BRPI0719281B1

BRPI0719281B1 - Processo para preparação de nebivolol

Info

Publication number: BRPI0719281B1
Application number: BRPI0719281-9A
Authority: BR
Inventors: Raffaella Volpicelli; Paolo Maragni; Livius Cotarca; Johnny Foletto; Franco Massaccesi
Original assignee: F.I.S. - Fabbrica Italiana Sintetici S.P.A.
Priority date: 2006-11-27
Filing date: 2007-11-23
Publication date: 2021-03-30
Also published as: WO2008064827A3; IL198555A; BRPI0719281B8; CA2835833C; CA2835833A1; EP2228374B1; JP2013100372A; EP2099790A2; IL222787A0; IL198555A0; HRP20100420T1; AU2007324896A1; US20110201831A1; JP5735025B2; EP2099790B1; ES2426399T3; WO2008064827A2; SI2099790T1; US20100056813A1; PL2099790T3

Abstract

processo para a preparação de nebivolol. a presente invenção relaciona-se a um processo para a preparação de nebivolol e, mais particularmente, a um processo para a preparação de d-nebivolol e seu enantiômero l-nebivolol ou sais de adição ácida desses iniciando a partir de 2,2-dimetil-1,3 dioxolano-4-carbaldeído comercialmente dsponível ou de fácil obtenção e um reagente de grignard de vinil.

Description

[001] A presente invenção relaciona-se a um processo para a preparação de [2S[2R[R[R]]]]a, a’-[imino- bis (metileno)] bis[6-flúor-croman-2-metanol] (também aqui referido como d-NBV) de fórmula (IA)

[002] E seu [2R[2S[S[S]]]] enantiômero (também aqui referido como l-NBV) de fórmula (IB)

[003] Nebivolol (também aqui referido como NBV), uma mistura de quantidades iguais de dos dois enantiômeros acima, é caracterizado por propriedades de bloqueio β- adrenérgico e é útil para o tratamento de hipertensão essencial. Nebivolol tem propriedades básicas e pode ser convertidos em suas formas de sal de adição ácida farmaceuticamente aceitável por tratamento com ácidos adequados. O sal de adição ácida cloridrato é o produto comercializado.

[004] É bem compreendido na técnica que a síntese das estruturas moleculares de a,a'-[imino-bis(metileno)] bis[croman-2-metanol] é desafiadora para a pessoa habilitada, por causa dos 4 átomos de carbono assimétricos que produzem uma mistura de 16 estereoisômeros (no caso de substituição assimétrica) ou uma mistura de 10 estereoisômeros (no caso de substituição simétrica). Como é aparente a partir da presença da simetria topológica na estrutura de α, a'[imino-bis(metileno)]bis[6-flúor-croman- 2-metanol], 10 estereoisômeros podem ser gerados.

[005] O Pedido de Patente Européia EP 145067 descreve métodos para a preparação de α,α'-[imino- bis(metileno)] bis[croman-2-metanol] substituído incluindo os derivados 6,6' bisflúor, que compreendem a redução de ácido croman-2-carboxílico no aldeído correspondente e então transformação do aldeído no oxirano correspondente como uma mistura de (R,S), (S,R), (RR) e (SS) estereoisômeros. Estereoisômeros de oxirano, separados por cromatografia em coluna em racêmico (R,S) e (S,R) oxirano e racêmico (R,R) e (S,S) oxirano, representam os intermediários chave do processo.

[006] O Pedido de Patente Européia EP 334429 descreve o mesmo processo sintético relatado em EP 145067 e é particularmente direcionado à preparação do (R,S,S,S) isômero (l-NBV). A existência dos 4 centros estereogênicos dirigiu a pessoa habilitada para a exploração de métodos estereo-seletivos para a preparação de l-NBV e d-NBV. Por exemplo, Johannes C.W. e cols. (J. Am. Chem. Soc., 120, 8.340-8.347, 1998) e Chandrasekhar S. e cols. (Tetrahedron 56, 6.339-6.344, 2000) descrevem as preparações totais enantio-seletivas de d-NBV; An-Guang Yu e cols. (Synlett, 9, 1.465-1.467, 2005) ilustra um método para a construção de intermediários de croman quiral, e Yang Yun-Xu e cols. (Chinese Journal of Organic Chemistry, 25(2), 201-203, 2005 e o Pedido de Patente Chinesa CN 1629154) mostram a síntese e resolução de intermediários de ácido (R) e (S) 6- fluorcroman carboxílico úteis para a síntese de d-NBV e l- NBV.

[007] Abordagens sintéticas totais alternativas adicionais para a preparação de NBV podem ser encontradas nos seguintes pedidos de patente internacionais: WO 2004/041805, WO 2006/016376 e WO 2006/025070.

[008] Nós constatamos agora uma síntese alternativa eficiente de l-NBV e d-NBV que se inicia a partir de materiais de iniciação comercialmente disponíveis baratos ou de fácil obtenção.

[009] É, portanto, um primeiro objetivo da presente invenção um processo para a preparação de d-NBV de fórmula

que compreende: a) a reação de 2,2-dimetil-1,3 dioxolano-4- carbaldeído de fórmula

com um reagente de Grignard de vinil, para obter um composto de fórmula IIa na forma de mistura diastereoisomérica (S,R+R,R)

b) reação do composto acima de fórmula II com 2- bromo-4-fluorfenol para obter um composto de fórmula IIIa na forma de mistura diastereoisomérica (S,R+R,R)

reação do composto de fórmula IIIa acima com um composto de organoborano de fórmula

em que cada Y é um grupo siamil, um grupo isopropil- prenil, um grupo ciclohexil, um grupo isopinocanfeil e um grupo texil; ou ambos Y juntos com o átomo de boro ao qual eles são ligados formam um grupo borabiciclo[3.3.1]non-9-il ou um resíduo de fórmula:

para obter um composto de fórmula IVa na forma de mistura diastereoisomérica (S,R+R,R)

em que Y é acima definido; d) ciclização do composto acima de fórmula IVa para obter um composto de fórmula Va na forma de mistura diastereoisomérica (S,R+R,R)

e, se desejado, separação do composto de fórmula Va (S,R+R,R) no diastereômero único Va (S,R) e o diastereômero único Va (R,R); e) hidrólise da mistura diastereoisomérica de fórmula Va (S,R+R,R) ou, alternativamente, hidrólise em separado do diastereômero Va (S,R) e do diastereômero Va (RR), para obter a mistura diastereoisomérica correspondente de fórmula VIa (S,R+R,R)

o diastereômero VIa (S,R)

e o diastereômero VIa (RR)

f) reação da mistura diastereoisomérica de fórmula VIa (S,R+R,R), ou alternativamente reação em separado do diastereômero VIa (S,R) e o diastereômero VIa (R,R) com um reagente capaz de introduzir um bom grupo de partida para obter a mistura diastereoisomérica correspondente de fórmula VIIa (S,R+R,R)

ou, independentemente, o diastereômero VIIa (S,R)

e o diastereômero VIIa (R,R)

em que L é tosil ou mesil; g) reação da mistura diastereoisomérica de fórmula VIIa (S,R+R,R), ou alternativamente reação em separado do diastereômero VIIa (S,R) e o diastereômero VIIa (R,R) com uma base para obter a mistura diastereoisomérica correspondente de fórmula VIIIa (S,R+R,R)

ou, independentemente, o diastereômero VIIa (S,R)

e o diastereômero VIIIa (R,R)

e separação, se o caso, da mistura diastereoisomérica de fórmula VIIIa (S,R+R,R) no diastereômero único VIIIa (S,R) e o diastereômero único VIIIa (R,R); h) reação em separado do composto de fórmula VIIIa (S,R) ou o composto de fórmula VIIIa (R,R) com uma H2N-P amina protegida em que P é um grupo de proteção de nitrogênio, para obter um composto de fórmula IXa (S,R) ou um composto de fórmula IXa (R,R)

i) reação do composto de fórmula IXa (S,R) ou o composto de fórmula IXa (R,R) com um composto de fórmula VIIIa (R,R) ou um composto VIIIa (S,R) respectivamente, para obter um composto de fórmula Xa (S,R,R,R) ou um composto Xa (R,R,R,S), sendo o composto de fórmula Xa (S,R,R,R) o mesmo estereoisômero do composto Xa (R,R,R,S), devido à presença na estrutura do simetria que contém o átomo de nitrogênio

j) desproteção do composto de fórmula Xa para gerar d-NBV de fórmula IA acima; k) e, se desejado, salificação do composto de fórmula IA.

[0010] É um segundo objetivo da presente invenção um processo para a preparação de l-NBV de fórmula

que compreende: l) a reação de 2,2-dimetil-1,3 dioxolano-4- carbaldeído de formula

com um reagente de Grignard de vinil para obter um composto de fórmula IIb na forma de mistura diastereoisomérica (R,S+S,S)

m) reação do composto acima de fórmula IIb com 2- bromo-4-fluorfenol para gerar um composto de fórmula IIIb na forma de mistura diastereoisomérica (R,S+S,S)

n) reação do composto de fórmula acima IIIb com um composto de organoborano de fórmula

em que Y é acima definido; para obter um composto de fórmula IVb na forma de mistura diastereoisomérica (R,S+S,S)

em que Y é acima definido; o) ciclização do composto acima de fórmula IVb para obter um composto de fórmula Vb na forma de mistura diastereoisomérica (R,S+S,S)

e, se desejado, separação do composto de fórmula Vb (R,S+S,S) no diastereômero único Vb (R,S) e o diastereômero único Vb (S,S); p) hidrólise da mistura diastereoisomérica de fórmula Vb (R,S+S,S) ou, alternativamente, hidrólise em separado do diastereômero Vb (R,S), e o diastereômero Vb (S,S) para obter a mistura diastereoisomérica correspondente de fórmula VIb (R,S+S,S)

ou, independentemente, o diastereômero VIb (R,S)

e o diastereômero VIb (S,S)

q) reação da mistura diastereoisomérica de fórmula VIb (R,S+S,S) oU, alternativamente, reação em separado do diastereômero VIb (R,S) e o diastereômero VIb (S,S) com um reagente capaz de introduzir um bom grupo de partida, para obter a mistura diastereoisomérica correspondente de fórmula VIIb (R,S+S,S)

ou, independentemente, o diastereômero VIIb (R,S)

e o diastereômero VIIb (S,S)

em que L é acima definido r) reação da mistura diastereoisomérica de fórmula VIIb (R,S+S,S), ou, alternativamente, reação em separado do diastereômero VIIb (R,S) e o diastereômero VIIb (S,S) com uma base para gerar a mistura diastereoisomérica correspondente de fórmula VIIIb (R,S+S,S)

ou, independentemente, o diastereômero VIIb (R,S)

e o diastereômero VIIb (S,S)

e separação, se o caso, da mistura diastereoisomérica de fórmula VIIIb (R,S+S,S) no diastereômero único VIIIb (R,S) e o diastereômero único VIIIb (S,S); s) reação em separado do composto de fórmula VIIIb (R,S) ou o composto de fórmula VIIIb (S,S) com uma H2N-P amina protegida em que P é um grupo de proteção de nitrogênio para gerar um composto de fórmula IXb (R,S) ou um composto de fórmula IXb (S,S)

t) reação do composto de fórmula IXb (R,S) ou o composto de fórmula IXb (S,S) com um composto de fórmula VIIIb (S,S) ou um composto VIIIb (R,S) respectivamente, para obter um composto de fórmula Xb (R,S,S,S) ou um composto Xb (S,S,S,R), sendo o composto de fórmula Xb (R,S,S,S) o mesmo estereoisômero do composto Xb (S,S,S,R), devido à presença na estrutura do composto Xb de um eixo de simetria que contém o átomo de nitrogênio

u) desproteção do composto de fórmula Xb para gerar l-NBV de fórmula IB acima; v) e, se desejado, salificação do composto de fórmula IB.

