinação da temperatura de extrusão, velocidade de extrusão e fenda de ar, para a fabricação de uma fibra de três camadas contendo medicamento na base de métodos e procedimentos conhecidos na técnica e no relatório descritivo e exemplos dados no pedido. Uma temperatura adequada para a extrusão em combinação da mistura de medicamento/copolímero de EVA está na faixa de 80° C a 170° C, por exemplo, aproximadamente 105° C. As temperaturas adequadas para a co-extrusão da fibra de três camadas está na faixa de 80° C a 170° C, por exemplo, de 105° C a 130° C.

A temperatura de extrusão está preferivelmente abaixo da temperatura de fusão do medicamento, isto é para evitar a fusão do medicamento durante a extrusão com, como uma conseqüência, fenômenos como a cristalização atrasada. Para o altrenogest a temperatura de extrusão está, portanto, preferivelmente abaixo de aproximadamente 118 ° C.

A mola vaginal de acordo com a presente invenção pode ser fabricada de qualquer tamanho prático. O sistema pode ser formado para a liberação de um medicamento à cavidade vaginal de um mamífero não humano fêmea, em particular um animal de companhia ou de fazenda, tal como um cavalo (égua), um suíno (porca ou leitoa) e uma cabeça de gado (vaca ou novilha).

Em uma forma de realização a invenção "quando liberado" para éguas, a mola tem um diâmetro de fibra na faixa de cerca de 4,0 e 8,0 mm, preferivelmente na faixa de 4,5 a 6,5 mm. Em uma outra forma de realização, o diâmetro externo das voltas está na faixa de 50 e 90 mm, preferivelmente na faixa de cerca de 65 e 90 mm.

Em uma forma de realização "quando liberado" para suíno, a mola tem um diâmetro de fibra na faixa de cerca de 4,0 e 7,0 mm, preferivelmente na faixa de cerca de 4,5 e 6,5 mm. Em uma outra forma de realização para leitoas, o diâmetro externo das voltas está na faixa de cerca de e 60 mm. Em uma forma de realização, para porcas, o diâmetro externo das voltas está na faixa de cerca de 35 e 70 mm.

Uma forma de realização preferida da invenção é para colocar na vagina de éguas, porcas, leitoas, vacas ou novilhas.

A invenção do assunto fornece um método para a fabricação do sistema de liberação de medicamento de três camadas da invenção tema com o medicamento carregado na camada intermediária, que compreende:

(i) produzir um granulado de camada intermediária polimérica homogênea medicada;

(ii) co-extrusar um granulado de núcleo polimérico e o granulado de camada intermediária com um granulado de película polimérica para formar o sistema de liberação de medicamento de três camadas.

(iii) coletar a fibra em um carretei para formar uma forma helicoidal e subseqüentemente cortar a fibra em uma mola em forma

helicoidal ou enrolar uma mola fora de linha a partir de uma fibra.

A produção do granulado de camada intermediária polimérica homogênea medicada compreende:

a. triturar o polímero;

b. misturar o pó seco e o polímero triturado com o

medicamento a ser carregado na camada intermediária;

c. extrusar em combinação a mistura de pó resultante;

d. cortar os filamento de polímero medicado resultantes em grânulos, desse modo obtendo-se um granulado de camada intermediária;

e. Iubrificar o granulado intermediário com um lubrificante.

A invenção do assunto também fornece um método de fabricar o sistema de liberação de medicamento de três camadas da invenção tema com medicamento carregado na camada intermediária e núcleo, que compreende: (i) produzir um granulado de núcleo polimérico homogêneo medicado e um granulado de camada intermediária polimérica homogênea medicada;

(ii) co-extrusar o granulado do núcleo e o granulado de camada intermediária com um granulado de película polimérica para formar o

sistema de liberação de medicamento de três camadas.

(iii) coletar a fibra em um carretei para formar uma forma helicoidal e subseqüentemente cortar a fibra em uma mola em forma helicoidal ou enrolar uma mola fora de linha a partir de uma fibra.

A produção do granulado de núcleo polimérico homogêneo

medicado and granulado de camada intermediária polimérica homogênea medicada compreende:

a. triturar o polímero;

b. misturar o pó seco e o polímero triturado com o medicamento a ser carregado na camada intermediária;

c. misturar o pó seco e o polímero triturado com o medicamento a ser carregado no núcleo;

d. extrusar em combinação as misturas de pó resultantes das etapas (b) e (c);

e. cortar os filamento de polímero medicado resultantes em

grânulos, desse modo obtendo-se um granulado de núcleo e um granulado de camada intermediária;

f. Iubrificar tanto o granulado de núcleo quanto o granulado intermediário com um lubrificante; em que as etapas (b) e (c) são intercambeáveis.

EXEMPLO 1: Preparação da mola vaginal de três camadas e análises das taxas de liberação de medicamento in-vitro

Dez fibras de três camadas foram preparadas (A1-A2, BI-B7 e Cl). Cada uma das fibras foi feita de acordo com o seguinte procedimento. Granulado polimérico carregado com medicamento

Duas etapas de mistura subsequentes foram formadas para misturar o altrenogest de maneira homogênea por todo o polímero (acetato de etileno vinila contendo 33 % de acetato de vinila, EVA33). Na primeira etapa, a mistura do pó seco foi realizada com medicamento e pó polimérico. O medicamento foi misturado com o pó polimérico em um tambor de aço inoxidável usando-se um Rhonrad (princípio de Barril-argola) com uma velocidade de rotação fixa de aproximadamente 47 rpm por 60 minutos. Esta primeira etapa de mistura de pó foi realizada para misturar o polímero e o medicamento para a camada intermediária (pó polimérico e altrenogest). Subseqüentemente, a mistura de pó homogeneizada foi extrusada em combinação usando-se uma extrusora de parafuso duplo de co-rotação de 25 mm (Berstoff ZE25) e os filamentos poliméricos medicados resultantes foram cortados em grânulos usando-se um granulador Scheer. De acordo com este processo um granulado de camada intermediária em bateladas foi fabricado. Após a granulação, esta batelada foi lubrificada com estearato de magnésio a fim de facilitar a etapa de processamento seguinte (co-extrusão). A composição da batelada de granulado foi usada para fabricar a fibra de três camadas, usando-se um processo de co-extrusão, é descrita na Tabela 1 abaixo.

Tabela 1

Material Composição (%) Altrenogest 40 EVA 33 ° 59,9 Estearato de magnésio 0,1 Total 100

° copolímero EVA sob o nome comercial Ateva applied.

Co-extrusão de três camadas

Uma tri-co-extrusora de fábrica Fourne Tricomponent Monofil Spinning (25/18/18 mm) foi usada para a tri-co-extrusão. As três extrusoras foram conectadas com um bloco de rotação de três compartimentos (Fourne) com três bombas de rotação separadas (para controlar a taxa de fluxo de volume (fluxo de fusão) de cada camada). Os três fluxos de fusão foram combinados em uma fiandeira resultando em uma fibra com três camadas. Um capilar de 4,2 mm foi usado.

As fibras foram extrusadas em temperaturas de fusão de 95° C (camada intermediária), 100° C (camada de película) e 130° C (núcleo). O bloco de rotação foi ajustado a 105° C.

A taxa de rotação foi ajustada para obter o diâmetro de fibra desejado de 5,0 mm e a espessura de camada desejada para a camada de película e intermediária foi obtida pelo ajuste das bombas de rotação. Cada uma das bateladas de fibra de três camadas (A1-A2 e B1-B7) foi produzida usando-se a taxa de rotação apropriada e os ajustes de bombas de rotação. Após aproximadamente 5 minutos de tri-co-extrusão de cada batelada, a fibra de três camadas foi coletada em um mandril de vidro tubular que move-se de uma maneira translacional e rotacional. A mola em forma helicoidal foi obtida desta maneira. O

diâmetro da fibra foi medido no início, no meio e no final da fabricação de cada batelada usando-se um micrômetro a laser e foi registrado.