[0011] É um outro objetivo da presente invenção um processo para a preparação de d-NBV de fórmula IA que compreende as etapas de reação de a) a d) para gerar um composto de fórmula Va na forma de mistura diastereoisomérica (S,R+RR) e opcionalmente separação do referido composto de fórmula Va (R,S+S,S) no diastereômero único Va (R,S) e o diastereômero único Va (S,S).

[0012] É um outro objetivo da presente invenção um processo para a preparação de l-NBV de fórmula IB que compreende as etapas de reação de l) a o) para gerar um composto de fórmula Vb na forma de mistura diastereoisomérica (S,R+RR) e opcionalmente separação do referido composto de fórmula Vb (R,S+S,S) no diastereômero único Vb (R,S) e o diastereômero único Vb (S,S).

[0013] Alternativamente, os compostos de fórmula Va e Vb na forma de mistura diastereoisomérica ou diastereoisômero único, intermediários chave na síntese de d-NBV e l-NBV de acordo com a invenção, podem ser obtidos por meio de uma reação intermolecular de Heck entre um composto de fórmula IIa ou IIb e 2-bromo-4-fluorfenol ou um derivado desses seguido por redução a núcleo de croman.

[0014] É portanto um outro objetivo da presente invenção um processo para a preparação de d-NBV de fórmula

w) reação do composto acima de fórmula IIa com 2- bromo-4-fluorfenol ou 2-bromo-4-fluorfenil acetato por meio de uma reação de ligação de C-C catalisada por paládio, para obter um composto de fórmula XIa na forma de mistura diastereoisomérica (S,R+R,R)

x) redução do composto de fórmula XIa acima para obter um composto de fórmula Va na forma de mistura diastereoisomérica (S,R+R,R) e, se desejado, separação do composto de fórmula Va (R,S+S,S) no diastereômero único Va (R,S) e o diastereômero único Va (S,S).

[0015] É um outro objetivo da presente invenção um processo para a preparação de l-NBV de fórmula

y) reação do composto acima de fórmula IIb com 2- bromo-4-fluorfenol ou 2-bromo-4-fluorfenil acetato por meio de uma reação de ligação de C-C catalisada por paládio, para obter um composto de fórmula XIb na forma de mistura diastereoisomérica (S,R+R,R)

z) redução do composto de fórmula XIb acima para obter um composto de fórmula Vb na forma de mistura diastereoisomérica (S,R+R,R) e, se desejado, separação do composto de fórmula Vb (R,S+S,S) no diastereômero único Vb (R,S) e o diastereômero único Vb (S,S).

[0016] É evidente para a pessoa habilitada que os intermediários XIa e XIb podem ser submetidos às etapas de reação de e a k ou de l a v, respectivamente, no lugar de intermediários Va e Vb para obter os produtos finais de acordo com a invenção. Preferivelmente, a redução de cromeno ao núcleo de croman pode ser realizada nas etapas finais j/u por uma reação de hidrogenação que permite uma desproteção/redução simultânea do composto assim obtido [2S, αR,2’R,α’R] -a-a’-[[(fenilmetil)imino] bismetileno]bis[6-flúor-2H-1-benzopiran-2-metanol] ou [2R,αS,2’S,α’S]-α-α’-[[(fenilmetil)imino]bismetileno] bis[6-flúor-2H-1-benzopiran-2-metanol] para gerar l-NBV ou d-NBV.

[0017] Como aqui usado, os símbolos R e S mostram a configuração absoluta nos átomos de carbono assimétricos; um triângulo sólido representa uma ligação na configuração superior; um triângulo tracejado representa uma ligação na configuração inferior; uma linha ondulada denota que a ligação pode ser na configuração superior ou inferior e o asterisco significa que o átomo de carbono adjacente é um átomo de carbono assimétrico.

[0018] O termo “mistura racêmica” refere-se a um composto na forma de uma mistura de estereoisômeros que são enantiômeros. O termo “mistura diastereomérica” refere-se a um composto na forma de uma mistura de estereoisômeros que não são enantiômeros.

[0019] A abreviação “Ph” como aqui usado representa o grupo fenil. A abreviação “Bn” como aqui usado representa o grupo benzil. A abreviação “Ts” como aqui usado representa o grupo tosil.

Etapas a/l:

[0020] A reação de um composto de fórmula Ia ou Ib para gerar um composto de fórmula IIa ou IIb é realizada por adição de um reagente de Grignard de vinil como brometo de vinil magnésio ou cloreto de vinil magnésio em uma temperatura que varia entre -20°C e 25°C na presença de solvente orgânico.

[0021] Solventes orgânicos preferidos são éteres ou solventes apróticos como tolueno.

[0022] Preferivelmente, um reagente de Grignard de vinil é adicionado em gotas em 5 minutos a 6 horas a uma solução do composto de fórmula Ia ou Ib em torno de 0°C.

[0023] Alternativamente, uma solução do composto de fórmula Ia ou Ib é adicionada em gotas em 5 minutos a 6 horas a uma solução de brometo ou cloreto de vinil magnésio por volta de 0°C.

[0024] A reação pode ser então deixada em agitação em temperaturas que variam entre -20°C e 25°C por 1- 24 horas antes do desenvolvimento padrão.

Etapas b/m

[0025] A reação de um composto de fórmula IIa ou IIb com 2-bromo-4-flúor-fenol para gerar um composto de fórmula IIIa ou IIIb é realizada sob condições de Mitsunobu na presença de um fosfino como trifenilfosfino (TPP) ou tri-n-butilfosfino (TBP) e um composto aza como diisopropilazadicarboxilato (DIAD), dietilazadicarboxilato (DEAD) e 1,1'-(azodicarbonil)-dipiperidina (ADDP).

[0026] Geralmente, a reação é realizada em solventes de éter como THF ou solventes apróticos como tolueno em uma temperatura que varia entre -20°C e 50°C.

[0027] Em uma modalidade preferida da invenção, DIAD é adicionado em gotas a uma solução de THF que contém um composto de fórmula IIa ou IIb, 2-bromo-4-flúor-fenol e TPP em torno de 0°C. Com a adição completa, a reação é desenvolvida imediatamente ou, preferivelmente, ela é agitada em uma temperatura que varia entre 0°C e 80°C por 1-24 h para gerar um composto de fórmula IIIa ou IIIb.

Etapas c/n:

[0028] A reação de um composto de fórmula IIIa ou IIIb para gerar um composto de fórmula IVa ou IVb é realizada por reação com um composto de organoborano de fórmula

em que Y é acima definido;

[0029] Reagentes como 9-BBN (9- borabiciclo[3.3.1]nonano), disiamilborano, di(isopropilprenil)borano, diciclohexilborano, diisopinocanfeilborano e thexilborano ou dialcoxiboranos ou boranos heterocíclicos como 4,4,6-trimetil-1,3,2- dioxaborinano, 1,3,2-benzodioxaborol (catecolborano), pinacolborano e 1,3,2-ditiaborolano, são usados como agente de hidroboração.

[0030] O agente de hidroboração preferido é 9-BBN.

[0031] Geralmente, a reação é realizada em solventes de éter como THF ou solventes apróticos como tolueno em uma temperatura que varia entre -20°C e 100°C.

[0032] De acordo com a invenção a reação de hidroboração também pode ser realizada pelo uso, como agente de hidroboração, de quantidades estoiquiométricas de alcoxiboranos como catecolborano com quantidades catalíticas de boranos como diciclohexilborano em temperaturas que variam entre -20°C a 50°C.

[0033] Alternativamente, a hidroboração é realizada sob condições catalisadas por ródio, por exemplo, por reação de um composto de fórmula IIIa ou IIIb com catecolborano estoiquiométrico ou pinacolborano na presença de catalisador de Wilkinson, [Rh(COD)Cl]2.

Etapas d/o:

[0034] A ciclização de um composto de fórmula IVa ou IVb para gerar um composto de fórmula Va ou Vb é realizada sob condições de B-alquil Suzuki.

[0035] Geralmente, a reação é realizada sob condições básicas, na presença de um catalisador de paládio.

[0036] Em uma modalidade preferida da invenção, uma solução de um composto de fórmula IVa ou IVb, preparada in situ como acima descrito, reage com 1-3 equivalentes de base, na presença de 0,01 a 10 mol% de paládio sem ligante ou um complexo de paládio e opcionalmente na presença de aditivos como óxido de prata ou catalisadores de transferência de fase como cloreto de tetrabutil amônio e brometo de tetrabutil amônio; a reação ocorre na presença de um solvente orgânico ou água em uma temperatura que varia entre 18°C a 200°C.

[0037] As condições básicas são obtidas pelo uso de uma quantidade adequada de uma base, preferivelmente, uma base mineral como carbonato de potássio, carbonato de sódio, carbonato de césio, carbonato de sódio hidrogênio, carbonato de potássio hidrogênio, hidróxido de lítio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de césio, hidróxido de tálio, acetato de sódio, acetato de potássio, fosfato de sódio e fosfato de potássio ou aminas como trietilamina e outras.