As fibras medicadas foram processadas em uma velocidade de extrusão de 0,6 m/minuto e foram coletadas em velocidades rotacionais de 0,55 m/minuto (bateladas A e Cl) ou 1,1 m/minutos (bateladas B) (ver Tabela 2)·

Dimensões da fibra

As dimensões da fibra (diâmetro da fibra, espessura da camada intermediária e espessura da película) foram determinadas diretamente após o processamento nas molas de forma helicoidal com 3 voltas. O diâmetro da fibra foi determinada por meio de escala de espessura a laser (Zumbach). A espessura da camada intermediária e da película foi determinada usando-se um microscópio (Jena). Os resultados para as bateladas medicadas são mostrados na Tabela 2 junto com o teor de altrenogest nas fibras diferentes. Tabela 2: Dimensões da fibra e teor de fibras medicadas com altrenogest de 5,0 processadas por meio de tri-co-extrusão, em uma velocidade de extrusão de 0,6 m/minuto.

batelada diâmetro de fibra (mm) camada intermediária (μπι) camada de película (μπι) polímero de película polímero do núcleo ° teor de Altrenogest (mg/157mm) diâmetro externo (mm) número de voltas Ai 4,8 280 153 EVA 33 EVA 9 263 70 2 A2 5,0 132 120 EVA 33 EVA 9 139 70 2 Bi 4,9 88 130 EVA 33 EVA 9 89 40 3 B2 5,0 113 131 EVA 33 EVA 9 125 40 2 B3 5,0 164 86 EVA 33 EVA 9 173 40 3 B4 5,0 227 91 EVA 33 EVA 9 239 40 2 B5 5,0 120 189 EVA 33 EVA 9 110 40 2 B6 5,0 137 134 EVA 18 EVA 9 124 40 2 B7 5,0 122 183 EVA 28 EVA 9 171 40 2 Ci 5,0 993 97 EVA 18 EVA 9 784 85 3 Di 6,0 100 130 EVA 28 EVA 9 0 40 2 D2 6,0 100 80 EVA 33 EVA 9 0 40 2 D3 6,0 150 130 EVA 28 EVA 9 0 55 2 D4 6,0 150 80 EVA 33 EVA 9 0 55 2 D5 6,0 130 80 EVA 33 EVA 9 0 64 2

° Graus de copolímero EVA sob o nome comercial Ateva applied.

A liberação in-vitro de altrenogest foi realizada em 0,9 % de lauril sulfato de sódio (SLS) com fibras de aproximadamente 15 cm de comprimento. As amostras foram coletadas todo dia pelo período de tempo pré-determinado e analisadas. As taxas de liberação obtidas foram então extrapoladas a fim de avaliar a liberação esperada nas molas completas.

Os resultados para a liberação in vitro de altrenogest de várias bateladas de molas vaginais (Tabela 2) são mostrados nas Tabelas 3 a, b, c e d. as taxas de liberação são calculadas a partir de seis amostras de cada tipo de mola em forma helicoidal testada. Os valores apresentados são a média de seis molas.

A magnitude da liberação repentina no dia 1, as quantidades liberadas nos dias 7, 10, 14 e 30 e a liberação média de altrenogest nos primeiros 7, 10, 14 ou 30 dias são mostrados nas Tabelas 3a, b, c e d. Tabela 3a: liberação in vitro das molas vaginais que compreendem altrenogest.

Batelada Dia 1 (mg) Dias médios (la 30) (mg/d) Dia 30 (mg) Comprimento da fibra (mm) Al 65,8 21,0 13,2 470 Tabela 3b: liberação in vitro de molas vaginais que compreendem altrenogest Batelada Dia 1 (mg) Dias médios (1 a 14) (mg/d) Dia 14 (mg) Comprimento da fibra (mm) B3 68,5 23,3 9,8 378 Tabela 3c: liberação in vitro de molas vaginais que compreendem altrenogest Batelada Dia 1 (mg) Dias médios (1 a 10) (mg/d) Dia 10 (mg) Comprimento da fibra (mm) A2 64,2 28,3 15,7 470 B4 45,7 17,0 10,6 252 B5 27,7 12,8 10,4 252 B6 10,9 5,6 4,4 252 B7 22,0 11,1 7,6 252 Tabela 3d: liberação in vitro de molas vaginais que compreendem altrenogest. Batelada Dia 1 (mg) Dias médios (1 a 7) (mg/d) Dia 7 (mg) Comprimento da fibra (mm) Bl 51,7 23,3 10,8 378 B2 34,1 16,8 10,6 252

Os resultados (Tabelas 3 a, b, c e d) mostram que aplicando-se

parâmetros como diâmetro de fibra, espessura da camada intermediária e da película, tipo de polímero aplicado e teor de medicamento, um escopo amplo de características de liberação foi obtido.

EXEMPLO 2: Eficiência de molas de forma helicoidal de três camadas na liberação de altrenogest

A quantidade total de medicamento liberado pelo sistema de liberação nominal do período de tempo de tratamento em porcentagem da carga de medicamento inicial é expressado como eficiência. Eficiência alta é vantajosa não apenas a partir de um ponto de vista econômico, mas também de um ponto de vista ecológico, porque isto implica em um resíduo menor de medicamento ativo no dispositivo após o uso. Na mola de três camadas, a espessura da camada de película e intermediária bem como o material de película permitem ajustar a taxa de liberação resultante e, desta maneira, a eficiência das molas para cada aplicação particular. Em particular, é possível produzir sistemas para os quais o último dia de suo corresponde ao tempo em que uma diminuição aguda na liberação torna-se evidente e, desta maneira, à depleção quase completa da camada intermediária.

A eficiência do altrenogest é calculada a partir do teor remanescente de altrenogest após o uso in vivo das formas de realização Al, A2, BI, B3 e B5 (Composição: Tabela 2). A eficiência é pelo menos a percentagem como indicado na Tabela 4.

Tabela 4: Eficiência (%) de molas de forma helicoidal (Composição: Tabela 2).

Batelada Eficiência (pelo Camada de Polímero de Teor de menos) de mola película ° (μηι) película ° Altrenogest de Altrenogest (mg/157 mm) Al (éguas) 73 (30 dias)* 153 EVA 33 263 A2 (éguas) 62 (10 dias)* 120 EVA 33 139 Bl (porcas) 72 (7 dias)* 130 EVA 33 89 B3 (Ieitoas) 72 (14 dias)* 86 EVA 33 173 B5 72** 189 EVA 33 110

° Graus de copolímero EVA sob o nome comercial Ateva applied.

* duração do tratamento

** Calculado a partir de resultado in vitro

A eficiência obtida com as presentes molas é melhorada em

comparação com a eficiência de 60 % observada com o PRID® descrito na US 3.892.238. Este também é mais alto do que a eficácia de liberação reivindicada para as inserções de CIDR® recentes (62 % da carga de medicamento original) (M. J. Rathbone, J. Control. Rei. 85 (2003) 105-115). As molas de acordo com a invenção mostram eficiência alta na liberação de medicamento.

A eficácia clínica de algumas das formas de realização descritas também foi determinada pela avaliação da retenção, tolerância local e eficácia clínica (isto é, sincronização de estro uma vez que a mola é removida) das molas vaginais in vivo. Os resultados são relatados na Tabela 5. A composição das bateladas A2, Bl5 B3 e Cl podem ser observadas na Tabela 2.

Tabela 5. Avaliação clínica das molas vaginais. batelada retenção in situ descarga vaginal sincronização de estro (% de dias/animal) (% de animais) A2 (éguas) 100 nenhuma 100 (n = 4) (10 dias*) Bl (porcas) 100 Não significante 100 (n = 7) (7 dias *) (dia 0.3 a 1.7) B3 (leitoas) 85 Não significante 100 (n = 12) (14 dias *) (dia 0.3 a 1.7) Cl (éguas) 100 nenhuma não aplicável** (n = 4) (120 dias*)

* duração do tratamento

** A indicação clínica para 120 dias em supressão de estro

EXEMPLO 3: Taxas de retenção e tolerância de molas vaginais em éguas

As molas de forma helicoidal de acordo com esta invenção foram inseridas profundamente no cérvix da vagina de éguas. O sistema pode ser facilmente inserido na cavidade vaginal. A presença de descargas e irritação vaginais foi estimado em 8 éguas tratadas 10 ou 30 dias com molas de forma helicoidal carregadas com altrenogest de três camadas das bateladas Al e A2 (Tabela 5).

Tabela 6: Molas de forma helicoidal fabricadas de fibras de três camadas que

compreendem altrenogest na camada intermediária (usadas em éguas)

batelada diâmetro de diâmetro número de camada camada polímero de teor de fibra externo da voltas intermediária de película ° Altrenogest (mm) volta (μιη) película (mg/157mm) (mm) (μηι) Al 4,8 70 2 280 153 EVA 33 263 A2 5,0 70 2 132 120 EVA 33 139

° Graus de copolímero EVA sob o nome comercial Ateva applied.