[0038] Paládio sem ligante como acetato de paládio, cloreto de paládio ou paládio(0) em carbono são usados opcionalmente na presença de 0,01 a 1 mol% de um composto de transferência de fase como cloreto de tetrabutil amônio ou brometo de tetrabutil amônio.

[0039] O complexo de paládio pode ser gerado in situ, tipicamente a partir de uma fonte de paládio como acetato de paládio ou cloreto de paládio, e um ligante como trifenilfosfino, 1,1-bis(di-t-butilfosfino)-ferroceno, o- tritolilfosfino, m-tritolilfosfino, triciclohexilfosfino, difenilfosfinoferroceno, 2,4,6 trioxi 1,3,5,7 tetrametil-8- fosfaadamantano, dibenzilidenoacetona (dba), tri-t- butilfosfino e tri-nbutilfosfino.

[0040] O complexo de paládio pode ser diretamente usado como catalisador pré-formado na forma de complexos de Pd(0) e Pd(II) como paládio tetracis, PdCl2(PPh3)2, PdCl2(dppf), di-t-bpfPdCl2, Pd2dba3, Pd(t-Bu3P)2 e outros.

[0041] Solventes próticos e apróticos opcionalmente em mistura são usados na reação de ligação de C-C.

[0042] Preferivelmente, DMF, DMA, DMSO, metanol, etanol, i-propanol, água, tolueno, acetonitrila, THF e outros são usados.

[0043] A isolação do produto e separação opcional de diastereoisômeros únicos são realizadas de acordo com métodos conhecidos. Preferivelmente a referida separação do diastereoisômero é realizada por meio de cromatografia.

Etapas e/p:

[0044] A desproteção de um composto de fórmula Va ou Vb para gerar um composto de fórmula VIa ou VIb é realizada sob condições ácidas.

[0045] Ácidos adequados são ácidos orgânicos ou minerais. Uma resina ácida também pode ser usada para o objetivo da presente invenção.

[0046] Geralmente, a desproteção é realizada na presença de um solvente orgânico; preferivelmente, solventes próticos ou apróticos são usados.

[0047] Uma modalidade preferida da invenção fornece a dissolução de um composto de fórmula Va ou Vb em ácido acético e água desmineralizada e agitação da mistura obtida em uma temperatura que varia entre 25°C ao refluxo por 1-24 h.

[0048] A isolação do produto e separação opcional de diastereoisômeros únicos são realizadas de acordo com métodos conhecidos. Preferivelmente a referida separação do diastereoisômero é realizada por meio de cromatografia ou cristalização.

Etapas f/q

[0049] A reação de um composto de fórmula VIa ou VIb com um reagente capaz de introduzir um bom grupo de partida para gerar um composto de fórmula VIIa ou VIIb é realizada de acordo com técnicas conhecidas.

[0050] Reagentes adequados capazes de introduzir um bom grupo de partida são cloreto de mesila ou cloreto de tosila.

[0051] Geralmente, a reação é realizada na presença de um agente de tosilação como tosilcloreto e uma base mineral ou orgânica em solventes próticos ou apróticos opcionalmente em misturas.

[0052] Bases adequadas são bases minerais, como carbonato de potássio, carbonato de sódio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, ou bases orgânicas como piridina, trietilamina, DIPEA e DMAP.

[0053] Solventes adequados são solventes próticos, como alcoóis, água ou solventes apróticos orgânicos como diclorometano, clorofórmio, DCE, tolueno, piridina, DMF, DMA, DMSO e acetonitrila. Misturas de solventes também podem ser usadas como meio adequado de reação (por exemplo, água e tolueno sob condições de transferência de fase).

[0054] A pessoa habilitada perceberá que um composto de fórmula VIa ou VIb pode ser submetido a reações alternativas capazes de introduzir um bom grupo de partida sem fugir do espírito da invenção.

Etapas g/r:

[0055] A reação de um composto de fórmula VIIa ou VIIb para gerar um composto de fórmula VIIIa ou VIIIb é realizada por reação com uma base de acordo com técnicas conhecidas.

[0056] Uma modalidade prática da invenção prevê a reação de um composto de fórmula VIIa ou VIIb com uma base mineral ou orgânica como carbonato de potássio, carbonato de sódio, carbonato de potássio hidrogênio, carbonato de sódio hidrogênio, hidróxido de potássio, hidróxido de sódio, trietilamina, piridina e DIPEA na presença de solventes próticos ou apróticos em torno de 1 a 24 horas em uma temperatura entre 0°C e 130°C.

[0057] Uma modalidade preferida da invenção fornece a reação de um composto de fórmula VIIa ou VIIb com carbonato de potássio em misturas de diclorometano e metanol a 25°C por 1 a 20 horas.

[0058] Alternativamente, a reação de tosilação e a formação do anel de epóxido também podem ser realizadas em um procedimento de one pot.

[0059] Por exemplo, um composto de fórmula VIa ou VIb pode reagir com cloreto de tosila, com uma base como hidróxido de sódio em solução aquosa, na presença de um solvente como diclorometano ou tolueno e um agente de transferência de fase como TBAC ou TBAB ou TEBA a 18-120°C para gerar diretamente um composto de fórmula VIIIa ou VIIIb.

[0060] A isolação do produto e separação opcional de diastereoisômeros únicos são realizadas de acordo com métodos conhecidos. Preferivelmente a referida separação do diastereoisômero é realizada por meio de cromatografia.

Etapas h/s:

[0061] A reação de um composto de fórmula VIIIa (S,R) ou VIIIa (R,R) para gerar um composto de fórmula IXa (S,R) ou IXa (R,R) bem como a reação de um composto de fórmula VIIIa (R,S) ou VIIIb (S,S) para gerar um composto de fórmula IXb (R,S) ou IXb (S,S) são realizadas por reação com uma H2N-P amina protegida em que P é um grupo de proteção de nitrogênio de acordo com técnicas conhecidas.

[0062] Grupos de proteção de nitrogênio adequados são benzil, p-metoxi benzil, tritil, grupos cbz que são todos facilmente clivados por meio de hidrogenação. H2N-P amina protegida preferida é benzil amina. Geralmente, a reação é realizada na presença de um solvente orgânico. Solventes preferidos são solventes próticos ou apróticos.

[0063] Uma modalidade preferida da invenção fornece a reação de um composto de fórmula VIIIa (S,R) ou VIIIa (R,R) ou VIIIa (R,S) ou VIIIb (S,S) com benzil amina em um solvente alcoólico como metanol, etanol, 2-propanol e outros em uma temperatura entre 18°C e de refluxo e separação dos produtos obtidos IXa (S,R) ou IXa (R,R) ou IXb (R,S) ou IXb (S,S) por cristalização.

Etapas i/t:

[0064] A reação de um composto de fórmula IXa (S,R) ou IXa (R,R) com um composto de fórmula VIIIa (R,R) ou VIIIa (S,R) respectivamente, para gerar um composto de fórmula Xa (S,R,R,R) ou Xa (R,R,R,S) bem como a reação de um composto de fórmula IXb (R,S) ou IXb (S,S) com um composto de fórmula VIIIb (S,S) ou VIIIb (R,S) respectivamente, para gerar um composto de fórmula Xb (R,S,S,S) ou Xb (S,S,S,R), são realizadas na presença de um solvente orgânico. Solventes orgânicos preferidos são alcoóis e, preferivelmente, etanol é usado.

[0065] A temperatura da reação é geralmente entre 18°C e refluxo.

[0066] Em uma modalidade preferida da invenção, compostos de fórmula Xa (S,R,R,R), Xa (R,R,R,S), Xb (R,S,S,S) e Xb (S,S,S,R) são obtidos por agitação de materiais de iniciação respectivos em etanol em temperatura de refluxo por 1 a 24 horas. Os produtos são separados por cristalização.

Etapas j/u:

[0067] A desproteção de um composto de fórmula Xa para gerar d-NBV de fórmula IA bem como desproteção de um composto de fórmula Xb para gerar l-NBV de fórmula IB são realizadas de acordo com técnicas conhecidas.

[0068] Em uma modalidade preferida da invenção derivados de N-benzil de fórmula Xa ou Xb são desprotegidos sob condições de hidrogenação. Por exemplo, a desproteção é realizada pelo uso de Pd/C como catalisador na presença de um solvente orgânico como alcoóis. A reação pode ser realizada sob condições neutras, ácidas ou básicas. Hidrogênio também pode ser gerado in situ pelo uso de uma fonte de hidrogênio como ácido fórmico, formato de amônio, ácido fosfórico, ciclohexeno e ciclohexadieno, sob condições de redução de transferência de hidrogênio catalíticas.

Etapas k/v:

[0069] Se desejado, os compostos de fórmula IA ou IB são salificados como sais de ácidos minerais ou orgânicos de acordo com métodos conhecidos. Em uma modalidade preferida da invenção os compostos de fórmula IA ou IB são salificados como sais de cloridrato na presença de solventes alcoólicos.

Etapas w/v:

[0070] A reação de um composto de fórmula IIa ou IIb com 2-bromo-4-fluorfenol ou 2-bromo-4-fluorfenil acetato para gerar um composto de fórmula XIa ou XIb é realizada por um procedimento one pot ou, alternativamente, um procedimento em etapas.

[0071] Em uma modalidade da invenção, o procedimento compreende a reação de Heck de one pot e ciclização de um composto de fórmula IIa ou IIb com 2- bromo-4-fluorfenil acetato para gerar um composto de fórmula XIa ou XIb.

[0072] Geralmente, a reação é realizada em condições básicas, na presença de um catalisador de paládio sob ligações de C-C de Heck de acordo com o que é descrito nas etapas d/o acima.

[0073] Em outra modalidade da invenção, o composto de fórmula XIa ou XIb é obtido por meio de um procedimento em etapas por reação de 2-bromo-4-fluorfenol ou 2-bromo-4- fluorfenil acetato com um composto de fórmula IIa ou IIb para gerar um composto de fórmula XIIa ou XIIh que é submetidos a condições de ciclização de acordo com o seguinte esquema

[0074] A primeira etapa é realizada sob condições de reação de Heck como acima descrito para o procedimento de one pot. Em uma modalidade preferida, a reação de ligação de C-C entre 2-bromo-4-fluorfenol e um composto de fórmula IIa ou IIb é realizada na presença de um catalisador de paládio e uma base em uma mistura de um solvente orgânico e água a 50-90°C para gerar um composto de fórmula XIIa ou XIIb e, respectivamente, um composto de fórmula XIIIa ou XIIIb.