Todos os dispositivos foram retidos para a duração do alvo.

Como uma conseqüência, a taxa de retenção no período de tratamento foi de 100 % com ambos os tipos de dispositivo. Por todo o tratamento, as molas foram observadas moverem-se progressivamente para trás. A tolerância local foi muito boa. nenhum evento adverso ou descarga vaginal foram detectados.

EXEMPLO 4: Taxas de retenção e tolerância de molas vaginais em leitoas

As molas de forma helicoidal de acordo com esta invenção foram inseridas no cérvix da vagina de suínos. A presença de descargas e irritação vaginais foi estimado em 12 leitoas tratadas por 7 ou 14 dias com molas de forma helicoidal carregadas com altrenogest de três camadas das bateladas Bl a Β4. (Tabela 7).

Tabela 7: Molas de forma helicoidal fabricadas de fibras de três camadas que compreendem altrenogest na camada intermediária (usadas em suínos)

batelada diâmetro de fibra (mm) diâmetro externo da volta (mm) número de voltas camada intermediária (μιη) camada de película (μπι) polímero de película ° teor de Altrenogest (mg/157 mm) Bl 4,9 40 3 88 130 EVA 33 89 B2 5,0 40 2 113 131 EVA 33 125 B3 5,0 40 3 164 86 EVA 33 173 B4 5,0 40 2 227 91 EVA 33 239

° graus de copolímero EVA sob o nome comercial Ateva appliec.

As molas B3 e B4 foram usadas pelos estudos de 14 dias e foram retidas por 12 +/- 3 e 14 +/- 1 dias respectivamente. Sua taxa de retenção em 14 dias foi de 67 e 83 %. Todas as leitoas que retiveram seu dispositivo por 14 dias apresentaram um estro sincronizado de 5 dias seguindo a remoção da mola.

As molas Bl e B2 foram retidas por 7 dias em 100 % das leitoas. Irrespectivo da duração do tratamento, as descargas vaginais foram incomuns e quando detectadas sempre duraram pouco.

EXEMPLO 5: Correlação entre a taxa de liberação in vivo e in vitro dos sistemas de mola de três camadas carregados com 40 % p/p de altrenogest.

Seis bateladas (formas de realização Al, A2, BI, B2, B3 and

B4) medicadas com altrenogest foram preparadas por meio de tri-co-extrusão. As molas de três camadas obtidas foram usadas para um estudo farmacocinético em éguas e suínos. A composição das bateladas é ilustrada na Tabela 10 abaixo. Todas as bateladas tiveram um núcleo de Ateva 1070 (EVA 9).

Tabela 10: Molas de forma helicoidal fabricadas de fibra de três camadas que compreendem altrenogest na camada intermediária para um estudo in vivo em éguas e suínos. batelada Teor de altrenogest inicial (mg/unidade) Camada intermediária (μπι) Compri mento da fibra (mm) Camada de película (μπι) Polímero de película ° Polímero do núcleo ° Diâmetro externo da volta (mm) Número de voltas Al 788 280 470 153 EVA 33 EVA 9 70 2 A2 418 132 470 120 EVA 33 EVA 9 70 2 Bl 214 88 378 130 EVA 33 EVA 9 40 3 B2 201 113 252 131 EVA 33 EVA 9 40 2 B3 402 164 378 86 EVA 33 EVA 9 40 3 B4 384 227 252 91 EVA 33 EVA 9 40 2

10

15

os graus de copolímero EVA sob o nome comercial Ateva applied.

A liberação in vitro de altrenogest (n = 6) de cada uma das molas medicadas foi analisada por um período de tempo igual à sua duração de uso in vivo e a taxa de liberação média in vitro (mg/dia) foi calculada.

As molas medicadas foram inseridas em égua (n = 4) e leitoas (n = 6) pelos períodos de tempo especificados. Após a retirada, o teor residual de altrenogest nas molas foi determinado e a taxa de liberação média in vivo (mg/dia) foi calculada. A correlação (em %) entre a liberação in vivo e in vitro é derivada da razão entre a taxa de liberação in vitro média e in vivo média.