[0075] A separação do composto de fórmula XIIa ou XIIb do composto de fórmula XIIIa ou XIIIb, e separação opcional de diastereoisômeros únicos são realizadas de acordo com métodos conhecidos. Preferivelmente, as referidas separações são realizadas por meio de cromatografia. A etapa de ciclização é realizada sob condições mediadas por ácido de Lewis. Em uma modalidade preferida da invenção um composto de fórmula XIIa ou XIIb reage com cloreto de zinco em uma temperatura que varia entre 25 a 150°C em solventes orgânicos como tolueno, xileno, diclorometano, clorofórmio, dicloroetano, tetrahidrofurano, metil-tetrahidrofurano e outros, para gerar um composto de fórmula XIa ou XIb.

[0076] A reação pode ser opcionalmente realizada na presença de aditivos como cloreto de lítio.

[0077] A isolação do produto e separação opcional de diastereoisômeros únicos são realizadas de acordo com métodos conhecidos. Preferivelmente a referida separação do diastereoisômero é realizada por meio de cromatografia.

Etapas x/z:

[0078] A redução de um composto de fórmula XIa ou XIb para gerar um composto de fórmula Va ou Vb é realizada por técnicas conhecidas.

[0079] Geralmente, um composto insaturado de fórmula XIa ou XIb é reduzido sob condições de hidrogenação para gerar o composto saturado correspondente de fórmula Va ou Vb.

[0080] Por exemplo, a reação de hidrogenação é realizada de acordo com o que é descrito nas etapas acima j/u.

[0081] A isolação do produto e separação opcional de diastereoisômeros únicos são realizadas de acordo com métodos conhecidos. Preferivelmente a referida separação do diastereoisômero é realizada por meio de cromatografia.

[0082] Um aspecto adicional da presente invenção refere-se a um composto de fórmula: (S)-4-(1-((R,S)-2-bromo-4-fluorfenoxi)-alil)-2,2- dimetil-1,3-dioxolano; (R)-4-(1-((R,S)-2-bromo-4-fluorfenoxi)-alil)-2,2- dimetil-1,3-dioxolano; (R)-2-(benzilamino)-1-((S)-6-flúor-3,4-dihidro-2H- cromen-2-il)etanol; (S)-4-(1-((R,S)-2-bromo-4-fluorfenoxi)-3-(borabiciclo [3.3.1]non-9-il)-propil)-2,2- dimetil-1,3-dioxolano; (R)-4-(1-((R,S)-2-bromo-4-fluorfenoxi)-3-(borabiciclo [3.3.1]non-9-il)-propil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano; (S,R)-4-flúor-2-((E/Z)-3-hidroxi-34(R)-2,2-dimetil- 1,3-dioxolan-4-il)prop-1-enil)fenol; (S,R)-4-flúor-2-((E/Z)-3-hidroxi-3-((S)-2,2-dimetil- 1,3-dioxolan-4-il)prop-1-enil)fenol; (S,R)-6-flúor-3,4-dihidro-2-((R)-2,2-dimetil-1,3- dioxolan-4-il)-2H-cromen-2-ol; (S,R)-6-flúor-3,4-dihidro-2-((S)-2,2-dimetil-1,3- dioxolan-4-il)-2H-cromen-2-ol; como intermediários úteis na preparação de d-NBV e l- NBV. Um aspecto adicional da presente invenção refere-se a um composto de fórmula: (±)[R*,S*,S*,S]α-α’ [minobismetileno]bis[6-flúor-3,4- dihidro-2H-1-benzopiran-2- metanol] formato; [2S,αR,2'R,α’R]-α-α'-[iminobismetileno]bis[6-flúor- 3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-metanol]formato. [2R,αS,2'S,α'S-α-α'-[iminobismetileno]bis[6-flúor-3,4 -dihidro-2H-1-benzopiran-2-metanol]formato; como novas formas salificadas de NBV úteis na preparação de um produto final altamente puro.

[0083] Uma modalidade prática do processo da presente invenção compreende a reação de um composto de fórmula Ia ou Ib com com um reagente de Grignard de vinil em uma temperatura que varia entre -20°C e 25°C na presença de solvente orgânico; os compostos assim obtidos de fórmula IIa ou IIb reagem com 2-bromo-4-flúor-fenol sob condições de Mitsunobu na presença de um fosfino, um composto aza e um solvente orgânico para gerar um composto de fórmula IIIa ou IIIb que também reage com um composto de organoborano em uma temperatura que varia entre -20°C e 100°C na presença de um éter ou um solvente aprótico; compostos assim obtidos de fórmula IVa ou IVb são ciclizados sob condições básicas na presença de um catalisador de paládio e solventes próticos ou apróticos opcionalmente em mistura para gerar um composto de fórmula Va ou Vb na forma de mistura diastereoisomérica (S,R+R,R); a referida mistura é então separada em diastereoisômero único Va (S,R) e Va (R,R) ou Vb (S,R) e Vb (R,R) por cromatografia de acordo com métodos conhecidos; os compostos de fórmula Va (S,R) e Va (R,R) ou Vb (S,R) e Vb (R,R) são hidrolisados em condições ácidas aos dióis correspondentes de fórmula VIa (S,R) e VIa (R,R) ou VIb (S,R) e VIb (R,R) que são submetidos a uma reação de tosilação e transformados nos derivados de epóxido de fórmula VIIa (S,R) e VIIa (R,R) ou VIIb (S,R) e VIIb (R,R) na presença de um base; os referidos compostos são então convertidos em d-NBV ou l-NBV ou sais desses de acordo com métodos conhecidos.

[0084] Uma modalidade prática do processo da presente invenção compreende a reação de um composto de fórmula Ia ou Ib com brometo de vinil magnésio em uma temperatura que varia entre -20°C e 25°C na presença de éteres, preferivelmente THF, ou solventes apróticos; os compostos assim obtidos de fórmula IIa ou IIb reagem com 2- bromo-4-flúor fenol sob condições de Mitsunobu na presença de TPP, DIAD em THF para gerar um composto de fórmula IIIa ou IIIb que também reage com 9-BBN em uma temperatura que varia entre -20°C e 100°C em THF ou tolueno; os compostos assim obtidos de fórmula IVa ou IVb são ciclizados sob condições básicas, preferivelmente carbonato de potássio, na presença de um catalisador de paládio e um solvente prótico ou aprótico, preferivelmente DMF, opcionalmente em mistura para gerar um composto de fórmula Va ou Vb na forma de mistura diastereoisomérica (S,R+R,R); a referida mistura é então separada em diastereoisômeros únicos Va (S,R) e Va (R,R) ou Vb (S,R) e Vb (R,R) por cromatografia de acordo com métodos conhecidos; os compostos de fórmula Va (S,R) e Va (R,R) ou Vb (S,R) e Vb (R,R) são hidrolisados em condições ácidas aos dióis correspondentes de fórmula VIa (S,R) e VIa (R,R) ou VIb (S,R) e VIb (R,R) que são submetidos a uma reação de tosilação e transformados nos derivados de epóxido de fórmula VIIa (S,R) e VIIa (R,R) ou VIIa (S,R) and VIIb (R,R) na presença de uma base; os referidos compostos são então convertidos em d-NBV ou l-NBV ou sais desses de acordo com métodos conhecidos.

[0085] Uma modalidade prática alternativa do processo da presente invenção compreende a reação de um composto de fórmula Ia ou Ib com um reagente de Grignard de vinil em uma temperatura que varia entre -20°C e 25°C na presença de solvente orgânico; os compostos assim obtidos de fórmula IIa ou IIb reagem com 2-bromo-4-flúor fenol ou 2-bromo-4-fluorfenil acetato sob condições mediadas e catalisadas por paládio por um procedimento de one pot ou em etapas, para gerar um composto de fórmula XIa ou XIb que é também reduzido sob condições de redução de transferência de hidrogênio catalíticas para gerar um composto de fórmula Va ou Vb na forma de mistura diastereoisomérica (S,R+R,R); a referida mistura é então separada em diastereoisômero único Va (S,R) e Va (R,R) ou Vb (S,R) e Vb (R,R) por cromatografia de acordo com métodos conhecidos; o compostos de fórmula Va (S,R) e Va (R,R) ou Vb (S,R) e Vb (R,R) são hidrolisados em condições ácidas aos dióis correspondentes de fórmula VIa (S,R) e VIa (R,R) ou VIb (S,R) e VIb (R,R) que são submetidos a uma reação de tosilação e transformados nos derivados de epóxido de fórmula VIIa (S,R) e VIIa (R,R) ou VIIb (S,R) e VIIb (R,R) na presença de um base; os referidos compostos são então convertidos em d-NBV ou l-NBV ou sais desses de acordo com métodos conhecidos.

[0086] Entende-se que embora a invenção seja descrita junto com das modalidades preferidas dessa, aqueles habilitados na técnica estão cientes de que outras modalidades podem ser feitas sem fugir do espírito da invenção.

[0087] Para melhor ilustrar a invenção os seguintes exemplos são agora apresentados.

Exemplo 1 Síntese de (R)-4-(1-(2-bromo-4-fluorfenoxi)alil)-2,2- dimetil-1,3-dioxolano

[0088] Em uma solução agitada de (R)-2,2-dimetil- 1,3-dioxolano-4-carbaldeído (11,0 g, 0,063 mol, 75% de ensaio, 94% ee) em THF (40 g) a 0°C sob atmosfera de nitrogênio, uma solução de brometo de vinil magnésio (1,0 M em THF, 88,7 ml, 0,0887 mol) foi adicionada por um período de 90 min. Depois de 2 h de agitação a 0°C, a temperatura foi elevada a 10°C e uma solução saturada de cloreto de amônio (60 ml) foi adicionada em gotas em 30 minutos. A mistura de reação extinta a 20°C foi então diluída com acetato de etila (100 ml) e água desmineralizada (50 ml) e as camadas separadas. A fase orgânica foi também lavada com água desmineralizada (50 ml). A fase orgânica foi então seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para gerar 11,7 g de 1((R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)prop-2-en-1-ol como um óleo amarelo claro. Dados espectroscópicos são conforme a literatura.