Os resultados são refletidos na Tabela 11. Tabela 11: comparação dos resultados obtidos com as molas de três camadas usadas nos experimentos in vitro e in vivo.

batelada/animal tempo in teor residual de taxa de liberação taxa de correlação in vivo/in situ (dias) altrenogest após a média in vivo liberação vitro (dias) retirada (mg/d) média in vitro (%) (mg/unidade) (mg/d) Al (éguas) 30 213 19,1 21,1 90 A2 (éguas) 10 157 26,1 28,3 90 Bl (leitoas) 7 60 22,0 23,3 94 B2 (leitoas) 7 88 16,1 16,8 96 B3 (leitoas) 14 114 20,5 21,9 90 B4 (leitoas) 14 181 14,5 15,3* 95

os primeiros 10 dias. Os valores

* A liberação in vitro foi seguida experimentalmente pe para os 4 dias sucessivos foram extrapolados.

Em todos os casos, a correlação aproximadamente 90 % é observada entre os dados calculados das molas usadas para o tratamento animal e os dados obtidos in vitro.

EXEMPLO 6: Facilidade de remoção das molas de leitoas As molas de forma helicoidal de acordo com esta invenção (Tabela 2; bateladas Dl a D4) foram inseridas próximas ao cérvix de leitoas (n = 10 por batelada de mola). Catorze dias seguindo a inserção, as molas foram removidas. A facilidade de remoção foi estimada em todas as leitoas pela porcentagem de molas removidas dentro de 60 segundos (Tabela 12). Tabela 12. Porcentagem de molas removidas em 60 segundo.

batelada porcentagem removida Dl 20 D2 70 D3 90 D4 80

EXEMPLO 7: Taxas de retenção de molas vaginais em porcas

As molas de forma helicoidal de acordo com esta invenção foram inseridas perto do cérvix de porcas (n = 10 por batelada de mola). A taxa de retenção das molas da batelada D4 e D5 foi estimada 7 dias após a inserção.

Tabela 13: Molas de forma helicoidal fabricadas de fibra de três camadas que compreende altrenogest na camada intermediária (usadas em porcas)

batelada diâmetro da fibra (mm) Diâmetro externo da volta (mm) Número de voltas Camada intermediária (μπι) Camada de película (μπι) Polímero de película ° teor de altrenogest (mg/157 mm) D4 6,0 55 2 150 80 EVA 33 0 D5 6,0 64 2 130 80 EVA 33 0 ° graus c e copolímero EVA so 3 o nome comercial Ateva applied.

A taxa de retenção de ambas as bateladas D4 e D5 foi de 100

EXEMPLO 8: Uso de longo prazo de molas vaginais em éguas

As molas de forma helicoidal de acordo com esta invenção foram inseridas profundamente no cérvix da vagina em éguas. O sistema pode ser facilmente inserido na cavidade vaginal. A presença de descargas e irritação vaginais foi estimada em 8 éguas tratadas por 120 dias com molas de forma helicoidal carregadas com altrenogest de três camadas das bateladas E1 e E2 (Tabela 14). Tabela 14: Molas de forma helicoidal compostas de fibra de três camadas que

compreende altrenogest na camada intermediária (usadas em éguas)

batelada diâmetro de diâmetro número de camada camada polímero de teor de fibra externo da voltas intermediária de película * Altrenogest (mm) volta (μηι) película (mg/157 (mm) (Mm) mm) El 6 75 3 993 97 EVA18 784 E 2 6 75 5 491 174 EVAl 8 430

° copolímero EVA sob o nome comercial Ateva applied.

Todos os dispositivos foram retidos para a duração alvo de 120 dias. Como uma conseqüência, a taxa de retenção no período de tratamento foi de 100 % com ambos os tipos de dispositivos. Por todo o tratamento, as molas foram observadas mover-se progressivamente para trás. A tolerância local foi muito boa. Nenhum evento adverso ou descarga vaginal foram detectados. A taxa de liberação observada foi, na maior parte, plana por todo o período de tempo de tratamento (Tabela 15).