[0089] Em uma solução agitada composta por 2- bromo-4-flúor-fenol (12,07 g, 0,063 mol) e trifenilfosfino (16,18 g, 0,063 mol) em THF (85 ml) sob nitrogênio a 18°C, 1-((R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)-prop-2-en-1-ol (10,0 g, 0,054 mol) foi adicionado como um produto bruto. A mistura de reação foi então resfriada a 0°C e diisopropil- aza-dicarboxilato (12,78 g, 0,063 mol) foi adicionado em gotas por um período de 30 min. Ao final da adição a temperatura foi elevada gradualmente a 18°C e a mistura deixada em agitação por mais 1 h. A reação bruta foi então concentrada sob pressão reduzida e então MTBE (31 g) adicionado. Depois de 15 minutos de agitação, o caldo foi filtrado e o painel lavado com MTBE (2 x 10 g). Os licores mães foram então concentrados in vacuo e heptano (23 g) adicionado. Depois de 30 minutos de agitação, o caldo foi filtrado e o bolo lavado com heptano (11 g). Os licores mães foram então concentrados in vacuo e purificados por cromatografia em coluna em sílica com o uso de uma mistura de heptano: acetato de etila:trietilamina 9,5:0,5:0,01, como eluente. 14,28 g de (R)-4-(1-(2-bromo-4- fluorfenoxi)alil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano foram isolados como uma mistura de diastereoisômeros (80% de rendimento). RMN: ÔH(400 MHz; CDCI3) 6, 96-6, 85 (6H, m), 5, 97-5, 82 (2H, m), 5,38-5,31 (4H, m), 4,70-4,65 (1H, m), 4,60-4,55 (1H, m), 4,43 (1H, dd, J 12, 6), 4,29 (1H, dd, J 12, 6), 4,19-4,07 (3H, m), 3,99-3,95 (1H, m), 1,47 (3H, s), 1,45 (3H, s), 1,40 (6H, s); m/z (EI) 330.0289 (M+. C14H16BrFO3 requer 330.0262).

Exemplo 2 Síntese de 6-flúor-3,4-dihidro-2-((R)-2,2-dimetil-1,3- dioxolan-4-il)-2H-cromeno

[0090] Uma solução de (R)-4-(1-(2-bromo-4- fluorfenoxi)-alil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano (1,00 g, 3,02 mmol) em THF (3 ml) foi adicionada por um período de 10 minutos a uma solução agitada de 9-BBN (0,5 M em THF, 12,08 ml, 6,04 mmol) sob nitrogênio a 0°C. Ao final da adição a mistura de reação foi aquecida a 25°C e deixada em agitação por 6 h.

[0091] Uma porção da solução de hidroboração (4 ml, 0,755 mmol) foi adicionada sob nitrogênio sobre uma mistura composta por K2CO3 (0,337 g, 2,438 mmol), PdCl2(dppf) (31,2 mg, 0,038 mmol) em DMF (3 ml). Ao final da adição, a mistura foi aquecida a 65°C e deixada em agitação nessa temperatura por 17 h. A temperatura foi então elevada a 75°C e a mistura de reação agitada por mais 5 h. Depois de checar o resultado da reação, heptano (5 ml) e água desmineralizada (5 ml) foram adicionados sob agitação e as fases separadas. A fase aquosa foi também extraída com heptano (2 x 5 ml) e as camadas orgânicas coletadas lavadas com água desmineralizada (10 ml). A fase orgânica separada foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e então concentrada in vacuo para gerar o resíduo bruto como um óleo amarelo. Purificação por cromatografia em coluna em sílica, com o uso como eluente de heptano:acetato de etila:trietilamina na proporção de 9:1:0,01, gerou 110 mg de 6-flúor-3,4-dihidro-2-( (R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4- il)-2H-cromeno como uma mistura de diastereoisômeros (58% de rendimento).

[0092] RMN Diast. RR: ÔH (400 MHz; CDCI3) 6,81-6,72 (3H, m, Ar), 4,32-4,28 (1H, m), 4,10 (1H, dd, J 7, 7), 4,02 (1H, dddd, J 11, 6, 2), 3,91 (1H, dd, J 7, 7), 2,91-2,72 (2H, m), 1,96-1,74 (2H, m), 1,46 (3H, s), 1,41 3H, s); RMN Diast, SR: ÔH(400 MHz; CDCl3) 6,81-6,70 (3H, m, Ar), 4,19 (1H, dd, J 8, 6), 4,14-4.10 (1H, m), 4.06 (1H, dd, J 8, 5), 3,88 (1H, ddd, J 10, 7, 2,3), 2,88-2,72 (2H, m), 2,26-2,18 (1H, m), 1,83-1,73 (1H, m), 1,45 (3H, s), 1,39 (3H, s); m/z (El) 252.1139 (M+. C14H17FO3 requer 252.1157).

Exemplo 3 Síntese de 6-flúor-3,4-dihidro-2-((R)-2,2-dimetil-1,3- dioxolan-4-il)-2H-cromeno

[0093] Uma solução de (R)-4-(1-(2-bromo-4- fluorfenoxi)alil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano (3,8 g, 11,47 mmol) em THF (2 ml) foi adicionada por um período de 1 h a uma solução agitada de 9-BBN (0,5 M em THF, 25,2 ml, 12,6 mmol) sob nitrogênio a 25°C. Ao final da adição a mistura de reação foi agitada a 25°C por 23 h.

[0094] Uma porção da solução de hidroboração (16 ml, 5,74 mmol) foi adicionada sob nitrogênio sobre uma mistura composta por K2CO3 (0,793 g, 5,74 mmol), 2,4,6 trioxi 1,3,5,7 tetrametil-8-fosfaadamantano (94,8 mg, 0,324 mmol), acetato de paládio (64,4 mg, 0,287 mmol) em água desmineralizada (7 ml). Ao final da adição, a mistura foi aquecida a 65°C e deixada em agitação nessa temperatura por 18 h. depois de checar o resultado da reação, heptano (20 ml) e água desmineralizada (20 ml) foram adicionados sob agitação e as fases separadas. A fase aquosa foi também extraída com heptano (2 x 10 ml) e as camadas orgânicas coletadas lavadas com água desmineralizada (2 x 10 ml). A camada orgânica separada foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e então concentrada in vacuo para gerar o resíduo bruto como um óleo amarelo. Purificação por cromatografia em coluna em sílica, com o uso de heptano: acetato de etila como eluente na proporção de 9,5:0,5, gerou 460 mg de 6- flúor-3,4-dihidro-2-((R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)-2H- cromeno como uma mistura de diastereoisômeros (32% de rendimento).

[0095] RMN Diast. RR: δπ(400 MHz; CDCI3) 6,81-6,72 (3H, m, Ar), 4,32-4,28 (1H, m), 4,10 (1H, dd, J 7, 7), 4,02 (1H, dddd, J 11, 6, 2), 3,91 (1H, dd, J 7, 7), 2,91-2,72 (2H, m), 1,96-1,74 (2H, m), 1,46 (3H, s), 1,41 3H, s); RMN Diast. SR: ÔH(400 MHz; CDCI3) 6,81-6,70 (3H, m, Ar), 4,19 (1H, dd, J 8, 6), 4,14- 4,10 (1H, m), 4,06 (1H, dd, J 8, 5), 3,88 (1H, ddd, J 10, 7, 2,3), 2,88-2,72 (2H, m), 2,26-2,18 (1H, m), 1,83-1,73 (1H, m), 1,45 (3H, s), 1,39 (3H, s); m/z (EI) 252.1139 (M+ C14H17FO3 requer 252.1157).

Exemplo 4 Síntese de (R)-1-((R)-6-flúor-3,4-dihidro-2H-cromen-2- il)etano-1,2-diol

[0096] Mistura diastereoisomérica obtida no Exemplo 3 foi separada nos diastereoisômeros únicos de acordo com métodos conhecidos. (R)-6-flúor-3,4-dihidro-2-((R)-2,2- dimetil-1,3-dioxolan-4-il)-2H-cromeno (2,92 g, 11,6 mmol) foi dissolvido em ácido acético (24 ml) e água desmineralizada (9 ml). A mistura de reação foi agitada vigorosamente e aquecida a 65°C. Depois de 3 h a 65°C a mistura de reação foi resfriada a 25°C. A solução foi então concentrada in vacuo para obter um óleo "vetrous". Separação cromatográfica em sílica do bruto, com o uso de uma mistura de heptano:acetato de etila 1:1 como eluente, gerou 0,64 g de (R)-1-((R)-6-flúor-3,4-dihidro-2H-cromen-2- il)etano-1,2-diol como um sólido branco (26% de rendimento). RMN: ÔH (400 MHz; CDCl3) 6,82-6,73 (3H, m), 4,10-4,03 (1H, m), 3,89-3,75 (3H, m), 2,93- 2,74 (2H, m), 2,65 (1H, b), 2,10 (1H, b), 2,04-1,90 (2H, m). HPLC quiral: ee 94%.

Exemplo 5 Síntese de (R)-1-((S)-6-flúor-3,4-dihidro-2H-cromen-2- il)etano-1,diol

[0097] Mistura diastereoisomérica obtida no Exemplo 3 foi separada nos diastereoisômeros únicos de acordo com métodos conhecidos. (S)-6-flúor-3,4-dihidro-2- ((R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)-2H-cromeno (1,10 g, 4,4 mmol) foi dissolvido em ácido acético (9 ml) e água desmineralizada (3 ml). A mistura de reação foi agitada vigorosamente e aquecida a 65°C. Depois de 2,5 horas a 60°C a mistura de reação foi resfriada a 25°C. A solução foi então concentrada in vacuo para obter um óleo "vetrous". Separação cromatográfica em sílica do bruto, com o uso de uma mistura de heptano:acetato de etila 1:1 como eluente, gerou 0,40 g de (R)-1-((S)-6-flúor-3,4-dihidro-2H-cromen-2- il)etano-1,2-diol como um sólido branco (43% de rendimento).

[0098] RMN: δH (400 MHz; CDCI3) 6, 83-6, 69 (3H, m, Ar), 4,05-3,98 (1H, m), 3,90-3,80 (3H, m), 2,91-2,74 (2H, m), 2,18-2,11 (1H, m), 1,91-1,81 (1H, m). HPLC quiral: ee 94%.

Exemplo 6 Síntese de (R)-6-flúor-3,4-dihidro-2((R)-oxiran-2-il)-2H- cromeno

[0099] (R)-1-((R)-6-flúor-3,4-dihidro-2H-cromen-2- il)etano-1,2-diol (0,27 g, 1,27 mmol) foi dissolvido em diclorometano (7 ml) sob atmosfera de nitrogênio e piridina (100 μl) adicionada sob agitação. A mistura de reação foi então resfriada a 0°C e cloreto de tosila (0,24 g, 1,27 mmol) em diclorometano (3 ml) foi adicionado por um período de 2 horas. A temperatura foi então elevada a 20°C e deixada sob agitação por 15 h. A reação foi extinta com água (10 ml) e também diluída com diclorometano (10 ml). A camada aquosa foi separada e também extraída com diclorometano (15 ml). As camadas orgânicas coletadas são secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas in vacuo para gerar um óleo incolor.

[00100] O referido óleo foi dissolvido em metanol (3 ml) e diclorometano (6 ml) sob agitação em atmosfera de nitrogênio e carbonato de potássio (0,32 g, 2,35 mmol) adicionado. A mistura de reação foi deixada em agitação por 15 horas a 25°C. A reação foi então diluída com água (10 ml) e diclorometano (10 ml). A camada aquosa separada foi então extraída com diclorometano (20 ml). As camadas orgânicas coletadas foram secas sobre sulfato de magnésio e concentradas in vacuo para gerar (R)-6-flúor-3,4-dihidro-2- ((R)-oxiran-2-il)-2H-cromeno bruto como um óleo amarelo. Separação por meio de cromatografia em sílica, com o uso de heptano:acetato de etila 9:1 como eluente, gerou 0,16 g de (R)-6-flúor-3,4-dihidro-2-((R)-oxiran-2-il)-2H-cromeno como um óleo incolor (66% de rendimento). RMN: ÔH(400 MHz; CDCI3) 6,81-6,72 (3H, m), 3, 88-3, 82 (1H, m), 3,21-3,17 (1H, m), 2,89- 2,76 (4H, m), 2,1-2,00 (1H, m), 1,97-1,87 (1H, m).

Exemplo 7 Síntese de (S)-6-flúor-3,4-dihidro-2-((R)-oxiran-2-il)-2H- cromeno

[00101] (R)-1-((S)-6-flúor-3,4-dihidro-2H-cromen-2- il)etano-1,2-diol (0,27 g, 1,27 mmol) foi dissolvido em diclorometano (10 ml) sob atmosfera de nitrogênio e piridina (510 μl) adicionado sob agitação. A mistura de reação foi então resfriada a 1°C e cloreto de tosila (0,24 g, 1,27 mmol) em diclorometano (3 ml) foi adicionado por um período de 2,5 horas. A reação foi extinta com cloreto de amônio saturado (1 ml) e também diluída com diclorometano (10 ml) e água desmineralizada (10 ml). A camada aquosa foi separada e também extraída com diclorometano (15 ml). As camadas orgânicas coletadas foram secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas in vacuo para gerar um óleo incolor.

[00102] O referido óleo foi dissolvido em metanol (3 ml) e diclorometano (6 ml) sob agitação em atmosfera de nitrogênio e carbonato de potássio (0,32 g, 2,35 mmol) adicionado. A mistura de reação foi deixada em agitação por 15 h a 25°C. A reação foi então diluída com água (10 ml) e diclorometano (10 ml). A camada aquosa separada foi também extraída com diclorometano (20 ml). As camadas orgânicas coletadas foram secas sobre sulfato de magnésio e concentradas in vacuo para gerar (S)-6-flúor-3,4-dihidro-2- ((R)-oxiran-2-il)-2H-cromeno bruto como um óleo amarelo. Separação por meio de cromatografia em sílica, com o uso de heptano:acetato de etila 9:1 como eluente, gerou 30 mg de (S)-6-flúor-3,4-dihidro-2-((R)-oxiran-2-il)-2H-cromeno como um óleo incolor (12% de rendimento). RMN: ÔH(400 MHz; CDCI3) 6, 84-6, 73 (3H, m), 3,87-3,81 (1H, m), 3,15-3,10 (1H, m), 2,91- 2,78 (4H, m), 2,18-2,10 (1H, m), 1,96-1,84 (1H, m).

Exemplo 8 Síntese de (R)-2-(benzilamino)-14(S)-6-flúor-3,4-dihidro- 2H-cromen-2-il) etanol

[00103] (S)-6-flúor-3,4-dihidro-2-((R)-oxiran-2-il)- 2H-cromeno (30 mg, 0,154 mmol) foi dissolvido em metanol (2 ml) e mantido sob agitação. Benzilamina (40 mg, 0.374 mmol) foi adicionada e a mistura de reação deixada em agitação. Depois de checar o resultado da reação, a solução foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo bruto seco a 30°C in vacuo para gerar 30 mg de (R)-2-(fenilmetilimino)- 1-((S)-6-flúor-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il)etanol como um sólido branco (64% de rendimento). LC-MS: m/z (ESI) 302 (MEI+, 100%);

[00104] RMN: ÔH(400MHz; CDC13) 7,37-7,27 (5H, m, Ar), 6,82-6,67 (3H, m, Ar), 3,9-3,7 (4H, m), 3,0-2,95 (1H, dd), 2,88-2,71 (3H, m), 2,18-2,09 ( 1H, m), 1,9-1,75 ( 1H, m).

Exemplo 9 Síntese de [2S,aR,2'R,a'R]-α-α'-[[(fenilmetil)imino] bismetileno]bis[6-flúor-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2- metanol]

[00105] (R)-2-(benzilamino)-1-((S)-6-flúor-3,4- dihidro-2H-cromen-2-il) etanol (30 mg, 0,099 mmol) foi dissolvido em etanol absoluto (3 ml). Subseqüentemente, (R)-6-flúor-3,4-dihidro-2-((R)-oxiran-2-il)-2H-cromeno (40 mg, 0,206 mmol) foi adicionada à mistura de reação sob agitação. A mistura foi refluída por 4 horas e então a temperatura diminuída a 20°C. A mistura bruta foi então concentrada sob pressão reduzida e purificada para gerar 46 mg de [2S,aR,2’R,a,R]-a-a’- [[(fenilmetil)imino]bismetileno]bis[6-flúor-3,4-dihidro-2H- 1-benzopiran-2-metanol] (93% de rendimento). LC-MS: m/z (ESI) 496 (MH+, 100%).

Exemplo 10 Síntese de [2S,aR,2'R,a'R]-a-a'-[iminobismetileno]bis[6- flúor-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-metanol]formato

[00106] [2S,aR,2,R,a,R]-a-a,-[[(fenilmetil)imino] bismetileno]bis[6-flúor-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2- metanol] (46 mg, 0,093 mmol) foi dissolvido em metanol (4 ml). Formato de amônio (44 mg, 0,698 mmol) foi então adicionado à mistura de reação seguido por paládio catalítico em carbono (10%). A mistura de reação foi então refluída por 11 h resfriada a 25°C, filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi então purificados por cromatografia de fase inversa para obter 22 mg de [2S,αR,2’R, α’R]-a-a'-[iminobismetileno]bis[6-flúor-3,4- dihidro-2H-1-benzopiran-2-metanol]formato (52% de rendimento). LC-MS: m/z (ESI) 406 (MH+, 100%). HPLC quiral: 94% ee.

[00107] RMN: ÔH(400 MHz; CD3OD) 8,52 (1H, s), 6,84-6,74 (6H, m), 4,12-3,89 (4H, m), 3,52-3,18 (4H, m), 2,96-2,77 (4H, m), 2,28-2,20 (1H, m), 2,05-1,86 (2H, m), 1,83-1,72 (1H, m).

Exemplo 11

[00108] O composto [2R,αS,2’S,α’S]-α-α’- [iminobismetileno]bis [6-flúor-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran- 2-metanol](l-NBV) foi preparado de acordo com os procedimentos descritos nos Exemplos 1 a 10 iniciando a partir de (S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-carbaldeído.

Exemplo 12 Síntese de 6-flúor-2((R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)-2H- cromeno

[00109] 1((R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)-prop-2- en-1-ol (0,3 g, 1,90 mmol), carbonato de sódio hidrogênio (0,22 g, 2,58 mmol), 2-bromo-4-fluorfenil acetato (0,3 g, 1,29 mmol), acetato de paládio (14 mg, 0,06 mmol) e CYTOP 216, 2,4,6 trioxi 1,3,5,7 tetrametil 8 fosfaadamantano (19 mg, 0,06 mmol) foram suspensos em DMF (5 ml) sob nitrogênio. A mistura de reação foi agitada a 120°C por 19 horas, resfriada a 25°C e então diluída com acetato de etila (20 ml) e água desmineralizada (20 ml). As fases foram separadas e a camada orgânica seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada sob vácuo até se car.

[00110] A mistura de reação bruta foi então purificada por cromatografia flash em sílica (heptano:acetato de etila 9:1) e 6-flúor-2-((R)-2,2- dimetil-1,3-dioxolan-4-il)-2H-cromeno foi isolado como um óleo amarelo pálido (60 mg, 19% de rendimento).

[00111] RMN Diast SR: ÔH(600 MHz; CDCI3) 6,76 (1H,dt, Ar, JHF 8,9, J 8,9, J 3,1), 6,67 (1H,dd, Ar, J 8,5, JHF 4,5), 6,66 (1H,dd, Ar, JHF 9,0, J 3,0), 6,40 (1H,dd, CH=, J 10,1, J 1,9), 5,91 (1H, dd, CH=, J 10,1, J 3,2, J 0,9), 4,72 (1H, m, OCH, J 7,5, J 3,2, J 1,8), 4,27 (1H, m, OCH, J 7,5, J 6,2, J 4,9), 4,12 (1H, dd, CH2O, J 8,8, J 6,2), 4,065 (1H, dd, CH2O, J 8,8, J 4,9), 1,44 (3H, s, CH3), 1,36 (3H, s, CH3). m/z (EI) 250.10037 (M+. C14H15FO3 requer 250.100525).