Tabela 15: Taxa de liberação de molas de forma helicoidal compostas de fibras de três camadas que compreendem altrenogest na camada intermediária

(usadas em éguas)

batelada^ dia de rompimento 1 (mg/mola) liberação média (dia 3-60) (mg/dia/mola) liberação média (dia 61-120) (mg/dia/mola) liberação média (dia 2-120) (mg/dia/mola) dia de liberação 120 (mg/mola) El 35,8 11,5 9,3 11,7 8,1 E2 39,8 14,1 12,5 14,5 11,4

Claims (16)

1. Sistema veterinário medicado de forma helicoidal adequado para a liberação de um medicamento na cavidade vaginal de um mamífero não humano fêmea, caracterizado pelo fato de que - o sistema compreende uma fibra polimérica de três camadas que compreende um núcleo polimérico que compreende um medicamento, uma camada intermediária polimérica que compreende um medicamento que cobre o núcleo e uma película polimérica que compreende um medicamento cobrindo a camada intermediária, - o sistema compreende diversas voltas na faixa de mais do que 1 a 10, - a dimensão externa do sistema - quando inserido na dita cavidade - substancialmente coincides com a dimensão interna no ponto do cérvix da dita cavidade e - o material polimérico no dito núcleo polimérico, a dita camada intermediária polimérica e a dita película polimérica compreende copolímero de etileno-acetato de vinila.

2. Sistema de liberação de medicamento de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o sistema compreende diversas voltas na faixa de 1,5 a 5.

3. Sistema de liberação de medicamento de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o sistema de forma helicoidal é obtenível pela extrusão ou pela co-extrusão.

4. Sistema de liberação de medicamento de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o medicamento tem uma solubilidade a 37° C em uma matriz de acetato de polietileno vinila, contendo 28 % acetato de vinila em peso maior do que 0,03 % p/p.

5. Sistema de liberação de medicamento de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o medicamento tem um peso molecular menor do que 900 Dalton.

6. Sistema de liberação de medicamento de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 5, caracterizado pelo fato de que os copolímeros de etileno-acetato de vinila tendo um teor de acetato de vinila de 6 % a 40 % são usados.

7. Sistema de liberação de medicamento de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 6, caracterizado pelo fato de que o sistema tem uma eficiência no medicamento liberado de pelo menos 60 %.

8. Sistema de liberação de medicamento de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 7, caracterizado pelo fato de que o medicamento é um esteróide.

9. Sistema de liberação de medicamento de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 8, caracterizado pelo fato de que o medicamento é altrenogest.

10. Método para controlar a função reprodutiva em um mamífero não humano fêmea, caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de (i) posicionar o sistema de liberação de medicamento como definido na reivindicação 9 dentro do trato vaginal e (ii) reter o sistema dentro do trato vaginal por pelo menos cerca de 7 dias.

11. Método de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que é para suprimir estro em um mamífero não humano fêmea.

12. Método para otimizar o desempenho reprodutivo em um mamífero não humano fêmea, caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de (i) posicionar o sistema de liberação de medicamento como definido na reivindicação 9 dentro do trato vaginal e (ii) reter o sistema dentro do trato vaginal por pelo menos cerca de 7 dias.

13. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações de IOa 12, caracterizado pelo fato de que o mamífero é um animal de companhia ou de fazenda.

14. Método de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o animal de fazenda é um cavalo, um suíno ou uma cabeça de gado.

15. Método para fabricar o sistema de liberação de medicamento de três camadas como definido na reivindicação 1 caracterizado pelo fato de que compreende: (i) produzir um granulado de núcleo polimérico homogêneo medicado e um granulado de camada intermediária polimérica homogênea medicada; (ii) co-extrusar o granulado do núcleo e o granulado de camada intermediária com um granulado de película polimérica para formar o sistema de liberação de medicamento de três camadas. (iii) coletar a fibra em um carretei para formar uma forma helicoidal e subseqüentemente cortar a fibra em uma mola em forma helicoidal ou enrolar uma mola fora de linha de uma fibra.

16. Método de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que a etapa (i) compreende: - (a) triturar o polímero; - (b) misturar o pó seco e o polímero triturado com os medicamentos a serem carregados na camada intermediária; - (c) misturar o pó seco e o polímero triturado com o medicamento a ser carregado no núcleo; - (d) extrusar em combinação as misturas de pó resultantes das etapas (b) e (c); - (e) cortar os filamentos de polímero medicado resultantes em grânulos, desse modo obtendo um granulado de núcleo e um granulado de camada intermediária; - (f) lubrificar tanto o granulado de núcleo quanto o granulado intermediário com um lubrificante; em que as etapas (b) e (c) são intercambeáveis.