[00112] RMN Diast RR: ÔH (400 MHz; CDCl3) 6.79(1H, dt, Ar, JHF 8,9, J 8,9, J 2,8), 6,76(1H, dd, Ar, J 8,8, JHF 4,8), 6,67(1H, dd, Ar, JHF 8,8, J 2,8), 6,46 (1H, dd, CH=, J 10,0, J 1,8), 5,72(1H, dd, CH=, J 10,0, J 3,6), 4,94(1H, m, OCH, J 5,4, J 3,6, J 1,8), 4,35(1H, m, OCH, J 6,5, J 5,4), 4,06 (1H, dd, CH2O, J 8,8, J 6,4), 3,97(1H, dd, CH2O, J 8,8, J 6,4), 1,40 (3H, s, CH3), 1,36 (3H, s, CH3). m/z (EI) 250.10076 (M+. C14H15FO3 requer 250.100525).

Exemplo 13 Síntese de 6-flúor-2((R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)-2H- cromeno

[00113] Parte A: 1((R)-2,2-dimetil-1,3- dioxolan-4-il)-prop-2-en-1-ol (5,0 g, 0,0316 mol), 2-bromo- 4-flúor fenol (5,0 g, 0,0262 mol), carbonato de potássio (9,0 g, 0,0652 mol), acetato de paládio (290 mg, 0,0013 mol) e CYTOP 216, 2,4,6 trioxi 1,3,5,7 tetrametil 8 fosfaadamantano (380 mg, 0,0013 mol) foram adicionados a uma mistura de solventes constituída por THF (10 ml) e água desmineralizada (10 ml) sob nitrogênio. A mistura de reação foi agitada a 78°C por 14 horas, resfriada a 25°C e então diluída com acetato de etila (50 ml) e água desmineralizada (40 ml). A camada orgânica foi separada, seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada in vacuo para gerar 9,18 g de mistura de reação bruta. Purificação cromatográfica em sílica (heptano:acetato de etila 4:1) gerou uma mistura de diol XIIa não ciclizado 4-flúor-2- ((E/Z)-3-hidroxi-3-((R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)- prop-1-enil)-fenol (4,52 g, 64% de rendimento, E/Z = 86/14, Diast A/Diast B = 60/40) e emiacetal XIIIa 6-flúor-3,4- dihidro-2-((R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)-2H-cromen-2- ol (1,60 g, 23%, Diast A/Diast B = 57/43). RMN Trans Diol XIIa (E): ÔH(400MHz; CDCI3) 7, 04-6, 98 (2H, m), 6,93-6,76 (4H, m, Ar), 6,73-6,68 (2H, m, Ar), 6,21-6,09 (2H, m), 6,00-5,90 (2H, b), 4,48-4,42 (1H, b), 4,28-4,22 (1H, b), 4,25-4,18 (2H, m), 4,05-3,94 (3H, m), 3,88-3,83 (1H, m), 2,63 (1H, s), 2,05 (1H, s), 1,48 (3H, s), 1,47 (3H, s), 1,38 (6H, s); LC-MS: m/z (ESI) 291,1 (MNa+). RMN Emiacetal XIIIa: δπ(400 MHz; CDCl3) 6,84-6,74 (6H, m, Ar), 4,29-4,25 (1H, m), 4,21-4,10 (4H, m), 3,9-3,85 (1H, m), 3,40 (1H, d, J 2), 3,16 (1H, d, J 2), 3,13-3,00 (2H, m), 2,73-2,65 (2H, m), 2,11-2,03 (1H, m), 1,89-1,83 (1H, m), 1,78-1,69 (2H, m), 1,55 (3H, s), 1,51 (3H, s), 1,47 (3H, s), 1,42 (3H, s); m/z (EI) 268.11135 (M+. C14H17FO4 requer 268.11109).

[00114] Parte B: 4-Flúor-2-((E/Z)-3-hidroxi-3-((R)- 2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4 -il)-prop-1-enil)-fenol foi submetido à etapa de ciclização de cloreto de zinco.

[00115] Cloreto de zinco (0,85 g, 6,21 mmol) e cloreto de lítio (0,37 g, 8,73 mmol), foram suspensos em tolueno sob atmosfera de nitrogênio. O caldo vigorosamente agitado foi refluído e água separada por destilação azeotrópica. À mistura de tolueno seco, cloreto de tetrabutil amônio catalítico foi adicionado, seguido por uma solução de 4-flúor-2-((E/Z)-3-hidroxi-3-((R)-2,2- dimetil-1,3-dioxolan-4-il)-prop-1-enil)-fenol (1,0 g, 3,73 mmol) em tolueno (4,8 g). Depois de 3 horas de aquecimento, a mistura de reação heterogênea foi resfriada a 25°C e o resíduo sólido foi filtrado e lavado com tolueno (5 ml). A fase orgânica foi concentrada até secar sob pressão reduzida a 45°C para gerar 6-flúor-2-((R)-2,2-dimetil-1,3- dioxolan-4-il)-2H-cromeno (0,16 g, 17%) como uma mistura a 64:36 de diestereoisômeros.

[00116] RMN Diast SR: δπ(600 MHz; CDCI3) 6,76 (1H,dt, Ar, JHF 8,9, J 8,9, J 3,1), 6,67(1H,dd, Ar, J 8,5, JHF 4,5), 6,66 (1H,dd, Ar, JHF 9,0, J 3,0), 6,40 (1H,dd, CH=, J 10,1, J 1,9), 5,91 (1H, dd, CH=, J 10,1, J 3,2, J 0,9), 4,72 (1H, m, OCH, J 7,5, J 3,2, J 1,8), 4,27 (1H, m, OCH, J 7,5, J 6,2, J 4,9), 4,12 (1H, dd, CH2O, J 8,8, J 6,2), 4,065 (1H, dd, CH2O, J 8,8, J 4,9), 1,44 (3H, s, CH3), 1,36 (3H, s, CH3). m/z (EI) 250.10037 (M+. C14H15FO3 requer 250.100525). RMN Diast RR: ÔH(400MHz; CDCI3) 6,79(1H, dt, Ar, JHF 8,9, J 8,9, J 2,8), 6,76(1H, dd, Ar, J 8,8, JHF 4,8), 6,67(1H, dd, Ar, JHF 8,8, J 2,8), 6,46 (1H, dd, CH=, J 10,0, J 1,8), 5,72(1H, dd, CH=, J 10,0, J 3,6), 4,94(1H, m, OCH, J 5,4, J 3,6, J 1,8), 4,35(1H, m, OCH, J 6,5, J 5,4), 4,06 (1H, dd, CH2O, J 8,8, J 6,4), 3,97(1H, dd, CH2O, J 8,8, J 6,4), 1,40 (3H, s, CH3), 1,36 (3H, s, CH3). m/z (EI) 250.10076 (M+. C14H15FO3 requer 250.100525).

Exemplo 14 Síntese de 6-flúor-3,4-dihidro-2-((R)-2,2-dimetil-1,3- dioxolan-4-il)-2H-cromeno

[00117] Uma mistura diastereoisomérica a 75:25 de 6- flúor-2-((R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)-2H-cromeno (50 mg, 0,18 mmol, 90,4%A) foi dissolvida em etanol e agitada sob atmosfera de nitrogênio a 25°C. Formato de amônio (60,5 mg, 0,96 mmol) e 10% paládio em carbono (50 mg) foram adicionados à solução agitada e a mistura de reação refluída por 15 h. A mistura de reação foi checada para mostrar completa conversão do material de iniciação. Os sólidos foram removidos por filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para gerar 6-flúor-3,4- dihidro-2-((R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)-2H-cromeno (40 mg, 0,115 mmol, 72,6%A, 64% de rendimento) como uma mistura a 75:25 de diastereoisômeros.

[00118] RMN Diast. RR: δπ(400 MHz; CDCl3) 6,81-6,72 (3H, m, Ar), 4,32-4,28 (1H, m), 4,10 (1H, dd, J 7, 7), 4,02 (1H, dddd, J 11, 6, 2), 3,91 (1H, dd, J 7, 7), 2,91-2,72 (2H, m), 1,96-1,74 (2H, m), 1,46 (3H, s), 1,41 3H, s). RMN Diast. SR: δH(400 MHz; CDCl3) 6,81-6,70 (3H, m, Ar), 4,19 (1H, dd, J 8, 6), 4,14- 4,10 (1H, m), 4,06 (1H, dd, J 8, 5), 3,88 (1H, ddd, J 10, 7, 2,3), 2,88-2,72 (2H, m), 2,26-2,18 (1H, m), 1,83-1,73 (1H, m), 1,45 (3H, s), 1,39 (3H, s); m/z (EI) 252.1139 (M+. C14H17FO3 requer 252.1157).

Exemplo 15 Síntese de (R)-1-(6-flúor-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il)- etano-1,2-diol

[00119] 6-Flúor-3,4-dihidro-2-((R)-2,2-dimetil-1,3- dioxolan-4-il)-2H-cromeno (40 mg, 0,16 mmol, proporção diastereomérica 75:25) foi dissolvido em ácido acético (2 ml) e água desmineralizada (0,7 ml). A mistura de reação foi agitada vigorosamente e aquecida a 65°C. Depois de 3 horas a 65°C a mistura de reação foi resfriada a 25°C. A solução foi então concentrada in vacuo a 35°C para obter (R)-1-(6-flúor-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il)-etano-1,2-diol como um óleo "vetrous" (89% de rendimento, proporção diastereomérica 73:27).

[00120] RMN Diast RR: ÔH (400 MHz; CDCI3) 6,82-6,73 (3H, m), 4,10-4,03 (1H, m), 3,89-3,75 (3H, m), 2,93-2,74 (2H, m), 2,65 (1H, b), 2,10 (1H, b), 2,04-1,90 (2H, m). RMN Diast SR: ÔH(400 MHz; CDCl3) 6,83-6,69 (3H, m, Ar), 4,05-3,98 (1H, m), 3,90-3,80 (3H, m), 2,91-2,74 (2H, m), 2,18-2,11 (1H, m), 1,91-1,81 (1H, m). HPLC quiral: ee 78%.

Claims

1. Processo para a preparação de d-NBV de fórmula

a) a reação de 2,2-dimetil-1,3 dioxolano-4- carbaldeído de fórmula

reação do composto acima de fórmula II com 2- bromo-4-fluorfenol para obter um composto de fórmula IIIa na forma de mistura diastereoisomérica (S,R+R,R)

(S,R+R,R) no diastereômero único Va (S,R) e o diastereômero único Va (R,R); e) hidrólise da mistura diastereoisomérica de fórmula Va (S,R+R,R) ou, alternativamente, hidrólise em separado do diastereômero Va (S,R) e do diastereômero Va (RR), para obter a mistura diastereoisomérica correspondente de fórmula VIa (S,R+R,R)

ou, independentemente, o diastereômero VIa (S,R)

e o diastereômero VIa (RR)

f) reação da mistura diastereoisomérica de fórmula VIa (S,R+R,R), ou alternativamente reação em separado do diastereômero VIa (S,R) e o diastereômero VIa (R,R) com um reagente capaz de introduzir um grupo de partida tosil ou mesil para obter a mistura diastereoisomérica correspondente de fórmula VIIa (S,R+R,R)

ou, independentemente, o diastereômero VIIa (S,R)

e o diastereômero VIIa (R,R)

em que tosil ou mesil; VIIa (S,R+R,R), ou alternativamente reação em separado do diastereômero VIIa (S,R) e o diastereômero VIIa (R,R) com uma base para obter a mistura diastereoisomérica correspondente de fórmula VIIIa (S,R+R,R)

ou, independentemente, o diastereômero VIIa (S,R)

e o diastereômero VIIIa (R,R)

i) reação do composto de fórmula IXa (S,R) ou o composto de fórmula IXa (R,R) com um composto de fórmula VIIIa (R,R) ou um composto VIIIa (S,R) respectivamente, para obter um composto de fórmula Xa (S,R,R,R) ou um composto Xa (R,R,R,S), sendo o composto de fórmula Xa (S,R,R,R) o mesmo estereoisômero do composto Xa (R,R,R,S), devido à presença na estrutura do composto Xa de um eixo de simetria que contém o átomo de nitrogênio

2. Processo para a preparação de l-NBV de fórmula

caracterizado por compreender: l) a reação de 2,2-dimetil-1,3 dioxolano-4- carbaldeído de fórmula

em que Y é acima definido na reivindicação 1; para obter um composto de fórmula IVb na forma de mistura diastereoisomérica (R,S+S,S)

ou, independentemente, o diastereômero VIb (R,S)

e o diastereômero VIb (S,S)

reação da mistura diastereoisomérica de fórmula VIb (R,S+S,S) ou, alternativamente, reação em separado do diastereômero VIb (R,S) e o diastereômero VIb (S,S) com um reagente capaz de introduzir um grupo de partida tosil ou mesil, para obter a mistura diastereoisomérica correspondente de fórmula VIIb (R,S+S,S)

ou, independentemente, o diastereômero VIIb (R,S)

e o diastereômero VIIb (S,S)

em que L é acima definido na reivindicação 1; q) reação da mistura diastereoisomérica de fórmula VIIb (R,S+S,S), ou, alternativamente, reação em separado do diastereômero VIIb (R,S) e o diastereômero VIIb (S,S) com uma base para gerar a mistura diastereoisomérica correspondente de fórmula VIIIb (R,S+S,S)

ou, independentemente, o diastereômero VIIb (R,S)

e o diastereômero VIIb (S,S)

e separação, se o caso, da mistura diastereoisomérica de fórmula VIIIb (R,S+S,S) no diastereômero único VIIIb (R,S) e o diastereômero único VIIIb (S,S); r) reação em separado do composto de fórmula VIIIb (R,S) ou o composto de fórmula VIIIb (S,S) com uma H2N-P amina protegida em que P é um grupo de proteção de nitrogênio para gerar um composto de fórmula IXb (R,S)

ou um composto de fórmula IXb (S,S)

s) reação do composto de fórmula IXb (R,S) ou o composto de fórmula IXb (S,S) com um composto de fórmula VIIIb (S,S) ou um composto VIIIb (R,S) respectivamente, para obter um composto de fórmula Xb (R,S,S,S) ou um composto Xb (S,S,S,R), sendo o composto de fórmula Xb (R,S,S,S) o mesmo estereoisômero do composto Xb (S,S,S,R), devido à presença na estrutura do composto Xb de um eixo de simetria que contém o átomo de nitrogênio

t) desproteção do composto de fórmula Xb para gerar l-NBV de fórmula IB acima; u) e, se desejado, salificação do composto de fórmula IB.

3. Processo para a preparação de d-NBV de fórmula IA caracterizado por compreender as etapas de reação de a) a d), conforme definidas na reivindicação 1, para gerar um composto de fórmula

na forma de mistura diastereoisomérica (S,R+RR) e opcionalmente separação do referido composto de fórmula Va (S,R+R,R) no diastereômero único Va (S,R) e o diastereômero único Va (R,R).

4. Processo para a preparação de l-NBV de fórmula IB caracterizado por compreender as etapas de reação de l) a o) , conforme definidas na reivindicação 2, para gerar um composto de fórmula

na forma de mistura diastereoisomérica (R,S+SS) e opcionalmente separação do referido composto de fórmula Vb (R,S+S,S) no diastereômero único Vb (R,S) e o diastereômero único Vb (S,S).

5. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 4, caracterizadopelo fato de que a etapa a/l é realizada por reação de um composto de fórmula Ia ou Ib com brometo de vinil magnésio ou cloreto de vinil magnésio para gerar um composto de fórmula IIa ou IIb na forma de mistura diastereomérica.

6. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 4, caracterizadopelo fato de que a etapa b/m é realizada por reação de um composto de fórmula IIa ou IIb com 2-bromo-4-fluorfenol na presença de um fosfino e um composto aza sob condições de Mitsunobu para gerar um composto de fórmula IIIa ou IIIb na forma de mistura diastereomérica.

7. Processo, de acordo com a reivindicação 6, caracterizadopelo fato de que o fosfino é trifenilfosfino ou tri-n-butilfosfino.

8. Processo, de acordo com a reivindicação 6, caracterizadopelo fato de que o composto aza é selecionado de DIAD, DEAD e ADDP.

9. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizadopelo fato de que a etapa c/n é realizada por reação de um composto de fórmula IIIa ou IIIb com 9-borabiciclo[3.3.1]nonano para gerar um composto de fórmula IVa ou IVb na forma de mistura diastereomérica.

10. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizadopelo fato de que a etapa d/o é realizada por reação de um composto de fórmula IVa ou IVb com uma base na presença de um catalisador de paládio sob condições de Suzuki B-alquil para gerar um composto de fórmula Va ou Vb na forma de mistura diastereomérica.

11. Processo, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por também compreender a separação de um composto de fórmula Va ou Vb na forma de mistura diastereomérica no diastereômero único Va (S,R) ou Vb (R,S) e o diastereômero único Va (R,R) ou Vb (S,S).

12. Processo, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que a base é uma base mineral ou uma amina.

13. Processo, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o catalisador de paládio é um catalisador de paládio sem ligante ou um catalisador de complexo de paládio.

14. Processo, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que a quantidade de catalisador está entre 0,01 e 10 mol%.

15. Processo para a preparação de d-NBV de fórmula

caracterizado por compreender: a) a reação de 2,2-dimetil-1,3 dioxolano-4- carbaldeído de fórmula

x) redução do composto de fórmula XIa acima para obter um composto de fórmula Va, conforme definido na reivindicação 1, na forma de mistura diastereoisomérica (S,R+R,R) e, se desejado, separação do composto de fórmula Va (S,R+R,R) no diastereômero único Va (S,R) e o diastereômero único Va (R,R).

16. Processo para a preparação de l-NBV de fórmula

y) reação do composto acima de fórmula IIb com 2- bromo-4-fluorfenol ou 2-bromo-4-fluorfenil acetato por meio de uma reação de ligação de C-C catalisada por paládio, para obter um composto de fórmula XIb na forma de mistura diastereoisomérica (R,S+S,S)

z) redução do composto de fórmula XIb acima para obter um composto de fórmula Vb, conforme definido na reivindicação 2, na forma de mistura diastereoisomérica (R,S+S,S) e, se desejado, separação do composto de fórmula Vb (R,S+S,S) no diastereômero único Vb (R,S) e o diastereômero único Vb (S,S).

17. Processo, de acordo com a reivindicação 15 ou 16, caracterizado pelo fato de que a etapa w/y é realizada por reação de um composto de fórmula IIa ou IIb com 2-bromo-4- fluorfenol ou 2-bromo-4-fluorfenil acetato em condições básicas na presença de um catalisador de paládio sob ligações de C-C de Heck.

18. Processo, de acordo com a reivindicação 15 ou 16, caracterizado pelo fato de que a etapa x/z é realizada sob condições de redução de transferência de hidrogênio catalíticas. 19. Composto caracterizado por ter a fórmula: (S)-4-(1-((R,S)-2-bromo-4-fluorfenoxi)-alil)-2,2- dimetil-1,3-dioxolano; (R)-4-(1-((R,S)-2-bromo-4-fluorfenoxi)-alil)-2,2- dimetil-1,3-dioxolano; (S)-4-(1-((R,S)-2-bromo-4-fluorfenoxi)-3-(9- borabiciclo[3.3.1]non-9-il)-propil)-2,2-dimetil-1,3- dioxolano; (R)-4-(1-((R,S)-2-bromo-4-fluorfenoxi)-3-(9- borabiciclo[3.3.1]non-9-il)-propil)-2,2-dimetil-1,3- dioxolano; (S,R)-4-flúor-2-((E/Z)-3-hidroxi-3-((R)-2,2-dimetil- 1,3-dioxolan-4-il)prop-1-enil)fenol; (S,R)-4-flúor-2-((E/Z)-3-hidroxi-3-((S)-2,2-dimetil- 1,3-dioxolan-4-il)prop-1-enil)fenol.

19. Composto caracterizado por ter a fórmula: (S)-4-(1-((R,S)-2-bromo-4-fluorfenoxi)-alil)-2,2- dimetil-1,3-dioxolano; (R)-4-(1-((R,S)-2-bromo-4-fluorfenoxi)-alil)-2,2- dimetil-1,3-dioxolano; (S)-4-(1-((R,S)-2-bromo-4-fluorfenoxi)-3-(9- borabiciclo[3.3.1]non-9-il)-propil)-2,2-dimetil-1,3- dioxolano; (R)-4-(1-((R,S)-2-bromo-4-fluorfenoxi)-3-(9- borabiciclo[3.3.1]non-9-il)-propil)-2,2-dimetil-1,3- dioxolano; (S,R)-4-flúor-2-((E/Z)-3-hidroxi-3-((R)-2,2-dimetil- 1,3-dioxolan-4-il)prop-1-enil)fenol; (S,R)-4-flúor-2-((E/Z)-3-hidroxi-3-((S)-2,2-dimetil- 1,3-dioxolan-4-il)prop-1-enil)fenol.